TWI534144B - 甲狀腺荷爾蒙β受體作動藥 - Google Patents

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TWI534144B
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Description

甲狀腺荷爾蒙β受體作動藥
本發明係有關新穎的雜環化合物及將該化合物作為有效成分，而對高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、家族性高膽固醇血症、脂質異常症、粥狀性動脈硬化症、甲狀腺機能低下症及/或潛在性甲狀腺機能低下症等有用的新穎甲狀腺荷爾蒙β受體作動藥(agonist)。
甲狀腺荷爾蒙(thyroid hormone)在生體內以惰性型的甲狀腺素(thyroxine)(T4)形合成，在血中釋出，在各標的組織內轉換為活性型的三碘甲狀腺胺酸(triiodothyronine)(T3)，與分類為核內受體的甲狀腺荷爾蒙受體(TR)的α受體(TRα)、β受體(TRβ)結合後在細胞核內作為轉錄因子機能，而在各標的臟器中帶來特徵性的生理作用。T3在標的臟器內代謝，主要在膽汁中排泄。甲狀腺荷爾蒙在哺乳類的生理作用除了成長‧分化之外，在維持心搏數、血中膽固醇及三酸甘油酯濃度、全身的代謝速度及控制體重等生命機能上擔任非常重要的角色。在病態生理學上如巴塞多氏症(Basedow’s disease)的甲狀腺機能亢進(hyperthyroidism)(甲狀腺荷爾蒙過剩方面)確認有頻脈、不整脈、鬱血性心不全、疲勞感、呼吸急促、骨骼肌減少、骨質疏鬆症等(非專利文獻1、非專利文獻2)。惟，另一方面亦確認有降低血中膽固醇、增加基礎代謝等在代謝性疾病的治療上有益的現象。相對的，在因腦下垂體障礙或先天機能異常等引起的甲狀腺機能減退(hypothyroid)(甲狀腺荷爾蒙缺乏方面)確認心搏數減少、血中膽固醇上昇、體重增加。
期望能回避心搏數上昇等有害現象，而特異性發揮降低血中膽固醇或增加基礎代謝等甲狀腺荷爾蒙有益之點，以化合物在肝臟特異性集積為目的，嘗試開發數種甲狀腺荷爾蒙類似物(非專利文獻3、非專利文獻4)。惟，結果由於不能回避主要對循環器系的影響，導至該等開發沒進展(非專利文獻5)。
有報告指出甲狀腺荷爾蒙受體有TRα、TRβ受體亞型存在(包含拼接變異種(splice variant)及TRα1、TRα2、TRβ1、TRβ2、TRβ3五種)，且各受體在組織的分布不同。亦即，明瞭在肝臟，TRα、TRβ兩者共存，TRβ占70至80%，擔任脂質代謝，另一方面，在心臟，TRα受體參予增加心搏、增加心搏出量(非專利文獻6、非專利文獻7)。
TRβ的激動劑(Thyromimetics)有二苯基甲烷衍生物及二芳基醚衍生物(專利文獻1至13)、嗒衍生物(專利文獻14)、吡啶衍生物(專利文獻15)及吲哚衍生物(專利文獻16)。惟，該等具有與本發明不同的構造。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第97/21993號說明書
[專利文獻2]國際公開第2004/066929號說明書
[專利文獻3]國際公開第2004/093799號說明書
[專利文獻4]國際公開第2000/039077號說明書
[專利文獻5]國際公開第2001/098256號說明書
[專利文獻6]國際公開第2003/018515號說明書
[專利文獻7]國際公開第2003/084915號說明書
[專利文獻8]國際公開第2002/094319號說明書
[專利文獻9]國際公開第2003/064369號說明書
[專利文獻10]特開2002-053564號公報
[專利文獻11]特開2002-370978號公報
[專利文獻12]特開2000-256190號公報
[專利文獻13]國際公開第2007/132475號說明書
[專利文獻14]國際公開第2007/009913號說明書
[專利文獻15]國際公開第2003/094845號說明書
[專利文獻16]國際公開第2002/051805號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Physiol.Rev.,81,1097,2001.
[非專利文獻2]J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.,76,31,2001.
[非專利文獻3]Curr. Top Med. Chem.,3,1601,2003
[非專利文獻4]Nature,324,425,1986
[非專利文獻5]Cardiovascular Drug Reviews,23,133,2005
[非專利文獻6]Endocrinology,142,544,2001
[非專利文獻7]J. Biol. Chem.,267,11794,1992
本發明係有關新穎的雜環化合物及以該化合物作為有效成分，而對高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、家族性高膽固醇血症、脂質異常症、粥狀性動脈硬化症、甲狀腺機能低下症及/或潛在性甲狀腺機能低下症等有用的新穎甲狀腺荷爾蒙β受體作動藥。
本發明人們為了解決上述課題，經過深入研究結果發現特定的雜環衍生物可達到所期望的目的，因而完成本發明。
本發明係有關下述雜環衍生物或其藥理學上容許的鹽及該等的用途。
本發明包含以下的具體樣態。
(1)　通式[I]表示的化合物或其藥理學上容許的鹽
(式中，A表示可經取代的烷基、可經取代的碳環基、可經取代的芳基、可經取代的雜環基、可經取代的雜芳基、可經取代的胺基或可經取代的胺基甲醯基、X表示可經取代的亞甲基、-O-或-S-、Q表示N或C-R4、L1表示單鍵、亞甲基、-CH=CH-、-O-、-CO-、-NR11-、-NR11CO-、-CONR11-、-CH2NR11-或-S-、L2表示單鍵、-CR6R7-或2價雜環基、R1及R2可相同或不同，表示氫原子、烷基、烯基或鹵素、R3及R4可相同或不同，表示氫原子、烷基、烷氧基、氰基或鹵素、R1與R3可結合，形成碳環或雜環、R5表示羧基、烷氧基羰基或羧基的生物學等價基、R6及R7可相同或不同，表示氫原子、可經取代的烷基或鹵素、R6與R7可結合，形成環烷或雜環、R8表示羥基、烷醯基胺基或烷基磺醯胺基、R9及R10可相同或不同，表示氫原子、烷基或鹵素、R11表示氫原子或烷基)。
(2)　(1)項記載的化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，A之可經取代的烷基的取代基各個可相同或不同，為1至3個選自以下所述之基者：可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代的芳基；可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代的雜環基；可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代的雜芳基；可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代的環烷基；羥基；烷氧基；鹵素；可經1或2個烷基取代的胺基及酮基(oxo)，A之可經取代的芳基、可經取代的碳環基、可經取代的雜環基及可經取代的雜芳基的取代基各個可相同或不同，為1至3個選自以下所述之基者：可經羥基、烷氧基、環烷基或鹵素取代之烷基；可經烷氧基或環烷基取代之烯基；可經烷基、烷氧基或環烷基取代的環烷基；可經烷氧基、環烷基或鹵素取代之烷氧基；可經烷基、烷氧基或環烷基取代之環烷基氧基；鹵素；氰基；羥基；酮基；雜環；烷基磺醯基及單或二烷基胺基甲醯基，A之可經取代的胺基之取代基各個可相同或不同，為1或2個以下所述之基者：可經烷氧基、環烷基或鹵素取代之烷基；可經烷氧基或環烷基取代之烯基；可經烷基、烷氧基或環烷基取代之環烷基；可經烷氧基、環烷基或鹵素取代之烷醯基；或可經烷基、烷氧基或環烷基取代之芳基，A之可經取代之胺基甲醯基之取代基各個可相同或不同，為1或2個可經芳基取代之烷基、R6及R7之可經取代之烷基之取代基為烷氧基、羥基或鹵素、X之可經取代之亞甲基之取代基為烷氧基或羥基。
(3)　(1)或(2)項記載的化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，A為可經取代之烷基、可經取代之碳環基、可經取代之芳基、可經取代之雜環基或可經取代之雜芳基、Q為C-R4、R1及R2可相同或不同，為烷基或鹵素、R3及R4可相同或不同，為氫原子、烷基或鹵素、X為亞甲基、-O-或-S-、R5為羧基、烷氧基羰基或羧基之生物學等價基、L1表示單鍵、亞甲基、-CH=CH-、-O-、-NH-、-NHCO-或-S-、L2表示單鍵、-CR6R7-或2價雜環基、R6及R7可相同或不同，為氫原子、烷基或鹵素或是R6及R7亦可與鄰接的碳原子一同形成環烷或雜環、R8為羥基、R9及R10為氫原子。
(4)　A為可經取代之碳環基之(1)至(3)項中任一項記載的化合物或其藥理學上容許的鹽。
(5)　A為可經取代之芳基之(1)至(3)項中任一項記載的化合物或其藥理學上容許的鹽。
(6)　可經取代之碳環基為可經取代之環烷基之(4)記載的化合物或其藥理學上容許的鹽。
(7)　A為可經取代之烷基之(1)至(3)項中任一項記載的化合物或其藥理學上容許的鹽。
(8)　A為可經取代之雜環之(1)至(3)項中任一項記載的化合物或其藥理學上容許的鹽。
(9)　A為可經取代之雜芳基之(1)至(3)項中任一項記載的化合物或其藥理學上容許的鹽。
(10)　X為亞甲基之(1)至(9)項中任一項記載的化合物或其藥理學上容許的鹽。
(11)　R1及R2為相同之基之(1)至(10)項中任一項記載的化合物或其藥理學上容許的鹽。
(12)　R1及R2為相同或不同之烷基之(1)至(11)項中任一項記載的化合物或其藥理學上容許的鹽。
(13)　R1與R3結合，形成碳環或雜環之(1)至(12)項中任一項記載的化合物或其藥理學上容許的鹽。
(14)　R8為羥基之(1)至(13)項中任一項記載的化合物或其藥理學上容許的鹽。
(15)　下列化合物或其藥理學上容許的鹽：(4-{[5-羥基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)乙酸(實施例3)；{4-[(6-環戊基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸(實施例5)；{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸(實施例7)；{2-溴-4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}乙酸(實施例13)；3-({4-[(5-羥基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸(實施例22)；3-({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸(實施例23)；3-[(4-{[5-羥基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例29)；3-[(4-{[5-羥基-6-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例30)；({5-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,4,6-三甲基吡啶-2-基}氧基)乙酸(實施例45)；3-({4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸(實施例52)；N-[2-氯-4-(6-環己基-5-羥基-吡啶-2-基甲基)-3,5-二甲基-苯基]胺基-3-酮基丙酸(實施例54)；3-[(2-氟-4-{[6-(2-氟-3-甲基苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例60)；{4-[(6-環己基-4-氟-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸(實施例65)；{4-[(6-環己基-3-氟-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸(實施例73)；{4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸(實施例92)；3-({4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸(實施例131)；{4-[6-(3-氟-苯基)-5-羥基-吡啶-2-基甲基]-2,3,5-三甲基-苯氧基}乙酸(實施例171)；(4-{[6-(3-氯苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸(實施例173)；3-{2-氟-4-[5-羥基-6-(2,3,4-三氟-苯基)-吡啶-2-基甲基]-3,5-二甲基-苯氧基甲基}-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例191)；3-[(2-氟-4-{[5-羥基-6-(3-吡咯啶-1-基苯基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例206)；2-{4-[(5-羥基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}-3,5-二酮基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-腈(實施例216)；3-{2-氟-4-[5-羥基-6-(3-丙氧基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-3,5-二甲基-苯氧基甲基}-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例236)；[3,5-二溴-2-氟-4-(5-羥基-6-苯基-吡啶-2-基甲基)-苯氧基]乙酸(實施例256)；及(5-乙基-4-{[6-(3-氟苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2,3-二甲基苯氧基)乙酸(實施例269)。
(16)　含有(1)至(15)項中任一項記載的化合物或其藥理學上容許的鹽作為有效成分之醫藥。
(17)　作為甲狀腺荷爾蒙β受體作動藥之(16)記載的醫藥。
(18)　作為高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、家族性高膽固醇血症、脂質異常症、粥狀性動脈硬化症、甲狀腺機能低下症及/或潛在性甲狀腺機能低下症之治療或預防藥之(16)記載的醫藥。
(19)(1)至(15)項中任一項記載的化合物的用途，係用於製造經由使甲狀腺荷爾蒙β受體作動而改善之疾病的治療或預防用醫藥。
(20)包含投予(1)至(15)項中任一項記載的化合物的步驟，以治療或預防經由使甲狀腺荷爾蒙β受體作動而改善之疾病的方法。
(21)通式[II]表示的化合物或其鹽
(式中，Z1及Z2各個可相同或不同，表示-O-PG(PG表示保護基)、Z3表示A或鹵素、Xa表示氧原子、硫原子或下式所示之基
(式中，Rx表示羥基，該羥基可經保護基保護)、其他符號與上述者相同)。
式[I]表示的本發明的雜環衍生物顯示甲狀腺荷爾蒙β受體作動作用(亦即促效作用)，在預防或治療該作用參予之疾病為有效的醫藥，為用於預防、減輕及/或治療，例如高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、家族性高膽固醇血症、脂質異常症、甲狀腺機能低下症、潛在性甲狀腺機能低下症、粥狀性動脈硬化症、新陳代謝症候群、肥胖症、糖尿病、心臟血管障礙、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心室機能不全、鬱血性心不全、脂肪肝、肝硬化、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)、鬱病、認知症、骨質疏鬆症、脫毛症、指甲疾病、皮膚疾病、腎疾病、慢性腎不全及/或癌症等，尤其是高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、家族性高膽固醇血症、脂質異常症、粥狀性動脈硬化症、甲狀腺機能低下症及/或潛在性甲狀腺機能低下症的醫藥。
式[II]表示之本發明化合物係有用於作為式[I]表示之本發明雜環衍生物的製造中間體。
以下，對於本說明書中各用語及各符號所表示的基加以說明。
「烷基」列舉例如C1-6，較好為C1-4之直鏈或支鏈狀烷基，具體而言，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、1-甲基丙基、戊基、己基等。
「烷氧基羧基」中之烷氧基及「烷氧基」列舉例如C1-6，較好為C1-4之直鏈或支鏈狀烷氧基，具體而言可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、己基氧基等。
「鹵素」可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
「烷醯基」列舉例如C1-6，較好為C1-4之直鏈或支鏈狀烷醯基，具體而言可列舉甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基等。
「烯基」列舉例如C2-6，較好為C2-4之直鏈或支鏈狀烯基，具體而言可列舉乙烯基、烯丙基、1-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-己烯基等。
「環烷基氧基」中之環烷基及「環烷基」可列舉C3-8，較好為C3-6之環烷基，具體而言可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
「環烷」列舉例如C3-8，較好為C3-6之環烷，具體而言可列舉環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷等。
「環烯」列舉例如C3-8，較好為C3-6之環烯，具體而言可列舉環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯等。
「碳環」列舉可一部分或全部為飽和之C6-14，較好為C6-10之單環式、二環式或三環式之非芳族碳環。
「碳環基」列舉可一部分或全部為飽和之C3-14，較好為C5-10之單環式、二環式或三環式之非芳族碳環基。
「芳環」列舉例如C6-14之單環式、二環式或三環式之芳環'較好為C6-10之單環式、二環式或三環式之芳環，具體而言可列舉苯、萘、菲、蒽等。
「芳基羰基」中之芳基及「芳基」列舉例如C6-14之單環式、二環式或三環式之芳基，較好為C6-10之單環式、二環式之芳基。具體而言可列舉苯基、萘基、菲基、蒽基等。
「雜環」列舉例如含有1至4個選自磷原子、氮原子、氧原子及硫原子(尤其是氮原子、氧原子及硫原子)之雜原子，全體為5至12員且可一部分或全部為飽和之單環式或二環式非芳族性雜環。
單環式雜環較好的例子列舉全體為5至7員且可一部分或全部為飽和之雜環。該單環式雜環較好的例子列舉含有1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，全體為5至7員且可一部分或全部為飽和之雜環。具體例列舉唑啉、吡咯啶、哌啶、六氫吡、嗎啉、四氫哌喃、四氫呋喃、咪唑定、唑啶等。
二環式雜環列舉相同或不同之上述單環式雜環經縮合之二環式雜環；上述單環式雜環與苯環、單環式雜芳環或環烷縮合之二環式雜環；或單環式雜芳環與環烷縮合之二環式雜環。該二環式雜環具體例列舉吲哚啉、異吲哚啉、四氫喹啉、四氫苯并呋喃、四氫苯并哌喃等。
「雜環基」列舉例如含有1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，全體為5至12員且可一部分或全部為飽和之單環式或二環式非芳族性雜環基。
單環式雜環基較好的例子列舉含有1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，全體為5至7員且可一部分或全部為飽和之雜環基。具體例列舉唑基、吡咯啶基、哌啶基、六氫吡基、嗎啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、咪唑啶基、唑啶基等。
二環式雜環基列舉相同或不同之單環式雜環經縮合之8至12員之二環式雜環基；單環式雜環與苯環、單環式雜芳環或環烷經縮合之8至12員之二環式雜環基；及單環式雜芳環與環烷經縮合之8至12員之二環式雜環基。該二環式雜環基具體例列舉吲哚基、異吲哚基、四氫喹啉基、四氫苯并呋喃基、四氫苯并哌喃基等。
「雜芳環」為具有至少1個雜原子(氮原子、氧原子或硫原子)及碳原子之芳族性環，可列舉5至6員環之單環式雜芳環、相同或不同的單環式雜芳環經縮合的8至10員環之二環式雜芳環及單環式雜芳環與苯經縮合的8至10員環之二環式雜芳環。
雜芳環的具體例列舉呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、唑、噻唑、異唑、異噻唑、二唑、噻二唑、呋咱、吡啶、吡、嘧啶、嗒、三、吲哚、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、酞、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯并異唑、苯并異噻唑等。
「雜芳基」為具有至少1個雜原子(氮原子、氧原子或硫原子)及碳原子之芳族性環基，包含5至6員環之單環式化合物、相同或不同的單環式雜芳環經縮合的8至10員環之二環基及單環式雜芳環與苯經縮合的8至10員環之二環基。雜芳基的具體例列舉呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、呋咱基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、三基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基等。
「羧基之生物學的等價基」列舉例如磷酸、磷酸酯及以下各式表示的基
(式中，R51及R52可相同或不同，為可經烷醯基氧基或烷氧基羰基取代之烷基或氫原子，R51及R52可結合，形成可經芳基取代之雜環，該芳基可經鹵素取代，R53及R54各個可相同或不同，為烷基或氫原子(較好為氫原子)。
以下，對於各基之較佳形態加以說明。
A之「可經取代的烷基」可經1至5個，較好1至3個取代基取代，取代基列舉例如(1)可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代之芳基、(2)可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代之雜環基、(3)可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代之雜芳基、(4)可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代之環烷基、(5)羥基、(6)烷氧基、(7)鹵素、(8)可經1或2個烷基取代的胺基及(9)酮基。
A之「烷基」較好列舉2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-丁基、3-戊基、2-甲基-2-丁基等，更好列舉2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-丁基、3-戊基，A之「可經取代之烷基」之烷基較好列舉甲基、乙基、1-丙基、2-甲基-1-丙基等。
A之「可經取代的烷基」之取代基較好列舉(1)可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代之芳基(具體而言為4-氟苯基)、(2)可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代之雜環基、(3)可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代之雜芳基、(4)可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代之環烷基、(5)羥基；該烷基可經1至3個，較好1至2個相同或不同之基取代。
A之「經取代之烷基」較好列舉下列式所示之基或(式中，A1為選自(1)可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代之芳基(具體而言為4-氟苯基)、(2)可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代之雜環基、(3)可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代之雜芳基、(4)可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代之環烷基、(5)烷基之任何一個基)，更好列舉下式所示之基
A之「可經取代之碳環基」之碳環基較好列舉芳環與環烷經縮環之二環基(具體而言為四氫萘基)及環烷基，更好為環烷基。尤其較好為C5至C7之環烷基，更好為環己基、環庚基。
A之「可經取代之芳基」及「可經取代之芳基羰基」之芳基較好列舉萘基及苯基。
A之「可經取代之雜環基」之雜環基較好為具有1至3個雜原子(氮原子、氧原子或硫原子)及碳原子之5至6員環可一部分或全部為飽和之單環式雜環基或9至12員環可一部分或全部為飽和之二環式雜環基，具體而言可列舉吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氧雜環己基、二氧雜環戊基及與該等單環式雜芳環或芳環之縮合環基等。
A之「可經取代之雜芳基」之雜芳基較好為具有1至3個雜原子(氧原子或硫原子)及碳原子之5至6員環之芳族性單環基或9至10員環之芳族性二環基，具體而言可列舉呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。
「可經取代之芳基」、「可經取代之芳基羰基」、「可經取代之碳環基」、「可經取代之雜環基」及「可經取代之雜芳基」，分別可具有1至3個相同或不同之取代基，取代基列舉例如(1)可經羥基、烷氧基、環烷基或鹵素取代之烷基、(2)可經烷氧基或環烷基取代之烯基、(3)可經烷基、烷氧基或環烷基取代之環烷基、(4)可經烷氧基、環烷基或鹵素取代之烷氧基、(5)可經烷基、烷氧基或環烷基取代之環烷基氧基、(6)鹵素、(7)氰基、(8)羥基、(9)酮基、(10)雜環基、(11)烷基磺醯基、(12)單或二烷基胺基甲醯基等。
A之「可經取代之芳基」、「可經取代之芳基羰基」、「可經取代之雜芳基」之取代基較好列舉可經烷氧基或鹵素取代之烷基、可經鹵素取代之烷氧基、雜環基、單或二烷基胺基甲醯基、烷基磺醯基、氰基及鹵素，具體而言可列舉甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、吡咯啶基、二甲基胺基甲醯基、甲磺醯基、氰基及鹵素等，較好列舉鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及氰基。該芳基及雜芳基可經相同或不同之1至3個，較好1至2個基取代。
A之「可經取代之碳環基」、「可經取代之雜環基」之取代基較好列舉鹵素；可經羥基、烷氧基或鹵素取代之烷基；烷氧基；氰基及羥基，具體而言可列舉鹵素、羥基、甲基、乙基、羥甲基、甲氧基甲基、甲氧基、乙氧基及氰基。該碳環基及雜環基可經相同或不同之1至3個，較好1至2個基取代。
A之「可經取代之胺基」之取代基可列舉(1)可經烷氧基、環烷基或鹵素取代之烷基、(2)可經烷氧基或環烷基取代之烯基、(3)可經烷基、烷氧基或環烷基取代之環烷基、(4)可經烷氧基、環烷基或鹵素取代之烷醯基、(5)可經烷基、烷氧基或環烷基取代之芳基，較好列舉烷基、環烷基及芳基，具體而言可列舉甲基、環己基、苯基。該胺基可經相同或不同之1或2個基取代。
A之「可經取代之胺基甲醯基」之取代基列舉可經芳基取代之烷基，具體而言可列舉2-苯基乙基、2-苯基-1-丙基。該胺基甲醯基可經相同或不同之1至2個基取代。
R1及R2之「烷基」更好列舉甲基及乙基。
R1及R2之「烯基」更好列舉乙烯基。
R3及R4之「烷基」更好列舉甲基及乙基。
R3及R4之「烷氧基」更好列舉甲氧基。
R1及R2較好為相同。
R3及R4較好一方為氫原子，另一方為烷基或鹵素。
R1及R2結合形成之碳環列舉例如非芳族性碳環，較好列舉5至6員之環烷或5至6員之環烯，更好列舉環戊烷。
R1與R3結合形成之雜環列舉例如具有1至2個選自氧原子、氮原子或硫原子之雜原子之5至6員非芳族性雜環，較好列舉具有1個選自氧原子、氮原子或硫原子之雜原子之5員非芳族性雜環，更好列舉四氫呋喃。
R1與R3結合形成碳環或雜環時，下式
具體而言可列舉下式：
(式中，X13表示亞甲基、氧原子、硫原子，其他的符號與上述者相同)。
R5較好列舉羧基或5-酮基-4,5-二-[1,2,4]二唑-3-基。
R6及R7之「可經取代之烷基」之烷基更好列舉甲基，其取代基列舉例如烷氧基、羥基或鹵素。
R6與R7結合形成之環烷更好列舉C3-5之環烷(尤其是環丙烷)。
R6與R7結合形成之雜環較好列舉C3-7，更好為C3-5之雜環，列舉例如四氫哌喃、四氫呋喃等。
R8中之烷醯基胺基列舉例如乙醯基胺基、甲醯基胺基等。
R8中之烷基磺醯基胺基列舉例如甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基、異丙磺醯基胺基及正丙磺醯基胺基等。
R8較好為羥基。
R9較好為氫原子或鹵素(尤其是氟原子)，更好為氫原子。
R10較好為氫原子或鹵素(尤其是氟原子)，更好為氫原子。
R11之烷基列舉例如甲基及乙基。
L1較好為-O-。
L2之「2價雜環基」較好列舉含有1個以上氮原子之2價單環式雜環基，列舉例如吡咯啶二基、嗎啉二基、哌啶二基等。
-L1-L2-R5較好列舉選自R5(L1及L2同時為單結合)或下式所示基之基
更好列舉下式表示之基。
X較好列舉可經取代之亞甲基，更好為亞甲基。
X之「可經取代之亞甲基」之取代基列舉例如烷氧基、羥基。
Q較好列舉C-R4。
式[1]的化合物或其藥理學上容許的鹽之例可列舉實施例記載的化合物或其藥理學上容許的鹽，較好列舉下列化合物或該等藥理學上容許的鹽：(4-{[5-羥基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)乙酸(實施例3)；{4-[(6-環戊基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸(實施例5)；{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸(實施例7)；{2-溴-4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}乙酸(實施例13)；3-({4-[(5-羥基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸(實施例22)；3-({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸(實施例23)；3-[(4-{[5-羥基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例29)；3-[(4-{[5-羥基-6-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例30)；{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯基}乙酸(實施例41)；({5-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,4,6-三甲基吡啶-2-基}氧基)乙酸(實施例45)；3-({4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸(實施例52)；3-[(2-氟-4-{[6-(2-氟-3-甲基苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例60)；N-{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯基}甘胺酸(實施例62)；{4-[(6-環己基-4-氟-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸(實施例65)；3-[(4-{[6-(3-乙氧基苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2-氟-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例66)；3-({5-乙基-2-氟-4-[(5-羥基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基苯氧基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例72)；{4-[(6-環己基-3-氟-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸(實施例73)；6-[4-(3-羥基異唑-5-基)-2,3,6-三甲基苯甲基]-2-異丙基吡啶-3-醇(實施例81)；{4-[(6-環庚基-4-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3,5-二甲基苯氧基}乙酸(實施例83)；3-[(2-氟-4-{[5-羥基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例87)；{4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸(實施例92)；3-({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸(實施例98)；3-({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-甲氧基-3,5-二甲基苯氧基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例107)；3-[({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基}氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例117)；3-({2-氟-4-[(5-羥基-6-哌啶-1-基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例118)；(4-{[6-(3,4-二氟苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸(實施例120)；(4-{[5-羥基-6-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸(實施例122)；3-({4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸(實施例131)；3-{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯基}-2-氟丙酸(實施例136)；3-{[2-氟-4-({5-羥基-6-[2-(二氟甲基)苯基]吡啶-2-基}甲基)-3,5-二甲基苯氧基]甲基}-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例148)；({7-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基}氧基)乙酸(實施例152)；(4-{[6-(3-氯苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸(實施例173)；(4-{[6-(3-乙基苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸(實施例176)；3-{[2-氟-4-({6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-羥基吡啶-2-基}甲基)-3,5-二甲基苯氧基]甲基}-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例189)；3-[(2-氟-4-{[5-羥基-6-(3-吡咯啶-1-基苯基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例206)；2-{4-[(5-羥基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}-3,5-二酮基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-腈(實施例216)；3-[(4-{[6-(3-乙基-2-氟苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2-氟-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例249)；3-[(4-{[6-(3-乙基-4-氟苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2-氟-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例250)；3-{[2-氟-4-({5-羥基-6-[1-(甲氧基甲基)環己基]吡啶-2-基}甲基)-3,5-二甲基苯氧基]甲基}-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(實施例268)；(5-乙基-4-{[6-(3-氟苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2,3-二甲基苯氧基)乙酸(實施例269)；(5-乙基-4-{[5-羥基-6-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基}-2,3-二甲基苯氧基)乙酸(實施例270)及(4-{[6-(3-氯苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-5-乙基-2,3-二甲基苯氧基)乙酸(實施例271)。
