JP2016121090A - 子宮腺筋症患者の子宮出血抑制用医薬 - Google Patents
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Abstract
本発明の課題は、子宮腺筋症患者に起こる子宮出血、特に、過多月経を抑制することである。
【解決手段】
本発明は、ジエノゲストを有効成分とする、子宮内膜症及び/又は子宮筋腫を合併していない子宮腺筋症患者の子宮出血を抑制するための医薬組成物に関する。
【選択図】 なし
Description
子宮腺筋症の治療法には、主に薬物療法、手術療法等の外科的療法がある。子宮腺筋症はエストロゲン依存性の疾患であり、薬物療法としては、主としてGnRHアナログ、ダナゾール等が用いられている。
また、子宮腺筋症患者の不正子宮出血(abnormal uterine bleeding)に対して、レボノルゲストレル放出子宮内システム投薬により子宮出血が減少したとの報告がある(非特許文献2)。
ジエノゲストは、主な副作用として不正子宮出血が認められる。その添付文書には、製造販売後調査において、総症例2,870例中、1,242例(43.3%)に副作用が認められ、その主なものは不正出血(34.6%)であったことが記載されている。また、添付文書の使用上の注意には、慎重投与として、「子宮腺筋症又は子宮筋腫のある患者」では「出血症状が増悪し、まれに大量出血を起こすおそれがある。」と記載され、子宮腺筋症への投与は子宮出血増悪の恐れが指摘されていた(非特許文献3)。
このジエノゲストの不正子宮出血の発現機序は、子宮内膜への直接的なプロゲステロン作用に基づいて形成された偽脱落膜に起因する破綻出血が原因と推定されている(非特許文献5)。その対処法として、エストロゲンを投与して内膜を安定させる方法と、その後休薬により消退出血を起こさせ、内膜を薄くすることで出血を減らす方法とが提案されている。
また、子宮腺筋症患者51例に対してジエノゲスト2mg/日を投与したところ、出血を理由に投与中止となった症例が8/51例(15.7%)であり、年齢・ヘモグロビン値・子宮矢状断面積・エストラジオール値が、出血を理由とする投薬中止のリスク因子であることが報告されている(非特許文献7)。
一方、子宮腺筋症に対して、ジエノゲストの周期投与法(3週間内服・1週間休薬)を行うことにより、不正性器出血を軽減できる可能性が示唆されている(非特許文献8)。
ジエノゲストを他の疾患における子宮出血抑制に用いた例としては、子宮筋腫の過多月経に対して、ジエノゲストを各月経周期において卵胞期後期から黄体期初期の間の5〜15日間程度投与することが報告されている(特許文献1)。
過多月経を減少させる薬剤は他にも知られているが、各薬剤の特性や副作用が異なることから、患者ごとに年齢や副作用を考慮しながら薬剤を使い分ける必要があり、新たな薬剤が望まれている。
ジエノゲストは、副作用として不正子宮出血の発現が知られており、特に、子宮腺筋症患者への投与は重篤な不正出血のおそれが指摘されていたにも関わらず、子宮腺筋症患者の過多月経の改善効果を発揮したことは驚くべきことであった。
また、投薬開始から比較的短期間(16週間)に子宮出血抑制効果が得られたことも予想外であった。
さらに、休薬期間無しの連続投与において、子宮出血の抑制がみられたのも驚くべきことである。
本発明をより詳細に説明すれば次のとおりである。
(1)ジエノゲストを有効成分とする、子宮腺筋症患者の子宮出血を抑制するための医薬組成物。
(2)患者が、子宮内膜症及び/又は子宮筋腫を合併していない患者である、前記(1)に記載の医薬組成物。
(3)患者が、過多月経をもつ患者である、前記(1)又は(2)に記載の医薬組成物。
(4)ジエノゲストの投与が、休薬期間を設けずに、少なくとも16週間連日投与される、前記(1)から(3)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(5)子宮出血の抑制が、投与開始から16週間以内に得られる、前記(1)から(4)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(6)ジエノゲストの投与量が、1〜4mg/日である、前記(1)から(5)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(7)ジエノゲストの投与量が、1〜2mg/日である、前記(6)に記載の医薬組成物。
