JP6159870B2

JP6159870B2 - 月経出血過多および子宮類線維腫の処置に使用するための組成物

Info

Publication number: JP6159870B2
Application number: JP2016502512A
Authority: JP
Inventors: チワリス，クリストフ; ウィリアムズ，ローラ; ジェイン，リタ; ノース，ジャニン; ン，ウィング−ケウン・ジューキ
Original assignee: アッヴィ・インコーポレイテッド
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2017-07-05
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: EP4223298A3; WO2014143669A1; CA2906894A1; US11344551B2; US20230285396A1; JP2016513708A; US20190209562A1; US11045470B2; US20220079945A1; US10881659B2; US11707464B2; US20200163965A1; US20140288031A1; US20190209563A1; EP3384930A1; US20210275528A1; EP2968566A1; EP4223298A2

Description

本出願は、その全内容を参照により本明細書に完全に組み込む２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第６１／７８８，８２１号への優先権を主張する。

本発明は、子宮類線維腫を有するまたは有しない対象における月経出血過多を処置するためのＧｎＲＨ受容体アンタゴニストの使用に関する。

子宮類線維腫（平滑筋腫）は女性で最も一般的な良性腫瘍である。子宮類線維腫は、出産年齢の女性によく見られ、３５から５０歳の間の女性の５０％超で確認される。発症率は年齢と共に増加し、子宮摘出の最も一般的な理由である（ＢｕｔｔｒａｍＶＣＪｒ，ＲｅｉｔｅｒＲＣ．、「Ｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ：ｅｔｉｏｌｏｇｙ，ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ，ａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．」、ＦｅｒｔｉｌＳｔｅｒｉｌ．、１９８１；３６（４）：４３３−４５頁；ＤａｙＢａｉｒｄＤ，ＤｕｎｓｏｎＤＢ，ＨｉｌｌＭＣ，ら、「Ｈｉｇｈｃｕｍｕｌａｔｉｖｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｉｎｂｌａｃｋａｎｄｗｈｉｔｅｗｏｍｅｎ：ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｅｖｉｄｅｎｃｅ．」、ＡｍＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ．、２００３；１８８（１）：１００−７頁）。

症候性子宮類線維腫の直接的費用（手術、入院、外来および薬剤服用）の年間推定額は、４１から９４億ドルである。失われた労働時間の推定額は、毎年１５．５から１７２億ドルの範囲となる。類線維腫に起因する産科的帰結は、毎年２億３８００万ドルから７７億６０００万ドルの費用に至る。全体として、子宮類線維腫は、米国で年間５９から３４４億ドルの費用がかかると推定された（ＣａｒｄｏｚｏＥＲ，ＣｌａｒｋＡＤ，ＢａｎｋｓＮＫ，ら、「ＴｈｅｅｓｔｉｍａｔｅｄａｎｎｕａｌｃｏｓｔｏｆｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ．」、ＡｍＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ、２０１２；２０６：２１１．ｅｌ−９）。

類線維腫は、多くの場合は無症候性であるが、女性の２０％から５０％において治療が確実に必要となるほど重度な症状を引き起こし得る。類線維腫に最も一般的に伴う症状として、重いまたは長期の月経出血、骨盤圧迫および骨盤臓器圧縮、背部痛ならびに生殖上の有害事象が挙げられる。月経出血過多（ｈｅａｖｙｍｅｎｓｔｒｕａｌｂｌｅｅｄｉｎｇ、ＨＭＢ；月経過多、１月経周期当たり８０ｍＬ超として定義）（ＴｈｅＭｅｎｏｒｒｈａｇｉａＲｅｓｅａｒｃｈＧｒｏｕｐ、「Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｍｅｎｓｔｒｕａｌｂｌｏｏｄｌｏｓｓ．」、ＴｈｅＯｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎ＆Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｓｔ．、２００４；６：８８−９２頁）は不快であり、鉄欠乏性貧血、子宮類線維腫の主要症状および外科的介入、例えば子宮摘出の主因となる場合がある。他の症状、特に圧迫症状は、腫瘍の大きさ、数および位置に大きく依存する。

子宮類線維腫は非常に不均一な腫瘍であり、成長速度および総体症状は様々である。したがって、処置の選択は、個々の症状、患者の嗜好ならびに受胎能もしくは子宮またはこれら両方の温存への希望に基づく。歴史的に、子宮摘出または筋腫摘出が、症候性子宮類線維腫を有する女性にとって優先的な処置選択肢であった（ＳｔｅｗａｒｔＥＡ．、「Ｕｔｅｒｉｎｅｆｉｂｒｏｉｄｓ．」、Ｌａｎｃｅｔ、２００１；３５７：２９３−８頁；ＭｙｅｒｓＥＲ，ＢａｒｂｅｒＭＤ，Ｇｕｓｔｉｌｏ−ＡｓｈｂｙＴ，ら、「Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ：ｗｈａｔｄｏｗｅｒｅａｌｌｙｋｎｏｗ？」、ＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ．、２００２：１００（１）：８−１７頁）。しかしながら、手術は、感染症、出血性合併症、血栓塞栓作用、瘢痕／癒着さらに死亡率の増加などのリスクを伴う（ＭａｒｅｓｈＭＪＡ，ＭｅｔｃａｌｆｅＭＡ，ＭｃＰｈｅｒｓｏｎＫ，ら、「ＴｈｅＶＡＬＵＥｎａｔｉｏｎａｌｈｙｓｔｅｒｅｃｔｏｍｙｓｔｕｄｙ：ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｔｈｅｉｒｓｕｒｇｅｒｙ．」、ＢｒＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎａｅｃｏｌ．、２００２；１０９（３）：３０２−１２頁）。良性の徴候に対して子宮摘出の死亡率は、１，０００例当たりおよそ０．３８である（ＭａｒｅｓｈＭＪＡ，ＭｅｔｃａｌｆｅＭＡ，ＭｃＰｈｅｒｓｏｎＫ，ら、「ＴｈｅＶＡＬＵＥｎａｔｉｏｎａｌｈｙｓｔｅｒｅｃｔｏｍｙｓｔｕｄｙ：ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｔｈｅｉｒｓｕｒｇｅｒｙ．」、ＢｒＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎａｅｃｏｌ．、２００２；１０９（３）：３０２−１２頁）。さらに多くの女性が、文化的または生殖的理由により、子宮摘出を行わないことを選択する。子宮摘出の長期的な副作用として、若い女性では鬱、６０歳以上の女性では尿失禁の割合がより高くなる可能性がある（ＢｒｏｗｎＪＳ，ＳａｗａｙａＧ，ＴｈｏｍＤＨ，ら、「Ｈｙｓｔｅｒｅｃｔｏｍｙａｎｄｕｒｉｎａｒｙｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ．」、Ｌａｎｃｅｔ、２０００；３５６：５３５−３９頁；ＣａｒｌｓｏｎＫＪ，ＭｉｌｌｅｒＢＡ，ＦｏｗｌｅｒＦＪＪｒ．、「ＴｈｅＭａｉｎｅＷｏｍｅｎ’ｓＨｅａｌｔｈＳｔｕｄｙ：Ｉ．Ｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｈｙｓｔｅｒｅｃｔｏｍｙ．」、ＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ．、１９９４；８３（４）：５５６−６５頁）。３０代および４０代へと分娩を遅らせる女性が増えるにつれて、外科的処置、特に子宮摘出の代替手段への要望が高まっている。この要求を満たすために、過去２０年間に、多くの新しい子宮温存療法、例えば、子宮動脈塞栓術および核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）ガイド高密度焦点式超音波アブレーション処置法などの半侵襲法ならびに非外科的医学的処置が、提唱および研究されてきた。留意すべきことに、類線維腫は処置後しばしば再発することから、これらの子宮温存療法は決定的な治癒をもたらすものではない。

病因は未だ完全には解明されていないが、子宮類線維腫の成長はエストロゲンおよびプロゲストーゲンの両方に大きく依存することが知られている。卵巣ホルモンへのこの依存性は、類線維腫の自発的なサイズ縮小が、自然な無排卵性のエストロゲン低下状態である閉経後によく観察されることにより証拠づけられる。これに基づき、症候性子宮類線維腫を有する女性の医学的処置のほとんどは、ホルモン遮断またはホルモン調整戦略のいずれかに向けられている。

症候性子宮類線維腫のための理想的な医学的処置は、外科的介入の代わりとして、月経出血過多を制御し、類線維腫および子宮の体積を縮小し、生活の質を改善し、長期療法として安全で忍容性のあることが証明されるものである。不幸にも、現在利用可能な医学的選択肢は、症状の短期的改善を提供するものにすぎず、したがって単に手術前に適用されるまたは副作用により長期使用が制限されている。子宮摘出または他の外科的介入の代わりとなる、症候性子宮類線維腫のための安全で有効な長期的薬物療法は、まだ承認されていない。

現在、症候性子宮類線維腫に伴う大量の月経量を長期間制御するために承認されている長期的処置法はない。但し、米国では、酢酸リュープロリド（リュプロン（Ｌｕｐｒｏｎ）（登録商標））と鉄との組み合わせが、子宮類線維腫を有する女性の血液学的パラメータを改善のために手術前短期間処置用に承認されている（ＳｔｏｖａｌｌＴＧ．、「Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｇｏｎｉｓｔｓ：ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｂｅｆｏｒｅｈｙｓｔｅｒｅｃｔｏｍｙ．」、ＣｌｉｎＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ．、１９９３；３６（３）：６４２−９頁；ＬｕｐｒｏｎＤｅｐｏｔ（デポー懸濁液用の酢酸リュープロリド）注射剤、粉末、懸濁液用の凍結乾燥物［添付文書］、ＮｏｒｔｈＣｈｉｃａｇｏ，ＩＬ；Ａｂｂｏｔｔ、２０１１年１月；ＬｅｔｈａｂｙＡ，ＶｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎＢ，ＳｏｗｔｅｒＭＣ．、「Ｐｒｅ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅＧｎＲＨａｎａｌｏｇｕｅｔｈｅｒａｐｙｂｅｆｏｒｅｈｙｓｔｅｒｅｃｔｏｍｙｏｒｍｙｏｍｅｃｔｏｍｙｆｏｒｕｔｅｒｉｎｅｆｉｂｒｏｉｄｓ．」、ＣｏｃｈｒａｎｅＤａｔａｂａｓｅｏｆＳｙｓｔＲｅｖ．、２００９；１：１−９７頁）。手術前処置に加えて、子宮類線維腫に伴う月経出血過多の制御のために様々な医学的処置、例えば、トラネキサム酸、複合経口避妊薬、レボノルゲストレル子宮内システム（ＬＮＧ−ＩＵＳ）、高用量プロゲスチン、アンドロゲン（ダナゾール）、プロゲストーゲン受容体調節剤、ＧｎＲＨアゴニストおよびＧｎＲＨアンタゴニストなどが使用されてきた（ＨｅａｖｙＭｅｎｓｔｒｕａｌＢｌｅｅｄｉｎｇ．、ＷｅｌｓｈＡ，編、Ｌｏｎｄｏｎ：ＲＣＯＧＰｒｅｓｓａｔＲｏｙａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎｓａｎｄＧｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｓｔｓ；２００７；ＳｔｅｗａｒｔＡ，ＣｕｍｍｉｎｓＣ，ＧｏｌｄＬ，ら、「Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅｓｙｓｔｅｍｉｎｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ．」、ＢＪＯＧ．、２００１；１０８（ｌ）：７４−８６頁；ＬｅｔｈａｂｙＡ，ＶｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎＢ，ＳｏｗｔｅｒＭＣ．、「Ｐｒｅ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅＧｎＲＨａｎａｌｏｇｕｅｔｈｅｒａｐｙｂｅｆｏｒｅｈｙｓｔｅｒｅｃｔｏｍｙｏｒｍｙｏｍｅｃｔｏｍｙｆｏｒｕｔｅｒｉｎｅｆｉｂｒｏｉｄｓ．」、ＣｏｃｈｒａｎｅＤａｔａｂａｓｅｏｆＳｙｓｔＲｅｖ．、２００９；１：１−９７頁；ＣａｒｒＢＲ，ＭａｒｓｈｂｕｒｎＰＢ，ＷｅａｔｈｅｒａｌｌＰＴ，ら、「Ａｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｎａｌｏｇｓａｎｄｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅｏｎｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａｖｏｌｕｍｅｂｙｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒｔｒｉａｌ．」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．、１９９３；７６（５）：１２１７−２３頁；ＦｒｉｅｄｍａｎＡＭ，ＤａｌｙＭ，Ｊｕｎｅａｕ−ＮｏｒｃｒｏｓｓＭ，ら、「Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｏｆｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｇｏｎｉｓｔｐｌｕｓｅｓｔｒｏｇｅｎｐｒｏｇｅｓｔｉｎｏｒｐｒｏｇｅｓｔｉｎアドバックｒｅｇｉｍｅｎｓｆｏｒｗｏｍｅｎｗｉｔｈｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａｕｔｅｒｉ．」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．、１９９３；７６（６）：１４３９−４５頁；ＡｄａｍｓｏｎＧＤ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｕｔｅｒｉｎｅｆｉｂｒｏｉｄｓ：ｃｕｒｒｅｎｔｆｉｎｄｉｎｇｓｗｉｔｈｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｇｏｎｉｓｔｓ．ＡｍＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ．、１９９２；１６６：７４６−５１頁；ＳｔｏｖａｌｌＴＧ．、「Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｇｏｎｉｓｔｓ：ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｂｅｆｏｒｅｈｙｓｔｅｒｅｃｔｏｍｙ．」、ＣｌｉｎＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ．、１９９３；３６（３）：６４２−９頁）。これらの処置はすべて月経出血過多の軽減に様々な効果を示すが、ほんの少数（つまり、ＧｎＲＨアゴニスト、アンドロゲン、アロマターゼ阻害薬）が類線維腫および子宮の体積も縮小させるにすぎない。

