EA030831B1 - Способ лечения фибромы матки - Google Patents
Способ лечения фибромы матки Download PDFInfo
- Publication number
- EA030831B1 EA030831B1 EA201591892A EA201591892A EA030831B1 EA 030831 B1 EA030831 B1 EA 030831B1 EA 201591892 A EA201591892 A EA 201591892A EA 201591892 A EA201591892 A EA 201591892A EA 030831 B1 EA030831 B1 EA 030831B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- treatment
- upa
- course
- period
- placebo
- Prior art date
Links
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 title claims abstract description 58
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 130
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229960000499 ulipristal acetate Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 30
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 30
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims description 12
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims description 12
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 claims description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 12
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000037416 cystogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001701 resonant Auger electron spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 abstract description 3
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 30
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 29
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- -1 transdermal patches Substances 0.000 description 15
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 14
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 description 13
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 11
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 10
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 8
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 6
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 3
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 3
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 3
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067269 Uterine fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 2
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007435 diagnostic evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000200 ulipristal Drugs 0.000 description 2
- 208000010579 uterine corpus leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 17-hydroxyprogesterone acetate Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 0.000 description 1
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 1
- 150000000319 19-nortestosterones Chemical class 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037853 Abnormal uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- OOLLAFOLCSJHRE-HCPABCRVSA-N [(13s,17r)-17-acetyl-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical class C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1C2=C3CCC(=O)C=C3CCC2C(CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-HCPABCRVSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 208000016018 endometrial polyp Diseases 0.000 description 1
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000016356 hereditary diffuse gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037211 monthly cycles Effects 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229960002831 norgestrienone Drugs 0.000 description 1
- GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N norgestrienone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000009258 post-therapy Methods 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000003689 pubic bone Anatomy 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940095745 sex hormone and modulator of the genital system progesterone receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000014639 sexual reproduction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940044609 sulfur dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010269 sulphur dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 206010046811 uterine polyp Diseases 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K9/00—Screening of apparatus or components against electric or magnetic fields
- H05K9/0007—Casings
- H05K9/0052—Shielding other than Faraday cages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
Abstract
Изобретение относится к долгосрочной терапии, включающей повторные курсы лечения улипристала ацетатом или любым его метаболитом с целью лечения фибромы матки.
Description
Изобретение относится к долгосрочной терапии, включающей повторные курсы лечения улипристала ацетатом или любым его метаболитом с целью лечения фибромы матки.
Область техники
Изобретение относится к эффективной долгосрочной терапии, включающей периодически повторяемые курсы лечения с целью лечения фибромы матки. Изобретение также относится к комбинированной терапии для повышения эффективности используемого в настоящее время лечения фибромы матки.
Предшествующий уровень техники
Пациентам, страдающим фибромой матки, требуется лечение для облегчения симптомов болезни.
Фибромы (фибромиомы) матки, которые также называют лейомиомами, - это часто встречающиеся фиброидные опухоли тазовых органов, возникающие у примерно 20% женщин в возрасте старше 30 лет. Лейомиомы являются одним из наиболее частых показаний к хирургическим операциям у женщин репродуктивного возраста. Исследования показывают, что до 77% женщин имеют микроскопические или макроскопические фибромы матки на момент наступления менопаузы (Cramer et al., 1990). Лейомиомы могут иметь диаметр от 1 мм до 20 см. Обычно выбор лечения определяется возрастом пациентки и ее желанием сохранить фертильность и/или матку.
Большинство фибром являются бессимптомными, но примерно у половины женщин с фибромами имеются выраженные и часто приводящие к потере трудоспособности симптомы, включающие меноррагию, боли в области таза, дисменорею и эффекты сдавления. Кроме того, фибромы, деформирующие полость матки, могут оказывать неблагоприятное воздействие на фертильность (American Society for Reproductive Medicine. Myomas and reproductive function. Fertil Steril 2008; 90:S125-S130, и Somigliana E., Vercellini P., Daguati R. et al. Fibroids and female reproduction: a critical analysis of the evidence. Hum Reprod Update 2007; 13:465-76, и Kolankaya A., Arici A. Myomas and assisted reproductive technologies: when and how to act? Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2006; 33:145-52, и Donnez J., Jadoul p. What are the implications of myomas on fertility? A need for debate? Hum. Reprod. 2002; 17:1424-30).
У этих женщин тяжелые маточные кровотечения являются основной причиной обращения к врачу, хирургической операции и временной нетрудоспособности (Collins J., Crosignani P.G. Endometrial bleeding. Hum Reprod Update 2007; 13:421-31).
В последние несколько лет различные неинвазивные способы лечения стали доступными для женщин с симптоматическими фибромами и обеспечили альтернативы хирургической операции.
Среди прочего, было предложено применение антипрогестагенных средств перед хирургической операцией с целью уменьшения размеров лейомиом (WO 2007/103510) или возникновения у пациентки аменореи. Более конкретно, публикация WO 2007/103510 относится к лечению фиброза матки с использованием эффективных низких доз антипрогестагенного средства, и длительность лечения оказалась более короткой, чем предполагалось ранее.
Разрабатывают ряд селективных модуляторов прогестероновых рецепторов (SPRMs; от англ.: selective progesterone receptor modulators) для лечения гинекологических заболеваний, таких как фиброма матки, эндометриоз, аденомиоз, аномальные маточные кровотечения и дисфункциональные маточные кровотечения.
SPRMs, например - улипристала ацетат (UPA; от англ.: ulipristal acetate), обладают уникальным потенциалом для клинического применения в гинекологии, поскольку они эффективно влияют на избыточное кровотечение, боли в животе и размер миомы, вызванной фибромой матки, и вследствие этого повышают качество жизни пациенток.
Публикация WO 2008/083192 относится к композициям для повышения биодоступности улипристала ацетата как одного из антипрогестинов, который, среди прочего, может быть выгодно использован для антагонистического взаимодействия с эндогенным прогестероном. Улипристала ацетат рассматривают как возможный антипрогестин среди большого числа других родственных соединений. В данной заявке на патент также приведен длинный перечень расстройств, которые можно лечить заявленной композицией. Фиброма матки указана как возможное заболевание для лечения среди других заболеваний. В этой публикации применение UPA для лечения фибромы матки не исследовано в явной форме и не приведены примеры, подтверждающие осуществимость лечения.
Публикация WO 2009/095418 относится к способу лечения фибромы матки, который включает введение нуждающейся в этом пациентке эффективного количества улипристала ацетата или его метаболита. Авторы изобретения показали, что наиболее эффективной была низкая доза улипристала ацетата, например дневная доза, лежащая в диапазоне от 5 до 15 мг, предпочтительно 10 мг. Улипристала ацетат или его метаболит были особенно эффективными в отношении снижения или прекращения кровотечения у пациенток, страдающих фибромой матки, или уменьшения размеров фибромы матки. Пациентка могла получать пероральную дозу улипристала ацетата или его метаболита в течение периода времени, лежавшего в диапазоне от примерно 2 месяцев до примерно 4 месяцев.
На предшествующем уровне техники существовало сильное техническое предубеждение против долгосрочного и многократного применения SPRMs, поскольку азоприснил, мифепристон или улипристала ацетат могут вызвать ассоциированные с модулятором прогестероновых рецепторов изменения эндометрия, которые можно считать вредными побочными эффектами (Mutter G.L., Mod. Path. (2008), 18; Nieman L.K., Fertility and Sterility (2011) 95, 2, 767-772).
Соответственно, UPA был эффективным при лечении фибромы матки, но применение UPA было
- 1 030831 ограничено периодом времени, не превышавшим диапазон от примерно 2 месяцев до примерно 4 месяцев, предпочтительно равным 3 месяцам, и было признано специалистами в данной области техники.
