TW202333687A - Glp-1r調節化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供GLP-1R促效劑，及其組合物、方法以及套組。此類化合物一般適用於治療GLP-1R介導之疾病或病狀。

Description

GLP-1R調節化合物
本發明係關於結合至類升糖素肽-1受體(GLP-1R)且充當類升糖素肽-1受體(GLP-1R)之促效劑或調節劑的化合物。本發明進一步係關於該等化合物用於藉由該等化合物來治療及/或預防疾病及/或病狀之用途。
類升糖素肽-1 (GLP-1)為對用餐作出反應而在腸道中自腸道內分泌細胞分泌的肽激素。咸信GLP-1在經由直接加強來自胰臟β-細胞之用餐誘發之胰島素分泌來調節餐後血糖方面以及藉由延遲食物通過腸道之轉移來促進飽腹感方面起作用。GLP-1經由GLP-1受體(GLP-1R)介導細胞內信號傳導，GLP-1受體屬於存在於細胞膜上之G蛋白偶合之受體家族且可在活化後導致第二信使環狀單磷酸腺苷(cAMP)累積。非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)可與代謝症候群之特徵相關，包括肥胖症、2型糖尿病、胰島素抗性及心血管疾病。
目前結合糖尿病、肥胖症及NASH研究GLP-1R促效劑。GLP-1R促效劑包括已經批准用於治療2型糖尿病之肽，諸如艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)及度拉糖肽(dulaglutide)。此類肽主要藉由皮下注射投與。口服GLP-1促效劑亦處於治療2型糖尿病之研究中。一些GLP-1R促效劑(諸如利拉魯肽、度拉糖肽及艾塞那肽)對二肽基肽酶4之快速降解具有抗性，導致半衰期比內源性GLP-1長。
仍需要具有所需治療特性、代謝特性及/或在治療代謝疾病及相關疾病(包括但不限於NASH、肥胖症及2型糖尿病)中易於投與之化合物，諸如GLP-1R之促效劑。
在一個實施例中，本發明提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、-C(O)R 1b或-C(O)OR 1c， 其中該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自視情況經一至四個Z 1取代； 環A為芳族環，其中U 1、U 2、U 3各自獨立地為-C(H)=、-C(Z 1a)=或-N=； 環B為C 6-10芳基或雜芳基，其各自視情況經一至四個R 4取代； R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-S-R 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NH)R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O)(NR 2a)R 2b； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1取代； X 1、X 2及X 3各自獨立地為-N=、-C(H)=或-C(R 8)=； Y 1及Y 2各為-C(R y1)(R y2)-、-N(R y1)-、-O-、-S-、-S(O) 2-或-C(O)-； W為-C(R 5)-或-N-， 其中當W為-N時，Y 1與Y 2中之一者為-C(R y1)(R y2)-或-C(O)-且Y 1與Y 2中之另一者為-C(R y1)(R y2)-、-C(O)-或-S(O) 2-； R 3為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 3a、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-C(O)NR 3aS(O) 2R 3b、-C(O)NR 3aS(O) 2NR 3bR 3c、-C(O)NR 3a-S(O)(=NR 3b)R 3c-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)或-B(OR 3a)(OR 3b)，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 3d取代； 各R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-8烷氧基烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)； 其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)-C(O)R 4b、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2(R 4b)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個Z 1b取代； R 5為H、環丙基或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-OH、-OCH 3、-CN、側氧基及-N(R x1)(R x2)； 或R 5及R y1與其所連接之原子組合形成視情況經側氧基取代之C 3-10環烷基或雜環基； R x1及R x2各自獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該C 1-6烷基、環烷基或雜環基各自視情況經F、-CN、側氧基或C 3-6環烷基取代； 或R x1及R x2與其所連接之原子組合形成雜環基，其視情況經一至四個R 6b1取代； V為-C(O)-、-O-、-N(R 6a)-或-C(R 6b)(R 6c)-； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 6c1或-N(R 6c2)(R 6c3)，其中該烷基、環烷基或雜環基各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6b及R 6c與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6a或R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 10取代； 各R y1及R y2獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基，其中該烷基及鹵烷基各自視情況經側氧基取代； 各R 3d、R 6b1及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2及R 6c3獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各R 8或Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2；及 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子；且 其中各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子。
本發明進一步提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物、方法及用途。舉例而言，本發明化合物一般適用於治療GLP-1R介導之疾病或病狀之方法中。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年1月29日申請之美國臨時申請案62/967,289之權益。本申請案之全部內容以全文引用的方式併入本文中。 I. 定義
除非另有定義，否則本文中所用的所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同的意義。在化學基團之前端或末端的破折號為方便起見指示與母基團之連接點；化學基團可在具有或不具有一或多個破折號之情況下描繪而不失去其一般含義。諸如「C u-v」或(C u-C v)之前綴指示以下基團具有u至v個碳原子，其中u及v為整數。舉例而言，「C 1-6烷基」或「C 1-C 6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。
「烷基」為單價或二價直鏈或分支鏈飽和烴基。舉例而言，烷基可具有1至10個碳原子(亦即，C 1-10烷基)，或1至8個碳原子(亦即，C 1-8烷基)，或1至6個碳原子(亦即，C 1-6烷基)，或1至4個碳原子(亦即，C 1-4烷基)。烷基之實例包括但不限於甲基(Me、-CH 3)、乙基(Et、-CH 2CH 3)、1-丙基( n-Pr、正丙基、-CH 2CH 2CH 3)、2-丙基( i-Pr、異丙基、-CH(CH 3) 2)、1-丁基( n-Bu、正丁基、-CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-甲基-1-丙基( i-Bu、異丁基、-CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基( s-Bu、二級丁基、-CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲基-2-丙基( t-Bu、三級丁基、-C(CH 3) 3)、1-戊基(正戊基、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3及辛基(-(CH 2) 7CH 3)。烷基可未經取代或經取代。
「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基係如上文所定義。舉例而言，C 1-4烷氧基係指具有1至4個碳之-O-烷基。烷氧基可未經取代或經取代。
「烷氧基烷基」為連接至如上文所定義之烷基之烷氧基，使得烷基為二價。舉例來說，C 2-6烷氧基烷基包括-CH 2-OMe、-CH 2-O-iPr、-CH 2-CH 2-OMe、-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 3及-CH 2-CH 2-O-tBu。烷氧基烷基可未經取代或經取代。
「烯基」係具有至少一個碳-碳雙鍵的單價或二價直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，烯基可具有2至8個碳原子(亦即，C 2-8烯基)，或2至6個碳原子(亦即，C 2-6烯基)，或2至4個碳原子(亦即，C 2-4烯基)。烯基之實例包括但不限於乙烯基(-CH=CH 2)、烯丙基(-CH 2CH=CH 2)及-CH 2-CH=CH-CH 3。烯基可未經取代或經取代。
「炔基」係具有至少一個碳-碳參鍵的單價或二價直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，炔基可具有2至8個碳原子(亦即，C 2-8炔基)，或2至6個碳原子(亦即，C 2-6炔基)，或2至4個碳原子(亦即，C 2-4炔基)。炔基之實例包括但不限於乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH 2C≡CH)及-CH 2-C≡C-CH 3。炔基可未經取代或經取代。
「鹵素」係指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I)。
「鹵烷基」係如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地經可相同或不同之鹵素置換，以使得烷基為二價。烷基及鹵素可為上文所描述之烷基及鹵素中之任一者。在一些實施例中，鹵烷基定義烷基部分中之碳原子數目，例如，C 1-4鹵烷基包括CF 3、CH 2F、CHF 2、CH 2CF 3、CH 2CH 2CF 3、CCl 2CH 2CH 2CH 3及C(CH 3) 2(CF 2H)。鹵烷基可未經取代或經取代。
「鹵烷氧基」係如本文所定義之烷氧基，其中烷氧基中之烷基之一或多個氫原子獨立地經可相同或不同的鹵素置換，使得烷基為二價。烷氧基及鹵素可為上文所描述之烷氧基及鹵素中之任一者。在一些實施例中，鹵烷氧基定義烷基部分中之碳原子數目，例如C 1-4鹵烷氧基包括OCF 3、OCH 2F、OCH 2CF 3、OCH 2CH 2CF 3、OCCl 2CH 2CH 2CH 3及OC(CH 3) 2(CF 2H)。鹵烷氧基可未經取代或經取代。
「環烷基」為單價或二價單全碳環或多縮合全碳環系統，其中該環在各例中為非芳族飽和或不飽和環。舉例而言，在一些實施例中，環烷基具有3至12個碳原子、3至10個碳原子、3至8個碳原子、3至6個碳原子、3至5個碳原子或3至4個碳原子。例示性單環環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基及環辛基。環烷基亦包括具有約7至12個碳原子之多縮合環系統(例如，包含2個環之環系統)。多縮合環系統之環在價數要求允許時可經由稠合、螺環及橋聯鍵彼此連接。例示性多環環烷基包括八氫并環戊二烯、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.2.2]辛-2-烯及螺[2.5]辛烷。環烷基可未經取代或經取代。
「烷基環烷基」係指如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地經可相同或不同之環烷基置換。烷基及環烷基可為上文所描述之烷基及環烷基中之任一者。在一些實施例中，可分別指定烷基及環烷基部分中之碳原子數目，例如C 1-6烷基-C 3-12環烷基。烷基環烷基可未經取代或經取代。
如本文所用之「芳基」係指單價或二價單全碳芳環或多縮合全碳環系統，其中環為芳族環。舉例而言，在一些實施例中，芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、6至12個碳原子或6至10個碳原子。芳基包括苯基。芳基亦包括具有約9至20個碳原子之多縮合環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中多個環為芳族環。多縮合環系統之環在價數要求允許時可經由稠合鍵彼此連接。亦應理解，當參考某一原子範圍之員數之芳基(例如6員至10員芳基)時，原子範圍係針對芳基之總環原子。舉例而言，6員芳基將包括苯基且10員芳基將包括萘基。芳基之非限制性實例包括但不限於苯基、萘基、蒽基及其類似基團。芳基可未經取代或經取代。
「烷芳基」係指如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地經可相同或不同的芳基置換。烷基及芳基可為上文描述之烷基及芳基中之任一者，使得烷基為二價的。在一些實施例中，烷芳基具有7至24個碳原子、7至16個碳原子、7至13個碳原子或7至11個碳原子。由碳原子數目定義之烷芳基係指組合之組成性烷基及芳基中所存在之碳原子之總數。舉例而言，C 7烷芳基係指苯甲基，而C 11烷芳基包括1-甲基萘基及正戊基苯基。在一些實施例中，可分別指定烷基及芳基部分中之碳原子數目，例如C 1-6烷基-C 6-10芳基。烷芳基之非限制性實例包括但不限於苯甲基、2,2-二甲基苯基、正戊基苯基、1-甲基萘基、2-乙基萘基及其類似基團。烷芳基可未經取代或經取代。
如本文所用之「雜環基」或「雜環」或「雜環烷基」係指在環中具有至少一個雜原子(亦即，至少一個選自氧、氮及硫之環狀(亦即環形)雜原子)的單一飽和或部分不飽和非芳族環或非芳族多環系統。除非另外規定，否則雜環基具有3至約20個環狀原子，例如3至12個環狀原子，例如4至12個環狀原子、4至10個環狀原子、或3至8個環狀原子、或3至6個環狀原子、或3至5個環狀原子、或4至6個環狀原子、或4至5個環狀原子。因此，該術語包括單一飽和或部分不飽和環(例如3員、4員、5員、6員或7員環)，其在環中具有約1至6個環狀碳原子及約1至3個選自由氧、氮及硫組成之群的環狀雜原子。多縮合環(例如雙環雜環基)系統之環在價數要求允許時可經由稠合、螺環及橋聯鍵。雜環包括但不限於氮雜環丁烷、氮丙啶、咪唑啶、嗎啉、環氧乙烷(環氧化物)、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、哌𠯤、哌啶、吡唑啶、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、啶、2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚-6-基、6-氧雜-1-氮螺[3.3]庚-1-基、2-硫雜-6-氮螺[3.3]庚-6-基、2,6-二氮螺[3.3]庚-2-基、2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、2-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、4-氮螺[2.4]庚烷基、5-氮螺[2.4]庚烷基及其類似者。雜環基可未經取代或經取代。
「烷基雜環基」係指如本文所定義之烷基，其中該烷基之一或多個氫原子獨立地經可相同或不同之雜環基置換。烷基及雜環基可為上文所描述之烷基及雜環基中之任一者，使得烷基為二價的。在一些實施例中，可分別指定烷基及雜環基部分中之原子數目，例如具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的C 1-6烷基-3員至12員雜環基。烷基雜環基可未經取代或經取代。
「雜芳基」係指環中具有至少一個除碳以外的原子之單芳環，其中該原子係選自由氧、氮及硫組成之群；「雜芳基」亦包括具有至少一個此類芳環之多縮合環系統，該等多縮合環系統進一步描述於下文中。因此，「雜芳基」包括具有約1至6個碳原子及約1至4個選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子之單芳環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，其限制條件為環為芳環。例示性雜芳基環系統包括但不限於吡啶基、嘧啶基、㗁唑基或呋喃基。「雜芳基」亦包括多縮合環系統(例如包含2、3或4個環之環系統)，其中如上文所定義之雜芳基與一或多個選自雜芳基(以形成例如1,8-㖠啶基)及芳基(以形成例如苯并咪唑基或吲唑基)之環縮合以形成多縮合環系統。因此，雜芳基(單芳環或多縮合環系統)在雜芳基環內可具有約1至20個碳原子及約1至6個雜原子。舉例而言，四唑基在環內具有1個碳原子及4個氮雜原子。多縮合環系統之環在價數要求允許時可經由稠合鍵彼此連接。應理解，多縮合環系統之個別環可相對於彼此以任何次序連接。應理解，雜芳基或雜芳基多縮合環系統之連接點可在雜芳基或雜芳基多縮合環系統之任何適合的原子處，包括碳原子及雜原子(例如，氮)。亦應理解，當參考某一原子範圍之員數之雜芳基(例如5員至10員雜芳基)時，原子範圍係針對雜芳基之總環原子且包括碳原子及雜原子。亦應理解，多縮合環系統之環可包括與具有飽和或部分不飽和鍵之雜環(例如3員、4員、5員、6員或7員環)稠合之芳基環，該雜環在環中具有約1至6個環狀碳原子及約1至3個選自由氧、氮及硫組成之群的環狀雜原子。舉例而言，5員雜芳基包括噻唑基且10員雜芳基包括喹啉基。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡𠯤基、嘧啶基、噠𠯤基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、呋喃基、㗁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、吲唑基、喹喏啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫雜茚基(thianaphthenyl)、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基及四唑基。雜芳基可未經取代或經取代。
「烷基雜芳基」係指如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地經可相同或不同的雜芳基置換，使得烷基為二價的。烷基及雜芳基可為上文所描述之烷基及雜芳基中之任一者。在一些實施例中，分別指定烷基及雜芳基部分中之原子數目，例如具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子的C 1-6烷基-5員至10員雜芳基。烷基雜芳基可未經取代或經取代。
如本文所使用，「側氧基」係指=O。
如本文所使用之「經取代」係指其中基團之一或多個氫原子獨立地經一或多個如所指示之取代基(例如1、2、3或4個或更多個取代基)置換。
「本發明化合物」包括本文所揭示之化合物，例如，本發明化合物包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)及(If)化合物，包括各實例之化合物。
「醫藥學上可接受之賦形劑」包括但不限於任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家畜。
如本文所使用之「治療有效量」或「有效量」係指可有效地引起所需生物或醫學反應之量，包括當向個體投與以治療疾病時足以影響該疾病之此類治療的化合物之量。有效量將視化合物、待治療個體之疾病及其嚴重度及年齡、體重等而變化。有效量可包括一系列量。如此項技術中所理解，有效量可呈一或多次劑量，亦即，單次劑量或多次劑量可為達成所要治療指標所需。因此，在投與一或多種治療劑之情形下可考慮有效量，且若與一或多種其他藥劑結合可獲得或已獲得理想或有利的結果，則單一藥劑可視為以有效量投與。任何共投與化合物之適合劑量可視情況因化合物之組合作用(例如，累加或協同效應)而減少。
如本文所用之「共投與」係指在投與單位劑量之一或多種另外治療劑之前或之後投與單位劑量之本文所揭示之化合物，例如，在投與一或多種另外治療劑之數秒、數分鐘或數小時內投與本文所揭示之化合物。舉例而言，在一些實施例中，首先投與單位劑量之本發明之化合物，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種另外治療劑。替代地，在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本發明之化合物。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本發明化合物，接著在一段時間(例如1至12小時)後投與單位劑量之一或多種另外治療劑。在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，接著在一段時間(例如1至12小時)後投與單位劑量之本發明化合物。本文所揭示之化合物與一或多種另外治療劑之共同投與通常係指同時或依序投與本文所揭示之化合物及一或多種另外治療劑，使得個體體內存在治療有效量之每種藥劑。
亦提供本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指適用於製備適用於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物的化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。
本文中所描述之化合物可製備及/或調配為醫藥學上可接受之鹽或在適當時製備及/或調配為游離鹼。醫藥學上可接受之鹽為擁有所要的游離鹼之藥理學活性的化合物之游離鹼形式之無毒鹽。此等鹽可衍生自無機或有機酸或鹼。舉例而言，含有鹼性氮之化合物可藉由使該化合物與無機或有機酸接觸而製備為醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽及杏仁酸鹽(mandelate)。其他適合的醫藥學上可接受之鹽的清單見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006中。
本文所揭示化合物之「醫藥學上可接受之鹽」的實例亦包括衍生自適當鹼之鹽，該鹼諸如鹼金屬(例如，鈉、鉀)、鹼土金屬(例如，鎂)、銨及N(C 1≡C 4烷基) 4 +。亦包括諸如鈉鹽或鉀鹽之鹼加成鹽。
亦提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物，其中連接至碳原子之1至n個氫原子可經氘原子或D置換，其中n為分子中之氫原子的數目。如此項技術中已知，氘原子為氫原子之非放射性同位素。該等化合物可增加代謝抗性，且因此當向哺乳動物投與時，可適用於增加本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之半衰期。參見例如，Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由採用其中一或多個氫原子已經氘置換之起始物質合成此類化合物。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物包括一或多個氘原子。
可併入所揭示之化合物中之同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I及 125I。正電子發射同位素(諸如 11C、 18F、 15O及 13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(I)之化合物通常可藉由熟習此項技術者已知的習知技術或藉由與如下文闡述之實例中所描述之製程類似之製程，使用適當的經同位素標記之試劑代替先前所採用之未經標記之試劑來製備。
本文所揭示之實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，且可因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，該等立體異構形式可就絕對立體化學而言針對胺基酸定義為( R)-或( S)-或( D)-或( L)-。本發明意謂包括所有該等可能的異構體，以及其外消旋及光學純形式。具光學活性之(+)及(-)、( R)-及( S)-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習知技術(例如層析及分步結晶)來解析。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合之光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。當本文所描述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外說明，否則意欲化合物包括E與Z型幾何異構體。同樣，亦意欲包括所有互變異構形式。在化合物以其對掌性形式表示時，應理解，實施例涵蓋(但不限於)特定非對映異構性或對映異構性增濃形式。在未指定但存在對掌性的情況下，應理解，實施例係針對特定非對映異構性或對映異構性增濃形式；或此類化合物之外消旋或非外消旋混合物。如本文所用，「非外消旋混合物」係比率不為1:1的立體異構體之混合物。
如本文所用之「立體異構體」係指由相同鍵所鍵結之相同原子構成但具有不可互換的不同三維結構之化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，對映異構體係指分子彼此間為不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。
如本文所用之「互變異構體」係指質子自分子之一個原子轉移至同一分子之另一原子。在一些實施例中，本發明包括該等化合物之互變異構體。
如本文所使用之「溶劑合物」係指溶劑與化合物之相互相用之結果。亦提供本文所描述之化合物之鹽之溶劑合物。亦提供本文所描述之化合物之水合物。
如本文中所用的「水合物」係指與一或多個水分子以化學方式締合之本發明化合物。
「預防(prevention/preventing)」意謂使得該疾病或病狀之臨床症狀不發展的對疾病或病狀之任何治療。在一些實施例中，化合物可向具有該疾病或病狀之風險或具有該疾病或病狀之家族史之個體(包括人類)投與。
如本文所用之「前藥」係指藥物之衍生物，其在向人體投與時根據一些化學或酶促路徑轉化成母體藥物。在一些實施例中，前藥為藥物之生物學上非活性衍生物，其在向人體投與時，根據一些化學或酶促路徑轉化成生物學上活性母體藥物。
如本文所用之「治療(treatment/treat/treating)」係指用於獲得有益或所要結果之方法。出於本發明之目的，有益或所要結果包括但不限於症狀緩解及/或症狀程度減輕及/或預防與疾病或病狀相關之症狀的惡化。在一個實施例中，「治療(treatment/treating)」包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病狀(例如，減少由疾病或病狀引起之一或多種症狀，及/或減輕疾病或病狀之程度)；b)減緩或遏制與疾病或病狀相關之一或多種症狀的發展(例如，使疾病或病狀穩定、延緩疾病或病狀之惡化或進展)；及c)緩解疾病或病狀，例如使臨床症狀消退、改善疾病病況、延緩疾病進展、提高生活品質及/或延長存活期。
如本文所使用之「處於風險下之個體」係指處於發展待治療病狀之風險下的個體。個體「處於風險下」可或可不患有可偵測之疾病或病狀，且在本文所描述之方法治療之前可或可不顯示可偵測之疾病。「處於風險下」指示個體具有一或多個所謂的風險因素，其為與疾病或病狀之發展相關的可量測參數且為此項技術中已知。具有此等風險因素中之一或多者的個體比不具有此等風險因素的個體具有更高的發展疾病或病狀之機率。 II． 化合物
在一些實施例中，本發明化合物為本文所述之式(I)： ，或其他式之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、-C(O)R 1b或-C(O)OR 1c， 其中該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自視情況經一至四個Z 1取代； 環A為芳族環，其中U 1、U 2、U 3各自獨立地為-C(H)=、-C(Z 1a)=或-N=； 環B為C 6-10芳基或雜芳基，其各自視情況經一至四個R 4取代； R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-S-R 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NH)R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O)(NR 2a)R 2b； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1取代； X 1、X 2及X 3各自獨立地為-N=、-C(H)=或-C(R 8)=； Y 1及Y 2各為-C(R y1)(R y2)-、-N(R y1)-、-O-、-S-、-S(O) 2-或-C(O)-； W為-C(R 5)-或-N-， 其中當W為-N時，Y 1與Y 2中之一者為-C(R y1)(R y2)-或-C(O)-且Y 1與Y 2中之另一者為-C(R y1)(R y2)-、-C(O)-或-S(O) 2-； R 3為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 3a、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-C(O)NR 3aS(O) 2R 3b、-C(O)NR 3aS(O) 2NR 3bR 3c、-C(O)NR 3a-S(O)(=NR 3b)R 3c-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)或-B(OR 3a)(OR 3b)，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 3d取代； 各R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-8烷氧基烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)； 其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)-C(O)R 4b、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2(R 4b)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個Z 1b取代； R 5為H、環丙基或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-OH、-OCH 3、-CN、側氧基及-N(R x1)(R x2)； 或R 5及R y1與其所連接之原子組合形成視情況經側氧基取代之C 3-10環烷基或雜環基； R x1及R x2各自獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該C 1-6烷基、環烷基或雜環基各自視情況經F、-CN、側氧基或C 3-6環烷基取代； 或R x1及R x2與其所連接之原子組合形成雜環基，其視情況經一至四個R6 b1取代； V為-C(O)-、-O-、-N(R 6a)-或-C(R 6b)(R 6c)-； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 6c1或-N(R 6c2)(R 6c3)，其中該烷基、環烷基或雜環基各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6b及R 6c與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6a或R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 10取代； 各R y1及R y2獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基，其中該烷基及鹵烷基各自視情況經側氧基取代； 各R 3d、R 6b1及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2及R 6c3獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各R 8或Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2；及 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子；且 其中各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子。
在一些實施例中，本發明化合物為式(Ia)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環B為C 6-10芳基或雜芳基，其各自視情況經一至四個R 4取代； R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-S-R 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NH)R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O)(NR 2a)R 2b； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1取代； X 1、X 2及X 3各自獨立地為-N=、-C(H)=或-C(R 8)=； R 3為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 3a、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-C(O)NR 3aS(O) 2R 3b、-C(O)NR 3aS(O) 2NR 3bR 3c、-C(O)NR 3a-S(O)(=NR 3b)R 3c-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)或-B(OR 3a)(OR 3b)，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 3d取代； 各R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-8烷氧基烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)； 其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)-C(O)R 4b、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2(R 4b)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個Z 1b取代； R 5為H、環丙基或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-OH、-OCH 3、-CN、側氧基及-N(R x1)(R x2)； 或R 5及R y1與其所連接之原子組合形成視情況經側氧基取代之C 3-10環烷基或雜環基； R x1及R x2各自獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該C 1-6烷基、環烷基或雜環基各自視情況經F、-CN、側氧基或C 3-6環烷基取代； 或R x1及R x2與其所連接之原子組合形成雜環基，其視情況經一至四個R6 b1取代； V為-C(O)-、-O-、-N(R 6a)-或-C(R 6b)(R 6c)-； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 6c1或-N(R 6c2)(R 6c3)，其中該烷基、環烷基或雜環基各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6b及R 6c與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6a或R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 10取代； 各R y1及R y2獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基，其中該烷基及鹵烷基各自視情況經側氧基取代； 各R 3d、R 6b1及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2及R 6c3獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各R 8或Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2；及 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 下標p為1、2或3；且 下標q為0、1或2； 其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子；且 其中各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子。