式[II]表示之化合物中A及R1至R4之較佳形態與式[I]中之A及R1至R4相同。
Xa較好列舉下式表示之基：
(式中之符號與上述者相同)。
Rx之羥基的保護基可列舉通常用於保護羥基之保護基，列舉例如Protective Groups in Organic Synthesis第三版(Theodora W. Green and Peter G. Wuts)記載的羥基的保護基。具體而言可列舉烷醯基、三烷基矽烷基及烷基等。
Z1及Z2之-0-PG之PG列舉對於苯酚(phenol)性羥基通常使用之保護基，列舉例如Protective Groups in Organic Synthesis第三版(Theodora W. Green and Peter G. Wuts)記載的羥基的保護基。具體而言可列舉甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、苯甲基、烯丙基、三異丙基矽烷基等。在Z1及Z2之-O-PG中，Z1及Z2之PG較好具有不同之保護基。
上述，通式[I]之化合物之鹽可使用酸附加鹽或鹼附加鹽，惟，只要是生理上所容許者，鹽的種類並無特別限制。
藥理學上容許的鹽為具有鹼性基時，列舉例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽等無機酸鹽或乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺醯酸鹽或馬來酸鹽等有機酸鹽。為具有酸性基時，該鹽列舉例如鈉鹽或鉀鹽等鹼金屬鹽或鈣鹽等鹼土金屬鹽等與鹼所成之鹽。
通式[I]之化合物或其鹽含有光學活性體時，經由通常之光學分割方法，可將各個之光學異構體分離。或亦可使用光學上純粹之起始原料或己知立體配置的化合物，而合成通式[I]之化合物或其鹽的光學活性體。
可將1種或2種以上本發明式[I]之化合物或其鹽以原狀投予病患，惟，較好加入有效成分及藥理學及製劑學容許的添加物，以提供業者習知的形態的製劑。
本發明的化合物可與常用的適當稀釋劑或其他添加劑一同調製成適當的投予形態(粉末劑、注射劑、錠劑、膠囊劑或局部外用劑等)後，對應其投予形態以適當投予方法(例如靜脈內投予、經口投予、經皮投予或局部投予等)，投予至人類或動物。
藥理學上及製劑學上容許的添加物可使用賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、包覆劑、色素、稀釋劑、基劑及等張化劑等。
適合於經口投予的製劑的例子可列舉錠劑、膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、液劑或糖漿劑等，適合於非經口投予的製劑可列舉注射劑、點滴劑或栓劑等。
適合於經口投予的製劑，可使用賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、包覆劑或基劑等作為添加物。對於成為治療對象的病患投予本發明的化合物時，為了治療對象疾病，可將適當的其他製劑與本發明的化合物併用。
本發明醫藥的投予途徑並無特別限制，可經口或非經口投予。投予量對應年齡、體重、一般的健康狀態、性別、飲食、投子時間、投予方法、排泄速度、藥物的組合、病患當時進行治療的病情程度，考慮該等或其他要因而決定。本發明化合物、其光學異構體或其醫藥上容許的鹽為低毒性，可安全使用，其1日的投予量因病患的狀態或體重、化合物的種類、投予途徑等而異，例如在非經口時，在靜脈內、肌肉內或直腸內為約0.0001至1000mg/人/日，較好約0.001至1000mg/人/日，更好約0.01至500mg/人/日投予，在經口時為約0.0001至1000mg/人/日、較好0.01至500 mg/人/日投予較佳。
通式[I]及[II]表示的化合物可經由以下的方法製造。
若無特別記載，在製造方法、實施例及參考例，以下的符號表示下述的意義。
APCI：大氣壓化學離子化
Ac：乙醯基
BINAP：2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯二萘
Bn：苯甲基
Boc：第三丁氧基羰基
Bu：丁基
ESI：電噴灑離子化
Et：乙基
Me：甲基
MOM：甲氧基甲基
Ms：甲磺醯基
Ph：苯基
Tf：三氟甲磺醯基
TMS：三甲基矽烷基
Ts：對-甲苯磺醯基
通式[II]之化合物可依據以下的方法為基準製造。
製造方法1
(式中，PG1及PG2各個表示不同的保護基，Aa表示可與環烷縮環之芳基或雜芳基，RX1表示乙醯氧基或鹵素，Hal表示鹵素，其他符號與上述者同意義)
[步驟1]
化合物(3)係經由將化合物(2)與例如正丁基鋰試藥等有機金屬試藥反應，進行鹵素金屬交換後，加入參考Angew. Chem. Int. Ed. 2002,41,1062所得的化合物(1)即可獲得。本反應以在惰性溶劑(例如四氫呋喃、二乙醚等醚系溶劑或甲苯等烴系溶劑)中，在-78℃至室溫進行反應較佳。
PG1及PG2各個只要選擇可選擇性脫保護之保護基即可，PG1較好為例如甲氧基甲基，PG2較好為1-乙氧基-1-乙基、苯甲基等。
化合物(3)可不經分離，與用於導入乙酸酐等保護基之試藥進行反應。
[步驟2]
化合物(5)係將化合物(3)與化合物(4)在鹼及鈀系觸媒存在下進行反應而製造。鈀系觸媒可使用例如四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)等0價或2價的鈀系觸媒。鹼可適當使用例如碳酸鹼金屬、氫氧化鹼金屬、磷酸鹼金屬、氟化鹼金屬等無機鹼或三乙胺等有機鹼等。
本反應可在適當的溶劑中或無溶劑下實施。溶劑只要對反應無不良影響者即可，並無特別限制，可使用例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、氯仿或該等的混合溶劑。本反應較好在60至150℃，更好在80至120℃進行。又，可使用Aa-B(OH)2類之硼酸及其酯、Aa-SnBu4類之錫試藥、Aa-MgBr類之鎂試藥、如Aa-ZnBr之鋅試藥替代化合物(4)。
[步驟3]
於化合物(6)中RX1為乙醯氧基之化合物係經由將化合物(5)乙醯化，並還原即可製造。乙醯化可經由通常使用之方法，例如在室溫下、在吡啶中與乙酸酐反應而獲得。
於化合物(6)中RX1為鹵素之化合物可經由將化合物(5)進行鹵化而製造。鹵化反應只要是通常使用的方法即可，並無特別限制，例如在如三乙胺或N,N-二甲胺基吡啶類之鹼存在下使用甲磺醯氯或亞硫醯氯等氯化劑，亦可使用如氯化鋰等之鹽，反應較好在惰性溶劑(例如乙酸乙酯類之酯系溶劑或二氯甲烷類之鹵素系溶劑、甲苯類之烴系溶劑等)中，於室溫適當進行氯化。
[步驟4]
化合物(7)係藉由將化合物(6)還原而製造。還原係在鈀觸媒存在下、在氫氣大氣下進行接觸氫化反應，或在酸觸媒存在下進行使用三烷基矽烷之還原，即可良好的進行。接觸氫化反應較好在惰性溶劑(例如乙酸乙酯類之酯系溶劑、乙醇類之醇系溶劑、四氫呋喃類之醚系溶劑等)中，在1至3氣壓之氫氣大氣下，於室溫進行。使用三烷基矽烷之還原反應較好在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中，在BF3‧Et2O或三氟乙酸、三氟甲磺酸銀等酸觸媒存在下，於冰冷下進行。
又，進行使用三烷基矽烷之還原方法，可在步驟2之前先進行步驟3，之後進行步驟2。
製造方法2
(式中，各符號與上述者同意義)
[步驟1]
化合物(10)係將化合物(8)經由烷基鋰試藥或烷基鎂試藥處理，進行鹵素-金屬交換反應後與化合物(9)反應即可製造。本反應可在適當的溶劑中實施。溶劑只要對反應無不良影響即可，並無特別限制，可適當使用例如四氫呋喃類醚系溶劑或甲苯等烴系溶劑等。本反應較好在-78℃至室溫下實施。
Rx為經保護之羥基之化合物，亦可由在與化合物(9)反應後不進行分離，與用於導入乙酸酐等保護基之試藥進行反應而製造。
製造方法3
(式中，X1H表示OH或SH，X1表示O或S，其他符號與上述者同意義)
[步驟1]
化合物(12)可由將化合物(8)及化合物(11)在碘化亞銅(I)等過渡金屬觸媒及鹼存在下進行反應而製造。鹼可適當使用例如碳酸鉀、碳酸銫等無機鹽。本反應可在適當的溶劑中實施。溶劑只要對反應無不良影響即可，並無特別限制，可適當使用例如二甲亞碸等。本反應較好在60至150℃，更好在80至120℃下進行。
製造方法4
(式中：Ra至Rd可相同或不同，表示氫原子、可經取代之烷基、可經取代之烷氧基、可經取代之胺基等取代基，Rd與Rc結合，亦可形成可經取代之環狀基(例如雜環及碳環)，其他符號與上述者同意義)
[步驟1a]
化合物(16)可經由與製造方法1之步驟2相同的方法，將可從化合物(13)及化合物(14)製造之化合物(15)在鈀觸媒存在下，在氫氣大氣下進行還原之接觸氫化反應而製造。接觸氫化反應較好在惰性溶劑(例如乙酸乙酯類之酯系溶劑或如乙醇之醚系溶劑、如四氫呋喃之醚系溶劑等)中，在1至3氣壓之氫氣大氣下，在室溫進行。
使用下述化合物(19)替代化合物(14)，可合成A為可與芳環進行縮環之環烷基或雜環基之通式[I]表示之化合物。
(式中Z表示可與可經取代之芳環進行縮環之環烯基或雜環基)。
又，對應化合物(14)或化合物(19)，亦可使用硼酸試藥、硼酸酯、錫試藥、鎂試藥及鋅試藥製造。
[步驟1b]
化合物(17)可經由將化合物(13)在一氧化碳、胺(NHRcRd)、鹼及鈀系觸媒存在下進行反應而製造。鈀系觸媒可使用例如四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)等0價或2價的鈀系觸媒。鹼可使用例如碳酸鹼金屬、氫氧化鹼金屬、磷酸鹼金屬、氟化鹼金屬等無機鹼或三乙胺等有機鹼等。醇可使用例如甲醇、乙醇等。可使用六羰鉬等替代一氧化碳。
本反應可在適當的溶劑中或無溶劑下實施。溶劑只要對反應無不良影響即可，並無特別限制，可使用例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、氯仿或該等的混合溶劑。本反應較好在60至150℃，更好在80至120℃進行。
[步驟1c]
化合物(18)係將化合物(13)與胺(NHRcRd)進行反應即可製造。亦可使用鈀系觸媒或鹼。使用鈀系觸媒的反應可將例如三(苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、第三-丁醇鈉等組合使用。鹼可使用例如碳酸鹼金屬、氫氧化鹼金屬、磷酸鹼金屬、氟化鹼金屬等無機鹼或三乙胺等有機鹼等。本反應可在適當的溶劑中或無溶劑下實施。溶劑只要對反應無不良影響即可，並無特別限制，可適當使用例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二甲亞碸或該等的混合溶劑。本反應較好在60至150℃，更好在80至120℃進行。
製造方法5
(式中，Rf、Re各個可相同或不同，表示烷基或烯基，Rf、Re可結合，形成可經取代之碳環或雜環，其他符號與上述者同意義)
[步驟1]
化合物(20)可藉由將化合物(13)用烷基鋰試藥或烷基鋰、烷基鹵化鎂混合試藥處理，進行鹵素-金屬交換反應後經由與親電子試藥(例如酮：RfC(=O)Re等)進行反應而製造。
鹵素-金屬交換反應可在惰性溶劑(例如四氫呋喃類之醚系溶劑等)中進行。本反應較好在-78℃至室溫實施。
製造方法6
(式中，Rh、Rg各個可相同或不同，表示烷基或烯基，Rh、Rg可結合形成碳環或雜環，其他符號與上述者同意義)
[步驟1]
化合物(22)可由將化合物(21)經由通常的方法進行脫鹵化後，用通常的方法烯化製造。本反應可在適當的溶劑中實施。溶劑只要對反應無不良影響即可，並無特別限制，可使用例如四氫呋喃類之醚系醚系溶劑、如N,N-二甲基甲醯胺之醯胺系溶劑及該等的混合溶劑。
[步驟2]
化合物(23)可經由將化合物(22)在鹼存在下加熱製造。鹼可適當使用例如乙酸鈉，溶劑可適當使用乙酸酐。本反應較好在160℃至240℃進行或較好經由微波照射進行。
式[I]表示的化合物可從式[II]表示的化合物經由以下的方法製造。
製造方法7
(式中，R5a表示可經保護基保護的羧基或可經保護基保護的其生物學的等價基，LG表示脫離基(例如鹵素、如對甲苯磺醯基氧基之芳基磺醯基氧基、烷基磺醯基氧基等)，其他符號與上述者同意義)
[步驟1]
化合物(26)可經由在鹼存在下將化合物(24)及化合物(25)反應而製造。本反應可在惰性溶劑中(例如乙腈、如乙酸乙酯類之酯系溶劑或如四氫呋喃之醚系溶劑、二甲基甲醯胺之醯胺系溶劑等)進行，鹼可適當使用例如碳酸銫、碳酸鉀等無機鹼等。本反應在0℃至80℃，較好在室溫至60℃進行。
[步驟2]
化合物(27)可經由通常的方法將化合物(26)脫保護而製造。
製造方法8
(式中的符號與上述者同意義)
[步驟1]
化合物(29)可從化合物(24)及化合物(28)經由與製造方法7之步驟1相同的方法製造。
[步驟2]
化合物(30)可從將化合物(29)與碳酸氫鈉、羥胺鹽酸鹽反應，將獲得的化合物與1,1-羰基二咪唑(CDI)進行反應而製造。
與羥胺的反應可在惰性溶劑(例如甲醇類之醇系溶劑等)中進行，較好在60℃至100℃進行。
與CDI的反應為反應可在惰性溶劑(例如1,4-二烷類之醚系溶劑等)中進行，較好在80℃至120℃進行。
[步驟3]
化合物(31)可經由將化合物(30)之PG1以通常的方法脫保護而製造。
製造方法9
(式中，R表示烷基，其他符號與上述者同意義)
[步驟1]
化合物(32)可經由將化合物(24)在鹼存在下與三氟甲磺酸酐進行反應而製造。本步驟係在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中，在2,6-二甲基吡啶或二異丙基乙胺等鹼存在下，較好於冰冷下進行。
[步驟2]
化合物(33)可由將化合物(32)與三甲基矽烷基乙炔在鹼、碘化亞銅(I)及鈀系觸媒存在下進行反應而製造。(薗頭反應)鈀系觸媒可適當使用例如四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)等0價或2價的鈀系觸媒。鹼可使用例如碳酸鹼金屬、氫氧化鹼金屬、磷酸鹼金屬、氟化鹼金屬等無機鹼或三乙胺等有機鹼等。
本反應可在適當的溶劑中或無溶劑下實施。溶劑只要對反應無不良影響即可，並無特別限制，可使用例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、氯仿或該等的混合溶劑。本反應較好在60至150℃，更好在80至120℃進行。
[步驟3]
化合物(34)可經由將化合物(33)在適當溶劑中用鹼(例如碳酸鉀等無機鹼)處理製造。本反應可在適當溶劑中實施。溶劑只要對反應無不良影響即可，並無特別限制，可使用例如甲醇類之醇系溶劑等，本反應較好在0℃至室溫進行。
[步驟4]
化合物(35)可由將化合物(34)在適當溶劑中，用鹼(例如二異丙基胺化鋰、六甲基二矽胺化鋰(lithium hexamethyldisilazide)等金屬胺、如丁基鋰之烷基金屬)處理後用鹵碳酸烷酯處理而製造。本反應可在適當溶劑中實施。溶劑只要對反應無不良影響即可，並無特別限制，可使用例如四氫呋喃類之醚系溶劑。本反應較好在-78℃至室溫進行。
[步驟5]
化合物(36)可由將化合物(35)與羥胺鹽酸鹽進行反應而製造。本反應可在適當溶劑中實施。溶劑只要對反應無不良影響即可，並無特別限制，可使用例如10%氫氧化鈉水溶液、如乙醇之醇系溶劑及如二氯甲烷之非質子性溶劑或該等的混合溶劑。本反應較好在0℃至80℃，更好在0℃至60℃進行。
[步驟6]
化合物(37)可由將化合物(36)之PG1以通常的方法進行脫保護而製造。
製造方法10
(式中之符號與上述者同意義)
化合物(39)可由化合物(32)及化合物(38)在鈀系觸媒存在下進行反應而製造。鈀系觸媒可使用例如四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)等0價或2價的鈀系觸媒。可加入例如氯化鋰、氯化三乙基銨、氟化銫、碘化亞銅(I)等作為添加物。
本反應可在適當的溶劑中或無溶劑下實施。溶劑只要對反應無不良影響即可，並無特別限制，可使用例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、氯仿或該等的混合溶劑。本反應較好在60至150℃，更好在80至120℃進行。
[步驟3]
化合物(40)可由將化合物(39)之PG1以通常的方法進行脫保護而製造。
製造方法11
(式中的符號與上述者同意義)
[步驟1]
化合物(41)可由將化合物(32)在二苯甲酮亞胺及鈀系觸媒存在下進行反應而製造。鈀系觸媒可使用例如乙酸鈀(II)、BINAP、碳酸銫的組合。鹼較好使用例如碳酸鹼金屬、氫氧化鹼金屬、磷酸鹼金屬、氟化鹼金屬等無機鹼或三乙胺等有機鹼等。本反應可在適當的溶劑中或無溶劑下實施。溶劑只要對反應無不良影響即可，並無特別限制，可使用例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃或該等的混合溶劑。本反應較好在60至150℃，更好在80至120℃進行。
[步驟2]
化合物(42)可由將化合物(41)以通常的方法進行脫二苯甲酮而製造。脫二苯甲酮可經由例如將化合物(41)在適當溶劑中，在乙酸鈉存在下與羥胺鹽酸鹽在室溫下反應而實施。溶劑只要對反應無不良影響即可，並無特別限制，可適當使用例如醇系溶劑。
[步驟3]
化合物(44)可由將化合物(42)及化合物(43)以通常的方法醯化後進行水解而製造。
[步驟4]
化合物(45)可由將化合物(44)之PG1以通常的方法進行脫保護而製造。
製造方法12
(式中的符號與上述者同意義)
化合物(46)可由將化合物(32)在一氧化碳、醇(ROH：R表示烷基)、鹼及鈀系觸媒存在下進行反應而製造。鈀系觸媒可使用例如四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)等0價或2價的鈀系觸媒。鹼可使用例如碳酸鹼金屬、氫氧化鹼金屬、磷酸鹼金屬、氟化鹼金屬等無機鹼或三乙胺等有機鹼等。醇可適當使用例如甲醇、乙醇等。可使用六羰鉬等替代一氧化碳。
本反應可在適當的溶劑中或無溶劑下實施。溶劑只要對反應無不良影響即可，並無特別限制，可使用例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、氯仿或該等的混合溶劑。本反應較好在60至150℃，更好在80至120℃進行。
[步驟2]
化合物(47)可由將化合物(46)之PG1以通常的方法進行脫保護而製造。
製造方法13
(式中，R8a表示烷醯基或烷基磺醯基，其他符號與上述者相同)
[步驟1]
化合物(49)可由將化合物(48)之PG1以通常的方法進行選擇性脫保護，並在鹼存在下與三氟甲磺酸酐進行反應而製造。與三氟甲磺酸酐的反應較好係在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中，在如2,6-二甲基吡啶等鹼存在下，冰冷下進行。
[步驟2]
化合物(50)可以與製造方法11的步驟1及步驟2相同的方法製造。
[步驟3]
化合物(51)可以通常使用的方法將化合物(50)烷醯基化或烷基磺醯化而製造。
製造方法14
本發明化合物、合成中間體或原料化合物所具有的官能基可經由通常使用的技術，例如經由以下的方法轉換。
(1)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有官能基(羥基、胺基、羧基等)時，可使用在有機合成化學上通常使用的保護基(例如Protective Groups in Organic Synthesis第三版(Theodora W. Green and Peter G. Wuts)記載的方法)進行將官能基保護之反應，反應後除去該保護基，即可獲得目的之化合物。又，羥基的保護基列舉四氫哌喃基、TMS、烷醯基、苯甲醯基等，胺基的保護基列舉Boc、苯甲基氧基羰基等，羧基的保護基列舉甲基、乙基等烷基，苯甲基等。
(2)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有胺基時，必要時可將胺基保護後(i)在鹼(氫化鈉、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀等)存在下與鹵化烷進行反應或(ii)使醇進行使用偶氮二羧酸二烷基酯及三苯基膦之光延反應，必要時經由脫保護，可獲得具有經可經取代之烷基單或二取代之胺基的化合物。
(3)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有胺基時，可經由在肽合成等通常使用於形成醯胺的任意方法製造醯胺。列舉例如與羧酸在縮合劑存在下進行反應的方法、與酸鹵化物或酸酐進行反應的方法。使用縮合劑的方法可使用N-乙基-N’-(3-二乙胺基丙基)碳二亞胺、N,N’-二環己基碳二亞胺、1-甲基-2-溴吡啶鎓碘化物、N,N’-羰基二咪唑、疊氮基磷酸二苯酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、氟-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸酯等之任何一種作為縮合劑。溶劑可使用水、甲醇、異丙醇、乙醇、二氯甲烷、THF、二烷、DMF、二甲基乙醯胺、氯仿等作為單一或混合溶劑之任何一種。本反應較好在-78℃至100℃、更好在-25℃至25℃進行。經由加入作為鹼之碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機鹼或三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N,N’-二甲胺基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等有機鹼，加入作為添加劑之N-羥基琥珀醯亞胺、3-羥基-3,4-二氫-4-酮基-1,2,3-苯并三唑、N,N-二甲胺基吡啶或N-羥基苯并三唑等可促進本反應的進行。在使用酸鹵化物或酸酐的方法中，作為溶劑可適當使用二氯甲烷、氯仿、THF、DMF等單一或混合溶劑之任何一種。本反應較好在-78℃至100℃，更好在-25℃至25℃進行。本反應在吡啶、三乙胺、N,N-二甲胺基吡啶、二異丙基乙胺等鹼存在下，較好在-78℃至100℃，更好在-25℃至25℃進行，溶劑可使用二氯甲烷、氯仿、THF、DMF等單一或混合溶劑之任何一種。
(4)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有雙鍵時，經由使用過渡金屬(鉑、鈀、銠、釕、鎳)觸媒之接觸還原，即可轉換為對應之單鍵。
(5)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有酯基時，經由以鹼(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)進行水解，即可轉換為對應的羧基。
(6)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有胺基甲醯基時，經由與三氟乙酸酐反應，即可轉換為對應的腈。
(7)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有羧基時，在縮合劑存在下經由與2-鹵化乙胺反應，即可轉換為對應的4,5-二羥基唑-2-基。
(8)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有羥基時，經由鹵化劑的處理，即可轉換為對應的鹵素。又，本發明化合物或原料化合物具有鹵素時，經由醇的處理，即可轉換為對應的烷氧基。
(9)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有酯時，經由使用還原劑(氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋰等金屬還原試藥、二硼烷等)進行還原，即可轉換為對應的羥基。
(10)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有羥基時，經由使用氧化劑進行氧化，即可轉換為醛、酮或羧基。
(11)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有羰基或醛基時，在胺化合物及還原劑(硼氫化鈉、氫化硼氰化鈉等)存在下進行還原性胺化反應，即可轉換為可經單或二取代之胺基甲基。
(12)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有羰基或醛基時，經由進行維特(Witting)反應，即可轉換為雙鍵。
(13)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有磺醯胺時，經由在醇(甲醇、乙醇等)中進行鹼(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)處理，即可轉換為對應之磺醯胺之鹽(鈉鹽、鉀鹽等)。
(14)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有醛基時，經由在醇(甲醇、乙醇等)中，在鹼(碳酸氫鈉等)存在下與羥胺或O-烷基羥胺反應，即可轉換為對應之肟。
(15)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有鹵素時，經由氰化劑的處理，即可轉換為對應之氰基。
(16)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有鹵素時，經由以Tetrahedron，2041-2075，2002記載的方法為基準進行反應，即可轉換為對應之胺。
(17)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有氰基時，經由使用還原劑(二異丁基氫化鋁等)，即可轉換為醛基。
(18)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有乙烯基時，經由臭氧或鋨氧化，接著高碘酸氧化，即可轉換為甲醯基。
(19)製造方法8的化合物(38)係用與J. Med. Chem.,1983,26,96.記載的方法相同的方法即可將胺基轉換為6-氰基-3,5-二酮基-1,2,4-三-2-基。
(20)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有苯酚性羥基時，用與Tetrahedron Lett.,1986,27,1477.記載的方法相同的方法即可轉換為膦酸基甲基氧基。
(21)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有醛基時，用與J. Med. Chem.,2002,45,1518.記載的方法相同的方法即可轉換為1,3-唑啶-2,4-二酮-5-基。
(22)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有醛基時，用與Eur. J. Med. Chem.,2001,36,31.記載的方法相同的方法可轉換為1,2,4-二唑啶-3,5-二酮-2-基。
(23)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有醛基時，經由使用脲胺基可轉換為縮胺基脲，從縮胺基脲用與J. Heterocyclic. Chem.,1986,23,881.記載的方法相同的方法即可轉換為1,2,4-三唑-3-酮-5-基。
(24)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有醛基時，經由使用海因(bydantoin)及還原劑，可轉換為1,3-咪唑啉-2,4-二酮-5-基。
(25)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有胺基時，經由使用氯乙醯異氰酸酯，即可轉換為1,3-咪唑啶-2,4-二酮-1-基。
(26)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有氰基時，經由使用疊氮化鈉，即可轉換為四唑基。
(27)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有膦酸基時，經由與鹵化烷基反應，即可轉換為二烷基膦酸基。
(28)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有膦酸基時，經由用鹵化劑(例如三氯化磷、五氯化磷、亞硫醯氯、草醯氯等)處理，轉換為二鹵素膦醯基後經由與所期待的醇或所期待的胺反應，即可製造膦酸酯、膦酸醯胺。
(29)本發明化合物、合成中間體或原料化合物具有膦酸基時，在縮合劑存在下經由與醇或胺反應，即可轉換為膦酸酯、膦酸醯胺。縮合劑之例較好使用N-乙基-N’-(3-二乙胺基丙基)碳二亞胺、N,N’-二環己基碳二亞胺、1-甲基-2-溴化吡啶鎓碘化物、N,N’-羰基二咪唑、疊氮基磷酸二苯酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、氟-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽等之任何一種。
由以上的操作獲得之通式[1]及[II]之化合物及各合成中間體經由萃取、結晶化、再結晶、各種層析法等通常之化學操作加以分離精製。
由以上的操作獲得之通式[I]及[II]之化合物經由使用以往之技術，可製得藥理學上容許的鹽，該等鹽經由再結晶等通常之化學操作精製。
本發明之化合物[I]及[II]包含立體異構體的混合物、純粹或實質上為純粹形態之各立體異構體。例如，本發明化合物在任何一個碳原子具有一個以上不對稱中心時，化合物[I]及[II]以對映異構體、非對映異構體或其混合物存在。本發明化合物包含其異構體或其混合物。又，本發明化合物[I]及[II]含有雙鍵時，可有幾何異構體(順式體、反式體)存在。本發明之化合物[I]及[II]含有羰基等不飽和鍵時，可有互變異構體存在，本發明化合物包含該等所有之異構體或其混合物。
[實施例]
以下，根據本發明之實施例加以具體的說明，惟，本發明之範圍不只限於下述之實施例。
實施例1
{4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}乙酸
將化合物2(CAS No. 848442-41-1，3.58g，13.1mmol)溶解於四氫呋喃(15mL)，冷卻至-78℃，慢慢滴下正丁基鋰(1.6M己烷溶液，8.8mL，14.1mmol)，攪拌1小時。將化合物1(CAS No. 939430-71-4，2.03g，10.0mmol)溶解於四氫呋喃(17mL)，冷卻至-78℃。以30分鐘滴下先前調製的鋰試藥。攪拌80分鐘後昇溫至室溫。1小時後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(2.07g，52%)。
MS m/z 396/398[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(508mg，1.28mmol)溶解於二甲氧基乙烷(5mL)，加入水(0.5mL)、碳酸銫(1.25g，3.85mmol)、異丙烯基硼酸頻那醇酯(539mg，3.20mmol)，以氬氣置換。加入四(三苯基膦)鈀(0)(44mg，0.038mmol)，加溫至90℃。攪拌11小時後放冷至室溫，加入水，用氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(449mg，87%)。
MS m/z 402[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(444mg，1.10mmol)溶解於吡啶(0.54mL)，加入乙酸酐(0.31mL，9.3mmol)及二甲胺基吡啶(13.5mg，0.111mmol)。攪拌6.5小時後加入0.5N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(454mg，93%)。
MS m/z 444[M+H]+,APCI(+)
將化合物5(450mg，1.01mmol)溶解於乙酸乙酯(5mL)及乙酸(1mL)，加入10% Pd/C(200mg)。以氫氣置換後攪拌14小時。用矽藻土製品過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。將濾液濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(225mg，57%)。
MS m/z 388[M+H]+,APCI(+)
將化合物6(450mg，1.01mmol)溶解於乙醇(4.5mL)及乙酸(0.9mL)，於室溫攪拌14小時。加入乙酸(3.6mL)，加溫至50℃。1小時後放冷至室溫，用2N氫氧化鈉水溶液中和。濾液用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物7(213mg，67%)。
MS m/z 316[M+H]+,APCI(+)
將化合物7(20mg，0.063mmol)溶解於乙腈(0.54mL)，加入溴乙酸甲酯(29.0mg，0.190mmol)及碳酸銫(124mg，0.380mmol)。攪拌1小時後加入水，用氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，將獲得之化合物8(23.8mg)溶解於甲醇(0.7mL)及四氫呋喃(0.7mL)。加入6N鹽酸(0.7mL)，於室溫攪拌1小時後加溫至60℃。2.5小時後放冷至室溫，加入4N氫氧化鈉水溶液(2mL)，加溫至60℃。3小時後放冷至室溫，用2N鹽酸中和。用四氫呋喃萃取，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後用二乙醚懸濁洗淨，獲得化合物9(20mg，97%)。
MS m/z 328[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例2
{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}乙酸
將化合物1(1.20g，3.04mmol)溶解於乙醇(12mL)及乙酸(2.4mL)，加溫至50℃。7小時後放冷至室溫，濾取析出的固體，溶解於乙酸乙酯，用2N氫氧化鈉水溶液中和。將濾液減壓濃縮，溶解於乙酸乙酯，用2N氫氧化鈉水溶液中和。合併有機層，用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，獲得化合物2(874mg，89%)。
MS m/z 324/326[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(872mg，2.69mmol)溶解於乙腈(16mL)及四氫呋喃(8mL)，加入苯甲基溴(552mg，3.23mmol)及碳酸銫(2.63g，8.08mmol)。攪拌4小時後加入水，用氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(971mg，87%)。