Хотя лечение в течение периода от примерно 2 месяцев до примерно 4 месяцев используют, сохраняется значительная неудовлетворенная потребность в усовершенствовании терапии фибромы матки.
Сущность изобретения
Изобретение обеспечивает новый способ лечения в области терапии фибромы матки. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что техническое предубеждение против долгосрочного и многократного (повторного) применения SPRMs и, в частности, UPA не является хорошо обоснованным. Результаты, полученные в клинических исследованиях, без каких-либо сомнений показали, что введение адекватной дозы улипристала ацетата или его метаболита для лечения фибромы матки может быть многократным (повторяющимся). Долгосрочное многократно повторяемое введение обеспечивает большое количество важных преимуществ. Например, были продемонстрированы уменьшение маточных кровотечений (больший процент субъектов с аменореей), уменьшение объема миом, снижение описываемой пациенткой боли и т.д. В то же время частота возникновения изменений эндометрия, ассоциированных с модулятором прогетероновых рецепторов (РАЕС; от англ.: progesterone receptor modulator-associated endometrial changes), не зависела от длительности лечения.
Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения фибромы матки, включающий введение улипристала ацетата или его метаболита в терапевтически эффективном количестве, причем улипристала ацетат или его метаболит вводят в течение последовательных периодов лечения, причем каждый период лечения длится от 2 до 6 месяцев, и за каждым периодом лечения следует период без приема лекарственного средства.
Авторы изобретения также исследовали возможное многократно повторяемое применение нового способа комбинированного лечения, когда за курсом лечения UPA, ограниченным тремя месяцами, известным из предшествующего уровня техники, следовало введение прогестина, в частности норэтистерона ацетата (NETA; от англ.: norethisterone acetate), в течение периода, лежавшего в диапазоне от 5 дней до 30 дней, и дополнительный период без приема лекарственного средства. Таким способом были доказаны дополнительные преимущества этого комбинированного лечения, а именно - более раннее и более предсказуемое возобновление менструаций и снижение интенсивности менструаций, в частности после первого курса лечения UPA.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любых его метаболитов в терапевтически эффективном количестве, причем улипристала ацетат или любой его метаболит вводят в течение последовательных периодов лечения, и период лечения длится от 2 месяцев до 6 месяцев, и за каждым периодом лечения следует период без приема лекарственного средства.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем период лечения длится от 2 месяцев до 4 месяцев.
В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем период лечения длится в течение 12 недель.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем период без приема лекарственного средства включает по меньшей мере один менструальный цикл.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем период без приема лекарственного средства включает по меньшей мере два менструальных цикла.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем период без приема лекарственного средства включает по меньшей мере три менструальных цикла.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем период без приема лекарственного средства не превышает 6 месяцев.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем улипристала ацетат или любой его метаболит вводят ежедневно.
В следующем более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата или любого его метаболита, причем улипристала ацетат или любой его метаболит вводят в дневной дозе, лежащей в диапазоне от 5 до 15 мг.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения фибромы матки, включающему введение улипристала ацетата, причем улипристала ацетат
- 2 030831 вводят в дневной дозе, равной 10 мг.
При использовании в контексте настоящего изобретения термин введение относится к контакту терапевтически эффективного количества улипристала ацетата или любых его метаболитов с субъектом.
Обычно термин субъект хорошо известен в данной области техники и при использовании в контексте настоящего изобретения относится к млекопитающему, более предпочтительно к человеку, и еще более предпочтительно к человеку женского пола.
Фиброма матки - это доброкачественная нераковая опухоль, которая происходит из гладкомышечного слоя - миометрия - и сопутствующей соединительной ткани матки. Фиброма матки также известна как миома, гипертрофия матки, лейомиома матки, лейомиома, миома, фибромиома, лейофибромиома, фибролейомиома, фиброиды, гипертрофия миометрия, фиброз матки и фибротический метрит. Фибромы являются наиболее частыми доброкачественными опухолями у женщин с распространенностью, равной 20-40% у женщин репродуктивного возраста (Wallach E.E., Vlahos N.F Uterine myomas: an overview of development, clinical features and management. Obstet Gynecol (2004), 104, 393-406).
При использовании в контексте настоящего изобретения термины лечение или терапия относятся, по меньшей мере, к устранению (или снижению) и/или предотвращению симптомов, связанных с фибромой матки. Термины устранение и/или предотвращение используют в широком смысле как относящиеся, по меньшей мере, к снижению величины параметра, например симптома. Как таковое, лечение также включает ситуации, когда патологическое состояние или, по меньшей мере, связанные с ним симптомы полностью или частично ингибируются, например предотвращается их возникновение, или они приостанавливаются, например прекращаются, так что организм-хозяин больше не страдает от состояния или, по меньшей мере, от симптомов, характеризующих состояние.
При использовании в контексте настоящего изобретения термин терапевтически эффективное количество относится к дозе, достаточной для проявления эффективного ответа, описанного выше.
При использовании в контексте настоящего изобретения термин менструальный цикл относится к физиологическим изменениям, которые происходят в организме фертильной женщины и других приматов женского пола для полового размножения. Менструальный цикл человека - месячный цикл, который может колебаться вокруг среднего значения, равного примерно 28 дням в одном цикле.
Химическая формула улипристала ацетата, также известного как CDB-2914, -17а-ацетокси-11в-[4Х№диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион. Это хорошо известный стероид, более конкретно, 19-норпрогестерон, который обладает антипрогестагенной и антиглюкокортикоидной активностью. Это соединение и способы его получения описаны в патентах US 4954490, US 5073548 и US 5929262 и в международных заявках на патент WO 2004/065405 и WO 2004/078709. Свойства этого соединения также описаны в публикации Blithe et al., 2003.
Термин активный метаболит при использовании в контексте настоящего изобретения относится к продукту, полученному в ходе метаболизма в организме определенного соединения, в данном случае улипристала ацетата, или его соли, который обладает такой же биологической активностью, как улипристала ацетат. Такие метаболиты могут образоваться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. введенного улипристала ацетата или его соли.
Активные метаболиты улипристала ацетата или его соли могут быть идентифицированы с использованием стандартных способов, известных в данной области техники, а их активность определена с использованием испытаний, например, описанных в данной публикации. Такие метаболиты могут образоваться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. введенного улипристала ацетата или его соли. Соответственно, настоящее изобретение включает активные метаболиты улипристала или его соли, в том числе соединения, полученные способом, включающим контакт соединения по настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта. Такие метаболиты также могут быть получены in vitro посредством окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления соответствующего улипристала ацетата или его соли. Примеры метаболитов улипристала ацетата (CDB-2914) включают соединения, описанные в публикации Attardi et al., 2004, например монодеметилированный CDB-2914 (CDB-3877); дидеметилированный CDB-2914 (CDB-3963); 17αгидрокси-СОВ-2914 (CDB-3236); производное CDB-2914 с ароматическим А-кольцом (CDB-4183).
При использовании в контексте настоящего изобретения термин агонист прогестерона или прогестин относится к соединению или агенту, который активирует прогестероновый рецептор. Прогестин выбран из группы, включающей производные 19-нортестостерона, производные 17αацетоксипрогестерона (прегнаны), левоноргестрел и дроспиренон. Предпочтительно прогестин является норэтиндрона (норэтистерона) ацетатом (NETA).
Краткий обзор существующих способов доставки лекарственного средства см. в публикации Langer, Science 249: 1527-1533 (1990), содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Способы получения соединений, пригодных для введения, известны или очевидны
- 3 030831 специалистам в данной области техники и более подробно описаны, например, в работе Remington's Pharmaceutical Science, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Возможные способы введения включают твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, пастилки, пилюли, трансдермальные пластыри, зубные пасты, суппозитории, ингаляторы, растворы, мази, парентеральные депо, вагинальные кольца, вагинальные гели и внутриматочные системы доставки.