在一些實施例中，本發明化合物為式(Ib)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環B為C 6-10芳基或雜芳基，其各自視情況經一至四個R 4取代； R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-S-R 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NH)R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O)(NR 2a)R 2b； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1取代； X 1、X 2及X3各自獨立地為-N=、-C(H)=或-C(R 8)=； Y 1及Y 2各為-C(R y1)(R y2)-、-N(R y1)-、-O-、-S-、-S(O) 2-或-C(O)-； R 3為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 3a、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-C(O)NR 3aS(O) 2R 3b、-C(O)NR 3aS(O) 2NR 3bR 3c、-C(O)NR 3a-S(O)(=NR 3b)R 3c-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)或-B(OR 3a)(OR 3b)，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 3d取代； 各R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-8烷氧基烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)； 其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)-C(O)R 4b、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2(R 4b)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個Z 1b取代； R 5為H、環丙基或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-OH、-OCH 3、-CN、側氧基及-N(R x1)(R x2)； 或R 5及R y1與其所連接之原子組合形成視情況經側氧基取代之C 3-10環烷基或雜環基； R x1及R x2各自獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該C 1-6烷基、環烷基或雜環基各自視情況經F、-CN、側氧基或C 3-6環烷基取代； 或R x1及R x2與其所連接之原子組合形成雜環基，其視情況經一至四個R6 b1取代； V為-C(O)-、-O-、-N(R 6a)-或-C(R 6b)(R 6c)-； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 6c1或-N(R 6c2)(R 6c3)，其中該烷基、環烷基或雜環基各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6b及R 6c與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6a或R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 10取代； 各R y1及R y2獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基，其中該烷基及鹵烷基各自視情況經側氧基取代； 各R 3d、R 6b1及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2及R 6c3獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各R 8或Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2；及 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 下標p為1、2或3；且 下標q為0、1或2； 其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子；且 其中各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子。
在一些實施例中，本發明化合物為式(Ic)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-S-R 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NH)R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O)(NR 2a)R 2b； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1取代； X 1、X 2及X 3各自獨立地為-N=、-C(H)=或-C(R 8)=； R 3為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 3a、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-C(O)NR 3aS(O) 2R 3b、-C(O)NR 3aS(O) 2NR 3bR 3c、-C(O)NR 3a-S(O)(=NR 3b)R 3c-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)或-B(OR 3a)(OR 3b)，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 3d取代； 各R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-8烷氧基烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)； 其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)-C(O)R 4b、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2(R 4b)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個Z 1b取代； R 5為H、環丙基或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-OH、-OCH 3、-CN、側氧基及-N(R x1)(R x2)； 或R 5及R y1與其所連接之原子組合形成視情況經側氧基取代之C 3-10環烷基或雜環基； R x1及R x2各自獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該C 1-6烷基、環烷基或雜環基各自視情況經F、-CN、側氧基或C 3-6環烷基取代； 或R x1及R x2與其所連接之原子組合形成雜環基，其視情況經一至四個R6 b1取代； V為-C(O)-、-O-、-N(R 6a)-或-C(R 6b)(R 6c)-； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 6c1或-N(R 6c2)(R 6c3)，其中該烷基、環烷基或雜環基各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6b及R 6c與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6a或R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 10取代； 各R y1及R y2獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基，其中該烷基及鹵烷基各自視情況經側氧基取代； 各R 3d、R 6b1及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2及R 6c3獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 1 2a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12 b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各R 8或Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2；及 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 下標p為1、2或3； 下標q為0、1或2；及 下標n為0、1、2或3；且 其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子；且 其中各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子。
在一些實施例中，本發明化合物為式(Id)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-S-R 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NH)R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O)(NR 2a)R 2b； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1取代； X 1、X 2及X 3各自獨立地為-N=、-C(H)=或-C(R 8)=； R 3為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 3a、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-C(O)NR 3aS(O) 2R 3b、-C(O)NR 3aS(O) 2NR 3bR 3c、-C(O)NR 3a-S(O)(=NR 3b)R 3c-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)或-B(OR 3a)(OR 3b)，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 3d取代； 各R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-8烷氧基烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)； 其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)-C(O)R 4b、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2(R 4b)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個Z 1b取代； R 5為H、環丙基或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-OH、-OCH 3、-CN、側氧基及-N(R x1)(R x2)； 或R 5及R y1與其所連接之原子組合形成視情況經側氧基取代之C 3-10環烷基或雜環基； R x1及R x2各自獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該C 1-6烷基、環烷基或雜環基各自視情況經F、-CN、側氧基或C 3-6環烷基取代； 或R x1及R x2與其所連接之原子組合形成雜環基，其視情況經一至四個R 6b1取代； V為-C(O)-、-O-、-N(R 6a)-或-C(R 6b)(R 6c)-； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 6c1或-N(R 6c2)(R 6c3)，其中該烷基、環烷基或雜環基各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6b及R 6c與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6a或R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 10取代； 各R y1及R y2獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基，其中該烷基及鹵烷基各自視情況經側氧基取代； 各R 3d、R 6b1及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2及R 6c3獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各R 8或Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2；及 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 下標p為1、2或3； 下標q為0、1或2；及 下標n為0、1、2或3；且 其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子；且 其中各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子。
在一些實施例中，本發明化合物為式(Ie)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-S-R 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NH)R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O)(NR 2a)R 2b； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1取代； R 3為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 3a、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-C(O)NR 3aS(O) 2R 3b、-C(O)NR 3aS(O) 2NR 3bR 3c、-C(O)NR 3a-S(O)(=NR 3b)R 3c-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)或-B(OR 3a)(OR 3b)，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 3d取代； 各R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-8烷氧基烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)； 其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)-C(O)R 4b、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2(R 4b)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個Z 1b取代； R 5為H、環丙基或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-OH、-OCH 3、-CN、側氧基及-N(R x1)(R x2)； 或R 5及R y1與其所連接之原子組合形成視情況經側氧基取代之C 3-10環烷基或雜環基； R x1及R x2各自獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該C 1-6烷基、環烷基或雜環基各自視情況經F、-CN、側氧基或C 3-6環烷基取代； 或R x1及R x2與其所連接之原子組合形成雜環基，其視情況經一至四個R6 b1取代； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 6c1或-N(R 6c2)(R 6c3)，其中該烷基、環烷基或雜環基各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6b及R 6c與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6a或R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 10取代； 各R y1及R y2獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基，其中該烷基及鹵烷基各自視情況經側氧基取代； 各R 3d、R 6b1及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2及R 6c3獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)( R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各R 8或Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2；及 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 下標p為1、2或3； 下標q為0、1或2；及 下標n為0、1、2或3；且 其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子；且 其中各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子。
在一些實施例中，本發明化合物為式(If)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-S-R 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NH)R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O)(NR 2a)R 2b； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1取代； R 3為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 3a、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-C(O)NR 3aS(O) 2R 3b、-C(O)NR 3aS(O) 2NR 3bR 3c、-C(O)NR 3a-S(O)(=NR 3b)R 3c-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)或-B(OR 3a)(OR 3b)，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 3d取代； 各R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-8烷氧基烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)； 其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)-C(O)R 4b、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2(R 4b)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個Z 1b取代； R 5為H、環丙基或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-OH、-OCH 3、-CN、側氧基及-N(R x1)(R x2)； 或R 5及R y1與其所連接之原子組合形成視情況經側氧基取代之C 3-10環烷基或雜環基； R x1及R x2各自獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該C 1-6烷基、環烷基或雜環基各自視情況經F、-CN、側氧基或C 3-6環烷基取代； 或R x1及R x2與其所連接之原子組合形成雜環基，其視情況經一至四個R6 b1取代； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 6c1或-N(R 6c2)(R 6c3)，其中該烷基、環烷基或雜環基各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6b及R 6c與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6a或R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 10取代； 各R y1及R y2獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基，其中該烷基及鹵烷基各自視情況經側氧基取代； 各R 3d、R 6b1及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2及R 6c3獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各R 8或Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1- 8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2；及 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 下標p為1、2或3； 下標q為0、1或2；及 下標n為0、1、2或3；且 其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子；且 其中各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R 1為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自視情況經一至四個Z 1取代。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 1為C 6-10芳基或雜芳基，其各自視情況經一至三個Z 1取代。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R 1為經一個、兩個或三個選自以下之基團取代的6員芳基或5員或6員雜芳基：C 1-8鹵烷基、鹵素、C 1-6烷氧基、-CN及-C(O)-N(R 12a)(R 12b)。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R 1為經一或兩個-Cl、-F或-CN取代之6員芳基或5員或6員雜芳基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R 5為氫或甲基。在一些實施例中，R 5為甲基。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Y 1及Y 2中之至少一者為-O-。在一些實施例中，Y 1及Y 2皆為-O-。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ia)或(Ib)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： ， 其中： 下標p為1、2或3； 下標q為0、1或2；及 其中R 2、R 3、R 5、環B、V、X 1、X 2、X 3、Z 1a及Z 1b係如本文所闡述。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ia)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 其中R 2、R 3、R 5、環B、V、X 1、X 2、X 3、Z 1a、Z 1b、p及q係如本文所闡述。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ib)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 其中R 2、R 3、R 5、環B、V、X 1、X 2、X 3、Z 1a、Z 1b、p及q係如本文所闡述。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各Z 1a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-OR 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)，其各者視情況經Z 1b取代。
在式(I)、(Ia)及/或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環B為苯基或5員至6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基視情況經一至四個R 4取代。在一些實施例中，環B為 ， 其各自視情況經一至三個R 4取代。
在式(I)、(Ia)及/或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環B為 ， 其各自視情況經一或兩個R 4取代。
在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(Ic)或(Id)之結構： ， 其中 下標n為0、1、2或3； 下標p為1、2或3；且 其中R 2、R 3、R 4、R 5、V、X 1、X 2、X 3及Z 1係如本文中所定義。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X 1、X 2及X 3各自獨立地為-CH=、-C(F)=、-C(Cl)=、-C(Br)=或-C(CN)=。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，V為-O-、-NH-或-CH 2-。
在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(Ie)或(If)之結構： ， 其中 下標n為0、1、2或3； 下標p為1、2或3；且 其中R 2、R 3、R 4、R 5及Z 1係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(Ig)之結構： ， 其中 下標n為0、1、2或3；且 下標p為1、2或3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Z 1獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、雜環基-C 1-6烷基、雜環基-C 1-6鹵烷基、雜芳基-C 1-6烷基、雜芳基-C 1-6鹵烷基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 12a)(R 12b)，其中該雜芳基或雜環基各自視情況經一至四個鹵素、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環基或-CN取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Z 1獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、側氧基、-OH、-CN或-NO 2、C 3-10環烷基、具有一至三個雜原子之3員至12員雜環基或具有一至三個雜原子之5員至10員雜芳基。在一些實施例中，各Z 1獨立地為C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-CN或具有一至三個雜原子之5員至6員雜芳基。在一些實施例中，各Z 1獨立地為鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 3-10環烷基或-CN。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 1-6烷基-雜環基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、C 1-6烷基-雜芳基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基-C 1-6烷基、C 1-6烷基-雜環基-C 1-6烷基、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-C(O)NR 2cS(O) 2R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O) 2NR 2cC(O)R 2a，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基各自視情況經一至四個Z 1b取代，其中各Z 1b獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、雜環基-C 1-6烷基、雜環基-C 1-6鹵烷基、雜芳基-C 1-6烷基、雜芳基-C 1-6鹵烷基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 12a)(R 12b)。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、雜芳基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 1-6烷基-雜環基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基-C 1-6烷基、C 1-6烷基-雜環基-C 1-6烷基或C 1-6烷基-雜芳基，其各者視情況經一至四個Z 1b取代。在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基-C 3-10環烷基或C 1-6烷基-C 3-10環烷基-C 1-6烷基，其各自視情況經一至四個Z 1b取代。
在一些實施例中，其中R 2為： 。
在一些實施例中，R 2為： 。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 3為雜芳基、-C(O)OH、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-S(O) 2NHC(O)R 3a或-C(O)N(R 3a)S(O) 2N(R 3b)(R 3c)，其中該雜芳基視情況經一至四個R 3d取代。一些實施例中，R 3為5員至6員雜芳基，其視情況經一至四個R 3d取代。在一些實施例中，R 3為-C(O)OR 3a。在一些實施例中，R 3為-C(O)OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R 4獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、側氧基、-CN或-OR 4a。在一些實施例中，各R 4獨立地為C 1-6烷基、鹵素、側氧基、-CN或-OR 4a。在一些實施例中，各R 4獨立地為C 1-6烷基、鹵素、側氧基、-OH或-CN。在一些實施例中，各R 4獨立地為F、側氧基或-CN。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基或雜環基。在一些實施例中，各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-3烷基、F、Cl或-CN。
在式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，下標n為0、1或2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，下標p為1或2。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有下式： 。
本文亦揭示本文所描述之化合物之活體內代謝產物，其達到此類產物為新穎的且優於先前技術不明顯之程度。此類產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及其類似作用產生，主要由於酶促過程產生。因此，包括藉由包含使化合物與哺乳動物接觸足以產生其代謝產物的時間段之過程而產生的新穎及非顯著化合物。此類產物通常藉由製備放射性標記(例如 14C或 3H)之化合物，以可偵測劑量(例如大於約0.5 mg/kg)非經腸投與該化合物至動物(諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴)或人類，允許代謝發生足夠時間(通常約30秒至30小時)且將其轉化產物自尿液、血液或其他生物樣本分離來鑑別。此等產物由於其經標記而可容易分離(其他產物藉由使用能夠結合代謝物中殘留之抗原決定基的抗體來分離)。以習知方式(例如藉由MS或NMR分析)測定代謝物結構。一般而言，代謝物之分析可以與熟習此項技術者熟知之習知藥物代謝研究相同的方式進行。轉化產物只要未以其他方式在活體內發現，就可適用於診斷分析以用於化合物之治療性給藥，即使其自身不具有GLP-1R活性。
用於測定替代性胃腸道分泌物中化合物之穩定性的配方及方法為已知的。本文中定義化合物在胃腸道中穩定，其中小於約50莫耳百分比受保護之基團在37℃下培育1小時後在替代性腸或胃液中去保護。僅因為化合物對胃腸道穩定並不意謂其無法活體內水解。前藥通常將在消化系統中穩定，但可在消化腔、肝或其他代謝器官中或一般在細胞內實質上水解成母體藥物。如本文所用，前藥應理解為化學設計成在克服經口遞送的生物學障壁之後有效釋放母體藥物之化合物。 III. 製備化合物之方法
本發明化合物可藉由此項技術中已知之任何方法製備。以下例示性通用方法說明可用以獲得本發明化合物之途徑。 流程 1 ：
式1.3之化合物可藉由首先使胺與中間物1.1在適合之鹼(例如DIPEA、KOtBu等)存在下反應得到中間物1.2來組裝。其可接著使用適合的還原條件(例如，H 2及Pd/C、Fe及HCl等)轉化成中間物1.3。 流程 2 ：
式2.7之化合物可藉由在回流下中利用催化量之弱酸催化劑(諸如對甲苯磺酸)使具有通用結構2.1之二醇與具有通用結構2.2之酮或醛在非質子性溶劑(諸如苯、甲苯或二甲苯)中反應來組裝。在此反應過程期間，可經由迪安-斯塔克分離器(Dean-Stark trap)或利用分子篩以共沸方式移除水。亦可使式2.1之兒茶酚與式2.3之雙鹵化物在有機鹼(諸如吡啶)存在下反應，形成具有通用結構2.7之化合物。另外，可使具有非環狀(點線不存在)或環狀(點線存在)結構2.4之縮醛或縮酮與式2.1之兒茶酚在酸或鹼存在下反應，得到具有結構2.7之化合物。以類似方式，可使具有非環狀(點線不存在)或環狀(點線存在)結構2.5之硫縮醛或硫縮酮與式2.1之兒茶酚在汞鹽、溫和氧化劑或烷化劑存在下反應，得到具有結構2.7之化合物。另外，可使式2.6之炔烴(其中R 1為芳基或雜芳基)與式2.1之兒茶酚在十二羰基三釕存在下在非質子性溶劑(諸如甲苯)中反應，形成式2.7之化合物。用如氬氣或氮氣等惰性氣體使反應物脫氣且將其在100℃攪拌。 流程 3 ：
例示性式(I)化合物(諸如，如上文描繪之式(Ig)化合物)可首先藉由在標準醯胺鍵形成條件(例如，DIPEA含HATU，等)下合併中間物3.1與中間物1.3而組裝。用適合的酸催化劑(例如HCl、AcOH等)處理可得到中間物3.3。隨後可使用適合的試劑(例如，iPrMgBr等)達成-X至-M之鹵素金屬交換或使用適合的鈀催化劑及金屬源(例如，B 2Pin 2、Bu 6Sn 2等)達成過渡金屬偶合，得到中間物3.4。其可接著使用適合的鈀催化劑與中間物2.7偶合，得到中間物3.5。若R=甲基或乙基，則化合物3.5可在標準酯水解條件(例如LiOH、LiI及吡啶、Me 3SnOH等)下轉化為式(Ig)。若R=三級丁基，則化合物3.5可在質子酸(例如三氟乙酸等)存在下轉化為式(Ig)。 流程 4 ：
例示性式(I)化合物(包括上文之式(Ig)化合物)可藉由使用適合的鈀催化劑及金屬源(例如，雙(新戊基二醇基)二硼、B 2Pin 2、Bu 6Sn 2等)首先將中間物2.7轉化為金屬化變異型中間物4.1而形成。其可接著使用適合的鈀催化劑與中間物3.3偶合，得到中間物3.5。若R為甲基或乙基，則化合物3.5可在標準酯水解條件(例如LiOH、LiI及吡啶、Me 3SnOH等)下轉化為式(Ig)。若R為三級丁基，則化合物3.5可在質子酸(例如三氟乙酸等)存在下轉化為式(Ig)。 流程 5 ：
可經由使式(I)與磺胺在適合的偶合條件(例如EDC及DMAP等)下反應，得到式5.1之化合物。 流程 6 ：
式6.3之化合物可經由使用適合的偶合搭配物及鈀催化劑首先與中間物6.1之鹵素-X偶合得到中間物6.2來組裝，該中間物6.2可使用標準酯水解條件(例如LiOH、LiI及吡啶等)轉化為化合物6.3。 流程 7 ：
