ES2912929T3

ES2912929T3 - Métodos de tratamiento de fibromas uterinos y endometriosis

Info

Publication number: ES2912929T3
Application number: ES17823018T
Authority: ES
Inventors: Brendan Mark Johnson; Lynn Seely; Mudd, Jr; Susan Wollowitz; Mark Hibberd; Masataka Tanimoto; Vijaykumar Reddy Rajasekhar; Mayukh Vasant Sukhatme
Original assignee: Myovant Sciences GmbH; Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Myovant Sciences GmbH; Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-09-30
Filing date: 2017-09-29
Publication date: 2022-05-30
Anticipated expiration: 2037-09-29
Also published as: EP3518933A2; RS63300B1; MX2019003726A; LT3518933T; US20190262346A1; SI3518933T1; US11793812B2; IL265700B2; JP7043503B2; MD3518933T2; AU2022241582B2; PL3518933T3; PT3518933T; EP3518933B1; EP4094766A1; JP2019529575A; HRP20220708T1; AU2017336363A1; US11033551B2; IL265700A

Abstract

Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de uno o más de: fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis, sangrado menstrual abundante o dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis, en una mujer premenopáusica, en donde el compuesto es N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi- 3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el método de tratamiento comprende la administración oral a la mujer premenopáusica, una vez al día, de una combinación que comprende: aproximadamente 40 mg del compuesto, o una cantidad correspondiente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de 0,5 mg a 2 mg de estradiol y de 0,01 mg a 5 mg de una progestina.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos de tratamiento de fibromas uterinos y endometriosis

Campo

La presente divulgación se refiere, en general, a métodos para tratar afecciones sensibles a los estrógenos y, más específicamente, se refiere a métodos para tratar fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis, sangrado menstrual abundante o dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis en un sujeto que lo necesita. La presente divulgación también se refiere a métodos para tratar uno o más efectos secundarios de la administración de antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Cualquier referencia en la presente descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.

Antecedentes

Las enfermedades sensibles a hormonas del sistema reproductor, tales como fibromas uterinos, endometriosis y adenomiosis, pueden tener un efecto significativo en la calidad de vida de muchas mujeres. En estas afecciones, hormonas tales como los estrógenos y la progesterona pueden tener un impacto sobre la gravedad y/o la frecuencia de los síntomas.

Por ejemplo, los fibromas uterinos son tumores benignos sensibles a los estrógenos (miomas), que crecen en la pared muscular del útero en aproximadamente el 25 % de las mujeres en edad reproductiva. La mayoría de los fibromas uterinos son asintomáticos, pero aproximadamente el 25 % de las mujeres con fibromas uterinos desarrollan síntomas que requieren tratamiento. Además de la predisposición genética de un individuo, los estrógenos, la progesterona y la hormona del crecimiento humana pueden desempeñar funciones importantes en la regulación del crecimiento de los fibromas. Aunque los fibromas uterinos son tumores benignos que a menudo son asintomáticos, pueden causar síntomas debilitantes tales como sangrado uterino anómalo, períodos abundantes o dolorosos, anemia, dolor abdominal, dolor de espalda, aumento de la circunferencia abdominal y distensión abdominal, frecuencia o retención urinaria, estreñimiento o defecación dolorosa, pérdida del embarazo, relaciones sexuales dolorosas y, en algunos casos, infertilidad. La endometriosis es una afección médica ginecológica en la que algunas células del revestimiento del útero crecen fuera de la cavidad uterina, la mayoría de las veces en los ovarios. La endometriosis es una enfermedad crónica y generalmente progresiva que se produce casi exclusivamente en mujeres en edad reproductiva y puede causar dolor pélvico no menstrual, dismenorrea, dispareunia e infertilidad. Tiene una prevalencia estimada del 10 % entre mujeres fértiles y del 20 % al 40 % entre mujeres infértiles. Las lesiones de la endometriosis situadas fuera del útero presentan un patrón de respuesta hormonal similar al del revestimiento del útero. Durante el ciclo menstrual, las lesiones crecen, se diferencian y se desplazan al abdomen, provocando de esta manera una cascada de eventos inflamatorios que pueden ocasionar dolor pélvico no menstrual, dolor durante la menstruación, relaciones sexuales dolorosas y, en algunos casos, infertilidad. La adenomiosis es una afección distinta de la endometriosis en la que se encuentra tejido endometrial dentro del miometrio (capa muscular del útero). Las pacientes con adenomiosis pueden experimentar sangrado menstrual abundante (SMA) y dolor crónico, entre otros síntomas.

Las terapias no quirúrgicas para estas afecciones pueden incluir medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, anticonceptivos orales y agonistas de GnRH. Las intervenciones quirúrgicas pueden incluir histerectomía y miomectomía, y pueden usarse cuando las terapias no quirúrgicas no tienen éxito en el tratamiento de los síntomas o dejan de ser eficaces.

Como estas afecciones son sensibles a hormonas, existe un interés en métodos de tratamiento que incluyan la regulación de una o más hormonas, tales como estrógenos o progesterona, por ejemplo, que usen un agonista de GnRH (agonista del receptor de GnRH) o un antagonista de GnRH (antagonista del receptor de GnRH). Conseguir un equilibrio entre estrógenos y progesterona que alivie uno o más síntomas y al mismo tiempo evite los efectos secundarios graves de la supresión hormonal es un desafío. Por ejemplo, se puede producir pérdida de densidad mineral ósea (DMO) si los niveles de estradiol caen por debajo de un cierto umbral. La pérdida de densidad mineral ósea puede provocar con el tiempo efectos negativos graves, tales como un aumento de las fracturas óseas u osteoporosis. La supresión de la progesterona sin la supresión simultánea de los estrógenos puede provocar hiperplasia endometrial, que es un factor de riesgo para el cáncer de endometrio. Sin embargo, los síntomas y trastornos sensibles a estrógenos o progesterona pueden agravarse si los niveles de estrógenos o progesterona están por encima de un límite terapéutico superior. El equilibrio de estas interacciones hormonales se complica aún más por la sensibilidad de las propias afecciones, ya que las afecciones ginecológicas sensibles a hormonas no responden a los mismos niveles de estrógenos o progesterona. Por ejemplo, ciertas afecciones presentan una jerarquía de respuesta los estrógenos: los miomas (p. ej., fibromas uterinos) generalmente responden más a los estrógenos que la endometriosis. (Véase R. L. Barbieri, Am. J. Obstet. Gynecol (1992), 166(2): 740-745). Además, ciertos síntomas de una afección pueden reducirse más fácilmente cuando se suprime la progesterona, mientras que otros síntomas de la misma afección pueden responder más fácilmente a la supresión de estrógenos. Por tanto, el desarrollo de una terapia que pueda usarse para tratar más de una afección, o más de un síntoma, o combinaciones de los mismos, es un desafío.

Normalmente se usan agonistas del péptido GnRH, tales como el acetato de leuprolida (vendido por AbbVie Endocrine Inc. con las marcas comerciales LUPRON y LUPANETA), para el tratamiento de enfermedades ginecológicas benignas dependientes de hormonas sexuales, tales como endometriosis y fibromas uterinos. Sin embargo, los efectos supresores de los agonistas de GnRH sobre la secreción de hormonas sexuales suelen ir precedidos por un aumento transitorio de la secreción de gonadotropinas. A esto le sigue una disminución en la capacidad de respuesta (desensibilización) en la glándula pituitaria y una disminución en la secreción de las hormonas sexuales hipofisarias, la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH). El aumento inicial de hormonas causado por los agonistas de GnRH puede llevar a un empeoramiento temporal de los síntomas conocido como episodio clínico. Esta fase inicial de estimulación (o episodio), en la que se secretan LH y FSH en cantidades suprafisiológicas, puede ser desfavorable en enfermedades dependientes de esteroides sexuales. El empeoramiento temporal de los síntomas puede incluir un empeoramiento de SMA. La eficacia de la terapia con agonistas de GnRH no comienza a manifestarse hasta aproximadamente 3 a 4 semanas después de la dosis inicial. Asimismo, la supresión completa de estrógenos que resulta del tratamiento con agonistas de GnRH puede provocar efectos secundarios inaceptables, en particular, pérdida acelerada de la densidad mineral ósea. Los agonistas de GnRH tampoco pueden administrarse por vía oral porque son péptidos. Además, estos agonistas solo están disponibles como formulaciones de depósito y pueden pasar meses hasta que los efectos desaparezcan.

Por el contrario, en lugar de regulación negativa y desensibilización, los antagonistas de GnRH presentan un bloqueo competitivo clásico de los receptores de GnRH en la membrana celular de las células gonadotrópicas. La inhibición de los receptores de GnRH disminuye la liberación de gonadotropinas, disminuyendo así la producción aguas abajo de estrógenos y progesterona en las mujeres. Por lo tanto, los antagonistas de GnRH pueden tener un inicio rápido de la acción y conseguir la supresión hormonal más rápidamente que los agonistas de GnRH. Sin ninguna actividad agonista intrínseca, puede evitarse por completo el episodio clínico asociado a los agonistas de GnRH. Asimismo, los efectos de los antagonistas de GnRH pueden ser reversibles y dar lugar a una rápida recuperación de la función gonadal tras su interrupción. Por lo tanto, los antagonistas de GnRH pueden brindar más control a las pacientes y a sus médicos para eliminar cualquier efecto secundario no deseado de la supresión hormonal.

De forma individual para cada paciente, la estrategia de tratamiento con antagonistas de GnRH ha sido "encontrar un punto intermedio" con una dosis más baja de antagonista, p. ej., una dosis más baja de elagolix, o una dosis más alta con complemento sustitutivo, sin que llegue a ser una dosis supresora máxima, o el enfoque adoptado por Obseva (que es el ajuste de la dosis para pacientes individuales). Muchas mujeres no responden suficientemente a estos tratamientos. Por tanto, los tratamientos actuales con antagonistas de GnRH dan como resultando una variabilidad significativa en las respuestas de las mujeres, causada por la supresión incompleta por el antagonista de GnRH. En las mujeres, es probable que los presentes métodos y usos puedan evitar las causas de la variabilidad debida a la supresión incompleta por un antagonista de GnRH, en lugar de añadir variabilidad a la causada por la dosificación de las hormonas administradas en combinación. Con dosis muy supresoras, puede minimizarse o eliminarse la variabilidad causada por la supresión incompleta y la variabilidad puede deberse únicamente a la dosificación de hormonas.

Ha habido intentos de combinar un medicamento de reemplazo hormonal con un ingrediente activo que suprime los niveles de hormonas sexuales para mitigar el efecto que tiene el ingrediente activo sobre la pérdida de densidad mineral ósea. Sin embargo, los agonistas de GnRH existentes generalmente se proporcionan en una forma farmacéutica separada del medicamento de reemplazo hormonal, p. ej., una inyección seguida de una cápsula o comprimido. Esto crea problemas de cumplimiento por parte de los sujetos que deben recordar tomar no solo el ingrediente activo del producto, sino también el medicamento de reemplazo hormonal en la forma farmacéutica separada. Esto presenta importantes problemas de seguridad para la dosificación crónica de un agonista o antagonista de GnRH, ya que se experimentará cualquier efecto adverso, p. ej., pérdida de densidad mineral ósea, debido a la falta de cumplimiento durante un período prolongado de tiempo. Por estas y otras razones, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos no ha permitido regímenes de dosificación crónicos para agonistas o antagonistas de GnRH hasta la fecha. Como se ha descrito anteriormente, el tratamiento con agonistas de GnRH generalmente tiene un período de "episodio" inicial. La administración de un medicamento de reemplazo hormonal al inicio del tratamiento con agonistas de GnRH puede exacerbar aún más los síntomas del episodio hormonal. Esperar para administrar un medicamento de reemplazo hormonal hasta que se hayan suprimido los niveles hormonales después del episodio también puede provocar síntomas vasomotores y de otro tipo. Los moduladores selectivos de los receptores de progesterona (SPRM) son otra clase de compuestos que podrían usarse para modular los efectos de las hormonas. Los SPRM son agentes que pueden tener efectos antagonistas y agonistas mixtos sobre los receptores de progesterona de una manera específica de tejido.

Como se ha analizado anteriormente, puede ser difícil conseguir un equilibrio de hormonas, síntomas y efectos secundarios en el tratamiento de una afección que responde a hormonas, tal como los fibromas uterinos, la endometriosis o la adenomiosis. La simple combinación de cualquier antagonista de GnRH, agonista de GnRH o SPRM con un medicamento de reemplazo hormonal puede no dar como resultado una supresión hormonal suficiente para tratar adecuadamente uno o más síntomas, o puede no mantener los niveles hormonales lo suficientemente altos como para evitar uno o más efectos secundarios nocivos. En algunos casos, la concentración en plasma sanguíneo de una o más hormonas en un sujeto puede variar a lo largo de cada día de manera que no se logre un tratamiento adecuado ni se eviten ciertos efectos secundarios. En otros casos, una variación o desequilibrio durante un período de tiempo más largo, tal como durante algunos meses, puede impedir que una terapia se use a largo plazo, tal como durante más de 3, 6 o 12 meses. Por ejemplo, ciertas terapias se recetan únicamente para uso intermitente, siendo necesario que el sujeto interrumpa el tratamiento durante un período de tiempo para reducir el riesgo de efectos secundarios nocivos tales como hiperplasia endometrial o pérdida de densidad mineral ósea. El tratamiento con estas terapias también puede requerir una supervisión adicional de efectos secundarios no deseados, tales como ecografías, biopsia endometrial y/o densitometría ósea.

Por tanto, lo que se necesita es un método para tratar afecciones ginecológicas sensibles a hormonas, tales como fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis, o síntomas asociados a tales afecciones, que trate eficazmente la afección o el síntoma y al mismo tiempo minimice o evite uno o más efectos secundarios normalmente asociados a un antagonista de GnRH, y ayude a asegurar la dosificación adecuada para que el antagonista de GnRH se pueda usar de manera segura para la terapia a largo plazo y como una alternativa a los procedimientos quirúrgicos invasivos. Asimismo, lo que se necesita es una preparación no peptídica que se pueda administrar por vía oral, preferentemente una vez al día.

El documento WO 2014/143669 A1 se refiere a la administración combinada de un antagonista del receptor de GnRH y un complemento de sustitución hormonal. El documento WO 2014/143669 A1 analiza un estudio de fase 2a que evalúa la seguridad y la eficacia de elagolix administrado con o sin complemento sustitutivo. La población de pacientes son mujeres premenopáusicas con fibromas uterinos y sangrado menstrual abundante. En el estudio se ensayan siete regímenes de dosificación de elagolix.

Sumario

En lugar de intentar conseguir un intervalo diana de hormonas mediante la administración de ciertas dosis de antagonista de GnRH para disminuir los niveles hormonales, los presentes métodos y usos pueden emplear una dosis muy supresora que, cuando se combina con los medicamentos hormonales descritos en el presente documento, puede proporcionar sistemáticamente niveles de hormonas en un intervalo que es eficaz para tratar los síntomas de, p. ej., endometriosis, fibromas uterinos, adenomiosis, etc., como se describe en el presente documento, minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios normalmente asociados a un tratamiento con antagonista de GnRH. Por tanto, empleadas como en los métodos y usos descritos en el presente documento, las dosis muy supresoras, cuando se combinan con la administración de hormonas, pueden llevar a una distribución más ajustada de los niveles de estradiol para muchas mujeres, que son eficaces con respecto a los síntomas de las afecciones descritas en el presente documento, pero minimizando al mismo tiempo uno o más efectos secundarios de los tratamientos con antagonistas de GnRH.

En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento de uno o más de: fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis, sangrado menstrual abundante o dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis, en una mujer premenopáusica, en donde el compuesto es N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el método de tratamiento comprende la administración oral a la mujer premenopáusica, una vez al día, de una combinación que comprende: aproximadamente 40 mg del compuesto, o una cantidad correspondiente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de 0,5 mg a 2 mg de estradiol y de 0,01 mg a 5 mg de una progestina.

En un aspecto, en el presente documento se proporciona una preparación combinada que comprende aproximadamente 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea; de 0,5 mg a 2 mg de estradiol; y de 0,01 mg a 5 mg de una progestina; para uso simultáneo o secuencial en el tratamiento de uno o más de: fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis, sangrado menstrual abundante o dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis, en una mujer premenopáusica.

En algunas variaciones, el tratamiento comprende administrar a la mujer premenopáusica por vía oral la preparación combinada una vez al día durante al menos 24 semanas consecutivas. En determinadas variaciones, la progestina es noretindrona o una de sus sales en una cantidad de 0,1 mg a 0,5 mg.

En algunas variaciones, la preparación combinada comprende aproximadamente 1 mg de estradiol. En otras variaciones, la progestina es acetato de noretindrona (NETA) y la preparación combinada comprende aproximadamente 0,5 mg de NETA.

En otras variaciones, la preparación combinada comprende aproximadamente 0,5 mg de NETA, aproximadamente 1 mg de estradiol y aproximadamente 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea, o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas variaciones, la preparación combinada es una forma farmacéutica única. En otras variaciones, la preparación combinada comprende formas farmacéuticas separadas que se administran conjuntamente.

En otras variaciones adicionales, antes de la administración de la preparación combinada, el tratamiento comprende además la administración oral una vez al día de aproximadamente 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea, o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante al menos 4 semanas consecutivas y hasta 24 semanas consecutivas.

En algunas variaciones, la preparación combinada es para su uso en el tratamiento de endometriosis. En otras variaciones, la preparación combinada es para su uso en el tratamiento de adenomiosis. En otras variaciones adicionales, la preparación combinada es para su uso en el tratamiento de fibromas uterinos.

En algunas variaciones, la preparación combinada es para su uso en el tratamiento del sangrado menstrual abundante. En determinadas variaciones, el sangrado menstrual abundante está asociado a una etiología no maligna. En algunas variaciones, el sangrado menstrual abundante está asociado a uno o más de: fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis.

En algunas variaciones, la preparación combinada es para su uso en el tratamiento del dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis. En determinadas variaciones, el dolor está asociado a endometriosis. En algunas variaciones, el dolor es dolor crónico, dispareunia, dolor asociado a la defecación o dolor asociado a la micción.

En otras variaciones, el perfil de lípidos o el intervalo de glucosa en sangre de una o más mujeres premenopáusicas no cambia de manera clínicamente significativa después o durante el tratamiento en comparación con el perfil de lípidos o el intervalo de glucosa en sangre antes del tratamiento.

En algunas variaciones, la mujer premenopáusica experimenta sangrado menstrual abundante. En determinadas variaciones, el sangrado menstrual abundante está asociado a una etiología no maligna.

En otras variaciones adicionales, la mujer premenopáusica tiene uno o más fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis, sangrado menstrual abundante o síntomas relacionados con uno o más de: fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis.

En algunas variaciones de cualquiera de los aspectos anteriores, la administración de la preparación combinada es una vez al día durante al menos 48 semanas consecutivas, al menos 72 semanas consecutivas o al menos 96 semanas consecutivas.

En determinadas variaciones, la administración de la preparación combinada se suspende para la concepción y el embarazo. En algunas variaciones, la administración se reanuda después del parto.

En otras variaciones, la preparación combinada se administra antes de las comidas. En algunas variaciones, la administración se realiza al menos 30 minutos antes de comer o mientras el sujeto está en ayunas. En determinadas variaciones, la preparación combinada se administra al menos 1 hora antes de comer o al menos 2 horas después de comer.

En algunas variaciones, la preparación combinada se administra como una o más formas farmacéuticas de liberación inmediata.

En algunas variaciones, el tratamiento comprende administrar la preparación combinada a dicha mujer una vez al día. En determinadas variaciones, la administración de la preparación combinada reprime la formación del endometrio. En algunas variaciones, la preparación combinada está en una sola forma farmacéutica.

En un aspecto, se proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar uno o más de: fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis en una mujer premenopáusica que lo necesita, comprendiendo el método administrar por vía oral a la mujer premenopáusica una vez al día durante al menos 24 semanas consecutivas una combinación que comprende aproximadamente 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea (Compuesto 1), o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; de 0,5 mg a 2 mg de estradiol; y de 0,01 mg a 5 mg de una progestina. En algunas variaciones, la progestina es noretindrona o una de sus sales en una cantidad de 0,1 mg a 0,5 mg.

En algunas variaciones, se trata una endometriosis en la mujer premenopáusica. En otras variaciones, se trata una adenomiosis en la mujer premenopáusica. En otras variaciones adicionales, se tratan fibromas uterinos en la mujer premenopáusica.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar el sangrado menstrual abundante en una mujer premenopáusica que lo necesita, comprendiendo el método administrar por vía oral a la mujer premenopáusica que lo necesita, una vez al día durante al menos 24 semanas consecutivas, una combinación que comprende aproximadamente 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; de 0,5 mg a 2 mg de estradiol; y de 0,01 mg a 5 mg de una progestina. En algunas variaciones, el sangrado menstrual abundante está asociado a una etiología no maligna. En determinadas variaciones, el sangrado menstrual abundante está asociado a uno o más de: fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis.

En otro aspecto más, en el presente documento se proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar el dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis en una mujer premenopáusica que lo necesita, comprendiendo el método administrar por vía oral a la mujer premenopáusica que lo necesita, una vez al día durante al menos 24 semanas consecutivas, una combinación que comprende aproximadamente 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; de 0,5 mg a 2 mg de estradiol; y de 0,01 mg a 5 mg de una progestina.

En algunas variaciones, el dolor está asociado a endometriosis. En algunas variaciones, el dolor es dolor crónico, dispareunia, dolor asociado a la defecación o dolor asociado a la micción.

En ciertas variaciones de los métodos anteriores, después de suspender el tratamiento, dicha mujer premenopáusica concibe o da a luz. En algunas variaciones, antes del tratamiento, las mujeres premenopáusicas experimentaron uno o más abortos espontáneos o incapacidad para concebir o una combinación de ambos.

En ciertas variaciones de cualquiera de los métodos anteriores, la progestina es noretindrona o una de sus sales en una cantidad de 0,1 mg a 0,5 mg.

En algunas variaciones de cualquiera de los métodos proporcionados anteriormente, la combinación es una forma farmacéutica única. En otras variaciones de los métodos proporcionados anteriormente, la combinación comprende formas farmacéuticas separadas que se administran conjuntamente.

En otras variaciones de cualquiera de los métodos anteriores, la combinación comprende aproximadamente 1 mg de estradiol.

En otras variaciones adicionales de cualquiera de los métodos anteriores, la progestina es acetato de noretindrona (NETA) y la combinación comprende aproximadamente 0,5 mg de NETA.

En ciertas variaciones de cualquiera de los métodos anteriores, la combinación comprende aproximadamente 0,5 mg de NETA, aproximadamente 1 mg de estradiol y aproximadamente 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N-metoxiurea, o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas variaciones de cualquiera de los métodos anteriores, el tratamiento da como resultado anticoncepción y amenorrea durante el tratamiento o ambas cosas.

En otras variaciones de cualquiera de los métodos anteriores, después de al menos 4 semanas consecutivas de administración de la combinación, se suprime la producción de estrógenos ováricos de la mujer premenopáusica. En otras variaciones más de cualquiera de los métodos anteriores, después de al menos 4 semanas consecutivas de administración de la combinación, la concentración de estradiol en suero de la mujer premenopáusica está comprendida entre 20 pg/ml y 50 pg/ml entre las dosis diarias de la combinación.

En ciertas variaciones de cualquiera de los métodos anteriores, después de al menos 4 semanas consecutivas de administración de la combinación, se suprime la producción de progesterona ovárica de la mujer premenopáusica. En otras variaciones adicionales de cualquiera de los métodos anteriores, después de al menos 4 semanas consecutivas de administración de la combinación, la concentración de progesterona en suero de la mujer premenopáusica es inferior a aproximadamente 5 ng/ml entre las dosis diarias de la combinación.

En algunas variaciones de cualquiera de los métodos anteriores, para una mujer premenopáusica con fibromas uterinos, se reduce la cantidad y/o el tamaño de los fibromas uterinos durante y/o después del tratamiento en comparación con la cantidad y/o el tamaño de los fibromas uterinos antes del tratamiento.

En ciertas variaciones de cualquiera de los métodos anteriores, antes de la administración de la combinación, el método comprende además la administración oral una vez al día de aproximadamente 40 mg de N-(4-(1-(2,6difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea, o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante al menos 4 semanas consecutivas y hasta 24 semanas consecutivas.

En algunas variaciones de cualquiera de los métodos anteriores, durante y/o después del tratamiento, la mujer premenopáusica experimenta una mejoría en uno o más de los siguientes síntomas, que se seleccionan entre el grupo que consiste en anemia, periodos irregulares, manchado, inflamación, dolor, fatiga, obstrucción urinaria, frecuencia urinaria, incontinencia, estreñimiento, ansiedad, alteración del sueño, calidad de vida, actividades de la vida diaria, disfunción sexual femenina y depresión. En algunas variaciones, el dolor es dolor crónico. En otras variaciones, el dolor es dispareunia. En otras variaciones adicionales, el dolor es dolor al defecar o dolor al orinar.

En otras variaciones de cualquiera de los métodos anteriores, la densidad mineral ósea de la mujer premenopáusica durante y/o después del tratamiento está dentro del ± 2 % de la densidad mineral ósea de la mujer premenopáusica antes del tratamiento.

En algunas variaciones, la mujer premenopáusica se ha tratado con N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N-metoxiurea para uno o más de: fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis o sangrado menstrual abundante. En algunas variaciones de cualquiera de los usos anteriores, el medicamento contiene 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea o una cantidad correspondiente de su sal farmacéuticamente aceptable; de 0,5 mg a 2 mg de estradiol; y de 0,01 mg a 5 mg de progestina.

Otros objetivos y ventajas de la presente divulgación serán evidentes a partir de la descripción detallada que sigue.

Breve descripción de los dibujos

Las realizaciones de la presente divulgación se describen con más detalle en lo sucesivo con referencia a los dibujos adjuntos, en los que se muestran algunas realizaciones de la divulgación, pero no todas. Los números similares se refieren a elementos similares en todo el documento.

La FIG. 1 es una hoja de puntuación ilustrativa de un pictograma de evaluación de pérdida de sangre para evaluar el volumen de pérdida de sangre menstrual.

La FIG. 2 es una hoja de puntuación ilustrativa de una Escala de Calificación Numérica (NRS) para medir el dolor del fibroma uterino.

Las FIG. 3A-C muestran preguntas de un cuestionario ilustrativo de síntomas y calidad de vida relacionada con la salud en los fibromas uterinos (UFS-QOL) utilizado para análisis de calidad de vida.

La FIG. 4 es una tabla del esquema de aumento escalonado de la dosis para las cohortes 1-10 de acuerdo con el Ejemplo 4.

Las FIG. 5A-C son tablas de parámetros farmacocinéticos (PK) en plasma para las cohortes 1 a 6 de acuerdo con el Ejemplo 4.

Las FIG. 6A-C son tablas de parámetros PK en plasma para la cohorte 7 de acuerdo con el Ejemplo 4.

Las FIG. 7A-F son tablas de parámetros PK en plasma para las cohortes 8 a 10 de acuerdo con el Ejemplo 4. La FIG. 8 es una tabla de parámetros PK en plasma y orina para las cohortes 1 a 6 de acuerdo con el Ejemplo 4. La FIG. 9 es una tabla de parámetros PK en plasma y orina para la cohorte 7 de acuerdo con el Ejemplo 4. La FIG. 10 es una tabla de parámetros PK en orina para la cohorte 7 de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 11 es una tabla de parámetros PK en plasma y orina para las cohortes 8 a 10 los días 1 y 14 del período de tratamiento de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 12 es una tabla de parámetros PK en orina para las cohortes 8 a 10 el día 1 del período de tratamiento de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 13 es una tabla de parámetros PK en orina para las cohortes 8 a 10 el día 14 del período de tratamiento de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 14 muestra un análisis estadístico de los parámetros PK en plasma en los estados posprandial y en ayunas de acuerdo con el Ejemplo 4.

Las FIG. 15A y 15B representan gráficamente perfiles de concentraciones plasmáticas medias frente al tiempo después de dosis únicas de Compuesto 1 de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 16 muestra una evaluación en estado estacionario de las concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 para las cohortes 8 a 10 de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 17 representa gráficamente concentraciones mínimas medias de 10 mg de Compuesto 1 frente al día de tratamiento en la porción de dosis creciente múltiple de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 18 representa gráficamente concentraciones mínimas medias de 20 mg de Compuesto 1 frente al día de tratamiento en la porción de dosis creciente múltiple de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 19 representa gráficamente concentraciones mínimas medias de 40 mg de Compuesto 1 frente al día de tratamiento en la porción de dosis creciente múltiple de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 20 muestra un análisis estadístico de la independencia temporal del Compuesto 1 de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 21 representa gráficamente el AUC^(0-inf)normalizada para la dosis individual de la porción de dosis creciente única de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 22 representa gráficamente la C^máxnormalizada de dosis individual de la porción de dosis creciente única de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 23 representa gráficamente la C^máxnormalizada de dosis individual de la porción de dosis creciente múltiple de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 24 representa gráficamente el AUC^(0-tau)normalizada para la dosis individual de la porción de dosis creciente múltiple de acuerdo con el Ejemplo 4.

Las FIG. 25A y 25B representan gráficamente concentraciones plasmáticas medias después de dosis múltiples de Compuesto 1 de acuerdo con el Ejemplo 4.

Las FIG. 26A y 26B representan gráficamente concentraciones plasmáticas medias de Compuesto 1 en las condiciones posprandial y de ayunas de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 27 es un gráfico de escala lineal de concentraciones medias de estradiol (E²) en suero después de dosis únicas de Compuesto 1 de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 28 es un gráfico de escala lineal de concentraciones medias de estradiol (E²) en suero después de dosis múltiples de Compuesto 1 de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 29 es un gráfico de escala lineal de concentraciones medias de progesterona en suero después de dosis múltiples de Compuesto 1 de acuerdo con el Ejemplo 4.

Las FIG. 30A-H son tablas de características demográficas y de referencia de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 31 es una tabla de las puntuaciones del pictograma de evaluación de pérdida de sangre (PBAC) de las semanas 6 a 12 durante un periodo de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 32 es una tabla de las puntuaciones del pictograma de evaluación de pérdida de sangre (PBAC) de las semanas 6 a 12 que muestra un cambio desde el valor de referencia durante un periodo de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 33 es una tabla de proporción de sujetos con una puntuación total del pictograma de evaluación de pérdida de sangre (PBAC) de menos de 10 de las semanas 6 a 12, en comparación con el volumen uterino en el punto de referencia durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 34 es una tabla de volúmenes de miomas durante un periodo de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 35 es una tabla de volúmenes uterinos durante un periodo de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 36 representa gráficamente las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 sin cambios durante un período de tratamiento de 12 semanas en las que el Compuesto 1 se administró 30 minutos antes de una comida de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 37 es una tabla de concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 sin cambios representado en la FIG. 36. La FIG. 38 representa gráficamente las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 sin cambios durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 39 es una tabla de concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 sin cambios representado en la FIG. 38. La FIG. 40 es una tabla de concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 sin cambios durante un período de tratamiento de 12 semanas en el que el Compuesto 1 no se administró 30 minutos antes de una comida.

La FIG. 41 es una tabla de puntuaciones de NRS que miden síntomas de dolor durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 42 es una tabla de puntuaciones de UFS-QOL que miden la gravedad de los síntomas durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 43 es una tabla de puntuaciones de UFS-QOL (calidad de vida relacionada con la salud (HRQL) total) durante un periodo de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 44 es una tabla de puntuaciones de UFS-QOL que miden el efecto de los fibromas uterinos sobre el nivel de preocupación del sujeto durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A. La FIG. 45 es una tabla de puntuaciones de UFS-QOL que miden las actividades del sujeto durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5a .

La FIG. 46 es una tabla de puntuaciones de UFS-QOL que miden la energía/estado de ánimo de un sujeto durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 47 es una tabla de puntuaciones de UFS-QOL que miden el nivel de control del sujeto durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 48 es una tabla de puntuaciones de UFS-QOL que miden la cohibición de un sujeto durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5a .

La FIG. 49 es una tabla de puntuaciones de UFS-QOL que miden la función sexual de un sujeto durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 50 es una tabla de concentraciones de hemoglobina durante un periodo de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 51 es una tabla de concentraciones de hemoglobina en sujetos que toman medicamentos concomitantes con fármacos de hierro durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 52 es una tabla de concentraciones de hemoglobina en sujetos que no toman medicamentos concomitantes con fármacos de hierro durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 53 es una tabla de porcentaje de hematocrito durante un periodo de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 54 es una tabla de concentraciones de hierro en suero durante un periodo de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 55 es una tabla de concentraciones de ferritina durante un periodo de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

Las FIG. 56A-D son gráficos que representan las concentraciones de LH en suero durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 57 es una tabla de concentraciones de LH en suero representadas en las FIG. 56A-D.

Las FIG. 58A-D son gráficos que representan las concentraciones de FSH en suero durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 59 es una tabla de concentraciones de FSH en suero representadas en las FIG. 58A-D.

Las FIG. 60A-D son gráficos que representan las concentraciones de E²en suero durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 61 es una tabla de las concentraciones de estradiol (E²) en suero representadas en las FIG. 60A-D. Las FIG. 62A-D son gráficos que representan las concentraciones de P en suero durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 63 es una tabla de concentraciones de progesterona en suero representadas en las FIG. 62A-D.

La FIG. 64 es una tabla que muestra el retorno de los ciclos menstruales tras la administración de placebo o una de las tres formulaciones de Compuesto 1 (10 mg, 20 mg y 40 mg) durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A.

Las FIG. 65A-C son una parte de las preguntas incluidas en el diario de la paciente de acuerdo con el Ejemplo 6. Las FIG. 66A-B son preguntas de un cuestionario ilustrativo para el deterioro de la actividad y la productividad laboral (salud general) utilizado para análisis de calidad de vida.

La FIG. 67 es un cuestionario ilustrativo de la impresión global de cambio de la paciente para determinar el cambio en los síntomas de los fibromas uterinos desde que comenzó el tratamiento.

La FIG. 68 resume la proporción de pacientes con una puntuación en el pictograma de evaluación de pérdida de sangre (PBAC) <10 desde la semana 6 a la 12 de acuerdo con el Ejemplo 5A.

La FIG. 69 muestra los niveles medios de estradiol en suero.

La FIG. 70 representa gráficamente las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 sin cambios durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 71 es una tabla de concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 sin cambios representado en la FIG. 70. La FIG. 72 representa gráficamente las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 sin cambios durante un período de tratamiento de 24 semanas en el que el Compuesto 1 se administró 30 minutos antes de una comida de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 73 es una tabla de concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 sin cambios representado en la FIG. 72. La FIG. 74 representa gráficamente las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 sin cambios durante un período de tratamiento de 24 semanas en el que el Compuesto 1 no se administró 30 minutos antes de una comida de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 75 es una tabla de concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 sin cambios representado en la FIG. 74. Las FIG. 76A-C son una tabla de características demográficas y de referencia de acuerdo con el Ejemplo 8. La FIG. 77 representa gráficamente las concentraciones de hormona luteinizante (LH) en suero durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

Las FIG. 78A-B son una tabla de concentraciones de LH en suero representadas en la FIG. 77.

La FIG. 79 representa gráficamente las concentraciones de hormona foliculoestimulante (FSH) en suero durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

Las FIG. 80A-B son una tabla de concentraciones de FSH en suero representadas en la FIG. 79.

La FIG. 81 representa gráficamente las concentraciones de estradiol (E²) en suero durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

Las FIG. 82A-B son una tabla de concentraciones de estradiol (E²) en suero representadas en la FIG. 81.

La FIG. 83 representa gráficamente las concentraciones de progesterona en suero durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

Las FIG. 84A-B son una tabla de concentraciones de progesterona en suero representadas en la FIG. 83.

La FIG. 85 es una tabla de concentraciones de marcadores bioquímicos de endometriosis (CA125) durante un periodo de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 86 es una tabla de cambios en porcentaje con respecto a los valores de referencia de marcadores bioquímicos de endometriosis (CA125) durante un periodo de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 87 representa gráficamente la media de las puntuaciones de la escala visual analógica (VAS) por visita para el dolor pélvico durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 88 es una tabla de la media de las puntuaciones de VAS por visita para el dolor pélvico representadas en la FIG. 87.

La FIG. 89 representa gráficamente el cambio con respecto a los valores de referencia en la media de puntuaciones de VAS por visita para el dolor pélvico durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 90 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones de VAS por visita representadas en la FIG. 89.

La FIG. 91 es una tabla de cambios con respecto a los valores de referencia en la media de las puntuaciones de VAS por visita (comparación con acetato de leuprolida) para el dolor pélvico durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 92 representa gráficamente la media de las puntuaciones de VAS por visita para la dispareunia durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 93 es una tabla de la media de las puntuaciones de VAS por visita para la dispareunia representadas en la FIG. 92.

La FIG. 94 representa gráficamente el cambio con respecto a los valores de referencia en la media de puntuaciones de VAS por visita para la dispareunia durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8. La FIG. 95 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones de VAS por visita para la dispareunia representadas en la FIG. 94.

La FIG. 96 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de puntuaciones de VAS por visita (comparación con acetato de leuprolida) para la dispareunia durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8. La FIG.

La FIG. 97 representa gráficamente la media de puntuaciones de VAS por visita para la dismenorrea durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 98 es una tabla de la media de las puntuaciones de VAS por visita para la dismenorrea representadas en la FIG. 97.

La FIG. 99 representa gráficamente el cambio con respecto a los valores de referencia en la media de puntuaciones de VAS por visita para la dismenorrea durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 100 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones de VAS por visita para la dismenorrea representadas en la FIG. 99.

La FIG. 101 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de puntuaciones de VAS por visita (comparación con acetato de leuprolida) para la dismenorrea durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8. La FIG.

La FIG. 102 es una tabla de la media de las puntuaciones de la escala de Biberoglu & Behrman modificada (M-B&B) para el dolor pélvico durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 103 es una tabla de la media de las puntuaciones de M-B&B para la dismenorrea durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 104 es una tabla de la media de las puntuaciones de M-B&B para la dispareunia profunda durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 105 es una tabla de cambios con respecto a punto de referencia en las puntuaciones de M-B&B para el dolor pélvico durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 106 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones de M-B&B para la dismenorrea durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 107 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones de M-B&B para la dispareunia profunda durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8. La FIG. 108 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones de M-B&B (comparación con acetato de leuprolida) durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 109 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones de M-B&B (comparación con acetato de leuprolida) para la dismenorrea durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 110 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones de M-B&B (comparación con acetato de leuprolida) para la dispareunia profunda durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 111 es una tabla de la media de las puntuaciones de Biberoglu & Behrman (B&B) por visita para la dismenorrea durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 112 es una tabla de la media de las puntuaciones de B&B por visita para la dispareunia durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 113 es una tabla de la media de las puntuaciones de B&B por visita para el dolor pélvico durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 114 es una tabla de la media de las puntuaciones de B&B por visita para la sensibilidad pélvica durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 115 es una tabla de la media de las puntuaciones de B&B por visita para la induración durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 116 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones de B&B por visita para la dismenorrea durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8. La FIG. 117 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones de B&B por visita para la dispareunia durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8. La FIG. 118 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en las puntuaciones de B&B por visita para el dolor pélvico durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 119 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones de B&B por visita para la sensibilidad pélvica durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 120 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones de B&B por visita para la induración durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 121 es una tabla de proporción de días con el uso de un analgésico durante un periodo de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 122 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la proporción de días con el uso de un analgésico durante un periodo de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 123 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la proporción de días con el uso de un analgésico (comparación con acetato de leuprolida) durante un periodo de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 124 es una tabla de la media de la cantidad de sangrado durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 125 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de la cantidad de sangrado durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 126 es una tabla de cambios con respecto al punto de referencia en la media de la cantidad de sangrado (comparación con acetato de leuprolida) durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

Las FIG. 127A-B son una tabla del número de sujetos que alcanzaron amenorrea durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 128 es una tabla de la proporción de sujetos que alcanzaron amenorrea (comparación con acetato de leuprolida) durante un período de tratamiento de 168 días de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 129 es una tabla de estadísticos para la calidad de vida (QOL) por el cuestionario del Perfil de Salud de Endometriosis-30 (EHP-30) con respecto al dolor durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 130 es una tabla de estadísticos para la QOL (EHP-30) con respecto al control y la impotencia durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 131 es una tabla de estadísticos para la QOL (EHP-30) con respecto al bienestar emocional durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 132 es una tabla de estadísticos para la QOL (EHP-30) con respecto a la ayuda social durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 133 es una tabla de estadísticos para la QOL (EHP-30) con respecto a la imagen personal durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 134 es una tabla de estadísticos para el cambio con respecto al punto de referencia en la QOL (EHP-30) con respecto al dolor durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 135 es una tabla de estadísticos para el cambio con respecto al punto de referencia en la QOL (EHP-30) con respecto al control y la impotencia durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 136 es una tabla de estadísticos para el cambio con respecto al punto de referencia en la QOL (EHP-30) con respecto al bienestar emocional durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 137 es una tabla de estadísticos para el cambio con respecto al punto de referencia en la QOL (EHP-30) con respecto a la ayuda social durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8. La FIG. 138 es una tabla de estadísticos para el cambio con respecto al punto de referencia en la QOL (EHP-30) con respecto a la imagen personal durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 139 es una tabla de estadísticos para el cambio con respecto al punto de referencia en la QOL (EHP-30) (comparación con acetato de leuprolida) con respecto al dolor durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 140 es una tabla de estadísticos para el cambio con respecto al punto de referencia en la QOL (EHP-30) (comparación con acetato de leuprolida) con respecto al control y la impotencia durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 141 es una tabla de estadísticos para el cambio con respecto al punto de referencia en la QOL (EHP-30) (comparación con acetato de leuprolida) con respecto al bienestar emocional durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 142 es una tabla de estadísticos para el cambio con respecto al punto de referencia en la QOL (EHP-30) (comparación con acetato de leuprolida) con respecto a la ayuda social durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 143 es una tabla de estadísticos para el cambio con respecto al punto de referencia en la QOL (EHP-30) (comparación con acetato de leuprolida) con respecto a la imagen personal durante un período de tratamiento de 24 semanas de acuerdo con el Ejemplo 8.

La FIG. 144 es un cuestionario ilustrativo de dolor de endometriosis utilizado para análisis psicométricos.

La FIG. 145 es una escala ilustrativa de calificaciones de M-B&B utilizada para la dismenorrea, el dolor pélvico y la dispareunia profunda.

Las FIG. 146A-C son una escala ilustrativa de síntomas de endometriosis (SEMS) utilizada para análisis psicométricos.

Las FIG. 147A-M son una escala electrónica ilustrativa de síntomas de endometriosis (SEMS) utilizada para análisis psicométricos.

Las FIG. 148A-C son un formulario ilustrativo de estados de ánimo utilizado para análisis psicométricos.

Las FIG. 149A-C son un cuestionario clínico inicial ilustrativo utilizado para análisis psicométricos.

Las FIG. 150A-B son un cuestionario clínico final ilustrativo utilizado para análisis psicométricos.

Las FIG. 151A-E son un cuestionario ilustrativo del Perfil de Salud de Endometriosis (EHP-30) utilizado para los análisis de calidad de vida.

La FIG. 152A (gráfico) y la FIG. 152B (tabla) presentan la puntuación de VAS media para el dolor pélvico global (mm) de acuerdo con el Ejemplo 8A.

La FIG. 153A y la FIG. 153B (tabla) presentan la puntuación de VAS media para la dismenorrea (mm) de acuerdo con el Ejemplo 8A.

La FIG. 154A y la FIG. 154B (tabla) presentan la puntuación de VAS media para el dolor pélvico no menstrual (mm) de acuerdo con el Ejemplo 8A.

La FIG. 155A y la FIG. 155B (tabla) presentan la puntuación de VAS media para la dispareunia (mm) de acuerdo con el Ejemplo 8A.

Las FIG. 156A-B presentan el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación de VAS media al final del período de tratamiento (mm) de acuerdo con el Ejemplo 8A (Media de la puntuación de VAS y puntuación modificada de B&B (paciente)). De izquierda a derecha en cada grupo, las barras son: placebo, 10 mg de Compuesto 1 (relugolix), 20 mg de Compuesto 1,40 mg de Compuesto 1, leuprorelina.

La FIG. 157 indica que el tratamiento con Compuesto 1 durante 12 semanas dio como resultado una disminución significativa dependiente de la dosis en el dolor pélvico global de acuerdo con el Ejemplo 7. De izquierda a derecha en cada grupo, las barras son: placebo, 10 mg de Compuesto 1 (relugolix), 20 mg de Compuesto 1, 40 mg de Compuesto 1, leuprorelina.

La FIG. 158 presenta el porcentaje de cambio medio con respecto al punto de referencia de VAS para el dolor pélvico global al final del período de tratamiento de acuerdo con el Ejemplo 7. De izquierda a derecha en cada grupo, las barras son: placebo, 10 mg de Compuesto 1 (relugolix), 20 mg de Compuesto 1, 40 mg de Compuesto 1, leuprorelina.

La FIG. 159 presenta el porcentaje de cambio medio con respecto al punto de referencia de VAS para el dolor pélvico global y la dismenorrea al final del período de tratamiento de acuerdo con el Ejemplo 7. De izquierda a derecha en cada grupo, las barras son: placebo, 10 mg de Compuesto 1 (relugolix), 20 mg de Compuesto 1, 40 mg de Compuesto 1, Leuprorelina.

La FIG. 160 presenta los cambios con respecto al punto de referencia en la puntuación media de VAS para el dolor pélvico global, dolor pélvico no menstrual, dismenorrea y dispareunia por visita de acuerdo con el Ejemplo 7. El marcador con forma de rombo indica placebo; el marcador con forma cuadrada más claro indica 10 mg de Compuesto 1; el marcador con forma de triángulo indica 20 mg de Compuesto 1; el marcador con forma de cuadrado más oscuro indica 40 mg de Compuesto 1; y el marcador con forma de círculo indica leuprorelina.

La FIG. 161 muestra la concentración en suero (mediana) de los marcadores farmacodinámicos determinados en el Ejemplo 7. El marcador con forma de rombo indica placebo; el marcador con forma cuadrada más claro indica 10 mg de Compuesto 1; el marcador con forma de triángulo indica 20 mg de Compuesto 1; el marcador con forma de cuadrado más oscuro indica 40 mg de Compuesto 1; y el marcador con forma de círculo indica leuprorelina. La FIG. 162 es un gráfico que representa el encendido/apagado de los efectos endocrinos después de la administración de Compuesto 1 como se describe en el estudio del Ejemplo 7.

FIG. 163. Niveles de estradiol en mujeres voluntarias sanas tratadas en el estudio de fase 1 con Compuesto 1, con y sin terapia de sustitución hormonal.

La FIG. 164 es un gráfico que representa la media y la desviación típica (SD) del estradiol en suero el último día de tratamiento (semana 6) - la línea superior es el Compuesto 1 más el complemento sustitutivo y la línea inferior el Compuesto 1 sin el complemento sustitutivo.

La FIG. 165 es un gráfico que representa la media y la desviación típica (SD) de telopéptido C y telopéptido N (lado izquierdo, Compuesto 1; lado derecho, Compuesto 1 más complemento sustitutivo) de cada resultado semanal. La FIG. 166 es un gráfico que representa el número promedio de sofocos (cualquier gravedad) - línea superior con Compuesto 1; línea inferior, Compuesto 1 más complemento sustitutivo.

La FIG. 167 es una tabla que resume algunas diferencias entre el Compuesto 1 (relugolix) y el antagonista de GnRH elagolix.

La FIG. 168 representa un diagrama de dispersión del AUC^0-24del Compuesto 1 (relugolix) en comparación con la concentración C^promediode estradiol (E²) en la semana 6 en el estudio descrito en el ejemplo 9.

La FIG. 169 representa un diagrama de dispersión de la C^promediode estradiol (E²) en comparación con el cambio con respecto al punto de referencia de telopéptido N (NTx) en la semana 6 del estudio descrito en el Ejemplo 9. La FIG. 170 representa un diagrama de dispersión de la C^promediode estradiol (E²) en comparación con el cambio con respecto al punto de referencia de telopéptido C (CTx) en la semana 6 del estudio descrito en el Ejemplo 9. La FIG. 171 representa un gráfico de diagrama de caja del grado de sangrado menstrual informado por el sujeto frente a la C^promediode estradiol (E²) en la Semana 6 del estudio descrito en el Ejemplo 9.

La FIG. 172 es un gráfico que representa el porcentaje de sujetos con un nivel de estradiol (E²) en suero de menos de 10 pg/ml frente a la dosis de Compuesto 1 (relugolix), en el estudio descrito en el Ejemplo 5A.

La FIG. 173 es un gráfico que representa el nivel de estradiol (E²) en suero de sujetos individuales frente a la concentración plasmática de Compuesto 1, en el estudio descrito en el Ejemplo 5A.

La FIG. 174 es un gráfico que representa el porcentaje de sujetos con puntuaciones de 0 en el pictograma de evaluación de pérdida de sangre (PBAC) en las semanas 6 a 12, y el cambio medio con respecto al punto de referencia en la densidad mineral ósea en la semana 12, frente a la dosis de Compuesto 1 en el estudio descrito en el Ejemplo 5A.

La FIG. 175 es un gráfico que representa el AUC^0-24del Compuesto 1 (relugolix) en la semana 3 en comparación con el índice de masa corporal de referencia en el estudio descrito en el Ejemplo 9.

La FIG. 176 es un gráfico de la proporción de respondedores del PBAC con resultados del criterio de valoración principal en el estudio descrito en el Ejemplo 10.

La FIG. 177 es un gráfico que representa la proporción de respondedores con resultados de criterios de valoración secundarios en el estudio descrito en el Ejemplo 10. Los resultados del criterio de valoración principal también se incluyen como contexto.

Las FIG. 178A-C representan gráficos de volumen de miomas como criterio de valoración secundario, volumen uterino como criterios de valoración secundario y hemoglobina secundaria para sujetos en el estudio descrito en el Ejemplo 10.

La FIG. 179 representa un gráfico de la densidad mineral ósea a lo largo del tiempo en los dos grupos de tratamiento diferentes en el estudio descrito en el Ejemplo 10.

Las FIG. 180A-E representan entradas de eDiary para los estudios descritos en los Ejemplos 13 y 14.

La FIG. 181 presenta un resumen de los hallazgos del informe cognitivo en el estudio descrito en el Ejemplo 18. La FIG. 182 presenta un resumen de cada uno de los conceptos medidos por el SEMS evaluado en el Ejemplo 18, junto con el número de sujetos que notificaron relevancia de ese concepto.

Las FIG. 183A-C presentan una comparación de los síntomas notificados por el sujeto con los resultados informados por la paciente (PRO) en el estudio descrito en el Ejemplo 18.

Descripción detallada

Como se ha analizado anteriormente, supone un desafío conseguir un equilibrio de hormonas que alivie uno o más síntomas de afecciones tales como los fibromas uterinos, la endometriosis y/o la adenomiosis y que al mismo tiempo evite ciertos efectos secundarios de la supresión hormonal. Se ha descubierto que, sorprendentemente, en algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento pueden tratar los fibromas uterinos, la endometriosis o la adenomiosis, o uno o más síntomas asociados a estas afecciones. También se ha descubierto que, sorprendentemente, en algunas realizaciones, estos métodos pueden incluir además la prevención o la mejora de uno 0 más efectos secundarios de la administración de antagonistas de GnRH, tales como la pérdida de densidad mineral ósea o síntomas vasomotores. Por ejemplo, en lugar de usar una dosis que simplemente disminuye los niveles hormonales, la supresión de las hormonas por completo o casi por completo y la adición sustitutiva de una cantidad particular de hormonas como se describe en el presente documento, puede llevar a una distribución más estrecha de los niveles de estradiol para un gran número de mujeres y puede ser eficaz simultáneamente con respecto a los síntomas descritos en el presente documento, controlándose también al mismo tiempo los efectos secundarios normalmente asociados a el tratamiento con antagonistas de GnRH. En otras palabras, en comparación con el enfoque de "encontrar un punto intermedio" descrito anteriormente, sorprendentemente, los métodos y usos de la presente invención pueden conducir a un tratamiento exitoso de más mujeres. Por tanto, por ejemplo, los usos y métodos descritos en el presente documento pueden dar como resultado una menor pérdida de densidad mineral ósea para un determinado nivel de eficacia (con respecto al control de los síntomas) o, como alternativa, una mayor eficacia del control de los síntomas para una determinada cantidad de cambio en la densidad mineral ósea.

En el presente documento se desvelan métodos para usar el antagonista de GnRH activo por vía oral (N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea) (Compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis o sangrado menstrual abundante, infertilidad; dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis; anemia; o uno o más síntomas de fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis; o para prevenir el aborto espontáneo. También se describen métodos de anticoncepción; de mantenimiento de la densidad ósea, de un perfil normal de lípidos o de un intervalo normal de glucosa en sangre; o de tratamiento de uno o más de: sofocos, sudores nocturnos, otros síntomas vasomotores, atrofia vulvovaginal, sequedad vaginal, fatiga, malestar general y dolor de cabeza en una mujer premenopáusica que está siendo tratada por uno o más de: fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis o sangrado menstrual abundante con el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La administración oral una vez al día del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable a un sujeto puede dar como resultado una rápida supresión de los niveles de estrógenos y progesterona, sin un aumento inicial de hormonas que provoque un agravamiento de los síntomas, también conocido como episodio clínico u hormonal.

Una mujer premenopáusica puede incluir, por ejemplo, una mujer que ha comenzado a tener períodos menstruales pero que aún no ha llegado a la menopausia. Una mujer premenopáusica puede incluir una mujer que está experimentando la perimenopausia. Se puede determinar si una mujer es premenopáusica evaluando el historial médico de la mujer, por ejemplo, haciéndole preguntas a la mujer. En una mujer que no ha tenido el período durante un año o más, los niveles de FSH en suero mayores o iguales a 30 mUI/ml también pueden indicar que la mujer ha llegado a la menopausia.

Los métodos proporcionados en el presente documento incluyen la coadministración de un medicamento de reemplazo hormonal (p. ej., una combinación de un estradiol y una progestina). Como se ha analizado anteriormente, la supresión de estrógenos y/o progesterona, por ejemplo mediante la administración de un agonista de GnRH o antagonista de GnRH, o la alteración de la acción de la progesterona, por ejemplo mediante la administración de un SPRM, puede llevar a efectos secundarios y no deseados.

La supresión de estrógenos puede causar pérdida de densidad mineral ósea y efectos secundarios vasomotores, tales como sofocos o sudores nocturnos. La pérdida de densidad mineral ósea puede ser un efecto secundario de particular importancia, ya que un sujeto puede no ser consciente de que está perdiendo densidad mineral ósea a corto plazo (p. ej., durante semanas o meses), pero con el tiempo esto puede ocasionar problemas de salud significativos tales como una mayor probabilidad de fractura ósea y/u osteoporosis. Esta pérdida de densidad mineral ósea puede producirse cuando los niveles de estrógenos caen por debajo de cierto umbral y puede producirse en períodos cortos de tiempo, por ejemplo, durante unas pocas horas cada día si los estrógenos caen por debajo del umbral. Por tanto, si los niveles de estrógenos no se mantienen de forma constante a lo largo de cada día durante el tratamiento, el sujeto puede estar perdiendo densidad mineral ósea durante una parte del día, lo cual puede tener consecuencias acumulativas negativas para la salud a largo plazo.

De manera similar, la supresión de progesterona sin la supresión simultánea de estrógenos también puede producir efectos secundarios nocivos. Los estrógenos sin oposición en las mujeres pueden causar hiperplasia endometrial, que es un factor de riesgo para el cáncer de endometrio. Las terapias que suprimen la progesterona sin la supresión concurrente de estrógenos pueden producir efectos negativos si se administran a largo plazo, por ejemplo durante tres meses o más. A las pacientes se les pueden recetar ciclos de terapia con descansos entre ellos para reducir el riesgo de efectos secundarios adversos graves, tales como la hiperplasia endometrial. Puede ser necesario este tipo de programación intermitente para terapias que utilizan SPRM, que modulan selectivamente los receptores de progesterona.

Administrar una combinación de un medicamento de reemplazo hormonal con el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en el presente documento, puede ayudar a mantener la densidad mineral ósea o tratar uno o más síntomas vasomotores (p. ej., sofocos o sudores nocturnos) u otros efectos secundarios de la administración del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estos otros efectos secundarios pueden incluir, por ejemplo, atrofia vulvovaginal, sequedad vaginal, fatiga, malestar general y dolor de cabeza. La administración de un medicamento de reemplazo hormonal también puede, en algunas realizaciones, prevenir o reducir uno o más síntomas de los estrógenos sin oposición. La capacidad de mitigar los efectos secundarios del tratamiento con un antagonista de GnRH, manteniendo al mismo tiempo la eficacia (p. ej., la reducción del sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos o adenomiosis, o el dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis, etc.) podría permitir el uso a largo plazo del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, dicho tratamiento seguro y eficaz a largo plazo puede proporcionar una alternativa a la cirugía (p. ej., histerectomía o miomectomía) u otros procedimientos invasivos (p. ej., laparoscopia) normalmente prescritos para algunas de las afecciones descritas en el presente documento, tales como fibromas uterinos y endometriosis. Por tanto, las mujeres con estas afecciones pueden, en algunas realizaciones, controlar eficazmente los síntomas de su enfermedad a largo plazo, sin sacrificar su capacidad de procrear.

También puede existir un límite superior de estrógenos y un límite superior de progesterona para ciertas afecciones. Los trastornos descritos en el presente documento, tales como endometriosis y fibromas uterinos, y sus síntomas son sensibles a estrógenos. Estos trastornos pueden verse agravados por hormonas tales como los estrógenos que se elevan por encima del límite superior, aunque el nivel esté por encima del límite solo durante un corto período de tiempo, por ejemplo, algunas horas al día. En algunos casos, este agravamiento del trastorno puede no ser conocido por el sujeto a corto plazo, pero con el tiempo puede conducir a la manifestación de síntomas. De manera similar, se cree que ciertos síntomas de los fibromas uterinos tienen una mayor respuesta a la progesterona que a los estrógenos, por ejemplo, el crecimiento de un tumor fibroide.

La dosis del medicamento de reemplazo hormonal y el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y su administración constante en combinación, pueden ser importantes para mantener la concentración del Compuesto 1 y los estrógenos dentro de una ventana de tratamiento, en donde el nivel del Compuesto 1 es suficiente para suprimir la producción endógena de estrógenos, tratándose de esta manera los síntomas y/o afecciones, mientras que el nivel de estrógenos proporcionado por el medicamento de reemplazo hormonal (p. ej., una combinación de un estradiol y una progestina) es suficiente para prevenir uno o más síntomas de un estado hipoestrogénico (p. ej., pérdida de densidad mineral ósea, síntomas vasomotores, atrofia vulvovaginal, sequedad vaginal, fatiga, malestar general o dolor de cabeza). Como se ha descrito anteriormente, si se cae fuera de esta ventana de tratamiento en el transcurso del día se pueden producir uno o más efectos secundarios negativos, tales como la pérdida de densidad mineral ósea, síntomas vasomotores o exacerbación del síntoma o afección que se está tratando.

La mera combinación de cualquier antagonista de GnRH o agonista de GnRH con un medicamento de reemplazo hormonal puede no dar como resultado una supresión hormonal suficiente para tratar adecuadamente uno o más síntomas, o puede no mantener los niveles hormonales lo suficientemente altos como para evitar uno o más efectos secundarios nocivos. En algunos casos, para otras terapias, la concentración en plasma sanguíneo de una o más hormonas en un sujeto puede variar a lo largo de cada día de manera que no se logre un tratamiento adecuado ni se eviten ciertos efectos secundarios. En otros casos, en otras terapias, una variación o desequilibrio durante un período de tiempo más largo, tal como durante algunos meses, puede impedir que una terapia se use a largo plazo, tal como durante más de 3, 6 o 12 meses. Sorprendentemente, se ha descubierto que la administración una vez al día del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal puede dar como resultado una mayor estabilidad de la concentración de estrógenos en plasma sanguíneo que la administración de otros antagonistas de GnRH o agonistas de GnRH.

La FIG. 163 muestra dos gráficos que demuestran el efecto sobre los niveles de estradiol en suero de la administración oral una vez al día del Compuesto 1, o una combinación del Compuesto 1 y un medicamento de reemplazo hormonal que comprende estradiol y la progestina acetato de noretindrona (E²/NETA), de acuerdo con el Ejemplo 9. El gráfico de la izquierda representa la mediana de la concentración mínima de estradiol en suero medida en una muestra de sangre tomada en la visita de estudio antes de la administración de ese día. Como se muestra en este gráfico, la administración del Compuesto 1 una vez al día da como resultado una concentración de estradiol en suero que está sistemáticamente por debajo de 10 pg/ml durante varias semanas. Los sujetos a los que se les administró estradiol y complemento sustitutivo NETA (E²/NETA) también tuvieron una concentración mínima constante de estradiol en suero medida en cada visita de estudio, pero que era superior al umbral de 20 pg/ml. Como se muestra en el gráfico de la derecha, la mediana de la concentración de estradiol durante la visita de estudio de la semana 3 se mantuvo entre 20 pg/ml y 50 pg/ml durante las 24 horas posteriores a la administración del Compuesto 1 y estradiol y NETA (E²/NETA). La administración del Compuesto 1 sin un medicamento de reemplazo hormonal dio como resultado niveles de estradiol en suero por debajo de 10 pg/ml durante las siguientes 24 horas. El mantenimiento de los niveles de estradiol en suero dentro de este intervalo de 20 pg/ml a 50 pg/ml mediante la administración del Compuesto 1 y un medicamento de reemplazo hormonal, tal como estradiol y progestina, puede aliviar uno o más síntomas de una afección sensible a estrógenos (tal como fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis) o sangrado menstrual abundante, al mismo tiempo que reduce uno o más efectos secundarios de los antagonistas de GnRH, tales como la pérdida de densidad mineral ósea o síntomas vasomotores.

Por el contrario, otros antagonistas de GnRH, tales como elagolix, son menos eficaces o no son eficaces para suprimir los niveles de estrógenos con la administración una vez al día. La FIG. 167 resume algunos aspectos de la administración de elagolix en comparación con el Compuesto 1 (relugolix). En algunos estudios, se consiguió una supresión máxima de estrógenos con 200 mg o más de elagolix administrado dos veces al día, mientras que otros estudios desvelan que 200 mg de elagolix administrados una vez al día son menos eficaces para suprimir el E²(estradiol) que 200 mg repartidos en 7 administraciones a lo largo del día. (Véase J.W. Ng, et al., "Dose-Dependent Suppression of Gonadotropins and Ovarian Hormones by Elagolix in Healthy Premenopausal Females" (póster, 2016); J. Grundy, et al., Nature (2008), Vol 83: Suplemento 1, S9) The IC50 of elagolix is 1.5 nM, and the half-life of elagolix is 2.4-6.3 h. (Véase Chen et al., J. Med. Chem. 2008, 51:7478-7485, compound 10b; Struthers et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., febrero de 2009, 94(2):545-551). Por el contrario, el Compuesto 1 puede suprimir el E²hasta unos niveles inferiores a 10 pg/ml en la mayoría de los sujetos con la administración de 40 mg al día, tiene un valor de CI50 de 0,12 nM y tiene una semivida de 37-42 horas.

