EA010370B1 - Производные пиримидин-2,4-диона в качестве антагонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона - Google Patents

Производные пиримидин-2,4-диона в качестве антагонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона Download PDF

Info

Publication number
EA010370B1
EA010370B1 EA200600190A EA200600190A EA010370B1 EA 010370 B1 EA010370 B1 EA 010370B1 EA 200600190 A EA200600190 A EA 200600190A EA 200600190 A EA200600190 A EA 200600190A EA 010370 B1 EA010370 B1 EA 010370B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
compound according
mmol
dione
compound
Prior art date
Application number
EA200600190A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600190A1 (ru
Inventor
Чжицян Го
Юншэн Чень
Дунпэй У
Чэнь Чэнь
Уоррен Уэйд
Уэсли Дж. Дуайт
Чарльз К. Хуанг
Фабио К. Туччи
Original Assignee
Ньюрокрайн Байосайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34079121&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA010370(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ньюрокрайн Байосайенсиз, Инк. filed Critical Ньюрокрайн Байосайенсиз, Инк.
Publication of EA200600190A1 publication Critical patent/EA200600190A1/ru
Publication of EA010370B1 publication Critical patent/EA010370B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Описаны антагонисты рецепторов GnRH, которые используются при лечении множества связанных с половыми гормонами состояний как у мужчин, так и у женщин. Соединения по данному изобретению имеют структуру, где R, R, R, R, R, R, R, R, Rи X являются такими, как определено в данном описании, включая их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли. Также описаны композиции, содержащие соединение по данному изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, а также способы, относящиеся к их применению для антагонизации гонадотропин-высвобождающего гормона у нуждающегося в этом субъекта.

Description

Данное изобретение относится, в общем, к антагонистам рецептора гонадотропинвысвобождающего гормона (СпКН) и к способам лечения нарушений путем введения таких антагонистов нуждающимся в этом теплокровным животным.
Описание области техники
Гонадотропин-высвобождающий гормон (гонадолиберин, СпКН), также известный как гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (ЬНКН), представляет собой декапептид (рС1и-Нк-Ттр-8етТуг-С1у-Ьеи-Агд-Рго-С1у-ЫН2), играющий важную роль в размножении человека. СпКН высвобождается из гипоталамуса и воздействует на гипофиз, стимулируя биосинтез и высвобождение лютеинизирующего гормона (ЬН) и фолликулостимулирующего гормона (Р8Н). ЬН, высвобождающийся из гипофиза, является ответственным за регулирование продуцирования гонадных стероидов как у самцов, так и у самок, тогда как Р8Н регулирует сперматогенез у самцов и развитие фолликулов у самок.
Вследствие их биологической важности синтетические антагонисты и агонисты СпКН находились в центре пристального внимания, особенно в контексте рака предстательной железы, рака молочной железы, эндометриоза, лейомиомы матки (фиброзные опухоли), рака яичников, гиперплазии предстательной железы, вспомогательной репродуктивной терапии и преждевременного полового созревания (Т1е Ьапсе! 358: 1793-1803, 2001; Мо1. Се11. Епбо. 166: 9-14, 2000). Например, пептидные агонисты СпКН, такие как лейпрорелин (рС1и-Нк-Тгр-8ег-Туг-б-Ееи-Ееи-Агд-Рго-ИНЕ1), использовали для лечения таких состояний. Оказалось, что такие агонисты функционируют за счет связывания с рецептором СпКН в гипофизарных гонадотропинах, индуцируя таким образом синтез и высвобождение гонадотропинов. Постоянное введение агонистов СпКН исчерпывает запасы гонадотропинов и впоследствии осуществляет понижающую регуляцию рецептора, приводя к подавлению стероидных гормонов после определенного промежутка времени (например, порядка 2-3 недель после начала постоянного введения).
Напротив, предполагается, что антагонисты СпКН подавляют начало действия гонадотропинов, и соответственно привлекают наибольшее внимание в течение последних двух десятилетий. До настоящего времени некоторыми основными препятствиями для клинического применения таких антагонистов оказывалась их относительно низкая биодоступность и неблагоприятные побочные действия, вызываемые высвобождением гистамина.
Однако сообщалось о нескольких пептидных антагонистах, обладающих свойствами низкого высвобождения гистамина, хотя их все еще нужно доставлять в организм с помощью путей продолжительной доставки (таких как подкожные инъекции или внутриназальные спреи) вследствие ограниченной биодоступности.
Принимая во внимание ограничения, связанные с пептидными антагонистами СпКН, был предложен ряд непептидных соединений. Например, С1ю е1 а1. (1. Меб. Сйеш. 41: 4190-4195, 1998) описали тиено[2,3-Ь]пиридин-4-оны для применения в качестве антагонистов рецепторов СпКН; в патентах США №№ 5780437 и 5849764 предложены замещенные индолы в качестве антагонистов рецепторов СпКН (как в опубликованных заявках РСТ АО 97/21704, 98/55479, 98/55470, 98/55116, 98/55119, 97/21707, 97/21703 и 97/21435); в опубликованной заявке РСТ АО 96/38438 описаны трициклические диазепины в качестве антагонистов рецептора СпКН; в опубликованных заявках РСТ АО 97/14682, 97/14697 и 99/09033 описаны производные хинолина и тиенопиридина в качестве антагонистов СпКН; в опубликованных заявках РСТ АО 97/44037, 97/44041, 97/44321 и 97/44339 предложены замещенные хинолин-2оны в качестве антагонистов рецептора СпКН; и в опубликованной заявке РСТ АО 99/33831 описаны некоторые фенил-замещенные конденсированные азотсодержащие бициклические соединения в качестве антагонистов рецептора СпКН. В недавно опубликованных заявках РСТ АО 02/066459 и АО 02/11732 описано применение производных индола и новых бициклических и трициклических производных пирролидина в качестве антагонистов СпКН, соответственно. Другие недавно опубликованные заявки РСТ, в которых описаны соединения и их применение в качестве антагонистов СпКН, включают АО 00/69859, АО 01/29044, АО 01/55119, АО 03/013528, АО 03/011870, АО 03/011841, АО 03/011839 и АО 03/011293.
Несмотря на то, что в данной области были проведены важные исследования, все еще сохраняется необходимость в эффективных антагонистах рецептора СпКН, имеющих небольшие молекулы. Также существует необходимость в фармацевтических композициях, содержащих такие антагонисты рецепторов СпКН, а также способах, относящихся к их применению для лечения, например, состояний, связанных с половым гормоном. Настоящее изобретение удовлетворяет таким требованиям и обеспечивает другие относящиеся к данному вопросу преимущества.
Краткое изложение сущности изобретения
Кратко, в общем, данное изобретение относится к антагонистам рецептора гонадотропин
- 1 010370 высвобождающего гормона (СпЯН), а также к способам их получения и применения, и к содержащим их фармацевтическим композициям. Более конкретно, антагонистами рецептора СпЯН по данному изобретению являются соединения, имеющие следующую общую структуру (I):
Кд, (I) включая их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где Я1а, Я1Ь, Я1С, Я2а, Я2Ь, Я3, Яд, Я5, Я6 и X являются такими, как определено ниже.
Антагонисты рецептора СпЯН по данному изобретению имеют применение для широкого ряда терапевтических назначений и могут использоваться для лечения множества состояний, связанных с половым гормоном, как у мужчин, так и у женщин, а также у млекопитающих в общем (также упоминаемых в данном изобретении как «субъект»). Например, такие состояния включают эндометриоз, фиброзные опухоли матки, поликистозное заболевание яичников, гирсутизм (волосатость), преждевременное половое созревание, гонадную стероид-зависимую неоплазию, такую как рак предстательной железы, молочной железы и яичников, гонадотропно-гипофизарные аденомы, апноэ во сне, синдром раздраженного кишечника, предменструальный синдром, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, для контрацепции и при бесплодии (например, вспомогательная репродуктивная терапия, такая как оплодотворение ίη νίίτο). Соединения по данному изобретению также можно использовать в качестве вспомогательной терапии дефицита гормона роста и низкорослости, и для лечения системной красной волчанки. Соединения также можно использовать в комбинации с андрогенами, эстрогенами, прогестеронами и антиэстрогенами и антипрогестеронами для лечения эндометриоза, фиброзных опухолей и в контрацепции, а также в комбинации с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, антагонистов рецептора ангиотензина II или ингибитором ренина для лечения фиброзных опухолей матки. Кроме того соединения можно использовать в комбинации с бисфосфонатами и другими агентами для лечения и/или профилактики нарушений кальциевого и фосфатного баланса и костного метаболизма и в комбинации с эстрогенами, прогестеронами и/или андрогенами для профилактики или лечения потери костной массы или гипогонадальных симптомов, такие как приливы во время терапии антагонистом СпЯН.
Соединения по настоящему изобретению, помимо их антагонистической активности в отношении рецептора СпЯН, обладают пониженным взаимодействием с основными метаболическими ферментами печени, а именно ферментами Цитохром Р450. Данное семейство ферментов, которое включает подтипы СУР2О6 и СУР3А4, отвечает за метаболизм лекарственных средств и токсинов, приводя к их выведению из организма. Ингибирование данных ферментов может привести к состояниям, угрожающим жизни, при которых фермент не способен выполнять свою функцию.
Способы данного изобретения включают введение эффективного количества антагониста рецептора СпЯН, предпочтительно в виде фармацевтической композиции, нуждающемуся в этом млекопитающему. Таким образом, в следующем варианте осуществления, описаны фармацевтические композиции, содержащие один или несколько антагонистов рецептора СпЯН по данному изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.
Эти и другие аспекты изобретения станут очевидными со ссылкой на следующее подробное описание. Наконец, в данном описании указаны различные ссылки, в которых описана более подробно определенная информация, касающаяся предшествующего уровня техники, способы, соединения и/или композиции, каждая из которых включена посредством ссылки в данное описание во всей своей полноте.
Подробное описание изобретения
Как отмечено выше, в общем, настоящее изобретение относится к соединениям, полезным в качестве антагонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (СпЯН).
Соединения данного изобретения имеют следующую структуру (I):
- 2 010370
или представляют собой ее стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, где
К1а, Я1ь и К1С являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, С1_4алкил, гидрокси или алкокси, или К1а и К1б, взятые вместе, образуют -ОСН2О- или -ОСН2СН2-;
К2а и К2Ь являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, трифторметил, циано или -§О2СН3;
К3 представляет собой водород или метил;
К4 представляет собой фенил или С3-7алкил;
К5 представляет собой водород или С1-4алкил;
Кб представляет собой -СООН или тетразолил; и
X представляет собой С1-балкандиил, необязательно замещенный 1-3 С1-балкильными группами.
Как использовано в данном описании, вышеуказанные термины имеют следующие значения.
Термин «С1-балкил» означает линейный или разветвленный, нециклический или циклический, ненасыщенный или насыщенный алифатический углеводород, содержащий от 1 до б атомов углерода. Иллюстративные насыщенные линейные алкилы включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобные, тогда как насыщенные разветвленные алкилы включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил и тому подобные. Иллюстративные насыщенные циклические алкилы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобные; в то время как ненасыщенные циклические алкилы включают циклопентенил и циклогексенил и тому подобные. Ненасыщенные алкилы содержат по крайней мере одну двойную или тройную связь между смежными атомами углерода (упоминаемые как «алкенил» или «алкинил», соответственно). Иллюстративные линейные и разветвленные алкенилы включают этиленил, пропиленил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил и тому подобные, тогда как иллюстративные линейные и разветвленные алкилинилы включают ацетиленил, пропинил, 1бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил и тому подобные.
Термин «С1-4алкил» означает линейный или разветвленный, нециклический или циклический углеводород, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Иллюстративные линейные алкилы включают метил, этил, н-пропил, н-бутил и тому подобные, разветвленные алкилы включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и тому подобные; тогда как циклические алкилы включают циклопропил и тому подобные.
Термин «С3-7алкил» означает линейный или разветвленный, нециклический или циклический углеводород, содержащий от 3 до 7 атомов углерода. Иллюстративные линейные алкилы включают нпропил, н-бутил, н-гексил и тому подобные; тогда как разветвленные алкилы включают изопропил, вторбутил, изобутил, трет-бутил, изопентил и тому подобные. Иллюстративные циклические алкилы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и тому подобные.
Термин «С1-балкандиил» означает двухвалентный С1-балкил, у которого два атома водорода удалены от одного и того же атома углерода или от различных атомов углерода, такие, например, как -СН2-, СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СН3)СН2СН2-, -СН2С(СН3)2СН2- и тому подобные.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод, обычно фтор и хлор.
Термин «гидрокси» означает -ОН.
Термин «алкокси» означает -О-(С1-балкил).
Термин «циано» означает СИ.
Термин «изостера кислоты» означает фрагмент, который проявляет свойства, аналогичные свойствам карбоновой кислоты и имеет рКа менее 8 предпочтительно менее 7. Иллюстративные изостеры кислот включают тетразол, 3Н-[1,3,4]оксадиазол-2-он, [1,2,4]оксадиазол-3-он, 1,2-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он, 2Н[1,2,4]оксадиазол-5-он, триазол, замещенный сульфонильной или сульфоксидной группой, имидазол, замещенный сульфонильной или сульфоксидной группой, [1,2,4]оксадиазолидин-3,5-дион, [1,2,4]тиадиазолидин3,5-дион, имидазолидин-2,4-дион, имидазолидин-2,4,5-трион, пирролидин-2,5-дион и пирролидин-2,3,5трион. Изостеры кислот также включают -С(=О)ИН8О2МК.аКь, -С(=О)ИН8О2Кь, -С(=О)ИНС(=О)ХК.аКь и -С(=О)ИНС(=О)КЬ, где
Ка представляет собой водород или С1-4алкил, и Кь представляет собой С1-4алкил.
В одном варианте осуществления К4 представляет собой фенил, и иллюстративные антагонисты СпКН включают соединения, имеющие следующую структуру (II).
- 3 010370
(И)
В другом варианте осуществления К4 представляет собой С3-7алкил и иллюстративные антагонисты СпКН по настоящему изобретению включают соединения, имеющие следующую структуру (III).
В более конкретных вариантах осуществления структуры (III), С3_7алкил представляет собой линейный или разветвленный С3-7алкил, такой как изобутил, как представлено структурой (IV), или представляет собой циклический С3-7алкил, такой как циклогексил, как представлено структурой (V):
В другом варианте осуществления К1а, К.1Ь и К представляют собой водород, алкокси и галоген, соответственно.
Иллюстративный характер замещения включает 2-галоген-3-алкоксифенил. Иллюстративные алкоксильные группы включают метокси и этокси, тогда как иллюстративные фрагменты галогена включают фтор и хлор.
В альтернативном варианте осуществления К.[а и К1ь, взятые вместе, образуют -ОСН2О-, такой как 3,4-метилендиокси.
В следующем варианте осуществления К2а и В2Ь представляют собой водород, трифторметил, галоген или -§О2СН3. Иллюстративный характер замещения включает К2а в виде галогена в положении 2, и К2Ь в виде водорода, трифторметила, галогена или -§О2СН3 в положении 6.
Следующие варианты осуществления включают те, в которых К5 представляет собой Н или метил; К6 представляет собой -СООН, и/или X представляет собой -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -СН2СН2СН2СН2-.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены известными методами органическо
- 4 010370 го синтеза, включая способы, более подробно описанные в примерах. В общем, соединения вышеуказанной структуры (I) могут быть получены в соответствии со следующими схемами реакций, где все заместители являются такими, как определено выше, если не указано другого.
