CN115335374A - Glp-1r调节化合物 - Google Patents

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CN115335374A CN202180009387.5A CN202180009387A CN115335374A CN 115335374 A CN115335374 A CN 115335374A CN 202180009387 A CN202180009387 A CN 202180009387A CN 115335374 A CN115335374 A CN 115335374A
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cycloalkyl
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heteroaryl
haloalkyl
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S.阿曼
G.布里兹吉斯
J.S.卡西迪
E.钦
C.周
J.J.科特尔
C-I.孔
K.科拉杜赞
D.G.肖尔
S.M.谢夫奇克
J.G.泰勒
R.托马斯-陈
N.E.赖特
Z-Y.杨
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Abstract

本公开提供了GLP‑1R激动剂及其组合物、方法和试剂盒。此类化合物通常可用于治疗GLP‑1R介导的疾病或病症。

Description

GLP-1R调节化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年1月29日提交的美国临时申请62/967,289的权益。该申请的全部内容全文以引用方式并入本文。
技术领域
本公开涉及结合胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)并充当其激动剂或调节剂的化合物以及充当GLP-1R的激动剂或调节剂的化合物。本公开还涉及化合物的用于通过所述化合物来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
背景技术
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肽类激素，由肠道中的肠内分泌细胞对膳食作出反应而分泌。GLP-1被认为在餐后血糖的调节中发挥作用，通过直接增加膳食诱导的胰腺β细胞分泌胰岛素，以及通过延迟食物通过肠道的运输来促进饱腹感。GLP-1通过GLP-1受体(GLP-1R)介导细胞内信号传导，GLP-1受体属于存在于细胞膜上的G蛋白偶联受体家族，并且可以在活化时导致第二信使环腺苷单磷酸(cAMP)的积累。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)可与代谢综合征的特征相关，包括肥胖症、2型糖尿病、胰岛素抗性和心血管疾病。
目前正在结合糖尿病、肥胖症和NASH研究GLP-1R激动剂。GLP-1R激动剂包括已被批准用于治疗2型糖尿病的肽，诸如艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽。此类肽主要通过皮下注射给药。口服GLP-1激动剂也正在被研究用于治疗2型糖尿病。一些GLP-1R激动剂，诸如利拉鲁肽、度拉糖肽和艾塞那肽，对二肽基肽酶4的快速降解耐受，导致GLP-1R激动剂的半衰期比内源性GLP-1的半衰期更长。
在代谢疾病和相关疾病的治疗中，包括但不限于NASH、肥胖症和2型糖尿病，仍然需要具有期望的治疗性质、代谢性质和/或容易施用的化合物，诸如GLP-1R的激动剂。
发明内容
在一个实施方案中，本公开提供式(I)的化合物：
Figure BDA0003745684410000021
或其药学上可接受的盐，其中
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-C(O)N(R1b)(R1c)、-C(O)R1b或-C(O)OR1c，
其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1取代；
环A为芳环，其中U1、U2、U3各自独立地为-C(H)＝、-C(Z1a)＝或-N＝；
环B为C6-10芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R4取代；
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-S-R2a、-S(O)R2a、-S(O)(NH)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)(NR2a)R2b，
其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1取代；
X1、X2和X3各自独立地为-N＝、-C(H)＝或-C(R8)＝；
Y1和Y2各自为-C(Ry1)(Ry2)-、-N(Ry1)-、-O-、-S-、-S(O)2-或-C(O)-；
W为-C(R5)-或-N-，
其中当W为-N时，Y1和Y2中的一个为-C(Ry1)(Ry2)-或-C(O)-并且Y1和Y2中的另一个为-C(Ry1)(Ry2)-、-C(O)-或-S(O)2-；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-C(O)NR3aS(O)2R3b、-C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c、-C(O)NR3a-S(O)(＝NR3b)R3c-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)或-B(OR3a)(OR3b)，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R3d取代；
每个R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；
其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代，
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)-C(O)R4b、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2(R4b)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
或者两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
R5为H、环丙基或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-OCH3、-CN、氧代基和-N(Rx1)(Rx2)的基团取代；
或者R5和Ry1与它们所连接的原子结合形成任选地被氧代基取代的C3-10环烷基或杂环基；
Rx1和Rx2各自独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述C1-6烷基、环烷基或杂环基各自任选地被F、-CN、氧代基或C3-6环烷基取代；
或者Rx1和Rx2与它们所连接的原子结合形成杂环基，所述杂环基任选地被一个至四个R6b1取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6b和R6c与它们所连接的原子结合形成C3-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R10取代；
每个Ry1和Ry2独立地为H、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，其中所述烷基和卤代烷基各自任选地被氧代基取代；
每个R3d、R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2或-C(O)N(R2a)(R2b)，其中所述杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2和R6c3独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
每个R8或Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一个至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；并且
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
其中每个杂芳基具有5个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中每个杂环基具有3个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
本公开还提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、方法和用途。例如，本公开的化合物通常可用于治疗GLP-1R介导的疾病或病症的方法中。
具体实施方式
I.定义
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。化学基团前端或末端的破折号是为了便于指示与母体部分连接的点；可在没有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团，而不会丧失其普通含义。前缀诸如“Cu-v”或“Cu-Cv”指示以下基团具有u个至v个碳原子，其中u和v是整数。例如，“C1-6烷基”或“C1-C6烷基”指示烷基基团具有1个至6个碳原子。
“烷基”是一价或二价直链或支链饱和烃自由基。例如，烷基基团可具有1至10个碳原子(即，C1-10烷基)、或1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、或1至6个碳原子(即，C1-6烷基)、或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基基团的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)。烷基基团可以是未取代的或取代的。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上定义。例如，C1-4烷氧基是指具有1个至4个碳的-O-烷基基团。烷氧基基团可以是未取代的或取代的。
“烷氧基烷基”是连接到如上所定义的烷基的烷氧基基团，使得该烷基是二价的。例如，C2-6烷氧基烷基包括-CH2-OMe、-CH2-O-iPr、-CH2-CH2-OMe、-CH2-CH2-O-CH2-CH3和-CH2-CH2-O-tBu。烷氧基烷基基团可以是未取代的或取代的。
“烯基”是具有至少一个碳-碳双键的一价或二价直链或支链烃自由基。例如，烯基基团可以具有2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、或2至6个碳原子(即，C2-6烯基)、或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)。烯基基团的示例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)和-CH2-CH＝CH-CH3。烯基基团可以是未取代的或取代的。
“炔基”是具有至少一个碳-碳三键的一价或二价直链或支链烃自由基。例如，炔基基团可以具有2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、或2至6个碳原子(即，C2-6炔基)、或2至4个碳原子(即，C2-4炔基)。炔基基团的示例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)和-CH2-C≡C-CH3。炔基基团可以是未取代的或取代的。
“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
“卤代烷基”是如本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被卤素(可以是相同的或不同的)取代，使得该烷基是二价的。该烷基基团和该卤素可以是上述那些中的任一者。在一些实施方案中，该卤代烷基定义该烷基部分中的碳原子数，例如，C1-4卤代烷基包括CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3、CH2CH2CF3、CCl2CH2CH2CH3和C(CH3)2(CF2H)。卤代烷基基团可以是未取代的或取代的。
“卤代烷氧基”是如本文所定义的烷氧基，其中该烷氧基中的烷基的一个或多个氢原子独立地被卤素(可以是相同的或不同的)取代，使得该烷基是二价的。该烷氧基基团和该卤素可以是上述那些中的任一者。在一些实施方案中，该卤代烷氧基定义该烷基部分中的碳原子数，例如，C1-4卤代烷氧基包括OCF3、OCH2F、OCH2CF3、OCH2CH2CF3、OCCl2CH2CH2CH3和OC(CH3)2(CF2H)。卤代烷氧基基团可以是未取代的或取代的。
“环烷基”是一价或二价单个全碳环或多稠合全碳环系，其中该环在每个实例中为非芳族的饱和或不饱和的环。例如，在一些实施方案中，环烷基基团具有3个至12个碳原子、3个至10个碳原子、3个至8个碳原子、3个至6个碳原子、3个至5个碳原子或3个至4个碳原子。示例性单环环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基和环辛基。环烷基还包括具有约7个至12个碳原子的多稠合环系(例如，包含2个环的环系)。当化合价要求允许时，该多稠合环系的这些环可通过稠合、螺环或桥键相互连接。示例性多环环烷基基团包括八氢并环戊二烯、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[2.2.2]辛-2-烯和螺[2.5]辛烷。环烷基基团可以是未取代的或取代的。
“烷基环烷基”是指如本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被环烷基基团(可以是相同的或不同的)取代。该烷基基团和该环烷基基团可以是上述那些中的任一者。在一些实施方案中，该烷基和环烷基部分中的碳原子数可单独指定，例如，C1-6烷基-C3-12环烷基。烷基环烷基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指一价或二价单个全碳芳族环或多稠合全碳环系，其中该环是芳族的。例如，在一些实施方案中，芳基基团具有6个至20个碳原子、6个至14个碳原子、6个至12个碳原子或6个至10个碳原子。芳基包括苯基自由基。芳基还包括具有约9个至20个碳原子的多稠合环系(例如，包含2个、3个或4个环的环系)，其中多个环是芳族的。当化合价要求允许时，该多稠合环系的这些环可通过稠合键相互连接。还应当理解，当引用某一原子范围元芳基(例如，6-10元芳基)时，该原子范围是该芳基的总环原子。例如，6元芳基将包括苯基，10元芳基将包括萘基。芳基基团的非限制性示例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。芳基基团可以是未取代的或取代的。
“烷基芳基”是指如本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被芳基基团(可以是相同的或不同的)取代。该烷基基团和该芳基基团可以是上述那些中的任一者，使得该烷基是二价的。在一些实施方案中，烷基芳基基团具有7个至24个碳原子、7个至16个碳原子、7个至13个碳原子或7个至11个碳原子。由碳原子数定义的烷基芳基基团是指存在于结合的组成型烷基和芳基基团中的碳原子总数。例如，C7烷基芳基是指苄基，而C11烷基芳基包括1-甲基萘基和正戊基苯基。在一些实施方案中，该烷基和芳基部分中的碳原子数可单独指定，例如，C1-6烷基-C6-10芳基。烷基芳基基团的非限制性示例包括但不限于苄基、2,2-二甲基苯基、正戊基苯基、1-甲基萘基、2-乙基萘基等。烷基芳基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用的“杂环基”或“杂环”或“杂环烷基”是指单个饱和或部分不饱和的非芳族环或非芳族多环体系，其在环中具有至少一个杂原子(即，至少一个选自氧、氮和硫的环状(即，环形)杂原子)。除非另外指明，杂环基基团具有3个至约20个环状原子，例如3个至12个环状原子、例如4个至12个环状原子、4个至10个环状原子、或3个至8个环状原子、或3个至6个环状原子、或3个至5个环状原子、或4个至6个环状原子、或4个至5个环状原子。因此，该术语包括单个饱和或部分不饱和环(例如，3、4、5、6或7元环)，其在环中具有约1个至6个环状碳原子和约1个至3个选自氧、氮和硫的环状杂原子。当化合价要求允许时，多稠合环(例如双环杂环基)系的这些环可通过稠合、螺环和桥键相互连接。杂环包括但不限于氮杂环丁烷、氮丙啶、咪唑烷、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、噻丁环、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、2-氧杂6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基、2-噻吩-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、4-氮杂螺[2.4]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基等。杂环基基团可以是未取代的或取代的。
“烷基杂环基”是指如本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被杂环基基团(可以是相同的或不同的)取代。该烷基基团和该杂环基基团可以是上述那些中的任一者，使得该烷基是二价的。在一些实施方案中，该烷基和杂环基部分中的原子数可单独指定，例如，具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的C1-6烷基-3至12元杂环基。烷基杂环基基团可以是未取代的或取代的。
“杂芳基”是指单芳族环，在该环中具有至少一个除碳以外的原子，其中该原子选自氧、氮和硫；“杂芳基”还包括具有至少一个此类芳族环的多稠合环系，该多稠合环系将在下文进一步描述。因此，“杂芳基”包括具有约1个至6个碳原子和约1个至4个选自氧、氮和硫的杂原子的单芳族环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，前提是该环是芳族的。示例性杂芳基环系包括但不限于吡啶基、嘧啶基、
Figure BDA0003745684410000121
唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多稠合环系(例如，包含2个、3个或4个环的环系)，其中如上文所定义的杂芳基基团与选自杂芳基的一个或多个环稠合(以形成例如1,8-萘啶基)并与芳基稠合(以形成例如苯并咪唑基或吲唑基)，从而形成多稠合环系。因此，杂芳基(单芳族环或多稠合环系)在该杂芳基环内可具有约1个至20个碳原子和约1个至6个杂原子。例如，四唑基在环内具有1个碳原子和4个氮杂原子。当化合价要求允许时，该多稠合环系的这些环可通过稠合键相互连接。应当理解，该多稠合环系的各个环可相对于彼此以任何顺序连接。应当理解，杂芳基或杂芳基多稠合环系的连接点可位于该杂芳基或杂芳基多稠合环系的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如，氮)。还应当理解，当引用某一原子范围元杂芳基(例如，5至10元杂芳基)时，该原子范围是该杂芳基的总环原子并且包括碳原子和杂原子。还应当理解，多稠环体系的环可以包括与具有饱和或部分不饱和键的杂环(例如，3、4、5、6或7元环)稠合的芳基环，其在环中具有约1至6个环碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子。例如，5元杂芳基包括噻唑基，10元杂芳基包括喹啉基。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、
Figure BDA0003745684410000122
唑基、异
Figure BDA0003745684410000123
唑基、噻唑基、呋喃基、
Figure BDA0003745684410000124
二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0003745684410000125
唑基、吲唑基、喹
Figure BDA0003745684410000126
啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、噻吩基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基和四唑基。杂芳基基团可以是未取代的或取代的。
“烷基杂芳基”是指如本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被杂芳基基团(可以是相同的或不同的)取代，使得该烷基是二价的。该烷基基团和该杂芳基基团可以是上述那些中的任一者。在一些实施方案中，该烷基和杂芳基部分中的原子数单独指定，例如，具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的C1-6烷基-5至10元杂芳基。烷基杂芳基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“氧代基”是指＝O。
如本文所用，“取代”是指该基团中的一个或多个氢原子独立地被一个或多个取代基(例如，1个、2个、3个或4个或更多)替代，如所指出的那样。
“本公开的化合物”包括本文公开的化合物，例如本公开的化合物包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物，包括实施例的化合物。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，它们已被美国食品药品监督管理局批准为可接受用于人或家畜。
如本文所用，“治疗有效量”或“有效量”是指能够有效引起期望的生物学或医学应答的量，包括当向受试者施用以治疗疾病时足以影响该疾病的此类治疗的化合物的量。有效量将根据待治疗受试者的化合物、疾病及其严重性以及年龄、体重等而变化。有效量可包括一系列量。如本领域所理解的，有效量可为一个或多个剂量，即，可需要单剂量或多剂量以实现期望的治疗终点。在施用一种或多种治疗剂的上下文中可以考虑有效量，并且如果与一种或多种其他药剂结合，可以达到或实现期望的或有益的结果，则可以考虑以有效量给予单一药剂。任何共同施用的化合物的合适剂量可任选地由于化合物的联合作用(例如，累加或协同效应)而降低。
如本文所用，“共同施用”是指在施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物，例如，在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开的化合物，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。另选地，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开的化合物，然后在数小时(例如，1小时–12小时)之后施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数小时(例如，1小时–12小时)之后施用单位剂量的本公开的化合物。本文所公开的化合物与一种或多种附加治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文所公开的化合物和一种或多种附加治疗剂，使得治疗有效量的每种药剂存在于受试者体内。
还提供本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其他物质，其可用于制备合适兽医或人药物使用的药物组合物。
本文所述的化合物可制备和/或配制为药学上可接受的盐，或适当时配制为游离碱。“药学上可接受的盐”是化合物的游离碱形式的无毒盐，该盐具有游离碱的所需药理活性。这些盐可以衍生自无机酸、有机酸或碱。例如，含有碱性氮的化合物可通过使该化合物与无机酸或有机酸接触而制备成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其他合适的药学上可接受的盐的列表可见于“Remington:The Science and Practice ofPharmacy”，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins，Philadelphia,Pa.，2006年。
本文所公开的化合物的“药学上可接受的盐”的示例还包括衍生于适当碱(诸如碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N(C1-C4烷基)4 +)的盐。还包括碱加成盐，诸如钠盐或钾盐。
还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物，其中连接到碳原子的1个至n个氢原子可被氘原子或D取代，其中n是分子中的氢原子数。如本领域已知的，氘原子为氢原子的非放射性同位素。此类化合物可增加对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物时增加本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的半衰期。参见例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of DrugMetabolism”，Trends Pharmacol.Sci.，第5卷第12期，第524-527页，1984年。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢原子已被氘替代的起始物质。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物包含一个或多个氘原子。
可结合到所公开的化合物中的同位素的示例还包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。使用正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N的取代，可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体的占有性。同位素标记的式(I)的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或通过类似于如下文所列的实施例中描述的那些方法使用适当的同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂来制备。
本文所公开的实施方案的化合物或它们的药学上可接受的盐可包括一个或多个不对称中心，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。本公开旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如色谱法和分级结晶。用于制备/分离单独的对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在化合物包括E和Z几何异构体。同样，还旨在包括所有互变异构形式。当化合物以其手性形式表示的情况下，应当理解，该实施方案涵盖但不限于具体的非对映或对映体富集形式。当手性未被指定但存在时，应当理解，该实施方案涉及特定的非对映体或对映体富集形式；或此类化合物的外消旋或非外消旋混合物。如本文所用，“非外消旋混合物”是比例不为1:1的立体异构体的混合物。
如本文所用，“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开设想了各种立体异构体和它们的混合物，并且包括“对映体”，其是指分子彼此为不可重叠的镜像的两个立体异构体。
如本文所用，“互变异构体”涉及质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一原子。在一些实施方案中，本公开包括所述化合物的互变异构体。
如本文所用，“溶剂化物”是指溶剂和化合物相互作用的结果。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文所述化合物的水合物。
如本文所用，“水合物”是指与一个或多个水分子化学缔合的本公开的化合物。
“预防”(“prevention”或“preventing”)意指任何导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，化合物可施用于处于风险或患有疾病或病症家族史的受试者(包括人)。
如本文所用，“前药”是药物的衍生物，在施用于人体时根据一些化学或酶途径转化为母体药物。在一些实施方案中，“前药”是药物的无生物活性衍生物，在施用于人体时根据一些化学或酶途径转化为生物活性母体药物。
如本文所用，“治疗(Treatment)”或“治疗(treat)”或“治疗(treating)”是指用于获得有益或期望结果的方法。出于本公开的目的，有益或期望的结果包括但不限于症状的减轻和/或症状程度的减弱和/或预防与疾病或病症相关联的症状的恶化。在一个实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症，延迟疾病或病症的恶化或进展)；以及c)缓解疾病或病症，例如引起临床症状的消退、改善疾病状态、延迟疾病的进展、提高生活质量和/或延长生存。
如本文所用，“处于风险中的个体”是指处于出现待治疗的病症的风险中的个体。“处于风险中”的个体可能具有或可能不具有可检测的疾病或病症，并且在本文所述的方法的治疗之前可能显示或可能不显示可检测的疾病。“有风险的”表示个体具有一种或多种所谓的风险因素，这些风险因素是与疾病或病症的发展相关的并且是本领域已知的可测量参数。具有这些风险因素中的一个或多个风险因素的个体出现疾病或病症的概率高于没有这些风险因素的个体。
II.化合物
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(I)的化合物：
Figure BDA0003745684410000171
或本文所述的其他式的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-C(O)N(R1b)(R1c)、-C(O)R1b或-C(O)OR1c，
其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1取代；
环A为芳环，其中U1、U2、U3各自独立地为-C(H)＝、-C(Z1a)＝或-N＝；
环B为C6-10芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R4取代；
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-S-R2a、-S(O)R2a、-S(O)(NH)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)(NR2a)R2b，
其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1取代；
X1、X2和X3各自独立地为-N＝、-C(H)＝或-C(R8)＝；
Y1和Y2各自为-C(Ry1)(Ry2)-、-N(Ry1)-、-O-、-S-、-S(O)2-或-C(O)-；
W为-C(R5)-或-N-，
其中当W为-N时，Y1和Y2中的一个为-C(Ry1)(Ry2)-或-C(O)-并且Y1和Y2中的另一个为-C(Ry1)(Ry2)-、-C(O)-或-S(O)2-；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-C(O)NR3aS(O)2R3b、-C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c、-C(O)NR3a-S(O)(＝NR3b)R3c-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)或-B(OR3a)(OR3b)，其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R3d取代；
每个R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代，
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)-C(O)R4b、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2(R4b)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
或者两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
R5为H、环丙基或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-OCH3、-CN、氧代基和-N(Rx1)(Rx2)的基团取代；
或者R5和Ry1与它们所连接的原子结合形成任选地被氧代基取代的C3-10环烷基或杂环基；
Rx1和Rx2各自独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述C1-6烷基、环烷基或杂环基各自任选地被F、-CN、氧代基或C3-6环烷基取代；
或者Rx1和Rx2与它们所连接的原子结合形成杂环基，所述杂环基任选地被一个至四个R6b1取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6b和R6c与它们所连接的原子结合形成C3-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R10取代；
每个Ry1和Ry2独立地为H、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，其中所述烷基和卤代烷基各自任选地被氧代基取代；
每个R3d、R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2或-C(O)N(R2a)(R2b)，其中所述杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2和R6c3独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
每个R8或Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一个至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；并且
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
其中每个杂芳基具有5个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中每个杂环基具有3个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(Ia)的化合物：
Figure BDA0003745684410000231
或其药学上可接受的盐，其中
环B为C6-10芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R4取代；
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-S-R2a、-S(O)R2a、-S(O)(NH)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)(NR2a)R2b，
其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1取代；
X1、X2和X3各自独立地为-N＝、-C(H)＝或-C(R8)＝；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-C(O)NR3aS(O)2R3b、-C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c、-C(O)NR3a-S(O)(＝NR3b)R3c-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)或-B(OR3a)(OR3b)，其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R3d取代；
每个R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；
其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代，
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)-C(O)R4b、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2(R4b)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
或者两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
R5为H、环丙基或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-OCH3、-CN、氧代基和-N(Rx1)(Rx2)的基团取代；
或者R5和Ry1与它们所连接的原子结合形成任选地被氧代基取代的C3-10环烷基或杂环基；
Rx1和Rx2各自独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述C1-6烷基、环烷基或杂环基各自任选地被F、-CN、氧代基或C3-6环烷基取代；
或者Rx1和Rx2与它们所连接的原子结合形成杂环基，所述杂环基任选地被一个至四个R6b1取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6b和R6c与它们所连接的原子结合形成C3-10环烷基或杂环基，所
述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R10取代；
每个Ry1和Ry2独立地为H、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，其中所述烷基和卤代烷基各自任选地被氧代基取代；
每个R3d、R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2或-C(O)N(R2a)(R2b)，其中所述杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2和R6c3独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
每个R8或Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一个至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；并且
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
下标p为1、2或3；并且
下标q为0、1或2；
其中每个杂芳基具有5个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中每个杂环基具有3个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(Ib)的化合物：
Figure BDA0003745684410000291
或其药学上可接受的盐，其中
环B为C6-10芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R4取代；
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-S-R2a、-S(O)R2a、-S(O)(NH)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)(NR2a)R2b，
其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1取代；
X1、X2和X3各自独立地为-N＝、-C(H)＝或-C(R8)＝；
Y1和Y2各自为-C(Ry1)(Ry2)-、-N(Ry1)-、-O-、-S-、-S(O)2-或-C(O)-；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-C(O)NR3aS(O)2R3b、-C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c、-C(O)NR3a-S(O)(＝NR3b)R3c-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)或-B(OR3a)(OR3b)，其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R3d取代；
