JP7459086B2 - エストロゲン依存性障害の治療のための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
本発明は、子宮筋腫及びそれに関連する大量の月経失血を含む、女性生殖器系の障害の治療的処置に関する。
エストロゲン依存性障害は、一般集団における発生率が高く、かつ、特に重度の症状に関連することが多い、難治性の分類の疾患を表す。例えば、平滑筋腫とも呼ばれる子宮筋腫は、女性において最も多く見られる良性腫瘍の１つである。子宮筋腫に関連する症状には、一般的には、大量または長期の月経出血、骨盤圧及び骨盤臓器圧迫、背部痛、及び不利な繁殖成績が含まれる。大量の月経出血は、鉄欠乏性貧血につながる可能性があり、これは、子宮筋腫の主な症状であり、子宮摘出術を含み得る外科的介入の主な原因である。子宮内膜症は、子宮の外の子宮内膜様組織の存在によって特徴付けられる、別のエストロゲン依存性の婦人科状態である。異所性子宮内膜細胞によって誘導された慢性炎症反応である子宮内膜症は、不妊症及び様々な疼痛症状、例えば、とりわけ、月経困難症、性交疼痛、慢性骨盤痛、排尿障害、及び排便障害を生じ得る。
エストロゲン依存性疾患のさらなる例としては、腺筋症及び直腸膣子宮内膜症が挙げられ、これらは、子宮内膜組織から子宮の子宮筋層及び直腸膣領域のそれぞれへの侵襲によって特徴付けられる特に重度の子宮内膜成長障害である。腺筋症または子宮腺筋症の用語を使用して、子宮内膜腺及び子宮筋層深部の間質の両方の存在を説明している。この状態は、下にある筋細胞の肥大及び過形成に関連し、最終的には、子宮のサイズ及び球状の形態の変化をもたらし得る。この疾患の重篤度により、主な症状の１つは、異常な子宮出血を伴う強い月経骨盤痛、さらには、非月経骨盤痛である。腺筋症と同様に、直腸膣子宮内膜症の患者は、月経困難症、性交疼痛、慢性骨盤痛、排尿障害、及び排便障害を含む様々な疼痛症状を示す。直腸膣子宮内膜症に対する治療法の選択肢は限られている。医学療法は、効果がないかまたはかなりの副作用があるかのいずれかであるため、直腸膣子宮内膜症の患者は、子宮内膜結節を低下させるために外科的処置を受けることが多く、結節が直腸またはシグモイド壁を浸潤している場合には、腸の切除の対象にさえなり得る。
これら及び他のエストロゲン依存性障害に関連する症状を緩和する、並びにこれらの根底にある病理を治療する新たな効果的な治療法が必要とされている。
本開示は、エストロゲン依存性障害、例えば、とりわけ、子宮筋腫及び子宮内膜症の治療のための組成物及び方法に関する。本開示の組成物及び方法を用いて、これらの疾患のうちの１つ以上の基礎にある生化学的な病因を治療する、及び／またはかかる状態に関連する１つ以上の症状を緩和するように、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストを女性ヒト患者などの患者に投与し得る。例えば、子宮筋腫を有する患者の場合には、患者における卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び／または黄体形成ホルモン（ＬＨ）の血清濃度を低下させることで、β１７－エストラジオール（Ｅ２）の内因性レベルを抑制するように、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与し得る。機序によって制限されないが、ＧｎＲＨアンタゴニストによって誘導されたＥ２濃度の減少は、例えば、子宮筋腫体積、及び／または子宮失血の低下として、患者に現れている症状に対する有益な効果をもたらすことができる。同様に、子宮内膜症を有する患者という状況では、本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、内因性Ｅ２レベルを低下させることで、子宮の外に伸びる子宮内膜組織の体積を減少させる、及び／または全体的な骨盤痛、月経困難症、性交疼痛、及び排便障害などの症状を緩和するように、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与し得る。また、本開示の組成物及び方法を使用して、特に重度の子宮内膜成長障害、例えば、腺筋症及び直腸膣子宮内膜症、とりわけ、過度のＥ２産生によってもたらされる病理を治療することができる。
本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用され得るＧｎＲＨアンタゴニストには、任意に置換されたチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはそのコリン塩が含まれる。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、任意に置換された３－アミノアルキルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン誘導体、例えば、４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタン酸ナトリウム（エラゴリクスとも呼ばれる）、またはそのカルボン酸結合体である。ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、任意に置換されたチエノ［２，３ｄ］ピリミジン誘導体、例えば、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ'－メトキシ尿素（レルゴリクスとも呼ばれる）、またはその薬学的に許容される塩であり得る。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、任意に置換されたプロパン－１，３－ジオン誘導体、例えば、（２Ｒ）－Ｎ－｛５－［３－（２，５－ジフルオロフェニル）－２－（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イリデン）－３－オキソプロパノイル］－２－フルオロベンゼン－１－スルホニル｝－２－ヒドロキシプロパンイミダミド（オピゴリクスまたはＡＳＰ－１７０７とも呼ばれる）である。本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用され得るさらなるＧｎＲＨアンタゴニストには、とりわけ、ＳＫＩ２６７０及びＢＡＹ－７８４、並びに誘導体及びバリアントが含まれる。
本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、ＧｎＲＨアンタゴニストをアドバック療法と組み合わせて患者に投与してもよく、そうでなければ内因性Ｅ２の過度枯渇を伴い得る潜在的に有害な副作用に対抗するために、エストロゲンの供給で患者に提供する。特に、患者の循環Ｅ２濃度を実質的に２０ｐｇ／ｍｌ未満のレベルに抑制することは、骨ミネラル密度の部分的な低下をもたらし得る。ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法の二重投与は、ＧｎＲＨアンタゴニストによって生じる内因性Ｅ２の低下を部分的に補償することで、骨ミネラル密度損失を許容することなく、目的の疾患を治療するのに十分なレベルにＥ２を抑制する効果を有し得る。アドバック療法は、エストロゲン、例えば、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、または結合体エストロゲン（例えば、結合型ウマエストロゲン）、及び／またはプロゲスチン、例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物を含有し得る。例えば、プロゲスチンは、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンであり得る。本明細書に記載のアドバック療法に組み込まれ得るさらなるプロゲスチンには、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンが含まれる。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン及びプロゲスチンの組み合わせ、例えば、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含有する。アドバック療法のさらなる例としては、本明細書に記載のアドバック療法の他の形態の中で、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含有するものが挙げられる。
本開示は、部分的には、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与及びアドバック療法投与の同時開始が、患者をＧｎＲＨアンタゴニストのみで前治療した後に、ＧｎＲＨアンタゴニストをアドバック療法と組み合わせて受ける投与計画と比べて、規模が優れ、かつ、長続きする内因性Ｅ２レベルの低下に効果を発揮するという驚くべき発見に基づく。この発見は、アドバック療法がその生物学的作用を発揮するという予想外の機序である。アドバック療法は、患者にエストロゲンの供給を提供することによって、ＧｎＲＨアンタゴニストの効果を部分的に中和させる。アドバック療法は、望ましくない副作用、例えば、骨ミネラル密度損失を防止するために提供されるが、アドバック療法は、それにもかかわらず、ＧｎＲＨアンタゴニストのＥ２低下活性を部分的に打ち消す。このＥ２低下効果は、エストロゲン依存性障害、例えば、本明細書に記載のものの中で特に、子宮筋腫及び子宮内膜症の治療におけるＧｎＲＨアンタゴニストの有効性を主に担っている。したがって、ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法の患者への投与の同時開始が、患者をＧｎＲＨアンタゴニストのみで最初に前治療した後に、アドバック療法を受ける例と比べて、循環Ｅ２のより大きくかつより持続的な低下を引き起こすという発見は、全く直感に反するものである。
子宮筋腫の患者では、ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法の投与の同時開始によって達成されるＥ２の優れた低下は、子宮出血パターンの顕著な改善として現れる。アンタゴニスト及びアドバック療法の同時開始による子宮筋腫の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニストを投与された患者が、ＧｎＲＨアンタゴニストのみで最初に前治療した後に、アドバック療法を受ける患者と比べて、子宮出血の実質的な減少を呈することが現在発見されている。この発見は、少なくとも以下の理由で特に驚くべきものである：ＧｎＲＨアンタゴニストで数週間前治療した患者は、閉経後の対象のものに似ている内因性Ｅ２濃度を有することが観察されている。閉経後の対象にアドバック療法を投与する場合、これらの対象が呈する子宮失血は、低いままである。この結果を考えると、当業者であれば、ＧｎＲＨアンタゴニストで前治療した後に、アドバック療法を受ける対象は、最小の子宮失血を同様に呈すると結論し得る。これに対し、本開示は、部分的には、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与及びアドバック療法投与の同時開始を提供される対象が、ＧｎＲＨアンタゴニストのみで前治療した後に、アドバック療法を開始する対象と比べて、実質的に少ない子宮出血を呈するという予想外の発見に基づく。この予想外でかつ有利な特性は、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与及びアドバック療法投与の同時開始が、患者をＧｎＲＨアンタゴニストのみで前治療した後に、アドバック療法を開始する投与計画と比べて、患者の内因性Ｅ２濃度のより優れかつより持続的な低下を引き起こすという上に詳述する発見と一致する。
したがって、本明細書に記載の組成物及び方法は、一連の重要な臨床的利益をもたらす。本開示の組成物及び方法を用いて、エストロゲン依存性疾患に関連する１つ以上の症状の根本的な原因を治療する、及び／またはエストロゲン依存性疾患に関連する１つ以上の症状を緩和するように、ＧｎＲＨアンタゴニストをアドバック療法と組み合わせて、女性ヒト患者などの患者に同時に投与し、ＧｎＲＨアンタゴニストのみで前治療した後に、アドバック療法を開始する対象と比べて、より大きな有効性を有し得る。重要なことは、本開示の組成物及び方法は、この有益な治療結果を提供しながら、そうでなければ、低エストロゲン血症を伴い得る骨ミネラル密度損失をそれでも予防することである。したがって、本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、エストロゲン依存性疾患（例えば、本明細書に記載のものの中で特に、子宮筋腫及び子宮内膜症）を罹患している患者を、Ｅ２枯渇の有害な副作用から患者をそれでも守りながら、より効果的なＥ２低下投与計画で治療し得る。
これらの有益な治療効果を達成するため、女性ヒト患者などの患者に、ＧｎＲＨアンタゴニストを、アドバック療法と組み合わせて定期的に投与し得る。これらの薬剤の各々の投与は、先に提供された薬剤が患者の循環血液中で検出可能な濃度でまだ存在している間に、後に提供される薬剤の投与を開始するように、実質的に同時に開始し得る。例えば、本開示の組成物及び方法に従って、エストロゲン依存性疾患（例えば、本明細書に記載のものの中で特に、子宮筋腫、及び／または子宮内膜症）の治療のための定期的なＧｎＲＨアンタゴニスト療法及びアドバック療法の投与は、互いに約１分～約７日以内、例えば、互いに約１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１１分、１２分、１３分、１４分、１５分、１６分、１７分、１８分、１９分、２０分、２１分、２２分、２３分、２４分、２５分、２６分、２７分、２８分、２９分、３０分、３１分、３２分、３３分、３４分、３５分、３６分、３７分、３８分、３９分、４０分、４１分、４２分、４３分、４４分、４５分、４６分、４７分、４８分、４９分、５０分、５１分、５２分、５３分、５４分、５５分、５６分、５７分、５８分、５９分、６０分、６１分、６２分、６３分、６４分、６５分、６６分、６７分、６８分、６９分、７０分、７１分、７２分、７３分、７４分、７５分、７６分、７７分、７８分、７９分、８０分、８１分、８２分、８３分、８４分、８５分、８６分、８７分、８８分、８９分、９０分、９１分、９２分、９３分、９４分、９５分、９６分、９７分、９８分、９９分、１００分、１０１分、１０２分、１０３分、１０４分、１０５分、１０６分、１０７分、１０８分、１０９分、１１０分、１１１分、１１２分、１１３分、１１４分、１１５分、１１６分、１１７分、１１８分、１１９分、１２０分、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間、３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、３６時間、３７時間、３８時間、３９時間、４０時間、４１時間、４２時間、４３時間、４４時間、４５時間、４６時間、４７時間、４８時間、４９時間、５０時間、５１時間、５２時間、５３時間、５４時間、５５時間、５６時間、５７時間、５８時間、５９時間、６０時間、６１時間、６２時間、６３時間、６４時間、６５時間、６６時間、６７時間、６８時間、６９時間、７０時間、７１時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、または１６８時間以内に開始し得る。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与及びアドバック療法の投与は、同日に開始する。各薬剤の最初の投与後、ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法は各々独立して、患者に１日、１週、または１月に１回以上投与し得る。いくつかの実施形態では、最初の投与後、ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法は、患者が一方の薬剤の投与を受ける毎に、患者が、他方の薬剤の投与も受けるように、患者に同時に投与され得る。しかしながら、最初の投与後、患者には、後続の各投与中に、ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を同時に投与する必要はない。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、置換チエノ［３，４ｄ］ピリミジン化合物、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはそのコリン塩であり、例えば、アドバック療法及びＧｎＲＨアンタゴニスト療法は、互いに約１２時間～約１６時間以内（例えば、互いに１４時間または１５時間以内）に開始される。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、置換３－アミノアルキルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン化合物、例えば、４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタン酸ナトリウムまたはそのカルボン酸結合体であり、例えば、アドバック療法及びＧｎＲＨアンタゴニスト療法は、互いに約２時間～約６時間以内（例えば、互いに約３時間～約５時間以内）に開始される。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、置換チエノ［２，３ｄ］ピリミジン化合物、例えば、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ'－メトキシ尿素またはその薬学的に許容される塩であり、例えば、アドバック療法及びＧｎＲＨアンタゴニスト療法は、互いに約３７時間～約４２時間以内（例えば、互いに約３９時間～約４１時間以内）に開始される。
第１の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、エストロゲン依存性疾患の治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物患者、例えば、ヒト患者、及び特に、女性ヒト患者）においてそれを行う方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）エストロゲン依存性疾患であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、患者（例えば、哺乳動物患者、例えば、ヒト患者、及び特に、女性ヒト患者）におけるエストロゲン依存性疾患の治療方法を特徴とする。
ａ）エストロゲン依存性疾患であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、患者（例えば、哺乳動物患者、例えば、ヒト患者、及び特に、女性ヒト患者）におけるエストロゲン依存性疾患の治療方法を特徴とする。
いくつかの実施形態では、エストロゲン依存性疾患は、子宮筋腫である。いくつかの実施形態では、エストロゲン依存性疾患は、子宮内膜症、例えば、直腸膣子宮内膜症である。いくつかの実施形態では、エストロゲン依存性疾患は、腺筋症である。いくつかの実施形態では、エストロゲン依存性疾患は、良性前立腺肥大症、思春期早発症、月経前症候群、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、小人症、睡眠障害、ざ瘡、脱毛症、または過敏性腸症候群である。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、子宮筋腫であると診断されたヒト患者の月経失血の体積の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）子宮筋腫であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における月経失血の体積の低下方法を特徴とする。
ａ）子宮筋腫であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における月経失血の体積の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、子宮筋腫であると診断されたヒト患者における無月経の誘導方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）子宮筋腫であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における無月経の誘導方法を特徴とする。
ａ）子宮筋腫であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における無月経の誘導方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、
治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、子宮筋腫であると診断されたヒト患者における１つ以上の子宮筋腫の体積の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）子宮筋腫であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における１つ以上の子宮筋腫の体積の低下方法を特徴とする。
治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、子宮筋腫であると診断されたヒト患者における１つ以上の子宮筋腫の体積の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）子宮筋腫であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における１つ以上の子宮筋腫の体積の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、子宮内膜症であると診断されたヒト患者における１つ以上の子宮内膜症結節の体積の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）子宮内膜症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること。
によって、ヒト患者における１つ以上の子宮内膜症結節の体積の低下方法を特徴とする。
ａ）子宮内膜症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること。
によって、ヒト患者における１つ以上の子宮内膜症結節の体積の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると診断されたヒト患者における骨盤痛の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における骨盤痛の低下方法を特徴とする。
ａ）子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における骨盤痛の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると診断されたヒト患者における月経困難症の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における月経困難症の低下方法を特徴とする。
ａ）子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における月経困難症の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると診断されたヒト患者における性交疼痛の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における性交疼痛の低下方法を特徴とする。
ａ）子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における性交疼痛の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると診断されたヒト患者における排便障害の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における排便障害の低下方法を特徴とする。
ａ）子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における排便障害の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると診断されたヒト患者における子宮出血の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における子宮出血の低下方法を特徴とする。
ａ）子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における子宮出血の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると診断されたヒト患者における無月経の誘導方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における無月経の誘導方法を特徴とする。
ａ）子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における無月経の誘導方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節（例えば、１つ以上のＩＩ型またはＩＩＩ型直腸膣子宮内膜症結節）の体積の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）直腸膣子宮内膜症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節（例えば、１つ以上のＩＩ型またはＩＩＩ型直腸膣子宮内膜症結節）体積の低下方法を特徴とする。
ａ）直腸膣子宮内膜症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節（例えば、１つ以上のＩＩ型またはＩＩＩ型直腸膣子宮内膜症結節）体積の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、腺筋症であると診断されたヒト患者における子宮体積の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における子宮体積の低下方法を特徴とする。
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における子宮体積の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、腺筋症であると診断されたヒト患者における子宮の子宮筋層の前部及び／または後部の厚さの低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における子宮の子宮筋層の前部及び／または後部の厚さの低下方法を特徴とする。
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における子宮の子宮筋層の前部及び／または後部の厚さの低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、腺筋症であると診断されたヒト患者における骨盤痛の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における骨盤痛の低下方法を特徴とする。
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における骨盤痛の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、腺筋症であると診断されたヒト患者における月経困難症の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における月経困難症の低下方法を特徴とする。
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における月経困難症の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、腺筋症であると診断されたヒト患者における性交疼痛の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における性交疼痛の低下方法を特徴とする。
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における性交疼痛の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、腺筋症であると診断されたヒト患者における排便障害の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における排便障害の低下方法を特徴とする。
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における排便障害の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、腺筋症であると診断されたヒト患者における子宮圧痛の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における子宮圧痛の低下方法を特徴とする。
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における子宮圧痛の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、腺筋症であると診断されたヒト患者における子宮出血の低下方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における子宮出血の低下方法を特徴とする。
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における子宮出血の低下方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与することによって、腺筋症であると診断されたヒト患者における無月経の誘導方法を特徴とする。さらなる態様では、本開示は、
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における無月経の誘導方法を特徴とする。
ａ）腺筋症であると患者を診断すること；及び
ｂ）治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、患者に定期的に投与すること
によって、ヒト患者における無月経の誘導方法を特徴とする。
本開示の前述の態様または実施形態のいずれかでは、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与及びアドバック療法の投与は、実質的に同時、例えば、同日に開始し得る。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストの最初の投与及びアドバック療法の最初の投与は、互いに一致する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与及びアドバック療法の投与は、互いに約１分～約７日以内に、例えば、互いに約１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１１分、１２分、１３分、１４分、１５分、１６分、１７分、１８分、１９分、２０分、２１分、２２分、２３分、２４分、２５分、２６分、２７分、２８分、２９分、３０分、３１分、３２分、３３分、３４分、３５分、３６分、３７分、３８分、３９分、４０分、４１分、４２分、４３分、４４分、４５分、４６分、４７分、４８分、４９分、５０分、５１分、５２分、５３分、５４分、５５分、５６分、５７分、５８分、５９分、６０分、６１分、６２分、６３分、６４分、６５分、６６分、６７分、６８分、６９分、７０分、７１分、７２分、７３分、７４分、７５分、７６分、７７分、７８分、７９分、８０分、８１分、８２分、８３分、８４分、８５分、８６分、８７分、８８分、８９分、９０分、９１分、９２分、９３分、９４分、９５分、９６分、９７分、９８分、９９分、１００分、１０１分、１０２分、１０３分、１０４分、１０５分、１０６分、１０７分、１０８分、１０９分、１１０分、１１１分、１１２分、１１３分、１１４分、１１５分、１１６分、１１７分、１１８分、１１９分、１２０分、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間、３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、３６時間、３７時間、３８時間、３９時間、４０時間、４１時間、４２時間、４３時間、４４時間、４５時間、４６時間、４７時間、４８時間、４９時間、５０時間、５１時間、５２時間、５３時間、５４時間、５５時間、５６時間、５７時間、５８時間、５９時間、６０時間、６１時間、６２時間、６３時間、６４時間、６５時間、６６時間、６７時間、６８時間、６９時間、７０時間、７１時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間、１３２時間、１４４時間、１５６時間、または１６８時間以内に開始する。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与及びアドバック療法の投与は、互いに約１分～約４８時間、例えば、互いに約１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１１分、１２分、１３分、１４分、１５分、１６分、１７分、１８分、１９分、２０分、２１分、２２分、２３分、２４分、２５分、２６分、２７分、２８分、２９分、３０分、３１分、３２分、３３分、３４分、３５分、３６分、３７分、３８分、３９分、４０分、４１分、４２分、４３分、４４分、４５分、４６分、４７分、４８分、４９分、５０分、５１分、５２分、５３分、５４分、５５分、５６分、５７分、５８分、５９分、６０分、６１分、６２分、６３分、６４分、６５分、６６分、６７分、６８分、６９分、７０分、７１分、７２分、７３分、７４分、７５分、７６分、７７分、７８分、７９分、８０分、８１分、８２分、８３分、８４分、８５分、８６分、８７分、８８分、８９分、９０分、９１分、９２分、９３分、９４分、９５分、９６分、９７分、９８分、９９分、１００分、１０１分、１０２分、１０３分、１０４分、１０５分、１０６分、１０７分、１０８分、１０９分、１１０分、１１１分、１１２分、１１３分、１１４分、１１５分、１１６分、１１７分、１１８分、１１９分、１２０分、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間、３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、３６時間、３７時間、３８時間、３９時間、４０時間、４１時間、４２時間、４３時間、４４時間、４５時間、４６時間、４７時間、４８時間以内に開始する。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与及びアドバック療法の投与は、互いに約１分～約２４時間、例えば、互いに約１分～約２１時間以内、互いに約１分～約１８時間以内、互いに約１分～約１５時間以内、互いに約１分～約１２時間以内、互いに約１分～約９時間以内、互いに約１分～約６時間以内、互いに約１分～約３時間以内、互いに約１分～約６０分以内、互いに約１分～約３０分以内、互いに約１分～約２９分以内、互いに約１分～約２８分以内、互いに約１分～約２７分以内、互いに約１分～約２６分以内、互いに約１分～約２５分以内、互いに約１分～約２４分以内、互いに約１分～約２３分以内、互いに約１分～約２２分以内、互いに約１分～約２１分以内、互いに約１分～約２０分以内、互いに約１分～約１９分以内、互いに約１分～約１８分以内、互いに約１分～約１７分以内、互いに約１分～約１６分以内、互いに約１分～約１５分以内、互いに約１分～約１４分以内、互いに約１分～約１３分以内、互いに約１分～約１２分以内、互いに約１分～約１１分以内、互いに約１分～約１０分以内、互いに約１分～約９分以内、互いに約１分～約８分以内、互いに約１分～約７分以内、互いに約１分～約６分以内、互いに約１分～約５分以内、互いに約１分～約４分以内、または互いに約１分～約３分以内に開始する。
本開示の前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（Ｉ）によって表される化合物
式中、
環Ａが、チオフェン環であり；
各ＲＡが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ１、ＳＷ１、ＣＯＷ１、ＣＯＯＷ１、ＮＨＣＯＷ１、ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、ＮＷ２Ｗ３、ＣＯＮＷ２Ｗ３、またはＳＯ２ＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍが、０～３の整数であり；
環Ｂが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり；
各ＲＢが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ４、ＣＯＷ４、ＣＯＯＷ４、またはＣＯＮＷ５Ｗ６であり、式中、Ｗ４～Ｗ６が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ５及びＷ６が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎが、０～２の整数であり；
Ｕが、単結合であり；
Ｘが、－Ｓ－Ｌ－Ｙ、－Ｏ－Ｌ－Ｙ、－ＣＯ－Ｌ－Ｙ、または－ＳＯ２－Ｌ－Ｙによって表される基であり、式中、Ｌが、任意に置換された低級アルキレン基であり；
Ｙが、Ｚまたは－ＮＷ７Ｗ８によって表される基であり、式中、Ｗ７及びＷ８が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＺであるが、但し、Ｗ７及びＷ８が、同時に水素原子ではなく、またはＷ７及びＷ８が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；及び
Ｚが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり；
またはその薬学的に許容される塩である。
環Ａが、チオフェン環であり；
各ＲＡが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ１、ＳＷ１、ＣＯＷ１、ＣＯＯＷ１、ＮＨＣＯＷ１、ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、ＮＷ２Ｗ３、ＣＯＮＷ２Ｗ３、またはＳＯ２ＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍが、０～３の整数であり；
環Ｂが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり；
各ＲＢが独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ４、ＣＯＷ４、ＣＯＯＷ４、またはＣＯＮＷ５Ｗ６であり、式中、Ｗ４～Ｗ６が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ５及びＷ６が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎが、０～２の整数であり；
Ｕが、単結合であり；
Ｘが、－Ｓ－Ｌ－Ｙ、－Ｏ－Ｌ－Ｙ、－ＣＯ－Ｌ－Ｙ、または－ＳＯ２－Ｌ－Ｙによって表される基であり、式中、Ｌが、任意に置換された低級アルキレン基であり；
Ｙが、Ｚまたは－ＮＷ７Ｗ８によって表される基であり、式中、Ｗ７及びＷ８が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＺであるが、但し、Ｗ７及びＷ８が、同時に水素原子ではなく、またはＷ７及びＷ８が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；及び
Ｚが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり；
またはその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、環Ａは、式（ＩＩａ）
によって表されるチオフェン環である。
式（Ｉ）または（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１である。
式（Ｉ）または（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、環Ａは、式（ＩＩｂ）
によって表される任意に置換されたチオフェン環である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、ＣＯＯＷ１、ＣＯＮＷ２Ｗ３であり、Ｗ１～Ｗ３は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよい。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、各ＲＡは、ＣＯＯＨまたはその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、任意に置換されたベンゼン環、ピリジン環、またはチオフェン環である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、
からなる群から選択される式によって表される。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、ｎは、２である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、環Ｂは、
からなる群から選択される式によって表される。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つ、または（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ４であり、各Ｗ４は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つ、または（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、またはメトキシ基である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つ、または（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｕは、単結合である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つ、または（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－Ｌ－Ｙによって表される基である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つ、または（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｌは、メチレン基である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つ、または（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙは、式（Ｖ）
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各ＲＣは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ９であり、式中、各Ｗ９は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐは、０～３の整数である。
式中、各ＲＣは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ９であり、式中、各Ｗ９は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐは、０～３の整数である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つ、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）のいずれか１つ、または（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、式（Ｖａ）
によって表される置換ベンゼン環である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）
（Ｉａ）
によって表され、
式中、各ＲＡは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ１、ＳＷ１、ＣＯＷ１、ＣＯＯＷ１、ＮＨＣＯＷ１、ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、ＮＷ２Ｗ３、ＣＯＮＷ２Ｗ３、またはＳＯ２ＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍは、０～３の整数であり；
各ＲＢは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ４、ＣＯＷ４、ＣＯＯＷ４、またはＣＯＮＷ５Ｗ６であり、式中、Ｗ４～Ｗ６は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ５及びＷ６は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎは、０～２の整数であり；
ｑは、０～３の整数であり；
各ＲＣは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ９であり、式中、各Ｗ９は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐは、０～３の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩である。
によって表され、
式中、各ＲＡは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ１、ＳＷ１、ＣＯＷ１、ＣＯＯＷ１、ＮＨＣＯＷ１、ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、ＮＷ２Ｗ３、ＣＯＮＷ２Ｗ３、またはＳＯ２ＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍは、０～３の整数であり；
各ＲＢは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ４、ＣＯＷ４、ＣＯＯＷ４、またはＣＯＮＷ５Ｗ６であり、式中、Ｗ４～Ｗ６は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ５及びＷ６は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎは、０～２の整数であり；
ｑは、０～３の整数であり；
各ＲＣは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ９であり、式中、各Ｗ９は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐは、０～３の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）
によって表される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）
によって表されるかまたはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）
によって表される３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸は、静電的に中性なカルボン酸の形態で、患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸は、薬学的に許容される塩の形態で、患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸は、コリン塩、コリン ３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートの形態で、患者に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）によって表される化合物のコリン塩、コリン ３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートである。式（ＶＩ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩に対する本明細書中での参照は、具体的には、以下の式（ＶＩａ）によって表される、化合物（ＶＩ）のコリン塩が含まれることを理解されたい。
いくつかの実施形態では、コリン ３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートは、結晶状態である。
いくつかの実施形態では、コリン ３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートは、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを呈する。
いくつかの実施形態では、コリン ３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートは、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした１３Ｃ固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）ピークを呈する。
いくつかの実施形態では、コリン ３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートは、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした１９Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、患者に経口投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物の約２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇ、１５０ｍｇ、１５１ｍｇ、１５２ｍｇ、１５３ｍｇ、１５４ｍｇ、１５５ｍｇ、１５６ｍｇ、１５７ｍｇ、１５８ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、１６１ｍｇ、１６２ｍｇ、１６３ｍｇ、１６４ｍｇ、１６５ｍｇ、１６６ｍｇ、１６７ｍｇ、１６８ｍｇ、１６９ｍｇ、１７０ｍｇ、１７１ｍｇ、１７２ｍｇ、１７３ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２０１ｍｇ、２０２ｍｇ、２０３ｍｇ、２０４ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２０７ｍｇ、２０８ｍｇ、２０９ｍｇ、２１０ｍｇ、２１１ｍｇ、２１２ｍｇ、２１３ｍｇ、２１４ｍｇ、２１５ｍｇ、２１６ｍｇ、２１７ｍｇ、２１８ｍｇ、２１９ｍｇ、２２０ｍｇ、２２１ｍｇ、２２２ｍｇ、２２３ｍｇ、２２４ｍｇ、２２５ｍｇ、２２６ｍｇ、２２７ｍｇ、２２８ｍｇ、２２９ｍｇ、２３０ｍｇ、２３１ｍｇ、２３２ｍｇ、２３３ｍｇ、２３４ｍｇ、２３５ｍｇ、２３６ｍｇ、２３７ｍｇ、２３８ｍｇ、２３９ｍｇ、２４０ｍｇ、２４１ｍｇ、２４２ｍｇ、２４３ｍｇ、２４４ｍｇ、２４５ｍｇ、２４６ｍｇ、２４７ｍｇ、２４８ｍｇ、２４９ｍｇ、２５０ｍｇ、２５１ｍｇ、２５２ｍｇ、２５３ｍｇ、２５４ｍｇ、２５５ｍｇ、２５６ｍｇ、２５７ｍｇ、２５８ｍｇ、２５９ｍｇ、２６０ｍｇ、２６１ｍｇ、２６２ｍｇ、２６３ｍｇ、２６４ｍｇ、２６５ｍｇ、２６６ｍｇ、２６７ｍｇ、２６８ｍｇ、２６９ｍｇ、２７０ｍｇ、２７１ｍｇ、２７２ｍｇ、２７３ｍｇ、２７４ｍｇ、２７５ｍｇ、２７６ｍｇ、２７７ｍｇ、２７８ｍｇ、２７９ｍｇ、２８０ｍｇ、２８１ｍｇ、２８２ｍｇ、２８３ｍｇ、２８４ｍｇ、２８５ｍｇ、２８６ｍｇ、２８７ｍｇ、２８８ｍｇ、２８９ｍｇ、２９０ｍｇ、２９１ｍｇ、２９２ｍｇ、２９３ｍｇ、２９４ｍｇ、２９５ｍｇ、２９６ｍｇ、２９７ｍｇ、２９８ｍｇ、２９９ｍｇ、３００ｍｇ、３０１ｍｇ、３０２ｍｇ、３０３ｍｇ、３０４ｍｇ、３０５ｍｇ、３０６ｍｇ、３０７ｍｇ、３０８ｍｇ、３０９ｍｇ、３１０ｍｇ、３１１ｍｇ、３１２ｍｇ、３１３ｍｇ、３１４ｍｇ、３１５ｍｇ、３１６ｍｇ、３１７ｍｇ、３１８ｍｇ、３１９ｍｇ、３２０ｍｇ、３２１ｍｇ、３２２ｍｇ、３２３ｍｇ、３２４ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２７ｍｇ、３２８ｍｇ、３２９ｍｇ、３３０ｍｇ、３３１ｍｇ、３３２ｍｇ、３３３ｍｇ、３３４ｍｇ、３３５ｍｇ、３３６ｍｇ、３３７ｍｇ、３３８ｍｇ、３３９ｍｇ、３４０ｍｇ、３４１ｍｇ、３４２ｍｇ、３４３ｍｇ、３４４ｍｇ、３４５ｍｇ、３４６ｍｇ、３４７ｍｇ、３４８ｍｇ、３４９ｍｇ、３５０ｍｇ、３５１ｍｇ、３５２ｍｇ、３５３ｍｇ、３５４ｍｇ、３５５ｍｇ、３５６ｍｇ、３５７ｍｇ、３５８ｍｇ、３５９ｍｇ、３６０ｍｇ、３６１ｍｇ、３６２ｍｇ、３６３ｍｇ、３６４ｍｇ、３６５ｍｇ、３６６ｍｇ、３６７ｍｇ、３６８ｍｇ、３６９ｍｇ、３７０ｍｇ、３７１ｍｇ、３７２ｍｇ、３７３ｍｇ、３７４ｍｇ、３７５ｍｇ、３７６ｍｇ、３７７ｍｇ、３７８ｍｇ、３７９ｍｇ、３８０ｍｇ、３８１ｍｇ、３８２ｍｇ、３８３ｍｇ、３８４ｍｇ、３８５ｍｇ、３８６ｍｇ、３８７ｍｇ、３８８ｍｇ、３８９ｍｇ、３９０ｍｇ、３９１ｍｇ、３９２ｍｇ、３９３ｍｇ、３９４ｍｇ、３９５ｍｇ、３９６ｍｇ、３９７ｍｇ、３９８ｍｇ、３９９ｍｇ、または４００ｍｇの量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、約３５ｍｇ～約６５ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、または６５ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、約５０ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、約６０ｍｇ～約９０ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、または９０ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、約７５ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇ、または１５０ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、約１００ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約１５０ｍｇ、１５１ｍｇ、１５２ｍｇ、１５３ｍｇ、１５４ｍｇ、１５５ｍｇ、１５６ｍｇ、１５７ｍｇ、１５８ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、１６１ｍｇ、１６２ｍｇ、１６３ｍｇ、１６４ｍｇ、１６５ｍｇ、１６６ｍｇ、１６７ｍｇ、１６８ｍｇ、１６９ｍｇ、１７０ｍｇ、１７１ｍｇ、１７２ｍｇ、１７３ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２０１ｍｇ、２０２ｍｇ、２０３ｍｇ、２０４ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２０７ｍｇ、２０８ｍｇ、２０９ｍｇ、２１０ｍｇ、２１１ｍｇ、２１２ｍｇ、２１３ｍｇ、２１４ｍｇ、２１５ｍｇ、２１６ｍｇ、２１７ｍｇ、２１８ｍｇ、２１９ｍｇ、２２０ｍｇ、２２１ｍｇ、２２２ｍｇ、２２３ｍｇ、２２４ｍｇ、２２５ｍｇ、２２６ｍｇ、２２７ｍｇ、２２８ｍｇ、２２９ｍｇ、２３０ｍｇ、２３１ｍｇ、２３２ｍｇ、２３３ｍｇ、２３４ｍｇ、２３５ｍｇ、２３６ｍｇ、２３７ｍｇ、２３８ｍｇ、２３９ｍｇ、２４０ｍｇ、２４１ｍｇ、２４２ｍｇ、２４３ｍｇ、２４４ｍｇ、２４５ｍｇ、２４６ｍｇ、２４７ｍｇ、２４８ｍｇ、２４９ｍｇ、または２５０ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、約２００ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、１日、１週、または１月毎に１回以上の用量（すなわち、１回以上）、例えば、１日毎に１～１０回（例えば、１日毎に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回、例えば、１日毎に１回または２回）、１週毎に１～１００回（例えば、１週毎に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２５回、３０回、３５回、４０回、４５回、５０回、５５回、６０回、６５回、７０回、７５回、８０回、８５回、９０回、９５回、または１００回、例えば、１週毎に７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回）、または１月毎に１～５００回（例えば、１月毎に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、４１回、４２回、４３回、４４回、４５回、４６回、４７回、４８回、４９回、５０回、５１回、５２回、５３回、５４回、５５回、５６回、５７回、５８回、５９回、６０回、６１回、６２回、６３回、６４回、６５回、６６回、６７回、６８回、６９回、７０回、７１回、７２回、７３回、７４回、７５回、７６回、７７回、７８回、７９回、８０回、８１回、８２回、８３回、８４回、８５回、８６回、８７回、８８回、８９回、９０回、９１回、９２回、９３回、９４回、９５回、９６回、９７回、９８回、９９回、１００回、２００回、３００回、４００回、または５００回、例えば、１月毎に３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、４１回、４２回、４３回、４４回、４５回、４６回、４７回、４８回、４９回、５０回、５１回、５２回、５３回、５４回、５５回、５６回、５７回、５８回、５９回、または６０回）、またはそれ以上で患者に投与される。
