KR20220133271A - Glp-1r 조절 화합물 - Google Patents

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스티븐 암만
게디미나스 브리즈기스
제임스 에스. 캐시디
엘버트 친
치엔훙 초우
제로미 제이. 코텔
차오-아이 훙
카부스 코라더잔
대니얼 지. 쇼어
수잔 엠. 셰브치크
제임스 지. 테일러
리아논 토마스-트란
네이선 이. 라이트
정-유 양
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Abstract

본 개시내용은 GLP-1R 작용제, 및 이의 조성물, 방법 및 키트를 제공한다. 이러한 화합물은 일반적으로 GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하는데 유용하다.

Description

GLP-1R 조절 화합물
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2020년 1월 29일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/967,289호의 이익을 주장한다. 이 출원의 전체 내용은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체(GLP-1R)에 결합하여 이의 작용제 또는 조절제로서 작용하며, GLP-1R의 작용제 또는 조절제로서 작용하는 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 상기 화합물에 의한 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1)은 식사에 반응하여 장의 장내분비세포로부터 분비되는 펩타이드 호르몬이다. GLP-1은 췌장 베타 세포로부터 식사 유도 인슐린 분비를 직접적으로 증강시키는 것뿐만 아니라, 장을 통한 음식의 통과를 지연시켜 포만감을 촉진하는 것을 통해 식후의 혈당의 조절에 역할을 하는 것으로 여겨진다. GLP-1은 세포막에 존재하는 G 단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor)의 패밀리에 속하는 GLP-1 수용체(GLP-1R)를 통해 세포내 신호전달을 매개하고, 활성화 시에 2차 메신저 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 축적을 가져올 수 있다. 비알코올성 지방성 간염(NASH)은 비만, 제2형 당뇨병, 인슐린 내성 및 심혈관 질환을 포함한 대사증후군의 특징과 관련될 수 있다.
GLP-1R 작용제는 현재 당뇨병, 비만 및 NASH와 관련하여 연구되고 있다. GLP-1R 작용제는 제2형 당뇨병의 관리를 위해 승인된 엑세나타이드(exenatide), 리라글루타이드(liraglutide) 및 둘라글루타이드(dulaglutide)와 같은 펩타이드를 포함한다. 이러한 펩타이드는 주로 피하 주사로 투여된다. 경구용 GLP-1 작용제는 또한 제2형 당뇨병의 치료를 위해 연구 중이다. 리라글루타이드, 둘라글루타이드 및 엑세나타이드와 같은 일부 GLP-1R 작용제는 다이펩티딜 펩티다제 4에 의한 급속 분해에 대하여 내성이 있어서, 내인성 GLP-1보다 반감기가 더 길다.
NASH, 비만 및 제2형 당뇨병을 포함하지만 이에 한정되지 않는 대사 질환 및 관련 질환의 치료에서 바람직한 치료 특성, 대사 특성 및/또는 용이한 투여를 갖는, GLP-1R 작용제와 같은 화합물의 필요성이 남아있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
,
상기 식에서,
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)N(R1b)(R1c), -C(O)R1b, 또는 -C(O)OR1c이고,
여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
고리 A는, U1, U2, U3가 각각 독립적으로 -C(H)=, -C(Z1a)=, 또는 -N=인 방향족 고리이고;
고리 B는 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴로, 이들 각각은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), 또는 -S(O)(NR2a)R2b이고,
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 -N=, -C(H)=, 또는 -C(R8)=이고;
Y1 및 Y2는 각각 -C(Ry1)(Ry2)-, -N(Ry1)-, -O-, -S-, -S(O)2-, 또는 -C(O)-이고;
W는 -C(R5)-, 또는 -N-이고,
여기서 W가 -N인 경우, Y1 및 Y2 중 하나는 -C(Ry1)(Ry2)- 또는 -C(O)-이고, Y1 및 Y2 중 다른 하나는 -C(Ry1)(Ry2)-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), 또는 -B(OR3a)(OR3b)이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고;
여기서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고,
각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b) +, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b, 또는 -Si(R4a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되거나;
인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
R5는 H, 사이클로프로필, 또는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 할로겐, -OH, -OCH3, -CN, 옥소, 및 -N(Rx1)(Rx2)로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나;
R5 및 Ry1이 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 옥소로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 C1-6 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 F, -CN, 옥소, 또는 C3-6 사이클로알킬로 선택적으로 치환되거나;
Rx1 및 Rx2가 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)-, 또는 -C(R6b)(R6c)-이고;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1, 또는 -N(R6c2)(R6c3)이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되거나;
R6b 및 R6c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R6a 또는 R6c는 1개의 R4 기 및 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R10으로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Ry1 및 Ry2는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬이고, 여기서 알킬 및 할로알킬은 각각 옥소로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3d, R6b1, 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이고, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, 및 R6c3은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이고;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b) +, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 또는 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각 경우에서 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b, 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고;
각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐.
본 개시내용은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 방법 및 용도를 제공한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 일반적으로 GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 유용하다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 화학기의 앞 또는 말단의 대시는 모 부분(parent moiety)에 대한 부착점을 나타내기 위해 편의적인 것이며; 화학기는 그 통상의 의미를 잃지 않고서 하나 이상의 대시를 사용하거나 사용하지 않고 나타낼 수 있다. "Cu-v" 또는 "Cu-Cv"와 같은 접두사는 다음에 나오는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 가지며, u 및 v가 정수임을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
"알킬"은 1가 또는 2가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기이다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자(즉, C1-10 알킬) 또는 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 가질 수 있다. 알킬기의 예에는, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)이 포함된다. 알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알콕시"는 기 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 예를 들어, C1-4 알콕시는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 -O-알킬기를 지칭한다. 알콕시기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알콕시알킬"은 알킬이 2가가 되도록 상기에 정의된 바와 같은 알킬에 부착된 알콕시기이다. 예를 들어, C2-6 알콕시알킬은 -CH2-OMe, -CH2-O-iPr, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, 및 -CH2-CH2-O-tBu를 포함한다. 알콕시알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 1가 또는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이다. 예를 들어, 알케닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알케닐)를 가질 수 있다. 알케닐기의 예에는 에테닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 및 -CH2-CH=CH-CH3가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 1가 또는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이다. 예를 들어, 알키닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알키닐)를 가질 수 있다. 알키닐기의 예에는 아세틸레닐(-C≡CH), 프로파르길(-CH2C≡CH) 및 -CH2-C≡C-CH3가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"할로겐"은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 요오도(-I)를 지칭한다.
"할로알킬"은 알킬이 2가가 되도록, 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐으로 독립적으로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다. 알킬기 및 할로겐은 임의의 상술한 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 할로알킬은 알킬 부분에서 탄소 원자의 개수를 정의하고, 예를 들어, C1-4 할로알킬은 CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CCl2CH2CH2CH3, 및 C(CH3)2(CF2H)를 포함한다. 할로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"할로알콕시"는 알킬이 2가가 되도록, 알콕시에서 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐으로 독립적으로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다. 알콕시기 및 할로겐은 임의의 상술한 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 할로알콕시는 알킬 부분에서 탄소 원자의 개수를 정의하고, 예를 들어, C1-4 할로알콕시는 OCF3, OCH2F, OCH2CF3, OCH2CH2CF3, OCCl2CH2CH2CH3, 및 OC(CH3)2(CF2H)를 포함한다. 할로알콕시기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 1가 또는 2가의 단일 전체 탄소 고리 또는 다중 축합 전체 탄소 고리계이며, 여기서 고리는 각각의 경우에 비방향족 포화 또는 불포화 고리이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 12개의 탄소 원자, 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자, 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 단일 고리 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥틸을 포함한다. 사이클로알킬은 또한 약 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합 고리계(예를 들어, 2개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건이 허용하는 범위에서 융합, 스피로 또는 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 예시적인 다중 고리 사이클로알킬기는 옥타하이드로펜탈렌, 바이사이클로[2. 2. 1]헵탄, 바이사이클로[2. 2. 2]옥탄, 바이사이클로[2. 2. 2]옥트-2-엔, 및 스피로[2. 5]옥탄을 포함한다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알킬사이클로알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 사이클로알킬기로 독립적으로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬기 및 사이클로알킬기는 임의의 상술한 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬 및 사이클로알킬 부분의 탄소 원자수는 예를 들어, C1-6 알킬-C3-12 사이클로알킬과 같이 별도로 지정될 수 있다. 알킬사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 "아릴"은 1가 또는 2가 단일 전체 탄소 방향족 고리, 또는 고리가 방향족인 다중 축합 전체 탄소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 6 내지 12개의 탄소 원자, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한 다중 고리가 방향족인 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합 고리계(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건이 허용하는 범위에서 융합 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 또한 특정 원자 범위 구성원 아릴(예를 들어, 6원 내지 10원 아릴)이 언급될 때, 상기 원자 범위는 아릴의 총 고리 원자에 대한 것으로 이해된다. 예를 들어, 6원 아릴은 페닐을 포함할 것이며, 10원 아릴은 나프틸을 포함할 것이다. 아릴기의 비제한적인 예에는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알킬아릴"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 아릴기로 독립적으로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬기 및 아릴기는 알킬이 2가가 되도록 임의의 상술한 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬아릴기는 7 내지 24개의 탄소 원자, 7 내지 16개의 탄소 원자, 7 내지 13개의 탄소 원자, 또는 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는다. 탄소 원자수로 정의되는 알킬아릴기는 결합된 구성 알킬기 및 아릴기에 존재하는 탄소 원자의 총수를 지칭한다. 예를 들어, C7 알킬아릴은 벤질을 나타내고, C11 알킬아릴은 1-메틸나프틸 및 n-펜틸페닐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬 및 아릴 부분의 탄소 원자수는 예를 들어, C1-6 알킬-C6-10 아릴과 같이, 별도로 지정될 수 있다. 알킬아릴기의 비제한적인 예에는 벤질, 2,2-다이메틸페닐, n-펜틸페닐, 1-메틸나프틸, 2-에틸나프틸 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 알킬아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 고리에 하나 이상의 헤테로원자(즉, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 환상(즉, 고리상) 헤테로원자)를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리 또는 비방향족 다중 고리계를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 3 내지 약 20개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 12개의 환상 원자, 예를 들어 4 내지 12개의 환상 원자, 4 내지 10개의 환상 원자, 또는 3 내지 8개의 환상 원자, 또는 3 내지 6개의 환상 원자, 또는 3 내지 5개의 환상 원자, 또는 4 내지 6개의 환상 원자, 또는 4 내지 5개의 환상 원자를 갖는다. 따라서, 상기 용어는 약 1 내지 6개의 환형 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 3개의 환형 헤테로원자를 고리에서 갖는 단일의 포화 또는 부분 불포화 고리(예를 들어, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리)를 포함한다. 다중 축합 고리(예를 들어, 바이사이클릭 헤테로사이클릴)계의 고리는 원자가 요건이 허용하는 범위에서 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 헤테로사이클에는, 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란 (에폭시드), 옥세탄, 티에탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 퀴뉴클리딘, 2-옥사-6-아자스피로[3. 3]헵탄-6-일, 6-옥사-1-아자스피로[3. 3]헵탄-1-일, 2-티아-6-아자스피로[3. 3]헵탄-6-일, 2,6-다이아자스피로[3. 3]헵탄-2-일, 2-아자바이사이클로[3. 1. 0]헥산-2-일, 3-아자바이사이클로[3. 1. 0]헥사닐, 2-아자바이사이클로[2. 1. 1]헥사닐, 2-아자바이사이클로[2. 2. 1]헵탄-2-일, 4-아자스피로[2. 4]헵타닐, 5-아자스피로[2. 4]헵타닐, 등이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알킬헤테로사이클릴"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 헤테로사이클릴기로 독립적으로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬기 및 헤테로사이클릴기는 알킬이 2가가 되도록 임의의 상술한 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분의 원자수는 예를 들어, N, O 또는 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 알킬-3 내지 12원 헤테로사이클릴과 같이, 별도로 지정될 수 있다. 알킬헤테로사이클릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 고리에서 탄소 이외의 적어도 하나의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하며, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다; "헤테로아릴"은 또한 하나 이상의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합 고리계를 포함하며, 여기서 다중 축합 고리계는 이하에서 추가로 설명된다. 따라서, "헤테로아릴"은 약 1 내지 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 고리가 방향족이면, 산화 형태로도 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 고리계에는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. "헤테로아릴"은 또한 다중 축합 고리계(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 여기서 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기는 헤테로아릴(예를 들어, 1,8-나프티리디닐을 형성함) 및 아릴(예를 들어, 벤즈이미다졸릴 또는 인다졸릴을 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의 고리와 축합되어 다중 축합 고리계를 형성한다. 따라서, 헤테로아릴(단일 방향족 고리 또는 다중 축합 고리계)은 헤테로아릴 고리 내 약 1-20개의 탄소 원자 및 약 1-6개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 테트라졸릴은 고리 내에 1개의 탄소 원자 및 4개의 질소 헤테로원자를 갖는다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건이 허용하는 범위에서 융합 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해해야 한다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리계에 대한 부착점은 탄소 원자 및 헤테로원자(예를 들어, 질소)를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리계의 임의의 적절한 원자에 있을 수 있음을 이해해야 한다. 또한 특정 원자 범위 구성원 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴)이 언급될 때, 상기 원자 범위는 헤테로아릴의 총 고리 원자에 대한 것이며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한 다중 축합 고리계의 고리는 고리에 약 1 내지 6개의 환상 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 3개의 환상 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 결합을 갖는 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리)에 융합된 아릴 고리를 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 5원 헤테로아릴은 티아졸릴을 포함하고, 10원 헤테로아릴은 퀴놀리닐을 포함한다. 예시적인 헤테로아릴에는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐-4(3H)-온, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알킬헤테로아릴"은 알킬이 2가가 되도록, 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 헤테로아릴기로 독립적으로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬기 및 헤테로아릴기는 임의의 상술한 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬 및 헤테로아릴 부분의 원자수는 예를 들어, N, O 또는 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 알킬-5원 내지 10원 헤테로아릴과 같이, 별도로 지정될 수 있다. 알킬헤테로아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 알킬헤테로아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"옥소"는 본원에서 사용된 바와 같이 =O를 지칭한다.
본원에 사용되는 "치환된"은 기의 하나 이상의 수소 원자가 표시된 바와 같이 하나 이상의 치환기(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개 이상)로 독립적으로 치환되는 것을 지칭한다.
"본 개시내용의 화합물"은 본원에 개시된 화합물을 포함하며, 예를 들어 본 개시내용의 화합물은 실시예의 화합물을 비롯하여, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), 및 (If)의 화합물을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 인간 또는 가축에 사용하기에 허용가능한 것으로 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administration)에 의해 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상에게 투여될 때, 이러한 질환의 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 포함하여, 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는데 효과적인 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환, 및 이의 중증도 및 치료할 대상의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 다양한 양을 포함할 수 있다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량일 수 있으며, 즉, 원하는 치료 평가항목(endpoint)을 달성하기 위해 단회 용량 또는 다회 용량이 요구될 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제를 투여하는 것에 비추어 고려될 수 있으며, 단일 제제는 하나 이상의 다른 제제와 병용하여 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우, 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 임의의 병용 투여되는 화합물의 적절한 용량은 화합물의 복합 작용(예를 들어, 상가 또는 상승 효과)으로 인해 선택적으로 낮아질 수 있다.
본원에 사용되는 "병용 투여"는 하나 이상의 추가의 치료제의 단위 용량의 투여 전후에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량을 투여하는 것, 예를 들어 하나 이상의 추가의 치료제를 투여한 후 수초, 수분 또는 수시간 내에 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후 수분 또는 수초 내에 하나 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간(예를 들어, 1 내지 12시간) 후에 하나 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간(예를 들어, 1 내지 12시간) 후에 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 본원에 개시된 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제의 병용 투여는 일반적으로 본원에 개시된 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제를 동시 또는 순차적 투여를 하여, 그에 따라 각각의 제제의 치료적 유효량이 대상의 체내에 존재하게 되는 것을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변 이성질체, 다형체 및 전구약물이 또한 제공된다. "약제학적으로 허용가능한" 또는 "생리학적으로 허용가능한"은 수의학적 또는 인간 약제학적 용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기에 유용한 화합물, 염, 조성물, 제형 및 다른 물질을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 또는 적절한 경우 유리 염기로서 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 유리 염기의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 유리 염기 형태의 비독성 염이다. 이들 염은 무기 또는 유기산 또는 염기로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 염기성 질소를 함유하는 화합물은 화합물을 무기산 또는 유기산과 접촉시켜 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 인산일수소, 인산이수소, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적합한 약제학적으로 허용가능한 염의 목록은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에 나타나 있다.
본원에 개시된 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"의 예는 또한, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N(C1-C4 알킬)4 +와 같은 적절한 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 염기 부가염이 포함된다.
또한, 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D로 치환될 수 있는 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 혼합물이 제공되며, 여기서 n은 분자의 수소 원자수이다. 당업계에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사 저항성을 증가시킬 수 있으므로, 포유동물에게 투여되는 경우에 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 혼합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 해당 기술 분야에 주지된 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환된 출발 물질을 사용하여 합성된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), 또는 (If)의 화합물은 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 또한 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 11C, 18F, 15O 및 13N와 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 지형(PET) 연구에서 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 동위원소 표지된 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 이하에 제시되는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
본원에 개시된 실시형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하므로, 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른 입체 이성질체를 형성할 수 있다. 본 개시내용은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐 아니라 이들의 라세미체 및 광학 순수 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술은 적절한 광학적으로 순수한 전구체로부터 키랄 합성, 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체도 포함되는 것으로 의도된다. 화합물이 이의 키랄형으로 표시되는 경우, 실시형태는 특정 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체가 풍부한 형태를 포함하지만 이에 한정되지 않는 것으로 이해된다. 키랄성이 특정되지 않았지만 존재하는 경우, 실시형태는 특정 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체가 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 혼합물 또는 스칼레미 혼합물(scalemic mixture)에 관한 것으로 이해된다. 본원에 사용되는 "스칼레미 혼합물"은 1:1 이외의 비율의 입체 이성질체의 혼합물이다.
본원에 사용되는 "입체 이성질체"는 동일한 원자들이 동일한 결합으로 결합되어 있지만 서로 다른 3차원 구조를 갖는 화합물로서 상호교환이 불가능한 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 고려하며, 분자가 서로 중첩될 수 없는 거울상인 2개의 입체 이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
본원에 사용되는 "호변 이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 화합물의 호변 이성질체를 포함한다.
본원에 사용되는 "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용의 결과를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
본원에 사용되는 "수화물"은 하나 이상의 물 분자와 화학적으로 결합된 본 개시내용의 화합물을 지칭한다.
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는, 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 질환 또는 병태의 위험 또는 가족력이 있는 대상(인간을 포함함)에게 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 "전구약물"은 인체에 투여될 때 일부 화학 또는 효소 경로에 따라 모 약물로 전환되는 약물의 유도체를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 전구약물은 인체에 투여될 때 일부 화학 또는 효소 경로에 따라 생물학적으로 활성인 모 약물로 전환되는 생물학적으로 불활성인 약물의 유도체이다.
본원에 사용되는 "치료" 또는 "치료하다" 또는 "치료하는"은 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 결과는 증상의 완화 및/또는 증상의 정도의 감소 및/또는 질환 또는 병태와 관련된 증상 악화의 예방을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 병태를 억제하는 것(예를 들어, 질환 또는 병태로부터 기인하는 하나 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 병태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 발현을 늦추거나 정지시키는 것(예를 들어, 질환 또는 병태를 안정화시키고, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및 c) 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 예를 들어, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것, 질환 상태를 개선하는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 생활의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것.
본원에 사용되는 "위험이 있는 개체"는 치료할 병태가 발생할 위험이 있는 개체를 지칭한다. "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환 또는 병태를 갖거나 갖지 않을 수 있고, 본원에 기술된 방법의 치료 전에 검출가능한 질환을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가 하나 이상의 소위 위험 인자를 가짐을 나타내며, 이는 질환 또는 병태의 발생과 상관관계가 있고 당업계에 알려진 측정가능한 파라미터이다. 이들 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 질환 또는 병태가 발생할 가능성이 더 높다.
