RS63300B2 - Postupci lečenja fibroida materice i endometrioze - Google Patents

Description

Napomene: i

Opis

OBLAST TEHNIKE

STANJE TEHNIKE

[0001] Ovo objava

obilnog menstrualnog krvarenja koje je u vezi sa fibroidima materice ili endometriozom, ili bola koji je u vezi sa fibroidima materice ili endometriozom kod subjekta kome je to potrebno. Predmetna objava se dejstava administracije antagoniste gonadotropin- eg hormona (GnRH). Sve reference u ovom opisu na postupke odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za primenu u

.

[0002]

estalost simptoma.

[0003] Na primer, fibroidi materice su benigni tumori osetljivi na estrogen (miomi) koji rastu u ina fibroida materice

Pored genetske predispozicije pojedinca, estrogeni, progesteron i ljudski hormon rasta mogu igrati

asimptomatski, oni mogu izazvati iscrpljuju

an obim

trudno

zdravstveno stanje u kojem e na jajnicima.

i od 20% izvan materice pokazuju obrazac

diferenciraju se i prebacuju u abdomen, izazivaju i tako niz inflamat

dovesti do nemenstrualnog bola u karlici, bola tokom menstruacije, bolnog odnosa i, u nekim

i nog sloja materice). Pacijenti sa adenomiozom obilno .

[0004]

oralne kontraceptive,

prestanu da budu efikasne.

[0005] postupke i

primenom GnRH agonista (agonista GnRH receptora) ili GnRH antagonista (antagonista GnRH

istovremeno izbegava ozbiljna a dejstva potiskivanja hormona je izazov.

do

ani prelomi kostiju ili osteoporoza. Supresija progesterona bez

za kancer endometrijuma. Nasuprot tome, simptomi i poreme aji osetljivi na estrogen ili nivoi estrogena ili progesterona iznad gornje terapijske granice. Balansiranje ovih hormonskih interakcija dodatno je komplikovano zbog osetljivosti

estrogena ili p

-endometriozu. (Videti R. L. Barbieri, Am. J. Obstet. Gynecol (1992), 166(2): 740-745). Pored primeniti

kombinacije, predstavlja izazov.

[0006] Agonisti peptida GnRH, (koji prodaje AbbVie Endocrine Inc.

LUPRON i LUPANETA),

pove anje sekrecije gonadotropina. Nakon toga sledi smanjenje reagovanja (desenzibilizacija) eg hormona (LH) i folikulostimuliraju anje hormona uzrokovano agonistima . Ova

.

ubrzanog gubitka mineralne gustine kostiju. GnRH agonist

jer su peptidi. Pored toga,

da se efekti povuku.

[0007] Nasuprot tome, umesto smanjenja regulacije i desenzibilizacije, GnRH antagonisti elijskoj membrani gonadotropnih

proizvodnja estrogena i progeste

i. Dalje, efekti antagonista GnRH mogu biti reverzibilni i dovesti do brzog oporavka funkcionisanja u kontrolu pacijentima hormona.

[0008]

a doza sa dodatkom, ali . Prema tome, trenutni GnRH antagonistima dovode do e varijabilnosti u odgovorima

i postupci i primene mogu da izbegnu uzroke varijabilnosti izazvane nepotpunom pored varijabilnosti izazvane doziranjem hormona koji se primenjuju u kombinaciji. Sa veoma supresivnim dozama, a

.

[0009]

i GnRH agonisti su

obliku koji je odvojen od leka za zamenu hormona, npr., injekcija pra ena ili kapsulom ili tabletom.

samo aktivni sastojak proizvoda, ve i lek za zamenu hormona u posebnom obliku doze. Ovo ta ili pr., gubitak mineralne gustine kostiju, javljati tokom du . Iz ovih i dodatnih razloga,

. Administ GnRH agonist .

jedna klasa jedinjenja koja se moguprimeniti za modulaciju efekata hormona. SPRM su sredstva koja mogu i

.

[0010]

je gore navedeno. Samo kombinovanje bilo kog GnRH antagoniste, GnRH agoniste, ili SPRM sa e dovesti do dovoljnog potiskivanja hormona za adekvatno izbegne jedno dejstava

ni adekv iti se izbegavaju a a dejstva

varijacija

primenjuje

primenu

dejstava

enje ne dejstava

endometrijuma i/ili denzitometrija kostiju.

[0011]

simptoma povezanih sa takvim no

dejstava normalno povezanih sa antagonistom GnRH,

primeniti za dugotrajnu terapiju, i kao alternativa

.

[0012] WO 2014/143669 A1 se odnosi na kombinovanu administraciju antagonist GnRH receptora i dodatka za zamenu hormona. WO 2014/143669 A1 razmatra Fazu 2a studije koja procenjuje bezbednost i efikasnost elagoliksa administriranog sa ili bez dodatka. Populacija dmenopauzi sa fibroidima materice i obilnim menstrualnim krvarenjem. U studiji je ispitivano s .

[0013]

GnRH antagoniste za smanjenje nivoa hormona, predmetni postupci i primene mogu koristiti

simptoma endometrioze ili

ene kao u postupcima i primenama opisanim ovde, veoma supresivne doze, kada se kombinuju sa administracijom

su istovremeno efikasne u pogledu simptoma ovde opisanih stanja, ali istovremeno minimiz jedno dejstava antagonistima GnRH.

[0014] Predmetni pronalazak se odnosi na

materice, endometrioze, obilnog menstrualnog krvarenja koje je u vezi sa fibroidima materice ili endometriozom, ili bola koji je u vezi sa fibroidima materice ili endometriozom

N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiurea ili njena farmaceutski prihvatljiva so, oralno administriranje , jednom dnevno kombinacije koja : oko 40 mg jedinjenja, ili gove farmaceutski prihvatljive soli, oko 1 mg estradiola i oko 0.5 mg noretindron acetata (NETA).

[0015] U nekim varijacijama, oralno administriranje kombinovanog preparat u predmenopauzi jednom dnevno tokom najmanje 24 uzastopne nedelje.

[0016] Kombinovani preparat oko 0.5 mg NETA, oko 1 mg estradiola i oko 40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree, u u njene farmaceutski prihvatljive soli.

[0017] , kombinovani preparat . U nekim varijacijama, kombinovani preparat odvojene dozne oblike koji se administriraju zajedno.

[0018] , pre administracije kombinovanog preparata,

oralnu administraciju jednom dnevno oko 40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree, u u njene farmaceutski prihvatljive soli, tokom najmanje 4 uzastopne nedelje i do 24 uzastopne nedelje.

[0019]

.

[0020] U nekim varijacijama, obilno menstruslno krvarenje je u vezi sa fibroidima materice ili endometriozom.

[0021] U nekim varijacijama, bola koji je u vezi sa fibroidima materice ili endometriozom. , bol je povezan sa endometriozom. U nekim varijacijama, , dispareunija, bol povezan sa defekacijom, ili bol povezan sa mokrenjem.

[0022] U drugim varijacijama,

.

[0023] U nekim varijacijama, ima obilno menstrualno krvarenje. U varijacijama, obilno menstruslno krvarenje je povezano sa nemalignom etiologijom.

[0024] U nekim varijacijama bilo kog od gore navedenih aspekata, administracija kombinovanog preparata je jednom dnevno tokom najmanje 48 uzastopnih nedelja, najmanje 72 uzastopne nedelje, ili najmanje 96 uzastopnih nedelja.

[0025] , administracija kombinovanog preparata se suspenduje za e i trudno u. U nekim varijacijama, administracija se nastavlja posle .

[0026] U drugim varijacijama, kombinovani preparat se administrira pre jela. U nekim varijacijama, administracija je najmanje 30 minuta pre jela ili dok subjekat gladuje. varijacijama, kombinovani preparat se administrira najmanje 1 sat pre jela ili najmanje 2 sata pre jela.

[0027] U nekim varijacijama, kombinovani preparat

[0028] L obuhvata administriranje kombinovanog preparata . U , administracija kombinovanog preparata suprimira endometrijum. U nekim varijacijama, kombinovani preparat je u jednom doznom obliku.

[0029] U jednom aspektu,

materice ili

kombinacije koja oko 40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree (jedinjenje 1), ; oko 1 mg estradiola; i oko 0.5 mg noretindron acetata (NETA).

[0030] U nekim varijacijama, endometrioze. U daljim varijacijama, .

[0031] U drugom aspektu,

menstrualnog krvarenja koje je u vezi sa fibroidima materice ili endometriozom obuhvata

predmenopauzi kojoj je to potrebno jednom dnevno tokom najmanje 24 uzastopne nedelje kombinacije koja oko 40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree, ; oko 1 mg estradiola; i oko 0.5 mg noretindron acetata (NETA).

[0032]

, koja ima potrebu za tim,

40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'- u u njene farmaceutski prihvatljive soli; oko 1 mg estradiola; i oko 0.5 mg noretindron acetata (NETA).

[0033] U nekim varijacijama, bol je povezan sa endometriozom. U nekim varijacijama, bol je , dispareunija, bol povezan sa defekacijom, ili bol povezan sa mokrenjem. [0034] prethodnih postupaka,

a ili njihovu kombinaciju.

[0035] U nekim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, kombinacija je single dosage form. U drugim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka,

dozne oblike koji se istovremeno administriraju.

[0036] U bilo kojem od gore navedenih postupaka, oko 0.5 mg NETA, oko 1 mg estradiola i oko 40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree, ili

.

[0037] U nekim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, dovodi do jedne ili

.

[0038] U drugim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, posle najmanje 4 uzastopne nedelje administracije

menopauzi.

[0039] , posle najmanje 4 uzastopne nedelje administracije kombinacije,

20 pg/ml i 50 pg/ml .

[0040] bilo koji od gore navedenih postupaka, posle najmanje 4 uzastopne nedelje administracije kombinacije,

predmenopauzi je potisnuta.

[0041] bilo koji od gore navedenih postupaka, posle najmanje 4 uzastopne nedelje administracije kombinacije,

predmenopauzi je manja od oko 5 ng/ml dnevnih doza kombinacije.

[0042] U nekim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka,

fibroidima materice, jedno ili oba, fibroida materice su smanjeni tokom i/ili nakon fibroida .

[0043] bilo koji od gore navedenih postupaka, pre administracije 40 mg N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiuree,

farmaceutski prihvatljive soli, tokom najmanje 4 uzastopne nedelje i do 24 uzastopne nedelje.

[0044] U nekim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka,

dmenopauzi ih simptoma, koji su odabrani

resija. U nekim varijacijama,

pri defekaciji ili bol pri mokrenju.

[0045] U drugim varijacijama bilo koji od gore navedenih postupaka, mineralna gustina kostiju

.

[0046] Ostali ciljevi i prednosti ovog otkri a posta

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0047] su potpunije opisana u daljem tekstu sa pozivanjem na prate e

.

SL. 1 je ilustrativna lista rezultata slikovne tabele za procenu gubitka krvi za evaluaciju obima menstrualnog gubitka krvi.

SL. 2 je ilustrativna lista rezultata e skale ocenjivanja (NRS Numerical Rating Scale) za merenje bola u fibroidima.

SL. 3A-C pokazuju pitanja iz ilustrativnog upitnika o simptomima fibroida materice i - . SL. 4 je tabela sheme eskalacije doze za kohorte 1-10 u skladu sa Primerom 4.

SL. 5A-C su (PK) parametara plazme za kohorte 1 do 6 u skladu sa Primerom 4.

SL. 6A-C su tabele PK parametara plazme za kohortu 7 u skladu sa Primerom 4.

SL. 7A-F 8 do 10 u skladu sa Primerom 4.

SL. 8 je tabela PK parametara plazme i urina za kohorte 1 do 6 u skladu sa Primerom 4. SL. 9 je tabela PK parametara plazme i urina za kohortu 7 u skladu sa Primerom 4.

SL. 10 je tabela PK parametara urina za kohortu 7 u skladu sa Primerom 4.

SL. 11 je tabela PK parametara plazme i urina za kohorte 8 do 10 na dane 1 i 14 perioda u skladu sa Primerom 4.

SL. 12 je tabela PK parametara urina za kohorte 8 do 10 u skladu sa Primerom 4.

SL. 13 je tabela PK parametara urina za kohorte 8 do 10 na dan 14

sa Primerom 4.

SL. 14 stanjima nakon jela i (na prazan stomak) u skladu sa Primerom 4.

SL. 15A i 15B gra prikazuju srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vremenske 1 u skladu sa Primerom 4.

SL. 16 pokazuje procenu u stanju koncentracije jedinjenja 1 u plazmi za kohorte 8 do 10 u skladu sa Primerom 4.

SL. 17 gra srednju vrednost ih koncentracija od 10 mg jedinjenja 1 na sa im porastom doze u skladu sa Primerom 4.

SL. 18 u vrednost ih koncentracija od 20 mg jedinjenja 1 na porciji u skladu sa Primerom 4.

SL. 19 srednju vrednost ih koncentracija od 40 mg jedinjenja 1 na u skladu sa Primerom 4.

SL. 20 1 u skladu sa Primerom 4.

SL. 21 individualnu dozno normalizovanu AUC(0-inf) iz porcije u skladu sa Primerom 4.

SL. 22 u dozno normalizovanu Cmaks

u skladu sa Primerom 4.

SL. 23 no normalizovanu Cmaks

porastom doze u skladu sa Primerom 4.

SL. 24 no normalizovanu AUC(0-tau) iz porcije sa u skladu sa Primerom 4.

SL. 25A i 25B prikazuju srednju vrednost koncentracije u plazmi nakon 1 u skladu sa Primerom 4.

SL. 26A i 26B u vrednost koncentracije jedinjenja 1 u plazmi u stanjima nakon jela i u skladu sa Primerom 4.

SL. 27 je linearni grafik srednjih vrednosti serumskih koncentracija estradiola (E2) nakon 1 u skladu sa Primerom 4.

SL. 28 je linearni grafik srednjih vrednosti serumskih koncentracija estradiola (E2) nakon 1 u skladu sa Primerom 4.

SL. 29 je linearni grafik srednjih vrednosti serumskih koncentracija progesterona nakon 1 u skladu sa Primerom 4.

SL. 30A-H su tabele demografskih i osnovnih karakteristika u skladu sa Primerom 5A. SL. 31 je tabela ukupnih rezultata slikovne procene gubitka krvi (PBAC) od 6. do 12. nedelje za u skladu sa Primerom 5A.

SL. 32 je tabela ukupnih rezultata slikovne procene gubitka krvi (PBAC) od 6. do 12. nedelje koja pri

nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 33 je tabela proporcija subjekata sa ukupnim rezultatom slikovne procene gubitka krvi (PBAC) manjim od 10 od 6. do 12. nedelje, pri 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 34 je tabela zapremine mioma u skladu sa Primerom 5A.

SL. 35 je tabela zapremine materice u skladu sa Primerom 5A.

SL. 36 za period u kome je jedinjenje 1 administrirano 30 minuta pre obroka u skladu sa Primerom 5A.

SL. 37 je tabela koncentracija u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 prikazanog na SL. 36. SL. 38 gra za period u skladu sa Primerom 5A.

SL. 39 je tabela koncentracija u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 prikazanog na SL. 38. SL. 40 je tabela koncentracija u

12 nedelja u kome jedinjenje 1 nije administrirano 30 minuta pre obroka.

SL. 41 je tabela NRS rezultata merenja simptoma bola

skladu sa Primerom 5A.

SL. 42 je tabela UFS-QOL rezultata me toma

nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 43 je tabela UFS-QOL rezultata ( sa zdravljem (HRQL))

5A.

SL. 44 je tabela UFS-QOL rezultata merenja efekta fibroida materice na nivo zabrinutosti subjekta 5A.

SL. 45 je tabela UFS-QOL rezultata merenja aktivnosti subjekta

nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 46 je tabela UFS-QOL rezultata merenja energije/raspolo enja subjekta za period

5A.

SL. 47 je tabela UFS-QOL rezultata merenja novoa kontrole subjekta

12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 48 je tabela UFS-QOL rezultata merenja samosvesti subjekta

nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 49 je tabela UFS-QOL rezultata merenja seksulane funkcije subjekta

od 12 nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 50 je tabela koncentracija hemoglobina

Primerom 5A.

SL. 51 je tabela koncentracija hemoglobina kod subjekata koji istovremeno uzimaju lekove sa lekom 5A.

SL. 52 je tabela koncentracija hemoglobina kod subjekata koji istovremeno ne uzimaju lekove sa lekom 5A.

SL. 53 je tabela procenta hematokrita

5A.

SL. 54 je tabela

Primerom 5A.

SL. 55 je tabela koncentracija feritina

5A.

SL. 56A-D su grafici koji prikazuju koncentracije LH u serumu

nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 57 je tabela koncentracija LH u serumu koje su prikazane na SL. 56A-D.

SL. 58A-D su grafici koji prikazuju koncentracije FSH u serumu

nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 59 je tabela koncentracija FSH u serumu koje su prikazane na SL. 58A-D.

SL. 60A-D su grafici koji prikazuju koncentracije E2 u serumu

nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 61 je tabela koncentracija estradiola (E2) u serumu koje su prikazane na SL. 60A-D. SL. 62A-D su grafici koji prikazuju koncentracije P u serumu

nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 63 je tabela koncentracija progesterona u serumu koje su prikazane na SL. 62A-D. SL. 64 je tabela koja pokazuje povratak menstrualnih ciklusa nakon administiranja placeba

nedelja u skladu sa Primerom 5A.

SL. 65A-C 6.

SL. 66A-B su pitanja iz ilustrativnog Upitnika o radne produktivnosti i .

SL. 67 je ilustrativan Upitnik za pacijente o globalnom utisku o promeni

.

SL. 68 sumira proporciju pacijenata sa rezultatom slikovne procene gubitka krvi (PBAC) od <10 od 6. do 12. nedelje u skladu sa Primerom 5A.

SL. 69 pokazuje srednji nivo estradiola u serumu.

SL. 70 koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 za period

8.

FIG. 71 je tabela koncentracija u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 koje su prikazane na SL. 70.

SL. 72 koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 za period u kome je jedinjenje 1 administrirano 30 minuta pre obroka u skladu sa Primerom 8.

SL. 73 je tabela koncentracija u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 koje su prikazane na SL. 72.

SL. 74 koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 za period administrirano 30 minuta pre obroka u skladu sa Primerom 8.

SL. 75 je tabela koncetracija u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 koje su prikazane na SL. 74.

SL. 76A-C je tabela demografskih i osnovnih karakteristika u skladu sa Primerom 8. SL. 77 koncentracije luteiniziraju eg hormona (LH) u serumu za period

8.

SL. 78A-B je tabela koncentracija LH u serumu koje su prikazane na SL. 77.

SL. 79 eg hormona (FSH)

8.

SL. 80A-B je tabela koncentracija FSH u serumu koje su prikazane na SL. 79.

SL. 81 koncentracije estradiola (E2) u serumu za period

nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 82A-B je tabela koncentracija estradiola (E2) u serumu koje su prikazane na SL. 81. SL. 83 koncentracija progesterona u serumu

nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 84A-B je tabela koncentracija progesterona u serumu koje su prikazane na SL. 83. SL. 85 je tabela koncentracija biohemijskih markera endometrioze (CA125) za period

8.

SL. 86

biohemijskog markera endometrioze (CA125)

Primerom 8.

SL. 87 srednju vrednost rezultata vizuelne analogne skale (VAS) po 8.

SL. 88 je tabela srednje vrednosti VAS rezultata po poseti za bol u karlici koji su prikazani na SL. 87.

SL. 89 u srednjoj vrednosti VAS 8. SL. 90

po poseti koje su prikazane na SL. 89.

SL. 91

rezultata po poseti ( )

168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 92 rezultata po poseti za dispareuniju za

8.

SL. 93 je tabela srednje vrednosti VAS rezultata po poseti za dispareuniju koje su prikazane na SL. 92.

SL. 94 g

rezultata po poseti za dispareuniju za 8. SL. 95

po poseti za dispareuniju koje su prikazane na SL. 94.

SL. 96

po poseti ( )

u skladu sa Primerom 8.

SL. 97 srednju vrednost VAS rezultata po poseti za dismenoreju za

8.

SL. 98 je tabela sredne vrednosti VAS rezultata po poseti za dismenoreju koje su prikazane na SL. 97.

SL. 99 u srednjoj vrednosti VAS 8. SL. 100 je tabela

po poseti za dismenoreju koje su prikazane na SL. 99.

SL. 101 je tabela

po poseti ( ) za dismenoreju

u skladu sa Primerom 8.

SL. 102 je tabela srednje vrednosti modifikovanih Biberoglu & Behrman (M-B&B) 168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 103 je tabela srednje vrednosti M-B&B rezultata za dismenoreju

168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 104 je tabela srednje vrednosti M-B&B rezultata za duboku dispareuniju za period

8.

SL. 105 je tabela promena M-B&B rezultata 8.

SL. 106 -B&B rezultata za dismenoreju 8.

SL. 107 je tabela M-B&B rezultata za duboku dispareuniju 8.

SL. 108 je tabela M-B&B rezultata ( )

skladu sa Primerom 8.

SL. 109 je tabela -B&B rezultata ( ) za dismenoreju

u skladu sa Primerom 8.

SL. 110 je tabela -B&B rezultata ( ) za duboku dispareuniju

168 dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 111 je tabela srednje vrednosti Biberoglu & Behrman (B&B) rezultata po poseti za dismenoreju 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 112 je tabela srednje vrednosti B&B rezultata po poseti za dispareuniju za period

8.

SL. 113 je tabela srednje vrednosti B&B rezultata po poseti za bol u karlici za period

8.

SL. 114 je tabela srednje vrednosti B&B rezultata po poseti za za

8.

SL. 115 je tabela srednje vrednosti B&B rezultata po poseti za induraciju

od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 116 B&B rezultata po poseti za dismenoreju 8. SL. 117 B&B rezultata po poseti za dispareuniju 8. SL. 118 B&B rezultata po poseti za bol u karlici 8. SL. 119 B&B rezultata po poseti za

Primerom 8.

SL. 120 B&B rezultata po poseti za induraciju 8. SL. 121 je tabela proporcija dana sa upotrebom leka protiv bolova

dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 122

leka protiv bolova 8.

SL. 123 je tabela promena u odnosu na

leka protiv bolova ( )

sa Primerom 8.

SL. 124

Primerom 8.

SL. 125 za

8.

SL. 126

( ) 8. SL. 127A-B je tabela broja subjekata koji su ostvarili amenoreju

dana u skladu sa Primerom 8.

SL. 128 je tabela proporcije subjekata koji su postigli amenoreju (

acetatom) 8.

SL. 129 (QOL) po Zdravstvenom profilu endometrioze-30 (EHP-30) u odnosu na bol 8.

SL. 130 je tabela statistike za QOL (EHP-30) u pogledu kontrole i nemo i

od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 131 je tabela statistike za QOL (EHP-30) u pogledu emocionalnog blagostanja za

8.

SL. 132 je tabela statistike za QOL (EHP-30)

od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 133 je tabela statistike za QOL (EHP-30) u odnosu na sliku o sebi za

24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 134 QOL (EHP-30) u odnosu na bol 8.

SL. 135 QOL (EHP-30) u pogledu kontrole i nemo i 8.

SL. 136 QOL (EHP-30) u odnosu na emocionalno blagostanje za

8.

SL. 137 QOL (EHP-30) u 8.

SL. 138 QOL (EHP-30) u odnosu na sliku o sebi 8.

SL. 139 QOL (EHP-30) ( ) u odnosu na bol

sa Primerom 8.

SL. 140 QOL (EHP-30) ( ) u pogledu kontrole i nemo i

nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 141 QOL (EHP-30) ( ) u odnosu na emocionalno blagostanje

od 24 nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 142 je tabela QOL (EHP-30) ( )

nedelje u skladu sa Primerom 8.

SL. 143 QOL (EHP-30) ( u odnosu na samoprocenu

u skladu sa Primerom 8.

SL. 144 je ilustrativni upitnik za bol u endometriozi koji se koristi za psihometrijske analize.

SL. 145 je ilustrativna M-B&B skala za ocenjivanje koja se koristi za dismenoreju, bol u karlici i duboku dispareuniju.

SL. 146A-C je ilustrativna skala simptoma endometrioze (SEMS) koja se koristi za psihometrijske analize.

SL. 147A-M je ilustrativna elektronska skala simptoma endometrioze (SEMS) koja se koristi za psihometrijske analize.

SL. 148A-C

analize.

SL. 149A-C . SL. 150A-B . SL. 151A-E je ilustrativni upitnik zdravstvenog profila endometrioze (EHP-30) koji se

.

SL. 152A (grafik) i SL.152B (tabela) srednjih vrednosti VAS rezultata za ukupan bol u karlici (mm) u skladu sa Primerom 8A.

SL. 153A i SL. 153B (tabela) srednjih vrednosti VAS rezultata za dismenoreju (mm) u skladu sa Primerom 8A.

SL. 154A i SL. 154B (tabela) srednjih vrednosti VAS rezultata za nemenstrualni bol u karlici (mm) u skladu sa Primerom 8A.

SL. 155A i SL. 155B (tabela) srednjih vrednosti VAS rezultata za dispareuniju (mm) u skladu sa Primerom 8A.

SL. 156A-B oj vrednosti VAS rezultata (mm) u skladu sa Primerom 8A (Srednji VAS rezultat i Modifikovani (Pacijent) B&B). S leva na desno u svakoj grupi, trake su: placebo, jedinjenje 1 (relugoliks) 10 mg, jedinjenje 120 mg, jedinjenje 140 mg, leuprorelin.

SL. 157 jedinjenjem 1 tokom 12 nedelja

7. S leva na desno u svakoj grupi, trake su: placebo, jedinjenje 1 (relugoliks) 10 mg, jedinjenje 120 mg, jedinjenje 140 mg, leuprorelin.

SL. 158 vrednosti VAS 7. S leva na desno u svakoj grupi, trake su: placebo, jedinjenje 1 (relugoliks) 10 mg, jedinjenje 1 20 mg, jedinjenje 140 mg, leuprorelin.

SL. 159

bol u karlici i i dismenoreju 7. S leva na desno u svakoj grupi, trake su: placebo, jedinjenje 1 (relugoliks) 10 mg, jedinjenje 120 mg, jedinjenje 140 mg, leuprorelin.

SL. 160 vrednosti

za ukupni bol u karlici, nemenstrualni bol u karlici, dismenoreju, i dispareuniju po poseti u skladu sa Primerom 7. Romboidni ; svetliji kvadratni marker 10 mg; 1 20 mg; tamniji 1 40 mg; leuprorelin. SL. 161 prikazuje serumsku koncentraciju (srednja vrednost)

7. ; svetliji kvadratni 1 10 mg; 1 20 mg;

1 40 mg;

leuprorelin.

SL. 162 je grafik

7.

SL. 163

jedinjenjem 1, sa i bez hormonske dodatne terapije.

SL. 164 je grafik koji prikazuje srednju vrednost i standardnu devijaciju (SD) serumskog - gornja linija je jedinjenje 1 plus dodatak i donja linija jedinjenje 1 bez dodatka.

SL. 165 je grafik koji prikazuje rezultat srednje vrednosti i standardne devijacije (SD) C-telopeptida i N-telopeptida (jedinjenje 1 leva strana; jedinjenje 1 plus dodatak desna strana) za svaku nedelju.

SL. 166 je grafik koji prikazuje ( ) gornja linija sa jedinjenjem 1; donja linija jedinjenje 1 plus dodatak.

SL. 167 GnRH antagonista elagoliksa.

SL. 168 prikazuje dijagram rasejanja AUC024 jedinjenja 1 (relugoliks) koncentracijom C estradiola (E2) u 6. nedelji u studiji opisanoj u Primeru 9.

SL. 169 prikazuje dijagram rasejanja C estradiola (E2)

-telopeptida (NTx) u 6. nedelji u studiji opisanoj u Primeru 9.

SL. 170 prikazuje dijagram rasejanja C estradiola (E2)

C-telopeptida (CTx) u 6. nedelji u studiji opisanoj u Primeru 9.

SL. 171 prikazuje dijagram stepena menstrualnog krvarenja koje je prijavio subjekat u odnosu na C estradiola (E2) u 6. nedelji u studiji opisanoj u Primeru 9.

SL. 172 je grafik koji prikazuje procenat subjekata sa nivoom serumskog estradiola (E2) manjim od 10 pg/mL u odnosu na dozu jedinjenja 1 (relugoliks), u studiji opisanoj u Primeru 5A.

SL. 173 je grafik koji prikazuje nivo serumskog estradiola (E2)

odnosu na koncentraciju jedinjenja 1 u plazmi, u studiji opisanoj u Primeru 5A.

SL. 174 je grafik koji prikazuje procenat subjekata sa rezulatima slikovnog dijagrama procene gubitka krvi (PBAC) od 0 od 6. do 12. nedelje i srednjom promenom mineralne

u opisanoj studiji u Primeru 5A.

SL. 175 je grafik koji prikazuje AUC0-24 jedinjenja 1 (relugoliks) u 3. nedelji

sa osnovnim indeksom telesne mase u studiji opisanoj u Primeru 9.

SL. 176 je grafik proporcije PBAC odgovora u studiji opisanoj u Primeru 10.

SL. 177 je grafik koji prikazuje proporciju ispitanika sa rezultatima sekundarne krajnje u studiji opisanoj u Primeru 10.

za kontekst.

SL. 178A-C prikazuju grafike

u studiji opisanoj u Primeru 10

SL. 179

u studiji opisanoj u Primeru 10.

SL. 180A-E prikazuju unose iz eDnevnika za studije opisane u Primerima 13 i 14.

SL. 181 u studiji opisanoj u Primeru 18. SL. 182 pre svakog od koncepata izmerenih primenom SEMS-a procenjenih u Primeru 18, zajedno sa brojem subjekata koji su prijavili relevantnost samog koncepta.

SL. 183A-C

prijavljenim od strane pacijenata (PRO) u studiji opisanoj u Primeru 18.

DETALJAN OPIS PRONALSKA

[0048] e fibroida materice ili endometrioze dok je izazovno istovremeno izbegavanje ih dejstava potiskivanja hormona.

su ovde dati ili koji su u vezi sa ovim stanjima.

mptomi. Na primer, umesto da koristite dozu koja samo smanjuje nivoe hormona, potpuno ili skoro potpuno

vremeno biti efikasan

pristupom "konac u iglu"

manjeg gubitka mineralne gustine kostiju za dati nivo efikasnosti (u pogledu kontrole simptoma), ili, alternativno, ve u efikasnost kontrole simptoma

kostiju.

pod obim patentnih zahteva nije predmet predmetnog patenta.

[0049] Ovde su otkriveni postupci primene oralno aktivnog antagoniste GnRH (N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiurea) (jedinjenje 1), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ,

krvarenja, neplodnosti; bola povezannog sa fibroidima materice, endometriozom, ili adenomiozom; anemije;

.

, no nog znojenja, drugih vazomotornih simptoma, vulvovaginalne atrofije, suvo

jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. Jednom dnevno, oralna administracija jedinjenja 1

ili hormonski napad.

[0050] na primer, da ima menstruaciju, .

perimenopauzu.

dostigla menopauzu.

[0051]

progesterona, na primer administriranjem aginiste GnRH ili antagoniste GnRH, ili promena delovanja progesterona, na primer administriranjem i nuspojava.

[0052] izazvati gubitak mineralne gustine kostiju i vazomotorna ili no no znojenje. Gubitak mineralne gustine kostiju

gustina kostiju gubi u kratkom roku (npr. tokom nedelja ili meseci), ali

osteoporoza.

nekoliko sati svakog dana ako estrogen padne ispod praga. Dakle, ako se nivoi estrogena ne

kostiju tokom jednog dela dana,

posledica po zdravlje.

[0053] S ,

.

. Terapije koje potiskuju progesteron bez istovremenog potiskivanja estrogena mogu dovesti do negativnih efekata administriranjem, . Pacijentima se mogu propisati ciklusi

hiperplazija endometrijuma.

primenjuju SPRM, koji selektivno moduliraju receptore progesterona.

[0054] Administriranje kombinacije leka za zamenu hormona sa jedinjenjem 1, ili njegove

ili no nog

prihvatljive soli.

suvo u vagine, umor, malaksalost i glavobolju. Administr

estrogena.

adenomioze, ili bola povezanog sa fibroidima materice, endometriozom ili adenomiozom, itd.) iti dugotrajnu primenu jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Pored

histerektomija ili mioektomija) ili drugim invazivnim procedurama (npr. laparoskopija) koje se

endometrioza.

[0055]

stanja. Ovde opisani poreme

endometrioza i fibroidi materice. Ove poreme

se pove

periodu, na primer nekoliko sati dnevno.

ne

i odgovor na progesteron nego na estrogen, na primer rast fibroidnog tumora.

[0056] Doza leka za zamenu hormona i jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i , kombinacija estradiola i progestina) pr., gubitak mineralne gustine kostiju, vazomotorni simptomi, vulvovaginalna atrofija, suvo a vagine, umor, malaksalost, ili glavobolja). ,

[0057] Samo kombinovanje bilo kog GnRH antagoniste ili GnRH agoniste sa lekom za zamenu e dovesti do

dejstava

enskog perioda, na primer tokom

administracija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski e stabilnosti koncentracije estrogena u krvnoj plazmi nego administracija drugih GnRH antagonista ili GnRH agonista.

[0058] SL. 163 prikazuje dva grafika koji pokazuju efekat na nivoe estradiola u serumu oralne administracije jedinjenja 1 jednom dnevno, ili kombinacije jedinjenja 1 i leka za zamenu hormona E2/NETA), prema Primeru 9. Grafik sa leve

tokom studijske posete pre admininistriranja tog dana.

administracija jedinjenja 1 jednom dnevno dovodi do koncentracije estradiola u serumu koja je . Subjekti kojima je administriran estradiol i NETA (E2/NETA)

grafiku, srednja koncentracija estradiola tokom studijske posete 3. nedelje osta

pg/mL do 50 pg/mL tokom 24 sata nakon administracije jedinjenja 1 i estradiola i NETA (E2/NETA). Administracija jedinjenja 1 bez leka za zamenu hormona je dovela da su nivoi serumskog estradiola ispod 10 pg/mL tokom naredna 24 sata.

estradiola u ovom opsegu od 20 pg/mL do 50 pg/mL administriranjem jedinjenja 1 i leka za

adenomioza) ili obilno menstrualno krvarenje, dok

.

[0059]

efikasni u potiskivanju nivoa estrogena pri administraciji jednom dnevno. SL 167 sumira neke om). U nekim studijama,

administriranog dva puta dnevno, dok druge studije otkrivaju da je 200 mg elagoliksa administriranog jednom dnevno manje efikasno u potiskivanju E2 (estradiola) nego 200 mg podeljeno na 7 administracija tokom dana. (Videti J.W. Ng, i sar., "Dose-Dependent Suppression of Gonadotropins and Ovarian Hormones by Elagolix in Healthy Premenopausal Females" (poster, 2016); J. Grundy, i sar., Nature (2008), tom 83: Dodatak 1, S9) IC50 elagoliksa je 1.5 nM, i elagoliksa je 2.4-6.3 h. (Videti Chen i sar., J. Med. Chem. 2008, 51:7478-7485, compound 10b; Struthers i sar., J. Clin. Endocrinol. Metab., Feb 2009, 94(2):545-551) Nasuprot tome, jedinjenje 1 E2 do ispod 10 pg/mL kod ve ine subjekata uz administriranje od 40 mg dnevno, ima IC50 od 0.12 nM, 37-42 sata.