Es aún más sorprendente que los fibromas uterinos y la endometriosis, siendo ambas enfermedades sensibles a estrógenos, puedan tratarse en algunas realizaciones usando la misma dosificación del Compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las enfermedades dependientes de estrógenos no tienen la misma sensibilidad a los estrógenos. Estas enfermedades no responden a los mismos niveles de estrógenos, sino que presentan una jerarquía de sensibilidades. Los miomas (p. ej., fibromas uterinos) en general responden más a los estrógenos que la endometriosis y, por lo tanto, la capacidad de tratar la endometriosis usando la misma dosis del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que puede ser eficaz para los fibromas uterinos es sorprendente. Se puede encontrar un análisis de la sensibilidad a los estrógenos en R. L. Barbieri, Am. J. Obstet. Gynecol (1992), 166(2): 740-745.

También es sorprendente que, en algunas realizaciones, los métodos del presente documento pueden tratar síntomas o afecciones que son sensibles a la progesterona y síntomas o afecciones que son sensibles a los estrógenos. Para ciertas afecciones y/o síntomas, la supresión de la progesterona puede conducir a una mejoría. Por ejemplo, se cree que el tejido fibroide responde a la progesterona y, por lo tanto, la supresión sistemática de la progesterona puede reducir el tamaño y/o la cantidad de fibromas en un sujeto con fibromas uterinos. (Véase S. E. Bulun, Uterine Fibroids, N. Engl. J. Med. (2013), 369:1344-1355). El Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede suprimir la producción endógena de progesterona. La dosis de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada como se describe en el presente documento puede ser suficiente para suprimir la producción endógena de progesterona, en donde esta supresión de progesterona puede tratar los síntomas y/o afecciones, mientras que el nivel de estrógenos y progestina proporcionado por el medicamento de reemplazo hormonal (p. ej., una combinación de un estradiol y una progestina) puede ser suficiente para prevenir uno o más síntomas de un estado hipoestrogénico (p. ej., pérdida de densidad mineral ósea, síntomas vasomotores, atrofia vulvovaginal, sequedad vaginal, fatiga, malestar general o dolor de cabeza) y/o prevenir síntomas asociados a el estrógeno sin oposición. Asimismo, puede ser deseable suprimir tanto la progesterona como los estrógenos para tratar, por ejemplo, múltiples síntomas de una afección. Por ejemplo, se cree que el sangrado menstrual abundante asociado a los fibromas uterinos puede estar asociado a los niveles de estrógenos y, por lo tanto, la supresión tanto de los estrógenos como de la progesterona conduce a un mayor alivio de los síntomas en ciertas mujeres con fibromas uterinos.

Como se ha mencionado anteriormente, la combinación de cualquier agonista de GnRH o antagonista de GnRH con un medicamento de reemplazo hormonal no siempre puede conseguir un tratamiento eficaz de una afección sensible a hormonas y/o mejorar los efectos secundarios de la supresión hormonal. Los agonistas de GnRH, que también conducen a la supresión de estrógenos después de un período inicial de episodio clínico, se pueden coadministrar con terapia hormonal sustitutiva. Sin embargo, la combinación de agonistas de GnRH para suprimir los estrógenos con terapia hormonal sustitutiva ha tenido resultados mixtos. Mediante una revisión de los datos de una docena de ensayos clínicos que evaluaron el tratamiento de fibromas uterinos usando agonistas de GnRH con terapia hormonal sustitutiva se observó que el resultado del tratamiento y el efecto sobre la masa ósea, los síntomas vasomotores y la calidad de vida variaban ampliamente, siendo algunos datos no concluyentes. (Véase R.M. Moroni, et al., Cochrane Database of Systemic Reviews (2015), Número 3, Artículo n.°: CD010854). La leuprorelina, un agonista de GnRH, se puede combinar con terapia hormonal sustitutiva durante un periodo de hasta 6 meses. La FDA no aprobó la ampliación del período de tratamiento hasta 12 meses. Los datos asociados a la solicitud para ampliar el tratamiento hasta 12 meses mostraron que 10 de 157 mujeres tenían una disminución de más del 5,0 % en una o más mediciones de densidad mineral ósea posteriores al punto de referencia, y todas menos una de estas disminuciones se produjeron después de la visita de 24 semanas. Además, la solicitud no incluía datos que mostraran que el tratamiento durante un periodo de hasta 1 año diera como resultado una mejor supresión de los síntomas de la endometriosis o una prolongación del beneficio terapéutico después de completar la terapia. (Véase Medical Review(s) Parte 1, Parte 2 y Parte 3 en www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2001/20-708S011_Lupron.cfm, consultado el 18 de septiembre de 2017)

Es sorprendente que la administración de una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal (p. ej., una combinación de un estradiol y una progestina) pueda dar como resultado un tratamiento eficaz de los fibromas uterinos y/o la reducción, prevención o mejora, de uno o más síntomas asociados a un estado hipoestrogénico (p. ej., pérdida de densidad mineral ósea, síntomas vasomotores tales como sofocos o sudores nocturnos, atrofia vulvovaginal, sequedad vaginal, fatiga, malestar o dolor de cabeza) en vista de los resultados inconsistentes conseguidos mediante la administración de agonistas de GnRH. Por ejemplo, la FIG. 165 representa gráficos que muestran el cambio en comparación con el punto de referencia de C-telopéptido y N-telopéptido en dos momentos durante la administración del Compuesto 1 (relugolix) solo, o con complemento sustitutivo de estradiol/noretindrona. El C-telopéptido y el N-telopéptido son biomarcadores relacionados con el recambio óseo. Como se muestra en la FIG. 165, el uso de complemento sustitutivo de estradiol/noretindrona en combinación con el Compuesto 1 dio como resultado una disminución significativa en el cambio desde el punto de referencia tanto del C-telopéptido como del N-telopéptido resultante del tratamiento con el Compuesto 1 solo. Esto indica que la administración de la combinación del Compuesto 1 y un medicamento de reemplazo hormonal tuvo como resultado una menor reabsorción ósea que el Compuesto 1 solo.

El compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene un inicio de acción más rápido que los agonistas de GnRH actualmente disponibles y, a diferencia de los agonistas peptídicos de GnRH disponibles que se administran por vía subcutánea o intranasal, el Compuesto 1 es una preparación no peptídica que se puede administrar por vía oral y una vez al día. En comparación con los agonistas de GnRH, tales como el acetato de leuprolida, que normalmente se administra como una formulación de depósito, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ofrece varias ventajas. Estas ventajas incluyen, pero sin limitación, la administración oral, el rápido inicio de la supresión de estrógenos, la ausencia de episodio clínico y el rápido retorno a los niveles de referencia de estrógenos después de suspender el tratamiento. A diferencia de un tratamiento que utiliza inyecciones de depósito, el tratamiento con una formulación oral que comprende el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrada una vez al día puede permitir un descanso corto en el que el sujeto puede interrumpir el tratamiento durante un período de tiempo y posteriormente reiniciar el tratamiento sin efectos adversos o con efectos adversos mínimos. Por ejemplo, un retorno más rápido de los niveles hormonales al valor de referencia puede ser ventajoso en el manejo de una enfermedad concurrente o en la restauración de la fertilidad en mujeres que desean intentar la concepción y el embarazo. Este contraste se ilustra en la FIG. 162, que representa la concentración de estradiol en suero en sujetos después de interrumpir la administración del Compuesto 1 (relugolix) o leuprolida (gráfico de la derecha) en el estudio descrito en el Ejemplo 7. Como se ve en el gráfico, cuatro semanas después de interrumpir la administración del Compuesto 1, la concentración media de estradiol en suero ha vuelto a niveles similares al control (placebo), mientras que la concentración media de estradiol en suero en sujetos en los que se suspendió la administración de leuprolida es solo aproximadamente una quinta parte del control. Por tanto, los métodos de tratamiento de esta divulgación pueden proporcionar una opción deseable de "encendido/apagado" rápido para mujeres premenopáusicas, permitiendo el tratamiento intermitente cuando sea necesario o se desee.

Por tanto, en el presente documento se desvelan métodos para tratar fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis, en una mujer premenopáusica, que comprenden administrar una vez al día una forma farmacéutica oral del Compuesto 1 antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un estradiol y una progestina para la mujer premenopáusica. También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto 1 y un medicamento de un estradiol y una progestina para su uso en el tratamiento de fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis. Como se analiza más adelante, los métodos comprenden administrar a una mujer premenopáusica una combinación de entre aproximadamente 40 mg de Compuesto 1, o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal.

Puede ser deseable administrar primero el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sin terapia complementaria durante un período de tiempo antes de la transición a la administración de la combinación. La combinación se puede administrar, por ejemplo, como una dosis fija o en dos o más formas farmacéuticas separadas que se administran conjuntamente. Esto puede ser deseable, por ejemplo, en una mujer con síntomas graves, o una pluralidad de síntomas, o con un deseo de aliviar más rápidamente uno o más síntomas. La administración de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sin un medicamento de reemplazo hormonal puede dar como resultado niveles más bajos de estradiol en suero y/o progesterona en suero más rápidamente que la administración de la combinación y, por lo tanto, puede aliviar más rápidamente uno o más síntomas de una afección sensible a estrógenos o a progesterona.

Además, en el presente documento se proporcionan métodos de tratamiento, y composiciones farmacéuticas para usar en el tratamiento, de uno o más síntomas o afecciones seleccionadas del grupo que consiste en sangrado menstrual abundante, infertilidad, disfunción sexual femenina (por ejemplo, disminución de la libido, disminución de la excitación o disminución de la actividad sexual), transición de género, manchado, cánceres impulsados por hormonas sexuales, uso de compuestos analgésicos (por ejemplo, uso de compuestos analgésicos reductores), amenorrea, fertilidad (por ejemplo, mantenimiento de la fertilidad), anemia (asociada a sangrado menstrual abundante o independiente del sangrado menstrual abundante), dolor (por ejemplo, dispareunia, dolor crónico, dolor al defecar o dolor al orinar), inflamación, menstruación irregular, síntomas relacionados con el tamaño y/o volumen de los fibromas, pérdida del embarazo, depresión, fatiga crónica, ansiedad y trastornos del sueño. En algunas realizaciones, uno o más de estos síntomas o afecciones están asociadas a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis. En otras realizaciones, uno o más de estos síntomas o afecciones no están relacionadas con fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis. En determinadas realizaciones, uno o más de estos síntomas o afecciones se encuentran en una mujer premenopáusica a la que no se le han diagnosticado fibromas uterinos, no se le ha diagnosticado endometriosis o no se le ha diagnosticado adenomiosis, o cualquier combinación de las anteriores.

Los métodos proporcionados en el presente documento pueden permitir, después de suspender el tratamiento, que la mujer premenopáusica conciba, se quede embarazada o dé a luz. La capacidad de concebir, quedarse embarazada o dar a luz después de suspender el tratamiento como se describe en el presente documento puede ser una ventaja con respecto a otros métodos. Como se ha analizado anteriormente, muchos métodos para tratar los fibromas uterinos, la endometriosis o la adenomiosis, o los síntomas relacionados con estas afecciones (p. ej., sangrado menstrual abundante o dolor asociado a una o más de estas afecciones), tanto a corto como a largo plazo, implican una intervención quirúrgica (p. ej., histerectomía) que impide el embarazo. Por el contrario, los métodos descritos en el presente documento, tales como métodos para tratar endometriosis, fibromas uterinos, adenomiosis; sangrado menstrual abundante; o dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis, durante un largo período de tiempo, tal como al menos 24 semanas consecutivas, puede permitir que la afección o el síntoma se controlen lo suficiente como para evitar la intervención quirúrgica y permitir que las mujeres premenopáusicas conciban, se queden embarazadas o den a luz después de suspender el tratamiento. En determinadas variaciones, la mujer premenopáusica ha experimentado uno o más abortos espontáneos, incapacidad para concebir o una combinación de ambos antes del tratamiento como se describe en el presente documento.

Como se ha indicado anteriormente, los métodos y usos descritos en el presente documento pueden aumentar las tasas de respuesta de algunas mujeres con respecto a los síntomas de las afecciones descritas en el presente documento y ajustar la distribución (reducir el intervalo) de los niveles de estradiol experimentados, sin dejar de proteger la salud ósea.

A lo largo de la presente divulgación, las cantidades de Compuesto 1 desveladas se refieren a la cantidad de Compuesto 1 en forma libre presente en la formulación. La expresión "cantidad correspondiente", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 requerida para obtener la cantidad de Compuesto 1 en forma libre indicada en la formulación o el método. Será evidente para un experto en la materia cómo calcular la "cantidad correspondiente" de la sal de un compuesto, tal como la cantidad correspondiente de la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1, teniendo en cuenta la diferencia de peso molecular entre la forma libre de un compuesto y una forma de sal. Por ejemplo, aproximadamente 40 mg de Compuesto 1 corresponderían a aproximadamente 42,3 mg de la sal clorhidrato de Compuesto 1.

Los compuestos y composiciones fisiológicamente aceptables, farmacéuticamente aceptables o farmacológicamente aceptables pueden incluir materiales que no sean indeseables biológicamente, o de otro modo. Por ejemplo, el material puede administrarse a un individuo sin causar ningún efecto biológico sustancialmente indeseable o interactuar de manera perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en la que está contenido.

Como se utiliza en el presente documento, tratar o tratamiento de una enfermedad, tal como una enfermedad o trastorno especificado, puede incluir el tratamiento de uno o más síntomas de la afección y/o la prevención de la aparición de la afección. El tratamiento puede incluir mejorar uno o más síntomas (p. ej., dolor) o prevenir uno o más síntomas, tal como prevenir nuevos fibromas o hacer que los fibromas existentes se reduzcan, prevenir nuevos endometriomas o lesiones de endometriosis, o disminuir el número o la inflamación asociada a las lesiones existentes. La mejora del dolor puede incluir, por ejemplo, reducir el dolor pélvico (incluida la dismenorrea), el dolor pélvico no menstrual o la dispareunia.

También se proporcionan preparaciones combinadas para usar en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, la preparación combinada es para uso simultáneo o secuencial.

I. Compuesto 1

El compuesto 1 es N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea. El Compuesto 1 se representa por la siguiente estructura química:

el Compuesto 1 y las composiciones farmacéuticas que incluyen el Compuesto 1 se pueden producir mediante los métodos descritos en la Patente de Estados Unidos 7.300.935, la Patente de Estados Unidos n.° 8.058.280, la Patente de Estados Unidos n.° 9.346.822, la Patente de Estados Unidos n.° 9.758.528, la Publicación PCT n.° WO 2016/136.849 y la Patente de Estados Unidos n.° 8.735.401. El Compuesto 1 también puede denominarse en el presente documento "relugolix".

Como se utiliza la expresión en el presente documento, las sales de Compuesto 1 son preferentemente sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables. Dichas sales incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos (p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares), y sales con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares).

El Compuesto 1 es un compuesto no peptídico activo por vía oral. Se cree que el Compuesto 1 antagoniza la GnRH a través de los receptores de GnRH que están presentes en los basófilos del lóbulo anterior de la hipófisis (células secretoras) e inhibe la secreción estimulada por GnRH de la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante de estas células. Como resultado, el fármaco disminuye las concentraciones sanguíneas de hormonas entre las que se incluyen el estradiol y la progesterona. Como el Compuesto 1 es un antagonista de GnRH, se cree que no provoca episodios clínicos y tiene un inicio de acción más rápido que los agonistas de GnRH. A diferencia de los agonistas de GnRH conocidos, el compuesto 1 no es una preparación peptídica. Mientras que los agonistas de GnRH se administran por vía intramuscular, subcutánea o intranasal, el Compuesto 1 se puede administrar por vía oral, lo que puede hacer posible la administración diaria y el mantenimiento de un nivel plasmático estable del antagonista de GnRH. Adicionalmente, se ha demostrado que el Compuesto 1 tiene una mayor afinidad por receptores de GnRH humanos que el acetato de leuprolida (un agonista peptídico) y cetrorelix (un antagonista peptídico).

A diferencia de los agonistas de GnRH tales como el acetato de leuprolida, el Compuesto 1 no es una formulación de depósito, o de liberación lenta, y los niveles hormonales vuelven a los valores de referencia más rápidamente después de que se interrumpa el tratamiento con el Compuesto 1, lo que puede proporcionar más control para las pacientes y sus médicos. Por tanto, a diferencia de un tratamiento que utiliza inyecciones de depósito, los métodos de tratamiento de esta divulgación pueden permitir descansos a corto plazo en los que los sujetos pueden interrumpir el tratamiento durante un período de tiempo y luego reiniciar el tratamiento sin efectos adversos. Por ejemplo, un retorno más rápido de los niveles hormonales al valor de referencia puede ser ventajoso en el manejo de una enfermedad concurrente y en la restauración de la fertilidad en mujeres que desean intentar el embarazo. Asimismo, como antagonista de la GnRH, el Compuesto 1 tiene un inicio de acción rápido. Por tanto, los métodos de tratamiento de esta divulgación pueden proporcionar una opción deseable de encendido/apagado rápido para los sujetos, permitiendo el tratamiento intermitente cuando sea necesario o se desee.

En algunas realizaciones, una versión de liberación inmediata de Compuesto 1 tiene una semivida de eliminación (T¹/²), algunas veces denominada semivida plasmática media, comprendida entre aproximadamente 37 horas y aproximadamente 42 horas. De hecho, se ha observado que el valor de T^1/2de una versión de liberación inmediata de Compuesto 1 alcanza aproximadamente 61 horas.

En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento no incluyen la administración del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en las 6 horas posteriores a la administración de un inhibidor de la glicoproteína P (gp P), inductor de CYP3A, o un inductor de gp P, o cualquier combinación de los mismos. gp P interviene en la exportación de fármacos desde ciertas células, tales como las que se encuentran en el intestino delgado, la barrera hematoencefálica, los hepatocitos y el túbulo proximal renal. La gp P puede verse afectada por inductores o inhibidores de la gp P, que alteran la captación o salida mediada por gp P, o mejoran la actividad de gp P, respectivamente. CYP3A es una subfamilia de monooxigenasas que pueden estar implicadas en el metabolismo de fármacos. Los inductores de gp P o CYP3A pueden incluir carbamazepina, rifampina, hierba de San Juan, bosentán, efavirenz, mitotano, modafinilo o nafcilina. Los inhibidores de gp P pueden incluir amiodarona, azitromicina, captopril, carvedilol, claritromicina, conivaptán, ciclosporina, diltiazem, dronedarona, eliglustat, eritromicina, felodipina, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir/ritonavir, propafenona, quercetina, quinidina, reserpina, ranolazina, saquinavir, telaprevir, tipranavir, ticagrelor, tacrolimus y verapamilo. Puede encontrarse un análisis sobre el sistema de transporte de gp P en J.D. Wesslery, et al. JACC (2013) 61(25): 2495-502. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra no menos de 6 horas, no menos de 8 horas, no menos de 10 horas o no menos de 12 horas antes que un inhibidor de gp P, un inductor de CYP3A o un inductor de gp P, o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra no menos de 6 horas, no menos de 8 horas, no menos de 10 horas o no menos de 12 horas después que un inhibidor de gp P, un inductor de CYP3A o un inductor de gp P, o cualquier combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, por ejemplo, cuando se comienza un tratamiento que comprende la administración de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra no menos de 16 horas, no menos de 20 horas o no menos de 24 horas antes que un inhibidor de gp P, un inductor de CYP3A o un inductor de gp P, o cualquier combinación de los mismos. En otras realizaciones, por ejemplo, cuando se comienza un tratamiento que comprende la administración de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra no menos de 16 horas, no menos de 20 horas o no menos de 24 horas después que un inhibidor de gp P, un inductor de CYP3A o un inductor de gp P, o cualquier combinación de los mismos.

II. Medicamento de reemplazo hormonal

Como se ha descrito anteriormente, en el presente documento se proporciona un compuesto para su uso en métodos de tratamiento o prevención de una afección o síntoma como se describe en el presente documento, que comprende administrar a una mujer premenopáusica que lo necesita una combinación del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal que comprende una combinación de estradiol y progestina.

El medicamento de reemplazo hormonal comprende progestina. Una progestina puede, por ejemplo, referirse a un compuesto que tiene una actividad biológica similar a la progesterona. Los ejemplos de progestinas que se pueden usar en los métodos y composiciones proporcionados en el presente documento incluyen noretindrona, acetato de noretindrona, norgestimato, norgestrel, levonorgestrel, drospirenona, medroxiprogesterona, progesterona, ciproterona, desogestrel, etonogestrel, acetato de nomegestrol, acetato de medroxiprogestrona, promegestona y dienogest. En algunas realizaciones, la progestina es acetato de noretindrona.

El medicamento de reemplazo hormonal comprende estradiol. Los equivalentes de estradiol son compuestos que tienen una actividad biológica similar al estradiol (17-p-estradiol). Los ejemplos de equivalentes de estradiol incluyen estrógenos conjugados equinos, estrógenos conjugados sintéticos, estrógenos esterificados (por ejemplo, cipionato, valerato de estradiol, acetato de estradiol, benzoato de estradiol), estropipate, etinilestradiol, estrona, estriol, esterol, mestranol, moxestrol, quinestrol, metilestradiol, tibolona y estilbestrol.

III. Fibromas uterinos

Los fibromas uterinos son tumores benignos sensibles a los estrógenos (miomas) que crecen en la pared muscular del útero en aproximadamente el 25 % de las mujeres en edad reproductiva. El síntoma más común de los fibromas uterinos es SMA, con un período menstrual de mayor duración (10 a 14 días, en lugar de los 5 a 7 días habituales) y mayor volumen (de 300 a 500 ml por ciclo menstrual, en comparación con menos de 80 ml para un ciclo menstrual normal). En particular, se cree que el SMA se produce por la combinación de un aumento en el área de superficie de la cavidad uterina, una mala contracción uterina debida al mioma y un aumento de la circulación, congestión o alteración de la hemostasia debido a la hipertrofia del endometrio en las proximidades del mioma. El SMA persistente puede ocasionar anemia por deficiencia de hierro y fatiga y pérdida de energía asociadas. Por lo tanto, el SMA es un factor primario que deteriora la calidad de vida de las pacientes con fibromas uterinos. Otros síntomas que pueden aparecer además o independientemente del SMA incluyen compresión o dolor en el abdomen y la pelvis debido a un mioma grande, lumbalgia, frecuencia urinaria u obstrucción del tracto urinario, estreñimiento y pérdida del embarazo.

En el presente documento se proporciona un método para tratar fibromas uterinos en una mujer premenopáusica que lo necesita, que comprende administrar por vía oral a la mujer premenopáusica una vez al día una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal (una combinación de un estradiol y una progestina). También se proporciona un método para tratar el sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos en una mujer premenopáusica, que comprende administrar a la mujer premenopáusica una vez al día una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal. Además, se proporciona un método para tratar el dolor asociado a los fibromas uterinos en una mujer premenopáusica que lo necesita, que comprende administrar a la mujer premenopáusica una vez al día una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal. Además se proporciona el uso del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de acuerdo con cualquiera de estos métodos. En algunas realizaciones, el medicamento de reemplazo hormonal comprende estradiol y progestina.

En algunas realizaciones de los métodos de tratamiento de fibromas uterinos, del sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos, del dolor asociado a fibromas uterinos, o de una mujer con fibromas uterinos sintomáticos proporcionados en el presente documento, la mujer premenopáusica experimenta una mejoría de uno o más síntomas durante el tratamiento, o después del tratamiento. Dichos uno o más síntomas pueden seleccionarse del grupo que consiste en anemia, sangrado menstrual abundante, periodos irregulares, manchado, inflamación, dolor, fatiga, obstrucción urinaria, frecuencia urinaria, incontinencia, estreñimiento, ansiedad, alteración del sueño, calidad de vida, actividades de la vida diaria, disfunción sexual femenina y depresión. El dolor puede ser, por ejemplo, dolor de espalda, dolor pélvico, dolor uterino, dolor crónico, dolor al defecar, dolor al orinar, o dispareunia, o cualquier combinación de los mismos. Por tanto, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar uno o más síntomas asociados a los fibromas uterinos en una mujer premenopáusica que lo necesita, que comprenden administrar a la mujer premenopáusica una vez al día una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal.

Las actividades de la vida diaria pueden incluir, por ejemplo, una o más actividades que las personas suelen hacer todos los días sin necesidad de ayuda. Estas actividades pueden ser: comer, bañarse, vestirse, ir al baño, trasladarse (caminar) y continencia.

La anemia puede incluir, por ejemplo, una afección médica en la que el recuento de glóbulos rojos o la hemoglobina es más bajo de lo normal. En los hombres, la anemia se define normalmente como un nivel de hemoglobina en sangre de menos de 13,5 gramos/100 ml y, en las mujeres, como una hemoglobina en sangre de menos de 12,0 gramos/100 ml.

La ansiedad puede incluir, por ejemplo, sentir preocupación, nerviosismo o malestar, y puede estar asociada a un evento inminente o un evento con un resultado incierto.

El dolor crónico puede incluir, por ejemplo, dolor continuo o recurrente que dura más allá del curso habitual de una enfermedad o lesión aguda, o más de 3 a 6 meses. El dolor crónico puede afectar negativamente al bienestar de un sujeto.

El estreñimiento puede incluir, por ejemplo, el caso de tres o menos evacuaciones intestinales por semana, y puede incluir cuando una evacuación intestinal está asociada a heces secas y duras, una percepción de evacuación incompleta o la necesidad de esforzarse para conseguir la evacuación intestinal, o cualquier combinación de estas situaciones.

La depresión puede incluir, por ejemplo, el trastorno depresivo mayor o la depresión clínica, y puede ser un trastorno del estado de ánimo grave. Puede tener síntomas que afectan a cómo un sujeto, siente, piensa y maneja actividades diarias tales como dormir, comer o trabajar. En algunas realizaciones, para recibir un diagnóstico de depresión, los síntomas deben estar presentes durante al menos dos semanas. Una persona que experimenta uno o más de los siguientes signos y síntomas la mayor parte del día, casi todos los días o durante al menos dos semanas, puede estar sufriendo depresión: tristeza persistente, estado de ánimo ansioso o "vacío"; sensaciones de desesperanza o pesimismo; irritabilidad; sensaciones de culpa, inutilidad o impotencia; pérdida de interés o placer en pasatiempos y actividades; disminución de la energía o fatiga; movimientos o habla más lenta; sensación de inquietud o problemas para quedarse quieta; dificultad para concentrarse, recordar o tomar decisiones; dificultad para dormir, despertar en la madrugada o dormir en exceso; cambios en el apetito y/o peso; pensamientos de muerte o suicidio, o intentos de suicidio; dolores o molestias, cefaleas, calambres o problemas digestivos sin una causa física clara y/o que no se alivian incluso con tratamiento. No todas las personas deprimidas pueden experimentar todos los síntomas. Algunas personas experimentan solo unos pocos síntomas mientras que otras pueden experimentar muchos. Para un diagnóstico de depresión mayor pueden ser necesarios varios síntomas persistentes además del bajo estado de ánimo, sin embargo, las personas con solo algunos síntomas pero angustiantes pueden beneficiarse del tratamiento de su depresión "subsindrómica". La gravedad y frecuencia de los síntomas y su duración variarán según el individuo y su enfermedad particular. Los síntomas también pueden variar dependiendo de la etapa de la enfermedad.

La fatiga puede incluir, por ejemplo, sensaciones de cansancio distintas de la debilidad, y que tiene un inicio gradual.

La disfunción sexual femenina puede incluir, por ejemplo, problemas recurrentes persistentes asociados a la respuesta sexual, deseo, orgasmo o dolor asociado a la actividad sexual, que angustian a la mujer y/o tensan la relación con su pareja. La disfunción sexual femenina se puede medir utilizando uno o más cuestionarios que evalúan parámetros de la función sexual, tales como el deseo, la libido y la excitación.

La dispareunia puede incluir, por ejemplo, relaciones sexuales dolorosas debido a causas médicas o psicológicas. El dolor puede producirse principalmente en la superficie externa de los genitales, o en zonas más profundas en la pelvis con una presión profunda contra el cuello uterino. Puede afectar a una pequeña porción de la vulva o la vagina o sentirse en toda la superficie.

El sangrado menstrual abundante (SMA) puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes: sangrado que dura más de 7 días; sangrado que empapa uno o más tampones o compresas cada hora durante varias horas seguidas; necesidad de usar más de una compresa a la vez para controlar el flujo menstrual; necesidad de cambiar compresas o tampones durante la noche; o flujo menstrual con coágulos de sangre que son tan grandes como una moneda de veinticinco centavos o más. El sangrado menstrual abundante puede referirse a un período menstrual de mayor duración (10 a 14 días, en lugar de los 5 a 7 días habituales) y mayor volumen (de 300 a 500 ml por ciclo menstrual, en comparación con menos de 80 ml para un ciclo menstrual normal). El sangrado menstrual abundante puede interrumpir actividades de la vida diaria. Utilizando el método de la hematina alcalina, se puede cuantificar la cantidad de sangre recogida en productos femeninos. El sangrado menstrual abundante puede incluir la pérdida de más de 80 ml de sangre en un período determinado, evaluado por el método de la hematina alcalina. El sangrado menstrual abundante también puede incluir una puntuación de al menos 100 utilizando el pictograma de evaluación de pérdida de sangre.

Las oleadas de calor también pueden denominarse sofocos.

La incontinencia puede incluir, por ejemplo, la fuga involuntaria de orina.

La inflamación puede incluir, por ejemplo, un proceso biológico mediante el cual los glóbulos blancos del cuerpo y las sustancias que producen las células participan en una respuesta protectora contra uno o más organismos extraños, tales como bacterias y/o virus. La respuesta inflamatoria puede desencadenarse por afecciones de enfermedad en ausencia de una infección, o por estímulos dañinos tales como células dañadas o un irritante. Algunas veces, la inflamación puede causar daños en el cuerpo al tratar de protegerlo.

Los períodos irregulares pueden incluir, por ejemplo, períodos menstruales que se producen con más frecuencia que cada 21 días; períodos menstruales que se producen con menos frecuencia que cada 35 días; o un período menstrual que dura más de 8 días. La ausencia de períodos, los periodos prematuros o los periodos tardíos también pueden ser signos de un ciclo irregular, en particular, si uno o más signos se producen con frecuencia y el tiempo entre períodos y la duración varían significativamente de un mes a otro.

El dolor puede incluir, por ejemplo, sufrimiento físico o molestia como resultado de una enfermedad o lesión.

La calidad de vida (QOL) puede incluir, por ejemplo, el bienestar general de un sujeto relacionado con su salud y felicidad. La QOL del sujeto se puede medir a través de una o más herramientas que capturan la percepción del individuo de cómo una o más enfermedades, síndromes o síntomas afectan diferentes áreas de su vida, tales como la capacidad para realizar actividades de la vida diaria.

La alteración del sueño puede incluir, por ejemplo, una o más afecciones que afectan al sueño de un sujeto. Estas pueden incluir insomnio, la incapacidad para conciliar el sueño y/o permanecer dormido; hipersomnia, estar excesivamente somnoliento; o trastornos del sueño, que implican dificultad para respirar durante el sueño. Ciertas afecciones, síndromes o síntomas desvelados en el presente documento pueden causar trastornos del sueño, tales como fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis, sangrado menstrual abundante o dolor.

El manchado puede incluir, por ejemplo, sangrado ligero de la vagina. El sangrado puede ser solo de unos pocos puntos o puede ser un flujo muy ligero. El manchado puede producirse entre períodos, justo antes o justo después del período normal. Aunque el manchado puede ser similar a un período menstrual, el manchado es mucho más ligero y, a menudo, de corta duración. En la mayoría de los casos, el sangrado se detiene en unas pocas horas o días.

La obstrucción urinaria puede incluir, por ejemplo, un bloqueo parcial o completo del flujo de orina hacia fuera del cuerpo.

La frecuencia urinaria puede incluir, por ejemplo, la necesidad de orinar muchas veces durante el día, por la noche (nicturia) o ambas cosas. Se pueden orinar volúmenes normales o inferiores a lo normal.

En algunas realizaciones, los métodos de tratamiento de fibromas uterinos, del sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos, del dolor asociado a fibromas uterinos, o de una mujer con fibromas uterinos sintomáticos proporcionados en el presente documento dan como resultado la reducción del número de fibromas uterinos, la reducción del tamaño de uno o más fibromas uterinos o la prevención del crecimiento de fibromas uterinos, o cualquier combinación de estos efectos, durante y/o después del tratamiento. El tamaño y/o el número de fibromas uterinos pueden evaluarse mediante, por ejemplo, ecografía transvaginal, ecografía abdominal, imágenes de resonancia magnética, tomografía computarizada o laparoscopia. En algunas realizaciones, los métodos de tratamiento de una mujer premenopáusica con fibromas uterinos sintomáticos proporcionados en el presente documento suprimen el endometrio de la mujer. La supresión del endometrio puede incluir, por ejemplo, espesor endometrial en una ecografía transvaginal menor o igual a 4 mm; o una biopsia endometrial que muestra atrofia endometrial o características secretoras débiles; o una muestra escasa que es compatible con atrofia.

En algunas realizaciones, el método de tratamiento de fibromas uterinos, del sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos, del dolor asociado a fibromas uterinos, o de una mujer con fibromas uterinos sintomáticos da como resultado anticoncepción o amenorrea durante el tratamiento o ambas cosas. La amenorrea puede referirse, por ejemplo, a la ausencia de menstruación, tal como la falta de uno o más períodos menstruales. Una mujer que no ha tenido al menos tres períodos menstruales seguidos puede tener amenorrea, al igual que una niña que no ha comenzado la menstruación a los 15 años. La anticoncepción puede referirse, por ejemplo, a uno o más métodos utilizados para prevenir el embarazo. Estos pueden incluir métodos de barrera que evitan que los espermatozoides lleguen al óvulo al bloquear físicamente el contacto, por ejemplo condones, diafragma o espermicida. Los métodos hormonales de anticoncepción pueden incluir anticonceptivos de progestina solo o anticonceptivos hormonales combinados que comprenden una progestina y un estrógeno. Los métodos anticonceptivos hormonales actúan inhibiendo la secreción de gonadotropinas, impidiendo la ovulación y modificando la consistencia de la mucosidad situada en el cuello uterino dificultando el paso de los espermatozoides. La anticoncepción puede incluir además dispositivos intrauterinos, que son implantes que se colocan dentro del útero y funcionan como método de barrera dificultando el paso de los espermatozoides y afectando también al endometrio impidiendo la implantación del óvulo fecundado. Ciertos dispositivos intrauterinos pueden comprender además hormonas.

La administración de la combinación como en el método de tratamiento de fibromas uterinos, del sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos, del dolor asociado a los fibromas uterinos, o de una mujer con fibromas uterinos sintomáticos puede dar como resultado la supresión de la producción de estrógenos ováricos de la mujer premenopáusica.

Como se ha descrito anteriormente, el método de tratamiento de fibromas uterinos, del sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos, del dolor asociado a fibromas uterinos, o de una mujer con fibromas uterinos sintomáticos, puede dar como resultado que la concentración en suero de estradiol de la mujer premenopáusica esté dentro de un cierto intervalo.

La administración de las combinaciones descritas en el presente documento en el método de tratamiento de fibromas uterinos, del sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos, del dolor asociado a fibromas uterinos, o de una mujer con fibromas uterinos sintomáticos, puede dar como resultado la supresión de la producción de progesterona ovárica de la mujer premenopáusica.

Como se ha descrito anteriormente, el método de tratamiento de fibromas uterinos, del sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos, del dolor asociado a fibromas uterinos, o de una mujer con fibromas uterinos sintomáticos, puede dar como resultado que la concentración en suero de progesterona de la mujer premenopáusica esté dentro de un cierto intervalo.

En algunas realizaciones, la combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el medicamento de reemplazo hormonal se administra por vía oral durante al menos 24 semanas consecutivas.

El medicamento de reemplazo hormonal comprende una combinación de estradiol y una progestina. Los equivalentes de estradiol pueden ser, por ejemplo, estrógenos conjugados equinos, estrógenos conjugados sintéticos, estrógenos esterificados (por ejemplo, cipionato, valerato de estradiol, acetato de estradiol, benzoato de estradiol), estropipate, etinilestradiol, estrona, estriol, esterol, mestranol, moxestrol, quinestrol, metilestradiol, tibolona o estilbestrol. En determinadas realizaciones, el medicamento de reemplazo hormonal comprende tanto un estradiol o un equivalente de estradiol como una progestina. La progestina puede ser, por ejemplo, noretindrona o una sal de la misma.

Como se ha analizado anteriormente, en algunas realizaciones, la administración del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sin la coadministración de un medicamento de reemplazo hormonal puede tratar más rápidamente uno o más síntomas asociados a fibromas uterinos, o sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos, o dolor asociado a fibromas uterinos, ya que los niveles de progesterona y estrógenos pueden suprimirse sin la suplementación con estradiol y/o una progestina. Sin embargo, también, como se ha analizado anteriormente, se pueden producir uno o más efectos secundarios negativos (p. ej., pérdida de densidad mineral ósea) como resultado del tratamiento a largo plazo sin el uso de un medicamento de reemplazo hormonal. Por tanto, en algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento para el tratamiento de fibromas uterinos, del sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos, del dolor asociado a fibromas uterinos, o de una mujer con fibromas uterinos sintomáticos, antes de la administración de la combinación del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un medicamento de reemplazo hormonal, a la mujer premenopáusica se le administra por vía oral Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día.

La administración de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sin la coadministración de un medicamento de reemplazo hormonal durante un período de tiempo antes de la coadministración de la combinación puede tratar uno o más síntomas de los fibromas uterinos, o el sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos, o el dolor asociado a fibromas uterinos, con más agresividad al principio, antes de la transición a un tratamiento a más largo plazo. Esto puede ser deseable, por ejemplo, en una mujer con síntomas graves, o una pluralidad de síntomas, o con un deseo de aliviar más rápidamente uno o más síntomas.

La combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal se puede administrar por vía oral a la mujer premenopáusica una vez al día durante al menos 24 semanas consecutivas, al menos 36 semanas consecutivas, al menos 48 semanas consecutivas, al menos 72 semanas o al menos 96 semanas consecutivas, en el método de tratamiento de fibromas uterinos, del sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos, del dolor asociado a fibromas uterinos, o de una mujer con fibromas uterinos sintomáticos como se ha descrito anteriormente.

En una realización para el tratamiento de fibromas uterinos en una mujer premenopáusica, se administra al sujeto una forma farmacéutica fija oral. La dosificación de combinación fija oral es de 40 mg por día del Compuesto 1 o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de 0,01 mg a 5 mg por día de un estrógeno y un progestágeno. La forma farmacéutica oral única se puede administrar una vez al día. La forma farmacéutica oral única se puede administrar diariamente para una terapia a largo plazo o durante un período de tratamiento más corto. Un período de tratamiento más corto puede incluir la administración diaria durante al menos 7 días consecutivos, 14 días consecutivos, 28 días consecutivos, 56 días consecutivos, 84 días consecutivos o 168 días consecutivos. Preferentemente, el período de tratamiento es una terapia a largo plazo, que puede incluir la administración diaria de períodos de días consecutivos de al menos 48 semanas, que pueden ser períodos de días consecutivos de al menos dos períodos separados de 24 semanas. Asimismo, los periodos de administración más largos preferidos pueden incluir: períodos de días consecutivos de 52 semanas o más, períodos de días consecutivos de 76 semanas o más, períodos de días consecutivos de 104 semanas o más o períodos de días consecutivos de 128 semanas o más.

De acuerdo con esta divulgación, la terapia oral que se puede usar a largo plazo tiene el potencial de permitir que las mujeres eviten la intervención quirúrgica que puede provocar complicaciones posoperatorias o complicaciones con embarazos futuros o incluso impedir la posibilidad de embarazos futuros. En particular, puede usarse a largo plazo una forma farmacéutica oral de combinación fija que es una píldora única que se administra una vez al día, que tiene tanto Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como una dosis baja de estrógenos y progesterona, a diferencia de otras terapias con agonistas de GnRH actualmente aprobadas. Esta dosis baja puede minimizar la pérdida de densidad mineral ósea en un estado hipoestrogénico y también otros síntomas hipoestrogénicos tales como sofocos, comúnmente asociados a agonistas y antagonistas de GnRH.

La base del excipiente puede optimizar la estabilidad en la composición, y la cantidad de 40 mg de Compuesto 1 puede mantener una dosis eficaz para el tratamiento de los síntomas de los fibromas uterinos. En algunas realizaciones, se administra una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1.

En otra realización para el tratamiento de fibromas uterinos en una mujer premenopáusica, se administran al sujeto una primera dosis o forma farmacéutica oral y una segunda dosis o forma farmacéutica oral. La primera dosificación oral es de aproximadamente 40 mg por día de Compuesto 1 o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la segunda dosificación oral es de 0,01 mg a 5 mg por día de un estrógeno y/o un progestágeno. Las formas farmacéuticas orales primera y segunda se pueden administrar una o dos veces al día. Por ejemplo, la primera y la segunda formas farmacéuticas orales pueden administrarse diariamente durante un período de tratamiento más corto. En algunas realizaciones, el período de tratamiento es la administración diaria de períodos de días consecutivos de al menos 48 semanas, que pueden ser períodos de días consecutivos de al menos dos períodos separados de 24 semanas. Asimismo, en algunas realizaciones, los períodos preferidos de administración a largo plazo son: períodos de días consecutivos de 48 semanas o más, períodos de días consecutivos de 52 semanas o más, períodos de días consecutivos de 76 semanas o más, períodos de días consecutivos de 104 semanas o más o períodos de días consecutivos de 128 semanas o más.

En algunas realizaciones, la primera forma farmacéutica oral es un comprimido o cápsula y la segunda forma farmacéutica oral es un comprimido o cápsula. Ambas formas farmacéuticas orales tienen preferentemente un perfil de liberación inmediata en ciertas realizaciones.

En algunas realizaciones, el medicamento de reemplazo hormonal, tal como el estradiol, se administra en una cantidad diaria de 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg o 2,0 mg, y el acetato de noretindrona se administra en una cantidad diaria de 0,1 mg o 0,5 mg. El estradiol y el NETA se pueden administrar una vez al día durante el mismo período que el Compuesto 1. Al igual que ocurre con el Compuesto 1, en algunas realizaciones se prefiere que el medicamento de reemplazo hormonal, tal como estradiol y acetato de noretindrona, se utilice para la administración durante todo el período de tratamiento, por ejemplo, períodos de días consecutivos de 48 semanas o más, incluyendo períodos de días consecutivos de 52 semanas o más, períodos de días consecutivos de 76 semanas o más, períodos de días consecutivos de 104 semanas o más o períodos de días consecutivos de 128 semanas o más.

Los principales síntomas de los fibromas uterinos son sangrado menstrual abundante, anemia y compresión y dolor en la vejiga o la pelvis (por ejemplo, dolor en la parte baja del abdomen y dolor lumbar). Estos síntomas pueden reducir significativamente la calidad de vida de las pacientes con fibromas uterinos.

Pueden producirse varios beneficios como resultado del tratamiento del sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos mediante la administración de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, estos beneficios incluyen una reducción en la pérdida de sangre menstrual, una mejora en las mediciones de calidad de vida, así como una reducción en miomas y volúmenes uterinos, como se describe adicionalmente en el presente documento.

Los métodos típicos que se utilizan para evaluar el volumen de pérdida de sangre menstrual asociado a los fibromas uterinos incluyen la puntuación del pictograma de evaluación de pérdida de sangre (PBAC) y el método de hematina alcalina. La FIG. 1 muestra una hoja de puntuación del PBAC ilustrativa que incluye dos elementos (tampón y compresa) en tres intervalos pictográficos (1: manchado ligeramente; 5: manchado moderadamente; 10: saturado). Estos elementos representan el nivel de materiales sanitarios manchados en el transcurso de un ciclo menstrual, con una puntuación total que varía desde 0 (ninguno) hasta infinito. Las puntuaciones más altas indican una mayor pérdida de sangre. La hoja de puntuación del PBAC también permite a los sujetos indicar: si experimentaron sangrado entre períodos que requirieron protección sanitaria; si expulsaron coágulos y, si es así, el tamaño aproximado de los coágulos; si experimentaron episodios de hemorragia intensa; y si requirieron doble protección (usaron simultáneamente una compresa y un tampón). Las hemorragias intensas pueden incluir, por ejemplo, sangrado tan abundante que los productos de higiene femenina se empapan y/o saturan rápidamente. Las hemorragias intensas también pueden incluir sangrado menstrual que requiere más de 14 productos de higiene femenina.

En algunas realizaciones, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación media de PBAC puede dar como resultado un factor de multiplicación de 3,0 a 5,0 (del 300 % al 500 %), particularmente de 3,5 a 4,5 (del 350 % al 450 %) y, más particularmente, de 4,0 a 4,2 (del 400 % al 420 %), en la reducción de la puntuación de PBAC de las semanas 6 a 12 del período de tratamiento.

En algunas realizaciones, el cambio porcentual con respecto al punto de referencia en el volumen medio de miomas puede dar como resultado un factor de multiplicación de 3,5 a 6,5 (del 350 % al 650 %), particularmente de 4,0 a 5,5 (del 400 % al 550 %) y, más particularmente, de 4,5 a 5,1 (del 450 % al 510 %), en la reducción del volumen de miomas al final de un período de tratamiento de 12 semanas consecutivas.

En algunas realizaciones, el cambio porcentual con respecto al punto de referencia en la media del volumen uterino puede dar como resultado un factor de multiplicación de 4,0 a 7,0 (del 400 % al 700 %), particularmente de 4,5 a 6,5 (del 450 % al 650 %) y, más particularmente, de 4,8 a 5,5 (del 480 % al 550 %), en la reducción del volumen uterino al final de un período tratamiento de 12 semanas consecutivas.

El dolor asociado a los fibromas uterinos se puede evaluar mediante un instrumento numérico de autoinforme. Por ejemplo, la Escala de Valoración Numérica (NRS) es un instrumento de autoinforme de 11 puntos para evaluar el dolor. Como se muestra en la FIG. 2, incluye 11 puntos que varían desde el 0 (Sin dolor) hasta el 10 (Peor dolor posible). Las puntuaciones más altas de NRS reflejan mayores niveles de dolor.

La calidad de vida (QOL) puede evaluarse mediante un instrumento de autoinforme. Por ejemplo, el cuestionario Uterine Fibroid Symptom Quality of Life (UFS-QOL) (calidad de vida relacionada con los síntomas de fibromas uterinos) es un instrumento de autoinforme de 37 puntos que evalúa las diferencias en la gravedad de los síntomas y la calidad de vida relacionada con la salud. Incluye ocho preguntas relacionadas con los síntomas y 29 preguntas sobre la calidad de vida relacionada con la salud en ocho subescalas (gravedad de los síntomas, preocupación, actividades, energía/estado de ánimo, control, cohibición, función sexual y puntuación total de la calidad de vida relacionada con la salud), con una subescala y una puntuación total que varían desde 37 (nada/nunca) a 116 (muchísimo/siempre). En las FIG. 3A-C se muestra un cuestionario UFS-QOL ilustrativo. Las puntuaciones UFS-QOL más altas reflejan una mayor gravedad de los síntomas y un mayor impacto de los síntomas en la calidad de vida relacionada con la salud.

En algunas realizaciones, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación media de la gravedad de los síntomas de UFS-QOL puede dar como resultado un factor de multiplicación de 1,0 a 6,0 (del 100% al 600%), particularmente de 2,0 a 5,0 (del 200 % al 500 %) y, más particularmente, de 2,5 a 4,5 (del 250 % al 450 %), de reducción en la gravedad de los síntomas.

En algunas realizaciones, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación media de UFS-QOL (HRQL total) puede dar como resultado un factor de multiplicación de 0,01 a 4,0 (del 1 % al 400 %), particularmente de 0,05 a 2,0 (del 5 % al 200 %) y, más particularmente, de 0,10 a 1,0 (del 10 % al 100 %), de reducción en la puntuación total de UFS-QOL HRQL.

En algunas realizaciones, el cambio con respecto al punto de referencia en la concentración media de hemoglobina en sangre puede dar como resultado un factor de multiplicación de 3,0 a 6,0 (del 300 % al 600 %), particularmente de 3,5 a 5,5 (del 350 % al 550 %) y, más particularmente, de 3,8 a 5,2 (del 380 % al 520 %), de aumento de la concentración de hemoglobina en sangre.

En algunas realizaciones, el cambio con respecto al punto de referencia en el valor medio de hematocrito puede dar como resultado un factor de multiplicación de 3,0 a 7,0 (del 300 % al 700 %), particularmente de 3,5 a 6,5 (del 350 % al 650 %) y, más particularmente, de 4,2 a 5,4 (del 420 % al 540 %), de aumento de valor del hematocrito.

En algunas realizaciones, el cambio con respecto al punto de referencia en el valor medio de hierro puede dar como resultado un factor de multiplicación de 6,0 a 16,0 (del 600 % al 1600 %), particularmente de 8,0 a 14,0 (del 800 % al 1400 %) y, más particularmente, de 9,0 a 13,0 (del 900 % al 1300 %), de aumento en el valor de hierro.

En algunas realizaciones, el cambio con respecto al punto de referencia en la concentración media de ferritina puede dar como resultado un factor de multiplicación de 2,0 a 6,0 (del 200 % al 600 %), particularmente de 2,5 a 5,5 (del 250 % al 550 %) y, más particularmente, de 3,0 a 4,5 (del 300 % al 450 %), de aumento de las concentraciones de ferritina.

En algunas realizaciones, el cambio con respecto al punto de referencia en la mediana de las concentraciones de LH puede dar como resultado un factor de multiplicación de 3,0 a 9,0 (del 300 % al 900 %), particularmente de 4,0 a 8,0 (del 400 % al 800 %) y, más particularmente, de 4,7 a 6,7 (del 470 % al 670 %), de reducción en las concentraciones de LH.

En algunas realizaciones, el cambio con respecto al punto de referencia en la mediana de las concentraciones de FSH puede dar como resultado un factor de multiplicación de 1,0 a 5,0 (del 100 % al 500 %), particularmente de 1,5 a 4,5 (del 150 % al 450 %) y, más particularmente, de 2,1 a 4,1 (del 210 % al 410 %), de reducción en las concentraciones de FSH.

En algunas realizaciones, el cambio con respecto al punto de referencia en la mediana de las concentraciones de estradiol puede dar como resultado un factor de multiplicación de 0,2 a 3,2 (del 20 % al 320 %), particularmente de 0,8 a 2,6 (del 80% al 260%) y, más particularmente, de 1,0 a 2,4 (del 100% al 240%), de reducción en las concentraciones de estradiol.

En algunas realizaciones, el cambio con respecto al punto de referencia en la mediana de las concentraciones de progesterona puede dar como resultado un factor de multiplicación de 0,5 a 4,0 (del 50 % al 400 %), particularmente de 0,8 a 3,7 (del 80 % al 370 %) y, más particularmente, de 1,2 a 3,2 (del 120 % al 320 %), de reducción en las concentraciones de progesterona.

Debe entenderse que como resultado de los métodos descritos puede ocurrir una combinación de dos, tres, cuatro, cinco o más de las realizaciones anteriores. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento dan como resultado un cambio con respecto al punto de referencia en la mediana de la concentración de LH, la mediana de la concentración de FSH, la mediana de la concentración de estradiol y la mediana de la concentración de progesterona como se ha descrito anteriormente.

En determinadas realizaciones, para cualquiera de los métodos de tratamiento de fibromas uterinos, de tratamiento del sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos, de tratamiento del dolor asociado a fibromas uterinos o de tratamiento de una mujer premenopáusica con fibromas uterinos sintomáticos descritos anteriormente, la mujer premenopáusica consigue un volumen de pérdida de sangre menstrual de < 80 ml durante el tratamiento; o consigue al menos una reducción del 50 % con respecto al punto de referencia en el volumen de pérdida de sangre menstrual durante el tratamiento, en comparación con antes de comenzar el tratamiento; o tiene una puntuación de PBAC de menos de 10; o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la mujer premenopáusica consigue un volumen de pérdida de sangre menstrual de < 80 ml, al menos una reducción del 50 % con respecto al punto de referencia en el volumen de pérdida de sangre menstrual, o una puntuación de PBAC de menos de 10, o cualquier combinación de los mismos, dentro de un período de al menos 30 semanas, dentro de un período de al menos 24 semanas o dentro de un período de al menos 12 semanas desde el inicio del tratamiento. En determinadas realizaciones, el volumen de pérdida de sangre menstrual se mide por el método de la hematina alcalina.

En determinadas realizaciones, para cualquiera de los métodos de tratamiento de fibromas uterinos, de tratamiento del sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos, de tratamiento del dolor asociado a fibromas uterinos o de tratamiento de una mujer premenopáusica con fibromas uterinos sintomáticos descritos anteriormente, la mujer premenstrual tiene una puntuación máxima de NRS de 1 o menos para el dolor de fibroma uterino 6 semanas, 8 semanas o 10 semanas después de comenzar el tratamiento; o tiene un aumento en el número de días con una puntuación de NRS de 0 dentro de un periodo de 6 semanas, 8 semanas o 10 semanas después de comenzar el tratamiento, en comparación con las 6 semanas, 8 semanas o 10 semanas inmediatamente antes de comenzar el tratamiento. En algunas realizaciones, la puntuación media de NRS durante 35 días durante el tratamiento se reduce al menos un 30 % en 6 semanas, 8 semanas o 10 semanas después de comenzar el tratamiento. En algunas de estas realizaciones, la mujer premenopáusica tiene una puntuación máxima de NRS para el dolor asociado a fibromas uterinos de > 4, 6 semanas, 8 semanas o 10 semanas inmediatamente antes de comenzar el tratamiento.

En otras realizaciones, para cualquiera de los métodos de tratamiento de fibromas uterinos, de tratamiento del sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos, de tratamiento del dolor asociado a fibromas uterinos o de tratamiento de una mujer premenopáusica con fibromas uterinos sintomáticos descritos anteriormente, la mujer premenopáusica tiene un aumento de hemoglobina > 1 g/dl durante el tratamiento, en comparación con antes de comenzar el tratamiento. En determinadas realizaciones, la mujer premenopáusica tiene un nivel de hemoglobina < 12 g/dl antes de iniciar el tratamiento. En algunas realizaciones, este aumento se produce en las 20 semanas, 24 semanas o 28 semanas posteriores al inicio del tratamiento.

En otras realizaciones adicionales, para cualquiera de los métodos de tratamiento de fibromas uterinos, de tratamiento del sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos, de tratamiento del dolor asociado a fibromas uterinos o de tratamiento de una mujer premenopáusica con fibromas uterinos sintomáticos descritos anteriormente, la mujer premenopáusica tiene una disminución en el impacto de los fibromas uterinos medido por UFS-QOL; una disminución en la interferencia de los fibromas uterinos con actividades físicas según lo medido por el dominio de actividades de UFS-QOL; una disminución la interferencia de los fibromas uterinos con actividades sociales según lo medido por el dominio de actividades de UFS-QOL; una disminución de la vergüenza causada por los fibromas uterinos medida por UFS-QOL; una disminución de los síntomas relacionados con los fibromas uterinos medidos por el cuestionario de gravedad de los síntomas de UFS-QOL; una disminución de los problemas de calidad de vida relacionados con los fibromas uterinos medidos por el cuestionario de calidad de vida relacionada con la salud de UFS-QOL; un cambio con respecto al punto de referencia en la función relacionada con los fibromas uterinos basada en la Evaluación Global de la Paciente (PGA); una disminución de los síntomas de fibromas uterinos basada en la PGA; un cambio con respecto al punto de referencia para las actividades físicas medido por la puntuación del cuestionario de impacto de menorragia; un cambio con respecto al punto de referencia para las actividades sociales y de ocio medido por la puntuación del cuestionario de impacto de menorragia; una reducción en el volumen uterino; o una reducción en el volumen del fibromas uterinos. En algunas realizaciones de cualquiera de estas métricas, la disminución o cambio es de al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 %, al menos un 100 % o más. En determinadas realizaciones, la disminución o cambio se produce dentro de las 6 semanas, dentro de las 12 semanas, dentro de las 18 semanas, dentro de las 24 semanas o dentro de las 30 semanas posteriores al inicio del tratamiento.

IV. Endometriosis

La endometriosis es una enfermedad benigna dependiente de hormonas sexuales en la que se desarrolla tejido morfológica y funcionalmente similar al endometrio fuera de la cavidad uterina. Los principales síntomas clínicos de la endometriosis son dolor durante la menstruación o dismenorrea e infertilidad. Las pacientes con endometriosis también experimentan con frecuencia dolor pélvico no menstrual, tal como dolor en la parte inferior del abdomen y dolor lumbar, así como dispareunia, defecación dolorosa y micción dolorosa. Estos síntomas pueden reducir significativamente la calidad de vida (QOL).

En el presente documento se proporciona un método para tratar la endometriosis en una mujer premenopáusica que lo necesita, que comprende administrar por vía oral a la mujer premenopáusica una vez al día una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal (p. ej., una combinación de un estradiol y una progestina). Además, se proporciona un método para tratar el dolor asociado a la endometriosis en una mujer premenopáusica que lo necesita, que comprende administrar a la mujer premenopáusica una vez al día una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal. También se proporciona un método para tratar el sangrado menstrual abundante asociado a la endometriosis en una mujer premenopáusica, que comprende administrar a la mujer premenopáusica una vez al día una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal. Además se proporciona un método para tratar a una mujer premenopáusica con endometriosis sintomática, que comprende administrar a la mujer premenopáusica una vez al día una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal. La combinación se puede administrar, por ejemplo, como una dosis fija o en dos o más formas farmacéuticas separadas que se administran conjuntamente. Además se proporcionan preparaciones combinadas para uso en cualquiera de estos métodos. En algunas realizaciones, la preparación combinada es para uso simultáneo o secuencial. En determinadas realizaciones, la preparación combinada comprende el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal. En determinadas realizaciones, el medicamento de reemplazo hormonal comprende estradiol y progestina. Además se proporciona el uso del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de acuerdo con cualquiera de estos métodos. El medicamento de reemplazo hormonal comprende estradiol y progestina.

En algunas realizaciones de los métodos de tratamiento de endometriosis, del dolor asociado a endometriosis, del sangrado menstrual abundante asociado a endometriosis, o de una mujer premenopáusica con endometriosis sintomática, la mujer premenopáusica experimenta una mejoría de uno o más síntomas durante el tratamiento, o después del tratamiento. Dichos uno o más síntomas pueden seleccionarse del grupo que consiste en anemia, sangrado menstrual abundante, periodos irregulares, manchado, inflamación, dolor, fatiga, obstrucción urinaria, frecuencia urinaria, incontinencia, estreñimiento, ansiedad, alteración del sueño, calidad de vida, actividades de la vida diaria, disfunción sexual femenina y depresión. El dolor puede ser, por ejemplo, dolor de espalda, dolor pélvico, dolor crónico, dispareunia, dolor uterino, dolor al defecar, dolor al orinar, o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el método de tratamiento de una mujer premenopáusica con endometriosis sintomática suprime el endometrio de la mujer. La supresión del endometrio puede incluir, por ejemplo, espesor endometrial en una ecografía transvaginal menor o igual a 4 mm; o una biopsia endometrial que muestra atrofia endometrial o características secretoras débiles; o una muestra escasa que es compatible con atrofia. En algunas realizaciones, el método de tratamiento de una mujer premenopáusica con endometriosis sintomática disminuye el número y tamaño, o previene el crecimiento de, endometriomas o lesiones endometriósicas. La supresión o prevención del crecimiento de lesiones endometriósicas y endometriomas puede mejorar los síntomas del dolor, tal como el dolor crónico, dispareunia, dolor al defecar o dolor al orinar. Por tanto, en el presente documento se proporciona un método para tratar uno o más síntomas asociados a la endometriosis en una mujer premenopáusica que lo necesita, que comprende administrar a la mujer premenopáusica una vez al día una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal.

En algunas realizaciones, los métodos de tratamiento de endometriosis, del dolor asociado a endometriosis (tal como dispareunia, dolor crónico, dolor al defecar o dolor al orinar), del sangrado menstrual abundante asociado a endometriosis, o de una mujer premenopáusica con endometriosis sintomática proporcionados en el presente documento da como resultado anticoncepción o amenorrea, o ambas cosas, durante el tratamiento.

La administración de la combinación como se proporciona en el presente documento en el método de tratamiento de endometriosis, del dolor asociado a endometriosis (tal como dispareunia, dolor crónico, dolor al defecar o dolor al orinar), del sangrado menstrual abundante asociado a endometriosis, o de una mujer premenopáusica con endometriosis sintomática puede dar como resultado la supresión de la producción de estrógenos ováricos de la mujer premenopáusica.

Como se ha descrito anteriormente, los métodos de tratamiento de endometriosis, del dolor asociado a endometriosis (tal como dispareunia, dolor crónico, dolor al defecar o dolor al orinar), del sangrado menstrual abundante asociado a endometriosis, o de una mujer premenopáusica con endometriosis sintomática proporcionados en el presente documento, pueden hacer que la concentración en suero de estradiol de la mujer premenopáusica esté dentro de un cierto intervalo.

La administración de las combinaciones proporcionadas en el presente documento en el método de tratamiento de endometriosis, del dolor asociado a endometriosis (tal como dispareunia, dolor crónico, dolor al defecar o dolor al orinar), del sangrado menstrual abundante asociado a endometriosis, o de una mujer premenopáusica con endometriosis sintomática puede dar como resultado la supresión de la producción de progesterona ovárica de la mujer premenopáusica.

Como se ha descrito anteriormente, los métodos para el tratamiento de endometriosis, del dolor asociado a endometriosis (tal como dispareunia, dolor crónico, dolor al defecar o dolor al orinar), del sangrado menstrual abundante asociado a endometriosis, o de una mujer premenopáusica con endometriosis sintomática, pueden hacer que la concentración en suero de progesterona de la mujer premenopáusica esté dentro de un cierto intervalo.

En algunas realizaciones, la combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el medicamento de reemplazo hormonal se administra por vía oral durante al menos 24 semanas consecutivas. La combinación comprende aproximadamente 40 mg de Compuesto 1, o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el medicamento de reemplazo hormonal se pueden administrar como una dosis combinada de dosis fija, o pueden ser dos o más dosis separadas que se administran conjuntamente.