例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３０時間、３２時間、３４時間、３６時間、３８時間、４０時間、４２時間、４４時間、４６時間、４８時間、５０時間、５２時間、５４時間、５６時間、５８時間、６０時間、６２時間、６４時間、６６時間、６８時間、７０時間、または７２時間、７４時間、７６時間、７８時間、８０時間、８２時間、８４時間、８６時間、８８時間、９０時間、９２時間、９４時間、９６時間、９８時間、１００時間、１０２時間、１０４時間、１０５時間、１０６時間、１０８時間、１１０時間、１１２時間、１１４時間、１１６時間、１１８時間、１２０時間、１２２時間、１２４時間、１２６時間、１２８時間、１３０時間、１３２時間、１３４時間、１３６時間、１３８時間、１４０時間、１４２時間、１４４時間、１４６時間、１４８時間、１５０時間、１５２時間、１５４時間、１５６時間、１５８時間、１６０時間、１６２時間、１６４時間、１６６時間、１６８時間、またはそれ以上毎に１回以上の用量で患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、１日毎に１回以上の用量、例えば、とりわけ、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量）、または４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量）で患者に投与される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、単一用量を集合的に構成する１つ以上の単位剤形で患者に投与され得る。例えば、患者は、化合物の１つ以上の単位剤形を患者に投与することによって、特定量の化合物の単一用量で、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、またはそれ以上の単一用量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）投与され得る。非限定例として、化合物の２００ｍｇの単一用量は、化合物の２つの個々の１００ｍｇ単位剤形によって、対象に投与され得る。２つの１００ｍｇ単位剤形は、患者に実質的に同時に投与される場合には、２００ｍｇ単一用量の化合物を集合的に構成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上）で、合計で約３５ｍｇ～約６５ｍｇ／日（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、または６５ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上）で、合計で約５０ｍｇ／日の量（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上）で、合計で約６０ｍｇ～約９０ｍｇ／日（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、または９０ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上）で、合計で約７５ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上）で、合計で約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ／日（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇ、または１５０ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上）で、合計で約１００ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上）で、合計で約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ／日（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約１５０ｍｇ、１５１ｍｇ、１５２ｍｇ、１５３ｍｇ、１５４ｍｇ、１５５ｍｇ、１５６ｍｇ、１５７ｍｇ、１５８ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、１６１ｍｇ、１６２ｍｇ、１６３ｍｇ、１６４ｍｇ、１６５ｍｇ、１６６ｍｇ、１６７ｍｇ、１６８ｍｇ、１６９ｍｇ、１７０ｍｇ、１７１ｍｇ、１７２ｍｇ、１７３ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２０１ｍｇ、２０２ｍｇ、２０３ｍｇ、２０４ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２０７ｍｇ、２０８ｍｇ、２０９ｍｇ、２１０ｍｇ、２１１ｍｇ、２１２ｍｇ、２１３ｍｇ、２１４ｍｇ、２１５ｍｇ、２１６ｍｇ、２１７ｍｇ、２１８ｍｇ、２１９ｍｇ、２２０ｍｇ、２２１ｍｇ、２２２ｍｇ、２２３ｍｇ、２２４ｍｇ、２２５ｍｇ、２２６ｍｇ、２２７ｍｇ、２２８ｍｇ、２２９ｍｇ、２３０ｍｇ、２３１ｍｇ、２３２ｍｇ、２３３ｍｇ、２３４ｍｇ、２３５ｍｇ、２３６ｍｇ、２３７ｍｇ、２３８ｍｇ、２３９ｍｇ、２４０ｍｇ、２４１ｍｇ、２４２ｍｇ、２４３ｍｇ、２４４ｍｇ、２４５ｍｇ、２４６ｍｇ、２４７ｍｇ、２４８ｍｇ、２４９ｍｇ、または２５０ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上）で、合計で約２００ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、１日毎に単一用量で患者に投与される。例えば、化合物は、約３５ｍｇ～約６５ｍｇ／日の量（例えば、単一用量）で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、または６５ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約５０ｍｇ／日の量（例えば、単一用量）で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、１日毎に単一用量で患者に投与される。例えば、化合物は、約６０ｍｇ～約９０ｍｇ／日の量（例えば、単一用量）で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、または９０ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約７５ｍｇ／日の量（例えば、単一用量）で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、１日毎に単一用量で患者に投与される。例えば、化合物は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ／日の量（例えば、単一用量）で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇ、または１５０ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約１００ｍｇ／日の量（例えば、単一用量）で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、１日毎に単一用量で患者に投与され、かつ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ／日の量（例えば、単一用量）で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約１５０ｍｇ、１５１ｍｇ、１５２ｍｇ、１５３ｍｇ、１５４ｍｇ、１５５ｍｇ、１５６ｍｇ、１５７ｍｇ、１５８ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、１６１ｍｇ、１６２ｍｇ、１６３ｍｇ、１６４ｍｇ、１６５ｍｇ、１６６ｍｇ、１６７ｍｇ、１６８ｍｇ、１６９ｍｇ、１７０ｍｇ、１７１ｍｇ、１７２ｍｇ、１７３ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２０１ｍｇ、２０２ｍｇ、２０３ｍｇ、２０４ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２０７ｍｇ、２０８ｍｇ、２０９ｍｇ、２１０ｍｇ、２１１ｍｇ、２１２ｍｇ、２１３ｍｇ、２１４ｍｇ、２１５ｍｇ、２１６ｍｇ、２１７ｍｇ、２１８ｍｇ、２１９ｍｇ、２２０ｍｇ、２２１ｍｇ、２２２ｍｇ、２２３ｍｇ、２２４ｍｇ、２２５ｍｇ、２２６ｍｇ、２２７ｍｇ、２２８ｍｇ、２２９ｍｇ、２３０ｍｇ、２３１ｍｇ、２３２ｍｇ、２３３ｍｇ、２３４ｍｇ、２３５ｍｇ、２３６ｍｇ、２３７ｍｇ、２３８ｍｇ、２３９ｍｇ、２４０ｍｇ、２４１ｍｇ、２４２ｍｇ、２４３ｍｇ、２４４ｍｇ、２４５ｍｇ、２４６ｍｇ、２４７ｍｇ、２４８ｍｇ、２４９ｍｇ、または２５０ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２００ｍｇ／日の量（例えば、単一用量）で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、治療期間、例えば、１週以上、１月以上、または１年以上の治療期間、例えば、約１週～約４８ヵ月、またはそれ以上の治療期間（例えば、約１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、５３週、５４週、５５週、５６週、５７週、５８週、５９週、６０週、６１週、６２週、６３週、６４週、６５週、６６週、６７週、６８週、６９週、７０週、７１週、７２週、７３週、７４週、７５週、７６週、７７週、７８週、７９週、８０週、８１週、８２週、８３週、８４週、８５週、８６週、８７週、８８週、８９週、９０週、９１週、９２週、９３週、９４週、９５週、９６週、９７週、９８週、９９週、１００週、１０１週、１０２週、１０３週、１０４週、１０５週、１０６週、１０７週、１０８週、１０９週、１１０週、１１１週、１１２週、１１３週、１１４週、１１５週、１１６週、１１７週、１１８週、１１９週、１２０週、１２１週、１２２週、１２３週、１２４週、１２５週、１２６週、１２７週、１２８週、１２９週、１３０週、１３１週、１３２週、１３３週、１３４週、１３５週、１３６週、１３７週、１３８週、１３９週、１４０週、１４１週、１４２週、１４３週、１４４週、１４５週、１４６週、１４７週、１４８週、１４９週、１５０週、１５１週、１５２週、１５３週、１５４週、１５５週、１５６週、１５７週、１５８週、１５９週、１６０週、１６１週、１６２週、１６３週、１６４週、１６５週、１６６週、１６７週、１６８週、１６９週、１７０週、１７１週、１７２週、１７３週、１７４週、１７５週、１７６週、１７７週、１７８週、１７９週、１８０週、１８１週、１８２週、１８３週、１８４週、１８５週、１８６週、１８７週、１８８週、１８９週、１９０週、１９１週、１９２週、１９３週、１９４週、１９５週、１９６週、１９７週、１９８週、１９９週、または２００週、またはそれ以上の治療期間）にわたって、（例えば、上で定義した投与計画、例えば、約３５ｍｇ／日～約６５ｍｇ／日の量（例えば、５０ｍｇ／日）、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量（例えば、７５ｍｇ／日）、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日の量（例えば、１００ｍｇ／日）、または約１５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の量（例えば、２００ｍｇ／日）を用いて）患者に定期的に投与される。化合物は、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約１ヵ月～約４８ヵ月、またはそれ以上の治療期間、例えば、約１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１２ヵ月、１３ヵ月、１４ヵ月、１５ヵ月、１６ヵ月、１７ヵ月、１８ヵ月、１９ヵ月、２０ヵ月、２１ヵ月、２２ヵ月、２３ヵ月、２４ヵ月、２５ヵ月、２６ヵ月、２７ヵ月、２８ヵ月、２８ヵ月、２９ヵ月、３０ヵ月、３１ヵ月、３２ヵ月、３３ヵ月、３４ヵ月、３５ヵ月、３６ヵ月、３７ヵ月、３８ヵ月、３９ヵ月、４０ヵ月、４１ヵ月、４２ヵ月、４３ヵ月、４４ヵ月、４５ヵ月、４６ヵ月、４７ヵ月、４８ヵ月、またはそれ以上の治療期間にわたって、（例えば、上で定義した投与計画、例えば、約３５ｍｇ／日～約６５ｍｇ／日の量（例えば、５０ｍｇ／日）、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量（例えば、７５ｍｇ／日）、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日の量（例えば、１００ｍｇ／日）、または約１５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の量（例えば、２００ｍｇ／日）を用いて）患者に定期的に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、少なくとも４週の治療期間、例えば、約４週～約１２ヵ月、またはそれ以上の治療期間にわたって、（例えば、上で定義した投与計画、例えば、約３５ｍｇ／日～約６５ｍｇ／日の量（例えば、５０ｍｇ／日）、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量（例えば、７５ｍｇ／日）、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日の量（例えば、１００ｍｇ／日）、または約１５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の量（例えば、２００ｍｇ／日）を用いて）患者に定期的に投与される。化合物は、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で患者に投与され得る。例えば、化合物は、約４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、または４８週、またはそれ以上の治療期間にわたって、（例えば、上で定義した投与計画、例えば、約３５ｍｇ／日～約６５ｍｇ／日の量（例えば、５０ｍｇ／日）、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量（例えば、７５ｍｇ／日）、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日の量（例えば、１００ｍｇ／日）、または約１５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の量（例えば、２００ｍｇ／日）を用いて）患者に定期的に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約１ヵ月～約１２ヵ月、またはそれ以上の治療期間、例えば、約１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、または１２ヵ月、またはそれ以上の治療期間にわたって、（例えば、上で定義した投与計画、例えば、約３５ｍｇ／日～約６５ｍｇ／日の量（例えば、５０ｍｇ／日）、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量（例えば、７５ｍｇ／日）、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日の量（例えば、１００ｍｇ／日）、または約１５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の量（例えば、２００ｍｇ／日）を用いて）患者に定期的に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、少なくとも８週の治療期間、例えば、約８週～約１０ヵ月、またはそれ以上の治療期間にわたって、（例えば、上で定義した投与計画、例えば、約３５ｍｇ／日～約６５ｍｇ／日の量（例えば、５０ｍｇ／日）、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量（例えば、７５ｍｇ／日）、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日の量（例えば、１００ｍｇ／日）、または約１５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の量（例えば、２００ｍｇ／日）を用いて）患者に定期的に投与される。化合物は、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で患者に投与され得る。例えば、化合物は、約８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、または４０週、またはそれ以上の治療期間にわたって、（例えば、上で定義した投与計画、例えば、約３５ｍｇ／日～約６５ｍｇ／日の量（例えば、５０ｍｇ／日）、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量（例えば、７５ｍｇ／日）、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日の量（例えば、１００ｍｇ／日）、または約１５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の量（例えば、２００ｍｇ／日）を用いて）患者に定期的に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約２ヵ月～約１０ヵ月、またはそれ以上の治療期間、例えば、約２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、または１０ヵ月、またはそれ以上の治療期間にわたって、（例えば、上で定義した投与計画、例えば、約３５ｍｇ／日～約６５ｍｇ／日の量（例えば、５０ｍｇ／日）、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量（例えば、７５ｍｇ／日）、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日の量（例えば、１００ｍｇ／日）、または約１５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の量（例えば、２００ｍｇ／日）を用いて）患者に定期的に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、少なくとも１２週の治療期間、例えば、約１２週～約４８週の治療期間（例えば、約１６週～約４８週の治療期間）、またはそれ以上にわたって、（例えば、上で定義した投与計画、例えば、約３５ｍｇ／日～約６５ｍｇ／日の量（例えば、５０ｍｇ／日）、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量（例えば、７５ｍｇ／日）、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日の量（例えば、１００ｍｇ／日）、または約１５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の量（例えば、２００ｍｇ／日）を用いて）患者に定期的に投与される。化合物は、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で患者に投与され得る。例えば、化合物は、約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、または４８週、またはそれ以上の治療期間にわたって、（例えば、上で定義した投与計画、例えば、約３５ｍｇ／日～約６５ｍｇ／日の量（例えば、５０ｍｇ／日）、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量（例えば、７５ｍｇ／日）、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日の量（例えば、１００ｍｇ／日）、または約１５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の量（例えば、２００ｍｇ／日）を用いて）患者に定期的に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約３ヵ月～約１２ヵ月、またはそれ以上の治療期間、例えば、約３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、または１２ヵ月、またはそれ以上の治療期間にわたって、（例えば、上で定義した投与計画、例えば、約３５ｍｇ／日～約６５ｍｇ／日の量（例えば、５０ｍｇ／日）、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量（例えば、７５ｍｇ／日）、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日の量（例えば、１００ｍｇ／日）、または約１５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の量（例えば、２００ｍｇ／日）を用いて）患者に定期的に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、少なくとも２４週の治療期間、例えば、約２４週～約７２週、またはそれ以上の治療期間にわたって、（例えば、上で定義した投与計画、例えば、約３５ｍｇ／日～約６５ｍｇ／日の量（例えば、５０ｍｇ／日）、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量（例えば、７５ｍｇ／日）、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日の量（例えば、１００ｍｇ／日）、または約１５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の量（例えば、２００ｍｇ／日）を用いて）患者に定期的に投与される。化合物は、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で患者に投与され得る。例えば、化合物は、約２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、５３週、５４週、５５週、５６週、５７週、５８週、５９週、６０週、６１週、６２週、６３週、６４週、６５週、６６週、６７週、６８週、６９週、７０週、７１週、７２週、またはそれ以上の治療期間にわたって、（例えば、上で定義した投与計画、例えば、約３５ｍｇ／日～約６５ｍｇ／日の量（例えば、５０ｍｇ／日）、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量（例えば、７５ｍｇ／日）、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日の量（例えば、１００ｍｇ／日）、または約１５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の量（例えば、２００ｍｇ／日）を用いて）患者に定期的に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約６ヵ月～約１８ヵ月、またはそれ以上の治療期間、例えば、約６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１２ヵ月、１３ヵ月、１４ヵ月、１５ヵ月、１６ヵ月、１７ヵ月、または１８ヵ月、またはそれ以上の治療期間にわたって、（例えば、上で定義した投与計画、例えば、約３５ｍｇ／日～約６５ｍｇ／日の量（例えば、５０ｍｇ／日）、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量（例えば、７５ｍｇ／日）、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日の量（例えば、１００ｍｇ／日）、または約１５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の量（例えば、２００ｍｇ／日）を用いて）患者に定期的に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、第１の治療期間にわたって、特定の用量（例えば、特定の１日用量）で患者に定期的に投与され、その後、第２の治療期間にわたって、より高いまたはより低い用量（例えば、より高いまたはより低い１日用量）で患者に定期的に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上、例えば、単回１日用量）で、第１の治療期間にわたって、合計で約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ／日（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上、例えば、単回１日用量）で、第１の治療期間にわたって、合計で約１５０ｍｇ、１５１ｍｇ、１５２ｍｇ、１５３ｍｇ、１５４ｍｇ、１５５ｍｇ、１５６ｍｇ、１５７ｍｇ、１５８ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、１６１ｍｇ、１６２ｍｇ、１６３ｍｇ、１６４ｍｇ、１６５ｍｇ、１６６ｍｇ、１６７ｍｇ、１６８ｍｇ、１６９ｍｇ、１７０ｍｇ、１７１ｍｇ、１７２ｍｇ、１７３ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２０１ｍｇ、２０２ｍｇ、２０３ｍｇ、２０４ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２０７ｍｇ、２０８ｍｇ、２０９ｍｇ、２１０ｍｇ、２１１ｍｇ、２１２ｍｇ、２１３ｍｇ、２１４ｍｇ、２１５ｍｇ、２１６ｍｇ、２１７ｍｇ、２１８ｍｇ、２１９ｍｇ、２２０ｍｇ、２２１ｍｇ、２２２ｍｇ、２２３ｍｇ、２２４ｍｇ、２２５ｍｇ、２２６ｍｇ、２２７ｍｇ、２２８ｍｇ、２２９ｍｇ、２３０ｍｇ、２３１ｍｇ、２３２ｍｇ、２３３ｍｇ、２３４ｍｇ、２３５ｍｇ、２３６ｍｇ、２３７ｍｇ、２３８ｍｇ、２３９ｍｇ、２４０ｍｇ、２４１ｍｇ、２４２ｍｇ、２４３ｍｇ、２４４ｍｇ、２４５ｍｇ、２４６ｍｇ、２４７ｍｇ、２４８ｍｇ、２４９ｍｇ、または２５０ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上、例えば、単回１日用量）で、第２の治療期間にわたって、合計で約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ／日（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上、例えば、単回１日用量）で、第２の治療期間にわたって、合計で約５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇ、または１５０ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に続いて投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上、例えば、単回１日用量）で、第１の治療期間にわたって、合計で約１７５ｍｇ～約２２５ｍｇ／日（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上、例えば、単回１日用量）で、第１の治療期間にわたって、合計で約１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２０１ｍｇ、２０２ｍｇ、２０３ｍｇ、２０４ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２０７ｍｇ、２０８ｍｇ、２０９ｍｇ、２１０ｍｇ、２１１ｍｇ、２１２ｍｇ、２１３ｍｇ、２１４ｍｇ、２１５ｍｇ、２１６ｍｇ、２１７ｍｇ、２１８ｍｇ、２１９ｍｇ、２２０ｍｇ、２２１ｍｇ、２２２ｍｇ、２２３ｍｇ、２２４ｍｇ、または２２５ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上、例えば、単回１日用量）で、第２の治療期間にわたって、合計で約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ／日（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上、例えば、単回１日用量）で、第２の治療期間にわたって、合計で約７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、または１２５ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に続いて投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上、例えば、単回１日用量）で、第１の治療期間にわたって、合計で約１８５ｍｇ～約２１５ｍｇ／日（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上、例えば、単回１日用量）で、第１の治療期間にわたって、合計で約１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２０１ｍｇ、２０２ｍｇ、２０３ｍｇ、２０４ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２０７ｍｇ、２０８ｍｇ、２０９ｍｇ、２１０ｍｇ、２１１ｍｇ、２１２ｍｇ、２１３ｍｇ、２１４ｍｇ、または２１５ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上、例えば、単回１日用量）で、第２の治療期間にわたって、合計で約８５ｍｇ～約１１５ｍｇ／日（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上、例えば、単回１日用量）で、第２の治療期間にわたって、合計で約８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、または１１５ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に続いて投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物（例えば、（ＶＩａ））は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上、例えば、単回１日用量）で、第１の治療期間にわたって、合計で約２００ｍｇ／日（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上、例えば、単回１日用量）で、第２の治療期間にわたって、合計で約１００ｍｇ／日（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）患者に続いて投与される。
いくつかの実施形態では、第１及び第２の治療期間は、１週以上、１月以上、または１年以上の期間、例えば、約１週～約４８ヵ月、またはそれ以上の併用治療期間（例えば、約１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、５３週、５４週、５５週、５６週、５７週、５８週、５９週、６０週、６１週、６２週、６３週、６４週、６５週、６６週、６７週、６８週、６９週、７０週、７１週、７２週、７３週、７４週、７５週、７６週、７７週、７８週、７９週、８０週、８１週、８２週、８３週、８４週、８５週、８６週、８７週、８８週、８９週、９０週、９１週、９２週、９３週、９４週、９５週、９６週、９７週、９８週、９９週、１００週、１０１週、１０２週、１０３週、１０４週、１０５週、１０６週、１０７週、１０８週、１０９週、１１０週、１１１週、１１２週、１１３週、１１４週、１１５週、１１６週、１１７週、１１８週、１１９週、１２０週、１２１週、１２２週、１２３週、１２４週、１２５週、１２６週、１２７週、１２８週、１２９週、１３０週、１３１週、１３２週、１３３週、１３４週、１３５週、１３６週、１３７週、１３８週、１３９週、１４０週、１４１週、１４２週、１４３週、１４４週、１４５週、１４６週、１４７週、１４８週、１４９週、１５０週、１５１週、１５２週、１５３週、１５４週、１５５週、１５６週、１５７週、１５８週、１５９週、１６０週、１６１週、１６２週、１６３週、１６４週、１６５週、１６６週、１６７週、１６８週、１６９週、１７０週、１７１週、１７２週、１７３週、１７４週、１７５週、１７６週、１７７週、１７８週、１７９週、１８０週、１８１週、１８２週、１８３週、１８４週、１８５週、１８６週、１８７週、１８８週、１８９週、１９０週、１９１週、１９２週、１９３週、１９４週、１９５週、１９６週、１９７週、１９８週、１９９週、または２００週、またはそれ以上の併用治療期間）を集合的に有する。いくつかの実施形態では、第１及び第２の治療期間は、約１ヵ月～約４８ヵ月、またはそれ以上の期間、例えば、約１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１２ヵ月、１３ヵ月、１４ヵ月、１５ヵ月、１６ヵ月、１７ヵ月、１８ヵ月、１９ヵ月、２０ヵ月、２１ヵ月、２２ヵ月、２３ヵ月、２４ヵ月、２５ヵ月、２６ヵ月、２７ヵ月、２８ヵ月、２８ヵ月、２９ヵ月、３０ヵ月、３１ヵ月、３２ヵ月、３３ヵ月、３４ヵ月、３５ヵ月、３６ヵ月、３７ヵ月、３８ヵ月、３９ヵ月、４０ヵ月、４１ヵ月、４２ヵ月、４３ヵ月、４４ヵ月、４５ヵ月、４６ヵ月、４７ヵ月、４８ヵ月、またはそれ以上の併用治療期間を集合的に有する。
いくつかの実施形態では、第１の治療期間は、少なくとも２週の期間、例えば、約２週～約６ヵ月、またはそれ以上の期間を有する。例えば、第１の治療期間は、約２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週、またはそれ以上の期間を有し得る。いくつかの実施形態では、第１の治療期間は、約０．５ヵ月～約６ヵ月、またはそれ以上の期間、例えば、約０．５ヵ月、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、または６ヵ月、またはそれ以上の期間を有する。
いくつかの実施形態では、第１の治療期間は、少なくとも４週の期間、例えば、約４週～約５ヵ月、またはそれ以上の期間を有する。例えば、第１の治療期間は、約４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、または２０週、またはそれ以上の期間を有し得る。いくつかの実施形態では、第１の治療期間は、約１ヵ月～約５ヵ月、またはそれ以上の期間、例えば、約１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、または５ヵ月、またはそれ以上の治療期間を有する。
いくつかの実施形態では、第１の治療期間は、少なくとも６週の期間、例えば、約６週～約２４週（例えば、約８週～約２４週の期間）、またはそれ以上の期間を有する。例えば、第１の治療期間は、約６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週、またはそれ以上の期間を有し得る。いくつかの実施形態では、第１の治療期間は、約１．５ヵ月～約６ヵ月、またはそれ以上の期間、例えば、約１．５ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、または６ヵ月、またはそれ以上の期間を有する。
いくつかの実施形態では、第１の治療期間は、約１２週の期間を有する。
いくつかの実施形態では、第２の治療期間は、少なくとも２週の期間、例えば、約２週～約６ヵ月、またはそれ以上の期間を有する。例えば、第２の治療期間は、約２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週、またはそれ以上の期間を有し得る。いくつかの実施形態では、第２の治療期間は、約０．５ヵ月～約６ヵ月、またはそれ以上の期間、例えば、約０．５ヵ月、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、または６ヵ月、またはそれ以上の期間を有する。
いくつかの実施形態では、第２の治療期間は、少なくとも４週の期間、例えば、約４週～約５ヵ月、またはそれ以上の期間を有する。例えば、第２の治療期間は、約４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、または２０週、またはそれ以上の期間を有し得る。いくつかの実施形態では、第２の治療期間は、約１ヵ月～約５ヵ月、またはそれ以上の期間、例えば、約１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、または５ヵ月、またはそれ以上の治療期間を有する。
いくつかの実施形態では、第２の治療期間は、少なくとも６週の期間、例えば、約６週～約２４週（例えば、約８週～約２４週の期間）、またはそれ以上の期間を有する。例えば、第２の治療期間は、約６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週、またはそれ以上の期間を有し得る。いくつかの実施形態では、第２の治療期間は、約１．５ヵ月～約６ヵ月、またはそれ以上の期間、例えば、約１．５ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、または６ヵ月、またはそれ以上の期間を有する。
いくつかの実施形態では、第２の治療期間は、約１２週の期間を有する。
本開示の前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、以下の式（ＶＩＩ）～（ＸＩＶ）のいずれか１つによって表される化合物、例えば、エラゴリクス、レルゴリクス、またはオピゴリクス（ＡＳＰ１７０７）である。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＢＡＹ－７８４またはＳＫ－２７０６である。
例えば、いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＶＩＩ）
によって表される化合物、
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、またはＲ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって、－ＯＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２ＣＨ２－を形成し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたは－ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３－７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ６は、－ＣＯＯＨまたは酸同配体であり；及び
Ｘは、１～３個のＣ１－６アルキル基で任意に置換されたＣ１－６アルカンジイルであり；
またはその薬学的に許容される塩である。
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、またはＲ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって、－ＯＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２ＣＨ２－を形成し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたは－ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３－７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ６は、－ＣＯＯＨまたは酸同配体であり；及び
Ｘは、１～３個のＣ１－６アルキル基で任意に置換されたＣ１－６アルカンジイルであり；
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＶＩＩＩ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＶＩＩＩ）によって表される化合物のナトリウム塩であり、これは、以下の式（ＩＸ）によって表される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）～（ＩＸ）のいずれか１つの化合物は、約５０ｍｇ～約６５０ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇ、１５０ｍｇ、１５１ｍｇ、１５２ｍｇ、１５３ｍｇ、１５４ｍｇ、１５５ｍｇ、１５６ｍｇ、１５７ｍｇ、１５８ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、１６１ｍｇ、１６２ｍｇ、１６３ｍｇ、１６４ｍｇ、１６５ｍｇ、１６６ｍｇ、１６７ｍｇ、１６８ｍｇ、１６９ｍｇ、１７０ｍｇ、１７１ｍｇ、１７２ｍｇ、１７３ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２０１ｍｇ、２０２ｍｇ、２０３ｍｇ、２０４ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２０７ｍｇ、２０８ｍｇ、２０９ｍｇ、２１０ｍｇ、２１１ｍｇ、２１２ｍｇ、２１３ｍｇ、２１４ｍｇ、２１５ｍｇ、２１６ｍｇ、２１７ｍｇ、２１８ｍｇ、２１９ｍｇ、２２０ｍｇ、２２１ｍｇ、２２２ｍｇ、２２３ｍｇ、２２４ｍｇ、２２５ｍｇ、２２６ｍｇ、２２７ｍｇ、２２８ｍｇ、２２９ｍｇ、２３０ｍｇ、２３１ｍｇ、２３２ｍｇ、２３３ｍｇ、２３４ｍｇ、２３５ｍｇ、２３６ｍｇ、２３７ｍｇ、２３８ｍｇ、２３９ｍｇ、２４０ｍｇ、２４１ｍｇ、２４２ｍｇ、２４３ｍｇ、２４４ｍｇ、２４５ｍｇ、２４６ｍｇ、２４７ｍｇ、２４８ｍｇ、２４９ｍｇ、２５０ｍｇ、２５１ｍｇ、２５２ｍｇ、２５３ｍｇ、２５４ｍｇ、２５５ｍｇ、２５６ｍｇ、２５７ｍｇ、２５８ｍｇ、２５９ｍｇ、２６０ｍｇ、２６１ｍｇ、２６２ｍｇ、２６３ｍｇ、２６４ｍｇ、２６５ｍｇ、２６６ｍｇ、２６７ｍｇ、２６８ｍｇ、２６９ｍｇ、２７０ｍｇ、２７１ｍｇ、２７２ｍｇ、２７３ｍｇ、２７４ｍｇ、２７５ｍｇ、２７６ｍｇ、２７７ｍｇ、２７８ｍｇ、２７９ｍｇ、２８０ｍｇ、２８１ｍｇ、２８２ｍｇ、２８３ｍｇ、２８４ｍｇ、２８５ｍｇ、２８６ｍｇ、２８７ｍｇ、２８８ｍｇ、２８９ｍｇ、２９０ｍｇ、２９１ｍｇ、２９２ｍｇ、２９３ｍｇ、２９４ｍｇ、２９５ｍｇ、２９６ｍｇ、２９７ｍｇ、２９８ｍｇ、２９９ｍｇ、３００ｍｇ、３０１ｍｇ、３０２ｍｇ、３０３ｍｇ、３０４ｍｇ、３０５ｍｇ、３０６ｍｇ、３０７ｍｇ、３０８ｍｇ、３０９ｍｇ、３１０ｍｇ、３１１ｍｇ、３１２ｍｇ、３１３ｍｇ、３１４ｍｇ、３１５ｍｇ、３１６ｍｇ、３１７ｍｇ、３１８ｍｇ、３１９ｍｇ、３２０ｍｇ、３２１ｍｇ、３２２ｍｇ、３２３ｍｇ、３２４ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２７ｍｇ、３２８ｍｇ、３２９ｍｇ、３３０ｍｇ、３３１ｍｇ、３３２ｍｇ、３３３ｍｇ、３３４ｍｇ、３３５ｍｇ、３３６ｍｇ、３３７ｍｇ、３３８ｍｇ、３３９ｍｇ、３４０ｍｇ、３４１ｍｇ、３４２ｍｇ、３４３ｍｇ、３４４ｍｇ、３４５ｍｇ、３４６ｍｇ、３４７ｍｇ、３４８ｍｇ、３４９ｍｇ、３５０ｍｇ、３５１ｍｇ、３５２ｍｇ、３５３ｍｇ、３５４ｍｇ、３５５ｍｇ、３５６ｍｇ、３５７ｍｇ、３５８ｍｇ、３５９ｍｇ、３６０ｍｇ、３６１ｍｇ、３６２ｍｇ、３６３ｍｇ、３６４ｍｇ、３６５ｍｇ、３６６ｍｇ、３６７ｍｇ、３６８ｍｇ、３６９ｍｇ、３７０ｍｇ、３７１ｍｇ、３７２ｍｇ、３７３ｍｇ、３７４ｍｇ、３７５ｍｇ、３７６ｍｇ、３７７ｍｇ、３７８ｍｇ、３７９ｍｇ、３８０ｍｇ、３８１ｍｇ、３８２ｍｇ、３８３ｍｇ、３８４ｍｇ、３８５ｍｇ、３８６ｍｇ、３８７ｍｇ、３８８ｍｇ、３８９ｍｇ、３９０ｍｇ、３９１ｍｇ、３９２ｍｇ、３９３ｍｇ、３９４ｍｇ、３９５ｍｇ、３９６ｍｇ、３９７ｍｇ、３９８ｍｇ、３９９ｍｇ、４００ｍｇ、４０１ｍｇ、４０２ｍｇ、４０３ｍｇ、４０４ｍｇ、４０５ｍｇ、４０６ｍｇ、４０７ｍｇ、４０８ｍｇ、４０９ｍｇ、４１０ｍｇ、４１１ｍｇ、４１２ｍｇ、４１３ｍｇ、４１４ｍｇ、４１５ｍｇ、４１６ｍｇ、４１７ｍｇ、４１８ｍｇ、４１９ｍｇ、４２０ｍｇ、４２１ｍｇ、４２２ｍｇ、４２３ｍｇ、４２４ｍｇ、４２５ｍｇ、４２６ｍｇ、４２７ｍｇ、４２８ｍｇ、４２９ｍｇ、４３０ｍｇ、４３１ｍｇ、４３２ｍｇ、４３３ｍｇ、４３４ｍｇ、４３５ｍｇ、４３６ｍｇ、４３７ｍｇ、４３８ｍｇ、４３９ｍｇ、４４０ｍｇ、４４１ｍｇ、４４２ｍｇ、４４３ｍｇ、４４４ｍｇ、４４５ｍｇ、４４６ｍｇ、４４７ｍｇ、４４８ｍｇ、４４９ｍｇ、４５０ｍｇ、４５１ｍｇ、４５２ｍｇ、４５３ｍｇ、４５４ｍｇ、４５５ｍｇ、４５６ｍｇ、４５７ｍｇ、４５８ｍｇ、４５９ｍｇ、４６０ｍｇ、４６１ｍｇ、４６２ｍｇ、４６３ｍｇ、４６４ｍｇ、４６５ｍｇ、４６６ｍｇ、４６７ｍｇ、４６８ｍｇ、４６９ｍｇ、４７０ｍｇ、４７１ｍｇ、４７２ｍｇ、４７３ｍｇ、４７４ｍｇ、４７５ｍｇ、４７６ｍｇ、４７７ｍｇ、４７８ｍｇ、４７９ｍｇ、４８０ｍｇ、４８１ｍｇ、４８２ｍｇ、４８３ｍｇ、４８４ｍｇ、４８５ｍｇ、４８６ｍｇ、４８７ｍｇ、４８８ｍｇ、４８９ｍｇ、４９０ｍｇ、４９１ｍｇ、４９２ｍｇ、４９３ｍｇ、４９４ｍｇ、４９５ｍｇ、４９６ｍｇ、４９７ｍｇ、４９８ｍｇ、４９９ｍｇ、５００ｍｇ、５０１ｍｇ、５０２ｍｇ、５０３ｍｇ、５０４ｍｇ、５０５ｍｇ、５０６ｍｇ、５０７ｍｇ、５０８ｍｇ、５０９ｍｇ、５１０ｍｇ、５１１ｍｇ、５１２ｍｇ、５１３ｍｇ、５１４ｍｇ、５１５ｍｇ、５１６ｍｇ、５１７ｍｇ、５１８ｍｇ、５１９ｍｇ、５２０ｍｇ、５２１ｍｇ、５２２ｍｇ、５２３ｍｇ、５２４ｍｇ、５２５ｍｇ、５２６ｍｇ、５２７ｍｇ、５２８ｍｇ、５２９ｍｇ、５３０ｍｇ、５３１ｍｇ、５３２ｍｇ、５３３ｍｇ、５３４ｍｇ、５３５ｍｇ、５３６ｍｇ、５３７ｍｇ、５３８ｍｇ、５３９ｍｇ、５４０ｍｇ、５４１ｍｇ、５４２ｍｇ、５４３ｍｇ、５４４ｍｇ、５４５ｍｇ、５４６ｍｇ、５４７ｍｇ、５４８ｍｇ、５４９ｍｇ、５５０ｍｇ、５５１ｍｇ、５５２ｍｇ、５５３ｍｇ、５５４ｍｇ、５５５ｍｇ、５５６ｍｇ、５５７ｍｇ、５５８ｍｇ、５５９ｍｇ、５６０ｍｇ、５６１ｍｇ、５６２ｍｇ、５６３ｍｇ、５６４ｍｇ、５６５ｍｇ、５６６ｍｇ、５６７ｍｇ、５６８ｍｇ、５６９ｍｇ、５７０ｍｇ、５７１ｍｇ、５７２ｍｇ、５７３ｍｇ、５７４ｍｇ、５７５ｍｇ、５７６ｍｇ、５７７ｍｇ、５７８ｍｇ、５７９ｍｇ、５８０ｍｇ、５８１ｍｇ、５８２ｍｇ、５８３ｍｇ、５８４ｍｇ、５８５ｍｇ、５８６ｍｇ、５８７ｍｇ、５８８ｍｇ、５８９ｍｇ、５９０ｍｇ、５９１ｍｇ、５９２ｍｇ、５９３ｍｇ、５９４ｍｇ、５９５ｍｇ、５９６ｍｇ、５９７ｍｇ、５９８ｍｇ、５９９ｍｇ、６００ｍｇ、６０１ｍｇ、６０２ｍｇ、６０３ｍｇ、６０４ｍｇ、６０５ｍｇ、６０６ｍｇ、６０７ｍｇ、６０８ｍｇ、６０９ｍｇ、６１０ｍｇ、６１１ｍｇ、６１２ｍｇ、６１３ｍｇ、６１４ｍｇ、６１５ｍｇ、６１６ｍｇ、６１７ｍｇ、６１８ｍｇ、６１９ｍｇ、６２０ｍｇ、６２１ｍｇ、６２２ｍｇ、６２３ｍｇ、６２４ｍｇ、６２５ｍｇ、６２６ｍｇ、６２７ｍｇ、６２８ｍｇ、６２９ｍｇ、６３０ｍｇ、６３１ｍｇ、６３２ｍｇ、６３３ｍｇ、６３４ｍｇ、６３５ｍｇ、６３６ｍｇ、６３７ｍｇ、６３８ｍｇ、６３９ｍｇ、６４０ｍｇ、６４１ｍｇ、６４２ｍｇ、６４３ｍｇ、６４４ｍｇ、６４５ｍｇ、６４６ｍｇ、６４７ｍｇ、６４８ｍｇ、６４９ｍｇ、または６５０ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）～（ＩＸ）のいずれか１つの化合物は、約１５０ｍｇ／用量、３００ｍｇ／用量、４００ｍｇ／用量、または６００ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）～（ＩＸ）のいずれか１つの化合物は、１日、１週、または１月毎に１回以上の用量（すなわち、１回以上）、例えば、１日毎に１～１０回（例えば、１日毎に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回、例えば、１日毎に１回または２回）、１週毎に１～１００回（例えば、１週毎に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２５回、３０回、３５回、４０回、４５回、５０回、５５回、６０回、６５回、７０回、７５回、８０回、８５回、９０回、９５回、または１００回、例えば、１週毎に７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回）、または１月毎に１～５００回（例えば、１月毎に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、４１回、４２回、４３回、４４回、４５回、４６回、４７回、４８回、４９回、５０回、５１回、５２回、５３回、５４回、５５回、５６回、５７回、５８回、５９回、６０回、６１回、６２回、６３回、６４回、６５回、６６回、６７回、６８回、６９回、７０回、７１回、７２回、７３回、７４回、７５回、７６回、７７回、７８回、７９回、８０回、８１回、８２回、８３回、８４回、８５回、８６回、８７回、８８回、８９回、９０回、９１回、９２回、９３回、９４回、９５回、９６回、９７回、９８回、９９回、１００回、２００回、３００回、４００回、または５００回、例えば、１月毎に３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、４１回、４２回、４３回、４４回、４５回、４６回、４７回、４８回、４９回、５０回、５１回、５２回、５３回、５４回、５５回、５６回、５７回、５８回、５９回、または６０回）、またはそれ以上で患者に投与される。
例えば、式（ＶＩＩ）～（ＩＸ）のいずれか１つの化合物は、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３０時間、３２時間、３４時間、３６時間、３８時間、４０時間、４２時間、４４時間、４６時間、４８時間、５０時間、５２時間、５４時間、５６時間、５８時間、６０時間、６２時間、６４時間、６６時間、６８時間、７０時間、または７２時間、７４時間、７６時間、７８時間、８０時間、８２時間、８４時間、８６時間、８８時間、９０時間、９２時間、９４時間、９６時間、９８時間、１００時間、１０２時間、１０４時間、１０５時間、１０６時間、１０８時間、１１０時間、１１２時間、１１４時間、１１６時間、１１８時間、１２０時間、１２２時間、１２４時間、１２６時間、１２８時間、１３０時間、１３２時間、１３４時間、１３６時間、１３８時間、１４０時間、１４２時間、１４４時間、１４６時間、１４８時間、１５０時間、１５２時間、１５４時間、１５６時間、１５８時間、１６０時間、１６２時間、１６４時間、１６６時間、１６８時間、またはそれ以上毎に１回以上の用量で患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）～（ＩＸ）のいずれか１つの化合物は、１日毎に１回以上の用量、例えば、とりわけ、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量）、または４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量）で患者に投与される。
式（ＶＩＩ）～（ＩＸ）のいずれか１つの化合物は、単一用量を集合的に構成する１つ以上の単位剤形で患者に投与され得る。例えば、患者は、化合物の１つ以上の単位剤形を患者に投与することによって、特定量の化合物の単一用量で、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、またはそれ以上の単一用量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩の列挙された量もしくは当量で）投与され得る。非限定例として、化合物の３００ｍｇの単一用量は、化合物の２つの個々の１５０ｍｇ単位剤形によって、対象に投与され得る。２つの１５０ｍｇ単位剤形は、患者に実質的に同時に投与される場合には、３００ｍｇ単一用量の化合物を集合的に構成する。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）～（ＩＸ）のいずれか１つの化合物は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上）で、合計で約５０ｍｇ～約６５０ｍｇ／日（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇ、１５０ｍｇ、１５１ｍｇ、１５２ｍｇ、１５３ｍｇ、１５４ｍｇ、１５５ｍｇ、１５６ｍｇ、１５７ｍｇ、１５８ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、１６１ｍｇ、１６２ｍｇ、１６３ｍｇ、１６４ｍｇ、１６５ｍｇ、１６６ｍｇ、１６７ｍｇ、１６８ｍｇ、１６９ｍｇ、１７０ｍｇ、１７１ｍｇ、１７２ｍｇ、１７３ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２０１ｍｇ、２０２ｍｇ、２０３ｍｇ、２０４ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２０７ｍｇ、２０８ｍｇ、２０９ｍｇ、２１０ｍｇ、２１１ｍｇ、２１２ｍｇ、２１３ｍｇ、２１４ｍｇ、２１５ｍｇ、２１６ｍｇ、２１７ｍｇ、２１８ｍｇ、２１９ｍｇ、２２０ｍｇ、２２１ｍｇ、２２２ｍｇ、２２３ｍｇ、２２４ｍｇ、２２５ｍｇ、２２６ｍｇ、２２７ｍｇ、２２８ｍｇ、２２９ｍｇ、２３０ｍｇ、２３１ｍｇ、２３２ｍｇ、２３３ｍｇ、２３４ｍｇ、２３５ｍｇ、２３６ｍｇ、２３７ｍｇ、２３８ｍｇ、２３９ｍｇ、２４０ｍｇ、２４１ｍｇ、２４２ｍｇ、２４３ｍｇ、２４４ｍｇ、２４５ｍｇ、２４６ｍｇ、２４７ｍｇ、２４８ｍｇ、２４９ｍｇ、２５０ｍｇ、２５１ｍｇ、２５２ｍｇ、２５３ｍｇ、２５４ｍｇ、２５５ｍｇ、２５６ｍｇ、２５７ｍｇ、２５８ｍｇ、２５９ｍｇ、２６０ｍｇ、２６１ｍｇ、２６２ｍｇ、２６３ｍｇ、２６４ｍｇ、２６５ｍｇ、２６６ｍｇ、２６７ｍｇ、２６８ｍｇ、２６９ｍｇ、２７０ｍｇ、２７１ｍｇ、２７２ｍｇ、２７３ｍｇ、２７４ｍｇ、２７５ｍｇ、２７６ｍｇ、２７７ｍｇ、２７８ｍｇ、２７９ｍｇ、２８０ｍｇ、２８１ｍｇ、２８２ｍｇ、２８３ｍｇ、２８４ｍｇ、２８５ｍｇ、２８６ｍｇ、２８７ｍｇ、２８８ｍｇ、２８９ｍｇ、２９０ｍｇ、２９１ｍｇ、２９２ｍｇ、２９３ｍｇ、２９４ｍｇ、２９５ｍｇ、２９６ｍｇ、２９７ｍｇ、２９８ｍｇ、２９９ｍｇ、３００ｍｇ、３０１ｍｇ、３０２ｍｇ、３０３ｍｇ、３０４ｍｇ、３０５ｍｇ、３０６ｍｇ、３０７ｍｇ、３０８ｍｇ、３０９ｍｇ、３１０ｍｇ、３１１ｍｇ、３１２ｍｇ、３１３ｍｇ、３１４ｍｇ、３１５ｍｇ、３１６ｍｇ、３１７ｍｇ、３１８ｍｇ、３１９ｍｇ、３２０ｍｇ、３２１ｍｇ、３２２ｍｇ、３２３ｍｇ、３２４ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２７ｍｇ、３２８ｍｇ、３２９ｍｇ、３３０ｍｇ、３３１ｍｇ、３３２ｍｇ、３３３ｍｇ、３３４ｍｇ、３３５ｍｇ、３３６ｍｇ、３３７ｍｇ、３３８ｍｇ、３３９ｍｇ、３４０ｍｇ、３４１ｍｇ、３４２ｍｇ、３４３ｍｇ、３４４ｍｇ、３４５ｍｇ、３４６ｍｇ、３４７ｍｇ、３４８ｍｇ、３４９ｍｇ、３５０ｍｇ、３５１ｍｇ、３５２ｍｇ、３５３ｍｇ、３５４ｍｇ、３５５ｍｇ、３５６ｍｇ、３５７ｍｇ、３５８ｍｇ、３５９ｍｇ、３６０ｍｇ、３６１ｍｇ、３６２ｍｇ、３６３ｍｇ、３６４ｍｇ、３６５ｍｇ、３６６ｍｇ、３６７ｍｇ、３６８ｍｇ、３６９ｍｇ、３７０ｍｇ、３７１ｍｇ、３７２ｍｇ、３７３ｍｇ、３７４ｍｇ、３７５ｍｇ、３７６ｍｇ、３７７ｍｇ、３７８ｍｇ、３７９ｍｇ、３８０ｍｇ、３８１ｍｇ、３８２ｍｇ、３８３ｍｇ、３８４ｍｇ、３８５ｍｇ、３８６ｍｇ、３８７ｍｇ、３８８ｍｇ、３８９ｍｇ、３９０ｍｇ、３９１ｍｇ、３９２ｍｇ、３９３ｍｇ、３９４ｍｇ、３９５ｍｇ、３９６ｍｇ、３９７ｍｇ、３９８ｍｇ、３９９ｍｇ、４００ｍｇ、４０１ｍｇ、４０２ｍｇ、４０３ｍｇ、４０４ｍｇ、４０５ｍｇ、４０６ｍｇ、４０７ｍｇ、４０８ｍｇ、４０９ｍｇ、４１０ｍｇ、４１１ｍｇ、４１２ｍｇ、４１３ｍｇ、４１４ｍｇ、４１５ｍｇ、４１６ｍｇ、４１７ｍｇ、４１８ｍｇ、４１９ｍｇ、４２０ｍｇ、４２１ｍｇ、４２２ｍｇ、４２３ｍｇ、４２４ｍｇ、４２５ｍｇ、４２６ｍｇ、４２７ｍｇ、４２８ｍｇ、４２９ｍｇ、４３０ｍｇ、４３１ｍｇ、４３２ｍｇ、４３３ｍｇ、４３４ｍｇ、４３５ｍｇ、４３６ｍｇ、４３７ｍｇ、４３８ｍｇ、４３９ｍｇ、４４０ｍｇ、４４１ｍｇ、４４２ｍｇ、４４３ｍｇ、４４４ｍｇ、４４５ｍｇ、４４６ｍｇ、４４７ｍｇ、４４８ｍｇ、４４９ｍｇ、４５０ｍｇ、４５１ｍｇ、４５２ｍｇ、４５３ｍｇ、４５４ｍｇ、４５５ｍｇ、４５６ｍｇ、４５７ｍｇ、４５８ｍｇ、４５９ｍｇ、４６０ｍｇ、４６１ｍｇ、４６２ｍｇ、４６３ｍｇ、４６４ｍｇ、４６５ｍｇ、４６６ｍｇ、４６７ｍｇ、４６８ｍｇ、４６９ｍｇ、４７０ｍｇ、４７１ｍｇ、４７２ｍｇ、４７３ｍｇ、４７４ｍｇ、４７５ｍｇ、４７６ｍｇ、４７７ｍｇ、４７８ｍｇ、４７９ｍｇ、４８０ｍｇ、４８１ｍｇ、４８２ｍｇ、４８３ｍｇ、４８４ｍｇ、４８５ｍｇ、４８６ｍｇ、４８７ｍｇ、４８８ｍｇ、４８９ｍｇ、４９０ｍｇ、４９１ｍｇ、４９２ｍｇ、４９３ｍｇ、４９４ｍｇ、４９５ｍｇ、４９６ｍｇ、４９７ｍｇ、４９８ｍｇ、４９９ｍｇ、５００ｍｇ、５０１ｍｇ、５０２ｍｇ、５０３ｍｇ、５０４ｍｇ、５０５ｍｇ、５０６ｍｇ、５０７ｍｇ、５０８ｍｇ、５０９ｍｇ、５１０ｍｇ、５１１ｍｇ、５１２ｍｇ、５１３ｍｇ、５１４ｍｇ、５１５ｍｇ、５１６ｍｇ、５１７ｍｇ、５１８ｍｇ、５１９ｍｇ、５２０ｍｇ、５２１ｍｇ、５２２ｍｇ、５２３ｍｇ、５２４ｍｇ、５２５ｍｇ、５２６ｍｇ、５２７ｍｇ、５２８ｍｇ、５２９ｍｇ、５３０ｍｇ、５３１ｍｇ、５３２ｍｇ、５３３ｍｇ、５３４ｍｇ、５３５ｍｇ、５３６ｍｇ、５３７ｍｇ、５３８ｍｇ、５３９ｍｇ、５４０ｍｇ、５４１ｍｇ、５４２ｍｇ、５４３ｍｇ、５４４ｍｇ、５４５ｍｇ、５４６ｍｇ、５４７ｍｇ、５４８ｍｇ、５４９ｍｇ、５５０ｍｇ、５５１ｍｇ、５５２ｍｇ、５５３ｍｇ、５５４ｍｇ、５５５ｍｇ、５５６ｍｇ、５５７ｍｇ、５５８ｍｇ、５５９ｍｇ、５６０ｍｇ、５６１ｍｇ、５６２ｍｇ、５６３ｍｇ、５６４ｍｇ、５６５ｍｇ、５６６ｍｇ、５６７ｍｇ、５６８ｍｇ、５６９ｍｇ、５７０ｍｇ、５７１ｍｇ、５７２ｍｇ、５７３ｍｇ、５７４ｍｇ、５７５ｍｇ、５７６ｍｇ、５７７ｍｇ、５７８ｍｇ、５７９ｍｇ、５８０ｍｇ、５８１ｍｇ、５８２ｍｇ、５８３ｍｇ、５８４ｍｇ、５８５ｍｇ、５８６ｍｇ、５８７ｍｇ、５８８ｍｇ、５８９ｍｇ、５９０ｍｇ、５９１ｍｇ、５９２ｍｇ、５９３ｍｇ、５９４ｍｇ、５９５ｍｇ、５９６ｍｇ、５９７ｍｇ、５９８ｍｇ、５９９ｍｇ、６００ｍｇ、６０１ｍｇ、６０２ｍｇ、６０３ｍｇ、６０４ｍｇ、６０５ｍｇ、６０６ｍｇ、６０７ｍｇ、６０８ｍｇ、６０９ｍｇ、６１０ｍｇ、６１１ｍｇ、６１２ｍｇ、６１３ｍｇ、６１４ｍｇ、６１５ｍｇ、６１６ｍｇ、６１７ｍｇ、６１８ｍｇ、６１９ｍｇ、６２０ｍｇ、６２１ｍｇ、６２２ｍｇ、６２３ｍｇ、６２４ｍｇ、６２５ｍｇ、６２６ｍｇ、６２７ｍｇ、６２８ｍｇ、６２９ｍｇ、６３０ｍｇ、６３１ｍｇ、６３２ｍｇ、６３３ｍｇ、６３４ｍｇ、６３５ｍｇ、６３６ｍｇ、６３７ｍｇ、６３８ｍｇ、６３９ｍｇ、６４０ｍｇ、６４１ｍｇ、６４２ｍｇ、６４３ｍｇ、６４４ｍｇ、６４５ｍｇ、６４６ｍｇ、６４７ｍｇ、６４８ｍｇ、６４９ｍｇ、または６５０ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上）で、合計で約１５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日（例えば、２００ｍｇを１日２回投与、または６００ｍｇ／日（例えば、３００ｍｇを１日２回投与）の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（Ｘ）
によって表される化合物、
式中、Ｒａは、水素原子、任意に置換されたアリール基（例えば、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、エステル化またはアミド化され得るカルボキシル基、アルキレンジオキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルから選択される１～５個の置換基を有し得るアリール基）、任意に置換されたシクロアルキル基、または任意に置換された複素環式基であり；
Ｒｂは、任意に置換された窒素含有複素環式基であり；
Ｒｃは、任意に置換されたアミノ基であり；
Ｒｄは、任意に置換されたアリール基であり；
ｐは、０～３の整数であり；及び
ｑは、０～３の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩である。
式中、Ｒａは、水素原子、任意に置換されたアリール基（例えば、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、エステル化またはアミド化され得るカルボキシル基、アルキレンジオキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルから選択される１～５個の置換基を有し得るアリール基）、任意に置換されたシクロアルキル基、または任意に置換された複素環式基であり；
Ｒｂは、任意に置換された窒素含有複素環式基であり；
Ｒｃは、任意に置換されたアミノ基であり；
Ｒｄは、任意に置換されたアリール基であり；
ｐは、０～３の整数であり；及び
ｑは、０～３の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＸＩ）
によって表される化合物、
式中、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ２は、（１）（１'）ヒドロキシ基、（２'）Ｃ１－４アルコキシ、（３'）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（４'）ジ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、（５'）５～７員の窒素含有複素環式基、（６'）Ｃ１－４アルキル－カルボニル、及び（７'）ハロゲンからなる群から選択される置換基を有し得るＣ１－６アルキル、（２）（１'）ヒドロキシ基または（２'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルボニルアミノを有し得るＣ３－８シクロアルキル、（３）（１'）ハロゲン、（２'）ヒドロキシ基、（３'）Ｃ１－４アルキル、及び（４'）Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基、（４）（１'）ハロゲン、（２'）Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、（３'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル－Ｃ１－４アルキル、（４'）Ｃ１－４アルコキシ、及び（５'）モノ－Ｃ１－４アルキルカルバモイル－Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択される置換基を有し得るフェニル、または（５）Ｃ１－４アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ４は、（１）水素、（２）Ｃ１－４アルコキシ、（３）Ｃ６－１０アリール、（４）Ｎ－Ｃ１－４アルキル－Ｎ－Ｃ１－４アルキルスルホニルアミノ、（５）ヒドロキシル、または（６）（１'）オキソ、（２'）Ｃ１－４アルキル、（３'）ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、（４'）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（５'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、及び（６'）Ｃ１－４アルキルスルホニルからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基であり；及び
ｎは、１～４の整数であり；
任意選択で、但し、Ｒ２が、置換基を有し得るフェニルである場合、Ｒ４は、（１）オキソ、（２）ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、（３）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（４）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、及び（５）Ｃ１－４アルキルスルホニルからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基であり；
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、以下の式（ＸＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、その塩化物塩である。
式中、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ２は、（１）（１'）ヒドロキシ基、（２'）Ｃ１－４アルコキシ、（３'）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（４'）ジ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、（５'）５～７員の窒素含有複素環式基、（６'）Ｃ１－４アルキル－カルボニル、及び（７'）ハロゲンからなる群から選択される置換基を有し得るＣ１－６アルキル、（２）（１'）ヒドロキシ基または（２'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルボニルアミノを有し得るＣ３－８シクロアルキル、（３）（１'）ハロゲン、（２'）ヒドロキシ基、（３'）Ｃ１－４アルキル、及び（４'）Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基、（４）（１'）ハロゲン、（２'）Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、（３'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル－Ｃ１－４アルキル、（４'）Ｃ１－４アルコキシ、及び（５'）モノ－Ｃ１－４アルキルカルバモイル－Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択される置換基を有し得るフェニル、または（５）Ｃ１－４アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ４は、（１）水素、（２）Ｃ１－４アルコキシ、（３）Ｃ６－１０アリール、（４）Ｎ－Ｃ１－４アルキル－Ｎ－Ｃ１－４アルキルスルホニルアミノ、（５）ヒドロキシル、または（６）（１'）オキソ、（２'）Ｃ１－４アルキル、（３'）ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、（４'）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（５'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、及び（６'）Ｃ１－４アルキルスルホニルからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基であり；及び
