JP2016121090A - 子宮腺筋症患者の子宮出血抑制用医薬 - Google Patents

Abstract

【課題】
本発明の課題は、子宮腺筋症患者に起こる子宮出血、特に、過多月経を抑制することである。
【解決手段】
本発明は、ジエノゲストを有効成分とする、子宮内膜症及び／又は子宮筋腫を合併していない子宮腺筋症患者の子宮出血を抑制するための医薬組成物に関する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、子宮腺筋症患者に起こる子宮出血、特に、過多月経を抑制するための医薬に関する。

子宮腺筋症は、子宮筋層に子宮内膜に類似した病変が認められる疾患である。子宮内膜症と組織学的類似性を有する疾患であるが、子宮内膜症とは発生機序や臨床像が異なるため、別疾患として取り扱われている。４０歳代に発症年齢のピークがあり、月経困難症、下腹部痛、腰痛、不妊、過多月経などが認められる。典型的な臨床症状は月経時の疼痛であり、日常生活を障害するほど強い疼痛を訴える患者も多い。子宮腺筋症患者は、子宮内膜症や子宮筋腫を合併することもある。
子宮腺筋症の治療法には、主に薬物療法、手術療法等の外科的療法がある。子宮腺筋症はエストロゲン依存性の疾患であり、薬物療法としては、主としてＧｎＲＨアナログ、ダナゾール等が用いられている。

子宮腺筋症８例に対して黄体ホルモン製剤であるレボノルゲストレル放出子宮内システムが使用され、治療効果と挿入後の経過をみた例が存在する（非特許文献１）。症例の経過として治療継続例は４例、治療脱落例は４例であり、うち副作用による希望抜去が２例、自然脱落例が2例、治療継続例のうち満足度の高い症例は2例であった。副作用として過長月経が多く認められたことが記載されている。
また、子宮腺筋症患者の不正子宮出血（abnormal uterine bleeding）に対して、レボノルゲストレル放出子宮内システム投薬により子宮出血が減少したとの報告がある（非特許文献２）。

ジエノゲスト（Ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）は、化学名１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−２１−ニトリル（17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-17α-pregna-4,9-diene-21-nitrile）であり、子宮内膜症治療剤として日本で販売されている。ジエノゲストは、プロゲステロン受容体に対する選択的なアゴニスト作用を示し、卵巣機能抑制及び子宮内膜細胞の増殖抑制により子宮内膜症に対する有効性を示すと考えられている。
ジエノゲストは、主な副作用として不正子宮出血が認められる。その添付文書には、製造販売後調査において、総症例２，８７０例中、１，２４２例（４３．３％）に副作用が認められ、その主なものは不正出血（３４．６％）であったことが記載されている。また、添付文書の使用上の注意には、慎重投与として、「子宮腺筋症又は子宮筋腫のある患者」では「出血症状が増悪し、まれに大量出血を起こすおそれがある。」と記載され、子宮腺筋症への投与は子宮出血増悪の恐れが指摘されていた（非特許文献３）。

また、持田製薬株式会社より提供されている「−適正使用のお願い−ディナゲスト錠１ｍｇをより安全にお使い頂くために」では、ディナゲスト錠（商品名、登録商標）投与により重篤な不正出血発現が報告された５４例中４８例（８８．９％）が子宮腺筋症を合併する症例であったこと、子宮腺筋症を合併する症例に投与する場合、高度の子宮腫大を有する症例については慎重に投与すべきことが記載されている（非特許文献４）。
このジエノゲストの不正子宮出血の発現機序は、子宮内膜への直接的なプロゲステロン作用に基づいて形成された偽脱落膜に起因する破綻出血が原因と推定されている（非特許文献５）。その対処法として、エストロゲンを投与して内膜を安定させる方法と、その後休薬により消退出血を起こさせ、内膜を薄くすることで出血を減らす方法とが提案されている。