II. 화합물
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 (I), 또는 본원에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)N(R1b)(R1c), -C(O)R1b, 또는 -C(O)OR1c이고,
여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
고리 A는, U1, U2, U3가 각각 독립적으로 -C(H)=, -C(Z1a)=, 또는 -N=인 방향족 고리이고;
고리 B는 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴로, 이들 각각은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), 또는 -S(O)(NR2a)R2b이고,
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 -N=, -C(H)=, 또는 -C(R8)=이고;
Y1 및 Y2는 각각 -C(Ry1)(Ry2)-, -N(Ry1)-, -O-, -S-, -S(O)2-, 또는 -C(O)-이고;
W는 -C(R5)-, 또는 -N-이고,
여기서 W가 -N인 경우, Y1 및 Y2 중 하나는 -C(Ry1)(Ry2)- 또는 -C(O)-이고, Y1 및 Y2 중 다른 하나는 -C(Ry1)(Ry2)-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c-S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), 또는 -B(OR3a)(OR3b)이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고;
여기서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고,
각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b) +, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b, 또는 -Si(R4a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되거나;
인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
R5는 H, 사이클로프로필, 또는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 할로겐, -OH, -OCH3, -CN, 옥소, 및 -N(Rx1)(Rx2)로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나;
R5 및 Ry1이 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 옥소로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 C1-6 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 F, -CN, 옥소, 또는 C3-6 사이클로알킬로 선택적으로 치환되거나;
Rx1 및 Rx2가 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)-, 또는 -C(R6b)(R6c)-이고;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1, 또는 -N(R6c2)(R6c3)이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되거나;
R6b 및 R6c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R6a 또는 R6c는 1개의 R4 기 및 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R10으로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Ry1 및 Ry2는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬이고, 여기서 알킬 및 할로알킬은 각각 옥소로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3d, R6b1, 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이고, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, 및 R6c3은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이고;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+,-N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b) +, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 또는 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각 경우에서 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b, 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고;
각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (Ia)]
Figure pct00003
,
상기 식에서,
고리 B는 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴로, 이들 각각은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), 또는 -S(O)(NR2a)R2b이고,
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 -N=, -C(H)=, 또는 -C(R8)=이고;
R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c-S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), 또는 -B(OR3a)(OR3b)이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고;
여기서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고,
각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b) +, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b, 또는 -Si(R4a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되거나;
인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
R5는 H, 사이클로프로필, 또는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 할로겐, -OH, -OCH3, -CN, 옥소, 및 -N(Rx1)(Rx2)로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나;
R5 및 Ry1이 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 옥소로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 C1-6 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 F, -CN, 옥소, 또는 C3-6 사이클로알킬로 선택적으로 치환되거나;
Rx1 및 Rx2가 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)-, 또는 -C(R6b)(R6c)-이고;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1, 또는 -N(R6c2)(R6c3)이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되거나;
R6b 및 R6c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R6a 또는 R6c는 1개의 R4 기 및 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R10으로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Ry1 및 Ry2는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬이고, 여기서 알킬 및 할로알킬은 각각 옥소로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3d, R6b1, 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이고, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, 및 R6c3은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이고;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+,-N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b) +, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 또는 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각 경우에서 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b, 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
아래첨자 p는 1, 2, 또는 3이고;
아래첨자 q는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고;
각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (Ib)]
Figure pct00004
,
상기 식에서,
고리 B는 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴로, 이들 각각은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), 또는 -S(O)(NR2a)R2b이고,
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 -N=, -C(H)=, 또는 -C(R8)=이고;
Y1 및 Y2는 각각 -C(Ry1)(Ry2)-, -N(Ry1)-, -O-, -S-, -S(O)2-, 또는 -C(O)-이고;
R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c-S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), 또는 -B(OR3a)(OR3b)이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고;
여기서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고,
각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b) +, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b, 또는 -Si(R4a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되거나;
인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
R5는 H, 사이클로프로필, 또는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 할로겐, -OH, -OCH3, -CN, 옥소, 및 -N(Rx1)(Rx2)로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나;
R5 및 Ry1이 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 옥소로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 C1-6 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 F, -CN, 옥소, 또는 C3-6 사이클로알킬로 선택적으로 치환되거나;
Rx1 및 Rx2가 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)-, 또는 -C(R6b)(R6c)-이고;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는
-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1, 또는 -N(R6c2)(R6c3)이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되거나;
R6b 및 R6c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R6a 또는 R6c는 1개의 R4 기 및 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R10으로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Ry1 및 Ry2는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬이고, 여기서 알킬 및 할로알킬은 각각 옥소로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3d, R6b1, 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, 또는
-C(O)N(R2a)(R2b)이고, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, 및 R6c3은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이고;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+,-N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b) +, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 또는 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각 경우에서 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b, 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
아래첨자 p는 1, 2, 또는 3이고;
아래첨자 q는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고;
각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (Ic)]
Figure pct00005
,
상기 식에서,
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), 또는 -S(O)(NR2a)R2b이고,
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 -N=, -C(H)=, 또는 -C(R8)=이고;
R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c-S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), 또는 -B(OR3a)(OR3b)이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고;
여기서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고,
각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b) +, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b, 또는 -Si(R4a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되거나;
인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
R5는 H, 사이클로프로필, 또는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 할로겐, -OH, -OCH3, -CN, 옥소, 및 -N(Rx1)(Rx2)로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나;
R5 및 Ry1이 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 옥소로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 C1-6 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 F, -CN, 옥소, 또는 C3-6 사이클로알킬로 선택적으로 치환되거나;
Rx1 및 Rx2가 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)-, 또는 -C(R6b)(R6c)-이고;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는
-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1, 또는 -N(R6c2)(R6c3)이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되거나;
R6b 및 R6c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R6a 또는 R6c는 1개의 R4 기 및 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R10으로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Ry1 및 Ry2는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬이고, 여기서 알킬 및 할로알킬은 각각 옥소로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3d, R6b1, 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이고, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, 및 R6c3은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이고;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b) +, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 또는 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각 경우에서 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b, 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
아래첨자 p는 1, 2 또는 3이고;
아래첨자 q는 0, 1, 또는 2이고;
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고;
각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (Id)]
Figure pct00006
,
상기 식에서,
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), 또는 -S(O)(NR2a)R2b이고,
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 -N=, -C(H)=, 또는 -C(R8)=이고;
R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c-S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), 또는 -B(OR3a)(OR3b)이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고;
여기서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고,
각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b) +, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b, 또는 -Si(R4a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되거나;
인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
R5는 H, 사이클로프로필, 또는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 할로겐, -OH, -OCH3, -CN, 옥소, 및 -N(Rx1)(Rx2)로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나;
R5 및 Ry1이 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 옥소로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 C1-6 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 F, -CN, 옥소, 또는 C3-6 사이클로알킬로 선택적으로 치환되거나;
Rx1 및 Rx2가 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)-, 또는 -C(R6b)(R6c)-이고;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는
-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1, 또는 -N(R6c2)(R6c3)이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되거나;
R6b 및 R6c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R6a 또는 R6c는 1개의 R4 기 및 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R10으로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Ry1 및 Ry2는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬이고, 여기서 알킬 및 할로알킬은 각각 옥소로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3d, R6b1, 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, 또는
-C(O)N(R2a)(R2b)이고, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, 및 R6c3은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이고;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+,-N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b) +, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 또는 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각 경우에서 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b, 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
아래첨자 p는 1, 2 또는 3이고;
아래첨자 q는 0, 1, 또는 2이고;
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고;
각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 (Ie)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (Ie)]
Figure pct00007
,
상기 식에서,
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), 또는 -S(O)(NR2a)R2b이고,
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c-S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), 또는 -B(OR3a)(OR3b)이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고;
여기서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고,
각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b) +, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b, 또는 -Si(R4a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되거나;
인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
R5는 H, 사이클로프로필, 또는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 할로겐, -OH, -OCH3, -CN, 옥소, 및 -N(Rx1)(Rx2)로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나;
R5 및 Ry1이 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 옥소로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 C1-6 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 F, -CN, 옥소, 또는 C3-6 사이클로알킬로 선택적으로 치환되거나;
Rx1 및 Rx2가 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는
-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1, 또는 -N(R6c2)(R6c3)이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되거나;
R6b 및 R6c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R6a 또는 R6c는 1개의 R4 기 및 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R10으로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Ry1 및 Ry2는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬이고, 여기서 알킬 및 할로알킬은 각각 옥소로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3d, R6b1, 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, 또는
-C(O)N(R2a)(R2b)이고, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, 및 R6c3은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이고;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b) +, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 또는 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각 경우에서 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b, 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
아래첨자 p는 1, 2 또는 3이고;
아래첨자 q는 0, 1, 또는 2이고;
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고;
각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 (If)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 (If)]
Figure pct00008
,
상기 식에서,
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), 또는 -S(O)(NR2a)R2b이고,
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c-S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), 또는 -B(OR3a)(OR3b)이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고;
여기서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고,
각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b) +, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b, 또는 -Si(R4a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되거나;
인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
R5는 H, 사이클로프로필, 또는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 할로겐, -OH, -OCH3, -CN, 옥소, 및 -N(Rx1)(Rx2)로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나;
R5 및 Ry1이 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 옥소로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 C1-6 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 F, -CN, 옥소, 또는 C3-6 사이클로알킬로 선택적으로 치환되거나;
Rx1 및 Rx2가 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는
-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1, 또는 -N(R6c2)(R6c3)이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되거나;
R6b 및 R6c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R6a 또는 R6c는 1개의 R4 기 및 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R10으로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Ry1 및 Ry2는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬이고, 여기서 알킬 및 할로알킬은 각각 옥소로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3d, R6b1, 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, 또는
-C(O)N(R2a)(R2b)이고, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, 및 R6c3은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이고;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+,-N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b) +, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8 또는 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각 경우에서 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b, 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
아래첨자 p는 1, 2 또는 3이고;
아래첨자 q는 0, 1, 또는 2이고;
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고;
각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 C6-10 아릴, 또는 헤테로아릴로 이는 각각 1 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 C1-8 할로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, -CN, 및 -C(O)-N(R12a)(R12b)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 1 또는 2개의 -Cl, -F, 또는 -CN으로 치환된 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R5는 수소 또는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 -O-이다. 일부 실시형태에서, Y1 및 Y2는 양쪽 모두 -O-이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 구조를 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 (Ia)]
Figure pct00009
,
[화학식 (Ib)]
Figure pct00010
,
상기 식에서,
아래첨자 p는 1, 2 또는 3이고;
아래첨자 q는 0, 1, 또는 2이고;
R2, R3, R5, 고리 B, V, X1, X2, X3, Z1a, 및 Z1b는 본원에서 기재된 바와 같음.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (Ia)의 구조를 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 (Ia)]
Figure pct00011
상기 식에서, R2, R3, R5, 고리 B, V, X1, X2, X3, Z1a, Z1b, p, 및 q는 본원에서 기재된 바와 같음.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (Ib)의 구조를 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 (Ib)]
Figure pct00012
상기 식에서, R2, R3, R5, 고리 B, V, X1, X2, X3, Z1a, Z1b, p, 및 q는 본원에서 기재된 바와 같음.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 Z1a는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -OR12a, -C(O)N(R12a)(R12b)이고, 이들 각각은 Z1b로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), (Ia), 및/또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 B는 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
, 또는
Figure pct00017
로,
이들 각각은 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), (Ia), 및/또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
, 또는
Figure pct00023
로,
이들 각각은 1 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ic) 또는 (Id)의 구조를 가진다:
[화학식 (Ic)]
Figure pct00024
또는
[화학식 (Id)]
Figure pct00025
상기 식에서,
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
아래첨자 p는 1, 2, 또는 3이고;
R2, R3, R4, R5, V, X1, X2, X3, 및 Z1은 본원에서 정의된 바와 같음.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), 및/또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 -CH=, -C(F)=, -C(Cl)=, -C(Br)=, 또는 -C(CN)=이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), 및/또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, V는 -O-, -NH-, 또는 -CH2-이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ie) 또는 (If)의 구조를 가진다:
[화학식 (Ie)]
Figure pct00026
,
[화학식 (If)]
Figure pct00027
상기 식에서,
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
아래첨자 p는 1, 2, 또는 3이고;
R2, R3, R4, R5, 및 Z1은 본원에서 정의된 바와 같음.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ig)의 구조를 가진다:
[화학식 (Ig)]
Figure pct00028
상기 식에서,
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
아래첨자 p는 1, 2 또는 3임.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 헤테로사이클릴-C1-6 할로알킬, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴-C1-6 할로알킬, 옥소, -OH, -CN, -NO2, 또는 -C(O)N(R12a)(R12b)이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 할로겐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클릴, 또는 -CN으로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 옥소, -OH, -CN, 또는 -NO2, C3-10 사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -CN, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 또는 -CN이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, C1-6 알킬-헤테로아릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴-C1-6 알킬, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -C(O)NR2cS(O)2R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), 또는 -S(O)2NR2cC(O)R2a이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 Z1b는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 헤테로사이클릴-C1-6 할로알킬, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴-C1-6 할로알킬, 옥소, -OH, -CN, -NO2, 또는 -C(O)N(R12a)(R12b)이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬-헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬이고, 이들 각각은 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 하기이다:
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
, 또는
Figure pct00040
.
일부 실시형태에서, R2는 하기이다:
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
, 또는
Figure pct00046
.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R3은 헤테로아릴, -C(O)OH, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)S(O)2(R3b), -S(O)2NHC(O)R3a, 또는 -C(O)N(R3a)S(O)2N(R3b)(R3c)이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 1 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)OR3a이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)OH이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, 옥소, -CN, 또는 -OR4a이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐, 옥소, -CN, 또는 -OR4a이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐, 옥소, -OH, 또는 -CN이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 F, 옥소, 또는 -CN이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-3 알킬, F, Cl, 또는 -CN이다.
화학식 (I), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, 아래첨자 n은 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시형태에서, 아래첨자 p는 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
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Figure pct00058
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Figure pct00059
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Figure pct00066
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Figure pct00067
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Figure pct00068
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Figure pct00078
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Figure pct00079
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Figure pct00097
, 또는
Figure pct00098
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또한, 본원에 기재된 화합물의 생체내 대사산물이 본원에 개시되어 있으며, 이러한 대사산물은 선행기술에 비해 신규하고 자명하지 않다. 이러한 대사산물은 예를 들어, 주로 효소 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 발생될 수 있다. 따라서, 화합물을 이의 대사산물을 생성하기에 충분한 기간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 신규하고 자명하지 않은 화합물이 포함된다. 이러한 대사산물은 전형적으로 방사성 표지(예를 들어, 14C 또는 3H) 화합물을 제조하여, 검출가능한 용량(예를 들어, 약 0.5 mg/㎏ 초과)으로 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이와 같은 동물 또는 사람에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 주며(일반적으로 약 30초 내지 30시간), 소변, 혈액 또는 기타 생체 샘플에서 이의 변환산물을 분리하여 식별된다. 이러한 대사산물은 표지되어 있기 때문에 용이하게 분리될 수 있다(다른 것은 대사산물에서 살아 남은 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 분리됨). 대사산물 구조는 통상적인 방식으로, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 약물대사 연구와 동일한 방법으로 행해질 수 있다. 변환산물은 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 그 자체에 GLP-1R 활성이 없더라도 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 분석에 유용할 수 있다.
대용 위장 분비물(surrogate gastrointestinal secretion)에서 화합물의 안정성을 결정하는 처방 및 방법이 알려져 있다. 화합물은 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션 시에 보호된 기의 약 50 몰% 미만이 대용 장액 또는 위액에서 탈보호되는 위장관에서 안정적인 것으로 본원에 정의되어 있다. 단순히, 화합물이 위장관에 안정적이기 때문에, 이들이 생체내에서 가수분해될 수 없음을 의미하지는 않는다. 전구약물은 전형적으로 소화기계에서 안정할 것이지만, 소화관 내강, 간, 폐 또는 기타 대사 장기에서, 또는 일반적으로 세포 내에서 모 약물로 실질적으로 가수분해될 수 있다. 본원에 사용되는 전구약물은 경구 전달에 대한 생물학적 장벽을 극복한 후에 모 약물을 효율적으로 유리시키도록 화학적으로 설계된 화합물인 것으로 이해된다.
III. 화합물의 제조 방법
본 개시내용의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 예시적인 일반적인 방법은 본 개시내용의 화합물을 얻는데 사용될 수 있는 경로를 예시한다.
반응 도식 1:
Figure pct00099
화학식 1.3의 화합물은, 먼저 아민을 중간체 1.1과 적절한 염기(예, DIPEA, KOtBu, 등)의 존재 하에서 반응시켜 중간체 1.2를 수득함으로써 어셈블링할 수 있다. 이것을 중간체 1.3으로, 적합한 환원 상태(예, H2 및 Pd/C, Fe 및 HCl, 등)를 이용하여 전환시켰다.
반응 도식 2:
Figure pct00100
화학식 2.7의 화합물은, 일반 구조 2.1의 치환된 다이올을 일반 구조 2.2의 케톤 또는 알데히드와, 촉매량의 약한 산 촉매, 예컨대 파라-톨루엔 설폰산과 함께 환류 하에서, 비양성자성 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌에서 반응시켜 어셈블링할 수 있다. 이 반응 과정 동안, 물이 Dean-Stark 트랩 또는 분자체를 통해 공비적으로 제거될 수 있다. 화학식 2.1의 카테콜을, 또한 화학식 2.3의 비스-할라이드와, 유기 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에서 반응시켜 일반 구조 2.7의 화합물을 형성할 수 있다. 부가적으로, 비환식 (점선이 존재하지 않음) 또는 환식 (점선이 존재함) 구조 2.4의 아세탈 또는 케탈을 화학식 2.1의 카테콜과, 산 또는 염기의 존재 하에서 반응시켜 구조 2.7의 화합물을 제공할 수 있다. 유사한 방식으로, 비환식 (점선이 존재하지 않음) 또는 환식 (점선이 존재함) 구조 2.5의 티오아세탈 또는 티오케탈을 화학식 2.1의 카테콜과 수은염, 약한 산화제 또는 알킬화제의 존재 하에서 반응시켜 구조 2.7의 화합물을 제공할 수 있다. 부가적으로, 화학식 2.6의 알킨(식 중, R1은 아릴 또는 헤테로아릴임)을 화학식 2.1의 카테콜과 트리루테늄 도데카카르보닐의 존재 하 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중에서 반응시켜 화학식 2.7의 화합물을 형성할 수 있다. 반응물을 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 기체로 탈기하고, 100℃에서 교반한다.
반응 도식 3:
Figure pct00101
상기 나타낸 바와 같은 화학식 (1 g)의 화합물과 같은 화학식 (I)의 예시 화합물은, 먼저 중간체 3.1을 중간체 1.3과 표준 아미드 결합 형성 조건 하에서(예를 들어, DIPEA와 HATU 등)조합하여 어셈블링할 수 있다. 적절한 산 촉매 (예를 들어, HCl, AcOH 등)로 처리하여, 중간체 3.3을 전달할 수 있다. 이어서, -X에서 -M으로의 할로겐 금속 교환이 적합한 시약(예, iPrMgBr, 등)을 이용하거나, 적합한 팔라듐 촉매 및 금속 공급원(예를 들어, B2Pin2, Bu6Sn2, 등)을 이용하는 전이 금속 커플링을 이용하여 달성되어 중간체 3.4를 수득할 수 있다. 이어서, 이것은 적합한 팔라듐 촉매를 이용하여 중간체 2.7에 커플링되어 중간체 3.5를 전달할 수 있다. R = 메틸 또는 에틸인 경우, 화합물 3.5는 표준 에스테르 가수분해 조건(예를 들어, LiOH, LiI 및 피리딘, Me3SnOH, 등)을 이용하여 화학식 (Ig)로 전환될 수 있다. R= tert-부틸인 경우, 화합물 3.5는 양성자산(예, 트리플루오로아세트산 등)의 존재 하에서 화학식 (Ig)로 전환될 수 있다.
반응 도식 4:
Figure pct00102
상기 화학식 (Ig)의 화합물을 포함한 화학식 (I)의 예시 화합물은, 적합한 팔라듐 촉매 및 금속 공급원(예를 들어, 비스(네오펜틸 글리콜라토)다이보론, B2Pin2, Bu6Sn2, 등)을 이용하여 금속화된 변이체 중간체 4.1로 중간체 2.7을 먼저 전환함으로써 형성할 수 있다. 이어서, 이것은 적합한 팔라듐 촉매를 이용하여 중간체 3.3에 커플링되어 중간체 3.5를 전달할 수 있다. R이 메틸 또는 에틸인 경우, 화합물 3.5는 표준 에스테르 가수분해 조건(예를 들어, LiOH, LiI 및 피리딘, Me3SnOH, 등)을 이용하여 화학식 (Ig)로 전환될 수 있다. R이 tert-부틸인 경우, 화합물 3.5는 양성자산(예, 트리플루오로아세트산 등)의 존재 하에서 화학식 (Ig)로 전환될 수 있다.
반응 도식 5:
Figure pct00103
화학식 5.1의 화합물은 적합한 커플링 조건(예, EDC 및 DMAP 등) 하에서 화학식(I)과 설폰아미드의 반응을 통해 수득될 수 있다.
반응 도식 6:
Figure pct00104
화학식 6.3의 화합물은, 먼저 적절한 커플링 파트너 및 팔라듐 촉매를 사용하여 중간체 6.1의 할로겐 -X에의 커플링을 통해, 중간체 6.2를 전달하고, 이를 표준 에스테르 가수분해 조건 (예를 들어, LiOH, LiI, 피리딘 등)을 사용하여 화합물 6.3으로 전환함으로써 어셈블링될 수 있다.
반응 도식 7:
Figure pct00105
화학식 (Ig)의 화합물은 또한 중간체 7.1의 알코올 기의 보호를 통해(보호기 Pg는 벤질 또는 트리메틸실릴에톡시메틸일 수 있음) 중간체 7.2를 제공하여 어셈블링될 수 있다. 적합한 전이 금속 촉매(예, 팔라듐 등)를 이용하여, 중간체 7.2와 유형 3.4의 중간체를 교차-커플링하여 중간체 7.3을 제공할 수 있다. 이어서 이것을 탈보호화하여(예를 들어, Pg가 벤질인 경우 금속 촉매 및 H2 기체를 이용하거나, Pg가 트리메틸실릴에톡시메틸인 경우 HCl 또는 TFA를 이용함) 중간체 7.4를 제공할 수 있다. 중간체 7.4를, 반응 도식 2에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 카르보닐-함유 중간체 2.2 또는 알킨 중간체 2.6과 반응시켜, 중간체 3.5에 접근할 수 있다. 이어서, 이것은 표준 에스테르 가수분해 조건(예를 들어, LiOH, LiI 및 피리딘 등)을 이용하여 화학식 (Ig)로 전환될 수 있다.
반응 도식 8:
Figure pct00106
화학식 (Ig)의 화합물은, 또한 적합한 팔라듐 촉매를 이용하여 중간체 8.1(상업적으로 구입하거나 상응하는 할라이드의 금속화를 통해 수득됨)과 중간체 2.7을 먼저 커플링해 중간체 8.2를 전달함으로써 어셈블링될 수 있다. 표준 조건(예, LiOH, LiI 및 피리딘 등)을 이용하여 산 8.3으로 전환한 후, 중간체 1.3을 표준 아미드 결합 형성 조건(예, HATU와 DIPEA 등)을 이용하여 커플링하여 중간체 8.4를 수득할 수 있다. 이어서, 이것은 산 촉매 (예, HCl, AcOH, TFA, 등)의 영향 하에 상응하는 벤즈이미다졸 3.5로 전환될 수 있고, 이후 표준 에스테르 가수분해 조건(예를 들어, LiOH, LiI 및 피리딘 등)을 이용하여 화학식 (Ig)로 전환될 수 있다.
반응 도식 9:
Figure pct00107
화학식 9.3의 화합물은, 먼저 적절한 커플링 파트너 및 금속 촉매(예, 팔라듐 등)를 사용하여 중간체 9.1의 할로겐 -X에의 커플링을 통해, 중간체 9.2를 전달하고, 이를 표준 에스테르 가수분해 조건 (예를 들어, LiOH, LiI, 및 피리딘 등)을 사용하여 화합물 9.3으로 전환함으로써 어셈블링될 수 있다.
IV. 약제학적 제제
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 하기에 보다 충분히 기재된 바와 같이, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함한다.
본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제조될 수 있다. 정제는 유동촉진제(glidant), 충전제, 결합제 등을 포함한 부형제를 함유할 수 있다. 수성 조성물은 멸균 형태로 제조될 수 있고, 경구 투여 이외의 것에 의해 전달되도록 의도된 경우 대체적으로 등장성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 문헌[Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009]에 기재된 것들과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 산화방지제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 탄수화물 예컨대 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 고체 경구 제형을 포함한 고체 제형으로서 제공된다.
조성물은 경구 투여를 비롯한 다양한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 단위 제형으로 제공될 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분(예를 들어, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적 염)을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 결합시키는 단계를 포함한다. 조성물은 활성 성분을 액체 부형제 또는 미분 고체 부형제 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 결합시킨 다음에, 필요에 따라, 생성물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 기술 및 제법은 일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에 나타나 있다.
경구 투여에 적합한, 본원에 기재된 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사셰(sachet) 또는 정제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 별개의 단위(단위 제형)로서 제공될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 정제이다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 선택적으로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용하는 경우, 예를 들어 정제, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)가 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 입에 맞는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함하는 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 일수화물, 크로스카르멜로스 나트륨, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 마이크로캡슐화를 포함하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
제형을 제조하기 위해 불활성 성분과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 의도된 치료 대상 및 투여 방법에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 인간에 대한 경구 투여용 제형은 적절하고 편리한 양의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형화된 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (wt/wt)로 다양하다.
