MD3518933T2 - Metode de tratare a fibromului uterin și endometriozei - Google Patents

Abstract

Metode de tratament pentru tratarea fibroamelor uterine, endometrioze, adenomioze, sau sângerare menstruală abundentă la un subiect, care includ administrarea a 10 mg până la 60 mg pe zi a compusului N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree şi a 0,01 mg până la 5 mg pe zi a unui medicament de substituţie hormonală. Prezenta dezvăluire prezintă metode pentru reducerea sângerării menstruale la un subiect, reducerea pierderii densităţii minerale osoase la un subiect, cauzate de administrarea subiectului de antagonişti ai hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH), suprimarea hormonilor sexuali la un subiect, reducerea simptomelor vasomotorii sau bufeurilor la un subiect şi reducrea simptomelor de diminuare a libidoului la subiecţii care prezintă fibroame uterine, endometrioze sau adenomioze. Mai mult sunt dezvăluite metode de menţinere a profilului de glucoză în sânge, menţinerea profilului lipidic, şi/sau menţinerea densităţii osoase în perioada premenstruală la o femeie tratată pentru una sau mai multe condiţii sau simptome ale endometriozei, adenomiozei, fibroame uterine, sau sângerari menstruale abundente; şi metode de contracepţie şi tratarea infertilităţii.

Description

DOMENIU

Prezenta dezvăluire se referă, în general, la metode de tratare a afecţiunilor sensibile la estrogen şi, mai precis, se referă la metode de tratare a fibromului uterin, endometriozei, adenomiozei, sângerării menstruale abundente sau durerii asociate cu fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză la un subiect care are nevoie de acestea. Prezenta dezvăluire se referă, de asemenea, la metode de tratare a unuia sau mai multor efecte secundare ale administrării de antagonişti ai hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH). Orice referire în această descriere la metode de tratament se referă la compuşi, compoziţii farmaceutice şi medicamente din prezenta invenţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a corpului uman prin terapie.

STADIUL TEHNICII

Bolile hormonale ale sistemului reproducător, cum ar fi fibrom uterin, endometrioză şi adenomioză, pot avea un efect semnificativ asupra calităţii vieţii pentru multe femei. În aceste condiţii, hormonii, cum ar fi estrogeni şi progesteron, pot avea un impact asupra severităţii şi/sau frecvenţei simptomelor.

De exemplu, fibroamele uterine sunt tumori benigne, sensibile la estrogen (mioame), care cresc în peretele muscular al uterului la aproximativ 25% dintre femeile de vârstă reproductivă. Majoritatea fibroamelor uterine este asimptomatică, dar aproximativ 25% dintre femeile cu fibrom uterin dezvoltă simptome care necesită tratament. Pe lângă predispoziţia genetică a unui individ, estrogenii, progesteronul şi hormonul de creştere uman pot să joace toate un rol important în reglarea creşterii fibromului. Deşi fibroamele uterine sunt tumori benigne care sunt adesea asimptomatice, ele pot provoca simptome debilitante, cum ar fi sângerări uterine anormale, menstruaţii abundente sau dureroase, anemie, durere abdominală, durere de spate, circumferinţă abdominală crescută şi balonare, urinare frecventă sau retenţie urinară, constipaţie sau defecaţie dureroasă, pierderea sarcinii, act sexual dureros şi, în unele cazuri, infertilitate. Endometrioza este o afecţiune medicală ginecologică în care celule din mucoasa uterului cresc în afara cavităţii uterine, cel mai frecvent pe ovare. Endometrioza este o boală cronică şi, de obicei, progresivă care apare aproape exclusiv la femeile de vârstă reproductivă şi poate provoca dureri pelviene nonmenstruale, dismenoree, dispareunie şi infertilitate. Are o prevalenţă estimată de 10% în rândul femeilor fertile şi de la 20% până la 40% în rândul femeilor infertile. Leziunile de endometrioză în afara uterului prezintă un model de răspuns hormonal similar cu cel al mucoasei uterului. În timpul ciclului menstrual, leziunile cresc, se diferenţiază şi se varsă în abdomen, inducând astfel o cascadă de evenimente inflamatorii care pot duce la dureri pelviene nonmenstruale, dureri în timpul menstruaţiei, act sexual dureros şi, în unele cazuri, infertilitate. Adenomioza este o afecţiune diferită de endometrioză în care ţesutul endometrial se găseşte în miometru (stratul muscular al uterului). Pacienţii cu adenomioză pot prezenta, printre alte simptome, sângerare menstruală abundentă (HMB) şi durere cronică.

Terapiile nechirurgicale pentru aceste afecţiuni pot include medicamente antiinflamatorii nesteroidiene, contraceptive orale şi agonişti de GnRH. Intervenţiile chirurgicale pot include histerectomie şi miomectomie şi pot fi utilizate atunci când terapiile nechirurgicale nu au succes în tratarea simptomelor sau nu mai sunt eficiente.

Deoarece aceste afecţiuni sunt sensibile la hormoni, există un interes pentru metode de tratament care includ reglarea unuia sau mai multor hormoni, cum ar fi estrogenul sau progesteronul, de exemplu, folosind un agonist de GnRH (agonist al receptorului de GnRH) sau un antagonist al GnRH (antagonist al receptorului de GnRH). Este o provocare atingerea unui echilibru de estrogen şi progesteron care atenuează unu sau mai multe simptome, evitând în acelaşi timp efectele secundare grave ale supresiei hormonale. De exemplu, pierderea densităţii minerale osoase (BMD) poate să apară dacă nivelurile de estradiol scad sub un anumit prag. Pierderea densităţii minerale osoase în timp poate conduce la efecte negative grave, cum ar fi fracturi osoase frecvente sau osteoporoză. Suprimarea progesteronului fără supresia concomitentă a estrogenului poate conduce la hiperplazie endometrială, care este un factor de risc pentru cancerul endometrial. În schimb, simptomele şi tulburările sensibile la estrogen sau progesteron pot fi agravate dacă nivelurile de estrogen sau progesteron sunt peste o limită terapeutică superioară. Echilibrarea acestor interacţiuni hormonale este complicată şi mai mult de către sensibilităţile afecţiunilor în sine, deoarece afecţiunile ginecologice sensibile la hormoni nu răspund toate la aceleaşi niveluri de estrogen sau progesteron. De exemplu, anumite afecţiuni prezintă o ierarhie de răspuns la estrogen - mioamele (de ex., fibrom uterin) sunt, în general, mai sensibile la estrogen decât endometrioza. (Vezi R. L. Barbieri, Am. J. Obstet. Gynecol (1992), 166(2): 740-745). În plus, anumite simptome ale unei afecţiuni pot fi reduse mai uşor prin suprimarea progesteronului, în timp ce alte simptome ale aceleiaşi afecţiuni pot răspunde mai uşor la suprimarea estrogenului. Astfel, este o provocare dezvoltarea unei terapii care să poată fi utilizată pentru a trata mai mult decât o afecţiune, sau mai mult decât un simptom, sau combinaţii ale acestora.

Agoniştii peptidici de GnRH, cum ar fi acetatul de leuprolidă (comercializat de către AbbVie Endocrine Inc. sub mărcile comerciale LUPRON şi LUPANETA), sunt utilizaţi în mod obişnuit pentru tratamentul bolilor ginecologice benigne dependente de hormoni sexuali, cum ar fi endometrioză şi fibrom uterin. Cu toate acestea, efectele supresoare ale agoniştilor de GnRH asupra secreţiei de hormoni sexuali sunt precedate, în general, de o creştere tranzitorie a secreţiei de gonadotropine. Aceasta este urmată de o scădere a capacităţii de răspuns (desensibilizare) la nivelul hipofizei şi o scădere a secreţiei hormonilor sexuali hipofizari, hormonul luteinizant (LH) şi hormonul foliculostimulant (FSH). Creşterea iniţială a hormonilor cauzată de agoniştii de GnRH poate conduce la o agravare temporară a simptomelor cunoscute cu denumirea de erupţie clinică. Această fază iniţială de stimulare (sau erupţie), în care LH şi FSH sunt secretate în cantităţi suprafiziologice, poate fi dezavantajoasă în bolile dependente de steroizi sexuali. Agravarea temporară a simptomelor poate include o agravare a HMB. Eficacitatea terapiei cu agonişti de GnRH începe să apară doar la aproximativ 3 până la 4 săptămâni după doza iniţială. În plus, retragerea completă a estrogenului care rezultă din tratamentul cu agonişti de GnRH poate avea ca rezultat efecte secundare inacceptabile, în special, pierderea accelerată a densităţii minerale osoase. De asemenea, agoniştii de GnRH nu pot fi administraţi oral, deoarece sunt peptide. În plus, aceşti agonişti sunt disponibili doar ca formulări de depozit şi poate dura luni până când efectele se diminuează.

În contrast, în loc de reglare în sensul scăderii şi de desensibilizare, antagoniştii de GnRH prezintă o blocare competitivă clasică a receptorilor de GnRH de pe membrana celulară a celulelor gonadotrope. Inhibarea receptorilor de GnRH scade eliberarea de gonadotropine, scăzând astfel la femei producţia în aval de estrogen şi progesteron. Prin urmare, antagoniştii de GnRH pot avea un debut rapid al acţiunii şi pot realiza supresia hormonală mai rapid decât agoniştii de GnRH. Fără nicio activitate agonistă intrinsecă, erupţia clinică asociată cu agoniştii de GnRH poate fi complet evitată. În plus, efectele antagoniştilor de GnRH pot fi reversibile şi conduc la o recuperare rapidă a funcţionării gonadale după întreruperea acestora. Prin urmare, antagoniştii de GnRH pot asigura mai mult control pentru pacienţi şi medicii acestora pentru a elimina orice efecte secundare nedorite ale supresiei hormonale.

Având ca bază pacientul individual, strategia de tratament cu antagonistul de GnRH a fost de a "alimenta acul" fie cu o doză mai mică de antagonist, de ex., doză mai mică de elagolix, fie cu doză mai mare adăugată în timpul tratamentului, dar încă nu cu o doză pentru o suprimare maximă, sau a fost prin abordarea Obseva (care este titrarea individuală a pacientului). Multe femei nu răspund suficient la aceste tratamente. Astfel, tratamentele actuale cu antagonist de GnRH au ca rezultat o variabilitate semnificativă a răspunsurilor femeilor, cauzată de suprimarea incompletă cu antagonistul de GnRH. În rândul femei, este posibil ca prezentele metode şi utilizări să evite cauzele variabilităţii provocate de suprimarea incompletă cu un antagonist de GnRH, care altfel ar fi adăugat variabilitate peste variabilitatea provocată de dozarea hormonilor administraţi în combinaţie. Cu doze foarte supresoare, variabilitatea cauzată de suprimarea incompletă poate fi minimizată sau eliminată, şi variabilitatea poate fi doar din cauza dozării hormonale.

Au existat încercări de a combina un medicament de substituţie hormonală cu un ingredient activ care suprimă nivelul hormonilor sexuali pentru a atenua efectul pe care ingredientul activ îl are asupra pierderii densităţii minerale osoase. Cu toate acestea, agoniştii de GnRH existenţi sunt furnizaţi în general într-o formă de dozare care este separată de medicamentul de substituţie hormonală, de exemplu, o injecţie urmată fie de o capsulă, fie de o tabletă. Acest lucru creează probleme de acomodare pentru subiecţii care trebuie să-şi amintească să ia nu numai ingredientul activ al produsului, ci şi medicamentul de substituţie hormonală în formă de dozare separată. Acest lucru prezintă preocupări semnificative de siguranţă pentru administrarea cronică a unui agonist sau antagonist de GnRH, deoarece orice efecte adverse, de exemplu, pierderea densităţii minerale osoase, din cauza lipsei de acomodare, vor fi resimţite pe parcursul unei perioade lungi de timp. Din aceste motive şi din alte motive, U.S. Food and Drug Administration nu a permis până în prezent regimuri de dozare cronică pentru agoniştii sau antagoniştii de GnRH. Aşa cum a fost descris mai sus, tratamentul cu agonist de GnRH are de obicei o perioadă iniţială de "erupţie". Administrarea unui medicament de substituţie hormonală începând cu începutul tratamentului cu agonist de GnRH poate exacerba şi mai mult simptomele de erupţie hormonală. Aşteptarea administrării unui medicament de substituţie hormonală până când nivelurile hormonale sunt suprimate în urma erupţiei poate conduce încă la simptome vasomotorii şi alte simptome. Modulatorii selectivi ai receptorilor de progesteron (SPRM) sunt încă o altă clasă de compuşi care ar putea fi utilizaţi pentru a modula efectele hormonilor. SPRM-urile sunt agenţi care pot avea efecte mixte antagoniste şi agoniste asupra receptorilor de progesteron într-o manieră specifică ţesutului.

Realizarea unui echilibru de hormoni, simptome şi efecte secundare în tratarea unei afecţiuni sensibile la hormoni, cum ar fi fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză poate fi dificilă, aşa cum a fost discutat mai sus. Simpla combinaţie a oricărui antagonist de GnRH, agonist de GnRH sau SPRM cu un medicament de substituţie hormonală poate să nu aibă ca rezultat o suprimare hormonală suficientă pentru a trata în mod adecvat unu sau mai multe simptome, sau poate să nu menţină nivelurile hormonale suficient de ridicate pentru a evita unu sau mai multe efecte secundare dăunătoare. În unele cazuri, concentraţia în plasma sanguină a unuia sau mai multor hormoni într-un subiect poate varia pe parcursul fiecărei zile, astfel încât să nu se realizeze nici un tratament adecvat, nici evitarea anumitor efecte secundare. În alte cazuri, variaţia sau dezechilibrul pe parcursul unei perioade mai lungi de timp, cum ar fi câteva luni, poate împiedica utilizarea unei terapii pe termen lung, cum ar fi mai mult decât 3, 6 sau 12 luni. De exemplu, anumite terapii sunt prescrise numai pentru utilizare intermitentă, cerându-se subiectului să oprească tratamentul pentru o perioadă de timp pentru a reduce riscul de efecte secundare dăunătoare, cum ar fi hiperplazia endometrială sau pierderea densităţii minerale osoase. Tratamentul cu aceste terapii poate necesita, de asemenea, monitorizarea suplimentară a efectelor secundare nedorite, cum ar fi ultrasunete, biopsie endometrială şi/sau densitometrie osoasă.

Astfel, ceea ce este necesar este o metodă de tratare a afecţiunilor ginecologice sensibile la hormoni, cum ar fi fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză, sau a simptomelor asociate cu astfel de afecţiuni, care tratează în mod eficient afecţiunea sau simptomul, reducând sau evitând în acelaşi tump unu sau mai multe efecte secundare asociate în mod normal cu un antagonist de GnRH, şi ajută la asigurarea dozării adecvate, astfel încât antagonistul de GnRH să poată fi utilizat în siguranţă pentru terapie pe termen lung şi ca o alternativă la procedurile chirurgicale invazive. În plus, ceea ce este necesar este un preparat non-peptidic care să poată fi administrat oral, de preferinţă, o dată pe zi.

WO 2014/143669 A1 se referă la administrarea combinată a unui antagonist al receptorului de GnRH şi a suplimentului de substituţie hormonală adăugat în timpul tratamentului. WO 2014/143669 A1 discută un studiu de fază 2a care evaluează siguranţa şi eficacitatea elagolixului administrat cu sau fără adăugare în timpul tratamentului. Populaţia de pacienţi este reprezentată de femei aflate la premenopauză, cu fibrom uterin şi sângerare menstruală abundentă. În studiu sunt testate şapte regimuri de dozare a elagolixului.

EXPUNEREA PE SCURT

În loc să se încerce obţinerea unui interval ţintă de hormoni prin administrarea anumitor doze de antagonist de GnRH pentru a scădea nivelurile hormonale, prezentele metode şi utilizări pot folosi o doză foarte supresoare care, atunci când este combinată cu medicamentele hormonale descrise aici, poate furniza în mod constant niveluri hormonale într-un interval care este atât eficient pentru tratarea simptomelor de ex., endometrioză, fibrom uterin, adenomioză, etc. aşa cum este descris aici, cât şi să minimizeze în acelaşi timp efectele secundare asociate în mod normal cu un tratament cu antagonist de GnRH. Astfel, folosite în metode şi utilizări, aşa cum este descris aici, dozele foarte supresoare, atunci când sunt combinate cu administrarea de hormoni, pot conduce la o distribuţie mai restrânsă a nivelurilor de estradiol pentru multe femei, ambele fiind eficiente pentru simptomele afecţiunilor descrise aici, dar minimizează în acelaşi timp unu sau mai multe efecte secundare ale tratamentelor cu antagonist de GnRH.

Într-un aspect, aici este furnizat un compus pentru utilizare într-o metodă de tratament a uneia sau mai multora dintre fibrom uterin, endometrioză, adenomioză, sângerare menstruală abundentă, sau dintre durere asociată cu fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză la o femeie aflată la premenopauză, în care compusul este N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, şi metoda de tratament cuprinde administrarea orală o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii care cuprinde: aproximativ 40 mg de compus sau o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, 0,5 mg până la 2 mg de estradiol şi 0,01 mg până la 5 mg de progestin.

Într-un aspect, aici este furnizat un preparat combinat care cuprinde aproximativ 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil )-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree; 0,5 mg până la 2 mg de estradiol; şi 0,01 mg până la 5 mg de progestin; pentru utilizare simultană sau succesivă în tratamentul unuia sau mai multora dintre fibrom uterin, endometrioză, adenomioză, sângerare menstruală abundentă sau durere asociată cu fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză la o femeie aflată la premenopauză.

În unele variante, tratamentul cuprinde administrarea orală o dată pe zi a preparatului combinat la femeia aflată la premenopauză, timp de cel puţin 24 de săptămâni consecutive. În anumite variante, progestinul este noretindronă sau o sare a acesteia într-o cantitate de 0,1 mg până la 0,5 mg.

În unele variante, preparatul combinat cuprinde aproximativ 1 mg de estradiol. În alte variante, progestinul este acetat de noretindronă (NETA) şi preparatul combinat cuprinde aproximativ 0,5 mg de NETA.

În alte variante, preparatul combinat cuprinde aproximativ 0,5 mg de NETA, aproximativ 1 mg de estradiol şi aproximativ 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree sau o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În anumite variante, preparatul combinat este o formă de dozare unică. În alte variante, preparatul combinat cuprinde forme de dozare separate care sunt administrate concomitent.

În încă alte variante, înainte de administrarea preparatului combinat, tratamentul cuprinde, în plus, administrarea orală o dată pe zi a aproximativ 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree, sau a unei cantitaţi corespondente de o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, timp de cel puţin 4 săptămâni consecutive şi până la 24 de săptămâni consecutive.

În unele variante, preparatul combinat este pentru utilizare în tratamentul endometriozei. În alte variante, preparatul combinat este pentru utilizare în tratamentul adenomiozei. În încă alte variante, preparatul combinat este pentru utilizare în tratamentul fibromului uterin.

În unele variante, preparatul combinat este utilizat în tratamentul sângerărilor menstruale abundente. În anumite variante, sângerarea menstruală abundentă este asociată cu o etiologie non-malignă. În unele variante, sângerarea menstruală abundentă este asociată cu unu sau mai multe dintre fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză.

În unele variante, preparatul combinat este utilizat în tratamentul durerii asociate cu fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză. În anumite variante, durerea este asociată cu endometrioză. În unele variante, durerea este durere cronică, dispareunie, durere asociată cu defecarea sau durere asociată cu urinarea.

În alte variante, unu sau mai multe dintre profilurile lipidice ale femeii aflate la premenopauză sau intervalul de glucoză din sânge nu se modifică într-un mod semnificativ clinic după sau în timpul tratamentului, în comparaţie cu profilul lipidic sau intervalul de glucoză din sânge de înainte de tratament.

În unele variante, femeia aflată la premenopauză se confruntă cu sângerare menstruală abundentă. În anumite variante, sângerarea menstruală abundentă este asociată cu o etiologie non-malignă.

În încă alte variante, femeia aflată la premenopauză are unu sau mai multe dintre fibrom uterin, endometrioză, adenomioză, sângerare menstruală abundentă sau simptome legate de unu sau mai multe dintre fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză.

În unele variante ale oricăruia dintre aspectele de mai sus, administrarea preparatului combinat este o dată pe zi timp de cel puţin 48 de săptămâni consecutive, cel puţin 72 de săptămâni consecutive sau cel puţin 96 de săptămâni consecutive.

În anumite variante, administrarea preparatului combinat este suspendată pentru concepţie şi sarcină. În unele variante, administrarea se reia după naştere.

În alte variante, preparatul combinat este administrat preprandial. În unele variante, administrarea este cu cel puţin 30 de minute înainte de a mânca sau în timp ce subiectul este în repaus alimentar. În anumite variante, preparatul combinat se administreaza cu cel putin 1 oră înainte de masă sau la cel putin 2 ore după masă.

În unele variante, preparatul combinat este administrat sub formă de una sau mai multe forme de dozare cu eliberare imediată.

În unele variante, tratamentul cuprinde administrarea o dată pe zi a preparatului combinat la femeia menţionată. În anumite variante, administrarea preparatului combinat suprimă endometrul. În unele variante, preparatul combinat este într-o formă de dozare unică.

Într-un aspect, este furnizat un compus pentru utilizare într-o metodă de tratare a unuia sau mai multora dintre fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de aceasta, metoda cuprinzând administrarea orală o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză timp de cel puţin 24 de săptămâni consecutive a unei combinaţii care cuprinde aproximativ 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree (Compusul 1), sau a unei cantitaţi corespondente de o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia; 0,5 mg până la 2 mg de estradiol; şi 0,01 mg până la 5 mg de progestin. În unele variante, progestinnul este noretindronă sau o sare a acesteia într-o cantitate de 0,1 mg până la 0,5 mg.

În unele variante, femeia aflată la premenopauză este tratată pentru endometrioză. În alte variante, femeia aflată la premenopauză este tratată pentru adenomioză. În alte variante, femeia aflată la premenopauză este tratată pentru fibrom uterin.

Într-un alt aspect, este furnizat un compus pentru utilizare într-o metodă de tratare a sângerării menstruale abundente la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de aceasta, metoda cuprinzând administrarea orală o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză, care are nevoie de aceasta, timp de cel puţin 24 de săptămâni consecutive a unei combinaţii care cuprinde aproximativ 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree sau a unei cantitaţi corespondente de o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia; 0,5 mg până la 2 mg de estradiol; şi 0,01 mg până la 5 mg de progestin.

În unele variante, sângerarea menstruală abundentă este asociată cu o etiologie non-malignă. În anumite variante, sângerarea menstruală abundentă este asociată cu unu sau mai multe dintre fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză.

În încă un alt aspect, aici este furnizat un compus pentru utilizare într-o metodă de tratare a durerii asociate cu fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de aceasta, metoda cuprinzând administrarea orală o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză, care are nevoie de aceasta, timp de cel puţin 24 de săptămâni consecutive a unei combinaţii care cuprinde aproximativ 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree sau a unei cantitaţi corespondente de o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia ; 0,5 mg până la 2 mg de estradiol; şi 0,01 mg până la 5 mg de progestin.

În unele variante, durerea este asociată cu endometrioză. În unele variante, durerea este durere cronică, dispareunie, durere asociată cu defecarea sau durere asociată cu urinarea.

În anumite variante ale metodelor precedente, după întreruperea tratamentului, femeia aflată la premenopauză concepe sau dă naştere. În unele variante, înainte de tratament, femeile aflate la premenopauză au avut unu sau mai multe avorturi spontane sau o incapacitate de a concepe sau o combinaţie a acestora.

În anumite variante ale oricăreia dintre metodele de mai sus, progestinul este noretindronă sau o sare a acesteia într-o cantitate de 0,1 mg până la 0,5 mg.

În unele variante ale oricăreia dintre metodele furnizate mai sus, combinaţia este o formă de dozare unică. În alte variante ale metodelor furnizate mai sus, combinaţia cuprinde forme de dozare separate care sunt administrate concomitent.

În alte variante ale oricăreia dintre metodele de mai sus, combinaţia cuprinde aproximativ 1 mg de estradiol.

În încă alte variante ale oricăreia dintre metodele de mai sus, progestinul este acetat de noretindronă (NETA), şi combinaţia cuprinde aproximativ 0,5 mg de NETA.

În anumite variante ale oricăreia dintre metodele de mai sus, combinaţia cuprinde aproximativ 0,5 mg de NETA, aproximativ 1 mg de estradiol şi aproximativ 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-5-((dimetilamino)metil )-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree sau o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

În unele variante ale oricăreia dintre metodele de mai sus, tratamentul are ca rezultat una sau ambele dintre contracepţie şi amenoree în timpul tratamentului.

În alte variante ale oricăreia dintre metodele de mai sus, după cel puţin 4 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei, este suprimată producerea de estrogen ovarian la femeia aflată la premenopauză.

În încă alte variante ale oricăreia dintre metodele de mai sus, după cel puţin 4 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei, concentraţia serică de estradiol la femeia aflată la premenopauză este între 20 pg/ml şi 50 pg/ml între dozele zilnice de combinaţie.

În anumite variante ale oricăreia dintre metodele de mai sus, după cel puţin 4 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei, este suprimată producerea de progesteron ovarian la femeia aflată la premenopauză.

În încă alte variante ale oricăreia dintre metodele de mai sus, după cel puţin 4 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei, concentraţia serică de progesteron la femeia aflată la premenopauză este mai mică decât aproximativ 5 ng/ml între dozele zilnice de combinaţie.

În unele variante ale oricăreia dintre metodele de mai sus, pentru o femeie aflată la premenopauză cu fibrom uterin, una sau ambele dintre numărul şi dimensiunea fibromului uterin sunt reduse în timpul şi/sau după tratament, în comparaţie cu una sau ambele dintre numărul şi dimensiunea fibromului uterin de înainte de tratament.

În anumite variante ale oricăreia dintre metodele de mai sus, înainte de administrarea combinaţiei, metoda cuprinde, în plus, administrarea orală o dată pe zi a aproximativ 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree, sau a unei cantitaţi corespondente de o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, timp de cel puţin 4 săptămâni consecutive şi până la 24 de săptămâni consecutive.

În unele variante ale oricăreia dintre metodele de mai sus, în timpul şi/sau după tratament, femeia aflată la premenopauză prezintă o îmbunătăţire a unuia sau mai multora dintre următoarele simptome, care sunt selectate din grupul constând din anemie, menstruaţii neregulate, sângerare uşoară, inflamaţie, durere, oboseală, obstrucţie urinară, urinare frecventă, incontinenţă, constipaţie, anxietate, tulburări de somn, de calitate a vieţii, ale activităţilor din viaţa de zi cu zi, disfuncţie sexuală feminină, şi depresie. În unele variante, durerea este durere cronică. În alte variante, durerea este dispareunie. În alte variante, durerea este durere la defecare sau durere la urinare.

În alte variante ale oricăreia dintre metodele de mai sus, densitatea minerală osoasă a femeii aflate la premenopauză în timpul şi/sau după tratament este în cadrul a ± 2% din densitatea minerală osoasă de înainte de tratament a femeii aflate la premenopauză.

În unele variante, femeia aflată la premenopauză a fost tratată cu N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree pentru unu sau mai multe dintre fibrom uterin, endometrioză, adenomioză sau sângerare menstruală abundentă.

În unele variante ale oricăreia dintre utilizările de mai sus, medicamentul conţine 40 mg de N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree sau a unei cantitaţi corespondente de sare acceptabilă farmaceutic a acesteia; 0,5 mg până la 2 mg de estradiol; şi 0,01 mg până la 5 mg de progestin.

Alte obiective şi avantaje ale prezentei dezvăluiri vor deveni evidente din descrierea detaliată care urmează.

SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR

Variante de realizare a prezentei dezvăluiri sunt descrise mai pe deplin în continuare, cu referire la desenele însoţitoare, în care sunt prezentate unele, dar nu toate, variantele de realizare a dezvăluirii. Numerele asemănătoare se referă la elemente asemănătoare peste tot.

FIG. 1 este o foaie de punctaj ilustrativă cu Graficul de Evaluare a Pierderii de Sânge pentru evaluarea volumului de sânge menstrual pierdut.

FIG. 2 este o foaie de punctaj ilustrativă pentru Scara de Evaluare Numerică (NRS) pentru măsurarea durerii de fibrom uterin.

FIG. 3A-C arată întrebări dintr-un chestionar ilustrativ privind simptomele fibromului uterin şi calitatea vieţii legată de sănătate (UFS-QOL) utilizat pentru analizarea calităţii vieţii.

FIG. 4 este un tabel al schemei de creştere a dozei pentru Cohortele 1-10, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 5A-C sunt tabele cu parametrii farmacocinetici (PK) ai plasmei pentru Cohortele 1 până la 6, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 6A-C sunt tabele cu parametrii PK ai plasmei pentru Cohorta 7, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 7A-F sunt tabele cu parametrii PK ai plasmei pentru Cohortele 8 până la 10, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 8 este un tabel cu parametrii PK ai plasmei şi urinei pentru Cohortele 1 până la 6, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 9 este un tabel cu parametrii PK ai plasmei şi urinei pentru Cohorta 7, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 10 este un tabel cu parametrii PK ai urinei pentru Cohorta 7, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 11 este un tabel cu parametrii PK ai plasmei şi urinei pentru cohortele 8 până la 10 în Zilele 1 şi 14 ale perioadei de tratament, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 12 este un tabel cu parametrii PK ai urinei pentru Cohortele 8 până la 10 în Ziua 1 a perioadei de tratament, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 13 este un tabel cu parametrii PK ai urinei pentru Cohortele 8 până la 10 în ziua 14 a perioadei de tratament, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 14 arată o analiză statistică a parametrilor PK ai plasmei în stările de hrănire şi de repaus alimentar, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 15A şi 15B reprezintă grafic profiluri de concentraţii plasmatice medii în funcţie de timp în urma unor doze unice de Compus 1, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 16 arată o evaluare la starea de echilibru a concentraţiilor plasmatice de Compus 1 pentru Cohortele 8 până la 10, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 17 reprezintă grafic concentraţiile minime medii de 10 mg de Compus 1 în funcţie de ziua de tratament în partea cu doză multiplă crescătoare, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 18 reprezintă grafic concentraţiile minime medii de 20 mg de Compus 1 în funcţie de ziua de tratament în partea cu doză multiplă crescătoare, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 19 reprezintă grafic concentraţiile minime medii de 40 mg de Compus 1 în funcţie de ziua de tratament în partea cu doză multiplă crescătoare, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 20 arată o analiză statistică a independenţei de timp a Compusului 1, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 21 reprezintă grafic AUC(0-inf) pentru doza individuală normalizată din partea cu doză unică crescătoare, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 22 prezintă grafic Cmax pentru doza individuală normalizată din partea cu doză unică crescătoare, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 23 reprezintă grafic Cmax pentru doza individuală normalizată din partea cu doză multiplă crescătoare, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 24 reprezintă grafic AUC(0-inf) pentru doza individuală normalizată din partea cu doză multiplă crescătoare, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 25A şi 25B reprezintă grafic concentraţiile plasmatice medii de Compus 1 după doze multiple, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 26A şi 26B reprezintă grafic concentraţiile plasmatice medii de Compus 1 în condiţii de hrănire şi de repaus alimentar, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 27 este un grafic la scară liniară a concentraţiilor serice medii de estradiol (E2) după doze unice de compus 1, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 28 este un grafic la scară liniară a concentraţiilor serice medii de estradiol (E2) după doze multiple de Compus 1, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 29 este un grafic la scară liniară a concentraţiilor serice medii de progesteron după doze multiple de Compus 1, în conformitate cu Exemplul 4.

FIG. 30A-H sunt tabele cu caracteristici demografice şi de referinţă, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 31 este un tabel cu punctaje totale pentru Graficul de Evaluare a Pierderii de Sânge (PBAC) din Săptămânile 6 până la 12 în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 32 este un tabel cu punctaje totale din Graficul de Evaluare a Pierderii de Sânge (PBAC) din Săptămânile 6 până la 12 care arată modificarea faţă de valoarea iniţială, în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 33 este un tabel cu proporţia de subiecţi cu un punctaj total mai mic decât 10 din Graficul de Evaluare a Pierderii de Sânge (PBAC) în Săptămânile 6 până la 12, în comparaţie cu volumul uterin la momentul iniţial, în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 34 este un tabel cu volume de miom în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 35 este un tabel cu volume uterine în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 36 reprezintă grafic concentraţiile plasmatice de Compus 1 nemodificate în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în care Compusul 1 a fost administrat cu 30 de minute înainte de masă, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 37 este un tabel cu concentraţii plasmatice de Compus 1 nemodificate, reprezentate în FIG. 36.

FIG. 38 reprezintă grafic concentraţiile plasmatice de Compus 1 nemodificate în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 39 este un tabel cu concentraţii plasmatice de Compus 1 nemodificate, reprezentate în FIG. 38.

FIG. 40 este un tabel cu concentraţii plasmatice de Compus 1 nemodificate în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în care Compusul 1 nu a fost administrat cu 30 de minute înainte de masă.

FIG. 41 este un tabel cu punctaje NRS care măsoară simptome de durere în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 42 este un tabel cu punctaje UFS-QOL care măsoară severitatea simptomelor în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 43 este un tabel cu punctaje UFS-QOL (Calitatea Vieţii legată de Sănătate (HRQL), total) în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 44 este un tabel cu punctaje UFS-QOL care măsoară efectul fibromului uterin asupra nivelului de îngrijorare al unui subiect în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 45 este un tabel cu punctaje UFS-QOL care măsoară activităţile unui subiect în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 46 este un tabel cu punctaje UFS-QOL care măsoară energia/dispoziţia unui subiect în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 47 este un tabel cu punctaje UFS-QOL care măsoară nivelul de control al unui subiect în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 48 este un tabel cu punctaje UFS-QOL care măsoară conştiinţa de sine a unui subiect în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 49 este un tabel cu punctaje UFS-QOL care măsoară funcţia sexuală a unui subiect în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 50 este un tabel cu concentraţii de hemoglobină în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 51 este un tabel cu concentraţii de hemoglobină la subiecţii care iau concomitent medicamente cu fier în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 52 este un tabel cu concentraţii de hemoglobină la subiecţii care nu iau concomitent medicamente cu fier în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 53 este un tabel cu procentul de hematocrit în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 54 este un tabel cu concentraţii de fier seric în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 55 este un tabel cu concentraţii de feritină în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 56A-D sunt reprezentări grafice care reprezintă concentraţii serice de LH în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 57 este un tabel cu concentraţii serice de LH reprezentate în FIG. 56A-D.

FIG. 58A-D sunt reprezentări grafice care reprezintă concentraţii serice de FSH în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 59 este un tabel cu concentraţii serice de FSH reprezentate în FIG. 58A-D.

FIG. 60A-D sunt reprezentări grafice care reprezintă concentraţii serice de E2 în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 61 este un tabel cu concentraţii serice de estradiol (E2) reprezentate în fig. 60A-D.

FIG. 62A-D sunt reprezentări grafice care reprezintă concentraţii serice de P în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 63 este un tabel cu concentraţii serice de progesteron reprezentate în fig. 62A-D.

FIG. 64 este un tabel care arată revenirea ciclurilor menstruale după administrarea placebo sau a uneia dintre cele trei formulări de Compus 1 (10 mg, 20 mg şi 40 mg) în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 65A-C sunt o parte a întrebărilor incluse în jurnalul pacientului, în conformitate cu Exemplul 6.

FIG. 66A-B sunt întrebări dintr-un chestionar ilustrativ privind produsul muncii şi deteriorarea activităţii (sănătate generală) utilizat pentru analizarea calităţii vieţii.

FIG. 67 este un chestionar ilustrativ privind impresia globală a pacientului asupra modificării, pentru a determina modificarea simptomelor de fibrom uterin faţă de începutul tratamentului.

FIG. 68 prezintă pe scurt proporţia de pacienţi cu un punctaj din Graficul de Evaluare a Pierderii de Sânge (PBAC) <10 în Săptămâna 6 până la 12, în conformitate cu Exemplul 5A.

FIG. 69 arată nivelurile mediane de estradiol seric.

FIG. 70 reprezintă grafic concentraţii plasmatice de Compus 1 nemodificate în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 71 este un tabel cu concentraţii plasmatice de Compus 1 nemodificat reprezentate în FIG. 70.

FIG. 72 prezintă grafic concentraţii plasmatice de Compus 1 nemodificate în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în care Compusul 1 a fost administrat cu 30 de minute înainte de masă, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 73 este un tabel cu concentraţii plasmatice de Compus 1 nemodificate reprezentate în FIG. 72.

FIG. 74 reprezintă grafic concentraţii plasmatice de Compus 1 nemodificate în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în care Compusul 1 nu a fost administrat cu 30 de minute înainte de masă, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 75 este un tabel cu concentraţii plasmatice de Compus 1 nemodificate reprezentate în FIG. 74.

FIG. 76A-C este un tabel cu caracteristicile demografice şi de referinţă, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 77 reprezintă grafic concentraţii serice de hormon luteinizant (LH) în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 78A-B este un tabel cu concentraţii serice de LH reprezentate în FIG. 77.

FIG. 79 reprezintă grafic concentraţii serice de hormon foliculostimulant (FSH) în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 80A-B este un tabel cu concentraţii serice de FSH reprezentate în FIG. 79.

FIG. 81 reprezintă grafic concentraţii de estradiol seric (E2) în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 82A-B este un tabel cu concentraţii serice de estradiol (E2) reprezentate în FIG. 81.

FIG. 83 reprezintă grafic concentraţii serice de progesteron în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 84A-B este un tabel cu concentraţii serice de progesteron reprezentate în FIG. 83.

FIG. 85 este un tabel cu concentraţii de marker biochimic de endometrioză (CA125) în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 86 este un tabel cu modificări procentuale faţă de valoarea iniţială a concentraţiilor de marker biochimic de endometrioză (CA125) în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 87 reprezintă grafic media punctajelor scării vizuale analogice (VAS) la vizită, pentru durerea pelviană în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 88 este un tabel cu media punctajelor VAS la vizită, pentru durere pelviană reprezentată în FIG. 87.

FIG. 89 reprezintă grafic modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS la vizită, pentru durerea pelviană în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 90 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS la vizită, reprezentate în FIG. 89.

FIG. 91 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS la vizită (comparaţie cu acetat de leuprolidă), pentru durerea pelviană în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 92 reprezintă grafic media punctajelor VAS la vizită, pentru dispareunie în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 93 este un tabel cu media punctajelor VAS la vizită, pentru dispareunie reprezentate în FIG. 92.

FIG. 94 reprezintă grafic modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS la vizită, pentru dispareunie în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 95 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS la vizită, pentru dispareunie reprezentate în FIG. 94.

FIG. 96 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS la vizită (comparaţie cu acetat de leuprolidă), pentru dispareunie în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 97 reprezintă grafic media punctajelor VAS la vizită, pentru dismenoree în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 98 este un tabel cu media punctajelor VAS la vizită, pentru dismenoree reprezentate în FIG. 97.

FIG. 99 reprezintă grafic modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS la vizită, pentru dismenoree în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 100 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS la vizită, pentru dismenoree reprezentate în FIG. 99.

FIG. 101 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS la vizită (comparaţie cu acetat de leuprolidă), pentru dismenoree în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 102 este un tabel cu media punctajelor modificate Biberoglu & Behrman (M-B&B) pentru durerea pelviană în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 103 este un tabel cu media punctajelor M-B&B pentru dismenoree în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 104 este un tabel cu media punctajelor M-B&B pentru dispareunie profundă în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 105 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor M-B&B pentru durere pelviană în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 106 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor M-B&B pentru dismenoree în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 107 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor M-B&B pentru dispareunie profundă în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 108 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor M-B&B (comparaţie cu acetat de leuprolidă), pentru durere pelviană în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 109 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor M-B&B (comparaţie cu acetat de leuprolidă) pentru dismenoree în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 110 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor M-B&B (comparaţie cu acetat de leuprolidă) pentru dispareunie profundă în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 111 este un tabel cu media punctajelor Biberoglu & Behrman (B&B) la vizită, pentru dismenoree în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 112 este un tabel cu media punctajelor B&B la vizită, pentru dispareunie în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 113 este un tabel cu media punctajelor B&B la vizită, pentru durere pelviană în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 114 este un tabel cu media punctajelor B&B la vizită, pentru sensibilitate pelviană în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 115 este un tabel cu media punctajelor B&B la vizită, pentru induraţie în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 116 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor B&B la vizită, pentru dismenoree în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 117 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor B&B la vizită, pentru dispareunie în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 118 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor B&B la vizită, pentru durere pelviană în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 119 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor B&B la vizită, pentru sensibilitate pelviană în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 120 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor B&B la vizită, pentru induraţie în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 121 este un tabel cu proporţia de zile în care este utilizat un analgezic în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 122 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a proporţiei de zile în care este utilizat un analgezic în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 123 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a proporţiei de zile în care este utilizat un analgezic (comparaţie cu acetat de leuprolidă) în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 124 este un tabel cu cantităţi medii de sângerare în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 125 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a cantităţii medii de sângerare în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 126 este un tabel cu modificări faţă de valoarea iniţială a cantităţii medii de sângerare (comparaţie cu acetat de leuprolidă) în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 127A-B este un tabel cu numărul de subiecţi care au obţinut amenoree în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 128 este un tabel cu proporţia de subiecţi care au obţinut amenoree (comparaţie cu acetat de leuprolidă) în timpul unei perioade de tratament de 168 de zile, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 129 este un tabel cu statistici pentru calitatea vieţii (QOL) din profilului de sănătate cu endometrioză -30 (EHP-30) în ceea ce priveşte durerea în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 130 este un tabel cu statistici pentru QOL (EHP-30) în ceea ce priveşte control şi neputinţă în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 131 este un tabel cu statistici pentru QOL (EHP-30) în ceea ce priveşte bunăstarea emoţională în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 132 este un tabel cu statistici pentru QOL (EHP-30) în ceea ce priveşte susţinerea socială în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 133 este un tabel cu statistici pentru QOL (EHP-30) în ceea ce priveşte imaginea de sine în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 134 este un tabel cu statistici pentru modificarea faţă de valoarea iniţială a QOL (EHP-30) în ceea ce priveşte durerea în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 135 este un tabel cu statistici pentru modificarea faţă de valoarea iniţială a QOL (EHP-30) în ceea ce priveşte controlul şi neputinţa în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 136 este un tabel cu statistici pentru modificarea faţă de valoarea iniţială a QOL (EHP-30) în ceea ce priveşte bunăstarea emoţională în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 137 este un tabel cu statistici pentru modificarea faţă de valoarea iniţială a QOL (EHP-30) în ceea ce priveşte susţinerea socială în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 138 este un tabel cu statistici pentru modificarea faţă de valoarea iniţială a QOL (EHP-30) în ceea ce priveşte imaginea de sine în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 139 este un tabel cu statistici pentru modificarea faţă de valoarea iniţială a QOL (EHP-30) (comparaţie cu acetat de leuprolidă) în ceea ce priveşte durerea în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 140 este un tabel cu statistici pentru modificarea faţă de valoarea iniţială a QOL (EHP-30) (comparaţie cu acetat de leuprolidă) în ceea ce priveşte controlul şi neputinţa în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 141 este un tabel cu statistici pentru modificarea faţă de valoarea iniţială a QOL (EHP-30) (comparaţie cu acetat de leuprolidă) în ceea ce priveşte bunăstarea emoţională în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 142 este un tabel cu statistici pentru modificarea faţă de valoarea iniţială a QOL (EHP-30) (comparaţie cu acetat de leuprolidă) în ceea ce priveşte susţinerea socială în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 143 este un tabel cu statistici pentru modificarea faţă de valoarea iniţială a QOL (EHP-30) (comparaţie cu acetat de leuprolidă) în ceea ce priveşte imaginea de sine în timpul unei perioade de tratament de 24 de săptămâni, în conformitate cu Exemplul 8.

FIG. 144 este un chestionar ilustrativ pentru durerea de endometrioză, utilizat pentru analize psihometrice.

FIG. 145 este o scară ilustrativă de notare M-B&B utilizată pentru dismenoree, durere pelviană şi dispareunie profundă.

FIG. 146A-C este o scară ilustrativă pentru simptomele de endometrioză (SEMS) utilizată pentru analize psihometrice.

FIG. 147A-M este o scară electronică ilustrativă pentru simptomele de endometrioză (SEMS) utilizată pentru analize psihometrice.

FIG. 148A-C este o formă ilustrativă a stărilor de dispoziţie utilizată pentru analize psihometrice.

FIG. 149A-C este un chestionar clinic iniţial ilustrativ utilizat pentru analize psihometrice.

FIG. 150A-B este un chestionar clinic final ilustrativ utilizat pentru analize psihometrice.

FIG. 151A-E este un chestionar ilustrativ pentru profilul de sănătate cu endometrioză (EHP-30) utilizat pentru analizarea calităţii vieţii.

FIG. 152A (grafic) şi FIG. 152B (tabel) raportează punctajul VAS mediu pentru durere pelviană globală (mm), în conformitate cu Exemplul 8A.

FIG. 153A şi FIG. 153B (tabel) raportează punctajul VAS mediu pentru dismenoree (mm), în conformitate cu Exemplul 8A.

FIG. 154A şi FIG. 154B (tabel) raportează punctajul VAS mediu pentru durere pelviană nonmenstruală (mm), în conformitate cu Exemplul 8A.

FIG. 155A şi FIG. 155B (tabel) raportează punctajul VAS mediu pentru dispareunie (mm), în conformitate cu Exemplul 8A.

FIG. 156A-B raportează modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului VAS mediu la sfârşitul perioadei de tratament (mm), în conformitate cu Exemplul 8A (Media Punctajului VAS şi B&B modificat (pacient)). De la stânga la dreapta în fiecare grup, barele sunt: placebo, Compus 1 (relugolix) 10 mg, Compus 1 20 mg, 40 mg de compus 1, leuprorelin.

FIG. 157 raportează că tratamentul cu compus 1 timp de 12 săptămâni a avut ca rezultat o scădere semnificativă dependentă de doză a durerii pelviene totale, în conformitate cu Exemplul 7. De la stânga la dreapta în fiecare grup, barele sunt: placebo, Compus 1 (relugolix) 10 mg, Compus 1 20 mg, 40 mg de compus 1, leuprorelin.

FIG. 158 raportează modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a VAS pentru durere pelviană totală la sfârşitul perioadei de tratament, în conformitate cu Exemplul 7. De la stânga la dreapta în fiecare grup, barele sunt: placebo, Compus 1 (relugolix) 10 mg, Compus 1 20 mg , 40 mg de compus 1, leuprorelin.

FIG. 159 raportează modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a VAS pentru durere pelviană totală şi dismenoree la sfârşitul perioadei de tratament, în conformitate cu Exemplul 7. De la stânga la dreapta în fiecare grup, barele sunt: placebo, Compus 1 (relugolix) 10 mg, Compus 1 20 mg, 40 mg de compus 1, Leuprorelin.

FIG. 160 raportează modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului VAS mediu pentru durere pelviană totală, durere pelviană nonmenstruală, dismenoree şi dispareunie, la vizită, în conformitate cu Exemplul 7. Marcajul în formă de romb indică placebo; marcajul pătrat mai deschis indică compusul 1 10 mg; marcajul triunghiular indică compusul 1 20 mg; marcajul pătrat mai închis indică 40 mg de Compus 1; şi marcajul cerc indică leuprorelin.

FIG. 161 arată concentraţia serică (mediană) de markeri farmacodinamici aşa cum a fost determinat în Exemplul 7. Marcajul în formă de romb indică placebo; marcajul pătrat mai deschis indică compusul 1 10 mg; marcajul triunghiular indică compusul 1 20 mg; marcajul pătrat mai închis indică 40 mg de Compus 1; şi marcajul cerc indică leuprorelin.

FIG. 162 este un grafic care reprezintă debutul/compensarea efectelor endocrine după administrarea Compusului 1, aşa cum este descris în studiul din Exemplul 7.

FIG. 163 Nivelurile de estradiol la femei voluntare sănătoase tratate în studiul de fază 1 cu Compus 1, cu şi fără terapie hormonală suplimentară.

FIG. 164 este un grafic care reprezintă media şi deviaţia standard (SD) de estradiol seric în ultima zi de tratament (Săptămâna 6) - linia de sus este Compusul 1 plus adăugarea şi linia de jos Compusul 1 fără adăugare.

FIG. 165 este un grafic care reprezintă media şi deviaţia standard (SD) C-telopeptidă şi N-telopeptidă (Compusul 1 partea stângă; Compusul 1 plus partea dreaptă adăugare) a fiecărui rezultat săptămânal.

FIG. 166 este un grafic care reprezintă numărul mediu de bufeuri (orice severitate) - linia superioară cu compus 1; linia de jos Compus 1 plus adaos în timpul tratamentului.

FIG. 167 este un tabel care prezintă pe scurt unele diferenţe între Compusul 1 (relugolix) şi antagonistul de GnRH elagolix.

FIG. 168 reprezintă o diagramă de dispersie a AUC024 pentru Compusul 1 (relugolix), în comparaţie cu concentraţia Cmedie a estradiolului (E2) în Săptămâna 6 din studiul descris în Exemplul 9.

FIG. 169 reprezintă o diagramă de dispersie a Cmedie pentru estradiol (E2), în comparaţie cu modificarea faţă de valoarea iniţială a N-telopeptidei (NTx) în Săptămâna 6 a studiului descris în Exemplul 9.

FIG. 170 reprezintă o diagramă de dispersie a Cmedie pentru estradiol (E2), în comparaţie cu modificarea faţă de valoarea iniţială a C-telopeptidei (CTx) în Săptămâna 6 a studiului descris în Exemplul 9.

FIG. 171 reprezintă o reprezentare grafică cu casete a gradului de sângerare menstruală raportată de subiect, faţă de Cmedie a estradiolului (E2) în Săptămâna 6 a studiului descris în Exemplul 9.

FIG. 172 este un grafic care reprezintă procentul de subiecţi din studiul descris în Exemplul 5A, care au nivel de estradiol seric (E2) mai mic decât 10 pg/mL faţă de cei cărora le-a fost administrat Compus 1 (relugolix).

FIG. 173 este un grafic care reprezintă nivelul de estradiol seric (E2) la subiecţi individuali, faţă de concentraţia plasmatică de Compus 1, în studiul descris în Exemplul 5A.

FIG. 174 este un grafic care reprezintă procentul de subiecţi cu punctaje 0 din Graficul de Evaluare a Pierderii de Sânge (PBAC) în săptămânile 6-12, şi modificarea medie a densităţii minerale osoase faţă de valoarea iniţială în săptămâna 12, faţă de cei cărora le-a fost administrat Compus 1 în studiul descris în Exemplul 5A.

FIG. 175 este un grafic care reprezintă AUC0-24 pentru Compusul 1 (relugolix) în săptămâna 3, în comparaţie cu indicele de masă corporală iniţial din studiul descris în Exemplul 9.

FIG. 176 este un grafic pentru proporţia de respondenţi PBAC cu rezultate pentru obiectivul principal din studiul descris în Exemplul 10.

FIG. 177 este un grafic care reprezintă proporţia de respondenţi cu rezultate pentru obiectivul secundar din studiul descris în Exemplul 10. Rezultatele pentru obiectivul principal sunt incluse, de asemenea, pentru context.

FIG. 178A-C reprezintă grafice ale volumului miomului pentru obiectivul secundar, ale volumului uterului pentru obiectivul secundar, şi ale hemoglobinei secundare pentru subiecţii din studiul descris în Exemplul 10

FIG. 179 reprezintă un grafic al densităţii minerale osoase în timp în cele două grupuri de tratament diferite din studiul descris în Exemplul 10.

FIG. 180A-E reprezintă intrări din jurnalul electronic pentru studiile descrise în Exemplele 13 şi 14.

FIG. 181 prezintă un rezumat al constatărilor de procesare cognitivă din studiul descris în Exemplul 18.

FIG. 182 prezintă un rezumat al fiecăruia dintre conceptele măsurate cu SEMS evaluat în Exemplul 18, împreună cu numărul de subiecţi care au raportat relevanţa acelui concept.

FIG. 183A-C prezintă o comparaţie a simptomelor raportate de subiect cu rezultatele raportate de pacient (PRO) în studiul descris în Exemplul 18.

DESCRIERE DETALIATA

Aşa cum a fost discutat mai sus, este o provocare obţinerea unui echilibru de hormoni care atenuează unu sau mai multe simptome ale unor afecţiuni, cum ar fi fibrom uterin, endometrioză şi/sau adenomioză, evitând în acelaşi timp anumite efecte secundare ale supresiei hormonale. S-a descoperit în mod surprinzător că, în unele variante de realizare, metodele furnizate aici pot trata fibromul uterin, endometrioza sau adenomioza, sau unu sau mai multe simptome asociate cu aceste afecţiuni. De asemenea, s-a descoperit în mod surprinzător că, în unele variante de realizare, aceste metode pot include în plus prevenirea sau ameliorarea unuia sau mai multor efecte secundare ale administrării de antagonist de GnRH, cum ar fi pierderea densităţii minerale osoase sau simptome vasomotorii. De exemplu, mai degrabă decât utilizarea unei doze care doar scade nivelul hormonal, suprimarea completă sau aproape completă a hormonilor şi apoi adăugarea de medicament în timpul tratamentului a unei anumite cantităţi de hormoni aşa cum este descris aici, poate conduce la o distribuţie mai restrânsă a nivelurilor de estradiol pentru un număr mare de femei, şi poate fi simultan eficient în ceea ce priveşte simptomele descrise aici, controlând, de asemenea, efectele secundare asociate în mod normal cu tratamentul cu antagonist de GnRH. Cu alte cuvinte, în comparaţie cu abordarea de a "alimenta acul" descrisă mai sus, prezentele metode şi utilizări pot conduce în mod surprinzător la un tratament de succes pentru mai multe femei. Astfel, de exemplu, utilizările şi metodele descrise aici pot conduce la o pierdere mai mică a densităţii minerale osoase pentru un nivel dat de eficacitate (în ceea ce priveşte controlul simptomelor) sau, în mod alternativ, la o eficacitate mai mare a controlului simptomelor pentru o cantitate dată a modificării densităţii minerale osoase.

Aici sunt dezvăluite metode de utilizare a antagonistului de GnRH (N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree) activ oral (Compusul 1) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru tratament de fibromului uterin, endometriozei, adenomiozei sau sângerărilor menstruale abundente, infertilităţii; durerii asociate cu fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză; anemiei; sau a unuia sau mai multor simptome de fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză; sau pentru prevenirea avortului spontan. De asemenea, sunt dezvăluite metode de contracepţie; menţinere a densităţii osoase, a unui profil lipidic normal sau a intervalului normal de glucoză în sânge; sau pentru tratarea uneia sau mai multora dintre bufeuri, transpiraţii nocturne, alte simptome vasomotorii, atrofie vulvovaginală, uscăciune vaginală, oboseală, stare generală de rău şi dureri de cap la o femeie aflată la premenopauză care este tratată cu compus 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru unu sau mai multe dintre fibrom uterin, endometrioză, adenomioză sau sângerare menstruală abundentă. Administrarea orală la un subiect o dată pe zi a compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic poate avea ca rezultat suprimarea rapidă a nivelurilor de estrogen şi progesteron, fără o creştere iniţială a hormonilor care să conducă la o agravare a simptomelor, cunoscută şi cu denumirea de erupţie clinică sau hormonală.

O femeie aflată la premenopauză poate include, de exemplu, o femeie care a început să aibă menstruaţie, dar care nu a ajuns încă la menopauză. O femeie aflată la premenopauză poate include o femeie care se confruntă cu perimenopauză. Dacă o femeie este la premenopauză, acest lucru poate fi determinat prin evaluarea istoricului medical al unei femei, de exemplu, punând întrebări femeii. La o femeie care nu a avut menstruaţie timp de un an sau mai mult, nivelurile de FSH în ser mai mari sau egale cu 30 mUI/mL pot indica, de asemenea, că femeia a ajuns la menopauză.

Metodele furnizate aici includ administrarea concomitentă a unui medicament de substituţie hormonală (de ex., o combinaţie de estradiol şi progestin). Aşa cum a fost discutat mai sus, suprimarea estrogenului şi/sau a progesteronului, de exemplu, prin administrarea unui agonist de GnRH sau antagonist de GnRH, sau modificarea acţiunii progesteronului, de exemplu, prin administrarea unui SPRM, poate conduce la efecte secundare şi nedorite.

Suprimarea estrogenului poate provoca pierderea densităţii minerale osoase şi efecte secundare vasomotorii, cum ar fi bufeurile sau transpiraţiile nocturne. Pierderea densităţii minerale osoase poate fi un efect secundar de o importanţă deosebită, deoarece un subiect poate să nu ştie că densitatea minerală osoasă se pierde în scurt timp (de ex., pe parcurusl a săptămâni sau luni), dar în timp poate conduce la probleme semnificative de sănătate, cum ar fi o şansă crescută de fractură osoasă şi/sau osteoporoză. Această pierdere a densităţii minerale osoase poate să apară atunci când nivelul de estrogen scade sub un anumit prag şi se poate întâmpla în perioade scurte de timp, de exemplu, dacă timp de doar câteva ore în fiecare zi estrogenul scade sub prag. Astfel, dacă nivelurile de estrogen nu sunt menţinute constante pe parcursul fiecărei zile în timpul tratamentului, un subiect poate pierde din densitatea minerală osoasă în timpul unei părţi a zilei, ceea ce poate aveaca rezultat consecinţe negative cumulate asupra sănătăţii pe termen lung.

În mod similar, suprimarea progesteronului fără suprimarea concomitentă a estrogenului poate conduce, de asemenea, la efecte secundare dăunătoare. Estrogenul nesuprimat la femei poate provoca hiperplazie endometrială, care este un factor de risc pentru cancerul endometrial. Terapiile care suprimă progesteronul fără suprimarea concomitentă a estrogenului pot conduce la efecte negative la administrare pe termen lung, de exemplu, trei luni sau mai mult. Pacienţilor li se pot prescrie cicluri de terapie cu pauze între ele pentru a reduce riscul de efecte secundare grave, cum ar fi hiperplazia endometrială. Acest tip de programare intermitentă poate fi necesară pentru terapiile care utilizează SPRM-uri, care modulează selectiv receptorii de progesteron.

Administrarea unei combinaţii de un medicament de substituţie hormonală cu compus 1 sau cu o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum este descris aici, poate ajuta la menţinerea densităţii minerale osoase, sau poate trata unu sau mai multe simptome vasomotorii (de ex., bufeuri sau transpiraţii nocturne) sau alte efecte secundare date de administrarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia. Aceste alte efecte secundare pot include, de exemplu, atrofie vulvovaginală, uscăciune vaginală, oboseală, stare generală de rău şi dureri de cap. Administrarea unui medicament de substituţie hormonală poate, de asemenea, în unele variante de realizare, să prevină sau să reducă unu sau mai multe simptome de estrogen nesuprimat. Capacitatea de a atenua efectele secundare ale tratamentului cu un antagonist de GnRH, menţinând în acelaşi timp eficacitatea (de ex., reducerea sângerării menstruale abundente asociată cu fibrom uterin sau adenomioză, sau durere asociată cu fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză etc.) ar putea permite utilizarea pe termen lung a Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia. În plus, un astfel de tratament sigur şi eficient pe termen lung poate oferi o alternativă la intervenţii chirurgicale (de ex., histerectomie sau mioectomie) sau alte proceduri invazive (de ex., laparoscopie) prescrise de obicei pentru anumite afecţiuni descrise aici, cum ar fi fibrom uterin şi endometrioză. Astfel, femeile cu aceste afecţiuni pot, în unele variante de realizare, să gestioneze în mod eficient pe termen lung simptomele bolii lor, fără a-şi sacrifica potenţialul reproductiv.

Poate exista, de asemenea, o limită superioară de estrogen şi o limită superioară de progesteron pentru anumite afecţiuni. Tulburările descrise aici şi simptomele lor sunt sensibile la estrogeni, cum ar fi endometrioza şi fibromul uterin. Aceste tulburări pot fi agravate de hormoni, cum ar fi estrogenul care creşte peste limita superioară, chiar dacă nivelul este peste limită doar pentru o perioadă scurtă de timp, de exemplu, câteva ore pe zi. În unele cazuri, această agravare a tulburării poate să nu fie cunoscută subiectului pe termen scurt, dar poate conduce pe parcursul timpului la o explozie a simptomelor. În mod similar, se crede că anumite simptome de fibrom uterin au un răspuns mai mare la progesteron decât la estrogen, de exemplu, creşterea tumorii fibrom.

Doza de medicament de substituţie hormonală şi Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi administrarea lor consecventă în combinaţie pot fi importante pentru menţinerea concentraţiei de Compus 1 şi estrogen într-o fereastră de tratament, în care nivelul Compusului 1 este suficient pentru a suprima producerea endogenă de estrogen, tratând astfel simptomele şi/sau afecţiunile, în timp ce nivelul de estrogen furnizat de medicamentul de substituţie hormonală (de ex., o combinaţie de estradiol şi un progestin) este suficient pentru a preveni unu sau mai multe simptome ale unei stări hipoestrogenice (de ex., pierderea densităţii minerale osoase, simptome vasomotorii, atrofie vulvovaginală, uscăciune vaginală, oboseală, stare generală de rău sau durere de cap). Aşa cum a fost descris mai sus, căderea în afara acestei ferestre de tratament pe parcursul zilei poate conduce la unu sau mai multe efecte secundare negative, cum ar fi pierderea densităţii minerale osoase, simptome vasomotorii sau exacerbarea simptomelor sau afecţiunii tratate.

Simpla combinare a oricărui antagonist de GnRH sau agonist de GnRH cu un medicament de substituţie hormonală poate să nu aibă ca rezultat o suprimare hormonală suficientă pentru a trata în mod adecvat unu sau mai multe simptome, sau poate să nu menţină nivelurile hormonale suficient de mari pentru a evita unu sau mai multe efecte secundare dăunătoare. În unele cazuri, pentru alte terapii, concentraţia în plasma sanguină a unuia sau mai multor hormoni la un subiect poate varia pe parcursul fiecărei zile, astfel încât să nu se obţină nici un tratament adecvat, nici evitarea anumitor efecte secundare. În alte cazuri, în alte terapii, variaţia sau dezechilibrul pe parcursul unei perioade mai lungi de timp, cum ar fi pe parcursul a câtorva luni, poate împiedica utilizarea unei terapii pe termen lung, cum ar fi mai mult decât 3, 6 sau 12 luni. În mod surprinzător, a fost descoperit că administrarea o dată pe zi a Compusului 1, sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, şi a unui medicament de substituţie hormonală poate avea ca rezultat o stabilitate mai mare a concentraţiei de estrogen în plasma sanguină faţă de administrarea altor antagonişti de GnRH sau agonişti de GnRH.

FIG. 163 reprezintă două grafice care demonstrează efectul asupra nivelurilor serice de estradiol la administrarea orală o dată pe zi a Compusului 1 sau a unei combinaţii de Compus 1 cu un medicament de substituţie hormonală care cuprinde estradiol şi acetat de progestin noretindronă (E2/NETA), în conformitate cu Exemplul 9. Graficul din stânga reprezintă concentraţia minimă mediană de estradiol seric aşa cum este măsurată într-o probă de sânge recoltat la vizita de studiu înainte de administrarea din acea zi. Aşa cum este arătat în acest grafic, administrarea Compusului 1 o dată pe zi are ca rezultat o concentraţie serică de estradiol care este în mod constant sub 10 pg/mL timp de mai multe săptămâni. Subiecţii cărora le-au fost administrate estradiol şi NETA (E2/NETA) adăugate în timpul tratamentului au avut, de asemenea, o concentraţie minimă constantă de estradiol seric, aşa cum a fost măsurată la fiecare vizită de studiu, dar peste pragul de 20 pg/mL. Aşa cum este arătat în graficul din dreapta, concentraţia mediană de estradiol în timpul vizitei de studiu din săptămâna 3 a rămas între 20 pg/mL până la 50 pg/mL în timpul celor 24 de ore după administrarea Compusului 1 şi a estradiolului şi a NETA (E2/NETA). Administrarea Compusului 1 fără un medicament de substituţie hormonală a avutca rezultat niveluri serice de estradiol sub 10 pg/mL în următoarele 24 de ore. Menţinerea nivelurilor serice de estradiol în acest interval de la 20 pg/mL până la 50 pg/mL prin administrarea compusului 1 şi a unui medicament de substituţie hormonală, cum ar fi estradiol şi progestin, poate asigura ameliorarea unuia sau mai multor simptome ale unei afecţiuni sensibile la estrogen (cum ar fi fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză) sau sângerare menstruală abundentă, reducând în acelaşi timp unu sau mai multe efecte secundare ale antagoniştilor de GnRH, cum ar fi pierderea densităţii minerale osoase sau simptome vasomotorii.

În contrast, alţi antagonişti de GnRH, cum ar fi elagolix, sunt mai puţin eficienţi sau nu sunt eficienţi pentru suprimarea nivelurilor de estrogen la administrarea o dată pe zi. FIG. 167 prezintă pe scurt unele aspecte ale administrării de elagolix în comparaţie cu compus 1 (relugolix). În unele studii, suprimarea maximă a estrogenului a fost atinsă cu 200 mg sau mai mult de elagolix administrat de două ori pe zi, în timp ce alte studii dezvăluie că 200 mg de elagolix administrat o dată pe zi este mai puţin eficient în suprimarea E2 (estradiolului) 200 mg împărţite în 7 administrări pe parcursul zilei. (Vezi J.W. Ng, şi colab., "Suprimarea dependentă de doză a gonadotropinelor şi a hormonilor ovarieni de către Elagolix la femeile sănătoase aflate la premenopauză" (poster, 2016); J. Grundy, şi colab., Nature (2008), Vol. 83: Supliment 1, S9). IC50 a elagolixului este de 1,5 nM, iar timpul de înjumătăţire al elagolixului este de 2,4-6,3 ore. (Vezi Chen şi colab., J. Med. Chim. 2008, 51:7478-7485, compusul 10b; Struthers şi colab., J. Clin. Endocrinol. Metab., februarie 2009, 94(2):545-551). În contrast, compusul 1 poate suprima E2 sub 10 pg/mL la majoritatea subiecţilor cu administrare de 40 mg pe zi, are o IC50 de 0,12 nM şi are un timp de înjumătăţire de 37-42 ore.

În plus, este surprinzător că fibromul uterin şi endometrioza, care sunt ambele boli sensibile la estrogen, pot fi tratate în unele variante de realizare folosind aceeaşi doză de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Bolile dependente de estrogen nu au aceeaşi sensibilitate la estrogen. Aceste boli nu sunt toate sensibile la aceleaşi niveluri de estrogen, ci mai degrabă prezintă o ierarhie de responsivitate. Mioamele (de ex., fibrom uterin) sunt, în general, mai sensibile la estrogen decât endometrioza şi, astfel, este surprinzătoare capacitatea de a trata endometrioza folosind aceeaşi doză de compus 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia aşa cum poate fi eficientă pentru fibrom uterin. O discuţie despre sensibilitatea la estrogen poate fi găsită în R. L. Barbieri, Am. J. Obstet. Gynecol (1992), 166(2): 740-745.

Este surprinzător, de asemenea, că, în unele variante de realizare, metodele de aici pot trata simptomele sau afecţiunile, care sunt sensibile la progesteron, şi simptomele sau afecţiunile care sunt sensibile la estrogen. Pentru anumite afecţiuni şi/sau simptome, suprimarea progesteronului poate conduce la o ameliorare mai bună. De exemplu, se crede că ţesutul de fibrom răspunde la progesteron şi, astfel, suprimarea consecventă a progesteronului poate reduce dimensiunea şi/sau numărul de fibroame la un subiect cu fibrom uterin. (Vezi S. E. Bulun, Fibroame uterine, N. Engl. J. Med. (2013), 369:1344-1355) Compusul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate suprima, de asemenea, producerea de progesteron endogen. Doza de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, administrată aşa cum este descris aici, poate fi suficientă pentru a suprima producerea endogenă de progesteron, în care această suprimare a progesteronului poate trata simptomele şi/sau afecţiunile, în timp ce nivelul de estrogen şi progestin furnizat de către medicamentul de substituţie hormonală (de ex., o combinaţie de estradiol şi progestin) poate fi suficient pentru a preveni unu sau mai multe simptome ale unei stări hipoestrogenice (de ex., pierderea densităţii minerale osoase, simptome vasomotorii, atrofie vulvovaginală, uscăciune vaginală, oboseală, stare generală de rău, sau durere de cap), şi/sau pentru prevenirea simptomelor asociate cu estrogenul nesuprimat. Mai mult, poate fi de dorit să se suprime, atât progesteronul, cât şi estrogenul pentru a trata, de exemplu, mai multe simptome ale unei afecţiuni. De exemplu, se crede că sângerările menstruale abundente asociate cu fibromul uterin pot fi asociate cu nivelurile de estrogen şi, astfel, suprimarea atât a estrogenului, cât şi a progesteronului conduce la o mai mare atenuare a simptomelor la anumite femei cu fibrom uterin.