ジエノゲストを子宮腺筋症に投与した例としては、子宮腺筋症患者（子宮内膜症との合併症例を除く）２９例にジエノゲストが投与され、多くの症例で、月経痛・慢性痛の改善を認めたとの報告がある。その一方で、ジエノゲストの頻度の高い副作用として不正出血が挙げられ、子宮腺筋症の症例の８１．１％に不正出血がみられたことが記載されている（非特許文献６）。
また、子宮腺筋症患者５１例に対してジエノゲスト２ｍｇ／日を投与したところ、出血を理由に投与中止となった症例が８／５１例（１５．７％）であり、年齢・ヘモグロビン値・子宮矢状断面積・エストラジオール値が、出血を理由とする投薬中止のリスク因子であることが報告されている（非特許文献７）。
一方、子宮腺筋症に対して、ジエノゲストの周期投与法（３週間内服・１週間休薬）を行うことにより、不正性器出血を軽減できる可能性が示唆されている（非特許文献８）。
ジエノゲストを他の疾患における子宮出血抑制に用いた例としては、子宮筋腫の過多月経に対して、ジエノゲストを各月経周期において卵胞期後期から黄体期初期の間の５〜１５日間程度投与することが報告されている（特許文献１）。

しかしながら、子宮内膜症及び／又は子宮筋腫を合併していない子宮腺筋症患者におこる過多月経に対して、ジエノゲストがどのような作用を及ぼすのか、これまで検討されたことはなかった。

特開２０１４−１６９２８６号公報

関東産婦誌 49:5-9, 2012 p.5-9 Journal of Mid-life Health Jan-Mar 2013, Vol.4, Issue 1 p.31-35 ディナゲスト錠１ｍｇ添付文書（作成又は改訂年月日：2013年5月改訂（第５版）） 「−適正使用のお願い−ディナゲスト錠１ｍｇをより安全にお使い頂くために」（２０１３年５月、持田製薬株式会社、http://www.mochida.co.jp/dis/tekisei/dng2505.pdf） Progress in Medicine, Vol.28, No.7, 2008.7, p.1749-1756 産科と婦人科、第76巻、12号、2009年、p.1531-1537 第１２１回関東連合産科婦人科学会総会・学術集会、東京（2011年6月12日〜12日）、３５「子宮腺筋症に対するジエノゲスト療法の副作用−出血を理由とする投与中止のリスク因子の解析−」（東京慈恵会医科大学産婦人科） 第６２回日本産科婦人科学会学術講演会、東京（2010年4月23日〜25日）、P1-296「子宮腺筋症に対するジエノゲスト周期投与法の有用性の検討」（新潟市民病院）

本発明の課題は、子宮腺筋症患者に起こる子宮出血、特に、過多月経を抑制することである。子宮腺筋症患者の一部は過多月経をもつ。過多月経は、貧血などの症状を引き起こし、増悪すれば、日常生活にも支障をきたすことがあり、子宮腺筋症患者に起こる子宮出血、特に、過多月経を抑制するための薬剤が望まれている。
過多月経を減少させる薬剤は他にも知られているが、各薬剤の特性や副作用が異なることから、患者ごとに年齢や副作用を考慮しながら薬剤を使い分ける必要があり、新たな薬剤が望まれている。

ジエノゲストの子宮腺筋症に対する有効性を検証する臨床試験の結果から、ジエノゲストが子宮腺筋症患者の過多月経に対してどのような作用を及ぼすかを検討した。すると、ジエノゲストの投薬期間は１６週間と比較的短期の投薬にもかかわらず、投薬前と比較して子宮出血を減少させることが分かった。特に、子宮体部の最大径が比較的小さい患者、あるいは、子宮筋層最大厚が比較的小さい患者、とりわけ、子宮体部の最大径が８ｃｍ以下及び／又は子宮筋層最大厚が３．５ｃｍ以下の患者において、顕著な子宮出血の減少がみられた。
ジエノゲストは、副作用として不正子宮出血の発現が知られており、特に、子宮腺筋症患者への投与は重篤な不正出血のおそれが指摘されていたにも関わらず、子宮腺筋症患者の過多月経の改善効果を発揮したことは驚くべきことであった。
また、投薬開始から比較的短期間（１６週間）に子宮出血抑制効果が得られたことも予想外であった。
さらに、休薬期間無しの連続投与において、子宮出血の抑制がみられたのも驚くべきことである。