일부 실시형태에서, 한 변형에서 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 활성 성분이 대사되는 속도에 영향을 주는 제제를 함유하지 않는다. 따라서, 일 양태에서 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물은 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미치는(예를 들어, 늦추거나, 방해하거나, 지연시키는) 제제를 포함하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 일 양태에서 본원에 상세히 설명된 임의의 방법, 키트, 제조 물품 등은 본 개시내용의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분 또는 본 개시내용의 화합물의 대사에 영향을 미치는(예를 들어, 늦추거나, 방해하거나 지연시키는) 제제를 포함하지 않는 것으로 이해된다.
일부 실시형태에서, 상기 기재된 약제학적 조성물은 인간 또는 동물에서 사용하기 위한 것이다.
본 개시내용은 예를 들어, 활성 성분을 약제학적으로 허용가능한 치료적 불활성 유기 및/또는 무기 담체 또는 부형제에 결합시키거나 이들과 혼합함으로써 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 단일 활성 성분으로서 투여하기 위한 본 개시내용의 화합물을 추가로 포함한다. 일 양태에서, 공지된 약물에서 다른 활성 성분과 시너지 효과를 갖는 제2의 또는 다른 활성 성분으로서 본 개시내용의 화합물의 용도 또는 이러한 약물과 함께 본 개시내용의 화합물의 투여가 본원에 제공된다.
본 개시내용의 화합물은 또한 생체내에서 활성 성분을 방출하는 전구약물의 형태 또는 다른 적절하게 변형된 형태로 사용될 수 있다.
V. 투여 경로
본 개시내용의 화합물(본원에서 활성 성분으로도 지칭됨)은 치료될 병태에 적합한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 경피, 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 종양내, 척추강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어, 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 본원에 개시된 특정 화합물의 이점은 이들이 경구로 생체이용가능하고 경구 투여될 수 있다는 점이다.
본 개시내용의 화합물은 원하는 기간 또는 지속기간 동안, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 12개월 이상 동안 효과적인 투여 계획에 따라 개체에게 투여될 수 있다. 한 변형에서, 화합물은 개인의 수명 동안 매일 또는 간헐적 스케쥴로 투여된다.
본 개시내용의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
화합물은 유효량으로 개체(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.
화합물은 임의의 유용한 경로 및 수단에 의해, 예컨대 경구 또는 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 화합물의 치료적 유효량은 1일 약 0.00001 mg/㎏ 체중 내지 1일 약 10 mg/㎏ 체중, 예컨대 1일 약 0.0001 mg/㎏ 체중 내지 1일 약 10 mg/㎏ 체중, 또는 1일 약 0.001 mg/㎏ 체중 내지 1일 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 1일 약 0.01 mg/㎏ 체중 내지 1일 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 1일 약 0.05 mg/㎏ 체중 내지 1일 약 0.5 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 1일 약 0.3 mg 내지 약 30 mg, 또는 예컨대 1일 약 30 mg 내지 약 300 mg을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 본 개시내용의 화합물의 임의의 투여량으로 하나 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다(예를 들어, 1 mg 내지 1000 mg의 화합물). 치료적 유효량은 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 50 mg 내지 용량당 약 500 mg, 또는 예컨대 용량당 약 100 mg 내지 용량당 약 400 mg, 또는 예컨대 용량당 약 150 mg 내지 용량당 약 350 mg, 또는 예컨대 용량당 약 200 mg 내지 용량당 약 300 mg을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 또는 약 500 mg이다. 본 개시내용의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100 mg, 또는 용량당 약 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 또는 약 500 mg이다. 단일 용량은 시간, 일 또는 주 단위로 투여될 수 있다. 예를 들어, 단일 용량은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간마다 1회, 또는 24시간마다 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일마다 1회, 또는 7일마다 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1주, 2주, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단일 용량은 매주 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 매월 1회 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 중 어느 하나를 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 또한 본 개시내용에 포함된다. 일 실시형태에서, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 키트는 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체, 및 본원에 기재된 질환 또는 병태와 같은 증상의 치료에서의 상기 화합물의 사용에 관한 라벨 및/또는 사용설명서를 포함한다. 일 실시형태에서, 하나 이상(예를 들어, 하나, 둘, 셋, 넷, 하나 또는 둘, 하나 내지 셋, 또는 하나 내지 넷)의 추가의 치료제와 조합하여, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체를 적절한 용기 내에 포함하는 제품이 또한 본원에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지, 및 정맥내 백(intravenous bag)일 수 있다.
VI. 병용 요법
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상(예를 들어, 하나, 둘, 셋, 넷, 하나 또는 둘, 하나 내지 셋, 또는 하나 내지 넷)의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 배합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 아폽토시스 신호 조절 키나제(ASK-1) 억제제, 파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor, FXR) 작용제, 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 알파(PPARα) 작용제, 어유, 아세틸-coA 카르복실라제(ACC) 억제제 또는 TGFβ 길항제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료제 또는 치료제의 복합제는 ACE 억제제, 2-아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 억제제, 아세트알데히드 탈수소효소 억제제, 알스트롬 증후군(Alstrom syndrome) 단백질 1(ALMS1)/PKC 알파 단백질 상호작용 억제제, 아펠린(Apelin) 수용체 작용제, 아세틸 CoA 카르복실라제 억제제, 다이아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 2 억제제, 아데노신 A3 수용체 작용제, 아디포넥틴 수용체 작용제, 알데히드 탈수소효소 2 자극제, AKT 단백질 키나제 억제제, AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK), AMP 키나제 활성화제, ATP 시트레이트 리아제 억제제, AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 내피 일산화질소 합성효소 자극제, NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인-1 자극제, 아드레날린 수용체 길항제, 안드로겐 수용체 작용제, 아밀린 수용체 작용제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 오토파지 단백질 조절제, 오토탁신 억제제, Axl 티로신 키나제 수용체 억제제, Bax 단백질 자극제, 베타-카테닌 억제제, 생물활성 지질, 칼시토닌 작용제, 칸나비노이드 수용체 조절제, 카스파제 억제제, 카스파제-3 자극제, 카텝신 억제제, 카베올린 1 억제제, CCL26 유전자 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR2 케모카인 길항제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, CCR3 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, CD3 길항제, 클로라이드 채널 자극제, CNR1 억제제, 결합조직 증식인자 리간드 억제제, 사이클린 D1 억제제, 사이토크롬 P450 7A1 억제제, DGAT1/2 억제제, 다이아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 1 억제제(DGAT1), 사이토크롬 P450 2E1 억제제(CYP2E1), CXCR4 케모카인 길항제, 다이하이드로세라마이드 델타 4 데사투라제 억제제, 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제, 다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 엔도시알린 조절제, 에오탁신 리간드 억제제, 세포외 기질 단백질 조절제, 파네소이드 X 수용체 작용제, 지방산 합성효소 억제제, FGF1 수용체 작용제, 섬유아세포 증식인자(FGF-15, FGF-19, FGF-21) 리간드, 섬유아세포 활성화 단백질 억제제, 갈렉틴-3 억제제, GDNF 패밀리 수용체 알파 유사 작용제, 글루카곤 수용체 작용제, 글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글루코스 6-인산 1-탈수소효소 억제제, G 단백질 결합 담즙산 수용체 1 작용제, G 단백질 결합 수용체 84 길항제, 헤지호그(Hedgehog, Hh) 조절제, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, 간세포 핵인자 4 알파 조절제(HNF4A), 간세포 증식인자 조절제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, STAT-3 조절제, HMG CoA 환원효소 억제제, HSD17B13 유전자 억제제, 가수분해효소 억제제, 저산소 유도인자-2 알파 억제제, IL-10 작용제, IL-17 길항제, IL-22 작용제, 회장 나트륨 담즙산 공수송체 억제제(Ileal sodium bile acid cotransporter inhibitor), 인슐린 증감제, 인슐린 리간드 작용제, 인슐린 수용체 작용제, 인테그린 조절제, 인테그린 길항제, 인테그린 알파-V/베타-1 길항제, 인테그린 알파-V/베타-6 길항제, 인터루킨-1 수용체 관련 키나제 4(IRAK4) 억제제, IL-6 수용체 작용제, 인터루킨 17 리간드 억제제, Jak2 티로신 키나제 억제제, Jun N 말단 키나제-1 억제제, 켈히 유사 ECH 관련 단백질 1 조절제(Kelch like ECH associated protein 1 modulator), 케토헥소키나제(KHK) 억제제, 클로토 베타 자극제, 5-리폭시게나제 억제제, 리포단백질 리파제 억제제, 간 X 수용체, LPL 유전자 자극제, 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 리실 옥시다제 동족체 2 억제제, LXR 역작용제, 마크로파지 만노스 수용체 1 조절제, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 억제제, MEKK-5 단백질 키나제 억제제, MCH 수용체-1 길항제, 막 구리 아민 옥시다제(VAP-1) 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 마이크로RNA-132(miR-132) 길항제, 마이크로RNA-21(miR-21) 억제제, 미토콘드리아 언커플러(Mitochondrial uncoupler), 혼합 계통 키나제-3 억제제, 미엘린 염기성 단백질 자극제, NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3(NLRP3) 억제제, NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인 자극제, NADPH 옥시다제 억제제(NOX), 니코틴산 수용체 1 작용제, P2Y13 퓨린수용체 자극제, 핵인자 에리트로이드 2관련 인자 2 자극제, 핵 수용체 조절제, P2X7 퓨린수용체 조절제, PACAP 타입 I 수용체 작용제, PDE 3 억제제, PDE 4 억제제, PDE 5 억제제, PDGF 수용체 베타 조절제, 페닐알라닌 수산화효소 자극제, 포스포리파제 C 억제제, PPAR 알파 작용제, PPAR 델타 작용제, PPAR 감마 작용제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 A 억제제, PPAR 감마 조절제, 프로테아제 활성화 수용체-2 길항제, 단백질 키나제 조절제, PTGS2 유전자 억제제, 리지스틴(Resistin)/CAP1(아데닐릴 사이클라제 관련 단백질 1) 상호작용 억제제, Rho 관련 단백질 키나제 억제제, S니트로소글루타티온 리덕타제(GSNOR) 효소 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 억제제, SREBP 전사인자 억제제, STAT-1 억제제, 스테아로일 CoA 데사투라제-1 억제제, STK25 억제제, 사이토카인 신호전달-1 자극 억제제, 사이토카인 신호전달-3 자극 억제제, 텔로머라제 자극제, TERT 유전자 조절제, TGF 베타(TGFB1) 리간드 억제제, TNF 길항제, 형질전환 증식인자 β (TGF-β), 형질전환 증식인자 β 활성화 키나제 1(TAK1), 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제, TLR-4 길항제, TLR-9 길항제, VDR 작용제, 트랜스글루타미나제 억제제, 티로신 키나제 수용체 조절제, GPCR 조절제, 핵 호르몬 수용체 조절제, WNT 조절제, 또는 YAP/TAZ 조절제 및 조눌린(Zonulin) 억제제이다.
하나 이상의 추가의 치료제의 비제한적인 예에는 하기가 포함된다:
- ACE 억제제, 예컨대 에날라프릴(enalapril);
- 아세트알데히드 탈수소효소 억제제, 예컨대 ADX-629;
- 아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제, 예컨대 NDI-010976(피르소코스타트), DRM-01, 젬카빈, PF-05175157, QLT-091382, PF-05221304;
- 아세틸 CoA 카르복실라제/다이아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 2 억제제, 예컨대 PF-07055341;
- 아데노신 수용체 작용제, 예컨대 CF-102(나모데노손(namodenoson)), CF-101, CF-502, CGS21680;
- 아데노신 A3 수용체 길항제, 예컨대 FM-101;
- 아디포넥틴 수용체 작용제, 예컨대 ADP-355, ADP-399;
- 아드레날린 수용체 길항제, 예컨대 브로모크립틴(bromocriptine), VI-0521
- 알데히드 탈수소효소 2 자극제, 예컨대 FP-045;
- 알파 글루코시다제 억제제(예를 들어, 보글리보스(voglibose), 아카르보스(acarbose) 또는 미글리톨(miglitol));
- 아밀린/칼시토닌 수용체 작용제, 예컨대 KBP-042, KBP-089;
- AMP 활성화된 단백질 키나제 자극제, 예컨대 PXL-770, O-304;
- AMP 키나제 활성화제/ATP 시트레이트 리아제 억제제, 예컨대 벰페도산(bempedoic acid) (ETC-1002, ESP-55016)
- AMP 활성화 단백질 키나제/내피 일산화질소 합성효소/NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인-1 자극제, 예컨대 NS-0200(류신 + 메트포르민(metformin) + 실데나필(sildenafil));
- 안드로겐 수용체 작용제, 예컨대 LPCN-1144, LPCN-1148;
- 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 이르베사르탄(irbesartan);
- 안지오포이에틴 관련 단백질-3 억제제, 예컨대 IONIS-ANGPTL3-LRx;
- 아펠린 수용체 작용제, 예컨대 CB-5064;
- 항-리실 옥시다제 동족체 2 (LOXL2) 모노클로날 항체 (예, 심투주맙(simtuzumab));
- 오토파지 단백질 조절제, 예컨대 A-2906;
- 오토탁신 억제제, 예컨대 PAT-505, PAT-048, GLPG-1690, X-165, PF-8380, TJC-0265, TJC-0316, AM-063, BBT-877;
- Axl 티로신 키나제 수용체 억제제, 예컨대 벰센티닙(bemcentinib) (BGB-324, R-428);
- Bax 단백질 자극제, 예컨대 CBL-514;
- 생물활성 지질, 예컨대 DS-102;
- 바이구아나이드, 예컨대 메트포르민;
-칸나비노이드 수용체 조절제, 예컨대 나마시주맙(니마시맙), GWP-42004, REV-200, CRB-4001, SCN-002;
카스파제 억제제, 예컨대 엠리카산;
- Pan 카텝신 B 억제제, 예컨대 VBY-376;
- Pan 카텝신 억제제, 예컨대 VBY-825;
- CCL26 유전자 억제제, 예컨대 KDDF-201410-10;
- CCR2/CCR5 케모카인 길항제, 예컨대 세니크리비록(cenicriviroc), 마라비록(maraviroc), CCX-872, WXSH-0213;
- CCR2/CCR5 케모카인 길항제 및 FXR 작용제, 예컨대 LJC-242(트로피펙서(tropifexor) + 세니크리비록);
- CCR2 케모카인 길항제, 예컨대 프로파게르마늄(propagermanium);
- CCR2 케모카인/안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 DMX-200, DMX-250;
- CCR3 케모카인 길항제, 예컨대 베르틸리무맙(bertilimumab);
- CD3 길항제, 예컨대 NI-0401(포랄루맙(foralumab));
- 클로라이드 채널 자극제, 예컨대 코비프로스톤(cobiprostone) 및 루비프로스톤(lubiprostone);
- 카제인 키나제-1 (CK1) 델타/엡실론 억제제, 예컨대 PF-05006739;
- 결합조직 증식인자 리간드 억제제, 예컨대 PBI-4050;
- CXCR4 케모카인 길항제, 예컨대 AD-214;
- 다이글리세라이드 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 억제제, 예컨대 IONIS-DGAT2Rx, PF-06865571;
- 다이글리세라이드 아실트랜스퍼라제 1(DGAT1) 억제제, 예컨대 GSK-3008356;
- 다이아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1)/ 사이토크롬 P450 2E1 억제제 (CYP2E1), 예컨대 SNP-610;
- 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제, 예컨대 비도플루디무스(vidofludimus);
- 다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 예컨대 리나글립틴(linagliptin), 에보글립틴(evogliptin), 시타글립틴(sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 게미글립틴(gemigliptin), 아나글립틴(anagliptin), 테네리글립틴(teneligliptin), 알로글립틴(alogliptin), 트렐라글립틴(trelagliptin), 듀토글립틴(dutogliptin), 또는 오마리글립틴(omarigliptin);
- 에오탁신 리간드 억제제, 예컨대 베르틸리무맙, CM-101;
- 세포외 기질 단백질 조절제, 예컨대 CNX-024;
- 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제, 예컨대 AGN-242266, AGN-242256, EP-024297, RDX-023, BWL-200, AKN-083, EDP-305, GNF-5120, GS-9674, HPG-1860, LMB-763, 오베티콜산, Px-102, Px-103, M790, M780, M450, M-480, MET-409, PX20606, EYP-001, TERN-101, TC-100, INT-2228, ZG-5266, 또는 실로펙소르(cilofexor);
- 파네소이드 X 수용체(FXR)/ G 단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 작용제, 예컨대 INT-767;
- 지방산 합성효소 억제제, 예컨대 TVB-2640, FT-8225;
- 섬유아세포 증식인자 19(rhFGF19)/사이토크롬 P450 (CYP) 7A1 억제제, 예컨대 NGM-282;
- 섬유아세포 성장 인자 21(FGF-21) 리간드, 예컨대 BMS-986171, BIO89-100, BMS-986036, B-1344;
- 섬유아세포 성장 인자 21(FGF-21)/글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 작용제, 예컨대 YH-25723 (YH-25724; YH-22241), AKR-001;
- FGF 수용체 작용제/클로토 베타 자극제, 예컨대 BFKB-8488A (RG-7992);
- 갈렉틴-3 억제제, 예컨대 GR-MD-02, GB-1107(Gal-300), GB1211(Gal-400);
- GDNF 패밀리 수용체 알파 유사 작용제, 예컨대 NGM-395
- 글리타자르(Glitazar), 예컨대 사로글리타자르(saroglitazar), 알레글리타자르(aleglitazar), 뮤라글리타자르(muraglitazar) 또는 테사글리타자르(tesaglitazar);
- 글리타존(Glitazone) (예를 들어, 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 발라글리타존(balaglitazone), 리보글리타존(rivoglitazone), 또는 로베글리타존(lobeglitazone)),
- 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체(GLP-1R) 작용제, 예컨대 ALT-801, AC-3174, 리라글루타이드, 코타두타이드(cotadutide, MEDI-0382), SAR-425899, LY-3305677, HM-15211, YH-25723, YH-GLP1, RPC-8844, PB-718, 세마글루타이드(semaglutide);
- 위 억제 폴리펩타이드/글루카곤 유사 펩타이드-1(GIP/GLP-1) 수용체 공작용제(co-agonist), 예컨대 티르제파타이드(tirzepatide, LY-3298176);
- PEG화 장시간작용형 글루카곤 유사 펩타이드-1/글루카곤 (GLP-1R/GCGR) 수용체 이중 작용제, 예컨대 DD-01;
- 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 CORT-118335(미리코릴란트(miricorilant));
- 글루코스 6-인산 1-탈수소효소 억제제, 예컨대 ST001;
- 글루코키나제 자극제, 예컨대 시노글리아틴(sinogliatin, RO-5305552);
- G-단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 작용제, 예컨대 RDX-009, INT-777;
- GPR40 작용제 (FFAR1/FFA1 작용제, 예를 들어, 파시글리팜(fasiglifam));
- 글루코스-의존성 인슐린자극(insulinotropic) 펩타이드(GIP) 및 이의 유사체;
- 열 충격 단백질 47 (HSP47) 억제제, 예컨대 ND-L02-s0201;
- 헤지호그 단백질 및/또는 TGF 베타 리간드 억제제, 예컨대 옥시(Oxy)-210;
- 히스톤 데아세틸라제 억제제/ STAT-3 조절제, 예컨대 SFX-01;
- HMG CoA 환원효소 억제제, 예컨대 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin);
- HSD17B13 유전자 억제제, 예컨대 ARO-HSD;
- 가수분해효소 억제제, 예컨대 ABD-X;
- 저산소 유도인자-2 알파 억제제, 예컨대 PT-2567;
- IL-10 작용제, 예컨대 페길로데카킨(peg-ilodecakin);
- 회장 나트륨 담즙산 공수송체 억제제, 예컨대 오데빅시바트(odevixibat, A-4250), 볼릭시바트 포타슘 에타놀레이트 하이드레이트(volixibat potassium ethanolate hydrate, SHP-262), GSK2330672, CJ-14199, 엘로빅시바트(elobixibat, A-3309);
- 인슐린 감작제, 예컨대, KBP-042, MSDC-0602K, MSDC-5514, Px-102, RG-125 (AZD4076), 톨리미돈(tolimidone), VVP-100X, CB-4211, ETI-101;
- 인슐린 리간드/ds인슐린 수용체 작용제, 예컨대 ORMD-0801;
- 인슐린 또는 인슐린 유사체;
- 인테그린 길항제, 예컨대 IDL-2965;
- IL-6 수용체 작용제, 예컨대 KM-2702;
- 인테그린 알파-V/베타-6 및 알파-V/베타-1 이중 억제제, 예컨대 PLN-74809;
- 인터루킨 17 리간드 억제제, 예컨대 네타키맙(netakimab);
- Jak1/2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 바리시티닙(baricitinib);
- Jun N 말단 키나제-1 억제제, 예컨대 CC-90001;
- 케토헥소키나제(KHK) 억제제, 예컨대 PF-06835919;
- 베타 클로토 (KLB)- FGF1c 작용제, 예컨대 MK-3655 (NGM-313);
- 5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 티펠루카스트(MN-001), DS-102(AF-102);
- 리포단백질 리파제 억제제, 예컨대 CAT-2003;
- LPL 유전자 자극제, 예컨대 알리포젠 티파르보벡(alipogene tiparvovec);
- 간 X 수용체 (LXR) 억제제, 예컨대 PX-L603, PX-L493, BMS-852927, T-0901317, GW-3965, SR-9238;
- 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 예컨대 BMT-053011, UD-009 (CP-2090), AR-479, ITMN-10534, BMS-986020, KI-16198;
- 리실 옥시다제 동족체 2 억제제, 예컨대 심투주맙, PXS-5382A (PXS-5338);
- 마크로파지 만노스 수용체 1 조절제, 예컨대 틸마노셉트(tilmanocept)-Cy3 (테크네튬 Tc 99m 틸마노셉트);
- 메글리티니드(Meglitinide), 예컨대 나테글리니드(nateglinide), 레파글리니드(repaglinide);
- 막 구리 아민 산화효소(VAP-1) 억제제, 예컨대 TERN-201;
- MEKK-5 단백질 키나제 (ASK-1) 억제제, 예컨대 CJ-16871, 셀론서팁(selonsertib, GS-4997), SRT-015, GS-444217, GST-HG-151;
- MCH 수용체-1 길항제, 예컨대 CSTI-100 (ALB-127158);
- 세미카르바자이드 감수성 아민 옥시다제/혈관세포 접착 단백질-1 (SSAO/VAP-1) 억제제, 예컨대 PXS-4728A (BI-1467335);
- 설포닐우레아, 예컨대 톨부타미드(tolbutamide), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리클라지드(gliclazide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 톨라자미드(tolazamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 글리코피라미드(glyclopyramide), 글리메피라이드(glimepiride), 또는 글리피지드(glipizide);
- 메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 예컨대 ZGN-1061, ZGN-839, ZN-1345;
- 메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 예컨대 메르캅타민(mercaptamine);
- 미네랄로코르티코이드(Mineralocorticoid) 수용체 길항제 (MCRA), 예컨대 MT-3995 (아파라레논(apararenone));
- 미토콘드리아 언커플러, 예컨대 2,4-다이니트로페놀, 미토-99-0053, 및 HU6;
-혼합 계통 키나제-3 억제제, 예컨대 URMC-099-C;
- 미엘린 염기성 단백질 자극제, 예컨대 올레속심(olesoxime);
- 미엘로퍼옥시다제 억제제, 예컨대 PF-06667272, AZM-198;
- NADPH 옥시다제 억제제, 예컨대 GKT-831, GenKyoTex, APX-311, 세타낙십(setanaxib)--니코틴산 수용체 1 작용제, 예컨대 ARI-3037MO;
- NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3 (NLRP3) 억제제, 예컨대 KDDF-201406-03, NBC-6, IFM-514, JT-194 (JT-349);
- NFE2L2 유전자 억제제, 예컨대 GeRP-amiR-144;
- 핵 수용체 조절제, 예컨대 DUR-928 (DV-928);
- P2X7 퓨린수용체 조절제, 예컨대 SGM-1019;
- P2Y13 퓨린수용체 자극제, 예컨대 CER-209;
- PDE 3/4 억제제, 예컨대 티펠루카스트 (MN-001);
- PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, MSTM-102;
- PDGF 수용체 베타 조절제, 예컨대 BOT-191, BOT-509;
- 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 억제제, 예컨대 CRV-431 (CPI-432-32), NVP-018, NV-556 (NVP-025);
- 페닐알라닌 수산화효소 자극제, 예컨대 헤파스템(HepaStem);
- PPAR 작용제, 예컨대 치글리타자르(Chiglitazar), 엘라피브라노(elafibranor, GFT-505), 셀라델파 라이신(seladelpar lysine, MBX-8025), 중수소화 피오글리타존 R 거울상 이성질체, 피오글리타존, DRX-065, 사로글리타자르(saroglitazar), 라니피브라노(lanifibranor, IVA-337), CHS-131, 페마피브레이트(pemafibrate, K-877), ZSP-0678;
-프로테아제 활성화 수용체-2 길항제, 예컨대 PZ-235;
- 단백질 키나제 조절제, 예컨대 CNX-014;
- PTGS2 유전자 억제제, 예컨대 STP-705, STP-707;
- 리지스틴/CAP1 (아데닐릴 사이클라제 관련 단백질 1) 상호작용 억제제, 예컨대 DWJ-211;
- Rev 단백질 조절제, 예컨대 ABX-464;
- Rho 관련 단백질 키나제 (ROCK) 억제제, 예컨대 REDX-10178 (REDX-10325), KD-025, TDI-01;
- S-니트로소글루타티온 리덕타제 (GSNOR) 효소 억제제, 예컨대 SL-891;
- 나트륨 글루코스 수송체-2(SGLT2) 억제제, 예컨대 이프라글리플로진(ipragliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(remogliflozin etabonate), 에르투글리플로진(ertugliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin), 소타글리플로진(sotagliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin), 이프라글르플로진(Ipraglrflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin), 세르글리플로진 에타보네이트(sergliflozin etabonate),
- 나트륨 글루코스 수송체-1/2 (SGLT 1/2) 억제제, 예컨대 리코글리플로진 비스(프롤리네이트) (licogliflozin 비스(prolinate), LIK-066);
- SREBP 전사 인자 억제제, 예컨대 CAT-2003, MDV-4463;
- 스테아로일 CoA 데사투라제-1 억제제, 예컨대 아람콜(aramchol);
- 티아졸리딘디온, 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존 또는 로베글리타존;
- 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제, 예컨대 ALG-009, ASC-41, CNPT-101101; CNPT-101207, 레시메티롬 (MGL-3196), MGL-3745, VK-2809;
-TLR-2/TLR-4 길항제, 예컨대 VB-201 (CI-201);
- TLR-4 길항제, 예컨대 JKB-121, JKB-122;
- 티로신 키나제 수용체 조절제, 예컨대 CNX-025, GFE-2137(리퍼포즈드 니타족사나이드(repurposed nitazoxanide));
- TLR-9 길항제, 예컨대 GNKS-356;
- TNF 길항제, 예컨대 ALF-421;
- GPCR 조절제, 예컨대 CNX-023;
- 핵 호르몬 수용체 조절제, 예컨대 Px-102;
- VDR 작용제, 예컨대 CK-15;
- 잔틴 옥시다제/요산염 음이온 교환체 1 (URAT1) 억제제, 예컨대 RLBN-1001, RLBN-1127; 및
- 조눌린 억제제, 예컨대 라라조타이드 아세테이트(larazotide acetate, INN-202).