Aşa cum a fost menţionat anterior, combinaţia oricărui agonist de GnRH sau antagonist de GnRH cu un medicament de substituţie hormonală nu poate obţine întotdeauna un tratament eficient al unei afecţiuni sensibile la hormoni şi/sau ameliorarea efectelor secundare ale supresiei hormonale. Agoniştii de GnRH, care conduc, de asemenea, la suprimarea estrogenului după o perioadă iniţială de erupţie clinică, pot fi administraţi concomitent cu terapia hormonală adăugată în timpul tratamentului. Cu toate acestea, combinarea agoniştilor de GnRH pentru a suprima estrogenul cu terapie hormonală adăugată în timpul tratamentului a avut rezultate mixte. Printr-o revizuire a datelor dintr-o duzină de studii clinice care evaluează tratamentul fibromului uterin folosind agonişti de GnRH cu terapie hormonală adăugată în timpul tratamentului, s-a constatat că rezultatul tratamentului şi efectul asupra masei osoase, simptomelor vasomotorii şi calităţii vieţii au variat foarte mult, unele date fiind neconcludente. (Vezi R.M. Moroni, şi colab., Cochrane Database of Systemic Reviews (2015), Issue 3, Article No: CD010854) Leuprolelina, un agonist de GnRH, poate fi combinată cu terapia hormonală adăugată în timpul tratamentului timp de până la 6 luni. FDA nu a aprobat prelungirea perioadei de tratament până la 12 luni. Datele asociate cu cererea de prelungire a tratamentului cu până la 12 luni au arătat că 10 din 157 de femei au avut o scădere de peste 5,0% la una sau mai multe măsurători ale densităţii minerale osoase după momentul iniţial, şi toate aceste scăderi, cu excepţia uneia, au avut loc după vizita de la 24 de săptămâni. În plus, cererea nu a inclus date care să arate că tratamentul de până la 1 an a avut ca rezultat o suprimare mai bună a simptomelor endometriozei sau prelungirea beneficiului terapeutic după terminarea terapiei. (Vezi Evaluări medicale Partea 1, Partea 2 şi Partea 3 la www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2001/20-708S011_Lupron.cfm, accesată la 18 septembrie 2017)

Este surprinzător că administrarea unei combinaţii de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală (de ex., o combinaţie de estradiol şi progestin) poate avea ca rezultat un tratament eficient al fibromului uterin şi/sau reducerea, prevenirea sau ameliorarea unuia sau mai multor simptome asociate cu o stare hipoestrogenică (de ex., pierderea densităţii minerale osoase, simptome vasomotorii, cum ar fi bufeuri sau transpiraţii nocturne, atrofie vulvovaginală, uscăciune vaginală, oboseală, stare generală de rău sau durere de cap), rezultate obţinute prin administrarea de agonişti de GnRH. De exemplu, FIG. 165 reprezintă grafice care arată modificarea în comparaţie cu valoarea iniţială a C-telopeptidei şi N-telopeptidei la două momente în timpul administrării Compusului 1 (relugolix) în monoterapie, sau cu estradiol/noretindronă adăugat în timpul tratamentului. C-telopeptidă şi N-telopeptidă sunt biomarkeri legaţi de resorbţie osoasă. Aşa cum este arătat în FIG. 165, utilizarea de estradiol/noretindronă adăugată în timpul tratamentului în combinaţie cu compus 1 a avut ca rezultat o scădere semnificativă a modificării faţă de valoarea iniţială, atât a C-telopeptidei, cât şi a N-telopeptidei rezultate din tratamentul cu Compus 1 în monoterapie. Aceasta indică că administrarea combinaţiei de compus 1 şi un medicament de substituţie hormonală a avut ca rezultat o resorbţie osoasă mai mică decât compusul 1 în monoterapie.

Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, are un debut mai rapid al acţiunii faţă de agoniştii de GnRH disponibili în prezent şi, spre deosebire de agoniştii de GnRH peptidici disponibili, care sunt administraţi fie subcutanat, fie intranazal, Compusul 1 este un preparat non-peptidic care poate fi administrat oral şi o dată pe zi. Comparat cu agoniştii de GnRH, cum ar fi acetat de leuprolidă, care este administrat în mod obişnuit ca o formulare de depozit, Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia oferă mai multe avantaje. Astfel de avantaje includ, dar nu se limitează la, administrarea orală, debutul rapid al suprimării estrogenului, absenţa erupţiei clinice şi revenirea rapidă la nivelurile iniţiale de estrogen după suspendarea tratamentului. Spre deosebire de un tratament care utilizează injecţii de depozit, tratamentul cu o formulare orală care cuprinde compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia administrată o dată pe zi poate permite o vacanţă de scurtă durată în care un subiect poate opri tratamentul pentru o perioadă de timp şi mai târziu poate relua tratament fără efecte adverse sau cu efecte adverse minime. De exemplu, o revenire mai rapidă a nivelurilor hormonale la valoarea iniţială poate fi avantajoasă în gestionarea unei boli concomitente sau în restabilirea fertilităţii la femeile care doresc să încerce concepţia şi sarcina. Acest contrast este ilustrat în FIG. 162, care reprezintă concentraţia serică de estradiol la subiecţi după întreruperea Compusului 1 (relugolix) sau leuprolidei (graficul din dreapta) în studiul descris în Exemplul 7. Aşa cum se vede în grafic, la patru săptămâni după întreruperea Compusului 1, concentraţia serică medie de estradiol a revenit la niveluri similare cu cele ale controlului (placebo), în timp ce concentraţia serică medie de estradiol la subiecţii care întrerup tratamentul cu leuprolidă este doar aproximativ o cincime din cea a controlului. Astfel, metodele de tratament din această dezvăluire pot oferi o opţiune de pornire/oprire rapidă dorită pentru femeile aflate la premenopauză, permiţând tratamentul intermitent după cum este necesar sau dorit.

Astfel, aici sunt dezvăluite metode de tratare a fibromului uterin, endometriozei sau adenomiozei la o femeie aflată la premenopauză, care cuprind administrarea o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei forme de dozare orală de compus 1 antagonist al hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu un estradiol şi un progestinn. De asemenea, aici sunt furnizate compoziţii farmaceutice care cuprind Compus 1 şi un estradiol şi un medicament progestin pentru utilizare în tratarea fibromului uterin, endometriozei sau adenomiozei. Aşa cum este discutat mai jos, metodele cuprind administrarea la o femeie aflată la premenopauză a unei combinaţii dintre aproximativ 40 mg de Compus 1 sau de o cantitate echivalentă dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un medicament de substituţie hormonală.

Poate fi de dorit să se administreze mai întâi Compus 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, fără terapie cu medicament adăugat în timpul tratamentului pentru o perioadă de timp înainte de trecerea la administrarea combinaţiei. Combinaţia poate fi administrată, de exemplu, fie ca doză fixă, fie în două sau mai multe forme de dozare separate care sunt administrate concomitent. Acest lucru poate fi de dorit, de exemplu, la o femeie cu simptome severe, sau cu o multitudine de simptome, sau cu dorinţa de a atenua mai rapid unu sau mai multe simptome. Administrarea compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, fără un medicament de substituţie hormonală, poate avea ca rezultat niveluri serice mai scăzute de estradiol şi/sau de progesteron mai rapid decât cele din cazul administrării combinaţiei şi, prin urmare, poate atenua mai rapid unu sau mai multe simptome ale unei afecţiuni sensibile la estrogen sau la progesteron.

În plus, aici sunt furnizate metode de tratare şi compoziţii farmaceutice pentru utilizare în tratarea unuia sau mai multor simptome sau afecţiuni selectate din grupul constând din sângerare menstruală abundentă, infertilitate, disfuncţie sexuală feminină (de exemplu, scăderea libidoului, scăderea excitării sau scăderea activităţii sexuale), tranziţie de gen, sângerare uşoară, cancere determinate de hormoni sexuali, utilizarea de compuşi analgezici (de exemplu, reducerea consumului de compuşi analgezici), amenoree, fertilitate (de exemplu, menţinerea fertilităţii), anemie (asociată cu sângerare menstruală abundentă sau independentă de sângerare menstruală abundentă), durere (de exemplu, dispareunie, durere cronică, durere la defecare sau durere la urinare), inflamaţie, menstruaţie neregulată, simptome legate de dimensiunea şi/sau volumul fibromului, pierderea sarcinii, depresie, oboseală cronică, anxietate şi tulburări de somn. În unele variante de realizare, unu sau mai multe dintre aceste simptome sau afecţiuni sunt asociate cu fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză. În alte variante de realizare, unu sau mai multe dintre aceste simptome sau afecţiuni nu sunt legate de fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză. În anumite variante de realizare, unu sau mai multe dintre aceste simptome sau afecţiuni sunt la o femeie aflată la premenopauză care nu a fost diagnosticată cu fibrom uterin, nu a fost diagnosticată cu endometrioză sau nu a fost diagnosticată cu adenomioză sau cu orice combinaţie a celor de mai sus.

Metodele furnizate aici pot permite femeii aflate la premenopauză, după întreruperea tratamentului, să conceapă, să fie însărcinată sau să nască. Capacitatea de a concepe, de a fi însărcinată sau de a naşte după întreruperea tratamentului, aşa cum este descris aici, poate fi un avantaj faţă de alte metode. Aşa cum a fost discutat mai sus, multe metode de tratare a fibromului uterin, endometriozei sau adenomiozei sau a simptomelor legate de aceste afecţiuni (de ex., sângerare menstruală abundentă sau durere asociată cu una sau mai multe dintre aceste afecţiuni), atât pe termen scurt, cât şi pe termen lung, implică intervenţie chirurgicală (de ex., histerectomie) care împiedică sarcina. În contrast, metodele descrise aici, cum ar fi metode de tratare a endometriozei, fibromului uterin, adenomiozei; sângerării menstruale abundentă; sau durerii asociate cu fibromul uterin, endometrioza sau adenomioza, pe parcursul unei perioade lungi de timp, cum ar fi cel puţin 24 de săptămâni consecutive, pot permite afecţiunii sau simptomelor să fie suficient de controlate pentru a evita intervenţia chirurgicală, şi pot permite femeilor aflate la premenopauză să conceapă, să fie însărcinată sau să nască după întreruperea tratamentului. În anumite variante, femeia aflată la premenopauză a suferit înainte de tratamentul descris aici unu sau mai multe avorturi spontane, sau o incapacitate de a concepe, sau o combinaţie a acestora.

Aşa cum a fost menţionat mai sus, metodele şi utilizările descrise aici pot creşte ratele de răspuns pentru un număr de femei în ceea ce priveşte simptomele afecţiunilor descrise aici, şi pot restrânge distribuţia (îngustează intervalul) nivelurilor de estradiol cu care se confruntă, în timp ce este protejată sănătatea oaselor.

Pe parcursul prezentei dezvăluiri, cantităţile de Compus 1 dezvăluite se referă la cantitatea de Compus 1 sub formă liberă prezentă în formulare. Termenul "cantitate corespondentă", aşa cum este utilizat aici, se referă la cantitatea de sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 necesară pentru a obţine cantitatea de Compus 1 în formă liberă menţionată în formulare sau metodă. Va fi clar pentru un specialist în domeniu cum să calculeze "cantitatea corespondentă" de sare a unui compus, cum ar fi cantitatea corespondentă de sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1, ţinând cont de diferenţa de greutate moleculară dintre formă liberă a unui compus şi forma de sare. De exemplu, aproximativ 40 mg de Compus 1 ar corespunde cu aproximativ 42,3 mg de sare clorhidrat a Compusului 1.

Compuşii şi compoziţiile acceptabile fiziologic, acceptabile farmaceutic sau acceptabile farmacologic pot include materiale care nu sunt nedorite din punct de vedere biologic sau în alt mod. De exemplu, materialul poate fi administrat unui individ fără a provoca efecte biologice substanţial nedorite sau fără interacţiunea într-un mod dăunător cu oricare dintre componentele compoziţiei care îl conţine.

Aşa cum este utilizat aici, tratarea sau tratamentul unei afecţiuni, cum ar fi o boală sau o tulburare specificată, poate include tratarea unuia sau mai multor simptome ale afecţiunii şi/sau prevenirea apariţiei afecţiunii. Tratamentul poate include ameliorarea unuia sau mai multor simptome (de ex., durere) sau prevenirea unuia sau mai multor simptome, cum ar fi prevenirea noilor fibroame sau reducerea fibroamelor existente, prevenirea noilor endometrioame sau leziuni de endometrioză, sau scăderea numărului sau a inflamaţiei asociată cu leziunile existente. Ameliorarea durerii poate include, de exemplu, reducerea durerii pelviene (incluzând dismenoree), durerii pelviene nemenstruală sau a dispareuniei.

Sunt furnizate, de asemenea, preparate combinate pentru utilizare în oricare dintre metodele descrise aici. În unele variante de realizare, preparatul combinat este pentru utilizare simultană sau succesivă.

I. Compusul 1

Compusul 1 este N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree. Compusul 1 este reprezentat prin structura chimică de mai jos:

Compusul 1 şi compoziţiile farmaceutice care includ Compusul 1 pot fi produse prin metode descrise în brevetul U.S. 7,300,935, U.S. brevetul US Nr. 8,058,280, brevetul US Nr. 9,346,822, brevetul US Nr. 9,758,528, publicaţia PCT Nr. WO 2016/136,849, şi brevetul U.S. 8,735,401. Compusul 1 poate fi denumit aici, de asemenea, "relugolix".

Aşa cum este utilizat aici, săruri ale Compusului 1 sunt, de preferinţă, săruri de adiţie acidă acceptabile fiziologic. Astfel de săruri includ, de exemplu, săruri cu acizi anorganici (de ex., acid clorhidric, acid bromhidric, acid azotic, acid sulfuric, acid fosforic, şi altele asemenea) şi săruri cu acizi organici (de ex., acid formic, acid acetic, acid trifluoracetic, acid fumaric, acid oxalic, acid tartaric, acid maleic, acid citric, acid succinic, acid malic, acid metansulfonic, acid benzensulfonic, acid p-toluensulfonic, şi alţii asemenea).

Compusul 1 este un compus non-peptidic activ oral. Se crede că Compusul 1 antagonizează GnRH prin receptorii de GnRH care sunt prezenţi în bazofilii lobului anterior hipofizar (celule secretoare) şi inhibă secreţia stimulată de GnRH a hormonului luteinizant şi a hormonului foliculostimulant din aceste celule. Ca rezultat, medicamentul scade concentraţiile sanguine de hormoni, incluzând estradiol şi progesteron. Deoarece Compusul 1 este un antagonist de GnRH, se crede că nu provoacă erupţie clinică şi are un debut mai rapid al acţiunii faţă de agoniştii de GnRH. Spre deosebire de agoniştii de GnRH cunoscuţi, Compusul 1 nu este un preparat peptidic. În timp ce agoniştii de GnRH sunt administraţi fie intramuscular, subcutanat, fie intranazal, Compusul 1 poate fi administrat oral, ceea ce poate face posibilă administrarea zilnică şi menţinerea unui nivel plasmatic al antagonistului de GnRH la starea de echilibru. În plus, a fost demonstrat că Compusul 1 are o afinitate mai mare pentru receptorii de GnRH umani decât acetatul de leuprolidă (un agonist peptidic) şi cetrorelix (un antagonist peptidic).

Spre deosebire de agoniştii de GnRH, cum ar fi acetat de leuprolidă, Compusul 1 nu este o formulare de depozit sau cu eliberare lentă, iar nivelurile hormonale revin la valoarea iniţială mai rapid după întreruperea tratamentului cu Compus 1, ceea ce poate asigura mai mult control pentru pacienţi şi medicii acestora. Astfel, spre deosebire de un tratament care utilizează injecţii de depozit, metodele de tratament din această dezvăluire pot permite vacanţe de scurtă durată în care subiecţii pot opri tratamentul pentru o perioadă de timp şi, mai târziu, pot relua tratamentul fără efecte adverse. De exemplu, o revenire mai rapidă a nivelurilor hormonale la valoarea iniţială poate fi avantajoasă în gestionarea unei boli concomitente şi pentru restabilirea fertilităţii la femeile care doresc să încerce să rămână însărcinate. În plus, ca un antagonist de GnRH, Compusul 1 are un debut rapid al acţiunii. Astfel, metodele de tratament din această dezvăluire pot furniza o opţiune de pornire/oprire rapidă dorită pentru subiecţi, permiţând tratamentul intermitent după cum este necesar sau dorit.

În unele variante de realizare, o versiune cu eliberare imediată a compusului 1 are un timp de înjumătăţire la eliminare (T1/2), denumit uneori timp mediu de înjumătăţire plasmatică, cuprins între aproximativ 37 de ore şi aproximativ 42 de ore. De fapt, T1/2 al unei versiuni cu eliberare imediată a Compusului 1 a ajuns la aproximativ 61 de ore.

În unele variante de realizare, metodele furnizate aici nu includ administrarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia în 6 ore de la administrarea unui inhibitor de glicoproteină P (P-gp), a unui inductor de CYP3A sau a unui inductor de P-gp sau a oricăror combinaţii ale acestora. P-gp mediază exportul de medicamente din anumite celule, cum ar fi cele situate în intestinul subţire, bariera hemato-encefalică, hepatocite şi tubul proximal al rinichilor. P-gp poate fi afectată de inductori sau inhibitori de P-gp, care afectează absorbţia sau efluxul mediat de P-gp sau, respectiv, sporesc activitatea P-gp. CYP3A este o subfamilie de monooxigenaze care poate fi implicată în metabolismul medicamentelor. Inductorii de P-gp sau CYP3A pot include carbamazepină, rifampină, sunătoare, bosentan, efavirenz, mitotan, modafinil sau nafcilină. Inhibitorii de P-gp pot include amiodaronă, azitromicină, captopril, carvedilol, claritromicină, conivaptan, ciclosporină, diltiazem, dronedaronă, eliglustat, eritromicină, felodipină, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir/ritonavir, propafenonă, quercetină, quinidină, reserpină, ranolazină, saquinavir, telaprevir, tipranavir, ticagrelor, tacrolimus şi verapamil. O discuţie despre sistemul de transport P-gp poate fi găsită în J.D. Wesslery, şi colab. JACC (2013) 61(25): 2495-502. În unele variante de realizare, Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrată cu cel puţin 6 ore, cel puţin 8 ore, cel puţin 10 ore sau cu cel puţin 12 ore înainte de un inhibitor de P-gp, de un inductor de CYP3A sau de un inductor de P-gp sau de orice combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrată cu cel puţin 6 ore, cel puţin 8 ore, cel puţin 10 ore sau cu cel puţin 12 ore după un inhibitor de P-gp, un inductor de CYP3A sau un inductor P-gp sau orice combinaţie a acestora. În anumite variante de realizare, de exemplu, atunci când se începe un tratament care cuprinde administrarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrată cu cel puţin 16 ore, cel puţin 20 de ore sau cu cel puţin 24 de ore înainte de a se administra un inhibitor de P-gp, un inductor de CYP3A sau un inductor de P-gp sau orice combinaţie a acestora. În alte variante de realizare, de exemplu, atunci când se începe un tratament care cuprinde administrarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrată cu cel puţin 16 ore, cel puţin 20 de ore sau cu cel puţin 24 de ore după ce este administrat un inhibitor de P-gp, un inductor de CYP3A sau un inductor de P-gp sau orice combinaţie a acestora.

II. Medicament de substituţie hormonală

Aşa cum a fost descris mai sus, aici este furnizat un compus pentru utilizare în metode de tratare sau prevenire a unei afecţiuni sau simptom, aşa cum este descris aici, care cuprind administrarea la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de aceasta a unei combinaţii de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de ubstituţie hormonală, care cuprinde o combinaţie de estradiol şi un progestin.

Medicamentul de substituţie hormonală cuprinde progestin. Un progestin se poate referi, de exemplu, la un compus care are o activitate biologică similară cu cea a progesteronului. Exemple de progestine care pot fi utilizate în metodele şi compoziţiile furnizate aici includ noretindronă, acetat de noretindronă, norgestimat, norgestrel, levonorgestrel, drospirenonă, medroxiprogesteron, progesteron, ciproteron, desogestrel, etonogestrel, acetat de nomegestrol, acetat de medroxiprogesteron, progeston şi dienogest. În unele variante de realizare, progestinul este acetat de noretindronă.

Medicamentul de substituţie hormonală cuprinde estradiol. Echivalenţii de estradiol sunt compuşi care au activitate biologică similară estradiolului (17-β-estradiol). Exemple de echivalenţi de estradiol includ estrogeni ecvini conjugaţi, estrogeni sintetici conjugaţi, estrogeni esterificaţi (de ex., cipionat, valerat de estradiol, acetat de estradiol, benzoat de estradiol), estropipat, etinilestradiol, estronă, estriol, sterol, mestranol, moxestrol, quinestrol, metilstradiol, tibolonă şi stilbestrol.

III. Fibrom uterin

Fibroamele uterine sunt tumori benigne, sensibile la estrogen (mioame), care cresc în peretele muscular al uterului la aproximativ 25% dintre femeile de vârstă reproductivă. Cel mai frecvent simptom al fibromului uterin este HMB, cu o menstruaţie de durată crescută (10 până la 14 zile, mai degrabă decât 5 până la 7 zile obişnuite) şi volum crescut (300 până la 500 ml la fiecare ciclu menstrual, în comparaţie cu mai puţin decât 80 ml pentru un ciclu menstrual normal). În special, se crede că HMB este cauzată de combinaţia dintre o suprafaţă crescută a cavităţii uterine, o contracţie uterină slabe din cauza miomului, şi o circulaţie crescută, o congestiei sau o hemostază diminuată din cauza hipertrofiei endometrului din vecinătatea miomul. HMB persistentă poate induce anemie feriprivă şi oboseală asociată, şi pierdere de energie. Prin urmare, HMB este un factor principal care deteriorează calitatea vieţii pacienţilor cu fibrom uterin. Alte simptome care pot să apară în plus sau în mod independent de HMB includ compresia sau durerea în abdomen şi pelvis din cauza miomului mare, dureri de spate, urinare frecventă sau obstrucţia tractului urinar, constipaţie şi pierderea sarcinii.

Aici este furnizată o metodă de tratare a fibromului uterin la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea orală o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii de compus 1 sau de sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală ( o combinaţie de estradiol şi progestin). Este furnizată, de asemenea, o metodă de tratare a sângerării menstruale abundente asociată cu fibromul uterin la o femeie aflată la premenopauză, care cuprinde administrarea o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii de compus 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală. În plus, este furnizată o metodă de tratare a durerii asociate cu fibromul uterin la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de aceaasta, care cuprinde administrarea la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii de compus 1 sau de sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală. În plus, este furnizată utilizarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, şi a unui medicament de substituţie hormonală pentru fabricarea unui medicament pentru tratament în conformitate cu oricare dintre aceste metode. În unele variante de realizare, medicamentul de substituţie hormonală cuprinde estradiol şi progestin.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici pentru tratarea fibromului uterin, sângerării menstruale abundente asociate cu fibromul uterin, durerii asociate cu fibromul uterin sau a unei femei cu fibrom uterin simptomatic, femeia aflată la premenopauză prezintă o îmbunătăţire a unuia sau mai multor simptome în timpul tratament sau după tratament. Unu sau mai multe simptome pot fi selectate din grupul constând din anemie, sângerare menstruală abundentă, menstruaţie neregulată, sângerare uşoară, inflamaţie, durere, oboseală, obstrucţie urinară, urinare frecventă, incontinenţă, constipaţie, anxietate, tulburări de somn, de calitate a vieţii, ale activităţilor din viaţa de zi cu zi, disfuncţie sexuală feminină, şi depresie. Durerea poate fi, de exemplu, durere de spate, durere pelviană, durere uterină, durere cronică, durere la defecare, durere la urinare sau dispareunie sau orice combinaţie a acestora. Astfel, aici sunt furnizate metode de tratare a unuia sau mai multor simptome asociate cu fibromul uterin la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de acestea, care cuprind administrarea o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală.

Activităţile din viaţa de zi cu zi pot include, de exemplu, una sau mai multe activităţi pe care oamenii tind să le facă în fiecare zi fără a necesita asistenţă. Aceste activităţi pot fi: a mânca, a face baie, a se îmbrăca, a se igieniza, a se transfera (a merge) şi continenţă.

Anemia poate include, de exemplu, o afecţiune medicală în care numărul de celule roşii din sânge sau hemoglobina este mai scăzută decât în mod normal. Pentru bărbaţi, anemia este definită de obicei ca un nivel al hemoglobinei din sânge mai mic decât 13,5 grame/100 ml, şi pentru femei este definită ca nivel al hemoglobinei din sânge mai mic decât 12,0 grame/100 ml.

Anxietatea poate include, de exemplu, senzaţia de îngrijorare, nervozitate sau nelinişte, şi poate fi asociată cu un eveniment iminent sau cu un eveniment cu un rezultat incert.

Durerea cronică poate include, de exemplu, durere continuă sau recurentă care durează mai mult decât pe parcursul obişnuit al unei boli sau leziuni acute, sau mai mult decât 3 până la 6 luni. Durerea cronică poate afecta în mod negativ bunăstarea unui subiect.

Constipaţia poate include, de exemplu, apariţia a trei sau mai puţine mişcări intestinale pe săptămână, şi poate include faptul că o mişcare intestinală este asociată cu scaune dure şi uscate, o percepţie de evacuare incompletă sau nevoia de efort pentru a realiza o evacuare, sau orice combinaţii ale acestora.

Depresia poate include, de exemplu, o tulburare depresivă majoră sau depresie clinică, şi poate fi o tulburare gravă de dispoziţie. Ea poate avea simptome care afectează modul în care un subiect se simte, gândeşte şi gestionează activităţile zilnice, cum ar fi dormitul, mâncatul sau munca. În unele variante de realizare, pentru a fi diagnosticate cu depresie, simptomele trebuie să fie prezente timp de cel puţin două săptămâni. O persoană care se confruntă cu unu sau mai multe dintre următoarele semne şi simptome în cea mai mare parte a zilei, aproape în fiecare zi, timp de cel puţin două săptămâni, poate suferi de depresie: stare de spirit persistent tristă, anxioasă sau "goală"; sentimente de deznădejde sau pesimism; iritabilitate; sentimente de vinovăţie, lipsă de valoare sau neputinţă; pierderea interesului sau a plăcerii pentru hobby-uri şi activităţi; scăderea energiei sau oboseală; mişcare sau vorbire mai lentă; senzaţie de agitaţie sau dificultăţi de a sta nemişcat; dificultăţi de concentrare, de reamintire sau de luare a deciziilor; dificultăţi în a adormi, a se trezi dimineaţa devreme sau somn excesiv; modificări ale apetitului şi/sau ale greutăţii; gânduri de moarte sau sinucidere, sau tentative de sinucidere; dureri, dureri de cap, crampe, sau probleme digestive fără o cauză fizică clară şi/sau care nu scad nici măcar cu tratament. Nu toţi cei care sunt depresivi pot să se confrunte cu fiecare simptom. Unii oameni se confruntă doar cu câteva simptome, în timp ce alţii pot să se confrunte cu multe. Mai multe simptome persistente, în plus faţă de starea de spirit scăzută, pot fi necesare pentru un diagnostic de depresie majoră, dar persoanele cu doar câteva simptome - dar supărătoare - pot beneficia de tratamentul depresiei lor "subsindromale". Severitatea şi frecvenţa simptomelor şi durata acestora vor varia în funcţie de individ şi de boala sa particulară. Simptomele pot să varieze, de asemenea, în funcţie de stadiul bolii.

Oboseala poate include, de exemplu, senzaţii de oboseală distincte de slăbiciune şi care au debut treptat.

Disfuncţia sexuală feminină poate include, de exemplu, probleme persistente, recurente cu răspunsul sexual, dorinţa, orgasmul, sau cu durerea asociată cu activitatea sexuală, care o tulbură pe femeie şi/sau îi încordează relaţia cu partenerul ei. Disfuncţia sexuală feminină poate fi măsurată folosind unu sau mai multe chestionare care evaluează parametrii funcţiei sexuale, cum ar fi dorinţa, libidoul şi excitarea.

Dispareunia poate include, de exemplu, actul sexual dureros din cauze medicale sau psihologice. Durerea poate fi în primul rând pe suprafaţa externă a organelor genitale sau mai adânc în pelvis la presiunea profundă asupra colului uterin. Poate afecta o mică parte a vulvei sau a vaginului sau poate fi simţită pe toată suprafaţa.

Sângerarea menstruală abundentă (HMB) poate include, de exemplu, oricare dintre următoarele: sângerare care durează mai mult decât 7 zile; sângerare care înmoaie şi trece prin unu sau mai multe tampoane sau absorbante în fiecare oră timp de câteva ore la rând; necesitatea de a purta mai mult decât un tampon la un moment dat pentru a controla fluxul menstrual; nevoia de a schimba absorbantele sau tampoanele în timpul nopţii; sau fluxul menstrual cu cheaguri de sânge care sunt la fel de mari decât o monedă sau sunt mai mari. Sângerarea menstruală abundentă se poate referi la o menstruaţie cu o durată crescută (10 până la 14 zile, mai degrabă decât cele 5 până la 7 zile obişnuite) şi volum crescut (300 până la 500 ml la fiecare ciclu menstrual, în comparaţie cu mai puţin decât 80 ml pentru un ciclu menstrual normal). Sângerările menstruale abundente pot perturba activităţile vieţii de zi cu zi. Folosind metoda hematinei alcaline se poate cuantifica cantitatea de sânge colectată în produsele pentru femei. Sângerarea menstruală abundentă poate include pierderea a >80 ml de sânge într-o anumită perioadă, aşa cum este evaluată prin metoda hematinei alcaline. Sângerarea menstruală abundentă poate include, de asemenea, un punctaj de cel puţin 100 folosind Graficul de Evaluare a Pierderii de Sânge.

Bufeurile pot fi denumite, de asemenea, bufeuri.

Incontinenţa poate include, de exemplu, scurgerea involuntară de urină.

Inflamaţia poate include, de exemplu, un proces biologic prin care celulele albe din sânge din organism şi substanţele pe care celulele le produc sunt implicate într-un răspuns de protecţie împotriva unuia sau mai multor organisme străine, cum ar fi bacterii şi/sau virusuri. Răspunsul inflamator poate fi declanşat de stări de boală în absenţa unei infecţii, sau de stimuli dăunători, cum ar fi celule deteriorate sau un iritant. Uneori, inflamaţia poate provoca daune organismului în timp ce încearcă să-l protejeze.

Menstruaţiile neregulate pot include, de exemplu, menstruaţii care apare mai frecvent decât la fiecare 21 de zile; menstruaţii care apar mai puţin frecvent decât la fiecare 35 de zile; sau o menstruaţie care durează mai mult decât 8 zile. Menstruaţiile lipsă, precoce sau târzii pot fi, de asemenea, semne ale unui ciclu neregulat, în special dacă unu sau mai multe semne apar frecvent şi timpul dintre menstruaţii şi durata variază semnificativ de la lună la lună.

Durerea poate include, de exemplu, suferinţă fizică sau disconfort ca urmare a unei boli sau răni.

Calitatea vieţii (QOL) poate include, de exemplu, bunăstarea generală a unui subiect legată de sănătatea şi fericirea acestuia. QOL-ul subiectului poate fi măsurat prin unu sau mai multe instrumente care colectează date privind percepţia individului asupra modului în care una sau mai multe boli, sindroame sau simptome afectează diferite domenii ale vieţii sale, cum ar fi capacitatea de a efectua activităţi din viaţa de zi cu zi.

Tulburările de somn pot include, de exemplu, una sau mai multe afecţiuni care afectează somnul unui subiect. Acestea pot include insomnie, incapacitate de a adormi şi/sau de a rămâne adormit; hipersomnie, a fi excesiv de somnoros; sau tulburări de somn, care implică dificultăţi de respiraţie în timpul somnului. Pot provoca tulburări de somn anumite afecţiuni, sindroame sau simptome dezvăluite aici, cum ar fi fibrom uterin, endometrioză, adenomioză, sângerare menstruală abundentă sau durere.

Sângerarea uşoară poate include, de exemplu, sângerare uşoară din vagin. Sângerarea poate fi doar câteva puncte sau poate fi o curgere foarte uşoară. Sângerare uşoară poate să apară între menstruaţii, chiar înainte sau imediat după menstruaţia normală. În timp ce sângerarea uşoară poate fi similară cu o menstruaţie, sângerarea uşoară este mult mai uşoară şi adesea este de scurtă durată. În cele mai multe cazuri, sângerarea se opreşte în doar câteva ore sau zile.

Obstrucţia urinară poate include, de exemplu, o blocare parţială sau completă a curgerii de urină în afara corpului.

Urinarea frecventă poate include, de exemplu, nevoia de a urina de mai multe ori în timpul zilei, noaptea (nicturie). sau ambele. Urinarea poate să apară în volume normale sau mai mici decât cele normale.

În unele variante de realizare, metodele furnizate aici pentru tratarea fibromului uterin, sângerării menstruale abundente asociate cu fibromul uterin, durerii asociate cu fibromul uterin sau a unei femei cu fibrom uterin simptomatic, au ca rezultat reducerea numărului de fibroame uterine, reducerea dimensiunii unuia sau mai multor fibroame uterine, sau prevenirea creşterii fibromului uterin, sau orice combinaţie a acestora, în timpul şi/sau după tratament. Dimensiunea şi/sau numărul de fibroame uterine pot fi evaluate, de exemplu, prin ultrasunete transvaginale, ultrasunete abdominale, imagistică prin rezonanţă magnetică, tomografie computerizată sau laparoscopie. În unele variante de realizare, metodele furnizate aici pentru tratarea unei femei aflate la premenopauză care are fibrom uterin simptomatic constau în suprimarea endometrului femeii. Suprimarea endometrului poate include, de exemplu, grosimea endometrului care este mai mică sau egală cu 4 mm, aşa cum este arătat într-o ecografie transvaginală; sau o biopsie endometrială care arată atrofie endometrială sau caracteristici secretoare slabe; sau un eşantion limitat care este în concordanţă cu atrofia.

În unele variante de realizare, metoda de tratare a fibromului uterin, sângerării menstruale abundente asociate cu fibrom uterin, durerii asociate cu fibrom uterin sau a unei femei cu fibrom uterin simptomatic, are ca rezultat una sau ambele dintre contracepţie şi amenoree în timpul tratamentului. Amenoreea se poate referi, de exemplu, la absenţa menstruaţiei, cum ar fi lipsa uneia sau mai multor menstruaţii. O femeie care are lipsă cel puţin trei menstruaţii la rând poate avea amenoree, la fel ca o fată la care nu a început menstruaţia până la vârsta de 15 ani. Contracepţia se poate referi, de exemplu, la una sau mai multe metode utilizate pentru a preveni sarcina. Acestea pot include metode de barieră care împiedică sperma să ajungă la ovul prin blocarea fizică a intrării în contact, de exemplu, prezervative, diafragmă sau spermicid. Metodele hormonale de contracepţie pot include contraceptive numai cu progestin sau contraceptive hormonale combinate care cuprind un progestin şi un estrogen. Metodele hormonale de contracepţie acţionează prin inhibarea secreţiei de gonadotropine, ceea ce împiedică ovulaţia şi modifică consistenţa mucusului situat în colul uterin, ceea ce face mai dificilă trecerea spermatozoizilor. Contracepţia poate include, în plus, dispozitive intrauterine, care sunt implanturi care sunt plasate în interiorul uterului şi funcţionează ca o metodă de barieră, ceea ce face trecerea spermatozoizilor mai dificilă şi deteriorează, de asemenea, endometrul, ceea ce afectează implantarea unui ovul fertilizat. Anumite dispozitive intrauterine pot cuprinde în plus hormoni.

Administrarea combinaţiei ca în metoda de tratare a fibromului uterin, sângerării menstruale abundente asociată cu fibromul uterin, durerii asociate cu fibromul uterin sau a unei femei cu fibrom uterin simptomatic, poate avea ca rezultat suprimarea producerii de estrogen ovarian la femeia aflată la premenopauză.

Aşa cum a fost descris mai sus, metoda de tratare a fibromului uterin, a sângerării menstruale abundente asociate cu fibromul uterin, a durerii asociate cu fibromul uterin sau a unei femei cu fibrom uterin simptomatic, poate avea ca rezultat o concentraţia serică de estradiol situată într-un anumit interval la femeia aflată la premenopauză.

Administrarea combinaţiilor descrise aici în metoda de tratare a fibromului uterin, sângerării menstruale abundente asociate cu fibromul uterin, durerii asociate cu fibromul uterin sau a unei femei cu fibrom uterin simptomatic, poate avea ca rezultat suprimarea producerii de progesteron ovarian la femeia aflată la premenopauză.

Aşa cum a fost descris mai sus, metoda de tratare a fibromului uterin, a sângerării menstruale abundente asociate cu fibromul uterin, a durerii asociate cu fibromul uterin sau a unei femei cu fibrom uterin simptomatice, poate avea ca rezultat o concentraţia serică de progesteron situată într-un anumit interval la femeia aflată la premenopauză.

În unele variante de realizare, combinaţia de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, cu medicamentul de substituţie hormonală este administrată oral timp de cel puţin 24 de săptămâni consecutive.

Medicamentul de substituţie hormonală cuprinde o combinaţie de estradiol şi un progestin. Echivalenţii de estradiol pot fi, de exemplu, estrogeni ecvini conjugaţi, estrogeni sintetici conjugaţi, estrogeni esterificaţi (de ex., cipionat, valerat de estradiol, acetat de estradiol, benzoat de estradiol), estropipat, etinilestradiol, estronă, estriol, sterol, mestranol, moxestrol, quinestrol, metilstradiol, tibolonă, sau stilbestrol. În anumite variante de realizare, medicamentul de substituţie hormonală cuprinde, atât un estradiol sau un echivalent de estradiol, cât şi un progestin. Progestinul poate fi, de exemplu, noretindronă sau o sare a acesteia.

Aşa cum a fost discutat mai sus, în unele variante de realizare, administrarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia fără administrarea concomitentă a unui medicament de substituţie hormonală poate trata mai rapid unu sau mai multe simptome asociate cu fibromul uterin, sau sângerarea menstruală abundentă asociată cu fibromul uterin, sau durerea asociată cu fibromul uterin, deoarece nivelurile de progesteron şi estrogen pot fi suprimate fără suplimentare cu estradiol şi/sau un progestin. Totuşi, de asemenea, aşa cum a fost discutat mai sus, unu sau mai multe efecte secundare negative (de ex., pierderea densităţii minerale osoase) pot rezulta din tratament pe termen mai lung fără utilizarea unui medicament de substituţie hormonală. Astfel, în unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, pentru tratarea fibromului uterin, sângerării menstruale abundente asociate cu fibromul uterin, durerii asociate cu fibromul uterin sau a unei femei cu fibrom uterin simptomatic, înainte de administrarea combinaţiei de compus 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală, se administrează oral o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză Compus 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Administrarea de Compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, fără administrarea concomitentă a unui medicament de substituţie hormonală pentru o perioadă de timp înainte de administrarea concomitentă a combinaţiei, poate trata unu sau mai multe simptome de fibrom uterin, sau sângerare menstruală abundentă asociată cu fibrom uterin, sau durere asociată cu fibrom uterin, mai agresiv la început, înainte de a trece la un tratament pe termen lung. Acest lucru poate fi de dorit, de exemplu, la o femeie cu simptome severe, sau cu o multitudine de simptome, sau cu dorinţa de a atenua mai rapid unu sau mai multe simptome.

Combinaţia de compus 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală poate fi administrată oral o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză timp de cel puţin 24 de săptămâni consecutive, cel puţin 36 de săptămâni consecutive, cel puţin 48 de săptămâni consecutive, cel puţin 72 de săptămâni consecutive, sau cel puţin 96 de săptămâni consecutive, în cadrul metodei de tratare a fibromului uterin, sângerării menstruale abundente asociate cu fibrom uterin, durerii asociate cu fibrom uterin sau a unei femei cu fibrom uterin simptomatic, aşa cum este descris mai sus.

Într-o variantă de realizare pentru tratarea fibromului uterin la o femeie aflată la premenopauză, subiectului îi este administrată oral o formă de dozare fixă. Doza orală fixă de combinaţie este de 40 mg pe zi de compus 1 sau o cantitate echivalentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu de la 0,01 mg până la 5 mg pe zi de estrogen şi progesteron. Forma de dozare orală unică poate fi administrată o dată pe zi. Forma de dozare orală unică poate fi administrată zilnic pentru terapie pe termen lung sau pentru o perioadă mai scurtă de tratament. O perioadă mai scurtă de tratament poate include administrarea zilnică timp de cel puţin 7 zile consecutive, 14 zile consecutive, 28 de zile consecutive, 56 de zile consecutive, 84 de zile consecutive sau 168 de zile consecutive. De preferinţă, perioada de tratament este o terapie pe termen lung, care poate include administrarea zilnică în perioade de zile consecutive de cel puţin 48 de săptămâni, care pot fi perioade de zile consecutive de cel puţin două perioade separate de 24 de săptămâni. În plus, perioadele mai lungi de administrare preferate pot include: perioade de zile consecutive de 52 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 76 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 104 săptămâni sau mai mult, sau perioade de zile consecutive de 128 de săptămâni sau mai mult.

În conformitate cu această dezvăluire, terapia orală care poate fi utilizată pe termen mai lung are posibilitatea de a permite femeilor să evite intervenţia chirurgicală care poate avea ca rezultat complicaţii postoperatorii sau complicaţii cu o sarcină viitoare sau chiar să împiedice posibilitatea unei sarcini viitoare. În special, o combinaţie fixă, formă de dozare orală, care este o singură pilulă o dată pe zi, care are atât Compus 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, cât şi estrogen şi progestin în doză mică, poate fi utilizată pe termen mai lung, spre deosebire de alte terapii cu agonist de GnRH aprobate în prezent. Această doză mică poate minimiza pierderea densităţii minerale osoase într-o stare hipoestrogenică, precum şi alte simptome hipoestrogenice, cum ar fi bufeurile, asociate în mod obişnuit cu agoniştii şi antagoniştii de GnRH.

Baza excipientului poate optimiza stabilitatea în compoziţie, şi cantitatea de 40 mg de compus 1 poate menţine o doză eficientă pentru tratamentul simptomelor de fibrom uterin. În unele variante de realizare, este administrată o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1.

Într-o altă variantă de realizare pentru tratarea fibromului uterin la o femeie aflată la premenopauză, subiectului îi este administrată o primă doză sau formă de dozare orală şi o a doua doză sau formă de dozare orală. Prima doză orală este de aproximativ 40 mg pe zi de compus 1 sau o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, iar a doua doză orală este de la 0,01 mg până la 5 mg pe zi de estrogen şi/sau progestin. Prima şi a doua formă de dozare orală pot fi administrate o dată sau de două ori pe zi. De exemplu, prima şi a doua formă de dozare orală pot fi administrate zilnic timp de o perioadă mai scurtă de tratament. În unele variante de realizare, perioada de tratament este administrarea zilnică în perioade de zile consecutive de cel puţin 48 de săptămâni, care pot fi perioade de zile consecutive de cel puţin două perioade separate de 24 de săptămâni. În plus, în unele variante de realizare, perioadele preferate de administrare pe termen lung sunt: perioade de zile consecutive de 48 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 52 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 76 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 104 săptămâni sau mai mult, sau perioade de zile consecutive de 128 de săptămâni sau mai mult.

În unele variante de realizare, prima formă de dozare orală este o tabletă sau capsulă, şi a doua formă de dozare orală este o tabletă sau capsulă. Ambele forme de dozare orală au, de preferinţă, un profil de eliberare imediată în anumite variante de realizare.

În unele variante de realizare, medicamentul de substituţie hormonală, cum ar fi estradiolul, este administrat într-o cantitate în fiecare zi de 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg sau 2,0 mg, şi acetatul de noretindronă este administrat într-o cantitate în fiecare zi de 0,1 mg sau 0,5 mg. Estradiolul şi NETA pot fi administrate o dată pe zi timp de aceeaşi perioadă ca şi Compusul 1. Ca şi în cazul Compusului 1, în unele variante de realizare este de preferat ca medicamentul de substituţie hormonală, cum ar fi estradio şi acetat de noretindronă, să fie utilizat pentru administrare în toată perioada de tratament, de exemplu, perioade de zile consecutive de 48 de săptămâni sau mai mult, incluzând perioade de zile consecutive de 52 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 76 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 104 săptămâni sau mai mult, sau perioade de zile consecutive de 128 de săptămâni sau mai mult.

Principalele simptome de fibrom uterin sunt sângerare menstruală abundentă, anemie şi compresie şi durere în vezică sau pelvis (de ex., dureri în partea inferioară a abdomenului şi dureri de spate). Aceste simptome pot reduce semnificativ calitatea vieţii pacienţilor cu fibrom uterin.

Mai multe beneficii pot rezulta din tratarea sângerării menstruale abundente asociate cu fibrom uterin, prin administrarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia. În special, aceste beneficii includ o reducere a pierderii de sânge menstrual, o îmbunătăţire a măsurătorilor QOL, precum şi o reducere a miomului şi a volumelor uterine, aşa cum este descris în continuare aici.

Metodele tipice utilizate pentru a evalua volumul de sânge menstrual pierdut asociat cu fibromul uterin includ punctajul din Graficul de evaluare a pierderii de sânge (PBAC) şi metoda hematinei alcaline. FIG. 1 arată o foaie de punctaj PBAC ilustrativă care include două elemente (tampon şi prosop) în trei intervale pictografice (1: uşor colorat; 5: moderat colorat; 10: saturat). Aceste elemente reprezintă nivelul de colorare a materialelor sanitare pe parcursul unui ciclu menstrual, cu un punctaj total care variază de la 0 (deloc) până la infinit. Punctajele mai mari indică pierderi mai mari de sânge. Foaia de punctaj PBAC permite, de asemenea, subiecţilor să indice: dacă au prezentat sângerări între perioadele care au necesitat protecţie sanitară; dacă au trecut cheaguri şi, dacă da, dimensiunea aproximativă a cheagurilor; dacă s-au confruntat cu episoade de inundaţie; şi dacă au necesitat protecţie dublă (au folosit simultan atât un absorbant cât şi un tampon). Inundaţiile pot include, de exemplu, sângerări atât de mari încât produsele de igienă feminină sunt rapid înmuiate şi/sau saturate. Inundaţiile pot include, de asemenea, sângerări menstruale care necesită mai mult decât 14 produse de igienă feminină.

În unele variante de realizare, modificarea punctajului mediu PBAC faţă de valoarea iniţială poate avea ca rezultat o reducere de 3,0 până la 5,0 ori (300% până la 500%), în special, de 3,5 până la 4,5 ori (350% până la 450%) şi, mai precis, de 4,0 până la 4,2 ori (400% până la 420%) a punctajului PBAC de la săptămânile 6 până la 12 ale perioadei de tratament.

În unele variante de realizare, modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a volumului mediu al miomului poate avea ca rezultat o reducere de 3,5 până la 6,5 ori (350% până la 650%), în special, de 4,0 până la 5,5 ori (400% până la 550%) şi, mai precis, de 4,5 până la 5,1 ori (450% până la 510%) a volumului miomului la sfârşitul unei perioade de tratament de 12 săptămâni consecutive.

În unele variante de realizare, modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a volumului uterin mediu poate avea ca rezultat o reducere de 4,0 până la 7,0 ori (400% până la 700%), în special, de 4,5 până la 6,5 ori (450% până la 650%) şi, mai precis, de 4,8 până la 5,5 ori (480% până la 550%) a volumului uterin la sfârşitul unei perioade de tratament de 12 săptămâni consecutive.

Durerea asociată cu fibromul uterin poate fi evaluată folosind un instrument numeric de auto-raportare. De exemplu, Scara de evaluare numerică (NRS) este un instrument de auto-raportare cu 11 elemente pentru evaluarea durerii. Aşa cum este arătat în FIG. 2, include 11 elemente, de la 0 (Fără durere) până la 10 (cea mai puternică durere posibilă). Punctajele NRS mai mari reflectă niveluri mai mari de durere.

Calitatea vieţii (QOL) poate fi evaluată folosind un instrument de auto-raportare. De exemplu, chestionarul pentru Calitatea vieţii cu simptome de fibrom uterin (UFS-QOL) este un instrument de auto-raportare cu 37 de elemente, care evaluează diferenţele de calitate a vieţii legată de severitatea simptomelor şi de sănătate. Acesta include opt întrebări legate de simptome şi 29 de întrebări privind calitatea vieţii legată de sănătate prin opt subscări (severitatea simptomelor, îngrijorare, activităţi, energie/dispoziţie, control, conştiinţă de sine, funcţie sexuală şi punctaj total al calităţii vieţii legată de sănătate), cu subscara şi punctajul total care variază de la 37 (deloc/niciuna) până la 116 (foarte mare/tot timpul). Un chestionar UFS-QOL exemplificator este arătat în figurile 3A-C. Punctajele UFS-QOL mai mari reflectă o severitate a simptomelor şi un impact al simptomelor asupra calităţii vieţii legată de sănătate mai mari.

În unele variante de realizare, modificarea punctajului UFS-QOL mediu al severităţii simptomelor faţă de valoarea iniţială poate avea ca rezultat o reducere de 1,0 până la 6,0 ori (100% până la 600%), în special, de 2,0 până la 5,0 ori (200% până la 500%) şi, mai precis, de 2,5 până la 4,5 ori (250% până la 450%) a severităţii simptomelor.

În unele variante de realizare, modificarea punctajului UFS-QOL mediu (total HRQL) faţă de valoarea iniţială poate avea ca rezultat o reducere de 0,01 până la 4,0 ori (1% până la 400%), în special, de 0,05 până la 2,0 ori (5% până la 200%) şi, mai precis, de 0,10 până la 1,0 ori (10% până la 100%) a punctajului UFS-QOL total HRQL.

În unele variante de realizare, modificarea faţă de valoarea iniţială a concentraţiei medii de hemoglobină în sânge poate avea ca rezultat o reducere de 3,0 până la 6,0 ori (300% până la 600%), în special, de 3,5 până la 5,5 ori (350% până la 550%) şi, mai precis, de 3,8 până la 5,2 ori (380% până la 520%) a creşterii concentraţie de hemoglobină în sânge.

În unele variante de realizare, modificarea valorii medii a hematocritului faţă de valoarea iniţială poate avea ca rezultat o reducere de 3,0 până la 7,0 ori (300% până la 700%), în special, de 3,5 până la 6,5 ori (350% până la 650%) şi, mai precis, de 4,2 până la 5,4 ori (420% până la 540%) a creşterii valorii hematocritului.

În unele variante de realizare, modificarea valorii medii a fierului faţă de valoarea iniţială poate avea ca rezultat o reducere de 6,0 până la 16,0 ori (600% până la 1600%), în special, de 8,0 până la 14,0 ori (800% până la 1400%) şi, mai precis, de 9,0 până la 13,0 ori (900% până la 1300%) a creşterii valorii fierului.

În unele variante de realizare, modificarea faţă de valoarea iniţială a concentraţiei medii de feritină poate avea ca rezultat o 2,0 până la 6,0 ori (200% până la 600%), în special, de 2,5 până la 5,5 ori (250% până la 550%) şi, mai precis, de 3,0 până la 4,5 ori (300% până la 450%) a creşterii concentraţiilor de feritină.

În unele variante de realizare, modificarea faţă de valoarea iniţială a concentraţiilor mediane de LH poate avea ca rezultat o reducere de 3,0 până la 9,0 ori (300% până la 900%), în special, de 4,0 până la 8,0 ori (400% până la 800%) şi, mai precis, de 4,7 până la 6,7 ori (470% până la 670%) a concentraţiilor de LH.

În unele variante de realizare, modificarea faţă de valoarea iniţială a concentraţiilor mediane de FSH poate avea ca rezultat o reducere de 1,0 până la 5,0 ori (100% până la 500%), în special, de 1,5 până la 4,5 ori (150% până la 450%) şi, mai precis, de 2,1 până la 4,1 ori (210% până la 410%) a concentraţiilor de FSH.

În unele variante de realizare, modificarea faţă de valoarea iniţială a concentraţiilor medii de estradiol poate avea ca rezultat o reducere de 0,2 până la 3,2 ori (20% până la 320%), în special, de 0,8 până la 2,6 ori (80% până la 260%) şi, mai precis, de 1,0 până la 2,4 ori. (100% până la 240%) a concentraţiilor de estradiol.

În unele variante de realizare, modificarea faţă de valoarea iniţială a concentraţiilor mediane de progesteron poate avea ca rezultat o reducere de 0,5 până la 4,0 ori (50% până la 400%), în special, de 0,8 până la 3,7 ori (80% până la 370%) şi, mai precis, de 1,2 până la 3,2 ori (120% până la 320%) a concentraţiilor de progesteron.

Ar trebui să se înţeleagă că o combinaţie de două, trei, patru, cinci sau mai multe dintre variantele de realizare de mai sus poate să apară ca rezultat al metodelor descrise. De exemplu, în unele variante de realizare, metodele furnizate aici au ca rezultat modificarea faţă de valoarea iniţială a concentraţiei mediane de LH, a concentraţiei mediane de FSH, a concentraţiei mediane de estradiol şi a concentraţiei mediane de progesteron, aşa cum este descris mai sus.

În anumite variante de realizare, pentru oricare dintre metodele de tratare a fibromului uterin, tratare a sângerării menstruale abundente asociate cu fibromul uterin, tratare a durerii asociate cu fibromul uterin, sau tratare a unei femei aflate la premenopauză cu fibrom uterin simptomatic descrise mai sus, femeia aflată la premenopauză are un volum de sânge menstrual pierdut < 80 ml în timpul tratamentului; sau are o reducere cu cel puţin 50% faţă de valoarea iniţială a volumului de sânge menstrual pierdut în timpul tratamentului, în comparaţie cu situaţia de înainte de începerea tratamentului; sau are un punctaj PBAC mai mic decât 10; sau orice combinaţii ale acestora. În unele variante de realizare, femeia aflată la premenopauză are un volum de sânge menstrual pierdut < 80 ml, o reducere cu cel puţin 50% faţă de valoarea iniţială a volumului de sânge menstrual pierdut sau un punctaj PBAC mai mic decât 10, sau orice combinaţie a acestora, în intervalul de cel puţin 30 de săptămâni, de cel puţin 24 de săptămâni sau de cel puţin 12 săptămâni de la începerea tratamentului. În anumite variante de realizare, volumul de sânge menstrual pierdut este măsurat prin metoda hematinei alcaline.

În anumite variante de realizare, pentru oricare dintre metodele de tratare a fibromului uterin, tratare a sângerării menstruale abundente asociate cu fibromul uterin, tratare a durerii asociate cu fibromul uterin, sau tratare a unei femei aflate la premenopauză cu fibrom uterin simptomatic descrise mai sus, femeia are înainte de menstruaţie un punctaj NRS maxim de 1 sau mai mic pentru durerea de fibrom uterin la 6 săptămâni, 8 săptămâni sau 10 săptămâni după începerea tratamentului; sau are o creştere a numărului de zile cu un punctaj NRS de 0 în intervalul de 6 săptămâni, 8 săptămâni sau 10 săptămâni, după începerea tratamentului, în comparaţie cu cele 6 săptămâni, 8 săptămâni sau 10 săptămâni imediat anterioare începerii tratamentului. În unele variante de realizare, punctajul mediu NRS pe parcursul a 35 de zile în timpul tratamentului este redus cu cel puţin 30% în intervalul de 6 săptămâni, 8 săptămâni sau 10 săptămâni după începerea tratamentului. În unele dintre aceste variante de realizare, femeia aflată la premenopauză are un punctaj NRS maxim pentru durerea asociată cu fibromul uterin ≥ 4 6 săptămâni, 8 săptămâni sau 10 săptămâni imediat anterioare începerii tratamentului.

În alte variante de realizare, pentru oricare dintre metodele de tratare a fibromului uterin, tratare a sângerării menstruale abundente asociate cu fibromul uterin, tratare a durerii asociate cu fibromul uterin, sau tratare a unei femei aflate la premenopauză cu fibrom uterin simptomatic descrise mai sus, femeia aflată la premenopauză are o creştere a hemoglobinei > 1 g/dL în timpul tratamentului, în comparaţie cu situaţia de înainte de începerea tratamentului. În anumite variante de realizare, femeia aflată la premenopauză a avut un nivel de hemoglobină < 12 g/dL înainte de a începe tratamentul. În unele variante de realizare, această creştere este în intervalul de 20 de săptămâni, 24 de săptămâni sau 28 de săptămâni de la începerea tratamentului.

În încă alte variante de realizare, pentru oricare dintre metodele de tratare a fibromului uterin, tratare a sângerării menstruale abundente asociate cu fibromul uterin, tratare a durerii asociate cu fibromul uterin, sau tratare a unei femei aflate la premenopauză cu fibrom uterin simptomatic descrise mai sus, femeia aflată la premenopauză are o scădere a impactului fibromului uterin, aşa cum este măsurat prin UFS-QOL; o scădere a interferenţei fibromului uterin cu activităţile fizice, aşa cum este măsurată prin activităţile din domeniul UFS-QOL; o scădere a interferenţei fibromului uterin cu activităţile sociale, măsurată prin UFS-QOL; o scădere a stânjenii cauzate de fibromul uterin, aşa cum este măsurată prin UFS-QOL; o scădere a simptomelor legate de fibromul uterin, aşa cum este măsurată prin severitatea simptomelor UFS-QOL; o scădere a problemelor legate de calitatea vieţii legată de fibromul uterin, aşa cum este măsurată prin UFS-QOL; o modificare faţă de valoarea iniţială a funcţiei legată de fibromul uterin, pe baza Evaluării globale a pacientului (PGA); o scădere a simptomelor de fibrom uterin, pe baza PGA; o modificare faţă de valoarea iniţială pentru activităţile fizice, aşa cum sunt măsurate prin Punctajul chestionarului de impact al menoragiei; o modificare faţă de valoarea iniţială pentru activităţile sociale şi de agrement, măsurate prin Punctajul chestionarului de impact al menoragiei; o reducere a volumului uterin; sau o reducere a volumului fibromului uterin. În unele variante de realizare ale oricăreia dintre aceste valori, scăderea sau modificarea este de cel puţin 10%, cel puţin 20%, cel puţin 30%, cel puţin 40%, cel puţin 50%, cel puţin 60%, cel puţin 70%, la cel puţin 80%, cel puţin 90%, cel puţin 100% sau mai mult. În anumite variante de realizare, scăderea sau modificarea are loc în intervalul de 6 săptămâni, în intervalul de 12 săptămâni, în intervalul de 18 săptămâni, în intervalul de 24 de săptămâni sau în intervalul de 30 de săptămâni de la începerea tratamentului.

IV. Endometrioza

Endometrioza este o boală benignă dependentă de hormoni sexuali, în care ţesut similar morfologic şi funcţional cu endometrul se dezvoltă în afara cavităţii uterine. Principalele simptome clinice ale endometriozei sunt durere în timpul menstruaţiei sau dismenoree şi infertilitate. Pacienţii cu endometrioză se confruntă frecvent, de asemenea, cu dureri pelviene non-menstruale, cum ar fi dureri în partea inferioară a abdomenului şi dureri de spate, precum şi dispareunie, defecaţie dureroasă şi urinare dureroasă. Aceste simptome pot reduce semnificativ calitatea vieţii (QOL).

Aici este furnizată o metodă de tratare a endometriozei la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea orală o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii de compus 1 sau de sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală (de ex., o combinaţie de un estradiol şi un progesteron). În plus, este furnizată o metodă de tratare a durerii asociate cu endometrioza la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii de compus 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, cu un medicament de substituţie hormonală. De asemenea, este furnizată o metodă de tratare a sângerării menstruale abundente asociate cu endometrioza la o femeie aflată la premenopauză, care cuprinde administrarea o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii de Compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală. În plus, este furnizată o metodă de tratare a unei femei aflate la premenopauză cu endometrioză simptomatică, care cuprinde administrarea o dată pe zi la femeia la premenopauză a unei combinaţii de Compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală. Combinaţia poate fi administrată, de exemplu, fie ca doză fixă, fie în două sau mai multe forme de dozare separate care sunt administrate concomitent. În plus, sunt furnizate preparate combinate pentru utilizare în oricare dintre aceste metode. În unele variante de realizare, preparatul combinat este pentru utilizare simultană sau succesivă. În anumite variante de realizare, preparatul combinat cuprinde Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un medicament de substituţie hormonală. În anumite variante de realizare, medicamentul de substituţie hormonală cuprinde estradiol şi progestin. În plus, este furnizată utilizarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, şi a unui medicament de substituţie hormonală pentru fabricarea unui medicament pentru tratament conform oricăreia dintre aceste metode. Medicamentul de substituţie hormonală cuprinde estradiol şi progesteron.

În unele variante de realizare a metodelor de tratare a endometriozei, durerii asociate cu endometrioză, sângerării menstruale abundente asociate cu endometrioză sau a unei femei aflate la premenopauză cu endometrioză simptomatică, femeia la premenopauză prezintă o ameliorare a unuia sau mai multor simptome în timpul tratamentului sau după tratament. Unu sau mai multe simptome pot fi selectate din grupul constând din anemie, sângerare menstruală abundentă, menstruaţie neregulată, sângerare uşoară, inflamaţie, durere, oboseală, obstrucţie urinară, urinare frecventă, incontinenţă, constipaţie, anxietate, tulburări de somn, de calitate a vieţii, ale activităţilor din viaţa de zi cu zi, disfuncţie sexuală feminină şi depresie. Durerea poate fi, de exemplu, durere de spate, durere pelviană, durere cronică, dispareunie, durere uterină, durere la defecare, durere la urinare sau orice combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, metoda de tratare a unei femei aflate la premenopauză cu endometrioză simptomatică suprimă endometrul femeii. Suprimarea endometrului poate include, de exemplu, grosimea endometrului care este mai mică sau egală cu 4 mm, aşa cum este arătat într-o ecografie transvaginală; sau o biopsie endometrială care arată atrofie endometrială sau caracteristici secretoare slabe; sau un eşantion limitat care este în concordanţă cu atrofia. În unele variante de realizare, metoda de tratare a unei femei aflate la premenopauză cu endometrioză simptomatică scade numărul şi dimensiunea sau previne creşterea endometrioamelor sau leziunilor endometriotice. Suprimarea sau prevenirea creşterii leziunilor endometriotice şi a endometrioamelor poate îmbunătăţi simptomele de durere, cum ar fi durerea cronică, dispareunia, durerea la defecare sau durerea la urinare. Astfel, aici este furnizată o metodă de tratare a unuia sau mai multor simptome asociate cu endometrioza la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală.

În unele variante de realizare, metodele furnizate aici pentru tratarea endometriozei, durerii asociate cu endometrioză (cum ar fi, dispareunie, durere cronică, durere la defecare sau durere la urinare), sângerării menstruale abundente asociată cu endometrioza, sau a unei femeie aflată la premenopauză cu endometrioză simptomatică au ca rezultat una sau ambele dintre contracepţie şi amenoree în timpul tratamentului.

Administrarea combinaţiei, aşa cum este furnizat aici, în metoda de tratare a endometriozei, durerii asociate cu endometrioza (cum ar fi, dispareunie, durere cronică, durere la defecare sau durere la urinare), sângerării menstruale abundente asociată cu endometrioza, sau a unei femei aflate la premenopauză cu endometrioză simptomatică, poate avea ca rezultat suprimarea producerii de estrogen ovarian la femeia aflată la premenopauză.

Aşa cum a fost descris mai sus, metodele furnizate aici pentru tratarea endometriozei, durerii asociate cu endometrioză (cum ar fi, dispareunie, durere cronică, durere la defecare sau durere la urinare), sângerării menstruale abundente asociată cu endometrioză, sau a unei femei aflate la premenopauză cu endometrioză simptomatică pot avea ca rezultat o concentraţia serică de estradiol situată într-un anumit interval la femeia aflată la premenopauză.

Administrarea combinaţiilor furnizate aici în metoda de tratare a endometriozei, a durerii asociate cu endometrioza (cum ar fi, dispareunie, durere cronică, durere la defecare sau durere la urinare) a sângerării menstruale abundente asociată cu endometrioza, sau a unei femei aflate la premenopauză cu simptome de endometrioză poate avea ca rezultat suprimarea producerii de progesteron ovarian la femeia aflată la premenopauză.

Aşa cum este descris mai sus, metodele de tratare a endometriozei, a durerii asociate cu endometrioză (cum ar fi, dispareunie, durere cronică, durere la defecare sau durere la urinare), a sângerării menstruale abundente asociată cu endometrioză sau a unei femei aflate la premenopauză cu endometrioză simptomatică, pot avea ca rezultat o concentraţia serică de progesteron situată într-un anumit interval la femeia aflată la premenopauză.

În unele variante de realizare, combinaţia de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu medicamentul de substituţie hormonală este administrată oral timp de cel puţin 24 de săptămâni consecutive. Combinaţia cuprinde aproximativ 40 mg de Compus 1 sau o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi medicamentul de substituţie hormonală pot fi administrate sub formă de doză cu doză fixă de combinaţie, sau pot fi două sau mai multe doze separate care sunt administrate concomitent.

Aşa cum a fost discutat mai sus, administrarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia fără administrarea concomitentă a unui medicament de substituţie hormonală poate trata mai rapid unu sau mai multe simptome asociate cu endometrioză, sau durere asociată cu endometrioză, sau sângerare menstruală abundentă asociată cu endometrioză, deoarece nivelurile de progesteron şi estrogen pot fi suprimate fără suplimentare cu estradiol şi/sau un progestin. Totuşi, de asemenea, aşa cum a fost discutat mai sus, unu sau mai multe efecte secundare negative (de ex., pierderea densităţii minerale osoase) pot rezulta din tratamentul pe termen mai lung fără utilizarea unui medicament de substituţie hormonală. Astfel, în unele variante de realizare a metodelor furnizate aici pentru tratarea endometriozei uterine, a durerii asociate cu endometrioză, a sângerării menstruale abundente asociate cu endometrioză, sau a unei femei cu endometrioză simptomatică, înainte de administrarea combinaţiei de compus 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală, femeii aflate la premenopauză îi este administrat oral o dată pe zi Compus 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Administrarea compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia fără administrarea concomitentă a unui medicament de substituţie hormonală, pentru o perioadă de timp înainte de administrarea concomitentă a combinaţiei, poate trata unu sau mai multe simptome de endometrioză sau sângerare menstruală abundentă asociată cu endometrioza, sau durerea asociată cu endometrioza, mai agresiv la început, înainte de a trece la un tratament pe termen mai lung. Acest lucru poate fi de dorit, de exemplu, la o femeie cu simptome severe, sau cu o multitudine de simptome, sau cu dorinţa de a atenua mai rapid unu sau mai multe simptome.

Combinaţia de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală poate fi administrată oral o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză timp de cel puţin 24 de săptămâni consecutive, cel puţin 36 de săptămâni consecutive, cel puţin 48 de săptămâni consecutive, cel puţin 72 de săptămâni consecutive, sau cel puţin 96 de săptămâni consecutive în cadrul metodei de tratare a endometriozei, a sângerării menstruale abundente asociate cu endometrioză, a durerii asociate cu endometrioză, sau a unuia sau mai multor alte simptome asociate cu endometrioza, aşa cum este descris mai sus.

Aşa cum a fost discutat mai sus, pierderea densităţii minerale osoase poate fi o preocupare la subiecţii cărora le sunt administraţi agonişti sau antagonişti de GnRH. În unele variante de realizare, tratamentul pe termen lung cu Compus 1 se face în combinaţie cu un medicament de substituţie hormonală, fie ca doză fixă, fie în două sau mai multe forme de dozare separate care sunt administrate concomitent. Această acomodare forţată cu un regim medicamentos de substituţie hormonală poate asigura protecţie femeilor împotriva anumitor efecte adverse cauzate de Compusul 1, de exemplu, prin prevenirea şi/sau reducerea la minimum a pierderii densităţii minerale osoase din cauza nivelurilor mai scăzute de estrogen. Această protecţie împotriva pierderii osoase, în virtutea dozei orale fixe de combinaţie, este creeat un regim de administrare pe termen lung care poate fi sigur pentru o majoritate a femeilor.