Для твердых композиций могут быть использованы стандартные нетоксичные твердые носители, которые включают, например, фармацевтические сорта маннитола, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарината натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы. Для перорального введения фармацевтически приемлемую нетоксичную композицию получают посредством включения в нее любых обычно используемых наполнителей, таких как носители, перечисленные выше.
Твердыми пероральными лекарственными формами предпочтительно являются прессованные таблетки или капсулы. Прессованные таблетки могут содержать разбавители для увеличения объема модулятора прогестероновых рецепторов, SPRM или его метаболита, чтобы возможно было производство прессованных таблеток практичного размера. Также могут потребоваться связующие, которые являются средствами, придающими когезионные свойства порошкообразным материалам. Могут быть использованы повидон, крахмал, желатин, сахара, такие как лактоза или декстроза, и природные и синтетические камеди. В таблетках обычно необходимы дезинтегрирующие средства для ускорения разрушения таблеток. Дезинтегрирующие средства включают крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди и сшитые полимеры. Наконец, в таблетки включают небольшие количества материалов, известных как смазывающие средства и средства, способствующие скольжению, для предотвращения сцепления материала таблеток с поверхностями во время производственного процесса и для улучшения характеристик текучести порошкообразного материала во время производства. В качестве средства, способствующего скольжению, чаще всего используют коллоидный диоксид кремния, а такие соединения, как тальк, стеарат магния или стеариновые кислоты, чаще всего используют в качестве смазывающих средств. Способы получения и производства прессованных таблеток хорошо известны специалистам в данной области техники (см. публикацию Remington).
Капсулы - это твердые лекарственные формы, в которых предпочтительно твердую или мягкую желатиновую оболочку используют в качестве контейнера для смеси прогестагенного средства или модулятора прогестероновых рецепторов и инертных ингредиентов. Процедуры получения и производства твердых желатиновых и мягких эластичных капсул хорошо известны в данной области техники (см. публикацию Remington).
Пероральный путь введения предпочтителен. Могут быть пригодными и другие пути введения, в отличие от пероральных путей использующие уровни препарата в крови для достижения клинического успеха.
Также возможны буккальные формы или устройства, например такие, как описано в заявке на патент US 2005/0208129, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. В заявке на патент US 2005/0208129 описаны биоадгезивная мукозальная терапевтическая система длительного высвобождения, содержащая по меньшей мере одно действующее начало, с результатом испытания на растворение действующего начала, превышающим 70% в течение 8 ч, и способ ее получения. Биоадгезивная терапевтическая система содержит количества природных белков, составляющие по меньшей мере 50% от массы действующего начала и по меньшей мере 20% от массы таблетки, от 10 до 20% гидрофильного полимера и наполнителей, способствующих прессованию, и от 4 до 10% алкилсульфата щелочного металла для повышения местной доступности действующего начала и от 0,1 до 1% моногидрата сахара.
Для парентерального введения получают жидкие единичные лекарственные формы с использованием соединений и стерильного носителя, например воды. В зависимости от носителя и использованной концентрации улипристала ацетат или его метаболит может быть либо суспендирован, либо растворен в носителе. При приготовлении растворов соединение может быть растворено в воде для инъекций и стерилизовано посредством фильтрации перед розливом в подходящий флакон или ампулу и герметизацией. В носителе могут быть успешно растворены вспомогательные вещества, такие как местные анестетики, консерванты и буферные средства. Для повышения стабильности после розлива во флакон композиция может быть заморожена, а вода удалена под вакуумом. Сухой лиофилизированный порошок затем герметично укупоривают во флаконе и прилагают флакон с водой для инъекций для восстановления жидкой формы перед употреблением. Парентеральные суспензии можно приготовить, по существу, таким же способом, за исключением того, что соединения суспендируют в носителе вместо растворения, и стерилизацию невозможно осуществить посредством фильтрации. Соединение можно стерилизовать посредством обработки этиленоксидом перед суспендированием в стерильном носителе. В композицию предпочтительно включают поверхностно-активное вещество или смачивающий агент, которые способствуют равномерному распределению улипристала.
Кроме того, для доставки улипристала может быть использован суппозиторий. Активное соединение может быть включено в любую известную основу для суппозиториев способами, известными в дан
- 4 030831 ной области техники. Примерами таких основ являются масло какао, полиэтиленгликоли (карбовоски), полиэтиленсорбита моностеарат и их смеси с другими совместимыми материалами для модификации температуры плавления или скорости растворения. Эти суппозитории могут иметь массу в диапазоне от примерно 1 до 2,5 г.
Трансдермальные системы доставки, содержащие усилитель проникновения и окклюзионную подложку, можно использовать для доставки улипристала или его метаболита. Примерами усилителей проникновения являются диметилсульфоксид, диметилацетамид и диметилформамид.
Также используют системы, содержащие полимерные устройства, которые медленно высвобождают активное вещество или медленно разрушаются и высвобождают активное вещество внутри организма для обеспечения непрерывной доставки улипристала. Подходящими системами доставки являются подкожные устройства или имплантаты, например такие, которые обычно используют для доставки норгестриенона или прогестина R2323 и других медикаментов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции, пригодные для вагинального и/или внутриматочного введения, имеют форму интравагинальных или вагинальных колец. Эти кольца являются изделиями кольцевидной формы, изготовленными из инертных эластомерных материалов, которые могут быть легко введены во влагалище без врачебной помощи. Кольцо фиксируется между задней стенкой влагалища и верхним краем лобковой кости. В патентной и непатентной литературе описаны многочисленные типы вагинальных колец. См., например, патенты US 4012496 и US 4155991 (авторы обоих патентов - Schopflin et al.); US 4292965 (автор Nash) (в котором описаны трехслойные кольца); US 3545439 (автор Duncan); US 3920805 (автор Roseman); US 3991760 и US 3995634 (авторы обоих патентов - Drobish et al.); US 3995633 (автор Gougeon); US 4250611 и US 4286587 (автор обоих патентов Wong); US 4596576 (автор de Nijs); WO 95/00199 (авторы Lehtinen et al.); NL 8500-470-A; и Apter et al., Contraception 42:285-295 (1990); Burton et al., Contraception 27:221-230 (1978); Burton et al., Contraception 19:507-516 (1979); Jackanicz, Contraception 24:323-339 (1981); Sivin et al., Contraception 24:341-358 (1981); Timmer et al., Contraception 43:629-642 (1990); Toivonen, Contraception 20:511-518 (1979); и Sitruk Ware et al., Contemporary Clin. Gynecol. & Obstet. 2:287-98 (2002).
В данной области техники известно много базовых колец, например однородное кольцо, двухслойное кольцо, кольцо Роземана и трехслойные кольца. См., например, публикацию Weiner et al., Acta Obstet Gynecol. Scand, Suppl. 54, 1977, p. 35; патент US 3920805 (автор Roseman) и патент US 4012496 (автор Schopflen); патент US 3545439 (автор Duncan) и публикация Victor et al., Contraception 12:261, 1975; патент US 4012496 (авторы Schoepflin et al.), патент US 5972372. Вагинальные кольца для применения в настоящем изобретении могут быть такими, как описано в публикации WO 2006/010097.
Подходящий материал, обеспечивающий длительное высвобождение активного ингредиента из вагинального кольца, включает, например, силикон, этиленвинилацетат (EVA; от англ.: ethylene vinyl acetate) или полиуретан (PU; от англ.: polyurethane). Предпочтительным материалом является EVA или PU.