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 A-4250, AC-3174, 아세틸살리실산, AK-20, 알리포젠 티파르보벡, AMX-342, AN-3015, 아람콜, ARI-3037MO, ASP-8232, AZD-2693, 베르틸리무맙, 무수 베타인, BI-1467335, BMS-986036, BMS-986171, BMT-053011, BOT-191, BTT-1023, 부데노사이드, BX-003, CAT-2003, 세니크리비록, CBW-511, CER-209, CF-102, CGS21680, CNX-014, CNX-023, CNX-024, CNX-025, 코비프로스톤, 콜레세벨람, 다파글리플로진, DCR-LIV1, 중수소화된 피오글리타존 R-거울상 이성질체, 2,4-다이니트로페놀, DRX-065, DS-102, DUR-928, EDP-305, 엘라피브라노르(GFT-505), 엠리카산, 에날라프릴, 에르투글리플로진, 에보글립틴, F-351, 플루아스테론(ST-002), FT-4101, GDD-3898, GH-509, GKT-831, GNF-5120, GRI-0621, GR-MD-02, GS-300, GS-4997, GS-9674, HEC-96719, HTD-1801, HSG-4112, HST-202, HST-201, 하이드로클로로티아지드, 이코사부테이트(PRC-4016), 이코사펜트 에틸 에스테르, IMM-124-E, INT-767, INV-240, IONIS-DGAT2Rx, 이프라글리플로진, 이르베사르타, 프로파게르마늄, IVA-337, JKB-121, KB-GE-001, KBP-042, KD-025, M790, M780, M450, 메트포르민, 실데나필, LB-700, LC-280126, 리나글립틴, 리라글루타이드, LJN-452(트로피페소), LM-011, LM-002(CVI-LM-002), LMB-763, LYN-100, MBX-8025, MDV-4463, 메르캅타민, MGL-3196, MGL-3745, MP-301, MSDC-0602K, 나마시주맙, NC-101, NDI-010976, ND-L02-s0201(BMS-986263), NGM-282, NGM-313, NGM-386, NGM-395, NP-011, NP-135, NP-160, 노루소데옥시콜산, NVP-022, O-304, 오베티콜린산(OCA), 25HC3S, 올레속심, PAT-505, PAT-048, PBI-4547, peg-일로데카킨, PF-05221304, 피오글리타존, 피르페니돈, PRI-724, PX20606, Px-102, PX-L603, PX-L493, PXS-4728A, PZ-235, RCYM-001, RDX-009, 레모글리플로진 에타보네이트, RG-125(AZD4076), RPI-500, 사로글리타자르, 세마글루타이드, SH-2442, 심투주맙, 솔리트로마이신, 소타글리플로진, 스타틴(아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴), 심바이오틱, TCM-606F, TEV-45478,TQA-3526, TQA-3563, 티펠루카스트(MN-001), TLY-012, TRX-318, TVB-2640, UD-009, 우르소데옥시콜린산, VBY-376, VBY-825, VK-2809, 비스모데깁, 볼릭시바트 포타슘 에탄올레이트 수화물(SHP-626), VVP-100X, WAV-301, WNT-974, XEN-103, XRx-117, ZGN-839, ZG-5216, ZSYM-008, ZYSM-007로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 펩타이드 YY 또는 이의 유사체, 신경 펩타이드 Y 수용체 2형(NPYR2) 작용제, NPYR1 또는 NPYR5 길항제, 칸나비노이드 수용체 1형(CB1 R) 길항제, 리파제 억제제(예를 들어, 오를리스타트(orlistat)), 인간 프로아일럿(proislet) 펩타이드(HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제(예를 들어, 세트멜라노타이드(setmelanotide)), 멜라닌 응집 호르몬 수용체 1 길항제, 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제(예를 들어, 오베티콜산), 조니사마이드(zonisamide), 펜테르민(단독으로 또는 토피라메이트와 병용하여), 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제(예를 들어, 부프로피온(bupropion)), 오피오이드 수용체 길항제(예를 들어, 날트렉손), 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제와 오피오이드 수용체 길항제의 복합제(예를 들어, 부프로피온과 날트렉손의 복합제), GDF-15 유사체, 시부트라민, 콜레시스토키닌(cholecystokinin) 작용제, 아밀린 및 이의 유사체(예를 들어, 프람린타이드(pramlintide)), 렙틴 및 이의 유사체(예를 들어, 메트렐렙틴(metreleptin)), 세로토닌 작용제(예를 들어, 로카세린(lorcaserin)), 메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP2) 억제제(예를 들어, 벨로라닙(beloranib) 또는 ZGN-1061), 펜다이메트라진, 다이에틸프로피온, 벤즈페타민, SGLT2 억제제(예를 들어, 엠파글리플로진(empagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin), 다파글리플로진, 이프라글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트(sergliflozin etabonate), 레모글리플로진 에타보네이트 또는 에르투글리플로진), SGLTL1 억제제, 이중 SGLT2/SGLT1 억제제, 섬유아세포 증식인자 수용체(FGFR) 조절제, AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK) 활성화제, 비오틴, MAS 수용체 조절제 또는 글루카곤 수용체 작용제(단독으로 또는 다른 GLP-1 R 작용제, 예를 들어 리라글루타이드, 엑세나타이드, 둘라글루타이드, 알비글루타이드(albiglutide), 릭시세나타이드(lixisenatide) 또는 세마글루타이드와 병용하여)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 항비만제(구체적으로 명명된 제제의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 상기 제제 및 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 포함함)와 병용된다.
일부 실시형태에서, 방법 및 조성물은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 및 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제의 치료적 유효량을 포함한다. 일부 실시형태에서, FXR 작용제는 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물:
[화학식 (II)]
Figure pct00108
,
[화학식 (III)]
Figure pct00109
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변 이성질체이다.
일부 실시형태에서, 방법 및 조성물은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 및 ASK1 억제제의 치료적 유효량을 포함한다. 일부 실시형태에서, ASK1 억제제는 화학식 (IV)의 화합물:
[화학식 (IV)]
Figure pct00110
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변 이성질체이다.
일부 실시형태에서, 방법 및 조성물은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 및 아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제의 치료적 유효량을 포함한다. 특정 실시형태에서, ACC 억제제는 화학식 (V)의 화합물:
[화학식 (V)]
Figure pct00111
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 방법 및 조성물은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및/또는 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 및 갑상선 호르몬 수용체(THR) β 작용제의 치료적 유효량을 포함한다. 특정 실시형태에서, THR β 작용제는 화학식 (VI)의 화합물:
[화학식 (VI)]
Figure pct00112
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변 이성질체이다.
VII. 치료 방법
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 일부 실시형태에서, GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 질환 또는 병태는 간질환 또는 관련 질환 또는 병태, 예를 들어 간섬유증, 비알코올성 지방간질환(NAFLD), 비알코올성 지방성 간염(NASH), 간경변증, 대상성 간섬유증, 비대상성 간섬유증, 간세포암, 원발성 담즙성 간경변증(PBC) 또는 원발성 경화성 담관염(PSC)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 질환 또는 병태는 대사 질환 또는 관련 질환 또는 병태, 예컨대 당뇨병, 비만 또는 심장대사 질환을 포함한다.
GLP-1R 작용제는 현재 예를 들어, 당뇨병을 포함한 특정 장애 및 병태와 관련하여 연구되고 있다. DPP4 내성이 있고 내인성 GLP-1보다 반감기가 더 긴 GLP-1 유사체는 체중 감소 및 인슐린 작용의 개선과 관련이 있는 것으로 보고되었다. 당뇨병 치료와 관련하여 승인된 펩타이드 GLP-1R 작용제인 리라글루타이드는 NASH 대상의 결과에서 유리한 개선을 나타내는 것으로 보고되었다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 GLP-1R에 의해 매개되는 질환 또는 병태, 예컨대 간질환 또는 대사 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I), 또는 본원에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태는 만성 간내 또는 일부 형태의 간외 담즙정체성 질환, 간섬유증, 급성 간내 담즙정체성 질환, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환, 식이 지방 및 지용성 식이 비타민의 흡수가 감소된 위장 상태, 염증성 장질환, 지질 및 리포단백질 이상, 제2형 당뇨병 및 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증, 강제적 지질 및 특히 트리글리세라이드 축적 및 섬유화촉진(profibrotic) 경로의 후속 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 병태 및 질환, 비만 및 대사 증후군(이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태), 급성 심근경색, 급성 뇌졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증, 세포내 세균 또는 기생성 원생동물에 의한 지속 감염, 비악성 과잉증식성 질환, 악성 과잉증식성 질환, 결장선암 및 간세포암, 예를 들어 간지방증 및 관련 증후군, 만성 간 질환 또는 외과적 간절제술의 결과로 인한 간부전 또는 간기능 부전, 알코올성 간경변 또는 바이러스 매개형 간염과 관련된 B형 간염 감염, C형 간염 감염 및/또는 담즙정체성 및 섬유화 효과, 제1형 당뇨병, 전당뇨병, 특발성 제1형 당뇨병, 잠재성 자가면역 당뇨병, 소아 발병 성인형 당뇨병(maturity onset diabetes of the young), 조기 발병 당뇨병, 영양실조 관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 내당능 장애, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신증, 신장병, 당뇨병성 망막증, 지방세포 기능장애, 내장지방 축적, 비만, 섭식 장애, 수면시 무호흡, 체중 증가, 설탕 갈망(sugar craving), 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 울혈성 심부전, 심근경색, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 폐고혈압증, 혈관형성술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지질이상증, 대사성 아시도시스, 케톤증, 관절염, 좌심실 비대, 파킨슨병(Parkinson's Disease), 말초동맥질환, 황반변성, 백내장, 사구체 경화증, 만성 신부전, 대사증후군, 협심증, 월경전 증후군, 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 글루코스 대사 장애 또는 혈관 재협착의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I), 또는 본원에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 비알코올성 지방간질환(NAFLD)을 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 심혈관 질환, 예컨대 급성 심근경색, 급성 뇌졸중, 또는 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증의 예방적 및 외상후 치료를 위한 화학식 (I), 또는 본원에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 심혈관 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 다른 화학식의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 혈청 트리글리세라이드, 혈당 및 인슐린 감수성 증가 및 GLP1R 매개 체중 감소의 GLP1R 매개 저하로 극복될 수 있는 비만 및 관련 장애, 예컨대 대사 증후군(이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태)의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대사 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 다른 화학식의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물은 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다. 이러한 합병증의 예로는 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경장애 또는 말초 동맥 폐쇄성 질환(PAOD)을 포함한다. 당뇨병의 다른 임상적 합병증도 본 개시내용에 포함된다. 일부 실시형태에서, 제1형 및 제2형 당뇨병의 합병증을 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 다른 화학식의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
게다가, 강제적 지질 및/또는 트리글리세라이드 축적 및 섬유화촉진 경로의 후속 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 병태 및 질환은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함으로써 예방 및/또는 치료될 수도 있다. 이러한 병태 및 질환은 간의 NASH 및 만성 담즙정체성 질환, 신장의 사구체 경화증 및 당뇨병성 신증, 안구의 황반변성 및 당뇨병성 망막증, 및 신경변성 질환, 예컨대 뇌의 알츠하이머병(Alzheimer's Disease) 또는 말초신경계의 당뇨병성 신경장애를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 강제적 지질 및/또는 트리글리세라이드 축적 및 섬유화촉진 경로의 후속 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 병태 및 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, NASH를 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 다른 화학식의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 본원에 기재된 GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물이 본원에 추가로 제공된다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하는 의약의 제조를 위한 용도를 기재한다. 본 개시내용에 따른 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체의 배합물을 포함한 본원에 언급된 의약은 통상적인 공정에 의해 제조될 수 있다.
GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료를 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 개시된다. GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 예방을 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 개시된다.
VIII. 실시예
개시된 화합물을 합성하는데 유용한 일반적으로 알려진 화학적 합성 반응 도식 및 조건을 제공하는 많은 일반적인 참조문헌이 이용가능하다(예를 들어, 문헌[Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013] 참조).
본원에 기재된 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 분취용 박층 크로마토그래피, 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피와 같은 크로마토그래프법을 포함하여 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 이온성 수지뿐만 아니라 순상 및 역상을 포함한 모든 적절한 고정상이 사용될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979]; 및 문헌[Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조 방법에 걸쳐서, 임의의 관련 분자의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 표준 참고문헌, 예컨대 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 통상의 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
실시형태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 이제, 본원에서 이들의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응 도식 및 하기의 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업자는 다양한 본 발명의 화합물을 얻기 위해 출발 물질이 적절하게 선택될 수 있으므로, 궁극적으로 원하는 치환기가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응 도식을 통해 전달되어 원하는 생성물이 얻어질 것임을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 전달될 수 있고, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 당업자는 하기 반응 도식에 나타낸 변환이 펜던트기의 작용성에 적합한 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 일반적인 반응 도식에 표시된 각각의 반응은 약 0℃ 내지 사용된 유기 용매의 환류 온도의 온도에서 실시될 수 있다.
본원에 제공된 실시예는 본원에 개시된 화합물뿐만 아니라, 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체의 합성을 설명한다. 본원에 설명된 개별 단계들이 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 또한 화합물의 개별 배치(batch)가 조합된 다음에, 다음 합성 단계에서 수행될 수 있음을 이해해야 한다.
하기 실시예의 설명에서, 특정 실시형태가 설명된다. 이들 실시형태는 당업자가 본 개시내용의 특정 실시형태를 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 설명된다. 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않으면서, 다른 실시형태가 이용되고 논리적일 수 있으며, 다른 변경이 이루어질 수 있다. 실시형태는 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 따라서, 하기 설명은 본 개시내용의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 일반적으로 원하는 생성물로서 특정 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제공하지만, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 입체화학은 모든 경우에 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에서 특정 입체중심의 입체화학이 결정되지 않은 경우, 화합물이 실질적으로 거울상 이성질적으로(enantiomerically) 또는 부분입체 이성질적으로(disatereomerically) 순수할 수 있더라도, 화합물은 해당 특정 입체중심에서 어떠한 입체화학도 나타내지 않고 그려진다.
본 개시내용의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응 도식 및 하기 실시예에 기재되어 있다.
실시예에 상세히 설명된 화합물은 하기에 기재된 일반적인 합성 방법에 따라 합성되었다. 화합물은 달리 표시되지 않는 한 ChemDraw 버전 18. 1. 0. 535 (PerkinElmer Informatics, Inc.)를 이용하여 명명된다.
약어
실험 세부사항을 설명하는 데 특정 약어 및 두문자어가 사용된다. 이들 중 대부분은 당업자에 의해 이해될 것이지만, 표 1은 많은 이러한 약어 및 두문자어의 목록을 포함한다.
[표 1]
Figure pct00113
Figure pct00114
A. 중간체의 합성
중간체 I-1의 제조:
Figure pct00115
4-(다이브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴: 40 mL 바이알에, 3-플루오로-4-포르밀벤조니트릴 (500 mg, 3.35 mmol), 트리페닐포스핀 (1.76 g, 6.71 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (1.24 g, 3.35 mmol) 및 1,2-다이브로모에탄 (7 mL)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. LCMS는 UV에 의한 생성물의 형성을 나타내었다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 실리카 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물 4-(다이브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴을 수득하고, 이를 다음 단계에서 진행시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.00 (dd, J = 8.1, 7.4 ㎐, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.2, 1.5, 0.8 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 9.4, 1.6 ㎐, 1H), 6.91 (s, 1H).
4-(4-브로모벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)-3-플루오로벤조니트릴: 40 mL 바이알에, 4-(다이브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (744 mg, 2.54 mmol) 및 3-브로모벤젠-1,2-다이올 (400 mg, 2.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 피리딘 (2 mL) 중에서 용해하고, 바이알을 Teflon 캡으로 밀봉하였다. 용액을 90℃에서 하룻밤 가열하였다. LCMS는 UV에 의한 생성물의 형성을 나타내었다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 실리카 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물 I-1을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.76 (dd, J = 8.0, 6.8 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 8.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 9.3, 1.5 ㎐, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H).
중간체 I-2의 제조:
Figure pct00116
2-(4-브로모-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)-5-클로로피리딘: 40 mL 바이알에, 5-클로로-2-에티닐피리딘 (1 g, 7.27 mmol), 3-브로모벤젠-1,2-다이올 (1.37 g, 7.27 mmol), 및 트리루테늄 도데카카르보닐 (139 mg, 0.218 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 건조 톨루엔 (15 mL)에 용해시키고, 혼합물을 2분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 바이알을 teflon 캡으로 밀봉하였다. 용액을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. LCMS는 UV에 의한 생성물의 형성을 나타내었다. 혼합물을 냉각시킨 다음 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트(EtOAc로 헹굼)를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 조(crude) 물질을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물 I-2를 수득하였다. ES/MS: 328.1 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.66 (dd, J = 2.4, 0.7 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.4 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 0.8 ㎐, 1H), 6.99 (dd, J = 7.9, 1.4 ㎐, 1H), 6.82 - 6.69 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
중간체 I-3의 제조:
Figure pct00117
4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔: 250 mL RBF에 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)에타논 (9.59 g, 55.6 mmol), 3-브로모벤젠-1,2-다이올 (10 g, 52.9 mmol), 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (500 mg, 2.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 건조 톨루엔 (50 mL)에 용해하였다. 용액을 Dean-Stark 조건 하 48시간 동안 환류하였다. 혼합물을 후속해서 냉각시킨 다음 실리카 상 건조-로딩하였다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물 I-3을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.57 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.4 ㎐, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
중간체 I-4의 제조:
Figure pct00118
5-브로모-3a-(4-클로로페닐)-1,2,3,3a-테트라하이드로벤조[d]피롤로[2,1-b]옥사졸: 40 mL 바이알에, 4-클로로-1-(4-클로로페닐)부탄-1-온 (462 mg, 2.13 mmol) 및 2-아미노-6-브로모페놀 (400 mg, 2.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 피리딘 (5 mL)에 용해하였다. 바이알을 밀봉하고, 4시간 동안 50℃에서 교반한 다음, 후속해서 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 조 물질을 실리카 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물 I-4를 수득하였다. ES/MS: 350.2 (M+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.1, 1.2 ㎐, 1H), 6.78 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 3.62 (ddd, J = 10.7, 8.6, 6.1 ㎐, 1H), 3.33 (ddd, J = 10.9, 7.1, 4.3 ㎐, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.29 (ddd, J = 13.7, 9.0, 6.7 ㎐, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 2H).
중간체 I-5의 제조:
Figure pct00119
5-브로모-3a-(4-클로로페닐)-3,3a-다이하이드로벤조[d]피롤로[2,1-b]옥사졸-1(2H)-온: 100 mL RBF에, 4-(4-클로로페닐)-4-옥소부탄산 (1.13 g, 5.32 mmol) 및 2-아미노-6-브로모페놀 (1 g, 5.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 건조 톨루엔 (15 mL)에 용해하였다. 용액을 Dean-Stark 조건 하 48시간 동안 환류하였다. 혼합물을 후속해서 냉각시킨 다음 실리카 상 건조-로딩하였다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물 I-5를 수득하였다. ES/MS: 364.2 (M+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.21 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.66 (dd, J = 7.7, 6.6 ㎐, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 ㎐, 2H).