În unele variante de realizare, prin administrarea o dată pe zi a unei doze de Compus 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, poate să permită femeilor să înceapă de la o valoare iniţială stabilă foarte scăzută de estrogen. Un medicament de substituţie hormonală care este administrat, de asemenea, cu compus 1 poate înlocui, într-un mod controlat, doza de estradiol considerată a preveni pierderea densităţii minerale osoase la majoritatea femeilor, şi poate atenua alte efecte adverse de tolerabilitate, cum ar fi simptomele vasomotorii. În special, la concentraţii de estradiol între 30-50 pg/mL, se crede că sunt obţinute majoritatea beneficiilor simptomatice asociate cu supresia estrogenului, în timp ce efectele secundare, incluzând pierderea densităţii minerale osoase, sunt minimizate. O concentraţie de estradiol de la 20 pg/mL până la 50 pg/mL poate furniza, de asemenea, beneficii simptomatice asociate cu supresia estrogenului, în timp ce efectele secundare, incluzând pierderea densităţii minerale osoase, sunt minime. Administrarea concomitentă a Compusului 1 şi a medicamentului de substituţie hormonală, aşa cum este descris aici, poate atinge această ţintă de estradiol la majoritatea femeilor. Compusul 1 şi medicamentul de substituţie hormonală pot fi administrate ca o combinaţie de doză fixă, sau pot fi două sau mai multe doze separate care sunt administrate concomitent.

În conformitate cu această dezvăluire, este furnizată o metodă de reducere a pierderii de sânge menstrual sau de obţinere a amenoreei la un subiect care are sângerare menstruală abundentă din cauza endometriozei. Metoda include: administrarea la subiect, într-o primă doză sau formă de dozare orală, a aproximativ 40 mg pe zi de Compus 1; şi administrarea concomitentă la subiect, într-o a doua doză sau formă de dozare orală, de la 0,01 mg până la 5 mg pe zi de cel puţin unul dintre un estrogen şi un progestin. În unele variante de realizare, este administrată o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1.

De asemenea, în conformitate cu această dezvăluire, este furnizată o altă metodă de reducere a pierderii de sânge sau de obţinere a amenoreei la un subiect care are sângerare menstruală abundentă din cauza endometriozei. Metoda include administrarea la subiect a aproximativ 40 mg pe zi de Compus 1 şi de la 0,01 mg până la 5 mg pe zi de cel puţin unul dintre un estrogen şi un progestin. În unele variante de realizare, este administrată o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1.

Încă o altă metodă în conformitate cu această dezvăluire este furnizată pentru reducerea pierderii de sânge menstrual sau pentru obţinerea amenoreei la un subiect care are sângerare menstruală abundentă din cauza endometriozei. Metoda include administrarea la subiect a aproximativ 40 mg pe zi de compus 1 şi de la 0,01 mg până la 5 mg de NETA ca medicament unic de substituţie hormonală. În unele variante de realizare, este administrată o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1.

Pentru tratamentul endometriozei, Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este administrată, de preferinţă, oral, aşa cum este formulată cu excipienţi acceptabili farmaceutic. Doza orală poate fi sub formă de preparat solid. Mai mult, forma de dozare orală poate avea un profil de eliberare imediată. Cu toate acestea, forma de dozare orală poate avea alte profiluri de eliberare incluzând, de exemplu, eliberare susţinută, eliberare controlată, eliberare întârziată, eliberare prelungită, şi altele asemenea.

Principalele simptome ale endometriozei includ durere şi infertilitate. În special, simptomele de durere, incluzând nu numai crampe menstruale, ci şi dureri pelviene frecvente (de ex., dureri în partea inferioară a abdomenului şi dureri de spate) şi dispareunie în afara perioadei menstruale, pot reduce semnificativ calitatea vieţii pacienţilor cu endometrioză. Aşa cum a fost menţionat mai sus, Compusul 1 este un antagonist de GnRH. Astfel, acesta poate induce atrofia endometrului prin scăderea nivelurilor de E2 din sânge. La pacienţii cu endometrioză, acesta poate suprima creşterea leziunilor endometriotice şi, prin urmare, poate ameliora simptomele de durere.

Mai multe beneficii pot rezulta din tratarea durerii pelviene asociate cu endometrioza prin administrarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia. În special, o reducere a durerii pelviene poate rezulta dintr-o astfel de administrare, aşa cum este descris aici. Durerea pelviană poate fi cel puţin una dintre dismenoree, durere pelviană nonmenstruală şi dispareunie.

Metode tipice utilizate pentru a evalua răspunsurile la durere asociată cu endometrioză includ, de exemplu, un punctaj al scării vizuale analogice (VAS), un punctaj modificat Biberoglu & Behrman (M-B&B) şi un punctaj Biberoglu & Behrman (B&B). Metode de evaluare a răspunsurilor la durere asociată cu endometrioză includ, de asemenea, Scara de evaluare numerică (NRS) şi Scară pentru simptomele de endometrioză (SEMS).

O metodă tipică utilizată pentru a evalua calitatea vieţii (QOL) asociată cu endometrioza include un punctaj al profilului de sănătate cu endometrioză (EHP-30). Un exemplu de chestionar EHP-30 este furnizat în fig. 151A-E, care cuprinde 30 de întrebări, fiecare cu 5 variante de răspuns.

Scări ilustrative, formate de jurnal electronic, chestionare, formulare şi altele asemenea utilizate în generarea punctajelor M-B&B pot include, de exemplu: chestionar pentru durerea de endometrioză (vezi FIG. 144); Scara de notare M-B&B (vezi FIG. 145); SEMS aşa cum a fost testat la subiecţi (vezi FIG. 146A-C); SEMS electronic aşa cum a fost testat la subiecţi (vezi FIG. 147A-M); formular pentru stări de dispoziţie (vezi FIG. 148A-C); chestionar clinic iniţial (vezi FIG. 149A-C); şi chestionar clinic final (vezi FIG. 150A-B).

Un punctaj VAS exemplificator poate fi evaluat folosind o scară de 100 mm. Pentru intensitatea durerii, scara poate fi ancorată de "fără durere" (punctaj de 0) şi "durere atât de puternică pe cât vă puteţi imagina" (punctaj de 100). Alte întrebări pot evalua: prezenţa sau absenţa menstruaţiei, cantitatea de sângerare

(dacă are menstruaţie); dacă subiectul a avut acte sexuale; evaluarea VAS a dispareuniei (dacă subiectul a avut acte sexuale); studiul acomodării cu medicamentul; şi utilizarea de analgezice. Elementele de mai sus pot fi evaluate folosind un jurnal al pacientului care este distribuit de sponsor. Subiecţii pot completa jurnalul pacientului în fiecare zi în timpul perioadei de tratament sau până la terminarea anticipată. Dacă iau analgezice interzise, subiecţii pot înregistra acest fapt în jurnalul pacientului împreună cu simptomele care însoţesc durerea înainte de utilizarea analgezicelor.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului VAS poate avea ca rezultat o reducere de 1,5 până la 4,5 ori (150 până la 450%), în special, de 2,0 până la 4,0 ori (200 până la 400%) şi, mai precis, de 2,25 la 3,75 ori (225 la 375%) a creşterii proporţiei de zile fără durere pelviană.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului VAS poate avea ca rezultat o reducere de 1,5 până la 4,5 ori (150 până la 450%), în special, de 2,0 până la 4,0 ori (200 până la 400%) şi, mai precis, de 2,25 la 3,75 ori (225 la 375%) a durerii pelviene.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului M-B&B poate avea ca rezultat o reducere de 1,25 până la 4,0 ori (125 până la 400%), în special, de 1,5 până la 3,5 ori (150 până la 350%) şi, mai precis, de 1,75 până la 3,25 ori (175 până la 325%) a durerii pelviene.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului M-B&B poate avea ca rezultat o creştere de 1,25 până la 4,5 ori (125 până la 450%), în special, de 1,5 până la 4,0 ori (150 până la 400%) şi, mai precis, de 1,75 până la 3,75 ori (175 până la 375%) a proporţiei de zile fără durere pelviană.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului VAS poate avea ca rezultat o reducere de 1,25 până la 5,0 ori (125 până la 500%), în special, de 1,5 până la 4,5 ori (150 până la 450%) şi, mai precis, de 1,6 ori până la 4,0 ori (160 până la 400%) a dismenoreei.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului VAS poate avea ca rezultat o creştere de 2,0 până la 10,0 ori (200 până la 1000%), în special, de 4,0 până la 8,0 ori (400 până la 800%) şi, mai precis, de 4,5 ori până la 7,5 ori (450 la 750%) a proporţiei de zile fără dismenoree.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului M-B&B poate avea ca rezultat o reducere de 3,0 până la 11,0 ori (300 până la 1100%), în special, de 4,0 până la 9,0 ori (400 până la 900%), şi, mai precis, de 5,0 până la 8,0 ori (500 până la 800%) a dismenoreei.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului M-B&B poate avea ca rezultat o creştere de 2,0 până la 9,0 ori (200 până la 900%), în special, de 3,5 până la 7,5 ori (350 până la 750%), şi, mai precis, de 4,0 până la 7,0 ori (400 până la 700%) a proporţiei de zile fără dismenoree.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, modificări faţă de valoarea iniţială a punctajului M-B&B poate avea ca rezultat o creştere de 25 până la 100 de ori (2500 până la 10000%), în special, de 50 până la 75 de ori (5000 până la 7500%) şi, mai precis, de 55 până la 70 de ori (5500 până la 7000%) a numărului de subiecţi fără dismenoree.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului M-B&B poate avea ca rezultat o creştere de 1,05 până la 2,5 ori (105 până la 250%), în special, de 1,1 până la 1,5 ori (110 până la 150%) şi, mai precis, de 1,2 până la 1,4 ori (120 până la 140%) a numărului de subiecţi fără dispareunie.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului M-B&B poate avea ca rezultat o creştere de 2,0 până la 10 ori (200 până la 1000%), în special, de 3,0 până la 9,0 ori (300 până la 900%) şi, mai precis, de 3,5 până la 8,5 ori (350 până la 850%) a proporţiei de zile fără dispareunie profundă.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului M-B&B poate avea ca rezultat o reducere de 10 până la 50 de ori (1000 până la 5000%), în special, de 20 până la 40 de ori (2000 până la 4000%) şi, mai precis, de 25 până la 35 de ori (2500 până la 3500%) a dispareuniei profunde.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului VAS poate avea ca rezultat o reducere de 1,1 până la 5,0 ori (110 până la 500%), în special, de 1,5 până la 4,0 ori (150 până la 400%) şi, mai precis, de 1,75 până la 3,75 ori (175 până la 375%) a durerii pelviene, a dismenoreei şi a dispareuniei.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului EHP-30 poate avea ca rezultat o creştere de 1,5 până la 7,5 ori (150 până la 750%), în special, de 2,5 până la 6,5 ori (250 până la 650%) şi, mai precis, de 3,0 până la 6,0 ori (300 până la 600%) a calităţii vieţii (QOL).

Ar trebui să se înţeleagă că o combinaţie de două, trei, patru, cinci sau mai multe dintre variantele de realizare de mai sus poate să apară ca rezultat al metodelor descrise. De exemplu, în unele variante de realizare, metodele furnizate aici au ca rezultat o modificare faţă de valoarea iniţială a punctajului VAS al durerii pelviene şi o modificare faţă de valoarea iniţială a punctajului M-B&B pentru dispareunia profundă, aşa cum este descris mai sus.

În anumite variante de realizare, pentru oricare dintre metodele de tratare a endometriozei, tratare a durerii asociate cu endometrioza, tratare a sângerării menstruale abundente asociate cu endometrioza, sau tratare a unei femei la premenopauză cu endometrioză simptomatică descrisă mai sus, femeia la premenopauză are o scădere a dismenoreei, aşa cum este măsurată printr-o modificare faţă de valoarea iniţială a punctajului NRS pentru dismenoree; o scădere a durerii, aşa cum este măsurată printr-o modificare a punctajului NMPP NRS faţă de valoarea iniţială; o scădere a dispareuniei, aşa cum este măsurată printr-o modificare faţă de valoarea iniţială a punctajului NRS pentru dispareunie; o scădere a deteriorării funcţionale dată de dispareunie, aşa cum este măsurată printr-o modificare faţă de valoarea iniţială pe scara sB&B; o scădere a durerii, aşa cum este măsurată printr-o modificare faţă de valoarea iniţială a punctajului de severitate pe baza PGA pentru durere; o scădere a deteriorării funcţiei, aşa cum este măsurată printr-o modificare faţă de valoarea iniţială a PGA pentru funcţie; are o îmbunătăţire aşa cum este măsurată printr-o modificare faţă de valoarea iniţială în fiecare dintre domeniile non-durere EHP-30 (control şi neputinţă, sprijin social, bunăstare emoţională şi imagine de sine); o scădere a deteriorării funcţionale dată de dismenoree, aşa cum este măsurată printr-o modificare faţă de valoarea iniţială pe scara sB&B; o scădere a deteriorării funcţionale a NMPP, aşa cum este măsurată printr-o modificare faţă de valoarea iniţială pe scara sB&B; sau o scădere a durerii, aşa cum este măsurată printr-o modificare faţă de valoarea iniţială a punctajului EHP-30 în domeniul durerii. În unele variante de realizare, valoarea iniţială pentru oricare dintre aceste valori este de la evaluarea în intervalul de 6 săptămâni, 8 săptămâni sau 10 săptămâni imediat anterioare începerii tratamentului. În anumite variante de realizare, pentru oricare dintre metodele de tratare a endometriozei, tratare a durerii asociate cu endometrioza, tratare a sângerării menstruale abundente asociate cu endometrioza, sau tratare a unei femei la premenopauză cu endometrioză simptomatică descrise mai sus, femeia la premenopauză are PGIC pentru dismenoree mai bună sau mult mai bună; are PGIC pentru NMPP mai bună sau mult mai bună; are PGIC pentru dispareunie mai bună sau mult mai bună, în comparaţie cu cele 6 săptămâni, 8 săptămâni sau 10 săptămâni, imediat anterioare începerii tratamentului. În unele variante de realizare ale oricăreia dintre aceste valori, scăderea sau modificarea este de cel puţin 10%, cel puţin 20%, cel puţin 30%, cel puţin 40%, cel puţin 50%, cel puţin 60%, cel puţin 70%, la cel puţin 80%, cel puţin 90%, cel puţin 100% sau mai mult. În anumite variante de realizare, scăderea sau modificarea are loc în intervalul de 6 săptămâni, în intervalul de 12 săptămâni, în intervalul de 18 săptămâni, în intervalul de 24 de săptămâni sau în intervalul de 30 de săptămâni de la începerea tratamentului.

Pentru toate metodele din prezenta dezvăluire, subiecţii pot avea monitorizare a densităţii minerale osoase pentru a le asigura siguranţa. Totuşi, aşa cum a fost menţionat mai sus, cu forma de dozare orală cu combinaţie fixă din prezenta dezvăluire, pierderea densităţii minerale osoase poate fi redusă la minimum deoarece medicamentul de substituţie hormonală şi Compusul 1 sunt integrate într-o formă de dozare unică. Astfel, în cel puţin o variantă de realizare, tratamentul cu compus 1 sau cu o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia va avea loc fără monitorizarea densităţii minerale osoase.

V. Adenomioza

Adenomioza se poate referi la o afecţiune în care mucoasa interioară a uterului (endometrul) se deteriorează în peretele muscular al uterului (miometrul). Adenomioza poate provoca dismenoree, dispareunie, presiune abdominală scăzută şi balonare înainte de menstruaţie, şi poate avea ca rezultat sângerare menstruală abundentă. Afecţiunea poate fi localizată în întregul uter sau poate fi localizată într-un singur loc. Folosind imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) sau ecografia transvaginală, medicii pot să vadă în uter caracteristicile bolii. Deoarece simptomele sunt atât de asemănătoare, adenomioza este adesea diagnosticată greşit ca fibrom uterin. Cu toate acestea, cele două afecţiuni nu sunt aceleaşi. În timp ce fibroamele sunt tumori benigne care cresc în sau pe peretele uterin, adenomioza reprezintă o masă mai puţin definită de celule în peretele uterin.

Aici este furnizată o metodă de tratare a adenomiozei la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea orală o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală (de ex., o combinaţie de estradiol şi progestin). De asemenea, aici este furnizată o metodă de tratare a sângerării menstruale abundente asociată cu adenomioză la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea orală o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală. Este furnizată, de asemenea, o metodă de tratare a unei femei aflată la premenopauză cu adenomioză simptomatică, care cuprinde administrarea o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii de Compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, cu un medicament de substituţie hormonală. În plus, sunt furnizate preparate combinate pentru utilizare în oricare dintre aceste metode. În unele variante de realizare, preparatul combinat este pentru utilizare simultană sau succesivă. În anumite variante de realizare, preparatul combinat cuprinde Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un medicament de substituţie hormonală. În anumite variante de realizare, medicamentul de substituţie hormonală cuprinde estradiol şi progestin. În plus, este furnizată utilizarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, şi a unui medicament de substituţie hormonală pentru fabricarea unui medicament pentru tratament conform oricăreia dintre aceste metode. În unele variante de realizare, medicamentul de substituţie hormonală cuprinde estradiol şi progestin.

În unele variante de realizare a metodelor de tratare a adenomiozei, a sângerării menstruale abundente asociate cu adenomioză, a durerii asociate cu adenomioză, sau a unei femei aflate la premenopauză cu adenomioză simptomatică, femeia la premenopauză prezintă o ameliorare a unuia sau mai multor simptome în timpul tratamentului sau după tratament. Unu sau mai multe simptome pot fi selectate din grupul constând din anemie, sângerare menstruală abundentă, menstruaţie neregulată, sângerare uşoară, inflamaţie, durere, oboseală, obstrucţie urinară, urinare frecventă, incontinenţă, constipaţie, anxietate, tulburări de somn, de calitate a vieţii, ale activităţilor din viaţa de zi cu zi, disfuncţie sexuală feminină şi depresie. Durerea poate fi, de exemplu, durere de spate, durere pelviană, durere uterină, durere cronică, durere la defecare, durere la urinare sau dispareunie, sau orice combinaţie a acestora. Astfel, aici este furnizată o metodă de tratare a unuia sau mai multor simptome asociate cu adenomioza la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea orală o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii de compus 1 sau de o sare acceptabile farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală.

În unele variante de realizare, metodele furnizate aici pentru tratarea adenomiozei, sângerării menstruale abundente asociate cu adenomioză, durerii asociate cu adenomioză, sau a unei femei aflate la premenopauză cu adenomioză simptomatică, au ca rezultat una sau ambele dintre contracepţie şi amenoree în timpul tratamentului.

Administrarea combinaţiilor, aşa cum sunt furnizate aici, în metodele de tratare a adenomiozei, a sângerării menstruale abundente asociate cu adenomioză, a durerii asociate cu adenomioză, sau a unei femei aflate la premenopauză cu adenomioză simptomatică, poate avea ca rezultat suprimarea producerii de estrogen ovarian la femeia aflată la premenopauză.

Aşa cum este descris mai sus, metodele de tratare a adenomiozei, a sângerării menstruale abundente asociate cu adenomioză, a durerii asociate cu adenomioză, sau a unei femei aflate la premenopauză cu adenomioză simptomatică poate avea ca rezultat o concentraţia serică de estradiol situată într-un anumit interval la femeia aflată la premenopauză.

Administrarea combinaţiilor, aşa cum sunt furnizate aici, în metodele de tratare a adenomiozei, a sângerării menstruale abundente asociate cu adenomioză, a durerii asociate cu adenomioză, sau a unei femei aflate la premenopauză cu adenomioză simptomatică poate avea ca rezultat suprimarea producerii de progesteron ovarian la femeia aflată la premenopauză.

Aşa cum a fost descris mai sus, metodele de tratare a adenomiozei, a sângerării menstruale abundente asociate cu adenomioză, a durerii asociate cu adenomioză, pot avea ca rezultat o concentraţia serică de progesteron situată într-un anumit interval la femeia aflată la premenopauză.

În unele variante de realizare, combinaţia de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu medicamentul de substituţie hormonală este administrată oral timp de cel puţin 24 de săptămâni consecutive.

Administrarea compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia fără administrarea concomitentă a unui medicament de substituţie hormonală poate trata mai rapid unu sau mai multe simptome asociate cu adenomioză, sau sângerare menstruală abundentă asociată cu adenomioză, sau durere asociată cu adenomioză, deoarece nivelurile de progesteron şi estrogen pot fi suprimate fără suplimentare cu estradiol şi/sau un progestin. Cu toate acestea, aşa cum a fost discutat mai sus, unu sau mai multe efecte secundare negative (de ex., pierderea densităţii minerale osoase) pot rezulta din tratamentul pe termen mai lung fără utilizarea unui medicament de substituţie hormonală. Astfel, în unele variante de realizare a metodelor furnizate aici pentru tratarea adenomiozei, sângerării menstruale abundente asociate cu adenomioză, durerii asociate cu adenomioză, sau a unei femei cu adenomioză simptomatică, înainte de administrarea combinaţiei de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală, femeii aflate la premenopauză îi este administrat oral o dată pe zi Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Administrarea compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, fără administrarea concomitentă a unui medicament de substituţie hormonală pentru o perioadă de timp înainte de administrarea concomitentă a combinaţiei, poate trata unu sau mai multe simptome de adenomioză sau sângerare menstruală abundentă asociată cu adenomioza, sau durerea asociată cu adenomioza, mai agresiv la început, înainte de trecerea la un tratament pe termen mai lung. Acest lucru poate fi de dorit, de exemplu, la o femeie cu simptome severe, sau cu o multitudine de simptome, sau cu dorinţa de a atenua mai rapid unu sau mai multe simptome.

Combinaţia de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală poate fi administrată oral o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză timp de cel puţin 24 de săptămâni consecutive, cel puţin 36 de săptămâni consecutive, cel puţin 48 de săptămâni consecutive, cel puţin 72 de săptămâni consecutive sau cel puţin 96 de săptămâni consecutive, în cadrul metodei de tratare a adenomiozei, a sângerării menstruale abundente asociate cu adenomioză, a durerii asociate cu adenomioză, sau a unei femei aflate la premenopauză cu adenomioză simptomatică, sau a unuia sau mai multor alte simptome asociate cu adenomioză, aşa cum este descris mai sus.

VI. Altele

Aceste metode pot cuprinde administrarea la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de aceasta a unei combinaţii de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală (o combinaţie de estradiol şi progestin). Combinaţia poate fi administrată, de exemplu, fie ca doză fixă, fie în două sau mai multe forme de dozare separate care sunt administrate concomitent.

Aici sunt furnizate metode de tratare a sângerării menstruale abundente la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea orală o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii care cuprinde Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală. Sângerarea menstruală abundentă poate fi, de exemplu, sângerare menstruală abundentă asociată cu o etiologie non-malignă, cum ar fi, de exemplu, fibrom uterin, endometrioză, adenomioză, etc. Metodele de tratare a sângerării menstruale abundente descrise aici nu trebuie utilizate pentru tratamentul sângerării menstruale abundente legate de etiologii maligne, de exemplu, cancer endometrial. Tratarea sângerării menstruale abundente poate include o reducere mai mare decât 50% a pierderii de sânge menstrual, în comparaţie cu valoarea iniţială de înainte de tratament. Tratarea sângerării menstruale abundente poate include a avea pierdere de sânge menstrual mai mică decât 80 ml.

În unele variante de realizare, sângerarea menstruală abundentă este asociată cu unu sau mai multe dintre fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză. Metodele de tratare a sângerării menstruale abundente la o femeie aflată la premenopauză cu fibrom uterin, aşa cum este prevăzut aici, pot reduce numărul de fibroame uterine, dimensiunea unuia sau mai multor fibroame uterine, sau o combinaţie a acestora, în timpul şi/sau după tratament, atuncicând se face comparaţie cu numărul sau dimensiunea fibromului uterin de înainte de tratament.

Aici sunt furnizate metode de tratare a durerii asociate cu fibromul uterin, endometrioza sau adenomioza la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de acestea, care cuprind administrarea orală o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii care cuprinde Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală (o combinaţie de estradiol şi progestin). Durerea poate fi, de exemplu, durere pelviană, durere de spate, durere uterină, durere cronică, durere la defecare, durere la urinare, sau dispareunie, sau orice combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, durerea este asociată cu endometrioză. În alte variante de realizare, durerea este asociată cu adenomioză.

În anumite variante de realizare, combinaţia este administrată oral o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză timp de cel puţin 16 săptămâni, cel puţin 20 de săptămâni, cel puţin 24 de săptămâni, cel puţin 36 de săptămâni, cel puţin 48 de săptămâni, cel puţin 72 de săptămâni sau mai mult, înainte de întreruperea tratamentului. În anumite variante de realizare, tratamentul este întrerupt timp de cel puţin 4 săptămâni, cel puţin 8 săptămâni, cel puţin 12 săptămâni, cel puţin 16 săptămâni, cel puţin 20 săptămâni, cel puţin 24 săptămâni, cel puţin 28 săptămâni, între 4 şi 28 de săptămâni, între 4 şi 24 de săptămâni, între 4 şi 20 de săptămâni, între 4 şi 16 săptămâni, între 4 şi 12 săptămâni sau între 4 şi 8 săptămâni, în timp ce femeile aflate la premenopauză încearcă să conceapă. În unele variante de realizare, femeia aflată la premenopauză concepe, rămâne însărcinată sau dă naştere. În anumite variante de realizare, femeia aflată la premenopauză a suferit înainte de tratament unu sau mai multe avorturi spontane sau o incapacitate de a concepe, sau o combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, metodele furnizate aici, cum ar fi pentru tratarea sângerării menstruale abundente, sau a durerii au ca rezultat una sau ambele dintre contracepţie şi amenoree în timpul tratamentului. După întreruperea metodelor furnizate aici, femeia la premenopauză poate, în unele variante de realizare, să conceapă, să fie însărcinată sau să nască.

În alte variante de realizare a oricăreia dintre metodele de mai sus, femeia aflată la premenopauză resimte o ameliorare a unuia sau mai multor simptome selectate din grupul constând din anemie, menstruaţie neregulată, sângerare uşoară, inflamaţie, durere, oboseală, obstrucţie urinară, urinare frecventă, incontinenţă, constipaţie, anxietate, tulburări de somn, de calitate a vieţii, ale activităţilor din viaţa de zi cu zi, disfuncţie sexuală feminină şi depresie, în timpul şi/sau după metodele descrise mai sus, cum ar fi de tratare a sângerării menstruale abundente, a anemiei sau a durerii; sau de contracepţie; sau de îmbunătăţire a fertilităţii În unele variante, durerea este dispareunie. În alte variante, durerea este durere cronică. În alte variante, durerea este durere la defecare sau durere la urinare.

La o femeie aflată la premenopauză cu fibrom uterin, metodele discutate mai sus, cum ar fi pentru tratarea sângerării menstruale abundente, a anemiei sau a durerii; sau pentru contracepţie; sau pentru îmbunătăţirea fertilităţii, pot avea ca rezultat reducerea numărului de fibroame uterine, reducerea dimensiunii unuia sau mai multor fibroame uterine sau prevenirea creşterii fibromului uterin, sau orice combinaţie a acestora, în timpul şi/sau după tratament. Dimensiunea şi/sau numărul de fibroame uterine pot fi evaluate, de exemplu, prin ultrasunete transvaginale, ultrasunete abdominale, imagistică prin rezonanţă magnetică, tomografie computerizată sau laparoscopie. În unele variante de realizare, la o femeie aflată la premenopauză cu fibrom uterin simptomatic sau cu endometrioză simptomatică, tratamentul, conform metodelor discutate mai sus, cum ar fi pentru sângerare menstruală abundentă, anemie sau durere; sau pentru contracepţie; sau pentru îmbunătăţirea fertilităţii, suprimă endometrul la femeie.

În unele variante de realizare a metodelor furnizate aici, de exemplu, pentru tratarea sângerării menstruale abundente sau a durerii, Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrată într-o doză de suprimare a estrogenului, cum ar fi o doză care are ca rezultat o suprimare susţinută a estrogenului pe parcursul unei perioade de 24 de ore. În unele variante de realizare, doza suprimă producerea de estradiol până la un nivel seric în sânge mai mic decât 20 pg/mL sau mai mic decât 10 pg/mL. În unele variante de realizare, administrarea concomitentă a unui medicament de substituţie hormonală (de ex., o combinaţie de estradiol şi un progestin) cu compus 1 sau cu o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate să prevină, să scadă sau să amelioreze în alt mod simptomele asociate cu o stare hipoestrogenică, cum ar fi pierderea densităţii minerale osoase, unu sau mai multe simptome vasomotorii, atrofie vulvovaginală, uscăciune vaginală, oboseală, stare generală de rău sau durere de cap. În unele variante de realizare, unu sau mai multe simptome vasomotorii sunt selectate dintre bufeuri şi transpiraţii nocturne.

Administrarea combinaţiei, aşa cum este prevăzut în metodele discutate mai sus, cum ar fi pentru tratarea sângerării menstruale abundente sau a durerii, poate avea ca rezultat suprimarea producerii de estrogen ovarian la femeia aflată la premenopauză. De exemplu, în unele variante de realizare, după cel puţin 4 săptămâni consecutive, cel puţin 8 săptămâni consecutive, cel puţin 12 săptămâni consecutive sau cel puţin 16 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei, este suprimată producerea de estrogen ovarian la femeia aflată la premenopauză. În unele variante de realizare, după cel puţin 4 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei, este suprimată producerea de estrogen ovarian la femeia aflată la premenopauză. Suprimarea producerii de estrogen ovarian poate fi demonstrată prin niveluri sanguine de estrogen care se află în intervalul de postmenopauză, cum ar fi niveluri de estradiol < 20 pg/mL, la un subiect căruia îi este administrat Compus 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia fără administrare concomitentă a unui medicament de substituţie hormonală. Suprimarea producerii de estrogen ovarian la un subiect căruia îi este administrat concomitent Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un medicament de substituţie hormonală care conţine estradiol sau un echivalent de estradiol, poate fi demonstrată prin niveluri sanguine de estradiol cuprinse între 20 şi 50 pg/mL. În unele variante de realizare, de exemplu, la femei cărora le este administrată o doză mai mare de medicament de substituţie hormonală (care cuprinde, de exemplu, până la 5 mg de estradiol sau echivalent de estradiol), suprimarea producerii de estrogen ovarian la o femeie la care a fost administrat concomitent Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un medicament de substituţie hormonală, poate fi demonstrată prin niveluri sanguine de estradiol cuprinse între 55 pg/mL şi 150 pg/mL. Suprimarea producerii de estrogen ovarian poate fi demonstrată, de asemenea, prin ultrasunete care arată că nu există foliculi ovarieni în creştere, şi/sau prin prezenţa amenoreei.

Metodele discutate mai sus, cum ar fi pentru tratarea sângerării menstruale abundente sau a durerii, pot avea ca rezultat o concentraţia serică de estradiol situată într-un anumit interval la femeia aflată la premenopauză. În unele variante de realizare, administrarea compoziţiei la femeia aflată la premenopauză are ca rezultat o concentraţie serică de estradiol, cuprinsă între aproximativ 20 pg/ml şi aproximativ 50 pg/ml, între dozele zilnice de combinaţie. În anumite variante de realizare, concentraţia serică de estradiol la femeia aflată la premenopauză este între aproximativ 20 pg/ml şi aproximativ 50 pg/ml între dozele zilnice de combinaţie, după cel puţin 4 săptămâni consecutive, cel puţin 8 săptămâni consecutive sau cel puţin 12 săptămâni consecutive de administrare a compoziţiei. Într-o variantă de realizare, concentraţia serică de estradiol la femeia aflată la premenopauză este între aproximativ 20 pg/ml şi aproximativ 50 pg/ml între dozele zilnice de combinaţie, după cel puţin 4 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei. Combinaţia, care cuprinde Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi medicamentul de substituţie hormonală, poate fi administrată sub formă de doză cu doză fixă de combinaţie, sau pot fi două sau mai multe doze separate care sunt administrate concomitent.

Administrarea combinaţiei, aşa cum este prevăzut în metodele discutate mai sus, cum ar fi pentru tratarea sângerării menstruale abundente sau a durerii, poate avea ca rezultat suprimarea producerii de progesteron ovarian la femeia aflată la premenopauză. De exemplu, în unele variante de realizare, după cel puţin 4 săptămâni consecutive, cel puţin 8 săptămâni consecutive, cel puţin 12 săptămâni consecutive sau cel puţin 16 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei, este suprimată producerea de progesteron ovarian la femeia aflată la premenopauză. În unele variante de realizare, după cel puţin 4 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei, este suprimată producerea de progesteron ovarian la femeia aflată la premenopauză. Suprimarea producerii de progesteron ovarian poate fi demonstrată, de exemplu, prin niveluri sanguine de progesteron care sunt în intervalul de postmenopauză, de exemplu, niveluri de progesteron < 2 ng/ml, la o femeie căreia nu i-a fost administrat progesteron. Suprimarea producerii de progesteron ovarian poate fi demonstrată, de asemenea, prin ultrasunete care arată că nu există foliculi ovarieni în creştere, şi/sau prin prezenţa amenoreei.

Metodele discutate mai sus, cum ar fi pentru tratarea sângerării menstruale abundente sau a durerii, pot avea ca rezultat o concentraţia serică de progesteron situată într-un anumit interval la femeia aflată la premenopauză. În unele variante de realizare, administrarea combinaţiei la femeia aflată la premenopauză are ca rezultat o concentraţie serică de progesteron mai mică decât aproximativ 5 ng/ml, mai mică decât aproximativ 4 ng/ml, mai mică decât aproximativ 3 ng/ml, mai mică decât aproximativ 2 ng/ml sau mai mică decât aproximativ 1 ng/ml între dozele zilnice de combinaţie. În anumite variante de realizare, concentraţia serică de progesteron la femeia aflată la premenopauză este mai mică decât aproximativ 5 ng/ml între dozele zilnice de combinaţie, după cel puţin 4 săptămâni consecutive, cel puţin 8 săptămâni consecutive sau cel puţin 12 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei. Într-o variantă de realizare, concentraţia serică de progesteron la femeia aflată la premenopauză este mai mică decât aproximativ 5 ng/ml între dozele zilnice de combinaţie după cel puţin 4 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei.

În unele variante de realizare a oricăreia dintre metodele de mai sus, administrarea combinaţiei are ca rezultat orice combinaţie de suprimare a producerii de estrogen ovarian la femeia aflată la premenopauză, suprimare a producerii de progesteron ovarian la femeia aflată la premenopauză, sau progesteronul seric, la femeia aflată la premenopauză, cu concentraţie mai mică decât 5 ng/mL între dozele zilnice de combinaţie, aşa cum este descris mai sus.

Oricare dintre combinaţiile descrise aici poate fi adecvată pentru tratarea simptomelor şi/sau a afecţiunilor descrise mai sus, cum ar fi sângerarea menstruală abundentă sau durerea. Combinaţia cuprinde aproximativ 40 mg de Compus 1 sau o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Medicamentul de substituţie hormonală cuprinde o combinaţie de estradiol şi progestin, aşa cum este descris aici. Combinaţia cuprinde 0,5 mg până la 2 mg de estradiol, cum ar fi aproximativ 0,5 mg, aproximativ 0,75 mg, aproximativ 1 mg, aproximativ 1,25 mg, aproximativ 1,5 mg, aproximativ 1,75 mg sau aproximativ 2 mg de estradiol; şi 0,01 mg până la 5 mg, cum ar fi aproximativ 1 mg, aproximativ 2 mg, aproximativ 3 mg, aproximativ 4 mg sau aproximativ 5 mg de progestin. În unele variante de realizare, combinaţia este administrată o dată pe zi timp de cel puţin 24 de săptămâni consecutive.

Progestinul poate fi, de exemplu, noretindronă, acetat de noretindronă, norgestimat, norgestrel, levonorgestrel, drospirenonă, medroxiprogesteron, progesteron, ciproteronă, desogestrel, etonogestrel, acetat de nomegestrol, acetat de medroxiprogesteron, progeston sau dienogest. Echivalentul de estradiol poate fi, de exemplu, estrogeni ecvini conjugaţi, estrogeni sintetici conjugaţi, estrogeni esterificaţi (de ex., cipionat, valerat de estradiol, acetat de estradiol, benzoat de estradiol), estropipat, etinilestradiol, estronă, estriol, sterol, mestranol, moxestrol, quinestrol, metilstradiol, tibolonă, sau stilbestrol. Progestinul poate fi, de exemplu, noretindronă sau o sare a acesteia.

Medicamentul de substituţie hormonală cuprinde 0,01 mg până la 5 mg de un progestin. De exemplu, în unele variante de realizare, medicamentul de substituţie hormonală cuprinde aproximativ 0,01 mg, aproximativ 0,05 mg, aproximativ 0,1 mg, aproximativ 0,5 mg, aproximativ 0,75 mg, aproximativ 1 mg, aproximativ 1,25 mg, aproximativ 1,5 mg, aproximativ 2 mg, aproximativ 2,25 mg, aproximativ 2,5 mg, aproximativ 2,75 mg, aproximativ 3,0 mg, aproximativ 3,25 mg, aproximativ 3,5 mg, aproximativ 3,75 mg, aproximativ 4,0 mg, aproximativ 4,25 mg, aproximativ 4,5 mg, aproximativ 4,75 mg sau aproximativ 5 mg de un progestin. În unele variante de realizare, medicamentul de substituţie hormonală cuprinde 0,1 mg până la 0,5 mg de un progestin, de exemplu, aproximativ 0,1 mg, aproximativ 0,2 mg, aproximativ 0,3 mg, aproximativ 0,4 mg sau aproximativ 0,5 mg de un progestin. În unele variante de realizare, progestinul este o sare de noretindronă, de exemplu, acetat de noretindronă. În anumite variante de realizare, medicamentul de substituţie hormonală cuprinde aproximativ 0,5 mg de acetat de noretindronă. În alte variante de realizare, combinaţia cuprinde între 0,625 mg până la 5 mg de acetat de nomegestrol sau 0,05 mg până la 0,5 mg levonorgestrel sau 0,5 până la 5 mg dienogest.

Medicamentul de substituţie hormonală cuprinde de la 0,5 până la 2 mg de estradiol. De exemplu, în unele variante de realizare, medicamentul de substituţie hormonală cuprinde de la 0,5 mg până la 1 mg, de la 0,5 mg până la 1,5 mg, de la 1 mg până la 1,5 mg, de la 1 mg până la 2 mg, de la 1,5 mg până la 2 mg, aproximativ 0,5 mg, aproximativ 0,75 mg, aproximativ 1 mg, aproximativ 1,25 mg, aproximativ 1,5 mg sau aproximativ 2 mg de estradiol.

Medicamentul de substituţie hormonală cuprinde 0,5 mg până la 2 mg de estradiol şi 0,01 mg până la 5 mg de un progestin. În anumite variante de realizare, progestinul este noretindronă sau o sare a acesteia într-o cantitate de 0,1 mg până la 0,5 mg. Într-o variantă de realizare, progestinul este acetat de noretindronă (NETA). În anumite variante de realizare, combinaţia cuprinde aproximativ 0,5 mg de NETA.

Într-o variantă de realizare, combinaţia cuprinde aproximativ 0,5 mg de NETA, aproximativ 1 mg de estradiol şi aproximativ 40 mg de Compus 1 sau o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Combinaţia care cuprinde Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi medicamentul de substituţie hormonală poate fi administrată sub formă de doză cu doză fixă de combinaţie, sau pot fi două sau mai multe doze separate care sunt administrate concomitent.

În unele variante de realizare, există o populaţie de femei aflate la premenopauză pentru care aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 2 mg, aproximativ 0,5 până la aproximativ 1,5 mg, aproximativ 0,5 până la aproximativ 1 mg sau aproximativ 1 mg până la aproximativ 2 mg de estradiol nu tratează în mod adecvat unu sau mai multe efecte secundare ale stării hipoestrogenice (de ex., pierderea densităţii minerale osoase, unu sau mai multe simptome vasomotorii, atrofie vulvovaginală, uscăciune vaginală, oboseală, stare generală de rău sau durere de cap). De asemenea, poate exista o populaţie de femei aflate la premenopauză care prezintă unu sau mai multe efecte secundare ale administrării de antagonişti de GnRH.

(de ex., pierderea densităţii minerale osoase, unu sau mai multe simptome vasomotorii, atrofie vulvovaginală, uscăciune vaginală, oboseală, stare generală de rău sau durere de cap) atunci când nivelul lor seric de estradiol este între 20 pg/mL şi 50 pg/mL, şi pentru care această confruntare influenţează în mod mai negativ calitatea vieţii lor decât în cazul în care simptomul şi/sau afecţiunea lor (de ex., sângerare menstruală abundentă, anemie, durere sau infertilitate) nu ar fi fost tratată la fel de bine (de ex., dacă nivelul lor seric de estradiol a fost mai mare decât 50 pg/mL). Astfel, anumite femei pot prefera administrarea unei doze mai mari de medicament de substituţie hormonală, astfel încât nivelul lor mediu zilnic de estradiol seric circulant să fie de aproximativ 55 pg/ml până la aproximativ 150 pg/ml, cum ar fi, aproximativ 55 pg/ml, aproximativ 60 pg/ml. mL, aproximativ 65 pg/mL, aproximativ 70 pg/mL, aproximativ 75 pg/mL, aproximativ 80 pg/mL, aproximativ 85 pg/mL, aproximativ 90 pg/mL, aproximativ 95 pg/mL, aproximativ 100 pg/mL, aproximativ 105 pg/mL, aproximativ 110 pg/mL, aproximativ 115 pg/mL, aproximativ 120 pg/mL, aproximativ 125 pg/mL, aproximativ 130 pg/mL, aproximativ 135 pg/mL, aproximativ 140 pg/mL, aproximativ 145 pg/mL, sau aproximativ 150 pg/mL. Administrarea unei doze mai mari de medicament de substituţie hormonală poate conduce la obţinerea unor astfel de niveluri medii zilnice de estradiol seric circulant şi, în plus, poate reduce unul dintre efectele secundare ale administrării de antagonist de GnRH, şi totuşi să asigure un anumit tratament al simptomului şi/sau al afecţiuniii. Astfel, în unele variante de realizare, combinaţia administrată oral zilnic unei femei aflate la premenopauză cuprinde aproximativ 1,5 mg, aproximativ 1,75 mg sau aproximativ 2,0 mg de estradiol.

Administrarea compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia fără administrare concomitentă a unui medicament de substituţie hormonală poate trata mai rapid unu sau mai multe simptome sau afecţiuni discutate mai sus, de exemplu, sângerare menstruală abundentă, anemie sau durere, deoarece nivelurile de progesteron şi estrogen pot să fie suprimate fără suplimentarea cu estradiol şi/sau un progestin. Cu toate acestea, aşa cum a fost discutat mai sus, unu sau mai multe efecte secundare negative (de ex., pierderea densităţii minerale osoase) pot rezulta din tratamentul pe termen mai lung fără utilizarea unui medicament de substituţie hormonală. Astfel, în unele variante de realizare a metodelor furnizate aici pentru tratarea unuia sau mai multor simptome sau afecţiuni discutate aici, cum ar fi sângerare menstruală abundentă, durere, anemie; sau pentru contracepţie; înainte de administrarea combinaţiei de Compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală, femeii aflate la premenopauză îi este administrat oral o dată pe zi Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Femeii aflate la premenopauză îi sunt administrate oral o dată pe zi aproximativ 40 mg de compus 1 sau o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, înainte de administrarea oricăreia dintre combinaţiile descrise aici. În alte variante de realizare, femeii aflate la premenopauză îi sunt administrate oral o dată pe zi 65 mg până la 140 mg de compus 1 sau 65 mg până la 120 mg de compus 1, sau o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, de exemplu, aproximativ 65 mg, aproximativ 70 mg, aproximativ 75 mg, aproximativ 80 mg, aproximativ 85 mg, aproximativ 90 mg, aproximativ 95 mg, aproximativ 100 mg, aproximativ 105 mg, aproximativ 110 mg, aproximativ 115 mg, aproximativ 120 mg, aproximativ 125 mg, aproximativ 130 mg, aproximativ 135 mg, sau aproximativ 140 mg de Compus 1 sau o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, înainte de administrarea oricăreia dintre combinaţiile descrise aici.

În unele variante de realizare, femeii aflate la premenopauză îi este administrat oral o dată pe zi Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, timp de cel puţin 4 săptămâni consecutive, cel puţin 8 săptămâni consecutive, cel puţin 12 săptămâni consecutive, cel puţin 16 săptămâni consecutive, cel puţin 20 de săptămâni consecutive, sau până la 24 de săptămâni consecutive, înainte de a fi administrată oricare dintre combinaţiile descrise aici. Într-o variantă de realizare, subiectului îi sunt administrate oral între aproximativ 10 mg până la aproximativ 60 mg, aproximativ 20 mg până la aproximativ 50 mg, aproximativ 30 mg până la aproximativ 50 mg sau aproximativ 40 mg de compus 1, sau o cantitate de sare corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, o dată pe zi, timp de cel puţin 4 săptămâni consecutive şi până la 24 de săptămâni consecutive, înainte de administrarea unei combinaţii de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală. Administrarea compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, fără administrarea concomitentă a unui medicament de substituţie hormonală pentru o perioadă de timp înainte de administrarea concomitentă a combinaţiei, poate trata unu sau mai multe simptome mai agresiv la început, înainte de trecerea la un tratament pe termen lung. Acest lucru poate fi de dorit, de exemplu, la o femeie cu simptome severe, sau cu o multitudine de simptome, sau cu dorinţa de a atenua mai rapid unu sau mai multe simptome.

Combinaţia de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală poate fi administrată oral o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză timp de cel puţin 24 de săptămâni consecutive, cel puţin 36 de săptămâni consecutive, cel puţin 48 de săptămâni consecutive, cel puţin 72 de săptămâni consecutive, sau cel puţin 96 de săptămâni consecutive, în cadrul metodei de tratare a sângerării menstruale abundente, a anemiei sau a durerii; sau pentru contracepţie; sau pentru îmbunătăţirea fertilităţii, aşa cum este descris mai sus. În unele variante de realizare, administrarea combinaţiei este suspendată pentru concepţie şi/sau sarcină. Administrarea combinaţiei se poate relua după naştere. În anumite variante de realizare, densitatea minerală osoasă în timpul tratamentului femeii aflate la premenopauză, conform uneia dintre metodele de mai sus, este în jurul a + sau - 3%, sau + sau - 2% din densitatea minerală osoasă de înainte de începerea tratamentului.

Într-o variantă de realizare, pot fi furnizate beneficii pentru inimă prin metodele de tratament din această dezvăluire. De asemenea, metodele de tratament din această dezvăluire pot fi utile în protocoalele de reatribuire sexuală / tranziţie între sexe. În plus, metodele de tratament din această dezvăluire pot fi utile pentru păstrarea fertilităţii în timpul chimioterapiei.

VII. Efecte secundare ale antagonistului de GnRH

În plus, aici sunt furnizate metode pentru reducerea unuia sau mai multor efecte secundare asociate cu administrarea unui antagonist de GnRH, cum ar fi Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Unu sau mai multe efecte secundare pot fi selectate din grupul constând din pierderea densităţii minerale osoase, simptome vasomotorii (cum ar fi, transpiraţii nocturne sau bufeuri), atrofie vulvovaginală, uscăciune vaginală, oboseală, stare de rău şi dureri de cap. În plus, aici sunt furnizate metode pentru menţinerea profilului lipidic sau pentru menţinerea intervalului normal de glucoză, la un subiect căruia i-a fost administrat un antagonist de GnRH, cum ar fi Compusul 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Astfel de metode cuprind administrarea orală o dată pe zi a unei combinaţii de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală (de ex., o combinaţie de estradiol şi progestin) la o femeie aflată la premenopauză care are nevoie de aceasta. În variantele de realizare din invenţie, subiectul a fost diagnosticat cu fibrom uterin, endometrioză, adenomioză, sângerare menstruală abundentă sau durere asociată cu fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză. Combinaţia poate fi administrată, de exemplu, fie ca doză fixă, fie în două sau mai multe forme de dozare separate care sunt administrate concomitent. În plus, sunt furnizate preparate combinate pentru utilizare în oricare dintre aceste metode. În unele variante de realizare, preparatul combinat este pentru utilizare simultană sau succesivă. În anumite variante de realizare, preparatul combinat cuprinde Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un medicament de substituţie hormonală. În anumite variante de realizare, medicamentul de substituţie hormonală cuprinde estradiol şi progestin. În plus, este furnizată utilizarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, şi a unui medicament de substituţie hormonală pentru fabricarea unui medicament pentru tratament conform oricăreia dintre aceste metode. În unele variante de realizare, medicamentul de substituţie hormonală cuprinde estradiol şi progestin.

În oricare dintre metodele precedente, combinaţia care cuprinde Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi medicamentul de substituţie hormonală poate fi administrată sub formă de doză cu doză fixă de combinaţie, sau pot fi două sau mai multe doze separate care sunt administrate concomitent.

În unele variante, durerea de cap este o migrenă asociată cu ciclul menstrual. Tratamentul durerii de cap poate include scăderea frecvenţei şi/sau severităţii durerii de cap, aşa cum este raportat de subiect. Migrenele pot include, de exemplu, o tulburare de durere de cap principală caracterizată prin dureri de cap recurente care sunt moderate până la severe. Durerile de cap pot afecta o jumătate a capului, pot fi de natură pulsată şi pot dura de la două până la 72 de ore. Simptomele asociate pot include greaţă, vărsături şi sensibilitate la lumină, sunet sau miros. Durerea este agravată, în general, de activitatea fizică. O migrenă poate fi însoţită de o aură: de obicei, o perioadă scurtă de tulburări vizuale care semnalează că durerea de cap va apărea în curând. Ocazional, o aură poate să apară urmată de o durere de cap mică sau de nicio durere.

În alte variante de realizare, femeia aflată la premenopauză prezintă o îmbunătăţire a unuia sau mai multor simptome selectate din grupul constând din anemie, menstruaţie neregulată, sângerare uşoară, inflamaţie, durere, oboseală, obstrucţie urinară, urinare frecventă, incontinenţă, constipaţie, anxietate, tulburări de somn, de calitate a vieţii, ale activităţilor vieţii zilnice, disfuncţie sexuală feminină şi depresie, în timpul şi/sau după metodele descrise mai sus, cum ar fi, pentru tratarea unuia sau mai multor efecte secundare asociate cu administrarea unui antagonist de GnRH (cum ar fi pierderea densităţii minerale osoase), simptome vasomotorii (cum ar fi, transpiraţii nocturne sau bufeuri), atrofie vulvovaginală, uscăciune vaginală sau dureri de cap), sau pentru menţinerea profilului lipidic sau pentru menţinerea intervalului normal de glucoză. În unele variante, durerea este dispareunie. În alte variante, durerea este durere cronică. În alte variante, durerea este durere la defecare sau durere la urinare.

La o femeie aflată la premenopauză cu fibrom uterin, metodele discutate mai sus, cum ar fi, pentru tratarea unuia sau mai multor efecte secundare asociate cu administrarea unui antagonist de GnRH (cum ar fi, pierderea densităţii minerale osoase, simptome vasomotorii (cum ar fi, transpiraţii nocturne sau bufeuri), atrofie vulvovaginală, uscăciune vaginală sau durere de cap), sau pentru menţinerea profilului lipidic sau pentru menţinerea intervalului normal de glucoză, pot avea ca rezultat reducerea numărului de fibroame uterine, reducerea dimensiunii unuia sau mai multor fibroame uterine, sau prevenirea creşterii fibromului uterin, sau orice combinaţie a acestora, în timpul şi/sau după tratament. În unele variante de realizare, dimensiunea unuia sau mai multor fibroame uterine este redusă până la a fi nedetectabile, şi/sau numărul de fibroame uterine este redus până la zero. Dimensiunea şi/sau numărul de fibroame uterine pot fi evaluate, de exemplu, prin ultrasunete transvaginale, ultrasunete abdominale, imagistică prin rezonanţă magnetică, tomografie computerizată sau laparoscopie. În unele variante de realizare, la o femeie aflată la premenopauză cu fibrom uterin simptomatic sau endometrioză simptomatică, endometrul la femeie este suprimat ca rezultat al tratamentului conform metodelor discutate mai sus, cum ar fi, pentru tratarea unuia sau mai multor efecte secundare asociate cu administrarea unui antagonist de GnRH (cum ar fi, pierderea densităţii minerale osoase, simptome vasomotorii (cum ar fi, transpiraţii nocturne sau bufeuri), atrofie vulvovaginală, uscăciune vaginală, oboseală, stare generală de rău sau dureri de cap), sau pentru menţinerea profilului lipidic sau menţinerea intervalului normal de glucoză.

Administrarea combinaţiei, aşa cum este prevăzut în metodele discutate mai sus, poate avea ca rezultat suprimarea producerii de estrogen ovarian la femeia aflată la premenopauză. De exemplu, în unele variante de realizare, după cel puţin 4 săptămâni consecutive, cel puţin 8 săptămâni consecutive, cel puţin 12 săptămâni consecutive sau cel puţin 16 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei, producerea de estrogen ovarian la femeia aflată la premenopauză este suprimată. În unele variante de realizare, după cel puţin 4 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei, producerea de estrogen ovarian la femeia aflată la premenopauză este suprimată. Suprimarea producerii de estrogen ovarian poate fi demonstrată prin niveluri sanguine de estrogen care se află în intervalul de postmenopauză, cum ar fi niveluri de estradiol < 20 pg/ml, la un subiect căruia îi este administrat Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia fără administrarea concomitentă a unui medicament de substituţie hormonală. Suprimarea producerii de estrogen ovarian la un subiect căruia îi sunt administrate concomitent Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un medicament de substituţie hormonală, care conţine estradiol, poate fi demonstrată prin niveluri sanguine de estradiol cuprinse între 20 şi 50 pg/mL. În unele variante de realizare, de exemplu, la femeile cărora le este administrată o doză mai mare de medicament de substituţie hormonală (care cuprinde, de exemplu, până la 5 mg de estradiol), suprimarea producerii de estrogen ovarian la o femeie la care au fost administrate concomitent Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un medicament de substituţie hormonală, poate fi demonstrat prin niveluri sanguine de estradiol cuprinse între 55 pg/mL şi 150 pg/mL. Suprimarea producerii de estrogen ovarian poate fi demonstrată, de asemenea, prin ultrasunete care arată că nu există foliculi ovarieni în creştere, şi/sau prin prezenţa amenoreei.

Metodele discutate mai sus pot avea ca rezultat o concentraţia serică de estradiol situată într-un anumit interval la femeia aflată la premenopauză. În unele variante de realizare, administrarea compoziţiei la femeia aflată la premenopauză are ca rezultat o concentraţie serică de estradiol, cuprinsă între aproximativ 20 pg/ml şi aproximativ 50 pg/ml, între dozele zilnice de combinaţie. În anumite variante de realizare, concentraţia serică de estradiol la femeia aflată la premenopauză este între aproximativ 20 pg/ml şi aproximativ 50 pg/ml între dozele zilnice de combinaţie după cel puţin 4 săptămâni consecutive, cel puţin 8 săptămâni consecutive sau cel puţin 12 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei. Într-o variantă de realizare, concentraţia serică de estradiol la femeia aflată la premenopauză este între aproximativ 20 pg/ml şi aproximativ 50 pg/ml între dozele zilnice de combinaţie după cel puţin 4 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei.

Administrarea combinaţiei, aşa cum este prevăzut în metodele discutate mai sus, poate avea ca rezultat suprimarea producerii de progesteron ovarian la femeia aflată la premenopauză. De exemplu, în unele variante de realizare, după cel puţin 4 săptămâni consecutive, cel puţin 8 săptămâni consecutive, cel puţin 12 săptămâni consecutive sau cel puţin 16 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei, producerea de progesteron ovarian la femeia aflată la premenopauză este suprimată. În unele variante de realizare, după cel puţin 4 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei, producerea de progesteron ovarian la femeia aflată la premenopauză este suprimată. Suprimarea producerii de progesteron ovarian poate fi demonstrată, de exemplu, prin niveluri sanguine de progesteron care sunt în intervalul de postmenopauză, de exemplu, niveluri de progesteron < 2 ng/ml, la o femeie căreia nu i-a fost administrat progesteron. Suprimarea producerii de progesteron ovarian poate fi demonstrată, de asemenea, prin ultrasunete care arată că nu există foliculi ovarieni în creştere, şi/sau prin prezenţa amenoreei.

Metodele discutate mai sus pot avea ca rezultat o concentraţia serică de progesteron situată într-un anumit interval la femeia aflată la premenopauză. În unele variante de realizare, administrarea combinaţiei are ca rezultat o concentraţie serică de progesteron la femeia aflată la premenopauză mai mică decât aproximativ 5 ng/ml, mai mică decât aproximativ 4 ng/ml, mai mică decât aproximativ 3 ng/ml, mai mică decât aproximativ 2 ng/ml sau mai mică decât aproximativ 1 ng/ml între dozele zilnice de combinaţie. În anumite variante de realizare, concentraţia serică de progesteron la femeia aflată la premenopauză este mai mică decât aproximativ 5 ng/ml între dozele zilnice de combinaţie, după cel puţin 4 săptămâni consecutive, cel puţin 8 săptămâni consecutive sau cel puţin 12 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei. Într-o variantă de realizare, concentraţia serică de progesteron la femeia aflată la premenopauză este mai mică decât aproximativ 5 ng/ml între dozele zilnice de combinaţie, după cel puţin 4 săptămâni consecutive de administrare a combinaţiei.

În unele variante de realizare a oricăreia dintre metodele de mai sus, administrarea combinaţiei are ca rezultat orice combinaţie de suprimare a producerii de estrogen ovarian la femeia aflată la premenopauză, suprimare a producerii de progesteron ovarian la femeia aflată la premenopauză, sau o concentraţie serică de progesteron la femeia aflată la premenopauză mai mică decât aproximativ 5 ng/mL între dozele zilnice de combinaţie, aşa cum este descris mai sus.

Oricare dintre combinaţiile descrise aici poate fi adecvată pentru tratarea simptomelor şi/sau afecţiunilor descrise mai sus.

Medicamentul de substituţie hormonală cuprinde 0,01 mg până la 5 mg de un progestin. De exemplu, în unele variante de realizare, medicamentul de substituţie hormonală cuprinde aproximativ 0,01 mg, aproximativ 0,05 mg, aproximativ 0,1 mg, aproximativ 0,5 mg, aproximativ 0,75 mg, aproximativ 1 mg, aproximativ 1,25 mg, aproximativ 1,5 mg, aproximativ 2 mg, aproximativ 2,25 mg, aproximativ 2,5 mg, aproximativ 2,75 mg, aproximativ 3,0 mg, aproximativ 3,25 mg, aproximativ 3,5 mg, aproximativ 3,75 mg, aproximativ 4,0 mg, aproximativ 4,25 mg, aproximativ 4,5 mg, aproximativ 4,75 mg sau aproximativ 5 mg de un progestin. În unele variante de realizare, medicamentul de substituţie hormonală cuprinde 0,1 mg până la 0,5 mg de un progestin, de exemplu, aproximativ 0,1 mg, aproximativ 0,2 mg, aproximativ 0,3 mg, aproximativ 0,4 mg sau aproximativ 0,5 mg de un progestin. În unele variante de realizare, progestinul este o sare de noretindronă, de exemplu, acetat de noretindronă. În anumite variante de realizare, medicamentul de substituţie hormonală cuprinde aproximativ 0,5 mg de acetat de noretindronă. În alte variante de realizare, combinaţia cuprinde între 0,625 mg până la 5 mg de acetat de nomegestrol sau 0,05 mg până la 0,5 mg de levonorgestrel sau 0,5 până la 5 mg de dienogest.

Combinaţia de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală poate fi administrată oral o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză timp de cel puţin 24 de săptămâni consecutive, cel puţin 36 de săptămâni consecutive, cel puţin 48 de săptămâni consecutive, cel puţin 72 de săptămâni consecutive, sau cel puţin 96 de săptămâni consecutive, în cadrul metodei de tratare a simptomelor şi/sau afecţiunilor descrise mai sus, cum ar fi, pentru tratarea unuia sau mai multor efecte secundare asociate cu administrarea unui antagonist de GnRH (cum ar fi, pierderea densităţii minerale osoase, simptome vasomotorii (cum ar fi, transpiraţii nocturne sau bufeuri), atrofie vulvovaginală, uscăciune vaginală, oboseală, stare de rău sau durere de cap), sau pentru menţinerea profilului lipidic sau pentru menţinerea intervalului normal de glucoză.

În unele variante de realizare, după administrarea dozelor de 40 mg pe zi timp de 28 de zile consecutive de Compus 1, şi a 0,01 mg până la 5 mg pe zi de cel puţin unul dintre un estrogen şi un progesteron, pierderea densităţii minerale osoase este redusă la minimum. În unele variante de realizare, este administrată o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1.

Aici sunt furnizate metode de tratare a unuia sau mai multor efecte secundare asociate cu administrarea de antagonişti de GnRH. Efectele secundare suplimentare asociate cu administrarea unui antagonist de GnRH includ simptome vasomotorii, bufeuri, uscăciune vaginală şi scăderea libidoului.

Într-o variantă de realizare, Compusul 1, este administrat concomitent cu un medicament, posibil ca forme de dozare orală separate, pentru a contracara orice scădere a libidoului cauzată de antagonistul GnRH şi, de preferinţă, într-o formă de dozare orală cu combinaţie fixă. Astfel de medicamente pentru creşterea libidoului feminin permit subiectului să menţină activitatea sexuală în timpul perioadei de tratament. Aceste medicamente includ agonişti ai receptorilor de 5-HT1a, cum ar fi flibanserina. Similar cu compus 1, flibanserina este administrată oral o dată pe zi. Într-o altă variantă de realizare, un agonist al receptorului de 5-HT1a, cum ar fi flibanserina, este administrat concomitent cu medicamentul de substituţie hormonală şi cu compus 1, posibil ca forme de dozare orală separate şi, de preferinţă, într-o formă de dozare orală cu combinaţie fixă. În unele variante de realizare, o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este administrată concomitent cu medicamentul.

Într-o variantă de realizare, Compusul 1 este administrat concomitent cu cel puţin un compus pentru reducerea incidenţei bufeurilor la subiecţi, posibil ca forme de dozare orale separate şi, de preferinţă, într-o formă de dozare orală cu combinaţie fixă. Într-o variantă de realizare, cel puţin un compus pentru reducerea bufeurilor este selectat din grupul constând din gabapentin, pregabalin, venlafaxină, fluoxetină, paroxetină, aspirină (incluzând aspirina cu acoperire enterică şi non-enterică) şi antagonişti ai receptorului de NK3. Într-o altă variantă de realizare, cel puţin un compus pentru reducerea bufeurilor este administrat concomitent cu compus 1 şi cu medicamentul de substituţie hormonală, posibil ca forme de dozare orale separate şi, de preferinţă, într-o formă de dozare orală cu combinaţie fixă. În unele variante de realizare, o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este administrată concomitent cu compusul.

Într-o variantă de realizare, pot fi furnizate beneficii pentru inimă prin metodele de tratament din această dezvăluire. De asemenea, metodele de tratament din această dezvăluire pot fi utile în protocoalele de reatribuire sexuală / tranziţie între sexe. În plus, metodele de tratament din această dezvăluire pot fi utile pentru păstrarea fertilităţii în timpul chimioterapiei.

Efectele secundare suplimentare asociate cu administrarea unui antagonist de GnRH pot include simptome vasomotorii, bufeuri, uscăciune vaginală şi scăderea libidoului.

VIII. Compoziţii farmaceutice

Unele dintre metodele furnizate aici cuprind administrarea la o femeie aflată la premenopauză a unei combinaţii de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală. Aceste metode includ tratarea unuia sau mai multora dintre fibrom uterin, endometrioză, adenomioză; sângerare menstruală abundentă; durere asociată cu fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză; sau a unei femei aflate la premenopauză cu fibrom uterin simptomatic sau cu endometrioză. Metodele pot include, de asemenea, menţinerea densităţii minerale osoase; tratarea bufeurilor, a transpiraţiilor nocturne sau a altor simptome vasomotorii; menţinerea uneia sau a ambelor dintre profil lipidic şi intervalul de glucoză din sânge; tratarea uneia sau a ambelor dintre atrofia vulvovaginală sau uscăciunea vaginală; tratarea oboselii sau stării de rău; tratarea durerii de cap; sau o metodă de contracepţie la o femeie aflată la premenopauză care este tratată pentru unu sau mai multe dintre fibrom uterin, endometrioză, adenomioză sau sângerare menstruală abundentă. Metodele pot include, în plus, obţinerea amenoreei, prevenirea avortului spontan, îmbunătăţirea fertilităţii, sau tratarea anemiei.

Combinaţia administrată în oricare dintre metodele descrise aici poate fi o formă de dozare unică sau poate cuprinde forme de dozare separate care sunt administrate concomitent. Formele de dozare separate pot fi forme fizice separate, de exemplu, două, trei, patru, cinci sau mai multe tablete separate. De exemplu, în unele variante de realizare, combinaţia cuprinde o tabletă care cuprinde Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; şi o a doua tabletă care cuprinde medicamentul de substituţie hormonală (de ex., estradiol şi NETA); sau o a doua şi o a treia tabletă care cuprind medicamentul de substituţie hormonală (de ex., o a doua tabletă care cuprinde estradiol şi o a treia tabletă care cuprinde NETA).

Administrarea concomitentă a formelor de dozare separate poate include administrarea în acelaşi timp sau aproape în acelaşi timp, de exemplu, administrarea formelor de dozare separate în intervalul de 30 de minute sau mai puţin una faţă de cealaltă, în intervalul de 20 de minute sau mai puţin una faţă de cealaltă, la 15 minute sau mai puţin una faţă de cealaltă, la 10 minute sau mai puţin una faţă de cealaltă, sau la 5 minute sau mai puţin unul de celălalt.

În conformitate cu această dezvăluire, sunt furnizate mai multe metode care includ tratarea fibromului uterin la un subiect, reducerea pierderii de sânge menstrual asociată cu fibromul uterin, sau obţinerea amenoreei la un subiect, suprimarea hormonilor sexuali la un subiect sau reducerea pierderii densităţii minerale osoase la un subiect cauzată de administrarea unui antagonist de GnRH, reducerea simptomelor vasomotorii sau a bufeurilor la un subiect, şi reducerea simptomelor de scădere a libidoului la un subiect. Toate aceste metode pot fi, în unele variante de realizare, de lungă durată, de exemplu, perioade de zile consecutive de 48 de săptămâni sau mai mult, de exemplu, perioade de zile consecutive de 52 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 76 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 104 săptămâni sau mai mult, sau perioade de zile consecutive de 128 de săptămâni sau mai mult.

Medicamentul de substituţie hormonală este uneori denumit adăugat în timpul tratamentului sau terapie de substituţie hormonală cu adăugare în timpul tratamentului. Administrarea concomitentă a medicamentului de substituţie hormonală poate atenua sau evita unu sau mai multe efecte secundare sau simptome asociate în mod normal cu un antagonist de GnRH, cum ar fi pierderea densităţii minerale osoase şi simptome vasomotorii sau bufeuri. Medicamentul de substituţie hormonală este administrat concomitent cu compus 1, posibil ca o formă de dozare orală separată, sau într-o formă de dozare orală cu combinaţie fixă.

În special, combinaţia cu doză fixă, terapia de dozare orală, în comparaţie cu formele de dozare separate care sunt administrate concomitent, poate ajuta la asigurarea administrării corecte, atât Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, cât şi a medicamentului (medicamentelor) de substituţie hormonală şi în rapoartele corecte. În special, combinaţia fixă, terapia cu forme de dozare orală, poate îmbunătăţi acomodarea pacientului. În plus, combinaţia fixă, forma de dozare orală, poate îmbunătăţi rezultatele pentru pacient, ajutând la asigurarea faptului că terapia cu adăugare în timpul tratamentului este întotdeauna luată pentru a aborda efectele secundare cunoscute, cum ar fi pierderea densităţii minerale osoase şi bufeurile. În plus, combinaţia fixă, forma de dozare orală, poate furniza un avantaj faţă de terapiile care nu pot fi administrate o dată pe zi ca o formă de dozare unică combinată sau sub formă de pilulă. Încă în plus, această terapie optimă poate permite o începere şi o oprire rapidă în timpul tratamentului intermitent, poate ajuta la menţinerea activităţii sexuale a femeii şi poate ajuta la păstrarea fertilităţii pe viitor. În plus, nivelurile de estradiol ale femeii pot fi controlate în timpul unui astfel de tratament.

