EA030831B1 - Способ лечения фибромы матки - Google Patents

Способ лечения фибромы матки Download PDF

Info

Publication number
EA030831B1
EA030831B1 EA201591892A EA201591892A EA030831B1 EA 030831 B1 EA030831 B1 EA 030831B1 EA 201591892 A EA201591892 A EA 201591892A EA 201591892 A EA201591892 A EA 201591892A EA 030831 B1 EA030831 B1 EA 030831B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
treatment
upa
course
period
placebo
Prior art date
Application number
EA201591892A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591892A1 (ru
Inventor
Эльке Бештель
Иэн Остерло
Эрнест Луме
Анни Дакен
Флоранс Жан
Original Assignee
Преглем Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Преглем Са filed Critical Преглем Са
Publication of EA201591892A1 publication Critical patent/EA201591892A1/ru
Publication of EA030831B1 publication Critical patent/EA030831B1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34Gestagens
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36Antigestagens
    • HELECTRICITY
    • H05ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05KPRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
    • H05K9/00Screening of apparatus or components against electric or magnetic fields
    • H05K9/0007Casings
    • H05K9/0052Shielding other than Faraday cages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Percussion Or Vibration Massage (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к долгосрочной терапии, включающей повторные курсы лечения улипристала ацетатом или любым его метаболитом с целью лечения фибромы матки.

Description

Изобретение относится к долгосрочной терапии, включающей повторные курсы лечения улипристала ацетатом или любым его метаболитом с целью лечения фибромы матки.
Область техники
Изобретение относится к эффективной долгосрочной терапии, включающей периодически повторяемые курсы лечения с целью лечения фибромы матки. Изобретение также относится к комбинированной терапии для повышения эффективности используемого в настоящее время лечения фибромы матки.
Предшествующий уровень техники
Пациентам, страдающим фибромой матки, требуется лечение для облегчения симптомов болезни.
Фибромы (фибромиомы) матки, которые также называют лейомиомами, - это часто встречающиеся фиброидные опухоли тазовых органов, возникающие у примерно 20% женщин в возрасте старше 30 лет. Лейомиомы являются одним из наиболее частых показаний к хирургическим операциям у женщин репродуктивного возраста. Исследования показывают, что до 77% женщин имеют микроскопические или макроскопические фибромы матки на момент наступления менопаузы (Cramer et al., 1990). Лейомиомы могут иметь диаметр от 1 мм до 20 см. Обычно выбор лечения определяется возрастом пациентки и ее желанием сохранить фертильность и/или матку.
Большинство фибром являются бессимптомными, но примерно у половины женщин с фибромами имеются выраженные и часто приводящие к потере трудоспособности симптомы, включающие меноррагию, боли в области таза, дисменорею и эффекты сдавления. Кроме того, фибромы, деформирующие полость матки, могут оказывать неблагоприятное воздействие на фертильность (American Society for Reproductive Medicine. Myomas and reproductive function. Fertil Steril 2008; 90:S125-S130, и Somigliana E., Vercellini P., Daguati R. et al. Fibroids and female reproduction: a critical analysis of the evidence. Hum Reprod Update 2007; 13:465-76, и Kolankaya A., Arici A. Myomas and assisted reproductive technologies: when and how to act? Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2006; 33:145-52, и Donnez J., Jadoul p. What are the implications of myomas on fertility? A need for debate? Hum. Reprod. 2002; 17:1424-30).
У этих женщин тяжелые маточные кровотечения являются основной причиной обращения к врачу, хирургической операции и временной нетрудоспособности (Collins J., Crosignani P.G. Endometrial bleeding. Hum Reprod Update 2007; 13:421-31).
В последние несколько лет различные неинвазивные способы лечения стали доступными для женщин с симптоматическими фибромами и обеспечили альтернативы хирургической операции.
Среди прочего, было предложено применение антипрогестагенных средств перед хирургической операцией с целью уменьшения размеров лейомиом (WO 2007/103510) или возникновения у пациентки аменореи. Более конкретно, публикация WO 2007/103510 относится к лечению фиброза матки с использованием эффективных низких доз антипрогестагенного средства, и длительность лечения оказалась более короткой, чем предполагалось ранее.
Разрабатывают ряд селективных модуляторов прогестероновых рецепторов (SPRMs; от англ.: selective progesterone receptor modulators) для лечения гинекологических заболеваний, таких как фиброма матки, эндометриоз, аденомиоз, аномальные маточные кровотечения и дисфункциональные маточные кровотечения.
SPRMs, например - улипристала ацетат (UPA; от англ.: ulipristal acetate), обладают уникальным потенциалом для клинического применения в гинекологии, поскольку они эффективно влияют на избыточное кровотечение, боли в животе и размер миомы, вызванной фибромой матки, и вследствие этого повышают качество жизни пациенток.
Публикация WO 2008/083192 относится к композициям для повышения биодоступности улипристала ацетата как одного из антипрогестинов, который, среди прочего, может быть выгодно использован для антагонистического взаимодействия с эндогенным прогестероном. Улипристала ацетат рассматривают как возможный антипрогестин среди большого числа других родственных соединений. В данной заявке на патент также приведен длинный перечень расстройств, которые можно лечить заявленной композицией. Фиброма матки указана как возможное заболевание для лечения среди других заболеваний. В этой публикации применение UPA для лечения фибромы матки не исследовано в явной форме и не приведены примеры, подтверждающие осуществимость лечения.
Публикация WO 2009/095418 относится к способу лечения фибромы матки, который включает введение нуждающейся в этом пациентке эффективного количества улипристала ацетата или его метаболита. Авторы изобретения показали, что наиболее эффективной была низкая доза улипристала ацетата, например дневная доза, лежащая в диапазоне от 5 до 15 мг, предпочтительно 10 мг. Улипристала ацетат или его метаболит были особенно эффективными в отношении снижения или прекращения кровотечения у пациенток, страдающих фибромой матки, или уменьшения размеров фибромы матки. Пациентка могла получать пероральную дозу улипристала ацетата или его метаболита в течение периода времени, лежавшего в диапазоне от примерно 2 месяцев до примерно 4 месяцев.
На предшествующем уровне техники существовало сильное техническое предубеждение против долгосрочного и многократного применения SPRMs, поскольку азоприснил, мифепристон или улипристала ацетат могут вызвать ассоциированные с модулятором прогестероновых рецепторов изменения эндометрия, которые можно считать вредными побочными эффектами (Mutter G.L., Mod. Path. (2008), 18; Nieman L.K., Fertility and Sterility (2011) 95, 2, 767-772).
Соответственно, UPA был эффективным при лечении фибромы матки, но применение UPA было
- 1 030831 ограничено периодом времени, не превышавшим диапазон от примерно 2 месяцев до примерно 4 месяцев, предпочтительно равным 3 месяцам, и было признано специалистами в данной области техники.
Хотя лечение в течение периода от примерно 2 месяцев до примерно 4 месяцев используют, сохраняется значительная неудовлетворенная потребность в усовершенствовании терапии фибромы матки.
Сущность изобретения
Изобретение обеспечивает новый способ лечения в области терапии фибромы матки. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что техническое предубеждение против долгосрочного и многократного (повторного) применения SPRMs и, в частности, UPA не является хорошо обоснованным. Результаты, полученные в клинических исследованиях, без каких-либо сомнений показали, что введение адекватной дозы улипристала ацетата или его метаболита для лечения фибромы матки может быть многократным (повторяющимся). Долгосрочное многократно повторяемое введение обеспечивает большое количество важных преимуществ. Например, были продемонстрированы уменьшение маточных кровотечений (больший процент субъектов с аменореей), уменьшение объема миом, снижение описываемой пациенткой боли и т.д. В то же время частота возникновения изменений эндометрия, ассоциированных с модулятором прогетероновых рецепторов (РАЕС; от англ.: progesterone receptor modulator-associated endometrial changes), не зависела от длительности лечения.
Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения фибромы матки, включающий введение улипристала ацетата или его метаболита в терапевтически эффективном количестве, причем улипристала ацетат или его метаболит вводят в течение последовательных периодов лечения, причем каждый период лечения длится от 2 до 6 месяцев, и за каждым периодом лечения следует период без приема лекарственного средства.
Авторы изобретения также исследовали возможное многократно повторяемое применение нового способа комбинированного лечения, когда за курсом лечения UPA, ограниченным тремя месяцами, известным из предшествующего уровня техники, следовало введение прогестина, в частности норэтистерона ацетата (NETA; от англ.: norethisterone acetate), в течение периода, лежавшего в диапазоне от 5 дней до 30 дней, и дополнительный период без приема лекарственного средства. Таким способом были доказаны дополнительные преимущества этого комбинированного лечения, а именно - более раннее и более предсказуемое возобновление менструаций и снижение интенсивности менструаций, в частности после первого курса лечения UPA.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любых его метаболитов в терапевтически эффективном количестве, причем улипристала ацетат или любой его метаболит вводят в течение последовательных периодов лечения, и период лечения длится от 2 месяцев до 6 месяцев, и за каждым периодом лечения следует период без приема лекарственного средства.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем период лечения длится от 2 месяцев до 4 месяцев.
В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем период лечения длится в течение 12 недель.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем период без приема лекарственного средства включает по меньшей мере один менструальный цикл.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем период без приема лекарственного средства включает по меньшей мере два менструальных цикла.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем период без приема лекарственного средства включает по меньшей мере три менструальных цикла.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем период без приема лекарственного средства не превышает 6 месяцев.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем улипристала ацетат или любой его метаболит вводят ежедневно.
В следующем более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем улипристала ацетат или любой его метаболит вводят в дневной дозе, лежащей в диапазоне от 5 до 15 мг.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата, причем улипристала ацетат
- 2 030831 вводят в дневной дозе, равной 10 мг.
При использовании в контексте настоящего изобретения термин введение относится к контакту терапевтически эффективного количества улипристала ацетата или любых его метаболитов с субъектом.
Обычно термин субъект хорошо известен в данной области техники и при использовании в контексте настоящего изобретения относится к млекопитающему, более предпочтительно к человеку, и еще более предпочтительно к человеку женского пола.
Фиброма матки - это доброкачественная нераковая опухоль, которая происходит из гладкомышечного слоя - миометрия - и сопутствующей соединительной ткани матки. Фиброма матки также известна как миома, гипертрофия матки, лейомиома матки, лейомиома, миома, фибромиома, лейофибромиома, фибролейомиома, фиброиды, гипертрофия миометрия, фиброз матки и фибротический метрит. Фибромы являются наиболее частыми доброкачественными опухолями у женщин с распространенностью, равной 20-40% у женщин репродуктивного возраста (Wallach E.E., Vlahos N.F Uterine myomas: an overview of development, clinical features and management. Obstet Gynecol (2004), 104, 393-406).
При использовании в контексте настоящего изобретения термины лечение или терапия относятся, по меньшей мере, к устранению (или снижению) и/или предотвращению симптомов, связанных с фибромой матки. Термины устранение и/или предотвращение используют в широком смысле как относящиеся, по меньшей мере, к снижению величины параметра, например симптома. Как таковое, лечение также включает ситуации, когда патологическое состояние или, по меньшей мере, связанные с ним симптомы полностью или частично ингибируются, например предотвращается их возникновение, или они приостанавливаются, например прекращаются, так что организм-хозяин больше не страдает от состояния или, по меньшей мере, от симптомов, характеризующих состояние.
При использовании в контексте настоящего изобретения термин терапевтически эффективное количество относится к дозе, достаточной для проявления эффективного ответа, описанного выше.
При использовании в контексте настоящего изобретения термин менструальный цикл относится к физиологическим изменениям, которые происходят в организме фертильной женщины и других приматов женского пола для полового размножения. Менструальный цикл человека - месячный цикл, который может колебаться вокруг среднего значения, равного примерно 28 дням в одном цикле.
Химическая формула улипристала ацетата, также известного как CDB-2914, -17а-ацетокси-11в-[4Х№диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион. Это хорошо известный стероид, более конкретно, 19-норпрогестерон, который обладает антипрогестагенной и антиглюкокортикоидной активностью. Это соединение и способы его получения описаны в патентах US 4954490, US 5073548 и US 5929262 и в международных заявках на патент WO 2004/065405 и WO 2004/078709. Свойства этого соединения также описаны в публикации Blithe et al., 2003.
Термин активный метаболит при использовании в контексте настоящего изобретения относится к продукту, полученному в ходе метаболизма в организме определенного соединения, в данном случае улипристала ацетата, или его соли, который обладает такой же биологической активностью, как улипристала ацетат. Такие метаболиты могут образоваться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. введенного улипристала ацетата или его соли.
Активные метаболиты улипристала ацетата или его соли могут быть идентифицированы с использованием стандартных способов, известных в данной области техники, а их активность определена с использованием испытаний, например, описанных в данной публикации. Такие метаболиты могут образоваться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. введенного улипристала ацетата или его соли. Соответственно, настоящее изобретение включает активные метаболиты улипристала или его соли, в том числе соединения, полученные способом, включающим контакт соединения по настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта. Такие метаболиты также могут быть получены in vitro посредством окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления соответствующего улипристала ацетата или его соли. Примеры метаболитов улипристала ацетата (CDB-2914) включают соединения, описанные в публикации Attardi et al., 2004, например монодеметилированный CDB-2914 (CDB-3877); дидеметилированный CDB-2914 (CDB-3963); 17αгидрокси-СОВ-2914 (CDB-3236); производное CDB-2914 с ароматическим А-кольцом (CDB-4183).
При использовании в контексте настоящего изобретения термин агонист прогестерона или прогестин относится к соединению или агенту, который активирует прогестероновый рецептор. Прогестин выбран из группы, включающей производные 19-нортестостерона, производные 17αацетоксипрогестерона (прегнаны), левоноргестрел и дроспиренон. Предпочтительно прогестин является норэтиндрона (норэтистерона) ацетатом (NETA).
Краткий обзор существующих способов доставки лекарственного средства см. в публикации Langer, Science 249: 1527-1533 (1990), содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Способы получения соединений, пригодных для введения, известны или очевидны
- 3 030831 специалистам в данной области техники и более подробно описаны, например, в работе Remington's Pharmaceutical Science, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Возможные способы введения включают твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, пастилки, пилюли, трансдермальные пластыри, зубные пасты, суппозитории, ингаляторы, растворы, мази, парентеральные депо, вагинальные кольца, вагинальные гели и внутриматочные системы доставки.
Для твердых композиций могут быть использованы стандартные нетоксичные твердые носители, которые включают, например, фармацевтические сорта маннитола, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарината натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы. Для перорального введения фармацевтически приемлемую нетоксичную композицию получают посредством включения в нее любых обычно используемых наполнителей, таких как носители, перечисленные выше.