抗線維素溶解薬であるトラネキサム酸は、米国以外の地域では２０年を超えて月経出血過多の制御のために広く使用されており、そして２００９年には米国において子宮類線維腫を有するまたは有しない女性の月経出血過多の制御のために承認された（ＦＤＡがＬｙｓｔｅｄａを月経出血過多の処置用に承認［プレス・リリース］。ＳｉｌｖｅｒＳｐｒｉｎｇ，ＭＤ；ＵＳＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、２００９年１１月１３日、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＮｅｗｓＥｖｅｎｔｓ／Ｎｅｗｓｒｏｏｍ／ＰｒｅｓｓＡｎｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔｓ／ｕｃｍ１９０５５１．ｈｔｍ．から利用可能、アクセス日、：２０１２年６月１９日）。

複合経口避妊薬（ＯＣ）は、無排卵性出血を訴える女性の処置のために広く使用されているが、今日までに、子宮類線維腫に伴う月経出血過多におけるそれらの使用を支持する適正な比較研究はない。それにもかかわらず、複合ＯＣは、月経出血過多の一時的制御のためによく使用されている。疫学的研究は、複合ＯＣが、類線維腫の成長または広がりに対して特定の効果を有しないことを示す。

レボノルゲストレル子宮内システム（「ＬＮＧ−ＩＵＳ」）は、妊娠予防のための方法として子宮内避妊具を用いる女性の月経出血過多の制御のために承認されてきた。但し、ＬＮＧ−ＩＵＳは、子宮腔にひずみを有していない女性にのみ使用され得る。さらに、経口高用量プロゲスチンが、子宮類線維腫と関連していない月経出血過多の短期的な制御のために最も一般に処方される治療法である。しかしながら、子宮類線維腫を有する場合のプロゲスチンの使用を支持する証拠はほとんどなく、高用量のプロゲスチンは、単独療法としてまたはＧｎＲＨアゴニストと組み合わせたアドバック（アドバック）療法として連続的に使用されるとき、類線維腫の成長を刺激する可能性もある（ＣａｒｒＢＲ，ＭａｒｓｈｂｕｒｎＰＢ，ＷｅａｔｈｅｒａｌｌＰＴ，ら、「Ａｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｎａｌｏｇｓａｎｄｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅｏｎｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａｖｏｌｕｍｅｂｙｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒｔｒｉａｌ．」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．、１９９３；７６（５）：１２１７−２３頁；ＦｒｉｅｄｍａｎＡＭ，ＤａｌｙＭ，Ｊｕｎｅａｕ−ＮｏｒｃｒｏｓｓＭ，ら、「Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｏｆｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｇｏｎｉｓｔｐｌｕｓｅｓｔｒｏｇｅｎｐｒｏｇｅｓｔｉｎｏｒｐｒｏｇｅｓｔｉｎアドバックｒｅｇｉｍｅｎｓｆｏｒｗｏｍｅｎｗｉｔｈｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａｕｔｅｒｉ．」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．、１９９３；７６（６）：１４３９−４５頁）。さらに、プロゲスチンの連続的使用は、正常な子宮内膜血管形成への負の効果を介して破錠出血および点状出血を実際に引き起こし（ＨｉｃｋｅｙＭ，ＤｗａｒｔｅＤ，ＦｒａｓｅｒＩＳ．ＳｕｐｅｒｆｉｃｉａｌｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｖａｓｃｕｌａｒｆｒａｇｉｌｉｔｙｉｎＮｏｒｐｌａｎｔｕｓｅｒｓａｎｄｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈｏｖｕｌａｔｏｒｙｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｕｔｅｒｉｎｅｂｌｅｅｄｉｎｇ．」、ＨｕｍＲｅｐｒｏｄ、２０００；１５：１５０９−１４頁）、子宮内膜の血管脆弱性を増加させる可能性がある（３８Ｓｉｍｂａｒら、２００４）。

酢酸リュープロリド（ＬｕｐｒｏｎＤｅｐｏｔ（登録商標））（ＬｕｐｒｏｎＤｅｐｏｔ（登録商標）（デポー懸濁液用の酢酸リュープロリド）注射剤、粉末、懸濁液用の凍結乾燥物を用いた登録研究からの臨床データ（添付文書）および文献の調査は、ＧｎＲＨアゴニストが、無月経状態を誘導し、症候性子宮類線維腫を有する女性の貧血を改善し、実質的に子宮および類線維腫体積を縮小する効果があることを示している。ＧｎＲＨアゴニストは、３カ月以内の処置により、類線維腫体積を３０％から５０％縮小させる（ＣａｒｒＢＲ，ＭａｒｓｈｂｕｒｎＰＢ，ＷｅａｔｈｅｒａｌｌＰＴ，ら、Ａｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｎａｌｏｇｓａｎｄｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅｏｎｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａｖｏｌｕｍｅｂｙｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒｔｒｉａｌ．」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．、１９９３；７６（５）：１２１７−２３頁；ＦｒｉｅｄｍａｎＡＭ，ＤａｌｙＭ，Ｊｕｎｅａｕ−ＮｏｒｃｒｏｓｓＭ，ら、「Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｏｆｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｇｏｎｉｓｔｐｌｕｓｅｓｔｒｏｇｅｎｐｒｏｇｅｓｔｉｎｏｒｐｒｏｇｅｓｔｉｎアドバックｒｅｇｉｍｅｎｓｆｏｒｗｏｍｅｎｗｉｔｈｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａｕｔｅｒｉ．」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．、１９９３；７６（６）：１４３９−４５頁）。さらに、エストロゲン欠乏、本来的骨密度（ＢＭＤ）の減少および重度の顔面潮紅の副作用は、ＧｎＲＨアゴニストの使用を制限する。実際、外科的に引き起こされた閉経（ＧｎＲＨアゴニスト誘導閉経に類似）を有する女性の更年期症状は、自然に閉経となった女性の症状よりも重い（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｅｎｏｐａｕｓｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｖａｓｏｍｏｔｏｒｓｙｍｐｔｏｍｓ：ｐｏｓｉｔｉｏｎｓｔａｔｅｍｅｎｔｏｆＴｈｅＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａｎＭｅｎｏｐａｕｓｅＳｏｃｉｅｔｙ、Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ、２００４：１１（１）：１１−３３頁；ＨｅｎｄｒｉｘＳ．、「Ｂｉｌａｔｅｒａｌｏｏｐｈｏｒｅｃｔｏｍｙａｎｄｐｒｅｍａｔｕｒｅｍｅｎｏｐａｕｓｅ．」、ＡｍＪＭｅｄ．、２００５；１１８（１２Ｓｕｐｐｌ２）：１３１−５頁）。さらに子宮に対する影響は可逆的であり、処置停止後、数カ月以内に、類線維腫の漸増的再成長が生じる。

ＧｎＲＨアゴニスト単独療法の骨損失および乏しい忍容性に対する懸念からいくつかの研究が行われ、これにより様々な有望なアドバック療法がＧｎＲＨアゴニストレジメンに対して加えられた。子宮内膜症の制御とは対照的に、子宮類線維腫を有する女性に対するＧｎＲＨアゴニストの使用についてＦＤＡが承認したアドバック療法はない。初期の試みは、プロゲスチン単独のアドバック療法、例えば酢酸メドロキシプロゲステロン（１５から２０ｍｇ／日、経口）またはノルエチンドロン（１０ｍｇ／日、経口）が中心であったが、顔面潮紅は軽減されるものの、子宮または子宮類線維腫の体積縮小は著しく制限されていた（ＣａｒｒＢＲ，ＭａｒｓｈｂｕｒｎＰＢ，ＷｅａｔｈｅｒａｌｌＰＴ，ら、「Ａｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｎａｌｏｇｓａｎｄｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅｏｎｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａｖｏｌｕｍｅｂｙｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒｔｒｉａｌ．」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．、１９９３：７６（５）：１２１７−２３頁）。プロゲスチン単独のアドバック療法の子宮出血に対する効果はこれらの研究では報告されなかったが、高用量のプロゲスチンを用いた処置は破綻出血および点状出血を伴うことが知られている。