Como se ha analizado anteriormente, la administración de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sin la coadministración de un medicamento de reemplazo hormonal puede tratar más rápidamente uno o más síntomas asociados a endometriosis, o el dolor asociado a endometriosis, o el sangrado menstrual abundante asociado a endometriosis, ya que los niveles de progesterona y estrógenos pueden suprimirse sin la suplementación con estradiol y/o una progestina. Sin embargo, también, como se ha analizado anteriormente, se pueden producir uno o más efectos secundarios negativos (p. ej., pérdida de densidad mineral ósea) como resultado del tratamiento a largo plazo sin el uso de un medicamento de reemplazo hormonal. Por tanto, en algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento para el tratamiento de la endometriosis uterina, del dolor asociado a endometriosis, del sangrado menstrual abundante asociado a endometriosis, o de una mujer con endometriosis sintomática, antes de la administración de la combinación del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un medicamento de reemplazo hormonal, a la mujer premenopáusica se le administra por vía oral Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día.

La administración de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sin la coadministración de un medicamento de reemplazo hormonal durante un período de tiempo antes de la coadministración de la combinación, puede tratar uno o más síntomas de endometriosis, o el sangrado menstrual abundante asociado a endometriosis, o el dolor asociado a endometriosis, con más agresividad al principio, antes de la transición a un tratamiento a más largo plazo. Esto puede ser deseable, por ejemplo, en una mujer con síntomas graves, o una pluralidad de síntomas, o con un deseo de aliviar más rápidamente uno o más síntomas.

La combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal se puede administrar por vía oral a la mujer premenopáusica una vez al día durante al menos 24 semanas consecutivas, al menos 36 semanas consecutivas, al menos 48 semanas consecutivas, al menos 72 semanas consecutivas o al menos 96 semanas consecutivas en el método de tratamiento de endometriosis, del sangrado menstrual abundante asociado a endometriosis, del dolor asociado a endometriosis, o de uno o más síntomas asociados a endometriosis, como se ha descrito anteriormente.

Como se ha analizado anteriormente, la pérdida de densidad mineral ósea puede suponer un problema en sujetos a los que se les administran agonistas o antagonistas de GnRH. En algunas realizaciones, el tratamiento a largo plazo con Compuesto 1 se realiza en combinación con un medicamento de reemplazo hormonal, como una dosis fija o en dos o más formas farmacéuticas separadas que se administran conjuntamente. Este cumplimiento forzoso de un régimen de medicamentos de reemplazo hormonal puede proporcionar protección a las mujeres contra ciertos efectos adversos causados por el Compuesto 1, por ejemplo, al prevenir y/o minimizar la pérdida de densidad mineral ósea debido a la disminución de los niveles de estrógenos. Esta protección frente a la pérdida ósea, como consecuencia de la dosis combinada oral fija, crea un régimen de dosificación a largo plazo que puede ser seguro para la mayoría de las mujeres.

En algunas realizaciones, la administración de una dosis una vez al día de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede permitir que las mujeres comiencen desde un punto de referencia estable de concentración muy baja de estrógenos. Un medicamento de reemplazo hormonal que también se administre con el Compuesto 1 puede reemplazar, de manera controlada, la dosis de estradiol que se considera que previene la pérdida de densidad mineral ósea en la mayoría de las mujeres y puede mitigar otros efectos adversos relacionados con la tolerabilidad, tales como síntomas vasomotores. En particular, se considera que a concentraciones de estradiol entre 30-50 pg/ml, se consigue la mayoría de los efectos beneficiosos sintomáticos asociados a la supresión de estrógenos, minimizándose el mismo tiempo los efectos secundarios, incluyendo la pérdida de densidad mineral ósea. Una concentración de estradiol comprendida entre 20 pg/ml y 50 pg/ml también puede proporcionar efectos beneficiosos sintomáticos asociados a la supresión de estrógenos, minimizándose el mismo tiempo los efectos secundarios, incluyendo la pérdida de densidad mineral ósea. La coadministración de Compuesto 1 y el medicamento de reemplazo hormonal, como se describe en el presente documento, puede conseguir este objetivo de estradiol en la mayoría de las mujeres. El Compuesto 1 y el medicamento de reemplazo hormonal se pueden administrar como una combinación de dosis fijas, o pueden ser dos o más dosis separadas que se administran conjuntamente.

De acuerdo con esta divulgación, se proporciona un método para reducir la pérdida de sangre menstrual o alcanzar la amenorrea en un sujeto que tiene sangrado menstrual abundante debido a endometriosis. El método incluye: administrar al sujeto, en una primera dosis oral o forma farmacéutica, aproximadamente 40 mg por día de Compuesto 1; y coadministrar al sujeto, en una segunda dosis oral o forma farmacéutica, de 0,01 mg a 5 mg por día de al menos uno de un estrógeno y una progestina. En algunas realizaciones, se administra una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1.

Asimismo, de acuerdo con esta divulgación, se proporciona otro método para reducir la pérdida de sangre o alcanzar la amenorrea en un sujeto que tiene sangrado menstrual abundante debido a endometriosis. El método incluye administrar al sujeto, aproximadamente 40 mg por día de Compuesto 1, y de 0,01 mg a 5 mg por día de al menos uno de un estrógeno y una progestina. En algunas realizaciones, se administra una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1.

De acuerdo con esta divulgación se proporciona otro método más para reducir la pérdida de sangre menstrual o alcanzar amenorrea en un sujeto que tiene sangrado menstrual abundante debido a endometriosis. El método incluye administrar al sujeto aproximadamente 40 mg por día de Compuesto 1 y de 0,01 mg a 5 mg de NETA como único medicamento de reemplazo hormonal. En algunas realizaciones, se administra una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1.

Para el tratamiento de endometriosis, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra preferentemente por vía oral, formulado con excipientes farmacéuticamente aceptables. La dosis oral puede estar en forma de una preparación sólida. Asimismo, la forma farmacéutica oral puede tener un perfil de liberación inmediata. Sin embargo, la forma farmacéutica oral puede tener otros perfiles de liberación entre los que se incluyen, por ejemplo, liberación sostenida, liberación controlada, liberación retardada, liberación prolongada y similares.

Los principales síntomas de la endometriosis incluyen dolor e infertilidad. En particular, los síntomas de dolor, entre los que se incluyen no solo calambres menstruales, sino también dolor pélvico frecuente (p. ej., dolor en la parte inferior del abdomen y dolor lumbar) y dispareunia fuera del período de menstruación, pueden reducir significativamente la calidad de vida de las pacientes con endometriosis. Como se ha indicado anteriormente, el Compuesto 1 es un antagonista de GnRH. Por tanto, puede inducir la atrofia del endometrio al disminuir los niveles en sangre de E². En pacientes con endometriosis, puede suprimir el crecimiento de lesiones endometriósicas y, por lo tanto, puede mejorar los síntomas de dolor.

Pueden producirse varios beneficios como resultado del tratamiento del dolor pélvico asociado a endometriosis mediante la administración del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, como resultado de tal administración, como se describe en el presente documento, puede producirse una reducción del dolor pélvico. El dolor pélvico puede ser al menos uno de dismenorrea, dolor pélvico no menstrual y dispareunia.

Los métodos típicos utilizados para evaluar las respuestas al dolor asociado a la endometriosis incluyen, por ejemplo, una puntuación de escala visual analógica (VAS), una puntuación en la escala de Biberoglu & Behrman modificada (M-B&B) y una puntuación en la escala de Biberoglu & Behrman (B&B). Los métodos para evaluar las respuestas al dolor asociado a endometriosis también incluyen la Escala de Calificación Numérica (NRS) y la Escala de Síntomas de Endometriosis (SEMS).

Un método típico utilizado para evaluar la calidad de vida (QOL) asociada a la endometriosis incluye una puntuación del Perfil de Salud de Endometriosis (EHP-30). En las FIG. 151A-E se proporciona un cuestionario ilustrativo de EHP-30, compuesto por 30 preguntas, cada una con 5 opciones de respuesta.

Las escalas, formatos de diario electrónico, cuestionarios, formularios y similares utilizados en la generación de puntuaciones de M-B&B pueden incluir, por ejemplo: cuestionario de dolor de endometriosis (véase la FIG. 144); escala de calificación de M-B&B (véase la F iG. 145); SEMS ensayado en sujetos (véanse las FIG. 146A-C); SEMS electrónicos ensayados en sujetos (véanse las FIG. 147A-M); formulario de estados de ánimo (véanse las FIG. 148A-C); cuestionario clínico inicial (véanse las FIG. 149A-C); y cuestionario clínico final (véanse las FIG. 150A-B).

Una puntuación de VAS ilustrativa puede evaluarse usando una escala de 100 mm. Para la intensidad del dolor, la escala puede basarse en "sin dolor" (puntuación de 0) y "peor dolor que se pueda imaginar" (puntuación de 100). Otras preguntas pueden evaluar: la presencia o ausencia de menstruación, la cantidad de sangrado

(si hay menstruación); si el sujeto tuvo relaciones sexuales; evaluación de VAS de dispareunia (si el sujeto tuvo relaciones sexuales); cumplimiento del tratamiento con el fármaco de estudio; y el uso de analgésicos. Los puntos anteriores pueden evaluarse utilizando un diario de la paciente que distribuye el patrocinador. Los sujetos pueden completar el diario de la paciente todos los días durante el período de tratamiento o hasta la terminación anticipada. Si se toman analgésicos prohibidos, los sujetos pueden registrar este hecho en el diario de la paciente junto con los síntomas de dolor que lo acompañan antes del uso de analgésicos.

En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación VAS puede dar como resultado un factor de multiplicación de 1,5 a 4,5 (del 150 al 450 %), particularmente de 2,0 a 4,0 (del 200 al 400 %) y, más particularmente, de 2,25 a 3,75 (del 225 al 375 %), de aumento en la proporción de días sin dolor pélvico.

En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación VAS puede dar como resultado un factor de multiplicación de 1,5 a 4,5 (del 150 al 450 %), particularmente de 2,0 a 4,0 (del 200 al 400 %) y, más particularmente, de 2,25 a 3,75 (del 225 al 375 %), de reducción en el dolor pélvico.

En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación de M-B&B puede dar como resultado un factor de multiplicación de 1,25 a 4,0 (del 125 al 400 %), particularmente de 1,5 a 3,5 (del 150 al 350 %) y, más particularmente, de 1,75 a 3,25 (del 175 al 325 %), de reducción en el dolor pélvico.

En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación de M-B&B puede dar como resultado un factor de multiplicación de 1,25 a 4,5 (del 125 al 450 %), particularmente de 1,5 a 4,0 (del 150 al 400 %) y, más particularmente, de 1,75 a 3,75 (del 175 al 375 %), de aumento en la proporción de días sin dolor pélvico.

En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación VAS puede dar como resultado un factor de multiplicación de 1,25 a 5,0 (del 125 al 500 %), particularmente de 1,5 a 4,5 (del 150 al 450 %) y, más particularmente, de 1,6 a 4,0 (del 160 al 400 %), de reducción en la dismenorrea.

En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación VAS puede dar como resultado un factor de multiplicación de 2,0 a 10,0 (del 200 al 1000 %), particularmente de 4,0 a 8,0 (del 400 al 800 %) y, más particularmente, de 4,5 a 7,5 (del 450 al 750 %), de aumento en la proporción de días sin dismenorrea.

En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación de M-B&B puede dar como resultado un factor de multiplicación de 3,0 a 11,0 (del 300 al 1100 %), particularmente de 4,0 a 9,0 (del 400 al 900 %) y, más particularmente, de 5,0 a 8,0 (del 500 al 800 %), de reducción en la dismenorrea.

En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación de M-B&B puede dar como resultado un factor de multiplicación de 2,0 a 9,0 (del 200 al 900 %), particularmente de 3,5 a 7,5 (del 350 al 750 %) y, más particularmente, de 4,0 a 7,0 (del 400 al 700 %), de aumento en la proporción de días sin dismenorrea.

En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación de M-B&B puede dar como resultado un factor de multiplicación de 25 a 100 (del 2500 al 10000 %), particularmente de 50 a 75 (del 5000 al 7500 %) y, más particularmente, de 55 a 70 (del 5500 al 7000 %), de aumento en sujetos sin dismenorrea.

En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación de M-B&B puede dar como resultado un factor de multiplicación de 1,05 a 2,5 (del 105 al 250 %), particularmente de 1,1 a 1,5 (del 110 al 150 %) y, más particularmente, de 1,2 a 1,4 (del 120 al 140 %), de aumento en sujetos sin dispareunia.

En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación de M-B&B puede dar como resultado un factor de multiplicación de 2,0 a 10 (del 200 al 1000 %), particularmente de 3,0 a 9,0 (del 300 al 900 %) y, más particularmente, de 3,5 a 8,5 (del 350 al 850 %), de aumento en la proporción de días sin dispareunia profunda.

En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación de M-B&B puede dar como resultado un factor de multiplicación de 10 a 50 (del 1000 al 5000 %), particularmente de 20 a 40 (del 2000 al 4000 %) y, más particularmente, de 25 a 35 (del 2500 al 3500 %), de reducción en la dispareunia profunda.

En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación VAS puede dar como resultado un factor de multiplicación de 1,1 a 5,0 (del 110 al 500 %), particularmente de 1,5 a 4,0 (del 150 al 400 %) y, más particularmente, de 1,75 a 3,75 (del 175 al 375 %), de reducción en el dolor pélvico, dismenorrea y dispareunia.

En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación EHP-30 puede dar como resultado un factor de multiplicación de 1,5 a 7,5 (del 150 al 750 %), particularmente de 2,5 a 6,5 (del 250 al 650 %) y, más particularmente, de 3,0 a 6,0 (del 300 al 600 %), del aumento de la calidad de vida (QOL).

Debe entenderse que como resultado de los métodos descritos puede ocurrir una combinación de dos, tres, cuatro, cinco o más de las realizaciones anteriores. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento dan como resultado un cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación VAS de dolor pélvico, y un cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación M-B&B para dispareunia profunda como se ha descrito anteriormente.

En determinadas realizaciones, para cualquiera de los métodos de tratamiento de endometriosis, de tratamiento del dolor asociado a la endometriosis, de tratamiento del sangrado menstrual abundante asociado a endometriosis, o de tratamiento de una mujer premenopáusica con endometriosis sintomática como se ha descrito anteriormente, la mujer premenopáusica tiene una disminución de la dismenorrea medida por un cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación de NRS de la dismenorrea; una disminución del dolor medido por un cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación de NMPP NRS; una disminución de la dispareunia medida por un cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación de NRS de dipareunia; una disminución del deterioro funcional de la dispareunia medido por un cambio con respecto al punto de referencia en la escala sB&B; una disminución del dolor medida por un cambio desde el punto de referencia en la puntuación de gravedad en la PGA para el dolor; una disminución del deterioro de la función medido por un cambio con respecto al punto de referencia en la PGA para la función; tiene una mejora medida por un cambio con respecto al punto de referencia en cada uno de los dominios EHP-30 no relacionados con el dolor (Control e Impotencia, Ayuda Social, Bienestar Emocional e Imagen Personal); una disminución del deterioro funcional de dismenorrea medido por un cambio con respecto al punto de referencia en la escala sB&B; una disminución del deterioro funcional de NMPP medido por un cambio con respecto al punto de referencia en la escala sB&B; o una disminución del dolor medido por un cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación del Dominio de Dolor de EHP-30. En algunas realizaciones, el punto de referencia para cualquiera de estas métricas es desde la evaluación dentro de las 6 semanas, 8 semanas o 10 semanas inmediatamente anteriores al comienzo del tratamiento. En determinadas realizaciones, para cualquiera de los métodos de tratamiento de endometriosis, de tratamiento del dolor asociado a la endometriosis, de tratamiento del sangrado menstrual abundante asociado a endometriosis, o de tratamiento de una mujer premenopáusica con endometriosis sintomática como se ha descrito anteriormente, la mujer premenopáusica está mejor o mucho mejor en el PGIC para la dismenorrea; esta mejor o mucho mejor en el PGIC para NMPP; esta mejor o mucho mejor en el PGIC para dispareunia, en comparación con las 6 semanas, 8 semanas o 10 semanas, inmediatamente anteriores al inicio del tratamiento. En algunas realizaciones de cualquiera de estas métricas, la disminución o cambio es de al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 %, al menos un 100 % o más. En determinadas realizaciones, la disminución o cambio se produce dentro de las 6 semanas, dentro de las 12 semanas, dentro de las 18 semanas, dentro de las 24 semanas o dentro de las 30 semanas posteriores al inicio del tratamiento.

Para todos los métodos de la presente divulgación, a los sujetos se les puede supervisar la densidad mineral ósea para garantizar su seguridad. Sin embargo, como se ha indicado anteriormente, en la forma farmacéutica oral de combinación fija de la presente divulgación, la pérdida de densidad mineral ósea puede minimizarse ya que el medicamento de reemplazo hormonal y el Compuesto 1 están integrados en una sola forma farmacéutica. Por tanto, en al menos una realización, el tratamiento con Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se realizará sin supervisión de la densidad mineral ósea.

V. Adenomiosis

La adenomiosis puede referirse a una afección en la que el revestimiento interno del útero (el endometrio) se rompe en la pared muscular del útero (el miometrio). La adenomiosis puede causar dismenorrea, dispareunia, presión en la parte inferior del abdomen y distensión abdominal antes de los períodos menstruales y puede ocasionar un sangrado menstrual abundante. La afección puede estar ubicada en todo el útero o localizada en un solo punto. Mediante el uso de imágenes de resonancia magnética (MRI) o ecografía transvaginal, los médicos pueden ver las características de la enfermedad en el útero. Debido a que los síntomas son muy similares, la adenomiosis a menudo se diagnostica erróneamente como fibromas uterinos. Sin embargo, las dos afecciones no son iguales. Si bien los fibromas son tumores benignos que crecen dentro o sobre la pared uterina, la adenomiosis no llega a ser una masa definida de células dentro de la pared uterina.

En el presente documento se proporciona un método para tratar la adenomiosis en una mujer premenopáusica que lo necesita, que comprende administrar por vía oral a la mujer premenopáusica una vez al día una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal (p. ej., una combinación de un estradiol y una progestina). También se proporciona en el presente documento un método para tratar el sangrado menstrual abundante asociado a adenomiosis en una mujer premenopáusica que lo necesita, que comprende administrar por vía oral a la mujer premenopáusica una vez al día una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal. También se proporciona un método para tratar a una mujer premenopáusica con adenomiosis sintomática, que comprende administrar a la mujer premenopáusica una vez al día una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal. Además se proporcionan preparaciones combinadas para uso en cualquiera de estos métodos. En algunas realizaciones, la preparación combinada es para uso simultáneo o secuencial. En determinadas realizaciones, la preparación combinada comprende el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal. En determinadas realizaciones, el medicamento de reemplazo hormonal comprende estradiol y progestina. Además se proporciona el uso del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de acuerdo con cualquiera de estos métodos. En algunas realizaciones, el medicamento de reemplazo hormonal comprende estradiol y progestina.

En algunas realizaciones de los métodos de tratamiento de adenomiosis, del sangrado menstrual abundante asociado a adenomiosis, del dolor asociado a adenomiosis, o de una mujer premenopáusica con adenomiosis sintomática, la mujer premenopáusica experimenta una mejoría de uno o más síntomas durante el tratamiento, o después del tratamiento. Dichos uno o más síntomas pueden seleccionarse del grupo que consiste en anemia, sangrado menstrual abundante, periodos irregulares, manchado, inflamación, dolor, fatiga, obstrucción urinaria, frecuencia urinaria, incontinencia, estreñimiento, ansiedad, alteración del sueño, calidad de vida, actividades de la vida diaria, disfunción sexual femenina y depresión. El dolor puede ser, por ejemplo, dolor de espalda, dolor pélvico, dolor uterino, dolor crónico, dolor al defecar, dolor al orinar, o dispareunia, o cualquier combinación de los mismos. Por tanto, en el presente documento se proporciona un método para tratar uno o más síntomas asociados a la adenomiosis en una mujer premenopáusica que lo necesita, que comprende administrar por vía oral a la mujer premenopáusica una vez al día una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal.

En algunas realizaciones, los métodos de tratamiento de adenomiosis, del sangrado menstrual abundante asociado a adenomiosis, del dolor asociado a adenomiosis, o de una mujer premenopáusica con adenomiosis sintomática proporcionados en el presente documento da como resultado anticoncepción o amenorrea, o ambas cosas, durante el tratamiento.

La administración de las combinaciones proporcionadas en el presente documento en los métodos de tratamiento de adenomiosis, del sangrado menstrual abundante asociado a adenomiosis, del dolor asociado a adenomiosis, o de una mujer premenopáusica con adenomiosis sintomática puede dar como resultado la supresión de la producción de estrógenos ováricos de la mujer premenopáusica.

Como se ha descrito anteriormente, los métodos de tratamiento de adenomiosis, del sangrado menstrual abundante asociado a adenomiosis, del dolor asociado a adenomiosis, o de una mujer premenopáusica con adenomiosis sintomática, pueden hacer que la concentración en suero de estradiol de la mujer premenopáusica esté dentro de un cierto intervalo.

La administración de las combinaciones proporcionadas en el presente documento en los métodos de tratamiento de adenomiosis, del sangrado menstrual abundante asociado a adenomiosis, del dolor asociado a adenomiosis, o de una mujer premenopáusica con adenomiosis sintomática puede dar como resultado la supresión de la producción de progesterona ovárica de la mujer premenopáusica.

Como se ha descrito anteriormente, los métodos de tratamiento de adenomiosis, del sangrado menstrual abundante asociado a adenomiosis y del dolor asociado a la adenomiosis pueden hacer que la concentración de progesterona en suero de la mujer premenopáusica esté dentro de un cierto intervalo.

La administración de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sin la coadministración de un medicamento de reemplazo hormonal puede tratar más rápidamente uno o más síntomas asociados a adenomiosis, o el sangrado menstrual abundante asociado a adenomiosis, o el dolor asociado a adenomiosis, ya que los niveles de progesterona y estrógenos pueden suprimirse sin la suplementación con estradiol y/o una progestina. Sin embargo, como se ha analizado anteriormente, se pueden producir uno o más efectos secundarios negativos (p. ej., pérdida de densidad mineral ósea) como resultado del tratamiento a largo plazo sin el uso de un medicamento de reemplazo hormonal. Por tanto, en algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento para el tratamiento de adenomiosis, del sangrado menstrual abundante asociado a adenomiosis, del dolor asociado a adenomiosis, o de una mujer con adenomiosis sintomática, antes de la administración de la combinación del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un medicamento de reemplazo hormonal, a la mujer premenopáusica se le administra por vía oral Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día.

La administración de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sin la coadministración de un medicamento de reemplazo hormonal durante un período de tiempo antes de la coadministración de la combinación, puede tratar uno o más síntomas de adenomiosis, o el sangrado menstrual abundante asociado a adenomiosis, o el dolor asociado a adenomiosis, con más agresividad al principio, antes de la transición a un tratamiento a más largo plazo. Esto puede ser deseable, por ejemplo, en una mujer con síntomas graves, o una pluralidad de síntomas, o con un deseo de aliviar más rápidamente uno o más síntomas.

La combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal se puede administrar por vía oral a la mujer premenopáusica una vez al día durante al menos 24 semanas consecutivas, al menos 36 semanas consecutivas, al menos 48 semanas consecutivas, al menos 72 semanas o al menos 96 semanas consecutivas, en el método de tratamiento de adenomiosis, del sangrado menstrual abundante asociado a adenomiosis, dolor asociado a adenomiosis, o de una mujer premenopáusica con adenomiosis sintomática, o uno o más síntomas distintos asociados a adenomiosis, como se ha descrito anteriormente.

VI. Otros

Estos métodos pueden comprender administrar a una mujer premenopáusica que lo necesita una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal (una combinación de un estradiol y una progestina). La combinación se puede administrar, por ejemplo, como una dosis fija o en dos o más formas farmacéuticas separadas que se administran conjuntamente.

En el presente documento se proporcionan métodos para tratar el sangrado menstrual abundante en una mujer premenopáusica que lo necesita, que comprenden administrar por vía oral a la mujer premenopáusica una vez al día una combinación comprende Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal. El sangrado menstrual abundante puede ser, por ejemplo, sangrado menstrual abundante asociado a una etiología no maligna tal como, por ejemplo, fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis, etc. Los métodos para tratar el sangrado menstrual abundante descritos en el presente documento no deben usarse para el tratamiento del sangrado menstrual abundante relacionado con etiologías malignas, por ejemplo cáncer de endometrio. El tratamiento del sangrado menstrual abundante puede incluir una reducción de más del 50 % en la pérdida de sangre menstrual en comparación con el punto de referencia antes del tratamiento. El tratamiento del sangrado menstrual abundante puede incluir tener una pérdida de sangre menstrual de menos de 80 ml.

En algunas realizaciones, el sangrado menstrual abundante está asociado a uno o más de fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis. Los métodos para tratar el sangrado menstrual abundante en una mujer premenopáusica con fibromas uterinos, como se proporcionan en el presente documento, pueden reducir el número de fibromas uterinos, el tamaño de uno o más fibromas uterinos, o una combinación de los mismos, durante y/o después del tratamiento, en comparación con la cantidad o el tamaño de los fibromas uterinos antes del tratamiento.

En el presente documento se proporcionan métodos para tratar el dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis en una mujer premenopáusica que lo necesita, que comprende administrar por vía oral a la mujer premenopáusica una vez al día una combinación comprende Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal (una combinación de un estradiol y una progestina). El dolor puede ser, por ejemplo, dolor pélvico, dolor de espalda, dolor uterino, dolor crónico, dolor al defecar, dolor al orinar, o dispareunia, o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el dolor está asociado a endometriosis. En otras realizaciones, el dolor está asociado a adenomiosis.

En determinadas realizaciones, la combinación se administra por vía oral a la mujer premenopáusica una vez al día durante al menos 16 semanas, al menos 20 semanas, al menos 24 semanas, al menos 36 semanas, al menos 48 semanas, al menos 72 semanas o más, antes de suspender el tratamiento. En determinadas realizaciones, el tratamiento se suspende durante al menos 4 semanas, al menos 8 semanas, al menos 12 semanas, al menos 16 semanas, al menos 20 semanas, al menos 24 semanas, al menos 28 semanas, entre 4 y 28 semanas, entre 4 y 24 semanas, entre 4 y 20 semanas, entre 4 y 16 semanas, entre 4 y 12 semanas, o entre 4 y 8 semanas mientras la mujer premenopáusica intenta concebir. En algunas realizaciones, la mujer premenopáusica concibe, se queda embarazada o da a luz. En determinadas realizaciones, la mujer premenopáusica experimentó uno o más abortos espontáneos, o incapacidad para concebir, o una combinación de ambas cosas antes del tratamiento. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento, tales como para tratar el sangrado menstrual abundante, o el dolor, producen anticoncepción o amenorrea, o ambas cosas, durante el tratamiento. Después de la interrupción de los métodos proporcionados en el presente documento, en algunas realizaciones, la mujer premenopáusica puede concebir, quedarse embarazada o dar a luz.

En otras realizaciones de cualquiera de los métodos anteriores, la mujer premenopáusica experimenta una mejoría en uno o más síntomas seleccionados del grupo que consiste en anemia, periodos irregulares, manchado, inflamación, dolor, fatiga, obstrucción urinaria, frecuencia urinaria, incontinencia, estreñimiento, ansiedad, alteración del sueño, calidad de vida, actividades de la vida diaria, disfunción sexual femenina y depresión, durante y/o después de los métodos descritos anteriormente, tales como para tratar el sangrado menstrual abundante, anemia o dolor; o para anticoncepción; o para mejorar la fertilidad. En algunas variaciones, el dolor es dispareunia. En otras variaciones, el dolor es dolor crónico. En otras variaciones adicionales, el dolor es dolor al defecar o dolor al orinar.

En una mujer premenopáusica con fibromas uterinos, los métodos analizados anteriormente, tales como para tratar el sangrado menstrual abundante, anemia o dolor; o para anticoncepción; o para mejorar la fertilidad, pueden dar como resultado la reducción del número de fibromas uterinos, la reducción del tamaño de uno o más fibromas uterinos o la prevención del crecimiento de fibromas uterinos, o cualquier combinación de estos efectos, durante y/o después del tratamiento. El tamaño y/o el número de fibromas uterinos pueden evaluarse mediante, por ejemplo, ecografía transvaginal, ecografía abdominal, imágenes de resonancia magnética, tomografía computarizada o laparoscopia. En algunas realizaciones, en una mujer premenopáusica con fibromas uterinos sintomáticos o endometriosis sintomática, el tratamiento de acuerdo con los métodos analizados anteriormente, tales como para el sangrado menstrual abundante, anemia o dolor; o para anticoncepción; o para mejorar la fertilidad, suprime el endometrio en la mujer.

En algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, por ejemplo, para tratar el sangrado menstrual abundante o el dolor, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis supresora de estrógenos, tal como una dosis que da como resultado una supresión sostenida de estrógenos durante un período de 24 horas. En algunas realizaciones, la dosis suprime la producción de estradiol a un nivel en suero sanguíneo de menos de 20 pg/ml o menos de 10 pg/ml. En algunas realizaciones, la coadministración de un medicamento de reemplazo hormonal (p. ej., una combinación de un estradiol y una progestina) con el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prevenir, disminuir o mejorar de otra forma los síntomas asociados a un estado hipoestrogénico, tales como la pérdida de densidad mineral ósea, uno o más síntomas vasomotores, atrofia vulvovaginal, sequedad vaginal, fatiga, malestar general o dolor de cabeza. En algunas realizaciones, dichos uno o más síntomas vasomotores se seleccionan entre sofocos y sudores nocturnos.

La administración de la combinación proporcionada en el presente documento en los métodos analizados anteriormente, tales como para tratar el sangrado menstrual abundante, o el dolor, puede dar como resultado la supresión de la producción de estrógenos ováricos de la mujer premenopáusica. Por ejemplo, en algunas realizaciones, después de al menos 4 semanas consecutivas, al menos 8 semanas consecutivas, al menos 12 semanas consecutivas o al menos 16 semanas consecutivas de administración de la combinación, se suprime la producción de estrógenos ováricos de la mujer premenopáusica. En algunas realizaciones, después de al menos 4 semanas consecutivas de administración de la combinación, se suprime la producción de estrógenos ováricos de la mujer premenopáusica. La supresión de la producción de estrógenos ováricos puede demostrarse mediante niveles de estrógenos en sangre que se encuentran en el intervalo posmenopáusico, tales como niveles de estradiol de < 20 pg/ml, en un sujeto al que se le administra Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sin la coadministración de un medicamento de reemplazo hormonal. La supresión de la producción de estrógenos ováricos en un sujeto al que se le coadministra Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un medicamento de reemplazo hormonal que comprende estradiol o un equivalente de estradiol puede demostrarse mediante niveles de estradiol en sangre de entre 20 y 50 pg/ml. En algunas realizaciones, por ejemplo, en mujeres a las que se les administra una dosis más alta de medicamento de reemplazo hormonal (que comprende, por ejemplo, hasta 5 mg de estradiol o equivalente de estradiol), la supresión de la producción de estrógenos ováricos en una mujer a la que se le coadministra Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un medicamento de reemplazo hormonal puede demostrarse mediante niveles de estradiol en sangre de entre 55 pg/ml y 150 pg/ml. La supresión de la producción de estrógenos ováricos también puede demostrarse mediante una ecografía que no muestra folículos ováricos en crecimiento y/o por la presencia de amenorrea.

Los métodos analizados anteriormente, tales como para tratar el sangrado menstrual abundante, o el dolor, puede dar como resultado que la concentración en suero de estradiol de la mujer premenopáusica esté dentro de un cierto intervalo. En algunas realizaciones, la administración de la composición hace que la concentración de estradiol en suero de la mujer premenopáusica esté entre aproximadamente 20 pg/ml y aproximadamente 50 pg/ml, entre las dosis diarias de la combinación. En determinadas realizaciones, la concentración de estradiol en suero de la mujer premenopáusica está entre aproximadamente 20 pg/ml y aproximadamente 50 pg/ml entre las dosis diarias de la combinación después de al menos 4 semanas consecutivas, al menos 8 semanas consecutivas o al menos 12 semanas consecutivas de administración de la composición. En una realización, la concentración de estradiol en suero de la mujer premenopáusica está entre aproximadamente 20 pg/ml y aproximadamente 50 pg/ml entre las dosis diarias de la combinación después de al menos 4 semanas consecutivas de administración de la combinación. La combinación que comprende Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el medicamento de reemplazo hormonal se puede administrar como una dosis combinada de dosis fija, o puede ser dos o más dosis separadas que se administran conjuntamente.

La administración de la combinación proporcionada en el presente documento en los métodos analizados anteriormente, tales como para tratar el sangrado menstrual abundante, o el dolor, puede dar como resultado la supresión de la producción de progesterona ovárica de la mujer premenopáusica. Por ejemplo, en algunas realizaciones, después de al menos 4 semanas consecutivas, al menos 8 semanas consecutivas, al menos 12 semanas consecutivas o al menos 16 semanas consecutivas de administración de la combinación, se suprime la producción de progesterona ovárica de la mujer premenopáusica. En algunas realizaciones, después de al menos 4 semanas consecutivas de administración de la combinación, se suprime la producción de progesterona ovárica de la mujer premenopáusica. Puede demostrarse supresión de la producción de progesterona ovárica, por ejemplo, por los niveles de progesterona en sangre que están en el intervalo posmenopáusico, p. ej., niveles de progesterona de < 2 ng/ml, en una mujer a la que no se le ha administrado progesterona. La supresión de la producción de progesterona ovárica también puede demostrarse mediante una ecografía que no muestra folículos ováricos en crecimiento y/o por la presencia de amenorrea.

Los métodos analizados anteriormente, tales como para tratar el sangrado menstrual abundante, o el dolor, puede dar como resultado que la concentración en suero de progesterona de la mujer premenopáusica esté dentro de un cierto intervalo. En algunas realizaciones, la administración de la combinación hace que la concentración de progesterona en suero de la mujer premenopáusica sea inferior a aproximadamente 5 ng/ml, menor de aproximadamente 4 ng/ml, menor de aproximadamente 3 ng/ml, menor de aproximadamente 2 ng/ml o menor de aproximadamente 1 ng/ml entre dosis diarias de la combinación. En determinadas realizaciones, la concentración de progesterona en suero de la mujer premenopáusica es menor de aproximadamente 5 ng/ml entre las dosis diarias de la combinación después de al menos 4 semanas consecutivas, al menos 8 semanas consecutivas o al menos 12 semanas consecutivas de administración de la combinación. En una realización, la concentración de progesterona en suero de la mujer premenopáusica es menor de aproximadamente 5 ng/ml entre las dosis diarias de la combinación después de al menos 4 semanas consecutivas de administración de la combinación.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos anteriores, la administración de la combinación da como resultado cualquier combinación de supresión de la producción de estrógenos ováricos de la mujer premenopáusica, supresión de la producción de progesterona ovárica de la mujer premenopáusica, o concentración de progesterona en suero de la mujer premenopáusica menor de 5 ng/ml entre las dosis diarias de la combinación, como se ha descrito anteriormente.

Cualquiera de las combinaciones descritas en el presente documento puede ser adecuada para tratar los síntomas y/o afecciones descritas anteriormente, tales como sangrado menstrual abundante o dolor. La combinación comprende aproximadamente 40 mg de Compuesto 1 o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El medicamento de reemplazo hormonal comprende una combinación de estradiol y progestina como se describe en el presente documento. La combinación comprende de 0,5 mg a 2 mg de estradiol, tal como aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 1,75 mg o aproximadamente 2 mg de estradiol; y de 0,01 mg a 5 mg, tal como aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg o aproximadamente 5 mg de progestina. En algunas realizaciones, la combinación se administra una vez al día durante al menos 24 semanas consecutivas.

La progestina puede ser, por ejemplo, noretindrona, acetato de noretindrona, norgestimato, norgestrel, levonorgestrel, drospirenona, medroxiprogesterona, progesterona, ciproterona, desogestrel, etonogestrel, acetato de nomegestrol, acetato de medroxiprogestrona, promegestona o dienogest. El equivalente de estradiol puede ser, por ejemplo, estrógenos conjugados equinos, estrógenos conjugados sintéticos, estrógenos esterificados (por ejemplo, cipionato, valerato de estradiol, acetato de estradiol, benzoato de estradiol), estropipate, etinilestradiol, estrona, estriol, esterol, mestranol, moxestrol, quinestrol, metilestradiol, tibolona o estilbestrol. La progestina puede ser, por ejemplo, noretindrona o una sal de la misma.

El medicamento de reemplazo hormonal comprende de 0,01 mg a 5 mg de una progestina. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el medicamento de reemplazo hormonal comprende aproximadamente 0,01 mg, aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,25 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 2,75 mg, aproximadamente 3,0 mg, aproximadamente 3,25 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 3,75 mg, aproximadamente 4,0 mg, aproximadamente 4,25 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 4,75 mg o aproximadamente 5 mg de progestina. En algunas realizaciones, el medicamento de reemplazo hormonal comprende de 0,1 mg a 0,5 mg de una progestina, por ejemplo aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,3 mg, aproximadamente 0,4 mg o aproximadamente 0,5 mg de progestina. En algunas realizaciones, la progestina es una sal de noretindrona, por ejemplo acetato de noretindrona. En determinadas realizaciones, el medicamento de reemplazo hormonal comprende aproximadamente 0,5 mg de acetato de noretindrona. En otras realizaciones, la combinación comprende entre 0,625 mg y 5 mg de acetato de nomegestrol, o de 0,05 mg a 0,5 mg de levonorgestrel, o de 0,5 a 5 mg de dienogest.

El medicamento de reemplazo hormonal comprende de 0,5 a 2 mg de estradiol. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el medicamento de reemplazo hormonal comprende de 0,5 mg a 1 mg, de 0,5 mg a 1,5 mg, de 1 mg a 1,5 mg, de 1 mg a 2 mg, de 1,5 mg a 2 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 1,5 mg o aproximadamente 2 mg de estradiol.

El medicamento de reemplazo hormonal comprende de 0,5 mg a 2 mg de estradiol y de 0,01 mg a 5 mg de progestina. En determinadas realizaciones, la progestina es noretindrona o una de sus sales en una cantidad de 0,1 mg a 0,5 mg. En una realización, la progestina es acetato de noretindrona (NETA). En determinadas realizaciones, la combinación comprende aproximadamente 0,5 mg de NETA.

En una realización, la combinación comprende aproximadamente 0,5 mg de NETA, aproximadamente 1 mg de estradiol y aproximadamente 40 mg de Compuesto 1, o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La combinación que comprende Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el medicamento de reemplazo hormonal se puede administrar como una dosis combinada de dosis fija, o puede ser dos o más dosis separadas que se administran conjuntamente.

En algunas realizaciones, existe una población de mujeres premenopáusicas para las cuales de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2 mg, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 mg, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg de estradiol no sirven para tratar de manera adecuada uno o más efectos secundarios del estado hipoestrogénico (p. ej., pérdida de densidad mineral ósea, uno o más síntomas vasomotores, atrofia vulvovaginal, sequedad vaginal, fatiga, malestar general o dolor de cabeza). También puede existir una población de mujeres premenopáusicas que experimentan uno o más efectos secundarios de la administración de antagonistas de GnRH

(p. ej., pérdida de densidad mineral ósea, uno o más síntomas vasomotores, atrofia vulvovaginal, sequedad vaginal, fatiga, malestar o dolor de cabeza) cuando su nivel de estradiol en suero está entre 20 pg/ml y 50 pg/ml, y para las que esta experiencia tiene un impacto más negativo en su QOL que si su síntoma y/o afección (p. ej., sangrado menstrual abundante, anemia, dolor o infertilidad) no se hubiera tratado (por ejemplo, si su nivel de estradiol en suero fuera superior a 50 pg/ml). Por tanto, ciertas mujeres pueden preferir la administración de una dosis más alta de medicamento de reemplazo hormonal, de tal forma que su nivel de estradiol en suero circulante diario promedio sea de aproximadamente 55 pg/ml a aproximadamente 150 pg/ml, tal como aproximadamente 55 pg/ml, aproximadamente 60 pg/ml, aproximadamente 65 pg/ml, aproximadamente 70 pg/ml, aproximadamente 75 pg/ml, aproximadamente 80 pg/ml, aproximadamente 85 pg/ml, aproximadamente 90 pg/ml, aproximadamente 95 pg/ml, aproximadamente 100 pg/ml, aproximadamente 105 pg/ml, aproximadamente 110 pg/ml, aproximadamente 115 pg/ml, aproximadamente 120 pg/ml, aproximadamente 125 pg/ml, aproximadamente 130 pg/ml, aproximadamente 135 pg/ml, aproximadamente 140 pg/ml, aproximadamente 145 pg/ml o aproximadamente 150 pg/ml. La administración de una dosis más alta de medicamento de reemplazo hormonal puede conseguir estos niveles de estradiol en suero circulantes diarios promedio y puede reducir aún más uno o más efectos secundarios de la administración de antagonistas de GnRH, y además proporcionar algún tratamiento del síntoma y/o afección. Por tanto, en algunas realizaciones, la combinación administrada diariamente por vía oral a una mujer premenopáusica comprende aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 1,75 mg o aproximadamente 2,0 mg de estradiol.

La administración de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sin la coadministración de un medicamento de reemplazo hormonal puede tratar más rápidamente uno o más de los síntomas o afecciones analizados anteriormente, por ejemplo sangrado menstrual abundante, anemia o dolor, ya que los niveles de progesterona y estrógenos pueden suprimirse sin la suplementación con estradiol y/o una progestina. Sin embargo, como se ha analizado anteriormente, se pueden producir uno o más efectos secundarios negativos (p. ej., pérdida de densidad mineral ósea) como resultado del tratamiento a largo plazo sin el uso de un medicamento de reemplazo hormonal. Por tanto, en algunas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento para tratar uno o más síntomas o afecciones analizados en el presente documento, tales como sangrado menstrual abundante, anemia o dolor; o para anticoncepción; antes de la administración de la combinación del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un medicamento de reemplazo hormonal, a la mujer premenopáusica se le administra por vía oral Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día. A la mujer premenopáusica se le administran por vía oral aproximadamente 40 mg del Compuesto 1, o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez al día antes de la administración de cualquiera de las combinaciones descritas en el presente documento. En otras realizaciones, a la mujer premenopáusica se le administra por vía oral de 65 mg a 140 mg de Compuesto 1, o de 65 mg a 120 mg de Compuesto 1, o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 115 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 135 mg o aproximadamente 140 mg de Compuesto 1, o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez al día antes de la administración de cualquiera de las combinaciones descritas en el presente documento.

En algunas realizaciones, a la mujer premenopáusica se le administra por vía oral Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez al día durante al menos 4 semanas consecutivas, al menos 8 semanas consecutivas, al menos 12 semanas consecutivas, al menos 16 semanas consecutivas, al menos 20 semanas consecutivas o hasta 24 semanas consecutivas, antes de administrarse cualquiera de las combinaciones descritas en el presente documento. En una realización, al sujeto se le administran por vía oral entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 50 mg o aproximadamente 40 mg de Compuesto 1, o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una vez al día durante al menos 4 semanas consecutivas y hasta 24 semanas consecutivas, antes de la administración de una combinación de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un medicamento de reemplazo hormonal. La administración de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sin la coadministración de un medicamento de reemplazo hormonal durante un período de tiempo anterior a la coadministración de la combinación, puede tratar uno o más síntomas de forma más agresiva al principio, antes de la transición a un tratamiento a más largo plazo. Esto puede ser deseable, por ejemplo, en una mujer con síntomas graves, o una pluralidad de síntomas, o con un deseo de aliviar más rápidamente uno o más síntomas.

La combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal se puede administrar por vía oral a la mujer premenopáusica una vez al día durante al menos 24 semanas consecutivas, al menos 36 semanas consecutivas, al menos 48 semanas consecutivas, al menos 72 semanas o al menos 96 semanas consecutivas, en el método de tratamiento del sangrado menstrual abundante, anemia o dolor; o para anticoncepción; o para mejorar la fertilidad, como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, la administración de la combinación se suspende para la concepción y/o embarazo. La administración de la combinación puede reanudarse después del parto. En determinadas realizaciones, la densidad mineral ósea de la mujer premenopáusica durante el tratamiento de acuerdo con uno de los métodos anteriores está dentro de o - un 3 %, o o - un 2 %, de la densidad mineral ósea antes de iniciar el tratamiento.

En una realización, los métodos de tratamiento de esta divulgación pueden proporcionar beneficios para el corazón. Asimismo, los métodos de tratamiento de esta divulgación pueden ser útiles en protocolos de reasignación sexual/transición de género. Asimismo, los métodos de tratamiento de esta divulgación pueden ser útiles para preservar la fertilidad durante la quimioterapia.

VII. Efectos secundarios de antagonistas de GnRH

Además, en el presente documento se proporcionan métodos para reducir uno o más efectos secundarios asociados a la administración de un antagonista de la GnRH, tal como el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichos uno o más efectos secundarios pueden seleccionarse del grupo que consiste en pérdida de densidad mineral ósea, síntomas vasomotores (tales como sudores nocturnos o sofocos), atrofia vulvovaginal, sequedad vaginal, fatiga, malestar general y dolor de cabeza. Además, en el presente documento se proporcionan métodos para mantener el perfil de lípidos, o para mantener el intervalo normal de glucosa, en un sujeto al que se le ha administrado un antagonista de GnRH, tal como el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichos métodos comprenden la administración por vía oral, una vez al día, de una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal (p. ej., una combinación de un estradiol y una progestina) a una mujer premenopáusica que lo necesita. En realizaciones de la invención, al sujeto se le han diagnosticado fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis, sangrado menstrual abundante o dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis. La combinación se puede administrar, por ejemplo, como una dosis fija o en dos o más formas farmacéuticas separadas que se administran conjuntamente. Además se proporcionan preparaciones combinadas para uso en cualquiera de estos métodos. En algunas realizaciones, la preparación combinada es para uso simultáneo o secuencial. En determinadas realizaciones, la preparación combinada comprende el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal. En determinadas realizaciones, el medicamento de reemplazo hormonal comprende estradiol y progestina. Además se proporciona el uso del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de acuerdo con cualquiera de estos métodos. En algunas realizaciones, el medicamento de reemplazo hormonal comprende estradiol y progestina.

En cualquiera de los métodos anteriores, la combinación que comprende Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el medicamento de reemplazo hormonal se puede administrar como una dosis combinada de dosis fija, o puede ser dos o más dosis separadas que se administran conjuntamente.

En algunas variaciones, el dolor de cabeza es una migraña asociada a el ciclo menstrual. El tratamiento del dolor de cabeza puede incluir la disminución de la frecuencia y/o la gravedad del dolor de cabeza, notificada por el sujeto. Las migrañas pueden incluir, por ejemplo, un trastorno de dolor de cabeza primario caracterizado por dolores de cabeza recurrentes que son de moderados a graves. Los dolores de cabeza pueden afectar a la mitad de la cabeza, ser de naturaleza pulsátil y durar de dos a 72 horas. Los síntomas asociados pueden incluir náuseas, vómitos y sensibilidad a la luz, al sonido o a los olores. El dolor generalmente empeora con la actividad física. Una migraña puede ir acompañada de un aura: por lo general, un breve período de alteración visual que indica que el dolor de cabeza aparecerá pronto. Ocasionalmente, un aura puede producirse con poco o ningún dolor de cabeza después de ella.

En otras realizaciones, la mujer premenopáusica experimenta una mejoría en uno o más síntomas seleccionados del grupo que consiste en anemia, periodos irregulares, manchado, inflamación, dolor, fatiga, obstrucción urinaria, frecuencia urinaria, incontinencia, estreñimiento, ansiedad, alteración del sueño, calidad de vida, actividades de la vida diaria, disfunción sexual femenina y depresión, durante y/o después de los métodos descritos anteriormente, tales como métodos para el tratamiento de uno o más efectos secundarios asociados a la administración de un antagonista de GnRH (tal como pérdida de densidad mineral ósea, síntomas vasomotores (tales como sudores nocturnos o sofocos), atrofia vulvovaginal, sequedad vaginal o dolor de cabeza), o para el mantenimiento del perfil de lípidos, o para el mantenimiento del intervalo normal de glucosa. En algunas variaciones, el dolor es dispareunia. En otras variaciones, el dolor es dolor crónico. En otras variaciones adicionales, el dolor es dolor al defecar o dolor al orinar.

En una mujer premenopáusica con fibromas uterinos, los métodos analizados anteriormente, tales como métodos para el tratamiento de uno o más efectos secundarios asociados a la administración de un antagonista de GnRH (tal como pérdida de densidad mineral ósea, síntomas vasomotores (tales como sudores nocturnos o sofocos), atrofia vulvovaginal, sequedad vaginal o dolor de cabeza), o para el mantenimiento del perfil de lípidos, o para el mantenimiento del intervalo normal de glucosa, pueden dar como resultado la reducción del número de fibromas uterinos, la reducción del tamaño de uno o más fibromas uterinos o la prevención del crecimiento de fibromas uterinos, o cualquier combinación de estos efectos, durante y/o después del tratamiento. En algunas realizaciones, el tamaño de uno o más fibromas uterinos se reduce hasta ser indetectable y/o el número de fibromas uterinos se reduce a cero. El tamaño y/o el número de fibromas uterinos pueden evaluarse mediante, por ejemplo, ecografía transvaginal, ecografía abdominal, imágenes de resonancia magnética, tomografía computarizada o laparoscopia. En algunas realizaciones, en una mujer premenopáusica con fibromas uterinos sintomáticos o endometriosis sintomática, el endometrio en la mujer se suprime como resultado del tratamiento de acuerdo con los métodos analizados anteriormente, tales como métodos para el tratamiento de uno o más efectos secundarios asociados a la administración de un antagonista de GnRH (tal como pérdida de densidad mineral ósea, síntomas vasomotores (tales como sudores nocturnos o sofocos), atrofia vulvovaginal, sequedad vaginal, fatiga, malestar general o dolor de cabeza), o para el mantenimiento del perfil de lípidos, o para el mantenimiento del intervalo normal de glucosa.

La administración de la combinación tal como se proporciona en el presente documento en los métodos analizados anteriormente puede dar como resultado la supresión de la producción de estrógenos ováricos de la mujer premenopáusica. Por ejemplo, en algunas realizaciones, después de al menos 4 semanas consecutivas, al menos 8 semanas consecutivas, al menos 12 semanas consecutivas o al menos 16 semanas consecutivas de administración de la combinación, se suprime la producción de estrógenos ováricos de la mujer premenopáusica. En algunas realizaciones, después de al menos 4 semanas consecutivas de administración de la combinación, se suprime la producción de estrógenos ováricos de la mujer premenopáusica. La supresión de la producción de estrógenos ováricos puede demostrarse mediante niveles de estrógenos en sangre que se encuentran en el intervalo posmenopáusico, tales como niveles de estradiol de < 20 pg/ml, en un sujeto al que se le administra Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sin la coadministración de un medicamento de reemplazo hormonal. La supresión de la producción de estrógenos ováricos en un sujeto al que se le coadministra Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un medicamento de reemplazo hormonal que comprende estradiol puede demostrarse mediante niveles de estradiol en sangre de entre 20 y 50 pg/ml. En algunas realizaciones, por ejemplo, en mujeres a las que se les administra una dosis más alta de medicamento de reemplazo hormonal (que comprende, por ejemplo, hasta 5 mg de estradiol), la supresión de la producción de estrógenos ováricos en una mujer a la que se le coadministra Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un medicamento de reemplazo hormonal puede demostrarse mediante niveles de estradiol en sangre de entre 55 pg/ml y 150 pg/ml. La supresión de la producción de estrógenos ováricos también puede demostrarse mediante una ecografía que no muestra folículos ováricos en crecimiento y/o por la presencia de amenorrea.

Los métodos analizados anteriormente pueden hacer que la concentración de estradiol en suero de la mujer premenopáusica esté dentro de un cierto intervalo. En algunas realizaciones, la administración de la combinación hace que la concentración de estradiol en suero de la mujer premenopáusica esté entre aproximadamente 20 pg/ml y aproximadamente 50 pg/ml, entre las dosis diarias de la combinación. En determinadas realizaciones, la concentración de estradiol en suero de la mujer premenopáusica está entre aproximadamente 20 pg/ml y aproximadamente 50 pg/ml entre las dosis diarias de la combinación después de al menos 4 semanas consecutivas, al menos 8 semanas consecutivas o al menos 12 semanas consecutivas de administración de la combinación. En una realización, la concentración de estradiol en suero de la mujer premenopáusica está entre aproximadamente 20 pg/ml y aproximadamente 50 pg/ml entre las dosis diarias de la combinación después de al menos 4 semanas consecutivas de administración de la combinación.

La administración de la combinación tal como se proporciona en el presente documento en los métodos analizados anteriormente puede dar como resultado la supresión de la producción de progesterona ovárica de la mujer premenopáusica. Por ejemplo, en algunas realizaciones, después de al menos 4 semanas consecutivas, al menos 8 semanas consecutivas, al menos 12 semanas consecutivas o al menos 16 semanas consecutivas de administración de la combinación, se suprime la producción de progesterona ovárica de la mujer premenopáusica. En algunas realizaciones, después de al menos 4 semanas consecutivas de administración de la combinación, se suprime la producción de progesterona ovárica de la mujer premenopáusica. Puede demostrarse supresión de la producción de progesterona ovárica, por ejemplo, por los niveles de progesterona en sangre que están en el intervalo posmenopáusico, p. ej., niveles de progesterona de < 2 ng/ml, en una mujer a la que no se le ha administrado progesterona. La supresión de la producción de progesterona ovárica también puede demostrarse mediante una ecografía que no muestra folículos ováricos en crecimiento y/o por la presencia de amenorrea.

Los métodos analizados anteriormente pueden hacer que la concentración de progesterona en suero de la mujer premenopáusica esté dentro de un cierto intervalo. En algunas realizaciones, la administración de la combinación hace que la concentración de progesterona en suero de la mujer premenopáusica sea inferior a aproximadamente 5 ng/ml, menor de aproximadamente 4 ng/ml, menor de aproximadamente 3 ng/ml, menor de aproximadamente 2 ng/ml o menor de aproximadamente 1 ng/ml entre dosis diarias de la combinación. En determinadas realizaciones, la concentración de progesterona en suero de la mujer premenopáusica es menor de aproximadamente 5 ng/ml entre las dosis diarias de la combinación después de al menos 4 semanas consecutivas, al menos 8 semanas consecutivas 0 al menos 12 semanas consecutivas de administración de la combinación. En una realización, la concentración de progesterona en suero de la mujer premenopáusica es menor de aproximadamente 5 ng/ml entre las dosis diarias de la combinación después de al menos 4 semanas consecutivas de administración de la combinación.

En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos anteriores, la administración de la combinación da como resultado cualquier combinación de supresión de la producción de estrógenos ováricos de la mujer premenopáusica, supresión de la producción de progesterona ovárica de la mujer premenopáusica, o concentración de progesterona en suero de la mujer premenopáusica menor de aproximadamente 5 ng/ml entre las dosis diarias de la combinación, como se ha descrito anteriormente.

Cualquiera de las combinaciones descritas en el presente documento puede ser adecuada para tratar los síntomas y/o afecciones descritas anteriormente.

La combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal se puede administrar por vía oral a la mujer premenopáusica una vez al día durante al menos 24 semanas consecutivas, al menos 36 semanas consecutivas, al menos 48 semanas consecutivas, al menos 72 semanas o al menos 96 semanas consecutivas, en el método de tratamiento de los síntomas y/o afecciones descritos anteriormente, tal como un método para el tratamiento de uno o más efectos secundarios asociados a la administración de un antagonista de GnRH (tal como pérdida de densidad mineral ósea, síntomas vasomotores (tales como sudores nocturnos o sofocos), atrofia vulvovaginal, sequedad vaginal, fatiga, malestar general o dolor de cabeza), o para el mantenimiento del perfil de lípidos, o para el mantenimiento del intervalo normal de glucosa.

En algunas realizaciones, después de administrar dosis de 40 mg por día durante 28 días consecutivos del Compuesto 1 y de 0,01 mg a 5 mg por día de al menos uno de un estrógeno y un progestágeno, se minimiza la pérdida de densidad mineral ósea. En algunas realizaciones, se administra una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1.

En el presente documento se proporcionan métodos para tratar uno o más efectos secundarios asociados a la administración de antagonistas de GnRH. Los efectos secundarios adicionales asociados a la administración de un antagonista de GnRH incluyen síntomas vasomotores, sofocos, sequedad vaginal y disminución de la libido.

En una realización, el Compuesto 1, se administra junto con un medicamento para contrarrestar cualquier disminución de la libido causada por el antagonista de GnRH, posiblemente como formas farmacéuticas orales separadas, y preferentemente en una forma farmacéutica oral de combinación fija. Dichos medicamentos para aumentar la libido femenina permiten al sujeto mantener la actividad sexual durante el período de tratamiento. Estos medicamentos incluyen agonistas del receptor 5-HT-ia tales como flibanserina. De manera similar al Compuesto 1, la flibanserina se administra por vía oral una vez al día. En otra realización, se coadministra un agonista del receptor 5-HT-u tal como flibanserina, con el medicamento de reemplazo hormonal y el Compuesto 1, posiblemente como formas farmacéuticas orales separadas, y preferentemente en una forma farmacéutica oral de combinación fija. En algunas realizaciones, se coadministra una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 con el medicamento.

En una realización, el Compuesto 1 se coadministra con al menos un compuesto para reducir la incidencia de sofocos en sujetos, posiblemente como formas farmacéuticas orales separadas, y preferentemente en una forma farmacéutica oral de combinación fija. En una realización, dicho al menos un compuesto para reducir los sofocos se selecciona del grupo que consiste en gabapentina, pregabalina, venlafaxina, fluoxetina, paroxetina, aspirina (incluyendo aspirina con recubrimiento entérico y no entérico) y antagonistas del receptor NK3. En otra realización, dicho al menos un compuesto para reducir los sofocos se coadministra con el Compuesto 1 y el medicamento de reemplazo hormonal, posiblemente como formas farmacéuticas orales separadas, y preferentemente en una forma farmacéutica oral de combinación fija. En algunas realizaciones, se coadministra una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 con el compuesto.

Los efectos secundarios adicionales asociados a la administración de un antagonista de GnRH pueden incluir síntomas vasomotores, sofocos, sequedad vaginal y disminución de la libido.

VIII. Composiciones farmacéuticas

Algunos de los métodos proporcionados en el presente documento comprenden administrar a una mujer premenopáusica una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medicamento de reemplazo hormonal. Estos métodos incluyen el tratamiento de uno o más de fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis; sangrado menstrual abundante; dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis; en una mujer premenopáusica con fibromas uterinos sintomáticos o endometriosis. Los métodos también pueden incluir el mantenimiento de la densidad mineral ósea; el tratamiento de sofocos, sudores nocturnos u otros síntomas vasomotores; el mantenimiento del perfil de lípidos o el intervalo de glucosa en sangre o ambas cosas; el tratamiento de atrofia vulvovaginal o sequedad vaginal o ambas cosas; el tratamiento de fatiga o malestar general; el tratamiento de dolor de cabeza; o un método anticonceptivo en una mujer premenopáusica en tratamiento por uno o más de fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis o sangrado menstrual abundante. Los métodos pueden incluir además la consecución de amenorrea, prevención de abortos espontáneos, mejora de la fertilidad o tratamiento de una anemia.

La combinación administrada en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento puede ser una forma farmacéutica única o comprender formas farmacéuticas separadas que se administran conjuntamente. Las formas farmacéuticas separadas pueden ser formas físicas separadas, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o más comprimidos separados. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la combinación comprende un comprimido que comprende el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un segundo comprimido que comprende el medicamento de reemplazo hormonal (por ejemplo, estradiol y NETA); o un segundo y tercer comprimido que comprenden el medicamento de reemplazo hormonal (por ejemplo, un segundo comprimido que comprende estradiol y un tercer comprimido que comprende NETA).

La coadministración de formas farmacéuticas separadas puede incluir la administración al mismo tiempo, o casi al mismo tiempo, por ejemplo, la administración de formas farmacéuticas separadas en un intervalo de 30 minutos o menos entre ellas, en un intervalo de 20 minutos o menos entre ellas, en un intervalo de 15 minutos o menos entre ellas, en un intervalo de 10 min o menos entre ellas o en un intervalo de 5 min o menos entre ellas.

De acuerdo con esta divulgación, se proporcionan varios métodos que incluyen el tratamiento de fibromas uterinos en un sujeto, la reducción de la pérdida de sangre menstrual asociada a fibromas uterinos o la consecución de amenorrea en un sujeto, la supresión de hormonas sexuales en un sujeto o la reducción de la pérdida de densidad mineral ósea en un sujeto causada por la administración de un antagonista de GnRH, la reducción de síntomas vasomotores o sofocos en un sujeto y la reducción de síntomas de disminución de la libido en un sujeto. Todos estos métodos pueden, en algunas realizaciones, ser de larga duración, por ejemplo, períodos de días consecutivos de 48 semanas o más, por ejemplo, períodos de días consecutivos de 52 semanas o más, períodos de días consecutivos de 76 semanas o más, períodos de días consecutivos de 104 semanas o más o períodos de días consecutivos de 128 semanas o más.

El medicamento de reemplazo hormonal algunas veces se denomina terapia sustitutiva o terapia de reemplazo hormonal sustitutiva. La coadministración del medicamento de reemplazo hormonal puede mitigar o evitar uno o más efectos secundarios o síntomas normalmente asociados a un antagonista de GnRH, tales como pérdida de densidad mineral ósea y síntomas vasomotores o sofocos. El medicamento de reemplazo hormonal se coadministra con el Compuesto 1, posiblemente como una forma farmacéutica oral separada, o en una forma farmacéutica oral de combinación fija.

En particular, la terapia de dosificación oral con combinación de dosis fija, en comparación con formas farmacéuticas separadas que se administran conjuntamente, puede ayudar a asegurar la correcta administración tanto del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como del o de los medicamentos sustitutivos hormonales y en las proporciones correctas. En particular, la terapia de forma farmacéutica oral de combinación fija puede mejorar el cumplimiento de la paciente. Además, la forma farmacéutica oral de combinación fija puede mejorar los resultados de la paciente al ayudar a garantizar que la terapia sustitutiva siempre se toma para abordar los efectos secundarios conocidos, tales como pérdida de densidad mineral ósea y sofocos. Adicionalmente, la forma farmacéutica oral de combinación fija puede ofrecer una ventaja con respecto a las terapias que no se pueden administrar como una forma farmacéutica combinada o píldora, una vez al día. Además, esta terapia óptima puede permitir un encendido y apagado rápido durante el tratamiento intermitente, puede ayudar a mantener la actividad sexual de la mujer y puede ayudar a preservar la fertilidad futura. Por otra parte, los niveles de estradiol de la mujer pueden controlarse durante dicho tratamiento.