Твердыми пероральными лекарственными формами предпочтительно являются прессованные таблетки или капсулы. Прессованные таблетки могут содержать разбавители для увеличения объема модулятора прогестероновых рецепторов, SPRM или его метаболита, чтобы возможно было производство прессованных таблеток практичного размера. Также могут потребоваться связующие, которые являются средствами, придающими когезионные свойства порошкообразным материалам. Могут быть использованы повидон, крахмал, желатин, сахара, такие как лактоза или декстроза, и природные и синтетические камеди. В таблетках обычно необходимы дезинтегрирующие средства для ускорения разрушения таблеток. Дезинтегрирующие средства включают крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди и сшитые полимеры. Наконец, в таблетки включают небольшие количества материалов, известных как смазывающие средства и средства, способствующие скольжению, для предотвращения сцепления материала таблеток с поверхностями во время производственного процесса и для улучшения характеристик текучести порошкообразного материала во время производства. В качестве средства, способствующего скольжению, чаще всего используют коллоидный диоксид кремния, а такие соединения, как тальк, стеарат магния или стеариновые кислоты, чаще всего используют в качестве смазывающих средств. Способы получения и производства прессованных таблеток хорошо известны специалистам в данной области техники (см. публикацию Remington).
Капсулы - это твердые лекарственные формы, в которых предпочтительно твердую или мягкую желатиновую оболочку используют в качестве контейнера для смеси прогестагенного средства или модулятора прогестероновых рецепторов и инертных ингредиентов. Процедуры получения и производства твердых желатиновых и мягких эластичных капсул хорошо известны в данной области техники (см. публикацию Remington).
Пероральный путь введения предпочтителен. Могут быть пригодными и другие пути введения, в отличие от пероральных путей использующие уровни препарата в крови для достижения клинического успеха.
Также возможны буккальные формы или устройства, например такие, как описано в заявке на патент US 2005/0208129, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. В заявке на патент US 2005/0208129 описаны биоадгезивная мукозальная терапевтическая система длительного высвобождения, содержащая по меньшей мере одно действующее начало, с результатом испытания на растворение действующего начала, превышающим 70% в течение 8 ч, и способ ее получения. Биоадгезивная терапевтическая система содержит количества природных белков, составляющие по меньшей мере 50% от массы действующего начала и по меньшей мере 20% от массы таблетки, от 10 до 20% гидрофильного полимера и наполнителей, способствующих прессованию, и от 4 до 10% алкилсульфата щелочного металла для повышения местной доступности действующего начала и от 0,1 до 1% моногидрата сахара.
Для парентерального введения получают жидкие единичные лекарственные формы с использованием соединений и стерильного носителя, например воды. В зависимости от носителя и использованной концентрации улипристала ацетат или его метаболит может быть либо суспендирован, либо растворен в носителе. При приготовлении растворов соединение может быть растворено в воде для инъекций и стерилизовано посредством фильтрации перед розливом в подходящий флакон или ампулу и герметизацией. В носителе могут быть успешно растворены вспомогательные вещества, такие как местные анестетики, консерванты и буферные средства. Для повышения стабильности после розлива во флакон композиция может быть заморожена, а вода удалена под вакуумом. Сухой лиофилизированный порошок затем герметично укупоривают во флаконе и прилагают флакон с водой для инъекций для восстановления жидкой формы перед употреблением. Парентеральные суспензии можно приготовить, по существу, таким же способом, за исключением того, что соединения суспендируют в носителе вместо растворения, и стерилизацию невозможно осуществить посредством фильтрации. Соединение можно стерилизовать посредством обработки этиленоксидом перед суспендированием в стерильном носителе. В композицию предпочтительно включают поверхностно-активное вещество или смачивающий агент, которые способствуют равномерному распределению улипристала.
Кроме того, для доставки улипристала может быть использован суппозиторий. Активное соединение может быть включено в любую известную основу для суппозиториев способами, известными в дан
- 4 030831 ной области техники. Примерами таких основ являются масло какао, полиэтиленгликоли (карбовоски), полиэтиленсорбита моностеарат и их смеси с другими совместимыми материалами для модификации температуры плавления или скорости растворения. Эти суппозитории могут иметь массу в диапазоне от примерно 1 до 2,5 г.
Трансдермальные системы доставки, содержащие усилитель проникновения и окклюзионную подложку, можно использовать для доставки улипристала или его метаболита. Примерами усилителей проникновения являются диметилсульфоксид, диметилацетамид и диметилформамид.
Также используют системы, содержащие полимерные устройства, которые медленно высвобождают активное вещество или медленно разрушаются и высвобождают активное вещество внутри организма для обеспечения непрерывной доставки улипристала. Подходящими системами доставки являются подкожные устройства или имплантаты, например такие, которые обычно используют для доставки норгестриенона или прогестина R2323 и других медикаментов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции, пригодные для вагинального и/или внутриматочного введения, имеют форму интравагинальных или вагинальных колец. Эти кольца являются изделиями кольцевидной формы, изготовленными из инертных эластомерных материалов, которые могут быть легко введены во влагалище без врачебной помощи. Кольцо фиксируется между задней стенкой влагалища и верхним краем лобковой кости. В патентной и непатентной литературе описаны многочисленные типы вагинальных колец. См., например, патенты US 4012496 и US 4155991 (авторы обоих патентов - Schopflin et al.); US 4292965 (автор Nash) (в котором описаны трехслойные кольца); US 3545439 (автор Duncan); US 3920805 (автор Roseman); US 3991760 и US 3995634 (авторы обоих патентов - Drobish et al.); US 3995633 (автор Gougeon); US 4250611 и US 4286587 (автор обоих патентов Wong); US 4596576 (автор de Nijs); WO 95/00199 (авторы Lehtinen et al.); NL 8500-470-A; и Apter et al., Contraception 42:285-295 (1990); Burton et al., Contraception 27:221-230 (1978); Burton et al., Contraception 19:507-516 (1979); Jackanicz, Contraception 24:323-339 (1981); Sivin et al., Contraception 24:341-358 (1981); Timmer et al., Contraception 43:629-642 (1990); Toivonen, Contraception 20:511-518 (1979); и Sitruk Ware et al., Contemporary Clin. Gynecol. & Obstet. 2:287-98 (2002).
В данной области техники известно много базовых колец, например однородное кольцо, двухслойное кольцо, кольцо Роземана и трехслойные кольца. См., например, публикацию Weiner et al., Acta Obstet Gynecol. Scand, Suppl. 54, 1977, p. 35; патент US 3920805 (автор Roseman) и патент US 4012496 (автор Schopflen); патент US 3545439 (автор Duncan) и публикация Victor et al., Contraception 12:261, 1975; патент US 4012496 (авторы Schoepflin et al.), патент US 5972372. Вагинальные кольца для применения в настоящем изобретении могут быть такими, как описано в публикации WO 2006/010097.
Подходящий материал, обеспечивающий длительное высвобождение активного ингредиента из вагинального кольца, включает, например, силикон, этиленвинилацетат (EVA; от англ.: ethylene vinyl acetate) или полиуретан (PU; от англ.: polyurethane). Предпочтительным материалом является EVA или PU.
Фармацевтические композиции, пригодные для вагинального и/или внутриматочного введения по настоящему изобретению, также могут иметь форму композиции длительного высвобождения, не являющейся вагинальным кольцом, например форму гелей, пен или суппозиториев (например, пенящихся суппозиториев), которые обеспечивают длительное высвобождение модуляторов прогестероновых рецепторов (PRM), селективных модуляторов прогестероновых рецепторов (SPRM) или их активных метаболитов. Каждая из этих подходящих фармацевтических композиций содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель. Специалисты в данной области техники могут выбрать подходящие компоненты для приготовления различных типов композиций длительного высвобождения, например, обратившись к стандартным публикациям в данной области техники.