(8)ジエノゲストの投与が、GnRHアナログ、テストステロン誘導体、黄体ホルモン及び/又は卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤、卵胞ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤からなる群から選ばれる薬剤との併用投与ではない、前記(1)から(7)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(9)患者が、ジエノゲスト投薬前12週以内に、GnRHアナログ、テストステロン誘導体、黄体ホルモン及び/又は卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤、卵胞ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤からなる群から選ばれる薬剤の投与を受けていない、前記(1)から(8)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(10)患者の投薬前の子宮体部の最大径及び/又は子宮筋層最大厚の測定値を指標として投薬される、前記(1)から(9)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(12)患者の子宮体部の最大径が9cm以下である、前記(11)に記載の医薬組成物。
(13)患者の子宮体部の最大径が8cm以下である、前記(11)又は(12)に記載の医薬組成物。
(14)患者の子宮体部の最大径が7cm以下である、前記(11)から(13)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(15)患者の子宮筋層の最大厚が4cm未満である、前記(1)から(14)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(16)患者の子宮筋層の最大厚が3.5cm以下である、前記(15)に記載の医薬組成物。
(17)患者の子宮筋層の最大厚が3cm以下である、前記(15)又は(16)に記載の医薬組成物。
(18)患者の子宮体部の最大径が10cm未満、かつ、子宮筋層の最大厚が4cm未満の患者である、前記(1)から(10)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(19)患者の子宮体部の最大径が8cm以下、かつ、子宮筋層の最大厚が3.5cm以下の患者である、前記(1)から(10)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
本発明の有効成分であるジエノゲスト(17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-17α-pregna-4,9-diene-21-nitrile)は、下記式(1)に示される構造を有する化合物である。ジエノゲストは、製品名「ディナゲスト1mg」、効能・効果は子宮内膜症として、日本で販売されている。
本発明の治療対象とする疾患は、子宮腺筋症患者におこる子宮出血、特に、過多月経であり、子宮出血を抑制することを目的とする。
正常な女性の1周期の総経血量は、20〜140ml程度ともいわれ、通常、150ml以上の場合に過多月経と考えられる。
過多月経は、器質的な異常が認められない機能性過多月経と、婦人科器質性疾患が認められる器質性過多月経とに分けられる。本発明は、器質性疾患である子宮腺筋症患者におこる過多月経を対象とする。
子宮筋腫は、子宮筋層を構成する平滑筋から発生する平滑筋腫である。
本発明において「子宮出血」とは、子宮から生じる出血をいい、定期的な出血(月経)か、不定期な出血(不正子宮出血)かは問わない。本明細書において、「子宮出血」は「性器出血」ということもある。また、「不正子宮出血」は「不正出血」ということもある。
「子宮出血の量」の測定は、例えば、定められたナプキンを用いて子宮出血の重量を測定する等の方法がある。
「子宮出血の程度」の測定は、例えば、実施例1の表3(性器出血の程度)等の基準に照らして行うことができる。
本発明において子宮筋層最大厚の測定は、経膣超音波断層法検査を用いて、子宮内膜基底層と筋層の境界から漿膜までの距離の最大厚を測定する。
本発明の医薬組成物は、投薬前の子宮体部の最大径が10cm未満、及び/又は、投薬前の子宮筋層最大厚が4cm未満の患者において、特に、子宮出血抑制効果を発揮しうる。
本発明の医薬組成物が効果を発揮しやすい患者は、投薬前の子宮体部の最大径が10cm未満、より好ましくは9cm以下、さらに好ましくは8cm以下、とりわけ好ましくは7cm以下である。
本発明の医薬組成物が効果を発揮しやすい患者は、投薬前の子宮筋層最大厚が4cm未満、より好ましくは3.5cm以下、さらに好ましくは3cm以下である。
一般的に、疾患に罹患していない成人女性の子宮体部の最大径は約7cm、子宮筋層最大厚は約2cmといわれている。
1)投薬前の子宮体部の最大径が10cm未満、かつ、子宮筋層最大厚が4cm未満の患者
2)投薬前の子宮体部の最大径が10cm未満、かつ、子宮筋層最大厚が3.5cm以下の患者
3)投薬前の子宮体部の最大径が10cm未満、かつ、子宮筋層最大厚が3cm以下の患者
4)投薬前の子宮体部の最大径が9cm以下、かつ、子宮筋層最大厚が4cm未満の患者
5)投薬前の子宮体部の最大径が9cm以下、かつ、子宮筋層最大厚が3.5cm以下の患者
6)投薬前の子宮体部の最大径が9cm以下、かつ、子宮筋層最大厚が3cm以下の患者