Реакционная схема 1
Подходящим образом замещенный бензонитрил может быть восстановлен с использованием подходящего реагента, такого как боран в ТГФ, до соответствующего амина, с последующим образованием мочевины 1. Циклизация с реагентом, таким как дикетен, дает соединение 2, которое можно бромировать с использованием брома в уксусной кислоте, Ν-бромсукцинимида или другого бронирующего агента с образованием соединения 3. Алкилирование приводит к соединению 4, а конденсация Судзуки с бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты дает соединение 5. Снятие защиты в защищенном амине с использованием обычного реагента (такого как трифторуксусная кислота в хлористом метилене в случае Вос-группы) приводит к соединению б, которое может быть подвергнуто алкилированию или сконденсировано с альдегидом в условиях восстановительного аминирования, приводя к соединению формулы 7. Возможно изменение порядка различных стадий восстановительного аминирования, алкилирования, бромирования и конденсации Судзуки для получения соединений по настоящему изобретению.
Реакционная схема 2
к»
В варианте схемы 1 соединение 4 подвергают снятию защитной группы с получением соединения 8, которое в условиях реакции Судзуки приводит к получению соединения 6. Группа -Х-К.6 может быть добавлена посредством алкилирования, восстановительного аминирования или других реакций, приводя
- 5 010370 к соединению 7.
Реакционная схема 3
Сложный эфир замещенной фенилуксусной кислоты 9 (полученный из соответствующей кислоты или полученный коммерчески) и такой реагент, как диметилацеталь диметилформамида, конденсируют с получением соединения 10. Циклизация с мочевиной приводит к соединению формулы 11. Алкилирование с использованием, например, замещенного бромистого бензила приводит к соединению 12, которое может быть подвергнуто алкилированию с подходящим алкилгалогенидом, реакции конденсации Мицунобу с подходящим спиртом или взаимодействию с мезилатом или сульфонатом, приводя к соединению 5.
Соединения по настоящему изобретению в общем можно использовать в виде свободной кислоты или свободного основания. Альтернативно, соединения по данному изобретению можно использовать в виде кислотных или основных аддитивных солей. Кислотно-аддитивные соли соединений со свободной аминогруппой по настоящему изобретению могут быть получены способами, хорошо известными в данной области, и могут быть образованы органическими и неорганическими кислотами. Подходящие органические кислоты включают малеиновую, фумаровую, бензойную, аскорбиновую, янтарную, метансульфоновую, уксусную, трифторуксусную, щавелевую, пропионовую, винную, салициловую, лимон ную, глюконовую, молочную, миндальную, коричную, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, гликолевую, глутаминовую и бензолсульфоновую кислоты. Подходящие неорганические кислоты включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную, фосфорную и азотную кислоты. Основноаддитивные соли включают соли, которые образованы карбоксилатным анионом, и включают соли, образованные органическими и неорганическими катионами, например, выбранными из щелочных и щелочно-земельных металлов (например, литий, натрий, калий, магний, барий и кальций). А также ионом аммония и его замещенными производными (например, дибензиламмоний, бензиламмоний, 2гидроксиэтиламмоний и тому подобные).
Таким образом, подразумевается, что термин «фармацевтически приемлемая соль» структуры (I) охватывает любые и все приемлемые солевые формы.
Кроме того, пролекарства также включены в контекст данного изобретения. Пролекарства представляют собой любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают соединение структуры (I) ίη νίνο, когда такое пролекарство вводят пациенту. Пролекарства обычно получают модификацией функциональных групп таким образом, что модифицированная группа расщепляется или при обычной обработке или ίη νίνο, давая исходное соединение.
Пролекарства включают, например, соединения по данному изобретению, где гидроксильная, амино или сульфгидрильная группы связаны с любой группой, которая при введении пациенту отщепляется с образованием гидроксильной, амино или сульфгидрильной группы. Таким образом, иллюстративные примеры пролекарств включают (но не ограничиваются указанным) ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых и аминовых функциональных групп соединений структуры (I). Кроме того, в случае карбоновых кислот (-СООН), можно использовать сложные эфиры, такие как метиловые сложные эфиры, этиловые сложные эфиры и тому подобные.
Что касается стереоизомеров, соединения структуры (I) могут иметь хиральные центры и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и индивидуальных энантиомеров или диастереомеров. Все такие изомерные формы входят в объем данного изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений структуры (I) могут существовать в виде полиморфов, которые включены в объем настоящего изобретения. Дополнительно, некоторые соединения структуры (I) также могут образовывать сольваты с водой или другими органическими растворителями. Аналогичным образом такие сольваты включены в объем данного изобретения.
Эффективность соединения в качестве антагониста рецептора СпЯН может быть определена с использованием различных методов анализа. Методы анализа, хорошо известные в данной области, вклю
- 6 010370 чают применение культивированных гипофизарных клеток для измерения активности СпЯН (Уа1е с1 а1., Епбосппо1оду 91: 562-572, 1972) и измерение связывания радиоактивно меченного лиганда с мембранами гипофиза крыс (Регли е1 а1., Мо1. РНагтасо1. 23: 44-51, 1983) или с мембранами клеток, экспрессирующих клонированные рецепторы, как описано ниже. Другие методы анализа включают (но не ограничиваются указанным) измерение влияния антагонистов рецептора СпЯН на ингибирование стимулированного СпЯН потока кальция, модулирование гидролиза фосфоинозита и циркулирующие концентрации гонадотропинов у кастрированных животных. Описание данных методов, синтез радиоактивно меченых лигандов, применение радиоактивно меченного лиганда в радиоиммуноанализе и измерение эффективности соединения в качестве антагониста рецептора СпЯН приведены далее.
Ингибирование высвобождения ЬН, стимулированного СпКН
Подходящие антагонисты СпЯН способны ингибировать специфическое связывание СпЯН с его рецептором и антагонизировать активность, связанную с СпЯН. Например, ингибирование стимулированного СпЯН высвобождения ЬН у молодых крыс может быть измерено в соответствии со способом УПсйех-МагОпех (Епбосгшо1оду 96: 1130-1134, 1975). Кратко, самцам крыс Бргас.|ие-0а\\'1еу возрастом двадцать пять дней вводили антагонист СпЯН в физиологическом растворе или в виде другой подходящей композиции перорально с помощью зонда, в виде подкожной инъекции или внутривенной инъекции. После этого с помощью подкожной инъекции вводили 200 нг СпЯН в 0,2 мл физиологического раствора. Через тридцать минут после последней инъекции животных обезглавливали и собирали кровь из туловища. После центрифугирования отделенную плазму крови хранили при -20°С до определения концентрации ЬН и/или ЕБН методом радиоиммуноанализа (см. ниже).
Анализ антагонистов СпКН в культуре клеток переднего гипофиза крыс
Передние доли гипофиза получали от самок крыс Бргадие-БаЮеу возрастом 7 недель, и собранный гипофиз расщепляли коллагеназой в дисперсионной колбе в течение 1,5 ч при 37°С. После расщепления коллагеназой гипофиз дополнительно обрабатывали нейраминидазой в течение 9 мин при 37°С. Обработанную ткань затем промывали средой 0,1% БСА/МсСоу'к 5 А и промытые клетки суспендировали в среде 3% ЕВБ/0,1 ВБА/МсСоу'к 5А и помещали в 96-луночные планшеты для культур тканей при плотности клеток 40000 клеток на лунку в 200 мкл среды. Клетки затем инкубировали при 37°С в течение 3 дней. Для анализа антагониста СпЯН инкубированные клетки первоначально промывали один раз средой 0,1% БСА/МсСоу'к 5А с последующим добавлением тестируемого образца плюс 1 нМ СпЯН в 200 мкл среды 0,1% БСА/МсСоу'к 5 А в трехкратном повторе. Каждый образец анализировали при 5 уровнях дозировки для получения доза-зависимой кривой для определения эффективности ингибирования высвобождения ЬН и/или ЕБН, стимулированного СпЯН. После инкубирования в течение 4 ч при 37°С среду собирали и определяли уровни ЬН и/или ЕБН, секретированные в среду, методом радиоиммуноанализа (Я1А).
Анализы мембранного связывания 1
Клетки, стабильно или временно трансфицированные векторами экспрессии рецептора СпЯН, собирали, суспендировали в 5%-ном растворе сахарозы и гомогенизировали с использованием политронного гомогенизатора (2x15 с). Ядра удаляли центрифугированием (3000/д в течение 5 мин), и супернатант центрифугировали (20000/д в течение 30 мин, 4°С), собирая мембранную фракцию. Конечный препарат мембран повторно суспендировали в буфере для связывания (10 мМ Нерек (рН 7,5), 150 мМ ЫаС1, и 0,1% БСА) и хранили при -70°С. Реакции связывания проводили на сборном 96-луночном планшете М1Шроге МиШксгееи для фильтрования с мембранами СЕ/С, покрытыми полиэтиленимином. Реакцию инициировали добавлением мембран (40 мкг белка в 130 мкл буфера для связывания) к 50 мкл [1251]меченного пептида СпЯН (-100000 импульсов в минуту) и 20 мкл конкурента при различных концентрациях. Реакцию заканчивали через 90 мин, прилагая вакуум и промывая (2Х) забуференным фосфатом физиологическим раствором. Связанную радиоактивность измеряли с использованием сцинтилляционного 96-луночного счетчика (Раскагб Торсоип!) или удаляя фильтры с планшета и непосредственно подсчитывая гамма-излучение. Величины Κι рассчитывали из данных конкурентного связывания с использованием нелинейной регрессии методом наименьших квадратов с использованием пакета программного обеспечения РгБш (СгарйРаб Бой^аге).
Анализы мембранного связывания 2
Для проведения дополнительного анализа мембранного связывания стабильно трансфицированные клетки НЕК293 собирали, постукивая колбы с культурами тканей о зафиксированную поверхность и центрифугируя при 1000/д в течение 5 мин. Осадок клеток повторно суспендировали в 5%-ном растворе сахарозы и гомогенизировали с помощью политронного гомогенизатора с использованием двух стадий гомогенизации в течение 15 с. Гомогенаты клеток затем центрифугировали в течение 5 минут при 3000/д для удаления ядер и после чего супернатант центрифугировали в течение 30 мин при 44000/д, собирая мембранную фракцию. Осадок мембран повторно суспендировали в буфере для связывания СпЯН (10 мМ НЕРЕБ, рН 7,5, 150 мМ ЫаС1 и 0,1 % БСА) и аликвоты немедленно подвергали мгновенному замораживанию в жидком азоте и хранили при -80°С. Содержание белка в суспензии мембран определяли с использованием набора для анализа белка (Вю-Яаб, Негси1е8, СА).
Анализы конкурентного радиолигандного связывания с препаратами мембран проводили в 96
- 7 010370 луночных планшетах для фильтрования МтШроге с использованием мембранных фильтров СЕ/С. которые предварительно были покрыты 200 мкл 0.1%-ного раствора полиэтиленимина (81дта. 81. Ьош8. МО). Перед применением планшеты промывали 3Х забуференным фосфатом физиологическим раствором. Фракцию мембран в буфере для связывания СпКН (130 мкл. содержащие 25 мкг белка для рецепторов человека или макаки или 12 мкг для рецепторов крысы) добавляли в лунки вместе с 20 мкл конкурирующего лиганда при различных концентрациях. Реакцию связывания инициировали добавлением радиоактивно меченого лиганда (0.1 нМ в 50 мкл буфера для связывания СпКН). Реакцию оставляли протекать в течение 90 мин на платформе встряхивающего устройства при комнатной температуре и затем заканчивали реакцию. помещая планшет для анализа на вакуумный коллектор Мййроге (Мййроге. ВебГогб. МА). удаляя растворитель и промывая лунки дважды 200 мкл охлажденного на льду забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ8). Фильтры из лунок удаляли и считывали с использованием счетчика гамма-излучения. Значения Κι рассчитывали из каждой кривой конкурентного связывания с использованием нелинейной регрессии методом наименьших квадратов и корректировали для концентрации радиоактивно меченого лиганда с использованием уравнения Ченга-Прусова (Ргйш. СгарйРаб 8ой\саге. 8ап Э1едо. СА). предполагая аффинность радиоактивно меченого лиганда равной 0.5 нм. Средние значения Κι рассчитывали из антилогарифма среднего значения их величин рК1 для каждой пары рецепторов.
Анализ мембранного связывания 3
Стабильно трансфицированные рецептором СПКН клетки КВЬ выращивали до слияния. Среду удаляли и монослой клеток промывали один раз с использованием ΌΡΒ8. Раствор 0.5 мМ ΕΌΤΑ/ΡΒ8 (не содержащий Са++. Мд) добавляли к планшету. который затем инкубировали при 37°С в течение 10 мин. Затем клетки удаляли путем осторожного постукивания колб. Клетки собирали и осаждали ценрифугированием при 800д в течение 10 мин при 4°С. Осадок клеток затем повторно суспендировали в буфере [ΌΡΒ8 (1.5 мМ КН2РО4. 8.1 мМ Ыа2НРО4. 2.7 мМ КС1 и 138 мМ ЫаС1). дополненном 10 мМ МдС12. 2 мМ ЕСТА. рН = 7.4 с №ОН|. Затем проводили клеточный лизис с использованием ячейки под давлением и прилагая Ν2 при давлении 900 фт/кв.дюйм в течение 30 мин при 4°С. Неразрушенные клетки и больший дебрис удаляли центрифугированием при 1200 д в течение 10 мин при 4°С. Супернатант клеточных мембран затем центрифугировали при 45000д и полученный осадок мембран затем повторно суспендировали в буфере для анализа и гомогенизировали на льду с использованием гомогенизатора тканей. Концентрации белка определяли с использованием набора реагентов «Кумассин плюс белок» (Соопиюйе Р1п5 Рго1ет Кеадеп1 кН (Р1егсе. Коек Го гб. 1Ь)). используя в качестве стандарта бычий сывороточный альбумин. Осадок делили на аликвоты и хранили при -80°С до использования. С помощью анализов титрования с использованием диапазона концентраций белка определяли оптимальную концентрацию белка как равную 15 мкг на лунку для конечной концентрации.
Фильтровальные планшеты ИшЕйГег СЕ/С (Регкш Е1тег. Во§1оп МА) предварительно обрабатывали раствором 0.5% полиэтиленимина в дистиллированной воде в течение 30 мин. Фильтры предварительно споласкивали 200 мкл на лунку РВ8. 1% БСА (Фракция V) и 0.01% Т\сееп-20. рН = 7.4). используя устройства для сбора клеток (ишЕйГег-96 ЕйГегтаГе; Раскагб). Мембраны собирали путем быстрого фильтрования в вакууме и промывали 3 раза 250 мкл охлажденного на льду буфера (РВ8. 0.01% Тетееп-20. рН = 7.4). Планшеты сушили на воздухе. добавляли 50 мкл сцинтилляционной жидкости (МюгоксшГ 20; Раскагб) и контролировали радиоактивность планшета с использованием счетчика ТорСоип1 ΝΧΤ (Раскагб 1п81гитеп18. 1Ь).