В тех случаях, когда модулятор прогестероновых рецепторов, SPRM, или его метаболит включен в раствор, композиция может содержать суспендирующие агенты, например, среди прочего, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилена и сорбитола или сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ.
Пригодные интраназальные композиции модулятора прогестероновых рецепторов, SPRM, или его метаболита могут содержать по меньшей мере один стабилизатор и/или одно поверхностно-активное вещество. Среди фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ находятся полиэтоксиленовые производные касторового масла, такие как полиэтоксиэтилен-глицерол-тририцинолеат, также известный как полиоксил-35 касторового масла (CREMOPHOR EL), или полиоксил-40 гидрогенизированного касторового масла (CREMOPHOR RH40), оба вещества можно приобрести в компании BASF Corp.; сложные моноэфиры жирных кислот и полиоксиэтилен(20) сорбитана, например полиоксиэтилен(20) сорбитана монолаурат (TWEEN 80), полиоксиэтилена моностеарат (TWEEN 60), полиоксиэтилен(20)сорбитана монопальмитат (TWEEN 40) или полиоксиэтилен(20)сорбитана монолаурат (TWEEN 20) (все вещества можно приобрести в компании ICI Surfactants of Wilmington, Del.); сложные полиглицериловые эфиры, такие как полиглицерилолеат; и полиоксиэтилированное пальмоядровое масло (LABRAFIL, можно приобрести в компании Gattefosse Corp.). Предпочтительно, поверхностно-активное
- 5 030831 вещество составляет от примерно 0,01% до примерно 10% от массы фармацевтической композиции. Среди фармацевтически приемлемых стабилизаторов находятся антиоксиданты, такие как сульфит натрия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, формальдегид-сульфоксилат натрия, диоксид серы, аскорбиновая кислота, изоаскорбиновая кислота, тиоглицерол, тиогликолевая кислота, цистеина гидрохлорид, ацетилцистеин, аскорбилпальмитат, гидрохинон, пропилгаллат, нордигидрогваяретовая кислота, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, альфа-токоферол и лецитин. Предпочтительно, стабилизатор составляет от примерно 0,01% до примерно 5% от массы фармацевтической композиции.
Суспензии могут также включать хелатирующие агенты, такие как, среди прочего, этилендиаминтетрауксусная кислота, ее производные и соли, дигидроксиэтилглицин, лимонная кислота и винная кислота. Кроме того, надлежащую текучесть суспензии можно поддерживать, например, посредством использования материалов покрытия, например лецитина, посредством поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и посредством использования поверхностно-активных веществ, например перечисленных выше. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или (а) с наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота; (и) связующими, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (с) влагоудерживающими средствами, такими как глицерин; (d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (е) добавками, замедляющими растворение, такими как парафин; (f) ускорителями всасывания, такие как четвертичные аммониевые соединения; g) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и глицерина моностеарат; (h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; и (i) смазывающими средствами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные средства.
Улипристала ацетат предпочтительно вводят перорально в дневной терапевтически эффективной дозе, лежащей в диапазоне от 5 до 15 мг, предпочтительно от 5 до 12 мг, более предпочтительно от 8 до 10 мг, еще более предпочтительно равной 10 мг.
Если улипристала ацетат или его метаболит вводят в комбинации с прогестином, в частности - с NETA, то дневная терапевтически эффективная доза прогестина лежит в диапазоне от 5 до 20 мг, предпочтительно от 5 до 15 мг, более предпочтительно от 8 до 10 мг, еще более предпочтительно 10 мг.
Период введения лежит в диапазоне от 5 до 30 дней, предпочтительно от 8 до 15 дней, более предпочтительно равен 10 дням.
При использовании в контексте настоящего изобретения термин длительное введение в связи с экспрессионной терапией для лечения фибромы матки относится к периоду, равному примерно 6 месяцам или более.
Специалистам в данной области техники будет очевидно, что описанное изобретение допускает изменения и модификации, отличающиеся от описанных в данной работе. Следует понимать, что изобретение охватывает все такие изменения и модификации без отклонения от его сущности и важнейших характеристик. Изобретение также охватывает все стадии, свойства, композиции и соединения, на которые даны ссылки или указания в настоящем описании, по отдельности или совместно, и любые комбинации или сочетания, состоящие из двух или более стадий или свойств. Поэтому настоящее описание следует считать исключительно иллюстративным и не ограничивающим объем изобретения, указанный в прилагаемой формуле изобретения, и любые изменения, соответствующие сущности изобретения и диапазону эквивалентности, должны быть включены в него.
В тексте настоящего описания процитированы различные литературные источники, содержание которых полностью включено в данную работу посредством ссылки.
Приведенное выше описание станет более понятным после рассмотрения приведенных ниже примеров его осуществления. Однако эти примеры осуществления настоящего изобретения являются лишь характерными способами осуществления настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - медианное количество дней до восстановления менструаций после окончания лечения UPA и оценка по шкале РВАС (графическая оценка величины менструальной кровопотери; от англ. - pictorial blood loss assessment chart) интенсивности менструального кровотечения во время первой менструации после окончания лечения;
фиг. 2 - процент субъектов с аменореей после окончания каждого из курсов лечения;
фиг. 3 - процент субъектов с кровомазанием или отсутствием кровотечения в конце каждого из курсов лечения;
фиг. 4 - медианное значение изменения в процентах, демонстрирующее эффективность уменьшения
- 6 030831 объема фибромы после лечения UPA;
фиг. 5 - медианное количество дней до восстановления менструаций после окончания лечения UPA;
фиг. 6 - медианное значение оценки по шкале РВАС интенсивности менструального кровотечения во время первой менструации после окончания лечения;
фиг. 7 - гистология эндометрия (доброкачественный эндометрий, гиперплазия, полипы) после лечения UPA;
фиг. 8 - гистология эндометрия (РАЕС) после лечения UPA.
Описание примеров осуществления изобретения
Пример 1. Мультицентровое исследование фазы III с целью исследования эффективности и безопасности 3-месячного лечения UPA с последующим 10-дневным лечением NETA или плацебо.
Все пациентки получили 3-месячный курс лечения UPA в дозе, равной 10 мг один раз в день, с последующим рандомизированным пероральным приемом 10 мг NETA один раз в день или соответствующего плацебо в течение 10 дней. Лечение UPA было начато в течение первых 4 дней менструации. NETA или плацебо принимали ежедневно в течение первых 10 дней после прекращения приема UPA. График обеспечивал потенциальную возможность включения женщин в расширенное исследование, включавшее многократные (повторяющиеся) прерывистые курсы лечения UPA в дозе, равной 10 мг.
Исследованные параметры.
В клиническом исследовании воздействие лечения на фиброму матки оценивали с использованием таких параметров, как маточное кровотечение, которое оценивали посредством графической оценки величины менструальной кровопотери (РВАС), состояние матки, которое оценивали посредством трансвагинального ультразвукового исследования (TVUS; от англ.: transvaginal ultrasound) и биопсии эндометрия, гистология эндометрия, которую оценивали посредством биопсии эндометрия, боль, которую оценивали с использованием краткого опросного листа об уровне боли МакГилла (SF-MPQ; от англ.: ShortForm McGill Pain Questionnaire), и качество жизни, которое оценивали с использованием опросного листа о симптомах фибромы матки и качестве жизни, связанном со здоровьем (UFS-QoL; Uterine Fibroid Symptom and Health-Related Quality of Life).