În unele variante de realizare, poate fi important pentru terapie (de ex., tratamentul fibromului uterin, endometriozei, adenomiozei, sângerării menstruale abundente sau al durerii pelviene) ca Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un medicament de substituţie hormonală să fie combinate la fiecare administrare. Eficacitatea tratamentului cu antagonist de GnRH, fără efectele adverse ale unei stări hipoestrogenice, poate necesita din partea pacientului ingestia constant şi corectă a Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, cât şi a medicamentului de substituţie hormonală, fără ca acestea să fie luate accidental, fie singure, fie într-un raport incorect. Astfel, pentru a ajuta la asigurarea unui astfel de tratament, poate fi foarte benefic un mod de administrare a unei singure formulări de Compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi a medicamentului de substituţie hormonală. Astfel, Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi medicamentul de substituţie hormonală pot fi administrate ca o formă de dozare unică. În mod alternativ, Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi medicamentul de substituţie hormonală pot fi administrate ca o combinaţie de forme de dozare separate, de exemplu, la intervalul de 15 minute una faţă de cealaltă. Formele de dozare separate pot cuprinde forme fizice separate, de exemplu, 2 tablete separate, în care o tabletă cuprinde Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, iar cealaltă tabletă cuprinde medicamentul de substituţie hormonală.

În conformitate cu această dezvăluire, sunt furnizate mai multe metode care includ: o metodă de tratare a endometriozei la un subiect; o metodă de reducere a durerii asociate cu endometrioza la un subiect, incluzând durere pelviană nemenstruală, dismenoree şi dispareunie; o metodă de reducere a sângerării menstruale asociate cu endometrioză, sau obţinerea amenoreei la un subiect; o metodă de suprimare a hormonului sexual la un subiect; o metodă de reducere a pierderii de densitate minerală osoasă la un subiect cauzată de administrarea unui antagonist de GnRH la subiect; metode pentru reducerea simptomelor vasomotorii sau a bufeurilor la un subiect; şi o metodă de reducere a simptomelor de scădere a libidoului la un subiect. Metodele includ administrarea la subiect a aproximativ 40 mg pe zi de Compus 1. În unele variante de realizare, este administrată o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1. În ceea ce priveşte metoda de suprimare a hormonului sexual la un subiect, hormonul sexual este, de preferinţă, estradiolul. În plus, hormonul luteinizant (LH) şi hormonul foliculostimulant (FSH) pot fi suprimaţi la subiect în plus faţă de estradiol. În plus, poate fi suprimată la subiect o creştere a progesteronului după ovulaţie.

În consecinţă, combinaţia fixă, forma de dozare orală sau produsul, în comparaţie cu formele de dozare separate care sunt administrate concomitent, poate asigura administrarea corectă atât a Compusului 1, cât şi a medicamentului de substituţie hormonală. Mai mult decât atât, formele de dozare orală din prezenta dezvăluire care au Compus 1 în cantitatea de dozare dorită de 40 mg, şi medicamentul de substituţie hormonală într-o cantitate de cel mult 5 mg, pot fi o soluţie pentru tratamentul pe termen lung al fibromului uterin sau al endometriozei. în alte variante de realizare, o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este administrată concomitentă cu un medicament de substituţie hormonală.

În unele variante de realizare, aşa cum este utilizat aici, formele de dozare orală sunt preparate solide (incluzând semi-solide), incluzând, dar fără a se limita la, tablete, capsule, caplete, pilule, granule, pelicule cu dizolvare orală, pastile, gume şi pulberi. De preferinţă, forma de dozare orală este o tabletă sau o capsulă.

A. Medicament de substituţie hormonală

Medicamentul de substituţie hormonală în combinaţie fixă, formă de dozare orală, poate fi o singură componentă, şi anume un progesteron. Progestogenii includ, dar nu se limitează la, progesteron şi progestine sintetice, cum ar fi acetat de noretindronă (cunoscut, de asemenea, ca acetat de noretisteron sau NETA), norgestimat, norgestrel, levonorgestrel, drospirenonă, medroxiprogesteron, ciproteronă, desogestrel şi etonogestrel. Într-o variantă de realizare, medicamentul de substituţie hormonală este NETA.

Medicamentul de substituţie hormonală are un estrogen - estradiol. Un estrogen include, dar nu se limitează la, estrogeni steroidieni, cum ar fi estradiol, estronă, estriol, estetrol, esteri de estradiol, cum ar fi cipionat, valerat de estradiol, acetat de estradiol şi benzoat de estradiol, etinil estradiol şi derivaţi, cum ar fi mestranol, moxestrol şi quinestrol, şi alţi estrogeni, cum ar fi metilestradiol. Estrogenul din medicamentul de substituţie hormonală poate fi, de asemenea, un estrogen nesteroidian incluzând, dar fără a se limita la, estrogeni stilbestrol. În forma de dozare orală sau în produsul care are 40 mg de compus 1, estrogenul poate fi prezent la 0,1 până la 2 mg.

Medicamentul de substituţie hormonală preferat este un estrogen, un progesteron, sau o combinaţie a acestora. Într-o altă variantă de realizare preferată, estrogenul este estradiol, iar progesteronul este NETA. În alte variante de realizare, estrogenul este un echivalent de estradiol.

Doza specifică de medicament de substituţie hormonală poate fi dependentă de estrogenul şi/sau progestagenul particular utilizat. Atunci când medicamentul de substituţie hormonală în forma de dozare fixă este doar un progesteron, cantitatea de medicament de substituţie hormonală nu poate fi mai mare decât 5 mg, de exemplu, de la 0,01 mg până la 5 mg. Într-o variantă de realizare, medicamentul de substituţie hormonală este de 0,05 mg până la 2,5 mg. Într-o variantă de realizare a prezentei dezvăluiri, în care produsul combinat cu doză fixă este recomandat pentru utilizare în tratarea fibromului uterin şi medicamentul de substituţie hormonală este doar NETA, NETA poate fi prezent într-o cantitate de până la 5 mg.

Atunci când medicamentul de substituţie hormonală în forma de dozare fixă este o combinaţie de estrogen şi progesteron, într-o variantă de realizare, doza fixă de 40 mg de compus 1 este administrată concomitentă cu o combinaţie de 0,1 până la 2 mg de estradiol şi 0,1 până la 0,5 mg de NETA. Într-o altă variantă de realizare, 40 mg de Compus 1 sunt administrate concomitent cu o combinaţie de 2 mg de estradiol şi 0,5 mg de NETA. Într-o altă variantă de realizare, cele 40 mg de Compus 1 sunt administrate concomitent cu o combinaţie de 1,5 mg de estradiol şi 0,5 mg de NETA. Într-o variantă de realizare preferată, 40 mg de Compus 1 sunt administrate concomitent cu o combinaţie de 1 mg de estradiol şi 0,5 mg de NETA. Într-o altă variantă de realizare, medicamentul de substituţie hormonală este o combinaţie de 0,5 mg de estradiol şi 0,1 mg de NETA. În unele variante de realizare, o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este administrată concomitent cu medicamentul de substituţie hormonală.

În unele variante de realizare, estradiolul şi NETA pot fi administrate o dată pe zi şi timp de aceeaşi perioadă ca şi compusul 1. Ca şi în cazul compusului 1, estradiolul şi NETA pot fi utilizate pentru administrare pe termen lung, de exemplu, perioade de zile consecutive de 48 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 76 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 104 săptămâni sau mai mult, sau perioade de zile consecutive de 128 de săptămâni sau mai mult.

Se prevede că, în plus faţă de medicamentele de substituţie hormonală indicate mai sus, pot fi utilizate şi alte ingrediente pentru a atenua sau a evita efectele secundare asociate în mod normal cu un antagonist de GnRH. De exemplu, suplimentarea cu calciu, calcitonină, suplimentarea cu vitamina D, stronţiul sau terapiile, cum ar fi, bifosfonaţii, pot fi administrate concomitent cu forma de dozare orală pentru a minimiza pierderea densităţii minerale osoase care poate să apară ca urmare a utilizării antagonistului de GnRH.

În variantele de realizare pentru tratamentul fibromului uterin, astfel de posibile alte ingrediente pot include: un modulator selectiv al receptorului de estrogen (SERM), un modulator selectiv al receptorului de progesteron (SPRM), un promotor de dopamină, şi silibină. În unele variante de realizare, pentru a furniza exemple, dar care nu sunt limitative, SERM poate fi raloxifen, SPRM poate fi vilaprisan, asoprisnil sau acetat de ulipristal, şi promotorul de dopamină poate fi bromocriptină.

O doză de 1 mg de estrogen poate fi suficientă pentru a proteja împotriva pierderii densităţii minerale osoase. Totuşi, datorită efectelor cardioprotectoare furnizate de estrogen, pacienţii tineri care primesc o doză mică de estrogen, şi anume, o doză de 1 mg de estrogen, se pot confrunta cu un risc cardiovascular crescut, în special, în cazul administrării pe termen lung a medicamentului de substituţie hormonală. În plus, femeile în vârstă de 20 şi 30 de ani care primesc doze de 1 mg de estrogen timp de o perioadă lungă de timp pot risca insuficienţă ovariană prematură din cauza nivelurilor scăzute de estrogen. Din aceste motive, pentru femeile tinere poate fi necesară o doză de peste 1 mg de estrogen şi, eventual, până la 2 mg de estrogen, pentru a se proteja împotriva acestor efecte adverse. Pentru astfel de pacienţi, medicii pot începe administrarea de estrogen de la 1 mg şi pot creşte o astfel de doză, eventual până la 2 mg de estrogen, atâta timp cât simptomele subiectului (de ex., durere asociată cu endometrioză, incluzând durere pelviană nonmenstruală, dismenoree şi dispareunie; HMB; dureri asociate cu fibromul uterin, sau adenomioză) nu apar din nou. Pentru femeile tinere, cu cât este mai mare doza tolerabilă de medicament de substituţie hormonală, cu atât este mai mare impactul aşteptat asupra sănătăţii osoase şi cardiovasculare. Simptomele hipoestrogenice pot conduce la pierde de densitate minerală osoasă, simptome vasomotorii, oboseală, stare de rău şi dureri de cap. Pot exista unii pacienţi pentru care un medicament de substituţie hormonală care conţine până la 2 mg de estradiol tratează mai adecvat unu sau mai multe simptome hipoestrogenice, faţă de un medicament de substituţie hormonală care conţine 1 mg sau mai puţin estradiol.

B. Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia

Combinaţia cuprinde aproximativ 40 mg de Compus 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Aceste metode includ tratarea unuia sau mai multora dintre fibrom uterin, endometrioză, adenomioză; sângerare menstruală abundentă; sau durere asociată cu fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză la o femeie aflată la premenopauză. Metodele pot include, de asemenea, menţinerea densităţii minerale osoase; tratarea bufeurilor, transpiraţiilor nocturne sau a altor simptome vasomotorii; menţinerea uneia sau a ambelor dintre profil lipidic şi intervalul de glucoză din sânge; tratarea uneia sau a ambelor dintre atrofie vulvovaginală sau uscăciune vaginală; tratarea oboselii sau a stării de rău; tratarea dureri de cap; sau o metodă de contracepţie la o femeie aflată la premenopauză care este tratată pentru unu sau mai multe dintre fibrom uterin, endometrioză, adenomioză sau sângerare menstruală abundentă. Metodele pot include, în plus, obţinerea amenoreei, prevenirea avortului spontan, îmbunătăţirea fertilităţii sau tratarea anemiei.

Trebuie remarcat faptul că 40 mg, în loc de 10 mg sau 20 mg, de Compus 1 sunt preferate, deoarece pot fi suficient de eficiente pentru a răspunde nevoilor majorităţii pacienţilor care vor avea, eventual, nevoie de tratament. Cu alte cuvinte, dacă se utilizează 10 mg sau 20 mg de Compus 1, astfel de doze pot furniza un tratament satisfăcător doar pentru o minoritate de pacienţi pentru tratarea fibromului uterin sau a endometriozei sau a altor simptome şi afecţiuni descrise mai sus. O proporţie de răspuns complet la astfel de doze s-a dovedit a fi de 21-44% pentru fibromul uterin şi, prin urmare, poate să nu constituie un tratament eficient pentru majoritatea pacienţilor. O proporţie de răspuns complet la astfel de doze poate să nu constituie un tratament eficient pentru majoritatea pacienţilor cu endometrioză. În unele variante de realizare, este administrată o cantitate corespondentă de o sare farmaceutică a Compusului 1.

Într-o altă variantă de realizare, Compusul 1 poate fi administrat sub forma unei pelicule subţiri cu dizolvare orală care: 1) aderă la interiorul obrazului unui pacient; 2) se dizolvă pe limba pacientului; sau 3) este sublinguală, adică este plasată sub limba pacientului.

În unele variante de realizare, raportul în greutate dintre Compusul 1 şi medicamentul de substituţie hormonală poate fi de la 10:01 până la 10:5 sau de la 60:0,01 până la 60:5. În anumite variante de realizare, raportul în greutate al dozei poate fi de la 40:0,01 până la 40:5. În unele variante de realizare, este administrată o cantitate corespondentă de o sare farmaceutică a Compusului 1.

În funcţie de unu sau mai multe dintre următoarele: severitatea simptomelor, vârsta subiectului, greutatea şi sensibilitatea, pot fi modificate durata şi intervalele de administrare. Cu toate acestea, pentru utilizare în tratamentul fibromului uterin sau al endometriozei, doza zilnică poate fi o cantitate fixă, cel mai preferabil, 40 mg, care este administrată, de preferinţă, o dată pe zi. Pentru utilizare în tratamentul adenomiozei sau sângerării menstruale abundente, doza zilnică poate fi o cantitate fixă, cel mai preferabil, 40 mg, care este administrată, de preferinţă, o dată pe zi.

C. Excipienţi

Formele de dozare orală pot fi preparate solide (incluzând semisolide), incluzând, dar fără a se limita la, tablete, capsule, caplete, pilule, pastile, gume, granule şi pulberi. De preferinţă, forma de dozare orală este o tabletă sau o capsulă. Forma de dozare orală poate cuprinde Compus 1 şi un excipient acceptabil farmaceutic. În unele variante de realizare, forma de dozare orală cuprinde o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 şi un excipient acceptabil farmaceutic.

Excipienţii esenţiali pot fi un amestec de excipienţi, şi cantităţi care optimizează eficacitatea formulării. Următorii sunt excipienţi de bază şi includ diverşi excipienţi organici sau anorganici sau substanţe purtătoare, incluzând, dar fără a se limita la, una sau mai multe materiale de umplutură sau diluanţi, lubrifianţi, lianţi, surfactanţi, modificatori de pH, îndulcitori, arome şi dezintegranţi. Poate exista o peliculă de acoperire cu aditivi farmaceutici, incluzând, dar fără a se limita la, unu sau mai mulţi formatori de peliculă, baze de acoperire, aditivi de acoperire, plastifianţi, acizi organici, pigmenţi sau antioxidanţi, agenţi de protecţie împotriva luminii, adjuvanţi de curgere sau agenţi de lustruire, şi coloranţi.

Diluanţii pentru utilizare în prezenta dezvăluire includ materiale organice şi materiale anorganice incluzând, dar fără a se limita la, dextroză, lactoză, manitol, D-manitol (de ex., PEARLITOL 50C, PEARLITOL 100SD, PEARLITOL 200SD, PEARLITOL 300 DC, şi PEARLITOL 400DC), amidon de sodiu, zaharoză, fosfat de calciu, fosfat de calciu anhidru, carbonat de calciu precipitat, sulfat de calciu, carbonat de calciu, silicat de calciu, sorbitol, amidon de porumb, amidon de cartofi, amidon de grâu, amidon de orez, amidon parţial pregelatinizat, amidon pregelatinizat, amidon poros, şi amidon de carbonat de calciu. În unele variante de realizare, diluantul este manitol.

Diluanţii sau materialele de umplutură pentru utilizare în prezenta dezvăluire pot include materiale organice şi materiale anorganice, incluzând, dar fără a se limita la, hidroxipropilceluloză, celuloză cristalină (de ex., CEOLUS KG-802 (calitate: KG-802) şi CEOLUS PH-302 (calitate: PH). -302)), celuloză cristalină (particule), celuloză cristalină (particule fine), celuloză microcristalină, hidroxipropilmetilceluloză (de ex., hipromeloză 2910), amidon, gelatină, zaharoză, dextrină, lactoză, povidonă (polivinilpirolidonă), copolividonă, salcâm, alginat de sodiu, şi carboximetilceluloză. În unele variante de realizare, diluantul este D-manitol. În unele variante de realizare, diluantul este celuloză microcristalină. În unele variante de realizare, diluantul este lactoză.

Lianţii pentru utilizare în prezenta dezvăluire includ, dar nu se limitează la, hidroxipropilceluloză, celuloză cristalină (de ex., CEOLUS KG-802 (calitate: KG-802) şi CEOLUS PH-302 (calitate: PH-302)), celuloză cristalină (particule), celuloză cristalină (particule fine), celuloză microcristalină, hidroxipropilmetilceluloză (de ex., hipromeloză 2910), amidon, gelatină, zaharoză, dextrină, lactoză, povidonă (polivinilpirolidonă) şi copolividonă. Gumele naturale şi sintetice care pot fi utilizate ca lianţi includ, dar nu sunt limitate la, salcâm, alginat de sodiu şi carboximetilceluloză. În unele variante de realizare, liantul este hidroxipropilmetilceluloză. În unele variante de realizare, liantul este hidroxipropilceluloză.

Dezintegranţii pentru utilizare în prezenta dezvăluire includ, dar nu se limitează la, polimeri reticulaţi, cum ar fi polivinilpirolidonă reticulată (crospovidonă), carboxilmetil celuloză de sodiu reticulată (croscarmeloză sodică), carmeloză de sodiu reticulată, celuloză microcristalină, carboximetil celuloză, carboxilmetilceluloză de calciu, amidon carboximetilic de sodiu, şi amidon glicolat de sodiu. Dezintegranţi suplimentari pentru utilizare în prezenta dezvăluire includ, dar nu se limitează la, amidon de porumb, amidon carboximetilic de sodiu, hidroxipropilceluloză slab substituită (L-HPC), amidon hidroxipropilic şi metasilicat de magneziu aluminiu. În unele variante de realizare, agentul de dezintegrare este amidon glicolat de sodiu. În unele variante de realizare, dezintegrantul este carboxilmetil celuloză de sodiu reticulată.

Lubrifianţii pentru utilizare în prezenta dezvăluire includ, dar nu se limitează la, stearat de magneziu; acid stearic; stearil fumarat de sodiu; citrat de trietil; lubrifianţi anorganici, şi anume talc, dioxid de siliciu coloidal şi dioxid de siliciu pirogenic; lubrifianţi polimerici, cum ar fi polietilenglicol, PEG 4000 şi PEG 6000; uleiuri minerale; şi uleiuri vegetale hidrogenate. Totuşi, pot fi utilizaţi alţi compuşi, cum ar fi acizi graşi şi săruri metalice ale acestora, esteri ai acizilor graşi şi săruri ale acestora, ceruri organice, polimeri şi substanţe anorganice. Acizii graşi utili includ, dar nu sunt limitaţi la, acid lauric, acid palmitic şi acid stearic. Sărurile metalice utile includ, dar nu sunt limitate la, cele de calciu, magneziu şi zinc. Esterii acizilor graşi utili includ, dar nu sunt limitaţi la, esteri de gliceridă, cum ar fi monostearat de gliceril, tribehenat de gliceril, palmitostearat de gliceril şi dibehenat de gliceril. Esterii de zahăr utili includ, dar nu se limitează la, esteri de zaharoză ai acizilor graşi, monostearat de sorbitan şi monopalmitat de zaharoză. Sărurile utile ale acestora includ, dar nu se limitează la, oleat de sodiu, benzoat de sodiu, acetat de sodiu, lauril sulfat de magneziu şi lauril sulfat de sodiu. În unele variante de realizare, lubrifianţii includ stearat de magneziu, stearat de calciu, talc şi silice coloidală. În unele variante de realizare, lubrifiantul este stearat de magneziu. Aşa cum este utilizat aici, polietilenglicolul este un termen generic de compuşi reprezentaţi prin formula H(OCH2CH2)nOH, în care n este un număr natural (compusul, în care n este cel puţin de 2000, este denumit uneori polietilenoxid).

Exemple de coloranţi utilizaţi în formulările din dezvăluire includ, dar nu se limitează la, coloranţi alimentari, cum ar fi colorantul alimentar galben nr. 5, colorantul alimentar roşu nr. 2, colorantul alimentar albastru nr. 2 şi altele asemenea, coloranţii pentru lacurile alimentare, oxid feric roşu şi oxid feric galben.

Exemple de modificatori de pH utilizaţi în formulările din dezvăluire includ, dar nu se limitează la, acid citric sau o sare a acestuia, acid fosforic sau o sare a acestuia, acid carbonic sau o sare a acestuia, acid tartaric sau o sare a acestuia, acid fumaric sau o sare a acestuia, acid acetic sau o sare a acestuia, şi aminoacid sau o sare a acestuia.

Exemple de surfactanţi utilizaţi în formulările din dezvăluire includ, dar nu se limitează la, lauril sulfat de sodiu, polisorbat 80, polioxietilen (160) şi polioxipropilen (30)glicol.

Exemple de îndulcitori utilizaţi în formulările din dezvăluire includ aspartam (denumire comercială), acesulfam de potasiu, sucraloză, taumatină, zaharină sodică şi glicirizinat de dipotasiu.

Exemple de arome utilizate în formulările din dezvăluire includ mentol, ulei de mentă, ulei de lămâie şi vanilină.

În unele variante de realizare, pigmenţii pentru utilizare aici includ, dar nu sunt limitaţi la, dioxid de titan.

În unele variante de realizare, formatorul de peliculă / baza de peliculă de acoperire este o bază de acoperire cu zahăr. Bazele de acoperire cu zahăr pentru utilizare aici includ, dar nu se limitează la, zaharoză în combinaţie cu unu sau mai multe dintre talc, carbonat de calciu precipitat, gelatină, gumă arabică, pullulan sau ceară de carnauba.

În unele variante de realizare, formatorul de peliculă / baza de peliculă de acoperire este o bază de acoperire cu peliculă solubilă în apă. Bazele de acoperire cu peliculă solubile în apă pentru utilizare aici includ, dar nu se limitează la, polimeri de celuloză cum ar fi hidroxipropilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză (de ex., hipromeloza 2910, TC-5), hidroxietilceluloză, metilhidroxietilceluloză, şi altele asemenea; polimeri sintetici, cum ar fi acetaldietilaminoacetat polivinilic, copolimer E de aminoalchilmetacrilat, polivinilpirolidonă, şi altele asemenea; şi polizaharide, cum ar fi pullulan şi altele asemenea. În unele variante de realizare, baza de acoperire cu peliculă solubilă în apă este hidroxipropilmetilceluloză (de ex., hipromeloză 2910, TC-5). În unele variante de realizare, baza formatorului de peliculă / peliculei de acoperire este hidroxipropilmetilceluloză (HPMC). În unele variante de realizare, hidroxipropilmetilceluloza este hipromeloză 2910.

În unele variante de realizare, formatorul de peliculă / baza de peliculă de acoperire cuprinde polimeri de celuloză, cum ar fi ftalat de hidroxipropilmetilceluloză, etilceluloză, succinat de acetat de hidroxipropilmetilceluloză, carboximetiletilceluloză, ftalat de acetat de celuloză, şi altele asemenea; polimeri ai acidului acrilic, cum ar fi copolimer L al acidului metacrilic, copolimer LD al acidului metacrilic, copolimer S al acidului metacrilic, copolimerul RS al aminoalchilmetacrilatului, suspensie de copolimer de acrilat de etil - metacrilat de metil, şi altele asemenea; şi substanţe existente în mod natural, cum ar fi şelac şi altele asemenea.

În unele variante de realizare, auxiliarul de curgere/ agentul de lustruire este ceara de carnauba.

În unele variante de realizare, coloranţii pentru utilizare aici includ, dar nu se limitează la, oxid feric. În unele variante de realizare, colorantul este oxid feric roşu. În unele variante de realizare, colorantul este oxid feric galben. În unele variante de realizare, colorantul este o combinaţie de oxid feric galben şi oxid feric roşu.

În unele variante de realizare, plastifianţii pentru utilizare aici includ, dar nu se limitează la, polietilenglicol (de ex., macrogol 6000), citrat de trietil, ulei de ricin, polisorbaţi, şi altele asemenea.

În unele variante de realizare, acizii organici pentru utilizare aici includ, dar nu sunt limitaţi la, acid citric, acid tartaric, acid malic, acid ascorbic, şi altele asemenea.

În unele variante de realizare, formulările orale din dezvăluire, cuprind cel puţin un excipient care îmbunătăţeşte stabilitatea menţinând în acelaşi timp capacitatea de încărcare. Formulările orale furnizate în această dezvăluire, care includ amidon glicolat de sodiu, pot avea o stabilitate îmbunătăţită şi o capacitate de încărcare mai mare cu Compus 1 sau cu o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Tabletele cu diferite doze de Compus 1 pot fi formulate într-o manieră proporţională cu doza. Adică, raportul în greutate dintre toţi excipienţii şi Compus 1 din forma de dozare este acelaşi pentru fiecare dintre doze (de ex., o doză de 10 mg conţine 50 mg de un prim excipient şi 1 mg de un al doilea excipient, şi o doză de 20 mg conţine 100 mg din primul excipient şi 2 mg din al doilea excipient). Într-o variantă de realizare, tabletele care conţin 10 mg până la 60 mg de Compus 1 pot fi formulate pentru a fi proporţionale cu doza la tableta de 40 mg cu biodisponibilitate ridicată. În unele variante de realizare, tableta care cuprind o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este preparată într-o manieră proporţională cu doza.

D. Formulări ilustrative

Într-o variantă de realizare a tratării fibromului uterin sau endometriozei, o formă de dozare orală ilustrativă poate fi utilizată într-o cantitate care include aproximativ 40 mg de compus 1. Într-o variantă de realizare pentru tratarea adenomiozei sau a sângerării menstruale abundente, o formă de dozare orală ilustrativă poate fi utilizată într-o cantitate care include aproximativ 40 mg de Compus 1. În anumite variante de realizare, este utilizată o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Mai mult, forma de dozare orală poate include în plus: de la 30,5 mg până la 183 mg de manitol (incluzând D-manitol); de la 10 mg până la 60 mg de celuloză microcristalină; de la 1,5 mg până la 9 mg de hidroxipropilceluloză; de la 2,5 mg până la 15 mg de croscarmeloză sodică; de la 0,5 mg până la 3 mg de stearat de magneziu; de la 1,78 mg până la 10,68 mg de hipromeloză 2910; de la 0,2 mg până la 1,2 mg de dioxid de titan; şi opţional, de la 0,02 mg până la 0,12 mg de oxid feric. Apa este îndepărtată în timpul prelucrării.

Într-o variantă de realizare, o formă de dozare orală ilustrativă include: 17,54% în greutate de Compus 1; 53,51% în greutate de manitol; 17,54% în greutate de celuloză microcristalină; 2,63% în greutate de hidroxipropilceluloză; 4,39% în greutate de croscarmeloză sodică; 0,88% în greutate de stearat de magneziu; 3,12% în greutate de hipromeloză 2910; 0,35% în greutate de dioxid de titan; şi 0,04% în greutate de oxid feric.

Într-o altă variantă de realizare a tratării fibromului uterin sau endometriozei, această dezvăluire furnizează o formă de dozare orală preferată pentru un astfel de tratament. Într-o altă variantă de realizare a tratării adenomiozei sau sângerării menstruale abundente, această dezvăluire furnizează o formă de dozare orală preferată pentru un astfel de tratament. Forma de dozare orală furnizată în această dezvăluire poate fi într-o cantitate care include aproximativ 40 mg de Compus 1. Mai mult, forma de dozare orală poate include, în plus: de la 12,75 mg până la 76,5 mg de manitol (incluzând D-manitol); de la 1,25 mg până la 7,5 mg de amidon glicolat de sodiu (Tipul A); de la 0,75 mg până la 4,5 mg de hidroxipropilceluloză; de la 0,25 mg până la 1,5 mg de stearat de magneziu; de la 0,89 mg până la 5,34 mg de hipromeloză 2910; de la 0,1 mg până la 0,6 mg de dioxid de titan; şi opţional, de la 0,01 mg până la 0,06 mg de oxid feric; şi o cantitate suficientă de ceară de carnauba. Apa poate fi îndepărtată în timpul prelucrării.

Într-o variantă de realizare, o formă de dozare orală furnizată în această dezvăluire include: 38,46% în greutate de compus 1; 49,04% în greutate de manitol; 4,81% în greutate de amidon glicolat de sodiu; 2,88% în greutate de hidroxipropilceluloză; 0,96% în greutate de stearat de magneziu; 3,42% în greutate de hipromeloză 2910; 0,38% în greutate de dioxid de titan; 0,04% în greutate de oxid feric; şi o cantitate suficientă de ceară de carnauba.

O formă de dozare orală ilustrativă include: 10 mg de compus 1, 30,5 mg de manitol (incluzând D-manitol), 10 mg de celuloză microcristalină, 1,5 mg de hidroxipropilceluloză, 2,5 mg de croscarmeloză sodică, 0,5 mg de stearat de magneziu, 1,78 mg de hipromeloză 2910, 0,2 mg de dioxid de titan şi, opţional, 0,02 mg de oxid feric. Apa poate fi îndepărtată în timpul prelucrării acestei forme de dozare orală ilustrativă.

Într-o altă variantă de realizare, o formă de dozare orală include: 40 mg de compus 1, 122 mg de manitol (incluzând D-manitol) (material de umplutură/diluant), 40 mg de celuloză microcristalină (material de umplutură/diluant), 6 mg de hidroxipropilceluloză (liant), 10 mg de croscarmeloză sodică (dezintegrant), 2 mg de stearat de magneziu (lubrifiant), 7,12 mg hipromeloză 2910 (agent de acoperire cu peliculă), 0,8 mg de dioxid de titan (pigment) şi, opţional, 0,08 mg de oxid feric (colorant). Apa poate fi îndepărtată în timpul prelucrării.

Încă o altă formă de dozare ilustrativă include: 10 mg de compus 1, 12,75 mg de manitol (incluzând D-manitol), 1,25 mg de amidon glicolat de sodiu (tip A), 0,75 mg de hidroxipropilceluloză, 0,25 mg de stearat de magneziu, 0,89 mg de hipromeloză 2910, 0,1 mg de dioxid de titan şi, opţional, 0,01 mg de oxid feric şi o cantitate suficientă de ceară de carnauba. Apa poate fi îndepărtată în timpul prelucrării.

Încă o altă formă de dozare orală preferată include: 40 mg de compus 1, 51 mg de manitol (incluzând D-manitol) (umplutură/diluant), 5 mg de amidon glicolat de sodiu (tip A) (dezintegrant), 3 mg de hidroxipropilceluloză (liant), 1 mg de stearat de magneziu (lubrifiant), 3,56 mg de hipromeloză 2910 (agent de acoperire cu peliculă), 0,4 mg de dioxid de titan (pigment) şi, opţional, 0,04 mg de oxid feric (colorant) şi o cantitate suficientă de ceară de carnauba (ajutor de curgere a tabletei/agent de lustruire). Apa poate fi îndepărtată în timpul prelucrării.

Încă o altă formă de dozare orală ilustrativă furnizată în această dezvăluire include: 10 mg de Compus 1; 12,75 mg de manitol; 1,25 mg de amidon glicolat de sodiu; 0,75 mg de hidroxipropilceluloză; 0,25 mg de stearat de magneziu; 0,89 mg de hipromeloză 2910; 0,1 mg de dioxid de titan; 0,01 mg de oxid feric; şi o cantitate suficientă de ceară de carnauba. Apa poate fi îndepărtată în timpul prelucrării.

O altă formă de dozare orală preferată furnizată în această dezvăluire include: 40 mg de Compus 1; 51 mg de manitol (material de umplutură/diluant); 5 mg de amidon glicolat de sodiu (dezintegrant); 3 mg de hidroxipropilceluloză (liant); 1 mg de stearat de magneziu (lubrifiant); 3,56 mg de hipromeloză 2910 (agent de acoperire cu peliculă); 0,4 mg de dioxid de titan (pigment); 0,04 mg de oxid feric (colorant); şi o cantitate suficientă de ceară de carnauba (ajutor de curgere a tabletei/agent de lustruire). Solventul (cum ar fi apa) poate fi îndepărtat în timpul prelucrării.

Oricare dintre formele de dozare orală ilustrative poate fi utilizată în oricare dintre metodele furnizate aici. Aceste metode pot include tratarea unuia sau mai multora dintre fibrom uterin, endometrioză, adenomioză; sângerare menstruală abundentă; sau durere asociată cu fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză la o femeie aflată la premenopauză. Metodele pot include, de asemenea, menţinerea densităţii minerale osoase; tratarea bufeurilor, transpiraţiilor nocturne sau a altor simptome vasomotorii; menţinerea uneia sau a ambelor dintre profil lipidic şi intervalul de glucoză din sânge; tratarea uneia sau a ambelor dintre atrofie vulvovaginală sau uscăciune vaginală; tratarea oboselii sau stării de rău; tratarea durerii de cap; sau o metodă de contracepţie la o femeie aflată la premenopauză care este tratată pentru unu sau mai multe dintre fibrom uterin, endometrioză, adenomioză sau sângerare menstruală abundentă. Metodele pot include, în plus, obţinerea amenoreei, prevenirea avortului spontan, îmbunătăţirea fertilităţii sau tratarea anemiei.

A fost descoperit că, pentru tratamentul fibromului uterin, endometriozei, adenomiozei sau sângerării menstruale abundente, formele de dozare orală de mai sus furnizate în această dezvăluire, care includ amidon glicolat de sodiu, îmbunătăţesc stabilitatea la depozitare şi asigură o capacitate de încărcare mai mare cu compus 1 sau cu o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, astfel încât doza de compus 1 să poată fi de până la 40 mg. În unele variante de realizare, este utilizată o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1. Această capacitate de încărcare mai mare permite o formă de dozare mai mică şi poate îmbunătăţi acomodarea cu administrarea.

În timp ce Compusul 1 poate fi administrat într-o cantitate de 10 mg, 20 mg, 40 mg sau 60 mg pe zi, acesta este administrat, de preferinţă, la 40 mg. Mai mult, excipientul de bază poate optimiza stabilitatea în compoziţie, iar cantitatea de 40 mg de Compus 1 poate menţine o doză eficientă pentru tratamentul simptomelor de fibrom uterin. În unele variante de realizare, este administrată o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1.

E. Pachetul de dozare

Prezenta dezvăluire furnizează pachete de dozare care cuprind o formulare orală care cuprinde Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, pachete de dozare care cuprind o formulare orală care cuprinde Compusul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; şi o formulare orală care cuprinde un medicament de substituţie hormonală. În unele variante de realizare, pachetul de dozare cuprinde o singură formulare orală care cuprinde Compusul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un medicament de substituţie hormonală. În alte variante de realizare, pachetul de dozare cuprinde formulări orale separate, de exemplu o formulare orală care cuprinde Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi o formulare orală separată care cuprinde medicamentul de substituţie hormonală. Pachetul de dozare poate cuprinde oricare dintre formulările ilustrative descrise aici.

În anumite variante de realizare, pachetul de dozare este utilizat pentru tratarea endometriozei; fibromului uterin; adenomiozei; sângerării menstruale abundente; durerii asociate cu fibrom uterin, endometriozei sau adenomiozei; sau a unuia sau mai multor alte simptome asociate cu endometrioză, fibrom uterin, adenomioză; sau a unuia sau mai multor efecte secundare ale administrării de antagonişti de GnRH. În unele variante de realizare, pachetul de dozare cuprinde două sau mai multe formulări orale, în care cel puţin o formulare orală are o culoare, formă şi/sau dimensiune diferită de cel puţin o altă formulare orală.

În unele variante de realizare, pachetul de dozare furnizat în această dezvăluire include: o formulare orală care cuprinde excipienţi şi aproximativ 40 mg de Compus 1 sau o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; şi o formulare orală care cuprinde 0,5 mg până la 2 mg de estradiol şi 0,01 mg până la 5 mg de un progestin. În anumite variante de realizare, formulările orale sunt aceeaşi formulare, în timp ce în alte variante de realizare formulările orale sunt două sau mai multe formulări separate.

În unele variante de realizare, pachetul de dozare furnizat în această dezvăluire include: o formulare orală care cuprinde excipienţi şi aproximativ 40 mg de Compus 1 sau o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În anumite astfel de variante de realizare, una sau mai multe formulări cuprind, în mod independent, excipienţi cum ar fi unu sau mai mulţi diluanţi, unu sau mai mulţi lianţi, unu sau mai mulţi agenţi de dezintegrare, unu sau mai mulţi lubrifianţi sau combinaţii ale acestora. În anumite astfel de variante de realizare, diluantul cuprinde manitol, liantul cuprinde hidroxipropilceluloză, dezintegrantul cuprinde amidon glicolat de sodiu, iar lubrifiantul cuprinde hidroxipropilceluloză. În unele variante de realizare, una sau mai multe formulări orale cuprind în plus, în mod independent, unu sau mai mulţi formatori de peliculă/baze de acoperire cu peliculă, unu sau mai mulţi pigmenţi, unu sau mai mulţi coloranţi, unu sau mai mulţi adjuvanti de curgere/agenţi de lustruire, sau combinaţii ale acestora. În anumite astfel de variante de realizare, formatorul de peliculă/baza de acoperire cu peliculă cuprinde hipromeloză 2910, pigmentul cuprinde dioxid de titan, colorantul cuprinde oxid feric, iar agentul de curgere/agentul de lustruire cuprinde ceară de carnauba.

În anumite aspecte ale dezvăluirii, una sau mai multe formulări orale ale pachetului de dozare includ cel puţin un excipient care îmbunătăţeşte stabilitatea, menţinând în acelaşi timp capacitatea de încărcare. În unele variante de realizare, glicolatul de amidon de sodiu din formularea orală a pachetului de dozare din dezvăluire îmbunătăţeşte stabilitatea şi capacitatea de încărcare cu Compus 1 sau cu o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia a formulării de dozare orală.

În unele variante de realizare, una sau mai multe formulări orale ale pachetului de dozare din dezvăluire cuprind una sau mai multe tablete. În unele variante de realizare, una sau mai multe formulări orale ale pachetului de dozare din dezvăluire au un profil de eliberare imediată.

IX. Coordonarea administrării

Modul de administrare a Compusului 1 şi a medicamentului de substituţie hormonală nu sunt limitate în mod special, cu condiţia ca compusul din această dezvăluire şi medicamentul de substituţie hormonală să fie administrate oral sub forma unei combinaţii sau să fie administrate concomitent. În unele variante de realizare, un mod de administrare poate fi, de exemplu, (1) o administrare a unei singure formulări obţinute prin formularea compusului 1 şi a medicamentului de substituţie hormonală, (2) o administrare simultană pe o cale identică a două formulări obţinute prin formularea separată a compusului 1 şi a unui medicament de substituţie hormonală, şi (3) o administrare succesivă şi intermitentă printr-o cale identică a două formulări obţinute prin formularea separată a Compusului 1 şi a unui medicament de substituţie hormonală. În unele variante de realizare, o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este administrată concomitent cu medicamentul de substituţie hormonală. Administrarea concomitentă a formelor de dozare separate poate include administrarea în acelaşi timp sau aproape în acelaşi timp, de exemplu, administrarea formelor de dozare separate în intervalul de 30 de minute sau mai puţin una faţă de cealaltă, în intervalul de 20 de minute sau mai puţin una faţă de cealaltă, la 15 minute sau mai puţin una faţă de cealaltă, la 10 minute sau mai puţin una faţă de cealaltă, sau la 5 minute sau mai puţin una faţă de cealaltă.

În anumite variante de realizare, Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrată o dată pe zi fără un medicament de substituţie hormonală pentru o perioadă de timp înainte de începerea administrării unei combinaţii de Compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală.

O combinaţie de Compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală, conform oricăreia dintre metodele descrise mai sus, poate fi administrată o dată pe zi preprandial. De exemplu, combinaţia poate fi administrată cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă. În unele variante de realizare, combinaţia este administrată cu cel puţin 30 de minute înainte de masă sau în timp ce subiectul este în repaus alimentar.

În unele variante de realizare, metodele furnizate aici nu includ administrarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia (singur sau în combinaţie cu un medicament de substituţie hormonală) în intervalul de 6 ore de la administrarea unui inhibitor de glicoproteină P (P-gp), inductor de CYP3A, sau un inductor de P-gp, sau a oricărei combinaţii a acestora. P-gp mediază exportul de medicamente din anumite celule, cum ar fi cele situate în intestinul subţire, bariera hemato-encefalică, hepatocite şi tubul proximal al rinichilor. P-gp poate fi afectată de inductori sau inhibitori de P-gp, care afectează absorbţia sau efluxul mediat de P-gp sau, respectiv, sporesc activitatea P-gp. CYP3A este o subfamilie de monooxigenaze care poate fi implicată în metabolismul medicamentelor. Inductorii de P-gp sau CYP3A pot include carbamazepină, rifampină, sunătoare, bosentan, efavirenz, mitotan, modafinil sau nafcilină. Inhibitorii de P-gp pot include amiodaronă, azitromicină, captopril, carvedilol, claritromicină, conivaptan, ciclosporină, diltiazem, dronedaronă, eliglustat, eritromicină, felodipină, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir/ritonavir, propafenonă, quercetină, quinidină, reserpină, ranolazină, saquinavir, telaprevir, tipranavir, ticagrelor, tacrolimus, şi verapamil. O discuţie despre sistemul de transport P-gp poate fi găsită în J.D. Wesslery, şi colab. JACC (2013) 61(25): 2495-502. În unele variante de realizare, Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrată cu cel puţin 6 ore, cel puţin 8 ore, cel puţin 10 ore sau cu cel puţin 12 ore înainte de un inhibitor de P-gp, de un inductor de CYP3A sau de un inductor de P-gp sau de orice combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrată cu cel puţin 6 ore, cel puţin 8 ore, cel puţin 10 ore sau cu cel puţin 12 ore după un inhibitor de P-gp, un inductor de CYP3A sau un inductor P-gp sau orice combinaţie a acestora. În anumite variante de realizare, de exemplu, atunci când se începe un tratament care cuprinde administrarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrată cu cel puţin 16 ore, cel puţin 20 de ore sau cu cel puţin 24 de ore înainte de a se administra un inhibitor de P-gp, un inductor de CYP3A sau un inductor de P-gp sau orice combinaţie a acestora. În alte variante de realizare, de exemplu, atunci când se începe un tratament care cuprinde administrarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, Compusul 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrată cu cel puţin 16 ore, cel puţin 20 de ore sau cu cel puţin 24 de ore după ce este administrat un inhibitor de P-gp, un inductor de CYP3A sau un inductor de P-gp sau orice combinaţie a acestora.

În unele variante de realizare, combinaţia de compus 1 sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia cu un medicament de substituţie hormonală este administrată oral o dată pe zi timp de cel puţin 4 săptămâni consecutive, cel puţin 8 săptămâni consecutive, cel puţin 12 săptămâni consecutive, cel puţin 16 săptămâni consecutive, cel puţin 20 de săptămâni consecutive, sau cel puţin 24 de săptămâni consecutive, cel puţin 36 de săptămâni consecutive, cel puţin 48 de săptămâni consecutive, cel puţin 72 de săptămâni consecutive sau cel puţin 96 de săptămâni consecutive. În unele variante de realizare, combinaţia este administrată oral zilnic timp de cel puţin 4 săptămâni consecutive şi până la 24 de săptămâni consecutive. Combinaţia poate fi administrată ca o formă de dozare unică sau ca două forme de dozare separate administrate concomitent.

Administrarea zilnică pentru o perioadă prelungită de timp, de exemplu, pentru perioade de zile consecutive de 48 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 52 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 76 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 104 săptămâni sau mai mult sau perioade de zile consecutive de 128 de săptămâni sau mai mult, pot realiza o terapie pe termen lung.

Atunci când o formă de dozare orală este administrată unui subiect, perioada de administrare zilnică poate varia. Administrarea zilnică poate fi timp de 7 zile consecutive, 14 zile consecutive, 28 de zile consecutive, 56 de zile consecutive, 84 de zile consecutive sau 168 de zile consecutive. Perioadele mai lungi de administrare zilnică pot include perioade de zile consecutive de cel puţin 48 de săptămâni care pot fi perioade de zile consecutive de cel puţin două perioade separate de 24 de săptămâni. Alte perioade mai lungi de administrare pot include perioade de zile consecutive de 48 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 76 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 104 săptămâni sau mai mult sau perioade de zile consecutive de 128 de săptămâni sau mai mult. În unele variante de realizare, perioada de administrare zilnică este de cel puţin 24 de săptămâni până la de cel mult 48 de săptămâni. Într-o variantă de realizare, administrarea este cronică, de exemplu, nelimitată la o perioadă de tratament.

În unele variante de realizare, pentru administrarea pe termen lung, prima şi a doua formă de dozare orală sunt administrate pentru: perioade de zile consecutive de 48 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 76 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 104 săptămâni sau mai mult, sau perioade de zile consecutive de 128 de săptămâni sau mai mult. În unele variante de realizare, prima formă de dozare orală este o tabletă sau capsulă, iar a doua formă de dozare orală este o tabletă sau capsulă.

În unele variante de realizare, această terapie are posibilitatea de a permite femeilor să evite intervenţia chirurgicală care poate avea ca rezultat complicaţii postoperatorii sau complicaţii cu o sarcină viitoare sau chiar să împiedice posibilitatea unei sarcini viitoare. În special, combinaţia fixă, formă de dozare orală, care este o singură pilulă o dată pe zi, care are atât Compus 1, cât şi estrogen şi progesteron în doză mică, poate fi utilizată pe termen mai lung, spre deosebire de alte terapii cu agonist de GnRH aprobate în prezent. Această doză mică poate fi utilizată pentru a minimiza pierderea densităţii minerale osoase într-o stare hipoestrogenică, precum şi alte simptome hipoestrogenice, cum ar fi bufeurile, asociate în mod obişnuit cu agoniştii şi antagoniştii de GnRH.

În unele variante de realizare, de exemplu, perioadele de tratament pentru tratarea endometriozei la un subiect, reducerea durerii asociate cu endometrioza la un subiect, incluzând durerea pelviană nemenstruală, dismenoreea şi dispareunia, reducerea sângerării menstruale asociate cu endometrioza la un subiect, suprimarea hormonului sexual la un subiect, reducerea pierderii de densitate minerală osoasă la un subiect cauzată de administrarea unui agonist de GnRH la un subiect, reducerea simptomelor vasomotorii sau a bufeurilor la un subiect; şi reducerea simptomelor de scădere a libidoului la un subiect, pot fi, de exemplu, perioade de zile consecutive de 48 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 76 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 104 săptămâni sau mai mult sau perioade de zile consecutive de 128 de săptămâni sau mai mult.

În unele variante de realizare, combinaţia este administrată zilnic timp de 24 de săptămâni consecutive sau mai mult, sau 48 de săptămâni consecutive sau mai mult, sau 96 de săptămâni consecutive sau mai mult. În unele variante de realizare, combinaţia este administrată pentru: perioade de zile consecutive de 48 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 52 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 76 de săptămâni sau mai mult, perioade de zile consecutive de 104 săptămâni sau mai mult, sau perioade de zile consecutive de 128 de săptămâni sau mai mult.

X. Parametri farmacocinetici

Biodisponibilitatea şi profilul sau parametrii farmacocinetici (PK), cum ar fi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) medie, timpul mediu până la concentraţia plasmatică maximă (Tmax) şi aria medie de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (AUC) după administrarea orală, pot fi, în unele variante de realizare, afectate pozitiv sau negativ de către formulare, de tipul de excipienţi selectaţi şi de excipienţii specifici. Siguranţa şi eficacitatea Compusului 1 într-o formă de dozare orală pot depinde de faptul că aceşti parametri PK sunt în intervalul corespunzător. Astfel, în unele variante de realizare, tipul şi specificul excipienţilor sunt selectate cu atenţie astfel încât să se atingă parametrii PK ţintă pentru Compusul 1. În unele variante de realizare, combinaţia utilizată în metodele discutate mai sus cuprinde o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1, şi siguranţa şi eficacitatea sării acceptabile farmaceutic a Compusului 1 într-o formă de dozare orală depind de parametrii farmacocinetici care se află în intervalul corespunzător. În unele variante de realizare, parametrii farmacocinetici pot fi determinaţi la subiecţii sănătoşi după administrarea unei doze unice sau repetate (o dată pe zi, până când se atinge starea de echilibru farmacocinetic, cel puţin până la 5 timpi de înjumătăţire). Efectul alimentelor sau al meselor poate fi determinat, de exemplu, după administrarea unei doze unice, în care farmacocinetica compusului 1 de înainte/în timpul/după masă este comparată cu administrarea în stare de repaus alimentar (cum ar fi lipsa alimentelor timp de cel puţin 8 ore înainte de administrare şi timp de 4 ore după administrare). În unele variante de realizare, după administrarea Compusului 1, sunt colectate probe de sânge la intervale specificate în prealabil, este recoltată plasmă, şi concentraţia de Compus 1 este determinată folosind metode analitice, cum ar fi cromatografia de lichid de înaltă performanţă cu spectrometrie de masă, în tandem. Parametrii farmacocinetici (cum ar fi Cmax, AUC şi timpul de înjumătăţire) pot fi determinaţi din datele concentraţie plasmatică - timp pentru fiecare subiect individual, folosind metode de analiză necompartimentală, aşa cum sunt implementate în software, cum ar fi Phoenix® WinNonlin®. Aceşti parametri pot fi apoi prezentaţi pescurt sau comparaţi folosind metode statistice.

Profilul PK al compusului 1 sau al unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia poate fi sau nu afectat de ingestia de alimente. Într-o altă variantă de realizare, în studiile la om, diferenţele dintre valorile medii ale Cmax şi valorile medii plasmatice ale AUC la administrarea Compusului 1 sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, în stare de hrănire sau de repaus alimentar, la administrarea unei forme de dozare orală cu combinaţie fixă dintr-o variantă de realizare care are Compusul 1 într-o cantitate de 40 mg (sau o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia) şi un medicament de substituţie hormonală într-o formulare cu eliberare imediată, se pot dovedi a fi semnificative clinic pe bază de răspuns la doză (expunere-răspuns) şi/sau de relaţii farmacocinetice-farmacodinamice ale Compusului 1.

În unele variante de realizare, administrarea Compusului 1 într-o cantitate de 40 mg şi a unui medicament de substituţie hormonală într-o formulare cu eliberare imediată, şi cu administrare orală în stare de repaus alimentar, adică la cel puţin 2 ore după masă şi cu cel puţin 30 de minute înainte de următoarea masă, poate avea un T1/2 plasmatic mediu pentru Compusul 1 între aproximativ 37 de ore şi aproximativ 42 de ore. În unele variante de realizare, o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este administrată cu medicamentul de substituţie hormonală.

Mai multe beneficii pot rezulta din administrarea preprandială. De exemplu, înseamnă Cmax poate fi mai mare la administrarea preprandială decât la administrarea postprandială. De asemenea, AUC(0-tau) plasmatică medie poate fi mai mare la administrarea preprandială decât la administrarea postprandială.

Într-o variantă de realizare a acestei dezvăluiri, este furnizată o metodă de tratare a fibromului uterin care include administrarea la subiect, o dată pe zi, timp de 2 săptămâni consecutive sau pentru o perioadă de tratament mai mare, a aproximativ 40 mg pe zi de compus 1, astfel încât timpul mediu de înjumătăţire plasmatică (T1/2) să fie de cel puţin 18 ore măsurate la sfârşitul tratamentului. Într-o variantă de realizare a acestei dezvăluiri, este furnizată o metodă de tratare a endometriozei, fibromului uterin sau sângerării menstruale abundente, care include administrarea la subiect, o dată pe zi, timp de două săptămâni consecutive sau pentru o perioadă de tratament mai mare, a aproximativ 40 mg pe zi de compus 1, astfel încât timpul mediu de înjumătăţire plasmatică (T1/2) să fie de cel puţin 18 ore măsurate la sfârşitul tratamentului. În unele variante de realizare, o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este administrată concomitent cu medicamentul de substituţie hormonală.

În unele variante de realizare, pentru tratamentul fibromului uterin, Compusul 1 este administrat, de preferinţă, oral, aşa cum este formulat cu excipienţi acceptabili farmaceutic. În unele variante de realizare, doza orală este sub forma unui preparat solid. Mai mult, În unele variante de realizare, forma de dozare orală are, de preferinţă, un profil de eliberare imediată. Cu toate acestea, forma de dozare orală poate avea alte profiluri de eliberare incluzând, de exemplu, eliberare susţinută, eliberare controlată, eliberare întârziată, eliberare prelungită, şi altele asemenea. Formele de dozare cu eliberare imediată le pot include pe acelea pentru care ≥85% din cantitatea marcată se dizolvă în 30 de minute. În special, pentru produsele cu eliberare imediată, viteza de eliberare a medicamentului şi/sau absorbţia medicamentului nu este întârziată nici în mod apreciabil, nici intenţionat din cauza metodelor galenice. În unele variante de realizare, o formă de dozare orală cuprinde o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1.

În unele variante de realizare, Compusul 1 este formulat pentru a atinge niveluri plasmatice eficiente de medicament pentru tratament cu o doză mică de Compus 1. Într-o variantă de realizare, o formulare de 40 mg cu biodisponibilitate ridicată, o formulare unică de dozare cu combinaţie fixă de Compus 1 şi un medicament de substituţie hormonală, luată preprandial, asigură o concentraţie în plasma sanguină de cel puţin aproximativ 7,56 ng/ml la 1 oră după administrarea dozei. În unele variante de realizare, aceasta asigură o concentraţie medie în plasma sanguină de aproximativ 16,2 ng/ml la 1 oră după administrarea dozei. Într-o altă variantă de realizare, aceasta asigură o concentraţie în plasmă sanguină de aproximativ 28 ng/ml la 1 oră după administrarea dozei. Formularea cu biodisponibilitate ridicată poate atinge aceeaşi expunere medie la medicament la subiecţi ca şi Compusul 1 şi medicamentul de substituţie hormonală atunci când sunt administrate concomitent în mod separat. În unele variante de realizare, o formă de dozare orală cuprinde o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1.

În unele variante de realizare, Compusul 1 este formulat pentru a se obţine o variabilitate scăzută a efectelor farmacocinetice şi farmacodinamice la subiecţi. Într-o variantă de realizare, o formă de dozare de 40 mg "formulare cu variabilitate scăzută" a Compusului 1 administrată oral preprandial furnizează efecte farmacocinetice şi farmacodinamice care sunt mai puţin supuse variaţiilor la subiecţi, totuşi realizează aceeaşi expunere medie la medicament la subiecţi ca şi în celelalte variante de realizare descrise aici. În unele variante de realizare, o formă de dozare orală cuprinde o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1.

Într-o variantă de realizare, este formulată o tabletă de 40 mg care este, atât cu biodisponibilitate ridicată, cât şi independentă de alimente, şi furnizează la subiecţi efecte farmacocinetice şi farmacodinamice dorite care sunt mai puţin supuse variaţiilor.

În unele variante de realizare, un pacient poate lua Compusul 1 înainte sau după masă, ceea ce poate necesita ca consumul de mâncare să aibă un efect minim asupra AUC plasmatică medie în raport cu starea de repaus alimentar. Într-o variantă de realizare, atunci când o formă de dozare de 40 mg "formulare independentă de hrană" de compus 1 este administrată pe cale orală, raportul dintre AUC pentru administrarea în stare de hrănire în raport cu administrarea în stare de repaus alimentar [AUC(la hrănire) plasmatică medie / AUC plasmatică medie(repaus alimentar)] este 0,8 până la 1,25, de preferinţă, 0,95 până la 1,05, mai preferabil, 1,0. Într-o variantă de realizare, intervalul de încredere de 90% al raportului este în limitele de la 0,8 până la 1,25. În unele variante de realizare, formularea cuprinde o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1.

Aşa cum este descris aici, în unele variante de realizare, absorbţia Compusului 1 în plasmă poate fi scăzută şi întârziată după o singură doză administrată la 30 de minute după începerea unui mic dejun standard, bogat în grăsimi şi calorii (aprox. 800-1000 de calorii, 50% din grăsime), în comparaţie cu situaţia din starea de repaus alimentar. Tmax median poate creşte în condiţii de hrănire. Cmax mediu şi ASC∞ plasmatică medie poate fi redusă în condiţii de hrănire, în comparaţie cu stările de repaus alimentar, ceea ce indică un efect semnificativ clinic al alimentelor asupra biodisponibilităţii orale a compusului 1. În unele variante de realizare, atunci când compusul 1 este administrat zilnic cu 30 de minute înainte de ingerarea unei mese standard de dimineaţă (aproximativ 600 calorii, 27% din grăsimi), expunerea sistemică la compusul 1 este redusă într-o măsură mai mică şi nu se observă modificări evidente ale ratei de absorbţie, în comparaţie cu stările de repaus alimentar. În unele variante de realizare, subiecţii pot lua Compusul 1 la trezire dimineaţa, pe stomacul gol, şi pot începe să mănânce la aproximativ 30 de minute după administrare, ori de câte ori este posibil. În unele variante de realizare, o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este administrată concomitent cu medicamentul de substituţie hormonală.

Într-o variantă de realizare, Compusul 1 este administrat preprandial, cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau cu cel puţin 2 ore după masă. Administrarea poate fi, de asemenea, cu cel puţin 30 de minute înainte de masă sau în timp ce subiectul este în repaus alimentar.

Într-o variantă de realizare, subiecţii pot lua Compusul 1 la trezire dimineaţa, pe stomacul gol, şi pot începe să mănânce la aproximativ 60 de minute după administrare, ori de câte ori este posibil. Mai multe beneficii pot rezulta din administrarea preprandială. De exemplu, într-o variantă de realizare, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) de medicament a Compusului 1 este mai mare la administrare preprandială decât la administrare postprandială. De asemenea, pentru aceeaşi variantă de realizare, aria de sub curba concentraţie plasmatică - timp (AUC(0-tau)) pentru Compusul 1 este mai mare la administrare preprandială decât la administrare postprandială. În unele variante de realizare, o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este administrată concomitent cu medicamentul de substituţie hormonală.

Într-o variantă de realizare, administrarea este fără nicio cerinţă privind programul de repaus alimentar sau de hrănire. Administrarea formei de dozare orală poate fi independentă de alimente.

Raportul în greutate al dozei orale de combinaţie fixă, Compusul 1 la medicamentul de substituţie hormonală (de ex., estradiol şi NETA), poate fi crescut pentru a asigura o dozare independentă de alimente. În timp ce 40 mg de compus 1 pot fi dependente de alimente, dozele mai mari de compus 1 pot încă suprima (complet) estrogenul la pacienţii cu fibrom uterin sau endometrioză, indiferent dacă sunt luate cu sau fără alimente. În plus, în timp ce 40 mg de Compus 1 pot fi dependente de alimente, dozele mai mari de Compus 1 pot încă suprima (complet) estrogenul la pacienţii cu adenomioză sau sângerare menstruală abundentă, indiferent dacă sunt luate cu sau fără alimente. Medicamentul de substituţie hormonală (de ex., estradiol şi NETA) poate creşte nivelul de estrogen pentru a proteja împotriva pierderii densităţii minerale osoase şi pentru a atenua alte posibile efecte secundare. Medicamentul de substituţie hormonală, estradiol şi NETA, poate fi un ingredient independent de alimente. Astfel, pentru ca doza orală într-o combinaţie fixă să fie independentă de alimente, Compusul 1 poate fi crescut până la cantităţi mai mari (mai mari decât 40 mg), şi medicamentul de substituţie hormonală, estradiol şi NETA, poate rămâne la acelaşi nivel (de ex., 1 mg de estradiol şi 0,5 mg de NETA). Poate fi de dorit să se administreze pacienţilor o medicaţie orală o dată pe zi pentru tratamentul fibromului uterin sau al endometriozei, care poate fi luată în orice moment al zilei pentru a creşte acomodarea şi reducerea simptomelor. De asemenea, poate fi de dorit să se administreze pacienţilor o medicaţie orală o dată pe zi pentru tratamentul adenomiozei sau sângerării menstruale abundente, care poate fi luată în orice moment al zilei, pentru a creşte acomodarea şi reducerea simptomelor. Mai mult, poate fi de dorit ca un astfel de medicament independent de alimente să fie o doză fixă de Compus 1 şi medicament de substituţie hormonală, pentru a atenua efectele secundare pe termen lung, cum ar fi protejarea împotriva pierderii densităţii minerale osoase. În unele variante de realizare, o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este administrată concomitent cu medicamentul de substituţie hormonală.

Mai multe beneficii pot rezulta din tratarea fibromului uterin, endometriozei, adenomiozei sau sângerării menstruale abundente, prin administrarea Compusului 1 la un subiect care are nevoie de tratament. De exemplu, în timpul unei perioade de tratament de 14 zile consecutive cu aproximativ 40 mg pe zi de compus 1, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică (T1/2) a compusului 1 poate fi de cel puţin 18 ore măsurate la sfârşitul perioadei de tratament. De asemenea, pentru perioada de tratament de 14 zile consecutive cu aproximativ 40 mg pe zi de compus 1, aria de sub curba concentraţie plasmatică de medicament în funcţie de timp (AUC(0-tau)) poate creşte de cel puţin 1,5 ori (150%) şi, de preferinţă, de 2 ori (200%), sau mai mult, din ziua 1 până în ziua 14. Într-o variantă de realizare, este tratat un subiect cu fibrom uterin. Într-o altă variantă de realizare, este tratat un subiect cu endometrioză. Într-o altă variantă de realizare, este tratat un subiect cu adenomioză. Într-o altă variantă de realizare, este tratat un subiect cu sângerare menstruală abundentă. În unele variante de realizare, o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este administrată concomitent cu medicamentul de substituţie hormonală.

În conformitate cu această dezvăluire, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a compusului 1 poate fi de cel puţin 18 ore, de preferinţă, cel puţin aproximativ 30 de ore, şi mai preferabil, cel puţin aproximativ 35 de ore, măsurat la sfârşitul perioadei de tratament. Într-o variantă de realizare şi mai preferată, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică (T1/2) al compusului 1 este de la aproximativ 37 de ore până la aproximativ 42 de ore. În unele variante de realizare, o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este administrată concomitent cu medicamentul de substituţie hormonală.

Compusul 1 poate avea o putere mai mare şi un timp mediu de înjumătăţire plasmatică mai lung decât elagolixul, un alt antagonist de GnRH. Suprimarea aproape completă a estrogenului (mediana mai mică decât 10 pg/ml) poate fi obţinută cu o doză zilnică totală mai mică de compus 1, în comparaţie cu elagolix. În special, Compusul 1 poate realiza o suprimare aproape completă a estrogenului cu o doză de 40 mg o dată pe zi luate în stare de repaus alimentar, în timp ce elagolix poate necesita 200 mg sau mai mult, de două ori pe zi (BID) în stare de repaus alimentar pentru a se obţine o suprimare similară a estrogenului. Această proporţie crescută de suprimare a estrogenului poate fi importantă din punct de vedere clinic, deoarece medicamentul de substituţie hormonală poate asigura o expunere controlată la estrogen şi/sau progesteron. Compusul 1 poate fi administrat o dată pe zi datorită timpului său mediu de înjumătăţire plasmatică mai lung, de aproximativ 37 ore până la aproximativ 42 ore, în comparaţie cu cel al elagolixului de aproximativ 2 până la 6 ore. În unele variante de realizare, o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este administrată concomitent cu medicamentul de substituţie hormonală.

Suprimarea estrogenului până la niveluri scăzute poate asigura un moment iniţial consecvent la care să se adauge în timpul tratamentului estrogen şi progesteron în doze mici, într-un mod controlat. Această terapie hormonală de adăugare în timpul tratamentului poate conduce la obţinerea de niveluri de estradiol peste 20 pg/mL, nivel considerat că protejează femeile de pierderea densităţii minerale osoase. Această strategie de suprimare a estrogenului, cuplată cu adăugare în timpul tratamentului de estrogen şi progesteron în doze mici, poate păstra beneficiul clinic al compusului 1, minimizând în acelaşi timp pierderea densităţii minerale osoase şi îmbunătăţind tolerabilitatea, ceea ce permite, astfel, utilizarea pe termen mai lung.

Aşa cum a fost discutat mai sus, la anumite populaţii de femei, poate fi de preferat să se administreze o doză de medicament de substituţie hormonală care are ca rezultat un nivel mediu zilnic de estrogen circulant de aproximativ 55 pg/ml până la aproximativ 150 pg/ml, cum ar fi aproximativ 55 pg/ml, aproximativ 60 pg/mL, aproximativ 65 pg/mL, aproximativ 70 pg/mL, aproximativ 75 pg/mL, aproximativ 80 pg/mL, aproximativ 85 pg/mL, aproximativ 90 pg/mL, aproximativ 95 pg/mL, aproximativ 100 pg/mL, aproximativ 105 pg/mL, aproximativ 110 pg/mL, aproximativ 115 pg/mL, aproximativ 120 pg/mL, aproximativ 125 pg/mL, aproximativ 130 pg/mL, aproximativ 135 pg/mL, aproximativ 140 pg/mL, aproximativ 145 pg/mL sau aproximativ 150 pg/mL. Trebuie să se înţeleagă că maximele şi minimele care însoţesc administrarea zilnică a medicamentului de substituţie hormonală (cum ar fi unul care conţine estradiol) pot avea ca rezultat concentraţii peste şi sub o valoare medie, de exemplu, 150 pg/mL.

În unele variante de realizare, pentru toate metodele din prezenta dezvăluire care includ administrarea atât a Compusului 1 într-o cantitate de 40 mg, cât şi a unui medicament de substituţie hormonală, într-o stare de repaus alimentar, de exemplu, la cel puţin 2 ore după masă şi cel puţin 30 minute înainte de următoarea masă, concentraţia plasmatică maximă, sau Cmax, mediu pentru Compusul 1 poate fi în intervalul de la 5 ng/mL până la 35 ng/mL. De preferinţă, Cmax mediu poate fi în intervalul de la 10 ng/ml până la 30 ng/ml şi, mai preferabil, de la 15 ng/ml până la 25 ng/ml. În unele variante de realizare, o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este administrată concomitent cu medicamentul de substituţie hormonală.

În plus, în unele variante de realizare, pentru toate metodele din prezenta dezvăluire care includ administrarea orală, atât a Compusului 1 într-o cantitate de 40 mg, cât şi a unui medicament de substituţie hormonală, într-o stare de repaus alimentar, de exemplu, la cel puţin 2 ore după masă şi nu înainte de 30 de minute înainte de următoarea masă, aria de sub curba concentraţie plasmatică medie în funcţie de timp de la 0 până la 24 de ore, pentru compusul 1 sau AUC0-24, poate fi în intervalul de la 50 până la 200 ng.h/mL şi, mai preferabil, în intervalul de la 75 până la 150 ng.h/mL. În unele variante de realizare, o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului 1 este administrată concomitent cu medicamentul de substituţie hormonală.

EXEMPLE

Următoarele exemple nelimitative sunt furnizate pentru a ilustra prezenta dezvăluire.

Exemplul 1: Producerea compusului 1

N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-5-((metilamino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree (150 mg, 0,259 mmol) a fost dizolvată în DMF (4 ml) şi a fost adăugată iodură de metil (0,010 ml, 0,164 mmol) la aceasta. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, a fost combinat cu o soluţie apoasă de carbonat acid de sodiu şi a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură, a fost uscat pe sulfat de magneziu şi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: acetat de etil/metanol=40/1) şi a fost recristalizat din diclormetan/metanol/dietil eter pentru a se obţine compusul din titlu (17,3 mg, 17%) sub formă de cristale incolore. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,15 (6H, s), 3,6-3,8 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,18 (3H, s), 5,35 (2H), 6,92 (2H, t, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,2-7,65 (7H, m), 7,69 (1H, s).