[0060] e da se fibroidi materice i endometrioza, gde obe bolesti reaguju na

farmaceutski prihvatljive soli. Bolesti koje zavise od estrogena nemaju istu osetljivost na estrogen. Sve ove bolesti ne reaguju na iste nivoe estrogena, ve pokazuju hijerarhiju odgovora. Miomi (npr., a a

. Diskusija o osetljivosti na estrogen i u R. L. Barbieri, Am. J. Obstet. Gynecol (1992), 166(2): 740-745.

[0061] , postupci

simptome ili stanja koja su osetljiva na progesteron, i simptome ili stanja koja su osetljiva na estrogen.

. Na primer, smatra se da fibroidno tkivo reaguje na progesteron, i stoga /ili broj fibroida kod subjekta sa fibroidima materice. (Videti S. E. Bulun, Uterine Fibroids, N. Engl. J. Med. (2013), 369:1344-1355) Jedinjenje 1, ili nejgova farmaceutski prihvatljiva so,

endogenog progesterona. Doza jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,

gubitak mineralne gustine kostiju, vazomotorni simptomi, vulvovaginalna atrofija, suvo a vagine, rogenom bez otpora. Dalje,

. Na primer, smatra se da obilno menstrualno krvarenje koje je povezano sa nivoima estrogena, i zbog toga potiskivanje estrogena i progesterona do simptoma

fibroidima materice.

[0062] antagoniste sa stanja koja su osetljiva na a dejstva potiskivanja hormona. GnRH agonisti,

hormonskom terapijom. , kombinovanje agonista GnRH za potiskivanje estrogena sa . Pregledom podataka iz desetak

veliko razlikuju, sa nekim neubedljivim podacima. (Videti R.M. Moroni, i sar., Cochrane Database of Systemic Reviews (2015), Izdanje 3, : CD010854) Leuprolelin, agonist GnRH,

do

osnovne vrednosti, i sve osim jednog od ovih smanjenja bilo je nakon posete od 24 nedelje. Pored toga, 1 godine dovelo do boljeg potiskivanja simptoma endometrioze ili

terapije. (Pogledati Medicinski pregled(e) Deo 1, Deo 2, i Deo 3 na www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2001/20-708S011_Lupron.cfm, pristupljeno 18. septembra 2017)

[0063] e je da administriranje kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za

,

simptoma povezanih sa hipoestrogenim stanjem (npr., gubitak mineralne gustine kostiju, ili no no znojenje, vulvovaginalna atrofija, suvo a vagine, umor, malaksalost, ili glavobolja) s obzirom na nedosledne rezultate postignute administriranjem agonista GnRH. Na primer, SL. 165 prikazuje grafike koji pokazuju promenu u -telopeptida i N-administracije samo jedinjenja 1 (relugoliksa), ili sa dodatkom estradiola/noretindrona. C-telopeptid i N-telopeptid su biomarkeri povezani sa im prometom.

SL. 165, primena dodatka estradiola/noretindrona u kombinaciji sa jedinjenjem 1 dovela je do -telopeptida i N-telopeptida kao rezultat l amo jedinjenjem 1. Ovo ukazuje da je administracija kombinacije jedinjenja 1 i leka za zamenu hormona dovela do manje resorpcije kostiju nego administracijom samo jedinjenja 1.

[0064] Jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ima

trenutno dostupnih GnRH agonista, i za razliku od dostupnih peptidnih GnRH agonista koji se daju

jednom dnevno. Kada se uporedi s

primenjuje kao depo formulacija, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so nudi nekoliko prednosti.

po

ceutski prihvatljivu so koja dejstvima. Na primer,

u. Ovaj kontrast je ilustrovan na SL. 162, koja prikazuje koncentraciju estradiola u serumu kod subjekata nakon prestanka uzimanja jedinjenja 1 (relugoliksa) ili leuprolida (desni grafik) u studiji opisanoj u Primeru 7.

subjekata koji su prekinuli terapiju leuprolidom samo oko jedne petine kontrolne. Zato, postupci

.

[0065]

predmenopauzi, koji se sastoje od administriranja jednom dnevno oralnog oblika doze antagonista gonadotropin- eg hormona (GnRH) jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski nopauzi. Ovde su

nastavku, postupci obuhvataju administriranje d

hormona.

[0066]

prihvatljiva so, bez dodatne terapije tokom perioda vremena pre prelaska na administraciju

simptoma. Administriranje jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez leka za u serumu i/ili progesterona u serumu mnogo administriranja kombinacije, i zbog toga

simptoma osetljivih na estrogen - ili stanje osetljiva na progesteron.

[0067]

(na primer,

smanjena seksualna aktivnost), tranzicija pola, mrlje, karcinom izazvani polnim hormonima, primena analgetskih jedinjenja (na primer smanjenje primene analgetskog jedinjenja), amenoreja plodnost (na primer ), anemija (povezana sa obilnim menstrualnim krvarenjem ili nezavisno od obilnog menstrualnog krvarenja), bol (na primer

bol, bol sa defekacijom, ili bol pri mokrenju), inflamacija, nepravilna menstruacija, simptomi

anksioznost i poreme aj sna. ,

su povezani sa fibroidima materice, endometriozom, ili adenomiozom. U drugim

,

endometriozom, ili adenomiozom. ,

ili stanja dijgnostikovani fibroidi materice, kojoj nije dijagnostikovana endometrioza, ili joj nije dijagnostikovana adenomioza, ili bilo koja kombinacija prethodnog.

[0068]

zatrudni, ili se porodi. Mogu a, trudno e,

postupke

mnogi postupci , ili adenomioze, ili simptoma povezanih sa ovim stanjima (npr., ) (npr., histerektomiju) koja u.

endometrioze, fibroida materice, adenomioze; obilno menstrualno krvarenje; ili bol povezan sa

rvencija, i omogu dmenopauzi da za , zatrudne, ili se porode nakon prekida . ,

opisano.

[0069]

ati stope

.

[0070] U okviru ovog otkri

oblika jedinjenja 1 prisutnog u formulaciji. Termin "odgovaraju " kako se ovde koristi

formulaciji ili postupku.

"odgovaraju "

odgovaraju i u obzir razliku u

1 odgovaralo bi oko 42.3 mg hidrohloridne soli jedinjenja 1.

[0071]

. Na

se nalazi.

[0072] aj,

.

(npr., bola)

novih endometrioma ili lezija endometrioze, ili smanjenje broja ili inflamacije povezane sa postoje im lezijama.

i dismenoreju), nemenstrualnog bola u karlici ili dispareuniju.

[0073] primenu u bilo kom od ovde opisanih

sekvencijalnu primenu.

I. Jedinjenje 1

[0074] Jedinjenje 1 je N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiurea.

Jedinjenje 1 je predstavljeno hemijskom strukturom u nastavku:

[0075] Jedinjenje 1 i jedinjenje 1 mogu se proizvesti postupcima opisanim u patentu SAD br. 7,300,935, patentu SAD br. 8,058,280, patentu SAD br.

9,346,822, patentu SAD br. 9,758,528, PCT objavi br. WO 2016/136,849, i patentu SAD br.

8,735,401. "relugoliks".

[0076]

(npr.,

), i soli sa organskim kiselinama (npr., mravlja kiselina, sir etna kiselina, trifluorosir etna kiselina , fumarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, sukcinska kiselina, iselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, ).

[0077] Jedinjenje 1 je oralno aktivno, nepeptidno jedinjenje. Smatra se da jedinjenje 1 antagonizira

elije) i inhibira GnRH- eg hormona i folikulostimuliraju eg hormona iz ovih i estradiol i progesteron.

delovanja od GnRH agonista. Za razliku od poznatih GnRH agonista, jedinjenje 1 nije peptidni preparat. Dok se agonisti GnRH daju ili intramuskularno, subkutano ili iti dnevnu administraciju . Pored toga, pokazalo se da jedinjenje 1 ima ve i afinitet za ljudske GnRH receptore od leuprolid acetata (peptidnog agoniste) i cetroreliksa (peptidnog antagoniste).

[0078]

u kontrolu za pacijente i njihove lekare. Zato, a

i . Dalje, kao antagonista GnRH, a mogu da i .

[0079] , verzija jedinjenja 1 sa trenutnim

(T1/2),

T1/2

.

[0080] U nekim ,

administriranje jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u roku od 6 sati od administracije inhibitora P-glikoproteina (P-gp), CYP3A induktora, ili P-gp induktora, ili bilo koje njihove kombinacije. P-gp elija,

tankom crevu, krvno- . P-gp pod uticajem P-gp induktora ili inhibitora, koji ometaju P-gp posredovano apsorpciju ili efluks, ili P-gp. CYP3A

metabolizam lekova. P-gp ili CYP3A indu karbamazepin, rifampin, kantarion, bosentan, efavirenz, mitotan, modafinil, ili nafcilin. P-gp inhibitori mogu da e amiodaron, azitromicin, kaptopril, karvedilol, klaritromicin, konivaptan, ciklosporin, diltiazem, dronedaron, eliglustat, eritromicin, felodipin, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir/ritonavir, propafenon, kvercetin, hinidin, rezerpin, ranolazin, sakvinavir, telaprevir, tipranavir, tikagrelor, takrolimus, i verapamil. Rasprava o P-gp i u J.D. Wesslery, i sar. JACC (2013) 61(25): 2495-502. , jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administriraju najmanje 6 sati, ne manje od 8 sati, ne manje od 10 sati ili ne manje od 12 sati pre P-gp inhibitor, CYP3A induktor, ili P-gp induktor, ili bilo koja njihova kombinacije. U , jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administriraju najmanje 6 sati, ne manje od 8 sati, ne manje od 10 sati ili ne manje od 12 sati posle administracije P-gp inhibitora, CYP3A induktora, ili P-gp induktora, ili bilo koje njihove kombinacije. , na primer administraciju jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administriraju najmanje P-gp inhibitor, CYP3A induktor, ili P-gp induktor, ili bilo koja njihova kombinacija.

, 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administriraju najmanje 16 sati, ne manje od 20 sati, ili ne manje od 24 sata posle administracije P-gp inhibitora, CYP3A induktoracer, ili P-gp induktora, ili bilo koje njihove kombinacije.

II. Lek za zamenu hormona

[0081]

predmenopauzi kojoj je to potrebno kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona koji kombinaciju estradiola i progestina.

[0082] .

noretindron acetat, norgestimat, norgestrel, levonorgestrel, drospirenon, medroksiprogesteron, progesteron, ciproteron, desogestrel, etonogestrel, nomegestrol acetat, medroksiprogesteron acetat, promegeston, i dienogest. , progestin je noretindron acetat.

[0083] estradiol. Ekvivalenti estradiola su jedinjenja koja imaju (17- -estradiol).

(npr., cipionat, estradiol valerat, estradiol acetat, estradiol benzoat), estropipat, etinilestradiol, estron, estriol, sterol, mestranol, moksestrol, kinestrol, metilstradiol, tibolon, i stilbestrol.

III. Fibroidi materice

[0084] nom i simptom fibroida materice i pove anom zapreminom (300 do 500 mL 80 mL za normalan menstrualni ciklus). Posebno se smatra da je HMB uzrokovan kombinacijom pove ane ene hemostaze zbog hipertrofije endometrijuma u blizini mioma.

energije. Zbog toga je HMB

materice.

mokrenja ili opstrukcije urinarnog trakta, konstipacije i gubitka trudno e.

[0085] Ovde je

kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona (kombinacija estradiola i progestina).

enja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona.

jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona. Dalje je 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu prema bilo kom od ovih postupaka.

, lek za zamenu hormona obuhvata estradiol i progestin.

[0086] , obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili ,

.

mrlje, inflamacija, bol, umor, opstrukcija mokra

konstipacija, anksioznost, poreme aj sna,

seksualna disfunkcija i depresija.

kombinacija. Dakle, ovde

farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona.

[0087] , na primer, koje ljudi imaju tendenciju da rade svaki dan bez potrebe za pomo i. Takve aktivnosti mogu biti: jelo, kupanje, .

[0088] Anemija m , zdravstveno stanje u kome je broj crvenih krvnih

hemoglobina u krvi manji od 13.5 grama/100 mL, kao hemoglobin u krvi manji od 12.0 grama/100 mL.

[0089]

neizvesnim ishodom.

[0090]

uticati na dobrobit subjekta.

[0091]

eva, ili bilo koju njihovu kombinaciju.

[0092]

biti ozbiljan poreme a,

, jelo, ili rad.

, da bi se postavila dijagnoza depresije, simptomi moraju biti prisutni najmanje dve ih znakova i simptoma ve inu dana, skoro :

"praznine"; ose ; ose anje krivice, bezvrednost,i ili bespomo nosti; gubitak interesovanja ili zadovoljstva za hobije i aktivnosti;

anje nemira ili imanje problema da se e u koncentraciji, pam e sa spavanjem, iskusi svaki simptom.

lavne depresije, ali ljudi sa samo nekoliko - ali uznemiruju ih - simptoma mogu imati korist od "subsindromalne" depresije. i koliko dugo traju varira e u zavisnosti od pojedinca i njegove ili njene bolesti. razlikovati u zavisnosti od stadijuma bolesti.

[0093] aj umora koji se razlikuje od slabosti i koji postepeno .

[0094] ponavljaju e probleme u, uje njen odnos sa partnerom. se

.

[0095]

pri dubokom pritisku na grli e ili vagine ili se osetiti po .

[0096] Obilno menstrualno krvarenje (HMB) : krvarenje koje traje

svakog sata nekoliko sati zaredom;

i; ili menstrualni i.

(10 do 14 dana,

i pove an volumen (300 do 500 mL po men 80 mL za normalan menstrualni ciklus). poremetiti svakodnevne aktivnosti. Primenom metoda alkalinog hematina,

proizvodima. >80mL krvi u datom periodu, kako se procenjuje metodom alkalnog hematina. Obilno menstrualno krvarenje 100 primenom slikovne tabele za procenu gubitka krvi.

[0097] .

[0098] Inkontinencija , nevoljno curenje urina.

[0099] Inflam , na primer,

supstance koje

ene elije ili iritant. Ponekad

.

[0100] Neredovne menstruacije mogu, na primer, da obuhvataju menstrualne periode koji se e od svakih 21 dan; menstrualni periodi koji se

menstruacije i trajanje .

[0101]

povrede.

[0102] (QOL)

njihovim zdravljem i sre om. QOL subje

.

[0103] , na primer, .

nost da se zaspi i/ili ostane u snu; hipersomniju, prekomernu pospanost; ili .

stanja, sindromi, ili simptomi koji su ovde otkriveni mogu izazvati poreme

fibroidi materice, endometrioza, adenomioza, obilno menstrualno krvarenje, ili bol.

[0104] Pojava mrlja .

neposredno pre ili neposredno posle normalnog perioda. Iako pojava

periodom menstruacoke, . U ve

prestaje za samo nekoliko sati ili dana.

[0105] urina iz tela.

[0106]

tokom dana, no

od normalnih.

[0107] , , obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili fibroida materice, , , . i/ili broj fibroida materice mogu se proceniti, na primer, transvaginalnim ultrazvukom, ultrazvukom abdomena, magnetnom rezonancom, kompjuterizovanom tomografijom, ili laparoskopijom.

,

materice potiskuju . , na primer, debljinu endometrijuma u transvaginalnom ultrazvuku koja je manja ili jednaka 4 mm; ili biopsija endometrijuma koja pokazuje atrofiju endometrijuma ili slabe sekretorne karakteristike; ili oskudan uzorak koji je u skladu sa atrofijom.

[0108] , , obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili dovodi do jedne ili obe kontracepcije i amenoreje tokom

. d koje su izostale

. Kontracepcija se , na primer, . One

i kontakt, na primer kondomima, dijafragmom, ili spermicidom. Hormonski postupci kontracepcije mogu kontraceptive samo za progestin ili . Hormonski postupci ,

konzistenciju sluzi koja se nalazi u grli zoida.

, koji su implantati koji se postavljaju unutar materice i deluju kao barijerni postupak

.

hormone.

[0109] Administracija kombinacije , obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, , suprimiranja

.

[0110] , postupak za fibroida materice, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili toga da koncentracija estradiola u .

[0111] , obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa , suprimiranja .

[0112] ,

krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, ili toga da koncentracija progesterona .

[0113] , kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona se oralno administrira najmanje 24 uzastopne nedelje.

[0114]

esterifikovani estrogeni (npr., cipionat, estradiol valerat, estradiol acetat, estradiol benzoat), estropipat, etinilestradiol, estron, estriol, sterol, mestranol, moksestrol, kinestrol, metilstradiol, tibolon, ili stilbestrol.

.

[0115] , u administracija jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli vez istovremene administracije sa lekom za zamenu , ili obilno menstrualno krvarenje koje je povezano sa fibroidima materice, ili bol koji je povezan sa fibroidima materice,

estradiolom i/ili progestinom.

(npr., gubitak mineralne gustine kostiju) mogu biti rezultat dugotrajnog

za zamenu hormona. Dakle, u

fibroida materice, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima , pre administracije kombinacije jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i leka za zamenu hormona, 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0116] Administracija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez istovremene administracije leka za zamenu hormona

, ili obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, ili bol koji je povezan sa fibroidima materice, .

.

[0117] Kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu

uzastopne nedelje, najmanje 36 uzastopnih nedelja, najmanje 48 uzastopnih nedelja , najmanje 72 , obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice, bola koji je povezan sa fibroidima materice, .

[0118] predmenopauzi, subjektu se administrira oralni fiksni oblik doze. Oralna doza fiksne kombinacije je 40 mg dnevno

dnevno. , ili u . Kra

uzastopnih dana, 14 uzastopnih dana, 28 uzastopnih dana, 56 uzastopnih dana, 84 uzastopna dana ili 168 uzastopnih dana. P , ,

dnevnu administraciju uzastopnih dnevnih perioda od najmanje 48 nedelja, koji mogu biti uzastopni dnevni periodi od najmanje dva odvojena perioda od 24 nedelje. Dalje,

: uzastopne dnevne periode od 52 , , ,

.

[0119] , oral

da omogu

komplikacija ili komplikacija u budu oj trudno u trudno u. Konkretno, fiksna kombinacija oralnog doznog oblika jednom dnevno, koja je

i u dozu estrogena i terapija GnRH agonistiom. ostiju u , koji se

.

[0120]

40

.

[0121] , subjektu se administrira prva oralna doza ili oblik doze i druga oralna doza ili oblik doze. Prva oralna doza je oko 40 mg dnevno jedinjenja 1 ili odgovaraju

prihvatljive soli, i druga oralna doza je od 0.01 mg do 5 mg dnevno estrogena i/ili progestogena. Prvi i drugi oralni dozni oblici mogu se administrirati jednom ili dva puta dnevno. Na primer, prvi i drugi oralni dozni oblici mogu se administrirati d . U nekim ,

najmanje 48 nedelja koji mogu biti uzastopni dnevni periodi od najmanje dva odvojena perioda od 24 nedelje. Dalje, u ,

uzastopni dnevni periodi od 128 nedelj .

[0122] prvi oralni dozni oblik je tableta ili kapsula, a drugi oralni

.

[0123] U , lek za zamenu hormona, estradiol, se administrira 0.5 mg, 1.0 mg, 1.5 mg ili 2.0 mg, a noretindron acetat se adminisrtrira dnevno 0.1 mg ili 0.5 mg. Estradiol i NETA se mogu administrirati jednom dnevno u istom periodu kao i jedinjenje 1. Kao i kod jedinjenja 1, u

lek za zamenu hormona, estradiol i norehindron acetat, koristi za administriranje tokom , na primer, uzastopnih dnevnih perioda od 48 ,

uzastopne dnevne periode od 52 , uzastopne dnevne periode od 76 , uzastopne dnevne periode od 104 , ili uzastopne dnevne periode od 128 nedelja ili .

[0124] Glavni simptomi fibroida materice su obilno menstrualno krvarenje, anemija, i kompresija (npr., ). Ovi simptomi mogu QOL pacijenata koji imaju fibroide materice.

[0125]

povezano sa fibroidima materice administriranjem jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Posebno,

.

[0126]

rezultat slikovne tabele za procenu gubitka krvi (PBAC) i metod alkalnog hematina. SL. 1 prikazuje ilustrativnu listu PBAC rezultata e stavke (1: blago obojen; 5: umereno obojen; 10: ). Ove stavke predstavljaju nivo umrljanog sanitarnog materijala tokom menstrualnog ciklusa, sa ukupnim rezultatom u opsegu . V rezultati ukazuju na ve i gubitak krvi. Lista PBAC rezultata : da li su imali krvarenje

( tampon).

.

[0127] , promena srednje vrednosti PBAC rezultata u odnosu na 3.0 do 5.0 puta (300% do 500%), posebno 3.5 do 4.5 puta (350% do 450%), i 4.0 do 4.2 puta (400% do 420%), smanjenje PBAC rezultata od 6. do .

[0128] , procentualna promena srednje zapremine mioma u odnosu 3.5 do 6.5 puta (350% do 650%), posebno 4.0 do 5.5 puta (400% do 550%), i 4.5 do 5.1 puta (450% do 510%), smanjenja zapremine mioma na kraju 12. nedelje .

[0129] , procentualna promena srednje zapremine materice u odnosu 4.0 do 7.0 puta (400% do 700%), posebno 4.5 do 6.5 puta (450% do 650%), i 4.8 do 5.5 puta (480% do 550%), smanjenja zapremine materice na kraju 12. .

[0130] se proceniti primenom

instrumenta za samoprocenjivanje. Na primer, (NRS) je instrument SL. 2,

stavki u rasponu od 0 (bez bola) do 10 (najgori mogu e nivoe bola.

[0131] (QOL) instrumenta za samoprocenjivanje. Na primer, (UFS-QOL) je instrumenta za samoprocenjivanje od 37 stavki za procenu razlika

zdravljem.

osam podskala ( ,

samosvest, seksualna funkcija i ukupan ), sa podskalom i ukupnim rezultatom u opsegu od 37( ) do 116 (veoma mnogo/sve vreme). Primer UFS-QOL upitnika je prikazan na SL. 3A-C. rezultati UFS-QOL

.

[0132] , promena srednje vrednosti rezultata UFS-QOL simtoma u 1.0 do 6.0 puta (100% do 600%), posebno 2.0 do 5.0 puta (200% do 500%), i 2.5 do 4.5 puta (250% do 450%), .

[0133] U , promena srednje vrednosti rezultata UFS-QOL (HRQL total) 0.01 do 4.0 puta (1% do 400%), pposebno 0.05 do 2.0 puta (5% do 200%), i 0.10 do 1.0 puta (10% do 100%), smanjenja ukupnog rezultata UFS-QOL HRQL.

[0134] , promena srednje vrednosti hemoglobina u krvi u odnosu na 3.0 do 6.0 puta (300% do 600%), posebno 3.5 do 5.5 puta (350% do 550%), i 3.8 do 5.2 puta (380% do 520%), pove anja koncentracije hemoglobina u krvi.

[0135] ,

3.0 do 7.0 puta (300% do 700%), posebno 3.5 do 6.5 puta (350% do 650%), i 4.2 do 5.4 puta (420% do 540%), pove anja vrednosti hematokrita.

[0136] U nekim ,

6.0 do 16.0 puta (600% do 1600%), posebno 8.0 do 14.0 puta (800% do 1400%), i 9.0 do 13.0 puta (900% do 1300%), pove .

[0137] , promena srednje vrednosti koncentracije feritina u odnosu 2.0 do 6.0 puta (200% do 600%), posebno 2.5 do 5.5 puta (250% do 550%), i 3.0 do 4.5 puta (300% do 450%), a feritina.

[0138] , promena srednjih vrednosti LH koncentracija u odnosu na 3.0 do 9.0 puta (300% do 900%), posebno 4.0 do 8.0 puta (400% do 800%), i 4.7 do 6.7 puta (470% do 670%), smanjenja koncentracija LH.

[0139] , promena srednjih vrednosti FSH koncentracija u odnosu na 1.0 do 5.0 puta (100% do 500%), posebno 1.5 do 4.5 puta (150% do 450%), i 2.1 do 4.1 puta (210% do 410%), smanjenja koncentracija FSH.

[0140] , promena srednje vrednosti koncentracija estradiola u odnosu 0.2 do 3.2 puta (20% do 320%), posebno 0.8 do 2.6 puta (80% do 260%), i 1.0 do 2.4 puta (100% do 240%), smanjenja koncentracija estradiola.

[0141] , promena srednje vrednosti koncentracija progesterona u 0.5 do 4.0 puta (50% do 400%), posebno 0.8 do 3.7 puta (80% do 370%), i 1.2 do 3.2 puta (120% do 320%), smanjenja koncentracija progesterona.

[0142]

. Na primer, u , dovode do promene srednje vrednosti koncentracije LH, srednje vrednosti koncentracije FSH, srednje vrednosti koncentracije estradiola, i srednje vrednosti koncentracije progesteron .

[0143] , , obilnog krvarenja koje je povezano sa fibroidima materice,

fibroidima materice,

, < 80 mL ; ili

, ; ili ima PBAC rezultat manji od 10; ili bilo koja njihova kombinacija. ,

< 80 mL, najmanje 50% , ili PBAC rezultat manji od 10, ili bilo koju njihovu kombinaciju, u okviru najmanje 30 nedelja, u okviru najmanje 24 nedelje, ili u okviru najmanje 12 , zapremina menstrualnog gubitka krvi se meri metodom alkalnog hematina.

[0144] ,

predmenopauzi sa simtomatskim fibroidima materice kao ima maksimalan NRS rezultat od 1 ili manje za bol u fibroidima materice 6 nedelja, 8 nedelja, ili 10 nedelja, ; ili ima pove anje

. U nekim , srednji NRS rezultat tokom 35 dana

30% u okviru 6 nedelja, 8 nedelja, ili 10 .

, bol koji je povezan sa fibroidom materice od nedelja, 8 nedelja, ili 10 .

[0145] ,

ima pove anje hemoglobina za > 1 g/dL ,

. ,

imala nivo hemoglobina od < 12 g/dL . , ovo pove .

[0146] , za bilo koji

a u predmenopauzi ima smanjenje uticaja fibroida materice mereno sa UFS-QOL-om sa UFS-QOL domenom aktivnosti; smanjenje interferencije fibroida

aktivnostima mereno sa UFS-QOL-om; smanjenje neprijatnosti izazvane fibroidima materice mereno sa UFS-QOL-om; smanjenje simptoma koji su povezani sa fibroidom materice mereno sa UFS-QOL koji je povezan sa fibroidima materice, mereno sa UFS-QOL koji se odnosi na zdravlje

vrednost fibroida materice u vezi sa funkcijom na osnovu Globalne procene pacijenta (PGA); smanjenje simptoma fibroida materi vrednost za o u Upitniku o oceni uticaja na menoragiju

vrednost aktivnosti i aktivnosti u slobodno vreme, mereno u Upitniku o oceni uticaja na menoragiju; smanjenje zapremine materice; ili smanjenje zapremine fibroida materice. U nekim bilo koja od ovih metrika, smanjenje ili promena je najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%,

. , smanjenje ili promena

.

IV. Endometrioza

[0147] Endometrioza je benigna bolest koja zavisi od polnih hormona gde se tkivo koje je

simptomi endometrioze su bol tokom menstruacije ili dismenoreja i neplodnost. Pacijenti sa

. Ovi simptomi

(QOL).

[0148]

kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona (npr., kombinacija estradiola i progestina).

e u predmenopauzi kojoj je to potrebno, koji obuhvata

farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona.

jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona. Dalje je

njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona.

postupaka. , kombinovani preparat je za istovremenu ili sekvencijalnu primenu. , kombinovani preparat

1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i lek za zamenu hormona.

, estradiol i progestin.

jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona za proizvodnju

progestin.

[0149] U endometrioze, bolova povezanih sa

ontinencija, zatvor, anksioznost, poreme

seksualna disfunkcija i depresija.

bol, dispareunija, bol u materici, bol pri defekaciji, bol pri mokrenju, ili bilo koja njihova kombinacija. ,

ljinu endometrijuma na transvaginalnom ultrazvuku manju ili jednaku 4 mm; ili biopsiju endometrijuma koja pokazuje atrofiju endometrijuma ili slabe sekretorne karakteristike; ili oskudan uzorak koji je u skladu sa atrofijom.

, smanjuje . Potiskivanje ili spre avanje rasta endometriotskih lezija i endometri

, dispareunija, bol pri defekaciji, ili bol pri mokrenju. Dakle,

predmenopauzi kojoj je to potrebno, koji obuhvata administ

predmenopauzi kombinacije jedinjenja 1, ili njene farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona.

[0150] , , bola koji je povezan sa endometriozom ( ), obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa endometriozom, ili

simptomatskom endometriozom dovode do kontracepcije i/ili amenoreje .

[0151] Administracija kombinacije kako je ovde ob u postupku ,

e do suprimiranja proizvodnje

[0152] o , bola koji je

predmenopauzi sa simptomatskom endometriozom mogu da dovedu do toga da koncentracija i .

[0153] Administra ,

bol pri

predmenopauzi sa simptomatskom endometriozom suprimiranja proizvodnje

.

mokrenju), obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa endometriozo predmenopauzi sa simptomatskom endometriozom mogu da dovedu do toga da koncentracija .

[0155] , kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona se administrira oralno najmanje 24 uzastopne nedelje.

40 mg jedinjenja 1,

prihvatljive soli. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i lek za zamenu hormona mogu da se administriraju kao kombinovana fiksna doza,

koje se administriraju zajedno.

[0156] navedeno, administracija jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli bez istovremene administracije

simptoma koji su povezani sa endometriozom, ili bola koji je povezan sa endometriozom, ili

estrogena mogu biti potisnuti bez suplementacije estradiolom i/ili progestinom.

je gore navedeno, a (npr., gubitak mineralne gustine kostiju) . Dakle, u endometrioze materice, bola koji je povezan sa endometriozom, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa , pre administracije jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i leka za zamenu hormona, predmenopauzi se oralno administrira jednom dnevno jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0157] Administracija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez istovremene administracije leka za zamenu hormona tokom perioda pre istovremene administracije

koje je povezano sa endometriozom, ili bola koji je povezan sa endometriozom, agresivnije na

.

.

[0158] Kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona

uzastopne nedelje, najmanje 36 uzastopnih nedelja, najmanje 48 uzastopnih nedelja, najmanje 72 e, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa endometriozom, bola koji je povezan sa

gore opisano.

[0159] ,

subjekata kojima se daju agonisti ili antagonisti GnRH. , dugotrajno , bilo kao fiksna odvojenih doznih oblika koji se istovremeno administriraju. Ova prinudna

,

zahvaljuju

bezbedan za ve inu .

[0160] , administriranjem jednom dnevno jedinjenja 1, ili njegove

niskom vrednosti estrogena.

mineralne gustine kostiju kod ve ,

30-50 pg/mL, ina simptomatskih koristi koji su povezani sa suprimiranjem estrogena, a dejstva i gubitak mineralne gustine kostiju, minimizirani.

20 pg/mL do 50 pg/mL m simptomatske koristi u vezi sa suprimiranjem estrogena, i gubitak mineralne gustine 1 i leka za zamenu hormona, , m . Jedinjenje 1 i lek za zamenu hormona mogu se administrirati

odvojenih doza koje se administriraju zajedno.

[0161] U skladu sa ovim otkri

ili postizanje amenoreje kod subjekta koji ima obilno menstrualno krvarenje usled endometrioze.

: administriranje subjektu, u prvoj oralnoj dozi ili obliku doze, oko 40 mg dnevno jedinjenja 1; i istovremeno administriranje subjektu, u drugoj oralnoj dozi ili obliku doze, od 0.01 mg do 5 mg dnevno najmanje jednog od estrogena i progestina.

, 1.

[0162]

ili postizanje amenoreje kod subjekta koji ima obilno menstrualno krvarenje usled endometrioze.

administriranje subjektu, oko 40 mg dnevno jedinjenja 1, i od 0.01 mg do 5 mg dnevno najmanje jednog od estrogena i progestina. , administrira 1.

[0163] em je

gubitka krvi ili postizanje amenoreje kod subjekta koji ima obilno menstrualno krvarenje usled endometrioze.

0.01 mg do 5 mg NETA kao jedinog leka za zamenu hormona. ,

.

[0164]

. Oralna

i, na

.

[0165]

(npr., bol u donjem delu ) i dispareunija izvan perioda menstruacije,

.

antagonist. E2 u krvi. Kod ato

simptome bola.

[0166] Nekoliko prednosti mogu koji je povezan sa endometriozom administriranjem jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

. Bol u .

[0167]

rezultat vizuelno analogne skale (VAS), modifikovani Biberoglu & Behrman (M-B&B) rezultat, i Biberoglu & Behrman (B&B) rezultat. Metode procene (NRS) i skalu simptoma endometrioze (SEMS).

[0168] (QOL) koja je povezana sa (EHP-30). Primer EHP-30 upitnika je dat na SL. 151A-E, koji se sastoji od 30 pitanja svako sa 5 odgovora.

[0169]

generisanju M-B&B rezultata , na primer: upitnik za bol kod endometrioze (videti SL. 144); M-B&B skalu ocenjivanja (videti SL. 145); SEMS

(videti SL. 146A-C (videti SL. 147A-M);

(videti SL. 148A-C); (videti SL. 149A-C); i (videti SL. 150A-B).

[0170] Primer VAS rezultata 100 mm skale. Za intenzitet bola, skala zasnovana na "bez bola" (ocena 0) i " bol " (ocena od 100).

[0171] (ako ima menstruaciju); da li je subjekat imao seksualni odnos; VAS procena dispareunije (ako je subjekat imao seksualni odnos); .

enjem dnevnika pacijenata koji distribuira sponzor.

prevremenog prekida.

im simptomima bola pre upotrebe analgetika.

[0172] postupaka koji su ovde , promena u odnosu na 1.5 do 4.5 puta (150 do 450%), posebno 2.0 do 4.0 puta (200 do 400%), 2.25 do 3.75 puta (225 do 375%), pove anja u proporciji dana bez bolova u karlici.

1.5 do 4.5 puta (150 do 450%), posebno 2.0 do 4.0 puta (200 do 400%), 2.25 do 3.75 puta (225 do 375%), smanjenja bola u karlici.

[0174] promena u odnosu na M-B&B 1.25 do 4.0 puta (125 do 400%), posebno 1.5 do 3.5 puta (150 do 350%), 1.75 do 3.25 puta (175 do 325%), smanjenja bola u karlici.

[0175] promena u odnosu na M-B&B 1.25 do 4.5 puta (125 do 450%), posebno 1.5 do 4.0 puta (150 do 400%), 1.75 do 3.75 puta (175 do 375%), pove anja u proporciji dana bez bolova u karlici.