Критериями оценки эффективности были: процент пациенток с аменореей в конце лечения UPA; изменение относительно исходного уровня объема трех самых крупных миом в конце лечения UPA и через 2 недели после менструации после окончания лечения NETA/плацебо; и изменение относительно исходного уровня боли и качества жизни в конце лечения UPA.
Критериями оценки безопасности были число и доля пациенток, у которых возникли неблагоприятные явления, связанные с лечением (TEAEs; от англ.: treatment-emergent adverse events), включавшие клинически значимые изменения жизненно важных показателей, физическое обследование, гинекологическое обследование или обследование молочных желез, электрокардиограмму (ЭКГ), ультразвуковое исследование яичников, изменения относительно исходного уровня толщины эндометрия и клинически значимые изменения в биоптатах эндометрия. Другими критериями оченки безопасности были изменения относительно исходного уровня гематологических показателей, показателей коагуляции, биохимических показателей, липидов, адренокортикотропного гормона (АКТГ), тиреостимулирующего гормона (ТСГ) и пролактина, а также концентраций эстрадиола (Е2) в сыворотке.
Диагностические критерии оценки включали оценку силы первой менструации после лечения UPA (с использованием шкалы РВАС), время до восстановления менструаций после окончания лечения и частоту посттерапевтических РАЕС, наблюдавшихся в биоптатах эндометрия после восстановления менструаций.
Результаты.
Оценка эффективности.
Аменорея.
В конце лечения UPA у 164 женщин (78,5%) была аменорея (95%-ный доверительный интервал (CI; от англ.: confidence interval) от 72,4 до 83,5%). Среднее и медианное время от первого дня менструации во время первой дозы UPA или непосредственно перед первой дозой до начала аменореи было равно 10,6 дням и 5,0 дням, соответственно, с диапазоном от 2 до 60 дней. С 10-го дня до конца лечения менее 5% пациенток сообщали о каком-либо кровотечении в какой-либо конкретный день и менее 2% сообщили о сильном кровотечении.
Объем фибромы.
Медианное значение изменения суммарного объема трех самых крупных фибромы от исходного уровня до конца лечения UPA было равно -45,1% (межквартильный диапазон [IQR; от англ.: interquartile range] от -66,1 до -24,9%). Это уменьшение объема сохранялось после прекращения лечения UPA и восстановления менструаций (медианное значение изменения -45,8%; IQR от -63,3 до -13,0%). У 74,7% женщин уменьшение объема трех самых крупных фибром было >25%.
Снижение боли и повышение качества жизни.
Было зарегистрировано снижение боли при среднем изменении относительно исходных оценок на 5- и 9-й неделях и к концу лечения UPA, равное -5,0 (IQR от -12,0 до -1,0), -6,0 (IQR от -14,0 до -1,6) и 6,0 (IQR от -14,0 до -2,0) соответственно. Сходным образом, боль, оцененная по визуальной аналоговой
- 7 030831 шкале (VAS; от англ.: visual analogue scale), показала снижение (улучшение) оценки от медианного исходного уровня, равного 38 (IQR от 17 до 63). Медианное значение изменения было равно -21 (IQR от -39 до -2), -26 (IQR от -54 до -7) и -25 (IQR от -54 до -6) на 5- и 9-й неделях и к концу лечения UPA соответственно. У пациентов на исходном уровне имелись симптомы средней тяжести и умеренное снижение QoL. После лечения UPA женщины продемонстрировали повышение QoL, определявшееся медианным изменением относительно исходной оценки, равным -34,4 (IQR от -46,9 до -21,9) для тяжести симптомов, и медианным увеличением на 28,5 (IQR от 11,6 до 44,0) для общей оценки QoL, связанного со здоровьем (HRQL; от англ.: health-related quality of life), по сравнению с исходным уровнем.
Оценка безопасности.
Три серьезных неблагоприятных явления (SAEs; от англ.: serious adverse events) были описаны у двух пациенток во время исследования. Все они возникли после лечения и были признаны не связанными с исследуемым препаратом. Одна пациентка была госпитализирована из-за двух эпизодов чрезмерного маточного кровотечения через 28 дней после завершения дважды контролируемой слепой процедуры. У другой пациентки был обнаружен лобулярный рак молочной железы, и она была исключена из исследования.
Во время лечения UPA 318 неблагоприятные явления, связанные с лечением (TEAEs), возникли у 120 женщин (57,4%), причем 3,8% были классифицированы как тяжелые. Сто двадцать TEAEs у 62 женщин (29,7%) были признаны связанными с UPA. Во время фазы лечения UPA не было зарегистрировано SAE. Только одно ТЕАЕ (постоянная головная боль средней интенсивности) привело к прекращению лечения. TEAEs, возникшими более чем у 3% женщин, были головная боль (16,3%), назофарингит (6,7%), приливы (4,8%), усталость (4,3%), дискомфорт/болезненная чувствительность молочных желез (3,8%), тазовые боли (3,8%), головокружение (3,8%), тошнота (3,8%) и боли в нижней части брюшной полости (3,3%).
Во время фазы дважды контролируемого слепого лечения было зарегистрировано 18 явлений у 11 женщин (11,2%) в группе, получавшей NETA, и два явления у двух женщин (1,9%) в группе, получавшей плацебо. Во время посттерапевтической фазы TEAEs зарегистрированы у 26,5 и 27,2% женщин в группах, получавших NETA и плацебо соответственно.
Во время лечения UPA уровни Е2 в целом соответствовали уровням средней фолликулярной фазы. Средний уровень Е2 был равен 149,9 пг/мл (медианное значение 120,0 пг/мл) во время скрининга, а во время посещения 5 средний уровень Е2 составил 81,6 пг/мл (медианное значение 55,0 пг/мл). Не было зарегистрировано значимых изменений уровней АКТГ, ТСГ или пролактина. У небольшого числа пациенток было граничное повышение уровней печеночных трансаминаз, которое нормализовалось во время длительного лечения и/или к моменту контрольного посещения.
Диагностическая оценка.
Менструальное кровотечение.
Средний срок восстановления менструаций после окончания лечения UPA был равен 14,0 дням (диапазон - от 2 до 42 дней) в группе, получавшей лечение NETA, и 25 дням в группе, получавшей плацебо (диапазон - от 1 до 62 дней) (р< 0,001) (фиг. 1).
Общее медианное изменение оценки по шкале РВАС первой менструации после завершения лечения по сравнению с исходной оценкой было равно -91,5 (IQR от -220 до 23) при медианном значении исходной оценки, равном 216. Медианное значение изменения оценки по шкале РВАС в группе, получавшей лечение NETA, было равно -122 (IQR от -229 до -9) по сравнению с -69 (IQR от -167 до 40) в группе, получавшей плацебо (р = 0,012) (фиг. 1).
Гистология эндометрия после дважды контролируемого слепого лечения.
Гистология эндометрия во всех случаях была доброкачественной. Процент нефизиологических характеристик эндометрия был выше после лечения UPA, чем во время скрининга (10,9% во время скрининга против 25,6% после лечения UPA)< без значимой разницы между группами, получавшими NETA и плацебо (28,3% в группе, получавшей плацебо, и 22,6% в группе, получавшей NETA). Однако после лечения NETA обширное образование кист (один из признаков РАЕС) встречалось менее часто, чем после плацебо (2,4% в группе, получавшей NETA, против 12,0% в группе, получавшей плацебо).