En algunas realizaciones, puede ser importante para la terapia (p. ej., tratamiento de fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis, sangrado menstrual abundante o dolor pélvico) que el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal se combinen en cada administración. La eficacia del tratamiento del antagonista de GnRH sin los efectos adversos de un estado hipoestrogénico puede requerir la toma constante y correcta por parte de la paciente tanto del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como del medicamento de reemplazo hormonal, sin que se tome involuntariamente uno solo o se tome en una proporción incorrecta. Por tanto, para ayudar a garantizar dicho tratamiento, puede ser muy beneficioso un modo de administración de una sola formulación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el medicamento de reemplazo hormonal. Por tanto, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el medicamento de reemplazo hormonal pueden administrarse como una sola forma farmacéutica. Como alternativa, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el medicamento de reemplazo hormonal pueden administrarse como una combinación de formas farmacéuticas separadas, por ejemplo, con un intervalo de 15 minutos de diferencia entre ellas. Las formas farmacéuticas separadas pueden comprender formas físicas separadas, por ejemplo, 2 comprimidos separados en los que un comprimido comprende el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el otro comprimido comprende el medicamento de reemplazo hormonal.

De acuerdo con esta divulgación, se proporcionan varios métodos que incluyen: un método para tratar endometriosis en un sujeto; un método para reducir el dolor asociado a endometriosis en un sujeto, incluyendo el dolor pélvico no menstrual, dismenorrea y dispareunia; un método para reducir el sangrado menstrual asociado a endometriosis o conseguir amenorrea en un sujeto; un método para suprimir una hormona sexual en un sujeto; un método para reducir la pérdida de densidad mineral ósea en un sujeto provocada por la administración de un antagonista de GnRH al sujeto; métodos para reducir síntomas vasomotores o sofocos en un sujeto; y un método para reducir síntomas de disminución de la libido en un sujeto. Los métodos incluyen administrar al sujeto, aproximadamente 40 mg por día de Compuesto 1. En algunas realizaciones, se administra una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1. Con respecto al método para suprimir una hormona sexual en un sujeto, la hormona sexual es preferentemente estradiol. Asimismo, además de estradiol pueden suprimirse en el sujeto la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH). Además, puede suprimirse en el sujeto un aumento postovulatorio de progesterona.

Por consiguiente, la forma farmacéutica oral o producto de combinación fija, en comparación con formas farmacéuticas separadas que se administran conjuntamente, puede asegurar la correcta administración tanto del Compuesto 1 como del medicamento de reemplazo hormonal. Por otro lado, las formas farmacéuticas orales de la presente divulgación que tienen el Compuesto 1, en la cantidad de dosificación deseada de 40 mg, y el medicamento de reemplazo hormonal en una cantidad no superior a 5 mg, pueden ser una solución para el tratamiento a largo plazo de fibromas uterinos o endometriosis. En otras realizaciones, se coadministra una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 con un medicamento de reemplazo hormonal.

En algunas realizaciones, como se usan en el presente documento, las formas farmacéuticas orales son preparaciones sólidas (incluso semisólidas), incluyendo, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, gránulos, películas que se disuelven por vía oral, pastillas para chupar, gomas y polvos. Preferentemente, la forma farmacéutica oral es un comprimido o una cápsula.

A. Medicamento de Reemplazo Hormonal

El medicamento de reemplazo hormonal en la forma farmacéutica oral de combinación fija puede ser un componente, particularmente un progestágeno. Los progestágenos incluyen, pero sin limitación, progesterona y progestinas sintéticas tales como el acetato de noretindrona (también conocido como acetato de noretisterona o NETA), norgestimato, norgestrel, levonorgestrel, drospirenona, medroxiprogesterona, ciproterona, desogestrel y etonogestrel. En una realización, el medicamento de reemplazo hormonal es NETA.

El medicamento de reemplazo hormonal tiene un estrógeno - estradiol. Un estrógeno incluye, pero sin limitación, estrógenos esteroideos tales como estradiol, estrona, estriol, estetrol, ésteres de estradiol tales como cipionato, valerato de estradiol, acetato de estradiol y benzoato de estradiol, etinilestradiol y derivados tales como mestranol, moxestrol y quinestrol, y otros estrógenos tales como metilestradiol. Los estrógenos en el medicamento de reemplazo hormonal también pueden ser un estrógeno no esteroideo que incluye, pero sin limitación, estrógenos de estilbestrol. En la forma farmacéutica oral o producto que tiene 40 mg del Compuesto 1, el estrógeno puede estar presente en 0,1 a 2 mg.

El medicamento de reemplazo hormonal preferido es un estrógeno, un progestágeno o una combinación de los mismos. En otra realización preferida, el estrógeno es estradiol y la progesterona es NETA. En otras realizaciones, el estrógeno es un equivalente de estradiol.

La dosis específica del medicamento de reemplazo hormonal puede depender del estrógeno y/o progestágeno particular utilizado. Cuando el medicamento de reemplazo hormonal en la forma farmacéutica fija es solo una progestina, la cantidad del medicamento de reemplazo hormonal no puede ser superior a 5 mg, por ejemplo, de 0,01 mg a 5 mg. En una realización, el medicamento de reemplazo hormonal es de 0,05 mg a 2,5 mg. En una realización de la presente divulgación en la que se recomienda el uso del producto de combinación de dosis fija para tratar los fibromas uterinos y el medicamento de reemplazo hormonal es solo NETA, NETA puede estar presente en una cantidad de hasta 5 mg.

Cuando el medicamento de reemplazo hormonal en la forma farmacéutica fija es una combinación de un estrógeno y un progestágeno, en una realización, la dosis fija de 40 mg de Compuesto 1 se coadministra con una combinación de 0,1 a 2 mg de estradiol y 0,1 a 0,5 mg de NETA. En otra realización, los 40 mg de Compuesto 1 se coadministran con una combinación de 2 mg de estradiol y 0,5 mg de NETA. En otra realización más, los 40 mg de Compuesto 1 se coadministran con una combinación de 1,5 mg de estradiol y 0,5 mg de NETA. En una realización preferida, los 40 mg de Compuesto 1 se coadministran con una combinación de 1 mg de estradiol y 0,5 mg de NETA. En otra realización, el medicamento de reemplazo hormonal es una combinación de 0,5 mg de estradiol y 0,1 mg de NETA. En algunas realizaciones, se coadministra una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 con el medicamento de reemplazo hormonal.

En algunas realizaciones, el estradiol y NETA se pueden administrar una vez al día y durante el mismo período que el Compuesto 1. Al igual que ocurre con el Compuesto 1, el estradiol y NETA se pueden utilizar para la administración a largo plazo, por ejemplo, períodos de días consecutivos de 48 semanas o más, períodos de días consecutivos de 76 semanas o más, períodos de días consecutivos de 104 semanas o más o períodos de días consecutivos de 128 semanas o más.

Se prevé que, además de los medicamentos de reemplazo hormonal mencionados anteriormente, se pueden usar otros ingredientes para mitigar o evitar los efectos secundarios normalmente asociados a un antagonista de GnRH. Por ejemplo, se pueden coadministrar suplementos de calcio, calcitonina, suplementos de vitamina D, estroncio o terapias tales como bisfosfonatos, con la forma farmacéutica oral para minimizar la pérdida de densidad mineral ósea que se puede producir por el uso del antagonista de GnRH.

En realizaciones para el tratamiento de fibromas uterinos, estos otros ingredientes posibles pueden incluir: un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM), modulador selectivo del receptor de progesterona (SPRM), un promotor de dopamina y silibinas. En algunas realizaciones, para proporcionar ejemplos, pero sin carácter limitante, el SERM puede ser raloxifeno, el SPRM puede ser vilaprisan, asoprisnil o acetato de ulipristal y el promotor de dopamina puede ser bromocriptina.

Una dosis de 1 mg de estrógeno puede ser suficiente para proteger frente a la pérdida de densidad mineral ósea. Sin embargo, debido a los efectos cardioprotectores proporcionados por los estrógenos, las pacientes jóvenes que reciben una dosis baja de estrógenos, es decir, una dosis de 1 mg de estrógeno, puede enfrentarse a un mayor riesgo cardiovascular, especialmente en caso de la administración a largo plazo del medicamento de reemplazo hormonal. Asimismo, las mujeres de entre 20 y 30 años que reciben dosis de 1 mg de estrógenos durante un largo período de tiempo pueden correr el riesgo de insuficiencia ovárica prematura debido a los bajos niveles de estrógenos. Por estas razones, las mujeres jóvenes pueden necesitar una dosis superior a 1 mg de estrógenos y, posiblemente, hasta 2 mg de estrógenos, para protegerse contra estos efectos adversos. Para estas pacientes, los médicos pueden comenzar la dosis de estrógenos en 1 mg y aumentar dicha dosis, posiblemente hasta 2 mg de estrógenos, siempre y cuando los síntomas del sujeto (por ejemplo, dolor asociado a la endometriosis, incluido el dolor pélvico no menstrual, dismenorrea y dispareunia; SMA; dolor asociado a fibromas uterinos o adenomiosis) no se reanuden. En el caso de las mujeres jóvenes, cuanto mayor sea la dosis tolerable de medicamento de reemplazo hormonal, mejor será el impacto esperado sobre la salud ósea y cardiovascular. Los síntomas hipoestrogénicos pueden ser pérdida de densidad mineral ósea, síntomas vasomotores, fatiga, malestar general y dolor de cabeza. Puede haber algunas pacientes para las que un medicamento de reemplazo hormonal que comprende hasta 2 mg de estradiol trate de manera más adecuada uno o más síntomas hipoestrogénicos que un medicamento de reemplazo hormonal que comprende 1 mg o menos de estradiol.

B. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

La combinación comprende aproximadamente 40 mg de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estos métodos incluyen el tratamiento de uno o más de fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis; sangrado menstrual abundante; o dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis, en una mujer premenopáusica. Los métodos también pueden incluir el mantenimiento de la densidad mineral ósea; el tratamiento de sofocos, sudores nocturnos u otros síntomas vasomotores; el mantenimiento del perfil de lípidos o el intervalo de glucosa en sangre o ambas cosas; el tratamiento de atrofia vulvovaginal o sequedad vaginal o ambas cosas; el tratamiento de fatiga o malestar general; el tratamiento de dolor de cabeza; o un método anticonceptivo en una mujer premenopáusica en tratamiento por uno o más de fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis o sangrado menstrual abundante. Los métodos pueden incluir además la consecución de amenorrea, prevención de abortos espontáneos, mejora de la fertilidad o tratamiento de una anemia.

Cabe señalar que se prefieren 40 mg, en lugar de 10 mg o 20 mg, de Compuesto 1 ya que esta cantidad puede ser suficientemente eficaz para abordar las necesidades de la mayoría de las pacientes que posiblemente necesitarán tratamiento. En otras palabras, si se usan 10 mg o 20 mg de Compuesto 1, estas dosis pueden proporcionar un tratamiento satisfactorio solo para una minoría de pacientes en el tratamiento de fibromas uterinos o endometriosis, u otros de los síntomas y afecciones descritas anteriormente. Se ha demostrado que una tasa de respuesta completa a tales dosis es del 21 al 44 % para los fibromas uterinos y, por lo tanto, puede no constituir un tratamiento eficaz para la mayoría de las pacientes. Una tasa de respuesta completa a tales dosis puede no constituir un tratamiento eficaz para la mayoría de las pacientes con endometriosis. En algunas realizaciones, se administra una cantidad correspondiente de una sal farmacéutica de Compuesto 1.

En otra realización, El Compuesto 1 se puede administrar en forma de una película oral fina que se disuelve que: 1) se adhiere al interior de la mejilla de una paciente; 2) se disuelve en la lengua de la paciente; o 3) es sublingual, es decir, se coloca debajo de la lengua de la paciente.

En algunas realizaciones, la relación en peso entre Compuesto 1 y el medicamento de reemplazo hormonal puede ser de 10:01 a 10:5, o de 60:0,01 a 60:5. En determinadas realizaciones, la relación en peso de la dosis puede ser de 40:0,01 a 40:5. En algunas realizaciones, se administra una cantidad correspondiente de una sal farmacéutica de Compuesto 1.

La duración y los intervalos de administración pueden modificarse dependiendo de uno o más de los siguientes: gravedad de los síntomas, edad del sujeto, peso y sensibilidad. Sin embargo, para el uso en el tratamiento de fibromas uterinos o endometriosis, la dosis diaria puede ser una cantidad fija, siendo lo más preferido una dosis de 40 mg, administrada preferentemente una vez al día. Para uso en el tratamiento de adenomiosis o sangrado menstrual abundante, la dosis diaria puede ser una cantidad fija, siendo lo más preferido una dosis de 40 mg, administrada preferentemente una vez al día.

C. Excipientes

Las formas farmacéuticas orales pueden ser preparaciones sólidas (incluso semisólidas), incluyendo, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, pastillas para chupar, gomas, gránulos y polvos. Preferentemente, la forma farmacéutica oral es un comprimido o una cápsula. La forma farmacéutica oral puede comprender el Compuesto 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica oral comprende una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los excipientes esenciales pueden ser una mezcla de excipientes y cantidades que optimizan la eficacia de la formulación. Los siguientes son excipientes centrales e incluyen diversos excipientes orgánicos o inorgánicos o sustancias de vehículo, incluyendo, pero sin limitación, una o más cargas o diluyentes, lubricantes, aglutinantes, tensioactivos, ajustadores del pH, edulcorantes, saporíferos y disgregantes. Puede haber una capa de película con aditivos farmacéuticos, incluyendo, pero sin limitación, uno o más filmógenos, bases de recubrimiento, aditivos de recubrimiento, plastificantes, ácidos orgánicos, pigmentos o antioxidantes, agentes de protección frente a la luz, auxiliares de fluidez o agentes de pulido, y colorantes.

Los diluyentes para usar en la presente divulgación incluyen materiales orgánicos y materiales inorgánicos que incluyen, pero sin limitación, dextrosa, lactosa, manitol, D-manitol (p. ej., PEARLITOL 50C, PEARLITOL 100SD, PEARLITOL 200SD, PEARLITOL 300 DC y PEARLITOL 400DC), almidón sódico, sacarosa, fosfato de calcio, fosfato de calcio anhidro, carbonato de calcio precipitado, sulfato de calcio, carbonato de calcio, silicato de calcio, sorbitol, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón pregelatinizado, almidón poroso y almidón de carbonato de calcio. En algunas realizaciones, el diluyente es manitol.

Los diluyentes o cargas para su uso en la presente divulgación pueden incluir materiales orgánicos y materiales inorgánicos, incluyendo, pero sin limitación, hidroxipropil celulosa, celulosa cristalina (p. ej., CEOLUS KG-802 (calidad: KG-802) y CEOLUS PH-302 (calidad: PH-302)), celulosa cristalina (partículas), celulosa cristalina (partículas finas), celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., hipromelosa 2910), almidón, gelatina, sacarosa, dextrina, lactosa, povidona (polivinilpirrolidona), copolividona, goma arábiga, alginato de sodio y carboximetilcelulosa. En algunas realizaciones, el diluyente es D-manitol. En algunas realizaciones, el diluyente es celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, el diluyente es lactosa.

Los aglutinantes para su uso en la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina (p. ej., CEOLUS KG-802 (calidad: KG-802) y CEOLUS PH-302 (calidad: PH-302)), celulosa cristalina (partículas), celulosa cristalina (partículas finas), celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., hipromelosa 2910), almidón, gelatina, sacarosa, dextrina, lactosa, povidona (polivinilpirrolidona) y copolividona. Las gomas naturales y sintéticas que se pueden usar como aglutinantes incluyen, pero sin limitación, goma arábiga, alginato de sodio y carboximetilcelulosa. En algunas realizaciones, el aglutinante es hidroxipropil metilcelulosa. En algunas realizaciones, el aglutinante es hidroxipropil celulosa.

Los disgregantes para su uso en la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, polímeros reticulados, tales como polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), carboxilmetilcelulosa sódica reticulada (croscarmelosa sódica), carmelosa sódica reticulada, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboxilmetil almidón sódico y glicolato sódico de almidón. Otros disgregantes adicionales para su uso en la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, almidón de maíz, carboximetil almidón sódico, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC), hidroxipropil almidón y metasilicato de aluminio y magnesio. En algunas realizaciones, el disgregante es glicolato sódico de almidón. En algunas realizaciones, el disgregante es carboxilmetil celulosa sódica reticulada.

Los lubricantes para su uso en la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, estearato de magnesio; ácido esteárico; estearil fumarato sódico; citrato de trietilo; lubricantes inorgánicos, particularmente talco, sílice coloidal y sílice pirógena; lubricantes poliméricos, tales como polietilenglicol, PEG 4000 y PEG 6000; aceites minerales; y aceites vegetales hidrogenados. Sin embargo, pueden emplearse otros compuestos tales como ácidos grasos y sales metálicas de los mismos, ésteres de ácido graso y sales de los mismos, ceras orgánicas, polímeros y sustancias inorgánicas. Los ácidos grasos útiles incluyen, pero sin limitación, ácido láurico, ácido palmítico y ácido esteárico. Las sales metálicas útiles incluyen, pero sin limitación, las de calcio, magnesio y zinc. Los ésteres de ácidos grasos útiles incluyen, pero sin limitación, ésteres de glicéridos, tales como monoestearato de glicerilo, tribehenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo y dibehenato de glicerilo. Los ésteres de azúcar útiles incluyen, pero sin limitación, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, monoestearato de sorbitán y monopalmitato de sacarosa. Las sales útiles de los mismos incluyen, pero sin limitación, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, laurilsulfato de magnesio y laurilsulfato de sodio. En algunas realizaciones, los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice coloidal. En algunas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio. Como se utiliza en el presente documento, polietilenglicol es un término genérico de compuestos representados por la fórmula H(OCH²CH²)nOH en la que n es un número natural (el compuesto en el que n no es inferior a 2000 se denomina algunas veces óxido de polietileno).

Los ejemplos de colorantes utilizados en las formulaciones de la divulgación incluyen, pero sin limitación, colorantes alimentarios tales como colorante alimentario Yellow N.° 5, colorante alimentario Red N.° 2, colorante alimentario Blue N.° 2 y similares, lacas alimentarias, óxido de hierro rojo y óxido de hierro amarillo.

Los ejemplos de ajustadores del pH utilizados en las formulaciones de la divulgación incluyen, pero sin limitación, ácido cítrico o una sal del mismo, ácido fosfórico o una sal del mismo, ácido carbónico o una sal del mismo, ácido tartárico o una sal del mismo, ácido fumárico o una sal del mismo, ácido acético o una sal del mismo, y aminoácido o una sal del mismo.

Los ejemplos de tensioactivos utilizados en las formulaciones de la divulgación incluyen, pero sin limitación, laurilsulfato de sodio, polisorbato 80, polioxietileno(160) y polioxipropilen(30)glicol.

Los ejemplos de edulcorantes utilizados en las formulaciones de la divulgación incluyen aspartamo (nombre comercial), acesulfamo de potasio, sucralosa, taumatina, sacarina sódica y glicirricinato dipotásico.

Los ejemplos de saporíferos utilizados en las formulaciones de la divulgación incluyen mentol, aceite de hierbabuena, aceite de limón y vainillina.

En algunas realizaciones, los pigmentos para su uso en el presente documento incluyen, pero sin limitación, dióxido de titanio.

En algunas realizaciones, el filmógeno/base de recubrimiento de película es una base de recubrimiento de azúcar. Las bases de recubrimiento de azúcar para su uso en el presente documento incluyen, pero sin limitación, sacarosa en combinación con uno o más de talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululano o cera de carnauba.

En algunas realizaciones, el filmógeno/base de recubrimiento de película es una base de recubrimiento de película soluble en agua. Las bases de recubrimiento de película solubles en agua para su uso en el presente documento incluyen, pero sin limitación, polímeros de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa (por ejemplo, hipromelosa 2910, TC-5), hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa y similares; polímeros sintéticos tales como acetaldietilaminoacetato de polivinilo, copolímero E de aminoalquilmetacrilato, polivinilpirrolidona y similares; y polisacáridos tales como pululano y similares. En algunas realizaciones, la base de recubrimiento de película soluble en agua es hidroxipropil metilcelulosa (por ejemplo, hipromelosa 2910, TC-5). En algunas realizaciones, el filmógeno/base de recubrimiento de película es hidroxipropil metilcelulosa (HPMC). En algunas realizaciones, la hidroxipropil metilcelulosa es hipromelosa 2910.

En algunas realizaciones, el filmógeno/base de recubrimiento de película comprende polímeros de celulosa tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa y similares; polímeros de ácido acrílico tales como copolímero de ácido metacrílico L, copolímero de ácido metacrílico LD, copolímero de ácido metacrílico S, copolímero de aminoalquilmetacrilato RS, suspensión de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, y similares; y sustancias naturales tales como goma laca y similares.

En algunas realizaciones, el auxiliar de fluidez/agente de pulido es cera de carnauba.

En algunas realizaciones, los colorantes para su uso en el presente documento incluyen, pero sin limitación, óxido férrico. En algunas realizaciones, el colorante es óxido férrico rojo. En algunas realizaciones, el colorante es óxido férrico amarillo. En algunas realizaciones, el colorante es una combinación de óxido férrico amarillo y óxido férrico rojo.

En algunas realizaciones, los plastificantes para su uso en el presente documento incluyen, pero sin limitación, polietilenglicol (p. ej., macrogol ^{6 0 0 0}), citrato de trietilo, aceite de ricino, polisorbatos y similares.

En algunas realizaciones, los ácidos orgánicos para su uso en el presente documento incluyen, pero sin limitación, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido ascórbico, y similares.

En algunas realizaciones, las formulaciones orales de la divulgación comprenden al menos un excipiente que mejora la estabilidad manteniendo al mismo tiempo la capacidad de carga. Las formulaciones orales proporcionadas por esta divulgación que incluyen glicolato sódico de almidón pueden tener una estabilidad mejorada y una mayor capacidad de carga de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Pueden formularse comprimidos de diversas dosis de Compuesto 1 de manera proporcional a la dosis. Es decir, la relación en peso entre todos los excipientes y el Compuesto 1 en la forma farmacéutica es la misma para cada una de las dosis (p. ej., una dosis de 10 mg contiene 50 mg de un primer excipiente y 1 mg de un segundo excipiente, y una dosis de 20 mg contiene 100 mg del primer excipiente y 2 mg del segundo excipiente). En una realización, pueden formularse comprimidos que contienen de 10 mg a 60 mg de Compuesto 1 para que sean proporcionales a la dosis del comprimido de alta biodisponibilidad de 40 mg. En algunas realizaciones, se preparan comprimidos que comprenden una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 de manera proporcional a la dosis.

D. Formulaciones ilustrativas

En una realización de tratamiento de fibromas uterinos o endometriosis, se puede usar una forma farmacéutica oral ilustrativa en una cantidad que incluye aproximadamente 40 mg de Compuesto 1. En una realización para el tratamiento de adenomiosis o del sangrado menstrual abundante, se puede usar una forma farmacéutica oral ilustrativa en una cantidad que incluye aproximadamente 40 mg de Compuesto 1. En determinadas realizaciones, se usa una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Asimismo, la forma farmacéutica oral puede incluir además: de 30,5 mg a 183 mg de manitol (incluyendo D-manitol); de 10 mg a 60 mg de celulosa microcristalina; de 1,5 mg a 9 mg de hidroxipropil celulosa; de 2,5 mg a 15 mg de croscarmelosa sódica; de 0,5 mg a 3 mg de estearato de magnesio; de 1,78 mg a 10,68 mg de hipromelosa 2910; de 0,2 mg a 1,2 mg de dióxido de titanio; y, opcionalmente, de 0,02 mg a 0,12 mg de óxido férrico. El agua se elimina durante el procesamiento.

En una realización, una forma farmacéutica oral ilustrativa incluye: un 17,54 % en peso de Compuesto 1; un 53,51 % en peso de manitol; un 17,54 % en peso de celulosa microcristalina; un 2,63 % en peso de hidroxipropil celulosa; un 4,39% en peso de croscarmelosa sódica; un 0,88% en peso de estearato de magnesio; un 3,12% en peso de hipromelosa 2910; un 0,35 % en peso de dióxido de titanio; y un 0,04 % en peso de óxido férrico.

En otra realización del tratamiento de fibromas uterinos o endometriosis, esta divulgación proporciona una forma farmacéutica oral preferida para tal tratamiento. En otra realización más para el tratamiento de adenomiosis o del sangrado menstrual abundante, esta divulgación proporciona una forma farmacéutica oral preferida para tal tratamiento. La forma farmacéutica oral proporcionada por esta divulgación puede estar en una cantidad que incluya aproximadamente 40 mg de Compuesto 1. Asimismo, la forma farmacéutica oral puede incluir además: de 12,75 mg a 76,5 mg de manitol (incluyendo D-manitol); de 1,25 mg a 7,5 mg de glicolato de almidón sódico (Tipo A); de 0,75 mg a 4,5 mg de hidroxipropil celulosa; de 0,25 mg a 1,5 mg de estearato de magnesio; de 0,89 mg a 5,34 mg de hipromelosa 2910; de 0,1 mg a 0,6 mg de dióxido de titanio; y, opcionalmente, de 0,01 mg a 0,06 mg de óxido férrico; y una cantidad suficiente de cera de carnauba. El agua puede eliminarse durante el procesamiento.

En una realización, una forma farmacéutica oral proporcionada por esta divulgación incluye: un 38,46 % en peso de Compuesto 1; un 49,04 % en peso de manitol; un 4,81 % en peso de glicolato de almidón sódico; un 2,88 % en peso de hidroxipropil celulosa; un 0,96 % en peso de estearato de magnesio; un 3,42 % en peso de hipromelosa 2910; un 0,38 % en peso de dióxido de titanio; un 0,04 % en peso de óxido férrico; y una cantidad suficiente de cera de carnauba.

Una forma farmacéutica oral ilustrativa incluye: 10 mg de Compuesto 1, 30,5 mg de manitol (incluyendo D-manitol), 10 mg de celulosa microcristalina, 1,5 mg de hidroxipropil celulosa, 2,5 mg de croscarmelosa sódica, 0,5 mg de estearato de magnesio, 1,78 mg de hipromelosa 2910, 0,2 mg de dióxido de titanio y, opcionalmente, 0,02 mg de óxido férrico. El agua puede eliminarse durante el procesamiento de esta forma farmacéutica oral ilustrativa.

En otra realización, una forma farmacéutica oral incluye: 40 mg de Compuesto 1, 122 mg de manitol (incluyendo D-manitol) (carga/diluyente), 40 mg de celulosa microcristalina (carga/diluyente), 6 mg de hidroxipropil celulosa (aglutinante), 10 mg de croscarmelosa sódica (disgregante), 2 mg de estearato de magnesio (lubricante), 7,12 mg de hipromelosa 2910 (agente de recubrimiento de película), 0,8 mg de dióxido de titanio (pigmento), y opcionalmente, 0,08 mg de óxido férrico (colorante). El agua puede eliminarse durante el procesamiento.

Otra forma farmacéutica ilustrativa incluye: 10 mg de Compuesto 1, 12,75 mg de manitol (incluyendo D-manitol), 1,25 mg de glicolato sódico de almidón (Tipo A), 0,75 mg de hidroxipropil celulosa, 0,25 mg de estearato de magnesio, 0,89 mg de hipromelosa 2910, 0,1 mg de dióxido de titanio y, opcionalmente, 0,01 mg de óxido férrico y cantidad suficiente de cera de carnauba. El agua puede eliminarse durante el procesamiento.

Otra forma farmacéutica oral preferida incluye: 40 mg de Compuesto 1, 51 mg de manitol (incluyendo D-manitol) (carga/diluyente), 5 mg de glicolato sódico de almidón (Tipo A) (disgregante), 3 mg de hidroxipropil celulosa (aglutinante), 1 mg de estearato de magnesio (lubricante), 3,56 mg de hipromelosa 2910 (agente de recubrimiento de película), 0,4 mg de dióxido de titanio (pigmento), y opcionalmente, 0,04 mg de óxido férrico (colorante) y una cantidad suficiente de cera de carnauba (auxiliar de fluidez/agente de pulido de comprimidos). El agua puede eliminarse durante el procesamiento.

Otra forma farmacéutica oral ilustrativa proporcionada por esta divulgación incluye: 10 mg de Compuesto 1; 12,75 mg de manitol; 1,25 mg de glicolato sódico de almidón; 0,75 mg de hidroxipropil celulosa; 0,25 mg de estearato de magnesio; 0,89 mg de hipromelosa 2910; 0,1 mg de dióxido de titanio; 0,01 mg de óxido férrico; y una cantidad suficiente de cera de carnauba. El agua puede eliminarse durante el procesamiento.

Otra forma farmacéutica oral preferida proporcionada por esta divulgación incluye: 40 mg de Compuesto 1; 51 mg de manitol (carga/diluyente); 5 mg de glicolato sódico de almidón (disgregante); 3 mg de hidroxipropil celulosa (aglutinante); 1 mg de estearato de magnesio (lubricante); 3,56 mg de hipromelosa 2910 (agente de recubrimiento de película); 0,4 mg de dióxido de titanio (pigmento); 0,04 mg de óxido férrico (colorante); y una cantidad suficiente de cera de carnauba (auxiliar de fluidez/agente de pulido de comprimidos). El disolvente (tal como agua) puede eliminarse durante el procesamiento.

Cualquiera de las formas farmacéuticas orales ilustrativas puede usarse en cualquiera de los métodos proporcionados en el presente documento. Estos métodos pueden incluir el tratamiento de uno o más fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis; sangrado menstrual abundante; o dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis, en una mujer premenopáusica. Los métodos también pueden incluir el mantenimiento de la densidad mineral ósea; el tratamiento de sofocos, sudores nocturnos u otros síntomas vasomotores; el mantenimiento del perfil de lípidos o el intervalo de glucosa en sangre o ambas cosas; el tratamiento de atrofia vulvovaginal o sequedad vaginal o ambas cosas; el tratamiento de fatiga o malestar general; el tratamiento de dolor de cabeza; o un método anticonceptivo en una mujer premenopáusica en tratamiento por uno o más de fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis o sangrado menstrual abundante. Los métodos pueden incluir además la consecución de amenorrea, prevención de abortos espontáneos, mejora de la fertilidad o tratamiento de una anemia.

Se ha observado que para el tratamiento de fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis o sangrado menstrual abundante, las formas farmacéuticas orales anteriores proporcionadas por esta divulgación que incluyen glicolato sódico de almidón mejoran la estabilidad de almacenamiento y proporcionan una mayor capacidad de carga de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de modo que la dosificación del Compuesto 1 puede ser tan solo de 40 mg. En algunas realizaciones, se usa una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1. Esta mayor capacidad de carga permite una forma farmacéutica más pequeña y puede mejorar el cumplimiento de la dosificación.

Aunque el Compuesto 1 se puede administrar en una cantidad de 10 mg, 20 mg, 40 mg o 60 mg por día, se administra preferentemente a 40 mg. Además, la base del excipiente puede optimizar la estabilidad en la composición, y la cantidad de 40 mg de Compuesto 1 puede mantener una dosis eficaz para el tratamiento de los síntomas de los fibromas uterinos. En algunas realizaciones, se administra una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1.

E. Paquete de dosificación

La presente divulgación proporciona paquetes de dosificación que comprenden una formulación oral que comprende Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente divulgación también proporciona paquetes de dosificación que comprenden una formulación oral que comprende Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una formulación oral que comprende un medicamento de reemplazo hormonal. En algunas realizaciones, el paquete de dosificación comprende una única formulación oral que comprende Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal. En otras realizaciones, el paquete de dosificación comprende formulaciones orales separadas, por ejemplo, una formulación oral que comprende Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una formulación oral separada que comprende el medicamento de reemplazo hormonal. El paquete de dosificación puede comprender cualquiera de las formulaciones ilustrativas descritas en el presente documento.

En determinadas realizaciones, el paquete de dosificación se usa para tratar endometriosis; fibromas uterinos; adenomiosis; sangrado menstrual abundante; dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis; o uno o más síntomas asociados a endometriosis, fibromas uterinos, adenomiosis; o uno o más efectos secundarios de la administración de antagonistas de GnRH. En algunas realizaciones, el paquete de dosificación comprende dos o más formulaciones orales, en donde al menos una formulación oral tiene un color, forma y/o tamaño diferente que al menos otra formulación oral.

En algunas realizaciones, el paquete de dosificación proporcionado por esta divulgación incluye: una formulación oral que comprende excipientes y aproximadamente 40 mg de Compuesto 1, o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una formulación oral que comprende de 0,5 mg a 2 mg de estradiol y de 0,01 mg a 5 mg de una progestina. En determinadas realizaciones, las formulaciones orales son la misma formulación, mientras que en otras realizaciones las formulaciones orales son dos o más formulaciones separadas.

En algunas realizaciones, el paquete de dosificación proporcionado por esta divulgación incluye: una formulación oral que comprende excipientes y aproximadamente 40 mg de Compuesto 1, o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones similares, dichas una o más formulaciones comprenden independientemente excipientes tales como uno o más diluyentes, uno o más aglutinantes, uno o más disgregantes, uno o más lubricantes, o combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones similares, el diluyente comprende manitol, el aglutinante comprende hidroxipropil celulosa, el disgregante comprende glicolato de almidón sódico y el lubricante comprende hidroxipropilcelulosa. En algunas realizaciones, dichas una o más formulaciones orales comprenden además de forma independiente uno o más filmógenos/bases de recubrimiento de película, uno o más pigmentos, uno o más colorantes, uno o más auxiliares de fluidez/agentes de pulido, o combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones similares, el filmógeno/base de recubrimiento de película comprende hipromelosa 2910, el pigmento comprende dióxido de titanio, el colorante comprende óxido férrico y el auxiliar de fluidez/agente de pulido comprende cera de carnauba.

En determinados aspectos de la divulgación, dichas una o más formulaciones orales del paquete de dosificación incluyen al menos un excipiente que mejora la estabilidad mientras mantiene la capacidad de carga. En algunas realizaciones, el glicolato de almidón sódico en la formulación oral del paquete de dosificación de la divulgación mejora la estabilidad y la capacidad de carga del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la formulación de dosificación oral.

En algunas realizaciones, dichas una o más formulaciones orales del paquete de dosificación de la divulgación comprenden uno o más comprimidos. En algunas realizaciones, dichas una o más formulaciones orales del paquete de dosificación de la divulgación tienen un perfil de liberación inmediata.

IX. Programa de administración

El modo de administración de Compuesto 1 y el medicamento de reemplazo hormonal no está particularmente limitado, siempre que el compuesto de esta divulgación y el medicamento de reemplazo hormonal se administren por vía oral como una combinación o se administren conjuntamente. En algunas realizaciones, un modo de administración puede ser, por ejemplo, (1) una administración de una sola formulación obtenida mediante la formulación del Compuesto 1 y el medicamento de reemplazo hormonal, (2) una administración simultánea a través de una vía idéntica de dos formulaciones obtenidas mediante la formulación del Compuesto 1 y un medicamento de reemplazo hormonal por separado, y (3) una administración secuencial e intermitente a través de una vía idéntica de dos formulaciones obtenidas mediante la formulación del Compuesto 1 y un medicamento de reemplazo hormonal por separado. En algunas realizaciones, se coadministra una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 con el medicamento de reemplazo hormonal. La coadministración de formas farmacéuticas separadas puede incluir la administración al mismo tiempo, o casi al mismo tiempo, por ejemplo, la administración de formas farmacéuticas separadas en un intervalo de 30 minutos o menos entre ellas, en un intervalo de 20 minutos o menos entre ellas, en un intervalo de 15 minutos o menos entre ellas, en un intervalo de 10 min o menos entre ellas o en un intervalo de 5 min o menos entre ellas.

En determinadas realizaciones, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra una vez al día sin un medicamento de reemplazo hormonal durante un período de tiempo antes de comenzar la administración de una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal.

Una combinación de Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento de reemplazo hormonal según cualquiera de los métodos descritos anteriormente puede administrarse una vez al día antes de las comidas. Por ejemplo, la combinación puede administrarse al menos 1 hora antes de comer o al menos 2 horas después de comer. En algunas realizaciones, la combinación se administra al menos 30 minutos antes de comer, o mientras el sujeto está en ayunas.

En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento no incluyen la administración del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (solo o en combinación con un medicamento de reemplazo hormonal) dentro de las 6 horas posteriores a la administración de un inhibidor de glicoproteína P (gp P), inductor de CYP3A, o un inductor de gp P, o cualquier combinación de los mismos. gp P interviene en la exportación de fármacos desde ciertas células, tales como las que se encuentran en el intestino delgado, la barrera hematoencefálica, los hepatocitos y el túbulo proximal renal. La gp P puede verse afectada por inductores o inhibidores de la gp P, que alteran la captación o salida mediada por gp P, o mejoran la actividad de gp P, respectivamente. CYP3A es una subfamilia de monooxigenasas que pueden estar implicadas en el metabolismo de fármacos. Los inductores de gp P o CYP3A pueden incluir carbamazepina, rifampina, hierba de San Juan, bosentán, efavirenz, mitotano, modafinilo o nafcilina. Los inhibidores de gp P pueden incluir amiodarona, azitromicina, captopril, carvedilol, claritromicina, conivaptán, ciclosporina, diltiazem, dronedarona, eliglustat, eritromicina, felodipina, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir/ritonavir, propafenona, quercetina, quinidina, reserpina, ranolazina, saquinavir, telaprevir, tipranavir, ticagrelor, tacrolimus y verapamilo. Puede encontrarse un análisis sobre el sistema de transporte de gp P en J.D. Wesslery, et al. JACC (2013) 61(25): 2495-502. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra no menos de 6 horas, no menos de 8 horas, no menos de 10 horas o no menos de 12 horas antes que un inhibidor de gp P, un inductor de CYP3A o un inductor de gp P, o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra no menos de 6 horas, no menos de 8 horas, no menos de 10 horas o no menos de 12 horas después que un inhibidor de gp P, un inductor de CYP3A o un inductor de gp P, o cualquier combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, por ejemplo, cuando se comienza un tratamiento que comprende la administración de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra no menos de 16 horas, no menos de 20 horas o no menos de 24 horas antes que un inhibidor de gp P, un inductor de CYP3A o un inductor de gp P, o cualquier combinación de los mismos. En otras realizaciones, por ejemplo, cuando se comienza un tratamiento que comprende la administración de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra no menos de 16 horas, no menos de 20 horas o no menos de 24 horas después que un inhibidor de gp P, un inductor de CYP3A o un inductor de gp P, o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la combinación de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el medicamento de reemplazo hormonal se administra una vez al día por vía oral durante al menos 4 semanas consecutivas, al menos 8 semanas consecutivas, al menos 12 semanas consecutivas, al menos 16 semanas consecutivas, al menos 20 semanas o al menos 24 semanas consecutivas, al menos 36 semanas consecutivas, al menos 48 semanas consecutivas, al menos 72 semanas consecutivas o al menos 96 semanas consecutivas. En algunas realizaciones, la combinación se administra por vía oral diariamente durante al menos 4 semanas consecutivas y hasta 24 semanas consecutivas. La combinación se puede administrar como una forma farmacéutica única o como dos formas farmacéuticas separadas coadministradas.

La administración diaria durante un período prolongado de tiempo, por ejemplo, durante períodos de días consecutivos de 48 semanas o más, períodos de días consecutivos de 52 semanas o más, períodos de días consecutivos de 76 semanas o más, períodos de días consecutivos de 104 semanas o más, o períodos de días consecutivos de 128 semanas o más, puede conseguir una terapia a largo plazo.

Cuando se administra una forma farmacéutica oral a un sujeto, el período de administración diaria puede variar. La administración diaria puede ser durante 7 días consecutivos, 14 días consecutivos, 28 días consecutivos, 56 días consecutivos, 84 días consecutivos o 168 días consecutivos. Los períodos más largos de administración diaria pueden incluir períodos de días consecutivos de al menos 48 semanas, que pueden ser períodos de días consecutivos de al menos dos períodos separados de 24 semanas. Otros períodos más largos de administración pueden incluir períodos de días consecutivos de 48 semanas o más, períodos de días consecutivos de 76 semanas o más, períodos de días consecutivos de 104 semanas o más o períodos de días consecutivos de 128 semanas o más. En algunas realizaciones, el período de administración diaria es de al menos 24 semanas a no más de 48 semanas. En una realización, la administración es crónica, por ejemplo, sin estar limitada a un período de tratamiento.

En algunas realizaciones, para la administración a largo plazo, la primera y la segunda formas farmacéuticas orales se administran durante: períodos de días consecutivos de 48 semanas o más, períodos de días consecutivos de 76 semanas o más, períodos de días consecutivos de 104 semanas o más o períodos de días consecutivos de 128 semanas o más. En algunas realizaciones, la primera forma farmacéutica oral es un comprimido o cápsula y la segunda forma farmacéutica oral es un comprimido o cápsula.

En algunas realizaciones, esta terapia tiene el potencial de permitir que una mujer evite una intervención quirúrgica que puede tener como resultado complicaciones postoperatorias o complicaciones con futuros embarazos o incluso descartar la posibilidad de futuros embarazos. En particular, la forma farmacéutica oral de combinación fija, que puede ser una píldora única de una vez al día que contiene Compuesto 1 y dosis bajas de estrógenos y progestágeno, se puede utilizar a largo plazo, a diferencia de las terapias con agonistas de GnRH actualmente aprobadas. Esta dosis baja puede utilizarse para minimizar la pérdida de densidad mineral ósea en un estado hipoestrogénico y también otros síntomas hipoestrogénicos tales como sofocos, comúnmente asociados a agonistas y antagonistas de GnRH.

En algunas realizaciones, por ejemplo, los períodos de tratamiento para tratar endometriosis en un sujeto, reducir el dolor asociado a endometriosis en un sujeto que incluye dolor pélvico no menstrual, dismenorrea y dispareunia, reducir el sangrado menstrual asociado a endometriosis en un sujeto, suprimir una hormona sexual en un sujeto, reducir la pérdida de densidad mineral ósea en un sujeto causada por la administración de un antagonista de GnRH a un sujeto, reducir síntomas vasomotores o sofocos en un sujeto; y reducir síntomas de disminución de la libido en un sujeto, pueden ser, por ejemplo, períodos de días consecutivos de 48 semanas o más, períodos de días consecutivos de 76 semanas o más, períodos de días consecutivos de 104 semanas o más o períodos de días consecutivos de 128 semanas o más.

En algunas realizaciones, la combinación se administra diariamente durante 24 semanas consecutivas o más, o 48 semanas consecutivas o más, o 96 semanas consecutivas o más. En algunas realizaciones, la combinación se administra durante: períodos de días consecutivos de 48 semanas o más, períodos de días consecutivos de 52 semanas o más, períodos de días consecutivos de 76 semanas o más, períodos de días consecutivos de 104 semanas o más o períodos de días consecutivos de 128 semanas o más.

X. Parámetros farmacocinéticos

La biodisponibilidad y el perfil o los parámetros farmacocinéticos (PK), tales como la media de la concentración plasmática máxima (Cmáx), el tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) y la media del área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (AUC) después de la administración oral, pueden, en algunas realizaciones, verse afectados positiva o negativamente por la formulación, el tipo de los excipientes seleccionados y los excipientes específicos. La seguridad y eficacia del Compuesto 1 en una forma farmacéutica oral puede depender de que estos parámetros PK estén en el intervalo apropiado. Por tanto, en algunas realizaciones, se seleccionan cuidadosamente el tipo y los detalles específicos de los excipientes para lograr los parámetros PK diana para el Compuesto 1. En algunas realizaciones, la combinación usada en los métodos analizados anteriormente comprende una sal farmacéuticamente aceptable de Compuesto 1, y la seguridad y eficacia de la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en una forma farmacéutica oral depende de que los parámetros farmacocinéticos estén en el intervalo apropiado. En algunas realizaciones, los parámetros farmacocinéticos se pueden determinar en sujetos sanos después de la administración de una dosis única o repetida (una vez al día, hasta alcanzar el estado estacionario farmacocinético, al menos hasta 5 semividas). El efecto de los alimentos o comidas puede determinarse, por ejemplo, después de la administración de una dosis única, donde la farmacocinética del Compuesto 1 antes/con/después de las comidas se compara con la administración en ayunas (tal como en ayunas durante al menos 8 horas antes de la dosificación y durante 4 horas después de la dosificación). En algunas realizaciones, después de la administración del Compuesto 1, se recogen muestras de sangre a intervalos preestablecidos, se recoge el plasma y se determina la concentración de Compuesto 1 utilizando métodos analíticos tales como cromatografía líquida de alta resolución con espectrometría de masas en tándem. Los parámetros farmacocinéticos (tales como Cmáx, AUC y semivida) pueden determinarse a partir de los datos de concentración plasmática-tiempo para cada sujeto individual utilizando métodos de análisis no compartimentales, implementados en un paquete informático tal como Phoenix® WinNonlin®. Estos parámetros posteriormente pueden resumirse o compararse utilizando métodos estadísticos.

El perfil PK del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede verse afectado o no por la ingesta de alimentos. En otra realización, las diferencias en los valores medios de Cmáx y valores medios de a Uc en plasma del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la administración posprandial y en ayunas de una realización de forma farmacéutica oral de combinación fija que tiene Compuesto 1 en una cantidad de 40 mg (o una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un medicamento de reemplazo hormonal en una formulación de liberación inmediata, pueden resultar ser clínicamente significativas basándose en la dosis-respuesta (exposición-respuesta) y/o en las relaciones farmacocinéticas-farmacodinámicas del Compuesto 1 en estudios humanos.

En algunas realizaciones, la administración del Compuesto 1 en una cantidad de 40 mg y un medicamento de reemplazo hormonal en una formulación de liberación inmediata y administrada por vía oral en situación posprandial, es decir, al menos 2 horas después de una comida y no menos de 30 minutos antes de la siguiente comida, puede tener un valor medio de T^1/2en plasma para el Compuesto 1 entre aproximadamente 37 horas y aproximadamente 42 horas. En algunas realizaciones, se administra una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable de Compuesto 1 con el medicamento de reemplazo hormonal.

Se pueden obtener varios beneficios de la administración preprandial. Por ejemplo, la media de Cmáx puede ser mayor con la administración preprandial que con la administración posprandial. Asimismo, el valor de la media de AUC en plasma (⁰-tau) puede ser mayor con la administración preprandial que con la administración posprandial.

En una realización de esta divulgación, se proporciona un método para tratar fibromas uterinos que incluye la administración al sujeto, una vez al día durante un período de tratamiento de 2 semanas consecutivas o más, de aproximadamente 40 mg por día de Compuesto 1, de modo que la semivida plasmática media (T^1/2) es de al menos 18 horas medidas al final del tratamiento. En una realización de esta divulgación, se proporciona un método para tratar endometriosis, fibromas uterinos o sangrado menstrual abundante que incluye la administración al sujeto, una vez al día durante un período de tratamiento de 2 semanas consecutivas o más, de aproximadamente 40 mg por día de Compuesto 1, de modo que la semivida plasmática media (T^1/2) es de al menos 18 horas medidas al final del tratamiento. En algunas realizaciones, se coadministra una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 con el medicamento de reemplazo hormonal.

En algunas realizaciones, para el tratamiento de fibromas uterinos, el Compuesto 1 se administra preferentemente por vía oral, formulado con excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la dosis oral está en forma de una preparación sólida. Asimismo, en algunas realizaciones, la forma farmacéutica oral preferentemente tiene un perfil de liberación inmediata. Sin embargo, la forma farmacéutica oral puede tener otros perfiles de liberación entre los que se incluyen, por ejemplo, liberación sostenida, liberación controlada, liberación retardada, liberación prolongada y similares. Las formas de dosificación de liberación inmediata pueden incluir aquellas en las que >85 % de la cantidad indicada en la etiqueta se disuelve en 30 minutos. En particular, en el caso de productos de liberación inmediata, la velocidad de liberación del fármaco y/o la absorción del fármaco no se retrasa de forma apreciable ni intencionada debido a los métodos galénicos. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica oral comprende una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1.

En algunas realizaciones, El Compuesto 1 se formula para conseguir niveles eficaces de fármaco en plasma para el tratamiento con una dosis baja de Compuesto 1. En una realización, una forma farmacéutica de combinación fija única de formulación de alta biodisponibilidad de 40 mg del Compuesto 1 y un medicamento de reemplazo hormonal tomado en situación preprandial, proporciona una concentración en plasma sanguíneo de al menos aproximadamente 7,56 ng/ml 1 hora después de la administración de la dosis. En algunas realizaciones, proporciona una concentración media en plasma sanguíneo de aproximadamente 16,2 ng/ml 1 hora después de la administración de la dosis. En otra realización, proporciona una concentración en plasma sanguíneo de aproximadamente 28 ng/ml 1 hora después de la administración de la dosis. La formulación de alta biodisponibilidad puede alcanzar la misma exposición promedio al fármaco en los sujetos que el Compuesto 1 y el medicamento de reemplazo hormonal cuando se coadministran por separado. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica oral comprende una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1.

En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se formula para conseguir una baja variabilidad de los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos en los sujetos. En una realización, una forma farmacéutica de "formulación de baja variabilidad" de 40 mg de Compuesto 1 tomada por vía oral en situación preprandial proporciona efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos que están menos sujetos a variaciones en los sujetos, aunque consigue la misma exposición promedio al fármaco en los sujetos que las otras realizaciones descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica oral comprende una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1.

En una realización, se formula un comprimido de 40 mg que es tanto de alta biodisponibilidad como independiente de las comidas, y proporciona los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos deseados que están menos sujetos a variaciones en los sujetos.

En algunas realizaciones, un paciente puede tomar el Compuesto 1 antes o después de una comida, lo que puede requerir que la ingesta de una comida tenga un efecto mínimo sobre la media de AUC en plasma con respecto al estado de ayunas. En una realización, cuando se toma por vía oral una forma farmacéutica de "formulación independiente de los alimentos" de 40 mg de Compuesto 1, la relación del AUC para la administración en estado posprandial con respecto a la administración en ayunas [media de AUC en plasma (posprandial)/media de AUC en plasma(en ayunas)] es de 0,8 a 1,25, preferentemente de 0,95 a 1,05, más preferentemente 1,0. En una realización, el intervalo de confianza del 90 % de la relación está dentro de los límites de 0,8 a 1,25. En algunas realizaciones, la formulación comprende una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1.

Como se describe en el presente documento, en algunas realizaciones, la absorción del Compuesto 1 en plasma puede disminuir y retrasarse después de una dosis única administrada 30 minutos después del inicio de un desayuno de alto contenido de grasas, hipercalórico (aproximadamente 800-1000 calorías, 50% de grasa) estándar de la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA) en comparación con las condiciones en ayunas. La mediana de Tmáx puede aumentar en condiciones posprandiales. La media de Cmáx y la media de AUC» en plasma pueden reducirse en condiciones posprandiales en comparación con las condiciones de ayunas, lo que indica un efecto clínicamente significativo de los alimentos sobre la biodisponibilidad oral del Compuesto 1. En algunas realizaciones, cuando el Compuesto 1 se administra diariamente 30 minutos antes de la ingestión de una comida matutina estándar (aproximadamente 600 calorías, 27 % de grasa), la exposición sistémica al Compuesto 1 se reduce en menor medida y no se observan cambios evidentes en la tasa de absorción en comparación con las condiciones de ayunas. En algunas realizaciones, los sujetos pueden tomar el Compuesto 1 al levantarse por la mañana, con el estómago vacío, y comenzar a comer aproximadamente 30 minutos después de la dosis siempre que sea posible. En algunas realizaciones, se coadministra una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 con el medicamento de reemplazo hormonal.

En una realización, el Compuesto 1 se administra en situación preprandial, al menos 1 hora antes de comer o al menos 2 horas después de comer. La administración también puede ser al menos 30 minutos antes de comer o mientras el sujeto está en ayunas.

En una realización, los sujetos pueden tomar el Compuesto 1 al levantarse por la mañana, con el estómago vacío, y comenzar a comer aproximadamente 60 minutos después de la dosis siempre que sea posible. Se pueden obtener varios beneficios de la administración preprandial. Por ejemplo, en una realización, la concentración máxima de fármaco en plasma (Cmáx) del Compuesto 1 es mayor con la administración preprandial que con la administración posprandial. Asimismo, para la misma realización, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC(⁰-tau)) para el Compuesto 1 es mayor con la administración preprandial que con la administración posprandial. En algunas realizaciones, se coadministra una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 con el medicamento de reemplazo hormonal.

En una realización, la administración es sin ningún requisito de horario de ayuno o alimentación. La administración de la forma farmacéutica oral puede ser independiente de los alimentos.

La relación de peso entre la forma farmacéutica oral de combinación fija del Compuesto 1 y el medicamento de reemplazo hormonal (por ejemplo, estradiol y NETA) se puede aumentar para proporcionar una dosificación independiente de los alimentos. Si bien la dosis de 40 mg del Compuesto 1 puede depender de los alimentos, una dosis más alta del Compuesto 1 también puede suprimir (totalmente) los estrógenos en pacientes con fibromas uterinos o endometriosis, se tome con o sin alimentos. Asimismo, si bien la dosis de 40 mg del Compuesto 1 puede depender de los alimentos, una dosis más alta del Compuesto 1 también puede suprimir (totalmente) los estrógenos en pacientes con adenomiosis o sangrado menstrual abundante, se tome con o sin alimentos. El medicamento de reemplazo hormonal (p. ej., estradiol y NETA) puede aumentar el nivel de estrógenos para proteger frente a la pérdida de densidad mineral ósea y mitigar otros posibles efectos secundarios. El medicamento de reemplazo hormonal, estradiol y NETA, puede ser un ingrediente independiente de los alimentos. Por tanto, para ser independiente de los alimentos en una forma farmacéutica oral de combinación fija, El compuesto 1 se puede aumentar a cantidades mayores (superiores a 40 mg) y el medicamento de reemplazo hormonal de estradiol y NETA puede permanecer en el mismo nivel (p. ej., 1 mg de estradiol y 0,5 mg de NETA). Puede ser deseable proporcionar a las pacientes un medicamento oral una vez al día para el tratamiento de fibromas uterinos o endometriosis que se pueda tomar en cualquier momento del día para aumentar el cumplimiento y reducir los síntomas. También puede ser deseable proporcionar a las pacientes un medicamento oral una vez al día para el tratamiento de adenomiosis o del sangrado menstrual abundante que se pueda tomar en cualquier momento del día para aumentar el cumplimiento y reducir los síntomas. Además, puede ser deseable que dicho fármaco independiente de los alimentos sea una dosis fija con el Compuesto 1 y el medicamento de reemplazo hormonal, para mitigar los efectos secundarios a largo plazo, tal como para proteger frente a la pérdida de densidad mineral ósea. En algunas realizaciones, se coadministra una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 con el medicamento de reemplazo hormonal.

Se pueden obtener varios beneficios del tratamiento de fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis o sangrado menstrual abundante mediante la administración de Compuesto 1 a un sujeto que necesita tratamiento. Por ejemplo, durante un período de tratamiento de 14 días consecutivos de aproximadamente 40 mg por día de Compuesto 1, la semivida plasmática media (T^1/2) del Compuesto 1 puede ser de al menos 18 horas, medida al final del período de tratamiento. Asimismo, para el período de tratamiento de 14 días consecutivos de aproximadamente 40 mg por día de Compuesto 1, el área bajo la curva de concentración de fármaco en plasma-tiempo (AUC(⁰-tau)) puede aumentar al menos 1,5 veces (150%) y, preferentemente, 2 veces (200 %) o más, desde el día 1 hasta el día 14. En una realización, se trata a un sujeto con fibromas uterinos. En otra realización, se trata a un sujeto con endometriosis. En una realización adicional más, se trata a un sujeto con adenomiosis. En otra realización adicional, se trata a un sujeto con sangrado menstrual abundante. En algunas realizaciones, se coadministra una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 con el medicamento de reemplazo hormonal.

De acuerdo con esta divulgación, la semivida plasmática media del Compuesto 1 puede ser de al menos 18 horas, preferentemente de al menos aproximadamente 30 horas y, más preferentemente, de al menos aproximadamente 35 horas, medida al final del período de tratamiento. En una realización incluso más preferida, la semivida plasmática media (T^1/2) del Compuesto 1 es de aproximadamente 37 horas a aproximadamente 42 horas. En algunas realizaciones, se coadministra una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 con el medicamento de reemplazo hormonal.

El compuesto 1 puede tener una potencia más alta y una semivida plasmática media más larga que elagolix, otro antagonista de GnRH. Se puede conseguir una supresión de estrógenos casi completa (mediana inferior a 10 pg/ml) con una dosis diaria total más baja de Compuesto 1 en comparación con elagolix. En particular, El Compuesto 1 puede conseguir una supresión de estrógenos casi completa con una dosis de 40 mg una vez al día en ayunas, mientras que elagolix puede requerir 200 mg o más, dos veces al día (BID) en ayunas para conseguir una supresión de estrógenos similar. Esta alta tasa de supresión de estrógenos puede ser clínicamente importante, ya que el medicamento de reemplazo hormonal puede proporcionar una exposición controlada de estrógenos y/o progestágeno. El compuesto 1 se puede administrar una vez al día debido a su semivida plasmática media más larga de aproximadamente 37 horas a aproximadamente 42 horas en comparación con aproximadamente 2 a 6 horas para elagolix. En algunas realizaciones, se coadministra una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 con el medicamento de reemplazo hormonal.

La supresión de estrógenos a niveles bajos puede proporcionar una línea de base constante sobre la cual añadir una dosis baja de estrógeno y progestágeno de manera controlada como complemento sustitutivo. Esta terapia hormonal sustitutiva puede conseguir niveles de estradiol por encima de 20 pg/ml, el nivel que se cree que protege a las mujeres frente a la pérdida de densidad mineral ósea. Esta estrategia de supresión de estrógenos junto con la adición de terapia sustitutiva con dosis bajas de estrógenos y progestágeno puede preservar el efecto clínico beneficioso del Compuesto 1 al tiempo que minimiza la pérdida de densidad mineral ósea y mejora la tolerabilidad, lo que potencialmente permite un uso a largo plazo.

Como se ha analizado anteriormente, en ciertas poblaciones de mujeres, puede preferirse administrar una dosis de medicamento de reemplazo hormonal que dé como resultado un nivel promedio diario de estrógenos circulantes de aproximadamente 55 pg/ml a aproximadamente 150 pg/ml, tal como aproximadamente 55 pg/ml, aproximadamente 60 pg/ml, aproximadamente 65 pg/ml, aproximadamente 70 pg/ml, aproximadamente 75 pg/ml, aproximadamente 80 pg/ml, aproximadamente 85 pg/ml, aproximadamente 90 pg/ml, aproximadamente 95 pg/ml, aproximadamente 100 pg/ml, aproximadamente 105 pg/ml, aproximadamente 110 pg/ml, aproximadamente 115 pg/ml, aproximadamente 120 pg/ml, aproximadamente 125 pg/ml, aproximadamente 130 pg/ml, aproximadamente 135 pg/ml, aproximadamente 140 pg/ml, aproximadamente 145 pg/ml o aproximadamente 150 pg/ml. Debe entenderse que los picos y valles que acompañan a la administración diaria de medicamentos de reemplazo hormonal (tales como uno que comprende estradiol) pueden dar como resultado concentraciones por encima y por debajo de un valor promedio, por ejemplo 150 pg/ml.

En algunas realizaciones, para todos los métodos de la presente divulgación que incluyen la administración tanto del Compuesto 1 en una cantidad de 40 mg como de un medicamento de reemplazo hormonal, en ayunas, p. ej., al menos 2 horas después de una comida y no menos de 30 minutos antes de la siguiente comida, la media de la concentración plasmática máxima, o Cmáx, para el Compuesto 1 puede estar en el intervalo de 5 ng/ml a 35 ng/ml. Preferentemente, la media de Cmáx puede estar en el intervalo de 10 ng/ml a 30 ng/ml y, más preferentemente, de 15 ng/ml a 25 ng/ml. En algunas realizaciones, se coadministra una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 con el medicamento de reemplazo hormonal.

Asimismo, en algunas realizaciones, para todos los métodos de la presente divulgación que incluyen la oral administración tanto del Compuesto 1 en una cantidad de 40 mg como de un medicamento de reemplazo hormonal, en ayunas, p. ej., al menos 2 horas después de una comida y no menos de 30 minutos antes de la siguiente comida, la media de área bajo curva de concentración en plasma frente al tiempo de 0 a 24 horas para el Compuesto 1, o AUC^0-24, puede estar en el intervalo de 50 a 200 ng-h/ml y, más preferentemente, en el intervalo de 75 a 150 ng-h/ml. En algunas realizaciones, se coadministra una cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 con el medicamento de reemplazo hormonal.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan para ilustrar la presente divulgación.

Ejemplo 1: Producción del Compuesto 1

Se disolvió N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-5-((metilamino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4 -tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea (150 mg, 0,259 mmol) en DMF (4 ml) y se le añadió yoduro de metilo (0,010 ml, 0,164 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se combinó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol = 40/1), y se recristalizó en diclorometano/metanol/éter dietílico para dar el compuesto del título (17,3 mg, 17 %) en forma de cristales incoloros. RMN de 1H (CDCla) 8: 2,15 (6H, s), 3,6-3,8 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,18 (3H, s), 5,35 (2H), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,2-7,65 (7H, m), 7,69 (1H, s).

Ejemplo 2: Producción de comprimidos recubiertos del Compuesto 1

Se prepararon comprimidos recubiertos usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (40 mg), manitol (preferentemente D-manitol) (122 mg), celulosa microcristalina (40 mg), hidroxipropil celulosa (6 mg), croscarmelosa sódica (10 mg), estearato de magnesio (2 mg) y cantidad suficiente de agua purificada. Se retiró agua durante el procesamiento. En un granulador secador de lecho fluido (LAB-1, Powrex Corporation), se precalentaron y mezclaron el compuesto obtenido en el Ejemplo 1, D-manitol y celulosa microcristalina, se pulverizó una solución acuosa de hidroxipropil celulosa y la mezcla se secó para dar un polvo granulado. Al polvo granulado obtenido se le añadió croscarmelosa sódica y estearato de magnesio, y se mezclaron en una bolsa para dar un polvo mixto. El polvo mixto se comprimió mediante una máquina rotatoria de formación de comprimidos (máquina de formación de comprimidos compacta 10, Kikusui Seisakusho Ltd.) con un triturador de 6,0 mm de diámetro para dar núcleos de comprimidos. Los núcleos de comprimido se colocaron en una máquina de recubrimiento pelicular (DRC-200, Powrex Corporation), se pulverizó una solución de recubrimiento pelicular con una composición de hipromelosa 2910 (7,12 mg), dióxido de titanio (0,8 mg) y óxido férrico (0,08 mg) para dar comprimidos recubiertos. Los comprimidos recubiertos obtenidos se pusieron en un frasco de vidrio, que se cerró herméticamente y se conservó a 60 °C durante 2 semanas.

