WO2023169436A1 - 苯并双环类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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WO2023169436A1
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amino
hydroxyl
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余天柱
张仕国
杨悌平
杨文谦
王慧
李捍雄
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广州市联瑞制药有限公司
广州一品红制药有限公司
广州润霖医药科技有限公司
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to the technical field of chemical medicine, and in particular to a benzobicyclic compound and its preparation method and application.
  • Diabetes is a metabolic disease with multiple causes, characterized by chronic hyperglycemia, accompanied by disorders of sugar, lipid, and protein metabolism caused by defects in insulin secretion or action. Diabetes is a very old disease. It is caused by the absolute or relative lack of insulin in the human body. The concentration of glucose in the blood increases, and then a large amount of sugar is excreted in the urine, and symptoms such as polydipsia, polyuria, polyphagia, and weight loss occur. .
  • diabetes can usually be divided into type I diabetes and type II diabetes.
  • Type I diabetes is caused by the autoimmune system attacking the beta cells of the pancreas, causing it to lose its ability to secrete insulin.
  • Type II diabetes begins with abnormal insulin resistance or cells not responding to insulin. Obesity is one of the main causes of insulin resistance, so obesity can be said to be the main risk factor for type II diabetes.
  • Type II diabetes patients account for about 90% of diabetes patients, so the disease has become a major public health problem in developed countries where obesity is a serious problem, as well as in China, where the number of obesity continues to rise.
  • Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is an incretin hormone secreted by L-cells in the lower gastrointestinal tract. GLP-1 plays a corresponding role by binding to its widespread specific receptors. Currently, the organs in which GLP-1 receptors are clearly present include pancreatic islet cells, gastrointestinal tract, lungs, brain, kidneys, hypothalamus and cardiovascular system, liver There may be GLP-1 receptors in fat tissue and skeletal muscle. GLP-1 not only acts on ⁇ cells to promote insulin secretion, but also acts on ⁇ cells to inhibit glucagon secretion. There is generally no significant difference in serum GLP-1 levels between patients with normal glucose tolerance, impaired glucose tolerance, and type II diabetes.
  • Peptide GLP-1 receptor agonists can reduce fasting and postprandial glucose and improve blood sugar in patients with type II diabetes.
  • Peptide GLP-1 receptor agonists can reduce fasting and postprandial glucose and improve blood sugar in patients with type II diabetes.
  • the peptide GLP-1 has poor oral bioavailability and is inconvenient to take, there is an urgent clinical need for small molecule GLP-1 receptor agonists with good oral bioavailability.
  • the present invention provides a compound, or a pharmaceutical composition thereof, which can serve as an agonist of GLP-1 receptor.
  • the invention further relates to the use of said compound or a pharmaceutical composition thereof for the preparation of a medicament for the treatment of diseases and/or conditions by agonizing GLP-1 receptors by said compound.
  • the present invention further describes the synthesis method of the compound.
  • the compounds of the present invention exhibit excellent biological activity and pharmacokinetic properties.
  • the present invention proposes a compound, which is a compound represented by formula (X), or a stereoisomer, geometric isomer, or tautomer of a compound represented by formula (X). isomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs,
  • ring A 1 is selected from 5-6 membered heteroaryl, phenyl, 5-6 membered heterocyclyl and C 5-6 cycloalkyl;
  • Ring C is a 5-6 membered heteroaryl group
  • Z is selected from O, S, N(R z ) and C(R z ) 2 ;
  • Each R c , R 2 and R 3 are independently selected from H, D, F, Cl, Br, I, hydroxyl, cyano, nitro and C 1-6 alkyl, the C 1-6 alkyl is optional Substituted by 1, 2 or 3 F, Cl, Br, I, hydroxyl, cyano, amino or nitro;
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 9 are each independently selected from H, D, F, Cl, Br, I, hydroxyl, cyano, nitro and C 1-6 alkyl, the C 1 -6 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 F, Cl, Br, I, hydroxyl, cyano, amino or nitro;
  • the radicals may be independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 D, F, Cl, Br, I, hydroxyl, oxo, amino, nitro or cyano;
  • R 8 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, -C 1-6 alkylene Base-R 10 and C 1-6 alkylene C (R S R M R N ), the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 ring Alkyl, 3-6 membered heterocyclyl, -C 1-6 alkylene -R 10 and C 1-6 alkylene C (R S R M R N ) are optionally substituted by 1, 2 or 3 R 8a replace;
  • Each R 8a is independently selected from D, F, Cl, Br, I, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, C 3- 6 -cycloalkyl or 3-6-membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R 8b ;
  • Each R 8b is independently selected from D, F, Cl, Br, I, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl;
  • R 10 is selected from C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-10 membered heteroaryl, wherein said C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-10
  • the heteroaryl group can be independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 D, F, Cl, Br, I, oxo, hydroxyl, amino, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio or C 1-6 alkylamino substitution;
  • RS , RM , RN are each independently selected from D, F, Cl, Br, I, hydroxyl, oxo, amino, nitro or cyano;
  • R S and R M are connected together to form a C 3-6 cycloalkyl group or a 3-6 membered heterocyclyl group;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • k 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8.
  • the compound represented by formula (X), or the stereoisomer, geometric isomer, tautomer, nitrogen oxide, hydrate, Solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs are represented by formula (Ia) or (Ib) or (Ic)
  • ring A 1 is selected from 5-6 membered heteroaryl, phenyl, 5-6 membered heterocyclyl and C 5-6 cycloalkyl;
  • X 5 , X 6 , X 7 , and X 9 are each independently selected from C(R c ) and N;
  • X 4 and X 8 are selected from O, S, C(R c ) 2 and N(R c );
  • Y are independently selected from C(R Y ) and N;
  • Z is independently selected from O, S, N(R z ) and C(R z ) 2 ;
  • Each R c , R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from H, D, F, Cl, Br, I, hydroxyl, cyano, nitro and C 1-6 alkyl, and the C 1-6 alkyl Optionally substituted by 1, 2 or 3 F, Cl, Br, I, hydroxyl, cyano, amino or nitro;
  • R 4 , R 6 , R 7 are each independently selected from H, D, F, Cl, Br, I, hydroxyl, cyano, nitro and C 1-6 alkyl, and the C 1-6 alkyl is optional Substituted by 1, 2 or 3 F, Cl, Br, I, hydroxyl, cyano, amino or nitro;
  • R 8 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, -C 1-6 alkylene Base-R 10 and C 1-6 alkylene C (R S R M R N ), the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 ring Alkyl, 3-6 membered heterocyclyl, -C 1-6 alkylene -R 10 and C 1-6 alkylene C (R S R M R N ) are optionally substituted by 1, 2 or 3 R 8a replace;
  • Each R 8a is independently selected from D, F, Cl, Br, I, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, C 3- 6 -cycloalkyl or 3-6-membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R 8b ;
  • Each R 8b is independently selected from D, F, Cl, Br, I, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl;
  • R 10 is selected from C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-10 membered heteroaryl, wherein said C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-10
  • the heteroaryl group can be independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 D, F, Cl, Br, I, oxo, hydroxyl, amino, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio or C 1-6 alkylamino substitution;
  • RS , RM , RN are each independently selected from D, F, Cl, Br, I, hydroxyl, oxo, amino, nitro or cyano;
  • R S and R M are connected together to form a C 3-6 cycloalkyl group or a 3-6 membered heterocyclyl group;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8.
  • the compound represented by formula (X), or the stereoisomer, geometric isomer, tautomer, nitrogen oxide, hydrate, Solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs such as formula (II-a) or (II-b) or (II-c) or (II-d) or (II-e) or (II- f) or (II-g) or (II-h) or (II-i)
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently selected from C(R a ) and N;
  • X 5 , X 6 , X 7 , X 9 , Y 1 and Y 4 are each independently selected from C(R c ) and N;
  • X 4 , X 8 , Y 2 , Y 3 are selected from O, S, C(R c ) 2 and N(R c );
  • Y is selected from C(R Y ) and N;
  • Z is selected from O, S, N(R z ) and C(R z ) 2 ;
  • Each R c , R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from H, D, F, Cl, Br, I, hydroxyl, cyano, nitro and C 1-6 alkyl, and the C 1-6 alkyl Optionally substituted by 1, 2 or 3 F, Cl, Br, I, hydroxyl, cyano, amino or nitro;
  • R 4 , R 6 , R 7 are each independently selected from H, D, F, Cl, Br, I, hydroxyl, cyano, nitro and C 1-6 alkyl, and the C 1-6 alkyl is optional Substituted by 1, 2 or 3 F, Cl, Br, I, hydroxyl, cyano, amino or nitro;
  • R 8 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, -C 1-6 alkylene Base-R 10 and C 1-6 alkylene C (R S R M R N ), the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 ring Alkyl, 3-6 membered heterocyclyl, -C 1-6 alkylene -R 10 and C 1-6 alkylene C (R S R M R N ) are optionally substituted by 1, 2 or 3 R 8a replace;
  • Each R 8a is independently selected from D, F, Cl, Br, I, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, C 3- 6 -cycloalkyl or 3-6-membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R 8b ;
  • Each R 8b is independently selected from D, F, Cl, Br, I, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl;
  • R 10 is selected from C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-10 membered heteroaryl, wherein said C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-10
  • the heteroaryl group can be independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 D, F, Cl, Br, I, oxo, hydroxyl, amino, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio or C 1-6 alkylamino substitution;
  • RS , RM , RN are each independently selected from D, F, Cl, Br, I, hydroxyl, oxo, amino, nitro or cyano;
  • R S and R M are connected together to form a C 3-6 cycloalkyl group or a 3-6 membered heterocyclyl group;
  • the above R 8 is selected from H, C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycle base and -C 1-3 alkylene -R 10 , the C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6-membered hetero Cyclic group or -C 1-3 alkylene -R 10 is optionally substituted by 1, 2 or 3 R 8a , and the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the above R 8a is selected from D, F, Cl, Br, I, CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1 -3 alkylamino, C 4-6 cycloalkyl and 5-6 membered heterocyclyl, the C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1-3 Alkylamino, C 4-6 cycloalkyl or 5-6 membered heterocyclyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R 8b , and the remaining variables are as defined in the present invention.
  • R 8b is selected from D, F, Cl, Br, I, CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1 -3 alkylamino, C 5-6 cycloalkyl and 5-6 membered heterocyclyl, the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned R 10 is selected from C 5-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-10 membered heteroaryl, and the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned R 10 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidyl, piperazinyl, methyl phylinyl,
  • the remaining variables are as defined in the present invention.
  • R 8 is selected from H, The remaining variables are as defined in the present invention.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently selected from H, D, F, Cl, Br and I, and the remaining variables are as defined in the present invention.
  • R 4 , R 6 and R 7 are each independently selected from H, D, F, Cl, Br and I, and the remaining variables are as defined in the present invention.
  • each of the above R a is independently selected from The remaining variables are as defined in the present invention.
  • each R a mentioned above is independently selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxyl, cyano, amino,
  • the remaining variables are as defined in the present invention.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition includes the aforementioned compound, its stereoisomers, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutical Acceptable salt or prodrug.
  • the composition further includes a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, adjuvant, vehicle or any combination thereof.
  • the invention also proposes the aforementioned compounds, their stereoisomers, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceuticals
  • the invention also proposes the aforementioned compounds, their stereoisomers, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceuticals Use of the above acceptable salts or prodrugs or the aforementioned pharmaceutical compositions in the preparation of medicaments for preventing and/or treating diseases and/or symptoms related to GLP-1 receptor downstream signaling pathways.
  • the above-mentioned diseases and/or symptoms related to the GLP-1 receptor downstream signaling pathway are selected from: diabetes, diabetic retinopathy, diabetic cerebrovascular disease, diabetic neuropathy, insulin resistance, and hyperglycemia.
  • the invention also proposes the aforementioned compounds, their stereoisomers, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceuticals
  • the present invention also provides the aforementioned compounds, their stereoisomers, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutical Use of acceptable salts or prodrugs or pharmaceutical compositions as described above in the preparation of medicaments for preventing and/or treating diabetes.
  • the above-mentioned diabetes is type 1 diabetes, type II diabetes, gestational diabetes, idiopathic type I diabetes, early-onset type II diabetes, adult-onset diabetes of the young, adolescent-onset atypical diabetes, nutrition Adverse association diabetes, latent autoimmune diabetes in adults.
  • substituents When more than one position in a given structural formula can be substituted by one or more substituents selected from a specific group, the substituents may be identically or differently substituted at each position.
  • alkyl as used herein includes 1 to 20 carbon atoms, or 1 to 10 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms, or 1 to 3 carbon atoms, or A saturated straight-chain or branched-chain monovalent hydrocarbon group with 1-2 carbon atoms, in which the alkyl group can be independently optionally substituted by one or more substituents described in the present invention.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me, -CH 3 ), ethyl (Et, -CH 2 CH 3 ), n-propyl (n-Pr, -CH 2 CH 2 CH 3 ), isopropyl (i-Pr, -CH(CH 3 ) 2 ), n-butyl (n-Bu, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), isobutyl (i-Bu, -CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), sec-butyl (s-Bu, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), tert-butyl (t-Bu, -C(CH 3 ) 3 ), n-pentyl (- CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-pentyl (-CH(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-methyl Base-2-butyl (-C(CH 3 ), methyl
  • alkyl and its prefix “alkyl” as used herein include both straight and branched saturated carbon chains.
  • alkylene or “alkylene” as used herein refers to a saturated divalent hydrocarbon radical obtained by eliminating two hydrogen atoms from a linear or branched saturated hydrocarbon, examples of which include, but are not limited to, methylene base, ethylene and isopropylene, etc.
  • alkynyl means a linear or branched monovalent hydrocarbon group of 2 to 12 carbon atoms, or 2 to 8 carbon atoms, or 2 to 6 carbon atoms, or 2 to 4 carbon atoms, in which at least one The position is in an unsaturated state, that is, one CC is an sp triple bond, in which the alkynyl group can be independently and optionally substituted by one or more substituents described in the present invention.
  • Specific examples of the alkynyl group include, but Not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), propargyl (-CH 2 C ⁇ CH), etc.
  • halogen refers to F, Cl, Br or I.
  • unsaturated as used herein means a moiety containing one or more degrees of unsaturation.
  • alkoxy refers to an alkyl group, as defined herein, attached to other parts of the compound molecule through an oxygen atom.
  • the alkoxy group is a C 1-4 alkoxy group; such examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, and the like.
  • the alkoxy group may be independently unsubstituted or substituted by one or more substituents described herein.
  • alkylthio refers to an alkyl group, as defined herein, attached to other parts of the compound molecule through a sulfur atom.
  • the alkylthio group is a C 1-4 alkylthio group; such examples include, but are not limited to, methylthio group, ethylthio group, propylthio group, butylthio group, etc.
  • the alkylthio group may be independently unsubstituted or substituted by one or more substituents described herein.
  • alkylamino refers to an alkyl group, as defined herein, attached to other parts of the compound molecule through an N atom.
  • the alkylamino group is C 1-4 alkylamino group; such examples include, but are not limited to, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, butylamino group, and the like.
  • the alkylamino groups may be independently unsubstituted or substituted by one or more substituents described in the present invention.
  • cycloalkyl or "cycloalkane” means a monovalent or multivalent saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring system containing 3 to 12 carbon atoms, which is a saturated ring or contains one or more unsaturated bonds. rings, but never contain aromatic rings.
  • the cycloalkyl group contains 3-10 carbon atoms; in another embodiment, the cycloalkyl group contains 3-8 carbon atoms; in yet another embodiment, the cycloalkyl group contains 3-6 carbon atoms carbon atom.
  • Such examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • the cycloalkyl groups may independently be unsubstituted or substituted with one or more substituents described herein.
  • heterocyclyl and “heterocycle” are used interchangeably herein and both refer to a saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing 3 to 12 ring atoms, and never include aromatic rings, where At least one ring atom is a heteroatom.
  • heterocyclyl or “heterocycle” contains 3-10 ring atoms; in one embodiment, “heterocyclyl” or “heterocycle” contains 3-8 ring atoms; in another In one embodiment, “heterocyclyl” or “heterocycle” contains 5-8 ring atoms; in yet another embodiment, “heterocyclyl” or “heterocycle” contains 3-6 ring atoms; further In one embodiment, “heterocyclyl” or “heterocycle” contains 5-6 ring atoms; in yet another embodiment, “heterocyclyl” or “heterocycle” contains 4-6 ring atoms; unless otherwise Note that the heterocyclyl group can be a carbon group or a nitrogen group, and the heteroatom has the meaning as described in the present invention.
  • heterocyclyl groups include, but are not limited to: oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl , pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, 1,3-dioxopentyl, disulfide ring Pentyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl , dioxanyl, dithianyl, thioxanyl, homopiperazinyl,
  • Examples of oxidized sulfur atoms in heterocyclyl groups include, but are not limited to, sulfolane groups and 1,1-dioxothiomorpholinyl groups.
  • the heterocyclyl group may be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • aryl refers to monocyclic, bicyclic and tricyclic carbocyclic ring systems containing 6 to 14 ring atoms, or 6 to 12 ring atoms, or 6 to 10 ring atoms, in which at least one ring is aromatic Each ring contains a ring of 3-7 atoms and has one or more attachment points to the rest of the molecule.
  • aryl may be used interchangeably with the term “aromatic ring”. Examples of aryl groups may include phenyl, naphthyl, and anthracene. The aryl groups may independently be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • heteroaryl means monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems containing 5 to 12 ring atoms, or 5 to 10 ring atoms, or 5 to 6 ring atoms, at least one of which is an aromatic ring, and At least one ring system contains one or more heteroatoms, each of which contains a ring of 5-7 atoms and has one or more points of attachment to the rest of the molecule.
  • heteroaryl may be used interchangeably with the term “heteroaryl ring” or “heteroaromatic compound.”
  • the heteroaryl group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • the heteroaryl group consisting of 5 to 10 atoms contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N, wherein the nitrogen atom can be further oxidized.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to: furyl, imidazolyl (such as N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), isoxazolyl, oxazolyl (such as 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), pyrrolyl (such as N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), pyridyl, pyrimidinyl (such as 2- Pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl, thiazolyl (such as 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), tetrazolyl (such as 5-tetrazolyl), Triazolyl, thienyl (such as 2-thienyl, 3-thienyl), pyrazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazol
  • a ring system formed by a substituent bonded to a ring means that the substituent may be substituted at any substitutable position on the ring.
  • formula (a) represents that the substituent R may be mono- or poly-substituted at any possible substituted position on the pyridine ring.
  • a linking bond is attached to a ring to form a ring system (as shown in formula b), which means that the linking bond can be attached to the rest of the molecule at any attachable position on the ring system.
  • Formula b represents that any possible attachment position on the octahydrocyclopenta[c]pyrrole ring can be attached to the rest of the molecule.
  • the structural formulas described in the present invention include all isomeric forms (such as enantiomers, diastereomers, geometric isomers or conformational isomers): for example, R, S containing an asymmetric center Configuration, double bond (Z), (E) isomers, and (Z), (E) conformational isomers. Therefore, individual stereochemical isomers of the compounds of the invention or mixtures of enantiomers, diastereomers, geometric isomers or conformational isomers thereof are within the scope of the invention.
  • the structural formulas and compounds described in the present invention include all isomeric forms (such as enantiomers, diastereomers, geometric isomers or conformational isomers), nitrogen oxides, Hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts and prodrugs.
  • isomeric forms such as enantiomers, diastereomers, geometric isomers or conformational isomers
  • nitrogen oxides, Hydrates, solvates, metabolites pharmaceutically acceptable salts and prodrugs.
  • individual stereochemical isomers, enantiomers, diastereomers, geometric isomers, conformational isomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, Pharmaceutically acceptable salts and prodrugs of the compounds are also within the scope of the invention.
  • the structural formulas of the compounds described herein include enriched isotopes of one or more different atoms.
  • Methodabolite refers to the product obtained through metabolism in the body of the specific compound described in the present invention or its pharmaceutically acceptable salt, analog or derivative, which exhibits the same behavior as formula (X) in vivo or in vitro Compounds with similar activity.
  • the metabolites of a compound can be identified by techniques well known in the art, and its activity can be characterized by assays as described herein. Such products can be obtained by administering compounds through oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, delipidation, or enzymatic cleavage, etc. Accordingly, the invention includes metabolites of compounds, including metabolites produced by contacting a compound of the invention with a mammal for a period of time sufficient to do so.
  • racemic mixture A 50:50 mixture of enantiomers is called a racemic mixture or racemate, which can result in no stereoselectivity or stereospecificity during a chemical reaction.
  • racemic mixture and “racemate” refer to an equimolar mixture of two enantiomers that lacks optical activity.
  • tautomer or “tautomeric form” refers to isomers of structures of different energies that can be converted into each other through a low energy barrier.
  • proton tautomers i.e., proton-shifting tautomers
  • tautomers by proton migration such as keto-enol and imine-enamine isomerizations.
  • Valence (valency) tautomers include recombination of bonding electrons.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” used in the present invention refer to organic salts and inorganic salts of the compounds of the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art, as described in SM Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977.
  • Pharmaceutically acceptable salts formed from nontoxic acids include, but are not limited to: inorganic acid salts formed by reaction with amino groups, such as hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, and perchlorates.
  • Organic acid salts such as acetate, oxalate, maleate, tartrate, citrate, succinate, malonate; or by other methods recorded in books and literature, such as ion exchange method Get these salts.
  • Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, malate, 2-hydroxypropionate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, and bisulfate.
  • Salts obtained with appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (C 1-4 alkyl) 4 salts.
  • the present invention also contemplates the formation of quaternary ammonium salts of any compound containing an N group.
  • Water-soluble or oil-soluble or dispersed products can be obtained by quaternization.
  • Alkali or alkaline earth metals that can form salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts further include appropriate, non-toxic ammonium, quaternary ammonium salts and amine cations that counter counter ion formation, such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, C1 -8 Sulfonates and aromatic sulfonates.
  • Hydrophilrate in the present invention refers to an association in which solvent molecules are water.
  • Solvents that form solvates include, but are not limited to: water, isopropyl alcohol, ethanol, methanol, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetic acid, and aminoethanol.
  • esters in the present invention refers to a compound of formula (X) containing a hydroxyl group forming an ester that is hydrolyzable in vivo.
  • esters are, for example, pharmaceutically acceptable esters which hydrolyze in humans or animals to yield the parent alcohol.
  • hydrolyzable ester groups of the compound of formula (X) containing a hydroxyl group include, but are not limited to: phosphate group, acetoxymethoxy group, 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy group, alkanoyl group, Benzoyl, phenylacetyl, alkoxycarbonyl, dialkylcarbamoyl and N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl, etc.
  • the "nitrogen oxide” of the present invention means that when the compound contains several amine functional groups, one or more nitrogen atoms can be oxidized to form N-oxide.
  • N-oxides are N-oxides of tertiary amines or N-oxides of nitrogen atoms in nitrogen-containing heterocyclic rings.
  • the corresponding amine can be treated with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide or a peracid such as peroxycarboxylic acid to form an N-oxide (see Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 4th edition, Jerry March, pages).
  • the N-oxides can be prepared by the method of L.W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), for example by reacting an amine compound with m-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA) in an inert solvent such as methylene chloride. )reaction.
  • MCPBA m-chloroperoxybenzoic acid
  • prodrug used in the present invention represents a compound that is converted into a compound represented by formula (X) in the body. Such conversion is affected by hydrolysis of the prodrug in the blood or enzymatic conversion to the parent structure in the blood or tissue.
  • the prodrug compounds of the present invention can be esters.
  • esters that can be used as prodrugs include phenyl esters, aliphatic (C 1-24 ) esters, acyloxymethyl esters, and carbonate esters. , carbamates and amino acid esters.
  • a compound of the present invention contains a hydroxyl group, it can be acylated to obtain a prodrug form of the compound.
  • prodrug forms include phosphate esters, which are obtained by phosphorylation of the hydroxyl group of the parent.
  • phosphate esters which are obtained by phosphorylation of the hydroxyl group of the parent.
  • GLP-1 receptor agonist refers to a substance that agonizes GLP-1 receptor activity.
  • the compounds of the present invention can be prepared by the methods described in the present invention, unless further stated, wherein the substituents are as defined in the present invention.
  • the following reaction schemes and examples serve to further illustrate the present invention.
  • the reagents were purchased from commercial suppliers such as Anhui Zesheng Technology Co., Ltd., Shanghai Shaoyuan Reagent Co., Ltd., Shanghai Merrill Chemical Technology Co., Ltd., and Shanghai McLean Biochemical Technology Co., Ltd., and were used without further purification.
  • general reagents were purchased from Shantou Xilong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Chemical Reagent Factory, Guangzhou Chemical Reagent Factory, Tianjin Damao Chemical Reagent Factory, Yantai Jiangyou Silica Gel Development Co., Ltd., and Qingdao Ocean Chemical Factory.
  • Anhydrous tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, toluene, and acetonitrile are obtained by drying with molecular sieves.
  • Dichloromethane, ethyl acetate, petroleum ether, 1,2-dichloroethane, methanol and isopropanol were of analytical grade.
  • reaction bottles are plugged with appropriate rubber stoppers, and the substrate is injected through a syringe. Glassware is dried.
  • the silica gel column was purchased from Tianjin Bona Agel Technology Co., Ltd. using Flash silica gel column.
  • Silica gel (300-400 mesh) was purchased from Qingdao Marine Chemical Factory.
  • 1H NMR spectra were recorded using a Bruker 500MHz nuclear magnetic resonance spectrometer. 1H NMR spectrum uses CDC1 3 , DMSO-d 6 , CD 3 OD or acetone-d 6 as the solvent (in ppm), and TMS (0ppm) or chloroform (7.26ppm) as the reference standard.
  • MS mass spectrometry
  • the compound represented by formula ( 6 ) can be prepared by reaction scheme 1: the compound represented by formula ( 1 ) and the compound represented by formula ( 2 ) react under the action of anhydrous potassium carbonate to obtain formula ( 3 ) compound of.
  • the compound represented by formula ( 3 ) reacts under the action of palladium carbon and hydrogen to obtain the compound represented by formula ( 4 ).
  • the compound represented by formula ( 4 ) and the compound represented by formula ( 5 ) react under the action of p-toluenesulfonic acid to obtain the compound represented by formula ( 6 ).
  • the compound represented by formula ( 15 ) can be prepared by reaction scheme 2: the compound represented by formula ( 7 ) and the compound represented by formula ( 8 ) react under the action of potassium carbonate to obtain the compound represented by formula ( 9 ) .
  • the compound represented by formula ( 9 ) reacts with polyphosphoric acid to obtain the compound represented by formula ( 10 ).
  • the compound represented by formula ( 10 ) reacts with azobisisobutyronitrile and N-bromosuccinimide to obtain the compound represented by formula ( 11 ).
  • the compound represented by formula ( 11 ) and the compound represented by formula ( 12 ) react under the action of potassium carbonate to obtain the compound represented by formula ( 13 ).
  • the compound represented by formula ( 13 ) and the compound represented by formula ( 14 ) are reacted under the action of lithium diisopropylamide to obtain the compound represented by formula ( 15 ).
  • the compound represented by formula ( 19 ) can be prepared by reaction scheme 3: the compound represented by formula ( 16 ) and the compound represented by formula ( 17 ) are reacted under the action of LiHMDS to obtain the compound represented by formula ( 18 ).
  • the compound represented by formula ( 18 ) reacts under the action of pinacol diborate, tetrakis triphenylphosphine palladium and potassium acetate to obtain the compound represented by formula ( 19 ).
  • the compound represented by formula ( 25 ) can be prepared by this reaction scheme 4: the compound represented by formula ( 19 ) and the compound represented by formula ( 20 ) in [1,1'-bis(diphenylphosphine)diocene Iron] palladium dichloride dichloromethane complex and potassium carbonate react under the action to obtain the compound represented by formula ( 21 ).
  • the compound represented by formula ( 21 ) reacts with lithium hydroxide monohydrate to obtain the compound represented by formula ( 22 ).
  • the compound represented by formula ( 22 ) and the compound represented by formula ( 4 ) react under the action of HATU, DIPEA and DMF to obtain the compound represented by formula ( 23 ).
  • the compound represented by formula ( 23 ) reacts with glacial acetic acid to obtain the compound represented by formula ( 24 ).
  • the compound represented by formula ( 24 ) reacts with lithium hydroxide monohydrate to obtain the compound represented by formula ( 25 ).
  • the compound represented by formula ( 34 ) can be prepared by this reaction scheme 5: the compound represented by formula ( 26 ) is subjected to a palladium carbon hydrogenation reduction reaction to obtain the compound represented by formula ( 27 ). The compound represented by formula ( 27 ) reacts under acidic conditions to obtain the compound represented by formula ( 28 ). The compound represented by formula ( 28 ) and the compound represented by formula ( 29 ) are reacted to obtain the compound represented by formula ( 30 ). The compound represented by formula ( 30 ) reacts under alkaline conditions to obtain the compound represented by formula ( 31 ). The compound represented by formula ( 31 ) and the compound represented by formula ( 4 ) are reacted to obtain the compound represented by formula ( 32 ). The ring closure reaction of the compound represented by formula ( 32 ) gives the compound represented by formula ( 33 ). The compound represented by formula ( 33 ) reacts under basic conditions to obtain the compound represented by formula ( 34 ).