MS m/z 414/416[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(969mg，2.34mmol)溶解於吡啶(1.5mL)，加入乙酸酐(0.88mL，9.3mmol)及二甲胺基吡啶(28.6mg，0.234mmol)。攪拌18小時後加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(1.03 g，97%)。
MS m/z 428/430[M-OCOCH3+CH3OH]+,APCI(+)
將化合物4(190mg，0.418mmol)溶解於二氯甲烷(6mL)，加入三乙基矽烷(72.8mg，0.627mmol)，冰冷之。慢慢滴下三氟化硼-二乙醚錯合物(88.9mg，0.627mmol)。攪拌10分鐘後加入飽和碳酸氫鈉水，用2N鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(119mg，72%)。
MS m/z 398/400[M+H]+,APCI(+)
將化合物5(497mg，1.24mmol)溶解於二甲氧基乙烷(10mL)，加入水(1mL)、碳酸銫(1.22g，3.74mmol)、環己烯基硼酸頻那醇酯(649mg，3.12mmol)，以氬氣置換。加入四(三苯基膦)鈀(0)(72mg，0.062mmol)，加溫至90℃。攪拌1日後放冷至室溫，加入水，用氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(480mg，87%)。
MS m/z 444[M+H]+,ESI(+)
將化合物6(477mg，1.07mmol)溶解於乙醇(14mL)，以氬氣置換後加入10% Pd/C(250mg)。以氫氣置換後攪拌9小時。用矽藻土製品過濾，用乙酸乙酯洗淨。將濾液濃縮，獲得化合物7(369mg，1.03mmol，97%)。將所得化合物7之一部分(248mg，0.700mmol)溶解於乙腈(0.54mL)中，加入溴乙酸甲酯(160mg，1.04mmol)及碳酸銫(683mg，2.09mmol)。攪拌2小時後加入水，用氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物8(242mg，81%)。
MS m/z 428[M+H]+,APCI(+)
將化合物8(239mg，0.559mmol)溶解於甲醇(2.4mL)及四氫呋喃(2.4mL)。加入6N鹽酸(2.4mL)，於室溫攪拌5.5小時後加溫至60℃。1小時後放冷至室溫，用2N氫氧化鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取後有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後濃縮。將獲得之殘渣溶解於甲醇(5mL)及四氫呋喃(4mL)，加入1N氫氧化鈉(1.5mL)。加溫至50℃，1小時後放冷至室溫，用1N鹽酸中和。用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取，用飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮。獲得之殘渣以己烷-二乙醚混合溶劑懸濁洗淨，獲得化合物9(204mg，99%)。
MS m/z 368[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例3
(4-{[5-羥基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)乙酸
將化合物1(416mg，1.05mmol)溶解於二烷(7mL)，加入水(2mL)、碳酸鉀(435mg，3.15mmol)、2-萘硼酸(271mg，1.57mmol)，以氬氣置換。加入四(三苯基膦)鈀(0)(36mg，0.032mmol)，加溫至90℃。攪拌7.5小時後放冷至室溫，加入水，用氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(515mg，99%)。
MS m/z 488[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(510mg，1.04mmol)溶解於吡啶(0.50mL)，加入乙酸酐(0.29mL，3.1mmol)及二甲胺基吡啶(12.8mg，0.105mmol)。攪拌3小時後加入0.5N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(492mg，89%)。
MS m/z 530[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(497mg，1.01mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，加入三乙基矽烷(0.17g，1.5mmol)，冰冷之。慢慢滴下三氟化硼-二乙醚錯合物(0.21mg，1.5mmol)。20分鐘後慢慢滴下三乙基矽烷(0.087g，0.95mmol)及三氟化硼-二乙醚錯合物(0.11g，0.79mmol)。10分鐘後慢慢滴下三乙基矽烷(0.17g，1.9mmol)與三氟化硼-二乙醚錯合物(0.22g，1.6mmol)。攪拌10分鐘後加入水及飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(189mg，47%)。
MS m/z 400[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(86.0mg，0.215mmol)溶解於乙腈(4mL)，加入溴乙酸甲酯(65.9mg，0.431mmol)及碳酸銫(280mg，0.861mmol)。攪拌14小時後加入水，用氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(79mg)。在獲得的化合物5中加入2N HCl-甲醇溶液(2mL)，於室溫攪拌5.5小時。加溫至60℃，1.5小時後放冷至室溫，用飽和碳酸氫鈉水中和。用乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(57.5mg，63%)。
MS m/z 428[M+H]+,APCI(+)
將化合物6(57mg，0.135mmol)溶解於甲醇(6mL)，加入1N氫氧化鈉(1mL)。12.5小時後加溫至60℃，1小時後放冷至室溫，用1N鹽酸中和。用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。獲得之殘渣以水及二乙醚懸濁洗淨，獲得化合物7(41.3mg，74%)。
MS m/z 412[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例4
{4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸
將2,3,5-三甲基苯酚(3.23g，23.7mmol)溶解於二氯甲烷(48mL)及甲醇(32mL)，加入四正丁基銨三溴化物(11.5g，23.9mmol)。20分鐘後濃縮，加入水，用二乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾濃縮後殘渣以己烷洗淨，獲得化合物2(4.87g，95%)。
MS m/z 213/215[M-H]-,ESI(-)
將化合物2(4.87g，22.6mmol)溶解於二氯甲烷(48mL)，加入乙基乙烯醚(8.16g，113mmol)及吡啶鎓對甲苯磺酸(569mg，2.26mmol)。4小時後加入三乙胺(11.4g，113mmol)，濃縮之。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(6.43g，99%)。
MS m/z 304/306[M+NH4]+,APCI(+)
將化合物3(3.39g，11.8mmol)溶解於四氫呋喃(15mL)，冷卻至-78℃，慢慢滴下正丁基鋰(1.6M己烷溶液，8.0mL，12.8mmol)，攪拌1小時。將化合物4(CAS No. 939430-71-4，2.07g，10.2mmol)溶解於四氫呋喃(16mL)，冷卻至-78℃。以30分鐘滴下先前調製的鋰試藥。攪拌45分鐘後昇溫至室溫。1小時後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(1.73g，41%)。
MS m/z 410/412[M+H]+,APCI(+)
將化合物5(2.02g，4.94mmol)溶解於乙醇(20mL)，加入乙酸(4mL)。於室溫攪拌1日後於60℃攪拌1小時，放冷至室溫。濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(1.19g，71%)。
MS m/z 338/340[M+H]+,APCI(+)
將化合物6(1.19g，3.52mmol)溶解於乙腈(23mL)，加入苯甲基溴(663mg，3.87mmol)及碳酸銫(3.44g，10.5mmol)。於室溫攪拌2.5小時後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物7(1.39g，93%)。
MS m/z 428/430[M+H]+,APCI(+)
在化合物7(1.39g，3.25mmol)中加入吡啶(1.05mL)、乙酸酐(0.613mL)、二甲胺基吡啶(39.7mg)。15小時後加入水及1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物8(1.40g，92%)。
MS m/z 442/444[M-CH3COO+CH3OH]+,APCI(+)
將化合物8(1.40g，2.99mmol)溶解於二氯甲烷(28mL)，加入三乙基矽烷(0.521g，4.48mmol)。於0℃加入三氟化硼-二乙醚錯合物(0.636g，4.48mmol)。10分鐘後加入飽和碳酸氫鈉水，用氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物9(996mg，81%)。
MS m/z 412/414[M+H]+,APCI(+)
將化合物9(505mg，1.23mmol)溶解於二甲氧基乙烷(12mL)，加入水(1.2mL)、碳酸銫(1.20g，3.68mmol)、異丙烯基硼酸頻那醇酯(515mg，3.06mmol)，以氬氣置換。加入四(三苯基膦)鈀(0)(142mg，0.123mmol)，加溫至90℃。攪拌17小時後放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物10(503mg，98%)。
MS m/z 418[M+H]+,APCI(+)
將化合物10(500mg，1.20mmol)溶解於四氫呋喃(12mL)，以氬氣置換後加入10% Pd/C(255mg)。以氫氣置換後攪拌8小時。用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。將濾液濃縮，將獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(12mL)。以氬氣置換後加入10% Pd/C(255mg)。以氫氣置換後攪拌17小時。用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。將濾液濃縮，將獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(12mL)，以氬氣置換後加入10% Pd/C(255mg)。以氫氣置換後攪拌5小時。用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。將濾液濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物11(375mg，95%)。
MS m/z 330[M+H]+,APCI(+)
將化合物11(157mg，0.477mmol)溶解於乙腈(5mL)，加入溴乙酸甲酯(109mg，0.715mmol)及碳酸銫(465mg，1.43mmol)。攪拌20小時後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物12(180mg，94%)。
MS m/z 402[M+H]+,APCI(+)
將化合物12(178mg，0.443mmol)溶解於甲醇(2.5mL)及四氫呋喃(2.5mL)。加入6N鹽酸(2.5mL)，於室溫攪拌20小時後加溫至60℃。2小時後放冷至室溫，用2N氫氧化鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥、過濾後濃縮。將獲得之殘渣溶解於甲醇(5mL)，加入2N氫氧化鈉(0.67mL)。加溫至60℃，2.5小時後放冷至室溫，用2N鹽酸中和。用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後濃縮，獲得之殘渣以己烷-二乙醚混合溶劑懸濁洗淨，獲得化合物13(145mg，95%)。
MS m/z 342[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例5
{4-[(6-環戊基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸
將化合物1(539mg，1.31mmol)溶解於1,4-二烷(8 mL)，加入水(2mL)、碳酸鉀(543mg，3.93mmol)、1-環戊烯硼酸(220mg，1.96mmol)，以氬氣置換。加入四(三苯基膦)鈀(0)(45mg，0.039mmol)，加溫至90℃。攪拌4小時後放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(449mg，77%)。
MS m/z 444[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(446mg，1.01mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，以氬氣置換後加入10% Pd/C(214mg)。以氫氣置換後攪拌7小時。用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。將濾液濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(349 mg，98%)。
MS m/z 356[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(140mg，0.394mmol)溶解於乙腈(4mL)中，加入溴乙酸乙酯(90mg，0.591mmol)及碳酸銫(385mg，1.18 mmol)。攪拌20小時後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(155mg，92%)。
MS m/z 428[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(153mg，0.358mmol)溶解於甲醇(2mL)及四氫呋喃(2mL)。加入6N鹽酸(2mL)，於室溫攪拌18小時後加溫至60℃。2小時後放冷至室溫，用2N氫氧化鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥、過濾後濃縮。將獲得的殘渣溶解於甲醇(4mL)，加入2N氫氧化鈉(0.5mL)。加溫至60℃，2.5小時後放冷至室溫，用2N鹽酸中和。加入水及飽和食鹽水後用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取。以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮。獲得的殘渣以己烷-二乙醚混合溶劑懸濁洗淨，獲得化合物5(132mg，100%)。
MS m/z 368[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例6
(4-{[5-羥基-6-(四氫呋喃-2-基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸
將化合物1(522mg，1.27mmol)溶解於1,4-二烷(8mL)，加入水(2mL)、碳酸鉀(525mg，3.80mmol)、2-呋喃硼酸(213mg，1.90mmol)，以氬氣置換。加入四(三苯基膦)鈀(0)(44mg，0.038mmol)，加溫至90℃。攪拌2.5小時後放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(441mg，78%)。
MS m/z 444[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(330mg，0.744mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，以氬氣置換後，加入10% Pd/C(158mg)。以氫氣置換後攪拌19小時。用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。將濾液濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(238mg，89%)。
MS m/z 358[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(124mg，0.347mmol)溶解於乙腈(4mL)，加入溴乙酸甲酯(80mg，0.520mmol)及碳酸銫(339mg，1.04mmol)。攪拌5小時後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(139mg，93%)。
MS m/z 430[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(116mg，0.270mmol)溶解於甲醇(1.5mL)及四氫呋喃(1.5mL)。加入6N鹽酸(1.5mL)，加溫至40℃。攪拌2.5小時後於室溫攪拌16小時，再加溫至40℃。3小時後放冷至室溫，用2N氫氧化鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥、過濾後濃縮。將獲得的殘渣溶解於甲醇(3mL)，加入2N氫氧化鈉(0.4mL)。於40℃加溫，5小時後放冷至室溫，用1N鹽酸中和。加入水及飽和食鹽水後用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取。以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮。獲得的殘渣以己烷-二乙醚混合溶劑懸濁洗淨，獲得化合物5(73mg，73%)。
MS m/z 370[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例7
{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸
將化合物1(313mg，0.762mmol)溶解於二甲氧基乙烷(6mL)，加入碳酸銫(744mg，2.28mmol)、環己烯基硼酸頻那醇酯(396mg，1.90mmol)，以氬氣置換。加入四(三苯基膦)鈀(0)(44.0mg，0.0380mmol)，加溫至90℃。攪拌7小時後放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(331mg，95%)。
MS m/z 474[M+NH4]+,APCI(+)
將化合物2(331mg，0.725mmol)溶解於乙醇(10mL)，以氬氣置換後加入10% Pd/C(165mg)。以氫氣置換後攪拌7小時。用矽藻土製品過濾，用乙酸乙酯洗淨。將濾液濃縮，獲得化合物3。
MS m/z 370[M+H]+,APCI(+)
將化合物3溶解於乙腈(3mL)，加入溴乙酸甲酯(94.4mg，0.617mmol)及碳酸銫(402mg，1.23mmol)。攪拌30分鐘後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥、過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(134mg，76%)。
MS m/z 442[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(131mg，0.297mmol)溶解於甲醇(1mL)及四氫呋喃(1mL)。加入6N鹽酸(1mL)，於室溫攪拌15小時。加溫至60℃，1小時後放冷至室溫，用2N氫氧化鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將獲得的殘渣溶解於甲醇(5mL)，加入2N氫氧化鈉(0.5mL)。加溫至60℃，2小時後放冷至室溫，用2N鹽酸中和。用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，獲得的殘渣以二乙醚懸濁洗淨，獲得化合物5(85.1mg，75%)。
MS m/z 382[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例8
(4-{[5-羥基-6-(四氫-2H-哌喃-2-基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸
將化合物1(564mg，1.37mmol)溶解於二甲氧基乙烷(14mL)，加入水(1.4mL)、碳酸銫(1.34g，4.11mmol)、二氫哌喃基硼酸頻那醇酯(719mg，3.42mmol)，以氬氣置換。加入四(三苯基膦)鈀(0)(158mg，0.137mmol)，加溫至90℃。攪拌5.5小時後放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(375mg，60%)。
MS m/z 460[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(372mg，0.809mmol)溶解於四氫呋喃(8mL)，以氬氣置換後加入10% Pd/C(172mg)。以氫氣置換後攪拌7小時。用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。將濾液濃縮，將獲得的殘渣溶解於四氫呋喃(8mL)。以氬氣置換後加入10% Pd/C(172mg)。以氫氣置換後攪拌15小時。用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。將濾液濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(254mg，84%)。
MS m/z 372[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(104mg，0.280mmol)溶解於乙腈(3mL)，加入溴乙酸甲酯(64mg，0.420mmol)及碳酸銫(274mg，0.840mmol)。攪拌20小時後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥、過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(125mg，100%)。
MS m/z 444[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(123mg，0.277mmol)溶解於甲醇(1.5mL)及四氫呋喃(1.5mL)。加入6N鹽酸(1.5mL)，加溫至40℃。攪拌2.5小時後於室溫攪拌16小時，再加溫至40℃。3小時後放冷至室溫，用2N氫氧化鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。將獲得的殘渣溶解於甲醇(3mL)，加入2N氫氧化鈉(0.4mL)。加溫至40℃，5小時後放冷至室溫，用1N鹽酸中和。加入水及飽和食鹽水後用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取，以無水硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮。獲得的殘渣以己烷-二乙醚混合溶劑懸濁洗淨，獲得化合物5(106mg，99%)。
MS m/z 384[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例9
{4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)氧基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸
將化合物1(CAS No. 199168-10-0，3.41g，11.4mmol)及化合物2(CAS No. 36592-80-0，2.76g，11.4mmol)溶解於二甲亞碸(17mL)。加入碳酸鉀3.15g，22.8mmol)，以氬氣置換。加入碘化銅(1.08g，5.7mmol)，加溫至90℃。1日後放冷至室溫，加入水及乙酸乙酯。加入氯化銨，充分攪拌。用矽藻土製品過濾，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(3.23g，68%)。
MS m/z 414/416[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(1.14g，2.76mmol)溶解於二甲氧基乙烷(11mL)，加入水(1mL)、碳酸銫(2.70g，8.29mmol)、異丙烯基硼酸頻那醇酯(1.16g，6.91mmol)，以氬氣置換。加入四(三苯基膦)鈀(0)(95.9mg，0.0829mmol)，加熱回流。21.5小時後放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(616mg，53%)。
MS m/z 420[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(370mg，0.913mmol)溶解於乙醇(4mL)，以氬氣置換後加入10% Pd/C(185mg)。以氫氣置換後攪拌17.5小時。用矽藻土製品過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。將濾液濃縮，獲得化合物5。將獲得的化合物5溶解於乙腈(6mL)，加入溴乙酸甲酯(209mg，1.36mmol)及碳酸銫(890mg，2.73mmol)。攪拌15.5小時後加入水，用氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(292mg，79%)。
MS m/z 404[M+H]+,APCI(+)
將化合物6(290mg，0.719mmol)溶解於甲醇(3mL)及四氫呋喃(3mL)。加入6N鹽酸(3mL)，1日後加入4N氫氧化鈉水溶液(5mL)，加溫至60℃。攪拌6小時後放冷至室溫，用2N鹽酸中和。用乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，將獲得的殘渣以二乙醚洗淨。將獲得的殘渣溶解於甲醇(3mL)及四氫呋喃(3mL)中，加入6N鹽酸(3mL)。加溫至60℃，2小時後放冷至室溫，用4N氫氧化鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，獲得的殘渣以二乙醚洗淨，獲得化合物7(180mg，73%)。
MS m/z 344[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例10
{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)氧基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸
以與實施例9相同的方法進行合成。
MS m/z 384[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例11
{2-氟-4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}乙酸
將化合物1(500mg，1.59mmol)溶解於乙腈(10mL)，加入苯甲基溴(299mg，1.75mmol)及碳酸銫(777mg，2.38mmol)。攪拌2小時後過濾、濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(642mg，100%)。
MS m/z 406[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(300mg，0.740mmol)、乙酸銀(207mg，0.815mmol)及碘(207mg，0.816mmol)溶解於二氯甲烷(6mL)。在遮光條件下於室溫攪拌3小時後加入乙酸銀(25mg，0.150mmol)及碘(38mg，0.150mmol)，再次在遮光條件下於室溫攪拌2小時。過濾，加入氯仿，依序以飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(355mg，90%)。
MS m/z 532[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(354mg，0.666mmol)及N-氟苯磺醯亞胺(845mg，2.68mmol)溶解於四氫呋喃(7mL)，冷卻至-78℃，慢慢滴下正-丁基鋰(1.59M己烷溶液，1.7mL，2.70mmol)，攪拌1小時。於-78℃加入飽和氯化銨水溶液，昇溫至室溫。用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(158mg，56%)。
MS m/z 424[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(158mg，0.374mmol)溶解於乙醇(10mL)，以氬氣置換後加入5%Pd/C(100mg)。以氫氣置換後攪拌8小時。用矽藻土製品過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。將濾液濃縮，獲得化合物5。將獲得的化合物5溶解於乙腈(4mL)，加入溴乙酸甲酯(100mg，0.977mmol)及碳酸銫(210mg，0.645mmol)。攪拌3小時後加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(122mg，80%)。
MS m/z 406[M+H]+,APCI(+)
將化合物6(122mg，0.300mmol)溶解於甲醇(1.4mL)及四氫呋喃(1.4mL)。加入6N鹽酸(1.4mL)，於50℃攪拌1小時。放冷至室溫，用1N氫氧化鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。將獲得的殘渣溶解於甲醇(1.4mL)及四氫呋喃(1.4mL)，加入1N氫氧化鈉(1.4mL)，於50℃攪拌1小時。放冷至室溫，用1N鹽酸中和。用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後濃縮，獲得的殘渣從甲醇再結晶，獲得化合物7(51mg，42%)。
MS m/z 346[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例12
{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3,5-二甲基苯氧基}乙酸
將2-氟-4-硝基苯酚(25.4g，162mmol)溶解於二氯甲烷(270mL)，加入三乙胺(17.2g，170mmol)，冰冷之。以10分鐘滴下甲磺醯氯(19.4g，170mmol)。攪拌20分鐘後加入氯仿，有機層以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥、過濾後濃縮，獲得的殘渣從乙酸乙酯-己烷混合溶劑再結晶，獲得化合物2(28.7g，76%)。濾液濃縮後將獲得的殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(8.80g，23%)。
MS m/z 253[M+NH4]+,APCI(+)
將化合物2(33.2g，141mmol)溶解於二氯甲烷(280mL)，加入鋅粉(92.3g，1.41mol)，冰冷之。以2小時滴下乙酸(59.3g，0.988mmol)。攪拌5分鐘後用矽藻土過濾，用氯仿及乙酸乙酯充分洗淨。濾液用飽和碳酸氫鈉水中和，有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥、過濾後濃縮，獲得的殘渣以氯仿-己烷混合溶劑懸濁洗淨，獲得化合物3(12.4g，43%)。將濾液濃縮，獲得化合物3(15.8g，54%)。
MS m/z 206[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(14.6g，71.1mmol)溶解於二氯甲烷(120mL)及甲醇(120mL)，加入碳酸鈣(15.7g，157mmol)，冰冷之。將溴(22.7g，142mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，以20分鐘滴下。攪拌5分鐘後昇溫至室溫。15小時後用矽藻土過濾，濾液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液後用飽和碳酸氫鈉水中和。濃縮後殘渣以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥、過濾後濃縮，獲得的殘渣從乙酸乙酯-己烷混合溶劑再結晶，獲得化合物4(19.7g，76%)。濾液濃縮後將獲得的殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(4.66g，18%)。
MS m/z 360/362/364[M-H]-,ESI(-)
將化合物4(12.4g，34.2mmol)溶解於1，4-二烷(170mL)，加入碳酸鉀(11.8g，85.4mmol)、三甲基環三硼氧烷(trimethylboroxine)(3.22g，25.6mmol)，以氬氣置換。加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂合鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(1.39g，1.71mmol)，加溫至110℃。攪拌1小時後加入三甲基環三硼氧烷(3.22g，25.6mmol)，再攪拌1小時後加入三甲基環三硼氧烷(3.22g，25.6mmol)。攪拌16小時後加入三甲基環三硼氧烷(3.22g，25.6mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦)二茂合鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(1.39g，1.71mmol)。攪拌3小時後加入三甲基環三硼氧烷(4.29g，34.2mmol)，再攪拌3小時後加入三甲基環三硼氧烷(4.29g，34.2mmol)。攪拌2小時後放冷至室溫，用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。將濾液濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(5.30g，66%)。
MS m/z 234 [M+H]+,APCI(+)
將化合物5(6.95g，29.8mmol)溶解於乙腈(150mL)，加入硫酸(7.31g，74.5mmol)，冰冷之。將亞硝酸鈉(4.11g，59.6mmol)溶解於水(15mL)，冰冷後以10分鐘滴下。攪拌30分鐘後滴下經冰冷之碘化鉀(19.8g，119mmol)水溶液(15mL)。攪拌5分鐘後加入冷水(75mL)，昇溫至室溫，攪拌40分鐘後加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(8.96g，87%)。
MS m/z 362 [M+NH4]+，APCI(+)