ｎは、１～４の整数であり；
任意選択で、但し、Ｒ２が、置換基を有し得るフェニルである場合、Ｒ４は、（１）オキソ、（２）ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、（３）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（４）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、及び（５）Ｃ１－４アルキルスルホニルからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基であり；
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、以下の式（ＸＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、その塩化物塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれか１つの化合物は、約１０ｍｇ～約６０ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、塩化物塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、または６０ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、塩化物塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれか１つの化合物は、約４０ｍｇ／用量の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、塩化物塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれか１つの化合物は、１日、１週、または１月毎に１回以上の用量（すなわち、１回以上）、例えば、１日毎に１～１０回（例えば、１日毎に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回、例えば、１日毎に１回または２回）、１週毎に１～１００回（例えば、１週毎に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２５回、３０回、３５回、４０回、４５回、５０回、５５回、６０回、６５回、７０回、７５回、８０回、８５回、９０回、９５回、または１００回、例えば、１週毎に７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回）、または１月毎に１～５００回（例えば、１月毎に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、４１回、４２回、４３回、４４回、４５回、４６回、４７回、４８回、４９回、５０回、５１回、５２回、５３回、５４回、５５回、５６回、５７回、５８回、５９回、６０回、６１回、６２回、６３回、６４回、６５回、６６回、６７回、６８回、６９回、７０回、７１回、７２回、７３回、７４回、７５回、７６回、７７回、７８回、７９回、８０回、８１回、８２回、８３回、８４回、８５回、８６回、８７回、８８回、８９回、９０回、９１回、９２回、９３回、９４回、９５回、９６回、９７回、９８回、９９回、１００回、２００回、３００回、４００回、または５００回、例えば、１月毎に３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、４１回、４２回、４３回、４４回、４５回、４６回、４７回、４８回、４９回、５０回、５１回、５２回、５３回、５４回、５５回、５６回、５７回、５８回、５９回、または６０回）、またはそれ以上で患者に投与される。
例えば、式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれか１つの化合物は、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３０時間、３２時間、３４時間、３６時間、３８時間、４０時間、４２時間、４４時間、４６時間、４８時間、５０時間、５２時間、５４時間、５６時間、５８時間、６０時間、６２時間、６４時間、６６時間、６８時間、７０時間、または７２時間、７４時間、７６時間、７８時間、８０時間、８２時間、８４時間、８６時間、８８時間、９０時間、９２時間、９４時間、９６時間、９８時間、１００時間、１０２時間、１０４時間、１０５時間、１０６時間、１０８時間、１１０時間、１１２時間、１１４時間、１１６時間、１１８時間、１２０時間、１２２時間、１２４時間、１２６時間、１２８時間、１３０時間、１３２時間、１３４時間、１３６時間、１３８時間、１４０時間、１４２時間、１４４時間、１４６時間、１４８時間、１５０時間、１５２時間、１５４時間、１５６時間、１５８時間、１６０時間、１６２時間、１６４時間、１６６時間、１６８時間、またはそれ以上毎に１回以上の用量で患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれか１つの化合物は、１日毎に１回以上の用量、例えば、とりわけ、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量）、または４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量）で患者に投与される。
式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれか１つの化合物は、単一用量を集合的に構成する１つ以上の単位剤形で患者に投与され得る。例えば、患者は、化合物の１つ以上の単位剤形を患者に投与することによって、特定量の化合物の単一用量で、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、またはそれ以上の単一用量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、塩化物塩の列挙された量もしくは当量で）投与され得る。非限定例として、化合物の４０ｍｇの単一用量は、化合物の２つの個々の２０ｍｇ単位剤形によって、対象に投与され得る。２つの２０ｍｇ単位剤形は、患者に実質的に同時に投与される場合には、４０ｍｇ単一用量の化合物を集合的に構成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）～（ＸＩＩ）のいずれか１つの化合物は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上）で、合計で約１０ｍｇ～約６０ｍｇ／日（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、塩化物塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、または６０ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、塩化物塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上）で、合計で約２０ｍｇ～約５０ｍｇ／日（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、塩化物塩の列挙された量もしくは当量で）、例えば、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、または５０ｍｇ／日の量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、塩化物塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、１回以上の１日用量（例えば、１～１０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量、またはそれ以上）で、合計で約４０ｍｇ／日の量で（例えば、４０ｍｇの単回１日用量）（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、塩化物塩の列挙された量もしくは当量で）患者に投与される。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＸＩＩＩ）
によって表される化合物、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、任意に置換された炭化水素基、任意に置換された複素環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、任意に置換されたアシル－Ｏ－、任意に置換されたアシル、置換基－Ｓ（Ｏ）ｎ１０１－（式中、ｎ１０１は、０～２の整数である）、Ｈ－Ｓ（Ｏ）ｎ１０１－、任意に置換されたカルバモイル、任意に置換されたスルファモイル、任意に置換されたアミノ、及び組み合わせて、アリールまたは炭素環式（例えば、シクロアルケニル）基を形成し得るＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の基から選択される２つの隣接基から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、任意に置換された炭化水素、及び任意に置換されたアミノから選択され、
Ｘ１及びＸ２は、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、Ｎ、Ｓ及びＯから選択され；
Ａ及びＢは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、及び
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され；任意選択で、但し、１）Ｘ１及びＸ２の各々が、ＳまたはＯである場合、対応するＲ５及びＲ６の一方または両方は不在であり；及び／または２）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及び／またはＺ４の１～４つが、Ｎである場合、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及び／またはＲ４は不在であり；
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、以下の式（ＸＩＶ）によって表される化合物である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、任意に置換された炭化水素基、任意に置換された複素環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、任意に置換されたアシル－Ｏ－、任意に置換されたアシル、置換基－Ｓ（Ｏ）ｎ１０１－（式中、ｎ１０１は、０～２の整数である）、Ｈ－Ｓ（Ｏ）ｎ１０１－、任意に置換されたカルバモイル、任意に置換されたスルファモイル、任意に置換されたアミノ、及び組み合わせて、アリールまたは炭素環式（例えば、シクロアルケニル）基を形成し得るＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の基から選択される２つの隣接基から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、任意に置換された炭化水素、及び任意に置換されたアミノから選択され、
Ｘ１及びＸ２は、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、Ｎ、Ｓ及びＯから選択され；
Ａ及びＢは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、及び
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され；任意選択で、但し、１）Ｘ１及びＸ２の各々が、ＳまたはＯである場合、対応するＲ５及びＲ６の一方または両方は不在であり；及び／または２）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及び／またはＺ４の１～４つが、Ｎである場合、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及び／またはＲ４は不在であり；
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、以下の式（ＸＩＶ）によって表される化合物である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはＳＫＩ２６７０またはＢＡＹ－７８４は、１日、１週、または１月毎に１回以上の用量（すなわち、１回以上）、例えば、１日毎に１～１０回（例えば、１日毎に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回、例えば、１日毎に１回または２回）、１週毎に１～１００回（例えば、１週毎に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２５回、３０回、３５回、４０回、４５回、５０回、５５回、６０回、６５回、７０回、７５回、８０回、８５回、９０回、９５回、または１００回、例えば、１週毎に７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回）、または１月毎に１～５００回（例えば、１月毎に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、４１回、４２回、４３回、４４回、４５回、４６回、４７回、４８回、４９回、５０回、５１回、５２回、５３回、５４回、５５回、５６回、５７回、５８回、５９回、６０回、６１回、６２回、６３回、６４回、６５回、６６回、６７回、６８回、６９回、７０回、７１回、７２回、７３回、７４回、７５回、７６回、７７回、７８回、７９回、８０回、８１回、８２回、８３回、８４回、８５回、８６回、８７回、８８回、８９回、９０回、９１回、９２回、９３回、９４回、９５回、９６回、９７回、９８回、９９回、１００回、２００回、３００回、４００回、または５００回、例えば、１月毎に３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、４１回、４２回、４３回、４４回、４５回、４６回、４７回、４８回、４９回、５０回、５１回、５２回、５３回、５４回、５５回、５６回、５７回、５８回、５９回、または６０回）、またはそれ以上で患者に投与される。
例えば、式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはＳＫＩ２６７０またはＢＡＹ－７８４は、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３０時間、３２時間、３４時間、３６時間、３８時間、４０時間、４２時間、４４時間、４６時間、４８時間、５０時間、５２時間、５４時間、５６時間、５８時間、６０時間、６２時間、６４時間、６６時間、６８時間、７０時間、または７２時間、７４時間、７６時間、７８時間、８０時間、８２時間、８４時間、８６時間、８８時間、９０時間、９２時間、９４時間、９６時間、９８時間、１００時間、１０２時間、１０４時間、１０５時間、１０６時間、１０８時間、１１０時間、１１２時間、１１４時間、１１６時間、１１８時間、１２０時間、１２２時間、１２４時間、１２６時間、１２８時間、１３０時間、１３２時間、１３４時間、１３６時間、１３８時間、１４０時間、１４２時間、１４４時間、１４６時間、１４８時間、１５０時間、１５２時間、１５４時間、１５６時間、１５８時間、１６０時間、１６２時間、１６４時間、１６６時間、１６８時間、またはそれ以上毎に１回以上の用量で患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはＳＫＩ２６７０またはＢＡＹ－７８４は、１日毎に１回以上の用量、例えば、とりわけ、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量）、または４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、７用量、８用量、９用量、１０用量）で患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニストと同時、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与前、またはＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン、及び１つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含む固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン（例えば、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、または結合体エストロゲン、例えば、結合型ウマエストロゲンの形態で）、及び／またはプロゲスチン（例えば、数ある薬剤の中で、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（本明細書で、「ＮＥＴＡ」とも呼ばれる）、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノン）の固定用量の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、経口、経皮、または膣内投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１日、１週間、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１日毎に、例えば、１日１～１０回、またはそれ以上（例えば、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の回数）患者に投与される。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストと同時に患者に１日１回投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、患者に経口投与され得、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与と同時に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、上述及び本明細書中に記載される、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液をさらに含む薬学的組成物の形態で患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に患者に１日１回投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、患者に経口投与され得、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与後に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与前に患者に１日１回投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、患者に経口投与され得、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与前に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び結合体エストロゲン、例えば、結合型ウマエストロゲンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β１７－エストラジオールである。β１７－エストラジオールは、例えば、約０．１ｍｇ～約２．５ｍｇの用量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、または２．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
β１７－エストラジオールは、１日、１週、または１月毎に１回以上患者に投与され得る。β１７－エストラジオールは、例えば、約０．１ｍｇ／日～約２．５ｍｇ／日の量で、例えば、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、または２．５ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、１．０ｍｇの量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、０．５ｍｇの量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。エチニルエストラジオールは、例えば、約１．０μｇ～約６．０μｇの用量で、例えば、約１．０μｇ、１．１μｇ、１．２μｇ、１．３μｇ、１．４μｇ、１．５μｇ、１．６μｇ、１．７μｇ、１．８μｇ、１．９μｇ、２．０μｇ、２．１μｇ、２．２μｇ、２．３μｇ、２．４μｇ、２．５μｇ、２．６μｇ、２．７μｇ、２．８μｇ、２．９μｇ、３．０μｇ、３．１μｇ、３．２μｇ、３．３μｇ、３．４μｇ、３．５μｇ、３．６μｇ、３．７μｇ、３．８μｇ、３．９μｇ、４．０μｇ、４．１μｇ、４．２μｇ、４．２μｇ、４．３μｇ、４．４μｇ、４．５μｇ、４．６μｇ、４．７μｇ、４．８μｇ、４．９μｇ、５．０μｇ、５．１μｇ、５．２μｇ、５．３μｇ、５．４μｇ、５．５μｇ、５．６μｇ、５．７μｇ、５．８μｇ、５．９μｇ、または６．０μｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、５．０μｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、２．５μｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
エチニルエストラジオールは、１日、１週、または１月毎に１回以上患者に投与され得る。エチニルエストラジオールは、例えば、約１．０μｇ／日～約６．０μｇ／日の量で、例えば、約１．０μｇ／日、１．１μｇ／日、１．２μｇ／日、１．３μｇ／日、１．４μｇ／日、１．５μｇ／日、１．６μｇ／日、１．７μｇ／日、１．８μｇ／日、１．９μｇ／日、２．０μｇ／日、２．１μｇ／日、２．２μｇ／日、２．３μｇ／日、２．４μｇ／日、２．５μｇ／日、２．６μｇ／日、２．７μｇ／日、２．８μｇ／日、２．９μｇ／日、３．０μｇ／日、３．１μｇ／日、３．２μｇ／日、３．３μｇ／日、３．４μｇ／日、３．５μｇ／日、３．６μｇ／日、３．７μｇ／日、３．８μｇ／日、３．９μｇ／日、４．０μｇ／日、４．１μｇ／日、４．２μｇ／日、４．２μｇ／日、４．３μｇ／日、４．４μｇ／日、４．５μｇ／日、４．６μｇ／日、４．７μｇ／日、４．８μｇ／日、４．９μｇ／日、５．０μｇ／日、５．１μｇ／日、５．２μｇ／日、５．３μｇ／日、５．４μｇ／日、５．５μｇ／日、５．６μｇ／日、５．７μｇ／日、５．８μｇ／日、５．９μｇ／日、または６．０μｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、５．０μｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、２．５μｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、結合体エストロゲン、例えば、結合型ウマエストロゲンである。結合体エストロゲンは、例えば、約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇの用量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、または２．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、結合体エストロゲンは、０．６２５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、結合体エストロゲンは、０．４５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、結合体エストロゲンは、０．３ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
結合体エストロゲンは、１日、１週、または１月毎に１回以上患者に投与され得る。結合体エストロゲンは、例えば、約０．１ｍｇ／日～約２．０ｍｇ／日の量で、例えば、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、または２．０ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、結合体エストロゲンは、０．６２５ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、結合体エストロゲンは、０．４５ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、結合体エストロゲンは、０．３ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、プロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、または別の薬剤、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、またはドロスピレノンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ノルエチンドロンは、１日、１週、または１月毎に１回以上患者に投与され得る。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ／日～約５．０ｍｇ／日の量で、例えば、約０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、または５．０ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇの量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
酢酸ノルエチンドロンは、１日、１週、または１月毎に１回以上患者に投与され得る。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ／日～約５．０ｍｇ／日の量で、例えば、約０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、または５．０ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、１．０ｍｇの量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、プロゲステロンである。プロゲステロンは、例えば、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの用量で、例えば、約５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、または２５０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、２００ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、１００ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
プロゲステロンは、１日、１週、または１月毎に１回以上患者に投与され得る。プロゲステロンは、例えば、約５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の量で、例えば、約５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、または２５０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、２００ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、１００ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルゲスチメートである。ノルゲスチメートは、例えば、約０．０１ｍｇ～約２．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、または２．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、０．０９ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ノルゲスチメートは、１日、１週、または１月毎に１回以上患者に投与され得る。ノルゲスチメートは、例えば、約０．０１ｍｇ／日～約２．０ｍｇ／日の量で、例えば、約０．０１ｍｇ／日、０．０２ｍｇ／日、０．０３ｍｇ／日、０．０４ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、または２．０ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、０．０９ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、メドロキシプロゲステロンである。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約０．５ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で、例えば、約０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６．０ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７．０ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８．０ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９．０ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、または１０．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、２．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、１．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
メドロキシプロゲステロンは、１日、１週、または１月毎に１回以上患者に投与され得る。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約０．５ｍｇ／日～約１０．０ｍｇ／日の量で、例えば、約０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、５．０ｍｇ／日、５．１ｍｇ／日、５．２ｍｇ／日、５．３ｍｇ／日、５．４ｍｇ／日、５．５ｍｇ／日、５．６ｍｇ／日、５．７ｍｇ／日、５．８ｍｇ／日、５．９ｍｇ／日、６．０ｍｇ／日、６．１ｍｇ／日、６．２ｍｇ／日、６．３ｍｇ／日、６．４ｍｇ／日、６．５ｍｇ／日、６．６ｍｇ／日、６．７ｍｇ／日、６．８ｍｇ／日、６．９ｍｇ／日、７．０ｍｇ／日、７．１ｍｇ／日、７．２ｍｇ／日、７．３ｍｇ／日、７．４ｍｇ／日、７．５ｍｇ／日、７．６ｍｇ／日、７．７ｍｇ／日、７．８ｍｇ／日、７．９ｍｇ／日、８．０ｍｇ／日、８．１ｍｇ／日、８．２ｍｇ／日、８．３ｍｇ／日、８．４ｍｇ／日、８．５ｍｇ／日、８．６ｍｇ／日、８．７ｍｇ／日、８．８ｍｇ／日、８．９ｍｇ／日、９．０ｍｇ／日、９．１ｍｇ／日、９．２ｍｇ／日、９．３ｍｇ／日、９．４ｍｇ／日、９．５ｍｇ／日、９．６ｍｇ／日、９．７ｍｇ／日、９．８ｍｇ／日、９．９ｍｇ／日、または１０．０ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、５．０ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、２．５ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、１．５ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ドロスピレノンである。ドロスピレノンは、例えば、約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇの用量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、または１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．２５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
ドロスピレノンは、１日、１週、または１月毎に１回以上患者に投与され得る。ドロスピレノンは、例えば、約０．１ｍｇ／日～約１．０ｍｇ／日の量で、例えば、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、または１．０ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．５ｍｇの量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．２５ｍｇ／日の量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン及びプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、β１７－エストラジオール及びノルエチンドロン（または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのノルエチンドロン（または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び０．５ｍｇのノルエチンドロン（または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、同じ薬学的組成物中で、０．５ｍｇのノルエチンドロン（または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、別個の薬学的組成物中で、０．５ｍｇのノルエチンドロン（または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）（例えば、経口投与される）を含む。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物の約１００ｍｇまたは約２００ｍｇの量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で））、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのノルエチンドロン（または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物の約１００ｍｇまたは約２００ｍｇの量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で））、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール）、及び約０．５ｍｇのノルエチンドロン（または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）（例えば、０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物の約１００ｍｇまたは約２００ｍｇの量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で））、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。
いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、とりわけ、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、１２時間毎に２用量、１２時間毎に３用量、１２時間毎に４用量、１２時間毎に５用量、１２時間毎に６用量、１２時間毎に７用量、１２時間毎に８用量、１２時間毎に９用量、または１２時間毎に１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２４時間毎に２用量、２４時間毎に３用量、２４時間毎に４用量、２４時間毎に５用量、２４時間毎に６用量、２４時間毎に７用量、２４時間毎に８用量、２４時間毎に９用量、または２４時間毎に１０用量）、４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、４８時間毎に２用量、４８時間毎に３用量、４８時間毎に４用量、４８時間毎に５用量、４８時間毎に６用量、４８時間毎に７用量、４８時間毎に８用量、４８時間毎に９用量、または４８時間毎に１０用量）、７２時間毎に１～１０用量（例えば、７２時間毎に１用量、７２時間毎に２用量、７２時間毎に３用量、７２時間毎に４用量、７２時間毎に５用量、７２時間毎に６用量、７２時間毎に７用量、７２時間毎に８用量、７２時間毎に９用量、または７２時間毎に１０用量）、１週毎に１～１０用量（例えば、１週毎に１用量、１週毎に２用量、１週毎に３用量、１週毎に４用量、１週毎に５用量、１週毎に６用量、１週毎に７用量、１週毎に８用量、１週毎に９用量、または１週毎に１０用量）、または１月毎に１～６０用量（例えば、１月毎に３０～６０用量、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、週７回、週８回、週９回、週１０回、週１１回、週１２回、週１３回、週１４回、またはそれ以上）で患者に投与される。いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、患者に１日１回投与される。
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び約０．０５ｍｇ～約０．２ｍｇのノルエチンドロン（または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び０．１ｍｇのノルエチンドロン（または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、同じ薬学的組成物中で、０．１ｍｇのノルエチンドロン（または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、別個の薬学的組成物中で、０．１ｍｇのノルエチンドロン（または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）（例えば、経口投与される）を含む。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物の約１００ｍｇまたは約２００ｍｇの量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で））、約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び約０．０５ｍｇ～約０．２ｍｇのノルエチンドロン（または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物の約１００ｍｇまたは約２００ｍｇの量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で））、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール）、及び約０．１ｍｇのノルエチンドロン（または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）（例えば、０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物の約１００ｍｇまたは約２００ｍｇの量で（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で））、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。
いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、とりわけ、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、１２時間毎に２用量、１２時間毎に３用量、１２時間毎に４用量、１２時間毎に５用量、１２時間毎に６用量、１２時間毎に７用量、１２時間毎に８用量、１２時間毎に９用量、または１２時間毎に１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２４時間毎に２用量、２４時間毎に３用量、２４時間毎に４用量、２４時間毎に５用量、２４時間毎に６用量、２４時間毎に７用量、２４時間毎に８用量、２４時間毎に９用量、または２４時間毎に１０用量）、４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、４８時間毎に２用量、４８時間毎に３用量、４８時間毎に４用量、４８時間毎に５用量、４８時間毎に６用量、４８時間毎に７用量、４８時間毎に８用量、４８時間毎に９用量、または４８時間毎に１０用量）、７２時間毎に１～１０用量（例えば、７２時間毎に１用量、７２時間毎に２用量、７２時間毎に３用量、７２時間毎に４用量、７２時間毎に５用量、７２時間毎に６用量、７２時間毎に７用量、７２時間毎に８用量、７２時間毎に９用量、または７２時間毎に１０用量）、１週毎に１～１０用量（例えば、１週毎に１用量、１週毎に２用量、１週毎に３用量、１週毎に４用量、１週毎に５用量、１週毎に６用量、１週毎に７用量、１週毎に８用量、１週毎に９用量、または１週毎に１０用量）、１月毎に１～６０用量（例えば、１月毎に３０～６０用量、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、週７回、週８回、週９回、週１０回、週１１回、週１２回、週１３回、週１４回、またはそれ以上）で患者に投与される。いくつかの実施形態では、固定用量組成物は、患者に１日１回投与される。
本開示の前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、年齢が約１８～約４８歳の閉経前の女性、例えば、年齢が１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８歳の患者である。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与前に、約２０ＩＵ／Ｌ以下のＦＳＨの血清濃度、例えば、約５ＩＵ／Ｌ～約２０ＩＵ／ＬのＦＳＨの血清濃度（例えば、約５ＩＵ／Ｌ、６ＩＵ／Ｌ、７ＩＵ／Ｌ、８ＩＵ／Ｌ、９ＩＵ／Ｌ、１０ＩＵ／Ｌ、１１ＩＵ／Ｌ、１２ＩＵ／Ｌ、１３ＩＵ／Ｌ、１４ＩＵ／Ｌ、１５ＩＵ／Ｌ、１６ＩＵ／Ｌ、１７ＩＵ／Ｌ、１８ＩＵ／Ｌ、１９ＩＵ／Ｌ、または２０ＩＵ／ＬのＦＳＨの血清濃度）を呈する。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与前に、少なくとも２ｃｍの直腸（ＩＩ型）及び／または膣（ＩＩＩ型）子宮内膜症結節を呈する。ＩＩ型及び／またはＩＩＩ型子宮内膜症結節の長さは、例えば、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によって評価され得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与前に、約１２ｍｍ以上の内膜直下筋層幅、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与前に、約１２ｍｍ～約２０ｍｍ、またはそれ以上の内膜直下筋層幅（例えば、約１２ｍｍ～約２０ｍｍ、約１２ｍｍ～約１９ｍｍ、約１２ｍｍ～約１８ｍｍ、約１２ｍｍ～約１７ｍｍ、約１２ｍｍ～約１６ｍｍ、約１２ｍｍ～約１５ｍｍ、約１２ｍｍ～約１４ｍｍ、またはそれ以上の内膜直下筋層幅）を呈する。内膜直下筋層幅は、例えば、ＭＲＩによって評価され得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、ＦＳＨ、ＬＨ、及び／またはＥ２の血清濃度の低下を呈する。ＬＨ、ＦＳＨ、及び／またはＥ２の血清濃度の低下は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週以内に）達成し得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に子宮出血の低下を呈する。性交疼痛の低下は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週以内に）達成し得る。子宮出血の低下は、例えば、本明細書に記載されるアルカリヘマチン法によって評価され得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、無月経を呈する。無月経は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週以内に）達成し得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節の体積の低下を呈する。１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節の体積の低下は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週以内に）達成し得る。１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節の体積の低下は、例えば、ＭＲＩ、及び／またはＴＶＵＳによって評価され得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、１つ以上のＩＩＩ型子宮内膜症結節の腸病変の低下を呈する。１つ以上のＩＩＩ型子宮内膜症結節の腸病変の低下は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週以内に）達成し得る。１つ以上のＩＩＩ型子宮内膜症結節の腸病変の低下は、例えば、ＭＲＩによって評価され得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、骨盤痛の低下を呈する。骨盤痛の低下は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週以内に）達成し得る。骨盤痛の低下は、修正版Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎ（ｍＢ＆Ｂ）スコア、数値評価スケール（ＮＲＳ）スコア、または言語評価スケール（ＶＲＳ）スコアによって評価され得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、月経困難症の低下を呈する。月経困難症の低下は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週以内に）達成し得る。月経困難症の低下は、ｍＢ＆Ｂスコア、ＮＲＳスコア、またはＶＲＳスコアによって評価され得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、性交疼痛の低下を呈する。性交疼痛の低下は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週以内に）達成し得る。性交疼痛の低下は、ｍＢ＆Ｂスコア、ＮＲＳスコア、またはＶＲＳスコアによって評価され得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、排便障害の低下を呈する。排便障害の低下は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週以内に）達成し得る。排便障害の低下は、ｍＢ＆Ｂスコア、ＮＲＳスコア、またはＶＲＳスコアによって評価され得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮体積の低下を呈する。子宮体積の低下は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週以内に）達成し得る。子宮体積の低下は、例えば、ＭＲＩまたは経膣超音波（ＴＶＵＳ）によって評価され得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮の子宮筋層の前部及び／または後部の厚さの低下を呈する。子宮の子宮筋層の前部及び／または後部の厚さの低下は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週以内に）達成し得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮圧痛の低下を呈する。子宮圧痛の低下は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週以内に）達成し得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、腺筋症の内膜直下筋層の直径の低下を呈する。腺筋症の内膜直下筋層の直径の低下は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週以内に）達成し得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮内膜症健康プロファイル調査票（ＥＨＰ－３０）スコアの改善を呈する。ＥＨＰ－３０スコアの改善は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週以内に）達成し得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）のポジティブスコアを呈する。ポジティブＰＧＩＣスコアは、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、または２４週以内に）達成し得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、５％超の骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の低下を呈さない。いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、４％超のＢＭＤの低下を呈さない。いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、３％超のＢＭＤの低下を呈さない。いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、２％超のＢＭＤの低下を呈さない。いくつかの実施形態では、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない。ＢＭＢＤは、例えば、二重エネルギーＸ線吸収測定法、例えば、患者の脊椎及び／または大腿骨によって評価され得る。いくつかの実施形態では、ＢＭＤは、投与後の患者から単離された試料中の骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）の濃度を、投与前に患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度と比較することによって評価される。いくつかの実施形態では、ＢＭＤは、投与後の患者から単離された試料中のデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）の濃度を、投与前に患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度と比較することによって評価される。いくつかの実施形態では、ＢＭＤは、投与後の患者から単離された試料中のＩ型コラーゲンＣ末端テロペプチド（ＣＴＸ）の濃度を、投与前に患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度と比較することによって評価される。いくつかの実施形態では、ＢＭＤは、投与後の患者から単離された試料中のプロコラーゲン１Ｎ末端ペプチド（Ｐ１ＮＰ）の濃度を、投与前に患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度と比較することによって評価される。
別の態様では、本開示は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、本開示の上記の態様または実施形態のいずれかのＧｎＲＨアンタゴニストを含有するキットを特徴とする。キットは、添付文書、例えば、本開示の前述の態様または実施形態のいずれか１つの方法に従って、キットのユーザーに指示して、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与するための添付文書をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、キット内に含まれるＧｎＲＨアンタゴニストは、
式（Ｉ）によって表される化合物、
式中、
環Ａは、チオフェン環であり；
各ＲＡは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ１、ＳＷ１、ＣＯＷ１、ＣＯＯＷ１、ＮＨＣＯＷ１、ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、ＮＷ２Ｗ３、ＣＯＮＷ２Ｗ３、またはＳＯ２ＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍは、０～３の整数であり；
環Ｂは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり；
各ＲＢは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ４、ＣＯＷ４、ＣＯＯＷ４、またはＣＯＮＷ５Ｗ６であり、式中、Ｗ４～Ｗ６は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ５及びＷ６は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｕは、単結合であり；
Ｘは、－Ｓ－Ｌ－Ｙ、－Ｏ－Ｌ－Ｙ、－ＣＯ－Ｌ－Ｙ、または－ＳＯ２－Ｌ－Ｙによって表される基であり、式中、Ｌは、任意に置換された低級アルキレン基であり；
Ｙは、Ｚまたは－ＮＷ７Ｗ８によって表される基であり、式中、Ｗ７及びＷ８は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＺであるが、但し、Ｗ７及びＷ８は、同時に水素原子ではなく、またはＷ７及びＷ８は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；及び
Ｚは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり；
またはその薬学的に許容される塩である。
式中、
環Ａは、チオフェン環であり；
各ＲＡは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ１、ＳＷ１、ＣＯＷ１、ＣＯＯＷ１、ＮＨＣＯＷ１、ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、ＮＷ２Ｗ３、ＣＯＮＷ２Ｗ３、またはＳＯ２ＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍは、０～３の整数であり；
環Ｂは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり；
各ＲＢは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ４、ＣＯＷ４、ＣＯＯＷ４、またはＣＯＮＷ５Ｗ６であり、式中、Ｗ４～Ｗ６は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ５及びＷ６は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｕは、単結合であり；
Ｘは、－Ｓ－Ｌ－Ｙ、－Ｏ－Ｌ－Ｙ、－ＣＯ－Ｌ－Ｙ、または－ＳＯ２－Ｌ－Ｙによって表される基であり、式中、Ｌは、任意に置換された低級アルキレン基であり；
Ｙは、Ｚまたは－ＮＷ７Ｗ８によって表される基であり、式中、Ｗ７及びＷ８は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＺであるが、但し、Ｗ７及びＷ８は、同時に水素原子ではなく、またはＷ７及びＷ８は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；及び
Ｚは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり；
またはその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、環Ａは、式（ＩＩａ）
によって表されるチオフェン環である。
式（Ｉ）または（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、ｍは、１である。
式（Ｉ）または（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、環Ａは、式（ＩＩｂ）
によってあらわされる任意に置換されたチオフェン環である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、各ＲＡは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、ＣＯＯＷ１、ＣＯＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよい。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、各ＲＡは、ＣＯＯＨまたはその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、任意に置換されたベンゼン環、ピリジン環、またはチオフェン環である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、
からなる群から選択される式によって表される。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、ｎは、２である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、環Ｂは、
からなる群から選択される式によって表される。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つ、または（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ４であり、各Ｗ４は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つ、または（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、またはメトキシ基である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つ、または（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｕは、単結合である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つ、または（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－Ｌ－Ｙによって表される基である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つ、または（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｌは、メチレン基である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つ、または（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｙは、式（Ｖ）
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各ＲＣは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ９であり、式中、各Ｗ９は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐは、０～３の整数である。