  • Step 1 Synthesis of ethyl 2-(4-(6-((4-chlorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)acetate
  • Step 2 Synthesis of 2-(4-(6-((4-chlorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)acetic acid
  • Step 3 4-(2-(4-(6-((4-chlorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)acetamide Synthesis of methyl)-3-((((S)-oxetan-2-yl)methyl)amino)benzoate
  • Step 4 2-((4-(6-((4-chlorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)- Synthesis of 1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 5 2-((4-(6-((4-chlorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)- Synthesis of 1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • Step 2 Synthesis of (S)-4-amino-3-((oxetan-2-ylmethyl)amino)benzoic acid methyl ester
  • Step 3 Synthesis of (S)-2-(chloromethyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 8 Synthesis of 2-bromo-6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridine
  • Step 9 Synthesis of ethyl 2-(4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)cyclohex-3-en-1-yl)acetate
  • Step 10 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of ethyl acetate
  • Step 11 2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)acetic acid Synthesis of ethyl ester
  • Step 13 4-(2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1- Synthesis of methyl)acetamido)-3-((((S)-oxetan-2-yl)methyl)amino)benzoate
  • Step 14 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
  • Step 15 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • Step 4 2-(4-(4-((4-chlorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)acetic acid Synthesis of ethyl ester
  • Step 6 4-(2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1- Synthesis of methyl)acetamido)-3-((((S)-oxetan-2-yl)methyl)amino)benzoate
  • Step 7 2-((4-(4-((4-chlorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
  • Step 8 2-((4-(4-((4-chlorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl 2-(4-(5-fluoro-4-(methoxymethoxy)pyrimidin-2-yl)cyclohexyl)acetate
  • Step 2 Synthesis of methyl 2-(4-(5-fluoro-4-hydroxypyrimidin-2-yl)cyclohexyl)acetate
  • Step 3 Synthesis of methyl 2-(4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohexyl)acetate
  • Step 4 Synthesis of 2-(4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohexyl)acetic acid
  • Step 5 Methyl (S)-4-(2-(4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl) Synthesis of )cyclohexyl)acetamide)-3-((oxetane-2-methyl)amino)benzoate
  • Step 6 (S)-2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohexyl) Synthesis of Methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
  • Step 7 (S)-2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohexyl) Synthesis of methyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of 6-chloro-5-nitro-2-carboxylic acid pyridine
  • Step 2 Synthesis of 6-chloro-5-nitro-2-carboxylic acid methyl pyridine
  • Step 6 Synthesis of methyl 2-(4-(5-fluoro-4-(methoxymethoxy)pyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)acetate
  • Step 7 Synthesis of 2-(4-(5-fluoro-4-(methoxymethoxy)pyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)ethane-1-ol
  • Step 8 Synthesis of 2-(4-(5-fluoro-4-(methoxymethoxy)pyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)acetaldehyde
  • Step 9 Methyl 2-(4-(5-fluoro-4-(methoxymethoxy)pyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-3-(( Synthesis of S)-oxetan-2-yl)methyl)-3H imidazole [4,5-b]pyridine-5-carboxylate)
  • Step 10 Methyl 2-(4-(5-fluoro-4-hydroxypyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-3-((S)-oxetane Synthesis of alk-2-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylate
  • Step 11 Methyl 2-(4-(4-(4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-3-((S)-oxetan-2-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylate
  • Step 12 2-(4-(4-(4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene-1- Synthesis of methyl)-3-((S)-oxetan-2-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid
  • Step 1 2-((4-(6-hydroxypyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-3-(((S)-oxetane-2- Synthesis of methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylate
  • Step 2 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of Methyl)-3-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylate
  • Step 3 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-3-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid
  • Step 1 (S)-4-(2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohexyl)acetamide Synthesis of methyl)-3-((oxetan-2-yl)methyl)amino)benzoate
  • Step 2 (S)-2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohexyl)methyl)- Synthesis of 1-(oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 3 (S)-2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohexyl)methyl)- Synthesis of 1-(oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-bromo-5-nitrothiophene-2-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of (S)-5-amino-4-((oxetan-2-ylmethyl)amino)thiophene-2-carboxylic acid methyl ester
  • Step 5 Synthesis of methyl 2-(4-(6-(methoxymethoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)acetate
  • Step 6 Synthesis of 2-(4-(6-((methoxymethyl)oxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-enyl)ethyl-1-ol
  • Step 7 Synthesis of 2-(4-(6-((methoxymethyl)oxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-enyl)acetaldehyde
  • Step 8 2-((4-(6-hydroxypyridin-2-yl)cyclohex-3-enyl)methyl)-1-(((2S)-oxetan-2-yl)methyl )Synthesis of thieno[3,2-d]imidazole-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 9 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of Methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
  • Step 10 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-(2-methoxyethyl)amino)-4-nitrobenzoate
  • Step 2 Synthesis of methyl 4-amino-3-((2-methoxyethyl)amino)benzoate
  • Step 3 2-((4-(5-fluoro-4-(methoxymethoxy)pyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-1-(2- Synthesis of methyl methoxyethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
  • Step 4 2-((4-(5-fluoro-4-hydroxypyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-1-(2-methoxyethyl)- Synthesis of 1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 5 2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-1-(2-methoxyethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 6 2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-1-(2-methoxyethyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of 6-chloro-5-nitro-2-carboxylic acid pyridine
  • Step 2 Synthesis of 6-chloro-5-nitro-2-carboxylic acid methyl pyridine
  • Step 3 Synthesis of ((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methyl)carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 4 Synthesis of: (1-((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)cyclopropyl)methylmethanesulfonate
  • Step 5 Synthesis of ((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 7 Synthesis of 6-(((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)amino)-5-nitropyridinecarboxylic acid methyl ester
  • Step 8 Synthesis of methyl 5-amino-6-(((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)amino)pyridinecarboxylate
  • Step 9 3-((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)-2-((4-(5-fluoro-4-(methoxymethoxy)pyrimidin-2-yl)) Synthesis of cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 10 3-((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)-2-((4-(5-fluoro-4-hydroxypyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 11 2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-3-((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 12 2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-3-((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid
  • Step 1 2-((4-(5-fluoro-4-(methoxymethoxy)pyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-1-((( Synthesis of S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 2 2-((4-(5-fluoro-4-hydroxypyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetane Synthesis of alk-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 3 2-((4-(4-((4-chlorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of Methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
  • Step 4 2-((4-(4-((4-chlorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
  • Step 1 2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- 1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid methyl ester synthesis
  • Step 2 2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
  • Step 3 Synthesis of 6-((2-methoxyethyl)amino)-5-nitropyridinecarboxylic acid methyl ester
  • Step 4 Synthesis of methyl 5-amino-6-(2-methoxyethyl)aminopyridinecarboxylate
  • Step 5 2-(4-(5-fluoro-4-(methoxymethoxy)pyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-3-(2-methyl Synthesis of methyl oxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylate
  • Step 6 2-((4-(5-fluoro-4-hydroxypyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-3-(2-methoxyethyl)- Synthesis of 3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 7 2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-3-(2-methoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 8 2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-3-(2-methoxyethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl 2-(4-oxocyclohexylene)acetate
  • Step 2 Synthesis of methyl 2-(4,4-dimethoxycyclohexyl)acetate
  • Step 4 Synthesis of methyl 2-(4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)cyclohex-3-en-1-yl)acetate
  • Step 5 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl acetate
  • Step 7 Synthesis of methyl 2-(4-(2-((4-methoxybenzyl)oxy)thiazol-4-yl)cyclohex-3-en-1-yl)acetate
  • Step 8 Synthesis of 2-(4-(2-((4-methoxybenzyl)oxy)thiazol-4-yl)cyclohex-3-en-1-yl)ethane-1-ol
  • Step 10 2-((4-(2-hydroxythiazol-4-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-1-(S-oxetan-2-yl)methyl Synthesis of 1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 11 2-((4-(2-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)thiazol-4-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-1-(S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
  • Step 12 2-((4-(2-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)thiazol-4-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-1-(S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • Step 1 3-((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)-2-(4-(6-hydroxypyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl Synthesis of )-3H-imidazole[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 2 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-3-((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylate
  • Step 3 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-3-((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-(((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)amino)-4-nitrobenzoate
  • Step 2 Synthesis of methyl 4-amino-3-(((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)amino)benzoate
  • Step 3 1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-2-((4-(5-fluoro-4-(methoxymethoxy)pyrimidin-2-yl) Synthesis of )cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 4 1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-2-((4-(5-fluoro-4-hydroxypyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene Synthesis of -1-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 5 2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 6 2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of 5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)amino)thiophene-2-carboxylic acid methyl ester
  • Step 2 Synthesis of 5-amino-4-(((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)amino)thiophene-2-carboxylic acid methyl ester
  • Step 3 Methyl 1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-2-((4-(6-hydroxypyridin-2-yl)cyclohex-3-ene-1) Synthesis of -methyl)-1H-thiophene[2,3-d]imidazole-4-carboxylate
  • Step 4 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl ester)-1H-thiophene[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
  • Step 5 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl ester)-1H-thiophene[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-(((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)amino)-5-nitrothiophene-2-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of methyl 5-amino-4-(((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)amino)thiophene-2-carboxylate
  • Step 3 1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-2-((4-(5-fluoro-4-(methoxymethoxy)pyrimidin-2-yl) Synthesis of )cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 4 1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-2-((4-(5-fluoro-4-hydroxypyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene Synthesis of -1-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 5 2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 6 2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
  • Step 1 2-((4-(6-hydroxypyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-1-(2-methoxyethyl)-1H-thiophene [ Synthesis of 2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 2 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-1-(2-methoxyethyl)-1H-thiophene[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
  • Step 3 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Methyl)-1-(2-methoxyethyl)-1H-thiophene[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of 4-(2-methoxyethyl)amino-5-nitrothiophene-2-carboxylic acid methyl ester
  • Step 2 Synthesis of 5-amino-4-(2-methoxyethyl)amino)thiophene-2-carboxylic acid methyl ester
  • reaction solution was cooled to room temperature, added to ice water (5L), extracted with ethyl acetate (500mL ⁇ 3), combined the organic phases, washed once with saturated brine (500mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and reduced Concentrate under pressure to obtain 147g of light yellow oily product with a yield of 81.0%.
  • Step 6 Methyl 2-((4-(5-fluoro-4-(methoxymethoxy)pyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-1-( Synthesis of 2-methoxyethyl)-1H-thiophene[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
  • Step 7 2-((4-(5-fluoro-4-hydroxypyrimidin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-1-(2-methoxyethyl)- Synthesis of 1H-thiophene[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 8 2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-1-(2-methoxyethyl)-1H-thiophene[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 9 2-((4-(4-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-1-(2-methoxyethyl)-1H-thiophene[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
  • Step 4 Synthesis of ethyl 2-(4-(5-fluoro-2-(methoxymethoxy)pyrimidin-4-yl)cyclohex-3-en-1-yl)acetate
  • Step 5 Synthesis of 2-(4-(5-fluoro-2-(methoxymethoxy)pyrimidin-4-yl)cyclohex-3-en-1-yl)ethan-1-ol
  • Step 6 Synthesis of 2-(4-(5-fluoro-2-(methoxymethoxy)pyrimidin-4-yl)cyclohex-3-en-1-yl)ethyl
  • Step 7 2-((4-(5-fluoro-2-hydroxypyrimidin-4-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetane Synthesis of alk-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 8 2-((4-(2-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-4-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 9 2-((4-(2-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyrimidin-4-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • Step 1 2-(4-(2-hydroxythiazol-4-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-3-(S-oxetan-2-yl)methyl ester Synthesis of )-3H-imidazole[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 2 2-(4-(2-(4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)thiazol-4-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl Synthesis of )-3-(S-oxetan-2-yl)methyl ester)-3H-imidazole[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 3 2-((4-(2-((4-chloro-2-fluoro-1-benzofuran-7-yl)methyl)oxy)-1,3-thiazol-4-yl) Ring Synthesis of hex-3-enyl)methyl)-3-((2S)-oxan-2-yl)methyl)imidazole[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid
  • Step 2 Synthesis of ethyl 2-(3'-(methoxymethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetate
  • Step 3 2-(3'-(methoxymethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)ethan-1-ol synthesis
  • Step 4 Synthesis of 2-(3'-(methoxymethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetaldehyde
  • Step 5 2-((3'-(methoxymethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-1 Synthesis of -(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 6 2-((3'-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-1-(((S)- Synthesis of oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 7 2-((3'-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-[1,1'-hydroxy Phenyl]-4-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester synthesis
  • Step 8 2-((3'-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-[1,1'-hydroxy Synthesis of phenyl]-4-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • Step 3 Synthesis of ethyl 2-(4-(5-fluoro-6-hydroxypyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)acetate
  • Step 4 Synthesis of 3-fluoro-6-(4-(2-hydroxyethyl)cyclohex-1-en-1-yl)pyridin-2-ol
  • Step 6 2-(4-(5-fluoro-6-hydroxypyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methyl)-1-(S-oxetane-2- Synthesis of methyl methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
  • Step 7 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 8 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohex-3-ene- Synthesis of 1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • Step 6 Synthesis of methyl 2-(4-(6-(methoxymethoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)acetate
  • Step 7 Synthesis of 2-(4-(6-((methoxymethyl)oxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-enyl)ethyl-1-ol
  • Step 8 Synthesis of 2-(4-(6-((methoxymethyl)oxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-enyl)acetaldehyde
  • Step 9 2-((4-(6-hydroxypyridin-2-yl)cyclohex-3-enyl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl )-Synthesis of 1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 10 2-((4-(6-((2,4-dichlorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methane Synthesis of methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
  • Step 11 2-((4-(6-((2,4-dichlorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)methane Synthesis of 1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • Step 6 2-((4-(6-((2-chloro-4-cyanobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl Synthesis of )methyl)-1-(((S)-oxa-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • Step 7 2-((4-(6-((2-chloro-4-cyanobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl Synthesis of )methyl)-1-(((S)-oxa-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • Step 3 Synthesis of ethyl 2-(4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)cyclohex-3-en-1-yl)acetate
  • Step 4 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of ethyl acetate
  • Step 5 Synthesis of ethyl 2-(4-(6-(benzyloxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)acetate
  • Step 6 Ethyl 2-((1s,4s)-4-(6-hydroxypyridin-2-yl)cyclohexyl)acetate (27A-1) and 2-((1r,4r)-4-(6- Synthesis of hydroxypyridin-2-yl)cyclohexyl)ethyl acetate (27B-1)
  • Step 7 2-((1s,4s)-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohexyl)acetate (27A-2) and 2-((1r,4r)-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohexyl) Synthesis of ethyl acetate (27B-2)
  • Step 8 2-((1s,4s)-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohexyl)acetic acid (27A -3) and 2-(4-(6-(((1r,4r)-4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohexyl)acetic acid ( Synthesis of 27B-3)
  • Step 9 4-(2-((1s,4R)-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohexyl) Methyl acetamido)-3-((((S)-oxetan-2-yl)methyl)amino)benzoate (27A-4) and 4-(2-((1r,4S) -4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohexyl)acetamido)-3-((((S)- Synthesis of oxetan-2-yl)methyl)amino)benzoic acid methyl ester (27B-4)
  • Step 10 2-(((1s,4R)-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohexyl)methyl )-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester (27A-5) and 2-((( 1r,4S)-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohexyl)methyl)-1-(((S Synthesis of )-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid methyl ester (27B-5)
  • Step 11 2-(((1s,4R)-4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohexyl)methyl )-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid (27A) and 2-(((1r,4S) -4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohexyl)methyl)-1-(((S)-oxa Synthesis of cyclobutan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid (27B)
  • Step 1 Synthesis of ((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methyl)carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Synthesis of: (1-((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)cyclopropyl)methylmethanesulfonate
  • Step 3 Synthesis of ((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 5 Synthesis of methyl 3-(((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)amino)-4-nitrobenzoate
  • Step 6 Synthesis of methyl 4-amino-3-(((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)amino)benzoate
  • Step 7 4-(2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-ene-1- Synthesis of methyl)acetamido)-3-(((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)amino)benzoate
  • Step 8 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-1-((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
  • Step 9 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-1-((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • Step 3 Synthesis of methyl 3-(((1-ethyl-1-hydro-imidazol-5-yl)methyl)amino)-4-nitrobenzoate
  • Step 4 Synthesis of methyl 4-amino-3-(((1-ethyl-1-hydro-imidazol-5-yl)methyl)amino)benzoate
  • Step 5 4-(2-(4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1- Synthesis of methyl)acetamido)-3-(((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)amino)benzoate
  • Step 6 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylate
  • Step 7 2-((4-(6-((4-chloro-2-fluorobenzofuran-7-yl)methoxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl) Synthesis of methyl)-1-((1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid hydrochloride
  • Step 1 Synthesis of 6-chloro-5-nitro-2-carboxylic acid pyridine
  • Step 2 Synthesis of 6-chloro-5-nitro-2-carboxylic acid methyl pyridine
  • Step 6 Synthesis of ethyl 2-(4-(6-(benzyloxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)acetate
  • Step 7 Synthesis of 2-(4-(6-(benzyloxy)pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)acetic acid

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Abstract

本发明公开了苯并双环类化合物及其制备方法和应用，具体地，本发明公开了一种化合物，其为如式（X）所示的化合物，或式(X)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

Description

苯并双环类化合物及其制备方法和应用
本申请主张如下优先权：
CN202210219469.9，申请日2022年3月8日。
技术领域
本发明涉及化学医药技术领域，具体涉及一种苯并双环类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌或作用缺陷引起的糖、脂和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种非常古老的疾病，是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，进而糖大量从尿中排出，并出现多饮、多尿、多食、消瘦等症状。
根据糖尿病发病机制分类，通常可将糖尿病划分为I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病是由于自身免疫系统攻击胰岛β细胞从而丧失分泌胰岛素的功能。II型糖尿病则是始于胰岛素抵抗作用异常或细胞对胰岛素没有反应；肥胖是胰岛素抵抗的主要原因之一，因此肥胖可以说是II型糖尿病的主要危险因素。II型糖尿病患者占糖尿病患者人数的90％左右，因此该病在肥胖问题严重的发达国家、以及肥胖人数不断攀升的中国成为主要的公共卫生健康问题。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是下消化道L-细胞分泌的一种肠降血糖素激素。GLP-1通过与其广泛存在的特异性受体结合而发挥相应的作用，目前明确存在GLP-1受体的器官有胰岛细胞、胃肠、肺、脑、肾脏、下丘脑和心血管系统，肝脏、脂肪组积及骨骼肌中可能存在GLP-1受体。GLP-1不仅作用于β细胞促进胰岛素分泌，同时还作用于α细胞抑制胰高血糖素分泌。正常糖耐量、糖耐量受损和II型糖尿病患者中，血清GLP-1水平一般没有明显的差异。但是进食后β细胞对GLP-1的应答存在缺陷，在一定条件下，持续输注GLP-1后这种应答反应明显增强。由于人体自身GLP-1的作用持续时间十分短暂(静脉注射t1/2<1.5分钟)，因此人体自身GLP-1并不适合用于糖尿病的临床治疗。
肽类GLP-1受体激动剂(如利拉鲁肽，艾塞那肽等)具有降低空腹和餐后葡萄糖以及改善II型糖尿病患者血糖的作用。然而，因为肽类GLP-1的口服生物利用度差，服用不便，所以临床亟需具有良好口服生物利用度的小分子GLP-1受体的激动剂。
目前，科研工作者已经开展了一些研究以期找到能够有效激动GLP-1受体的治疗药剂。PCT申请WO2018109607、WO2019239319、WO2019239371、WO2020103815、WO2020207474、WO2020263695、WO2021154796、WO2021112538、WO2021096304、WO2021096284、WO2021081207、WO2021018023和WO2021254470披露了诸多小分子化合物，其作为GLP-1受体激动剂用于预防或治疗糖尿病。然而，临床仍然亟需更多更好的GLP-1受体激动剂。
发明内容
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，其可作为GLP-1受体的激动剂。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药物的用途，该药物通过所述化合物激动GLP-1受体来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了所述化合物的合成方法。本发明的化合物显示出优良的生物活性及药代动力学性质。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，其为如式(X)所示的化合物，或式(X)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，环A1选自5-6元杂芳基、苯基、5-6元杂环基和C5-6环烷基；
环C为5-6元杂芳基；
Z选自O、S、N(Rz)和C(Rz)2；
各Rc、R2和R3独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基或硝基取代；
R4、R5、R6、R7、R9各自独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基或硝基取代；
各Ra独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基、5-6元杂芳基和其中所述-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基或5-6元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
各Rz独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、羧基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基，其中所述-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基或-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、氧代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、羧基、-C(＝O)OC1-6烷基或-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基，其中所述-C(＝O)OC1-6烷基和-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
R8选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C1-6亚烷基-R10和C1-6亚烷基C(RSRMRN)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C1-6亚烷基-R10和C1-6亚烷基C(RSRMRN)任选被1、2或3个R8a取代；
各R8a独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基任选被1、2或3个R8b取代；
各R8b独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
R10选自C3-6环烷基、3-8元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C3-6环烷基、3-8元杂环基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、氧代、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基取代；
RS、RM、RN各自独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基；
或者RS、RM连接在一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基；
代表单键或双键；
m为0、1、2、3或4；
k为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、或8。
在本发明的一些方案中，式(X)所示的化合物，或式(X)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药如式(I-a)或(I-b)或(I-c)所示
其中，环A1选自5-6元杂芳基、苯基、5-6元杂环基和C5-6环烷基；
X5、X6、X7、X9各自独立地选自C(Rc)和N；
X4、X8选自O、S、C(Rc)2和N(Rc)；
Y分别独立地选自C(RY)和N；
Z分别独立地选自O、S、N(Rz)和C(Rz)2；
各Rc、R1、R2和R3独立地选H、D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基或硝基取代；
R4、R6、R7各自独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基或硝基取代；
各Ra独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基、5-6元杂芳基和其中所述-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基或5-6元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
RY和各Rz独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、羧基、-C(＝O)OC1-6烷基和-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基，其中所述-C(＝O)OC1-6烷基或-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、氧代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、羧基、-C(＝O)OC1-6烷基或-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基，其中所述-C(＝O)OC1-6烷基和-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
R8选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C1-6亚烷基-R10和C1-6亚烷基C(RSRMRN)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C1-6亚烷基-R10和C1-6亚烷基C(RSRMRN)任选被1、2或3个R8a取代；
各R8a独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基任选被1、2或3个R8b取代；
各R8b独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
R10选自C3-6环烷基、3-8元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C3-6环烷基、3-8元杂环基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、氧代、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基取代；
RS、RM、RN各自独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基；
或者RS、RM连接在一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基；
代表单键或双键；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、或8。
在本发明的一些方案中，式(X)所示的化合物，或式(X)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药如式(II-a)或(II-b)或(II-c)或(II-d)或(II-e)或(II-f)或(II-g)或(II-h)或(II-i)所示

其中，X1、X2、X3各自独立地选自C(Ra)和N；
X5、X6、X7、X9、Y1、Y4各自独立地选自C(Rc)和N；
X4、X8、Y2、Y3选自O、S、C(Rc)2和N(Rc)；
Y选自C(RY)和N；
Z选自O、S、N(Rz)和C(Rz)2；
各Ra独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基、5-6元杂芳基和其中所述-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基或5-6元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
各Rc、R1、R2和R3独立地选H、D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基或硝基取代；
R4、R6、R7各自独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基或硝基取代；
RY和各Rz独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、羧基、-C(＝O)OC1-6烷基和-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基，其中所述-C(＝O)OC1-6烷基或-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、氧代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、羧基、-C(＝O)OC1-6烷基或-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基，其中所述-C(＝O)OC1-6烷基和-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
R8选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C1-6亚烷基-R10和C1-6亚烷基C(RSRMRN)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C1-6亚烷基-R10和C1-6亚烷基C(RSRMRN)任选被1、2或3个R8a取代；
各R8a独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基任选被1、2或3个R8b取代；
各R8b独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
R10选自C3-6环烷基、3-8元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C3-6环烷基、3-8元杂环基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、氧代、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基取代；
RS、RM、RN各自独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基；
或者RS、RM连接在一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基；
代表单键或双键。
在本发明的一些方案中，上述R8选自H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-C1-3亚烷基-R10，所述C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或-C1-3亚烷基-R10任选被1、2或3个R8a取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R8a选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、C4-6环烷基和5-6元杂环基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、C4-6环烷基或5-6元杂环基任选被1、2或3个R8b取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R8b选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、C5-6环烷基和5-6元杂环基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R10选自C5-6环烷基、5-6元杂环基和5-10元杂芳基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R10选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、 其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R8选自H、 其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1、R2、R3各自独立地选H、D、F、Cl、Br和I，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R4、R6、R7各自独立地选自H、D、F、Cl、Br和I，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各Ra独立地选自-C(＝O)OH、-C(＝O)NHC(＝O)C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基、5-6元杂芳基和其中所述-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基或5-6元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各Ra独立地选自 其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各Ra独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NHC(＝O)C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基、5-6元杂芳基和其中所述-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基或5-6元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各Ra独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、 其余变量如本发明所定义。
式(X)所示的化合物，或式(X)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药选自如下结构之一，







在本发明的再一方面，本发明还提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物包含前面所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
在本发明的一些方案中，所述组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的任意组合。
在本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或前面所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者GLP-1受体激动剂介导的疾病的药物中的用途。
在本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或权前面所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与GLP-1受体下游信号通路相关的疾病和/或症状的药物中的应用。
在本发明的一些方案中，上述与GLP-1受体下游信号通路相关的疾病和/或症状选自：糖尿病，糖尿病视网膜病变，糖尿病性脑血管病变，糖尿病性神经病变，胰岛素抵抗，高血糖症，糖尿病性肾病，高血压，白内障，骨质疏松症，高尿酸血症以及糖尿病引起的感染、肥胖症、代谢综合征、血脂异常、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、纤维化、心脏病、中风、肝硬化、肝癌、代谢性酸中毒、酮病、心血管不适、癫痫、动脉粥样硬化、帕金森氏病和阿尔兹海默病。
在本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或前面所述的药物组合物在制备促进胰岛素分泌或降血糖的药物中的应用。
本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或前面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。
在本发明的一些方案中，上述糖尿病为1型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、特发性I型糖尿病、早发型II型糖尿病、青年人的成年型糖尿病、青少年发作的非典型糖尿病、营养不良相关性糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病。
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
像这里所描述的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明中的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于氢、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷基、羟基烷基、烷氨基、氨基烷基、卤代烷氧基、环烷基、氨基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、-COOH、-亚烷基-C(＝O)O-烷基、-亚烷基-S(＝O)2-烷基、-亚烷基-S(＝O)2-氨基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-氨基、-S(＝O)2OH、-O-亚烷基-C(＝O)O-烷基、-O-亚烷基-S(＝O)2-烷基、-O-亚烷基-S(＝O)2-氨基、 -O-亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-烷基、-C(＝O)N(烷基)-烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-氨基、-C(＝O)NHS(＝O)2OH、-N(卤代烷基)-烷基、-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、-NHS(＝O)2-烷基、-NHS(＝O)2-卤代烷基、-N(烷基)S(＝O)2-卤代烷基、-N(烷基)S(＝O)2-烷氨基、-NHC(＝O)-烷基、-NHC(＝O)-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)-烷氨基、-N(烷基)C(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)O-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)O-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)O-氨基烷基、-NHC(＝O)-NH2、-NHC(＝O)NH-(烷基)、-NHC(＝O)NH(卤代烷基)、-NHC(＝O)N(烷基)-烷基、-OC(＝O)-烷基、-OC(＝O)-氨基、-OC(＝O)-烷氨基、-OC(＝O)-氨基烷基、-OC(＝O)-烷氧基、-C(＝O)N(烷基)S(＝O)2-烷基、-C(＝O)N(烷基)S(＝O)2-氨基、-C(＝O)NH-S(＝O)2OH、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NH-烷基、-C(＝NH)N(烷基)-烷基、-C(＝N-烷基)-NH2、-C(＝O)NH-亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NHC(＝O)OH、-C(＝O)NHC(＝O)O-烷基、-C(＝O)N(烷基)C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NH-亚烷基-C(＝O)OH和-C(＝O)NH-亚烷基-C(＝O)O-烷基，等等。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基和正辛基等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”或“亚烷基”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于亚甲基、亚乙基和亚异丙基等等。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中烯基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”，“顺”或“E”，“Z”的定位，其中烯基具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中炔基具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等等。
术语“杂原子”表示一个或多个O、S、N、P和Si，包括C，N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)；或杂环中的-CH2-被氧化，形成-C(＝O)-的形式。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
术语“氘”是指重氢，D。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
本发明中所使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到化合物分子的其它部分上。一些实施例中，烷氧基为C1-4烷氧基；这样的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。并且所述烷氧基可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明中所使用的术语“烷硫基”或“烷基硫基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过硫原子连接到化合物分子的其它部分上。一些实施例中，烷硫基为C1-4烷硫基；这样的实例包括，但并不限于甲硫 基、乙硫基、丙硫基和丁硫基等。并且所述烷硫基可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明中所使用的术语“烷氨基”或“烷基氨基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过N原子连接到化合物分子的其它部分上。一些实施例中，烷氨基为C1-4烷氨基；这样的实例包括，但并不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基和丁氨基等。并且所述烷氨基可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基”或“环烷烃”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环碳环体系，为饱和环或含一个或多个不饱和键的环，但绝不包含芳香环。在一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。这样的实例包括，但并不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，绝不包含芳香环，其中至少一个环原子为杂原子。在一实施方案中，“杂环基”或“杂环”包含3-10个环原子；在一实施方案中，“杂环基”或“杂环”包含3-8个环原子；在另一实施方案中，“杂环基”或“杂环”包含5-8个环原子；在又一实施方案中，“杂环基”或“杂环”包含3-6个环原子；还在一实施方案中，“杂环基”或“杂环”包含5-6个环原子；再在一实施方案中，“杂环基”或“杂环”包含4-6个环原子；除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，杂原子具有如本发明所述的含义。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基和2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于：2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，其中每一个环包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香环，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自O，S和N的杂原子，其中氮原子可以被进一步氧化。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于：呋喃基、咪唑基(如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基、恶唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡咯基(如N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(如5-四唑基)、三唑基、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、吲哚啉基、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到环上形成的环体系代表取代基在该环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式(a)代表取代基R可以在吡啶环上任何可能被取代的位置上单取代或多取代。
像本发明所描述的，一个连接键连接到环上形成的环体系(如式b所示)代表连接键可以在环体系上任何可连接的位置与分子其余部分相连。式b代表八氢环戊烯并[c]吡咯环上任何可能连接的位置均可与分子其余部分相连。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、几何异构体或构象异构体的混合物都属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式和所述的化合物包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药的化合物也属于本发明的范围。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指本发明所述的具体的化合物或其药学上可接受的盐、类似物或衍生物在体内通过代谢作用所得到的产物，其在体内或体外表现出与式(X)化合物类似的活性。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、或酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于：与氨基基团反应形成的无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。通过适当的碱得到的盐包括，碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠、锂、钾、钙、镁等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于：水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(X)化合物形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(X)化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于：磷酸基、乙酰氧基甲氧基、2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基、烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、烷氧基羰基、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，例如在惰性溶剂(例如二氯甲烷中)，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(X)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类、脂肪族(C1-24)酯类、酰氧基甲基酯类、碳酸酯、氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi andV.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语可以被解释为既包括单数，又包括复数。
本文所用的术语“GLP-1受体激动剂”是指能激动GLP-1受体活性的物质。
一般合成过程
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如本发明所述。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如安徽泽升科技有限公司,上海韶远试剂有限公司，上海迈瑞尔化学技术有限公司，上海麦克林生化科技有限公司，使用时都没有经过进一步纯化。除非其他方面表明，一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津大茂化学试剂厂，烟台江友硅胶开发有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，1,4-二氧六环，甲苯，乙腈是经过分子筛干燥得到。二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，1,2-二氯乙烷，甲醇和异丙醇使用分析纯。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。
硅胶柱是使用Flash硅胶柱购于天津博纳艾杰尔科技有限公司。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1H NMR谱使用Bruker 500MHz核磁共振谱仪记录。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、brs(broadened singlet，宽的单峰)、dd(doublet ofdoublets，双二重峰)、dt(doublet oftriplets，双三重峰)。偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent G6125C四级杆HPLC-MS(色谱柱型号：XBridge BEH C18,4.6x 50mm,2.5微米,6min,流速为1mL/min。流动相：0％-95％(CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O:CH3CN＝90:10)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用DAD检测。
化合物纯化使用天津博纳艾杰尔科技有限公司Cheetah Pro中压快速纯化制备色谱，在210nm/254nm下，用UV检测测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
PE 石油醚                                EtOAc 乙酸乙酯
mg 毫克                                  mmol 毫摩尔
mL 毫升                                  g 克
M 摩尔/升                                rpm 转/分
μM 微摩尔/升                            h 小时
DCM 二氯甲烷                             MeOH 甲醇
THF 四氢呋喃                             DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺                     LiHMDS 双(三甲基硅烷基)氨基锂
HEPES 4-羟乙基哌嗪乙磺酸                 BSA 牛血清白蛋白
IBMX 磷酸二酯酶抑制剂                    HBSS Hank's平衡盐溶液
HATU N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲
下列反应方案描述了制备本发明化合物的步骤。除非另有说明，各Ra、Rb、Rc、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、k具有如本发明所述的定义。
反应方案1
式(6)所示的化合物可以通过该反应方案1制备得到：式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物在无水碳酸钾的作用下反应得到式(3)所示的化合物。式(3)所示的化合物在钯碳和氢气的作用下反应得到式(4)所示的化合物。式(4)所示的化合物和式(5)所示的化合物在对甲苯磺酸的作用下反应得到式(6)所示的化合物。
反应方案2
式(15)所示的化合物可以通过该反应方案2制备得到：式(7)所示的化合物和式(8)所示的化合物在碳酸钾的作用下反应得到式(9)所示的化合物。式(9)所示的化合物在多聚磷酸的作用下反应得到式(10)所示的化合物。式(10)所示的化合物在偶氮二异丁腈和N-溴代丁二酰亚胺的作用下反应得到式(11)所示的化合物。式(11)所示的化合物和式(12)所示的化合物在碳酸钾的作用下反应得到式(13)所示的化合物。式(13)所示的化合物和式(14)所示的化合物在二异丙基氨基锂的作用下反应得到式(15)所示的化合物。
反应方案3
式(19)所示的化合物可以通过该反应方案3制备得到：式(16)所示的化合物和式(17)所示的化合物在LiHMDS的作用下反应得到式(18)所示的化合物。式(18)所示的化合物在联硼酸频那醇酯、四三苯基膦钯和醋酸钾的作用下反应得到式(19)所示的化合物。
反应方案4
式(25)所示的化合物可以通过该反应方案4制备得到：式(19)所示的化合物和式(20)所示的化合物在[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物和碳酸钾的作用下反应得到式(21)所示的化合物。式(21)所示的化合物在氢氧化锂一水合物的作用下反应得到式(22)所示的化合物。式(22)所示的化合物和式(4)所示的化合物在HATU、DIPEA和DMF的作用下反应得到式(23)所示的化合物。式(23)所示的化合物在冰醋酸的作用下反应得到式(24)所示的化合物。式(24)所示的化合物在氢氧化锂一水合物的作用下反应得到式(25)所示的化合物。
反应方案5
式(34)所示的化合物可以通过该反应方案5制备得到：式(26)所示的化合物钯炭加氢还原反应得到式(27)所示的化合物。式(27)所示的化合物酸性条件作用下反应得到式(28)所示的化合物。式(28)所示的化合物和式(29)所示的化合物反应得到式(30)所示的化合物。式(30)所示的化合物在碱性条件作用下反应得到式(31)所示的化合物。式(31)所示的化合物和式(4)所示的化合物反应得到式(32)所示的化合物。式(32)所示的化合物关环反应得到式(33)所示的化合物。式(33)所示的化合物在碱性条件下反应得到式(34)所示的化合物。
具体实施方式
下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
实施例1 2-((4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物1)的合成
步骤1：2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的合成
将化合物2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(191mg,0.65mmol)，2-溴-6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶(200mg，0.59mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(22mg，0.03mmol)和碳酸钾(163mg，1.18mmol)加入到1,4-二氧六环(15mL)和水(4mL)中，氮气保护下85℃反应6h，冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝15:1)得到黄色粘稠物200mg，产率79.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(dd,J＝2.4,1.0Hz,1H),7.68–7.61(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.07–7.02(m,2H),6.70(d,J＝8.1Hz,2H),5.64(s,2H),4.08(qd,J＝7.2,1.2Hz,2H),2.54–2.50(m,1H),2.37–2.28(m,4H),2.01–1.96(m,1H),1.94–1.82(m,2H),1.41–1.31(m,1H),1.20(td,J＝7.1,1.2Hz,3H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝426.2。
步骤2：2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸的合成
将化合物2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(1.18g,2.77mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)和水(6mL)中，加入氢氧化锂一水合物(350mg,8.31mmol)，45℃反应2h，在冰浴中冷却，加稀盐酸调节pH＝2，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝3:1)，得到油黄色粘稠物1.03g，产率93.4％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(d,J＝7.1Hz,2H),6.70(d,J＝8.0Hz,2H),5.65(s,2H),2.53(d,J＝5.1Hz,1H),2.39–2.30(m,2H),2.23(d,J＝6.8Hz,2H),2.01–1.95(m,1H),1.92–1.83(m,2H),1.46–1.32(m,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]＝398.2。
步骤3：4-(2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸(525mg,1.32mmol)和(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(327mg,1.39mmol)加入到二氯甲烷(25mL)中，加入HATU(752mg,1.98mmol)和DIPEA(341mg,2.64mmol)，室温反应6小时。减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝3:2)得到淡黄色粘稠物380mg，产率46.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝616.5。
步骤4：2-((4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物4-(2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(380mg,0.62mmol)加入到冰醋酸(15mL)中，70℃反应6h。减压除去溶剂，加入水(60mL)，用碳酸氢钠溶液(2M)调节体系pH至8，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)， 合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝1:1)，得到白色固体210mg，产率56.9％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.66(dt,J＝7.9,3.6Hz,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.09–7.01(m,2H),6.72(dd,J＝11.9,6.2Hz,2H),5.65(s,2H),5.06–4.99(m,1H),4.65(dd,J＝15.6,7.1Hz,1H),4.53(dt,J＝15.3,2.3Hz,1H),4.45(td,J＝8.0,5.8Hz,1H),4.29(dt,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.04–2.93(m,2H),2.74–2.65(m,1H),2.57(d,J＝17.6Hz,1H),2.47–2.30(m,4H),2.10–2.01(m,1H),2.00–1.95(m,1H),1.54–1.46(m,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝598.4。
步骤5：2-((4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2-((4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(145mg,0.24mmol)和氢氧化锂一水合物(31mg,0.73mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(3mL)中，40℃反应2h。停止搅拌，冷却至室温。加水稀释(20mL)，用盐酸(2M)调节pH＝5，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝10:1),得到标题化合物85mg，产率60％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.21(d,J＝1.5Hz,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.64(q,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.12–7.01(m,2H),6.72(dd,J＝13.0,6.3Hz,2H),5.65(s,2H),5.05–5.0(m,1H),4.63(dd,J＝15.6,7.2Hz,1H),4.57–4.42(m,2H),4.30(dt,J＝9.1,5.9Hz,1H),3.05–2.91(m,2H),2.72–2.65(m,1H),2.57(d,J＝17.7Hz,1H),2.48–2.28(m,4H),2.09–2.01(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.53–1.45(m,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝584.4。
实施例2 2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物2)的合成
步骤1：(S)-4-硝基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(500mg,2.51mmol)，无水碳酸钾(521mg，3.77mmol)加入到无水四氢呋喃(6mL)中，再加入(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺(241mg，2.76mmol)，室温反应15h。加入水(25mL)和乙酸乙酯(10mL)搅拌后分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥20min，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:4)得到红褐色固体522mg，产率78.1％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(t,J＝5.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.16(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),5.03–4.96(m,1H),4.58–4.54(m,1H),4.46–4.42(m,1H),3.88(s,3H),3.71–3.61(m,2H),2.71–2.64(m,1H),2.56–2.50(m,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝267.1。
步骤2：(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
(S)-4-硝基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(3.6g,13.52mmol)溶解在甲醇(30mL)和四氢呋喃(15mL)中，加入10％钯碳(含水量60％，1.43g)，用氢气置换3次，常温常压下氢气反应过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色液体产物3.18g，产率99.5％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.17(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.04(d,J＝1.9Hz,1H),6.56(d,J＝8.1Hz,1H),5.44(s,2H),4.95–4.90(m,1H),4.67(t,J＝5.7Hz,1H),4.56–4.52(m,1H),4.50–4.46(m,1H),3.73(s,3H),3.37–3.25(m,2H),2.70–2.63(m,1H),2.48–2.43(m,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝237.1。
步骤3：(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0g,4.23mmol)，氯乙基原乙酸三甲酯(790mg,5.08mmol)和对甲苯磺酸一水合物(40mg，0.21mmol)溶于无水四氢呋喃(8mL)中，45℃搅拌反应5h，冷却，减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(6mL)溶解，硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:2)得到白色固体产物1.1g，产率88.2％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.87(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),5.20–5.08(m,2H),5.09–5.04(m,1H),4.78–4.74(m,1H),4.66–4.63(m,1H),4.50–4.45(m,1H),4.35–4.30(m,1H),3.89(s,3H),2.73–2.66(m,1H),2.41–2.34(m,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝295.2。
步骤4：4-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-甲基苯的合成
将化合物5-氯-2-甲基苯酚(15g,105.2mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(25g,126.9mmol)和碳酸钾(29.1g，210.4mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，氮气保护下120℃反应11h。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(35mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1％)得到浅褐色液体产物21.1g，产率77.5％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),4.84(t,J＝5.2Hz,1H),3.98(d,J＝5.2Hz,2H),3.81–3.74(m,2H),3.68–3.62(m,2H),2.18(s,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,6H).