將化合物6(11.8g，34.3mmol)溶解於二氯甲烷(170mL)，加入懸濁於甲醇(40mL)之氫氧化鉀(5.77g，103mmol)。1小時後用1N鹽酸中和，用氯仿萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物7(7.98g，88%)。
MS m/z 265 [M-H]-,ESI(-)
將化合物7(7.98g，30.0mmol)溶解於乙腈(150mL)，加入苯甲基溴(5.13g，30.0mmol)及碳酸銫(11.7g，36.0 mmol)。攪拌15小時後用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。將濾液濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物8(10.4g，97%)。
MS m/z 357[M+H]+,APCI(+)
將化合物8(10.4g，29.2mmol)溶解於四氫呋喃(100mL)，冷卻至-78℃，以15分鐘滴下正丁基鋰(1.3M己烷溶液，33.7mL，43.8mmol)，攪拌25分鐘。以5分鐘滴下二甲基甲醯胺(10.7g，146mmol)，攪拌5分鐘後昇溫至室溫。1小時後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物9(6.24g，83%)。
MS m/z 259[M+H]+,APCI(+)
將化合物10(7.60g，25.4mmol)溶解於甲苯(180mL)，冷卻至-78℃，以10分鐘滴下正丁基鋰(1.65M己烷溶液，15.4mL，25.4mmol)，攪拌1小時。將化合物9(6.24g，24.2mmol)溶解於甲苯(70mL)，以35分鐘滴下。15分鐘後加入飽和氯化銨水溶液，昇溫至室溫。反應液用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物11(8.78g，84%)。
MS m/z 432/434[M+H]+,APCI(+)
將化合物11(8.78g，20.3mmol)溶解於吡啶(35mL)，加入乙酸酐(35mL)。攪拌14小時後將反應液濃縮，殘渣以甲苯共沸。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物12(9.60g，100%)。
MS m/z 414/416[M+H-CH3CO2H]+,ESI(+)
將化合物12(9.60g，20.3mmol)溶解於二氯甲烷(130mL)，加入三乙基矽烷(5.89g，50.6mmol)，冰冷之。以5分鐘滴下三氟化硼-二乙醚錯合物(7.19g，50.6mmol)。攪拌20分鐘後加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。將殘渣溶解於乙腈(100mL)，加入氯甲基甲基醚(1.30g，16.2mmol)及碳酸銫(13.2g，40.5mmol)。攪拌16小時後用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。將濾液濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物13(7.67g，91%)。
MS m/z 416/418[M+H]+,APCI(+)
將化合物13(296mg，0.712mmol)溶解於1,4-二烷(4mL)，加入水(1mL)、碳酸鉀(295mg，2.14mmol)、1-環己烯硼酸(134mg，1.07mmol)，以氬氣置換。加入四(三苯基膦)鈀(0)(25mg，0.021mmol)，加溫至90℃。攪拌40分鐘後放冷至室溫，用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。在濾液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物14(329mg，100%)。
MS m/z 462[M+H]+,APCI(+)
將化合物14(326mg，0.706mmol)溶解於四氫呋喃(8mL)，以氬氣置換後加入5% Pd/C(301mg)。以氫氣置換後攪拌1小時。用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。將濾液濃縮，將獲得的殘渣溶解於乙腈(4mL)，加入溴乙酸甲酯(156mg，1.02mmol)及碳酸銫(665mg，2.04mmol)。攪拌18小時後用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨，將濾液濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物15(282mg，90%)。
MS m/z 446[M+H]+,APCI(+)
將化合物15(280mg，0.628mmol)溶解於甲醇(3mL)及四氫呋喃(3mL)。加入6N鹽酸(3mL)，加溫至60℃。2小時後放冷至室溫，用2N氫氧化鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。將獲得之殘渣溶解於甲醇(6mL)，加入2N氫氧化鈉(0.9mL)。加溫至60℃，2小時後放冷至室溫，用1N鹽酸中和。加入水及飽和食鹽水後用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取。以無水硫酸鎂乾燥，過濾、濃縮。獲得之殘渣以己烷-二乙醚混合溶劑懸濁洗淨，獲得化合物16(232mg，95%)。
MS m/z 386[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例13
{2-溴-4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}乙酸
將化合物1(200mg，0.563mmol)溶解於二氯甲烷(4.0mL)，於-50℃冷卻，每次少量加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(82.1mg，0.281mmol)。攪拌3小時後加入飽和碳酸氫鈉水，用氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(144mg，59%)。
MS m/z 434/436[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(260mg，0.598mmol)溶解於乙腈(5.2mL)，加入碳酸銫(584mg，1.79mmol)及溴乙酸甲酯(137mg，0.897mmol)。攪拌4小時後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(252mg)。將獲得之化合物3溶解於甲醇(4.0mL)及四氫呋喃(4.0mL)。加入6N鹽酸(4.0mL)，加溫至60℃。攪拌1.5小時後放冷至室溫。用4N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，將殘渣溶解於甲醇(5.0mL)。加入2N氫氧化鈉(1.0mL)，加溫至60℃，攪拌2小時。放冷至室溫後用2N鹽酸中和，用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，獲得的殘渣以己烷-二乙醚混合溶液懸濁洗淨，獲得化合物4(206mg，88%)。
MS m/z 446/448[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例14
2-{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}丙酸
將化合物1(200mg，0.563mmol)溶解於乙腈(4.0mL)，加入碳酸銫(275mg，0.844mmol)及2-溴丙酸乙酯(250mg，0.995mmol)。攪拌4小時後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(213mg，83%)。
MS m/z 456[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(213mg，0.468mmol)溶解於甲醇(2.0mL)及四氫呋喃(2.0mL)。加入6N鹽酸(2.0mL)，加溫至60℃。攪拌1.5小時後放冷至室溫。用4N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，將殘渣溶解於甲醇(4.3mL)。加入2N氫氧化鈉(1.0mL)，加溫至60℃，攪拌2小時。放冷至室溫後用2N鹽酸中和。用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，獲得的殘渣以二乙醚懸濁洗淨，獲得化合物3(173mg，97%)。
MS m/z 382[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例15
2-{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}丙酸
從實施例7的化合物3用與實施例14相同的方法合成。
MS m/z 396[M-H]-，ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例16
2-{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}-2-甲基丙酸
將化合物1(200mg，0.563mmol)溶解於乙腈(4.0mL)，加入碳酸銫(275mg，0.844mmol)及2-溴異丁酸乙酯(158mg，0.788mmol)。加熱回流，攪拌4小時後放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(264mg，62%)。
MS m/z 470[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(163mg，0.348mmol)溶解於甲醇(2.0mL)及四氫呋喃(2.0mL)。加入6N鹽酸(2.0mL)，加溫至60℃。攪拌1.5小時後放冷至室溫。用4N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，將殘渣溶解於甲醇(3.3mL)。加入2N氫氧化鈉(1.0mL)，加溫至60℃，攪拌一晚。放冷至室溫，用2N鹽酸中和，用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，獲得的殘渣以二乙醚懸濁洗淨，獲得化合物3(128mg，93%)。
MS m/z 396[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例17
2-{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}-2-甲基丙酸
從實施例7的化合物3用與實施例16相同的方法合成。
MS m/z 410[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例18
1-{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}環丙烷羧酸
將化合物1(400mg，1.13mmol)溶解於乙腈(8.0mL)，加入碳酸銫(550mg，1.69mmol)及2,4-二溴丁酸乙酯(462mg，1.69mmol)。攪拌一晚後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(414mg，67%)。
MS m/z 548/550[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(414mg，0.755mmol)溶解於四氫呋喃(8.3mL)，加入第三丁醇鉀(127mg，1.13mmol)。加熱回流，攪拌一晚。放冷至室溫，加入碳酸銫(738mg，2.26mmol)及乙基溴(177mg，1.13mmol)。攪拌一晚後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(211mg，60%)。
MS m/z 468[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(207mg，0.443mmol)溶解於甲醇(4.0mL)及四氫呋喃(4.0mL)。加入6N鹽酸(4.0mL)，加溫至60℃。攪拌2小時後放冷至室溫。用4N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，將殘渣溶解於甲醇(5.0mL)。加入2N氫氧化鈉(1.0mL)，加溫至60℃，攪拌一晚。放冷至室溫，用2N鹽酸中和，用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，獲得的殘渣以己烷-二乙醚混合溶劑懸濁洗淨，獲得化合物4(125mg，71%)。
MS m/z 394[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例19
({4-[(6-環己基-5-羥基呋啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)(酮基)乙酸
將化合物1(4.00g，11.3mmol)溶解於二氯甲烷(80mL)，冰冷之。加入二異丙基乙胺(4.36g，33.8mmol)及三氟甲磺酸酐(4.76mg，16.9mmol)。攪拌4小時後邊放溫邊攪拌一晚。加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(4.76g，87%)。
MS m/z 488[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(4.75g，9.73mmol)溶解於四氫呋喃(95mL)，加入碳酸銫(4.76g，14.6mmol)、二苯甲酮亞胺(2.12g，11.7mmol)、(R)-BINAP(937mg，1.46mmol)、乙酸鈀(219mg，0.973mmol)，以氬氣置換。加熱回流，攪拌一晚。放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(2.08g，40%)。
MS m/z 519[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(2.08g，4.01mmol)溶解於甲醇(20mL)及二甲基甲醯胺(20mL)。加入羥胺-鹽酸鹽(557mg，8.02mmol)、乙酸鈉(987mg，12.0mmol)。攪拌一晚後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(1.14g，80%)。
MS m/z 355[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(300mg，0.846mmol)溶解於二氯甲烷(6.0mL)，冰冷之。加入三乙胺(103mg，1.02mmol)及氯乙醛酸乙酯(142mg，1.02mmol)。邊放溫至室溫邊攪拌一晚後加入水，用氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(359mg，93%)。
MS m/z 455[M+H]+,APCI(+)
將化合物5(359mg，0.789mmol)溶解於二氯甲烷(3.5mL)。加入茴香硫醚(thioanisole)(980mg，7.89mmol)、三氟甲磺酸(3.5mL)。攪拌4小時後加溫至40℃，攪拌30分鐘。放冷至室溫，濃縮。加入水，用飽和碳酸氫鈉水中和後用氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(330mg，100%)。
MS m/z 411[M+H]+,APCI(+)
將化合物6(330mg，0.804mmol)溶解於甲醇(6.6mL)及四氫呋喃(4.0mL)。加入1N氫氧化鈉(2.0mL)，攪拌一晚。用1N鹽酸中和，用乙酸乙酯-二乙醚-丙酮-甲醇混合溶劑萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，獲得的殘渣以二氯甲烷-己烷混合溶劑懸濁洗淨，獲得化合物7(258mg，84%)。
MS m/z 381[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例20
({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯基}胺基)(酮基)乙酸
從實施例7的化合物3用與實施例19相同的方法合成。
MS m/z 395[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例21
3-({4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸
將化合物1(919mg，2.92mmol)溶解於二氯甲烷(18.4mL)，冰冷之。加入二異丙基乙胺(1.13g，8.74mmol)及三氟甲磺酸酐(863mg，3.06mmol)。邊放溫至室溫邊攪拌一晚後加入水，用氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(1.00g，77%)。
MS m/z 448[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(1.00g，2.24mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，加入碳酸銫(1.10g，3.36mmol)、二苯甲酮亞胺(488mg，2.69mmol)、(R)-BINAP(216mg，0.336mmol)、乙酸鈀(50.3mg，0.224mmol)，以氬氣置換。加熱回流，攪拌一晚。放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(488mg，46%)。
MS m/z 479[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(482mg，1.01mmol)溶解於甲醇(4.8mL)及四氫呋喃(4.8mL)。加入6N鹽酸(5.5mL)，加溫至60℃。攪拌2小時後放冷至室溫。用4N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，將殘渣溶解於四氫呋喃(9.6mL)，冰冷之。加入1N氫氧化鈉(6.0mL)後每次少量加入3-氯-3-酮基丙酸乙酯(910mg，6.04mmol)。攪拌2小時後邊放溫邊攪拌一晚。冰冷後加入10N氫氧化鈉(3.0mL)，攪拌2小時。加入水，水層用乙酸乙酯洗淨。用2N鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，獲得的殘渣以二乙醚-己烷混合溶劑懸濁洗淨，獲得化合物6(188mg，61%)。
MS m/z 355[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例22
3-({4-[(5-羥基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸
化合物3係以與實施例2之化合物7相同的方法合成。
化合物8係從化合物3以與實施例21相同的方法合成。
MS m/z 389[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例23
3-({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸
從實施例2之化合物7以與實施例21相同的方法合成。
MS m/z 395[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例24
3-({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸
從實施例7之化合物3以與實施例21相同的方法合成。
MS m/z 409[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例25
(2E)-3-{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯基}丙烯酸
在氬氣大氣下將化合物1(295mg，0.588mmol)溶解於二甲基甲醯胺(2mL)，加入三乙胺(65mg，0.647mmol)、丙烯酸甲酯(253mg，2.94mmol)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(27mg，0.065mmol)及乙酸鈀(13mg，0.059mmol)，密閉，於100℃攪拌一晚。再加入丙烯酸甲酯(127mg，1.47mmol)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(27mg，0.065mmol)及乙酸鈀(13mg，0.059mmol)，密閉，於100℃攪拌一晚。放冷至室溫，加入氯仿及5%鹽酸攪拌，用矽藻土過濾。有機層以5%鹽酸、水、飽和食鹽水的順序洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(127mg，49%)。
MS m/z 438[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(42mg，0.096mmol)溶解於甲醇(0.2mL)及四氫呋喃(0.6mL)。加入6N鹽酸(0.2mL)，加溫至50℃。2小時後放冷至室溫，用飽和碳酸氫鈉水中和。用乙酸乙酯萃取後有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後濃縮。將獲得之殘渣溶解於甲醇(1mL)及四氫呋喃(0，6mL)，加入1N氫氧化鈉(0.2mL)。加溫至50℃，攪拌一晚後放冷至室溫，用飽和氯化銨水溶液中和。用乙酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水的順序洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。獲得化合物3(28mg，77%)。
MS m/z 378[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例26
3-{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯基}丙酸
將化合物1(125mg，0.286mmol)溶解於乙醇(3mL)及乙酸(0.8mL)，加入10% Pd/C(63mg)，以氫氣置換。於室溫攪拌一晚，用矽藻土過濾、濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(102mg,81%)。
MS m/z 440[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(100mg，0.227mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)，加入6N鹽酸(0.45mL)，於50℃攪拌3小時。追加6N鹽酸(0.23mL)，再於50℃攪拌2小時。放冷至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水、乙酸乙酯，攪拌。用乙酸乙酯萃取後加入飽和氯化銨水溶液，攪拌。用乙酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水的順序洗淨。以無水硫酸鈉乾燥、過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(63mg，73%)。
MS m/z 380[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例27
3-({4-[(5-羥基-6-異丙基呋啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
將化合物1(93.0mg，0.295mmol)溶解於乙腈(3mL)，加入溴乙腈(53.1mg，0.442mmol)及碳酸銫(192mg，0.590mmol)。於室溫攪拌4小時後加入水，用氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(84.3mg，81%)。
MS m/z 355[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(80.0mg，0.226mmol)溶解於甲醇(2mL)，加入羥胺一鹽酸鹽(23.5mg，0.339mmol)及碳酸氫鈉(47.4mg，0.564mmol)。加熱回流1.5小時後放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，加入1,4-二烷(2mL)。加入1,1’-羰基二咪唑(43.9mg，0.271mmol)。加熱回流4小時後放冷至室溫，加入水，用0.5N鹽酸中和。用乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(80.8mg，86%)。
MS m/z 412[M-H]-,ESI(-)
將化合物3(77.0mg，0.186mmol)溶解於異丙醇(1mL)及四氫呋喃(1mL)。加入6N鹽酸(1mL)，在室溫攪拌12小時。加溫至60℃，30分鐘後放冷至室溫，用2N氫氧化鈉中和。用乙酸乙酯萃取、濃縮，獲得的殘渣以二乙醚洗淨，獲得化合物4(35.3mg，51%)。
MS m/z 368[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例28
3-({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
從實施例2之化合物7以與實施例27相同的方法合成。
MS m/z 408[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例29
3-[(4-{[5-羥基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
從實施例3之化合物4以與實施例27相同的方法合成。
MS m/z 452[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例30
3-[(4-{[5-羥基-6-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
將化合物1(425mg，0.873mmol)溶解於乙醇(9mL)及乙酸(1mL)。加入5% Pd/C(510mg)，以氫氣置換。16小時後用矽藻土製品過濾，用乙酸乙酯洗淨。濃縮後在獲得的殘渣中加入乙酸酐(0.71mL)及吡啶(0.41mL)。攪拌21小時後加入乙酸乙酯，用1N鹽酸及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，將獲得的殘渣溶解於乙醇(10mL)及乙酸(1mL)。加入20% Pd(OH)2/C(403mg)，以氫氣置換。5小時後用矽藻土製品過濾，用乙醇洗淨、濃縮。將該接觸還原之操作反覆進行2次。獲得的殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(185mg，48%)。
MS m/z 446 [M+H]+,APCI(+)
將化合物2(174mg，0.392mmol)溶解於甲醇(6mL)，加入碳酸鉀(108mg，0.785mmol)。2.5小時後加入水及1N鹽酸，用氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(151mg，96%)。
MS m/z 404 [M+H]+,APCI(+)
化合物6係從化合物3以與實施例27相同的方法合成。
MS m/z 456 [M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例31
3-({4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
從實施例4之化合物11以與實施例27相同的方法合成。
MS m/z 382[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例32
3-({4-[(6-環戊基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
從實施例5之化合物3以與實施例27相同的方法合成。
MS m/z 408[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例33
3-[(4-{[5-羥基-6-(四氫呋喃-2-基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5-三甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
從實施例6之化合物3以與實施例27相同的方法合成。
MS m/z 410[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例34
3-({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
從實施例7之化合物3以與實施例27相同的方法合成。
MS m/z 422[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例35
3-[(4-{[5-羥基-6-(四氫-2H-哌喃-2-基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5-三甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
從實施例8之化合物3以與實施例27相同的方法合成。
MS m/z 424[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例36
3-({4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)氧基]-2,3,5-三甲基苯氧基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
從實施例9之化合物5以與實施例27相同的方法合成。
MS m/z 384[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例37
3-({2-氟-4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
從實施例11之化合物5以與實施例27相同的方法合成。
MS m/z 386[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例38
(4-{[5-羥基-6-({[(2R)-2-苯基丙基]胺基}羰基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸
將化合物1(309mg，0.75mmol)、六羰鉬(396mg，1.5mmol)、乙酸鈀(II)(34mg，0.15mmol)、BINAP(93mg，0.15mmol)、碳酸銫(269mg，0.825mmol))懸濁於甲苯(7.5mL)，以氬氣置換後加入(R)-β-甲基苯乙胺(132mg，0.975mmol)、乙腈(3.75mL)，於80℃攪拌1小時。放冷至室溫，加入碘(381mg，1.5mmol)，攪拌1小時，用矽藻土過濾。加入乙酸乙酯、亞硫酸鈉水溶液，攪拌30分鐘，用矽藻土過濾。用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(241mg，60%)。
MS m/z 539[M+H]+,APCI(+)
化合物3係以與實施例4之化合物11相同的方法合成。
MS m/z 449[M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例4之化合物12相同的方法合成。
MS m/z 521[M+H]+,APCI(+)
化合物5係以與實施例4之化合物13相同的方法合成。
MS m/z 461[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例39
2-環己基-6-[4-(3-羥基異唑-5-基)-2,3,6-三甲基苯甲基]吡啶-3-醇
將化合物1(355mg，0.708mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入三乙胺(1.5mL)、三甲基矽烷基乙炔(104mg，1.06mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(25mg，0.035mmol)、碘化銅(20mg，0.106mmol)、四丁基碘化銨(392mg，1.06mmol)，以氬氣置換。於70℃攪拌4小時後加溫至80℃。攪拌1小時後放冷至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(299mg，94%)。
MS m/z 450[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(295mg，0.656mmol)溶解於甲醇(6mL)及二氯甲烷(3mL)，冰冷之。加入碳酸鉀(136mg，0.984mmol)後昇溫至室溫。攪拌1小時後加入碳酸鉀(136mg，0.984mmol)。攪拌2.5小時後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(237mg，96%)。
MS m/z 378[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(233mg，0.617mmol)溶解於四氫呋喃(6mL)，冷卻至-78℃後滴下六甲基二矽胺化鋰(1M四氫呋喃溶液，0.741mL，0.741mmol)。攪拌2小時後滴下氯甲酸乙酯(134mg，1.23mmol)，昇溫至室溫。1.5小時後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(210mg，76%)。
MS m/z 450[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(207mg，0.460mmol)溶解於乙醇(5mL)及二氯甲烷(0.5mL)，以5分鐘滴下經冰冷的羥胺鹽酸鹽(96mg，1.38mmol)及10%氫氧化鈉水溶液(1.84mL，4.60mmol)的混合溶液。攪拌10分鐘後加溫至40℃。攪拌16小時後放冷至室溫，用2N鹽酸中和。加入飽和食鹽水後用乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(171mg，85%)。
MS m/z 435[M-H]-,ESI(-)
將化合物5(169mg，0.387mmol)溶解於甲醇(1.5mL)及四氫呋喃(1.5mL)，加入6N鹽酸(1.5mL)，加溫至50℃。攪拌6.5小時後放冷至室溫，用2N氫氧化鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。獲得的殘渣以氯仿懸濁洗淨，獲得化合物6(122mg，80%)。
MS m/z 391[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例40
{4-[(5-羥基-6-吡咯啶-1-基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸
將化合物1(206mg，0.500mmol)溶解於二甲亞碸(1mL)，加入吡咯啶(356mg，5mmol)，用微波反應裝置於160℃反應2小時。放冷至室溫，加入乙酸乙酯、碳酸氫鈉水，攪拌。用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(95.5mg，43%)。
MS m/z 447[M+H]+,APCI(+)
化合物3係以與實施例4之化合物11相同的方法合成。
MS m/z 357[M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例4之化合物12相同的方法合成。
MS m/z 429[M+H]+,APCI(+)