すなわち、本発明は、ジエノゲストを有効成分とする、子宮腺筋症患者の子宮出血を抑制するための医薬組成物に関する。
本発明をより詳細に説明すれば次のとおりである。
（１）ジエノゲストを有効成分とする、子宮腺筋症患者の子宮出血を抑制するための医薬組成物。
（２）患者が、子宮内膜症及び／又は子宮筋腫を合併していない患者である、前記（１）に記載の医薬組成物。
（３）患者が、過多月経をもつ患者である、前記（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（４）ジエノゲストの投与が、休薬期間を設けずに、少なくとも１６週間連日投与される、前記（１）から（３）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（５）子宮出血の抑制が、投与開始から１６週間以内に得られる、前記（１）から（４）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（６）ジエノゲストの投与量が、１〜４ｍｇ／日である、前記（１）から（５）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（７）ジエノゲストの投与量が、１〜２ｍｇ／日である、前記（６）に記載の医薬組成物。
（８）ジエノゲストの投与が、ＧｎＲＨアナログ、テストステロン誘導体、黄体ホルモン及び／又は卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤、卵胞ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤からなる群から選ばれる薬剤との併用投与ではない、前記（１）から（７）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（９）患者が、ジエノゲスト投薬前１２週以内に、ＧｎＲＨアナログ、テストステロン誘導体、黄体ホルモン及び／又は卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤、卵胞ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤からなる群から選ばれる薬剤の投与を受けていない、前記（１）から（８）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１０）患者の投薬前の子宮体部の最大径及び／又は子宮筋層最大厚の測定値を指標として投薬される、前記（１）から（９）のいずれか１項に記載の医薬組成物。

（１１）患者の子宮体部の最大径が１０ｃｍ未満である、前記（１）から（１０）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１２）患者の子宮体部の最大径が９ｃｍ以下である、前記（１１）に記載の医薬組成物。
（１３）患者の子宮体部の最大径が８ｃｍ以下である、前記（１１）又は（１２）に記載の医薬組成物。
（１４）患者の子宮体部の最大径が７ｃｍ以下である、前記（１１）から（１３）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１５）患者の子宮筋層の最大厚が４ｃｍ未満である、前記（１）から（１４）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１６）患者の子宮筋層の最大厚が３．５ｃｍ以下である、前記（１５）に記載の医薬組成物。
（１７）患者の子宮筋層の最大厚が３ｃｍ以下である、前記（１５）又は（１６）に記載の医薬組成物。
（１８）患者の子宮体部の最大径が１０ｃｍ未満、かつ、子宮筋層の最大厚が４ｃｍ未満の患者である、前記（１）から（１０）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１９）患者の子宮体部の最大径が８ｃｍ以下、かつ、子宮筋層の最大厚が３．５ｃｍ以下の患者である、前記（１）から（１０）のいずれか１項に記載の医薬組成物。

本発明によれば、子宮腺筋症患者におこる子宮出血、特に過多月経を、ジエノゲスト投与開始から１６週間程度の比較的短期間に抑制することが可能となる。また、特許文献１では、各月経周期において卵胞期後期から黄体期初期の間に投与を開始して５〜１５日間程度投与するとされており、月経周期に合わせて投与する必要があったが、本発明の知見によれば、一定の基準を満たす子宮腺筋症患者においては、ジエノゲストを月経周期に関係なく連続して投与することができ、特段の不正子宮出血のための対策を講じなくてもよく、医療関係者や患者の負担が軽減される。子宮腺筋症の過多月経治療に新たな選択肢を提供できる。

図１は、子宮腺筋症患者３４例における子宮出血の抑制効果を示したものである。 図２は、子宮腺筋症患者３４例における子宮出血の抑制効果を、患者の子宮体部の最大径別に示したものである。 図３は、子宮腺筋症患者３４例における子宮出血の抑制効果を、患者の子宮筋層の最大厚別に示したものである。 図４は、子宮体部の最大径が８ｃｍ以下の子宮腺筋症患者３１例における子宮出血の抑制効果を、患者の子宮筋層の最大厚別に示したものである。

本発明は、ジエノゲストを有効成分とする、子宮腺筋症患者の子宮出血を抑制するための医薬組成物に関する。
本発明の有効成分であるジエノゲスト（17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-17α-pregna-4,9-diene-21-nitrile）は、下記式（１）に示される構造を有する化合物である。ジエノゲストは、製品名「ディナゲスト１ｍｇ」、効能・効果は子宮内膜症として、日本で販売されている。

子宮腺筋症は、子宮筋層内に子宮内膜が異所性に増殖する疾患である。月経困難症、下腹痛、腰痛、不妊、過多月経等が主訴となる。
本発明の治療対象とする疾患は、子宮腺筋症患者におこる子宮出血、特に、過多月経であり、子宮出血を抑制することを目的とする。