步骤5：4-氯-7-甲基苯并呋喃的合成
将化合物4-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-甲基苯(23-1)(21g,81.2mmol)和多聚磷酸(16.6g，202.9mmol)加入到1,2-二氯乙烷(50mL)中，氮气保护下85℃反应过夜。冷却至室温，减压除去溶剂，加入水(80mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE＝100％)得到无色液体产物9.2g，产率68.0％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(d,J＝2.3Hz,1H),2.48(s,3H).
步骤6：7-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃的合成
将化合物4-氯-7-甲基苯并呋喃(4.1g,24.61mmol)，偶氮二异丁腈(810mg，4.92mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(5.26g，29.53mmol)加入到1,2-二氯乙烷(30mL)中，氮气保护下75℃反应过夜。冷却至室温，加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE＝100％)得到无色液体产物4.3g，产率71.2％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.24–7.20(m,2H),6.89(s,1H),4.75(s,2H).
步骤7：2-溴-6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶的合成
将化合物7-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃(600mg,2.44mmol)，2-溴-6-吡啶(467mg,2.68mmol)和碳酸钾(675mg，4.88mmol)加入到DMF(6mL)中，60℃反应1.5h。冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝8％)得到白色固体产物756mg，产率91.4％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.41(td,J＝7.9,2.9Hz,1H),7.36(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.27–7.21(m,1H),7.08(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),6.88(s,1H),6.73(dd,J＝8.2,2.9Hz,1H),6.54(s,2H).
步骤8：2-溴-6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶的合成
将化合物2-溴-6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶(600mg,1.77mmol)和N-氟代双苯磺酰胺(670mg，2.12mmol)加入到无水四氢呋喃(30mL)中，氮气保护下-40℃冷却，加入二异丙基氨基锂(2.0mol/L的THF溶液)(1.4mL，2.80mmol)，-40℃反应3h。加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝10％)得到白色固体产物211mg，产率33.4％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),6.01(d,J＝6.7Hz,1H),5.57(s,2H).
步骤9：2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的合成
将化合物4-氧代环己烷乙酸乙酯(3.0g,16.28mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(6.98g，19.54mmol)加入到无水四氢呋喃(30mL)中，氮气保护下-40℃冷却，加LiHMDS(1mol/L的THF溶液)(21.2mL，21.2mmol)，此温度下反应2h。加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝2％)得到无色液体产物4.1g，产率79.6％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.72(s,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.49–2.39(m,1H),2.38–2.31(m,2H),2.30(d,J＝7.1Hz,2H),2.18–2.09(m,1H),1.97–1.89(m,2H),1.57–1.48(m,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤10：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的合成
将化合物2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(3.9g,12.33mmol)，联硼酸频那醇酯(3.29g,12.95mmol)，四三苯基膦钯(710mg,0.62mmol)和醋酸钾(2.42g,24.66mmol)，加入到1,4-二氧六环(30mL)中，氮气保护下90℃反应1h，冷却至室温，加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝5％)得到无色液体产物2.0g，产率55.1％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.50(s,1H),4.15–4.10(m,2H),2.30–2.19(m,4H),2.15–2.03(m,2H),1.84–1.73(m,2H),1.40–1.28(m,1H),1.25(s,12H),1.28–1.23(m,3H).
步骤11：2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的合成
将化合物2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(799mg,2.47mmol)，2-溴-6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶(880mg，2.72mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(101mg，0.12mmol)和碳酸钾(682mg，4.93mmol)加入到1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)中，氮气保护下85℃反应6h，冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝5％)得到无色液体产物905mg，产率82.6％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.84–6.69(m,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H),6.00(d,J＝6.6Hz,1H),5.62(s,2H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),2.64–2.57(m,1H),2.50–2.39(m,2H),2.34(d,J＝7.1Hz,2H),2.22–2.13(m,1H),2.02–1.91(m,2H),1.51–1.42(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝444.2。
步骤12：2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸的合成
将化合物2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(680mg,1.53mmol)溶解在1,4-二氧六环(6mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂一水合物(322mg，7.67mmol)，40℃反应4h，在冰浴中冷却，加稀盐酸调节pH＝2，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体产物635mg，产率99.7％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),5.98(d,J＝6.6Hz,1H),5.60(s,2H),2.64–2.54(m,1H),2.50–2.41(m,2H),2.38(d,J＝7.1Hz,2H),2.22–2.13(m,1H),2.05–1.93(m,3H),1.53–1.43(m,1H).
LC-MS(ESI):[M-H]-＝414.2。
步骤13：4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸(300mg,0.72mmol)和(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(170mg,0.72mmol)加入到二氯甲烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入HATU(411mg,1.08mmol)和DIPEA(233mg,1.80mmol)，45℃反应过夜。减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:DCM(v/v)＝1:5)得到白色固体产物402mg，产率87.9％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.87–7.75(m,2H),7.60–7.48(m,3H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),6.75(s,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H),5.99(d,J＝6.6Hz,1H),5.62(s,2H),5.08–5.01(m,1H),4.75–4.68(m,1H),4.62–4.55(m,1H),3.89(s,3H),3.75–3.65(m,1H),3.50–3.37(m,1H),3.36–3.28(m,1H),3.21–3.12(m,1H),2.77–2.68(m,1H),2.65–2.56(m,1H),2.55–2.40(m,4H),2.34–2.24(m,1H),2.09–1.95(m,2H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝634.4。
步骤14：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(390mg,0.62mmol)加入到冰醋酸(10mL)中，80℃反2h。减压除去溶剂，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝45％)得到白色固体产物169mg，产率44.6％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.96(t,J＝7.9Hz,1H),7.74(t,J＝8.2Hz,1H),7.51(q,J＝7.8Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.77–6.71(m,1H),6.63(t,J＝7.9Hz,1H),5.98(t,J＝7.1Hz,1H),5.61(d,J＝7.6Hz,2H),5.21–5.13(m,1H),4.63–4.56(m,1H),4.50–4.32(m,3H),3.94(d,J＝7.6Hz,3H),3.08–2.95(m,2H),2.76–2.68(m,1H),2.66–2.58(m,1H),2.54–2.37(m,4H),2.14–1.98(m,2H),1.65–1.54(m,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝616.40。
步骤15：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(160mg,0.26mmol)和氢氧化锂一水合物(54mg,1.29mmol)加入到1,4-二氧六环(4mL)和水(1.5mL)中，40℃反应40min。减压除去部分溶剂，用冰醋酸调节pH＝6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝3％)得到标题化合物91mg，产率51.8％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.27–8.15(m,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.60–7.46(m,1H),7.37–7.16(m,2H),6.94–6.91(m,1H),6.81–6.71(m,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.04–5.93(m,1H),5.60(s,2H),5.26–5.13(m,1H),4.70–4.56(m,1H),4.54–4.29(m,3H),3.09(s,2H),2.80–2.59(m,2H),2.57–2.35(m,4H),2.20–1.97(m,2H),1.47–1.28(m,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝602.40。
实施例3 2-((4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物3)的合成
步骤1：(4-氯苯并呋喃-7-基)乙酸甲酯的合成
将化合物7-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃(2.50g,10.18mmol)加入到DMF(20mL)中，然后加入乙酸钾(7.00g，71.28mmol)，室温下反应3h。停止反应，加入水(80mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到褐色油状物2.0g，产率87.4％。
步骤2：(4-氯苯并呋喃-7-基)甲醇的合成
将化合物(4-氯苯并呋喃-7-基)乙酸甲酯(2.0g,8.90mmol)，加入到1,4-二氧六环(30mL)和水(8mL)的混合溶液中，然后加入氢氧化锂一水合物(1.12g,26.71mmol)，加热至42℃反应2h。停止反应，冷却至室温，加水稀释(60ml)，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝3:1)，得到白色固体1.6g，产率98.4％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.33(q,J＝8.0Hz,2H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),5.36(d,J＝5.3Hz,1H),4.79(d,J＝2.8Hz,2H).
LC-MS(ESI):[M-17]-＝165.0。
步骤3：2-氯-4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶的合成
将化合物(4-氯苯并呋喃-7-基)甲醇(850mg,4.65mmol)和2,4-二氯-5-氟嘧啶(816mg,4.89mmol)溶于乙腈(20mL)中，冰浴条件下，加入碳酸铯(2.275g,6.98mmol)，升至室温反应17h。停止反应，硅藻土过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝10:1),得到白色固体1.31g，产率89.9％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝2.6Hz,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),5.77(s,2H).
步骤4：2-(4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的合成
将化合物2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(1.35g,4.60mmol)，2-氯-4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶(1.31g，4.18mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(310mg，0.42mmol)和碳酸钾(1.16g，8.37mmol)加入到1,4-二氧六环(32mL)和水(8mL)中，氮气保护下85℃反应11h，冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝10:1)得到黄色粘稠物1.24g，产率66.6％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(dd,J＝5.8,2.4Hz,2H),5.80(s,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),2.67–2.57(m,1H),2.41–2.28(m,4H),2.02–1.90(m,2H),1.86–1.81(m,1H),1.36–1.29(m,1H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝445.20。
步骤5：2-(4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸的合成
将化合物2-(4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(1.24g,2.79mmol)溶解在1,4-二氧六环(30mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂一水合物(350mg，8.36mmol)，40℃反应2h，冷却至室温，加水(60mL)稀释，用稀盐酸调节pH＝5，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油黄色粘稠物1.1g，产率94.7％。
LC-MS(ESI):[M-H]-＝417.2。
步骤6：4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸(500mg,1.2mmol)和(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(285mg,1.2mmol)加入到二氯甲烷(12mL)和DMF(3mL)中，加入HATU(684mg,1.8mmol)和DIPEA(310mg,2.4mmol)，60℃反应过夜。减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM/MeOH(v/v)＝25:1)得到淡黄色粘稠物600mg，产率78.6％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝636.6。
步骤7：2-((4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(600mg,0.94mmol)加入到冰醋酸(20mL)中，70℃反6h。减压除去溶剂，加入水(60mL)，用碳酸氢钠溶液(2M)调节体系pH至8，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM/MeOH(v/v)＝18:1)得到白色固体70mg，产率12.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝2.8Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.85–7.78(m,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.39(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.11(s,1H),7.09–7.03(m,1H),5.82(d,J＝2.5Hz,2H),5.03(q,J＝7.5Hz,1H),4.66(dd,J＝15.6,7.1Hz,1H),4.53(d,J＝15.4Hz,1H),4.46(q,J＝7.5Hz,1H),4.34–4.26(m,1H),3.88(d,J＝2.4Hz,3H),3.08–2.93(m,2H),2.70(q,J＝8.0Hz,2H),2.49–2.29(m,4H),2.11(t,J＝13.5Hz,1H),2.00–1.95(m,1H),1.48(s,1H).LC-MS(ESI):[M+H]+＝617.4。
步骤8：2-((4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2-((4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(50mg,0.08mmol)和氢氧化锂一水合物(11mg,0.24mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(3mL)中，40℃反应2h。停止反应，冷却至室温。加水稀释(15mL)，用稀盐酸(2M)调节体系pH至5，乙酸乙酯萃取三次(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM/MeOH(v/v)＝10:1)得到标题化合物10mg，产率20.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),8.55(d,J＝2.7Hz,1H),8.24–8.16(m,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(s,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),5.82(s,2H),5.05–5.00(m,1H),4.64(dd,J＝15.5,7.1Hz,1H),4.51(d,J＝15.4Hz,1H),4.45(t,J＝7.2Hz,1H),4.30(dt,J＝9.1,5.8Hz,1H),3.04–2.93(m,2H),2.69(d,J＝16.0Hz,2H),2.36(dd,J＝18.9,9.1Hz,4H),2.15–2.05(m,1H),2.02–1.93(m,1H),1.51–1.45(m,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝603.50。
实施例4 (S)-2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物4)的合成
步骤1：2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己基)乙酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸甲酯(500mg,1.61mmol)加入到乙酸乙酯(5mL)中，加入10％的钯碳(50mg)，用氢气置换3次，室温搅拌3个小时。反应液用硅藻土过滤，加入二氯甲烷(10mL×3)洗涤。合并有机相，减压浓缩得到无色油状物350mg，产率69.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝313.3。
步骤2：2-(4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己基)乙酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己基)乙酸甲酯(350mg,1.12mmol)加入到盐酸(4N)甲醇溶液(5mL)中，50℃搅拌2个小时。减压浓缩，得到无色油状物260mg，产率86.5％，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝269.3。
步骤3：2-(4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己基)乙酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己基)乙酸甲酯(200mg,0.75mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(310mg,2.25mmol)和7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃(237mg,0.9mmol)，60℃搅拌3个小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:5)得到无色油状物90mg，产率33.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝451.3。
步骤4：2-(4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己基)乙酸的合成
将化合物2-(4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己基)乙酸甲酯(90mg,0.2mmol)加入1,4-二氧六环(0.6mL)和水(0.6mL)中，加入氢氧化锂(42mg,1.75mmol)，40℃搅拌2个小时。加入水(3mL)稀释，缓慢滴入盐酸水溶液(1N)，调节pH至6。加入二氯甲烷(5mL)，用甲醇(0.5mL)萃取。合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到无色油状物110mg，并直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝437.3。
步骤5：甲基(S)-4-(2-(4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己基)乙酰胺)-3-((氧杂环丁烷-2-甲基)氨基)苯甲酸酯的合成
将化合物2-(4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己基)乙酸(100mg,粗品)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N,-四甲基脲六氟磷酸酯(261mg,0.69mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.15mmol)搅拌5分钟，然后加入(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基苯甲酸甲酯(54mg,0.23mmol)搅拌过夜。减压浓缩，加入水(5mL)稀释，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:1)得到淡棕色油状物72mg，产率48％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝655.5。
步骤6：(S)-2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物甲基(S)-4-(2-(4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己基)乙酰胺)-3-((氧杂环丁烷-2-甲基)氨基)苯甲酸酯(72mg,0.12mmol)加入到醋酸(3mL)中，70℃搅拌4个小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到浅棕色油状物50mg，产率64.3％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝637.0；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.24–8.21(m,1H),7.81–7.78(m,1H),7.65–7.63(m,1H),7.47–7.42(m,2H),6.56–6.53(m,1H),5.75–5.74(m,2H),5.0–4.98(m,1H),4.97–4.24(m,4H),3.86(s,3H),2.93–2.88(m,2H),2.68–2.64(m,2H),2.37–2.3(m,2H),2.29–2.11(m,2H),1.87–1.31(m,6H).
步骤7：(S)-2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物(S)-2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(50mg,0.08mmol)加入到1,4-二氧六环(0.8mL)和水(0.2mL)中。然后加入氢氧化锂(16mg,0.38mmol)，40℃搅拌8个小时。减压浓缩，加入盐酸(1N)调节pH至6～7。减压浓缩，用Prep-HPLC(洗脱剂CH3CN:H2O(v/v)＝60％)纯化，得到白色固体21.9mg，产率46.1％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝623.2；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),8.60–8.53(m,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.81–7.76(m,1H),7.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.50–7.42(m,2H),6.55–6.53(m,1H),5.75(d,J＝8.8Hz,2H),4.99–4.83(m,1H),4.61–4.25(m,4H),2.97–2.81(m,3H),2.74–2.61(m,2H),2.40–2.25(m,2H),2.16–1.85(m,2H),1.72–1.54(m,3H),1.45–1.18(m,2H).
实施例5 2-(4-(4-(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物5)的合成
步骤1：6-氯-5-硝基-2-甲酸吡啶的合成
将化合物2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(8.0g,46.36mmol)加入到浓硫酸(40mL)中，室温下缓慢加入重铬酸钾(20.46g,69.54mmol)，室温搅拌反应过夜。冰浴条件下，缓慢加入冰水(500mL)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体8.26g，产率88.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝203.0。
步骤2：6-氯-5-硝基-2-甲酸甲酯吡啶的合成
将化合物6-氯-5-硝基-2-甲酸吡啶(200mg,0.99mmol)溶解在甲醇(15mL)中，加入浓硫酸(0.5mL，0.99mmol)，加热至68℃反应过夜。减压浓缩，加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(15ml×3)萃取三次,合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝2:1)，得到白色固体185mg，产率86.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝217.1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),8.22(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),4.04(d,J＝0.9Hz,3H).
步骤3：(S)-5-硝基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物6-氯-5-硝基-2-甲酸甲酯吡啶(1.3g,6.0mmol)和(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺(0.58g,6.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，然后加入碳酸钾(1.24g,9.00mmol)，室温搅拌过夜。反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝2:1),得到黄色固体1.09g，产率68.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝268.2；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),8.51(t,J＝5.8Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),5.01–4.93(m,1H),4.56–4.52(m,1H),4.48–4.45(m,1H),3.96–3.87(m,4H),3.82(dt,J＝13.8,5.2Hz,1H),2.68–2.58(m,1H),2.53–2.49(m,1H).
步骤4：(S)-5-氨基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯的合成
在氢气保护下，将化合物(S)-5-硝基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1.09g,4.08mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中，然后加入钯碳(10％Pd，含40-60％水)(185mg,1.74mmol)，室温搅拌反应8h。反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液。用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1),得到油黄色粘稠物885mg，产率91.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝238.1；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.95(t,J＝5.6Hz,1H),5.61(s,2H),4.92–4.87(m,1H),4.54–4.50(m,1H),4.45(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.72(s,4H),3.62(dt,J＝13.8,5.2Hz,1H),2.65–2.57(m,1H),2.44–2.39(m,1H).
步骤5：2-氯-5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶)的合成
将化合物2-氯-5-氟嘧啶-4-醇(20g,127.93mmol)加入到二氯甲烷(100mL)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)的混合溶剂中，冰浴条件下搅拌10分钟。缓慢滴入N,N-二异丙基乙胺(63.9mL,386.85mmol)，并继续搅拌10分钟。加入溴甲基甲基醚(33g，250.86mmol)搅拌过夜。加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(35mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝25％)得到白色固体产物10g，产率40.6％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝1.6Hz,1H),5.46(s,2H),3.36(s,3H)。
步骤6：2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸甲酯的合成
将化合物2-氯-5-氟-4-(甲氧基甲氧基嘧啶)(8g，41.54mmol)，2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸甲酯(13.44g，45.7mmol)，碳酸钾(11.48g，83.09mmol)，加入到1,4-二氧六环(100mL)，水(25mL)中，将1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.76g,1.04mmol)加入反应液中，并再次置换3遍氮气，置于85℃下反应过夜。冷却至室温，减压除去溶剂，加入水(80mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝33％)得到无色油状产物8.1g，产率60.1％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝311.3；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝1.6Hz,1H),6.12(s,1H),5.40–5.35(m,2H),3.70(s,3H),3.50(s,3H),2.44–2.43(m,2H),2.43–2.34(m,2H),2.19–1.91(m,4H),1.50–1.44(m,1H)。
步骤7：2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙烷-1-醇的合成
将化合物2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸甲酯(8.1g，26.1mmol)溶于四氢呋喃(250mL)中，并置于-78℃搅拌五分钟。向反应体系中滴入二异丁基氢化铝的正己烷溶液(1mol/L,78.3mL)，反应4h。加入饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(200mL)萃取，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝75％)得到淡黄色油状产物5g，产率68.8％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝283.5。
步骤8：2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙醛的合成
将化合物2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙烷-1-醇(5g，17.73mmol)加入到二氯甲烷(200mL)中，待完全溶解后，加入戴斯-马丁氧化剂(22.56g，53.19mmol)室温搅拌过夜。用硅藻土过滤沉淀物，将有机层减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝50％)得到无色油状产物3g，产率60.4％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝281.4。
步骤9：甲基2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸盐)的合成
将化合物2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙醛(101mg，0.43mmol)和(S)-5-氨基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(102mg，0.43mmol)加入到醋酸(1.5mL)中，60℃反应1h，将反应液减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝3％)得到淡黄色油状产物84mg，产率47.3％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝498.5；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.0(d,J＝8.4Hz,1H),6.07(s,1H),5.29(s,2H),5.12–5.09(m,1H),4.68–4.31(m,4H),3.90(s,3H),3.35(s,3H),3.10–3.02(m,2H),2.75–2.66(m,1H),2.44–2.36(m,5H),2.06–1.91(m,2H),1.54–1.46(m,1H).
步骤10：甲基2-(4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸盐的合成
将化合物甲基2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸盐(80mg，0.16mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，缓慢滴入三氟乙酸(2.4mL)，并置于-50℃搅拌12个小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝5％)得到淡黄色固体产物63mg，产率86.4％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝454.6。
步骤11：甲基2-(4-(4-(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸盐的合成
将化合物2-(4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸盐(63mg，0.14mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2.7mL)中。待完全溶解后，加 入碳酸钾(58mg，0.42mmol)和7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃(44mg，0.17mmol)，60℃反应2h，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝50％)得到淡黄色固体产物67mg，产率75.8％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝636.6。
步骤12：2-(4-(4-(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸的合成
将化合物甲基2-(4-(4-(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸盐(67mg，0.11mmol)加入到二氧六环(0.8mL)和水(0.2mL)的混合溶液中。待完全溶解后，加入氢氧化锂(13mg，0.54mmol)，40℃反应2h，加入醋酸(0.2mL)将pH调节至6，减压浓缩，用pre-HPLC纯化(洗脱剂CH3CN:H2O(v/v)＝60％)得到白色固体产物12.5mg，产率19.1％，HPLC纯度98.13％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝622.5；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.58(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.49–7.43(m,2H),7.11(s,1H),6.55(d,J＝6.4Hz,1H),5.77(s,2H),5.12(m,1H),4.68–4.30(m,4H),3.11–3.06(m,2H),2.71–2.67(m,2H),2.43–2.34(m,4H),2.33–2.32(m,2H),1.99–1.87(m,1H).
实施例6 2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物6)的合成
步骤1：2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(6-((甲氧基甲基)氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)乙醛(300mg,1.15mmol)(合成见实施例8步骤7)、(S)-5-氨基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(286mg,1.21mmol)(合成见实施例5步骤4)加入醋酸(10mL)中，60℃搅拌2小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到浅褐色固体产物160mg，产率47.6％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝435.4；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(dd,J＝9.0,7.1Hz,1H),6.46(s,1H),6.21(t,J＝7.3Hz,2H),5.09(d,J＝6.2Hz,1H),4.65(dd,J＝15.0,6.6Hz,1H),4.49(m,2H),4.36–4.27(m,1H),3.90(s,3H),3.07(dd,J＝11.4,7.0Hz,2H),2.75–2.65(m,1H),2.47–2.28(m,5H),2.09–1.93(m,2H),1.48(m,1H).