每个R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；
其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代，
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)-C(O)R4b、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2(R4b)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
或者两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
R5为H、环丙基或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-OCH3、-CN、氧代基和-N(Rx1)(Rx2)的基团取代；
或者R5和Ry1与它们所连接的原子结合形成任选地被氧代基取代的C3-10环烷基或杂环基；
Rx1和Rx2各自独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述C1-6烷基、环烷基或杂环基各自任选地被F、-CN、氧代基或C3-6环烷基取代；
或者Rx1和Rx2与它们所连接的原子结合形成杂环基，所述杂环基任选地被一个至四个R6b1取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6b和R6c与它们所连接的原子结合形成C3-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R10取代；
每个Ry1和Ry2独立地为H、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，其中所述烷基和卤代烷基各自任选地被氧代基取代；
每个R3d、R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-CN、-NO2或
-C(O)N(R2a)(R2b)，其中所述杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2和R6c3独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
每个R8或Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一个至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；并且
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
下标p为1、2或3；并且
下标q为0、1或2；
其中每个杂芳基具有5个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中每个杂环基具有3个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(Ic)的化合物：
Figure BDA0003745684410000351
或其药学上可接受的盐，其中
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-S-R2a、-S(O)R2a、-S(O)(NH)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)(NR2a)R2b，
其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1取代；
X1、X2和X3各自独立地为-N＝、-C(H)＝或-C(R8)＝；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-C(O)NR3aS(O)2R3b、-C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c、-C(O)NR3a-S(O)(＝NR3b)R3c-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)或-B(OR3a)(OR3b)，其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R3d取代；
每个R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；
其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代，
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)-C(O)R4b、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2(R4b)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
或者两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
R5为H、环丙基或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-OCH3、-CN、氧代基和-N(Rx1)(Rx2)的基团取代；
或者R5和Ry1与它们所连接的原子结合形成任选地被氧代基取代的C3-10环烷基或杂环基；
Rx1和Rx2各自独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述C1-6烷基、环烷基或杂环基各自任选地被F、-CN、氧代基或C3-6环烷基取代；
或者Rx1和Rx2与它们所连接的原子结合形成杂环基，所述杂环基任选地被一个至四个R6b1取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6b和R6c与它们所连接的原子结合形成C3-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R10取代；
每个Ry1和Ry2独立地为H、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，其中所述烷基和卤代烷基各自任选地被氧代基取代；
每个R3d、R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2或-C(O)N(R2a)(R2b)，其中所述杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2和R6c3独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
每个R8或Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一个至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；并且
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
下标p为1、2或3；
下标q为0、1或2；并且
下标n为0、1、2或3；并且
其中每个杂芳基具有5个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中每个杂环基具有3个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(Id)的化合物：
Figure BDA0003745684410000411
或其药学上可接受的盐，其中
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-S-R2a、-S(O)R2a、-S(O)(NH)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)(NR2a)R2b，
其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1取代；
X1、X2和X3各自独立地为-N＝、-C(H)＝或-C(R8)＝；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-C(O)NR3aS(O)2R3b、-C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c、-C(O)NR3a-S(O)(＝NR3b)R3c-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)或-B(OR3a)(OR3b)，其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R3d取代；
每个R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代，
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)-C(O)R4b、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2(R4b)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
或者两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
R5为H、环丙基或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-OCH3、-CN、氧代基和-N(Rx1)(Rx2)的基团取代；
或者R5和Ry1与它们所连接的原子结合形成任选地被氧代基取代的C3-10环烷基或杂环基；
Rx1和Rx2各自独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述C1-6烷基、环烷基或杂环基各自任选地被F、-CN、氧代基或C3-6环烷基取代；
或者Rx1和Rx2与它们所连接的原子结合形成杂环基，所述杂环基任选地被一个至四个R6b1取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6b和R6c与它们所连接的原子结合形成C3-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R10取代；
每个Ry1和Ry2独立地为H、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，其中所述烷基和卤代烷基各自任选地被氧代基取代；
每个R3d、R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-CN、-NO2或
-C(O)N(R2a)(R2b)，其中所述杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2和R6c3独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
每个R8或Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一个至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；并且
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
下标p为1、2或3；
下标q为0、1或2；并且
下标n为0、1、2或3；并且
其中每个杂芳基具有5个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中每个杂环基具有3个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(Ie)的化合物：
Figure BDA0003745684410000471
或其药学上可接受的盐，其中
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-S-R2a、-S(O)R2a、-S(O)(NH)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)(NR2a)R2b，
其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1取代；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-C(O)NR3aS(O)2R3b、-C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c、-C(O)NR3a-S(O)(＝NR3b)R3c-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)或-B(OR3a)(OR3b)，其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R3d取代；
每个R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；
其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代，
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)-C(O)R4b、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2(R4b)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
或者两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
R5为H、环丙基或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-OCH3、-CN、氧代基和-N(Rx1)(Rx2)的基团取代；
或者R5和Ry1与它们所连接的原子结合形成任选地被氧代基取代的C3-10环烷基或杂环基；
Rx1和Rx2各自独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述C1-6烷基、环烷基或杂环基各自任选地被F、-CN、氧代基或C3-6环烷基取代；
或者Rx1和Rx2与它们所连接的原子结合形成杂环基，所述杂环基任选地被一个至四个R6b1取代；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6b和R6c与它们所连接的原子结合形成C3-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R10取代；
每个Ry1和Ry2独立地为H、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，其中所述烷基和卤代烷基各自任选地被氧代基取代；
每个R3d、R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-CN、-NO2或
-C(O)N(R2a)(R2b)，其中所述杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2和R6c3独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
每个R8或Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一个至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；并且
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
下标p为1、2或3；
下标q为0、1或2；并且
下标n为0、1、2或3；并且
其中每个杂芳基具有5个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中每个杂环基具有3个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(If)的化合物：
Figure BDA0003745684410000531
或其药学上可接受的盐，其中
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-S-R2a、-S(O)R2a、-S(O)(NH)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)(NR2a)R2b，
其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1取代；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-C(O)NR3aS(O)2R3b、-C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c、-C(O)NR3a-S(O)(＝NR3b)R3c-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)或-B(OR3a)(OR3b)，其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R3d取代；
每个R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；
其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代，
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)-C(O)R4b、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2(R4b)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
或者两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
R5为H、环丙基或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-OCH3、-CN、氧代基和-N(Rx1)(Rx2)的基团取代；
或者R5和Ry1与它们所连接的原子结合形成任选地被氧代基取代的C3-10环烷基或杂环基；
Rx1和Rx2各自独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述C1-6烷基、环烷基或杂环基各自任选地被F、-CN、氧代基或C3-6环烷基取代；
或者Rx1和Rx2与它们所连接的原子结合形成杂环基，所述杂环基任选地被一个至四个R6b1取代；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6b和R6c与它们所连接的原子结合形成C3-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R10取代；
每个Ry1和Ry2独立地为H、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，其中所述烷基和卤代烷基各自任选地被氧代基取代；
每个R3d、R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-CN、-NO2或
-C(O)N(R2a)(R2b)，其中所述杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2和R6c3独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
每个R8或Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一个至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；并且
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
下标p为1、2或3；
下标q为0、1或2；并且
下标n为0、1、2或3；并且
其中每个杂芳基具有5个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中每个杂环基具有3个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基；其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C6-10芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选地被一个至三个Z1取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为6元芳基或者5或6元杂芳基，所述芳基或杂芳基被一个、两个或三个选自C1-8卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、-CN和-C(O)-N(R12a)(R12b)的基团取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为6元芳基或者5或6元杂芳基，所述芳基或杂芳基被一个或两个-Cl、-F或-CN取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5为氢或甲基。在一些实施方案中，R5为甲基。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y1和Y2中的至少一个为-O-。在一些实施方案中，Y1和Y2均为-O-。
在一些实施方案中，本公开提供具有式(Ia)或(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003745684410000591
其中：
下标p为1、2或3；
下标q为0、1或2；并且
其中R2、R3、R5、环B、V、X1、X2、X3、Z1a和Z1b如本文所示。
在一些实施方案中，本公开提供具有式(Ia)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003745684410000601
其中R2、R3、R5、环B、V、X1、X2、X3、Z1a、Z1b、p和q如本文所示。
在一些实施方案中，本公开提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003745684410000602
其中R2、R3、R5、环B、V、X1、X2、X3、Z1a、Z1b、p和q如本文所示。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1a独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-OR12a、-C(O)N(R12a)(R12b)，其中每一个任选地被Z1b取代。
在式(I)、(Ia)和/或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为苯基或5至6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被一个至四个R4取代。在一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003745684410000611
其各自任选地被一个至三个R4取代。
在式(I)、(Ia)和/或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003745684410000612
其各自任选地被一个或两个R4取代。
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接收的盐具有式(Ic)或(Id)的结构：
Figure BDA0003745684410000613
其中
下标n为0、1、2或3；
下标p为1、2或3；并且
其中R2、R3、R4、R5、V、X1、X2、X3和Z1如本文所定义。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地为–CH＝、–C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(Br)＝或-C(CN)＝。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V为–O-、-NH-或-CH2-。
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接收的盐具有式(Ie)或(If)的结构：
Figure BDA0003745684410000621
其中
下标n为0、1、2或3；
下标p为1、2或3；并且
其中R2、R3、R4、R5和Z1如本文所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接收的盐具有式(Ig)的结构：
Figure BDA0003745684410000631
其中
下标n为0、1、2或3；并且
下标p为1、2或3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基-C1-6烷基、杂环基-C1-6卤代烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6卤代烷基、氧代基、-OH、-CN、-NO2或-C(O)N(R12a)(R12b)，其中所述杂芳基或杂环基各自任选地被一个至四个卤素、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基或-CN取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氧代基、-OH、-CN、或-NO2、C3-10环烷基、具有一个至三个杂原子的3至12元杂环基、或具有一个至三个杂原子的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个Z1独立地为C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CN、或具有一个至三个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，每个Z1独立地为卤素、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-10环烷基或-CN。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基、C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6烷基-C3-10环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基-杂环基-C1-6烷基、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)N(R2a)(R2b)、-C(O)NR2cS(O)2R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)2NR2cC(O)R2a，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个至四个Z1b取代，其中每个Z1b独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基-C1-6烷基、杂环基-C1-6卤代烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6卤代烷基、氧代基、-OH、-CN、-NO2或-C(O)N(R12a)(R12b)。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2为C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基-杂环基-C1-6烷基或C1-6烷基-杂芳基，其中每一个任选地被一个至四个Z1b取代。在一些实施方案中，R2为C1-6烷基-C3-10环烷基或C1-6烷基-C3-10环烷基-C1-6烷基，其各自任选地被一个至四个Z1b取代。
在一些实施方案中，其中R2为：
Figure BDA0003745684410000641
在一些实施方案中，R2为：
Figure BDA0003745684410000642
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3为杂芳基、-C(O)OH、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)S(O)2(R3b)、-S(O)2NHC(O)R3a或-C(O)N(R3a)S(O)2N(R3b)(R3c)，其中所述杂芳基任选地被一个至四个R3d取代。在一些实施方案中，R3为5至6元杂芳基，其任选地被一个至四个R3d取代。在一些实施方案中，R3为-C(O)OR3a。在一些实施方案中，R3为-C(O)OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R4独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、卤素、氧代基、-CN或-OR4a。在一些实施方案中，每个R4独立地为C1-6烷基、卤素、氧代基、-CN或-OR4a。在一些实施方案中，每个R4独立地为C1-6烷基、卤素、氧代基、-OH或-CN。在一些实施方案中，每个R4独立地为F、氧代基或–CN。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基或杂环基。在一些实施方案中，每个R6b和R6c独立地为H、C1-3烷基、F、Cl或–CN。
在式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，下标n为0、1或2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，下标p为1或2。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐具有下式：
Figure BDA0003745684410000661
Figure BDA0003745684410000671
Figure BDA0003745684410000681
Figure BDA0003745684410000691
Figure BDA0003745684410000701
本文还公开了本文所述的化合物的体内代谢产物，在某种程度上，此类产物相对于现有技术是新型的且不明显的。此类产物可例如由所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程。因此，包括通过包括使化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法来产生新型且非显而易见的化合物。此类产物通常通过制备放射性标记(例如14C或3H)的化合物来鉴定，将放射性标记的化合物以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)肠胃外施用于动物，诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许足够的时间进行代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿液、血液或其他生物样本中分离其转化产物。这些产物由于被标记可以容易地分离(其他产物通过使用能够结合代谢物中存活的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式确定，例如通过MS或NMR分析。通常，代谢物的分析可以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。转化产物只要在体内不以另外的方式被发现，即使它们自身不具有GLP-1R活性，也可用于化合物的治疗剂量的诊断测定。
用于确定替代胃肠分泌物中化合物的稳定性的配方和方法是已知的。化合物在本文中被定义为在胃肠道中稳定，其中在37℃孵育1小时后，少于约50摩尔％的保护基团在替代肠液或胃液中脱保护。仅仅因为化合物对胃肠道稳定并不意味着它们不能在体内水解。前药通常在消化系统中稳定，但可在消化腔、肝脏、肺或其他代谢器官中或一般来讲在细胞内基本上水解至母体药物。如本文所用，前药被理解为被化学设计成在克服口服递送生物屏障后有效释放母体药物的化合物。
III.制备化合物的方法
本公开的化合物可通过本领域已知的任何方法制备。以下示例性一般方法示出了可用于获得本公开的化合物的途径。
方案1：
Figure BDA0003745684410000711
式1.3的化合物可以如下组装：首先使胺与中间体1.1在合适的碱(例如DIPEA、KOtBu等)存在下反应，得到中间体1.2。然后可以使用合适的还原条件(例如H2和Pd/C、Fe和HCl等)将其转化为中间体1.3。
方案2：
Figure BDA0003745684410000712
式2.7的化合物可以如下组装：使具有通式结构2.1的取代的二醇与具有通式结构2.2的酮或醛与催化量的弱酸催化剂(诸如对甲苯磺酸)在非质子溶剂(诸如苯、甲苯或二甲苯)中在回流下反应。在该反应过程中，可以通过迪安-斯脱克分水器(Dean-Stark trap)或与分子筛共沸而去除水。式2.1的儿茶酚也可与式2.3的二卤化物在有机碱诸如吡啶存在下反应，形成具有通式结构2.7的化合物。另外，无环(虚线不存在)或环状(虚线存在)结构2.4的缩醛或缩酮可与式2.1的儿茶酚在酸或碱存在下反应，得到结构2.7的化合物。以类似的方式，无环(虚线不存在)或环状(虚线存在)结构2.5的硫缩醛或硫缩酮可与式2.1的儿茶酚在汞盐、温和氧化剂或烷基化剂存在下反应，得到结构2.7的化合物。另外，式2.6的炔烃(其中R1是芳基或杂芳基)可以与式2.1的儿茶酚在十二羰基三钌存在下在非质子溶剂诸如甲苯中反应以形成式2.7的化合物。将反应用惰性气体如氩气或氮气脱气并在100℃搅拌。
方案3：
Figure BDA0003745684410000721
示例性的式(I)的化合物(诸如以上描绘的式(1g)的化合物)可以首先通过在标准酰胺键形成条件(例如DIPEA与HATU等)下将中间体3.1与中间体1.3组合来组装。用合适的酸催化剂(例如HCl、AcOH等)处理可以产生中间体3.3。然后可以使用合适的试剂(例如iPrMgBr等)实现-X至-M的卤素金属交换，或使用合适的钯催化剂和金属源(例如B2Pin2、Bu6Sn2等)实现过渡金属偶联以得到中间体3.4。然后可以使用合适的钯催化剂将其偶联至中间体2.7以得到中间体3.5。如果R＝甲基或乙基，则可使用标准酯水解条件(例如LiOH、LiI和吡啶、Me3SnOH等)将化合物3.5转化成式(Ig)。如果R＝叔丁基，则化合物3.5可以在质子酸(例如三氟乙酸等)存在下转化为式(Ig)。
方案4：
Figure BDA0003745684410000731
示例性的式(I)的化合物(包括上述式(Ig)的化合物)可以通过以下方式形成：使用合适的钯催化剂和金属源(例如双(新戊基乙二醇)二硼、B2Pin2、Bu6Sn2等)首先将中间体2.7转化为金属化的变体中间体4.1。然后可以使用合适的钯催化剂将其偶联至中间体3.3以得到中间体3.5。如果R是甲基或乙基，则可使用标准酯水解条件(例如LiOH、LiI和吡啶、Me3SnOH等)将化合物3.5转化成式(Ig)。如果R是叔丁基，则化合物3.5可以在质子酸(例如三氟乙酸等)存在下转化为式(Ig)。
方案5：
Figure BDA0003745684410000732
式5.1的化合物可以通过式(I)与磺酰胺在合适的偶联条件(例如EDC和DMAP等)下的反应而获得。
方案6：
Figure BDA0003745684410000733
式6.3的化合物可通过如下方式来组装：首先使用合适的偶联配偶体和钯催化剂偶联至中间体6.1的卤素-X以得到中间体6.2，该中间体可以使用标准酯水解条件(例如LiOH、LiI和吡啶等)转化为化合物6.3。
方案7：
Figure BDA0003745684410000741
式(Ig)的化合物还可以通过以下方式组装：保护中间体7.1的醇基团(保护基团Pg可以是苄基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)以得到中间体7.2。使用合适的过渡金属催化剂(例如钯等)将3.4型中间体与中间体7.2交叉偶联可得到中间体7.3。然后可以将其脱保护(例如当Pg是苄基时使用金属催化剂和H2气体，或当Pg是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基时通过使用HCl或TFA)以得到中间体7.4。中间体7.4可以与含羰基的中间体2.2或炔烃中间体2.6以类似于方案2中所述程序的方式反应以得到中间体3.5。然后可以使用标准酯水解条件(例如LiOH、LiI和吡啶等)将其转化为式(Ig)。
方案8：
Figure BDA0003745684410000742
式(Ig)的化合物还可以如下组装：首先使用合适的钯催化剂将中间体2.7与中间体8.1(商购获得或通过相应卤化物的金属化获得)偶联以得到中间体8.2。在使用标准条件(例如LiOH、LiI和吡啶等)转化成酸8.3之后，可使用标准酰胺键形成条件(例如DIPEA与HATU等)使中间体1.3偶联以得到中间体8.4。然后可以在酸催化剂(例如HCl、AcOH、TFA等)的影响下将其转化为相应的苯并咪唑3.5，之后可以使用标准酯水解条件(例如LiOH、LiI和吡啶等)将其转化为式(Ig)。
方案9：
Figure BDA0003745684410000751
式9.3的化合物可通过如下方式来组装：首先使用合适的偶联配偶体和金属催化剂(例如钯等)偶联至中间体9.1的卤素-X以得到中间体9.2，该中间体可以使用标准酯水解条件(例如LiOH、LiI和吡啶等)转化为化合物9.3。
IV.药物制剂
在一些实施方案中，本公开提供了一种包含本公开的化合物(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种附加治疗剂，更全面的阐述如下。
包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用一种或多种药学上可接受的赋形剂制备，该赋形剂可根据常规实践进行选择。片剂可包含赋形剂，包括助流剂、填料、粘结剂等。水性组合物可以无菌形式制备，并且当旨在通过除口服施用以外的方式递送时，通常可以是等渗的。在一些实施方案中，组合物可包含赋形剂，诸如在Rowe等人，“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第6版，American PharmacistsAssociation，2009年中所述的那些赋形剂。赋形剂可包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂诸如EDTA、碳水化合物诸如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。在一些实施方案中，组合物作为固体剂型提供，包括固体口服剂型。
组合物包含适用于各种施用途径(包括口服施用)的那些组合物。组合物可以以单位剂型存在，并且可通过药物领域熟知的方法中的任一种方法来制备。此类方法包括以下步骤：使活性成分(例如，本公开的化合物或其药用盐)与一种或多种药学上可接受的赋形剂缔合。组合物可以通过将活性成分与液体赋形剂或细分的固体赋形剂或两者均匀且紧密地缔合来制备，然后，如果需要，使产品成形。技术和制剂一般可见于Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006。
本文所述的适于口服施用的组合物可作为离散单位(单位剂型)存在，包括但不限于各自含有预定量的活性成分的胶囊、小袋或片剂。在一个实施方案中，本公开的药物组合物为片剂。
本文所公开的药物组合物包含一种或多种本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂和任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物组合物可为适用于预期施用方法的任何形式。例如当用于口服用途时，可制备片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可包含一种或多种赋形剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘结剂，诸如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可通过包括微胶囊化在内的已知技术来包衣，以延缓胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长周期内提供持续作用。例如，可单独使用或与蜡一起使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
可与非活性成分结合以产生剂型的活性成分的量可根据预期治疗受试者和施用模式而变化。例如，在一些实施方案中，用于口服施用于人的剂型可包含约1mg至1000mg的活性材料，其与适当且方便量的药学上可接受的赋形剂一起配制。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂占总组合物的约5％至约95％(重量：重量)。