プロゲストーゲン受容体調節剤（ミフェプリストン、アソプリスニル、酢酸ウリプリスタル）をこの集団で用いた研究（ＣｈｗａｌｉｓｚＫ，ＰｅｒｅｚＭＣ，ＤｅＭａｎｎｏＤ，ら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｕｓｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａａｎｄｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．」、ＥｎｄｏｃＲｅｖ、２００５；２６（３）：４２３−３８頁）および高用量プロゲスチンを用いた従前の研究（ＣａｒｒＢＲ，ＭａｒｓｈｂｕｒｎＰＢ，ＷｅａｔｈｅｒａｌｌＰＴ，ら、「Ａｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｎａｌｏｇｓａｎｄｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅｏｎｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａｖｏｌｕｍｅｂｙｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒｔｒｉａｌ．」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．、１９９３；７６（５）：１２１７−２３頁；ＦｒｉｅｄｍａｎＡＭ，ＤａｌｙＭ，Ｊｕｎｅａｕ−ＮｏｒｃｒｏｓｓＭ，ら、「Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｏｆｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｇｏｎｉｓｔｐｌｕｓｅｓｔｒｏｇｅｎｐｒｏｇｅｓｔｉｎｏｒｐｒｏｇｅｓｔｉｎアドバックｒｅｇｉｍｅｎｓｆｏｒｗｏｍｅｎｗｉｔｈｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａｕｔｅｒｉ．」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．、１９９３；７６（６）：１４３９−４５頁）は、子宮類線維腫が高度にプロゲストーゲン依存性であることを示している。他の子宮組織とは対照的に、高用量のプロゲスチンは子宮類線維腫に増殖作用を及ぼすことが示されており、これらのデータは、子宮類線維腫を有する女性においてプロゲスチンに基づくアドバック療法が成功しないことを説明する（ＴｉｌｔｍａｎＡ．、「Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓｏｎｔｈｅｍｉｔｏｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｕｔｅｒｉｎｅｆｉｂｒｏｍｙｏｍａｓ．」、ＩｎｔＪＧｙｎｅｃｏｌＰａｔｈｏｌ．、１９８５；４：８９−９６頁；ＭａｒｕｏＴ，ＭａｔｓｕｏＨ，ＳａｍｏｔｏＴ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎｏｎｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｇｒｏｗｔｈａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ．」、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ．、２０００；６５：５８５−９２頁）。高用量プロゲスチン処置は、破錠出血および点状出血などの子宮出血異常ならびに体重増加および代謝的影響を含む全身性副作用も伴う（ＨｉｃｋｅｙＭ，ＤｗａｒｔｅＤ，ＦｒａｓｅｒＩＳ．ＳｕｐｅｒｆｉｃｉａｌｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｖａｓｃｕｌａｒｆｒａｇｉｌｉｔｙｉｎＮｏｒｐｌａｎｔｕｓｅｒｓａｎｄｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈｏｖｕｌａｔｏｒｙｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｕｔｅｒｉｎｅｂｌｅｅｄｉｎｇ．ＨｕｍＲｅｐｒｏｄ、２０００；１５：１５０９−１４頁；ＳｉｍｂａｒＭ，ＭａｎｃｏｎｉＦ，Ｍａｒｋｈａｍ，Ｒ，ら、「Ａｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｓｔｕｄｙｏｆｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｓｉｎｗｏｍｅｎｕｓｉｎｇｔｈｅｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌｉｍｐｌａｎｔｓｙｓｔｅｍ，ｎｏｒｐｌａｎｔ．」、Ｍｉｃｒｏｎ．、２００４；３５：５８９−９５頁）。

より最近、アドバック療法としてＧｎＲＨアゴニストと組み合わせて使用するときの低用量のＥ２の有効性が、子宮類線維腫に伴う月経出血過多を有する１８５人の女性で実証された（ＤａｎｉｅｌｓＡ，ＰｉｋｅＭＣ，ら；ＢａｌａｎｃｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＵｔｅｒｉｎｅＦｉｂｒｏｉｄｓＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ、「ＴｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｔｈｅＧｎＲＨａｇｏｎｉｓｔ（ＧｎＲＨａ）ｄｅｓｏｒｅｌｉｎ（Ｄ）ａｎｄｌｏｗ−ｄｏｓｅアドバックｅｓｔｒａｄｉｏｌ（Ｅ２）ｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｒｅｄｕｃｉｎｇｐａｉｎ，ｂｌｅｅｄｉｎｇ，ａｎｄｕｔｅｒｉｎｅｖｏｌｕｍｅ（ＵＶ）ｗｈｉｌｅｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇＢＭＤｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｕｔｅｒｉｎｅｆｉｂｒｏｉｄｓ（ＵＦ）．」、ＦｅｒｔｉｌＳｔｅｒｉｌ．、２００２；７８（３，Ｓｕｐｐｌ１）：Ｏ−１７０）。これらの知見は、ＧｎＲＨアゴニストであるデスロレリンの効果（子宮出血の減少および体積の縮小）は、低用量の経皮的Ｅ２と共に投与したときに維持される一方、６カ月の処置を通じて顕著なＢＭＤ損失を緩和することを示した。しかしながら、アドバック療法としてのエストロゲン単独（プロゲスチンを伴わない）長期使用は、子宮内膜に対する非相反的なエストロゲンの作用により子宮内膜増殖症につながる恐れがあるために、実現可能ではない。

したがって、症候性子宮類線維腫に伴う大量の月経量および他の症状を軽減または制御するための新規な処置方法が当該技術分野で必要とされている。

ＢｕｔｔｒａｍＶＣＪｒ，ＲｅｉｔｅｒＲＣ．、「Ｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ：ｅｔｉｏｌｏｇｙ，ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ，ａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．」、ＦｅｒｔｉｌＳｔｅｒｉｌ．、１９８１；３６（４）：４３３−４５頁ＤａｙＢａｉｒｄＤ，ＤｕｎｓｏｎＤＢ，ＨｉｌｌＭＣ，ら、「Ｈｉｇｈｃｕｍｕｌａｔｉｖｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｉｎｂｌａｃｋａｎｄｗｈｉｔｅｗｏｍｅｎ：ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｅｖｉｄｅｎｃｅ．」、ＡｍＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ．、２００３；１８８（１）：１００−７頁ＣａｒｄｏｚｏＥＲ，ＣｌａｒｋＡＤ，ＢａｎｋｓＮＫ，ら、「ＴｈｅｅｓｔｉｍａｔｅｄａｎｎｕａｌｃｏｓｔｏｆｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ．」、ＡｍＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ、２０１２；２０６：２１１．ｅｌ−９ＴｈｅＭｅｎｏｒｒｈａｇｉａＲｅｓｅａｒｃｈＧｒｏｕｐ、「Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｍｅｎｓｔｒｕａｌｂｌｏｏｄｌｏｓｓ．」、ＴｈｅＯｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎ＆Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｓｔ．、２００４；６：８８−９２頁ＳｔｅｗａｒｔＥＡ．、「Ｕｔｅｒｉｎｅｆｉｂｒｏｉｄｓ．」、Ｌａｎｃｅｔ、２００１；３５７：２９３−８頁ＭｙｅｒｓＥＲ，ＢａｒｂｅｒＭＤ，Ｇｕｓｔｉｌｏ−ＡｓｈｂｙＴ，ら、「Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ：ｗｈａｔｄｏｗｅｒｅａｌｌｙｋｎｏｗ？」、ＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ．、２００２：１００（１）：８−１７頁ＭａｒｅｓｈＭＪＡ，ＭｅｔｃａｌｆｅＭＡ，ＭｃＰｈｅｒｓｏｎＫ，ら、「ＴｈｅＶＡＬＵＥｎａｔｉｏｎａｌｈｙｓｔｅｒｅｃｔｏｍｙｓｔｕｄｙ：ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｔｈｅｉｒｓｕｒｇｅｒｙ．」、ＢｒＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎａｅｃｏｌ．、２００２；１０９（３）：３０２−１２頁ＢｒｏｗｎＪＳ，ＳａｗａｙａＧ，ＴｈｏｍＤＨ，ら、「Ｈｙｓｔｅｒｅｃｔｏｍｙａｎｄｕｒｉｎａｒｙｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ．」、Ｌａｎｃｅｔ、２０００；３５６：５３５−３９頁ＣａｒｌｓｏｎＫＪ，ＭｉｌｌｅｒＢＡ，ＦｏｗｌｅｒＦＪＪｒ．、「ＴｈｅＭａｉｎｅＷｏｍｅｎ’ｓＨｅａｌｔｈＳｔｕｄｙ：Ｉ．Ｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｈｙｓｔｅｒｅｃｔｏｍｙ．」、ＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ．、１９９４；８３（４）：５５６−６５頁ＳｔｏｖａｌｌＴＧ．、「Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｇｏｎｉｓｔｓ：ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｂｅｆｏｒｅｈｙｓｔｅｒｅｃｔｏｍｙ．」、ＣｌｉｎＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ．、１９９３；３６（３）：６４２−９頁ＬｕｐｒｏｎＤｅｐｏｔ（デポー懸濁液用の酢酸リュープロリド）注射剤、粉末、懸濁液用の凍結乾燥物［添付文書］、ＮｏｒｔｈＣｈｉｃａｇｏ，ＩＬ；Ａｂｂｏｔｔ、２０１１年１月ＬｅｔｈａｂｙＡ，ＶｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎＢ，ＳｏｗｔｅｒＭＣ．、「Ｐｒｅ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅＧｎＲＨａｎａｌｏｇｕｅｔｈｅｒａｐｙｂｅｆｏｒｅｈｙｓｔｅｒｅｃｔｏｍｙｏｒｍｙｏｍｅｃｔｏｍｙｆｏｒｕｔｅｒｉｎｅｆｉｂｒｏｉｄｓ．」、ＣｏｃｈｒａｎｅＤａｔａｂａｓｅｏｆＳｙｓｔＲｅｖ．、２００９；１：１−９７頁ＨｅａｖｙＭｅｎｓｔｒｕａｌＢｌｅｅｄｉｎｇ．、ＷｅｌｓｈＡ，編、Ｌｏｎｄｏｎ：ＲＣＯＧＰｒｅｓｓａｔＲｏｙａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎｓａｎｄＧｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｓｔｓ；２００７ＳｔｅｗａｒｔＡ，ＣｕｍｍｉｎｓＣ，ＧｏｌｄＬ，ら、「Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅｓｙｓｔｅｍｉｎｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ．」、ＢＪＯＧ．、２００１；１０８（ｌ）：７４−８６頁ＣａｒｒＢＲ，ＭａｒｓｈｂｕｒｎＰＢ，ＷｅａｔｈｅｒａｌｌＰＴ，ら、「Ａｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｎａｌｏｇｓａｎｄｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅｏｎｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａｖｏｌｕｍｅｂｙｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒｔｒｉａｌ．」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．、１９９３；７６（５）：１２１７−２３頁ＦｒｉｅｄｍａｎＡＭ，ＤａｌｙＭ，Ｊｕｎｅａｕ−ＮｏｒｃｒｏｓｓＭ，ら、「Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｏｆｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｇｏｎｉｓｔｐｌｕｓｅｓｔｒｏｇｅｎｐｒｏｇｅｓｔｉｎｏｒｐｒｏｇｅｓｔｉｎアドバックｒｅｇｉｍｅｎｓｆｏｒｗｏｍｅｎｗｉｔｈｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａｕｔｅｒｉ．」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．、１９９３；７６（６）：１４３９−４５頁ＡｄａｍｓｏｎＧＤ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｕｔｅｒｉｎｅｆｉｂｒｏｉｄｓ：ｃｕｒｒｅｎｔｆｉｎｄｉｎｇｓｗｉｔｈｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｇｏｎｉｓｔｓ．ＡｍＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ．、１９９２；１６６：７４６−５１頁ＳｉｌｖｅｒＳｐｒｉｎｇ，ＭＤ；ＵＳＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、２００９年１１月１３日、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＮｅｗｓＥｖｅｎｔｓ／Ｎｅｗｓｒｏｏｍ／ＰｒｅｓｓＡｎｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔｓ／ｕｃｍ１９０５５１．ｈｔｍ．から利用可能、アクセス日、：２０１２年６月１９日ＨｉｃｋｅｙＭ，ＤｗａｒｔｅＤ，ＦｒａｓｅｒＩＳ．ＳｕｐｅｒｆｉｃｉａｌｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｖａｓｃｕｌａｒｆｒａｇｉｌｉｔｙｉｎＮｏｒｐｌａｎｔｕｓｅｒｓａｎｄｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈｏｖｕｌａｔｏｒｙｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｕｔｅｒｉｎｅｂｌｅｅｄｉｎｇ．」、ＨｕｍＲｅｐｒｏｄ、２０００；１５：１５０９−１４頁Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｅｎｏｐａｕｓｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｖａｓｏｍｏｔｏｒｓｙｍｐｔｏｍｓ：ｐｏｓｉｔｉｏｎｓｔａｔｅｍｅｎｔｏｆＴｈｅＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａｎＭｅｎｏｐａｕｓｅＳｏｃｉｅｔｙ、Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ、２００４：１１（１）：１１−３３頁ＨｅｎｄｒｉｘＳ．、「Ｂｉｌａｔｅｒａｌｏｏｐｈｏｒｅｃｔｏｍｙａｎｄｐｒｅｍａｔｕｒｅｍｅｎｏｐａｕｓｅ．」、ＡｍＪＭｅｄ．、２００５；１１８（１２Ｓｕｐｐｌ２）：１３１−５頁ＣｈｗａｌｉｓｚＫ，ＰｅｒｅｚＭＣ，ＤｅＭａｎｎｏＤ，ら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｕｓｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａａｎｄｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．」、ＥｎｄｏｃＲｅｖ、２００５；２６（３）：４２３−３８頁ＴｉｌｔｍａｎＡ．、「Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｒｏｇｅｓｔｉｎｓｏｎｔｈｅｍｉｔｏｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｕｔｅｒｉｎｅｆｉｂｒｏｍｙｏｍａｓ．」、ＩｎｔＪＧｙｎｅｃｏｌＰａｔｈｏｌ．、１９８５；４：８９−９６頁ＭａｒｕｏＴ，ＭａｔｓｕｏＨ，ＳａｍｏｔｏＴ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎｏｎｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｍａｇｒｏｗｔｈａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ．」、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ．、２０００；６５：５８５−９２頁ＳｉｍｂａｒＭ，ＭａｎｃｏｎｉＦ，Ｍａｒｋｈａｍ，Ｒ，ら、「Ａｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｓｔｕｄｙｏｆｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｓｉｎｗｏｍｅｎｕｓｉｎｇｔｈｅｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌｉｍｐｌａｎｔｓｙｓｔｅｍ，ｎｏｒｐｌａｎｔ．」、Ｍｉｃｒｏｎ．、２００４；３５：５８９−９５頁ＤａｎｉｅｌｓＡ，ＰｉｋｅＭＣ，ら；ＢａｌａｎｃｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＵｔｅｒｉｎｅＦｉｂｒｏｉｄｓＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ、「ＴｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｔｈｅＧｎＲＨａｇｏｎｉｓｔ（ＧｎＲＨａ）ｄｅｓｏｒｅｌｉｎ（Ｄ）ａｎｄｌｏｗ−ｄｏｓｅアドバックｅｓｔｒａｄｉｏｌ（Ｅ２）ｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｒｅｄｕｃｉｎｇｐａｉｎ，ｂｌｅｅｄｉｎｇ，ａｎｄｕｔｅｒｉｎｅｖｏｌｕｍｅ（ＵＶ）ｗｈｉｌｅｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇＢＭＤｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｕｔｅｒｉｎｅｆｉｂｒｏｉｄｓ（ＵＦ）．」、ＦｅｒｔｉｌＳｔｅｒｉｌ．、２００２；７８（３，Ｓｕｐｐｌ１）：Ｏ−１７０