步骤2：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯的合成
将化合物2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(200mg,0.46mmol)、7-(溴甲基)-4-氯-2-氟-1-苯并呋喃(182mg,0.69mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(190mg,1.38mmol)，60℃搅拌1小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到浅黄色固体产物200mg，产率70.3％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝617.6。
步骤3：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸的合成
将化合物2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(200mg,0.32mmol)溶解在二氧六环(16mL)和水(4mL)中。加入氢氧化锂(31mg,1.3mmol)，室温下搅拌4小时。用0.5N的盐酸调节pH为6～7，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，用prep-HPLC(洗脱剂乙腈:水(v/v)＝50％)纯化得白色固体产物66.2mg，产率33.9％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝603.6；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(q,J＝8.2Hz,2H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.2Hz,2H),6.52(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),5.59(s,2H),5.16–5.07(m,1H),4.66(dd,J＝15.0,6.6Hz,1H),4.54(dd,J＝15.0,3.6Hz,1H),4.46(dd,J＝13.7,7.6Hz,1H),4.36–4.27(m,1H),3.15–3.01(m,2H),2.75–2.65(m,1H),2.57(d,J＝17.3Hz,1H),2.47–2.31(m,4H),2.13–1.94(m,2H),1.57–1.42(m,1H).
实施例7 (S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物7)的合成
步骤1：(S)-4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)乙酰胺基)-3-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)乙酸(700mg,1.68mmol)和(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(400mg,1.68mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入HOAT(300mg,2.18mmol)，EDCI(480mg,2.51mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(430mg,3.35mmol)，40℃反应过夜。减压除去溶剂，加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝45％)得到白色固体700mg，产率65.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝636.4。
步骤2：(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物(S)-4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)乙酰胺基)-3-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(700mg,1.10mmol)加入到冰醋酸(20mL)中，80℃反应4h。减压除去溶剂，加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc:PE(v/v)＝2:3)得到淡黄色色固体产物600mg，产率88.2％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.09-8.07(m,1H),7.97–7.94(m,1H),7.75–7.72(m,1H),7.53–7.46(m,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.24–7.21(m,1H),6.82–6.70(m,1H),6.62–6.58(m,1H),6.00–5.98(m,1H),5.60(d,J＝14.9Hz,2H),5.20–5.13(m,1H),4.65–4.55(m,1H),4.45–4.30(m,3H),3.94–3.93(m,3H),3.01–2.94(m,2H),2.82–2.60(m,2H),2.57–2.35(m,2H),1.99–1.89(m,2H),21.63–1.58(m,6H)。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝618.4。
步骤3：(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(600mg,0.97mmol)和氢氧化锂一水合物(200mg,4.85mmol)加入到异丙醇(18mL)和水(3mL)中，50℃反应2h，在冰浴中用2M稀盐酸调节pH＝4，加入水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝5％)得到淡黄色固体产物200mg，产率31.9％.
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.19–8.17(m,1H),8.07–8.04(m,1H),7.83–7.81(m,1H),7.51–7.45(m,1H),7.33–7.30(m,1H),7.23–7.20(m,1H),6.82–6.69(m,1H),6.61–6.57(m,1H),6.00–5.98(m,1H),5.00–5.57(m,2H),5.23–5.14(m,1H),4.66–4.57(m,1H),4.51–4.32(m,3H),3.06–2.98(m,2H),2.81–2.55(m,2H),2.48–2.39(m,1H),2.16–1.93(m,4H),1.80–1.58(m,3H),1.44–1.24(m,3H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝604.5。
实施例8 2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸(化合物8)的合成
步骤1：4-溴-5-硝基噻吩-2-甲酸甲酯的合成
将化合物4-溴噻吩-2-羧酸甲酯(6g,27.1mmol)加入浓硫酸(20mL)中，将溶液冷却至-5℃。将硝酸(4mL)加入到浓硫酸(12mL)中，再缓慢滴加到反应体系，搅拌30分钟。加入冰水(50mL)，有大量固体析出。抽滤，滤饼用水(50mL×3)洗涤。将滤饼进一步减压浓缩得到淡黄色固体产物6.7g，产率90.9％。
LC-MS:[M+H]+＝267.1；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),3.96(s,3H)。
步骤2：(S)-5-硝基-4-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将化合物4-溴-5-硝基噻吩-2-甲酸甲酯(6.35g,23.9mmol)、(S)-氧杂环丁烷-2-基甲胺(2.50g,28.6mmol)加入1,4-二氧六环(120mL)中，加入三乙胺(10.0mL,71.6mmol)，在氮气保护下加热至110℃搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:2)得到黄色固体产物3.5g，产率53.9％。
LC-MS:[M+H]+＝273.3；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.29(s,1H),4.99(s,1H),4.63(dd,J＝14.3,7.4Hz,1H),4.48(dd,J＝14.8,6.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.56(t,J＝9.7Hz,2H),2.78–2.63(m,1H),2.56–2.41(m,1H)。
步骤3：(S)-5-氨基-4-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将化合物(S)-5-硝基-4-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(150mg,0.55mmol)加入醋酸(5mL)中，在冰浴下加入锌粉(360mg,5.5mmol)，室温下搅拌5分钟。反应液用硅藻土过滤固体，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得深褐色固体产物80mg，产率59.9％。
LC-MS:[M+H]+＝243.4；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15(s,1H),5.92(s,2H),4.84–4.75(m,1H),4.51(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),4.43(dt,J＝9.1,5.9Hz,1H),4.24(s,1H),3.66(s,3H),3.18(qd,J＝13.4,4.9Hz,2H),2.65–2.55(m,1H),2.46–2.34(m,1H)。
步骤4：2-溴-6-((甲氧基甲基)氧基)吡啶的合成
将化合物6-溴吡啶-2-醇(16g,92.0mmol)加入二氯甲烷(160mL)中，加入三乙胺(63.9mL,459.5mmol)，冰浴条件下搅拌10分钟。加入溴(甲氧基)甲烷(23g,184.0mmol)，室温搅拌2小时。反应毕，加入水(30mL)稀释，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:20)得到无色油状产物5.2g，产率25.9％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),5.42(s,2H),3.42(s,3H)。
步骤5：2-(4-(6-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸甲酯的合成
将化合物2-溴-6-((甲氧基甲基)氧基)吡啶(5.2g,23.8mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯基)乙酸甲酯(7.68g,27.4mmol)加入到1,4-二氧六环(60mL)和水(15mL)中。加入碳酸钾(6.59g,47.7mmol)，用氮气置换三次，加入Pd(dppf)Cl2(0.52g,0.72mmol)，再次用氮气置换三次，加热至85℃搅拌反应过夜。反应毕，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:15)得无色油状产物4.0g，产率57.6％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),6.57(d,J＝8.1Hz,1H),5.49(s,2H),3.62(s,3H),3.45(d,J＝3.2Hz,3H),2.53(dd,J＝16.5,3.0Hz,1H),2.46–2.31(m,2H),2.28(d,J＝7.2Hz,2H),2.17–2.03(m,1H),1.96–1.84(m,2H),1.38(m,1H)。
步骤6：2-(4-(6-((甲氧基甲基)氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)乙基-1-醇的合成
将化合物(4-(6-((甲氧基甲基)氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)乙酸甲酯(1.5g,5.2mmol)加入四氢呋喃(30mL)中，于-20℃下搅拌5分钟。加入四氢铝锂(0.39g,10.3mmol)，0℃搅拌2小时。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:5)得无色油状产物1.3g，产率95.9％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝264.3。
步骤7：2-(4-(6-((甲氧基甲基)氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)乙醛的合成
将化合物2-(4-(6-((甲氧基甲基)氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)乙基-1-醇(600mg,2.2mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯马丁试剂(1.45g,3.4mmol)，在冰浴条件下搅拌3小时，析出大量固体。加入水(4mL)，过滤后减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:5)得无色油状产物260mg，产率43.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝262.1。
步骤8：2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯基)甲基)-1-(((2S)-氧杂环丁-2-基)甲基)噻吩并[3,2-d]咪唑-5-甲酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(6-((甲氧基甲基)氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)乙醛(200mg,0.76mmol)、(S)5-氨基-4-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(280mg,1.1mmol)加入醋酸(5mL)中，加热至60℃搅拌反应2小时。反应毕，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到浅褐色固体产物160mg，产率47.6％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝440.6。
步骤9：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
将化合物2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯基)甲基)-1-(((2S)-氧杂环丁-2-基)甲基)噻吩并[3,2-d]咪唑-5-甲酸甲酯(150mg,0.34mmol)、7-(溴甲基)-4-氯-2-氟-1-苯并呋喃(117mg,0.44mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(118mg,0.85mmol)，60℃搅拌1小时。加入水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到白色固体产物85mg，产率40.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝622.2。
步骤10：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的合成
将化合物2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(75mg,0.12mmol)溶解在二氧六环(8mL)、水(2mL)中。加入氢氧化锂(12mg,0.50mmol)，室温搅拌2小时。用盐酸(0.5N)调节pH为6～7，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用prep-HPLC(洗脱剂乙腈:水(v/v)＝50％)纯化得白色固体产物9.8mg，产率13.4％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝608.5；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),7.79(s,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.46–7.36(m,2H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.1Hz,2H),6.52(d,J＝6.4Hz,1H),5.59(s,2H),5.00(d,J＝7.1Hz,1H),4.58–4.37(m,4H),2.97–2.86(m,2H),2.76–2.62(m,1H),2.57–2.52(m,1H),2.42–2.28(m,3H),2.24–2.19(m,1H),2.10–1.89(m,2H),1.46–1.38(m,1H)。
实施例9 2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并(d)咪唑-6-羧酸(化合物9)的合成
步骤1：3-(2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(2g，10.04mmol)、2-甲氧基乙烷-1-胺(1.2g，15.98mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.6g，10.04mmol)加入四氢呋喃(30mL)中，升温至50℃搅拌反应2小时。反应液降温至室温，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝1:20)得到淡黄色固体状产物2.4g，产率98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(s,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.69–3.50(m,4H),3.32(s,3H)。
步骤2：4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-((2-甲氧基乙基)氨基)4-硝基苯甲酸甲酯(2.4g，9.44mmol)和10％的Pd/C(240mg，2.26mmol)加入MeOH(20mL)，在H2保护下室温反应2小时。反应毕，用硅藻土过滤除去钯碳，浓缩得到灰色固体产品2.1g，产率99.2％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝225.2。
步骤3：2-((4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙醛(200mg，0.71mmol)和4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(160mg，0.71mmol)加入醋酸(10mL)中，在氮气保护下升温至60℃反应1小时。将反应液降温至室温后减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝1:20)得到黄色油状产品280mg，产率81.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝485.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝1.1Hz,1H),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.07(s,1H),5.29(s,2H),4.50(t,J＝5.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.65(t,J＝5.0Hz,2H),3.35(s,3H),3.18(d,J＝2.9Hz,3H),2.95(d,J＝6.3Hz,2H),2.36(s,3H),2.05–1.88(m,2H),1.56–1.43(m,1H),1.23(s,1H)。
步骤4：2-((4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物2-((4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(260mg，0.54mmol)加入DCM(13mL)，降温至-10℃，然后加入TFA(6.5mL，87.51mmol)，保持-10℃反应过夜。反应液减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝1:20)得到棕色油状产品230mg，产率97.3％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝441.4；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.84-7.77(m,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(s,1H),4.49(s,2H),3.88(s,3H),3.63(d,J＝5.1Hz,2H),3.17(d,J＝4.7Hz,3H),2.93(d,J＝7.1Hz,2H),2.33(s,3H),1.99(d,J＝70.6Hz,2H),1.44(s,1H),1.19(d,J＝35.1Hz,1H)。
步骤5：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物2-((4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(210mg，0.48mmol)和7-(溴甲基)-4-氯-2-氟-1-苯并呋喃(253mg，0.96mmol)加入DMF(15mL)搅拌溶解，加入碳酸钾(198mg，1.43mmol)，反应液在氮气保护下升温至60℃反应2小时。反应液降温至室温，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝1:20)得到类白色固体产物220mg，产率74.1％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝624.0。
步骤6：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(220mg，0.35mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)中，将氢氧化锂(74mg，1.76mmol)溶解在水(2mL)中加入体系。反应液在氮气保护下升温至40℃反应2小时。将反应液降至室温，用醋酸调节pH至4左右，减压浓缩，用Prep-HPLC纯化(洗脱剂乙腈:水(v/v)＝50％)得到白色固体产品22.1mg，产率10.3％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝609.6；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.57(d,J＝2.9Hz,1H),8.15(d,J＝0.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.49–7.42(m,2H),7.12(s,1H),6.55(d,J＝6.4Hz,1H),5.76(s,2H),4.48(t,J＝4.9Hz,2H),3.65(t,J＝5.0Hz,2H),3.18(s,3H),2.93(t,J＝11.5Hz,2H),2.68(d,J＝17.7Hz,1H),2.49–2.46(m,1H),2.33(s,2H),2.18–1.90(m,2H),1.54–1.39(m,1H)。
实施例10 2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物10)的合成
步骤1：6-氯-5-硝基-2-甲酸吡啶的合成
将化合物2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(8.0g,46.36mmol)加入到浓硫酸(40mL)中，室温下缓慢加入重铬酸钾(20.46g,69.54mmol)，室温下搅拌反应过夜。在冰浴条件下缓慢加入冰水(500mL)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体8.26g，产率88.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝203.0。
步骤2：6-氯-5-硝基-2-甲酸甲酯吡啶的合成
将化合物6-氯-5-硝基-2-甲酸吡啶(200mg,0.99mmol)溶解在甲醇(15mL)中，加入浓硫酸(0.5mL，0.99mmol)，加热至68℃反应过夜。浓缩溶剂，加水稀释(30mL),乙酸乙酯萃取三次(15mL×3),合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝2:1),得到白色固体185mg，产率86.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝217.1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),8.22(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),4.04(d,J＝0.9Hz,3H)。
步骤3：((1-(羟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物(1-(氨基甲基)环丙基)甲醇(2.5g,24.72mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.5g,24.72mmol)溶于DCM(50mL)中，然后加入二异丙基乙胺(8.2mL,49.43mmol)，室温搅拌反应3h。停止搅拌，加水(40mL)稀释，用二氯甲烷(15mL×3)萃取三次，合并有机相，用稀盐酸(1M)洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液。硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝3:2),得到淡黄色粘稠物4.24g，产率85.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.98(s,1H),3.37(d,J＝6.5Hz,2H),3.25(s,1H),3.10(d,J＝6.4Hz,2H),1.44(d,J＝5.8Hz,9H),0.45–0.40(m,4H)。
步骤4：(1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯的合成
将化合物((1-(羟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.81g,8.99mmol)溶于DCM(40mL)中，然后加入三乙胺(2.5mL,17.99mmol)，0℃条件下，缓慢加入甲基磺酰氯(0.8mL,10.79mmol)，继续搅拌反应2h。停止搅拌，加水淬灭反应(50mL)，二氯甲烷萃取三次(30mL×3),合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，得到淡黄粘稠物2.0g，产率79.6％。
步骤5：((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物(1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯(2.0g,7.16mmol)和三甲基氰硅烷(1.9mL,14.32mmol)溶于乙腈(30mL)中，然后加入四丁基氟化铵(4.2mL,14.32mmol)，加热至80℃，反应2h。停止加热，冷却至室温。浓缩溶剂，加水稀释(30mL),乙酸乙酯萃取三次(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液。硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝10:1),得到淡黄色固体850mg，产率56.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.75(s,1H),3.13(d,J＝6.4Hz,2H),2.48(s,2H),1.44(s,9H),0.61(d,J＝3.7Hz,4H)。
步骤6：2-(1-(氨基甲基)环丙基)乙腈盐酸盐的合成
将化合物((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,3.33mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入盐酸1,4-二氧六环溶液(1mL)，室温下搅拌反应4h。停止搅拌，浓缩溶剂，得到白色固体400mg，产率81.9％。
LC-MS(ESI):[M-HCl+H]+＝111.2。
步骤7：6-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)-5-硝基吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物6-氯-5-硝基-2-甲酸甲酯吡啶(500mg,2.31mmol)和2-(1-(氨基甲基)环丙基)乙腈盐酸盐(1.02g,6.93mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.49g,11.55mmol)，室温搅拌过夜，浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝2:1),得到黄色固体560mg，产率83.6％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝291.3
步骤8：5-氨基-6-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯的合成
在氢气保护下，将化合物6-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)-5-硝基吡啶甲酸甲酯(160mg,0.55mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)的混合溶液中，然后加入钯碳(10％Pd，含40-60％水)(80mg)。室温下搅拌反应2小时，反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1),得到油黄色粘稠物120mg，产率83.6％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝261.13。
步骤9：3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-((4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(5-氟-4-((甲氧基甲基)氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯基)乙醛(130mg,0.46mmol)，5-氨基-6-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(120mg,0.46mmol)加入到醋酸(3mL)中，60℃下搅拌2小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)，得到黄色固体产物200mg,产率82.8％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝521.1。
步骤10：3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-((4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成
将化合物3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-((4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(200mg,0.38mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，溶液在-10℃下搅拌5分钟，滴加三氟乙酸(5mL,67.31mmol)，在-10℃下搅拌过液。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝10:1)，得到淡黄色固体产物95mg,产率51.9％。
LC-MS(ESI):[M+1]+＝477.2。
步骤11：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成
将化合物3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-((4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(95mg,0.20mmol)，7-(溴甲基)-4-氯-2-氟-1-苯并呋喃(105mg,0.40mmol)，碳酸钾(82mg,0.59mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在60℃下搅拌3小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝2:3)，得到淡黄色固体产物75mg,产率57.1％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝659.2。
步骤12：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸的合成
将化合物2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(75mg,0.11mmol)，氢氧化锂(14mg,0.58mmol)加入到1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，在40℃下反应2小时。滴加醋酸调节pH至5，减压浓缩，用Prep-HPLC纯化(洗脱剂乙腈:水(v/v)＝0％～60％)得到白色固体产物20.5mg,产率27.9％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝645.2；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.60–8.55(m,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.51–7.41(m,2H),7.12(s,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.77(s,2H),4.40(s,2H),3.08–2.97(m,2H),2.76–2.63(m,3H),2.60–2.53(m,1H),2.46–2.30(m,2H),2.20–1.95(m,2H),1.59–1.44(m,1H),1.03–0.94(m,2H),0.67–0.60(m,2H).
实施例11 2-((4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸(化合物11)的合成
步骤1：2-((4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙醛(550mg,1.96mmol)(合成方法参考实施例5步骤8)、(S)-5-氨基-4-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(571mg,2.36mmol)(合成方法参考实施例8步骤3)加入醋酸(20mL)中，60℃搅拌2小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)，得到浅褐色固体产物300mg，产率30.4％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝503.4。
步骤2：2-((4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
将化合物2-((4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(300mg,0.6mmol)加入无水二氯甲烷(16mL)中，冷却至-10℃，滴加三氟乙酸(8mL)，保持-10℃反应过夜。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到白色固体产物200mg，产率73.3％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝459.4。
步骤3：2-((4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
将化合物2-((4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(100mg,0.22mmol)、7-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃(80mg,0.33mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(91mg,0.66mmol)，60℃搅拌1小时。加入水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到白色固体产物103mg，产率75.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝623.4。
步骤4：2-((4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的合成
将化合物2-((4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(103mg，0.17mmol)溶解在二氧六环(12mL)和水(3mL)中。加入氢氧化锂(16mg,0.68mmol)，室温下搅拌2小时。用醋酸调节pH为6～7，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，用prep-HPLC(洗脱剂乙腈:水(v/v)＝60％)纯化得白色固体产物40.7mg，产率40.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝609.6；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.56(d,J＝2.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.15–7.04(m,2H),5.82(s,2H),5.01(d,J＝6.9Hz,1H),4.52–4.44(m,3H),4.36–4.30(m,1H),2.95–2.81(m,2H),2.73–2.66(m,2H),2.47–2.27(m,3H),2.29–2.18(m,1H),2.12–2.06(m,1H),2.03–1.91(m,1H),1.47–1.39(m,1H)。
实施例12 2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸(化合物12)的合成
步骤1：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
将化合物2-((4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(100mg,0.22mmol)(合成方法参考实施例11步骤2)、7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃(86mg,0.33mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(91mg,0.66mmol)，60℃下搅拌1小时。加入水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到白色固体产物111mg，产率67.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝641.4。
步骤2：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的合成
将化合物2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(111mg，0.17mmol)溶解在二氧六环(12mL)和水(3mL)中。加入氢氧化锂(16mg,0.68mmol)，室温下搅拌2小时。用醋酸调节pH为6～7，用 乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，用prep-HPLC(洗脱剂乙腈:水(v/v)＝50％)纯化得白色固体产物21.7mg，产率23.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝627.5；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.57(s,1H),7.82(s,1H),7.46(dd,J＝16.9,8.1Hz,2H),7.11(s,1H),6.55(d,J＝6.3Hz,1H),5.76(s,2H),5.01(d,J＝4.7Hz,1H),4.63–4.26(m,4H),2.89(s,2H),2.75–2.66(m,2H),2.40–2.36(m,3H),2.24–1.90(m,3H),1.49–1.38(m,1H)。
实施例13 2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物13)的合成
步骤1：6-氯-5-硝基吡啶酸的合成
将化合物2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(20g,115.89mmol)溶解在浓硫酸(100mL)中，冰浴条件下降温至0℃，缓慢加入三氧化二铬(45g,173.84mmol)，升温至室温反应12h。将反应液缓慢加入到冰水(500mL)中，搅拌半小时。过滤，滤饼用冰水(50mL×2)洗涤，收集滤饼，减压浓缩干燥得到类白色固体产物12.5g，产率53.2％。
步骤2：6-氯-5-硝基吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物4-溴-5-硝基噻吩-2-羧酸(6g,23.81mmol)加入二氯亚砜(30mL)中，加入DMF(0.2mL,2.05mmol)，升温至60℃反应2小时。将反应液降至室温，减压浓缩，在冰浴下加入甲醇(50mL)，大量白色固体析出。过滤得到白色固体产物2.25g,产率35％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.2Hz,1H),4.06(s,3H)。
步骤3：6-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-硝基吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物6-氯-5-硝基吡啶-2-羧酸甲酯(500mg,2.31mmol)和2-甲氧基乙烷-1-胺(0.2mL,2.31mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(957.73mg,6.93mmol)，在N2保护下室温搅拌过夜。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝1:20)得到黄色固体产物583mg,产率98.8％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝256.2。
步骤4：5-氨基-6-(2-甲氧基乙基)氨基吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物6-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-硝基吡啶-2-羧酸甲酯(583mg,2.28mmol)和10％的Pd/C(58mg,0.55mmol)加入乙酸乙酯(10mL)中，在氢气保护下，室温反应16小时。用硅藻土过滤除去钯碳，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤，合并滤液，减压浓缩得到无色油状产物452mg,产率87.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),5.97(t,J＝5.4Hz,1H),5.64(s,2H),4.56–4.51(m,2H),3.72(s,3H),3.32(s,3H),2.47–2.34(m,2H).