在一些实施方案中，在一个变型中，包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物不包含影响活性成分代谢速率的药剂。因此，应当理解，在一个方面，包含本公开的化合物的组合物不包含将影响(例如，减缓、阻碍或延迟)本公开的化合物或与本公开的化合物分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。还应当理解，在一个方面，本文详述的方法、试剂盒、制品等中的任一者不包含将影响(例如，减缓、阻碍或延迟)本公开的化合物或与本公开的化合物分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。
在一些实施方案中，上述药物组合物用于人或动物。
本公开还包括作为药学上可接受的组合物的单一活性成分施用的本公开的化合物，该活性成分可通过本领域已知的常规方法制备，例如，通过将活性成分结合到药学上可接受的、治疗上惰性的有机和/或无机载体或赋形剂上，或通过将活性成分与它们混合。在一个方面，本文提供了本公开的化合物作为与已知药物中其他活性成分具有协同作用的第二或其他活性成分的用途，或将本公开的化合物与此类药物一起施用。
本公开的化合物也可以在体内释放活性成分的前药或其他合适的修饰形式使用。
V.施用途径
本公开的化合物(在本文中也称为活性成分)可通过适于待治疗的病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、肿瘤内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可随例如接受者的条件而改变。本文所公开的某些化合物的优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。
本公开的化合物可以根据有效的给药方案对个体施用所需的时间段或持续时间，诸如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长。在一种变型中，在个体的生命期间，化合物以每日或间歇的时间表施用。
本公开化合物的剂量或给药频率可根据施用医师的判断在治疗过程中进行调整。
化合物可以有效量施用于个体(例如人)。在一些实施方案中，化合物每天施用一次。
化合物可通过任何可用的途径和方法施用，诸如通过口服或肠胃外(例如静脉内)施用。化合物的治疗有效量可包括约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，诸如约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，或诸如约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天，或诸如约0.3mg/天至约30mg/天，或诸如约30mg/天至约300mg/天。
本公开的化合物可以本公开的化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。治疗有效量可包括约1mg/剂量至约1000mg/剂量，诸如约50mg/剂量至约500mg/剂量，或诸如约100mg/剂量至约400mg/剂量，或诸如约150mg/剂量至约350mg/剂量，或诸如约200mg/剂量至约300mg/剂量。本公开的化合物的其他治疗有效量为约100mg/剂量、约125mg/剂量、约150mg/剂量、约175mg/剂量、约200mg/剂量、约225mg/剂量、约250mg/剂量、约275mg/剂量、约300mg/剂量、约325mg/剂量、约350mg/剂量、约375mg/剂量、约400mg/剂量、约425mg/剂量、约450mg/剂量、约475mg/剂量或约500mg/剂量。本公开的化合物的其他治疗有效量为约100mg/剂量，或约125mg/剂量、约150mg/剂量、约175mg/剂量、约200mg/剂量、约225mg/剂量、约250mg/剂量、约275mg/剂量、约300mg/剂量、约350mg/剂量、约400mg/剂量、约450mg/剂量或约500mg/剂量。单剂量可每小时、每天或每周施用。例如，单剂量可每1、2、3、4、6、8、12、16小时施用一次，或每24小时施用一次。单剂量也可每1、2、3、4、5、6天施用一次，或每7天施用一次。单剂量也可每1、2、3周施用一次，或每4周施用一次。在一些实施方案中，单剂量可每周施用一次。单剂量也可每月施用一次。
本公开还包括试剂盒，这些试剂盒包括本公开的化合物、或对映体、或其药学上可接受的盐或含有上述任一者的药物组合物。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括使用说明书。在一个方面，试剂盒包括本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物，以及本文所述的在治疗适应症(诸如本文所述的疾病或病症)中的化合物的标签和/或使用说明书。在一个实施方案中，提供了试剂盒，这些试剂盒包括与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂组合的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了在合适的容器中的制品，这些制品包括本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物。容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预加载注射器和静脉内袋。
VI.联合疗法
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂组合。在一些实施方案中，附加治疗剂包括凋亡信号调节激酶(ASK-1)抑制剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPARα)激动剂、鱼油、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂或TGFβ拮抗剂或它们的组合。
在一些实施方案中，治疗剂或治疗剂的组合是ACE抑制剂、2-酰基甘油O-酰基转移酶2(DGAT2)、乙醛脱氢酶抑制剂、Alstrom综合征蛋白1(ALMS1)/PKCα蛋白相互作用抑制剂、Apelin受体激动剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、二酰甘油-O-酰基转移酶2抑制剂、腺苷A3受体激动剂、脂联素受体激动剂、乙醛脱氢酶2刺激剂、AKT蛋白激酶抑制剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、AMP激酶活化剂、ATP柠檬酸裂解酶抑制剂、AMP活化蛋白激酶刺激剂、内皮一氧化氮合酶刺激剂、NAD依赖性去乙酰化酶Sirtuin-1刺激剂、肾上腺素能受体拮抗剂、雄激素受体激动剂、胰岛淀粉样多肽受体激动剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、自噬蛋白调节剂、自分泌运动因子抑制剂、Axl酪氨酸激酶受体抑制剂、Bax蛋白刺激剂、β连环蛋白抑制剂、生物活性脂质、降钙素激动剂、大麻素受体调节剂、半胱天冬酶抑制剂、半胱天冬酶-3刺激剂、组织蛋白酶抑制剂、小窝蛋白1抑制剂、CCL26基因抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR2趋化因子拮抗剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CD3拮抗剂、氯化物通道刺激剂、CNR1抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、细胞周期蛋白D1抑制剂、细胞色素P450 7A1抑制剂、DGAT1/2抑制剂、二酰基甘油O酰基转移酶1抑制剂(DGAT1)、细胞色素P450 2E1抑制剂(CYP2E1)、CXCR4趋化因子拮抗剂、二氢神经酰胺δ4去饱和酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、内皮唾液酸蛋白调节剂、嗜酸细胞活化趋化因子配体抑制剂、细胞外基质蛋白调节剂、法尼酯X受体激动剂、脂肪酸合酶抑制剂、FGF1受体激动剂、成纤维细胞生长因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配体、成纤维细胞活化蛋白抑制剂、半乳糖凝集素-3抑制剂、GDNF家族受体α样激动剂、胰高血糖素受体激动剂、胰高血糖素样肽1激动剂、糖皮质激素受体拮抗剂、葡萄糖6-磷酸1-脱氢酶抑制剂、G蛋白偶联胆汁酸受体1激动剂、G蛋白偶联受体84拮抗剂、刺猬(Hh)调节剂、丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂、肝细胞核因子4α调节剂(HNF4A)、肝细胞生长因子调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、STAT-3调节剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、HSD17B13基因抑制剂、水解酶抑制剂、缺氧诱导因子-2α抑制剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、IL-22激动剂、回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂、胰岛素增敏剂、胰岛素配体激动剂、胰岛素受体激动剂、整联蛋白调节剂、整联蛋白拮抗剂、整联蛋白α-V/β-1拮抗剂、整联蛋白α-V/β-6拮抗剂、白介素1受体相关激酶4(IRAK4)抑制剂、IL-6受体激动剂、白介素17配体抑制剂、Jak2酪氨酸激酶抑制剂、Jun N末端激酶-1抑制剂、Kelch样ECH相关蛋白1调节剂、酮己糖激酶(KHK)抑制剂、Klothoβ刺激剂、5-脂氧合酶抑制剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、肝X受体、LPL基因刺激剂、溶血磷脂酸-1受体拮抗剂、赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂、LXR反激动剂、巨噬细胞甘露糖受体1调节剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、MEKK-5蛋白激酶抑制剂、MCH受体-1拮抗剂、膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂、甲硫氨酸氨基肽酶-2抑制剂、甲基CpG结合蛋白2调节剂、微小RNA-132(miR-132)拮抗剂、微小RNA-21(miR-21)抑制剂、线粒体解偶联剂、混合谱系激酶3抑制剂、髓鞘碱性蛋白刺激剂、NACHT LRR PYD结构域蛋白3(NLRP3)抑制剂、NAD依赖性去乙酰化酶Sirtuin刺激剂、NADPH氧化酶抑制剂(NOX)、烟酸受体1激动剂、P2Y13嘌呤受体刺激剂、核红细胞2相关因子2刺激剂、核受体调节剂、P2X7嘌呤受体调节剂、PACAP I型受体激动剂、PDE3抑制剂、PDE4抑制剂、PDE5抑制剂、PDGF受体β调节剂、苯丙氨酸羟化酶刺激剂、磷脂酶C抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A抑制剂、PPARγ调节剂、蛋白酶活化受体-2拮抗剂、蛋白激酶调节剂、PTGS2基因抑制剂、抵抗素/CAP1(腺苷酸环化酶相关蛋白1)相互作用抑制剂、Rho相关蛋白激酶抑制剂、S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)酶抑制剂、钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂、SREBP转录因子抑制剂、STAT-1抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂、STK25抑制剂、细胞因子信号传导抑制因子-1刺激剂、细胞因子信号传导抑制因子-3刺激剂、端粒酶刺激剂、TERT基因调节剂、TGFβ(TGFB1)配体抑制剂、TNF拮抗剂、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子β活化激酶1(TAK1)、甲状腺激素受体β激动剂、TLR-4拮抗剂、TLR-9拮抗剂、VDR激动剂、转谷氨酸酶抑制剂、酪氨酸激酶受体调节剂、GPCR调节剂、核激素受体调节剂、WNT调节剂或YAP/TAZ调节剂和连蛋白(Zonulin)抑制剂。
该一种或多种附加治疗剂的非限制性示例包括：
-ACE抑制剂，诸如依那普利；
-乙醛脱氢酶抑制剂，诸如ADX-629；
-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，诸如NDI-010976(非索司特(firsocostat))、DRM-01、吉卡宾(gemcabene)、PF-05175157、QLT-091382、PF-05221304；
-乙酰辅酶A羧化酶/二酰基甘油O酰基转移酶2抑制剂，诸如PF-07055341；
-腺苷受体激动剂，诸如CF-102(纳莫德松(namodenoson))、CF-101、CF-502、CGS21680；
-腺苷A3受体拮抗剂，诸如FM-101；
-脂联素受体激动剂，诸如ADP-355、ADP-399；
-肾上腺素能受体拮抗剂，诸如溴麦角环肽、VI-0521；
-乙醛脱氢酶2刺激剂，诸如FP-045；
-α葡糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖或米格列醇)；
-胰淀素/降钙素受体激动剂，诸如KBP-042、KBP-089；
-AMP活化蛋白激酶刺激剂，诸如PXL-770、O-304；
-AMP激酶活化剂/ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，诸如贝派地酸(bempedoic acid)(ETC-1002，ESP-55016)
-AMP活化蛋白激酶/内皮一氧化氮合酶/NAD依赖性脱乙酰酶sirtuin-1刺激剂，诸如NS-0200(亮氨酸+二甲双胍(metformin)+西地那非(sildenafil))；
-雄激素受体激动剂，诸如LPCN-1144、LPCN-1148；
-血管紧张素II AT-1受体拮抗剂，诸如厄贝沙坦(irbesartan)；
-血管生成素相关蛋白-3抑制剂，诸如IONIS-ANGPTL3-LRx；
-爱帕琳肽受体激动剂，诸如CB-5064；
-抗赖氨酰氧化酶同源物2(LOXL2)单克隆抗体(例如辛妥珠单抗(simtuzumab))；
-自噬蛋白调节剂，诸如A-2906；
-自分泌运动因子抑制剂，诸如PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、TJC-0265、TJC-0316、AM-063、BBT-877；
-Axl酪氨酸激酶受体抑制剂，诸如贝森替尼(bemcentinib)(BGB-324，R-428)；
-Bax蛋白刺激剂，诸如CBL-514；
-生物活性脂质，诸如DS-102；
-双胍类，诸如二甲双胍；
-大麻素受体调节剂，诸如namacizumab(尼迈西单抗)、GWP-42004、REV-200、CRB-4001、SCN-002；
半胱氨酸蛋白酶抑制剂，诸如恩利卡生(emricasan)；
-Pan组织蛋白酶B抑制剂，诸如VBY-376；
-Pan组织蛋白酶抑制剂，诸如VBY-825；
-CCL26基因抑制剂，诸如KDDF-201410-10；
-CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂，诸如西尼韦罗(cenicriviroc)、马拉维诺(maraviroc)、CCX-872、WXSH-0213；
-CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂和FXR激动剂，诸如LJC-242(卓匹非索(tropifexor)+塞尼维罗(cenivriviroc))；
-CCR2趋化因子拮抗剂，诸如丙帕锗；
-CCR2趋化因子/血管紧张素II AT-1受体拮抗剂，诸如DMX-200、DMX-250；
-CCR3趋化因子拮抗剂，诸如柏替木单抗(bertilimumab)；
-CD3拮抗剂，诸如NI-0401(福雷芦单抗(foralumab))；
-氯化物通道刺激剂，诸如考前列酮和鲁比前列酮；
-酪蛋白激酶-1(CK1)δ/ε抑制剂，诸如PF-05006739；
-结缔组织生长因子配体抑制剂，诸如PBI-4050；
-CXCR4趋化因子拮抗剂，诸如AD-214；
-甘油二酯酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂，诸如IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571；
-甘油二酯酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂，诸如GSK-3008356；
-二酰基甘油O酰基转移酶1(DGAT1)/细胞色素P450 2E1抑制剂(CYP2E1)，诸如SNP-610；
-二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，诸如维多氟拉迪莫；
-二肽基肽酶IV抑制剂，诸如利拉利汀(linagliptin)、依格列汀(evogliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿那列汀(anagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、度格列汀(dutogliptin)或奥格列汀(omarigliptin)；
-嗜酸细胞活化趋化因子配体抑制剂，诸如柏替木单抗、CM-101；
-细胞外基质蛋白调节剂，诸如CNX-024；
-法尼醇X受体(FXR)激动剂，诸如AGN-242266、AGN-242256、EP-024297、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、GS-9674、HPG-1860、LMB-763、奥贝胆酸(obeticholic acid)、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、MET-409、PX20606、EYP-001、TERN-101、TC-100、INT-2228、ZG-5266或cilofexor；
-法尼醇X受体(FXR)/G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)激动剂，诸如INT-767；
-脂肪酸合酶抑制剂，诸如TVB-2640、FT-8225；
-成纤维细胞生长因子19(rhFGF19)/细胞色素P450(CYP)7A1抑制剂，诸如NGM-282；
-成纤维细胞生长因子21(FGF-21)配体，诸如BMS-986171、BIO89-100、BMS-986036、B-1344；
-成纤维细胞生长因子21(FGF-21)/胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂，诸如YH-25723(YH-25724；YH-22241)、AKR-001；
-FGF受体激动剂/Klothoβ刺激剂，诸如BFKB-8488A(RG-7992)；
-半乳糖凝集素-3抑制剂，诸如GR-MD-02、GB-1107(Gal-300)、GB1211(Gal-400)；
-GDNF家族受体α样激动剂，诸如NGM-395；
-格列扎类(Glitazars)，诸如沙罗格列扎(saroglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)或替格列扎(tesaglitazar)；
-格列酮类(例如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、巴格列酮(balaglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)或洛贝格列酮(lobeglitazone))，
-胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激动剂，诸如ALT-801、AC-3174、利拉鲁肽、可妥度肽(MEDI-0382)、SAR-425899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718、司美格鲁肽；
-抑胃肽/胰高血糖素样肽-1(GIP/GLP-1)受体共激动剂，诸如替尔泊肽(LY-3298176)；
-聚乙二醇化长效胰高血糖素样肽-1/胰高血糖素(GLP-1R/GCGR)受体双激动剂，诸如DD-01；
-糖皮质激素受体拮抗剂，诸如CORT-118335(米利克林(miricorilant))；
-葡萄糖6-磷酸1-脱氢酶抑制剂，诸如ST001；
-葡萄糖激酶刺激剂，诸如sinogliatin(RO-5305552)；
-G-蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)激动剂，诸如RDX-009、INT-777；
-GPR40激动剂(FFAR1/FFA1激动剂，例如fasiglifam)；
-葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)及其类似物；
-热休克蛋白47(HSP47)抑制剂，诸如ND-L02-s0201；
-刺猬蛋白和/或TGFβ配体抑制剂，诸如Oxy-210；
-组蛋白去乙酰化酶抑制剂/STAT-3调节剂，诸如SFX-01；
-HMG辅酶A还原酶抑制剂，诸如阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀；
-HSD17B13基因抑制剂，诸如ARO-HSD；
-水解酶抑制剂，例如ABD-X；
-缺氧诱导因子-2α抑制剂，诸如PT-2567；
-IL-10激动剂，诸如聚乙二醇化伊洛白介素；
-回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂，诸如奥维昔巴特(A-4250)、伏昔巴特乙醇钾水合物(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199、依洛昔巴特(A-3309)；
-胰岛素敏化剂，诸如KBP-042、MSDC-0602K、MSDC-5514、Px-102、RG-125(AZD4076)、托利咪酮(tolimidone)、VVP-100X、CB-4211、ETI-101；
-胰岛素配体/ds胰岛素受体激动剂，诸如ORMD-0801；
-胰岛素或胰岛素类似物；
-整联蛋白拮抗剂，诸如IDL-2965；
-IL-6受体激动剂，诸如KM-2702；
-整联蛋白α-V/β-6和α-V/β-1双抑制剂，诸如PLN-74809；
-白介素17配体抑制剂，诸如尼塔奇单抗；
-Jak1/2酪氨酸激酶抑制剂，诸如巴瑞替尼；
-Jun N末端激酶-1抑制剂，诸如CC-90001；
-酮己糖激酶(KHK)抑制剂，诸如PF-06835919；
-βKlotho(KLB)-FGF1c激动剂，诸如MK-3655(NGM-313)；
-5-脂氧合酶抑制剂，诸如泰鲁司特(tipelukast)(MN-001)、DS-102(AF-102)；
-脂蛋白脂肪酶抑制剂，诸如CAT-2003；
-LPL基因刺激剂，诸如阿利泼金(alipogene tiparvovec)；
-肝X受体(LXR)抑制剂，诸如PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238；
-溶血磷脂酸-1受体拮抗剂，诸如BMT-053011、UD-009(CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198；
-赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂，诸如辛妥珠单抗、PXS-5382A(PXS-5338)；
-巨噬细胞甘露糖受体1调节剂，诸如替马诺塞-Cy3(锝Tc 99m替马诺塞)；
-格列奈类，诸如那格列奈、瑞格列奈；
-膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂，诸如TERN-201；
-MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制剂，诸如CJ-16871、司隆色替(GS-4997)、SRT-015、GS-444217、GST-HG-151；
-MCH受体-1拮抗剂，诸如CSTI-100(ALB-127158)；
-氨基脲敏感胺氧化酶/血管粘附蛋白-1(SSAO/VAP-1)抑制剂，诸如PXS-4728A(BI-1467335)；
-磺酰脲类，诸如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺环己脲、格列吡脲、格列美脲或格列吡嗪；
-甲硫氨酸氨基肽酶-2抑制剂，诸如ZGN-1061、ZGN-839、ZN-1345；
-甲基CpG结合蛋白2调节剂，诸如巯乙胺；
-盐皮质激素受体拮抗剂(MCRA)，诸如MT-3995(阿帕利
酮)；
-线粒体解偶联剂，诸如2,4-二硝基苯酚、Mito-99-0053和HU6；
-混合谱系激酶-3抑制剂，诸如URMC-099-C；
-髓磷脂碱性蛋白刺激剂，诸如奥利索西(olesoxime)；
-绿过氧物酶抑制剂，诸如PF-06667272、AZM-198；
-NADPH氧化酶抑制剂，诸如GKT-831、GenKyoTex、APX-311、setanaxib--烟酸受体1激动剂，诸如ARI-3037MO；
-NACHT LRR PYD结构域蛋白3(NLRP3)抑制剂，诸如KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514、JT-194(JT-349)；
-NFE2L2基因抑制剂，诸如GeRP-amiR-144；
-核受体调节剂，诸如DUR-928(DV-928)；
-P2X7嘌呤受体调节剂，诸如SGM-1019；
-P2Y13嘌呤受体刺激剂，诸如CER-209；
-PDE 3/4抑制剂，诸如泰鲁司特(MN-001)；
-PDE 5抑制剂，诸如西地那非、MSTM-102；
-PDGF受体β调节剂，诸如BOT-191、BOT-509；
-肽基脯氨酰顺反异构酶抑制剂，诸如CRV-431(CPI-432-32)、NVP-018、NV-556(NVP-025)；
-苯丙氨酸羟化酶刺激剂，诸如HepaStem；
-PPAR激动剂，诸如奇格列扎(chiglitazar)、elafinranor(GFT-505)、seladelparlysine(MBX-8025)、氘化吡格列酮R-对映体、吡格列酮、DRX-065、沙罗格列扎、兰尼雷诺(IVA-337)、CHS-131、培马贝特(K-877)、ZSP-0678；
-蛋白酶活化受体-2拮抗剂，诸如PZ-235；
-蛋白激酶调节剂，诸如CNX-014；
-PTGS2基因抑制剂，诸如STP-705、STP-707；
-抵抗素/CAP1(腺苷酸环化酶相关蛋白1)相互作用抑制剂，诸如DWJ-211；
-Rev蛋白调节剂，诸如ABX-464；
-Rho相关蛋白激酶(ROCK)抑制剂，诸如REDX-10178(REDX-10325)、KD-025、TDI-01；
-S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)酶抑制剂，诸如SL-891；
-钠葡萄糖转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂，诸如依格列净(ipragliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonate)、埃格列净(ertugliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、索格列净(sotagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、伊格列净(Ipraglrflozin)、托格列净(tofogliflozin)、依碳酸舍格列净(sergliflozin etabonate)；
-钠葡萄糖转运蛋白-1/2(SGLT 1/2)抑制剂，诸如licogliflozinbis(prolinate)(LIK-066)；
-SREBP转录因子抑制剂，诸如CAT-2003、MDV-4463；
-硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂，诸如二十烷酰氨基胆烷酸(aramchol)；
-噻唑烷二酮类，诸如吡格列酮、罗格列酮或洛贝格列酮；
-甲状腺激素受体β激动剂，诸如ALG-009、ASC-41、CNPT-101101、CNPT-101207、resmetirom(MGL-3196)、MGL-3745、VK-2809；
-TLR-2/TLR-4拮抗剂，诸如VB-201(CI-201)；
-TLR-4拮抗剂，诸如JKB-121、JKB-122；
-酪氨酸激酶受体调节剂，诸如CNX-025、GFE-2137(再利用的硝唑尼特)；
-TLR-9拮抗剂，诸如GNKS-356；
-TNF拮抗剂，诸如ALF-421；
-GPCR调节剂，诸如CNX-023；
-核激素受体调节剂，诸如Px-102；
-VDR激动剂，诸如CK-15；
-黄嘌呤氧化酶/尿酸阴离子交换剂1(URAT1)抑制剂，诸如RLBN-1001、RLBN-1127；以及
-连蛋白抑制剂，诸如醋酸拉瑞唑来(lorazotide acetate)(INN-202)。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自A-4250、AC-3174、乙酰水杨酸、AK-20、阿利泼金、AMX-342、AN-3015、二十烷酰氨基胆烷酸、ARI-3037MO、ASP-8232、AZD-2693、柏替木单抗、无水甜菜碱、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、budenoside、BX-003、CAT-2003、西尼韦罗、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、科比前列酮、考来维仑、达格列净、DCR-LIV1、氘化匹格列酮R-对映体、2,4-二硝基苯酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、埃拉贝诺(GFT-505)、恩利卡生、依那普利、埃格列净、依格列汀、F-351、氟斯特酮(fluasterone)(ST-002)、FT-4101、GDD-3898、GH-509、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、HEC-96719、HTD-1801、HSG-4112、HST-202、HST-201、氢氯噻嗪、艾考布特(icosabutate)(PRC-4016)二十碳五烯酸乙酯、IMM-124-E、INT-767、INV-240、IONIS-DGAT2Rx、依格列净、厄贝沙坦、丙帕锗、IVA-337、JKB-121、KB-GE-001、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲双胍、西地那非、LB-700、LC-280126、利格列汀、利拉鲁肽、LJN-452(卓匹非索)、LM-011、LM-002(CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MBX-8025、MDV-4463、巯乙胺、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、那马西佐单抗、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201(BMS-986263)、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-011、NP-135、NP-160、去甲熊脱氧胆酸、NVP-022、O-304、奥贝胆酸(OCA)、25HC3S、奥利索西、PAT-505、PAT-048、PBI-4547、聚乙二醇化伊洛白介素、PF-05221304、比格列酮、吡非尼酮、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、RCYM-001、RDX-009、依碳酸瑞格列净、RG-125(AZD4076)、RPI-500、沙罗格列扎、司美格鲁肽、SH-2442、辛妥珠单抗、索利霉素、索格列净、他汀类(阿伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀)、共生、TCM-606F、TEV-45478、TQA-3526、TQA-3563、泰鲁司特(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、UD-009、熊脱氧胆酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、维莫德吉、伏昔巴特乙醇钾水合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、XEN-103、XRx-117、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008、ZYSM-007。
在一些实施方案中，本公开的化合物与抗肥胖剂组合，该抗肥胖剂包括但不限于肽YY或其类似物、神经肽Y受体2型(NPYR2)激动剂、NPYR1或NPYR5拮抗剂、大麻素受体1型(CB1 R)拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他)、人胰岛肽(HIP)、黑素皮质素受体4激动剂(例如，塞美拉肽)、黑色素浓集激素受体1拮抗剂、法尼酯X受体(FXR)激动剂(例如，奥贝胆酸)、唑尼沙胺、芬特明(单独或与托吡酯组合)、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂(例如，安非他酮)、阿片受体拮抗剂(例如，纳曲酮)、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂和阿片受体拮抗剂的组合(例如，安非他酮和纳曲酮的组合)、GDF-15类似物、西布曲明、胆囊收缩素激动剂、胰淀素及其类似物(例如，普兰林肽)、瘦素及其类似物(例如，metroleptin)、5-羟色胺能剂(例如，氯卡色林)、甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如，贝洛拉尼或ZGN-1061)、苯二甲吗啉、二乙胺苯丙酮、苄非他明、SGLT2抑制剂(例如，恩格列净、卡格列净、达格列净、伊格列净、依格列净(ipragliflozin)、托格列净(Ipragliflozin)、依碳酸舍格列净、依碳酸瑞格列净或埃格列净)、SGLTL1抑制剂、双SGLT2/SGLT1抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)调节剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、生物素、MAS受体调节剂或胰高血糖素受体激动剂(单独或与另一GLP-1R激动剂组合，例如，利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉鲁肽、阿必鲁肽、利西拉肽或索玛鲁肽)，包括具体命名的药剂的药学上可接受的盐以及所述药剂和盐的药学上可接受的溶剂化物。
在一些实施方案中，方法和组合物包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的法尼醇X受体(FXR)激动剂。在一些实施方案中，FXR激动剂为式(II)或(III)的化合物：
Figure BDA0003745684410000901
Figure BDA0003745684410000911
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
在一些实施方案中，方法和组合物包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的ASK1抑制剂。在一些实施方案中，ASK1抑制剂为式(IV)的化合物：
Figure BDA0003745684410000912
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
在一些实施方案中，方法和组合物包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂。在某些实施方案中，ACC抑制剂为式(V)的化合物：
Figure BDA0003745684410000921
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，方法和组合物包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和/或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的甲状腺激素受体(THR)β激动剂。在某些实施方案中，THRβ激动剂为式(VI)的化合物：
Figure BDA0003745684410000922
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
VII.治疗方法
在一些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗和/或预防GLP-1R介导的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防GLP-1R介导的疾病或病症的方法包括向对其有需要的受试者施用药学有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，疾病或病症包括肝病或相关疾病或病症，例如肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、代偿性肝纤维化、失代偿性肝纤维化、肝细胞癌、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)。在一些实施方案中，疾病或病症包括代谢疾病或相关疾病或病症，诸如糖尿病、肥胖症或心血管代谢疾病。
目前正在结合某些疾病和病症(包括例如糖尿病)研究GLP-1R激动剂。据报道，耐DPP4并且具有比内源性GLP-1更长的半衰期的GLP-1类似物与体重减轻和改善胰岛素作用相关。据报道，利拉鲁肽(一种批准用于与糖尿病的治疗结合的肽GLP-1R激动剂)在NASH受试者的结果中显示出有利改善。
在一些实施方案中，本公开涉及式(I)或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗由GLP-1R介导的疾病或病症(诸如肝病或代谢疾病)的药物中的用途。例如，一些实施方案提供了式(I)或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐或其用途，用于治疗和/或预防慢性肝内或一些形式的肝外胆汁淤积病症、肝纤维化、急性消化内胆汁淤积病症、由胆汁成分不当引起的阻塞性或慢性炎症性病症、伴有膳食脂肪摄入和脂溶性膳食维生素减少的胃肠道病症、炎性肠病、脂质和脂质蛋白疾病、II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症、由于强制的脂质和特别是甘油三酯的积累和后续促纤维化途径的活化导致器官慢性脂肪化和纤维化变性而引起的病症和疾病、肥胖和代谢综合征(血脂异常、糖尿病和身体质量指数异常高的综合病症)、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓、由细胞内细菌或寄生原生动物引起的持续性感染、非恶性过度增殖性疾病、恶性过度增殖性疾病(例如结肠腺癌和肝细胞癌)、肝脂肪变性和相关综合征、作为慢性肝病或手术肝切除的结果的肝功能衰竭或肝功能障碍、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染和/或与酒精诱发的肝硬化或病毒传播形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用、I型糖尿病、前驱糖尿病、特发性1型糖尿病、隐匿性自身免疫性糖尿病、青少年发病的成年型糖尿病、早发性糖尿病、营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗、肝胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、肾脏疾病、糖尿病性视网膜病、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖症、饮食失调、睡眠呼吸暂停、体重增加、糖渴求、血脂异常、高胰岛素血症、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、出血性中风、缺血性中风、外伤性脑损伤、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、左心室肥大、帕金森病、外周动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、代谢综合征、心绞痛、经前期综合征、血栓形成、动脉粥样硬化、葡萄糖代谢受损或血管再狭窄。