Эксперименты связывания проводили в буфере. содержащем 10 мМ НЕРЕ8. 150 мМ №101 и 0.1% БСА. рН=7.5. Мембраны инкубировали с 50 мкл [1251] Ню5. Ό-Туг6 СпКН (конечная концентрация 0.2 нм) и 50 мкл конкурентных лигандов. имеющих небольшие молекулы. при концентрациях. колеблющихся в диапазоне от 30 пМ до 10 мкМ для общего объема в каждой лунке. составляющего 200 мкл. Инкубацию проводили в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакцию заканчивали быстрым фильтрованием через фильтры СЕ/С. как описано ранее. Подгонку кривой проводили с использованием программного обеспечения Ехсе1 Ей (ЮВ8. ЕтегууШе. СА). Значения Κι рассчитывали способом Ченга и Прусова (Сйепд и РпюоГГ. 1973) с использованием величины Кб. равной 0.7 нм. для радиоактивно меченого лиганда. которая предварительно была определена в экспериментах насыщения связывания.
Измерения потока Са++
Для определения ингибирования стимулированного СпКН потока кальция в клетках. эспрессирующих рецептор СпКН человека. в 96-луночный планшет высевали клетки КВЬ. стабильно трансфицированные рецептором СпКН человека. при плотности 50000 клеток/лунку и оставляли присоединяться в течение ночи.
Клетки нагружали в течение 1 ч при 37°С в следующей среде: ЭМЕМ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) с 20 мМ НЕРЕ8. 10% ЕВ8. 2 мкМ Е1ио=4. 0.02% плуроновой кислоты и 2.5 мМ пробенецида. Клетки промывали 4 раза промывочным буфером (сбалансированная по Хенку соль. 20 мМ НЕРЕ8. 2.5 мМ пробенецида) после нагрузки. оставляя 150 мкл в лунке после последнего промывания. СпКН разводили в 0.1% БСА. содержащем буфер ЕЫРК (сбалансированная по Хенку соль. 20 мМ НЕРЕ8) до концентрации 20 нм и распределяли в лунки 96-луночного планшета (низкое связывание бел
- 8 010370 ка). Различные концентрации антагониста получали в 0,1% БСА/РЫРК буфере в третьем 96-луночном планшете. Измерение флуоресценции вследствие стимулированного СпКН (50 мкл 20 нМ, или 4 нМ конечной концентрации) потока Са++ проводили в соответствии с инструкциями производителя на системе БЫРК (Мо1еси1аг Όβνίοβδ, система БЫРК384, 8иппууа1е, СА) после инкубирования в течение 1 мин с 50 мкл антагониста в различной концентрации.
Анализ гидролиза фосфоинозита
Использованный способ представляет собой модификацию опубликованных протоколов (XV. Ζΐιοιι е1 а1; 1. ΒίοΙ. СНет. 270 (32), рр 18853-18857, 1995). Кратко, клетки КВЬ, стабильно трансфицированные рецепторами СпКН человека, высевали в 24-луночные планшеты при плотности 200000 клеток/лунку в течение 24 ч. Клетки промывали однократно не содержащей инозита средой, содержащей 10% диализованного БВ8 и затем метили 1 мкКи/мл [туо-3Н]-инозита. Через 20-24 часа клетки промывали буфером (140 нМ №С1, 4 мМ КС1, 20 мМ Нерек, 8,3 мМ глюкозы, 1 мМ МдС12, 1 мМ СаС12 и 0,1% БСА) и обрабатывали природным пептидом СпКН в том же буфере в присутствии различных концентраций антагониста или без него и 10 мМ ЫС1 в течение 1 ч при 37°С. Клетки экстрагировали 10 мМ муравьиной кислотой при 4°С в течение 30 мин и загружали на колонку Эотеех АС1-Х8, промывали и элюировали 1М формиатом аммония и 0,1М муравьиной кислотой. Элюат считывали в сцинтилляционном счетчике. Для данных анализа гидролиза Р1 строили график с использованием нелинейной регрессии методом наименьших квадратов с помощью программы Рпкт (Сгарйраб, СгарйРаб 8ойгеаге, 8ап Э1едо, СА), из которого также рассчитывали соотношение доз. Генерировали линейный график Шилда из соотношений доз, полученных в четырех независимых экспериментах путем линейной регрессий и Х-пересечение использовали для определения аффинности антагониста.
Исследование кастрированных животных
Исследования кастрированных животных обеспечивают чувствительный ίη νί\Ό анализ влияния антагониста СпКН (Апбго1оду 25: 141-147, 1993). Рецепторы СпКН в гипофизе опосредуют стимулированное СпКН высвобождение ЬН в круг кровообращения. Кастрация приводит к повышенным уровням циркулирующего ЬН вследствие восстановления негативной обратной реакции гонадных стероидов, приводя к повышению стимулированного СпКН высвобождения ЬН. Следовательно, измерение подавления уровней циркуляции ЬН у кастрированных макак можно использовать в качестве чувствительного измерения антагонизма СпКН ш νί\Ό. Таким образом, самцам макак проводили хирургическую кастрацию и предоставляли четырехнедельный период для выздоровления, где в данной временной точке присутствуют повышенные уровни ЬН. Затем животным вводили тестируемое соединение в виде пероральной или внутривенной дозы, и серийные образцы крови отбирали для измерения уровня ЬН. Концентрации ЬН в сыворотке крови данных животных могут быть определены иммуноанализом или методами биоанализа. (Епбосгшо1оду 107: 902-907, 1980).
Получение радиоактивно меченого СпКН лиганда
Аналог СпКН метили хлорамин-Т способом. К 10 мкг пептида в 20 мкл 0,5 М натрийфосфатного буфера, рН 7,6, добавляли 1 мКи №1251, с последующим добавлением 22,5 мкг хлорамина-Т в 15 мкл 0,05 М натрийфосфатного буфера и смесь перемешивали вихревой мешалкой в течение 20 секунд. Реакцию останавливали добавлением 60 мкг метабисульфата натрия в 30 мкл 0,05 М натрийфосфатного буфера и свободный иод удаляли, пропуская реакционную смесь через катридж С-8 8ер-Рак (М1Шроге Согр., М11огб, МА). Пептид элюируют небольшим объемом смеси 80% ацетонитрил/вода. Выделенный радиоактивно меченый пептид дополнительно очищают ВЭЖХ с обращенной фазой на аналитической колонке Уубас С-18 (Т11е ЗерагаБопк Сгоир, Некрепа, СА) на градиентной ВЭЖХ системе Весктап 334 с использованием градиента ацетонитрил в 0,1% ТФУК. Очищенный радиоактивный пептид хранят в 0,1% БСА/20% ацетонитрил/0,1% ТФУК при -80°С, и его можно использовать в течение 4 недель.
Радиоиммуноанализ (К1А) ЬН и Е8Н
Для определения уровней ЬН каждый образец среды анализировали в двухкратном повторе, и все разведения проводили с использованием буфера для радиоиммуноанализа (0,01М натрийфосфатный буфер /0,15 №С1/1% БСА/0,01% NаNз, рН 7,5) и набор для анализа получен от Государственной программы «Г ормон и гипофиз» (№1Боп Ногтопе и РШШагу Ргодгат), поддержанной ΝΙΌΌΚ. В полиэтиленовую тест-пробирку 12x75 мм добавляли 100 мкл образца среды, разведенной в соотношении 1:5 стандартом гЬН в буфере для радиоиммуноанализа, и 100 мкл [1251]-меченного гЬН (~30000 импульсов в минуту) плюс 100 мкл кроличьего антитела против гЬН, разведенного в соотношении 1:187500, и 100 мкл буфера для радиоиммуноанализа. Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день добавляли 100 мкл козьего противокроличьего 1дС, разведенного в соотношении 1:20, и 100 мкл обычной сыворотки крови кролика, разведенной 1:1000, и смесь инкубировали дополнительно в течение 3 ч при комнатной температуре. Инкубированные пробирки затем центрифугировали при 3000 об/мин в течение 30 мин и супернатант удаляли отсасыванием. Оставшийся в пробирках осадок считывали с использованием счетчика гамма-излучения. Радиоиммуноанализ Б8Н проводили аналогичным образом, как и анализ для ЬН, заменяя антитело в отношении ЬН на антитело в отношении Б8Н, разведенное в соотношении 1:30000, и меченый гЬН на меченый гБ8Н.
- 9 010370
Активность антагонистов рецептора СпКН
Активность антагонистов рецептора СпКН обычно рассчитывают из значений 1С50 как концентрации соединения, необходимой для замещения 50% радиоактивно меченого лиганда из рецептора СпКН и представляют как величину К1, рассчитанную по следующему уравнению:
к- - 1с50
1+Ь/Ко где Ь = радиоактивно меченый лиганд и КО = афинность меченого лиганда по отношению к рецептору (Сйепд апб РгикоГГ, Вюсйет. Рйаттасо1. 22: 3099, 1973). Антагонисты рецептора СпКН по данному изобретению имеют величину К1, составляющую 100 мкМ или менее. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения антагонисты рецептора СпКН по данному изобретению имеют величину К1 менее 10 мкМ, и более предпочтительно менее 1 мкМ, и еще более предпочтительно менее чем 0,1 мкМ (т.е. 100 нМ). В этой связи все соединения, конкретно описанные в примерах, имеют величину К1 менее 100 нМ в одном или нескольких анализах мембранного связывания с первого по третий, описанных выше.
Способность антагонистов СпКН ингибировать основные ферменты, метаболизирующие лекарственные средства в печени человека, а именно, СУР2О6 и СУР3А4, может быть оценена ш νίΐτο с помощью флуориметрического способа, основанного на планшетах для микротитрования, описанного Сте§р1 е1 а1. (Апа1. Вюсйеш. 248: 188-190; 1997). АММС (т.е., 3-[2-(М,М-Диэтил-Ы-метиламмоний)этил]-7метокси-4-метилкумарин) и ВРС (т.е., 7-бензилокси-4-(трифторметил)кумарин) в концентрации, равной Кт (то есть концентрации субстрата, которая дает половину максимальной скорости) использовали в качестве субстратов-маркеров для СУР2О6 и СУР3А4, соответственно. Кратко, рекомбинантные СУР2О6 или СУР3А4 инкубировали с субстратом-маркером и генерирующей ЫАОРН системой (состоящей из 1 мМ ΝΛΩΡ+. 46 мМ глюкоза-6-фосфата и 3 единиц/мл глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы) при 37°С, в отсутствии или в присутствии 0,03, 0,09, 0,27, 0,82, 2,5, 7,4, 22, 67 и 200 мкМ образца антагониста СпКН. Реакции останавливали добавлением равного объема ацетонитрила. Выпавший в осадок белок удаляли центрифугированием и прозрачную надосадочную жидкость анализировали с использованием флуориметра для планшетов для микротитрования. Антагонисты СпКН по настоящему изобретению предпочтительно имеют величины К1, превышающие 250 нМ, более предпочтительно, превышающие 1 мкМ, и наиболее предпочтительно, превышающие 5 мкМ.
Как отмечено выше, антагонисты рецептора СпКН по данному изобретению имеют применение для широкого ряда терапевтических назначений и могут использоваться для лечения множества состояний, связанных с половыми гормонами, как у мужчин, так и у женщин, а также у млекопитающих в общем. Например, такие состояния включают эндометриоз, фиброзные опухоли матки, поликистозные заболевания яичников, гирсутизм, преждевременное половое созревание, неоплазию, зависимую от половых гормонов, такую как рак предстательной железы, молочной железы и яичников, или гипофизарную гонадотропную аденому, апноэ во сне, синдром раздраженного кишечника, предменструальный синдром, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, для контрацепции и при бесплодии (например, вспомогательная репродуктивная терапия, такая как оплодотворение ш νίΐτο).
Соединения по данному изобретению также могут использоваться в качестве дополнительного средства при лечении дефицита гормона роста и низкого роста и для лечения системной красной волчанки.
Кроме того, соединения могут использоваться в сочетании с андрогенами, эстрогенами, прогестеронами и антиэстрогенами и антипрогестогенами для лечения эндометриоза, фиброзных опухолей и для контрацепции, а также в сочетании с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, антагонистом рецептора ангиотензин-11 или ингибитором ренина для лечения фиброзных опухолей матки. Соединения также могут использоваться в сочетании с бисфосфонатами и другими агентами для лечения и/или профилактики нарушений кальциевого, фосфатного и костного метаболизма, и в сочетании с эстрогенами, прогестеронами и/или андрогенами для профилактики или лечения потери костной массы или гипогонадальных симптомов, такие как приливы во время терапии с использованием антагониста СпКН.
В другом варианте осуществления изобретения описаны фармацевтические композиции, содержащие один или несколько антагонистов рецептора СпКН. В целях введения соединения по настоящему изобретению могут быть введены в состав фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают антагонист рецептора СпКН по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель. Антагонист рецептора СпКН присутствует в композиции в количестве, которое является эффективным для лечения конкретного заболевания, то есть в количестве, достаточном для достижения антагонистической активности в отношении рецептора СпКН и предпочтительно при приемлемой для пациента токсичности. Обычно фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать антагонист рецептора СпКН в количестве примерно от 0,1 мг до 250 мг на дозированную форму в зависимости от пути введения и более обычно от 1 мг до 60 мг. Подходящие концентрации и дозы легко могут быть определены специалистом в данной области.
Фармацевтически приемлемые носитель и/или разбавители знакомы специалистам в данной облас
- 10 010370 ти. Для композиций, полученных в виде жидких растворов, приемлемые носители и/или разбавители включают физиологический раствор и стерильную воду и необязательно могут включать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и другие обычные добавки. Композиции также могут быть получены в виде пилюль, капсул, гранул или таблеток, которые содержат, в дополнение к антагонисту рецептора СпЯН, разбавители, диспергирующие и поверхностно-активные агенты, связующие вещества и лубриканты. Специалист в данной области может кроме того получить препарат антагониста рецептора СпЯН подходящим образом и в соответствии с общепринятой практикой, как, например, описано в ЯеттдЮп'5 РйагтасеиЕса1 8с1епсе8, Сеппаго, Εά., Маск РиЬШЫпд Со., ЕаЧоп. РА 1990.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения состояний, связанных с половыми гормонами, как обсуждалось выше. Такие способы включают введение соединения по настоящему изобретению теплокровному животному в количестве, достаточном для лечения состояния. В данном контексте термин «лечение» включает профилактическое введение. Такие способы включают системное введение антагониста рецептора СпЯН по данному изобретению, предпочтительно в виде фармацевтической композиции, как обсуждалось выше. Как использовано в данном описании, системное введение включает пероральные и парентеральные способы введения. Для перорального введения подходящие фармацевтические композиции антагонистов рецептора СпЯН включают порошки, гранулы, пилюли, таблетки и капсулы, а также жидкости, сиропы, суспензии и эмульсии. Данные композиции могут также включать ароматизаторы, консерванты, суспендирующие, загущающие и эмульгирующие агенты, а также другие фармацевтически приемлемые добавки. Для парентерального введения соединения по настоящему изобретению могут быть введены в состав водных растворов для инъекций, которые могут содержать, в дополнение к антагонисту рецептора СпЯН, буферы, антиоксиданты, бактериостатические агенты и другие добавки, обычно используемые в таких растворах.
Следующий пример приведен в целях иллюстрации, а не ограничения. Подводя итог вышесказанному, антагонисты рецепторов СпЯН по данному изобретению могут быть проанализированы с использованием общих способов, обсуждавшихся выше, тогда как в следующих примерах описан синтез иллюстративных соединений по данному изобретению
Примеры
А. ВЭЖХ методы анализа образцов.