[0176] promena u odnosu na VAS 1.25 do 5.0 puta (125 do 500%), posebno 1.5 do 4.5 puta (150 do 450%), 1.6 do 4.0 puta (160 do 400%), smanjenja dismenoreje.

[0177] promena u odnosu na VAS 2.0 do 10.0 puta (200 do 1000%), posebno 4.0 do 8.0 puta (400 do 800%), 4.5 do 7.5 puta (450 do 750%), pove anja u proporciji dana bez dismenoreje.

[0178] promena u odnosu na M-B&B 3.0 do 11.0 puta (300 do 1100%), posebno 4.0 do 9.0 puta (400 do 900%), 5.0 do 8.0 puta (500 do 800%), smanjenja dismenoreje.

[0179] promena u odnosu na M-B&B 2.0 do 9.0 puta (200 do 900%), posebno 3.5 do 7.5 puta (350 do 750%), 4.0 do 7.0 puta (400 do 700%), %), pove anja u proporciji dana bez dismenoreje.

[0180] promena u odnosu na M-B&B 25 do 100 puta (2500 do 10000%), posebno 50 do 75 puta (5000 do 7500%), 55 do 70 puta (5500 do 7000%), pove anja kod subjekata bez dismenoreje.

[0181] postupaka koji su ovde promena u odnosu na M-B&B 1.05 do 2.5 puta (105 do 250%), posebno 1.1 do 1.5 puta (110 do 150%), i 1.2 do 1.4 puta (120 do 140%), pove anja subjekata bez dispareunije.

[0182] U nekim promena u odnosu na M-B&B 2.0 do 10 puta (200 do 1000%), posebno 3.0 do 9.0 puta (300 do 900%), 3.5 do 8.5 puta (350 do 850%), pove anja proporcije dana bez duboke dispareunije.

[0183] promena u odnosu na M-B&B 10 do 50 puta (1000 do 5000%), posebno 20 do 40 puta (2000 do 4000%), 25 do 35 puta (2500 do 3500%), smanjenja duboke dispareunije.

[0184] promena u odnosu na VAS 1.1 do 5.0 puta (110 do 500%), posebno 1.5 do 4.0 puta (150 do 400%), 1.75 do 3.75 puta (175 do 375%), smanjenje bola u karlici, dismenoreje i dispareunije.

[0185] promena u odnosu na EHP-30 1.5 do 7.5 puta (150 do 750%), posebno 2.5 do 6.5 puta (250 do 650%), 3.0 do 6.0 puta (300 do 600%), pove

(QOL).

[0186] Trebalo bi razumeti da

. Na primer, u ,

VAS rezultatu za bol u karlici, i M-B&B rezultatu za duboku dispareuniju .

[0187] , za bilo koji od ovde opisanih

endometrioze, bola koji je povezan sa endometriozom, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa endometriozom, ili ,

vrednost NRS rezultata za dismenoreju; smanjenje bola koje je mereno promenom u odnosu na NMPP NRS rezultata; smanjenje dispareunije koje je mereno promenom NRS enja dispareunije koje sB&B skali; smanjenje enja funkcije koje je za funkciju na PGA;

domena EHP-30 bez bola (kontrola i nemo

enja kod dismenoreje koje je mereno promenom u odnosu na sB&B skali; smanjenje fun enja NMPP koje je mereno sB&B skali; ili smanjenje bola koje je mereno EHP-30 rezultatu u domenu bola.

, osnovna vrednost za bilo koju od ovih metrika je procena u roku od 6 nedelja, 8 nedelja . , za bilo koji od

simptomatskom endometriozom, PGIC za dismenoreju; je bolji ili mnogo bolji na PGIC za NMPP; je bolji ili mnogo bolji na PGIC za dispareuniju, . U bilo koje od ovih metrika, smanjenje ili promena je najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, . ,

.

[0188] , subjekti mogu da dobiju pra enje mineralne gustine kostiju kako bi se osigurala njihova bezbednost.

doznom obliku sa fiksnom kombinacijom predmetnog otkri a, gubitak mineralne gustine kostiju

doze. , 1, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, .

V. Adenomioza

[0189] Adenomioza

(endometrijum) probija ni zid materice (miometrijum). Adenomioza

jednom mestu. Primenom magnetne rezonance (MRI) ili transvaginalnog ultrazvuka, lekari mogu

stanja nisu ista. Dok su fibroidi benigni tumori koji rastu u ili na zidu materice, adenomioza je manje definisana masa elija unutar zida materice.

[0190]

jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona (npr., kombinacija estradiola i progestina). postupak obilnog menstrualnog krvarenja koje je e u predmenopauzi kojoj je to potrebno, koji obuhvata oralno administiranje jednom dnevno dmenopauzi kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona.

farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu horm

preparati za primenu u bilo kom od ovih postupaka. , kombinovani preparat

jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i lek za zamenu hormona. , , i progestin.

primena jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za postupaka. U nekim .

[0191] menstrualnog

imptoma se mogu izabrati

inflamacija, bol, umor, urinarana

anksioznost, poreme vnosti svakodnevn a seksualna disfunkcija i depresija.

kombinacija. Dakle, ovde je

e u predmenopauzi kojoj je to potrebno, koji obuhvata oralno administriranje jednom dnevno dmenopauzi kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona.

[0192] , adenomioze, obilnog

premenopauzi sa simptomatskom adenomiozom dovode do jedne od ili obe, kontracepcije i .

[0193] Administra adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa adenomiozom, bola koji je povezan sa

suprimiranja

[0194] ,

predmen

[0195]

obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano sa adenomiozom, bola koji je povezan sa o suprimiranja .

[0196]

simptomatskom adenomiozom mogu dovesti do toga da koncentracija progester

.

[0197] , kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i lek za zamenu hormona se oralno administriraju najmanje 24 uzastopne nedelje.

[0198] Administracija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez istovremene administracije leka za zamenu hormona

adenomiozom, ili obilno menstrualno krvarenje povezano sa adenomiozom, ili bol povezan sa adenomiozom, jer nivoi progesterona i estrogena mogu biti potisnuto bez suplementacije (npr.,

. Dakle, u ovde adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja koje je povezano

pre administracije kombinacije jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i leka za dmenopauzi oralno se administrira jednom dnevno jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0199] Administracija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez istovremene administracije leka za zamenu hormona tokom perioda pre istovremene administracije

povezanog sa adenomioza, ili bola koji je povezan sa adenomiozom, agresivnije

.

[0200] Kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu najmanje 24 uzastopne nedelje, najmanje 36 uzastopnih nedelja, najmanje 48 uzastopnih nedelja, najmanje 72 uzastopne nedelje, ili najmanje 96 uzastopnih nedelja,

u predmenopauzi sa simptomatskom adenomiozom, ili jed

.

VI. Ostalo

[0201] dmenopauzi kojoj je to potrebno, kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu administrirati, na primer, ili kao fiksna doza ili u dva administriraju zajedno.

[0202]

rihvatljivu so, i nja koje je povezano sa malignom etiologijom, na primer karcinomom endometrijuma.

gubitak menstrualne krvi manji od 80 mL.

[0203] , obilno

smanjiti broj fibroida m

.

[0204]

jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i lek za zamenu hormona (kombinacija estradiola i

pri defekaciji, bol pri mokrenju ili dispareunija, ili bilo koja njihova kombinacija. U nekim , bol je povezan sa adenomiozom.

[0205] ,

u predmenopauzi najmanje 16 nedelja, najmanje 20 nedelja, najmanje 24 nedelje, u 36 nedelja, .

, se prekida najmanje 4 nedelje, najmanje 8 nedelja, najmanje 12 nedelja, najmanje 16 nedelja,

. U nekim

, .

, nost da . U nekim teh , postupci koji su ovde ti trudna, ili roditi.

[0206]

neredovne

inkontinencija, zatvor, anksioznost, poreme

osle gore opisanih postupaka, kao

. U nekim varijacijama, bol je dispareunija. U drugim varijacijama, bol je . U daljim varijacijama, bol je bol pri defekaciji ili bol pri mokrenju.

[0207]

kontracepciju;

primer, transvaginalnim ultrazvukom, ultrazvukom abdomena, magnetnom rezonancom, kompjuterizovanom tomografijom, ili laparoskopijom. ,

predmenopauzi sa simptomatskim fibroidima materice ili simptomatskom endometriozom,

.

[0208] , na primer za obilnog menstrualnog krvarenja, ili bola, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administriraju u dozi koja suprimira primiranja estrogena tokom 24- a. , doza suprimira proizvodnju estradiola u krvnom serumu na nivo manji od 20 pg/mL ili manji od 10 pg/mL.

, istovremena administracija leka za zamenu hormona (npr., kombinacije estradiola i progestina) sa jedinjenjem 1, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli,

a vagine, umor, malaksalost, ili glavobolja. , vazomotornih simptoma su izabrani od napada vru ine i no nog znojenja.

[0209] Administriranje kombinacije u postupcima koji su ovde razmatrani, obilnog menstrualnog krvarenja, ili bola,

supresije proizvodnje estrogena u . Na primer, u

nakon najmanje 4 uzastopnih nedelja, najmanje 8 uzastopnih nedelja, najmanje 12 uzastopnih nedelja, ili najmanje 16 uzastopnih nedelja administriranja kombinacije, proizvodnja je potisnuta. nakon najmanje 4 uzastopne nedelje administriranja kombinacije, proizvodnja

u menopauzi je potisnuta. Supresija proizvodnje estrogena u jajnicima se pokazati nivoima od < 20 pg/mL, kod subjekta kome se administrira jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so bez koadministriranja leka za zamenu hormons. Supresija proizvodnje estrogena u jajnicima kod subjekta kome se koadministrira jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i lek za estradiol ili ekvivalent estradiola

u krvi 20 i 50 na primer

administrira leka za zamenu hormona ( , na primer, do 5 mg estradiola ili ekvivalenta estradiola), supresija proizvodnje estrogena u jajnicima koadministriranih sa jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli i lekom za zamenu hormona

55 pg/mL i 150 pg/mL. Supresija proizvodnje estrogena u jajnicima ultrazvukom koji pokazuje da nema rastu ih folikula u jajniku i/ili prisustvom amenoreje.

[0210] Postupci koji su ovde razmatrani, menstrualnog krvarenja, ili bola, mogu menopauze bude unutar administriranje kompozicije dovodi do toga da koncentracija estradiola oko 20 pg/mL i oko 50 pg/mL, dnevnih doza kombinacije. , koncentracija estradiola u 20 pg/mL i oko 50 pg/mL

kombinacije nakon najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopnih nedelja, ili najmanje 12 uzastopnig nedelja od administriranja kompozicije. , koncentracija 20 pg/mL i oko 50 pg/mL dnevnih doza kombinacije nakon najmanje 4 uzastopne nedelje od administriranja kombinacije. Kombinacija jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i lek za zamenu doza kombinacije sa fiksnom dozom

odvojenih koje se zajedno administriraju.

[0211] Administriranje kombinacije kako a u postupcima koji su razmatrani iznad, obilnog menstrualnog krvarenja, supresije

uzastopnih nedelja ili najmanje 16 uzastopnih nedelja administriranja kombinacije, proizvodnja

premenopauzi je potisnuta. Supresija proizvodnje

primer, nivoima progesterona u krvi koji su u postmenopauzalnom opsegu, npr., nivoi administriran progesteron. Supresija proizvodnje

jajnika, i/ili prisustvom amenoreje.

[0212] Postupci koji su razmatrani iznad obilnog menstrualnog krvarenja, ili

administriranje kombinacije dovodi do

doza kombinacije nakon najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopnih nedelja, ili najmanje 12 uzastopnih nedelja administriranja

uzastopne nedelje administriranje kombinacije.

[0213] bilo koje od gore navedenih postupaka, administriranje kombinacije rezultuje

jedinjenja 1 ili odgovaraju

0.5 mg do 2 mg estradiola, 0.5 mg, oko 0.75 mg, oko 1 mg, oko 1.25 mg, oko 1.5 mg, oko 1.75 mg, ili oko 2 mg estradiola; i 0.01 mg do 5 mg, 1 mg, oko 2 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, ili oko 5 mg, progestina kombinacija se administrira jednom dnevno tokom najmanje 24 uzastopne nedelje.

[0215] Progestin , na primer, noretindron, noretindron acetat, norgestimat, norgestrel, levonorgestrel, drospirenon, medroksiprogesteron, progesteron, ciproteron, dezogestrel, etonogestrel, nomegestrol acetat, medroksiprogestron acetat, promegeston, ili dienogest. Ekvivalent estradiola , na primer, konjugovani konjski

estrogeni, esterifikovani estrogeni (npr. cipionat, estradiol valerat, estradiol acetat, estradiol benzoat), estropipat, etinilestradiol, meterestriol, estradiol, estradiol, estradiol, estradiol, estradiol metilstradiol, tibolon, .

[0216] 0.01 mg do 5 mg progestina. Na primer, u

lek za zamenu hormona oko 0.01 mg, oko 0.05 mg, oko 0.1 mg, oko 0.5 mg, oko 0.75 mg, oko 1 mg, oko 1.25 mg, oko 1.5 mg, oko 2 mg, oko 2.25 mg, oko 2.5 mg, oko 2.75 mg, oko 3.0 mg, oko 3.25 mg, oko 3.5 mg, oko 3.75 mg, oko 4.0 mg, oko 4.25 mg, oko 4.5 mg, oko 4.75 mg, ili oko 5 mg progestina lek za zamenu hormona 0.1 mg do 0.5 mg progestina, na primer oko 0.1 mg, oko 0.2 mg, oko 0.3 mg, oko 0.4 mg, ili oko 0.5 mg progestina je so noretindrona, na primer noretindron acetat. , lek za zamenu hormona oko 0.5 mg noretindron acetata. , kombinacija 0.625 mg do 5 mg nomegestrol acetata, ili 0.05 mg do 0.5 mg levonorgestrela, ili 0.5 do 5 mg dienogesta.

[0217] Lek za zamenu hormona od 0.5 do 2 mg estradiola. Na primer, u

lek za zamenu hormona od 0.5 mg do 1 mg, od 0.5 mg do 1.5 mg, from 1 mg do 1.5 mg, od 1 mg do 2 mg, od 1.5 mg do 2 mg, oko 0.5 mg, oko 0.75 mg, oko 1 mg, oko 1.25 mg, oko 1.5 mg, ili oko 2 mg estradiola.

[0218] Lek za zamenu hormona 0.5 mg do 2 mg estradiola i 0.01 mg do 5 mg progestina. U , progestin je noretindron 0.1 mg do 0.5 mg. , progestin je noretindron acetat (NETA).

, kombinacija oko 0.5 mg NETA.

[0219] , kombinacija oko 0.5 mg NETA, oko 1 mg estradiol, i oko 40 mg jedinjenja 1, .

[0220] Kombinacija jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i lek za zamenu hormona mogu se administrirati kao doza kombinacije sa fiksnom dozom, ili mogu biti

[0221] u premenopauzi za koje oko 0.5 mg do oko 2 mg, oko 0.5 do oko 1.5 mg, oko 0.5 do oko 1 mg, ili oko 1 mg do oko 2 mg, estradiola n , gubitak a vagine, umor, malaksalost,

administriranja GnRH antagonista

[0222]

vulvovaginalna atrofija, suvo a vagine, umor, malaksalost, ili glavobolja) kada je njihov nivo 20 pg/mL i 50 pg/mL, i njihov , obilno menstrualno krvarenje, anemija, bol, na primera, ako je njihov nivo estradiola u serumu bio ve administriranje ve e doze leka za zamenu hormona, i nivo estradiola u serumu oko 55 pg/mL do oko 150 pg/mL, 55 pg/mL, oko 60 pg/mL, oko 65 pg/mL, oko 70 pg/mL, oko 75 pg/mL, oko 80 pg/mL, oko 85 pg/mL, oko 90 pg/mL, oko 95 pg/mL, oko 100 pg/mL, oko 105 pg/mL, oko 110 pg/mL, oko 115 pg/mL, oko 120 pg/mL, oko 125 pg/mL, oko 130 pg/mL, oko 135 pg/mL, oko 140 pg/mL, oko 145 pg/mL, ili oko 150 pg/mL. Administriranje leka za zamenu hormona i nivo estradiola u serumu e efekte administriranja antagonista GnRH, a ipak simptoma i/ili stanja. Tako, u

kombinacija dnevno oralno oko 1.5 mg, oko 1.75 mg, ili oko 2.0 mg estradiola.

[0223] Administriranje jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli bez istovremenog administriranja leka za zamenu hormona

su iznad razmatrana, na primer obilno menstrualno krvarenje, anemija, ili bol, jer se nivoi progesterona i estrogena mogu suzbiti bez dodavanja estradiola i/ili progestina. , kako je razmatrano iznad, (npr., gubitak mineralne gustine kostiju) primene leka za zamenu postupaka koji su ovde dati

razmatranih ovde usled anemije; ili za kontracepciju; pre administriranja kombinacije jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski administrira jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jednom dnevno.

administrira oko 40 mg jedinjenja 1, ili odgovaraju

soli, jednom dnevno pre administriranja bilo koje od ovde opisanih kombinacija. U drugim , se oralno administrira 65 mg do 140 mg jedinjenja 1, ili 65 mg do 120 mg jedinjenja 1, ili

soli, na primer oko 65 mg, oko 70 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 85 mg, oko 90 mg, oko 95 mg, oko 100 mg, oko 105 mg, oko 110 mg, oko 115 mg, oko 120 mg, oko 125 mg, oko 130 mg, oko 135 mg, ili oko 140 mg, jedinjenja 1, ili

soli, jednom dnevno pre administriranja bilo kojih kombinacija ovde opisanih.

[0224] se oralno administrira jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, jednom dnevno tokom najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopnih nedelja, najmanje 12 uzastopnih nedelja, najmanje 16 uzastopnih nedelja, najmanje 20 uzastopnih nedelja, ili do 24 uzastopne nedelje, bilo koje , subjektu se oralno administrira oko 10 mg do oko 60 mg, oko 20 mg do oko 50 mg, oko 30 mg do oko 50 mg, ili oko 40 mg jedinjenja 1, ili , jednom dnevno tokom najmanje 4 uzastopne nedelje ili do 24 uzastopnih nedelja, pre administriranja kombinacije jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i leka za zamenu hormona. Administriranje jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bez istovremenog administriranja leka za zamenu hormona tokom perioda pre istovremenog administriranja kombinacije

, na primer, ,

[0225] Kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona oralno administrirati jednom dnevno tokom najmanje 24 uzastopne nedelje, najmanje 36 uzastopnih nedelja, najmanje 48 uzastopnih nedelja, najmanje 72 uzastopnih nedelja, ili najmanje 96 uzastopnih nedelja,

menstrualnog krvarenja, anemije, ili bola; ili kao kontracepcija; , kako je opisano iznad. administriranje kombinacije je obustavljeno zbog a i/ili trudno e. Administriranje

, premenopauzi to m od gore navedenih postupaka je unutar ili - 3%, ili ili - 2% mineralne gustine kostiju pre pre

[0226] postupcima

ove objave. postupci e objave mogu biti korisne u protokolima o promeni postupci e objave

plodnosti tokom hemoterapije.

VII.

[0227] i postupci

mineralne gustine kosti no znojenje ili valunzi), vulvovaginalna atrofija, suvo a vagine, umor, malaksalost, i glavobolja. Pored toga, ovde su postupci

kod subjekta kome je administriran

farmaceutski prihvatljiva so. Takvi postupci obuhvataju oralno administriranje jednom dnevno kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona to potrebno. U

pronalaska, subjektu je dijagnostikovan fibroid materice, endometrioza, adenomioza, obilno menstrualno krvarenje, ili bol povezan sa fibroidima materice, endometriozom, ili adenomiozom. Kombinacija , na primer, bilo kao fiksna doza ili u dva ili preparati za primenu u bilo kojem od ovih ostupaka. U nekim , kombinovani

jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i lek za zamenu hormona. U

primena jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona za joj od ovih postupaka

.

[0228] U bilo kojem od prethodnih postupaka

administrirati kao doza kombinacije sa fiksnom dozom zajedno administriraju.

[0229] U nekim varijacijama, glavobolja je migrena povezana sa menstrualnim ciklusom.

aj glavobolje koji karakterisan ponavljaju

glave, pulsiraju e prirode, i traju od dva do 72 sata. Povezani simptomi

povra anje,

biti pra aja koji signalizira da e se glavobolja uskoro pojaviti. Ponekad, se pojaviti aura sa malo glavobolje ili bez nje.

[0230] ,

urinarna aj sna,

, seksualna disfunkciju i depresija

no znojenje ili valunzi), vulvovaginalna atrofija, suvo a vagine,

daljim varijacijama, bol je bol pri defekaciji ili bol pri mokrenju.

[0231] u premenopauzi sa fibroidima materice, postupci

no znojenje ili valunzi), vulvovaginalna atrofija, suvo a vagine,

gu dovesti do smanjenja broja fibroida materice,

koje kombinacije istih

ultrazvukom, ultrazvukom abdomena, magnetnom rezonancom, kompjuterizovanom tomografijom, ili laparoskopijom. U nekim

postupcima razmatranim jednog antagonista

no znojenje ili valunzi), vulvovaginalna atrofija, suvo a vagine, umor,

[0232]

razmatrani

primer, u nekim , posle najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopnih nedelja, najmanje 12 uzastopnih nedelja, ili najmanje 16 uzastopnih nedelja administriranja

, posle najmanje 4 uzastopne nedelje administriranja kombinacije, proizvodnja estrogena u jajnicima kod je potisnuta. Supresija proizvodnje estrogena u jajnicima

estradiola od < 20 pg/mL, kod subjekta kome se administrira jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so bez istovremenog administriranja lek za zamenu hormona. Supresija proizvodnje estrogena u jajnicima kod subjekta kome se istovremeno administrira jedinjenje 1 ili njegova kazati nivoi

se administrira ve

ima se istovremeno administriralo

presija proizvodnje estrogena u koji pokazuje da nema rastu ih folikula jajnika, i/ili prisustvom amenoreje.

[0233] Gore razmatrani postupci

pre administriranje u premenopauzi bude

u premenopauzi pg/mL i oko 8 uzastopnih nedelja, ili najmanje 12 uzastopnih nedelja administriranja kombinacije. U jednom

od administriranje kombinacije.

[0234] Administriranje kombinacije razmatrano u postupcima koji su gore razmatrani

Na primer, u nekim , posle najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopnih nedelja, najmanje 12 uzastopnih nedelja, ili najmanje 16 uzastopnih nedelja administriranja premenopauzi je potisnuta. U nekim , posle najmanje 4 uzastopne nedelje adminsitriranja potisnuta. Supresija

koji su u postmenopauzalnom opsegu, npr., nivoi progesterona < 2 ng/mL,

administriran progesteron. Supresije proizvodnje progesterona u jajnicima

ultrazvukom koji ne pokazuje rast folikula jajnika, i/ili prisustvom amenoreje.

[0235] Postupci razmatrani iznad mogu dovesti do toga da koncentracija progesterona u serumu

administriranje koncentracija progesterona u serumu kod manje od oko 5 ng/mL, manje od oko 4 ng/mL, manje od oko 3 ng/mL, manje od oko 2 ng/mL, ili manje od oko 1 ng/mL dnevnih doza kombinacije.

, je manja od oko 5 ng/mL dnevnih doza kombinacije nakon najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopnih nedelja, ili najmanje 12 uzastopnih nedelja administriranja kombinacije. U jednom , je manja od oko 5 ng/mL dnevnih doza kombinacije nakon najmanje 4 uzastopne nedelje administriranja kombinacije.

[0236] bilo kojih od gore navedenih postupaka, administriranje kombinacije

premenopauzi, supresije proizvodnje progesterona , ili u koji je manji od oko 5 ng/mL

[0237] Bilo koja od ovde

opisanih gore.

[0238] Lek za zamenu hormona 0.01 mg do 5 mg progestina. Na primer, u

lek za zamenu hormona oko 0.01 mg, oko 0.05 mg, oko 0.1 mg, oko 0.5 mg, oko 0.75 mg, oko 1 mg, oko 1.25 mg, oko 1.5 mg, oko 2 mg, oko 2.25 mg, oko 2.5 mg, oko 2.75 mg, oko 3.0 mg, oko 3.25 mg, oko 3.5 mg, oko 3.75 mg, oko 4.0 mg, oko 4.25 mg, oko 4.5 mg, oko 4.75 mg, ili oko 5 mg progestina lek za zamenu hormona 0.1 mg do 0.5 mg progestina, na primer oko 0.1 mg, oko 0.2 mg, oko 0.3 mg, oko 0.4 mg, ili oko 0.5 mg progestina je so noretindrona, na primer noretindron acetat. , lek za zamenu hormona oko 0.5 mg noretindron acetata. , kombinacija 0.625 mg do 5 mg nomegestrol acetata, ili 0.05 mg do 0.5 mg levonorgestrela, ili 0.5 do 5 mg dienogesta.

[0239] Kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona oralno administrirana jednom dnevno tokom najmanje 24 uzastopne nedelje, najmanje 36 uzastopnih nedelja, najmanje 48 uzastopnih nedelja, najmanje 72 uzastopnih nedelja, ili najmanje 96 uzastopnih nedelja, i/ili stanja opisanih iznad, povezanih sa administriranjem antagonista GnRH

no znojenje ili valunzi), vulvovaginalna atrofija, suvo a normalnog opsega glukoze.

[0240] nakon administriranja doze od 40 mg dnevno tokom 28 uzastopnih dana jedinjenja 1, i 0.01 mg do 5 mg dnevno najmanje jednog od estrogena i progestogena, gubitak mineralne gustine kostiju je umanjen

jedinjenja 1 je adminisstrirana.

[0241]

administriranje antagonista GnRH. administriranjem antagonista GnRH vazomotorne simptome, valunge, suvo u vagine, i smanjen libido.

[0242] jedinjenje 1, se administrira zajedno sa lekom da se suprotstavi bilo kakvom smanjenju libida izazvanog antagonistom GnRH, mogu e kao odvojeni za oralni dozni oblik. Takvi lekovi za pove

-HT1a jedinjenju 1, flibanserin se oralno administrira jednom -HT1a administriraju zajedno sa lekom za zamenu hormona i jedinjenjem 1, mogu

oralni dozni oblik

zajedno administrira sa lekom,

[0243] jedinjenje 1, se administrira zajedno sa najmanje jednim jedinjenjem da se smanji e kao odvojeni oralni dozni i dozni oblik

najmanje jedno jedinjenje za smanjenje valunga je odabrano iz grupe koja se sastoji od gabapentina, pregabalina, venlafaksina, fluoksetina, paroksetina, aspirina

, i antagonista

jedno jedinjenje za smanjenje valunga se administrira zajedno sa jedinjenjem 1, i lekom za zamenu hormona, mogu i dozni oblik administrira zajedno sa jedinjenjem.

[0244]

ove objave ove objave mogu biti korisni u protokolima o promeni e obajve

plodnosti tokom hemoterapije.

[0245] antagonista GnRH mogu valunge, suvo u vagine, i smanjen libido.

VIII. Farmaceutske kompozicije

[0246] Neki od ovde datih postupaka obuhvataju administriranje

kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona. Ovi postupci fibroida materice, endometrioze, adenomioze; obilnog menstrualnog krvarenja; bola povezanog sa fibroidima materice, endometriozom ili e u premenopauzi sa simptomatskim fibroidima materice ili endometriozom. Postupci nog znojenja, od profila lipida ili opsega od vulvovaginalne atrofije ili suvo e

postupak kontracepcije kod e u premenopauzi koja se , ili obilnog menstrualnog krvarenja. Postupci

, .

[0247] Kombinacija

Odvojeni dozni ,

tableta. Na primer, u nekim

hormona (npr., estradiol i NETA); ili drugu i tre

(npr.,

[0248] adminsitriranje u isto vreme, ili u bliskoj vremenskoj zoni, na primer administriranje odvojenih doznih oblika u roku od 30 minuta ili manje jedan od drugog, u roku od 20 minuta ili manje jedan od drugog, u roku od 15 minuta ili manje jedan od drugog, u roku od 10 minuta ili manje jedan od drugog, ili u roku od 5 minuta ili manje jedan od drugog.

[0249] U skladu sa ovom objavom,

fibroida materice kod subjekta, smanjenje menstrualnog gubitka krvi povezanog sa fibroidima materice ili postizanje amenoreje kod subjekta, suzbijanje polnih hormona kod subjekta, ili smanjenje gubitka mineralne gustine kostiju kod subjekta uzrokovanog administriranje antagonista GnRH, smanjenje vazomotornih simptoma ili valunga kod subjekta, i smanjenje simptoma smanjenog libida kod subjekta. Svi takvi postupci mogu, u nekim , biti dugotrajni periodi uzastopnih dana periodi uzastopnih dana od 76 nedelja periodi uzastopnih dana periodi uzastopnih dana .

[0250] Lek za zamenu hormona se ponekad odnosi na add-back ili add-back terapiju za zamenu hormona. Istovremeno administriranje leka za zamenu hormona i

zi. Lek za zamenu hormona se administrira zajedno sa jedinjenjem 1, mogu e kao poseban oralni dozni oblik, ili u fiksne kombinacije za oralni dozi oblik.

[0251] , terapija fiksnom kombinacijom za oralnu dozu doznim oblicima koji se administriraju zajedno og administriranja i jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka(ova) m odnosima. Posebno, terapija fiksnom kombinacijom za oralni dozni oblik

fiksna kombinacija za oralnni dozni oblik

-

poznatih , kao valunzi. Dodatno, fiksnakombinacijom za oralni dozni oblik

mogu administrirati

, e plodnosti.

g tretmana.

[0252] za terapiju (npr., fibroida materice, endometrioze, adenomioze, obilnog menstrualnog krvarenja,

svakom administriranju kombinuju jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i lek za jedinjenja 1, tako i njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona, bez nenamernog uzimanja bilo samog nom odnosu. Dakle, da bi se obezbedilo takvo

formulacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona mogu biti veoma korisni. Stoga, jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i lek za zamenu hormona Alternativno, jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i lek za zamenu hormona mogu se administrirati kao kombinacija odvojenih doznih oblika, na primer u roku od 15 minuta jedan od drugog. Odvojeni 2 zasebne tablet

tableta jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a druga tableta lek za zamenu hormona.

[0253] U skladu sa ovom objavom, : postupak endometrioze kod subjekta; postupak smanjenja bola povezanog sa endometriozom kod subjekta bol u karlici, dismenoreju i dispareuniju; postupak smanjenja menstrualnog krvarenja povezanog sa endometriozom ili postizanje amenoreje kod subjekta; postupak supresije polnog hormona kod subjekta; postupak smanjenja gubitka mineralne gustine kostiju kod subjekta izazvanog administriranjem antagonista GnRH subjektu; postupci za smanjenje vazomotornih simptoma ili valunga kod subjekta; ipostupak smanjenja simptoma smanjenog libida kod subjekta. Postupci obuhvataju administriranje subjektu, oko 40 mg dnevno jedinjenja farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1.

i hormon (FSH) mogu biti potisnuti kod subjekta pored estradiola. Dalje, postovulatorni porast progesterona . postupka za supresiju polnog hormona kod subjekta, Dalje, luteiniziraju i hormon (FSH) mogu biti potisnuti kod subjekta pored estradiola. Dalje, postovulatorni porast progesterona .

[0254] Prema tome, fiksna kombinacija za oralni dozni oblik ili proizvod,

oblicima koji se administriraju zajedno, jedinjenja 1 i leka predmetnom pronalasku koji imaju j oj fibroida materice ili endometrioze. U

administrira zajedno sa lekom za zamenu hormona.

[0255] ,

( ) preparati, , tablete, kapsule, kaplete, pilule, granule, filmove za oralno rastvaranje, pastile, gume, e dozni oblik je tableta ili kapsula.

A. lek za zamenu hormona

[0256]

komponenta, naime progestogen. Progestogeni obuhvataju, , progesteron i progestin noretindron acetat ( noretisteron acetat ili NETA), norgestimat, norgestrel, levonorgestrel, drospirenon, medroksiprogesteron, ciproteron, dezogestrel i etonogestrel. , lek za zamenu hormona je NETA.

[0257] Lek za zamenu hormona ima estrogen - estradiol. Estrogen obuhvata, ali nije na, estradiol, estron, estriol, estetrol, estradiol estre

kvinestrol i mokstrol, i druge estrogene

i se na, stilbestrol

pri .1 do 2 mg.

[0258] , ili njihova kombinacija. U , estrogen je estradiol a progesteron je NETA. U drugim

[0259]

progestagena koji se koristi. Kada je lek lek za zamenu hormona u fiksnom doznom obliku samo za a od 5 mg, na primer od 0.01 mg do , lek za zamenu hormona iznosi 0.05 mg do 2.5 mg. U jednom predmetne objave u kome se kombinovani proizvod sa fiksnom dozom primenu fibroida materice i lek za zamenu hormona je samo NETA,

[0260] Kada je lek za zamenu hormona u fiksnom doznom obliku kombinacija estrogena i gestagena, u jednom , fiksna doza od 40 mg jedinjenja 1 se administrira zajedno sa kombinacijom od 0.1 do 2 mg estradiola i 0.1 do 0.5 mg NETA. U drugom , 40 mg jedinjenja 1 se administrira zajedno sa kombinacijom od 2 mg estradiola i 0.5 mg NETA.

, 40 mg jedinjenja 1 se administrira zajedno sa kombinacijom od 1.5 mg estradiola i 0. , 40 mg jedinjenja 1 se administrira zajedno sa kombinacijom od 1 mg estradiola i 0.5 mg NETA. U drugom

, lek za zamenu hormona je kombinacija 0.5 mg estradiola i 0.1 mg NETA. U nekim

administrira zajedno sa lekom za zamenu hormona.

[0261] i NETA se mogu administrirati jednom dnevno, i tokom istog perioda kao jedinjenje 1. Kao i sa jedinjenjem 1, estradiol i NETA se mogu koristiti za dugotrajno administriranje, na primer, uzastopne periode e periode e periode dana

[0262]

GnRH. Na primer, suplementacija kalcijumom, kalcitonin, suplementacija vitaminom D, administrirati zajedno sa oralnim doznim primene antagonista GnRH.

[0263] fibroida materice, takvi mogu i drugi sastojci mogu

progesterona (SPRM), promoter dopamina,

[0264]

estrogen, mladi pacijenti koji primaju nisku anim kardiovaskularnim rizikom, posebno za dugotrajno administriranje leka za zamenu hormona.

-im i 30

vremenskog perioda mogu rizikovati prerano otkazivanje jajnika zbog niskog nivoa estrogena. Iz

dozom estrogena od 1 mg i pove aju tu dozu, eventualno do 2 mg estrogena, sve dok se simptomi kod subjekta (npr., bol, dismenoreja i dispareunija; HMB; bol povezan sa fibroidima materice ili adenomiozom) ne

biti gubitak mineralne gustine kostiju, vazomotorni simptomi, umor, malaksalost, i glavobolja.

i

i i 1 mg ili manje estradiola.

B. Jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so

[0265] Kombinacija oko 40 mg jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovi postupci fibroida materice, endometriozu, adenomiozu; obilno menstrualno krvarenje; ili bol povezan sa fibroidima materice, endometriozom ili adenomiozom u premenopauzi

nog znojenja,

profila lipida ili opsega glukoze u krvi; e postupak

fibroida materice, endometrioze, adenomioze ili obilnog

, .