式(Ig)之化合物亦可經由保護中間物7.1之醇基(保護基Pg可為苯甲基或三甲基矽烷基乙氧基甲基)得到中間物7.2來組裝。使用適合的過渡金屬催化劑(例如鈀等)使類型3.4之中間物與中間物7.2交叉偶合可得到中間物7.3。隨後可對其去保護(例如，當Pg為苯甲基時使用金屬催化劑及H 2氣體，或當Pg為三甲基矽烷基乙氧基甲基時使用HCl或TFA)，得到中間物7.4。可以與流程2中所述之程序類似的方式使中間物7.4與含羰基中間物2.2或炔烴中間物2.6反應，得到中間物3.5。其可接著使用標準酯水解條件(例如LiOH、LiI及吡啶等)轉化為式(Ig)。 流程 8 ：
式(Ig)之化合物亦可藉由使用適合的鈀催化劑首先使中間物2.7與中間物8.1 (可商購或經由相對應的鹵化物的金屬化作用獲得)偶合得到中間物8.2來組裝。在使用標準條件(例如LiOH、LiI及吡啶等)轉化為酸8.3之後，可使用標準醯胺鍵形成條件(例如DIPEA含HATU，等)偶合中間物1.3，得到中間物8.4。其可接著在酸催化劑(例如HCl、AcOH、TFA等)之影響下轉化為相對應的苯并咪唑3.5，此後其可使用標準酯水解條件(例如LiOH、LiI及吡啶等)轉化為式(Ig)。 流程 9 ：
式9.3之化合物可經由使用適合的偶合搭配物及金屬催化劑(例如鈀等)首先與中間物9.1之鹵素-X偶合得到中間物9.2來組裝，該中間物9.2可使用標準酯水解條件(例如LiOH、LiI及吡啶等)轉化為化合物9.3。 IV. 醫藥調配物
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種如下文更充分闡述之另外治療劑。
包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物可用可根據一般實踐選擇之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑來製備。錠劑可含有包括滑動劑、填充劑、黏合劑及其類似物之賦形劑。水性組合物可以無菌形式製備，且在意欲用於藉由除經口投與以外的途徑進行遞送時一般可為等張的。在一些實施例中，組合物可含有賦形劑，諸如Rowe等人, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版, American Pharmacists Association, 2009中所闡述之賦形劑。賦形劑可包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及其類似物。在一些實施例中，組合物以固體劑型提供，包括固體口服劑型。
組合物包括適用於各種投與途徑，包括經口投與之彼等組合物。組合物可以單位劑型呈現，且可藉由製藥技術中熟知之方法中之任一種來製備。此類方法包括使活性成分(例如本發明化合物或其醫藥鹽)與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合的步驟。組合物可藉由使活性成分與液體賦形劑或細粉狀固體賦形劑或兩者均勻且緊密地結合，且隨後視需要使產物成形來製備。技術及調配物通常可見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006中。
本文中所描述之適用於經口投與之組合物可以離散單元(單位劑型)形式呈現，包括(但不限於)膠囊、藥囊或錠劑，其各自含有預定量之活性成分。在一個實施例中，本發明之醫藥組合物為錠劑。
本文所揭示之醫藥組合物包含一或多種本文所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑及視情況存在之其他治療劑。含有活性成分之醫藥組合物可呈適用於預期投與方法之任何形式。當用於例如口服使用時，可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法製備意欲用於口服使用的組合物，且該等組合物可含有一或多種賦形劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑以便提供可口製劑。含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合的活性成分之錠劑為可接受的，該等賦形劑適用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、單水合乳糖、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆或可藉由已知技術(包括微囊封裝)包覆以延緩在胃腸道中之崩解及吸附，且因此提供較長時段的持續作用。舉例而言，可單獨或伴以蠟使用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時間延遲材料。
可與非活性成分組合產生劑型之活性成分的量可視預期治療個體及特定投與模式而變化。舉例而言，在一些實施例中，用於向人類經口投與之劑型可含有約1至1000 mg活性物質，該活性物質與適當且適宜量之醫藥學上可接受之賦形劑一起調配。在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑在總組合物之約5%至約95% (重量:重量)之間變化。
在一些實施例中，包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物在一種變化形式中不含有影響活性成分代謝之速率的藥劑。因此，應理解，包含本發明化合物之組合物在一個態樣中不包含將影響(例如減緩、阻礙或扼止)本發明化合物或與本發明之化合物分開、依序或同時投與的任何其他活性成分之代謝的藥劑。亦應理解，本文中詳細描述之任何方法、套組、製品及其類似物在一個態樣中不包含將影響(例如減緩、阻礙或扼止)本發明之化合物或與本發明之化合物分開、依序或同時投與的任何其他活性成分之代謝的藥劑。
在一些實施例中，上文所描述之醫藥組合物係用於人類或動物。
本發明進一步包括以醫藥學上可接受之組合物之單一活性成分投與之本發明之化合物，其可藉由此項技術中已知之習知方法製備，例如藉由使活性成分與醫藥學上可接受之治療惰性有機及/或無機載劑或賦形劑結合來製備，或藉由與其混合來製備。在一個態樣中，本文提供本發明化合物作為在已知藥物中與其他活性成分具有協同效應之第二或其他活性成分或與此類藥物一起投與本發明化合物之用途。
本發明化合物亦可以前藥形式或在活體內釋放活性成分之其他經適當修飾之形式使用。 V . 投與途徑
本發明化合物(在本文中亦稱為活性成分)可藉由適於待治療病狀之任何途徑投與。適合的途徑包括經口、經直腸、經鼻、局部(包括頰內及舌下)、經皮、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、瘤內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。應瞭解，較佳途徑可隨例如受體之病狀而變化。本文所揭示之某些化合物之優勢為其為經口生物可用的且可經口給藥。
本發明化合物可根據有效給藥方案向個體投與達所要時間段或持續時間，諸如至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月或至少約12個月或更長時間。在一個變化形式中，按每日或間歇性時程投與化合物達個體生命之持續時間。
本發明化合物之劑量或給藥頻率可在治療療程內基於投藥醫師之判斷來調節。
可向個體(例如，人類)投與有效量之化合物。在一些實施例中，化合物每天投與一次。
化合物可藉由任何適用途徑及方式，諸如藉由經口或非經腸(例如靜脈內)投與來投與。化合物之治療有效量可包括每日每公斤體重約0.00001 mg至每日每公斤體重約10 mg，諸如每日每公斤體重約0.0001 mg至每日每公斤體重約10 mg，或諸如每日每公斤體重約0.001 mg至每日每公斤體重約1 mg，或諸如每日每公斤體重約0.01 mg至每日每公斤體重約1 mg，或諸如每日每公斤體重約0.05 mg至每日每公斤體重約0.5 mg，或諸如每日約0.3 mg至約30 mg，或諸如每日約30 mg至約300 mg。
本發明化合物可以本發明化合物之任何劑量(例如1 mg至1000 mg化合物)的形式與一或多種另外治療劑組合。治療有效量可包括每劑量約1 mg至每劑量約1000 mg，諸如每劑量約50 mg至每劑量約500 mg，或諸如每劑量約100 mg至每劑量約400 mg，或諸如每劑量約150 mg至每劑量約350 mg，或諸如每劑量約200 mg至每劑量約300 mg。本發明化合物之其他治療有效量係每劑量約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或約500 mg。本發明化合物之其他治療有效量係每劑量約100 mg，或每劑量約125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450或約500 mg。可每小時、每日或每週投與單次劑量。舉例而言，單次劑量可每隔1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、16小時投與一次或每隔24小時投與一次。單次劑量亦可每隔1天、2天、3天、4天、5天、6天投與一次或每隔7天投與一次。單次劑量亦可每隔1週、2週、3週投與一次，或每隔4週投與一次。在一些實施例中，單次劑量可每週投與一次。單次劑量亦可每月投與一次。
本發明亦包括包含本發明化合物或其對映異構體或醫藥學上可接受之鹽或含有以上任一者之醫藥組合物的套組。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一個態樣中，套組包括本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物，及用於治療適應症(諸如本文中所描述之疾病或病狀)之化合物之標籤及/或使用說明書。在一個實施例中，提供套組，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)另外治療劑的組合。
本文亦提供製品，其包括處於適合之容器中的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物。容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器及靜脈袋。 VI. 組合療法
在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)另外治療劑組合。在一些實施例中，另外治療劑包含細胞凋亡信號調節激酶(ASK-1)抑制劑、法尼醇X受體(FXR)促效劑、過氧化體增殖物活化受體α (PPARα)促效劑、魚油、乙醯基-coA羧化酶(ACC)抑制劑、TGFβ拮抗劑或其組合。
在一些實施例中，治療劑或治療劑之組合為ACE抑制劑、2-醯化甘油O-醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑、乙醛去氫酶抑制劑、艾爾斯通(Alstrom)症候群蛋白質1 (ALMS1)/PKC α蛋白質相互作用抑制劑、愛帕琳(Apelin)受體促效劑、乙醯基CoA羧化酶抑制劑、二醯甘油O醯基轉移酶2抑制劑、腺苷A3受體促效劑、脂聯素受體促效劑、醛去氫酶2刺激劑、AKT蛋白激酶抑制劑、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、AMP激酶活化劑、ATP檸檬酸鹽解離酶抑制劑、AMP活化蛋白激酶刺激劑、內皮氧化氮合成酶刺激劑、DNA依賴性脫乙醯基酶長壽蛋白-1刺激劑、腎上腺素激導性受體拮抗劑、雄激素受體促效劑、澱粉素受體促效劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、自噬蛋白調節劑、自分泌運動因子抑制劑、Axl酪胺酸激酶受體抑制劑、Bax蛋白刺激劑、β-連環蛋白抑制劑、生物活性脂質、降鈣素促效劑、大麻受體調節劑、凋亡蛋白酶抑制劑、凋亡蛋白酶-3刺激劑、組織蛋白酶抑制劑、窖蛋白1抑制劑、CCL26基因抑制劑、CCR2趨化激素拮抗劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、CCR3趨化激素拮抗劑、CCR5趨化激素拮抗劑、CD3拮抗劑、氯離子通道刺激劑、CNR1抑制劑、結締組織生長因子配位體抑制劑、細胞週期素D1抑制劑、細胞色素P450 7A1抑制劑、DGAT1/2抑制劑、二醯甘油O醯基轉移酶1抑制劑(DGAT1)、細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)、CXCR4趨化激素拮抗劑、二氫神經醯胺δ4去飽和酶抑制劑、二氫乳清酸去氫酶抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、內皮唾酸蛋白調節劑、伊紅趨素配位體抑制劑、細胞外基質蛋白調節劑、法尼醇X受體促效劑、脂肪酸合成酶抑制劑、FGF1受體促效劑、纖維母細胞生長因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配位體、纖維母細胞活化蛋白抑制劑、半乳糖凝集素-3抑制劑、GDNF家族受體α樣促效劑、升糖素受體促效劑、類升糖素肽1促效劑、糖皮質激素受體拮抗劑、葡萄糖6-磷酸1-去氫酶抑制劑、G蛋白偶合膽酸受體1促效劑、G蛋白偶合受體84拮抗劑、刺蝟(Hh)調節劑、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、肝細胞核因子4 α調節劑(HNF4A)、肝細胞生長因子調節劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、STAT-3調節劑、HMG CoA還原酶抑制劑、HSD17B13基因抑制劑、水解酶抑制劑、低氧誘導因子-2α抑制劑、IL-10促效劑、IL-17拮抗劑、IL-22促效劑、回腸鈉膽酸共轉運蛋白抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素配位體促效劑、胰島素受體促效劑、整合素調節劑、整合素拮抗劑、整合素α-V/β-1拮抗劑、整合素α-V/β-6拮抗劑、介白素-1受體相關激酶4 (IRAK4)抑制劑、IL-6受體促效劑、介白素17配位體抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、Jun N端激酶-1抑制劑、克爾希樣ECH相關蛋白1調節劑、己酮糖激酶(KHK)抑制劑、克囉索β刺激劑、5-脂肪氧合酶抑制劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、肝臟X受體、LPL基因刺激劑、溶血磷脂酸-1受體拮抗劑、離胺醯氧化酶同系物2抑制劑、LXR反向促效劑、巨噬細胞甘露糖受體1調節劑、基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、MEKK-5蛋白激酶抑制劑、MCH受體-1拮抗劑、膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑、甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑、甲基CpG結合蛋白2調節劑、微RNA-132 (miR-132)拮抗劑、微RNA-21 (miR-21)抑制劑、粒線體解偶合劑、混合譜系激酶-3抑制劑、髓磷脂鹼性蛋白刺激劑、NACHT LRR PYD域蛋白3 (NLRP3)抑制劑、NAD依賴性脫乙醯基酶長壽蛋白刺激劑、NADPH氧化酶抑制劑(NOX)、菸鹼酸受體1促效劑、P2Y13嘌呤受體刺激劑、核紅細胞系2相關因子2刺激劑、核受體調節劑、P2X7嘌呤受體調節劑、PACAP I型受體促效劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體β調節劑、苯丙胺酸羥化酶刺激劑、磷脂酶C抑制劑、PPAR α促效劑、PPAR β促效劑、PPAR γ促效劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A抑制劑、PPAR γ調節劑、蛋白酶活化受體-2拮抗劑、蛋白激酶調節劑、PTGS2基因抑制劑、抵抗素/CAP1 (腺苷酸環化酶相關蛋白1)相互作用抑制劑、Rho相關蛋白激酶抑制劑、S硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑、鈉葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑、SREBP轉錄因子抑制劑、STAT-1抑制劑、硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑、STK25抑制劑、細胞介素信號傳導-1刺激劑之抑制因子、細胞介素信號傳導-3刺激劑之抑制因子、端粒酶抑制劑、TERT基因調節劑、TGF β (TGFβ1)配位體抑制劑、TNF拮抗劑、轉型生長因子(TGF-β)、轉型生長因子β活化激酶1 (TAK1)、甲狀腺激素受體β促效劑、TLR-4拮抗劑、TLR-9拮抗劑、VDR促效劑、轉麩醯胺酸酶抑制劑、酪胺酸激酶受體調節劑、GPCR調節劑、核激素受體調節劑、WNT調節劑、或YAP/TAZ調節劑及連蛋白抑制劑。
一或多種另外治療劑之非限制性實例包括：
-ACE抑制劑，諸如依那普利(enalapril)；
-乙醛去氫酶抑制劑，諸如ADX-629；
-乙醯基CoA羧化酶(ACC)抑制劑，諸如NDI-010976 (非索考司他(firsocostat))、DRM-01、吉卡賓(gemcabene)、PF-05175157、QLT-091382、PF-05221304；
-乙醯基CoA羧化酶/二醯甘油O醯基轉移酶2抑制劑，諸如PF-07055341；
-腺苷受體促效劑，諸如CF-102 (那莫諾生(namodenoson))、CF-101、CF-502、CGS21680；
-腺苷A3受體拮抗劑，諸如FM-101；
-脂聯素受體促效劑，諸如ADP-355、ADP-399；
-腎上腺素激導性受體拮抗劑，諸如溴麥角環肽、VI-0521
-醛去氫酶2刺激劑，諸如FP-045；
-α葡糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)或米格列醇(miglitol))；
-澱粉素/降鈣素受體促效劑，諸如KBP-042、KBP-089；
-AMP活化蛋白激酶刺激劑，諸如PXL-770、O-304；
-AMP激酶活化劑/ATP檸檬酸鹽解離酶抑制劑，諸如山崳酸(bempedoic acid)(ETC-1002、ESP-55016)
-AMP活化蛋白激酶/內皮氧化氮合成酶/NAD依賴性脫乙醯基酶長壽蛋白-1刺激劑，諸如NS-0200 (白胺酸+二甲雙胍+西地那非(sildenafil))；
-雄激素受體促效劑，諸如LPCN-1144、LPCN-1148；
-血管收縮素II AT-1受體拮抗劑，諸如依貝沙坦(irbesartan)；
-血管生成素相關蛋白3抑制劑，諸如IONIS-ANGPTL3-LRx；
-愛帕琳受體促效劑，諸如CB-5064；
-抗離胺醯氧化酶同系物2 (LOXL2)單株抗體(例如辛妥珠單抗(simtuzumab))；
-自噬蛋白調節劑，諸如A-2906；
-自分泌運動因子抑制劑，諸如PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、TJC-0265、TJC-0316、AM-063、BBT-877；
-Axl酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如貝西替尼(bemcentinib) (BGB-324、R-428)；
-Bax蛋白質刺激劑，諸如CBL-514；
-生物活性脂，諸如DS-102；
-雙胍，諸如二甲雙胍；
-大麻受體調節劑，諸如納瑪司組單抗(namacizumab) (尼瑪司單抗(nimacimab))、GWP-42004、REV-200、CRB-4001、SCN-002；
-凋亡蛋白酶抑制劑，諸如恩利卡生(emricasan)；
-泛組織蛋白酶B抑制劑，諸如VBY-376；
-泛組織蛋白酶抑制劑，諸如VBY-825；
-CCL26基因抑制劑，諸如KDDF-201410-10；
-CCR2/CCR5趨化激素拮抗劑，諸如森尼韋若(cenicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、CCX-872、WXSH-0213；
-CCR2/CCR5趨化激素拮抗劑及FXR促效劑，諸如LJC-242 (曲匹氟索(tropifexor)+塞尼維羅克(cenivriviroc))；
-CCR2趨化激素拮抗劑，諸如丙帕鍺(propagermanium)；
-CCR2趨化激素/血管收縮素II AT-1受體拮抗劑，諸如DMX-200、DMX-250；
-CCR3趨化激素拮抗劑，諸如柏替木單抗(bertilimumab)；
-CD3拮抗劑，諸如NI-0401 (弗拉魯單抗(foralumab))；
-氯離子通道刺激劑，諸如科普斯酮(cobiprostone)及魯比前列酮(lubiprostone)；
-酪蛋白激酶-1 (CK1) δ/ε抑制劑，諸如PF-05006739；
-結締組織生長因子配位體抑制劑，諸如PBI-4050；
-CXCR4趨化激素拮抗劑，諸如AD-214；
-二甘油酯醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑，諸如IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571；
-二甘油酯醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑，諸如GSK-3008356；
-二醯甘油O醯基轉移酶1 (DGAT1)/細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)，諸如SNP-610；
-二氫乳清酸去氫酶抑制劑，諸如維魯迪姆(vidofludimus)；
-二肽基肽酶IV抑制劑，諸如利格列汀(linagliptin)、依格列汀(evogliptin)、西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、度格列汀(dutogliptin)或奧格列汀(omarigliptin)；
-伊紅趨素配位體抑制劑，諸如柏替木單抗(bertilimumab)、CM-101；
-細胞外基質蛋白調節劑，諸如CNX-024；
-法尼醇(Farnesoid) X受體(FXR)促效劑，諸如AGN-242266、AGN-242256、EP-024297、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、GS-9674、HPG-1860、LMB-763、奧貝膽酸、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、MET-409、PX20606、EYP-001、TERN-101、TC-100、INT-2228、ZG-5266或昔洛法克索(cilofexor)；
-法尼醇X受體(FXR)/G蛋白偶合之膽酸受體1 (TGR5)促效劑，諸如INT-767；
-脂肪酸合成酶抑制劑，諸如TVB-2640、FT-8225；
-纖維母細胞生長因子19 (rhFGF19)/細胞色素P450 (CYP) 7A1抑制劑，諸如NGM-282；
-纖維母細胞生長因子21(FGF-21)配位體，諸如BMS-986171、BIO89-100、BMS-986036、B-1344；
-纖維母細胞生長因子21 (FGF-21)/類升糖素肽1 (GLP-1)促效劑，諸如YH-25723 (YH-25724；YH-22241)、AKR-001；
-FGF受體促效劑/克囉索β刺激劑，諸如BFKB-8488A (RG-7992)；
-半乳糖凝集素-3抑制劑，諸如GR-MD-02、GB-1107 (Gal-300)、GB1211 (Gal-400)；
-GDNF家族受體α樣促效劑，諸如NGM-395
-格利他紮(Glitazar)，諸如沙格列讓(saroglitazar)、阿格列紮(aleglitazar)、莫格列紮(muraglitazar)或替格列紮(tesaglitazar)；
-格列酮(Glitazone) (例如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、巴拉列酮(balaglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)或洛貝格列酮(lobeglitazone))，
-類升糖素肽1受體(GLP-1R)促效劑，諸如ALT-801、AC-3174、利拉魯肽(liraglutide)、可妥度肽(cotadutide)(MEDI-0382)、SAR-425899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718、司美魯肽(semaglutide)；
-抑胃多肽/類升糖素肽-1 (GIP/GLP-1)受體共促效劑，諸如泰帕肽(tirzepatide) (LY-3298176)；
-聚乙二醇化長效類升糖素肽-1/升糖素(GLP-1R/GCGR)受體雙重促效劑，諸如DD-01；
-糖皮質激素受體拮抗劑，諸如CORT-118335 (米瑞蘭特(miricorilant))；
-葡萄糖6-磷酸1-去氫酶抑制劑，諸如ST001；
-葡糖激酶刺激劑，諸如西諾格拉汀(sinogliatin) (RO-5305552)；
-G蛋白偶合膽酸受體1(TGR5)促效劑，諸如RDX-009、INT-777；
-GPR40促效劑(FFAR1/FFA1促效劑，例如法格列凡(fasiglifam))；
-葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)及其類似物；
-熱衝擊蛋白質47 (HSP47)抑制劑，諸如ND-L02-s0201；
-刺蝟蛋白及/或TGF β配位體抑制劑，諸如Oxy-210；
-組蛋白脫乙醯基酶抑制劑/STAT-3調節劑，諸如SFX-01；
-HMG CoA還原酶抑制劑，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)；
-HSD17B13基因抑制劑，諸如ARO-HSD；
-水解酶抑制劑，諸如ABD-X；
-低氧誘導因子-2α抑制劑，諸如PT-2567；
-IL-10促效劑，諸如聚乙二醇-伊洛白介素(peg-ilodecakin)；
-回腸鈉膽酸共轉運蛋白抑制劑，諸如歐維昔巴(odevixibat)(A-4250)、維利昔巴(volixibat)乙醇鉀水合物(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199或依洛昔巴(elobixibat)(A-3309)；
-胰島素敏化劑，諸如KBP-042、MSDC-0602K、MSDC-5514、Px-102、RG-125 (AZD4076)、托利咪酮(Tolimidone)、VVP-100X、CB-4211、ETI-101；
-胰島素配位體/胰島素分泌受體促效劑，諸如ORMD-0801；
-胰島素或胰島素類似物；
-整合素拮抗劑，諸如IDL-2965；
-IL-6受體促效劑，諸如KM-2702；
-整合素α-V/β-6及α-V/β-1雙重抑制劑；諸如PLN-74809；
-介白素17配位體抑制劑，諸如尼塔奇單抗(netakimab)；
-Jak1/2酪胺酸激酶抑制劑，諸如巴瑞替尼(baricitinib)；
-Jun N端激酶-1抑制劑，諸如CC-90001；
-己酮糖激酶(KHK)抑制劑，諸如PF-06835919；
-β克囉索(KLB)-FGF1c促效劑，諸如MK-3655 (NGM-313)；
-5-脂肪加氧酶抑制劑，諸如泰魯斯特(tipelukast) (MN-001)、DS-102 (AF-102)；
-脂蛋白脂肪酶抑制劑，諸如CAT-2003；
-LPL基因刺激劑，諸如阿利潑金(alipogene tiparvovec)；
-肝臟X受體(LXR)抑制劑，諸如PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238；
-溶血磷脂酸-1受體拮抗劑，諸如BMT-053011、UD-009 (CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198；
-離胺醯氧化酶同系物2抑制劑，諸如辛妥珠單抗、PXS-5382ª (PXS-5338)
-巨噬細胞甘露糖受體1調節劑，諸如替馬諾塞(tilmanocept)-Cy3 (鍀Tc 99m替馬諾塞)；
-美格替耐(Meglitinide)，諸如那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)；
-膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑，諸如TERN-201；
-MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑，諸如CJ-16871、司隆色替(selonsertib) (GS-4997)、SRT-015、GS-444217、GST-HG-151；
-MCH受體-1拮抗劑，諸如CSTI-100 (ALB-127158)；
-半卡肼敏感性胺氧化酶/血管黏附蛋白-1 (SSAO/VAP-1)抑制劑，諸如PXS-4728A (BI-1467335)；
-磺醯脲，諸如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲磺氮卓脲(tolazamide)、醋磺環已脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)或格列吡嗪(glipizide)；
-甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑，諸如ZGN-1061、ZGN-839、ZN-1345；
-甲基CpG結合蛋白質2調節劑，諸如巰乙胺；
-鹽皮質激素受體拮抗劑(MCRA)，諸如MT-3995 (阿帕瑞酮(apararenone))；
-粒線體去偶合劑，諸如2,4-二硝基苯酚、Mito-99-0053及HU6；
-混合譜系激酶-3抑制劑，諸如URMC-099-C；
-髓磷脂鹼性蛋白刺激劑，諸如奧利索西(olesoxime)；
-髓過氧化酶抑制劑，諸如PF-06667272、AZM-198；
-NADPH氧化酶抑制劑，諸如GKT-831、GenKyoTex、APX-311、塞塔那昔(setanaxib)-- 菸鹼酸受體1促效劑，諸如ARI-3037MO；；
-NACHT LRR PYD域蛋白質3 (NLRP3)抑制劑，諸如KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514或JT-194 (JT-349)；
-NFE2L2基因抑制劑，諸如GeRP-amiR-144
-核受體調節劑，諸如DUR-928 (DV-928)；
-P2X7嘌呤受體調節劑，諸如SGM-1019；
-P2Y13嘌呤受體刺激劑，諸如CER-209；
-PDE 3/4抑制劑，諸如泰魯斯特(MN-001)；
-PDE 5抑制劑，諸如西地那非、MSTM-102；
-PDGF受體β調節劑，諸如BOT-191、BOT-509；
-肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A抑制劑，諸如CRV-431 (CPI-432-32)、NVP-018、NV-556 (NVP-025)；
-苯丙胺酸羥化酶刺激劑，諸如海帕斯坦(HepaStem)；
-PPAR促效劑，諸如西格列紮(Chiglitazar)、艾拉菲諾(elafibranor) (GFT-505)、塞拉德帕離胺酸(seladelpar lysine) (MBX-8025)、氘化吡格列酮R-對映異構體、吡格列酮、DRX-065、沙格列讓(saroglitazar)、蘭尼菲諾(lanifibranor) (IVA-337)、CHS-131、佩馬貝特(pemafibrate) (K-877)、ZSP-0678；
-蛋白酶活化受體-2拮抗劑，諸如PZ-235；
-蛋白激酶調節劑，諸如CNX-014；
-PTGS2基因抑制劑，諸如STP-705、STP-707；
-抵抗素/CAP1 (腺苷酸環化酶相關蛋白1)相互作用抑制劑，諸如DWJ-211；
-Rev蛋白調節劑，諸如ABX-464；
-Rho相關蛋白激酶(ROCK)抑制劑，諸如REDX-10178 (REDX-10325)、KD-025、TDI-01；
-S硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑，諸如SL-891；
-鈉葡萄糖轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑，諸如伊格列淨(ipragliflozin)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、埃格列淨(ertugliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、索格列淨(sotagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、依碳酸舍格列淨(sergliflozin etabonate)，
-鈉葡萄糖轉運蛋白-1/2 (SGLT 1/2))抑制劑，諸如雙(脯胺酸)利科格列淨(licogliflozin bis(prolinate)) (LIK-066)；
-SREBP轉錄因子抑制劑，諸如CAT-2003、MDV-4463；
-硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑，諸如阿雷美羅(aramchol)；
-噻唑啶二酮，諸如吡格列酮、羅格列酮或洛貝格列酮；
-甲狀腺激素受體β促效劑，諸如ALG-009、ASC-41、CNPT-101101；CNPT-101207、瑞司美替羅(resmetirom) (MGL-3196)、MGL-3745、VK-2809；
-TLR-2/TLR-4拮抗劑，諸如VB-201 (CI-201)；
-TLR-4拮抗劑，諸如JKB-121、JKB-122；
-酪胺酸激酶受體調節劑，諸如CNX-025、GFE-2137 (再利用硝唑尼特(nitazoxanide))；
-TLR-9拮抗劑，諸如GNKS-356；
-TNF拮抗劑，諸如ALF-421；
-GPCR調節劑，諸如CNX-023；
-核激素受體調節劑，諸如Px-102；
-VDR促效劑，諸如CK-15；
-黃嘌呤氧化酶/尿酸鹽陰離子交換劑1 (URAT1)抑制劑，諸如RLBN-1001、RLBN-1127；及
-連蛋白抑制劑，諸如乙酸羅拉唑肽(lorazotide acetate) (INN-202)。
在一些實施例中，一或多種另外治療劑係選自A-4250、AC-3174、乙醯水楊酸、AK-20、阿利潑金、AMX-342、AN-3015、阿雷美羅、ARI-3037MO、ASP-8232、AZD-2693、柏替木單抗、無水甜菜鹼、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、布地奈德(budenoside)、BX-003、CAT-2003、森尼韋若(cenicriviroc)、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、科普斯酮(cobiprostone)、考來維侖(colesevelam)、達格列淨、DCR-LIV1、氘化吡格列酮R-對映異構體、2,4-二硝基苯酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、艾拉菲諾(GFT-505)、恩利卡生(emricasan)、依那普利(enalapril)、埃格列淨(ertugliflozin)、依格列汀(evogliptin)、F-351、氟斯特酮(fluasterone) (ST-002)、FT-4101、GDD-3898、GH-509、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、HEC-96719、HTD-1801、HSG-4112、HST-202、HST-201、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、二十碳丁酸酯(icosabutate)(PRC-4016)、二十碳五烯酸乙酯、IMM-124-E、INT-767、INV-240、IONIS-DGAT2Rx、伊格列淨(ipragliflozin)、厄貝沙坦(Irbesarta)、丙帕鍺、IVA-337、JKB-121、KB-GE-001、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲雙胍、西地那非、LB-700、LC-280126、利格列汀、利拉魯肽、LJN-452 (曲匹法索(tropifexor))、LM-011、LM-002 (CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MBX-8025、MDV-4463、巰乙胺、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602、納瑪司組單抗、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201 (BMS-986263)、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-011、NP-135、NP-160、降熊去氧膽酸(norursodeoxycholic acid)、NVP-022、O-304、奧貝膽酸(OCA)、25HC3S、奧利索西、PAT-505、PAT-048、PBI-4547、聚乙二醇-伊洛白介素、PF-05221304、吡格列酮、吡非尼酮(pirfenidone)、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、RCYM-001、RDX-009、依碳酸瑞格列淨、RG-125 (AZD4076)、RPI-500、沙格列讓、司美魯肽、SH-2442、辛妥珠單抗、索利黴素(solithromycin)、索格列淨、他汀(阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅素他汀、辛伐他汀)、共生素(symbiotic)、TCM-606F、TEV-45478,TQA-3526、TQA-3563、泰魯斯特(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、UD-009、熊去氧膽酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、維莫德吉(vismodegib)、維利昔巴乙醇鉀水合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、XEN-103、XRx-117、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008、ZYSM-007。