式中、各ＲＣは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ９であり、式中、各Ｗ９は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐは、０～３の整数である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｇ）のいずれか１つ、（ＩＶａ）～（ＩＶｃ）のいずれか１つ、または（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、式（Ｖａ）
によって表される置換ベンゼン環である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）
によって表され、
式中、各ＲＡは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ１、ＳＷ１、ＣＯＷ１、ＣＯＯＷ１、ＮＨＣＯＷ１、ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、ＮＷ２Ｗ３、ＣＯＮＷ２Ｗ３、またはＳＯ２ＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍは、０～３の整数であり；
各ＲＢは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ４、ＣＯＷ４、ＣＯＯＷ４、またはＣＯＮＷ５Ｗ６であり、式中、Ｗ４～Ｗ６は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ５及びＷ６は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎは、０～２の整数であり；
ｑは、０～３の整数であり；
各ＲＣは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ９であり、式中、各Ｗ９は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐは、０～３の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩である。
式中、各ＲＡは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ１、ＳＷ１、ＣＯＷ１、ＣＯＯＷ１、ＮＨＣＯＷ１、ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、ＮＷ２Ｗ３、ＣＯＮＷ２Ｗ３、またはＳＯ２ＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍは、０～３の整数であり；
各ＲＢは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ４、ＣＯＷ４、ＣＯＯＷ４、またはＣＯＮＷ５Ｗ６であり、式中、Ｗ４～Ｗ６は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ５及びＷ６は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎは、０～２の整数であり；
ｑは、０～３の整数であり；
各ＲＣは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ９であり、式中、各Ｗ９は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐは、０～３の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）
によって表される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）
によって表されるかまたはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）
によって表される３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸は、静電的に中性なカルボン酸の形態で、患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸は、薬学的に許容される塩の形態で、患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸は、コリン塩、コリン ３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートの形態で、患者に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）によって表される化合物のコリン塩、コリン ３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートである。
いくつかの実施形態では、コリン ３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートは、結晶状態である。
いくつかの実施形態では、コリン ３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートは、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを呈する。
いくつかの実施形態では、コリン ３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートは、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした１３Ｃ固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）ピークを呈する。
いくつかの実施形態では、コリン ３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートが、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした１９Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する。
いくつかの実施形態では、キット内に含まれるＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＶＩＩ）
によって表される化合物、
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、またはＲ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって、－ＯＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２ＣＨ２－を形成し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたは－ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３－７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ６は、－ＣＯＯＨまたは酸同配体であり；及び
Ｘは、１～３個のＣ１－６アルキル基で任意に置換されたＣ１－６アルカンジイルであり；
またはその薬学的に許容される塩である。
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、またはＲ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって、－ＯＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２ＣＨ２－を形成し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたは－ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３－７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ６は、－ＣＯＯＨまたは酸同配体であり；及び
Ｘは、１～３個のＣ１－６アルキル基で任意に置換されたＣ１－６アルカンジイルであり；
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＶＩＩＩ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＶＩＩＩ）によって表される化合物のナトリウム塩であり、これは、以下の式（ＩＸ）によって表される。
いくつかの実施形態では、キット内に含まれるＧｎＲＨアンタゴニストは、式（Ｘ）
によって表される化合物、
式中、Ｒａは、水素原子、任意に置換されたアリール基（例えば、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、エステル化またはアミド化され得るカルボキシル基、アルキレンジオキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルから選択される１～５個の置換基を有し得るアリール基）、任意に置換されたシクロアルキル基、または任意に置換された複素環式基であり；
Ｒｂは、任意に置換された窒素含有複素環式基であり；
Ｒｃは、任意に置換されたアミノ基であり；
Ｒｄは、任意に置換されたアリール基であり；
ｐは、０～３の整数であり；及び
ｑは、０～３の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩である。
式中、Ｒａは、水素原子、任意に置換されたアリール基（例えば、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、エステル化またはアミド化され得るカルボキシル基、アルキレンジオキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルから選択される１～５個の置換基を有し得るアリール基）、任意に置換されたシクロアルキル基、または任意に置換された複素環式基であり；
Ｒｂは、任意に置換された窒素含有複素環式基であり；
Ｒｃは、任意に置換されたアミノ基であり；
Ｒｄは、任意に置換されたアリール基であり；
ｐは、０～３の整数であり；及び
ｑは、０～３の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＸＩ）
によって表される化合物、
式中、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ２は、（１）（１'）ヒドロキシ基、（２'）Ｃ１－４アルコキシ、（３'）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（４'）ジ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、（５'）５～７員の窒素含有複素環式基、（６'）Ｃ１－４アルキル－カルボニル、及び（７'）ハロゲンからなる群から選択される置換基を有し得るＣ１－６アルキル、（２）（１'）ヒドロキシ基または（２'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルボニルアミノを有し得るＣ３－８シクロアルキル、（３）（１'）ハロゲン、（２'）ヒドロキシ基、（３'）Ｃ１－４アルキル、及び（４'）Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基、（４）（１'）ハロゲン、（２'）Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、（３'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル－Ｃ１－４アルキル、（４'）Ｃ１－４アルコキシ、及び（５'）モノ－Ｃ１－４アルキルカルバモイル－Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択される置換基を有し得るフェニル、または（５）Ｃ１－４アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ４は、（１）水素、（２）Ｃ１－４アルコキシ、（３）Ｃ６－１０アリール、（４）Ｎ－Ｃ１－４アルキル－Ｎ－Ｃ１－４アルキルスルホニルアミノ、（５）ヒドロキシル、または（６）（１'）オキソ、（２'）Ｃ１－４アルキル、（３'）ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、（４'）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（５'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、及び（６'）Ｃ１－４アルキルスルホニルからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基であり；及び
ｎは、１～４の整数であり；
任意選択で、但し、Ｒ２が、置換基を有し得るフェニルである場合、Ｒ４は、（１）オキソ、（２）ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、（３）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（４）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、及び（５）Ｃ１－４アルキルスルホニルからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基であり；
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、以下の式（ＸＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、その塩化物塩である。
式中、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ２は、（１）（１'）ヒドロキシ基、（２'）Ｃ１－４アルコキシ、（３'）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（４'）ジ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、（５'）５～７員の窒素含有複素環式基、（６'）Ｃ１－４アルキル－カルボニル、及び（７'）ハロゲンからなる群から選択される置換基を有し得るＣ１－６アルキル、（２）（１'）ヒドロキシ基または（２'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルボニルアミノを有し得るＣ３－８シクロアルキル、（３）（１'）ハロゲン、（２'）ヒドロキシ基、（３'）Ｃ１－４アルキル、及び（４'）Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基、（４）（１'）ハロゲン、（２'）Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、（３'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル－Ｃ１－４アルキル、（４'）Ｃ１－４アルコキシ、及び（５'）モノ－Ｃ１－４アルキルカルバモイル－Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択される置換基を有し得るフェニル、または（５）Ｃ１－４アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ４は、（１）水素、（２）Ｃ１－４アルコキシ、（３）Ｃ６－１０アリール、（４）Ｎ－Ｃ１－４アルキル－Ｎ－Ｃ１－４アルキルスルホニルアミノ、（５）ヒドロキシル、または（６）（１'）オキソ、（２'）Ｃ１－４アルキル、（３'）ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、（４'）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（５'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、及び（６'）Ｃ１－４アルキルスルホニルからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基であり；及び
ｎは、１～４の整数であり；
任意選択で、但し、Ｒ２が、置換基を有し得るフェニルである場合、Ｒ４は、（１）オキソ、（２）ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、（３）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（４）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、及び（５）Ｃ１－４アルキルスルホニルからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基であり；
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、以下の式（ＸＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、その塩化物塩である。
いくつかの実施形態では、キット内に含まれるＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＸＩＩＩ）
によって表される化合物、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、任意に置換された炭化水素基、任意に置換された複素環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、任意に置換されたアシル－Ｏ－、任意に置換されたアシル、置換基－Ｓ（Ｏ）ｎ１０１－（式中、ｎ１０１は、０～２の整数である）、Ｈ－Ｓ（Ｏ）ｎ１０１－、任意に置換されたカルバモイル、任意に置換されたスルファモイル、任意に置換されたアミノ、及び組み合わせて、アリールまたは炭素環式（例えば、シクロアルケニル）基を形成し得るＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の基から選択される２つの隣接基から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、任意に置換された炭化水素、及び任意に置換されたアミノから選択され、
Ｘ１及びＸ２は、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、Ｎ、Ｓ及びＯから選択され；
Ａ及びＢは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、及び
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され；任意選択で、但し、１）Ｘ１及びＸ２の各々が、ＳまたはＯである場合、対応するＲ５及びＲ６の一方または両方は不在であり；及び／または２）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及び／またはＺ４の１～４つが、Ｎである場合、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及び／またはＲ４は不在であり；
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、以下の式（ＸＩＶ）によって表される化合物である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、任意に置換された炭化水素基、任意に置換された複素環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、任意に置換されたアシル－Ｏ－、任意に置換されたアシル、置換基－Ｓ（Ｏ）ｎ１０１－（式中、ｎ１０１は、０～２の整数である）、Ｈ－Ｓ（Ｏ）ｎ１０１－、任意に置換されたカルバモイル、任意に置換されたスルファモイル、任意に置換されたアミノ、及び組み合わせて、アリールまたは炭素環式（例えば、シクロアルケニル）基を形成し得るＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の基から選択される２つの隣接基から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、任意に置換された炭化水素、及び任意に置換されたアミノから選択され、
Ｘ１及びＸ２は、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、Ｎ、Ｓ及びＯから選択され；
Ａ及びＢは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、及び
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各々独立して、Ｃ及びＮから選択され；任意選択で、但し、１）Ｘ１及びＸ２の各々が、ＳまたはＯである場合、対応するＲ５及びＲ６の一方または両方は不在であり；及び／または２）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及び／またはＺ４の１～４つが、Ｎである場合、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及び／またはＲ４は不在であり；
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、以下の式（ＸＩＶ）によって表される化合物である。
いくつかの実施形態では、キット内に含まれるＧｎＲＨアンタゴニストは、ＳＫＩ２６７０またはＢＡＹ－７８４、またはそのバリアントもしくは誘導体である。
さらなる態様では、本開示は、本明細書に記載の方法のいずれか、例えば、上述のもので使用するＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストを提供する。
別の態様では、本開示は、例えば、上述の方法のいずれかによって本明細書に記載の疾患または状態を治療するための薬剤の製造における、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストの使用を提供する。
定義
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、記載されている値の上下１０％以内である値を指す。例えば、「約５ｍｇ」の値とは、４．５ｍｇ～５．５ｍｇの量を指す。
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、記載されている値の上下１０％以内である値を指す。例えば、「約５ｍｇ」の値とは、４．５ｍｇ～５．５ｍｇの量を指す。
本明細書で使用される場合、用語「異常子宮出血」とは、患者の月経周期中の不適切な時期に、または、典型的な月経失血を超える量のいずれかで生じる子宮失血を指し、例えば、「大量の月経失血」及び「月経過多」とは、月経周期毎に、８０ｍｌまたはそれ以上（例えば、８０ｍｌ、９０ｍｌ、１００ｍｌ、１１０ｍｌ、１２０ｍｌ、１３０ｍｌ、１４０ｍｌ、１５０ｍｌ、１６０ｍｌ、１７０ｍｌ、１８０ｍｌ、１９０ｍｌ、２００ｍｌ、またはそれ以上）の月経失血を指す（Ｔｈｅ Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ．Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｂｌｏｏｄ ｌｏｓｓ．Ｔｈｅ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎ ＆ Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｓｔ ６：８８－９２（２００４））。
本明細書で使用される場合、用語「アドバック療法」とは、副作用に対抗しなければエストラジオールの過度な抑制と関連し得る副作用に対抗するように、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、本明細書に記載される３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩）による治療計画中のエストロゲンの投与を指す。かかる副作用には、例えば、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の低下を含み得る。患者のＢＭＤは、例えば、患者の脊椎または大腿骨において、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストの投与が引き起こすＢＭＤの低下を軽減するように、アドバック療法は、本明細書に記載の方法に従って患者に投与され得る。例えば、アドバック療法は、患者が、５％超のＢＭＤの低下を呈さない（例えば、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、またはそれ以下を超えない）ように、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法を受けている患者に投与され得る。アドバック療法は、β１７－エストラジオール、エチニルエストロゲン、または結合体エストロゲン、例えば、結合型ウマエストロゲンの形態でエストロゲンを含み得、プロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、プロゲスチンの中でもとりわけ、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノン）などの１つ以上の追加の薬剤をさらに含み得る。アドバック療法は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で、経口投与用に製剤化され得る。アドバック療法は、エストロゲン（例えば、β１７－エストラジオールの形態で）、及びプロゲスチンなどの追加の薬剤（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含有する共製剤を特徴とし得る。例えば、アドバック療法は、エストロゲン（例えば、β１７－エストラジオールの形態で）及びプロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）の両方を含む単一錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン、及び１つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含有する固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン（例えば、Ｅ２の形態で）、及びプロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）の固定用量の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。
本明細書で使用される場合、患者、例えば、本明細書に記載のエストロゲン依存性疾患を有する患者に「投与される」化合物、例えば、とりわけ、ＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン、またはプロゲスチンは、特に、その化合物が、生理学的ｐＨで容易にイオン化する置換基を含有する場合には、静電的に中性及び／または非電離形態で（例えば、中性カルボン酸、中性アミンなどの形態で）、及び／または、薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。例えば、カルボン酸置換基を含有する化合物は、中性の非荷電カルボン酸の形態で、及び／または、薬学的に許容されるカチオンを含有するカルボン酸塩の形態で、患者（例えば、本明細書に記載のエストロゲン依存性疾患を罹患している患者）に投与され得る。同様に、アミン置換基を含有する化合物は、中性の非荷電アミンの形態で、及び／または、薬学的に許容されるアニオンを含有するアンモニウム塩の形態で、患者に投与され得る。
例えば、本明細書で使用される場合、本開示のＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、カルボン酸置換基を含有する任意に置換されたチエノ［３，４ｄ］ピリミジン化合物は、中性の非荷電カルボン酸の形態で、及び／または、薬学的に許容される塩（例えば、対応するカルボン酸アニオン及び薬学的に許容されるカチオンを含有する塩）の形態で、患者に「投与され」得る。したがって、本明細書で使用される場合、式３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸のＧｎＲＨアンタゴニストは、中性の非荷電カルボン酸の形態で、及び／または、薬学的に許容される塩（例えば、対応する３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートアニオン及び薬学的に許容されるカチオンを含有する塩）の形態で、患者に「投与され」得る。例えば、式３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸のＧｎＲＨアンタゴニストは、中性の非荷電カルボン酸の形態で、及び／または、コリン塩（すなわち、対応する３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートアニオン及びコリンカチオンを含有する塩）の形態で、患者に「投与され」得る。
例えば、本明細書で使用される場合、本開示のＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、カルボン酸置換基を含有する任意に置換された３－アミノアルキルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン化合物は、中性の非荷電カルボン酸の形態で、及び／または、薬学的に許容される塩（例えば、対応するカルボン酸アニオン及び薬学的に許容されるカチオンを含有する塩）の形態で、患者に「投与され」得る。したがって、本明細書で使用される場合、式４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタン酸のＧｎＲＨアンタゴニストは、中性の非荷電カルボン酸の形態で、及び／または、薬学的に許容される塩（例えば、対応する４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタノエートアニオン及び薬学的に許容されるカチオンを含有する塩）の形態で、患者に「投与され」得る。例えば、式４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタン酸のＧｎＲＨアンタゴニストは、中性の非荷電カルボン酸の形態で、及び／または、ナトリウム塩（すなわち、対応する４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタノエートアニオン及びナトリウムカチオンを含有する塩）の形態で、患者に「投与され」得る。
例えば、本明細書で使用される場合、本開示のＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、アミン置換基を含有する任意に置換されたチエノ［２，３ｄ］ピリミジン化合物は、中性の非荷電アミンの形態で、及び／または、薬学的に許容される塩（例えば、対応するアンモニウムカチオン及び薬学的に許容されるアニオンを含有する塩）の形態で、患者に「投与され」得る。したがって、本明細書で使用される場合、式Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ'－メトキシ尿素のＧｎＲＨアンタゴニストは、中性の非荷電アミンの形態で、及び／または、薬学的に許容される塩（例えば、対応するプロトン化Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ'－メトキシ尿素カチオン及び薬学的に許容されるアニオンを含有する塩）の形態で、患者に「投与され」得る。例えば、式Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ'－メトキシ尿素のＧｎＲＨアンタゴニストは、中性の非荷電アミンの形態で、及び／または、塩化物塩（すなわち、対応するプロトン化Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ'－メトキシ尿素カチオン及び塩素アニオンを含有する塩）の形態で、患者に「投与され」得る。
本明細書で使用される場合、列挙された量（例えば、投与量当たり、１日毎に、１週毎に、１月毎になど）で、患者（例えば、本明細書に記載のエストロゲン依存性疾患を有する患者）に「投与される」化合物、例えば、とりわけ、ＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン、またはプロゲスチンは、化合物の静電的に中性及び／または非電離形態の列挙された量で、または、化合物の薬学的に許容される塩の当量で、患者に投与され得る。本明細書で使用される場合、化合物の列挙された量に「相当する」化合物の薬学的に許容される塩の量は、列挙された量で化合物を含有するものと同じモル量の化合物を含有する薬学的に許容される塩の量である。当業者は、当該技術分野で公知の標準的な化学量論計算を用いて、化合物の列挙された量に「相当する」化合物の薬学的に許容される塩の量を容易に計算することができる。
したがって、本明細書で使用される場合、列挙された量（例えば、投与量当たり、１日毎に、１週毎に、１月毎になど）で、患者に「投与される」本開示のＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、カルボン酸置換基を含有する任意に置換されたチエノ［３，４ｄ］ピリミジン化合物は、化合物の静電的に中性及び／または非イオン化の列挙された量で、または、化合物の薬学的に許容される塩の当量で、患者に投与され得る。例えば、列挙された量で患者に「投与される」カルボン酸置換基を含有する任意に置換されたチエノ［３，４ｄ］ピリミジン化合物、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸は、化合物の中性の非電離形態の列挙された量で、または、化合物の薬学的に許容される塩（例えば、対応する３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートアニオン及び薬学的に許容されるカチオン、例えば、コリンカチオンを含有する塩）の当量で、患者に投与され得る。したがって、列挙された量、例えば、２５ｍｇ～４００ｍｇ（例えば、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇ、１５０ｍｇ、１５１ｍｇ、１５２ｍｇ、１５３ｍｇ、１５４ｍｇ、１５５ｍｇ、１５６ｍｇ、１５７ｍｇ、１５８ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、１６１ｍｇ、１６２ｍｇ、１６３ｍｇ、１６４ｍｇ、１６５ｍｇ、１６６ｍｇ、１６７ｍｇ、１６８ｍｇ、１６９ｍｇ、１７０ｍｇ、１７１ｍｇ、１７２ｍｇ、１７３ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２０１ｍｇ、２０２ｍｇ、２０３ｍｇ、２０４ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２０７ｍｇ、２０８ｍｇ、２０９ｍｇ、２１０ｍｇ、２１１ｍｇ、２１２ｍｇ、２１３ｍｇ、２１４ｍｇ、２１５ｍｇ、２１６ｍｇ、２１７ｍｇ、２１８ｍｇ、２１９ｍｇ、２２０ｍｇ、２２１ｍｇ、２２２ｍｇ、２２３ｍｇ、２２４ｍｇ、２２５ｍｇ、２２６ｍｇ、２２７ｍｇ、２２８ｍｇ、２２９ｍｇ、２３０ｍｇ、２３１ｍｇ、２３２ｍｇ、２３３ｍｇ、２３４ｍｇ、２３５ｍｇ、２３６ｍｇ、２３７ｍｇ、２３８ｍｇ、２３９ｍｇ、２４０ｍｇ、２４１ｍｇ、２４２ｍｇ、２４３ｍｇ、２４４ｍｇ、２４５ｍｇ、２４６ｍｇ、２４７ｍｇ、２４８ｍｇ、２４９ｍｇ、２５０ｍｇ、２５１ｍｇ、２５２ｍｇ、２５３ｍｇ、２５４ｍｇ、２５５ｍｇ、２５６ｍｇ、２５７ｍｇ、２５８ｍｇ、２５９ｍｇ、２６０ｍｇ、２６１ｍｇ、２６２ｍｇ、２６３ｍｇ、２６４ｍｇ、２６５ｍｇ、２６６ｍｇ、２６７ｍｇ、２６８ｍｇ、２６９ｍｇ、２７０ｍｇ、２７１ｍｇ、２７２ｍｇ、２７３ｍｇ、２７４ｍｇ、２７５ｍｇ、２７６ｍｇ、２７７ｍｇ、２７８ｍｇ、２７９ｍｇ、２８０ｍｇ、２８１ｍｇ、２８２ｍｇ、２８３ｍｇ、２８４ｍｇ、２８５ｍｇ、２８６ｍｇ、２８７ｍｇ、２８８ｍｇ、２８９ｍｇ、２９０ｍｇ、２９１ｍｇ、２９２ｍｇ、２９３ｍｇ、２９４ｍｇ、２９５ｍｇ、２９６ｍｇ、２９７ｍｇ、２９８ｍｇ、２９９ｍｇ、３００ｍｇ、３０１ｍｇ、３０２ｍｇ、３０３ｍｇ、３０４ｍｇ、３０５ｍｇ、３０６ｍｇ、３０７ｍｇ、３０８ｍｇ、３０９ｍｇ、３１０ｍｇ、３１１ｍｇ、３１２ｍｇ、３１３ｍｇ、３１４ｍｇ、３１５ｍｇ、３１６ｍｇ、３１７ｍｇ、３１８ｍｇ、３１９ｍｇ、３２０ｍｇ、３２１ｍｇ、３２２ｍｇ、３２３ｍｇ、３２４ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２７ｍｇ、３２８ｍｇ、３２９ｍｇ、３３０ｍｇ、３３１ｍｇ、３３２ｍｇ、３３３ｍｇ、３３４ｍｇ、３３５ｍｇ、３３６ｍｇ、３３７ｍｇ、３３８ｍｇ、３３９ｍｇ、３４０ｍｇ、３４１ｍｇ、３４２ｍｇ、３４３ｍｇ、３４４ｍｇ、３４５ｍｇ、３４６ｍｇ、３４７ｍｇ、３４８ｍｇ、３４９ｍｇ、３５０ｍｇ、３５１ｍｇ、３５２ｍｇ、３５３ｍｇ、３５４ｍｇ、３５５ｍｇ、３５６ｍｇ、３５７ｍｇ、３５８ｍｇ、３５９ｍｇ、３６０ｍｇ、３６１ｍｇ、３６２ｍｇ、３６３ｍｇ、３６４ｍｇ、３６５ｍｇ、３６６ｍｇ、３６７ｍｇ、３６８ｍｇ、３６９ｍｇ、３７０ｍｇ、３７１ｍｇ、３７２ｍｇ、３７３ｍｇ、３７４ｍｇ、３７５ｍｇ、３７６ｍｇ、３７７ｍｇ、３７８ｍｇ、３７９ｍｇ、３８０ｍｇ、３８１ｍｇ、３８２ｍｇ、３８３ｍｇ、３８４ｍｇ、３８５ｍｇ、３８６ｍｇ、３８７ｍｇ、３８８ｍｇ、３８９ｍｇ、３９０ｍｇ、３９１ｍｇ、３９２ｍｇ、３９３ｍｇ、３９４ｍｇ、３９５ｍｇ、３９６ｍｇ、３９７ｍｇ、３９８ｍｇ、３９９ｍｇ、または４００ｍｇ）の列挙された量で患者に「投与される」カルボン酸置換基を含有する任意に置換されたチエノ［３，４ｄ］ピリミジン化合物、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸は、化合物の中性の非電離形態の列挙された量で、または、化合物の薬学的に許容される塩（例えば、対応する３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートアニオン及び薬学的に許容されるカチオン、例えば、コリンカチオンを含有する塩）の当量で、患者に投与され得る。
したがって、本明細書で使用される場合、列挙された量（例えば、投与量当たり、１日毎に、１週毎に、１月毎になど）で、患者に「投与される」本開示のＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、カルボン酸置換基を含有する任意に置換された３－アミノアルキルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン化合物は、化合物の静電的に中性及び／または非電離形態の列挙された量で、または、化合物の薬学的に許容される塩の当量で、患者に投与され得る。例えば、列挙された量で患者に「投与される」カルボン酸置換基を含有する任意に置換された３－アミノアルキルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン化合物、例えば、４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタン酸は、化合物の中性の非電離形態の列挙された量で、または、化合物の薬学的に許容される塩（例えば、対応する４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタノエートアニオン及び薬学的に許容されるカチオン、例えば、ナトリウムカチオンを含有する塩）の当量で、患者に投与され得る。したがって、列挙された量、例えば、５０ｍｇ～６５０ｍｇ（例えば、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇ、１５０ｍｇ、１５１ｍｇ、１５２ｍｇ、１５３ｍｇ、１５４ｍｇ、１５５ｍｇ、１５６ｍｇ、１５７ｍｇ、１５８ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、１６１ｍｇ、１６２ｍｇ、１６３ｍｇ、１６４ｍｇ、１６５ｍｇ、１６６ｍｇ、１６７ｍｇ、１６８ｍｇ、１６９ｍｇ、１７０ｍｇ、１７１ｍｇ、１７２ｍｇ、１７３ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２０１ｍｇ、２０２ｍｇ、２０３ｍｇ、２０４ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２０７ｍｇ、２０８ｍｇ、２０９ｍｇ、２１０ｍｇ、２１１ｍｇ、２１２ｍｇ、２１３ｍｇ、２１４ｍｇ、２１５ｍｇ、２１６ｍｇ、２１７ｍｇ、２１８ｍｇ、２１９ｍｇ、２２０ｍｇ、２２１ｍｇ、２２２ｍｇ、２２３ｍｇ、２２４ｍｇ、２２５ｍｇ、２２６ｍｇ、２２７ｍｇ、２２８ｍｇ、２２９ｍｇ、２３０ｍｇ、２３１ｍｇ、２３２ｍｇ、２３３ｍｇ、２３４ｍｇ、２３５ｍｇ、２３６ｍｇ、２３７ｍｇ、２３８ｍｇ、２３９ｍｇ、２４０ｍｇ、２４１ｍｇ、２４２ｍｇ、２４３ｍｇ、２４４ｍｇ、２４５ｍｇ、２４６ｍｇ、２４７ｍｇ、２４８ｍｇ、２４９ｍｇ、２５０ｍｇ、２５１ｍｇ、２５２ｍｇ、２５３ｍｇ、２５４ｍｇ、２５５ｍｇ、２５６ｍｇ、２５７ｍｇ、２５８ｍｇ、２５９ｍｇ、２６０ｍｇ、２６１ｍｇ、２６２ｍｇ、２６３ｍｇ、２６４ｍｇ、２６５ｍｇ、２６６ｍｇ、２６７ｍｇ、２６８ｍｇ、２６９ｍｇ、２７０ｍｇ、２７１ｍｇ、２７２ｍｇ、２７３ｍｇ、２７４ｍｇ、２７５ｍｇ、２７６ｍｇ、２７７ｍｇ、２７８ｍｇ、２７９ｍｇ、２８０ｍｇ、２８１ｍｇ、２８２ｍｇ、２８３ｍｇ、２８４ｍｇ、２８５ｍｇ、２８６ｍｇ、２８７ｍｇ、２８８ｍｇ、２８９ｍｇ、２９０ｍｇ、２９１ｍｇ、２９２ｍｇ、２９３ｍｇ、２９４ｍｇ、２９５ｍｇ、２９６ｍｇ、２９７ｍｇ、２９８ｍｇ、２９９ｍｇ、３００ｍｇ、３０１ｍｇ、３０２ｍｇ、３０３ｍｇ、３０４ｍｇ、３０５ｍｇ、３０６ｍｇ、３０７ｍｇ、３０８ｍｇ、３０９ｍｇ、３１０ｍｇ、３１１ｍｇ、３１２ｍｇ、３１３ｍｇ、３１４ｍｇ、３１５ｍｇ、３１６ｍｇ、３１７ｍｇ、３１８ｍｇ、３１９ｍｇ、３２０ｍｇ、３２１ｍｇ、３２２ｍｇ、３２３ｍｇ、３２４ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２７ｍｇ、３２８ｍｇ、３２９ｍｇ、３３０ｍｇ、３３１ｍｇ、３３２ｍｇ、３３３ｍｇ、３３４ｍｇ、３３５ｍｇ、３３６ｍｇ、３３７ｍｇ、３３８ｍｇ、３３９ｍｇ、３４０ｍｇ、３４１ｍｇ、３４２ｍｇ、３４３ｍｇ、３４４ｍｇ、３４５ｍｇ、３４６ｍｇ、３４７ｍｇ、３４８ｍｇ、３４９ｍｇ、３５０ｍｇ、３５１ｍｇ、３５２ｍｇ、３５３ｍｇ、３５４ｍｇ、３５５ｍｇ、３５６ｍｇ、３５７ｍｇ、３５８ｍｇ、３５９ｍｇ、３６０ｍｇ、３６１ｍｇ、３６２ｍｇ、３６３ｍｇ、３６４ｍｇ、３６５ｍｇ、３６６ｍｇ、３６７ｍｇ、３６８ｍｇ、３６９ｍｇ、３７０ｍｇ、３７１ｍｇ、３７２ｍｇ、３７３ｍｇ、３７４ｍｇ、３７５ｍｇ、３７６ｍｇ、３７７ｍｇ、３７８ｍｇ、３７９ｍｇ、３８０ｍｇ、３８１ｍｇ、３８２ｍｇ、３８３ｍｇ、３８４ｍｇ、３８５ｍｇ、３８６ｍｇ、３８７ｍｇ、３８８ｍｇ、３８９ｍｇ、３９０ｍｇ、３９１ｍｇ、３９２ｍｇ、３９３ｍｇ、３９４ｍｇ、３９５ｍｇ、３９６ｍｇ、３９７ｍｇ、３９８ｍｇ、３９９ｍｇ、４００ｍｇ、４０１ｍｇ、４０２ｍｇ、４０３ｍｇ、４０４ｍｇ、４０５ｍｇ、４０６ｍｇ、４０７ｍｇ、４０８ｍｇ、４０９ｍｇ、４１０ｍｇ、４１１ｍｇ、４１２ｍｇ、４１３ｍｇ、４１４ｍｇ、４１５ｍｇ、４１６ｍｇ、４１７ｍｇ、４１８ｍｇ、４１９ｍｇ、４２０ｍｇ、４２１ｍｇ、４２２ｍｇ、４２３ｍｇ、４２４ｍｇ、４２５ｍｇ、４２６ｍｇ、４２７ｍｇ、４２８ｍｇ、４２９ｍｇ、４３０ｍｇ、４３１ｍｇ、４３２ｍｇ、４３３ｍｇ、４３４ｍｇ、４３５ｍｇ、４３６ｍｇ、４３７ｍｇ、４３８ｍｇ、４３９ｍｇ、４４０ｍｇ、４４１ｍｇ、４４２ｍｇ、４４３ｍｇ、４４４ｍｇ、４４５ｍｇ、４４６ｍｇ、４４７ｍｇ、４４８ｍｇ、４４９ｍｇ、４５０ｍｇ、４５１ｍｇ、４５２ｍｇ、４５３ｍｇ、４５４ｍｇ、４５５ｍｇ、４５６ｍｇ、４５７ｍｇ、４５８ｍｇ、４５９ｍｇ、４６０ｍｇ、４６１ｍｇ、４６２ｍｇ、４６３ｍｇ、４６４ｍｇ、４６５ｍｇ、４６６ｍｇ、４６７ｍｇ、４６８ｍｇ、４６９ｍｇ、４７０ｍｇ、４７１ｍｇ、４７２ｍｇ、４７３ｍｇ、４７４ｍｇ、４７５ｍｇ、４７６ｍｇ、４７７ｍｇ、４７８ｍｇ、４７９ｍｇ、４８０ｍｇ、４８１ｍｇ、４８２ｍｇ、４８３ｍｇ、４８４ｍｇ、４８５ｍｇ、４８６ｍｇ、４８７ｍｇ、４８８ｍｇ、４８９ｍｇ、４９０ｍｇ、４９１ｍｇ、４９２ｍｇ、４９３ｍｇ、４９４ｍｇ、４９５ｍｇ、４９６ｍｇ、４９７ｍｇ、４９８ｍｇ、４９９ｍｇ、５００ｍｇ、５０１ｍｇ、５０２ｍｇ、５０３ｍｇ、５０４ｍｇ、５０５ｍｇ、５０６ｍｇ、５０７ｍｇ、５０８ｍｇ、５０９ｍｇ、５１０ｍｇ、５１１ｍｇ、５１２ｍｇ、５１３ｍｇ、５１４ｍｇ、５１５ｍｇ、５１６ｍｇ、５１７ｍｇ、５１８ｍｇ、５１９ｍｇ、５２０ｍｇ、５２１ｍｇ、５２２ｍｇ、５２３ｍｇ、５２４ｍｇ、５２５ｍｇ、５２６ｍｇ、５２７ｍｇ、５２８ｍｇ、５２９ｍｇ、５３０ｍｇ、５３１ｍｇ、５３２ｍｇ、５３３ｍｇ、５３４ｍｇ、５３５ｍｇ、５３６ｍｇ、５３７ｍｇ、５３８ｍｇ、５３９ｍｇ、５４０ｍｇ、５４１ｍｇ、５４２ｍｇ、５４３ｍｇ、５４４ｍｇ、５４５ｍｇ、５４６ｍｇ、５４７ｍｇ、５４８ｍｇ、５４９ｍｇ、５５０ｍｇ、５５１ｍｇ、５５２ｍｇ、５５３ｍｇ、５５４ｍｇ、５５５ｍｇ、５５６ｍｇ、５５７ｍｇ、５５８ｍｇ、５５９ｍｇ、５６０ｍｇ、５６１ｍｇ、５６２ｍｇ、５６３ｍｇ、５６４ｍｇ、５６５ｍｇ、５６６ｍｇ、５６７ｍｇ、５６８ｍｇ、５６９ｍｇ、５７０ｍｇ、５７１ｍｇ、５７２ｍｇ、５７３ｍｇ、５７４ｍｇ、５７５ｍｇ、５７６ｍｇ、５７７ｍｇ、５７８ｍｇ、５７９ｍｇ、５８０ｍｇ、５８１ｍｇ、５８２ｍｇ、５８３ｍｇ、５８４ｍｇ、５８５ｍｇ、５８６ｍｇ、５８７ｍｇ、５８８ｍｇ、５８９ｍｇ、５９０ｍｇ、５９１ｍｇ、５９２ｍｇ、５９３ｍｇ、５９４ｍｇ、５９５ｍｇ、５９６ｍｇ、５９７ｍｇ、５９８ｍｇ、５９９ｍｇ、６００ｍｇ、６０１ｍｇ、６０２ｍｇ、６０３ｍｇ、６０４ｍｇ、６０５ｍｇ、６０６ｍｇ、６０７ｍｇ、６０８ｍｇ、６０９ｍｇ、６１０ｍｇ、６１１ｍｇ、６１２ｍｇ、６１３ｍｇ、６１４ｍｇ、６１５ｍｇ、６１６ｍｇ、６１７ｍｇ、６１８ｍｇ、６１９ｍｇ、６２０ｍｇ、６２１ｍｇ、６２２ｍｇ、６２３ｍｇ、６２４ｍｇ、６２５ｍｇ、６２６ｍｇ、６２７ｍｇ、６２８ｍｇ、６２９ｍｇ、６３０ｍｇ、６３１ｍｇ、６３２ｍｇ、６３３ｍｇ、６３４ｍｇ、６３５ｍｇ、６３６ｍｇ、６３７ｍｇ、６３８ｍｇ、６３９ｍｇ、６４０ｍｇ、６４１ｍｇ、６４２ｍｇ、６４３ｍｇ、６４４ｍｇ、６４５ｍｇ、６４６ｍｇ、６４７ｍｇ、６４８ｍｇ、６４９ｍｇ、または６５０ｍｇ）の列挙された量で患者に「投与される」カルボン酸置換基を含有する任意に置換された３－アミノアルキルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン化合物、例えば、４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタン酸は、化合物の中性の非電離形態の列挙された量で、または、化合物の薬学的に許容される塩（例えば、対応する４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタノエートアニオン及び薬学的に許容されるカチオン、例えば、ナトリウムカチオンを含有する塩）の当量で、患者に投与され得る。
したがって、本明細書で使用される場合、列挙された量（例えば、投与量当たり、１日毎に、１週毎に、１月毎になど）で、患者に「投与される」本開示のＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、アミン置換基を含有する任意に置換されたチエノ［２，３ｄ］ピリミジン化合物は、化合物の静電的に中性及び／または非電離形態の列挙された量で、または、化合物の薬学的に許容される塩の当量で、患者に投与され得る。例えば、列挙された量で患者に「投与される」アミン置換基を含有する任意に置換されたチエノ［２，３ｄ］ピリミジン化合物、例えば、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ'－メトキシ尿素は、化合物の中性の非電離形態の列挙された量で、または、化合物の薬学的に許容される塩（例えば、対応するプロトン化Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ'－メトキシ尿素カチオン及び薬学的に許容されるアニオン、例えば、塩素アニオンを含有する塩）の当量で、患者に投与され得る。したがって、列挙された量、例えば、１０ｍｇ～６０ｍｇ（例えば、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、または６０ｍｇ）の列挙された量で患者に「投与される」アミン置換基を含有する任意に置換されたチエノ［２，３ｄ］ピリミジン化合物、例えば、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ'－メトキシ尿素は、化合物の中性の非電離形態の列挙された量で、または、化合物の薬学的に許容される塩（例えば、対応するプロトン化Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ'－メトキシ尿素カチオン及び薬学的に許容されるアニオン、例えば、塩素アニオンを含有する塩）の当量で、患者に投与され得る。
本明細書で使用される場合、用語「親和性」とは、リガンド及び受容体などの２つの分子間の結合相互作用の強度を指す。用語「Ｋｉ」は、本明細書で使用される場合、目的の特定の分子に関するアンタゴニストの抑制定数を指すよう意図され、モル濃度（Ｍ）として表すことができる。アンタゴニスト－標的の相互作用に関するＫｉ値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して判定することができる。分子標的に関するアンタゴニストのＫｉを判定するために使用することのできる方法としては、例えば、ＵＳ９，０４０，６９３号に記載される競合結合実験が挙げられる。用語「Ｋｄ」は、本明細書で使用される場合、例えば、２つの分子の解離速度定数（ｋｄ）の２つの分子の会合速度定数（ｋａ）に対する比から得ることのできる解離定数を指すよう意図され、モル濃度（Ｍ）として表される。受容体－リガンドの相互作用に関するＫｄ値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して判定することができる。受容体－リガンド相互作用のＫｄを判定するために使用することのできる方法としては、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムの使用による表面プラズモン共鳴が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「無月経」とは、本明細書に記載の投与計画に従ってＧｎＲＨアンタゴニスト治療を受けているヒト女性患者などの女性患者において子宮失血がないまたは子宮失血がほぼないことを指す。そのため、無月経は、月経失血の低下、例えば、エストロゲン依存性疾患（例えば、本明細書に記載のものの中で特に子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）、及び腺筋症）を罹患しており、かつ、本明細書に記載の投与計画に従ってＧｎＲＨアンタゴニスト治療を受けている患者における月経失血の低下の臨床指標である。
本明細書で使用される場合、用語「利益」及び「応答」は、本明細書に記載のエストロゲン依存性疾患の治療のための療法を受けている対象の文脈において交換可能に使用される。これらの用語とは、対象の状態における任意の臨床的改善を指す。例えば、本明細書に記載のエストロゲン依存性疾患のうちの１つである子宮筋腫の治療のためのゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストを投与した対象の文脈における臨床的利益としては、（ｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、ＦＳＨ、ＬＨ、及び／またはＥ２の血清濃度の低下；（ｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮出血の低下；（ｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、無月経の達成；（ｉｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、１つ以上の子宮筋腫の体積の低下；（ｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、骨盤痛の低下；（ｖｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、月経困難症の低下；（ｖｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、性交疼痛の低下；（ｖｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、排便障害の低下；及び（ｉｘ）例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、患者の子宮内膜症健康プロファイル調査票（ＥＨＰ－３０）スコアの改善、及び／または、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）のポジティブスコアによって判定される患者の健康全般の改善が挙げられるが、これらに限定されない。
同様に、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニストを投与した対象の文脈における例示的な臨床的利益としては、（ｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、ＦＳＨ、ＬＨ、及び／またはＥ２の血清濃度の低下；（ｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、１つ以上の子宮内膜症結節（例えば、１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節）の体積の低下；（ｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、１つ以上のＩＩＩ型子宮内膜症結節の腸病変の低下；（ｉｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、骨盤痛の低下；（ｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、月経困難症の低下；（ｖｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、性交疼痛の低下；（ｖｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、排便障害の低下；（ｖｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮出血の低下；（ｉｘ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、無月経の達成；及び（ｘ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、患者のＥＨＰ－３０スコアの改善、及び／または、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、ポジティブＰＧＩＣスコアによって判定される患者の健康全般の改善が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の別のエストロゲン依存性疾患である腺筋症の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニストを投与した対象の文脈における例示的な臨床的利益としては、（ｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、ＦＳＨ、ＬＨ、及び／またはＥ２の血清濃度の低下；（ｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮体積の低下；（ｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮の子宮筋層の前部及び／または後部の厚さの低下；（ｉｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、骨盤痛の低下；（ｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、月経困難症の低下；（ｖｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、性交疼痛の低下；（ｖｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、排便障害の低下；（ｖｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮圧痛の低下；（ｉｘ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮出血の低下；（ｘ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、無月経の達成；（ｘｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、腺筋症の内膜直下筋層の直径の低下；及び（ｘｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、患者のＥＨＰ－３０スコアの改善、及び／または、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、ポジティブＰＧＩＣスコアによって判定される患者の健康全般の改善が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎスケール」または「Ｂ＆Ｂスケール」またはその修正版、例えば、「修正版Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎスケール」とは、エストロゲン依存性疾患、例えば、とりわけ、子宮内膜症に罹患している患者が経験している１つ以上の症状の重篤度を示すために使用することができるマルチポイントスケールを指す。Ｂ＆Ｂスコアは、経験している機能の程度または生活の質を示すように患者に口頭で促すことで評価することができる。Ｂ＆Ｂスコアは、例えば、とりわけ、月経困難症、性交疼痛、慢性骨盤痛、骨盤圧痛、及び硬結などの症状の重篤度を評価するために使用することができる。Ｂ＆Ｂスコアを判定する方法は、例えば、Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ ａｎｄ Ｂｅｈｒｍａｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１３９：６４５（１９８１）に詳細に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語「結晶性」または「結晶形態」とは、原子、イオン、分子、または分子集合体の規則的な三次元配列である物理的状態を有することを意味する。結晶形態は、明確に定義された対称性に従って配置され、三次元で繰り返される単位格子をなす、非対称ユニットと呼ばれる構成要素の格子配列を有する。これに対し、用語「非晶質」または「非晶質形態」とは、系統立てられていない（秩序のない）構造を指す。治療用化合物の物理的状態は、ｘ線回折、偏光顕微鏡法、及び／または示差走査熱量測定などの例示的な技術によって判定され得る。
本明細書で使用される場合、用語「用量」とは、例えば、本明細書に記載のエストロゲン依存性疾患（例えば、子宮筋腫、子宮内膜症、例えば、直腸膣子宮内膜症、及び／または子宮筋腫）のうちの１つ以上の症状を治療または改善するために、障害または状態の治療のための対象に投与される、治療薬、例えば、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストの量を指す。本明細書に記載される治療薬は、例えば、単回投与または複数回投与で投与され得る。いずれの場合にも、治療薬は、治療薬の１つ以上の「単位剤形」を用いて投与され得、薬剤の単一「用量」を集合的に構成する治療薬を含有する１つ以上の別々の組成物を指す用語である。例えば、治療薬の２００ｍｇの単一用量は、例えば、治療薬の２つの１００ｍｇ単位剤形を用いて投与され得る。単位剤形は、例えば、固体単位剤形、とりわけ、錠剤またはカプセルなどであり得る。
本明細書で使用される場合、用語「二重エネルギーＸ線吸収測定法」（ＤＥＸＡ）とは、患者（例えば、ヒト患者）における骨ミネラル密度を測定する分光法を指し、２つの異なる周波数のＸ線放射が、患者の標的骨に向けて透過される。透過放射線の吸収は、その後、標的骨内の骨ミネラル密度のスケールと相関することができる。ＤＥＸＡを用いて骨ミネラル密度を判定する方法は、例えば、Ｍａｚｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ５１：１１０６－１１１２（１９９０）に詳細に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語「内因性」とは、特定の生物（例えば、ヒト）または生物内の特定の位置（例えば、器官、組織、またはヒト細胞などの細胞）に自然に見出される分子（例えば、ポリペプチド、核酸、または補助因子）を説明するものである。