本発明において、「過多月経」とは、月経血量が異常に多いことをいう。どの程度の量を過多月経というかの統一的な基準は存在しないが、一般に、血のかたまり（凝血）が２日以上にわたってみられる場合や、以前より経血量が増えて日数も長い、貧血がある等の事象を勘案して決めることができる。
正常な女性の１周期の総経血量は、２０〜１４０ｍｌ程度ともいわれ、通常、１５０ｍｌ以上の場合に過多月経と考えられる。
過多月経は、器質的な異常が認められない機能性過多月経と、婦人科器質性疾患が認められる器質性過多月経とに分けられる。本発明は、器質性疾患である子宮腺筋症患者におこる過多月経を対象とする。

本発明の対象とする患者は、子宮内膜症及び／又は子宮筋腫を合併していない子宮腺筋症患者である。子宮内膜症は、子宮内膜類似組織が異所性に、通常は骨盤内の子宮外諸組織に存在するものをいう。性周期に一致して増殖、出血、炎症を繰り返すため、種々の障害を引き起こす。
子宮筋腫は、子宮筋層を構成する平滑筋から発生する平滑筋腫である。
本発明において「子宮出血」とは、子宮から生じる出血をいい、定期的な出血（月経）か、不定期な出血（不正子宮出血）かは問わない。本明細書において、「子宮出血」は「性器出血」ということもある。また、「不正子宮出血」は「不正出血」ということもある。

本発明において「子宮出血を抑制する」とは、一定期間における子宮出血の量を減少させる、子宮出血の程度を軽くする、一定期間における子宮出血のある日数を減少させる、又は、子宮からの出血がない状態にする、の少なくとも１つを満たすことをいう。
「子宮出血の量」の測定は、例えば、定められたナプキンを用いて子宮出血の重量を測定する等の方法がある。
「子宮出血の程度」の測定は、例えば、実施例１の表３（性器出血の程度）等の基準に照らして行うことができる。

本発明の一態様としては、本発明の医薬組成物は、患者の投薬前の子宮体部の最大径及び／又は子宮筋層最大厚の測定値を指標として投薬するのが好ましく、子宮腺筋症患者の子宮出血を抑制する。

本発明において子宮体部の最大径の測定は、経膣超音波断層法検査を用いて、子宮頚部を含まない内子宮口から子宮底までを原則直線で測定する。本発明における「子宮体部の最大径」は、「子宮最大径」ということもある。
本発明において子宮筋層最大厚の測定は、経膣超音波断層法検査を用いて、子宮内膜基底層と筋層の境界から漿膜までの距離の最大厚を測定する。
本発明の医薬組成物は、投薬前の子宮体部の最大径が１０ｃｍ未満、及び／又は、投薬前の子宮筋層最大厚が４ｃｍ未満の患者において、特に、子宮出血抑制効果を発揮しうる。
本発明の医薬組成物が効果を発揮しやすい患者は、投薬前の子宮体部の最大径が１０ｃｍ未満、より好ましくは９ｃｍ以下、さらに好ましくは８ｃｍ以下、とりわけ好ましくは７ｃｍ以下である。
本発明の医薬組成物が効果を発揮しやすい患者は、投薬前の子宮筋層最大厚が４ｃｍ未満、より好ましくは３．５ｃｍ以下、さらに好ましくは３ｃｍ以下である。
一般的に、疾患に罹患していない成人女性の子宮体部の最大径は約７ｃｍ、子宮筋層最大厚は約２ｃｍといわれている。