중간체 I-6의 제조:
Figure pct00120
메틸 4-아미노-3-(((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트: 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (700 mg, 3.52 mmol)의 THF (10 mL) 및 DMF (5 mL) 중 용액에, 다이아이소프로일에틸아민 (3.1 mL, 17.6 mmol) 및 2-(1-(아미노메틸)사이클로프로필)아세토니트릴 하이드로클로라이드 (567 mg, 3.87 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 70℃로 24시간 동안 가열하였다. 완료 시에, 용매를 제거하여, 얻어진 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 염수 (10 mL)로 세정하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 진행시켰다.메틸 3-(((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)-4-니트로벤조에이트 (1.0 g, 3.46 mmol)를 이어서 EtOAc:THF (2:1, 15 mL)에 용해시킨 후 탄소 상 10% 팔라듐 (368 mg, 0.346 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 수소 벌룬 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 세정하는 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 원하는 생성물 I-6을 얻었다. ES/MS: 260.2 (M+H+).
중간체 I-7의 제조
Figure pct00121
메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트: 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트 (50.0 g, 251 mmol)의 THF (400 mL) 중 용액에, 다이아이소프로일에틸아민 (70.0 mL, 402 mmol) 및 2-메톡시에틸아민 (34.9 mL, 402 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 55℃로 6시간 동안 가열하였다. 완료 시에, 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시키고, 염수 (30 mL)로 세정하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 진행시켰다.이어서, 메틸 3-(2-메톡시에틸아미노)-4-니트로-벤조에이트 (20.0 g, 78.7 mmol)를 EtOAc:EtOH (1:1, 140 mL)에 용해시킨 후, 탄소 상 10% 팔라듐 (5.02 g, 4.72 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 수소 벌룬 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 세정하는 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 원하는 생성물 I-7을 얻었다. ES/MS: 225.2 (M+H+)
중간체 I-8의 제조
Figure pct00122
메틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-8): 메틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를, I-7에 대해 기재된 바와 같이 하되, 메톡시에틸아민을 (1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메탄아민;2,2,2-트리플루오로아세트산으로 치환하여 제조하였다. ES/MS: 253.3 (M+H+)
중간체 I-9의 제조
Figure pct00123
메틸 4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-9): 메틸 4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트를, I-7에 기재된 바와 같이 하되 메톡시에틸아민을 (S)-옥세탄-2-일메탄아민으로 치환하여 제조하였다. ES/MS: 237.0 (M+H+)
중간체 I-10의 제조:
Figure pct00124
에틸 3,5-다이플루오로-4-니트로벤조에이트: 에틸 4-아미노-3,5-다이플루오로벤조에이트 (5.00 g, 24.9 mmol)를 아세트산 (50.0 mL)에 녹였다. 황산 (12.1 M, 2.05 mL, 24.9 mmol) 및 과산화수소 (30% 수용액, 46.7 mL, 74.6 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 소용돌이치면서 300 mL의 얼음물에 천천히 부었다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하여, 분액 깔때기로 옮기고, 유기상을 수집하였다. 수성 상을 2 x 100 mL EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 구배)로 정제하여, 생성물을 얻었다.
에틸 (S)-3-플루오로-4-니트로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트: 에틸 3,5-다이플루오로-4-니트로-벤조에이트 (2.50 g, 10.8 mmol) 및 (S)-옥세탄-2-일메탄아민 (989 mg, 11.4 mol)을 테트라하이드로푸란 (12.0 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (6.0 mL)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (9.42 mL, 54.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 이후에, 반응물을 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (0 - 25% EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 수득하였다. ES/MS: 299.2 (M+H+).
에틸 (S)-4-아미노-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-10): 에틸 (S)-3-플루오로-4-니트로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (2.20 g, 7.38 mmol)를 에탄올 (10 mL) 및 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 5분간 질소로 스파징(sparging)하였다. 탄소 상 팔라듐(10 wt. % 로딩, 785 mg, 0.74 mmol)을 이어서 첨가하고, 5분 동안 계속해서 스파징하였다. 그 후에, 수소를 용액을 통해 1분간 버블링한 다음에, 반응물을 벌룬 수소 분위기 하에 21시간 동안 셋업하였다. 이 후에, 반응을 중단하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터를 EtOAc (2 x 20 mL) 및 메탄올 (2 x 10 mL)로 세정하고, 여과물을 진공 중에서 농축시켜 에틸 (S)-4-아미노-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-10)를 수득하였다. ES/MS: 269.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름) δ 7.44 - 7.30 (m, 2H), 5.13 (qd, J = 7.1, 3.4 ㎐, 1H), 4.72 (ddd, J = 8.7, 7.4, 6.0 ㎐, 1H), 4.62 (dt, J = 9.1, 6.1 ㎐, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.58 - 3.30 (m, 2H), 2.76 (dtd, J = 11.4, 8.0, 6.1 ㎐, 1H), 2.56 (ddt, J = 11.3, 9.0, 7.1 ㎐, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 I-11의 제조:
Figure pct00125
메틸 5-아미노-6-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)피콜리네이트: 메틸 6-클로로-5-니트로-피리딘-2-카르복실레이트 (1.5 g, 6.93 mmol)의 10 mL의 THF 중 용액에, N-에틸다이아이소프로필아민 (5.87 mL, 34.6 mmol)을 첨가하였다.이어서, 실온에서 [1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메탄아민;2,2,2-트리플루오로아세트산 (1.5 g, 6.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하고, 50 mL의 EtOAc로 희석하고, 20 mL의 염수 및 물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 혼합물을 10 mL 에탄올 및 5 mL의 물 중에 용해하였다. 철 (2.4 g, 43.2 mmol) 및 염화암모늄 (3.3 g, 61.8 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트에 의해 여과하였다. 여과물을 50 mL의 EtOAc로 희석하고, 20 mL의 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하여 I-11을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 이용하였다. ES/MS: 254.2 (M+H+).
중간체 I-12의 제조:
Figure pct00126
Figure pct00127
Tert-부틸 2,3-다이플루오로-4-니트로벤조에이트: 2,3-다이플루오로-4-니트로벤조산 (1.00 g, 4.92 mmol)의 THF (15 mL) 중 용액에, 다이-tert-부틸 데카르보네이트 (2.15 g, 9.85 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (180 mg, 1.48 mmol)을 첨가하고, 얻어진 용액을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 용매를 회전 증발로 제거하고, 얻어진 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Tert-부틸 (S)-2-플루오로-4-니트로-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트: tert-부틸 2,3-다이플루오로-4-니트로벤조에이트 (300 mg, 1.16 mmol)의 THF (4 mL) 중의 용액에, 다이아이소프로일에틸아민 (0.61 mL, 3.47 mmol) 및 (S)-옥세탄-2-일메탄아민 (0.12 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 완료 시에, 용매를 제거하여, 얻어진 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 물 (10 mL) 다음 염수 (10 mL)로 세정하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 진행시켰다. ES/MS: 327.9 (M+H+)
Tert-부틸 (S)-4-아미노-2-플루오로-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트: tert-부틸 (S)-2-플루오로-4-니트로-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (378 mg, 1.16 mmol)를 에탄올 (5 mL)에 용해시키고, 포화 수성 염화암모늄 (1.5 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 철 분말 (323 mg, 5.79 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 60℃로 가열하였다. 3시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물 (10 mL), MeOH (10 mL) 및 EtOAc (25 mL)로 세정하는 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 혼합물에 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 유기 용액을 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 생성물 I-12를 추가의 정제없이 사용하였다. ES/MS: 298.0 (M+H+)
중간체 I-13의 제조:
Figure pct00128
1-(tert-부틸) 3-메틸 2-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)말로네이트: 40 mL 바이알에, tert-부틸 메틸 말로네이트 (898 mg, 5.16 mmol) 및 DMF (10 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (광유 중의 60%, 237 mg, 6.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반하여, 기체 발생을 관찰하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 5-브로모-2,3-다이플루오로피리딘 (1.0 g, 5.16 mmol)을 첨가하여, 반응물을 하룻밤 교반하였다. LCMS는 생성물의 형성을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (20 mL)에 분배하고, 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 1-(tert-부틸) 3-메틸 2-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)말로네이트를 얻어, 다음 단계로 그대로 옮겼다. ES/MS: 348.5 (M+H+)
메틸 2-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아세테이트: 100 mL RBF에, 1-(tert-부틸) 3-메틸 2-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)말로네이트 (1.4 g, 4.02 mmol)를 첨가하고, 트리플루오로아세트산 (10 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 생성물의 형성을 나타내었다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. ES/MS: 248.3 (M+H+)
2-(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)아세트산 (I-13): 40 mL RBF에, 메틸 2-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아세테이트 (트리플루오로아세테이트 염) (1.2 g, 3.31 mmol)을 첨가하였다. 메탄올 (10 mL) 및 THF (5 mL)를 첨가한 다음, 1 M NaOH (6.63 mL, 6.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N HCl로 산성화하였다. 얻어진 혼합물을 DCM과 메탄올의 혼합물로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질 I-13을 추가의 정제없이 진행시켰다.
ES/MS: 234.159 (M+H+)
중간체 I-14의 제조:
Figure pct00129
메틸 4-[[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세틸]아미노]-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트: 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산 (1.00 g, 4.29 mmol)의 DMF (20.0 mL) 중의 용액에, 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (I-7) (1.18 g, 5.28 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.96 g, 5.15 mmol)에 이어, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.74 mL, 21.5 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켜, 물 (1x) 및 염수 (1x)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 추가의 정제없이 진행시켰다. ES/MS m/z: 583.5 (M+H+)
메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 전단계의 조생성물인, 메틸 4-[[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세틸]아미노]-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (1.89 g, 4.29 mmol)를 AcOH (40.0 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 조잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 층을 분리하여, 수성층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과물을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 421.9 (M+H+).
메틸 2-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 바이알에, 메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.475 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1,3,2-다이옥사보로란 (145 mg, 0.570 mmol), (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II) (33.6 mg, 0.0475 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (0.140 g, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 1,4-다이옥산 (4.80 mL)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과물을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 화합물 I-14를 얻었다. ES/MS m/z: 469.4 (M+H+).
중간체 I-15의 제조:
Figure pct00130
5-(4-브로모-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)티오펜-2-카르보니트릴 (I-15): 5-(4-브로모-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)티오펜-2-카르보니트릴을, 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 하되 5-클로로-2-에티닐피리딘을 5-에티닐티오펜-2-카르보니트릴로 치환하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.54 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 2.2 ㎐, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
중간체 I-16의 제조:
Figure pct00131
2-(4-브로모-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (I-16): 2-(4-브로모-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을, 중간체 I-2에 대해 기재된 바와 같은 방식으로 하되 5-클로로-2-에티닐피리딘을 2-에티닐-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸로 치환하여 제조하였다. ES/MS: 346.2 (M+H+).
중간체 I-17의 제조:
메틸 2-(4-브로모-2,6-다이플루오로페닐)아세테이트: 2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)아세트산 (5.00 g, 1.99 mmol)에, 메탄올 중 HCl 31.9 mL (1.25 M, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 하룻밤 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 0-10% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)아세테이트를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.16 - 7.08 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (s, 2H).
메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로페닐)아세테이트: 2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)아세테이트 (2.83 g, 0.0107 mol)를, 1,4-다이옥산 (30 mL) 중에, 프로피온산칼륨 (3.59 g, 0.0320 mol), 비스(다이페닐포스피노)페로센)다이클로로팔라듐(II) (1.19 g, 0.00160 mol) 및 비스(피나콜라토)다이보론 (3.52 g, 0.0139 mol)과 함께 용해시켰다. 혼합물을 캡핑하고 5분 동안 질소로 스파징하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 가열하였다. 상기 시간 후, 반응 캡을 연 후 비스(다이페닐포스피노)페로센)다이클로로팔라듐(II) (0.594 g, 0.0008 mol) 및 2 M 중탄산나트륨 수용액 (10.7 mL, 0.0214 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2분 교반한 후 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔 (5.5 grams, 0.0160 mol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 캡핑하고, 3시간 동안 95℃에서 가열하였다. LCMS는 보로네이트의 완전한 전환을 나타냈다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 혼합물을 헥산 중 0-30% EtOAc의 서행 구배로 용리하는 컬럼에 직접 로딩하여 오일을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 449.0 (M+H).
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로페닐)아세트산 (I-17): 메틸 2-[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2,6-다이플루오로-페닐]아세테이트 (1.50 g, 0.00334 mol)를 15 mL의 아세토니트릴에 용해하였다. 이어서, 0.3 M 수산화리튬 용액을 첨가하고 (0.0167 mol, 16.7 mL), 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. LCMS는 원하는 출발 물질로의 정량적 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 1.0 M 시트르산 용액 첨가를 통해 pH를 6으로 산성화시킨 다음 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 2-[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2,6-다이플루오로-페닐]아세트산을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 11.53 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.16 (s, 3H). ES/MS: 436.0 (M+H).
중간체 I-18의 제조:
메틸 4-아미노-3-((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)벤조에이트: I-18을, I-7에 기재된 바와 동일한 방식으로 하되 메톡시에틸아민을 2-(메틸설포닐)에탄-1-아민으로 치환하여 제조하였다. ES/MS: 273.2 (M + H+).
중간체 I-19의 제조:
메틸 4-아미노-3-((2-(다이플루오로메톡시)에틸)아미노)벤조에이트: I-19를 I-7에 기재된 바와 동일한 방식으로 하되 메톡시에틸아민을 2-(다이플루오로메톡시)에탄-1-아민으로 치환하여 제조하였다. ES/MS: 261.2 (M + H+).
중간체 I-20 및 I-21의 제조:
두 개의 입체이성질체의 혼합물로서의 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로페닐)아세트산 I-17을 키랄 SFC (5% MeOH 공용매를 가진 OJ-H 컬럼)에 의해 분리하여, 두 개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로페닐)아세트산: ES/MS: 436.1.
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로페닐)아세트산: ES/MS: 436.1.
중간체 I-22의 제조:
3-(2-메톡시에틸아미노)-4-니트로-벤조니트릴: 3-플루오로-4-니트로-벤조니트릴 (2 g, 12.04 mmol), 2-메톡시에탄아민 (1.25 ml, 14.79 mmol), 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.2 ml, 18.37 mmol)의 DMF 중의 용액을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 5% LiCl로 2회 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하여 표제 생성물을 수득하였다. ES/MS m/z: 222 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 8.7, 1.7 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.89 (dt, J = 8.8, 1.5 ㎐, 1H), 3.71 (dd, J = 5.6, 4.8 ㎐, 2H), 3.51 (q, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.45 (d, J = 1.0 ㎐, 3H).
N-(2-메톡시에틸)-2-니트로-5-(2H-테트라졸-5-일)아닐린: 200 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 3-(2-메톡시에틸아미노)-4-니트로-벤조니트릴 (2.563 g, 11.6 mmol), 나트륨 아지드 (1.51 g, 23.2 mmol), 및 염화암모늄(1.24 g, 23.2 mmol)의 DMF (50 mL) 중의 현탁액을 하룻밤 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% LiCl 3x 50 mL로 세정하였다. 수성층을 EtOAc 100 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 오일로서 표제 생성물을 얻었다. ES/MS m/z: 265.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.32 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 1.8 ㎐, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.01 (d, J = 0.5 ㎐, 4H).
N2-(2-메톡시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-다이아민 (I-22): N-(2-메톡시에틸)-2-니트로-5-(2H-테트라졸-5-일)아닐린 (93 mg, 352 μmol)의 EtOH (25 mL) 중 용액을 Ar/Vac로 3회 탈기하였다. 혼합물에, Pd/C (10%, 37.7 mg, 0.0354 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 벌룬으로 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그로 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 혼합물을 농축시켜 표제 생성물을 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z: 235.2 (M+H+).
중간체 I-23의 제조:
Tert-부틸 2-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)아세테이트: 40 mL 반응 바이알에, 3-브로모-6-클로로-2-메톡시-피리딘 (1000 mg, 4.50 mmol), Pd2(dba)3 (103 mg, 0.112 mmol), 및 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐 (130 mg, 0.225 mmol)의 혼합물을 Ar/vac로 3회 탈기하였다. THF (10 mL)를 첨가하고, Ar/vac로 3회 탈기하였다. 이것에, 브로모-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)아연 (0.500 M, 13.5 mL, 6.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 65℃에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ES/MS m/z: 258.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.43 (dt, J = 7.6, 0.7 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
2-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)아세트산: tert-부틸 2-(6-클로로-2-메톡시-3-피리딜)아세테이트 (250 mg, 0.970 mmol)의 DCM (5 mL) 중 용액에, TFA (0.750 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 농축 건조시키고, 추가 정제 없이 다음으로 진행시켰다. ES/MS m/z: 202.2 (M+H+)
메틸 4-(2-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)아세트아미도)-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트: 2-(6-클로로-2-메톡시-3-피리딜)아세트산 (196 mg, 0.972 mmol), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (262 mg, 1.17 mmol), 및 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (262 mg, 1.17 mmol), 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (626 mg, 1.65 mmol)의 DMF (4 mL) 중의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.800 mL, 4.59 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하여, 5%LiCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 조잔류물을 완전한 전환을 가정하여 추가 정제 없이 진행시켰다. ES/MS m/z: 408.2 (M+H+).
메틸 2-[(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-23): 메틸 4-[[2-(6-클로로-2-메톡시-3-피리딜)아세틸]아미노]-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (397 mg, 0.973 mmol) 및 빙초산 (3.5 mL, 61.2 mmol)의 DCE (4 mL) 중의 용액을 7시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피하여(용리액: EtOAc/헥산) 표제 화합물을 수득하였다. ES/MS m/z: 390.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 1.6, 0.7 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 0.6 ㎐, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.39 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.26 (s, 3H).
중간체 I-24의 제조:
2-클로로-5,5-다이메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌: 100 mL 바이알에, 3-2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (1 g, 5.14 mmol), 메탄올 (10 mL), HCl (2.5 M 메탄올성 용액, 2.05 mL, 1.03 mmol), 및 트리메틸 오르토포르메이트 (1.69 mL, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 후속해서 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조물질을 다이에틸 에테르 (50 mL)로 희석하고, 50% 수성 NaHCO3 (1x 20 mL)로 세정하였다. 수성층을 다이에틸 에테르 (1x 50 mL)로 역추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물인 2-클로로-5,5-다이메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌을 수득하고, 이를 다음 단계로 진행시켰다.
4-브로모-2'-클로로-6',7',8',9'-테트라하이드로스피로[벤조[d][1,3]다이옥솔-2,5'-벤조[7]아눌렌]: 100 mL 바이알에, 2-클로로-5,5-다이메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌 (800 mg, 3.32 mmol) 및 3-브로모벤젠-1,2-다이올 (691 mg, 3.66 mmol), 및 파라-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (63 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔 (10 mL)에 용해시키고, 용액을 Dean-Stark 조건에서 하룻밤 환류 하 가열하였다. 혼합물을 후속해서 냉각시키고, 실리카 상으로 건조-로딩하고, 실리카 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물 I-24를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.96 (dd, J = 8.1, 1.3 ㎐, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 6.71 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.06 (dt, J = 7.1, 2.3 ㎐, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 2H).
중간체 I-25의 제조:
4'-브로모-8-클로로-3,4-다이하이드로-2H-스피로[벤조[b]옥세핀-5,2'-벤조[d][1,3]다이옥솔] (I-25): 4'-브로모-8-클로로-3,4-다이하이드로-2H-스피로[벤조[b]옥세핀-5,2'-벤조[d][1,3]다이옥솔]을, I-24에 기재된 바와 동일하게 하되 3-2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 8-클로로-3,4-다이하이드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온으로 치환하여 제조하였다. ES/MS: 367.0 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.54 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 3H), 6.87 - 6.63 (m, 2H), 4.33 (ddd, J = 12.2, 6.2, 3.9 ㎐, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 2.58 - 2.36 (m, 2H), 2.31 (ddp, J = 17.8, 9.0, 4.5 ㎐, 1H), 2.15 (tq, J = 11.4, 4.2 ㎐, 1H).
중간체 I-26의 제조:
4'-브로모-8-클로로-3,4-다이하이드로-2H-스피로[벤조[b]옥세핀-5,2'-벤조[d][1,3]다이옥솔] (I-26): 4-브로모-6'-클로로-3',4'-다이하이드로-2'H-스피로[벤조[d][1,3]다이옥솔-2,1'-나프탈렌]을, I-24에 대해 기재된 바와 동일하게 하되, 3-2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 6-클로로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온으로 치환하여 제조하였다. ES/MS: 353.1 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.51 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.43 - 2.22 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H).
중간체 I-27의 제조:
4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-에틸벤조[d][1,3]다이옥솔 (I-27): 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-에틸벤조[d][1,3]다이옥솔을, I-24에 대해 기재된 바와 동일하게 하되, 3-2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-온으로 치환하여 제조하였다.
중간체 I-28의 제조:
4-브로모-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔 (I-28): 4-브로모-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔을, I-3에 대해 기재된 바와 동일하게 하되, 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-온을 1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온으로 치환하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.05 - 6.84 (m, 2H), 6.83 - 6.67 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 3H).
중간체 I-29의 제조:
4-클로로-1-(다이에톡시포스포릴메틸)-2-플루오로-벤젠: 40 mL 바이알(대기로 배출됨)에, 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로-벤젠 (3.3 g, 14.8 mmol), 및 트리에틸 포스파이트 (2.53 mL, 14.8 mmol) (기체 발생)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 바로 다음 단계로 진행시켰다.
(E)-1-브로모-3-(4-클로로-2-플루오로스티릴)-2-플루오로벤젠: 4-클로로-1-(다이에톡시포스포릴메틸)-2-플루오로-벤젠 (4 g, 14.3 mmol)을 함유하는 250 mL 바이알에, THF (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 고체 칼륨 tert-부톡시드 (2.4 g, 21.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 3-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드 (2.89 g, 14.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 포화 수성 NH4Cl (1x 50 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.1, 6.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 7.17 (ddd, J = 12.3, 10.4, 2.1 ㎐, 2H), 7.06 (td, J = 7.9, 1.0 ㎐, 1H).
1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1,2-다이올: (E)-1-브로모-3-(4-클로로-2-플루오로스티릴)-2-플루오로벤젠 (1 g, 3.03 mmol)을 함유하는 100 mL 바이알에, tert-부탄올 (12 mL), 물 (10 mL), 아세톤 (10 mL), 시트르산 (수중 50% 용액, 2.3 mL), 칼륨 오스메이트(IV) 다이하이드레이트 (5.6 mg, 0.015 mmol), 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (390 mg, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 40℃에서 하룻밤 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 소비를 나타냈다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 2 mL 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.57 - 7.38 (m, 3H), 7.24 - 6.89 (m, 3H), 5.16 (s, 2H).