Фармацевтические композиции, пригодные для вагинального и/или внутриматочного введения по настоящему изобретению, также могут иметь форму композиции длительного высвобождения, не являющейся вагинальным кольцом, например форму гелей, пен или суппозиториев (например, пенящихся суппозиториев), которые обеспечивают длительное высвобождение модуляторов прогестероновых рецепторов (PRM), селективных модуляторов прогестероновых рецепторов (SPRM) или их активных метаболитов. Каждая из этих подходящих фармацевтических композиций содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель. Специалисты в данной области техники могут выбрать подходящие компоненты для приготовления различных типов композиций длительного высвобождения, например, обратившись к стандартным публикациям в данной области техники.
В тех случаях, когда модулятор прогестероновых рецепторов, SPRM, или его метаболит включен в раствор, композиция может содержать суспендирующие агенты, например, среди прочего, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилена и сорбитола или сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ.
Пригодные интраназальные композиции модулятора прогестероновых рецепторов, SPRM, или его метаболита могут содержать по меньшей мере один стабилизатор и/или одно поверхностно-активное вещество. Среди фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ находятся полиэтоксиленовые производные касторового масла, такие как полиэтоксиэтилен-глицерол-тририцинолеат, также известный как полиоксил-35 касторового масла (CREMOPHOR EL), или полиоксил-40 гидрогенизированного касторового масла (CREMOPHOR RH40), оба вещества можно приобрести в компании BASF Corp.; сложные моноэфиры жирных кислот и полиоксиэтилен(20) сорбитана, например полиоксиэтилен(20) сорбитана монолаурат (TWEEN 80), полиоксиэтилена моностеарат (TWEEN 60), полиоксиэтилен(20)сорбитана монопальмитат (TWEEN 40) или полиоксиэтилен(20)сорбитана монолаурат (TWEEN 20) (все вещества можно приобрести в компании ICI Surfactants of Wilmington, Del.); сложные полиглицериловые эфиры, такие как полиглицерилолеат; и полиоксиэтилированное пальмоядровое масло (LABRAFIL, можно приобрести в компании Gattefosse Corp.). Предпочтительно, поверхностно-активное
- 5 030831 вещество составляет от примерно 0,01% до примерно 10% от массы фармацевтической композиции. Среди фармацевтически приемлемых стабилизаторов находятся антиоксиданты, такие как сульфит натрия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, формальдегид-сульфоксилат натрия, диоксид серы, аскорбиновая кислота, изоаскорбиновая кислота, тиоглицерол, тиогликолевая кислота, цистеина гидрохлорид, ацетилцистеин, аскорбилпальмитат, гидрохинон, пропилгаллат, нордигидрогваяретовая кислота, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, альфа-токоферол и лецитин. Предпочтительно, стабилизатор составляет от примерно 0,01% до примерно 5% от массы фармацевтической композиции.
Суспензии могут также включать хелатирующие агенты, такие как, среди прочего, этилендиаминтетрауксусная кислота, ее производные и соли, дигидроксиэтилглицин, лимонная кислота и винная кислота. Кроме того, надлежащую текучесть суспензии можно поддерживать, например, посредством использования материалов покрытия, например лецитина, посредством поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и посредством использования поверхностно-активных веществ, например перечисленных выше. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или (а) с наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота; (и) связующими, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (с) влагоудерживающими средствами, такими как глицерин; (d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (е) добавками, замедляющими растворение, такими как парафин; (f) ускорителями всасывания, такие как четвертичные аммониевые соединения; g) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и глицерина моностеарат; (h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; и (i) смазывающими средствами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные средства.
Улипристала ацетат предпочтительно вводят перорально в дневной терапевтически эффективной дозе, лежащей в диапазоне от 5 до 15 мг, предпочтительно от 5 до 12 мг, более предпочтительно от 8 до 10 мг, еще более предпочтительно равной 10 мг.
Если улипристала ацетат или его метаболит вводят в комбинации с прогестином, в частности - с NETA, то дневная терапевтически эффективная доза прогестина лежит в диапазоне от 5 до 20 мг, предпочтительно от 5 до 15 мг, более предпочтительно от 8 до 10 мг, еще более предпочтительно 10 мг.
Период введения лежит в диапазоне от 5 до 30 дней, предпочтительно от 8 до 15 дней, более предпочтительно равен 10 дням.
При использовании в контексте настоящего изобретения термин длительное введение в связи с экспрессионной терапией для лечения фибромы матки относится к периоду, равному примерно 6 месяцам или более.
Специалистам в данной области техники будет очевидно, что описанное изобретение допускает изменения и модификации, отличающиеся от описанных в данной работе. Следует понимать, что изобретение охватывает все такие изменения и модификации без отклонения от его сущности и важнейших характеристик. Изобретение также охватывает все стадии, свойства, композиции и соединения, на которые даны ссылки или указания в настоящем описании, по отдельности или совместно, и любые комбинации или сочетания, состоящие из двух или более стадий или свойств. Поэтому настоящее описание следует считать исключительно иллюстративным и не ограничивающим объем изобретения, указанный в прилагаемой формуле изобретения, и любые изменения, соответствующие сущности изобретения и диапазону эквивалентности, должны быть включены в него.
В тексте настоящего описания процитированы различные литературные источники, содержание которых полностью включено в данную работу посредством ссылки.
Приведенное выше описание станет более понятным после рассмотрения приведенных ниже примеров его осуществления. Однако эти примеры осуществления настоящего изобретения являются лишь характерными способами осуществления настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - медианное количество дней до восстановления менструаций после окончания лечения UPA и оценка по шкале РВАС (графическая оценка величины менструальной кровопотери; от англ. - pictorial blood loss assessment chart) интенсивности менструального кровотечения во время первой менструации после окончания лечения;
фиг. 2 - процент субъектов с аменореей после окончания каждого из курсов лечения;
фиг. 3 - процент субъектов с кровомазанием или отсутствием кровотечения в конце каждого из курсов лечения;
фиг. 4 - медианное значение изменения в процентах, демонстрирующее эффективность уменьшения
- 6 030831 объема фибромы после лечения UPA;
фиг. 5 - медианное количество дней до восстановления менструаций после окончания лечения UPA;
фиг. 6 - медианное значение оценки по шкале РВАС интенсивности менструального кровотечения во время первой менструации после окончания лечения;
фиг. 7 - гистология эндометрия (доброкачественный эндометрий, гиперплазия, полипы) после лечения UPA;
фиг. 8 - гистология эндометрия (РАЕС) после лечения UPA.
Описание примеров осуществления изобретения
Пример 1. Мультицентровое исследование фазы III с целью исследования эффективности и безопасности 3-месячного лечения UPA с последующим 10-дневным лечением NETA или плацебо.
Все пациентки получили 3-месячный курс лечения UPA в дозе, равной 10 мг один раз в день, с последующим рандомизированным пероральным приемом 10 мг NETA один раз в день или соответствующего плацебо в течение 10 дней. Лечение UPA было начато в течение первых 4 дней менструации. NETA или плацебо принимали ежедневно в течение первых 10 дней после прекращения приема UPA. График обеспечивал потенциальную возможность включения женщин в расширенное исследование, включавшее многократные (повторяющиеся) прерывистые курсы лечения UPA в дозе, равной 10 мг.
Исследованные параметры.
В клиническом исследовании воздействие лечения на фиброму матки оценивали с использованием таких параметров, как маточное кровотечение, которое оценивали посредством графической оценки величины менструальной кровопотери (РВАС), состояние матки, которое оценивали посредством трансвагинального ультразвукового исследования (TVUS; от англ.: transvaginal ultrasound) и биопсии эндометрия, гистология эндометрия, которую оценивали посредством биопсии эндометрия, боль, которую оценивали с использованием краткого опросного листа об уровне боли МакГилла (SF-MPQ; от англ.: ShortForm McGill Pain Questionnaire), и качество жизни, которое оценивали с использованием опросного листа о симптомах фибромы матки и качестве жизни, связанном со здоровьем (UFS-QoL; Uterine Fibroid Symptom and Health-Related Quality of Life).