化合物5係以與實施例4之化合物13相同的方法合成。
MS m/z 371[M+H]+,APCI(+)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例41{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯基}乙酸
秤取硼烷-四氫呋喃錯合物(1M四氫呋喃溶液，1.55mL)，以氬氣置換、冰冷後滴下環己烯(256mg，3.10mmol)。將化合物1(200mg，0.445mmol)溶解於四氫呋喃(1.5mL)，滴入先前的溶液中，於0℃攪拌2小時。將1N氫氧化鈉水溶液(1.26mL)及甲醇(1.5mL)合併滴下，滴下33%過氧化氫水(0.75mL)，於0℃攪拌1小時。濃縮，加入1N鹽酸、乙酸乙酯，攪拌。用乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(149mg，81%)。MS m/z 410[M-H]-,ESI(-)
化合物3係以與實施例4之化合物13相同的方法合成。MS m/z 336[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例424-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯甲酸
將化合物1(251mg，0.50mmol)、六羰鉬(264mg，1.0mmol)、乙酸鈀(22mg，0.10mmol)、BINAP(62mg，0.10mmol)、碳酸銫(179mg，0.55mmol)懸濁於甲苯(5mL)，以氬氣置換後加入甲醇(320mg，10mmol)、乙腈(2.5mL)，於90℃攪拌一晚。放冷至室溫，加入碘(254mg，1.0mmol)，攪拌1小時，用矽藻土過濾。加入乙酸乙酯、亞硫酸鈉水溶液，攪拌30分鐘，用矽藻土過濾。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(27mg，14%)及對應的甲酯體(88mg，42%)。MS m/z 396[M-H]-,ESI(-)
將化合物2(26mg，0.066mmol)溶解於四氫呋喃(0.8mL)。加入6N鹽酸(0.2mL)，加溫至50℃。3小時後放冷至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化銨水溶液、水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後用乙醚-己烷洗淨，獲得化合物3(17mg，76%)。MS m/z 352[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例43{2-氯-4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}乙酸
將化合物1(1.00g，2.81mnol)溶解於四氯化碳(20mL)，冷卻至0℃。慢慢滴下次亞氯酸第三丁酯(336mg，3.09mmol)，攪拌2小時。加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(312mg，28%)。MS m/z 390/392[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(220mg，0.56mmol)溶解於乙腈(3mL)，加入溴乙酸甲酯(130mg，0.850mmol)及碳酸銫(276mg，0.847mmol)。攪拌4小時後加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(211mg，81%)。MS m/z 462/464[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(211mg，0.457mmol)溶解於甲醇(2mL)及四氫呋喃(2mL)。加入6N鹽酸(2mL)，於60℃攪拌4小時。放冷至室溫，用1N氫氧化鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。將獲得的殘渣溶解於甲醇(2mL)及四氫呋喃(2mL)，加入1N氫氧化鈉(2mL)，於60℃攪拌1小時。放冷至室溫，用1N鹽酸中和。用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後濃縮，將獲得的殘渣以乙醚懸濁洗淨，將濾取的粉體減壓乾燥，獲得化合物4(141mg，77%)。MS m/z 402/404[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例44{2-氰基-4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}乙酸
將化合物1(3.80g，10.7mmol)溶解於乙腈(40mL)，加入苯甲基溴(1.4mL，11.0mmol)、碳酸銫(5.23g，16.0mmol)。攪拌一晚後用矽藻土製品過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(4.55g，90%)。MS m/z 471[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(4.55g，10.2mmol)溶解於二氯甲烷(90mL)，加入碘(3.37g，13.2mmol)及乙酸銀(2.21g，13.2mmol)。在遮光下攪拌一晚，反應混合物用矽藻土製品過濾。濾液以硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(5.43g，93%)。MS m/z 572[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(1.00g，1.75mmol)溶解於經脫氣的N,N’-二甲基甲醯胺(20mL)，加入碘化亞銅(I)(33mg，0.173mmol)、氰化鋅(411mg，3.50mmol)，以氬氣置換。加入四(三苯基膦)鈀(0)(102mg，0.0883mmol)，於90℃攪拌一晚。放冷至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用矽藻土製品過濾。用乙酸乙酯萃取後有機層以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(158mg，19%)。MS m/z 453[M+H]+,APCI(+)
化合物5係以與實施例2之化合物8相同的方法合成。MS m/z 471[M+H]+,APCI(+)
化合物6係以與實施例4之化合物13相同的方法合成。MS m/z 393[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例45({5-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,4,6-三甲基吡啶-2-基}氧基)乙酸
將化合物1(3.30g，11.0mmol)溶解於甲苯(66mL)，冷卻至-78℃後加入正丁基鋰(2.6M己烷溶液，4.45mL，11.6mmol)，攪拌。30分鐘後每次少量滴下化合物2(2.92g，12.1mmol)之甲苯溶液，攪拌1小時後放溫至室溫。攪拌2小時後加入飽和氯化銨水溶液，反應液用乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(3.03g，66%)。MS m/z 415/417 [M+H]+,APCI(+)
將化合物3(3.02g，7.28mmol)溶解於吡啶(2.30g，29.1mmol)，加入乙酸酐(2.23g，21.8mmol)。攪拌一晚後將反應液濃縮，殘渣以甲苯共沸。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(3.17g，95%)。MS m/z 457/459 [M+H]+,APCI(+)
將化合物4(3.17g，6.94mmol)溶解於二氯甲烷(63mL)，加入三乙基矽烷(968mg，8.32mmol)，冰冷之。以1小時滴下三氟化硼-二乙醚錯合物(3.54g，25.0mmol)。攪拌30分鐘後加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。將殘渣溶解於乙腈(63mL)，加入氯甲基甲基醚(558mg，6.94mmol)及碳酸銫(2.26g，6.94mmol)。攪拌一晚後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(637mg，23%)。MS m/z 399/401[M+H]+,APCI(+)
將化合物5(610mg，1.53mmol)溶解於1,4-二烷(12mL)，加入碳酸銫(1.49g，4.59mmol)、1-環己烯硼酸(304mg，2.29mmol)，以氬氣置換。加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂合鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷錯合物(125mg，0.15mmol)，加熱回流。攪拌一晚後放冷至室溫，用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(586mg，86%)。MS m/z 445[M+H]+,APCI(+)
將化合物6(584mg，1.31mmol)溶解於乙醇(58mL)，以氬氣置換後加入10% Pd/C(292mg)。以氫氣置換後攪拌1日。反應溶液用矽藻土過濾後用乙酸乙酯洗淨。將濾液濃縮，獲得化合物7(464mg，99%)。MS m/z 357[M+H]+,APCI(+)
將化合物7(460mg，1.29mmol)溶解於氯仿(9mL)，冰冷後加入N-溴琥珀醯亞胺(290mg，1.63mmol)。攪拌3小時後加入飽和碳酸氫鈉水，用氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物8(546mg，97%)。MS m/z 435/437[M+H]+,APCI(+)
將化合物8(387mg，0.888mmol)溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(8mL)，加入溴乙酸甲酯(215mg，1.33mmol)及碳酸銀(735mg，2.66mmol)。加溫至80℃。攪拌一晚，用矽藻土過濾後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物9(360mg，80%)。MS m/z 507/509[M+H]+,APCI(+)
將化合物9(359mg，0.708mmol)溶解於1,4-二烷(12mL)，加入碳酸鉀(293mg，2.12mmol)、三甲基環三硼氧烷(234mg，1.77mmol)，以氬氣置換。加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂合鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷錯合物(29.0mg，0.0354mmol)，加熱回流。攪拌一晚後放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物10(302mg，96%)。MS m/z 443[M+H]+,APCI(+)
將化合物10(294mg，0.665mmol)溶解於甲醇(2.0mL)及四氫呋喃(2.0mL)。加入6N鹽酸(2.0mL)，加溫至60℃。攪拌2小時後放冷至室溫。用4N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，將殘渣溶解於甲醇(6mL)。加入2N氫氧化鈉(1.0mL)，加溫至60℃，攪拌2小時。放冷至室溫後用1N鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，獲得之殘渣以己烷懸濁洗淨，獲得化合物11(223mg，87%)。MS m/z 383[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例463-[({5-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,4,6-三甲基吡啶-2-基}氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
將化合物1(154mg，0.354mmol)溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(3mL)，加入溴乙腈(65.6mg，0.531mmol)及碳酸銀(293mg，1.06mmol)，加溫至80℃。攪拌一晚，用矽藻土過濾後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(80mg，48%)。MS m/z 474/476[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(80mg，0.168mmol)溶解於1,4-二烷(2mL)，加入碳酸鉀(70mg，0.504mmol)、三甲基環三硼氧烷(55.6mg，0.420mmol)，以氬氣置換。加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂合鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷錯合物(6.90mg，0.00845mmol)，加熱回流。攪拌一晚後放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(61mg，89%)。MS m/z 410[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(59.0mg，0.144mmol)溶解於甲醇(1mL)，加入羥胺一鹽酸鹽(15.8mg，0.216mmol)及碳酸氫鈉(36.3mg，0.432mmol)。加熱回流一晚後放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後將殘渣溶解於1,4-二烷(1mL)，加入1,1’-羰基二咪唑(35.0mg，0.216mmol)。攪拌1小時後加熱回流。攪拌5小時後放冷至室溫，加入水，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(14.2mg，21%)。將化合物4(14.2mg，0.0303mmol)溶解於甲醇(1mL)及四氫呋喃(1mL)。加入6N鹽酸(0.5mL)，加溫至60℃。3小時後放冷至室溫，用2N氫氧化鈉中和。用乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(9.8mg，76%)。MS m/z 423[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例47(4-{[6-環己基-5-(甲醯基胺基)吡啶-2-基]甲基}-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸
將化合物1(1.94g，5.25mmol)溶解於乙腈(39mL)，加入溴乙酸乙酯(1.38mg，7.87mmol)及碳酸銫(5.13g，15.7mmol)。攪拌一晚，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(1.65g，69%)。MS m/z 456[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(1.64g，3.60mmol)及茴香硫醚(4.47g，36.0mmol)溶解於二氯甲烷(16mL)，加入三氟甲磺酸(16mL)，加溫至40℃。攪拌3小時後放溫至室溫，用飽和碳酸氫鈉水中和。用乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(1.12g，76%)。MS m/z 412[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(1.12g，2.72mmol)及二異丙基乙胺(1.06g，8.17mmol)溶解於二氯甲烷(22mL)，冰冷後加入三氟甲磺酸酐(1.15g，4.09mmol)。攪拌4小時後邊放溫邊攪拌一晚。加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(876mg，59%)。MS m/z 544[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(875mg，1.61mmol)溶解於四氫呋喃(18mL)，加入碳酸銫(1.57g，4.83mmol)、二苯甲酮亞胺(583mg，3.22mmol)、(R)-BINAP(155mg，0.241mmol)、乙酸鈀(36.1mg，0.161mmol)，以氬氣置換。加熱回流，攪拌一晚。放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(705mg，76%)。將化合物5(703mg，1.22mmol)溶解於甲醇(7mL)及N，N’-二甲基甲醯胺(7mL)。加入羥胺一鹽酸鹽(170mg，2.45mmol)、乙酸鈉(301mg，3.67mmol)。攪拌一晚後加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(445mg，89%)。MS m/z 411[M+H]+,APCI(+)
將甲酸(122mg，2.60mmol)及乙酸酐(216mg，2.12mmol)之混合溶液加溫至60℃。2小時後冰冷之，加入化合物6(100mg，0.244mmol)之四氫呋喃(2mL)溶液。攪拌1小時後放溫至室溫，攪拌一晚。加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物7(103mg，96%)。MS m/z 439[M+H]+,APCI(+)
將化合物7(100mg，0.228mmo1)溶解於甲醇(2.0mL)，冰冷後加入1N氫氧化鈉(0.3mL)。攪拌8小時後用1N鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，將殘渣以二乙醚-己烷混合溶液懸濁洗淨，獲得化合物8(82mg，87%)。MS m/z 409[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例48[4-({6-環己基-5-[(甲磺醯基)胺基]吡啶-2-基}甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基]乙酸
將化合物1(100mg，0.244mmol)及三乙胺(37.1mg，0.365mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)，冰冷後加入甲磺醯氯(31.4mg，0.268mmol)。攪拌3小時後加入三乙胺(36.5mg，0.361mmol)及甲磺醯氯(14.8mg，0.132mmol)。攪拌3小時後在反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，將獲得的殘渣分別溶解於甲醇(2mL)-四氫呋喃(2mL)混合溶液，冰冷後加入1N氫氧化鈉(0.5mL)。攪拌一晚後將各反應溶液一起混合，用1N鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，獲得的殘渣以二乙醚-己烷混合溶液懸濁洗淨，獲得化合物2(87.6mg，78%)。MS m/z 459[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例49{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-乙基-3,5-二甲基苯氧基}乙酸
將化合物1(1.00g，1.75mmol)溶解於經脫氣的1,4-二烷(20mL)，加入碳酸鉀(1.45g，10.5mmol)、乙基硼酸(647mg，8.76mmol)，以氬氣置換。加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂合鐵]二氯鈀(II)(256mg，0.350mmol)，加熱回流一晚。放冷至室溫，用矽藻土製品過濾，加入乙酸乙酯，用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(326mg，39%)。MS m/z 474 [M+H]+,APCI(+)
化合物3係以與實施例2之化合物8相同的方法合成。MS m/z 456 [M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例4之化合物13相同的方法合成。MS m/z 396 [M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例503-[{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}(甲基)胺基]-3-酮基丙酸
將化合物1(108mg，0.305mmol)及三乙胺(93.0mg，0.914mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)，冰冷後加入三氟乙酸酐(70.4mg，0.335mmol)。攪拌3小時後在反應溶液中加入水，用氯仿萃取。有機層以飽和食水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(137mg，99%)。MS m/z 451[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(130mg，0.289mmol)及碳酸銫(376mg，1.154mmol)溶解於乙腈(3mL)，加入碘甲烷(123mg，0.866mmol)。攪拌一晚後在反應溶液中加入水，用氯仿萃取。有機層以飽和食水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(127mg，95%)。MS m/z 465[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(125mg，0.269mmol)溶解於甲醇(2.0mL)-四氫呋喃(3mL)混合溶液，冰冷後加入1N氫氧化鈉(0.32mL)。攪拌3小時後將反應溶液用1N鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(99mg，99%)。MS m/z 369[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(99.0mg，0.269mmol)及三乙胺(81.6mg，0.806mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)，冰冷後加入3-氯-3-酮基丙酸乙酯(910mg，6.04mmol)。邊放溫邊攪拌一晚，用氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(71mg，55%)。MS m/z 483[M+H]+,APCI(+)
將化合物5(88.3mg，0.183mmol)溶解於二氯甲烷(1.0mL)，加入三氟甲磺酸(1.0mL)，加溫至40℃。攪拌3小時後放溫至室溫，用飽和碳酸氫鈉水中和。用氯仿萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(39.4mg，49%)。將化合物6(39.0mg，0.0889mmol)溶解於甲醇(0.80mL)，冰冷後加入1N氫氧化鈉(0.40mL)。攪拌8小時後濃縮，殘渣以乙酸乙酯洗淨。用1N鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，獲得化合物7(37.5mg，98%)。MS m/z 409[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例51{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-甲氧基-3,5-二甲基苯氧基}乙酸
將化合物1(1.00g，1.75mmol)溶解於經脫氣的1,4-二烷(18mL)，加入水(18mL)、氫氧化鉀(216mg，3.85mmol)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(60.0mg，0.141mmol)，以氬氣置換。加入三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(32.0mg，0.0350mmol)，加熱回流整晚。放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取後有機層以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(469mg，58%)。MS m/z 462[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(469mg，1.02mmol)溶解於乙腈(10mL)，加入甲基碘(296mg，2.09mmol)及碳酸銫(500mg，1.53mmol)。於室溫攪拌2小時後加入甲基碘(296mg，2.09mmol)，攪拌2小時。加入水，用乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水的順序洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(445mg，92%)。MS m/z 476[M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例2之化合物8相同的方法合成。MS m/z 458[M+H]+,APCI(+)
化合物5係以與實施例4之化合物13相同的方法合成。MS m/z 398[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例523-({4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸
化合物2係以與實施例5之化合物2相同的方法合成。MS m/z 458[M+H]+,APCI(+)
化合物3係以與實施例4之化合物11相同的方法合成。MS m/z 370[M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例21之化合物2相同的方法合成。MS m/z 502[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(2.22g，4.43mmol)溶解於二烷(22mL)，加入磷酸鉀(5.64g，26.6mmol)、2-二-第三丁基膦基聯苯(844mg，1.77mmol)、苯甲基胺(1.90g，17.7mmol)，以氬氣置換。加入三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(810mg，0.885mmol)，於100℃攪拌一晚。放冷至室溫，加入乙酸乙酯及水，用矽藻土製品過濾。用乙酸乙酯萃取後以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(1.63g，81%)。MS m/z 459[M+H]+,APCI(+)
將化合物5(1.71g，3.72mmol)溶解於乙醇(34mL)及乙酸(8.5mL)，以氬氣置換後加入20%氫氧化鈀/碳觸媒(854mg)。以氫氣置換後攪拌7小時。用矽藻土製品過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(1.08g，79%)。MS m/z 369[M+H]+,APCI(+)
化合物7係以與實施例21之化合物5相同的方法合成。MS m/z 483[M+H]+,APCI(+)
將化合物7(1.23g，2.56mmol)及茴香硫醚(3.01mL，25.6mmol)溶解於二氯甲烷(12mL)，冰冷後加入三氟乙酸(12mL)。於40℃攪拌2小時後加入飽和碳酸氫鈉水，用氯仿萃取。以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物8(0.92g，82%)。MS m/z 439[M+H]+,APCI(+)
將化合物8(196mg，0.447mmol)溶解於甲醇(3.9mL)，冰冷後加入1N氫氧化鈉(0.89mL)。放溫至室溫，攪拌一晚。用飽和氯化銨水溶液中和，用乙酸乙酯-甲醇萃取。以無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮，將獲得的固體用乙醚洗淨，減壓下乾燥，獲得化合物9(187mg，100%)。MS m/z 409[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例533-({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲基苯氧基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
將化合物1(1.00g，2.68mmol)溶解於氯仿(10mL)，冰冷之。加入N-溴琥珀醯亞胺(501mg，2.81mmol)，於室溫攪拌4小時。加入水，用乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(925mg，76%)。MS m/z 452/454[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(324mg，0.716mmol)溶解於乙腈(7mL)，加入二乙基胺基甲醯氯(147mg，1.08mmol)及碳酸鉀(300mg，2.17mmol)。加熱回流一晚，放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水的順序洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(302mg，76%)。MS m/z 551/553[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(301mg，0.546mmol)溶解於四氫呋喃(4mL)，冷卻至-78℃，慢慢滴下正丁基鋰(己烷溶液，397μL，0. 655mmo1)，攪拌30分鐘。慢慢滴下溶解於THF(2mL)之N-氟苯磺醯亞胺(517mg，0. 610mmol)，攪拌3小時後昇溫至室溫，攪拌一晚。加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(172mg，65%)。MS m/z 491[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(172mg，0.351mmol)溶解於乙醇(3. 5mL)，加入氫氧化鉀(140mg，2. 50mmol)，加熱回流2日。放冷至室溫，用飽和氯化銨水溶液中和。用乙酸乙酯萃取後有機層以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(84mg，61%)。MS m/z 392[M+H]+,APCI(+)
化合物6係以與實施例27之化合物2相同的方法合成。MS m/z 431[M+H]+,APCI(+)
化合物7係以與實施例27之化合物3相同的方法合成。MS m/z 488[M-H]-,ESI(-)
化合物8係以與實施例27之化合物4相同的方法合成。MS m/z 444[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例543-({2-氯-4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸
將化合物1(3.50g，9.87mmol)溶解於四氯化碳(20mL)，冰冷之。加入N-氯琥珀醯亞胺(1.45g，10.9mmol)，於室溫攪拌3小時。加入氯仿，以水、飽和食鹽水的順序洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(2.32g，60%)。MS m/z 389/391[M+H]+,APCI(+)
化合物3係以與實施例21之化合物5相同的方法合成。MS m/z 503/505[M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例52之化合物8相同的方法合成。MS m/z 459/461[M+H]+,APCI(+)
化合物5係以與實施例52之化合物9相同的方法合成。MS m/z 429/431[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例553-({2-溴-4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸
將化合物1(500mg，1.41mmol)溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(10mL)，冰冷之。加入N-溴琥珀醯亞胺(251mg，1.41mmol)，於0℃攪拌4小時。加入乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水的順序洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(555mg，91%)。MS m/z 433/435[M+H]+,APCI(+)
化合物3係以與實施例21之化合物5相同的方法合成。MS m/z 547/549[M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例52之化合物8相同的方法合成。MS m/z 503/505[M+H]+,APCI(+)
化合物5係以與實施例52之化合物9相同的方法合成。MS m/z 473/475[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例563-({4-[(6-第二丁基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3,5-二甲基苯氧基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
將化合物1(508mg，1.22mmol)、碘化亞銅(I)(58.2mg，0.305mmol)、碘化鉀(121mg，0.733mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂合鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(49.9mg，0.0611mmol)以氬氣置換，加入N,N-二甲基乙醯胺(10mL)。加入第二丁基溴化鋅(0.5M四氫呋喃溶液，4.88mL，2.44mmol)，加溫至60℃。攪拌1日後放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(333mg，62%)。MS m/z 438[M+H]+,APCI(+)
化合物3係以與實施例4之化合物11及實施例27之化合物2相同的方法合成。MS m/z 387[M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例27之化合物3相同的方法合成。MS m/z 444 [M-H]-,ESI(-)
化合物5係以與實施例27之化合物4相同的方法合成。MS m/z 400 [M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例573-{[2-氟-4-({5-羥基-6-[甲基(苯基)胺基]吡啶-2-基}甲基)-3,5-二甲基苯氧基]甲基}-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