（発明の要旨）
本発明は、子宮類線維腫を有するまたは有しない対象における月経量を低減するための方法に関する。本発明は、さらに類線維腫および子宮の体積を縮小する方法ならびに子宮類線維腫の非出血関連症状のための処置のための方法に関する。上記方法は、対象に、１日当たり３００から６００ｍｇの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩を、エストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせて投与することを含む。上記方法において、エストロゲンは、エストラジオール、エチニルエストラジオールおよび結合型エストロゲンから成る群から選択され、プロゲストーゲンは、プロゲステロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ドロスピレノンおよびメドロキシプロゲステロンから成る群から選択される。例えば、上記の方法では、エストロゲンはエストラジオールであり、プロゲストーゲンは酢酸ノルエチンドロンおよびプロゲステロンである。

この処置を必要とする対象は、１月経周期当たり８０ｍＬを超える経血量を有する。当該対象が上記方法により処置されると、これらの対象は１月経周期当たり８０ｍＬ未満の月経量を有する。

上記方法によって処置される対象は、子宮類線維腫を有してもよく、子宮類線維腫を有しなくてもよい。

上記方法によって処置される対象は、子宮類線維腫に関連する非出血性の症状（「バルク症状（ｂｕｌｋｓｙｍｐｔｏｍ）」）、例えば、骨盤圧迫、腫れ、骨盤痛、泌尿器障害（ｕｉｎａｒｙｐｒｏｂｌｅｍ）などを生じる可能性がある。

上記方法において、エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロン（プロゲストーゲンの１種）は経口で１日当たり１回投与される。例えば、一態様において、エストラジオールは、１日当たり約０．５ｍｇの量で投与され、酢酸ノルエチンドロンは１日当たり約０．１ｍｇの量で投与される。別の態様において、エストラジオールは、１日当たり約１．０ｍｇの量で投与され、酢酸ノルエチンドロンは１日当たり約０．５ｍｇの量で投与される。または、エストラジオールは連続的に投与され、酢酸ノルエチンドロンは、１月経周期の最後の１２から１４日間に１日当たり１回投与される。

上記方法において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩は、１日当たり約３００ｍｇの量で投与される。詳細には、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩は、１日当たり２回投与される。

上記方法において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩は、１日当たり約４００ｍｇの量で投与される。詳細には、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩は、１日当たり２回投与される。

上記方法において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩は、１日当たり約６００ｍｇの量で投与される。詳細には、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩は、１日当たり２回投与される。

上記方法において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸、エストロゲンおよびプロゲストーゲンは、少なくとも２８日間、毎日投与される。別の態様において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸、エストロゲンおよびプロゲストーゲンは、少なくとも５６日間、毎日投与される。さらにまた別の態様において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸、エストロゲンおよびプロゲストーゲンは、少なくとも８４日間、毎日投与される。またさらに別の態様において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸、エストロゲンおよびプロゲストーゲンが、少なくとも１６８日間、毎日投与される。またさらに別の態様において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸、エストロゲンおよびプロゲストーゲンは、約１６８日間から約１年間、毎日投与される。

さらに本発明は、子宮類線維腫を、処置を必要とする対象において処置するための方法に関する。本方法は、対象に、１日当たり３００から６００ｍｇの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩を、エストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせて投与することを含む。例えば、上記の方法では、エストロゲンはエストラジオールであり、プロゲストーゲンは酢酸ノルエチンドロンおよびプロゲステロンである。

上記の方法では、エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンは、１日当たり１回投与される。例えば、一態様において、エストラジオールは１日当たり約０．５ｍｇの量で投与され、酢酸ノルエチンドロンは１日当たり約０．１ｍｇの量で投与される。別の態様において、エストラジオールは１日当たり約１．０ｍｇの量で投与され、酢酸ノルエチンドロンは１日当たり約０．５ｍｇの量で投与される。

上記方法において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸、エストロゲンおよびプロゲストーゲンは、少なくとも２８日間、毎日投与される。別の態様において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸、エストロゲンおよびプロゲストーゲンは、少なくとも５６日間、毎日投与される。さらにまた別の態様において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸、エストロゲンおよびプロゲストーゲンは、少なくとも８４日間、毎日投与される。またさらに別の態様において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸、エストロゲンおよびプロゲストーゲンは、少なくとも１６８日間、毎日投与される。またさらに別の態様において、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸、エストロゲンおよびプロゲストーゲンは、約１６８日間から約１年間、毎日投与される。