[0266] Treba napomenuti da je 40 mg, umesto 10 mg ili 20 mg, jedinjenja 1

biti dovoljno efikasno da odgovori na potrebe ve ine pacijenata kojima

zadovoljavaju oida materice ili endometrioze, ili drugih simptoma i stanja opisanih gore. Pokazalo se da je potpuna stopa odgovora na takve doze 21-44% za fibroide materice, i stoga,

tretman za ve inu pacijenata. Potpuna stopa odgovora na e predstavljati efikasan tretman za ve

administrira se odgovaraju

[0267] jedinjenje 1 oralnog tankog filma koji se

pacijenta; ili 3) je sublingvalno, odnosno postavljen pod jezik pacijenta.

[0268] maseni odnos jedinjenja 1 prema leku za zamenu hormona 10:01 do 10:5, ili od 60:0.01 do 60:5. , maseni 40:0.01 d administrira se farmaceutske soli jedinjenja 1.

[0269] subjekta osetljivosti, trajanje i intervali administriranja mogu se menjati primenu

adminsitrirana primenu obilnog

administrira jednom dnevno.

C. Ekscipijensi

[0270] i, ali bez kaplete

jedinjenje 1 i farmaceutski

prihvatljivu so jedinjenja 1 i farmaceutski prihvatljiv eksciijens.

[0271] Esencijalni ekscipijens sa, , koje optimizuju efikasnost formulacije. Slede e su osnovni ekscipijensi

neorganske ekscipijense ili nose

lubrikant, sredstva za vezivanje, surfaktanata, regulatora a, aroma i dezintegranata premaz filma i, ali a, aditiva za

svetlosti, sredstva za potpomaganje protoka ili sredstava za poliranje, i boje.

[0272] predmetnom pronalasku obuhvataju organske materijale i i se na, dekstrozu, laktozu, manitol, D-manit (npr. PEARLITOL 50C, PEARLITOL 100SD, PEARLITOL 200SD, PEARLITOL 300 DCOL), i natrijum skrob, saharozu, kalcijum fosfat, anhidrovani kalcijum fosfat, kalcijum karbonat, kalcijum sulfat, kalcijum karbonat, kalcijum silikat, sorbitol, kukuruzni skrob,

rob, porozni skrob i kalcijum karbonat skrob

[0273]

organske materijale i neorganske materijale, hidroksipropil celulozu, kristalnu celulozu (npr., CEOLUS KG-802 (kvalitet: KG-802) i CEOLUS PH-302 (kvalitet: PH-302)), kristalnu celulozu ( ), kristalnu celulozu ( ), mikrokristalnu celulozu, hidroksipropil metilcelulozu (npr., hipromeloza 2910), skrob, , saharozu, dekstrin, laktozu, povidon (polivinilpirolidon), kopolividon, akaciju, natrijum alginat, i karboksimetilcelulozu D-manitol. U nekim mikrokristalna celuloza

[0274] Sredstva za vezivanje u se na, hidroksipropil celulozu, kristalnu celulozu (npr., CEOLUS KG-802 (kvalitet: KG-802) i CEOLUS PH-302 (kvalitet: PH-302)),

saharozu, dekstrin, laktozu, povidon (polivinilpirolidon), i kopolividon.

koje se mogu koristiti kao sredstvo za vezivanje , , akaciju, natrijum alginat, i karboksimetilcelulozu sredstvo za vezivanje je hidroksipropil metilcelulozu sredstvo za vezivanje je hidroksipropil celuloza.

[0275] Sredstva za dezintegraciju za upotrebu u predmetnoj objavi

karboksilmetil celulozu (natrijum u natrijum karmelozu, mikrokristalni celulozu, karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, natrijum karboksimetil skrob i natrijum skrob glikolat. Dodatna sredstva za dezintegraciju za upotrebu u ovoj objavi hidroksipropilcelulozu (L-HPC), hidroksipropil skrob, i magnezijum alumino metasilikat. U sredstvo za dezintegraciju je natrijum skrob glikolat. U nekim sredstva za dezintegraciju a natrijum karboksilmetil celuloza.

[0276] Lubrikant , magnezijum stearat; stearinsku kiselinu; natrijum stearil fumarat; trietil citrat; neorganska lubrikanti, odnosno talk, koloidna silika i pirogena silika; polimerni lubrikanti

, mogu se koristiti i druga

arinsku kiselinu. Korisne metalne soli

tribehenat, gliceril

, i saharozni monopalmitat.

acetat, magnezijum lauril sulfat, lubrikanti

lubrikant je magnezijum stearat. Kako se ovde koristi, polietilen glikol je ih formulom H(OCH2CH2)nOH

(jedinjenje gde n nije manje od 2000 ponekad se naziva polietilen oksid).

[0277] Primeri sredstava za bojenje koja se koriste u formulacijama objave

prehrambene prehrambena boja prehrambena boja crvena br. 2, prehrambena boja plava br.2 i feri oksid, feri oksid.

[0278] Primeri regulatora pH koji se koriste u formulacijama objave

na, limunsku kiselinu ili njenu so, fosfornu kiselinu ili njenu so, ugljenu kiselinu ili njenu so, vinsku kiselinu ili njenu so, fumarnu kiselinu ili njenu so, sir etnu kiselina ili njenu so, i amino kiselinu ili njena so.

[0279] Primeri surfaktanata koji se koriste u formulacijama objave

na, natrijum lauril sulfat, polisorbat 80, polioksietilen(160), i polioksipropilen(30)glikol.

[0280] objve

naziv), acesulfam kalijum, sukralozu, taumatin, natrijum saharin, i dikalijum glicirizinat.

[0281] Primeri aroma koji se koriste u formulacijama objave

limunovo ulje, i vanilin.

[0282] pigmenti , , titanijum dioksid.

[0283]

osnova za oblaganje.

kalcijum karbonata, e arabika, pululana, ili karnauba voska.

[0284] osnova za formiranje filma/oblaganje filma je osnova za oblaganje filma rastvorljiva u vodi. Osnova za oblaganje filma rastvorljiva u vodi za upotrebu ovde o , polimere celuloze hidroksipropilceluloza, hidroksipropil metilceluloza (npr., hipromeloza 2910, TC-5), hidroksietilceluloza, metilhidroksietilceluloza ; e polimere

e

oblaganje filma rastvorljiva u vodi je hidroksipropil metilceluloza (npr., hipromeloza 2910, TC-osnova za formiranje filma/oblaganje filma je hidroksipropil metilceluloza (HPMC). U nekim a je hipromeloza 2910.

[0285] osnova za formiranje filma/oblaganje filma polimere celuloze hidroksipropilmetilceluloza ftalat, etilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat, karboksimetiletilceluloza, celuloza e akrilne kiseline

metakrilne kiseline S, kopolimer aminoalkilmetakrilata RS, suspenzija kopolimera etil akrilatkoje se javljaju u prirodi

[0286]

karnauba vosak.

[0287] feri oksid , boja je crveni feri

feri feri oksida i crvenog feri oksida.

[0288] plastifikatori za upotrebu ovde

na, polietilen glikol (npr., makrogol 6000), trietil citrat, ricinusovo ulje, polisorbate,

[0289]

,

[0290] oralne formulacije objave s

ovom objavom i kapacitet optere enja jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0291] no-Odnosno, odnos mase svih ekscipijenasa prema jedinjenju 1 u doznom obliku je isti za svaku od doza (npr., sa i 1 mg drugog ekscipijensa, a doza od 20 mg og ekscipijensa i 2 mg drugog ekscipijensa

dozno-

dozno- .

D. Ilustrativne formulacije

[0292]

titi ilustrativni oralni dozni , koristi se odgovaraju

. i D-manitol); od 10 mg do 60 mg mikrokristalne celuloze; od 1.5 mg do 9 mg hidroksipropil celuloze; od 2.5 mg do 15 mg natrijum kroskarmeloze; od 0.5 mg do 3 mg magnezijum stearata; od 1.78 mg do 10.68 mg hipromeloze 2910; od 0.2 mg do 1.2 mg titanijum dioksida; i po izboru, od 0.02 mg do 0.12 mg feri oksida. Voda se uklanja tokom obrade.

[0293] .54 mas% jedinjenja 1; 53.51 mas% manitola; 17.54 mas% mikrokristalne celuloze; 2.63 mas% hidroksipropil celuloze; 4.39 mas% natrijum kroskarmeloze; 0.88 mas% magnezijum stearata; 3.12 mas% hipromeloze 2910; 0.35 mas% titanijum dioksida; i 0.04 mas% feri oksida.

[0294] l a objava pr p oralni

adenomioze ili obilnog menstrualnog krvarenja, ov

takav tretman. Oralni dozni oblik koji je

12.75 mg do 76.5 mg manitola ( D-manitol); od 1.25 mg do 7.5 mg natrijum skrob glikolata (tip A); od 0.75 mg do 4.5 mg hidroksipropil celuloze; od 0.25 mg do 1.5 mg magnezijum stearata; od 0.89 mg do 5.34 mg hipromeloze 2910; od 0.1 mg do 0.6 mg titanijum dioksida; i po izboru, od 0.01 mg do 0.06 mg feri oksida; Voda se tokom obrade.

[0295] oralni dozni oblik : 38.46 mas% jedinjenja 1; 49.04 mas% manitola; 4.81 mas% natrijum skrob glikolata; 2.88 mas% hidroksipropil celuloze; 0.96 mas% magnezijum stearata; 3.42 mas% hipromeloze 2910; 0.38

[0296] Ilustrativni . i D-manitol), 10 mg mikrokristalne celuloze, 1.5 mg hidroksipropil celuloze, 2.5 mg natrijumkroskarmeloze, 0.5 mg magnezijum stearata, 0.5 mg hipromeloze 2910, 0.2 mg titanijum dioksida, i po izboru, 0.02 mg feri

doznog oblika.

[0297] : 40 mg jedinjenja 1, 122 mg manitola ( D-manitol) (sredstvo za punjenje/ ), 40 mg mikrokristalne celuloze (sredstvo za punjenje ), 6 mg hidroksipropil celuloze (sredstvo za vezivanje), 10 mg natrijum kroskarmeloze (sredstvo za raspadanje), 2 mg magnezijum stearata (lubrikant), 7.12 mg hipromeloze 2910 (agens za oblaganje filma), 0.8 mg titanijum dioksida (pigment), i po izboru, 0.08 mg feri oksida (sredstvo za bojenje).

[0298] : 10 mg jedinjenja 1, 12.75 mg manitola -manitol), 1.25 mg natrijum skrob glikolata (tip A), 0.75 mg hidroksipropil celuloze, 0.25 mg magnezijum stearata, 0.89 mg hipromeloze 2910, 0.1 mg titanijum dioksida, i po izboru, 0.01 mg feri oksida, karnauba voska. .

[0299] : 40 mg jedinjenja 1.51 mg manitola -manitol) (sredstvo za punjenje , 5 mg natrijum skrob glikolata (tip A) (sredstvo za raspadanje), 3 mg hidroksipropil celuloze (sredstvo za vezivanje), 1 magnezijum stearata (lubrikant), 3.56 mg hipromeloze 2910 (agens za oblaganje filma), 0.4 mg titanijum dioksida (pigment), i po izboru, 0.04 mg feri oksida (sredstvo za bojenje),

karnauba voska (sredstvo za protoka tableta/sredstvo za poliranje kod tableta). Voda .

[0300] om objavom : 10 mg jedinjenja 1; 12.75 mg manitola; 1.25 mg natrijum skrob glikolata; 0.75 mg hidroksipropil celuloze; 0.25 mg magnezijum stearata; 0.89 mg hipromeloze 2910; 0.1 mg titanijum dioksida; 0.01 mg feri oksida; . ukloniti nakon obrade.

[0301] oralnoi doznoi oblik : 40 mg jedinjenja 1; 51 mg manitola ( ); 5 mg natrijum skrob glikolata (sredstvo za raspadanje); 3 mg hidroksipropil celuloze (sredstvo za vezivanje); 1 mg magnezijum stearata (lubrikant); 3.56 mg hipromeloze 2910 (agens za oblaganje filma); 0.4 mg titanijum dioksida (pigment); 0.04 mg feri oksida (sredstvo za bojenje); (sredstvo za ). ( ) se .

[0302]

koji su ovde fibroida materice, endometrioze, adenomioze; obilnog menstrualnog krvarenja; ili boli povezane sa fibroidima u premenopauzi

nog znojenja, ili drugih

jedne ili obe vulvovaginalne atrofije ili suvo

glavobolje; ili postupak od fibroida materice, endometrioze, adenomioze, ili obilnog menstrualnog krvarenja. Postupci mogu , anemije.

[0303] fibroida materice, endometrioze, adenomioze, ili obilnog menstrualnog krvarenja, gore navedeni om objavom koji i kapacitet optere enja jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli

ena je odgovaraju

prihvatljive soli jedinjenja 1. Ovaj ve i kapacitet optere

.

[0304] administrirati

administrira

, administrira se odgovaraju

E. Dozno pakovanje

[0305] Predmetna objava dozno

jedinjenje 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Predmetna objava dozno

lek za zamenu

re

a, dozno

hormona. Dozno p .

[0306] , dozno pakovanje

fibroida materice; adenomioze; obilnog menstrualnog krvarenja; bola povezanog sa fibroidima materice, endometriozom ili adenomiozom; ili jednog

endometriozom, fibroidom materice, adenomiozom; ili jednog

oralne formulacije.

[0307] dozno om objavom

se i oko 40 mg jedinjenja 1, ili odgovaraju

.5 mg do 2 mg estradiola i 0.01 mg do 5 mg progestina. U , oralne formulacije su iste

formulacija.

[0308] dozno pakovanje : oralnu formulaciju se i oko 40 mg jedinjenja 1, ili odgovaraju

njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0309] ,

ekscipijens sredstva za vezivanje, jedan ili sredstva za raspadanje lubrikanata

sredstvo za vezivanje

celulozu, sredstvo za raspadanje

obuhvataju jedno osnova za stvaranje filma/za oblaganja filma

jedno sredstava za bojenje agenasa za /poliranje, ili , osnova za formiranje filma/oblaganje filma sredstvo za bojenje feri oksid, a agens protoka

[0310] bjave doznog pakovanja s

optere

pakovanja iz objave jedinjenjem 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli u formulaciji oralne doze.

[0311]

objavi

doznog pakovanja prema objavi

[0312] jedinjenja 1, i leka za zamenu hormona nisu

pod uslovom da se jedinjenje iz ove objave i lek za zamenu hormona administriraju oralno kao kombinacija ili se administriraju zajedno. U nekim administriranja iranje jedne formulacije dobijene formulisanjem jedinjenja 1 i leka za zamenu hormona, (2) istovremeno administriranje

dobijene formulisanjem jedinjenja 1, i leka za zamenu hormona odvojeno, i (3) uzastopno i povremeno administriranje

formulisanjem jedinjenja 1 i leka za zamenu hormona. U nekim , farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 1 se administrira zajedno sa o administriranje administriranje u isto vreme, ili u bliskoj vremenskoj zoni, za primer administriranje odvojenih doznih oblika u roku od 30 minuta ili manje jedan od drugog, u roku od 20 minuta ili manje jedan od drugog, u roku od 15 minuta ili manje jedan od drugog, u roku od 10 minuta ili manje jedan od drugog, ili u roku od 5 minuta ili manje od svakog drugog.

[0313] , jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira jednom dnevno bez leka za zamenu hormona

administriranja kombinacije jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona.

[0314] Kombinacija jedinjenja 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i leka za zamenu hormona u skladu sa bilo kojim postupcima reprandijalno jednom dnevno. Na primer, kombinacija 1 sat pre jela ili najmanje 2 sata nakon jela. U nekim , kombinacija se administrira najmanje 30 minuta pre jela, ili dok subjekt gladuje.

[0315]

jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (sam ili u kombinaciji sa lekom za zamenu hormona) u roku od 6 sati od administriranja inhibitora P-glikoproteina (P-gp), CYP3A induktora ili P-gp induktora, ili bilo koje njihove kombinacije. P-gp

- , i proksimalnom tubuli bubrega. Na P-gp mogu uticati induktori ili inhibitori P-gp, koji ometaju unos ili efluks posredovanu P- -gp, redom. CYP3A je podfamilija -gp ili CYP3A mogu , ili nafcilin.

Inhibitori P-konivaptan, ciklosporin, diltiazem, dronedaron, eliglustat, eritromicin, felodipin, itrakonazol, ketokonazol, lapatinirceazion, lapatinin, lapatinin, virlopina, lapatitin, lapatinin, lapatinin, virlopina sakvinavir, telaprevir, tipranavir, tikagrelor, takrolimus, i verapamil. Diskusija o transportnom sistemu P-gp J.D. Wesslery, i sarad. JACC (2013) 61(25): 2495-jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira ne ranije od 6 sati, ne ranije od 8 sati, ne ranije od 10 sati, ili ne ranije od 12 sati pre inhibitora P-gp, induktora CYP3A, ili induktora P-gp, ili se administrira bilo koja njihova kombinacija. jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva se adeministrira 6 hours, ne ranije od 8 sati, ne ranije od 10 sati, ili ne ranije od 12 sati nakon inhibitora P-gp, induktora CYP3A, ili induktora P-gp, ili se administrira bilo koja njihova kombinacija. U , na primer

administriranje jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira ne ranije od 16 sati, ne ranije od 20 sati, ili ne ranije od 24 sati pre inhibitora P-gp, induktora CYP3A, ili induktora P-gp, ili se administrira bilo koja njihova kombinacija. , na primer kada se p

administriranje jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenje 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira ne ranije od 16 sati, ne ranije od 20 sati, ili ne ranije od 24 sati nakon inhibitora P-gp, induktora CYP3A, ili induktora a P-gp, ili se administrira bilo koja njihova kombinacija.

[0316] kombinacija jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i leka za zamenu hormona se oralno administrira jednom dnevno tokom najmanje 4 uzastopne nedelje, najmanje 8 uzastopne nedelje, najmanje 12 uzastopnih nedelja, najmanje 16 uzastopnih nedelja, najmanje 20 uzastopnih nedelja, ili najmanje 24 uzastopnih nedelja, najmanje 36 uzastopnih nedelja, najmanje 48 uzastopnih nedelja, najmanje 72 uzastopne nedelje, ili najmanje 96 uzastopnih nedelja kombinacija se oralno administrira dnevno tokom najmanje 4 uzastopne nedelje ili do 24 uzastopnih nedelja. Kombinacija

,

administriraju zajedno.

[0317] Dnevno administriranje

e dnevne periode dana i dugotrajnu terapiju.

[0318] Kada se subjektu administrira oralni dozni oblik, period dnevneog administriranja

ajmanje 48 nedelja koji mogu biti

administriranja je n

[0319] administriranje, prvi i drugi oralni dozni oblici se administriraju tokom: uzastopnih dnevnih perioda ih dnevnih perioda ih dnevnih perioda ih dnevnih perioda

tableta ili kapsula, a drugi oralni oblik je tableta ili kapsula.

[0320] potencijal da omogu

budu oj trudno e trudno e. Konkretno, fiksna kombinacija za oralnni dozni oblik, koja jedinjenje 1 i niske sa agonistima ineralne gustine

[0321]

i nemenstrualni bol u karlici, dismenoreju i dispareuniju, smanjenje menstrualnog krvarenja povezanog sa endometriozom kod subjekta, suzbijanje polnog hormona kod subjekta, smanjenje gubitka mineralne gustine kostiju kod subjekta uzrokovanog administriranjem antagonista GnRH subjektu, smanjenje vazomotornih simptoma ili valunga kod subjekta; i smanjenje simptoma smanjenog libida kod subjekta, mogu

periodi dana od 128 nedelja ili ve i.

[0322] U administrira dnevno tokom 24 uzastopne

administrira tokom: uzastopnih dnevnih perioda od 48 ih dnevnih perioda ih dnevnih perioda od ih dnevnih perioda ih dnevnih perioda

X.

[0323] Na b e

maksimalna koncentracija u plazmi (Cmaks), srednje vreme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmaks

nakon oralnog administriranja se, u

uticati formulacijom, vrstom izabranih ekscipijenasa m ekscipijensima. Bezbednost i od toga da su ovi PK parametri u odgovaraju em opsegu. Dakle, u ekscipijenasa se jedinjenje 1.

kombinacija

prihvatljivu so jedinjenja 1, a bezbednost i efikasnost farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1 u aju em opsegu.

nakon administriranja jednokratne ili ponovljene doze (jednom dnevno, do postizanja

utvrditi, na primer, nakon jednokratnog administriranja

(

doziranja i za 4 sati nakon doziranja).

akuplja se plazma, a su Cmaks

x® WinNonlin®. Ovi parametri se zatim mogu sumirati ili uporediti pomo

[0324] PK profil jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli

jedinjenju 1, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, srednje vrednosti Cmaks i srednje vrednosti AUC u plazmi za administriranje fiksne kombinacije za oralni doyni oblik, koje ima j

mg (ili odgovaraju

-odgovora - -studijama na ljudima.

[0325] administriranje jedinjenja 1 u od 40 mg, i leka za zamenu hormona administriranoj , najmanje 2 sata posle obroka i ne manje od 30 minuta pre slede eg obroka e T1/2 , odgovaraju jedinjenja 1 se administrira sa lekom za zamenu hormona.

[0326] i iz preprandijalne administracije. Na primer, srednja vrednost Cmaks a pri preprandijalnom administriranju pre obroka nego pri posteprandijalnom administriranju 0-tau a pri administriranju pre obroka nego kod postprandijalnog administriranja.

[0327] ove objave postupak fibroida materice koji administriranje subjektu, jednom dnevno tokom 2 uzastopne nedelje ili

1/2)

1/2) je najmanje 18

prihvatljive soli jedinjenja 1 se istovremeno administrira sa lekom za zamenu hormona.

[0328] fibroida materice, j

administrira oralno, kako je formulisano sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima. U nekim , u

i, na primer, neprekidno

[0329] jedinjenje 1 je formulisano za postizanje efektivnih nivoa

e fiksne kombinacije doznog oblika jedinjenja 1 i leka za zamenu hormona uzete preprandijalno

oko 7.56 ng/mL 1 sat nakon administriranja

medijana koncentraciju u krvnoj plazmi od oko 16.2 ng/mL 1 sat nakon administriranja doze. U

administriranja

leku kod subjekta kao jedinjenje 1 i lek za zamenu hormona kada se odvojeno administrira.. U

[0330]

subjekta

oblik od 40 mg "formulacije niske varijabilnosti" jedinjenja 1 uzet oralno preprandijalno

jedinjenja 1.

[0331] formulisana je tableta od 40 mg koja je i visoke biodostupnosti i nezavisna od hrane, a

[0332] j

formulacije nezavisne od hrane" jedinjenja 1 od 40 mg uzima oralno, odnos AUC za administriranje u stanju napojnice u )/srednja AUC u plazmi ( ) )] je 0.8 do 1. .95 do 1. .

poverenja od 90% odnosa je u granicama od 0.8 do 1.

[0333] u

administrirane

standardizovanog po oj agenciji za hranu i lekove (FDA) sa

kalorija ( 800- a Tmaks ati pod uslovima unosa hrane. Srednja vrednost Cmaks i srednja AUC u plazmi mogu biti smanjene pod uslovima unosa hrane

jedinjenje 1 administrira dnevno 30 minuta pre ingestije standardizovanog jutarnjeg obroka ( 600 kalorija, 27% i jedinjenju 1 je smanjena u manjoj meri i ne prime

subjekti mogu da uzimaju jedinjenje 1 ujutru, na e. U administrira sa lekom za zamenu hormona.

[0334] jedinjenje 1 se preprandijalno administrira, najmanje 1 sat pre jela ili najmanje 2 sati nakon jela. Administriranje c najmanje 30 minuta pre jela ili dok subjekat ne unosi hranu.

[0335] , subjekti mogu uzeti jedinjenje 1 nakon ustajanja ujutru, na prazan stomak, 60 minut

i iz administriranja preprandijalno. Na primer, u jednom s) jedinjenja 1 je ve a kod preprandijalne administracije nego kod postprandijalne administracije.

u plazmi-vreme (AUC(0-tau)) za jedinjenje 1 je ve a kod adminsitrira zajedno sa lekom za zamenu hormona.

[0336] U jednom , administriranje je bez ikakvih uslova za post ili raspored obroka. Administriranje

[0337] Maseni odnos fiksne kombinacije, oralne doze jedinjenja 1 prema leku za zamenu hormona (npr., ati kako bi se obezbedilo nezavisno doziranje od hrane.

e doze jedinjenja 1 mogu i dalje (potpuno) potisnuti estrogen kod pacijenata sa fibroidima materice ili endometriozom, bilo da se uzimaju sa e doze jedinjenja 1 mogu i dalje (potpuno) potisnuti estrogen kod pacijenata sa adenomiozom ili obilnim menstrualnim krvarenjem, bilo da se uzimaju sa ili bez hrane. Lek za zamenu hormona (npr., estradiol i NETA)

mogu

od hrane. Tako, da bude nezavisan od hrane u fiksnoj kombinaciji, oralna doza, jedinjenja 1 se ati na ve e od 40 mg), a lek za zamenu hormona estradiola i NETA

pove

obilnog ala

fiksnoj dozi sa j

odgovaraju utski prihvatljive soli jedinjenja 1 se administrira zajedno sa lekom za zamenu hormona.

[0338] fibroida materice, endometrioze, adenomioze, ili obilnog menstrualnog krvarenja administriranjem jedinjenja

i polu u plazmi (T1/2) jedinjenja 1

ispod krive koncentracija leka u plazmi-vreme (AUC(0-tau a najmanje 1.5 puta , subjekt sa fibroidom ,

, se

farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1 se administrira zajedno sa lekom za zamenu hormona.

[0339] U skladu sa ovom

srednje vreme polu u plazmi (T1/2

prihvatljiva so jedinjenja 1 se administrira zajedno sa lekom za zamenu hormona.

[0340] e srednje vreme a u plazmi od elagoliksa, drugog antagonista GnRH. Skoro potpuna supresija estrogena (medijana manja od 10

Konkretno, j i skoro potpunu supresiju estrogena sa dozom od 40 mg

. U nekim administrira sa lekom za zamenu hormona.

[0341] Supresija

e od gubitka mineralne gustine kostiju. Ova strategija supresije estrogena u kombinaciji sa vra anjem jedinjenja 1 dok svodi na minimum gubitak mineralne gustine kostiju i p

omogu ava dugotrajnu upotrebu.

[0342] ,

administrira doza leka za zamenu

estrogena u cirkulaciji od oko 55 pg/mL do oko 150 pg/mL, 55 pg/mL, oko 60 pg/mL, oko 65 pg/mL, oko 70 pg/mL, oko 75 pg/mL, oko 80 pg/mL, oko 85 pg/mL, oko 90 pg/mL, oko 95 pg/mL, oko 100 pg/mL, oko 105 pg/mL, oko 110 pg/mL, oko 115 pg/mL, oko 120 pg/mL, oko 125 pg/mL, oko 130 pg/mL, oko 135 pg/mL, oko 140 pg/mL, oko 145 pg/mL, ili oko 150 pg/mL. Treba razumeti da pikovi i padovi koji prate svakodnevno administriranje leka za zamenu

[0343] za sve postupke ove objave administriranje kako jedinjenja , najmanje 2 sata posle obroka i ne ranije od 30 minuta pre slede eg obroka, srednja maksimalna koncentracija u plazmi, ili Cmaks, za j

Cmaks

administrira zajedno sa lekom za zamenu hormona.

[0344]

eg obroka, srednja koncentracija u plazmi u odnosu na vreme na krivi od 0 do 24 sata za jedinjenje 1, odnosno AUC0-

24 h/mL. U

istovremeno administrira sa lekom za zamenu hormona.

PRIMERI

[0345]

Primer 1: Proizvodnja jedinjenja 1

[0346]

[0347] N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-5-((metilamino) metil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenyl)-N'-metoksiurea (150 mg, 0.259 mmol) je rastvorena u DMF (4 ml), i metil jodid (0.010 ml, 0.164 mmol) je dodat u to.

1 sata, kombinovana sa vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa slanim rastvorom soli, magnezijum sulfata Ostatak je (eluent: etil acetat/metanol=40/1), i prekristalizovan iz dihlorometan/metanol/dietil etra da se dobije naslovno jedinjenje (17.3 mg, 17%) kao bezbojni kristali. 1H-NMR (CDCl3 -3.8 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.18 (3H, s), 5.35 (2H), 6.92 (2H, t, J=8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.2-7.65 (7H, m), 7.69 (1H, s).

Primer 2: Proizvodnja

[0348] enjem jedinjenja dobijenog u primeru 1 (40

-manitola) (122 mg), mikrokristalne celuloze (40 mg), hidroksipropil celuloze (6 mg), natrijum kroskarmeloze (10 mg) , magnezijum stearata (2 mg), i dovoljne e

slojem (LAB-1, Powrex Corporation), jedinjenje dobijeno u Ppimeru 1, D-manitol, i

je poprskan, i obijenom granulisanom prahu

tabletiranje, Kikusui Seisakusho Ltd.) sa 6.0 mm funtom da se dobiju tablete sa jezgrom. Tablete sa jezgrom su stavljene (DRC-200, Powrex Corporation), rastvor za oblaganje filmom sa sastavom hipromeloze 2910 (7.12 mg), titanijum dioksida (0.8 mg), i feri oksida (0.08 mg) je prskan da se dobiju

tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je dobro zatvorena i na 60°C tokom 2 nedelje.

Primer 3:

[0349] enjem jedinjenja dobijenog u primeru 1 (40 i D-manitol) (51 mg), natrijum skrob glikolata (tip A) (5 mg), hidroksipropil celuloze (3 mg), magnezijum stearata (1mg), i dovoljne ene vode.

(LAB-1, Powrex Corporation), jedinjenje dobijeno u primeru 1, manitol, i natrijum skrob glikolat su

ici da se dobije .

tablete sa jezgrom. Tablete sa jezgrom su stavljene oblaganje filmom (DRC-200, Powrex Corporation), rastvor za oblaganje filmom sa sastavom hipromeloze 2910 (3.56 mg), titanijum dioksida (0.4 mg), feri oksida (0.

karnauba voska je poprskana da bi se dobi filmom.

tablete stavljene su u staklenu bocu, koja je dobro zatvorena i na 60°C tokom 2 nedelje.

Referentni primer 4: Dvostruko slepa, randomizovana, placebo kontrolisana, sekvencijalnopanel, uzlazna

[0350] Studija je bila faza 1, dvostruko slepa, randomizovana, placebo kontrolisana, sekvencijalno-

premenopauzi (kohorte 1 do 10). Shema eskalacije doze za kohorte 1-10 je prikazana na SL. 4 i a u nastavku.

[0351] Kohorte od 1 do 6 su se nazivale delom studije sa jednom rastu om dozom (SRD - singlerising dose), gde su kohorte dozirane na

svoju dozu ispitivanog leka istog dana sa izuzetkom subjekta u kohorti 1, koji su podeljeni u 2 ih kohorti je razdvojeno sa najmanje 7 dana. Odluku da se nastavi - subjekata u kohorti 1a. Odluka da se pove a doza za preostale kohorte u SRD delu je zasnovana na pregledu bezbednosnih .

[0352] U kohortama od 1 do 6, ispitanici su randomizirani da primaju jednu dozu jedinjenja 1 (10 subjekata po kohorti) ili placebo (2 subjekta po kohorti). Subjekti su morali da gladuju preko no i (minimalno 10 sati) pre doziranja i nastavili su da gladuju 4 sata nakon doziranja. Subjektima je

st rastu ih doznih grupa: 1.0 mg (Kohorta 1), 5.0 mg (Kohorta 2), 10 mg (Kohorta 3), 20 mg (Kohorta 4), 40 mg (Kohorta 5) i 80 mg (Kohorta 6). Subjekti u svakoj od kohorti 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 i 6 primali su lek samo u jednom danu.

[0353]

do 49 godina. Subjekti u kohorti 7 su podjednako randomizovani u 1 od 2 sekvence, obe koje se i polovina maksimalno - maximum tolerated dose

j sekvenci, doziranje je bilo otprilike 30

1000 kalorija, sa 50% kalorija iz masti). Tako je svih 12 subjekata u kohorti 7 primilo jedinjenje 1 u oba perioda doziranja, a svi subjekti su primali doziranje leka tokom 2 dana (1. i 7. dan). Subjekti su imali period ispiranja pre prelaska na drugi period doziranja 7. dana.

[0354] Kohorte

- multiple-rising dose), gde su kohorte dozirane na

iz slepe studije

doze jedinjenja 1 (9 subjekata po kohorti) ili subjekta), pod

tri rastu e grupe doze: 10 mg jednom dnevno (QD) (kohorta 8), 20 mg QD (kohorta 9), i 40 mg QD (kohorta 10). Subjekti u svakoj od kohorti 8 do 10 primali su dozu leka tokom 14 dana (od 1. do 14. dana). Najve .

[0355] Svaka doza jedinjenja 1 ili placeba administrirana je subjektima sa 240 mL vode. Subjekti

konzumiraju vodu ad libitum, sa izuzetkom 1 sat pre i 1 sat posle administriranja leka, ne i 240 mL vode uzete uz doziranje.

[0356] Procena PK nepromenjenog j

-vreme od vremena 0 do vremena poslednje kvantitativne koncentracije (srednja AUC[0-tlqc] e koncentracija leka u plazmi- -[0-inf]), e ispod krive koncentracija leka u plazmidoziranja (tj., 24 sata) (srednja AUC[0-tau] u plazmi), srednja Cmaks, Cmin, Tmaks, konstanta koncentracije leka u plazmi, srednji T1/2 u plazmi, prividni oralni klirens (CL/F), prividni volumen distribucije (Vz/F

eliminacije (lamda-z).

[0357] PK profil u plazmi jedinjenja 1 za kohorte 1-6 je prikazan na Sl. 5A-C nakon administriranja iznad opisanih doza jedinjenja 1. Konkretno, SL. 5A pokazuje srednju vrednost AUC[0-tlqc] i srednju vrednost AUC[0-inf] jedinjenja 1; SL. 5B prikazuje srednju vrednost Cmaks, Tmaks i lamba_z jedinjenja 1; a SL. 5C prikazuje srednju vrednost T1/2 u plazmi, CL/F i Vz/F jedinjenja 1.

[0358] PK profil u plazmi jedinjenja 1 za kohortu 7 je prikazan na SL.6A-C nakon administriranja iznad opisanih doza jedinjenja 1. Konkretno, SL. 6A prikazuje srednju vrednost AUU[0-tlqc] i srednju vrednost AUC[0-inf] jedinjenja 1; SL. 6B prikazuje Cmax, Tmax i lamba_z jedinjenja 1; a SL.

6C prikazuje srednju vrednost T1/2 u plazmi, CL/F i Vz/F jedinjenja 1.