Время удерживания, 1Я, в минутах
Способ 1 - Хроматография сверхкритической жидкостью масс-спектрометрия (8ГС-МС)
Колонка: 4,6 х 150 мМ Эе11аЬоп0 Суапо 5 мкМ от ТНегто-НурегШ-КеуЧопе
Подвижная фаза: диоксид углерода марки 8ЕС и метанол наилучшего качества с добавлением модификатора 1мМ диэтилмалоната динатрия
Температура: 50°С
Давление :120 бар
Скорость потока: 4,8 мл/мин
Градиент: от 5 до 55% метанола в течение 1,7 мин и выдерживание при 55% в течение 0,8 мин, затем возврат к 5% в течение 0,1 мин для общего времени проведения эксперимента в течение 2,6 мин
Способ 2 (ВЭЖХ-масс-спектрометрия)
Колонка: \Уа1ег5 ΟΌδ-Ар, 2,0 х 50 мм
Подвижная фаза: А = вода с 0,05% трифторуксусной кислоты; В = ацетонитрил с 0,05% трифторуксусной кислоты
Градиент: от 95% А/5% В до 5% А/95% В в течение 13,25 мин и выдерживание при 5% А/95% В в течение 2 мин, затем возврат до 95% А/5% В в течение 0,25 мин
Скорость потока: 1 мл/мин
УФ длина волны: 220 и 254 нм
Способ 3 (ВЭЖХ-масс-спектрометрия)
Колонка: ВНК ЬаЬОП8-О/В, 4,6 х 50 мм, 5 мкМ
Подвижная фаза: А = вода с 0,05% трифторуксусной кислоты; В = ацетонитрил с 0,05% трифторуксусной кислоты
Градиент: 95% А/5% В в течение 0,5 минуты, затем до 90% А/10% В в течение 0,05 минуты, от 90% А/10% В до 5% А/95% В в течение 18,94 минуты, затем до 1% А/99% В в течение 0,05 мин и выдерживание при 1% А/99% В в течение 2,16 мин, затем возврат до 95% А/5% В в течение 0,50 мин
Скорость потока: 2,5 мл/мин.
УФ длина волны: 220 и 254 нм
Способ 4 (ВЭЖХ-масс-спектрометрия)
Колонка: \Уа1ег5 ΟΌδ-Ар, 2,0 х 50 мм
Подвижная фаза: А = вода с 0,05% трифторуксусной кислоты; В = ацетонитрил с 0,05% трифторуксусной кислоты
Градиент: от 95% А/5% В до 10% А/90% В в течение 2,25 мин и выдерживание при 10% А/90% В в течение 1,0 мин, затем возврат до 95% А/5% В в течение 0,1 мин
- 11 010370
Скорость потока: 1 мл/мин
УФ длина волны: 220 и 254 нм
Способ 5 (ВЭЖХ)
Колонка: Лдйеп!, 2огЬах8В-С18, 5 мкм, 4,6 х 250 мм
Подвижная фаза: А = вода с 0,05% трифторуксусной кислоты; В = ацетонитрил с 0,05% трифторуксусной кислоты
Градиент: от 95% А/5% В до 5% А/95% В в течение 50 мин, затем от 5% А/95% В до 1% А/99% В в течение 0,1 мин, затем выдерживание при 1% А/99% в течение 0,8 мин и обратно до 95% А/5% В в течение 0,2 мин, выдерживание такого градиента в течение 4 мин
Скорость потока 2,0 мл/мин
УФ длина волны: 220 и 254 нм
Способ 6 (ВЭЖХ-масс-спектрометрия)
Колонка: Рйепотепех 8упег§1 4 мкм Мах-КР 80 А, 50,0 х 2,0 мм
Подвижная фаза: А = вода с 0,025% трифторуксусной кислоты; В = ацетонитрил с 0,025% трифторуксусной кислоты
Градиент: 95% А/5% В 0,25 мин, затем от 95% А/5% В до 95% В/5% А в течение 13 мин, поддержание от 95% А/5% В до 95% В/5% А в течение 2 мин, затем обратно до 95% А/5% В в 0,25 мин
Скорость потока: 1 мл/мин
УФ длина волны: 220 нм и 254 нм
Пример 1.
3-[2(К)-{Гидроксикарбонилпропиламино }-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3 -метоксифенил)-1-[2-фтор-6(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион
Стадия 1А. Получение 2-фтор-6-(трифторметил)бензиламина 1а
К 2-фтор-6-(трифторметил)бензонитрилу (45 г, 0,238 ммоль) в 60 мл ТГФ медленно добавляли при 60°С 1М ВН3:ТГФ и полученный раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Медленно добавляли метанол (420 мл) и хорошо перемешивали. Растворители затем упаривали и остаток распределяли между ЕЮАс и водой. Органический слой сушили над Ыа28О4. Упаривание давало 1а в виде желтого масла (46 г, 0,238 ммоль). Масс-спектр (О) т/ζ 194,0 (МН+).
Стадия 1В. Получение [2-фтор-6-(трифторметил)бензил]мочевины 1Ь
К 2-фтор-6-(трифторметил)бензиламину 1а (51,5 г, 0,267 ммоль) в колбе добавляли мочевину (64 г, 1,07 ммоль), НС1 (конц., 30,9 ммоль, 0,374 ммоль) и воду (111 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, дополнительно охлаждали льдом и фильтровали, получая желтое твердое вещество. Перекристаллизацией из 400 мл ЕЮАс получали 1Ь в виде белого твердого вещества (46,2 г, 0,196 ммоль). Масс-спектр (О) т/ζ 237,0 (МН+).
Стадия 1С. Получение 1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидина-2,4(1Н,3Н)диона 1с
NаI (43,9 г, 293 ммоль) добавляли к Ы-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил] мочевине 1Ь (46,2 г, 19,6 ммоль) в 365 мл ацетонитрила. Полученную смесь охлаждали на ледяной бане. Медленно через капельную воронку добавляли дикетен (22,5 мл, 293 ммоль) с последующим добавлением ΤΜδΟ (37,2 мл, 293 ммоль) таким же образом. Полученную желтую суспензию оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. ЖХ-МС показал исчезновение исходного вещества. К желтой смеси добавляли 525 мл воды и перемешивали в течение ночи. После перемешивания в течение дополнительных 20 ч осадок отфильтровывали на воронке Бюхнера и желтое твердое вещество промывали водой и ЕЮАс, получая 1с в виде белого твердого вещества (48,5 г, 16 ммоль). 1Н ЯМР (СЭС13) δ 2,15 (с, 3Н), 5,37 (с, 2Н), 5,60 (с, 1Н), 7,23-7,56 (м, 3Н), 9,02 (с, 1Н); Масс-спектр (О) т/ζ 303,0(МН+).
Стадия 1Ό. Получение 5-бром-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидин2,4(1Н,3Н)диона 16
Бром (16,5 мл, 0,32 ммоль) добавляли к 1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидин2,4(1Н,3Н)диону 1с(48,5 г, 0,16 моль) в 145 мл уксусной кислоты. Полученная смесь стала прозрачной, затем в течение часа образовывался осадок. После перемешивания в течение 2 ч, желтое твердое вещество отфильтровывали и промывали холодным ЕЮАс до тех пор, пока получали почти белое твердое вещество. Фильтрат промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 и сушили над Ыа28О4. После упаривания получали желтое твердое вещество, которое промывали ЕЮАС, получая светло-желтое твердое вещест
- 12 010370 во. Два твердых вещества объединяли, получая всего 59,4 г 1й (0,156 моль). 1Н ЯМР (СЭС13) δ 2,4 (с, 3Н), 5,48 (с, 2Н), 7,25-7, 58 (м, 3Н), 8,61 (с, 1Н); Масс-спектр (С1) т/ζ 380,9 (МН+).
5-Бром-1-[2,6-дифторбензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион 1Й.1 получали с использованием того же способа.
Стадия 1Е. Получение 5-бром-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метил-3-[2(К)-третбутоксикарбониламино-2-фенилэтил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 1е
К 5-бром-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)диону 1й (15 г, 39,4 ммоль) в 225 мл ТГФ добавляли Ν-1-Вос-Э-фенилглицинол (11,7 г, 49,2 ммоль) и трифенилфосфин (15,5 г, 59,1 ммоль), с последующим добавлением ди-трет-бутилазодикарбоксилата (13,6 г, 59,1 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали в течение ночи. Летучие компоненты упаривали и остаток очищали на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан в соотношении 3:7, получая 1е в виде белого твердого вещества (23,6 г, 39,4 ммоль). Масс-спектр (С1) т/ζ 500,0 (МН+-Вос).
Стадия 1Р. Получение 3-[2(В)-амино-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-6(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 1Г
К 5-бром-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метил-3-[2(В)-трет-бутоксикарбониламино-2фенилэтил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диону 1е (15 г, 25 ммоль) в смеси Н2О/диоксан в соотношении 30 мл/90 мл в ампуле для проведения экспериментов под давлением добавляли 2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту (4,25 г, 25 ммоль) и карбонат натрия (15,75 г, 150 ммоль). Через смесь барботировали газообразный Ν2 в течение 10 мин. Добавляли к смеси тетракис(трифенилфосфин)палладий (2,9 г, 2,5 ммоль), ампулу герметично закупоривали и полученную смесь нагревали при перемешивании при 90°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды осадок удаляли фильтрованием. Летучие компоненты удаляли упариванием и остаток распределяли между Е1ОАе/насыщенным раствором ΝαНСОз. Органический растворитель упаривали и остаток хроматографировали с использованием смеси Е1ОАе/гексан в соотношении 2:3, получая 13,4 г (20,8 ммоль, 83%) желтого твердого вещества.
Данное желтое твердое вещество (6,9 г, 10,7 ммоль) растворяли в смеси СН2С12/ТФУК в соотношении 20 мл/20 мл. Полученный желтый раствор перемешивали при комнаткой температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты упаривали, и остаток распределяли между Е1ОАе/насыщенным раствором NаНСО3. Органическую фазу сушили над №ь8О4. Упаривание давало 1Г в виде желтого масла (4,3 г, 7,9 ммоль, 74%). !Н ЯМР (СОС13) δ 2,03 (о, 3Н), 3,72-4,59 (м, 6Н), 5,32-5,61 (м, 2Н), 6,74-7,56 (м, 11Н); Масс-спектр (С1) т/ζ 546,0 (МН+).
3-[2(В)-амико-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-[2,6-дифторбензил]-6-метилпиримидин2,4(1Н,3Н)дион 1Г.1 получали с использованием того же способа, который описан в данном примере.
Стадия 1С. Получение 3-[2(В)-{этоксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3метоксифенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)диона 1д
К соединению 3-[2(В)-амино-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидин-2,4 (1Н,3Н)диону 1Г (5 г, 9,4 ммоль) в 100 мл ацетонитрила добавляли этил-4-бромбутират (4 мл, 28,2 ммоль) и основание Хунига (1,6 мл, 9,4 ммоль). После нагревания при кипении с обратным холодильником при 95°С в течение ночи, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и летучие компоненты удаляли. Остаток хроматографировали с использованием смеси ЕЮАе/гексан/ЕьЦ в соотношении 10:10:1, получая 1д в виде желтого масла (3,0 г, 4,65 ммоль). Масс-спектр (С1) т/ζ 646,2 (МН+).
Стадия 1Н. Получение 3-[2(В)-{гидроксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3метоксифенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 1-1
Соединение 3-[2(В)-{этоксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-[2фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион 1д (2,6 г, 4,0 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/вода в соотношении 30 мл/30 мл. Добавляли твердый №1ОН (1/6 г, 40 ммоль) и полученную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и летучие компоненты упаривали. К водному раствору добавляли лимонную кислоту до рН=3. Экстракция ЕЮАе с последующим упариванием растворителя давала 1,96 г белого геля. Гель пропускали через колонку с макропористой сильной катионообменной смолой Эо\усх М8С-1 для преобразования в натриевую соль. Лиофилизация давала белое твердое вещество 1-1 в виде натриевой соли (1,58 г, 2,47 ммоль). !Н ЯМР (С1ТО1)) δ 1,69-1,77 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 2,09-2,19 (т, 1 = 7,35 Гц, 2Н), 2,49-2,53 (т, 1 = 7,35 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,15-4,32 (м, 3Н), 5,36-5,52 (м, 2Н), 6,60-7,63 (м, 11Н). ВЭЖХ-масс-спектр (С1) т/ζ 632,2 (МН+), 1к = 26,45 (способ 5).
Следующие соединения синтезировали в соответствии с вышеуказанным способом,
- 13 010370
Νο. -Ν(Κ5)-Χ-Β6 Молекулярная масса Масса 1.Е (Способ №)
1-1 631,60 632,2 26, 45(5)
1-2 617,57 618, 0 2,777(4)
1-3 Ьй 645,62 646, 0 2,789(4)
Стадия II. Получение 3-[2(В)-{П-метил-П-гидроксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2фтор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 1-4
1-4
К соединению 1-1 (0,045 ммоль) в 1 мл МеОН, добавляли формальдегид (0,0475 ммоль) с последующим добавлением 8М ВН3:пиридина (0,0475 ммоль). После встряхивания в течение ночи соединение
1-4 очищали препаративной ЖХ-МС. ВЭЖХ-Масс-спектр (С1) т/ζ 646,5 (МН+), 1К = 2,231, (способ 4) Следующие соединения синтезировали в соответствии с вышеуказанным способом.
циклопентил циклопентил изооутил
- 14 010370
Пример 2.
3-[2(Я)-{Гидроксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлорфенил)-1-[2-фтор-6-(трифторме-
Стадия 2А. Получение 5-бром-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метил-3-[2(Я)-амино-2фенилэтил] пиримидин-2,4(1 Н,3Н) дион 2а
5-Бром-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метил-3-[2(Я)-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион 1е растворяли в смеси 20 мл/20 мл СН2С12/ТФУК. Полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты упаривали и остаток распределяли между Е(ОАс/нас.№1НСО3. Органическую фазу сушили над Ыа28О4. Упариванием получали 2а в виде желтого масла.
Стадия 2В. Получение 5-(2-хлорфенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метил-3-[2(Я)-амино-
2-фенилэтил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 2Ь.
К соединению 2а (40 мг, 0,08 ммоль) в смеси Н2О/диоксан в соотношении 0,25 мл/0,75 мл в ампуле объемом 4 мл добавляли 2-хлорфенилбороновую кислоту (0,12 ммоль) и карбонат натрия (51 мг, 48 ммоль, 6 эквив.). Через раствор в течение 1 мин пропускали газообразный азот и добавляли тетракис(трифенилфосфин) палладий (9,24 мг, 0,008 ммоль). Полученную смесь герметично закрывали и нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды осадок удаляли фильтрованием и очищали препаративной ЖХ-МС, получая 2Ь.
Стадия 2С. 3-(Я)-{гидроксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлорфенил)-1-[2-фтор-6(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион 2-1
К соединению 2Ь (0,03 ммоль) в 1 мл МеОН добавляли янтарный полуальдегид (0,03 ммоль) с последующим добавлением 8М ВН3:пиридина (0,03 ммоль). После встряхивания в течение ночи, соединение 2-1 очищали препаративной ЖХ-МС. Масс-спектр (О) т/ζ 618,2 (МН+); 1Я = 1,005 (способ 1)
Следующие соединения синтезировали в соответствии с вышеуказанным способом.