実施例１において説明されている研究における出血の複合エンドポイント（８０ｍｌ／周期未満に経血量が低減した対象およびベースラインと比較して５０％超経血量が低減した対象の百分率）および無月経（出血やスポッティングがない。）を示している。図１は、すべての対照における処置の最後の２８日におけるｌａｓｔｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｃａｒｒｉｅｄｆｏｒｗａｒｄ（ＬＯＣＦ）を示している。左側に示されている出血の複合エンドポイントは、アルカリヘマチンのデータを使用して計算された。無月経は、アルカリヘマチンのデータおよび日ごとの出血ダイアリーのデータの両方を使用して計算された。図１に示されている出血の複合エンドポイントおよび無月経の各棒ブラフに関して、Ｅｌａｇｏｌｉｘ３００ＢＩＤ（Ｎ＝３０）（最も左側の最初の棒）、Ｅ６００ＱＤ（Ｎ＝２８）（左から２番目の棒）、Ｅ３００＋エストロゲン（エストラジオール（Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標））１．０ｍｇ）およびプロゲステロン２００ｍｇ（Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標）による周期的療法）（一括して「ＥＰ」という。）（Ｎ＝２６）（左から３番目の棒）、Ｅ２００ＢＩＤ（Ｎ＝３３）（左から４番目の棒）、Ｅ４００ＱＤ（Ｎ＝３１）（左から５番目の棒）、Ｅ２００ＢＩＤ＋低用量Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）（エストラジオール０．５ｍｇおよび酢酸ノルエチンドロン０．１ｍｇの組合せ）（「Ａ」という。）（Ｎ＝３４）（左から６番目の棒）、Ｅ１００ＢＩＤ（左から７番目の棒）（Ｎ＝３１）、およびプラセボ（ＰＢＯ）（Ｎ＝４９）（左から８番目の棒（もしくは右から１番目））によって患者は処置された。Ｐ値は以下のように定義される：Ｅｌａｇｏｌｉｘ対プールプラセボ（ＰＢＯ、コホート１，２および４におけるＰＢＯ）に関して＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｅｌａｇｏｌｉｘ対プールＰＢＯ（コホート１、２および４におけるＰＢＯ）に関して＊＊ｐ＜０．０１。実施例１における研究において説明されている３か月間の処置期間中に、アルカリヘマチン法により測定された平均総経血量を示している。患者は、Ｅｌａｇｏｌｉｘ６００ＱＤ（Ｎ＝２４）、Ｅｌａｇｏｌｉｘ３００ＢＩＤ（Ｎ＝２６）、Ｅｌａｇｏｌｉｘ４００ＱＤ（Ｎ＝２６）、Ｅｌａｇｏｌｉｘ２００ＢＩＤ（Ｎ＝２８）、Ｅｌａｇｏｌｉｘ２００ＢＩＤに加えて低用量Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）（エストラジオール０．５ｍｇおよび酢酸ノルエチンドロン０．１ｍｇの組合せ）、Ｅｌａｇｏｌｉｘ３００ＢＩＤに加えてエストロゲン（エストラジオール（Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標））１．０ｍｇ）およびプロゲステロン２００ｍｇ（Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標）による周期的療法）（一括して「ＥＰ」という。）（Ｎ＝２５）、Ｅｌａｇｏｌｉｘ１００ＢＩＤ（Ｎ＝２６）、およびプラセボ（ＰＢＯ）（Ｎ＝４３）によって処置された。実施例１における研究おいて説明されている３か月間の処置期間中に、アルカリヘマチン法により測定された平均月間経血量（ＭＢＬ）の分析を示している。患者は、Ｅｌａｇｏｌｉｘ６００ＱＤ、Ｅｌａｇｏｌｉｘ３００ＢＩＤ、Ｅｌａｇｏｌｉｘ４００ＱＤ、Ｅｌａｇｏｌｉｘ２００ＢＩＤ、Ｅｌａｇｏｌｉｘ２００ＢＩＤに加えて低用量Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）（エストラジオール０．５ｍｇおよび酢酸ノルエチンドロン０．１ｍｇの組合せ）、Ｅｌａｇｏｌｉｘ３００ＢＩＤに加えてエストロゲン（エストラジオール（Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標））１．０ｍｇ）およびプロゲステロン２００ｍｇ（Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標）による周期的療法）、Ｅｌａｇｏｌｉｘ１００ＢＩＤ、およびプラセボによって処置された。図３において示されている８種類の各用量に関して、４本の棒が示されている。左端の棒は、スクリーニングにおいてＡＨ法により測定された１サイクル当たりの平均経血量（ｍＬ）を示している。２番目の棒は、ベースライン後６から３５日目における平均総ＭＢＬを示している（ｍＬ）。３番目の棒は、ベースライン後３６から６５日目における平均総ＭＢＬを示している（ｍＬ）。４番目の棒（右端）は、ベースライン後６６から９５日目における平均総ＭＢＬを示している（ｍＬ）。実施例１における研究において説明されている、原発性子宮類線維腫および子宮体積それぞれのベースラインからの平均百分率（％）変化の分析を示している。図４に示されている原発性子宮類線維腫の体積および子宮体積のデータに関して、Ｅｌａｇｏｌｉｘ３００ＢＩＤ（Ｎ＝３０）（左端から１番目の棒）、Ｅ６００ＱＤ（Ｎ＝２７）（左から２番目の棒）、Ｅ３００＋エストロゲン（エストラジオール（Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標））１．０ｍｇ）およびプロゲステロン２００ｍｇ（Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標）による周期的療法）（「ＥＰ」という。）（Ｎ＝２１）（左から３番目の棒）、Ｅ２００ＢＩＤ（Ｎ＝３４）（左から４番目の棒）、Ｅ４００ＱＤ（Ｎ＝２７）（左から５番目の棒）、Ｅ２００ＢＩＤ＋低用量Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）（エストラジオール０．５ｍｇおよび酢酸ノルエチンドロン０．１ｍｇの組合せ）（「Ａ」という。）（Ｎ＝３２）（左から６番目の棒）、Ｅ１００ＢＩＤ（左から７番目の棒）（Ｎ＝２８）、およびプラセボ（ＰＢＯ）（Ｎ＝４７）（左から８番目の棒（もしくは右から１番目））によって患者は処置された。Ｐ値は以下のように定義される：Ｅｌａｇｏｌｉｘ対プールプラセボ（ＰＢＯ、コホート１，２および４におけるＰＢＯ）に関して＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｅｌａｇｏｌｉｘ対プールＰＢＯ（コホート１、２および４におけるＰＢＯ）に関して＊＊ｐ＜０．０１。Ｅｌａｇｏｌｉｘ対プールプラセボ（ＰＢＯ、コホート１、２および４におけるＰＢＯ）に関して＊ｐ＜０．０５。実施例１における研究において説明されている子宮類線維腫症状の重症度と生活の質（ＵＦＳ−ＱｏＬ）の結果の分析を示している。図５に示されている症状の重症度および健康に関連した生活の質（ＨＲＱＬ）の総スコアおよび子宮体積のデータに関して、Ｅｌａｇｏｌｉｘ３００ＢＩＤ（Ｎ＝２８）（左端から１番目の棒）、Ｅ６００ＱＤ（Ｎ＝２８）（左から２番目の棒）、Ｅ３００＋エストロゲン（エストラジオール（Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標））１．０ｍｇ）およびプロゲステロン２００ｍｇ（Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標）による周期的療法）（「ＥＰ」という。）（Ｎ＝２５）（左から３番目の棒）、Ｅ２００ＢＩＤ（Ｎ＝３２）（左から４番目の棒）、Ｅ４００ＱＤ（Ｎ＝３０）（左から５番目の棒）、Ｅ２００ＢＩＤ＋低用量Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）（エストラジオール０．５ｍｇおよび酢酸ノルエチンドロン０．１ｍｇの組合せ）（「Ａ」という。）（Ｎ＝３０）（左から６番目の棒）、Ｅ１００ＢＩＤ（左から７番目の棒）（Ｎ＝２９）、およびプラセボ（ＰＢＯ）（Ｎ＝４６）（左から８番目の棒（もしくは右から１番目））によって患者は処置された。Ｐ値は以下のように定義される：Ｅｌａｇｏｌｉｘ対プールプラセボ（ＰＢＯ、コホート１，２および４におけるＰＢＯ）に関して＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｅｌａｇｏｌｉｘ対プールＰＢＯ（コホート１、２および４におけるＰＢＯ）に関して＊＊ｐ＜０．０１。Ｅｌａｇｏｌｉｘ対プールプラセボ（ＰＢＯ、コホート１、２および４におけるＰＢＯ）に関して＊ｐ＜０．０５。

定義
本明細書において他に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学的用語および技術的用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明白であるはずだが、何らかの潜在的な曖昧さが生じた場合には、本明細書で提供されている定義が、あらゆる辞書的または外部の定義に優先する。この出願において、「または」の使用は、他に言及されない限り「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに他の形態、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定的でない。本特許出願（特許請求の範囲を含む）における用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の使用に関して、本出願人は、内容が別の意味を必要としない限り、これらの用語が、排他的ではなく包括的に解釈されるものであることを基礎および明確な理解として使用されることに留意し、そして本出願人はこれらの用語のそれぞれが、下記特許請求の範囲を含めてこの特許出願を解釈する際にこのような意味で解釈されることを意図する。本発明の任意の置換体もしくは化合物または本明細書に記載の任意の他の化学式において２回以上生じる変化について、各場合における定義は、他の各場合における定義とは独立している。

用語「エラゴリックス（Ｅｌａｇｏｌｉｘ）」は、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩を指す。エラゴリックスは、経口的に活性な非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストであり、他のＧｎＲＨアゴニストおよび注射可能な（ペプチド）ＧｎＲＨアンタゴニストとは異なる。エラゴリックスは、女性の脳下垂体ホルモンおよび卵巣ホルモンの用量依存的な抑制を生じる。エラゴリックスおよび医薬として許容されるこの塩の製造方法は、参照により本明細書に組み込むＷＯ２００５／００７１６５に記載されている。

エラゴリックスまたは４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸は、一般的に、遊離酸または遊離塩基として利用されてもよい。代替的に、エラゴリックスまたは４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸は、酸付加塩または塩基付加塩の形態として使用されてもよい。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該技術分野において周知の方法で製造することができ、有機酸および無機酸から形成することができる。適切な有機酸としては、例えば、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸またはベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。塩基付加塩としては、カルボン酸アニオンと形成される塩を含み、有機および無機カチオン、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）から選択されるカチオンならびにアンモニウムイオンおよびこれらの置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）と形成される塩が挙げられる。したがって、エラゴリックスまたは４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸の「医薬として許容される塩」という用語は、任意のおよびすべての許容される塩形態を包含することが意図される。

さらに、エラゴリックスまたは４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸またはこの塩は、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成してもよい。このような溶媒和物は、本発明の範囲内に同様に包含される。

用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、疾患および／またはそれに伴う症状を緩和または抑制する方法を指す。

「医薬として許容される」によって、担体、希釈剤または賦形剤は、製剤中の他の成分と適合性でなければならず、このレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

化合物の「溶媒和物」は、溶質（化合物）と溶媒との分子複合体を指す。

「対象」は、本明細書において、例えば哺乳動物、限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）などの動物を包含すると定義される。好ましい実施形態および態様において、対象はヒト女性である。さらに別の実施形態または態様において、対象は更年期前のヒト女性である。

エラゴリックスもしくは４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸もしくはこの塩、エストロゲンまたはプロゲストーゲンに関連する「有効量」または「医薬として有効な量」は、対象において、所望の生物学的、薬理学的または治療学的帰結を引き起こすために十分な量を指す。

子宮類線維腫に伴う月経出血過多を軽減または制御するための方法
一実施形態において、本発明は、子宮類線維腫に伴う月経出血過多（ＨＭＢ）を、この処置を必要とする対象において軽減または制御するための方法に関する。月経出血過多は、１月経周期（１月経周期は典型的に２８日）当たり８０ｍＬ超の出血を生じる対象を指す。対照的に、月経出血過多を患っていない女性は、１月経周期当たり約３０から４０ｍＬの出血を生じる。一態様において、本発明の方法は、子宮類線維腫を有する対象の月経出血過多を軽減または制御して、１周期当たりの出血を８０ｍＬ未満の量にするために使用することができる。別の態様において、本発明の方法は、子宮類線維腫を有する対象の月経出血過多の量をベースラインから少なくとも５０％まで低減するために使用することができる。

月経量を分析するための方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、アルカリヘマチン方法が挙げられる。アルカリヘマチン方法は、生理用品に回収された経血の計量に基づく（ＨａｌｌｂｅｒｇＬ．、ＮｉｌｓｏｏｎＬ．、「ＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＭｅｎｓｔｒｕａｌＢｌｏｏｄＬｏｓｓ．」、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９６４；１６：２４４−２４８）。この方法は、強アルカリ溶液を使用して、血液で染まった生理用品由来のヘムを化学的にアルカリヘマチンに変換して、このアルカリヘマチンを比色定量的に測定する。対象の血清ヘモグロビン（Ｈｇｂ）と比較するとき、生理用品に含まれる出血の体積を測定することができる。

ａ．エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の使用
一態様において、本発明の方法は、子宮類線維腫に伴う月経出血過多を、この処置を必要とする対象において軽減または制御することを含む。当該方法は、子宮類線維腫に伴う月経出血過多を患っている対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を投与することを含む。対象に投与され得るエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の有効量または用量は、３００から６００ｍｇの範囲である。本発明のさらなる態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は、１日当たり約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は、１日当たり約３００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は、１日当たり約４００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は、１日当たり約６００ｍｇである。用量は１日当たり１回または１日当たり２回投与されることができる。

ｂ．エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩とホルモン補充療法とを組み合わせた使用
別の態様において、本発明の方法は、子宮類線維腫に伴う月経出血過多を、この処置を必要とする対象において軽減または制御することを含む。当該方法は、子宮類線維腫に伴う月経出血過多を患っている対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を、１種以上のエストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせて投与することを含む。エストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせて対象に投与することは、「ホルモン補充療法」または「アドバック療法」としばしば呼ばれる。「ホルモン補充療法」または「アドバック療法」は、エストロゲン低下による症状、例えば、骨密度減少および血管運動性症状などを防ぐために使用される。詳細には、対象が、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩をエストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせて処置されるとき、エラゴリックス単独で処置された対象と比較して、顔面潮紅（エストロゲン欠乏による血管運動性症状）を報告する対象の数が、実質的に低下することがわかった。