1-브로모-7-클로로-4b,9b-다이하이드로벤조푸로[3,2-b]벤조푸란 (I-29): 1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1,2-다이올 (100 mg, 0.275 mmol)을 함유하는 40 mL 바이알에, THF (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 질소 분위기 하에서 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (1 M THF, 0.825 mL, 0.825 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온시키면서 교반하였다. 혼합물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
중간체 I-30의 제조:
메틸 5-아미노-6-(((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)피콜리네이트 (I-30): 메틸 5-아미노-6-(((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)피콜리네이트를, I-11과 유사한 방식으로 하되, 2-(1-(아미노메틸)사이클로프로필)아세토니트릴 하이드로클로라이드를 [1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메탄아민;2,2,2-트리플루오로아세트산 대신 대체하여 제조하였다. ES/MS: 261.2 (M+H+).
중간체 I-31 및 I-32의 제조:
2-(4-브로모-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-2-일)-5-클로로-피리딘 (I-31 및 I-32): 2-(4-브로모-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-2-일)-5-클로로-피리딘 (I-2)을, 키랄 SFC (5% IPA-NH3 공용매를 가진 AD-H 컬럼)로 분리하여 두 개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
피크 1: 2-(4-브로모-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-2-일)-5-클로로-피리딘 (I-31): ES/MS: 328.1 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.66 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 2.4 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 0.7 ㎐, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 1.4 ㎐, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
피크 2: 2-(4-브로모-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-2-일)-5-클로로-피리딘 (I-32): ES/MS: 328.1 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.66 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 2.4 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 0.7 ㎐, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 1.4 ㎐, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
중간체 I-33의 제조:
메틸 4-아미노-3-(((4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트: 메틸 4-아미노-3-(((4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트를, I-6에 대해 기재된 바와 동일하게 하되, 2-(1-(아미노메틸)사이클로프로필)아세토니트릴 하이드로클로라이드를 (4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민으로 치환하여 제조하였다. ES/MS: 276.2 (M+H+).
중간체 I-34의 제조:
메틸 4-아미노-3-((옥사졸-2-일메틸)아미노)벤조에이트: 메틸 4-아미노-3-(((4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)벤조에이트를, I-6에 기재된 바와 동일하게 하되, 2-(1-(아미노메틸)사이클로프로필)아세토니트릴 하이드로클로라이드를 옥사졸-2-일메탄아민 하이드로클로라이드로 치환하여 제조하였다. ES/MS: 248.2 (M+H+).
중간체 I-35 및 I-36의 제조:
4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)이소인돌린-1-온: 4-클로로-2-플루오로아닐린 (100 g, 0.69 mmol)의 아세트산 (1.37 mL) 중 용액에, 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (216 mg, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃로 18시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 농축 건조하였다.이어서, 조물질을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(용리액:EtOAc/헥산)로 정제하여 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)이소인돌린-1-온 (I-35)을 수득하였다. ES/MS m/z: 341.954 (M+H+).
4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소인돌린: 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)이소인돌린-1-온 (36 mg, 0.10 mmol)에, 보란-테트라하이드로푸란 착물 (THF 중 1 M, 1 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음 메탄올로 희석하였다. 이어서 혼합물을 농축 건조한 다음, 조물질을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(용리액:EtOAc/헥산)로 정제하여, 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소인돌린 (I-36)을 수득하였다. ES/MS m/z: 326.019 (M+H+).
중간체 I-37의 제조:
7-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)이소인돌린-1-온: 4-클로로-2-플루오로아닐린 (106 g, 0.73 mmol)의 아세트산 (1.5 mL) 중의 용액에, 메틸 2-브로모-6-(브로모메틸)벤조에이트 (270 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃로 6시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 농축 건조하였다.이어서 조물질을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(용리액:EtOAc/헥산)로 정제하여 7-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)이소인돌린-1-온 (I-37)을 수득하였다. ES/MS m/z: 342.074 (M+H+).
중간체 I-38의 제조:
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-올: 벤젠-1,2,3-트리올 (2.5 g, 19.8 mmol) 및 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-온 (3.5 g, 20.3 mmol)의 톨루엔 (19.8 mL) 중 용액에, p-톨루엔설폰산 (190 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2.5일 동안 Dean-Stark 트랩으로 환류 가열하였다.얻어진 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 조물질을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(용리액:EtOAc/헥산)로 정제하여, 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-올을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.73 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 2.10 (d, J = 1.2 ㎐, 3H).
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트: -78℃ (외부 온도, 아세톤/CO2 배쓰)에서 다이클로로메탄 (2 mL) 중 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-올 (60 mg, 0.21 mmol)의 용액에, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (CH2Cl2 중 1 M, 0.24 mL, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 실온으로 서서히 40분 동안 가온시켰다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 수성 중탄산염으로 세정하였다. 수성층을 CH2Cl2로 역추출하고, 농축 건조시켰다.이어서, 조물질을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액:EtOAc/헥산)로 정제하여 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (I-38)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.59 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.18 (ddd, J = 9.6, 6.2, 2.1 ㎐, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 6.9, 2.9 ㎐, 1H), 2.13 (d, J = 1.1 ㎐, 3H).
중간체 I-39의 제조:
4-(1,1-다이메톡시에틸)-3-플루오로벤조니트릴: 4-아세틸-3-플루오로벤조니트릴 (110 mg, 0.67 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (6 mg, 0.05 mmol)의 메탄올 (0.79 mL) 중의 용액에, 트리메틸 오르토포르메이트 (0.1 mL, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃로 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 다이에틸 에테르로 희석하고, 희석 수성 중탄산염으로 세정하였다. 수성층을 역추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축 건조하여 4-(1,1-다이메톡시에틸)-3-플루오로벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.82 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 1.6 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 10.6, 1.6 ㎐, 1H), 3.22 (s, 6H), 1.66 (d, J = 0.7 ㎐, 3H).
4-(4-브로모-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)-3-플루오로벤조니트릴: 4-(1,1-다이메톡시에틸)-3-플루오로벤조니트릴 (141 mg, 0.67 mmol) 및 3-브로모벤젠-1,2-다이올 (133 mg, 0.70 mmol)의 톨루엔 (1.5 mL) 중 용액에, p-톨루엔설폰산 (12 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 75℃로 4일 동안 가열하고, 농축 건조시켰다.이어서 조물질을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액:EtOAc/헥산)로 정제하여 -(4-브로모-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)-3-플루오로벤조니트릴 (I-39)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 7.81 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 10.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 6.80 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.13 (d, J = 1.1 ㎐, 3H).
중간체 I-40의 제조:
메틸 2-(2,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-(2,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를, 중간체 I-14의 제조법에 따르되, 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 대신 대체하여 제조하였다. ES/MS m/z: 487.257 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.00 (dt, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 9.4, 4.6 ㎐, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 4.40 (d, J = 3.2 ㎐, 2H), 4.32 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.97 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 3.64 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.25 (d, J = 1.8 ㎐, 3H), 1.36 (s, 12H).
중간체 I-41의 제조:
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2-플루오로페닐)아세트산: 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔 (500 mg, 1.46 mmol) 및 에틸 2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐]아세테이트 (538 mg, 1.75 mmol)를 1,4-다이옥산 (3.0 mL) 중에 용해하고, 용액을 N2 중 10분 동안 버블링함으로써 탈기하였다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (107 mg, 0.146 mmol) 및 수성 NaHCO3 (2.0 M, 2.18 mL, 4.37 mmol)을 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc (5 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (5 x 2 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수(5 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 진공 중에서 농축하였다. 생성물을 실리카 플러그를 통해 정제하여 잔류 팔라듐 (헥산 중 50% EtOAc)을 제거하였다. ES/MS: 445.0 (M+H+).
잔류물을 ACN (5.0 mL) 중 용해하고, 수성 LiOH (1.0 M, 2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, pH 종이를 이용하여 측정된 바와 같이 약 산성이 될 때까지 수성 HCl (1 M)로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc (3 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수(3 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 진공 중에서 농축하고, 추가 정제 없이 이용하였다. 표제 생성물을 수득하였다. ES/MS: 439.0 (M+Na+).
중간체 I-42의 제조:
메틸 (S)-4-아미노-3-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트: 메틸 (S)-4-아미노-3-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (I-42)를, I-7에 대해 기재된 바와 같게 하되, 메톡시에틸아민을 [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메탄아민으로 치환하여 제조하였다. ES/MS m/z: 251.2 (M+H+).
B. 화합물 실시예
절차 1: 실시예 1:
Figure pct00132
메틸 2-(4-브로모-2,6-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 2-(4-브로모-2,6-다이플루오로페닐)아세트산 (150 mg, 0.58 mmol), 메틸 4-아미노-3-(((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-6) (174 mg, 0.69 mmol), 및 HATU (177 mg, 0.75 mmol)의 DCM (3.0 mL) 및 DMF (1.5 mL) 중의 용액에, DIPEA (0.50 mL, 2.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 포화 수성 염화암모늄 및 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 2개의 추가 부분의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 여과에 의해 분리하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 다이클로로에탄 (1.0 mL) 및 아세트산 (3.0 mL) 중에 용해시키고, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / Hex)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. ES/MS: 474.0, 476.0 (M+H+).
메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-(4-브로모-2,6-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (40.0 mg, 0.084 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (27.8 mg, 0.11 mmol), 프로피온산칼륨 (28.4 mg, 0.25 mmol), 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (9.4 mg, 0.013 mmol)의 1,4-다이옥산 (1.0 mL) 중 용액을, 60초 동안 아르곤 버블링으로써 탈기시킨 다음, 밀봉 관에서 110℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 2 M 수성 탄산나트륨 (84 μL, 0.17 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (4.7 mg, 0.0063 mmol), 및 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔 (I-3) (29.0 mg, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60초 동안 아르곤 버블링으로써 탈기시킨 다음, 밀봉 관에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트(용리액: EtOAc)를 통해 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / Hex)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 658.2 (M+H+)
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 1): 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (48.5 mg, 0.074 mmol)의 MeCN (0.75 mL) 중 용액에, 0.3 M 수성 수산화리튬 (0.49 mL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 관에서 100℃에서 2분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN * 0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 실시예 1을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. ES/MS: 644.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.56 (dd, J = 1.4, 0.7 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 0.6 ㎐, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 10.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.12 (d, J = 1.0 ㎐, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H).
절차 2, 실시예 2:
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-7-플루오로-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 2):
Figure pct00133
Tert-부틸 (S)-4-(2-(4-브로모-2,6-다이플루오로페닐)아세트아미도)-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트: 2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)아세트산 (100 mg, 0.40 mmol)의 DMF (2 mL) 중 용액에, tert-부틸 (S)-4-아미노-2-플루오로-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-12) (106 mg, 0.36 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (227 mg, 0.60 mmol) 다음 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 1.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL) 중 용해하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 추가의 정제없이 진행시켰다. ES/MS: 529.5 (M+H+).
(S)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로벤질)-7-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 전 단계의 조생성물인, tert-부틸 (S)-4-(2-(4-브로모-2,6-다이플루오로페닐)아세트아미도)-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (211 mg, 0.40 mmol)를, AcOH (2 mL) 중에 용해하고, 반응 혼합물을 30분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 조잔류물을 EtOAc (40 mL) 중에 용해하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (4 x 10 mL) 다음 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 511.9 (M+H+).
tert-부틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-7-플루오로-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에, S)-2-(4-브로모-2,6-다이플루오로벤질)-7-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (67 mg, 0.13 mmol), 프로피온산칼륨 (44 mg, 0.39 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (43 mg, 0.17 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (15 mg, 0.020 mmol) 및 다이옥산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 액체 표면 아래에 아르곤을 1분간 버블링하여 탈기한 후에, 바이알을 밀봉하고, 110℃ 가열 블록에 30분간 두었다. 냉각 시에, 바이알을 개방하고, 반응 혼합물에 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔 (54 mg, 0.16 mmol) (I-3), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (7.3 mg, 0.010 mmol) 및 탄산칼륨 (2 M 수용액, 0.13 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 액체 표면 아래에 아르곤을 1분간 버블링하여 탈기한 후에, 바이알을 밀봉하고, 0℃ 가열 블록에 2시간 두었다. 완료시에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ES/MS: 695.3 (M+H+)
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-7-플루오로-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 2): tert-부틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-7-플루오로-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (40 mg, 0.057 mmol)의 DCM (2 mL) 중의 용액에, 0.25 mL TFA를 첨가하고, 얻어진 용액을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물(3 x 5 mL)로 세정하고, 농축하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하였다. 이어서, 합한 분획을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물(3 x 20 mL), 염수 (1 x 15 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다. EtOAc를 회전 증발로 제거하고, 조잔류물을 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해하고, 2회 농축 건조하고, 그후 잔류물을 아세토니트릴:물 (2:1, 20 mL) 중에 용해시키고, 동결시키고, 동결건조기에 두어 최종 화합물 실시예 2를 수득하였다. ES/MS: 639.6 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d 7.67 - 7.53 (m, 5H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.07 (dd, 7.8, 1.3 ㎐, 1 H), 7.01 (t, J = 7.9 ㎐, 1 H), 5.18 - 5.10 (m, 1 ㎐), 4.85 (dd, J = 15.6, 7.1 ㎐, 1H), 4.69 (dd, J = 15.7, 2.8 ㎐, 1 H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 4.49 - 4.35 (m, 2 H), 2.90 - 2.70 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.12 (s, 3H).
절차 3: 실시예 3
Figure pct00134
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-N-(사이클로프로필설포닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복사미드 (실시예 3): 2-[[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2,6-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 19) (20.0 mg, 0.0328 mmol), 사이클로프로판 설폰아미드 (11.9 mg, 0.0985 mmol), 4-(다이메틸아미노)-피리딘 (16.9 mg, 0.138 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드 (26.4 mg, 0.138 mmol)의 DMF (1.00 mL) 중 혼합물에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.0515 mL, 0.296 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 50 μL의 TFA를 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, 조반응 혼합물을 직접 RP-HPLC (15-76.84% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA 물, 15분 구배, 컬럼: Gemini 5 uM, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)에 정제하여, 표제 화합물, 실시예 3을 트리플루오로아세테이트 염의 라세미 혼합물로서 수득하였다. ES/MS m/z: 712.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.41 - 8.37 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 0.7 ㎐, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 11.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 4.85 (s, 3H), 4.78 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.87 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 2H), 1.23 - 1.10 (m, 2H).
절차 4: 실시예 4
Figure pct00135
메틸 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에, 메틸 2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (절차 1의 제1 단계와 유사한 방식으로 제조됨) (60 mg, 0.142 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)다이보론 (64.3 mg, 0.285 mmol), Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0.0214 mmol), 및 프로피온산칼륨 (48 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 1,4-다이옥산 (1.0 mL)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 30초간 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 바이알을 냉각시키고, LCMS는 출발 브롬화아릴에서 중간체 보론산으로 전환됨을 나타내었다. Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.012 mmol) 및 4-(4-브로모벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)-3-플루오로벤조니트릴 (I-1) (41 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 탄산나트륨 (2 M 수성, 0.18 mL, 0.356 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물로 전환됨을 나타내었으며, 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 로딩 컬럼에 직접 옮기고, 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 582.4 (M+H+).
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 40 mL 바이알에, 메틸 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (32.5 mg, 0.0559 mmol)를 첨가하고, 아세토니트릴 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물에, 물(0.2 mL)에 용해된 LiOH H2O (3.3 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 55℃에서 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 생성물로 전환됨을 나타내었다. 혼합물을 50% 시트르산 (0.2 mL)으로 산성화하고, 트리플루오로아세트산 2방울을 첨가하였다. 물질을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 실시예 4를 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 568.5 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.53 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.99 (dd, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 4.78 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.30 (s, 3H).
절차 5: 실시예 5
Figure pct00136
메틸 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에, 브로모벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)-3-플루오로벤조니트릴 (I-1) (65 mg, 0.203 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)다이보론 (60 mg, 0.264 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22.6 mg, 0.03 mmol), 및 프로피온산칼륨 (68 mg, 0.609 mmol)을 첨가하였다. 1,4-다이옥산 (1.0 mL)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 30초간 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 바이알을 냉각시키고, LCMS는 출발 브롬화아릴에서 중간체 보론산으로 전환됨을 나타내었다. Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0.018 mmol) 및 메틸 2-(4-브로모-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (절차 1의 제1 단계와 유사한 방식으로 제조됨) (93 mg, 0.212 mmol)를 첨가하고, 탄산나트륨 (2 M 수성, 0.2 mL, 0.406 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물로 전환됨을 나타내었으며, 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 로딩 컬럼에 직접 옮기고, 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 600.3 (M+H+).
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 40 mL 바이알에, 메틸 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (70 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 아세토니트릴 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물에, 물(0.2 mL)에 용해된 LiOH H2O (4.2 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 55℃에서 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 생성물로 전환됨을 나타내었다. 혼합물을 50% 시트르산 (0.2 mL)으로 산성화하고, 트리플루오로아세트산 2방울을 첨가하였다. 물질을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 실시예 5를 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 586.291 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.54 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.86 - 7.62 (m, 4H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 10.0, 6.2 ㎐, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 4.80 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H).
절차 6: 실시예 32
Figure pct00137
메틸 2-(2-플루오로-4-(2-페닐벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에, 4-브로모-2-페닐벤조[d][1,3]다이옥솔 (벤잘 브로마이드로부터 출발하여, I-1과 동일한 방식으로 합성됨) (59 mg, 0.214 mmol), Pd(dppf)Cl2 (23.8 mg, 0.024 mmol), 메틸 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-14) (100 mg, 0.214 mmol), DME (1 mL), 및 탄산나트륨 (2 M 수성, 0.21 mL, 0.427 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 30초 탈기하고, 밀봉하고, 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물로 전환됨을 나타내었으며, 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 로딩 컬럼에 직접 옮기고, 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 539.568 (M+H+).
2-(2-플루오로-4-(2-페닐벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 40 mL 바이알에, 메틸 2-(2-플루오로-4-(2-페닐벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (100 mg, 0.186 mmol)를 첨가하고, 아세토니트릴 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물에, 물(0.5 mL)에 용해된 LiOH (11.1 mg, 0.464 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 55℃에서 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 생성물로 전환됨을 나타내었다. 혼합물을 50% 시트르산 (0.2 mL)으로 산성화하고, 트리플루오로아세트산 2방울을 첨가하였다. 물질을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 실시예 32를 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 525.581 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 7.4, 2.4 ㎐, 2H), 7.56 - 7.42 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.81 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H).
절차 7: 실시예 7
Figure pct00138
메틸 2-(3-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트: PhMe (10 mL) 중 tert-부틸아민 (940 mg, 12.9 mmol)의 용액에 -30℃에서 브로민(1.08 g, 6.74 mmol)을 적가하였다. 용액을 -30℃에서 1시간 동안 교반한 후 -78℃로 냉각시켰다. 메틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트 (1.40 g, 8.42 mmol)의 DCM (6 mL) 중 용액을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 빠르게 교반하면서 16시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. H2O (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 분액 깔때기에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다. ES/MS: 245.2 (M+H+).
메틸 2-(3-브로모-2-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)아세테이트: 메틸 2-(3-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트 (1.29 g, 5.26 mmol)의 DCM (10 mL) 중 용액에, 실온에서 이미다졸 (720 mg, 10.5 mmol) 및 tert-부틸클로로다이메틸실란 (1.20 g, 7.90 mmol)을 각각 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, H2O (50 mL) 및 DCM (50 mL)로 희석하고 분액 깔때기에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.85 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.30 (s, 6H).
2-(3-브로모-2-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)아세트알데히드: 0℃에서 DCM (10 mL) 중 메틸 2-(3-브로모-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)아세테이트 (150 mg, 0.417 mmol)의 용액에, 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 (헥산 중 1 M 용액) (1.04 mL, 1.04 mmol)를 적가하였다. 용액을 빠르게 교반하면서 실온으로 1시간에 걸쳐 가온시킨 후, 포화 수성 타르트산칼륨나트륨 (50 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 얻어진 슬러리를 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 케이크를 EtOAc (50 mL)로 세정하였다. 여과물을 분액 깔때기에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다.
조혼합물을 DCM (10 mL)에서 용해하였다. NaHCO3 (76 mg, 1.25 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane; 270 mg)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하고 케이크를 DCM (20 mL)으로 세정하였다. 여과물을 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로써 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.68 (t, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.7 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 6.88 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 3.71 (d, J = 2.1 ㎐, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.30 (s, 6H).
2-브로모-6-(2-하이드록시-2-페닐에틸)페놀: 2-(3-브로모-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)아세트알데히드 (100 mg, 0.30 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에, 페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M 용액) (0.46 mL, 0.46 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 신속히 교반하면서 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 분액 깔때기에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다.
조혼합물을 THF (5 mL)에서 재용해하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M 용액) (0.46 mL, 0.46 mmol)를 실온에서 적가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, EtOAc (20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 분액 깔때기에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.29 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 7.5, 1.6 ㎐, 1H), 6.62 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 8.2, 3.1 ㎐, 1H), 3.14 (dd, J = 14.4, 8.2 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J = 14.4, 3.1 ㎐, 1H).
7-브로모-2-페닐-2,3-다이하이드로벤조푸란: 실온에서의 2-브로모-6-(2-하이드록시-2-페닐에틸)페놀 (48 mg, 0.164 mmol)의 THF (6 mL) 중 용액에, 트리페닐포스핀 (52 mg, 0.20 mmol) 및 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (50 mg, 0.25 mmol)를 각각 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.51 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (dt, J = 7.2, 1.1 ㎐, 1H), 6.79 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 3.96 - 3.67 (m, 1H), 3.33 (ddt, J = 15.8, 7.9, 1.0 ㎐, 1H).
메틸 2-(2-플루오로-4-(2-페닐-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 5-mL 마이크로웨이브 바이알에 메틸 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-14) (61 mg, 0.13 mmol), 7-브로모-2-페닐-2,3-다이하이드로벤조푸란 (30 mg, 0.11 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.0135 mmol)을 충전하였다. 다이옥산 (3 mL) 및 Na2CO3 (H2O 중 1.5 M) (0.22 mL, 0.33 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고, 2시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. H2O (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석한 후, 혼합물을 분액 깔때기에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다. ES/MS: 537.20 (M+H+).
2-(2-플루오로-4-(2-페닐-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 메틸 2-(2-플루오로-4-(2-페닐-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (43 mg, 0.080 mmol)를, 아세토니트릴 (0.9 mL) 중에 용해한 후, LiOH (H2O 중 2 M) (0.2 mL, 0.40 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산 (H2O 중 1 M) (1 mL)을 이용하여 pH 2로 조절하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고, RP-HPLC (용리액: H2O / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 (실시예 7)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. ES/MS: 523.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 6H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 7.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.92 (dd, J = 9.4, 8.1 ㎐, 1H), 4.64 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 15.9, 9.4 ㎐, 1H), 3.66 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 4H).
절차 8: 실시예 8
Figure pct00139
메틸 2-(5-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)티오펜-2-일)아세테이트: 8 ml 반응 바이알에서, 메틸 2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-2-티에닐]아세테이트 (150 mg, 0.532 mmol), 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔 I-3 (198 mg, 0.575 mmol), (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II) (30.1 mg, 0.0425 mmol) 및 탄산나트륨 (2.00 M, 0.550 mL, 1.10 mmol)의 다이옥산 (2 mL) 중의 현탁액을 Ar으로 5분 동안 탈기하였다. 반응물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.58 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 10.5, 2.0 ㎐, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.2 ㎐, 1H), 6.98 (dd, J = 3.7, 1.0 ㎐, 1H), 6.84 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.75 (dd, J = 7.7, 1.1 ㎐, 1H), 3.89 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.15 (d, J = 1.1 ㎐, 3H).