7)投薬前の子宮体部の最大径が8cm以下、かつ、子宮筋層最大厚が4cm未満の患者
8)投薬前の子宮体部の最大径が8cm以下、かつ、子宮筋層最大厚が3.5cm以下の患者
9)投薬前の子宮体部の最大径が8cm以下、かつ、子宮筋層最大厚が3cm以下の患者
10)投薬前の子宮体部の最大径が7cm以下、かつ、子宮筋層最大厚が4cm未満の患者
11)投薬前の子宮体部の最大径が7cm以下、かつ、子宮筋層最大厚が3.5cm以下の患者
12)投薬前の子宮体部の最大径が7cm以下、かつ、子宮筋層最大厚が3cmの患者
投薬前の子宮体部の最大径と子宮筋層最大厚の測定値を組み合わせて本発明の対象患者を決定することにより、本発明の効果が得られる患者の割合がさらに高まる。
添加剤としては、例えば、基剤、担体、溶剤、希釈剤、溶解助剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、増粘剤、保湿剤、着色剤、香料、及びキレート剤等が挙げられる。
本発明の医薬組成物が添加剤を含有する場合は、剤形に応じた慣用の方法に従って添加剤を用いることにより、本発明の医薬組成物を製造することができる。
本発明の医薬組成物は、経口的又は非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、膣内等への投与及び直接的な病巣への投与等)に、安全に投与することができる。この場合、経口投与が簡便であり望ましい。
本発明の医薬組成物は、任意の剤形、例えば、錠剤、口腔内崩壊錠、カプセル剤、フィルム剤、丸剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、液剤、注射剤、懸濁剤、乳剤等であることができるが、これらに限定されない。好ましくは、錠剤又は口腔内崩壊錠である。
また、本発明の有効成分であるジエノゲストは、製剤上の必要に応じて、溶媒和物のような他の化合物との付加物として製剤中に配合してもよいし、プロドラッグとして製剤中に配合してもよい。
経口投与する場合の1日当たりの投薬量は、成人女性では、ジエノゲスト0.5〜8mg/日、好ましくは1〜4mg/日、より好ましくは1〜2mg/日である。経口投与の場合の1日あたりの好ましい投与回数は、1日1回、あるいは1日2回である。連日投与することが好ましい。
また、投薬開始時期は、月経開始2〜5日目から投薬開始されることが好ましいが、特に制限されものではない。
本発明の実施例では、ジエノゲストは、一定の基準を満たす子宮腺筋症患者の過多月経に対して、上記対策をとることなく、投与開始から16週間以内という比較的短期間の投薬により、子宮出血の抑制効果を得ることが可能であった。すなわち、本発明の対象患者においては、ジエノゲストの副作用である不正子宮出血のための対策を講じなくてもよく、医療関係者や患者の負担が軽減される。
よって、本発明の一態様として、患者が、ジエノゲスト投薬前12週間以内に、GnRHアナログ、テストステロン誘導体、黄体ホルモン及び/又は卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤、卵胞ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤からなる群から選ばれる薬剤の投与を受けていない態様も好ましい。
また、本発明の別の態様として、ジエノゲストの投与が、GnRHアナログ、テストステロン誘導体、黄体ホルモン及び/又は卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤、卵胞ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤からなる群から選ばれる薬剤との併用投与ではない態様も好ましい。
子宮腺筋症患者におけるジエノゲストの有効性及び安全性を検証することを目的とした臨床試験(多施設共同ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験)が実施された。
目標症例数は150例であり、被験者は3群にランダムに割りつけられた(1群50例)。各群の用量は、I群:ジエノゲスト1mg/日、II群:ジエノゲスト2mg/日、III群:プラセボであり、用法は、いずれの群も1日2回に分けて16週間経口投与された。投与開始日は月経周期第2〜5日目とされた。
被験者の除外基準は、(1)同意取得日から治験薬割付日の前日までに子宮内膜症若しくは子宮筋腫を合併すると診断された患者、(2)同意取得日から治験薬割付日の前日までに行われた経膣超音波断層法検査の結果、著しい子宮腫大(子宮体部の最大径100mm以上、あるいは子宮筋層最大厚40mm以上)を有する患者、(3)子宮腺筋症による重度の貧血(ヘモグロビン値が8.0g/dL未満)を有する患者、(4)同意取得日の血液学的検査の結果、ヘモグロビン値が8.0g/dL以上11.0g/dL未満であり、貧血の治療によっても11.0g/dL以上に復さない患者、(5)診断のつかない異常性器出血を認める患者、子宮内膜ポリープを有する患者、あるいは、子宮内膜増殖症を有する患者、(6)ジエノゲスト服薬経験がある患者、(7)同意取得日前12週以内に次の薬剤の投与を受けた患者(Gn−RHアナログ、テストステロン誘導体、黄体ホルモンあるいは卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤、卵胞ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤)、等とされ、その他、医師が試験への参加を不適当と判断した患者は除外された。