対象に投与され得るエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の有効量または用量は、１日当たり３００から６００ｍｇの範囲である。本発明のさらなる態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は、１日当たり約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は、１日当たり約３００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は、１日当たり約４００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は、１日当たり約６００ｍｇである。有効量または用量は１日当たり１回または１日当たり２回投与されることができる。エストロゲンおよび／またはプロゲストーゲンは、経口投与、経皮投与また膣内投与されることができる。

使用することができる適切なエストロゲンとしては、例えば、エストラジオール、エチニルエストラジオールおよび結合型エストロゲンが挙げられる。

使用することができる適切なプロゲストーゲンとしては、例えば、プロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ドロスピレノンおよびメドロキシプロゲストーゲン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎ）が挙げられる。

連続的に使用され、ホルモン補充療法のためのエストロゲン（ｅｓｔｏｇｅｎ）およびプロゲストーゲンを含む複合経口製剤は、当該技術分野で知られており、本発明でも使用することができる。適切な製剤としては、例えば、Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）、Ａｎｇｅｌｉｑ（登録商標）、ＦｅｍＨＲＴ（登録商標）、Ｊｅｎｔｅｌｉ（商標）、Ｍｉｍｖｅｙ（商標）、Ｐｒｅｆｅｓｔ（商標）、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ（登録商標）およびＰｒｅｍｐｒｏ（登録商標）が挙げられる。

本発明の一態様において、エストロゲンはエストラジオールである。別の態様において、エストラジオールの用量は０．５ｍｇである。別の実施形態において、エストラジオールの用量は１．０ｍｇである。さらに別の実施形態において、エストラジオールは１日当たり１回投与される。

本発明の別の態様において、エストロゲンはエチニルエストラジオールである。別の実施形態において、エチニルエストラジオールの用量は２．５ｍｃｇである。さらに別の実施形態において、エストラジオールの用量は５．０ｍｃｇである。またさらに別の態様において、エチニルエストラジオールは１日当たり１回投与される。

本発明のまたさらに別の態様において、エストロゲンは結合型エストロゲンである。別の実施形態において、結合型エストロゲンの用量は０．３ｍｇである。またさらに別の実施形態において、結合型エストロゲンの用量は０．４５ｍｇまたは０．６２５ｍｇである。またさらに別の実施形態において、結合型エストロゲンは１日当たり１回投与される。

本発明のまたさらに別の態様において、プロゲストーゲンは、周期的（２８から３０日周期の最後の１２日間）に使用される経口プロゲステロンである。別の実施形態において、プロゲステロンの用量は１００または２００ｍｇである。

本発明のまたさらに別の態様において、プロゲストーゲンはノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンである。別の態様において、ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンの用量は０．１ｍｇである。別の態様において、ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンの用量は０．５ｍｇである。別の実施形態において、ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンの用量は１．０ｍｇである。さらに別の態様において、ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンは１日当たり１回投与される。

本発明のまたさらに別の態様において、プロゲストーゲンはノルゲスチメートである。別の態様において、ノルゲスチメートの用量は０．０９ｍｇである。またさらに別の態様において、ノルゲスチメートは１日当たり１回投与される。

本発明のまたさらに別の態様において、プロゲストーゲンは、メドロキシプロゲステロンである。本発明のまたさらに別の態様において、メドロキシプロゲステロンの用量は１．５ｍｇである。別の態様では、メドロキシプロゲステロンの用量は２．５ｍｇまたは５ｍｇである。さらに別の態様において、メドロキシプロゲステロンは１日当たり１回投与される。

本発明のまたさらに別の態様において、プロゲストーゲンはドロスピレノンである。別の態様において、ドロスピレノンの用量は０．２５ｍｇである。またさらに別の態様において、ドロスピレノンの用量は０．５ｍｇである。さらに別の態様において、ドロスピレノンは１日当たり１回投与される。

本発明の一態様において、エラゴリックスの用量は、０．５ｍｇのエストラジオールおよび０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと組み合わされて１日当たり２回投与される３００ｍｇである。

本発明のさらに別の態様において、エラゴリックスの用量は、１．０ｍｇのエストラジオールおよび０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと組み合わされて１日当たり１回または２回投与される３００ｍｇである。

本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスの用量は、０．５ｍｇのエストラジオールおよび０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと組み合わされて１日当たり１回または２回投与される４００ｍｇである。

本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスの用量は、１．０ｍｇのエストラジオールおよび０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと組み合わされて１日当たり１回または２回投与される４００ｍｇである。

本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスの用量は、０．５ｍｇのエストラジオールおよび０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと組み合わされて１日当たり１回または２回投与される６００ｍｇである。

本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスの用量は、１．０ｍｇのエストラジオールおよび０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと組み合わされて１日当たり１回または２回投与される６００ｍｇである。

エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物ならびにこれらの組成物および製剤の投与は、エストロゲンおよびプロゲストーゲンの投与前、投与直前、投与中、投与直後または投与後であることができる。

またさらに別の態様において、処置周期は、エストロゲンの連続的投与と組み合わせたエラゴリックスの毎日投与およびプロゲストーゲンの周期的投与から構成される。例えば、処置周期は、３カ月間または６カ月間のエラゴリックスの毎日投与であり、エストロゲンおよびプロゲストーゲンは、正常な月経周期を模倣して、規則的で軽度の出血現象を引き起こすために、各月の最後の１２から１４日間投与される。またさらに別の態様において、処置周期は、エラゴリックスおよびエストロゲンの毎日投与ならびにプロゲストーゲンの周期的投与から構成される。

またさらなる態様において、処置周期は、エラゴリックスの毎日投与ならびにエストロゲンおよび／またはプロゲストーゲンの遅延した投与から構成される。例えば、処置周期は、エラゴリックスの６カ月間の毎日投与であり、一方でエストロゲンおよびプロゲストーゲンは、３から６カ月間、毎日投与される。代替的に、処置周期は、エラゴリックスの１２カ月間の毎日投与であり、一方でエストロゲンおよびプロゲストーゲンは、３から１２カ月間、毎日投与される。

子宮類線維腫を有する対象の類線維腫体積を縮小する方法
別の実施形態において、本発明は、子宮類線維腫を有する対象の類線維腫体積を縮小する方法に関する。一態様において、本発明の方法は、類線維腫体積を少なくとも約２５％以上縮小させるために使用することができる。別の態様において、本発明の方法は、子宮類線維腫を有する対象の類線維腫体積を縮小するために使用することができる。より詳細には、本発明の方法は、子宮類線維腫を有する対象の類線維腫体積を少なくとも約２５％以上体積を縮小させるために使用することができる。別の態様において、本発明の方法は、子宮摘出、筋腫摘出または子宮動脈塞栓手術の前に、子宮類線維腫を有する対象の類線維腫体積を縮小するために使用される。類線維腫体積を測定する方法は、当該技術分野で公知であり、例えば超音波および／またはＭＲＩが挙げられる。

ａ．エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の使用
一態様において、本発明の方法は、子宮類線維腫を有し、この処置を必要とする対象において、類線維腫体積を縮小させることを含む。当該方法は、子宮類線維腫を患っている対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を投与することを含む。対象に投与され得るエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の有効量または用量は、１日当たり３００から６００ｍｇの範囲である。本発明のさらなる態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約３００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約４００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約６００ｍｇである。用量は１日当たり１回または１日当たり２回投与されることができる。

ｂ．エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩とホルモン補充療法とを組み合わせた使用
別の態様において、本発明の方法は、子宮類線維腫を有し、この処置を必要とする対象において、全類線維腫体積を縮小させることを含む。当該方法は、子宮類線維腫を患っている対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を、１種以上のエストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせて投与することを含む。当該方法は、子宮類線維腫に伴う月経出血過多を患っている対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を、エストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせて投与することを含む。

対象に投与され得るエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の有効量または用量は、１日当たり３００から６００ｍｇの範囲である。本発明のさらなる態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約３００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約４００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約６００ｍｇである。有効量または用量は１日当たり１回または１日当たり２回投与されることができる。エストロゲンおよび／またはプロゲストーゲンは、経口投与、経皮投与また膣内投与されることができる。

使用することができる適切なプロゲストーゲンとしては、例えば、プロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ドロスピレノンおよびメドロキシプロゲストーゲンが挙げられる。

連続的に使用され、ホルモン補充療法のためのエストロゲン（ｅｓｔｏｇｅｎ）およびプロゲストーゲンを含む組み合わせ製剤は、当該技術分野で知られており、本発明でも使用することができる。適切な製剤としては、例えば、Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）、Ａｎｇｅｌｉｑ（登録商標）、ＦｅｍＨＲＴ（登録商標）、Ｊｅｎｔｅｌｉ（商標）、Ｍｉｍｖｅｙ（商標）、Ｐｒｅｆｅｓｔ（商標）、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ（登録商標）およびＰｒｅｍｐｒｏ（登録商標）が挙げられる。

本発明のまたさらに別の態様において、プロゲストーゲンは、周期的（２８から３０日周期の最後の１２日間）に使用されるプロゲステロンである。別の実施形態において、プロゲステロンの用量は１００または２００ｍｇである。

本発明のまたさらに別の態様において、プロゲストーゲンは、メドロキシプロゲステロンである。本発明のまたさらに別の態様において、メドロキシプロゲステロンの用量は１．５ｍｇである。別の態様において、メドロキシプロゲステロンの用量は２．５ｍｇまたは５ｍｇである。さらに別の態様において、メドロキシプロゲステロンは１日当たり１回投与される。

本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスの用量は、１．０ｍｇのエストラジオールと０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと組み合わされて１日当たり１回または２回投与される６００ｍｇである。

またさらに別の態様において、処置周期は、エストロゲンの連続的投与と組み合わせたエラゴリックスの毎日投与およびプロゲストーゲンの周期的投与から構成される。例えば、処置周期は、３カ月間または６カ月間のエラゴリックスの毎日投与であり、エストロゲンおよびプロゲストーゲンは、正常な月経周期を模倣して、規則的で軽度の出血事象を引き起こすために、各月の最後の１２から１４日間投与される。またさらに別の態様において、処置周期は、エラゴリックスおよびエストロゲンの毎日投与ならびにプロゲストーゲンの周期的投与から構成される。

子宮類線維腫を有する対象の全子宮体積を縮小する方法
別の実施形態において、本発明は、子宮類線維腫を有する対象の全子宮体積を縮小する方法に関する。「全子宮体積」は、子宮全体の体積である。一態様において、本発明の方法は、全子宮体積を少なくとも約２５％以上縮小させるために使用することができる。別の態様において、本発明の方法は、子宮類線維腫を有する対象の全子宮体積を縮小するために使用することができる。より詳細には、本発明の方法は、子宮類線維腫を有する対象の全子宮体積を少なくとも約２５％以上縮小させるために使用することができる。全子宮体積を測定する方法は、当該技術分野で公知であり、例えば超音波および／またはＭＲＩが挙げられる。

ａ．エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の使用
一態様において、本発明の方法は、子宮類線維腫を有し、この処置を必要とする対象において、全子宮体積を縮小させることを含む。当該方法は、子宮類線維腫を患っている対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を投与することを含む。対象に投与され得るエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の有効量または用量は、１日当たり３００から６００ｍｇの範囲である。本発明のさらなる別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約３００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約４００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約６００ｍｇである。用量は１日当たり１回または１日当たり２回投与されることができる。

ｂ．エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩とホルモン補充療法とを組み合わせた使用
別の態様において、本発明の方法、子宮類線維腫を有し、この処置を必要とする対象において、子宮体積を縮小させることを含む。当該方法は、子宮類線維腫を患っている対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を、１種以上のエストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせて投与することを含む。当該方法は、子宮類線維腫に伴う月経出血過多を患っている対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を、１種以上のエストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせて投与することを含む。