2-(5-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)티오펜-2-일)아세트산: 메틸 2-[5-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2-티에닐]아세테이트 (69.0 mg, 0.165 mmol) 및 수산화리튬 모노하이드레이트 (19.3 mg, 0.461 mmol)의 CH3CN (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl (500 μL)로 pH 약 6으로 조절하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 405.0 (M+).
메틸 2-((5-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)티오펜-2-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 2-[5-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2-티에닐]아세트산 (66.7 mg, 0.165 mmol), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 I-7 (44.3 mg, 0.198 mmol), 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (106 mg, 0.279 mmol)의 DMF (3 mL) 중 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.135 mL, 0.776 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 5% LiCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하여 조생성물을 수득하고, 이를 하기의 단계로 진행시켰다.
메틸 4-[[2-[5-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2-티에닐]아세틸]아미노]-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (101 mg, 0.165 mmol)의 AcOH (0.650 mL) 및 DCE (4 mL) 중의 용액을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다. ES/MS: 593.2 (M+). 다중선(multiplet) 보고 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 7.15 (dd, J = 10.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.3, 2.0, 0.7 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1, 1.1 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 6.82 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.74 (dd, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.13 (d, J = 1.0 ㎐, 3H).
2-((5-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)티오펜-2-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 40 ml 반응 바이알에서 메틸 2-[[5-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2-티에닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (32.3 mg, 0.0545 mmol)와 수산화리튬, 모노하이드레이트 (0.300 M, 0.545 mL, 0.163 mmol)의 CH3CN (1 mL) 중의 혼합물을 90℃에서 15분간 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 0.160 mL 1 M 시트르산으로 중화하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 추출하고, RP-HPLC (용리액: H2O / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 (실시예 8)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. ES/MS: 593.2 (M+). 다중선 보고 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.11 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.61 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
절차 9: 실시예 9 및 실시예 13
Figure pct00140
1-((1-(2-아미노-2-옥소에틸)사이클로프로필)메틸)-2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 9) 및 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 13): 에틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (절차 1에서와 같이 합성됨) (70 mg, 0.1 mmol)의 MeCN (1 mL) 중 용액에, 0.3 M 수성 수산화리튬 (0.49 mL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 관에서 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN * 0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물들 실시예 9 및 실시예 13을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
실시예 9: ES/MS: 680.0 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.24 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.33 (dd, J = 10.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 6.87 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.13 (d, J = 1.0 ㎐, 3H), 0.96 - 0.80 (m, 1H).
실시예 13: ES/MS: 662.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.24 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 10.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.06 - 6.81 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.13 (d, J = 1.0 ㎐, 3H), 0.98 - 0.79 (m, 4H).
절차 10: 실시예 10 및 실시예 17
Figure pct00141
2-(4-(2-(2-카르복시에틸)-2-(4-클로로페닐)-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-7-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 10) 및 2-(4-(3a-(4-클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,3a-테트라하이드로벤조[d]피롤로[2,1-b]옥사졸-5-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 17): 메틸 2-(4-(3a-(4-클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,3a-테트라하이드로벤조[d]피롤로[2,1-b]옥사졸-5-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (절차 1에서와 같이 합성됨) (112 mg, 0.174 mmol)의 MeCN (1 mL) 중 용액에, 물(0.5 mL)에 용해된 수산화리튬 모노하이드레이트 (11 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 관에서 100℃에서 3분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN * 0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물들 실시예 10 및 실시예 17을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
실시예 10: ES/MS: 648.2 (M+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.54 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.4 ㎐, 2H).
실시예 17: ES/MS: 630.2 (M+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 8.6 ㎐, 4H), 7.59 - 7.44 (m, 3H), 4.86 - 4.83 (m, 4H), 3.87 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.74 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.46 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.32 (s, 3H).
절차 11: 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 33 및 실시예 34):
Figure pct00142
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 2개의 입체이성질체의 혼합물로서 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 4에서 기재된 바대로 수득된 실시예 4)을 키랄 SFC (30% EtOH-TFA 공용매를 가진 CELL-2 컬럼)에 의해 분리하여 2개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 33): ES/MS: 568.4 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 5H), 7.43 (d, J = 14.0 ㎐, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 7.6, 1.1 ㎐, 1H), 4.67 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H).
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 34). ES/MS: 568.4 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.80 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 5H), 7.43 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 7.22 (dd, J = 8.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 4.67 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H).
절차 12: 2-(2-플루오로-4-(2-페닐벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 35 및 실시예 36):
Figure pct00143
2-(2-플루오로-4-(2-페닐벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 2개의 입체이성질체의 혼합물로서 2-(2-플루오로-4-(2-페닐벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 6에 기재된 바 수득된 실시예 32)을 키랄 SFC (30% MeOH 공용매를 가진 AD-H 컬럼)로써 분리하여 2개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
2-(2-플루오로-4-(2-페닐벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 35): ES/MS: 525.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 8.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 7.7, 1.2 ㎐, 1H), 4.76 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.29 (s, 3H).
2-(2-플루오로-4-(2-페닐벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 36): ES/MS: 525.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.50 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 8.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 7.7, 1.2 ㎐, 1H), 4.76 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.29 (s, 3H).
절차 13: 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 37 및 실시예 38):
Figure pct00144
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 2개의 입체이성질체의 혼합물로서 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 5에서 기재된 바대로 수득된 실시예 5)을 키랄 SFC (40% MeOH 공용매를 가진 AD-H 컬럼)에 의해 분리하여, 2개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 37): ES/MS: 586.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.59 - 8.34 (m, 1H), 8.21 - 8.02 (m, 1H), 7.93 - 7.53 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 6.89 (m, 3H), 4.79 - 4.71 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.28 (s, 3H).
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 38): ES/MS: 586.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.81 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 10.1, 6.2 ㎐, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 3H), 4.73 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.29 (s, 3H).
절차 14: 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 39 및 실시예 40):
Figure pct00145
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 2개의 입체이성질체의 혼합물로서 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 1에서 기재된 바대로 수득된 실시예 31)을 키랄 SFC (45% MeOH 공용매를 가진 CELL-2 컬럼)에 의해 분리하여 2개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 39): ES/MS: 586.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 3H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 10.1, 6.2 ㎐, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 3H), 4.77 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H).
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 40): ES/MS: 586.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 3H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 10.0, 6.0 ㎐, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 3H), 4.75 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.29 (s, 3H).
절차 15: 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 41 및 실시예 42):
Figure pct00146
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 2개의 입체이성질체의 혼합물로서 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 1에서 기재된 바대로 수득된 실시예 30)을 키랄 SFC (50% MeOH 공용매를 가진 IG 컬럼)로써 분리하여 2개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 41): ES/MS: 598.1 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 24.1, 9.1 ㎐, 3H), 7.55 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 4.93 - 4.61 (m, 5H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 2.84 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H).
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 42): ES/MS: 598.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 5.26 (qd, J = 7.3, 2.4 ㎐, 1H), 4.84 - 4.62 (m, 5H), 4.50 (dt, J = 9.1, 6.0 ㎐, 1H), 2.85 (dq, J = 14.6, 7.7 ㎐, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 1H).
절차 16: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 43 및 실시예 44):
Figure pct00147
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 2개의 입체이성질체의 혼합물로서 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 1에 기재된 바대로 수득된 실시예 28)을 키랄 SFC (25% IPA-NH3 공용매를 가진 AZ-H 컬럼)로써 분리하여, 2개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 43): ES/MS: 621.3 (M+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.32 (ddd, J = 19.8, 10.5, 4.0 ㎐, 2H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 7.03 - 6.86 (m, 3H), 5.24 - 5.12 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 15.7, 6.9 ㎐, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 3H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 2.79 (dq, J = 16.7, 7.8, 5.9 ㎐, 1H), 2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 44): ES/MS: 621.4 (M+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.31 (dd, J = 1.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 0.6 ㎐, 1H), 7.61 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.02 - 6.87 (m, 3H), 5.19 (qd, J = 7.0, 2.6 ㎐, 1H), 4.78 - 4.39 (m, 7H), 2.80 (dtd, J = 11.4, 8.2, 6.1 ㎐, 1H), 2.49 (ddt, J = 11.4, 9.2, 7.2 ㎐, 1H), 2.06 (d, J = 1.1 ㎐, 3H).
절차 17: 2-(4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 45 및 실시예 46):
Figure pct00148
2-(4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 2개의 입체이성질체의 혼합물로서 2-(4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 1에서 기재된 바대로 수득된 실시예 29)을 키랄 SFC (35% MeOH-DEA 공용매를 가진 AD-H 컬럼)에 의해 분리하여 2개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
2-(4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 45): ES/MS: 604.2 (M+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.63 (dd, J = 2.4, 0.7 ㎐, 1H), 8.52 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 0.7 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 10.0, 6.0 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 10.0, 6.2 ㎐, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 3H), 5.25 (qd, J = 7.4, 2.4 ㎐, 1H), 4.99 - 4.64 (m, 5H), 4.52 (dt, J = 9.1, 5.9 ㎐, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 1H), 2.63 - 2.44 (m, 1H), 2.07 (s, 3H).
2-(4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 46): ES/MS: 604.2 (M+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.63 (dd, J = 2.5, 0.7 ㎐, 1H), 8.54 - 8.46 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 10.0, 6.0 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 10.0, 6.1 ㎐, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 3H), 5.23 (dd, J = 8.1, 5.8 ㎐, 1H), 4.86 - 4.64 (m, 5H), 4.51 (dt, J = 9.2, 6.0 ㎐, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 1H), 2.64 - 2.44 (m, 1H), 2.07 (s, 3H).
절차 18: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 47 및 실시예 48):
Figure pct00149
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 2개의 입체이성질체의 혼합물로서 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 1에서 기재된 바대로 수득된 실시예 22)을 키랄 SFC (25% IPA-NH3 공용매를 가진 AD-H 컬럼)에 의해 분리하여 2개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 47): ES/MS: 621.2 (M+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.4 ㎐, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 5.12 (qd, J = 6.9, 2.7 ㎐, 1H), 4.81 (dd, J = 15.6, 6.8 ㎐, 1H), 4.68 (dd, J = 15.6, 2.7 ㎐, 1H), 4.61 - 4.39 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.1, 5.9 ㎐, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.12 (s, 3H).
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 48): ES/MS: 621.2 (M+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.4 ㎐, 1H), 7.16 - 6.93 (m, 2H), 5.12 (tt, J = 6.9, 3.3 ㎐, 1H), 4.80 (dd, J = 15.7, 6.8 ㎐, 1H), 4.67 (dd, J = 15.6, 2.7 ㎐, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 ㎐, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.12 (s, 3H).
절차 19: 2-(4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 49 및 실시예 50):
Figure pct00150
2-(4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 2개의 입체이성질체의 혼합물로서 2-(4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 1에 기재된 대로 수득된 실시예 27)을 키랄 SFC (35% EtOH 공용매를 가진 AD-H 컬럼)에 의해 분리하여 2개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
2-(4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 49): ES/MS: 604.2 (M+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.81 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 10.5, 8.5 ㎐, 4H), 7.29 (dd, J = 7.4, 1.9 ㎐, 1H), 7.22 - 6.91 (m, 3H), 5.11 (tt, J = 7.1, 3.7 ㎐, 1H), 4.81 (dd, J = 15.6, 6.8 ㎐, 1H), 4.68 (dd, J = 15.5, 2.7 ㎐, 1H), 4.60 - 4.38 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.1, 5.9 ㎐, 1H), 2.74 (dq, J = 11.1, 7.6 ㎐, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.12 (s, 4H).
2-(4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 50): ES/MS: 604.2 (M+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.56 (t, J = 8.9 ㎐, 4H), 7.29 (dd, J = 7.4, 2.0 ㎐, 1H), 7.16 - 6.92 (m, 2H), 5.12 (qd, J = 6.9, 2.7 ㎐, 1H), 4.81 (dd, J = 15.6, 6.8 ㎐, 1H), 4.67 (dd, J = 15.6, 2.7 ㎐, 1H), 4.61 - 4.40 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 ㎐, 1H), 2.97 - 2.62 (m, 1H), 2.39 (ddt, J = 11.3, 9.1, 6.9 ㎐, 1H), 2.12 (s, 4H).
절차 20: 실시예 82
메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로페닐)아세트산 I-17 (113 mg, 0.144 mmol), 메틸 4-아미노-3-((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)벤조에이트 I-18 (46.5 mg,0.154 mmol), 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (49 mg, 0.116 mmol)의 DMF (3 mL) 중 용액에, N,N 다이아이소프로필에틸아민 (0.085 mL, 0.776 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 5% LiCl, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하여 조생성물을 수득하였다. 이어서, 아세트산을 중간체에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 완료시에, 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피로써 정제하고, 다음 단계로 진행시켰다. ES/MS: 672.2 (M + H+).
2-[[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2,6-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메틸설포닐에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 82): 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (40.0 mg, 0.0.05 mmol) 및 수성 수산화리튬 모노하이드레이트 용액 (0.3 M, 4.2 mg, 0.17 mmol)의 CH3CN (1 mL) 중의 용액을 100℃에서 5분 동안 교반하였다. 완료되자마자, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl으로 pH 약 6으로 조절하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하고 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. ES/MS: 658.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.71 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 11.6, 6.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.65 (t, J = 75.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.1 ㎐, 2H).
절차 21: 실시예 84
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로페닐)-N-(2-((2-메톡시에틸)아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)아세트아미드: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로페닐)아세트산 (I-17, 61.0 mg, 0.140 mmol), N2-(2-메톡시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-다이아민 (I-22, 35.7 mg, 0.152 mmol), 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (79.2 mg, 0.208 mmol)의 DMF (3 mL) 중 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.133 mL, 0.766 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 5% LiCl 용액 및 염수로 세정하였다. 수성물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 조잔류물을 정제없이 다음 단계로 옮겼다. ES/MS m/z: 651.2 (M+)
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-6-(2H-테트라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (실시예 84): 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로페닐)-N-(2-((2-메톡시에틸)아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)아세트아미드 (91.3 mg, 0.140 mmol) 및 빙초산 (0.521 mL, 9.12 mmol)의 DCE (3 mL) 중의 용액을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, RP-HPLC (용리액: MeCN/H2O)로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. ES/MS: 633.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.32 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.4 ㎐, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 4.47 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 3.77 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
절차 22: 실시예 85
메틸 2-((6-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 20 mL rxn 바이알에, 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔 (중간체 I-3, 100 mg, 0.291 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (32.4 mg, 0.0437 mmol), 프로피온산칼륨 (97.9 mg, 0.873 mmol), 및 비스(피나콜라토)다이보론 (86.1 mg, 0.339 mmol)의 다이옥산 (3 mL) 중 현탁액을 아르곤으로 5분간 탈기하였다. 반응물을 밀봉하고, 120℃에서 50분 동안 열적으로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 탄산나트륨 (2.00 M, 0.291 mL, 0.582 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2분 동안 교반하였다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (15.0 mg, 0.0202 mmol) 및 메틸 2-[(6-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 I-23, 113 mg, 0.291 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분간 탈기한 다음에, 하룻밤 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조잔류물 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20-40% EtOAc)로써 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. ES/MS m/z: 618.0 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.3 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 10.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.86 (dd, J = 7.7, 1.3 ㎐, 1H), 4.41 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.12 (d, J = 1.1 ㎐, 3H).
2-((6-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 85): 40 ml 반응 바이알에서 메틸 2-[[6-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (64.4 mg, 0.104 mmol) 및 수산화리튬, 모노하이드레이트 (0.300 M, 1.05 mL, 0.316 mmol)의 CH3CN (1.5 mL) 중의 현탁액을 90℃에서 12분간 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 0.350 mL의 1 M 시트르산을 첨가하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조잔류물을 RP-HPLC (용리액: MeCN/H2O)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. ES/MS m/z: 604.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.58 (dd, J = 11.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
절차 23: 실시예 86
2-((6-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 86): 2-[[6-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (39.2 mg, 0.0649 mmol), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.06 g, 0 mol) (24.7 mg, 0.130 mmol), 및 염화리튬 (5.50 mg, 0.130 mmol)의 NMP (1.5 mL) 중 용액을 40분 동안 마이크웨이브를 사용하여 180℃에서 가열하였다. 조잔류물을 RP-HPLC (용리액: MeCN/H2O)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. ES/MS m/z: 590.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.2 ㎐, 1H), 6.98 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.70 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
절차 24: 실시예 87
2-((6-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 87): 0℃에서 DMF (2 mL) 중 2-[[6-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2-옥소-1H-피리딘-3-일]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (17.7 mg, 0.0300 mmol)의 용액에, 수소화나트륨, 오일 중 60% 분산액 (8.30 mg, 0.217 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 요오도메탄 (0.0200 mL, 0.321 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 5% LiCl 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, RP-HPLC (용리액: MeCN/H2O)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. ES/MS m/z: 604.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 11.76 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.98 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.70 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
절차 25: 실시예 90
메틸 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (절차 1과 유사한 방식으로 제조됨) (400 mg, 2.45 mmol), 아연 시아니드 (288 mg, 0.2.45 mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (48 mg, 0.123 mmol)의 NMP (1.0 mL) 중의 용액에, 30초 동안 아르곤으로 버블링함으로써 탈기한 다음, 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조건 하에서 가열하였다. 조혼합물을 직접 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / Hex)로써 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. ES/MS: 644.2 (M+H+).
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 90): 메틸 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (150 mg, 0.23 mmol)의 MeCN (1.5 mL) 중 용액에, 물 (0.5 mL)에 용해한 수산화리튬 모노하이드레이트 (11.7 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 관에서 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN * 0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 실시예 90을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. ES/MS: 630.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 1.4 ㎐, 1H), 7.84 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 10.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.30 (ddd, J = 10.0, 5.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.30 (dt, J = 7.1, 3.6 ㎐, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.86 - 4.65 (m, 4H), 4.51 (dt, J = 10.7, 5.9 ㎐, 1H), 2.89 (dq, J = 14.6, 7.6 ㎐, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.12 (s, 3H).
절차 26: 실시예 92 및 실시예 93
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 92 및 실시예 93): 2개의 입체이성질체의 혼합물로서 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 25에 기재된 대로 수득됨)을 키랄 SFC (25% MeOH 공용매를 가진 OJ-H 컬럼)에 의해 분리하여 2개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 92): ES/MS: 612.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.48 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.52 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 5.27 (tt, J = 7.1, 3.7 ㎐, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 2H), 4.82 - 4.44 (m, 4H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 11.6, 8.9 ㎐, 1H), 2.17 (s, 3H).
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 93): ES/MS: 612.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.48 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 5.27 (tt, J = 7.2, 3.7 ㎐, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.84 - 4.64 (m, 4H), 4.51 (dt, J = 9.2, 6.0 ㎐, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.17 (s, 3H).
절차 27: 실시예 94 및 실시예 95
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 94 및 실시예 95): 2개의 입체이성질체의 혼합물로서 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 25에 기재된 대로 수득됨)을 키랄 SFC (20% EtOH-NH3 공용매를 가진 AD-H 컬럼)에 의해 분리하여 2개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 94): ES/MS: 630.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.51 (dd, J = 1.4, 0.7 ㎐, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.30 (ddd, J = 9.8, 5.3, 2.1 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 1.7 ㎐, 3H), 5.30 (td, J = 7.2, 4.7 ㎐, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.87 - 4.63 (m, 4H), 4.51 (dt, J = 9.2, 6.0 ㎐, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.69 - 2.50 (m, 1H), 2.12 (s, 3H).
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 95): ES/MS: 630.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.50 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.84 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.6 ㎐, 1H), 7.30 (ddd, J = 9.9, 5.3, 2.1 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 1.7 ㎐, 3H), 5.30 (qd, J = 7.1, 2.5 ㎐, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 4.87 - 4.67 (m, 4H), 4.51 (dt, J = 9.2, 6.0 ㎐, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.57 (ddd, J = 16.2, 11.5, 7.3 ㎐, 1H), 2.12 (s, 3H).
절차 28: 실시예 96 및 실시예 97
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 96 및 실시예 97): 2개의 입체이성질체의 혼합물로서 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 25에 기재된 대로 수득함)을 키랄 SFC (30% IPA-NH3 공용매를 가진 IC 컬럼)에 의해 분리하여 2개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 96): ES/MS: 618.5 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.45 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.28 (ddd, J = 9.9, 5.3, 2.1 ㎐, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 4.82 - 4.69 (m, 4H), 3.85 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 3H).
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,3,6-트리플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 97): ES/MS: 618.5 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.51 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 10.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.6 ㎐, 1H), 7.31 (ddd, J = 9.9, 5.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 4H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 3H).
절차 29: 실시예 98 및 실시예 99
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 98 및 실시예 99): 2개의 입체이성질체의 혼합물로서 2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 25에 기재된 대로 수득함)을 키랄 SFC (35% MeOH-DEA 공용매를 가진 CELL-2 컬럼)에 의해 분리해 2개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 99): ES/MS: 600.4 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 4.75 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 3H).
2-(4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 98): ES/MS: 600.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.17 (d, J = 1.0 ㎐, 3H).
절차 30: 실시예 100
2-(4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-5-플루오로-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 2-(4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-5-플루오로-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 100): 2-(4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-5-플루오로-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을, 절차 4: 실시예 4와 유사한 방식으로 하되, 메틸 2-(4-브로모-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (중간체 I-14 단계 1-2와 유사한 방식으로 제조함)를 메틸 2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 대신 대체하고, 2-(4-브로모-5-플루오로-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)-5-클로로피리딘 (중간체 I-2와 유사한 방식으로 합성함)을 4-(4-브로모벤조[d][1,3]다이옥솔-2-일)-3-플루오로벤조니트릴 대신 대체하여 합성하였다. ES/MS: 610.0 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.74 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.6, 4.2 ㎐, 1H), 6.88 (dd, J = 11.4, 8.6 ㎐, 1H), 4.65 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
절차 31: 실시예 102 및 실시예 103
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 102 및 실시예 103): 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 19)을 키랄 SFC (25% IPA-NH3 공용매를 가진 AD-H 컬럼)에 의해 분리하여 2개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
피크 2: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 102): ES/MS: 609.8 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.50 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 10.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 4.80 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 2.14 (s, 3H).
피크 1: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 103): ES/MS: 609.7 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.49 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 10.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 4.80 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 2.14 (s, 3H).
절차 32: 실시예 104
2-(5-클로로-2-피리딜)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-카르발데히드: THF (5.0 mL) 중 메틸 2-[[4-(6-클로로-2-피리딜)-1-피페리딜]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.61 mmol)에 nBuLi (1.9 M, 0.40 mL, 0.61 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 DMF (0.47 mL, 6.1 mmol)를 적가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 0℃까지 가온시키고 30분간 교반한 후 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 수득하였다: ES/MS: 276.2 (M+H+).