Критериями оценки эффективности были: процент пациенток с аменореей в конце лечения UPA; изменение относительно исходного уровня объема трех самых крупных миом в конце лечения UPA и через 2 недели после менструации после окончания лечения NETA/плацебо; и изменение относительно исходного уровня боли и качества жизни в конце лечения UPA.
Критериями оценки безопасности были число и доля пациенток, у которых возникли неблагоприятные явления, связанные с лечением (TEAEs; от англ.: treatment-emergent adverse events), включавшие клинически значимые изменения жизненно важных показателей, физическое обследование, гинекологическое обследование или обследование молочных желез, электрокардиограмму (ЭКГ), ультразвуковое исследование яичников, изменения относительно исходного уровня толщины эндометрия и клинически значимые изменения в биоптатах эндометрия. Другими критериями оченки безопасности были изменения относительно исходного уровня гематологических показателей, показателей коагуляции, биохимических показателей, липидов, адренокортикотропного гормона (АКТГ), тиреостимулирующего гормона (ТСГ) и пролактина, а также концентраций эстрадиола (Е2) в сыворотке.
Диагностические критерии оценки включали оценку силы первой менструации после лечения UPA (с использованием шкалы РВАС), время до восстановления менструаций после окончания лечения и частоту посттерапевтических РАЕС, наблюдавшихся в биоптатах эндометрия после восстановления менструаций.
Результаты.
Оценка эффективности.
Аменорея.
В конце лечения UPA у 164 женщин (78,5%) была аменорея (95%-ный доверительный интервал (CI; от англ.: confidence interval) от 72,4 до 83,5%). Среднее и медианное время от первого дня менструации во время первой дозы UPA или непосредственно перед первой дозой до начала аменореи было равно 10,6 дням и 5,0 дням, соответственно, с диапазоном от 2 до 60 дней. С 10-го дня до конца лечения менее 5% пациенток сообщали о каком-либо кровотечении в какой-либо конкретный день и менее 2% сообщили о сильном кровотечении.
Объем фибромы.
Медианное значение изменения суммарного объема трех самых крупных фибромы от исходного уровня до конца лечения UPA было равно -45,1% (межквартильный диапазон [IQR; от англ.: interquartile range] от -66,1 до -24,9%). Это уменьшение объема сохранялось после прекращения лечения UPA и восстановления менструаций (медианное значение изменения -45,8%; IQR от -63,3 до -13,0%). У 74,7% женщин уменьшение объема трех самых крупных фибром было >25%.
Снижение боли и повышение качества жизни.
Было зарегистрировано снижение боли при среднем изменении относительно исходных оценок на 5- и 9-й неделях и к концу лечения UPA, равное -5,0 (IQR от -12,0 до -1,0), -6,0 (IQR от -14,0 до -1,6) и 6,0 (IQR от -14,0 до -2,0) соответственно. Сходным образом, боль, оцененная по визуальной аналоговой
- 7 030831 шкале (VAS; от англ.: visual analogue scale), показала снижение (улучшение) оценки от медианного исходного уровня, равного 38 (IQR от 17 до 63). Медианное значение изменения было равно -21 (IQR от -39 до -2), -26 (IQR от -54 до -7) и -25 (IQR от -54 до -6) на 5- и 9-й неделях и к концу лечения UPA соответственно. У пациентов на исходном уровне имелись симптомы средней тяжести и умеренное снижение QoL. После лечения UPA женщины продемонстрировали повышение QoL, определявшееся медианным изменением относительно исходной оценки, равным -34,4 (IQR от -46,9 до -21,9) для тяжести симптомов, и медианным увеличением на 28,5 (IQR от 11,6 до 44,0) для общей оценки QoL, связанного со здоровьем (HRQL; от англ.: health-related quality of life), по сравнению с исходным уровнем.
Оценка безопасности.
Три серьезных неблагоприятных явления (SAEs; от англ.: serious adverse events) были описаны у двух пациенток во время исследования. Все они возникли после лечения и были признаны не связанными с исследуемым препаратом. Одна пациентка была госпитализирована из-за двух эпизодов чрезмерного маточного кровотечения через 28 дней после завершения дважды контролируемой слепой процедуры. У другой пациентки был обнаружен лобулярный рак молочной железы, и она была исключена из исследования.
Во время лечения UPA 318 неблагоприятные явления, связанные с лечением (TEAEs), возникли у 120 женщин (57,4%), причем 3,8% были классифицированы как тяжелые. Сто двадцать TEAEs у 62 женщин (29,7%) были признаны связанными с UPA. Во время фазы лечения UPA не было зарегистрировано SAE. Только одно ТЕАЕ (постоянная головная боль средней интенсивности) привело к прекращению лечения. TEAEs, возникшими более чем у 3% женщин, были головная боль (16,3%), назофарингит (6,7%), приливы (4,8%), усталость (4,3%), дискомфорт/болезненная чувствительность молочных желез (3,8%), тазовые боли (3,8%), головокружение (3,8%), тошнота (3,8%) и боли в нижней части брюшной полости (3,3%).
Во время фазы дважды контролируемого слепого лечения было зарегистрировано 18 явлений у 11 женщин (11,2%) в группе, получавшей NETA, и два явления у двух женщин (1,9%) в группе, получавшей плацебо. Во время посттерапевтической фазы TEAEs зарегистрированы у 26,5 и 27,2% женщин в группах, получавших NETA и плацебо соответственно.
Во время лечения UPA уровни Е2 в целом соответствовали уровням средней фолликулярной фазы. Средний уровень Е2 был равен 149,9 пг/мл (медианное значение 120,0 пг/мл) во время скрининга, а во время посещения 5 средний уровень Е2 составил 81,6 пг/мл (медианное значение 55,0 пг/мл). Не было зарегистрировано значимых изменений уровней АКТГ, ТСГ или пролактина. У небольшого числа пациенток было граничное повышение уровней печеночных трансаминаз, которое нормализовалось во время длительного лечения и/или к моменту контрольного посещения.
Диагностическая оценка.
Менструальное кровотечение.
Средний срок восстановления менструаций после окончания лечения UPA был равен 14,0 дням (диапазон - от 2 до 42 дней) в группе, получавшей лечение NETA, и 25 дням в группе, получавшей плацебо (диапазон - от 1 до 62 дней) (р< 0,001) (фиг. 1).
Общее медианное изменение оценки по шкале РВАС первой менструации после завершения лечения по сравнению с исходной оценкой было равно -91,5 (IQR от -220 до 23) при медианном значении исходной оценки, равном 216. Медианное значение изменения оценки по шкале РВАС в группе, получавшей лечение NETA, было равно -122 (IQR от -229 до -9) по сравнению с -69 (IQR от -167 до 40) в группе, получавшей плацебо (р = 0,012) (фиг. 1).
Гистология эндометрия после дважды контролируемого слепого лечения.
Гистология эндометрия во всех случаях была доброкачественной. Процент нефизиологических характеристик эндометрия был выше после лечения UPA, чем во время скрининга (10,9% во время скрининга против 25,6% после лечения UPA)< без значимой разницы между группами, получавшими NETA и плацебо (28,3% в группе, получавшей плацебо, и 22,6% в группе, получавшей NETA). Однако после лечения NETA обширное образование кист (один из признаков РАЕС) встречалось менее часто, чем после плацебо (2,4% в группе, получавшей NETA, против 12,0% в группе, получавшей плацебо).
Биопсия, выполненная через 12 недель после лечения UPA, подтвердила доброкачественную гистологию эндометрия во всех биоптатах (n = 38); один доброкачественный полип эндометрия был описан в группе, получавшей NETA. К этому времени в данной подгруппе не было случаев РАЕС в группе, получавшей NETA, и всего один случай в группе плацебо, который включал изменения эпителия и обширное образование кист.
Толщина эндометрия.