在一些实施方案中，用于治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法包括向对其有需要的受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开还涉及根据式(I)或本文所述的其他式的化合物或包含所述化合物的药物组合物，该化合物或药物组合物用于预防性和创伤后治疗心血管疾病，诸如急性心肌梗塞、急性中风或作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防心血管疾病的方法包括向对其有需要的受试者施用式(I)或本文所述的其他式的化合物。
本公开还涉及化合物或药物组合物，该化合物或药物组合物用于治疗和/或预防肥胖症和相关疾病，诸如代谢综合征(血脂异常、糖尿病和身体质量指数异常高的综合病症)，该代谢综合征可通过GLP1R介导的血清甘油三酯、血糖降低和胰岛素敏感性增加以及GLP1R介导的体重减轻来克服。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防代谢疾病的方法包括向对其有需要的受试者施用式(I)或本文所述的其他式的化合物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物或药物组合物可用于预防和/或治疗I型和II型糖尿病的临床并发症。此类并发症的示例包括糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变或外周动脉闭塞性疾病(PAOD)。本公开还涵盖糖尿病的其他临床并发症。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防I型和II型糖尿病的并发症的方法包括向对其有需要的受试者施用式(I)或本文所述的其他式的化合物。
此外，还可通过施用本公开的化合物或药物组合物来预防和/或治疗由于强制的脂质和/或甘油三酯的积累和后续促纤维化途径的活化导致器官慢性脂肪化和纤维化变性而引起的病症和疾病。此类病症和疾病可包括肝脏中的NASH和慢性胆汁淤积病症、肾脏中的肾小球硬化症和糖尿病性肾病、眼睛中的黄斑变性和糖尿病性视网膜病，以及神经退化性疾病，诸如脑中的阿尔茨海默病或周围神经系统中的糖尿病性神经病变。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防由于强制的脂质和/或甘油三酯的积累和后续促纤维化途径的活化导致器官慢性脂肪化和纤维化变性而引起的病症和疾病的方法包括向对其有需要的受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防NASH的方法包括向对其有需要的受试者施用式(I)或本文所述的其他式的化合物。
本文还提供了一种用于治疗本文所述的GLP-1R介导的疾病或病症的药物组合物，该药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开还描述了制备用于治疗GLP-1R介导的疾病或病症的药物的用途，该药物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐。本文所提及的药物可通过常规方法制备，包括根据本公开的化合物和药学上可接受的载体的组合。
还公开了用于治疗GLP-1R介导的疾病或病症的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。还公开了用于预防GLP-1R介导的疾病或病症的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
VIII.实施例
可获得提供通常众所周知的化学合成方案和可用于合成所公开化合物的条件的许多一般参考文献(参见例如，Smith，“March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”，第7版，Wiley-Interscience，2013年)。
如本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，诸如高效液相色谱法(HPLC)、制备薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。例如，本发明所公开的化合物可通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见例如，“Introduction to Modern Liquid Chromatography”，第2版，L.R.Snyder和J.J.Kirkland，John Wiley and Sons，1979年；和“Thin LayerChromatography”，E.Stahl编辑，Springer-Verlag，New York，1969年。
在制备主题化合物的任何方法中，可能需要保护相关分子中的任何分子上的敏感或反应性基团。这可借助如标准著作中所述的常规保护基团来实现，诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley，New York，2006年。可在方便的后续阶段使用本领域已知的方法去除保护基团。
现在将通过参考本文的一般制备和下文的具体示例的说明性合成方案来描述可用于实施方案的方法的示例性化学实体。本领域技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可以适当地选择起始物质，使得最终所需的取代基将通过视情况保护或不保护的反应方案而携带，以产生所需产物。另选地，可能需要在最终所需的取代基的位置使用合适的基团，该合适的基团可通过反应方案而携带并且视情况用所需的取代基替代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与侧基的官能度相容的任何顺序执行。一般方案中描绘的每个反应可在约0℃至所用有机溶剂的回流温度的温度下运行。
本文提供的实施例描述了本文所公开的化合物的合成以及用于制备这些化合物的中间体。应当理解，可组合本文所述的各个步骤。还应当理解，可将化合物的单独批次合并，然后在下一个合成步骤中继续进行。
在以下实施例描述中，描述了具体实施方案。这些实施方案被足够详细地描述以使本领域技术人员能够实践本公开的某些实施方案。可利用其他实施方案，并且在不脱离本公开的范围的情况下可进行逻辑和其他改变。实施方案还涉及用于制备主题化合物或它们的药学上可接受的盐的方法和中间体。因此，以下描述不旨在限制本公开的范围。
在一些实施方案中，本公开通常提供了作为所需产物的特定对映体或非对映体，尽管并非在所有情况下都确定了对映体或非对映体的立体化学。当未确定对映体或非对映体中的特定立体中心的立体化学时，在该特定立体中心未显示任何立体化学的情况下绘制化合物，即使化合物可以基本上是对映体纯的或非对映体纯的。
本公开的化合物的代表性合成在以下方案和以下示例中进行了描述。
根据下文所描述的一般合成方法合成实施例中详述的化合物。除非另外指明，否则使用ChemDraw版本18.1.0.535(PerkinElmer Informatics,Inc.)对化合物命名。
缩写
某些缩写和首字母缩略词用于描述实验细节。尽管大部分这些内容可被本领域技术人员所理解，但表1包含一个有许多这些缩写和首字母缩略词的列表。
表1.缩写和缩略语列表。
Figure BDA0003745684410000971
Figure BDA0003745684410000981
A.中间体的合成
中间体I-1的制备：
Figure BDA0003745684410000982
4-(二溴甲基)-3-氟苯甲腈：向40mL小瓶中添加3-氟-4-甲酰基苯甲腈(500mg，3.35mmol)、三苯基膦(1.76g，6.71mmol)、四丁基碘化铵(1.24g，3.35mmol)和1,2-二溴乙烷(7mL)。将溶液在60℃加热过夜。LCMS通过UV显示形成产物。将混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物4-(二溴甲基)-3-氟苯甲腈，将其继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.00(dd,J＝8.1,7.4Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.2,1.5,0.8Hz,1H),7.38(dd,J＝9.4,1.6Hz,1H),6.91(s,1H)。
4-(4-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈：向40mL小瓶中添加4-(二溴甲基)-3-氟苯甲腈(744mg，2.54mmol)和3-溴苯-1,2-二醇(400mg，2.12mmol)。将混合物溶解在吡啶(2mL)中，并用特氟隆盖密封小瓶。将溶液在90℃加热过夜。LCMS通过UV显示形成产物。将混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物I-1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.76(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.50(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),7.33(s,1H),7.06(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.87–6.75(m,2H)。
中间体I-2的制备：
Figure BDA0003745684410000991
2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯吡啶：向40mL小瓶中添加5-氯-2-乙炔基吡啶(1g，7.27mmol)、3-溴苯-1,2-二醇(1.37g，7.27mmol)和十二羰基三钌(139mg，0.218mmol)。将混合物溶解在无水甲苯(15mL)中，并将混合物用氩气脱气2分钟。用特氟隆盖密封小瓶。将溶液在100℃加热过夜。LCMS通过UV显示形成产物。将混合物冷却，然后用EtOAc(30mL)稀释。将混合物通过硅藻土过滤(用EtOAc冲洗)，并将滤液减压浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物I-2。ES/MS:328.1(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.66(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.73(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.99(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),6.82–6.69(m,2H),2.13(s,3H)。
中间体I-3的制备：
Figure BDA0003745684410001001
4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯：向250mL RBF中添加1-(4-氯-2-氟-苯基)乙酮(9.59g，55.6mmol)、3-溴苯-1,2-二醇(10g，52.9mmol)和对甲苯磺酸一水合物(500mg，2.65mmol)。将混合物溶解在无水甲苯(50mL)中。将溶液在迪安-斯脱克条件下回流48小时。随后将混合物冷却，然后干法上样到二氧化硅上。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物I-3。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.57(t,J＝8.4Hz,1H),7.20–7.09(m,2H),6.98(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.80–6.68(m,2H),2.13(s,3H)。
中间体I-4的制备：
Figure BDA0003745684410001002
5-溴-3a-(4-氯苯基)-1,2,3,3a-四氢苯并[d]吡咯并[2,1-b]
Figure BDA0003745684410001003
唑：向40mL小瓶中添加4-氯-1-(4-氯苯基)丁-1-酮(462mg，2.13mmol)和2-氨基-6-溴苯酚(400mg，2.13mmol)。将混合物溶解在吡啶(5mL)中。将小瓶密封，在50℃搅拌4h，随后在90℃搅拌16h。将混合物减压浓缩，并将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物I-4。ES/MS:350.2(M+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.65–7.56(m,2H),7.38–7.31(m,2H),6.98(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.78(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.75–6.65(m,1H),3.62(ddd,J＝10.7,8.6,6.1Hz,1H),3.33(ddd,J＝10.9,7.1,4.3Hz,1H),2.76–2.59(m,1H),2.29(ddd,J＝13.7,9.0,6.7Hz,1H),2.07–1.88(m,2H)。
中间体I-5的制备：
Figure BDA0003745684410001011
5-溴-3a-(4-氯苯基)-3,3a-二氢苯并[d]吡咯并[2,1-b]
Figure BDA0003745684410001013
唑-1(2H)-酮：向100mLRBF中添加4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酸(1.13g，5.32mmol)和2-氨基-6-溴苯酚(1g，5.32mmol)。将混合物溶解在无水甲苯(15mL)中。将溶液在迪安-斯脱克条件下回流48小时。随后将混合物冷却，然后干法上样到二氧化硅上。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物I-5。ES/MS:364.2(M+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.03–7.96(m,2H),7.60(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.54–7.45(m,3H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),3.66(dd,J＝7.7,6.6Hz,2H),3.45(t,J＝7.0Hz,2H)。
中间体I-6的制备：
Figure BDA0003745684410001012
4-氨基-3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯：向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(700mg，3.52mmol)在THF(10mL)和DMF(5mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(3.1mL，17.6mmol)和2-(1-(氨基甲基)环丙基)乙腈盐酸盐(567mg，3.87mmol)。将所得溶液加热至70℃保持24小时。完成后，去除溶剂，将所得残余物溶于EtOAc(50mL)中，用盐水(10mL)洗涤，浓缩，并且无需进一步纯化即可继续进行。然后将3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.0g，3.46mmol)溶解于EtOAc:THF(2:1，15mL)中，然后添加10％钯碳(368mg，0.346mmol)。将所得悬浮液在氢气球囊下在室温搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(50mL)洗涤，并浓缩，得到所需产物I-6，无需进一步纯化。ES/MS:260.2(M+H+)。
中间体I-7的制备
Figure BDA0003745684410001021
4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯：向3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(50.0g，251mmol)在THF(400mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(70.0mL，402mmol)和2-甲氧基乙胺(34.9mL，402mmol)。将所得溶液加热至55℃保持6小时。完成后，去除溶剂，并将所得残余物溶于EtOAc(150mL)中，用盐水(30mL)洗涤，浓缩，并且无需进一步纯化即可继续进行。然后将3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(20.0g，78.7mmol)溶解于EtOAc:EtOH(1:1，140mL)中，然后添加10％钯碳(5.02g，4.72mmol)。将所得悬浮液在氢气球囊下在室温搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(100mL)洗涤，并浓缩，得到所需产物I-7，无需进一步纯化。ES/MS:225.2(M+H+)。
中间体I-8的制备
Figure BDA0003745684410001022
4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-8)：4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯如针对I-7所述用(1-(氟甲基)环丙基)甲胺；2,2,2-三氟乙酸代替甲氧基乙胺而制备。ES/MS:253.3(M+H+)。
中间体I-9的制备
Figure BDA0003745684410001031
4-氨基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-9)：4-氨基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯如针对I-7所述用(S)-氧杂环丁-2-基甲胺代替甲氧基乙胺而制备。ES/MS:237.0(M+H+)。
中间体I-10的制备：
Figure BDA0003745684410001032
3,5-二氟-4-硝基苯甲酸乙酯：将4-氨基-3,5-二氟苯甲酸乙酯(5.00g，24.9mmol)溶于乙酸(50.0mL)中。依次添加硫酸(12.1M，2.05mL，24.9mmol)和过氧化氢(30％水溶液，46.7mL，74.6mmol)并将反应加热至100℃保持1小时。此后，将反应冷却至室温，然后在涡旋的同时缓慢倒入300mL冰水中。然后将混合物用EtOAc(200mL)稀释，转移到分液漏斗中，并收集有机相。将水相用2×100mL EtOAc萃取，将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到产物。
(S)-3-氟-4-硝基-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯：将3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(2.50g，10.8mmol)和(S)-氧杂环丁-2-基甲胺(989mg，11.4mol)溶于四氢呋喃(12.0mL)和N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中，并添加N,N-二异丙基乙胺(9.42mL，54.1mmol)。将反应加热至50℃保持16小时。此后，将反应真空浓缩，并将残余物通过柱色谱法(0-25％EtOAc/己烷)纯化，得到产物。ES/MS:299.2(M+H+)。
(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I-10)：将(S)-3-氟-4-硝基-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(2.20g，7.38mmol)溶于乙醇(10mL)和四氢呋喃(5mL)中，并且将混合物用氮气鼓泡5分钟。然后添加碳载钯(10重量％负载，785mg，0.74mmol)并继续鼓泡5分钟。然后将氢气鼓泡通入溶液一分钟，然后将反应在氢气气氛球囊下放置21小时。此后，停止反应并且将混合物通过Celite过滤。将过滤器用EtOAc(2×20mL)和甲醇(2×10mL)洗涤，并将滤液真空浓缩，得到(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I-10)。ES/MS:269.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿)δ7.44–7.30(m,2H),5.13(qd,J＝7.1,3.4Hz,1H),4.72(ddd,J＝8.7,7.4,6.0Hz,1H),4.62(dt,J＝9.1,6.1Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.58–3.30(m,2H),2.76(dtd,J＝11.4,8.0,6.1Hz,1H),2.56(ddt,J＝11.3,9.0,7.1Hz,1H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
中间体I-11的制备：
Figure BDA0003745684410001041
5-氨基-6-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯：向6-氯-5-硝基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，6.93mmol)在10mL THF中的溶液中添加N-乙基二异丙胺(5.87mL，34.6mmol)。然后在RT添加[1-(氟甲基)环丙基]甲胺；2,2,2-三氟乙酸(1.5g，6.93mmol)。将混合物搅拌过夜，用50mL EtOAc稀释，并用20mL盐水和水洗涤。将有机层干燥并浓缩。将混合物溶解在10mL乙醇和5mL水中。向溶液中添加铁(2.4g，43.2mmol)和氯化铵(3.3g，61.8mmol)。将混合物加热至80℃保持1小时。将混合物冷却并通过硅藻土过滤。将滤液用50mL EtOAc稀释并用20mL盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到I-11，其不经进一步纯化即使用。ES/MS:254.2(M+H+)。
中间体I-12的制备：
Figure BDA0003745684410001051
2,3-二氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯：向2,3-二氟-4-硝基苯甲酸(1.00g，4.92mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(2.15g，9.85mmol)和4-二甲氨基吡啶(180mg，1.48mmol)，并将所得溶液在40℃搅拌3小时。完成后，通过旋转蒸发去除溶剂，并将所得残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
(S)-2-氟-4-硝基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸叔丁酯：向2,3-二氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯(300mg，1.16mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.61mL，3.47mmol)和(S)-氧杂环丁-2-基甲胺(0.12mL，1.2mmol)。将所得溶液加热至60℃保持4小时。完成后，去除溶剂，将所得残余物溶于EtOAc(50mL)中，用水(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤，浓缩，并且无需进一步纯化即可继续进行。ES/MS:327.9(M+H+)。
(S)-4-氨基-2-氟-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸叔丁酯：将(S)-2-氟-4-硝基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸叔丁酯(378mg，1.16mmol)溶于乙醇(5mL)中，并添加饱和氯化铵水溶液(1.5mL)。然后将铁粉(323mg，5.79mmol)添加到反应混合物中并将反应加热至60℃。3小时后，将混合物冷却至室温，通过Celite过滤，用水(10mL)、MeOH(10mL)和EtOAc(25mL)洗涤，并真空浓缩。向所得混合物中添加EtOAc(50mL)。将有机溶液用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物I-12无需进一步纯化即可使用。ES/MS:298.0(M+H+)
中间体I-13的制备：
Figure BDA0003745684410001061
2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸1-(叔丁基)3-甲酯：向40mL小瓶中添加丙二酸叔丁基甲酯(898mg，5.16mmol)和DMF(10mL)。将溶液冷却至0℃，并添加NaH(矿物油中60％，237mg，6.19mmol)。将反应混合物在RT搅拌20分钟，观察到气体逸出。然后将反应冷却至0℃并添加5-溴-2,3-二氟吡啶(1.0g，5.16mmol)，并将反应搅拌过夜。LCMS显示形成产物。将混合物在EtOAc(50mL)和水(20mL)之间分配，并且分离有机层，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸1-(叔丁基)3-甲酯，其直接在下一步骤中继续进行。ES/MS:348.5(M+H+)。
2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸甲酯：向100mL RBF中添加2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸1-(叔丁基)3-甲酯(1.4g，4.02mmol)，并添加三氟乙酸(10mL)和CH2Cl2(10mL)。将混合物在RT搅拌过夜。LCMS显示形成产物。减压蒸发溶剂，得到为TFA盐的产物。ES/MS:248.3(M+H+)
2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)乙酸(I-13)：向40mL RBF中添加2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸甲酯(三氟乙酸盐)(1.2g，3.31mmol)。添加甲醇(10mL)和THF(5mL)，然后添加1MNaOH(6.63mL，6.63mmol)。将反应混合物在70度搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并且将残余物溶解于水中并用1NHCl酸化。将所得混合物用DCM和甲醇的混合物萃取3次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质I-13无需进一步纯化即可继续进行。
ES/MS:234.159(M+H+)
中间体I-14的制备：
Figure BDA0003745684410001071
4-[[2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酰基]氨基]-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯：向2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸(1.00g，4.29mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中添加4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(I-7)(1.18g，5.28mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.96g，5.15mmol)，然后添加N,N-二异丙基乙胺(3.74mL，21.5mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2h。将反应真空浓缩，将残余物溶于EtOAc中并用水(1×)和盐水(1×)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。粗残余物无需进一步纯化即可继续进行。ES/MS m/z:583.5(M+H+)
2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯：将来自先前步骤的粗产物4-[[2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酰基]氨基]-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(1.89g，4.29mmol)溶解于AcOH(40.0mL)中并将反应混合物加热至60℃保持2h。然后将反应混合物真空浓缩，将粗残余物溶于DCM中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各层并用DCM(2X)萃取水层。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:421.9(M+H+)。
2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯：向小瓶中添加2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(200mg，0.475mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(145mg，0.570mmol)、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(33.6mg，0.0475mmol)和乙酸钾(0.140g，1.42mmol)。添加1,4-二
Figure BDA0003745684410001083
烷(4.80mL)并将反应加热至100℃保持24h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用DCM洗脱并将滤液真空浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物I-14。ES/MS m/z:469.4(M+H+)。
中间体I-15的制备：
Figure BDA0003745684410001081
5-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2-基)噻吩-2-甲腈(I-15)：5-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2-基)噻吩-2-甲腈按照针对中间体I-2所述的方式用5-乙炔基噻吩-2-甲腈代替5-氯-2-乙炔基吡啶而制备。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.54(d,J＝3.9Hz,1H),7.26(d,J＝3.9Hz,1H),7.02(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),6.84–6.74(m,2H),2.16(s,3H)。
中间体I-16的制备：
Figure BDA0003745684410001082
2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(I-16)：2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑按照针对中间体I-2所述的方式用2-乙炔基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替5-氯-2-乙炔基吡啶而制备。ES/MS:346.2(M+H+)。
中间体I-17的制备：
2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸甲酯：向2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酸(5.00g，1.99mmol)中添加31.9mL在甲醇中的HCl(1.25M，2当量)。将混合物加热至70℃过夜。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法用0-10％EtOAc/己烷洗脱而纯化，得到2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.16–7.08(m,2H),3.74(s,3H),3.69(s,2H)。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苯基)乙酸甲酯：将2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酸(2.83g，0.0107mol)与丙酸钾(3.59g，0.0320mol)、双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(1.19g，0.00160mol)和双(频哪醇合)二硼(3.52g，0.0139mol)一起溶于1,4-二
Figure BDA0003745684410001091
烷(30mL)中。将混合物封盖并用氮气鼓泡五分钟。然后，将混合物在110℃加热1小时。此后，打开反应盖，然后添加双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(0.594g，0.0008mol)和2M碳酸氢钠水溶液(10.7mL，0.0214mol)。将混合物在室温搅拌两分钟，然后添加4-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯(5.5克，0.0160mol)。然后，将混合物封盖并在95℃加热3小时。LCMS显示硼酸酯完全转化。然后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并真空浓缩。将混合物直接上样到柱上，用0-30％EtOAc/己烷的缓慢梯度洗脱，得到油状物。LC-MS(ESI)m/z 449.0(M+H)。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苯基)乙酸(I-17)：将2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2,6-二氟-苯基]乙酸甲酯(1.50g，0.00334mol)溶解于15mL乙腈中。然后，添加0.3M氢氧化锂溶液(0.0167mol，16.7mL)并将混合物在100℃加热1小时。LCMS显示定量转化为期望的起始物质。通过添加1.0M柠檬酸溶液，随后添加水和EtOAc将反应混合物酸化至pH 6。将混合物用EtOAc萃取3次，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2,6-二氟-苯基]乙酸。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.53(s,1H),7.56(t,J＝8.2Hz,1H),7.48–7.37(m,2H),7.25–7.11(m,2H),7.06(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.99–6.86(m,2H),3.86(s,2H),2.16(s,3H)。ES/MS:436.0(M+H)。
中间体I-18的制备：
4-氨基-3-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯：I-18按照针对I-7所述的相同方式用2-(甲基磺酰基)乙-1-胺代替甲氧基乙胺而制备。ES/MS:273.2(M+H+)。
中间体I-19的制备：
4-氨基-3-((2-(二氟甲氧基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯：I-19按照针对I-7所述的相同方式用2-(二氟甲氧基)乙-1-胺代替甲氧基乙胺而制备。ES/MS:261.2(M+H+)。
中间体I-20和I-21的制备：
通过手性SFC(采用5％MeOH共溶剂的OJ-H柱)分离作为两种立体异构体的混合物的2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苯基)乙酸I-17，得到两种不同的立体异构体。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苯基)乙酸：ES/MS:436.1。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苯基)乙酸：ES/MS:436.1。
中间体I-22的制备：
3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-硝基-苯甲腈：将3-氟-4-硝基-苯甲腈(2g，12.04mmol)、2-甲氧基乙胺(1.25ml，14.79mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.2ml，18.37mmol)在DMF中的溶液在室温搅拌3天。将混合物用EtOAc稀释，用5％LiCl 2×和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，得到标题产物。ES/MS m/z:222(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.23(s,1H),7.21(d,J＝1.7Hz,1H),6.89(dt,J＝8.8,1.5Hz,1H),3.71(dd,J＝5.6,4.8Hz,2H),3.51(q,J＝5.2Hz,2H),3.45(d,J＝1.0Hz,3H)。
N-(2-甲氧基乙基)-2-硝基-5-(2H-四唑-5-基)苯胺：在200ml圆底烧瓶中，将3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-硝基-苯甲腈(2.563g，11.6mmol)、叠氮化钠(1.51g，23.2mmol)和氯化铵(1.24g，23.2mmol)在DMF(50mL)中的悬浮液在110℃加热过夜。将混合物用EtOAc稀释并用5％LiCl 3×50mL洗涤。将水层用EtOAc 100mL萃取2次。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，得到为油状物的标题产物。ES/MS m/z:265.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝1.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),3.82–3.69(m,2H),3.66(t,J＝5.2Hz,2H),3.46(s,3H),3.01(d,J＝0.5Hz,4H)。
N2-(2-甲氧基乙基)-4-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺(I-22)：将N-(2-甲氧基乙基)-2-硝基-5-(2H-四唑-5-基)苯胺(93mg，352μmol)在EtOH(25mL)中的溶液用Ar/Vac脱气3次。向该混合物中添加Pd/C(10％，37.7mg，0.0354mmol)，并将该混合物在氢气球囊下在室温搅拌过夜。将混合物经硅藻土塞过滤并用EtOAc冲洗。浓缩混合物，得到标题产物，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。ES/MS m/z:235.2(M+H+)。
中间体I-23的制备：
2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸叔丁酯：在40mL反应小瓶中，将3-溴-6-氯-2-甲氧基-吡啶(1000mg，4.50mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.112mmol)和9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(130mg，0.225mmol)的混合物用Ar/vac脱气3次。添加THF(10mL)并用Ar/vac脱气3次。向其中添加溴-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)锌(0.500M，13.5mL，6.74mmol)并将混合物在65℃加热3小时。将反应用EtOAc和盐水稀释。将有机萃取物经硫酸钠干燥并通过快速色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:258.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(dt,J＝7.6,0.7Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.48(s,2H),1.46(s,9H)。