5-클로로-2-(4-에티닐-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-2-일)피리딘: MeOH (1.5 mL) 중 2-(5-클로로-2-피리딜)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-카르발데히드 (40 mg. 0.15 mmol)에 Bestmann-Ohira 시약 (56 mg, 0.29 mmol) 및 K2CO3 (60 mg, 0.44 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고 EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 수득하였다: ES/MS: 272.2 (M+H+).
메틸 2-[[4-[2-(5-클로로-2-피리딜)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]트리아졸-1-일]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: DMF (1.5 mL) 중 5-클로로-2-(4-에티닐-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-2-일)피리딘 (20 mg. 0.074 mmol) 및 메틸 2-(클로로메틸)-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (27 mg. 0.096 mmol)를 나트륨 아지드 (6.2 mg, 0.096 mmol), K2CO3 (20 mg, 0.15 mmol), 및 CuI (2.8 mg, 0.015 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로써 정제하여 생성물을 수득하였다: ES/MS: 561.2 (M+H+).
2-[[4-[2-(5-클로로-2-피리딜)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]트리아졸-1-일]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 104): 메틸 2-[[4-[2-(5-클로로-2-피리딜)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]트리아졸-1-일]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (15 mg. 0.027 mmol)를 아세토니트릴 (0.6 mL)에 용해시키고, 수성 수산화리튬 (2.0 M, 0.07 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, pH를 1 M 시트르산 수용액으로 약 5로 조절하여, 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조하고, 진공 중에서 농축하고, RP-HPLC (용리액: MeCN/물)로 정제하여, 생성물을 모노 TFA 염 (실시예 104)으로서 수득하였다: ES/MS: 547.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.60 (dd, J = 2.4, 0.7 ㎐, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.1, 1.2 ㎐, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.89 (dd, J = 7.8, 1.1 ㎐, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
절차 33: 실시예 105 및 실시예 106
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 105 및 실시예 106): 표제 생성물을 키랄 SFC를 통한 실시예 1의 분리로 수득하였다.
실시예 105: ES/MS: 662.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.33 (dd, J = 10.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 6.82 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 0.87 (s, 4H).
실시예 106: ES/MS: 662.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.33 (dd, J = 10.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 6.82 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 0.87 (s, 4H).
절차 34: 실시예 107
2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2-플루오로벤질)-1-(아이속사졸-3-일메틸)-3a,7a-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 107): 2-[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2-플루오로-페닐]아세트산 (250 mg, 0.600 mmol) 및 메틸 4-아미노-3-(아이속사졸-3-일메틸아미노)벤조에이트 (163 mg, 0.660 mmol)를 DMF (3.0 mL) 중 용해하였다. 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), (274 mg, 0.720 mmol)를 첨가한 후 DIPEA (0.313 mL, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)의 첨가로 켄칭하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOH (2.0 mL)에 용해시키고, 100℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (1.0 mL) 중 용해하고, 수성 LiOH (1.0 M, 1.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 약 2시간 후 LCMS에 의해 나타낸 바와 같이 출발 물질이 소모될 때까지 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 과잉 트리플루오로아세트산 (TFA) (100 μL)의 첨가로 켄칭하고, 역상 분취용 HPLC (10-100% ACN:H2O)로 정제하였다. 표제 생성물을 수득하였다. ES/MS: 614.0 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.62 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.45 - 8.33 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 4H), 7.46 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 10.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 2H), 6.39 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.11 (d, J = 1.0 ㎐, 3H).
절차 35: 실시예 108
3-[[(2R)-1-아세틸아제틴-2-일]메틸]-2-[[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2-플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 108): 2-[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2-플루오로-페닐]아세트산 (250 mg, 0.600 mmol) 및 tert-부틸 (2R)-2-[(2-아미노-5-tert-부톡시카르보닐-아닐리노)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (226 mg, 0.600 mmol)를 DMF (3.0 mL) 중에 용해하였다. 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (274 mg, 0.720 mmol) 다음 DIPEA (0.313 mL, 1.80 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)의 첨가로 켄칭하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOH (2.0 mL)에 용해시키고, 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 과잉의 트리플루오로아세트산 무수물 (TFA) (0.2 mL)을 첨가하고, 반응물을 LCMS에 의해 결정된 바와 같이 출발 물질이 원하는 생성물로 전환될 때까지 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 역상 분취용 HPLC (10-100% ACN:H2O)로 정제하였다. 표제 생성물을 수득하였다. ES/MS: 644.2 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.67 - 8.58 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 7.9, 1.4 ㎐, 1H), 7.08 - 6.87 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 15.5, 9.6 ㎐, 1H), 4.74 (d, J = 22.7 ㎐, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 2H), 2.70 - 2.48 (m, 1H), 2.24 (dq, J = 15.4, 6.1 ㎐, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.67 (s, 2H).
절차 36: 실시예 110
2-[[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2,6-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 110): 2-[[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2,6-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (I-42)을 실시예 1 절차 1 과 유사하게 하되 I-6을 I-42로 대체하여 제조하였다. 실시예 110. ES/MS m/z: 636.2 (M+H+); 11H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.42 (dd, J = 1.5, 0.7 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 0.7 ㎐, 1H), 7.61 (td, J = 8.4, 1.3 ㎐, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (ddd, J = 11.0, 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.25 (dt, J = 8.4, 1.3 ㎐, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 4.70 - 4.59 (m, 3H), 4.44 (dd, J = 15.1, 8.7 ㎐, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 3.87 (dtd, J = 7.9, 6.7, 1.1 ㎐, 1H), 3.71 (dt, J = 7.8, 6.6 ㎐, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.13 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.72 (ddt, J = 12.4, 8.5, 7.3 ㎐, 1H).
절차 37: 실시예 111 및 실시예 112
2-[[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산:
2개의 입체이성질체의 혼합물로서 2-[[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 110, 절차 36에 기재된 대로 수득됨)을 키랄 SFC (35% MeOH TFA 공용매를 가진 CELL-2)에 의해 분리하여, 2개의 별개의 입체이성질체를 수득하였다.
2-[[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 111): ES/MS m/z: 635.1 (M+); 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.21 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.32 (dd, J = 11.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 7.4, 1.9 ㎐, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 15.0, 2.6 ㎐, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 8.3, 6.8 ㎐, 1H), 3.72 (dt, J = 8.2, 6.7 ㎐, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.68 (dq, J = 12.3, 7.7 ㎐, 1H).
2-[[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 112): ES/MS m/z: 635.1 (M+); 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.21 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.32 (dd, J = 11.0, 2.0 ㎐, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 7.4, 1.9 ㎐, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 15.0, 2.6 ㎐, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 8.3, 6.8 ㎐, 1H), 3.72 (dt, J = 8.2, 6.7 ㎐, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.68 (dq, J = 12.3, 7.7 ㎐, 1H).
절차 38: 실시예 113
2-[[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 113): 2 2-[[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 113)을, 실시예 1 절차 1과 유사하게 하되 I-7을 I-6 대신 대체하고, 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,6-다이플루오로페닐)아세트산 대신 대체하여 제조하였다. ES/MS m/z: 609.2 (M+H+); 11H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.41 (dd, J = 1.5, 0.7 ㎐, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 10.2, 6.1 ㎐, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 6.99 (s, 3H), 4.68 - 4.59 (m, 4H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.08 (d, J = 1.0 ㎐, 3H).
절차 39: 실시예 114
2-[[4-[2-(5-클로로-2-피리딜)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 114): 2-[[4-[2-(5-클로로-2-피리딜)-2-메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-일]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 114)을, 실시예 1 절차 1과 유사하게 하되, I-6을 I-7로, 그리고 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,6-다이플루오로페닐)아세트산으로, 및 I-3을 I-2로 대체하여 제조하였다. ES/MS m/z: 592.2 (M+H+); 11H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.64 (dd, J = 2.5, 0.7 ㎐, 1H), 8.46 (dd, J = 1.5, 0.7 ㎐, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 10.2, 6.1 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 10.2, 6.2 ㎐, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 4.80 - 4.52 (m, 4H), 3.77 (dd, J = 5.4, 4.4 ㎐, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
본원에 기재된 일반적인 경로를 이용하여 제조된 본 개시내용의 화합물은 하기 표 2의 실시예를 포함한다.
[표 2]
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
본 개시내용에 따라 합성된 화합물에 대해 수득된 특성화 데이터는 하기 표 3에 포함된다.
[표 3]
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
C. 생물학적 데이터
GLP-1R 활성화
본 개시내용의 화합물에 의한 GLP-1R 활성화를 GLP-1R (멀티스판(MultiSpan) 제품 # C1267-1a)을 안정적으로 발현하는 CHO 세포에서 cAMP 증가를 측정하여 정량화하였다. 세포를 채취하여, 384-웰 플레이트 (그라이너(Greiner) 제품 # 781080)에서 1,000개의 세포/웰로 성장 배지 (10% FBS (하이클론(HyClone) 제품 # SH30071-03), 페니실린/스트렙토마이신 (코닝(Corning) 제품 # 30-002CI) 및 10 ㎍/ml 퓨로마이신 (집코(Gibco) 제품 # A11138-03)이 보충된 DMEM/F-12 (코닝 제품 # 10-090-CV))에 플레이팅하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 다음날, 배지를 제거하고, 세포를 DPBS (코닝 제품 # 21-031-CM)로 세정한 후에, 20 mM Hepes (집코 제품 # 15630-080) 및 0.1% BSA (락랜드 이뮤노케미컬즈(Rockland Immunochemicals) 제품 # BSA-1000)를 함유하는 분석 배지 (HBSS, 코닝 제품 # 21-023-CV)를 첨가하였다. 배지 교체 후에, 세포를 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 테스트된 GLP-1 화합물을 10포인트 용량 반응으로 세포에 첨가한 후에, 37℃, 5% CO2에서 30분간 인큐베이션하였다. 그 다음에, cAMP 농도 상승을 제조업자의 프로토콜에 따라 시스바이오(Cisbio)의 cAMP Gs 다이내믹 키트(Dynamic Kit, 제품 # 62AM4PEC)를 사용하여 검출하였다. 반응을 작용제 농도의 로그에 대해 플롯팅하고, S자형 방정식에 적합시켜 EC50을 결정하였다.
하기 표 4는 본 개시내용의 GLP-1 화합물에 대한 예시적인 데이터를 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
마이크로솜 안정성
화합물의 대사 안정성을 인간 또는 래트 간(liver) 마이크로솜 분석 (코닝)을 사용하여 평가하였다. 이러한 분석에서, 100% DMSO 중의 1 mM 농도의 각 분석물 10 nL를 Echo 550 어코스틱 리퀴드 디스펜서 (acoustic liquid dispenser, Labcyte®)를 사용하여 폴리프로필렌 플레이트의 웰에 분배하였다. 각 플레이트는 각각의 웰에 단일 분석물을 갖는 384웰을 포함하였다.
pH 7.4의 100 mM K2HPO4/KH2PO4 중의 2 mg/ml의 인간 (코닝® Gentest™ Human Mixed Pooled Microsomes) 또는 래트 (코닝® Gentest™ Rat [Sprague-Dawley] Pooled Liver Microsomes) 간 마이크로솜 용액을 트리코더마 비리데(Trichoderma viride) (Sigma-Aldrich)의 알라메티신 (0.0225 mg/ml)과 배합하였다. 혼합물을 얼음 상에서 15분간 인큐베이션하였다. 이러한 혼합물 5 μL를 실온에서 15분간 인큐베이션한 후에, 개별 웰에 첨가하고, pH 7.4의 100 mM K2HPO4/KH2PO4, 2.6 mM NADP+, 6.6 mM 글루코스-6-포스페이트, 6.6 mM MgCl2, 0.8 U/mL 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제, 0.1 mM 시트르산나트륨 및 6.8 mM 우리딘 다이포스페이트-글루쿠론산을 함유하는 보조인자의 5 μL NADPH 재생 용액 (코닝® Gentest™ UGT Reaction Mix)을 보충하였다. 반응 개시 시의 각 분석 화합물의 최종 농도는 1 μM이었다. 반응물을 37℃에서 인큐베이션하고, 샘플을 추가 분석을 위해 0, 5, 15, 30, 40, 50, 60 및 70분의 시점에서 수집하였다. 분석 화합물이 없는 반응물을 사용하여 백그라운드 데이터를 수집하였다.
샘플 수집 시점 시에, 샘플을 72% 아세토니트릴, 8% 메탄올, 0.1% 포름산, 19.9% 물 및 내부 표준물질(IS)의 용액 30 μL로 켄칭하였다. 반응 플레이트를 4℃에서 30분간 4,000 rcf의 속도로 원심분리기에서 회전시킨 후에, 10 μL의 켄칭된 반응물을 40 μL의 탈이온수로 희석하여 분석 플레이트를 얻었다.
C4 타입 A 고상 카트리지와 함께 애질런트(Agilent) QToF 6530 RapidFire 360 시스템을 사용하여, 사중극 비행시간형 질량 분석계(quadrupole time-of-flight mass spectrometer)와 결합된 고상 추출을 사용하여 분석 플레이트를 분석하였다. 분석을 양이온화 또는 음이온화 모드로 행하였다. 이동상은 양이온화 모드에서 질량 분석계로 용리하기 위해 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 및 고상 추출 카트리지 상으로 분석물을 로딩하기 위해 수중 0.1% 포름산을 함유하거나, 음이온화 모드에서 추출을 위해 아세토니트릴 중 0.1% 아세트산 및 로딩을 위해 수중 0.1% 아세트산을 함유하였다. 개별 화합물 대 IS에 대한 통합 카운트의 피크 면적비는 로그 대 시간의 반대수(semi-logarithmic) 차트로 표시되었다. 붕괴의 초기 선형 부분은 분석물 붕괴의 반감기를 유도하기 위해 선형 회귀 방정식에 피팅되었다.
분석 화합물 대사에 대한 약리학적 파라미터를 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00190
여기서,
시험관내 고유 클리어런스의 계산
CL int, 시험관내 = ln 2
반감기 * 농도
여기서, 농도는 반응물의 단백질 농도 (mg/ml)를 나타낸다.
Figure pct00191
생체내 고유 클리어런스의 계산
이것은 전체 간 조직 질량에 대해 예측되는 값까지 시험관내 고유 클리어런스를 스케일링한다(단, 혈류량에 의한 제한은 없음). 상기 값은 간의 크기(종 의존적) 및 필요에 따라, 마이크로솜 단백질의 수율(종 비의존적으로 가정)에 따라 달라진다.
CL int = CL int, 시험관내 * 간 질량 * 수율
체중
Figure pct00192
예측 클리어런스의 계산
간 클리어런스는 고유 클리어런스와 간 혈류량의 상호 관계에 따라 달라질 것이며, 다양한 접근법을 사용하여 시험관내 데이터로부터 예측되었다.
CL = CL int *Q H
CL int + Q H
Figure pct00193
간 추출의 계산
간 추출은 간 혈류량의 비율로 표시된 예측 클리어런스로 보고되어 있다.
E = CL / QH * 100%
예측 간 클리어런스는 하기 표 5에 보고되어 있다.
[표 5]
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
전술한 내용은 명확한 이해를 위해 예시 및 실시예로서 다소 상세히 기술되었지만, 당업자는 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은, 마치 각각의 참고문헌이 개별적으로 참고로 포함되는 것과 동일한 정도로 전체적으로 참고로 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 사이에 불일치가 존재하는 경우, 본 출원이 우선할 것이다.

Claims (54)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00198
    ,
    상기 식에서,
    R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)N(R1b)(R1c), -C(O)R1b, 또는 -C(O)OR1c이고,
    여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
    고리 A는, U1, U2, U3가 각각 독립적으로 -C(H)=, -C(Z1a)=, 또는 -N=인 방향족 고리이고;
    고리 B는 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴로, 이들 각각은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되고;
    R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), 또는 -S(O)(NR2a)R2b이고,
    여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
    X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 -N=, -C(H)=, 또는 -C(R8)=이고;
    Y1 및 Y2는 각각 -C(Ry1)(Ry2)-, -N(Ry1)-, -O-, -S-, -S(O)2-, 또는 -C(O)-이고;
    W는 -C(R5)-, 또는 -N-이고,
    여기서 W가 -N인 경우, Y1 및 Y2 중 하나는 -C(Ry1)(Ry2)- 또는 -C(O)-이고, Y1 및 Y2 중 다른 하나는 -C(Ry1)(Ry2)-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
    R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c-S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), 또는 -B(OR3a)(OR3b)이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R3a, R3b, 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고;
    여기서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고,
    각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b) +, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b, 또는 -Si(R4a)3이고;
    여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되거나;
    인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
    R5는 H, 사이클로프로필, 또는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 할로겐, -OH, -OCH3, -CN, 옥소, 및 -N(Rx1)(Rx2)로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나;
    R5 및 Ry1이 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 옥소로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
    Rx1 및 Rx2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 C1-6 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 F, -CN, 옥소, 또는 C3-6 사이클로알킬로 선택적으로 치환되거나;
    Rx1 및 Rx2가 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)-, 또는 -C(R6b)(R6c)-이고;
    R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1, 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1, 또는 -N(R6c2)(R6c3)이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되거나;
    R6b 및 R6c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R6b1로 선택적으로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나;
    R6a 또는 R6c는 1개의 R4 기 및 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R10으로 선택적으로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 Ry1 및 Ry2는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬이고, 여기서 알킬 및 할로알킬은 각각 옥소로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R3d, R6b1, 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이고, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 할로알콕시로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, 및 R6c3은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이고;
    각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+,-N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
    여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b) +, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b, 또는 -Si(R12a)3이고;
    여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R8 또는 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴),-NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
    여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각 경우에서 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b, 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
    각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고;
    각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐.
  2. 제1항에 있어서, R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 C6-10 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z1로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 C1-8 할로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, -CN, 및 -C(O)-N(R12a)(R12b)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 6-원 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 1 또는 2개의 -Cl, -F, 또는 -CN으로 치환된 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 수소 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1 및 Y2는 양쪽 모두 -O-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (Ia)]
    Figure pct00199
    ,
    [화학식 (Ib)]
    Figure pct00200
    ,
    상기 식에서,
    아래첨자 p는 1, 2, 또는 3이고;
    아래첨자 q는 0, 1 또는 2임.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z1a는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -OR12a, 또는 -C(O)N(R12a)(R12b)이고, 이들 각각은 Z1b로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B는 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B는
    Figure pct00201
    ,
    Figure pct00202
    ,
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    , 또는
    Figure pct00205
    로,
    이들 각각은 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B는
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    , 또는
    Figure pct00211
    로,
    이들 각각은 1 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ic) 또는 (Id)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (Ic)]
    Figure pct00212
    또는
    [화학식 (Id)]
    Figure pct00213

    상기 식에서,
    아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    아래첨자 p는 1, 2 또는 3임.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 -CH=, -C(F)=, -C(Cl)=, -C(Br)=, 또는 -C(CN)=인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    V는 -O-, -NH-, 또는 -CH2-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ie) 또는 (If)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (Ie)]
    Figure pct00214
    ,
    [화학식 (If)]
    Figure pct00215

    상기 식에서,
    아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    아래첨자 p는 1, 2 또는 3임.
  17. 제1항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ig)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (Ig)]
    Figure pct00216

    상기 식에서,
    아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    아래첨자 p는 1, 2 또는 3임.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 헤테로사이클릴-C1-6 할로알킬, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴-C1-6 할로알킬, 옥소, -OH, -CN, -NO2, 또는 -C(O)N(R12a)(R12b)이고,
    여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 할로겐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클릴, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 옥소, -OH, -CN, 또는 -NO2, C3-10 사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 5 내지 10원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -CN, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 5 내지 6원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 또는 -CN인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, C1-6 알킬-헤테로아릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴-C1-6 알킬, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -C(O)NR2cS(O)2R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), 또는 -S(O)2NR2cC(O)R2a이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되고,
    각각의 Z1b는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 헤테로사이클릴-C1-6 할로알킬, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴-C1-6 할로알킬, 옥소, -OH, -CN, -NO2, 또는 -C(O)N(R12a)(R12b)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬-헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬이고, 이들은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00217
    Figure pct00218
    또는
    Figure pct00219
    .
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    , 또는
    Figure pct00225
    .
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 헤테로아릴, -C(O)OH, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)S(O)2(R3b), -S(O)2NHC(O)R3a, 또는 -C(O)N(R3a)S(O)2N(R3b)(R3c)이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 1 내지 4개의 R3d로 선택적으로 치환되는 5- 내지 6-원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -C(O)OR3a인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -C(O)OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, 옥소, -CN, 또는 -OR4a인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐, 옥소, -CN, 또는 -OR4a인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐, 옥소, -OH, 또는 -CN인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4는 독립적으로 F, 옥소, 또는 -CN인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-3 알킬, F, Cl, 또는 -CN인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    아래첨자 n은 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    아래첨자 p는 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 표 2의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량과, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체(GLP-1R) 매개 질환 또는 병태를 치료하는데 사용되는 약제학적 조성물.
  43. GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 간질환을 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 간섬유증, 비알코올성 지방간질환(NAFLD), 비알코올성 지방성 간염(NASH), 간경변증, 대상성 간섬유증, 비대상성 간섬유증, 간세포암, 원발성 담즙성 간경변증(PBC) 또는 원발성 경화성 담관염(PSC)을 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 비알코올성 지방간질환(NAFLD)을 포함하는 방법.
  47. 제45항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 비알코올성 지방성 간염(NASH)을 포함하는 방법.
  48. 제43항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 대사 질환을 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 전당뇨병, 특발성 제1형 당뇨병, 잠재성 자가면역 당뇨병, 소아 발병 성인형 당뇨병(maturity onset diabetes of the young), 조기 발병 당뇨병, 영양실조 관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 내당능 장애, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신증, 신장병, 당뇨병성 망막증, 지방세포 기능장애, 내장지방 축적, 비만, 섭식 장애, 수면시 무호흡, 체중 증가, 설탕 갈망, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 울혈성 심부전, 심근경색, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 폐고혈압증, 혈관형성술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지질이상증, 대사성 아시도시스, 케톤증, 관절염, 좌심실 비대, 파킨슨병(Parkinson's Disease), 말초동맥질환, 황반변성, 백내장, 사구체 경화증, 만성 신부전, 대사증후군, 협심증, 월경전 증후군, 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 글루코스 대사 장애 또는 혈관 재협착을 포함하는 방법.
  50. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 추가의 치료제와 병용투여되는 방법.
  51. 제41항에 따른 약제학적 조성물, 또는 제50항에 따른 방법에 있어서, 추가의 치료제는 아폽토시스 신호 조절 키나제(ASK-1: apoptotic signal-regulating kinase) 억제제, 파네소이드 X 수용체(FXR: farnesoid X receptor) 작용제, 페록시좀 증식자 활성화된 수용체 알파(PPARα: peroxisome proliferator-activated receptor alpha) 작용제, 어유, 아세틸-coA 카르복실라제(ACC) 억제제 또는 TGFβ 길항제를 포함하는, 약제학적 조성물 또는 방법.
  52. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 인간에서 상기 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조 방법.
  53. GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  54. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 인간의 상기 질환 또는 병태를 치료하는데 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
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