在一些實施例中，本發明化合物與包括(但不限於)以下之抗肥胖劑組合：肽YY或其類似物、2型神經肽Y受體(NPYR2)促效劑、NPYR1或NPYR5拮抗劑、1型大麻受體(CB1 R)拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(orlistat))、人類前胰島(proislet)肽(HIP)、黑皮質素(melanocortin)受體4促效劑(例如塞諾肽(setmelanotide))、黑色素濃集激素受體1拮抗劑、法尼醇(famesoid) X受體(FXR)促效劑(例如奧貝膽酸(obeticholic acid))、唑尼沙胺(zonisamide)、苯丁胺(phentermine) (單獨或與托吡酯(topiramate)組合)、去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑(例如苯丙胺(buproprion))、類鴉片受體拮抗劑(例如納曲酮)、去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑與類鴉片受體拮抗劑之組合(例如安非他酮(bupropion)與納曲酮之組合)、GDF-15類似物、西布曲明(sibutramine)、膽囊收縮素促效劑、澱粉素及其類似物(例如普蘭林肽(pramlintide))、瘦素及其類似物(例如美曲普汀(metroleptin))、血清素激導性藥劑(例如氯卡色林(lorcaserin))、甲硫胺酸胺基肽酶2 (MetAP2)抑制劑(例如貝洛尼布(beloranib)或ZGN-1061)、苯二甲嗎啉(phendimetrazine)、二乙胺苯酮(diethylpropion)、苄非他明(benzphetamine)、SGLT2抑制劑(例如恩格列淨、卡格列淨、達格列淨、伊格列淨、托格列淨、依碳酸舍格列淨、依碳酸瑞格列淨或埃格列淨)、SGLTL1抑制劑、雙重SGLT2/SGLT1抑制劑、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、AMP-活化蛋白激酶(AMPK)活化劑、生物素、MAS受體調節劑、或升糖素受體促效劑(單獨或與另一GLP-1 R促效劑，例如利拉魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽、阿必魯肽(albiglutide)、利司那肽(lixisenatide)或司美魯肽組合)，包括專門命名之藥劑之醫藥學上可接受之鹽及該等藥劑及鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，方法及組合物包括治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量之法尼醇X受體(FXR)促效劑。在一些實施例中，FXR促效劑為式(II)或(III)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構物。
在一些實施例中，方法及組合物包括治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量之ASK1抑制劑。在一些實施例中，ASK1抑制劑為式(IV)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構物。
在一些實施例中，方法及組合物包括治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量之乙醯基CoA羧化酶(ACC)抑制劑。在某些實施例中，ACC抑制劑為式(V)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，方法及組合物包括治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及/或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量之甲狀腺激素受體(THR) β促效劑。在某些實施例中，THR β促效劑為式(VI)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構物。 VII. 治療方法
在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療及/或預防GLP-1R介導之疾病或病狀。在一些實施例中，治療及/或預防GLP-1R介導之疾病或病狀之方法包括向有需要個體投與醫藥學上有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，疾病或病狀包含肝病或相關疾病或病狀，例如肝纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝硬化、代償性肝纖維化、失代償性肝纖維化、肝細胞癌、原發性膽汁性肝硬化(PBC)或原發性硬化性膽管炎(PSC)。在一些實施例中，疾病或病狀包含代謝疾病或相關疾病或病狀，諸如糖尿病、肥胖症或心血管代謝疾病。
當前結合某些病症及病狀(包括例如糖尿病)來研究GLP-1R促效劑。據報導，對DPP4具有抗性且具有比內源性GLP-1長之半衰期的GLP-1類似物與體重減輕及胰島素作用改良相關。已報導，在NASH個體中，利拉魯肽(一種與糖尿病治療相關的審批通過之肽GLP-1R促效劑)展示結果之有利改良。
在一些實施例中，本發明係關於本文所述之式(I)或其他式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備供預防及/或治療GLP-1R介導之疾病或病狀(諸如肝病或代謝疾病)用之藥劑。舉例而言，一些實施例提供本文所述之式(I)或其他式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其用途，其用於治療及/或預防慢性肝內病狀或一些形式之肝外膽汁鬱積性病狀、肝纖維化、急性肝內膽汁鬱積性病狀、起因於不當膽汁組成之阻塞性或慢性發炎性病症、對膳食脂肪及脂溶性膳食維生素之吸收減少的胃腸道病狀、發炎性腸病、脂質及脂蛋白病症、II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症、因脂質且特定言之三酸甘油酯積聚增強及後續促纖維變性路徑活化所致的器官之慢性脂肪及纖維變性造成的病狀及疾病、肥胖症及代謝症候群(血脂異常、糖尿病及異常高體重指數之組合病狀)、急性心肌梗塞、急性中風、作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之終點出現之血栓、由胞內細菌或寄生性原蟲引起的持續性感染、非惡性過度增殖性病症、惡性過度增殖性病症、結腸腺癌及肝細胞癌，例如肝脂肪變性及相關症候群、作為慢性肝病或手術肝切除之結果的肝功能衰竭或肝功能障礙、B型肝炎感染、C型肝炎感染及/或與酒精誘導之肝硬化或病毒負荷形式之肝炎相關的膽汁鬱積性及纖維變性效應、I型糖尿病、糖尿病前期(pre-diabetes)、特發性1型糖尿病、潛伏性自體免疫糖尿病、年輕人成年型糖尿病、早發性糖尿病、營養不良相關糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝臟胰島素抗性、葡萄糖耐受性不良、糖尿病神經病變、糖尿病性腎病變、腎病、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能不全、內臟脂肪沈積、肥胖、飲食障礙、睡眠呼吸中止、體重增加、糖癮、血脂異常、高胰島素血症、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、左心室肥大、帕金森氏病、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、心絞痛、經前症候群、栓塞、動脈粥樣硬化、葡萄糖代謝異常或血管再狹窄。
在一些實施例中，治療及/或預防非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之方法包含向有需要個體投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦係關於一種根據本文所述之式(I)或其他式之化合物或包含該化合物之醫藥組合物，其用於對作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之端點而發生之心血管病症(諸如急性心肌梗塞、急性中風或栓塞)的預防及創傷後治療。在一些實施例中，治療及/或預防心血管病症之方法包含向有需要個體投與本文所述之式(I)或其他式之化合物。
本發明進一步關於一種化合物或醫藥組合物，其用於治療及/或預防肥胖症及相關病症，諸如代謝症候群(血脂異常、糖尿病及異常高體重指數之組合病狀)，其可由GLP1R介導之血清三酸甘油酯、血糖降低及胰島素敏感性增加及GLP1R介導之體重減輕解決。在一些實施例中，治療及/或預防代謝疾病之方法包含向有需要個體投與本文所述之式(I)或其他式之化合物。
在另一實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物適用於預防及/或治療I型及II型糖尿病之臨床併發症。此類併發症之實例包括糖尿病腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病或周邊動脈阻塞疾病(PAOD)。本發明亦涵蓋糖尿病之其他臨床併發症。在一些實施例中，治療及/或預防I型及II型糖尿病之併發症的方法包含向有需要個體投與本文所述之式(I)或其他式之化合物。
此外，亦可藉由投與本發明之化合物或醫藥組合物來預防及/或治療因脂質及/或三酸甘油酯積聚增強及隨後促纖維變性路徑活化所致之器官之慢性脂肪及纖維變性所造成的病狀及疾病。此類病狀及疾病可包括肝臟之NASH及慢性膽汁鬱積性病狀、腎臟之腎小球硬化及糖尿病性腎病變、眼睛之黃斑變性及糖尿病性視網膜病變以及神經退化性疾病，諸如大腦之阿茲海默氏病或周邊神經系統之糖尿病性神經病。在一些實施例中，治療及/或預防因脂質及/或三酸甘油酯積聚增強及隨後促纖維變性路徑活化所致之器官之慢性脂肪及纖維變性所造成之病狀及疾病的方法包含向有需要個體投與式(I)化合物。在一些實施例中，治療及/或預防NASH之方法包含向有需要個體投與本文所述之式(I)或其他式之化合物。
本文進一步提供一種用於治療本文所描述之GLP-1R介導之疾病或病狀的醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦描述一種用於製造供治療GLP-1R介導之疾病或病狀之藥劑的用途，該藥劑包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。如本文中所提及之藥劑可藉由習知製程來製備，包括根據本發明之化合物與醫藥學上可接受之載體的組合。
亦揭示一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療GLP-1R介導之疾病或病狀。亦揭示一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防GLP-1R介導之疾病或病狀。 VIII. 實例
提供適用於合成所揭示之化合物的通常已知之化學合成流程及條件的許多一般參考文獻為可用的(參見例如，Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第7版, Wiley-Interscience, 2013)。
如本文所描述之化合物可藉由此項技術中已知之任何手段純化，包括層析手段，諸如高效液相層析(HPLC)、製備型薄層層析、急驟管柱層析及離子交換層析。可使用任何適合的固定相，包括正相及反相以及離子樹脂。舉例而言，所揭示之化合物可經由矽膠及/或氧化鋁層析來純化。參見例如Introduction to Modern Liquid Chromatography, 第2版, L. R. Snyder及J. J. Kirkland編, John Wiley and Sons, 1979；及Thin Layer Chromatography, E. Stahl (編), Springer-Verlag, New York, 1969。
在用於製備標的化合物之任何製程期間，可能需要保護所涉及之任何分子上的敏感性或反應性基團。此可藉助於習知保護基達成，如描述於標準著作中，諸如T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis,」 第4版, Wiley, New York 2006。保護基可在適宜後續階段使用此項技術中已知之方法移除。
適用於實施例之方法的例示性化學實體現將參考說明性合成流程關於本文中其通用製備及隨後具體實例來描述。業內人士應認識到，為獲得本文之各種化合物，起始物質可經適當選擇，以使得按需要在存在或不存在保護措施下經由反應流程攜載最終所要取代基，得到所要產物。可替代地，可能需要在最終所要取代基之位置利用可經由反應流程攜帶且適當時經所要取代基置換的適合基團。此外，熟習此項技術者將認識到，以下流程中所展示之轉化可按與側基之官能性相容之任何次序執行。通用流程中所描繪之各反應可在約0℃至所用有機溶劑之回流溫度的溫度下運行。
本文所提供之實例描述本文所揭示之化合物之合成以及用於製備該等化合物之中間物。應理解，可組合本文所描述之個別步驟。亦應理解，獨立批次之化合物可組合且隨後在下一合成步驟中繼續闡述。
在以下實例描述中，描述特定實施例。足夠詳細地描述此等實施例以使熟習此項技術者能夠實施本發明之某些實施例。可使用其他實施例，且可在不脫離本發明之範疇的情況下進行邏輯及其他改變。實施例亦係針對適用於製備標的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法及中間物。因此，以下描述並不意欲限制本發明之範疇。
在一些實施例中，本發明一般提供特定對映異構體或非對映異構體作為所要產物，但在所有情況下均未確定對映異構體或非對映異構體之立體化學。當未確定對映異構體或非對映異構體中特定立體中心之立體化學時，在不展示彼特定立體中心處的任何立體化學之情況下繪製化合物，儘管該化合物可為實質上對映異構性或非對映異構性純。
本發明化合物之代表性合成描述於以下流程及隨後實例中。
根據下文所描述之通用合成方法合成實例中所詳述之化合物。除非另外規定，否則使用ChemDraw版18. 1. 0. 535 (PerkinElmer Informatics, Inc.)命名化合物。
縮寫 使用某些縮寫及字首語描述實驗細節。表1含有許多此等縮寫及字首語之列表，但熟習此項技術者將理解大部分此等縮寫及字首語。 表 1. 縮寫及字首語之列表
縮寫 含義
Ac 乙酸鹽
ACN 乙腈
AmPhos 二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦
Bn 苯甲基
Bpin (頻哪醇根基)硼
B 2Pin 2 雙(頻哪醇根基)二硼
Bu 丁基
Bz 苯甲醯基
BzCl 苯甲醯氯
cataCXium® A Pd G3 甲磺酸[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
Deoxofluor 三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫
DIPEA 二異丙基乙胺
DME 二甲氧基乙烷
DMEM 達爾伯克氏改良伊格爾培養基
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dppf 1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯膦)
EDCI N-(3-二甲胺基丙基)- N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
ES/MS 電子噴霧質譜分析
Et 乙基
FBS 胎牛血清
HATU 六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物
IPA 異丙醇
JohnPhos (2-聯苯)二-三級丁基膦
KOtBu 三級丁醇鉀
LC 液相層析
LCMS 液相層析/質譜分析
MCPBA 間氯過氧苯甲酸
Me 甲基
m/z 質荷比
MS或ms 質譜
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
Pd Rockphos G3 甲磺酸[(2-二-三級丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)
Ph 苯基
Ph 3P 三苯膦
pin 頻哪醇
Pyr 吡啶
RBF 圓底燒瓶
RP-HPLC 反相高效液相層析
RT 室溫
SFC 超臨界流體層析
tBuXPhos Pd G3  甲磺酸[(2-二-三級丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
Ts 4-甲苯磺醯基
XPhos Pd G2 氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
δ 參考殘餘溶劑峰之百萬分率
A. 中間物之合成中間物I-1之製備：
4-( 二溴甲基 )-3- 氟苯甲腈：向40 mL小瓶中添加3-氟-4-甲醯基苯甲腈(500 mg，3.35 mmol)、三苯膦(1.76 g，6.71 mmol)、碘化四丁銨(1.24 g，3.35 mmol)及1,2-二溴乙烷(7 mL)。在60℃加熱溶液過夜。LCMS藉由UV顯示產物之形成。將混合物減壓濃縮且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到所需產物4-(二溴甲基)-3-氟苯甲腈，其繼續用於下一步驟。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.00 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.2, 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H)。
4-(4- 溴苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -2- 基 )-3- 氟苯甲腈：向40 mL小瓶中添加4-(二溴甲基)-3-氟苯甲腈(744 mg，2.54 mmol)及3-溴苯-1,2-二醇(400 mg，2.12 mmol)。將混合物溶解於吡啶(2 mL)中，且用鐵氟龍帽密封小瓶中。在90℃加熱溶液過夜。LCMS藉由UV顯示產物之形成。將混合物減壓濃縮且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到所需產物 I-1。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.76 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H)。 中間物I-2之製備：
2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-5-氯吡啶：向40 mL小瓶中添加5-氯-2-乙炔基吡啶(1 g，7.27 mmol)、3-溴苯-1,2-二醇(1.37 g，7.27 mmol)及十二羰基三釕(139 mg，0.218 mmol)。將混合物溶解於無水甲苯(15 mL)中，且用氬氣使混合物脫氣2分鐘。用鐵氟龍帽密封小瓶。在100℃加熱溶液過夜。LCMS藉由UV顯示產物之形成。冷卻混合物且接著用EtOAc (30 mL)稀釋。經由矽藻土過濾混合物(用EtOAc沖洗)，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到所需產物 I-2。ES/MS: 328.1 (M+H +). 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.66 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.69 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)。 中間物I-3之製備：
4- 溴 -2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯：向250 mL RBF中添加1-(4-氯-2-氟-苯基)乙酮(9.59 g，55.6 mmol)、3-溴苯-1,2-二醇(10 g，52.9 mmol)及單水合對甲苯磺酸(500 mg，2.65 mmol)。將混合物溶解於無水甲苯(50 mL)中。在迪恩-斯達克(Dean-Stark)條件下使溶液回流48小時。隨後冷卻混合物且接著乾燥裝載至矽膠上。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到所需產物 I-3。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)。 中間物I-4之製備：
5- 溴 -3a-(4- 氯苯基 )-1,2,3,3a- 四氫苯并 [d] 吡咯并 [2,1-b] 㗁唑：向40 mL小瓶中添加4-氯-1-(4-氯苯基)丁-1-酮(462 mg，2.13 mmol)及2-胺基-6-溴苯酚(400 mg，2.13 mmol)。將混合物溶解於吡啶(5 mL)中。將小瓶密封，在50℃攪拌4 h，且隨後在90℃攪拌16 h。減壓濃縮混合物且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到所需產物 I-4。ES/MS: 350.2 (M +)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 3.62 (ddd, J = 10.7, 8.6, 6.1 Hz, 1H), 3.33 (ddd, J = 10.9, 7.1, 4.3 Hz, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.29 (ddd, J = 13.7, 9.0, 6.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 2H)。 中間物I-5之製備：
5- 溴 -3a-(4- 氯苯基 )-3,3a- 二氫苯并 [d] 吡咯并 [2,1-b] 㗁唑 -1(2H)- 酮：向100 mL RBF中添加4-(4-氯苯基)-4-氧丁酸(1.13 g，5.32 mmol)及2-胺基-6-溴苯酚(1 g，5.32 mmol)。將混合物溶解於無水甲苯(15 mL)中。在迪恩-斯達克條件下使溶液回流48小時。隨後冷卻混合物且接著乾燥裝載至矽膠上。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到所需產物 I-5。ES/MS: 364.2 (M +)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。 中間物I-6之製備：
4- 胺基 -3-(((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯：向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(700 mg，3.52 mmol)於THF (10 mL)及DMF (5 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(3.1 mL、17.6 mmol)及2-(1-(胺基甲基)環丙基)乙腈鹽酸鹽(567 mg，3.87 mmol)。將所得溶液加熱至70℃持續24小時。完成後，移除溶劑，將所得殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中，用鹽水(10 mL)洗滌，濃縮且未經進一步純化即繼續使用。隨後將3-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.0 g，3.46 mmol)溶於EtOAc:THF (2:1，15 mL)中，其後添加10%鈀/碳(368 mg，0.346 mmol)。在氫氣球下於室溫攪拌所得懸浮液16小時。經由矽藻土過濾混合物，用EtOAc (50 mL)洗滌且濃縮，未經進一步純化即得到所需產物 I-6。ES/MS: 260.2 (M+H +)。 中間物I-7之製備
4- 胺基 -3-(2- 甲氧基乙基胺基 ) 苯甲酸甲酯 ：向3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(50.0 g，251 mmol)於THF (400 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(70.0 mL，402 mmol)及2-甲氧基乙胺(34.9 mL，402 mmol)。將所得溶液加熱至55℃持續6小時。完成後，移除溶劑，且將所得殘餘物溶解於EtOAc (150 mL)中，用鹽水(30 mL)洗滌，濃縮且未經進一步純化即繼續使用。隨後將3-(2-甲氧基乙胺基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(20.0 g，78.7 mmol)溶於EtOAc:EtOH (1:1，140 mL)中，其後添加10%鈀/碳(5.02 g，4.72 mmol)。在氫氣球下於室溫攪拌所得懸浮液16小時。經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc (100 mL)洗滌且濃縮，未經進一步純化即得到所需產物 I-7。ES/MS: 225.2 (M+H +) 中間物I-8之製備
4- 胺基 -3-(((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-8) ：4-胺基-3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對 I-7所描述，用2,2,2-三氟乙酸(1-(氟甲基)環丙基)甲胺取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 253.3 (M+H +) 中間物I-9之製備
4- 胺基 -3-(( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-9) ：4-胺基-3-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對 I-7所描述，用( S)-氧雜環丁-2-基甲胺取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 237.0 (M+H +) 中間物I-10之製備：
3,5- 二氟 -4- 硝基苯甲酸乙酯：將4-胺基-3,5-二氟苯甲酸乙酯(5.00 g，24.9 mmol)溶解於乙酸(50.0 mL)中。依序添加硫酸(12.1 M，2.05 mL，24.9 mmol)及過氧化氫(30%水溶液，46.7 mL，74.6 mmol)且將反應物加熱至100℃持續1小時。在此之後，將混合物冷卻至室溫，且隨後緩慢倒入300 mL冰水中，同時渦旋。將混合物接著用EtOAc (200 mL)稀釋，轉移至分液漏斗，且收集有機相。用2×100 mL EtOAc萃取水相且經MgSO 4乾燥合併之有機物並真空濃縮。藉由管柱層析(EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，得到產物。
(S)-3- 氟 -4- 硝基 -5-(( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸乙酯：將3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(2.50 g，10.8 mmol)及(S)-氧雜環丁-2-基甲胺(989 mg，11.4 mol)溶解於四氫呋喃(12.0 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(6.0 mL)中且添加N,N-二異丙基乙胺(9.42 mL，54.1 mmol)。將反應物加熱至50℃持續16小時。此後，真空濃縮反應物且藉由管柱層析(0至25% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到產物。ES/MS: 299.2 (M+H +)。
(S)-4- 胺基 -3- 氟 -5-(( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸乙酯 (I-10) ：將(S)-3-氟-4-硝基-5-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸乙酯(2.20 g，7.38 mmol)溶解於乙醇(10 mL)及四氫呋喃(5 mL)中，且用氮氣對混合物進行充氣5分鐘。隨後添加鈀/碳(10 wt.%負載，785 mg，0.74 mmol)且繼續充氣5分鐘。隨後使氫氣鼓泡通過溶液一分鐘並接著將反應物設置在氣球氫氣氛圍下21小時。此後，停止反應且經由矽藻土過濾混合物。用EtOAc (2×20 mL)及甲醇(2×10 mL)洗滌過濾器且真空濃縮濾液，得到(S)-4-胺基-3-氟-5-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸乙酯( I-10)。ES/MS: 269.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 氯仿) δ 7.44 - 7.30 (m, 2H), 5.13 (qd, J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 4.72 (ddd, J = 8.7, 7.4, 6.0 Hz, 1H), 4.62 (dt, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.30 (m, 2H), 2.76 (dtd, J = 11.4, 8.0, 6.1 Hz, 1H), 2.56 (ddt, J = 11.3, 9.0, 7.1 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 中間物I-11之製備：
5- 胺基 -6-(((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸甲酯：向6-氯-5-硝基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.5 g，6.93 mmol)於10 mL THF中之溶液中添加N-乙基二異丙胺(5.87 mL，34.6 mmol)。隨後在RT下添加2,2,2-三氟乙酸[1-(氟甲基)環丙基]甲胺(1.5 g，6.93 mmol)。將混合物攪拌過夜，用50 mL EtOAc稀釋，且用20 mL鹽水及水洗滌。乾燥且濃縮有機層。將混合物溶於10 mL乙醇及5 mL水中。將鐵(2.4 g，43.2 mmol)及氯化銨(3.3 g，61.8 mmol)添加至溶液中。將混合物加熱至80℃持續1小時。冷卻混合物且藉由矽藻土過濾。將濾液用50 mL EtOAc稀釋且用20 mL鹽水洗滌。乾燥且濃縮有機層，得到 I-11，其未經進一步純化即使用。ES/MS: 254.2 (M+H +)。 中間物I-12之製備：
2,3- 二氟 -4- 硝基苯甲酸三級丁酯：向2,3-二氟-4-硝基苯甲酸(1.00 g，4.92 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(2.15 g，9.85 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(180 mg，1.48 mmol)，且在40℃下攪拌所得溶液3小時。完成後，藉由旋轉蒸發移除溶劑，且將所得殘餘物用EtOAc (100 mL)稀釋，用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥。過濾且濃縮。藉由管柱層析(0至50% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。
(S)-2- 氟 -4- 硝基 -3-(( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸三級丁酯：向2,3-二氟-4-硝基苯甲酸三級丁酯(300 mg，1.16 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.61 mL，3.47 mmol)及(S)-氧雜環丁-2-基甲胺(0.12 mL，1.2 mmol)。將所得溶液加熱至60℃持續4小時。完成後，移除溶劑，將所得殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中，用水(10 mL)洗滌，接著用鹽水(10 mL)洗滌，濃縮且未經進一步純化即繼續使用。ES/MS: 327.9 (M+H +)
(S)-4- 胺基 -2- 氟 -3-(( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸三級丁酯：將(S)-2-氟-4-硝基-3-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸三級丁酯(378 mg，1.16 mmol)溶解於乙醇(5 mL)中且添加氯化銨飽和水溶液(1.5 mL)。隨後將鐵粉(323 mg，5.79 mmol)添加至反應混合物中且將反應物加熱至60℃。3小時後，將混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用水(10 mL)、MeOH (10 mL)及EtOAc (25 mL)洗滌，且真空濃縮。向所得混合物中添加EtOAc (50 mL)。將有機溶液用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。產物 I-12未經進一步純化即使用。ES/MS: 298.0 (M+H +) 中間物I-13之製備：
2-(5- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 丙二酸 1-( 三級丁酯 )3- 甲酯：向40 mL小瓶中添加丙二酸三級丁酯甲酯(898 mg，5.16 mmol)及DMF (10 mL)。將溶液冷卻至0℃，且添加NaH (60%於礦物油中，237 mg，6.19 mmol)。在RT下攪拌反應混合物20 min，且觀測到氣體逸出。隨後將反應物冷卻至0℃且添加5-溴-2,3-二氟吡啶(1.0 g，5.16 mmol)，並攪拌反應物過夜。LCMS顯示產物之形成。將混合物分配於EtOAc (50 mL)與水(20 mL)之間，且分離有機層，經MgSO 4乾燥，並減壓濃縮，得到2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸1-(三級丁酯)3-甲酯，其直接用於下一步驟：ES/MS: 348.5 (M+H +)
2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸甲酯：向100 mL RBF中添加2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸1-(三級丁酯)3-甲酯(1.4g，4.02 mmol)，且添加三氟乙酸(10 mL)及CH 2Cl 2(10 mL)。在RT下攪拌混合物過夜。LCMS顯示產物之形成。在減壓下蒸發溶劑，得到呈TFA鹽之產物。ES/MS: 248.3 (M+H +)
2-(5- 溴 -3- 氟 -2- 吡啶基 ) 乙酸 (I-13) ：向40 mL RBF中添加2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸甲酯(三氟乙酸鹽) (1.2g，3.31 mmol)。添加甲醇(10 mL)及THF (5 mL)，且接著添加1M NaOH (6.63mL，6.63 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物過夜。減壓濃縮混合物，且將殘餘物溶於水中且用1N HCl酸化。用DCM與甲醇之混合物萃取所得混合物3次。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質 I-13未經進一步純化即繼續使用。
ES/MS: 234.159 (M+H +) 中間物I-14之製備：
4-[[2-(4- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 乙醯基 ] 胺基 ]-3-(2- 甲氧基乙基胺基 ) 苯甲酸甲酯：向2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸(1.00 g，4.29 mmol)於DMF (20.0 mL)中之溶液中添加4-胺基-3-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸甲酯( I-7) (1.18 g，5.28 mmol)及六氟磷酸 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲(1.96 g，5.15 mmol)，隨後添加 N,N-二異丙基乙胺(3.74 mL，21.5 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2 h。真空濃縮反應物，且將殘餘物溶解於EtOAc中並用水(1×)及鹽水(1×)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即繼續使用。ES/MS m/z: 583.5 (M+H +)
2-[(4- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：將來自前一步驟之粗產物，即4-[[2-(4-溴-2-氟-苯基)乙醯基]胺基]-3-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸甲酯(1.89 g，4.29 mmol)，溶於AcOH (40.0 mL)中且將反應混合物加熱至60℃持續2 h。隨後真空濃縮反應混合物，且將粗殘餘物溶解於DCM中並用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。分離各層且用DCM (2×)萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0至100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 421.9 (M+H +)。