本明細書で使用される場合、用語「子宮内膜症健康プロファイル－３０」または「ＥＨＰ－３０」とは、エストロゲン依存性疾患、例えば、とりわけ、子宮内膜症を罹患している患者の生活の質を評価するために使用することができる調査票を指す。この調査票から得られるスコア（すなわち、「ＥＨＰ－３０スコア」）は、患者の痛みの程度、コントロール感及び無力感、精神的安定、社会的支援、及び／またはセルフイメージの指標を提供し得る。ＥＨＰ－３０調査票並びにそれから得られるスコアを解釈するための手順の実行に使用することができる例示的な方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｒｅｎｏｕｖｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｄｅ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｅ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｑｕｅ ｅｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ ｄｅ ｌａ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ３８：４０４－４１０（２００９）に記載されている。その開示は、ＥＨＰ－３０調査票を実施し、評価する方法に関連する場合、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、用語「エストロゲン依存性疾患」とは、過度、不適切、または無秩序なエストロゲン（例えば、β１７－エストラジオール）産生、及び／またはエストロゲンに対する異常な生理学的反応によって悪化または起因する疾患または状態を指す。エストロゲン依存性疾患には、例えば、５０ｐｇ／ｍｌを超過する循環β１７－エストラジオールレベルによって悪化または起因するものが含まれる。かかる疾患の例としては、子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）、及び腺筋症が挙げられる。エストロゲン依存性疾患のさらなる例としては、とりわけ、良性前立腺肥大症、思春期早発症、月経前症候群、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、小人症、睡眠障害、ざ瘡、脱毛症、及び過敏性腸症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「外因性」とは、特定の生物（例えばヒト）または生物内の特定の位置（例えば、器官、組織、またはヒト細胞などの細胞）に自然に見出されない分子（例えば、ポリペプチド、核酸、または補助因子）を説明するものである。外因性物質には、外部源から生物または生物から抽出された培養物に提供されるものが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト」または「ＧｎＲＨアンタゴニスト」とは、ＧｎＲＨ受容体に特異的に結合し、かつ、例えば、１つ以上のゴナドトロピンの放出（卵胞刺激ホルモン及び黄体形成ホルモンのような）が抑制されるように、受容体シグナリングを抑制することができる化合物を指す。本明細書に記載の組成物及び方法と共に使用するためのＧｎＲＨアンタゴニストとしては、例えば、米国特許第９，０４０，６９３号に記載されるような、チエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体及びバリアントが挙げられ、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＧｎＲＨアンタゴニストとしては、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはそのコリン塩、例えば、米国特許第９，１６９，２６６号に記載されているものなどが挙げられ、その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用され得るＧｎＲＨアンタゴニストのさらなる例としては、任意に置換された３－アミノアルキルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン誘導体、例えば、４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタン酸ナトリウム（エラゴリクスとも呼ばれる）、またはそのカルボン酸結合体、及び米国特許第７，０５６，９２７号に記載される関連化合物が挙げられる。その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用され得るＧｎＲＨアンタゴニストのさらなる例としては、任意に置換されたチエノ［２，３ｄ］ピリミジン誘導体、例えば、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ'－メトキシ尿素（レルゴリクスとも呼ばれる）、またはその薬学的に許容される塩、及び米国特許第７，３００，９３５号に記載される関連化合物が挙げられる。その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用され得るＧｎＲＨアンタゴニストのさらなる例としては、任意に置換されたプロパン－１，３－ジオン誘導体、例えば、（２Ｒ）－Ｎ－｛５－［３－（２，５－ジフルオロフェニル）－２－（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イリデン）－３－オキソプロパノイル］－２－フルオロベンゼン－１－スルホニル｝－２－ヒドロキシプロパンイミダミド（オピゴリクスまたはＡＳＰ－１７０７とも呼ばれる）、及び米国特許第６，９６０，５９１号に記載される関連化合物が挙げられる。その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、用語「ＩＣ５０」とは、参照アゴニストの有効性または生物学的標的の恒常的活性を、例えば、競合リガンド結合アッセイで測定した場合に５０％低減させる、物質（アンタゴニスト）の濃度を指す。例示的な競合リガンド結合アッセイとしては、とりわけ、当該技術分野で公知の競合放射性リガンド結合アッセイ、競合酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、及び蛍光異方性ベースのアッセイが挙げられる。
ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法の文脈における本明細書で使用される場合、用語「と組み合わせて」とは、ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法薬剤（複数可）の投与であって、これらの物質のうちの先に投与されたものが検出可能な濃度で患者の血液中にまだ存在する時に、これらの物質のうちの後に投与されたものが患者に提供されるような投与を指す。ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法は、これらの物質が互いに「組み合わせて」投与されるように、全く同じ瞬間に投与される必要はない。
本明細書で使用される場合、用語「月経周期」とは、生殖能力に関連する女性、例えば、ヒト女性における生理的変化の繰り返し周期を指す。周期の長さは、女性によって変化し得る一方、２８日は、一般的に、ヒト女性における平均排卵周期の代表として理解される。
本明細書で使用される場合、用語「数値評価スコア」（ＮＲＳ）とは、患者、例えば、本明細書に記載のエストロゲン依存性疾患を有する患者が経験している痛みの程度を示す０～１０の１１点数値スケール内のスコアを指す。例えば、０のスコアは、患者が痛みを経験していないことを示し得る一方、１～３のスコアは、患者が軽度の痛みを経験していることを示し得る。４～６のスコアは、患者が中度の痛みを経験していることを示し得、７～１０のスコアは、患者が大量の痛みを経験していることを示し得る。典型的には、ＮＲＳスコアを判定するため、患者には、現在経験している痛みのレベル、並びにその最も激しい発生と最も少ない発生時に経験する痛みを示すように求められる。ＮＲＳを判定する方法は、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｎｕｒｓｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ（１９９３）に詳細に記載されている。その開示は、ＮＲＳを得て、評価する方法に関連する場合、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的組成物」とは、哺乳動物に影響を及ぼしている特定の疾患または状態、例えば、早期陣痛または月経困難症を防止し、処置、または制御するために、哺乳動物、例えば、ヒトなどの対象に投与される治療用化合物を含む混合物を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」とは、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、及び他の問題となる合併症を伴わずに哺乳動物（例えば、ヒト）などの患者の組織と接触させるのに好適な化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。
治療薬の投与の文脈における本明細書で使用される場合、用語「定期的に」とは、治療期間にわたって、薬剤の２回以上（例えば、１日、１週、１月、または１年に２回以上）の投与を指す。
本明細書で使用される場合、用語「試料」とは、患者から単離された検体（例えば、血液、血液成分（例えば、血清または血漿）、尿、唾液、羊水、脳脊髄液、組織（例えば、胎盤組織または皮膚組織）、膵液、絨毛膜絨毛試料、及び細胞）を指す。
本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」及び「結合する」という表現は、例えば、特異性のあるリガンドによって認識されるタンパク質及び他の生物学的分子の異種集団における特定のタンパク質の存在を判定する結合反応を指す。タンパク質に特異的に結合するリガンド（例えば、タンパク質、プロテオグリカン、またはグリコサミノグリカン）は、例えば、１００ｎＭ未満のＫＤでそのタンパク質に結合する。例えば、タンパク質に特異的に結合するリガンドは、最大１００ｎＭ（例えば、１ｐＭ～１００ｎＭ）のＫＤでそのタンパク質に結合し得る。タンパク質またはそのドメインに対して特異的な結合を呈さないリガンドは、その特定のタンパク質またはそのドメインに対して１００ｎＭ超（例えば、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎｍ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、１００μＭ、５００μＭ、または１ｍＭ超）のＫＤを呈し得る。特定のタンパク質に対するリガンドの親和性を判定するためには、様々なアッセイ形式が使用され得る。例えば、固相ＥＬＩＳＡアッセイは、標的タンパク質に特異的に結合するリガンドを特定するために日常的に使用されている。特定のタンパク質の結合を判定するために使用され得るアッセイ形式及び条件の説明に関しては、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）及びＨａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅ，Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照されたい。
本明細書で使用される場合、用語「対象」及び「患者」は、交換可能に使用され、本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、本明細書に記載のエストロゲン依存性疾患、例えば、子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）及び／または腺筋症の治療を受ける、及び／または、本明細書に記載の方法によって、これらの疾患の１つ以上を有すると診断される、哺乳動物（例えば、ヒト）などの生物を指す。患者の例としては、閉経前の女性ヒト患者が挙げられる。例えば、本明細書に記載の組成物及び方法による治療を必要としている子宮筋腫患者には、大量の月経出血（すなわち、月経周期毎に８０ｍｌを超える失血）を経験しているものが含まれる。本明細書に記載の方法によるＧｎＲＨアンタゴニストを用いた治療を必要としている腺筋症の患者の例としては、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与前に、約１２ｍｍ以上の内膜直下筋層幅（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与前に、約１２ｍｍ～約２０ｍｍ、約１２ｍｍ～約１９ｍｍ、約１２ｍｍ～約１８ｍｍ、約１２ｍｍ～約１７ｍｍ、約１２ｍｍ～約１６ｍｍ、約１２ｍｍ～約１５ｍｍ、約１２ｍｍ～約１４ｍｍ、またはそれ以上の内膜直下筋層幅）を有すると診断された腺筋症の患者が挙げられる。本明細書に記載の方法によるＧｎＲＨアンタゴニストを用いた治療を必要とする子宮内膜症の患者（例えば、直腸膣子宮内膜症の患者）の例としては、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与前に、少なくとも２ｃｍの直腸（ＩＩ型）及び／または膣（ＩＩＩ型）子宮内膜症結節、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与前に、約２ｃｍ～約１０ｃｍ、またはそれ以上の直腸（ＩＩ型）及び／または膣（ＩＩＩ型）子宮内膜症結節（例えば、約２ｃｍ～約９ｃｍ、約２ｃｍ～約８ｃｍ、約２ｃｍ～約７ｃｍ、約２ｃｍ～約６ｃｍ、約２ｃｍ～約５ｃｍ、または約２ｃｍ～約４ｃｍ、またはそれ以上の直腸（ＩＩ型）及び／または膣（ＩＩＩ型）子宮内膜症結節）を呈する直腸膣子宮内膜症の患者が挙げられる。
ＧｎＲＨアンタゴニストの投与及びアドバック療法の文脈における本明細書で使用される場合、用語「実質的に同時」とは、先に提供された薬剤が患者の循環血液中で検出可能な濃度でまだ存在するような時に、後に提供される薬剤を患者に投与することを指す。ＧｎＲＨアンタゴニストの半減期に応じて、例えば、アドバック療法は、後に投与された薬剤が患者に提供される場合に、先に投与された薬剤が患者の血液中に検出可能な濃度のままであることを前提として、２つの薬剤が互いに１時間以上の時間以内に患者に投与される場合には、ＧｎＲＨアンタゴニストと「実質的に同時」に患者に提供され得る。本明細書の式（ＶＩ）によって表される化合物、及びその薬学的に許容される塩形態、例えば、そのコリン塩（本明細書の式（ＶＩａ）によって表される）は、ヒト患者、例えば、本明細書に記載のエストロゲン依存性疾患を有するヒト患者において、約１４～１５時間の半減期を有する。レルゴリクスが、インビボで約３７～４２時間の半減期を有する一方、エラゴリクスは、これに対して、インビボで約２～６時間の半減期を有する。これらの半減期を想定すると、当業者であれば、アドバック療法及びＧｎＲＨアンタゴニストを、これらの薬剤が本開示の組成物及び方法に従って「実質的に同時」に患者に投与されたとみなされる順序で、正確に同じ瞬間に患者に投与する必要がないことが分かるであろう。
ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法の文脈における本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」とは、内因性β１７－エストラジオールが、例えば、５％超の骨ミネラル密度損失などの望ましくない副作用を患者が呈する非常に低い程度に枯渇することを許可せずに、互いに組み合わせて投与する場合に、内因性β１７－エストラジオールレベルの生理学的に健康な濃度、例えば、循環血液中の５０ｐｇ／ｍｌ未満の濃度への低下を促進することができるＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法薬剤（複数可）（例えば、本明細書に記載のエストロゲン及び／またはプロゲスチン）の併用量を指す。ＧｎＲＨアンタゴニストの例示的な「治療有効量」としては、例えば、アドバック療法（例えば、本明細書に記載の投与量の中でとりわけ、約１．０ｍｇの量のβ１７－エストラジオール及び約０．５ｍｇの量の酢酸ノルエチンドロンなど）と組み合わせて投与した場合、本明細書の式（Ｉ）～（ＶＩａ）のいずれか１つによって表される化合物の約５０ｍｇ～約２００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ）（例えば、薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩の列挙された量もしくは当量で）、挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「治療する」または「治療」とは、ヒト患者における、とりわけ、子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）、及び腺筋症を含む、本明細書に記載のエストロゲン依存性疾患の進行などの望ましくない生理的変化または障害を予防または遅らせる（低減する）目的における治療的処置を指す。有益または所望の臨床的結果としては、本明細書に記載の所望の利益の中で特に、骨盤痛の低下、月経困難症の低下、性交疼痛の低下、排便障害の低下、及び子宮出血の低下などの症状の緩和が挙げられるが、これらに限定されない。非限定例として、子宮筋腫を罹患している女性ヒト患者などの患者は、その患者が、（ｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）子宮失血の低下（例えば、大量の月経失血の排出）；及び／または（ｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）無月経の誘導を呈する場合には、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストを用いて治療されたとみなされ得る。
同様に、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストを用いて、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）を有する患者の治療の成功の臨床指標には、（ｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、１つ以上の子宮内膜症結節（例えば、直腸膣子宮内膜症結節）の体積の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、１つ以上のＩＩＩ型子宮内膜症結節の腸病変の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、骨盤痛の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｉｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、月経困難症の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、性交疼痛の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｖｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、排便障害の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｖｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮圧痛の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｖｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮出血の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｉｘ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、無月経の達成（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；及び／または（ｘ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、患者のＥＨＰ－３０スコアの改善によって判定される患者の健康全般の改善（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）及び／またはＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、ポジティブＰＧＩＣスコアの観察（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）が含まれる。
本明細書に記載の別のエストロゲン依存性疾患である腺筋症を有する患者の治療の成功の臨床指標には、（ｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮体積の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮の子宮筋層の前部及び／または後部の厚さの低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、骨盤痛の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｉｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、月経困難症の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、性交疼痛の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｖｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、排便障害の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｖｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮圧痛の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｖｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮出血の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｉｘ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、無月経の達成（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；（ｘ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、腺筋症の内膜直下筋層の直径の低下（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）；及び／または（ｘｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、患者のＥＨＰ－３０スコアの改善によって判定される患者の健康全般の改善（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）及び／またはＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、ポジティブＰＧＩＣスコアの観察（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への最初の投与の約１日、２日、３日、４日、４日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、または３６週以内に）が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「治療期間」は、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストなどの治療薬を、患者に定期的に投与され得る期間を指す。本明細書に記載される治療期間は、数日、数週、数ヵ月、または数年の期間を有し得る。例えば、チエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩の投与の治療期間は、約４週～約６ヵ月（例えば、約２８日～約１８０日、約３０日～約１７５日、約３５日～約１７０日、約４０日～約１６５日、約４５日～約１６０日、約５０日～約１５５日、約５５日～約１５０日、約６０日～約１４５日、約６５日～約１４０日、約７０日～約１３５日、約７５日～約１３０日、約８０日～約１２５日、約８５日～約１２０日、または約９０日～約１１５日）持続し得る。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、約８週～約１６週（例えば、約６０日～約１１０日、約６５日～約１０５日、約７０日～約１００日、約７５日～約９５日、または約８０日～約９０日）の治療期間にわたって、患者に定期的に投与される。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、約１２週の治療期間にわたって、患者に定期的に投与される。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、約２０週～約３０週（例えば、約１４０日～約２１０日、約１５０日～約１００日、約６０日～約９０日、約６５日～約８５日、または約６８日）の治療期間にわたって、患者に定期的に投与される。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、約２４週の治療期間にわたって、患者に定期的に投与される。
本明細書で使用される場合、用語「言語評価スコア」（ＶＲＳ）とは、本明細書に記載されるエストロゲン依存性疾患などの疾患または状態の治療を受けているまたは治療を以前に受けた患者が経験している痛みのレベルを示すために使用される主観的なマルチポイントスケールを指す。ＶＲＳは、５ポイントスケールであり得、患者が現在経験している痛みのレベルを判定するために、患者に１つ以上の質問を促すことで評価することができる。ＶＲＳを評価する方法は、例えば、Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ ａｎｄ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ４１：１０７３－１０９３（２０１１）に詳細に記載されている。その開示は、ＶＲＳを得て、評価する方法に関連する場合、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」とは、単環（例えば、任意に置換されたフェニル）または複数の縮合環（例えば、任意に置換されたナフチル）を有する６～１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を指す。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの、３～８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、単環式ヘテロ芳香族、または二環式もしくは三環式の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。例示的なヘテロアリール基としては、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジア－ゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアジニル、１，２，３－トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３－ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４－ｂ］ピリジル、ピリド［３，２－ｂ］ピリジル、ピリド［４，３－ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの１個以上のヘテロ原子を有し、かつ任意に１個または２個のオキソ基を有する３～８員ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジオキソチアゼパニル、アゾカニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどを指す。
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」及び「Ｃ１～６アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシルなどの１～６個の炭素原子を有する任意に分岐したアルキル部分を指す。
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキレン」とは、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、メチルエチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ジメチルエチレン、ブチルメチレン、エチルメチルメチレン、ペンタメチレン、ジエチルメチレン、ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、ジエチルエチレンなどの１～６個の炭素原子を有する任意に分岐したアルキレン基を指す。
本明細書で使用される場合、用語「低級アルケニル」とは、ビニル、アリル、１－プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、２－メチルアリルなどの２～６個の炭素原子を有する任意に分岐したアルケニル部分を指す。
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキニル」とは、エチニル、２－プロピニルなどの２～６個の炭素原子を有する任意に分岐したアルキニル部分を指す。
本明細書で使用される場合、用語「任意に縮合された」とは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなどの、環系に縮合し得る環式化学基を指す。任意に縮合された化学基に縮合し得る例示的な環系としては、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インダニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニル、クロマニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「任意に置換された」とは、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上）の化学置換基を有し得る化学部分、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどを指す。任意に置換された化学部分は、例えば、隣接する官能基置換基の閉環などの閉環を受けて、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物、アセタール、チオアセタール、または、例えば、保護基を生成するために、閉環によって形成されるアミナールを形成する、隣接する置換基を含み得る。
本明細書で使用される場合、用語「スルフィニル」とは、Ｒが、水素、アリール、ヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルを表す化学的部分「－Ｓ（Ｏ）－Ｒ」を指す。
本明細書で使用される場合、用語「スルホニル」とは、Ｒが、水素、アリール、ヘテロアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルを表す化学的部分「－ＳＯ２－Ｒ」を指す。
当業者であれば、本明細書に記載のある特定の化合物が、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、互変異性体）及び／または同位体（例えば、１つ以上の原子が、原子の異なる同位体と置換されている、例えば、水素が重水素に置換されている）形態で存在し得ることが分かるであろう。特に明記されていない限りまたは文脈から明らかでない限り、示された構造体は、個々に、または組み合わせて、任意のかかる異性体または同位体形態を表すものとして理解されるべきである。
本開示の組成物及び方法を使用して、様々なエストロゲン依存性障害、例えば、とりわけ、子宮筋腫及び子宮内膜症を治療することができる。例えば、本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、エストロゲン依存性病理の原因を治療するだけでなく、これらの状態に関連する１つ以上の症状も緩和するために、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストを女性ヒト患者などの患者に投与し得る。エストロゲン産生の上昇によって誘導され、かつ、本明細書に記載の組成物及び方法を用いて治療することができる例示的な疾患としては、とりわけ、子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）、及び腺筋症が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されるエストロゲン依存性障害の治療のために使用され得るＧｎＲＨアンタゴニストには、任意に置換されたチエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはそのコリン塩が含まれる。本開示の組成物及び方法と組み合わせて有用な他のＧｎＲＨアンタゴニストには、任意に置換された３－アミノアルキルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン誘導体、例えば、４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタン酸ナトリウム（エラゴリクスとも呼ばれる）、またはそのカルボン酸結合体が含まれる。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、任意に置換されたチエノ［２，３ｄ］ピリミジン誘導体、例えば、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ'－メトキシ尿素（レルゴリクスとも呼ばれる）、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、任意に置換されたプロパン－１，３－ジオン誘導体、例えば、（２Ｒ）－Ｎ－｛５－［３－（２，５－ジフルオロフェニル）－２－（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イリデン）－３－オキソプロパノイル］－２－フルオロベンゼン－１－スルホニル｝－２－ヒドロキシプロパンイミダミド（オピゴリクスまたはＡＳＰ－１７０７とも呼ばれる）。本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用され得るさらなるＧｎＲＨアンタゴニストには、とりわけ、ＳＫＩ２６７０及びＢＡＹ－７８４、並びに誘導体及びバリアントが含まれる。
エストロゲン依存性疾患、例えば、本明細書に記載のものの中で特に子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）、及び腺筋症は、５０ｐｇ／ｍｌを超過する濃度のβ１７－エストラジオールを循環させることによって発生する。本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、ＧｎＲＨアンタゴニストは、疾患の根本的な生理学的原因を正し、かつ、それに関連する１つ以上の症状を改善するために、Ｅ２産生を健常なレベル、例えば、約２０ｐｇ／ｍｌ～約５０ｐｇ／ｍｌの濃度に抑制するように、患者に投与され得る。しかしながら、内因性Ｅ２の過度の枯渇（例えば、２０ｐｇ／ｍｌ未満のレベル）は、骨ミネラル密度の低下などの望ましくない副作用につながる可能性がある。低エストロゲン血症を予防するため、本開示のＧｎＲＨアンタゴニストは、エストロゲンの外因性供給源を患者に提供するアドバック療法と組み合わせて患者に投与され得る。したがって、ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法の二重投与は、ＧｎＲＨアンタゴニストによって誘導された内因性Ｅ２の低下を部分的に補償する効果を有する。これにより、骨ミネラル密度損失を許容することなく、エストロゲン依存性疾患（例えば、子宮筋腫、子宮内膜症、例えば、とりわけ、直腸膣子宮内膜症、及び腺筋症）を治療するのに十分なレベルに内因性Ｅ２を低下させることができる。
本開示の組成物及び方法は、部分的には、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与及びアドバック療法投与の同時開始が、患者をＧｎＲＨアンタゴニストのみで最初に処置した後に、アドバック療法を受ける投与計画よりもはるかに内因性Ｅ２レベルを低下させるという驚くべき発見に基づく。子宮筋腫の患者では、ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法の投与の同時開始によって達成されるＥ２の優れた低下は、子宮出血パターンの顕著な改善として現れる。本開示の根底にある発見の１つは、アンタゴニスト及びアドバック療法の同時開始による子宮筋腫の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニストを投与された患者が、ＧｎＲＨアンタゴニストのみで前治療した後に、アドバック療法を受ける患者と比べて、子宮出血の実質的な減少を呈するという予想外の観察である。ＧｎＲＨアンタゴニストで数週間前治療した患者は、閉経後の対象のものに似ている内因性Ｅ２濃度を有することが観察されている（Ｐｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．１０３：４９７－５０４（２０１８））。閉経後の対象にアドバック療法を投与する場合、これらの対象が呈する子宮失血は、低いままである（Ａｒｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．１０８：１５２－１６０（２０１７））。したがって、ＧｎＲＨアンタゴニストで前治療した後に、アドバック療法を受ける対象は、最小の子宮失血を同様に呈すると結論し得る。本開示は、部分的には、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与及びアドバック療法投与の同時開始を提供される対象が、ＧｎＲＨアンタゴニストのみで前治療した後に、アドバック療法を開始する対象と比べて、実質的に少ない子宮出血を実際に呈するという驚くべき発見に基づく。
以下に続くセクションは、本開示の組成物及び方法と組み合わせて使用され得るＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法薬剤の詳細な説明、並びにこれらの治療薬を用いて処置し得る様々なエストロゲン依存性疾患の説明を提供する。
ＧｎＲＨアンタゴニスト
チエノ［３，４ｄ］ピリミジン
本明細書に記載の組成物及び方法で使用されるＧｎＲＨアンタゴニストには、チエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第９，０４０，６９３号に記載されるものが含まれ、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＧｎＲＨアンタゴニストとしては、式（Ｉ）
によって表されるもの、
式中、
環Ａは、チオフェン環であり；
各ＲＡは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ１、ＳＷ１、ＣＯＷ１、ＣＯＯＷ１、ＮＨＣＯＷ１、ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、ＮＷ２Ｗ３、ＣＯＮＷ２Ｗ３、またはＳＯ２ＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍは、０～３の整数であり；
環Ｂは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり；
各ＲＢは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ４、ＣＯＷ４、ＣＯＯＷ４、またはＣＯＮＷ５Ｗ６であり、式中、Ｗ４～Ｗ６は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ５及びＷ６は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｕは、単結合であり；
Ｘは、－Ｓ－Ｌ－Ｙ、－Ｏ－Ｌ－Ｙ、－ＣＯ－Ｌ－Ｙ、または－ＳＯ２－Ｌ－Ｙによって表される基であり、式中、Ｌは、任意に置換された低級アルキレン基であり；
Ｙは、Ｚまたは－ＮＷ７Ｗ８によって表される基であり、式中、Ｗ７及びＷ８は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＺであるが、但し、Ｗ７及びＷ８は、同時に水素原子ではなく、またはＷ７及びＷ８は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；及び
Ｚは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり；
またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
チエノ［３，４ｄ］ピリミジン
本明細書に記載の組成物及び方法で使用されるＧｎＲＨアンタゴニストには、チエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体及びバリアント、例えば、米国特許第９，０４０，６９３号に記載されるものが含まれ、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＧｎＲＨアンタゴニストとしては、式（Ｉ）
式中、
環Ａは、チオフェン環であり；
各ＲＡは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ１、ＳＷ１、ＣＯＷ１、ＣＯＯＷ１、ＮＨＣＯＷ１、ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、ＮＷ２Ｗ３、ＣＯＮＷ２Ｗ３、またはＳＯ２ＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍは、０～３の整数であり；
環Ｂは、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり；
各ＲＢは独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ４、ＣＯＷ４、ＣＯＯＷ４、またはＣＯＮＷ５Ｗ６であり、式中、Ｗ４～Ｗ６は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ５及びＷ６は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｕは、単結合であり；
Ｘは、－Ｓ－Ｌ－Ｙ、－Ｏ－Ｌ－Ｙ、－ＣＯ－Ｌ－Ｙ、または－ＳＯ２－Ｌ－Ｙによって表される基であり、式中、Ｌは、任意に置換された低級アルキレン基であり；
Ｙは、Ｚまたは－ＮＷ７Ｗ８によって表される基であり、式中、Ｗ７及びＷ８は独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＺであるが、但し、Ｗ７及びＷ８は、同時に水素原子ではなく、またはＷ７及びＷ８は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；及び
Ｚは、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり；
またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、環Ａは、式（ＩＩａ）
によって表されるチオフェン環である。
いくつかの実施形態では、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。例えば、環Ａは、式（ＩＩｂ）
によって表される任意に置換されたチオフェン環であり得る。
各ＲＡは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、ＣＯＯＷ１、ＣＯＮＷ２Ｗ３であり、式中、Ｗ１～Ｗ３は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ２及びＷ３は、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよい。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、ＣＯＯＨまたはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意に置換されたベンゼン環、ピリジン環、またはチオフェン環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
からなる群から選択される式によって表され得る。
いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。例えば、いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、例えば、
からなる群から選択される式によって表され得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＢは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ４であり、各Ｗ４は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基である。例えば、各ＲＢは独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、またはメトキシ基であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｕは、単結合である。Ｘは、例えば、－Ｏ－Ｌ－Ｙによって表される基であり得る。Ｌは、メチレン基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、式（Ｖ）
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各ＲＣは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ９であり、式中、各Ｗ９は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐは、０～３の整数である。
式中、各ＲＣは独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ９であり、式中、各Ｗ９は独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐは、０～３の整数である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、式（Ｖａ）
によって表される置換ベンゼン環である。
例えば、本明細書に記載の子宮内膜成長障害の治療のために使用され得るＧｎＲＨアンタゴニストとしては、以下の表１に記載のこれらのチエノ［３，４ｄ］ピリミジン化合物が挙げられる。これらの化合物の合成及び特徴付けは、例えば、参照による本明細書に組み込まれる米国特許第９，０４０，６９３号に報告される。
例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩であり得る。塩は、例えば、以下の式（ＶＩａ）によって表されるそのコリン塩であり得る。
化合物（ＶＩ）及びその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩（化合物（ＶＩａ））は、例えば、ＷＯ２０１４／０４２１７６に記載の方法論を用いて合成することができる。その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。化合物（ＶＩ）及びそのコリン塩の調製に使用され得る例示的な合成スキームは、以下のスキーム１に示される。
スキーム１．化合物（ＶＩ）及びそのコリン塩の例示的な調製
式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、Ｃ１～６アルコキシ基であり；ＬＧは、とりわけ、塩素または臭素などの離核性脱離基であり；Ｒ３は、ハロゲン、アシル基、Ｃ１～６アルキル基、またはニトロ置換基などの任意の置換基を表し；ＤＭＡＰは、Ｎ－ジメチルアミノピリジンを示し；ＴＥＡは、トリメチルアミンを示す。
結晶化合物（ＶＩａ）は、例えば、米国特許第９，１６９，２６６号に分光学的に特徴付けられており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。前述の結晶形態は、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈することを示している。さらに、この結晶形態は、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした１３Ｃ固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）ピークを呈する。この結晶形態は、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした１９Ｆ固体状態ＮＭＲピークをさらに呈する。
化合物（ＶＩ）、並びにその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩は、ヒトＧｎＲＨ受容体（２７．４ｎＭ）に対する高親和性を呈する。本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、エストロゲン依存性疾患（例えば、本明細書に記載のものの中で特に子宮筋腫、子宮内膜症、例えば、直腸膣子宮内膜症、及び／または腺筋症）を示すかまたは有すると診断された患者は、式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を投与して、疾患を治療し得るかまたは疾患の１つ以上の症状を改善し得る。化合物（ＶＩ）及びその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩の例示的な用量としては、２５ｍｇ／日～５００ｍｇ／日の用量、例えば、１００ｍｇ／日及び２００ｍｇ／日の用量が挙げられる。さらなる投与情報を以下に提供する。
３－アミノアルキルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用され得るさらなるＧｎＲＨアンタゴニストには、任意に置換された３－アミノアルキルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン誘導体、例えば、式（ＶＩＩ）
によって表される化合物、
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、またはＲ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって、－ＯＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２ＣＨ２－を形成し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたは－ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３－７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ６は、－ＣＯＯＨまたは酸同配体であり；及び
Ｘは、１～３個のＣ１－６アルキル基で任意に置換されたＣ１－６アルカンジイルであり；
またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用され得るさらなるＧｎＲＨアンタゴニストには、任意に置換された３－アミノアルキルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン誘導体、例えば、式（ＶＩＩ）
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、またはＲ１ａ及びＲ１ｂは一緒になって、－ＯＣＨ２Ｏ－または－ＯＣＨ２ＣＨ２－を形成し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同じかまたは異なり、かつ、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたは－ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３－７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ６は、－ＣＯＯＨまたは酸同配体であり；及び
Ｘは、１～３個のＣ１－６アルキル基で任意に置換されたＣ１－６アルカンジイルであり；
またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＶＩＩＩ）
によって表されるエラゴリクスの共役酸またはその薬学的に許容される塩であり得る。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＶＩＩＩ）によって表される化合物のナトリウム塩であり、これは、以下の式（ＩＸ）によって表される。
（ＩＸ）
化合物（ＩＸ）は、４－（｛（１Ｒ）－２－［５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－４－メチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］－１－フェニルエチル｝アミノ）ブタン酸ナトリウムとも呼ばれ、エラゴリクスとして知られている。本開示の組成物及び方法に従って、エストロゲン依存性疾患の治療のために使用され得るこの化学的分類の他のＧｎＲＨアンタゴニストとしては、米国特許第７，０５６，９２７号に記載の化合物が挙げられ、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。本開示に従って、エストロゲン依存性疾患の治療のために使用され得るこの化学的分類の例示的なＧｎＲＨアンタゴニストとしては、以下の表２に記載の化合物が挙げられる。
チエノ［２，３ｄ］ピリミジン
本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用され得るさらなるＧｎＲＨアンタゴニストには、任意に置換されたチエノ［２，３ｄ］ピリミジン誘導体、例えば、例えば、式（Ｘ）
によって表される化合物、
式中、Ｒａは、水素原子、任意に置換されたアリール基（例えば、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、エステル化またはアミド化され得るカルボキシル基、アルキレンジオキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルから選択される１～５個の置換基を有し得るアリール基）、任意に置換されたシクロアルキル基、または任意に置換された複素環式基であり；
Ｒｂは、任意に置換された窒素含有複素環式基であり；
Ｒｃは、任意に置換されたアミノ基であり；
Ｒｄは、任意に置換されたアリール基であり；
ｐは、０～３の整数であり；及び
ｑは、０～３の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用され得るさらなるＧｎＲＨアンタゴニストには、任意に置換されたチエノ［２，３ｄ］ピリミジン誘導体、例えば、例えば、式（Ｘ）
式中、Ｒａは、水素原子、任意に置換されたアリール基（例えば、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、エステル化またはアミド化され得るカルボキシル基、アルキレンジオキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルから選択される１～５個の置換基を有し得るアリール基）、任意に置換されたシクロアルキル基、または任意に置換された複素環式基であり；
Ｒｂは、任意に置換された窒素含有複素環式基であり；
Ｒｃは、任意に置換されたアミノ基であり；
Ｒｄは、任意に置換されたアリール基であり；
ｐは、０～３の整数であり；及び
ｑは、０～３の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、式（ＸＩ）
によって表されるチエノ［２，３ｄ］ピリミジン化合物、
式中、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ２は、（１）（１'）ヒドロキシ基、（２'）Ｃ１－４アルコキシ、（３'）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（４'）ジ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、（５'）５～７員の窒素含有複素環式基、（６'）Ｃ１－４アルキル－カルボニル、及び（７'）ハロゲンからなる群から選択される置換基を有し得るＣ１－６アルキル、（２）（１'）ヒドロキシ基または（２'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルボニルアミノを有し得るＣ３－８シクロアルキル、（３）（１'）ハロゲン、（２'）ヒドロキシ基、（３'）Ｃ１－４アルキル、及び（４'）Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基、（４）（１'）ハロゲン、（２'）Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、（３'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル－Ｃ１－４アルキル、（４'）Ｃ１－４アルコキシ、及び（５'）モノ－Ｃ１－４アルキルカルバモイル－Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択される置換基を有し得るフェニル、または（５）Ｃ１－４アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ４は、（１）水素、（２）Ｃ１－４アルコキシ、（３）Ｃ６－１０アリール、（４）Ｎ－Ｃ１－４アルキル－Ｎ－Ｃ１－４アルキルスルホニルアミノ、（５）ヒドロキシル、または（６）（１'）オキソ、（２'）Ｃ１－４アルキル、（３'）ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、（４'）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（５'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、及び（６'）Ｃ１－４アルキルスルホニルからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基であり；及び
ｎは、１～４の整数であり；
任意選択で、但し、Ｒ２が、置換基を有し得るフェニルである場合、Ｒ４は、（１）オキソ、（２）ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、（３）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（４）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、及び（５）Ｃ１－４アルキルスルホニルからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基であり；
またはその薬学的に許容される塩である。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、以下の式（ＸＩＩ）
によって表される化合物であり得る。
式中、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ２は、（１）（１'）ヒドロキシ基、（２'）Ｃ１－４アルコキシ、（３'）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（４'）ジ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、（５'）５～７員の窒素含有複素環式基、（６'）Ｃ１－４アルキル－カルボニル、及び（７'）ハロゲンからなる群から選択される置換基を有し得るＣ１－６アルキル、（２）（１'）ヒドロキシ基または（２'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルボニルアミノを有し得るＣ３－８シクロアルキル、（３）（１'）ハロゲン、（２'）ヒドロキシ基、（３'）Ｃ１－４アルキル、及び（４'）Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基、（４）（１'）ハロゲン、（２'）Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、（３'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル－Ｃ１－４アルキル、（４'）Ｃ１－４アルコキシ、及び（５'）モノ－Ｃ１－４アルキルカルバモイル－Ｃ１－４アルコキシからなる群から選択される置換基を有し得るフェニル、または（５）Ｃ１－４アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ４は、（１）水素、（２）Ｃ１－４アルコキシ、（３）Ｃ６－１０アリール、（４）Ｎ－Ｃ１－４アルキル－Ｎ－Ｃ１－４アルキルスルホニルアミノ、（５）ヒドロキシル、または（６）（１'）オキソ、（２'）Ｃ１－４アルキル、（３'）ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、（４'）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（５'）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、及び（６'）Ｃ１－４アルキルスルホニルからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基であり；及び