步骤5：2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(5-氟-4-((甲氧基甲基)氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯基)乙醛(260.5mg,0.93mmol)(合成方法参考实施例5步骤8)和5-氨基-6-(2-甲氧基乙基)氨基吡啶甲酸甲酯(210mg,0.93mmol)加入乙酸(5mL)中，在氮气保护下升温至60℃反应1小时。反应液降温至室温，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝1:20)得到棕色油状物产物286.6mg,产率63.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(dd,J＝10.2,5.2Hz,2H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.08(s,1H),5.28(d,J＝10.7Hz,2H),4.49(t,J＝5.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.73(t,J＝5.2Hz,3H),3.58–3.48(m,1H), 3.33–3.24(m,2H),3.21(s,3H),3.02(d,J＝6.4Hz,2H),2.40(d,J＝30.0Hz,5H),2.07–1.85(m,2H),1.51(s,1H)。
步骤6：2-((4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并(4,5-b)吡啶-5-羧酸甲酯(286mg,0.59mmol)加入二氯甲烷(29mL)中，在氮气保护下降温至-10℃，然后将三氟乙酸(5.5mL,74.04mmol)缓慢滴入，保持-10℃反应过夜。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝1:10)得到黄色油状物产物160mg,产率61.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝442.7。
步骤7：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成
将化合物2-((4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(160mg,0.36mmol)、7-(溴甲基)-4-氯-2-氟-1-苯并呋喃(143mg,0.54mmol)加入DMF(12mL)中。加入碳酸钾(250mg,1.81mmol)，在氮气保护下升温至60℃反应1小时。反应液降温至室温，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝1:20)得到淡黄色固体产物113mg,产率50.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝624.6。
步骤8：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸的合成
将化合物2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(113mg,0.18mmol)加入二氧六环(1.6mL)中，将氢氧化锂(22mg,0.52mmol)溶解在水(0.4mL)中加入反应体系。反应液在氮气保护下升温至40℃反应两小时。反应液用醋酸调节pH值至4。减压浓缩，用Prep-HPLC纯化(洗脱剂为乙腈:水(v/v)＝50％)得到白色固体产物64.8mg，产率56.8％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝610.6；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.49–7.43(m,2H),7.12(s,1H),6.55(d,J＝4.0Hz,1H),5.77(s,2H),4.51–4.49(m,2H),3.74–3.71(m,2H),3.20(s,3H),3.03–3.01(m,2H),2.71–2.66(m,1H),2.53–2.50(m,1H),2.37–2.32(m,2H),2.14–2.08(m,1H),1.99–1.95(m,1H),1.52–1.47(m,1H)。
实施例14 2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物14)的合成
步骤1：2-(4-氧代亚环己基)乙酸甲酯的合成
将化合物环己烷-1,4-二酮(20g,178.36mmol)、甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(29.8g,89.22mmol)加入到甲苯(300mL)中，110℃反应过夜。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:EA:PE(v/v)＝25％)，得白色固体产物12g,产率40.0％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.86(s,1H),3.72(s,3H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝6.8Hz,2H),2.52–2.47(m,4H)。
步骤2：2-(4,4-二甲氧基环己基)乙酸甲酯的合成
将化合物2-(4-氧代亚环己基)乙酸甲酯(12.0g,71.43mmol)加入到甲醇(700ml)中，氮气置换三次，加入钯碳(10％的钯，含40-60％水)(1.2g)，用氢气置换三次，室温反应过夜。反应液用硅藻土过滤，取滤液，减压浓缩得无色油状液体13.57g,产率88.5％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),3.19(s,3H),3.14(s,3H),2.23(d,J＝7.2Hz,2H),2.01–1.96(m,2H),1.90–1.78(m,1H),1.70–1.59(m,2H),1.41–1.30(m,2H),1.22–1.16(m,2H)。
步骤3：2-(4-氧代环己基)乙酸甲酯的合成
将化合物2-(4,4-二甲氧基环己基)乙酸甲酯(10.5g,48.55mmol)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(1.1g,4.85mmol)加入到乙腈(218mL)和水(25mL)中，室温搅拌过夜。减压浓缩，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:PE:MTBE(v/v)＝10:3)，得到无色油状液体7.5g,产率90.8％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.70(s,3H),2.41–2.21(m,7H),2.18–2.02(m,2H),1.48–1.40(m,2H)。
步骤4：2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧)环己-3-烯-1-基)乙酸甲酯的合成
将化合物2-(4-氧环己基)乙酸甲酯(6.4g,37.60mmol)加入到四氢呋喃(120mL)中，在-40℃下滴加双三甲基硅基胺基锂(1mol/L,45mL)，搅拌30分钟，滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰)甲烷磺酰胺(14.77g,41.36mmol)，搅拌过夜。在冰浴下滴加饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:PE:MTBE(v/v)＝5:1)，得到淡黄色固体8.5g,产率74.8％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.86–5.85(m,1H),3.60(s,3H),2.43–2.21(m,5H),2.02–1.79(m,3H),1.45–1.40(m,1H)。
步骤5：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧)环己-3-烯-1-基)乙酸甲酯(8.5g,28.12mmol)，联硼酸频呐醇酯(7.86g,30.93mmol)，四三苯基膦钯(3.25g,2.81mmol)，醋酸钾(5.52g,56.24mmol)加入到二氧六环(150mL)中，于90℃下搅拌30分钟。过滤反应液，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:PE:MTBE(v/v)＝10:1)，得到无色油状液体5.6g,产率49.8％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝281.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.39(s,1H),3.58(s,3H),2.45–1.55(m,9H),1.18(s,12H)。
步骤6：4-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)噻唑的合成
将化合物2,4-二溴噻唑(5.0g,20.58mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中，室温下缓慢下加入氢化钠(1.23g,30.87mmol)，搅拌30分钟。加入4-甲氧基苄醇(2.84g,20.58mmol)，室温下搅拌2小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA(v/v)＝10:1)，得到白色固体产物4.5g,产率72.8％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝300.2；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.58(s,1H),5.38(s,2H),3.82(s,3H)。
步骤7：2-(4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸甲酯的合成
将化合物4-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)噻唑(4.5g,14.99mmol)，2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲酸-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸甲酯(6.6g,22.43mmol)，双(三叔丁基膦)钯(0.76g,1.50mmol)和碳酸钾(4.2g,30.39mmol)加入到1,4-二氧六环(60mL)和水(15mL)中，在氮气保护下于95℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA(v/v)＝90％)得到浅黄色固体产物2.5g，产率43.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝374.2。
步骤8：2-(4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)乙烷-1-醇的合成
将化合物2-(4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸甲酯(2.5g,6.45mmol)，加入到四氢呋喃(70mL)中，冰浴下缓慢加入氢化铝锂粉末(0.61g,16.13mmol)，并在冰浴下反应3小时。在冰浴下缓慢滴加水(10mL)，用硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA(v/v)＝3:2)得到黄色固体产物2.0g,产率89.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝346.2。
步骤9：2-(4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)乙醛的合成
将化合物2-(4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)乙烷-1-醇(2.0g,5.80mmol)加入到二甲亚砜中(60mL)，冰浴下加入2-碘酰基苯甲酸(3.25g,11.59mmol)，室温下搅拌2小时。加入水(180ml)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA(v/v)＝90％)得到浅黄色固体产物942mg，产率47.4％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝344.2。
步骤10：2-((4-(2-羟基噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(S-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)乙醛(942mg,2.75mmol)，(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(652mg,2.75mmol)加入到醋酸(8mL)中，60℃下反应2小时。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到浅黄色固体产物417mg，产率34.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝440.1。
步骤11：2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯合成
将化合物2-((4-(2-羟基噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(S-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(417mg,0.95mmol)，7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃(250mg,0.95mmol)，碳酸钾(262mg，1.9mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，60℃反应2小时。减压浓缩，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:1)得到淡黄色固体产物120mg，产率20.3％。
LC-MS(ESI):[M+1]+＝622.1。
步骤12：2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(120mg,0.19mmol)和氢氧化锂(22.8mg,0.95mmol)加入到1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，40℃反应1小时。在冰浴中冷却，用醋酸调节pH＝6，减压浓缩，pre-HPLC纯化(洗脱剂乙腈:水(v/v)＝80％)得到白色固体产物25mg，产率26.1％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝608.1；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),8.23(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.47–7.43(m,2H),6.80(s,1H),6.56–6.51(m,2H),5.66(s,2H),5.03–5.01(m,1H),4.69–4.63(m,1H),4.55–4.45(m,2H),4.32–4.30(m,1H),2.99–2.98(m,2H),2.73–2.67(m,1H),2.50–2.25(m,5H),2.05–1.92(m,2H),1.48–1.45(m,1H)。
实施例15 2-((4-(6-(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(1-(氰甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物15)的合成
步骤1：3-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-2-(4-(6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(6-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙醛(170mg,0.65mmol)，5-氨基-6(((-1-(氰甲基)环丙基)甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(169mg,0.65mmol)(合成参见实施例10步骤8)加入到醋酸(5mL)中，60℃反应2小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到浅黄色固体产物175mg，产率58.8％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝458.5；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.42–7.36(m,1H),6.47(s,1H),6.25–6.17(m,2H),4.38(s,2H),3.92(s,3H),3.06–2.99(m,2H),2.67(m,2H),2.49–2.27(m,4H),2.11–1.92(m,2H),1.57–1.45(m,1H),1.04–0.96(m,2H),0.70–0.61(m,2H)。
步骤2：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成
将化合物3-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-2-(4-(6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(175mg,0.39mmol)，7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃(208mg,0.79mmol)，碳酸钾(163mg,1.2mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，60℃反应3小时。减压浓缩，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:1)得到淡黄色固体产物100mg，产率35.6％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝640.5。
步骤3：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸的合成
将化合物2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(100mg,0.16mmol)和氢氧化锂(18mg,0.75mmol)加入到1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，40℃反应1小时。在冰浴中冷却，用醋酸调节pH至6～7。减压浓缩，用Pre-HPLC纯化(洗脱剂乙腈:水(v/v)＝80％)，得到白色固体产物18.3mg，产率18.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝626.2；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.15–8.08(m,1H),7.99(d,J＝4.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.45–7.36(m,2H),7.08(d,J＝4.0Hz,1H),6.77–6.69(m,2H),6.54–6.48(m,1H),5.60(s,2H),4.40(s,2H),3.08–2.98(m,2H),2.70(s,2H),2.65–2.53(m,1H),2.48–2.31(m,3H),2.17–1.96(m,2H),1.59–1.46(m,1H),1.03–0.94(m,2H),0.69–0.60(m,2H)。
实施例16 2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物16)的合成
步骤1：3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(500mg，2.51mmol)，(3-乙基咪唑-4-基)甲酰胺(500mg，3.99mmol)加入四氢呋喃(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.9mL，17.59mmol)，反应液升温至60℃反应3小时。反应液降温至室温后减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EA:PE(v/v)＝1:15)得到黄色固体产品638mg，产率83.4％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝305.5。
步骤2：4-氨基-3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(638mg，2.10mmol)加入乙酸乙酯(16mL)搅拌溶解，然后加入10％的Pd/C(65mg，0.61mmol)，在氢气氛围下升温至40℃反应过夜。用硅藻土过滤除去钯碳，滤液减压浓缩得到无色油状产品558mg，产率96.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.18(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.55(d,J＝8.1Hz,1H),5.50(s,2H),4.94(s,1H),4.26(d,J＝4.3Hz,2H),4.03(q,J＝7.3Hz,2H),3.73(s,3H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤3：1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-((4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(5-氟-4-((甲氧基甲基)氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯基)乙醛(170mg，0.61mmol)、4-氨基-3-(((1-乙基咪唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(166.4mg，0.61mmol)加入醋酸(11mL)中，60℃搅拌1.5小时，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到黄色油状产物270mg，产率83.3％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝536.0。
步骤4：1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-((4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-((4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(270mg，0.51mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，在-10℃搅拌过夜。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝15:1)得到黄色固体产物191mg，产率77.1％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝491.5。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),8.16(s,1H),7.99(d,J＝3.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.72-7.62(m,2H),6.73(s,1H),6.42(s,1H),5.65(s,2H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.12–2.86(m,2H),2.50–2.33(m,6H),1.39–1.21(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-((4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(190mg，0.39mmol)、7-(溴甲基)-4-氯-2-氟-1-苯并呋喃(153.1mg，0.58mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(161mg,1.16mmol)，60℃搅拌两小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:1)得到黄色固体产物170mg，产率65.2％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝673.5。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝2.8Hz,1H),8.16(d,J＝0.9Hz,1H),7.83(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.51-7.39(m,2H),7.08(s,1H),6.55(d,J＝6.4Hz,1H),6.43(s,1H),5.77(d,J＝12.1Hz,2H),5.66(s,2H),3.95(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),2.96–2.92(m,2H),2.64(d,J＝19.2Hz,1H),2.50-1.88(m,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(100mg，0.15mmol)加入二氧六环(2mL)中，将氢氧化锂(19mg,0.45mmol)溶解在水(0.5mL)中加入反应体系，40℃搅拌3小时。反应液用醋酸调节PH至6。减压浓缩，用Prep-HPLC纯化(洗脱剂CH3CN:H2O(v/v)＝50％)得到白色固体产物44.8mg，产率45.8％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝659.3；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),8.56(d,J＝2.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(q,J＝8.2Hz,2H),7.08(s,1H),6.55(d,J＝6.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.76(s,2H),5.64(s,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),2.94(t,J＝6.4Hz,2H),2.65(d,J＝19.1Hz,1H),2.49–2.43(m,2H),2.39–1.88(m,3H),1.46–1.39(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例17 2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酯)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸(化合物17)的合成
步骤1：5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将化合物4-氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.0g,3.67mmol)和2-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)乙醛(608mg,4.4mmol)加入到乙醇(10mL)中，加入醋酸(0.1mL)，室温搅拌十分钟，加入氰基硼氢化钠(461.2mg,7.34mmol)，在室温下反应2小时。反应毕，加入水(20mL)稀释，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝50％)得到淡黄色固体产物1.2g，产率86％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝381.1；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.5(s,1H),7.58(s,1H),7.37(s,1H),6.79(s,1H),4.11(s,2H),3.99–3.94(m,2H),3.77(s,3H),1,49–1.38(m,12H)。
步骤2：5-氨基-4-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将化合物5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.2g,3.15mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。加入盐酸甲醇溶液(4N)，室温下搅拌4个小时。减压浓缩，得到淡黄色固体产物440mg，并直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝281.1。
步骤3：甲基1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲酯)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-4-羧酸盐的合成
将化合物5-氨基-4-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(220mg,0.786mmol)和2-(4-(6-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙醛(205.4mg,0.786mmol)加入到醋酸(2mL)中， 用氧气置换3遍，60℃下反应6个小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝85％)得到淡黄色固体55mg，产率14.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝478.3；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.3(s,1H),7.73(s,1H),7.4–7.36(m,2H),6.92(s,1H),6.44(s,1H),6.22(d,J＝9.2Hz,2H),5.52(s,2H),3.82–3.79(m,5H),2.9–2.87(m,2H),2.35–2.3(m,2H),2.03–1.97(m,4H),1.2–1.18(m,1H),1.05–0.99(m,3H)。
步骤4：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酯)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
将化合物甲基1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲酯)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-4-羧酸盐(55mg，0.12mmol)和碳酸钾(49.7mg，0.36mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃(31.6mg，0.12mmol)，60℃反应1.5小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝95％)得到黄色固体28mg，产率36.9％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝660.1。
步骤5：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酯)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸的合成
将化合物2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲酯)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(28mg，0.0424mmol)加入到二氧六环(0.2mL)和水(0.1mL)的混合溶液中。加入氢氧化锂(5.1mg，0.212mmol)，40℃反应4小时。加入醋酸(0.1mL)将pH调节至5～6，减压浓缩，用Pre-HPLC纯化(洗脱剂CH3CN:H2O(v/v)＝60％)得到白色固体8.5mg，产率31％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝646.3；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(s,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(t,J＝2Hz,2H),7.24(s,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.72(d,J＝8Hz,2H),6.52(d,J＝6.4Hz,1H),5.59(s,2H),5.50(s,2H),3.83–3.81(m,2H),2.92–2.89(m,2H),2.56(s,1H),2.38–2.27(m,2H),1.99–1.91(m,3H),1,45–1.01(m,1H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例18 2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸(化合物18)的合成
步骤1：4-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-5-硝基噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将化合物(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺(800mg,6.4mmol)、4-溴-5-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(2.04g,7.68mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸钾(2.65g,19.2mmol)，80℃搅拌过夜。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EA:PE(v/v)＝1:1)得到黄色固体产物550mg，产率27.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝311.2。
步骤2：合成5-氨基-4-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将化合物4-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-5-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(550mg，1.77mmol)溶解在醋酸(10mL)中。加入锌粉(1.15g,17.7mmol)，室温搅拌5分钟。过滤浓缩后得粗品250mg,产率50.3％，粗品直接用于下一步。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝281.1。
步骤3：1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-((4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
将化合物5-氨基-4-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(250mg,0.89mmol)、2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙醛(250mg,0.89mmol)加入醋酸(10mL)中，在氧气保护下于60℃搅拌反应1小时。浓缩后用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到黄色固体产物100mg，产率20.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝541.2。
步骤4：1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-((4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
将化合物1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-((4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(100mg,0.19mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，-10℃搅拌下加入三氟乙酸(5mL)，搅拌过夜。减压浓缩后用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝8:1)得到黄色固体产物50mg，产率54.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝497.3。
步骤5：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
将化合物1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-((4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(50mg,0.1mmol)、7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃(86mg,0.15mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入碳酸钾(40mg,0.66mmol)，60℃搅拌1小时。反应毕，加入水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到黄色固体产物20mg，产率29.4％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝679.5。
步骤6：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸的合成
将化合物2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(20mg，0.03mmol)溶解在二氧六环(2mL)、水(0.5mL)中。加入氢氧化锂(4mg,0.17mmol)，室温搅拌2小时。用醋酸调节pH为6～7，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，用prep-HPLC(洗脱剂CH3CN:H2O(v/v)＝50％)纯化得白色固体产物12.2mg，产率62.2％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝665.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.46(q,J＝8.2Hz,2H),7.20(s,1H),7.09(s,1H),6.92(s,1H),6.55(d,J＝6.4Hz,1H),5.76(s,2H),5.49(s,2H),3.82(q,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.82(m,2H),2.66(d,J＝17.2Hz,1H),2.36(dd,J＝36.0,15.1Hz,2H),2.03(d,J＝13.0Hz,2H),1.90(d,J＝11.2Hz,1H),1.39(d,J＝6.9Hz,1H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例19 2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸(化合物19)的合成
步骤1：2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
将化合物5-氨基-4-(2-甲氧基乙基)氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(106mg,0.46mmol)和2-(4-(6-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙醛(100mg,0.38mmol)加入到醋酸(1.5mL)中，60℃反应2个小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝85％)得到淡黄色固体28mg，产率17.1％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝428.3。
步骤2：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
将化合物2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(28mg，0.066mmol)和碳酸钾(27.1mg，0.196mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃(18.3mg，0.069mmol)，60℃反应2小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝95％)得到黄色固体14.5mg，产率36％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝610.3。
步骤3：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸
将化合物2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(14.5mg，0.0238mmol)加入到二氧六环(0.1mL)和水(0.05mL)的混合溶液中。加入氢氧化锂(2.9mg，0.119mmol)，40℃反应4小时。加入醋酸(0.1mL)将pH调节至5～6，减压浓缩，用Pre-HPLC纯化(洗脱剂CH3CN:H2O(v/v)＝60％)得到白色固体5.7mg，产率40.2％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝596.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),7.79(s,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.38(m,2H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(d,J＝6.4Hz,1H),5.59(s,2H),4.54–4.38(m,2H),3.65–3.63(m,2H),3.21(s,3H),2.86–2.83(m,2H),2.57(s,1H),2.03–2.02(m,2H),2.05–2.03(m,1H),2.01–1.9(m,2H),1.44–1.42(m,1H)。
实施例20 2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸(化合物20)的合成
步骤1：4-(2-甲氧基乙基)氨基-5-硝基噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将化合物4-溴-5-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(1g，3.76mmol)和三乙胺(1.6mL，11.28mmol)加入二氧六环(40mL)中，加入2-甲氧基乙烷-1-胺(0.4mL，4.51mmol)，在氮气保护下升温至110℃搅拌过夜。反应液降温至室温，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝1:20)得到黄色固体产品800mg，产率81.8％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝261.2。
步骤2：5-氨基-4-(2-甲氧基乙基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯的合成
将化合物4-(2-甲氧基乙基)氨基-5-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(500mg，1.92mmol)加入醋酸(5mL)中，加入锌粉(628mg，9.61mmol)，室温搅拌0.5小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤，减压浓缩，得到灰色油状产品440mg,，产率98.2％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝231.2。
步骤3：4-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-甲苯的合成
将化合物5-氯-2-甲基苯酚(100g，701.36mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(1L)中搅拌溶解，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(129.6mL，841.63mmol)和碳酸钾(193.86g，1402.72mmol)，在氮气保护下升温至120℃反应过夜。反应液降温至室温，加入到冰水(5L)中，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(500mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡黄色油状产物147g，产率81.0％。
步骤4：4-氯-7-甲基苯并呋喃的合成
将化合物多聚磷酸(121.4mL，3049.15mmol)溶于1,2-二氯乙烷(1L)，加入4-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-甲苯(147g，568.14mmol)，85℃反应过夜。反应液降温至室温，将反应液加入冰水(2L)中，用二氯甲烷(500mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EA:PE(v/v)＝1:20)得到无色油状产物51g，产率53.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),2.47(s,3H)。
步骤5：7-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃的合成
将化合物4-氯-7-甲基苯并呋喃(31g，186.07mmol)加入1,2-二氯乙烷(300mL)，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(34.78g，195.38mmol)、偶氮二异丁腈(6.1g，37.21mmol)，置换氮气，75℃反应过夜。反应液降温至室温，白色固体析出，过滤。滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤，滤液收集减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂正己烷)得到白色固体产物27.8g，产率60.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),4.95(s,2H)。
步骤5：7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃的合成
将化合物7-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃(5.8g，23.63mmol)、N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(9.0g，28.54mmol)，加入四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下降温至-78℃，缓慢加入二异丙基氨基锂(2.0N)(20mL，151.22mmol)，-78℃反应过夜。在-78℃下加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃 取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂正己烷)得到白色固体产物9.2g，产率14.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝2.2Hz,2H),6.01(d,J＝6.7Hz,1H),4.65(s,2H)。
步骤6：甲基2-((4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸盐的合成
将化合物2-(4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙醛(100mg，0.36mmol)、5-氨基-4-(2-甲氧基乙基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.43mmol)加入醋酸(5mL)，反应液升温至60℃反应两小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝1:20)得到棕色油状产物66mg，产率37.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝491.4。
步骤7：2-((4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
将化合物甲基2-((4-(5-氟-4-(甲氧基甲氧基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸盐(66mg，0.16mmol)加入二氯甲烷(2mL)中，氮气保护下将反应液降温至-10℃。加入三氟乙酸(1mL，13.46mmol)，反应液保持-10℃反应过夜。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝1:20)得到黄色油状产物48mg，产率75％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝447.3。
步骤8：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯的合成
将化合物2-((4-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(48mg，0.13mmol)、7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃(30mg，0.13mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(38mg，0.27mmol)，在氮气保护下升温至60℃反应2小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝1:20)纯化得到淡黄色固体产物54mg，产率82.2％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝629.4。
步骤9：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸的合成
将化合物2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(54mg，0.09mmol)加入二氧六环(2mL)中。将氢氧化锂(18.0mg，0.43mmol)溶解在水(0.5mL)中加入反应液，在氮气保护下升温至40℃反应3小时。反应液用醋酸调节pH值为4左右，减压浓缩，用Prep-HPLC纯化(洗脱剂CH3CN:H2O(v/v)＝50％)得到白色固体产物31mg，产率56.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝615.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.46(q,J＝8.0Hz,2H),7.11(s,1H),6.55(d,J＝6.4Hz,1H),5.76(s,2H),4.36(t,J＝4.8Hz,2H),3.64(t,J＝5.2Hz,2H),3.21(s,3H),2.89–2.79(m,2H),2.72–2.62(m,1H),2.48–2.40(m,1H),2.38–2.27(m,1H),2.26–2.16(m,1H),2.11–1.99(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.48–1.38(m,1H)。
实施例21 2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物21)的合成
步骤1：5-氟-4-硫代-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的合成
将化合物5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10g,76.9mmol)溶解在吡啶(100mL)中，然后加入劳森试剂(17.1g,42.3mmol)，氩气置换三次，升温至140℃反应过夜。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:DCM(v/v)＝1:10)，得到黄色固体产物4.8g，产率42.8％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝147.2。
步骤2：4-氯-5-氟嘧啶-2-醇的合成
将化合物5-氟-4-硫代-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4.0g，27.37mmol)溶解在乙腈(40mL)中。加入氯化亚砜(20mL)，室温搅拌过夜。减压浓缩，用二氯甲烷(20mL)打浆，过滤得黄色固体产物4.0g，产率88.6％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝149.1。
步骤3：4-氯-5-氟-2-(甲氧基甲氧基)嘧啶的合成
将化合物4-氯-5-氟嘧啶-2-醇(4.0g,26.9mmol)溶解在N,N二甲基甲酰胺(40mL)中，加入三乙胺(8.15g,80.7mmol)，冷却至0℃。加入溴(甲氧基)甲烷(4.4g，35.0mmol)，0℃搅拌1小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EA:PE(v/v)＝1:4)得到无色油状产物800mg，产率9.84％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),5.45(s,2H),3.50(s,3H)。
步骤4：2-(4-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的合成
将化合物4-氯-5-氟-2-(甲氧基甲氧基)嘧啶(0.8g,4.15mmol)2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(1.59g,5.4mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(2.5mL)中。加入碳酸钾(1.72g,12.46mmol)，用氮气置换三次，加入Pd(dppf)Cl2(0.3g,0.42mmol)，氮气置换三次，85℃搅拌过夜。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:8)得到无色油状产物900mg，产率66.8％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝325.3。
步骤5：2-(4-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)乙-1-醇的合成
将化合物2-(4-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(900mg,2.77mmol)加入四氢呋喃(40mL)中，-78℃搅拌五分钟。加入DIBAL-H(10ml,8.31mmol)，-78℃搅拌1小时。加入饱和氯化铵(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:3)得到无色油状产物513mg，产率65.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝283.3。
步骤6：2-(4-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)乙的合成
将化合物2-(4-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)乙-1-醇(513mg,1.8mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，加入戴斯马丁试剂(1.15g,2.7mmol)冰浴搅拌1小时，析出大量固体。加入饱和碳酸氢钠(10mL)，用硅藻土过滤后，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:6)得到无色油状产物200mg，产率40.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝281.3。
步骤7：2-((4-(5-氟-2-羟基嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)乙醛(200mg,0.71mmol)、(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(169mg,0.71mmol)加入醋酸(5mL)中，60℃搅拌2小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到浅褐色固体产物198mg，产率61.3％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝453.5。
步骤8：2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物2-((4-(5-氟-2-羟基嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(110mg,0.24mmol)、7-(溴甲基)-4-氯-2-氟-1-苯并呋喃(77mg,0.29mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入DIPEA(126mg,0.97mmol)，60℃搅拌1小时。加入水(5mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到白色固体产物15mg，产率9.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝635.4。
步骤9：2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(15mg,0.02mmol)溶解在二氧六环(1mL)和水(0.25mL)中。加入氢氧化锂(0.5mg,0.12mmol)，室温搅拌2小时。用醋酸调节pH为6～7，减压浓缩，用Prep-HPLC(洗脱剂CH3CN:H2O(v/v)＝50％)纯化得白色固体产物2.5mg，产率16.9％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝621.3；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝3.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.45–7.40(m,2H),6.84(s,1H),6.54(d,J＝6.3Hz,1H),5.58(s,2H),5.07–4.97(m,1H),4.67–4.27(m,4H),3.04–2.92(m,2H),2.75–2.53(m,3H),2.45–2.31(m,3H),2.20–1.92(m,2H),1.55–4.13(m,1H)。
实施例22 2-((4-(2-((4-氯-2-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲基)氧基)-1,3-噻唑-4-基)环己-3-烯基)甲基)-3-((2S)-氧杂环己烷-2-基)甲基)咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物22)的合成
步骤1：2-(4-(2-羟基噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(S-氧杂环丁烷-2-基)甲酯)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(2-(4-甲氧基苄基)氧基)噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)乙醛(942mg,2.75mmol)(合成参照实施例14步骤9)，(S)-5-氨基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(652mg,2.75mmol)加入到醋酸(8mL)中，60℃下反应2小时。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到浅黄色固体产物417mg，产率34.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝441.1。
步骤2：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(S-氧杂环丁烷-2-基)甲酯)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(2-羟基噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(S-氧杂环丁烷-2-基)甲酯)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(417mg,0.95mmol)，7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃(250mg,0.95mmol)，碳酸钾(262mg,1.9mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，60℃反应2小时。减压浓缩，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:1)得到淡黄色固体产物120mg，产率20.3％。
LC-MS(ESI):[M+1]+＝623.1；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝4.0Hz,1H),8.00(d,J＝4.0Hz,1H),7.52–7.42(m,2H),6.80(s,1H),6.57–6.50(m,2H),5.67(s,2H),5.15–5.06(m,1H),4.71–4.60(m,1H),4.57–4.42(m,2H),4.36–4.27(m,1H),3.91(s,3H),3.14–3.03(m,2H),2.75–2.64(m,1H),2.47–1.90(m,8H)。
步骤3：2-((4-(2-((4-氯-2-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲基)氧基)-1,3-噻唑-4-基)环己-3-烯基)甲基)-3-((2S)-氧杂环己烷-2-基)甲基)咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸的合成
将化合物2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)噻唑-4-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(S-氧杂环丁烷-2-基)甲酯)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(120mg,0.19mmol)和氢氧化锂(22.8mg,0.95mmol)加入到1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，40℃反应1小时。在冰浴中冷却，用醋酸调节pH＝6，减压浓缩，pre-HPLC纯化(洗脱剂乙腈:水(v/v)＝80％)得到白色固体产物25mg，产率26.1％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝609.1；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.11(d,J＝4.0Hz,1H),7.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),6.80(s,1H),6.57–6.50(m,2H),5.67(s,2H),5.16–5.06(m,1H),4.71–4.61(m,1H),4.58–4.42(m,2H),4.36–4.28(m,1H),3.14–3.10(m,2H),2.75–2.64(m,1H),2.48–2.20(m,5H),2.10–1.90(m,2H),1.57–1.41(m,1H)。
实施例23 2-((3'-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物23)的合成
步骤1：1-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯的合成
将化合物3-溴苯酚(1.0g,5.78mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中置于冰浴冷却，加入氢化钠(60％,350mg,14.45mmol)，冰浴搅拌10分钟。加入溴(甲氧基)甲烷(1.08g,8.67mmol)，室温搅拌1小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:20)得到无色油状产物1.2g，产率96.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(dd,J＝2.5,1.3Hz,1H),7.08–7.04(m,2H),6.89(m,1H),5.08(s,2H),3.40(s,3H)。
步骤2：2-(3'-(甲氧基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)乙酸乙酯的合成
将化合物1-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯(1.2g,5.53mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,2,3-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(2.44g,8.29mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)中。加入碳酸钾(2.29g,16.59mmol)，用氮气置换三次，加入Pd(PPh3)4(192mg,0.0166mmol)，再次氮气置换三次，85℃搅拌过夜。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:15)，得无色油状产物1.03g，产率61.4％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(t,J＝7.9Hz,1H),6.97(dt,J＝8.8,4.7Hz,2H),6.84(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),6.02–5.98(m,1H),5.11(s,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.42(s,3H),2.43–2.36(m,2H),2.36–2.24(m,3H),2.16–2.04(m,1H),1.92–1.81(m,2H),1.43–1.36(m,1H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：2-(3'-(甲氧基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)乙-1-醇的合成
将化合物2-(3'-(甲氧基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)乙酸乙酯(1.03g,3.39mmol)加入四氢呋喃(20mL)中，0℃搅拌五分钟。加入四氢铝锂(0.64g,16.95mmol)，0℃搅拌两小时。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:5)，得无色油状产物0.57g，产率64.2％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝263.4。
步骤4：2-(3'-(甲氧基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)乙醛的合成
将化合物2-(3'-(甲氧基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)乙-1-醇(570mg,2.2mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯马丁试剂(1.40g,3.3mmol)冰浴搅拌1小时，析出大量固体。加入水(5mL)，过滤后减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:5)，得无色油状产物250mg，产率44.2％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝261.3。
步骤5：2-((3'-(甲氧基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(3'-(甲氧基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)乙醛(250mg,0.96mmol)、(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(250mg,1.05mmol)加入醋酸(10mL)中，60℃搅拌2小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EA:PE(v/v)＝1:1)，得到浅褐色固体产物200mg，产率43.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝477.6。
步骤6：2-((3'-羟基-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物2-((3'-(甲氧基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(200mg,0.42mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，冷却至-10℃。加入三氟乙酸(10mL)，-10℃搅拌2小时。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)，得到浅褐色固体产物50mg，产率27.6％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝433.4；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.24(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(t,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.02(d,J＝7.1Hz,1H),4.66(dd,J＝15.5,7.4Hz,1H),4.53(d,J＝13.3Hz,1H),4.46(dd,J＝13.8,7.4Hz,1H),4.34–4.26(m,1H),3.87(s,3H),3.17(s,1H),2.98(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),2.70(dd,J＝16.6,7.4Hz,1H),2.38(d,J＝9.8Hz,4H),1.99(s,2H),1.50(s,1H)。