本発明の医薬組成物は、患者の投薬前の子宮体部の最大径と子宮筋層最大厚の測定値を組み合わせて、次の患者を投与対象とするのも好ましい。
１）投薬前の子宮体部の最大径が１０ｃｍ未満、かつ、子宮筋層最大厚が４ｃｍ未満の患者
２）投薬前の子宮体部の最大径が１０ｃｍ未満、かつ、子宮筋層最大厚が３．５ｃｍ以下の患者
３）投薬前の子宮体部の最大径が１０ｃｍ未満、かつ、子宮筋層最大厚が３ｃｍ以下の患者
４）投薬前の子宮体部の最大径が９ｃｍ以下、かつ、子宮筋層最大厚が４ｃｍ未満の患者
５）投薬前の子宮体部の最大径が９ｃｍ以下、かつ、子宮筋層最大厚が３．５ｃｍ以下の患者
６）投薬前の子宮体部の最大径が９ｃｍ以下、かつ、子宮筋層最大厚が３ｃｍ以下の患者
７）投薬前の子宮体部の最大径が８ｃｍ以下、かつ、子宮筋層最大厚が４ｃｍ未満の患者
８）投薬前の子宮体部の最大径が８ｃｍ以下、かつ、子宮筋層最大厚が３．５ｃｍ以下の患者
９）投薬前の子宮体部の最大径が８ｃｍ以下、かつ、子宮筋層最大厚が３ｃｍ以下の患者
１０）投薬前の子宮体部の最大径が７ｃｍ以下、かつ、子宮筋層最大厚が４ｃｍ未満の患者
１１）投薬前の子宮体部の最大径が７ｃｍ以下、かつ、子宮筋層最大厚が３．５ｃｍ以下の患者
１２）投薬前の子宮体部の最大径が７ｃｍ以下、かつ、子宮筋層最大厚が３ｃｍの患者
投薬前の子宮体部の最大径と子宮筋層最大厚の測定値を組み合わせて本発明の対象患者を決定することにより、本発明の効果が得られる患者の割合がさらに高まる。

本発明の医薬組成物は、有効成分としてジエノゲストを含有するが、その他にも、本発明の効果を阻害しない限り、製薬学上許容される添加剤等を含有することができる。
添加剤としては、例えば、基剤、担体、溶剤、希釈剤、溶解助剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、増粘剤、保湿剤、着色剤、香料、及びキレート剤等が挙げられる。
本発明の医薬組成物が添加剤を含有する場合は、剤形に応じた慣用の方法に従って添加剤を用いることにより、本発明の医薬組成物を製造することができる。
本発明の医薬組成物は、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、膣内等への投与及び直接的な病巣への投与等）に、安全に投与することができる。この場合、経口投与が簡便であり望ましい。
本発明の医薬組成物は、任意の剤形、例えば、錠剤、口腔内崩壊錠、カプセル剤、フィルム剤、丸剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、液剤、注射剤、懸濁剤、乳剤等であることができるが、これらに限定されない。好ましくは、錠剤又は口腔内崩壊錠である。
また、本発明の有効成分であるジエノゲストは、製剤上の必要に応じて、溶媒和物のような他の化合物との付加物として製剤中に配合してもよいし、プロドラッグとして製剤中に配合してもよい。

本発明の医薬組成物の投薬量及び投薬期間は、対象となる作用を現すのに十分な量及び期間とされるが、その剤形、投与方法、１日あたりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。
経口投与する場合の１日当たりの投薬量は、成人女性では、ジエノゲスト０．５〜８ｍｇ／日、好ましくは１〜４ｍｇ／日、より好ましくは１〜２ｍｇ／日である。経口投与の場合の１日あたりの好ましい投与回数は、１日１回、あるいは１日２回である。連日投与することが好ましい。
また、投薬開始時期は、月経開始２〜５日目から投薬開始されることが好ましいが、特に制限されものではない。

投薬期間は、特に限定されないが、好ましくは、少なくとも１６週間投与されることが好ましい。本発明によれば、投薬期間中に休薬期間を設けなくても、連日投与することが可能であり、投薬管理が簡便である。

ジエノゲストは、副作用として、不正子宮出血が知られており、特に、子宮腺筋症と子宮内膜症を合併する症例では、重篤な不正子宮出血が発症する場合があるといわれている。重篤な不正子宮出血を防ぐ対策としては、１）エストロゲンを投薬する、２）休薬する、３）ジエノゲスト投薬前にＧｎＲＨアナログを投薬する、などが知られている。
本発明の実施例では、ジエノゲストは、一定の基準を満たす子宮腺筋症患者の過多月経に対して、上記対策をとることなく、投与開始から１６週間以内という比較的短期間の投薬により、子宮出血の抑制効果を得ることが可能であった。すなわち、本発明の対象患者においては、ジエノゲストの副作用である不正子宮出血のための対策を講じなくてもよく、医療関係者や患者の負担が軽減される。
よって、本発明の一態様として、患者が、ジエノゲスト投薬前１２週間以内に、ＧｎＲＨアナログ、テストステロン誘導体、黄体ホルモン及び／又は卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤、卵胞ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤からなる群から選ばれる薬剤の投与を受けていない態様も好ましい。