Exemplul 2: Producerea tabletelor de Compus 1 acoperite cu peliculă

Tablete acoperite cu peliculă au fost preparate folosind compusul obţinut în Exemplul 1 (40 mg), manitol (de preferinţă, D-manitol) (122 mg), celuloză microcristalină (40 mg), hidroxipropilceluloză (6 mg), croscarmeloză sodică (10 mg), stearat de magneziu (2 mg) şi o cantitate suficientă de apă purificată. Apa a fost îndepărtată în timpul prelucrării. Într-un granulator cu uscător în pat fluidizat (LAB-1, Powrex Corporation), compusul obţinut în exemplul 1, D-manitol şi celuloză microcristalină au fost preîncălzite şi amestecate, a fost pulverizată o soluţie apoasă de hidroxipropilceluloză, şi amestecul a fost uscat pentru a se obţine o pulbere granulată. La pulberea granulată obţinută au fost adăugate croscarmeloză sodică şi stearat de magneziu, şi au fost amestecate într-o pungă pentru a se obţine un amestec de pulbere. Amestecul de pulbere a fost comprimat cu o maşină rotativă de tabletare (maşină de tabletare compactă 10, Kikusui Seisakusho Ltd.) cu un poanson de 6,0 mmϕ pentru a se obţine miez de tablete. Miezurile de tablete au fost plasate într-o maşină de acoperire cu peliculă (DRC-200, Powrex Corporation), a fost pulverizată o soluţie de acoperire cu peliculă cu o compoziţie de hipromeloză 2910 (7,12 mg), dioxid de titan (0,8 mg) şi oxid feric (0,08 mg), pentru a se obţine tablete acoperite cu peliculă. Tabletele acoperite cu peliculă obţinute au fost plasate într-un vas din sticlă, care a fost sigilat etanş şi a fost păstrat la 60°C timp de 2 săptămâni.

Exemplul 3: Producerea tabletelor de compus 1 acoperite cu peliculă

Tablete acoperite cu peliculă au fost preparate utilizând compusul obţinut în exemplul 1 (40 mg), manitol (incluzând D-manitol) (51 mg), amidon glicolat de sodiu (tip A) (5 mg), hidroxipropilceluloză (3 mg), stearat de magneziu (1 mg) şi o cantitate suficientă de apă purificată. Apa a fost îndepărtată în timpul prelucrării. Într-un granulator cu uscător în pat fluidizat (LAB-1, Powrex Corporation), compusul obţinut în Exemplul 1, manitol şi amidon glicolat de sodiu au fost preîncălzite şi amestecate, a fost pulverizată o soluţie apoasă de hidroxipropilceluloză, şi amestecul a fost uscat pentru a se obţine o pulbere granulată. La pulberea granulată obţinută a fost adăugat stearat de magneziu şi au fost amestecate într-o pungă pentru a se obţine un amestec de pulbere. Amestecul de pulbere a fost comprimat cu o maşină rotativă de tabletare (maşină de tabletare compactă 10, Kikusui Seisakusho Ltd.) cu un poanson de 6,0 mmϕ pentru a se obţine miez de tablete. Miezurile de tablete au fost plasate într-o maşină de acoperire cu peliculă (DRC-200, Powrex Corporation), o soluţie de acoperire cu peliculă cu o compoziţie de hipromeloză 2910 (3,56 mg), dioxid de titan (0,4 mg), oxid feric (0,04 mg), şi a fost pulverizată o cantitate suficientă de ceară de carnauba pentru a se obţine tablete acoperite cu peliculă. Tabletele acoperite cu peliculă obţinute au fost plasate într-un vas din sticlă, care a fost sigilat etanş şi a fost păstrat la 60°C timp de 2 săptămâni.

Exemplul de referinţă 4: Un studiu dublu secretizat, randomizat, controlat cu placebo, cu panou succesiv, cu doze unice şi multiple crescătoare, pentru a evalua efectul compusului 1 asupra siguranţei, tolerabilităţii, farmacocineticii şi farmacodinamicii la femeile sănătoase aflate la premenopauză

Studiul a fost un studiu de fază 1, dublu secretizat, randomizat, controlat cu placebo, cu panou succesiv, cu doze unice şi multiple crescătoare, la femei sănătoase aflate la premenopauză. La studiu au participat zece grupuri, fiecare cu 12 femei adulte sănătoase aflate la premenopauză (cohortele 1 până la 10). Schema de creştere a dozei pentru cohortele 1-10 este arătată în FIG. 4 şi este explicată mai jos.

Cohortele 1 până la 6 au fost denumite partea studiului cu doză unică crescătoare (SRD), în care cohortelor le-a fost administrată doză într-un mod crescător. Toţi subiecţii dintr-o anumită cohortă şi-au primit doza de medicament de studiu în aceeaşi zi, cu excepţia subiecţilor din Cohorta 1, care au fost împărţiţi în 2 subcohorte (Cohortele 1a şi 1b). Administrarea dozei la aceste 2 subcohorte a fost la distanţă de minimum 2 zile. Administrarea dozei la cohortele ulterioare a fost la distanţă de minimum 7 zile. Decizia de a trece la Cohorta 1b a fost luată de investigator după o evaluare de minim 48 de ore a subiecţilor din Cohorta 1a. Decizia de a creşte doza pentru cohortele rămase în partea SRD a fost bazată pe revizuirea datelor de siguranţă şi farmacocinetice pentru toţi subiecţii din cohorta anterioară.

În cohortele 1 până la 6, subiecţii au fost randomizaţi pentru a primi o singură doză de compus 1 (10 subiecţi în fiecare cohortă) sau placebo (2 subiecţi în fiecare cohortă). Subiecţilor li s-a cerut să facă repaus alimentar peste noapte (minimum 10 ore) înainte de administrare, şi au continuat să facă repaus alimentar timp de 4 ore după administrare. Subiecţilor li s-a oferit un meniu pentru perioada de administrare care să includă 2 mese şi o gustare de seară, fiecare având aproximativ 25% conţinut de grăsime. Au fost planificate şase grupuri cu doze crescătoare: 1,0 mg (Cohorta 1), 5,0 mg (Cohorta 2), 10 mg (Cohorta 3), 20 mg (Cohorta 4), 40 mg (Cohorta 5) şi 80 mg (Cohorta 6). Subiecţii din fiecare dintre cohortele 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 şi 6 au primit doze de medicament doar într-o singură zi.

Cohortele 1 până la 7 au fost compuse fiecare din 12 femei sănătoase aflate la premenopauză, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 de ani, inclusiv. Subiecţii din Cohorta 7 au fost randomizaţi în mod egal în 1 din 2 secvenţe, ambele constând în ordine opusă de o singură doză de Compus 1 (40 mg sau jumătate din doza maximă tolerată (MTD) stabilită pentru partea SRD). Într-o secvenţă, administrarea dozei a fost în condiţii de repaus alimentar (minim 10 ore). În cealaltă secvenţă, administrarea dozei a fost la aproximativ 30 de minute după începerea unui mic dejun bogat în grăsimi şi calorii (a furnizat aproximativ 1000 de calorii, 50% din calorii fiind din grăsimi). Astfel, toţi cei 12 subiecţi din Cohorta 7 au primit Compus 1 în ambele perioade de administrare, şi toţi subiecţii au primit administrare de medicament timp de 2 zile (Zilele 1 şi 7). Subiecţii au avut o perioadă de eliminare înainte de a trece la cealaltă perioadă de administrare din ziua 7.

Cohortele 8 până la 10 au fost fiecare compuse din 12 femei sănătoase aflate la premenopauză, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 45 de ani, inclusiv. Cohortele 8 până la 10 au fost denumite partea cu doză multiplă crescătoare (MRD) a studiului, în care cohortelor le-a fost administrată doză într-un mod crescător. Partea MRD nu a fost începută până când toate datele de siguranţă şi farmacocinetică secretizate din cohortele SRD au fost evaluate de către investigator şi sponsor. Subiecţii din cohortele 8 până la 10 au fost randomizaţi pentru a primi mai multe doze zilnice de compus 1 (9 subiecţi în fiecare cohortă) sau mai multe doze zilnice de placebo (3 subiecţi), în condiţii de repaus alimentar, cu aproximativ 35 de minute înainte de un mic dejun standard. Subiecţii au primit prima doză de medicament de studiu (Ziua 1) în intervalul de 2 până la 7 zile de la debutul ciclului menstrual. Au fost planificate trei grupuri de doze crescătoare: 10 mg o dată pe zi (QD) (Cohorta 8), 20 mg QD (Cohorta 9) şi 40 mg QD (Cohorta 10). Subiecţii din fiecare dintre cohortele 8 până la 10 au primit doze de medicament în 14 zile (Zilele 1 până la 14). Cea mai mare doză în partea MRD nu a depăşit 50% din MTD stabilit în partea SRD a studiului.

Fiecare doză de Compus 1 sau placebo a fost administrată subiecţilor cu 240 ml de apă. Subiecţii a trebuit să bea toată apa furnizată cu doza de medicament studiat. Subiecţii au putut consuma apă ad libitum, cu excepţia a 1 oră înainte şi 1 oră după administrarea medicamentului, fără a include cei 240 ml de apă luaţi pentru administrare.

Evaluarea PK a Compusului 1 nemodificat în plasmă şi urină a fost efectuată prin calculul: aria de sub curba concentraţie plasmatică de medicament - timp de la momentul 0 până la momentul ultimei concentraţii cuantificabile (AUC0-tlqc] plasmatică medie), aria de sub curba concentraţie plasmatică de medicament - timp de la 0 până la infinit (AUC[0-inf] plasmatică medie), aria de sub curba concentraţie plasmatică de medicament - timp de la momentul 0 până la momentul tau, în care tau este durata intervalului de administrare (adică, 24 de ore) (AUC[0-tau] plasmatică medie), Cmax medie, Cmin, Tmax, constanta proporţiei concentraţiei medicamentului în plasmă, T1/2 plasmatică medie, eliminarea orală aparentă (CL/F), volumul aparent de distribuţie (Vz/F), eliminarea renală (CLr), cantitatea totală de medicament excretată în urină (Ae), fracţiunea din doză excretată nemodificată în urină (Fe), dacă este cazul, şi constanta ratei de eliminare terminală (lamda-z).

Profilul PK plasmatic al compusului 1 pentru cohortele 1-6 este arătat în fig. 5A-C după administrarea dozelor de compus 1 descrise mai sus. În special, FIG. 5A arată AUC[0-tlqc] medie şi AUC[0-inf] medie ale compusului 1; FIG. 5B arată Cmax, Tmax şi Lamba_z medii de Compus 1; şi FIG. 5C arată T1/2 plasmatic mediu, CL/F şi Vz/F ale compusului 1.

Profilul PK plasmatic al compusului 1 pentru Cohorta 7 este arătat în fig. 6A-C după administrarea dozei de compus 1 descrisă mai sus. În special, FIG. 6A arată AUC[0-tlqc] medie şi AUC[0-inf] medie ale compusului 1; FIG. 6B arată Cmax, Tmax şi lamba_z ale compusului 1; şi FIG. 6C arată T1/2 plasmatic mediu, CL/F şi Vz/F ale compusului 1.

Profilurile PK plasmatice ale Compusului 1 pentru cohortele 8-10 sunt prezentate în fig. 7A-F după administrarea dozei de compus 1 descrisă mai sus. În special, FIG. 7A arată Cmax medie de compus 1 în ziua 1; FIG. 7B arată Tmax, CL/F şi Vz/F în ziua 1; FIG. 7C arată AUC[0-tau] plasmatică medie în ziua 1; FIG. 7D arată Cmax şi Tmax medii în ziua 14; FIG. 7E arată CL/F, Cmin şi Vz/F în ziua 14; şi FIG. 7F arată AUC[0-tau] plasmatică medie în ziua 14

FIG. 8-13 sunt tabele cu parametrii PK ai plasmei şi urinei după diferite doze de Compus 1. În particular, FIG. 8 arată parametrii PK pentru cohortele 1 până la 6; FIG. 9 şi 10 arată diverşi parametri PK pentru Cohorta 7; FIG. 11 arată parametrii PK pentru cohortele 8 până la 10 în zilele 1 şi 14; FIG. 12 arată parametrii PK detaliaţi pentru cohortele 8 până la 10 în ziua 1; şi FIG. 13 arată parametrii PK detaliaţi pentru cohortele 8 până la 10 în ziua 14.

Statisticile descriptive au fost utilizate pentru a prezenta pe scurt parametrii farmacodinamici: concentraţiile serice de estradiol (E2), FSH, LH, progesteron, hormon de creştere (GH), prolactină (PRL), tirotropină, hormon adrenocorticotrop (ACTH) şi rapoartele dintre 6β-hidroxicortizol în urină şi cortizol (Q)

Pentru a evalua proporţionalitatea dozei după administrarea dozei unică la cohortele 1 până la 6, analiza de regresie a transformatei logaritmice naturale (log) Cmax medie, AUC(0-tlqc) plasmatică medie, şi a AUC(0-inf) medie, a fost efectuată pe log(doză).

Pentru a evalua efectul alimentelor, a fost efectuată o analiză a varianţei folosind Cohorta 7 log (Cmax medie), log(aria de sub curbele concentraţie plasmatică de medicament - timp [AUC-uri plasmatice medii]) ca variabilă dependentă; tratamentul, secvenţa, perioada pentru efecte fixe; şi subiectul (secv) ca efect aleatoriu. Raportul dintre cele mai mici pătrate medii cu compus 1 administrat la hrănire (test) şi Compusul 1 administrat la repaus alimentar (referinţă) şi IC 90% corespunzător a fost prezentat pentru Cmax medie, AUC(0-tlqc) plasmatică medie şi AUC(0-inf) plasmatică medie. FIG. 14 arată o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici ai plasmei pentru 40 mg de Compus 1 administrate la hrănire, în comparaţie cu administrare în stare de repaus alimentar.

Pentru a evalua proporţionalitatea dozei după administrare de doze multiple la cohortele 8 până la 10, analiza de regresie a transformatei logaritmice Cmax, Cmin medii şi AUC(0-tau) plasmatică medie a fost efectuat pe log(doză).

După doze unice şi multiple, compusul 1 a fost absorbit rapid cu Tmax median care variază de la 0,78 până la 1,75 ore, atât pentru doze unice, cât şi pentru doze multiple de până la 40 mg. Tmax median după o singură doză de 80 mg a fost de 4 ore. Toţi subiecţii au avut un Tmax în termen de 6 ore.

Parametrii Cmax, Cmin şi AUC medii ai compusului 1 au crescut supra-proporţional cu doza atunci când Compusul 1 a fost administrat, fie ca doze unice (1 până la 80 mg), fie ca doze multiple QD (10 până la 40 mg QD). Această neproporţionalitate a fost confirmată prin analize statistice separate ale parametrilor farmacocinetici pentru doze unice şi multiple. Gradul de neproporţionalitate a fost considerat moderat aşa cum este reprezentat grafic, prin compararea dintre Cmax medie a dozei normalizate şi AUC plasmatică medie. Pentru dozele unice de compus 1, variabilitatea între subiecţi a fost în general moderată până la mare, cu % CV-uri de până la 130% la doza cea mai mare. Pentru doze multiple de compus 1, variabilitatea între subiecţi a fost moderată până la mare, cu % CV-uri de până la 91%. Valorile Cmax medie şi AUC plasmatică medie pentru toate nivelurile de doză au fost mai mari în ziua 14, în comparaţie cu ziua 1.

FIG. 15A (scară liniară) şi 15B (scară log-liniară) reprezintă grafic concentraţiile plasmatice medii în funcţie de profilurile de timp după doze unice de Compus 1. Aşa cum este arătat în fig. 15A şi 15B, concentraţiile plasmatice medii de Compus 1 au crescut cu doza de Compus 1. Toţi subiecţii din Cohorta 1 (11,0 mg de Compus) au avut concentraţii plasmatice care au fost sub limita inferioară de cuantificare (BLQ) (0,0100 ng/mL) la 36 de ore după administrare. Toţi subiecţii din celelalte cohorte (Cohortele 2-6) au avut concentraţii plasmatice detectabile de Compus 1 la toate momentele de timp măsurate (adică, până la 48 de ore după doză). Inspecţia profilurilor individuale ale concentraţiei plasmatice arătate în fig. 15A şi 15B au demonstrat că majoritatea subiecţilor au avut mai mult decât 1 vârf (de obicei 2 vârfuri, dar ocazional mai multe). Al doilea vârf a apărut cel mai frecvent la 2 până la 6 ore după administrare. Dispunerea compusului 1 pare a fi bifazică, cu o fază de distribuţie moderată urmată de o fază de eliminare mult mai lungă. Acest al doilea vârf nu a fost evident în partea MRD a studiului nici în ziua 1, nici în ziua 14.

T1/2 plasmatic mediu al Compusului 1 nu pare să fie dependent de doză şi a fost de aproximativ 14 până la 16 ore după doze de 5 până la 80 mg şi ar părea să susţină un regim de administrare QD. T1/2 plasmatic mediu după cea mai mică doză (1 mg) a fost de aproximativ 6 ore şi a fost mai mic decât T1/2 plasmatic mediu pentru alte doze.

Cantitatea de compus 1 excretată în urină (Ae şi Fe) a fost scăzută în raport cu doza, Fe medie fiind mai mică decât 3% din doză la toate observaţiile, ceea ce indică că CLr a fost, prin urmare, o componentă neglijabilă a eliminării Compusului 1. CLr mediu a fost independent de doză sau timp şi a variat între 5,7 şi 8,3 l/oră.

CL/F şi Vz/F au scăzut odată cu creşterea dozei de compus 1 şi odată cu creşterea duratei de administrare (adică între Ziua 1 şi Ziua 14), ceea ce indică o posibilă modificare a biodisponibilităţii.

La toate dozele, starea de echilibru a fost atinsă în 6 până la 7 zile. FIG. 16 arată o evaluare la starea de echilibru a concentraţiilor plasmatice (ng/mL) de Compus 1 pentru Cohortele 8 până la 10. Datele tabelate din FIG. 16 au fost analizate pe baza unui model de analiză a varianţei (ANOVA) cu efect fix pentru zi şi efect aleatoriu pentru subiect. Ziua 15, aşa cum se face referire în FIG. 16, este la 24 de ore după doza din Ziua 14. Media geometrică (a) a fost obţinută prin luarea anti-log al logaritmilor naturali ai valorilor concentraţiei. Raportul % (b) a fost obţinut prin luarea anti-log al diferenţei dintre medii pe scara logaritmică naturală. Raportul intervalului de încredere de 90% (c) a fost obţinut prin luarea anti-log al intervalului de încredere de 90% al diferenţei dintre mediile pe scara logaritmică naturală, obţinută ca procent.

FIG. 17-19 arată concentraţiile minime medii de Compus 1 în raport cu Ziua (Zilele 1 până la 15) în partea MRD. FIG. 17 arată rezultatele pentru 10 mg de compus 1, FIG. 18 arată rezultatele pentru 20 mg de compus 1, iar FIG. 19 arată rezultatele pentru 40 mg de compus 1.

După administrarea dozelor unică şi multiple de Compus 1, AUC(0-tau) plasmatică medie s-a dublat între Ziua 1 şi Ziua 14. Tmax median al compusului 1 a fost de aproximativ 1 până la 1,48 ore şi nu a părut să se modifice cu doza sau din ziua 1 până în ziua 14. Tmax a avut loc în intervalul de 2 ore pentru toţi subiecţii din partea MRD.

Analize statistice, care compară AUC(0-tau) plasmatică medie în Ziua 14 din partea MRD cu ASC(0-inf) plasmatică din partea SRD, sugerează că farmacocinetica compusului 1 este independentă de timp (adică, nicio autoinducţie sau autoinhibare a metabolismului său). FIG. 20 arată o analiză statistică a independenţei de timp a compusului 1.

Analiza Cmax medie, Cmin şi AUC(0-tau) plasmatică medie sugerează că în intervalul de doză de la 10 până la 40 mg farmacocinetica compusului 1 la doze multiple nu este proporţională cu doza. După doze unice, cât şi după doze multiple, concentraţiile de compus 1 par să crească supra-proporţional cu doza.

AUC(0-inf) plasmatică medie normalizată cu doza individuală din partea SRD este arătată în FIG. 21. Cmax medie normalizată cu doza individuală din părţile SRD şi MRD sunt arătate în fig. 22 şi, respectiv, 23. AUC(0-tau) plasmatică medie normalizată cu doză individuală din partea MRD este arătată în FIG. 24. O creştere a AUC(0-inf) plasmatică medie normalizată cu doza apare odată cu creşterea dozei în partea SRD, precum şi în partea MRD. Atât pentru partea SRD cât şi pentru partea MRD, gradul de neproporţionalitate este moderat şi a apărut mai pronunţat de la 40 mg încolo. Cmax medie normalizată cu doza figurează, atât pentru partea SRD, cât şi pentru MRD, arată o tendinţă similară, deşi variabilitatea subiectului a fost în general mare.

Concentraţiile plasmatice medii de Compus 1 au crescut cu doza şi au fost, în general, mai mari în Ziua 14 în comparaţie cu Ziua 1. Toţi subiecţii din toate cohortele au avut concentraţii plasmatice detectabile de Compus 1 la toate momentele măsurate. Inspecţia profilurilor individuale de concentraţie în plasmă a sugerat că vârfurile multiple observate în cohortele 1 până la 6 nu au fost la fel de evidente în cohortele 8 până la 10, fie în ziua 1, fie în ziua 14. Această observaţie se poate datora afecţiunilor diferite dintre părţile SRD şi MRD ale studiului. Subiecţii din partea SRD au fost la repaus alimentar cu cel puţin 10 ore înainte şi timp de 4 ore după administrare, în timp ce subiecţilor din partea MRD le-a fost făcută administrarea cu 35 de minute înainte de un mic dejun standard.

FIG. 25A (scara liniară) şi 25B (scara log-liniară) reprezintă grafic concentraţiile plasmatice medii după doze multiple de compus 1.

Compararea farmacocineticii Compusului 1 atunci când este administrat ca doză unică de 40 mg în condiţii de hrănire, în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar, a demonstrat un efect pronunţat al alimentelor. În special, concentraţiile plasmatice medii de Compus 1 au fost mai mici atunci când a fost administrat cu alimente, în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar, iar profilurile concentraţie plasmatică - timp au părut a fi mai netede, cu puţine dovezi de vârfuri secundare în condiţii de hrănire. Comparaţia a arătat că ingestia de alimente înainte de adminisrare a redus parametrii Cmax medie şi AUC plasmatică medie cu aproximativ 60% şi, respectiv, 45%. FIG. 26A (scară liniară) şi 26B (scara log-liniară) reprezintă grafic concentraţiile plasmatice medii ale Compusului 1 în condiţii de hrănire şi de repaus alimentar. Tmax median a avut loc cu aproximativ 1 oră mai devreme în condiţii de hrănire, în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar, în timp ce T1/2 a fost similar, atât în condiţii de hrănire, cât şi de repaus alimentar (~17 ore). CL/F şi Vz/F au fost mai mari la hrănire în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar, în timp ce cantitatea de compus 1 excretată în urină (Ae şi Fe) a fost mai mică în condiţii de hrănire, în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. CLr nu a fost afectat de prezenţa alimentelor. Se aşteaptă ca regimurile de administrare viitoare să ia în considerare efectul alimentelor pentru a maximiza expunerea pacientului la compus 1.

Concentraţiile medii de estradiol (E2), LH şi FSH au fost suprimate, în comparaţie cu placebo pentru subiecţii care au primit doze unice de compus 1, iar durata suprimării a părut să crească odată cu creşterea dozei de compus 1. Concentraţiile medii de E2, LH, şi FSH au rămas suprimate timp de 24 până la 48 de ore, în funcţie de doza de compus 1. După o singură doză de placebo, concentraţiile medii de estradiol (E2) au scăzut la 6 ore după administrare, dar apoi au crescut din nou, până când au revenit la valorile iniţiale cu aproximativ 12 până la 16 ore după administrare. După doze unice de 1 până la 80 mg de compus 1, concentraţiile medii de estradiol (E2) au scăzut iniţial într-o măsură similară, în comparaţie cu placebo, dar apoi au rămas suprimate. Durata suprimării a crescut odată cu creşterea dozei de compus 1, astfel încât concentraţiile medii de estradiol (E2) au fost încă complet suprimate la 36 de ore după doză de 20 şi 40 mg de compus 1 (cu concentraţii doar uşor crescătoare la 48 de ore după doză). După 80 mg de compus 1, concentraţiile medii de estradiol (E2) au fost încă complet suprimate la 48 de ore după administrare. FIG. 27 este un grafic la scară liniară a concentraţiilor medii de estradiol (E2) după doze unice de compus 1.

Dozele multiple de compus 1 au suprimat, de asemenea, concentraţiile de estradiol (E2), LH şi FSH şi progesteron (P) în funcţie de doză. În partea MRD a studiului, concentraţiile medii de E2 au fost semnificativ mai mari în ziua 14, în comparaţie cu ziua 1 la subiecţii cărora le-a fost administrat placebo. Această creştere este în concordanţă cu cea aşteptată în timpul ciclului mijlociu sau târziu la aceste femei aflate la premenopauză. Cu toate acestea, această creştere a E2 nu a fost observată la subiecţii care au primit doze multiple de compus 1 (10 până la 40 mg o dată pe zi), ceea ce sugerează că suprimarea E2 a fost menţinută la administrarea dozei continue de Compus 1. În mod asemănător, vârful la mijlocul ciclului în LH şi FSH observat în grupul cu placebo (Zilele 8-12), nu a fost evident la subiecţii care au primit 40 mg de Compus 1 QD. În timp ce la evaluarea SRD s-a constatat că o doză de 5,0 mg de compus 1 prezintă ceva suprimare a E2, variabilitatea datelor înregistrate a fost mare. Prin urmare, o doză de 10 mg de compus 1 a fost aleasă în evaluarea MRD ca fiind cea mai mică doză care asigură suprimarea demonstrabilă a E2 la acest nivel. FIGURILE 28 şi 29 sunt grafice la scară liniară ale concentraţiilor medii de E2 şi, respectiv, progesteron după doze multiple de compus 1.

Creşterea endogenă naturală a progesteronului aşteptată după ovulaţie a fost observată la subiecţii cărora le-a fost administrat placebo QD, dar nu şi la subiecţii cărora le-a fost administrat Compusul 1 de la 10 mg până la 40 mg QD. Acest lucru sugerează că Compusul 1 QD a împiedicat ovulaţia.

Nu a existat niciun efect aparent al Compusului 1 asupra GH, PRL, tirotropinei şi ACTH endogenă.

Rapoartele dintre 6β-bidroxicortizol urinar şi cortizol au fost similare cu valorile iniţiale în partea SRD şi MRD a studiului, ceea ce sugerează că Compusul 1 în doze unice de până la 80 mg şi în doze multiple de până la 40 mg QD nu inhibă sau nu induce CYP34A.

Un total de 68% dintre subiecţi s-au confruntat cu unu sau mai multe evenimente adverse în timpul studiului, fără nicio diferenţă aparentă între grupurile cu compus 1 şi placebo sau în legătură cu doza. Majoritatea evenimentelor adverse au fost considerate a fi de intensitate uşoară. Cel mai frecvent eveniment advers a fost durerea de cap, şi frecvenţa generală a durerii de cap a fost similară după placebo şi după compusul 1. Pe baza acestor rezultate, s-a constatat că compusul 1 pare sigur şi bine tolerat după utilizarea compusului 1 în doze unice de până la 80 mg, şi în doze multiple de până la 40 mg QD timp de 14 zile, la femeile sănătoase aflate la premenopauză.

În general, frecvenţa evenimentelor adverse a fost similară între grupurile cu doză placebo şi de compus 1, atât în partea cu doză unică, cât şi în partea cu doze multiple ale studiului, fără o legătură aparentă cu doza. Cu toate acestea, frecvenţa evenimentelor adverse asociate medicamentului a fost mai mare după cea mai mare doză unică (80 mg) şi cea mai mare doză multiplă (40 mg pe zi), decât în grupurile cu doze comparabile, frecvenţa crescută fiind răspândită pe mai multe clase de sisteme de organe.

T1/2 plasmatic mediu nu a fost dependent de doză şi a durat aproximativ 14 până la 16 ore, susţinând un regim de administrare QD.

CLr nu a fost o cale substanţială a eliminării Compusului 1, deoarece mai puţin de 3% din doză a fost excretată în urină. CLr a fost independent de doză sau timp.

S-a observat un efect pronunţat al alimentelor. Ingestia de alimente înainte de administrare a redus Cmax medie şi AUC plasmatică medie cu aproximativ 60% şi, respectiv, 45%. În special, expunerea crescută asociată cu administrarea dozei la repaus alimentar a fost o constatare importantă, în general, pentru programul de dezvoltare clinică. După luarea în considerare a datelor privind efectele alimentelor, regimurile de administrare se vor baza pe administrarea dozei înainte de ingerarea alimentelor, astfel încât să se asigure că evaluarea siguranţei compusului 1 include circumstanţe în care posibila expunere a fost maximizată pentru subiecţii studiului.

Chimia serului, hematologia, analiza urinei, semnele vitale şi ECG-urile au fost monitorizate în timpul studiului până la 1 săptămână după ultima doză. Nu au existat modificări semnificative ale acestor parametri în grupurile cu doză de compus 1 în comparaţie cu placebo. Intervalele QT şi intervalul QT corectat (QTc) > 450 msec şi 500 msec au fost observate în toate grupurile cu doză, incluzând grupul cu placebo.

Exemplul de referinţă 5A: Un studiu randomizat, dublu secretizat, controlat cu placebo al eficacităţii şi siguranţei compusului 1 în tratamentul fibromului uterin

Acesta a fost un studiu randomizat, dublu secretizat, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa a 3 niveluri de doză (10 mg, 20 mg şi 40 mg) pentru administrare orală timp de 12 săptămâni a formulării de Compus 1, în comparaţie cu placebo la femei cu fibrom uterin aflate la premenopauză (cu vârstă ≥20 ani). Participanţii la studiu au fost femei japoneze cu HMB (sângerare menstruală abundentă) asociată cu UF (fibrom uterin).

Obiectivul principal a fost proporţia de pacienţi cu un punctaj total din Graficul de Evaluare a Pierderii de Sânge (PBAC) <10 din Săptămâna 6 până în 12. Obiectivele secundare au inclus amenoree (punctajul PBAC de 0), miom şi volume uterine, hemoglobină (Hb), punctajul pe Scara de Evaluare Numerică (NRS), punctajele pentru simptomele fibromului uterin şi calitatea vieţii (UFS-QOL). Nivelurile serice ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH), estradiolului (E2) şi progesteronului (P) au fost evaluate ca obiective farmacodinamice. Criteriile finale de siguranţă au inclus evenimente adverse (AE-uri), semne vitale, greutate, electrocardiogramă (ECG) cu 12 derivaţii, teste clinice de laborator, densitate minerală osoasă (BMD) şi recuperarea menstruaţiei.

Acest studiu a constat dintr-o perioadă de tratament prealabil de 4 până la 12 săptămâni, o perioadă de tratament de 12 săptămâni, o perioadă de urmărire de 4 săptămâni şi perioada totală de participare la studiu a fost de 20 până la 28 de săptămâni.

Pentru a intra în perioada de tratament prealabil, subiecţii trebuia să fi fost diagnosticaţi cu fibrom uterin confirmat prin ecografie transvaginală, ecografie abdominală, imagistică prin rezonanţă magnetică, tomografie computerizată sau laparoscopie. În plus, pentru a intra în Perioada de Tratament prealabil (la Vizita 1) şi Perioada de Tratament (la Vizita 3), subiecţii au avut unu sau mai multe mioame necalcifiate măsurabile cu un diametru cel mai lung > 3 cm confirmat prin ecografie transvaginală. Doar cele mai mari mioame dintre cele măsurabile la Vizita 1 au fost măsurate pe tot parcursul studiului.

Toţi subiecţii trebuie să se fi confruntat cu unu sau mai multe cicluri menstruale regulate imediat înainte de Vizita 1. Ciclurile menstruale regulate sunt definite în această cerere ca fiind de 25 până la 38 de zile şi ca incluzând sângerare menstruală de cel puţin 3 zile consecutive. În mod similar, toţi subiecţii s-au confruntat, de asemenea, cu cicluri menstruale regulate imediat înainte de Vizita 2.

Subiecţii au început să înscrie în jurnalul pacientului în ziua vizitei 1 până în ziua dinaintea vizitei 7 (sau până la terminarea anticipată). Medicamentul de studiu (placebo) a fost administrat în condiţii singular secretizate începând din ziua vizitei 2 până în ziua dinaintea vizitei 3. Vizita 2 a fost în zilele 1 până la 5 ale primei menstruaţii de după vizita 1.

În perioada dintre Vizita 2 şi 3, în care subiecţii trebuie să se fi confruntat cu cel puţin 1 ciclu menstrual regulat, au fost colectate valorile iniţiale privind evaluarea eficacităţii, incluzând punctajele PBAC şi simptomele de durere. Punctajul PBAC iniţial este punctajul PBAC total pentru întreg ciclul menstrual imediat înainte de Vizita 3. Un tabel cu caracteristicile demografice şi de referinţă pentru analizele din acest exemplu este arătat în fig. 30A-H.

Pentru a intra în perioada de tratament (la Vizita 3), subiecţii trebuie să fi fost diagnosticaţi cu sângerare menstruală abundentă şi trebuie să fi avut un punctaj total PBAC ≥120 (corespunzător unei pierderi de sânge de peste 80 ml) într-un ciclu menstrual chiar înainte de Vizita 3. Vizita 3 a avut loc în zilele 1 până la 5 ale celui de-al doilea ciclu menstrual după Vizita 1. Din vizitele 3 până la 7, subiecţii au încercat să viziteze clinicile în stare de repaus alimentar şi înainte de a lua medicamentul de studiu.

La Vizita 3, subiecţii au fost randomizaţi, fie la placebo (57 de subiecţi), fie la una dintre următoarele formulări ale Compusului 1: 10 mg (48 subiecţi), 20 mg (56 subiecţi) şi 40 mg (55 subiecţi). Formulările de compus 1 (10 mg, 20 mg sau 40 mg) sau placebo au fost administrate din ziua vizitei 3 până în ziua dinaintea vizitei 7 (sau până la întreruperea tratamentului) în condiţii dublu secretizate. Fie formulare de compus 1, fie placebo a fost administrată zilnic ca o singură doză orală în fiecare dimineaţă cu 30 de minute înainte de micul dejun. Atunci când a fost omisă o doză înainte de micul dejun, subiecţii au luat medicamentul de studiu în aceeaşi zi, cu 30 de minute înainte fie de cină, fie de prânz.

Pe parcursul acestui studiu, pacienţii au vizitat clinica o dată la două săptămâni timp de o lună după începerea administrării medicamentului de studiu în condiţii dublu secretizate (Vizita 3), şi ulterior lunar. La fiecare vizită au fost efectuate examinările şi evaluările indicate.

La Vizita 3, a fost recoltat sânge de la fiecare subiect evaluabil de două ori, la 0,5 până la 1,5 ore după doză, şi la 2 până la 5 ore după doză. La vizitele 4, 5 şi 6, sângele a fost recoltat o dată imediat înainte de doză pentru fiecare zi, şi din nou la 0,5 până la 1,5 ore după doză şi la 2 până la 5 ore după doză, de la fiecare subiect evaluabil. Sângele a fost recoltat o singură dată pentru pacienţii care au luat medicamentul de studiu cu o zi înainte de a vizita locul de investigare. La Vizita 7 s-a recoltat sânge o singură dată la vizită.

Pacienţi: Din 307 de pacienţi examinaţi, 216 au fost randomizaţi şi incluşi în setul complet de analiză şi în setul de analiză de siguranţă (n=57, grupul cu placebo; n=48, grupul cu 10 mg de compus 1; n=56, grupul cu 20 mg de compus 1; şi n= 55, grupul cu 40 mg de compus 1). În general, nu au existat diferenţe semnificative clinic între grupurile de tratament în ceea ce priveşte caracteristicile demografice şi de referinţă (Tabelul 1). Nu au existat diferenţe aparente între volumele uterine sau volumele miomului, şi punctajul mediu PBAC iniţial a fost uşor mai mare în grupul cu placebo, în comparaţie cu grupurile cu compus 1.

Tabelul 1. Caracteristici demografice şi de referinţă

Caracteristică Placebo (n=57) Relugolix (n=57) 10 mg 20 mg (n=56) 40mg (n=55) Vârsta (ani) 42 (5,0) 43 (4,6) 43 (5,3) 41 (4,4) BMI (kg/m2) 24 (4,2) 23 (2,7) 22 (2,8) 22 (2,8) Experienţa de naştere 30 (52,6) 25 (52,1) 29 (51,8) 20 (36,4) Tip de fibrom uterin Fibrom subserosal 23 (40,4) 22 (45,8) 25 (44,6) 17 (30,9) Fibrom intramural (42) (73,7) 39 (81,3) 44 (78,6) 45 (81,8) Fibrom submucozal 12 (21,1) 11 (22,9) 11 (19,6) 11 (20,0) Fibrom de col uterin 1 (1,8) 1 (2,1) 1 (1,8) 2 (3,6) Volumul miomului (CM 3) 136 (159,1) 116 (127,4) 119 (117,4) 138 (199,8) Volum uterin (cm3) 367 (276,6) 322 (285,0) 363 (304,6) 407 (361,8) Punctaj PBAC 328 (292,1) 269 (160,8) 276 (165,9) 260 (190,5) Punctaj NRS (0,80) 0,7 (1,13) 0,8 (0,93) 0,6 (0,60) Punctaj UFS-QOL pentru severitatea simptomelor 28 (17,7) 29 (17,3) 26 (14,4) 25 (14,0) HRQL total 16 (18,8) 14 (11,9) 13 (11,5) 15 (15,5) Hemoglobină (g/dL) 12,1 (1,50) 12,2 (1,16) 12,2 (1,41) 12,0 (1,70) Media (SD) sau numărul de pacienţi (%)

Concentraţia plasmatică de medicament după o singură doză de formulare de compus 1 la 1 până la 80 mg a atins un vârf (Cmax) la 0,5 până la 4,0 ore după doză (timp până la concentraţie maximă a medicamentului [Tmax]), cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică (T1/2) de la 7,1 la 19,8 ore. AUC şi Cmax au prezentat o creştere uşor mai mare decât în mod proporţional cu doza. Concentraţia plasmatică de medicament în ziua 14 cu doze multiple de 10 până la 40 mg a atins un vârf (Cmax) la 1 până la 1,5 ore după doză (Tmax), cu un timp de înjumătăţire plasmatică mediu (T1/2) de la 19,2 până la 24,6 ore. AUC de la timpul 0 până la infinit (AUC(0-inf)) şi Cmax ale Compusului 1 au crescut în general într-o manieră proporţională cu doza. AUC(0-tau) şi Cmax în ziua 1, şi Cmax în ziua 14 au crescut aproximativ într-o manieră dependentă de doză, dar AUC(0-tau) în ziua 14 a prezentat o creştere uşor mai mare decât în mod proporţional cu doza. Concentraţia plasmatică de medicament a atins starea de echilibru în ziua 7 cu doze multiple, iar AUC şi Cmaxmax în ziua 14 au fost ambele mai mari decât valorile din ziua 1. AUC după o singură doză a fost mai mare după administrare la repaus alimentar decât după administrare postprandială sau preprandială. AUC şi Cmax cu doze multiple au fost mai mari la administrarea dozei preprandial decât la administrarea dozei postprandial. Aceste descoperiri sugerează că, într-o variantă de realizare, alimentele afectează farmacocinetica formulării de Compus 1. Cu toate acestea, într-o variantă de realizare preferată, farmacocinetica formulării de Compus 1 nu este afectată de ingestia de alimente.

Concentraţiile de LH, FSH, E2, şi P în sânge au scăzut aproximativ într-o manieră proporţională cu doza după o singură doză de formulare de compus 1 (10 până la 40 mg), în comparaţie cu placebo. Concentraţiile de LH şi E2 au arătat o scădere rapidă după fiecare doză la toţi subiecţii (cu excepţia unuia) şi au continuat să scadă pe toată perioada de tratament. Concentraţiile plasmatice de P au arătat o scădere rapidă după administrare la toate nivelurile şi regimurile de doză, iar suprimarea a fost menţinută pe toată perioada de tratament. Concentraţiile plasmatice de FSH au arătat, de asemenea, o scădere rapidă după administrare la toate nivelurile şi regimurile de doză, şi au rămas suprimate pe toată perioada de tratament în grupurile cărora le-au fost administrate preprandial sau postprandial 40 mg de Compus 1.

Cele mai frecvente evenimente adverse apărute la tratament (care apar >10% şi mai mult decât la placebo) includ bufeuri, metroragie (sângerare menstruală neregulată), menoragie (sau HMB), durere de cap, hemoragie genitală. Nu a fost observat niciun eveniment advers grav apărut în timpul tratamentului, considerat legat de medicamentul studiat. Frecvenţa evenimentelor adverse este prezentată pe scurt în Tabelul 2.

Tabelul 2. Prezentare pe scurt a AE

Variabile, n (%) (n=57) Relugolix 10mg (n=48) 20mg n=56 40 mg n=55 Orice AE-uri 40 (70,2) 41 (85,4) 54 (96,4) 49 (89,1) Blând 34(59,6) 36 (75,0) 47 (83,9) 46 (83,6) Moderat 6 (10,5) 5 (10,4) 7 (12,5) 2 (3,6) Sever 0(0,0) 0(0,0) 0 (0,0) 1 (1,8) AE-uri legate de medicamentul studiat 23 (40,4) 33 (68,8) 51 (91,1) 45 (81,8) AE-uri care conduc la întreruperea tratamentului cu medicamentul studiat 1(1,8) 0 (0,0) 1 (1,8) 0(0,0) AE-uri grave 1(1-8) 0 (0,0) 1 (1,8) 1 (1-8) AE-uri frecvente (≥10% dintre pacienţii din orice grup) Nazofaringită 16 (28,1) 9 (18,8) 4 (7,1) 7 (12,7) Bufeuri 2 (3,5) 2 (4,2) 16 (28,6) 21 (38,2) Metroragie 10 (17,5) 13 (27,1) 17 (30,4) 15 (27,3) Menoragie 4(7,0) 6 (12,5) 13 (23,2) 12 (21,8) Durere de cap 1(1,8) 1(2,1) 8 (14,3) 8 (14,5) Hemoragie genitală 2(3,5) 2(4,2) 6 (10,7) 6 (10,9) Menstruaţie neregulată 0(0,0) 12 (25,0) 8 (14,3) 3(5,5)

FIG. 31 arată punctajele PBAC totale, şi FIG. 32 arată modificări faţă de valoarea iniţială a punctajelor PBAC totale, de la Săptămânile 6 până la 12 după administrarea placebo sau a uneia dintre cele trei formulări de Compus 1 (10 mg, 20 mg şi 40 mg) la un subiect în timpul perioadei de tratament de 12 săptămâni.

Proporţia de subiecţi cu un punctaj PBAC total < 10 din Săptămâna 6 până la 12 a fost evaluată ca obiectiv principal. FIG. 33 arată proporţia de subiecţi, care au îndeplinit acest obiectiv principal, pe baza volumelor uterine la momentul iniţial. Proporţia de subiecţi cu un punctaj PBAC total <10 din săptămâna 6 până la 12 a fost de 0% în grupul cu placebo, 20,8% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 43,6% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi 83,6% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Astfel, o proporţie mai mare de subiecţi din grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a atins obiectivul principal al studiului, ceea ce sugerează o relaţie doză-răspuns. S-a observat o diferenţă semnificativă statistic în proporţia de subiecţi cu un punctaj PBAC total < 10 din săptămâna 6 până la 12 între fiecare grup cu formulare de Compus 1 şi cu placebo, şi a fost demonstrată superioritatea fiecărui grup cu formulare de Compus 1 faţă de cel cu placebo. S-a observat o scădere dependentă de doză a miomului şi a volumelor uterine. Incidenţa durerii de cap, metroragiei, menoragiei şi a bufeurilor a fost cu peste 10% mai mare în grupurile cu 20 mg şi 40 mg de compus 1, faţă de cele în grupul cu placebo; aceste efecte secundare au fost uşoare sau moderate ca severitate.

Proporţia de subiecţi cu un punctaj total PBAC <10 din Săptămâna 2 până la 6 şi din Săptămâna 2 până la 12 a fost evaluată ca obiective secundare. Proporţia de subiecţi cu un punctaj PBAC total <10 din săptămâna 2 până la 6 a fost de 0% în grupul cu placebo, 16,7% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 42,9% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi 65,5% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Proporţia de subiecţi cu un punctaj PBAC total <10 din Săptămâna 2 până la 12 a fost de 0% în grupul cu placebo, 12,5% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 32,1% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi 61,8% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1.

Proporţia de subiecţi, care au obţinut amenoree (au avut un punctaj PBAC total egal cu 0) din săptămâna 6 până la 12, din săptămâna 2 până la 6, şi din săptămâna 2 până la 12, a fost evaluată ca obiective secundare. Proporţia de subiecţi care au obţinut amenoree din săptămâna 6 până la 12 a fost de 0% în grupul cu placebo, 16,7% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 38,2% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi 72,7% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Proporţia de subiecţi care au obţinut amenoree din săptămâna 2 până la 6 a fost de 0% în grupul cu placebo, 12,5% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 33,9% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1 şi 54,5% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Proporţia de subiecţi care au obţinut amenoree din săptămâna 2 până în 12 a fost de 0% în grupul cu placebo, 10,4% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 28,6% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1 şi 52,7% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1.

Punctajul PBAC total (medie ± SD) din săptămâna 6 până la 12 a fost de 405,2 ± 353,71 în grupul cu placebo, 268,0 ± 276,37 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 126,0 ± 188,55 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi 21,3 ± 56,11 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Modificarea punctajului PBAC total faţă de valoarea iniţială a fost de 77,3 ± 255,54 în grupul cu placebo, -1,4 ± 222,94 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -153,0 ± 194,83 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi -2383 ± 2383 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1.

Volumul miomului a fost evaluat ca obiectiv secundar. Cu referire la FIG. 34, volumele miomului în săptămânile 0, 2, 4, 8 şi 12 (medie ± SD) au fost 136,13 ± 159,111 cm3, 134,42± 140,559 cm3, 136,44 ± 159,095 cm3, 132,79 ± 140,825 cm3 şi, respectiv, 128,26 ± 130,414 cm3 cu placebo; 115,57 ± 127,396 cm3, 116,68 ± 152,833 cm3, 90,89 ± 108,009 cm3, 97,47 ± 117,339 cm3 şi, respectiv, 97,09 ± 126,578 cm3, în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; 118,68 ± 117,364 cm3, 98,63 ± 112,118 cm3, 101,51 ± 132,419 cm3, 86,34 ± 103,084 cm3 şi, respectiv, 75,09 ± 89,699 cm3, în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi 138,00 ± 199,758 cm3, 109,29 ± 132,534 cm3, 100,04 ± 139,060 cm3, 86,01 ± 120,639 cm3 şi, respectiv, 77,88 ± 110,873 cm3, în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Modificarea procentuală a volumului miomului în Săptămâna 12 faţă de valoarea iniţială a fost de 10,19 ± 47,159% în grupul cu placebo, -22,63 ± 29,539% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -36,69 ± 32,631% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi -38,59 ± 34,197% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Volumul miomului nu a prezentat aproape nicio modificare în timpul perioadei de tratament în grupul cu placebo. Totuşi, în grupurile cu formulare de Compus 1, aceste volume au avut tendinţa de a scădea din Săptămâna 2 şi apoi au continuat să scadă în funcţie de durata tratamentului şi de nivelurile de doză de formulare de Compus 1.

Volumul uterin a fost evaluat, de asemenea, ca obiectiv secundar. Cu referire la FIG. 35, volumele uterine în săptămânile 0, 2, 4, 8 şi 12 (medie ± SD) au fost 366,51 ± 276,607 cm3, 384,88 ± 313,354 cm3, 381,17 ± 298,220 cm3, 380,19 ± 289,302 cm3 şi, respectiv, 379,38 ± 300,058 cm3, cu placebo; 322,12 ± 285,002 cm3, 305,07 ± 265,810 cm3, 258,10 ± 171,703 cm3, 259,64 ± 190,452 cm3 şi 252,93 ± 175,064 cm3 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; 363,33 ± 304,622 cm3, 294,81 ± 269,990 cm3, 291,73 ± 327,844 cm3, 290,93 ± 413,549 cm3 şi 259,44 ± 322,759 cm3 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1; şi 406,63 ± 361,814 cm3, 293,51 ± 288,596 cm3, 267,74 ± 275,256 cm3, 224,91 ± 227,442 cm3 şi 208,03 ± 209,312 cm3 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Modificarea procentuală a volumului uterin în Săptămâna 12 faţă de valoarea iniţială a fost de 9,75 ± 57,946% în grupul cu placebo, -12,10 ± 29,936% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -27,70 ± 28,787% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1 şi -40,90 ± 37,233% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Volumul uterin nu a prezentat aproape nicio modificare în timpul perioadei de tratament în grupul cu placebo. Totuşi, în grupurile cu formulare de Compus 1, aceste volume au avut tendinţa de a scădea din Săptămâna 2 şi apoi au scăzut în funcţie de durata tratamentului şi de doza de formulare de Compus 1.

Dintre formulările de 10 mg, 20 mg şi 40 mg de Compus 1, concentraţiile plasmatice de medicament ale Compusului 1 nemodificat au fost cele mai mari la 0,5 până la 1,5 ore după administrare în toate grupurile de tratament. Concentraţiile plasmatice de medicament înainte de administrare la fiecare vizită (valori minime) au fost comparabile în fiecare grup de tratament, ceea ce arată că starea de echilibru a fost deja atinsă la 2 săptămâni după administrarea formulării de Compus 1. Analiza PK a populaţiei a arătat că profilurile observate ale concentraţiilor plasmatice de formulare nemodificată a Compusului 1 au fost descrise în mod adecvat printr-un model cu 2 compartimente cu eliminare de ordinul întâi (condiţie de hrănire) şi dependenţă de doză a biodisponibilităţii relative, şi nu au fost identificate covariabile care să afecteze farmacocinetica formulărilor de compus 1. FIG. 38 reprezintă grafic concentraţiile plasmatice de Compus 1 nemodificat în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, în conformitate cu Exemplul 5A. FIG. 37 este un tabel cu concentraţii plasmatice de Compus 1 nemodificat, reprezentat în FIG. 38.

Concentraţiile plasmatice de medicament ale compusului 1 nemodificat au fost mai mici la subiecţi atunci când medicamentul de studiu a fost administrat cu 30 de minute înainte de masă. Concentraţiile plasmatice de medicament ale compusului 1 nemodificat pentru perioada de tratament de 12 săptămâni în care Compusul 1 a fost administrat cu 30 de minute înainte de masă, sunt reprezentate grafic în FIG. 36 şi sunt prezentate în tabel în FIG. 39. Concentraţiile plasmatice de medicament ale compusului 1 nemodificat pentru perioada de tratament de 12 săptămâni în care Compusul 1 nu a fost administrat cu 30 de minute înainte de masă, sunt prezentate în tabel în FIG. 40.

Biodisponibilitatea relativă s-a dovedit a fi cu 30,9% mai mare în formularea de 40 mg de compus 1 în comparaţie cu formularea de 10 mg de compus 1. S-a observat o variabilitate considerabilă a profilurilor de absorbţie între subiecţi. Constanta ratei de absorbţie de ordinul întâi (ka) a fost estimată numai pentru subiecţii care au avut cel puţin o probă colectată în faza de absorbţie. Valorile estimate ale populaţiei pentru constanta ratei de absorbţie (ka) şi eliminarea oral aparentă (CL/F) au fost de 0,416 ore.-1 (CV% 21,5) şi 198 L/oră (CV% 7,83).

Simptomele de durere, alte simptome clinice şi QOL au fost măsurate ca obiective secundare. Simptomele de durere au fost evaluate în jurnalul pacientului de la Vizita 1 până cu o zi înainte de Vizita 7, folosind punctajul NRS. Punctajul UFS-QOL a fost utilizat pentru a evalua alte simptome clinice şi QOL al subiecţilor. Subiecţii au completat chestionarul UFS-QOL la vizitele 3, 5, 6 şi 7.

Punctajele NRS sunt prezentate în tabel în FIG. 41. Punctajul NRS din Săptămâna 6 până la 12 (medie ± SD) a fost 0,82 ± 0,989 în grupul cu placebo, 0,61 ± 1,235 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 0,35 ± 0,618 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi 0,25 ± 0,542 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Punctajul NRS din săptămâna 2 până la 6 (medie ± SD) a fost 0,82 ± 1,045 în grupul cu placebo, 0,67 ± 1,228 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 0,48 ± 0,970 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi 0,29 ± 0,564 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Punctajul NRS din Săptămâna 2 până la 12 (medie ± SD) a fost 0,82 ± 0,992 cu placebo, 0,63 ± 1,217 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 0,44 ± 0,855 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi 0,27 ± 0,535 mg în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1.

FIG. 42-49 arată punctajele UFS-QOL după administrarea placebo şi a uneia sau mai multor dintre cele trei formulări de Compus 1 (10 mg, 20 mg şi 40 mg), la un subiect în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni. În special, în FIG. 42 sunt prezentate în tabel punctaje UFS-QOL care măsoară severitatea simptomelor; în FIG. 43 sunt prezentate în tabel punctajjele totale UFS-QOL HRQL; în FIG. 44 sunt prezentate în tabel punctaje UFS-QOL pentru măsurarea îngrijorării subiectului; în FIG. 45 sunt prezentate în tabel efectul de măsurare a punctajului UFS-QOL asupra activităţilor subiectului; în în FIG. 46 sunt prezentate în tabel efectul de măsurare a punctajului UFS-QOL asupra energiei/dispoziţiei subiectului; în FIG. 47 sunt prezentate în tabel efectul de măsurare a punctajului UFS-QOL asupra controlului subiectului; în FIG. 48 sunt prezentate în tabel efectul de măsurare a punctajului UFS-QOL asupra conştiinţei de sine a subiectului; şi în FIG. 49 sunt prezentate în tabel efectul de măsurare a punctajului UFS-QOL asupra funcţiei sexuale a subiectului.

Cu referire la FIG. 42, punctajele UFS-QOL care măsoară severitatea simptomelor (medie ± SD) în săptămânile 0, 4, 8 şi 12 au fost 27,64 ± 17,726, 25,01 ± 16,990, 25,68 ± 17,291 şi, respectiv, 23,48 ± 17,226 cu placebo; 29,31 ± 17,291, 23,78 ± 14,736, 24,55 ± 16,105, şi 23,28 ± 16,053 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; 25,84 ± 14,431, 23,12 ± 14,327, 18,53 ± 13,304 şi 16,56 ± 14,024 în grupul cu formulare de 20 mg de compus, şi 25,29 ± 13,989, 24,10 ± 16,141, 18,08 ± 15,187 şi 14,05 ± 15,272 în grupul cu formulare de 40 mg de compus. Modificarea (medie ± SD) în Săptămâna 12 faţă de valoarea iniţială a fost -3,58 ± 13,325 cu placebo, -6,51±18,122 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -8,97±15,530 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi - 11,25 ± 17,274 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1.

Cu referire la FIG. 43, punctajele UFS-QOL care măsoară totalul pentru calitatea vieţii legată de sănătate (HRQL total) (medie ± SD) în săptămânile 0, 4, 8 şi 12 au fost 16,06 ± 18,797, 14,19 ± 17,284, 13,32 ± 18,601, şi, respectiv, 14,19 ± 18,797 cu placebo; 14,35 ± 11,914, 11,28 ± 10,342, 13,39 ± 13,179 şi 13,01 ± 13,270 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; 12,79 ± 11,510, 11,10 ± 13,829, 9,54 ± 10,904 şi 9,63 ± 12,735 în grupul cu formulare de 20 mg de compus; şi 15,04 ± 15,536, 11,31 ± 12,082, 11,20 ± 12,279 şi 9,52 ± 10,885 grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Modificarea (medie ± SD) la săptămâna 12 faţă de valoarea iniţială a fost -2,20 ± 11,555 cu placebo, -1,61 ± 10,586 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -2,11 ± 10,529 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi - 5,52 ± 15,871 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1.

Evaluarea profilului de sângerare a fost evaluată prin măsurarea parametrilor legaţi de anemie, incluzând hemoglobina (Hb), hematocritul (Ht), fierul (Fe) şi feritina, după administrare placebo sau a uneia dintre formulările de Compus 1 (10 mg, 20 mg şi 40 mg) la un subiect în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni. În special, figurile 50-52 prezintă în tabel concentraţiile de hemoglobină; FIG. 53 prezintă în tabel procentele de hematocrit; FIG. 54 prezintă în tabel concentraţiile de fier seric; şi FIG. 55 prezintă în tabel concentraţiile de feritină. Mai precis, FIG. 51 arată subiecţi care au luat concomitent medicamente cu fier, şi FIG. 52 arată subiecţi care nu au luat concomitent medicamente cu fier.

Cu referire la FIG. 50, concentraţiile sanguine de Hb (medie ± SD) în săptămânile 0, 4, 8 şi 12 au fost 12,11 ± 1,504 g/dL, 12,15 ± 1,518 g/dL, 12,33 ± 1,554 g/dL şi, respectiv, 12,42 ± 1,353 g/dL cu placebo; 12,18 ± 1,159 g/dL, 12,56 ± 1,191 g/dL, 12,55 ± 1,164 g/dL şi 12,55 ± 1,350 g/dL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; 12,15 ± 1,407 g/dL, 12,79 ± 1,495 g/dL, 12,88 ± 1,379 g/dL şi 12,94 ± 1,225 g/dL grupul cu formulare de 20 mg de compus 1; şi 11,99 ± 1,699 g/dL, 12,45 ± 1,644 g/dL, 12,81 ± 1,543 g/dL şi 12,91 ± 1,380 g/dL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Modificarea concentraţiei sanguine a Hb în săptămâna 12 faţă de valoarea iniţială a fost de 0,20 ± 1,003 g/dL cu placebo, 0,35 ± 1,055 g/dL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 0,83 ± 1,161 g/dl în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi 0,92 ± 1,183 g/dL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Astfel, concentraţiile sanguine de Hb au crescut în formulările de 20 mg şi 40 mg de Compus 1, în comparaţie cu placebo. Cu referire la figurile 51-52, concentraţiile sanguine de Hb în grupele cu formulare de compus 1, este arătată o tendinţă de creştere, indiferent de prezenţa sau absenţa preparatului cu fier.

Cu referire la FIG. 53, valorile Ht (medie ± SD) în săptămânile 0, 4,8 şi 12 au fost 38,36 ± 3,739%, 38,31 ± 3,985%, 38,79 ± 3,932% şi, respectiv, 39,13 ± 3,324% cu placebo; 38,50 ± 3,128%, 39,48 ± 3,327%, 39,43 ± 3,154% şi 39,37 ± 3,639% grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; 38,30 ± 3,882%, 40,06 ± 3,773%, 40,39 ± 3,389% şi 40,54 ± 3,003% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1; şi 38,06 ± 4,275%, 39,44 ± 4,012%, 40,23 ± 3,620% şi 40,53 ± 3,307% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Modificarea valorii Ht în Săptămâna 12 faţă de valoarea iniţială a fost de 0,51 ± 2,583 % cu placebo, 0,77 ± 2,792 % în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 2,31 ± 3,522 % în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi 2,46 ± 3,445 % în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Valoarea Ht a arătat o modificare mică în grupul cu placebo şi în cel cu formulare de 10 mg de compus 1 în timpul perioadei de tratament, dar o tendinţă de creştere a fost observată în grupurile cu formulare de 20 mg şi 40 mg de compus 1.

Cu referire la FIG. 54, valorile Fe (medie ± SD) în săptămânile 0, 4, 8 şi 12 au fost 64,0 ± 45,85 µg/dL, 68,1 ± 55,53 µg/dL, 68,3 ± 54,24 µg/dL şi, respectiv, 68,1 ± 49,17 µg/dL cu placebo; 63,8 ± 40,05 µg/dL, 72,8 ± 40,58 µg/dL, 67,3 ± 34,74 µg/dL, şi 75,3 ± 46,94 µg/dL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; 62,6 ± 43,00 µg/dL, 77,4 ± 49,74 µg/dL, 84,2 ± 49,42 µg/dL, şi 85,7 ± 44,40 µg/dL în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1; şi 56,5 ± 34,85 µg/dL, 77,6 ± 44,81, 78,2 ± 41,91 şi 82,0 ± 36,93 µg/dL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Modificarea valorii Fe în Săptămâna 12 faţă de valoarea iniţială a fost de 2,3 ± 57,87 µg/dL cu placebo, 11,0 ± 42,94 µg/dL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 24,7 ± 53,53 µg/dL în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi 25,5 ± 44,43 µg/dL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Valoarea Fe nu a arătat o tendinţă aparentă de creştere în grupul cu placebo şi în cel cu formulare de 10 mg de compus 1 în timpul perioadei de tratament, dar a fost observată o creştere semnificativă clinic în grupele cu formulare de 20 mg şi 40 mg de compus 1.

Cu referire la FIG. 55, valorile feritinei (medie ± SD) în săptămânile 0, 4, 8 şi 12 au fost 13,93 ± 12,463 ng/ml, 11,37 ± 9,325 ng/ml, 11,37 ± 8,497 ng/ml şi, respectiv, 11,01 ± 9,349 ng/ml cu placebo; 13,17 ± 12,217 ng/mL, 14,71 ± 16,372 ng/mL, 12,43 ± 11,117 ng/mL şi 10,81 ± 9,489 ng/mL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; 14,79 ± 11,396 ng/mL, 14,77 ± 11,536 ng/mL, 16,34 ± 15,659 ng/mL şi 18,03 ± 14,427 ng/mL în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1; şi 12,94 ± 12,384 ng/mL, 15,14 ± 15,133 ng/mL, 18,10 ± 16,177 ng/mL şi 21,84 ± 21,509 ng/mL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Modificarea valorii feritinei în Săptămâna 12 faţă de valoarea iniţială a fost de -3,30 ± 7,110 ng/mL cu placebo, -2,56 ± 6,833 ng/mL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 3,50 ± 10,229 ng/mL în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi 8,91 ± 13,131 ng/mL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Valoarea feritinei a scăzut treptat în timpul perioadei de tratament în grupul cu placebo şi în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, dar a avut tendinţa de a creşte treptat în grupurile cu formulare de 20 mg şi 40 mg de compus 1.

Concentraţiile serice de LH, după administrarea fie a placebo, fie a uneia dintre cele trei formulări de compus 1 (10 mg, 20 mg şi 40 mg) în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, sunt reprezentate grafic în figurile 56A-D, respectiv, şi sunt prezentate în tabel în FIG. 57. În special, medianele concentraţiilor de LH în săptămânile 0, 2, 4, 8 şi 12 au fost 3,280 mUI/mL, 4,530 mIU/mL, 3,600 mIU/mL, 3,565 mIU/mL şi, respectiv, 4,130 mUI/mL cu placebo şi, respectiv: 3,480 mUI/mL, 3,815 mUI/mL, 2,565 mUI/mL, 3,460 mUI/mL şi 3,550 mUI/mL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; 3,485 mUI/mL, 2,520 mUI/mL, 1,750 mUI/mL, 2,260 mUI/mL şi 2,685 mUI/mL în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1; şi 3,520 mUI/mL, 0,720 mUI/mL, 0,550 mUI/mL, 0,570 mUI/mL şi 0,650 mUI/mL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Modificarea concentraţiilor sercie mediane de LH în săptămâna 12 faţă de valoarea iniţială a fost de 0,590 mUI/mL cu placebo, 0,420 mUI/mL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -0,895 mUI/mL în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi - 2,760 mUI/mL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Astfel, concentraţiile serice de LH au avut tendinţa de a scădea în grupurile cu formulare de 20 mg şi 40 mg de compus 1 în timpul perioadei de tratament.

Concentraţiile serice de FSH, după administrarea fie a placebo, fie a uneia dintre cele trei formulări de Compus1 (10 mg, 20 mg şi 40 mg) în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, sunt reprezentate grafic în figurile 58A-D, respectiv, şi sunt prezentate în tabel în FIG. 59. În special, concentraţiile sercie mediane de FSH în săptămânile 0, 2, 4, 8 şi 12 au fost 6,580 mUI/mL, 3,570 mIU/mL, 5,280 mIU/mL, 5,080 mIU/mL şi, respectiv, 5,140 mIU/mL cu placebo şi, respectiv: 6,645 mUI/mL, 5,990 mUI/mL, 5,225 mUI/mL, 6,150 mUI/mL şi 6,200 mUI/mL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; 6,125 mUI/mL, 5,705 mUI/mL, 4,660 mUI/mL, 4,840 mUI/mL şi 5,710 mUI/mL în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1; şi 6,140 mUI/mL, 4,280 mUI/mL, 3,710 mUI/mL, 3,210 mUI/mL şi 2,950 mUI/mL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Modificarea concentraţiilor sercie mediane de FSH în săptămâna 12 faţă de valoarea iniţială a fost de -1,040 mUI/mL cu placebo, -1,060 mUI/mL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -0,720 mUI/mL în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi - 3,180 mUI/mL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Astfel, concentraţiile serice de FSH au avut tendinţa de a fi mai scăzute în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 în timpul perioadei de tratament.

Concentraţiile serice de E2 după administrarea fie a placebo, fie a uneia dintre cele trei formulări de Compus 1 (10 mg, 20 mg şi 40 mg) pentru perioada de tratament de 12 săptămâni, sunt reprezentate grafic în figurile 60A-D, respectiv, şi sunt prezentate în tabel în FIG. 61. În special, concentraţiile sercie mediane de E2 în săptămânile 0, 2, 4, 8 şi 12 au fost de 41,0 pg/ml, 142,0 pg/ml, 55,0 pg/ml, 91,5 pg/ml şi, respectiv, 110,0 pg/ml cu placebo şi, respectiv: 46,5 pg/ml , 82,5 pg/mL, 58,0 pg/mL, 52,0 pg/mL, şi 57,0 pg/mL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; 44,0 pg/mL, 25,0 pg/mL, 23,5 pg/mL, 16,0 pg/mL şi 13,0 pg/mL în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1; şi 40,0 pg/mL, 0,0 pg/mL, 0,0 pg/mL, 0,0 pg/mL şi 0,0 pg/mL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Modificarea concentraţiillor serice mediane de E2 în săptămâna 12 faţă de momentul iniţial a fost de 59,0 pg/mL cu placebo, 0,0 pg/mL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -18,5 pg/mL în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi -35,0 pg/mL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. În grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, concentraţiile sercie mediane de E2 au scăzut până la 0,0 pg/mL (mai puţin decât limita de cuantificare) în săptămâna 2 şi s-au menţinut până în săptămâna 12. Concentraţiile serice de E2 au avut tendinţa de a fi mai mici în grupul cu 40 mg de compus 1 în timpul perioadei de tratament.

FIG. 172 reprezintă procentul de subiecţi cu concentraţie serică de E2 mai mică decât 10 pg/mL, în funcţie de doză. FIG. 173 reprezintă concentraţia serică de E2 la subiecţi individuali în funcţie de concentraţia plasmatică de compus 1 (relugolix). Aceste cifre demonstrează că doza de compus 1 poate fi importantă pentru obţinerea suprimării eficiente a E2 cu variabilitate redusă între subiecţi.

Concentraţiile serice de P, după administrarea fie a placebo, fie a uneia dintre cele trei formulări de Compus 1 (10 mg, 20 mg şi 40 mg) în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni, sunt reprezentate grafic în figurile 62A-D, respectiv, şi sunt prezentate în tabel în FIG. 63. În special, concentraţiile sercie mediane de P în săptămânile 0, 2, 4, 8 şi 12 au fost 0,290 ng/ml, 7,740 ng/ml, 0,320 ng/ml, 0,300 ng/ml şi, respectiv, 0,360 ng/ml cu placebo şi, respectiv: 0,270 ng/mL, 0,315 ng/mL, 0,440 ng/mL, 0,360 ng/mL şi 0,410 ng/mL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; 0,325 ng/mL, 0,235 ng/mL, 0,270 ng/mL, 0,250 ng/mL şi 0,250 ng/mL grupul cu formulare de 20 mg de compus 1; şi 0,300 ng/mL, 0,230 ng/mL, 0,240 ng/mL, 0,220 ng/mL şi 0,250 ng/mL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Modificarea concentraţiilor sercie mediane de P în săptămâna 12 faţă de valoarea iniţială a fost de 0,050 ng/mL în grupul cu placebo, 0,080 ng/mL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -0,090 ng/ml în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi -0,060 ng/mL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Concentraţiile serice de P nu au crescut în grupurile cu formulare de 20 mg şi 40 mg de compus 1 în timpul perioadei de tratament.

Densitatea minerală osoasă (BMD) a celei de-a doua până la a patra vertebre lombare (L2 până la L4) a fost măsurată folosind absorbţia duală de raze X (DXA). Valorile densităţii minerale osoase în săptămânile 0 şi 12 (medie ± SD) au fost 1,1207 ± 0,16933 şi, respectiv, 1,1188 ± 0,17186 g/cm2 cu placebo, şi respectiv: 1,0792 ± 0,13998 şi 1,0757 ± 0,13907 g/cm2 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 1,0880 ± 0,15287 şi 1,0665 ± 0,15479 g/cm2 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi 1,0924 ± 0,15355 şi 1,0677 ± 0,15306 g/cm2 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Modificarea procentuală a densităţii minerale osoase faţă de valoarea iniţială a fost -0,24 ± 2,218% cu placebo, -0,75 ± 2,350% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -2,01 ± 2,334% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1 şi - 2,28 ± 2,194% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. Ca şi pentru alţi agonişti de GnRH, a fost raportat că densitatea minerală osoasă a scăzut -2,21 ± 1,709% după administrarea de acetat de leuprolidă la subiecţii cu fibrom uterin. Modificarea procentuală a densităţii minerale osoase în acest studiu a fost considerată a fi la acelaşi nivel sau mai mică în comparaţie cu acest rezultat pentru grupul cu acetat de leuprolidă.