Биопсия, выполненная через 12 недель после лечения UPA, подтвердила доброкачественную гистологию эндометрия во всех биоптатах (n = 38); один доброкачественный полип эндометрия был описан в группе, получавшей NETA. К этому времени в данной подгруппе не было случаев РАЕС в группе, получавшей NETA, и всего один случай в группе плацебо, который включал изменения эпителия и обширное образование кист.
Толщина эндометрия.
К концу лечения UPA произошло небольшое увеличение процента женщин с толщиной эндометрия, превышавшей 16 мм (9,1% против 1,5% во время скрининга). Результаты в группах, получавших дважды контролируемое слепое лечение, продемонстрировали небольшое увеличение после NETA (3,5% против 0% во время скрининга) и плацебо (9,5% против 3,0% во время скрининга). На толщину эндометрия сопоставимо влияли NETA и плацебо. Через три месяца ни у одной из обследованных пациенток толщина эндометрия не превышала 16 мм.
- 8 030831
Пример 2. Долгосрочное продление многоцентрового исследования фазы III с целью исследования эффективности и безопасности 3-месячного лечения UPA с последующим 10-дневным лечением NETA или плацебо у субъектов с миомами и тяжелыми маточными кровотечениями.
Исследование состояло из трех периодов 3-месячного открытого лечения UPA, за каждым из которых следовало по 10 дней дважды контролируемого слепого лечения NETA или плацебо, а затем период без приема препаратов. Субъектов случайным образом определяли в ветви исследования с введением NETA или соответствующего плацебо в соотношении 1:1.
В исследовании, описанном в примере 1, 251 субъект был подвергнут скринингу в 21 учреждении и 209 субъектов начали лечение UPA, 202 из которых дошли до последнего посещения для лечения UPA. Из тех, кто полностью прошел исследование из примера 1 (190 субъектов), 132 субъекта из 19 учреждений согласились принять участие в расширенном исследовании.
В исследовании, описанном в примере 1, и в каждом из курсов данного исследования UPA в дозе, равной 10 мг, вводили перорально ежедневно в течение 90 дней, затем следовало введение 10 мг NETA или соответствующего плацебо один раз в день в течение 10 дней. Первый курс лечения в данном исследовании состоял из 90 дней лечения UPA в дозе, равной 10 мг, после чего следовало 10 дней дважды контролируемого слепого лечения (как в исследовании, описанном в примере 1), которое начинали между первым и четвертым днями менструации (включительно) после посещения по завершении лечения или через месяц, если была выполнена хирургическая операция с сохранением матки, но миомы все еще сохранялись. Второй и третий курсы лечения в данном исследовании начинали в первый день менструации после посещений по завершении каждого из курсов лечения, соответственно.
Исследованные параметры.
Исследованные параметры были такими же, как описанные в примере 1.
Результаты.
Оценка эффективности.
Аменорея.
Исследование продемонстрировало, что прерывистые курсы лечения посредством ежедневного перорального введения UPA в дозе, равной 10 мг, в течение 3 месяцев были эффективными в отношении уменьшения маточного кровотечения, хотя имелись признаки того, что эффективность 1-го курса лечения была ниже, чем эффективность курсов со 2- по 4-й. Из 132 субъектов в популяции пациентов, которым было назначено лечение (ITT; от англ.: intent-to-treat), процент субъектов с аменореей в конце 1-, 2-,
3- и 4-го курсов лечения был равен 79,5, 88,5, 88,2 и 89,7% соответственно (см. фиг. 2), а среднее (медианное) время до начала аменореи (время от первой дозы UPA в каждом курсе лечения до начала аменореи) было равно 9,4 дням (4,0 дня), 3,3 дням (2,0 дня), 5,3 дням (3,0 дня) и 4,2 дням (3,0 дня) соответственно. В период между 9- и 90-м днем более чем о 9 днях кровотечения с какой-либо интенсивностью (сильное кровотечение, кровотечение или кровомазание) сообщили 21 субъект (15,9%), 8 субъектов (6,3%), 4 субъекта (3,4%) и 4 субъекта (3,9%) (ITT популяция) (см. фиг. 3). Результаты индивидуальных групп, получавших лечение плацебо и NETA, были относительно сходными.
Объем фибромы.
Было показано, что общий объем 3 самых крупных миом, выявленных во время скрининга, уменьшался во время каждого из курсов лечения, причем максимальное уменьшение было обнаружено в конце
4- го курса лечения, когда наблюдалось среднее (медианное) процентное изменение по сравнению со скринингом, равное -53,53% (-72,08%). Это уменьшение сохранялось, хотя и в меньшей степени, до контрольного посещения (примерно через 2 недели после 3-й менструации после 4-го курса лечения), когда было зарегистрировано среднее (медианное) процентное изменение относительно уровня во время скрининга, равное -33,68% (-58,84%) (фиг. 4). Объем матки, измеренный посредством УЗИ, также уменьшался во время исследования и сходным образом сохранялся после конца лечения, однако из-за фокусированного механизма действия улипристала ацетата это уменьшение было меньшим, чем уменьшение объема 3 самых крупных миом.
Снижение боли и повышение качества жизни.
Уменьшение маточного кровотечения и объема миом сопровождалось снижением описываемой пациентками боли, измеренной с использованием краткого опросного листа об уровне боли МакГилла (SFMPQ); части 3 SF-MPQ показывали улучшение по сравнению с исходным уровнем во время всех посещений. Результаты были сходными в группах, получавших лечение NETA и плацебо, а также во всей группе пациентов, получавших лечение. Качество жизни измеряли с использованием специфических шкал UFS-QoL (опросный лист о симптомах фибромы матки и качестве жизни, связанном со здоровьем) для оценки тяжести симптомов и HRQL (от англ.: health-related quality of life) для оценки качества жизни, связанного со здоровьем, а также общего опросного листа EuroQoL-5 Dimensions (EQ-5D). Средняя оценка тяжести симптомов по шкале UFS-QoL показала улучшение (снижение) по сравнению с исходным уровнем, также было отмечено улучшение (увеличение) средней общей оценки качества жизни по шкале HRQL по сравнению с исходным уровнем. Самыми частыми проблемами, отмеченными в опросном листе ED-5D как на исходном уровне, так и в течение всего лечения, были боль/дискомфорт и тревожность/депрессия, и улучшение обеих этих величин сохранялось в течение всего исследования.
- 9 030831
После окончания каждого курса лечения у всех субъектов исследования, для которых были получены данные, кроме 4, восстановились менструации. Как и ожидалось, медианные значения времени до восстановления менструации после прекращения курсов лечения UPA с 1- по 4-й, были значительно более короткими у субъектов из группы, получавшей NETA, по сравнению с субъектами из группы, получавшей плацебо (р<0,001) (фиг. 5). Кроме того, интенсивность кровотечения, измеренная по шкале РВАС (дни с 1- по 8-й) была выше у субъектов из группы, получавшей плацебо, после каждого из курсов лечения. Кровотечение в обеих группах, по-видимому, уменьшалось после каждого последующего курса лечения, хотя этот эффект был наиболее заметным у субъектов из группы, получавшей NETA (фиг. 6).