2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸：向2-(6-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸叔丁酯(250mg，0.970mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.750mL)。将反应在室温搅拌过夜，浓缩至干，并且不经进一步纯化即用于下一步。ES/MS m/z:202.2(M+H+)。
4-(2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯：向2-(6-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸(196mg，0.972mmol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(262mg，1.17mmol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(262mg，1.17mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(626mg，1.65mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.800mL，4.59mmol)。在室温搅拌过夜。将反应用EtOAc稀释，用5％LiCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。假定完全转化，粗残余物无需进一步纯化即可继续进行。ES/MS m/z:408.2(M+H+)。
2-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-23)：将4-[[2-(6-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)乙酰基]氨基]-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(397mg，0.973mmol)和冰醋酸(3.5mL，61.2mmol)在DCE(4mL)中的溶液在60℃加热7小时。将混合物浓缩并进行色谱分离(洗脱剂：EtOAc/己烷)，得到标题化合物。ES/MS m/z:390.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(dd,J＝1.6,0.7Hz,1H),7.99(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.46–7.38(m,1H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),4.39(t,J＝5.4Hz,2H),4.30–4.25(m,2H),4.00(s,3H),3.97(s,3H),3.65(t,J＝5.4Hz,2H),3.26(s,3H)。
中间体I-24的制备：
2-氯-5,5-二甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯：向100mL小瓶中添加3-2-氯-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮(1g，5.14mmol)、甲醇(10mL)、HCl(2.5M甲醇溶液，2.05mL，1.03mmol)和原甲酸三甲酯(1.69mL，12.5mmol)。将溶液在70℃加热24小时。随后将混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗物质用乙醚(50mL)稀释，并用50％NaHCO3水溶液(1×20mL)洗涤。将水层用乙醚(1×50mL)反萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到所需产物2-氯-5,5-二甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯，将其继续用于下一步骤。
4-溴-2'-氯-6',7',8',9'-四氢螺[苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,5'-苯并[7]轮烯]：向100mL小瓶中添加2-氯-5,5-二甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯(800mg，3.32mmol)和3-溴苯-1,2-二醇(691mg，3.66mmol)和对甲苯磺酸一水合物(63mg，0.33mmol)。将混合物溶解于甲苯(10mL)中，并将溶液在迪安-斯脱克条件下回流加热过夜。随后将混合物冷却，干法上样到二氧化硅上，并通过二氧化硅色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物I-24。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.62–7.54(m,1H),7.28(s,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.77(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.71(t,J＝7.9Hz,1H),3.06(dt,J＝7.1,2.3Hz,2H),2.41–2.26(m,2H),2.18–2.05(m,2H),1.87–1.65(m,2H)。
中间体I-25的制备：
4'-溴-8-氯-3,4-二氢-2H-螺[苯并[b]
Figure BDA0003745684410001121
庚英-5,2'-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯](I-25)：4'-溴-8-氯-3,4-二氢-2H-螺[苯并[b]
Figure BDA0003745684410001122
庚英-5,2'-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯]如针对I-24所述以相同的方式用8-氯-3,4-二氢苯并[b]
Figure BDA0003745684410001131
庚英-5(2H)-酮代替3-2-氯-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮而制备。ES/MS:367.0(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.16–6.99(m,3H),6.87–6.63(m,2H),4.33(ddd,J＝12.2,6.2,3.9Hz,1H),4.24–4.09(m,1H),2.58–2.36(m,2H),2.31(ddp,J＝17.8,9.0,4.5Hz,1H),2.15(tq,J＝11.4,4.2Hz,1H)。
中间体I-26的制备：
4'-溴-8-氯-3,4-二氢-2H-螺[苯并[b]
Figure BDA0003745684410001132
庚英-5,2'-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯](I-26)：4-溴-6'-氯-3',4'-二氢-2'H-螺[苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,1'-萘]如针对I-24所述以相同的方式用6-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮代替3-2-氯-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮而制备。ES/MS:353.1(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),7.04–6.96(m,1H),6.79–6.75(m,2H),2.89(t,J＝6.3Hz,2H),2.43–2.22(m,2H),2.19–2.06(m,2H)。
中间体I-27的制备：
4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(I-27)：4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯如针对I-24所述以相同的方式用1-(4-氯-2-氟苯基)丙-1-酮代替3-2-氯-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮而制备。
中间体I-28的制备：
4-溴-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(I-28)：4-溴-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯如针对I-3所述以相同的方式用1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮代替1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮而制备。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.83–7.73(m,1H),7.49–7.36(m,2H),7.05–6.84(m,2H),6.83–6.67(m,1H),2.25–2.09(m,3H)。
中间体I-29的制备：
4-氯-1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-氟-苯：向40mL小瓶(通风到大气)中添加1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-苯(3.3g，14.8mmol)和亚磷酸三乙酯(2.53mL，14.8mmol)(气体逸出)。将混合物在100℃加热3小时。将混合物冷却并直接用于下一步骤。
(E)-1-溴-3-(4-氯-2-氟苯乙烯基)-2-氟苯：向含有4-氯-1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-氟-苯(4g，14.3mmol)的250mL小瓶中添加THF(100mL)，并将混合物冷却至0℃。添加固体叔丁醇钾(2.4g，21.4mmol)，并将混合物在0℃搅拌30分钟。添加3-溴-2-氟-苯甲醛(2.89g，14.3mmol)，并将混合物在室温搅拌48小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和NH4Cl水溶液(1×50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.61–7.55(m,2H),7.49(ddd,J＝8.1,6.5,1.6Hz,1H),7.29(d,J＝6.2Hz,2H),7.17(ddd,J＝12.3,10.4,2.1Hz,2H),7.06(td,J＝7.9,1.0Hz,1H)。
1-(3-溴-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1,2-二醇：向含有(E)-1-溴-3-(4-氯-2-氟苯乙烯基)-2-氟苯(1g，3.03mmol)的100mL小瓶中添加叔丁醇(12mL)、水(10mL)、丙酮(10mL)、柠檬酸(50％水溶液，2.3mL)、锇(IV)酸钾二水合物(5.6mg，0.015mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(390mg，3.3mmol)。将溶液在40℃搅拌过夜。LCMS指示起始物质的消耗。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并添加2mL饱和NH4Cl水溶液。分离各层，并用EtOAc(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57–7.38(m,3H),7.24–6.89(m,3H),5.16(s,2H)。
1-溴-7-氯-4b,9b-二氢苯并呋喃并[3,2-b]苯并呋喃(I-29)：向含有1-(3-溴-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1,2-二醇(100mg，0.275mmol)的40mL小瓶中添加THF(5mL)，并在氮气气氛下将混合物冷却至0℃。添加叔丁醇钾(1M THF，0.825mL，0.825mmol)，将混合物搅拌1小时，温热至室温。将混合物用水(2mL)淬灭并用EtOAc(20mL)稀释。分离各层，并用EtOAc(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。
中间体I-30的制备：
5-氨基-6-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(I-30)：5-氨基-6-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯以与I-11类似的方式用2-(1-(氨基甲基)环丙基)乙腈盐酸盐代替[1-(氟甲基)环丙基]甲胺；2,2,2-三氟乙酸而制备。ES/MS:261.2(M+H+)。
中间体I-31和I-32的制备：
2-(4-溴-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯代吡啶(I-31和I-32)：通过手性SFC(采用5％IPA-NH3共溶剂的AD-H柱)分离2-(4-溴-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯-吡啶(I-2)，得到两种不同的立体异构体。
峰1：2-(4-溴-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯代吡啶(I-31)：ES/MS:328.1(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),6.99(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.81–6.70(m,2H),2.13(s,3H)。
峰2：2-(4-溴-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯代吡啶(I-32)：ES/MS:328.1(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),6.99(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.81–6.70(m,2H),2.13(s,3H)。
中间体I-33的制备：
4-氨基-3-(((4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯：4-氨基-3-(((4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯如针对I-6所述以相同的方式用(4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺代替2-(1-(氨基甲基)环丙基)乙腈盐酸盐而制备。ES/MS:276.2(M+H+)。
中间体I-34的制备：
4-氨基-3-((
Figure BDA0003745684410001151
唑-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯：4-氨基-3-(((4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯如针对I-6所述以相同的方式用
Figure BDA0003745684410001152
唑-2-基甲胺盐酸盐代替2-(1-(氨基甲基)环丙基)乙腈盐酸盐而制备。ES/MS:248.2(M+H+)。
中间体I-35和I-36的制备：
4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)异吲哚啉-1-酮：向4-氯-2-氟苯胺(100g，0.69mmol)在乙酸(1.37mL)中的溶液中添加3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(216mg，0.70mmol)。将所得混合物加热至100℃保持18h，然后冷却至室温并浓缩至干。然后将粗物质通过SiO2柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)异吲哚啉-1-酮(I-35)。ES/MSm/z:341.954(M+H+)。
4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)异吲哚啉：向4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)异吲哚啉-1-酮(36mg，0.10mmol)中添加硼烷-四氢呋喃络合物(1M的THF溶液，1mL，1mmol)。将所得混合物在室温搅拌3天，然后用甲醇稀释。然后将混合物浓缩至干，然后将粗物质通过SiO2柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)异吲哚啉(I-36)。ES/MS m/z:326.019(M+H+)。
中间体I-37的制备：
7-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)异吲哚啉-1-酮：向4-氯-2-氟苯胺(106g，0.73mmol)在乙酸(1.5mL)中的溶液中添加2-溴-6-(溴甲基)苯甲酸甲酯(270mg，0.88mmol)。将所得混合物加热至100℃保持6h，然后冷却至室温并浓缩至干。然后将粗物质通过SiO2柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到7-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)异吲哚啉-1-酮(I-37)。ES/MS m/z:342.074(M+H+)。
中间体I-38的制备：
2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇：向苯-1,2,3-三醇(2.5g，19.8mmol)和1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(3.5g，20.3mmol)在甲苯(19.8mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(190mg，1.0mmol)。将所得混合物用迪安-斯脱克分水器加热至回流保持2.5天。将所得混合物浓缩至干，然后将粗物质通过SiO2柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.52(m,1H),7.20–7.10(m,2H),6.73(t,J＝8.1Hz,1H),6.54–6.47(m,2H),5.09(s,1H),2.10(d,J＝1.2Hz,3H)。
2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基三氟甲磺酸酯：在-78℃(外部温度，丙酮/CO2浴)向2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(60mg，0.21mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(1M的CH2Cl2溶液，0.24mL，0.24mmol)和三乙胺(0.06mL，0.43mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌20分钟，并缓慢温热至室温保持40分钟。将所得混合物用CH2Cl2稀释并用碳酸氢盐水溶液洗涤。将水层用CH2Cl2反萃取并浓缩至干。然后将粗物质通过SiO2柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基三氟甲磺酸酯(I-38)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(t,J＝8.4Hz,1H),7.18(ddd,J＝9.6,6.2,2.1Hz,2H),6.89–6.84(m,2H),6.81(dd,J＝6.9,2.9Hz,1H),2.13(d,J＝1.1Hz,3H)。
中间体I-39的制备：
4-(1,1-二甲氧乙基)-3-氟苯甲腈：向4-乙酰基-3-氟苯甲腈(110mg，0.67mmol)和对甲苯磺酸(6mg，0.05mmol)在甲醇(0.79mL)中的溶液中添加原甲酸三甲酯(0.1mL，0.91mmol)。将所得混合物加热至50℃保持24h，然后冷却至室温。将所得混合物用乙醚稀释并用稀碳酸氢盐水溶液洗涤。将水层反萃取，经硫酸镁干燥，浓缩至干，得到4-(1,1-二甲氧基乙基)-3-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(t,J＝7.9Hz,1H),7.47(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.37(dd,J＝10.6,1.6Hz,1H),3.22(s,6H),1.66(d,J＝0.7Hz,3H)。
4-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈：向4-(1,1-二甲氧基乙基)-3-氟苯甲腈(141mg，0.67mmol)和3-溴苯-1,2-二醇(133mg，0.70mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(12mg，0.06mmol)。将所得混合物加热至75℃保持4天并浓缩至干。然后将粗物质通过SiO2柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈(I-39)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.81(t,J＝7.7Hz,1H),7.69(dd,J＝10.6,1.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.02(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.87(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.80(t,J＝8.0Hz,1H),2.13(d,J＝1.1Hz,3H)。
中间体I-40的制备：
2-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯：2-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯按照中间体I-14的制备用2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸而制备。ES/MSm/z:487.257(M+H+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(dt,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝9.4,4.6Hz,1H),6.98–6.88(m,1H),4.40(d,J＝3.2Hz,2H),4.32(t,J＝5.2Hz,2H),3.97(d,J＝1.1Hz,3H),3.64(t,J＝5.2Hz,2H),3.25(d,J＝1.8Hz,3H),1.36(s,12H)。
中间体I-41的制备：
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-氟苯基)乙酸：将4-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯(500mg，1.46mmol)和2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸乙酯(538mg，1.75mmol)溶解于1,4-二
Figure BDA0003745684410001181
烷(3.0mL)中并通过在N2中鼓泡10分钟使溶液脱气。将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(107mg，0.146mmol)和NaHCO3水溶液(2.0M，2.18mL，4.37mmol)添加到烧瓶中并将混合物加热至90℃保持1小时。将反应冷却至环境温度并用EtOAc(5mL)和水(2mL)稀释并分离有机层。将水层用EtOAc(5×2mL)萃取并将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使产物通过二氧化硅塞而纯化，以去除残余的钯(50％EtOAc的己烷溶液)。ES/MS:445.0(M+H+)。
将残余物溶解于ACN(5.0mL)中并添加LiOH水溶液(1.0M，2mL)。将反应加热至80℃保持2小时。将反应冷却至环境温度并用HCl水溶液(1M)淬灭，直到如使用pH试纸所测定的那样仅呈轻微酸性。将反应用EtOAc(3mL)稀释并分离有机层。将水层用EtOAc(2×5mL)萃取并将有机层合并，用盐水(3mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩且不经进一步纯化即使用。得到标题产物。ES/MS:439.0(M+Na+)。
中间体I-42的制备：
(S)-4-氨基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯：(S)-4-氨基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-42)如针对I-7所述用[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺代替甲氧基乙胺而制备。ES/MS m/z:251.2(M+H+)。
B.化合物实施例
程序1：实施例1：
Figure BDA0003745684410001191
2-(4-溴-2,6-二氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯：向2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸(150mg，0.58mmol)、4-氨基-3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-6)(174mg，0.69mmol)和HATU(177mg，0.75mmol)在DCM(3.0mL)和DMF(1.5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.50mL，2.90mmol)。将反应混合物在RT搅拌16小时，然后用饱和氯化铵水溶液和EtOAc稀释。用另外的两份EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，通过真空过滤分离，并真空浓缩。将粗物质溶于二氯乙烷(1.0mL)和乙酸(3.0mL)中并在60℃搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/Hex)纯化得到所需产物。ES/MS:474.0,476.0(M+H+)。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯：将2-(4-溴-2,6-二氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(40.0mg，0.084mmol)、双(频哪醇合)二硼(27.8mg，0.11mmol)、丙酸钾(28.4mg，0.25mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(9.4mg，0.013mmol)在1,4-二
Figure BDA0003745684410001192
烷(1.0mL)中的溶液通过鼓入氩气而脱气60秒，然后在密封管中在110℃加热45分钟。将反应混合物冷却，然后添加2M碳酸钠水溶液(84μL，0.17mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(4.7mg，0.0063mmol)和4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(I-3)(29.0mg，0.084mmol)。将溶液通过鼓入氩气而脱气60秒，然后在密封管中在80℃加热2小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土过滤(洗脱剂：EtOAc)，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:658.2(M+H+)。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例1)：向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(48.5mg，0.074mmol)在MeCN(0.75mL)中的溶液中添加0.3M氢氧化锂水溶液(0.49mL，0.15mmol)。将反应混合物在密封管中在100℃加热2分钟。将冷却的反应混合物通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)纯化得到为三氟乙酸盐的产物实施例1。ES/MS:644.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.56(dd,J＝1.4,0.7Hz,1H),8.14(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.64–7.53(m,3H),7.31(dd,J＝10.9,2.0Hz,1H),7.23(ddd,J＝8.4,2.0,0.8Hz,1H),7.20(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.03–6.93(m,2H),4.76(s,2H),4.73(s,2H),2.64(s,2H),2.12(d,J＝1.0Hz,3H),1.03–0.96(m,2H),0.96–0.88(m,2H)。
程序2，实施例2
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-7-氟-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例2)：
Figure BDA0003745684410001201
(S)-4-(2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酰胺基)-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸叔丁酯：向2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酸(100mg，0.40mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加(S)-4-氨基-2-氟-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-12)(106mg，0.36mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(227mg，0.60mmol)，然后添加N,N-二异丙基乙胺(0.35mL，1.99mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物溶于EtOAc(40mL)中并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物无需进一步纯化即可继续进行。ES/MS:529.5(M+H+)。
(S)-2-(4-溴-2,6-二氟苄基)-7-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：将来自先前步骤的粗产物(S)-4-(2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酰胺基)-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸叔丁酯(211mg，0.40mmol)溶解于AcOH(2mL)中并将反应混合物加热至100℃保持30分钟。将反应混合物真空浓缩并将粗残余物溶于EtOAc(40mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(4×10mL)洗涤，然后用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS:511.9(M+H+)。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-7-氟-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯：向小瓶中添加(S)-2-(4-溴-2,6-二氟苄基)-7-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(67mg，0.13mmol)、丙酸钾(44mg，0.39mmol)、双(频哪醇合)二硼(43mg，0.17mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(15mg，0.020mmol)和二
Figure BDA0003745684410001211
烷(1.5mL)。通过在液体表面下鼓入氩气1分钟使所得混合物脱气，然后密封小瓶并放置在110℃加热块中30分钟。冷却后，打开小瓶，向反应混合物中添加4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(54mg，0.16mmol)(I-3)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.3mg，0.010mmol)和碳酸钾(2M水溶液，0.13mL，0.26mmol)。通过在液体表面下鼓入氩气1分钟使所得混合物脱气，然后密封小瓶并放置在0℃加热块中2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，倒入水(15mL)中并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(20-100％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物。ES/MS:695.3(M+H+)。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-7-氟-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例2)：向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-7-氟-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(40mg，0.057mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加0.25mL TFA，并将所得溶液在40℃搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(3×5mL)洗涤，浓缩并通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN 0.1％TFA)纯化。然后将合并的级分用EtOAc(50mL)稀释，用水(3×20mL)、盐水(1×15mL)洗涤，并经MgSO4干燥。通过旋转蒸发去除EtOAc，将粗残余物溶于乙腈(20mL)中并浓缩至干两次，之后将残余物溶解在乙腈：水(2:1，20mL)中，冷冻并置于冻干机上得到最终化合物实施例2。ES/MS:639.6(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 7.67–7.53(m,5H),7.44–7.35(m,2H),7.31(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.07(dd,7.8,1.3Hz,1H),7.01(t,J＝7.9Hz,1H),5.18–5.10(m,1Hz),4.85(dd,J＝15.6,7.1Hz,1H),4.69(dd,J＝15.7,2.8Hz,1H),4.62–4.51(m,2H),4.49–4.35(m,2H),2.90–2.70(m,1H),2.47–2.37(m,1H),2.12(s,3H)。
程序3：实施例3
Figure BDA0003745684410001221
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-N-(环丙基磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(实施例3)：向2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2,6-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(实施例19)(20.0mg，0.0328mmol)、环丙烷磺酰胺(11.9mg，0.0985mmol)、4-(二甲基氨基)-吡啶(16.9mg，0.138mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(26.4mg，0.138mmol)在DMF(1.00mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.0515mL，0.296mmol)并将反应混合物在室温搅拌16h。将反应通过添加50μL TFA而淬灭并将粗反应混合物通过RP-HPLC(15-76.84％0.1％TFA-ACN于0.1％TFA水中，15分钟梯度，柱：Gemini5uM，NX-C18 110埃，250×21.2mm)直接纯化，得到为三氟乙酸盐的外消旋混合物的标题化合物实施例3。ES/MS m/z:712.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.41–8.37(m,1H),8.01(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.65–7.54(m,3H),7.34(dd,J＝11.0,2.0Hz,1H),7.29–7.24(m,1H),7.21(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.05–6.95(m,2H),4.85(s,3H),4.78(t,J＝5.0Hz,2H),4.73(s,2H),3.87(t,J＝4.9Hz,2H),3.25–3.17(m,1H),2.14(s,3H),1.41–1.28(m,2H),1.23–1.10(m,2H)。
程序4：实施例4
Figure BDA0003745684410001231
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯：向小瓶中添加2-(4-溴-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(以与程序1的第一步类似的方式制备)(60mg，0.142mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼(64.3mg，0.285mmol)、Pd(dppf)Cl2(16mg，0.0214mmol)和丙酸钾(48mg，0.43mmol)。添加1,4-二
Figure BDA0003745684410001232
烷(1.0mL)，并将混合物用氩气脱气30秒。将小瓶密封，并将混合物在120℃加热1小时。冷却小瓶，并且LCMS显示起始芳基溴化物转化为中间体硼酸。添加Pd(dppf)Cl2(8mg，0.012mmol)和4-(4-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈(I-1)(41mg，0.128mmol)，并添加碳酸钠(2M水溶液，0.18mL，0.356mmol)。将烧瓶密封并在90℃搅拌1小时。LCMS显示转化为所需产物，并将烧瓶冷却至RT。将有机层直接转移到上样柱中，并将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:582.4(M+H+)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：向40mL小瓶中添加2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(32.5mg，0.0559mmol)，并添加乙腈(1mL)。向混合物中添加溶解于水(0.2mL)中的LiOH H2O(3.3mg，0.06mmol)，并将混合物在55℃搅拌3小时。LCMS显示起始物质转化为产物。将混合物用50％柠檬酸(0.2mL)酸化并添加2滴三氟乙酸。将该物质通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例4。ES/MS:568.5(M+H+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(d,J＝1.4Hz,1H),8.20(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.85–7.78(m,1H),7.78–7.63(m,4H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.23(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.9Hz,1H),6.99(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),4.78(t,J＝5.0Hz,2H),4.73(s,2H),3.85–3.73(m,2H),3.30(s,3H)。