ｎは、１～４の整数であり；
任意選択で、但し、Ｒ２が、置換基を有し得るフェニルである場合、Ｒ４は、（１）オキソ、（２）ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、（３）Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル、（４）モノ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、及び（５）Ｃ１－４アルキルスルホニルからなる群から選択される置換基を有し得る５～７員の窒素含有複素環式基であり；
またはその薬学的に許容される塩である。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、以下の式（ＸＩＩ）
化合物（ＸＩＩ）は、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ'－メトキシ尿素とも呼ばれ、レルゴリクスとして知られている。本開示の組成物及び方法に従って、エストロゲン依存性疾患の治療のために使用され得るこの化学的分類の他のＧｎＲＨアンタゴニストとしては、米国特許第７，３００，９３５号に記載の化合物が挙げられ、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。本開示に従って、エストロゲン依存性疾患の治療のために使用され得るこの化学的分類の例示的なＧｎＲＨアンタゴニストとしては、以下の表３に記載の化合物が挙げられる。
プロパン－１，３－ジオン
本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用され得るさらなるＧｎＲＨアンタゴニストには、任意に置換されたプロパン－１，３－ジオン誘導体、例えば、（２Ｒ）－Ｎ－｛５－［３－（２，５－ジフルオロフェニル）－２－（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イリデン）－３－オキソプロパノイル］－２－フルオロベンゼン－１－スルホニル｝－２－ヒドロキシプロパンイミダミド（オピゴリクスまたはＡＳＰ－１７０７とも呼ばれる）が挙げられる。本開示の組成物及び方法に従って、エストロゲン依存性疾患の治療のために使用され得るこの化学的分類の他のＧｎＲＨアンタゴニストとしては、米国特許第６，９６０，５９１号に記載の化合物が挙げられ、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用され得るさらなるＧｎＲＨアンタゴニストには、任意に置換されたプロパン－１，３－ジオン誘導体、例えば、（２Ｒ）－Ｎ－｛５－［３－（２，５－ジフルオロフェニル）－２－（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イリデン）－３－オキソプロパノイル］－２－フルオロベンゼン－１－スルホニル｝－２－ヒドロキシプロパンイミダミド（オピゴリクスまたはＡＳＰ－１７０７とも呼ばれる）が挙げられる。本開示の組成物及び方法に従って、エストロゲン依存性疾患の治療のために使用され得るこの化学的分類の他のＧｎＲＨアンタゴニストとしては、米国特許第６，９６０，５９１号に記載の化合物が挙げられ、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
アドバック療法
ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の潜在的な副作用の中の１つは、エストロゲンの過度の枯渇による骨ミネラル密度の低下である（Ｎｅｗｈａｌｌ－Ｐｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ １７３：８２４－８２９（１９９５））。この潜在的な副作用を阻止するため、本明細書に記載の組成物及び方法を用いてＧｎＲＨアンタゴニスト療法を受けている患者に、アドバック療法を投与することができる。アドバック療法は、プロゲスチン（例えば、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、または別の薬剤、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、またはドロスピレノン）と任意に組み合わせて、エストロゲン（例えば、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、または結合体エストロゲン、例えば、結合型ウマエストロゲン）を含み得る。
ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の潜在的な副作用の中の１つは、エストロゲンの過度の枯渇による骨ミネラル密度の低下である（Ｎｅｗｈａｌｌ－Ｐｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ １７３：８２４－８２９（１９９５））。この潜在的な副作用を阻止するため、本明細書に記載の組成物及び方法を用いてＧｎＲＨアンタゴニスト療法を受けている患者に、アドバック療法を投与することができる。アドバック療法は、プロゲスチン（例えば、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、または別の薬剤、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、またはドロスピレノン）と任意に組み合わせて、エストロゲン（例えば、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、または結合体エストロゲン、例えば、結合型ウマエストロゲン）を含み得る。
内因性エストロゲンは、女性生殖器系の発育と維持及び第二次性徴に大きな役割を果たしている。循環エストロゲンが代謝の相互転換の動的平衡に存在するにもかかわらず、エストラジオールは、主要な細胞内ヒトエストロゲンであり、受容体レベルではその代謝物質であるエストロンやエストリオールよりも実質的により有力である。成人女性で通常循環しているエストロゲンの主要源は、卵胞であり、月経周期の段階に応じて毎日７０～５００μｇのエストラジオールが分泌されている。閉経後、ほとんどの内因性エストロゲンは、副腎皮質により分泌されたアンドロステンジオンを末梢組織によってエストロンに変換することにより産生される。従って、エストロン及び硫酸塩抱合型のエストロンスルフェートは、閉経後の女性における最も豊富な循環エストロゲンである。循環エストロゲンは、ネガティブフィードバック機構を通じて、ゴナドトロピン、ＬＨ及びＦＳＨの下垂体分泌を調節する。エストロゲンは、閉経後の女性に見られるこれらのホルモンレベル上昇を低下するように作用する。
プロゲスチン化合物、例えば、ノルエチンドロン及びそのエステル（例えば、酢酸ノルエチンドロン）、並びにプロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンは、エストロゲン受容体レベルを減少させる、活性の低い代謝物質へのエストロゲンの局所代謝を増加させる、またはエストロゲンへの細胞応答を鈍くする遺伝子産物を誘導することによって、細胞分化を強化し、エストロゲンの作用に一般に拮抗する。プロゲスチンは、標的遺伝子においてプロゲステロン応答エレメントと相互作用する特定のプロゲステロン受容体に結合することによって、標的細胞への影響を発揮する。プロゲステロン受容体は、女性生殖管、乳房、下垂体、視床下部、及び中枢神経系において同定されている。プロゲスチンは、天然ホルモンプロゲステロンのものと同様の子宮内膜の変化をもたらす。プロゲスチンは、アドバック療法において、エストロゲンと組み合わせて含まれ得る。例えば、本明細書に記載の方法に従って、エストロゲン（例えば、Ｅ２）を、プロゲスチン（例えば、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）と併せて、アンタゴニストによって誘導され得る低エストロゲン血症に対抗するようにＧｎＲＨアンタゴニスト療法を受けている患者に投与することができる。このようにして、アドバック療法を使用して、骨ミネラル密度の低下などの潜在的に有害な副作用を軽減または予防することができる。
アドバック療法は、経口投与用に製剤化されてよい。例えば、本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて投与されるアドバック療法は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン、例えば、β１７－エストラジオール、及びプロゲスチン、例えば、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンの両方を含む。エストロゲン及びプロゲスチンは、別々に投与してもよく、または単一組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液中に混入してもよい。例えば、アドバック療法は、エストロゲン（例えば、Ｅ２の形態で）、及びプロゲスチンなどの追加の薬剤（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む共製剤を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン（例えば、Ｅ２の形態で）及びプロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）の両方を含む単一錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で患者に投与される。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン、及び１つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含む固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン（例えば、Ｅ２の形態で）、及びプロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）の固定用量の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。
エストロゲン依存性疾患の治療方法
本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、エストロゲン依存性疾患、例えば、とりわけ、子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）、及び／または腺筋症を有する患者に、本明細書に記載されるＧｎＲＨアンタゴニストを投与し得る。本開示の組成物及び方法を用いて治療し得るエストロゲン依存性疾患のさらなる例としては、良性前立腺肥大症、思春期早発症、月経前症候群、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、小人症、睡眠障害、ざ瘡、脱毛症、及び過敏性腸症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、エストロゲン依存性疾患、例えば、とりわけ、子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）、及び／または腺筋症を有する患者に、本明細書に記載されるＧｎＲＨアンタゴニストを投与し得る。本開示の組成物及び方法を用いて治療し得るエストロゲン依存性疾患のさらなる例としては、良性前立腺肥大症、思春期早発症、月経前症候群、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、小人症、睡眠障害、ざ瘡、脱毛症、及び過敏性腸症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
当該技術分野で公知の及び本明細書に記載の様々な方法を使用して、ＧｎＲＨアンタゴニスト治療に対して患者が良好に反応しているかどうか判定することができる。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法に応答する有益な臨床結果としては、子宮内膜成長障害の症状の緩和が挙げられるが、これらに限定されない。子宮筋腫の患者の治療の成功の指標としては、例えば、（ｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、ＦＳＨ、ＬＨ、及び／またはＥ２の血清濃度の低下；（ｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮失血の低下；（ｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、大量の月経出血の排出；及び（ｉｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、患者における無月経の誘導が挙げられる。
同様に、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与される子宮内膜症の患者（例えば、直腸膣子宮内膜症の患者）の治療の成功の臨床指標としては、（ｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、ＦＳＨ、ＬＨ、及び／またはＥ２の血清濃度の低下；（ｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、１つ以上の子宮内膜症結節（例えば、直腸膣子宮内膜症結節）の体積の低下；（ｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、１つ以上のＩＩＩ型子宮内膜症結節の腸病変の低下；（ｉｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、骨盤痛の低下；（ｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、月経困難症の低下；（ｖｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、性交疼痛の低下；（ｖｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、排便障害の低下；（ｖｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮出血の低下；（ｉｘ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、無月経の達成；及び（ｘ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、患者の子宮内膜症健康プロファイル調査票（ＥＨＰ－３０）スコアの改善、及び／または、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）のポジティブスコアによって判定される患者の健康全般の改善が挙げられるが、これらに限定されない。
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストを投与される腺筋症の患者の治療の成功の例示的な指標としては、（ｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、ＦＳＨ、ＬＨ、及び／またはＥ２の血清濃度の低下；（ｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮体積の低下；（ｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮の子宮筋層の前部及び／または後部の厚さの低下；（ｉｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、骨盤痛の低下；（ｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、月経困難症の低下；（ｖｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、性交疼痛の低下；（ｖｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、排便障害の低下；（ｖｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮圧痛の低下；（ｉｘ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮出血の低下；（ｘ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、無月経の達成；（ｘｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、腺筋症の内膜直下筋層の直径の低下；及び（ｘｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、患者のＥＨＰ－３０スコアの改善、及び／または、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、ポジティブＰＧＩＣスコアによって判定される患者の健康全般の改善が挙げられるが、これらに限定されない。
修正版Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎ症状重篤度スケール
エストロゲン依存性疾患、例えば、本明細書に記載のものの中で特に子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）、及び／または腺筋症の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニスト療法に対する患者の応答を評価する例示的な方法としては、本明細書に記載される修正版Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎ調査票の実施が挙げられる。本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用される例示的なｍＢ＆Ｂ調査票を以下の表４に示す。
エストロゲン依存性疾患、例えば、本明細書に記載のものの中で特に子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）、及び／または腺筋症の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニスト療法に対する患者の応答を評価する例示的な方法としては、本明細書に記載される修正版Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎ調査票の実施が挙げられる。本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用される例示的なｍＢ＆Ｂ調査票を以下の表４に示す。
子宮内膜症健康プロファイル調査票
エストロゲン依存性疾患、例えば、本明細書に記載のものの中で特に子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）、及び／または腺筋症の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニスト療法に対する患者の応答を評価するさらなる方法には、子宮内膜症健康プロファイル調査票について患者のスコアを分析することが含まれる。本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用される例示的な子宮内膜症健康プロファイル調査票は、以下の表５に示すＥＨＰ－３０調査票である。
エストロゲン依存性疾患、例えば、本明細書に記載のものの中で特に子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）、及び／または腺筋症の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニスト療法に対する患者の応答を評価するさらなる方法には、子宮内膜症健康プロファイル調査票について患者のスコアを分析することが含まれる。本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用される例示的な子宮内膜症健康プロファイル調査票は、以下の表５に示すＥＨＰ－３０調査票である。
変化に対する患者の全体的印象スコア
本明細書に記載のエストロゲン依存性疾患、例えば、子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、とりわけ、直腸膣子宮内膜症、及び／または腺筋症）の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニスト療法に対する患者の応答を評価するさらなる方法には、変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）スケールについて患者のスコアを分析することが含まれる。本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用される例示的なＰＧＩＣ調査票を以下の表６に示す。
本明細書に記載のエストロゲン依存性疾患、例えば、子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、とりわけ、直腸膣子宮内膜症、及び／または腺筋症）の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニスト療法に対する患者の応答を評価するさらなる方法には、変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）スケールについて患者のスコアを分析することが含まれる。本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて使用される例示的なＰＧＩＣ調査票を以下の表６に示す。
アルカリヘマチン法による子宮失血の定量化
子宮失血を定量化する技術は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｈａｌｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１６：２４４－２４８（１９６４）に記載されるように、例えば、アルカリヘマチン法が挙げられる。この本開示は、患者が失った血液の体積を評価する技術に関連する場合、参照により本明細書に組み込まれる。アルカリヘマチンアプローチでは、例えば、生理用ナプキン、膣タンポン、または綿パッドに染み込んだ沁み込んだ子宮血液は、塩基性水溶液、例えば、５％（ｗ／ｖ）の水酸化ナトリウム溶液中で再構成される。このインキュベーションにより、（ｉ）ヘモグロビンの鉄含有ポルフィリンを抽出し、及び（ｉｉ）各キレートにおける第一鉄イオンがヒドロキシ配位第二鉄イオンに酸化されることで、ヘマチンを形成することができる。ヘマチンは、５５０～５４６ｎｍで光を吸収する、検出可能な発色団である。染み込んだ月経血試料を水性水酸化ナトリウムでインキュベートすることから得られたヘマチンの濃度を、静脈血の試料を水性水酸化ナトリウムでインキュベートすることから得られたヘマチンの濃度と比較することで、患者、例えば、エストロゲン依存性疾患を有する患者が失った血液の体積を化学両論的に決定することができる。元のアルカリヘマチン法の改善は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｎｅｗｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ １６：２６９－２８２（１９７７）及びｖａｎ Ｅｉｊｋｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｂｉｏｌ．２２：３４５－３５１（１９８６）に記載されている。これら各々の本開示は、患者が失った血液の体積を決定する方法に関連する場合、参照により本明細書に組み込まれる。
子宮失血を定量化する技術は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｈａｌｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１６：２４４－２４８（１９６４）に記載されるように、例えば、アルカリヘマチン法が挙げられる。この本開示は、患者が失った血液の体積を評価する技術に関連する場合、参照により本明細書に組み込まれる。アルカリヘマチンアプローチでは、例えば、生理用ナプキン、膣タンポン、または綿パッドに染み込んだ沁み込んだ子宮血液は、塩基性水溶液、例えば、５％（ｗ／ｖ）の水酸化ナトリウム溶液中で再構成される。このインキュベーションにより、（ｉ）ヘモグロビンの鉄含有ポルフィリンを抽出し、及び（ｉｉ）各キレートにおける第一鉄イオンがヒドロキシ配位第二鉄イオンに酸化されることで、ヘマチンを形成することができる。ヘマチンは、５５０～５４６ｎｍで光を吸収する、検出可能な発色団である。染み込んだ月経血試料を水性水酸化ナトリウムでインキュベートすることから得られたヘマチンの濃度を、静脈血の試料を水性水酸化ナトリウムでインキュベートすることから得られたヘマチンの濃度と比較することで、患者、例えば、エストロゲン依存性疾患を有する患者が失った血液の体積を化学両論的に決定することができる。元のアルカリヘマチン法の改善は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｎｅｗｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ １６：２６９－２８２（１９７７）及びｖａｎ Ｅｉｊｋｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｂｉｏｌ．２２：３４５－３５１（１９８６）に記載されている。これら各々の本開示は、患者が失った血液の体積を決定する方法に関連する場合、参照により本明細書に組み込まれる。
ＧｎＲＨアンタゴニストの投与経路及び投与
本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストは、様々な投与経路によって、それを必要とする患者（例えば、エストロゲン依存性疾患、例えば、本明細書に記載のものの中で特に子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）、及び／または腺筋症を罹患している患者）に投与され得る。例えば、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストは、数ある経路の中で、とりわけ、経口投与用に製剤化され得る。本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストの例示的な非経口投与経路としては、とりわけ、静脈内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、及び皮内投与が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストは、様々な投与経路によって、それを必要とする患者（例えば、エストロゲン依存性疾患、例えば、本明細書に記載のものの中で特に子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）、及び／または腺筋症を罹患している患者）に投与され得る。例えば、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストは、数ある経路の中で、とりわけ、経口投与用に製剤化され得る。本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストの例示的な非経口投与経路としては、とりわけ、静脈内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、及び皮内投与が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、上記の式（Ｉ）～（ＶＩａ）のいずれか１つの化合物であり、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ／用量の量で患者に投与され、例えば、上述の投与計画に従って、１日毎に１回以上の用量で投与され得る。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、上記の式（Ｉ）～（ＶＩａ）のいずれか１つの化合物であり得、２５ｍｇ～５００ｍｇ、３０ｍｇ～４９５ｍｇ、３５ｍｇ～４９０ｍｇ、４０ｍｇ～４８５ｍｇ、４５ｍｇ～４８０ｍｇ、５０ｍｇ～４７５ｍｇ、５５ｍｇ～４７０ｍｇ、６０ｍｇ～４６５ｍｇ、６５ｍｇ～４６０ｍｇ、７０ｍｇ～４５５ｍｇ、７５ｍｇ～４５０ｍｇ、８０ｍｇ～４４５ｍｇ、８５ｍｇ～４４０ｍｇ、９０ｍｇ～４３５ｍｇ、９５ｍｇ～４３０ｍｇ、１００ｍｇ～４２５ｍｇ、１０５ｍｇ～４２０ｍｇ、１１０ｍｇ～４１５ｍｇ、１１５ｍｇ～４１０ｍｇ、１２０ｍｇ～４０５ｍｇ、１２５ｍｇ～４００ｍｇ、１３０ｍｇ～３９５ｍｇ、１３５ｍｇ～３９０ｍｇ、１４０ｍｇ～３８５ｍｇ、１４５ｍｇ～３８０ｍｇ、または１５０ｍｇ～３７５ｍｇ／用量の量で患者に投与され得、１日毎に１回以上の用量で（例えば、単回１日用量で）投与され得る。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、上記の式（Ｉ）～（ＶＩａ）のいずれか１つの化合物であり、１００ｍｇ～３００ｍｇ／用量、例えば、１０５ｍｇ～２９５ｍｇ、１１０ｍｇ～２９０ｍｇ、１１５ｍｇ～２８５ｍｇ、１２０ｍｇ～２８０ｍｇ、１２５ｍｇ～２７５ｍｇ、１３０ｍｇ～２７０ｍｇ、１３５ｍｇ～２６５ｍｇ、１４０ｍｇ～２６０ｍｇ、１４５ｍｇ～２５５ｍｇ、１５０ｍｇ～２５０ｍｇ、１５５ｍｇ～２４５ｍｇ、１６０ｍｇ～２４０ｍｇ、１６５ｍｇ～２３５ｍｇ、１７０ｍｇ～２３０ｍｇ、１７５ｍｇ～２２５ｍｇ、１８０ｍｇ～２２０ｍｇ、１８５ｍｇ～２１５ｍｇ、１９０ｍｇ～２１０ｍｇ、または１９５ｍｇ～２０５ｍｇ／用量の量で、患者に１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、上記の式（Ｉ）～（ＶＩａ）のいずれか１つの化合物であり、約１００ｍｇ／用量または２００ｍｇ／用量の量で、患者に１日１回投与される。
本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストは、治療期間にわたって、患者に複数回投与され得る。例えば、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストは、少なくとも２週の治療期間（例えば、約２週～約６ヵ月、約３週～約５ヵ月、約４週～約４ヵ月、または約１ヵ月～約３ヵ月の治療期間）にわたって、患者に定期的に投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、約４週～約６ヵ月（例えば、約２８日～約１８０日、約３０日～約１７５日、約３５日～約１７０日、約４０日～約１６５日、約４５日～約１６０日、約５０日～約１５５日、約５５日～約１５０日、約６０日～約１４５日、約６５日～約１４０日、約７０日～約１３５日、約７５日～約１３０日、約８０日～約１２５日、約８５日～約１２０日、または約９０日～約１１５日）の治療期間にわたって、患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、約８週～約１６週（例えば、約６０日～約１１０日、約６５日～約１０５日、約７０日～約１００日、約７５日～約９５日、または約８０日～約９０日）の期間にわたって、患者に定期的に投与される。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、約１２週の治療期間にわたって、患者に定期的に投与される。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、約２４週の治療期間にわたって、患者に定期的に投与される。
本明細書に開示の他のＧｎＲＨアンタゴニストを用いた、エストロゲン依存性疾患、例えば、本明細書に記載のものの中で特に子宮筋腫、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）、及び／または腺筋症の治療のためのさらなる投与計画は、上記で詳細に説明されている。
薬学的組成物
本発明の組成物及び方法での使用に好適なＧｎＲＨアンタゴニストは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態で、女性ヒト患者などの患者に投与するための薬学的組成物へと製剤化することができる。ＧｎＲＨアンタゴニスト、本明細書に記載の化合物（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩）を含有する薬学的組成物は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤をさらに含有し得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、経口または静脈内注射によって患者に投与することができる。通常の保管及び使用条件下において、薬学的組成物は、例えば、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０１２，２２ｎｄ ｅｄ．）及びＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（２０１５，ＵＳＰ ３８ ＮＦ ３３）に記載されている。
本発明の組成物及び方法での使用に好適なＧｎＲＨアンタゴニストは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態で、女性ヒト患者などの患者に投与するための薬学的組成物へと製剤化することができる。ＧｎＲＨアンタゴニスト、本明細書に記載の化合物（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩）を含有する薬学的組成物は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤をさらに含有し得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、経口または静脈内注射によって患者に投与することができる。通常の保管及び使用条件下において、薬学的組成物は、例えば、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０１２，２２ｎｄ ｅｄ．）及びＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（２０１５，ＵＳＰ ３８ ＮＦ ３３）に記載されている。
薬学的組成物は、無菌の水溶液、分散液、または粉末、例えば、無菌溶液もしくは分散液の即時調製用のものを含み得る。全事例において、その形態は、当該技術分野で既知の技術を使用して滅菌してもよく、治療を必要とする患者に容易に投与され得る程度まで流動化してもよい。
薬学的組成物は、例えば、本明細書に記載されるように、単体または１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、患者、例えば、ヒト患者に投与され得、その割合は、溶解度及び／または化合物の化学的性質、選択された投与経路、及び標準製薬法によって判定され得る。
以下の実施例は、本明細書に記載の組成物及び方法がどのように使用、作製、及び評価され得るかの説明を当業者に提供するために記述され、純粋に本発明の例示であることを意図し、本発明者らが自身の発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。
実施例１．ＧｎＲＨアンタゴニスト療法及びアドバック療法の同時開始は、内因性エストラジオールを枯渇させ、ＧｎＲＨアンタゴニスト前治療よりもはるかに子宮失血を低下させる。
本実施例は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）～（ＶＩａ）のもののエストロゲン調節特性、並びに月経失血に対するＧｎＲＨアンタゴニストの効果を調査するために実施した一連の実験について記載する。これらの実験を実施するため、一連の閉経前の女性ヒト対象に、式（ＶＩ）によって表されるＧｎＲＨアンタゴニストを定期的に投与した。特に、対象には、アドバック療法と組み合わせて、化合物（ＶＩ）のコリン塩で治療した。本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストの中で特にこの化合物による治療は、子宮内膜症関連痛、並びに子宮筋腫関連の大量の月経出血を緩和することができる。薬力学的研究では、式（Ｉ）～（ＶＩａ）の化合物、例えば、式（ＶＩ）の化合物（例えば、化合物（ＶＩ）のコリン塩）は、女性ヒト対象におけるβ１７－エストラジオール（Ｅ２）レベルの用量依存的低下、次いで、子宮出血の低下及び無月経の発生の増加に効果を発揮することが示された。
Ｅ２の有意な低下は、治療を制限する骨ミネラル密度（ＢＭＤ）損失及びほてりに関連する。ＢＭＤ低下を予防するため、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）～（ＶＩａ）の化合物は、とりわけ、ホルモンアドバック療法と同時投与して、Ｅ２を適切な内因性レベルに戻すことができる。
しかしながら、アドバック療法の包含が無月経を呈する女性の低下をもたらすことが先行研究により示されている。ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、式（ＶＩ）によって表される（例えば、化合物（ＶＩ）のコリン塩の形態で送達される）ＧｎＲＨアンタゴニストの閉経前の女性ヒト対象への４週間の連日投与が、閉経後の女性のものに匹敵する内因性Ｅ２レベル及び子宮内膜状態をもたらすことが観察されている。ホルモンアドバック療法で治療した閉経後の女性は、ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法で治療した閉経前の女性のものを超える無月経率を有する。そのため、ＧｎＲＨアンタゴニストのみによる４週間の前治療後のアドバック療法及びＧｎＲＨアンタゴニスト療法の同時投与が、対象がＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法投与の同時開始を受ける投与計画と比較して、Ｅ２レベルの低下及び子宮出血パターンの改善をもたらすかどうか評価するために、本実施例に記載の実験を実施した。
方法
本実施例に記載の実験は、３２人の閉経前の女性における単一施設、非盲検、無作為化、並行群間臨床研究の一部として実施した。スクリーニング評価後、及び後半の月経周期中、女性は、ノルエチンドロン（５ｍｇ、１日３回を１０日間）を受けて、月経周期を同期させた。月経周期の同期後、対象を２つの治療群のうちの１つに１：１の比で無作為化した：（ｉ）アドバック療法投与を同時開始して、化合物（ＶＩ）（２００ｍｇ／日、コリン塩の形態で投与した）の１日１回投与を１０週間受けているコホート（「同時ＡＢＴ」）、または（ｉｉ）化合物（ＶＩ）（２００ｍｇ／日、コリン塩の形態で投与した）による４週間の前治療、次いで、化合物（ＶＩ）及びアドバック療法の毎日の複合投与を受けているコホート（「遅延ＡＢＴ」）。これらの実験で使用したアドバック療法は、１．０ｍｇのＥ２及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含有し、対象に１日１回投与した。
本実施例に記載の実験は、３２人の閉経前の女性における単一施設、非盲検、無作為化、並行群間臨床研究の一部として実施した。スクリーニング評価後、及び後半の月経周期中、女性は、ノルエチンドロン（５ｍｇ、１日３回を１０日間）を受けて、月経周期を同期させた。月経周期の同期後、対象を２つの治療群のうちの１つに１：１の比で無作為化した：（ｉ）アドバック療法投与を同時開始して、化合物（ＶＩ）（２００ｍｇ／日、コリン塩の形態で投与した）の１日１回投与を１０週間受けているコホート（「同時ＡＢＴ」）、または（ｉｉ）化合物（ＶＩ）（２００ｍｇ／日、コリン塩の形態で投与した）による４週間の前治療、次いで、化合物（ＶＩ）及びアドバック療法の毎日の複合投与を受けているコホート（「遅延ＡＢＴ」）。これらの実験で使用したアドバック療法は、１．０ｍｇのＥ２及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含有し、対象に１日１回投与した。
これらの実験中に測定された主な治療結果及びエンドポイントには、（ｉ）以下の４つのカテゴリー：「出血なし」、「点状出血」（軽い染色、黒ずんだ血液、生理用品を必要としないかまたはパンティライナーのみ）、「出血」（１～４枚の完全に汚れたマキシ生理用ナプキン、または１～８枚の汚れたタンポン、または２つの同等の組み合わせ）、または「大量出血」（４枚超の完全に汚れたマキシ生理用ナプキン、または８枚超の汚れたタンポン、または２つの同等の組み合わせ）のうちの１つを用いて、対象ごとの出血パターンを特徴付けることによって、研究を通じて毎日記録された、子宮失血の定性的評価；（ｉｉ）対象ごとの循環Ｅ２濃度の隔週評価；（ｉｉｉ）（検証済みの市販の化学発光イムノアッセイ法（ＥｌｅｃｓｙｓプロゲステロンＩＩＩ，Ｒｏｃｈｅ，Ｂｕｒｇｅｓｓ Ｈｉｌｌ，ＵＫ）を用いて測定された）対象ごとの循環プロゲステロン濃度の隔週評価；（ｉｖ）化合物（ＶＩ）及びアドバック療法の薬物動態プロファイル；及び（ｖ）有害事象が含まれた。
結果
化合物（ＶＩ）のみは、子宮出血を即時に低下させ、５週目までに全対象において無月経をもたらした（図１Ａ、「遅延ＡＢＴ」）。ＧｎＲＨアンタゴニスト投与の５週目にアドバック療法をこのコホートで開始した場合、点状出血（≦１１％）及び出血（≦８％）が発生した。このコホートにおける子宮出血は、「同時ＡＢＴ」群におけるアドバック療法及びＧｎＲＨアンタゴニスト療法の同時開始よりも著しく頻繁であった（≦４％）（図１Ｂ）。「同時ＡＢＴ」群では、多少の点状出血（≦１０％）及び時折の出血（≦４％）が、前半の治療中に発生し、後半の治療期間中にさらに減少する傾向があった。後半の治療期間中に、点状出血は、約１～５％の頻度で発生し、出血は、３％未満の頻度で発生し、無月経は、最大で９８％の頻度で誘発された。
化合物（ＶＩ）のみは、子宮出血を即時に低下させ、５週目までに全対象において無月経をもたらした（図１Ａ、「遅延ＡＢＴ」）。ＧｎＲＨアンタゴニスト投与の５週目にアドバック療法をこのコホートで開始した場合、点状出血（≦１１％）及び出血（≦８％）が発生した。このコホートにおける子宮出血は、「同時ＡＢＴ」群におけるアドバック療法及びＧｎＲＨアンタゴニスト療法の同時開始よりも著しく頻繁であった（≦４％）（図１Ｂ）。「同時ＡＢＴ」群では、多少の点状出血（≦１０％）及び時折の出血（≦４％）が、前半の治療中に発生し、後半の治療期間中にさらに減少する傾向があった。後半の治療期間中に、点状出血は、約１～５％の頻度で発生し、出血は、３％未満の頻度で発生し、無月経は、最大で９８％の頻度で誘発された。
無月経の発生（本研究では、最後の４週間の治療中に、「出血なし」または「出血なし」及び「点状出血」の組み合わせのいずれかとして定義した）は、ＧｎＲＨアンタゴニスト治療の期間にわたって調査した。「同時ＡＢＴ」群では、８０％近くの女性が、最後の４週間の治療中に、完全な無月経（「出血なし」）であり、そのうちの約半分（約４０％）が、治療の５日以内に無月経に到達した。「遅延ＡＢＴ」群では、大幅に少ない女性（４０％）が、最後の４週間の治療中に、無月経（ｐ＝０．０３）になり、たった約２０％の女性が、治療の５日以内に無月経になった。ＧｎＲＨアンタゴニストの期間にわたって「出血なし」カテゴリーに分類される各コホートの患者の割合を図２に示す。
「同時ＡＢＴ」及び「遅延ＡＢＴ」コホートの各々で観察された子宮出血パターンを、以下の表７にまとめる。
上述の「遅延ＡＢＴ」及び「同時ＡＢＴ」コホートの各々における対象の出血パターンを特徴付けることに加えて、各投与計画が内因性Ｅ２レベルを抑制し、血清プロゲステロンレベルを調節した程度を決定するために対象を評価した。両方のコホートは、単一の異常値対象を除いて、循環プロゲステロンの持続的低下をもたらした（図３Ｂ）。化合物（ＶＩ）のみによる「遅延ＡＢＴ」コホートにおける対象の前治療が、Ｅ２を迅速に低下させて、２週目までに３．７ｐｇ／ｍｌ、４週目までに４．１ｐｇ／ｍＬの中央値レベルに到達した（図３Ａ）。これに対し、「同時ＡＢＴ」コホートにおける対象で観察された中央値Ｅ２レベルは、２０～５０ｐｇ／ｍｌの正常なウィンドウから決して逸脱せず、子宮失血を低下させるのに十分低いが、過度のエストロゲン枯渇に関連する望ましくない副作用、例えば、骨ミネラル密度損失を予防するのに十分に高いレベルへのＥ２の安定した持続的低下を示した。驚くべきことに、「同時ＡＢＴ」コホートにおける対象は、「遅延ＡＢＴ」コホートにおける対象と比較して、研究が終了するまでに、Ｅ２レベルのより大幅な低下を呈した。本実験の終わりの中央値Ｅ２レベルは、「同時ＡＢＴ」群では、２４ｐｇ／ｍｌ～３２ｐｇ／ｍＬの範囲であった。これに対し、「遅延ＡＢＴ」コホートの最終Ｅ２レベルは、３５ｐｇ／ｍｌ～４２ｐｇ／ｍＬの範囲であった。
ＧｎＲＨアンタゴニスト療法及びアドバック療法の同時開始によって達成されたＥ２レベルのより顕著な低下は、「遅延ＡＢＴ」コホートに比べた「同時ＡＢＴ」コホートの対象間での子宮失血の低下だけでなく、過度のエストロゲン枯渇に関連する有害事象の発生率の低さによっても明白であった。化合物（ＶＩ）は、忍容性が良好であり、最も頻繁に報告された有害事象は、頭痛（３８／１６６）及びほてり（１９／１６６）であった。特に、ほてりは、「遅延ＡＢＴ」群において独占的に発生した。
ＧｎＲＨアンタゴニスト投与の期間にわたる「同時ＡＢＴ」コホート（治療群「Ａ」として標識した）及び「遅延ＡＢＴ」（治療群「Ｂ」として標識した）コホート内の患者におけるＥ２濃度、子宮出血パターン、及びほてりの発生率の詳細な概要を、以下の表８に示す。
結論
まとめると、これらの実験の結果は、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法及びアドバック療法の同時開始が、内因性Ｅ２レベルのより効果的で制御された低下をもたらすことを示し、かつ、これらの薬剤の投与の同時開始を採用する投与計画が、エストロゲンを望ましくない副作用を惹起する程に低いレベルに低下させることなく、エストロゲン依存性疾患を効果的に治療する利点を提供することを示す。ＧｎＲＨアンタゴニスト療法及びアドバック療法の投与の同時開始が、ＧｎＲＨアンタゴニストで対象を前治療した例に比べて、優れたＥ２低下及び子宮失血のより顕著な減少を引き起こすことは、特に予想外である。閉経後の対象（ＧｎＲＨアンタゴニスト療法のみで治療する閉経前の対象と同様の内因性Ｅ２レベルを呈する）は、アドバック療法を投与する際に、低い子宮出血パターンを維持するため、アドバック療法の開始前のＧｎＲＨアンタゴニストによる前治療が、Ｅ２のより実質的な低下をもたらすことによって、より高い無月経率をもたらすという結論を下したかもしれない。本明細書に記載の実験の結果は、驚くべきことに、逆も真であることを示す。
まとめると、これらの実験の結果は、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法及びアドバック療法の同時開始が、内因性Ｅ２レベルのより効果的で制御された低下をもたらすことを示し、かつ、これらの薬剤の投与の同時開始を採用する投与計画が、エストロゲンを望ましくない副作用を惹起する程に低いレベルに低下させることなく、エストロゲン依存性疾患を効果的に治療する利点を提供することを示す。ＧｎＲＨアンタゴニスト療法及びアドバック療法の投与の同時開始が、ＧｎＲＨアンタゴニストで対象を前治療した例に比べて、優れたＥ２低下及び子宮失血のより顕著な減少を引き起こすことは、特に予想外である。閉経後の対象（ＧｎＲＨアンタゴニスト療法のみで治療する閉経前の対象と同様の内因性Ｅ２レベルを呈する）は、アドバック療法を投与する際に、低い子宮出血パターンを維持するため、アドバック療法の開始前のＧｎＲＨアンタゴニストによる前治療が、Ｅ２のより実質的な低下をもたらすことによって、より高い無月経率をもたらすという結論を下したかもしれない。本明細書に記載の実験の結果は、驚くべきことに、逆も真であることを示す。
これらの発見を考慮して、本開示の組成物及び方法を使用して、様々なエストロゲン依存性障害を治療し得る。以下の実施例２～４は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、本明細書に開示のＧｎＲＨアンタゴニストが、これらの疾患のうちのいくつかの治療のために、どのようにアドバック療法と併用し得るかについて記載する。
実施例２．子宮筋腫を有する患者の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニストの使用
本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、子宮筋腫の症状を治療及び／または改善するように、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与し得る。ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、上記の式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物（ＶＩ）またはそのコリン塩）は、循環中のＬＨ、ＦＳＨ、及び／またはＥ２の血清濃度を低下させるのに十分な量で、患者に投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ／用量の量で投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストの例示的な用量としては、２５ｍｇ～５００ｍｇ、３０ｍｇ～４９５ｍｇ、３５ｍｇ～４９０ｍｇ、４０ｍｇ～４８５ｍｇ、４５ｍｇ～４８０ｍｇ、５０ｍｇ～４７５ｍｇ、５５ｍｇ～４７０ｍｇ、６０ｍｇ～４６５ｍｇ、６５ｍｇ～４６０ｍｇ、７０ｍｇ～４５５ｍｇ、７５ｍｇ～４５０ｍｇ、８０ｍｇ～４４５ｍｇ、８５ｍｇ～４４０ｍｇ、９０ｍｇ～４３５ｍｇ、９５ｍｇ～４３０ｍｇ、１００ｍｇ～４２５ｍｇ、１０５ｍｇ～４２０ｍｇ、１１０ｍｇ～４１５ｍｇ、１１５ｍｇ～４１０ｍｇ、１２０ｍｇ～４０５ｍｇ、１２５ｍｇ～４００ｍｇ、１３０ｍｇ～３９５ｍｇ、１３５ｍｇ～３９０ｍｇ、１４０ｍｇ～３８５ｍｇ、１４５ｍｇ～３８０ｍｇ、または１５０ｍｇ～３７５ｍｇ／用量の量が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストが化合物（ＶＩ）またはそのコリン塩である場合、化合物は、２００ｍｇの用量で投与され得る。
本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、子宮筋腫の症状を治療及び／または改善するように、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与し得る。ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、上記の式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物（ＶＩ）またはそのコリン塩）は、循環中のＬＨ、ＦＳＨ、及び／またはＥ２の血清濃度を低下させるのに十分な量で、患者に投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ／用量の量で投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストの例示的な用量としては、２５ｍｇ～５００ｍｇ、３０ｍｇ～４９５ｍｇ、３５ｍｇ～４９０ｍｇ、４０ｍｇ～４８５ｍｇ、４５ｍｇ～４８０ｍｇ、５０ｍｇ～４７５ｍｇ、５５ｍｇ～４７０ｍｇ、６０ｍｇ～４６５ｍｇ、６５ｍｇ～４６０ｍｇ、７０ｍｇ～４５５ｍｇ、７５ｍｇ～４５０ｍｇ、８０ｍｇ～４４５ｍｇ、８５ｍｇ～４４０ｍｇ、９０ｍｇ～４３５ｍｇ、９５ｍｇ～４３０ｍｇ、１００ｍｇ～４２５ｍｇ、１０５ｍｇ～４２０ｍｇ、１１０ｍｇ～４１５ｍｇ、１１５ｍｇ～４１０ｍｇ、１２０ｍｇ～４０５ｍｇ、１２５ｍｇ～４００ｍｇ、１３０ｍｇ～３９５ｍｇ、１３５ｍｇ～３９０ｍｇ、１４０ｍｇ～３８５ｍｇ、１４５ｍｇ～３８０ｍｇ、または１５０ｍｇ～３７５ｍｇ／用量の量が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストが化合物（ＶＩ）またはそのコリン塩である場合、化合物は、２００ｍｇの用量で投与され得る。
ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、少なくとも２週の治療期間にわたって、患者に定期的に投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与療法及びアドバック療法を実質的に同時（例えば、互いに約１～約４８時間以内、例えば、同日）に開始するように、アドバック療法と組み合わせて患者に提供されてもよい。ＧｎＲＨアンタゴニストに対する患者の応答性を判定するため、医師は、患者が子宮失血の低下を達成するのに必要な時間、例えば、無月経を達成するのに必要な時間をモニタリングしてもよい。例えば、医師は、治療の成功の指標として、患者の以下の応答のうちの１つ以上を観察し得る：（ｉ）患者が大量の月経失血をもはや呈さないように、月経周期毎に８０ｍｌ未満への月経失血の低下、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後の１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節の体積の低下、及び／または（ｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、患者の子宮内膜症健康プロファイル調査票（ＥＨＰ－３０）スコアの改善、及び／または、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）のポジティブスコアによって判定される患者の健康全般の改善。
実施例３．子宮内膜症を有する患者の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニストの使用
本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）の症状を治療及び／または改善するように、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与し得る。ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、上記の式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物（ＶＩ）またはそのコリン塩）は、循環中のＬＨ、ＦＨＳ、及び／またはＥ２の血清濃度を低下させるのに十分な量で、患者に投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ／用量の量で投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストの例示的な用量としては、２５ｍｇ～５００ｍｇ、３０ｍｇ～４９５ｍｇ、３５ｍｇ～４９０ｍｇ、４０ｍｇ～４８５ｍｇ、４５ｍｇ～４８０ｍｇ、５０ｍｇ～４７５ｍｇ、５５ｍｇ～４７０ｍｇ、６０ｍｇ～４６５ｍｇ、６５ｍｇ～４６０ｍｇ、７０ｍｇ～４５５ｍｇ、７５ｍｇ～４５０ｍｇ、８０ｍｇ～４４５ｍｇ、８５ｍｇ～４４０ｍｇ、９０ｍｇ～４３５ｍｇ、９５ｍｇ～４３０ｍｇ、１００ｍｇ～４２５ｍｇ、１０５ｍｇ～４２０ｍｇ、１１０ｍｇ～４１５ｍｇ、１１５ｍｇ～４１０ｍｇ、１２０ｍｇ～４０５ｍｇ、１２５ｍｇ～４００ｍｇ、１３０ｍｇ～３９５ｍｇ、１３５ｍｇ～３９０ｍｇ、１４０ｍｇ～３８５ｍｇ、１４５ｍｇ～３８０ｍｇ、または１５０ｍｇ～３７５ｍｇ／用量の量が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストが化合物（ＶＩ）またはそのコリン塩である場合、化合物は、２００ｍｇの用量で投与され得る。
本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、子宮内膜症（例えば、直腸膣子宮内膜症）の症状を治療及び／または改善するように、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与し得る。ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、上記の式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物（ＶＩ）またはそのコリン塩）は、循環中のＬＨ、ＦＨＳ、及び／またはＥ２の血清濃度を低下させるのに十分な量で、患者に投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ／用量の量で投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストの例示的な用量としては、２５ｍｇ～５００ｍｇ、３０ｍｇ～４９５ｍｇ、３５ｍｇ～４９０ｍｇ、４０ｍｇ～４８５ｍｇ、４５ｍｇ～４８０ｍｇ、５０ｍｇ～４７５ｍｇ、５５ｍｇ～４７０ｍｇ、６０ｍｇ～４６５ｍｇ、６５ｍｇ～４６０ｍｇ、７０ｍｇ～４５５ｍｇ、７５ｍｇ～４５０ｍｇ、８０ｍｇ～４４５ｍｇ、８５ｍｇ～４４０ｍｇ、９０ｍｇ～４３５ｍｇ、９５ｍｇ～４３０ｍｇ、１００ｍｇ～４２５ｍｇ、１０５ｍｇ～４２０ｍｇ、１１０ｍｇ～４１５ｍｇ、１１５ｍｇ～４１０ｍｇ、１２０ｍｇ～４０５ｍｇ、１２５ｍｇ～４００ｍｇ、１３０ｍｇ～３９５ｍｇ、１３５ｍｇ～３９０ｍｇ、１４０ｍｇ～３８５ｍｇ、１４５ｍｇ～３８０ｍｇ、または１５０ｍｇ～３７５ｍｇ／用量の量が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストが化合物（ＶＩ）またはそのコリン塩である場合、化合物は、２００ｍｇの用量で投与され得る。
ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、少なくとも２週の治療期間にわたって、患者に定期的に投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与療法及びアドバック療法を実質的に同時（例えば、互いに約１～約４８時間以内、例えば、同日）に開始するように、アドバック療法と組み合わせて患者に提供されてもよい。ＧｎＲＨアンタゴニストに対する患者の応答性を判定するため、医師は、例えば、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及び／または経膣超音波（ＴＶＵＳ）によって、患者における１つ以上の子宮内膜症病変（例えば、直腸膣子宮内膜症病変）の長さをモニタリングしてもよい。例えば、医師は、治療の成功の指標として、患者の以下の応答のうちの１つ以上を観察し得る：（ｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節の体積の低下；（ｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、１つ以上のＩＩＩ型子宮内膜症結節の腸病変の低下；（ｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、骨盤痛の低下；（ｉｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、月経困難症の低下；（ｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、性交疼痛の低下；（ｖｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、排便障害の低下；（ｖｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮出血の低下；（ｖｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、無月経の達成；及び（ｘｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、患者のＥＨＰ－３０スコアの改善、及び／または、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、ポジティブＰＧＩＣスコアによって判定される患者の健康全般の改善。
実施例４．腺筋症を有する患者の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニストの使用
本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、腺筋症の症状を治療及び／または改善するように、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与し得る。ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、上記の式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物（ＶＩ）またはそのコリン塩）は、循環中の黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＨＳ）、及び／またはβ１７－エストラジオール（Ｅ２）の血清濃度を低下させるのに十分な量で、患者に投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ／用量の量で投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストの例示的な用量としては、２５ｍｇ～５００ｍｇ、３０ｍｇ～４９５ｍｇ、３５ｍｇ～４９０ｍｇ、４０ｍｇ～４８５ｍｇ、４５ｍｇ～４８０ｍｇ、５０ｍｇ～４７５ｍｇ、５５ｍｇ～４７０ｍｇ、６０ｍｇ～４６５ｍｇ、６５ｍｇ～４６０ｍｇ、７０ｍｇ～４５５ｍｇ、７５ｍｇ～４５０ｍｇ、８０ｍｇ～４４５ｍｇ、８５ｍｇ～４４０ｍｇ、９０ｍｇ～４３５ｍｇ、９５ｍｇ～４３０ｍｇ、１００ｍｇ～４２５ｍｇ、１０５ｍｇ～４２０ｍｇ、１１０ｍｇ～４１５ｍｇ、１１５ｍｇ～４１０ｍｇ、１２０ｍｇ～４０５ｍｇ、１２５ｍｇ～４００ｍｇ、１３０ｍｇ～３９５ｍｇ、１３５ｍｇ～３９０ｍｇ、１４０ｍｇ～３８５ｍｇ、１４５ｍｇ～３８０ｍｇ、または１５０ｍｇ～３７５ｍｇ／用量の量が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストが化合物（ＶＩ）またはそのコリン塩である場合、化合物は、２００ｍｇの用量で投与され得る。