К концу лечения UPA произошло небольшое увеличение процента женщин с толщиной эндометрия, превышавшей 16 мм (9,1% против 1,5% во время скрининга). Результаты в группах, получавших дважды контролируемое слепое лечение, продемонстрировали небольшое увеличение после NETA (3,5% против 0% во время скрининга) и плацебо (9,5% против 3,0% во время скрининга). На толщину эндометрия сопоставимо влияли NETA и плацебо. Через три месяца ни у одной из обследованных пациенток толщина эндометрия не превышала 16 мм.
- 8 030831
Пример 2. Долгосрочное продление многоцентрового исследования фазы III с целью исследования эффективности и безопасности 3-месячного лечения UPA с последующим 10-дневным лечением NETA или плацебо у субъектов с миомами и тяжелыми маточными кровотечениями.
Исследование состояло из трех периодов 3-месячного открытого лечения UPA, за каждым из которых следовало по 10 дней дважды контролируемого слепого лечения NETA или плацебо, а затем период без приема препаратов. Субъектов случайным образом определяли в ветви исследования с введением NETA или соответствующего плацебо в соотношении 1:1.
В исследовании, описанном в примере 1, 251 субъект был подвергнут скринингу в 21 учреждении и 209 субъектов начали лечение UPA, 202 из которых дошли до последнего посещения для лечения UPA. Из тех, кто полностью прошел исследование из примера 1 (190 субъектов), 132 субъекта из 19 учреждений согласились принять участие в расширенном исследовании.
В исследовании, описанном в примере 1, и в каждом из курсов данного исследования UPA в дозе, равной 10 мг, вводили перорально ежедневно в течение 90 дней, затем следовало введение 10 мг NETA или соответствующего плацебо один раз в день в течение 10 дней. Первый курс лечения в данном исследовании состоял из 90 дней лечения UPA в дозе, равной 10 мг, после чего следовало 10 дней дважды контролируемого слепого лечения (как в исследовании, описанном в примере 1), которое начинали между первым и четвертым днями менструации (включительно) после посещения по завершении лечения или через месяц, если была выполнена хирургическая операция с сохранением матки, но миомы все еще сохранялись. Второй и третий курсы лечения в данном исследовании начинали в первый день менструации после посещений по завершении каждого из курсов лечения, соответственно.
Исследованные параметры.
Исследованные параметры были такими же, как описанные в примере 1.
Результаты.
Оценка эффективности.
Аменорея.
Исследование продемонстрировало, что прерывистые курсы лечения посредством ежедневного перорального введения UPA в дозе, равной 10 мг, в течение 3 месяцев были эффективными в отношении уменьшения маточного кровотечения, хотя имелись признаки того, что эффективность 1-го курса лечения была ниже, чем эффективность курсов со 2- по 4-й. Из 132 субъектов в популяции пациентов, которым было назначено лечение (ITT; от англ.: intent-to-treat), процент субъектов с аменореей в конце 1-, 2-,
3- и 4-го курсов лечения был равен 79,5, 88,5, 88,2 и 89,7% соответственно (см. фиг. 2), а среднее (медианное) время до начала аменореи (время от первой дозы UPA в каждом курсе лечения до начала аменореи) было равно 9,4 дням (4,0 дня), 3,3 дням (2,0 дня), 5,3 дням (3,0 дня) и 4,2 дням (3,0 дня) соответственно. В период между 9- и 90-м днем более чем о 9 днях кровотечения с какой-либо интенсивностью (сильное кровотечение, кровотечение или кровомазание) сообщили 21 субъект (15,9%), 8 субъектов (6,3%), 4 субъекта (3,4%) и 4 субъекта (3,9%) (ITT популяция) (см. фиг. 3). Результаты индивидуальных групп, получавших лечение плацебо и NETA, были относительно сходными.
Объем фибромы.
Было показано, что общий объем 3 самых крупных миом, выявленных во время скрининга, уменьшался во время каждого из курсов лечения, причем максимальное уменьшение было обнаружено в конце
4- го курса лечения, когда наблюдалось среднее (медианное) процентное изменение по сравнению со скринингом, равное -53,53% (-72,08%). Это уменьшение сохранялось, хотя и в меньшей степени, до контрольного посещения (примерно через 2 недели после 3-й менструации после 4-го курса лечения), когда было зарегистрировано среднее (медианное) процентное изменение относительно уровня во время скрининга, равное -33,68% (-58,84%) (фиг. 4). Объем матки, измеренный посредством УЗИ, также уменьшался во время исследования и сходным образом сохранялся после конца лечения, однако из-за фокусированного механизма действия улипристала ацетата это уменьшение было меньшим, чем уменьшение объема 3 самых крупных миом.
Снижение боли и повышение качества жизни.
Уменьшение маточного кровотечения и объема миом сопровождалось снижением описываемой пациентками боли, измеренной с использованием краткого опросного листа об уровне боли МакГилла (SFMPQ); части 3 SF-MPQ показывали улучшение по сравнению с исходным уровнем во время всех посещений. Результаты были сходными в группах, получавших лечение NETA и плацебо, а также во всей группе пациентов, получавших лечение. Качество жизни измеряли с использованием специфических шкал UFS-QoL (опросный лист о симптомах фибромы матки и качестве жизни, связанном со здоровьем) для оценки тяжести симптомов и HRQL (от англ.: health-related quality of life) для оценки качества жизни, связанного со здоровьем, а также общего опросного листа EuroQoL-5 Dimensions (EQ-5D). Средняя оценка тяжести симптомов по шкале UFS-QoL показала улучшение (снижение) по сравнению с исходным уровнем, также было отмечено улучшение (увеличение) средней общей оценки качества жизни по шкале HRQL по сравнению с исходным уровнем. Самыми частыми проблемами, отмеченными в опросном листе ED-5D как на исходном уровне, так и в течение всего лечения, были боль/дискомфорт и тревожность/депрессия, и улучшение обеих этих величин сохранялось в течение всего исследования.
- 9 030831
После окончания каждого курса лечения у всех субъектов исследования, для которых были получены данные, кроме 4, восстановились менструации. Как и ожидалось, медианные значения времени до восстановления менструации после прекращения курсов лечения UPA с 1- по 4-й, были значительно более короткими у субъектов из группы, получавшей NETA, по сравнению с субъектами из группы, получавшей плацебо (р<0,001) (фиг. 5). Кроме того, интенсивность кровотечения, измеренная по шкале РВАС (дни с 1- по 8-й) была выше у субъектов из группы, получавшей плацебо, после каждого из курсов лечения. Кровотечение в обеих группах, по-видимому, уменьшалось после каждого последующего курса лечения, хотя этот эффект был наиболее заметным у субъектов из группы, получавшей NETA (фиг. 6).
Демонстрацией эффективности, безопасности и приемлемости лечения UPA в этой популяции пациенток является изменение хирургической операции, проведенной после лечения, по сравнению с первоначально запланированной. В начале исследования из примера 1 хирургическая операция была запланирована у 66 (50%) из 132 субъектов в ITT-группе, но к концу настоящего исследования хирургическая операция не была выполнена у 125 (94,7%) субъектов; всего 7 субъектов перенесли хирургическую операцию.
Оценка безопасности.
Оценки безопасности, включавшие оценку жизненно важных показателей, лабораторные и эндокринные измерения, а также зарегистрированные неблагоприятные явления, связанные с лечением (TEAEs), и серьезные неблагоприятные явления (SAEs), продемонстрировали, что этот прерывистый повторяющийся график введения хорошо переносился и не привел к выявлению новых проблем, связанных с безопасностью. Как и ожидалось, число TEAEs, зарегистрированных во время первого курса лечения UPA, было больше, чем в последующих курсах лечения, не наблюдалось возрастания частоты какоголибо ТЕАЕ. В целом, во время дважды контролируемого слепого лечения было отмечено немного TEAEs; добавление NETA в дозе, равной 10 мг, в течение 10 дней после каждого курса лечения UPA не привело к росту проблем, связанных с безопасностью.