程序5：实施例5
Figure BDA0003745684410001241
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯：向小瓶中添加溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈(I-1)(65mg，0.203mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼(60mg，0.264mmol)、Pd(dppf)Cl2(22.6mg，0.03mmol)和丙酸钾(68mg，0.609mmol)。添加1,4-二
Figure BDA0003745684410001251
烷(1.0mL)，并将混合物用氩气脱气30秒。将小瓶密封，并将混合物在120℃加热30分钟。冷却小瓶，并且LCMS显示起始芳基溴化物转化为中间体硼酸。添加Pd(dppf)Cl2(12mg，0.018mmol)和2-(4-溴-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(以与程序1的第一步类似的方式制备)(93mg，0.212mmol)，并添加碳酸钠(2M水溶液，0.2mL，0.406mmol)。将烧瓶密封并在90℃搅拌1小时。LCMS显示转化为所需产物，并将烧瓶冷却至室温。将有机层直接转移到上样柱中，并将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:600.3(M+H+)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：向40mL小瓶中添加2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(70mg，0.117mmol)，并添加乙腈(1mL)。向混合物中添加溶解于水(0.2mL)中的LiOH H2O(4.2mg，0.18mmol)，并将混合物在55℃搅拌5小时。LCMS显示起始物质转化为产物。将混合物用50％柠檬酸(0.2mL)酸化并添加2滴三氟乙酸。将该物质通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例5。ES/MS:586.291(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.54(d,J＝1.5Hz,1H),8.21(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.86–7.62(m,4H),7.51–7.40(m,2H),7.35(dd,J＝10.0,6.2Hz,1H),7.12–6.98(m,3H),4.80(t,J＝5.0Hz,2H),4.74(s,2H),3.83(t,J＝4.9Hz,2H),3.30(s,3H)。
程序6：实施例32
Figure BDA0003745684410001261
2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯：向小瓶中添加4-溴-2-苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(以与I-1相同的方式合成，从二溴甲苯开始)(59mg，0.214mmol)、Pd(dppf)Cl2(23.8mg，0.024mmol)、2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(I-14)(100mg，0.214mmol)、DME(1mL)和碳酸钠(2M水溶液，0.21mL，0.427mmol)。将烧瓶用氩气脱气30秒，密封并在90℃搅拌1小时。LCMS显示转化为所需产物，并将烧瓶冷却至RT。将有机层直接转移到上样柱中，并将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:539.568(M+H+)。
2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：向40mL小瓶中添加2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(100mg，0.186mmol)，并添加乙腈(2mL)。向混合物中添加溶解于水(0.5mL)中的LiOH(11.1mg，0.464mmol)，并将混合物在55℃搅拌24小时。LCMS显示起始物质转化为产物。将混合物用50％柠檬酸(0.2mL)酸化并添加2滴三氟乙酸。通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例32。ES/MS:525.581(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.55(s,1H),8.23(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.74–7.64(m,2H),7.60(dd,J＝7.4,2.4Hz,2H),7.56–7.42(m,4H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(s,1H),7.01(t,J＝7.9Hz,1H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),4.81(t,J＝5.0Hz,2H),4.76(s,2H),3.80(t,J＝4.9Hz,2H),3.30(s,3H)。
程序7：实施例7
Figure BDA0003745684410001271
2-(3-溴-2-羟苯基)乙酸甲酯：在-30℃向叔丁基胺(940mg，12.9mmol)在PhMe(10mL)中的溶液中逐滴添加溴(1.08g，6.74mmol)。将溶液在-30℃搅拌1h，然后冷却至-78℃。缓慢添加2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(1.40g，8.42mmol)在DCM(6mL)中的溶液。将所得混合物在快速搅拌下经16h缓慢温热至RT。添加H2O(50mL)和EtOAc(50mL)，并将所得混合物倒入分液漏斗中。分离各层，并用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化。ES/MS:245.2(M+H+)。
2-(3-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)乙酸甲酯：在RT向2-(3-溴-2-羟基苯基)乙酸甲酯(1.29g，5.26mmol)在DCM(10mL)中的溶液中分别添加咪唑(720mg，10.5mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(1.20g，7.90mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h，然后用H2O(50mL)和DCM(50mL)稀释并倒入分液漏斗中。分离各层，并用DCM(2×50mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.51–7.40(m,1H),7.21–7.14(m,1H),6.85(t,J＝7.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.69(s,2H),1.06(s,9H),0.30(s,6H)。
2-(3-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)乙醛：在0℃向2-(3-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)乙酸甲酯(150mg，0.417mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加二异丁基氢化铝(1M的己烷溶液)(1.04mL，1.04mmol)。将溶液在快速搅拌下经1小时温热至RT，然后用饱和酒石酸钾钠水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL)稀释。将所得浆液通过硅藻土塞过滤，并将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液倒入分液漏斗中，分离各层。将水相用EtOAc(2×50mL)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。
将粗混合物溶解于DCM(10mL)中。在RT添加NaHCO3(76mg，1.25mmol)和戴斯-马丁高碘烷(270mg)。将混合物在RT搅拌1h，然后通过硅藻土过滤，并将滤饼用DCM(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.68(t,J＝2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.09(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),6.88(t,J＝7.8Hz,1H),3.71(d,J＝2.1Hz,2H),1.06(s,9H),0.30(s,6H)。
2-溴-6-(2-羟基-2-苯乙基)苯酚：在0℃向2-(3-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)乙醛(100mg，0.30mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴添加苯基溴化镁(1M的THF溶液)(0.46mL，0.46mmol)。将所得混合物在0℃搅拌1h，然后在快速搅拌下用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并温热至RT。将混合物倒入分液漏斗中，分离各层。将水相用EtOAc(2×20mL)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。
将粗混合物再溶解于THF(5mL)中。在RT逐滴添加四丁基氟化铵(1M的THF溶液)(0.46mL，0.46mmol)，并将所得混合物搅拌1h，然后用EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。将混合物倒入分液漏斗中，分离各层。将水相用EtOAc(2×20mL)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.29(s,1H),7.37–7.26(m,5H),7.25–7.19(m,1H),6.82(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.62(t,J＝7.7Hz,1H),5.49(s,1H),5.10(dd,J＝8.2,3.1Hz,1H),3.14(dd,J＝14.4,8.2Hz,1H),3.02(dd,J＝14.4,3.1Hz,1H)。
7-溴-2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃：在RT向2-溴-6-(2-羟基-2-苯基乙基)苯酚(48mg，0.164mmol)在THF(6mL)中的溶液中分别添加三苯基膦(52mg，0.20mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(50mg，0.25mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.51–7.37(m,4H),7.37–7.32(m,2H),7.13(dt,J＝7.2,1.1Hz,1H),6.79(t,J＝7.6Hz,1H),3.96–3.67(m,1H),3.33(ddt,J＝15.8,7.9,1.0Hz,1H)。
2-(2-氟-4-(2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯：向5mL微波小瓶中装入2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(I-14)(61mg，0.13mmol)、7-溴-2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃(30mg，0.11mmol)和Pd(dppf)Cl2(10mg，0.0135mmol)。添加二
Figure BDA0003745684410001291
烷(3mL)和Na2CO3(1.5M的H2O溶液)(0.22mL，0.33mmol)，并将所得混合物用氩气吹扫2分钟。将混合物加热至85℃并搅拌2h，然后冷却至RT。用H2O(20mL)和EtOAc(20mL)稀释后，将混合物倒入分液漏斗中。分离各层，并用EtOAc(2×20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化。ES/MS:537.20(M+H+)。
2-(2-氟-4-(2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：将2-(2-氟-4-(2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(43mg，0.080mmol)溶解于乙腈(0.9mL)中，此后添加LiOH(2M的H2O溶液)(0.2mL，0.40mmol)并将所得混合物在50℃搅拌3小时。使用柠檬酸(1M的H2O溶液)(1mL)将反应混合物调节至pH 2并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机物浓缩并通过RP-HPLC(洗脱剂：H2O/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例7)。ES/MS:523.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝1.5Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.65–7.58(m,2H),7.49–7.37(m,6H),7.37–7.31(m,1H),7.28(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),5.92(dd,J＝9.4,8.1Hz,1H),4.64(t,J＝5.2Hz,2H),4.51(s,2H),3.75(dd,J＝15.9,9.4Hz,1H),3.66(t,J＝5.0Hz,2H),3.25–3.14(m,4H)。
程序8：实施例8
Figure BDA0003745684410001301
2-(5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)噻吩-2-基)乙酸甲酯：在8ml反应小瓶中，将2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-噻吩基]乙酸甲酯(150mg，0.532mmol)、4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯I-3(198mg，0.575mmol)、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(30.1mg，0.0425mmol)和碳酸钠(2.00M，0.550mL，1.10mmol)在二
Figure BDA0003745684410001302
烷(2mL)中的悬浮液用Ar脱气5分钟。将反应在100℃加热6小时。将反应用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(t,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝3.7Hz,1H),7.18(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),7.13(ddd,J＝8.4,2.0,0.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.98(dd,J＝3.7,1.0Hz,1H),6.84(t,J＝7.9Hz,1H),6.75(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),3.89(d,J＝0.9Hz,2H),3.78(s,3H),2.15(d,J＝1.1Hz,3H)。
2-(5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)噻吩-2-基)乙酸：将2-[5-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2-噻吩基]乙酸甲酯(69.0mg，0.165mmol)和氢氧化锂一水合物(19.3mg，0.461mmol)在CH3CN(3mL)和水(1mL)中的溶液在RT搅拌过夜。将反应用EtOAc稀释并用1N HCl(500uL)调节至pH～6。将有机萃取物经硫酸钠干燥，得到所需产物。ES/MS:405.0(M+)。
2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯：向2-[5-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2-噻吩基]乙酸(66.7mg，0.165mmol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯I-7(44.3mg，0.198mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(106mg，0.279mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加N,N-二异丙基乙胺(0.135mL，0.776mmol)。将混合物在RT搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用5％LiCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，得到粗产物，将其继续用于下面的步骤。
将4-[[2-[5-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2-噻吩基]乙酰基]氨基]-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(101mg，0.165mmol)在AcOH(0.650mL)和DCE(4mL)中的溶液在60℃加热18小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化。ES/MS:593.2(M+)。多重峰报告1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(t,J＝1.0Hz,1H),8.07–7.96(m,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(t,J＝8.2Hz,1H),7.46(d,J＝3.7Hz,1H),7.15(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),7.11(ddd,J＝8.3,2.0,0.7Hz,1H),7.03(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.96(d,J＝3.6Hz,1H),6.82(t,J＝7.9Hz,1H),6.74(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),4.67(s,2H),4.40(t,J＝5.3Hz,2H),3.98(s,3H),3.66(t,J＝5.3Hz,2H),3.29(s,3H),2.13(d,J＝1.0Hz,3H)。
2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：在40ml反应小瓶中将2-[[5-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2-噻吩基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(32.3mg，0.0545mmol)和氢氧化锂一水合物(0.300M，0.545mL，0.163mmol)在CH3CN(1mL)中的混合物在90℃加热15分钟。将混合物用EtOAc和水稀释并用0.160mL 1M柠檬酸中和。将有机萃取物经硫酸钠干燥并通过RP-HPLC(洗脱剂：H2O/MeCN0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例8)。ES/MS:593.2(M+)。多重峰报告1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.51(d,J＝3.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.18–7.12(m,1H),7.11(d,J＝3.7Hz,1H),6.94–6.79(m,2H),4.64(s,2H),4.56(t,J＝5.0Hz,2H),3.61(t,J＝5.1Hz,2H),3.19(s,3H),2.10(s,3H)。
程序9：实施例9和实施例13
Figure BDA0003745684410001321
1-((1-(2-氨基-2-氧乙基)环丙基)甲基)-2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例9)和2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例13)：向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(如程序1中合成)(70mg，0.1mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中添加0.3M氢氧化锂水溶液(0.49mL，0.15mmol)。将反应混合物在密封管中在70℃加热2小时。将冷却的反应混合物通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例9和实施例13。
实施例9：ES/MS:680.0(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.70–7.55(m,2H),7.51(d,J＝9.0Hz,2H),7.33(dd,J＝10.9,2.0Hz,1H),7.27–7.14(m,2H),7.07–6.87(m,2H),4.69(s,2H),4.57(s,2H),2.26(s,2H),2.13(d,J＝1.0Hz,3H),0.96–0.80(m,1H)。
实施例13：ES/MS:662.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.73–7.57(m,2H),7.57–7.46(m,2H),7.32(dd,J＝10.9,2.0Hz,1H),7.28–7.15(m,2H),7.06–6.81(m,2H),4.66(s,2H),4.55(s,2H),2.61(s,2H),2.13(d,J＝1.0Hz,3H),0.98–0.79(m,4H)。
程序10：实施例10和实施例17
Figure BDA0003745684410001331
2-(4-(2-(2-羧乙基)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[d]
Figure BDA0003745684410001332
唑-7-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例10)和2-(4-(3a-(4-氯苯基)-1-氧代-1,2,3,3a-四氢苯并[d]吡咯并[2,1-b]
Figure BDA0003745684410001333
唑-5-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例17)：向2-(4-(3a-(4-氯苯基)-1-氧代-1,2,3,3a-四氢苯并[d]吡咯并[2,1-b]
Figure BDA0003745684410001334
唑-5-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(如程序1中合成)(112mg，0.174mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中添加溶解于水(0.5mL)中的氢氧化锂一水合物(11mg，0.26mmol)。将反应混合物在密封管中在100℃加热3分钟。将冷却的反应混合物通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例10和实施例17。
实施例10：ES/MS:648.2(M+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.54(t,J＝1.0Hz,1H),8.21(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),8.08–8.00(m,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.41–7.33(m,2H),7.33–7.21(m,2H),7.00(t,J＝7.8Hz,1H),4.85–4.81(m,2H),4.78(s,2H),3.88–3.81(m,2H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.32(s,3H),2.94(t,J＝6.4Hz,2H)。
实施例17：ES/MS:630.2(M+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.58(s,1H),8.28–8.22(m,1H),8.12–8.01(m,2H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(t,J＝8.6Hz,4H),7.59–7.44(m,3H),4.86–4.83(m,4H),3.87(t,J＝4.9Hz,2H),3.74(t,J＝6.6Hz,2H),3.46(t,J＝6.5Hz,2H),3.32(s,3H)。
程序11：2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例33和实施例34)：
Figure BDA0003745684410001341
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：将作为2种立体异构体的混合物的2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序4中所述获得的实施例4)通过手性SFC(采用30％EtOH-TFA共溶剂的CELL-2柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例33)：ES/MS:568.4(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.41(s,1H),8.13–8.06(m,1H),7.84–7.77(m,1H),7.77–7.59(m,5H),7.43(d,J＝14.0Hz,2H),7.25–7.17(m,1H),7.04(t,J＝7.9Hz,1H),6.97(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),4.67(t,J＝5.0Hz,2H),4.62(s,2H),3.75(t,J＝4.9Hz,2H),3.28(s,3H)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例34)。ES/MS:568.4(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.41(s,1H),8.11(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.80(t,J＝7.5Hz,1H),7.77–7.57(m,5H),7.43(d,J＝12.3Hz,2H),7.22(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.04(t,J＝7.9Hz,1H),6.97(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),4.67(t,J＝5.0Hz,2H),4.63(s,2H),3.75(t,J＝5.0Hz,2H),3.28(s,3H)。
程序12：2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例35和实施例36)：
Figure BDA0003745684410001342
2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：将作为2种立体异构体的混合物的2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序6中所述获得的实施例32)通过手性SFC(采用30％MeOH共溶剂的AD-H柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例35)：ES/MS:525.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52–8.48(m,1H),8.19(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.72–7.64(m,2H),7.64–7.56(m,2H),7.52–7.42(m,4H),7.19(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.01(t,J＝7.9Hz,1H),6.93(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),4.76(t,J＝5.0Hz,2H),4.71(s,2H),3.79(t,J＝4.9Hz,2H),3.29(s,3H)。
2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例36)：ES/MS:525.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50(t,J＝1.0Hz,1H),8.18(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.71–7.64(m,2H),7.63–7.57(m,2H),7.51–7.40(m,4H),7.19(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.01(t,J＝7.9Hz,1H),6.93(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),4.76(t,J＝5.0Hz,2H),4.71(s,2H),3.78(t,J＝4.9Hz,2H),3.29(s,3H)。
程序13：2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例37和实施例38)：
Figure BDA0003745684410001351
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：将作为2种立体异构体的混合物的2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序5中所述获得的实施例5)通过手性SFC(采用40％MeOH共溶剂的AD-H柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例37)：ES/MS:586.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.59–8.34(m,1H),8.21–8.02(m,1H),7.93–7.53(m,4H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.37–7.21(m,1H),7.15–6.89(m,3H),4.79–4.71(m,2H),4.67(s,2H),3.86–3.73(m,2H),3.28(s,3H)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例38)：ES/MS:586.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.45(s,1H),8.14(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.81(t,J＝7.5Hz,1H),7.76–7.70(m,2H),7.67(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.48–7.37(m,2H),7.28(dd,J＝10.1,6.2Hz,1H),7.12–6.97(m,3H),4.73(t,J＝5.0Hz,2H),4.66(s,2H),3.79(t,J＝4.9Hz,2H),3.29(s,3H)。
程序14：2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例39和实施例40)：
Figure BDA0003745684410001361
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：将作为2种立体异构体的混合物的2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序1中所述获得的实施例31)通过手性SFC(采用45％MeOH共溶剂的CELL-2柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例39)：ES/MS:586.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50(s,1H),8.18(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),7.78–7.64(m,3H),7.49–7.40(m,2H),7.31(dd,J＝10.1,6.2Hz,1H),7.10–6.98(m,3H),4.77(t,J＝5.0Hz,2H),4.70(s,2H),3.81(t,J＝5.0Hz,2H),3.30(s,3H)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例40)：ES/MS:586.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.47(s,1H),8.16(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.82(t,J＝7.4Hz,1H),7.77–7.64(m,3H),7.48–7.39(m,2H),7.30(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),7.10–6.98(m,3H),4.75(t,J＝5.1Hz,2H),4.68(s,2H),3.81(t,J＝5.1Hz,2H),3.29(s,3H)。
程序15：2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例41和实施例42)：
Figure BDA0003745684410001371
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：将作为2种立体异构体的混合物的2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序1中所述获得的实施例30)通过手性SFC(采用50％MeOH共溶剂的IG柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例41)：ES/MS:598.1(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.44(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(t,J＝7.4Hz,1H),7.72(dd,J＝24.1,9.1Hz,3H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.49(s,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.12–6.98(m,2H),5.31–5.21(m,1H),4.93–4.61(m,5H),4.54–4.44(m,1H),2.84(t,J＝9.4Hz,1H),2.61–2.47(m,1H)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例42)：ES/MS:598.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.47(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),7.77–7.67(m,3H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.48(s,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.11–6.98(m,2H),5.26(qd,J＝7.3,2.4Hz,1H),4.84–4.62(m,5H),4.50(dt,J＝9.1,6.0Hz,1H),2.85(dq,J＝14.6,7.7Hz,1H),2.64–2.50(m,1H)。
程序16：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例43和实施例44)：
Figure BDA0003745684410001381
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：将作为2种立体异构体的混合物的2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序1中所述获得的实施例28)通过手性SFC(采用25％IPA-NH3共溶剂的AZ-H柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例43)：ES/MS:621.3(M+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.32(s,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(t,J＝8.3Hz,1H),7.32(ddd,J＝19.8,10.5,4.0Hz,2H),7.26–7.10(m,2H),7.03–6.86(m,3H),5.24–5.12(m,1H),4.74(dd,J＝15.7,6.9Hz,1H),4.69–4.56(m,3H),4.55–4.40(m,2H),2.79(dq,J＝16.7,7.8,5.9Hz,1H),2.58–2.41(m,1H),2.06(s,3H)。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例44)：ES/MS:621.4(M+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),7.99(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.61(t,J＝8.3Hz,1H),7.40–7.26(m,2H),7.26–7.15(m,2H),7.02–6.87(m,3H),5.19(qd,J＝7.0,2.6Hz,1H),4.78–4.39(m,7H),2.80(dtd,J＝11.4,8.2,6.1Hz,1H),2.49(ddt,J＝11.4,9.2,7.2Hz,1H),2.06(d,J＝1.1Hz,3H)。
程序17：2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例45和实施例46)：
Figure BDA0003745684410001391