[0359] PK profili u plazmi jedinjenja 1 za kohorte 8-10 su prikazani na SL. 7A-F nakon administriranja iznad opisanih doza jedinjenja 1. Konkretno, SL. 7A prikazuje srednju vrednost Cmax jedinjenja 1, 1. dana; SL. 7B prikazuje Tmax, CL/F i Vz/F 1. dana; SL. 7C prikazuje srednju vrednost AUC[0-tau] u plazmi 1. dana;SL. 7D prikazuje srednju vrednost Cmax i Tmax 14. dana; SL.

7E prikazuje CL/F, Cmin i Vz/F 14. dana; a SL.7F prikazuje srednju vrednost AUC[0-tau] u plazmi 14. dana.

[0360] SL. 8-Konkretno, SL. 8 prikazuje PK parametre za kohorte 1 do 6; SL. 9 i 10 pri

parametre za kohortu 7; SL. 11 prikazuje PK parametre za kohorte 8 do 10 u 1. i 14 danu; SL. 12 prikazuje detaljne PK parametre za kohorte 8 do 10 1. dana; i SL. 13 prikazuje detaljne PK parametre za kohorte 8 do 1014. dana.

[0361]

koncentracije estradiola (E2), FSH, LH, progesterona, hormona rasta (GH), prolaktina (PRL), tirotropina, adrenokortikotropnog hormona (ACTH) i odnose -hidroksikortizol prema kortizolu urinu (Q)

[0362]

transformisane srednje vrednosti Cmaks, srednje vrednosti AUC(0-tlqc) u plazmi i srednje vrednosti AUC(0-inf) na log(doza).

[0363] enjem log(srednja vrednost Cmaks -vreme [srednje vrednosti AUC u plazmi]) za kohortu 7 kao zavisne varijable; tretmana, redosleda, perioda kao fiksnih efekata; i subjekta (seq og efekta u stanju hranjenja (test) prema jedinjenju 1 u stanju i 90% CI je predstavljen za srednju vrednost Cmaks, srednju vrednost AUC(0-tlqc) u plazmi i srednju vrednost AUC(0-inf). SL plazme za 40 mg jedinjenja 1 u stanju

[0364] Da bi se

10, regresiona analiza log transformisane srednje vrednosti Cmaks, Cmin, i srednja vrednost AUC(0-

tau) log(doza).

[0365] , jedinjenje 1 je brzo apsorbovano sa medijana Tmaks u opsegu od 0.78 do 1.75 sati od do 40 mg. Medijana Tmaks nakon 80 mg je bila 4 sati. Svi subjekti su imali Tmaks unutar 6 sati.

[0366] Srednja vrednost Cmaks, Cmin, i AUC parametri jedinjenja 1 su se pove ali supraproporcionalno dozi kada je j

QD doze (10 do 40 mg Q

vrednosti Cmaks normalizovane doze i srednje vrednosti

pri

do visoka sa %CV do 91%. Srednje vrednosti Cmaks i srednje vrednosti AUC u plazmi za sve nivoe doze bile su ve

[0367] SL.15A (linearna skala) i 15B (log-

prikazano na SL. 15A i 15B, srednje koncentracije jedinjenja 1 u plazmi su porasle sa dozom jedinjenja 1. Svi subjekti u kohorti 1 (jedinjenje 11.0 mg) su imali koncentracije u plazmi koje su bile ispod donje granice kvantitacije (BLQ) (0.0100 ng/mL) za 36 sati nakon doze. Svi subjekti u drugim kohortama (kohorte 2-6) su imali detektabilne koncentracije jedinjenja 1 u plazmi u svim ,

koncentracije u plazmi prikazanih na SL. 15A i 15B su pokazali da ve

pika pik e javlja oko 2 do 6 sati nakon doze. Izgledalo je da je dispozicija jedinjenja 1 dvofazna sa umerenom fazom distribucije pra ena elu studije ni 1. ni 14. dana.

[0368] a vrednost T1/2 jedinjenja 1 u plazmi nije zavisna od doze i bila

Q na srednja vrednost T1/2 ila la a od srednje vrednosti T1/2 u plazmi za druge doze.

[0369] jedinjenja 1 i

zanemarljiva komponenta eliminacije jedinjenja 1. Srednja vrednost CLr bila je nezavisna od doze ili vremena i kretala se od 5.7 do 8.3 L/h.

[0370] CL/F i Vz/F su se smanjivali sa pove anjem doze jedinjenja 1, i sa pove anjem trajanja doziranja (tj., 1. dana 1 i 14. u promenu u biodostupnosti.

[0371] SL. 16 prikazuje procenu u stabilnom stanju koncentracija u plazmi (ng/mL) jedinjenja 1 za kohorte 8 do 10. Tabelarni podaci na SL.16 su analizirani na osnovu modela analize varijanse (ANOVA) sa fiksnim 15. dana L. 16, je 24 sata posle doze 14. dana. Geometrijska sredina (a) dobijena je uzimanjem anti-log prirodnih logaritama vrednosti koncentracije. Odnos % (b) je dobijen uzimanjem antisrednjih vrednosti na prirodnoj logaritamskoj skali. Odnos intervala poverenja od 90% (c) je dobijen uzimanjem antiprirodnoj logaritamskoj skali, dobijen kao procenat.

[0372] SL. 17-19 pokazuju srednje

15. dana) u MRD delu. SL.17 prikazuje rezultate za 10 mg jedinjenja 1, SL.18 prikazuje rezultate za 20 mg jedinjenja 1, a SL. 19 prikazuje rezultate za 40 mg jedinjenja 1.

[0373] 0-tau) u Medijana Tmaks .48 sati i nije izgledalo da se menja sa dozom ili od 1. do 14. dana Tmaks se desila u roku od 2 sata za sve subjekte u MRD delu.

[0374] 0-tau) u plazmi 14. dana iz MRD dela sa srednjim AUC(0-inf

vremena (tj., nema autoindukcije ili autoinhibicije njegovog metabolizma). SL. 20 prikazuje u analizu vremenske nezavisnosti jedinjenja 1.

[0375] Analiza srednjih vrednosti Cmaks, Cmin i srednje vrednosti AUC(0-tau) u plazmi

jedinjenje 1 pove avaju nadsrazmerno dozi.

[0376] Srednja vrednost AUC(0-inf) u plazmi normalizovana om dozom iz SRD dela je prikazana na SL. 21. Srednja vrednost Cmaks iz delova SRD i MRD prikazana je na SL. 22 i 23, redom. Srednja vrednost AUC(0-tau) u plazmi normalizovana iz MRD dela je prikazana na SL. 24. Pove anje dozno normalizovane srednje vrednosti AUC(0-inf) u plazmi sa pove anjem doze javlja se u SRD delu kao i u delu MRD. I za SRD deo i za MRD deo, stepen neproporcionalnosti je umeren i delovao je

mg nadalje. Prikazi dozno normalizovane srednje vrednosti Cmaks za SRD i MRD delove pokazuju subjekata generalno visoka.

[0377] Srednje vrednosti koncentracija u plazmi za jedinjenje 1 su se pove avale sa dozom i generalno su bile ve

delova studije. Subjekti u SRD delu su postili najmanje 10 sati pre i 4 sata posle doziranja, dok su subjekti u MRD delu primali

[0378] SL. 25A (linearna skala) i 25B (log- vrednosti koncentracija

[0379] ri uslovima hranjenja

srednje vrednosti koncentracija administriralo sa hranom -vreme su izgledali glatkiji, sa malo dokaza o sekundarnom piku

doziranja smanjio srednju vrednost Cmaks i srednju vrednostu AUC parametara u plazmi za dom. SL.26A (linearna skala) i 26B (logsrednje vrednosti koncentracija jedinjenja 1 u plazmi pod uslovima hranjenja i . Medijana Tmaks se desila otprilike 1 sat ranije u uslovima hranjenja

T1/2 bilo no i pod uslovima hranjenja i pod uslovima hranjenja

uslovima hranjenja

e budu

jedinjenju 1.

[0380] Srednje vrednosti koncentracija estradiola (E2), LH,

supresije pove ava sa pove anjem doze jedinjenja 1. Srednje vrednosti koncentracija E2, LH, i

doze placeba, srednje vrednosti koncentracija estradiola (E2) su se smanjile na 6 sati posle doze, ali su potom ponovo porasle, sve dok se nisu vratil

vrednosti koncentracija estradiola (E2

su potom ostale potisnute. Trajanje supresije se pove avalo sa pove anjem doze jedinjenja 1, tako da su srednje vrednosti koncentracija estradiola (E2) i dalje bile potpuno potisnute na 36 sati nakon doze nakon 20 i 40 mg jedinjenja 1 (sa koncentracijama koje su se neznatno pove ale na 48 sati nakon doze). Posle 80 mg jedinjenja 1, srednje vrednosti koncentracija estradiola (E2) su i dalje bile potpuno potisnute na 48 sati posle doze. SL. 27 je linearni grafikon srednjih vrednosti koncentracija estradiola (E2

[0381] 2), LH, i FSH i vrednosti koncentracija E2

primali placebo. Ovo pove

anje E2 nije prime eno kod subjekata koji su Q 2

nastavak doziranja jedinjenja 1. en u placebo grupi (dani 8- jedinjenja 1 QD. Dok je .0 mg jedinjenja 1 pokazuje izvesnu supresiju E2 u proceni SRD,

iz -a kako bi se obezbedila vidljiva supresija E2 na ovom nivou. SL. 28 i 29 su linearni grafikoni srednjih vrednosti koncentracija E2 i progesterona nakon .

[0382] Prirodno endogeno pove eno je kod subjekata koji su primali placebo QD, ali ne i kod subjekata koji su primali jedinjenje 1 od 10 mg do 40 mg Q jedinjenje 1 Q

[0383]

[0384] Odnosi 6 -j

dozama do 40 mg QD, ne inhibira niti indukuje CYP34A.

[0385] Ukupno 68% subjekata

jedinjenja 1 i placeba ili odnosa doze. Smatralo se da je ve ina

jedinjenja 1. Na osnovu ovih rezultata, jedinjenje 1 se pokazalo bezbednim i dobro tolerisanim nakon primene

im dozama do 40 mg QD

premenopauzi.

[0386] doziranihgrupa jedinjenja 1 i u delu studije sa jednom dozom i sa

a nakon najve e QD) nego u grupama uporedivih doza, sa pove .

[0387] Srednja vrednost T1/2 14 do 16 sati QD

[0388]

urinom. CLr je bio nezavisan od doze ili vremena.

[0389] Prime

ana og razvoja u e se zasnivati na doziranju

mizirana za subjekte studije.

[0390] Hemija seruma, hematologija, analiza urina, vitalni znaci, i EKG pra eni su tokom studije

koje su primale dozu j QT i korigovani QT interval (QTc) intervali >450 msec i 500 msec su prime i placebo grupu.

Referentni primer 5A: Randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija efikasnosti i bezbednosti jedinjenja 1

[0391] Ovo je bila randomizovana, dvostruko slepa, studija za procenu efikasnosti i bezbednosti 3 nivoa doze (10 mg, 20 mg i 40 mg) 12-nedeljnog oralnog administriranja formulacije jedinjenja 1

(fibroidima materice).

[0392] Primarni krajnji cilj bio je udeo pacijenata sa ukupnim skorom (rezultatom) 4 od <10 na tabeli za procenu procenu gubitka krvi (PBAC - Pictorial Blood Loss Assessment ) od 6. do 12.

materice, hemoglobin (Hb), skale ocenjivanja (NRS - Numerical Rating Scale), skor -QOL - Uterine Fibroid Symptom and Quality of Life). Nivoi luteiniziraju eg hormona (LH), folikulostimuliraju eg hormona (FSH),

-

(BMD - bone mineral density) i oporavak menstruacije.

[0393]

nedelja, perioda pra a u studiji bio je 20 do 28 nedelja.

[0394] subjektima su morali biti dijagnostikovani fibroidi

rezonancom, kompjuterizovanom tomografijom,

ultrazvukom. Samo najve

studije.

[0395] Svi subjekti

i

redovne menstrualne cikluse neposredno pre posete 2.

[0396]

do prevremenog prekida). Ispitivani lek (placebo) je administriran pod jednostruko slepim uslovima od dana posete 2 do dana pre posete 3. Poseta 2 je bila 1. do 5. dana prve menstruacije posle posete 1.

[0397] T subjekti morali da imaju najmanje 1 redovan i PBAC skorove i simptome bola. Osnovni PBAC skor je ukupan PBAC skor za ceo menstrualni ciklus neposredno pre posete 3. Tabela demografskih i baznih karakteristika za analize u ovom primeru je data na SL. 30A-H.

[0398] obilno

posete 3. Poseta 3 je bila 1. do 5.

posete klinike i pre uzimanja ispitivanog leka.

[0399] Tokom posete 3, subjekti su randomizovani ili na placebo (57 subjekata), ili na jednu od slede ih formulacija jedinjenja 1: 10-mg (48 subjekata), 20-mg (56 subjekata) i 40-mg (55 subjekata). Formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg ili 40 mg) ili placebo su administrirane od dana

jedinjenje 1 ili placebo su adm

[0400] Tokom trajanja ove studije, pacijenti su pose ivali kliniku svake druge nedelje mesec dana 3), a nakon

[0401] Tokom posete 3, krv je uzeta dva puta, na 0.5 do 1.5 sati posle doze i na 2 do 5 sati posle

neposredno pre doze za svaki dan, i ponovo na 0.5 do 1.5 sati posle doze i na 2 do 5 sati posle

jednom prilikom posete.

[0402] Pacijenti:

analizu i skup analize bezbednosti (n=57, placebo grupa; n=48, grupa sa 10 mg jedinjenje 1; n=56, grupa sa 20 mg jedinjenja 1; i n= 55, grupa sa 40 mg jedinjenja

a vrednost og PBAC skora je bila a sa jedinjenjem 1.

Tabela 1. Demografske i osnovne karakteristike

Srednja vrednost (SD) ili broj pacijenata (%)

[0403] 1 pri 1 do 80 mg dostugla je pik (Cmaks) na 0.5 do 4.0 sati nakon doze (maksimalno vreme koncentracije leka [Tmaks]), (T1/2) od 7.1 do 19.8 sati. AUC i Cmaks pokazale su pove

pik (Cmaks) na 1 to 1.5 sati nakon doze (Tmaks), (T1/2) od 19.2 do 24.6 sata. AUC od vremena 0 (AUC(0-inf)) i Cmaks jedinjenja 1

proporcionalan dozi. AUC(0-tau) i Cmaks 1. dana, i Cmax 14. dana grubo su pove ane

zavisi od doze, ali AUC(0-tau) 14 n proporcionalan dozi.

doziranja, a AUC i Cmaks 14. dana AUC postprandjialnom ili preprandijalnom doziranju. AUC i Cmaks sa preprandijalnim nego sa postprandijalnim doziranjem. u

formulacije jedinjenja a farmakokinetiku formulacije jedinjenja .

[0404] Koncentracije LH, FSH, E2, i P u krvi grubo su smanjene

nakon jedne doze formulacije jedinjenja

LH i E2 su pokazale brzo smanjenje nakon svake doze kod svih subjekata (osim jednog) i nastavile

anjenje nakon doziranja sa svim nivoima doze i

1 preprandijalno ili postprandijalno.

[0405]

placeba) alunge, metroragiju (neredovno menstrualno krvarenje), menoragiju (ili HMB), glavobolju, genitalno krvarenje. Nije prime

Tabela 2. Rezime AE

Neredovna menstruacija 0(0.0) 12 (25.0) 8 (14.3) 3(5.5)

[0406] SL.31 prikazuje ukupne PBAC skorove, a SL. 32 prikazuje

vrednost u ukupnim PBAC skorovima, od 6. do 12. nedelje nakon administriranja placeba ili jedne nedelja.

[0407] Procenat subjekata sa ukupnim PBAC skorom od < 10 od 6. do 12. nedelje je procenjen SL. 33 prikazuje procenat subjekata koji su ispunili ovu primarnu Procenat subjekata sa ukupnim PBAC skorom od <10 od 6. do 12. nedelje bio je 0% u placebu, 20.8% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 43.6% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg i 83.6% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Dakle, ve i procenat subjekata

grupi sa formulacijom jedinjenja -odgovor.

procentu subjekata sa ukupnim PBAC skorom < 10 od 6. do 12.

jedinjenja 1 i placeba, a prikazana je superiornost svake grupe formulacije jedinjenja

materice zavisno od doze. Incidenca glavobolje, metroragije, menoragije, i valunga e od 10% ve a u grupama sa jedinjenjem 1 od 20 mg i 40 mg nego u placebo grupi; ovi AE su bili blage

[0408] Procenat subjekata sa ukupnim PBAC skorom od <10 od 2. do 6. nedelje i 2. do 12. nedelje Procenat subjekata sa ukupnim PBAC skorom od <10 od 2. do 6. nedelje bio je 0% u placebu, 16.7% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 42.9% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg i 65.5% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Procenat subjekata sa ukupnim PBAC skorom od <10 od 2. do 12. nedelje bio je 0% u placebu, 12.5% u grupi sa jedinjenjem 1 od 10 mg, 32.1% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg i 61.8% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0409] Procenat subjekata koji su dobili amenoreju (imali PBAC skor jednak 0) od 6. do 12. nedelje, od 2. do 6. nedelje, i od 2. do 12. nedelje . Procenat subjekata koji su dobili amenoreju 6. do 12. nedelje je bio 0% u placebo, 16.7% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 38.2% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 72.7% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Procenat subjekata koji su dobili amenoreju od 2. do 6. nedelje je bio 0% u placebo grupi, 12.5% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 33.9% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 54.5% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Procenat subjekata koji su dobili amenoreju od 2. do 12. nedelje je bio 0% u placebo, 10.4% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 28.6% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 52.7% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0410] Ukupan PBAC skor (srednja vrednost ± SD) od 6. do 12. nedelje je bio 405.2 ± 353.71 u placebo, 268.0 ± 276.37 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 126.0 ± 188.55 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 21.3 ± 56.11 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Promena ukupnog PBAC skora od osnovne linije je bio 77.3 ± 255.54 u placebo, -1.4 ± 222.94 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -153.0 ± 194.83 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i -238.7 ± 203.34 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0411] SL. 34, zapremine mioma u 0, 2, 4,8. i 12. nedelji (srednja vrednosti ± SD) su bile 136.13 ± 159.111 cm3, 134.42± 140.559 cm3, 136.44 ± 159.095 cm3, 132.79 ± 140.825 cm3, i 128.26 ± 130.414 cm3, redom, u placebo; 115.57 ± 127.396 cm3, 116.68 ± 152.833 cm3, 90.89 ± 108.009 cm3, 97.47 ± 117.339 cm3, i 97.09 ± 126.578 cm3, redom, u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg; 118.68 ± 117.364 cm3, 98.63 ± 112.118 cm3, 101.51 ± 132.419 cm3, 86.34 ± 103.084 cm3, i 75.09 ± 89.699 cm3, redom, u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 138.00 ± 199.758 cm3, 109.29 ± 132.534 cm3, 100.04 ± 139.060 cm3, 86.01 ± 120.639 cm3, i 77.88 ± 110.873 cm3, redom, u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Procenat promene zapremine mioma u 12. nedelji od osnovne vrednosti je bio 10.19 ± 47.159% u placebo, -22.63 ± 29.539% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -36.69 ± 32.631% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i -38.59 ± 34.197% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Zapremina mioma nije pokazala skoro

jedinjenja 1 od grupa, ove zapremine su imale tendenciju smanjenja od 2. nedelje i nakon toga nastavile su jedinjenja 1.

[0412]

SL. 35, zapremine materice 0, 2, 4, 8. i 12. nedelji (srednja vrednost± SD) su bile 366.51 ± 276.607 cm3, 384.88 ± 313.354 cm3, 381.17 ± 298.220 cm3, 380.19 ± 289.302 cm3, i 379.38 ± 300.058 cm3, redom, pri placebu; 322.12 ± 285.002 cm3, 305.07 ± 265.810 cm3, 258.10 ± 171.703 cm3, 259.64 ± 190.452 cm3, i 252.93 ± 175.064 cm3 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 sa 10 mg; 363.33 ± 304.622 cm3, 294.81 ± 269.990 cm3, 291.73 ± 327.844 cm3, 290.93 ± 413.549 cm3, i 259.44 ± 322.759 cm3 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 sa 20 mg; i 406.63 ± 361.814 cm3, 293.51 ± 288.596 cm3, 267.74 ± 275.256 cm3, 224.91 ± 227.442 cm3, i 208.03 ± 209.312 cm3 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 sa 40 mg. Procenat promene zapremine materice u 12. nedelji od osnovne vrednosti je bio from 9.75 ± 57.946% u placebo, -12.10 ± 29.936% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -27.70 ± 28.787% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i -40.90 ± 37.233% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Zapremina materice nije pokazala

formulacijom jedinjenja 1 od grupa, ove zapremine su imale tendenciju smanjenja od 2. nedelje i nakon toga opadale su u zavisnosti od trajanja tretmana i doze formulacije jedinjenja 1.

[0413] formulacija jedinjenja 1 sa 10 mg, 20 mg i 40 mg, koncentracije leka u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 0.5 do 1.5 sati nakon administriranja u svim grupama tretmana. Koncentracije leka u plazmi pre administriranja

postignuto 2. nedelje nakon administriranja formulacije jedinjenja

profili koncentracija u plazmi nepromenjene formulacije jedinjenja 1 adekvatno opisani 2-kompartmentalnim u od doze

formulacija jedinjenje 1. SL u plazmi nepromenjenog jedinjenje 1 za period tretmana od 12 nedelja u skladu sa primerom 5A. SL. 37 je tabela koncentracija u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 prikazanog na SL.38.

[0414] Koncentracije leka u plazmi nepromenjenog jedinjenja subjekata kada je ispitivani lek adminsitriran 30 minuta pre obroka. Koncentracije leka u plazmi nepromenjenog jedinjenja jedinjenje 1 administrirano 30 minuta pre L. 36 i tabelarno na SL. 39. Koncentracije leka u plazmi nepromenjenog jedinjenja jedinjenje 1 nije administrirano 30 minuta pre obroka su tabelarno prikazane na SL. 40.

[0415] a za 30.9% u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg. Prime

procenjena je samo za subjekte koji su imali najmanje jedan uzorak sakupljen u fazi apsorpcije. Procenjene vrednosti populacije za konstantu brzine apsorpcije (ka) i prividni oralni klirens (CL/F) su bile 0.416 h-1 (CV% 21.5) i 198 L/hr (CV% 7.83).

[0416] QOL

Simptomi bola su procenjeni u dnevniku pacijenata od posete 1 do dana pre posete 7 koriste i NRS skor. UFS-Q subjekta. Subjekti su popunili UFS-QOL upitnik u posetama 3, 5, 6 i 7.

[0417] NRS skorovi su tabelarno prikazani na SL. 41. NRS skor od 6. do 12. nedelje (srednja vrednost ± SD) je bio 0.82 ± 0.989 u placebo, 0.61 ± 1.235 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 0.35 ± 0.618 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 0.25 ± 0.542 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. NRS skor od 2. do 6. nedelje (srednja vrednost ±SD) je bio 0.82 ± 1.045 u placebo, 0.67 ± 1.228 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 0.48 ± 0.970 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 0.29 ± 0.564 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. NRS skor od 2. do 12. nedelje (srednja vrednost±SD) je bio 0.82 ± 0.992 u placebo, 0.63 ± 1.217 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 0.44 ± 0.855 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 0.27 ± 0.535 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0418] SL. 42-49 prikazuju UFS-QOL skorove nakon administriranja placebo

tri formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg i 40 mg) subjektu za period tretmana od 12. nedelja. Konkretno, SL. 42 prikazuje tabelarno UFS-QOL skorove SL. 43 tabelarno prikazuje UFS-QOL HRqL ukupan skor; SL.44 tabelarno prikazuje UFS-QOL skor koji meri zabrinutost subjekta; SL.45 tabelarno prikazuje efekat merenja UFS-QOL skora na aktivnosti subjekta; SL. 46 tabelarno prikazuje efekat merenja UFS-QOL skora

subjekta; SL.47 tabelarno prikazuje efekat merenja UFS-QOL skora na kontrolu subjekta; SL. 48 tabelarno prikazuje efekat merenja UFS-QOL skora na samosvest subjekta; i SL. 49 tabelarno prikazuje UFS-QOL skormerenja efekta na seksualnu funkciju subjekta.

[0419] 42, UFS-QOL skorovi koji (srednja vrednost ±SD) u 0, 4, 8 i 12 nedelji su bili 27.64 ± 17.726, 25.01 ± 16.990, 25.68 ± 17.291, i 23.48 ± 17.226, redom, u placebo; 29.31 ± 17.291, 23.78 ± 14.736, 24.55 ± 16.105, i23.28 ± 16.053 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg; 25.84 ± 14.431, 23.12 ± 14.327, 18.53 ± 13.304, i 16.56± 14.024 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i 25.29 ± 13.989, 24.10± 16.141, 18.08 ± 15.187, i 14.05 ± 15.272 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Promena (srednja vrednost ±SD) u 12 nedelji od osnovne vrednosti je bila -3.58 ± 13.325 u placebo, -6.51±18.122 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -8.97±15.530 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i -11.25±17.274 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0420] SL. 43, UFS-QOL skorovi

zdravlje (ukupan HRQL) (srednja vrednost ±SD) u 0, 4, 8 i 12 nedelji bili su 16.06 ± 18.797, 14.19 ± 17.284, 13.32 ± 18.601, i 14.19 ± 18.797, redom, u placebo; 14.35 ± 11.914, 11.28 ± 10.342, 13.39 ± 13.179, i 13.01 ± 13.270 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg; 12.79 ± 11.510, 11.10 ± 13.829, 9.54 ± 10.904, i 9.63 ± 12.735 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg; i 15.04 ± 15.536, 11.31 ± 12.082, 11.20 ± 12.279, i 9.52 ± 10.885 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg. Promena (srednja vrednost ±SD) u 12 nedelji od osnovne vrednsoti bila je -2.20 ± 11.555 u placebo, -1.61 ± 10.586 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -2.11 ± 10.529 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, i -5.52 ± 15.871 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0421] Procena u profilu krvarenja je procenjena merenjem parametara vezanih za anemiju, i hemoglobin (Hb), hematokrit (Ht), (Fe), i feritin nakon administriranja placeba ili jedne od formulacija jedinjenja

nedelja. Konkretno, SL. 50-52 tabelarno prikazuju koncentracije hemoglobina; SL. 53 tabelarno prikazuje procente hematokrita; SL L.

55 tabelarno prikazuje koncentracije feritina. Konkretno, SL. 51 prikazuje subjekte koji su L. 52 prikazuje subjekte koji nisu istovremeno uzimali .

[0422] 50, koncentracije Hb u krvi (srednja vrednost ± SD) u nedeljama 0, 4, 8 i 12 su bile 12.11 ± 1.504 g/dL, 12.15 ± 1.518 g/dL, 12.33 ± 1.554 g/dL, i 12.42 ± 1.353 g/dL, redom, u grupi sa placebom; 12.18 ± 1.159 g/dL, 12.56 ± 1.191 g/dL, 12.55 ± 1.164 g/dL, i 12.55 ± 1.350 g/dL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 12.15 ± 1.407 g/dL, 12.79 ± 1.495 g/dL, 12.88 ± 1.379 g/dL, i 12.94 ± 1.225 g/dL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 11.99 ± 1.699 g/dL, 12.45 ± 1.644 g/dL, 12.81 ± 1.543 g/dL, i 12.91 ± 1.380 g/dL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena koncentracije Hb u krvi u nedelji 12

0.20 ± 1.003 g/dL u grupi sa placebom, 0.35 ± 1.055 g/dL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, 0.83 ± 1.161 g/dL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i 0.92 ± 1.183 g/dL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Stoga, koncentracije Hb u krvi su rasle u 20 mg i 40 mg formulacije jedinjenja . 51-52, koncentracije Hb u krvi u grupama sa formulacijom jedinjenja 1,

.

[0423] sliku 53, Ht vrednosti (srednja vrednost ± SD) u nedeljama 0, 4,8 i 12 su bile 38.36 ± 3.739%, 38.31 ± 3.985%, 38.79 ± 3.932%, i 39.13 ± 3.324%, redom, u grupi sa placebom; 38.50 ± 3.128%, 39.48 ± 3.327%, 39.43 ± 3.154%, i 39.37 ± 3.639% u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 38.30 ± 3.882%, 40.06 ± 3.773%, 40.39 ± 3.389%, i 40.54 ± 3.003% u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 38.06 ± 4.275%, 39.44 ± 4.012%, 40.23 ± 3.620%, i 40.53 ± 3.307% u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena Ht vrednosti u nedelji 12 od 0.51 ± 2.583 % u grupi sa placebom, 0.77 ± 2.792 % u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, 2.31 ± 3.522 % u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i 2.46 ± 3.445 % u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Ht vrednost je prikazala malu promenu u grupi sa placebom i u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja ,

20 mg i 40 mg formulacije jedinjenja 1.

[0424] 54, vrednosti za Fe (srednja vrednost ± SD) u nedeljama 0, 4,8 i 12 su bile 64.0 ± 45.85 µg/dL, 68.1 ± 55.53 µg/dL, 68.3 ± 54.24 µg/dL, i 68.1 ± 49.17 µg/dL, redom, u grupi sa placebom; 63.8 ± 40.05 µg/dL, 72.8 ± 40.58 µg/dL, 67.3 ± 34.74 µg/dL, i 75.3 ± 46.94 µg/dL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 62.6 ± 43.00 µg/dL, 77.4 ± 49.74 µg/dL, 84.2 ± 49.42 µg/dL, i 85.7 ± 44.40 µg/dL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 56.5 ± 34.85 µg/dL, 77.6 ± 44.81, 78.2 ± 41.91, i 82.0 ± 36.93 µg/dL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena vrednosti Fe u nedelji 12 2.3 ± 57.87 µg/dL u grupi sa placebom, 11.0 ± 42.94 µg/dL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, 24.7 ± 53.53 µg/dL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i 25.5 ± 44.43 µg/dL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Vrednost za Fe u grupi sa placebom i u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja ,

20 mg i 40 mg formulacije jedinjenja 1.

[0425] 55, vrednosti za feritin (srednja vrednost ± SD) u nedeljama 0, 4,8 i 12 su bile 13.93 ± 12.463 ng/mL, 11.37 ± 9.325 ng/mL, 11.37 ± 8.497 ng/mL, i 11.01 ± 9.349 ng/mL, redom, u grupi sa placebom; 13.17 ± 12.217 ng/mL, 14.71 ± 16.372 ng/mL, 12.43 ± 11.117 ng/mL, i 10.81 ± 9.489 ng/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 14.79 ± 11.396 ng/mL, 14.77 ± 11.536 ng/mL, 16.34 ± 15.659 ng/mL, i 18.03 ± 14.427 ng/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 12.94 ± 12.384 ng/mL, 15.14 ± 15.133 ng/mL, 18.10 ± 16.177 ng/mL, i 21.84 ± 21.509 ng/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena vrednosti feritina u nedelji 12 -3.30 ± 7.110 ng/mL u grupi sa placebom, -2.56 ± 6.833 ng/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, 3.50 ± 10.229 ng/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i 8.91 ± 13.131 ng/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Vrednost feritin u grupi sa placebom i u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, ali je imala tendenciju postepenog rasta u grupama sa 20 mg i 40 mg formulacije jedinjenja 1.

[0426] Koncentracije LH u serumu, nakon administracije bilo placeba bilo jedne od tri formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg i 40 mg) tokom perioda 12 nedelja,

slikama 56A-D, redom, i tabelarno prikazane na slici 57. , medijane za LH koncentracije u nedeljama 0, 2, 4, 8 i 12 su bile 3.280 mIU/mL, 4.530 mIU/mL, 3.600 mIU/mL, 3.565 mIU/mL, i 4.130 mIU/mL, redom, u grupi sa placebom i redom: 3.480 mIU/mL, 3.815 mIU/mL, 2.565 mIU/mL, 3.460 mIU/mL, i 3.550 mIU/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 3.485 mIU/mL, 2.520 mIU/mL, 1.750 mIU/mL, 2.260 mIU/mL, i 2.685 mIU/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 3.520 mIU/mL, 0.720 mIU/mL, 0.550 mIU/mL, 0.570 mIU/mL, i 0.650 mIU/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena medijane koncentracija LH u serumu u nedelji 12 0.590 mIU/mL u grupi sa placebom, 0.420 mIU/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, -0.895 mIU/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i - 2.760 mIU/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Stoga, koncentracije LH u serumu su imale tendenciju smanjenja u grupama sa 20 mg i 40 mg formulacije jedinjenja 1 tokom perioda .

[0427] Koncentracije FSH u serumu, nakon administriranja bilo placeba bilo jedne od tri formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg i 40 mg) 12 nedelja, prikazane na slikama 58A-D, redom, i tabelarno prikazane na slici 59. , medijane za koncentracije FSH u serumu u nedeljama 0, 2, 4, 8 i 12 su bile 6.580 mIU/mL, 3.570 mIU/mL, 5.280 mIU/mL, 5.080 mIU/mL, i 5.140 mIU/mL, redom, u grupi sa placebom i redom: 6.645 mIU/mL, 5.990 mIU/mL, 5.225 mIU/mL, 6.150 mIU/mL, i 6.200 mIU/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 6.125 mIU/mL, 5.705 mIU/mL, 4.660 mIU/mL, 4.840 mIU/mL, i 5.710 mIU/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 6.140 mIU/mL, 4.280 mIU/mL, 3.710 mIU/mL, 3.210 mIU/mL, i 2.950 mIU/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena medijane u koncentracijama serumskog FSH u nedelji 12 -1.040 mIU/mL u grupi sa placebom, -1.060 mIU/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, -0.720 mIU/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i - 3.180 mIU/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Stoga, serumske FSH koncentracije su imale tendenciju da se smanjuju u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 tokom period .

[0428] Koncentracije E2 u serumu, nakon administriranja bilo placeba bilo jedne od tri formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg i 40 mg) 12 nedelja,

slikama 60A-D, redom, i tabelarno prikazane na slici 61. serumske E2 koncentracije u nedeljama 0, 2, 4, 8 i 12 su bile 41.0 pg/mL, 142.0 pg/mL, 55.0 pg/mL, 91.5 pg/mL, i 110.0 pg/mL, redom, u grupi sa placebom i redom: 46.5 pg/mL, 82.5 pg/mL, 58.0 pg/mL, 52.0 pg/mL, i 57.0 pg/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 44.0 pg/mL, 25.0 pg/mL, 23.5 pg/mL, 16.0 pg/mL, i 13.0 pg/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 40.0 pg/mL, 0.0 pg/mL, 0.0 pg/mL, 0.0 pg/mL, i 0.0 pg/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena medijane u serumskim E2 koncentracijama u nedelji 12 59.0 pg/mL u grupi sa placebom, 0.0 pg/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, -18.5 pg/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i -35.0 pg/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. U grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1, medijana serumskih E2 koncentracija se smanjila do 0.0 pg/mL (manje od granice kvantifikacije) u nedelji 2 12. Serumske koncentracije E2 su imale tendenciju da se smanje u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 tokom perioda .