子宮体部の最大径の測定は、子宮頸部を含まない内子宮口から子宮底までを原則直線で計測された。子宮筋層最大厚の測定は、子宮内膜基底層と筋層の境界から奨膜までの距離の最大厚が計測された。
臨床試験の結果から、ジエノゲストが子宮腺筋症患者の過多月経に対してどのような作用を及ぼすか検討を行った。ジエノゲストが投与されたI群及びII群において、投与前に過多月経と認められる症状があった34例について、ジエノゲスト投薬による性器出血の影響をみた。
投与開始前の月経の評価は、医師が、投与開始時月経の1周期前の月経について、被験者の性器出血の記録(月経開始年月日及び終了年月日を含む)及び問診により、月経の程度を表1(月経の程度)の3段階で評価した。
本発明においては、投与開始日から4週間後の来院日までの期間を周期1、次の来院日までの4週間を周期2、その後同様に、周期3、周期4とする。(表2)
治験薬投与期の性器出血評価は、周期内性器出血評価が「性器出血は少ない」2回以上のとき「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価し、「周期の性器出血は多い」2回以上のとき「治験薬投与期の性器出血は多い」と評価し、それ以外の患者は「いずれでもない」と評価した。また、周期内性器出血評価が、「性器出血は少ない」と「性器出血は多い」がそれぞれ2回ずつのとき、治験薬投与期の性器出血評価は「いずれでもない」と評価した。
治験薬投与期(16週間、4周期)の途中で投薬中止した被験者は、少なくとも2周期の周期内性器出血の評価が可能であった被験者は評価対象とし、表5の基準に従い評価した。
(全体評価)
I群及びII群(ジエノゲスト投与)の患者で、投与開始前の月経の評価が「通常の月経より多い(過多月経)」であって、治験薬投薬期(16週間、4周期)のうち少なくとも2周期の周期内性器出血の評価が可能であった患者34例を対象として、前記の基準に従い、治験薬投与期の性器出血の評価を行った。すると、図1に示すとおり、「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価された患者は19例(56%)、「いずれでもない」は6例(18%)であり、74%の患者で、投薬前と比較して子宮出血の改善傾向がみられた。
ジエノゲストが投与16週という短い投与期間で、子宮腺筋症患者に起こる過多月経(子宮出血)を抑制したことは予想外の結果であった。
次に、患者を、投与開始前の子宮体部の最大径(子宮最大径)及び子宮筋層最大厚で階層化して評価を行った。
患者の子宮最大径別の評価では、図2に示すとおり、「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価された患者は、子宮最大径が7cm以下の患者においては20例中13例(65%)と顕著な効果を示した。子宮最大径が大きくなるにつれて「性器出血は少ない」患者の割合は次第に減少した。子宮最大径が8.1cm以上9.9cm以下の患者においては3例中1例(33%)であった。このことから、ジエノゲストの子宮腺筋症患者の子宮出血抑制効果は、子宮最大径が比較的大きいと発揮されにくいことが分かった。また、子宮最大径が8cm以下の患者においては、「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価された患者は31例中18例(58%)であり、ジエノゲストの子宮腺筋症で過多月経をもつ患者に対する子宮出血抑制効果は、特に、患者の投与前の子宮最大径が8cm以下の患者において発揮されやすいことが分かった。
患者の子宮筋層最大厚別の評価では、図3に示すとおり、ジエノゲストの「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価された患者は、子宮筋層最大厚が3cm以下の患者においては25例中16例(64%)と顕著な効果を示した。子宮筋層最大厚が大きくなるにつれて「性器出血は少ない」患者の割合は次第に減少した。子宮筋層最大厚が3.6cm以上3.9cm以下の患者においては5例中1例(20%)であった。このことから、ジエノゲストの子宮腺筋症患者の子宮出血抑制効果は、子宮筋層最大厚が比較的大きいと発揮されにくいことが分かった。また、子宮筋層最大厚が3.5cm以下の患者においては、「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価された患者は29例中18例(62%)であり、ジエノゲストの子宮腺筋症で過多月経をもつ患者に対する子宮出血抑制効果は、特に、患者の投与前の子宮筋層最大厚が3.5cm以下の患者において発揮されやすいことが分かった。