2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：将作为2种立体异构体的混合物的2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序1中所述获得的实施例29)通过手性SFC(采用35％MeOH-DEA共溶剂的AD-H柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例45)：ES/MS:604.2(M+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.63(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),8.52(t,J＝1.0Hz,1H),8.17(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.76(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.44(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),7.33(dd,J＝10.0,6.2Hz,1H),7.04–6.92(m,3H),5.25(qd,J＝7.4,2.4Hz,1H),4.99–4.64(m,5H),4.52(dt,J＝9.1,5.9Hz,1H),2.95–2.77(m,1H),2.63–2.44(m,1H),2.07(s,3H)。
2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例46)：ES/MS:604.2(M+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.63(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),8.54–8.46(m,1H),8.15(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.43(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),7.31(dd,J＝10.0,6.1Hz,1H),7.04–6.93(m,3H),5.23(dd,J＝8.1,5.8Hz,1H),4.86–4.64(m,5H),4.51(dt,J＝9.2,6.0Hz,1H),2.93–2.76(m,1H),2.64–2.44(m,1H),2.07(s,3H)。
程序18：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例47和实施例48)：
Figure BDA0003745684410001401
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：将作为2种立体异构体的混合物的2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序1中所述获得的实施例22)通过手性SFC(采用25％IPA-NH3共溶剂的AD-H柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例47)：ES/MS:621.2(M+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.79(s,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.67–7.47(m,5H),7.39(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.31(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.10–6.95(m,2H),5.12(qd,J＝6.9,2.7Hz,1H),4.81(dd,J＝15.6,6.8Hz,1H),4.68(dd,J＝15.6,2.7Hz,1H),4.61–4.39(m,3H),4.35(dt,J＝9.1,5.9Hz,1H),2.82–2.71(m,1H),2.44–2.36(m,1H),2.12(s,3H)。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例48)：ES/MS:621.2(M+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.69–7.50(m,5H),7.39(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.31(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.16–6.93(m,2H),5.12(tt,J＝6.9,3.3Hz,1H),4.80(dd,J＝15.7,6.8Hz,1H),4.67(dd,J＝15.6,2.7Hz,1H),4.60–4.39(m,3H),4.35(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),2.78–2.71(m,1H),2.45–2.35(m,1H),2.12(s,3H)。
程序19：2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例49和实施例50)：
Figure BDA0003745684410001411
2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：将作为2种立体异构体的混合物的2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序1中所述获得的实施例27)通过手性SFC(采用35％EtOH共溶剂的AD-H柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例49)：ES/MS:604.2(M+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.81(s,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.27(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(dd,J＝10.5,8.5Hz,4H),7.29(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.22–6.91(m,3H),5.11(tt,J＝7.1,3.7Hz,1H),4.81(dd,J＝15.6,6.8Hz,1H),4.68(dd,J＝15.5,2.7Hz,1H),4.60–4.38(m,4H),4.35(dt,J＝9.1,5.9Hz,1H),2.74(dq,J＝11.1,7.6Hz,1H),2.45–2.35(m,1H),2.12(s,4H)。
2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例50)：ES/MS:604.2(M+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.79(s,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.9Hz,4H),7.29(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.16–6.92(m,2H),5.12(qd,J＝6.9,2.7Hz,1H),4.81(dd,J＝15.6,6.8Hz,1H),4.67(dd,J＝15.6,2.7Hz,1H),4.61–4.40(m,4H),4.35(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),2.97–2.62(m,1H),2.39(ddt,J＝11.3,9.1,6.9Hz,1H),2.12(s,4H)。
程序20：实施例82
2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯：向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苯基)乙酸I-17(113mg，0.144mmol)、4-氨基-3-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯I-18(46.5mg，0.154mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(49mg，0.116mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.085mL，0.776mmol)。将混合物在RT搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用5％LiCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，得到粗产物。然后，将乙酸添加到中间体中并将混合物在80℃加热4小时。反应完成后，将化合物通过硅胶色谱法纯化并继续进行下一步骤。ES/MS:672.2(M+H+)。
2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2,6-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲磺酰基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(实施例82)：将2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(40.0mg，0.0.05mmol)和氢氧化锂一水合物水溶液(0.3M，4.2mg，0.17mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液在100℃搅拌5分钟。完成后，将反应用EtOAc稀释并用1N HCl调节至pH～6。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到所需产物。ES/MS:658.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝1.5Hz,1H),7.95–7.86(m,2H),7.83–7.71(m,4H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.38(dd,J＝11.6,6.1Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.65(t,J＝75.3Hz,1H),5.61(s,2H),4.72(t,J＝5.1Hz,2H),4.44(s,2H),4.21(t,J＝5.1Hz,2H)。
程序21：实施例84
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苯基)-N-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-(2H-四唑-5-基)苯基)乙酰胺：向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苯基)乙酸(I-17，61.0mg，0.140mmol)、N2-(2-甲氧基乙基)-4-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺(I-22，35.7mg，0.152mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(79.2mg，0.208mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.133mL，0.766mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用5％LiCl溶液和盐水洗涤。将水相用EtOAc萃取2次，并将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥。粗残余物不经纯化即用于下一步骤。ES/MSm/z:651.2(M+)。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-(2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑(实施例84)：将2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苯基)-N-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-(2H-四唑-5-基)苯基)乙酰胺(91.3mg，0.140mmol)和冰醋酸(0.521mL，9.12mmol)在DCE(3mL)中的溶液在60℃加热过夜。将反应浓缩至干，并通过RP-HPLC(洗脱剂：MeCN/H2O)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物。ES/MS:633.2(M+H+)；1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.67–7.53(m,4H),7.39(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.10–6.98(m,2H),4.65(d,J＝5.3Hz,2H),4.47(d,J＝6.9Hz,2H),3.77(t,J＝5.1Hz,2H),3.26(s,3H),2.13(s,3H)。
程序22：实施例85
2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯：在20mL反应小瓶中，将4-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯(中间体I-3，100mg，0.291mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(32.4mg，0.0437mmol)、丙酸钾(97.9mg，0.873mmol)和双(频哪醇合)二硼(86.1mg，0.339mmol)在二
Figure BDA0003745684410001431
烷(3mL)中的悬浮液用Ar脱气5分钟。将反应密封并在120℃加热50分钟。将反应冷却至室温，然后添加碳酸钠(2.00M，0.291mL，0.582mmol)。在室温搅拌2分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(15.0mg，0.0202mmol)和2-[(6-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(中间体I-23，113mg，0.291mmol)。将反应混合物用氩气脱气5分钟，然后在90℃加热过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(20％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS m/z:618.0(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝1.5Hz,1H),8.00(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.81(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.61–7.48(m,2H),7.14(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),7.11–7.02(m,1H),6.94(t,J＝7.9Hz,1H),6.86(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),4.41(t,J＝5.5Hz,2H),4.37(s,2H),4.10(s,3H),3.98(s,3H),3.64(t,J＝5.5Hz,2H),3.26(s,3H),2.12(d,J＝1.1Hz,3H)。
2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例85)：在40ml反应小瓶中将2-[[6-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(64.4mg，0.104mmol)和氢氧化锂一水合物(0.300M，1.05mL，0.316mmol)在CH3CN(1.5mL)中的悬浮液在90℃加热12分钟。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。添加0.350mL的1M柠檬酸。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过RP-HPLC(洗脱剂：MeCN/H2O)纯化，得到标题产物。ES/MS m/z:604.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.78–7.71(m,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(dd,J＝11.1,2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.07–6.95(m,2H),4.65(d,J＝5.4Hz,2H),4.41(s,2H),3.96(s,3H),3.69(t,J＝5.1Hz,2H),3.21(s,3H),2.12(s,3H)。
程序23：实施例86
2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例86)：将2-[[6-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(39.2mg，0.0649mmol)、对甲苯磺酸一水合物(0.06g，0mol)(24.7mg，0.130mmol)和氯化锂(5.50mg，0.130mmol)在NMP(1.5mL)中的溶液用微波在180℃加热40分钟。将粗残余物通过RP-HPLC(洗脱剂：MeCN/H2O)纯化，得到标题产物。ES/MS m/z:590.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.98(s,1H),11.78(s,1H),8.32(s,1H),7.98–7.82(m,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.65–7.50(m,3H),7.36(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.08(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.73(s,1H),4.70(t,J＝5.2Hz,2H),4.25(s,2H),3.72(t,J＝5.1Hz,2H),3.21(s,3H),2.09(s,3H)。
程序24：实施例87
2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例87)：在0℃向2-[[6-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2-氧代-1H-吡啶-3-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(17.7mg，0.0300mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加作为60％油分散体的氢化钠(8.30mg，0.217mmol)。10分钟后，添加碘甲烷(0.0200mL，0.321mmol)。将反应用EtOAc稀释并用5％LiCl和盐水洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥并通过RP-HPLC(洗脱剂：MeCN/H2O)纯化，得到标题产物。ES/MS m/z:604.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),8.33(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.65–7.51(m,3H),7.36(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.68(s,1H),4.70(d,J＝5.9Hz,2H),4.24(s,2H),3.90(s,3H),3.71(t,J＝5.1Hz,2H),3.21(s,3H),2.09(s,3H)。
程序25：实施例90
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯：向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(以与程序1类似的方式制备)(400mg，2.45mmol)、氰化锌(288mg，0.2.45mmol)、双(三叔丁基膦)钯(0)(48mg，0.123mmol)在NMP(1.0mL)中的溶液通过鼓入氩气脱气30秒，然后在微波条件下在120℃加热30分钟。将粗混合物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/Hex)纯化，得到所需产物。ES/MS:644.2(M+H+)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例90)：向2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(150mg，0.23mmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液中添加溶解于水(0.5mL)中的氢氧化锂一水合物(11.7mg，0.28mmol)。将反应混合物在密封管中在100℃加热5分钟。将冷却的反应混合物通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例90。ES/MS:630.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.51(s,1H),8.15(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.84(t,J＝7.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(dd,J＝10.6,1.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.30(ddd,J＝10.0,5.4,2.1Hz,1H),7.09–6.96(m,3H),5.30(dt,J＝7.1,3.6Hz,1H),5.00–4.91(m,1H),4.86–4.65(m,4H),4.51(dt,J＝10.7,5.9Hz,1H),2.89(dq,J＝14.6,7.6Hz,1H),2.62–2.47(m,1H),2.12(s,3H)。
程序26：实施例92和实施例93
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例92和实施例93)：将作为2种立体异构体的混合物的2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序25中所述获得)通过手性SFC(采用25％MeOH共溶剂的OJ-H柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例92)：ES/MS:612.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.48(t,J＝1.0Hz,1H),8.12(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.82(t,J＝7.8Hz,1H),7.75–7.66(m,2H),7.66–7.52(m,3H),7.23(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.06–6.94(m,2H),5.27(tt,J＝7.1,3.7Hz,1H),5.00–4.90(m,2H),4.82–4.44(m,4H),2.95–2.81(m,1H),2.56(dd,J＝11.6,8.9Hz,1H),2.17(s,3H)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例93)：ES/MS:612.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.48(t,J＝1.0Hz,1H),8.12(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.82(t,J＝7.8Hz,1H),7.75–7.66(m,2H),7.65–7.54(m,3H),7.23(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.08–6.95(m,2H),5.27(tt,J＝7.2,3.7Hz,1H),4.97–4.91(m,1H),4.84–4.64(m,4H),4.51(dt,J＝9.2,6.0Hz,1H),2.93–2.81(m,1H),2.64–2.50(m,1H),2.17(s,3H)。
程序27：实施例94和实施例95
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例94和实施例95)：将作为2种立体异构体的混合物的2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序25中所述获得)通过手性SFC(采用20％EtOH-NH3共溶剂的AD-H柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例94)：ES/MS:630.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.51(dd,J＝1.4,0.7Hz,1H),8.15(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.77–7.66(m,2H),7.63(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.30(ddd,J＝9.8,5.3,2.1Hz,1H),7.04(d,J＝1.7Hz,3H),5.30(td,J＝7.2,4.7Hz,1H),5.04–4.92(m,1H),4.87–4.63(m,4H),4.51(dt,J＝9.2,6.0Hz,1H),2.98–2.81(m,1H),2.69–2.50(m,1H),2.12(s,3H)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例95)：ES/MS:630.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50(t,J＝1.0Hz,1H),8.15(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.84(t,J＝7.7Hz,1H),7.77–7.66(m,2H),7.63(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.30(ddd,J＝9.9,5.3,2.1Hz,1H),7.04(d,J＝1.7Hz,3H),5.30(qd,J＝7.1,2.5Hz,1H),5.03–4.91(m,1H),4.87–4.67(m,4H),4.51(dt,J＝9.2,6.0Hz,1H),2.97–2.82(m,1H),2.57(ddd,J＝16.2,11.5,7.3Hz,1H),2.12(s,3H)。
程序28：实施例96和实施例97
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例96和实施例97)：将作为2种立体异构体的混合物的2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序25中所述获得)通过手性SFC(采用30％IPA-NH3共溶剂的IC柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例96)：ES/MS:618.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.45(d,J＝1.4Hz,1H),8.12(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.75–7.66(m,2H),7.62(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.28(ddd,J＝9.9,5.3,2.1Hz,1H),7.08–6.95(m,3H),4.82–4.69(m,4H),3.85(t,J＝4.9Hz,2H),3.33(s,3H),2.14–2.09(m,3H)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例97)：ES/MS：618.5(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.51(d,J＝1.4Hz,1H),8.18(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(dd,J＝10.6,1.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.31(ddd,J＝9.9,5.3,2.2Hz,1H),7.08–7.02(m,3H),4.85–4.78(m,4H),3.91–3.83(m,2H),3.32(s,3H),2.15–2.09(m,3H)。
程序29：实施例98和实施例99
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例98和实施例99)：将作为2种立体异构体的混合物的2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序25中所述获得)通过手性SFC(采用35％MeOH-DEA共溶剂的CELL-2柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例99)：ES/MS:600.4(M+H+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.45–8.38(m,1H),8.09(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.82(t,J＝7.8Hz,1H),7.74–7.66(m,2H),7.62(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.23(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.08–6.94(m,2H),4.75(t,J＝5.0Hz,2H),4.67(s,2H),3.83(t,J＝4.9Hz,2H),3.32(s,3H),2.22–2.09(m,3H)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例98)：ES/MS:600.3(M+H+)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.46–8.41(m,1H),8.12(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.82(t,J＝7.8Hz,1H),7.74–7.67(m,2H),7.62(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,2H),7.23(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.06–6.97(m,2H),4.76(t,J＝5.0Hz,2H),4.69(s,2H),3.84(t,J＝4.9Hz,2H),3.32(s,3H),2.17(d,J＝1.0Hz,3H)。
程序30：实施例100
2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例100)：2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸以类似于“程序4：实施例4”的方式用2-(4-溴-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(以类似于中间体I-14步骤1-2的方式制备)代替2-(4-溴-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯且用2-(4-溴-5-氟-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2-基)-5-氯吡啶(以类似于中间体I-2的方式合成)代替4-(4-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈而合成。ES/MS:610.0(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),7.03(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),6.88(dd,J＝11.4,8.6Hz,1H),4.65(t,J＝5.0Hz,2H),4.47(s,2H),3.71(t,J＝5.0Hz,2H),3.22(s,3H),2.09(s,3H)。
程序31：实施例102和实施例103
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例102和实施例103)：将2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例19)通过手性SFC(采用25％IPA-NH3共溶剂的AD-H柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
峰2：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例102)：ES/MS:609.8(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50(t,J＝1.0Hz,1H),8.17(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.65–7.56(m,3H),7.34(dd,J＝10.9,2.0Hz,1H),7.28–7.19(m,2H),7.01(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),4.80(t,J＝5.0Hz,2H),4.75(s,2H),3.85(t,J＝4.9Hz,2H),2.14(s,3H)。
峰1：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例103)：ES/MS:609.7(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.49(t,J＝1.0Hz,1H),8.16(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.66–7.55(m,3H),7.34(dd,J＝10.9,2.0Hz,1H),7.28–7.19(m,2H),7.01(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),4.80(t,J＝5.0Hz,2H),4.74(s,2H),3.84(t,J＝4.9Hz,2H),2.14(s,3H)。
程序32：实施例104
2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛：在-78℃向THF(5.0mL)中的2-[[4-(6-氯-2-吡啶基)-1-哌啶基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(200mg，0.61mmol)添加nBuLi(1.9M，0.40mL，0.61mmol)。将反应在-78℃搅拌1h，然后滴加DMF(0.47mL，6.1mmol)。然后将反应混合物温热至0℃并搅拌30分钟，再用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL)稀释。收集有机相，并将水相用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到产物：ES/MS:276.2(M+H+)。
5-氯-2-(4-乙炔基-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)吡啶：在室温向MeOH(1.5mL)中的2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛(40mg，0.15mmol)添加贝斯特曼-大平(Bestmann-Ohira)试剂(56mg，0.29mmol)和K2CO3(60mg，0.44mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL)稀释。收集有机相，并将水相用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到产物：ES/MS:272.2(M+H+)。
2-[[4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]三唑-1-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯：将DMF(1.5mL)中的5-氯-2-(4-乙炔基-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)吡啶(20mg，0.074mmol)和2-(氯甲基)-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(27mg，0.096mmol)添加到叠氮化钠(6.2mg，0.096mmol)、K2CO3(20mg，0.15mmol)和CuI(2.8mg，0.015mmol)中。将混合物在70℃搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到产物：ES/MS:561.2(M+H+)。
2-[[4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]三唑-1-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(实施例104)：将2-[[4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]三唑-1-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(15mg，0.027mmol)溶于乙腈(0.6mL)中，并添加氢氧化锂水溶液(2.0M，0.07mL，0.13mmol)。将混合物加热至60℃保持1小时。此后，将混合物用水(5mL)稀释，用1M柠檬酸水溶液将pH调节至约5，并用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。将合并的有机物经MgSO4干燥，真空浓缩，并通过RP-HPLC(洗脱剂：MeCN/水)纯化，得到为单TFA盐的产物(实施例104)：ES/MS:547.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.60(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),8.53(s,1H),8.39(s,1H),8.06(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.88(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.81–7.68(m,2H),7.60(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),6.19(s,2H),4.76(t,J＝5.0Hz,2H),3.75(t,J＝4.9Hz,2H),3.28(s,3H),2.10(s,3H)。
程序33：实施例105和实施例106
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例105和实施例106)：通过手性SFC分离实施例1得到标题产物。