2-[[2- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(200 mg，0.475 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(145 mg，0.570 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (33.6 mg，0.0475 mmol)及乙酸鉀(0.140 g，1.42 mmol)。添加1,4-二㗁烷(4.80 mL)且將反應物加熱至100℃持續24 h。經由矽藻土過濾反應混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0至100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到化合物 I-14。ES/MS m/z: 469.4 (M+H +)。 中間物I-15之製備：
5-(4- 溴 -2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -2- 基 ) 噻吩 -2- 甲腈 (I-15) ：5-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)噻吩-2-甲腈係以如針對中間物 I-2所述之方式，用5-乙炔基噻吩-2-甲腈取代5-氯-2-乙炔基吡啶來製備。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.54 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)。 中間物I-16之製備：
2-(4- 溴 -2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 (I-16) ：2-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑係以如針對中間物 I-2所述之方式，用2-乙炔基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑取代5-氯-2-乙炔基吡啶來製備。ES/MS: 346.2 (M+H +)。 中間物I-17之製備：
2-(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 ) 乙酸甲酯：向2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酸(5.00 g，1.99 mmol)中添加含31.9 mL HCl之甲醇(1.25 M，2當量)。將混合物加熱至70℃過夜。冷卻至室溫後，減壓濃縮混合物。藉由矽膠急驟管柱層析，用0至10% EtOAc於己烷中溶離來純化殘餘物，得到2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酸甲酯。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.16 - 7.08 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (s, 2H)。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯基)乙酸甲酯：將2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酸甲酯(2.83 g，0.0107 mol)連同丙酸鉀(3.59 g，0.0320 mol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II) (1.19 g，0.00160 mol)及雙(頻哪醇根基)二硼(3.52 g，0.0139 mol)溶解於1,4-二㗁烷(30 mL)中。將混合物封蓋且用氮氣進行充氣五分鐘。隨後，在110℃下加熱混合物1小時。此後，打開反應蓋，隨後添加雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II) (0.594 g，0.0008 mol)及2M碳酸氫鈉水溶液(10.7 mL、0.0214 mol)。在室溫下攪拌混合物兩分鐘，之後添加4-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯(5.5公克，0.0160 mol)。隨後，將混合物封蓋且在95℃下加熱3小時。LCMS顯示硼酸酯之完全轉化。隨後，將混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且真空濃縮。將混合物直接裝載至管柱上，用0至30% EtOAc於己烷中之較緩梯度溶離，得到油狀物。LC-MS (ESI) m/z 449.0 (M+H)。
2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯基 ) 乙酸 (I-17) ：將2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,6-二氟-苯基]乙酸甲酯(1.50 g，0.00334 mol)溶解於15 mL乙腈中。隨後，添加0.3氫氧化鋰溶液(0.0167 mol，16.7 mL)且在100℃下加熱混合物1小時。LCMS顯示定量轉化為所需起始物質。經由添加1.0 M檸檬酸溶液，隨後添加水及EtOAc來將反應混合物酸化至pH為6。將混合物用EtOAc萃取3次，用硫酸鎂乾燥，且減壓濃縮，得到2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,6-二氟-苯基]乙酸。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 11.53 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.16 (s, 3H). ES/MS: 436.0 (M+H)。 中間物I-18之製備：
4- 胺基 -3-((2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯：I-18係以如針對I-7所述之相同方式，用2-(甲基磺醯基)乙-1-胺取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 273.2 (M + H+)。 中間物I-19之製備：
4-胺基-3-((2-(二氟甲氧基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯：I-19係以如針對I-7所述之相同方式，用2-(二氟甲氧基)乙-1-胺取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 261.2 (M + H+)。 中間物I-20及I-21之製備：
藉由對掌性SFC (OJ-H管柱，含5% MeOH共溶劑)分離呈兩種立體異構體之混合物形式的 2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯基 ) 乙酸I-17，得到兩種不同立體異構體。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯基)乙酸：ES/MS: 436.1。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯基)乙酸：ES/MS: 436.1。 中間物I-22之製備：
3-(2- 甲氧基乙胺基 )-4- 硝基 - 苯甲腈 ：在rt下將3-氟-4-硝基-苯甲腈(2 g，12.04 mmol)、2-甲氧基乙胺(1.25 ml，14.79 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.2 ml，18.37 mmol)於DMF中之溶液攪拌3天。將混合物用EtOAc稀釋，用5% LiCl洗滌2×及用鹽水洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，得到標題產物。ES/MS m/z: 222 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 5.6, 4.8 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。
N-(2- 甲氧基乙基 )-2- 硝基 -5-(2H- 四唑 -5- 基 ) 苯胺：在200 ml圓底燒瓶中，在110℃下加熱3-(2-甲氧基乙胺基)-4-硝基-苯甲腈(2.563 g，11.6 mmol)、疊氮化鈉(1.51 g，23.2 mmol)及氯化銨(1.24 g，23.2 mmol)於DMF (50 mL)中之懸浮液過夜。用EtOAc稀釋混合物且用5% LiCl 3×50 mL洗滌。用EtOAc 100 mL萃取水層2×。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，得到呈油狀物之標題產物。ES/MS m/z: 265.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.01 (d, J = 0.5 Hz, 4H)。
N2-(2- 甲氧基乙基 )-4-(2H- 四唑 -5- 基 ) 苯 -1,2- 二胺 (I-22) ：用Ar/Vac使N-(2-甲氧基乙基)-2-硝基-5-(2H-四唑-5-基)苯胺(93 mg，352 µmol)於EtOH (25 mL)中之溶液脫氣3×。向混合物中添加Pd/C (10%，37.7 mg，0.0354 mmol)且在rt下利用氫氣球攪拌混合物過夜。經矽藻土塞過濾混合物且用EtOAc沖洗。濃縮混合物，得到標題產物，其未經進一步純化即用於後續步驟中。ES/MS m/z: 235.2 (M+H+)。 中間物I-23之製備：
2-(6- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙酸三級丁酯：在40 mL反應小瓶中，將3-溴-6-氯-2-甲氧基-吡啶(1000 mg，4.50 mmol)、Pd2(dba)3 (103 mg，0.112 mmol)及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(130 mg，0.225 mmol)之混合物用Ar/vac脫氣3×。添加THF (10 mL)且用Ar/vac脫氣3×。向其中添加溴-(2-三級丁氧基-2-側氧基-乙基)鋅(0.500 M，13.5 mL，6.74 mmol)且在65℃下加熱混合物3小時。用EtOAc及鹽水稀釋反應物。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且藉由急驟層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到標題產物。ES/MS m/z: 258.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dt, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)。
2-(6- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 乙酸：向2-(6-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸三級丁酯(250 mg，0.970 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.750 mL)。將反應物在rt下攪拌過夜，濃縮至乾燥，且未經進一步純化即繼續使用。ES/MS m/z: 202.2 (M+H+)
4-(2-(6- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )a 乙醯胺基 )-3-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯：向2-(6-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸(196 mg，0.972 mmol)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸甲酯(262 mg，1.17 mmol)及4-胺基-3-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸甲酯(262 mg，1.17 mmol)及六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(626 mg，1.65 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.800 mL，4.59 mmol)。於rt下攪拌過夜。將反應物用EtOAc稀釋，用5% LiCl、飽和NaHCO 3及鹽水洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮。假定完全轉化，粗殘餘物未經進一步純化即繼續使用。ES/MS m/z: 408.2 (M+H+)。
2-[(4- 溴 -2,6- 二氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-23) ：在60℃下將4-[[2-(6-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)乙醯基]胺基]-3-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸甲酯(397 mg，0.973 mmol)及冰乙酸(3.5 mL,61.2 mmol)於DCE (4 mL)中之溶液加熱7小時。濃縮混合物且層析(溶離劑：EtOAc/己烷)，得到標題化合物。ES/MS m/z: 390.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H)。 中間物I-24之製備：
2- 氯 -5,5- 二甲氧基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 ：向100 mL小瓶中添加3-2-氯-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(1 g，5.14 mmol，甲醇(10 mL)、HCl (2.5M甲醇溶液，2.05 mL，1.03 mmol)及原甲酸三甲酯(1.69 mL，12.5 mmol)。在70℃下加熱溶液24小時。隨後將混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。用二乙醚(50 mL)稀釋粗物質，且用50% NaHCO 3水溶液(1×20 mL)洗滌。用二乙醚(1×50 mL)反萃取水層，且將合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到所需產物2-氯-5,5-二甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯，其繼續用於下一步驟。
4- 溴 -2'- 氯 -6',7',8',9'- 四氫螺 [ 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -2,5'- 苯并 [7] 輪烯 ] ：向100 mL小瓶中添加2-氯-5,5-二甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯(800 mg，3.32 mmol)及3-溴苯-1,2-二醇(691 mg，3.66 mmol)及單水合對甲苯磺酸(63 mg，0.33 mmol)。將混合物溶於甲苯(10 mL)中，且在迪恩-斯塔克條件下在回流下加熱溶液過夜。隨後冷卻混合物，將其乾燥裝載至矽膠上，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到所需產物I-24。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.06 (dt, J = 7.1, 2.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 2H)。 中間物I-25之製備：
4'- 溴 -8- 氯 -3,4- 二氫 -2H- 螺 [ 苯并 [b] 㗁呯 -5,2'- 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 ](I-25) ：4'-溴-8-氯-3,4-二氫-2H-螺[苯并[b]㗁呯-5,2'-苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯]係以如針對I-24所述，以相同方式用8-氯-3,4-二氫苯并[b]㗁呯-5(2H)-酮取代3-2-氯-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮來製備。ES/MS: 367.0 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 3H), 6.87 - 6.63 (m, 2H), 4.33 (ddd, J = 12.2, 6.2, 3.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 2.58 - 2.36 (m, 2H), 2.31 (ddp, J = 17.8, 9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.15 (tq, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H)。 中間物I-26之製備：
4'- 溴 -8- 氯 -3,4- 二氫 -2H- 螺 [ 苯并 [b] 㗁呯 -5,2'- 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 ](I-26) ：4-溴-6'-氯-3',4'-二氫-2'H-螺[苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2,1'-萘]係以如針對I-24所述，以相同方式用6-氯-3,4-二氫萘-1(2H)-酮取代3-2-氯-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮來製備。ES/MS: 353.1 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 - 2.22 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H)。 中間物I-27之製備：
4- 溴 -2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 乙基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 (I-27) ：4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯係如針對I-24所述，以相同方式用1-(4-氯-2-氟苯基)丙-1-酮取代3-2-氯-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮來製備。 中間物I-28之製備：
4- 溴 -2-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 (I-28) ：4-溴-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯係如針對I-3所述，以相同方式用1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮取代1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮來製備。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.05 - 6.84 (m, 2H), 6.83 - 6.67 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 3H)。 中間物I-29之製備：
4- 氯 -1-( 二乙氧基磷醯基甲基 )-2- 氟 - 苯：向40 mL小瓶(與大氣相通)中添加1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-苯(3.3 g，14.8 mmol)及亞磷酸三乙酯(2.53 mL，14.8 mmol) (氣體逸出)。在100℃下加熱混合物3小時。冷卻混合物且直接用於下一步驟。
(E)-1- 溴 -3-(4- 氯 -2- 氟苯乙烯基 )-2- 氟苯：向含有4-氯-1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-氟-苯(4 g，14.3 mmol)之250 mL小瓶中添加THF (100 mL)，且將混合物冷卻至0℃。添加固體三級丁醇鉀(2.4 g，21.4 mmol)，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。添加3-溴-2-氟-苯甲醛(2.89 g，14.3 mmol)且在室溫下攪拌混合物48小時。將混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且用NH 4Cl飽和水溶液(1×50 mL)洗滌。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到所需產物。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.1, 6.5, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.17 (ddd, J = 12.3, 10.4, 2.1 Hz, 2H), 7.06 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H)。
1-(3- 溴 -2- 氟苯基 )-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 乙烷 -1,2- 二醇：向含有(E)-1-溴-3-(4-氯-2-氟苯乙烯基)-2-氟苯(1 g，3.03 mmol)之100 mL小瓶中添加三級丁醇(12 mL)、水(10 mL)、丙酮(10 mL)、檸檬酸(50%水溶液，2.3 mL)、二水合鋨酸鉀(IV)(5.6 mg，0.015 mmol)及4-甲基嗎啉N-氧化物(390 mg，3.3 mmol)。在40℃下攪拌溶液過夜。LCMS指示起始物質耗盡。用EtOAc (50 mL)稀釋混合物且添加2 mL NH 4Cl飽和水溶液。分離各層，且用EtOAc (2×50 mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到所需產物。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.57 - 7.38 (m, 3H), 7.24 - 6.89 (m, 3H), 5.16 (s, 2H)。
1- 溴 -7- 氯 -4b,9b- 二氫苯并呋喃并 [3,2-b] 苯并呋喃 (I-29) ：向含有1-(3-溴-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1,2-二醇(100 mg，0.275 mmol)之40 mL小瓶中添加THF (5 mL)，且在氮氣氛圍下將混合物冷卻至0℃。添加三級丁醇鉀(1M THF，0.825 mL，0.825 mmol)，且將混合物攪拌1小時，升溫至室溫。用水(2 mL)淬滅混合物且用EtOAc (20 mL)稀釋。分離各層，且用EtOAc (2×10 mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到所需產物。 中間物I-30之製備：
5- 胺基 -6-(((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸甲酯 (I-30) ：5-胺基-6-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)吡啶甲酸酯係以類似於I-11之方式，用2-(1-(胺基甲基)環丙基)乙腈鹽酸鹽取代2,2,2-三氟乙酸[1-(氟甲基)環丙基]甲胺來製備。ES/MS: 261.2 (M+H+)。 中間物I-31及I-32之製備：
2-(4- 溴 -2- 甲基 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -2- 基 )-5- 氯 - 吡啶 (I-31 及 I-32) ：2-(4-溴-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-2-基)-5-氯-吡啶(I-2)係藉由對掌性SFC (AD-H管柱，含5% IPA-NH3共溶劑)分離，得到兩種不同立體異構體。
峰1：2-(4-溴-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-2-基)-5-氯-吡啶(I-31)：ES/MS: 328.1 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)。
峰2：2-(4-溴-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-2-基)-5-氯-吡啶(I-32)：ES/MS: 328.1 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)。 中間物I-33之製備：
4- 胺基 -3-(((4- 乙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯：4-胺基-3-(((4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對I-6所述，以相同方式用(4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺取代2-(1-(胺基甲基)環丙基)乙腈鹽酸鹽來製備。ES/MS: 276.2 (M+H+)。 中間物I-34之製備：
4- 胺基 -3-(( 㗁唑 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯：4-胺基-3-(((4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對I-6所述，以相同方式用㗁唑-2-基甲胺鹽酸鹽取代2-(1-(胺基甲基)環丙基)乙腈鹽酸鹽來製備。ES/MS: 248.2 (M+H+)。 中間物I-35及I-36之製備：
4- 溴 -2-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：向4-氯-2-氟苯胺(100 g，0.69 mmol)於乙酸(1.37 mL)中之溶液中添加3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(216 mg，0.70 mmol)。將所得混合物加熱至100℃持續18 h，且隨後冷卻至室溫並濃縮至乾燥。隨後藉由SiO 2管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)異吲哚啉-1-酮(I-35)。ES/MS m/z: 341.954 (M+H+)。
4- 溴 -2-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 異吲哚啉：向4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)異吲哚啉-1-酮(36 mg，0.10 mmol)中添加硼烷-四氫呋喃複合物(1M於THF中，1 mL，1 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3天且接著用甲醇稀釋。隨後將混合物濃縮至乾燥且接著藉由SiO 2管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)異吲哚啉(I-36)。ES/MS m/z: 326.019 (M+H+)。 中間物I-37之製備：
7- 溴 -2-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 異吲哚啉 -1- 酮：向4-氯-2-氟苯胺(106 g，0.73 mmol)於乙酸(1.5 mL)中之溶液中添加2-溴-6-(溴甲基)苯甲酸甲酯(270 mg，0.88 mmol)。將所得混合物加熱至100℃持續6 h，且隨後冷卻至室溫並濃縮至乾燥。隨後藉由SiO 2管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到7-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)異吲哚啉-1-酮(I-37)。ES/MS m/z: 342.074 (M+H+)。 中間物I-38之製備：
2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 醇：向苯-1,2,3-三醇(2.5 g，19.8 mmol)及1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(3.5 g，20.3 mmol)於甲苯(19.8 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(190 mg，1.0 mmol)。用迪安-斯塔克分離器加熱所得混合物以使其回流2.5天。將所得混合物濃縮至乾燥且接著藉由SiO 2管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 2.10 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
三氟甲烷磺酸 2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基酯：在-78℃ (外部溫度，丙酮/CO 2浴)下，向2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇(60 mg，0.21 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(1M於CH 2Cl 2中，0.24 mL，0.24 mmol)及三乙胺(0.06 mL，0.43 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌20 min且緩慢升溫至室溫持續40 min。用CH 2Cl 2稀釋所得混合物且用碳酸氫鹽水溶液洗滌。將水層用CH 2Cl 2反萃取且濃縮至乾燥。隨後藉由SiO 2管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到三氟甲烷磺酸2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基酯(I-38)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 9.6, 6.2, 2.1 Hz, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。 中間物I-39之製備：
4-(1,1- 二甲氧基乙基 )-3- 氟苯甲腈：向4-乙醯基-3-氟苯甲腈(110 mg，0.67 mmol)及對甲苯磺酸(6 mg，0.05 mmol)於甲醇(0.79 mL)中之溶液中添加原甲酸三甲酯(0.1 mL，0.91 mmol)。將所得混合物加熱至50℃持續24 h且冷卻至室溫。將所得混合物用二乙醚稀釋且用稀碳酸氫鹽水溶液洗滌。將水層反萃取，經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾燥，得到4-(1,1-二甲氧基乙基)-3-氟苯甲腈。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 6H), 1.66 (d, J = 0.7 Hz, 3H)。
4-(4- 溴 -2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -2- 基 )-3- 氟苯甲腈：向4-(1,1-二甲氧基乙基)-3-氟苯甲腈(141 mg，0.67 mmol)及3-溴苯-1,2-二醇(133 mg，0.70 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(12 mg，0.06 mmol)。將所得混合物加熱至75℃持續4天且濃縮至乾燥。隨後藉由SiO 2管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到4-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈(I-39)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。 中間物I-40之製備：
2-(2,5- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：2-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯係遵循中間物I-14之製備，用2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸來製備。ES/MS m/z: 487.257 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 4.40 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 12H)。 中間物I-41之製備：
2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2- 氟苯基 ) 乙酸：將4-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯(500 mg，1.46 mmol)及2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]乙酸乙酯(538 mg，1.75 mmol)溶於1,4-二㗁烷(3.0 mL)中且藉由在N 2中鼓泡使溶液脫氣10分鐘。將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (107 mg，0.146 mmol)及NaHCO 3水溶液(2.0 M，2.18 mL，4.37 mmol)添加至燒瓶中且將混合物加熱至90℃持續1小時。使反應物冷卻至環境溫度且用EtOAc (5 mL)及水(2 mL)稀釋，且分離有機層。用EtOAc (5×2 mL)萃取水層且將有機層合併，用鹽水(5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。經由矽膠塞純化產物以移除殘餘鈀(50% EtOAc於己烷中)。ES/MS: 445.0 (M+H+)。
將殘餘物溶於ACN (5.0 mL)且添加LiOH水溶液(1.0 M，2 mL)。將反應物加熱至80℃持續2小時。將反應物冷卻至環境溫度且用HCl水溶液(1 M)淬滅直至僅為輕度酸性的，如使用pH紙測定。用EtOAc (3 mL)稀釋反應物且分離有機層。用EtOAc (2×5 mL)萃取水層且將有機層合併，用鹽水(3 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮且未經進一步純化即使用。獲得標題產物。ES/MS: 439.0 (M+Na+)。 中間物I-42之製備：
(S)-4- 胺基 -3-((( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯：(S)-4-胺基-3-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(I-42)係如針對I-7所述，用[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS m/z: 251.2 (M+H+)。 B. 化合物實例程序1：實例1：
2-(4- 溴 -2,6- 二氟苯甲基 )-1-((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸(150 mg，0.58 mmol)、4-胺基-3-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯( I-6) (174 mg，0.69 mmol)及HATU (177 mg，0.75 mmol)於DCM (3.0 mL)及DMF (1.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.50 mL，2.90 mmol)。在RT下攪拌反應混合物16小時，接著用氯化銨飽和水溶液及EtOAc稀釋。用兩份另外的EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，藉由真空過濾分離且真空濃縮。將粗物質溶解於二氯乙烷(1.0 mL)及乙酸(3.0 mL)中且在60℃下攪拌4小時。真空濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/Hex)純化，得到所需產物。ES/MS: 474.0, 476.0 (M+H +)。