本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、腺筋症の症状を治療及び／または改善するように、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与し得る。ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、上記の式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物（ＶＩ）またはそのコリン塩）は、循環中の黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＨＳ）、及び／またはβ１７－エストラジオール（Ｅ２）の血清濃度を低下させるのに十分な量で、患者に投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ／用量の量で投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストの例示的な用量としては、２５ｍｇ～５００ｍｇ、３０ｍｇ～４９５ｍｇ、３５ｍｇ～４９０ｍｇ、４０ｍｇ～４８５ｍｇ、４５ｍｇ～４８０ｍｇ、５０ｍｇ～４７５ｍｇ、５５ｍｇ～４７０ｍｇ、６０ｍｇ～４６５ｍｇ、６５ｍｇ～４６０ｍｇ、７０ｍｇ～４５５ｍｇ、７５ｍｇ～４５０ｍｇ、８０ｍｇ～４４５ｍｇ、８５ｍｇ～４４０ｍｇ、９０ｍｇ～４３５ｍｇ、９５ｍｇ～４３０ｍｇ、１００ｍｇ～４２５ｍｇ、１０５ｍｇ～４２０ｍｇ、１１０ｍｇ～４１５ｍｇ、１１５ｍｇ～４１０ｍｇ、１２０ｍｇ～４０５ｍｇ、１２５ｍｇ～４００ｍｇ、１３０ｍｇ～３９５ｍｇ、１３５ｍｇ～３９０ｍｇ、１４０ｍｇ～３８５ｍｇ、１４５ｍｇ～３８０ｍｇ、または１５０ｍｇ～３７５ｍｇ／用量の量が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストが化合物（ＶＩ）またはそのコリン塩である場合、化合物は、２００ｍｇの用量で投与され得る。
ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、少なくとも２週の治療期間にわたって、患者に定期的に投与され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与療法及びアドバック療法を実質的に同時（例えば、互いに約１～約４８時間以内、例えば、同日）に開始するように、アドバック療法と組み合わせて患者に提供されてもよい。ＧｎＲＨアンタゴニストに対する患者の応答性を判定するため、医師は、患者の子宮体積、並びに患者が経験している痛みのレベルをモニタリングしてもよい。例えば、医師は、治療の成功の指標として、患者の以下の応答のうちの１つ以上を観察し得る：（ｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮体積の低下；（ｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮の子宮筋層の前部及び／または後部の厚さの低下；（ｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、骨盤痛の低下；（ｉｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、月経困難症の低下；（ｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、性交疼痛の低下；（ｖｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、排便障害の低下；（ｖｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮圧痛の低下；（ｖｉｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、子宮出血の低下；（ｉｘ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、無月経の達成；（ｘ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、腺筋症の内膜直下筋層の直径の低下；及び（ｘｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、患者のＥＨＰ－３０スコアの改善、及び／または、ＧｎＲＨアンタゴニストの患者への投与後に、ポジティブＰＧＩＣスコアによって判定される患者の健康全般の改善。
他の実施形態
本明細書において言及される全ての公開文献、特許、及び特許出願は、独立した公開文献または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれていると明確かつ個別に示されていたかのように、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において言及される全ての公開文献、特許、及び特許出願は、独立した公開文献または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれていると明確かつ個別に示されていたかのように、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。
本発明をその特定の実施形態との関連で説明したが、さらなる修正が可能であること、及び、本出願は、本発明の原理に概ね従い、かつ本発明が属する当該技術分野で既知または慣習的な行為の範囲内であり、上文に記述された本質的な特徴に適用され得る本発明からの発展形態を含め、本発明のあらゆる変化形態、使用、または適応形態を対象とするよう意図され、及び特許請求の範囲に倣うことは理解されよう。
他の実施形態は、特許請求の範囲内である。本明細書によれば、以下の各項目に記載の構成もまた開示される。
［項目１］
エストロゲン依存性疾患の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、治療有効量のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２］
前記エストロゲン依存性疾患が、子宮筋腫である、項目１に記載の方法。
［項目３］
子宮筋腫であると診断されたヒト患者における月経失血の体積の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目４］
子宮筋腫であると診断されたヒト患者における無月経の誘導方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目５］
子宮筋腫であると診断されたヒト患者における１つ以上の子宮筋腫の体積の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目６］
前記エストロゲン依存性疾患が、子宮内膜症である、項目１に記載の方法。
［項目７］
子宮内膜症であると診断されたヒト患者における１つ以上の子宮内膜症結節の体積の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目８］
子宮内膜症であると診断されたヒト患者における骨盤痛の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目９］
子宮内膜症であると診断されたヒト患者における月経困難症の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１０］
子宮内膜症であると診断されたヒト患者における性交疼痛の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１１］
子宮内膜症であると診断されたヒト患者における排便障害の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１２］
子宮内膜症であると診断されたヒト患者における子宮出血の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１３］
子宮内膜症であると診断されたヒト患者における無月経の誘導方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１４］
前記エストロゲン依存性疾患が、腺筋症である、項目１に記載の方法。
［項目１５］
腺筋症であると診断されたヒト患者における子宮体積の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１６］
腺筋症であると診断されたヒト患者における子宮の子宮筋層の前部及び／または後部の厚さの低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１７］
腺筋症であると診断されたヒト患者における骨盤痛の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１８］
腺筋症であると診断されたヒト患者における月経困難症の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１９］
腺筋症であると診断されたヒト患者における性交疼痛の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２０］
腺筋症であると診断されたヒト患者における排便障害の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２１］
腺筋症であると診断されたヒト患者における子宮圧痛の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２２］
腺筋症であると診断されたヒト患者における子宮出血の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２３］
腺筋症であると診断されたヒト患者における無月経の誘導方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２４］
前記エストロゲン依存性疾患が、直腸膣子宮内膜症である、項目１に記載の方法。
［項目２５］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節の体積の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２６］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における１つ以上のＩＩＩ型直腸膣子宮内膜症結節の体積の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２７］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における骨盤痛の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２８］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における月経困難症の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２９］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における性交疼痛の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目３０］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における排便障害の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目３１］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における子宮出血の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目３２］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における無月経の誘導方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目３３］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、式（Ｉ）
［化１］
によって表される化合物、
式中、環Ａが、チオフェン環であり；
各Ｒ Ａ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ １ 、ＳＷ １ 、ＣＯＷ １ 、ＣＯＯＷ １ 、ＮＨＣＯＷ １ 、ＮＨＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、またはＳＯ ２ ＮＷ ２ Ｗ ３ であり、式中、Ｗ １ ～Ｗ ３ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ２ 及びＷ ３ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍが、０～３の整数であり；
環Ｂが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり；
各Ｒ Ｂ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ ４ 、ＣＯＷ ４ 、ＣＯＯＷ ４ 、またはＣＯＮＷ ５ Ｗ ６ であり、式中、Ｗ ４ ～Ｗ ６ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ５ 及びＷ ６ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎが、０～２の整数であり；
Ｕが、単結合であり；
Ｘが、－Ｓ－Ｌ－Ｙ、－Ｏ－Ｌ－Ｙ、－ＣＯ－Ｌ－Ｙ、または－ＳＯ ２ －Ｌ－Ｙによって表される基であり、式中、Ｌが、任意に置換された低級アルキレン基であり；
Ｙが、Ｚまたは－ＮＷ ７ Ｗ ８ によって表される基であり、式中、Ｗ ７ 及びＷ ８ が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＺであるが、但し、Ｗ ７ 及びＷ ８ が、同時に水素原子ではなく、またはＷ ７ 及びＷ ８ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
Ｚが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり；
またはその薬学的に許容される塩である、項目１～３２のいずれか１項に記載の方法。
［項目３４］
前記環Ａが、式（ＩＩａ）
［化２］
によって表されるチオフェン環である、項目３３に記載の方法。
［項目３５］
ｍが、１である、項目３３または３４に記載の方法。
［項目３６］
前記環Ａが、式（ＩＩｂ）
［化３］
によって表される任意に置換されたチオフェン環である、項目３５に記載の方法。
［項目３７］
各Ｒ Ａ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、ＣＯＯＷ １ 、ＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ であり、Ｗ １ ～Ｗ ３ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ２ 及びＷ ３ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよい、項目３３～３６のいずれか１項に記載の方法。
［項目３８］
各Ｒ Ａ が、ＣＯＯＨまたはその薬学的に許容される塩である、項目３７に記載の方法。
［項目３９］
前記環Ｂが、任意に置換されたベンゼン環、ピリジン環、またはチオフェン環である、項目３３～３８のいずれか１項に記載の方法。
［項目４０］
前記環Ｂが、
［化４］
からなる群から選択される式によって表される、項目３９に記載の方法。
［項目４１］
ｎが、２である、項目３３～４０のいずれか１項に記載の方法。
［項目４２］
前記環Ｂが、
［化５］
からなる群から選択される式によって表される、項目４１に記載の方法。
［項目４３］
各Ｒ Ｂ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ ４ であり、各Ｗ ４ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基である、項目３３～４２のいずれか１項に記載の方法。
［項目４４］
各Ｒ Ｂ が独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、またはメトキシ基である、項目４３に記載の方法。
［項目４５］
Ｕが、単結合である、項目３３～４４のいずれか１項に記載の方法。
［項目４６］
Ｘが、－Ｏ－Ｌ－Ｙによって表される基である、項目３３～４５のいずれか１項に記載の方法。
［項目４７］
Ｌが、メチレン基である、項目３３～４６のいずれか１項に記載の方法。
［項目４８］
Ｙが、式（Ｖ）
［化６］
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各Ｒ Ｃ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ ９ であり、式中、各Ｗ ９ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐが、０～３の整数である、項目３３～４７のいずれか１項に記載の方法。
［項目４９］
Ｙが、式（Ｖａ）
［化７］
によって表される置換ベンゼン環である、項目４８に記載の方法。
［項目５０］
前記化合物が、式（Ｉａ）
［化８］
によって表され、
式中、各Ｒ Ａ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ １ 、ＳＷ １ 、ＣＯＷ １ 、ＣＯＯＷ １ 、ＮＨＣＯＷ １ 、ＮＨＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、またはＳＯ ２ ＮＷ ２ Ｗ ３ であり、式中、Ｗ １ ～Ｗ ３ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ２ 及びＷ ３ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍが、０～３の整数であり；
各Ｒ Ｂ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ ４ 、ＣＯＷ ４ 、ＣＯＯＷ ４ 、またはＣＯＮＷ ５ Ｗ ６ であり、式中、Ｗ ４ ～Ｗ ６ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ５ 及びＷ ６ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎが、０～２の整数であり；
ｑが、０～３の整数であり；
各Ｒ Ｃ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ ９ であり、式中、各Ｗ ９ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐが、０～３の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩である、項目３３に記載の方法。
［項目５１］
前記化合物が、
［化９］
式（Ｉｂ）によって表される、項目５０に記載の方法。
［項目５２］
前記化合物が、
［化１０］
式（Ｉｃ）によって表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目５１に記載の方法。
［項目５３］
前記化合物が、
［化１１］
式（ＶＩ）によって表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目３３～５２のいずれか１項に記載の方法。
［項目５４］
前記化合物が、（ＶＩ）のコリン塩、コリン ３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートの形態で、前記ヒト患者に投与される、項目５３に記載の方法。
［項目５５］
前記化合物が、結晶状態である、項目５４に記載の方法。
［項目５６］
前記化合物が、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを呈する、項目５５に記載の方法。
［項目５７］
前記化合物が、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした １３ Ｃ固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）ピークを呈する、項目５５または５６に記載の方法。
［項目５８］
前記化合物が、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした １９ Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目５５～５７のいずれか１項に記載の方法。
［項目５９］
前記化合物が、前記ヒト患者に経口投与される、項目３３～５８のいずれか１項に記載の方法。
［項目６０］
前記化合物が、前記ヒト患者に１日、１週、または１月に１回以上投与される、項目３３～５９のいずれか１項に記載の方法。
［項目６１］
前記化合物が、前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目６０に記載の方法。
［項目６２］
前記化合物が、前記ヒト患者に１日１回投与される、項目６１に記載の方法。
［項目６３］
前記化合物が、約２５ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６０～６２のいずれか１項に記載の方法。
［項目６４］
前記化合物が、約３５ｍｇ～約６５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６３に記載の方法。
［項目６５］
前記化合物が、約５０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６４に記載の方法。
［項目６６］
前記化合物が、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６３に記載の方法。
［項目６７］
前記化合物が、約７５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６６に記載の方法。
［項目６８］
前記化合物が、約８５ｍｇ～約１１５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６３に記載の方法。
［項目６９］
前記化合物が、約１００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６８に記載の方法。
［項目７０］
前記化合物が、約１８５ｍｇ～約２１５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６３に記載の方法。
［項目７１］
前記化合物が、約２００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目７０に記載の方法。
［項目７２］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも４週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目６０～７１のいずれか１項に記載の方法。
［項目７３］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも８週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目７２に記載の方法。
［項目７４］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも１０週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目７３に記載の方法。
［項目７５］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも１２週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目７４に記載の方法。
［項目７６］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも２４週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目７５に記載の方法。
［項目７７］
前記化合物及びアドバック療法が、約４週～約４８ヵ月の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目６０～７１のいずれか１項に記載の方法。
［項目７８］
前記化合物及びアドバック療法が、約５週～約３６ヵ月の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目７７に記載の方法。
［項目７９］
前記化合物及びアドバック療法が、約６週～約２４ヵ月の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目７８に記載の方法。
［項目８０］
前記化合物及びアドバック療法が、約７週～約１２ヵ月の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目７９に記載の方法。
［項目８１］
前記化合物及びアドバック療法が、約８週～約６ヵ月の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目８０に記載の方法。
［項目８２］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも約４週～約１２ヵ月の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目６０～７１のいずれか１項に記載の方法。
［項目８３］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも約５週～約２４週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目８２に記載の方法。
［項目８４］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも約６週～約１８週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目８３に記載の方法。
［項目８５］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも約７週～約１４週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目８４に記載の方法。
［項目８６］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも約８週～約１２週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目８５に記載の方法。
［項目８７］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、エラゴリクス、レルゴリクス、オピゴリクス（ＡＳＰ１７０７）、ＢＡＹ－７８４、またはＳＫ－２７０６である、項目１～３２のいずれか１項に記載の方法。
［項目８８］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、エラゴリクスである、項目８７に記載の方法。
［項目８９］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に経口投与される、項目８８に記載の方法。
［項目９０］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に１日、１週、または１月に１回以上投与される、項目８８または８９に記載の方法。
［項目９１］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目９０に記載の方法。
［項目９２］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に１日１回投与される、項目９１に記載の方法。
［項目９３］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目８８～９２のいずれか１項に記載の方法。
［項目９４］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約１５０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目９３に記載の方法。
［項目９５］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約３００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目９３に記載の方法。
［項目９６］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約４００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与され、任意に、前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、２００ｍｇ／用量の１日２回用量で前記ヒト患者に投与される、項目９３に記載の方法。
［項目９７］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約６００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与され、任意に、前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、３００ｍｇ／用量の１日２回用量で前記ヒト患者に投与される、項目９３に記載の方法。
［項目９８］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、レルゴリクスである、項目８７に記載の方法。
［項目９９］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に経口投与される、項目９８に記載の方法。
［項目１００］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に１日、１週、または１月に１回以上投与される、項目９８または９９に記載の方法。
［項目１０１］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１００に記載の方法。
［項目１０２］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１０１に記載の方法。
［項目１０３］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約１０ｍｇ～約６０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目９８～１０２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１０４］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１０３に記載の方法。
［項目１０５］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約４０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１０４に記載の方法。
［項目１０６］
前記アドバック療法が、前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１～１０５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１０７］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストと同時に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１０６に記載の方法。
［項目１０８］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与前に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１０６に記載の方法。
［項目１０９］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１０６に記載の方法。
［項目１１０］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で、前記ヒト患者に投与される、項目１０７に記載の方法。
［項目１１１］
前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目１～１１０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１１２］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び結合体エストロゲンからなる群から選択される、項目１１１に記載の方法。
［項目１１３］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオールである、項目１１２に記載の方法。
［項目１１４］
前記β１７－エストラジオールが、約１．０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１１３に記載の方法。
［項目１１５］
前記β１７－エストラジオールが、約０．５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１１３に記載の方法。
［項目１１６］
前記エストロゲンが、エチニルエストラジオールである、項目１１２に記載の方法。
［項目１１７］
前記エチニルエストラジオールが、約５．０μｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１１６に記載の方法。
［項目１１８］
前記エチニルエストラジオールが、約２．５μｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１１６に記載の方法。
［項目１１９］
前記エストロゲンが、結合体エストロゲンである、項目１１２に記載の方法。
［項目１２０］
前記結合体エストロゲンが、約０．６２５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１１９に記載の方法。
［項目１２１］
前記結合体エストロゲンが、約０．４５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１１９に記載の方法。
［項目１２２］
前記結合体エストロゲンが、約０．３ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１１９に記載の方法。
［項目１２３］
前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目１～１２２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２４］
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロンまたはそのエステル、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンからなる群から選択される、項目１２３に記載の方法。
［項目１２５］
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンである、項目１２４に記載の方法。
［項目１２６］
前記ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンが、約１．０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１２５に記載の方法。
［項目１２７］
前記ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンが、約０．５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１２５に記載の方法。
［項目１２８］
前記ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンが、約０．１ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１２５に記載の方法。
［項目１２９］
前記プロゲスチンが、プロゲステロンである、項目１２４に記載の方法。
［項目１３０］
前記プロゲステロンが、約２００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１２９に記載の方法。
［項目１３１］
前記プロゲステロンが、約１００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１２９に記載の方法。
［項目１３２］
前記プロゲスチンが、ノルゲスチメートである、項目１２４に記載の方法。
［項目１３３］
前記ノルゲスチメートが、約０．０９ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１３２に記載の方法。
［項目１３４］
前記プロゲスチンが、メドロキシプロゲステロンである、項目１２４に記載の方法。
［項目１３５］
前記メドロキシプロゲステロンが、約５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１３４に記載の方法。
［項目１３６］
前記メドロキシプロゲステロンが、約２．５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１３４に記載の方法。
［項目１３７］
前記メドロキシプロゲステロンが、約１．５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１３４に記載の方法。
［項目１３８］
前記プロゲスチンが、ドロスピレノンである、項目１２４に記載の方法。
［項目１３９］
前記ドロスピレノンが、約０．５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１３８に記載の方法。
［項目１４０］
前記ドロスピレノンが、約０．２５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１３８に記載の方法。
［項目１４１］
前記アドバック療法が、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目１～１４０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４２］
前記アドバック療法が、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目１～１４０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４３］
前記ヒト患者が、年齢が約１８～約４８歳の閉経前の女性である、項目１～１４２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４４］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与前に、約２０ＩＵ／Ｌ以下の卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の血清濃度を呈する、項目１～１４３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４５］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与前に、少なくとも２ｃｍの直腸（ＩＩ型）及び／または膣（ＩＩＩ型）子宮内膜症結節を呈する、項目１～１４４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４６］
前記ＩＩ型及び／またはＩＩＩ型子宮内膜症結節の長さが、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によって評価される、項目１４５に記載の方法。
［項目１４７］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与前に、約１２ｍｍ以上の内膜直下筋層幅を呈する、項目１～１４６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４８］
前記内膜直下筋層幅が、ＭＲＩによって評価される、項目１４７に記載の方法。
［項目１４９］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、及び／またはβ１７－エストラジオール（Ｅ２）の血清濃度の低下を呈する、項目１～１４８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５０］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内にＬＨ、ＦＳＨ、及び／またはＥ２の血清濃度の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１４９に記載の方法。
［項目１５１］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、子宮出血の低下を呈する、項目１、２、５～１１、１４～２１、２４～３０、及び３３～１５０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５２］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に子宮出血の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１５１に記載の方法。
［項目１５３］
子宮出血の低下が、アルカリヘマチン法によって評価される、項目３、４、１２、１３、２２、２３、３１、３２、１５１、及び１５２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５４］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、無月経を呈する、項目１～３、５～１２、１４～２２、２４～３１、及び３３～１５３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５５］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に前記無月経を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記無月経を呈する、項目１５４に記載の方法。
［項目１５６］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節の体積の低下を呈する、項目１～２４及び２７～１５５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５７］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に前記１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節の体積の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１５６に記載の方法。
［項目１５８］
前記１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節の体積の低下が、ＭＲＩまたはＴＶＵＳによって評価される、項目２６、１５６、及び１５７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５９］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、１つ以上のＩＩＩ型子宮内膜症結節の腸病変の低下を呈する、項目１～１５８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６０］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に前記１つ以上のＩＩＩ型子宮内膜症結節の腸病変の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１５９に記載の方法。
［項目１６１］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、骨盤痛の低下を呈する、項目１～７、９～１６、１８～２６、及び２８～１６０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６２］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に骨盤痛の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１６１に記載の方法。
［項目１６３］
骨盤痛の低下が、修正版Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎ（ｍＢ＆Ｂ）スコア、数値評価スケール（ＮＲＳ）スコア、または言語評価スケール（ＶＲＳ）スコアによって評価される、項目８、１７、２７、１６１、及び１６２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６４］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、月経困難症の低下を呈する、項目１～８、１０～１７、１９～２７、及び２９～１６３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６５］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に月経困難症の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１６４に記載の方法。
［項目１６６］
月経困難症の低下が、ｍＢ＆Ｂスコア、ＮＲＳスコア、またはＶＲＳスコアによって評価される、項目９、１８、２８、１６４、及び１６５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６７］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、性交疼痛の低下を呈する、項目１～９、１１～１８、２０～２８、及び３０～１６６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６８］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に性交疼痛の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１６７に記載の方法。
［項目１６９］
性交疼痛の低下が、ｍＢ＆Ｂスコア、ＮＲＳスコア、またはＶＲＳスコアによって評価される、項目１０、１９、２９、１６７、及び１６８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７０］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、排便障害の低下を呈する、項目１～１０、１２～１９、２１～２９、及び３１～１６９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７１］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に排便障害の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１７０に記載の方法。
［項目１７２］
排便障害の低下が、ｍＢ＆Ｂスコア、ＮＲＳスコア、またはＶＲＳスコアによって評価される、項目１１、２０、３０、１７０、及び１７１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７３］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、子宮体積の低下を呈する、項目１～１４及び１６～１７２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７４］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に子宮体積の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１７３に記載の方法。
［項目１７５］
子宮体積の低下が、ＭＲＩまたは経膣超音波（ＴＶＵＳ）によって評価される、項目１５、１７３、及び１７４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７６］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、子宮の子宮筋層の前部及び／または後部の厚さの低下を呈する、項目１～１５及び１７～１７５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７７］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に子宮の子宮筋層の前部及び／または後部の厚さの低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１７６に記載の方法。
［項目１７８］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、子宮圧痛の低下を呈する、項目１～２０及び２２～１７７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７９］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に子宮圧痛の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１７８に記載の方法。
［項目１８０］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、腺筋症の内膜直下筋層の直径の低下を呈する、項目１～１７９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８１］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に腺筋症の内膜直下筋層の直径の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１８０に記載の方法。
［項目１８２］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、子宮内膜症健康プロファイル調査票（ＥＨＰ－３０）スコアの改善を呈する、項目１～１８１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８３］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内にＥＨＰ－３０スコアの改善を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記改善を呈する、項目１８２に記載の方法。
［項目１８４］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）のポジティブスコアを呈する、項目１～１８３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８５］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内にポジティブＰＧＩＣスコアを呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内にポジティブＰＧＩＣスコアを呈する、項目１８４に記載の方法。
［項目１８６］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、５％超の骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の低下を呈さない、項目１～１８５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８７］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、３％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１８６に記載の方法。
［項目１８８］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、２％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１８７に記載の方法。
［項目１８９］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１８８に記載の方法。
［項目１９０］
前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、項目１８６～１８９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９１］
前記ＢＭＤが、前記ヒト患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目１９０に記載の方法。
［項目１９２］
前記ＢＭＤが、前記投与後の前記ヒト患者から単離された試料中の骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）の濃度を、前記投与前に前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度と比較することによって評価される、項目１８６～１８９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９３］
前記ＢＭＤが、前記投与後の前記ヒト患者から単離された試料中のデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）の濃度を、前記投与前に前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度と比較することによって評価される、項目１８６～１８９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９４］
前記ＢＭＤが、前記投与後の前記ヒト患者から単離された試料中のＩ型コラーゲンＣ末端テロペプチド（ＣＴＸ）の濃度を、前記投与前に前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度と比較することによって評価される、項目１８６～１８９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９５］
前記ＢＭＤが、前記投与後の前記ヒト患者から単離された試料中のプロコラーゲン１Ｎ末端ペプチド（Ｐ１ＮＰ）の濃度を、前記投与前に前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度と比較することによって評価される、項目１８６～１８９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９６］
ＧｎＲＨアンタゴニスト、及び項目３３～８６のいずれか１項に記載の方法に従って、キットのユーザーに指示して、前記ＧｎＲＨアンタゴニストをヒト患者に投与するための添付文書を含む、キット。
［項目１９７］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、式（Ｉ）
［化１］
によって表される化合物、
式中、環Ａが、チオフェン環であり；
各Ｒ Ａ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ １ 、ＳＷ １ 、ＣＯＷ １ 、ＣＯＯＷ １ 、ＮＨＣＯＷ １ 、ＮＨＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、またはＳＯ ２ ＮＷ ２ Ｗ ３ であり、式中、Ｗ １ ～Ｗ ３ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ２ 及びＷ ３ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍが、０～３の整数であり；
環Ｂが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり；
各Ｒ Ｂ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ ４ 、ＣＯＷ ４ 、ＣＯＯＷ ４ 、またはＣＯＮＷ ５ Ｗ ６ であり、式中、Ｗ ４ ～Ｗ ６ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ５ 及びＷ ６ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎが、０～２の整数であり；
Ｕが、単結合であり；
Ｘが、－Ｓ－Ｌ－Ｙ、－Ｏ－Ｌ－Ｙ、－ＣＯ－Ｌ－Ｙ、または－ＳＯ ２ －Ｌ－Ｙによって表される基であり、式中、Ｌが、任意に置換された低級アルキレン基であり；
Ｙが、Ｚまたは－ＮＷ ７ Ｗ ８ によって表される基であり、式中、Ｗ ７ 及びＷ ８ が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＺであるが、但し、Ｗ ７ 及びＷ ８ が、同時に水素原子ではなく、またはＷ ７ 及びＷ ８ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；及び
Ｚが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり；
またはその薬学的に許容される塩である、項目１９６に記載のキット。
［項目１９８］
前記環Ａが、式（ＩＩａ）
［化２］
によって表されるチオフェン環である、項目１９７に記載のキット。
［項目１９９］
ｍが、１である、項目１９７または１９８に記載のキット。
［項目２００］
前記環Ａが、式（ＩＩｂ）
［化３］
によって表される任意に置換されたチオフェン環である、項目１９９に記載のキット。
［項目２０１］
各Ｒ Ａ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、ＣＯＯＷ １ 、ＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ であり、Ｗ １ ～Ｗ ３ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ２ 及びＷ ３ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよい、項目１９７～２００のいずれか１項に記載のキット。
［項目２０２］
各Ｒ Ａ が、ＣＯＯＨまたはその薬学的に許容される塩である、項目２０１に記載のキット。
［項目２０３］
前記環Ｂが、任意に置換されたベンゼン環、ピリジン環、またはチオフェン環である、項目１９７～２０２のいずれか１項に記載のキット。
［項目２０４］
前記環Ｂが、
［化４］
からなる群から選択される式によって表される、項目２０３に記載のキット。
［項目２０５］
ｎが、２である、項目１９７～２０４のいずれか１項に記載のキット。
［項目２０６］
前記環Ｂが、
［化５］
からなる群から選択される式によって表される、項目２０５に記載のキット。
［項目２０７］
各Ｒ Ｂ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ ４ であり、各Ｗ ４ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基である、項目１９７～２０６のいずれか１項に記載のキット。
［項目２０８］
各Ｒ Ｂ が独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、またはメトキシ基である、項目２０７に記載のキット。
［項目２０９］
Ｕが、単結合である、項目１９７～２０８のいずれか１項に記載のキット。
［項目２１０］
Ｘが、－Ｏ－Ｌ－Ｙによって表される基である、項目１９７～２０９のいずれか１項に記載のキット。
［項目２１１］
Ｌが、メチレン基である、項目１９７～２１０のいずれか１項に記載のキット。
［項目２１２］
Ｙが、式（Ｖ）
［化６］
によって表される任意に置換されたベンゼン環であり、
式中、各Ｒ Ｃ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ ９ であり、式中、各Ｗ ９ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐが、０～３の整数である、項目１９７～２１１のいずれか１項に記載のキット。
［項目２１３］
Ｙが、式（Ｖａ）
［化７］
によって表される置換ベンゼン環である、項目２１２に記載のキット。
［項目２１４］
前記化合物が、式（Ｉａ）
［化８］
によって表され、
式中、各Ｒ Ａ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ １ 、ＳＷ １ 、ＣＯＷ １ 、ＣＯＯＷ １ 、ＮＨＣＯＷ １ 、ＮＨＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、またはＳＯ ２ ＮＷ ２ Ｗ ３ であり、式中、Ｗ １ ～Ｗ ３ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ２ 及びＷ ３ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍが、０～３の整数であり；