Markerii biochimici ai metabolismului osos (NTx şi BAP serice) au fost, de asemenea, evaluaţi ca un marker suplimentar al metabolismului osos.

FIG. 173 arată procentul de subiecţi cu un punctaj PBAC de 0 din săptămâna 6 până la 12, şi modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a densităţii minerale osoase în săptămâna 12, ca funcţie de doză. Acest grafic demonstrează îmbunătăţirea simptomelor (PBAC = 0) odată cu creşterea dozei de compus 1. Pierderea densităţii minerale osoase a crescut, de asemenea, cu doze mai mari de compus 1, dar diferenţa dintre dozele mai mari a fost mai mică decât diferenţa dintre dozele mai mici.

FIG. 64 arată revenirea ciclurilor menstruale după administrarea placebo sau a uneia dintre cele trei formulări de Compus 1 (10 mg, 20 mg şi 40 mg) în timpul unei perioade de tratament de 12 săptămâni. Perioada de la ultima doză de medicament de studiu până la revenirea ciclurilor menstruale (media ± DS) a fost de 18,6 ± 8,75 zile cu placebo, 19,8 ± 9,26 zile în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 31,0 ± 17,65 zile în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi 36,4 ± 7,63 zile în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1. În general, a fost determinat că nu au existat probleme semnificative clinic în ceea ce priveşte recuperarea menstruaţiei, perioada de recuperare a menstruaţiei fiind de 20 până la 35 de zile după ultima doză în grupurile cu compus 1 (Tabelul 3).

Tabelul 3. Alte obiective de siguranţă

Obiectiv Placebo Relugolix 10 mg 20 mg 40 mg BMD, (%) n medie (SD) 55 -0,2 (2,22) 47 -0,7 (2,35) 56 -2,0 (2,33) 55 -2,3 (2,19) Perioada de recuperare a menstruaţiei, zile n medie (SD) 57 19 (8,8) 47 20 (9,3) 55 31 (17,6) 52 36 (7,6)

Pe scurt, pentru obiectivele secundare, obţinerea amenoreei (punctajul PBAC total egal cu 0) din săptămâna 6 până la 12 a fost de 73% în grupul cu 40 mg de compus 1 (relugolix) faţă de 0% în grupul cu placebo (Tabelul 4 de mai jos). Volumele miomului şi volumele uterine pentru grupul cu placebo au crescut până în săptămâna 12, în timp ce acele volume din toate grupurile cu compus 1 au scăzut din săptămâna 2 şi au continuat să scadă în săptămâna 4, 8 şi 12, cu o tendinţă pentru cea mai mare scădere a volumelor observată în grupul cu 40 mg (Tabelul 4). În săptămâna 12 volumele uterine şi ale miomului au scăzut cu ~40% în grupul cu 40 mg de compus 1, dar în grupul cu placebo au crescut cu ~10%, rezultând modificări de ~50% faţă de valoarea iniţială pentru grupul cu 40 mg, în comparaţie cu placebo. Până în săptămâna 12, a existat o creştere a nivelurilor de Hb în grupurile cu 20 şi 40 mg de compus 1, cu cea mai mare creştere a Hb observată în grupul cu 40 mg (Tabelul 4). Evaluările NRS raportate de pacient au indicat că, în comparaţie cu grupul cu placebo, pacienţii care au primit tratament cu Compus 1 au avut un punctaj NRS mai scăzut (adică mai puţine simptome de durere din Săptămâna 6 până în Săptămâna 12), iar grupul căruia i-au fost administrate 40 mg de Compus 1 a avut cel mai mare beneficiu de reducere a durerii (Tabelul 4). În comparaţie cu placebo, grupul cu 40 mg de compus 1 a avut un punctaj mai scăzut de severitate a simptomelor UFS-QOL şi un punctaj total HRQL UFS-QOL mai scăzut, ceea ce indică o tendinţă de îmbunătăţire mai mare pentru pacienţii din grupul cu cea mai mare doză de compus 1 (40 mg) (Tabel 4). Toate dozele de relugolix au redus semnificativ pierderea de sânge menstrual din săptămâna 6 până la 12, în comparaţie cu placebo, într-o manieră dependentă de doză, cu cea mai mare proporţie de pacienţi din grupul cu 40 mg (P <0,0003 pentru fiecare comparaţie). Estimare punctuală [95% CI] ∗: Fiecare grup cu relugolix a fost semnificativ statistic faţă de placebo, p <0,0003. Testul chi-pătrat a fost efectuat conform procedurii închise de testare. (FIG. 68).

Tabelul 4. Obiective secundare

Variabilă Placebo (n=57) Relugolix 10mg (n=48) 20 mg (n=56) 40mg (n=55) amenoree∗, n (%) (0,0) 8 (16,7) 21 (38,2) 40 (72,7) Modificare faţă de valoarea iniţială în săptămâna 12, medie (SD) Volumele miomului (%) 10 (47,2) -23 (29,5) (32,6) (34,2) Volume uterine (%) 10 (57,9) -12 (29,9) -28 (28,8) -41 (37,2) Hemoglobină (g/dL) 0,2 (1,00) 0,3 (1,05) 0,8 (1,16) 0,9 (1,18) Punctaj UFS-QOL pentru severitatea simptomelor -4 (13,3) -7 (18,1) -9 (15,5) -11 (17,3) HRQL total -2 (11,6) -2 (10,6) -2 (10,5) -6 (15,9) Punctaj NRS∗∗, medie (SD) 0,8 (0,99) 0,6 (1,23) 0,4 (0,62) 0,2 (0,54) ∗: PBAC din săptămâna 6 până la 12 a fost 0 ∗∗: medie din săptămâna 6 până la 12

În plus, în ceea ce priveşte farmacodinamia, nivelurile serice mediane de estradiolul (E2) au scăzut la <10 pg/mL (mai puţin decât limita inferioară de cuantificare) în Săptămâna 2 în grupul cu 40 mg de compus 1 (relugolix), şi aceste concentraţii foarte scăzute au fost menţinute până în Săptămâna 12 (FIG. 69). Doza de 40 mg de compus 1 a avut ca rezultat cea mai mare modificare a LH, FSH şi P faţă de valoarea iniţială.

Pe baza constatărilor de eficacitate şi siguranţă din acest studiu, s-a considerat că nu au existat probleme semnificative clinic în ceea ce priveşte siguranţa formulării de Compus 1. Mai mult, pe baza constatărilor de eficacitate şi siguranţă din acest studiu, formularea de 40 mg de compus 1 a fost considerată a fi o doză eficientă pentru tratarea simptomelor asociate cu fibromul uterin.

Exemplul de referinţă 5B: Prezentare pe scurt a Exemplului 5A

Acest exemplu prezintă pe scurt unele dintre constatările descrise mai sus pentru Exemplul 5A.

Punctajele PBAC au fost utilizate în Exemplul 5A şi furnizează o estimare a volumului de sânge menstrual pierdut. Punctajul PBAC a fost evaluat prin faptul că subiecţii înregistrează detalii legate de pierderea de sânge menstrual pe o foaie de punctaj PBAC distribuită de sponsor în timpul perioadei de tratament. FIG. 1 arată o foaie de punctaj PBAC ilustrativă care include două elemente (tampon şi prosop) în trei intervale pictografice (1: uşor colorat; 5: moderat colorat; 10: saturat). Aceste elemente reprezintă nivelul de colorare a materialelor sanitare pe parcursul unui ciclu menstrual, cu un punctaj total care variază de la 0 (niciunul) până la infinit. Punctajele mai mari indică pierderi mai mari de sânge. Foaia de punctaj PBAC permite, de asemenea, subiecţilor să indice: dacă s-au confruntat cu sângerări între menstruaţii care au necesitat protecţie sanitară; dacă au trecut cheaguri şi, dacă da, dimensiunea aproximativă a cheagurilor; dacă s-au confruntat cu episoade de inundaţie; şi dacă au necesitat protecţie dublă (folosire simultană a ambelor, un absorbant şi un tampon). Aşa cum este utilizat în foaia de punctaj PBAC din Exemplul 5A, inundarea este definită ca revărsarea sau pătarea îmbrăcămintei sau a lenjeriei de corp din cauza sângerării menstruale.

Subiecţii au fost instruiţi să completeze foaia de punctaj PBAC prin atribuirea punctajelor după cum urmează: au fost adăugate 1, 5 sau 10 puncte pentru fiecare produs de igienă feminină uşor colorat, moderat colorat sau, respectiv, complet saturat, 1 sau 5 puncte au fost adăugate pentru fiecare cheag de sânge cu diametrul cel mai lung mai mic decât 1 cm sau, respectiv, pentru fiecare cheag de sânge cu diametrul cel mai lung de 1 cm sau mai mare, şi au fost adăugate 5 puncte pentru fiecare episod de inundaţie. Acest punctaj diferă uşor de punctajul enumerat pe foaia de punctaj PBAC ilustrativă prezentată în FIG. 1. Punctajul total PBAC a fost obţinut prin însumarea punctelor pentru fiecare dintre cele de mai sus.

După administrare, o dată pe zi a dozelor de 40 mg în fiecare zi timp de 12 săptămâni consecutive de compus 1 într-o formulare ("formulare de compus 1") având următorii excipienţi: 122 mg de manitol, 40 mg de celuloză microcristalină, 6 mg de hidroxipropilceluloză, 10 mg de croscarmeloză sodică, 2 mg de stearat de magneziu, 7,12 mg de hipromeloză 2910, 0,8 mg de dioxid de titan şi, opţional, 0,08 mg de oxid feric, şi fără un medicament de substituţie hormonală, modificarea faţă de valoarea iniţială a medie totalului Punctajul din Graficul de Evaluare a Pierderii de Sânge (PBAC) din săptămânile 6 până la 12, a fost 77,3 ± 255,54 cu placebo şi - 238,7 ± 203,34 cu formularea de 40 mg de compus 1.

Toate volumele miomului şi uterine la care se face referire aici au fost evaluate folosind ultrasunete transvaginale. Mai precis, volumele miomului au fost calculate folosind următoarea formulă: D1 x D2 x D3 x π/6, în care D1 este diametrul cel mai lung al miomului; D2 este cel mai lung diametru al miomului la un unghi perpendicular pe D1; şi D3 este diametrul miomului care traversează intersecţia dintre D1 şi D2 perpendicular pe planul D1/D2.

După administrare o dată pe zi a dozelor de formulare de 40 mg de compus 1, în fiecare zi timp de 12 săptămâni consecutive, modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a volumului mediu al miomului la sfârşitul a 12 săptămâni consecutive, a fost de 10,19 ± 47,159% cu placebo, şi -38,59 ± 34,197% cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrare o dată pe zi a dozelor de formulare de 40 mg de compus 1, în fiecare zi timp de 12 săptămâni consecutive, modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a volumului uterin mediu la sfârşitul a 12 săptămâni consecutive, a fost de 9,75 ± 57,946% cu placebo, şi -40,90 ± 37,233 % cu formularea de 40 mg de compus 1.

Scara de evaluare numerică (NRS) este un instrument de auto-raportare cu 11 elemente pentru evaluarea durerii. Aşa cum este arătat în FIG. 2, aceasta include 11 elemente, de la 0 (Fără durere) până la 10 (Cea mai mare durere posibilă). Punctaje NRS mai mari reflectă niveluri mai mari de durere.

După administrare o dată pe zi a dozelor de formulare de 40 mg de compus 1, în fiecare zi timp de 12 săptămâni consecutive, punctajul mediu al Scării de evaluare numerică (NRS) din săptămânile 6 până la 12 a fost de 0,82 ± 0,989 cu placebo, şi 0,25 ± 0,542 cu formularea de 40 mg de compus 1.

Chestionarul pentru Calitatea vieţii cu simptome de fibrom uterin (UFS-QOL) este un instrument de auto-raportare cu 37 de elemente, care evaluează diferenţele de severitate a simptomelor şi de calitate a vieţii legată de sănătate. Acesta include opt întrebări legate de simptome şi 29 de întrebări privind calitatea vieţii legată de sănătate pe opt subscări (severitatea simptomelor, îngrijorare, activităţi, energie/dispoziţie, control, conştiinţă de sine, funcţie sexuală şi punctaj total al calităţii vieţii legate de sănătate), cu punctajul subscării şi total care variază de la 37 (deloc/niciuna) până la 116 (foarte mare/tot timpul). Chestionarul UFS-QOL utilizat în Exemplul 5A este arătat în figurile 3A-C. Punctajele UFS-QOL mai mari reflectă severitatea simptomelor şi impactul simptomelor asupra calităţii vieţii legate de sănătate mai mari.

După administrare o dată pe zi a dozelor de formulare de 40 mg de compus 1, în fiecare zi timp de 12 săptămâni consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului mediu al calităţii vieţii cu simptome de fibrom uterin (UFS-QOL), care măsoară severitatea simptomelor la sfârşitul a 12 săptămâni consecutive, a fost -3,58 ± 13,325 cu placebo şi -11,25 ± 17,274 cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrare o dată pe zi a dozelor de formulare de 40 mg de compus 1, în fiecare zi timp de 12 săptămâni consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului mediu al calităţii vieţii cu simptome de fibrom uterin (HRQL total) la sfârşitul a 12 săptămâni consecutive, a fost de -2,20 ± 11,555 cu placebo, şi -5,52 ± 15,871 cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrare o dată pe zi a dozelor de formulare de 40 mg de compus 1, în fiecare zi timp de 12 săptămâni consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a concentraţiei medii de hemoglobină în sânge (Hb) la sfârşitul a 12 săptămâni consecutive, a fost de 0,20 ± 1,003 g/dL cu placebo, şi 0,92 ± 1,183 g/dL cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrare o dată pe zi a dozelor de formulare de 40 mg de compus 1, în fiecare zi timp de 12 săptămâni consecutive, modificarea valorii medii a hematocritului (Ht) faţă de valoarea iniţială la sfârşitul a 12 săptămâni consecutive, a fost de 0,51 ± 2,583% cu placebo, şi 2,46 ± 2,46 ± 3,445% cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrare o dată pe zi a dozelor de formulare de 40 mg de compus 1, în fiecare zi timp de 12 săptămâni consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a valorii medii a fierului (Fe) la sfârşitul a 12 săptămâni consecutive, a fost de 2,3 ± 57,87 µg/dL cu placebo, şi 25,5 ± 44,43 µg/dL cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrare o dată pe zi a dozelor de formulare de 40 mg de compus 1, în fiecare zi timp de 12 săptămâni consecutive, modificarea valorii medii a feritinei faţă de valoarea iniţială la sfârşitul a 12 săptămâni consecutive, a fost de -3,30 ± 7,110 ng/mL cu placebo, şi 8,91 ± 13,131 ng/mL cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrare o dată pe zi a dozelor de formulare de 40 mg de compus 1, în fiecare zi timp de 12 săptămâni consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a concentraţiilor mediane de hormon luteinizant la sfârşitul a 12 săptămâni consecutive, a fost de 0,590 mUI/mL cu placebo, şi -2,760 mUI/ mL cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrare o dată pe zi a dozelor de formulare de 40 mg de compus 1, în fiecare zi timp de 12 săptămâni consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a concentraţiei mediane de FSH, a fost de -1,040 mUI/mL cu placebo, şi -3,180 mUI/mL cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrare o dată pe zi a dozelor de formulare de 40 mg de compus 1, în fiecare zi timp de 12 săptămâni consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a concentraţiilor medii de E2 la sfârşitul a 12 săptămâni consecutive, a fost de 59,0 pg/mL cu placebo, şi -35,0 pg/mL cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrare o dată pe zi a dozelor de formulare de 40 mg de compus 1, în fiecare zi timp de 12 săptămâni consecutive, modificarea concentraţiilor mediane de progesteron (P) faţă de valoarea iniţială la sfârşitul a 12 săptămâni consecutive, a fost de 0,050 ng/mL cu placebo, şi -0,060 ng/mL cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrare o dată pe zi a dozelor de formulare de 40 mg de compus 1, în fiecare zi timp de 2 săptămâni consecutive, şi de la 0,05 mg până la 2,5 mg pe zi de estrogen şi/sau progesteron, pierderea densităţii minerale osoase este redusă la minimum.

Exemplul 6: Studii internaţionale de fază 3, randomizate, dublu secretizate, controlate cu placebo, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa compusul 1 administrat concomitent cu estradiol şi progesteron în doză mică la femeile cu sângerare menstruală abundentă (HMB) asociată cu fibrom uterin

Acesta va fi un studiu randomizat, dublu secretizat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea formulării de 40 mg de compus 1 administrată oral o dată pe zi cu un medicament de substituţie hormonală, care include 1 mg de estradiol şi 0,5 mg de acetat de noretindronă, în comparaţie cu placebo, la femei cu sângerare menstruală abundentă asociată cu fibrom uterin. Studiul descris în acest exemplu se intenţionează să formeze baza unui viitor program clinic de fază III în sprijinul aprobării Compusului 1 ca tratament pentru femeile cu fibrom uterin.

Studiul va include, atât un studiu iniţial, cât şi un studiu separat de prelungire. Studiul iniţial va include o perioadă de screening de aproximativ 10 săptămâni, o perioadă de tratament medicamentos de 24 de săptămâni şi o perioadă de urmărire de o lună. Studiul de prelungire va permite acelor subiecţi din studiul iniţial să prelungească perioada de tratament. În special, studiul de prelungire va permite ca, acelor subiecţi din studiul iniţial privind tratamentul placebo, să li se administreze Compus 1 pentru o perioadă de 24 de săptămâni, iar celor aflaţi sub tratamentul medicamentos cu Compus 1 din studiul iniţial, să prelungească acelaşi tratament pentru o perioadă de timp de încă 24 de săptămâni. Subiecţilor li se va permite să intre în studiul de prelungire numai dacă pierderea densităţii minerale osoase nu depăşeşte -8,0%.

Este planificat ca aproximativ 390 de subiecţi să intre în studiu. Dintre aceşti 390 de subiecţi, aproximativ 260 de femei vor fi randomizate pentru terapie cu Compus 1 plus medicament de substituţie hormonală, şi aproximativ 130 de femei vor fi randomizate pentru a primi placebo.

Pentru a intra în studiu, subiecţii trebuie să fie femei cu vârsta cuprinsă între 18-50 de ani, inclusiv, care au fost diagnosticate cu sângerare menstruală abundentă asociată cu fibrom uterin demonstrată în 2 cicluri în timpul perioadei de screening, aşa cum a fost măsurat prin metoda hematinei alcaline. Sângerarea menstruală abundentă, aşa cum este definită prin metoda hematinei alcaline, se referă la o pierdere medie de sânge menstrual ≥ 80 ml, cu o pierdere menstruală minimă de sânge de 70 ml la fiecare ciclu în întregul ciclu menstrual imediat anterior Vizitei 3. Vizita 3 va avea loc la aproximativ 8-12 săptămâni după începerea studiului. Diagnosticul de sângerare menstruală abundentă poate fi confirmat printr-o ecografie pelviană transabdominală sau transvaginală efectuată cu contrast salin sau cu gel.

Subiecţii vor începe înregistrarea în jurnalul pacientului din ziua vizitei 1. În perioada cuprinsă între Vizita 2 şi 3, în care subiecţii trebuie să se confrunte cel puţin cu 2 cicluri menstruale, vor fi colectate valorile iniţiale pentru evaluarea eficacităţii, incluzând pierderea totală de sânge menstrual, simptomele de durerea şi QOL. Subiecţii vor face înregistrări în jurnalul pacientului în fiecare zi până la sfârşitul administrării medicamentului de studiu (Vizita 9).

Vizita 2 va fi între Zilele 1 până la 5 ale primei menstruaţii după Vizita 1. Vizita 3 va fi între Zilele 1 până la 5 ale celei de-a doua menstruaţii după Vizita 1. De la Vizita 3 până la Vizita 9, subiecţii vor primi zilnic medicamentul de studiu o dată pe zi (dintre formulare de compus 1 cu medicament de substituţie hormonală, formulare de compus 1 cu placebo, şi medicament de substituţie hormonală placebo) într-un mod dublu secretizat, împreună cu calciu (până la 1300 mg) şi vitamina D (până la 1000 unităţi). Femeile cu anemie cu deficit de fier vor fi tratate oral sau parenteral, de asemenea, cu înlocuitor de fier dacă hemoglobina este mai mică decât 10 g/dL şi volumul corpuscular mediu este sub limita inferioară a normalului. Toate femeile vor avea la momentul iniţial şi în săptămâna 24 o evaluare a densităţii minerale osoase cu absorbţie de raze X cu energie duală, şi o biopsie endometrială.

Deoarece studiile anterioare au demonstrat că expunerea în plasmă a medicamentului, a compusului 1, poate fi redusă atunci când este administrat cu o masă bogată în grăsimi şi calorii, medicamentul de studiu se intenţionează să fie administrat în stare de repaus alimentar în acest studiu, şi anume cel puţin cu 1 oră înainte sau cu 2 ore după masă.

Pe parcursul acestui studiu, subiecţii vor vizita locul de studiu pentru a fi supuşi examinărilor şi evaluărilor indicate la fiecare vizită lunară după randomizare şi iniţiere a administrării medicamentului de studiu (Vizita 3) în condiţii dublu secretizate.

La Vizita 3, medicamentul de studiu va fi administrat într-o metodă dublu secretizată, dublu mascată din ziua vizitei 3 până în ziua dinaintea vizitei 9 (sau până la terminarea anticipată) în condiţii dublu secretizate. Medicamentul de studiu va fi administrat o dată pe zi sub forma unei singure doze orale, dimineaţa, în condiţii de repaus alimentar: cu cel puţin o oră înainte de masă sau cu cel puţin două ore după masă. Dacă se omite doza de dimineaţă, doza poate fi luată mai târziu în cursul zilei cu cel puţin 1 oră înainte de a mânca următoarea masă şi la 2 ore după ce a fost consumată masa anterioară.

Subiecţii vor completa un jurnal al pacientului în fiecare zi. Subiecţii vor înregistra, în jurnalul pacientului, simptomele de durere cu care seconfruntă în ultimele 24 de ore din cauza fibromului uterin, care vor fi utilizate pentru calcularea punctajului NRS; şi informaţii referitoare la medicamentele din studiile clinice, sângerările menstruale şi utilizarea medicamentelor şi suplimentelor alimentare pentru durere. Întrebările specifice care trebuie incluse în jurnalul pacientului sunt arătate în FIG. 2 şi în figurile 65A-C.

Obiectivul principal al acestui studiu este de a evalua procentul de subiecţi care obţin un volum de sânge menstrual pierdut mai mic decât 80 ml, şi o reducere cu 50% sau mai mare de la momentul iniţial până la ultima lună de tratament în ceea ce priveşte pierderea de sânge menstrual, aşa cum este măsurată prin metoda hematinei alcaline (AH). Subiecţii vor returna produse sanitare feminine utilizate pentru o cuantificare a pierderii de sânge menstrual prin metoda AH. Metoda AH măsoară volumul de sânge menstrual pierdut, în mililitri, prin lovirea produselor feminine folosite într-o soluţie şi măsurarea absorbţiei hematinei rezultată în raport cu curbele de calibrare. Metoda este validată în conformitate cu Ghidul actual al FDA pentru validările metodelor, şi este un obiectiv cantitativ acceptat pentru evaluarea sângerării menstruale abundente. Produsele feminine vor fi distribuite la Vizita 1 de screening, şi vor fi colectate la fiecare vizită până când pacienta încheie tratamentul sau încetează participarea la studiu înainte de finalizarea tratamentului. De fiecare dată când pacienta îşi prezintă produsele feminine dintr-un ciclu menstrual pentru analiză, va fi recoltată şi trimisă la laborator o probă de sânge venos.

Obiectivele secundare ale acestui studiu se intenţionează să includă: 1) procentul de subiecţi care au obţinut amenoree susţinută din săptămâna 5 până în ultima lună de tratament; 2) timpul până la amenoree; 3) modificarea pierderii de sânge menstrual de la momentul iniţial până la ultima lună de tratament; 4) modificarea concentraţiei de hemoglobină faţă de valoarea iniţială până la ultima lună de tratament; 5) punctajul pe Scara de Evaluare Numerică (NRS) pentru durerea asociată cu fibromul uterin; 6) modificarea volumului fibromului faţă de valoarea iniţială până la ultima lună de tratament; 7) modificarea volumului uterin de la momentul iniţial până la ultima lună de tratament; 8) modificarea densităţii minerale osoase de la momentul iniţial până la săptămâna 24 (evaluată prin DXA); şi 9) biopsie endometrială, de ex., procentul de pacienţi cu grosimea endometrului mai mare decât 4 mm la sfârşitul tratamentului.

Subiecţii vor completa diverse chestionare pentru a evalua impactul fibromului uterin asupra QOL. În special, subiecţii vor completa chestionarul UFS-QOL descris în Exemplul 5A, odată ce perioada de tratament începe. Subiecţii vor completa, de asemenea, Chestionarul privind modificarea productivităţii în muncă şi afectarea activităţii: General Health Versiunea 2,0 (WPAI: GH), care constă din şase întrebări care măsoară efectele sănătăţii generale şi ale simptomelor specifice asupra productivităţii muncii şi vieţii în afara muncii. Întrebările de la WPAI: GH sunt prezentate în figurile 66A-B. De asemenea, se aşteaptă ca subiecţii să completeze EuroQol, Impresia globală a pacientului asupra modificării (arătată în FIG. 67) şi Chestionarul de impact al Menoragiei (MIQ). Deşi nu se intenţionează să facă parte din prezentul studiu, este posibil, de asemenea, ca subiecţii să completeze Chestionarul de utilizare a resurselor pentru a furniza un instrument suplimentar pentru evaluarea QOL a pacienţilor cu fibrom uterin.

Acest studiu va evalua, de asemenea, efectele farmacocinetice şi farmacodinamice ale Compusului 1 cu terapia hormonală adăugată în timpul tratamentului. Parametrii particulari care vor fi analizaţi includ: 1) concentraţiile de estradiol, hormon luteinizant, hormon foliculostimulant şi progesteron; 2) Cmax, CT şi AUC(0-tau); şi 3) concentraţii plasmatice minime de medicament pentru Compusul 1, etinilestradiol şi acetat de noretindronă.

Exemplul de referinţă 7: Un studiu randomizat, dublu secretizat, controlat cu placebo al eficacităţii compusului 1 în tratamentul endometriozei

Acesta a fost un studiu randomizat, dublu secretizat, pentru a evalua eficacitatea a 3 niveluri de doză (10 mg, 20 mg şi 40 mg) pentru administrare orală timp de 12 săptămâni a formulării de Compus 1, în comparaţie cu placebo la femeile japoneze cu endometrioză aflate la premenopauză, cu vârsta ≥ 20 de ani. Eficacitatea acestui medicament a fost evaluată, de asemenea, prin comparaţie folosind injecţie cu acetat de leuprolidă (Leuplin®; cunoscut, de asemenea, cu denumirea de leuprorelin) (o dată la 4 săptămâni, 3,75 mg la fiecare doză) ca medicament de referinţă.

Subiecţii au fost diagnosticaţi cu endometrioză în cei 5 ani înainte de screening, şi au avut dismenoree şi dureri pelviene, dintre care una sau ambele au fost cel puţin "moderate", aşa cum a determinat investigatorul folosind scara Biberoglu & Behrman (B&B). Obiectivul principal a fost modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului mediu al scării vizuale analogice (VAS) pentru durerea pelviană totală, până la sfârşitul perioadei de tratament (VAS "0 = fără durere"; "100 = durerea este atât de gravă cât poţi să-ţi imaginezi»). Obiectivele secundare au inclus punctajul VAS pentru durere pelviană, dismenoree şi dispareunie în timpul perioadei de tratament. Criteriile finale de siguranţă au inclus densitatea minerală osoasă (BMD), evenimente adverse (AE-uri), semne vitale, greutatea, electrocardiograma (ECG) cu 12 derivaţii, teste clinice de laborator şi markeri biochimici ai metabolismului osos (N-telopeptidă reticulată cu colagen de tip I serică şi fosfatază alcalină specifică osului). Un rezumat al caracteristicilor demografice şi de referinţă pentru grupuri este furnizat în Tabelul 5.

Tabel 5. Caracteristici demografice şi de referinţă

1 Placebo: N=97, Compus 1 (relugolix) 10 mg: N=103, 20 mg: N=100, 40 mg: N=103, leuprorelin: N=81, total: N=484

2 Placebo: N=41, Compus 1 10 mg: N=46, 20 mg: N=47, 40 mg: N=44, leuprorelin: N=26, total: N=204

Subiecţii au început să înregistreze în jurnalul pacientului în ziua vizitei 1. În perioada cuprinsă între Vizita 2 şi 3, în care subiecţii trebuie să se fi confruntat cu cel puţin 1 ciclu menstrual, au fost colectate valorile iniţiale referitoare la evaluarea eficacităţii, incluzând calitatea vieţii (QOL) şi simptomele de durere. Subiecţii au înregistrat în jurnalul pacientului în fiecare zi până la sfârşitul tratamentului. Vizita 2 a avut loc în zilele 1 până la 5 ale primului ciclu menstrual după Vizita 1. Medicamentul de studiu (formulare de compus 1 placebo şi Leuplin placebo) a fost administrat în condiţii simplu secretizat din ziua vizitei 2 până în ziua dinaintea vizitei 3. Vizita 3 a fost în Zilele 1 până la 5 ale celui de-al doilea ciclu menstrual după Vizita 1. De la Vizitele 3 până la 7, subiecţii au fost instruiţi să viziteze clinicile în stare de repaus alimentar şi înainte de a lua medicamentul de studiu. La Vizita 3, subiecţii au fost randomizaţi pentru oricare dintre formulările de Compus 1: 10 mg, 20 mg, 40 mg şi placebo, pentru grupurile cu Leuplin, într-un raport de 2:2:2:2:1, respectiv. Formulare de compus 1 (10 mg, 20 mg sau 40 mg) + Leuplin placebo, formulare de compus 1 placebo + Leuplin placebo sau formulare de compus 1 placebo + Leuplin au fost administrate din ziua vizitei 3 până în ziua dinaintea vizitei 7 (sau până la întreruperea tratamentului) în condiţii dublu secretizat. Formulare de compus 1 sau placebo de formulare de compus 1 a fost administrată zilnic sub forma unei singure doze orale în fiecare dimineaţă cu 30 de minute înainte de micul dejun, iar Leuplin (sau Leuplin placebo) a fost administrat subcutanat o dată la 4 săptămâni. Studiul a constat dintr-o perioadă de tratament prealabil de 4 până la 12 săptămâni, o perioadă de tratament de 12 săptămâni, iar perioada totală de participare la studiu a fost de 16 până la 24 de săptămâni. Pe parcursul acestui studiu, pacienţii au vizitat clinica o dată la două săptămâni timp de o lună după începerea administrării medicamentului de studiu în condiţii dublu secretizat (Vizita 3), şi ulterior lunar. La fiecare vizită au fost efectuate examinări şi evaluări indicate.

Concentraţia plasmatică de compus 1 după o singură doză de formulare de 1 până la 80 mg de compus 1 a atins un vârf Cmax mediu la 0,5 până la 4,0 ore după doză (Tmax), cu un T1/2 plasmatic mediu de la 7,1 până la 19,8 ore. AUC plasmatică medie şi Cmax medie a prezentat o creştere uşor mai mare decât proporţională cu doza. Concentraţia plasmatică de compus 1 în ziua 14 de doze multiple de 10 până la 40 mg a atins un vârf mediu Cmax la 1 până la 1,5 ore după doză (Tmax), cu un T1/2 plasmatic mediu de la 19,2 până la 24,6 ore. AUC(0-inf) plasmatică medie şi Cmax medie a Compusului 1 a crescut în general într-o manieră proporţională cu doza. AUC(0-tau) plasmatică medie şi Cmax medie în ziua 1 şi Cmax medie în ziua 14 a crescut aproximativ într-o manieră dependentă de doză, dar AUC(0-tau) plasmatică medie în ziua 14 a prezentat o creştere uşor mai mare decât proporţională cu doza. Concentraţia plasmatică de compus 1 a atins starea de echilibru în ziua 7 de dozare multiplă, iar AUC plasmatică medie şi Cmax medie în ziua 14 au fost ambele mai mari decât valorile din ziua 1. AUC plasmatică medie după o singură doză a fost mai mare după administrarea la repaus alimentar decât după administrarea postprandială sau preprandială. AUC plasmatică medie şi Cmax medie cu doze multiple au fost mai mari cu administrare preprandială a dozei decât cu administrarea postprandială a dozei. Aceste constatări sugerează că alimentele afectează farmacocinetica formulării de compus 1.

Concentraţiile în sânge de LH, FSH, estradiol (E2), şi progesteron (P) au scăzut aproximativ într-o manieră proporţională cu doza după o singură doză de Compus 1 (10 până la 80 mg), în comparaţie cu placebo. Concentraţiile de LH şi estradiol au arătat o scădere rapidă după fiecare doză la toţi subiecţii, şi au continuat să scadă pe toată perioada de tratament. Concentraţiile plasmatice de progesteron au arătat o scădere rapidă după administrare cu toate nivelurile şi regimurile de doză, iar suprimarea a fost menţinută pe toată perioada de tratament. Concentraţiile plasmatice de FSH au arătat, de asemenea, o scădere rapidă după administrare cu toate nivelurile de doză şi regimurile, şi au rămas suprimate pe toată perioada de tratament în grupurile cărora le-au fost administrat preprandial sau postprandial 40 mg de Compus 1.

Table 6. Obiective suplimentare

Notă: B&B a medicului şi modificarea faţă de iniţial a punctajelor EHP-30 sunt rezultatele din Săptămâna 12. Alte obiective suplimentare sunt rezultatele de la sfârşitul tratamentului.

Toate evenimentele adverse avute în vedere legate de medicamentul studiat au fost uşoare sau moderate ca severitate, şi s-au recuperat în timpul sau după finalizarea administrării medicamentului studiat. Evenimentele adverse principale au fost dureri de cap, dar incidenţa durerii de cap a fost similară între grupurile cu formulare de compus 1 şi cele cu placebo.

În ceea ce priveşte rezultatele de eficacitate, modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului VAS pentru durerea pelviană la sfârşitul perioadei de tratament în setul complet de analiză (FAS) a fost evaluată ca obiectiv principal. Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului VAS (medie ± SD) au fost -3,753 ± 10,5018 mm cu placebo, -6,168 ± 9,1411 mm în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -8,070 ± 13,3707 mm în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -10,418 ± 11,0171 mm în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 şi, respectiv, -10,460 ± 10,3013 mm în grupul cu acetat de leuprolidă. S-a observat o diferenţă semnificativă statistic, între fiecare grup de tratament cu formulare de compus 1 şi grupul cu placebo, a modificărilor faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului VAS pentru durerea pelviană la sfârşitul perioadei de tratament. Modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului VAS în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost comparabilă cu cea din grupul cu acetat de leuprolidă.

Punctajele VAS de durere pelviană, dismenoree şi dispareunie în timpul perioadei de tratament au fost evaluate ca obiective secundare. În ceea ce priveşte durerea pelviană, modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului VAS în Ziua 1 - 28, Ziua 29 - 56, Ziua 57 - 84 şi la sfârşitul perioadei de tratament în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 au fost -3,761 mm ± 7,8831, -8,960 ± 9,8226 mm, -10,464 ± 11,0995 mm, respectiv, -10,418 ± 11,0171 mm. Cele de la sfârşitul perioadei de tratament au fost -3,753 ± 10,5018 mm cu placebo, -6,168 ± 9,1411 mm în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -8,070 ± 13,3707 mm în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -10,418 ± 11,0171 mm în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi -10,460 ± 10,3013 mm în grupul cu acetat de leuprolidă.

Modificările faţă de valoarea iniţială ale punctajelor VAS au fost mai mari la nivelurile de doză mai mari de Compus 1, iar modificările faţă de valoarea iniţială ale punctajelor VAS au crescut într-o manieră dependentă de timp. Profilul punctajului VAS în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost similar cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă.

Modificarea procentuală a scăderii densităţii minerale osoase faţă de valoarea iniţială (media ± DS) a fost -0,07 ± 1,727%, -0,95 ± 1,875%, -1,34 ± 2,087% şi -2,08 ± 2,220% cu placebo, cu formulare de 10 mg , 20 mg şi, respectiv, 40 mg de compus 1. În acest studiu fost observat un efect similar în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă (-2,21± 1,709%).

În ceea ce priveşte dismenoreea, modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS au fost mai mari la niveluri mai mari de doze de Compus 1, şi punctajele VAS au scăzut într-o manieră dependentă de timp. Cu toate acestea, cele pentru dispareunie nu au arătat o tendinţă clară de modificare la niciun nivel de doză de compus 1.

Printre formulările de 10 mg, 20 mg şi 40 mg de Compus 1, concentraţiile plasmatice de Compus 1 nemodificat au avut niveluri mai mari în toate grupurile de tratament la 0,5 până la 1,5 ore sau la 2 până la 5 ore după administrare. Concentraţiile plasmatice de medicament înainte de administrare la fiecare vizită (valorile minime) au fost comparabile în fiecare grup de tratament şi au fost proporţionale cu nivelurile de doză de compus 1. Analiza PK a populaţiei a arătat că profilurile observate ale concentraţiilor plasmatice de formulări de compus 1 nemodificate au fost descrise în mod adecvate cu un model cu 2 compartimente cu eliminare de ordinul întâi (condiţie de alimentare) şi dependenţă de doză a biodisponibilităţii relative, şi nu au fost identificate covariabile care să afecteze farmacocinetica formulărilor de Compus 1.

Concentraţiile serice medii de LH, FSH şi progesteron în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 au scăzut persistent de la stadiul incipient al tratamentului pe toată perioada de tratament, într-un mod comparabil cu cel al grupului cu acetat de leuprolidă. Mediana concentraţiei serice de estradiol a scăzut sub limita inferioară de cuantificare (LLQ) din Săptămâna 2 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi a scăzut în mod persistent pe parcursul perioadei de tratament. În grupul cu acetat de leuprolidă, mediana concentraţiei serice de estradiol a scăzut sub LLQ din săptămâna 4, şi a scăzut persistent pe parcursul perioadei de tratament.

Modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a concentraţiei serice de CA125 a crescut în concordanţă cu nivelurile crescătore de Compus 1. Modificarea procentuală în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost comparabilă cu cea din grupul cu acetat de leuprolidă sau leuprorelin.

În acest studiu, eficacitatea şi siguranţa formulării de Compus 1 administrată oral au fost investigate la pacienţii cu endometrioză la doze de 10 mg, 20 mg şi 40 mg timp de 12 săptămâni, în comparaţie cu o administrare de placebo şi acetat de leuprolidă sau leuprorelin ca referinţă activă.

La evaluarea eficacităţii, în ceea ce priveşte obiectivul principal din acest studiu, modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului VAS pentru durerea pelviană la sfârşitul perioadei de tratament, a fost observată o diferenţă semnificativă statistic între fiecare grup de tratament cu formulare de compus 1 şi grup cu placebo. Modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului VAS în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost comparabilă cu cea din grupul cu acetat de leuprolidă.

Modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului VAS la vizită pentru durere pelviană şi dismenoree a crescut cu un curs al punctajelor dependent de timp din stadiul incipient al tratamentului cu doze mai mari de compus 1. Proporţia de zile în care se utilizează analgezice şi cantitatea de sângerare menstrual a scăzut, iar proporţia de subiecţi care au obţinut amenoree a crescut într-o manieră dependentă de timp, în funcţie de nivelurile de doză de compus 1. Concentraţia de CA125, un marker biochimic de endometrioză, a scăzut pe măsură ce doza de compus 1 a crescut, şi concentraţia în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost aproximativ aceeaşi ca în grupul cu acetat de leuprolidă.

Scăderea durerii pelviene totale după tratamentul cu compus 1 timp de 12 săptămâni este ilustrată în FIG. 157. Modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a VAS pentru durerea pelviană totală la sfârşitul perioadei de tratament este ilustrată în FIG. 158. Modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a VAS pentru durerea pelviană totală şi dismenoree la sfârşitul perioadei de tratament este ilustrată în FIG. 159. Modificarea faţă de valoarea iniţială a VAS pentru durerea pelviană totală, durerea pelviană nemenstruală, dismenoree şi dispareunie la vizită este ilustrată în FIG. 160. Concentraţia serică (mediană) a markerilor farmacodinamici aşa cum este determinată în acest exemplu este ilustrată în FIG. 161. Debutul rapid şi terminarea rapidă a efectului asupra estradiolului seric a Compusului 1 este demonstrată în FIG. 162.

Pe baza constatărilor de eficacitate şi siguranţă din acest studiu, s-a considerat că nu au existat probleme semnificative clinic legate de siguranţa formulării de Compus 1. Mai mult, pe baza constatărilor de eficacitate şi siguranţă din acest studiu, 40 mg de compus 1 a fost considerată a fi o doză eficientă pentru tratarea endometriozei.

Exemplul de referinţă 8A: Un studiu de prelungire pentru siguranţa compusului 1 în cadrul tratamentul endometriozei

Acesta a fost un studiu în regim deschis de prelungire a studiului efectuat în Exemplul 7, pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea a 3 niveluri de doză (10 mg, 20 mg şi 40 mg) de formulare de compus 1 administrată oral o dată pe zi la femeile cu endometrioză timp de un total de 24 de săptămâni, în comparaţie cu placebo. Obiectivul acestui studiu de fază 2 a fost de a evalua siguranţa compusului 1 atunci când este administrat timp de 24 de săptămâni la femei cu durere asociată cu EM. În plus, au fost evaluate efectele farmacocinetice şi farmacodinamice ale formulării de Compus 1. Acetat de leuprolidă (Leuplin®; sau leuprorelin) a fost folosită ca referinţă pentru a explora contextul clinic al formulării de Compus 1.

Participanţii la studiu au fost femei japoneze aflate la premenopauză (≥ 20 de ani) cu durere asociată cu endometrioza (EM), care au finalizat un studiu anterior de 12 săptămâni şi au fost eligibile pentru a continua cu un tratament suplimentar de 12 săptămâni. Participanţii au confirmat cicluri menstruale obişnuite (25 până la 38 de zile la fiecare) şi au fost diagnosticaţi cu EM şi dismenoree legată de EM şi dureri pelviene de severitate cel puţin moderată, aşa cum este determinat prin scara B&B a medicului. Obiectivul principal a fost siguranţa, incluzând evaluarea modificării densităţii minerale osoase (BMD) folosind absorbţia de raze X cu energie duală, evenimente adverse, semne vitale, greutate, electrocardiograme cu 12 derivaţii şi teste clinice de laborator. Seturile de analiză au fost definite ca toţi pacienţii cărora li s-a administrat Compusul 1. Obiectivul secundar a fost evaluarea eficacităţii pe parcursul a 24 de săptămâni, incluzând punctajele la scară vizuală analogică (VAS) pentru durere pelviană, dismenoree şi dispareunie la sfârşitul tratamentului definit ca fiind cele 28 de zile înainte de sfârşitul tratamentului (VAS "0 = fără durere"; "100 = durere atât de mare cât poţi să-ţi imaginezi». Datele din studiul precedent de fază 2 au fost combinate cu datele din prezentul studi de prelungire pentru a analiza siguranţa, eficacitatea şi farmacodinamia la administrarea compusului 1 timp de 24 de săptămâni. Dintre pacienţii randomizaţi din studiul precedent (N = 487), 397 au fost înrolaţi în acest studiu de prelungire, 77 la grupurile placebo, 78 până la 89 la grupurile cu compus 1, şi 69 la cel cu leuprorelin. Caracteristicile iniţiale au fost similare între pacienţii randomizaţi şi toţi pacienţii care au intrat în studiul de prelungire. În general, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile demografice şi de referinţă între grupurile de tratament (Tabelul 7).

Table 7. Caracteristici demografice şi de referinţă

Note; Media (SD) sau numărul pacienţilor (%).

1: grupuri N=103, N=100, şi N=103 cu relugolix 10-, 20- şi, respectiv, 40-mg, şi grup N=81 cu leuprorelin, şi grup N=97 cu placebo,

2: Punctaj VAS mediu iniţial: punctaj VAS în timpul perioade de sdministrare de placebo,

3: Grupuri N=46, N=47, şi N=44 cu relugolix 10-, 20- şi, respectiv, 40-mg, şi grup N=26 cu leuprorelin şi grup N=41 cu placebo.

Aşa cum a fost observat în Exemplul 7 (studiul precedent de fază 2), a constat dintr-o perioadă de tratament prealabil de 4 până la 12 săptămâni cu un tratament placebo care a fost iniţiat în timpul primului ciclu menstrual şi a continuat până la randomizare, şi dintr-o perioadă de tratament de 12 săptămâni. Prezentul studiu de prelungire a constat dintr-o perioadă suplimentară de tratament de 12 săptămâni şi o perioadă de urmărire de 4 săptămâni. Durata totală a tratamentului a fost de 24 de săptămâni de la începutul studiului precedent de fază 2. Pacienţii au fost repartizaţi în acelaşi grup de tratament ca şi în studiul precedent de fază 2. Grupurile de studiu au inclus Compusul 1 de 10-, 20-, 40-mg, placebo o dată pe zi pe cale orală sau 3,75 mg de leuprorelin (injecţie, o dată/4 săptămâni).

Incidenţele evenimentelor adverse, incluzând metroragie, menoragie şi bufeuri în grupul cu 40 mg de compus 1 au fost similare cu cele din grupul cu leuprorelin. Pierderea densităţii minerale osoase dependentă de doză a fost observată la tratamentul cu Compus 1, rezultatul cu 40 mg de compus 1 fiind în concordanţă cu rezultatul cu leuprorelin. Modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului mediu al scării vizuale analogice pentru durerea pelviană (în mm) în ultimele 4 săptămâni de tratament a fost - 3,222 în grupul cu placebo, -6,849, -9,032 şi -11,924 în grupul cu 10 mg, 20 mg şi, respectiv, 40 mg de compus 1, şi -12,552 în grupul cu leuprorelin. Nivelurile de estradiol au scăzut odată cu creşterea dozei de Compus 1 şi, cu 40 mg de compus 1, au fost menţinute sub nivelurile aferente postmenopauzei pe parcursul perioadei de tratament de 24 de săptămâni. Tratamentul cu compus 1 timp de 24 de săptămâni a fost, în general, bine tolerat şi a demonstrat o reducere similară a durerii pelviene ca cea cu leuprorelin la femeile cu EM. În acest studiu de fază 2, Compusul 1, un antagonist oral nonpeptidic al receptorului de GnRH, administrat o dată pe zi, a demonstrat beneficii similare cu cele ale leuprorelinului injectabil. Tratamentul cu 10-, 20- sau 40-mg de compus 1 timp de 12 săptămâni a avut ca rezultat reduceri semnificative ale durerii pelviene şi dismenoreei, în comparaţie cu tratamentul cu placebo, şi a fost, în general, bine tolerat în concordanţă cu mecanismul său de acţiune (Tabelul 8).

Table 8. Evenimente adverse (AE) prezentate pe scurt

Notă: un eveniment advers a fost definit ca orice eveniment medical neplăcut de pe parcursul întregului studiu, care începe la sau după prima doză. Un pacient a spus o singură dată dacă pacientul raportează unu sau mai multe evenimente.

Incidenţa TEAE-urilor, incluzând metroragie, menoragie şi bufeuri (bufeuri) în grupul cu 40 mg de compus 1 (relugolix) a fost similară cu cea din grupul cu leuprorelin. Pentru grupurile cu compus 1, a existat o scădere dependentă de timp şi de doză a densităţii minerale osoase faţă de valoarea iniţială. Reducerea densităţii minerale osoase în grupul cu 40 mg de compus 1 a fost similară cu cea din grupul cu leuprorelin (Tabelul 9). Perioada de recuperare a menstruaţiei a fost de 21 până la 37 de zile după ultima doză în grupurile cu Compus 1, iar perioada de recuperare în grupul cu leuprorelin a fost de aproximativ de două ori mai lungă decât cea din grupul cu 40 mg de compus 1 (Tabelul 9). Nu au existat modificări semnificative clinic între grupurile de tratament pentru rezultatele testelor de laborator, semnele vitale, greutatea sau parametrii ECG, şi nicio sarcină nu a apărut în timpul studiului.

Tabelul 9. Alte obiective de siguranţă

Obiectiv Placebo Compus 1 Leuprorelin 10 mg 20 mg 40 mg Modificare faţă de valoarea iniţială a BMD în săptămâna 24 (%) N 75 81 77 88 64 Medie (SD) -0,2 (1,99) -1,6 (2,34) -2,6 (2,94) -4,9 (2,91) -4,4 (2,16) Menstruaţie N 93 103 95 97 72 Perioadă de recuperare (zile) Medie (SD) 17 (8,5) 21 (12,3) 26 (13,0) 37 (9,5) 73 (21,2) BMD: densitatea minerală osoasă; SD: abatere standard

Concentraţiile plasmatice de Compus 1 nemodificat au avut niveluri mai mari la 0,5 până la 1,5 sau la 2 până la 5 ore după administrare în toate grupurile de tratament, şi au crescut odată cu creşterea dozei de 10, 20 şi 40 mg de Compus 1. Concentraţiile plasmatice de medicament înainte de administrarea de la fiecare vizită (valorile minime) au corespuns cu nivelurile de doză de compus 1 şi au fost comparabile în fiecare grup de tratament pe parcursul perioadei de tratament, timp de 24 de săptămâni, ceea ce arată tendinţa proporţională cu doza a concentraţiilor plasmatice de compus 1 după administrarea orală, prin aceea că starea de echilibru a fost deja atinsă la 2 săptămâni după administrare, şi că nu a existat nicio modificare a aspectelor PK provocată de administrarea pe termen lung a formulării de Compus 1 timp de 24 de săptămâni. Concentraţiile plasmatice de Compus 1 nemodificat pentru perioada de tratament de 24 de săptămâni sunt reprezentate grafic în FIG. 70 şi sunt prezentate în tabel în FIG. 71.

Atunci când concentraţiile plasmatice de Compus 1 nemodificat au fost prezentate în tabel separat pentru subiecţii la care medicamentul de studiu nu a putut fi administrat la 30 de minute înainte de masă, concentraţiile plasmatice de Compus 1 nemodificat au fost mai mici decât la subiecţii la care medicamentul de studiu a fost administrat cu 30 de minute înainte de masă. Concentraţiile plasmatice de Compus 1 nemodificat, pentru perioada de tratament de 24 de săptămâni, în care Compusul 1 a fost administrat cu 30 de minute înainte de masă, sunt reprezentate grafic în FIG. 72 şi sunt prezentate în tabel în FIG. 73, şi în care Compusul 1 nu a fost administrat cu 30 de minute înainte de masă sunt reprezentate grafic în FIG. 74 şi sunt prezentate în tabel în FIG. 75.

Absorbţia compusului 1 în plasmă a fost scăzută şi întârziată după o singură doză administrată la 30 de minute după începerea unui mic dejun standard U.S. Food and Drug Administration (FDA), bogat în grăsimi şi calorii (aproximativ 800-1000 de calorii, 50% din grăsimi), în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. Tmax median a creşte în condiţii de hrănire. Cmax medie şi AUC∞ plasmatică medie au fost reduse în condiţii de hrănire în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar, ceea ce indică un efect semnificativ clinic al alimentelor asupra biodisponibilităţii orale a formulării de Compus 1. În acest studiu, formularea de compus 1 a fost administrată zilnic cu 30 de minute înainte de ingestia unei mese de dimineaţă standardizate (aproximativ 600 calorii, 27% din grăsime). În aceste condiţii, expunerea sistemică la formulare de compus 1 a fost redusă într-o măsură mai mică şi nu au fost observate modificări evidente ale ratei de absorbţie, în comparaţie cu condiţiile de repaus alimentar. În consecinţă, în studii, subiecţii au fost instruiţi să ia formularea de compus 1, ori de câte ori este posibil, la trezire dimineaţa, pe stomacul gol, şi să înceapă să mănânce la aproximativ 30 de minute după administrare.

Concentraţiile serice de LH din perioada de tratament de 24 de săptămâni sunt reprezentate grafic în FIG. 77 şi sunt prezentate în tabel în figurile 78A-B. Un tabel cu caracteristicile demografice şi de referinţă pentru analizele din acest exemplu este arătat în figurile 76A-C. Modificarea concentraţiilor sercie mediane de LH în săptămâna 24 faţă de valoarea iniţială a fost de 0,945 mUI/mL cu placebo, 0,300 mUI/mL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -0,785 mUI/mL în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -2,480 mUI/mL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi -3,140 mUI/mL în grupul cu acetat de leuprolidă. Concentraţiile serice de LH au fost mai mici în grupurile cu formulare de 40 mg de compus 1 în timpul perioadei de tratament, faţă de cele din grupul cu acetat de leuprolidă.

Concentraţiile serice de FSH pentru perioada de tratament de 24 de săptămâni sunt reprezentate grafic în FIG. 79 şi sunt prezentate în tabel în figurile 80A-B. Modificarea concentraţiilor sercie mediane de FSH în săptămâna 24 faţă de valoarea iniţială a fost de -0,985 mUI/mL cu placebo, -0,630 mUI/mL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -0,990 mUI/mL în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1 şi -3,550 mUI/mL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 şi -2,730 mUI/mL în grupul cu acetat de leuprolidă. Concentraţiile serice de FSH au fost mai mici în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 în timpul perioadei de tratament. Grupul cu acetat de leuprolidă a prezentat un profil similar, dar uşor mai crescut decât cel din grupul cu formulare de 40 mg de compus 1.

Concentraţiile serice de estradiol (E2) pentru perioada de tratament de 24 de săptămâni sunt reprezentate grafic în FIG. 81 şi sunt prezentate în tabel în figurile 82A-B. Modificarea concentraţiillor serice mediane de E2 în Săptămâna 24 faţă de momentul iniţial au fost de 56,0 pg/mL cu placebo, 1,0 pg/mL în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -9,0 pg/mL în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -39,0 pg/mL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi -40,0 pg/mL în grupul cu acetat de leuprolidă. Concentraţiile serice de E2 au fost mai mici într-o manieră dependentă de doză de formulare de Compus 1 în timpul perioadei de tratament. în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, concentraţia serică mediană de E2 a scăzut la 0,0 pg/mL (mai puţin decât limita inferioară de cuantificare: LLQ) în săptămâna 2, şi ulterior s-a menţinut sub limita inferioară de cuantificare (LLQ) până în săptămâna 24. În grupul cu acetat de leuprolidă, concentraţia serică mediană de E2 a scăzut la LLQ în Săptămâna 4 şi apoi s-a menţinut la LLQ până în Săptămâna 24. Concentraţiile serice de P pentru perioada de tratament de 24 de săptămâni sunt reprezentate grafic în FIG. 83 şi sunt prezentate în tabel în figurile 84A-B. Modificarea concentraţiilor sercie mediane de progesteron (P) în săptămâna 24 faţă de valoarea iniţială a fost de 0,110 ng/ml cu placebo, 0,000 ng/ml în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 0,005 ng/ml în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, şi -0,080 ng/mL în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi -0,070 ng/mL în grupul cu acetat de leuprolidă. Concentraţiile serice de P au fost uşor mai mici în grupurile cu formulare de compus 1 decât în grupul cu placebo în timpul perioadei de tratament, ca şi în grupul cu acetat de leuprolidă.

Modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a concentraţiilor de marker biochimic de endometrioză (CA125) pentru perioada de tratament de 24 de săptămâni este prezentată în tabel în FIG. 86. Modificările procentuale faţă de valoarea iniţială a concentraţii de marker biochimic de endometrioză (CA125) în Săptămâna 24 (medie ± SD) au fost -14,01 ± 55,858% cu placebo, -39,08 ± 41,893% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -46,24 ± 33,099% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -56,69 ± 45,139% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 şi, respectiv, -54,15 ± 46,359% în grupul cu acetat de leuprolidă. Modificări mai mari ale concentraţiei de CA125 la niveluri de doză mai mari de formulări de Compus 1 au fost observate încă din stadiul incipient al administrării. Modificarea în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost, de asemenea, comparabilă cu cea din grupul cu acetat de leuprolidă. Proporţia de subiecţi a căror concentraţie de CA125 a fost mai mică sau egală cu 35 U/mL în săptămâna 24, a fost de 54,8%, 75,3%, 81,1%, 88,5% şi 88,9% cu placebo, în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, cu formulare de 20 mg de compus 1, cu formulare de 40 mg de compus 1 şi, respectiv, cu acetat de leuprolidă. Concentraţiile de marker biochimic de endometrioză (CA125) pentru perioada de tratament de 24 de săptămâni sunt prezentate în tabel în FIG. 85.

Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS pentru durerea pelviană la sfârşitul perioadei de tratament au fost -3,222 ± 12,1616 mm cu placebo, -6,849 ± 10,5616 mm în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -9,032± 11,8432 mm în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -11,924 ± 11,2609 mm în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi -12,552 ± 12,5609 mm în grupul cu acetat de leuprolidă, şi au fost mai mari în doze mai mari de formulare de Compus 1 într-o manieră dependentă de timp pe parcursul perioadei de tratament de 24 de săptămâni. Cele pentru dismenoree au fost, de asemenea, mai mari în doze mai mari de formulare de Compus 1 într-o manieră dependentă de timp pe toată perioada de tratament. Modificările şi profilurile punctajului VAS pentru durerea pelviană şi dismenoree în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 au fost similare cu cele din grupul cu acetat de leuprolidă.

Media punctajelor VAS la vizită pentru durerea pelviană pentru perioada de tratament de 168 de zile este reprezentată grafic în FIG. 87 şi este prezentată în tabel în FIG. 88. De asemenea, în timp ce media punctajelor VAS pentru durerea pelviană la momentul iniţial a fost de aproximativ 15 mm în fiecare grup de tratament, media punctajului VAS (medie ± SD) în Ziua 1 - 28, Ziua 57 - 84, Ziua 141 - 168 şi la sfârşitul perioadei de tratament au fost 13,315 ± 13,1953 mm, 11,776 ± 13,5443 mm, 10,444 ± 12,3696 mm şi, respectiv, 12,387 ± 12,7540 mm, în grupul cu placebo; 9,988 ± 10,3249 mm, 8,400 ± 10,1329 mm, 6,861 ± 9,2099 mm şi 7,746 ± 9,0900 mm în grupul cu formulare de 10 mg de Compus 1; 11,627 ± 14,7324 mm, 6,675 ± 10,8072 mm, 5,486 ± 9,1562 mm şi 6,557 ± 11,2902 mm în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1; 11,498 ± 13,2341 mm, 4,785 ± 8,9162 mm, 2,979 ± 6,1704 mm şi 3,335 ± 6,4059 mm în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1; şi 10,899 ± 14,8866 mm, 5,013 ± 12,0454 mm, 2,167 ± 5,1999 mm şi 2,629 ± 5,5783 mm în grupul cu acetat de leuprolidă.

Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului VAS pentru durerea pelviană în Ziua 1 - 28, Ziua 57 - 84, Ziua 141 - 168 şi la sfârşitul perioadei de tratament au fost -2,294 ± 8,9903 mm, -3,945 ± 10,7499 mm, -4,866 ±771 mm şi, respectiv, -3,222 ± 12,1616 mm în grupul cu placebo; -4,606 ± 7,1304 mm, -6,282 ± 9,1659 mm, -7,872 ± 11,2457 mm, şi -6,849 ± 10,5616 mm în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; -3,962 ± 6,6751 mm, -8,547 ± 13,8568 mm, -8,678 ± 10,6479 mm, şi -9,032 ± 11,8432 mm în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1; -3,761 ± 7,8831 mm, -10,537 ± 11,0516 mm, -12,919 ± 11,8210 mm şi -11,924 ± 11,2609 mm în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1; şi -4,282 ± 7,3628 mm, -10,364 ± 10,4428 mm, -13,804 ± 12,8288 mm şi -12,552 ± 12,5609 mm în grupul cu acetat de leuprolidă. Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS la vizită pentru durerea pelviană pentru perioada de tratament de 168 de zile sunt reprezentate grafic în FIG. 89 şi sunt prezentate în tabel în FIG. 90. Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS la vizită (comparaţie cu acetat de leuprolidă) pentru durerea pelviană pentru perioada de tratament de 168 de zile sunt prezentate în tabel în FIG. 91.

Modificările faţă de valoarea iniţială în mediei punctajelor VAS pentru durerea pelviană au fost mai mari la niveluri mai mari de doză de compus 1 într-o manieră dependentă de timp pe toată perioada de tratament. Profilul punctajelor VAS pentru durerea pelviană în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost similar cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă.

Media punctajelor VAS la vizită pentru dispareunie pentru perioada de tratament de 168 de zile este reprezentată grafic în FIG. 92 şi este prezentată în tabel în FIG. 93. În timp ce media punctajelor VAS pentru dispareunie la momentul iniţial a fost de 8,8 până la 12,5 mm în fiecare grup de tratament, media punctajului VAS (medie ± SD) în Ziua 1 - 28, Ziua 57 - 84, Ziua 141 - 168 şi sfârşitul perioadei de tratament au fost 10,676 ± 16,5317 mm, 11,445 ± 15,5573 mm, 9,192 ± 12,7469 mm şi, respectiv, 11,318 ± 15,7393 mm, în grupul cu placebo; 9,608 ± 15,4027 mm, 10,110 ± 18,5404 mm, 5,550 ± 11,1157 mm şi 6,218 ± 10,6280 mm în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; 10,809 ± 15,5738 mm, 9,229 ± 16,6530 mm, 3,806 ± 8,9781 mm şi 6,363 ± 13,1847 mm în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1; 9,522 ± 13,6408 mm, 4,126 ± 7,9652 mm, 3,531 ± 9,6053 mm şi 4,842 ± 9,1145 mm în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1; şi 7,288 ± 16,2960 mm, 5,478 ± 10,7612 mm, 5,565 ± 12,5556 mm şi 4,913 ± 10,6249 mm în grupul cu acetat de leuprolidă.

Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului VAS pentru dispareunie în Ziua 1 - 28, Ziua 57 - 84, Ziua 141 - 168 şi la sfârşitul perioadei de tratament au fost -1,464 ± 6,1084 mm, -5,018 ± 14,8372 mm, -3,256 ± 15,8951 mm, şi, respectiv, -1,145 ± 12,6625 mm, în grupul cu placebo; 1,642 ± 10,6212 mm, -1,033 ± 12,2047 mm, -4,124 ± 10,5641 mm, şi -3,454 ± 10,8509 mm în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; 0,953 ± 12,3795 mm, -0,191 ± 10,6032 mm, -4,012 ± 12,5050 mm şi -3,553 ± 11,5544 mm în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1; 2,995 ± 9,7916 mm, -1,860 ± 10,3161 mm, -0,830 ± 13,6774 mm şi -0,925 ± 12,0373 mm în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1; şi -3,126 ± 17,0520 mm, -6,752 ± 10,5824 mm, -4,953 ± 16,9523 mm şi -4,593 ± 15,0878 mm în grupul cu acetat de leuprolidă. Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS la vizită pentru dispareunie pentru perioada de tratament de 168 de zile sunt reprezentate grafic în FIG. 94 şi sunt prezentate în tabel în FIG. 95. Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS la vizită (comparaţie cu acetat de leuprolidă) pentru dispareunie pentru perioada de tratament de 168 de zile sunt prezentate în tabel în FIG. 96.

Media punctajelor VAS la vizită pentru dismenoree pentru perioada de tratament de 168 de zile este reprezentată grafic în FIG. 97 şi este prezentată în tabel în FIG. 98. În timp ce media punctajelor VAS iniţiale pentru dismenoree a fost de 27 până la 30 mm în fiecare grup de tratament, media punctajului VAS (medie ± SD) în Ziua 1 - 28, Ziua 57 - 84, Ziua 141 - 168 şi la sfârşitul perioadei de tratament au fost 23,832 ± 17,8381 mm, 21,728 ± 18,3520 mm, 18,797 ± 14,8825 mm şi, respectiv, 22,607 ± 17,5557 mm, în grupul cu placebo; 17,556 ± 17,0427 mm, 13,568 ± 15,5954 mm, 11,758 ± 15,4431 mm şi 12,857 ± 15,0429 mm în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; 18,545 ± 19,2141 mm, 6,626 ± 13,5146 mm, 6,132 ± 13,2012 mm şi 7,878 ± 14,2406 mm în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1; 19,452 ± 19,1065 mm, 0,569 ± 2,5367 mm, 0,430 ± 2,3141 mm şi 0,918 ± 4,3438 mm în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1; şi 17,133 ± 19,4179 mm, 0,000 ± 0,0000 mm, 0,000 ± 0,0000 mm şi 0,174 ± 1,1623 mm în grupul cu acetat de leuprolidă.

Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului VAS pentru dismenoree în Ziua 1 - 28, Ziua 57 - 84, Ziua 141 - 168 şi la sfârşitul perioadei de tratament au fost -4,547 ± 16,4741 mm, -6,857 ± 15,8099 mm, -15,8099 mm, -8,676 ± 16,4615 mm, şi, respectiv, -5,772 ± 17,1295 mm, în grupul cu placebo; -10,657 ± 17,0824 mm, -14,747 ± 16,8648 mm, -15,191 ± 17,6754 mm şi -15,356 ± 18,0506 mm în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1; -9,158 ± 16,6375 mm, -20,689 ± 21,4387 mm, -19,860 ± 19,1617 mm şi -19,825 ± 20,4332 mm în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1; -10,979 ± 14,8545 mm, -30,094 ± 17,2623 mm, -31,210 ± 17,7668 mm, şi -29,513 ± 17,5379 mm în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1; şi -9,985 ± 15,7027 mm, -27,558 ± 19,9878 mm, -28,373 ± 20,7287 mm şi -26,944 ± 19,9212 mm în grupul cu acetat de leuprolidă. Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS la vizită pentru dismenoree pentru perioada de tratament de 168 de zile sunt reprezentate grafic în FIG. 99 şi sunt prezentate în tabel în FIG. 100. Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS la vizită (comparaţie cu acetat de leuprolidă) pentru dismenoree pentru perioada de tratament de 168 de zile sunt prezentate în tabel în FIG. 101.

Aşa cum s-a observat, în durerea pelviană, modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS pentru dismenoree au fost mai mari la doze mai mari de Compus 1, într-o manieră dependentă de timp, pe parcursul perioadei de tratament. Profilul punctajelor VAS pentru dismenoree în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost, de asemenea, comparabil cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă.

Pentru durerea pelviană, modificările faţă de valoarea iniţială a punctajului VAS maxim (medie ± SD) la sfârşitul perioadei de tratament au fost -8,1 ± 27,50 mm cu placebo, -24,0 ± 27,54 mm în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -33,3 ± 30,14 mm în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -49,7 ± 26,47 mm în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 şi -46,8 ± 26,29 mm în grupul cu acetat de leuprolidă. Cele pentru dismenoree au fost -9,3 ± 30,27 mm cu placebo, -26,4 ± 27,37 mm în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -39,1 ± 34,29 mm în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -57,1 ± 25,00 mm în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi -51,8 ± 27,01 mm în grupul cu acetat de leuprolidă. Modificările faţă de valoarea iniţială pentru durerea pelviană şi dismenoree au fost mai mari la doze mai mari de compus 1 pe parcursul perioadei de tratament. Profilul punctajelor VAS în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost, de asemenea, comparabil cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă.

Modificările faţă de valoarea iniţială a punctajului VAS maxim pentru dispareunie la sfârşitul perioadei de tratament au fost -5,1 ± 16,63 mm cu placebo, -4,2 ± 16,30 mm în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -7,0 ± 15,29 mm în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -2,5 ± 17,17 mm în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi -10,3 ± 19,76 mm în grupul cu acetat de leuprolidă.

Pentru durerea pelviană, modificările faţă de valoarea iniţială ale punctajului VAS pentru proporţia de zile fără durere (medie ± SD) la sfârşitul perioadei de tratament au fost 12,82 ± 26,535% cu placebo, 17,90 ± 24,924% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 21,50 ± 21,50 ± 28,859% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, 36,59 ± 34,849% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 şi 40,70 ± 33,342% în grupul cu acetat de leuprolidă. Cele pentru dismenoree au fost 13,48 ± 34,975% cu placebo, 29,28 ± 43,277% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 50,91 ± 42,602% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, 78,45% ± 29,838% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi 78,45 ± 83% şi 82,09 ± 24,051% în grupul cu acetat de leuprolidă.