ΝΟ. К2а Κι. К4ь Молекулярная масса Масса (Способ
2-1 СГ, 2-С1 н 618,02 618,2 1,005(1)
2-2 СГз 2-Г н 601,57 602,2 0,976(1) 5,194(6)
2-3 сг3 н н 583,58 584,3 1,С00(1) 5,572(6)
2-4 СР3 3 - ИАОПрППИ.П н 625,66 626,3 6,882(1)
2-5 се, 3-ЭТОКСИ Ή 627,63 628,3 0,913(1)
2-6 СГ3 3,4-метилендиокси 627,59 628,2 0, 932(1)
2-7 СЕ3 2-Е з-он 617, 57 618,2 0, 979(1)
2-8 СГз 3-метил И 597,61 598,2 5,455(6)
2-9 302С н3 2-Г 3-метокси 641,69 642,1 4,820(6)
2-10 СГз 2-Е 3-метокси 581,59 582,2 5,532 (6)
2-11 СКз 3-С1 Н 618,02 617,9 5,216(6)
2-12 СГз 3, 4-О-СН2-СН2- 625,62 626,0 4,774(6)
2-13 СГз 2-Г З-метил 615,60 616,2 6, 381(6)
2-14 СГз 3- изо пропил окси н 641,66 642,2 6, 676(6)
- 15 010370
Пример 3.
3-[2(К)-{2-[5-Тетразоилпропил]амино}-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-б-
Стадия 3А. 3-[2(К)-{3-цианопропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-б(трифторметил)бензил]-б -метилпиримидин-2,4( 1Н,3Н)дион 3а
Соединение 1ί (110 мг, 0,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (52 мг, 0,4 ммоль) с последующим добавлением 4-бромбутиронитрила (90 мг, 0,б ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1б ч. Летучие компоненты упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5% МеОН/СН2С12), получая соединение 3а (115 мг, 94%). Масс-спектр (С1) т/ζ б13,3 (МН+).
Стадия 3В. 3-[2(К)-{2-[5-тетразоилпропил]амино-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-[2фтор-б-(трифторметил)бензил]-б-метилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)дион 3-1
К раствору 3а (38 г, 0,0б ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли азид трибутилолова (42 мг, 0,12 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч. Смесь охлаждали, распределяли между Е1ОАс и 1н ИаОН и органический слой промывали 1н НС1 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (сульфат натрия), упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 7% МеОН/СН2С12), получая соединение 3-1 (10 мг, 25%). ВЭЖХ-Масс-спектр (С1) т/ζ б5б,2 (МН+), 1К = 2,128 мин (способ 4)
Пример 4.
3- [2(К)-{ гидроксикарбонилпропиламино }-2-циклогексилэтил]-5 -(2-фтор-3 -метоксифенил-1-[2,бдифторбензил]-б -метилпиримидин-2,4(1 Н,3 Н) дион
Стадия 4А. Получение трет-бутил-1-циклогексил-2-гидроксиэтилкарбамата 4а
Раствор И-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина (2,0 г, 7,77 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) охлаждали до 0°С. Медленно добавляли раствор борана (1М в ТГФ, 15,5 мл, 15,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили МеОН (5 мл), летучие компоненты упаривали и остаток распределяли между водой и ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором №1НСО3 в воде, насыщенным раствором соли, сушили (сульфат натрия) и упаривали, получая трет-бутил-1-циклогексил-2-гидроксиэтилкарбамат 4а (1,2б г, бб,7%). Масс-спектр (С1) т/ζ 144,2 (МН+-Вос).
Стадия 4В. Получение 5-бром-3-[2(К)-трет-бутоксикарбониламино-2-циклогексилэтил]-1-[2,бдифторбензил]-б -метилпиримидин-2,4(1 Н,3 Н) диона 4Ь
Раствор трет-бутил 1-циклогексил-2-гидроксиэтилкарбамата 4а (б38 мг, 2,б2 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывали 5-бром-1-(2,б-дифторбензил)-б-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионом 1ά.1 (8б9 мг, 2,б2 ммоль) и трифенилфосфином (1,03 г, 3,93 ммоль) при температуре окружающей среды, затем вводили ди-трет-бутилазодикарбоксилат (90б мг, 3,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1б ч и летучие компоненты упаривали. Остаток распределяли между насыщенным раствором ИаНСО3 в Н2О и ЕЮАс. Органический слой сушили (сульфат натрия), упаривали и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 25% ЕЮАс/гексаны), получая соединение 4Ь (1,39 г, 95,4%). Масс-спектр (С1) т/ζ 45б,1, 458,1 (МН+-Вос).
Стадия 4С. Получение 3-[2(К)-трет-бутоксикарбониламино-2-циклогексилэтил]-5-(2-фтор-3метоксифенил)-1-[2,б-дифторбензил]-б-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 4с
К 5-бром-3-[2(К)-трет-бутоксикарбониламино-2-циклогексилэтил]-1-[2,б-дифторбензил]-б-метилпиримидин-2,4 (1Н, 3Н)-диону 4Ь (1,0 г, 1,79 ммоль) в смеси бензол/ЕЮН/диметиловый эфир этиленгликоля (20/2/22 мл) добавляли 2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту (382 мг, 2,24 ммоль) и насыщенный раствор Ва(ОН)2 в воде (~0,5 М, 15 мл). Реакционную смесь деоксигенировали с использованием Ν2 в течение 10 мин, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (208 мг, 0,18 ммоль) и реакционную
- 1б 010370 смесь нагревали при 80°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Реакционную смесь распределяли между насыщенным раствором соли и ЕЮАс. Органический слой сушили (сульфат натрия), упаривали и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 30% ЕЮАс/гексанах), получая соединение 4с (348 мг, 32,3%). Масс-спектр (С1) т/ζ 502,2 (МН+-Вос).
Стадия 4Ό: получение 3-[2(К)-амино-2-циклогексилэтил]-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-[2,6дифторбензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 46
К соединению 4с (300 мг, 0,5 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли ТФУК (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Летучие компоненты упаривали и остаток распределяли между насыщенным раствором NаΗСОз в воде и ЕЮАс. Органический слой сушили (сульфат натрия), упаривали и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка С-18, 15-75% АСЛ/вода). получая соединение 46. Масс-спектр (С1) т/ζ 502,2 (МН+).
Стадия 4Е: получение 3-[2(К)-{гидроксикарбонилпропиламино}-2-циклогексилэтил]-5-(2-фтор-3метоксифенил)-1-[2,6-дифторбензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 4-1
Раствор соединения 46 (10 мг, 0,02 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли янтарный полуальдегид (15 мг, 15% водный раствор), с последующим добавлением борана/пиридина (8М, 3 мкл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Летучие компоненты упаривали и остаток очищали непосредственно на препаративной пластине ТСХ, элюируя смесью 7% МсОН/СН2С12, получая соединение 4-1 (5 мг). Масс-спектр (С1) т/ζ 588,3 (МН+).
3- [2(К)-{ гидроксикарбонилпропиламино }-2-циклогексилэтил]-5 -(2-фтор-3 -метоксифенил)-1 -[2фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион 4-2 синтезировали с использованием того же способа и промежуточного соединения 16.
Следующие соединения синтезировали в соответствии с вышеуказанным способом.
Νο. -К(К5)-Х-К6 К4 Молекулярная масса Масса Ьк (Способ №)
4-1 Г циклогексил 587,63 588,4 5,350(3)
4~2 СГз циклогексил 637,64 638,3 27,56(5)
4-3 сг3 циклопентил 623,60 624,2 2,290(4)
4-4 С?3 изобутил 611,61 612,3 6,480(6)
4-5 Ен СГз циклогексил 651,67 652,1 2, 340(4)
4-6 СГз изобутил 625,63 626,0 2,593(4)
4-7 СГ3 изобутил 639,66 640,0 2,61(4)
4-8 * н СГ3 изобутил 597,58 598,0 2,571(4)
- 17 010370
Пример 5.
3-[2(Я)-{Гидроксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлорфенил)-1-[2-фтор-б-(трифторметил) бензил] пиримидин-2,4( 1Н,3Н)дион
Стадия 5А. Получение 5-бром-1-[2-фтор-б-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 5а
Суспензию 5-бромурацила (31,0 г) в 300 мл дихлорэтана обрабатывают N,0бис(триметилсилил)ацетамидом (80 мл).
Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли 2-фтор-б-(трифторметил)бензилбромид (50 г) и реакционную смесь нагревали в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали, гасили МеОН и распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (сульфат натрия) и упаривали, получая твердое вещество. Неочищенный продукт растирали с простым эфиром, фильтровали и промывали три раза простым эфиром, получая 40,7 г 5-бром-1-[2-фтор-б(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион 5а.
Масс-спектр (С1) т/ζ 3бб,0, 3б8,0 (МН+).
Стадия 5В. Получение 3-[2(Я)-амино-2-фенилэтил]-5-бром-1-[2-фтор-б-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н, 3Н)диона 5Ь
Раствор 5-бром-1-[2-фтор-б-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 5а (19,2 г, 52,3 ммоль) в ТГФ (180 мл) обрабатывали №(трет-бутилоксикарбонил)-Э-а-фенилглицинолом (13,б г, 57,5 ммоль) и трифенилфосфином (20,б г, 78,5 ммоль) при комнатной температуре, затем вводили несколькими порциями ди-трет-бутилазодикарбоксилат (18,0 г, 78,5 ммоль) в течение 5 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч, дополнительно добавляли ТГФ (90 мл) и смесь нагревали до 50°С. Добавляли концентрированную НС1 (34,б мл, 418 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 40 часов. После разбавления этилацетатом (100 мл) твердое вещество отфильтровывали, промывали дополнительно этилацетатом (100 мл) и сушили, получая соединение 5Ь (2б,9 г, 98%) в виде белого порошка. Масс-спектр (С1) т/ζ 485,0, 487,0 (МН+).
Стадия 5С. Получение 3-[2(Я)-амино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлорфенил)-1-[2-фтор-б(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 5с
К соединению 5Ь (10,45 г, 20 ммоль) в смеси диоксан/вода (180/20 мл) добавляли 2хлорфенилбороновую кислоту (б,2б г, 40 ммоль) и №-ьС'03 (12,72 г, 120 ммоль). Из смеси удаляли кислород током Ν2 в течение 15 мин, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,31 г, 2 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1б ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и Н20. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над №2804, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексаны/триэтиламин, начиная с соотношения 500/500/б и до соотношения 800/200/7, получая соединение 5с (7,2б г, 70%) в виде белого вспененного вещества. Масс-спектр (С1) т/ζ 518,0, 520,1 (МН+).
Стадия 5Ό. Получение 3-[2(Я)-{этоксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлорфенил)-1-[2фтор-б-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 56
Смесь соединения 5с (4,1 г, 7,93 ммоль), этил-4-бромбутирата (3,б мл, 23,79 ммоль) и К2С03 (2,2 г, 15,8б ммоль) в ΜеСN (80 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1б ч. ΜеСN удаляли и остаток распределяли между ЕЮАс и Н20. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над №2804, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексаны/триэтиламин в соотношении 400/б00/7, получая соединение 56 (2,5 г, 50%) в виде желтоватого сиропа. Масс-спектр (С1) т/ζ б32,2, б34,2(МН+).
Стадия 5Е. Получение 3-[2(Я)-{гидроксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлорфенил)-1[2-фтор-б-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 5-1
К соединению 56 (2,4 г, 3,8 ммоль) добавляли ТГФ (30 мл) и Н20 (30 мл) с последующим добавлением №ЮН (1,588 г, 39,7 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1б ч. ТГФ удаляли в вакууме, водный раствор промывали простым эфиром и охлаждали до 0°С. Нейтрализация 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (2б,0 мл, 40,б ммоль) приводила к образованию осадка, который промывали Н20 и сушили, получая соединение 5-1 (1,88 г, 82%). ВЭЖХ-масс-спектр (С1) т/ζ б04,1, б0б,1 (МН'). Ц = 2,511 (способ 4), Ц = 2б,98 (способ 5).
Следующие соединения синтезировали в соответствии с вышеуказанным способом.
- 18 010370
Ыо. Н1а К1Ь К2а Молекулярная масса Масса (Способ №)
5-1 С1 н СГз 604,00 604,1, 606,1 2,511(4) 26,98(5)
5-2 г ОСНз СРз 617,57 618,2 2,482(4) 25,45(5)
5-3 циано н СРз 594,56 594,9 5,548(6)
5-4 Р СНз СРз 601,57 602,2 6,144(6)
5-5 С1 СНз СРз 618,02 617,9 5,104(6)
5-6 г н СРз 587,54 588,2 5,172(6)
5-7 г ОСНз Е 567,56 568,2 2,108(4)
5-8 С1 н Г 553,99 554,1 2,137(4)
5-9 С1 н 5О2СНз 614,09 614,2 5,020(6)
5-10 г ОСНз 502СН3 627,66 628,2 1,178(1)
Пример 6.
3-[2(В)-{Гидроксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлорфенил)-1-[2-фтор-6-(трифтор-
Стадия 6А. Получение соединения метил-(2-хлорфенил)ацетата 6а
К 2-хлорфенилуксусной кислоте (1,04 г, 6 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляли серную кислоту (6 капель) и раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. После концентрирования остаток помещали в этилацетат и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз, Н2О и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали, получая метил(2-хлорфенил)ацетат 6а (1,08 г, 97,5%) в виде желтоватого масла. ГХ-Масс-спектр (ΕΙ) т/ζ 184,186 (М').
Стадия 6В. Получение метил-2-(2-хлорфенил)-3-(диметиламино)акрилата 6Ь
Раствор метил-(2-хлорфенил)ацетата 6а (1,08 г, 5,8 5 ммоль) в ДМФ-ДМА (10 мл, 70,8 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. После упаривания остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексаны в соотношении от 1/3 до 1/2, получая первоначально не вступивший в реакцию метил-(2-хлорфенил)ацетат 6а (0,67 г, 62%), а затем метил-2-(2-хлорфенил)-3-(диметиламино)акрилат 6Ь (0,38 г, 27%; 71% из расчета на выделенное исходное вещество) в виде бесцветного сиропа. Масс-спектр (С1) т/ζ 240,2, 242,2 (МН+).
Стадия 6С. Получение 5-(2-хлорфенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 6с
К смеси метил-2-(2-хлорфенил)-3-(диметиламино)акрилата 6Ь (0,26 г, 1,08 ммоль), мочевины (0,2 г, 3,26 ммоль) и Ναΐ (0,49 г, 3,26 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли ТМ8С1 (0,41 мл, 3,26 ммоль). Полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до ком
- 19 010370 натной температуры и добавляли 1,0М ЫаОН (8 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 20 ч и ацетонитрил удаляли в вакууме. Водный раствор промывали простым эфиром, охлаждали на ледяной бане и нейтрализовали 1н НС1 (8 мл). осадок отфильтровывали, промывали дополнительно Н2О и сушили, получая 5-(2-хлорфенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион 6с (0,16 г, 66%) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (С£) т/ζ 222,9, 224,9 (МН+).