步骤7：2-((3'-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物2-((3'-羟基-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(50mg,0.12mmol)、7-(溴甲基)-4-氯-2-氟-1-苯并呋喃(46mg,0.17mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(50mg,0.36mmol)，60℃搅拌一小时。加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝10:1)，得到类白色固体产物55mg，产率77.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝615.3。
步骤8：2-((3'-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2-((3'-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(55mg,0.09mmol)加入二氧六环(2mL)、水(0.5mL)中。加入氢氧化锂(11mg,0.45mmol)，室温搅拌4小时。用0.5N盐酸调节pH至6～7，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，用Prep-HPLC(洗脱剂CH3CN:H2O(v/v)＝50％)纯化，得到白色固体产物19.2mg，产率35.8％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝601.3；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.21(s,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(q,J＝8.2Hz,2H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.10–6.99(m,2H),6.92(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),6.55(d,J＝6.4Hz,1H),6.15(s,1H),5.35(s,2H),5.03(d,J＝6.9Hz,1H),4.65(dd,J＝15.5,7.1Hz,1H),4.56–4.40(m,2H),4.31(dt,J＝12.0,5.9Hz,1H),3.07–2.91(m,2H),2.70(dt,J＝16.3,8.0Hz,1H),2.47–2.24(m,5H),2.10–1.93(m,2H),1.52(s,1H)。
实施例24 2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-2-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物24)的合成
步骤1：2-氯-5-氟吡啶1-氧化物的合成
将化合物2-氯-5-氟吡啶(10.0g,76.03mmol)加入到三氟乙酸(75mL)中，冰浴下滴加双氧水(43mL,1428.70mmol)，反应液于70℃下反应过夜。冷却至室温，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH 6～7，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到淡黄色产物7.9g，产率70.4％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝148.2。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26–8.24(m,1H),7.43–7.39(m,1H),7.01–6.97(m,1H)。
步骤2：6-氯-3-氟吡啶-2-醇的合成
将化合物2-氯-5-氟吡啶1-氧化物(7.9g,53.74mmol)，三乙胺(6.79mL,53.53mmol)加入到四氢呋喃(80mL)中，冰浴下搅拌0.5h，缓慢滴加三氟乙酸酐(20.54mL，150.42mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和氢氧化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA(v/v)＝50％)得到浅黄色固体产物3.2g，产率40.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝148.2；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),6.94–6.86(m,1H)。
步骤3：2-(4-(5-氟-6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的合成
将化合物6-氯-3-氟吡啶-2-醇(1.2g,8.13mmol)，乙酸乙酯(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)环己-3-烯基)(2.87g,9.76mmol)，双(三叔丁基膦)钯(4mg,0.01mmol)，碳酸钾(2.25g,16.26mmol)加入到1,4-二氧六环(35mL)和水(9mL)中，用氮气置换三次，反应液于85℃搅拌过夜。用硅藻土过滤，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA(v/v)＝1:1)得到淡黄色固体产物250mg,产率11.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝280.2；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),7.37–7.29(m,1H),6.39–6.32(m,1H),6.17–6.07(m,1H),4.13–4.03(m,2H),2.38–2.23(m,5H),2.03–1.76(m,3H),1.40–1.27(m,1H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H)。
步骤4：3-氟-6-(4-(2-羟乙基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-醇的合成
将化合物2-(4-(5-氟-6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(220mg,0.79mmol)加入到四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入氢化铝锂(150mg,3.95mmol)，搅拌2小时。缓慢滴加水淬灭反应，硅藻土过滤，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)，得到淡黄色固体产物140mg，产率74.9％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝238.1。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),7.39–7.28(m,1H),6.43–6.34(m,1H),6.17–6.04(m,1H),4.40–4.33(m,1H),3.54–3.42(m,2H),2.38–2.19(m,3H),1.90–1.57(m,3H),1.51–1.35(m,2H),1.28–1.23(m,1H)。
步骤5：2-(4-(5-氟-6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙醛的合成
将化合物3-氟-6-(4-(2-羟乙基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-醇(120mg,0.51mmol)加入到二甲基亚砜(4mL)中，冰浴下加入戴斯-马丁氧化剂(643mg,1.52mmol)，室温搅拌2小时。加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅黄色固体粗产物350mg。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝236.1。
步骤6：2-(4-(5-氟-6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(S-氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(5-氟-6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙醛(350mg,粗品)，4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(70mg,0.30mmol)加入到醋酸(3mL)中，反应液于60℃下搅拌2小时，减压下浓缩反应液，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)，得到棕色固体产物40mg,产率29.8％。
LC-MS(ESI):[M+1]+＝452.2；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),7.91–7.84(m,2H),7.83–7.78(m,1H),7.14–7.06(m,2H),6.15–6.09(m,1H),5.06–4.97(m,1H),4.72–4.60(m,1H),4.59–4.40(m,2H),4.35–4.25(m,1H),3.87(s,3H),3.01–2.92(m,2H),2.75–2.63(m,1H),2.46–2.20(m,5H),2.08–1.88(m,2H),1.54–1.39(m,1H)。
步骤7：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(5-氟-6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(S-氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(35mg，0.08mmol)，7-(溴甲基)-4-氯-2-氟-1-苯并呋喃(41mg,0.16mmol)，碳酸钾(21mg,0.15mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，60℃下搅拌2小时。减压浓缩，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)，得到棕色固体产物15mg,产率30.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝634.2。
步骤8：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(15mg,0.02mmol)，氢氧化锂(3mg,0.13mmol)，加入到1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，40℃下搅拌2小时。滴加醋酸至溶液为弱酸性。减压浓缩，用Prep-HPLC纯化(洗脱剂乙腈:水(v/v)＝90％)，得到白色固体产物5mg,产率34.1％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝620.2；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),8.21(s,1H),7.82–7.76(m,1H),7.67–7.59(m,2H),7.47–7.38(m,2H),7.11–7.05(m,1H),6.66(s,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),5.68(s,2H),5.08–4.98(m,1H),4.70–4.60(m,1H),4.57–4.40(m,2H),4.35–4.25(m,1H),3.05–2.92(m,2H),2.75–2.62(m,1H),2.44–2.24(m,5H),2.11–1.91(m,2H),1.56–1.40(m,1H)。
实施例25 2-((4-(6-((2,4-二氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物25)的合成
步骤1：4-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-甲基苯的合成
将化合物5-氯-2-甲基苯酚(15g,105.2mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(25g,126.9mmol)和碳酸钾(29.1g，210.4mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，在氮气保护下120℃反应11h。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(35mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1％)得到浅褐色液体产物21.1g，产率77.5％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),4.84(t,J＝5.2Hz,1H),3.98(d,J＝5.2Hz,2H),3.81–3.74(m,2H),3.68–3.62(m,2H),2.18(s,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,6H)。
步骤2：4-氯-7-甲基苯并呋喃的合成
将化合物4-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-甲基苯(23-1)(21g,81.2mmol)和多聚磷酸(16.6g，202.9mmol)加入到1,2-二氯乙烷(50mL)中，氮气保护下85℃反应过夜。冷却至室温，减压除去溶剂，加入水(80mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE＝100％)得到无色液体产物9.2g，产率68.0％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(d,J＝2.3Hz,1H),2.48(s,3H)。
步骤3：7-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃的合成
将化合物4-氯-7-甲基苯并呋喃(23-2)(4.1g,24.61mmol)，偶氮二异丁腈(810mg，4.92mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(5.26g，29.53mmol)加入到1,2-二氯乙烷(30mL)中，氮气保护下75℃反应过夜。冷却至室温，加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE＝100％)得到无色液体产物4.3g，产率71.2％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.24–7.20(m,2H),6.89(s,1H),4.75(s,2H)。
步骤4：7-(溴甲基)-2,4-二氯苯并呋喃的合成
将化合物7-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃(5.8g,23.63mmol)和六氯乙烷(5.59g，23.63mmol)加入到无水四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下-50℃冷却，加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2.0mol/L,20mL，40mmol)，此温度下反应过夜，加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE(v)＝100％)得到白色固体产物2.0g，产率30.2％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.31–7.25(m,2H),6.76(s,1H),4.74(s,2H)。
步骤5：2-溴-6-((甲氧基甲基)氧基)吡啶的合成
将化合物6-溴吡啶-2-醇(16g,92.0mmol)加入二氯甲烷(160mL)中，加入三乙胺(63.9mL,459.5mmol)，冰浴搅拌10分钟。加入溴(甲氧基)甲烷(23g,184.0mmol)，室温搅拌2小时。加入水(30mL)稀释，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:20)得到无色油状产物5.2g，产率25.9％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),5.42(s,2H),3.42(s,3H)。
步骤6：2-(4-(6-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸甲酯的合成
将化合物2-溴-6-((甲氧基甲基)氧基)吡啶(5.2g,23.8mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯基)乙酸甲酯(7.68g,27.4mmol)加入到1,4-二氧六环(60mL)和水(15mL)中。加入碳酸钾(6.59g,47.7mmol)，用氮气置换三次，加入Pd(dppf)Cl2(0.52g,0.72mmol)，再次氮气置换三次，85℃搅拌过夜。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:15)得无色油状产物4.0g，产率57.6％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),6.57(d,J＝8.1Hz,1H),5.49(s,2H),3.62(s,3H),3.45(d,J＝3.2Hz,3H),2.53(dd,J＝16.5,3.0Hz,1H),2.46–2.31(m,2H),2.28(d,J＝7.2Hz,2H),2.17–2.03(m,1H),1.96–1.84(m,2H),1.38(m,1H)。
步骤7：2-(4-(6-((甲氧基甲基)氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)乙基-1-醇的合成
将化合物(4-(6-((甲氧基甲基)氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)乙酸甲酯(1.5g,5.2mmol)加入四氢呋喃(30mL)中，-20℃搅拌五分钟。加入四氢铝锂(0.39g,10.3mmol)，0℃搅拌2小时。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，用硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:5)得无色油状产物1.3g，产率95.9％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝264.3。
步骤8：2-(4-(6-((甲氧基甲基)氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)乙醛的合成
将化合物2-(4-(6-((甲氧基甲基)氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)乙基-1-醇(600mg,2.2mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯马丁试剂(1.45g,3.4mmol)冰浴搅拌3小时，析出大量固体。加入水(4mL)，过滤后减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:5)得无色油状产物260mg，产率43.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝262.1。
步骤9：2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(6-((甲氧基甲基)氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯基)乙醛(700mg,2.68mmol)和(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(633mg,2.68mmol)加入醋酸(10mL)中，60℃搅拌1小时，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)得到淡绿色固体产物420mg，产率36.2％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝434.6。
步骤10：2-((4-(6-((2，4-二氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(100mg,0.23mmol)、7-(溴甲基)-2,4-二氯苯并呋喃(98mg,0.35mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(159mg,1.15mmol)，60℃搅拌1小时。加入水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EA:PE(v/v)＝1:1)得到浅黄色固体产物95mg，产率65.1％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝632.5。
步骤11：2-((4-(6-((2，4-二氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2-((4-(6-((2,4-二氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂蒽-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(95mg,0.15mmol)加入到二氧六环(5mL)和水(1.25mL)中。加入氢氧化锂(22mg,0.9mmol)，室温搅拌4小时。用醋酸(0.2mL)调节pH至6～7，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，用Prep-HPLC(洗脱剂CH3CN:H2O(v/v)＝50％)纯化得白色固体产物33.8mg，产率36.4％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝618.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.47–7.36(m,2H),7.18(s,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(s,1H),5.61(s,2H),5.05–4.99(m,1H),4.68–4.60(m,1H),4.55–4.42(m,2H),4.32–4.27(m,1H),3.04–2.90(m,2H),2.73–2.64(m,1H),2.58–2.51(m,1H),2.42–2.27(m,4H),2.10–1.93(m,2H),1.54–1.42(m,1H)。
实施例26 2-((4-(6-((2-氯-4-氰基苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂-2-基-甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物26)的合成
步骤1：4-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-甲苯的合成
将化合物5-溴-2-甲基苯酚(25g,134.4mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(31.8g,162.3mmol)和碳酸钾(37.1g,268.8mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(250mL)中，在氮气保护下120℃搅拌过夜。反应毕，加入水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1％)，得到浅褐色液体产物40g，产率98.5％。
步骤2：4-溴-7-甲基苯并呋喃的合成
将化合物4-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-甲苯(40g,132.2mmol)和多聚磷酸(68g,829.4mmol)加入到1,2-二氯乙烷(400mL)中，氮气保护下85℃反应过夜。减压除去溶剂，加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE＝100％)，得到无色液体产物17g，产率60.8％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝4Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝4Hz,1H),2.48(s,3H)。
步骤3：7-甲基苯并呋喃-4-氰基的合成
将化合物4-溴-7-甲基苯并呋喃(16g,75.8mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(160mL)中，加入氰化亚铜(33.95g,378.5mmol)，氮气保护下120℃反应过夜。加入水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE＝100％)，得到无色液体产物8.3g，产率69.7％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝4Hz,1H),7.49(d,J＝8Hz,1H),7.16(d,J＝8Hz,1H),6.98(s,1H),2.59(s,3H)。
步骤4：2-氯-7-甲基苯并呋喃-4-氰基的合成
将化合物7-甲基苯并呋喃-4-氰基(1g,6.4mmol)加入到四氢呋喃(15mL)。在氮气保护下，置于-78℃冷却。在该温度下，加入二异丙基氨基锂(2.6mL)，搅拌1小时。加入六氯乙烷(1.6g,6.8mmol)，撤去低温泵，搅拌过夜。0℃下加入水(45mL)稀释，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc:PE(v/v)＝5％)，得到无色液体产物800mg，产率65.6％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8Hz,1H),7.15(d,J＝8Hz,1H),6.81(s,1H),2.56(s,3H)。
步骤5：7-(溴甲基)-2-氯苯并呋喃-4-氰基的合成
将化合物2-氯-7-甲基苯并呋喃-4-氰基(800mg,4.2mmol)，偶氮二异丁腈(137mg，0.8mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(1.1g,6.2mmol)加入到1,2-二氯乙烷(36mL)中，氮气保护下85℃反应过夜。加入水(50mL)稀释，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc:PE(v/v)＝1％)，得到无色液体产物700mg，产率61.9％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(s,1H),4.71(s,2H)。
步骤6：2-((4-(6-((2-氯-4-氰基苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(100mg,0.23mmol)(合成参照实施例25步骤9)，7-(溴甲基)-2-氯苯并呋喃-4-氰基(74mg,0.27mmol)和碳酸钾(95.6mg，0.68mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，60℃反应1.5个小时。加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc:PE(v/v)＝50％)，得到无色油状产物79mg，产率48.7％。
LC-MS:[M+H]+＝623.3。
步骤7：2-((4-(6-((2-氯-4-氰基苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2-((4-(6-((2-氯-4-氰基苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(79mg,0.13mmol)、氢氧化锂(15.2mg,0.63mmol)加入到1,4- 二氧六环(1.6mL)和水(0.4mL)中，40℃反应三小时。加入醋酸(0.2mL)调节pH至6～7。减压浓缩，用Prep-HPLC(洗脱剂：乙腈:水(v/v)＝40％)纯化，得到白色固体产物34mg，产率44％。
LC-MS:[M+H]+＝609.2；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.85–7.76(m,2H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.63(s,1H),5.70(s,2H),5.03–5.01(m,1H),4.67–4.28(m,4H),3.04–2.89(m,2H),2.73–2.64(m,1H),2.45–2.28(m,5H),2.08–1.92(m,2H),1.51–1.40(m,1H)。
实施例27 2-(((1s,4R)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物27A)和2-(((1r,4S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物27B)的合成
步骤1：4-氯-2-氟-7-甲基苯并呋喃的合成
将化合物4-氯-7-甲基苯并呋喃(20g,120mmol)加入到无水四氢呋喃(500mL)中，氮气保护下-78℃冷却，缓慢加入正丁基锂(2.5mol/L的四氢呋喃/环己烷溶液)(58mL，145mmol)，N-氟代双苯磺酰胺(41.6g,132mmol)，此温度下反应4h，加入氯化铵水溶液(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE(v)＝100％)得到无色液体产物9.45g，产率42.6％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),5.94(d,J＝6.6Hz,1H),2.42(s,3H).
步骤2：7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃的合成
将化合物4-氯-2-氟-7-甲基苯并呋喃(11.4g,61.76mmol)和偶氮二异丁腈(2.03g，12.35mmol)加入到1,2-二氯乙烷(120mL)中，再缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(16.49g，92.64mmol)，氮气保护下85℃反应过夜。冷却至室温，加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE＝100％)得到白色固体产物9.8g，产率60.2％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.24–7.20(m,2H),6.01(d,J＝6.6Hz,1H),4.65(s,2H).
步骤3：2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的合成
将化合物4-氧代环己烷乙酸乙酯(20g,108.55mmol)和2,6-二叔丁基吡啶(24.92g，130.3mmol)加入到二氯甲烷(160mL)中，在冰浴中冷却，滴加三氟甲磺酸酐(35.22g，124.84mmol)，室温反应2.5h，有机相加入水洗(40mL×2)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝5％)得到无色液体产物24.56g，产率71.5％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.72(s,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.49–2.39(m,1H),2.38–2.31(m,2H),2.30(d,J＝7.1Hz,2H),2.18–2.09(m,1H),1.97–1.89(m,2H),1.57–1.48(m,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的合成
将化合物2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(26g,82.1mmol)，联硼酸频呐醇酯(25g,98.5mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(3.35g,4.1mmol)和醋酸钾(16.1g,164.2mmol)，加入到1,4-二氧六环(300mL)中，氮气保护下100℃反应2h，冷却至室温，加入水(300mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝5％)得到淡黄色液体产物19.5g，产率81％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.50(s,1H),4.15–4.10(m,2H),2.30–2.19(m,4H),2.15–2.03(m,2H),1.84–1.73(m,2H),1.40–1.28(m,1H),1.25(s,12H),1.28–1.23(m,3H).
步骤5：2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的合成
将化合物2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(29g,98.5mmol)，2-苄氧基-6-溴吡啶(26g，98.5mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(4.02mg，4.93mmol)和碳酸钾(273g，197.2mmol)加入到1,4-二氧六环(240mL)和水(60mL)中，氮气保护下100℃反应2h，冷却至室温，抽滤，滤液加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝7％)得到淡黄色液体产物23.43g，产率67.6％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.44(m,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),6.78(tt,J＝3.8,1.7Hz,1H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),5.41(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.66–2.59(m,1H),2.52–2.40(m,2H),2.34(d,J＝7.2Hz,2H),2.23–2.13(m,1H),2.04–1.93(m,2H),1.52–1.42(m,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤6：2-((1s,4s)-4-(6-羟基吡啶-2-基)环己基)乙酸乙酯(27A-1)和2-((1r,4r)-4-(6-羟基吡啶-2-基)环己基)乙酸乙酯(27B-1)的合成
2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-1-基)乙酸乙酯(23.43g,66.67mmol)溶解在乙醇(180mL)中，加入10％钯碳(含水量60％，2.3g)，用氢气置换3次，常温常压下氢气反应过夜反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用甲基叔丁基醚(50mL)打浆，得到白色固体产物13.18g，产率75.1％。手性拆分(仪器：SFC-80，分离柱：CHIRALCEL OD(30*250mm 5μm)Daircel，柱温：35℃，流动相：A＝CO2,20％B＝IPA，流速：45mL/min)得到11.5min前峰27A-1和14.3min后峰27B-1，27A-1和27B-1比例1:1。
27A-1:
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.45(brs,1H),7.39(dd,J＝9.0,6.9Hz,1H),6.47(d,J＝9.0Hz,1H),6.11(d,J＝6.9Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(d,J＝7.8Hz,2H),2.05–1.80(m,5H),1.56–1.43(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.25–1.08(m,2H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝264.2。
27B-1:
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.05(brs,1H),7.37(dd,J＝9.1,6.9Hz,1H),6.40(d,J＝9.0Hz,1H),6.04(d,J＝6.9Hz,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),2.52–2.41(m,1H),2.23(d,J＝6.7Hz,2H),2.05–1.80(m,5H),1.56–1.43(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.25–1.08(m,2H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝264.2。
步骤7：2-((1s,4s)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)乙酸乙酯(27A-2)和2-((1r,4r)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)乙酸乙酯(27B-2)的合成
27A-2的合成
将化合物27A-1(1.0g,38.0mmol)，7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃(1.05g,3.99mmol)和碳酸铯(2.48g,7.5.9mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温反应2h，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×4)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝10％)得到无色液体产物1.52g，产率89.8％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝446.2。
27B-2的合成
将化合物27B-1(10g,37.97mmol)，7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃(10.5g,39.85mmol)和碳酸铯(24.75g,75.95mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，室温反应2h，加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝8～30％)得到无色液体产物15.2g，产率89.8％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(d,J＝7.3Hz,1H),6.59(d,J＝8.2Hz,1H),6.00(d,J＝6.6Hz,1H),5.59(s,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.55–2.50(m,1H),2.24(d,J＝6.7Hz,2H),1.95–1.83(m,5H),1.61–1.52(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.09(m,2H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝446.3。
步骤8：2-((1s,4s)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)乙酸(27A-3)和2-(4-(6-(((1r,4r)-4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)乙酸(27B-3)的合成
27A-3的合成
将27A-2(1.32g,2.96mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)和水(5mL)中，加入氢氧化锂一水合物(1.2g，29.6mmol)，60℃反应1.5h，在冰浴中冷却，加稀盐酸调节pH＝4，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅黄色固体产物1.3g，产率91.1％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(q,J＝8.2Hz,2H),6.88(d,J＝7.3Hz,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(d,J＝6.3Hz,1H),5.58(s,2H),2.70–2.63(m,1H),2.21(d,J＝7.5Hz,2H),2.10–1.95(m,1H),1.83–1.71(m,2H),1.63–1.49(m,4H),1.48–1.39(m,2H).
LC-MS(ESI):[M+H]＝418.2。
27B-3的合成
将化合物27B-2(15g,33.64mmol)溶解在1,4-二氧六环(100mL)和水(50mL)中，加入氢氧化锂一水合物(7.06g，168.2mmol)，60℃反应2h，在冰浴中冷却，加稀盐酸调节pH＝4，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅黄色固体产物13.2g，产率93.9％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(q,J＝8.2Hz,2H),6.82(d,J＝7.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(d,J＝6.4Hz,1H),5.56(s,2H),2.50–2.45(m,1H),2.13(d,J＝6.9Hz,2H),1.85–1.75(m,4H),1.73–1.64(m,1H),1.51–1.39(m,2H),1.15–1.03(m,2H).
LC-MS(ESI):[M+H]＝418.2。
步骤9：4-(2-((1s,4R)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(27A-4)和4-(2-((1r,4S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(27B-4)的合成
27A-4的合成
将化合物27A-3(1.13g,2.43mmol)，(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(580mg,2.43mmol)和HOAT(500mg,3.65mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入EDCI(940mg,4.84mmol)和N,N-二异丙基乙胺(790mg,6.08mmol)，40℃反应过夜。加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×4)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝0～5％)得到白色固体产物1.04g，67.1％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝7.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),5.99(d,J＝6.5Hz,1H),5.60(s,2H),5.04–4.96(m,1H),4.70–4.66(m,1H),4.58–4.51(m,1H),3.89(s,3H),3.42–3.21(m,2H),2.80–2.65(m,2H),2.55–2.46(m,1H),2.43–2.35(m,2H),2.31–2.24(m,1H),2.02–1.87(m,3H),1.81–1.65(m,5H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝636.3。
27B-4的合成
将化合物27B-3(13.2g,31.59mmol)，(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(7.46g,31.59mmol)和HOAT(5.59g,41.07mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(130mL)中，冰浴中冷却，加入EDCI(9.08g,47.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.17g,63.18mmol)，40℃反应过夜，将反应液缓慢加入到冰水(1.1L)中，抽滤，滤饼水洗(30mL×2)，滤饼用EtOAc:PE(v/v)＝1:1打浆得到白色固体产物13.6g，产率71.2％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(d,J＝7.4Hz,1H),6.58(s,1H),6.00(d,J＝6.6Hz,1H),5.59(s,2H),5.09–5.02(m,1H),4.78–4.71(m,1H),4.64–4.57(m,1H),3.89(s,3H),3.45–3.29(m,2H),2.78–2.71(m,1H),2.59–2.50(m,2H),2.37–2.30(m,2H),2.01–1.91(m,5H),1.66–1.56(m,2H),1.25–1.15(m,2H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝636.4。
步骤10：2-(((1s,4R)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(27A-5)和2-(((1r,4S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(27B-5)的合成
27A-5的合成
将化合物27A-4(940mg,1.48mmol)加入到冰醋酸(10mL)中，80℃反4h。减压除去溶剂，加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取(10mL×4)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝15～75％)得到浅黄色固体产物670mg，产率73.6％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.95(d,J＝10.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝7.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.2Hz,1H),6.00(d,J＝6.6Hz,1H),5.61(s,2H),5.19–5.11(m,1H),4.59–4.55(m,1H),4.46–4.28(m,3H),3.94(s,3H),3.00(d,J＝7.3Hz,2H),2.83–2.75(m,1H),2.74–2.64(m,1H),2.48–2.34(m,2H),2.10–1.99(m,2H),1.83–1.53(m,6H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝618.4。
27B-5的合成
将化合物27B-4(13.5g,21.22mmol)加入到冰醋酸(150mL)中，80℃反2h，减压除去溶剂，加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝40～60％)得到浅褐色固体产物12g，产率91.5％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.96(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(d,J＝7.3Hz,1H),6.58(d,J＝8.2Hz,1H),5.99(d,J＝6.6Hz,1H),5.58(s,2H),5.21–5.17(m,1H),4.64–4.60(m,1H),4.48–4.35(m,3H),3.94(s,3H),2.94(d,J＝7.3Hz,2H),2.77–2.70(m,1H),2.61–2.52(m,1H),2.47–2.40(m,1H),2.18–2.07(m,1H),2.00–1.91(m,4H),1.67–1.53(m,4H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝618.5。
步骤11：2-(((1s,4R)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(27A)和2-(((1r,4S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(27B)的合成
27A的合成
将化合物27A-5(530mg,0.86mmol)和氢氧化锂一水合物(181mg,4.29mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(5mL)中，40℃反应2h，加入水(30mL)，在冰浴中用2M稀盐酸调节pH＝6，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝3％)得到白色固体产物470mg，产率90.7％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.18(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.68–7.59(m,2H),7.42(q,J＝8.2Hz,2H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H),6.69(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(d,J＝6.3Hz,1H),5.59(s,2H),5.04–4.96(m,1H),4.64–4.55(m,1H),4.52–4.38(m,2H),4.30–4.22(m,1H),2.97(d,J＝7.3Hz,2H),2.75–2.59(m,2H),2.42–2.28(m,2H),2.01–1.87(m,2H),1.72–1.51(m,6H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝604.5。
27B的合成
将化合物27B-5(11.5g,18.61mmol)和氢氧化锂一水合物(2.34g,55.82mmol)加入到1,4-二氧六环(80mL)和水(40mL)中，40℃反应2h，加入水(200mL)，在冰浴中用三氟乙酸调节pH＝6，抽滤，滤饼加水(50mL)洗一次，用二氯甲烷溶解滤饼，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝5％)得到白色固体产物8.2g，产率71％。将化合物27B培养单晶，通过单晶衍射结果可知化合物27B为反式。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.21(s,1H),7.79(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.61(dd,J＝15.6,8.0Hz,2H),7.43–7.37(m,2H),6.84(d,J＝7.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(d,J＝6.4Hz,1H),5.56(s,2H),5.07–5.00(m,1H),4.67–4.60(m,1H),4.55–4.45(m,2H),4.35–4.29(m,1H),2.95–2.84(m,2H),2.74–2.67(m,1H),2.58–2.51(m,1H),2.42–2.35(m,1H),2.08–1.97(m,1H),1.92–1.77(m,4H),1.54–1.44(m,2H),1.27–1.18(m,2H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝604.3。
实施例28 2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物28)的合成
步骤1：((1-(羟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物(1-(氨基甲基)环丙基)甲醇(2.5g,24.72mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.5g,24.72mmol)溶于DCM(50mL)中，然后加入二异丙基乙胺(8.2mL,49.43mmol)，室温搅拌反应3h。停止搅拌，加水(40mL),二氯甲烷萃取三次(15mL×3)，合并有机相，用稀盐酸(1M)洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液。硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝3:2),得到淡黄色粘稠物4.24g，产率85.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.98(s,1H),3.37(d,J＝6.5Hz,2H),3.25(s,1H),3.10(d,J＝6.4Hz,2H),1.44(d,J＝5.8Hz,9H),0.45–0.40(m,4H).
步骤2：(1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯的合成
将化合物((1-(羟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.81g,8.99mmol)溶于DCM(40mL)中，然后加入三乙胺(2.5mL,17.99mmol)，0℃条件下，缓慢加入甲基磺酰氯(0.8mL,10.79mmol)，继续搅拌反应2h。停止搅拌，加水淬灭反应(50mL)，二氯甲烷萃取三次(30mL×3),合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，得到淡黄粘稠物2.0g，产率79.6％。
步骤3：((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将化合物(1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯(2.0g,7.16mmol)和三甲基氰硅烷(1.9mL,14.32mmol)溶于乙腈(30mL)中，然后加入四丁基氟化铵(4.2mL,14.32mmol)，加热至80℃，反应2h。停止加热，冷却至室温。浓缩溶剂，加水稀释(30mL)，乙酸乙酯萃取三次(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝10:1),得到淡黄色固体850mg，产率56.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.75(s,1H),3.13(d,J＝6.4Hz,2H),2.48(s,2H),1.44(s,9H),0.61(d,J＝3.7Hz,4H).
步骤4：2-(1-(氨基甲基)环丙基)乙腈盐酸盐的合成
将化合物((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,3.33mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入盐酸1,4-二氧六环溶液(1mL)，室温搅拌反应4h。停止搅拌，浓缩溶剂，得到白色固体400mg，产率81.9％。
LC-MS(ESI):[M-HCl+H]+＝111.2。
步骤5：3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(500mg,2.51mmol)和2-(1-(氨基甲基)环丙基)乙腈盐酸盐(368mg,2.51mmol)溶于四氢呋喃(12mL)和甲醇(8mL)的混合溶液中，然后加入三乙胺(2.1mL,15.06mmol)，加热至60℃反应6h。停止搅拌，浓缩溶剂，加水稀释(30mL)，乙酸乙酯萃取三次(15mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝5:1),得到黄色固体240mg，产率33.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝290.0。
步骤6：4-氨基-3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(230mg,0.80mmol)溶于乙酸乙酯(8mL)和乙醇(8mL)的混合溶液中，然后加入钯碳(23mg，10％Pd，含40-60％水)，氢气保护，室 温反应过夜。反应液用硅藻土过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝2:1),得到白色固体130mg，产率63.1％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),6.69(d,J＝8.1Hz,1H),4.05–3.88(m,2H),3.85(s,3H),3.13(s,3H),2.56(s,2H),0.71(dt,J＝6.2,2.0Hz,4H)
LC-MS(ESI):[M+H]+＝260.2。
步骤7：4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-(((1-(氰甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸(150mg,0.36mmol)和4-氨基-3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(112mg,0.43mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入HATU(247mg,0.65mmol)和DIPEA(140mg,1.08mmol)，40℃反应过夜。减压除去溶剂，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:2)得到浅褐色固体产物215mg，产率90.7％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.71–7.66(m,1H),7.57–7.51(m,2H),7.41(d,J＝1.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H),5.99(d,J＝6.6Hz,1H),5.62(s,2H),3.89(s,3H),3.16(s,2H),2.80(s,2H),2.67–2.59(m,1H),2.52–2.42(m,4H),2.34–2.26(m,1H),2.10–2.00(m,2H),1.59–1.49(m,1H),0.74–0.71(m,4H).(NH不出峰
LC-MS(ESI):[M+H]+＝657.4。
步骤8：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-(((1-(氰甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(210mg,0.32mmol)加入到冰醋酸(5mL)中，70℃反9h。减压除去溶剂，用乙酸乙酯溶解剩余物减压浓缩(10mL×2)，硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝45％)得到浅褐色固体产物135mg，产率66.1％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝4.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),5.99(d,J＝6.5Hz,1H),5.61(s,2H),4.36(s,2H),3.96(s,3H),3.04–2.94(m,2H),2.69–2.60(m,1H),2.56–2.40(m,3H),2.32(s,2H),2.15–1.96(m,3H),0.79(d,J＝3.6Hz,2H),0.77(d,J＝3.6Hz,2H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝639.4。
步骤9：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(135mg,0.21mmol)和氢氧化锂一水合物(62mg,1.48mmol)加入到1,4-二氧六环(3mL)和水(3mL)中，40℃反应1h，在冰浴中冷却，用2M稀盐酸调节pH＝4，加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝10％)得到白色固体产物96mg，产率69.6％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.22(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(t,J＝8.4Hz,2H),7.47–7.34(m,2H),7.07(d,J＝7.4Hz,1H),6.80–6.68(m,2H),6.49(d,J＝6.4Hz,1H),5.59(s,2H),4.45(s,2H),3.03–2.91(m,2H),2.60(s,2H),2.55–2.42(m,2H),2.41–2.29(m,2H),2.16–1.91(m,2H),1.57–1.44(m,1H),0.66(d,J＝15.5Hz,4H).
LC-MS(ESI):[M+H-HCl]+＝625.4。
实施例29 2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸盐酸盐(化合物29)的合成
步骤1：1-乙基-1-氢-咪唑-5-甲酰胺的合成
将化合物1-乙基-1-氢-咪唑-5-羧酸(485mg,3.46mmol)溶于氯化亚砜(6mL)中，然后加入DMF(0.05mL)，加热至80℃，反应5h，冷却至室温。浓缩溶剂，然后加入四氢呋喃(10mL)，缓慢加入氨水(3mL,19.47mmol)，室温搅拌反应过夜。停止搅拌，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝10:1)，得到白色固体266mg，产率55.2％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝140.2。
步骤2：(1-乙基-1-氢-咪唑-5-基)甲胺盐酸盐的合成
将化合物1-乙基-1-氢-咪唑-5-甲酰胺(1.0g,7.19mmol)溶于THF(35mL)中，然后加入硼烷二甲硫醚(7.2mL,14.37mmol)，加热至70℃，搅拌反应8h，缓慢加入甲醇(10mL)，室温搅拌反应10min。然后加入盐酸1,4-二氧六环溶液(1mL)，继续搅拌反应2小时，有白色固体析出。浓缩溶剂，得到白色固体842mg，产率85.1％。
LC-MS(ESI):[M-HCl+H]+＝126.3。
步骤3：3-(((1-乙基-1-氢-咪唑-5-基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(600mg,3.01mmol)和(1-乙基-1-氢-咪唑-5-基)甲胺盐酸盐(487mg,3.01mmol)溶于THF(15mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中。然后加入三乙胺(2.5mL,18.08mmol)，加热至60℃反应过夜。停止搅拌，浓缩溶剂，加水稀释(30mL)，乙酸乙酯萃取三次(15mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH(v/v)＝15:1)，得到黄色固体482mg，产率52.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(t,J＝5.1Hz,1H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.31(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.09(s,1H),4.52(d,J＝4.9Hz,2H),3.99(q,J＝7.3Hz,2H),3.94(s,3H),1.46(t,J＝7.4Hz,3H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝305.3。
步骤4：4-氨基-3-(((1-乙基-1-氢-咪唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-(((1-乙基-1-氢-咪唑-5-基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(400mg,1.31mmol)溶于甲醇(15mL)中，然后加入钯碳(210mg,10％Pd，含40-60％水)，氢气保护，室温搅拌反应过夜。停止搅拌，硅藻土过滤，浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1)，得到白色固体303mg，产率84.0％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.42(s,1H),6.89(s,1H),6.68(d,J＝8.1Hz,1H),4.24(s,2H),3.99(q,J＝7.3Hz,2H),3.86(s,3H),1.43(t,J＝7.4Hz,3H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝275.2。
步骤5：4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸(200mg,0.48mmol)和4-氨基-3-(((1-乙基-1-氢-咪唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(158mg,0.58mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入HATU(329mg,0.87mmol)和DIPEA(155mg,1.20mmol)，40℃反应过夜。减压除去溶剂，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠 干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝5％)得到浅褐色固体产物209mg，产率64.7％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.79(br.s,1H),7.54–7.46(m,3H),7.43(s,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),5.98(d,J＝6.6Hz,1H),5.59(s,2H),4.30(s,2H),4.07–4.00(m,2H),3.88(s,3H),2.59–2.51(m,1H),2.47–2.36(m,5H),2.03–1.92(m,3H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝672.4。
步骤6：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(200mg,0.30mmol)加入到冰醋酸(5mL)中，70℃反20h。减压除去溶剂，用乙酸乙酯溶解剩余物减压浓缩(20mL×2)，硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝10％)得到淡黄色固体产物106mg，产率54.5％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.07–7.94(m,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.29–7.20(m,1H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝6.9Hz,1H),6.72(s,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(d,J＝6.6Hz,1H),5.61(s,2H),5.36(s,2H),3.93(s,3H),3.82(q,J＝7.2Hz,2H),2.94–2.84(m,2H),2.64–2.54(m,1H),2.50–2.37(m,2H),2.38–2.27(m,1H),2.06–1.94(m,2H),1.59–1.50(m,1H),1.25(d,J＝5.5Hz,3H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝654.4。
步骤7：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸盐酸盐的合成
将化合物2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(100mg,0.15mmol)和氢氧化锂一水合物(52mg,1.24mmol)加入到1,4-二氧六环(3mL)和水(3mL)中，40℃反应1.5h，在冰浴中冷却，用2M稀盐酸调节pH＝6，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝18％)得到白色固体产物73mg，产率74.6％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.72–7.61(m,3H),7.45–7.36(m,2H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),6.75–6.67(m,2H),6.49(d,J＝6.3Hz,1H),6.45(s,1H),5.64(s,2H),5.59(s,2H),3.96(q,J＝7.7Hz,2H),2.99–2.86(m,2H),2.56–2.49(m,1H),1.42–2.24(m,2H),2.20–2.10(m,1H),2.04–1.87(m,2H),1.49–1.37(m,1H),1.13(t,J＝7.8Hz,3H).(COOH不出峰)
LC-MS(ESI):[M+H-HCl]+＝640.4。
实施例30 (S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己烯基)甲基)-3-(-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸合成(化合物30)的合成
步骤1：6-氯-5-硝基-2-甲酸吡啶的合成
将化合物2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(8.0g,46.36mmol)加入到浓硫酸(40mL)中，室温下缓慢加入重铬酸钾(20.46g,69.54mmol)，室温搅拌反应过夜。冰浴条件下，缓慢加入冰水(500mL)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体8.26g，产率88.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝203.0。
步骤2：6-氯-5-硝基-2-甲酸甲酯吡啶的合成
将化合物6-氯-5-硝基-2-甲酸吡啶(200mg,0.99mmol)溶解在甲醇(15mL)中，加入浓硫酸(0.5mL，0.99mmol)，加热至68℃反应过夜。浓缩溶剂，加水稀释(30mL),乙酸乙酯萃取三次(15mL×3), 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝2:1),得到白色固体185mg，产率86.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝217.1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),8.22(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),4.04(d,J＝0.9Hz,3H).