[0429] Slika 172 prikazuje procenat subjekata sa koncentracijom E2 10 pg/mL, kao funkcija doze. Slika 173 prikazuje serumsku koncentraciju E2

funkciju koncentracije jedinjenja 1 (relugoliksa)u plazmi. Ove slike prikazuju da doza jedinjenja 1 m E2 supresije sa niskom varijabilno subjekata.

[0430] Serumske P koncentracije, nakon administriranja bilo placeba bilo jedne od tri formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg i 40 mg) 12 nedelja,

slikama 62A-D, redom, i tabelarno prikazane na slici 63. serumske koncentracije za P u nedeljama 0, 2, 4, 8 i 12 su bile 0.290 ng/mL, 7.740 ng/mL, 0.320 ng/mL, 0.300 ng/mL, i 0.360 ng/mL, redom, u grupi sa placebom i redom: 0.270 ng/mL, 0.315 ng/mL,0.440 ng/mL, 0.360 ng/mL, i 0.410 ng/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 0.325 ng/mL, 0.235 ng/mL, 0.270 ng/mL, 0.250 ng/mL, i 0.250 ng/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; i 0.300 ng/mL, 0.230 ng/mL, 0.240 ng/mL, 0.220 ng/mL, i 0.250 ng/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Promena medijane u serumskim P koncentracijama u nedelji 12

0.050 ng/mL u grupi sa placebom, 0.080 ng/mL u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, -0.090 ng/mL u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i -0.060 ng/mL u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Serumske P koncentracije nisu rasle u grupama sa 20 mg i 40 mg formulacije jedinjenja 1 tokom period .

[0431] Mineralna gustina kostiju (BMD - bone mineral density)

XA). Vrednosti mineralne gustine kostiju u nedeljama 0 i 12 (srednja vrednost ± SD) bile su 1.1207 ± 0.16933 i 1.1188 ± 0.17186 g/cm2, u grupi sa placebom, odnosno: 1.0792 ± 0.13998 i 1.0757 ± 0.13907 g/cm2 u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, 1.0880 ± 0.15287 i 1.0665 ± 0.15479 g/cm2 u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1 i 1.0924 ± 0.15355 i 1.0677 ± 0.15306 g/cm2 u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Procenat promene mineralne gustine kostiju u odnosu na -0.24 ± 2.218% u grupi sa placebom, -0.75 ± 2.350% u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, -2.01 ± 2.334% u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1 i -2.28 ± 2.194% u grupi sa

mineralna gustina kostiju smanjila -2.21 ± 1.709% nakon administracije leuprolid acetata subjektima sa fibroidima materice. Procenat promene mineralne gustine kostiju u ovoj studiji sa leuprolid acetatom.

[0432] ski NTx

[0433] Slika 173 prikazuje procenat subjekata sa PBAC rezultatom 0 od 6. do 12. nedelje, i srednju

funkcije doze. Ovaj grafikon pri

dozama jedinjenja 1,

[0434] Slika 64 prikazuje povratak menstrualnih ciklusa nakon administriranja placeba ili jedne od tri formulacije jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg i 40 mg) 12 nedelja. Period od poslednje doze ispitivanog leka do povratka menstrualnih ciklusa (srednja vrednost ± SD) je bio 18.6 ± 8.75 dana u grupi sa placebom, 19.8 ± 9.26 dana u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1, 31.0 ± 17.65 dana u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1, i 36.4 ± 7.63 dana u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1. Sveukupno,

pogledu obnove menstruacije, sa periodom obnove menstruacije koji je bio 20 do 35 dana nakon poslednje doze u grupama sa jedinjenjem 1 (Tabela 3).

menstruacije, vrednost

dani (SD)

[0435] rezultat jednak 0) od 6. do 12. nedelje bilo je 73% u grupi sa 40 mg jedinjenja 1 (relugoliks) naspram 0% u placebo grupi (Tabela 4, ispod). Zapremine mioma i zapremine materice za placebo grupu su porasle do 12. nedelje, dok su se te zapremine u svim grupama sa jedinjenjem 1 smanjile od 2. nedelje i a im u grupi sa 40 mg (tabela 4). U 12. nedelji zapremine materice i mioma su smanjene za ~40% u grupi sa 40 mg jedinjenja

sa

sa jedinjenjem 1 od 20 i 40 mg

sa 40 mg (Tabela 4). Procene NRS-a koje su prijavili pacijenti su ukazale da

NRS rezultat (tj. manje simptoma bola od 6. do 12. nedelje) i da je grupa kojoj je administrirano u korist u smanjenje

grupa sa 40 mg jedinjenja -Q

UFS-QOL HRQ

menstrualne

pacijenata u grupi od 40 mg (P <0. *: Svaka relugoliks , p <0.0003. Hi-kvadrat test je

: PBAC od 6. do 12. nedelje je bio 0

: srednja vrednost od nedelje 6 do 12

[0436] Dodatno, u odnosu na farmakodinamiku, medijana nivoa serumskog estradiola (E2) je spala na <10 pg/mL ( ) u nedelji 2 u grupi sa 40 mg jedinjenja 1 (relugoliks) i 12 (SLIKA 69). Doza od 40 mg jedinjenja 1 LH, FSH i P.

[0437] Na bazi nalaza o efikasnosti i bezbednosti u ovoj studiji, smatralo se da nema

. Nadalje, na osnovu nalaza o efikasnosti i bezbednosti u ovoj studiji, 40 mg formulacije jedinjenja 1 se smatralo efikasnom dozom za tretiranje simptoma koji su u vezi sa fibroidima materice.

Referentni primer 5B: Rezime primera 5A

[0438] Ovaj p primer 5A.

[0439]

krvi na PBAC listu rezultata koji je distribuirao sponzor tokom peri Slika 1 prikazuje ilustrativnu listu PBAC rezultata koja ) u tri piktografska opsega (1: blago obojen uprljanog sanitarnog materijala tokom

a lista ciklusa koji zahtevaju sanitarnu imali

odliva

se koristi u PBAC listi za rezultate Primera 5A, odliv se d preobilno krvarenje ili prljanje rublja usled menstrualnog krvarenja.

[0440]

obojen

redom

dom, i 5 poena je dodato za svaku epizodu odliva. Ovo bodovanje se neznatno razlikuje od bodovanja navedenog na ilustrativnoj PBAC listi sa rezultatima prikazanoj na Sl. 1. Ukupan PBAC rezultat je izveden sumiranjem poena za svako od gore navedenih.

[0441] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih se: 122 mg manitola, 40 mg mikrokristalne celuloze, 6 mg hidroksipropil celuloze, 10 mg natrijum kroskarmeloze, 2 mg magnezijum stearata, 7.12 mg hipromeloze 2910, 0.8 mg titanijum dioksida, i opciono, 0.08 mg oksida , i bez leka za hormonsku zamenu, promena u srednjoj vrednosti ukupnog rezultata slikovnog grafikona procene gubitka krvi (PBAC) vrednosti od 6. do 12. nedelje bila je 77.3 ± 255.54 u placebo i - 238.7 ± 203.34 u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0442] Sve zapremine mioma i materice koje se ovde pominju su procenjene

formule: D1 x D2 x D3 x

D1/D2.

[0443] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, procenat promene srednje vrednosti zapremine mioma u odnosu .19 ± 47.159% u placebo i -38.59 ± 34.19% u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0444] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, procenat promene srednje vrednosti zapremine materice u odnosu 12 uzastopnih nedelja je bio 9.75 ± 57.946% u placebo i -40.90 ± 37.233% u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0445] Numeri (NRS - Numerical Rating Scale) je instrument od 11 stavki za referisanje za procenu bola. 2, 11 stavki u opsegu od 0 (bez bola) do 10 ( ). RS .

[0446] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, (NRS) od nedelja 6 do 12 je bila 0.82 ± 0.989 u placebo i 0.25 ± 0.542 u 40 mg u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0447] U (UFS-QOL - Uterine Fibroid Symptom Quality of Life) je instrument sa 37

i zdravljem. u vezi sa simptomima i 29 ( , zabrinutost, aktivnosti, energija/ , samosvest, seksualna funkcija, i ukupni ), sa podskalom i ukupnim rezultatom u rasponu od 37 ( /nikada) do 116 (veoma mnogo/sve vreme). Upitnik UFS-QOL primenjen u primeru 5A je prikazan na slikama 3A-C. UFS-QOL

.

[0448] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1,

(UFS-QOL) 12 uzastopnih nedelja je bila -3.58 ± 13.325 u placebo i -11.25 ± 17.274 u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0449] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1,

uz simptome fibroida materice (HRQL ukupno) 12 uzastopnih nedelja je bila -2.20 ± 11.555 u placebo i -5.52 ± 15.871 u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0450] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1,

koncentraciju hemoglobina (Hb) u krvi na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila 0.20 ± 1.003 g/dL u placebo i 0.92 ± 1.183 g/dL u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0451] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1,

hematokrita (Ht) na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila 0.51 ± 2.583% u placebo i 2.46 ± 3.445% u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0452] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1,

(Fe) na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila 2.3 ± 57.87 µg/dL u placebo i 25.5 ± 44.43 µg/dL u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0453] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1,

feritina na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila -3.30 ± 7.110 ng/mL u placebo i 8.91 ± 13.131 ng/mL u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0454] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, u srednjoj vrednosti za koncentracije luteinizi hormona na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila 0.590 mIU/mL u placebo i -2.760 mIU/mL u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0455] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, u srednjoj vrednosti za FSH koncentraciju je bila -1.040 mIU/mL u placebo i -3.180 mIU/mL u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0456] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, u srednjoj vrednosti za E2 koncentracije na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila 59.0 pg/mL u placebo i -35.0 pg/mL u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0457] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja formulacije jedinjenja 1, u srednjoj vrednosti za koncentracije progesterona (P) na kraju 12 uzastopnih nedelja je bila 0.050 ng/mL u placebo i -0.060 ng/mL u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0458] Nakon administriranja, jednom dnevno, doza od 40 mg dnevno tokom najmanje 2 uzastopne nedelje jedinjenja 1, i od 0.05 mg do 2.5 mg po danu estrogena i/ili progestogena, gubitak mineralne gustine kostiju je minimiziran.

Primer 6: andomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane, u fazi 3 studije efikasnosti i bezbednosti za procenu jedinjenja 1 zajedno administriranog sa niskom dozom estradiola i progestina (HMB - Heavy Menstrual Bleeding) koje je u vezi sa fibroidima materice

[0459]

40 mg formulacije jedinjenja 1 oralno administrirane jednom dnevno sa lekom za zamenu hormona .

koje je u vezi sa fibroidima materice. Studija opisana u ovom kao podr odobrenju jedinjenja 1 za a sa fibroidima materice.

[0460]

na tretmanu placebom da im se administrira jedinjenje 1 tokom perioda od 24 nedelje, a za one m

mineralne gustine kostiju ne prelazi -8.0%.

[0461] Planirano je da u studij

(randomizovano) na terapiju jedinjenjem 1 plus lekom za zamenu hormona, a ovano na placebo.

[0462] -koje je u vezi sa fibroidima materice koje je prisutno tokom 2 ciklusa tokom perioda skrininga, mereno metodom alkalnog hematina.

po ciklusu, za ceo menstrualni ciklus neposred -12

ili kontrastom u gelu.

[0463] S u pacijentov dnevnik od dana posete 1. Tokom perioda imaju najmanje 2 menstrualna ciklusa,

bola i QOL

ispitivanog leka (poseta 9).

[0464] . i 5. dana

. do 5. dana

hormona, formulacijom jedinjenja 1 placebo i lekom za zamenu hormona placebo) na dvostruko sle

zameno a vrednost korpuskularne zapremine

dvoenergetskom rendgenskom apsorpciometrijom i biopsijom endometrijuma vrednosti i 24. nedelji.

[0465] u u plazmi za jedinjenje 1 smanjiti kada se administrira a, ispitivani lek je namenjen da se primenjuje na prazan stomak za ovu studiju, odnosno najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle obroka.

[0466] studije kako bi bili podvrgnuti

primene studijskog leka (poseta 3) pod dvostruko slepim uslovima.

[0467] Pri poseti administrirati dvostruko slepim m postupkom od dana posete 3 do dana pre posete 9 (ili do prevremenog prekida) pod dvostruko

Ako se doza uzimanja

obroka i 2 sata nakon uzimanja prethodnog obroka.

[0468]

-C.

[0469] zapreminu gubitka krvi tokom menstruacije manju

metodom alkalnog hematina

menstrualne krvi metodom AH. AH metoda meri zapreminu menstrualnog gubitka krvi u mililitrima udaranjem u

hematina u odnosu na kalibracione krive. Metoda je validirana u skladu sa aktuelnim FDA

izdavati tokom skrining posete 1 i prikupljati pri

biti uzet i poslat u laboratoriju.

[0470] S

promenu u vrednosti rezultat e skale ocenjivanja (NRS) za bol u vezi sa fibroidom materice; 6) promenu zapremine fibroida u zapremine materice od vrednosti u

vrednosti do 24. nedelje (procena DXA); i 9) biopsiju endometrijuma, npr. procenat pacijenata sa

[0471] QOL.

-QOL upitnik, opisan u p p

zdravlje, verzija 2.0 (W

WPAI: GH su prikazana na slikama 66A-B. Od ispitani EuroQol, Ukupni utisak pacijenta o promeni (prikazan na slici 67) i Upitnik o uticaju menoragije (MIQ - Menorrhagia Impact Questionnaire

QOL pacijenata sa fibroidima materice.

[0472] farmakodinami 1 sa hormonalnom add-back . Posebni paramet 1) koncentracije estradiola, luteinizi hormona, fol

progesterona; 2) Cmaks, CT i AUC(0-tau); i 3) minimalne koncentracije leka u plazmi za jedinjenje 1, etinil estradiol i noretindron acetat.

Referentni primer 7: Randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija ndometrioze

[0473] Ovo je bila randomizovana, dvostruko slepa studija za procenu efikasnosti 3 nivoa doze (10 mg, 20 mg i 40 mg) 12-nedeljne oralne primene formulacije jedinjenja 1 u

poznat kao leuprorelin) injekcija (jednom svake 4 nedelje, 3.75 mg po dozi) kao referentni lek.

[0474] Subjektima je dijagnostikovana endometrioza tokom 5 godina pre skrininga i imali su dismenoreju i bol u karlici, od kojih su 1 ili oba bila barem

vrednosti rezultata

bol koji

rezultat

testove i biohemijske markere metabolizma kostiju (sa serumskim kolagenom tipa -ka vrednosti za grupe dat je u tabeli 5.

[0475] sa njem u dnevnik pacijenata na dan posete 1. Tokom perioda

QOL) i simptomi bola

do 5. dana prvog menstrualnog ciklusa nakon posete 1. Studijski lek (formulacija jedinjenja 1 placebo i Leuplin placebo) je administriran pod jednostruko slepim uslovima od dana posete 2 do dana pre posete 3. Poseta 3 je bila na dan 1 do dan 5 drugog menstrualnog ciklusa nakon posete 1. Od posete 3 do 7, subjekti su dobili instrukcije da posete klinike i pre uzimanja ispitivanog leka. Tokom posete 3, subjekti su randomizovani ili na formulacije jedinjenja 1: 10 mg, 20 mg, 40 mg i placebo, ili na grupe sa Leuplinom u odnosu 2:2:2:2:1, redom. Formulacija jedinjenja 1 (10 mg, 20 mg ili 40 mg) Leuplin placebo, formulacija jedinjenja 1 placebo Leuplin placebo, ili formulacija jedinjenja 1, placebo Leuplin, administrirani su od dana posete 3 do dana pre posete a jedinjenja 1 placebo administrirana je dnevno kao jedna oralna doza svakog jutra 30 minuta pre administriran subkutano jednom u 4 nedelje. Studija se sastojala od perioda pre

trajanja

pregledi i evaluacije.

[0476]

do 80 mg dostigla je pik srednje vrednosti za Cmaks na 0.5 do 4.0 sata nakon doze (Tmaks), sa srednjom T1/2 u plazmi od 7.1 do 19.8 sati. Srednja vrednost za AUC u plazmi i srednja vrednost za Cmaks su pokazale doznoproporcionala

dostigla je pik srednje vrednosti za Cmaks 1 do 1.5 sat nakon doze (Tmaks), sa srednjim plazma T1/2 od 19.2 do 24.6 sati. Srednja vrednost za AUC(0-inf) u plazmi i srednja vrednost za Cmaks jedinjenja la vrednost za AUC(0-tau) u plazmi i srednja vrednost za Cmaks 1. dana, i srednja vrednost za Cmaks 14. dana su vale na , ali srednja vrednost za AUC(0-tau) u plazmi na dan 14 prikazala je

od dozno-proporcionalnog. Koncentracija jedinjenja 1 u plazmi dostigla je vrednost za AUC u plazmi i srednja vrednost za Cmaks na dan 1. Srednja vrednost za AUC u

preprandijalne doze. Srednja vrednost za AUC u plazmi i srednja vrednost za Cmaks

dozama bile e

[0477] Koncentracije LH u krvi, FSH, estradiola (E2), i progesterona (P) su se grubo smanjile na placebom. Koncentracije LH i estradiola su pokazivale brzo smanjenje nakon svake doze kod svih

kojima je dato 40 mg Jedinjen a 1 re randi alno ili ost randi alno.

[0478] da su u vezi sa ispitivanim lekom bili su blage ili izostali

grupa sa formulacijom jedinjenja 1 i placebo grupa.

[0479]

VAS rezultata - full analysis set

srednje vrednosti VAS rezultata (srednja vrednost ± SD) bile su -3.753 ± 10.5018 mm u grupi sa placebom, -6.168 ± 9.1411 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -8.070 ± 13.3707 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg 10.418 ± 11.0171 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -10.460 ± 10.3013 mm sa leuprolid acetatom, redom

sa formulacijom jedinjenja 1 i placebo grupe u promeni u odnosu za srednju vrednost VAS rezultata

Promena srednje vrednosti VAS rezultata

jedinjenja 1 od 40 mg bila je uporediva sa grupom sa leuprolid acetatom.

[0480] VAS rezultati za bol u karlici, dismenoreju,

. ,

u srednjoj vrednosti VAS rezultata na dan 1 - 28, dan 29 -56, dan 57 - 84,

u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg su bile -3.761 mm ± 7.8831, -8.960 ± 9.8226 mm, -10.464 ± 11.0995 mm, i -10.418 ± 11.0171 mm, redom. -3.753 ± 10.5018 mm u grupi sa placebom, -6.168 ± 9.1411 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -8.070 ± 13.3707 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -10.418 ± 11.0171 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -10.460 ± 10.3013 mm sa leuprolid acetatom.

[0481]

rezultata u grupi sa formulacijom sa leuprolid acetatom.

[0482] vrednost (srednja vrednost ± SD) bio je -0.07 ± 1.727%, -0.95 ± 1.875%, -1.34 ± 2.087% i -2.08 ± 2.220% u grupi sa placebom, sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, od 20 mg, i 40 mg, redom

sa leuprolid acetatom (-2.21±1.709%) u ovoj studiji.

[0483]

romena na bilo kom nivou doze jedinjenja 1.

[0484]

g nivoa u 0.5 do 1.5 sat ili 2 do 5 sati nakon primene u svim

bile su uporedive u svakoj grupi i bile su proporcionalne nivoima doze jedinjenja 1.

formulacija jedinjenja 1 bili adekvatno opisani 2-kompartmentalnim modelom sa eliminacijom prvog reda (stanje nakon obroka) i doznom od

farmakokinetiku formulacija Jedinjenja 1.

[0485] Srednje vrednosti serumske koncentracije LH, FSH i progesterona u grupi od 40 mg

sa leuprolid acetatom. Medijana koncentracije estradiola u serumu se smanjila ispod donje granice kvantifikacije (LLQ) od 2. nedelje u grupi od 40 mg formulacije jedinjenja 1 i uporno se smanjivala sa leuprolid acetatom, medijana koncentracije estradiola u serumu se smanjila na ispod LLQ od 4. nedelje i

[0486]

jedinjenja 1 bio je uporediv sa onom u grupi sa leuprolid acetatom ili leuprorelinom.

[0487] U ovoj studiji, efikasnost i bezbednost oralno primenjene formulacije jedinjenja 1 ispitivana je kod pacijenata sa endometriozom u dozama od 10 mg, 20 mg i 40 mg tokom 12 ivne reference.

[0488]

rezultata

sa formulacijom jedinjenja 1 i grupe sa placebom. Promena srednje vrednosti VAS rezultata

grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg bila je uporediva sa onom u grupi sa leuprolid acetatom.

[0489] vrednost srednje vrednosti VAS rezultata po poseti za bol u pri

menstrualnog krvarenja se smanjila

biohemijskog markera endometrioze, opadala je kako s vala, i sa leuprolid acetatom.

[0490] jedinjenjem 1 tokom 12 nedelja je ilustrovano na Sl.157. Srednja vrednost procentne promene za VAS vrednost procentne promene za VAS za sveukupni bol u karlici i dismenoreju za VAS za sveukupni bol u karlici, nemenstrualni bol u karlici, dismenoreju i dispareuniju po poseti je ilustrovana na Sl. 160. Koncentracija u serumu (medijana

serumski estradiol na jedinjenje 1 je prikazano na Sl. 162.

[0491]

i bezbednosti u ovoj studiji, 40 mg jedinjenja 1 se smatralo efikasno

endometrioze.

Referentni primer 8A:

[0492] za procenu bezbednosti i efikasnosti 3 nivoa doze (10 mg, 20 mg i 40 mg) formulacije jedinjenja 1 oralno administrirane jednom dnevno tokom

endometriozom. Cilj ove studije faze 2 je bio da se proceni bezbednost jedinjenja 1 kada se koji je u vezi sa EM. Pored toga, procenjeni su ®;

1.

[0493] e studije su bile koji je u vezi -nedeljnu studiju i koje su imale pravo da nastave sa dodatnim 12-nedeljnim e su potvrdile normalne redovne menstrualne cikluse (25 do 38 dana po ciklusu) i dijagnostikovano je da imaju EM i sa EM u vezi dismenoreju skoj skali B&B. Primarna krajnja ju (BMD)

za analizu su definisani kao svi pacijenti kojima je administrirano

o kao 28 dana pre kraja bol koji

efikasnost i farmakodinamika 24-nedelje administracije

pacijentima u prethodnoj studiji (BR u grupu sa placebom, 78 do 89 u grupe sa jedinjenjem 1 i 69 u grupu sa leuprorelinom. Karakteristike e

. Sveukupno

[0494] primeru 7, (prethodna studija faze 2) sastojala se od perioda pre menstrualnog ciklusa

studije za kao i u prethodnoj studiji faze 2. Grupe za ispitivanje mg, 20 mg, 40 mg, placebo jednom dnevno oralno ili leuprorelin 3.75 mg (injekcija, jednom/4 nedelje).

[0495] I u grupi sa jedinjenjem 1 od 40 mg bili su i onima u grupi koja je primala leuprorelin. Gubitak

rezultat jedinjenja 1 od 40 mg u skladu sa rezultatom leuprorelina. Promena

za srednju vrednost rezultata vizuelne analogne skale za bol u karlici (u mm) tokom poslednje 4

- 3.222 u placebo grupi, -6.849, -9.032 i -11.924 u grupama sa jedinjenjem 1 10 mg, 20 mg i 40 mg, redom, i -12.552 u grupi sa leuprorelinom. Nivoi estradiola su se ispod nivoa u postmenopauzi tokom 24- sa jedinjenjem 1 tokom 24 nedelje se generalno dobro podnosilo i pokazal

ora jednom dnevno, pri kao injektabilni leuprorelin u ovoj fazi 2 studije. sa jedinjenjem 1 od 10 mg, 20 mg ili 40 mg tokom 12 nedelja je rezultiral

delovanja (Tabela 8).

[0496] unge (nalet sa oj u grupi sa leuprorelinom. Za grupe sa jedinjenjem

vremena i doze. Smanjenje mineralne gustine kostiju u grupi sa jedinjenjem 1 od 40 mg bilo je 9). Period oporavka menstruacije bio je 21 do 37 dana nakon poslednje doze u grupama sa jedinjenjem 1, a period oporavka u grupi sa leuprorelinom u pogledu rezultata laboratorijskih testova, a tokom studije.

BMD: mineralna gustina kostiju; SD: standardna devijacija

[0497] u 0.5 do 1.5 ili 2 do 5 sati nakon administracije su mg, 20 mg i 40 mg jedinjenja 1. Koncentracije leka u plazmi pre administracije

vrednosti) su odgovarale nivoima doze jedinjenja 1 i bile su uporedive u svakoj grupi dozno-proporcionalnu tendenciju jedinjenja 1 u koncentracijama u plazmi posle oralne administracije, da je

2 nedelje nakon administracije, i da nije bilo promena u PK aspektima od dugotrajne administracije formulacije jedinjenja 1 tokom 24 nedelje. Koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 tokom perioda

[0498] Kada su koncentracije u plazmi za nepromenjeno jedinjenje 1 posebno prikazane u tabeli za subjekte kod kojih se ispitivani lek nije mogao administrirati 30 minuta pre obroka, koncentracije u plazmi za nepromenjeno jedinjenje

ispitivani lek administriran 30 minuta pre obroka. Koncentracije u plazmi za nepromenjeno jedinjenje 1, za period od 24 nedelje, u kome je jedinjenje 1 administrirano 30 minuta pre me jedinjenje 1 nije primenjeno

[0499]

administrirana standardnog

prema A oj upravi -1000 . Medijana Tmaks je u uslovima nakon obroka. Srednja vrednost za Cmaks i srednja vrednost za AUC u plazmi su smanjene pod uslovima nakon obroka

je administrirana

jedinjenja 1 je smanjena na manju meru

jedinjenja 1 nakon jutarnjeg ustajanja

[0500]

i tabelarno na Sl.78A-B. Tabela demografskih i karakteristika za analize u ovom primeru je data na Sl.76A-C. Promena medijane serumskih koncentracija LH u 24. nedelji .945 mIU/mL u grupi sa placebom, 0.300 mIU/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -0.785 mIU/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -2.480 mIU/mL sa formulacijom Jedinjenja 1 od 40 mg, i -3.140 mIU/mL sa leuprolid acetatom.

sa leuprolid acetatom.

[0501]

79 i tabelarno na Sl. 80A-B. Promena medijane serumskih koncentracija FSH u 24. nedelji u -0.985 mIU/mL u grupi sa placebom, -0.630 mIU/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -0.990 mIU/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg i -3.550 mIU/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -2.730 mIU/mL sa leuprolid acetatom.

sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0502] Serumske koncentracije estradiola (E2

prikazane na Sl. 81 i tabelarno na Sl. 82A-B. Promena medijane serumskih koncentracija E2 u 24.

a je 56.0 pg/mL u grupi sa placebom, 1.0 pg/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -9.0 pg/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -39.0 pg/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg i -40.0 pg/mL sa leuprolid acetatom. Serumske koncentracije za E2 -grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1, medijana serumskih koncentracija E2 se smanjila na 0.0 pg/mL (manje od donje granice kvantifikacije: LLQ

donje granice kvantifikacije (LLQ) do 24. nedelje. U grupi sa leuprolid acetatom, medijana serumskih koncentracija za E2 se smanjila na LLQ u 4. nedelji i nakon toga je Q do 24. nedelje. Koncentracije P u serumu za per

83 i tabelarno na Sl. 84A-B. Promena medijane serumskih koncentracija progesterona (P) u 24. nedelji bila je 0.110 ng/mL u grupi sa placebom, 0.000 ng/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 0.005 ng/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg i -0.080 ng/mL sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -0.070 ng/mL sa leuprolid acetatom. Koncentracije

sa leuprolid acetatom.

[0503] Procentualna promena

a je u tabeli na Sl. 86. Procentualne promene

biohemijske endometrioze (CA125) u 24. nedelji (srednja vrednost ± SD) bile su -14.01 ± 55.858% u grupi sa placebom, -39.08 ± 41.893% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -46.24 ± 33.099% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -56.69 ± 45.139% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -54.15 ± 46.359% sa leuprolid acetatom, redom

administracije. Promena u grupi sa sa leuprolid acetatom. Proporcija subjekata la je 54.8%, 75.3%, 81.1%, 88.5% i 88.9% u grupi sa placebom, sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg i sa leuprolid acetatom, redom

od 24 nedelje su prikazane u tabeli na Sl. 85.

[0504] za srednju vrednost VAS rezultata za bol u karlici -3.222 ± 12.1616 mm u grupi sa placebom, -6.849 ± 10.5616 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -9.032 ± 11.8432 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -11.924 ± 11.2609 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -12.552 ± 12. 5609 mm sa leuprolid acetatom, i bile e pri

nim nivoima

rezultata za bol u karlici i dismenoreju u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 4 sa leuprolid acetatom.

[0505] Srednje vrednosti VAS 168 dana su gra . 87 i tabelarno prikazane na slici 88. , dok su srednje vrednosti za VAS 15 mm , srednje vrednosti za VAS rezultat (srednja vrednost ± SD) na dan 1 - 28, dan 57 - 84, dan 141 -168 bile 13.315 ± 13.1953 mm, 11.776 ± 13.5443 mm, 10.444 ± 12.3696 mm, i 12.387 ± 12.7540 mm, redom, u grupi sa placebom; 9.988 ± 10.3249 mm, 8.400 ± 10.1329 mm, 6.861 ± 9.2099 mm, i 7.746 ± 9.0900 mm u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 11.627 ± 14.7324 mm, 6.675 ± 10.8072 mm, 5.486 ± 9.1562 mm, i 6.557 ± 11.2902 mm u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; 11.498 ± 13.2341 mm, 4.785 ± 8.9162 mm, 2.979 ± 6.1704 mm, i 3.335 ± 6.4059 mm u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1; i 10.899 ± 14.8866 mm, 5.013 ± 12.0454 mm, 2.167 ± 5.1999 mm, i 2.629 ± 5.5783 mm u grupi sa leuprolid acetatom.

[0506] VAS rezultat za bol u karlici na dan 1 - 28, dan 57 - 84, dan 141 - 168 -2.294 ± 8.9903 mm, -3.945 ± 10.7499 mm, -4.866 ± 12.4477 mm, i -3.222 ± 12.1616 mm, redom, u grupi sa placebom; -4.606 ± 7.1304 mm, -6.282 ± 9.1659 mm, -7.872 ± 11.2457 mm, i -6.849 ± 10.5616 mm u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; -3.962 ± 6.6751 mm, -8.547 ± 13.8568 mm, -8.678 ± 10.6479 mm, i -9.032 ± 11.8432 mm u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; -3.761 ± 7.8831 mm, -10.537 ± 11.0516 mm, -12.919 ± 11.8210 mm, i -11.924 ± 11.2609 mm u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1; i -4.282 ± 7.3628 mm, -10.364 ± 10.4428 mm, -13.804 ± 12.8288 mm, i -12.552 ± 12.5609 mm u grupi sa leuprolid acetatom.

VAS rezultate za bol u karlici za 168 da 89 i tabelarno prikazane na slici 90. VAS rezultata po poseti ( leuprolid acetatom) od 168 dana su prikazani tabelarno na sl. 91.

[0507] VAS rezultate za bol u karlici su formulacije jedinjenja 1

. Profil VAS rezultata za bol u karlici u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je leuprolid acetatom.

[0508] Srednje vrednosti za VAS rezultate po poseti za dispareuni 168 da . 92 i tabelarno prikazane na slici 93. Dok su srednje vrednosti VAS rezultata za dispareuni im vrednostima bile 8.8 do 12.5 mm u svakoj grupi za , srednja vrednost VAS rezultata (srednja vrednost ± SD) na dan 1 - 28, dan 57 - 84, dan 141 - 168, i kraju 10.676 ± 16.5317 mm, 11.445 ± 15.5573 mm, 9.192 ± 12.7469 mm, i 11.318 ± 15.7393 mm, redom, u grupi sa placebom; 9.608 ± 15.4027 mm, 10.110 ± 18.5404 mm, 5.550 ± 11.1157 mm, i 6.218 ± 10.6280 mm u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 10.809 ± 15.5738 mm, 9.229 ± 16.6530 mm, 3.806 ± 8.9781 mm, i 6.363 ± 13.1847 mm u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; 9.522 ± 13.6408 mm, 4.126 ± 7.9652 mm, 3.531 ± 9.6053 mm, i 4.842 ± 9.1145 mm u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1; i 7.288 ± 16.2960 mm, 5.478 ± 10.7612 mm, 5.565 ± 12.5556 mm, i 4.913 ± 10.6249 mm u grupi sa leuprolid acetatom.

[0509] VAS rezultate za dispareuniju na dan 1 - 28, dan 57 - 84, dan 141 - 168, i kraju su bile -1.464 ± 6.1084 mm, -5.018 ± 14.8372 mm, -3.256 ± 15.8951 mm, i -1.145 ± 12.6625 mm, redom, u grupi sa placebom; 1.642 ± 10.6212 mm, -1.033 ± 12.2047 mm, -4.124 ± 10.5641 mm, i -3.454 ± 10.8509 mm u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 0.953 ± 12.3795 mm, -0.191 ± 10.6032 mm, -4.012 ± 12.5050 mm, i -3.553 ± 11.5544 mm u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; 2.995 ± 9.7916 mm, -1.860 ± 10.3161 mm, -0.830 ± 13.6774 mm, i -0.925 ± 12.0373 mm u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1; i -3.126 ± 17.0520 mm, -6.752 ± 10.5824 mm, -4.953 ± 16.9523 mm, i -4.593 ± 15.0878 mm u grupi sa leuprolid acetatom. VAS rezultate po poseti za dispareuni 168 da . 94 i tabelarno prikazane na slici 95. VAS rezultate po poseti ( leuprolid acetatom) za dispareuni 168 dana su tabelarno prikazane na sl. 96.

[0510] Srednje vrednosti VAS 168

. 97 i tabelarno prikazane na slici 98. Dok su srednje vrednosti 27 do 30 mm u svakoj grupi za , srednje vrednosti za VAS rezultat (srednja vrednost ± SD) na dan 1 - 28, dan 57 - 84, dan 141 - 168, 23.832 ± 17.8381 mm, 21.728 ± 18.3520 mm, 18.797 ± 14.8825 mm, i 22.607 ± 17.5557 mm, redom, u grupi sa placebom; 17.556 ± 17.0427 mm, 13.568 ± 15.5954 mm, 11.758 ± 15.4431 mm, i 12.857 ± 15.0429 mm u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; 18.545 ± 19.2141 mm, 6.626 ± 13.5146 mm, 6.132 ± 13.2012 mm, i 7.878 ± 14.2406 mm u grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; 19.452 ± 19.1065 mm, 0.569 ± 2.5367 mm, 0.430 ± 2.3141 mm, i 0.918 ± 4.3438 mm u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1; i 17.133 ± 19.4179 mm, 0.000 ± 0.0000 mm, 0.000 ± 0.0000 mm, i 0.174 ± 1.1623 mm u grupi sa leuprolid acetatom.