本発明のさらに別の態様において、エラゴリックスの用量は、１．０ｍｇのエストラジオールと０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと組み合わされて１日当たり１回または２回投与される３００ｍｇである。

本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスの用量は、０．５ｍｇのエストラジオールと０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと組み合わされて１日当たり１回または２回投与される４００ｍｇである。

本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスの用量は、１．０ｍｇのエストラジオールと０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと組み合わされて１日当たり１回または２回投与される４００ｍｇである。

またさらに別の態様において、処置周期は、エストロゲンの連続的投与と組み合わせたエラゴリックスの毎日投与およびプロゲストーゲンの周期的投与から構成される。例えば、処置周期は、３カ月間または６カ月間のエラゴリックスの毎日投与であり、エストロゲンおよびプロゲストーゲンは、正常な月経周期を模倣して、規則的で軽度の出血事象を引き起こすために、各月の最後の１２から１４日間投与される。またさらに別の態様において、処置周期は、エラゴリックスおよびエストロゲンの毎日投与ならびにプロゲストーゲンの周期的投与で構成される。

またさらなる態様において、処置周期は、エラゴリックスの毎日投与ならびにエストロゲンおよび／またはプロゲストーゲンの遅延した投与から構成される。例えば、処置周期は、エラゴリックスの６カ月間の毎日投与であり、一方でエストロゲンおよびプロゲストーゲンは、３から６カ月間、毎日投与される。または、処置周期は、エラゴリックスの１２カ月間の毎日投与であり、一方でエストロゲンおよびプロゲストーゲンは、３から１２カ月間、毎日投与される。

外科的または半侵襲性介入後の子宮類線維腫の再成長または再発を予防する方法
またさらに別の実施形態において、本発明は、外科的（例えば、子宮摘出）または半侵襲性介入（例えば、子宮動脈塞栓術、ＭＲＩガイド高密度焦点式超音波法など）により対象から１つ以上の子宮類線維腫を除去した後の対象における子宮類線維腫の再成長または再発を予防するための方法に関する。

ａ．エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の使用
一態様において、本発明の方法は、外科的または半侵襲性介入により対象から１つ以上の子宮類線維腫を除去した後の対象の子宮類線維腫の再成長または再発を予防することを含む。本方法は、１つ以上の子宮類線維腫を（例えば外科的または半侵襲性介入により）除去した対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を投与することを含む。

エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩は、この必要のある対象に手術直後に投与されてもよい。「手術直後」とは、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の、手術後１日、手術後２日、手術後３日、手術後４日、手術後５日、手術後６日または手術後７日の投与を指す。エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩は、対象に、毎日（つまり、連続的に）、手術後、例えば少なくとも６カ月間、少なくとも１２カ月間、少なくとも１８カ月間、少なくとも２４カ月間、投与することができる。対象に投与され得るエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の有効量または用量は、１日当たり３００から６００ｍｇの範囲である。本発明のさらなる態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は、１日当たり約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約３００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約４００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約６００ｍｇである。用量は１日当たり１回または１日当たり２回投与されることができる。

ｂ．エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩とホルモン補充療法とを組み合わせた使用
さらに別の態様において、本発明の方法は、外科的または半侵襲性介入により対象から１つ以上の子宮類線維腫を除去した後の対象の子宮類線維腫の再成長または再発を予防することを含む。本方法は、１つ以上の子宮類線維腫を（例えば外科的または半侵襲性介入により）除去した対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を１種以上のエストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせて投与することを含む。

エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩と１種以上のエストロゲンおよびプロゲストーゲンの組合せは、この必要のある対象に手術直後に投与されてもよい。「手術直後」とは、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の、手術後１日、手術後２日、手術後３日、手術後４日、手術後５日、手術後６日または手術後７日の投与を指す。エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩は、対象に、毎日（つまり連続的に）、手術後、例えば少なくとも６カ月間、少なくとも１２カ月間、少なくとも１８カ月間、少なくとも２４カ月間、投与することができる。

対象に投与され得るエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の有効量または用量は、１日当たり３００から６００ｍｇの範囲である。本発明のさらなる態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は、１日当たり約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は、１日当たり約３００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約４００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約６００ｍｇである。有効量または用量は１日当たり１回または１日当たり２回投与されることができる。エストロゲンおよび／またはプロゲストーゲンは、経口投与、経皮投与また膣内投与されることができる。

子宮類線維腫に関連していない月経出血過多を軽減または制御するための方法
一実施形態において、本発明は、月経出血過多（ＨＭＢ）を、この処置を必要とする対象において軽減または制御するための方法に関し、ここで月経出血過多は、子宮類線維腫に関連せず、他の状態、例えば、腺筋症、遺伝性出血性疾患、特発性月経出血過多など、の結果である。一態様において、本発明の方法は、月経出血過多を軽減または制御して、１周期当たりの出血を８０ｍＬ未満の量にするために使用することができる。別の態様において、本発明の方法は、対象の月経出血過多の量をベースラインの５０％まで低減するために使用することができる。

ａ．エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の使用
一態様において、本発明の方法は、子宮類線維腫以外の状態に伴う月経出血過多を、この処置を必要とする対象において軽減または制御することを含む。本方法は、子宮類線維腫以外の状態に伴う月経出血過多を患っている対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を投与することを含む。一態様において、対象は、子宮類線維腫を何ら有しない場合がある。別の態様において、対象は、子宮類線維腫を有するが、月経出血過多は子宮類線維腫の結果ではない場合がある。

対象に投与され得るエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の有効量または用量は、１日当たり３００から６００ｍｇの範囲である。本発明のさらなる態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約３００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約４００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約６００ｍｇである。用量は１日当たり１回または１日当たり２回投与されることができる。エストロゲンおよび／またはプロゲストーゲンは、経口投与、経皮投与また膣内投与されることができる。

ｂ．エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩とホルモン補充療法とを組み合わせた使用
別の態様において、本発明の方法は、子宮類線維腫以外の状態に伴う月経出血過多を、この処置を必要とする対象において軽減または制御することを含む。当該方法は、子宮類線維腫以外の状態に伴う月経出血過多を患っている対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を、１種以上のエストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせて投与することを含む。当該方法は、子宮類線維腫に伴う月経出血過多を患っている対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を、エストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせて投与することを含む。一態様において、対象は、子宮類線維腫を何ら有しない場合がある。別の態様において、対象は、子宮類線維腫を有するが、月経出血過多は子宮類線維腫の結果ではない場合がある。

本発明の一態様において、エラゴリックスの用量は、０．５ｍｇのエストラジオールと０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと組み合わされて１日当たり２回投与される３００ｍｇである。

本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスの用量は、０．５ｍｇのエストラジオールと０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと組み合わされて１日当たり１回または２回投与される６００ｍｇである。

子宮類線維腫を、この処置を必要とする対象において処置する方法
一実施形態において、本発明は、子宮類線維腫を有し、この処置を必要とする対象を処置する方法に関する。子宮類線維腫を有し、本方法にしたがって処置された対象は、月経出血過多を生じないが、他の子宮類線維腫の症状、例えば、骨盤圧迫、骨盤痛、腫れおよび泌尿器症状などの症状は示す可能性もある。

ａ．エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の使用
一態様において、本発明の方法は、月経出血過多を示していないが子宮類線維腫を有し、この処置を必要とする対象を処置することを含む。当該方法は、子宮類線維腫を有する（そして月経出血過多を示していない）対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を投与することを含む。対象に投与され得るエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩の有効量または用量は、１日当たり３００から６００ｍｇの範囲である。本発明のさらなる態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約３００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約４００ｍｇである。本発明のまたさらに別の態様において、エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物の有効量または用量は１日当たり約６００ｍｇである。用量は１日当たり１回または１日当たり２回投与されることができる。エストロゲンおよび／またはプロゲストーゲンは、経口投与、経皮投与また膣内投与されることができる。

ｂ．エラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩とホルモン補充療法とを組み合わせた使用
別の態様において、本発明の方法は、子宮類線維腫を、この処置を必要とする対象において処置することを含む。当該方法は、子宮類線維腫を患っている（そして月経出血過多を示していない）対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を、エストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせて投与することを含む。当該方法は、子宮類線維腫を有する（そして月経出血過多を示していない）対象に、有効量のエラゴリックスまたは医薬として許容されるこの塩を１種以上のエストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせて投与することを含む。

またさらに別の態様において、処置周期は、エストロゲンの連続的投与と組み合わせたエラゴリックスの毎日投与およびプロゲストーゲンの周期的投与から構成される。例えば、処置周期は、３カ月間または６カ月間のエラゴリックスの毎日投与であり、エストロゲンおよびプロゲストーゲンは、正常な月経周期を模倣して、規則的で軽度の出血現象を引き起こすために、各月の最後の１２から１４日間投与される。またさらに別の態様において、処置周期は、エラゴリックスおよびエストロゲンの毎日投与ならびにプロゲストーゲンの周期的投与で構成される。

本発明を実施するための方法
本発明の一態様において、本方法は、エラゴリックスまたは４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸を含む医薬組成物を投与することによって実施される。投与を目的に、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸は、医薬組成物として製剤化することができる。医薬組成物は、４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩もしくは溶媒和物ならびに医薬として許容される担体および／または希釈剤を含む。４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸は、組成物中に、特定の障害を処置するために有効な量、つまりＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト活性が好ましくは患者に許容される程度の毒性で達成されるために十分な量で存在する。

本明細書中に引用されている刊行物、特許出願および特許を含むすべての参照文献は、あたかも各参照文献が個別に具体的に参照により組み込まれていることを示し、その全体が本明細書に記載されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込む。

本発明について記載する内容において用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに同様の表現の（特に以下の特許請求の範囲における）使用において、本明細書で他に言及されない限りまたは内容によって明確に矛盾が生じない限り、単数形および複数形のいずれも包含すると解釈される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、他に言及されない限り、オープンエンド様式の用語（つまり、「包含するが、限定的ではない」ことを意味する。）として、解釈される。本明細書における数値範囲の引用は、本明細書で他に言及されない限り、範囲内に入るそれぞれの個別の値を個々に参照する簡略的な表記法とされることが単に意図され、それぞれの個別の値があたかも個々に本明細書で参照されているように、本明細書に組み込む。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書で他に言及されていない限りまたは内容によって明確に矛盾が生じない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で示されている任意のおよびすべての例または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本発明をより良く例証することを単に意図するものであって、他に主張されていない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書におけるいかなる言語も、任意の主張されていない要素を本発明の実施に必須の要素として特定するものとして解釈されるべきではない。

本発明の好ましい実施形態が、本明細書に記載されており、それらの中には、本発明を実施するために最良の形態と発明者が考えるものも含まれる。それらの好ましい実施形態の変形は、上記説明を読むことで当業者にとって明らかになり得る。本発明者は、当業者がこのような変形を適切なものとして採用することを予期し、また本発明者は、本発明が本明細書に詳述したもの以外の方法で実施されることも意図する。したがって、本発明は、本明細書に添付の特許請求の範囲によって詳述されている主題のすべての変形および均等物を準拠法にしたがって包含する。さらに、これらのすべての可能な変形における上述の要素の任意の組合せは、本明細書で他に言及されない限りまたは内容によって明確に矛盾が生じない限り、本発明に包含される。