2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：藉由使氬氣鼓泡60秒來使2-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(40.0 mg，0.084 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(27.8 mg，0.11 mmol)、丙酸鉀(28.4 mg，0.25 mmol)及[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (9.4 mg，0.013 mmol)於1,4-二㗁烷(1.0 mL)中之溶液脫氣，接著在密封管中於110℃加熱45分鐘。冷卻反應混合物，隨後添加2 M碳酸鈉水溶液(84 µL，0.17 mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (4.7 mg，0.0063 mmol)及4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯( I-3) (29.0 mg，0.084 mmol)。藉由使氬氣鼓泡60秒來使溶液脫氣，隨後在密封管中在80℃下加熱2小時。冷卻反應混合物，經由矽藻土(溶離劑：EtOAc)過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/Hex)純化所得殘餘物，得到所需產物。ES/MS: 658.2 (M+H +)
2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 1) ：向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(48.5 mg，0.074 mmol)於MeCN (0.75 mL)中之溶液中添加0.3 M氫氧化鋰水溶液(0.49 mL，0.15 mmol)。在密封管中於100℃加熱反應混合物2分鐘。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化經冷卻之反應混合物，得到呈三氟乙酸鹽之產物 實例 1。ES/MS: 644.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.56 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.12 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H)。 程序 2 ，實例 2
2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-7- 氟 -1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 2) ：
(S)-4-(2-(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 ) 乙醯胺基 )-3-(( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸三級丁酯：向2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酸(100 mg，0.40 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加(S)-4-胺基-2-氟-3-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸三級丁酯( I-12) (106 mg，0.36 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲(227 mg，0.60 mmol)，隨後添加 N,N-二異丙基乙胺(0.35 mL，1.99 mmol) ，且在室溫下攪拌反應混合物1 h。將反應混合物溶解於EtOAc (40 mL)中且用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即繼續使用。ES/MS: 529.5 (M+H +)。
(S)-2-(4- 溴 -2,6- 二氟苯甲基 )-7- 氟 -1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：將來自前一步驟之粗產物(S)-4-(2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙醯胺基)-3-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸三級丁酯(211 mg，0.40 mmol)溶於AcOH (2 mL)中且將反應混合物加熱至100℃持續30分鐘。真空濃縮反應混合物且將粗殘餘物溶解於EtOAc (40 mL)中且用碳酸氫鈉飽和水溶液(4×10 mL)洗滌，隨後用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(0至100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS: 511.9 (M+H +)。
2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-7- 氟 -1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸三級丁酯：向小瓶中添加(S)-2-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-7-氟-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(67 mg，0.13 mmol)、丙酸鉀(44 mg，0.39 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(43 mg，0.17 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (15 mg，0.020 mmol)及二㗁烷(1.5 mL)。藉由使氬氣在液體表面下方鼓泡1分鐘來使所得混合物脫氣，其後密封小瓶且置於110℃加熱塊中30分鐘。冷卻後，打開小瓶且向反應混合物中添加4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯(54 mg，0.16 mmol) ( I-3)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (7.3 mg，0.010 mmol)及碳酸鉀(2M水溶液，0.13 mL，0.26 mmol)。藉由使氬氣在液體表面下方鼓泡1分鐘來使所得混合物脫氣，其後密封小瓶且置於0℃加熱塊中2小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，倒入水(15 mL)中且用EtOAc (2×25 mL)萃取。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(20至100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS: 695.3 (M+H +)
2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-7- 氟 -1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 2) ：向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-7-氟-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸三級丁酯(40 mg，0.057 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加0.25 mL TFA且在40℃下攪拌所得溶液1小時。將反應混合物用EtOAc (30 mL)稀釋，用水(3×5 mL)洗滌，濃縮且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化。合併之溶離份接著用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(3×20 mL)、鹽水(1×15 mL)洗滌且經MgSO 4乾燥。藉由旋轉蒸發移除EtOAc且將粗殘餘物溶解於乙腈(20 mL)中且濃縮至乾燥兩次，其後將殘餘物溶於乙腈:水(2:1，20 mL)中，冷凍且置於凍乾器上，得到最終化合物 實例 2。ES/MS: 639.6 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.67 - 7.53 (m, 5H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.18 - 5.10 (m, 1 Hz), 4.85 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 15.7, 2.8 Hz, 1 H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 4.49 - 4.35 (m, 2 H), 2.90 - 2.70 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)。 程序3：實例3
2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-N-( 環丙基磺醯基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 實例 3) ：向2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,6-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(實例19) (20.0 mg，0.0328 mmol)、環丙烷磺醯胺(11.9 mg，0.0985 mmol)、4-(二甲基胺基)-吡啶(16.9 mg，0.138 mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(26.4 mg，0.138 mmol)於DMF (1.00 mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(0.0515 mL，0.296 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由添加50 μL TFA淬滅反應物且直接藉由RP-HPLC (15至76.84% 0.1% TFA-ACN於0.1% TFA水溶液中，15 min梯度，管柱：Gemini 5 μM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化粗反應混合物，得到呈三氟乙酸鹽之外消旋混合物形式的標題化合物實例3。ES/MS m/z: 712.3 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.41 - 8.37 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 4.85 (s, 3H), 4.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.87 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 2H), 1.23 - 1.10 (m, 2H)。 程序4：實例4
2-(4-(2-(4- 氰基 -2- 氟苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-(4-溴-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(以程序1之第一步驟類似的方式製備) (60 mg，0.142 mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(64.3 mg，0.285 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.0214 mmol)及丙酸鉀(48 mg，0.43 mmol)。添加1,4-二㗁烷(1.0 mL)，且用氬氣使混合物脫氣30秒。密封小瓶，且在120℃下加熱混合物1小時。冷卻小瓶，且LCMS顯示起始芳基溴轉化為中間物硼酸。添加Pd(dppf)Cl 2(8 mg，0.012 mmol)及4-(4-溴苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈( I-1) (41 mg，0.128 mmol)，且添加碳酸鈉(2M水溶液，0.18 mL，0.356 mmol)。密封燒瓶且在90℃下攪拌1小時。LCMS顯示轉化為所需產物，且使燒瓶冷卻至RT。將有機層直接轉移至裝載管柱，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到所需產物。ES/MS: 582.4 (M+H +)。
2-(4-(2-(4- 氰基 -2- 氟苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ：向40 mL小瓶中添加2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(32.5 mg，0.0559 mmol)且添加乙腈(1 mL)。向混合物中添加溶於水(0.2 mL)中之LiOH H 2O (3.3 mg，0.06 mmol)，且在55℃下攪拌混合物3小時。LCMS顯示起始物質轉化為產物。用50%檸檬酸(0.2 mL)酸化混合物且添加2滴三氟乙酸。該物質藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物 實例 4。ES/MS: 568.5 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.30 (s, 3H)。 程序5：實例5
2-(4-(2-(4- 氰基 -2- 氟苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加溴苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈(I-1) (65 mg，0.203 mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(60 mg，0.264 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(22.6 mg，0.03 mmol)及丙酸鉀(68 mg，0.609 mmol)。添加1,4-二㗁烷(1.0 mL)，且用氬氣使混合物脫氣30秒。密封小瓶，且在120℃下加熱混合物30分鐘。冷卻小瓶，且LCMS顯示起始芳基溴轉化為中間物硼酸。添加Pd(dppf)Cl 2(12 mg，0.018 mmol)及2-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(以與程序1之第一步驟類似的方式製備) (93 mg，0.212 mmol)，且添加碳酸鈉(2M水溶液，0.2 mL，0.406 mmol)。密封燒瓶且在90℃下攪拌1小時。LCMS顯示轉化為所需產物，且使燒瓶冷卻至rt。將有機層直接轉移至裝載管柱，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到所需產物。ES/MS: 600.3 (M+H +)。
2-(4-(2-(4- 氰基 -2- 氟苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ：向40 mL小瓶中添加2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(70 mg，0.117 mmol)且添加乙腈(1 mL)。向混合物中添加溶於水(0.2 mL)中之LiOH H 2O (4.2 mg，0.18 mmol)，且在55℃下攪拌混合物5小時。LCMS顯示起始物質轉化為產物。用50%檸檬酸(0.2 mL)酸化混合物且添加2滴三氟乙酸。該物質藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物實例5。ES/MS: 586.291 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.62 (m, 4H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。 程序6：實例32
2-(2- 氟 -4-(2- 苯基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加4-溴-2-苯基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯(以與I-1相同之方式，以苯亞甲基溴為起始物質) (59 mg，0.214 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(23.8 mg，0.024 mmol)、2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯( I-14) (100 mg，0.214 mmol)、DME (1 mL)及碳酸鈉(2M水溶液，0.21 mL，0.427 mmol)。將燒瓶用氬氣脫氣30秒，密封且在90℃下攪拌1小時。LCMS顯示轉化為所需產物，且使燒瓶冷卻至RT。將有機層直接轉移至裝載管柱，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到所需產物。ES/MS: 539.568 (M+H +)。
2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：向40 mL小瓶中添加2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(100 mg，0.186 mmol)且添加乙腈(2 mL)。向混合物中添加溶於水(0.5 mL)中之LiOH (11.1 mg，0.464 mmol)，且在55℃下攪拌混合物24小時。LCMS顯示起始物質轉化為產物。用50%檸檬酸(0.2 mL)酸化混合物且添加2滴三氟乙酸。該物質係藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物 實例 32。ES/MS: 525.581 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 2H), 7.56 - 7.42 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。 程序7：實例7
2-(3- 溴 -2- 羥苯基 ) 乙酸甲酯：在-30℃下，向三級丁胺(940 mg，12.9 mmol)於PhMe (10 mL)中之溶液中逐滴添加溴(1.08 g，6.74 mmol)。在-30℃下攪拌溶液1 h，之後冷卻至-78℃。緩慢添加2-(2-羥苯基)乙酸甲酯(1.40 g，8.42 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液。經16 h在快速攪拌下使所得混合物緩慢升溫至RT。添加H 2O (50 mL)及EtOAc (50 mL)，且將所得混合物倒入分液漏斗中。分離各層，且用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化殘餘物。ES/MS: 245.2 (M+H +)。
2-(3- 溴 -2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯：在RT下向2-(3-溴-2-羥苯基)乙酸甲酯(1.29 g，5.26 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中分別添加咪唑(720 mg，10.5 mmol)及三級丁基氯二甲基矽烷(1.20 g，7.90 mmol)。在rt下攪拌混合物1.5 h，之後用H 2O (50 mL)及DCM (50 mL)稀釋且倒入分液漏斗中。分離各層，且用DCM (2×50 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化殘餘物。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.30 (s, 6H)。
2-(3- 溴 -2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 苯基 ) 乙醛 ：在0℃下，向2-(3-溴-2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)苯基)乙酸甲酯(150 mg，0.417 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加氫化二異丁基鋁(1M於己烷中之溶液) (1.04 mL，1.04 mmol)。經1 h在快速攪拌下使溶液升溫至RT，之後用酒石酸鉀飽和水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL)稀釋。經由矽藻土塞過濾所得漿液且用EtOAc (50 mL)洗滌濾餅。將濾液倒入分液漏斗中，且分離各層。用EtOAc (2×50 mL)萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且真空濃縮。
將粗混合物溶於DCM (10 mL)中。在RT下添加NaHCO 3(76 mg，1.25 mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(270 mg)。在RT下攪拌混合物1 h，之後經由矽藻土過濾且用DCM (20 mL)洗滌濾餅。真空濃縮濾液且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.68 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.30 (s, 6H)。
2- 溴 -6-(2- 羥基 -2- 苯基乙基 ) 苯酚：在0℃下，向2-(3-溴-2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)苯基)乙醛(100 mg，0.30 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加溴化苯基鉀(1M於THF中之溶液) (0.46 mL，0.46 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1 h，之後在快速攪拌下用NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)淬滅且升溫至RT。將混合物倒入分液漏斗中，且分離各層。用EtOAc (2×20 mL)萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且真空濃縮。
將粗混合物再溶於THF (5 mL)中。在RT下逐滴添加氟化四丁銨(1M於THF中之溶液) (0.46 mL，0.46 mmol)，且攪拌所得混合物1 h，之後用EtOAc (20 mL)及NaHCO 3飽和水溶液(20 mL)稀釋。將混合物倒入分液漏斗中，且分離各層。用EtOAc (2×20 mL)萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化殘餘物。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.29 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 14.4, 8.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.4, 3.1 Hz, 1H)。
7- 溴 -2- 苯基 -2,3- 二氫苯并呋喃：在RT下向2-溴-6-(2-羥基-2-苯基乙基)苯酚(48 mg，0.164 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中分別添加三苯膦(52 mg，0.20 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(50 mg，0.25 mmol)。在rt下攪拌混合物15 min，之後真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化殘餘物。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.51 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (dt, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.67 (m, 1H), 3.33 (ddt, J = 15.8, 7.9, 1.0 Hz, 1H)。
2-(2- 氟 -4-(2- 苯基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -7- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向5 mL微波小瓶中裝入2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯( I-14) (61 mg，0.13 mmol)、7-溴-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃(30 mg，0.11 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (10 mg，0.0135 mmol)。添加二㗁烷(3 mL)及Na 2CO 3(1.5M於H 2O中) (0.22 mL，0.33 mmol)，且用氬氣吹掃所得混合物2 min。將混合物加熱至85℃且攪拌2 h，之後冷卻至RT。在用H 2O (20 mL)及EtOAc (20 mL)稀釋之後，將混合物倒入分液漏斗中。分離各層，且用EtOAc (2×20 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化殘餘物。ES/MS: 537.20 (M+H +)。
2-(2- 氟 -4-(2- 苯基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -7- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：將2-(2-氟-4-(2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(43 mg，0.080 mmol)溶於乙腈(0.9 mL)中，其後添加LiOH (2 M於H 2O中) (0.2 mL，0.40 mmol)且在50℃下攪拌所得混合物3小時。使用檸檬酸(1M於H 2O中) (1 mL)將反應混合物調節至pH 2且用EtOAc (2×10 mL)萃取。濃縮合併之有機物且藉由RP-HPLC (溶離劑：H 2O/MeCN 0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物( 實例 7)。ES/MS: 523.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 6H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 9.4, 8.1 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 15.9, 9.4 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 4H)。 程序8：實例8
2-(5-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 乙酸甲酯：在8 ml反應小瓶中，將2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-噻吩基]乙酸甲酯(150 mg，0.532 mmol)、4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯 I-3(198 mg，0.575 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (30.1 mg，0.0425 mmol)及碳酸鈉(2.00 M，0.550 mL，1.10 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之懸浮液用Ar脫氣5 min。在100℃下加熱反應物6小時。用EtOAc稀釋反應物且用鹽水洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 3.7, 1.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.15 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。
2-(5-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 乙酸：在RT下將2-[5-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2-噻吩基]乙酸甲酯(69.0 mg，0.165 mmol)及單水合氫氧化鋰(19.3 mg，0.461 mmol)於CH 3CN (3 mL)及水(1 mL)中之溶液攪拌過夜。將反應物用EtOAc稀釋且用1N HCl (500 µL)調節至pH約6。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，得到所需產物。ES/MS: 405.0 (M +)。
2-((5-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 甲 酯：向2-[5-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2-噻吩基]乙酸(66.7 mg，0.165 mmol)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸甲酯 I-7(44.3 mg，0.198 mmol)及六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(106 mg，0.279 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.135 mL，0.776 mmol)。在RT下攪拌混合物過夜。將混合物用EtOAc稀釋且用5% LiCl、飽和NaHCO 3及鹽水洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，得到粗產物，其用於以下步驟。
在60℃下將4-[[2-[5-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2-噻吩基]乙醯基]胺基]-3-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸甲酯(101 mg，0.165 mmol)於AcOH (0.650 mL)及DCE (4 mL)之溶液加熱18小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化。ES/MS: 593.2 (M +)。多重峰報告1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.3, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.13 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。
2-((5-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：在40 ml反應小瓶中，在90℃下將2-[[5-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2-噻吩基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(32.3 mg，0.0545 mmol)及單水合氫氧化鋰(0.300 M，0.545 mL，0.163 mmol)於CH 3CN (1 mL)中之混合物加熱15 min。將混合物用EtOAc及水稀釋且用0.160 mL 1M檸檬酸中和。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且藉由RP-HPLC (溶離劑：H 2O/MeCN 0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物( 實例 8)。ES/MS: 593.2 (M +)。多重峰報告1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.11 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。 程序9：實例9及實例13 1-((1-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 ) 環丙基 ) 甲基 )-2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例9)及2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例13)：向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(如同程序1中合成)(70 mg，0.1 mmol)於MeCN (1 mL)中之溶液中添加0.3 M氫氧化鋰水溶液(0.49 mL，0.15 mmol)。在密封管中於70℃加熱反應混合物2小時。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化經冷卻之反應混合物，得到呈三氟乙酸鹽之產物實例9及實例13。
實例9：ES/MS: 680.0 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 6.87 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.13 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 0.96 - 0.80 (m, 1H)。
實例13：ES/MS: 662.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.06 - 6.81 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.13 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.79 (m, 4H)。 程序 10 ：實例 10 及實例 17
2-(4-(2-(2- 羧基乙基 )-2-(4- 氯苯基 )-2,3- 二氫苯并 [d] 㗁唑 -7- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 10) 及 2-(4-(3a-(4- 氯苯基 )-1- 側氧基 -1,2,3,3a- 四氫苯并 [d] 吡咯并 [2,1-b] 㗁唑 -5- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 17) ：向2-(4-(3a-(4-氯苯基)-1-側氧基-1,2,3,3a-四氫苯并[d]吡咯并[2,1-b]㗁唑-5-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(如同程序1中合成)(112 mg，0.174 mmol)於MeCN (1 mL)中之溶液中添加溶於水(0.5 mL)中之單水合氫氧化鋰(11 mg，0.26 mmol)。在密封管中於100℃加熱反應混合物3分鐘。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化經冷卻之反應混合物，得到呈三氟乙酸鹽之產物實例10及實例17。
實例10：ES/MS: 648.2 (M +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
實例17：ES/MS: 630.2 (M +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 7.59 - 7.44 (m, 3H), 4.86 - 4.83 (m, 4H), 3.87 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。 程序11：2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例33及實例34)：
2-(4-(2-(4- 氰基 -2- 氟苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：藉由對掌性SFC (CELL-2管柱，含30% EtOH-TFA共溶劑)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例4，如程序4中所述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例33)：ES/MS: 568.4 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 5H), 7.43 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H).