[0511] S rezultata za dismenoreju na dan 1 - 28, dan 57 - 84, dan 141 - 168, i na kraju -4.547 ± 16.4741 mm, -6.857 ± 15.8099 mm, -8.676 ± 16.4615 mm, i -5.772 ± 17.1295 mm, redom, u grupi sa placebom; -10.657 ± 17.0824 mm, -14.747 ± 16.8648 mm, -15.191 ± 17.6754 mm, i -15.356 ± 18.0506 mm u grupi sa 10 mg formulacije jedinjenja 1; -9.158 ± 16.6375 mm, -20.689 ± 21.4387 mm, -19.860 ± 19.1617 mm, i -19.825 ± 20.4332 mm grupi sa 20 mg formulacije jedinjenja 1; -10.979 ± 14.8545 mm, -30.094 ± 17.2623 mm, -31.210 ± 17.7668 mm, and -29.513 ± 17.5379 mm u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1; i -9.985 ± 15.7027 mm, -27.558 ± 19.9878 mm, -28.373 ± 20.7287 mm, i -26.944 ± 19.9212 mm u grupi sa leuprolid acetatom.

vrednosti VAS rezultata po poseti za dismenoreju tokom perioda 168 da prikazane na sl. 99 i tabelarno prikazane na slici 100.

vrednosti VAS rezultata po poseti ( leuprolid acetatom) za dismenoreju tokom perioda 168 dana su tabelarno prikazane na sl. 101.

[0512] , kod bola u karlici, u srednjoj vrednosti VAS rezultata za dismenor 1

. Profil VAS rezultata za dismenoreju u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 u grupi sa leuprolid acetatom.

[0513] Za bol u karlici, VAS rezultatu (srednja vrednost ± SD) treatment period su bile -8.1 ± 27.50 mm u grupi sa placebom, -24.0 ± 27.54 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -33.3 ± 30.14 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -49.7 ± 26.47 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -46.8 ± 26.29 mm sa leuprolid acetatom. One za dismenoreju su bile -9.3 ± 30.27 mm u grupi sa placebom, -26.4 ± 27.37 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -39.1 ± 34.29 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -57.1 ± 25.00 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -51.8 ± 27.01 mm u grupi sa leuprolid acetatom. za bol u karlici i 1 tokom . Profil VAS rezultata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 u grupi sa leuprolid acetatom.

[0514] maksimalnog VAS rezultata za dispareuniju na kraju -5.1 ± 16.63 mm u grupi sa placebom, -4.2 ± 16.30 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -7.0 ± 15.29 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -2.5 ± 17.17 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -10.3 ± 19.76 mm u grupi sa leuprolid acetatom.

[0515] Za bol u karlici, u proporciji dana bez bola u VAS rezultatu (srednja vrednost ± SD) 12.82 ± 26.535% u grupi sa placebom, 17.90 ± 24.924% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 21.50 ± 28.859% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, 36.59 ± 34.849% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i 40.70 ± 33.342% u grupi sa leuprolid acetatom. One za dismenoreju su bile 13.48 ± 34.975% u grupi sa placebom, 29.28 ± 43.277% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 50.91 ± 42.602% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, 78.45 ± 29.838% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i 82.09 ± 24.051% u grupi sa leuprolid acetatom.

[0516] u proporciji dana bez bola u VAS rezultatu za bol u karlici

1

. Profil VAS rezultata za bol u karlici u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1

onom u grupi sa leuprolid acetatom.

[0517] ,

u proporciji dana bez bola u VAS rezultatu za dispareuniju 6.29 ± 36.617% u grupi sa placebom, 9.72 ± 38.401% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 15.14 ± 47.793% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, 4.50 ± 40.796% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i 21.76 ± 43.266% u grupi sa leuprolid acetatom.

[0518] Za bol u karlici, procenti subjekata bez bola u VAS rezultatu

bili 0.0%, 6.8%, 20.0%, 49.5%, i 56.8% u grupama sa placebom, formulacijama jedinjenja 1 od 10 mg, 20 mg, 40 mg, i sa leuprolid acetatom, redom.

1. Profil procenata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio uporediv sa onim u grupi sa leuprolid acetatom.

[0519] Procenti subjekata bez bola u VAS rezultatu za dismenoreju i 5.2%, 27.2%, 59.0%, 93.2%, i 97.5%, redom.

doznim nivoima formulacije jedinjenja 1 . Profil procenata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 u grupi sa leuprolid acetatom.

[0520] Procenti subjekata bez bola u VAS rezultatu za dispareuniju i 38.9%, 48.0%, 47.5%, 48.7%, i 56.5%, redom.

[0521] Za bol u karlici, u srednjim vrednostima M-B&B rezultata (srednja vrednost ± SD) -0.172 ± 0.3851 u grupi sa placebom, -0.260 ± 0.3624 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -0.268 ± 0.3913 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -0.400 ± 0.4491 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -0.483 ± 0.4860 u grupi sa leuprolid acetatom, redom. One za dismenoreju su bile -0.185 ± 0.5491 u grupi sa placebom, -0.509 ± 0.6675 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -0.795 ± 0.6490 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -1.144 ± 0.5014 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -1.160 ± 0.4802 u grupi sa leuprolid acetatom, redom, a one za duboku dispareuniju su bile -0.003 ± 0.3796 u grupi sa placebom, -0.171 ± 0.4683 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -0.210 ± 0.4936 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -0.097 ± 0.4325 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -0.208 ± 0.5604 u grupi sa leuprolid acetatom, redom.

[0522] Srednje vrednosti M-B&B 168 dana su tabelarno prikazane na sl. 102 za bol u karlici, na sl. 103 za dismenoreju, i na sl. 104 za duboku dispareuniju.

[0523] u srednjim vrednostima M-B&B rezultata tokom perioda 168 dana su prikazane tabelarno: na sl. 105 za bol u karlici, na sl. 106 za dismenoreju, i na sl. 107 za duboku dispareuniju.

[0524] u srednjim vrednostima M-B&B rezultata ( leuprolid acetatom) 168 dana su tabelarno prikazane: na sl. 108 za bol u karlici, na sl. 109 za dismenoreju, i na sl. 110 za duboku dispareuniju.

[0525] VAS rezultatima, M-B&B za bol u 1

. Promena i profil M-B&B rezultata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 u grupi sa leuprolid acetatom.

[0526] maksimalnog M-B&B rezultata (srednja vrednost ± SD) za bol u karlici -0.4 ± 0.87 u grupi sa placebom, -0.7 ± 0.94 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -0.7 ± 0.79 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -1.0 ± 0.89 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -1.3 ± 0.82 u grupi sa leuprolid acetatom, redom. One za dismenoreju su bile -0.2 ± 0.86 u grupi sa placebom, -0.7 ± 1.01 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -1.4 ± 1.12 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -2.0 ± 0.76 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -1.9 ± 0.69 u grupi sa leuprolid acetatom, redom. Uporedivi odgovor je u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 sa onim u grupi sa leuprolid acetatom. Promene maksimalnog M-B&B rezultata na kraju perioda le

bile 0.0 ± 0.57 u grupi sa placebom, -0.2 ± 0.69 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, - 0.3 ± 0.59 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -0.1 ± 0.54 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -0.4 ± 0.78 u grupi sa leuprolid acetatom.

[0527] Za bol u karlici, u proporciji dana bez bola u M-B&B rezultatu (srednja vrednost ± SD) 12.98 ± 27.490% u grupi sa placebom, 17.18 ± 26.101% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 17.75 ± 30.339% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, 31.00 ± 36.746% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i 33.42 ± 34.007% u grupi sa leuprolid acetatom. One za dismenoreju su bile 13.75 ± 34.741% u grupi sa placebom 29.55 ± 42.700% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 50.92 ± 41.641% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, 73.98 ± 29.567% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i 80.29 ± 23.327% u grupi sa leuprolid acetatom.

[0528] u proporciji dana bez bola u M-B&B rezultatu za 1

.

formulacije jedinjenja 1, ali su bile manje od onih za dismenoreju. Promena i profil M-B&B rezultata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 u grupi sa leuprolid acetatom.

[0529] dismenoreje i bola u karlici, u proporciji dana bez bola u M-B&B rezultatu za duboku dispareuniju

bile 1.69 ± 35.861% u grupi sa placebom, 8.32 ± 35.972% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 18.04 ± 47.892% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, 8.15 ± 43.207% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i 21.76 ± 43.266% u grupi sa leuprolid acetatom.

[0530] Za bol u karlici, procenti subjekata bez bola u M-B&B rezultatu

su bili 18.6%, 24.3%, 34.0%, 52.4%, i 63.8% u grupi sa placebom, formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i sa leuprolid acetatom, redom. One za dismenoreju su bile 6.2%, 27.2%, 61.0%, 93.2%, i 97.5%, redom.

[0531] Za dismenoreju, procenti subjekata bez bola u M-B&B rezultatu

su bili . Profil procenata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio uporediv sa onim u grupi sa leuprolid acetatom. Oni za bol u karlici 1,

dismenoreju.

[0532] Procenti subjekata bez bola u M-B&B rezultatu za dispareuniju

bili 38.9%, 56.0%, 52.5%, 51.3%, i 56.5%, redom.

[0533] u srednjim vrednostima B&B rezultata (srednja vrednost ± SD) za dismenoreju u nedelji 24 su bile -0.3 ± 0.64 u grupi sa placebom, -1.0 ± 0.87 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -1.5 ± 0.94 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -2.0 ± 0.61 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -2.1 ± 0.49 u grupi sa leuprolid acetatom, redom. One u grupi sa placebom, formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i sa leuprolid acetatom su bile -0. 2 ± 0.83, -0.3 ± 0.67, -0.4 ± 0.70, -0.1 ± 0.43, i -0.5 ± 0.88, redom, za dispareuniju, -0.6 ± 0.85, -0.8 ± 0.79, -0.9 ± 0.85, -1.0 ± 0.86, i -1.2 ± 0.72 za bol u karlici, -0.6 ± 0.74, -0.7 ± 0.83, -0.8 ± 0.79, -1.0 ± 0.92, i -1.1 ± 0.78 za osetljivost karlice, i -0.5 ± 0.72, -0.6 ± 0.81, -0.7 ± 0.85, -0.8 ± 0.81, i -0.8 ± 0.82 za induraciju.

[0534] Srednje vrednosti B&B 24 nedelje su tabelarno prikazane: na sl. 111 za dismenoreju, na sl. 112 za dispareuniju, na sl. 113 za bol u karlici, na sl.

114 za osetljivost karlice i na sl. 115 za induraciju.

[0535] u srednjoj vrednosti B&B rezultata po poseti tokom perioda 24 nedelje su tabelarno prikazane: na sl. 116 za dismenoreju, na sl.117 za dispareuniju za dispareuniju, na sl.118 za bol u karlici, na sl.119 za osetljivost karlice, i na sl.120 za induraciju.

[0536] Proporcije subjekata bez bola u B&B rezultatu za dismenoreju u nedelji 24 su bile 1.5% u grupi sa placebom, 27.8% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, 64.9% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, 94.3% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i 100% u grupi sa leuprolid acetatom, redom.

. Profil procenata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je u grupi sa leuprolid acetatom.

[0537] Proporcija subjekata bez bola u B&B rezultatu za bol u karlici bila je 27.9%, 30.4%, 39.2%, 58.6%, i 68.9%, redom, i 42.9%, 63.9%, 53.6%, 56.7%, i 70.6% za dispareuniju, 30.9%, 35.4%, 37.8%, 57.5%, i 70.5% za osetljivost karlice, i 33.8%, 53.2%, 44.6%, 57.5%, i 75.4% za induraciju. Izgleda da nije bilo jasnih promena zavisnih od doze ili zavisnih od vremena za procenat za formulaciju jedinjenja 1.

[0538] u proporciji dana sa primenom lekova protiv bolova na (srednja vrednost ± SD) su bile -0.60 ± 10.251% u grupi sa ploacebom, -6.32 ± 9.817% sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -7.36 ± 14.585% sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -9.95± 14.214% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -10.06 ± 13.063% u grupi sa leuprolid acetatom.

- . Profil procenata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio uporediv sa onim u grupi sa leuprolid acetatom. Proporcija 168 dana je tabelarno prikazana na sl. 121. u proporciji dana sa primenom lekova protiv bolova 168 dana su tabelarno prikazane na sl. 122.

vrednosti u proporciji dana sa primenom lekova protiv bolova ( leuprolid acetatom)

168 dana su tabelarno prikazane na sl. 123.

[0539] u srednjoj vrednosti

( 0 do 5) (srednja vrednost ± SD) su bile -0.056 ± 0.7274 u grupi sa placebom, -0.529 ± 1.2185 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -1.264 ± 1.3280 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -2.207 ± 0.8149 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -2.320 ± 0.7281 u grupi sa leuprolid acetatom. Ve e . Profil procenata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 onom u grupi sa leuprolid acetatom.

168 dana je prikazana tabelarno na sl. 124. u srednjoj vrednosti 168 dana su tabelarno prikazane na sl. 125. Promene ( leuprolid acetatom) 68 dana su tabelarno prikazane na sl. 126.

[0540] Procenti subjekata koji su postigli amenoreju na i 4.1%, 22.3%, 54.0%, 91.3%, i 97.5% u grupi sa placebom, sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i leuprolid acetatom, redom.

formulacije jedinjenja 1. Profile procenata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio uporediv sa onim u grupi sa leuprolid acetatom. Broj subjekata koji su postigli amenoreju tokom 168 dana je tabelarno prikazan na sl. 127A-B. Proporcija subjekata koji su postigli amenoreju ( leuprolid acetatom) 168 dana su tabelarno prikazani na sl. 128.

[0541] Subje (QOL) primenom EHP-30 studijske posete.

[0542] u EHP-30 rezultatu ua bol u nedelji 24 (srednja vrednost ± SD) su bile - 5.41 ± 18.421 u grupi sa placebom, -16.98 ± 20.286 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -20.58 ± 19.650 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -25.94 ± 19.902 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -26.38 ± 20.341 u grupi sa leuprolid acetatom, redom.

EHP-30 rezultata pri svim doznim nivoima formulacije jedinjenja 1 placebo grup . Profil EHP-30 rezultata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio uporediv sa onim u grupi sa leuprolid acetatom.

[0543] u EHP-30 rezultatu za kontrolu & -6.92 ± 15.848 u grupi sa placebom, -13.97 ± 17.502 sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -20.04 ± 21.880 sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -20.88 ± 21.676 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -24.80 ± 23.839 u grupi sa leuprolid acetatom, redom. EHP-30 rezultata 1 . Profil EHP-30 rezultata u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 je bio uporediv sa onim u grupi sa leuprolid acetatom.

[0544] Nasuprot tome, u EHP-30 rezultatu u grupi sa placebom, formulaciji sa jedinjenjem 1 od 10 mg, formulaciji sa jedinjenjem 1 od 20 mg, formulaciji sa jedinjenjem 1 od 40 mg, i leuprolid acetatom su bile -6.74 ± 17.669, -8.38 ± 15.918, -15.37 ± 17.858, -13.26 ± 16.316, i -12.37 ± 18.332, redom, za emocionalno blagostanje, -3.21 ± 16.612, -7.52 ± 10.840, -13.44 ± 17.055, -10.28 ± 17.109, i -10.46 ± 17.923 , i -5.39 ± 15.421, -5.91 ± 12.811, -10.59 ± 15.256, -9.68 ± 17.744, i -9.42 ± 15.553 za samoprocenu.

[0545] Statistika za QOL (EHP-30), 24 nedelje, je tabelarno prikazana: u odnosu na bol na sl. 129; u odnosu na kontrolu & . 130; u odnosu na emocionalno blagostanje na sl. 131; . 132; i u odnosu na samoprocenu na sl. 133.

[0546] Statisti QOL (EHP-30), 24 nedelja, je tabelarno prikazana: u odnosu na bol na sl. 134; u odnosu na kontrolu & .

135; u odnosu na emocionalno blagostanje na sl. 136; . 137; i u odnosu na samoprocenu na sl. 138.

[0547] Statisti vrednosti u QOL (EHP-30) ( leuprolid acetatom), 24 nedelje, je prikazana tabelarno: u odnosu na bol na sl. 139; u odnosu na kontrolu & . 140; u odnosu na emocionalno blagostanje na sl.141; u odnosu . 142; i u odnosu na samoprocenu na sl. 143.

[0548] VAS rezultat (maksimalna vrednost, udeo dana bez bola, udeo subjekata bez bola) za bol u karlici, dismenoreju i dispareuniju su bili uporedivi sa onima od srednje vrednosti VAS rezultata.

[0549] Koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 pre administriranja pri svakoj poseti (minimalne vrednosti) su odgovarale doznim nivoima jedinjenja 1 i bile su uporedive u svakoj 24 nedelje,

tendenciju jedinjenja 1 u koncentracijama u plazmi.

bilo postignuto za 2 nedelje nakon administracije, i da nije bilo promene u PK aspektima od dugotrajne administracije formulacije jedinjenja 1 tokom 24 nedelje.

[0550] Koncentracije LH, FSH, i progesterona (P) u serumu

24 nedelje. Profili u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 u grupi sa leuprolid acetatom. Medijana serumske E2 koncentracije se smanjila ispod donje granice kvantifikacije (LLQ) od nedelje 2 u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 24 nedelje, dok se u grupi sa leuprolid acetatom, medijana serumske E2 koncentracije smanjila na LLQ od nedelje 4, 24 nedelje. Koncentracija CA125 u serumu smanjila se zajedno sa porastom doze jedinjenja 1, a rezultati u grupi sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 onima u grupi sa leuprolid acetatom.

[0551] U ovoj studiji, efikasnost i bezbednost oralno administrirane formulacije jedinjenja 1 su endometriozom pri dozama od 10 mg, 20 mg i 40 mg tokom 24 nedelje, administracijom placeba, i leuprolid acetata ili leuprorelina kao aktivne referentne supstance.

[0552] U pogledu efikasnosti, kod pacijenata sa endometriozom, efekti formulacije jedinjenja 1 na bol u karlici i dismenoreju nakon administracije tokom 12 nedelja u primeru 5A studije su 12 nedelja (24 nedelje ukupno), sa grupama sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg i leuprolid acetatom ili leuprorelinom. Vrednosti za E2 su suprimirane tokom perioda studije.

[0553] Ukratko, smanjenja srednje vrednosti VAS rezultata vrednost za sveukupni bol u karlici (Slika 152A-B), dismenoreju (Slika 153A-B) i nemenstrualni bol u karlici (Slika 154A-B) u grupama sa jedinjenjem 1 bila su zavisna

a srednje vrednosti VAS rezultata vrednost za sveukupan bol u karlici, nemenstrualni bol u karlici i dismenoreju u grupi koja je uzimala jedinjenje 1 od 40 mg bila su sa leuprorelinom. Nije vrednostima VAS rezultata

doziranje za dispareuniju (Slika 155A-

iskusile dispareuniju pri nim vrednostima ili bile seksualno aktivne. Procenat pacijenata bez bola u VAS rezultatu za ukupni bol u karlici na kraju bio je 0%, 20%, 50% i 57% za grupe sa placebom, sa jedinjenjem 1 od 10 mg, 20 mg, 40 mg i leuprorelinom, redom. Smanjenje srednjih vrednosti VAS rezultata u odnosu na vrednost

-zavisno smanjenje srednjih vrednosti

vrednostima rezultata modifikovanih (pacijentovih) B&B (slika 156B) i B&B lekara za bol u karlici, dismenoreju i dispareuniju. U skladu sa tim

smanjenje bola. Procenat pacijenata bez bola u VAS rezultatu za ukupni bol u karlici na kraju grupu sa placebom, jedinjenjem 110 mg, 20 mg, 40 mg i sa leuprorelinom, redom.

[0554]

jedinjenja 1. Dalje, na osnovu nalaza o efikasnosti i bezbednosti u ovoj studiji, 40 mg

endometrioze.

[0555] U ovoj studiji, procenjen je terapijski

administriranja od 24 uzastopne nedelje kod pacijenata sa endometriozom. Promene u odnosu na

-3.222 ± 12.1616 mm u grupi sa placebom, -6.849 ± 10.5616 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 10 mg, -9.032 ± 11.8432 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 20 mg, -11.924 ± 11.2609 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg, i -12.552 ±12.5609 mm sa leuprolid acetatom.

[0556]

pri

vrednostima VAS rezultata za dismenoreju (srednja vrednost VAS rezultata za bol u karlici u pri

tokom 24 nedelje. Promene i profili VAS rezultata za bol u karlici i dismenoreju u grupi sa formulacijom jedinjenja sa leuprolid acetatom.

[0557] VAS rezultat (maksimalna vrednost, udeo dana bez bola, udeo subjekata bez bola) za bol u karlici, dismenoreju i dispareuniju su bili uporedivi sa onima od srednje vrednosti za VAS rezultate.

[0558] Srednja vrednost M-B&B rezultata (alat za samoprijavljivanje za procenu simptoma bola) pri j

[0559]

dismenoreju.

[0560] Pored toga, smanjila se proporcija dana sa upotrebom leka

i sa 40 mg formulacije jedinjenja 1 koji je sa leuprolid acetatom.

[0561] Da bi se procenio QOL -30. Rezultati EHP-30 za "bol" i "kontrolu &

formulacije j

Profil rezultata EHP-30 u grupi sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg bio je uporediv sa onim u sa leuprolid acetatom.

[0562] Koncentracije u plazmi nepromenjenog jedinjenja 1 pre administriranja pri svakoj poseti

svakoj grupi dozno zavisnu tendenciju jedinjenja 1 bilo dostignuto 2 nedelje nakon administriranja, i da nije bilo promena u PK aspektima od dugotrajne primene formulacije jedinjenja 1 tokom 24 nedelje.

[0563]

sa leuprolid acetatom. Nasuprot tome, medijana serumske koncentracije E2 se smanjila ispod LLQ od 2. nedelje u grupi sa formulacijom jedinjenja se u grupi sa leuprolid acetatom medijana serumske koncentracije E2 smanjila na LLQ od 4. nedelje, a zatim se uporno

[0564]

sa leuprolid acetatom. Rezultati nakon administriranja

administriranja tokom 12 nedelja.

[0565] da su u vezi sa ispitivanim lekom bili su blage ili administriranja

grupe sa formulacijom jedinjenja 1 i placebom.

[0566] U ocenjivanju subjekata . Slika 144 je ilustrativni upitnik za bol u endometriozi koji se koristi za psihometrijske analize. Slika 145 je ilustrativna M-B&B skala za ocenjivanje koja se koristi za dismenoreju, bol u karlici i duboku dispareuniju. Slike 146A-C su ilustrativna skala simptoma endometrioze (SEMS) koja se koristi za psihometrijske analize. Slike 147-A-M su ilustrativna elektronska skala simptoma endometrioze (SEMS) koja se koristi za psihometrijske analize. Slike 148A-C su ilustrativna forma za psihometrijske analize. Slike 149A-upitnik pri im vrednostima koji se koristi za psihometrijske analize. Slike 150A-B su ilustrativni Slike 151A-E su ilustrativni upitnik zdravstvenog profila endometrioze (EHP-30) koji se koristi za analizu kvaliteta

Referentni primer 8B: 7 i 8A

[0567] Ovaj p primere 7 i 8A.

[0568]

Za intenzitet bola, skala je zasnovana na bol koji

u toku); da li je subjekt imao seksualni odnos; VAS procenu dispareunije (ako je subjekt imao seksualni odnos); studijsku komplijansu za jedinjenje 1; i upotreba analgetika. Gore nav

pacijenata koji je distribuirao sponzor. Ispitanici su svakodnevno popunjavali dnevnik pacijenata

analgetika.

M-B&B i B&B. M-B&B rezultati su

Ako su uzimali zabranjene analgetik

je

su ocenjene prikazane su u nastavku. M-B&B rezultat

blaga, bez bola ili bez menstruacije); bol u karlici (jak, umeren, blag ili bez bola); duboku dispareuniju rezultat

bez ili nije primenljivo); dispareuniju

bez ili nije primenljivo); bol u karlici (jak, umeren, blag ili bez

blaga ili bez); i induraciju ka, umerena, blaga ili bez).

[0570] Za M-

generisanju M- trioze (videti sliku 144); M-B&B skalu za ocenjivanje (videti sliku

(videti slike 146A- slike 147A-M); formu slike 148A- (videti slike 149A- slike 150A-B).

[0571] QOL) koji je u vezi sa -30). Primer EHP-30 upitnika je dat na slikama 151A-E, koji s 30 pitanja svako sa 5 odgovora.

[0572] Nakon administriranja doze od 40 mg dnevno tokom 28 uzastopnih dana jedinjenja 1 u se: 122 mg manitola, 40 mg mikrokristalne celuloze, 6 mg hidroksipropil celuloze, 10 mg kroskarmeloze natrijum, 2 mg magnezijum stearata, 7.12 mg hipromeloze 2910, 0.8 mg titanijum dioksida i 0.

vizuelne analogne skale (VAS) rezultata (srednja vrednost ± SD) za bol u karlici na kraju 28 uzastopnih dana bila je -2.294 ± 8.9903 mm u grupi sa placebom i -3.761 ± 7.8831 mm u rezultata

do smanjenja od 1.2 do 2.0 puta (200%), posebno do 1.4 do 1.8 puta (140 do 180%), a posebno do smanjenja od 1.5 do 1.7 puta (150 do 170%) kod bolova u karlici.

[0573] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84

srednjoj vrednosti VAS rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je 12.82 ± 26.535% u grupi sa placebom i 36.59 ± 34.849% u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0574] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozama od 40 mg dnevno tokom 12 uzastopnih nedelja, promena srednje vrednosti VAS za bol u karlici na kraju 12 uzastopnih nedelja bila je -3.753 ± 10.5018 mm u grupi sa placebom i -10.418 ± 11.0171 mm u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0575] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84

Biberoglu & Behrman (M-B&B) rezultata za bol u karlici na kraju 84 uzastopna dana bila je -0.172 ± 0.3851 u grupi sa placebom i -0.400 ± 0,4491 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0576] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84

srednjoj vrednosti M-B&B rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je -12.98 ± 27.490% u grupi sa placebom i 31.00 ± 36.746% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0577] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 28 vrednost u dismenoreji u srednjoj vrednosti VAS rezultata na kraju 28 uzastopnih dana bila je -4.547 ± 16.4741 mm u grupi sa placebom i -10.979 ± 14.8545 mm sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0578] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84 uzastopna dana,

srednjoj vrednosti VAS rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je 13.48 ± 34.975% u grupi sa placebom i 78.45 ± 29.838% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0579] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84

-B&B rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je -0.185 ± 0.5491 u grupi sa placebom i -1.144 ± 0.5014 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0580] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 28 uzastopnih dana,

srednjoj vrednosti M-B&B rezultata na kraju 28 uzastopnih dana bila je 13.75 ± 34.741% u placebo i 73.98 ± 29.567% u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0581] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84

vrednosti Biberoglu & Behrman (B&B) rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je 1.5% u grupi sa placebom i 94.3% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0582] -QOL -30 upitnik. Upitnik EHP-30 se sastojao od 30 pitanja, svako sa 5 -E.

[0583] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84 uzastopna dana, promena srednje vrednosti zdravstvenog profila endometrioze (EHP-30) na kraju 84 uzastopna dana bila je -5.41 ± 18.421 u gupi sa placebom i -25.94 ± 19.902 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0584] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg dnevno tokom 84

dispareuniji u srednjoj vrednosti za VAS bila je -3.753 ± 10.5018 mm u grupi sa placebom i -10.418 ± 11.0171 mm u formulaciji jedinjenja 1 od 40 mg.

[0585] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg tokom 84 uzastopna dana,

-B&B rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je 38.9% u grupi sa placebom i 51.3% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0586] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg tokom 84 uzastopna dana, duboke dispareunije u srednjoj vrednosti M-B&B rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je 1.69 ± 35.861% u grupi sa placebom i 8.15 ± 43.20% sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

[0587] Nakon administriranja formulacije jedinjenja 1 u dozi od 40 mg tokom 84 uzastopna dana, vrednost za duboku dispareuniju u srednjoj vrednosti M-B&B rezultata na kraju 84 uzastopna dana bila je -0.003 ± 0.3796 u grupi sa placebom i 0.097 ± 0.4325 sa formulacijom jedinjenja 1 od 40 mg.

Primer 9: Studija farmakokinetike, farmakodinamike, i bezbednosti jedinjenja 1 sa ili bez estradiol/noretindron acetat

[0588] Ovo je bila randomizovana, otvorena studija sa ponovljenom dozom jednom na dan add-back (kombinacija E2/NETA) za procenu bezbednosti, ,

[0589] Jedinjenje 1 (40 mg jednom dnevno)

je u vezi sa fibroidima materice u studiji faze 2: 83.6% pacijenata je postiglo PBAC rezultat <10 tokom 12 , 0% koji primaju placebo (Hoshiai. Predstavljen na ACOG. Obstet Gynecol, 2017; 1. maj 87S:29).

[0590] U ovoj studiji, PK, PD, i podaci o bezbednosti su prikupljeni tokom 6-jedinjenjem 1 40 mg ili jedinjenjem 1 plus - E2/noretindron acetata ([E2/NETA] 1 mg/0.5 mg) .

[0591] Postupci: Ovo je bila faza 1 od 6 nedelja, , otvorena, studija paralelnih grupa, sprovedena na 4 lokacije u SAD. jedinjenje 140 mg ili jedinjenje 140 mg plus add-back (E2/NETA 1 mg/0.5 mg) jednom na dan tokom 6 nedelja. Prvi dan doziranja se desio na dan 1 do 6 menstrualnog ciklusa. Hormonski preparati su bili zabranjeni tokom najmanje 3 meseca pre skrininga. Farmakokinetika (jedinjenje 1, E2, estron, NETA) i N- i C-telopeptid uzorke su prikupljani tokom studije. Vazomotorni ( ).

[0592] Demografija: premenopau 46 studiju. Jedna je povukla saglasnost na dan 53 i jedna 64. subjekata su bile pripadnice bele (73%) ili (17%) rase, 20 do 47 godina starosti, sa indeksom telesne mase u opsegu od 19.9 do 33.7 kg/m2.

[0593] Farmakokinetika: u 1 u plazmi

estradiol/noretindron acetata (Tabela 6).

[0594] E2 i NETA (AUC) u ovoj studiji (1080 pg h/mL i 25.1 ng h/mL u nedelji 3, redom) menopauzi koje su primale istu dozu kombinacije E2/NETA u retrospektivnoj studiji (1621 pg h/mL i 47.7 ng h/mL, redom). (Activella NDA 20-970 dostupna na www.accessdata.fda.gov. Sa pristupom 6-Jun-2017).

[0595] stradiolu je bila 3.3- a 1 add-back 1 zasebno (Tabela 10).

minimiziraju efekte na gubitak kostiju.

AUC0- 116 130 (72.9%) 229 (144%) 727 NA 23.2

24 (ng·h/mL) (42.3%) (46.4%) (48.2%)

[0596] Farmakodinamika: brzo suprimiranje FSH, LH, estradiola (E2), i progesterona (P) je tretmana A (jedinjenje 140 mg). Koncentracije estradiola i estrona (E1) u serumu B (jedinjenja 140 mg sa koadministracijom E2/NETA [1 mg/0.5 mg]) 1 zasebno (srednja vrednost koncentarcije preddoze na dan 43 od 27 pg/mL 5.46 pg/mL, redom). Grafik rasejanja za jedinjenje 1 AUC0-24 C koncentracijom estradiola u nedelji 6 je prikazan na sl. 168. Svim subjektima je administrirana ista doza jedinjenja 1 (40 mg jednom na dan), AUC0-24 za jedinjenje. , AUC0-24 jedinjenja 1

C koncentracijom estradiola kod subjekata kojima ddback . , , kod subjekata kojima je administ add-back terapija, AUC0-24 C estradiola. , nivoi estradiola kod dd-back su bili relativno ravni,

AUC0-24 . Potpuno suprimiranje estrogena putem administriranja jedinjenja 1 spregnutog sa koadministriranjem E2/NETA tnosti nivoa E2, u

1.

[0597] estradiola smanjuje resorpciju kostiju,

resorpcije N-telopeptidom (NTx) i C-telopeptidom (CTx), dodatkom E2/NETA 1 mg/0.5 mg 1 40 mg zasebno. Dodatak estradiol/noretindron C-telopeptida i N-telopeptida koji nastaju kao 1, indikacija smanjene resorpcije kostiju (sl. 165). Sl. 169 C estradiol

N-telopeptida za nedelju 6. Ova slika prikazuje da u grupi kojoj je administrirano jedinjenje 1 bez add-back ,

N-telopeptid, . , u grupi kojoj je koadministrirana (zajedno administrirana) dd-back , nivo C estradiol

subjektima, i za N-telopeptid nije bila tako velika,

. 170, koja prikazuje C za estradiol

C-telopeptid u nedelji 6. Sl.171 prikazuje kutijasti dijagram stepena menstrualnog krvarenja koje prijavljuje subjekat naspram C estradiola u nedelji 6.

, menstrualnog krvarenja koje prijavljuje subjekt u grupi koja prima jedinjenje 1,

evidentan kod subjekata koji primaju jedinjenje 1 i E2/NETA.

[0598] Subjekti koji su primili egzogeni tretman sa E2/NETA estradiolu i estronu 1.

A (jedinjenje 1 40 mg) ili tretmana B (jedinjenje 1 40 mg i E2/NETA [1 mg/0.5 mg]), profili vremena za srednju vrednost koncentracije E2 u serumu

koncentracije estradiola bile su bile

administracija jedinjenja 1 i E2/NETA je rezultiralo 3. maks i AUC0-24) serumskom estradiolu. Vrednosti medijane Cmin i Cmaks redom

2

pika maks i AUC0-24). Procenat subjekata

administracije samo jedinjenja 1 nego jedinjenja 1 i E2/NETA. Tabele 11 i 12 daju Podaci za medijanu (25. kvartil, 75. kvartil) za C , Cmaks, i Cmin za estradiol u 3. i 6. nedelji su sistematizovani u tabeli 13.

Tabela 11. umski estradiol i rezime

C (pg/mL) 28.9 (79.1) 20.0 (38.2) 44.9 (43.8) 32.6 (10.9)

t1/2(h) NA 12.5 (3.23)c 19.7 (7.16)d 17.1 (4.03)e

: h = sat; BR = broj subjekata; NA = nije primenjivo; SD = standardna devijacija. Arit (SD) su prikazane izuzev za tmaks gde su medijana i opseg (minimum, maksimum) prikazani.

a BR=21. Vrednosti za AUC0-24 i C nisu prijavljene za subjekte 1004 i 4008. b BR=19. Vrednosti za AUC0-24 i C nisu prijavljene za subjekte 2001 i 2011. c BR=4. Vrednosti za t1/2 su bile samo prijavljene za 4 subjekta (Subjekti 2008, 3001, 3005, i 3014).

d BR=13. Vrednosti za t1/2 nisu prijavljene za subjekte 1003, 2002, 2003, 2007, 2012, 3002, 3009, 3013, 4005, i 4012.

e BR=15. Vrednosti za t1/2 nisu prijavljene za subjekte 1003, 2007, 3004, 3006, 3009, 3011, i 4002.

Tabela 12. edijanu za Cmaks i Cmin za estradiol u serumu razdvojeno

: h = sat; BR = broj subjekata.

Medijane (minimum, maksimum) su prikazane.