Демонстрацией эффективности, безопасности и приемлемости лечения UPA в этой популяции пациенток является изменение хирургической операции, проведенной после лечения, по сравнению с первоначально запланированной. В начале исследования из примера 1 хирургическая операция была запланирована у 66 (50%) из 132 субъектов в ITT-группе, но к концу настоящего исследования хирургическая операция не была выполнена у 125 (94,7%) субъектов; всего 7 субъектов перенесли хирургическую операцию.
Оценка безопасности.
Оценки безопасности, включавшие оценку жизненно важных показателей, лабораторные и эндокринные измерения, а также зарегистрированные неблагоприятные явления, связанные с лечением (TEAEs), и серьезные неблагоприятные явления (SAEs), продемонстрировали, что этот прерывистый повторяющийся график введения хорошо переносился и не привел к выявлению новых проблем, связанных с безопасностью. Как и ожидалось, число TEAEs, зарегистрированных во время первого курса лечения UPA, было больше, чем в последующих курсах лечения, не наблюдалось возрастания частоты какоголибо ТЕАЕ. В целом, во время дважды контролируемого слепого лечения было отмечено немного TEAEs; добавление NETA в дозе, равной 10 мг, в течение 10 дней после каждого курса лечения UPA не привело к росту проблем, связанных с безопасностью.
Как указано в предыдущих исследованиях, после лечения одним 3-месячным курсом лечения UPA наблюдалось увеличение толщины эндометрия. Тем не менее, контролировалось увеличение толщины эндометрия после каждого курса лечения и сравнивались данные по толщине эндометрия двух групп, получавших лечение. Данные по толщине эндометрия у субъектов из группы, получавшей плацебо, были выше по сравнению с пациентами из группы, получавшей NETA, и во время каждого из этих посещений у большего числа субъектов из группы, получавшей плацебо, была больше 16 мм.
Образцы, полученные посредством биопсии эндометрия, оценивали 3 независимых патологоанатома. Все биоптаты соответствовали диагнозу доброкачественного эндометрия согласно консенсусному анализу (фиг. 7). Исследование нефизиологических изменений в биоптатах эндометрия показало, что их частота была наивысшей в образцах, взятых после первого курса лечения и после второго курса лечения; они включали изменения эпителия, необычные изменения сосудов и обширное образование кист (фиг. 8). Во время контрольного посещения нефизиологические изменения были сходными с наблюдениями, сделанными во время скрининга, что свидетельствует о быстром обратном развитии симптомов после окончания лечения.

Claims (12)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1-ыйкурсиРА 2-ой курс UPA 3-ий курс UPA 4-ый курс UPA 10 мг UPA
Фиг. 2 1-ыйкурсиРА 2-ой курс UPA 3-ий курс UPA Д-ыйкурсиРА
Фиг. 3
1. Способ лечения фибромы матки, включающий введение улипристала ацетата или его метаболита, раскрытого в описании, в терапевтически эффективном количестве во время последовательных периодов лечения, причем каждый период лечения длится от 2 до 6 месяцев и за каждым периодом лечения следует период без приема лекарственного средства, включающий по меньшей мере один менструальный цикл.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что период лечения длится от 2 до 4 месяцев.
3. Способ по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что период лечения длится 12 недель.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что период без приема лекарственного средства включает по меньшей мере два менструальных цикла.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что период без приема лекарственного средства включает по меньшей мере три менструальных цикла.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что период без приема лекарственного средства не превышает 6 месяцев.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что улипристала ацетат или его метаболит, раскрытый в описании, вводят ежедневно.
8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что улипристала ацетат или его метаболит, раскрытый в описании, вводят в дневной дозе от 5 до 15 мг.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что дневная доза улипристала ацетата равна 10 мг.
10%
0%
Фиг. 1
- 10 030831
Оценка по шкале РВАС интенсивности менструального кровотечения во время первой менструации после окончания лечения
Медианное значение количества дней до первой менструации после окончания лечения
ΝΕΤΑ
Плацебо
ΝΕΤΑ
Лечение после UPA
25 14
Плацебо
Лечение после UPA
Доля пациенток с кровомазанием π „ или отсутствием кровотечения Пациентки с аменореей
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
- 11 030831
UPA + плацебо
J----------Фиг. 4
Фиг. 5
Омг UPA + ΝΕΤΑ
Медианное значение оценки по шкале РВАС
Фиг. 6
- 12 030831
UPA + плацебо Адекватное согласие относительно образцов Скрининг Один менструальный цикл после 1-го курса UPA Один менструальный цикл после 4-го iypcaUPA Доброкачественный эндометрий 56 (100%) 65 (100%) 47 (100%) Гиперплазия 0 0 0 Полипы (доброкачественные) 0 2(3.1%) 1 (2.1%)
Фиг. 7
UPA + плацебо Скрининг Один менструальный цикл после l-ro курса Ό РА Один менструальный цикл после 4-го курса ΌΡΑ РАЕС 4(7,1%) 20 (30,8%) 11 (23,4%) Изменения эпителия 4(7,1%) 19(29,2%) 9(19,1%) Обширное формирование кист 0 9(13,8%) 3 (6,4%) Необычные изменения сосудов 0 5(7,7%) 5(10,6%)
Фиг. 8
EA201591892A 2013-04-10 2014-04-09 Способ лечения фибромы матки EA030831B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP1300211 2013-04-10
PCT/IB2014/060558 WO2014167510A2 (en) 2013-04-10 2014-04-09 Progesteron receptor modulators for use in the therapy of uterine fibroids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591892A1 EA201591892A1 (ru) 2016-02-29
EA030831B1 true EA030831B1 (ru) 2018-10-31

Family

ID=89707373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591892A EA030831B1 (ru) 2013-04-10 2014-04-09 Способ лечения фибромы матки

Country Status (19)

Country Link
US (2) US10172869B2 (ru)
EP (1) EP2983672A2 (ru)
JP (1) JP2016516764A (ru)
KR (1) KR20150139919A (ru)
CN (1) CN105120874A (ru)
AR (1) AR095831A1 (ru)
AU (1) AU2014252196B2 (ru)
BR (1) BR112015025954A2 (ru)
CA (1) CA2907674A1 (ru)
EA (1) EA030831B1 (ru)
HK (1) HK1221169A1 (ru)
IL (1) IL241380B (ru)
MX (1) MX2015014199A (ru)
MY (1) MY181448A (ru)
NZ (1) NZ712984A (ru)
SG (1) SG11201507260QA (ru)
UY (1) UY35528A (ru)
WO (1) WO2014167510A2 (ru)
ZA (1) ZA201507535B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113797210A (zh) * 2015-05-18 2021-12-17 拜耳医药股份有限公司 选择性孕酮受体调节剂(sprm)方案
CN118436663A (zh) * 2024-04-25 2024-08-06 浙江大学 醋酸乌利司他在制备抗纤维化药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050215536A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Kristof Chwalisz Sequential SPRM/ progestin treatment
WO2005097193A2 (en) * 2004-03-24 2005-10-20 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Sequential sprm/progestin treatment

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3545439A (en) 1968-01-04 1970-12-08 Upjohn Co Medicated devices and methods
US3920805A (en) 1971-12-09 1975-11-18 Upjohn Co Pharmaceutical devices and method
US4155991A (en) 1974-10-18 1979-05-22 Schering Aktiengesellschaft Vaginal ring
IL48277A (en) 1974-10-18 1978-03-10 Schering Ag Vaginal ring
US3995633A (en) 1975-12-02 1976-12-07 The Procter & Gamble Company Vaginal Medicament dispensing device
US3995634A (en) 1975-12-02 1976-12-07 The Procter & Gamble Company Vaginal cavity dispensing means and method
US3991760A (en) 1975-12-02 1976-11-16 The Procter & Gamble Company Vaginal medicament dispensing means
US4286587A (en) 1978-10-11 1981-09-01 Alza Corporation Vaginal drug delivery system made from polymer
US4292965A (en) 1978-12-29 1981-10-06 The Population Council, Inc. Intravaginal ring
US4250611A (en) 1979-04-19 1981-02-17 Alza Corporation Process for making drug delivery device with reservoir
US4596576A (en) 1984-10-12 1986-06-24 Akzo N.V. Release system for two or more active substances
NL8500470A (nl) 1985-02-19 1986-09-16 Achel Homesteel Pvba Intravaginaal orgaan.