本発明の医薬組成物は、本発明の効果を阻害しない限り、他の薬剤と併用して用いることが可能である。併用しうる他の薬剤は、特に限定されないが、例えば、ＧｎＲＨアナログ（酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、酢酸リュープロレリン、酢酸ナファレリン等）、テストステロン誘導体（ダナゾール等）、黄体ホルモンや卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤（エストラジオール、結合型エストロゲン、経口避妊薬など）、卵胞ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤、鎮痛剤（アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェナナトリウム等のＮＳＡＩＤｓ等）、貧血治療剤（鉄剤等）、止血剤（トラネキサム酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム水和物等）、漢方薬（キュウ帰膠艾湯等）などが挙げられる。本発明において、「他の薬剤との併用」とは、ジエノゲストを有効成分とする医薬組成物と他の薬剤とを同時に投与する態様と、別々に投与する態様が含まれる。同時に投与される場合、配合剤とすることも２剤とすることもできる。別々に投与される場合、ジエノゲストを有効成分とする医薬組成物を他の薬剤より先の投与することも後に投与することもできる。
また、本発明の別の態様として、ジエノゲストの投与が、ＧｎＲＨアナログ、テストステロン誘導体、黄体ホルモン及び／又は卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤、卵胞ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤からなる群から選ばれる薬剤との併用投与ではない態様も好ましい。

以下に、本発明について実施例をもって示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

臨床試験の説明
子宮腺筋症患者におけるジエノゲストの有効性及び安全性を検証することを目的とした臨床試験（多施設共同ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験）が実施された。
目標症例数は１５０例であり、被験者は３群にランダムに割りつけられた（１群５０例）。各群の用量は、I群：ジエノゲスト１ｍｇ／日、II群：ジエノゲスト２ｍｇ／日、III群：プラセボであり、用法は、いずれの群も１日２回に分けて１６週間経口投与された。投与開始日は月経周期第２〜５日目とされた。

主要エンドポイントの有効性評価は、投与１６週時の疼痛スコア変化量で評価された。すなわち、子宮腺筋症に起因すると考えられる最も重い疼痛の程度及びその疼痛時における鎮痛剤の使用状況をスコア化して合計し、投与前のスコア合計から治験薬投与１６週時（又は中止時）の変化量が評価された。

被験者の選択基準は、（１）本試験への参加を文書により同意した患者、（２）同意取得日から治験薬割付日の前日までに子宮腺筋症と診断された患者、（３）同意取得日から治験薬割付日の前日までの月経周期において、子宮腺筋症に起因すると考えられる疼痛（下腹痛又は腰痛）が、事前に定めた疼痛の評価指標に照らして一定以上の患者、（４）月経周期日数が３８日以内の患者、（５）同意取得日の年齢が満２０歳以上の患者とされた。
被験者の除外基準は、（１）同意取得日から治験薬割付日の前日までに子宮内膜症若しくは子宮筋腫を合併すると診断された患者、（２）同意取得日から治験薬割付日の前日までに行われた経膣超音波断層法検査の結果、著しい子宮腫大（子宮体部の最大径１００ｍｍ以上、あるいは子宮筋層最大厚４０ｍｍ以上）を有する患者、（３）子宮腺筋症による重度の貧血（ヘモグロビン値が８．０ｇ／ｄＬ未満）を有する患者、（４）同意取得日の血液学的検査の結果、ヘモグロビン値が８．０ｇ／ｄＬ以上１１．０ｇ／ｄＬ未満であり、貧血の治療によっても１１．０ｇ／ｄＬ以上に復さない患者、（５）診断のつかない異常性器出血を認める患者、子宮内膜ポリープを有する患者、あるいは、子宮内膜増殖症を有する患者、（６）ジエノゲスト服薬経験がある患者、（７）同意取得日前１２週以内に次の薬剤の投与を受けた患者（Ｇｎ−ＲＨアナログ、テストステロン誘導体、黄体ホルモンあるいは卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤、卵胞ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤）、等とされ、その他、医師が試験への参加を不適当と判断した患者は除外された。
子宮体部の最大径の測定は、子宮頸部を含まない内子宮口から子宮底までを原則直線で計測された。子宮筋層最大厚の測定は、子宮内膜基底層と筋層の境界から奨膜までの距離の最大厚が計測された。