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例34)。ES/MS: 568.4 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 5H), 7.43 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。 程序12：2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例35及實例36)：
2-(2- 氟 -4-(2- 苯基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：藉由對掌性SFC (AD-H管柱，含30% MeOH共溶劑)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例32，如程序6中所述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例35)：ES/MS: 525.3 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例36)：ES/MS: 525.3 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。 程序13：2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例37及實例38)：
2-(4-(2-(4- 氰基 -2- 氟苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：藉由對掌性SFC (AD-H管柱，含40% MeOH共溶劑)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例5，如程序5中所述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例37)：ES/MS: 586.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.59 - 8.34 (m, 1H), 8.21 - 8.02 (m, 1H), 7.93 - 7.53 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 6.89 (m, 3H), 4.79 - 4.71 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.28 (s, 3H)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例38)：ES/MS: 586.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 3H), 4.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。 程序14：2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例39及實例40)：
2-(4-(2-(4- 氰基 -2- 氟苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：藉由對掌性SFC (CELL-2管柱，含45% MeOH共溶劑)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例31，如程序1中所述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例39)：ES/MS: 586.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 3H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 3H), 4.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例40)：ES/MS: 586.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 3H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 3H), 4.75 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。 程序15：2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例41及實例42)：
2-(4-(2-(4- 氰基 -2- 氟苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：藉由對掌性SFC (IG管柱，含50% MeOH共溶劑)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例30，如程序1中所述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例41)：ES/MS: 598.1 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 24.1, 9.1 Hz, 3H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 4.93 - 4.61 (m, 5H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 2.84 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例42)：ES/MS: 598.2 (M+H +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 5.26 (qd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.62 (m, 5H), 4.50 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 2.85 (dq, J = 14.6, 7.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 1H)。 程序16：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例43及實例44)：
2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：藉由對掌性SFC (AZ-H管柱，含25% IPA-NH3共溶劑)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸( 實例 28，如 程序 1中所述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例43)：ES/MS: 621.3 (M +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 19.8, 10.5, 4.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 7.03 - 6.86 (m, 3H), 5.24 - 5.12 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 3H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 2.79 (dq, J = 16.7, 7.8, 5.9 Hz, 1H), 2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.06 (s, 3H)。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例44)：ES/MS: 621.4 (M +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.31 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.02 - 6.87 (m, 3H), 5.19 (qd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.39 (m, 7H), 2.80 (dtd, J = 11.4, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.49 (ddt, J = 11.4, 9.2, 7.2 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。 程序17：2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例45及實例46)：
2-(4-(2-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：藉由對掌性SFC (AD-H管柱，含35% MeOH-DEA共溶劑)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例29，如程序1中所述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例45)：ES/MS: 604.2 (M +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.63 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 3H), 5.25 (qd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.64 (m, 5H), 4.52 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 1H), 2.63 - 2.44 (m, 1H), 2.07 (s, 3H)。
2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例46)：ES/MS: 604.2 (M +)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.63 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.54 - 8.46 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.0, 6.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 3H), 5.23 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.64 (m, 5H), 4.51 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 1H), 2.64 - 2.44 (m, 1H), 2.07 (s, 3H)。 程序18：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例47及實例48)：
2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：藉由對掌性SFC (AD-H管柱，含25% IPA-NH3共溶劑)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例22，如程序1中所述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例47)：ES/MS: 621.2 (M +)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 5.12 (qd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.39 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例48)：ES/MS: 621.2 (M +)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.16 - 6.93 (m, 2H), 5.12 (tt, J = 6.9, 3.3 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.7, 6.8 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)。 程序19：2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例49及實例50)：
2-(4-(2-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：藉由對掌性SFC (AD-H管柱，含35% EtOH共溶劑)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例27，如程序1中所述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例49)：ES/MS: 604.2 (M +)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.81 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 4H), 7.29 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.22 - 6.91 (m, 3H), 5.11 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 15.5, 2.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.38 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.74 (dq, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.12 (s, 4H)。
2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例50)：ES/MS: 604.2 (M +)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 7.29 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 6.92 (m, 2H), 5.12 (qd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.40 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.62 (m, 1H), 2.39 (ddt, J = 11.3, 9.1, 6.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 4H)。 程序20：實例82
2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯基)乙酸I-17 (113 mg，0.144 mmol)、4-胺基-3-((2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯I-18 (46.5 mg，0.154 mmol)及六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(49 mg，0.116 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.085 mL，0.776 mmol)。在RT下攪拌混合物過夜。將混合物用EtOAc稀釋且用5% LiCl、飽和NaHCO 3及鹽水洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，得到粗產物。隨後，將乙酸添加至中間物且在80℃下加熱混合物4小時。反應完成後，藉由矽膠層析純化化合物且將其繼續用於下一步驟。ES/MS: 672.2 (M + H+)。
2-[[4-[2-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -4- 基 ]-2,6- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲基磺醯基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 82) ：在100℃下將2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(40.0 mg，0.05 mmol)及單水合氫氧化鋰水溶液(0.3 M，4.2 mg，0.17 mmol)於CH 3CN (1 mL)中之溶液攪拌5分鐘。完成後，將反應物用EtOAc稀釋且用1N HCl調節至pH值為約6。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化，得到所需產物。ES/MS: 658.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.71 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.1 Hz, 2H)。 程序21：實例84
2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯基 )-N-(2-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-4-(2H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ：向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯基)乙酸(I-17，61.0 mg，0.140 mmol)、N2-(2-甲氧基乙基)-4-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺(I-22，35.7 mg，0.152 mmol)及六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(79.2 mg，0.208 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.133 mL，0.766 mmol)。在rt下攪拌反應物過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋且用5% LiCl溶液及鹽水洗滌。用EtOAc萃取水溶液2×，且經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物。粗殘餘物未經純化即用於下一步驟。ES/MS m/z: 651.2 (M+)
2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-6-(2H- 四唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 ( 實例 84) ：在60℃下將2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯基)-N-(2-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-(2H-四唑-5-基)苯基)乙醯胺(91.3 mg，0.140 mmol)及冰乙酸(0.521 mL，9.12 mmol)於DCE (3 mL)中之溶液加熱過夜。將反應物經濃縮至乾燥且藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/H 2O)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物。ES/MS: 633.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。 程序22：實例85
2-((6-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：在20 mL反應小瓶中，用Ar使4-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯(中間物I-3，100 mg，0.291 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (32.4 mg，0.0437 mmol)、丙酸鉀(97.9 mg，0.873 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(86.1 mg，0.339 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之懸浮液脫氣5 min。密封反應物且在120℃下加熱50 min。將反應物冷卻至rt，隨後添加碳酸鈉(2.00 M，0.291 mL，0.582 mmol)。在rt下攪拌2 min。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (15.0 mg，0.0202 mmol)及2-[(6-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(中間物I-23，113 mg，0.291 mmol)。用氬氣使反應混合物脫氣5 min，隨後在90℃下加熱過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋且用鹽水及碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(20至40% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到所需產物。ES/MS m/z: 618.0 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.12 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。
2-((6-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 85) ：在40 ml反應小瓶中，於90℃將2-[[6-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(64.4 mg，0.104 mmol)及單水合氫氧化鋰(0.300 M，1.05 mL，0.316 mmol)於CH 3CN (1.5 mL)中之懸浮液加熱12 min。用EtOAc及鹽水稀釋反應混合物。添加0.350 mL 1M檸檬酸。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/H 2O)純化粗殘餘物，得到標題產物。ES/MS m/z: 604.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。 程序23：實例86
2-((6-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 86) ：利用微波在180℃下將2-[[6-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(39.2 mg，0.0649 mmol)、單水合對甲苯磺酸(0.06 g，0 mol) (24.7 mg，0.130 mmol)及氯化鋰(5.50 mg，0.130 mmol)於NMP (1.5 mL)中之溶液加熱40 min。藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/H 2O)純化粗殘餘物，得到標題產物。ES/MS m/z: 590.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。 程序24：實例87
2-((6-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 87) ：在0℃下向2-[[6-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2-側氧基-1H-吡啶-3-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(17.7 mg，0.0300 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加60%氫化鈉於油中之分散液(8.30 mg，0.217 mmol)。10 min後，添加碘甲烷(0.0200 mL，0.321 mmol)。將反應物用EtOAc稀釋且用5% LiCl及鹽水洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/H 2O)純化，得到標題產物。ES/MS m/z: 604.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.76 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。 程序25：實例90
2-(4-(2-(4- 氰基 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,3,6- 三氟苯甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：藉由使氬氣鼓泡30秒來使2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(以類似於程序1之方式製備) (400 mg，2.45 mmol)、氰化鋅(288 mg，0.2.45 mmol)、雙(三-三級丁基膦)鈀(0) (48 mg，0.123 mmol)於NMP (1.0 mL)中之溶液脫氣，隨後在微波條件下於120℃加熱30分鐘。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/Hex)直接純化粗混合物，得到所需產物。ES/MS: 644.2 (M+H+)。
2-(4-(2-(4- 氰基 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,3,6- 三氟苯甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 90) ：向2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(150 mg，0.23 mmol)於MeCN (1.5 mL)中之溶液中添加溶於水(0.5 mL)中之單水合氫氧化鋰(11.7 mg，0.28 mmol)。在密封管中在100℃下加熱反應混合物5分鐘。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化經冷卻之反應混合物，得到呈三氟乙酸鹽之產物實例90。ES/MS: 630.3 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 10.0, 5.4, 2.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.30 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.86 - 4.65 (m, 4H), 4.51 (dt, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 2.89 (dq, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)。 程序26：實例92及實例93
2-(4-(2-(4- 氰基 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 92 及實例 93) ：藉由對掌性SFC (OJ-H管柱，含25% MeOH共溶劑)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序25中所述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例92)：ES/MS: 612.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.52 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 5.27 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 2H), 4.82 - 4.44 (m, 4H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例93)：ES/MS: 612.3 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 5.27 (tt, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.84 - 4.64 (m, 4H), 4.51 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)。 程序27：實例94及實例95
2-(4-(2-(4- 氰基 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,3,6- 三氟苯甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 94 及實例 95) ：藉由對掌性SFC (AD-H管柱，含20% EtOH-NH3共溶劑)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序25中所述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例94)：ES/MS: 630.3 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 9.8, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 5.30 (td, J = 7.2, 4.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.87 - 4.63 (m, 4H), 4.51 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.69 - 2.50 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例95)：ES/MS: 630.3 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 9.9, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 5.30 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 4.87 - 4.67 (m, 4H), 4.51 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.57 (ddd, J = 16.2, 11.5, 7.3 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H)。 程序28：實例96及實例97
2-(4-(2-(4- 氰基 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,3,6- 三氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 96 及實例 97) ：藉由對掌性SFC (IC管柱，含30% IPA-NH3共溶劑)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序25中所述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例96)：ES/MS: 618.5 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 9.9, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 4.82 - 4.69 (m, 4H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 3H)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例97)：ES/MS: 618.5 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 9.9, 5.3, 2.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 4H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 3H)。 程序29：實例98及實例99
2-(4-(2-(4- 氰基 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 98 及實例 99) ：藉由對掌性SFC (CELL-2管柱，含35% MeOH-DEA共溶劑)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序25中所述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例99)：ES/MS: 600.4 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 4.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 3H)。
2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例98)：ES/MS: 600.3 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.17 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。 程序30：實例100
2-(4-(2-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例100)：2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸係以類似於程序4：實例4之方式，以2-(4-溴-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(以類似於中間物I-14，步驟1-2之方式製備)取代2-(4-溴-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯且以2-(4-溴-5-氟-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-5-氯吡啶(以類似於中間物I-2之方式合成)取代4-(4-溴苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈來合成。ES/MS: 610.0 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。 程序31：實例102及實例103
2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 102 及實例 103) ：藉由對掌性SFC (AD-H 管柱，含25% IPA-NH3共溶劑)分離2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例19)，得到兩種不同立體異構體。
峰2：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例102)：ES/MS: 609.8 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H)。
峰1：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例103)：ES/MS: 609.7 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.49 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H)。 程序32：實例104
2-(5- 氯 -2- 吡啶基 )-2- 甲基 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -4- 甲醛：在-78℃下向含2-[[4-(6-氯-2-吡啶基)-1-哌啶基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(200 mg，0.61 mmol)之THF (5.0 mL)中添加nBuLi (1.9 M，0.40 mL，0.61 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1h，隨後逐滴添加DMF (0.47 mL，6.1 mmol)。隨後使反應混合物升溫至0℃且攪拌30 min，之後用NH 4Cl飽和水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL)稀釋。收集有機相，且用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。合併之有機物經MgSO 4乾燥，真空濃縮，且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到產物：ES/MS: 276.2 (M+H+)。
5- 氯 -2-(4- 乙炔基 -2- 甲基 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -2- 基 ) 吡啶：在rt下向含2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-甲醛(40 mg. 0.15 mmol)之MeOH (1.5 mL)中添加Bestmann-Ohira試劑(56 mg，0.29 mmol)及K 2CO 3(60 mg，0.44 mmol)。在rt下攪拌混合物2 h，之後用NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL)稀釋。收集有機相，且用EtOAc (2×10 mL)萃取水相。合併之有機物經MgSO 4乾燥，真空濃縮，且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到產物：ES/MS: 272.2 (M+H+)。
2-[[4-[2-(5- 氯 -2- 吡啶基 )-2- 甲基 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 三唑 -1- 基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：向含5-氯-2-(4-乙炔基-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-2-基)吡啶(20 mg. 0.074 mmol)及2-(氯甲基)-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(27 mg. 0.096 mmol)之DMF (1.5 mL)中添加疊氮化鈉(6.2 mg，0.096 mmol)、K 2CO 3(20 mg，0.15 mmol)及CuI (2.8 mg，0.015 mmol)。在70℃下攪拌混合物2 h，之後真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到產物：ES/MS: 561.2 (M+H+)。
2-[[4-[2-(5- 氯 -2- 吡啶基 )-2- 甲基 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 三唑 -1- 基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 104) ：將2-[[4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]三唑-1-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(15 mg. 0.027 mmol)溶解於乙腈(0.6 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(2.0 M，0.07 mL，0.13 mmol)。將混合物加熱至60℃持續1小時。此後，用水(5 mL)稀釋混合物，用1M檸檬酸水溶液將pH調節至約5且用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物。合併之有機物經MgSO 4乾燥，真空濃縮且藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水)純化，得到呈單TFA鹽之產物(實例104)：ES/MS: 547.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.60 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。 程序33：實例105及實例106
2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-4- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 105 及實例 106) ：標題產物係藉由經由對掌性SFC分離實例1獲得。
實例105：ES/MS: 662.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 6.82 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 0.87 (s, 4H)。
實例106：ES/MS: 662.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 6.82 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 0.87 (s, 4H)。 程序34：實例107
2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(is 㗁唑 -3- 基甲基 )-3a,7a- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 107) ：將2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2-氟-苯基]乙酸(250 mg，0.600 mmol)及4-胺基-3-(異㗁唑-3-基甲基胺基)苯甲酸甲酯(163 mg，0.660 mmol)溶於DMF (3.0 mL)中。添加六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲(HATU)(274 mg，0.720 mmol)，隨後添加DIPEA (0.313 mL，1.80 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物過夜。藉由添加水(5 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶於AcOH (2.0 mL)中且在100℃下加熱1.25小時。將反應物冷卻至環境溫度且濃縮。將殘餘物溶於乙腈(1.0 mL)且添加LiOH水溶液(1.0 M，1.0 mL)。將反應物加熱至60℃且攪拌直至起始物質耗盡，如在約2小時之後由LCMS所示。使反應物冷卻至環境溫度，藉由添加過量三氟乙酸(TFA) (100 µL)淬滅，且藉由逆相製備型HPLC (10至100% ACN:H 2O)純化。獲得標題產物。ES/MS: 614.0 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.45 - 8.33 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 4H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 2H), 6.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.11 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。 程序35：實例108
3-[[(2R)-1- 乙醯基氮雜環丁 -2- 基 ] 甲基 ]-2-[[4-[2-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -4- 基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 108) ：將2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2-氟-苯基]乙酸(250 mg，0.600 mmol)及(2R)-2-[(2-胺基-5-三級丁氧基羰基-苯胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(226 mg，0.600 mmol)溶於DMF (3.0 mL)中。添加六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲(HATU) (274 mg，0.720 mmol)，隨後添加DIPEA (0.313 mL，1.80 mmol)，且在環境溫度下攪拌反應物4小時。藉由添加水(5 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶於AcOH (2.0 mL)中且在100℃下加熱過夜。添加過量三氟乙酸酐(TFA) (0.2 mL)且在100℃下攪拌反應物4小時直至起始物質轉化為所需產物，如藉由LCMS所測定。使反應物冷卻至環境溫度且藉由逆相製備型HPLC (10至100% ACN:H 2O)純化。獲得標題產物。ES/MS: 644.2 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.67 - 8.58 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.87 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 15.5, 9.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 2H), 2.70 - 2.48 (m, 1H), 2.24 (dq, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.67 (s, 2H)。 程序36：實例110
2-[[4-[2-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -4- 基 ]-2,6- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-[[(2S)- 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 110) ：2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,6-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(I-42)係類似於實例1程序1，用I-42置換I-6來製造。實例110. ES/MS m/z: 636.2 (M+H+); 11H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.42 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (ddd, J = 11.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 4.70 - 4.59 (m, 3H), 4.44 (dd, J = 15.1, 8.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 3.87 (dtd, J = 7.9, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 7.8, 6.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.13 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.72 (ddt, J = 12.4, 8.5, 7.3 Hz, 1H)。 程序37：實例111及實例112
2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸：藉由對掌性SFC (CELL-2管柱，含35% MeOH TFA共溶劑)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(實例110，如程序36中所述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(實例111)：ES/MS m/z: 635.1 (M+); 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.68 (dq, J = 12.3, 7.7 Hz, 1H)。
2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(實例112)：ES/MS m/z: 635.1 (M+); 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.68 (dq, J = 12.3, 7.7 Hz, 1H)。 程序38：實例113
2-[[4-[2-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -4- 基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 113) ：2 2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(實例113)係類似於實例1程序1，以I-7置換I-6且以2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸置換2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸來製造。ES/MS m/z: 609.2 (M+H+); 11H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.41 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.2, 6.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 6.99 (s, 3H), 4.68 - 4.59 (m, 4H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.08 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。 程序39：實例114
2-[[4-[2-(5- 氯 -2- 吡啶基 )-2- 甲基 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -4- 基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 114) ：2-[[4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(實例114)係類似於實例1程序1，用I-7置換I-6且用2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸置換2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸以及用I-2置換I-3來製造。ES/MS m/z: 592.2 (M+H+); 11H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.64 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.2, 6.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 4.80 - 4.52 (m, 4H), 3.77 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
使用本文所述之通用途徑製備之本發明化合物包括 表 2中之以下實例。 表2
結構 實例 名稱 程序 ES/MS m/z
1 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 644.2
   2 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-7-氟-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 2 639.6
   3 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-N-(環丙基磺醯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺 3 712.3
   4 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 4 568.5
   5 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 5 586.3
   6 2-(4-(2-(4-氰基苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 6 550.5
   7 2-(2-氟-4-(2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 7 523.2
   8 2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 8 579
   9 1-((1-(2-胺基-2-側氧基乙基)環丙基)甲基)-2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 9 680.0
   10 2-(4-(2-(2-羧基乙基)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-7-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 10 648.2
   11 2-(4-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 588.3
   12 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 2 620.2
   13 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 9 662.2
   14 2-((5-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 587.5
   15 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-3-氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 603.2
   16 2-(4-(3a-(4-氯苯基)-1,2,3,3a-四氫苯并[d]吡咯并[2,1-b]㗁唑-5-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 616.5
   17 2-(4-(3a-(4-氯苯基)-1-側氧基-1,2,3,3a-四氫苯并[d]吡咯并[2,1-b]㗁唑-5-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 10 630.2
   18 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氰基-6-氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 628.2
   19 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 609.5
   20 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 639.0
   21 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-3-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸 1 638.3
   22 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 621.2
23 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 603.2
   24 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 627.2
   25 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 612.2
   26 2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 585.2
   27 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 604.2
   28 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 621.4
   29 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 604.8
   30 (S)-2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 598.3
   31 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 586.3
   32 2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 6 525.6
異構體1 33 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 11 568.4
異構體2 34 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 11 568.4
異構體1 35 2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 12 525.3
異構體2 36 2-(2-氟-4-(2-苯基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 12 525.3
異構體1 37 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 13 586.2
異構體2 38 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 13 586.2
異構體1 39 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 14 586.2
異構體2 40 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 14 586.2
異構體1 41 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 15 598.1
異構體2 42 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 15 598.2
異構體1 43 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 16 621.3
異構體2 44 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 16 621.4
異構體1 45 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 17 604.2
異構體2 46 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 17 604.2
異構體1 47 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 18 621.2
異構體2 48 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 18 621.2
異構體1 49 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 19 604.2
異構體2 50 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 19 604.2
51 1-((1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)環丙基)甲基)-2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 8 654.2
52 2-[[2-氟-4-[2-甲基-2-(1-甲基苯并咪唑并l-2-基)-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸 6 593.2
53 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 623.8
54 2-(4-(7-氯-4b,9b-二氫苯并呋喃并[3,2-b]苯并呋喃-1-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 589.2
55 2-(4-(8-氯-3,4-二氫-2H-螺[苯并[b]㗁呯-5,2'-苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯]-4'-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 633.5
56 2-(4-(6'-氯-3',4'-二氫-2'H-螺[苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2,1'-萘]-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 617.4
57 2-(4-(2'-氯-6',7',8',9'-四氫螺[苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2,5'-苯并[7]輪烯]-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 630.4
58 2-(2,6-二氟-4-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 643.3
59 2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 579
60 2-(4-(2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 621
61 2-((5-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)噻吩-3-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 579
62 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 618.2
63 2-(2,5-二氟-4-(2-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 637.2
   64 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 592.7
65 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 592.4
66 2-(4-(2-(5-氰基吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 583.2
67 2-(4-(2-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 601.2
68 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-((4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 660.2
69 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(㗁唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 632.2
70 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 622
71 (S)-2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)異吲哚啉-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 604.4
72 (S)-2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-側氧基異吲哚啉-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 618.8
73 (S)-2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 618.3
74 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氰基-6-氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 611.3
75 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-3-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸 1 645.2
76 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 1 604.2
77 2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)吡啶-3-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 5 586.2
78 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 7 558.2
79 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 7 575
80 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 7 591.4
81 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 7 600.4
82 2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,6-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲基磺醯基乙基)苯并咪唑-5-甲酸 20 658.2
83 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 20 645.2
84 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-(2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑 21 633.2
85 2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 22 604.2
86 2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 23 590.2
87 2-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 24 604.2
88 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 25 618.3
89 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 25 600.2
90 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 25 630.3
91 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 25 612.3
92 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 26 612.3
93 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 26 612.3
94 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 27 630.3
95 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 27 630.3
96 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 28 618.5
97 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 28 618.5
98 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 29 600.3
99 2-(4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 29 600.4
100 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 30 610
101 2-(4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 30 610.2
102 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 31 609.8
103 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 31 609.7
104 2-[[4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]三唑-1-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸 32 547.2
105 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 33 662.2
106 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 33 662.2
107 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(異㗁唑-3-基甲基)-3a,7a-二氫-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 34 614
108 3-[[(2R)-1-乙醯基氮雜環丁-2-基]甲基]-2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2-氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸 35 644.2
109 1-((1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)環丙基)甲基)-2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 35 654
110 2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸 36 636.2
111 2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸 37 635.1
112 2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸 37 635.1
113 2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸 38 609.2
114 2-[[4-[2-(5-氯-2-吡啶基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸 39 592.2
針對根據本發明合成之化合物所獲得的表徵資料包括於下 表 3中。 表 3
實例 1H-NMR
1 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.56 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.12 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H)。
2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 - 7.53 (m, 5H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 4.85 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 15.7, 2.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)。
3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.41 - 8.37 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 4.85 (s, 3H), 4.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.87 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 2H), 1.23 - 1.10 (m, 2H)。
4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.30 (s, 3H)。
5 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.62 (m, 4H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
6 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 - 7.63 (m, 5H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 6H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 9.4, 8.1 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 15.9, 9.4 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 4H)。
8 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.11 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
9 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 6.87 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.13 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 0.96 - 0.80 (m, 1H)。
10 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
11 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
12 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.67 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.88 (m, 2H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 0.91 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 5.0 Hz, 2H)。