秤取化合物1(208mg，0.500mmol)、N-甲基苯胺(80mg，0.75mmol)、三(苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(23mg，0.025mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃(43mg，0.075mmol)、第三-丁醇鈉(72mg，0.75mmol)，以氬氣置換後加入甲苯(5mL)，加熱回流1晚。放冷至室溫，加入乙酸乙酯、水並攪拌，用矽藻土過濾。用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(223mg，91%)。MS m/z 487 [M+H]+,APCI(+)
化合物3係以與實施例4之化合物11相同的方法合成。MS m/z 397[M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例27之化合物2相同的方法合成。MS m/z 436[M+H]+,APCI(+)
化合物5係以與實施例27之化合物3相同的方法合成。MS m/z 493[M-H]-,ESI(-)
化合物6係以與實施例27之化合物4相同的方法合成。MS m/z 449[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例583-({3,5-二氯-4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)氧基]苯基}胺基)-3-酮基丙酸
將化合物1(395mg，1.15mmol)溶解於二甲亞碸(2mL)，加入化合物2(297mg，1.15mmol)、碘化銅(110mg，0.575mmol)、碳酸鉀(318mg，2.30mmol)，加溫至90℃。攪拌3小時後放冷至室溫，加入乙酸乙酯、水、氯化銨，激烈攪拌。30分鐘後用矽藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3。MS m/z 437/475[M+H]+,APCI(+)
將化合物3溶解於二氯甲烷(10mL)，加入N,N’-二甲基巴比土酸(1.20g，7.68mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(148mg,0.128mmol)，加溫至40℃。攪拌6小時後加入四(三苯基膦)鈀(0)(148mg，0.128mmol)。攪拌17小時後加入四(三苯基膦)鈀(0)(148mg，0.128mmol)。攪拌4小時後放冷至室溫，用氯仿稀釋。有機層以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(201mg，49%，2步驟)。MS m/z 353/355[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(198mg，0.561mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)及四氫呋喃(3mL)，加入吡啶(67mg，0.841mmol)，冰冷之。滴下乙基丙二醯氯(93mg，0.671mmol)，攪拌1小時後加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(217mg，83%)。MS m/z 467/469[M+H]+,APCI(+)
化合物6係以與實施例52之化合物9相同的方法合成。MS m/z 437/439[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例592-{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}-3,5-二酮基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-腈
在化合物1(300mg，0.844mmol)中加入水(3mL)及濃鹽酸(3mL)，冰冷之。滴下亞硝酸鈉(72.8mg，1.05mmol)之水溶液(1mL)，30分鐘後加入經冰冷之N-氰基乙醯脲烷(145mg，0.928mmol)及吡啶(3.0mL，38mmol)之水溶液(3mL)。2小時後將析出之固體過濾，用水洗淨後乾燥。在獲得的固體中加入乙酸鈉(350mg，4.27mmol)及乙酸(8mL)，於120℃加溫。3小時後放冷至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製。將獲得的固體用乙醚-乙醇混合溶劑懸濁洗淨後乾燥，獲得化合物2(78mg，21%)。MS m/z 432[M+H]+,APCI(+)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例603-[(2-氟-4-{[6-(2-氟-3-甲基苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
秤取化合物1(208mg，0.50mmol)、2-氟-3-甲基苯基硼酸(115mg，0.75mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(58mg，0.05mmol)、碳酸鉀(207mg，1.50mmol)，以氬氣置換後懸濁於水(0.7mL)、1,4-二烷(2.8mL)，於90℃攪拌1小時。放冷至室溫，加入乙酸乙酯、水攪拌，用矽藻土過濾。用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後用矽藻土管柱過濾、濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(233mg，95%)。MS m/z 490[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(232mg，0.47mmol)溶解於乙醇(4mL)、乙酸(1mL)，加入5%Pd/C(90mg)。以氫氣置換後攪拌4小時。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(153mg，81%)。MS m/z 400[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(152mg，0.38mmol)溶解於乙腈(4.5mL)，加入溴乙腈(81mg，0.68mmol)、碳酸銫(440mg，1.35mmol)，於室溫攪拌1小時。加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨。用矽藻土管柱過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(160mg，96%)。MS m/z 439[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(158mg，0.36mmol)溶解於甲醇(1.5mL)、四氫呋喃(0.5mL)，加入羥胺一鹽酸鹽(38mg，0.54mmol)及碳酸氫鈉(91mg，1.08mmol)。加熱回流1.5小時後放冷至室溫，加入氯化銨水溶液液、乙酸乙酯，攪拌。用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後加入1,4-二烷(3mL)。加入1,1’-羰基二咪唑(88mg，0.54mmol)。於室溫攪拌1小時後加熱回流2.5小時。放冷至室溫，加入乙酸乙酯、水，用5%鹽酸中和。用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(163mg，91%)。MS m/z 496[M-H]-,ESI(-)
將化合物5(161mg，0.32mmol)溶解於四氫呋喃(3.5mL)，加入6N鹽酸(0.75mL)，在60℃攪拌2小時。放冷至室溫，加入2N氫氧化鈉(2.25mL)攪拌，加入氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(135mg，92%)MS m/z 452[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例613-[(4-{[6-(4,4-二氟-1-羥基環己基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2-氟-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
在化合物1(508mg，1.22mmol)中加入碘化鈉(366mg，2.44mmol)、碘化亞銅(I)(46.5mg，0.244mmol)及(1R,2R)-(-)-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(69.5mg，0.489mmol)，懸濁於二烷(2.5mL)。以氬氣置換後於120℃加溫。5日後放冷至室溫，加入碘化鈉(366mg，2.44mmol)、碘化亞銅(I)(46.5mg，0.244mmol)及(1R,2R)-(-)-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(69.5mg，0.489mmol)，於120℃加溫。1日後放冷至室溫，加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，激烈攪拌。獲得的懸濁液用矽藻土製品過濾，殘渣以乙酸乙酯洗淨。用乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(331mg，53%)。MS m/z 508[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(330mg，0.650mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)，冷卻至-78℃，慢慢滴下正丁基鋰(1.6M己烷溶液，0.49mL，0.78mmol)，攪拌1小時。慢慢滴下4,4-二氟環己酮(122mg，0.911mmol)之四氫呋喃溶液(3mL)，攪拌1小時後昇溫至室溫。1小時後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(261mg，78%)。MS m/z 516[M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例4之化合物11及實施例27之化合物2相同的方法合成。MS m/z 465[M+H]+,APCI(+)
化合物5係以與實施例27之化合物3相同的方法合成。MS m/z 522[M-H]-,ESI(-)
化合物6係以與實施例27之化合物4相同的方法合成。MS m/z 478[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例62N-{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三苯基苯基}甘胺酸
將化合物1(2.00g，3.99mmol)溶解於四氫呋喃(18mL)，加入碳酸銫(1.95g，5.98mmol)、二苯甲酮亞胺(867mg，4.79mmol)、(R)-BINAP(384mg，0.598mmol)、乙酸鈀(89.5mg，0.399mmol)，以氬氣置換。加熱回流，攪拌一晚。放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(967mg，46%)。MS m/z 533[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(1.78g，3.35mmol)溶解於甲醇(18mL)及N,N’-二甲基甲醯胺(18mL)。加入羥胺一鹽酸鹽(466mg，6.71mmol)及乙酸鈉(826mg，10.1mmol)。攪拌一晚後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(1.18g，95%)。MS m/z 369[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(200mg，0.542mmol)溶解於乙腈(4mL)，加入溴乙酸乙酯(104mg，0.675mmol)及碳酸銫(550mg，1.69mmol)。攪拌7小時後加入溴乙酸乙酯(104mg，0.675mmol)及碳酸銫(550mg，1.69mmol)。攪拌一晚後加入溴乙酸乙酯(104mg，0.675mmol)，加熱回流。攪拌7小時後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(147mg，59%)。MS m/z 441[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(141mg，0.319mmol)溶解於甲醇(0.6mL)及四氫呋喃(0.6mL)。加入6N鹽酸(1.0mL)，加溫至60℃。攪拌2小時後放冷至室溫。用4N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，將殘渣溶解於甲醇(2.8mL)。加入2N氫氧化鈉(0.5mL)，加溫至60℃，攪拌一晚。放冷至室溫，加入4N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，濃縮後殘渣以乙酸乙酯洗淨。用1N鹽酸中和，濾取析出的固體，獲得化合物5(91.5mg，75%)。MS m/z 381[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例63({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}甲基)磺酸
將化合物1(300mg，0.844mmol)溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(3mL)，加入氫化鈉(礦物油60%分散，40.5mg，1.01mmol)。攪拌30分鐘後加入二乙基膦酸基甲基三氟甲烷磺酸(diethylphosphonomethyltriflate)(104mg，0.675mmol)。邊放溫邊攪拌3小時後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(364mg，85%)。MS m/z 506[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(363mg，0.718mmol)溶解於二氯甲烷(7.3mL)，加入三甲基矽烷溴化物(1.16g，7.180mmol)。攪拌一晚後加入水(4.0mL)及乙腈(4.0mL)。攪拌1晚後用1N氫氧化鈉水溶液調整為鹼性，水層用乙酸乙酯洗淨。用1N鹽酸中和，濾取析出的固體後用冰水洗淨。又，將濾液冰冷，放置2小時，濾取析出的固體後用冰水洗淨。將獲得的固體混合，加入6N鹽酸(9.7mL)，加熱回流。攪拌30分鐘後用4N氫氧化鈉水溶液調整為鹼性，水層用乙酸乙酯洗淨。用1N鹽酸中和，冰冷之。放置30分鐘後，濾取析出的固體後用冰水洗淨，獲得化合物3(32.5mg，11%)。MS m/z 404[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例64N-{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯甲醯基}甘胺酸
將化合物1(4.26g，8.74mmol)溶解於甲苯(90mL)及乙腈(45mL)，以氬氣置換。加入六羰鉬(4.61g，17.5mmol)、乙酸鈀(0. 392g，1. 75mmol)、BINAP(1. 09g，1. 75mmol)、碳酸銫(3. 13g，9. 61mmol)、甲醇(5. 60g，175mmol)，加溫至90℃。攪拌16小時後放冷至室溫，加入碘(4. 44g，17. 5mmol)，激烈攪拌。2小時後用矽藻土過濾，在濾液中加入乙酸乙酯及飽和硫代硫酸鈉水溶液，激烈攪拌。30分鐘後用矽藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(3. 13g，90%)。MS m/z 398[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(1. 12g，2. 82mmol)溶解於甲醇(15mL)及四氫呋喃(15mL)，加入6N鹽酸(15mL)，加溫至50℃。攪拌22. 5小時後加溫至60℃。攪拌2小時後放冷至室溫，用矽藻土過濾。濾液用2N氫氧化鈉水溶液中和後濃縮。殘渣以乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。將獲得的殘渣溶解於甲醇(30mL)，加入2N氫氧化鈉(14. 1mL，28. 2mmol)，加溫至60℃。攪拌1. 5小時後放冷至室溫，用6N鹽酸中和後濃縮。殘渣以乙酸乙酯-四氫呋喃-甲醇混合溶劑萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後過濾、濃縮，獲得化合物3(0. 969g，100%)。MS m/z 338[M-H]-,ESI(-)
將化合物3(227mg，0. 669mmol)溶解於二氯甲烷(7mL)及N,N’-二甲基甲醯胺(0. 7mL)，加入甘胺酸甲酯鹽酸鹽(126mg，1. 00mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(192mg，1.00mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(137mg，1.00mmol)，冰冷之。加入N-甲基嗎啉(135mg，1.34mmol)，攪拌10分鐘後昇溫至室溫。攪拌18小後濃縮，殘渣中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(183mg，67%)。MS m/z 411[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(180mg，0.438mmol)溶解於甲醇(4mL)，加入1N氫氧化鈉(0.877mL，0.877mmol)。攪拌24小時後用2N鹽酸中和、濃縮。殘渣中加入飽和食鹽水後用乙酸乙酯-四氫呋喃混合溶劑萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後過濾、濃縮。獲得的殘渣以己烷-乙醚混合溶劑懸濁洗淨，獲得化合物5(176mg，100%)。MS m/z 395[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例65{4-[(6-環己基-4-氟-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸
將化合物1(439mg，1.06mmol)溶解於四氫呋喃(8mL)，冷卻至-78℃，慢慢滴下正丁基鋰(1.6M己烷溶液，0.75mL，1.1mmol)，攪拌1小時。加入N-氟苯磺醯亞胺(504mg，1.60mmol)，攪拌1小時後昇溫至室溫，1小時後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(375mg，82%)。MS m/z 430/432[M+H]+,APCI(+)
化合物3係以與實施例5之化合物2相同的方法合成。MS m/z 476[M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例2之化合物8相同的方法合成。MS m/z 460[M+H]+,APCI(+)
化合物5係以與實施例4之化合物13相同的方法合成。MS m/z 400[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例663-[(4-{[6-(3-乙氧基苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2-氟-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
將化合物1(6.24g，15.0mmol)溶解於四氫呋喃(150mL)，加入5% Pd/C(1.36g)，以氫氣置換，攪拌4小時。過濾、濃縮，將獲得的殘渣溶解於乙腈(170mL)。加入碳酸銫(8.48g，26mmol)、溴乙腈(2.71g，23mmol)，於室溫攪拌1.5小時。加入乙酸乙酯、水並攪拌，用乙酸乙酯萃取，有機層以水及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(4.65g，85%)。MS m/z 365/367[M+H]+,APCI(+)
秤取化合物2(128mg，0.35mmol)、3-乙氧基苯基硼酸(88mg，0.53mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂合鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(29mg，0.04mmol)，碳酸銫(342mg，1.05mmo1)，以氬氣置換後懸濁於二烷(3.5mL)，加熱回流1晚。放冷至室溫，用矽藻土過濾，用氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨。用矽藻土管柱過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(132mg，82%)。MS m/z 451[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(129mg，0.29mmol)溶解於甲醇(1.5mL)、四氫呋喃(0.5mL)，加入羥胺一鹽酸鹽(30mg，0.43mmol)及碳酸氫鈉(227mg，0.86mmol)。加熱回流1.5小時後放冷至室溫，加入氯化銨水溶液、乙酸乙酯，攪拌。用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後加入1,4-二烷(3mL)。加入1,1’-羰基二咪唑(70mg，0.43mmol)。於室溫攪拌1小時後加熱回流2.5小時。放冷至室溫，加入乙酸乙酯、水，用0.5N鹽酸中和。用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(124mg，85%)。MS m/z 508[M-H]-,ESI(-)
將化合物4(123mg，0.24mmol)溶解於乙醇(3.5mL)，加入6N鹽酸(0.6mL)，於50℃攪拌5小時。放冷至室溫，加入2N氫氧化鈉(1.8mL)中和，加入乙酸乙酯、氯化銨水溶液，攪拌。用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(75mg，67%)。MS m/z 464[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例67N-{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯甲基}甘胺酸
在氬氣大氣下將化合物1(700mg，1.8mmol)溶解於甲苯(4mL)，冰冷之。將氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(3.6M甲苯溶液，1.0mL，3.6mmol)及1-甲基哌啶(0.44mL，4.0mmol)混合後加入化合物1之甲苯溶液中。邊放溫至室溫邊攪拌1小時後加入水，用矽藻土製品過濾。水層用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(379mg，57%)。MS m/z 368 [M+H]+,APCI(+)
將化合物2(100mg，0.27mmol)溶解於乙醇(1mL)。加入乙酸鈉(90mg，1.1mmol)、甘胺酸乙酯鹽酸鹽(175mg，1.3mmol)及氰基硼氫化鈉(27mg，0.43mmol)，攪拌一晚。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(61mg，50%)。MS m/z 455 [M+H]+，APCI(+)
化合物4係以與實施例4之化合物13相同的方法合成。MS m/z 381 [M-H]+,APCI(+)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例683-[({4-[(5-羥基-6-苯基吡啶-2-基)(甲氧基)甲基]-5-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基}氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
將化合物1(3.22g，10.75mmol)與甲苯共沸，以氬氣置換後溶解於甲苯(90mL)中，冷卻至-78℃。慢慢滴下正丁基鋰(1.57M己烷溶液，6.85mL，10.7mmol)，攪拌30分鐘。滴下化合物2(2.62g，9.77mmol)之甲苯(10mL)溶液，邊放溫至室溫邊攪拌1小時。加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機層以水及飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(3.75g，87%)。MS m/z 442/444[M+H]+,APCI(+)
秤取化合物3(221mg，0.500mmol)、苯基硼酸(91mg，0.75mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(58mg，0.05mmol)、碳酸鉀(207mg，1.5mmol)，以氬氣置換後加入二烷(2.8mL)、水(0.7mL)，於90℃攪拌1晚。放冷至室溫，加入乙酸乙酯、水，攪拌，用矽藻土過濾。用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(231mg，96%)。MS m/z 484[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(85mg，0.18mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)，冰冷之。加入氫化鈉(礦物油60%分散，7.7mg，0.19mmol)，攪拌10分鐘後加入甲基碘(37mg，0.27mmol)，邊放溫至室溫邊攪拌2小時。加入甲基碘(19mg，0.13mmol)、氫化鈉(礦物油60%分散，3mg，0.07mmol)，再攪拌1小時。加入乙酸乙酯、水，攪拌，用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(76mg，86%)。MS m/z 498[M+H]+,APCI(+)
化合物6係以與實施例4之化合物11相同的方法合成。MS m/z 408[M+H]+,APCI(+)
化合物7係以與實施例27之化合物2相同的方法合成。MS m/z 447[M+H]+,APCI(+)
化合物8係以與實施例27之化合物3相同的方法合成。MS m/z 504[M-H]-,ESI(-)
化合物9係以與實施例27之化合物4相同的方法合成。MS m/z 460[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例693-[({4-[[6-(2-氟-3-甲基苯基)-5-羥基吡啶-2-基](羥基)甲基]-5-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基}氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
秤取化合物1(221mg，0.500mmol)、2-氟-3-甲基苯基硼酸(115mg，0.75mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(58mg，0.05mmol)、碳酸鉀(207mg，1.5mmol)，以氬氣置換後加入1,4-二烷(2.8mL)、水(0.7mL)，於90℃攪拌1晚。放冷至室溫，加入乙酸乙酯、水，攪拌，用矽藻土過濾。用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(246mg，95%)。MS m/z 516[M+H]+,APCI(+)
化合物3係以與實施例4之化合物11相同的方法合成。MS m/z 426[M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例27之化合物2相同的方法合成。MS m/z 465[M+H]+,APCI(+)
化合物5係以與實施例27之化合物3相同的方法合成。MS m/z 522[M-H]-,ESI(-)
化合物6係以與實施例27之化合物4相同的方法合成。MS m/z 478[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例70{3-溴-2-氟-4-[(5-羥基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基苯氧基}乙酸
將化合物1(571mg，1.67mmol)溶解於四氫呋喃(1.7mL)，冰冷後滴下異丙基氯化鎂-氯化鋰(1.3M四氫呋喃溶液，1.29mL，1.67mmol)。攪拌1小時後滴下異丙基氯化鎂-氯化鋰(1.3M四氫呋喃溶液，0.64mL，0.835mmol)。攪拌1小時後加入化合物2(457mg，1.67mmol)。攪拌45分鐘後昇溫至室溫。攪拌14小時後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3。MS m/z 488/490[M+H]+,APCI(+)
將化合物3溶解於二氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(292mg，2.88mmol)，冰冷之。滴下甲磺醯氯(247mg，2.16mmol)後昇溫至室溫。攪拌1小時後加入三乙胺(146mg，1.44mmol)及甲磺醯氯(124mg，1.08mmol)。攪拌30分鐘後加入三乙胺(146mg，1.44mmol)及甲磺醯氯(124mg，1.08mmol)。攪拌30分鐘後加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後將殘渣溶解於二氯甲烷(15mL)，加入三乙基矽烷(201mg，1.73mmol)、冰冷之。加入三氟甲磺酸銀(444mg，1.73mmol)，攪拌45分鐘後加入飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水，激烈攪拌。15分鐘後用矽藻土過濾，濾液用氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(389mg，49%，2步驟)。MS m/z 472/474[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(386mg，0.817mmol)溶解於四氫呋喃(8mL)，加入N-甲基嗎啉(107mg，1.23mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(47mg，0.0409mmol)。攪拌30分鐘後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(317mg，90%)。MS m/z 432/434[M+H]+,APCI(+)
化合物6係以與實施例4之化合物12相同的方法合成。MS m/z 504/506[M+H]+,APCI(+)
化合物7係以與實施例4之化合物13相同的方法合成。MS m/z 444/446[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例713-[(4-{[6-(3,3-二氟環己基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2-氟-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
在化合物1(497mg，0.980mmol)中加入4,4-二氟環己酮(314mg，2.34mmol)、第三丁醇鈉(225mg，2.34mmol)、乙酸鈀(26mg，0.12mmol)、2-(二環己基膦基)-2’-甲基聯苯(85mg，0.23mmol)。加入甲苯(12mL)，以氬氣置換，加溫至80℃。18小時後放冷至室溫，加入水及6N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(165mg，32%)。MS m/z 514[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(165mg，0.322mmol)溶解於甲醇(3mL)，加入硼氫化鈉(24.4mg，0.644mmol)。5小時後加入飽和氯化銨水，用乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、乾燥，在獲得的殘渣中加入二氯甲烷(3mL)，並加入三乙胺(0.27mL，1.93mmol)、三甲胺鹽酸鹽(3mg，0.03mmol)、甲磺醯氯(0.074mL，0.96mmol)。15小時後加入飽和碳酸氫鈉水，用氯仿萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3之非對映立體異構物分別為(61mg，32%、36mg，19%)。MS m/z 594[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(59mg，0.099mmol)溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(1.2mL)，加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.030mL，0.20mmol)。加溫至60℃，3小時後昇溫至100℃。1日後放冷至室溫後加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(31mg，63%)。MS m/z 498[M+H]+,APCI(+)
化合物5係以與實施例4之化合物11及實施例27之化合物2相同的方法合成。MS m/z 449[M+H]+,ESI(+)
化合物6係以與實施例27之化合物3相同的方法合成。MS m/z 506[M-H]-,ESI(-)
化合物7係以與實施例27之化合物4相同的方法合成。MS m/z 462[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例723-({5-乙基-2-氟-4-[(5-羥基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基苯氧基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
將化合物1(1.6g，3.4mmol)溶解於二氯甲烷(33mL)，冰冷之。加入甲磺醯氯(0.78mL，10mmol)及三乙胺(1.9mL，14mmol)。放溫至室溫後再加入甲磺醯氯(0.40mL，5.2mmol)及三乙胺(0.95mL，6.8mmol)，攪拌一晚後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，將獲得的殘渣(1.7g)溶解於二氯甲烷(34mL)，冰冷之。在氬氣大氣下加入三乙基矽烷(0.81mL，5.1mmol)及三氟甲磺酸銀(1.3g，5.1mmol)，攪拌1小時；加入飽和碳酸氫鈉水溶液後用矽藻土製品過濾。水層用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(970mg，60%)。MS m/z 472/474[M+H]+,APCI(+)
在氬氣大氣下將化合物2(970mg，2.10mmol)溶解於四氫呋喃(21mL)，加入嗎啉(0.28mL，3.2mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(119mg，0.11mmol)。攪拌6小時後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以短矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(745mg，82%)。MS m/z 432/434[M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例2之化合物3相同的方法合成。MS m/z 522/524[M+H]+,APCI(+)