投与前の子宮最大径が8cm以下の患者(31例)について、投与前の子宮筋層最大厚が3.5cm以下の患者と3.6cm以上3.9cm以下の患者とに分けて評価したところ、図4に示すとおり、ジエノゲストの「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価された患者の割合は、「子宮最大径が8cm以下かつ子宮筋層最大厚が3.5cm以下」の患者では、26例中17例(65%)と顕著な効果を示した。「子宮最大径が8cm以下かつ子宮筋層最大厚が3.6cm以上3.9cm以下」の患者では5例中1例が(20%)であった。
このことから、ジエノゲストの子宮腺筋症患者の子宮出血抑制効果は、特に、患者の投与前の子宮最大径が8cm以下かつ子宮筋層最大厚が3.5cm以下の患者において発揮されやすいことが分かった。
患者の子宮最大径と子宮筋層最大厚を組み合わせることにより、上記「子宮最大径8cm以下」のみでの評価(58%)と比較して、「性器出血は少ない」患者の割合は増加する傾向がみられ、患者の子宮最大径と子宮筋層最大厚を組み合わせて評価するメリットが示唆された。
I群及びII群の患者で、投与開始前の月経の評価が「通常の月経より多い(過多月経)」であって、治験薬投薬期(16週間、4周期)のうち少なくとも2周期の周期内性器出血の評価が可能であった患者34例について、ジエノゲストの「治験薬投与期の性器出血は少ない」と評価された群(19例)と、それ以外の「治験薬投与期の性器出血は多い」「いずれでもない」と評価された群(15例)に分けて、ジエノゲストの子宮腺筋症の疼痛改善効果を調査した。すると、いずれの群においても、本臨床試験の主要有効性評価項目である疼痛では改善効果がみられ、改善率に差はみられなかった。
すなわち、ジエノゲストの子宮腺筋症の子宮出血抑制効果と、子宮腺筋症の疼痛改善とは関連しないことが分かり、両者はそれぞれ独立した治療対象と考えられた。
Claims (12)
- ジエノゲストを有効成分とする、子宮内膜症及び/又は子宮筋腫を合併していない子宮腺筋症患者の子宮出血を抑制するための医薬組成物。
- 患者が過多月経をもつ患者である、請求項1に記載の医薬組成物。
- ジエノゲストの投与が、休薬期間を設けずに、少なくとも16週間連日投与される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- ジエノゲストの投与量が、1〜4mg/日である、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ジエノゲストの投与が、GnRHアナログ、テストステロン誘導体、黄体ホルモン及び/又は卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤、卵胞ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤からなる群から選ばれる薬剤との併用投与ではない、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 患者が、ジエノゲスト投薬前12週以内に、GnRHアナログ、テストステロン誘導体、黄体ホルモン及び/又は卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤、卵胞ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤からなる群から選ばれる薬剤の投与を受けていない、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 患者の子宮体部の最大径が10cm未満である、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 患者の子宮体部の最大径が8cm以下である、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 患者の子宮筋層最大厚が4cm未満である、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 患者の子宮筋層最大厚が3.5cm以下である、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 患者の子宮体部の最大径が10cm未満、かつ、患者の子宮筋層最大厚が4cm未満である、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 患者の子宮体部の最大径が8cm以下、かつ、患者の子宮筋層最大厚が3.5cm以下である、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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