各Ｒ Ｂ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ ４ 、ＣＯＷ ４ 、ＣＯＯＷ ４ 、またはＣＯＮＷ ５ Ｗ ６ であり、式中、Ｗ ４ ～Ｗ ６ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ５ 及びＷ ６ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎが、０～２の整数であり；
ｑが、０～３の整数であり；
各Ｒ Ｃ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ ９ であり、式中、各Ｗ ９ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐが、０～３の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩である、項目１９６に記載のキット。
［項目２１５］
前記化合物が、
［化９］
式（Ｉｂ）によって表される、項目２１４に記載のキット。
［項目２１６］
前記化合物が、
［化１０］
式（Ｉｃ）によって表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目２１５に記載のキット。
［項目２１７］
前記化合物が、
［化１１］
式（ＶＩ）によって表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、項目１９７～２１６のいずれか１項に記載のキット。
［項目２１８］
前記化合物が、式（ＶＩ）によって表される前記化合物のコリン塩である、項目２１７に記載のキット。
［項目２１９］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、エラゴリクス、レルゴリクス、オピゴリクス（ＡＳＰ１７０７）、ＢＡＹ－７８４、またはＳＫ－２７０６である、項目１９６に記載のキット。
［項目１］
エストロゲン依存性疾患の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、治療有効量のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２］
前記エストロゲン依存性疾患が、子宮筋腫である、項目１に記載の方法。
［項目３］
子宮筋腫であると診断されたヒト患者における月経失血の体積の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目４］
子宮筋腫であると診断されたヒト患者における無月経の誘導方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目５］
子宮筋腫であると診断されたヒト患者における１つ以上の子宮筋腫の体積の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目６］
前記エストロゲン依存性疾患が、子宮内膜症である、項目１に記載の方法。
［項目７］
子宮内膜症であると診断されたヒト患者における１つ以上の子宮内膜症結節の体積の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目８］
子宮内膜症であると診断されたヒト患者における骨盤痛の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目９］
子宮内膜症であると診断されたヒト患者における月経困難症の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１０］
子宮内膜症であると診断されたヒト患者における性交疼痛の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１１］
子宮内膜症であると診断されたヒト患者における排便障害の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１２］
子宮内膜症であると診断されたヒト患者における子宮出血の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１３］
子宮内膜症であると診断されたヒト患者における無月経の誘導方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１４］
前記エストロゲン依存性疾患が、腺筋症である、項目１に記載の方法。
［項目１５］
腺筋症であると診断されたヒト患者における子宮体積の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１６］
腺筋症であると診断されたヒト患者における子宮の子宮筋層の前部及び／または後部の厚さの低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１７］
腺筋症であると診断されたヒト患者における骨盤痛の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１８］
腺筋症であると診断されたヒト患者における月経困難症の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目１９］
腺筋症であると診断されたヒト患者における性交疼痛の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２０］
腺筋症であると診断されたヒト患者における排便障害の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２１］
腺筋症であると診断されたヒト患者における子宮圧痛の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２２］
腺筋症であると診断されたヒト患者における子宮出血の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２３］
腺筋症であると診断されたヒト患者における無月経の誘導方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２４］
前記エストロゲン依存性疾患が、直腸膣子宮内膜症である、項目１に記載の方法。
［項目２５］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節の体積の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２６］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における１つ以上のＩＩＩ型直腸膣子宮内膜症結節の体積の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２７］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における骨盤痛の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２８］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における月経困難症の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目２９］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における性交疼痛の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目３０］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における排便障害の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目３１］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における子宮出血の低下方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目３２］
直腸膣子宮内膜症であると診断されたヒト患者における無月経の誘導方法であって、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト及びアドバック療法を、前記ヒト患者に定期的に投与することを含み、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と前記アドバック療法の投与を同じ日に開始する、方法。
［項目３３］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、式（Ｉ）
［化１］
式中、環Ａが、チオフェン環であり；
各Ｒ Ａ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ １ 、ＳＷ １ 、ＣＯＷ １ 、ＣＯＯＷ １ 、ＮＨＣＯＷ １ 、ＮＨＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、またはＳＯ ２ ＮＷ ２ Ｗ ３ であり、式中、Ｗ １ ～Ｗ ３ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ２ 及びＷ ３ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍが、０～３の整数であり；
環Ｂが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり；
各Ｒ Ｂ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ ４ 、ＣＯＷ ４ 、ＣＯＯＷ ４ 、またはＣＯＮＷ ５ Ｗ ６ であり、式中、Ｗ ４ ～Ｗ ６ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ５ 及びＷ ６ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎが、０～２の整数であり；
Ｕが、単結合であり；
Ｘが、－Ｓ－Ｌ－Ｙ、－Ｏ－Ｌ－Ｙ、－ＣＯ－Ｌ－Ｙ、または－ＳＯ ２ －Ｌ－Ｙによって表される基であり、式中、Ｌが、任意に置換された低級アルキレン基であり；
Ｙが、Ｚまたは－ＮＷ ７ Ｗ ８ によって表される基であり、式中、Ｗ ７ 及びＷ ８ が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＺであるが、但し、Ｗ ７ 及びＷ ８ が、同時に水素原子ではなく、またはＷ ７ 及びＷ ８ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
Ｚが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり；
またはその薬学的に許容される塩である、項目１～３２のいずれか１項に記載の方法。
［項目３４］
前記環Ａが、式（ＩＩａ）
［化２］
［項目３５］
ｍが、１である、項目３３または３４に記載の方法。
［項目３６］
前記環Ａが、式（ＩＩｂ）
［化３］
［項目３７］
各Ｒ Ａ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、ＣＯＯＷ １ 、ＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ であり、Ｗ １ ～Ｗ ３ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ２ 及びＷ ３ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよい、項目３３～３６のいずれか１項に記載の方法。
［項目３８］
各Ｒ Ａ が、ＣＯＯＨまたはその薬学的に許容される塩である、項目３７に記載の方法。
［項目３９］
前記環Ｂが、任意に置換されたベンゼン環、ピリジン環、またはチオフェン環である、項目３３～３８のいずれか１項に記載の方法。
［項目４０］
前記環Ｂが、
［化４］
［項目４１］
ｎが、２である、項目３３～４０のいずれか１項に記載の方法。
［項目４２］
前記環Ｂが、
［化５］
［項目４３］
各Ｒ Ｂ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ ４ であり、各Ｗ ４ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基である、項目３３～４２のいずれか１項に記載の方法。
［項目４４］
各Ｒ Ｂ が独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、またはメトキシ基である、項目４３に記載の方法。
［項目４５］
Ｕが、単結合である、項目３３～４４のいずれか１項に記載の方法。
［項目４６］
Ｘが、－Ｏ－Ｌ－Ｙによって表される基である、項目３３～４５のいずれか１項に記載の方法。
［項目４７］
Ｌが、メチレン基である、項目３３～４６のいずれか１項に記載の方法。
［項目４８］
Ｙが、式（Ｖ）
［化６］
式中、各Ｒ Ｃ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ ９ であり、式中、各Ｗ ９ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐが、０～３の整数である、項目３３～４７のいずれか１項に記載の方法。
［項目４９］
Ｙが、式（Ｖａ）
［化７］
［項目５０］
前記化合物が、式（Ｉａ）
［化８］
式中、各Ｒ Ａ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ １ 、ＳＷ １ 、ＣＯＷ １ 、ＣＯＯＷ １ 、ＮＨＣＯＷ １ 、ＮＨＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、またはＳＯ ２ ＮＷ ２ Ｗ ３ であり、式中、Ｗ １ ～Ｗ ３ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ２ 及びＷ ３ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍが、０～３の整数であり；
各Ｒ Ｂ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ ４ 、ＣＯＷ ４ 、ＣＯＯＷ ４ 、またはＣＯＮＷ ５ Ｗ ６ であり、式中、Ｗ ４ ～Ｗ ６ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ５ 及びＷ ６ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎが、０～２の整数であり；
ｑが、０～３の整数であり；
各Ｒ Ｃ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ ９ であり、式中、各Ｗ ９ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐが、０～３の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩である、項目３３に記載の方法。
［項目５１］
前記化合物が、
［化９］
［項目５２］
前記化合物が、
［化１０］
［項目５３］
前記化合物が、
［化１１］
［項目５４］
前記化合物が、（ＶＩ）のコリン塩、コリン ３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートの形態で、前記ヒト患者に投与される、項目５３に記載の方法。
［項目５５］
前記化合物が、結晶状態である、項目５４に記載の方法。
［項目５６］
前記化合物が、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを呈する、項目５５に記載の方法。
［項目５７］
前記化合物が、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした １３ Ｃ固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）ピークを呈する、項目５５または５６に記載の方法。
［項目５８］
前記化合物が、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした １９ Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目５５～５７のいずれか１項に記載の方法。
［項目５９］
前記化合物が、前記ヒト患者に経口投与される、項目３３～５８のいずれか１項に記載の方法。
［項目６０］
前記化合物が、前記ヒト患者に１日、１週、または１月に１回以上投与される、項目３３～５９のいずれか１項に記載の方法。
［項目６１］
前記化合物が、前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目６０に記載の方法。
［項目６２］
前記化合物が、前記ヒト患者に１日１回投与される、項目６１に記載の方法。
［項目６３］
前記化合物が、約２５ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６０～６２のいずれか１項に記載の方法。
［項目６４］
前記化合物が、約３５ｍｇ～約６５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６３に記載の方法。
［項目６５］
前記化合物が、約５０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６４に記載の方法。
［項目６６］
前記化合物が、約６０ｍｇ／日～約９０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６３に記載の方法。
［項目６７］
前記化合物が、約７５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６６に記載の方法。
［項目６８］
前記化合物が、約８５ｍｇ～約１１５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６３に記載の方法。
［項目６９］
前記化合物が、約１００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６８に記載の方法。
［項目７０］
前記化合物が、約１８５ｍｇ～約２１５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目６３に記載の方法。
［項目７１］
前記化合物が、約２００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目７０に記載の方法。
［項目７２］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも４週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目６０～７１のいずれか１項に記載の方法。
［項目７３］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも８週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目７２に記載の方法。
［項目７４］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも１０週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目７３に記載の方法。
［項目７５］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも１２週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目７４に記載の方法。
［項目７６］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも２４週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目７５に記載の方法。
［項目７７］
前記化合物及びアドバック療法が、約４週～約４８ヵ月の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目６０～７１のいずれか１項に記載の方法。
［項目７８］
前記化合物及びアドバック療法が、約５週～約３６ヵ月の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目７７に記載の方法。
［項目７９］
前記化合物及びアドバック療法が、約６週～約２４ヵ月の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目７８に記載の方法。
［項目８０］
前記化合物及びアドバック療法が、約７週～約１２ヵ月の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目７９に記載の方法。
［項目８１］
前記化合物及びアドバック療法が、約８週～約６ヵ月の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目８０に記載の方法。
［項目８２］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも約４週～約１２ヵ月の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目６０～７１のいずれか１項に記載の方法。
［項目８３］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも約５週～約２４週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目８２に記載の方法。
［項目８４］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも約６週～約１８週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目８３に記載の方法。
［項目８５］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも約７週～約１４週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目８４に記載の方法。
［項目８６］
前記化合物及びアドバック療法が、少なくとも約８週～約１２週の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目８５に記載の方法。
［項目８７］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、エラゴリクス、レルゴリクス、オピゴリクス（ＡＳＰ１７０７）、ＢＡＹ－７８４、またはＳＫ－２７０６である、項目１～３２のいずれか１項に記載の方法。
［項目８８］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、エラゴリクスである、項目８７に記載の方法。
［項目８９］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に経口投与される、項目８８に記載の方法。
［項目９０］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に１日、１週、または１月に１回以上投与される、項目８８または８９に記載の方法。
［項目９１］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目９０に記載の方法。
［項目９２］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に１日１回投与される、項目９１に記載の方法。
［項目９３］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目８８～９２のいずれか１項に記載の方法。
［項目９４］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約１５０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目９３に記載の方法。
［項目９５］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約３００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目９３に記載の方法。
［項目９６］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約４００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与され、任意に、前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、２００ｍｇ／用量の１日２回用量で前記ヒト患者に投与される、項目９３に記載の方法。
［項目９７］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約６００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与され、任意に、前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、３００ｍｇ／用量の１日２回用量で前記ヒト患者に投与される、項目９３に記載の方法。
［項目９８］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、レルゴリクスである、項目８７に記載の方法。
［項目９９］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に経口投与される、項目９８に記載の方法。
［項目１００］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に１日、１週、または１月に１回以上投与される、項目９８または９９に記載の方法。
［項目１０１］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１００に記載の方法。
［項目１０２］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１０１に記載の方法。
［項目１０３］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約１０ｍｇ～約６０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目９８～１０２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１０４］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１０３に記載の方法。
［項目１０５］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約４０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１０４に記載の方法。
［項目１０６］
前記アドバック療法が、前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１～１０５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１０７］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストと同時に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１０６に記載の方法。
［項目１０８］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与前に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１０６に記載の方法。
［項目１０９］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１０６に記載の方法。
［項目１１０］
前記アドバック療法が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストを含む薬学的組成物の形態で、前記ヒト患者に投与される、項目１０７に記載の方法。
［項目１１１］
前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目１～１１０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１１２］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び結合体エストロゲンからなる群から選択される、項目１１１に記載の方法。
［項目１１３］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオールである、項目１１２に記載の方法。
［項目１１４］
前記β１７－エストラジオールが、約１．０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１１３に記載の方法。
［項目１１５］
前記β１７－エストラジオールが、約０．５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１１３に記載の方法。
［項目１１６］
前記エストロゲンが、エチニルエストラジオールである、項目１１２に記載の方法。
［項目１１７］
前記エチニルエストラジオールが、約５．０μｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１１６に記載の方法。
［項目１１８］
前記エチニルエストラジオールが、約２．５μｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１１６に記載の方法。
［項目１１９］
前記エストロゲンが、結合体エストロゲンである、項目１１２に記載の方法。
［項目１２０］
前記結合体エストロゲンが、約０．６２５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１１９に記載の方法。
［項目１２１］
前記結合体エストロゲンが、約０．４５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１１９に記載の方法。
［項目１２２］
前記結合体エストロゲンが、約０．３ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１１９に記載の方法。
［項目１２３］
前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目１～１２２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２４］
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロンまたはそのエステル、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンからなる群から選択される、項目１２３に記載の方法。
［項目１２５］
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンである、項目１２４に記載の方法。
［項目１２６］
前記ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンが、約１．０ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１２５に記載の方法。
［項目１２７］
前記ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンが、約０．５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１２５に記載の方法。
［項目１２８］
前記ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンが、約０．１ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１２５に記載の方法。
［項目１２９］
前記プロゲスチンが、プロゲステロンである、項目１２４に記載の方法。
［項目１３０］
前記プロゲステロンが、約２００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１２９に記載の方法。
［項目１３１］
前記プロゲステロンが、約１００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１２９に記載の方法。
［項目１３２］
前記プロゲスチンが、ノルゲスチメートである、項目１２４に記載の方法。
［項目１３３］
前記ノルゲスチメートが、約０．０９ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１３２に記載の方法。
［項目１３４］
前記プロゲスチンが、メドロキシプロゲステロンである、項目１２４に記載の方法。
［項目１３５］
前記メドロキシプロゲステロンが、約５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１３４に記載の方法。
［項目１３６］
前記メドロキシプロゲステロンが、約２．５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１３４に記載の方法。
［項目１３７］
前記メドロキシプロゲステロンが、約１．５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１３４に記載の方法。
［項目１３８］
前記プロゲスチンが、ドロスピレノンである、項目１２４に記載の方法。
［項目１３９］
前記ドロスピレノンが、約０．５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１３８に記載の方法。
［項目１４０］
前記ドロスピレノンが、約０．２５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与される、項目１３８に記載の方法。
［項目１４１］
前記アドバック療法が、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目１～１４０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４２］
前記アドバック療法が、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目１～１４０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４３］
前記ヒト患者が、年齢が約１８～約４８歳の閉経前の女性である、項目１～１４２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４４］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与前に、約２０ＩＵ／Ｌ以下の卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の血清濃度を呈する、項目１～１４３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４５］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与前に、少なくとも２ｃｍの直腸（ＩＩ型）及び／または膣（ＩＩＩ型）子宮内膜症結節を呈する、項目１～１４４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４６］
前記ＩＩ型及び／またはＩＩＩ型子宮内膜症結節の長さが、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によって評価される、項目１４５に記載の方法。
［項目１４７］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与前に、約１２ｍｍ以上の内膜直下筋層幅を呈する、項目１～１４６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４８］
前記内膜直下筋層幅が、ＭＲＩによって評価される、項目１４７に記載の方法。
［項目１４９］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、及び／またはβ１７－エストラジオール（Ｅ２）の血清濃度の低下を呈する、項目１～１４８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５０］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内にＬＨ、ＦＳＨ、及び／またはＥ２の血清濃度の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１４９に記載の方法。
［項目１５１］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、子宮出血の低下を呈する、項目１、２、５～１１、１４～２１、２４～３０、及び３３～１５０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５２］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に子宮出血の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１５１に記載の方法。
［項目１５３］
子宮出血の低下が、アルカリヘマチン法によって評価される、項目３、４、１２、１３、２２、２３、３１、３２、１５１、及び１５２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５４］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、無月経を呈する、項目１～３、５～１２、１４～２２、２４～３１、及び３３～１５３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５５］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に前記無月経を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記無月経を呈する、項目１５４に記載の方法。
［項目１５６］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節の体積の低下を呈する、項目１～２４及び２７～１５５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５７］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に前記１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節の体積の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１５６に記載の方法。
［項目１５８］
前記１つ以上の直腸膣子宮内膜症結節の体積の低下が、ＭＲＩまたはＴＶＵＳによって評価される、項目２６、１５６、及び１５７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５９］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、１つ以上のＩＩＩ型子宮内膜症結節の腸病変の低下を呈する、項目１～１５８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６０］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に前記１つ以上のＩＩＩ型子宮内膜症結節の腸病変の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１５９に記載の方法。
［項目１６１］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、骨盤痛の低下を呈する、項目１～７、９～１６、１８～２６、及び２８～１６０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６２］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に骨盤痛の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１６１に記載の方法。
［項目１６３］
骨盤痛の低下が、修正版Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎ（ｍＢ＆Ｂ）スコア、数値評価スケール（ＮＲＳ）スコア、または言語評価スケール（ＶＲＳ）スコアによって評価される、項目８、１７、２７、１６１、及び１６２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６４］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、月経困難症の低下を呈する、項目１～８、１０～１７、１９～２７、及び２９～１６３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６５］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に月経困難症の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１６４に記載の方法。
［項目１６６］
月経困難症の低下が、ｍＢ＆Ｂスコア、ＮＲＳスコア、またはＶＲＳスコアによって評価される、項目９、１８、２８、１６４、及び１６５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６７］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、性交疼痛の低下を呈する、項目１～９、１１～１８、２０～２８、及び３０～１６６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６８］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に性交疼痛の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１６７に記載の方法。
［項目１６９］
性交疼痛の低下が、ｍＢ＆Ｂスコア、ＮＲＳスコア、またはＶＲＳスコアによって評価される、項目１０、１９、２９、１６７、及び１６８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７０］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、排便障害の低下を呈する、項目１～１０、１２～１９、２１～２９、及び３１～１６９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７１］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に排便障害の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１７０に記載の方法。
［項目１７２］
排便障害の低下が、ｍＢ＆Ｂスコア、ＮＲＳスコア、またはＶＲＳスコアによって評価される、項目１１、２０、３０、１７０、及び１７１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７３］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、子宮体積の低下を呈する、項目１～１４及び１６～１７２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７４］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に子宮体積の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１７３に記載の方法。
［項目１７５］
子宮体積の低下が、ＭＲＩまたは経膣超音波（ＴＶＵＳ）によって評価される、項目１５、１７３、及び１７４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７６］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、子宮の子宮筋層の前部及び／または後部の厚さの低下を呈する、項目１～１５及び１７～１７５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７７］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に子宮の子宮筋層の前部及び／または後部の厚さの低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１７６に記載の方法。
［項目１７８］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、子宮圧痛の低下を呈する、項目１～２０及び２２～１７７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７９］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に子宮圧痛の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１７８に記載の方法。
［項目１８０］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、腺筋症の内膜直下筋層の直径の低下を呈する、項目１～１７９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８１］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内に腺筋症の内膜直下筋層の直径の低下を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記低下を呈する、項目１８０に記載の方法。
［項目１８２］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、子宮内膜症健康プロファイル調査票（ＥＨＰ－３０）スコアの改善を呈する、項目１～１８１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８３］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内にＥＨＰ－３０スコアの改善を呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内に前記改善を呈する、項目１８２に記載の方法。
［項目１８４］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）のポジティブスコアを呈する、項目１～１８３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８５］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１日～約３６週以内にポジティブＰＧＩＣスコアを呈し、任意に、前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への最初の投与の約１２週～約２４週以内にポジティブＰＧＩＣスコアを呈する、項目１８４に記載の方法。
［項目１８６］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、５％超の骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の低下を呈さない、項目１～１８５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８７］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、３％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１８６に記載の方法。
［項目１８８］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、２％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１８７に記載の方法。
［項目１８９］
前記ヒト患者が、前記ＧｎＲＨアンタゴニストの前記ヒト患者への投与後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１８８に記載の方法。
［項目１９０］
前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、項目１８６～１８９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９１］
前記ＢＭＤが、前記ヒト患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目１９０に記載の方法。
［項目１９２］
前記ＢＭＤが、前記投与後の前記ヒト患者から単離された試料中の骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）の濃度を、前記投与前に前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度と比較することによって評価される、項目１８６～１８９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９３］
前記ＢＭＤが、前記投与後の前記ヒト患者から単離された試料中のデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）の濃度を、前記投与前に前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度と比較することによって評価される、項目１８６～１８９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９４］
前記ＢＭＤが、前記投与後の前記ヒト患者から単離された試料中のＩ型コラーゲンＣ末端テロペプチド（ＣＴＸ）の濃度を、前記投与前に前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度と比較することによって評価される、項目１８６～１８９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９５］
前記ＢＭＤが、前記投与後の前記ヒト患者から単離された試料中のプロコラーゲン１Ｎ末端ペプチド（Ｐ１ＮＰ）の濃度を、前記投与前に前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度と比較することによって評価される、項目１８６～１８９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９６］
ＧｎＲＨアンタゴニスト、及び項目３３～８６のいずれか１項に記載の方法に従って、キットのユーザーに指示して、前記ＧｎＲＨアンタゴニストをヒト患者に投与するための添付文書を含む、キット。
［項目１９７］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、式（Ｉ）
［化１］
式中、環Ａが、チオフェン環であり；
各Ｒ Ａ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ １ 、ＳＷ １ 、ＣＯＷ １ 、ＣＯＯＷ １ 、ＮＨＣＯＷ １ 、ＮＨＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、またはＳＯ ２ ＮＷ ２ Ｗ ３ であり、式中、Ｗ １ ～Ｗ ３ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ２ 及びＷ ３ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍが、０～３の整数であり；
環Ｂが、アリール基または単環式ヘテロアリール基であり；
各Ｒ Ｂ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ ４ 、ＣＯＷ ４ 、ＣＯＯＷ ４ 、またはＣＯＮＷ ５ Ｗ ６ であり、式中、Ｗ ４ ～Ｗ ６ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ５ 及びＷ ６ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎが、０～２の整数であり；
Ｕが、単結合であり；
Ｘが、－Ｓ－Ｌ－Ｙ、－Ｏ－Ｌ－Ｙ、－ＣＯ－Ｌ－Ｙ、または－ＳＯ ２ －Ｌ－Ｙによって表される基であり、式中、Ｌが、任意に置換された低級アルキレン基であり；
Ｙが、Ｚまたは－ＮＷ ７ Ｗ ８ によって表される基であり、式中、Ｗ ７ 及びＷ ８ が独立して、水素原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＺであるが、但し、Ｗ ７ 及びＷ ８ が、同時に水素原子ではなく、またはＷ ７ 及びＷ ８ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；及び
Ｚが、任意に縮合された及び任意に置換されたシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロシクロアルキル基、任意に縮合された及び任意に置換されたアリール基、または任意に縮合された及び任意に置換されたヘテロアリール基であり；
またはその薬学的に許容される塩である、項目１９６に記載のキット。
［項目１９８］
前記環Ａが、式（ＩＩａ）
［化２］
［項目１９９］
ｍが、１である、項目１９７または１９８に記載のキット。
［項目２００］
前記環Ａが、式（ＩＩｂ）
［化３］
［項目２０１］
各Ｒ Ａ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、ＣＯＯＷ １ 、ＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ であり、Ｗ １ ～Ｗ ３ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ２ 及びＷ ３ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよい、項目１９７～２００のいずれか１項に記載のキット。
［項目２０２］
各Ｒ Ａ が、ＣＯＯＨまたはその薬学的に許容される塩である、項目２０１に記載のキット。
［項目２０３］
前記環Ｂが、任意に置換されたベンゼン環、ピリジン環、またはチオフェン環である、項目１９７～２０２のいずれか１項に記載のキット。
［項目２０４］
前記環Ｂが、
［化４］
［項目２０５］
ｎが、２である、項目１９７～２０４のいずれか１項に記載のキット。
［項目２０６］
前記環Ｂが、
［化５］
［項目２０７］
各Ｒ Ｂ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ ４ であり、各Ｗ ４ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基である、項目１９７～２０６のいずれか１項に記載のキット。
［項目２０８］
各Ｒ Ｂ が独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、またはメトキシ基である、項目２０７に記載のキット。
［項目２０９］
Ｕが、単結合である、項目１９７～２０８のいずれか１項に記載のキット。
［項目２１０］
Ｘが、－Ｏ－Ｌ－Ｙによって表される基である、項目１９７～２０９のいずれか１項に記載のキット。
［項目２１１］
Ｌが、メチレン基である、項目１９７～２１０のいずれか１項に記載のキット。
［項目２１２］
Ｙが、式（Ｖ）
［化６］
式中、各Ｒ Ｃ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ ９ であり、式中、各Ｗ ９ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐが、０～３の整数である、項目１９７～２１１のいずれか１項に記載のキット。
［項目２１３］
Ｙが、式（Ｖａ）
［化７］
［項目２１４］
前記化合物が、式（Ｉａ）
［化８］
式中、各Ｒ Ａ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級アルケニル基、任意に置換された低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、任意に置換されたスルホニル基、任意に置換されたスルフィニル基、テトラゾリル基、ＯＷ １ 、ＳＷ １ 、ＣＯＷ １ 、ＣＯＯＷ １ 、ＮＨＣＯＷ １ 、ＮＨＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＮＷ ２ Ｗ ３ 、ＣＯＮＷ ２ Ｗ ３ 、またはＳＯ ２ ＮＷ ２ Ｗ ３ であり、式中、Ｗ １ ～Ｗ ３ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ２ 及びＷ ３ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｍが、０～３の整数であり；
各Ｒ Ｂ が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された低級アルキル基、ＯＷ ４ 、ＣＯＷ ４ 、ＣＯＯＷ ４ 、またはＣＯＮＷ ５ Ｗ ６ であり、式中、Ｗ ４ ～Ｗ ６ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり、またはＷ ５ 及びＷ ６ が、隣接する窒素原子と一緒に結合して、任意に置換された環式アミノ基を形成してもよく；
ｎが、０～２の整数であり；
ｑが、０～３の整数であり；
各Ｒ Ｃ が独立して、ハロゲン原子、任意に置換された低級アルキル基、またはＯＷ ９ であり、式中、各Ｗ ９ が独立して、水素原子または任意に置換された低級アルキル基であり；及び
ｐが、０～３の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩である、項目１９６に記載のキット。
［項目２１５］
前記化合物が、
［化９］
［項目２１６］
前記化合物が、
［化１０］
［項目２１７］
前記化合物が、
［化１１］
［項目２１８］
前記化合物が、式（ＶＩ）によって表される前記化合物のコリン塩である、項目２１７に記載のキット。
［項目２１９］
前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、エラゴリクス、レルゴリクス、オピゴリクス（ＡＳＰ１７０７）、ＢＡＹ－７８４、またはＳＫ－２７０６である、項目１９６に記載のキット。
Claims (12)
- 式（VI）によって表される化合物である3－［2－フルオロ－5－（2，3－ジフルオロ－6－メトキシベンジルオキシ）－4－メトキシフェニル］－2，4－ジオキソ－1，2，3，4－テトラヒドロチエノ［3，4d］ピリミジン－5－カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩を含む、子宮内膜症または子宮筋腫の治療を必要とする患者に用いるための医薬組成物であって、
- 前記化合物がその薬学的に許容される塩の形態で前記患者に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される塩が、式（VI）のコリン塩、コリン 3－［2－フルオロ－5－（2，3－ジフルオロ－6－メトキシベンジルオキシ）－4－メトキシフェニル］－2，4－ジオキソ－1，2，3，4－テトラヒドロチエノ［3，4d］ピリミジン－5－カルボキシレートである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、前記患者に経口投与される、請求項1～3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、1日1回以上前記患者に投与される、請求項1～4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が1日1回前記患者に投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が1日あたり約100 mgの量で前記患者に投与される、請求項1～6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が1日あたり約200 mgの量で前記患者に投与される、請求項1～6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アドバック療法に用いられる薬剤が1日1回以上前記患者に投与される、請求項1～8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記β17-エストラジオールが約1.0 mg／日の量で前記患者に投与される、請求項1～9に記載の医薬組成物。
- 前記酢酸ノルエチンドロンが約0.5 mg／日の量で前記患者に投与される、請求項1～10に記載の医薬組成物。
- 前記β17－エストラジオールが約1.0 mg／日の用量で、かつ、前記酢酸ノルエチンドロンが約0.5 mg／日の用量で、前記患者に1日1回投与される、請求項1～11に記載の医薬組成物。
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