Modificările faţă de valoarea iniţială ale punctajului VAS pentru proporţia de zile fără durere pentru durerea pelviană au fost mai mari la niveluri mai mari de doze de Compus 1 într-o manieră dependentă de timp pe parcursul perioadei de tratament. Profilul punctajelor VAS pentru durerea pelviană în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost similar cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă.

În comparaţie cu cazurile de dismenoree şi/sau durere pelviană, modificările faţă de valoarea iniţială ale punctajului VAS pentru proporţia de zile fără durere pentru dispareunie la sfârşitul perioadei de tratament au fost de 6,29 ± 36,617% cu placebo, 9,72 ± 38,401% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 15,14 ± 47,793% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, 4,50 ± 40,796% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi 21,76 ± 43,266% în grupul cu acetat de leuprolidă.

Pentru durerea pelviană, procentul de subiecţi fără durere, în punctaj VAS, la sfârşitul perioadei de tratament a fost 0,0%, 6,8%, 20,0%, 49,5% şi 56,8% cu placebo, în grupurile cu formulare de 10 mg, 20 mg, 40 mg de compus 1, respectiv, în grupul cu acetat de leuprolidă. Procentul mai mare de subiecţi a fost observat la niveluri de doze mai mari de formulare de Compus 1. Profilul procentelor din grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost comparabil cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă.

Pentru dismenoree, procentul de subiecţi fără durere, în punctaj VAS, la sfârşitul perioadei de tratament a fost de 5,2%, 27,2%, 59,0%, 93,2% şi, respectiv, 97,5%. Procentul mai mare de subiecţi a fost observat la niveluri de doză mai mari de formulare de Compus 1 pe parcursul perioadei de tratament. Profilul procentelor din grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost, de asemenea, similar cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă.

Pentru dispareunie, procentul de subiecţi fără durere, în punctaj VAS, la sfârşitul perioadei de tratament a fost de 38,9%, 48,0%, 47,5%, 48,7% şi, respectiv, 56,5%.

Pentru durerea pelviană, modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului M-B&B (medie ± SD) la sfârşitul perioadei de tratament au fost -0,172 ± 0,3851 cu placebo, -0,260 ± 0,3624 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -0,268 ± 0,3913 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -0,400 ± 0,4491 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, respectiv, -0,483 ± 0,4860 în grupul cu acetat de leuprolidă. Cele pentru dismenoree au fost -0,185 ± 0,5491 cu placebo, -0,509 ± 0,6675 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -0,795 ± 0,6490 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -1,144 ± 0,5014 mg în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 şi, respectiv, -1,160 mg. ± 0,4802 în grupul cu acetat de leuprolidă, cele pentru dispareunie profundă au fost -0,003 ± 0,3796 cu placebo, -0,171 ± 0,4683 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -0,210 ± 0,4936 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -0,097 ± 0,4325 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, respectiv, -0,208 ± 0,5604 în grupul cu acetat de leuprolidă.

Media punctajelor M-B&B pentru perioada de tratament de 168 de zile este prezentată în tabel în FIG. 102 pentru durerea pelviană, în FIG. 103 pentru dismenoree, şi în FIG. 104 pentru dispareunie profundă.

Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor M-B&B pentru perioada de tratament de 168 de zile sunt prezentate în tabel: în FIG. 105 pentru durerea pelviană, în FIG. 106 pentru dismenoree, şi în FIG. 107 pentru dispareunie profundă.

Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor M-B&B (comparaţie cu acetat de leuprolidă) pentru perioada de tratament de 168 de zile sunt prezentate în tabel: în FIG. 108 pentru durerea pelviană, în FIG. 109 pentru dismenoree, şi în FIG. 110 pentru dispareunie profundă.

Aşa cum s-a observat în punctajele VAS, modificările faţă de valoarea iniţială a M-B&B pentru durerea pelviană şi dismenoree au fost mai mari la niveluri de doze mai mari de formulare de Compus 1 într-o manieră dependentă de timp pe parcursul perioadei de tratament. Modificarea şi profilul punctajelor M-B&B în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost, de asemenea, comparabilă cu cea din grupul cu acetat de leuprolidă.

Modificările faţă de valoarea iniţială ale punctajului maxim M-B&B (medie ± SD) pentru durerea pelviană la sfârşitul perioadei de tratament au fost -0,4 ± 0,87 cu placebo, -0,7 ± 0,94 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -0,7 ± 0,79 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -1,0 ± 0,89 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, respectiv, -1,3 ± 0,82 în grupul cu acetat de leuprolidă. Cele pentru dismenoree au fost -0,2 ± 0,86 cu placebo, -0,7 ± 1,01 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -1,4 ± 1,12 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -2,0 ± 0,76 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi, respectiv, -1,9 mg. ± 0,69 în grupul cu acetat de leuprolidă. Un răspuns comparabil a fost observat în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă. Modificările faţă de valoarea iniţială ale punctajului maxim M-B&B la sfârşitul perioadei de tratament pentru dispareunie au fost 0,0 ± 0,57 cu placebo, -0,2 ± 0,69 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, - 0,3 ± 0,59 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -0,1 ± 0,54 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi -0,4 ± 0,78 în grupul cu acetat de leuprolidă.

Pentru durerea pelviană, modificările faţă de valoarea iniţială ale punctajului M-B&B (medie ± SD) pentru proporţia de zile fără durere la sfârşitul perioadei de tratament au fost 12,98 ± 27,490% cu placebo, 17,18 ± 26,101% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 17,75 ± 30,339% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, 31,00 ± 36,746% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 şi 33,42 ± 34,007% în grupul cu acetat de leuprolidă. Cele pentru dismenoree au fost 13,75 ± 34,741% cu placebo, 29,55 ± 42,700% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 50,92 ± 41,641% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, 73,98%± 29,567% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, 73,986% în formularea de compus 1, şi 29 ± 23,327% în grupul cu acetat de leuprolidă.

Modificările faţă de valoarea iniţială ale punctajului M-B&B pentru proporţia de zile fără durere pentru dismenoree au fost mai mari la niveluri de doze mai mari de formulare de Compus 1 într-o manieră dependentă de timp pe parcursul perioadei de tratament. Cele pentru durerea pelviană au fost, de asemenea, mai mari la niveluri de doză mai mari de formulare de Compus 1, dar au fost mai mici decât cele pentru dismenoree. Modificarea şi profilul punctajelor M-B&B în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost similară cu cele din grupul cu acetat de leuprolidă.

În comparaţie cu cazurile de dismenoree şi durere pelviană, modificările faţă de valoarea iniţială ale punctajului M-B&B pentru proporţia de zile fără durere pentru dispareunia profundă la sfârşitul perioadei de tratament au fost de 1,69 ± 35,861% cu placebo, 8,32 ± 35,972% în grupul cu formularea de 10 mg de compus 1, 18,04 ± 47,892% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, 8,15 ± 43,207% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi 21,76 ± 43,266% în grupul cu acetat de leuprolidă.

Pentru durerea pelviană, procentul de subiecţi fără durere, în punctaj M-B&B, la sfârşitul perioadei de tratament a fost de 18,6%, 24,3%, 34,0%, 52,4% şi 63,8% cu placebo, în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, respectiv, în grupul cu acetat de leuprolidă. Cel pentru dismenoree a fost 6,2%, 27,2%, 61,0%, 93,2% şi, respectiv, 97,5%.

Pentru dismenoree, procentul de subiecţi fără durere, în punctaj M-B&B, la sfârşitul perioadei de tratament a fost mai mare la nivelurile de doză mai mari de formulare de Compus 1. Profilul procentelor din grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost comparabil cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă. Cele pentru durerea pelviană au fost, de asemenea, mai mari la niveluri de doză mai mari de formulare de Compus 1, dar au fost mai mici decât cele pentru dismenoree.

Procentul de subiecţi fără durere, în punctaj M-B&B, pentru dispareunie la sfârşitul perioadei de tratament a fost de 38,9%, 56,0%, 52,5%, 51,3% şi, respectiv, 56,5%.

Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului B&B (medie ± SD) pentru dismenoree în săptămâna 24 au fost -0,3 ± 0,64 cu placebo, -1,0 ± 0,87 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -1,5 ± 0,94 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -2,0 ± 0,61 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, respectiv, -2,1 ± 0,49 în grupul cu acetat de leuprolidă. Cele cu placebo, în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi în grupul cu acetat de leuprolidă au fost -0,2 ± 0,83, -0,3 ± 0,67, -0,4 ± 0,70, -0,1 ± 0,43 şi, respectiv, -0,5 ± 0,88 pentru dispareunie, -0,6 ± 0,85, -0,8 ± 0,79, -0,8 ± 0,79, -0,8 ± 0,89, -0,8 ± 0,88 şi -1,2 ± 0,72 pentru durerea pelviană, -0,6 ± 0,74, -0,7 ± 0,83, -0,8 ± 0,79, -1,0 ± 0,92 şi -1,1 ± 0,78 pentru sensibilitate pelviană şi -0,5 ± 0,72, -0,6 ± 0,81, -0,7 ± 0,85, -0,8 ± 0,81, şi -0,8 ± 0,82 pentru induraţie.

Media punctajelor B&B la vizită pentru perioada de tratament de 24 de săptămâni sunt prezentate în tabel: în FIG. 111 pentru dismenoree, în FIG. 112 pentru dispareunie, în FIG. 113 pentru durerea pelviană, în FIG. 114 pentru sensibilitatea pelviană şi în FIG. 115 pentru induraţie.

Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor B&B la vizită pentru perioada de tratament de 24 de săptămâni sunt prezentate în tabel: în FIG. 116 pentru dismenoree, în FIG. 117 pentru dispareunie, în FIG. 118 pentru durerea pelviană, în FIG. 119 pentru sensibilitatea pelviană, şi în FIG. 120 pentru induraţie.

Proporţia de subiecţi fără durere, în punctaj B&B, pentru dismenoree în săptămâna 24 a fost de 1,5% cu placebo, 27,8% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, 64,9% în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, 94,3% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 şi, respectiv, 100% în grupul cu acetat de leuprolidă. Procentul mai mare de subiecţi a fost observat la niveluri de doză mai mari de formulare de Compus 1 pe parcursul perioadei de tratament. Profilul procentelor din grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost, de asemenea, similar cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă.

Proporţia de subiecţi fără durere, în punctaj B&B, pentru durerea pelviană a fost de 27,9%, 30,4%, 39,2%, 58,6% şi, respectiv, 68,9%, şi 42,9%, 63,9%, 53,6%, 56,7% şi 70,6% pentru dispareunie, 30,9%, 35,4%, 37,8%, 57,5% şi 70,5% pentru sensibilitate pelviană, şi 33,8%, 53,2%, 44,6%, 57,5% şi 75,4% pentru induraţie. Părea să nu existe modificări clare ale procentului legate de doză sau dependente de timp cu formulare de compus 1.

Modificările faţă de valoarea iniţială a proporţiei de zile cu utilizare de analgezice, la sfârşitul perioadei de tratament (medie ± SD), au fost -0,60 ± 10,251% cu placebo, -6,32 ± 9,817% în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -7,36 ± 14,585 % în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -9,95 ± 14,214% în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi -10,06 ± 13,063% în grupul cu acetat de leuprolidă. A fost observat că procentul mai mic de zile cu utilizare de analgezice din stadiul de început al administrării are profiluri de scădere în funcţie de doză. Profilul procentelor din grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost comparabil cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă. Proporţia de zile în care este utilizat un analgezic pentru perioada de tratament de 168 de zile este prezentată în tabel în FIG. 121. Modificările faţă de valoarea iniţială a proporţiei de zile în care este utilizat un analgezic pentru perioada de tratament de 168 de zile sunt prezentate în tabel în FIG. 122. Modificările faţă de valoarea iniţială a proporţiei de zile în care este utilizat un analgezic (comparaţie cu acetat de leuprolidă) pentru perioada de tratament de 168 de zile sunt prezentate în tabel în FIG. 123.

Modificările faţă de valoarea iniţială a punctajului mediu al cantităţii de sângerare (o cantitate auto-raportată, punctată într-un interval de la 0 până la 5) la sfârşitul perioadei de tratament (medie ± SD) au fost -0,056 ± 0,7274 cu placebo, -0,529 ± 1,2185 cu formulare de 10 mg de compus 1, -1,264 ± 1,3280 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -2,207 ± 0,8149 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 şi -2,320 ± 0,7281 în grupul cu acetat de leuprolidă. Modificările mai mari ale cantităţii de sângerare la niveluri de doză mai mari de formulare de Compus 1 au fost observate pe parcursul perioadei de tratament. Profilul procentelor din grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost similar cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă. Valoarea medie a cantităţii de sângerre pentru perioada de tratament de 168 de zile este prezentată în tabel în FIG. 124. Modificările faţă de valoarea iniţială a cantităţii medii de sângerare pentru perioada de tratament de 168 de zile sunt prezentate în tabel în FIG. 125. Modificările faţă de valoarea iniţială a cantităţii medii de sângerare (comparaţie cu acetat de leuprolidă) pentru perioada de tratament de 168 de zile sunt prezentate în tabel în FIG. 126.

Procentul de subiecţi care au obţinut amenoree la sfârşitul perioadei de tratament a fost 4,1%, 22,3%, 54,0%, 91,3% şi 97,5% cu placebo, în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 şi, respectiv, în grupul cu acetat de leuprolidă. Procentul mai mare de subiecţi care au obţinut amenoree a fost observat la doze mai mari de formulare de Compus 1. Profilul procentelor din grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost comparabil cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă. Numărul de subiecţi care au obţinut amenoree pentru perioada de tratament de 168 de zile este prezentat în tabel în figurile 127A-B. Proporţia de subiecţi care au obţinut amenoree (comparaţie cu acetat de leuprolidă) pentru perioada de tratament de 168 de zile este prezentată în tabel în FIG. 128.

Subiecţii şi-au evaluat şi înregistrat propria calitate a vieţii (QOL) folosind EHP-30 o dată pe lună în timpul vizitei de studiu.

Modificările faţă de valoarea iniţială a punctajului EHP-30 pentru durere în săptămâna 24 (medie ± SD) au fost - 5,41 ± 18,421 cu placebo, -16,98 ± 20,286 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -20,58 ± 19,650 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 , -25,94 ± 19,902 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, respectiv, -26,38 ± 20,341 în grupul cu acetat de leuprolidă. S-a observat o modificare mai mare a punctajelor EHP-30 la toate nivelurile de doză de formulare de Compus 1, în comparaţie cu grupul cu placebo, pe parcursul perioadei de tratament. Profilul punctajelor EHP-30 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost comparabil cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă.

Modificările faţă de valoarea iniţială a punctajului EHP-30 pentru control şi neputinţă au fost -6,92 ± 15,848 cu placebo, -13,97 ± 17,502 în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -20,04 ± 21,880 în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -20,88 ± 21,676 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, respectiv, -24,80 ± 23,839 în grupul cu acetat de leuprolidă. S-a observat o modificare mai mare a punctajelor EHP-30 la niveluri de doză mai mari de formulare de Compus 1 pe parcursul perioadei de tratament. Profilul punctajelor EHP-30 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost comparabil cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă.

În contrast, modificările faţă de valoarea iniţială a punctajului EHP-30 în grupurile cu placebo, cu formulare de 10 mg de compus 1, cu formulare de 20 mg de compus 1, cu formulare de 40 mg de compus 1, şi cu acetat de leuprolidă au fost -6,74 ± 17,669, -8,38 ± 15,918, -15,37 ± 17,858, -13,26 ± 16,316 şi, respectiv, -12,37 ± 18,332, pentru bunăstarea emoţională, -3,21 ± 16,612, -7,52 ± 10,840, -13,44 ± 17,055, -10,28 ± 17,109, şi -10,46 ± 17,923 pentru susţinere socială, şi -5,39 ± 15,421, -5,91 ± 12,811, -10,59 ± 15,256, -9,68 ± 17,744, şi -9,42 ± 15,553 pentru imaginea de sine.

Statisticile pentru QOL (EHP-30) pentru perioada de tratament de 24 de săptămâni sunt prezentate în tabel: în ceea ce priveşte durerea, în FIG. 129; în ceea ce priveşte controlul şi neputinţa, în FIG. 130; în ceea ce priveşte bunăstarea emoţională, în FIG. 131; în ceea ce priveşte susţinerea socială, în fig. 132; şi în ceea ce priveşte imaginea de sine, în FIG. 133.

Statisticile pentru modificarea faţă de valoarea iniţială a QOL (EHP-30), pentru perioada de tratament de 24 de săptămâni, sunt prezentate în tabel: în ceea ce priveşte durerea, în FIG. 134; în ceea ce priveşte controlul şi neputinţa, în FIG. 135; în ceea ce priveşte bunăstarea emoţională, în FIG. 136; în ceea ce priveşte susţinerea socială, în fig. 137; şi în ceea ce priveşte imaginea de sine, în FIG. 138.

Statisticile pentru modificarea QOL (EHP-30) faţă de valoarea iniţială (comparaţie cu acetat de leuprolidă), pentru perioada de tratament de 24 de săptămâni, sunt prezentate în tabel: în ceea ce priveşte durerea, în FIG. 139; în ceea ce priveşte controlul şi neputinţa, în FIG. 140; în ceea ce priveşte bunăstarea emoţională, în FIG. 141; în ceea ce priveşte susţinerea socială, în fig. 142; şi în ceea ce priveşte imaginea de sine, în FIG. 143.

Rezultatele altor obiective legate de punctajul VAS (valoarea maximă, proporţia de zile fără durere, proporţia de subiecţi fără durere) pentru durerea pelviană, dismenoree şi dispareunie au fost comparabile cu cele ale mediei punctajelor VAS.

Concentraţiile plasmatice de Compus 1 nemodificat înainte de administrare la fiecare Vizită (valori minime) au corespuns nivelurilor de doză de Compus 1 şi au fost comparabile în fiecare grup de tratament pe parcursul perioadei de tratament de 24 de săptămâni, ceea ce arată tendinţa proporţională cu doza a concentratiilor plasmatice de compus 1. Aceasta a indicat că starea de echilibru a fost deja atinsă la 2 săptămâni după administrare şi că nu a existat nicio modificare a aspectelor PK la administrarea pe termen lung a formulării de Compus 1 timp de 24 de săptămâni.

Concentraţiile serice de LH, FSH şi progesteron (P) au avut tendinţa de a fi mai scăzute la niveluri de doze mai mari de formulare de Compus 1 în timpul perioadei de tratament timp de 24 de săptămâni. Profilurile din grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 au fost similare cu cele din grupul cu acetat de leuprolidă. Concentraţia serică mediană de E2 a scăzut sub limita inferioară de cuantificare (LLQ) din săptămâna 2 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi a scăzut în mod persistent pe parcursul perioadei de tratament de 24 de săptămâni, în timp ce în grupul cu acetat de leuprolidă, concentraţia serică mediană de E2 a scăzut la LLQ din săptămâna 4 şi apoi a scăzut persistent pe parcursul perioadei de tratament de 24 de săptămâni. Concentraţia serică de CA125 a scăzut odată cu o creştere a dozei de Compus 1, şi rezultatele din grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 au fost similare cu cele din grupul de acetat de leuprolidă.

În acest studiu, eficacitatea şi siguranţa formulării de Compus 1 administrate oral au fost investigate la pacienţii cu endometrioză la doze de 10 mg, 20 mg şi 40 mg timp de 24 de săptămâni, în comparaţie cu o administrare de placebo, şi acetat de leuprolidă sau leuprorelin ca referinţă activă.

În ceea ce priveşte eficacitatea la pacienţii cu endometrioză, efectele formulării de Compus 1 asupra durerii pelviene şi dismenoreei după administrare timp de 12 săptămâni în studiul din Exemplul 5A au fost menţinute timp de 12 săptămâni (24 de săptămâni în total) şi au fost aproximativ aceleaşi în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 şi în grupul cu acetat de leuprolidă sau leuprorelin. Valorile E2 au fost suprimate pe toată perioada de studiu.

Pe scurt, reducerile punctajului VAS mediu faţă de valoarea iniţială pentru durerea pelviană totală (FIG. 152A-B), dismenoree (FIG. 153A-B) şi durerea pelviană nemenstruală (FIG. 154A-B) în grupurile cu compus 1 au fost dependente de doză, cu cea mai mare scădere în grupul cu 40 mg de compus 1 pe parcursul perioadei de tratament. Reducerile punctajului mediu VAS faţă de valoarea iniţială pentru durerea pelviană totală, durerea pelviană nemenstruală şi dismenoree în grupul cu 40 mg de compus 1 au fost similare cu cele din grupul cu leuprorelin. Nu s-a observat nicio tendinţă clară a punctajelor VAS medii faţă de valoarea iniţială în grupurile de dozare pentru dispareunie (FIG. 155A-B), deşi a existat o tendinţă pentru punctaje mai scăzute în timp pentru grupurile cu 40 mg de compus 1 şi leuprorelin. Dimensiunea probei pentru aceste analize de dispareunie a fost mică, deoarece nu toate femeile înscrise au prezentat dispareunie la momentul iniţial sau au fost active sexual. Proporţia de pacienţi fără durere, în punctaj VAS, pentru durerea pelviană totală la sfârşitul tratamentului a fost de 0%, 20%, 50% şi 57% pentru grupurile cu placebo, cu 10, 20, 40 mg de compus 1 şi, respectiv, leuprorelin. Reducerea faţă de valoarea iniţială a punctajelor VAS medii a fost cea mai mare pentru dismenoree, grupul cu 40 mg de compus 1 ceea ce arată rezultate similare cu cele ale grupului cu leuprorelin în timpul sfârşitului perioadei de tratament (FIG. 156A). S-a observat, de asemenea, o reducere dependentă de doză faţă de valoarea iniţială a punctajelor VAS medii pentru durerea pelviană nemenstruală (FIG. 156A). În general, rezultate similare au fost obţinute pentru punctajele B&B medii modificate (pacient) (FIG. 156B) şi B&B a medicului pentru durerea pelviană, dismenoree şi dispareunie. În mod constant au fost observate reduceri dependente de doză cu compus 1, în comparaţie cu placebo, şi doza de 40 mg de compus 1 a demonstrat în mod constant cea mai mare reducere a durerii. Proporţia de pacienţi fără durere, în punctaj VAS, pentru durerea pelviană totală la sfârşitul tratamentului a fost de 0%, 7%, 20%, 50% şi 57% în grupurile cu placebo, cu 10, 20, 40mg de compus 1 şi, respectiv, cu leuprorelin.

Pe baza constatărilor de eficacitate şi siguranţă din acest studiu, s-a considerat că nu au existat probleme semnificative clinic în ceea ce priveşte siguranţa formulării de Compus 1. Mai mult, pe baza constatărilor de eficacitate şi siguranţă din acest studiu, 40 mg de compus 1 a fost considerată a fi o doză eficientă pentru tratarea endometriozei.

În acest studiu, efectul terapeutic al formulării de Compus 1 în perioada de prelungire a administrării de 24 de săptămâni consecutive, a fost evaluat la pacienţii cu endometrioză. Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS pentru durerea pelviană la sfârşitul perioadei de tratament au fost -3,222 ± 12,1616 mm cu placebo, -6,849 ± 10,5616 mm în grupul cu formulare de 10 mg de compus 1, -9,032 ± 11,8432 mm în grupul cu formulare de 20 mg de compus 1, -11,924 ± 11,2609 mm în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi -12,552 ±12,5609 mm în grupul cu acetat de leuprolidă.

Modificările faţă de valoarea iniţială a mediei punctajelor VAS pentru durerea pelviană au fost mai mari la niveluri mai mari de doze de formulare de compus 1 într-o manieră dependentă de timp pe parcursul perioadei de tratament de 24 de săptămâni. Modificările faţă de valoarea iniţială a punctajelor VAS pentru dismenoree (media punctajului VAS pentru durerea pelviană în "zilele cu menstruaţie" în perioada de evaluare) au fost, de asemenea, mai mari la doze mai mari de formulare de Compus 1 într-o manieră dependentă de timp pe tot parcursul perioadei de tratament timp de 24 de săptămâni. Modificările şi profilurile punctajului VAS pentru durerea pelviană şi dismenoree în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 au fost similare cu cele din grupul cu acetat de leuprolidă.

Rezultatele altor obiective legate de punctajul VAS (valoarea maximă, proporţia de zile fără durere, proporţia de subiecţi fără durere) pentru durerea pelviană, dismenoree şi dispareunie au fost comparabile cu cele ale mediei punctajelor VAS.

Media punctajului M-B&B (un instrument de auto-raportare pentru evaluarea simptomelor de durere) pentru durerea pelviană, dismenoree şi dispareunie profundă a scăzut într-o manieră dependentă de timp la niveluri de doze mai mari de formulare de Compus 1 pe parcursul perioadei de tratament de 24 de săptămâni.

Punctajul B&B (un instrument pentru evaluarea simptomelor de durere prin intervievare de către un investigator) a scăzut pentru dismenoree într-o manieră dependentă de timp, în funcţie de nivelul de doză al formulării de Compus 1.

În plus, proporţia de zile, în care este utilizat un analgezic, şi cantitatea de sângerare menstruală au scăzut, iar proporţia de subiecţi care au obţinut amenoree a crescut într-o manieră dependentă de timp, în concordanţă cu nivelul de doză al formulării de Compus 1, prin aceea că cele din grupul cu 40 mg de formulare de compus 1 sunt aproximativ aceleaşi cu cele din grupul cu acetat de leuprolidă.

Pentru a evalua calitatea vieţii subiecţilor, a fost efectuată o evaluare EHP-30. Punctajele EHP-30 pentru "durere" şi "control şi neputinţă" au scăzut faţă de valoarea iniţială la niveluri de doză mai crescute ale formulării de Compus 1, într-o manieră dependentă de timp pe parcursul perioadei de tratament de 24 de săptămâni. Profilul punctajelor EHP-30 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 a fost comparabil cu cel din grupul cu acetat de leuprolidă.

Concentraţiile plasmatice de Compus 1 nemodificat înainte de administrare la fiecare vizită (valori minime) au corespuns nivelurilor de doză ale formulării de Compus 1 şi au fost comparabile în fiecare grup de tratament pe parcursul perioadei de tratament de 24 de săptămâni, ceea ce arată tendinţa proporţională cu doza a concentraţiilor plasmatice de Compus 1, că starea de echilibru a fost deja atinsă la 2 săptămâni după administrare, şi că nu a existat nicio modificare a aspectelor PK la administrarea pe termen lung a formulării de Compus 1 timp de 24 de săptămâni.

Concentraţiile serice de LH, FSH şi progesteron (P) au fost mai scăzute la niveluri de doze mai mari de formulare de Compus 1 în timpul perioadei de tratament timp de 24 de săptămâni. Profilurile din grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 au fost similare cu cele din grupul cu acetat de leuprolidă. În schimb, concentraţia serică mediană de E2 a scăzut sub LLQ din săptămâna 2 în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1, şi a scăzut persistent pe parcursul perioadei de tratament de 24 de săptămâni, în timp ce în grupul cu acetat de leuprolidă, concentraţia serică mediană de E2 a scăzut la LLQ din săptămâna 4 şi apoi a scăzut persistent pe parcursul perioadei de tratament de 24 de săptămâni.

Concentraţia serică de CA125 a scăzut odată cu o creştere a dozei de formulare de compus 1, iar rezultatele în grupul cu formulare de 40 mg de compus 1 au fost similare cu cele din grupul cu acetat de leuprolidă. Rezultatele după administrare timp de 24 de săptămâni au fost similare cu cele după administrare timp de 12 săptămâni.

Toate evenimentele adverse avute în vedere legate de medicamentul studiat au fost uşoare sau moderate ca severitate după 24 de săptămâni, şi s-au recuperat în timpul sau după finalizarea administrării medicamentului de studiu. Evenimentele adverse principale au fost dureri de cap, dar incidenţa durerilor de cap a fost similară între grupul cu formulare de compus 1 şi grupul cu placebo.

O varietate de chestionare, scări de notare şi altele asemenea au fost utilizate în evaluarea subiecţilor. FIG. 144 este un chestionar ilustrativ pentru durerea de endometrioză utilizat pentru analize psihometrice. FIG. 145 este o scară ilustrativă de notare M-B&B utilizată pentru dismenoree, durere pelviană şi dispareunie profundă. Figurile 146A-C sunt o scară ilustrativă pentru simptomele de endometrioză (SEMS) utilizată pentru analizele psihometrice. Figurile 147-A-M sunt o scară electronică ilustrativă pentru simptomele de endometrioză (SEMS) utilizată pentru analize psihometrice. Figurile 148A-C sunt o formă ilustrativă a stărilor de dispoziţie utilizată pentru analizele psihometrice. Figurile 149A-C sunt un chestionar clinic iniţial ilustrativ utilizat pentru analize psihometrice. Figurile 150A-B sunt un chestionar clinic final ilustrativ utilizat pentru analize psihometrice. Figurile 151A-E sunt un chestionar ilustrativ pentru profilul de sănătate cu endometrioză (EHP-30) utilizat pentru analizele de calitate a vieţii.

Exemplul de referinţă 8B: Prezentare pe scurt a exemplelor 7 şi 8A

Acest exemplu prezintă pe scurt unele dintre constatările descrise mai sus pentru exemplele 7 şi 8A.

Aşa cum este utilizat în exemple, punctajul VAS a fost evaluat folosind o scală de 100 mm. Pentru intensitatea durerii, scara a fost ancorată de "fără durere" (punctaj de 0) şi "durere atât de mare cât poţi să-ţi imaginezi" (punctaj de 100). Evaluarea VAS a durerii pelviene a inclus: prezenţa sau absenţa menstruaţiei, cantitatea de sângerare (dacă are menstruaţie); dacă subiectul a avut acte sexuale; Evaluarea VAS a dispareuniei (dacă subiectul a avut acte sexuale); studiază acomodarea cu compus 1; şi utilizarea de analgezice. Elementele de mai sus au fost evaluate folosind un jurnal al pacientului care a fost distribuit de sponsor. Subiecţii au completat jurnalul pacientului în fiecare zi în timpul perioadei de tratament sau până la terminarea anticipată. Dacă iau analgezice interzise, subiecţii au consemnat acest fapt în jurnalul pacientului împreună cu simptomele de durere însoţitoare înainte de utilizarea analgezicelor.

Aşa cum a fost folosit în exemple, durerea din timpul menstruaţiei şi durerea pelviană nelegată de menstruaţie au fost evaluate folosind punctajele M-B&B şi B&B. Punctajele M-B&B au fost înregistrate de subiecţi în jurnalul pacientului furnizat de sponsor. Subiecţii au completat jurnalul pacientului în fiecare zi în timpul perioadei de tratament sau până la terminarea anticipată. Dacă iau analgezice interzise, subiecţii au consemnat acest fapt în jurnalul pacientului împreună cu simptomele de durere însoţitoare înainte de utilizarea analgezicelor. Investigatorul sau subinvestigatorul a evaluat durerea fiecărui pacient prin interviuri şi a completat un B&B o dată pe lună. Elementele care au fost evaluate sunt prezentate mai jos. Punctajul M-B&B a inclus: dismenoree (severă, moderată, uşoară, fără durere sau fără menstruaţie); durere pelviană (severă, moderată, uşoară sau fără durere); dispareunie profundă (severă, moderată, uşoară, fără durere sau fără act sexual). Punctajul B&B a inclus: dismenoree (severă, moderată, uşoară, deloc, sau nu este cazul); dispareunie (severă, moderată, uşoară, deloc, sau nu este cazul); durere pelviană (severă, moderată, uşoară sau deloc); sensibilitate pelviană (severă, moderată, uşoară sau deloc); şi induraţie (severă, moderată, uşoară sau deloc).

Pentru M-B&B, a fost utilizată o scară pentru simptomele de endometrioză (SEMS) pentru analizele psihometrice. Scări ilustrative, formate de jurnal electronic, chestionare, formulare şi altele asemenea utilizate în generarea punctajelor M-B&B includ, de exemplu: chestionar pentru durere de endometrioză (vezi FIG. 144); Scara de notare M-B&B (vezi FIG. 145); SEMS aşa cum a fost testat la subiecţi (vezi FIG. 146A-C); SEMS electronic aşa cum a fost testat la subiecţi (vezi FIG. 147A-M); formular pentru stări de dispoziţie (vezi FIG. 148A-C); chestionar clinic iniţial (vezi FIG. 149A-C); şi chestionarul clinic final (vezi fig. 150A-B).

O metodă tipică utilizată pentru a evalua calitatea vieţii (QOL) asociată cu endometrioza include un punctaj al profilului de sănătate cu endometrioză (EHP-30). Un exemplu de chestionar EHP-30 este furnizat în fig. 151A-E, care cuprinde 30 de întrebări, fiecare cu 5 variante de răspuns.

După administrarea dozelor de 40 mg de compus 1 în fiecare zi timp de 28 de zile consecutive într-o formulare ("formulare de compus 1") având următorii excipienţi: 122 mg de manitol, 40 mg de celuloză microcristalină, 6 mg de hidroxipropilceluloză, 10 mg de croscarmeloză sodică, 2 mg de stearat de magneziu, 7,12 mg de hipromeloză 2910, 0,8 mg de dioxid de titan şi 0,08 mg de oxid feric, şi fără un medicament de substituţie hormonală, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului mediu al scării vizuale analogice (VAS) (medie ± SD) pentru durerea pelviană la sfârşitul a 28 de zile consecutive, a fost de -2,294 ± 8,9903 mm cu placebo şi -3,761 ± 7,8831 mm cu formularea de 40 mg de compus 1. Modificarea punctajului VAS faţă de valoarea iniţială poate avea ca rezultat o reducere a durerii pelviene de 1,2 până la 2,0 ori (200%), în special, de 1,4 până la 1,8 ori (140 până la 180%) şi, mai precis, de 1,5 până la 1,7 ori (150 până la 170%).

După administrarea dozelor de formulare de 40 mg de compus 1 în fiecare zi timp de 84 de zile consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului VAS pentru proporţia de zile fără durere pelviană la sfârşitul a 84 de zile consecutive, a fost de 12,82 ± 26,535% cu placebo şi 36,59 ± 34,849% cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrarea dozelor de formulare de 40 mg de compus 1 în fiecare zi timp de 12 săptămâni consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului VAS pentru durerea pelviană la sfârşitul a 12 săptămâni consecutive, a fost de -3,753 ± 10,5018 mm cu placebo şi -10,418 ± 11,0171 mm cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrarea dozelor de formulare de 40 mg de compus 1 în fiecare zi timp de 84 de zile consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului modificat Biberoglu & Behrman (M-B&B) pentru durerea pelviană la sfârşitul a 84 de zile consecutive, a fost de -0,172 ± 0,3851 cu placebo şi -0,400 ± 0,4491 cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrarea dozelor de formulare de 40 mg de compus 1 în fiecare zi timp de 84 de zile consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului M-B&B pentru proporţia de zile fără durere pelviană la sfârşitul a 84 de zile consecutive, a fost de -12,98 ± 27,490% cu placebo şi 31,00 ± 36,746% cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrarea dozelor de formulare de 40 mg de compus 1 în fiecare zi timp de 28 de zile consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului VAS pentru dismenoree la sfârşitul a 28 de zile consecutive, a fost de -4,547 ± 16,4741 mm cu placebo şi -10,979 ± 14,8545 mm cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrarea dozelor de formulare de 40 mg de compus 1 în fiecare zi timp de 84 de zile consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului VAS pentru proporţia de zile fără dismenoree la sfârşitul a 84 de zile consecutive, a fost de 13,48 ± 34,975% cu placebo şi 78,45 ± 29,838% cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrarea dozelor de formulare de 40 mg de compus 1 în fiecare zi timp de 84 de zile consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului M-B&B pentru dismenoree la sfârşitul a 84 de zile consecutive, a fost de -0,185 ± 0,5491 cu placebo şi -1,144 ± 0,5014 cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrarea dozelor de formulare de 40 mg de compus 1 timp de 28 de zile consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului M-B&B pentru proporţia de zile fără dismenoree la sfârşitul a 28 de zile consecutive, a fost de 13,75 ± 34,741% cu placebo şi 73,98 ± 29,567% cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrarea dozelor de formulare de 40 mg de compus 1 în fiecare zi timp de 84 de zile consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a punctajului Biberoglu & Behrman (B&B) la subiecţii fără dismenoree la sfârşitul a 84 de zile consecutive, a fost de 1,5% cu placebo şi 94,3% cu formularea de 40 mg de compus 1.

Aşa cum a fost folosit în exemple, punctajul EHP-30 a fost obţinut de subiecţii care îşi evaluează şi înregistrează propria QOL folosind chestionarul EHP-30. Chestionarul EHP-30 a cuprins 30 de întrebări, fiecare cu 5 variante de răspuns, aşa cum este prezentat în figurile 151A-E.

După administrarea dozelor de formulare de 40 mg de compus 1 în fiecare zi timp de 84 de zile consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului Profilul de sănătate cu endometrioză (EHP-30) la sfârşitul a 84 de zile consecutive, a fost de -5,41 ± 18,421 cu placebo şi -25,94 ± 19,902 cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrarea dozelor de formulare de 40 mg de compus 1 în fiecare zi timp de 84 de zile consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei VAS pentru durere pelviană, dismenoree şi dispareunie a fost de -3,753 ± 10,5018 mm cu placebo şi -10,418 ± 11,0171 mm cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrarea dozelor de formulare de 40 mg de compus 1 în fiecare zi timp de 84 de zile consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului M-B&B la subiecţii fără dispareunie la sfârşitul a 84 de zile consecutive, a fost de 38,9% cu placebo şi 51,3% cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrarea dozelor de formulare de 40 mg de compus 1 în fiecare zi timp de 84 de zile consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului M-B&B pentru proporţia de zile fără dispareunie profundă la sfârşitul a 84 de zile consecutive, a fost de 1,69 ± 35,861% cu placebo şi 8,15 ± 43,20% cu formularea de 40 mg de compus 1.

După administrarea dozelor de formulare de 40 mg de compus 1 în fiecare zi timp de 84 de zile consecutive, modificarea faţă de valoarea iniţială a mediei punctajului M-B&B pentru dispareuniei profunde la sfârşitul a 84 de zile consecutive, a fost de -0,003 ± 0,3796 cu placebo şi - 0,097 ± 0,4325 cu formularea de 40 mg de compus 1.

Exemplul 9: Studiu farmacocineticii, farmacodinamicii şi siguranţei compusului 1 cu sau fără doză redusă de acetat de estradiol/noretindronă la femeile sănătoase aflate la premenopauză

Acesta a fost un studiu randomizat, în regim deschis, cu doze repetate de compus 1 administrat o dată pe zi în monoterapie, sau de compus 1 combinat cu terapie hormonală adăugată în timpul tratamentului (combinaţie E2/NETA) pentru a evalua siguranţa, incluzând markerii de resorbţie osoasă, obiectivele farmacocinetice şi farmacodinamice.

Compusul 1 (40 mg o dată pe zi) a redus semnificativ sângerarea menstruală abundentă asociate cu UF-uri într-un studiu de fază 2: 83,6% dintre pacienţi au obţinut un punctaj PBAC <10 pe parcursul a 12 săptămâni de tratament, în comparaţie cu 0% la cei care au primit placebo (Hoshiai. Presented at ACOG. Obstet Gynecol, 2017; 1 mai, 87S:29).

În acest studiu, PK, PD şi date de siguranţă au fost colectate în timpul unui tratament de 6 săptămâni cu 40 mg de Compus 1 sau cu Compus 1 plus terapie cu doză mică de E2/acetat de noretindronă ([E2/NETA] 1 mg/0,5 mg) adăugată în timpul tratamentului la femeile sănătoase aflate la premenopauză.

Metode: Acesta a fost un studiu de fază 1 de 6 săptămâni, randomizat, în regim deschis, în grupuri paralele, efectuat în 4 locaţii din SUA. Femeile au fost randomizate pentru a primi o dată pe zi timp de 6 săptămâni 40 mg de Compus 1 sau 40 mg de Compus 1 plus medicament adăugat în timpul tratamentului (E2/NETA 1 mg/0,5 mg). Prima zi de administrare a avut loc în ziua 1 până la 6 a ciclului menstrual. Preparatele hormonale au fost interzise cu cel puţin 3 luni înainte de screening. Probe pentru farmacocinetică (Compus 1, E2, estronă, NETA) şi farmacodinamică, incluzând N- şi C-telopeptidă au fost colectate pe parcursul studiului. Simptomele vasomotorii au fost surprinse folosind un jurnal zilnic (de la screening până la urmărire).

Date demografice: Patruzeci şi opt de femei sănătoase aflate la premenopauză au fost înscrise, şi 46 au finalizat studiul. Una şi-a retras consimţământul în ziua 53 şi una a fost pierdută la urmărire în ziua 64. Majoritatea subiecţilor au fost albi (73%) sau afro-americani (17%), cu vârsta cuprinsă între 20 şi 47 de ani, cu indicele de masă corporală care variază între 19,9 şi 33,7 kg/m2.

Farmacocinetică: Expunerea plasmatică la compusul 1 nu a fost afectată semnificativ de estradiol/acetat de noretindronă (Tabelul 6).

E2 observat şi expunerile NETA (AUC-uri) în acest studiu (1080 pg∗h/mL şi, respectiv, 25,1 ng∗h/mL în săptămâna 3) nu au fost mai mari decât cele observate la femeile sănătoase aflate la postmenopauză care au primit aceeaşi doză de combinaţie E2/NETA într-un studiu istoric (1621 pg∗h/mL şi, respectiv, 47,7 ng∗h/mL). (Activella NDA 20-970 disponibil la www.accessdata.fda.gov. Accesat în 6-jun-2017).

Expunerea la estradiol a fost de 3,3 ori mai mare în timpul tratamentului cu compus 1 şi medicament adăugat în timpul tratamentului, în comparaţie cu compus 1 în monoterapie (Tabelul 10). Aceste expuneri mai mari pot avea potenţialul de a minimiza efectele asupra pierderii osoase.

Tabelul 10. Media geometrică (CV%) din săptămâna 6 a parametrilor farmacocinetici

Analit: Compus 1 Estradiol Noretindronă Parametru PK Compus 1 Compus1 + medicament adăugat în timpul tratamentului Compus 1 Compus 1 + medicament adăugat în timpul tratamentului Compus 1 Compus1+ medicament adăugat în timpul tratamentului Cmax (ng/ml) 17,6 (48,3%) 18,7 (101%) 11,7 (185%) 43,1 (46,7%) N / A 5,00 (30,7%) AUC0-24 (ng·hr/mL) 116 (42,3%) 130 (72,9%) 229 (144%) 727 (46,4%) N / A 23,2 (48,2%)

Farmacodinamică: suprimarea rapidă a FSH, LH, a estradiolului (E2), şi a progesteronuui (P) au fost observată după iniţierea Tratamentului A (40 mg de compus 1). Concentraţiile serice (E1) de estradiol şi estronă au fost constant mai mari la subiecţii care au primit Tratament B (40 mg de compus 1 cu administrare concomitentă de E2/NETA [1 mg/0,5 mg]), în comparaţie cu compus 1 în monoterapie (concentraţia mediană înainte de doză în ziua 43 de 27 pg/mL în comparaţie, respectiv, cu 5,46 pg/mL). O diagramă de dispersie a AUC0-24 pentru compusul 1, în comparaţie cu concentraţia Cmedie de estradiol în Săptămâna 6 este arătată în FIG. 168. Tuturor subiecţilor li s-a administrat aceeaşi doză de compus 1 (40 mg o dată pe zi), dar din cauza metabolismului individual pot exista anumite variaţii ale AUC0-24 pentru compus. Aşa cum se poate observa în grafic, o AUC0-24 mai mare pentru Compusul 1 este corelată cu concentraţie Cmedie de estradiol mai scăzută la subiecţii cărora nu li s-a administrat concomitent terapie hormonală cu medicament adăugat în timpul tratamentului. Cu toate acestea, în mod surprinzător, la subiecţii cărora le-a fost administrată terapie cu medicament adăugat în timpul tratamentului, nu a existat aceeaşi corelaţie între AUC0-24 mai mare şi Cmedie de estradiolul mai scăzută. Mai degrabă, nivelurile de estradiol la subiecţii cărora le-a fost administrată terapia cu medicament adăugat în timpul tratamentului au fost relativ plate, chiar şi atunci când AUC0-24 a fost diferită. Suprimarea completă a estrogenului prin administrarea compusului 1 cuplată cu administrarea concomitentă de E2/NETA a condus la niveluri de E2 mai constante, în comparaţie cu administrarea compusului 1 în monoterapie.

Această concentraţie mai mare de estradiol reduce resorbţia osoasă şi se reflectă în markerii de resorbţie N-telopeptidp (NTx) şi C-telopeptidă (CTx), care s-au redus semnificativ odată cu adăugarea de 1 mg/0,5 mg de E2/NETA, în comparaţie cu 40 mg de Compus 1 în monoterapie. Adăugarea de estradiol/noretindronă a atenuat semnificativ creşterea C-telopeptidei şi N-telopeptidei rezultate din tratamentul cu compus 1, ceea ce indică resorbţie osoasă redusă (FIG. 165). FIG. 169 furnizează o diagramă de dispersie a Cmedie de estradiol, în comparaţie cu modificarea faţă de valoarea iniţială a N-telopeptidei în Săptămâna 6. Această figură arată că în grupul căruia i-a fost administrat Compusul 1 fără terapie cu medicament adăugat în timpul tratamentului, estradiolul mai scăzut a fost corelat cu o modificare mai mare faţă de valoarea iniţială a N-telopeptidei, indicând o resorbţie osoasă mai mare. Cu toate acestea, în grupul căruia i s-a administrat concomitent terapie cu medicament adăugat în timpul tratamentului, nivelul de Cmedie de estradiol a prezentat un interval mai restrâns între subiecţi, şi modificarea faţă de N-telopeptida iniţială nu a fost la fel de mare, ceea ce indică o resorbţie osoasă mai scăzut. O tendinţă similară este arătată în fig. 170, care reprezintă grafic Cmedie de estradiol în comparaţie cu modificarea faţă de valoarea iniţială a telopeptidei C în Săptămâna 6. FIG. 171 reprezintă o reprezentare grafică cu casete a gradului de sângerare menstruală raportată de subiect în raport cu Cmedie de estradiol în Săptămâna 6. Aşa cum se vede în figură, un nivel mai mare de estradiol a fost corelat cu un grad mai mare de sângerare menstruală raportată de subiect în grupul care a primit Compus 1, în care nu a fost evidentă o astfel de tendinţă la subiecţii care au primit Compus 1 şi E2/NETA.

Subiecţii care au primit tratament exogen cu E2/NETA au avut expuneri mai mari la estradiol şi estronă în comparaţie cu cei care au primit compusul 1 în monoterapie. După doze multiple de Tratament A (40 mg de compus 1) sau Tratament B (40 mg de compus 1 şi E2/NETA [1 mg/0,5 mg]), profilurile de concentraţie serică medie de E2 în timp în Săptămâna 3 şi Săptămâna 6 au fost similare ca formă în cadrul fiecărui tratament, cu un raport scăzut între maxim şi minim. Concentraţiile absolute de estradiol au fost mai mari cu tratamentul B şi au urmat un profil farmacocinetic oral tipic. Concentraţiile puţin mai mari în Săptămâna 3 în comparaţie cu Săptămâna 6 în cadrul fiecărui tratament pot fi rezultatul variaţiei biologice. Administrarea concomitentă a compusului 1 şi E2/NETA a avut ca rezultat o expunere totală la estradiol seric de 3,3 ori mai mare (Cmax şi AUC0-24). Valorile mediane Cmin şi Cmax de aproximativ 25 şi, respectiv, 45 pg/mL, sunt similare cu intervalul raportat pentru a atenua efectele de resorbţie osoasă ale stării hipoestrogenice produse de obicei de agoniştii de GnRH. În mod similar, administrarea concomitentă de Compus1 şi E2/NETA a avut ca rezultat un maxim de estronă serică de aproximativ 9 până la 12 ori mai mare şi o prelungire generală a expunerii (Cmax şi AUC0-24). Procentul de subiecţi ale căror concentraţii de estradiol înainte de doză au fost <10 pg/mL sau <20 pg/mL a fost mai mare după administrarea compusului 1 în monoterapie decât după cea a compusului 1 şi E2/NETA. Tabelele 11 şi 12 furnizează parametrii farmacocinetici pentru cele două grupuri de tratament în săptămânile 3 şi 6. Datele mediane (a 25-a cuartilă, a 75-a cuartilă) pentru Cmedie, Cmax, şi Cmin pentru estradiol în Săptămâna 3 şi în Săptămâna 6 au fost compilate în Tabelul 13.

Tabelul 11. Parametri farmacocinetici necompartimentali şi statistici separate prezentate pe scurt pentru estradiol seric, în funcţie de tratament şi săptămână (populaţie PK)

Parametru PK Tratament A: 40 mg de Compus 1 Tratament B: 40 mg de Compus 1 şi E2/NETA (1 mg/0,5 mg) Săptămâna 3 (N = 23) Săptămâna 6 (N = 21) Săptămâna 3 (N = 23) Săptămâna 6 (N = 22) Cmax (pg/ml) 42,8 (124) 28,5 (55,3) 68,6 (94,5) 46,8 (17,3) tmax (hr) 8 (0,00, 24,00) 2 (0,00, 24,00) 6 (0,50, 12,00) 3 (0,50, 12,00) AUC0-24 (pg·hr/mL) 693 (1900)A 480 (917)b 1080 (1050) 784 (262) Cmin (pg/ml) 38,3 (124) 20(54,3) 30,2(23,2) 20,8 (7,81) Cmedie(pg/ml) 28,9 (79,1)A 20,0 (38,2)b 44,9 (43,8) 32,6 (10,9) t1/2(hr) N/A 12,5 (3,23)c 19,7 (7,16)d 17,1 (4,03)e Abrevieri: hr = ore; N = numărul de subiecţi; N/A = nu se aplică; SD = abatere standard. Sunt afişate media aritmetică (SD), cu excepţia tmax, în care sunt afişate mediana şi intervalul (minim, maxim). a N=21. Valori pentru AUC0-24 şi Cmedie nu au fost raportate pentru subiecţii 1004 şi 4008. b N=19. Valori pentru AUC0-24 şi Cmedie nu au fost raportate pentru subiecţii 2001 şi 2011. c N=4. Valori pentru t1/2 au fost raportate doar pentru 4 subiecţi (subiecţii 2008, 3001, 3005 şi 3014). d N=13. Valori pentru t1/2 nu au fost raportate pentru subiecţii 1003, 2002, 2003, 2007, 2012, 3002, 3009, 3013, 4005 şi 4012. e N=15. Valori pentru t1/2 nu au fost raportate pentru subiecţii 1003, 2007, 3004, 3006, 3009, 3011 şi 4002.

Tabelul 12. Prezentare pe scurt de statistici separate pentru Cmax şi Cmin serice mediane de estradiol după tratament şi săptămână (populaţie PK)

Parametru PK Tratament A: 40 mg de Compus 1 Tratament B: 40 mg de Compus 1 şi E2/NETA (1 mg/0,5 mg) Săptămâna 3 (N = 23) Săptămâna 6 (N = 21) Săptămâna 3 (N = 23) Săptămâna 6 (N = 22) Cmax (pg/ml) 9,55 (4,55, 606) 7,22 (2,74, 255) 44,7 (12,2, 487) 49,2 (13,0, 78,9) Cmin (pg/ml) 6,40 (2,56, 606) 5,77 (2,50, 255) 22,6 (3,02,104) 21,4 (3,60, 39,0) Abrevieri: hr = ore; N = numărul de subiecţi. Este arătată mediana (minimă, maximă).

Tabelul 13. Mediana (min, max) [a 25-a cuartilă, a 75-a cuartilă] a Cmedie, Cmax, şi Cmin pentru E2 în săptămâna 3 şi în săptămâna 6

Parametru PK Tratament A: 40 mg Compus 1 Tratament B: 40 mg Compus 1 şi E2/NETA (1 mg/0,5 mg) Săptămâna 3 (N = 23) Săptămâna 6 (N = 21) Săptămâna 3 (N = 23) Săptămâna 6 (N = 22) Cmedie (pg/ml) 7,84 (3,91, 371) [4,60, 19,7] 6,17 (2,89,170) [4,72 18,0] 32,8 (6,50, 227) [26,2, 44,2] 31,5 (7,73, 50,2) [27,2,42,2] Cmax (pg/ml) 9,55 (4,55, 606) [5,41, 33,9] 7,22 (2,74, 255) [5,10,35,1] 44,7 (12,2, 487) [36,7, 56,7] 49,2 (13,0, 78,9) [34,4, 61,1] Cmin (pg/ml) 6,40 (2,56, 606) [3,94, 29,2] 5,77 (2,50, 255) [3,66, 11,5] 22,6 (3,02, 104) [16,5, 29,8] 21,4 (3,60, 39,0) [16,2, 25,7]

Aşa cum se vede în Tabelul 13, grupul cu tratament B a avut o Cmedie (pg/mL) de estradiol în săptămâna 3 de 32,8, cu un minim de 6,50, maxim de 227, a 25-a cuartilă de 26,2 şi a 75-a cuartilă de 44,2. În săptămâna 6, grupul cu tratament B a avut o Cmedie (pg/mL) de estradiol de 31,5, cu un minim de 7,73, maxim de 50,2, a 25-a cuartilă de 27,2 şi a 75-a cuartilă de 42,2. Aceste intervalele de E2 sunt mai înguste decât cele care au fost raportate pentru un tratament de tip titrare cu elagolix, în care estrogenul nu este complet suprimat, ci mai degrabă antagonistul de GnRH (elagolix) este administrat pentru a reduce estrogenul endogen până când acesta intră în fereastra terapeutică. Administrarea a 150 mg d eelagolix (nu o doză de suprimare completă) a fost raportată pentru a atinge un nivel mediu de estradiol de 30,3, pg/mL, dar cu a 25-a cuartilă şi a 75-a cuartilă de 17,8 şi, respectiv, 64,1. (Vezi Diamond şi colab., Reprod. Sci. martie 2014, 21(3):363-371). Într-un studiu separat, s-a constatat că administrarea de 150 mg de elagolix timp de 12 săptămâni atinge o concentraţie medie (min, max) de estradiol de 36,40 (4,5, 247,0), 39,60 (6,8, 182,00) şi 36,70 (2,5, 521,0) în săptămânile 4, 8 şi, respectiv, 12. (Vezi N. Acs, şi colab., Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders (2015), 7(2): 56-62). Niveluri de estradiol mai constante au fost obţinute la suprimarea completă a estrogenului prin administrarea Compusului 1, împreună cu administrare concomitentă de terapie hormonală cu medicament adăugat în timpul tratamentului.

Tabelul 14. Parametrii farmacocinetici necompartimentali şi statistici separate prezentate pe scurt pentru compusul 1 plasmatic 1 în funcţie de tratament şi săptămână (populaţie PK)

Parametru PK Tratament A: 40 mg de Compus 1 Tratament B: 40 mg de Compus 1 şi E2/NETA (1 mg/0,5 mg) Săptămâna 3 (N = 25) Săptămâna 6 (N = 25) Săptămâna 3 (N = 23) Săptămâna 6 (N = 22) Cmax (ng/ml) 21,8 (14,7) 19,5 (10) 23,8 (17) 26(21,4) tmax(hr) 2,02 (0,48, 4,05) 2 (0,5, 4) 3 (0,5, 4) 3 (0,5,6) AUC0-24 (ng·hr/mL) 133 (61,2) 125 (43,3) 148 (87) 157 (94,7) Cmin (ng/ml) 2,57 (1,08) 2,45 (0,935) 2,8 (1,56) 2,96 (1,74) Cmedie (ng/ml) 5,53 (2,55) 5,2 (1,8) 6,17(3,62) 6,53 (3,94) t1/2 (ore) 16,7 (4,88)A 17,1 (6,16)b 15,4 (5,56)c 17,6 (5,83)c Abrevieri: hr = ore; N = numărul de subiecţi; SD = abatere standard. Sunt afişate media aritmetică (SD), cu excepţia tmax, în care sunt afişate mediana şi intervalul (minim, maxim). a N=22. Valori pentru t1/2 nu au fost raportate pentru subiecţii 2006, 4001 şi 4011. b N=23. Valori pentru t1/2 nu au fost raportate pentru subiecţii 1001 şi 3014. c N=18. Valori pentru t1/2 nu au fost raportate pentru Subiecţii 1003, 2003, 2007, 3004 şi 3009 pentru Săptămâna 3, şi pentru subiecţii 2002, 3002, 3013 şi 4002 pentru Săptămâna 6.

Tabelul 14 prezintă pe scurt câţiva parametri farmacocinetici ai celor două grupuri de tratament în săptămâna 3 şi săptămâna 6. După doze multiple de Tratament A (40 mg de compus 1) sau Tratament B (40 mg de compus 1 şi E)2/NETA [1 mg/0,5 mg]), în cadrul fiecărui tratament, profilurile de timp ale concentraţiei plasmatice medii de Compus 1 în Săptămâna 3 şi în Săptămâna 6 au fost similare vizual. Parametrii farmacocinetici plasmatici ai Compusului 1 după tratamentul cu Tratament A (40 mg de Compus 1) şi Tratament B (40 mg de Compus 1 şi E2/NETA [1 mg/0,5 mg]) a avut un maxim şi un grad general similare de expunere (Cmax şi AUC0-24). În general, starea de echilibru a fost atinsă în intervalul de 1 până la 2 săptămâni de la administrarea compusului 1 QD. Expunerea la compusul 1 nu a fost afectată de adăugarea de E2/NETA, care a fost în concordanţă cu potenţialul scăzut de interacţiune medicament-medicament al E2/NETA. Nu a existat nicio relaţie între indicele de masă corporală şi farmacocinetica compusului 1, aşa cum a fost demonstrat în FIG. 175.

Tabelul 15. Prezentare pe scurt menstruaţiei pe parcursul ultimelor 28 de zile de tratament

Categorie Tratament A: Compusul 1 40 mg (N=25) n (%) Tratament B: Compusul 1 40 mg şi E2/NETA (1 mg/0,5 mg) (N=23) n (%) Total (N=48) n (%) Fără sângerare 18 (72,0%) 9 (39,1%) 27 (56,3%) Fără sângerare uşoară/ normală/abundentă (adică, fără sângerare, cu excepţia petelor) 22 (88,0%) 11 (47,8%) 33 (68,8%) Fără sângerare normală/ abundentă 23 (92,0%) 14 (60,9%) 37 (77,1%) Abrevieri: n = numărul de observaţii care nu lipsesc; N = numărul de subiecţi.

Tabelul 15 prezintă pe scurt menstruaţia pentru subiecţi pe parcursul a 28 de zile de tratament. În general, majoritatea subiecţilor au raportat cea mai mare incidenţă a evenimentelor de sângerare uterină în zilele 1 şi 2 ale ciclului menstrual (Zilele 1 până la 6), 42 din 48 de subiecţi (87,5%) şi 32 din 48 de subiecţi (66,7%) raportând sângerare în Zilele 1 şi, respectiv, 2. Ziua 1 de administrare a fost programată să coincidă cu Ziua 1-6 a ciclului menstrual al subiectului. După Ziua 2, numărul de subiecţi care au raportat sângerare a scăzut şi, în general, ≤10 din 48 de subiecţi (20,8%) au raportat sângerare în fiecare zi pe durata studiului (Zilele 3 până la 58). După Ziua 28, numărul de subiecţi care au raportat sângerare a fost în general ≤5 din 48 de subiecţi (10,4%). O incidenţă în general mai mare a sângerării a fost observată în urma tratamentului B (40 mg de compus 1 şi E2/NETA [1 mg/0,5 mg]) decât în urma Tratamentului A (40 mg de compus 1). În ultimele 28 de zile de tratament, majoritatea subiecţilor nu au raportat sângerare uşoară, normală sau abundentă (33 din 48 subiecţi [68,8%]) şi nicio sângerare normală sau abundentă (37 din 48 subiecţi [77,1%]) şi aceste cifre au fost mai mari după Tratamentul A (40 mg de compus 1) (22 din 25 subiecţi [88,0%] şi, respectiv, 23 din 25 subiecţi [92,0%]) decât după Tratamentul B (40 mg de compus 1 şi E2/NETA [1,0 mg/0,5 mg) ]) (11 din 23 de subiecţi [47,8%] şi, respectiv, 14 din 23 de subiecţi [60,9%]).

FIG. 163 furnizează, în plus, două grafice care demonstrează efectul asupra nivelurilor serice de estradiol al celor două tratamente diferite. Aşa cum este arătat în graficul din stânga, administrarea de Compus 1 o dată pe zi are ca rezultat o concentraţie de estradiol seric care este constant sub 10 pg/mL timp de mai multe săptămâni. Subiecţii cărora le-a fost administrat E2/NETA ca medicament adăugat în timpul tratamentului au avut, de asemenea, o concentraţie minimă constantă de estradiol seric, aşa cum a fost măsurată la fiecare vizită de studiu, dar peste pragul de 20 pg/mL. Aşa cum este arătat în graficul din dreapta, concentraţia medie de estradiol în timpul vizitei în săptămâna 3 a rămas între 20 pg/mL şi 50 pg/mL pe parcursul celor 24 de ore după administrarea compusului 1 şi E2/NETA. Administrarea Compusului 1 fără un medicament de substituţie hormonală a avut ca rezultat niveluri serice de estradiol sub 10 pg/mL în următoarele 24 de ore.

Siguranţă: evenimentele adverse raportate cel mai frecvent (≥10%) au fost bufeuri, dureri de cap, greaţă şi evenimente de sângerare uterină (întârziată, neregulată). Majoritatea evenimentelor adverse au fost de severitate uşoară.

Un subiect a prezentat 2 evenimente adverse grave (sincopă şi durere toracică) nelegate de medicamentul studiat şi legate de boala virală. Nu au existat decese, renunţări din cauza evenimentelor adverse sau a sarcinii raportate.

Jurnal cu bufeuri: Subiecţii au raportat, atât o scădere a frecvenţei (FIG. 166) cât şi a severităţii bufeurilor cu terapie cu medicament adăugat în timpul tratamentului. S-a observat că fiecare dintre tratamentele de studiu (Tratament A [40 mg de compus 1] sau Tratament B [40 mg de compus 1 şi E2/NETA, 1 mg/0,5 mg]) a atenuat incidenţa sângerării menstruale în timpul studiului; proporţiile de subiecţi care nu au raportat sângerare menstruală (cu excepţia sângerării uşoare) în ultimele 28 de zile de tratament au fost de 88,0% şi 47,8% după tratamentul cu compus 1 în monoterapie sau, respectiv, cu compus 1 şi E2/NETA. În timpul săptămânii 6 de tratament, terapia cu medicament adăugat în timpul tratamentului: (1) a redus proporţia de subiecţi care au raportat bufeuri, de la 60% până la 17%; (2) a redus numărul mediu de bufeuri la fiecare subiect (orice severitate) de la 72,6 până la 12,6; şi (3) la subiecţii care au raportat bufeuri severe, numărul a fost redus de la 63,2 (n=5 subiecţi) până la 9,0 (n=2 subiecţi).

În general, Tratamentul A (40 mg de Compus 1) administrat o dată pe zi în monoterapie, şi Tratamentul B (40 mg de Compus 1 în combinaţie cu terapia hormonală adăugată în timpul tratamentului cu E2/NETA [1 mg/0,5 mg]), au fost în general bine tolerate în această populaţie de studiu de femei sănătoase aflate la premenopauză tratate timp de 6 săptămâni. Datele farmacocinetice şi farmacodinamice pentru combinaţia de compus 1 şi E2/NETA, incluzând valori mediane Cmin de estradiol de aproximativ 25 pg/mL şi valori Cmax de aproximativ 45 pg/mL, intervalul asociat cu resorbţia osoasă redusă, susţin utilizarea acestei combinaţii în studiile de fază 3 care evaluează sângerarea menstruală abundentă asociată cu fibromul uterin şi durerea asociată cu endometrioza.

Datele prezentate aici demonstrează că 40 mg de compus 1 la o dată pe zi suprimă în mod fiabil estradiolul până la niveluri scăzute la femeile de vârstă reproductivă, dar pot avea ca rezultat bufeuri şi simptome vasomotorii, precum şi o creştere a markerilor de resorbţie osoasă, cum ar fi N- telopeptidă şi C-telopeptidă. Administrarea concomitentă a terapie hormonală adăugată în timpul tratamentului, constând din 1,0 mg de estradiol şi 0,5 mg de acetat de noretindronă cu compus 1, a redus bufeurile şi simptomele vasomotorii la majoritatea femeilor.

Cu toate acestea, unele femei continuă să aibă bufeuri relevante clinic, în ciuda terapiei cu 1,0 mg de estradiol adăugate în timpul tratamentului. Aceste date sugerează că, spre deosebire de ceea ce s-ar putea aştepta, doze mai mari, în special 1,5 mg-5 mg de estradiol, cum ar fi 2,0 mg-4,0 mg de estradiol, combinate cu până la 2,0 mg, cum ar fi 1,5-2 mg sau 1,25 mg-2 mg, 1,5 mg-2 mg sau 1,75-2 mg, de acetat de noretindronă, administrat concomitent cu compus 1, 20 mg-120 mg, de exemplu 40 mg o dată pe zi, pot fi utilizate la unele femei, fără a afecta eficacitatea compusului 1, pentru reducerea simptomelor de fibrom uterin sau endometrioză. Mai mult, cantitatea mai mare de medicament hormonal adăugat în timpul tratamentului poate fi capabilă să amelioreze bufeurile chiar şi la femeile care se confruntă cu simptome vasomotorii semnificative clinic în timpul tratamentului cu compus 1 şi cu o doză mai mică de medicament de substituţie hormonală.

Evaluarea markerilor de resorbţie osoasă poate indica faptul că administrarea concomitentă de compus 1, de exemplu, 40 mg o dată pe zi, şi terapie hormonală cu 1,0 mg de estradiol şi 0,5 mg de acetat de noretindronă adăugate în timpul tratamentului, nu atenuează complet resorbţia osoasă până la valoarea iniţială la toate femeile. Datele markerului de resorbţie osoasă indică faptul că la unele femei pot fi necesare doze mai mari decât 1,0 mg de estradiol administrat concomitent cu compus 1.

Aşa cum se vede în FIG. 164, administrarea concomitentă a Compusului 1 şi E2/NETA adăugat în timpul tratamentului, a avut ca rezultat o valoare medie a estradiolului seric în fereastra terapeutică de 20-50 pg/mL. Cu toate acestea, aşa cum este indicat de barele de eroare pentru fiecare moment de timp (abatere standard), nivelul seric de estradiol la unii subiecţi a scăzut în afara acestei ferestre. Acest lucru poate rezulta din diferenţele de absorbţie sau metabolism. Astfel, la anumite populaţii de femei, poate fi benefică creşterea dozei de compus 1 sau de sare acceptabilă farmaceutic a acestuia (de ex., pentru cele care au peste limita superioară de 50 pg/mL), sau creşterea dozei de estradiol (de exemplu, pentru cele care au sub limita inferioară de 20 pg/mL).

Dacă estradiolul seric este prea mare, ne putem aştepta la o eficacitate redusă pentru tratarea simptomelor de fibrom uterin (UF) şi endometrioz. Dacă estradiolul seric este prea scăzut, ne putem aştepta la creşterea pierderii densităţii minerale osoase şi la simptome vasomotorii/bufeuri. Astfel, poate fi de aşteptat ca, în timp ce este crescută terapia hormonală adăugată în timpul tratamentului, ar ajuta la creşterea estradiolului seric (prevenire mai bună a pierderii densităţii minerale osoase/ a simptomelor vasomotorii/bufeuri), cu cât estradiolul este mai mare dincolo de fereastra terapeutică, cu atât impactul este mai puţin eficient în ceea ce priveşte reducerea simptomelor de fibrom uterin şi de endometrioză. Cu terapia hormonală adăugată în timpul tratamentului, s-ar putea prezice că eficacitatea compusului 1 se diminuează. Acest lucru a fost observat în datele de eficacitate din faza 2, atunci când terapia hormonală adăugată în timpul tratamentului a fost administrată concomitent cu elagolix, un alt antagonist al GnRH, în comparaţie cu elagolix în monoterapie. Creşterea dozei adăugate în timpul tratamentului ar putea conduce la un nivel mai mare de estradiol şi poate să scadă eficacitatea reducerii sângerărilor asociate cu fibromul uterin, sau durerea asociată cu endometrioza. Cu toate acestea, contrar acestor aşteptări, s-a descoperit în mod surprinzător în acest studiu de fază 1 că eficacitatea compusului 1 cu şi fără medicament adăugat în timpul tratamentului a funcţionat pentru a ameliora simptomele unei stări hipoestrogenice la majoritatea, dar nu la toate femeile. Aceste rezultate pot sugera că tratamentul fibromului uterin, adenomiozei, sângerării menstruale abundente şi/sau al endometriozei cu compus 1 împreună cu medicament adăugat în timpul tratamentului este o metodă de tratament preferabilă faţă de cel cu compus 1 în monoterapie.