Как указано в предыдущих исследованиях, после лечения одним 3-месячным курсом лечения UPA наблюдалось увеличение толщины эндометрия. Тем не менее, контролировалось увеличение толщины эндометрия после каждого курса лечения и сравнивались данные по толщине эндометрия двух групп, получавших лечение. Данные по толщине эндометрия у субъектов из группы, получавшей плацебо, были выше по сравнению с пациентами из группы, получавшей NETA, и во время каждого из этих посещений у большего числа субъектов из группы, получавшей плацебо, была больше 16 мм.
Образцы, полученные посредством биопсии эндометрия, оценивали 3 независимых патологоанатома. Все биоптаты соответствовали диагнозу доброкачественного эндометрия согласно консенсусному анализу (фиг. 7). Исследование нефизиологических изменений в биоптатах эндометрия показало, что их частота была наивысшей в образцах, взятых после первого курса лечения и после второго курса лечения; они включали изменения эпителия, необычные изменения сосудов и обширное образование кист (фиг. 8). Во время контрольного посещения нефизиологические изменения были сходными с наблюдениями, сделанными во время скрининга, что свидетельствует о быстром обратном развитии симптомов после окончания лечения.
Claims (12)
1-ыйкурсиРА 2-ой курс UPA 3-ий курс UPA 4-ый курс UPA 10 мг UPA
Фиг. 2 1-ыйкурсиРА 2-ой курс UPA 3-ий курс UPA Д-ыйкурсиРА
Фиг. 3
1. Способ лечения фибромы матки, включающий введение улипристала ацетата или его метаболита, раскрытого в описании, в терапевтически эффективном количестве во время последовательных периодов лечения, причем каждый период лечения длится от 2 до 6 месяцев и за каждым периодом лечения следует период без приема лекарственного средства, включающий по меньшей мере один менструальный цикл.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что период лечения длится от 2 до 4 месяцев.
3. Способ по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что период лечения длится 12 недель.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что период без приема лекарственного средства включает по меньшей мере два менструальных цикла.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что период без приема лекарственного средства включает по меньшей мере три менструальных цикла.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что период без приема лекарственного средства не превышает 6 месяцев.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что улипристала ацетат или его метаболит, раскрытый в описании, вводят ежедневно.
8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что улипристала ацетат или его метаболит, раскрытый в описании, вводят в дневной дозе от 5 до 15 мг.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что дневная доза улипристала ацетата равна 10 мг.
10%
0%
Фиг. 1
- 10 030831
Оценка по шкале РВАС интенсивности менструального кровотечения во время первой менструации после окончания лечения
Медианное значение количества дней до первой менструации после окончания лечения
ΝΕΤΑ
Плацебо
ΝΕΤΑ
Лечение после UPA
Плацебо
Лечение после UPA
Доля пациенток с кровомазанием π „ или отсутствием кровотечения Пациентки с аменореей
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
- 11 030831
UPA + плацебо
J----------Фиг. 4
Фиг. 5
Омг UPA + ΝΕΤΑ
Медианное значение оценки по шкале РВАС
Фиг. 6
- 12 030831
Фиг. 7
Фиг. 8
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP1300211 | 2013-04-10 | ||
| PCT/IB2014/060558 WO2014167510A2 (en) | 2013-04-10 | 2014-04-09 | Progesteron receptor modulators for use in the therapy of uterine fibroids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201591892A1 EA201591892A1 (ru) | 2016-02-29 |
| EA030831B1 true EA030831B1 (ru) | 2018-10-31 |
Family
ID=89707373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201591892A EA030831B1 (ru) | 2013-04-10 | 2014-04-09 | Способ лечения фибромы матки |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10172869B2 (ru) |
| EP (1) | EP2983672A2 (ru) |
| JP (1) | JP2016516764A (ru) |
| KR (1) | KR20150139919A (ru) |
| CN (1) | CN105120874A (ru) |
| AR (1) | AR095831A1 (ru) |
| AU (1) | AU2014252196B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015025954A2 (ru) |
| CA (1) | CA2907674A1 (ru) |
| EA (1) | EA030831B1 (ru) |
| HK (1) | HK1221169A1 (ru) |
| IL (1) | IL241380B (ru) |
| MX (1) | MX2015014199A (ru) |
| MY (1) | MY181448A (ru) |
| NZ (1) | NZ712984A (ru) |
| SG (1) | SG11201507260QA (ru) |
| UY (1) | UY35528A (ru) |
| WO (1) | WO2014167510A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201507535B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112017024627A2 (pt) * | 2015-05-18 | 2018-07-31 | Bayer Pharma AG | regime de modulador seletivo do receptor de progesterona (sprm). |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050215536A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Kristof Chwalisz | Sequential SPRM/ progestin treatment |
| WO2005097193A2 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-20 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Sequential sprm/progestin treatment |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3545439A (en) | 1968-01-04 | 1970-12-08 | Upjohn Co | Medicated devices and methods |
| US3920805A (en) | 1971-12-09 | 1975-11-18 | Upjohn Co | Pharmaceutical devices and method |
| US4155991A (en) | 1974-10-18 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Vaginal ring |
| IL48277A (en) | 1974-10-18 | 1978-03-10 | Schering Ag | Vaginal ring |
| US3995634A (en) | 1975-12-02 | 1976-12-07 | The Procter & Gamble Company | Vaginal cavity dispensing means and method |
| US3995633A (en) | 1975-12-02 | 1976-12-07 | The Procter & Gamble Company | Vaginal Medicament dispensing device |
| US3991760A (en) | 1975-12-02 | 1976-11-16 | The Procter & Gamble Company | Vaginal medicament dispensing means |
| US4286587A (en) | 1978-10-11 | 1981-09-01 | Alza Corporation | Vaginal drug delivery system made from polymer |
| US4292965A (en) | 1978-12-29 | 1981-10-06 | The Population Council, Inc. | Intravaginal ring |
| US4250611A (en) | 1979-04-19 | 1981-02-17 | Alza Corporation | Process for making drug delivery device with reservoir |
| US4596576A (en) | 1984-10-12 | 1986-06-24 | Akzo N.V. | Release system for two or more active substances |
| NL8500470A (nl) | 1985-02-19 | 1986-09-16 | Achel Homesteel Pvba | Intravaginaal orgaan. |
| US4954490A (en) | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| FI95768C (fi) | 1993-06-17 | 1996-03-25 | Leiras Oy | Emättimensisäinen antosysteemi |
| US5929262A (en) | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
| US5972372A (en) | 1996-07-31 | 1999-10-26 | The Population Council, Inc. | Intravaginal rings with insertable drug-containing core |
| FR2827517B1 (fr) | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
| ES2212912B1 (es) | 2003-01-22 | 2005-10-01 | Crystal Pharma, S.A. | Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona. |
| EP1613640A4 (en) | 2003-02-28 | 2010-05-19 | Us Gov Health & Human Serv | PROCESS FOR PREPARING 17 ALPHA-ACETOXY-11 BETA- (4-N, N-DIMETHYLAMINOPHENYL) -19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DION, INTERMEDIATE PRODUCTS AND METHOD OF MANUFACTURING THESE INTERMEDIATE PRODUCTS |