Ejemplo 3: Producción de comprimidos recubiertos del Compuesto 1

Se prepararon comprimidos recubiertos usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (40 mg), manitol (incluyendo D-manitol) (51 mg), glicolato sódico de almidón (Tipo A) (5 mg), hidroxipropil celulosa (3 mg), estearato de magnesio (1 mg) y una cantidad suficiente de agua purificada. Se retiró agua durante el procesamiento. En un granulador secador de lecho fluido (LAB-1, Powrex Corporation), se precalentaron y se mezclaron el compuesto obtenido en el Ejemplo 1, manitol y glicolato sódico de almidón, se pulverizó una solución acuosa de hidroxipropil celulosa y la mezcla se secó para dar un polvo granulado. Al polvo granulado obtenido se le añadió estearato de magnesio y se mezcló en una bolsa para dar un polvo mixto. El polvo mixto se comprimió mediante una máquina rotatoria de formación de comprimidos (máquina de formación de comprimidos compacta 10, Kikusui Seisakusho Ltd.) con un triturador de 6,0 mm de diámetro para dar núcleos de comprimidos. Los núcleos de comprimido se colocaron en una máquina de recubrimiento pelicular (DRC-200, Powrex Corporation), se pulverizó una solución de recubrimiento pelicular con una composición de hipromelosa 2910 (3,56 mg), dióxido de titanio (0,4 mg), óxido férrico (0,04 mg) y una cantidad suficiente de cera de carnauba para dar comprimidos recubiertos. Los comprimidos recubiertos obtenidos se pusieron en un frasco de vidrio, que se cerró herméticamente y se conservó a 60 °C durante 2 semanas.

Ejemplo de Referencia 4: Un estudio de doble enmascaramiento, aleatorizado, controlado con placebo, de cohortes secuenciales, de dosis única y múltiple ascendente para evaluar el efecto del Compuesto 1 sobre la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica en mujeres premenopáusicas sanas

El estudio fue un estudio de fase 1, de doble enmascaramiento, aleatorizado, controlado con placebo, de cohortes secuenciales, de dosis única y múltiple ascendente en mujeres premenopáusicas sanas. En el estudio participaron diez grupos, cada uno de 12 mujeres adultas premenopáusicas sanas (Cohortes 1 a 10). El esquema de aumento escalonado de la dosis para las cohortes 1-10 se muestra en la FIG. 4 y se explica a continuación.

Las Cohortes 1 a 6 se consideraron la porción del estudio de dosis creciente única (SRD), donde las cohortes recibieron las dosis de manera creciente. Todos los sujetos de una cohorte dada recibieron su dosis de medicamento de estudio el mismo día, con la excepción de los sujetos de la Cohorte 1, que se dividieron en 2 subcohortes (Cohortes 1a y 1b). La dosificación entre estas 2 subcohortes estuvo separada por un mínimo de 2 días. La dosificación entre cohortes posteriores estuvo separada por un mínimo de 7 días. El investigador tomó la decisión de pasar a la Cohorte 1b después de una evaluación mínima de 48 horas de los sujetos de la Cohorte 1a. La decisión de aumentar la dosis para las cohortes restantes en la porción SRD se basó en la revisión de los datos farmacocinéticos y de seguridad para todos los sujetos en la cohorte anterior.

En las Cohortes 1 a 6, los sujetos fueron aleatorizados para recibir una dosis única del Compuesto 1 (10 sujetos por cohorte) o placebo (2 sujetos por cohorte). Los sujetos debían ayunar durante la noche (mínimo 10 horas) previa a la dosificación y continuaron en ayunas durante 4 horas después de la dosificación. Los sujetos recibieron un menú durante el período de dosificación que incluía 2 comidas y una merienda, con un contenido aproximado de grasa del 25 % cada una. Se planificaron seis grupos de dosis ascendentes: 1,0 mg (Cohorte 1), 5,0 mg (Cohorte 2), 10 mg (Cohorte 3), 20 mg (Cohorte 4), 40 mg (Cohorte 5) y 80 mg (Cohorte 6). Los sujetos en cada una de las Cohortes 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 y 6 recibieron la dosificación del fármaco en un solo día.

Las Cohortes 1 a 7 estaban compuestas cada una por 12 mujeres premenopáusicas sanas de 18 a 49 años, inclusive. Los sujetos de la Cohorte 7 fueron igualmente aleatorizados en 1 de 2 secuencias, consistentes ambas en orden opuesto en una sola dosis del Compuesto 1 (40 mg o la mitad de la dosis máxima tolerada (MTD) establecida a partir de la porción SRD). En una secuencia, la dosificación se realizó en ayunas (mínimo 10 horas). En la otra secuencia, la dosificación se realizó aproximadamente 30 minutos después comenzar un desayuno hipercalórico, de alto contenido de grasa (aporta aproximadamente 1000 calorías, procediendo el 50 % de las calorías de grasas). Por tanto, los 12 sujetos de la Cohorte 7 recibieron el Compuesto 1 en ambos períodos de dosificación, y todos los sujetos recibieron la dosificación del fármaco durante 2 días (Días 1 y 7). Los sujetos tuvieron un período de reposo farmacológico antes de pasar al otro período de dosificación el Día 7.

Las Cohortes 8 a 10 estaban compuestas cada una por 12 mujeres premenopáusicas sanas de 18 a 45 años, inclusive. Las Cohortes 8 a 10 se consideraron la porción del estudio de dosis crecientes múltiples (MRD), donde las cohortes recibieron las dosis de manera creciente. La porción MRD no se inició hasta que el investigador y el patrocinador evaluaron todos los datos de seguridad y farmacocinéticos enmascarados de las cohortes de SRD. Los sujetos de las Cohortes 8 a 10 se aleatorizaron para recibir dosis diarias múltiples de Compuesto 1 (9 sujetos por cohorte) o dosis diarias múltiples de placebo (3 sujetos), en ayunas, aproximadamente 35 minutos antes de un desayuno estándar. Los sujetos recibieron la primera dosis del medicamento de estudio (Día 1) en los 2 a 7 días posteriores al inicio de su ciclo menstrual. Se planificaron tres grupos de dosis ascendentes: 10 mg una vez al día (QD) (Cohorte 8), 20 mg QD (Cohorte 9) y 40 mg QD (Cohorte 10). Los sujetos de cada una de las Cohortes 8 a 10 recibieron la dosificación de fármaco durante 14 días (Días 1 a 14). La dosis más alta en la porción MRD no superó el 50 % de la MTD establecida en la porción SRD del estudio.

Cada dosis de Compuesto 1 o placebo se administró a los sujetos con 240 ml de agua. Los sujetos debían beber toda el agua proporcionada con la dosis de fármaco del estudio. Los sujetos pudieron consumir agua ad libitum con la excepción de 1 hora antes y 1 hora después de la administración del fármaco, sin incluir los 240 ml de agua tomados con la dosificación.

La evaluación PK del Compuesto 1 intacto en plasma y orina se realizó mediante el cálculo de: el área bajo la curva de concentración plasmática de fármaco-tiempo desde el momento 0 hasta el momento de la última concentración cuantificable (media de AUC[ü.tlqc] en plasma), área bajo la curva de concentración de fármaco en plasma-tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito (media de AUCp.mf] en plasma), área bajo la curva de concentración de fármaco en plasmatiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo tau, donde tau es la duración del intervalo de dosificación (es decir, 24 horas) (media de AUCp.tau] en plasma), media de Cmáx, Cmín, Tmáx, constante de tasa de concentración de fármaco en plasma, media de T^1/2en plasma, eliminación oral aparente (CL/F), volumen aparente de distribución (Vz/F), aclaramiento renal (CLr), cantidad total de fármaco excretado en la orina (Ae), fracción de la dosis excretada sin cambios en la orina (Fe) cuando corresfponda, y la constante de tasa de eliminación terminal (lambda-z).

El perfil de PK en plasma del Compuesto 1 para las Cohortes 1-6 se muestra en las FIG. 5A-C después de administrar las dosis descritas anteriormente de Compuesto 1. En particular, La FIG. 5A muestra la media de AUCp.tlqc] y la media de AUC[⁰-inf] del Compuesto 1; la FIG. 5B muestra la media de Cmáx, Tmáx y Lambda_z del Compuesto 1; y la FIG. 5c muestra la media de T-i^en plasma, CL/F y Vz/F del Compuesto 1.

El perfil de PK en plasma del Compuesto 1 para la Cohorte 7 se muestra en las FIG. 6A-C después de administrar las dosis descritas anteriormente de Compuesto 1. En particular, la FIG. 6A muestra la media de AUUp.tlqc] y la media de AUC[⁰-inf] del Compuesto 1; la FIG. 6B muestra la Cmáx, Tmáx y lambda_z del Compuesto 1; y la FIG. 6C muestra la media de T^1/2en plasma, Cl/F y Vz/F del Compuesto 1.

Los perfiles de PK en plasma del Compuesto 1 para las Cohortes 8-10 se muestra en las FIG. 7A-F después de administrar la dosis descrita anteriormente de Compuesto 1. En particular, la FIG. 7A muestra la media de Cmáx del Compuesto 1 el Día 1; la FIG. 7B muestra el valor de Tmáx, CL/F y Vz/F el Día 1; la FIG. 7C muestra la media de AUC[q.

tau] en plasma el Día 1. La FIG. 7D muestra la media de Cmáx y Tmáx el Día 14; la FIG. 7E muestra CL/F, Cmín y Vz/F el Día 14; y la FIG. 7F muestra la media de AUC[⁰-tau] en plasma el Día 14

Las FIG. 8-13 son tablas de parámetros PK en plasma y orina después de diferentes dosis de Compuesto 1. En particular, la FIG. 8 muestra los parámetros PK para las Cohortes 1 a 6; las FIG. 9 y 10 muestran varios parámetros PK para la Cohorte 7; La FIG. 11 muestra los parámetros PK para las Cohortes 8 a 10 los Días 1 y 14; La FIG. 12 muestra los parámetros PK detallados para las Cohortes 8 a 10 el Día 1; y la FIG. 13 muestra los parámetros PK detallados para las Cohortes 8 a 10 el Día 14.

Se utilizaron estadísticos descriptivos para resumir los parámetros farmacodinámicos: concentraciones en suero de estradiol (E²), FSH, LH, progesterona, hormona de crecimiento (GH), prolactina (PRL), tirotropina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y proporciones entre 6p-hidroxicortisol y cortisol en orina (Q)

Para evaluar la proporcionalidad de la dosis después de una dosis única en las Cohortes 1 a 6, se realizó un análisis de regresión de la media de Cmáx, la media de AUC(⁰-tlqc) en plasma y la media de AUC(⁰-inf) transformadas en logaritmos naturales sobre log(dosis).

Para evaluar el efecto de los alimentos, se realizó un análisis de varianza utilizando el log(media de Cmáx) de la Cohorte 7, log(área bajo las curvas de concentración de fármaco en plasma-tiempo [media de AUC en plasma]) como variable dependiente; el tratamiento, la secuencia y el período como efectos fijos; y el sujeto (seq) como efecto aleatorio. Se presentó la proporción de las medias de mínimos cuadrados entre el Compuesto 1 administrado en estado posprandial (ensayo) y el Compuesto 1 administrado en ayunas (referencia) y se presentó el IC del 90 % correspondiente para la media de Cmáx, la media de AUC(⁰-tlqc) en plasma y la media de AUC(⁰-inf) en plasma. La FIG. 14 muestra un análisis estadístico de los parámetros farmacocinéticos en plasma para 40 mg de Compuesto 1 en estado posprandial en comparación con el estado de ayuno.

Para evaluar la proporcionalidad de la dosis después de dosis múltiples en las Cohortes 8 a 10, se realizó un análisis de regresión de los valores de la media de Cmáx, Cmín y la media de AUC(⁰-tau) en plasma transformados en logaritmos sobre el log(dosis).

Después de dosis únicas y múltiples, el Compuesto 1 se absorbió rápidamente, variando la mediana de Tmáx entre 0,78 y 1,75 horas para las dosis únicas y múltiples de hasta 40 mg. La mediana de Tmáx después de una dosis única de 80 mg fue de 4 horas. Todos los sujetos tenían un Tmáx dentro de 6 horas.

Las medias de los parámetros Cmáx, Cmín y AUC del Compuesto 1 aumentaron supra-proporcionalmente a la dosis cuando el Compuesto 1 se administró como dosis únicas (1 a 80 mg) o como dosis múltiples QD (de 10 a 40 mg QD). Esta falta de proporcionalidad se confirmó mediante análisis estadísticos separados de los parámetros farmacocinéticos de dosis única y múltiple. El grado de falta de proporcionalidad se consideró moderado tal como se representa gráficamente mediante la comparación de la media de Cmáx normalizada para la dosis y la media de AUC en plasma. Para dosis únicas de Compuesto 1, la variabilidad entre sujetos fue generalmente de moderada a alta con % de CV de hasta un 130 % a la dosis más alta. Para dosis múltiples de Compuesto 1, la variabilidad entre sujetos fue de moderada a alta con % de CV de hasta un 91 %. Los valores de la media de Cmáx y de la media de AUC en plasma para todos los niveles de dosis fueron mayores el Día 14 en comparación con el Día 1.

Las FIG. 15A (escala lineal) y 15B (escala logarítmica-lineal) representan gráficamente concentraciones plasmáticas medias frente a perfiles de tiempo después de dosis únicas de Compuesto 1. Como se muestra en las FIG. 15A y 15B, las concentraciones plasmáticas medias de Compuesto 1 aumentaron con la dosis del Compuesto 1. Todos los sujetos de la Cohorte 1 (Compuesto 11,0 mg) tenían concentraciones plasmáticas que estaban por debajo del límite inferior de cuantificación (BLQ) (0,0100 ng/ml) 36 horas después de la dosis. Todos los sujetos de las demás cohortes (Cohortes 2-6) tenían concentraciones plasmáticas detectables de Compuesto 1 en todos los puntos de tiempo medidos (es decir, hasta 48 horas después de la dosis). La inspección de los perfiles de concentración plasmática individuales mostrados en las FIG. 15A y 15B demostraron que la mayoría de los sujetos tenían más de 1 pico (generalmente 2 picos, pero ocasionalmente más). El segundo pico apareció la mayoría de las veces aproximadamente de 2 a 6 horas después de la dosis. La disposición del Compuesto 1 parecía ser bifásica con una fase de distribución moderada seguida de una fase de eliminación mucho más larga. Este segundo pico no fue evidente en la porción de MRD del estudio ni en el Día 1 ni en el Día 14.

La media de T^1/2en plasma del Compuesto 1 no parecía depender de la dosis y fue de aproximadamente 14 a 16 horas después de la dosis de 5 a 80 mg y parecería respaldar un régimen de dosificación QD. La media de T^1/2en plasma después de la dosis más baja (1 mg) fue de aproximadamente 6 horas y fue inferior a la media de T^1/2en plasma para otras dosis.

La cantidad de Compuesto 1 excretado en orina (Ae y Fe) fue baja en relación con la dosis, siendo la media de Fe inferior al 3 % de la dosis en todas las observaciones, lo que indica que CLr era, por lo tanto, un componente insignificante de la eliminación del Compuesto 1. La media de CLr fue independiente de la dosis o el tiempo y variaba entre 5,7 y 8,3 l/h.

CL/F y Vz/F disminuyeron al aumentar la dosis de Compuesto 1 y al aumentar la duración de la dosificación (es decir, entre el Día 1 y el Día 14), lo que indica un posible cambio en la biodisponibilidad.

En todas las dosis, el estado estacionario se alcanzó en aproximadamente 6 a 7 días. La FIG. 16 muestra una evaluación en estado estacionario de las concentraciones plasmáticas (ng/ml) de Compuesto 1 para las Cohortes 8 a 10. Los datos presentado en una tabla en la FIG. 16 se analizaron basándose en un modelo de análisis de varianza (ANOVA) con efecto fijo para día y efecto aleatorio para sujeto. Día 15, como se muestra en la FIG. 16, es 24 horas después de la dosis del Día 14. La media geométrica (a) se obtuvo tomando el antilogaritmo de los logaritmos naturales de los valores de concentración. El % de relación (b) se obtuvo tomando el antilogaritmo de la diferencia entre las medias en la escala logarítmica natural. El intervalo de confianza del 90 % de la relación (c) se obtuvo tomando el antilogaritmo del intervalo de confianza del 90 % de la diferencia entre las medias en la escala logarítmica natural, obtenido como porcentaje.

Las FIG. 17-19 muestran la media de las concentraciones valle de Compuesto 1 frente al Día (Días 1 a 15) en la porción de MRD. La FIG. 17 muestra los resultados para 10 mg de Compuesto 1, La FIG. 18 muestra los resultados para 20 mg de Compuesto 1 y la FIG. 19 muestra los resultados para 40 mg de Compuesto 1.

Después de la dosificación única y múltiple del Compuesto 1, la media de AUC(⁰-tau) en plasma se duplicó entre el Día 1 y el Día 14. La mediana de Tmáx del Compuesto 1 fue de aproximadamente 1 a 1,48 horas y no pareció alterarse con la dosis o desde el Día 1 hasta el Día 14. El Tmáx se produjo dentro de un periodo de 2 horas para todos los sujetos en la porción de MRD.

Los análisis estadísticos que comparan la media del AUC(⁰-tau) en plasma el Día 14 de la porción MRD con la media del AUC(⁰-inf) en plasma de la porción SRD sugieren que la farmacocinética del Compuesto 1 es independiente del tiempo (es decir, no hay autoinducción o autoinhibición de su metabolismo). La FIG. 20 muestra un análisis estadístico de la independencia del tiempo del Compuesto 1.

El análisis de la media de Cmáx, Cmín y la media de AUC(⁰-tau) en plasma sugiere que la farmacocinética de dosis múltiples del Compuesto 1 no es proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg. Después de dosis únicas y múltiples, las concentraciones de Compuesto 1 parecían aumentar supra-proporcionalmente a la dosis.

En la FIG. 21 se muestra la media del AUC(⁰-inf) en plasma normalizada para la dosis individual de la porción SRD. En las FIG. 22 y 23 se muestra la media de Cmáx normalizada para la dosis individual de las porciones de SRD y MRD, respectivamente. En la FIG. 24 se muestra la media del AUC(⁰-tau) en plasma normalizada para la dosis individual de la porción de MRD. Se produce un aumento en la media de AUC(⁰-inf) en plasma normalizado para la dosis con dosis crecientes en la porción de SRD así como en la porción de MRD. Tanto para la porción de SRD como para la porción de MRD, el grado de desproporcionalidad es moderado y parece más marcado a partir de 40 mg. Las cifras de la media de Cmáx normalizada para la dosis de las porciones de SRD y MRD muestran una tendencia similar, aunque la variabilidad de sujetos fue generalmente alta.

Las medias de concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 aumentaron con la dosis y, en general, fueron más altas el Día 14 que el Día 1. Todos los sujetos de todas las cohortes tenían concentraciones plasmáticas detectables del Compuesto 1 en todos los puntos de tiempo medidos. La inspección de los perfiles de concentración plasmática individuales sugirió que los múltiples picos observados en las Cohortes 1 a 6 no eran tan evidentes en las Cohortes 8 a 10 en el Día 1 o en el Día 14. Esta observación puede deberse a las diferentes condiciones entre las porciones de SRD y MRD del estudio. Los sujetos en la porción de SRD estuvieron en ayunas al menos 10 horas antes y durante 4 horas después de la dosificación, mientras que los sujetos en la porción de MRD recibieron la dosis 35 minutos antes de un desayuno estándar.

Las FIG. 25A (escala lineal) y 25B (escala logarítmica-lineal) representan gráficamente concentraciones plasmáticas medias después de dosis múltiples de Compuesto 1.

La comparación de la farmacocinética del Compuesto 1 cuando se administra como una dosis única de 40 mg en condiciones posprandiales en comparación con condiciones de ayuno, demostró un marcado efecto de los alimentos. En particular, las medias de las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 fueron más bajas cuando se administró con alimentos en comparación con las condiciones de ayuno, y los perfiles de concentración plasmática-tiempo parecían ser más suaves, con poca evidencia de picos secundarios, en condiciones posprandiales. La comparación mostró que la ingesta de alimentos antes de la dosificación reducía los parámetros de media de Cmáx y media de AUC en plasma en aproximadamente un 60 % y un 45 %, respectivamente. Las FIG. 26A (escala lineal) y 26B (escala logarítmica-lineal) representan gráficamente las medias de concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 en condiciones posprandiales y de ayuno. La mediana de Tmáx se produjo aproximadamente 1 hora antes en condiciones posprandiales en comparación con las condiciones de ayuno, mientras que el T^1/2fue similar tanto en condiciones posprandiales como en ayunas (~17 horas). CL/F y Vz/F fueron más altos en condiciones posprandiales en comparación con las condiciones de ayuno, mientras que la cantidad de Compuesto 1 excretado en la orina (Ae y Fe) fue menor en condiciones posprandiales en comparación con las condiciones de ayuno. CLr no se vio afectado por la presencia de alimentos. Se espera que los regímenes de dosificación futuros consideren el efecto de los alimentos para maximizar la exposición del paciente al Compuesto 1.

Las concentraciones medias de estradiol (E²), LH y FSH se suprimieron en comparación con el placebo para los sujetos que recibieron dosis únicas de Compuesto 1, y la duración de la supresión pareció aumentar con el aumento de la dosis de Compuesto 1. Las concentraciones medias de E², LH y FSH permanecieron suprimidas durante 24 a 48 horas dependiendo de la dosis de Compuesto 1. Después de una dosis única de placebo, las concentraciones medias de estradiol (E²) disminuyeron a las ⁶horas después de la dosis, pero luego aumentaron de nuevo, hasta que volvieron a los valores iniciales aproximadamente de 12 a 16 horas después de la dosis. Después de dosis únicas de 1 a 80 mg de Compuesto 1, las concentraciones medias de estradiol (E²) inicialmente disminuyeron en un grado similar en comparación con el placebo, pero luego permanecieron suprimidas. La duración de la supresión aumentó con el aumento de la dosis de Compuesto 1, de tal manera que las concentraciones medias de estradiol (E²) aún estaban suprimidas por completo a las 36 horas posteriores a la dosis después de 20 y 40 mg de Compuesto 1 (con concentraciones que aumentaron solo ligeramente a las 48 horas posteriores a la dosis). Después de 80 mg de Compuesto 1, las concentraciones medias de estradiol (E²) seguían completamente suprimidas a las 48 horas después de la dosis. La FIG. 27 es un gráfico de escala lineal de las concentraciones medias de estradiol (E²) después de dosis únicas de Compuesto 1.

Las dosis múltiples de Compuesto 1 también suprimieron las concentraciones de estradiol (E²), LH, FSH y progesterona (P) de manera relacionada con la dosis. En la porción de MRD del estudio, las concentraciones medias de E²fueron significativamente más altas el Día 14 en comparación con el Día 1 en los sujetos que recibieron placebo. Este aumento es coherente con lo esperado durante la mitad al final del ciclo en estas mujeres premenopáusicas. Sin embargo, este aumento en E²no se observó en sujetos que recibieron dosis múltiples de Compuesto 1 (de 10 a 40 mg QD), lo que sugiere que la supresión de E²se mantenía con la dosificación continuada del Compuesto 1. De igual modo, el pico de mitad del ciclo en LH y FSH observado en el grupo de placebo (Días 8-12), no fue evidente en los sujetos que recibieron 40 mg de Compuesto 1 QD. Mientras que se observó que una dosis de 5,0 mg de Compuesto 1 mostraba algo de supresión de E²en la evaluación de SRD, siendo grande la variabilidad en los datos registrados. Por lo tanto, se eligió una dosis de 10 mg de Compuesto 1 como la dosis más baja en la evaluación de MRD para garantizar una supresión demostrable de E²a este nivel. Las FIG. 28 y 29 son gráficos de escala lineal de las concentraciones medias de E²y progesterona, respectivamente, después de múltiples dosis de Compuesto 1.

El aumento endógeno natural de progesterona esperado después de la ovulación se observó en sujetos que recibieron placebo QD, pero no en sujetos que recibieron el Compuesto 1 de 10 mg a 40 mg QD. Esto sugiere que el Compuesto 1 QD impedía la ovulación.

No hubo un efecto aparente del Compuesto 1 sobre los niveles endógenos de GH, PRL, tirotropina y ACTH.

Las proporciones en orina entre ⁶p-hidroxicortisol y cortisol fueron similares a los valores de referencia en la porción del estudio de SRD y MRD, lo que sugiere que el Compuesto 1 en dosis únicas de hasta 80 mg y dosis múltiples de hasta 40 mg QD, no inhibe ni induce CYP34A.

Un total del ^{6 8}% de los sujetos experimentó uno o más eventos adversos durante el estudio, sin diferencia aparente entre los grupos del Compuesto 1 y el placebo o la relación de dosis. La mayoría de los eventos adversos se consideraron de intensidad leve. El evento adverso más común fue dolor de cabeza, y la frecuencia global de dolor de cabeza después de la administración de placebo fue similar a la observada después de la administración del Compuesto 1. Basándose en estos resultados, se observó que el Compuesto 1 parecía seguro y bien tolerado después del uso del Compuesto ¹en dosis únicas de hasta 80 mg y dosis múltiples de hasta 40 mg Qd durante 14 días, en mujeres premenopáusicas sanas.

En términos generales, la frecuencia de eventos adversos fue similar entre los grupos de dosis de placebo y Compuesto 1 en las porciones tanto de dosis única como de dosis múltiples del estudio sin una relación de dosis aparente. Sin embargo, la frecuencia de eventos adversos relacionados con el fármaco fue mayor después de la dosis única más alta (80 mg) y la dosis múltiple más alta (40 mg QD) que en los grupos de dosis comparables, ampliándose la frecuencia aumentada en varias clases de órganos y sistemas.

La media de T^1/2en plasma no dependía de la dosis y era de aproximadamente 14 a 16 horas, lo cual respaldaba un régimen de dosificación QD.

El CLr no era una ruta importante de eliminación del Compuesto 1, ya que menos del 3 % de la dosis se excretó en la orina. El CLr era independiente de la dosis o el tiempo.

Se observó un marcado efecto de la comida. La ingesta de alimentos antes de la dosificación redujo la media de Cmáx y la media de AUC en plasma en aproximadamente un 60 % y un 45 %, respectivamente. De manera destacable, el aumento de la exposición asociado a la dosificación en ayunas fue un hallazgo importante para el programa de desarrollo clínico en general. Después de considerar los datos del efecto de los alimentos, los regímenes de dosificación se basarán en la dosificación antes de la ingesta de alimentos, para garantizar que la evaluación de seguridad del Compuesto 1 incluya circunstancias en las que se maximizó la exposición potencial para los sujetos del estudio.

Se supervisaron la química sérica, hematología, análisis de orina, constantes vitales y ECG durante el estudio hasta 1 semana después de la última dosis. No hubo cambios significativos en estos parámetros en los grupos de dosis de Compuesto 1 en comparación con el placebo. Se observaron intervalos QT e intervalos QT corregidos (QTc) >450 ms y 500 ms en todos los grupos de dosis, incluido el grupo de placebo.

Ejemplo de Referencia 5A: Un estudio aleatorizado, de doble enmascaramiento, controlado con placebo de la eficacia y seguridad del Compuesto 1 en el tratamiento de fibromas uterinos

Este fue estudio aleatorizado, de doble enmascaramiento, para evaluar la eficacia y seguridad de 3 niveles de dosis (10 mg, 20 mg y 40 mg) de administración oral durante 12 semanas de la formulación del Compuesto 1 en comparación con placebo en mujeres premenopáusicas (edad >20 años) con fibromas uterinos. Las participantes del estudio eran mujeres japonesas con SMA (sangrado menstrual abundante) asociado a FU (fibromas uterinos).

El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes con una puntuación total en el pictograma de evaluación de pérdida de sangre (PBAC) 4 de <10 desde la Semana ⁶a la 12. Los criterios de valoración secundarios incluyeron amenorrea (puntuación de PBAC de 0), mioma y volúmenes uterinos, hemoglobina (Hb), puntuación de la Escala de Calificación Numérica (NRS) y puntuación del cuestionario de calidad de vida relacionada con los síntomas de fibromas uterinos (UFS-QOL). Como criterios de valoración farmacodinámicos se evaluaron los niveles séricos de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH), estradiol (E2) y progesterona (P). Los criterios de valoración de seguridad incluyeron eventos adversos (EA), constantes vitales, peso, electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG), pruebas de laboratorio clínico, densidad mineral ósea (DMO) y recuperación de la menstruación.

Este estudio consistió en un período de pretratamiento de 4 a 12 semanas, un período de tratamiento de 12 semanas, un período de seguimiento de 4 semanas, y el período total de participación en el estudio fue de 20 a 28 semanas.

Para entrar en el período de pretratamiento, a los sujetos se les tenía que haber diagnosticado fibromas uterinos confirmados por ecografía transvaginal, ecografía abdominal, imágenes de resonancia magnética, tomografía computarizada o laparoscopia. Adicionalmente, para entrar en el período de pretratamiento (en la Visita 1) y en el período de tratamiento (en la Visita 3), los sujetos tenían que tener uno o más miomas no calcificados medibles con un diámetro máximo > 3 cm confirmado por ecografía transvaginal. Solo los miomas más grandes entre los medibles en la Visita 1 se midieron a lo largo del estudio.

Todos los sujetos tenían que haber experimentado uno o más ciclos menstruales regulares inmediatamente antes de la Visita 1. Los ciclos menstruales regulares se definen en esta solicitud como ciclos de 25 a 38 días y que incluyen sangrado menstrual de al menos 3 días consecutivos. De manera similar, todos los sujetos también habían experimentado ciclos menstruales regulares inmediatamente antes de la Visita 2.

Los sujetos comenzaron sus registros en el diario del paciente el día de la Visita 1 hasta el día anterior a la Visita 7 (o hasta la terminación anticipada). El fármaco de estudio (placebo) se administró en condiciones de simple enmascaramiento desde el día de la Visita 2 hasta el día anterior a la Visita 3. La Visita 2 fue en los Días 1 a 5 de la primera menstruación después de la Visita 1.

Durante el período entre la Visita 2 y 3, en el que los sujetos tenían que haber experimentado al menos 1 ciclo menstrual regular, se recogieron los valores de referencia relativos a la evaluación de la eficacia, incluyendo puntuaciones de PBAC y síntomas de dolor. La puntuación de PBAC de referencia es la puntuación de PBAC total de todo el ciclo menstrual inmediatamente antes de la Visita 3. En las FIG. 30A-H se expone una tabla de las características demográficas y de referencia para los análisis en estos ejemplos.

Para entrar en el período de tratamiento (en la Visita 3), a los sujetos se les tiene que haber diagnosticado sangrado menstrual abundante y deben haber tenido una puntuación total de PBAC de >120 (correspondiente a una pérdida de sangre de más de 80 ml) en un ciclo menstrual justo antes de la Visita 3. La Visita 3 fue en los Días 1 a 5 del segundo ciclo menstrual después de la Visita ¹. De las Visitas 3 a 7, se pidió a los sujetos que visitaran las clínicas en ayunas y antes de tomar el fármaco del estudio.

En la Visita 3, los sujetos fueron aleatorizados para recibir placebo (57 sujetos) o una de las siguientes formulaciones de Compuesto 1: 10 mg (48 sujetos), 20 mg (56 sujetos) y 40 mg (55 sujetos). Las formulaciones de Compuesto 1 (10 mg, 20 mg o 40 mg) o el placebo se administraron desde el día de la Visita 3 hasta el día anterior a la Visita 7 (o hasta la suspensión del tratamiento) en condiciones de doble enmascaramiento. La formulación de Compuesto 1 o el placebo se administraron diariamente como una dosis oral única todas las mañanas 30 minutos antes del desayuno. Si se olvidaba una dosis antes del desayuno, los sujetos tomaban el fármaco del estudio 30 minutos antes del almuerzo o la cena del mismo día.

Durante el transcurso de este estudio, los pacientes visitaron la clínica cada dos semanas durante un mes después del inicio de la administración del fármaco de estudio en condiciones de doble enmascaramiento (Visita 3), y mensualmente a partir de entonces. En cada visita se realizaron exámenes y evaluaciones designados.

En la Visita 3, se extrajo sangre dos veces, de 0,5 a 1,5 horas después de la dosis y de 2 a 5 horas después de la dosis, de cada sujeto evaluable. En las Visitas 4, 5 y 6, se extrajo sangre una vez inmediatamente antes de la dosis para cada día y, de nuevo, entre 0,5 y 1,5 horas después de la dosis y entre 2 y 5 horas después de la dosis, de cada sujeto evaluable. Se extrajo sangre solo una vez a los pacientes que tomaron el fármaco del estudio el día antes de visitar el centro de investigación. En la Visita 7, se extrajo sangre solo una vez en la visita.

Pacientes: De 307 pacientes seleccionados, 216 fueron aleatorizados e incluidos en el conjunto de análisis completo y el conjunto de análisis de seguridad (n = 57, grupo de placebo; n = 48, grupo de Compuesto 110 mg; n = 56, grupo de Compuesto 1 20 mg; y n = 55, grupo de Compuesto 1 40 mg). En términos generales, no hubo diferencias clínicamente significativas entre los grupos de tratamiento en las características demográficas y de referencia (Tabla 1). No hubo diferencias aparentes entre los volúmenes uterinos o los volúmenes de los miomas y la media de la puntuación de PBAC de referencia fue ligeramente superior en el grupo de placebo, en comparación con los grupos de Compuesto 1.

Tabla 1. Características Demo ráficas de Referencia

La concentración de fármaco en plasma después de una dosis única de la formulación de Compuesto 1 de 1 a 80 mg alcanzó un pico (Cmáx) entre 0,5 y 4,0 horas después de la dosis (tiempo de concentración máxima de fármaco [Tmáx]), con una semivida plasmática media (T^1/2) de 7,1 a 19,8 horas. El AUC y la Cmáx presentaron un aumento de una manera ligeramente mayor que la proporcional a la dosis. La concentración plasmática del fármaco en el Día 14 de dosis múltiples de 10 a 40 mg alcanzó un pico (Cmáx) entre 1 y 1,5 horas después de la dosis (Tmáx), con una semivida plasmática media (T^1/2) de 19,2 a 24,6 horas. El AUC desde el tiempo 0 hasta el infinito (AUC(ü-inf)) y la Cmáx del Compuesto 1 aumentaron generalmente de manera proporcional a la dosis. Los valores de AUC(⁰-tau) y Cmáx el Día 1, y la Cmáx el Día 14 aumentó aproximadamente de manera dependiente de la dosis, pero el valor de AUC(⁰-tau) el Día 14 mostró un aumento ligeramente mayor que el proporcional a la dosis. La concentración plasmática del fármaco alcanzó el estado estacionario el Día 7 de la dosificación múltiple, y los valores de AUC y Cmáx el Día 14 fueron ambos más altos que los valores del Día 1. El valor de AUC después de una dosis única fue mayor después de la administración en ayunas que después de la administración posprandial o preprandial. Los valores de AUC y Cmáx con dosis múltiples fueron mayores con la dosis preprandial que con la dosis posprandial. Estos hallazgos sugieren que, en una realización, el alimento afecta la farmacocinética de la formulación de Compuesto 1. Sin embargo, en una realización preferida, la farmacocinética de la formulación de Compuesto 1 no se ve afectada por la ingesta de alimentos.

Las concentraciones en sangre de LH, FSH, E²y P disminuyeron aproximadamente de manera proporcional a la dosis después de una dosis única de la formulación del Compuesto 1 (de 10 a 40 mg) en comparación con el placebo. Las concentraciones de LH y E²mostraron una rápida disminución después de cada dosis en todos los sujetos (excepto uno), y siguieron disminuyendo durante todo el período de tratamiento. Las concentraciones plasmáticas de P mostraron una rápida disminución después de la dosificación con todos los niveles de dosis y regímenes, y la supresión se mantuvo durante todo el período de tratamiento. Las concentraciones de FSH en plasma también mostraron una rápida disminución después de la dosificación con todos los niveles de dosis y regímenes, y permanecieron suprimidas a lo largo del período de tratamiento en los grupos que recibieron 40 mg de Compuesto 1 en condiciones preprandiales o posprandiales.

Los eventos adversos derivados del tratamiento más comunes (que aparecen > 10 % y más que el placebo) incluyen sofocos, metrorragia (sangrado menstrual irregular), menorragia (o s Ma ), dolor de cabeza, hemorragia genital. No se observó ningún evento adverso grave derivado del tratamiento considerado relacionado con el fármaco de estudio. Las frecuencias de eventos adversos se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2. Resumen de EA

La FIG. 31 muestra puntuaciones de PBAC totales y la FIG. 32 muestra el cambio con respecto al punto de referencia en las puntuaciones totales de PBAC, de las Semanas 6 a 12 después de la administración del placebo o una de las tres formulaciones de Compuesto 1 (10 mg, 20 mg y 40 mg) a un sujeto durante el período de tratamiento de 12 semanas.

La proporción de sujetos con una puntuación de PBAC total de < 10 desde la Semana 6 a la 12 se evaluó como criterio de valoración principal. La FIG. 33 muestra la proporción de sujetos que cumplieron este criterio de valoración principal en función de los volúmenes uterinos en el punto de referencia. La proporción de sujetos con una puntuación de PBAC total de < 10 desde la Semana 6 a la 12 fue del 0 % en el grupo de placebo, del 20,8 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, del 43,6 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y del 83,6 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. Por tanto, una mayor proporción de sujetos consiguió el criterio principal de valoración del estudio en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg, sugiriendo una relación dosis-respuesta. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en la proporción de sujetos con una puntuación total de PBAC < 10 desde la Semana 6 a la 12 entre cada grupo de formulación de Compuesto 1 y el placebo, y se demostró la superioridad de cada grupo de formulación de Compuesto 1 frente al placebo. Se observó una disminución dependiente de la dosis en miomas y volúmenes uterinos. La incidencia de dolor de cabeza, metrorragia, la menorragia y sofocos fue más de un 10 % mayor en los grupos de 20 mg y 40 mg de Compuesto 1 que en el grupo de placebo; siendo estos EA de gravedad leve o moderada.

La proporción de sujetos con una puntuación de PBAC total <10 desde la Semana 2 a la 6 y desde la Semana 2 a la 12 se evaluó como criterios de valoración secundarios. La proporción de sujetos con una puntuación de PBAC total de < 10 desde la Semana 2 a la 6 fue del 0 % en el grupo de placebo, del 16,7 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, del 42,9 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y del 65,5 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. La proporción de sujetos con una puntuación de PBAC total de < 10 desde la Semana 2 a la 12 fue del 0 % en el grupo de placebo, del 12,5 % en el grupo de Compuesto 1 de 10 mg, del 32,1 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y del 61,8 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Las proporciones de sujetos que alcanzaron amenorrea (tenían una puntuación de PBAC total igual a 0) desde la Semana 6 a la 12, desde la Semana 2 a la 6 y desde la Semana 2 a la 12 se evaluaron como criterios de valoración secundarios. La proporción de sujetos que alcanzaron amenorrea desde la Semana 6 y la 12 fue del 0 % en el grupo de placebo, del 16,7 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, del 38,2 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y del 72,7% en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. La proporción de sujetos que alcanzaron amenorrea desde la Semana 2 y la 6 fue del 0 % en el grupo de placebo, del 12,5 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, del 33,9 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y del 54,5 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. La proporción de sujetos que alcanzaron amenorrea desde la Semana 2 y la 12 fue del 0 % en el grupo de placebo, del 10,4 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, del 28,6 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y del 52,7 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

La puntuación de PBAC total (media ± SD) de la semana 6 a la 12 fue de 405,2 ± 353,71 en el grupo de placebo, de 268,0 ± 276,37 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, de 126,0 ± 188,55 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de 21,3 ±56,11 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. El cambio de la puntuación de PBAC total con respecto al punto de referencia fue de 77,3 ± 255,54 en el grupo de placebo, de -1,4 ± 222,94 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, de -153,0 ± 194,83 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de -238,7 ± 203,34 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

El volumen de miomas se evaluó como criterio de valoración secundario. Haciendo referencia a la FIG. 34, los volúmenes de mioma en las Semanas 0, 2, 4, 8 y 12 (media ± DE) fueron 136,13 ± 159,111 cm3, 134,42 ± 140,559 cm3, 136,44 ± 159,095 cm3, 132,79 ± 140,825 cm3, y 128,26 ± 130,414 cm3, respectivamente, en el grupo de placebo; 115,57 ± 127,396 cm3, 116,68 ± 152,833 cm3, 90,89 ± 108,009 cm3, 97,47 ± 117,339 cm3, y 97,09 ± 126,578 cm3, respectivamente, en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 118,68 ± 117,364 cm3, 98,63 ± 112,118 cm3, 101,51 ± 132,419 cm3, 86,34 ± 103,084 cm3, y 75,09 ± 89,699 cm3, respectivamente, en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y 138,00 ± 199,758 cm3, 109,29 ± 132,534 cm3, 100,04 ± 139,060 cm3, 86,01 ± 120,639 cm3, y 77,88 ± 110,873 cm3, respectivamente, en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. El cambio porcentual del volumen de mioma en la Semana 12 con respecto al punto de referencia fue del 10,19 ± 47,159 % en el grupo de placebo, del -22,63 ± 29,539 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, del -36,69 ± 32,631 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de -38,59 ± 34,197 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. Los volúmenes de mioma casi no mostraron cambios durante el período de tratamiento en el grupo de placebo. Sin embargo, en los grupos de formulación de Compuesto 1, estos volúmenes tendieron a disminuir a partir de la Semana 2 y posteriormente continuaron disminuyendo en función de la duración del tratamiento y de los niveles de dosis de la formulación de Compuesto 1.

El volumen uterino también se evaluó como criterio de valoración secundario. Haciendo referencia a la FIG. 35, los volúmenes uterinos en las Semanas 0, 2, 4, 8 y 12 (media ± DE) fueron 366,51 ± 276,607 cm3, 384,88 ± 313,354 cm3, 381,17 ± 298,220 cm3, 380,19 ± 289,302 cm3, y 379,38 ± 300,058 cm3, respectivamente, en el grupo de placebo; 322,12 ± 285,002 cm3, 305,07 ± 265,810 cm3, 258,10 ± 171,703 cm3, 259,64 ± 190,452 cm3, y 252,93 ± 175,064 cm3 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 363,33 ± 304,622 cm3, 294,81 ± 269,990 cm3, 291,73 ± 327,844 cm3, 290,93 ± 413,549 cm3, y 259,44 ± 322,759 cm3 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; y 406,63 ± 361,814 cm3, 293,51 ± 288,596 cm3, 267,74 ± 275,256 cm3, 224,91 ± 227,442 cm3, y 208,03 ± 209,312 cm3 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. El cambio porcentual del volumen uterinos en la Semana 12 con respecto al punto de referencia fue del 9,75 ± 57,946 % en el grupo de placebo, del -12,10 ± 29,936 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, del -27,70 ± 28,787 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de -40,90 ± 37,233 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. Los volúmenes uterinos casi no mostraron cambios durante el período de tratamiento en el grupo de placebo. Sin embargo, en los grupos de formulación de Compuesto 1, estos volúmenes tendieron a disminuir a partir de la Semana 2 y posteriormente disminuyeron dependiendo de la duración del tratamiento y de la dosis de la formulación de Compuesto 1.

Entre las formulaciones de 10 mg, 20 mg y 40 mg de Compuesto 1, las concentraciones plasmáticas de fármaco del Compuesto 1 intacto fueron más altas entre 0,5 y 1,5 horas después de la administración en todos los grupos de tratamiento. Las concentraciones plasmáticas del fármaco antes de la administración en cada visita (los valores valle) fueron comparables en cada grupo de tratamiento, lo que demuestra que el estado estacionario ya se había alcanzado 2 semanas después de la administración de la formulación de Compuesto 1. El análisis PK de la población reveló que los perfiles observados de las concentraciones plasmáticas de la formulación de Compuesto 1 intacto se describían de manera adecuada mediante un modelo de 2 compartimentos con eliminación de primer orden (condición posprandial) y dependencia de la dosis de biodisponibilidad relativa, y no se identificaron covariables que afectaran a la farmacocinética de las formulaciones de Compuesto 1. La FIG. 38 representa gráficamente las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 sin cambios durante un período de tratamiento de 12 semanas de acuerdo con el Ejemplo 5A. La FIG. 37 es una tabla de concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 intacto representado en la FIG. 38.

Las concentraciones plasmáticas de fármaco del Compuesto 1 intacto fueron menores en los sujetos cuando el fármaco de estudio se administró 30 minutos antes de una comida. Las concentraciones plasmáticas de fármaco del Compuesto 1 intacto durante el período de tratamiento de 12 semanas en el que el Compuesto 1 se administró 30 minutos antes de una comida se representan gráficamente en la FIG. 36 y en forma de tabla en la FIG. 39. Las concentraciones plasmáticas de fármaco del Compuesto 1 intacto durante el período de tratamiento de 12 semanas en el que el Compuesto 1 no se administró 30 minutos antes de una comida se presentan en forma de tabla en la FIG.

40.

Se observó que la biodisponibilidad relativa era un 30,9 % mayor en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg que en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg. Se observó una variabilidad considerable en los perfiles de absorción entre sujetos. La constante de velocidad de absorción de primer orden (ka) se estimó solo para sujetos de los que se había extraído al menos una muestra en la fase de absorción. Los valores estimados de la población para la constante de velocidad de absorción (ka) y el aclaramiento oral aparente (CL/F) fueron 0,416 Ir1 (% Cv 21,5) y 198 L/h (% CV 7,83).

Como criterios de valoración secundarios se midieron los síntomas de dolor, otros síntomas clínicos y la QOL. Los síntomas de dolor se evaluaron en el diario del paciente desde la Visita 1 hasta el día anterior a la Visita 7 utilizando la puntuación de NRS. La puntuación de UFS-QOL se utilizó para evaluar otros síntomas clínicos y la calidad de vida de los sujetos. Los sujetos completaron el cuestionario UFS-QOL en las Visitas 3, 5, 6 y 7.

Las puntuaciones de NRS se presentan en forma de Tabla en la FIG. 41. La puntuación de NRS de la Semana 6 a la 12 (media ± SD) fue de 0,82 ± 0,989 en el grupo de placebo, de 0,61 ± 1,235 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, de 0,35 ± 0,618 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de 0,25 ± 0,542 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. La puntuación de NRS de la Semana 2 a la 6 (media ± SD) fue de 0,82 ± 1,045 en el grupo de placebo, de 0,67 ± 1,228 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, de 0,48 ± 0,970 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de 0,29 ± 0,564 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. La puntuación de NRS de la Semana 2 a la 12 (media ± SD) fue de 0,82 ± 0,992 en el grupo de placebo, de 0,63 ± 1,217 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, de 0,44 ± 0,855 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de 0,27 ± 0,535 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Las FIG. 42-49 muestran puntuaciones de UFS-QOL tras la administración de placebo y una o más de las tres formulaciones de Compuesto 1 (10 mg, 20 mg y 40 mg) a un sujeto durante un período de tratamiento de 12 semanas. En particular, La FIG. 42 presentan en formato de tabla las puntuaciones de UFS-QOL que miden la gravedad de los síntomas; la FIG. 43 presenta en formato de tabla la puntuación total de UFS-QOL h Rq L; la FIG. 44 presenta en formato de tabla la puntuación de UFS-QOL que mide la preocupación del sujeto; la FIG. 45 presenta en formato de tabla la puntuación de UFS-QOL que mide el efecto sobre las actividades del sujeto; la FIG. 46 presenta en formato de tabla la puntuación de UFS-QOL que mide el efecto sobre la energía/estado de ánimo del sujeto; la FIG. 47 presenta en formato de tabla la puntuación de UFS-QOL que mide el efecto sobre el control del sujeto; la FIG. 48 presenta en formato de tabla la puntuación de UFS-QOL que mide el efecto sobre la cohibición del sujeto; y la FIG. 49 presenta en formato de tabla la puntuación de UFS-QOL que mide el efecto sobre la función sexual del sujeto.

Haciendo referencia a la FIG. 42, las puntuaciones de UFS-QOL que miden la gravedad de los síntomas (media ± SD) en las Semanas 0, 4, 8 y 12 fueron 27,64 ± 17,726, 25,01 ± 16,990, 25,68 ± 17,291 y 23,48 ± 17,226, respectivamente, en el grupo de placebo; 29,31 ± 17,291, 23,78 ± 14,736, 24,55 ± 16,105 y 23,28 ± 16,053 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 25,84 ± 14,431, 23,12 ± 14,327, 18,53 ± 13,304 y 16,56 ± 14,024 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg, y 25,29 ± 13,989, 24,10 ± 16,141, 18,08 ± 15,187 y 14,05 ± 15,272 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. El cambio (media ± SD) en la Semana 12 con respecto al punto de referencia fue de -3,58 ± 13,325 en el grupo de placebo, de -6,51 ± 18,122 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, de -8,97 ± 15,530 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de -11,25 ± 17,274 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Haciendo referencia a la FIG. 43, las puntuaciones de UFS-QOL que miden la calidad de vida relacionada con la salud total (HRQL total) (media ± SD) en las Semanas 0, 4, 8 y 12 fueron 16,06 ± 18,797, 14,19 ± 17,284, 13,32 ± 18,601 y 14,19 ± 18,797, respectivamente, en el grupo de placebo; 14,35 ± 11,914, 11,28 ± 10,342, 13,39 ± 13,179 y 13,01 ± 13,270 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 12,79 ± 11,510, 11,10 ± 13,829, 9,54 ± 10,904 y 9,63 ± 12,735 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; y 15,04 ± 15,536, 11,31 ± 12,082, 11,20 ± 12,279 y 9,52 ± 10,885 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. El cambio (media ± SD) en la Semana 12 con respecto al punto de referencia fue -2,20 ± 11,555 en el grupo de placebo, de -1,61 ± 10,586 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, de -2,11 ± 10,529 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de -5,52 ± 15,871 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

La evaluación en el perfil de sangrado se evaluó midiendo parámetros relacionados con la anemia, incluida la hemoglobina (Hb), hematocrito (Ht), hierro (Fe) y ferritina después de la administración de placebo o una de las formulaciones de Compuesto 1 (10 mg, 20 mg y 40 mg) a un sujeto durante un período de tratamiento de 12 semanas. En particular, Las FIG. 50-52 presentan en formato de tabla las concentraciones de hemoglobina; la FIG. 53 presenta en formato de tabla los porcentajes de hematocrito; la FIG. 54 presenta en formato de tabla las concentraciones séricas de hierro; y la FIG. 55 presenta en formato de tabla las concentraciones de ferritina. Específicamente, la FIG. 51 muestra sujetos que tomaron medicamentos concomitantes con fármacos de hierro, y la FIG. 52 muestra sujetos que no tomaron medicamentos concomitantes con fármacos de hierro.

Haciendo referencia a la FIG. 50, las concentraciones en sangre de Hb (media ± SD) en las Semanas 0, 4, 8 y 12 fueron 12,11 ± 1,504 g/dl, 12,15 ± 1,518 g/dl, 12,33 ± 1,554 g/dl y 12,42 ± 1,353 g/dl, respectivamente, en el grupo de placebo; 12,18 ± 1,159 g/dl, 12,56 ± 1,191 g/dl, 12,55 ± 1,164 g/dl y 12,55 ± 1,350 g/dl en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 12,15 ± 1,407 g/dl, 12,79 ± 1,495 g/dl, 12,88 ± 1,379 g/dl y 12,94 ± 1,225 g/dl en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; y 11,99 ± 1,699 g/dl, 12,45 ± 1,644 g/dl, 12,81 ± 1,543 g/dl y 12,91 ± 1,380 g/dl en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. El cambio en la concentración sanguínea de Hb en la Semana 12 con respecto al punto de referencia fue 0,20 ± 1,003 g/dl en el grupo de placebo, 0,35 ± 1,055 g/dl en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, 0,83 ± 1,161 g/dl en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y 0,92 ± 1,183 g/dl en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. Por tanto, las concentraciones en sangre de Hb aumentaron en las formulaciones de Compuesto 1 de 20 mg y 40 mg en comparación con el placebo. Haciendo referencia a las FIG. 51-52, las concentraciones en sangre de Hb en los grupos de formulación de Compuesto 1, se muestra una tendencia creciente independientemente de la presencia o ausencia de preparación de hierro.

Haciendo referencia a la FIG. 53, los valores de Ht (media ± SD) en las Semanas 0, 4, 8 y 12 fueron del 38,36 ± 3,739 %, 38,31 ± 3,985 %, 38,79 ± 3,932 % y 39,13 ± 3,324 %, respectivamente, en el grupo de placebo; 38,50 ± 3,128 %, 39,48 ± 3,327 %, 39,43 ± 3,154 % y 39,37 ± 3,639 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 38,30 ± 3,882 %, 40,06 ± 3,773 %, 40,39 ± 3,389 % y 40,54 ± 3,003 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; y 38,06 ± 4,275 %, 39,44 ± 4,012 %, 40,23 ± 3,620 % y 40,53 ± 3,307 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. El cambio del valor de Ht en la Semana 12 con respecto al punto de referencia fue del 0,51 ± 2,583 % en el grupo de placebo, del 0,77 ± 2,792 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, del 2,31 ± 3,522 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de 2,46 ± 3,445 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. El valor de Ht mostró pocos cambios en el grupo de placebo y de formulación de Compuesto 1 de 10 mg durante el período de tratamiento, pero se observó una tendencia creciente en los grupos de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de 40 mg.

Haciendo referencia a la FIG. 54, los valores de Fe (media ± SD) en las Semanas 0, 4, 8 y 12 fueron 64,0 ± 45,85 |jg/dl, 68,1 ± 55,53 jg/dl, 68,3 ± 54,24 jg/d l y 68,1 ± 49,17 jg/dl, respectivamente, en el grupo de placebo; 63,8 ± 40,05 jg/dl, 72,8 ± 40,58 jg/dl, 67,3 ± 34,74 jg/dl y 75,3 ± 46,94 jg/dl en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 62,6 ± 43,00 jg/dl, 77,4 ± 49,74 jg/dl, 84,2 ± 49,42 jg/d l y 85,7 ± 44,40 jg /d l en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; y 56,5 ± 34,85 jg/dl, 77,6 ± 44,81, 78,2 ± 41,91 y 82,0 ± 36,93 jg/dl en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. El cambio del valor de Fe en la Semana 12 con respecto al punto de referencia fue de 2,3 ± 57,87 jg/d l en el grupo de placebo, 11,0 ± 42,94 jg /d l en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, 24,7 ± 53,53 jg/dl en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y 25,5 ± 44,43 jg/dl en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. El valor de Fe no mostró una tendencia creciente aparente en el grupo de placebo y de formulación de Compuesto 1 de 10 mg durante el período de tratamiento, pero se observó una tendencia creciente clínicamente significativa en los grupos de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de 40 mg.

Haciendo referencia a la FIG. 55, los valores de ferritina (media ± SD) en las Semanas 0, 4, 8 y 12 fueron 13,93 ± 12,463 ng/ml, 11,37 ± 9,325 ng/ml, 11,37 ± 8,497 ng/ml y 11,01 ± 9,349 ng/ml, respectivamente, en el grupo de placebo; 13,17 ± 12,217 ng/ml, 14,71 ± 16,372 ng/ml, 12,43 ± 11,117 ng/ml y 10,81 ± 9,489 ng/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 14,79 ± 11,396 ng/ml, 14,77 ± 11,536 ng/ml, 16,34 ± 15,659 ng/ml y 18,03 ± 14,427 ng/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; y 12,94 ± 12,384 ng/ml, 15,14 ± 15,133 ng/ml, 18,10 ± 16,177 ng/ml y 21,84 ± 21,509 ng/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. El cambio del valor de ferritina en la Semana 12 con respecto al punto de referencia fue del -3,30 ±7,110 ng/ml en el grupo de placebo, -2,56 ± 6,833 ng/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, 3,50 ± 10,229 ng/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y 8,91 ± 13,131 ng/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. El valor de ferritina disminuyó gradualmente durante el período de tratamiento en el grupo de placebo y de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, pero tendió a aumentar gradualmente en los grupos de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de 40 mg.

Las concentraciones séricas de LH, después de la administración de placebo o de una de las tres formulaciones de Compuesto 1 (10 mg, 20 mg y 40 mg) durante el período de tratamiento de 12 semanas, se representan gráficamente en las FIG. 56A-D, respectivamente, y se presentan en formato de tabla en la FIG. 57. En particular, las medianas de las concentraciones de LH en las Semanas 0, 2, 4, 8 y 12 fueron 3,280 mUI/ml, 4,530 mUI/ml, 3,600 mUI/ml, 3,565 mUI/ml y 4,130 mUI/ml, respectivamente, en el grupo de placebo y, respectivamente: 3,480 mUI/ml, 3,815 mUI/ml, 2,565 mUI/ml, 3,460 mUI/ml y 3,550 mUI/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 3,485 mUI/ml, 2.520 mUI/ml, 1,750 mUI/ml, 2,260 mUI/ml y 2,685 mUI/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; y 3.520 mUI/ml, 0,720 mUI/ml, 0,550 mUI/ml, 0,570 mUI/ml y 0,650 mUI/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. La mediana del cambio en las concentraciones séricas de LH en la Semana 12 con respecto al punto de referencia fue de 0,590 mUI/ml en el grupo de placebo, 0,420 mUI/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -0,895 mUI/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y -2,760 mUI/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. Por tanto, las concentraciones séricas de lH tendieron a disminuir en los grupos de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de 40 mg durante el período de tratamiento.

Las concentraciones séricas de FSH, después de la administración de placebo o de una de las tres formulaciones de Compuesto 1 (10 mg, 20 mg y 40 mg) durante el período de tratamiento de 12 semanas, se representan gráficamente en las FIG. 58A-D, respectivamente, y se presentan en formato de tabla en la FIG. 59. En particular, las medianas de las concentraciones séricas de FSH en las Semanas 0, 2, 4, 8 y 12 fueron 6,580 mUI/ml, 3,570 mUI/ml, 5,280 mUI/ml, 5,080 mUI/ml y 5,140 mUI/ml, respectivamente, en el grupo de placebo y, respectivamente: 6,645 mUI/ml, 5,990 mUI/ml, 5,225 mUI/ml, 6,150 mUI/ml y 6,200 mUI/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 6,125 mUI/ml, 5,705 mUI/ml, 4,660 mUI/ml, 4,840 mUI/ml y 5,710 mUI/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; y 6,140 mUI/ml, 4,280 mUI/ml, 3,710 mUI/ml, 3,210 mUI/ml y 2,950 mUI/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. La mediana del cambio en las concentraciones séricas de FSH en la Semana 12 con respecto al punto de referencia fue de -1,040 mUI/ml en el grupo de placebo, -1,060 mUI/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -0,720 mUI/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y -3,180 mUI/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. Por tanto, las concentraciones séricas de FSH tendieron a ser más bajas en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg durante el período de tratamiento.

Las concentraciones séricas de E², después de la administración de placebo o de una de las tres formulaciones de Compuesto 1 (10 mg, 20 mg y 40 mg) durante el período de tratamiento de 12 semanas, se representan gráficamente en las FIG. 60A-D, respectivamente, y se presentan en formato de tabla en la FIG. 61. En particular, las medianas de las concentraciones en suero de E²en las Semanas 0, 2, 4, ⁸y 12 fueron de 41,0 pg/ml, 142,0 pg/ml, 55,0 pg/ml, 91,5 pg/ml y 110,0 pg/ml, respectivamente, en el grupo de placebo y, respectivamente: 46,5 pg/ml, 82,5 pg/ml, 58,0 pg/ml, 52.0 pg/ml y 57,0 pg/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 44,0 pg/ml, 25,0 pg/ml, 23,5 pg/ml, 16.0 pg/ml y 13,0 pg/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; y 40,0 pg/ml, 0,0 pg/ml, 0,0 pg/ml, 0,0 pg/ml y 0,0 pg/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. La mediana del cambio en las concentraciones séricas de E²en la Semana 12 con respecto al punto de referencia fue de 59,0 pg/ml en el grupo de placebo, 0,0 pg/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -18,5 pg/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y -35,0 pg/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. En el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg, la mediana de las concentraciones séricas de E²disminuyeron a 0,0 pg/ml (menos del límite de cuantificación) en la Semana 2 y se mantuvieron hasta la Semana 12. Las concentraciones séricas de E²tendieron a ser más bajas en el grupo de Compuesto ¹de 40 mg durante el período de tratamiento.

La FIG. 172 representa el porcentaje de sujetos con concentraciones séricas de E²de menos de 10 pg/ml, en función de la dosis. La FIG. 173 representa la concentración sérica de E²para sujetos individuales en función de la concentración plasmática de Compuesto ¹(relugolix). Estas cifras demuestran que la dosificación del Compuesto ¹puede ser importante para conseguir una supresión eficaz de E²con baja variabilidad entre sujetos.

Las concentraciones séricas de P, después de la administración de placebo o de una de las tres formulaciones de Compuesto 1 (10 mg, 20 mg y 40 mg) durante el período de tratamiento de 12 semanas, se representan gráficamente en las FIG. 62A-D, respectivamente, y se presentan en formato de tabla en la FIG. 63. En particular, las medianas de las concentraciones séricas de P en las Semanas 0, 2, 4, ⁸y 12 fueron de 0,290 ng/ml, 7,740 ng/ml, 0,320 ng/ml, 0,300 ng/ml y 0,360 ng/ml, respectivamente, en el grupo de placebo y, respectivamente: 0,270 ng/ml, 0,315 ng/ml, 0,440 ng/ml, 0,360 ng/ml y 0,410 ng/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 0,325 ng/ml, 0,235 ng/ml, 0,270 ng/ml, 0,250 ng/ml y 0,250 ng/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; y 0,300 ng/ml, 0,230 ng/ml, 0,240 ng/ml, 0,220 ng/ml y 0,250 ng/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. La mediana del cambio en las concentraciones séricas de P en la Semana 12 con respecto al punto de referencia fue de 0,050 ng/ml en el grupo de placebo, 0,080 ng/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -0,090 ng/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y -0,060 ng/ml en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. Las concentraciones séricas de P no aumentaron en los grupos de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de 40 mg durante el período de tratamiento.

La densidad mineral ósea (DMO) de la segunda a la cuarta vértebra lumbar (L2 a L4) se midió mediante absorciometría de rayos X de doble energía (DXA). Los valores de densidad mineral ósea en las Semanas 0 y 12 (media ± SD) fueron 1,1207 ± 0,16933 y 1,1188 ± 0,17186 g/cm2, respectivamente, en el grupo de placebo y, respectivamente: 1,0792 ± 0,13998 y 1,0757 ± 0,13907 g/cm²en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, 1,0880 ± 0,15287 y 1,0665 ± 0,15479 g/cm²en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg, y 1,0924 ± 0,15355 y 1,0677 ± 0,15306 g/cm²en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. El cambio porcentual de la densidad mineral ósea con respecto al punto de referencia fue del -0,24 ± 2,218 % en el grupo de placebo, del -0,75 ± 2,350 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, del -2,01 ±2,334% en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y de -2,28 ± 2,194 % en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg. En cuanto a otros agonistas de GnRH, se ha notificado que la densidad mineral ósea disminuía -2,21 ± 1,709 % después de la administración de acetato de leuprolida a pacientes con fibromas uterinos. Se consideró que el cambio porcentual de la densidad mineral ósea en este estudio era del mismo nivel o menor en comparación con este resultado para el grupo de acetato de leuprolida.