在氬氣大氣下將化合物4(630mg，1.2mmo1)溶解於二甲氧基乙烷(13mL)及水(1.3mL)。加入四(三苯基膦)鈀(0)(139mg，0.12mmol)、乙烯硼酸頻那醇酯(462mg，3.0mmol)及碳酸銫(1.1g，3.6mmol)，昇溫至90℃，攪拌一晚。加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以短矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(457mg，81%)。MS m/z 470[M+H]+,APCI(+)
化合物6係以與實施例4之化合物11相同的方法合成。MS m/z 382[M+H]+,APCI(+)
化合物7係以與實施例27之化合物2相同的方法合成。MS m/z 421[M+H]+,APCI(+)
化合物8係以與實施例27之化合物3相同的方法合成。MS m/z 478[M-H]+,APCI(+)
化合物9係以與實施例27之化合物4相同的方法合成。MS m/z 434[M+H]+,APCI(+)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例73{4-[(6-環己基-3-氟-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸
將化合物1(880mg，7.78mmol)懸濁於水(13mL)，冰冷之。加入氫氧化鈉(560mg，14.0mmol)，作成溶液後以5分鐘滴下5%次氯酸鈉水溶液(11.6mL，7.78mmol)。攪拌10分鐘後昇溫至室溫。攪拌20小時後冰冷之，滴下5%次氯酸鈉水溶液(2.32mL，1.56mmol)。攪拌10分鐘後昇溫至室溫。攪拌72小時後加入6N鹽酸，使pH值為2，用乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後過濾、濃縮，獲得化合物2。MS m/z 148/150[M+H]+,APCI(+)
將化合物2懸濁於水(7mL)，加入碳酸鉀(2.01g，14.6mmol)，作成溶液。加入碘(1.06g，4.16mmol)，攪拌18小時後加入飽和硫代硫酸鈉水溶液。加入6N鹽酸，使pH值為2，用乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後過濾、濃縮，獲得化合物3。MS m/z 272/274[M-H]-,ESI(-)
將化合物3溶解於乙腈(20mL)及四氫呋喃(20mL)，加入碳酸銫(5.47g，16.8mmol)及氯甲基甲基醚(676mg，8.39mmol)。攪拌14小時後用矽藻土過濾。將濾液濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4。MS m/z 318/320[M+H]+,APCI(+)
將化合物4溶解於甲苯(40mL)，冷卻至-78℃。以5分鐘滴下正丁基鋰(1.67M己烷溶液，2.23mL，3.72mmol)，攪拌25分鐘。將化合物5(0.945g，3.72mmol)溶解於甲苯(5mL)，以5分鐘滴下。攪拌25分鐘後昇溫至室溫。攪拌1小時後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(1.57g，45%，4步驟)。MS m/z 428/430 [M+H-H20]+,APCI(+)
將化合物6(1.03g，2.31mmol)溶解於],4-二烷(16mL)，加入水(4mL)、碳酸鉀(958mg，6.93mmol)、1-環己烯硼酸(440mg，3.46mmol)，以氬氣置換。加入四(三苯基膦)鈀(0)(80mg，0.0693mmol)，加溫至90℃。攪拌2小時後加入1-環己烯硼酸(440mg，3.46mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(160mg，0.139mmol)。攪拌1.5小時後放冷至室溫，用矽藻土過濾。濾液用乙酸乙酯稀釋後用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物7(963mg，84%)。MS m/z 492 [M+H]+,APCI(+)
將化合物7(960mg，1.95mmol)溶解於吡啶(3mL)，加入乙酸酐(3mL)，加溫至80℃。攪拌3小時後於100℃加溫。攪拌1小時後將反應液濃縮，用甲苯共沸。將殘渣溶解於乙酸(20mL)，以氬氣置換後加入20%氫氧化鈀碳(312mg)。以氫氣置換後攪拌16小時，加入20%氫氧化鈀碳(312mg)。以氫氣置換後攪拌9小時。用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。將濾液濃縮，用甲苯共沸。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物8(537mg，71%)。MS m/z 388 [M+H]+,APCI(+)
化合物9係以與實施例4之化合物12相同的方法合成。MS m/z 460[M+H]+,APCI(+)
化合物10係以與實施例4之化合物13相同的方法合成。MS m/z 400[M-H]+,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例743-[(5-乙基-4-{[6-(3-乙基苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2-氟-3-甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
將化合物1(206mg，0.464mmol)溶解於1,4-二烷(4mL)，加入水(1mL)、碳酸鉀(192mg，1.39mmol)、3-乙基苯基硼酸(104mg，0.696mmol)，以氬氣置換。加入四(三苯基膦)鈀(0)(54mg，0.046mmol)，加溫至90℃。攪拌14小時後放冷至室溫。加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(88mg，37%)。MS m/z 514[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(86mg，0.167mmol)溶解於吡啶(1.5mL)，加入乙酸酐(1.5mL)，於100℃加溫。攪拌2小時後將反應液濃縮，用甲苯共沸。將殘渣溶解於乙酸(3mL)，以氬氣置換後加入20%氫氧化鈀碳(28mg)。以氫氣置換後攪拌5小時，加入20%氫氧化鈀碳(28mg)。以氫氣置換後攪拌20小時。用矽藻土過濾，用乙酸乙酯及甲醇充分洗淨。將濾液濃縮，用甲苯共沸。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(53mg，78%)。MS m/z 410[M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例27之化合物2相同的方法合成。MS m/z 449[M+H]+,APCI(+)
化合物5係以與實施例27之化合物3相同的方法合成。MS m/z 506[M-H]-,ESI(-)
化合物6係以與實施例27之化合物4相同的方法合成。MS m/z 462[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例75[2-氟-4-({5-羥基-6-[1-(甲氧基甲基)環己基]吡啶-2-基}甲基)-3,5-二甲基苯氧基]乙酸
將化合物1(3.30g，7.93mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)，加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂合鐵]二氯鈀(II)(581mg，0.793mmol)。冰冷後以10分鐘滴下第三丁基氯化鎂(1.02M四氫呋喃溶液，23.3mL，23.8mmol)。攪拌5分鐘後昇溫至室溫。攪拌20分鐘後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(2.33g，77%)。MS m/z 382[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(2.33g，6.11mmol)溶解於甲醇(30mL)及四氫呋喃(30mL)，加入6N鹽酸(30mL)。攪拌20小時後用4N氫氧化鈉水溶液中和。加入氯化鈉後用乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後過濾、濃縮，獲得化合物3(2.02g，98%)。MS m/z 338[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(2.06g，6.11mmol)溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(30mL)，冰冷後加入氫化鈉(礦物油60%分散，366mg，9.16mmol)。攪拌2小時後昇溫至室溫。攪拌2小時後滴下(2-溴亞乙基)環己烷(純度80%，2.16g，9.16mmol)。攪拌18小時後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(2.40g，88%)。MS m/z 446[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(850mg，1.92mmol)溶解於乙酸酐(4mL)，加入乙酸鉀(567mg，5.77mmol)。在微波反應裝置加溫至200℃。攪拌2小時後放冷至室溫。加入水，用甲苯共沸。殘渣中加入乙酸乙酯，用矽藻土過濾。濾液用乙酸乙酯萃取，有機層以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(531mg，57%)。MS m/z 484[M+H]+,APCI(+)
將化合物5(1.58g，3.24mmol)溶解於甲醇(16mL)，冰冷之。加入碳酸鉀(1.34g，9.72mmol)後昇溫至室溫。攪拌2小時後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(1.15g，80%)。MS m/z 446[M+H]+,APCI(+)
將化合物6(1.15g，2.58mmol)溶解於乙腈(13mL)，加入碳酸銫(2.52g，7.74mmol)及氯甲基甲基醚(312mg，3.87mmol)。攪拌30分鐘後用矽藻土過濾。將濾液濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物7(1.18g，94%)。MS m/z 490[M+H]+,APCI(+)
將化合物7(200mg，0.408mmol)溶解於丙酮(4mL)，加入水(1mL)及N-甲基嗎啉-N-氧化物(96mg，0.817mmol)，冰冷之。加入四氧化鋨(2.5%第三丁醇溶液，42mg，0.00408mmol)，昇溫至室溫。攪拌1.5小時後加入四氧化鋨(2.5%第三丁醇溶液，42mg，0.00408mmol)。攪拌3.5小時後加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(144mg，1.23mmol)。攪拌15小時後加入吡啶(65mg，0.817mmol)及四氧化鋨(2.5%第三丁醇溶液，42mg，0.00408mmol)。攪拌1.5小時後加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(144mg，1.23mmol)。攪拌3.5小時後加入四氧化鋨(2.5%第三丁醇溶液，42mg，0.00408mmol)。攪拌2.5小時後加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後將殘渣溶解於四氫呋喃(4mL)，加入水(0.8mL)。冰冷後加入高碘酸鈉(131mg，0.613mmol)。攪拌3.5小時後加入高碘酸鈉(44mg，0.204mmol)。攪拌30分鐘後昇溫至室溫。攪拌2小時後用矽藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物8(181mg，90%)。MS m/z 492[M+H]+,APCI(+)
將化合物8(179mg，0.364mmol)溶解於甲醇(4mL)及四氫呋喃(1mL)，冰冷後加入硼氫化鈉(21mg，0.546mmol)。攪拌15分鐘後昇溫至室溫。攪拌30分鐘後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物9(171mg，95%)。MS m/z 494[M+H]+,APCI(+)
將化合物9(169g，0.342mmol)溶解於四氫呋喃(4mL)，冰冷後加入氫化鈉(礦物油60%分散，27mg，0.685mmol)。攪拌30分鐘後滴下碘甲烷(146mg，1.03mmol)，昇溫至室溫。攪拌2.5小時加入氫化鈉(礦物油60%分散，68mg，1.71mmol)及碘甲烷(292mg，2.05mmol)。攪拌20小時後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物10(157mg，90%)。MS m/z 508[M+H]+,APCI(+)
化合物11係以與實施例4之化合物11相同的方法合成。MS m/z 418[M+H]+,APCI(+)
化合物12係以與實施例4之化合物12相同的方法合成。MS m/z 490[M+H]+,APCI(+)
化合物13係以與實施例4之化合物13相同的方法合成。MS m/z 430[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例76(4-{[6-(4,4-二氟環己基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸
將化合物1(460mg，0.902mmol)溶解於四氫呋喃(4mL)，冷卻至-78℃，慢慢滴下正丁基鋰(1.6M己烷溶液，0.79mL，1.2mmol)，攪拌30分鐘。慢慢滴下4,4-二氟環己酮(193mg，1.44mmol)之四氫呋喃溶液(2mL)。攪拌30分鐘後昇溫至室溫。1小時後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2。MS m/z 512[M+H]+,APCI(+)
將化合物2溶解於甲苯(2.6mL)，加入對甲苯磺酸一水合物(164mg，0.864mmol)及分子篩4A(500mg)，加熱回流。1日後放冷至室溫，過濾。濾液用飽和碳酸氫鈉水洗淨，用飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮、乾燥後在獲得的殘渣中加入乙腈(2.6mL)及氯甲基甲基醚(0.096mL，1.2mmol)。加入碳酸銫(413mg，1.27mmol)，攪拌5小時。加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3。MS m/z 494[M+H]+,APCI(+)
將化合物3溶解於乙醇(2mL)及乙酸(1mL)，加入20%氫氧化鈀/碳(120mg)。以氫氣置換後攪拌15小時。用矽藻土製品過濾，用乙酸乙酯洗淨。將濾液濃縮，獲得的殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(40mg，11%，3步驟)。MS m/z 406[M+H]+,APCI(+)
化合物5係以與實施例4之化合物12相同的方法合成。MS m/z 478[M+H]+,APCI(+)
化合物6係以與實施例4之化合物13相同的方法合成。MS m/z 418[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例77(2-氟-4-{[5-羥基-6-(1-羥基乙基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)乙酸
秤取化合物1(4.15g，10mmol)、氰化鋅(705mg，6mmol)、鋅粉(392mg，6mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂合鐵(1.1g，2mmol)、雙(苯亞甲基丙酮)鈀(0)(575mg，1mmol)，以氬氣置換後加入N,N-二甲基乙醯胺(25mL)，於120℃攪拌4小時。放冷至室溫，加入乙酸乙酯、氯化銨水溶液，攪拌，用矽藻土過濾。用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(2.24g，55%)。MS m/z 407[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(250mg，0.62mmol)溶解於四氫呋喃(2.5 mL)，以氬氣置換後冰冷之。滴下甲基溴化鎂(3M乙醚溶液，0.7mL，2.1mmol)，放溫至室溫，攪拌3小時。加入氯化銨水溶液、乙酸乙酯，攪拌，用乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(156mg，60%)。MS m/z 424[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(144mg，0.34mmol)溶解於乙醇(2.8mL)、乙酸(0.7mL)，加入5%Pd/C(30mg)。以氫氣置換後攪拌3小時。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(103mg，90%)。MS m/z 336[M+H]+,APCI(+)
化合物5係以與實施例4之化合物12相同的方法合成。MS m/z 408[M+H]+,APCI(+)
化合物6係以與實施例4之化合物13相同的方法合成。MS m/z 348[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例78(4-{[5-羥基-6-(3-甲基環己基)-吡啶-2-基]甲基}-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸
在氬氣大氣下將化合物1(226mg，0.45mmol)溶解於四氫呋喃(0.5mL)，冰冷之。加入異丙基溴化鎂‧氯化鋰混合物(1.3M四氫呋喃溶液，0.52mL，0.68mmol)，攪拌1小時後加入3-乙氧基-2-環己烯酮(95mg，0.68mmol)之四氫呋喃(0.5mL)溶液。邊放溫至室溫邊攪拌2小時。加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(190mg，90%)。MS m/z 472[M+H]+,APCI(+)
化合物3係以與實施例4之化合物11相同的方法合成。MS m/z 384[M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例2之化合物3相同的方法合成。MS m/z 474[M+H]+,APCI(+)
將甲基三苯基溴化膦(759mg，2. 1mmol)及第三丁醇鉀(238mg，2. 1mmol)懸濁於甲苯(12mL)，在氬氣大氣下，於100℃加熱攪拌。放冷至室溫後量取6mL，加入化合物4(100mg，0.21mmol)之甲苯(3mL)溶液中，攪拌30分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(89mg，90%)。MS m/z 472[M+H]+,APCI(+)
化合物6係以與實施例4之化合物11相同的方法合成。MS m/z 384[M+H]+,APCI(+)
化合物7係以與實施例4之化合物12相同的方法合成。MS m/z 456[M+H]+,APCI(+)
化合物8係以與實施例4之化合物13相同的方法合成。MS m/z 396[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例79(4-{[5-羥基-6-(3-甲氧基環己基)-吡啶-2-基]甲基}-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸
在氬氣大氣下將化合物1(133mg，0.28mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)，冷卻至-78℃。加入氫化三(第二丁基)硼化鉀(1M四氫呋喃溶液，0.4mL，0.40mmol)，攪拌30分鐘。放溫至室溫後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(82mg，62%)。MS m/z 476[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(74mg，0.15mmol)溶解於四氫呋喃(1.5mL)。加入碘甲烷(0.087mL，0.93mmol)及氫化鈉(礦物油60%分散，12mg，0.30mmol)，攪拌一晚。加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(73mg，99%)。MS m/z 490[M+H]+,APCI(+)
化合物4係以與實施例4之化合物11相同的方法合成。MS m/z 400[M+H]+,APCI(+)
化合物5係以與實施例4之化合物12相同的方法合成。MS m/z 472[M+H]+,APCI(+)
化合物6係以與實施例4之化合物13相同的方法合成。MS m/z 412[M-H]-,ESI(-)
本化合物經由通常的造鹽步驟即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
實施例80至實施例300之化合物係以製造方法1至14、上述實施例、參考例為基準製造。實施例80至實施例300之化合物係經由通常之造鹽步驟，即可製造氫溴酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽等。
式[I]表示之化合物包含以下之化合物，以製造方法1至14、上述實施例、參考例為基準即可製造。
二[(2,2-二甲基丙醯基氧基)甲基]({4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；二[(2,2-二甲基丙醯基氧基)甲基]({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；二[(2,2-二甲基丙醯基氧基)甲基]({4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；二[(2,2-二甲基丙醯基氧基)甲基]({4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；二[(2,2-二甲基丙醯基氧基)甲基]({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；二[(2,2-二甲基丙醯基氧基)甲基]({4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；二[(2,2-二甲基丙醯基氧基)甲基]({2-氟-4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；二[(2,2-二甲基丙醯基氧基)甲基]({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3,5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；二[(2,2-二甲基丙醯基氧基)甲基]({4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3,5-二甲基苯氧基}甲基)膦酸酯；N,N’-雙[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}甲基)磷醯二胺；N,N’-雙[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}甲基)磷醯二胺；N,N’-雙[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}甲基)磷醯二胺；N,N’-雙[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}甲基)磷醯二胺；N,N’-雙[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}甲基)磷醯二胺；N,N’-雙[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}甲基)磷醯二胺；N,N’-雙[(乙氧基羰基)甲基]({2-氟-4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}甲基)磷醯二胺；N,N’-雙[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3,5-二甲基苯氧基}甲基)磷醯二胺；N,N’-雙[(乙氧基羰基)甲基]({4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3,5-二甲基苯氧基}甲基)磷醯二胺；6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧化物-1,3,2-二氧雜磷雜環己烷(dioxaphosphinane)-2-基]甲氧基}-2,6-二甲基苯甲基)-2-異丙基吡啶-3-醇；6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧化物-1,3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]甲氧基}-2,6-二甲基苯甲基)-2-環己基吡啶-3-醇；6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧化物-1,3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]甲氧基}-2,6-二甲基苯甲基)-2-環庚基吡啶-3-醇；6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧化物-1,3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]甲氧基}-2,3,6-三甲基苯甲基)-2-異丙基吡啶-3-醇；6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧化物-1,3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]甲氧基}-2,3,6-三甲基苯甲基)-2-環己基吡啶-3-醇；6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧化物-1,3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]甲氧基}-2,3,6-三甲基苯甲基)-2-環庚基吡啶-3-醇；6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧化物-1,3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]甲氧基}-3-氟-2,6-二甲基苯甲基)-2-異丙基吡啶-3-醇；6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧化物-1,3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]甲氧基}-3-氟-2,6-二甲基苯甲基)-2-環己基吡啶-3-醇；6-(4-{[4-(3-氯苯基)-2-氧化物-1,3,2-二氧雜磷雜環己烷-2-基]甲氧基}-3-氟-2,6-二甲基苯甲基)-2-環庚基吡啶-3-醇；3-{[4-({6-[(4-氟苯基)(羥基)甲基]-5-羥基吡啶-2-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]胺基}-3-酮基丙酸；3-{[4-({6-[(4-氟苯基)(羥基)甲基]-5-羥基吡啶-2-基}甲基)-2,3,5-三甲基苯基]胺基}-3-酮基丙酸；3-{[2-氟-4-({6-[(4-氟苯基)(羥基)甲基]-5-羥基吡啶-2-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]胺基}-3-酮基丙酸；{[4-({6-[(4-氟苯基)(羥基)甲基]-5-羥基吡啶-2-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]胺基}(酮基)乙酸；{[4-({6-[(4-氟苯基)(羥基)甲基]-5-羥基吡啶-2-基}甲基)-2,3,5-三甲基苯基]胺基}(酮基)乙酸；{[2-氟-4-({6-[(4-氟苯基)(羥基)甲基]-5-羥基吡啶-2-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]胺基}(酮基)乙酸；2-{4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}-3,5-二酮基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-腈；2-{4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}-3,5-二酮基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-腈；2-{4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯基}-3,5-二酮基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-腈；2-{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯基}-3,5-二酮基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-腈；2-{4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯基}-3,5-二酮基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-腈；2-{2-氟-4-[(5-羥基-6-異丙基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}-3,5-二酮基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-腈；2-{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3,5-二甲基苯基}-3,5-二酮基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-腈；2-{4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3,5-二甲基苯基}-3,5-二酮基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-腈。
實施例2-1至實施例2-17的化合物係以製造方法1至14、上述實施例、參考例為基準製造。
參考例1 6-[(4-苯甲基氧基-2,6-二甲基)苯基羥基甲基]-2-氯-3-甲氧基甲氧基吡啶
將化合物1(CAS No. 199168-10-0，344mg，1.15mmol)溶解於甲苯(8mL)，冷卻至-78℃，慢慢滴下正丁基鋰(1.65M己烷溶液，0.7mL，1.15mmol)，攪拌30分鐘。將化合物2(CAS No. 28924-92-7，251mg，1.04mmol)溶解於甲苯(2mL)，以5分鐘滴下。攪拌30分鐘後昇溫至室溫。2小時後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(308mg，71%)。
MS m/z 414/416[M+H]+,APCI(+)
參考例2 4-苯甲基氧基-3-氟-2,6-二甲基苯甲醛
將2-氟-5-甲基茴香醚(1.00g，7.14mmol)及N,N,N’,N”,N”-五甲基二乙三胺(1.36g，7.85mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)。冷卻至-78℃，慢慢滴下正丁基鋰(1.20M己烷溶液，6.55mL，7.86mmol)，攪拌2小時。慢慢滴下溶解於四氫呋喃(4mL)之碘(3.63g，14.3mmol)，攪拌30分鐘後昇溫至室溫。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(1.68g，88%)。將化合物2(1.68g，6.31mmol)、碳酸鉀(2.20g，15.9mmol)、三甲基環三硼氧烷(1.98g，15.8mmol)溶解於二烷(32mL)，以氬氣置換。加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂合鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(258mg，0.316mmol)，加熱回流。攪拌15小時後放冷至室溫，用矽藻土製品過濾。濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(715mg，74%)。
MS m/z 155[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(714mg，4.63mmol)溶解於二氯甲烷，冷卻至0℃，滴下三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，9.30mL,9.30mmol)。攪拌1小時後昇溫至室溫，加入水，用氯仿萃取2次。用飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(434mg，69%)。
MS m/z 139[M-H]-,ESI(-)
將化合物4(433g，3.09mmol)溶解於二氯甲烷(6.5mL)及甲醇(4.3mL)，加入四-正丁基三溴化銨(1.56g，3.24mmol)。攪拌2小時後加入水，用二乙醚萃取。用飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(573mg，85%)。
MS m/z 217/219[M-H]-,ESI(-)
將化合物5(571mg，2.61mmol)溶解於乙腈(6.5mL)，加入苯甲基溴(491mg，2.87mmol)及碳酸銫(1.28g，3.93mmol)。攪拌2小時後加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(783mg，97%)。
MS m/z 326/328[M+NH4]+,APCI(+)
將化合物6(782mg，2.53mmol)溶解於四氫呋喃(13mL)，冷卻至-78℃，慢慢滴下正丁基鋰(1.2M己烷溶液，3.16mL，3.79mmol)，攪拌10分鐘。加入N,N-二甲基甲醯胺(555mg，7.59mmol)，攪拌10分鐘後昇溫至室溫。加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物7(464mg，71%)。
MS m/z 259[M+H]+,APCI(+)
參考例3 6-(苯甲基氧基)-2,4-二甲基菸鹼醛
將化合物1(10.0g，49.5mmol)及碳酸銀(27.3mg，99.0mmol)溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(100mL)，加入苯甲基溴(8.89g，52.0mmol)，加溫至80℃。攪拌一晚後用矽藻土過濾，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(12.5g，87%)。
MS m/z 292/294[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(5.00g，17.1mmol)溶解於四氫呋喃(100mL)，冷卻至-78℃。以10分鐘滴下正丁基鋰(2.6M己烷溶液，7.24mL，18.8mmol)，攪拌15分鐘。每次少量滴下N,N’-二甲基甲醯胺(6.25g，85.6mmol)，攪拌1小時後放溫至室溫。攪拌2小時後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(3.06g，74%)。