| BRPI0513141A (pt) | 2004-07-09 | 2008-04-29 | Population Council Inc | composição para anel vaginal, e, processo de contracepção a longo prazo |
| US8173626B2 (en) | 2006-03-08 | 2012-05-08 | Danco Laboratories Llc | Methods, dosing regimens and medications using anti-progestational agents for the treatment of disorders |
| WO2008067086A2 (en) | 2006-10-24 | 2008-06-05 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation |
| MX2009006912A (es) | 2006-12-28 | 2009-08-12 | Repros Therapeutics Inc | Metodos y formulaciones para biodisponibilidad mejorada de antiprogestinas. |
| US8299050B2 (en) * | 2008-01-29 | 2012-10-30 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for treating uterine fibroids |
| US8512745B2 (en) * | 2008-12-08 | 2013-08-20 | Laboratoire Hra Pharma | Ulipristal acetate tablets |
| CN102727457B (zh) * | 2011-04-08 | 2014-05-28 | 华润紫竹药业有限公司 | 稳定的醋酸优力司特制剂 |
-
2014
- 2014-04-09 MY MYPI2015703048A patent/MY181448A/en unknown
- 2014-04-09 KR KR1020157031643A patent/KR20150139919A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-04-09 EP EP14723121.1A patent/EP2983672A2/en not_active Withdrawn
- 2014-04-09 EA EA201591892A patent/EA030831B1/ru unknown
- 2014-04-09 WO PCT/IB2014/060558 patent/WO2014167510A2/en active Application Filing
- 2014-04-09 CN CN201480020313.1A patent/CN105120874A/zh active Pending
- 2014-04-09 MX MX2015014199A patent/MX2015014199A/es unknown
- 2014-04-09 NZ NZ712984A patent/NZ712984A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-04-09 CA CA2907674A patent/CA2907674A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-09 US US14/781,759 patent/US10172869B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-09 AU AU2014252196A patent/AU2014252196B2/en not_active Ceased
- 2014-04-09 UY UY0001035528A patent/UY35528A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-04-09 BR BR112015025954A patent/BR112015025954A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-04-09 JP JP2016507093A patent/JP2016516764A/ja active Pending
- 2014-04-09 AR ARP140101548A patent/AR095831A1/es unknown
- 2014-04-09 SG SG11201507260QA patent/SG11201507260QA/en unknown
-
2015
- 2015-09-09 IL IL241380A patent/IL241380B/en active IP Right Grant
- 2015-10-09 ZA ZA2015/07535A patent/ZA201507535B/en unknown
-
2016
- 2016-08-08 HK HK16109404.3A patent/HK1221169A1/zh unknown
-
2018
- 2018-12-21 US US16/229,784 patent/US20190262361A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050215536A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Kristof Chwalisz | Sequential SPRM/ progestin treatment |
| WO2005097193A2 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-20 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Sequential sprm/progestin treatment |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| DONNEZ J, TATARCHUK T F, BOUCHARD P, PUSCASIU L, ZAKHARENKO N F, IVANOVA T, UGOCSAI G, MARA M, JILLA M P, BESTEL E, TERRILL P, OST: "Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery.", NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, THE - NEJM, MASSACHUSETTS MEDICAL SOCIETY, US, vol. 366, no. 5, 2 February 2012 (2012-02-02), US, pages 409 - 420, XP002676689, ISSN: 1533-4406, DOI: 10.1056/NEJMoa1103182 * |
| GIAN BENEDETTO MELIS , BRUNO PIRAS , MARIA FRANCESCA MAROTTO , MARISA MARGHERITA ORRU' , GIOVANNI MARICOSU , MONICA PILLONI , STEF: "Pharmacokinetic evaluation of ulipristal acetate for uterine leiomyoma treatment", EXPERT OPINION ON DRUG METABOLISM & TOXICOLOGY, ASHLEY PUBLICATIONS, LONDON, GB, vol. 8, no. 7, 1 July 2012 (2012-07-01), GB, pages 901 - 908, XP009179108, ISSN: 1742-5255, DOI: 10.1517/17425255.2012.695775 * |
| JACQUES DONNEZ, JANUSZ TOMASZEWSKI, FRANCISCO V�ZQUEZ, PHILIPPE BOUCHARD, BOGUSLAV LEMIESZCZUK, FRANCESCO BAR�, KAZEM NOURI, LUIGI: "Ulipristal Acetate versus Leuprolide Acetate for Uterine Fibroids", NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 366, no. 5, 2 February 2012 (2012-02-02), pages 421 - 432, XP055129514, ISSN: 00284793, DOI: 10.1056/NEJMoa1103180 * |
| LYNNETTE K. NIEMAN, WENDY BLOCKER, TONJA NANSEL, SHEILA MAHONEY, JAMES REYNOLDS, DIANA BLITHE, ROBERT WESLEY, ALICIA ARMSTRONG: "Efficacy and tolerability of CDB-2914 treatment for symptomatic uterine fibroids: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIb study", FERTILITY AND STERILITY, ELSEVIER, vol. 95, no. 2, 1 February 2011 (2011-02-01), pages 767 - 772.e2, XP055129509, ISSN: 00150282, DOI: 10.1016/j.fertnstert.2010.09.059 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR095831A1 (es) | 2015-11-11 |
| ZA201507535B (en) | 2017-02-22 |
| NZ712984A (en) | 2020-07-31 |
| IL241380B (en) | 2018-11-29 |
| IL241380A0 (en) | 2015-11-30 |
| US20190262361A1 (en) | 2019-08-29 |
| MX2015014199A (es) | 2016-06-21 |
| MY181448A (en) | 2020-12-22 |
| AU2014252196B2 (en) | 2019-05-16 |
| EA201591892A1 (ru) | 2016-02-29 |
| BR112015025954A2 (pt) | 2017-07-25 |
| HK1221169A1 (zh) | 2017-05-26 |
| UY35528A (es) | 2014-09-30 |
| US10172869B2 (en) | 2019-01-08 |
| KR20150139919A (ko) | 2015-12-14 |
| CN105120874A (zh) | 2015-12-02 |
| WO2014167510A3 (en) | 2015-02-19 |
| WO2014167510A2 (en) | 2014-10-16 |
| AU2014252196A1 (en) | 2015-10-29 |
| CA2907674A1 (en) | 2014-10-16 |
| JP2016516764A (ja) | 2016-06-09 |
| US20160038510A1 (en) | 2016-02-11 |
| SG11201507260QA (en) | 2015-10-29 |
| EP2983672A2 (en) | 2016-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2542779C2 (ru) | Способ контрацепции, используемый по мере необходимости | |
| KR101288265B1 (ko) | 자궁 내막증의 치료 방법 | |
| JP5991988B2 (ja) | 子宮内膜基底層の剥脱に関する疼痛の治療 | |
| UA127898C2 (uk) | Одиниця дозування для перорального введення для полегшення симптомів, пов'язаних із менопаузою | |
| AU2012282061B2 (en) | Treatment of excessive menstrual bleeding associated with uterine fibroids | |
| US20130345678A1 (en) | Treatment of excessive menstrual blood loss by feminine sanitary products medicated with antifibrinolytic or hemostatic agent | |
| US20190262361A1 (en) | Progesterone Receptor Modulators for Use in the Therapy of Uterine Fibroids | |
| US20230398127A1 (en) | Use of combined oral contraceptives containing nomegestrol acetate and estradiol | |
| US20130337054A1 (en) | Treatment of excessive menstrual blood loss by intravaginal administration of low doses of antifibrinolytic or hemostatic agent | |
| CN1845723B (zh) | 子宫内膜异位症的治疗方法 | |
| ASHRAF et al. | A Comparative Study between Vaginal versus Oral Administration of Levonorgestrel as a Method of Emergency Contraception | |
| US20140030313A1 (en) | Treatment of menstrual pain and excessive menstrual blood loss by intravaginal administration of a low dose of antifibrinolytic or hemostatic agent in combination with non-steroidal anti-inflammatory drug | |
| Anjum et al. | Medical methods of abortion using lowest effective dose of mifepristone and misoprostol: case study of 100 women | |
| Kovaleva | Contraception for men, medications. Contraception for men: what to choose for safe sex |