子宮腺筋症患者の過多月経に対するジエノゲストの効果
臨床試験の結果から、ジエノゲストが子宮腺筋症患者の過多月経に対してどのような作用を及ぼすか検討を行った。ジエノゲストが投与されたI群及びII群において、投与前に過多月経と認められる症状があった３４例について、ジエノゲスト投薬による性器出血の影響をみた。
投与開始前の月経の評価は、医師が、投与開始時月経の１周期前の月経について、被験者の性器出血の記録（月経開始年月日及び終了年月日を含む）及び問診により、月経の程度を表１（月経の程度）の３段階で評価した。

被験者は、原則として、投与開始日からは２８日（４週間）毎に来院し、所定の検査等が行われた。
本発明においては、投与開始日から４週間後の来院日までの期間を周期１、次の来院日までの４週間を周期２、その後同様に、周期３、周期４とする。（表２）

性器出血の程度及び日数の記録は、医師が、被験者の来院日に、表３（性器出血の程度）の基準に照らして被験者に確認し、毎日の性器出血の程度を記録することにより行った。ただし、周期１の性器出血の程度は、投与開始時の月経と考えられる性器出血を除いて評価された。

本発明において、性器出血の評価は、まず、周期内の性器出血の程度と出血日数から表４の基準に照らして周期内の性器出血評価を行い、次に、各周期の周期内性器出血評価を用いて、表５の基準に照らして治験薬投与期の性器出血評価を行った。
治験薬投与期の性器出血評価は、周期内性器出血評価が「性器出血は少ない」２回以上のとき「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価し、「周期の性器出血は多い」２回以上のとき「治験薬投与期の性器出血は多い」と評価し、それ以外の患者は「いずれでもない」と評価した。また、周期内性器出血評価が、「性器出血は少ない」と「性器出血は多い」がそれぞれ２回ずつのとき、治験薬投与期の性器出血評価は「いずれでもない」と評価した。
治験薬投与期（１６週間、４周期）の途中で投薬中止した被験者は、少なくとも２周期の周期内性器出血の評価が可能であった被験者は評価対象とし、表５の基準に従い評価した。

結果
（全体評価）
I群及びII群（ジエノゲスト投与）の患者で、投与開始前の月経の評価が「通常の月経より多い（過多月経）」であって、治験薬投薬期（１６週間、４周期）のうち少なくとも２周期の周期内性器出血の評価が可能であった患者３４例を対象として、前記の基準に従い、治験薬投与期の性器出血の評価を行った。すると、図１に示すとおり、「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価された患者は１９例（５６％）、「いずれでもない」は６例（１８％）であり、７４％の患者で、投薬前と比較して子宮出血の改善傾向がみられた。
ジエノゲストが投与１６週という短い投与期間で、子宮腺筋症患者に起こる過多月経（子宮出血）を抑制したことは予想外の結果であった。

（子宮最大径別）
次に、患者を、投与開始前の子宮体部の最大径（子宮最大径）及び子宮筋層最大厚で階層化して評価を行った。
患者の子宮最大径別の評価では、図２に示すとおり、「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価された患者は、子宮最大径が７ｃｍ以下の患者においては２０例中１３例（６５％）と顕著な効果を示した。子宮最大径が大きくなるにつれて「性器出血は少ない」患者の割合は次第に減少した。子宮最大径が８．１ｃｍ以上９．９ｃｍ以下の患者においては３例中１例（３３％）であった。このことから、ジエノゲストの子宮腺筋症患者の子宮出血抑制効果は、子宮最大径が比較的大きいと発揮されにくいことが分かった。また、子宮最大径が８ｃｍ以下の患者においては、「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価された患者は３１例中１８例（５８％）であり、ジエノゲストの子宮腺筋症で過多月経をもつ患者に対する子宮出血抑制効果は、特に、患者の投与前の子宮最大径が８ｃｍ以下の患者において発揮されやすいことが分かった。