În plus, aceste date sugerează, de asemenea, că ar putea fi posibilă creşterea dozei în terapia hormonală adăugată în timpul tratamentului şi, chiar mai mult, ar reduce efectele secundare ale terapiei cu antagonişti de GnRH, fără a pierde eficacitatea tratamentului, de exemplu, reducerea simptomelor de fibrom uterin, adenomioză, sângerare menstruală abundentă sau endometrioză.

Terapia hormonală adăugată în timpul tratamentului a avut ca rezultat concentraţii plasmatice de estradiol care au atenuat resorbţia osoasă şi simptomele vasomotorii asociate cu administrarea de compus 1 în monoterapie. Acest studiu sugerează, în plus, evaluarea Compusului 1 în combinaţie cu terapia cu medicament adăugat în timpul tratamentului. O descriere a studiilor de fază 3 pentru 40 mg de compus 1 administrat concomitent cu terapia hormonală adăugată în timpul tratamentului la femeile cu fibrom uterin şi endometrioză poate fi găsită la ClinicalTrials.gov; NCT03049735, NCT03103087, NCT03204318 şi NCT03204331.

Exemplul de referinţă 10: Studiu în mai multe centre, randomizat, dublu secretizat, în grupuri paralele, de fază 3 pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa compusului oral 1 (40 mg), în comparaţie cu leuprorelin, pentru tratamentul fibromului uterin

Acesta a fost un studiu de fază 3, în mai multe centre, randomizat, dublu secretizat, în grupuri paralele, de care nu este inferior, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa compusului 1 administrat oral în doze zilnice de 40 mg timp de 24 de săptămâni, în comparaţie cu injecţia cu leuprorelin (o dată/4 săptămâni, 1,88 mg sau 3,75 mg subcutanat [SC]/timp) la subiecţii aflaţi la premenopauză cu vârsta ≥ 20 de ani, cu fibrom uterin simptomatic. Obiectivul principal al acestui studiu a fost de a evalua eficacitatea a 40 mg de Compus 1 administrat oral o dată pe zi timp de 12 săptămâni.

Subiecţii aveau vârsta de 20 de ani sau mai mult, inclusiv, cu fibrom uterin. În total, 281 de subiecţi au fost randomizaţi şi împărţiţi într-un grup cu compus 1 (139 subiecţi) şi un grup cu leuprorelin (142 subiecţi). Numărul de locuri pentru acest studiu a fost de aproximativ 40.

Subiecţilor din grupul cu compus 1 li s-au administrat oral fie 40 mg de compus 1, fie placebo, o dată pe zi înainte de micul dejun. Subiecţilor cu leuprorelin le-au fost administrate 1,88 mg de leuprorelin, 3,75 mg de leuprorelin, sau placebo subcutanat o dată la 4 săptămâni. Durata tratamentului pentru ambele grupuri a fost de 24 de săptămâni, iar perioada de urmărire a fost de 4 săptămâni.

Evaluarea a inclus răspunsuri la simptomul de fibrom uterin şi la chestionarul privind calitatea vieţii furnizat în figurile 3A-3C; răspunsuri la chestionarul privind productivitatea muncii şi afectarea activităţii: starea generală de sănătate prevăzută în figurile 66A-66B; teste clinice de laborator pentru hematologie, chimie, analize de urină, hormoni şi markeri biochimici ai metabolismului osos.

Obiectivul principal pentru acest studiu a fost proporţia de subiecţi cu un punctaj PBAC total < 10 din săptămâna 6 până la 12. Obiectivele secundare pentru acest studiu au inclus: proporţia de subiecţi cu un punctaj PBAC total < 10 (din săptămâna 2 până la 6, din Săptămâna 18 până în 24, şi timp de 6 săptămâni înainte de doza finală de medicament de studiu); volumele miomului (Săptămâna 2, 4, 8, 12 şi 24) (Doar cel mai mare miom dintre cei măsurabili la VIZITA 1 a fost măsurat pe parcursul studiului; volumele uterine (Săptămâna 2, 4, 8, 12 şi 24); hemoglobină (HGB) (Săptămâna 4, 8, 12, 16, 20, 24 şi urmărire); Punctajul Scării de evaluare numerică (NRS) (din săptămâna 6 până la 12, din săptămâna 2 până la 6, din săptămâna 18 până la 24, şi timp de 6 săptămâni înainte doza finală); şi simptomul de fibrom uterin şi punctajul QOL (UFS-QOL) (Săptămâna 4, 8, 12, 16, 20, 24 şi urmărire). Obiectivele secundare pentru siguranţă au inclus: evenimente adverse (AE-uri), semne vitale, greutate, electrocardiogramă standard cu 12 derivaţii (ECG), teste clinice de laborator, BMD, markeri biochimici ai metabolismului osos (N-telopeptidă serică [NTELOP] şi fosfatază alcalină specifică osoasă [BAP])

Alte obiective legate de eficacitate au inclus: Hematocritul (HCT), fierul seric (Fe) şi feritina serică (Săptămâna 4, 8, 12, 16, 20, 24 şi Urmărire); utilizarea medicamentelor analgezice în timpul Tratamentului (din săptămâna 6 până la 12, din săptămâna 2 până la 6, din săptămâna 18 la 24, şi timp de 6 săptămâni înainte de doza finală); şi Chestionar privind productivitatea muncii şi afectarea activităţii: sănătate generală (WPAI:GH) (Săptămâna 2, 4, 8, 12 şi 24).

Alte obiective legate de siguranţă au inclus: Perioada de la ultima doză de medicament de studiu până la revenirea ciclurilor menstruale şi efectele farmacodinamice au inclus: LH, FSH, estradiol şi progesteron (Săptămâna 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 şi urmărire).

Tabelul 16 prezintă pe scurt dispoziţia subiecţilor din acest studiu. Tabelul 17 prezintă pe scurt datele demografice ale subiectului. Tabelul 18 furnizează un rezumat al evenimentelor adverse. Tabelul 19 este un rezumat al evenimentelor adverse raportate la mai mult decât sau egal cu 5% dintre subiecţii din orice grup de tratament. Tabelul 20 prezintă pe scurt evenimentele adverse care conduc la întreruperea tratamentului. Tabelul 21 este un rezumat al subiecţilor cu teste ale funcţiei hepatice în mod semnificativ anormale.

Tabelul 16. Dispoziţia subiectului

Număr de subiecţi (%) Compus 1 40 mg N=139 Leuprorelin N=142 Total (N=281) Studiu al medicamentului finalizat 122 (87,8) 131 (92,3) 253 (90,0) Studiu al medicamentului întrerupt prematur 16 (11,5) 11 (7,7) 27 (9,6) Moarte 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Eveniment advers 10 (62,5) 7 (63,6) 17 (63,0) Abatere de la protocol 2 (12,5) 0 (0,0) 2 (7,4) A fost pierdut la urmărire 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Renunţare a subiectului 1 (6,3) 2 (18,2) 3 (11,1) Studiu încheiat de sponsor 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Sarcină 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Lipsă de eficacitate 0 (0,0) 1 (9,1) 1 (3,7) Pierderea densităţii minerale osoase 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Recuperare care conduce la intervenţie chirurgicală 2 (12,5) 1 (9,1) 3 (11,1) Reducerea concentraţiei de HGB 1 (6,3) 0 (0,0) 1 (3,7) Altele 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)

Tabelul 17. Demografia subiectului

Compusul 1 (N=139) Leuprorelin (N=142) Vârstă (ani) Medie 43,2 42,6 SD 4,98 5,27 BMI (kg/m2) la momentul iniţial Medie 22,78 23,43 SD 3,506 3,657 Experienţa de naştere (N[%]) 74(53,2) 75(52,8) Durata bolii (ani) Medie 4,36 4,72 SD 5,037 5,073 Tip de fibrom uterin Fibrom subserozal (N[%]) 54(38,8) 53(37,3) Fibrom intramural (N[%]) 117(84,2) 112(78,9) Fibrom submucozal (N[%]) 13(9,4) 20(14,1) Fibrom de col uterin (N[%]) 0(0,0) 0(0,0) Volumul miomului la momentul iniţial (cm3) Medie 117,41 122,25 SD 126,533 124,270 Volumul uterului la momentul iniţial (cm3) Medie 406,25 379,07 SD 392,354 331,568 Punctaj PBAC la momentul iniţial Medie 254,3 263,7 SD 155,28 171,33 Punctaj UFS-QOL la momentul iniţial Severitatea simptomelor Medie 28,4 29,7 SD 14,38 15,18 QOL total legat de sănătate (HRQL) Medie 80,2 76,8 SD 16,73 19,57 HGB la momentul iniţial (g/dL) Medie 11,49 11,62 SD 1,368 1,377 Doza de flacon de leuprorelin (N[%]) 1,88mg 121(87,7) 124(87,3) 3,75mg 17(12,3) 18(12,7)

Tabelul 18. Prezentare pe scurt a evenimentelor adverse

40 mg de Compus 1 (N=138) Leuprorelin (N=142) AE-uri emergente în cadrul tratamentului 131(94,9) 139(97,9) Fără legătură 11 (8,0) 5 (3,5) Cu legătură 120 (87,0) 134 (94,4) Care conduc la întreruperea studiului medicamentului 9 (6,5) 7 (4,9) AE-uri emergente grave în cadrul tratamentului 0 (0,0) 2 (1,4) Fără legătură 0 (0,0) 2 (1,4) Cu legătură 0 (0,0) 0 (0,0) SAE-uri care conduc la întreruperea studiului medicamentului 0 (0,0) 0 (0,0) Decese 0 (0,0) 0 (0,0)

Tabelul 19. Evenimente adverse raportate la ≥ 5% dintre subiecţii din orice grup de tratament

Termenul preferat al clasei de organe şi sisteme Compus 1 (N=138) Leuprorelin (N=142) Tulburări şi afecţiuni generale la locul de administrare Stare de rău 8(5,8) 5(3,5) Infecţii şi infestări Infecţie virală a tractului respirator superior 39(28,3) 46(32,4) Investigaţii Gamma-glutamil transferază a crescut 7(5,1) 9(6,3) Densitatea osoasă a scăzut 6(4,3) 8(5,6) Test de resorbţie osoasă anormală 7(5,1) 7(4,9) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie 8(5,8) 9(6,3) Resorbţia osoasă a crescut 7(5,1) 8(5,6) Tulburări ale sistemului nervos Durere de cap 21(15,2) 14(9,9) Ameţeală 9(6,5) 7(4,9) Somnolenţă 7(5,1) 6(4,2) Tulburări ale sistemului reproducător şi ale sânilor Metroragie 68(49,3) 93(65,5) Menoragie 34(24,6) 22(15,5) Hemoragie genitală 7(5,1) 7(4,9) Tulburări ale pielii şi ale ţesutului subcutanat Hiperhidroză 13(9,4) 15(10,6) Tulburări vasculare bufeuri 59(42,8) 75(52,8)

Tabelul 20. Evenimente adverse care conduc la întreruperea tratamentului.

Termenul preferat al clasei de organe şi sisteme Compus 1 (N=138) Leuprorelin (N=142) Tulburări gastrointestinale Durere abdominală 0(0,0) 1(0,7) Greaţă 0(0,0) 1(0,7) Tulburări generale şi afecţiuni la locul de administrare Stare de rău 1 (0,7) 1 (0,7) Oboseală 1(0,7) 0(0,0) Pirexie 0(0,0) 1(0,7) Investigaţii Testul arată că funcţia hepatică a crescut 1 (0,7) 1(0,7) Tensiunea arterială a crescut 0(0,0) 1(0,7) Testul arată că funcţia hepatică e anormal 0(0,0) 1(0,7) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie 1 (0,7) 1 (0,7) Dureri de spate 0(0,0) 1(0,7) Tenosinovită 1(0,7) 0(0,0) Tenosinovite stenozante 1(0,7) 0(0,0) Tulburări ale sistemului nervos Durere de cap 1(0,7) 0(0,0) Tulburări psihiatrice Depresie 1(0,7) 0(0,0) Tulburări ale pielii şi ţesutului subcutanat Erupţie de la medicamente 0(0,0) 1(0,7) Tulburări vasculare bufeuri 4(2,9) 1(0,7) Hipertensiune 0(0,0) 1(0,7)

Tabelul 21. Subiecţi cu teste ale funcţiei hepatice anormale în mod accentuat anormale

Variabilă Compus 1 (N=138) Leuprorelin (N=142) Orice LFT anormal în mod accentuat 3 (2,2) 2 (1,4) ALT > 3xULN 3 (2,2) 2 (1,4) ALT > 5xULN 1 (0,7) 0 (0,0) AST > 3xULN 2 (1,4) 0 (0,0) AST > 5xULN 0 (0,0) 0 (0,0) ALT sau AST > 3xULN cu Tbili > 2xULN 0 (0,0) 0 (0,0) ALT şi AST > 3xULN 2 (1,4) 0 (0,0) ALP > 3xULN 0 (0,0) 0 (0,0)

FIG. 176 este un grafic al proporţiei de respondenţi PBAC cu rezultate pentru obiectivul principal. Limita care nu este inferioară între cele două grupuri a fost de -15%. FIG. 177 este un grafic care reprezintă grafic proporţia de respondenţi cu rezultate pentru obiectivul secundar. Rezultatele pentru obiectivul principal sunt incluse şi pentru context. FIG. 178A reprezintă un grafic de volum al miomului final pentru obiectivul secundar; FIG. 178B reprezintă un grafic al volumului uterin final pentru obiectivul secundar; şi FIG. 178C reprezintă un grafic al hemoglobinei pentru obiectivul secundar, pentru cele două grupuri diferite de tratament. FIG. 179 reprezintă un grafic al densităţii minerale osoase în timp, în cele două grupuri diferite de tratament.

Caracteristicile demografice şi de referinţă au fost în general echilibrate între grupurile de tratament. Proporţii similare de subiecţi cu un PBAC <10 între Săptămâna 6 şi Săptămâna 12 au fost observate cu compus 1 (82,2%) şi leuprorelin (83,1%). Compusul 1, statistic, nu a fost inferior leuprorelinei, îndeplinind obiectivul principal al studiului. Rezultatele pentru obiectivele secundare de eficacitate au fost în concordanţă cu cele ale obiectivului priprincipal. Incidenţa evenimentelor adverse a fost în general similară între grupurile de tratament. Incidenţa evenimentelor adverse legate de funcţia hepatică a fost scăzută şi, în general, similară între grupuri. O reducere a densităţii minerale osoase faţă de valoarea iniţială a fost observată cu compus 1, care a fost similară cu cea observată cu leuprorelin.

S-a constatat că Compusul 1 a fost eficient şi în general bine tolerat de către subiecţii studiului, care au avut sângerare menstruală abundentă din cauza fibromului uterin.

Exemplul de referinţă 11: Un studiu de fază 3, în mai multe centre, randomizat, dublu secretizat, în grupuri paralele, controlat cu placebo, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa compusului 1 (40 mg) oral pentru tratamentul simptomelor de durere asociată cu fibrom uterin

Acesta va fi un studiu de fază 3, în mai multe centre, randomizat, dublu secretizat, în grupuri paralele, pentru a evalua eficacitatea compusului 1 (40 mg) administrat oral o dată pe zi timp de 12 săptămâni, în comparaţie cu placebo, la subiecţii care se confruntă cu simptome dureroase asociate cu fibromul uterin. Pentru a fi incluşi, subiecţii trebuie să fi fost diagnosticaţi cu fibrom uterin confirmat prin ultrasunete transvaginale sau prin alte metode, şi să fi prezentat simptome de durere asociată cu fibrom uterin (de ex., dureri în partea inferioară a abdomenului şi dureri de spate). Numărul total de subiecţi care vor fi randomizaţi în condiţii dublu secretizate va fi de 64 (32 de subiecţi fiecare pentru grupul cu 40 mg de compus 1 sau pentru grupul cu placebo). Obiectivele acestui studiu vor fi de a evalua eficacitatea şi siguranţa Compusului 1 (40 mg) administrat oral o dată pe zi timp de 12 săptămâni, în comparaţie cu placebo, la subiecţii cu simptome de durere asociată cu fibromul uterin. Subiecţii vor avea vârsta de 20 de ani sau mai mult, inclusiv, şi au fibrom uterin. Studiul va fi realizat în aproximativ 15 locaţii.

Subiecţilor li se vor administra oral, fie 40 mg de compus 1, fie placebo o dată pe zi înainte de micul dejun. Durata tratamentului va fi de 12 săptămâni, iar perioada de urmărire va fi de 4 săptămâni.

După semnarea formularului de consimţământ informat, subiecţii vor începe înregistrarea în jurnalul pacientului din ziua VIZITEI 1. În perioada cuprinsă între VIZITA 2 şi VIZITA 3, în care subiecţii trebuie să se fi confruntat cu 1 ciclu menstrual, vor fi colectate valorile iniţiale pentru evaluarea eficacităţii pentru simptomele de durere. Subiecţii vor înregistra în jurnalul pacientului în fiecare zi până la sfârşitul administrării medicamentului de studiu. VIZITA 2 va fi între prima şi a cincea zi a primei menstruaţii după VIZITA 1. Medicamentul de studiu (placebo) va fi administrat în condiţii simplu secretizate, din ziua primei menstruaţii după VIZITA 1 până în ziua înainte de VIZITA 3. VIZITA 3 va fi între prima şi a cincea zi a celei de-a doua menstruaţii după VIZITA 1. De la VIZITA 2 până la 6, subiecţii vor vizita locul de studiu în cursul dimineţii în stare de repaus alimentar şi înainte de a lua medicamentul de studiu. Subiecţii vor fi randomizaţi la VIZITA 3 într-un raport de 1:1, fie în grupul cu 40 mg de compus 1, fie în grupul cu placebo. Medicamentul de studiu (40 mg de compus 1 sau placebo) va fi administrat din ziua VIZITEI 3 până în ziua anterioară VIZITEI 6 ( sau până la terminarea anticipată), în condiţii dublu secretizate.

Acest studiu va consta în screening de aproximativ 1 până la 6 săptămâni, o perioadă de desfăşurare de 3 până la 6 săptămâni, o perioadă de tratament de 12 săptămâni, şi o perioadă de urmărire de 4 săptămâni. Perioada totală de participare la studiu va fi de aproximativ 20 până la 28 de săptămâni. În cazul în care recuperarea primei menstruaţii după tratament nu este observată la vizita de la sfârşitul Urmăririi (VIZITA 7), subiectul va fi supus urmăririi ulterioare folosind mijloace posibile, cum ar fi interviul telefonic, până este observată recuperara primei menstruaţie de după tratament. Pe parcursul acestui studiu, subiecţii vor vizita locul de studiu pentru a fi supuşi examinărilor şi evaluărilor indicate la fiecare vizită.

Exemplu 12: Un studiu internaţional de fază 3 randomizat, dublu secretizat, controlat cu placebo, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa compusului 1 administrat cu şi fără estradiol şi acetat de noretindronă în doze mici , la femeile cu durere asociată cu endometrioza

Acest studiu va fi un studiu internaţional de fază 3 randomizat, dublu secretizat, controlat cu placebo, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa a 40 mg de compus 1 (relugolix) administrate concomitent oral o dată pe zi cu estradiol şi acetat de noretindronă în doze mici timp de 12 sau 24 săptămâni, în comparaţie cu placebo (1,0 mg de estradiol şi 0,5 mg de acetat de noretindronă). Aproximativ 600 de femei cu durere asociată cu endometrioza vor fi înscrise şi randomizate 1:1:1 în grupul cu compus 1 plus terapie hormonală cu doze mici adăugate în timpul tratamentului (Grupul A, N ≈ 200; 24 de săptămâni de administrare concomitentă oral o dată pe zi a 40 mg de compus 1 şi a 1,0 mg de estradiol şi 0,5 mg de acetat de noretindronă), grupul cu compus 1 în monoterapie urmat de administrarea concomitentă de terapie hormonală cu doze mici adăugate în timpul tratamentului (Grupul B, N ≈ 200; 12 săptămâni cu 40 mg de compus 1 oral o dată pe zi, urmate de 12 săptămâni cu 40 mg de compus 1 oral o dată pe zi administrate concomitent cu 1,0 mg de estradiol şi 0,5 mg de acetat de noretindronă), sau grupul cu placebo (Grupul C, N ≈ 200). Variabilele de stratificare vor include: regiunea geografică (America de Nord faţă de Restul Lumii) şi numărul de ani de la diagnosticarea chirurgicală de endometrioză (< 5 sau ≥ 5 ani). Pacienţii eligibili vor avea endometrioza diagnosticată sau confirmată prin laparoscopie sau laparotomie în termen de 10 ani de la vizita de screening. În plus, pacienţii nu vor avea antecedente de durere pelviană cronică, în afară de cea cauzată de endometrioză, şi nu vor folosi analgezice opioide sau analgezice non-opioide frecvente pentru durerea cronică sau durerea recurentă, alta decât cea provocată de endometrioză. Pacienţii care primesc contraceptive hormonale le vor întrerupe cu cel puţin 28 de zile înainte de începerea perioadei de desfăşurare. O biopsie endometrială va fi, de asemenea, efectuată la screening. O ecografie transvaginală (cu sau fara ecografie transabdominală) va fi efectuată în săptămâna 24. Biopsia endometrială va fi efectuată la vizita din săptămâna 24 numai dacă este indicat (grosimea endometriului din orice locaţie este ≥ 4 mm, sau dacă orice altă anomalie endometrială este vizualizată pe ecografia din săptămâna 24).

Între vizitele iniţiale din ziua 1 şi săptămâna 24, pacienţii vor participa la vizite la fiecare 4 săptămâni. În timpul perioadei de desfăşurare şi la vizitele din săptămâna 12 şi săptămâna 24, fiecare pacient va avea o evaluare a densităţii minerale osoase cu absorbţie de raze X cu energie duală (DXA). Pacienţii vor completa un jurnal electronic zilnic de la vizita de screening până la vizita de urmărire (incluzând în timpul ferestrei de până la 7 zile care urmează perioadei de desfăşurare) pentru a înregistra tratamentul cu medicament de studiu, evaluarea durerii folosind NRS, sângerarea menstruală, utilizarea de analgezice, şi efectele funcţionale ale durerii asociate cu endometrioza (Biberoglu şi Behrman modificat de subiect [sB&B]). Chestionarele privind calitatea vieţii, Impresia generală a medicului asupra modificării (PGIC) şi Evaluarea globală a pacientului (PGA) vor fi completate în timpul vizitelor pe o tabletă electronică, aşa cum este specificat în Programul de activităţi. Pacienţilor li se va permite să utilizeze numai medicamente analgezice de salvare specificate în protocol, aşa cum sunt enumerate în Manualul de referinţă al studiului, de la începutul perioadei de desfăşurare până la sfârşitul perioadei de urmărire.

Exemplul 13: Un studiu internaţional de fază 3 randomizat, dublu secretizat, controlat cu placebo pentru a evalua eficacitate şi siguranţa compusului 1 administrat concomitent cu şi fără estradiol şi acetat de noretindronă în doze mici , la femei cu sângerare menstruală abundentă asociată cu fibrom uterin

Acest studiu va fi un studiu internaţional de fază 3 randomizat, dublu secretizat, controlat cu placebo, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa a 40 mg de compus 1 administrate concomitent oral o dată pe zi cu estradiol şi acetat de noretindronă în doză mică timp de 24 săptămâni, şi a 40 mg de compus 1 oral o dată pe zi timp de 12 săptămâni urmat de 40 mg de Compus 1 oral o dată pe zi administrate concomitent cu estradiol şi acetat de noretindronă în doză mică timp de 12 săptămâni, în comparaţie cu placebo timp de 24 săptămâni. Aproximativ 390 de femei cu sângerare menstruală abundentă asociată cu fibrom uterin vor fi înscrise şi randomizate 1:1:1 în grupul cu compus 1 plus terapie hormonală cu doze mici adăugate în timpul tratamentului (Grupul A; N ≈ 130; 24 de săptămâni de administrare concomitentă oral o dată pe zi a 40 mg de compus 1 şi a 1,0 mg de estradiol şi 0,5 mg de acetat de noretindronă), grupul cu compus 1 în monoterapie urmat de administrarea concomitentă de terapie hormonală cu doze mici adăugate în timpul tratamentului (Grupul B, N ≈ 130; 12 săptămâni cu 40 mg de compus 1 oral o dată pe zi, urmate de 12 săptămâni cu 40 mg de compus 1 oral o dată pe zi administrate concomitent cu 1,0 mg de estradiol şi 0,5 mg de acetat de noretindronă), sau grupul cu placebo (Grupul C, N ≈ 130). Variabilele de stratificare vor include: regiunea geografică (America de Nord faţă de Restul Lumii) şi screeningul volumului mediu de sânge menstrual pierdut (< 225 ml faţă de ≥ 225 ml) prin metoda hematinei alcaline. Studiul va consta dintr-o perioadă de screening (până la ~ 13 săptămâni), o perioadă de tratament randomizat (24 săptămâni) şi o perioadă de urmărire (~ 30 de zile). În plus, vizitele de urmărire neprogramate pot fi aranjate pentru pacienţii cu probleme de siguranţă legate de studiu, şi după cum este necesar. Un diagnostic de fibrom uterin va fi confirmat în timpul perioadei de screening prin revedere transvaginală centrală (cu sau fără ecografie transabdominală). Sângerarea menstruală abundentă va fi definită ca pierdere de sânge menstrual ≥ 80 ml la fiecare ciclu pe parcursul a 2 cicluri, sau ≥ 160 ml pe parcursul unui ciclu în timpul perioadei de screening. În timpul perioadei de tratament randomizat, participanţii la studiu vor urma tratament oral o dată pe zi timp de 24 de săptămâni. Femeile cu anemie microcitară cu deficit de fier şi hemoglobină ≥ 8 g/dL şi ≤ 10 g/dL la screening, trebuie tratate cu terapie orală sau parenterală de substituţie de fier. Între vizitele de referinţă din ziua 1 şi săptămâna 24, pacienţii vor participa la vizite lunar (adică, la fiecare 4 săptămâni). La vizitele de screening, săptămâna 12 şi săptămâna 24, pacienţii vor avea o evaluare a densităţii minerale osoase cu absorbţie de raze X cu energie duală (DXA). O biopsie endometrială va fi, de asemenea, efectuată la screening. O ecografie transvaginala (cu sau fara ecografie transabdominala) va fi efectuata în săptămâna 24, urmată de repetarea unei biopsii endometriale. Pacienţii vor avea o pereche de biopsii endometriale asociate, iniţială şi la sfărşitul tratamentului, independent de rezultatele ecografiei. Produsele feminine vor fi standardizate şi vor fi colectate şi evaluate pentru pierderi de sânge prin metoda hematinei alcaline. Hemoleucograma completă şi testele chimice vor fi colectate lunar, iar volumul uterului şi volumul fibromului uterin vor fi evaluate la vizitele de screening şi din săptămâna 24. Pacienţii vor completa jurnalele electronice zilnice (eDiary), incluzând acomodarea cu tratamentul de studiu, sângerarea menstruală, utilizarea de produse feminine pentru sângerare menstruală, durerea asociată cu fibromului uterin prin Scara de evaluare numerică, şi utilizarea medicamentelor pentru durere pentru a trata durerea cauzată de fibromul uterin. Exemple de întrebări din eDiary sunt prezentate în figurile 180A-E. Chestionarele privind calitatea vieţii vor fi completate conform Programului de activităţi. Siguranţa va fi evaluată pe tot parcursul studiului prin monitorizarea evenimentelor adverse, a semnelor vitale, prin examinări fizice, incluzând acuitate vizuală, teste clinice de laborator, electrocardiograme cu 12 derivaţii, biopsii endometriale şi evaluări ale densităţii minerale osoase. Înălţimea va fi măsurată la vizita 1 de screening, şi greutatea va fi măsurată la intervale specificate. Vor fi colectate probe pentru evaluarea PK pentru compus 1, estradiol şi noretindronă şi pentru evaluarea farmacodinamică a hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH), estradiolului şi progesteronului. Tuturor pacienţilor care finalizează vizita din Săptămâna 24, incluzând femeile randomizate în grupul cu placebo, li se va oferi oportunitatea de a se înscrie într-un studiu de prelungire în regim deschis, în care toţi pacienţii eligibili vor primi Compus 1 administrat concomitent cu estradiol şi acetat de noretindronă în doze mici . Pacienţii care nu se înscriu în studiul de prelungire vor avea o vizită de urmărire la aproximativ 30 de zile după încheierea tratamentului (adică după ultima doză de medicament de studiu a pacientului).

Exemplul 14: Un studiu internaţional de fază 3 randomizat, dublu secretizat, controlat cu placebo pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa compusului 1 administrat concomitent cu şi fără estradiol şi acetat de noretindronă în doze mici la femei cu sângerare menstruală abundentă asociată cu fibrom uterin

Acest studiu va evalua 40 mg de compus 1 (relugolix) administrate concomitent oral o dată pe zi cu estradiol şi acetat de noretindronă în doză mică timp de 24 săptămâni, şi a 40 mg de compus 1 oral o dată pe zi timp de 12 săptămâni urmat de 40 mg de Compus 1 oral o dată pe zi administrate concomitent cu estradiol şi acetat de noretindronă în doză mică timp de 12 săptămâni, în comparaţie cu placebo timp de 24 săptămâni. Aproximativ 390 de femei cu sângerare menstruală abundentă asociată cu fibrom uterin vor fi înscrise şi randomizate 1:1:1 în grupul cu compus 1 plus terapie hormonală adăugată în timpul tratamentului cu doză mică (Grupul A; N ≈ 130; 40 mg de compus 1 administrate concomitent oral o dată pe zi cu capsulă cu 1,0 mg de estradiol / 0,5 mg de acetat de noretindronă timp de 24 de săptămâni), grupul cu compus 1 în monoterapie urmat de administrarea concomitentă de terapie hormonală cu doze mici adăugate în timpul tratamentului (Grupul B, N ≈ 130; tabletă de 40 mg de compus 1 administrată concomitent oral o dată pe zi timp de 12 săptămâni, urmată de tabletă de 40 mg de administrată concomitent oral o dată pe zi cu capsulă de 1,0 mg de estradiol / 0,5 mg de acetat de noretindronă timp de 12 săptămâni), sau grupul cu placebo (Grupul C, N ≈ 130). Variabilele de stratificare vor include: regiunea geografică (America de Nord faţă de Restul Lumii) şi screeningul volumului mediu de sânge menstrual pierdut (< 225 ml faţă de ≥ 225 ml) prin metoda hematinei alcaline. Studiul va consta dintr-o perioadă de screening (până la ~13 săptămâni), o perioadă de tratament randomizat (24 săptămâni) şi o perioadă de urmărire (~30 de zile). În plus, vizitele de urmărire neprogramate pot fi aranjate pentru pacienţii cu probleme de siguranţă legate de studiu, şi după cum este necesar. Un diagnostic de fibrom uterin va fi confirmat în timpul perioadei de screening prin revedere transvaginală centrală (cu sau fără ecografie transabdominală). Sângerarea menstruală abundentă va fi definită ca pierdere de sânge menstrual ≥ 80 ml la fiecare ciclu pe parcursul a 2 cicluri, sau ≥ 160 ml pe parcursul unui ciclu în timpul perioadei de screening. În timpul perioadei de tratament randomizat, participanţii la studiu vor urma tratament oral o dată pe zi timp de 24 de săptămâni. Femeile cu anemie microcitară cu deficit de fier şi hemoglobină ≥ 8 g/dL şi ≤ 10 g/dL la screening trebuie tratate cu terapie orală sau parenterală de substituţie de fier. Între vizitele iniţiale din ziua 1 şi săptămâna 24, pacienţii vor participa la vizite lunar (adică, la fiecare 4 săptămâni). La vizitele de screening, săptămâna 12 şi săptămâna 24, pacienţii vor avea o evaluare a densităţii minerale osoase cu absorbţie de raze X cu energie duală (DXA). O biopsie endometrială va fi, de asemenea, efectuată la screening. O ecografie transvaginală (cu sau fară ecografia transabdominală) va fi efectuata în săptămâna 24. Biopsia endometrială va fi efectuată la vizita din săptămâna 24 numai dacă este indicat (grosimea endometriului în orice locaţie este ≥ 4 mm, sau dacă orice altă anomalie endometrială este vizualizată la ecografia din săptămâna 24). Produsele feminine vor fi standardizate şi vor fi colectate şi evaluate pentru pierderi de sânge prin metoda hematinei alcaline. Hemoleucograma completă şi testele chimice vor fi colectate lunar, iar volumul uterului şi volumul fibromului uterin vor fi evaluate la vizitele de screening şi din săptămâna 24. Pacienţii vor completa jurnalele electronice zilnice (eDiary), incluzând acomodarea cu tratamentul de studiu, sângerarea menstruală, utilizarea de produse feminine pentru sângerare menstruală, durerea asociată cu fibromului uterin prin Scara de evaluare numerică, şi utilizarea medicamentelor pentru durere pentru a trata durerea cauzată de fibromul uterin. Exemple de întrebări din eDiary sunt prezentate în figurile 180A-E. Chestionarele privind calitatea vieţii vor fi completate conform Programului de activităţi. Siguranţa va fi evaluată pe tot parcursul studiului prin monitorizarea evenimentelor adverse, a semnelor vitale, prin examinări fizice, incluzând acuitate vizuală, teste clinice de laborator, electrocardiograme cu 12 derivaţii, biopsii endometriale pereche la un subgrup de pacienţi, şi evaluări ale densităţii minerale osoase. Înălţimea va fi măsurată la vizita 1 de screening, şi greutatea va fi măsurată la intervale specificate. Vor fi colectate probe pentru evaluarea PK pentru compus 1, estradiol şi noretindronă, şi pentru evaluarea farmacodinamică a hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH), estradiolului şi progesteronului. Tuturor pacienţilor care finalizează vizita din Săptămâna 24, incluzând femeile randomizate la placebo, li se va oferi oportunitatea de a se înscrie într-un studiu de prelungire în regim deschis, în care toţi pacienţii eligibili vor primi Compusul 1 administrat concomitent cu estradiol şi acetat de noretindronă în doze mici . Pacienţii care nu se înscriu în studiul de prelungire vor avea o vizită de urmărire la aproximativ 30 de zile după încheierea tratamentului (adică după ultima doză de medicament de studiu a pacientului).

Exemplul 15: Un studiu internaţional de fază 3 randomizat, dublu secretizat, controlat cu placebo pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa compusului 1 administrat cu şi fără estradiol şi acetat de noretindronă în doze mici la femeile cu durere asociată cu endometrioza

Acest studiu va fi un studiu internaţional de fază 3 randomizat, dublu secretizat, controlat cu placebo pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa a 40 mg de compus 1 (relugolix) administrat concomitent oral o dată pe zi, cu estradiol (1,0 mg) şi acetat de noretindronă (0,5 mg) în doze mici, timp de 12 sau 24 săptămâni, în comparaţie cu placebo. Aproximativ 600 de femei cu durere asociată cu endometrioza vor fi înscrise şi randomizate 1:1:1 în grupul cu compus 1 plus terapie hormonală cu doze mici adăugate în timpul tratamentului (Grupul A, N ≈ 200; tabletă de 40 mg compus 1 administrat concomitent cu capsulă de 1,0 mg de estradiol/0,5 mg de acetat de noretindronă timp de 24 de săptămâni), grupul cu compus 1 în monoterapie urmat de administrarea concomitentă de terapie hormonală cu doze mici adăugate în timpul tratamentului (Grupul B, N ≈ 200; tabletă de 40 mg de Compus 1 administrată concomitent cu capsulă de placebo estradiol / acetat de noretindronă timp de 12 săptămâni, urmată de tabletă de de 40 mg de compus 1 administrată concomitent cu capsulă de 1,0 mg de estradiol/0,5 mg de acetat de noretindronă timp de 12 săptămâni), sau grupul cu placebo (Grupul C, N ≈ 200). Variabilele de stratificare vor include: regiunea geografică (America de Nord faţă de Restul Lumii) şi numărul de ani de la diagnosticare chirurgicală de endometrioză (< 5 sau ≥ 5 ani).

Pacienţii eligibili vor avea endometrioza diagnosticată sau confirmată prin laparoscopie sau laparotomie în termen de 10 ani de la vizita de screening. În plus, pacienţii nu vor avea antecedente de durere pelviană cronică, în afară de cea cauzată de endometrioză, şi nu vor folosi analgezice opioide sau analgezice non-opioide frecvente pentru durerea cronică sau durerea recurentă, alta decât cea datorată endometriozei. Pacienţii cărora le sunt administrate contraceptive hormonale vor întrerupe aceste tratamente cu 28 până la 56 de zile înainte de începerea perioadei de desfăşurare simplu secretizată. La vizita de screening, pacienţii vor răspunde la întrebări în ceea ce priveşte severitatea dismenoreei şi a durerii pelviene nemenstruale (NMPP). Doar cei a căror durere este autocaracterizată ca moderată, severă sau foarte severă, atât pentru dismenoree, cât şi pentru NMPP, vor trece la proceduri suplimentare de vizită de screening şi la desfăşurarea procedurile. Pacienţilor care nu sunt excluşi de rezultatele disponibile la sfârşitul vizitei de screening li se va elibera un jurnal electronic (eDiary) şi vor începe o perioadă de 35 de zile în ziua următoare. În timpul perioadei de desfăşurare simplu secretizată, în care numai pacienţii vor fi secretizaţi, pacienţii vor lua o tabletă placebo şi o capsulă placebo în fiecare zi şi vor raporta zilnic utilizarea medicamentelor pentru durere şi analgezice în eDiary. Numai medicamentele analgezice specifice studiului vor fi permise începând cu a doua zi a vizitei de screening (dacă vizita de screening se desfăşoară pe o perioadă mai mare decât 1 zi), în timpul perioadei de desfăşurare şi ulterior. Aceste medicamente vor fi luate pentru controlul durerii şi nu profilactic. Eligibilitatea finală se va baza pe severitatea durerii determinată de punctajele specificate pe Scara de evaluare numerică (NRS) pentru dismenoree şi NMPP şi Impresia globală a pacientului asupra modificării (PGIC) pentru NMPP obţinută în perioada de desfăşurae (Zilele R1 până la R35). Este permisă o perioadă fereastră de 7 zile (Zilele R36 până la R42), între sfârşitul Perioadei de desfăşurare şi data randomizării (D1), pentru confirmarea criteriilor de eligibilitate şi programarea vizitei iniţiale din Ziua 1 pentru a coincide cu primele 14 zile ale ciclul menstrual. Punctajele din perioada de desfăşurare (Zilele R1 până la R35) plus fereastra de 7 zile (Zilele R36 până la R42) NRS pentru dismenoree şi NMPP vor servi ca evaluare iniţială a durerii pentru studiu. Ziua 1 de desfăşurare este definită ca ziua în care a fost luată prima doză de medicament de studiu simplu secretizat. Odată ce eligibilitatea a fost confirmată, pacienţii vor fi randomizaţi în ziua 1 iniţială şi vor începe în ziua 1 tratamentul cu medicament de studiu dublu secretizat. În timpul perioadei de tratament randomizat, participanţii la studiu vor lua tratamentul în secret (1 comprimat şi 1 capsulă) pe cale orală o dată pe zi timp de 24 de săptămâni. Ultima doză de medicament de studiu va fi luată în ziua anterioară vizitei din Săptămâna 24. O biopsie endometrială va fi, de asemenea, efectuată la screening. O ecografie transvaginală (cu sau fară ecografia transabdominală) va fi efectuată în săptămâna 24, urmată de o biopsie endometrială repetată.

Între vizitele iniţiale din ziua 1 şi săptămâna 24, pacienţii vor participa la vizite la fiecare 4 săptămâni. În timpul perioadei de desfăşurare şi la vizitele din săptămâna 12 şi săptămâna 24, fiecare pacient va avea o evaluare a densităţii minerale osoase cu absorbţie de raze X cu energie duală (DXA). Pacienţii vor completa un jurnal electronic zilnic din ziua anterioară Zilei 1 de desfăşurare până la vizita de urmărire (incluzând fereastra de 7 zile care urmează perioadei de desfăşurare) pentru a înregistra tratamentul cu medicament de studiu, evaluarea durerii folosind NRS, sângerarea menstruală şi severitatea acesteia, utilizarea de analgezice şi efectele funcţionale ale durerii asociate cu endometrioza (folosind Biberoglu şi Behrman [sB&B] modificat de subiect). Evaluarea funcţiei (folosind Profilul de sănătate cu endometrioză [EHP] - 30), chestionarele privind calitatea vieţii, PGIC şi Evaluările globale ale pacientului (PGA) pentru durere vor fi completate în timpul vizitelor pe o tabletă electronică, iar un PGA pentru funcţie va fi completat pe un chestionar în format hârtie, aşa cum este specificat în Programul de activităţi. Pacienţilor li se va permite să utilizeze numai medicamente analgezice de salvare specificate în protocol, aşa cum sunt enumerate în Manualul de referinţă al studiului, din a doua zi a vizitei de screening, pe parcursul perioadei de desfăşurare şi până la sfârşitul perioadei de urmărire.

Siguranţa va fi evaluată pe parcursul studiului prin monitorizarea evenimentelor adverse, a semnelor vitale şi a greutăţii, prin examinare fizică, incluzând acuitate vizuală, teste clinice de laborator, electrocardiograme cu 12 derivaţii (ECG) şi densitatea minerală osoasă prin DXA. Probele pentru farmacodinamică vor fi colectate pentru evaluarea hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH), estradiolului şi progesteronului la intervale de timp în timpul studiului. Pacienţilor eligibili, incluzând femeile randomizate la placebo, li se va oferi oportunitatea de a se înscrie într-un studiu de prelungire în regim deschis de 28 de săptămâni, în care pacienţii vor primi compus 1 administrat concomitent cu estradiol şi acetat de noretindronă în doze mici. Pacienţii care nu se înscriu în studiul de prelungire vor avea o vizită de urmărire la aproximativ 30 de zile după ultima doză de medicament de studiu primită de pacient. Pacienţii care nu se înscriu la studiul de prelungire şi care au o pierdere a densităţii minerale osoase > 2% la nivelul coloanei lombare (L1-L4) sau totală la nivelul şoldului, în raport cu măsurătoarea iniţială la vizita lor din Săptămâna 24/Încheierea anticipată, vor fi supuşi unor teste şi urmărire suplimentare pentru a evalua recuperarea. Pacienţii ale căror menstruaţii nu s-au reluat de la vizita de urmărire din motive inexplicabile (de ex., neexplicate prin medicamente sau proceduri medicale concomitente) vor fi contactate telefonic pentru a determina dacă menstruaţia s-a reluat. Pacienţii cu scăderi ale acuităţii vizuale vor fi îndrumaţi spre consult oftalmologic.

Exemplul 16: Un studiu internaţional de fază 3, în regim deschis, cu un singur braţ, de prelungire pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa pe termen lung a compusului 1 administrat concomitent cu estradiol şi acetat de noretindronă în doze mici la femei cu sângerare menstruală abundentă asociată cu fibrom uterin

Acest studiu va fi un studiu internaţional de fază 3 în regim deschis, cu un singur braţ, de prelungire, pentru eficacitate şi siguranţă pe termen lung, care va înrola pacienţii eligibili care şi-au încheiat participarea la unul dintre studiile părinte de fază 3 randomizat, dublu secretizat, controlat cu placebo, descrise în Exemplul 13 şi în Exemplul 14. Toţi pacienţii vor primi oral 40 mg de compus 1 o dată pe zi, administrat concomitent cu doză mică de estradiol 1,0 mg şi acetat de noretindronă 0,5 mg timp de până la 28 de săptămâni. Vor fi înscrise aproximativ 600 de femei cu sângerare menstruală abundentă asociată cu fibrom uterin. Obiectivele studiului vor fi de a evalua eficacitatea şi siguranţa pe termen lung până la 52 de săptămâni de tratament (incluzând tratamentul în timpul studiului părinte) cu compus 1 administrat concomitent cu estradiol/acetat de noretindronă în doză mică. Pacienţii eligibili vor avea finalizată participarea la unul dintre studiile părinte şi au fost de acord să participe la acest studiu de prelungire. Procedurile de screening şi iniţiale vor fi efectuate la aceeaşi vizită pentru acest studiu de prelungire (denumită în acest studiu "săptămâna 24/ vizită iniţială"), care coincide cu vizita din Săptămâna 24 din studiul părinte, şi va fi definită ca data finalizării ultimei proceduri din Săptămâna 24 din studiul părintel. Săptămâna 24/Vizita iniţială va include semne vitale, examen fizic, evaluări de laborator, o electrocardiogramă (ECG) cu 12 derivaţii, densitometrie osoasă, evaluări ale rezultatului raportat de pacient, ecografie transvaginală şi biopsie endometrială (dacă este necesar). Atunci când procedurile din Săptămâna 24 din studiul părinte au fost finalizate, investigatorul va evalua eligibilitatea pacientului pentru participarea la studiul de prelungire în regim deschis. Evaluarea eligibilităţii se va baza pe datele disponibile în săptămâna 24/vizita iniţială. Nu vor fi efectuate proceduri de studiu până la semnarea formularului de consimţământ pentru acest studiu de prelungire.

Pacienţii vor fi primit ultima doză de medicament de studiu din studiul părinte cu o zi înainte de săptămâna 24/vizita iniţială şi vor primi prima doză de medicament de studiu pentru acest studiu de prelungire în clinică după ce este stabilit că pacientul este eligibil pentru acest studiu de prelungire şi a dat consimţământul informat pentru a participa. Administrarea primei doze de medicament de studiu pentru acest studiu va defini înscrierea în acest studiu. Participanţii la studiu vor urma apoi tratamentul de studiu în regim deschis (40 mg de compus 1 administrate oral o dată pe zi, concomitent cu estradiol 1,0 mg şi acetat de noretindronă 0,5 mg timp de 28 de săptămâni).

La vizita din săptămâna 36 şi săptămâna 52/vizita de terminare anticipată, fiecare pacient va avea o evaluare a densităţii minerale osoase prin absorbţie de raze X cu energie duală (DXA). Chestionarele privind calitatea vieţii vor fi completate conform Programului de activităţi. Siguranţa va fi evaluată pe parcursul studiului prin monitorizarea evenimentelor adverse, a semnelor vitale şi a greutăţii, prin examinări fizice, teste clinice de laborator, ECG cu 12 derivaţii, densitate minerală osoasă cu DXA, şi ecografie transvaginală.

Pacienţii cu o pierdere a densităţii minerale osoase > 3% la nivelul coloanei lombare (L1-L4) sau totală la nivelul şoldului la vizita din săptămâna 52/încheierea anticipată în raport cu măsurătorile iniţiale din studiul părinte, vor fi supuşi unei alte scanări de densitometrie osoasă la 6 (± 1) luni. Starea de recuperare a menstruaţiei va fi documentată la vizita de urmărire. Pacienţii ale căror menstruaţii nu s-au reluat de la vizita de urmărire, pentru care nu există o explicaţie pentru lipsa reluării (de ex., procedură medicală sau medicamente) vor fi contactaţi din nou prin telefon la 3 (+ 0,5) luni după vizita de urmărire pentru a determina dacă menstruaţia s-a reluat, şi vor fi întrebaţi despre factorii care pot afecta reluarea menstruaţiei. Dacă pacientul se înscrie direct într-un alt studiu clinic al compusului 1 la finalizarea vizitei în Săptămâna 52, atunci se poate renunţa la vizita de urmărire şi la procedurile de urmărire efectuate conform acestui protocol, incluzând scanarea de densitometrie osoasă de urmărire la 6 (± 1) luni şi starea menstruaţiei se recuperează.

Exemplul de referinţă 17: Un studiu încrucişat de fază 1, în regim deschis, randomizat, încrucişat tridirecţional, care evaluează biodisponibilitatea relativă şi efectul alimentelor asupra formulărilor de tablete de compus 1 la subiecţi sănătoşi

Acesta a fost un studiu în regim deschis, randomizat, încrucişat tridirecţional, cu o singură doză, conceput pentru a evalua biodisponibilitatea orală a două tablete candidate de compus 1 (Formularea B T4 şi Formularea C T4) în raport cu o a treia formulare de tabletă de Compus 1 (T2), şi efectul alimentelor asupra PK a compusului 1 după administrarea orală a formulărilor B şi C T4. Au existat cinci regimuri de tratament cu o singură doză:

- Regimul A: Compus 1, doză de 120 mg de Formulare T2 în condiţii de repaus alimentar.

- Regimul B: Compus 1, 120 mg de Formularea B T4 în condiţii de repaus alimentar.

- Regimul C: Compus 1, 120 mg de Formulare B T4 în condiţii de hrănire (mic dejun standard bogat în grăsimi şi calorii al US Food and Drug Administration [FDA].

- Regimul D: Compus 1, 120 mg de Formulare C T4 în condiţii de repaus alimentar.

- Regimul E: Compus 1, 120 mg de Formulare C T4 în condiţii de hrănire (mic dejun standard FDA, bogat în grăsimi şi calorii).

Evaluările de screening au fost efectuate cu 28 de zile înainte de doza de compus 1 din ziua 1. După confirmarea eligibilităţii, subiecţii au fost repartizaţi aleatoriu într-o secvenţă în unul dintre cele două braţe de tratament:

- Braţul 1: Formularea T2 (Regimenul A pentru a servi ca grup de referinţă) şi Formularea B T4 (Regimurile B şi C).

- Braţul 2: Formularea T2 (Regimenul A pentru a servi ca grup de referinţă) şi Formularea C T4 (Regimurile D şi E).

În fiecare braţ de studiu, fiecare subiect a participat în 3 perioade de tratament cu un interval de eliminare de 10 zile între fiecare doză. Subiecţii au primit o singură doză orală de 120 mg de Compus 1 în Ziua 1, Ziua 11 şi Ziua 21, în cadrul braţului şi secvenţei la care au fost atribuiţi, urmată de prelevare de sânge în serie pentru evaluări PK la momente de timp predeterminate până la 120 de ore după doză. În fiecare dintre cele 3 perioade de tratament, subiecţii au fost reţinuţi la locul clinic timp de 4 zile în total. Fiecare subiect eligibil trebuia să fie verificat la locul clinic în seara zilei -1, şi să fie supus evaluărilor de siguranţă iniţiale.

Subiecţii au fost reţinuţi la locul clinic din Ziua -1 până în Ziua 4. După prelevarea de sânge pentru PK în Ziua 4 (72 de ore după doză), subiecţii au fost eliberaţi din locul clinic. Subiecţii au fost instruiţi să se întoarcă la clinica de studiu în dimineaţa zilei 5 pentru evaluarea PK la 96 de ore şi în dimineaţa zilei 6 pentru evaluarea PK la 120 de ore. Subiecţii trebuiau să se întoarcă la clinica de studiu în seara zilei 10 şi au fost reţinuţi din ziua 10 până în ziua 14. După prelevarea de sânge pentru PK în ziua 14 (72 de ore după doză), subiecţii au fost externaţi de la locul clinic. Subiecţii au fost instruiţi să se întoarcă la clinica de studiu în dimineaţa zilei 15 pentru evaluarea PK la 96 de ore şi în dimineaţa zilei 16 pentru evaluarea PK la 120 de ore. Subiecţii urmau să se întoarcă la clinica de studiu în seara zilei 20 şi au fost reţinuţi din ziua 20 până în ziua 24. După prelevarea de sânge pentru PK în ziua 24 (72 de ore după doză), subiecţii au fost externaţi de la locul clinic. Subiecţii au fost instruiţi să se întoarcă la clinica de studiu în dimineaţa zilei 25 pentru evaluarea PK la 96 de ore şi în dimineaţa zilei 26 pentru evaluarea PK la 120 de ore. Medicamentul de studiu a fost administrat în dimineaţa zilelor 1, 11 şi 21, fie în stare de hrănire, fie în stare de repaus alimentar. În timpul reţinerii, subiecţii au primit mese standardizate programate la aceeaşi oră în fiecare zi. Pentru fiecare subiect, au fost obţinute semne vitale, examinări fizice, evaluări ale evenimentelor adverse (AE), valori de laborator (chimie, hematologie şi analize de urină) şi electrocardiograme (ECG) cu 12 derivaţii, pentru a evalua siguranţa şi tolerabilitatea faţă de compusul 1. Subiecţii au fost consideraţi că au finalizat studiul dacă au finalizat fiecare dintre cele 3 perioade de tratament şi evaluarea de la sfârşitul studiului (EOS) (30 de zile după ultima doză de medicament de studiu). Subiecţii ar putea întrerupe participarea la studiu în orice moment. Fiecare subiect trebuie să fi fost un bărbat adult sănătos, cu vârsta cuprinsă între 18-55 de ani (inclusiv) pentru a fi inclus în acest studiu. Tabelele 22 şi 23 prezintă pe scurt braţul de tratament 1 şi braţul de tratament 2 ale studiului.

Tabelul 22. Secvenţele perioadei de tratament pentru braţul 1

Secvenţă Perioadăa 1 Perioadăa 2 Perioadăa 3 1 Regimul Ab Regimul Bc Regimul Cd 2 Regimul A Regimul C Regimul B 3 Regimul B Regimul A Regimul C 4 Regimul B Regimul C Regimul A 5 Regimul C Regimul A Regimul B 6 Regimul C Regimul B Regimul A (a) Durata fiecărei perioade de tratament a fost de 10 zile. Subiecţii au primit doze unice de Compus 1 în prima zi a fiecărei perioade de tratament (adică, Ziua 1, Ziua 11 şi Ziua 21). (b) Regimul A: Compusul 1, doză de 120 mg de Formulare T2 (tablete de 80 mg+40 mg) în condiţii de repaus alimentar. (c) Regimul B: Compus 1, 120 mg de Formulare B T4 (1 tabletă de 120 mg) în condiţii de repaus alimentar. (d) Regimul C: Compus 1, 120 mg de Formulare B T4 (1 tabletă de 120 mg) în condiţii de hrănire (mic dejun standard FDA bogat în grăsimi şi calorii).

Tabelul 23. Secvenţele perioadei de tratament pentru braţul 2

Secvenţă Perioadăa 1 Perioadăa 2 Perioadăa 3 1 Regimul Ab Regimul Dc Regimul Ed 2 Regimul A Regimul E Regimul D 3 Regimul D Regimul A Regimul E 4 Regimul D Regimul E Regimul A 5 Regimul E Regimul A Regimul D 6 Regimul E Regimul D Regimul A (a) Durata fiecărei perioade de tratament a fost de 10 zile. Subiecţii au primit doze unice de Compus 1 în prima zi a fiecărei perioade de tratament (adică, Ziua 1, Ziua 11 şi Ziua 21). (b) Regimul A: Compusul 1, doză de 120 mg de Formulare T2 (tablete de 80 mg+40 mg) în condiţii de repaus alimentar. (c) Regimul D: Compus 1, 120 mg de Formulare C T4 (1 tabletă de 120 mg) în condiţii de repaus alimentar. (d) Regimul E: Compus 1, 120 mg de Formulare C T4 (1 tabletă de 120 mg) în condiţii de hrănire (mic dejun standard FDA bogat în grăsimi şi calorii).

Un total de 54 de subiecţi s-au înscris şi au finalizat studiul. Au fost 27 de subiecţi în fiecare braţ al studiului. Toţi cei 54 de subiecţi au fost incluşi în populaţia de siguranţă şi în populaţia cu PK evaluabil. Nu au avut loc abateri majore de la protocol pentru niciun subiect în timpul acestui studiu. Un subiect a avut o abatere minoră de protocol legată de un interval de administrare a dozei, care a avut loc la mai mult decât 30 de minute după începerea micul dejun. În perioada 3, subiectului i s-a administrat Formularea B T4 în condiţii de hrănire; timpul de început al administrării dozei de compus 1 după începerea micului dejun a fost de 31 minute şi 3 secunde. Toţi parametrii PK pentru acest subiect după administrarea orală a Formulării B T4 în condiţii de hrănire au fost, în general, similari cu valorile medii ale parametrilor PK din acest grup de tratament; prin urmare, parametrii PK ai acestui subiect au fost incluşi în analizele statistice descriptive şi ANOVA. Tabelele 24 şi 25 de mai jos furnizează rezumate ale unor parametri farmacocinetici după administrarea diferitelor formulări.

Tabel 24. Statistici prezentate pe scurt ale parametrilor farmacocinetici plasmatici ai compusului 1 după administrare orală unică a 120 mg de compus 1 sub formă de tabletă de formulare B sau C T4, în comparaţie cu tablete de formulare T2, în condiţii de repaus alimentar

Parametru (unitate) Statistic Braţul 1 Braţul 2 Formulare T2 Formulare B T4 Formulare T2 Formulare C T4 N tmax (h) 27 26 27 27 Median 2,01 3,00 3,00 3,00 Min, Max 0,500, 6,00 0,502, 12,0 0,499, 6,02 0,499, 12,0 Cmax (ng/ml) GM 46,7 42,0 52,0 43,5 CV% 115 153 93,3 147 AUC120 (ng•h/mL) GM 447 440 532 415 CV% 64,7 83,3 55,4 85,1 ASC∞ (ng•h/mL) GM 476 467 563 440 CV% 63,5 82,8 55,1 84,8 t1/2z (h) Median 36,3 36,1A 34,9 35,5 SD 4,40 4,90 4,13 4,22 Min, max 28,8,46,5 27,4,44,7 29,2,44,8 25,4,46,0 CV=coeficient geometric de variaţie; GM=media geometrică. (a) N=27.

Tabel 25. Statistici prezentate pe scurt ale parametrilor farmacocinetici plasmatici ai compusului 1 după administrare orală unică a 120 mg de compus 1 sub formă de tabletă de formulare B sau C T4, în condiţii de hrănire

Parametru (unitate) Statistic Formulare B T4 Formulare C T4 N 27 27 tmax (h) Median 3,00 3,00 Min, max 0,500, 8,00 1,00, 8,00 Cmax (ng/ml) GM 33,0 41,2 CV% 116 106 AUC120 (ng•h/mL) GM 350 386 CV% 65,0 52,4 ASC∞ (ng•h/mL) GM 372 409 CV% 64,1 51,8 t1/2z (h) Rău 35,1 35,4 SD 4,11 2,97 Min, Max 29,9, 45,7 29,9, 42,2 CV=coeficient geometric de variaţie; GM=media geometrică.

Toţi subiecţii incluşi în acest studiu au fost bărbaţi sănătoşi, dintre care majoritatea erau albi (81%) şi hispanici sau latini (65%). Vârsta medie totală (SD) a subiecţilor studiului a fost de 38,9 (10,8) ani, cu un interval de vârstă cuprinsă între 19 şi 55 de ani. Greutatea medie totală (SD) şi BMI ale subiecţilor a fost de 83,4 (12,7) kg şi, respectiv, 27,2 (3,2) kg/m2. Caracteristicile demografice au fost similare între braţele de tratament. Niciun subiect nu a fost exclus din populaţia pentru care se poate evalua PK; prin urmare, datele demografice pentru această populaţie au fost aceleaşi cu cele ale populaţiei de siguranţă. Informaţiile despre formulare pentru diferite formulări utilizate în acest exemplu şi în alte formulări exemplificatoare sunt furnizate în Tabelul 26.

Tabelul 26. Formulări exemplificatoare

Funcţie 1-20 mg (T1) 40 mg (T2) 40 mg (T3) 40 mg (B-T4) 120 mg (B-T4) 120 mg (C-T4) Compusul 1 DS 1-20 40 40 40 120 120 Manitol Diluant 80-61 122 122 51 153 234 Celuloză microcristalină Diluant 10 20 40 - - 30 Polietilenglicol 8000 Lubrifiant - - - - - 1,8 Hidroxipropilceluloză Liant 3 6 6 3 9 11,4 Croscarmeloză sodică dezintegrant 5 10 10 - - 19,05 Amidon glicolat de sodiu dezintegrant - - - 5 15 - Stearat de magneziu Lubrifiant 1 2 2 1 3 3,75 Apa purificată∗ solvent q.s q.s q.s q.s q.s q.s Subtotal (miez de tablete) 100 220 220 100 300 420 Hipromeloză 2910 Acoperire cu peliculă 2,93 7,12 7,12 3,56 10,68 13,5 Polietilenglicol 8000 plastifiant 0,67 - - - - - Dioxid de titan Pigment 0,33 0,8 0,8 0,4 1,2 1,5 Oxid feric, roşu Colorant 0,07 0,02 0,02 0,04 0,12 0,15 Oxid feric, galben Colorant - - 0,06 - - - Apa purificată∗ q.s q.s q.s q.s q.s q.s Subtotal (stratul FC) 4 8 8 4 12 15,15 Total 104 228 228 104 312 435,15 Ceara de carnauba - - 0,012 0,004 0,008 q.s

Exemplul de referinţă 18: Confirmarea conţinutului pe o scară pentru simptomele de endometrioză (SEMS)

Acest studiu calitativ a fost realizat pe 15 femei cu endometrioză şi cel puţin cu durere uşoară asociată cu endometrioză, pentru a evalua înţelegerea unei scări SEMS. Subiecţii au reprezentat o gamă largă de rase, etnii şi niveluri de educaţie, incluzând 7 (47%) cu un nivel de studii doar de liceu. În general, majoritatea subiecţilor au demonstrat că interpretează corect instrucţiunile, elementele şi opţiunile de răspuns în rândul tuturor măsurătorilor testate. Mai exact, obiectivul principal de măsurare a NRS pentru severitatea dismenoreei şi NRS pentru severitatea NMPP au fost interpretate corect de 100% dintre subiecţi. În plus, toate conceptele măsurate prin SEMS au fost raportate ca relevante de către 11 sau mai mulţi subiecţi (>73%); cu următoarele trei concepte s-au confruntat toţi cei 15 subiecţi (100,0%): "durere pelviană", "sângerare abundentă" şi "luare de medicamente pentru durerea pelviană". Pentru conceptul de durere pelviană, cea mai semnificativă dimensiune a îmbunătăţirii pentru subiecţi a fost reducerea severităţii (73% dintre subiecţi). În general, subiecţii au constatat că a fost uşor să se gândească la simptomele lor în ultimele 24 de ore (n=14, 93,3%), perioada de reamintire pentru NRS utilizată pentru obiectivele asociate celor principale. Potenţialele ancore pentru obiectivele asociate celor principale PGIC pentru dismenoree, PGIC pentru NMPP şi PGA pentru durere au fost interpretate, de asemenea, aşa cum s-a intenţionat de către 100% dintre subiecţi. Dintre cei 14 subiecţi informaţi în ceea ce priveşte PGIC, 11 (79%) nu şi-au exprimat nicio dificultate în a face distincţia între cele 7 categorii, ceea ce sugerează că majoritatea a fost capabilă să distingă diferenţele dintr-o categorie. În mod similar, majoritatea (~ 93%) subiecţilor nu şi-au exprimat nicio dificultate în a face distincţia între cele 5 categorii ale PGA pentru durere. Modul de utilizare a ambelor dispozitive ePRO (telefon şi tabletă) a fost evaluat foarte bine în de către subiecţi. Conţinutul şi înţelegerea instrumentelor pentru rezultatele raportate de pacient, în special, măsurile pentru obiectivele asociate celor principale şi obiectivul secundar cheie, domeniul durerii EHP-30, au fost confirmate, fără lacune majore identificate în conceptele incluse în EHP- 30 din domeniul durerii.

FIG. 181 prezintă un rezumat al constatărilor cognitive de informare pentru fiecare set unic de opţiuni de răspuns. Pentru a evalua relevanţa conceptelor incluse în SEMS, subiecţii au fost întrebaţi sau au raportat spontan dacă au prezentat simptome incluse în SEMS. FIG. 182 prezintă un rezumat al fiecăruia dintre conceptele măsurate prin SEMS evaluat în acest exemplu, împreună cu numărul de subiecţi care au raportat relevanţa conceptului respectiv. Figurile 183A-C prezintă o comparaţie a simptomelor raportate de subiect cu rezultatele raportate de pacient (PRO), cum ar fi obiectivele care pot fi utilizate pentru a evalua eficacitatea unuia sau mai multor tratamente. Tabelul 27 prezintă pe scurt informaţiile demografice de auto-raportaree ale subiecţilor din acest studiu.

Tabelul 27. Informaţii demografice

Caracteristică Eşantion total (N=15) n (%) Vârstă (în ani) Interval 25-49 Medie (SD) 33,87 (7,74) Gen Femeie 15 (100,0%)

Rasă (toate cele aplicabile selectate) alb 11 (73,3%) Negru sau afro-american 4 (26,7%) Etnie Nu Hispanic sau Latino 13 (86,7%) Hispanic sau Latino 2 (13,3%)

Cel mai înalt nivel de educaţie Absolvent de liceu (sau echivalent) 7 (46,7%)

Claims (20)

1. Un compus pentru utilizare într-o metodă de tratament al unuia sau mai multora dintre fibrom uterin, endometrioză, adenomioză, sângerare menstruală abundentă sau durere asociată cu fibrom uterin, endometrioză sau adenomioză la o femeie aflată la premenopauză, în care compusul este N-(4-(1-(2,6-difluorbenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiuree sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, şi metoda de tratament cuprinde administrarea orală o dată pe zi la femeia aflată la premenopauză a unei combinaţii care cuprinde:

aproximativ 40 mg de compus sau o cantitate corespondentă de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia,

0,5 mg până la 2 mg de estradiol, şi

0,01 mg până la 5 mg de un progestin.

2. Compusul pentru utilizare conform revendicării 1, în care tratamentul cuprinde administrarea orală o dată pe zi a combinaţiei la femeia aflată la premenopauză, timp de cel puţin 4 săptămâni consecutive.

3. Compusul pentru utilizare conform revendicării 1 sau revendicării 2, în care tratamentul cuprinde administrarea orală o dată pe zi a combinaţiei la femeia aflată la premenopauză, timp de cel puţin 24 de săptămâni consecutive.

4. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 3, în care femeia aflată la premenopauză este o femeie aflată la perimenopauză.

5. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 4, în care progestinul este acetat de noretindronă.

6. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 5, în care combinaţia cuprinde aproximativ 1 mg de estradiol, şi progestinul este acetat de noretindronă (NETA) şi combinaţia cuprinde aproximativ 0,5 mg de NETA.

7. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 6, în care combinaţia este administrată ca o formă de dozare unică.

8. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 6, în care combinaţia cuprinde forme de dozare separate care sunt administrate concomitent.

9. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 8, în care compusul este pentru utilizare în tratamentul endometriozei.

10. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 9, în care compusul este pentru utilizare în tratamentul adenomiozei.

11. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 10, în care compusul este pentru utilizare în tratamentul fibromului uterin.

12. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 11, în care compusul este pentru utilizare în tratamentul sângerării menstruale abundente.

13. Compusul pentru utilizare conform revendicării 12, în care sângerarea menstruală abundentă este asociată cu fibrom uterin.

14. Compusul pentru utilizare conform revendicării 12, în care femeia aflată la premenopauză are endometrioză.

15. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 14, în care compusul este pentru utilizare în tratamentul durerii asociate cu endometrioza.

16. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 15, în care administrarea combinaţiei este o dată pe zi timp de cel puţin 48 de săptămâni consecutive, cel puţin 72 de săptămâni consecutive, sau cel puţin 96 de săptămâni consecutive.

17. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 16, în care combinaţia este administrată pre-prandial, de exemplu, cu cel puţin 30 de minute înainte de a mânca sau în timp ce subiectul este în repaus alimentar.

18. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 17, în care compusul este pentru utilizare în tratamentul durerii asociate cu endometrioza, şi durerea este dispareunie, durere asociată cu urinarea, sau durere asociată cu defecarea, sau durere pelviană.

19. Compusul pentru utilizare conform revendicării 18, în care compusul este pentru utilizare în tratamentul durerii pelviene asociate cu endometrioza, şi durerea pelviană este dismenoree.

20. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 19, în care femeia aflată la premenopauză prezintă o ameliorare a unuia sau mai multor simptome selectate din grupul constând din anemie, menstruaţii neregulate, sângerare uşoară, inflamaţie, durere, oboseală, obstrucţie urinară, urinare frecventă, incontinenţă, constipaţie, anxietate, tulburări de somn, de calitate a vieţii, ale activităţilor din viaţa de zi cu zi, disfuncţie sexuală feminină şi depresie.