实施例105：ES/MS:662.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.19(s,1H),7.71–7.56(m,2H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.33(dd,J＝10.9,2.1Hz,1H),7.28–7.15(m,2H),7.05–6.82(m,2H),4.64(s,2H),4.52(s,2H),2.13(s,3H),0.87(s,4H)。
实施例106：ES/MS:662.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.19(s,1H),7.71–7.56(m,2H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.33(dd,J＝10.9,2.1Hz,1H),7.28–7.15(m,2H),7.05–6.82(m,2H),4.64(s,2H),4.52(s,2H),2.13(s,3H),0.87(s,4H)。
程序34：实施例107
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-氟苄基)-1-(异
Figure BDA0003745684410001521
唑-3-基甲基)-3a,7a-二氢-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(实施例107)：将2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2-氟-苯基]乙酸(250mg，0.600mmol)和4-氨基-3-(异
Figure BDA0003745684410001522
唑-3-基甲基氨基)苯甲酸甲酯(163mg，0.660mmol)溶解于DMF(3.0mL)中。添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(274mg，0.720mmol)，然后添加DIPEA(0.313mL，1.80mmol)。将反应在环境温度搅拌过夜。添加水(5mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于AcOH(2.0mL)中并在100℃加热1.25小时。将反应冷却至环境温度并浓缩。将残余物溶解于乙腈(1.0mL)中并添加LiOH水溶液(1.0M，1.0mL)。将反应加热至60℃并搅拌，直至约2小时后如LCMS所示起始物质被耗尽。将反应冷却至环境温度，通过添加过量的三氟乙酸(TFA)(100μL)淬灭，并通过反相制备型HPLC(10-100％ACN:H2O)纯化。得到标题产物。ES/MS:614.0(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.62(d,J＝1.7Hz,1H),8.45–8.33(m,1H),8.16(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.67–7.55(m,4H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝10.9,2.0Hz,1H),7.28–7.19(m,1H),7.14(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.05–6.87(m,2H),6.39(d,J＝1.8Hz,1H),5.91(s,2H),4.69(s,2H),2.11(d,J＝1.0Hz,3H)。
程序35：实施例108
3-[[(2R)-1-乙酰基氮杂环丁-2-基]甲基]-2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2-氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(实施例108)：将2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2-氟-苯基]乙酸(250mg，0.600mmol)和(2R)-2-[(2-氨基-5-叔丁氧基羰基-苯胺基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(226mg，0.600mmol)溶解于DMF(3.0mL)中。添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(274mg，0.720mmol)，然后添加DIPEA(0.313mL，1.80mmol)，并将反应在环境温度搅拌4小时。添加水(5mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于AcOH(2.0mL)中并在100℃加热过夜。添加过量的三氟乙酸酐(TFA)(0.2mL)，并将反应在100℃搅拌4小时，直至通过LCMS测定起始物质转化为所需产物。将反应冷却至环境温度并通过反相制备型HPLC(10-100％ACN:H2O)纯化。得到标题产物。ES/MS:644.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.67–8.58(m,1H),8.23(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.81–7.74(m,1H),7.74–7.65(m,2H),7.65–7.53(m,2H),7.36–7.27(m,1H),7.23(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.17(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.08–6.87(m,2H),5.04(dd,J＝15.5,9.6Hz,1H),4.74(d,J＝22.7Hz,1H),4.26–4.05(m,2H),2.70–2.48(m,1H),2.24(dq,J＝15.4,6.1Hz,1H),2.10(s,3H),1.67(s,2H)。
程序36：实施例110
2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2,6-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(实施例110)：2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2,6-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(I-42)类似于实施例1程序1用I-42代替I-6而制备。实施例110ES/MS m/z:636.2(M+H+)；11HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.42(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),8.06(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.61(td,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.56–7.46(m,2H),7.32(ddd,J＝11.0,2.0,1.0Hz,1H),7.25(dt,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.17–7.07(m,1H),7.06–6.92(m,2H),4.70–4.59(m,3H),4.44(dd,J＝15.1,8.7Hz,1H),4.33–4.21(m,1H),3.87(dtd,J＝7.9,6.7,1.1Hz,1H),3.71(dt,J＝7.8,6.6Hz,1H),2.27–2.14(m,1H),2.13(d,J＝1.1Hz,3H),1.98–1.84(m,2H),1.72(ddt,J＝12.4,8.5,7.3Hz,1H)。
程序37：实施例111和实施例112
2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸：
将作为2种立体异构体的混合物的2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(实施例110，如程序36中所述获得)通过手性SFC(采用35％MeOH TFA共溶剂的CELL-2柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(实施例111)：ES/MS m/z:635.1(M+)；1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.62(t,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(dd,J＝11.0,2.0Hz,1H),7.25(ddd,J＝8.4,2.0,0.8Hz,1H),7.16(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.03–6.91(m,2H),4.50(dd,J＝15.0,2.6Hz,1H),4.46–4.43(m,2H),4.39–4.23(m,2H),3.87(dt,J＝8.3,6.8Hz,1H),3.72(dt,J＝8.2,6.7Hz,1H),2.22–2.09(m,4H),1.94–1.85(m,2H),1.68(dq,J＝12.3,7.7Hz,1H)。
2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(实施例112)：ES/MS m/z:635.1(M+)；1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.62(t,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(dd,J＝11.0,2.0Hz,1H),7.25(ddd,J＝8.4,2.0,0.8Hz,1H),7.16(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.03–6.91(m,2H),4.50(dd,J＝15.0,2.6Hz,1H),4.46–4.43(m,2H),4.39–4.23(m,2H),3.87(dt,J＝8.3,6.8Hz,1H),3.72(dt,J＝8.2,6.7Hz,1H),2.22–2.09(m,4H),1.94–1.85(m,2H),1.68(dq,J＝12.3,7.7Hz,1H)。
程序38：实施例113
2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(实施例113)：2 2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(实施例113)类似于实施例1程序1用I-7代替I-6且用2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸而制备。ES/MS m/z:609.2(M+H+)；11H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.41(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),8.10(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.62(t,J＝8.4Hz,1H),7.39(dd,J＝10.2,6.1Hz,1H),7.35–7.21(m,3H),6.99(s,3H),4.68–4.59(m,4H),3.79–3.71(m,2H),3.25(s,3H),2.08(d,J＝1.0Hz,3H)。
程序39：实施例114
2-[[4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(实施例114)：2-[[4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(实施例114)类似于实施例1程序1用I-7代替I-6且用2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸且用I-2代替I-3而制备。ES/MS m/z:592.2(M+H+)；11H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.64(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),8.46(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),8.15(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.89–7.78(m,2H),7.67(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.42(dd,J＝10.2,6.1Hz,1H),7.31(dd,J＝10.2,6.2Hz,1H),7.05–6.94(m,3H),4.80–4.52(m,4H),3.77(dd,J＝5.4,4.4Hz,2H),3.25(s,3H),2.07(s,3H)。
使用本文所述的一般路线制备的本公开的化合物包括表2中的以下实施例。
表2
Figure BDA0003745684410001551
Figure BDA0003745684410001561
Figure BDA0003745684410001571
Figure BDA0003745684410001581
Figure BDA0003745684410001591
Figure BDA0003745684410001601
Figure BDA0003745684410001611
Figure BDA0003745684410001621
Figure BDA0003745684410001631
Figure BDA0003745684410001641
Figure BDA0003745684410001651
Figure BDA0003745684410001661
Figure BDA0003745684410001671
Figure BDA0003745684410001681
Figure BDA0003745684410001691
Figure BDA0003745684410001701
Figure BDA0003745684410001711
Figure BDA0003745684410001721
Figure BDA0003745684410001731
Figure BDA0003745684410001741
Figure BDA0003745684410001751
Figure BDA0003745684410001761
根据本公开合成的化合物的所获得的表征数据包括在下表3中。
表3
Figure BDA0003745684410001762
Figure BDA0003745684410001771
Figure BDA0003745684410001781
Figure BDA0003745684410001791
Figure BDA0003745684410001801
Figure BDA0003745684410001811
Figure BDA0003745684410001821
Figure BDA0003745684410001831
Figure BDA0003745684410001841
Figure BDA0003745684410001851
Figure BDA0003745684410001861
Figure BDA0003745684410001871
Figure BDA0003745684410001881
Figure BDA0003745684410001891
C.生物学数据
GLP-1R活化
通过测量稳定表达GLP-1R的CHO细胞(MultiSpan产品#C1267-1a)中的cAMP增加来定量本公开的化合物对GLP-1R的活化。收获细胞并将其以1,000个细胞/孔铺板在384孔板(Greiner产品781080)中的生长培养基(DMEM/F-12(Corning产品#10-090-CV)，补充有10％FBS(HyClone产品#SH30071-03)、青霉素/链霉素(Corning产品#30-002CI)和10μg/ml嘌呤霉素(Gibco产品#A11138-03))中。然后将细胞在37℃、5％CO2下孵育过夜。第二天，去除培养基，用DPBS(Corning产品#21-031-CM)洗涤细胞，然后添加测定培养基(HBSS，Corning产品#21-023-CV)，该测定培养基含有20mM Hepes(Gibco产品#15630-080)和0.1％BSA(Rockland Immunochemicals产品#BSA-1000)。在培养基改变之后，将细胞在37℃、5％CO2下孵育1小时。将测试的GLP-1化合物以10点剂量反应添加到细胞中，然后在37℃、5％CO2下孵育30分钟。然后根据制造商的方案，使用Cisbio的cAMP Gs动态试剂盒(产品#62AM4PEC)检测cAMP浓度增加。将反应对激动剂浓度的对数作图，并拟合到sigmoidal方程以确定EC50。
下表4显示了本公开的GLP-1化合物的示例性数据。
表4
Figure BDA0003745684410001892
Figure BDA0003745684410001901
Figure BDA0003745684410001911
Figure BDA0003745684410001921
微粒体稳定性
使用人或大鼠肝脏微粒体测定(Corning)评估化合物的代谢稳定性。在这些测定中，使用Echo 550声学液体分配器
Figure BDA0003745684410001922
将10nL在100％DMSO中浓度为1mM的每种分析物分配到聚丙烯板的孔中。每个板含有384个孔，每个孔中有单种分析物。
将人肝脏微粒体(
Figure BDA0003745684410001923
GentestTM人混合合并的微粒体)或大鼠肝脏微粒体(
Figure BDA0003745684410001924
GentestTM大鼠[Sprague-Dawley]合并的肝脏微粒体)以2mg/ml在100mM K2HPO4/KH2PO4中的溶液(pH 7.4)与0.0225mg/ml来自绿色木霉(Trichoderma viride)的阿拉霉素(Sigma-Aldrich)混合。将混合物在冰上孵育15分钟。在室温孵育15分钟后，将5μl此混合物添加到各个孔中，并且补充5μl NADPH辅因子再生溶液(
Figure BDA0003745684410001931
GentestTM UGT反应混合物)，该溶液含有100mM K2HPO4/KH2PO4(pH 7.4)、2.6mM NADP+、6.6mM葡萄糖-6-磷酸、6.6mMMgCl2、0.8U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、0.1mM柠檬酸钠和6.8mM尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸。反应开始时每种分析物化合物的最终浓度为1μM。将反应在37℃孵育，并在0、5、15、30、40、50、60和70分钟的时间点收集样品以供进一步分析。使用不含分析物化合物的反应收集背景数据。
在样品收集时间点，用30μL的72％乙腈、8％甲醇、0.1％甲酸、19.9％水和内标(IS)的溶液淬灭样品。在将10μL淬灭的反应物稀释到40μl去离子水中后，将反应板以4,000rcf的速度在4℃在离心机中旋转30分钟，得到测定板。
使用结合固相萃取的四极杆飞行时间质谱仪，使用配备有C4 A型固相萃取柱的Agilent QToF 6530RapidFire 360系统分析测定板。分析以正电离模式或负电离模式进行。流动相含有用于将分析物上样到固态萃取柱上的0.1％甲酸的水溶液和用于以正电离模式洗脱到质谱仪中的0.1％甲酸的乙腈溶液，或用于上样的0.1％乙酸的水溶液和用于以负电离模式萃取的0.1％乙酸的乙腈溶液。将各个化合物的积分计数与IS的峰面积比绘制为log对时间的半对数图。将衰减的初始线性部分拟合到线性回归方程，以推导出分析物衰减的半衰期。
使用以下公式计算分析物化合物代谢的药理学参数：
Figure BDA0003745684410001932
Figure BDA0003745684410001941
其中：
体外固有清除率的计算
Figure BDA0003745684410001942
其中浓度是指反应中的蛋白质浓度(mg/ml)。
系统 浓度
“混合辅因子”肝微粒体(+UDPGA+NADPH) 1.0mg蛋白/mL
体内固有清除率的计算
这将体外固有清除率扩大到针对整个肝脏组织质量预测的值(但不受血流限制)。该值取决于肝脏的大小(取决于物种)并且视情况取决于微粒体蛋白的产率(假设与物种无关)。
Figure BDA0003745684410001943
Figure DA00037456844134486402
Figure DA00037456844134499214
预测的清除率的计算
肝脏清除率将取决于固有清除率和肝血流量之间的相互关系，并使用多种方法根据体外数据预测。
Figure BDA0003745684410001951
物种 肝血流量
L/h/kg
人 1.3
肝提取率的计算
肝提取率报告为预测清除率，表示为占肝血流量的比例。
E＝CL/QH*100％
预测的肝清除率报告于下表5中。
表5
Figure BDA0003745684410001952
Figure BDA0003745684410001961
Figure BDA0003745684410001971
虽然为了清楚理解的目的已通过说明和示例的方式较详细地描述了前述公开内容，但本领域技术人员将理解，可在所附权利要求书的范围内实践某些变化和修改。此外，本文提供的每个参考文献全文以引用方式并入，其程度如同每个参考文献单独地以引用方式并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，本申请应占主导地位。

Claims (54)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003745684400000011
或其药学上可接受的盐，其中
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-C(O)N(R1b)(R1c)、-C(O)R1b或-C(O)OR1c，
其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1取代；
环A为芳环，其中U1、U2、U3各自独立地为-C(H)＝、-C(Z1a)＝或-N＝；
环B为C6-10芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R4取代；
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-S-R2a、-S(O)R2a、-S(O)(NH)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)(NR2a)R2b，
其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1取代；
X1、X2和X3各自独立地为-N＝、-C(H)＝或-C(R8)＝；
Y1和Y2各自为-C(Ry1)(Ry2)-、-N(Ry1)-、-O-、-S-、-S(O)2-或-C(O)-；
W为-C(R5)-或-N-，
其中当W为-N时，Y1和Y2中的一个为-C(Ry1)(Ry2)-或-C(O)-并且Y1和Y2中的另一个为-C(Ry1)(Ry2)-、-C(O)-或-S(O)2-；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-C(O)NR3aS(O)2R3b、-C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c、-C(O)NR3a-S(O)(＝NR3b)R3c-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)或-B(OR3a)(OR3b)，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R3d取代；
每个R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；
其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代，
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)-C(O)R4b、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2(R4b)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
或者两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
R5为H、环丙基或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-OCH3、-CN、氧代基和-N(Rx1)(Rx2)的基团取代；
或者R5和Ry1与它们所连接的原子结合形成任选地被氧代基取代的C3-10环烷基或杂环基；
Rx1和Rx2各自独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述C1-6烷基、环烷基或杂环基各自任选地被F、-CN、氧代基或C3-6环烷基取代；
或者Rx1和Rx2与它们所连接的原子结合形成杂环基，所述杂环基任选地被一个至四个R6b1取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6b和R6c与它们所连接的原子结合形成C3-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；
或者R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R10取代；
每个Ry1和Ry2独立地为H、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，其中所述烷基和卤代烷基各自任选地被氧代基取代；
每个R3d、R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2或-C(O)N(R2a)(R2b)，其中所述杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2和R6c3独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
每个R8或Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一个至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；并且
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个Z1b取代；
其中每个杂芳基具有5个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中每个杂环基具有3个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基；
其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为C6-10芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选地被一个至三个Z1取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为6元芳基或者5或6元杂芳基，所述芳基或杂芳基被一个、两个或三个选自C1-8卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、-CN和-C(O)-N(R12a)(R12b)的基团取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为6元芳基或者5或6元杂芳基，所述芳基或杂芳基被一个或两个-Cl、-F或-CN取代。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5为氢或甲基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y1和Y2均为-O-。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ia)或(Ib)的结构：
Figure FDA0003745684400000081
Figure FDA0003745684400000091
其中：
下标p为1、2或3；并且
下标q为0、1或2。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个Z1a独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-OR12a或-C(O)N(R12a)(R12b)，其中每一个任选地被Z1b取代。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
环B为苯基或5至6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被一个至四个R4取代。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
环B为
Figure FDA0003745684400000092
其各自任选地被一个至三个R4取代。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
环B为
Figure FDA0003745684400000101
其各自任选地被一个或两个R4取代。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ic)或(Id)的结构：
Figure FDA0003745684400000102
其中
下标n为0、1、2或3；并且
下标p为1、2或3。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X1、X2和X3各自独立地为–CH＝、–C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(Br)＝或-C(CN)＝。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
V为–O-、-NH-或-CH2-。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ie)或(If)的结构：
Figure FDA0003745684400000111
其中
下标n为0、1、2或3；并且
下标p为1、2或3。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ig)的结构：
Figure FDA0003745684400000121
其中
下标n为0、1、2或3；并且
下标p为1、2或3。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基-C1-6烷基、杂环基-C1-6卤代烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6卤代烷基、氧代基、-OH、-CN、-NO2或-C(O)N(R12a)(R12b)，
其中所述杂芳基或杂环基各自任选地被一个至四个卤素、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基或-CN取代。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氧代基、-OH、-CN或-NO2、C3-10环烷基、具有一个至三个杂原子的3至12元杂环基或具有一个至三个杂原子的5至10元杂芳基。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个Z1独立地为C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CN或具有一个至三个杂原子的5至6元杂芳基。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个Z1独立地为卤素、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-10环烷基或-CN。
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基、C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6烷基-C3-10环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基-杂环基-C1-6烷基、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)N(R2a)(R2b)、-C(O)NR2cS(O)2R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)2NR2cC(O)R2a，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个至四个Z1b取代，
其中每个Z1b独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基-C1-6烷基、杂环基-C1-6卤代烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6卤代烷基、氧代基、-OH、-CN、-NO2或-C(O)N(R12a)(R12b)。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基-杂环基-C1-6烷基或C1-6烷基-杂芳基，其中的每种基团任选地被一个至四个Z1b取代。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为C1-6烷基-C3-10环烷基或C1-6烷基-C3-10环烷基-C1-6烷基，其各自任选地被一个至四个Z1b取代。
25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为：
Figure FDA0003745684400000141
26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为：
Figure FDA0003745684400000142
27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为杂芳基、-C(O)OH、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)S(O)2(R3b)、-S(O)2NHC(O)R3a或-C(O)N(R3a)S(O)2N(R3b)(R3c)，其中所述杂芳基任选地被一个至四个R3d取代。
28.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为任选地被一个至四个R3d取代的5至6元杂芳基。
29.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为–C(O)OR3a。
30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为-C(O)OH。
31.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个R4独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、卤素、氧代基、-CN或-OR4a。
32.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个R4独立地为C1-6烷基、卤素、氧代基、-CN或-OR4a。
33.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个R4独立地为C1-6烷基、卤素、氧代基、-OH或-CN。
34.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个R4独立地为F、氧代基或-CN。
35.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基或杂环基。
36.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个R6b和R6c独立地为H、C1-3烷基、F、Cl或-CN。
37.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
下标n为0、1或2。
38.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
下标p为1或2。
39.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为表2的化合物。
40.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
41.根据权利要求40所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种附加治疗剂。
42.根据权利要求40或41所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)介导的疾病或病症。
43.一种治疗GLP-1R介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用药学有效量的根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述疾病或病症包括肝病。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述疾病或病症包括肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、代偿性肝纤维化、失代偿性肝纤维化、肝细胞癌、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病症包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病症包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
48.根据权利要求43所述的方法，其中所述疾病或病症包括代谢性疾病。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述疾病或病症包括1型糖尿病、2型糖尿病、前驱糖尿病、特发性1型糖尿病、隐匿性自身免疫性糖尿病、青少年发病的成年型糖尿病、早发性糖尿病、营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗、肝胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、肾脏疾病、糖尿病性视网膜病、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖症、饮食失调、睡眠呼吸暂停、体重增加、糖渴求、血脂异常、高胰岛素血症、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、出血性中风、缺血性中风、外伤性脑损伤、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、左心室肥大、帕金森病、外周动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、代谢综合征、心绞痛、经前期综合征、血栓形成、动脉粥样硬化、葡萄糖代谢受损或血管再狭窄。
50.根据权利要求43至49中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐与附加治疗剂组合施用。
51.根据权利要求41所述的药物组合物或根据权利要求50所述的方法，其中所述附加治疗剂包括凋亡信号调节激酶(ASK-1)抑制剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPARα)激动剂、鱼油、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂或TGFβ拮抗剂。
52.一种制造用于治疗对其有需要的人的GLP-1R介导的疾病或病症的药物的方法，其特征在于，使用根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗GLP-1R介导的疾病或病症的药物中的用途。
54.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗对其有需要的人的GLP-1R介导的疾病或病症。
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