También se evaluaron marcadores bioquímicos del metabolismo óseo (concentraciones séricas de NTx y BAP) como marcador complementario del metabolismo óseo.

La FIG. 173 muestra el porcentaje de sujetos con una puntuación de PBAC de 0 desde la semana ⁶a la 12, y el cambio porcentual medio con respecto al punto de referencia en la densidad mineral ósea en la semana ^{1 2}, en función de la dosis. Este gráfico demuestra la mejora de los síntomas (PBAC = 0) al aumentar la dosis de Compuesto 1. La pérdida de densidad mineral ósea también aumentó con dosis más altas de Compuesto 1, pero la diferencia entre las dosis más altas fue menor que la diferencia entre las dosis más bajas.

La FIG. 64 muestra el retorno de los ciclos menstruales tras la administración de placebo o una de las tres formulaciones de Compuesto 1 (10 mg, 20 mg y 40 mg) durante un período de tratamiento de 12 semanas. El período desde la última dosis del fármaco del estudio hasta el retorno de los ciclos menstruales (media ± SD) fue de 18,6 ± 8,75 días en el grupo de placebo, 19,8 ± 9,26 días en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg, 31,0 ± 17,65 días en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg y 36,4 ± 7,63 días en el grupo de formulación de Compuesto ¹de 40 mg. En términos generales, se determinó que no hubo cuestiones clínicamente significativas con respecto a la recuperación de la menstruación, siendo el período de recuperación de la menstruación de 20 a 35 días después de la última dosis en los grupos de Compuesto 1 (Tabla 3).

Tabla 3. Otros criterios de valoración de se uridad

En resumen, en cuanto a los criterios de valoración secundarios, la consecución de amenorrea (puntuación de PBAC total igual a 0) desde la Semana ⁶a la 12 fue del 73 % en el grupo de Compuesto 1 (relugolix) de 40 mg frente al 0 % en el grupo de placebo (Tabla 4, a continuación). Los volúmenes de miomas y los volúmenes uterinos para el grupo de placebo aumentaron en la semana ^{1 2}, mientras que esos volúmenes en todos los grupos de Compuesto ¹disminuyeron desde la Semana 2 y continuaron disminuyendo en las Semanas 4, ⁸y 12 observándose una tendencia a la mayor disminución en los volúmenes en el grupo de 40 mg (Tabla 4). En la semana 12, los volúmenes uterinos y de miomas se redujeron ~40 % en el grupo de Compuesto 1 de 40 mg, pero el grupo de placebo aumentó ~10 %, lo dio como resultado cambios de ~50 % con respecto al punto de referencia para el grupo de 40 mg, en comparación con el placebo. En la Semana 12, hubo una elevación en los niveles de Hb en los grupos de Compuesto 1 de 20 y 40 mg, observándose el mayor aumento de Hb en el grupo de 40 mg (Tabla 4). Las evaluaciones de NRS notificadas por los pacientes indicaron que, en comparación con el grupo de placebo, los pacientes que recibieron el tratamiento con el Compuesto 1 tuvieron una puntuación de NRS más baja (es decir, menos síntomas de dolor desde la Semana ⁶hasta la Semana 12) y el grupo al que se le administró Compuesto 1 de 40 mg tuvo el mayor efecto beneficioso de reducción de dolor (Tabla 4). En comparación con el placebo, el grupo de Compuesto ¹de 40 mg tuvo una puntuación de gravedad de los síntomas UFS-QOL más baja y una puntuación total más baja de UFS-QOL HRQL, lo que indica una tendencia hacia una mejoría mayor para los pacientes en el grupo de dosis más alta de Compuesto 1 (40 mg) (Tabla 4). Todas las dosis de relugolix redujeron significativamente la pérdida de sangre menstrual desde la Semana ⁶a la ^{1 2}, en comparación con placebo de forma dependiente de la dosis con la mayor proporción de pacientes en el grupo de 40 mg (P <0,0003 para cada comparación). Estimación puntual [IC 95 %] *: Cada grupo de relugolix fue estadísticamente significativo frente al placebo, p <0,0003. Se realizó una prueba de chi-cuadrado de acuerdo con el procedimiento de ensayo cerrado. (FIG. ^{6 8}).

Tabla 4. Criterios de valoración secundarios

Adicionalmente, con respecto a la farmacodinámica, la mediana de los niveles séricos de estradiol (E²) disminuyeron a <10 pg/ml (menos del límite inferior de cuantificación) en la Semana 2 en el grupo de Compuesto 1 (relugolix) de 40 mg y estas concentraciones tan bajas se mantuvieron hasta la Semana 12 (FIG. 69). La dosis de 40 mg de Compuesto 1 dio como resultado el mayor cambio con respecto al punto de referencia en LH, FSH y P.

Basándose en los hallazgos de eficacia y seguridad de este estudio, se consideró que no había cuestiones clínicamente significativas en la seguridad de la formulación del Compuesto 1. Asimismo, basándose en los hallazgos de eficacia y seguridad de este estudio, se consideró que formulación de Compuesto 1 de 40 mg era una dosis eficaz para tratar los síntomas asociados a fibromas uterinos.

Ejemplo de Referencia 5B: Resumen del Ejemplo 5A

Este ejemplo resume algunos de los hallazgos descritos anteriormente para el Ejemplo 5A.

En el Ejemplo 5A se usaron puntuaciones de PBAC y proporcionan una estimación del volumen de pérdida de sangre menstrual. La puntuación de PBAC se evaluó haciendo que los sujetos registraran los detalles relacionados con la pérdida de sangre menstrual en una hoja de puntuación del PBAC distribuida por el patrocinador durante el período de tratamiento. La FIG. 1 muestra una hoja de puntuación del PBAC ilustrativa que incluye dos elementos (tampón y compresa) en tres intervalos pictográficos (1: manchado ligeramente; 5: manchado moderadamente; 10: saturado). Estos elementos representan el nivel de materiales sanitarios manchados en el transcurso de un ciclo menstrual, con una puntuación total que varía desde 0 (ninguno) hasta infinito. Las puntuaciones más altas indican una mayor pérdida de sangre. La hoja de puntuación del PBAC también permite a los sujetos indicar: si experimentaron sangrado entre períodos que requirieron protección sanitaria; si expulsaron coágulos y, si es así, el tamaño aproximado de los coágulos; si experimentaron episodios de hemorragia intensa; y si requirieron doble protección (usaron simultáneamente una compresa y un tampón). Como se usa en la hoja de puntuación del PBAC del Ejemplo 5A, la hemorragia intensa se define como desbordamiento o manchado de la ropa o la ropa interior debido al sangrado menstrual.

Se dio instrucciones a los sujetos para que completaran la hoja de puntuación de PBAC asignando las puntuaciones de la siguiente manera: 1, 5 o 10 puntos por cada producto de higiene femenina manchado ligeramente, manchado moderadamente o saturado completamente, respectivamente, se añadieron 1 o 5 puntos por cada coágulo de sangre de menos de ¹cm o por cada coágulo de sangre de ¹cm o más en su mayor diámetro, respectivamente, y se sumaron 5 puntos por cada episodio de hemorragia intensa. Esta puntuación difiere ligeramente de la puntuación presentada en la hoja de puntuación de PBAC ilustrativa que se muestra en la FIG. 1. La puntuación de PBAC total se obtuvo sumando los puntos de cada uno de los anteriores.

Después de administrar, una vez al día, dosis de 40 mg por día durante 12 semanas consecutivas de Compuesto 1 en una formulación ("formulación de Compuesto 1") que tenía los siguientes excipientes: 122 mg de manitol, 40 mg de celulosa microcristalina, ⁶mg de hidroxipropil celulosa, ¹⁰mg de croscarmelosa sódica, ²mg de estearato de magnesio, 7,12 mg de hipromelosa 2910, 0,8 mg de dióxido de titanio y, opcionalmente, 0,08 mg de óxido férrico, y sin un medicamento de reemplazo hormonal, el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación total media del pictograma de evaluación de pérdida de sangre (PBAC) de las semanas ⁶a 12, fue 77,3 ± 255,54 en el grupo de placebo y -238,7 ± 203,34 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Todos los volúmenes uterinos y de miomas a los que se hace referencia en este caso se evaluaron mediante ecografía transvaginal. Específicamente, los volúmenes de miomas se calcularon utilizando la siguiente fórmula: D1 x D2 x D3 x n /⁶, donde D1 es el diámetro máximo del mioma; D2 es el diámetro máximo del mioma en un ángulo perpendicular a D1; y D3 es el diámetro del mioma que cruza la intersección de D1 y D2 perpendicular al plano D1/D2.

Después de administrar dosis una vez al día de 40 mg por día durante 12 semanas consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio porcentual con respecto al punto de referencia en el volumen medio de miomas al final del período de 12 semanas consecutivas fue de 10,19 ± 47,159 % en el grupo de placebo y -38,59 ± 34,197 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis una vez al día de 40 mg por día durante 12 semanas consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio porcentual con respecto al punto de referencia en el volumen uterino medio al final del período de 12 semanas consecutivas fue de 9,75 ± 57,946 % en el grupo de placebo y -40,90 ± 37,233 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

La Escala de Calificación Numérica (NRS) es un instrumento de autoinforme de 11 puntos para evaluar el dolor. Como se muestra en la FIG. 2, incluye 11 puntos que varían desde el 0 (Sin dolor) hasta el 10 (Peor dolor posible). Las puntuaciones más altas de NRS reflejan mayores niveles de dolor.

Después de administrar dosis una vez al día de 40 mg por día durante 12 semanas consecutivas de la formulación de Compuesto 1, la puntuación media de la Escala de Calificación Numérica (NRS) de las semanas ⁶a 12 fue de 0,82 ± 0,989 en el grupo de placebo y de 0,25 ± 0,542 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

El cuestionario Uterine Fibroid Symptom Quality of Life (UFS-QOL) (calidad de vida relacionada con los síntomas de fibromas uterinos) es un instrumento de autoinforme de 37 puntos que evalúa las diferencias en la gravedad de los síntomas y la calidad de vida relacionada con la salud. Incluye ocho preguntas relacionadas con los síntomas y 29 preguntas sobre la calidad de vida relacionada con la salud en ocho subescalas (gravedad de los síntomas, preocupación, actividades, energía/estado de ánimo, control, cohibición, función sexual y puntuación total de la calidad de vida relacionada con la salud), con una subescala y una puntuación total que varían desde 37 (nada/nunca) a 116 (muchísimo/siempre). En la FIG. 3A-C se muestra el cuestionario UFS-QOL usado en el Ejemplo 5A. Las puntuaciones UFS-QOL más altas reflejan una mayor gravedad de los síntomas y un mayor impacto de los síntomas en la calidad de vida relacionada con la salud.

Después de administrar dosis una vez al día de 40 mg por día durante 12 semanas consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio desde el valor inicial en la puntuación media de calidad de vida relacionada con los síntomas de fibromas uterinos (UFS-QOL) que mide la gravedad de los síntomas al final de un período de 12 semanas consecutivas fue -3,58 ± 13,325 en el grupo de placebo y -11,25 ± 17,274 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis una vez al día de 40 mg por día durante 12 semanas consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio desde el valor inicial en la puntuación media de calidad de vida relacionada con los síntomas de fibromas uterinos (HRQL total) al final de un período de 12 semanas consecutivas fue -2,20 ± 11,555 en el grupo de placebo y -5,52 ± 15,871 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis una vez al día de 40 mg por día durante 12 semanas consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en la concentración media en sangre de hemoglobina (Hb) al final del período de 12 semanas consecutivas fue de 0,20 ± 1,003 g/dl en el grupo de placebo y de 0,92 ± 1,183 g/dl en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis una vez al día de 40 mg por día durante 12 semanas consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en el hematocrito (Ht) medio al final del período de 12 semanas consecutivas fue de 0,51 ± 2,583 % en el grupo de placebo y 2,46 ± 3,445 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis una vez al día de 40 mg por día durante 12 semanas consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en el valor medio de hierro (Fe) al final del período de 12 semanas consecutivas fue de 2,3 ± 57,87 pg/dl en el grupo de placebo y 25,5 ± 44,43 pg/dl en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis una vez al día de 40 mg por día durante 12 semanas consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en el valor medio de ferritina al final del período de 12 semanas consecutivas fue -3,30 ± 7,110 ng/ml en el grupo de placebo y 8,91 ± 13,131 ng/ml en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis una vez al día de 40 mg por día durante 12 semanas consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en las concentraciones medias de hormona luteinizante al final del período de 12 semanas consecutivas fue de 0,590 mUI/ml en el grupo de placebo y de -2,760 mUI/ml en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis una vez al día de 40 mg por día durante 12 semanas consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en la concentración media de FSH fue de -1,040 mUI/ml en el grupo de placebo y de -3,180 mUI/ml en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis una vez al día de 40 mg por día durante 12 semanas consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en la mediana de las concentraciones de E²al final del período de 12 semanas consecutivas fue de 59,0 pg/ml en el grupo de placebo y -35,0 pg/ml en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis una vez al día de 40 mg por día durante 12 semanas consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio en la mediana de las concentraciones de progesterona (P) con respecto al punto de referencia al final del período de 12 semanas consecutivas fue de 0,050 ng/ml en el grupo de placebo y de -0,060 ng/ml en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis una vez al día de 40 mg al día durante al menos 2 semanas consecutivas de Compuesto 1, y de 0,05 mg a 2,5 mg al día de un estrógeno y/o un progestágeno, se minimiza la pérdida de densidad mineral ósea.

Ejemplo 6: Estudios internacionales de fase 3, aleatorizados, de doble enmascaramiento, controlados con placebo, de eficacia y seguridad para evaluar el Compuesto 1 coadministrado con dosis bajas de estradiol y progestina en mujeres con sangrado menstrual abundante (SMA) asociado a fibromas uterinos

Este será un estudio aleatorizado, de doble enmascaramiento, para evaluar la seguridad y eficacia de la formulación de Compuesto 1 de 40 mg administrada por vía oral una vez al día con un medicamento de reemplazo hormonal que incluye 1 mg de estradiol y 0,5 mg de acetato de noretindrona, en comparación con el placebo, en mujeres con sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos. El estudio descrito en este ejemplo pretende servir de base para un próximo programa clínico de fase III en apoyo de la aprobación del Compuesto 1 como tratamiento para mujeres con fibromas uterinos.

El estudio incluirá tanto un estudio inicial como un estudio de ampliación por separado. El estudio inicial incluirá un período de selección de aproximadamente 10 semanas, un período de tratamiento farmacológico de 24 semanas y un período de seguimiento de un mes. El estudio de ampliación permitirá a los sujetos del estudio inicial ampliar el período de tratamiento. En particular, el estudio de ampliación permitirá que a los sujetos del estudio inicial en tratamiento con placebo se les administre el Compuesto 1 durante un período de 24 semanas, y para los que están en tratamiento farmacológico con Compuesto 1 en el estudio inicial, ampliar el mismo tratamiento durante 24 semanas adicionales. Los sujetos solo podrán participar en el estudio de ampliación si su pérdida de densidad mineral ósea no supera el -^{8 , 0}%.

Está previsto que aproximadamente 390 sujetos entren en el estudio. De estos 390 sujetos, aproximadamente 260 mujeres se aleatorizarán al Compuesto 1 más terapia con medicamentos de reemplazo hormonal, y aproximadamente 130 mujeres se aleatorizarán al placebo.

Para entrar en el estudio, los sujetos deben ser mujeres de entre 18 y 50 años, inclusive, a las que se les ha diagnosticado sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos demostrado durante 2 ciclos durante el período de selección, medido por el método de la hematina alcalina. Sangrado menstrual abundante, como se define en el método de la hematina alcalina, se refiere a una pérdida de sangre menstrual promedio > 80 ml, con una pérdida de sangre menstrual mínima de 70 ml por ciclo, durante todo el ciclo menstrual inmediatamente antes de la Visita 3. La Visita 3 será aproximadamente entre 8 y 12 semanas después del comienzo del estudio. El diagnóstico de sangrado menstrual abundante se puede confirmar mediante una ecografía pélvica transabdominal o transvaginal realizada con solución salina o gel de contraste.

Los sujetos comenzarán los registros en el diario del paciente desde el día de la Visita 1. Durante el período entre la Visita 2 y 3, en el que los sujetos deben experimentar al menos 2 ciclos menstruales, se recogerán los valores de referencia para la evaluación de la eficacia, incluyendo la pérdida total de sangre menstrual, síntomas de dolor y calidad de vida. Los sujetos realizarán sus registros en el diario del paciente todos los días hasta el final de la administración del fármaco del estudio (Visita 9).

La Visita 2 será entre los Días 1 a 5 de la primera menstruación después de la Visita 1. La Visita 3 será entre los Días 1 a 5 de la segunda menstruación después de la Visita 1. Desde la Visita 3 a la Visita 9, los sujetos recibirán el fármaco del estudio una vez al día (entre la formulación de Compuesto 1 con el medicamento de reemplazo hormonal, el placebo de la formulación de Compuesto 1 y el placebo del medicamento de reemplazo hormonal) con un diseño de doble enmascaramiento, junto con calcio diario (hasta 1300 mg) y vitamina D (hasta 1000 Unidades). Las mujeres con anemia por deficiencia de hierro también serán tratadas con reemplazo de hierro por vía oral o parenteral si la hemoglobina es inferior a 10 g/dl y el volumen corpuscular medio está por debajo del límite inferior normal. A todas las mujeres se les realizará una evaluación de la densidad mineral ósea con absorciometría de rayos X de doble energía y una biopsia endometrial en el punto de referencia y en la Semana 24.

Como ciertos estudios previos han demostrado que la exposición al fármaco en plasma del Compuesto 1 se puede reducir cuando se administra con una comida hipercalórica de alto contenido de grasa, el fármaco de estudio está destinado a administrarse en ayunas para este estudio, es decir, al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida.

Durante el transcurso de este estudio, los sujetos visitarán el centro del estudio para someterse a los exámenes y evaluaciones designados en cada visita mensual después de la aleatorización y el inicio de la administración del fármaco de estudio (Visita 3) en condiciones de doble enmascaramiento.

En la Visita 3, el fármaco de estudio se administrará en un método de doble simulación con doble enmascaramiento, desde el día de la Visita 3 hasta el día anterior a la Visita 9 (o hasta la terminación anticipada) en condiciones de doble enmascaramiento. El fármaco de estudio se tomará una vez al día como una dosis oral única por la mañana en ayunas: al menos una hora antes o al menos dos horas después de una comida. Si se olvida la dosis por la mañana, la dosis se puede tomar más tarde en el día, al menos 1 hora antes de la siguiente comida y 2 horas después de la comida anterior.

Los sujetos completarán un diario del paciente todos los días. Los sujetos registrarán, en el diario del paciente, los síntomas de dolor experimentados en las últimas 24 horas debido a fibromas uterinos, y este se utilizará para calcular la puntuación de NRS; y obtener información relacionada con medicamentos de ensayos clínicos, sangrado menstrual y el uso de analgésicos y suplementos. Las preguntas específicas que se incluirán en el diario del paciente se muestran en la FIG. 2 y en las FlG: 65a -C.

El criterio de valoración principal de este estudio es evaluar el porcentaje de sujetos que consiguen un volumen de pérdida de sangre menstrual de menos de 80 ml y una reducción del 50 % o más desde el punto de referencia hasta el último mes de tratamiento en la pérdida de sangre menstrual, medido por el método de la hematina alcalina (AH). Los sujetos devolverán los productos sanitarios femeninos usados para una cuantificación de la pérdida de sangre menstrual a través del método AH. El método AH mide el volumen de pérdida de sangre menstrual en mililitros aplastando los productos femeninos usados en una solución y midiendo la absorbancia de hematina resultante frente a curvas de calibración. El método está validado de acuerdo con la guía actual de la FDA para la Validación de Métodos y es un criterio de valoración cuantitativo aceptado para la evaluación del sangrado menstrual abundante. Los productos femeninos se dispensarán en la Visita de Selección 1 y se recogerán en cada visita hasta que la paciente complete el tratamiento o finalice su participación en el estudio antes de completar el tratamiento. Cada vez que la paciente envía sus productos femeninos de un ciclo menstrual para su análisis, se recogerá una muestra de sangre venosa y se enviará al laboratorio.

Los criterios de valoración secundarios de este estudio pretenden incluir: 1) el porcentaje de sujetos que alcanzaron amenorrea sostenida desde la semana 5 hasta el último mes de tratamiento; 2) tiempo hasta la amenorrea; 3) cambio en la pérdida de sangre menstrual desde el punto de referencia hasta el último mes de tratamiento; 4) cambio en la concentración de hemoglobina desde el punto de referencia hasta el último mes de tratamiento; 5) puntuación de la escala de calificación numérica (NRS) para el dolor relacionado con fibromas uterinos; ⁶) cambio en el volumen del fibroma desde el punto de referencia hasta el último mes de tratamiento; 7) cambio en el volumen uterino desde el punto de referencia hasta el último mes de tratamiento; ⁸) cambio en la densidad mineral ósea desde el punto de referencia hasta la semana 24 (evaluado por DXA); y 9) biopsia endometrial, p. ej., porcentaje de pacientes con grosor endometrial mayor de 4 mm al final del tratamiento.

Los sujetos completarán varios cuestionarios para evaluar el impacto de los fibromas uterinos en la calidad de vida. En particular, los sujetos completarán el cuestionario UFS-QOL, descrito en el Ejemplo 5A, una vez que comience el Período de Tratamiento. Los sujetos también completarán el Cuestionario de cambio en la productividad laboral y deterioro de la actividad: General Health Versión 2.0 (WPAI: GH), que consiste en seis preguntas que miden los efectos de la salud general y síntomas específicos sobre la productividad laboral y la vida fuera del trabajo. Las preguntas del cuestionario WPAI: GH se muestran en las FIG. ^{6 6}A-B. También se espera que los sujetos completen el EuroQol, la Impresión Global de Cambio del Paciente (mostrada en la FIG. 67) y el Cuestionario de Impacto de la Menorragia (MIQ). Aunque no pretende ser parte del presente estudio, también es posible hacer que los sujetos completen el Cuestionario de Utilización de Recursos para proporcionar una herramienta adicional para evaluar la QOL de pacientes que tienen fibromas uterinos.

Este estudio también evaluará los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos del Compuesto 1 con la terapia hormonal sustitutiva. Los parámetros particulares que se analizarán incluyen: 1) concentraciones de estradiol, hormona luteinizante, hormona foliculoestimulante y progesterona; 2) Cmáx, Ct y AUC(⁰-tau); y 3) concentraciones valle de fármaco en plasma para el Compuesto 1, etinilestradiol y acetato de noretindrona.

Ejemplo de Referencia 7: Un estudio aleatorizado, de doble enmascaramiento, controlado con placebo de la eficacia del Compuesto 1 en el tratamiento de la endometriosis

Este fue un estudio aleatorizado, de doble enmascaramiento, para evaluar la eficacia de 3 niveles de dosis (10 mg, 20 mg y 40 mg) de administración oral durante 12 semanas de la formulación de Compuesto 1 en comparación con un placebo en mujeres japonesas premenopáusicas de > 20 años con endometriosis. La eficacia de este fármaco también se evaluó comparativamente utilizando acetato de leuprolida (Leuplin®; también conocido como leuprorelina) inyectable (una vez cada 4 semanas, 3,75 mg por dosis) como fármaco de referencia.

A los sujetos se les diagnosticó endometriosis dentro de los 5 años anteriores a la selección y tenían dismenorrea y dolor pélvico, de los cuales uno o los dos síntomas fueron al menos "moderados" según lo determinó el investigador utilizando la escala de Biberoglu & Behrman (B&B). El criterio de valoración principal fue el cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación media de la escala visual analógica (VAS) para el dolor pélvico general al final del período de tratamiento (VAS "0 = sin dolor"; "100 = peor dolor que se pueda imaginar"). Los criterios de valoración secundarios incluyeron la puntuación de VAS para el dolor pélvico, dismenorrea y dispareunia durante el período de tratamiento. Los criterios de valoración de seguridad incluyeron densidad mineral ósea (DMO), eventos adversos (EA), constantes vitales, peso, electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG), pruebas de laboratorio clínico y marcadores bioquímicos del metabolismo óseo (telopéptido N reticulado con colágeno tipo I sérico y fosfatasa alcalina específica del hueso). En la Tabla 5 se proporciona un resumen de las características demográficas y de referencia de los grupos.

Tabla 5. Características Demo ráficas de Referencia

1 Placebo: N = 97, Compuesto 1 (relugolix) 10 mg: N = 103, 20 mg: N = 100, 40 mg: N = 103, leuprorelina: N = 81, total: N = 484

2 Placebo: N = 41, Compuesto 110 mg: N = 46, 20 mg: N = 47, 40 mg: N = 44, leuprorelina: N = 26, total: N = 204

Los sujetos comenzaron los registros del diario del paciente el día de la Visita 1. Durante el período entre la Visita 2 y 3, en el que los sujetos tenían que haber experimentado al menos 1 ciclo menstrual, se recogieron los valores de referencia relativos a la evaluación de la eficacia, incluida la calidad de vida (QOL) y los síntomas de dolor. Los sujetos realizaron sus registros en el diario del paciente todos los días hasta el final del tratamiento. La Visita 2 fue en los Días 1 a 5 del primer ciclo menstrual después de la Visita 1. El fármaco de estudio (placebo de formulación de Compuesto 1 y placebo de Leuplin) se administró en condiciones de simple enmascaramiento desde el día de la Visita 2 hasta el día anterior a la Visita 3. La Visita 3 fue en los Días 1 a 5 del segundo ciclo menstrual después de la Visita 1. De las Visitas 3 a 7, se dieron instrucciones a los sujetos para que visitaran las clínicas en ayunas y antes de tomar el fármaco del estudio. En la Visita 3, los sujetos fueron aleatorizados a cualquiera de las formulaciones de Compuesto 1: 10 mg, 20 mg, 40 mg, y placebo, o grupos de Leuplin en una proporción de 2:2:2:2:1, respectivamente. Se administraron formulación de Compuesto ^{1 ( 10}mg, ^{2 0}mg o 40 mg) placebo de Leuplin, placebo de formulación de Compuesto ¹+ placebo de Leuplin o placebo de formulación de Compuesto 1 Leuplin desde el día de la Visita 3 hasta el día anterior a la Visita 7 (o hasta la suspensión del tratamiento) en condiciones de doble enmascaramiento. La formulación de Compuesto 1 o el placebo de la formulación de Compuesto 1 se administraron diariamente como una dosis oral única todas las mañanas 30 minutos antes del desayuno, y Leuplin (o el placebo de Leuplin) se administró por vía subcutánea una vez cada 4 semanas. El estudio consistió en un período de pretratamiento de 4 a 12 semanas, un período de tratamiento de 12 semanas, y el período total de participación en el estudio fue de 16 a 24 semanas. Durante el transcurso de este estudio, los pacientes visitaron la clínica cada dos semanas durante un mes después del inicio de la administración del fármaco de estudio en condiciones de doble enmascaramiento (Visita 3), y mensualmente a partir de entonces. En cada visita se realizaron exámenes y evaluaciones designados.

La concentración plasmática de Compuesto 1 después de una dosis única de la formulación de Compuesto 1 de 1 a 80 mg alcanzó una media de Cmáx máxima de 0,5 a 4,0 horas después de la dosis (Tmáx), con una media de T^1/2en plasma de 7,1 a 19,8 horas. La media de AUC en plasma y la media de Cmáx mostró un aumento de una manera ligeramente mayor que la proporcional a la dosis. La concentración plasmática de Compuesto 1 en el Día 14 de dosis múltiples de 10 a 40 mg alcanzó una media de Cmáx máxima entre 1 y 1,5 horas después de la dosis (Tmáx), con una media de T^1/2en plasma de 19,2 a 24,6 horas. La media de AUC(⁰-inf) en plasma y la media de Cmáx del Compuesto 1 aumentó generalmente de manera proporcional a la dosis. La media de AUC(⁰-tau) en plasma y la media de Cmáx el Día 1, y la media de Cmáx el Día 14 aumentaron aproximadamente de una manera dependiente de la dosis, pero la media de AUC(⁰-tau) en plasma el Día 14 mostró un aumento ligeramente mayor que el proporcional a la dosis. La concentración plasmática de Compuesto 1 alcanzó el estado estacionario el Día 7 de dosis múltiples, y tanto la media de AUC en plasma como la media de la Cmáx el Día 14 fueron más altas que los valores del Día 1. La media de AUC en plasma después de una dosis única fue mayor después de la administración en ayunas que después de la administración posprandial o preprandial. La media de AUC en plasma y la media de Cmáx con dosis múltiples fueron mayores con la dosis preprandial que con la dosis posprandial. Estos hallazgos sugieren que los alimentos afectan a la farmacocinética de la formulación de Compuesto 1.

Las concentraciones en sangre de LH, FSH, estradiol (E²) y progesterona (P) disminuyeron aproximadamente de manera proporcional a la dosis después de una dosis única de Compuesto 1 (de 10 a 80 mg) en comparación con el placebo. Las concentraciones de LH y estradiol mostraron una rápida disminución después de cada dosis en todos los sujetos, y siguieron disminuyendo durante todo el período de tratamiento. Las concentraciones plasmáticas de progesterona mostraron una rápida disminución después de la dosificación con todos los niveles de dosis y regímenes, y la supresión se mantuvo durante todo el período de tratamiento. Las concentraciones de FSH en plasma también mostraron una rápida disminución después de la dosificación con todos los niveles de dosis y regímenes, y permanecieron suprimidas a lo largo del período de tratamiento en los grupos que recibieron 40 mg de Compuesto 1 en condiciones preprandiales o posprandiales.

Tabla 6. Criterios de Valoración Adicionales

contin uación

Nota: el B&B del médico y el cambio con respecto al punto de referencia en las puntuaciones de EHP-30 son los resultados en la Semana 12. Otros criterios de valoración adicionales son los resultados al final del tratamiento.

Todos los eventos adversos considerados relacionados con el fármaco del estudio fueron de gravedad leve o moderada y se recuperaron durante o después de completar la administración del fármaco de estudio. Los principales eventos adversos fueron dolores de cabeza, pero la incidencia de dolores de cabeza fue similar entre la formulación de Compuesto 1 y los grupos de placebo.

Con respecto a los resultados de eficacia, el cambio con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de VAS para el dolor pélvico al final del período de tratamiento en el conjunto de análisis completo (FAS) se evaluó como criterio de valoración principal. Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de VAS (media ± SD) fueron -3,753 ± 10,5018 mm en el grupo de placebo, -6,168 ± 9,1411 mm en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -8,070 ± 13,3707 mm en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -10,418 ± 11,0171 mm en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -10,460 ± 10,3013 mm en los grupos de acetato de leuprolida, respectivamente. Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre cada grupo de tratamiento de formulación de Compuesto 1 y el grupo de placebo en el cambio con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de VAS para el dolor pélvico al final del período de tratamiento. El cambio con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de VAS en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fue comparable con el del grupo de acetato de leuprolida.

Las puntuaciones VAS de dolor pélvico, dismenorrea y dispareunia durante el período de tratamiento se evaluaron como criterios de valoración secundarios. En cuanto al dolor pélvico, los cambios con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de VAS en el Día 1 - 28, Día 29 - 56, Día 57 - 84, y al final del período de tratamiento en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fueron -3,761 mm ± 7,8831, -8,960 ± 9,8226 mm, -10,464 ± 11,0995 mm y -10,418 ± 11,0171 mm, respectivamente. Los del final del período de tratamiento fueron -3,753 ± 10,5018 mm en el grupo de placebo, -6,168 ± 9,1411 mm en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -8,070 ± 13,3707 mm en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -10,418 ± 11,0171 mm en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -10,460 ± 10,3013 mm en el grupo de acetato de leuprolida.

Los cambios con respecto al punto de referencia de las puntuaciones VAS fueron mayores en los niveles de dosis más altos de Compuesto 1, y los cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones VAS aumentaron de manera dependiente del tiempo. El perfil de puntuación de VAS en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fue similar al del grupo de acetato de leuprolida.

El cambio porcentual de la disminución de la densidad mineral ósea desde el punto de referencia (media ± SD) fue -0,07 ± 1,727%, -0,95 ± 1,875%, -1,34 ± 2,087 % y -2,08 ± 2,220% en los grupos de placebo, formulación de Compuesto 1 de 10 mg, 20 mg y 40 mg, respectivamente. En el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg se observó un efecto similar al del grupo de acetato de leuprolida (-2,21 ± 1,709 %) en este estudio.

En cuanto a la dismenorrea, los cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones VAS fueron mayores en los niveles de dosis más altos de Compuesto 1 y las puntuaciones VAS disminuyeron de manera dependiente del tiempo. Sin embargo, los relacionados con la dispareunia no mostraron una tendencia clara de cambios en ningún nivel de dosis de Compuesto 1.

Entre las formulaciones de Compuesto 1 de 10 mg, 20 mg y 40 mg, las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 intacto tuvieron niveles más altos a las 0,5 a 1,5 horas o a las 2 a 5 horas después de la administración en todos los grupos de tratamiento. Las concentraciones plasmáticas de fármaco antes de la administración en cada visita (los valores valle) fueron comparables en cada grupo de tratamiento y fueron proporcionales a los niveles de dosis de Compuesto 1. El análisis PK de la población reveló que los perfiles observados de las concentraciones plasmáticas de las formulaciones de Compuesto 1 intacto se describían de manera adecuada mediante un modelo de 2 compartimentos con eliminación de primer orden (condición posprandial) y dependencia de la dosis de biodisponibilidad relativa, y no se identificaron covariables que afectaran a afectan farmacocinética de las formulaciones de Compuesto 1.

La mediana de las concentraciones séricas de LH, FSH y progesterona en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg disminuyeron persistentemente desde la primera parte de la etapa de tratamiento a lo largo de todo el período de tratamiento de manera comparable a la del grupo de acetato de leuprolida. La mediana de la concentración sérica de estradiol disminuyó por debajo del límite inferior de cuantificación (LLQ) desde la Semana 2 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg y disminuyó de manera persistente a lo largo de todo el período de tratamiento. En el grupo de acetato de leuprolida, la mediana de la concentración sérica de estradiol disminuyó por debajo del LLQ desde la Semana 4 y disminuyó persistentemente a lo largo de todo el período de tratamiento.

El cambio porcentual desde el punto de referencia en la concentración sérica de CA125 aumentó de acuerdo con los niveles crecientes de Compuesto 1. El cambio porcentual en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fue comparable con el del grupo de acetato de leuprolida o leuprorelina.

En este estudio, se investigó la eficacia y seguridad de la formulación de Compuesto 1 administrada por vía oral en pacientes con endometriosis a dosis de 10 mg, 20 mg y 40 mg durante 12 semanas, en comparación con una administración de placebo, y de acetato de leuprolida o leuprorelina como referencia activa.

En la evaluación de la eficacia, con respecto al criterio de valoración principal en este estudio, el cambio con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de VAS para el dolor pélvico al final del período de tratamiento, se observó una diferencia estadísticamente significativa entre cada grupo de tratamiento de formulación de Compuesto 1 y el grupo de placebo. El cambio con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de VAS en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fue comparable con el del grupo de acetato de leuprolida.

El cambio con respecto al punto de referencia en la media de puntuación de VAS por visita para el dolor pélvico y la dismenorrea aumentó en un curso dependiente del tiempo de las puntuaciones desde la primera parte de la etapa de tratamiento en niveles de dosis más altos de Compuesto 1. La proporción de días que se usaron analgésicos y la cantidad de sangrado menstrual disminuyó, y la proporción de sujetos que alcanzaron amenorrea aumentó de manera dependiente del tiempo, dependiendo de los niveles de dosis de Compuesto 1. La concentración de CA125, un marcador bioquímico de endometriosis, disminuyó a medida que se aumentó la dosis de Compuesto 1, y la concentración en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fue aproximadamente la misma que en el grupo de acetato de leuprolida.

La disminución del dolor pélvico global tras el tratamiento con el Compuesto 1 durante 12 semanas se ilustra en la FIG. 157. En la FIG. 158 se ilustra la media del cambio porcentual con respecto al punto de referencia de VAS para el dolor pélvico global al final del período de tratamiento. En la FIG. 159 se ilustra la media del cambio porcentual con respecto al dismenorrea punto de referencia de VAS para el dolor pélvico global y la dismenorrea al final del período de tratamiento. En la FIG. 160 se ilustra el cambio con respecto al punto de referencia de VAS para el dolor pélvico global, dolor pélvico no menstrual, dismenorrea y dispareunia por visita. La concentración sérica (mediana) de marcadores farmacodinámicos determinada en este ejemplo se ilustra en la FIG. 161. El inicio rápido y la desaparición rápida del efecto sobre el estradiol sérico en el Compuesto 1 se demuestra en la FIG. 162.

Basándose en los hallazgos de eficacia y seguridad de este estudio, se consideró que no había cuestiones clínicamente significativas en la seguridad de la formulación del Compuesto 1. Asimismo, basándose en los hallazgos de eficacia y seguridad de este estudio, se consideró que 40 mg de Compuesto 1 era una dosis eficaz para tratar la endometriosis.

Ejemplo de Referencia 8A: Un estudio de ampliación de la seguridad del Compuesto 1 en el tratamiento de la endometriosis

Este fue un estudio de ampliación sin enmascaramiento del estudio realizado en el Ejemplo 7 para evaluar la seguridad y eficacia de 3 niveles de dosis (10 mg, 20 mg y 40 mg) de la formulación de Compuesto 1 administrados por vía oral una vez al día durante un total de 24 semanas en comparación con el placebo en mujeres con endometriosis. El objetivo de este estudio de fase 2 fue evaluar la seguridad del Compuesto 1 cuando se administró durante 24 semanas a mujeres con dolor asociado a EM. Además, se evaluaron los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de la formulación de Compuesto 1. Se utilizó acetato de leuprolida (Leuplin®; o leuprorelina) como referencia para explorar el contexto clínico de la formulación de Compuesto 1.

Las participantes del estudio eran mujeres japonesas premenopáusicas (>20 años) con dolor asociado a endometriosis (EM) que completaron un estudio anterior de 12 semanas y fueron elegibles para continuar con un tratamiento adicional de 12 semanas. Las participantes confirmaron ciclos menstruales regulares normales (de 25 a 38 días por ciclo) y se les diagnosticó EM y dismenorrea relacionada con EM y dolor pélvico de al menos una gravedad moderada, según se determina por la escala de B&B del médico. El criterio de valoración principal fue la seguridad, incluida la evaluación del cambio en la densidad mineral ósea (DMO) mediante absorciometría de rayos X de doble energía, eventos adversos, constantes vitales, peso, electrocardiogramas de ¹²derivaciones y evaluaciones de laboratorio clínico. Los conjuntos de análisis se definieron como todos los pacientes a los que se les administró Compuesto 1. El criterio de valoración secundario fue la evaluación de la eficacia durante 24 semanas, incluidas las puntuaciones de la escala analógica visual (VAS) para el dolor pélvico, dismenorrea y dispareunia al final del tratamiento, definido como los 28 días previos al final del tratamiento (VAS "0 = sin dolor"; "100 = peor dolor que se pueda imaginar". Los datos del estudio de fase 2 anterior se combinaron con los datos del presente estudio de ampliación para analizar la seguridad, eficacia y farmacodinámica de 24 semanas de administración de Compuesto 1. Entre los pacientes aleatorizados en el estudio anterior (N = 487), 397 se inscribieron en este estudio de ampliación; 77 al grupo de placebo, de 78 a 89 a los grupos de Compuesto 1 y 69 al grupo de leuprorelina. Las características en el punto de referencia fueron similares entre los pacientes aleatorizados y todos los pacientes que ingresaron al estudio de ampliación. En términos generales, no hubo diferencias significativas en las características demográficas y de referencia entre los grupos de tratamiento (Tabla 7).

Nota: Media (SD) o número de pacientes (%).

1: N = 103, N = 100 y N-103 en los grupos de relugolix 10 mg, 20 mg y 40 mg, respectivamente, y N = 81 en el grupo de leuprorelina y N = 97 en el grupo de placebo,

2: Puntuación media VAS en el punto de referencia: Puntuación media VAS durante el período de preinclusión con placebo,

3: N = 46, N = 47 y N = 44 en los grupos de relugolix de 10 mg, 20 mg y 40 mg, respectivamente y N = 26 en el grupo de leuprorelina y N = 41 en el grupo de placebo.

Como se indicó en el Ejemplo 7, (el estudio de fase 2 anterior) consistió en un período de pretratamiento de 4 a 12 semanas con un período de preinclusión con placebo que se inició durante el primer ciclo menstrual y continuó hasta la aleatorización y un período de tratamiento de 12 semanas. El presente estudio de ampliación consistió en un período de tratamiento adicional de 12 semanas y un período de seguimiento de 4 semanas. La duración total del tratamiento fue de 24 semanas desde el comienzo del estudio de fase 2 anterior. Los pacientes fueron asignados al mismo grupo de tratamiento que en el estudio de fase 2 anterior. Los grupos de estudio incluyeron 10, 20 o 40 mg de Compuesto 1, placebo una vez al día por vía oral o 3,75 mg de leuprorelina (inyección, una vez/4 semanas).

La incidencia de eventos adversos incluyendo metrorragia, menorragia y sofocos en el grupo de Compuesto 1 de 40 mg fueron similares a los del grupo de leuprorelina. Se observó una pérdida de densidad mineral ósea dependiente de la dosis con el tratamiento con Compuesto 1, siendo el resultado de Compuesto 1 de 40 mg consistente con el resultado de leuprorelina. El cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación media de la escala visual analógica para el dolor pélvico (en mm) durante las últimas 4 semanas del período de tratamiento fue -3,222 en el grupo de placebo, -6,849, -9,032 y -11,924 en los grupos de Compuesto 1 de 10 mg, 20 mg y 40 mg, respectivamente, y -12,552 en el grupo de leuprorelina. Los niveles de estradiol disminuyeron al aumentar la dosis del Compuesto 1 y se mantuvieron por debajo de los niveles posmenopáusicos a lo largo del período de tratamiento Compuesto 1 de 40 mg de 24 semanas. El tratamiento con Compuesto 1 durante 24 semanas fue generalmente bien tolerado y demostró una reducción del dolor pélvico similar a la de la leuprorelina en mujeres con EM. El Compuesto 1, un antagonista del receptor de GnRH no peptídico de administración oral una vez al día, demostró un efecto beneficioso similar al de la leuprorelina inyectable en este estudio de fase 2. El tratamiento con el Compuesto 1 de 10 mg, 20 mg o 40 mg durante ¹²semanas dio como resultado reducciones significativas en el dolor pélvico y la dismenorrea, en comparación con el tratamiento con placebo, y en general fue bien tolerado de acuerdo con su mecanismo de acción (Tabla ⁸).

Tabla 8. Resumen de eventos adversos EA

Nota: un evento adverso se definió como cualquier evento médico adverso que comenzó durante o después de la primera dosis hasta el final del estudio. Una paciente se contaba una vez si la paciente notificaba uno o más eventos

La incidencia de TEAE incluyendo metrorragia, menorragia y sofocos (oleadas de calor) en el grupo de Compuesto 1 (relugolix) de 40 mg fue similar a la del grupo de leuprorelina. Para los grupos de Compuesto 1, hubo una disminución dependiente del tiempo y de la dosis en la densidad mineral ósea con respecto al punto de referencia. La reducción de la densidad mineral ósea en el grupo de Compuesto 1 de 40 mg fue similar a la del grupo de leuprorelina (Tabla 9). El período de recuperación de la menstruación fue de 21 a 37 días después de la última dosis en los grupos de Compuesto 1, y el período de recuperación en el grupo de leuprorelina fue de aproximadamente el doble que en el grupo del Compuesto 1 de 40 mg (Tabla 9). No hubo cambios clínicamente significativos entre los grupos de tratamiento para los resultados de las pruebas de laboratorio, constantes vitales, peso o parámetros de ECG y no se produjeron embarazos durante el estudio.

Tabla 9. Otros criterios de valoración de se uridad

Las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 intacto fueron niveles más altos de 0,5 a 1,5 o de 2 a 5 horas después de la administración en todos los grupos de tratamiento y aumentaron con el aumento de la dosis entre los 10, 20 y 40 mg de Compuesto 1. Las concentraciones plasmáticas de fármaco antes de la administración en cada Visita (valores valle) correspondieron a los niveles de dosis de Compuesto 1 y fueron comparables en cada grupo de tratamiento a lo largo del período de tratamiento durante 24 semanas, mostrando la tendencia proporcional a la dosis de las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 después de la administración oral, que el estado estacionario ya se había alcanzado 2 semanas después de la administración y que no hubo alteración en los aspectos PK de la administración a largo plazo de la formulación de Compuesto 1 durante 24 semanas. Las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 intacto para el período de tratamiento de 24 semanas se representan gráficamente en la FIG. 70 y se presentan en formato de tabla en la FIG. 71.

Cuando las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 intacto se presentaron en formato de tabla por separado para los sujetos en los que no se pudo administrar el fármaco de estudio 30 minutos antes de la comida, las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 intacto fueron más bajas que en los sujetos a los que se administró el fármaco de estudio 30 minutos antes de la comida. Para el período de tratamiento de 24 semanas en el que el Compuesto 1 se administró 30 minutos antes de una comida, las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 intacto se representan gráficamente en la FIG. 72 y se presentan en formato de tabla en la FIG. 73, y para el período de tratamiento en el que el Compuesto 1 no se administró 30 minutos antes de una comida, se representan gráficamente en la FIG. 74 y en formato de tabla en la FIG. 75.

La absorción del Compuesto 1 en plasma disminuyó y se retrasó después de una dosis única administrada 30 minutos después del inicio de un desayuno de alto contenido de grasas, hipercalórico (aproximadamente 800-1000 calorías, 50 % de grasa) estándar de la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA) en comparación con las condiciones en ayunas. La mediana de Tmáx aumentó en condiciones posprandiales. La media de Cmáx y la media de AUC» en plasma se redujeron en condiciones posprandiales en comparación con las condiciones de ayuno, lo que indica un efecto clínicamente significativo de los alimentos sobre la biodisponibilidad oral de la formulación de Compuesto 1. En este estudio, la formulación de Compuesto 1 se administró diariamente 30 minutos antes de la ingestión de una comida matutina estándar (aproximadamente 600 calorías, 27 % de grasa). En estas condiciones, la exposición sistémica a la formulación de Compuesto 1 se redujo en menor medida y no se observaron cambios evidentes en la tasa de absorción en comparación con las condiciones de ayunas. Por consiguiente, en los estudios, se dio instrucciones a los sujetos para que tomaran la formulación de Compuesto 1 al levantarse por la mañana, con el estómago vacío, y comenzaran a comer aproximadamente 30 minutos después de la dosis siempre que fuera posible.

Las concentraciones de LH en suero para el período de tratamiento de 24 semanas se representan gráficamente en la FIG. 77 y en formato de tabla en las FIG. 78A-B. En las FIG. 76A-C se expone una tabla de características demográficas y de referencia para los análisis. La mediana del cambio en las concentraciones de LH en suero en la Semana 24 con respecto al punto de referencia fue de 0,945 mUI/ml en el grupo de placebo, 0,300 mUI/ml en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -0,785 mUI/ml en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -2,480 mUI/ml en la formulación del Compuesto 1 de 40 mg y -3,140 mUI/ml en los grupos de acetato de leuprolida. Las concentraciones de LH en suero fueron más bajas en los grupos de formulación de Compuesto 1 de 40 mg durante el período de tratamiento en comparación con el grupo de acetato de leuprolida.

Las concentraciones de FSH en suero para el período de tratamiento de 24 semanas se representan gráficamente en la FIG. 79 y en formato de tabla en las FIG. 80A-B. La mediana del cambio en las concentraciones de FSH en suero en la semana 24 con respecto al punto de referencia fue de -0,985 mUI/ml en el grupo de placebo, -0,630 mUI/ml en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -0,990 mUI/ml en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg y -3,550 mUI/ml en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -2,730 mUI/ml en los grupos de acetato de leuprolida. Las concentraciones de FSH en suero fueron más bajas en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg durante el período de tratamiento. El grupo de acetato de leuprolida mostró un perfil similar pero ligeramente más alto que el del grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Las concentraciones de estradiol (E²) en suero para el período de tratamiento de 24 semanas se representan gráficamente en la FIG. 81 y en formato de tabla en las FIG. 82A-B. La mediana del cambio en las concentraciones de E²en suero en la semana 24 con respecto al punto de referencia fueron de 56,0 pg/ml en el grupo de placebo, 1,0 pg/ml en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -9,0 pg/ml en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -39,0 pg/ml en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -40,0 pg/ml en los grupos de acetato de leuprolida. Las concentraciones de E²en suero fueron más bajas de una manera dependiente de la dosis con la formulación de Compuesto 1 durante el período de tratamiento. En el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg, la mediana de la concentración de E²en suero disminuyó a 0,0 pg/ml (menos del límite inferior de cuantificación: LLQ) en la Semana 2 y posteriormente se mantuvo por debajo del límite inferior de cuantificación (LLQ) hasta la Semana 24. En el grupo de acetato de leuprolida, la mediana de la concentración de E²en suero disminuyó hasta el LLQ en la Semana 4 y luego se mantuvo el LLQ hasta la Semana 24. Las concentraciones de P en suero para el período de tratamiento de 24 semanas se representan gráficamente en la FIG. 83 y en formato de tabla en las FIG. 84A-B. La mediana del cambio en las concentraciones de progesterona (P) en suero en la Semana 24 con respecto al punto de referencia fueron de 0,110 ng/ml en el grupo de placebo, 0,000 ng/ml en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, 0,005 ng/ml en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg y -0,080 ng/ml en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -0,070 ng/ml en los grupos de acetato de leuprolida. Las concentraciones de P en suero fueron ligeramente más bajas en los grupos de formulación de Compuesto 1 que en el grupo de placebo durante el período de tratamiento en comparación con el grupo de acetato de leuprolida.

El cambio porcentual con respecto al punto de referencia en las concentraciones del marcador bioquímico de endometriosis (CA125) para el período de tratamiento de 24 semanas se presenta en formato de tabla en la FIG. ^{8 6}. Los cambios porcentuales con respecto al punto de referencia en la concentración del biomarcador bioquímico de eficacia de endometriosis (CA125) en la Semana 24 (media ± SD) fueron del -14,01 ± 55,858 % en el grupo de placebo, -39,08 ± 41,893 % en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -46,24 ± 33,099 % en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -56,69 ± 45,139 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -54,15 ± 46,359 % en los grupos de acetato de leuprolida, respectivamente. Se observaron cambios mayores en la concentración de CA125 a niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1 desde la primera parte de la etapa de administración. El cambio en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg también fue comparable al del grupo de acetato de leuprolida. La proporción de sujetos cuya concentración de CA125 era inferior o igual a 35 U/ml en la semana 24 fue del 54,8 %, 75,3 %, 81,1 %, 88,5 % y 88,9 % en el grupo de placebo, formulación de Compuesto 1 de 10 mg, formulación de Compuesto ¹de ^{2 0}mg, formulación de Compuesto ¹de 40 mg y acetato de leuprolida, respectivamente. Las concentraciones del marcador bioquímico de endometriosis (CA125) para el período de tratamiento de 24 semanas se presentan en formato de tabla en la FIG. 85.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones VAS para el dolor pélvico al final del período de tratamiento fueron -3,222 ± 12,1616 mm en el grupo de placebo, -6,849 ± 10,5616 mm en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -9,032 ± 11,8432 mm en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -11,924 ± 11,2609 mm en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -12,552 ± 12,5609 mm en los grupos de acetato de leuprolida, y fueron mayores en niveles de dosis más altos de formulación de Compuesto 1 de manera dependiente del tiempo a lo largo del período de tratamiento durante 24 semanas. Los de la dismenorrea también fueron mayores en los niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1 de una manera dependiente del tiempo durante todo el período de tratamiento. Los cambios y perfiles de puntuación de VAS para el dolor pélvico y la dismenorrea en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fueron similares a los del grupo de acetato de leuprolida.

La media de las puntuaciones VAS por visita para el dolor pélvico durante el período de tratamiento de 168 días se representa gráficamente en la FIG. 87 y en formato de tabla en la FIG. ^{8 8}. Asimismo, mientras que la media de las puntuaciones VAS para el dolor pélvico en el punto de referencia fue de aproximadamente 15 mm en cada grupo de tratamiento, la media de la puntuación de VAS (media ± SD) en el Día 1 - 28, Día 57 - 84, Días 141 -168 y el final del período de tratamiento fueron 13,315 ± 13,1953 mm, 11,776 ± 13,5443 mm, 10,444 ± 12,3696 mm y 12,387 ± 12,7540 mm, respectivamente, en el grupo de placebo; 9,988 ± 10,3249 mm, 8,400 ± 10,1329 mm, 6,861 ± 9,2099 mm y 7,746 ± 9,0900 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 11,627 ± 14,7324 mm, 6,675 ± 10,8072 mm, 5,486 ± 9,1562 mm y 6,557 ± 11,2902 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; 11,498 ± 13,2341 mm, 4,785 ± 8,9162 mm, 2,979 ± 6,1704 mm y 3,335 ± 6,4059 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg; y 10,899 ± 14,8866 mm, 5,013 ± 12,0454 mm, 2,167 ± 5,1999 mm y 2,629 ± 5,5783 mm en el grupo de acetato de leuprolida.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de VAS para el dolor pélvico en el Día 1 - 28, Día 57 - 84, Días 141 - 168 y el final del período de tratamiento fueron -2,294 ± 8,9903 mm, -3,945 ± 10,7499 mm, -4,866 ± 12,4477 mm y -3,222 ± 12,1616 mm, respectivamente, en el grupo de placebo; -4,606 ± 7,1304 mm, -6,282 ± 9,1659 mm, -7,872 ± 11,2457 mm y -6,849 ± 10,5616 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; -3,962 ± 6,6751 mm, -8,547 ± 13,8568 mm, -8,678 ± 10,6479 mm y -9,032 ± 11,8432 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; -3,761 ± 7,8831 mm, -10,537 ± 11,0516 mm, -12,919 ± 11,8210 mm y -11,924 ± 11,2609 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg; y -4,282 ± 7,3628 mm, -10,364 ± 10,4428 mm, -13,804 ± 12,8288 mm y -12,552 ± 12,5609 mm en el grupo de acetato de leuprolida. Los cambios con respecto al punto de referencia en media de las puntuaciones VAS por visita para el dolor pélvico durante el período de tratamiento de 168 días se representan gráficamente en la FIG. 89 y en formato de tabla en la FIG. 90. Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones VAS por visita (comparación con acetato de leuprolida) para el dolor pélvico durante el período de tratamiento de 168 días se presentan en formato de tabla en la FIG. 91.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones VAS para el dolor pélvico fueron mayores en los niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1 de manera dependiente del tiempo durante todo el período de tratamiento. El perfil de puntuaciones VAS para el dolor pélvico en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fue similar al del grupo de acetato de leuprolida.

La media de las puntuaciones VAS por visita para la dispareunia durante el período de tratamiento de 168 días se representa gráficamente en la FIG. 92 y en formato de tabla en la FIG. 93. Mientras que la media de las puntuaciones v As para la dispareunia en el punto de referencia fue de ^{8 , 8}a 12,5 mm en cada grupo de tratamiento, la media de la puntuación de VAS (media ± SD) en el Día 1 - 28, Día 57 - 84, Día 141 -168, y al final del período de tratamiento fue 10,676 ± 16,5317 mm, 11,445 ± 15,5573 mm, 9,192 ± 12,7469 mm y 11,318 ± 15,7393 mm, respectivamente, en el grupo de placebo; 9,608 ± 15,4027 mm, 10,110 ± 18,5404 mm, 5,550 ± 11,1157 mm y 6,218 ± 10,6280 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 10,809 ± 15,5738 mm, 9,229 ± 16,6530 mm, 3,806 ± 8,9781 mm y 6,363 ± 13,1847 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; 9,522 ± 13,6408 mm, 4,126 ± 7,9652 mm, 3,531 ± 9,6053 mm y 4,842 ± 9,1145 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg; y 7,288 ± 16,2960 mm, 5,478 ± 10,7612 mm, 5,565 ± 12,5556 mm y 4,913 ± 10,6249 mm en el grupo de acetato de leuprolida.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de VAS para dispareunia en el Día 1 -28, Día 57 - 84, Día 141 -168, y al final del período de tratamiento fueron -1,464 ± ^{6 , 1 0 8 4}mm, -5,018 ± 14,8372 mm, -3,256 ± 15,8951 mm y -1,145 ± 12,6625 mm, respectivamente, en el grupo de placebo; 1,642 ± 10,6212 mm, -1,033 ± 12,2047 mm, -4,124 ± 10,5641 mm y -3,454 ± 10,8509 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 0,953 ± 12,3795 mm, -0,191 ± 10,6032 mm, -4,012 ± 12,5050 mm y -3,553 ± 11,5544 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; 2,995 ± 9,7916 mm, -1,860 ± 10,3161 mm, -0,830 ± 13,6774 mm y -0,925 ± 12,0373 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg; y -3,126 ± 17,0520 mm, -6,752 ± 10,5824 mm, -4,953 ± 16,9523 mm y -4,593 ± 15,0878 mm en el grupo de acetato de leuprolida. Los cambios con respecto al punto de referencia en media de las puntuaciones VAS por visita para la dispareunia durante el período de tratamiento de 168 días se representan gráficamente en la FIG. 94 y en formato de tabla en la FIG. 95. Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones VAS por visita (comparación con acetato de leuprolida) para la dispareunia durante el período de tratamiento de 168 días se presentan en formato de tabla en la FIG. 96.

La media de las puntuaciones VAS por visita para la dismenorrea durante el período de tratamiento de 168 días se representa gráficamente en la FIG. 97 y en formato de tabla en la FIG. 98. Mientras que la media de las puntuaciones v As en el punto de referencia para la dismenorrea fue de 27 a 30 mm en cada grupo de tratamiento, la media de la puntuación de VAS (media ± SD) en el Día 1 - 28, Día 57 - 84, Día 141 -168, y al final del período de tratamiento fue 23,832 ± 17,8381 mm, 21,728 ± 18,3520 mm, 18,797 ± 14,8825 mm y 22,607 ± 17,5557 mm, respectivamente, en el grupo de placebo; 17,556 ± 17,0427 mm, 13,568 ± 15,5954 mm, 11,758 ± 15,4431 mm y 12,857 ± 15,0429 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; 18,545 ± 19,2141 mm, 6,626 ± 13,5146 mm, 6,132 ± 13,2012 mm y 7,878 ± 14,2406 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; 19,452 ± 19,1065 mm, 0,569 ± 2,5367 mm, 0,430 ± 2,3141 mm y 0,918 ± 4,3438 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg; y 17,133 ± 19,4179 mm, 0,000 ± 0,0000 mm, 0,000 ± 0,0000 mm y 0,174 ± 1,1623 mm en el grupo de acetato de leuprolida.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de VAS para dismenorrea en el Día 1 -28, Día 57 - 84, Día 141 -168, y al final del período de tratamiento fueron -4,547 ± 16,4741 mm, -6,857 ± 15,8099 mm, -8,676 ± 16,4615 mm y -5,772 ± 17,1295 mm, respectivamente, en el grupo de placebo; -10,657 ± 17,0824 mm, -14,747 ± 16,8648 mm, -15,191 ± 17,6754 mm y -15,356 ± 18,0506 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 10 mg; -9,158 ± 16,6375 mm, -20,689 ± 21,4387 mm, -19,860 ± 19,1617 mm, y -19,825 ± 20,4332 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 20 mg; -10,979 ± 14,8545 mm, -30,094 ± 17,2623 mm, -31,210 ± 17,7668 mm y -29,513 ± 17,5379 mm en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg; y -9,985 ± 15,7027 mm, -27,558 ± 19,9878 mm, -28,373 ± 20,7287 mm y -26,944 ± 19,9212 mm en el grupo de acetato de leuprolida. Los cambios con respecto al punto de referencia en media de las puntuaciones VAS por visita para la dismenorrea durante el período de tratamiento de 168 días se representan gráficamente en la FIG. 99 y en formato de tabla en la FIG. 100. Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones VAS por visita (comparación con acetato de leuprolida) para la dismenorrea durante el período de tratamiento de 168 días se presentan en formato de tabla en la FIG. 101.

Tal como se observa, en el dolor pélvico, los cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones VAS para la dismenorrea fueron mayores en los niveles de dosis más altos de Compuesto 1 de manera dependiente del tiempo durante todo el período de tratamiento. El perfil de puntuaciones VAS para la dismenorrea en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg también fue comparable al del grupo de acetato de leuprolida.

Para el dolor pélvico, los cambios con respecto al punto de referencia en la puntuación de VAS máxima (media ± SD) al final del período de tratamiento fueron -8,1 ± 27,50 mm en el grupo de placebo, -24,0 ± 27,54 mm en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -33,3 ± 30,14 mm en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -49,7 ± 26,47 mm en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -46,8 ± 26,29 mm en el grupo de acetato de leuprolida. Los de la dismenorrea fueron -9,3 ± 30,27 mm en el grupo de placebo, -26,4 ± 27,37 mm en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -39,1 ± 34,29 mm en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -57,1 ± 25,00 mm en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -51,8 ± 27,01 mm en el grupo de acetato de leuprolida. Los cambios con respecto al punto de referencia para el dolor pélvico y la dismenorrea fueron mayores en los niveles de dosis más altos del Compuesto 1 durante todo el período de tratamiento. El perfil de puntuaciones VAS en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg también fue comparable al del grupo de acetato de leuprolida.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la puntuación de VAS máxima para dispareunia al final del período de tratamiento fueron -5,1 ± 16,63 mm en el grupo de placebo, -4,2 ± 16,30 mm en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -7,0 ± 15,29 mm en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -2,5 ± 17,17 mm en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -10,3 ± 19,76 mm en el grupo de acetato de leuprolida.

Para el dolor pélvico, los cambios con respecto al punto de referencia en la proporción de días sin dolor en la puntuación de VAS (media ± SD) al final del período de tratamiento fueron del 12,82 ± 26,535 % en el grupo de placebo, 17,90 ± 24,924% en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, 21,50 ± 28,859% en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, 36,59 ± 34,849 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y 40,70 ± 33,342 % en los grupos de acetato de leuprolida. Los de la dismenorrea fueron 13,48 ± 34,975 % en el grupo de placebo, 29,28 ± 43,277 % en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, 50,91 ± 42,602 % en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, 78,45 ± 29,838 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y 82,09 ± 24,051 % en los grupos de acetato de leuprolida.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la proporción de días sin dolor en las puntuaciones VAS para el dolor pélvico fueron mayores en los niveles de dosis más altos de Compuesto 1 de manera dependiente del tiempo durante todo el período de tratamiento. El perfil de puntuaciones VAS para el dolor pélvico en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fue similar al del grupo de acetato de leuprolida.