13 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.06 - 6.81 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.13 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.79 (m, 4H)。
14 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 15.6, 7.3 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 15.5, 2.6 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = 8.5, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 4.48 (dtd, J = 9.2, 5.9, 1.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.11 (s, 3H)。2H經溶劑遮蔽。
15 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.49 (m, 2H), 7.38 - 7.15 (m, 4H), 7.02 - 6.79 (m, 3H), 5.20 (tt, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 3H), 4.69 (td, J = 7.8, 5.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.96 - 2.74 (m, 1H), 2.56 (ddt, J = 11.5, 9.2, 7.2 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。
16 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 4H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 7.08 - 6.88 (m, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.62 (dt, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.66 (dt, J = 12.8, 6.1 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 2H)。
17 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 7.59 - 7.44 (m, 3H), 4.86 - 4.83 (m, 4H), 3.87 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
18 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.62 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 7.09 - 6.94 (m, 3H), 5.35 - 5.19 (m, 1H), 4.85 - 4.56 (m, 4H), 4.50 (dtd, J = 9.2, 6.0, 1.5 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 2.86 (dtd, J = 11.4, 8.2, 6.0 Hz, 1H), 2.56 (ddt, J = 11.6, 9.2, 7.2 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。
19 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 4.88 (s, 3H), 4.82 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.78 (s, 2H), 3.85 (t, 4.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H)。
20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 5.13 (qd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 15.7, 6.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.34 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 1H), 2.39 (ddt, J = 11.3, 9.0, 7.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H)。
21 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 2.14 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.23 (dt, J = 6.4, 4.9 Hz, 2H), 0.84 - 0.72 (m, 2H)。
22 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 13.9, 10.0, 7.3 Hz, 5H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 6.92 (m, 2H), 5.12 (dt, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 15.7, 6.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 15.7, 2.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.40 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)。
23 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 6H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 9.4, 8.1 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 15.9, 9.4 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 4H)。
24 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.63 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H)。
25 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.43 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 3H), 5.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 7.2 Hz, 0H), 4.76 - 4.57 (m, 4H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 2.83 (q, J = 8.7, 7.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 1.31 (s, 3H)。1H經溶劑遮蔽。
26 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.64 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.9, 2.6 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.9, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 2.83 (dt, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 2.11 (s, 3H)。
27 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.29 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.13 - 6.89 (m, 2H), 5.11 (td, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 15.5, 2.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.39 (m, 3H), 4.34 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 11.1, 8.9, 5.2 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H)。
28 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 23.1, 10.0, 6.0 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 3H), 5.26 (qd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.65 (m, 4H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.07 (s, 3H)。
29 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.69 - 8.56 (m, 2H), 8.26 - 8.18 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.0, 5.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H), 6.99 (ddt, J = 9.6, 6.7, 4.1 Hz, 3H), 5.34 - 5.18 (m, 1H), 5.00 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.65 (m, 4H), 4.54 (dt, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.65 - 2.47 (m, 1H), 2.07 (s, 3H)。
30 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 3H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 2H), 5.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 15.3, 7.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.63 (m, 4H), 4.52 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H)。
31 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 3H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 10.0, 6.1 Hz, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 4.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
32 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 2H), 7.56 - 7.42 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
33 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 5H), 7.43 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。
34 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 5H), 7.43 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。
35 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
36 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
37 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.59 - 8.34 (m, 1H), 8.21 - 8.02 (m, 1H), 7.93 - 7.53 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 6.89 (m, 3H), 4.79 - 4.71 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.28 (s, 3H)。
38 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 3H), 4.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
39 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 3H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 3H), 4.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
40 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 3H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 3H), 4.75 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
41 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 24.1, 9.1 Hz, 3H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 4.93 - 4.61 (m, 5H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 2.84 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H)。
42 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 5.26 (qd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.62 (m, 5H), 4.50 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 2.85 (dq, J = 14.6, 7.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 1H)。
43 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 19.8, 10.5, 4.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 7.03 - 6.86 (m, 3H), 5.24 - 5.12 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 3H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 2.79 (dq, J = 16.7, 7.8, 5.9 Hz, 1H), 2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.06 (s, 3H)。
44 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.31 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.02 - 6.87 (m, 3H), 5.19 (qd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.39 (m, 7H), 2.80 (dtd, J = 11.4, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.49 (ddt, J = 11.4, 9.2, 7.2 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。
45 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.63 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 3H), 5.25 (qd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.64 (m, 5H), 4.52 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 1H), 2.63 - 2.44 (m, 1H), 2.07 (s, 3H)。
46 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.63 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.54 - 8.46 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.0, 6.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 3H), 5.23 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.64 (m, 5H), 4.51 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 1H), 2.64 - 2.44 (m, 1H), 2.07 (s, 3H)。
47 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 5.12 (qd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.39 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)。
48 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.16 - 6.93 (m, 2H), 5.12 (tt, J = 6.9, 3.3 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.7, 6.8 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)。
49 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.81 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 4H), 7.29 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.22 - 6.91 (m, 3H), 5.11 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 15.5, 2.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.38 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.74 (dq, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.12 (s, 4H)。
50 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 7.29 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 6.92 (m, 2H), 5.12 (qd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.40 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.62 (m, 1H), 2.39 (ddt, J = 11.3, 9.1, 6.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 4H)。
51 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.19 - 8.08 (m, 2H), 8.06 - 7.95 (m, 1H), 7.78 - 7.53 (m, 5H), 7.46 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 5.12 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H)。
52 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 3H), 4.59 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 4H)。
53 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
54 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 5H), 7.59 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.86 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
55 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.27 - 4.12 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 2.14 (s, 2H)。
56 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.11 (ddt, J = 12.0, 8.7, 4.3 Hz, 2H)。
57 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 3H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 4.82 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.19 - 2.97 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.13 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.96 - 1.66 (m, 2H)。
58 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 4H), 7.42 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 2H), 4.86 - 4.71 (m, 4H), 3.85 (dd, J = 5.3, 4.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 3H)。
59 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
60 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 3H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
61 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 8.03 - 7.79 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.03 (m, 1H), 6.97 - 6.80 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
62 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.07 - 7.93 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.9, 6.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
63 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.82 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 5H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 10.1, 6.1 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.99 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.08 (qd, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 15.5, 2.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.41 (m, 3H), 4.36 (dtd, J = 7.9, 5.9, 1.8 Hz, 1H), 2.73 (dtd, J = 11.3, 8.2, 6.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.04 (s, 3H)。
64 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.65 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.55 - 8.53 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H)。
65 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.65 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 0H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H)。
66 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.01 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
67 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.10 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 4.82 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)。
68 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.49 (m, 6H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.94 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
69 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 5H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.93 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。
70 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 9.7, 5.4, 2.0 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 5.13 (qd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 15.6, 6.7 Hz, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 2H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.33 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 1H), 2.38 (ddt, J = 11.4, 9.1, 7.1 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H)。
71 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 13.9, 2.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.13 (qd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.84 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 15.7, 2.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.42 (m, 3H), 4.36 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.75 (dq, J = 11.1, 7.8 Hz, 1H), 2.40 (ddt, J = 11.2, 8.9, 6.9 Hz, 1H)。
72 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 4H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.11 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.82 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.42 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.74 (dtd, J = 11.2, 8.1, 6.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H)。
73 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 5.27 (qd, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 3H), 4.54 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.59 - 2.46 (m, 1H)。
74 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.61 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 3H), 5.26 (qt, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.60 (m, 4H), 4.50 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 2.86 (dtd, J = 11.5, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.56 (ddt, J = 11.5, 9.1, 7.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H)。
75 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 4.51 (s, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H)。
76 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 11.3, 8.6 Hz, 1H), 5.22 - 4.90 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 15.5, 7.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 15.6, 2.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.21 (m, 4H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 2.06 (s, 3H)。
77 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 5.07 - 4.98 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 15.6, 2.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 3H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.11 (s, 3H)。
78 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 5.3, 2.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 16.0, 9.9 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 16.1, 7.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H)。
79 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 9.7, 7.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 16.0, 9.8 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.19 (s, 3H)。
80 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.83 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.11 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。
81 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.1, 6.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 4.87 - 4.82 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。3H經溶劑遮蔽
82 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.71 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.1 Hz, 2H)。
83 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 4H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.5 (t, J = 48.0 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.25 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H)。
84 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
85 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
86 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
87 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.76 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
88 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 10.0, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 4.85 - 4.77 (m, 4H), 3.87 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
89 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 3H), 7.23 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 4.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
90 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 10.0, 5.4, 2.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.30 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.86 - 4.65 (m, 4H), 4.51 (dt, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 2.89 (dq, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)。
91 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 5.28 (qd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 15.5, 7.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.65 (m, 4H), 4.53 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 1H), 2.58 (ddt, J = 11.6, 9.1, 7.2 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。
92 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.52 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 5.27 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 2H), 4.82 - 4.44 (m, 4H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H)。
93 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 5.27 (tt, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.84 - 4.64 (m, 4H), 4.51 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)。
94 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 9.8, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 5.30 (td, J = 7.2, 4.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.87 - 4.63 (m, 4H), 4.51 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.69 - 2.50 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)。
95 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 9.9, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 5.30 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 4.87 - 4.67 (m, 4H), 4.51 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.57 (ddd, J = 16.2, 11.5, 7.3 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H)。
96 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 9.9, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 4.82 - 4.69 (m, 4H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 3H)。
97 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 9.9, 5.3, 2.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 4H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 3H)。
98 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.17 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。
99 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 4.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 3H)。
100 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
101 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 12.5, 8.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 10.6, 8.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
102 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H)。
103 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.49 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H)。
104 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.60 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
105 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 6.82 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 0.87 (s, 4H)。
106 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 6.82 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 0.87 (s, 4H)。
107 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.45 - 8.33 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 4H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 2H), 6.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.11 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。
108 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.67 - 8.58 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.87 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 15.5, 9.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 2H), 2.70 - 2.48 (m, 1H), 2.24 (dq, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.67 (s, 2H)。
109 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.19 - 8.08 (m, 2H), 8.06 - 7.95 (m, 1H), 7.78 - 7.53 (m, 5H), 7.46 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 5.12 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H)。
110 11H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.42 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (ddd, J = 11.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 4.70 - 4.59 (m, 3H), 4.44 (dd, J = 15.1, 8.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 3.87 (dtd, J = 7.9, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 7.8, 6.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.13 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.72 (ddt, J = 12.4, 8.5, 7.3 Hz, 1H)。
111 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.68 (dq, J = 12.3, 7.7 Hz, 1H)。
112 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.68 (dq, J = 12.3, 7.7 Hz, 1H)。
113 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.41 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.2, 6.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 6.99 (s, 3H), 4.68 - 4.59 (m, 4H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.08 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。
114 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.64 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.2, 6.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 4.80 - 4.52 (m, 4H), 3.77 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
C. 生物學資料 GLP-1R 活化
藉由量測穩定表現GLP-1R之CHO細胞(MultiSpan產品# C1267-1a)中之cAMP增加來定量依據本發明化合物之GLP-1R活化。捕獲細胞且以1,000個細胞/孔塗敷於384孔培養盤(Greiner產品#781080)中的生長介質(補充有10% FBS (HyClone產品# SH30071-03)、青黴素/鏈黴素(Corning產品# 30-002CI)及10μg/ml嘌呤黴素(Gibco產品# A11138-03)之DMEM/F-12 (Corning產品# 10-090-CV))中。隨後在37℃，5% CO 2下培育細胞過夜。次日，移除培養基且用DPBS (Corning產品# 21-031-CM)洗滌細胞，之後添加具有20mM Hepes (Gibco產品# 15630-080)及0.1% BSA (Rockland Immunochemicals產品# BSA-1000)的分析培養基(HBSS, Corning產品# 21-023-CV)。在培養基變化之後，在37℃、5% CO 2下培育細胞1小時。以10點劑量反應將所測試GLP-1化合物添加至細胞中，隨後在37℃、5% CO 2下培育30分鐘。隨後根據製造商方案，使用Cisbio的cAMP Gs動態套組(產品#62AM4PEC)偵測cAMP濃度增加。相對於促效劑濃度之對數繪製反應且擬合於S形方程式以測定EC 50。下 表 4展示本發明之GLP-1化合物之例示性資料。 表 4
實例 EC 50(nM)
1 0.51
2 0.17
3 78
4 103
5 161
6 219
7 530
8 78
9 8.6
10 130
11 34
12 2.4
13 0.41
14 4.5
15 0.015
16 6916
17 10000
18 0.14
19 0.97
20 0.089
21 0.86
22 0.024
23 0.49
24 1.7
25 0.30
26 37
27 0.53
28 0.034
29 0.076
30 1.9
31 89
32 1919
33 53
34 350
35 646
36 242
37 1000
38 37
39 49
40 1234
41 438
42 1.1
43 7.4
44 0.033
45 0.19
46 17
47 0.070
48 1.2
49 0.31
50 16
51 9.1
52 2269
53 1288
54 628
55 1273
56 3746
57 347
58 6.3
59 1624
60 3.8
61 639
62 2.5
63 0.62
64 111
65 10
66 21
67 20
68 12
69 2.5
70 0.78
71 10000
72 10000
73 10000
74 1.7
75 0.7
76 4.3
77 72
78 1782
79 738
80 11
81 26
82 20
83 13
84 49
85 168
86 13
87 1152
88 12
89 15
90 0.23
91 0.69
92 3.3
93 0.52
94 0.32
95 21
96 57
97 1.9
98 67
99 2.4
100 14
101 160
102 65
103 8.2
104 3033
105 2.6
106 0.64
107 1.9
108 4.3
109 9.1
110 7.1
111 377
112 3.3
113 2.8
114 11
微粒體穩定性
使用人類或大鼠肝臟微粒體分析(Corning)評估化合物之代謝穩定性。在此等分析中，使用Echo 550聲液體分配器(Labcyte®)將於100% DMSO中之濃度為1 mM之10 nL各分析物分配至聚丙烯培養盤之孔中。各培養盤在各孔中含有具有單個分析物之384個孔。
將2 mg/ml的人類肝微粒體(Corning® Gentest™人類混合合併微粒體或大鼠(Corning® Gentest™大鼠[史泊格-多利(Sprague-Dawley)]合併肝微粒體)於pH 7.4之100 Mm K 2HPO 4/KH 2PO 4中之溶液與0.0225 mg/ml來自綠色木黴的丙甲菌素(alamethicin) (Sigma-Aldrich)組合。將混合物在冰上培育15分鐘。在室溫下培育15分鐘之後，向各孔中添加5µL此混合物，且補充含有pH 7.4的100 mM K 2HPO 4/KH 2PO 4、2.6 mM NADP+、6.6 mM葡萄糖-6-磷酸鹽、6.6 mM MgCl 2、0.8 U/mL葡萄糖-6-磷酸鹽去氫酶、0.1 mM檸檬酸鈉及6.8 mM二磷酸尿苷-葡糖醛酸的5 µL NADPH輔因子再生溶液(Corning® Gentest™ UG反應混合物)。在反應開始時各分析物化合物之最終濃度為1 µM。在37℃下培育反應物且在0、5、15、30、40、50、60及70分鐘之時間點收集樣本用於進一步分析。使用不含分析物化合物之反應來收集背景資料。
在收集樣本的時間點時，用30 µL的72%乙腈、8%甲醇、0.1%甲酸，19.9%水及內標(IS)之溶液淬滅樣本。在將10 µL經淬滅之反應物稀釋至40 µL去離子水中之後，在4℃下在離心機中以4,000 rcf速度旋轉反應培養盤30分鐘，得到分析培養盤。
使用與四極飛行時間質譜儀有關之固態萃取，使用Agilent QToF 6530 RapidFire 360系統，用C4型A固態料匣對分析培養盤進行分析。在正性或負性電離模式中進行分析。移動相含有用於將分析物裝載至固態萃取匣上之0.1%甲酸水溶液，及用於以正性電離模式溶離至質譜儀中的含0.1%甲酸之乙腈，或供裝載之0.1%乙酸水溶液及用於以負電離模式萃取之含0.1%乙酸之乙腈。將個別化合物與IS之積分計數的峰面積比率繪製為對數對比時間之半對數圖。使衰減之初始線性部分擬合至線性回歸方程式以導出分析物衰變之半衰期。
使用以下方程式計算分析物化合物代謝之藥理學參數：
參數 方程式
半衰期
固有清除率(活體外)
固有清除率
預測的肝清除率
肝萃取
其中：
計算活體外固有清除率 CL int, in vitro = ln 2 半衰期 * 濃度其中濃度係指反應中之蛋白質濃度(mg/ml)。
系統 濃度
「混合輔因子」肝微粒體(+UDPGA +NADPH) 1. 0 mg蛋白質/mL
計算活體內固有清除率
此按比例將活體外固有清除率增大至將針對肝臟組織之整個質量預測之值(但不受血流限制)。該值取決於肝臟之尺寸(物種依賴型)及按需要取決於微粒體蛋白質之產率(假定為與物種無關)。 CL int = CL int, in vitro* 肝臟質量 * 產率 體重
基質 產率
微粒體部分 45 mg/g肝臟
物種 體重 肝臟重量
   kg g
人類 70 1800
計算經預測之清除率
肝清除率將視固有清除率與肝血流之相互關係而定，且使用多種方法自活體外資料預測。 CL= CL int* Q H CL int+ Q H
物種 肝血流
   L/hr/kg
人類 1. 3
計算肝萃取
肝萃取經報導為表現為一定比例肝血流之預測清除率。 E = CL / QH * 100%
預測的肝清除率報導於下 表 5中。 表 5
實例 預測的肝清除率 ( 預測的清除率 ) (L/h/kg)
1 ＜ 0.11
2 ＜ 0.11
3 0.12
4 0.25
5 ＜ 0.11
6 0.29
7 0.45
8 0.47
9 0.15
10 0.76
11 0.43
12 0.24
13 ＜ 0.11
14 0.15
15 0.27
16 0.54
17 0.44
18 0.48
19 0.15
20 0.15
21 ＜ 0.11
22 ＜ 0.11
23 0.14
24 0.16
25 0.26
26 ＜ 0.11
27 0.14
28 0.23
29 0.28
30 0.21
31 0.19
32 0.38
33 0.16
34 0.25
35 0.17
36 0.52
37 0.23
38 0.24
39 0.19
40 0.30
41 0.17
42 0.23
43 0.28
44 0.29
45 0.30
46 0.26
47 0.19
48 0.12
49 0.20
50 0.19
51 0.15
52 1.07
53 0.8
54 0.18
55 0.5
56 0.35
57 0.55
58 0.19
59 N/A
60 0.21
61 0.8
62 0.53
63 0.21
64 0.22
65 0.2
66 0.43
67 0.43
68 0.17
69 0.15
70 0.21
71 0.23
72 0.22
73 0.15
74 0.46
75 0.29
76 0.48
77 0.26
78 0.43
79 0.14
80 0.24
81 0.52
82 N/A
83 0.2
84 0.17
85 0.18
86 0.12
87 0.54
88 0.48
89 0.37
90 0.28
91 0.23
92 0.16
93 0.36
94 0.42
95 0.17
96 0.21
97 0.91
98 0.21
99 0.68
100 0.62
101 0.71
102 0.19
103 0.25
104 0.8
105 0.11
106 0.91
107 0.26
108 0.12
109 0.15
110 0.18
111 0.11
112 0.11
113 0.35
114 0.46
儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述了前述內容，但熟習此項技術者應瞭解，可在隨附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。此外，本文中所提供之各參考文獻係以全文引用之方式併入本文中，其併入程度如同各參考文獻單獨以引用的方式併入之程度相同。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。

Claims (52)

  1. 一種式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、-C(O)R 1b或-C(O)OR 1c， 其中該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自視情況經一至四個Z 1取代； 環A為芳族環，其中U 1、U 2、U 3各自獨立地為-C(H)=、-C(Z 1a)=或-N=； 環B為C 6-10芳基或雜芳基，其各自視情況經一至四個R 4取代； R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-S-R 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NH)R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O)(NR 2a)R 2b； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1取代； X 1、X 2及X 3各自獨立地為-N=、-C(H)=或-C(R 8)=； Y 1及Y 2各為-C(R y1)(R y2)-、-N(R y1)-、-O-、-S-、-S(O) 2-或-C(O)-； W為-C(R 5)-或-N-， 其中當W為-N時，Y 1與Y 2中之一者為-C(R y1)(R y2)-或-C(O)-且Y 1與Y 2中之另一者為-C(R y1)(R y2)-、-C(O)-或-S(O) 2-； R 3為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 3a、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-C(O)NR 3aS(O) 2R 3b、-C(O)NR 3aS(O) 2NR 3bR 3c、-C(O)NR 3a-S(O)(=NR 3b)R 3c-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)或-B(OR 3a)(OR 3b)，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 3d取代； 各R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-8烷氧基烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)； 其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)-C(O)R 4b、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2(R 4b)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個Z 1b取代； R 5為H、環丙基或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-OH、-OCH 3、-CN、側氧基及-N(R x1)(R x2)； 或R 5及R y1與其所連接之原子組合形成視情況經側氧基取代之C 3-10環烷基或雜環基； R x1及R x2各自獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該C 1-6烷基、環烷基或雜環基各自視情況經F、-CN、側氧基或C 3-6環烷基取代； 或R x1及R x2與其所連接之原子組合形成雜環基，其視情況經一至四個R 6b1取代； V為-C(O)-、-O-、-N(R 6a)-或-C(R 6b)(R 6c)-； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 6c1或-N(R 6c2)(R 6c3)，其中該烷基、環烷基或雜環基各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6b及R 6c與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6a或R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一至四個R 10取代； 各R y1及R y2獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基，其中該烷基及鹵烷基各自視情況經側氧基取代； 各R 3d、R 6b1及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2及R 6c3獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各R 8或Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2；及 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子；且 其中各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自視情況經一至四個Z 1取代。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 6-10芳基或雜芳基，其各自視情況經一至三個Z 1取代。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為經一個、兩個或三個選自以下之基團取代的6員芳基或5員或6員雜芳基：C 1-8鹵烷基、鹵素、C 1-6烷氧基、-CN及-C(O)-N(R 12a)(R 12b)。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為經一或兩個-Cl、-F或-CN取代之6員芳基或5員或6員雜芳基。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5為氫或甲基。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y 1與Y 2皆為-O-。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ia)或(Ib)之結構： ， 其中： 下標p為1、2或3；且 下標q為0、1或2。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各Z 1a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-OR 12a或-C(O)N(R 12a)(R 12b)，其各自視情況經Z 1b取代。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環B為苯基或5員至6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基視情況經一至四個R 4取代。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環B為 ， 其各自視情況經一至三個R 4取代。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環B為 ， 其各自視情況經一或兩個R 4取代。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ic)或(Id)之結構： 或 ， 其中 下標n為0、1、2或3；且 下標p為1、2或3。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X 1、X 2及X 3各自獨立地為-CH=、-C(F)=、-C(Cl)=、-C(Br)=或-C(CN)=。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 V為-O-、-NH-或-CH 2-。
  16. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ie)或(If)之結構： ， 其中 下標n為0、1、2或3；且 下標p為1、2或3。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ig)之結構： ， 其中 下標n為0、1、2或3；且 下標p為1、2或3。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各Z 1獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、雜環基-C 1-6烷基、雜環基-C 1-6鹵烷基、雜芳基-C 1-6烷基、雜芳基-C 1-6鹵烷基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 12a)(R 12b)， 其中該雜芳基或雜環基各自視情況經一至四個鹵素、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環基或-CN取代。
  19. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各Z 1獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、側氧基、-OH、-CN或-NO 2、C 3-10環烷基、具有一至三個雜原子之3員至12員雜環基或具有一至三個雜原子之5員至10員雜芳基。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各Z 1獨立地為C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-CN或具有一至三個雜原子之5員至6員雜芳基。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各Z 1獨立地為鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 3-10環烷基或-CN。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 1-6烷基-雜環基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、C 1-6烷基-雜芳基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基-C 1-6烷基、C 1-6烷基-雜環基-C 1-6烷基、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-C(O)NR 2cS(O) 2R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O) 2NR 2cC(O)R 2a，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 其中各Z 1b獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、雜環基-C 1-6烷基、雜環基-C 1-6鹵烷基、雜芳基-C 1-6烷基、雜芳基-C 1-6鹵烷基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 12a)(R 12b)。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2為C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、雜芳基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 1-6烷基-雜環基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基-C 1-6烷基、C 1-6烷基-雜環基-C 1-6烷基或C 1-6烷基-雜芳基，其各自視情況經一至四個Z 1b取代。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2為C 1-6烷基-C 3-10環烷基或C 1-6烷基-C 3-10環烷基-C 1-6烷基，其各自視情況經一至四個Z 1b取代。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為： 。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為： 。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3為雜芳基、-C(O)OH、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-S(O) 2NHC(O)R 3a或-C(O)N(R 3a)S(O) 2N(R 3b)(R 3c)，其中該雜芳基視情況經一至四個R 3d取代。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3為5員至6員雜芳基，其視情況經一至四個R 3d取代。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3為-C(O)OR 3a。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3為-C(O)OH。
  31. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R 4獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、側氧基、-CN或-OR 4a。
  32. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R 4獨立地為C 1-6烷基、鹵素、側氧基、-CN或-OR 4a。
  33. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R 4獨立地為C 1-6烷基、鹵素、側氧基、-OH或-CN。
  34. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R 4獨立地為F、側氧基或-CN。
  35. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基或雜環基。
  36. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-3烷基、F、Cl或-CN。
  37. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 下標n為0、1或2。
  38. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 下標p為1或2。
  39. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為表2之化合物。
  40. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上有效量之如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其進一步包含一或多種另外治療劑。
  42. 如請求項41之醫藥組合物，其中該另外治療劑包含細胞凋亡信號調節激酶(ASK-1)抑制劑、法尼醇X受體(FXR)促效劑、過氧化體增殖物活化受體α (PPARα)促效劑、魚油、乙醯基-coA羧化酶(ACC)抑制劑或TGFβ拮抗劑。
  43. 一種如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療類升糖素肽1受體(GLP-1R)介導之疾病或病狀用之藥劑。
  44. 如請求項43之用途，其中該疾病或病狀包含肝病。
  45. 如請求項44之用途，其中該疾病或病狀包含肝纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝硬化、代償性肝纖維化、失代償性肝纖維化、肝細胞癌、原發性膽汁性肝硬化(PBC)或原發性硬化性膽管炎(PSC)。
  46. 如請求項45之用途，其中該疾病或病狀包含非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
  47. 如請求項45之用途，其中該疾病或病狀包含非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
  48. 如請求項43之用途，其中該疾病或病狀包含代謝疾病。
  49. 如請求項48之用途，其中該疾病或病狀包含I型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前期(pre-diabetes)、特發性1型糖尿病、潛伏性自體免疫糖尿病、年輕人成年型糖尿病、早發性糖尿病、營養不良相關糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝臟胰島素抗性、葡萄糖耐受性不良、糖尿病神經病變、糖尿病性腎病變、腎病、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能異常、內臟脂肪沈積、肥胖、飲食障礙、睡眠呼吸中止、體重增加、糖癮、血脂異常、高胰島素血症、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、左心室肥大、帕金森氏病、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、心絞痛、經前症候群、栓塞、動脈粥樣硬化、葡萄糖代謝異常或血管再狹窄。
  50. 如請求項43至49中任一項之用途，其中該藥劑進一步包含另外的治療劑或與另外的治療劑組合使用。
  51. 如請求項50之用途，其中該另外治療劑包含細胞凋亡信號調節激酶(ASK-1)抑制劑、法尼醇X受體(FXR)促效劑、過氧化體增殖物活化受體α (PPARα)促效劑、魚油、乙醯基-coA羧化酶(ACC)抑制劑或TGFβ拮抗劑。
  52. 一種製造用於治療有需要人類之GLP-1R介導之疾病或病狀之藥劑的方法，其特徵在於使用如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
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