（子宮筋層最大厚別）
患者の子宮筋層最大厚別の評価では、図３に示すとおり、ジエノゲストの「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価された患者は、子宮筋層最大厚が３ｃｍ以下の患者においては２５例中１６例（６４％）と顕著な効果を示した。子宮筋層最大厚が大きくなるにつれて「性器出血は少ない」患者の割合は次第に減少した。子宮筋層最大厚が３．６ｃｍ以上３．９ｃｍ以下の患者においては５例中１例（２０％）であった。このことから、ジエノゲストの子宮腺筋症患者の子宮出血抑制効果は、子宮筋層最大厚が比較的大きいと発揮されにくいことが分かった。また、子宮筋層最大厚が３．５ｃｍ以下の患者においては、「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価された患者は２９例中１８例（６２％）であり、ジエノゲストの子宮腺筋症で過多月経をもつ患者に対する子宮出血抑制効果は、特に、患者の投与前の子宮筋層最大厚が３．５ｃｍ以下の患者において発揮されやすいことが分かった。

（子宮最大径と子宮筋層最大厚の組み合わせ）
投与前の子宮最大径が８ｃｍ以下の患者（３１例）について、投与前の子宮筋層最大厚が３．５ｃｍ以下の患者と３．６ｃｍ以上３．９ｃｍ以下の患者とに分けて評価したところ、図４に示すとおり、ジエノゲストの「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価された患者の割合は、「子宮最大径が８ｃｍ以下かつ子宮筋層最大厚が３．５ｃｍ以下」の患者では、２６例中１７例（６５％）と顕著な効果を示した。「子宮最大径が８ｃｍ以下かつ子宮筋層最大厚が３．６ｃｍ以上３．９ｃｍ以下」の患者では５例中１例が（２０％）であった。
このことから、ジエノゲストの子宮腺筋症患者の子宮出血抑制効果は、特に、患者の投与前の子宮最大径が８ｃｍ以下かつ子宮筋層最大厚が３．５ｃｍ以下の患者において発揮されやすいことが分かった。
患者の子宮最大径と子宮筋層最大厚を組み合わせることにより、上記「子宮最大径８ｃｍ以下」のみでの評価（５８％）と比較して、「性器出血は少ない」患者の割合は増加する傾向がみられ、患者の子宮最大径と子宮筋層最大厚を組み合わせて評価するメリットが示唆された。

（疼痛改善との関係）
I群及びII群の患者で、投与開始前の月経の評価が「通常の月経より多い（過多月経）」であって、治験薬投薬期（１６週間、４周期）のうち少なくとも２周期の周期内性器出血の評価が可能であった患者３４例について、ジエノゲストの「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価された群（１９例）と、それ以外の「治験薬投与期の性器出血は多い」「いずれでもない」と評価された群（１５例）に分けて、ジエノゲストの子宮腺筋症の疼痛改善効果を調査した。すると、いずれの群においても、本臨床試験の主要有効性評価項目である疼痛では改善効果がみられ、改善率に差はみられなかった。
すなわち、ジエノゲストの子宮腺筋症の子宮出血抑制効果と、子宮腺筋症の疼痛改善とは関連しないことが分かり、両者はそれぞれ独立した治療対象と考えられた。

Claims (12)

1. ジエノゲストを有効成分とする、子宮内膜症及び／又は子宮筋腫を合併していない子宮腺筋症患者の子宮出血を抑制するための医薬組成物。
2. 患者が過多月経をもつ患者である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. ジエノゲストの投与が、休薬期間を設けずに、少なくとも１６週間連日投与される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. ジエノゲストの投与量が、１〜４ｍｇ／日である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. ジエノゲストの投与が、ＧｎＲＨアナログ、テストステロン誘導体、黄体ホルモン及び／又は卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤、卵胞ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤からなる群から選ばれる薬剤との併用投与ではない、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. 患者が、ジエノゲスト投薬前１２週以内に、ＧｎＲＨアナログ、テストステロン誘導体、黄体ホルモン及び／又は卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤、卵胞ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤からなる群から選ばれる薬剤の投与を受けていない、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. 患者の子宮体部の最大径が１０ｃｍ未満である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. 患者の子宮体部の最大径が８ｃｍ以下である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
9. 患者の子宮筋層最大厚が４ｃｍ未満である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
10. 患者の子宮筋層最大厚が３．５ｃｍ以下である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
11. 患者の子宮体部の最大径が１０ｃｍ未満、かつ、患者の子宮筋層最大厚が４ｃｍ未満である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
12. 患者の子宮体部の最大径が８ｃｍ以下、かつ、患者の子宮筋層最大厚が３．５ｃｍ以下である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬組成物。