US4954490A (en) 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
FI95768C (fi) 1993-06-17 1996-03-25 Leiras Oy Emättimensisäinen antosysteemi
US5929262A (en) 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
US5972372A (en) 1996-07-31 1999-10-26 The Population Council, Inc. Intravaginal rings with insertable drug-containing core
FR2827517B1 (fr) 2001-07-23 2003-10-24 Bioalliance Pharma Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee
ES2212912B1 (es) 2003-01-22 2005-10-01 Crystal Pharma, S.A. Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona.
EP1613640A4 (en) 2003-02-28 2010-05-19 Us Gov Health & Human Serv PROCESS FOR PREPARING 17 ALPHA-ACETOXY-11 BETA- (4-N, N-DIMETHYLAMINOPHENYL) -19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DION, INTERMEDIATE PRODUCTS AND METHOD OF MANUFACTURING THESE INTERMEDIATE PRODUCTS
BRPI0513141A (pt) 2004-07-09 2008-04-29 Population Council Inc composição para anel vaginal, e, processo de contracepção a longo prazo
WO2007103510A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Danco Laboratories Llc Methods, dosing regimens & medications using anti-progestational agents for the treatment of disorders
EP3693376A1 (en) 2006-10-24 2020-08-12 Allergan Pharmaceuticals International Limited Compositions for suppressing endometrial proliferation
MX2009006912A (es) 2006-12-28 2009-08-12 Repros Therapeutics Inc Metodos y formulaciones para biodisponibilidad mejorada de antiprogestinas.
US8299050B2 (en) * 2008-01-29 2012-10-30 Laboratoire Hra-Pharma Method for treating uterine fibroids
US8512745B2 (en) * 2008-12-08 2013-08-20 Laboratoire Hra Pharma Ulipristal acetate tablets
CN102727457B (zh) * 2011-04-08 2014-05-28 华润紫竹药业有限公司 稳定的醋酸优力司特制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050215536A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Kristof Chwalisz Sequential SPRM/ progestin treatment
WO2005097193A2 (en) * 2004-03-24 2005-10-20 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Sequential sprm/progestin treatment

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DONNEZ J, TATARCHUK T F, BOUCHARD P, PUSCASIU L, ZAKHARENKO N F, IVANOVA T, UGOCSAI G, MARA M, JILLA M P, BESTEL E, TERRILL P, OST: "Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery.", NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, THE - NEJM, MASSACHUSETTS MEDICAL SOCIETY, US, vol. 366, no. 5, 2 February 2012 (2012-02-02), US, pages 409 - 420, XP002676689, ISSN: 1533-4406, DOI: 10.1056/NEJMoa1103182 *
GIAN BENEDETTO MELIS , BRUNO PIRAS , MARIA FRANCESCA MAROTTO , MARISA MARGHERITA ORRU' , GIOVANNI MARICOSU , MONICA PILLONI , STEF: "Pharmacokinetic evaluation of ulipristal acetate for uterine leiomyoma treatment", EXPERT OPINION ON DRUG METABOLISM & TOXICOLOGY, ASHLEY PUBLICATIONS, LONDON, GB, vol. 8, no. 7, 1 July 2012 (2012-07-01), GB, pages 901 - 908, XP009179108, ISSN: 1742-5255, DOI: 10.1517/17425255.2012.695775 *
JACQUES DONNEZ, JANUSZ TOMASZEWSKI, FRANCISCO V�ZQUEZ, PHILIPPE BOUCHARD, BOGUSLAV LEMIESZCZUK, FRANCESCO BAR�, KAZEM NOURI, LUIGI: "Ulipristal Acetate versus Leuprolide Acetate for Uterine Fibroids", NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 366, no. 5, 2 February 2012 (2012-02-02), pages 421 - 432, XP055129514, ISSN: 00284793, DOI: 10.1056/NEJMoa1103180 *
LYNNETTE K. NIEMAN, WENDY BLOCKER, TONJA NANSEL, SHEILA MAHONEY, JAMES REYNOLDS, DIANA BLITHE, ROBERT WESLEY, ALICIA ARMSTRONG: "Efficacy and tolerability of CDB-2914 treatment for symptomatic uterine fibroids: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIb study", FERTILITY AND STERILITY, ELSEVIER, vol. 95, no. 2, 1 February 2011 (2011-02-01), pages 767 - 772.e2, XP055129509, ISSN: 00150282, DOI: 10.1016/j.fertnstert.2010.09.059 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015014199A (es) 2016-06-21
MY181448A (en) 2020-12-22
AR095831A1 (es) 2015-11-11
ZA201507535B (en) 2017-02-22
HK1221169A1 (zh) 2017-05-26
UY35528A (es) 2014-09-30
US20160038510A1 (en) 2016-02-11
IL241380B (en) 2018-11-29
EA201591892A1 (ru) 2016-02-29
CA2907674A1 (en) 2014-10-16
AU2014252196A1 (en) 2015-10-29
JP2016516764A (ja) 2016-06-09
AU2014252196B2 (en) 2019-05-16
WO2014167510A2 (en) 2014-10-16
US10172869B2 (en) 2019-01-08
KR20150139919A (ko) 2015-12-14
IL241380A0 (en) 2015-11-30
SG11201507260QA (en) 2015-10-29
BR112015025954A2 (pt) 2017-07-25
US20190262361A1 (en) 2019-08-29
EP2983672A2 (en) 2016-02-17
WO2014167510A3 (en) 2015-02-19
CN105120874A (zh) 2015-12-02
NZ712984A (en) 2020-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2542779C2 (ru) Способ контрацепции, используемый по мере необходимости
KR101288265B1 (ko) 자궁 내막증의 치료 방법
JP5991988B2 (ja) 子宮内膜基底層の剥脱に関する疼痛の治療
US20190151634A1 (en) Treatment of excessive menstrual blood loss by feminine sanitary products medicated with hemostatic agent
AU2012282061B2 (en) Treatment of excessive menstrual bleeding associated with uterine fibroids
US20190262361A1 (en) Progesterone Receptor Modulators for Use in the Therapy of Uterine Fibroids
US20230398127A1 (en) Use of combined oral contraceptives containing nomegestrol acetate and estradiol
US20130337054A1 (en) Treatment of excessive menstrual blood loss by intravaginal administration of low doses of antifibrinolytic or hemostatic agent
US20140030313A1 (en) Treatment of menstrual pain and excessive menstrual blood loss by intravaginal administration of a low dose of antifibrinolytic or hemostatic agent in combination with non-steroidal anti-inflammatory drug
CN1845723B (zh) 子宫内膜异位症的治疗方法
WO2024175486A1 (en) Composition comprising estetrol and drospirenone for use in relieving and treating pain
Anjum et al. Medical methods of abortion using lowest effective dose of mifepristone and misoprostol: case study of 100 women