Стадия 6Ό. Получение 5-(2-хлорфенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н, 3Н)диона 6ά
К суспензии 5-(2-хлорфенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 6с (0,16 г, 0,72 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли бис(триметилсилил)ацетамид (0,36 мл, 1,44 ммоль), и полученный раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 2-фтор-3-трифторметилбензилбромид (0,22 г, 0,86 ммоль) и нагревание продолжали в течение 16 ч. Реакцию гасили добавлением МеОН (5 мл) и перемешивали в течение 2 ч. После концентрирования остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексаны в соотношении 1/1, получая 5-(2-хлорфенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион 6ά (0,25 г, 87%) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (О) т/ζ 398,9, 400,9 (МН+).
Стадия 6Е. Получение 3-[2(Я)-{трет-бутоксикарбониламино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлорфенил)-1-[2фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 6е
Смесь 5-(2-хлорфенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 6ά (125 мг, 0,32 ммоль), К2СО3 (130 мг, 0,96 ммоль) и Ы-(трет-бутилоксикарбонил)-О-а-фенилглицинолмезилата (0,2 г, 0,64 ммоль) в ДМФ (3 мл) нагревали при 75°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексаны в соотношении 2/3, получая соединение 6е (144 мг, 74%). Масс-спектр (С£) т/ζ 518,0, 520,0 (МН+-Вос).
Стадия 6Е. Получение 3-[2(Я)-амино-2-фенилэтил]-5-(2-хлорфенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4 (1Н,3Н)диона 6£
К раствору соединения 6е (0,144 г, 0,23 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУК (0,5 мл, 6,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После концентрирования остаток помещали в ДХМ и добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСО3. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над Ыа28О4 и концентрировали, получая соединение 6£ (0,12 г). Масс-спектр (О) т/ζ 518,0, 520,1 (МН+).
Стадия 6С. Получение 3-[2(Я)-{гидроксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлорфенил)-1[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 6-1
Раствор соединения 6£ (0,1 г, 0,19 ммоль) и янтарного полуальдегида (15 вес.% раствор в воде; 0,13 мл, 0,21 ммоль) в МеСЫ перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин.
Добавляли комплекс боран-пиридин (8М; 72 мкл) и перемешивали в течение 16 ч. После концентрирования остаток очищали первоначально на препаративной пластине ТСХ, а затем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 6-1. ВЭЖХ-Масс-спектр (СГ) т/ζ 604,1, 606,1 (МН+), ГЯ = 26,98 (способ 5), ГЯ = 2,511 (способ 4).
Пример 7.
3-[2(Я)-{Гидроксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-6(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион
ОМе
Стадия 7А. Получение 2-хлор-3-метоксибензальдегида 7а
К суспензии 3-гидроксибензальдегида (20,12 г, 160 ммоль) в НОАс (40 мл) осторожно добавляли при перемешивании ГВиОС1 (20 мл, 176 ммоль). Реакционная смесь превращается в прозрачный раствор, и реакция является сильно экзотермичной. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и перемешивали в течение 16 ч, что приводило к образованию белого осадка. Твердое вещество отфильтровывали, промывали Н2О и сушили, получая 2-хлор-3-гидроксибензальдегид (13,77 г, 55%), ЖХ-масс-спектр (ЕД т/ζ 156, 158 (М+).
К раствору 2-хлор-3-гидроксибензальдегида (4,55 г, 29 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли К2СО3 (4,8 г, 34,9 ммоль) с последующим добавлением МеI (2,7 мл, 43,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После концентрирования в вакууме остаток помещали в этилацетат, промывали Н2О, насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексаны в соотношении 1/5, получая 2-хлор-3-метоксибензальдегид 7а (4,68 г, 94%) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при хранении. ГХ-масс-спектр (ЕД т/ζ 17 0, 172 (М+).
- 20 010370
Стадия 7В. Получение 2-хлор-1-метокси-3-[2-(метилсульфанил)-2-(метилсульфинил)винил]бензола 7Ь
К раствору 2-хлор-3-метоксибензальдегида 7а (4,65 г, 27,3 ммоль) и метил(метилтио)метилсульфоксида (4,3 мл, 43,9 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли 40%-ный метанольный раствор Тритона В (6,2 мл, 13,6 ммоль) и полученный раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем ТГФ удаляли, остаток помещали в этилацетат, промывали 1н НС1, Н2О и насыщенным раствором соли, затем сушили над Ыа28О4 и концентрировали. После очистки колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана получали 2-хлор-1-метокси-3-[2(метилсульфанил)-2-(метилсульфинил)винил]бензол 7Ь (3,61 г, 48%) в виде желтого масла. ГХ-массспектр (ΕΙ) т/ζ 225 (М+-С1-16), 210 (М+-С1-ОМе).
Стадия 7С. Получение этил(2-хлор-3-метоксифенил)ацетата 7с
К раствору 2-хлор-1-метокси-3-[2-(метилсульфанил)-2-(метилсульфинил)винил]бензола 7Ь (3,58 г, 12,9 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 5М раствора НС1 в этаноле (5,2 мл) и полученный раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. После упаривания остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, получая этил (2-хлор-3метоксифенил)ацетат 7с (2,78 г, 94%) в виде желтого масла. ГХ-масс-спектр (ΕΙ) т/ζ 228, 230 (М').
Стадия 7Ό. Получение этил-2-(2-хлор-3-метоксифенил)-3-(диметиламино)акрилата 76
Раствор этил(2-хлор-3-метоксифенил)ацетата 7с (2,78 г, 12 ммоль) в ДМФ-ДМА (16 мл, 120 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. После упаривания остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексаны в соотношении от 1/2 до 1/1, получая первоначально не вступивший в реакцию этил(2-хлор-3-метоксифенил) ацетат 7с (1,8 г, 65%), а затем этил-2-(2-хлор-3-метоксифенил)-3-(диметиламино)акрилат 76 (1,1 г, 32%; 90% из расчета на выделенное исходное вещество) в виде желтого сиропа. Масс-спектр (С1) т/ζ 284,0, 286,0 (МН+).
Стадия 7Е. Получение 5-(2-хлор-3-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 7е
К смеси этил-2-(2-хлор-3-метоксифенил)-3-(диметиламино)акрилата 76 (1,7 г, 6 ммоль), мочевины (1,08 г, 18 ммоль) и ΝαΙ (2,7 г, 18 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли ТМ8С1 (2,3 мл, 18 ммоль). Полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1,0М №ЮН (30 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 20 ч и ацетонитрил удаляли в вакууме. Водный раствор промывали простым эфиром, охлаждали на ледяной бане и нейтрализовали 1н НС1 (30 мл). Осадок отфильтровывали, промывали дополнительным количество Н2О и сушили, получая 5-(2-хлор-3-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион 7е (1,24 г, 82%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Масс-спектр (С1) т/ζ 253,1, 255,1 (МН+).
Стадия 7Е. Получение 5-(2-хлор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин2,4(1Н,3Н)-диона 7£
К суспензии 5-(2-хлор-3-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 7е (2,2 г, 8,7 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли бис(триметилсилил)ацетамид (4,3 мл, 17,4 ммоль), и полученный раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 2-фтор-3-трифторметилбензилбромид (2,7 г, 10,5 ммоль) и нагревание при кипении с обратным холодильником продолжали в течение 16 ч. Реакцию гасили добавлением МеОН (25 мл) и перемешивали в течение 2 ч. После концентрирования остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексаны в соотношении 1/1, получая 5-(2-хлор-3метоксифенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион 7£ (3,3 г, 88%) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (С1) т/ζ 429,0, 431,0 (МН+).
Стадия 7С. Получение 3-[2(В)-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилэтил]-5-(2-хлор-3метоксифенил-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 7д
Смесь 5-(2-хлор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 7£ (75 мг, 0,175 ммоль), К2СО3 (72 мг, 0,525 ммоль) и №(трет-бутилоксикарбонил)-Э-афенилглицинолмезилата (0,11 г, 0,35 ммоль) в ДМФ (2 мл) нагревали при 75°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексаны в соотношении 2/3, получая соединение 7д (82 мг, 72%) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (С1) т/ζ 548,0, 550,0 (МН+-Вос).
Стадия 7Н. Получение 3-[2(К)-амино-2-фенилэтил]-(2-хлор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-6(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 711
Соединение 7д (2,7 г, 4,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли ТФУК (14 мл, 175 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. После концентрирования остаток помещали в ДХМ и добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над №28О4 и концентрировали, получая соединение 71 (2,2 г, 96%). Масс-спектр (С1) т/ζ 548,0, 550,0 (МН+).
3-[2(В)-амино-2-фенилэтил]-5-(2-хлор-3 -метоксифенил)-1-[2,6-дифторбензил]пиримидин2,4(1Н,3Н)-дион 71.1 получали заменой на подходящее исходное вещество и с использованием описанного выше способа.
- 21 010370
Стадия 71. Получение 3-[2(К.)-{этоксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлор-3метоксифенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 71
К раствору соединения 711 (2,0 г, 3,65 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляли Ыа2СО3 (0,47 г, 4,38 ммоль) с последующим добавлением зтил-4-бромбутирата (0,83 мл, 5,48 ммоль). Смесь нагревали при 95°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и Н2О. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексаны/триэтиламин в соотношении 500/500/5, получая соединение 71 (1,29 г) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (С1) т/ζ 662,2, 664,2 (МН+)
Стадия 71. Получение 3-[2(К)-{гидроксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлор-3метоксифенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 7-1
К соединению 71 (0,7 г, 1,06 ммоль) добавляли ТГФ (6 мл) и Н2О (6 мл) с последующим добавлением ΝαΟΗ (0,17 г, 4,24 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. ТГФ удаляли в вакууме. Водный раствор промывали простым эфиром и охлаждали до 0°С. Нейтрализация 5%-ной водной лимонной кислотой (6,0 мл, 4,7 ммоль) приводила к образованию осадка, который собирали и дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси МеОН/ДХМ/триэтиламин в соотношении 8/100/2, получая соединение 7-1 (0,56 г, 84%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-масс-спектр (С1) т/ζ 634,2, 636,2 (МН+), 1К = 24,925, (способ 5)
Пример 8.
3-[2(К.)-{Гидроксикарбонилпропиламино }-2-(изобутил)этил]-5-(2-хлор-3 -метоксифенил)-1-[2-фтор6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион
ОМе
Стадия 8А. Получение 3-[2(К.)-{трет-бутоксикарбониламино}-2-(изобутил)этил]-5-(2-хлор-3метоксифенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4 (1Н,3Н)диона 8а
К раствору №(трет-бутилоксикарбонил)-О-а-лейцинола (1,21 г, 5,57 ммоль) в пиридине (6 мл) добавляли тозилхлорид (1,6 г, 8,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляли ЕЮАс, и промывали последовательно 1н НС1, Н2О, насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №28О4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексаны в соотношении 1/3, получая [3-метил-1-[[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]метил]бутил]-1,1диметилкарбаминовый эфир (1,66 г, 80%). Масс-спектр (С1) т/ζ 272,2 (МН+-Вос).
Смесь 5-(2-хлор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 7Г (56 мг, 0,13 ммоль), К2СО3 (754 мг, 0,39 ммоль) и [3-метил-1-[[[(4метилфенил)сульфонил]окси]метил]бутил]-1,1-диметилэтилкарбаминового эфира (97 мг, 0,26 ммоль) в ДМФ (2 мл) нагревали при 95°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексаны в соотношении 1/1, получая выделенный [3 -метил-1 -[[[(4-метилфенил)сульфонил] окси] метил] бутил] -1,1-диметилэтилкарбаминовый эфир (30 мг, 54%) и соединение 8а (30 мг, 37%), Масс-спектр (С1) т/ζ 528,0, 530,0 (МН+-Вос).
Стадия 8В. Получение 3-[2(К.)-амино-2-(изобутил)этил]-5-(2-хлор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-6(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 8Ь
К раствору соединения 8а (30 мг, 0,048 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУК (0,1 мл, 1,3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После концентрирования остаток помещали в ДХМ и добавляли насыщенный водный раствор NаНСΟ3. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над №28О4 и концентрировали, получая соединение 8Ь. Массспектр (С1) т/ζ 528,0, 530,0 (МН+).
Стадия 8С. Получение 3-[2(К.)-{этоксикарбонилпропиламино}-2-(изобутил)этил]-5-(2-хлор-3метоксифенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 8с
К раствору соединения 8Ь (25 мг, 0,048 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли К2СО3 (21 мг, 0,15 ммоль) с последующим добавлением этил-4-бромбутирата (0,015 мл, 0,1 ммоль). Смесь нагревали при 95°С в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и Н2О. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексаны/триэтиламин в соотношении 500/500/5, получая соединение 8с. Масс-спектр (С1) т/ζ 642,2,
- 22 010370
644,2 (МН+).
Стадия 8Ό. Получение 3-[2(К)-{гидроксикарбанилпропиламино}-2-(изобутил)этил]-5-(2-хлор-3метоксифенил)-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион 8-1
К соединению 8с (10 мг, 0,016 ммоль) добавляли ТГФ (0,3 мл) и Н2О (0,3 мл) с последующим добавлением №ЮН (6,4 мг, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч и очищали препаративной ВЭЖХ, получая соединение 8-1. Масс-спектр (С1) т/ζ 614,1, 616,1 (МН+), Ц = 6,550 мин (способ 6)
Пример 9.
3-[2(К)-{2-[1-(5-Тетразоил)пропил]амино}-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-[2,6-дифтор-
Стадия 9А. Получение 3-[2(К)-{2-[3-цианопропил]амино}-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3метоксифенил)-1-[2,6-дифторбензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 9а
К раствору 711.1 (2,59 г, 5 ммоль) в СНзСN (25 мл) добавляли диизопропилэтиламин (2,61 мл, 15 ммоль) с последующим доставлением 4-бромбутиронитрила (2,22 г, 15 ммоль), Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Летучие компоненты упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 4% МеОН/СН2С12), получая соединение 9а (2,62 г, 95,5%). Масс-спектр (С1) т/ζ 549,1 (МН+).
Стадия 9В. Получение 3-[2(К)-{2-[5-тетразоилпропил]амино}-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3метоксифенил)-1-[2,6-дифторбензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 9-1
К раствору 9а (274 мг, 0,5 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли азид натрия (97 мг, 1,5 ммоль) и хлорид аммония (120 мг, 2,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали, распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором NаНСОз в воде, промывали насыщенным раствором соли, сушили (сульфат натрия) и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 6% МеОН/СН2С12), получая соединение 9-1 (52 мг, 17,6%). ВЭЖХ-Масс-спектр (С1) т/ζ 592,3 (МН+), ΐβ - 2,150 (способ 4)
Пример 10.
3-[2(К)-Амино-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-6-метилсульфонилбензил]-6метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион
Стадия 10А. Получение 3-[2(К)-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3метоксифенил)-1-[2,6-дифторбензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 10а
К раствору соединения 1Г. 1 (28 г, 56 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли по каплям с помощью капельной воронки раствор ди-трет-бутилдикарбоната (12 г, 56 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая целевой продукт 10а в виде светло-желтого твердого вещества (33 г, 56 ммоль, 100%). ВЭЖХ-Масс-спектр (С1) т/ζ = 496,1 (М+Н+-Вос), Ц = 3,052 (способ 4).