步骤3：(S)-5-硝基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物6-氯-5-硝基-2-甲酸甲酯吡啶(1.3g,6.0mmol)和(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺(0.58g,6.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，然后加入碳酸钾(1.24g,9.00mmol)，室温搅拌过夜。硅藻土过滤，浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝2:1),得到黄色固体1.09g，产率68.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝268.2；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),8.51(t,J＝5.8Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),5.01–4.93(m,1H),4.56–4.52(m,1H),4.48–4.45(m,1H),3.96–3.87(m,4H),3.82(dt,J＝13.8,5.2Hz,1H),2.68–2.58(m,1H),2.53–2.49(m,1H).
步骤4：(S)-5-氨基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物(S)-5-硝基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(1.09g,4.08mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中，然后加入钯碳(10％Pd，含40-60％水，185mg,1.74mmol)，氢气保护。室温搅拌反应8小时。硅藻土过滤，浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝20:1),得到油黄色粘稠物885mg，产率91.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝238.1；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.95(t,J＝5.6Hz,1H),5.61(s,2H),4.92–4.87(m,1H),4.54–4.50(m,1H),4.45(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.72(s,4H),3.62(dt,J＝13.8,5.2Hz,1H),2.65–2.57(m,1H),2.44–2.39(m,1H).
步骤5：2-(苄氧基)-6-溴吡啶的合成
将化合物2-溴-6-羟基吡啶(2.0g,11.49mmol)和苄溴(2.16g,12.64mmol)溶于DMF(15mL)中，然后加入碳酸钾(3.18g,22.99mmol)，加热至60℃反应2h，冷却至室温。加入水(80mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝5％)得无色液体产物2.1g，产率69.2％。
步骤6：2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的合成
将2-(苄氧基)-6-溴吡啶(500mg,1.97mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(608mg,2.07mmol)、碳酸钾(408mg,2.95mmol)和1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(80mg,0.10mmol)加入到1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，氮气保护下，加热至90℃反应4.5h。冷却至室温，加入水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，硅藻土过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝10％)，得到无色液体产物673mg，产率97.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.48–7.44(m,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),6.78(tt,J＝3.8,1.7Hz,1H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),5.41(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.66–2.59(m,1H),2.51–2.40(m,2H),2.34(d,J＝7.2Hz,2H),2.22–2.15(m,1H),2.02–1.94(m,2H),1.52–1.44(m,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤7：2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸的合成
将化合物2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(490mg,1.39mmol)和氢氧化锂一水合物(293mg,6.98mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)和水(4mL)中，50℃反应2h，在冰浴中加稀盐酸调节pH＝4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到淡黄色固体386mg，产率85.6％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝324.2；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.33–7.26(m,1H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),6.77(d,J＝4.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),5.41(s,2H),2.68–2.60(m,1H),2.54–2.44(m,2H),2.40(d,J＝7.2Hz,2H),2.26–2.14(m,1H),2.05–1.96(m,2H),1.55–1.46(m,1H).
步骤8：5-(2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸(375mg,1.16mmol)和(S)-5-氨基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(250mg,1.05mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入HATU(601mg,1.58mmol)和DIPEA(341mg,2.64mmol)，50℃反应过夜，加入水(60mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝70％)得到浅褐色油状产物301mg，产率52.6％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝543.4；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06–7.98(m,2H),7.53–7.44(m,4H),7.37–7.25(m,3H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),6.75(s,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.40(s,2H),5.30–5.21(m,1H),5.08–5.00(m,1H),4.70–4.61(m,1H),4.59–4.50(m,1H),3.91(s,3H),3.82–3.73(m,1H),2.69–2.56(m,2H),2.54–2.35(m,4H),2.32–2.21(m,1H),2.08–1.84(m,3H),1.54–1.44(m,1H).
步骤9：2-((4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸的合成
将化合物5-(2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(500mg,0.92mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中，加入叔丁醇钾(259mg,2.31mmol)85℃反2h，减压除去溶剂，加水(50mL)，用稀盐酸调节pH＝5，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅褐色固体产物463mg，产率98.4％.
LC-MS(ESI):[M+H]+＝511.4。
步骤10：2-((4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成
将化合物2-((4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(0.7g,1.37mmol)，甲醇(439mg,13.7mmol)和1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(280mg,2.06mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)和DMF(5mL)混合溶液中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(657mg，3.43mmol)，在冰浴中冷却，加入DIPEA(532mg，4.12mmol)，室温反应过夜，减压除去溶剂，加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝60％)得到白色固体208mg，产率28.9％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝525.5。
步骤11：(S)-2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)环己烯基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成
将化合物(S)-5-硝基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(190mg,0.36mmol)溶于甲醇(5mL)溶液中，然后加入钯碳(118mg，10％Pd，含40-60％水)，氢气保护下，1大气压室温反应过夜，硅藻土过滤，浓缩滤液得到淡黄色粘稠产物127mg，产率80.3％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝437.4。
步骤12：(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己烯基)甲基)-3-(-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯合成
将化合物(S)-2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)环己烯基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(100mg,0.23mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃(61mg,0.23mmol)和碳酸钾(143mg,1.03mmol)，60℃反应3h，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝40％)得到黄色油状物35mg，产率24.6％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝619.5；
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.37–7.29(m,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝7.3Hz,1H),6.61(d,J＝8.2Hz,1H),5.99(d,J＝6.6Hz,1H),5.61(s,2H),5.21–5.17(m,1H),4.64–4.53(m,3H),4.35–4.30(m,1H),3.99(s,3H),3.16–3.05(m,2H),2.83–2.68(m,2H),2.52–2.42(m,2H),2.07–1.99(m,2H),1.83–1.62(m,6H).
步骤13：(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己烯基)甲基)-3-(-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸的合成
将化合物(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己烯基)甲基)-3-(-氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(35mg,0.06mmol)和氢氧化锂一水合物(13mg,0.31mmol)加入到1,4-二氧六环(3mL)和水(1.5mL)中，40℃反应1h，在冰浴中用2M稀盐酸调节pH＝6，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝5％)得到淡黄色固体产物25mg，产率71.4％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝605.4；
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.24–8.13(m,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.36–7.32(m,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),6.82(d,J＝7.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.3Hz,1H),6.00(d,J＝6.6Hz,1H),5.62(s,2H),5.24–5.15(m,1H),4.65–4.46(m,3H),4.39–4.29(m,1H),3.81–3.63(m,2H),3.16–3.04(m,2H),2.83–2.70(m,2H),2.52–2.39(m,2H),2.09–1.95(m,2H),1.86–1.67(m,4H).
实施例31 2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物31)的合成
步骤1：(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)乙酸甲酯的合成
将化合物7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃(0.60g,2.28mmol)加入到DMF(12mL)中，然后加入乙酸钾(1.10g,11.21mmol)。50℃反应1.5h。加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝5％)，得到淡黄色液体340mg，产率61.5％。
步骤2：(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲醇的合成
将化合物(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)乙酸甲酯(340mg,1.40mmol)，加入到1,4-二氧六环(9mL)和水(3mL)的混合溶液中，然后加入氢氧化锂一水合物(177mg,4.22mmol)。室温反应2h。加水稀释(6ml),乙酸乙酯萃取三次(3mL×3),合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝20％)，得到白色固体222mg，产率79.0％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(s,2H),6.00(d,J＝6.6Hz,1H),4.92(d,J＝6.1Hz,2H).
步骤3：2-氯-4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶的合成
将化合物(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲醇(222mg,1.11mmol)和2,4-二氯-5-氟嘧啶(194mg,1.16mmol)溶于乙腈(10mL)中，冰浴条件下，加入碳酸铯(545mg,1.67mmol)。升至室温反应14h。硅藻土过滤，浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝10％),得到白色固体318mg，产率86.8％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝331.1；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝2.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),6.55(d,J＝6.4Hz,1H),5.73(s,2H).
步骤4：2-(4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的合成
将2-氯-4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶(200mg,0.60mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(213mg,0.72mmol)、碳酸钾(167mg,1.21mmol)和1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(49mg,0.06mmol)加入到1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中。氮气保护下，加热至90℃反应5h。加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，硅藻土过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝10％)，得到无色液体产物183mg，产率65.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝463.3；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(s,1H),6.02(d,J＝6.6Hz,1H),5.73(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.76–2.67(m,1H),2.50–2.42(m,2H),2.35–2.31(m,2H),2.22–2.12(m,1H),2.06–1.90(m,2H),1.47–1.39(m,1H),1.27(t,J＝8.8Hz,3H).
步骤5：2-(4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸的合成
将化合物2-(4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(170mg,0.37mmol)和氢氧化锂一水合物(78mg,1.86mmol)加入到1,4-二氧六环(4mL)和水(2mL)中，40℃反应1h，在冰浴中加稀盐酸调节pH＝4，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到淡黄色固体156mg，产率97.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝435.2；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.13–7.10(m,1H),6.02(d,J＝6.6Hz,1H),5.73(s,2H),2.76–2.68(m,1H),2.54–2.43(m,2H),2.40(d,J＝7.1Hz,2H),2.23–2.15(m,1H),2.06–1.96(m,2H),1.52–1.42(m,1H).
步骤6：4-(2-(4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸(155mg,0.36mmol)和(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(93mg,0.39mmol)加入到二氯甲烷(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入HATU(203mg,0.53mmol)和DIPEA(115mg,0.89mmol)，50℃反应过夜。减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:DCM(v/v)＝65％)得到淡黄色固体产物206mg，产率88.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝653.4；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(s,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.02(d,J＝6.6Hz,1H),5.73(s,2H),5.07–5.02(m,1H),4.76–4.69(m,1H),4.65–4.55(m,1H),3.90(s,3H),3.45–3.28(m,3H),2.77–2.68(m,2H),2.57–2.40(m,4H),2.35–2.26(m,1H),2.12–1.98(m,2H),1.54–1.46(m,1H).
步骤7：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物4-(2-(4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(96mg,0.15mmol)，对甲苯磺酸一水合物(28mg,0.15mmol)加入到四氢呋喃(4mL)中，75℃反4h，减压除去溶剂，加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝70％)得到浅褐色固体产物46mg，产率49.3％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝635.4。
步骤8：2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2-((4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲脂(40mg,0.06mmol)和氢氧化锂一水合物(27mg,0.64mmol)加入到1,4-二氧六环(3mL)和水(1.5mL)中，40℃反应1h。在冰浴中冷却，用2M醋酸水溶液调节pH＝6，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝5％)得到白色固体产物9mg，产率21.6％，HPLC纯度93.81％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝621.3；
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝2.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.01(d,J＝6.6Hz,1H),5.71(s,2H),5.22–5.15(m,1H),4.64–4.60(m,1H),4.50–4.32(m,3H),3.05(d,J＝6.8Hz,2H),2.79–2.70(m,2H),2.56–2.41(m,4H),2.18–2.11(m,1H),2.08–1.99(m,2H).
实施例32 2-((4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸合成(化合物32)的合成
步骤1：(4-氯苯并呋喃-7-基)乙酸甲酯的合成
将化合物7-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃(2.50g,10.18mmol)加入到DMF(20mL)中，然后加入乙酸钾(7.00g,71.28mmol)。室温下反应3h。加入水(80mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相。饱和食盐水洗涤(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到褐色油状物2.0g，产率87.4％。
步骤2：(4-氯苯并呋喃-7-基)甲醇的合成
将化合物(4-氯苯并呋喃-7-基)乙酸甲酯(2.0g,8.90mmol)，加入到1,4-二氧六环(30mL)和水(8mL)的混合溶液中，然后加入氢氧化锂一水合物(1.12g,26.71mmol)。加热至42℃反应2h。冷却至室温，加水稀释(60ml),乙酸乙酯萃取三次(30mL×3),合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝3:1)，得到白色固体1.6g，产率98.4％。
LC-MS(ESI):[M-H2O+H]+＝165.0；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.33(q,J＝8.0Hz,2H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),5.36(d,J＝5.3Hz,1H),4.79(d,J＝2.8Hz,2H).
步骤3：4-氯苯并呋喃-7-羧酸的合成
将化合物(4-氯苯并呋喃-7-基)甲醇(390mg,2.14mmol)溶解在1,4-二氧六环(12mL)中，加入溴化钾(26mg,0.22mmol)，碳酸氢钠(269mg,3.20mmol)和水(4mL)，在冰浴中冷却，搅拌下加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(17mg,0.11mmol)，再加入10％次氯酸钠水溶液(6.4mL)，室温反应30min，加入水(60mL)，加稀盐酸调节pH＝5，乙酸乙酯萃取三次(15mL×3),合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc：DCM(v/v)＝60％)，得到白色固体产物146mg，产率34.8％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.12(s,1H).
步骤4：(4-氯苯并呋喃-7-基)甲烷-d2-醇的合成
将化合物4-氯苯并呋喃-7-羧酸(275mg,1.40mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入CDI(272mg,1.68mmol)，室温反应30min，加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2),合并有机相，用饱和氯化铵水溶液洗(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入氘代甲醇-d4(8mL)，在冰浴中冷却，搅拌下加入硼氘化钠(70mg，1.67mmol)，室温反应30min，加入氘代水(0.5mL)淬灭反应，减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取(15mL×3),合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc：PE(v/v)＝20％)，得到白色固体产物103mg，产率39.9％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.00(d,J＝2.2Hz,1H),5.30(s,1H).
步骤5：2-溴-6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶的合成
将化合物(4-氯苯并呋喃-7-基)甲烷-d2-醇(138mg,0.75mmol)和2-溴-6-氟吡啶(157mg,0.89mmol)溶于DMF(5mL)中，加入碳酸铯(484mg,1.49mmol)。室温反应过夜。加入水(15mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝5％),得到白色固体212mg，产率83.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝2.3Hz,1H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H).
步骤6：2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的合成
将2-溴-6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶(210mg,0.62mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(201mg,0.68mmol)、碳酸钾(172mg,1.24mmol)和1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(25mg,0.03mmol)加入到1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中。氮气保护下，加热至90℃反应2.5h。冷却至室温，加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，硅藻土过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝5％)，得到无色液体产物252mg，产率95.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝428.2；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝2.2Hz,1H),6.76–6.72(m,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.64–2.56(m,1H),2.50–2.38(m,2H),2.33(d,J＝7.2Hz,2H),2.22–2.12(m,1H),2.03–1.91(m,2H),1.51–1.42(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤7：2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸的合成
将化合物2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(250mg,0.60mmol)和氢氧化锂一水合物(127mg,3.03mmol)加入到1,4-二氧六环(6mL)和水(3mL)中，50℃反应2h，在冰浴中加稀盐酸调节pH＝4，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到无色液体233mg，产率96.5％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝400.2；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝2.2Hz,1H),6.75–6.71(m,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H),2.64–2.57(m,1H),2.50–2.43(m,2H),2.40(d,J＝7.2Hz,2H),2.23–2.15(m,1H),2.04–1.95(m,2H),1.54–1.46(m,1H).
步骤8：4-(2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸(220mg,0.55mmol)和(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(143mg,0.61mmol)加入到二氯甲烷(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入HATU(314mg,0.83mmol)和DIPEA(178mg,1.38mmol)，40℃反应过夜。减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅褐色固体产物286mg，产率84.1％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝618.3。
步骤9：2-((4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物4-(2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(280mg,0.45mmol)溶解到醋酸(6mL)中，70℃反3h，减压除去溶剂，加水(30mL)，加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝60％)得到浅褐色固体产物203mg，产率74.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝600.3。
步骤10：2-((4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2-((4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲脂(200mg,0.33mmol)和氢氧化锂一水合物(70mg,1.67mmol)加入到1,4-二氧六环(6mL)和水(3mL)中，40℃反应1h。在冰浴中冷却，用1M稀盐酸水溶液调节pH＝4，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝1:30)得到白色固体产物79mg，产率39.9％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝586.4；
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.67(br.s,1H),8.21(s,1H),8.16(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.69–7.60(m,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.04(s,1H),6.73(s,1H),6.70(d,J＝8.3Hz,1H),5.06–4.99(m,1H),4.68–4.60(m,1H),4.55–4.42(m,2H),4.33–4.27(m,1H),3.05–2.92(m,2H),2.73–2.65(m,1H),2.61–2.53(m,1H),2.45–2.29(m,4H),2.11–1.94(m,2H),1.55–1.44(m,1H).
实施例33 2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物33)的合成
步骤1：(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)乙酸甲酯的合成
将化合物7-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯并呋喃(0.60g,2.28mmol)加入到DMF(12mL)中，然后加入乙酸钾(1.10g,11.21mmol)。50℃反应1.5h。加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝5％)，得到淡黄色液体340mg，产率61.5％。
步骤2：(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲醇的合成
将化合物(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)乙酸甲酯(340mg,1.40mmol)，加入到1,4-二氧六环(6mL)和水(3mL)的混合溶液中，然后加入氢氧化锂一水合物(177mg,4.22mmol)。室温反应2h。加水稀释(6ml),乙酸乙酯萃取三次(3mL×3),合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝20％)，得到白色固体222mg，产率79.0％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(s,2H),6.00(d,J＝6.6Hz,1H),4.92(d,J＝6.1Hz,2H).
步骤3：4-氯-2-氟苯并呋喃-7-羧酸的合成
将溴化钾(50mg,0.42mmol)，碳酸氢钠(1.05g，12.5mmol)和水(12mL)溶解后，加入到化合物(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲醇(832mg,4.15mmol)和1,4-二氧六环(30mL)溶液中，加入在冰浴中冷却，搅拌下加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(65mg，0.42mmol)，再加入10％次氯酸钠水溶液(9.9mL)，室温反应4h，加入水(100mL)，加稀盐酸调节pH＝4，乙酸乙酯萃取三次(25mL×3),合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc：DCM(v/v)＝60％)，得到白色固体产物186mg，产率20.9％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝215.0。
步骤4：(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲烷-d2-醇的合成
将化合物4-氯-2-氟苯并呋喃-7-羧酸(180mg,0.84mmol)溶解在四氢呋喃(8mL)中，加入CDI(163mg,1.01mmol)，室温反应30min，加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2),合并有机相，用饱和氯化铵水溶液洗(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入氘代甲醇-d4(8mL)，在冰浴中冷却，搅拌下加入硼氘化钠(43mg,1.03mmol)，室温反应30min，加入氘代水(0.5mL)淬灭反应，减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取(15mL×3),合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc：PE(v/v)＝20％)，得到白色固体产物81mg，产率47.7％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.31(m,2H),6.46(d,J＝6.4Hz,1H),5.35(s,1H).
步骤5：2-溴-6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶的合成
将化合物(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲烷-d2-醇(57mg,0.28mmol)，2-溴-6-羟基吡啶(59mg,0.34mmol)和三苯基膦(104mg,0.40mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，在冰浴中冷却，加入DIAD(86mg,0.43mmol)。室温反应1h，加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(15mL×3),合并有机相，无 水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝5％),得到无色液体63mg，产率62.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.25(d,J＝8.9Hz,2H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.01(d,J＝6.6Hz,1H).
步骤6：2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的合成
将2-溴-6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶(57mg,0.16mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(47mg,0.16mmol)、碳酸钾(44mg,0.32mmol)和1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(7mg,0.01mmol)加入到1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中。氮气保护下，加热至90℃反应1.5h。冷却至室温，加入水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，硅藻土过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝5％)，得到无色液体产物57mg，产率80.4％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝446.2；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),6.76–6.73(m,1H),6.63(d,J＝8.1Hz,1H),6.00(d,J＝6.6Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.63–2.56(d,J＝17.2Hz,1H),2.49–2.40(m,2H),2.34(d,J＝7.2Hz,2H),2.21–2.12(m,1H),2.03–1.92(m,2H),1.51–1.44(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤7：2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸的合成
将化合物2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(55mg,0.13mmol)和氢氧化锂一水合物(17mg,0.41mmol)加入到1,4-二氧六环(3mL)和水(1.5mL)中，40℃反应1h，在冰浴中加稀盐酸调节pH＝4，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到无色液体52mg，产率97.7％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝418.2。
步骤8：4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸(50mg,0.12mmol)和(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(34mg,0.14mmol)加入到二氯甲烷(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，加入HATU(38mg,0.18mmol)和DIPEA(47mg,0.36mmol)，40℃反应过夜。减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝55％)，得到白色固体产物53mg，产率69.6％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝636.4。
步骤9：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的合成
将化合物4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-3-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(50mg,0.45mmol)溶解到醋酸(5mL)中，80℃反4h，减压除去溶剂，加水(30mL)，加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝60％)得到浅褐色固体产物35mg，产率72.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝618.4。
步骤10：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲脂(35mg,0.06mmol)和氢氧化锂一水合物(24mg,0.57mmol)加入到1,4-二氧六环(4mL)和水(2mL)中，40℃反应1h。在冰浴中冷却，用醋酸调节pH＝6，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH:DCM(v/v)＝1:30)得到白色固体产物26mg，产率76.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝604.5；
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.66(br.s,1H),8.21(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.69–7.60(m,2H),7.43–7.38(m,2H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.74–6.69(m,2H),6.50(d,J＝6.3Hz,1H),5.06–4.99(m,1H),4.67–4.60(m,1H),4.56–4.42(m,2H),4.32–4.27(m,1H),3.04–2.92(m,2H),2.73–2.64(m,1H),2.59–2.50(m,1H),2.40–2.27(m,4H),2.10–1.94(m,2H),1.56–1.44(m,1H).
实施例34 2-((4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物34)的合成
步骤1：5-(2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-6-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸(250mg,0.63mmol)和(S)-5-氨基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(149mg,0.63mmol)加入到二氯甲烷(8mL)和DMF(8mL)的混合溶液中，加入HATU(358mg,0.94mmol)和DIPEA(203mg,1.57mmol)，加热至45℃反应过夜，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝1:1)得到黄橙色固体158mg，产率40.7％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝2.3Hz,1H),6.73(s,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),5.69(s,2H),5.20(s,1H),5.07–5.02(m,1H),4.67(q,J＝7.4Hz,1H),4.58–4.53(m,1H),3.91(s,3H),3.78(d,J＝17.6Hz,1H),3.73–3.64(m,1H),2.79(s,2H),2.70–2.63(m,1H),2.59(d,J＝17.4Hz,1H),2.47(d,J＝7.7Hz,1H),2.40(d,J＝7.1Hz,1H),2.27(s,1H),1.98(s,2H),1.49(s,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝617.4。
步骤2：2-((4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸的合成
将化合物5-(2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酰胺基)-6-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(148mg,0.24mmol)溶于异丙醇(3mL)中，然后加入叔丁醇钾(54mg,0.48mmol)。加热至80℃，反应30min。减压除去溶剂，加入水(30mL)，用稀盐酸溶液(2M)调节体系pH至5，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝10:1)，得到淡黄色固体40mg，产率28.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(q,J＝8.5Hz,2H),7.67(s,1H),7.52(t,J＝8.1Hz,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(s,1H),6.75(s,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),5.69(s,2H),5.21(s,1H),4.77–4.46(m,3H),4.36(t,J＝7.8Hz,1H),3.12(q,J＝17.3,13.8Hz,2H),2.76(s,1H),2.66(d,J＝17.6Hz,1H),2.47(dd,J＝26.3,12.6Hz,4H),2.08(q,J＝16.6,12.8Hz,2H),1.60(d,J＝25.3Hz,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝585.3。
实施例35 2-((4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物35)的合成
步骤1：(4-氯苯并呋喃-7-基)乙酸甲酯的合成
将化合物7-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃(2.50g,10.18mmol)加入到DMF(20mL)中，然后加入乙酸钾(7.00g,71.28mmol)，室温下反应3h。停止反应，加入水(80mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到褐色油状物2.0g，产率87.4％。
步骤2：(4-氯苯并呋喃-7-基)甲醇的合成
将化合物(4-氯苯并呋喃-7-基)乙酸甲酯(2.0g,8.90mmol)，加入到1,4-二氧六环(30mL)和水(8mL)的混合溶液中，然后加入氢氧化锂一水合物(1.12g,26.71mmol)，加热至42℃反应2h。停止反应，冷却至室温，加水稀释(60ml)，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝3:1)，得到白色固体1.6g，产率98.4％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.33(q,J＝8.0Hz,2H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),5.36(d,J＝5.3Hz,1H),4.79(d,J＝2.8Hz,2H).
LC-MS(ESI):[M-17]-＝165.0。
步骤3：2-氯-4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶的合成
将化合物(4-氯苯并呋喃-7-基)甲醇(850mg,4.65mmol)和2,4-二氯-5-氟嘧啶(816mg,4.89mmol)溶于乙腈(20mL)中，冰浴条件下，加入碳酸铯(2.275g,6.98mmol)，升至室温反应17h。停止反应，硅藻土过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝10:1),得到白色固体1.31g，产率89.9％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝2.6Hz,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),5.77(s,2H).
步骤4：2-(4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的合成
将化合物2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(1.35g,4.60mmol)，2-氯-4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶(1.31g,4.18mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(310mg,0.42mmol)和碳酸钾(1.16g,8.37mmol)加入到1,4-二氧六环(32mL)和水(8mL)中，氮气保护下85℃反应11h，冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝10:1)得到黄色粘稠物1.24g，产率66.6％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(dd,J＝5.8,2.4Hz,2H),5.80(s,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),2.67–2.57(m,1H),2.41–2.28(m,4H),2.02–1.90(m,2H),1.86–1.81(m,1H),1.36–1.29(m,1H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝445.2。
步骤5：2-(4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸的合成
将化合物2-(4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(1.24g,2.79mmol)溶解在1,4-二氧六环(30mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂一水合物(350mg,8.36mmol)，40℃反应2h，冷却至室温，加水(60mL)稀释，用稀盐酸调节pH＝5，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油黄色粘稠物1.1g，产率94.7％。
LC-MS(ESI):[M-H]-＝417.2。
步骤6：5-(2-(4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己基-3-烯-1-基)乙酰氨基)-6-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯的合成
将化合物2-(4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸(424mg,1.02mmol)和(S)-5-氨基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(283mg,1.20mmol)溶于DCM(12mL)和DMF(3mL)的混合溶液中，然后加入HATU(580mg,1.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,2.03mmol)，加热至50℃，搅拌反应过夜。停止搅拌，TLC监测，原料反应完全。浓缩溶剂，加水(30mL)，乙酸乙酯萃取三次(15mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅藻土过滤，浓缩滤液。硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝2:1),得到淡黄色粘稠物135mg，产率20.9％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.55(d,J＝2.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.42(t,J＝5.6Hz,1H),5.82(s,2H),4.92(p,J＝6.3Hz,1H),4.54–4.50(m,1H),4.47–4.43(m,1H),3.81(s,3H),3.76–3.70(m,1H),3.66–3.61(m,1H),2.65–2.58(m,2H),2.44(dd,J＝12.8,5.1Hz,4H),2.36(s,1H),2.13(s,1H),2.02(dd,J＝20.0,6.2Hz,1H),1.94–1.87(m,1H),1.46–1.38(m,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝636.4。
步骤7：2-((4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸的合成
将化合物5-(2-(4-(4-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己基-3-烯-1-基)乙酰氨基)-6-((((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(148mg,0.24mmol)溶于异丙醇中(3mL)，然后加入叔丁醇钾(43mg,0.38mmol)，加热至80℃，反应30min。停止搅拌，TLC监测，原料反应完全，加水稀释(30mL),用稀盐酸溶液(2M)，调节体系至5。乙酸乙酯萃取三次(15mL×3),合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM:MeOH(v/v)＝10:1),得到淡黄色固体5mg，产率4.3％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝604.4。
实施例36 2-(((S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸和2-(((R)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
将化合物2使用高效液相进行手性拆分分离，得到化合物36A白色固体119mg和化合物36B白色固体110mg。
化合物36A：
LC-MS(ESI):[M+H]+＝602.2；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(br.s,1H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.71–7.60(m,2H),7.46–7.36(m,2H),7.07(d,J＝7.4Hz,1H),6.75(s,1H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.52(d,J＝6.4Hz,1H),5.60(s,2H),5.06–5.00(m,1H),4.65(dd,J＝15.5,7.2Hz,1H),4.54–4.42(m,2H),4.33–4.28(m,1H),3.05–2.93(m,2H),2.75–2.65(m,1H),2.61–2.46(m,1H),2.43–2.27(m,4H),2.12–1.93(m,2H),1.54–1.44(m,1H).
化合物36B：
LC-MS(ESI):[M+H]+＝602.3；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(br.s,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.71–7.60(m,2H),7.46–7.36(m,2H),7.07(d,J＝7.4Hz,1H),6.75(s,1H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),6.52 (d,J＝6.4Hz,1H),5.60(s,2H),5.06–5.00(m,1H),4.65(dd,J＝15.5,7.2Hz,1H),4.54–4.43(m,2H),4.33–4.28(m,1H),2.99(d,J＝7.0Hz,2H),2.74–2.65(m,1H),2.61–2.46(m,1H),2.43–2.27(m,4H),2.12–1.93(m,2H),1.55–1.45(m,1H).
实施例37 2-(((S)-4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸和2-(((R)-4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸的合成
使用高效液相将化合物5进行手性拆分分离得到化合物37A白色固体35mg和化合物37B白色固体20mg。
化合物37A：
LC-MS(ESI):[M+H]+＝622.3；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝2.8Hz,1H),8.11(dd,J＝8.2,2.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(q,J＝8.2Hz,2H),7.12(s,1H),6.55(dd,J＝6.5,2.4Hz,1H),5.77(s,2H),5.14–5.07(m,1H),4.70–4.63(m,1H),4.57–4.42(m,2H),4.35–4.28(m,1H),3.08(d,J＝7.0Hz,2H),2.77–2.64(m,2H),2.45–2.30(m,4H),2.14–1.97(m,2H),1.55–1.44(m,1H).