MS m/z 242[M+H]+,APCI(+)
參考例4 2,6-二氯-4-(二烯丙基胺基)苯酚
將化合物1(3.14g，17.6mmol)懸濁於二氯甲烷(60mL)，冰冷之。加入三乙胺(2.68g，26.5mmol)作成溶液後加入對-甲苯磺醯氯(3.36g，17.6mmol)。攪拌30分鐘後加入飽和碳酸氫鈉水，用氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(5.53g，94%)。
MS m/z 332/334[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(5.53g，16.6mmol)溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(30mL)，加入碳酸鉀(6.90g，49.9mmol)、碘化鈉(2.50g，16.6mmol)、烯丙基溴(4.84g，40.0mmol)，加溫至50℃。攪拌6.5小時後加入烯丙基溴(2.42g，20.0mmol)。攪拌16.5小時後加入烯丙基溴(2.42g，20.0mmol)，於70℃加溫。攪拌16.5小時後加入碳酸鉀(6.90g，49.9mmol)及烯丙基溴(4.84g，40.0mmol)。攪拌22小時後放冷至室溫。用矽藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(4.71g，69%)。
MS m/z 412/414[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(1.08g，2.62mmol)溶解於甲醇(9mL)，加入氫氧化鉀(1.47g，26.2mmol)，於70℃加溫。攪拌20分鐘後放冷至室溫，用6N鹽酸中和。用乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(575mg，85%)。
MS m/z 258/260[M+H]+,APCI(+)
參考例5 4-(烯丙基氧基)-2,6-二溴-3-氟苯甲醛
將化合物1(5.00g，13.8mmol)溶解於乙腈(25mL)，以15分鐘滴下經冰冷之硫酸(25mL)及水(25mL)之混合溶液。攪拌20分鐘後以7分鐘滴下經冰冷之亞硝酸鈉(1.71g，24.8mmol)及水(15mL)之混合溶液。攪拌15分鐘後加入溴化鉀(8.00g，48.2mmol)及水(25mL)之混合溶液中。攪拌50分鐘後加入水，用氯仿萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(5.60g，86%)。
MS m/z 490/492/494[M+NH4]+,APCI(+)
將化合物2(5.08g，10.7mmol)溶解於甲醇(40mL)，冰冷後加入5N氫氧化鈉水溶液(6.43mL，32.2mmol)，昇溫至室溫。攪拌1小時後濃縮，殘渣中加入1N鹽酸使成為酸性。用乙酸乙酯萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(4.04g，95%)。
MS m/z 393/395/397[M-H]-,ESI(-)
將化合物3(4.04g，10.2mmol)溶解於乙腈(50mL)，加入碳酸銫(6.65g，20.4mmol)及烯丙基溴(1.85g，15.3mmol)。攪拌4小時後用矽藻土過濾。將濾液濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(3.92g，88%)。
將化合物4(3.92g，8.99mmol)溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(30mL)，加入氰化銅(1.61g，18.0mmol)及L-脯胺酸(1.04g，8.99mmol)，加溫至80℃。攪拌24小時後放冷至室溫，加入乙酸乙酯及氨水，激烈攪拌。30分鐘後加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(2.43g，81%)。
將化合物5(1.18g，3.53mmol)溶解於甲苯(20mL)，冰冷後以5分鐘滴下二異丁基氫化鋁(1M甲苯溶液，5.28mL，5.28mmol)。攪拌50分鐘後滴下甲醇，放冷至室溫。加入1M硫酸(50mL)及乙酸乙酯(100mL)，激烈攪拌。1小時後用乙酸乙酯萃取，有機層以水及飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(1.04g，87%)。
MS m/z 351/353/355[M+H+MeOH-H2O]+,APCI(+)
參考例6 2-環己基-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶
將化合物1(8.52g，48.1mmol)懸濁於乙腈(160mL)及水(30mL)，加入碘化鈉(8.65g，57.7mmol)，冰冷之。加入氫氧化鈉(1.92g，48.1mmol)作成溶液後以15分鐘滴下5%次氯酸鈉水溶液(71.6mL，48.1mmol)。攪拌10分鐘後昇溫至室溫。攪拌50分鐘後以5分鐘滴下5%次氯酸鈉水溶液(21.5mL，14.4mmol)。攪拌15分鐘後以5分鐘滴下5%次氯酸鈉水溶液(21.5mL，14.4mmol)。攪拌20分鐘後加入碘化鈉(2.16g，14.4mmol)，以5分鐘滴下5%次氯酸鈉水溶液(21.5mL，14.4mmol)。攪拌20分鐘後以5分鐘滴下5%次氯酸鈉水溶液(14.3mL，9.61mmol)。攪拌15分鐘後用6N鹽酸中和，濃縮後用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(9.46g，65%)。
MS m/z 304[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(9.46g，31.2mmol)溶解於乙腈(80mL)及四氫呋喃(80mL)，加入碳酸銫(15.3g，46.8mmol)及氯甲基甲基醚(3.01g，37.4mmol)。攪拌14.5小時後加入氯甲基甲基醚(1.00g，12.5mmol)。攪拌1.5小時後用矽藻土過濾。將濾液濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(10.2g，94%)。
MS m/z 348[M+H]+,APCI(+)
參考例7 4-(烯丙基氧基)-2,6-二氯-3-氟苯甲醛
將化合物1(431mg，2.10mmol)溶解於二氯甲烷(11mL)，冰冷後滴下次氯酸第三丁酯(456mg，4.20mmol)。攪拌30分鐘後滴下次氯酸第三丁酯(46mg，0.420mmol)。攪拌20分鐘後加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，用氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(475mg，82%)。
MS m/z 274/276/278[M+H]+,APCI(+)
將化合物2(472mg，1.72mmol)溶解於乙腈(3mL)，以5分鐘滴下經冰冷之硫酸(3mL)及水(3mL)之混合溶液。攪拌10分鐘後以2分鐘滴下經冰冷之亞硝酸鈉(214mg，3.10mmol)及水(1.5mL)之混合溶液。攪拌20分鐘再次加至經冰冷的碘化鉀(1.00g，6.03mmol)及水(3mL)之混合溶液中。攪拌5分鐘後昇溫至室溫。攪拌45分鐘後加入水，用氯仿萃取。有機層以飽和碳酸鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(563mg，85%)。
將化合物3(560mg，1.45mmol)溶解於甲醇(7mL)，加入5N氫氧化鈉水溶液(1.45mL，7.27mmol)。攪拌1小時後濃縮，將殘渣溶於水中。加入6N鹽酸使pH為2，濾取生成之固體。用冷水洗淨後乾燥，獲得化合物4(434mg，97%)。
MS m/z 305/307[M-H]-,ESI(-)
將化合物4(432mg，1.41mmol)溶解於乙腈(10mL)，加入碳酸銫(1.38g，4.22mmol)及烯丙基溴(255mg，2.11mmol)。攪拌6小時後用矽藻土過濾。將濾液濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(458mg，94%)。
將化合物5(455mg，1.31mmol)溶解於甲苯(13mL)，冷卻至-78℃後以3分鐘滴下正丁基鋰(1.65M己烷溶液，0.874mL，1.44mmol)，攪拌15分鐘後滴下N,N’-二甲基甲醯胺(0.479g，6.56mmol)。攪拌10分鐘後昇溫至室溫。攪拌1小時後加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物6(167mg，51%)。
MS m/z 263/265[M+H+MeOH-H2O]+,APCI(+)
參考例8 4-(苯甲基氧基)-2,6-二乙基-3-氟苯甲醛
將化合物1(640mg，1.41mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，加入N-甲基嗎啉(250mg，2.87mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(110mg，0.0955mmol)。攪拌20分鐘後濃縮，將殘渣溶解於乙酸乙酯。有機層以1N鹽酸及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後將殘渣溶解於乙腈(20mL)，加入碳酸銫(1.87g，5.73mmol)及苯甲基溴(490mg，2.87mmol)。攪拌16小時後用矽藻土過濾。將濾液濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物2(601mg，82%)。
將化合物2(299mg，0.777mmol)溶解於二甲氧基乙烷(8mL)，加入水(0.8mL)、碳酸銫(1.52g，4.66mmol)、乙烯硼酸頻那醇酯(598mg，3.88mmol)，以氬氣置換。加入四(三苯基膦)鈀(0)(179mg，0.155mmol)，加溫至90℃。攪拌16小時後加入水(0.8mL)、乙烯硼酸頻那醇酯(299mg，1.94mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(90mg，0.0777mmol)。攪拌8小時後放冷至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物3(129mg，59%)。
MS m/z 280[M+H]+,APCI(+)
將化合物3(126mg，0.451mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)，以氬氣置換後加入鈀碳-乙二胺複合體(13mg)。以氫氣置換後攪拌6小時。用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。濾液濃縮後將殘渣溶解於四氫呋喃(5mL)，以氬氣置換後加入鈀碳-乙二胺複合體(40mg)。以氫氣置換後攪拌14小時。用矽藻土過濾，用乙酸乙酯充分洗淨。濾液濃縮後將殘渣溶解於乙腈(5mL)，加入碳酸銫(441mg，1.35mmol)及苯甲基溴(77mg，0.451mmol)。攪拌4小時後用矽藻土過濾。濾液濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物4(113mg，88%)。
MS m/z 284[M+H]+,APCI(+)
將化合物4(214mg，0.755mmol)溶解於甲苯(4mL)，冰冷後以3分鐘滴下二異丁基氫化鋁(1M甲苯溶液，1.13mL，1.13mmol)。攪拌1小時後以3分鐘滴下二異丁基氫化鋁(1M甲苯溶液，1.13mL，1.13mmol)。攪拌25分鐘後滴下二異丁基氫化鋁(1M甲苯溶液，0.755mL，0.755mmol)。攪拌20分鐘後滴下甲醇，放冷至室溫。加入1M硫酸及乙酸乙酯，激烈攪拌。1小時後加入50%硫酸及6N鹽酸，激烈攪拌。一晚後用乙酸乙酯萃取，有機層以水及飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法精製，獲得化合物5(54mg，25%)。
MS m/z 287[M+H]+,APCI(+)
參考例9至參考例27之化合物係以製造方法1至14、實施例及參考例為基準製造。
實驗例 對於人類甲狀腺荷爾蒙受體(Thyroid hormone receptor)α1(TRα1)及β1(TRβ1)之轉錄活化試驗
在經含有10%經活性碳/葡聚糖處理之牛胎兒血清(FBS)之杜倍可修飾衣格培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)(DMEM)培養的293T細胞中，將表現選殖自源自人類肝臟細胞之TRα1或β1的pcDNA3.1媒介物(萊富生命科技(invitrogen)公司製造)及具有成為報導子(reporter)之甲狀腺荷爾蒙應答序列之螢火蟲螢光酶表現媒介pDR4-Luc(stratagene公司製造)使用脂質體Lipofectamine 2000(萊富生命科技公司製造)進行轉染(transfection)。16小時後將細胞接種於96洞盤，以含有0.1%活性碳/葡聚糖處理之FBS的DMEM取代。3小時後添加經二甲亞碸溶液稀釋之化合物，測定24小時後螢光酶的活性。
陽性對照係使用為生體內配位體之3,3’,5-三碘-L-甲狀腺胺酸(T3)。化合物對於TRα1及TRβ1之轉錄活化作用係以T3之最大螢光酶活性值作為100時之各EC50值及最大螢光酶活性值表示。結果表示於下表。
選擇性(TRα/TRβ)：
A：5＜(TRα/TRβ)
B：2＜(TRα/TRβ)＜5
C：2＞(TRα/TRβ)
[產業上利用之可能性]
本發明之雜環衍生物顯示甲狀腺荷爾蒙β受體作動作用，而成為預防或治療該作用參予之疾病的有效醫藥。
本專利申請係以在日本提出專利申請之特願2009-102259為基礎，該內容全包含於本說明書中。

Claims (19)

  1. 一種通式[I]表示的化合物或其藥理學上容許的鹽， (式中，A表示可經取代的烷基、可經取代的碳環基、可經取代的芳基、可經取代的雜環基、可經取代的雜芳基、可經取代的胺基或可經取代的胺基甲醯基、A之可經取代的烷基的取代基各個可相同或不同，為1至3個選自下列之基者：可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代的芳基；可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代的雜環基；可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代的雜芳基；可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代的環烷基；羥基；烷氧基；鹵素；可經1或2個烷基取代的胺基及 酮基(oxo)，A之可經取代的芳基、可經取代的碳環基、可經取代的雜環基及可經取代的雜芳基的取代基各個可相同或不同，為1至3個選自下列之基者：可經羥基、烷氧基、環烷基或鹵素取代之烷基；可經烷氧基或環烷基取代之烯基；可經烷基、烷氧基或環烷基取代的環烷基；可經烷氧基、環烷基或鹵素取代之烷氧基；可經烷基、烷氧基或環烷基取代之環烷基氧基；鹵素；氰基；羥基；酮基；雜環；烷基磺醯基及單或二烷基胺基甲醯基、A之可經取代的胺基之取代基各個可相同或不同，為1或2個之下列基者：可經烷氧基、環烷基或鹵素取代之烷基；可經烷氧基或環烷基取代之烯基；可經烷基、烷氧基或環烷基取代之環烷基；可經烷氧基、環烷基或鹵素取代之烷醯基；或可經烷基、烷氧基或環烷基取代之芳基、A之可經取代之胺基甲醯基之取代基各個可相同或不 同，為1或2個可經芳基取代之烷基、X表示可經取代的亞甲基或-O-、X之可經取代之亞甲基之取代基為烷氧基或羥基，Q表示N或C-R4、L1表示單鍵、亞甲基、-CH=CH-、-O-、-NR11-、-NR11CO-、-CONR11-或-CH2NR11-、L2表示單鍵、-CR6R7-或2價雜環基、R1及R2可相同或不同，表示氫原子、烷基或鹵素、R3表示氫原子、烷基、烷氧基、氰基或鹵素、R4表示氫原子或鹵素、R1與R3可結合，形成碳環或雜環、R5表示羧基、烷氧基羰基或選自下列式所成群組之基： (式中，R51及R52可相同或不同，為可經烷醯基氧基或烷氧基羰基取代之烷基或氫原子，R51及R52可結合，形成可經芳基取代之雜環，該芳基可經鹵素取代。R6及R7可相同或不同，表示氫原子、可經取代的烷基或鹵素、R6及R7之可經取代之烷基之取代基為烷氧基、羥基或鹵素、R6與R7可結合，形成環烷或雜環、 R8表示羥基、烷醯基胺基或烷基磺醯胺基、R9及R10表示氫原子)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，A為可經取代之烷基、可經取代之碳環基、可經取代之芳基、可經取代之雜環基或可經取代之雜芳基、A之可經取代的烷基的取代基各個可相同或不同，為1至3個選自下列之基者：可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代的芳基；可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代的雜環基；可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代的雜芳基；可經1至3個選自烷基、鹵素、烷氧基、烷醯基及氰基之基取代的環烷基；羥基；烷氧基；鹵素；可經1或2個烷基取代的胺基及酮基(oxo)，A之可經取代的碳環基、可經取代的芳基、可經取代的雜環基及可經取代的雜芳基的取代基各個可相同或不同，為1至3個選自下列之基者： 可經羥基、烷氧基、環烷基或鹵素取代之烷基；可經烷氧基或環烷基取代之烯基；可經烷基、烷氧基或環烷基取代的環烷基；可經烷氧基、環烷基或鹵素取代之烷氧基；可經烷基、烷氧基或環烷基取代之環烷基氧基；鹵素；氰基；羥基；酮基；雜環；烷基磺醯基及單或二烷基胺基甲醯基、Q為C-R4、R1及R2可相同或不同，為烷基或鹵素、R3為氫原子、烷基或鹵素、L1表示單鍵、亞甲基、-CH=CH-、-O-、-NH-或-NHCO-、L2表示單鍵、-CR6R7-或2價雜環基、R6及R7可相同或不同，為氫原子、烷基或鹵素或是R6及R7與隣接的碳原子可一同形成環烷或雜環、R8為羥基、R9及R10為氫原子者。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，A為可經取代之碳環基者。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，A為可經取代之芳基者。
  5. 如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，可經取代之碳環基為可經取代之環烷基者。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，A為可經取代之烷基者。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，A為可經取代之雜環者。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，A為可經取代之雜芳基者。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，X為亞甲基者。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，R1及R2為相同之基者。
  11. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，該R1及R2為相同或不同之烷基者。
  12. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，該R1係與R3結合，形成碳環或雜環者。
  13. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥理學上容許的鹽，其中，R8為羥基者。
  14. 一種化合物，其係下列化合物或其藥理學上容許的鹽：(4-{[5-羥基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)乙酸； {4-[(6-環戊基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸；{4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸；{2-溴-4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯氧基}乙酸；3-({4-[(5-羥基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸；3-({4-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸；3-[(4-{[5-羥基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮；3-[(4-{[5-羥基-6-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮；({5-[(6-環己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,4,6-三甲基吡啶-2-基}氧基)乙酸；3-({4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸；N-[2-氯-4-(6-環己基-5-羥基-吡啶-2-基甲基)-3,5-二甲基-苯基]胺基-3-酮基丙酸；3-[(2-氟-4-{[6-(2-氟-3-甲基苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮； {4-[(6-環己基-4-氟-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸；{4-[(6-環己基-3-氟-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸；{4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基}乙酸；3-({4-[(6-環庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3,5-二甲基苯基}胺基)-3-酮基丙酸；{4-[6-(3-氟苯基)-5-羥基-吡啶-2-基甲基]-2,3,5-三甲基-苯氧基}乙酸；(4-{[6-(3-氯苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸；3-{2-氟-4-[5-羥基-6-(2,3,4-三氟苯基)-吡啶-2-基甲基]-3,5-二甲基-苯氧基甲基}-1,2,4-二唑-5(4H)-酮；3-[(2-氟-4-{[5-羥基-6-(3-吡咯啶-1-基苯基)吡啶-2-基]甲基}-3,5-二甲基苯氧基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮；2-{4-[(5-羥基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}-3,5-二酮基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-腈；3-{2-氟-4-[5-羥基-6-(3-丙氧基苯基)-吡啶-2-基甲基]-3,5-二甲基苯氧基甲基}-1,2,4-二唑-5(4H)-酮；[3,5-二溴-2-氟-4-(5-羥基-6-苯基-吡啶-2-基甲基)- 苯氧基]乙酸；及(5-乙基-4-{[6-(3-氟苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2,3-二甲基苯氧基)乙酸。
  15. 一種醫藥組合物，其係含有申請專利範圍第1項至第14項中任一項的化合物或其藥理學上容許的鹽作為有效成分。
  16. 如申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其係甲狀腺荷爾蒙β受體作動藥者。
  17. 如申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其係高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、家族性高膽固醇血症、脂質異常症、粥狀性動脈硬化症、甲狀腺機能低下症及/或潛在性甲狀腺機能低下症之治療藥者。
  18. 一種申請專利範圍第1項至第14項中任一項的化合物的用途，其係用於製造藉由使甲狀腺荷爾蒙β受體作動而改善之疾病的治療用醫藥。
  19. 一種通式[II]表示的化合物或其鹽， (式中，Z1及Z2各個可相同或不同，表示-O-PG(PG表示保護基係選自甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、苯甲基、烯丙基及三異丙基矽烷基之保護基)、Z3表示A或鹵素、Xa表示氧原子、硫原子或下式之基 (式中，Rx表示羥基，該羥基可經如上述之保護基保護)、其他符號與申請專利範圍第1項相同)。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2477629T3 (en) * 2009-09-17 2016-08-22 Univ Vanderbilt SUBSTITUTED HETEROARYLAMIDANALOGER AS mGluR5 allosteric modulators NEGATIVE AND METHODS OF MAKING AND USE THEREOF
US8283366B2 (en) 2010-01-22 2012-10-09 Ambrilia Biopharma, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
JP5847533B2 (ja) * 2010-10-19 2016-01-27 田辺三菱製薬株式会社 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
CN104109157B (zh) * 2014-08-04 2016-05-25 山东康美乐医药科技有限公司 卡格列净的制备方法
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
CN105541696B (zh) * 2016-02-19 2018-06-26 上海市第十人民医院 一种抗肿瘤的化合物及其制备方法和应用
JP7360583B2 (ja) 2017-09-14 2023-10-13 国立研究開発法人理化学研究所 網膜組織の製造方法
CN108299390B (zh) * 2018-02-09 2020-11-10 上海市第十人民医院 抗肿瘤化合物dcz0415及其制备方法和应用
TWI840423B (zh) 2018-10-12 2024-05-01 美商拓臻股份有限公司 甲狀腺素受體β促效劑化合物
CN111320609A (zh) 2018-12-13 2020-06-23 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
WO2020169069A1 (en) 2019-02-21 2020-08-27 Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd. Novel compounds and their uses as thyroid hormone receptor agonists
CN113557311A (zh) 2019-03-13 2021-10-26 大日本住友制药株式会社 移植用神经视网膜的品质评价方法及移植用神经视网膜片
EP3965884A1 (en) 2019-05-08 2022-03-16 Aligos Therapeutics, Inc. Modulators of thr-beta and methods of use thereof
AU2020334943A1 (en) 2019-08-19 2022-03-10 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Heterocyclic THR-β receptor agonist compound and preparation method and use therefor
AU2020336272A1 (en) * 2019-08-23 2022-04-14 Terns Pharmaceuticals, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
CN112442013B (zh) * 2019-09-04 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
EP4083024A4 (en) 2019-11-26 2023-11-01 KPC Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZINE-3,5-DIONE COMPOUND, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND USE THEREOF
IL294494A (en) * 2020-01-13 2022-09-01 Eccogene Shanghai Co Ltd Triazinones are transduced as thyroid hormone receptor agonists
CN113278013B (zh) * 2020-02-20 2022-09-23 昆药集团股份有限公司 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
AU2021283577A1 (en) 2020-06-02 2023-01-19 Chengdu Kanghong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thyroid hormone β receptor agonist
JPWO2022054924A1 (zh) 2020-09-11 2022-03-17
EP4206321A4 (en) 2020-09-11 2024-05-01 Riken COMPLEX CONTAINING CELLULAR AGGREGATES CONTAINING NEURAL RETINA, MATRIX AND METHOD OF MANUFACTURING
CN114685450A (zh) 2020-12-30 2022-07-01 昆药集团股份有限公司 2-吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN118302517A (zh) 2021-11-19 2024-07-05 国立研究开发法人理化学研究所 片状视网膜组织的制造方法
CN113979963B (zh) * 2021-12-24 2022-03-11 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6266622B1 (en) 1995-12-13 2001-07-24 Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US6236946B1 (en) 1995-12-13 2001-05-22 Thomas S. Scanlan Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
TW544448B (en) 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
EP1193255A4 (en) * 1999-07-01 2002-08-07 Ajinomoto Kk HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR APPLICATIONS IN MEDICINE
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
DE60115132T2 (de) 2000-04-21 2006-07-06 Pfizer Products Inc., Groton Thyroid-Rezeptorliganden
US6395784B1 (en) * 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
GB0015205D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
JP2004517851A (ja) 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
JP4225791B2 (ja) 2001-05-18 2009-02-18 キッセイ薬品工業株式会社 肝癌の予防または再発抑制剤
EP1262177B1 (en) 2001-05-31 2006-08-23 Pfizer Products Inc. Medical use of thyromimetic compounds to treat hair loss and compositions
KR20040027927A (ko) 2001-08-24 2004-04-01 카로 바이오 아베 심장 및 대사 장애의 치료를 위해 주요 환이 치환된갑상선 수용체 길항근
JPWO2003064369A1 (ja) 2002-01-30 2005-05-26 キッセイ薬品工業株式会社 新規な甲状腺ホルモン受容体リガンド、それを含有する医薬組成物、およびそれらの用途
GB0208384D0 (en) 2002-04-11 2002-05-22 Karobio Ab Novel compounds
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
NL1021141C2 (nl) * 2002-07-24 2004-01-27 Profextru B V Beschoeiingsysteem omvattende een schoeipaal en een geprofileerd schoeideel.
WO2004066929A2 (en) 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
WO2004103289A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 New York University Driverse thyroid hormone receptor antagonists and uses thereof
WO2007018956A2 (en) * 2005-07-20 2007-02-15 Merck & Co., Inc. Antidiabetic oxazolidinediones and thiazolidinediones
JP5000649B2 (ja) 2005-07-21 2012-08-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしてのピリダジノン誘導体
PT1957073E (pt) * 2005-12-05 2014-05-12 Otsuka Pharma Co Ltd Medicamento
JP5142513B2 (ja) * 2005-12-05 2013-02-13 大塚製薬株式会社 医薬
WO2007132475A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Cadila Healthcare Limited Selective tr-beta 1 agonist
JP5132248B2 (ja) 2007-10-23 2013-01-30 株式会社 資生堂 香料含有ワックス可溶化組成物

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