En comparación con los casos de dismenorrea y/o dolor pélvico, los cambios con respecto al punto de referencia en la proporción de días sin dolor en la puntuación de VAS para dispareunia al final del período de tratamiento fueron del 6,29 ± 36,617% en el grupo de placebo, 9,72 ± 38,401 % en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, 15,14 ± 47,793 % en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, 4,50 ± 40,796 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y 21,76 ± 43,266 % en los grupos de acetato de leuprolida.

Para el dolor pélvico, el porcentaje de sujetos sin dolor en la puntuación de VAS al final del período de tratamiento fue del 0,0 %, ^{6 , 8}%, 20,0 %, 49,5 % y 56,8 % en el grupo de placebo, las formulaciones de Compuesto 1 de 10 mg, 20 mg, 40 mg y los grupos de acetato de leuprolida, respectivamente. El mayor porcentaje de sujetos se observó a niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1. El perfil de porcentajes en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fue comparable al del grupo de acetato de leuprolida.

El porcentaje de sujetos sin dolor en la puntuación de VAS para dismenorrea al final del período de tratamiento fue del 5,2 %, 27,2 %, 59,0 %, 93,2 % y 97,5 %, respectivamente. El mayor porcentaje de sujetos se observó a niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1 durante todo el período de tratamiento. El perfil de porcentajes en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg también fue similar al del grupo de acetato de leuprolida.

El porcentaje de sujetos sin dolor en la puntuación de VAS para dispareunia al final del período de tratamiento fue del 38,9 %, 48,0 %, 47,5 %, 48,7 % y 56,5 %, respectivamente.

Para el dolor pélvico, los cambios con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de M-B&B (media ± SD) al final del período de tratamiento fueron -0,172 ± 0,3851 en el grupo de placebo, -0,260 ± 0,3624 en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -0,268 ± 0,3913 en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -0,400 ± 0,4491 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -0,483 ± 0,4860 en los grupos de acetato de leuprolida, respectivamente. Los de la dismenorrea fueron -0,185 ± 0,5491 en el grupo de placebo, -0,509 ± 0,6675 en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -0,795 ± 0,6490 en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -1,144 ± 0,5014 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -1,160 ± 0,4802 en los grupos de acetato de leuprolida, respectivamente, y los de la dispareunia profunda fueron -0,003 ± 0,3796 en el grupo de placebo, -0,171 ± 0,4683 en la formulación de Compuesto ¹de ¹⁰mg, -^{0 , 21 0}± 0,4936 en la formulación de Compuesto ¹de ^{2 0}mg, -0,097 ± 0,4325 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -0,208 ± 0,5604 en los grupos de acetato de leuprolida, respectivamente.

La media de las puntuaciones de M-B&B para el período de tratamiento de 168 días se presenta en formato de tabla en la FIG. 102 para el dolor pélvico, en la FIG. 103 para la dismenorrea y en la FIG. 104 para la dispareunia profunda.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones de M-B&B para el período de tratamiento de 168 días se presentan en formato de tabla: en la FIG. 105 para el dolor pélvico, en la FIG. 106 para la dismenorrea y en la FIG. 107 para la dispareunia profunda.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones de M-B&B (comparación con acetato de leuprolida) para el período de tratamiento de 168 días se presenta en formato de tabla: en la FIG. 108 para el dolor pélvico, en la FIG. 109 para la dismenorrea y en la FIG. 110 para la dispareunia profunda.

Como se observa en las puntuaciones VAS, los cambios con respecto al punto de referencia de M-B&B para el dolor pélvico y la dismenorrea fueron mayores en los niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1 de manera dependiente del tiempo durante todo el período de tratamiento. El cambio y el perfil de puntuaciones de M-B&B en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg también fueron comparables a los del grupo de acetato de leuprolida.

Los cambios con respecto al punto de referencia en el máximo de la puntuación de M-B&B (media ± SD) para el dolor pélvico al final del período de tratamiento fueron -0,4 ± 0,87 en el grupo de placebo, -0,7 ± 0,94 en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -0,7 ± 0,79 en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -1,0 ± 0,89 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -1,3 ± 0,82 en los grupos de acetato de leuprolida, respectivamente. Los de la dismenorrea fueron -0,2 ± 0,86 en el grupo de placebo, -0,7 ± 1,01 en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -1,4 ± 1,12 en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -2,0 ± 0,76 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -1,9 ± 0,69 en los grupos de acetato de leuprolida, respectivamente. En el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg se observó una respuesta comparable a la del grupo de acetato de leuprolida. Los cambios con respecto al punto de referencia en el máximo de la puntuación de M-B&B al final del período de tratamiento para la dispareunia fueron 0,0 ± 0,57 en el grupo de placebo, -0,2 ± 0,69 en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -0,3 ± 0,59 en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -0,1 ± 0,54 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -0,4 ± 0,78 en los grupos de acetato de leuprolida.

Para el dolor pélvico, los cambios con respecto al punto de referencia en la proporción de días sin dolor en la puntuación de M-B&B (media ± SD) al final del período de tratamiento fueron del 12,98 ± 27,490 % en el grupo de placebo, 17,18 ± 26,101 % en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, 17,75 ± 30,339% en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, 31,00 ± 36,746 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y 33,42 ± 34,007 % en los grupos de acetato de leuprolida. Los de la dismenorrea fueron 13,75 ± 34,741 % en el grupo de placebo, 29,55 ± 42,700 % en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, 50,92 ± 41,641 % en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, 73,98 ± 29,567 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y 80,29 ± 23,327 % en los grupos de acetato de leuprolida.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la proporción de días sin dolor en la puntuación de M-B&B para la dismenorrea fueron mayores en los niveles de dosis más altos de formulación de Compuesto 1 de manera dependiente del tiempo a lo largo de todo el período de tratamiento. Los del dolor pélvico también fueron mayores a niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1, pero fueron menores que los de la dismenorrea. El cambio y el perfil de puntuaciones de M-B&B en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fueron similares a los del grupo de acetato de leuprolida.

En comparación con los casos de dismenorrea y dolor pélvico, los cambios con respecto al punto de referencia en la proporción de días sin dolor en la puntuación de M-B&B para la dispareunia profunda al final del período de tratamiento fueron del 1,69 ± 35,861 % en el grupo de placebo, 8,32 ± 35,972% en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, 18,04 ± 47,892 % en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, 8,15 ± 43,207 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y 21,76 ± 43,266 % en los grupos de acetato de leuprolida.

Para el dolor pélvico, el porcentaje de sujetos sin dolor en la puntuación de M-B&B al final del período de tratamiento fue del 18,6 %, 24,3 %, 34,0 %, 52,4 % y 63,8 % en el grupo de placebo, formulación de Compuesto 1 de 10 mg, formulación de Compuesto 1 de 20 mg, formulación de Compuesto 1 de 40 mg y acetato de leuprolida, respectivamente. Los de la dismenorrea fueron del 6,2 %, 27,2 %, 61,0 %, 93,2 % y 97,5 %, respectivamente.

Para la dismenorrea, el porcentaje de sujetos sin dolor en la puntuación de M-B&B al final del período de tratamiento fue mayor en los niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1. El perfil de porcentajes en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fue comparable al del grupo de acetato de leuprolida. Para el dolor pélvico, los porcentajes también fueron mayores a niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1, pero fueron inferiores a los de la dismenorrea.

El porcentaje de sujetos sin dolor en la puntuación de M-B&B para la dispareunia al final del período de tratamiento fue del 38,9 %, 56,0 %, 52,5 %, 51,3 % y 56,5 %, respectivamente.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de B&B (media ± SD) para la dismenorrea en la Semana 24 fueron -0,3 ± 0,64 en el grupo de placebo, -1,0 ± 0,87 en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -1,5 ± 0,94 en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -2,0 ± 0,61 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -2,1 ± 0,49 en los grupos de acetato de leuprolida, respectivamente. Los del grupo de placebo, formulación de Compuesto 1 de 10 mg, formulación de Compuesto 1 de 20 mg, formulación de Compuesto 1 de 40 mg y acetato de leuprolida fueron -0,2 ± 0,83, -0,3 ± 0,67, -0,4 ± 0,70, -0,1 ± 0,43 y -0,5 ± 0,88, respectivamente, para la dispareunia, -0,6 ± 0,85, -0,8 ± 0,79, -0,9 ± 0,85, -1,0 ± 0,86 y -1,2 ± 0,72 para el dolor pélvico, -0,6 ± 0,74, -0,7 ± 0,83, -0,8 ± 0,79, -1,0 ± 0,92 y -1,1 ± 0,78 para la sensibilidad pélvica, y -0,5 ± 0,72, -0,6 ± 0,81, -0,7 ± 0,85, -0,8 ± 0,81 y -0,8 ± 0,82 para la induración.

La media de las puntuaciones de B&B por visita para el período de tratamiento de 24 semanas se presenta en formato de tabla: en la FIG. 111 para la dismenorrea, en la FIG. 112 para la dispareunia, en la FIG. 113 para el dolor pélvico, en la FIG. 114 para la sensibilidad pélvica y en la FIG. 115 para la induración.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones de B&B por visita para el período de tratamiento de 24 semanas se presentan en formato de tabla: en la FIG. 116 para la dismenorrea, en la FIG. 117 para la dispareunia, en la FIG. 118 para el dolor pélvico, en la FIG. 119 para la sensibilidad pélvica y en la FIG. 120 para la induración.

La proporción de sujetos sin dolor en la puntuación de B&B para la dismenorrea en la Semana 24 fue del 1,5 % en el grupo de placebo, 27,8 % en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, 64,9 % en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, 94,3% en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y 100% en los grupos de acetato de leuprolida, respectivamente. El mayor porcentaje de sujetos se observó a niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1 durante todo el período de tratamiento. El perfil de porcentajes en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg también fue similar al del grupo de acetato de leuprolida.

La proporción de sujetos sin dolor en la puntuación de B&B para el dolor pélvico fue del 27,9 %, 30,4 %, 39,2 %, 58,6 % y 68,9 %, respectivamente, y del 42,9 %, 63,9 %, 53,6 %, 56,7 % y 70,6 % para la dispareunia, 30,9 %, 35,4 %, 37,8 %, 57,5 % y 70,5 % para la sensibilidad pélvica y 33,8 %, 53,2 %, 44,6 %, 57,5 % y 75,4 % para la induración. No parecía haber cambios de porcentaje claros relacionados con la dosis o dependientes del tiempo con la formulación de Compuesto 1.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la proporción de días con uso de analgésicos al final del período de tratamiento (media ± SD) fueron del -0,60 ± 10,251 % en el grupo de placebo, -6,32 ± 9,817 % en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -7,36 ± 14,585 % en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -9,95 ± 14,214 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -10,06 ± 13,063 % en los grupos de acetato de leuprolida. El menor porcentaje de días con uso de analgésicos desde la primera parte de la etapa de administración se observó con perfiles decrecientes relacionados con la dosis. El perfil de porcentajes en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fue comparable al del grupo de acetato de leuprolida. La proporción de días con uso de analgésicos para el período de tratamiento de 168 días se presenta en formato de tabla en la FIG. 121. Los cambios con respecto al punto de referencia en la proporción de días con uso de analgésicos para el período de tratamiento de 168 días se presenta en formato de tabla en la FIG. 122. Los cambios con respecto al punto de referencia en la proporción de días con el uso de un analgésicos (comparación con acetato de leuprolida) para el período de tratamiento de 168 días se presentan en formato de tabla en la FIG. 123.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de la cantidad de sangrado (una cantidad de autoinforme puntuada con un intervalo de 0 a 5) al final del período de tratamiento (media ± SD) fueron -0,056 ± 0,7274 en el grupo de placebo, -0,529 ± 1,2185 en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -1,264 ± 1,3280 en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -2,207 ± 0,8149 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -2,320 ± 0,7281 en los grupos de acetato de leuprolida. Los mayores cambios en la cantidad de sangrado a niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1 se observaron a lo largo del período de tratamiento. El perfil de porcentajes en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fue similar al del grupo de acetato de leuprolida. La media de la cantidad de sangrado para el período de tratamiento de 168 días se presenta en formato de tabla en la FIG. 124. La cambios con respecto al punto de referencia en la media de la cantidad de sangrado para el período de tratamiento de 168 días se presentan en formato de tabla en la FIG. 125. Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de la cantidad de sangrado (comparación con acetato de leuprolida) para el período de tratamiento de 168 días se presentan en formato de tabla en la FIG. 126.

El porcentaje de sujetos que alcanzaron amenorrea al final del período de tratamiento fue del 4,1 %, 22,3 %, 54,0 %, 91,3 % y 97,5 % en el grupo de placebo, formulación de Compuesto 1 de 10 mg, formulación de Compuesto 1 de 20 mg, formulación de Compuesto 1 de 40 mg y acetato de leuprolida, respectivamente. El mayor porcentaje de sujetos que alcanzaron amenorrea se observó en niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto ¹. El perfil de porcentajes en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fue comparable al del grupo de acetato de leuprolida. El número de sujetos que alcanzaron amenorrea durante el período de tratamiento de 168 días se presenta en formato de tabla en las FIG. 127A-B. La proporción de sujetos que alcanzaron amenorrea (comparación con acetato de leuprolida) durante el período de tratamiento de 168 días se presenta en formato de tabla en la FIG. 128.

Los sujetos evaluaron y registraron su propia calidad de vida (QOL) usando el EHP-30 una vez al mes durante la visita del estudio.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la puntuación de EHP-30 para el dolor en la Semana 24 (media ± SD) fueron - 5,41 ± 18,421 en el grupo de placebo, -16,98 ± 20,286 en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -20,58 ± 19,650 en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -25,94 ± 19,902 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -26,38 ± 20,341 en los grupos de acetato de leuprolida, respectivamente. Durante todo el período de tratamiento se observó un cambio mayor en las puntuaciones de EHP-30 en todos los niveles de dosis de la formulación de Compuesto 1 en comparación con el grupo de placebo. El perfil de puntuaciones de EHP-30 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fue comparable al del grupo de acetato de leuprolida.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la puntuación de EHP-30 para control e impotencia fueron -6,92 ± 15,848 en el grupo de placebo, -13,97 ± 17,502 en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -20,04 ± 21,880 en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -20,88 ± 21,676 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -24,80 ± 23,839 en los grupos de acetato de leuprolida, respectivamente. Durante todo el período de tratamiento se observó un cambio mayor en las puntuaciones de EHP-30 en todos los niveles de dosis de la formulación de Compuesto 1. El perfil de puntuaciones de EHP-30 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fue comparable al del grupo de acetato de leuprolida.

Por el contrario, los cambios con respecto al punto de referencia en la puntuación de EHP-30 en el grupo de placebo, la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y los grupos de acetato de leuprolida fueron -6,74 ± 17,669, -8,38 ± 15,918, -15,37 ± 17,858, -13,26 ± 16,316 y -12,37 ± 18,332, respectivamente, para el bienestar emocional, -3,21 ± 16,612, -7,52 ± 10,840, -13,44 ± 17,055, -10,28 ± 17,109 y -10,46 ± 17,923 para la ayuda social, y -5,39 ± 15,421, -5,91 ± 12,811, -10,59 ± 15,256, -9,68 ± 17,744 y -9,42 ± 15,553 para la imagen personal.

Los estadísticos de QOL (EHP-30) para el período de tratamiento de 24 semanas se presentan en formato de tabla: con respecto al dolor en la FIG. 129; con respecto al control y la impotencia en la FIG. 130; con respecto al bienestar emocional en la FIG. 131; con respecto a la ayuda social en la FIG. 132; y con respecto a la imagen personal en la FIG. 133.

Los estadísticos de cambio con respecto al punto de referencia QOL (EHP-30) para el período de tratamiento de 24 semanas se presentan en formato de tabla: con respecto al dolor en la FIG. 134; con respecto al control y la impotencia en la FIG. 135; con respecto al bienestar emocional en la FIG. 136; con respecto a la ayuda social en la FIG. 137; y con respecto a la imagen personal en la FIG. 138.

Los estadísticos para el cambio con respecto al punto de referencia en la QOL (EHP-30) (comparación con acetato de leuprolida), para el período de tratamiento de 24 semanas, se presentan en formato de tabla: con respecto al dolor en la FIG. 139; con respecto al control y la impotencia en la FIG. 140; con respecto al bienestar emocional en la FIG. 141; con respecto a la ayuda social en la FIG. 142; y con respecto a la imagen personal en la FIG. 143.

Los resultados de otros criterios de valoración relacionados con la puntuación de VAS (valor máximo, proporción de días sin dolor, proporción de sujetos sin dolor) para el dolor pélvico, la dismenorrea y la dispareunia fueron comparables a los de la media de las puntuaciones VAS.

Las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 intacto antes de la administración en cada Visita (valores valle) correspondieron a los niveles de dosis de Compuesto ¹y fueron comparables en cada grupo de tratamiento a lo largo del período de tratamiento durante 24 semanas, mostrando la tendencia proporcional a la dosis del Compuesto 1 en las concentraciones plasmáticas. Esto indicó que el estado estacionario ya se había alcanzado 2 semanas después de la administración y que no hubo alteración en los aspectos PK por la administración a largo plazo de la formulación de Compuesto 1 durante 24 semanas.

Las concentraciones en suero de LH, FSH y progesterona (P) tendieron a ser más bajas a niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1 durante el período de tratamiento de 24 semanas. Los perfiles en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fueron similares a los del grupo de acetato de leuprolida. La mediana de la concentración sérica de E²disminuyó por debajo del límite inferior de cuantificación (LLQ) desde la Semana 2 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg y disminuyó de manera persistente a lo largo del período de tratamiento durante 24 semanas, mientras que en el grupo de acetato de leuprolida, la mediana de la concentración en suero de E²disminuyó hasta LLQ desde la Semana 4 y luego disminuyó de manera persistente a lo largo del período de tratamiento durante 24 semanas. La concentración sérica de CA125 disminuyó junto con un aumento en la dosis de Compuesto 1, y los resultados en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fueron similares a los del grupo de acetato de leuprolida.

En este estudio, se investigó la eficacia y seguridad de la formulación de Compuesto 1 administrada por vía oral en pacientes con endometriosis a dosis de 10 mg, 20 mg y 40 mg durante 24 semanas, en comparación con una administración de placebo, y de acetato de leuprolida o leuprorelina como referencia activa.

En cuanto a la eficacia, en pacientes con endometriosis, los efectos de la formulación de Compuesto 1 sobre el dolor pélvico y la dismenorrea después de la administración durante 12 semanas en el estudio del Ejemplo 5A se mantuvieron durante 12 semanas ampliadas (24 semanas en total), y fueron aproximadamente iguales en los grupos de formulación de Compuesto 1 de 40 mg y acetato de leuprolida o leuprorelina. Los valores de E²se suprimieron a lo largo de todo el período de estudio.

En resumen, las reducciones en la media de la puntuación de VAS con respecto al punto de referencia para el dolor pélvico global (FIG. 152A-B), la dismenorrea (FIG. 153A-B) y el dolor pélvico no menstrual (FIG. 154A-B) en los grupos de Compuesto 1 fueron dependientes de la dosis, observándose la mayor disminución en el grupo de Compuesto 1 de 40 mg a lo largo de todo el período de tratamiento. Las reducciones en la media de la puntuación de VAS con respecto al punto de referencia para el dolor pélvico global, el dolor pélvico no menstrual y la dismenorrea en el grupo de Compuesto 1 de 40 mg fueron similares a las del grupo de leuprorelina. No se observó una tendencia clara en las medias de las puntuaciones VAS con respecto al punto de referencia entre los grupos de dosificación para la dispareunia (FIG. 155A-B), aunque hubo una tendencia a puntuaciones más bajas a lo largo del tiempo para los grupos de Compuesto 1 de 40 mg y leuprorelina. El tamaño de la muestra para estos análisis de dispareunia fue pequeño, ya que no todas las mujeres inscritas experimentaron dispareunia en el punto de referencia o eran sexualmente activas. La proporción de pacientes sin dolor en la puntuación EVA para el dolor pélvico global al final del tratamiento fue del 0 %, 20%, 50% y 57% para el grupo de placebo, Compuesto 1 de 10 mg, 20 mg y 40 mg y leuprorelina, respectivamente. La reducción con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones VAS fue mayor para la dismenorrea, mostrando el grupo de Compuesto 1 de 40 mg resultados similares a los de la leuprorelina durante el final del período de tratamiento (FIG. 156A). También se observó una reducción dependiente de la dosis desde el punto de referencia en la media de las puntuaciones VAS para el dolor pélvico no menstrual (FIG. 156A). En términos generales, se obtuvieron resultados similares en la media de puntuaciones de B&B (paciente) (FIG. 156B) y de B&B del médico para el dolor pélvico, la dismenorrea y la dispareunia. Consecuentemente, se observaron reducciones dependientes de la dosis con el Compuesto 1 en comparación con el placebo y el Compuesto 1 de 40 mg demostró consistentemente la mayor reducción del dolor. La proporción de pacientes sin dolor en la puntuación EVA para el dolor pélvico global al final tratamiento fue del 0 %, 7 %, 20 %, 50 % y 57 % para el grupo de placebo, Compuesto 1 de 10 mg, 20 mg y 40 mg y leuprorelina, respectivamente.

En este estudio, se evaluó el efecto terapéutico de la formulación de Compuesto 1 en el período de administración ampliado de 24 semanas consecutivas en pacientes con endometriosis. Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones VAS para el dolor pélvico al final del período de tratamiento fueron -3,222 ± 12,1616 mm en el grupo de placebo, -6,849 ± 10,5616 mm en la formulación de Compuesto 1 de 10 mg, -9,032 ± 11,8432 mm en la formulación de Compuesto 1 de 20 mg, -11,924 ± 11,2609 mm en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg y -12,552 ± 12,5609 mm en el grupo de acetato de leuprolida.

Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones VAS para el dolor pélvico fueron mayores en los niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1 de manera dependiente del tiempo a lo largo del período de tratamiento durante 24 semanas. Los cambios con respecto al punto de referencia en la media de las puntuaciones VAS para la dismenorrea (la media de la puntuación de VAS para el dolor pélvico en los "días con menstruación" en el período de evaluación) también fueron mayores en los niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1 de manera dependiente del tiempo a lo largo del período de tratamiento durante 24 semanas. Los cambios y perfiles de puntuación de VAS para el dolor pélvico y la dismenorrea en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fueron similares a los del grupo de acetato de leuprolida.

La media de la puntuación de M-B&B (una herramienta de autoinforme para evaluar los síntomas de dolor) para el dolor pélvico, la dismenorrea y la dispareunia profunda disminuyeron de manera dependiente del tiempo en niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1 a lo largo del período de tratamiento durante 24 semanas.

La puntuación de B&B (una herramienta para evaluar los síntomas de dolor a través de entrevistas realizadas por un investigador) disminuyó de manera dependiente del tiempo según el nivel de dosis de la formulación de Compuesto 1 para la dismenorrea.

Además, la proporción de días con uso de analgésicos y la cantidad de sangrado menstrual disminuyeron, y la proporción de sujetos que alcanzaron amenorrea aumentó de manera dependiente del tiempo de acuerdo con el nivel de dosis de la formulación de Compuesto 1, siendo la del grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg aproximadamente igual que la del grupo de acetato de leuprolida.

Para evaluar la QOL de los sujetos, se realizó una evaluación con EHP-30. Las puntuaciones de EHP-30 para "dolor" y "control e impotencia" disminuyeron con respecto al punto de referencia a niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1, de manera dependiente del tiempo a lo largo del período de tratamiento durante 24 semanas. El perfil de las puntuaciones de EHP-30 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fue comparable al del grupo de acetato de leuprolida.

Las concentraciones plasmáticas de Compuesto 1 intacto antes de la administración en cada visita (valores valle) correspondieron a los niveles de dosis de formulación de Compuesto 1 y fueron comparables en cada grupo de tratamiento a lo largo del período de tratamiento durante 24 semanas, mostrando la tendencia proporcional a la dosis del Compuesto 1 en las concentraciones plasmáticas, que el estado estacionario ya se había alcanzado 2 semanas después de la administración y que no hubo alteración en los aspectos PK por la administración a largo plazo de la formulación de Compuesto 1 durante 24 semanas.

Las concentraciones en suero de LH, FSH y progesterona (P) fueron más bajas a niveles de dosis más altos de la formulación de Compuesto 1 durante el período de tratamiento de 24 semanas. Los perfiles en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fueron similares a los del grupo de acetato de leuprolida. Por el contrario, la mediana de la concentración sérica de E²disminuyó por debajo del LLQ desde la Semana 2 en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg y disminuyó de manera persistente a lo largo del período de tratamiento durante 24 semanas, mientras que en el grupo de acetato de leuprolida, la mediana de la concentración en suero de E²disminuyó hasta LLQ desde la Semana 4 y luego disminuyó de manera persistente a lo largo del período de tratamiento durante 24 semanas.

La concentración sérica de CA125 disminuyó junto con un aumento en la dosis de formulación de Compuesto 1, y los resultados en el grupo de formulación de Compuesto 1 de 40 mg fueron similares a los del grupo de acetato de leuprolida. Los resultados después de la administración durante 24 semanas fueron similares a los de la administración durante ¹²semanas.

Todos los eventos adversos considerados relacionados con el fármaco del estudio fueron de gravedad leve o moderada después de 24 semanas y se recuperaron durante o después de completar la administración del fármaco de estudio. Los principales eventos adversos fueron dolores de cabeza, pero la incidencia de dolores de cabeza fue similar entre la formulación de Compuesto 1 y los grupos de placebo.

En la evaluación de los sujetos se utilizaron diversos cuestionarios, escalas de calificación y similares. La FIG. 144 es un cuestionario ilustrativo de dolor de endometriosis utilizado para análisis psicométricos. La FIG. 145 es una escala ilustrativa de calificaciones de M-B&B utilizada para la dismenorrea, el dolor pélvico y la dispareunia profunda. Las FIG. 146A-C son una escala ilustrativa de síntomas de endometriosis (SEMS) utilizada para análisis psicométricos. Las FIG. 147-A-M son una escala electrónica ilustrativa de síntomas de endometriosis (SEMS) utilizada para análisis psicométricos. Las FIG. 148A-C son un formulario ilustrativo de estados de ánimo utilizado para análisis psicométricos. Las FIG. 149A-C son un cuestionario clínico inicial ilustrativo utilizado para análisis psicométricos. Las FIG. 150A-B son un cuestionario clínico final ilustrativo utilizado para análisis psicométricos. Las FIG. 151A-E son un cuestionario ilustrativo del Perfil de Salud de Endometriosis (EHP-30) utilizado para los análisis de calidad de vida.

Ejemplo de Referencia 8B: Resumen de los Ejemplos 7 y 8A

Este ejemplo resume algunos de los hallazgos descritos anteriormente para los Ejemplos 7 y ⁸A.

Como se usa en los ejemplos, la puntuación de VAS se evaluó mediante una escala de 100 mm. Para la intensidad del dolor, la escala estaba basada en "sin dolor" (puntuación de ⁰) y "peor dolor que se pueda imaginar" (puntuación de 100). La evaluación de VAS del dolor pélvico incluyó: la presencia o ausencia de menstruación, la cantidad de sangrado (si está menstruando); si el sujeto tuvo relaciones sexuales; evaluación de VAS de dispareunia (si el sujeto tuvo relaciones sexuales); cumplimiento de la terapia con el Compuesto 1 de estudio; y el uso de analgésicos. Los puntos anteriores se evaluaron utilizando un diario del paciente que distribuyó el patrocinador. Los sujetos completaron el diario del paciente todos los días durante el período de tratamiento o hasta la terminación anticipada. Si se tomaban analgésicos prohibidos, los sujetos registraban este hecho en el diario del paciente junto con los síntomas de dolor que lo acompañan antes del uso de analgésicos.

Como se usa en los ejemplos, el dolor durante la menstruación y el dolor pélvico no relacionado con la menstruación se evaluaron utilizando puntuaciones de M-B&B y B&B. Los sujetos registraron las puntuaciones de M-B&B en el diario del paciente proporcionado por el patrocinador. Los sujetos completaron el diario del paciente todos los días durante el período de tratamiento o hasta la terminación anticipada. Si se tomaban analgésicos prohibidos, los sujetos registraban este hecho en el diario del paciente junto con los síntomas de dolor que lo acompañan antes del uso de analgésicos. El investigador o subinvestigador evaluó el dolor de cada paciente a través de entrevistas y rellenó un B&B una vez al mes. Los puntos evaluados se muestran a continuación. La puntuación de M-B&B incluyó: dismenorrea (grave, moderada, leve, sin dolor o sin menstruación); dolor pélvico (grave, moderado, leve o sin dolor); dispareunia profunda (grave, moderada, leve, sin dolor, o sin relaciones sexuales). La puntuación de B&B incluía: dismenorrea (grave, moderada, leve, ausente, o no aplicable); dispareunia (grave, moderada, leve, ausente, o no aplicable); dolor pélvico (grave, moderado, leve o ausente); sensibilidad pélvica (grave, moderada, leve o ausente); e induración (grave, moderada, leve o ausente).

Para M-B&B, se utilizó la Escala de Síntomas de Endometriosis (SEMS) para los análisis psicométricos. Las escalas, formatos de diario electrónico, cuestionarios, formularios y similares utilizados en la generación de puntuaciones de M-B&B incluyen, por ejemplo: cuestionario de dolor de endometriosis (véase la FIG. 144); escala de calificación de M-B&B (véase la FIG. 145); SEMS ensayado en sujetos (véanse las FIG. 146A-C); SEMS electrónicos ensayados en sujetos (véanse las FIG. 147A-M); formulario de estados de ánimo (véanse las FIG. 148A-C); cuestionario clínico inicial (véanse las FIG. 149A-C); y cuestionario clínico final (véanse las FIG. 150A-B).

Después de administrar dosis de 40 mg por día durante 28 días consecutivos de Compuesto 1 en una formulación ("formulación de Compuesto 1") que tenía los siguientes excipientes: 122 mg de manitol, 40 mg de celulosa microcristalina, ⁶mg de hidroxipropil celulosa, 10 mg de croscarmelosa sódica, 2 mg de estearato de magnesio, 7,12 mg de hipromelosa 2910, 0,8 mg de dióxido de titanio y 0,08 mg de óxido férrico, y sin un medicamento de reemplazo hormonal, el cambio con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de la escala visual analógica (VAS) (media ± SD) para el dolor pélvico al final del período de 28 días consecutivos fue -2,294 ± 8,9903 mm en el grupo de placebo y -3,761 ± 7,8831 mm en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg. El cambio con respecto al punto de referencia en la puntuación de VAS puede dar como resultado un factor de multiplicación de 1,2 a 2,0 (200 %), particularmente de 1,4 a 1,8 (del 140 al 180 %) y, más particularmente, de 1,5 a 1,7 (del 150 al 170 %), de reducción en el dolor pélvico.

Después de administrar dosis de 40 mg por día durante 84 días consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en la proporción de días sin dolor pélvico en la media de la puntuación de VAS al final de 84 días consecutivos fue de 12,82 ± 26,535 % en el grupo de placebo y de 36,59 ± 34,849 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis de 40 mg por día durante 12 semanas consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de VAS para el dolor pélvico al final del período de 12 semanas consecutivas fue -3,753 ± 10,5018 mm en el grupo de placebo y -10,418 ± 11,0171 mm en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis de 40 mg por día durante 84 días consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en la media de la puntuación de la escala de Biberoglu & Behrman modificada (M-B&B) para el dolor pélvico al final del período de 84 días consecutivos fue -0,172 ± 0,3851 en el grupo de placebo y -0,400 ± 0,4491 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis de 40 mg por día durante 84 días consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en la proporción de días sin dolor pélvico en la media de la puntuación de M-B&B al final de 84 días consecutivos fue de -12,98 ± 27,490 % en el grupo de placebo y de 31,00 ± 36,746 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis de 40 mg por día durante 28 días consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en dismenorrea en la media de la puntuación de VAS al final de 28 días consecutivos fue de -4,547 ± 16,4741 mm en el grupo de placebo y de -10,979 ± 14,8545 mm en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis de 40 mg por día durante 84 días consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en la proporción de días sin dismenorrea en la media de la puntuación de VAS al final de 84 días consecutivos fue de 13,48 ± 34,975 % en el grupo de placebo y de 78,45 ± 29,838 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis de 40 mg por día durante 84 días consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en dismenorrea en la media de la puntuación de M-B&B al final de 84 días consecutivos fue de -0,185 ± 0,5491 en el grupo de placebo y de -1,144 ± 0,5014 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis de 40 mg por día durante 28 días consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en la proporción de días sin dismenorrea en la media de la puntuación de M-B&B al final de 28 días consecutivos fue de 13,75 ± 34,741 % en el grupo de placebo y de 73,98 ± 29,567 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis de 40 mg por día durante 84 días consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en los sujetos sin dismenorrea en la media de la puntuación de Biberoglu & Behrman (B&B) al final de 84 días consecutivos fue de 1,5 % en el grupo de placebo y de 94,3 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Como se usa en los ejemplos, la puntuación de EHP-30 se obtuvo por sujetos que evaluaron y registraron su propia QOL utilizando el cuestionario EHP-30. El cuestionario EHP-30 constaba de 30 preguntas, cada una con 5 opciones de respuesta, como se establece en las FIG. 151A-E.

Después de administrar dosis de 40 mg por día durante 84 días consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en la media del Perfil de Salud de Endometriosis (EHP-30) al final de 84 días consecutivos fue de -5,41 ± 18,421 en el grupo de placebo y de -25,94 ± 19,902 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis de 40 mg por día durante 84 días consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en el dolor pélvico, dismenorrea y dispareunia en la media de VAS fue -3,753 ± 10,5018 mm en el grupo de placebo y -10,418 ± 11,0171 mm en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis de 40 mg por día durante 84 días consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en los sujetos sin dispareunia en la media de la puntuación de M-B&B al final de 84 días consecutivos fue del 38,9 % en el grupo de placebo y del 51,3 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis de 40 mg por día durante 84 días consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en la proporción de días sin dispareunia profunda en la media de la puntuación de M-B&B al final de 84 días consecutivos fue del 1,69 ± 35,861 % en el grupo de placebo y del 8,15 ± 43,20 % en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Después de administrar dosis de 40 mg por día durante 84 días consecutivas de la formulación de Compuesto 1, el cambio con respecto al punto de referencia en dispareunia profunda en la media de la puntuación de M-B&B al final de 84 días consecutivos fue de -0,003 ± 0,3796 en el grupo de placebo y de -0,097 ± 0,4325 en la formulación de Compuesto 1 de 40 mg.

Ejemplo ⁹ ^: Estudio de la farmacocinética, farmacodinámica y seguridad del compuesto 1 con o sin dosis bajas de estradiol/acetato de noretindrona en mujeres premenopáusicas sanas

Este fue un estudio aleatorizado, sin enmascaramiento, de dosis repetidas de Compuesto 1 solo una vez al día o de Compuesto 1 combinado con terapia hormonal sustitutiva (combinación E²/NETA) para evaluar la seguridad, incluyendo marcadores de la resorción ósea, farmacocinética y farmacodinámica como criterios de valoración.

El Compuesto 1 (40 mg una vez al día) redujo significativamente el sangrado menstrual abundante asociado a los FU en un estudio de fase 2: el 83,6 % de los pacientes consiguieron una puntuación de PBAC <10 durante 12 semanas de tratamiento, en comparación con el 0 % que recibió placebo (Hoshiai. Presentado en ACOG. Obstet Gynecol, 2017; 1 de mayo, 87S:29).

En este estudio, se recopilaron datos de PK, de PD y de seguridad durante un tratamiento de ⁶semanas con Compuesto 1 de 40 mg o Compuesto 1 más una dosis baja de terapia sustitutiva de E²/acetato de noretindrona ([E²/NETA] 1 mg/0,5 mg) en mujeres premenopáusicas sanas.

Métodos: Este fue un estudio de fase 1 de ⁶semanas, aleatorizado, sin enmascaramiento, de grupos paralelos, realizado en 4 centros en Estados Unidos. Las mujeres se aleatorizaron para recibir Compuesto 1 de 40 mg o Compuesto 1 de 40 mg más un complemento sustitutivo (E²/NETA 1 mg/0,5 mg) una vez al día durante ⁶semanas. El primer día de dosificación fue el Día 1 al ⁶del ciclo menstrual. Se prohibieron las preparaciones hormonales durante al menos 3 meses antes de la selección. A lo largo del estudio se recogieron muestras farmacocinéticas (Compuesto 1, E², estrona, NETA) y farmacodinámicas, incluyendo telopéptido N y C. Los síntomas vasomotores se obtuvieron mediante un diario (desde la selección hasta el seguimiento).

Características demográficas: se inscribieron cuarenta y ocho mujeres premenopáusicas sanas y 46 completaron el estudio. Una retiró el consentimiento el Día 53 y otra abandonó el seguimiento el Día 64. La mayoría de los sujetos eran caucásicos (73 %) o afroamericanos (17 %), de 20 a 47 años de edad, con un índice de masa corporal de 19,9 a 33,7 kg/m².

Farmacocinética: la exposición al compuesto 1 en plasma no se vio significativamente afectada por el estradiol/acetato de noretindrona (Tabla ⁶).

Las exposiciones a E²y NETA observadas (AUC) en este estudio (1080 pg*h/ml y 25,1 ng*h/ml en la Semana 3, respectivamente) no fueron mayores que las observadas en mujeres posmenopáusicas sanas que recibieron la misma dosis de la combinación E²/NETA en un estudio histórico (1621 pg*h/ml y 47,7 ng*h/ml, respectivamente). (Activella NDA 20-970 disponible en www.accessdata.fda.gov. Consultado el ⁶de junio de 2017).

La exposición al estradiol fue 3,3 veces mayor durante el tratamiento con el Compuesto 1 y la terapia sustitutiva en comparación con el Compuesto 1 solo (Tabla 10). Estas exposiciones más altas pueden tener el potencial de minimizar los efectos sobre la pérdida ósea.

Tabla 10. Media geométrica (% CV) Semana 6 Parámetros Farmacocinéticos Analito: Compuesto 1 Estradiol Noretindrona Parámetro PK Comp. 1 Comp. 1 Comp. 1 complemento complemento complemento Comp. 1 sustitutivo Comp. 1 sustitutivo Comp. 1 sustitutivo Cmáx (ng/ml) 17,6 18,7 (101 %) 11,7 43,1 (46,7 %) NA 5,00 (30,7 %)

(48,3 %) (185 %)

AUC^0-24116 130 (72,9 %) 229 727 (46,4 %) NA 23,2 (48,2 %)

Farmacodinámica: Se observó una supresión rápida de FSH, LH, estradiol (E²) y progesterona (P) después del inicio del Tratamiento A (Compuesto 1 de 40 mg). Las concentraciones en suero de estradiol (E¹) y estrona fueron consistentemente más altas en los sujetos que recibieron el Tratamiento B (Compuesto 1 de 40 mg con coadministración de E²/NETA [1 mg/0,5 mg]) en comparación con el Compuesto 1 solo (mediana de concentración previa a la dosis en el Día 43 de 27 pg/ml en comparación con 5,46 pg/ml, respectivamente). En la FIG. 168 se muestra un gráfico de dispersión de AUC^0-24de Compuesto 1 en comparación con la concentración Cpromedio de estradiol en la Semana ⁶. A todos los sujetos se les administró la misma dosis de Compuesto 1 (40 mg una vez al día), pero debido al metabolismo individual puede haber alguna variación en el AUC^0-24del compuesto. Como se puede ver en el gráfico, un valor de AUC^0-24más alto del Compuesto 1 se correlacionaba con una concentración Cpromedio de estradiol más baja en sujetos a los que no se les coadministró la terapia hormonal sustitutiva. Sin embargo, sorprendentemente, en sujetos a los que se les administró la terapia sustitutiva, no hubo la misma correlación entre un valor de AUC^0-24más alto y una Cpromedio de estradiol más baja. Más bien, los niveles de estradiol en los sujetos a los que se les administró la terapia sustitutiva fueron relativamente planos, aunque el valor de AUC^0-24fuera diferente. La supresión total de estrógenos a través de la administración del Compuesto 1 junto con la coadministración de E²/NETA condujo a una mayor consistencia en los niveles de E², en comparación con la administración del Compuesto 1 solo.

Esta mayor concentración de estradiol reduce la resorción ósea y se refleja en los marcadores de resorción telopéptido N (NTx) y telopéptido C (CTx), que se redujeron significativamente con la adición de E²/NETA 1 mg/0,5 mg en comparación con el Compuesto 1 de 40 mg solo. La adición de estradiol/noretindrona mitigó significativamente el aumento de telopéptido C y telopéptido N resultante del tratamiento con el Compuesto 1, una indicación de reabsorción ósea reducida (FiG. 165). La FIG. 169 proporciona un gráfico de dispersión de la Cpromedio de estradiol en comparación con el cambio con respecto al punto de referencia de telopéptido N en la Semana 6. Esta figura muestra que en el grupo al que se le administró el Compuesto 1 sin terapia sustitutiva, el estradiol más bajo se correlacionaba con un mayor cambio con respecto al telopéptido N inicial, indicando un mayor recambio óseo. Sin embargo, en el grupo al que se le coadministró la terapia sustitutiva, el nivel de Cpromedio de estradiol presentó un intervalo más estrecho entre los sujetos, y el cambio con respecto al telopéptido N en el punto de referencia no fue tan grande, indicando un menor recambio óseo. Se muestra una tendencia similar en la FIG. 170, que representa la Cpromedio de estradiol en comparación con el cambio con respecto al telopéptido C en el punto de referencia en la Semana 6. La FIG. 171 muestra un gráfico de diagrama de caja del grado de sangrado menstrual informado por el sujeto frente a la Cpromedio de estradiol en la Semana 6. Como se observa en la figura, un nivel más alto de estradiol se correlacionaba con un grado más alto de sangrado menstrual informado por el sujeto en el grupo que recibió el Compuesto 1, sin que esta tendencia fuera evidente en los sujetos que recibieron el Compuesto 1 y E²/NETA.

Los sujetos que recibieron tratamiento exógeno con E²/NETA tuvieron exposiciones más altas a estradiol y estrona en comparación con los que recibieron el Compuesto 1 solo. Después de múltiples dosis del Tratamiento A (Compuesto 1 de 40 mg) o Tratamiento B (Compuesto 1 de 40 mg y E²/NETA [1 mg/0,5 mg]), los perfiles de media de concentración en suero de E²frente al tiempo en la Semana 3 y la Semana 6 fueron similares en forma dentro de cada tratamiento, con una baja relación entre máximo y mínimo. Las concentraciones absolutas de estradiol fueron más altas en el Tratamiento B y siguieron un perfil farmacocinético oral típico. Las concentraciones ligeramente más altas en la Semana 3 en comparación con la Semana 6 dentro de cada tratamiento pueden ser el resultado de la variación biológica. La coadministración del Compuesto 1 y E²/NETA dio como resultado un nivel de estradiol en suero 3,3 veces mayor y una extensión general de la exposición (Cmáx y AUC^0-24). Los valores de la mediana de Cvalle y Cmáx de aproximadamente 25 y 45 pg/ml, respectivamente, son similares al intervalo informado para mitigar los efectos de reabsorción ósea del estado hipoestrogénico producido normalmente por los agonistas de GnRH. De manera similar, la coadministración del Compuesto 1 y E²/NETA dio como resultado un pico de estrona en suero de aproximadamente 9 a 12 veces mayor y una extensión general de la exposición (Cmáx y AUC^0-24). El porcentaje de sujetos cuyas concentraciones de estradiol previas a la dosis eran <10 pg/ml o <20 pg/ml fue mayor después de la administración del Compuesto 1 solo en comparación con la administración del Compuesto 1 y E²/NETA. Las tablas 11 y 12 proporcionan parámetros farmacocinéticos para los dos grupos de tratamiento en las Semanas 3 y 6. En la tabla 13 se ha recopilado la mediana (percentil 25, percentil 75) de Cpromedio, Cmáx y Cvalle para los datos de estradiol en la Semana 3 y la Semana 6.

Tabla 11. Parámetros Farmacocinéticos no Compartimentales de Estradiol en Suero y Estadísticos de ___________________ Resumen Separados por Tratamiento y Semana (Población PK)___________________

Tratamiento A: Compuesto 1 Tratamiento B: Compuesto 140 mg y E ² /NETA (1 __________40 mg______________________________ mg/0,5 mg)________________ Semana 3 (N = Semana 6 (N =

Parámetro PK 23) Semana 3 (N = 23) Semana 6 (N = 22)

21)

Cmáx (pg/ml) 42.8 (124) 28,5 (55,3) 68,6 (94,5) 46.8 (17,3) tLma .x (h) 8 (0,00, 24,00) 2 (0,00, 24,00) 6 (0,50, 12,00) 3 (0,50, 12,00) AUC^0-24(pgh/ml) 693 (1900)a 480 (917)b 1080 (1050) 784 (262) Cvalle (pg/ml) 38,3 (124) 20 (54,3) 30,2 (23,2) 20.8 (7,81) Cpromedio (pg/ml) 28.9 (79,1)a 20,0 (38,2)b 44,9 (43,8) 32,6 (10,9) t1/2(h) NA 12,5 (3,23)c 19,7 (7,16)d 17,1 (4,03)e Abreviaturas: h = hora; N = número de sujetos; NA = No aplicable; SD = desviación típica. Se muestra la media aritmética (SD) excepto para tmáx, donde se muestran la mediana y el intervalo (mínimo, máximo).

a N = 21. No se notificaron valores para AUC^0-24y Cpromedio para los Sujetos 1004 y 4008.

b N = 19. No se notificaron valores para AUC^0-24y Cpromedio para los Sujetos 2001 y 2011.

c N = 4. Solo se notificaron valores para t-i^/2para 4 sujetos (Sujetos 2008, 3001, 3005 y 3014).

d N = 13. No se notificaron valores para t i ^/2para los Sujetos 1003, 2002, 2003, 2007, 2012, 3002, 3009, 3013, 4005 y 4012.

e N = 15. No se notificaron valores para t-i^/2para los Sujetos 1003, 2007, 3004, 3006, 3009, 3011 y 4002._________ Tabla 12. Mediana de Cmáx y Cvaiie Resumen de estadísticos separados por tratamiento y semana (población ____________________________________________ PK)____________________________________________

Tratamiento B: Compuesto 140 mg y E ² /NETA (1 Tratamiento A: Compuesto 140 mg mg/0,5 mg) Semana 3 (N = 23) Semana 6 (N = Semana 3 (N = 23) Semana 6 (N = 22) Parámetro PK 21)

Cmáx (pg/ml) 9,55 (4,55, 606) 7,22 (2,74, 255) 44,7 (12,2, 487) 49,2 (13,0, 78,9) Cvalle (pg/ml) 6,40 (2,56, 606) 5,77 (2,50, 255)

22,6 (3,02, 104) 21,4 (3,60, 39,0) Abreviaturas: h = hora; N = número de sujetos.

Se muestra la mediana (mínimo, máximo).

Tabla 13. Mediana (mín, máx) [percentil 25, percentil 75] de Cpromedio, Cmáx y Cvaiie para E ² en la Semana 3 y la Semana 6

Tratamiento A: 40 mg de Compuesto 1 Tratamiento B: 40 mg de Compuesto 1 y _{Parámetro PK}E²/NETA (1 mg/0,5 mg)

Semana 3 (N = 23) Semana 6 (N = 21) Semana 3 (N = 23) Semana 6 (N = 22) 7,84 (3,91, 371) 6,17 (2,89, 170) [4,72 32,8 (6,50, 227) [26,2, 31,5 (7,73, 50,2) [27,2, Cpromedio (pg/ml) [4,60, 19,7] 18,0] 44,2] 42,2]

9,55 (4,55, 606) 7,22 (2,74, 255) [5,10, 44,7 (12,2, 487) [36,7, 49,2 (13,0, 78,9) [34,4, Cmáx (pg/ml) [5,41, 33,9] 35,1] 56,7] 61,1]

6,40 (2,56, 606) 5,77 (2,50, 255) [3,66, 22,6 (3,02, 104) [16,5, 21,4 (3,60, 39,0) [16,2, Cvalle (pg/ml) [3,94, 29,2] _______ 115]_______ _______ 298 _________________ 25,7]_______

Como se observa en la Tabla 13, el grupo de Tratamiento B tuvo una Cpromedio (pg/ml) de estradiol en la Semana 3 de 32,8, con un mínimo de 6,50, un máximo de 227, percentil 25 de 26,2 y percentil 75 de 44,2. En la semana 6, el grupo de Tratamiento B tuvo una Cpromedio (pg/ml) de estradiol de 31,5, con un mínimo de 7,73, un máximo de 50,2, percentil 25 de 27,2 y percentil 75 de 42,2. Estos intervalos de E²son más estrechos que los que se han presentado para un tratamiento de tipo de ajuste de la dosis con elagolix, en el que no se suprimen por completo los estrógenos, sino que el antagonista de GnRH (elagolix) se administra para disminuir los estrógenos endógenos hasta que se encuentra dentro de la ventana terapéutica. Se informó que la administración de 150 mg de elagolix (una dosis que no produce la supresión completa) logró un nivel medio de estradiol de 30,3 pg/ml, pero con percentiles 25 y 75 de 17,8 y 64,1, respectivamente. (Véase Diamond et al., Reprod. Sci. March 2014, 21(3):363-371). En un estudio separado, se observó que la administración de 150 mg de elagolix durante 12 semanas conseguía una mediana (mín., máx.) de la concentración de la estradiol de 36,40 (4,5, 247,0), 39,60 (6,8, 182,00) y 36,70 (2,5, 521,00) en las semanas 4, 8 y 12, respectivamente. (Véase N. Acs, et al., Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders (2015), 7(2): 56-62). Se logró una mayor consistencia de los niveles de estradiol con la supresión total de estrógeno mediante la administración del Compuesto 1, junto con la coadministración de terapia hormonal sustitutiva.

Tabla 14. Parámetros Farmacocinéticos no Compartimentales de Compuesto 1 en Plasma y Estadísticos de ___________________ Resumen Separados por Tratamiento y Semana (Población PK)___________________

Tratamiento A: Compuesto 140 mg Tratamiento B: Compuesto 140 mg y E²/NETA (1 _{mg/0,5 mg)}

Semana 3 (N = Semana 6 (N =

Parámetro PK 25) 25) Semana 3 (N = 23) Semana 6 (N = 22) Cmáx (ng/ml) 21,8 (14,7) 19,5 (10) 23,8 (17) 26 (21,4)

tmáx (h) 2,02 (0,48, 4,05) 2(0,5, 4) 3 (0,5, 4) 3 (0,5, 6)

AUCü_,24(ng h/ml) 133 (61,2) 125 (43,3) 148 (87) 157 (94,7)

Cvalle (ng/ml) 2,57 (1,08) 2,45 (0,935) 2,8 (1,56) 2,96 (1,74)

Cprom (ng/ml) 5,53 (2,55) 5,2 (1,8) 6,17 (3,62) 6,53 (3,94)

t-,/2 (h) 16,7 (4,88)a 17,1 (6,16)b 15,4 (5,56)c 17,6 (5,83)c Abreviaturas: h = hora; N = número de sujetos; SD = desviación típica.

Se muestra la media aritmética (SD) excepto para tmáx, donde se muestran la mediana y el intervalo (mínimo, máximo).

a N = 22). No se notificaron valores para t-i^/2para los Sujetos 2006, 4001 y 4011.

b N = 23. No se notificaron valores para 1/2 para los Sujetos 1001 y 3014.

c N = 18. No se notificaron valores para t-i^/2para los Sujetos 1003, 2003, 2007, 3004 y 3009 para la Semana 3 y para los Sujetos 2002, 3002, 3013 y 4002 para la Semana 6.___________________________________________

La Tabla 14 resume algunos parámetros farmacocinéticos de los dos grupos de tratamiento en la semana 3 y la semana 6. Después de múltiples dosis del Tratamiento A (Compuesto 1 de 40 mg) o Tratamiento B (Compuesto 1 de 40 mg y E²/NETA [1 mg/0,5 mg]), dentro de cada tratamiento, los perfiles de media de concentración en plasma del Compuesto 1 frente al tiempo en la Semana 3 y la Semana 6 fueron visualmente similares. Los parámetros farmacocinéticos en plasma del Compuesto 1 después del tratamiento con el Tratamiento A (Compuesto 1, 40 mg) y el Tratamiento B (Compuesto 1, 40 mg y E²/NETA [1 mg/0,5 mg]) tuvieron un pico y una extensión general de la exposición (Cmáx y AUC^0-24) similares. En general, el estado estacionario se consiguió dentro de un período de 1 a 2 semanas tras la administración del Compuesto 1 QD. La exposición al Compuesto 1 no se vio afectada por la adición de E²/NETA, lo cual fue consistente con el bajo potencial de interacción fármaco-fármaco de E²/NETA. No hubo relación entre el índice de masa corporal y la farmacocinética del Compuesto 1, como se demuestra por la FIG. 175.

Tabla 15. Resumen de Menstruación Durante los Últimos 28 días de Tratamiento Tratamiento A: Tratamiento B: Compuesto 140 mg

Compuesto 140 mg (N = y E²/NETA (1 mg/0,5 mg) (N = 23) n Total (N = 48) Categoría 25) n (%) (%) n (%) Sin sangrado 18 (72,0%) 9 (39,1 %) 27 (56,3%) Sin sangrado

ligero/normal/abundante (es

decir, sin sangrado excepto

manchado) 22 (88,0%) 11 (47,8%) 33 (68,8%) Sin sangrado 23 (92,0%) 14 (60,9%) 37 (77,1 %) normal/abundante

Abreviaturas: n = número de observaciones no perdidas; N = número de sujetos.

La Tabla 15 resume la menstruación de los sujetos durante 28 días de tratamiento. En términos generales, la mayoría de las mujeres notificaron la mayor incidencia de eventos de sangrado uterino en los Días 1 y 2 de su ciclo menstrual (Días 1 a 6), comunicando 42 de 48 sujetos (87,5 %) y 32 de 48 sujetos (66,7 %) sangrado los Días 1 y 2, respectivamente. El Día 1 de dosificación se programó para que coincidiera con el Día 1-6 del ciclo menstrual del sujeto. Después del Día 2, el número de sujetos que notificaron sangrado disminuyó y, en general, <10 de 48 sujetos (20,8 %) notificaron sangrado cada día a lo largo de la duración del estudio (Días 3 a 58). Después del Día 28, el número de sujetos que notificaron sangrado fue generalmente <5 de 48 sujetos (10,4 %). En general, se observó una mayor incidencia de sangrado después del Tratamiento B (Compuesto 1, 40 mg y E²/NETA [1 mg/0,5 mg]) en comparación con el Tratamiento A (Compuesto 1, 40 mg). Durante los últimos 28 días de tratamiento, la mayoría de los sujetos notificaron ausencia de sangrado ligero, normal o abundante (33 de 48 sujetos [68,8 %]) y ausencia de sangrado normal o abundante (37 de 48 sujetos [77,1 %]) y estos números fueron mayores después del Tratamiento A (Compuesto 1, 40 mg) (22 de 25 sujetos [88,0 %] y 23 de 25 sujetos [92,0 %], respectivamente) en comparación con el Tratamiento B (Compuesto 1, 40 mg y E2/NETA [1,0 mg/0,5 mg]) (11 de 23 sujetos [47,8 %] y 14 de 23 sujetos [60,9 %], respectivamente).

La FIG. 163 proporciona además dos gráficos que demuestran el efecto sobre los niveles de estradiol en suero de los dos tratamientos diferentes. Como se muestra en el gráfico de la izquierda, la administración del Compuesto 1 una vez al día da como resultado una concentración de estradiol en suero que está sistemáticamente por debajo de 10 pg/ml durante varias semanas. Los sujetos a los que se les administró terapia sustitutiva de E²/NETA también tuvieron una concentración mínima constante de estradiol en suero medida en cada visita de estudio, pero que era superior al umbral de 20 pg/ml. Como se muestra en el gráfico de la derecha, la mediana de la concentración de estradiol durante la visita de la semana 3 se mantuvo entre 20 pg/ml y 50 pg/ml durante las 24 horas siguientes a la administración del Compuesto 1 y E²/NETA. La administración del Compuesto 1 sin un medicamento de reemplazo hormonal dio como resultado niveles de estradiol en suero por debajo de 10 pg/ml durante las siguientes 24 horas.

Seguridad: Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia (>10 %) fueron sofocos, dolor de cabeza, náuseas y eventos de sangrado uterino (retrasado, irregular). La mayoría de los eventos adversos fueron de gravedad leve.

Un sujeto experimentó 2 eventos adversos graves (síncope y dolor torácico) no relacionados con el fármaco de estudio y relacionados con una enfermedad vírica. No hubo muertes, retiradas debido a eventos adversos o embarazos notificados.

Diario de sofocos: Los sujetos notificaron tanto una disminución en la frecuencia (FIG. 166) como en la gravedad de los sofocos con la adición de la terapia sustitutiva. Se observó que cada uno de los tratamientos del estudio (Tratamiento A [Compuesto 1, 40 mg] o Tratamiento B [Compuesto 1, 40 mg y E²/NETA, 1 mg/0,5 mg]) mitigaba la incidencia de sangrado menstrual durante el estudio; las proporciones de sujetos que no notificaron sangrado menstrual (excepto manchado) durante los últimos 28 días de tratamiento fueron 88,0% y 47,8% después del tratamiento con el Compuesto 1 solo o el Compuesto 1 y E²/NETA, respectivamente. Durante la semana 6 de tratamiento, la adición de la terapia sustitutiva: (1) redujo la proporción de sujetos que notificaron sofocos del 60 % al 17 %; (2) redujo el número promedio de sofocos por sujeto (cualquier gravedad) de 72,6 a 12,6; y (3) en sujetos que notificaron sofocos intensos, el número se redujo de 63,2 (n = 5 sujetos) a 9,0 (n = 2 sujetos).

En términos generales, el Tratamiento A (Compuesto 1, 40 mg) administrado una vez al día, solo y el Tratamiento B (Compuesto 1, 40 mg en combinación con terapia hormonal sustitutiva con E²/NETA [1 mg/0,5 mg]), fueron generalmente bien tolerados en esta población de estudio de mujeres premenopáusicas sanas tratadas durante 6 semanas. Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos para la combinación del Compuesto 1 y E²/NETA, incluyendo los valores de mediana Cvalle de estradiol de aproximadamente 25 pg/ml y los valores de Cmáx valores de aproximadamente 45 pg/ml, el intervalo asociado a la reducción de la resorción ósea, apoyan el uso de esta combinación en estudios de fase 3 que evalúan el sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos y el dolor asociado a la endometriosis.

Los datos presentados aquí demuestran que el Compuesto 1 a 40 mg una vez al día suprime de manera fiable el estradiol a niveles bajos en mujeres en edad reproductiva, pero puede producir sofocos y síntomas vasomotores, así como un aumento de los marcadores de recambio óseo tales como el telopéptido N y el telopéptido C. La coadministración de la terapia hormonal sustitutiva que consiste en 1,0 mg de estradiol y 0,5 mg de acetato de noretindrona con el Compuesto 1 disminuyó los sofocos y los síntomas vasomotores en la mayoría de las mujeres.

Sin embargo, algunas mujeres siguen teniendo sofocos clínicamente relevantes a pesar de la terapia complementaria con 1,0 mg de estradiol. Estos datos sugieren que, contrariamente a lo que cabría esperar, una dosis más alta, concretamente 1,5 mg-5 mg de estradiol, tal como 2,0 mg-4,0 mg de estradiol, combinado con hasta 2,0 mg, tal como 1,5-2 mg o 1,25 mg-2 mg, 1,5 mg-2 mg o 1,75-2 mg, de acetato de noretindrona, coadministrada con el Compuesto 1, 20 mg-120 mg, por ejemplo 40 mg una vez al día, puede usarse sin afectar a la eficacia del Compuesto 1 para reducir los síntomas de los fibromas uterinos o la endometriosis en algunas mujeres. Por otro lado, la mayor cantidad de complemento hormonal sustitutivo puede mejorar los sofocos incluso en mujeres que experimentan síntomas vasomotores clínicamente significativos mientras toman el Compuesto 1 y una dosis más baja de medicamento de reemplazo hormonal.

La evaluación de los marcadores de recambio óseo puede indicar que la coadministración de 1,0 mg de estradiol y 0,5 mg de acetato de noretindrona como terapia hormonal sustitutiva con el Compuesto 1, por ejemplo, 40 mg una vez al día, no mitiga por completo el recambio óseo al valor inicial en todas las mujeres. Los datos del marcador de recambio óseo indican que, en algunas mujeres, pueden ser necesarias dosis superiores a 1,0 mg de estradiol coadministrado con el Compuesto 1.

Como se ve en la FIG. 164, la coadministración del Compuesto 1 y complemento sustitutivo de E²/NETA hizo que la media de estradiol en suero estuviera dentro de la ventana terapéutica de 20-50 pg/ml. Sin embargo, como indican las barras de error para cada punto de tiempo (desviación típica), el nivel de estradiol en suero de algunos sujetos cayó fuera de esta ventana. Esto puede deberse a diferencias en la absorción o el metabolismo. Por tanto, en ciertas poblaciones de mujeres, puede ser beneficioso aumentar la dosis del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, para quienes están por encima del límite superior de 50 pg/ml), o aumentar la dosis de estradiol (por ejemplo, para quienes están por debajo del límite inferior de 20 pg/ml).

Si el estradiol en suero es demasiado alto, se podría esperar una eficacia reducida para tratar los síntomas de los fibromas uterinos (UF) y la endometriosis. Si el estradiol en suero es demasiado bajo, se podría esperar una mayor pérdida de densidad mineral ósea y síntomas vasomotores/sofocos. Por tanto, se puede esperar que si bien el aumento de la terapia hormonal sustitutiva ayudaría a aumentar el estradiol en suero (previniendo mejor la pérdida de densidad mineral ósea/síntomas vasomotores/sofocos), cuanto mayor sea el estradiol más allá de la ventana terapéutica, menos eficaz es el impacto en la reducción de los síntomas de los fibromas uterinos y la endometriosis. Con la terapia hormonal sustitutiva, se podría predecir que la eficacia del Compuesto 1 disminuiría. Esto se observó en los datos de eficacia de fase 2 cuando se coadministró la terapia hormonal sustitutiva con elagolix, otro antagonista de GnRH, frente a elagolix solo. El aumento de la dosis de complemento sustitutivo podría conducir a un nivel más alto de estradiol y disminuir la eficacia para reducir el sangrado asociado a los fibromas uterinos o el dolor asociado a la endometriosis. Sin embargo, contrariamente a estas expectativas, en este estudio de fase 1 se descubrió que, sorprendentemente, la eficacia del Compuesto 1 con y sin complemento sustitutivo actuaba mejorando los síntomas de un estado hipoestrogénico en la mayoría de las mujeres, pero no en todas. Estos resultados pueden sugerir que el tratamiento de los fibromas uterinos, adenomiosis, sangrado menstrual abundante y/o endometriosis con el Compuesto 1 junto con complemento sustitutivo es un método de tratamiento preferible a la monoterapia con el Compuesto 1.