化合物37B：
LC-MS(ESI):[M+H]+＝622.3；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(br.s,1H),8.57(d,J＝2.9Hz,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(q,J＝8.3Hz,2H),7.12(s,1H),6.55(d,J＝6.4Hz,1H),5.77(s,2H),5.14–5.07(m,1H),4.70–4.63(m,1H),4.58–4.42(m,2H),4.34–4.27(m,1H),3.15–3.01(m,2H),2.74–2.65(m,2H),2.55–2.31(m,4H),2.18–1.93(m,2H),1.55–1.41(m,1H).
实施例38：2-(((1s,4R)-4-(6-((2,4-二氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物38A)和2-(((1r,4S)-4-(6-((2,4-二氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物38B)的合成
合成方法参考实施例27反应条件，分别使用27A-1和27B-1和7-(溴甲基)-2,4-二氯苯并呋喃反应最终得到38A白色固体(252mg,产率66.0％)和38B白色固体(220mg，产率64.3％)。
38A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),5.62(s,2H),5.08–4.96(m,1H),4.67–4.54(m,1H),4.51–4.39(m,2H),4.30–4.23(m,1H),3.02–2.91(m,2H),2.77–2.61(m,2H),2.44–2.30(m,2H),1.95–1.85(m,2H),1.72–1.51(m,6H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝620.4。
38B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.20(s,1H),7.79(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(s,1H),6.83(d,J＝7.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.1Hz,1H),5.58(s,2H),5.62–5.56(m,1H),4.69–4.62(m,1H),4.55–4.45(m,2H),4.35–4.29(m,1H),2.94–2.85(m,2H),2.76–2.63(m,1H),2.59–2.52(m,1H),2.43–2.34(m,1H),2.08–1.95(m,1H),1.92–1.85(m,2H),1.84–1.73(m,2H),1.49–1.43(m,2H),1.24–1.16(m,2H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝620.4。
实施例39 2-(((1r,4S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)苯并[d]咪唑-5-羧酸(化合物39)的合成
步骤1：(S)-3-氟-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物3,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(200mg,0.92mmol)，((2S)-氧杂环丁烷-2-基)甲胺(80mg,0.92mmol)，碳酸钾(254mg,1.84mmol)分别加入到N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，溶液于室温下搅拌3小时，减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂:PE/EA＝1:1)得到黄色油状产物255mg,产率97.4％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝285.1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.25(m,2H),6.99(dd,J＝11.4,1.8Hz,1H),5.09–5.02(m,1H),4.71–4.64(m,1H),4.58–4.49(m,1H),3.87(s,3H),3.49(t,J＝4.8Hz,2H),2.74–2.63(m,1H),2.56–2.46(m,1H).
步骤2：(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物(S)-3-氟-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(255mg,0.90mmol)，钯碳(100mg,5％)分别加入到乙酸乙酯(25mL)中，溶液用氢气置换三次，并在氢气氛围下搅拌2小时，用硅藻土过滤，减压浓缩，得到褐色固体产物230mg,产率100％。
LC-MS(ESI):[M+1]+＝255.1。
步骤3：2-(((1r,4S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成
合成方法参考实施例27反应条件，使用(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯和27B-3反应最终得到白色固体产物27.4mg,产率93.4％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝622.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.10(s,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(dd,J＝11.4,1.3Hz,1H),7.43–7.37(m,2H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),6.66(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(d,J＝6.4Hz,1H),5.55(s,2H),5.07–4.98(m,1H),4.68(dd,J＝15.4,7.2Hz,1H),4.60–4.39(m,2H),4.35–4.26(m,1H),3.03–2.83(m,2H),2.76–2.64(m,1H),2.44–2.28(m,2H),2.05(d,J＝17.2Hz,1H),1.95–1.73(m,4H),1.55–1.41(m,2H),1.28–1.14(m,2H).
实施例40 2-(((1r,4r)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯丙[d]咪唑-6-羧酸(化合物40)的合成
步骤1：(1-(氨基甲基)环丙基)甲醇的合成
将化合物1-(羟甲基)环丙烷-1-腈(900mg,9.27mmol)加入四氢呋喃(10mL)搅拌溶解，然后加入四氢铝锂(703mg,18.52mmol)，反应液氮气保护下室温反应过夜。反应液加入水(1mL)，10％氢氧化钠水溶液(1mL)，淬灭反应，再加入水(1mL)后过滤，滤饼用四氢呋喃(10mL×2)洗涤，滤液收集浓缩得到无色油状产物(1.3g)，直接用于下一步。
步骤2：3-(((1-(羟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
将化合物(1-(氨基甲基)环丙基)甲醇(1g,9.89mmol)和3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(2.07g,10.38mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，然后加入三乙胺(2.7mL,19.77mmol)，反应液氮气保护下升温至60℃反应1小时。反应液将降温至室温，加入水(15mL)淬灭反应，反应液过滤，滤液干燥浓缩，通过柱层析纯化(洗脱剂PE:EA(v/v)＝10:1)得到黄色固体产物2.7g，产率97.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.30–7.06(m,2H),3.87(s,3H),3.55(s,2H),3.33(s,2H),0.58(s,4H).
步骤3：3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-(((1-(羟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.7g,9.63mmol)加入二氯甲烷(27mL)中氮气保护下降温至0℃，然后加入二乙胺基三氟化硫(1.5mL,11.56mmol)，加毕，升温至室温反应5小时。反应液加入水(20mL)淬灭反应，有机层干燥浓缩，通过柱层析(洗脱剂PE:EA(v/v)＝1:1)纯化得到黄色固体产物1.7g，产率62.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),3.80(d,J＝4.8Hz,3H),3.33(d,J＝23.2Hz,2H),2.38–2.16(m,4H),1.87–1.75(m,1H),1.49(m,1H).
步骤4：4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.1g,7.44mmol)和钯碳(0.21g,1.97mmol)加入甲醇(50mL)，反应液氢气置换三次后保持氢气氛围室温反应5小时。反应液过滤，滤液浓缩，通过柱层析(洗脱剂PE:EA(v/v)＝1:1)纯化得到白色固体产物1.2g，产率62.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(t,J＝10.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),5.51(s,2H),4.64(t,J＝5.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.40(d,J＝5.6Hz,1H),3.36–3.27(m,1H),2.33–2.13(m,4H),1.87–1.71(m,1H),1.64–1.46(m,1H).
步骤5：2-(((1r,4r)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯丙[d]咪唑-6-羧酸的合成
合成方法参考实施例27反应条件，使用4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯和27B-3反应最终得到白色固体产物41mg，产率48.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.79(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.67–7.54(m,2H),7.41(q,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(d,J＝6.4Hz,1H),5.56(s,2H),4.72(d,J＝24.4Hz,2H),2.85(d,J＝6.8Hz,2H),2.56(d,J＝12.0Hz,1H),2.20(dt,J＝15.2,7.6Hz,4H),2.06(s,1H),1.98–1.71(m,6H),1.58–1.39(m,2H),1.33–1.14(m,2H).
实施例41 2-(((1r,4r)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成(化合物41)的合成
步骤1：3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1g,5.02mmol)和2-甲氧基乙烷-1-胺(0.5mL,6.03mmol)溶于DMF(15mL)，再加入碳酸钾(1.39g,10.04mmol)室温搅拌2.5h.加水，用乙酸乙酯萃取三次，干燥，浓缩，经过硅胶柱纯化(洗脱剂PE/EA(V/V)＝5/1)得黄色油状920mg。产率72.1％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝255.2。
步骤2：4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(920mg,3.62mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2.00mL)，再加入锌粉(1.2g,18.10mmol)和氯化铵(968mg,18.10mmol)，在室温反应2h。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩，得粗品为紫色油状730mg。直接用于下一步。产率90.0％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝225.2。
步骤3：2-(((1r,4r)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
合成方法参考实施例27反应条件，使用4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯和27B-3反应最终得到白色固体10.5mg，产率：23.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.78(d,J＝8Hz,1H),7.63–7.61(m,2H),7.59–7.38(m,2H),6.83(d,J＝8Hz,1H),6.65(d,J＝8Hz,1H),6.50(d,J＝8Hz,1H),5.56(s,2H),4.47-4.46(m,2H),3.67–3.64(m,2H),3.20(s,3H),2.84(d,J＝8Hz,2H),2.58–2.50(m,1H),2.08–2.02(m,1H),1.90–1.80(m,4H),1.53–1.44(m,2H),1.26–1.17(m,2H).
实施例42 2-(((1r,4r)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物42)的合成
步骤1：3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(100mg,0.80mmol)和(3-乙基咪唑-4-基)甲胺(100mg,0.80mmol)加入四氢呋喃(5mL)溶解，然后加入二异丙基乙胺(195mg,1.51mmol)，反应液氮气保护下升温至60℃反应3小时。反应液降温至室温，直接减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)＝1:5)得到黄色固体产物130mg，产率85.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.70–7.56(m,2H),7.28(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.06(s,1H),5.23(s,2H),4.50(d,J＝4.8Hz,2H),3.89(s,3H),1.49(s,3H).
步骤2：4-氨基-3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(130mg,0.43mmol)和钯碳(13mg,0.12mmol)加入甲醇(5mL)，反应液氢气置换后保持15Psi室温反应4小时。反应液硅藻土过滤，滤饼用甲醇(10mL)冲洗，滤液浓缩得到无色油状产物100mg，产率：85.3％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝275.3。
步骤3：2-(((1r,4r)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
合成方法参考实施例27反应条件，使用4-氨基-3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯和27B-3反应最终得到白色固体产物7.0mg，产率17.9％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝642.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.70–7.54(m,3H),7.41(q,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(d,J＝6.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.63(s,2H),5.55(s,2H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),2.84(d,J＝6.4Hz,2H),1.88–1.72(m,5H),1.51–1.04(m,8H).
实施例43 2-(((1r,4r)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物43)的合成
步骤1：2-(1-((1,3-二氧异吲哚啉-2-基)甲基)环丙基)乙腈的合成
将化合物2-(1-(羟甲基)环丙基)乙腈(100mg,0.9mmol)加入到四氢呋喃(5mL)中，再加入邻苯二甲酰亚胺(199mg,1.35mmol)和三苯基磷(354mg,1.35mmol)，搅拌5分钟后冰浴下滴加DIAD(0.39mL)，室温下搅拌过夜。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EtOAc(v/v)＝1:1)，得到淡黄色油粗品660mg。
步骤2：2-(1-(氨甲基)环丙基)乙腈的合成
将化合物2-(1-((1,3-二氧异吲哚啉-2-基)甲基)环丙基)乙腈(300mg,1.33mmol)加入到无水乙醇(25mL)中，再加入水合肼(80mg,1.59mmol)，85℃加热回流5小时。过滤固体，减压浓缩后加入20mL水，加浓盐酸使杂质成盐，过滤固体，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状粗品580mg。
步骤3：3-(((1-(氰甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
将化合物2-(1-(氨甲基)环丙基)乙腈(230mg,2.1mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(416mg,2.1mmol)和碳酸钾粉末(1.44g,10.5mmol)，抽换氮气3次，室温搅拌过夜。乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到棕色油状粗品100mg。
步骤4：4-氨基-3-(((1-(氰甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物3-(((1-(氰甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(100mg,0.39mmol)加入到无水甲醇(30mL)中，加入钯炭(25mg,0.24mmol)，抽换氢气3次，室温下搅拌1h。硅藻土抽滤，减压浓缩，得到淡黄色油状物73mg。
步骤5：2-(((1r,4r)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-((1-(氰甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
合成方法参考实施例27反应条件，使用4-氨基-3-(((1-(氰甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯和27B-3反应最终得到白色固体产物13.4mg，产率30.0％。
LC-MS:[M+H]+＝627.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.28(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.70 (d,J＝8.0Hz,1H),6.54(d,J＝6.4Hz,1H),5.59(s,2H),4.52(s,2H),2.97–2.92(m,3H),2.77(s,1H),2.66(s,2H),1.93(d,J＝11.6Hz,2H),1.85(d,J＝11.6Hz,2H),1.53(d,J＝12.4Hz,2H),1.28(d,J＝10.4Hz,2H),0.70(d,J＝12.8Hz,4H).
实施例44 2-(((1r,4S)-4-(6-((2-氯-4-氰基苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物44)的合成
合成方法参考实施例27反应条件，使用27B-1和7-(溴甲基)-2-氯苯并呋喃-4-氰基反应最终得到白色固体产物20mg，产率：51.2％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝611.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.71(s,1H),8.21(s,1H),7.80(dd,J＝10.0,4.4Hz,2H),7.70–7.46(m,3H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.67(s,2H),5.06–4.96(m,1H),4.64–4.61(m,1H),4.59–4.40(m,2H),4.34–4.29(m,1H),2.99–2.80(m,2H),2.77–2.62(m,1H),2.43–2.33(m,1H),1.99(s,1H),1.86(d,J＝11.2Hz,2H),1.78–1.64(m,2H),1.40–1.34(m,2H),1.30–1.02(m,3H)。
实施例45 2-(((1r,4S)-4-6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物45)的合成
合成方法参考实施例27反应条件，使用(S)-5-氨基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯和27B-3反应最终得到白色固体产物24mg，产率44.4％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝605.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.98(s,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.66–7.56(m,1H),7.45–7.36(m,2H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(d,J＝6.4Hz,1H),5.56(s,2H),5.13–5.11(m,1H),4.66–4.63(m,1H),4.49–4.47(m,2H),4.34–4.33(m,1H),3.30(s,1H),3.07–2.93(m,2H),2.69–2.63(m,1H),2.43–2.41(m,1H),2.07–2.02(m,1H),1.91–1.83(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.48–1.45(m,2H),1.30–1.18(m,2H)。
实施例46 2-(((1s,4R)-4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物46A)和2-(((1r,4S)-4-(4-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)环己基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物46B)的合成
合成方法参考实施例27反应条件最终得到46A白色固体(4.3mg,产率22.0％)和46B白色固体(10mg,产率51.1％)。
46A：
LC-MS(ESI):[M+H]+＝624.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.54(d,J＝3.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.51–7.40(m,2H),6.54(t,J＝6.4Hz,1H),5.74(s,2H),5.19–5.06(m,1H),4.69–4.62(m,1H),4.59–4.43(m,2H),4.38–4.29(m,1H),3.05–2.94(m,2H),2.75–2.64(m,2H),2.47–2.39(m,2H),1.92(d,J＝10.2Hz,4H),1.57–1.45(m,2H),1.32–1.20(m,2H)。
46B：
LC-MS(ESI):[M+H]+＝624.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.59(d,J＝3.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.50–7.40(m,2H),6.53(d,J＝6.3Hz,1H),5.76(s,2H),5.13–5.03(m,1H),4.66-4.56(m,1H),4.56–4.36(m,2H),4.36–4.22(m,1H),3.01–2.89(m,3H),2.73–2.62(m,1H),2.44–2.32(m,2H),2.17–2.05(m,2H),1.76–1.65(m,2H),1.65–1.54(m,2H),1.48–1.35(m,2H)。
实施例47 2-(((1r,4S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物47)的合成
步骤1：7-(溴甲基-d2)-4-氯-2-氟苯并呋喃的合成
化合物(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲烷-d2-醇(250mg,1.2mmol)溶解到甲苯(7mL)中，再在冰浴下加入三溴化磷(365mg,1.3mmol)。回到室温反应10分钟，在冰浴下加入水(5mL),用酸乙酯(10mLx 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂纯PE)得到白色固体产物149mg，产率46.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H)。
步骤2：2-(((1r,4S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的合成
合成方法参考实施例27反应条件，使用7-(溴甲基-d2)-4-氯-2-氟苯并呋喃和27B-1反应得到白色固体产物20.6mg，产率33.9％。
LC-MS:[M+H]+＝606.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.23(s,1H),7.83–7.78(m,1H),7.62(dd,J＝16.0,8.4Hz,2H),7.41(q,J＝8.0Hz,2H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝6.4Hz,1H), 5.08–4.99(m,1H),4.66(dd,J＝15.6,7.2Hz,1H),4.52(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),4.49–4.43(m,1H),4.32(dt,J＝9.2,6.0Hz,1H),2.95–2.83(m,2H),2.73–2.65(m,1H),2.65–2.61(m,1H),2.42–2.35(m,1H),1.90–1.87(m,2H),1.82–1.79(m,2H),1.53–1.44(m,2H),1.27–1.21(m,3H)。
实施例48：(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)环己基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸(化合物48)的合成
合成方法参考实施例7反应条件，使用(S)-5-氨基-4-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)噻吩-2-羧酸甲酯和2-(4-(6-羟基吡啶-2-基)环己基)乙酸乙酯反应最终得到白色固体产物6.3mg,产率8.1％。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝610.1；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),7.79(s,1H),7.61–7.63(m,1H),7.45–7.40(m,2H),6.93–6.82(m,1H),6.70–6.65(m,1H),6.52–6.48(m,1H),5.59–5.55(m,2H),5.06–4.94(m,1H),4.57–4.24(m,4H),2.91–2.61(m,4H),2.38–2.19(m,2H),2.00–1.78(m,3H),1.70–1.41(m,5H)。
实验例1体外cAMP试验
1.材料
1)细胞株
该细胞由上海药明康德新药开发有限公司构建，见下表1。
表1
2)试剂见下表2。
表2
3)仪器见下表3。
表3

4)化合物信息
用DMSO将化合物配制为100μM或10μM的工作浓度化合物。做10个点4倍稀释(稀释后最高浓度为1000nM或100nM)，采用Bravo V11完成稀释。本试验同时测试了化合物PF-06882961以及CN113480534A中公开的化合物16的活性。
2.方法
1)实验材料
实验缓冲液见下表4。
表4
检测试剂制备的终浓度见下表5。
表5
2)实验方法
a)配制化合物板：
待测化合物做10个点4倍稀释，起始浓度为100μM，Bravo完成稀释
b)转移化合物：
1)使用Echo 555转移100nL 100x化合物至OptiPlate-384板。
2)将OptiPlate-384板在1000rpm离心5秒。
c)细胞悬液的制备
1)将一支高表达hGLP-1R的HEK293细胞冻存管迅速置于37℃温水中解冻。
2)将细胞悬液转移至15mL离心管中，用10ml HBSS轻柔冲洗。
3)将离心管在1000rpm室温离心1分钟。
4)弃去上清。
5)再用10ml HBSS轻柔冲洗，离心沉降细胞，最后用实验缓冲液重悬细胞。
6)测量细胞密度与活度。
7)用实验缓冲液将GLP-1R细胞浓度稀释至1.0*105/mL。
8)在OptiPlate-384板中转入10μL稀释好的细胞悬液。
9)室温孵育30分钟。
d)检测：
1)在OptiPlate-384板空孔中加入10μL 800nM梯度稀释好的cAMP标准品。
2)加入10μL cAMP检测试剂。
3)室温孵育60分钟后，在酶标仪读数。
结果参见表1，表1为本发明部分实施例提供的化合物的激动作用(EC50)。
表1.本发明部分实施例提供的化合物的激动作用实验结果
结果与讨论：本发明的化合物表现出较优的对GLP-1受体的激动能力。
实验例2：大鼠药代动力学研究
1、实验材料
SD大鼠：雄性，6-8周龄，体重200-300克，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
试剂：色谱级乙腈购自于Thermo Fisher Scientific公司，色谱级甲酸购自于迪科马公司，实验用水为超纯水，其余试剂均为市售分析纯。
仪器：AB LCMS-5500串联质谱仪
2、实验方法
称取化合物溶于10％DMSO/5％Kolliphor-EL/85％HP-β-CD(20％)或其它适当体系中，制剂均呈澄清溶液，大鼠静脉或灌胃给药，于给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h采集血样。将每个PK采样点采全血200μL至EDTA-K2抗凝采血管中30min内于4℃离心取血浆。离心前全血样品置于湿冰上。所有采集的血浆样品保存在干冰上或冷冻保存中直至分析检测。
称取约1mg的本申请化合物溶解于DMSO中，涡旋并超声，获得1mg/mL标准储备溶液。将标准储备溶液用50％乙腈水溶液稀释，得到浓度为5、10、20、50、100、500、1000、5000和10000ng/mL的标准工作溶液。用相同的稀释方法制备浓度为10、20、500和8000ng/mL的质控工作液。这些质控样品在分析当天以与标准曲线样品相同的方法制备。5μL浓度为(5、10、20、50、100、500、1000、5000和10000ng/mL)的标准工作液加入50μL空白SD大鼠血浆中，获得总体积为55μL，浓度为0.5-1000ng/mL(0.5、1、2、5、10、50、100、500、1000ng/mL)的标准曲线样品。浓度为(1ng/ml(低-1)和2ng/ml(低-2)、50ng/ml(中)、800ng/ml(高))的质控样品另外配置。
55μL标准样品，55μL QC样品或55μL未知样本(50μL血浆样品加入5μL 50％乙腈水溶液)加入200μL含内标(地塞米松)的乙腈沉淀蛋白。然后样品涡旋30秒，在4000g，4℃下离心15分钟后，取上清用水稀释3倍，5μL上清稀释液注入LC-MS/MS系统进行定量分析，检测条件如下：
色谱柱:HALO 90A Phenly-Hexyl,2μm 2.1×30mm
流动相:溶液A:100％水(0.1％甲酸)；溶液B:95％乙腈(0.1％甲酸，5％水)，按下表进行梯度洗脱。

3、数据处理
使用Phoenix TM8.3软件的非房室模型进行药代动力学数据分析。
结果参见表2，表2为大鼠的药代动力学参数。
表2.本发明部分实施例提供的化合物的药代动力学参数实验结果
结果与讨论：本实验同时测定了CN113480534A中公开的化合物16的药代动力学性质，实验结果表明，本发明化合物在大鼠口服吸收较好，具有较高的暴露量且明显高于CN113480534A中公开的化合物16。
实验例3：人肝微粒体中的稳定性
1、实验材料
2、实验方法
化合物工作液的制备：将受试物和对照药维拉帕米粉末用DMSO配制高浓度储备液，使用前用DMSO稀释到100μM的工作液，受试物和维拉帕米的终浓度为1μM。
磷酸缓冲盐(100mM,pH 7.4)的制备：先称取7.098g磷酸氢二钠，加入500mL纯水超声溶解，作为溶液A。称取3.400g磷酸二氢钾，加入250mL纯水超声溶解，作为溶液B。向溶液A里面加入溶液B，pH值为7.4。
10mM NADPH配制：实验前现称取适量NADPH，用磷酸盐溶液配制浓度为10mM的工作液。
孵育体系的制备：孵育体系按照下表制备，孵育体系在使用前均于37℃水浴预热10分钟。
转移25μL NADPH或磷酸缓冲盐到上述孵育体系，加入2.5μL 100μM受试物或维拉帕米。对于加NADPH的样品进行双平行制备；对于NADPH阴性的样品进行单平行制备。
分别于0.5、5、15、30和60分钟，取30μL混悬液。加入150μL含内标的乙腈终止反应，涡旋10分钟。
之后于3220g离心40分钟进行蛋白沉淀。转移100μL上清液到进样板，加入100μL纯水混匀，用于UPLC-MS/MS分析。
3、数据处理
所有的数据计算均通过Microsoft Excel软件进行。通过提取离子图谱检测峰面积。通过对母药消除百分比的自然对数与时间进行线性拟合，检测母药的体外半衰期(t1/2)。
体外半衰期(t1/2)通过斜率计算：t1/2＝0.693/k
体外清除率(单位μL/min/mg)用下列公式计算：
CLint＝0.693/t1/2*(孵育体系体积(μL)/蛋白含量(mg))
结果参见表3，表3为本发明部分实施例提供的化合物在人肝微粒中稳定性的实验结果。
表3.本发明部分实施例提供的化合物在人肝微粒中稳定性的实验结果
结果与讨论：本实验同时测定了CN113480534A中公开的化合物16的人肝微粒体稳定性，实验结果表明，将本发明化合物孵育在人肝微粒体中时，本发明所述化合物表现出良好的稳定性，稳定性明显高于CN113480534A中公开的化合物16。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

Claims (14)

  1. 一种化合物，其为如式(X)所示的化合物，或式(X)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中，环A1选自5-6元杂芳基、苯基、5-6元杂环基和C5-6环烷基；
    环C为5-6元杂芳基；
    Z选自O、S、N(Rz)和C(Rz)2；
    各Rc、R2和R3独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基或硝基取代；
    R4、R5、R6、R7、R9各自独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基或硝基取代；
    各Ra独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基、5-6元杂芳基和其中所述-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基或5-6元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
    各Rz独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、羧基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基和-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基，其中所述-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基或-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
    各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、氧代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、羧基、-C(＝O)OC1-6烷基或-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基，其中所述-C(＝O)OC1-6烷基和-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
    R8选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C1-6亚烷基-R10和C1-6亚烷基C(RSRMRN)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C1-6亚烷基-R10和C1-6亚烷基C(RSRMRN)任选被1、2或3个R8a取代；
    各R8a独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基任选被1、2或3个R8b取代；
    各R8b独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
    R10选自C3-6环烷基、3-8元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C3-6环烷基、3-8元杂环基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、氧代、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基取代；
    RS、RM、RN各自独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基；
    或者RS、RM连接在一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基；
    代表单键或双键；
    m为0、1、2、3或4；
    k为0、1、2、3或4；
    n为0、1、2、3、4、5、6、7、或8。
  2. 根据权利要求1所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其如式(I-a)或(I-b)或(I-c)所示
    其中，环A1选自5-6元杂芳基、苯基、5-6元杂环基和C5-6环烷基；
    X5、X6、X7、X9各自独立地选自C(Rc)和N；
    X4、X8选自O、S、C(Rc)2和N(Rc)；
    Y分别独立地选自C(RY)和N；
    Z分别独立地选自O、S、N(Rz)和C(Rz)2；
    各Rc、R1、R2和R3独立地选H、D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基或硝基取代；
    R4、R6、R7各自独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基或硝基取代；
    各Ra独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基、5-6元杂芳基和其中所述-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基或5-6元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
    RY和各Rz独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、羧基、-C(＝O)OC1-6烷基和-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基，其中所述-C(＝O)OC1-6烷基或-C1-6亚烷 基C(＝O)OC1-6烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
    各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、氧代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、羧基、-C(＝O)OC1-6烷基或-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基，其中所述-C(＝O)OC1-6烷基和-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
    R8选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C1-6亚烷基-R10和C1-6亚烷基C(RSRMRN)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C1-6亚烷基-R10和C1-6亚烷基C(RSRMRN)任选被1、2或3个R8a取代；
    各R8a独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基任选被1、2或3个R8b取代；
    各R8b独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
    R10选自C3-6环烷基、3-8元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C3-6环烷基、3-8元杂环基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、氧代、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基取代；
    RS、RM、RN各自独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基；
    或者RS、RM连接在一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基；
    代表单键或双键；
    m为0、1、2、3或4；
    n为0、1、2、3、4、5、6、7、或8。
  3. 根据权利要求1所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其如式(II-a)或(II-b)或(II-c)或(II-d)或(II-e)或(II-f)或(II-g)或(II-h)或(II-i)所示

    其中，X1、X2、X3各自独立地选自C(Ra)和N；
    X5、X6、X7、X9、Y1、Y4各自独立地选自C(Rc)和N；
    X4、X8、Y2、Y3选自O、S、C(Rc)2和N(Rc)；
    Y选自C(RY)和N；
    Z选自O、S、N(Rz)和C(Rz)2；
    各Ra独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基、5-6元杂芳基和其中所述-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基或5-6元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
    各Rc、R1、R2和R3独立地选H、D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基或硝基取代；
    R4、R6、R7各自独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基或硝基取代；
    RY和各Rz独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、羧基、-C(＝O)OC1-6烷基和-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基，其中所述-C(＝O)OC1-6烷基或-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
    各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、氧代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、羧基、-C(＝O)OC1-6烷基或-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基，其中所述-C(＝O)OC1-6烷基和-C1-6亚烷基C(＝O)OC1-6烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
    R8选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C1-6亚烷基-R10和C1-6亚烷基C(RSRMRN)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C1-6亚烷基-R10和C1-6亚烷基C(RSRMRN)任选被1、2或3个R8a取代；
    各R8a独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基任选被1、2或3个R8b取代；
    各R8b独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
    R10选自C3-6环烷基、3-8元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C3-6环烷基、3-8元杂环基和5-10元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、氧代、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基取代；
    RS、RM、RN各自独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基；
    或者RS、RM连接在一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基；
    代表单键或双键。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R8选自H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-C1-3亚烷基-R10，所述C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或-C1-3亚烷基-R10任选被1、2或3个R8a取代；
    任选地，R8a选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、C4-6环烷基和5-6元杂环基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、C4-6环烷基或5-6元杂环基任选被1、2或3个R8b取代；
    任选地，R8b选自D、F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、C5-6环烷基和5-6元杂环基；
    任选地，R10选自C5-6环烷基、5-6元杂环基和5-10元杂芳基；
    任选地，R10选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
    任选地，R8选自H、
    任选地，R1、R2、R3各自独立地选H、D、F、Cl、Br和I；
    任选地，R4、R6、R7各自独立地选自H、D、F、Cl、Br和I；
    任选地，各Ra独立地选自-C(＝O)OH、-C(＝O)NHC(＝O)C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基、5-6元杂芳基和其中所述-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基或5-6元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
    任选地，各Ra独立地选自
  5. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，各Ra独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NHC(＝O)C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基、5-6元杂芳基和其中所述-C(＝O)NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2NH2、-C(＝O)NHS(＝O)2NH C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2C3-6环烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2苯基或5-6元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个D、F、Cl、Br、I、羟基、氧代、氨基、硝基或氰基取代；
    任选地，各Ra独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、
  6. 根据权利要求1所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其选自如下结构之一，







  7. 一种药物组合物，包含权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
  8. 根据权利要求7所述的组合物，所述组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的任意组合。
  9. 权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或权利要求7或8所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者GLP-1受体激动剂介导的疾病的药物中的用途。
  10. 权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或权利要求7或8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与GLP-1受体下游信号通路相关的疾病和/或症状的药物中的应用。
  11. 根据权利要求10所述的应用，其特征在于，与GLP-1受体下游信号通路相关的疾病和/或症状选自：糖尿病，糖尿病视网膜病变，糖尿病性脑血管病变，糖尿病性神经病变，胰岛素抵抗，高血糖症，糖尿病性肾病，高血压，白内障，骨质疏松症，高尿酸血症以及糖尿病引起的感染、肥胖症、代谢综合征、血脂异常、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、纤维化、心脏病、中风、肝硬化、肝癌、代谢性酸中毒、酮病、心血管不适、癫痫、动脉粥样硬化、帕金森氏病和阿尔兹海默病。
  12. 权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或权利要求7或8所述的药物组合物在制备促进胰岛素分泌或降血糖的药物中的应用。
  13. 权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或权利要求7或8所述的药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。
  14. 根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述糖尿病为1型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、特发性I型糖尿病、早发型II型糖尿病、青年人的成年型糖尿病、青少年发作的非典型糖尿病、营养不良相关性糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病。
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