Tabela 13. Medijane (min, maks) [25. kvartil, 75. kvartil] od C , Cmaks, i Cmin za E2 u

[4.60,

19.7]

[3.94,

29.2]

[0599] (pg/mL) estradiola u 3. nedelji od 32.8, sa minimumom 6.50, maksimumom 227, 25. kvartil od 26.2 i 75. kvartil od 44.2. U 6.

(pg/mL) estradiola od 31.5, sa minimalnim 7.73, maksimumom 50.2, 25. kvartil od 27.2 i 75. kvartil od 42.2. Ovi opsezi za E2

su prijavljeni za suprimiran, administrira da smanji endogeni estrogen dok ne padne u terapijski okvir (prozor). Prijavljeno je da je primena 150 mg elagoliksa (ne puna doza za suprimiranje) dostigla medijanu nivoa estradiola od 30.3 pg/mL, ali sa 25. i 75. kvartilom od 17.8 i 64.1, redom. (Videti Diamond i sarad., Reprod. Sci. mart 2014, 21(3):363-371) U odvojenoj medijanu (min, maksimalnu) koncentracije estradiola od 36.40 (4.5, 247.0), 39.60 (6.8, 182.00) i 36.70 (2.5, 521.00) u nedeljama 4, 8 i 12, redom. (Videti N. Acs, i sarad., Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders (2015), 7(2): 56-62).

supresiju estrogena administriranjem jedinjenja 1, zajedno sa istovremenim administriranjem hormonske - terapije.

Tabela 14. jedinjenje 1 u plazmi i

C (ng/mL) 5.53 (2.55) 5.2 (1.8) 6.17(3.62) 6.53 (3.94)

t1/2 (h) 16.7 (4.88)a 17.1 (6.16)b 15.4 (5.56)c 17.6 (5.83)c

: h = sat; BR = broj subjekata; SD = standardna devijacija. Aritmeti (SD) su prikazane izuzev za tmaks gde su prikazani medijana i opseg (minimum, maksimum).

a BR=22. Vrednosti za t1/2 nisu prijavljene za subjekte 2006, 4001, i 4011. b BR =23. Vrednosti za t1/2 nisu prijavljene za subjekte 1001 i 3014. c BR =18. Vrednosti za t1/2 nisu prijavljene za subjekte 1003, 2003, 2007, 3004, i 3009 za nedelju 3 i subjekte 2002, 3002, 3013, i 4002 za nedelju 6.

[0600] za tretman u nedelji 3 i nedelji 6. Nakon

mg i E2/NETA [1 mg/0.5 mg]), u okviru svakog tretmana, srednje vrednosti vremenskih profila koncentracije jedinjenja 1 u plazmi u 3. i 6. nedelji bile e

parametri jedinjenja 1 u plazmi nakon tretmana tretmanom A (jedinjenje 140 mg) i tretmanom B (jedinjenje 140 mg i E2/NETA [1 mg/0.5 mg]) imali su maks i AUC0-24). Generalno, stanje je postignuto u roku od 1 do 2 nedelje od administriranja QD jedinjenja 1. Na iz jedinjenju 1 nije uticalo dodavanje E2

sa niskim potencijalom interakcije lek-lek za E2

L. 175.

va e ja (77. %)

: n = broj ne ; BR = broj subjekata.

[0601] Tabela 15 rezimira menstruaciju subjeka

ispitanica je prijavilo

menstrualnog ciklusa (od 1. do 6. dana) sa 42 od 48 ispitanica (87.5%) i 32 od 48 ispitanica (66.7%) koje su prijavile krvarenje na dan 1 i 2, redom. Planirano je da se prvi dan doziranja poklopi sa danom 1-6 menstrualnog ciklusa subjekta. Posle 2. dana, broj subjekata koji su prijavili krvarenje .8%) prijavilo je krvarenje svakog dana tokom trajanja studije (od 3. do 58. dana). Nakon 28. dana, broj ispitanika koji su prijavili krvarenje je .

nakon tretmana B (jedinjenje 1 40 mg i E2/NETA [1 mg/0.5 mg]) nego tretmana A (Jedinjenje 1 40 mg). Tokom

normalno niti .8%) i nije imala e (37 od 48 ispitanika [77.

od 25 ispitanika [88.0%) i 23 od 25 ispitanika [92.0%], redom) nego tretmana B (jedinjenje 140 mg i E2/NETA [1.0 mg/0.5 mg ]) (11 od 23 ispitanika [47.8%) i 14 od 23 ispitanika [60.9%], redom).

[0602] Slika 163 dalje dva grafikona koji prikazuju efekat na nivoe serumskog estradiola za

jedinjenja 1 jednom dnevno dovodi do koncentracije estradiola u serumu koja je konstantno ispod administrirana E2/NETA add-back su imali

medijana koncentracije estradiola tokom posete u oj nedelji

nakon administriranja jedinjenja 1 i E2/NETA. Administriranje jedinjenja 1 bez leka za zamenu hormona je dovela do nivoa serumskog estradiola ispod 10 pg/mL tokom naredna 24 sata.

[0603] nalet

[0604] u vezi sa ispitivanim lekom i u vezi

[0605] Dnevnik naleta e naleta uz dodatak - terapije. vaki od studijskih tretmana (tretman A [jedinjenje 1 40 mg] ili tretman B [jedinjenje 1 40 mg i E2/NETA, 1 mg/0.5 mg]) umanjio incidencu menstrualnog krvarenja tokom studije; proporcije subjekata koji su prijavili odsustvo menstrualnog krvarenje (osim e su 88.0% i 47.8% nakon tretmana samo jedinjenjem 1 ili jedinjenjem 1 i E2/NETA, redom. Tokom 6. nedelje add-back terapije: (1) smanjilo je udeo ispitanika koji su prijavili nalet sa 60% na 17%; (2) smanjilo je naleta

sa 72.6 na 12.6; i (3) kod subjekata koji su prijavili jake nalete .2 (n=5 ispitanika) na 9.0 (n=2 subjekta).

[0606] Sveukupno, tretman A (jedinjenje 140 mg) koji se administrira jednom dnevno, zasebno i tretman B (jedinjenje 140 mg u kombinaciji sa hormonskom - terapijom sa E2/NETA [1 mg/0.5 mg]), generalno su se dobro podnosili

kombinaciju jedinjenja 1 i E2 medijana vrednosti Cmin za estradiol

25 pg/mL i Cmaks u vezi sa smanjenom resorpcijom kostiju, ju upotrebu ove kombinacije u studijama Faze 3 koje procenjuju obilno menstrualno krvarenje koje je u vezi sa fibroidima materice i bolom koji je u vezi sa endometriozom.

[0607] Ovde predstavljeni podaci prikazuju da jedinjenje 1 u dozi od 40 mg jednom dnevno pouzdano suprimira

do naleta prometa

N- telopeptid i C-telopeptid. Istovremena primena hormonske add-back terapije koja se sastoji od 1.0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata sa jedinjenjem 1 smanjila je nalete i

[0608] , naleta

add-back terapiji sa 1.0 mg estradiola.

, , 1.5 mg-5 mg estradiola, 2.0 mg-4.0 mg estradiola, kombinovano sa do 2.0 mg, 1.5-2 mg ili 1.25 mg-2 mg, 1.5 mg-2 mg, ili 1.75-2 mg, noretindron acetata, istovremeno administrirano sa jedinjenjem 120 mg-120 mg, na primer 40 mg jednom na dan, mogu se primeniti bez uticaja na efikasnost jedinjenja 1 na smanjenje simptoma fibroid . Pored navedenog, hormonske add-back nalete

orne simptome dok su na jedinjenju 1 .

[0609] prometa administracija 1.0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata hormonske - terapije sa jedinjenjem 1, na primer, 40 mg jednom dnevno, u potpunosti ne ava

prometa

.0 mg estradiola primenjenog zajedno sa jedinjenjem 1.

[0610] 2/NETA - je dovelo do toga da je srednja vrednost serumskog estradiola bila unutar terapijskog okvira od 20-

biti rezultat razlika u apsorpciji ili metabolizmu

e su ispod donje granice od 20 pg/mL).

[0611]

simptoma fibroida materice (UF) i endometrioze. Ako je estradiol u serumu prenizak, mogu se naleti . Stoga da -serumskog estradiola (boljem u gubitka mineralne gustine kostiju/vazomotornih simptoma/naleta

na smanjenje simptoma fibroida materice i endometrioze. Sa hormonskom - terapijom, dinjenja 1 smanjiti. Ovo se videlo u podacima o efikasnosti u fazi 2 kada je hormonska - terapija primenjena zajedno sa elagoliksom, - doze koje je u vezi sa fibroidima materice ili bolom koji je u vezi

-

menstrualnog krvarenja i/ili endometrioze jedinjenjem 1 zajedno sa -postupak

[0612] e, obilnog menstrualnog krvarenja ili endometrioze.

[0613] Hormonska - terapija je rezultirala koncentracijama estradiola u plazmi koje su

- terapijom. Opis studija faze 3 za jedinjenje 1 od 40 mg istovremeno sa hormonskom -

NCT03103087, NCT03204318 i NCT03204331.

Referentni primer 10: Multicent randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnim grupama, studija u fazi 3 za procenu efikasnosti i bezbednosti oralnog jedinjenja 1 (40 mg) euprorelin

[0614] ovana, dvostruko slepa, sa paralelnim grupama, studija neinferiornosti faze 3 za procenu efikasnosti i bezbednosti jedinjenja 1 primenjenog oralno

nedelje, 1.88 mg ili 3.

sa simptomatskim fibroidima materice. Primarni cilj ove studije bio je da se proceni efikasnost jedinjenja 1 od 40 mg oralno administriranog jednom dnevno tokom 12 nedelja.

[0615]

subjekat je randomizovan i podeljen u grupu sa jedinjenjem 1 (139 subjekata) i grupu sa leuprorelinom (142 subjekta). Broj lokacija za ovu studiju bio je otprilike 40.

[0616] Subjektima iz grupe sa jedinjenjem 1 je oralno administrirano ili 40 mg jedinjenja 1 ili administrirano 1.88 mg leuprorelina, 3.75 mg leuprorelina ili placebo subkutano jednom svake

[0617]

na Sl. 3A-3C; odgovore na upitnik o smanjenju radne produktivnosti i na Sl. 66A- e laboratorijske testove za hematologiju, hemiju, analizu urina, hormone i biohemijske markere metabolizma kostiju.

[0618] Primarni krajnji cilj za ovu studiju bio je udeo subjekata sa ukupnim PBAC rezultatom < ukupnim PBAC rezultatom od < 10 (od 2. do 6. nedelje, od 18. do 24. nedelje i tokom 6 nedelja

miom od onih koji su merljivi na POSETI 1 meren je tokom studije; zapremine materice (2, 4, 8, 12. i 24. nedelja); hemoglobin (HGB) (4, 8, 12, 16, 20, 24. i

ocenjivanja (NRS) (od 6. do 12. nedelje, od 2. do 6. nedelje, od 18. do 24. nedelje i tokom 6 nedelja e doze); i simptom fibroida materice i rezultat QOL (UFS-QOL) (4, 8, 12, 16, 20, 24.

su ivale

u, standardni 12- e laboratorijske testove, BMD, biohemijske markere -telopeptid

[0619] : Hematokrit (HCT), serum (Fe), i serumski feritin (4, 8, 12, 16, 20, 24 ); primenu (od 6. do 12. nedelje, od 2. do 6. nedelje, od 18. do 24. nedelje, i tokom 6 ); i upitnik o smanjenju radne produktivnosti i aktivnosti: zdravlje (WPAI:GH) (2, 4, 8, 12. i 24. nedelja).

[0620] : Period od poslednje doze ispitivanog leka do povratka menstrualnog ciklusa, : LH, FSH, estradiol i progesteron (2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 ).

[0621] Tabela 16 rezimira dispoziciju subjekata u ovoj studiji. Tabela 17 rezimira demografiju subjekata. Tabela 18 . Tabela 19

5% . Tabela 20

. Tabela 21 je rezime subjekata sa izrazito abnormalnim testovima funkcije jetre.

Ostalo 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

SD 126.533 124.270

1.88mg 121(87.7) 124(87.3)

3.75mg 17(12.3) 18(12.7)

Smrti 0(0.0) 0(0.0)

Tab

administriranja

Hiperhidroza 13(9.4) 15(10.6)

0(0.0) 1(0.7)

AST > 5xULN 0 (0.0) 0 (0.0)

ALT i AST 3xULN 2 (1.4) 0 (0.0)

ALP > 3xULN 0 (0.0) 0 (0.0)

[0622] Sl. 176 je grafikon proporcije PBAC responder .

-15%. Slika 177 je grafikon koji prikazuje udeo onih koji su odgovorili sa rezultatima sekundarnih krajnjih aka

radi konteksta. Slika 178A prikazuje grafik zapremine mioma sekundarne Slika 178B prikazuje grafikon zapremine materice ; i Sl.

178C prikazuje grafikon . Slika 179

.

[0623] Demografske i karakteristike su generalno bile izbalansirane u

su sa jedinjenjem 1 (82.2%) i leuprorelinom (83.

efikasnosti bili su u skladu sa onima od

koji su u vezi sa funkcijom

vrednost

sa leuprorelinom.

[0624] jedinjenje 1 bilo efikasno i generalno dobro tolerisano kod ispitanica iz studije, menstrualno krvarenje usled fibroida materice.

Referentni primer 11: Multicent , randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnim grupama, placebom kontrolisana, faze 3 studija za procenu efikasnosti i bezbednosti oralnog jedinjenja 1 (40 mg)

[0625] studija faze ovana, dvostruko slepa, sa paralelnim grupama za procenu efikasnosti jedinjenja 1 (40 mg) administriranog oralno jednom dnevno tokom koji su u vezi sa fibroida materice koji su u vezi

subjekata k

bezbednosti jedinjenja 1 (40 mg) oralno administriranog jednom dnevno tokom 12 nedelja, u koji su u vezi sa fibroidima materice. Ispitanice treba da imaju fibroide materice. Studija

[0626] Ispitanicama administrirati ili 40 mg jedinjenja 1 ili placebo jednom dnevno

[0627] nje u dnevnik

moraju imati 1 menstrualni ciklus,

administriranja ispitivanog

administrirati

menstruacije nakon POSETE 1. Od 2. do 6. POSETE lokaciju ispitivanja

ili u grupu sa jedinjenjem 1 od 40 mg ili u placebo grupu pri POSETI 3. Studijski lek (jedinjenje 1 od administrirati od dana POSETE 3 do dana pre POSETE 6 ( ili do prevremenog prekida) pod dvostruko slepim uslovima.

[0628]

enstruacije nakon tretmana ne primeti do posete A

k se ne primeti oporavak prve menstruacije nakon

Primer 12: , randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, faze 3 studija efikasnosti i bezbednosti za procenu jedinjenja 1 administriranog sa i bez niskodoznog estradiola i noretindron acetat

endometriozom

[0629] , randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, faze 3 studija efikasnosti i bezbednosti za procenu oralnog jedinjenja 1 (relugoliks) od 40 mg jednom dnevno istovremeno administriranog bilo 12 bilo 24 nedelje sa niskom dozom estradiola i noretindron acetata .0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata).

koji je u vezi i randomizovano 1:1:1 u grupu sa jedinjenjem 1 sa niskom dozom hormonske -200; 24 nedelje oralnog jedinjenja 1 od 40 mg jednom dnevno istovremeno administriranog sa 1.0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata), grupu sa monoterapijom o istovremenom primenom niske doze hormonske - erapije

oralnog jedinjenja 1 od 40 mg jednom

od 40 mg jednom dnevno zajedno administriranog sa 1.0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata), ili placebo grupu

ana ili a laparoskopijom ili laparotomijom u roku od 10 godina od posete za skrining. Pored toga,

endometrijuma. Transvaginalni ultrazvuk (sa ili bez

pri poseti u 24. nedelji samo ako je

abnormalnost endometrijuma vizuelizuje na ultrazvuku u 24. nedelji).

[0630] na dan

vostruko energetske rendgenske apsorpciometrije (DX -Dnevnik od posete za skrining do posete

upotrebu analgetika i funkcionalne efekte bola koji je u vezi sa endometriozom (po subjektu modifikovan Biberoglu i Behrman -Physician's Global Impression of Change) i Globalna procena pacijenata (PGA - Patient Global Assessment

koji su

Primer 13: andomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, faze 3, studija efikasnosti i bezbednosti za procenu jedinjenja 1 zajedno administriranog sa i bez niske doze estradiola i noretindron acetat

koje je u vezi sa fibroidima materice

[0631] , randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, faze 3, studija efikasnosti i bezbednosti za procenu 24 nedelje oralnog jedinjenja 1 od 40 mg jednom dnevno zajedno administriranog sa niskom dozom estradiola i noretindron acetata i 12 nedelja oralnog jedinjenja 1 od og jedinjenja 1 od 40 mg jednom dnevno zajedno administriranog sa niskom dozom estradiola i

krvarenjem koje je u vezi sa fibroidi

jedinjenje 1 sa niskom dozom hormonske -oralnog jedinjenja 1 od 40 mg jednom dnevno zajedno administriranog sa 1.0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata), grupu sa monoterapijom o istovremenim administriranjem niskih doza hormonske -oralnog jedinjenja 1 od

od 40 mg jednom dnevno administriranog zajedno sa 1.0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata), ili placebo grupu

region (Severna Amerika naspram ostatka sveta) i srednju vrednost skrining zapremine menstrualnog gubitka

se sastojati od perioda skrininga (do

se organizovati neplanirana naknadna poseta(posete) za pacijente koji su zabrinuti za bezbednost u vezi sa ispitivanjem i po potrebi.

definisati k

e

mikrocitnom

e na dan 1

vrednostima dolaziti u posetu

Tokom skrininga, posete

dvostruko energetske rendgenske apsorpciometrije (DX

i biopsija endometrijuma. Tra

uparene biopsije endometrijuma pri im vrednostima

krvi metodom alkalnog hematina. Kompletna krvna slika i biohemija

zapremine materice i fibroida prilikom skrininga i posete 24. nedelje.

komplijansu sa

krvarenje, bol koji je u vezi sa fibroidima ocenu i primenu lekova protiv bolova za tretiranje bola izazvanog fibroidima materice. Primeri pitanja iz eDnevnika prikazani su na sl. 180A-aktivno

elektrokardiograma sa 12 elektroda, biopsija endometrijuma i procena mineralne gustine kostiju.

za

(FSH), estradiola i progesterona. Svim pacijentkinjama

nu studiju administrirano zajedno sa niskom dozom estradiola i noretindron acetata. Pacijentkinje

doze ispitivanog leka).

Primer 14: lacebom kontrolisana, faze 3 studija efikasnosti i bezbednosti za procenu jedinjenja 1 administriranog zajedno sa i bez niskih doza estradiola i noretindron acetat

koje je u vezi sa fibroidima materice

[0632] za procenu 24 nedelje oralnog jedinjenja 1 (relugoliks) 40 mg jednom dnevno administriranog zajedno sa niskom dozom estradiola i noretindron acetata i 12 nedelja

od 40 mg jednom dnevno istovremeno administriranog sa niskom dozom estradiola i noretindron 24 nedelje placeba

koje je u vezi ovano 1:1:1 u grupu sa jedinjenjem 1 i niskom dozom hormonske - tableta jedinjenja 1 od 40 mg zajedno administrirana sa kapsulom od 1.0 mg estradiola/0.5 mg noretindron acetata tokom 24 nedelje), grupu sa monoterapijom jedinjenja o istovremenim administriranjem niske doze hormonske - tableta jedinjenja 1 od 40 mg istovremeno administrirana sa tabletom jedinjenje 1 placebo tokom 12 nedelja, a zatim tableta jedinjenja 1 od 40 mg istovremeno administrirana sa kapsulom od 1.0 mg estradiola/0.5 mg noretindron acetata tokom 12 nedelja), ili placebo grupu Stratifikacione

geografski region (Severna Amerika naspram ostatka sveta) i srednju vrednost skrining zapremine

se sastojati od perioda skrininga (do ~13 nedelja),

se organizovati neplanirana naknadna poseta(posete) za pacijente koji su zabrinuti za bezbednost u vezi sa ispitivanjem i po potrebi.

e na dan 1

vrednostima

skrininga, posete

dvostruke energetske rendgenske apsorpciometrije (DX

endometrijuma. Transvaginalni ultrazvuk (sa ili bez transabdominalnog ultraz

pri poseti u 24. nedelji samo ako je indikovana (debljina endometrijuma na bilo kom mestu

abnormalnost endometrijuma vizuelizuje na ultrazvuku u 24. nedelji

Kompletna krvna slika i biohemija fibroida

komplijansu sa studijskim , menstrualno koji je u vezi sa fibroidima ocenu i primenu lekova protiv bolova za tretman bola izazvanog fibroidima materice. Primeri pitanja iz eDnevnika prikazani su na sl. 180A-E. Upitnici

biopsija endometrijuma u podskupini pacijenata i

se meriti prilikom posete za

procenu luteinizira

progesterona. Svim pacijentkinjama koje

nu studiju u kojoj e pacijentkinje koje ispunjavaju uslove primati jedinjenje 1 istovremeno administrirano sa niskom dozom estradiola i noretindron acetata. Pacijentkinje koje

doze ispitivanog leka).

Primer 15: andomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, faze 3 studija efikasnosti i bezbednosti za procenu jedinjenja 1 administriranog sa i bez niske doze estradiola i noretindron acetat

[0633] , randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana faze 3 studija efikasnosti i bezbednosti za procenu oralnog jedinjenja 1 (relugoliks) od 40 mg jednom dnevno istovremeno administriranog bilo 12 bilo 24 nedelje sa niskom dozom estradiola (1.0 mg) i noretindron acetata (0. koji je u vezi jedinjenjem 1 sa niskim dozama hormonske - 40 mg zajedno administrirana sa kapsulom od 1.0 mg estradiola/0.5 mg noretindron acetata tokom 24 nedelje), grupu sa monoterapijom o istovremenim administriranjem niskih doza hormonske -administrirana sa kapsulom estradiol/noretindron acetat placebo tokom 12 nedelja, a zatim tableta jedinjenja 1 od 40 mg istovremeno administrirana sa kapsulom od 1.0 mg estradiola/ 0.5 mg noretindron acetata tokom 12 nedelja), ili placebo grupu

[0634]

laparoskopijom ili laparotomijom u roku od 10 godina od posete za skrining. Pored toga, pacijenti

ih prekinuti 28 do 56 dana jednostruko

odgovarati na pitanja o ozbiljnosti njihove dismenoreje i nemenstrualnog bola u karlici (NMPP).

, koji na osnovu rezultata dostupnih na kraju posete za skrining,

od 35 dana. Tokom bez saznanja uzimati jednu placebo tabletu i jednu placebo kapsulu svakog dana i svakodnevno prijavljivati svoje bolove i primenu analgetskih lekova u eDnevniku. Samo analgetski

za skrining

osnovu - Numerical Rating Scale) za dismenoreju i NMPP i globalnog utiska pacijenta o promeni (PGIC - Patient Global Impression of Change) za NMPP koji je dobijen

potvrdu kriterijuma podobnosti i zakazivanje posete na dan 1 tako da se poklopi sa prvih 14 dana menstrualnog ciklusa. NRS rezultati za period (dani R1 do R35) plus 7-dnevni okvir period procene bola za studiju. Dan 1 primenjena prva doza jednostruko slepog ispitivanog leka. Kada se potvrdi ispunjenost uslova

ispitivanim lekom na dan 1

primenjivati studijski tretman (1 tableta i 1 kapsula) oralno jednom na dan tokom 24 nedelje.

Pri

[0635] na dan 1

svake 4 nedelje. Tokom perioda

dvostruko energetske rendgenske apsorpciometrije (DXA). Pacijentkinje -Dnevnik od dana pre dana 1 do posete za -dnevni okvir nakon e tretman ispitivanim lekom o krvarenje i , upotrebu analgetika i funkcionalne efekte bola koji je u vezi modifikovani prema subjektu Biberoglu i Behrman [sB&B]). Procena

[EHP] - 30), upitnici za

i u formi papirnog upitnika, kako je na

u od drugog dana posete za skrining, preko perioda

[0636]

XA.

Pacijentkinjama koje

- kinje primati jedinjenje 1 istovremeno administrirano sa niskom dozom estradiola i noretindron acetata. Pacijentkinje koje

poslednje doze ispitivanog leka za pacijentkinju. Pacijentkinje koje

studijom i koje -L4) ili kompletnom kuku u odnosu na merenje pri im vrednostima pri njihovoj poseti 24. nedelja/ rani e u

menstruacija nije nastavljena od kontrolne posete usled

e telefonom kako bi se utvrdilo

konsultacije oftalmologa.

Primer 16: , otvorena, jednostruka, dugo studija efikasnosti i bezbednosti za procenu jedinjenja 1 administriranog zajedno sa niskom dozom estradiola i noretindron

sa fibroidima materice

[0637] , , faze 3

podobne pacijentkinje, koje

j od randomizovanih, dvostruko slepih, placebom kontrolisanih, faze 3, studija opisanim u Primeru 13 i Primeru 14. Sve pacijentkinje jedinjenje 1 od 40 mg jednom dnevno zajedno sa niskom dozom estradiola 1.0 mg i noretindron acetata 0.5 mg tokom koje je u vezi sa fibroidima

tokom studije) sa jedinjenjem 1 istovremeno administriranim sa niskom dozom estradiola/noretindron acetata. Pacijenti koji

i

poseta 24.nedelje/

procedure

12 elektroda, denzitometriju kostiju, procene ishoda koje je prijavio pacijent, transvaginalni

noj studiji iz posete 24. nedelje/pri im vrednostima

[0638]

nedelje/ vrednostima

da je dao informis Administriranje

(jedinjenje 1) 40 mg zajedno administrirano sa 1.0 mg estradiola i 0.5 mg noretindron acetata) oralno jednom dnevno tokom 28 nedelja.

[0639] Prilikom posete 36. nedelje i posete 52. nedelja/rani

vostruko energetske rendgenske apsorpciometrije (DXA).

-a sa 12 elektroda, mineralne gustine kostiju DXA i transvaginalnog ultrazvuka.

[0640] Pacijentkinje -L4) ili celokupnom kuku pri poseti 52. nedelja/rani prekid u odnosu na

studije e ju na 6 (± 1) meseci.

menstruacija nije nastavljena od posete za izostanak nastavljanja .5) meseca nakon posete e o faktorima koji mogu uticati na nastavak menstruacije. Ako se pacijentkinja

a se od posete pri u i procedura

skeniranje denzitometrije kostiju na 6 (± 1) meseci i status oporavka menstruacije, mo odustati.

Referentni primer 17: Otvorena, randomizovana, u fazi 1 studija za procenu formulacije tablete jedinjenja 1 kod zdravih subjekata

[0641] Ovo je bila otvorena, randomizovana, ,

kandidata za formulaciju tablete jedinjenja 1 (T4 formulacija B i T4 formulacija C) 1 (T2 formulacija), i efekta hrane na PK jedinjenja 1 nakon oralnog administriranja T4 formulacija B i C. Postojalo je pet :

A: jedinjenje 1, 120 mg doza T2 .

B: jedinjenje 1, 120 mg T4 formulacije B .

C: jedinjenje 1, 120 mg T4 formulacije B pod uslovima nakon obroka (prema

[FDA]

i kalorija).

D: jedinjenje 1, 120 mg T4 formulacije C .

E: jedinjenje 1, 120 mg T4 formulacije C pod uslovima nakon obroka (prema

FDA ).

[0642] Procene skrininga su sprovedene unutar 28 dana pre doze jedinjenja 1 na dan 1. Nakon potvrde podobnosti, subje u od dve skupine :

Skupina 1: T2 formulacija ( A ) i T4 formulacija B ( B i C).

Skupina 2: T2 formulacija ( A ) i T4 formulacija C ( D i E).

[0643] U svakoj studijskoj skupini, u 3 10-dnevnim .

oralnu dozu od 120 mg jedinjenja 1 na dan 1, dan 11, i dan 21,

PK

120 sati nakon doze. Tokom svakog od 3 ,

4 dana. Svaki podoban subjekt je trebalo da se prijavi na

vrednostima.

[0644] u lokaciju od dana -1 do dana 4. Nakon 4. dana (72 sata posle doze) PK uzorkovanja krvi, e lokacije. Subjektima je -radi 120- e PK procene

zatvoreni od 10. do 14. dana. Nakon 14. dana (72 sata nakon doziranja) uzorkovanja PK krvi, e lokacije. Subjekti su dobili uputstva da se vrate na studijsku kliniku ujutro 15. dana radi 96- radi 120- e procene PK. Subjekti su se vratili na

e lokacije na studijsku kliniku ujutro 25. dana radi 96-o 26. dana radi 120- e PK procene. Ispitivani lek je administriran ujutro 1, 11. i 21. dana bilo u stanju nakon obroka bilo , subjekti su dobijali standardizovane obroke rasp u isto vreme svakog dana. Za svakog subjekta

vrednosti (biohemija, hematologija i analiza urina) i elektrokardiogrami sa 12 elektroda (EKG) da matra se da su s

studijsku skupinu 1 i skupinu 2 za .

5 C

6 C B A

(a) 10 dana. Subje

I prvog (tj. 1. dana, 11. dana, i 21. dana).

(b) A: jedinjenje 1, 120 mg doza (80 mg+40 mg tablete) T2 formulacija pod uslovima .

(c) B: jedinjenje 1, 120 mg (tableta 1×120 mg) T4 formulacija B .

(d) C: jedinjenje 1, 120 mg (tableta 1×120 mg) T4 formulacija B pod uslovima nakon obroka (prema standard FDA ,

kalorija).

Niz Period 1 Period 2 Period 3

1 Ab Dc Ed

5 E A D

6 E D A

(a) 10 dana. Subje

1 (tj. 1. dana, 11. dana i 21. dana).

(b) A: jedinjenje 1, 120 mg dose (80 mg+40 mg tablete) T2 formulacija pod uslovima .

(c) D: jedinjenje 1, 120 mg (tableta 1×120 mg) T4 formulacija C . (d) E: jedinjenje 1, 120 mg (tableta 1×120 mg) T4 formulacija C pod uslovima nakon obroka (prema standard FDA ,

kalorija).

[0645] Studiju j skupini studije bilo je 27 subjekata. Svih 54 subjekta-ispitanika bili i u populaciju bezbednosti i populaciju sa

Jedan subjekt je imao manju devijaciju u protokolu u vezi sa intervalom administriranja doze koji administrirana T4 formulacija B pod uslovima nakon obroka administriranja doze jedinjenja 1 nakon jekta nakon oralne primene T4 Formulacije B pod uslovima nakon obroka

vrednostima PK parametara u ovoj grupi

administriranja

Tabela 24. a jedinjenje 1 nakon 120 mg jedinjenja 1 kao T4 formulacije B ili

Min, Maks 28.8,46.5 27.4,44.7 29.2,44.8 25.4,46.0 CV=geometrijski koeficijent varijacije; GM=geometrijska srednja vrednost. (a) BR=27.

Tabela 25. 1 nakon 120 mg jedinjenja 1 kao T4 formulacije B ili C d l i k b k

29.9, 45.7

CV=geometrisjki koeficijent varijacije; GM=geometrijska srednja vrednost

[0646] , od kojih je ve a bila bele rase (81%) i (Hispano) ili Latino porekla (65%). Celokupna srednja vrednost (SD) starosti ispitivanih subjekata je bila 38.9 (10.8) godina, 19 do 55 godina. Celokupna srednja vrednost (SD) BMI subjekata je bila 83.4 (12.7) kg i 27.2 (3.2) kg/m2, redom. Demogra . Nijedan ; stoga, demografski podaci za ovu populaciju su bili isti kao za bezbednosnu populaciju. Informacije o formulaciji za razne formulacije formulacije, su prikazani u tabeli 26.

, crveni Boja 0.07 0.02 0.02 0.04 0.12 0.15

U up o 0 8 8 0 3 35. 5 Karnauba vosak - - 0.012 0.004 0.008 q.s

Referentni primer 18: skale simptoma endometrioze (SEMS)

[0647] Ova kvalitativna studija je sprovedena na 15 endometriozom i barem blagim bolom koji je u vezi sa endometriozom da bi se procenilo razumevanje SEMS skale. Subjekti su , et , 7 (47%) samo sa obrazovnim . Sveukupno,

instrukcije, , merenja

NRS NRS NMPP-

100% subjekata. Dodatno, sve koncepte SEMS prijavilo je kao relevantne 11 (>73%); 15 subjekata (100.0%): "bol u karlici," " ," i "primena lekova za bol u karlici." Za koncept bola u karlici, (73% subjekata). Sveukupmo, subje

protekla 24 sata (n=14, 93.3%), za NRS

. Potencijalne osnove PGIC za dismenoreju, PGIC za NMPP i PGA e kako je nameravano od strane 100% subjekata. Od 14 subjekata koji su ispitani na PGIC, 11 (79%) 7 kategorija, u 1 kategoriji. S , (~93%) 5 kategorija PGA za bol. Primenjivost oba ePRO (telefon i tablet) .

instrumenata ishoda prijavljenih od strane pacijenata, , merenja za koprimarne krajnje , domen EHP-30

domen EHP-30 za bol.

[0648] Slika 181 prikazuje opcija odgovora. Da bi se procenila relevan SEMS, subjekti su upitani ili su SEMS. Slika 182 prikazuje SEMS procenjeno u ovom primeru, zajedno sa brojem subjekata koji su prijavili relevantnost tog koncepta. Slike 183A-C pr

koje je prijavio ispitanik sa ishodima koje je prijavio ispitanik (PRO),

koje se mogu primeniti za procenu ef . Tabela 27 rezimira samoprijavljene demografske informacije subjekata u ovoj studiji.

nivo obrazovanja

(ili ekvivalent) 7 (46.7%)

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. , endometrioze, obilnog menstrualnog krvarenja koje je u vezi sa fibroidima materice ili endometriozom, ili bola koji je u vezi sa fibroidima materice ili endometriozom kod premenopauzi,

N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoksiurea ili farmaceutski prihvatljiva so istog, u premenopauzi, jednom dnevno :

oko 40 mg jedinjenja, u u farmaceutski prihvatljive soli istog, oko 1 mg estradiola, i

oko 0.5 mg noretindron acetata (NETA).

2. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 1,

administriranje kombina 4 uzastopne nedelje.

3. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2,

obuhvata oralno administriranje kombinacije

najmanje 24 uzastopne nedelje.

4. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, se kombinacija

.

5. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3,

odvojene dozne oblike koji se zajedno administriraju.

6. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5,

endometrioze.

7. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5,

.

8. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do

menstrualnog krvarenja koje je u vezi sa fibroidima materice.

9. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5,

obilnog menstrualnog krvarenja i premenopauzi ima endometriozu.

10. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5,

bola koji je u vezi sa endometriozom.

11. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, administracija kombinacije jednom dnevno tokom najmanje 48 uzastopnih nedelja, ili najmanje 96 uzastopnih nedelja.

12. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11,

administrira preprandijalno, na primer najmanje 30 minuta pre jela ili dok subjekt gladuje.

13. Jedinjenje za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5,

endometriozom i bol je dispareunija ili bol u karlici.

14. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 13, je jedinjenje za primenu u endometriozom i bol u karlici je dismenoreja.