［実施例１］
本実施例は、第２ａ相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、無作為試験であり（Ｎ＝２８０）、子宮類線維腫を有する閉経前の女性におけるＡｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）を伴ってまたは伴わずに投与されたＥｌａｇｏｌｉｘの安全性および有効性を評価するための３カ月の処置期間を伴う。

これは、Ｅｌａｇｏｌｉｘの６種類の用量（１００ｍｇＢＩＤ、２００ｍｇＢＩＤ、２００ｍｇＢＩＤに加えて低用量Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）（エストラジオール０．５ｍｇおよび酢酸ノルエチンドロン０．１ｍｇの組合せ）、３００ｍｇＢＩＤ、３００ｍｇＢＩＤに加えてＥｓｔｒａｃｅ１．０ｍｇおよびＰｒｏｍｅｔｒｉｕｍ２００ｍｇによる周期的療法（一括して「ＥＰ」という。）、４００ｍｇＱＤおよび６００ＱＤ）対プラセボ（ＰＢＯ）の、多量の月経出血（ＨＭＢ；月経周期当たり＞８０ｍＬの経血量）を有する閉経前の２０から４９歳の女性において、子宮類線維腫に伴う子宮出血、類線維腫体積および子宮体積を低減させることに関する安全性および有効性を評価する。前記研究は以下の６つのコホートを含んだ。

コホート１：Ｅｌａｇｏｌｉｘ２００ｍｇＢＩＤまたはプラセボ（ＰＢＯ）。
コホート２：Ｅｌａｇｏｌｉｘ３００ｍｇＢＩＤまたはプラセボ。
コホート３：Ｅｌａｇｏｌｉｘ２００ｍｇＢＩＤに加えて低用量Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）（エストラジオール０．５ｍｇおよび酢酸ノルエチンドロン０．１ｍｇの組合せ）。
コホート４：Ｅｌａｇｏｌｉｘ１００ｍｇＢＩＤ、４００ｍｇＱＤまたはプラセボ。
コホート５：Ｅｌａｇｏｌｉｘ６００ｍｇＱＤ。
コホート６：Ｅｌａｇｏｌｉｘ３００ｍｇＢＩＤに加えてエストロゲン（エストラジオール１．０ｍｇ（Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標））およびプロゲステロン２００ｍｇ（Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標）による周期的療法）（ＥＰ）。Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標）はＥｌａｇｏｌｉｘ（連続的）と共に毎日与え、Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ（登録商標）は各２８日の月経周期の最後の１２日において毎日与えた（周期的療法）。

登録
予備データには、Ｅｌａｇｏｌｉｘを最低１回投与された１７０人の女性を含む。全体として、１５２人の女性が最低２か月間Ｅｌａｇｏｌｉｘを投与され、１２７人の女性がＥｌａｇｏｌｉｘを３か月間（処置の全期間）投与された。女性の多数は黒色人種で（約８０％）、１９％は白色人種である。平均年齢は４１．９歳（２８から５３歳の範囲）であり、平均肥満指数（ＢＭＩ）は３０．３ｋｇ／ｍ^２である。

登録特性は表１に示されている。

ベースライン特性は表２に示されている。

有効性
いくつかの有効性エンドポイントが存在するが、有効性の一つの尺度を評価するために２種類の出血評価から成る複合エンドポイントが使用された。それには、アルカリヘマチン（ＡＨ）法による測定により、最終月（処置の最後の２８日間）において＜８０ｍＬの経血量（ＭＢＬ）を達成し、さらに、ベースラインから最終月（処置の最後の２８日間）にかけてＭＢＬ量の≧５０％低減を達成した対象の百分率を含んでいた。それぞれ２００ｍｇＢＩＤ、３００ｍｇＢＩＤおよびプラセボ群において、対象の８５％、９７％および３０％が前記出血評価の複合エンドポイントを達成した（コホート１における２００ｍｇＢＩＤ対プラセボおよびコホート２における３００ｍｇＢＩＤ対プラセボにおいてＰ＜０．０５）。２００ｍｇＢＩＤ＋低用量Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）群（低用量Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）はエストラジオール０．５ｍｇおよび酢酸ノルエチンドロン０．１ｍｇの組合せである。）における対象の８２％が前記の複合エンドポイントを達成した。子宮類線維腫および子宮体積に関しては、それぞれ２００ｍｇＢＩＤ、３００ｍｇＢＩＤおよびプラセボ群において、対象の６３％、５５％および２９％が子宮類線維腫の体積の≧２５％低減を、対象の５０％、６８％および９％が子宮体積の≧２５％低減を達成した。２００ｍｇＢＩＤ＋低用量群において、対象の５３％および４２％がそれぞれ子宮類線維腫および子宮体積の≧２５％低減を達成した。生活の質（ＱｏＬ）の測定値も、「Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｏｆｔｈｅｕｔｅｒｉｎｅｆｉｂｒｏｉｄｓｙｍｐｔｏｍａｎｄｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ」（ＵＦＳ−ＱＯＬ）（Ｈａｒｄｉｎｇ、Ｇａｌｅ、ＣｏｙｎｅＫａｒｉｎＳ．、ＴｈｏｍｐｓｏｎＣｈｒｉｓｔｉｎｅＬ．、ＳｐｉｅｓＪａｍｅｓＢ、ＵｎｉｔｅｄＢｉｏＳｏｕｒｃｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、７１０１ＷｉｓｃｏｎｓｉｎＡｖｅｎｕｅ、Ｓｕｉｔｅ６００、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ、２０８１４、ＵＳＡ、ＨｅａｌｔｈａｎｄＱｕａｌｉｔｙＬｉｆｅＯｕｔｃｏｍｅｓ、２００８年６号、９９頁）を使用して判定された。

結果は下記の表３および表４に加えて、図１−５において要約されている。
表３：アルカリヘマチン（ＡＨ）法により測定された、処置期間中における総経血量（図２も参照）。

表４：アルカリヘマチン（ＡＨ）法により測定された、処置期間中における平均月間経血量（ＭＢＬ）。

表３および表４および図１−３における結果は、アドバック療法を伴わないＥｌａｇｏｌｉｘ３００ｍｇＢＩＤが最大の出血抑制を提供することを示している（ほとんどの女性は無月経を達成した。）。この点において、Ｅｌａｇｏｌｉｘ４００ｍｇＱＤおよび６００ｍｇＱＤはわずかに効果が低かった。しかし、それらの用量は比較的高い割合の顔面潮紅を伴った（５０−６２．５％の女性は顔面潮紅の有害事象を報告した。）。Ｅｌａｇｏｌｉｘ２００ｍｇに加えて低用量Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）（Ｅ２０．５ｍｇ／ＮＥＴＡ０．１ｍｇ）およびＥｌａｇｏｌｉｘ３００ｍｇＢＩＤに加えてＥＰの周期的療法のレジメン（Ｅ２１ｍｇ／周期の最後の１２日においてプロゲステロン２００ｍｇ）は、ＨＭＢを正常なレベルに回復させた。両方のアドバックレジメンは顔面潮紅の率を約５０％低減させた。

図４は、すべてのＥｌａｇｏｌｉｘ処置（アドバック療法を伴うものおよび伴わないもの）が３カ月以内に子宮体積および子宮類線維腫の体積を低減させたことを示し、Ｅｌａｇｏｌｉｘ３００ｍｇＢＩＤが最も強い効果を示した。加えて、両方のアドバック療法レジメンとも、体積低減に関するＥｌａｇｏｌｉｘの効果を著しく低減させることはなかった。図５は、すべてのＥｌａｇｏｌｉｘ処置（アドバック療法を伴うものも伴わないものも）が、プラセボと比較して、生活の質（ＱｏＬ）の測定値を改善したことを示している。

Claims

子宮類線維腫を有する対象における月経量を低減するための方法に使用するための医薬組成物であって、当該組成物が４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩を含み、当該方法が対象に１日当たり２回、３００ｍｇの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩を投与することを含む、組成物。
４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩が、エストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせられて投与され、エストロゲンが、エストラジオール、エチニルエストラジオールおよび結合型エストロゲンから成る群から選択され、プロゲストーゲンが、プロゲステロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ドロスピレノンおよびメドロキシプロゲステロンから成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
エストロゲンがエストラジオールであり、プロゲストーゲンが酢酸ノルエチンドロンである、請求項２に記載の組成物。
エストラジオールが１日当たり約０．５ｍｇの量で投与され、酢酸ノルエチンドロンが１日当たり約０．１ｍｇの量で投与される、請求項３に記載の組成物。
エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンが、１日当たり１回投与される、請求項４に記載の組成物。
エストラジオールが１日当たり約１．０ｍｇの量で投与され、酢酸ノルエチンドロンが１日当たり約０．５ｍｇの量で投与される、請求項３に記載の組成物。
エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンが、１日当たり１回投与される、請求項６に記載の組成物。
エストラジオールが連続的に投与され、酢酸ノルエチンドロンが１月経周期の最後の１２から１４日間に１日当たり１回投与される、請求項４または６に記載の組成物。
４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸が、少なくとも２８日間、毎日投与される、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸が、少なくとも５６日間、毎日投与される、請求項９に記載の組成物。
４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸が、少なくとも８４日間、毎日投与される、請求項１０に記載の組成物。
４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸が、少なくとも１６８日間、毎日投与される、請求項１１に記載の組成物。
４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸が、約１６８日間から約１年間、毎日投与される、請求項１２に記載の組成物。
月経量が、１周期当たり８０ｍＬ未満である、請求項１に記載の組成物。
子宮類線維腫を、処置を必要とする対象において処置するための方法に使用するための医薬組成物であって、当該組成物が４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩を含み、当該方法が対象に１日当たり２回、３００ｍｇの４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩を投与することを含む、組成物。
４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸または医薬として許容されるこの塩が、エストロゲンおよびプロゲストーゲンと組み合わせられて投与され、エストロゲンが、エストラジオール、エチニルエストラジオールおよび結合型エストロゲンから成る群から選択され、プロゲストーゲンが、プロゲステロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ドロスピレノンおよびメドロキシプロゲステロンから成る群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
エストロゲンがエストラジオールであり、プロゲストーゲンが酢酸ノルエチンドロンである、請求項１６に記載の組成物。
エストラジオールが１日当たり約０．５ｍｇの量で投与され、酢酸ノルエチンドロンが１日当たり約０．１ｍｇの量で投与される、請求項１７に記載の組成物。
エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンが、１日当たり１回投与される、請求項１８に記載の組成物。
エストラジオールが１日当たり約１．０ｍｇの量で投与され、酢酸ノルエチンドロンが１日当たり約０．５ｍｇの量で投与される、請求項１７に記載の組成物。
エストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンが、１日当たり１回投与される、請求項２０に記載の組成物。
４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸が、少なくとも２８日間、毎日投与される、請求項１５から２１のいずれかに記載の組成物。
４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸が、少なくとも５６日間、毎日投与される、請求項２２に記載の組成物。
４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸が、少なくとも８４日間、毎日投与される、請求項２３に記載の組成物。
４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸が、少なくとも１６８日間、毎日投与される、請求項２４に記載の組成物。
４−（（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−１−フェニル−エチルアミノ）−酪酸が、約１６８日間から約１年間、毎日投与される、請求項２５に記載の組成物。
エストロゲンがエストラジオールであり、プロゲストーゲンがプロゲステロンである、請求項２に記載の組成物。
エストロゲンがエストラジオールであり、プロゲストーゲンがプロゲステロンである、請求項１６に記載の組成物。
エストラジオールが連続的に投与され、プロゲステロンが１月経周期の最後の１２から１４日間に１日当たり１回投与される、請求項２８に記載の組成物。