Стадия 10В. Получение 3-[2(К)-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3метоксифенил)-1-[2-фтор-6-метилтиобензил]-6-метилпиримидин-2,4 (1Н,3Н)диона 10Ь
К раствору соединения 10а (33 г, 56 ммоль) в сухом ДМСО (100 мл) добавляли тиометоксид натрия (4,0 г, 56 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 100°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Добавляли дополнительно 0,28 эквивалента тиометоксида натрия (1,1 г, 16 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 50%-ным этилацетатом в гексане, получая соединение 10Ь в виде бледно-желтого твердого ве
- 23 010370 щества (27 г, 44 ммоль, 78%). ВЭЖХ-Масс-спектр (С1) т/ζ = 524,1 (М+Н+-Вос), 1Я = 3,134 (способ 4). 1Н ЯМР (СБС13): 1,38 (с, 9Н), 2,07 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 4,07-4,13 (м, 1Н), 4,29-4,39 (м, 1Н), 5,305,53 (м, 2Н), 5,79-5,85 (м, 1Н), 6,80-6,91 (м, 2Н), 6,70 (дд, 1Н), 7,06-7,15 (м, 2Н), 7,22-7,41(м, 6Н).
Стадия 10С. Получение 3-[2(Я)-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3метоксифенил)-[2-фтор-6-метилсульфонилбензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 10с
К раствору соединения 10Ь (27 г, 44 ммоль) в безводном дихлорметане (400 мл) добавляли 3хлорпероксибензойную кислоту (тСРВА, 30 г, 180 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 50%-ным этилацетатом в гексане, получая соединение 10с в виде бледно-желтого твердого вещества (15 г, 24 ммолъ, 53%). ВЭЖХ-Масс-спектр (С1) т/ζ = 556,0 (М+Н+-Вос), 1Я =2,941 (способ 4). !Н ЯМР (СБС13): 1,38 (с, 9Н), 2,27 (ушир.с, 3Н), 3,48 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,01-4,15 (м, 1Н), 4,24-4,40 (м, 1Н), 4,95-5,05 (м, 1Н), 5,58-5,68 (м, 2Н), 6,85-6,91 (дд, 1Н), 7,02 (дд, 1Н), 7,14 (д, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,19-7,55 (м, 7Н), 7,97 (д, 1 = 7,6 Гц, 1Н).
Стадия 10Ό. Получение 3-[2(Я)-амино-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-6метилсульфонилбензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)диона 10-1
К раствору соединения 10с (10 г, 15 ммолъ) в безводном дихлорметане (60 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (ТФУК, 16 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором ЫаОН. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 10-1 в виде золотисто-желтого твердого вещества (8,0 г, 14 ммоль, 94%). ВЭЖХ-Масс-спектр (С1) т/ζ = 556,2 (М+Н+), 1Я - 2,354 (способ 4). Ή ЯМР (СБС13): 2,25 (с, 3Н), 3,42 (с, 1,5Н), 3,43 (с, 1,5Н), 3,91 (с, 1,5Н), 3,92 (с, 1,5Н), 3,98-4,22 (м, 2Н), 4,33-4,38 (м, 1Н), 5,60 (ушир.с, 2Н), 6,80-6,89 (м, 1Н), 6,97-7,03 (м, 1Н), 7,11-7,17 (м, 1Н), 7,22-7,37 (м, 6Н), 7,46-7,54 (м, 1Н), 7,95 (дд, 1Н).
Пример 11.
3-[2(Я)-{2-[1-(5-Тетразоил)пропил]амино}-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-6метилсульфонилбензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Стадия 11А. Получение 5,5'-[2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан-3,9-диилбис(этан-2,1-диил)]бис1Н-тетразола
3,9-бис(2-Цианоэтил)-2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан (5,38 г, 20 ммоль), азидотриметилсилан (10,6 мл, 80 ммоль), и оксид дибутилолова (2,48 г, 4 ммоль) суспендировали в 40 мл толуола и 40 мл диоксана и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 100 мл гексана. Твердый осадок собирали, промывали гексаном (2 / 30 мл) и сушили на воздухе. Твердое вещество суспендировали в 100 мл 5%-ного раствора карбоната натрия, добавляли достаточное количество этилацетата для растворения большей части твердого вещества и смесь перемешивали в течение 1 ч. Слои разделяли, водный слой промывали этилацетатом (2 / 100 мл), и органические слой опять экстрагировали 5%-ным раствором карбоната натрия (1 / 50 мл). Водные слои объединяли, подкисляли до рН 7 концентрированной соляной кислотой, фильтровали через целит и подкисляли до рН 3. Твердое вещество собирали, промывали водой (2 / 50 мл) и ацетоном (2 / 50 мл) и сушили в вакууме, получая 5,5'-[2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан-3,9-диилбис(этан-2,1диил)]бис-1Н-тетразол 11а (4,71 г, 67%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 4,56 (т, 2Н, 1 = 5 Гц), 4,28 (дд, 2Н, 1= 9,2 Гц), 3,58 (д, 2Н, 1 = 11 Гц), 3,57 (дд, 2Н, 1 = 11,2 Гц), 3,36 (д, 2Н, 1= 11 Гц), 2,94 (т, 4Н, 1 = 7,5 Гц), 1,97 (дт, 4Н, 1 = 8,4 Гц).
Стадия 11В. Получение 3-[2(Я)-{2-[1-(5-тетразоил)пропил]амино}-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3метоксифенил)-1-[2-фтор-6-метилсульфонилбензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 11-1
Образец 5,5'-[2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан-3,9-диилбис(этан-2,1-диил)]бис-1Н-тетразола 11а
- 24 010370 весом 25 мг (70 мкмоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (20 мг, 100 мкмоль) суспендировали в 1 мл воды и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Раствор охлаждали и добавляли к соединению 10-1 (29 мг, 50 мкмоль), растворенному в 1 мл этанола и 17 мкл триэтиламина (100 мкмоль). Затем добавляли комплекс боранпиридин (24 мкл, 240 мкмоль) и смесь перемешивали в течение 0,25 ч до прекращения выделения газа. Летучие компоненты удаляли и остаток помещали в 2 мл этилацетата и промывали водой (1 х 0,5 мл). Этилацетатный слой упаривали и очищали препаративной ЖХ/МС, получая 11-1 (5 мг, 12% выход).
Следующие соединения были синтезированы в соответствии с вышеуказанным способом.
Νο. Я1а К1ь Кз Молекулярная масса Масса (СпссоО №)
11-1 Г оме 50гМе СНз 665,7 666,2 20,92 (5)
11-2 С1 н СГ3 Н 628,0 628,2 27, 34 (5)
11-3 Г Оме г СН3 605,6 606,2 24,19 (5)
11-4 г ОМе СР3 СНз 655, 6 656,2 2, 540 (4)
Следует понимать, что хотя конкретные варианты осуществления данного изобретения были описаны здесь в целях иллюстрации, могут быть проведены различные модификации, не отступая от сути и объема изобретения. Соответственно, изобретение ограничено только прилагаемой формулой изобретения.

Claims (37)

  1. Соединение, имеющее следующую структуру:
    •Чь (1) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где
    К.1,,. К1Ь, К.|с являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, С1-4алкил, гидрокси или алкокси, или К1а и К1Ь, взятые вместе, образуют -ОСН2О- или -ОСН2СН2-;
    К2а и К2Ь являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, трифторметил, циано или -§О2СН3;
    К3 представляет собой водород или метил;
    К4 представляет собой фенил или С3-7алкил;
    К5 представляет собой водород или С1-4алкил;
    К6 представляет собой -СООН или тетразолил и
    X представляет собой С1-6алкандиил, необязательно замещенный 1-3 С1-6алкильными группами.
  2. 2. Соединение по п.1, где К.1н представляет собой галоген.
  3. 3. Соединение по п.1, где К.^, представляет собой алкокси.
  4. 4. Соединение по п.3, где К.^, представляет собой метокси.
  5. 5. Соединение по п.1, где К1с представляет собой галоген.
  6. 6. Соединение по п.5, где К1с представляет собой фтор или хлор.
  7. 7. Соединение по п.1, где К2а представляет собой галоген.
  8. 8. Соединение по п.1, где К2Ь представляет собой водород, галоген или -§О2СН3.
  9. 9. Соединение по п.1, где К3 представляет собой водород.
  10. 10. Соединение по п.1, где К3 представляет собой метил.
  11. 11. Соединение по п.1, где К4 представляет собой фенил.
    - 25 010370
  12. 12. Соединение по п.1, где К4 представляет собой С3-7алкил.
  13. 13. Соединение по п.12, где С3-7алкил представляет собой циклопентил или циклогексил.
  14. 14. Соединение по п.1, где К5 представляет собой Н или метил.
  15. 15. Соединение по п.1 где К6 представляет собой -СООН.
  16. 16. Соединение по п.1 где К6 представляет собой тетразолил.
  17. 17. Соединение по п.16 где тетразолил представляет собой тетразол-5-ил.
  18. 18. Соединение по п.1, где X представляет собой линейный С1-6алкандиил.
  19. 19. Соединение по п.18, где линейный С1-6алкандиил представляет собой -СН2СН2СН2-.
  20. 20. Соединение по п.19, где К4 представляет собой фенил.
  21. 21. Соединение по п.20, где К1а и К2а представляют собой галоген.
  22. 22. Соединение по п.21, где К3 представляет собой метил.
  23. 23. Соединение по п.21, где К3 представляет собой водород.
  24. 24. Соединение по п.1, где X представляет собой разветвленный С1-6алкандиил.
  25. 25. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
    3- [2(К)-{ гидроксикарбонилпропиламино }-2-фенилэтил]-5 -(2-фтор-3 -метоксифенил)-1- [2-фтор-6(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион,
    3-[2(К)-{гидроксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(3-изопропилфенил)-1-[2-фтор-6(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион,
    3-[2(К)-{гидроксикарбонилпропиламино}-2-(циклогексил)этил]-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-[2фтор-6-(трифторметил)бензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион или
    3-[2(К)-{2-[1-(5-тетразоил)пропил]амино}-2-фенилэтил]-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-6метилсульфонилбензил]-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
  26. 26. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
    3-[2(К)-{гидроксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлорфенил)-1-[2-фтор-6(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион,
    3- [2(К)-{ гидроксикарбонилпропиламино }-2-фенилэтил]-5 -(2-фтор-3 -метоксифенил)-1- [2-фтор-6(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион,
    3-[2(К)-{гидроксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлор-3-метилфенил)-1-[2-фтор-6(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион,
    3-[2(К)-{гидроксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлорфенил)-1-[2-фтор-6-(метилсульфонил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион,
    3-[2(К)-{гидроксикарбонилпропиламино}-2-фенилэтил]-5-(2-хлор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор-6(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион или
    3-[2(К)-{гидроксикарбонилпропиламино}-2-(изобутил)этил]-5-(2-хлор-3-метоксифенил)-1-[2-фтор6-(трифторметил)бензил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
  27. 27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  28. 28. Способ антагонизации гонадотропин-высвобождающего гормона в организме нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п.1.
  29. 29. Способ лечения состояния, связанного с половым гормоном, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п.27.
  30. 30. Способ по п.29, где состояние, связанное с половым гормоном, представляет собой рак, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или миому матки.
  31. 31. Способ по п.30, где рак представляет собой рак предстательной железы, рак матки, рак молочной железы или гипофизарную гонадотропную аденому.
  32. 32. Способ по п.31, где рак представляет собой рак предстательной железы.
  33. 33. Способ по п.29, где состояние, связанное с половым гормоном, представляет собой эндометриоз, поликистозное заболевание яичников, фиброзные опухоли матки или преждевременное половое созревание.
  34. 34. Способ по п.33, где состояние, связанное с половым гормоном, представляет собой эндометриоз.
  35. 35. Способ по п.29, где состояние, связанное с половым гормоном, представляет собой фиброзные опухоли матки.
  36. 36. Способ лечения бесплодия у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п.27.
  37. 37. Способ лечения красной волчанки, синдрома раздраженного кишечника, предменструального синдрома, волосатости, низкого роста или нарушений сна у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п.27.