Asimismo, estos datos también sugieren que es posible aumentar aún más la dosis de la terapia hormonal sustitutiva para reducir los efectos secundarios de la terapia con antagonistas de GnRH sin perder la eficacia del tratamiento, p. ej., la reducción de los síntomas de los fibromas uterinos, adenomiosis, sangrado menstrual abundante o endometriosis.

La terapia hormonal sustitutiva dio como resultado concentraciones plasmáticas de estradiol que mitigaron la reabsorción ósea y los síntomas vasomotores asociados a la administración del Compuesto 1 solo. Este estudio sugiere además la evaluación del Compuesto 1 en combinación con la terapia sustitutiva. Se puede encontrar una descripción de estudios de fase 3 del Compuesto 1, 40 mg coadministrado con terapia de refuerzo hormonal en mujeres con fibromas uterinos y endometriosis en ClinicalTrials.gov; NCT03049735, NCT03103087, NCT03204318 y NCT03204331.

Ejemplo de Referencia 10: Estudio de fase 3 multicéntrico, aleatorizado, de doble enmascaramiento, de grupos paralelos, para evaluar la eficacia y seguridad del compuesto oral 1 (40 mg) en comparación con la leuprorelina en el tratamiento de los fibromas uterinos

Este fue un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, de doble enmascaramiento, de grupos paralelos, de no inferioridad para evaluar la eficacia y seguridad del Compuesto 1 administrado por vía oral en una dosis diaria de 40 mg durante 24 semanas, en comparación con la inyección de leuprorelina (una vez cada 4 semanas, 1,88 mg o 3,75 mg subcutáneos [SC]/vez) en sujetos premenopáusicos > 20 años de edad con fibromas uterinos sintomáticos. El objetivo principal de este estudio fue evaluar la eficacia del Compuesto 1,40 mg administrados por vía oral una vez al día durante l2 semanas.

Los sujetos tenían 20 años o más inclusive, con fibromas uterinos. Se aleatorizaron 281 sujetos en total y se dividieron en un grupo de Compuesto 1 (139 sujetos) y un grupo de leuprorelina (142 sujetos). El número de centros para este estudio fue de aproximadamente 40.

A los sujetos del grupo del Compuesto 1 se les administraron por vía oral 40 mg de Compuesto 1 o placebo una vez al día antes del desayuno. A los sujetos con leuprorelina se les administraron 1,88 mg de leuprorelina, 3,75 mg de leuprorelina o placebo por vía subcutánea una vez cada 4 semanas. La duración del tratamiento para ambos grupos fue de 24 semanas y el período de seguimiento fue de 4 semanas.

La evaluación incluyó respuestas al cuestionario sobre síntomas de fibroma uterino y calidad de vida proporcionado en las FIG. 3A-3C; respuestas al cuestionario de productividad laboral y deterioro de la actividad: salud general proporcionada en las FIG. 66A-66B; pruebas de laboratorio clínico para hematología, química, análisis de orina, hormonas y marcadores bioquímicos del metabolismo óseo.

El criterio principal de valoración de este estudio fue la proporción de sujetos con una puntuación total de PBAC de < 10 desde la Semana 6 a la 12. Los criterios de valoración secundarios para este estudio incluyeron: la proporción de sujetos con una puntuación total de PBAC de < 10 (desde la Semana 2 a la 6, desde la Semana 18 a la 24 y durante las 6 semanas previas a la dosis final del fármaco del estudio); volúmenes de mioma (Semanas 2, 4, 8, 12 y 24) (A lo largo del estudio, solo se midió el mioma más grande entre los medibles en la VISITA 1; volúmenes uterinos (Semana 2, 4, 8, 12 y 24); hemoglobina (HGB) (Semana 4, 8, 12, 16, 20, 24 y Seguimiento); Puntuación de la escala de calificación numérica (NRS) (desde la Semana 6 a la 12, desde la Semana 2 a la 6, desde la Semana 18 a la 24, y durante 6 semanas antes de la dosis final); y puntuación de síntomas de fibroma uterino y QOL (UFS-QOL) (Semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24 y seguimiento). Los criterios de valoración secundarios para la seguridad incluyeron: eventos adversos (EA), constantes vitales, peso, Electrocardiograma estándar de 12 derivaciones (ECG), pruebas de laboratorio clínico, DMO, marcadores bioquímicos del metabolismo óseo (telopéptido N en suero [NTELOP] y fosfatasa alcalina específica del hueso [BAP])

Otros criterios de valoración relacionados con la eficacia incluyeron: hematocrito (HTC), hierro en suero (Fe) y ferritina en suero (Semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24 y Seguimiento); uso de medicamentos analgésicos durante el Tratamiento (desde la Semana 6 a la 12, desde la Semana 2 a la 6, desde la Semana 18 a la 24, y durante 6 semanas antes de la dosis final); y Cuestionario de Productividad Laboral y Deterioro de la Actividad: Salud General (WPAI:GH) (Semana 2, 4, 8, 12 y 24).

Otros criterios de valoración relacionados con la seguridad incluyeron: el período desde la última dosis del fármaco de estudio hasta el regreso de los ciclos menstruales, y los efectos farmacodinámicos incluyeron: LH, FSH, estradiol y progesterona (Semana 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 y Seguimiento).

La Tabla 16 resume la disposición de los sujetos en este estudio. La Tabla 17 resume los datos demográficos de los sujetos. La Tabla 18 proporciona un resumen de los eventos adversos. La Tabla 19 es un resumen de los eventos adversos notificados en un 5% o más de los sujetos en cualquier grupo de tratamiento. La Tabla 20 resume los eventos adversos que conducen a la interrupción. La Tabla 21 es un resumen de sujetos con pruebas de función hepática marcadamente anormales.

Tabla 16. Disposición de sujetos

Número de Sujetos (%)

Compuesto 140 mg N = 139 ^L

_N ^e

₌ ^up

₁ ^r

₄ ^o

₂ ^relinaTotal (N = 281) Fármaco de estudio completado 122 (87,8) 131 (92,3) 253 (90,0) Fármaco de estudio suspendido

_{prematuramente}16 (11,5) 11 (7,7) 27 (9,6) Muerte 0(0,0) 0 (0,0) 0(0,0) Evento adverso 10 (62,5) 7 (63,6) 17 (63,0) Desviación del protocolo 2 (12,5) 0 (0,0) 2 (7,4) Pérdida de seguimiento 0(0,0) 0 (0,0) 0(0,0) Retirada por parte del sujeto 1 (6,3) 2 (18,2) 3 (11,1) Estudio terminado por el

patrocinador 0(0,0) 0 (0,0) 0(0,0) Embarazo 0(0,0) 0 (0,0) 0(0,0)

Falta de eficacia 0(0,0) 1 (9,1) 1 (3,7) Pérdida de densidad mineral ósea 0(0,0) 0 (0,0) 0(0,0)

(continuación)

Número de Sujetos (%)

Compuesto 140 mg N = 139 ^L

_N ^e

₌ ^uprorelina

₁₄₂Total (N = 281) Fármaco de estudio completado 122 (87,8) 131 (92,3) 253 (90,0) Recuperación que conduce a una

_cirugía2 (12,5) 1 (9,1) 3 (11,1) Reducción de la concentración de

_HGB1 (6,3) 0 (0,0) 1 (3,7) Otros 0(0,0) 0 (0,0) 0(0,0)

Tabla 17. Datos Demográficos de los Sujetos

Compuesto 1 (N = 139) Leuprorelina (N = 142) Edad (años)

Media 43,2 42,6

SD 4,98 5,27

IMC (kg/m2) en el Punto de Referencia

Media 22,78 23,43

SD 3,506 3,657

Experiencia de parto (N[%]) 74 (53,2) 75 (52,8)

Duración de la Enfermedad (años)

Media 4,36 4,72

SD 5,037 5,073

Tipo de fibroma uterino

Fibroma subseroso (N[%]) 54 (38,8) 53 (37,3)

Fibroma intramural (N[%]) 117 (84,2) 112 (78,9)

Fibroma submucoso (N[%]) 13 (9,4) 20 (14,1)

Fibroma Cervical (N[%]) 0 (0,0) 0 (0,0)

Volumen del Mioma en el Punto de A l “199 OR

Referencia (cm3) Media

SD 126,533 124,270

Volumen del Útero en el Punto de

Referencia (cm3) Media ^{406,25 379,07}

SD 392,354 331,568

Puntuación PBAC en el Punto de

Referencia

Media 254,3 263,7

SD 155,28 171,33

Puntuación UFS-QOL en el Punto de

Referencia

Gravedad de los Síntomas

Media 28,4 29,7

SD 14,38 15,18

QOL relacionada con la salud (HRQL)

Total

Media 80,2 76,8

SD 16,73 19,57

HGB en el Punto de Referencia (g/dl)

Media 11,49 11,62

SD 1,368 1,377

Dosis de vial de leuprorelina (N[%])

1,88 mg 121 (87,7) 124 (87,3)

3,75 mg 17 (12,3) 18 (12,7)

Tabla 18. Sumario de eventos adversos

Compuesto 1, 40 mg

_{(N = 138)}Leuprorelina (N = 142) EA derivados del tratamiento 131 (94,9) 139 (97,9)

No relacionados 11 (8,0) 5 (3,5) Relacionados 120 (87,0) 134 (94,4)

^{Que conducen a la suspensión del} 9 (65) 7 _{fármaco de estudio} 7 ( (44, 99))

EA graves derivados del tratamiento 0 (0,0) 2(1,4)

No relacionados 0 (0,0) 2 (1,4) Relacionados 0 (0,0) 0 (0,0)

(continuación)

Compuesto 1, 40 mg

_{(N = 138)}Leuprorelina (N = 142) EAG que conducen a la suspensión del

fármaco de estudio ^{0(0,0) 0 (0,0)}

Muertes 0 (0,0) 0 (0,0)

Tabla 19. Eventos adversos notificados en > 5 ^% de sujetos en cualquier grupo de tratamiento Clasificación por órganos o sistemas Término preferido Compuesto 1 (N = 138) Leuprorelina (N = 142) Trastornos generales y afecciones en el sitio de

administración

Malestar general 8 (5,8) 5(3,5) Infecciones e infestaciones

Infección vírica del tracto respiratorio superior 39 (28,3) 46 (32,4) Exploraciones complementarias

Aumento de gamma-glutamil transferasa 7 (5,1) 9 (6,3) Disminución de la densidad ósea 6 (4,3) 8 (5,6) Prueba de resorción ósea anormal 7 (5,1) 7 (4,9) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia 8 (5,8) 9 (6,3) Aumento de reabsorción ósea 7 (5,1) 8 (5,6) Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza 21 (15,2) 14 (9,9) Mareo 9 (6,5) 7 (4,9) Somnolencia 7 (5,1) 6 (4,2) Trastornos del aparato reproductor y de mama

Metrorragia 68 (49,3) 93 (65,5) Menorragia 34 (24,6) 22 (15,5) Hemorragia genital 7 (5,1) 7 (4,9) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Hiperhidrosis 13 (9,4) 15 (10,6) Trastornos vasculares

Sofocos 59 (42,8) 75 (52,8)

_____________________Tabla 20. Eventos adversos que conducen a la interrupción.

Clasificación por órganos o sistemas Término preferido Compuesto 1 (N = 138) Leuprorelina (N = 142) Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal 0 (0,0) 1 (0,7) Náuseas 0 (0,0) 1 (0,7) Trastornos generales y afecciones en el sitio de

administración

Malestar general 1 (0,7) 1 (0,7) Fatiga 1 (0,7) 0(0,0) Fiebre 0 (0,0) 1 (0,7) Exploraciones complementarias

Prueba de función hepática aumentada 1 (0,7) 1 (0,7) Aumento de la presión arterial 0 (0,0) 1 (0,7) Prueba de función hepática anormal 0 (0,0) 1 (0,7) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia 1 (0,7) 1 (0,7) Dolor de espalda 0 (0,0) 1 (0,7) Tenosinovitis 1 (0,7) 0(0,0) Tenosinovitis estenosante 1 (0,7) 0(0,0) Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza 1 (0,7) 0(0,0) Trastornos psiquiátricos

Depresión 1 (0,7) 0(0,0) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupciones por fármacos 0 (0,0) 1 (0,7) Trastornos vasculares

Sofocos 4 (2,9) 1 (0,7) Hipertensión 0 (0,0) ________ 1207)________ Tabla 21. Sujetos con pruebas de función hepática marcadamente anormales

Variable ^Co

₈ ^m

₎ ^{puesto 1 (N =}Leuprorelina (N = 1₁₃42)

Cualquier PFH marcadamente anormal 3 (2,2) 2(1,4)

ALT > 3xULN 3 (2,2) 2(1,4)

ALT > 5xULN 1 (0,7) 0(0,0)

AST > 3xULN 2(1,4) 0(0,0)

AST > 5xULN 0(0,0) 0(0,0)

ALT o AST > 3xULN con Tbili > 2xULN 0(0,0) 0(0,0)

ALT y AST > 3xULN 2(1,4) 0(0,0)

ALP > 3xULN 0(0,0) 0(0,0)

La FIG. 176 es un gráfico de la proporción de respondedores al PBAC con resultados de criterio de valoración principal. El margen de no inferioridad entre los dos grupos fue del -15 %. La FIG. 177 es un gráfico que representa la proporción de respondedores con resultados de criterio de valoración secundario. Los resultados del criterio de valoración principal también se incluyen como contexto. La FIG. 178A representa un gráfico de volumen de miomas como criterio de valoración secundario; la FIG. 178A representa un gráfico de volumen uterino como criterio de valoración secundario; y la FIG. 178C representa un gráfico de hemoglobina secundaria, para los dos grupos de tratamiento diferentes. La FIG. 179 muestra un gráfico de la densidad mineral ósea a lo largo del tiempo en los dos grupos de tratamiento diferentes.

En general, las características demográficas y de referencia se equilibraron entre los grupos de tratamiento. Se observaron proporciones similares de sujetos con un PBAC <10 entre la Semana 6 y la Semana 12 con el Compuesto 1 (82,2%) y leuprorelina (83,1 %). El Compuesto 1 fue estadísticamente no inferior a la leuprorelina al cumplir el objetivo principal del estudio. Los resultados de los criterios de valoración de eficacia secundarios fueron consistentes con los del criterio de valoración principal. La incidencia de eventos adversos fue generalmente similar entre los grupos de tratamiento. La incidencia de eventos adversos relacionados con la función hepática fue baja y generalmente similar entre los grupos. Se observó una reducción desde el punto de referencia en la densidad mineral ósea con el Compuesto 1 que fue similar a la observada con leuprorelina.

Se observó que el Compuesto 1 era eficaz y generalmente bien tolerado en los sujetos del estudio, que tenían sangrado menstrual abundante debido a fibromas uterinos.

Ejemplo de Referencia 11: Un estudio multicéntrico, aleatorizado, de doble enmascaramiento, de grupos paralelos, controlado por placebo, de fase 3 para evaluar la eficacia y seguridad del Compuesto 1 (40 mg) oral en el tratamiento de los síntomas de dolor asociados a fibromas uterinos

Este será un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, de doble enmascaramiento, de grupos paralelos, para evaluar la eficacia del Compuesto 1 (40 mg) administrado por vía oral una vez al día durante 12 semanas en comparación con el placebo en sujetos con síntomas de dolor asociados a fibromas uterinos. Para ser incluidos, a los sujetos se les tienen que haber diagnosticado fibromas uterinos confirmados por ecografía transvaginal u otros métodos, y tienen que haber experimentado síntomas de dolor asociados a fibromas uterinos (p. ej., dolor en la parte inferior del abdomen y dolor lumbar). El número total de sujetos que se aleatorizarán en condiciones de doble enmascaramiento será de 64 (32 sujetos para el grupo de Compuesto 1 de 40 mg o el grupo de placebo). Los objetivos de este estudio serán evaluar la eficacia y seguridad del Compuesto 1 (40 mg) administrado por vía oral una vez al día durante 12 semanas, en comparación con el placebo en sujetos con síntomas de dolor asociados a fibromas uterinos. Los sujetos tendrán 20 años o más inclusive y tendrán fibromas uterinos. El estudio se llevará a cabo en aproximadamente 15 centros.

A los sujetos se les administrarán por vía oral 40 mg de Compuesto 1 o placebo una vez al día antes del desayuno. La duración del tratamiento será de 12 semanas y el período de seguimiento será de 4 semanas.

Después de firmar el formulario de consentimiento informado, los sujetos comenzarán los registros en el diario del paciente desde el día de la VISITA 1. Durante el período entre la VISITA 2 y la VISITA 3, en el que los sujetos deben haber experimentado 1 ciclo menstrual, se recogerán los valores de referencia para la evaluación de la eficacia de los síntomas de dolor. Los sujetos realizarán sus registros en el diario del paciente todos los días hasta el final de la administración del fármaco del estudio. La VISITA 2 será entre el primer y quinto día de la primera menstruación posterior a la VISITA 1. El fármaco de estudio (placebo) se administró en condiciones de simple enmascaramiento desde el día de la primera menstruación después de la VISITA 1 hasta el día anterior a la VISITA 3. La VISITA 3 será entre el primer y quinto día de la segunda menstruación posterior a la VISITA 1. De la VISITA 2 a la 6, los sujetos visitarán el centro de estudio durante la mañana en ayunas y antes de tomar el fármaco de estudio. Los sujetos se aleatorizarán en una proporción de 1:1 al grupo de Compuesto 1, 40 mg o al grupo de placebo en la VISITA 3. El fármaco de estudio (Compuesto 1,40 mg o placebo) se administrará desde el día de la VISITA 3 hasta el día anterior a la VISITA 6 (o hasta la terminación anticipada) en condiciones de doble enmascaramiento.

Este estudio consistirá en una Selección de aproximadamente 1 a 6 semanas, un período de Preinclusión de 3 a 6 semanas, un período de Tratamiento de 12 semanas y un período de Seguimiento de 4 semanas. El período total de participación en el estudio será de aproximadamente 20 a 28 semanas. Si la recuperación de la primera menstruación posterior al tratamiento no se observa en la visita al final del Seguimiento (VISITA 7), el sujeto se someterá a un seguimiento adicional utilizando los medios posibles, tales como una entrevista telefónica, hasta que se observe la recuperación de la primera menstruación después del tratamiento. Durante el transcurso de este estudio, los sujetos visitarán el centro de estudio para someterse a los exámenes y evaluaciones designados en cada visita.

Ejemplo 12: Un estudio internacional de fase 3, aleatorizado, de doble enmascaramiento, controlado con placebo, de eficacia y seguridad para evaluar el Compuesto 1 administrado con y sin dosis bajas de estradiol y acetato de noretindrona en mujeres con dolor asociado a la endometriosis

Este estudio será un estudio internacional de fase 3 aleatorizado, de doble enmascaramiento, controlado con placebo de eficacia y seguridad para evaluar el Compuesto 1 oral (relugolix), 40 mg, una vez al día coadministrado con 12 o 24 semanas de dosis bajas de estradiol y acetato de noretindrona en comparación con placebo (1,0 mg de estradiol y 0,5 mg de acetato de noretindrona). Se inscribirán aproximadamente 600 mujeres con dolor asociado a endometriosis y se aleatorizarán en una proporción 1:1:1 al grupo de Compuesto 1 más dosis bajas de terapia hormonal sustitutiva (Grupo A, N “ 200; 24 semanas de Compuesto 1 oral, 40 mg una vez al día coadministrado con 1,0 mg de estradiol y 0,5 mg de acetato de noretindrona), al grupo de monoterapia con Compuesto 1 seguida de coadministración con dosis bajas de terapia hormonal sustitutiva (Grupo B, N “ 200; 12 semanas de Compuesto 1 oral, 40 mg una vez al día seguido de 12 semanas de Compuesto 1 oral, 40 mg una vez al día coadministrado con 1,0 mg de estradiol y 0,5 mg de acetato de noretindrona), o el grupo de placebo (Grupo C, N “ 200). Las variables de estratificación incluirán: región geográfica (Norteamérica frente al resto del mundo) y años desde el diagnóstico de endometriosis quirúrgica (< 5 o > 5 años). Los pacientes elegibles tendrán endometriosis diagnosticada o confirmada por laparoscopia o laparotomía en los 10 años previos a la visita de Selección. Adicionalmente, los pacientes no tendrán antecedentes de dolor pélvico crónico que no sea el causado por la endometriosis y no estarán usando analgésicos opioides o analgésicos no opioides frecuentes para el dolor crónico o el dolor recurrente que no sea el debido a la endometriosis. Los pacientes que reciben anticonceptivos hormonales los suspenderán al menos 28 días antes del inicio del período de Preinclusión. También se realizará una biopsia de endometrio en la Selección. Se realizará una ecografía transvaginal (con o sin ecografía transabdominal) en la Semana 24. La biopsia endometrial se realizará en la visita de la Semana 24 solo si está indicado (el grosor del endometrio en cualquier ubicación es > 4 mm o si se visualiza cualquier otra anomalía endometrial en la ecografía de la Semana 24).

Entre las visitas iniciales del Día 1 y la Semana 24, los pacientes asistirán a visitas cada 4 semanas. Durante el Período de Preinclusión y en las visitas de la Semana 12 y la Semana 24, cada paciente tendrá una evaluación de la densidad mineral ósea con absorciometría de rayos X de doble energía (DXA). Los pacientes completarán diariamente un eDiary desde la visita de Selección hasta la visita de Seguimiento (incluso durante la ventana de hasta 7 días después del período de Preinclusión) para registrar el tratamiento con el fármaco de estudio, la evaluación del dolor usando la NRS, el sangrado menstrual, el uso de analgésicos y los efectos funcionales del dolor asociado a la endometriosis (escala de Biberoglu y Behrman modificada para los sujetos [sB&B]). Durante las visitas se completarán cuestionarios de calidad de vida, impresión global de cambio del médico (PGIC) y la evaluación global del paciente (PGA) en una tableta electrónica, como se especifica en el Programa de Actividades. A los pacientes se les permitirá usar solo los medicamentos analgésicos de rescate especificados en el protocolo que se enumeran en el Manual de referencia del estudio desde el inicio del Período de Preinclusión hasta el final del Período de Seguimiento.

Ejemplo 13: Un estudio internacional de fase 3, aleatorizado, de doble enmascaramiento, controlado con placebo, de eficacia y seguridad para evaluar el Compuesto 1 coadministrado con y sin dosis bajas de estradiol y acetato de noretindrona en mujeres con sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos

Este estudio será un estudio internacional de fase 3 aleatorizado, de doble enmascaramiento, controlado con placebo, de seguridad y eficacia para evaluar 24 semanas de Compuesto 1, 40 mg una vez al día por vía oral coadministrado con dosis bajas de estradiol y acetato de noretindrona y 12 semanas de Compuesto 1, 40 mg por vía oral una vez al día seguido de 12 semanas de Compuesto 1, 40 mg por vía oral una vez al día coadministrado con dosis bajas de estradiol y acetato de noretindrona en comparación con 24 semanas de placebo. Se inscribirán aproximadamente 390 mujeres con sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos y se asignarán aleatoriamente en una proporción 1:1:1 al grupo de Compuesto 1 más dosis bajas de terapia hormonal sustitutiva (Grupo A; N = 130; 24 semanas de Compuesto 1 oral, 40 mg una vez al día coadministrado con 1,0 mg de estradiol y 0,5 mg de acetato de noretindrona), al grupo de monoterapia con Compuesto 1 seguida de coadministración con dosis bajas de terapia hormonal sustitutiva (Grupo B; N “ 130; 12 semanas de Compuesto 1 oral, 40 mg una vez al día seguido de 12 semanas de Compuesto 1 oral, 40 mg una vez al día coadministrado con 1,0 mg de estradiol y 0,5 mg de acetato de noretindrona), o el grupo placebo (Grupo C; N = 130). Las variables de estratificación incluirán: región geográfica (Norteamérica frente al resto del mundo) y volumen medio de pérdida de sangre menstrual en la selección (< 225 ml frente a > 225 ml) mediante el método de la hematina alcalina. El estudio consistirá en un período de selección (hasta ~13 semanas), un período de tratamiento aleatorizado (24 semanas) y un período de seguimiento (~30 días). Adicionalmente, se puede organizar una o más visitas de seguimiento no programadas para pacientes con problemas de seguridad relacionados con el estudio y según sea necesario. El diagnóstico de fibromas uterinos se confirmará durante el período de selección por ecografía transvaginal revisada centralmente (con o sin ecografía transabdominal). El sangrado menstrual abundante se definirá como una pérdida de sangre menstrual de > 80 ml por ciclo durante 2 ciclos o > 160 ml durante 1 ciclo durante el período de selección. Durante el período de tratamiento aleatorizado, los participantes del estudio tomarán el tratamiento de estudio con un diseño enmascarado por vía oral una vez al día durante 24 semanas. Las mujeres con anemia microcítica ferropénica y hemoglobina > 8 g/dl y < 10 g/dl en la selección deben ser tratadas con terapia de reemplazo de hierro por vía oral o parenteral. Entre las visitas iniciales del Día 1 y la Semana 24, los pacientes asistirán a las visitas mensualmente (es decir, cada 4 semanas). En la Selección y en las visitas de la Semana 12 y la Semana 24, los pacientes tendrán una evaluación de la densidad mineral ósea con absorciometría de rayos X de doble energía (DXA). También se realizará una biopsia de endometrio en la Selección. Se realizará una ecografía transvaginal (con o sin ecografía transabdominal) en la Semana 24, seguida de una nueva biopsia endometrial. Los pacientes se someterán a biopsias de endometrio emparejadas al inicio y al final del tratamiento, independientemente de los resultados de la ecografía. Los productos femeninos serán estandarizados y se recogerán y evaluarán para determinar la pérdida de sangre por el método de la hematina alcalina. Se realizarán hemogramas completos y análisis químicos mensuales y se evaluarán los volúmenes uterinos y los fibromas uterinos en las visitas de Selección y de la Semana 24. Los pacientes completarán diarios electrónicos diarios (eDiary), incluido el cumplimiento del tratamiento del estudio, el sangrado menstrual, el uso de productos femeninos para el sangrado menstrual, el dolor asociado a los fibromas uterinos según la escala de calificación numérica y el uso de medicamentos para el dolor para tratar el dolor causado por los fibromas uterinos. En las FIG. 180A-E se muestran preguntas ilustrativas de eDiary. Los cuestionarios de calidad de vida se completarán de acuerdo con el Programa de Actividades. La seguridad se evaluará a lo largo del estudio mediante el seguimiento de los eventos adversos, constantes vitales, exámenes físicos que incluyen agudeza visual, pruebas de laboratorio clínico, electrocardiogramas de 12 derivaciones, biopsias endometriales y evaluaciones de la densidad mineral ósea. La altura se medirá en la visita de Selección 1 y el peso se medirá a intervalos específicos. Se recogerán muestras para la evaluación PK del Compuesto 1, el estradiol y la noretindrona y para la evaluación farmacodinámica de la hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH), estradiol y progesterona. A todas las pacientes que completen la visita de la Semana 24, incluidas las mujeres asignadas aleatoriamente al placebo, se le ofrecerá la oportunidad de inscribirse en un estudio de ampliación sin enmascaramiento en el que todas las pacientes elegibles recibirán el Compuesto 1 coadministrado con dosis bajas de estradiol y acetato de noretindrona. Las pacientes que no se inscriban en el estudio de ampliación tendrán una visita de seguimiento aproximadamente 30 días después de finalizar el tratamiento (es decir, después de la última dosis del medicamento de estudio de la paciente).

Ejemplo 14: Un estudio internacional de fase 3, aleatorizado, de doble enmascaramiento, controlado con placebo, de eficacia y seguridad para evaluar el Compuesto 1 coadministrado con y sin dosis bajas de estradiol y acetato de noretindrona en mujeres con sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos

Este estudio evaluará 24 semanas de Compuesto 1, (relugolix), 40 mg una vez al día por vía oral coadministrado con dosis bajas de estradiol y acetato de noretindrona y 12 semanas de Compuesto 1, 40 mg por vía oral una vez al día seguido de 12 semanas de Compuesto 1,40 mg por vía oral una vez al día coadministrado con dosis bajas de estradiol y acetato de noretindrona en comparación con 24 semanas de placebo. Se inscribirán aproximadamente 390 mujeres con sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos y se asignarán aleatoriamente en una proporción 1:1:1 al grupo de Compuesto 1 más dosis bajas de terapia hormonal sustitutiva (Grupo A; N “ 130; comprimido de 40 mg de Compuesto 1 coadministrado con cápsula de 1,0 mg de estradiol/0,5 mg de acetato de noretindrona durante 24 semanas), al grupo de monoterapia de Compuesto 1 seguido de coadministración con dosis bajas de terapia hormonal sustitutiva (Grupo B; N “ 130; comprimido de 40 mg de Compuesto 1 coadministrado con comprimido de placebo de Compuesto 1 durante 12 semanas, seguido de comprimido de 40 mg de Compuesto 1 coadministrado con cápsula de 1,0 mg de estradiol/0,5 mg de acetato de noretindrona durante 12 semanas), o al grupo de placebo (Grupo C; N = 130). Las variables de estratificación incluirán: región geográfica (Norteamérica frente al resto del mundo) y volumen medio de pérdida de sangre menstrual en la selección (< 225 ml frente a > 225 ml) mediante el método de la hematina alcalina. El estudio consistirá en un período de selección (hasta ~13 semanas), un período de tratamiento aleatorizado (24 semanas) y un período de seguimiento (~30 días). Adicionalmente, se puede organizar una o más visitas de seguimiento no programadas para pacientes con problemas de seguridad relacionados con el estudio y según sea necesario. El diagnóstico de fibromas uterinos se confirmará durante el período de selección por ecografía transvaginal revisada centralmente (con o sin ecografía transabdominal). El sangrado menstrual abundante se definirá como una pérdida de sangre menstrual de > 80 ml por ciclo durante 2 ciclos o > 160 ml durante 1 ciclo durante el período de selección. Durante el período de tratamiento aleatorizado, los participantes del estudio tomarán el tratamiento de estudio con un diseño enmascarado por vía oral una vez al día durante 24 semanas. Las mujeres con anemia microcítica ferropénica y hemoglobina > 8 g/dl y < 10 g/dl en la selección deben ser tratadas con terapia de reemplazo de hierro por vía oral o parenteral. Entre las visitas iniciales del Día 1 y la Semana 24, las pacientes asistirán a las visitas mensualmente (es decir, cada 4 semanas). En la Selección y en las visitas de la Semana 12 y la Semana 24, los pacientes tendrán una evaluación de la densidad mineral ósea con absorciometría de rayos X de doble energía (DXA). También se realizará una biopsia de endometrio en la Selección. Se realizará una ecografía transvaginal (con o sin ecografía transabdominal) en la Semana 24. La biopsia endometrial se realizará en la visita de la Semana 24 solo si está indicado (el grosor del endometrio en cualquier ubicación es > 4 mm o si se visualiza cualquier otra anomalía endometrial en la ecografía de la Semana 24). Los productos femeninos serán estandarizados y se recogerán y evaluarán para determinar la pérdida de sangre por el método de la hematina alcalina. Se realizarán hemogramas completos y análisis químicos mensuales y se evaluarán los volúmenes uterinos y los fibromas uterinos en las visitas de Selección y de la Semana 24. Los pacientes completarán diarios electrónicos diarios (eDiary), incluido el cumplimiento del tratamiento del estudio, el sangrado menstrual, el uso de productos femeninos para el sangrado menstrual, el dolor asociado a los fibromas uterinos según la escala de calificación numérica y el uso de medicamentos para el dolor para tratar el dolor causado por los fibromas uterinos. En las FIG. 180A-E se muestran preguntas ilustrativas de eDiary. Los cuestionarios de calidad de vida se completarán de acuerdo con el Programa de Actividades. La seguridad se evaluará a lo largo del estudio mediante el seguimiento de los eventos adversos, constantes vitales, exámenes físicos que incluyen agudeza visual, pruebas de laboratorio clínico, electrocardiogramas de 12 derivaciones, biopsias endometriales emparejadas en un subconjunto de pacientes y evaluaciones de la densidad mineral ósea. La altura se medirá en la visita de Selección 1 y el peso se medirá a intervalos específicos. Se recogerán muestras para la evaluación PK del Compuesto 1, el estradiol y la noretindrona y para la evaluación farmacodinámica de la hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH), estradiol y progesterona. A todas las pacientes que completen la visita de la Semana 24, incluidas las mujeres asignadas aleatoriamente al placebo, se le ofrecerá la oportunidad de inscribirse en un estudio de ampliación sin enmascaramiento en el que todas las pacientes elegibles recibirán el Compuesto 1 coadministrado con dosis bajas de estradiol y acetato de noretindrona. Las pacientes que no se inscriban en el estudio de ampliación tendrán una visita de seguimiento aproximadamente 30 días después de finalizar el tratamiento (es decir, después de la última dosis del medicamento de estudio de la paciente).

Ejemplo 15: Un estudio internacional de fase 3, aleatorizado, de doble enmascaramiento, controlado con placebo, de eficacia y seguridad para evaluar el Compuesto 1 administrado con y sin dosis bajas de estradiol y acetato de noretindrona en mujeres con dolor asociado a la endometriosis

Este estudio será un estudio internacional de fase 3 aleatorizado, de doble enmascaramiento, controlado con placebo, de eficacia y seguridad para evaluar el Compuesto 1 oral (relugolix) de 40 mg una vez al día coadministrado con 12 o 24 semanas de dosis bajas de estradiol (1,0 mg) y acetato de noretindrona (0,5 mg) en comparación con placebo. Se inscribirán aproximadamente 600 mujeres con dolor asociado a endometriosis y se aleatorizarán en una proporción 1:1:1 al grupo de Compuesto 1 más dosis bajas de terapia hormonal sustitutiva (Grupo A, N “ 200; comprimido de 40 mg de Compuesto 1 coadministrado con cápsula de 1,0 mg de estradiol/0,5 mg de acetato de noretindrona durante 24 semanas), al grupo de monoterapia de Compuesto 1 seguido de coadministración con dosis bajas de terapia hormonal sustitutiva (Grupo B, N = 200; comprimido de 40 mg de Compuesto 1 coadministrado con cápsula de placebo de estradiol/acetato de noretindrona durante 12 semanas, seguido de comprimido de 40 mg de Compuesto 1 coadministrado con cápsula de 1,0 mg de estradiol/0,5 mg de acetato de noretindrona durante 12 semanas), o al grupo de placebo (Grupo C, N “ 200). Las variables de estratificación incluirán: región geográfica (Norteamérica frente al resto del mundo) y años desde el diagnóstico de endometriosis quirúrgica (< 5 o > 5 años).

Los pacientes elegibles tendrán endometriosis diagnosticada o confirmada por laparoscopia o laparotomía en los 10 años previos a la visita de Selección. Adicionalmente, los pacientes no tendrán antecedentes de dolor pélvico crónico que no sea el causado por la endometriosis y no estarán usando analgésicos opioides o analgésicos no opioides frecuentes para el dolor crónico o el dolor recurrente que no sea el debido a la endometriosis. Los pacientes que reciben anticonceptivos hormonales los suspenderán de 28 a 56 días antes del inicio del período de Preinclusión con simple enmascaramiento. En la visita de Selección, las pacientes responderán preguntas sobre la gravedad de su dismenorrea y el dolor pélvico no menstrual (NMPP). Solo aquellas que caracterizan el dolor como moderado, grave o muy grave tanto para la dismenorrea como para el NMPP continuarán con los procedimientos adicionales de la visita de Selección y los procedimientos de Preinclusión. Los pacientes que no estén excluidos por los resultados disponibles al final de la visita de Selección recibirán un diario electrónico (eDiary) y comenzarán un período de Preinclusión de 35 días al día siguiente. Durante el período de Preinclusión de simple enmascaramiento, en el que solo habrá enmascaramiento para las pacientes, los pacientes tomarán un comprimido de placebo y una cápsula de placebo cada día y notificarán el uso de medicamentos para el dolor y analgésicos diariamente en el eDiary. Solo se permitirán medicamentos analgésicos específicos del estudio a partir del segundo día de la visita de Selección (si la visita de Selección se lleva a cabo durante más de 1 día), durante el período de Preinclusión y posteriormente. Estos medicamentos se tomarán para el control del dolor y no de manera profiláctica. La elegibilidad final se basará en la gravedad del dolor determinada por las puntuaciones especificadas de la escala de calificación numérica (NRS) para la dismenorrea y el NMPP y la impresión global de cambio de la paciente (PGIC) para el NMPP obtenida durante el Período de Preinclusión (días R1 a R35). Se permite un período de ventana de 7 días (días R36 a R42) entre el final del Período de Preinclusión y la fecha de aleatorización (D1) para confirmar los criterios de elegibilidad y programar la visita del Día 1 de referencia para que coincida con los primeros 14 días del ciclo menstrual. Las puntuaciones NRS del Período de Preinclusión (Días R1 a R35) más la ventana de 7 días (Días R36 a R42) para la dismenorrea y el NMPP servirán como el período de evaluación del dolor de referencia para el estudio. El Día 1 de preinclusión se define como el día en el que se tomó la primera dosis del fármaco de estudio con simple enmascaramiento. Una vez confirmada la elegibilidad, las pacientes serán aleatorizados en el Día 1 de Referencia y comenzarán el tratamiento con el fármaco de estudio con doble enmascaramiento en el Día 1. Durante el período de tratamiento aleatorizado, las participantes del estudio tomarán el tratamiento del estudio con enmascaramiento (1 comprimido y 1 cápsula) por vía oral una vez al día durante 24 semanas. La última dosis del fármaco de estudio se tomará el día anterior a la visita de la Semana 24. También se realizará una biopsia de endometrio en la Selección. Se realizará una ecografía transvaginal (con o sin ecografía transabdominal) en la Semana 24, seguida de una nueva biopsia endometrial.

Entre las visitas iniciales del Día 1 y la Semana 24, los pacientes asistirán a visitas cada 4 semanas. Durante el Período de Preinclusión y en las visitas de la Semana 12 y la Semana 24, cada paciente tendrá una evaluación de la densidad mineral ósea con absorciometría de rayos X de doble energía (DXA). Los pacientes completarán un eDiary desde el día anterior al Día 1 de Preinclusión hasta la visita de Seguimiento (incluida la ventana de 7 días posterior al Período de Preinclusión) para registrar el tratamiento con el fármaco de estudio, la evaluación del dolor usando la NRS, el sangrado menstrual y su gravedad, el uso de analgésicos y los efectos funcionales del dolor asociado a la endometriosis (utilizando la escala de Biberoglu y Behrman modificada para los sujetos [sB&B]). Durante las visitas, se completarán la evaluación de la función (usando el Perfil de Salud de Endometriosis [EHP] - 30), cuestionarios de calidad de vida, PGIC y las evaluaciones globales del paciente (PGA) para el dolor, en una tableta electrónica y se completará una PGA para la función en un cuestionario en papel, como se especifica en el Programa de Actividades. A las pacientes se les permitirá usar solo medicamentos analgésicos de rescate especificados en el protocolo que se enumeran en el Manual de Referencia del Estudio desde el segundo día de la visita de Selección, durante el Período de Preinclusión y hasta el final del Período de Seguimiento.

La seguridad se evaluará a lo largo del estudio mediante el seguimiento de los eventos adversos, constantes vitales y peso, exámenes físicos que incluyen agudeza visual, pruebas de laboratorio clínico, electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones y densidad mineral ósea por DXA. Se recogerán muestras de farmacodinámica para la evaluación de la hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH), estradiol y progesterona a intervalos durante el estudio. A las pacientes elegibles, incluidas las mujeres asignadas aleatoriamente al placebo, se le ofrecerá la oportunidad de inscribirse en un estudio de ampliación sin enmascaramiento de 28 semanas en el que las pacientes recibirán el Compuesto 1 coadministrado con dosis bajas de estradiol y acetato de noretindrona. Las pacientes que no se inscriban en el estudio de ampliación tendrán una visita de Seguimiento aproximadamente 30 días después de la última dosis del fármaco de estudio de la paciente. Las pacientes que no vayan a continuar con el estudio de ampliación y que tengan una pérdida de densidad mineral ósea de > 2 % en la columna lumbar (L1-L4) o la cadera total con respecto a la medición inicial en su visita de la Semana 24/Terminación anticipada se someterán a más pruebas y seguimiento para evaluar la recuperación. Se contactará por teléfono a las pacientes cuya menstruación no se haya reanudado a partir de la visita de Seguimiento por razones inexplicables (p. ej., no explicadas por medicamentos concomitantes o procedimientos médicos) para determinar si se ha reanudado la menstruación. Las pacientes con disminución de la agudeza visual serán derivados a consulta de oftalmología.

Ejemplo 16: Un estudio internacional de fase 3, sin enmascaramiento, de un solo grupo, de ampliación de seguridad y eficacia a largo plazo para evaluar el Compuesto 1 coadministrado con dosis bajas de estradiol y acetato de noretindrona en mujeres con sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos

Este estudio será un estudio internacional de fase 3, sin enmascaramiento, con un solo grupo, de ampliación de eficacia y seguridad a largo plazo que inscribirá a pacientes elegibles que hayan completado su participación en uno de los estudios de fase 3 aleatorizados, con doble enmascaramiento, principales controlados con placebo descritos en el Ejemplo 13 y el Ejemplo 14. Todas las pacientes recibirán el Compuesto 1, 40 mg por vía oral una vez al día, coadministrado con una dosis baja de 1,0 mg de estradiol y 0,5 mg de acetato de noretindrona durante un máximo de 28 semanas. Se inscribirán aproximadamente 600 mujeres con sangrado menstrual abundante asociado a fibromas uterinos. Los objetivos del estudio serán evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo durante hasta 52 semanas de tratamiento (incluido el tratamiento durante el estudio principal) con el Compuesto 1 coadministrado con dosis bajas de estradiol/acetato de noretindrona. Las pacientes elegibles habrán completado su participación en uno de los estudios principales y dado su consentimiento para participar en este estudio de ampliación. Los procedimientos de detección y del punto de referencia se realizarán en la misma visita para este estudio de ampliación (denominado "visita de Semana 24/Punto de Referencia" en este estudio), que coincide con la visita de la Semana 24 del estudio principal y se definirá como la fecha de finalización del último procedimiento de la Semana 24 en el estudio principal. La visita de la Semana 24/Punto de Referencia incluirá constantes vitales, examen físico, evaluaciones de laboratorio, electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG), densitometría ósea, evaluaciones de resultados notificadas por los pacientes, ecografía transvaginal y biopsia endometrial (si es necesario). Cuando se hayan completado los procedimientos de la Semana 24 en el estudio principal, el investigador evaluará la elegibilidad de la paciente para participar en el estudio de ampliación sin enmascaramiento. La evaluación de elegibilidad se basará en los datos disponibles en la visita de la Semana 24/Punto de Referencia. No se realizarán procedimientos de estudio hasta que se firme el formulario de consentimiento para este estudio de ampliación.

Las pacientes habrán recibido su última dosis del fármaco de estudio en el estudio principal el día anterior a la visita de la Semana 24/Punto de Referencia y recibirán su primera dosis del fármaco del estudio para este estudio de ampliación en la clínica después de que se determine que el paciente es elegible para este estudio de ampliación y ha dado su consentimiento informado para participar. La administración de la primera dosis del fármaco de estudio para este estudio definirá la inscripción en este estudio. Después, los participantes del estudio tomarán el tratamiento de estudio sin enmascaramiento (Compuesto 1, 40 mg, coadministrado con 1,0 mg de estradiol y 0,5 mg de acetato de noretindrona) por vía oral una vez al día durante 28 semanas.

En la visita de la Semana 36 y de la Semana 52/Terminación anticipada, cada paciente tendrá una evaluación de la densidad mineral ósea mediante absorciometría de rayos X de doble energía (DXA). Los cuestionarios de calidad de vida se completarán de acuerdo con el Programa de Actividades. La seguridad se evaluará a lo largo del estudio mediante el seguimiento de los eventos adversos, constantes vitales y peso, exámenes físicos, pruebas de laboratorio clínico, ECG de 12 derivaciones, densidad mineral ósea con DXA y ecografía transvaginal.

Los pacientes con una pérdida de densidad mineral ósea de > 3 % en la columna lumbar (L1-L4) o en la cadera total en su visita de la Semana 52/Terminación anticipada con respecto a la medición en el punto de referencia en el estudio principal se someterán a otra densitometría ósea a las 6 (± 1) meses. El estado de recuperación de la menstruación se documentará en la visita de seguimiento. Las pacientes cuya menstruación no se haya reanudado a partir de la visita de seguimiento para las que no haya explicación por la falta de reanudación (p. ej., procedimiento médico o medicamentos) serán contactadas nuevamente por teléfono 3 (+ 0,5) meses después de la visita de seguimiento para determinar si la menstruación se ha reanudado y se le preguntará acerca de los factores que pueden afectar la reanudación de la menstruación. Si el paciente se inscribe directamente en otro estudio clínico de Compuesto 1 al finalizar la visita de la Semana 52, puede renunciar a la visita de Seguimiento y los procedimientos de seguimiento realizados bajo este protocolo, incluyendo la densitometría ósea de seguimiento a los 6 (± 1) meses y la recuperación del estado de la menstruación.

Ejemplo de Referencia 17: un estudio de fase 1, sin enmascaramiento, aleatorizado, cruzado de tres vías que evalúa la biodisponibilidad relativa y el efecto de los alimentos en las formulaciones de comprimidos de Compuesto 1 en sujetos sanos

Este fue un estudio sin enmascaramiento, aleatorizado, de tres vías, cruzado de dosis única diseñado para evaluar la biodisponibilidad oral de dos candidatos a la formulación de comprimidos de Compuesto 1 (Formulación B de T4 y Formulación C de T4) con respecto a una tercera formulación de comprimidos de Compuesto 1 (Formulación de T2) y el efecto de los alimentos sobre la farmacocinética del Compuesto 1 después de la administración oral de las Formulaciones B y C de T4. Hubo cinco regímenes de tratamiento de dosis única:

• Régimen A: Compuesto 1, dosis de 120 mg de Formulación de T2 en ayunas.

• Régimen B: Compuesto 1, 120 mg de Formulación B de T4 en ayunas.

• Régimen C: Compuesto 1, 120 mg de Formulación B de T4 en condiciones posprandiales (desayuno hipercalórico de alto contenido de grasa estándar de la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos [FDA]).

• Régimen D: Compuesto 1, 120 mg de Formulación C de T4 en ayunas.

• Régimen E: Compuesto 1, 120 mg de Formulación C de T4 en condiciones posprandiales (desayuno hipercalórico de alto contenido de grasa estándar de la FDA de Estados Unidos).

Las evaluaciones de selección se realizaron en los 28 días anteriores a la dosis del Día 1 del Compuesto 1. Después de la confirmación de la elegibilidad, los sujetos fueron asignados aleatoriamente a una secuencia en uno de dos grupos de tratamiento:

• Grupo 1: Formulación de T2 (Régimen A para servir como grupo de referencia) y Formulación B de T4 (Regímenes B y C).

• Grupo 2: Formulación de T2 (Régimen A para servir como grupo de referencia) y Formulación C de T4 (Regímenes D y E).

En cada grupo de estudio, cada sujeto participó en 3 períodos de tratamiento con un intervalo de reposo farmacológico de 10 días entre cada dosis. Los sujetos recibieron una dosis oral única de 120 mg del Compuesto 1 el Día 1, el Día 11 y el Día 21, según el grupo asignado y la secuencia, seguido de la extracción seriada de muestras de sangre para las evaluaciones farmacocinéticas en puntos de tiempo predeterminados hasta 120 horas después de la dosis. Durante cada uno de los 3 períodos de tratamiento, los sujetos fueron confinados en el centro clínico durante un total de 4 días. Cada sujeto elegible debía registrarse en el centro clínico en la noche del Día -1 y someterse a las evaluaciones de seguridad del punto de referencia.

Los sujetos fueron confinados en el centro clínico desde el Día -1 hasta el Día 4. Después de la extracción de muestras de sangre para las evaluaciones farmacocinéticas del Día 4 (72 horas después de la dosis), los sujetos fueron dados de alta del centro clínico. Se indicó a los sujetos que regresaran a la clínica del estudio la mañana del Día 5 para la evaluación farmacocinética de 96 horas y la mañana del Día 6 para la evaluación farmacocinética de 120 horas. Los sujetos debían regresar a la clínica del estudio la noche del Día 10 y permanecer confinados desde el Día 10 hasta el Día 14. Después de la extracción de muestras de sangre para las evaluaciones farmacocinéticas del Día 14 (72 horas después de la dosis), los sujetos fueron dados de alta del centro clínico. Se indicó a los sujetos que regresaran a la clínica del estudio la mañana del Día 15 para la evaluación farmacocinética de 96 horas y mañana del Día 16 para la evaluación farmacocinética de 120 horas. Los sujetos debían regresar a la clínica del estudio la noche del Día 20 y permanecer confinados desde el Día 20 hasta el Día 24. Después de la extracción de muestras de sangre para las evaluaciones farmacocinéticas del Día 24 (72 horas después de la dosis), los sujetos fueron dados de alta del centro clínico. Se indicó a los sujetos que regresaran a la clínica del estudio la mañana del Día 25 para la evaluación farmacocinética de 96 horas y la mañana del Día 26 para la evaluación farmacocinética de 120 horas. El fármaco del estudio se administró en la mañana de los Días 1, 11 y 21 en condición posprandial o en ayunas. Durante el confinamiento, los sujetos recibieron comidas estandarizadas programadas a la misma hora todos los días. Para cada sujeto, se obtuvieron las constantes vitales, exámenes físicos, evaluaciones de eventos adversos (EA), valores de laboratorio (química, hematología y análisis de orina) y electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones para evaluar la seguridad y tolerabilidad del Compuesto 1. Se consideró que los sujetos habían completado el estudio si completaban cada uno de los 3 períodos de tratamiento y la evaluación de fin de estudio (EOS) (30 días después de la última dosis del fármaco del estudio). Los sujetos podían interrumpir su participación en el estudio en cualquier momento. Para ser incluidos en este estudio, los sujetos deben ser hombres adultos sanos, de 18 a 55 años (inclusive). Las Tablas 22 y 23 resumen el Grupo 1 de tratamiento y el Grupo 2 de tratamiento del estudio.

Tabla 22. Secuencias de período de tratamiento para el Grupo 1 Secuencia Períodoa 1 Períodoa 2 Períodoa 3

1 Régimen Ab Régimen Bc Régimen Cd 2 Régimen A Régimen C Régimen B 3 Régimen B Régimen A Régimen C 4 Régimen B Régimen C Régimen A 5 Régimen C Régimen A Régimen B 6 Régimen C Régimen B Régimen A (a) La duración de cada período de tratamiento fue de 10 días. Los sujetos recibieron dosis únicas de Compuesto 1 el primer día de cada período de tratamiento (es decir, Día 1, Día 11 y Día 21).

(b) Régimen A: Compuesto 1, dosis de 120 mg (comprimidos de 80 mg 40 mg) de Formulación de T2 en ayunas. (c) Régimen B: Compuesto 1, 120 mg (1 comprimido de 120 mg) de Formulación B de T4 en ayunas.

(d) Régimen C: Compuesto 1, 120 mg (1 comprimido de 120 mg) de Formulación B de T4 en condiciones posprandiales (desayuno hipercalórico de alto contenido de grasa estándar de la FDA de Estados Unidos)._______

Tabla 23. Secuencias de período de tratamiento para el Grupo 2 Secuencia Períodoa 1 Períodoa 2 Períodoa 3

1 Régimen Ab Régimen Dc Régimen Ed

2 Régimen A Régimen E Régimen D

3 Régimen D Régimen A Régimen E

4 Régimen D Régimen E Régimen A

5 Régimen E Régimen A Régimen D

6 Régimen E Régimen D Régimen A

(a) La duración de cada período de tratamiento fue de 10 días. Los sujetos recibieron dosis únicas de Compuesto 1 el primer día de cada período de tratamiento (es decir, Día 1, Día 11 y Día 21).

(b) Régimen A: Compuesto 1, dosis de 120 mg (comprimidos de 80 mg 40 mg) de Formulación de T2 en ayunas. (c) Régimen D: Compuesto 1, 120 mg (1 comprimido de 120 mg) de Formulación C de T4 en ayunas.

(d) Régimen E: Compuesto 1, 120 mg (1 comprimido de 120 mg) de Formulación C de T4 en condiciones posprandiales (desayuno hipercalórico de alto contenido de grasa estándar de la FDA de Estados Unidos).________

Se inscribió un total de 54 sujetos y completaron el estudio. Hubo 27 sujetos en cada grupo del estudio. Los 54 sujetos se incluyeron en la población de seguridad y la población evaluable para farmacocinética. No se produjeron desviaciones importantes del protocolo para ningún sujeto durante este estudio. Un sujeto tuvo una desviación menor del protocolo relacionada con un intervalo de administración de dosis que se produjo más de 30 minutos después del comienzo del desayuno. En el Período 3, al sujeto se le administró la Formulación B de T4 en condiciones posprandiales; el tiempo de inicio de la administración de la dosis de Compuesto 1 después del comienzo del desayuno fue de 31 minutos y 3 segundos. Todos los parámetros farmacocinéticos para este sujeto después de la administración oral de la formulación B de T4 en condiciones de alimentación fueron generalmente similares a los valores medios de los parámetros farmacocinéticos en este grupo de tratamiento; por lo tanto, los parámetros farmacocinéticos de este sujeto se incluyeron en los análisis estadísticos descriptivos y ANOVA. Las tablas 24 y 25 proporcionadas a continuación proporcionan resúmenes de algunos parámetros farmacocinéticos después de la administración de las diferentes formulaciones.

Tabla 24. Resumen de estadísticos de parámetros farmacocinéticos en plasma del Compuesto 1 después de la administración oral única de 120 mg de Compuesto 1 como comprimido de formulación B o C de T4 en ___________________ comparación con comprimidos de formulación de T2 en ayunas___________________ Parámetro (unidad) Grupo 1 Grupo 2 Estadístico Form. T2 Form.T4 B Form. T2 Form.T4C N tmáx (a) bcd*h) 27 26 27 27 Mediana 2,01 3,00 3,00 3,00 Mín, Máx 0,500, 6,00 0,502, 12,0 0,499, 6,02 0,499, 12,0 Cmáx (ng/ml)

(continuación)

Parámetro (unidad) ________________Grupo 1______________________________Grupo 2 Estadístico Form. T2 Form.T4 B Form. T2 Form.T4C MG 46,7 42,0 52,0 43,5 % de CV 115 153 93,3 147 AUC¹²⁰(ng^h/ml)

MG 447 440 532 415 % de CV 64,7 83,3 55,4 85,1 AUC~ (ng^h/ml)

MG 476 467 563 440 % de CV 63,5 82,8 55,1 84,8 t1/2z (h)

Media 36,3 36,1a 34,9 35,5 SD 4,40 4,90 4,13 4,22 Mín, Máx 28,8, 46,5 27,4, 44,7 29,2, 44,8 25,4, 46,0 CV = coeficiente de variación geométrico; MG = media geométrica. (a) N = 27.

Tabla 25. Resumen de estadísticos de parámetros farmacocinéticos en plasma del Compuesto 1 después de la administración oral única de 120 mg de Compuesto 1 como comprimido de formulación B o C de T4 en ___________________________________condiciones posprandiales___________________________________ Parámetro (unidad) Estadístico____________________ Formulación B de T4_____ Formulación C de T4 N 27 27

t Lma .x (h)

Mediana 3,00 3,00

Mín, Máx 0,500, 8,00 1,00, 8,00 Cmáx (ng/ml)

MG 33,0 41,2

% de CV 116 106 AUC¹²⁰(ng^h/ml)

MG 350 386

% de CV 65,0 52,4

AUC~ (ng^h/ml)

MG 372 409

% de CV 64,1 51,8

t1/2z (h)

Media 35,1 35,4

SD 4,11 2,97

Mín, Máx. 29,9, 45,7 29,9, 42,2

CV = coeficiente de variación geométrico; MG = media geométrica.

Todos los sujetos incluidos en este estudio eran hombres sanos, la mayoría de los cuales eran caucásicos (81 %) e hispanos o latinos (65%). La edad media general (SD) de los sujetos del estudio fue de 38,9 (10,8) años, con un intervalo de edad de 19 a 55 años. El peso medio general (SD) y el IMC de los sujetos fue de 83,4 (12,7) kg y 27,2 (3,2) kg/m2, respectivamente. Las características demográficas fueron similares entre los grupos de tratamiento. No se excluyó a ningún sujeto de la población evaluable para farmacocinética; por lo tanto, los datos demográficos de esta población fueron los mismos que los de la población de seguridad. En la Tabla 26 se proporciona la información de formulación para varias formulaciones utilizadas en este ejemplo, y otras formulaciones ilustrativas.

Tabla 26. Formulaciones Ilustrativas

continuación

Ejemplo de Referencia 18: Confirmación de contenido de una escala de síntomas de endometriosis (SEMS)

Este estudio cualitativo se realizó en 15 mujeres con endometriosis y al menos dolor leve asociado a endometriosis para evaluar la comprensibilidad de una escala de SEMS. Los sujetos representaban diversas razas, etnias y niveles educativos diferentes, incluidos 7 (47 %) con un nivel educativo de nivel de enseñanza secundaria únicamente. En términos generales, la mayoría de los sujetos demostraron una interpretación correcta de las instrucciones, elementos y opciones de respuesta en todas las medidas ensayadas. Específicamente, las medidas NRS del criterio de valoración principal para la gravedad de la dismenorrea y NRS para la gravedad de la NMPP fueron interpretadas correctamente por el 100% de los sujetos. Adicionalmente, todos los conceptos medidos por la SEMS fueron notificados como relevantes por 11 o más sujetos (>73 %); los 15 sujetos experimentaron los siguientes tres conceptos (100,0 %): "dolor pélvico", "sangrado abundante", y "toma de medicamentos para el dolor pélvico". Para el concepto de dolor pélvico, la dimensión de mejora más significativa para los sujetos fue la reducción de la gravedad (73 % de los sujetos). En términos generales, los sujetos encontraron que era fácil pensar en sus síntomas durante las últimas 24 horas (n = 14, 93,3 %), el período de recuerdo para la NRS utilizado para los criterios de valoración principales. Los pilares potenciales para los criterios de valoración principales PGIC para la dismenorrea, PGIC para NMPP y PGA para el dolor también se interpretaron como se pretendía por el 100 % de los sujetos. De los 14 sujetos informados sobre el PGIC, 11 (79 %) no expresaron ninguna dificultad para distinguir entre las 7 categorías, lo que sugiere que la mayoría pudo distinguir diferencias de 1 categoría. De manera similar, la mayoría (~93 %) de los sujetos no expresaron ninguna dificultad para distinguir entre las 5 categorías de la PGA para el dolor. La facilidad de uso de los dos dispositivos ePRO (teléfono y tableta) recibió una calificación muy alta en todos los sujetos. Se confirmó el contenido y la comprensibilidad de los instrumentos de resultados notificados por los pacientes, en particular, las medidas para los criterios de valoración principales y el criterio de valoración secundario clave, el dominio del dolor EHP-30, sin lagunas importantes identificadas en los conceptos incluidos en el dominio del dolor EHP-30.

La FIG. 181 presenta un resumen de los hallazgos del informe cognitivo para cada conjunto único de opciones de respuesta. Para evaluar la pertinencia de los conceptos incluidos en el SEMS, se preguntó o se informó espontáneamente a los sujetos si experimentaban síntomas incluidos en el SEMS. La FIG. 182 presenta un resumen de cada uno de los conceptos medidos por el SEMS evaluado en este ejemplo, junto con el número de sujetos que notificaron relevancia de ese concepto. Las FIG. 183A-C presentan una comparación de los síntomas notificados por el sujeto con resultados notificados por el paciente (PRO), como criterios de valoración que pueden utilizarse para evaluar la eficacia de uno o más tratamientos. La Tabla 27 resume la información demográfica autoinformada de los sujetos de este estudio.

Tabla 27. Información demo ráfica

continuación

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de uno o más de: fibromas uterinos, endometriosis, adenomiosis, sangrado menstrual abundante o dolor asociado a fibromas uterinos, endometriosis o adenomiosis, en una mujer premenopáusica, en donde el compuesto es N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el método de tratamiento comprende la administración oral a la mujer premenopáusica, una vez al día, de una combinación que comprende:

aproximadamente 40 mg del compuesto, o una cantidad correspondiente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

de 0,5 mg a 2 mg de estradiol y

de 0,01 mg a 5 mg de una progestina.

2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tratamiento comprende administrar a la mujer premenopáusica por vía oral la combinación una vez al día durante al menos 4 semanas consecutivas.

3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el tratamiento comprende administrar a la mujer premenopáusica por vía oral la combinación una vez al día durante al menos 24 semanas consecutivas.

4. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la mujer premenopáusica es una mujer perimenopáusica.

5. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la progestina es acetato de noretindrona.

6. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la combinación comprende aproximadamente 1 mg de estradiol y la progestina es acetato de noretindrona (NETA) y la combinación comprende aproximadamente 0,5 mg de NETA.

7. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la combinación se administra como una forma farmacéutica única.

8. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la combinación comprende formas farmacéuticas separadas que se administran conjuntamente.

9. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto es para su uso en el tratamiento de endometriosis.

10. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es para su uso en el tratamiento de adenomiosis.

11. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el compuesto es para su uso en el tratamiento de fibromas uterinos.

12. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto es para su uso en el tratamiento del sangrado menstrual abundante.

13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el sangrado menstrual abundante está asociado a fibromas uterinos.

14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la mujer premenopáusica tiene endometriosis.

15. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el compuesto es para su uso en el tratamiento del dolor asociado a endometriosis.

16. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde la administración de la combinación es una vez al día durante al menos 48 semanas consecutivas, al menos 72 semanas consecutivas o al menos 96 semanas consecutivas.

17. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la combinación se administra en situación preprandial, por ejemplo, al menos 30 minutos antes de comer o mientras el sujeto está en ayunas.

18. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde el compuesto es para su uso en el tratamiento del dolor asociado a endometriosis y el dolor es dispareunia, dolor asociado a la micción o dolor asociado a la defecación, o dolor pélvico.

19. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el compuesto es para su uso en el tratamiento del dolor pélvico asociado a endometriosis y el dolor pélvico es dismenorrea.

20. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 1 a 19, en donde la mujer premenopáusica experimenta una mejoría en uno o más síntomas seleccionados del grupo que consiste en anemia, periodos irregulares, manchado, inflamación, dolor, fatiga, obstrucción urinaria, frecuencia urinaria, incontinencia, estreñimiento, ansiedad, alteración del sueño, calidad de vida, actividades de la vida diaria, disfunción sexual femenina y depresión.