EA200600190A 2003-07-07 2004-07-06 Производные пиримидин-2,4-диона в качестве антагонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона EA010370B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48543403P 2003-07-07 2003-07-07
PCT/US2004/021593 WO2005007165A1 (en) 2003-07-07 2004-07-06 Pyrimidine-2, 4-dione derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600190A1 EA200600190A1 (ru) 2006-08-25
EA010370B1 true EA010370B1 (ru) 2008-08-29

Family

ID=34079121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600190A EA010370B1 (ru) 2003-07-07 2004-07-06 Производные пиримидин-2,4-диона в качестве антагонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7056927B2 (ru)
EP (1) EP1646389B1 (ru)
JP (2) JP4722844B2 (ru)
KR (1) KR101139148B1 (ru)
CN (1) CN100424078C (ru)
AT (1) ATE407679T1 (ru)
AU (1) AU2004257639B2 (ru)
BR (1) BRPI0412314B8 (ru)
CA (1) CA2531508C (ru)
CY (1) CY1108656T1 (ru)
DE (1) DE602004016516D1 (ru)
DK (1) DK1646389T3 (ru)
EA (1) EA010370B1 (ru)
ES (1) ES2314448T3 (ru)
HR (1) HRP20080646T3 (ru)
IL (1) IL172833A (ru)
MX (1) MXPA06000297A (ru)
NO (1) NO334897B1 (ru)
NZ (1) NZ544747A (ru)
PL (1) PL1646389T3 (ru)
PT (1) PT1646389E (ru)
SI (1) SI1646389T1 (ru)
WO (1) WO2005007165A1 (ru)
ZA (1) ZA200600475B (ru)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1255738B1 (en) * 2000-01-25 2012-03-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
WO2005007633A1 (en) * 2003-07-07 2005-01-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US7071200B2 (en) 2003-07-07 2006-07-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
BRPI0412314B8 (pt) * 2003-07-07 2021-05-25 Neurocrine Biosciences Inc composto 3-[2(r)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-feniletil]-5-(2-flúor-3-metoxifenil)-1-[2-flúor-6-(trifluorometil)benzil]-6-metil-pirimidina-2,4(1h,3h)-diona, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo para o tratamento de uma condição relacionada ao hormônio sexual
AU2004318013B8 (en) * 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8084614B2 (en) 2007-04-06 2011-12-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
PE20090236A1 (es) 2007-04-06 2009-03-13 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina y procedimientos relacionados con ellos
JP2010540534A (ja) 2007-09-28 2010-12-24 イントレキソン コーポレーション 生体治療分子の発現のための治療遺伝子スイッチ構築物およびバイオリアクター、ならびにその使用
US8765948B2 (en) 2007-11-07 2014-07-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Processes for the preparation of uracil derivatives
ES2549502T3 (es) * 2009-11-20 2015-10-28 Sk Chemicals Co., Ltd. Antagonistas de receptores de gonadoliberina, método de fabricación de los mismos, y composición farmacéutica que los contienen
CA2906894A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Inc. Compositions comprising elagolix for use in treating pain associated with endometriosis
EP2881391A1 (en) 2013-12-05 2015-06-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Spiroindoline carbocycle derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP3185881B1 (en) 2014-08-26 2022-03-09 Betanien Hospital Methods, agents and compositions for treatment of inflammatory conditions
WO2017221144A1 (en) * 2016-06-20 2017-12-28 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of elagolix sodium and its polymorph
CA3031252A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 ObsEva S.A. Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage
CA3034104A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Swan Analytische Instrumente Ag Device and method for the electrodeionization of a liquid
JP7062673B2 (ja) 2016-09-30 2022-05-06 ミオバント サイエンシズ ゲーエムベーハー 前立腺がんの治療
NZ752916A (en) 2016-09-30 2022-09-30 Takeda Pharmaceuticals Co Methods of treating uterine fibroids and endometriosis
TWI778979B (zh) 2016-09-30 2022-10-01 瑞士商麥歐文科學有限公司 治療女性不孕症之方法
WO2018111990A1 (en) * 2016-12-14 2018-06-21 Purdue Research Foundation Luteinizing hormone-releasing hormone receptor (lhrh-r) conjugates and uses thereof
EP3388421B1 (en) 2017-04-13 2019-12-04 Sandoz AG Acid addition salts of an orally available gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist
CA3059815C (en) 2017-04-12 2020-10-27 Sandoz Ag Acid addition salts of an orally available gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist, elagolix
PT3388422T (pt) 2017-04-13 2020-02-18 Sandoz Ag Dispersão sólida amorfa de um antagonista dos recetores de hormonas libertadoras de gonadotrofina disponível por via oral
WO2018198086A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Lupin Limited Process for the preparation of elagolix and pharmaceutically acceptable salts thereof
EA201992612A1 (ru) 2017-06-05 2020-05-20 Обсева С.А. Схемы применения антагониста гонадотропин-высвобождающего гормона для лечения эндометриоза
WO2018224063A2 (en) * 2017-06-08 2018-12-13 Zentiva, K.S. Solid forms of elagolix
JP7374885B2 (ja) * 2017-08-18 2023-11-07 アッヴィ・インコーポレイテッド 子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群又は腺筋症を治療するための医薬製剤
WO2019036713A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Abbvie Inc. SOLID PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF ENDOMETRIOSIS, UTERINE FIBROIDS, POLYKYSTIC OVARY SYNDROME AND ADENOMYOSIS
WO2019036712A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Abbvie Inc. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF ENDOMETRIOSIS, UTERINE FIBROIDS, POLYKYSTIC OVARY SYNDROME OR ADENOMYOSIS
CN107935863A (zh) * 2017-11-30 2018-04-20 厦门海乐景生化有限公司 Elagolix的关键原料化合物C的合成方法
CN110938037A (zh) * 2018-09-21 2020-03-31 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种依拉戈利钠盐药物中间体的制备方法
JP7200261B2 (ja) * 2017-12-05 2023-01-06 スージョウ ポンシュー ファーマテック カンパニー リミテッド エラゴリクスを作製するプロセス
EP3724167A1 (en) 2017-12-11 2020-10-21 Synthon B.V. Process for preparing elagolix
CN109970663B (zh) * 2017-12-27 2023-04-11 上海科胜药物研发有限公司 一种制备噁拉戈利中间体的方法
CN108129400B (zh) * 2017-12-29 2021-10-15 安帝康（无锡）生物科技有限公司 氘代噁拉戈利衍生物及其用途
CA3097340A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Abbvie Inc. Methods of treating heavy menstrual bleeding
CN110669013A (zh) * 2018-07-03 2020-01-10 江苏海悦康医药科技有限公司 一种噁拉戈利中间体的制备方法
AU2019309706A1 (en) * 2018-07-23 2021-01-21 Abbvie Inc. Elagolix sodium compositions and processes
WO2020028630A1 (en) * 2018-08-01 2020-02-06 Abbvie Inc. Dosing regimens for elagolix
EP3572406A1 (en) 2018-10-17 2019-11-27 Sandoz Ag Acid addition salt of elagolix and related compounds
US20220117969A1 (en) 2018-10-29 2022-04-21 ObsEva S.A. Compositions and methods for the treatment of adenomyosis and rectovaginal endometriosis
JP7459086B2 (ja) 2018-11-07 2024-04-01 キッセイ薬品工業株式会社 エストロゲン依存性障害の治療のための組成物及び方法
CN109293634A (zh) * 2018-12-04 2019-02-01 中国药科大学 恶拉戈利杂质的制备方法
CN109651171A (zh) * 2019-01-13 2019-04-19 苏州鹏旭医药科技有限公司 依拉戈利及其钠盐的中间体及其盐的制备方法和应用
US11400093B2 (en) 2019-01-15 2022-08-02 Lupin, Inc. Deuterated elagolix-like compositions and methods
CN109810065B (zh) * 2019-02-16 2022-07-15 安徽华胜医药科技有限公司 一种恶拉戈利的合成方法
CN109651265A (zh) * 2019-02-16 2019-04-19 安徽诺全药业有限公司 一种Elagolix的制备方法
CN109761913A (zh) * 2019-02-16 2019-05-17 安徽华胜医药科技有限公司 一种有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法
CN110041232A (zh) * 2019-04-10 2019-07-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种制备GnRHR药物关键中间体化合物的方法
CN109956906B (zh) * 2019-04-19 2021-01-29 奥锐特药业股份有限公司 一种噁拉戈利关键中间体的制备方法
WO2020240375A1 (en) * 2019-05-24 2020-12-03 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Improved process for the preparation of elagolix and its intermediates
CN110204498B (zh) * 2019-06-14 2020-11-27 奥锐特药业股份有限公司 一种高效合成噁拉戈利中间体的方法
CN110372608A (zh) * 2019-07-09 2019-10-25 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法
ES2802815B2 (es) * 2019-07-12 2022-03-14 Moehs Iberica Sl Sal clorhidrato de 3-[2(r)-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-6-metil-1h-pirimidin-2,4(1h,3h)-diona (i) en forma solida, procedimiento para su preparacion y uso de la misma en la sintesis de elagolix
CN110372609B (zh) * 2019-07-25 2021-04-09 奥锐特药业股份有限公司 一种噁拉戈利钠盐的纯化方法
CN112672998B (zh) * 2019-07-31 2022-06-21 深圳仁泰医药科技有限公司 恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型a及其制备方法和用途
WO2021023877A2 (en) 2019-08-08 2021-02-11 ObsEva S.A. Compositions and methods for the treatment of estrogen-dependent disorders
EP4009976A1 (en) 2019-08-08 2022-06-15 ObsEva S.A. Gnrh antagonists for the treatment of estrogen-dependent disorders
ES2915123B2 (es) * 2019-09-03 2024-04-24 Ind Chimica Srl Proceso para la síntesis de la sal sódica del ácido 4-[[(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-[[2-fluoro-6-(trifluorometil)-fenil]metil]-3,6-dihidro-4-metil-2,6-dioxo-1(2H)-pirimidinil]-1-feniletil]amino]-butanoico (sal sódica de Elagolix) y productos intermedios de dicho proceso
WO2021043726A1 (en) 2019-09-03 2021-03-11 ObsEva S.A. Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage
IT201900015458A1 (it) 2019-09-03 2021-03-03 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione del sale sodico dell’acido 4-[[(1r)-2-[5-(2-fluoro-3-metossifenil)-3-[[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil]-3,6-diidro-4-metil-2,6-diosso-1(2h)-pirimidinil]-1-feniletil]ammino]-butanoico (elagolix sale sodico) e intermedi di detto processo
IT202000001390A1 (it) 2020-01-24 2021-07-24 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione del sale sodico dell’acido 4-[[(1r)-2-[5-(2-fluoro-3-metossifenil)-3-[[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil]-3,6-diidro-4-metil-2,6-diosso-1(2h)-pirimidinil]-1-feniletil]ammino]-butanoico (elagolix sale sodico) e intermedi di detto processo
TWI755055B (zh) * 2019-09-18 2022-02-11 台灣神隆股份有限公司 用於製備惡拉戈利鈉及其中間體的方法
WO2021064561A1 (en) * 2019-10-03 2021-04-08 Neuland Laboratories Limited An improved process for the preparation of elagolix sodium
CN112694445B (zh) * 2019-10-22 2023-07-28 成都倍特药业股份有限公司 一种噁拉戈利钠中间体的纯化方法
ES2822398B2 (es) 2019-10-30 2022-03-02 Moehs Iberica Sl 3-((R)-2-(Amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona o una sal de la misma, procedimiento para su preparación y su uso en la síntesis de elagolix
US20230072265A1 (en) * 2019-12-27 2023-03-09 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center An improved process for the preparation of 4-({(1 r)-2-[5-(2-fluoro-3methoxyphenyl)-3-{[2-fluoro-6-(trifluoro methyl) phenyl]methyl}-4-methyl-2,6-dioxo-3,6dihydropyrimidin-1(2 h)-yl]-1-phenylethyl}amino)butanoic acid or its pharmaceutically acceptable salts
CN113125575B (zh) * 2019-12-31 2023-04-18 济南尚博生物科技有限公司 一种1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-二酮的定量分析方法
CN111116490A (zh) * 2020-01-15 2020-05-08 奥锐特药业股份有限公司 一种噁拉戈利中间体水杨酸盐的制备与纯化方法
US20230102503A1 (en) 2020-02-10 2023-03-30 ObsEva S.A. Biomarkers for oxytocin receptor antagonist therapy
JP2023516404A (ja) 2020-03-05 2023-04-19 アッヴィ・インコーポレイテッド エラゴリクスの投与方法
WO2021180862A1 (en) 2020-03-12 2021-09-16 Synthon B.V. Pharmaceutical compositions comprising elagolix sodium
CN111333548B (zh) * 2020-04-10 2022-04-26 江苏海悦康医药科技有限公司 1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法
CN113527213B (zh) * 2020-04-20 2023-01-03 上海英诺富成生物科技有限公司 促性激素释放激素受体拮抗剂及其用途
CN113683572A (zh) * 2020-05-18 2021-11-23 陈晓雯 噁拉戈利的中间体及其制备方法和应用
CN112457258A (zh) * 2020-11-26 2021-03-09 诚达药业股份有限公司 一种噁拉戈利钠及其中间体的制备方法
US20220257597A1 (en) 2021-01-29 2022-08-18 Abbvie Inc. Methods of Administering Elagolix
KR102656087B1 (ko) 2024-01-12 2024-04-09 주식회사 씨엠지 Led 소자의 에폭시 수지 코팅층 형성 방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055119A2 (en) * 2000-01-25 2001-08-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5844896A (en) 1995-06-01 1996-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Tricyclic diazepines useful as gnrh receptor antagonists
AU7333496A (en) 1995-10-19 1997-05-07 Takeda Chemical Industries Ltd. Quinoline derivatives as gnrh antagonists
WO1997014697A1 (en) 1995-10-19 1997-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives as gonadotropin releasing hormone antagonists
HUP9903671A3 (en) * 1995-12-14 2001-11-28 Merck & Co Inc Antagonists of gonadotropin releasing hormone, pharmaceutical compositions and process for producing them
KR19990072124A (ko) 1995-12-14 1999-09-27 애쉬톤 왈레이스 티 고나도트로핀 방출 호르몬의 길항제
WO1997021707A1 (en) 1995-12-14 1997-06-19 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2240115A1 (en) 1995-12-14 1997-06-19 Wallace T. Ashton Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP0986557A4 (en) 1997-06-05 2001-03-14 Merck & Co Inc GONADOLIBERIN ANTAGONISTS
WO1998055116A1 (en) 1997-06-05 1998-12-10 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2292605A1 (en) 1997-06-05 1998-12-10 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2291829A1 (en) 1997-06-05 1998-12-10 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6313301B1 (en) 1997-08-13 2001-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives, their intermediates and production thereof
AU767440B2 (en) 1999-05-14 2003-11-13 Neurocrine Biosciences, Inc. Imidazo- and pyrrolo(1,2-A)pyrimid-4-ones as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
US20020065309A1 (en) 1999-08-04 2002-05-30 Ge Peng Novel Bicyclic and tricyclic pyrrolidine derivatives as GnRH antagonists
KR20020045609A (ko) 1999-10-15 2002-06-19 추후기재 고나도트로핀-분비 호르몬 수용체 길항제 및 이와 관련된방법
SE0100566D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
JP2005500356A (ja) 2001-08-02 2005-01-06 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出ホルモンレセプターアンタゴニスト
AU2002324586B2 (en) 2001-08-02 2008-04-24 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
CA2455871A1 (en) 2001-08-02 2003-02-20 Fabio C. Tucci Substituted pyridin-4-ones and their use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists.
AU2002321878A1 (en) 2001-08-02 2003-02-17 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
EP1414808A1 (en) 2001-08-02 2004-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,2,4-triazin-3,5-diones as gonadotropin-releasing hormone receptor (gnrh) antagonists
US7071200B2 (en) * 2003-07-07 2006-07-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
BRPI0412314B8 (pt) * 2003-07-07 2021-05-25 Neurocrine Biosciences Inc composto 3-[2(r)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-feniletil]-5-(2-flúor-3-metoxifenil)-1-[2-flúor-6-(trifluorometil)benzil]-6-metil-pirimidina-2,4(1h,3h)-diona, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo para o tratamento de uma condição relacionada ao hormônio sexual
WO2005007633A1 (en) * 2003-07-07 2005-01-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055119A2 (en) * 2000-01-25 2001-08-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHU ET AL.: "Identification of 1-arylmethyl-3-(2-aminoethyl)-5-aryluracil as novel gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 46, 2003, pages 2023-2026, XP002307123, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007521309A (ja) 2007-08-02
CN1819829A (zh) 2006-08-16
BRPI0412314A (pt) 2006-08-22
ES2314448T3 (es) 2009-03-16
NZ544747A (en) 2009-06-26
WO2005007165A1 (en) 2005-01-27
IL172833A (en) 2011-03-31
US20070191403A1 (en) 2007-08-16
EA200600190A1 (ru) 2006-08-25
BRPI0412314B8 (pt) 2021-05-25
DK1646389T3 (da) 2009-01-05
EP1646389B1 (en) 2008-09-10
JP4722844B2 (ja) 2011-07-13
ATE407679T1 (de) 2008-09-15
US7056927B2 (en) 2006-06-06
JP5226760B2 (ja) 2013-07-03
HRP20080646T3 (en) 2009-01-31
EP1646389A1 (en) 2006-04-19
NO20056251L (no) 2006-01-31
US7176211B2 (en) 2007-02-13
PT1646389E (pt) 2008-12-19
CA2531508C (en) 2013-10-08
SI1646389T1 (sl) 2009-02-28
KR20060031851A (ko) 2006-04-13
BRPI0412314B1 (pt) 2019-03-06
AU2004257639B2 (en) 2011-01-06
US20060122202A1 (en) 2006-06-08
US7419983B2 (en) 2008-09-02
PL1646389T3 (pl) 2009-03-31
CN100424078C (zh) 2008-10-08
CY1108656T1 (el) 2014-04-09
KR101139148B1 (ko) 2012-04-26
ZA200600475B (en) 2007-04-25
CA2531508A1 (en) 2005-01-27
MXPA06000297A (es) 2006-03-28
NO334897B1 (no) 2014-06-30
IL172833A0 (en) 2006-06-11
AU2004257639A1 (en) 2005-01-27
JP2011088902A (ja) 2011-05-06
US20050038057A1 (en) 2005-02-17
DE602004016516D1 (de) 2008-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010370B1 (ru) Производные пиримидин-2,4-диона в качестве антагонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона
US7329669B2 (en) Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US7229995B2 (en) Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
UA127525C2 (uk) Гетероциклічні інгібітори mat2a і способи застосування для лікування раку
ES2256522T3 (es) 1,3,5-triazin-2,4,6-trionas, preparacion y uso como antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonatropina.
AU2002324586A1 (en) 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists