TWI843104B - 類升糖素肽1受體促效劑 - Google Patents

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琦 陳
葛拉漢 羅伯特 庫明
席爾瑞 珍 馬斯奎林
恰羅 法蘭西斯可 賈威爾 阿傑格斯
邁可 奎格瑞 貝爾
道格拉斯 林 葛那特
長志 何
托比 亞貝卡德 卡奧迪
歐塔加 喬斯 米格爾 明格茲
戈索勒 朱利安 普列
賀古塔 安東尼奧 洛德里古茲
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美商美國禮來大藥廠
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Abstract

在一實施例中，本發明提供下式之化合物：

Description

類升糖素肽1受體促效劑
本發明係關於類升糖素肽-1受體促效劑及該等化合物用於治療II型糖尿病之治療用途。
類升糖素肽-1 (GLP-1)係由腸內分泌L細胞分泌之肽激素之腸促胰液素家族成員。GLP-1誘導以葡萄糖依賴性方式自β細胞釋放胰島素。然而，GLP-1會快速代謝，從而僅一小部分GLP-1可用於誘導胰島素分泌。為彌補這一點，已研發GLP-1受體(GLP-1R)促效劑來增強胰島素分泌以治療II型糖尿病。
已批準用於治療II型糖尿病之大部分GLP-1R促效劑係可注射劑。患者通常偏好於經口投與之藥物，此乃因注射涉及諸多缺點，例如不方便、疼痛及可能之注射部位刺激性。
WO2018/109607揭示闡述為GLP-1R促效劑之某些苯并咪唑衍生物。其他GLP-1促效劑化合物揭示於WO2019/239371、WO2019/239319、WO2020/103815、WO2020/207474、WO2020/263695、WO2021/018023、WO2021/081207、WO2021/096284、WO2021/096304、WO2021/112538、WO2021/154796、WO2021/160127、WO2021/187886、WO2021/197464、CN113480534、WO2021/219019、WO2021/244645、WO2021/249492、CN113801136、WO2021/254470、WO2021/259309、WO2022/007979、WO2022/031994、WO2022/028572、WO2022/040600、WO2022/042691、WO2022/068772、WO2022/078407、WO2022/078380及WO2022/078152中。
然而，需要替代GLP-1R促效劑。特定而言，需要可經口投與之GLP-1R促效劑。尤其需要具有有益毒理特徵及/或支持每天一次之投藥之藥物動力學特徵之強效GLP-1R促效劑。
因此，本發明提供下式之化合物： 式IX 其中-A-係-CR aR bCR aR bCR bR bO-、-OCR bR bCR aR bCR aR b-、-OCR bR bCR bR bO-、-CR aR bCR bR bOCR bR b-、-CR bR bOCR bR bCR aR b-、-CR bR bOCR bR b-、-CR aR bCR bR bO-或-OCR bR bCR aR b-； R a在每次出現時獨立地係H、鹵基、C 1-C 2烷基、OH或C 1-C 3烷氧基； R b在每次出現時獨立地係H、鹵基或C 1-C 2烷基； 係 或 ，其中a係與連接體A之連接點；b係連接體B之連接點； X 1、X 2、X 3及X 4獨立地係N、CH或CR 1，其中X 1、X 2、X 3及X 4中之不超過兩者係N且X 1、X 2、X 3及X 4中之不超過兩者係CR 1； X 5係N、CH或CR 1a，X 6、X 7及X 8獨立地係N、CH或CR 1，其中X 5、X 6、X 7及X 8中之不超過兩者係N且X 5、X 6、X 7及X 8中之不超過兩者係CR 1a或CR 1； R 1在每次出現時獨立地係CN；鹵基；視情況經OH取代之C 1-C 3烷基；C 1-C 3鹵代烷基；C 1-C 3烷氧基；C 3-C 5環烷基；-SO 2C 1-C 3烷基； , 或 ，其中每一X 9獨立地係CH或N且環中不超過一個X 9係N，每一R e獨立地選自：H、C 1-C 3鹵代烷基、鹵基、C 3-C 5環烷基及視情況經OH取代之C 1-C 3烷基，R h係H、C 1-C 3鹵代烷基、鹵基、C 3-C 5環烷基、OH、-NR cR d或視情況經OH取代之C 1-C 3烷基； 5-或6員雜芳基或苯基，其中雜芳基或苯基視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷氧基、C 3-C 5環烷基、-CH 2-C 3-C 5環烷基、-SO 2C 1-C 3烷基、C 4-C 5雜環基、-CH 2-C 4-C 5雜環基、鹵基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3鹵代烷氧基、CN、-CONR cR d、-NR cR d或視情況經OH取代之C 1-C 3烷基； R 1a係CN；鹵基；視情況經OH取代之C 1-C 3烷基；C 1-C 3鹵代烷基；或C 1-C 3烷氧基； -B-係-CH 2O-、-OCH 2-或-CH 2NH-； Y 1、Y 2及Y 7獨立地係N、CH或CR 2，其中Y 1、Y 2及Y 7中之不超過一者係N且Y 1、Y 2及Y 7中之不超過兩者係CR 2； Y 3、Y 4、Y 5及Y 6獨立地係N、CH或CR 2，其中Y 3、Y 4、Y 5及Y 6中之不超過兩者係N且Y 3、Y 4、Y 5及Y 6中之不超過兩者係CR 2； R 2在每次出現時獨立地係鹵基或甲基； Z 1、Z 2及Z 3獨立地係N、CH或CR 3，其中Z 1、Z 2及Z 3中之不超過兩者係N且Z 1、Z 2及Z 3中之不超過兩者係CR 3； R 3在每次出現時獨立地係鹵基；C 1-C 4烷基；-OC 4-C 6環烷基，其視情況經C 1-C 2烷氧基、OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基取代；-OC 4-C 6雜環基，其視情況經C 1-C 2烷氧基、OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基取代；或C 1-C 4烷氧基，其視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-C 2烷氧基、OH、-NR fR g、-CONR cR d、CN、鹵基或視情況經C 1-C 3烷基取代之5-或6員雜芳基； R 4係 、 或 ； R 5係-CO 2H、 或 ； R c及R d各自獨立地係H或C 1-C 3烷基； R f係H或C 1-C 3烷基；且 R g係H、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 3-C 5環烷基、C(O)C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷基C 3-C 5環烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。
式IX包含所有個別對映異構體及其混合物以及外消旋物。
在一實施例中，提供下式之化合物： 式V 或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，提供下式之化合物： 式Va 或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，提供下式之化合物： 式VI 或其醫藥上可接受之鹽。
在式V、Va及VI之一實施例中，Y 4、Y 5、Y 6及Y 7皆係CH。
在一實施例中， 係 。在一實施例中， 係 ；X 1、X 3及X 4係CH；且X 2係CR 1。在一替代實施例中， 係 ；X 1係N；X 2係CR 1；且X 3及X 4係CH。在另一替代實施例中， 係 ；X 1、X 3及X 4係CH；且X 2係N。在另一替代實施例中， 係 ；X 1及X 4係CH；X 2係CR 1；且X 3係N。在另一替代實施例中， 係 ；X 1及X 3係CH；X 2係CR 1；且X 4係N。在另一替代實施例中， 係 ；X 1及X 3係CH；且X 2及X 4係CR 1。
在一實施例中，X 1、X 2、X 3及X 4中之僅一者係N。
在一替代實施例中， 係 。在一實施例中， 係 ；X 5、X 7及X 8係CH；且X 6係CR 1。在一替代實施例中， 係 ；X 5係N；X 6係CR 1；且 X7及X 8係CH。
在一實施例中，X 5、X 6、X 7及X 8中之僅一者係N。
在一實施例中，R 1係CN；鹵基；視情況經OH取代之C 1-C 3烷基；C 1-C 3鹵代烷基； 或 ，其中每一R e獨立地選自：H、C 1-C 3烷基或鹵基，且R h係H或鹵基； 5-或6員雜芳基或苯基，其中雜芳基或苯基視情況經一個選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷氧基、C 3-C 5環烷基、-SO 2C 1-C 3烷基、C 4-C 5雜環基、-CH 2-C 4-C 5雜環基、鹵基、-CONR cR d、-NR cR d或視情況經OH取代之C 1-C 3烷基，其中R c及R d各自獨立地係H或C 1-C 3烷基。
在一實施例中，R 1係CN、鹵基、CF 3、-CH 2OH、 或 。較佳地，R 1係CN、Cl、F、CF 3、 或 。在一實施例中，R 1係CN；鹵基；視情況經OH取代之C 1-C 3烷基；C 1-C 3鹵代烷基； ，其中每一R e獨立地選自：H或C 1-C 3烷基；5-或6員雜芳基或苯基，其中雜芳基或苯基視情況經一個選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷氧基、C 3-C 5環烷基、-SO 2C 1-C 3烷基、-CH 2-C 4-C 5雜環基、-CONR cR d或視情況經OH取代之C 1-C 3烷基，其中R c及R d各自獨立地係H或C 1-C 3烷基。在一實施例中，R 1係CN、鹵基、CF 3、-CH 2OH、 或 。較佳地，R 1係CN、Cl、F、CF 3、 或 。在另一實施例中，R 1係CN、鹵基、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。在一實施例中，R 1係CN、鹵基或CF 3。在一實施例中，R 1係CN或鹵基。
在一實施例中， 係 ；X 1、X 3及X 4係CH；X 2係CR 1；且R 1係CN；鹵基；視情況經OH取代之C 1-C 3烷基；C 1-C 3鹵代烷基； 或 ，其中每一R e獨立地選自：H、C 1-C 3烷基或鹵基，且R h係H或鹵基； 5-或6員雜芳基或苯基，其中雜芳基或苯基視情況經一個選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷氧基、C 3-C 5環烷基、-SO 2C 1-C 3烷基、C 4-C 5雜環基、-CH 2-C 4-C 5雜環基、鹵基、-CONR cR d、-NR cR d或視情況經OH取代之C 1-C 3烷基，其中R c及R d各自獨立地係H或C 1-C 3烷基。較佳地，R 1係CN、鹵基、CF 3、-CH 2OH、 或 。更佳地，R 1係CN、Cl、F、CF 3、 或 。
在一實施例中， 係 ；X 1、X 3及X 4係CH；X 2係CR 1；且R 1係CN；鹵基；視情況經OH取代之C 1-C 3烷基；C 1-C 3鹵代烷基； ，其中每一R e獨立地選自：H或C 1-C 3烷基；5-或6員雜芳基或苯基，其中雜芳基或苯基視情況經一個選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷氧基、C 3-C 5環烷基、-SO 2C 1-C 3烷基、-CH 2-C 4-C 5雜環基、-CONR cR d或視情況經OH取代之C 1-C 3烷基，其中R c及R d各自獨立地係H或C 1-C 3烷基。較佳地，R 1係CN、鹵基、CF 3、-CH 2OH、 或 。更佳地，R 1係CN、Cl、F、CF 3、 或 。在另一實施例中，X 1、X 3及X 4係CH；X 2係CR 1；且R 1係CN。在另一實施例中，X 1、X 3及X 4係CH；X 2係CR 1；且R 1係Cl。在另一實施例中，X 1、X 3及X 4係CH；X 2係CR 1；且R 1係CF 3。
在一替代實施例中， 係 ；X 1係N；X 2係CR 1；X 3及X 4係CH；且R 1係CF 3。
在一替代實施例中， 係 ；X 1及X 4係CH；X 2係CR 1；X 3係N；且R 1係CF 3。
在一替代實施例中， 係 ；X 1及X 3係CH；X 2係CR 1；X 4係N；且R 1係CN。
在一替代實施例中， 係 ；X 1及X 3係CH；X 2及X 4係CR 1；且每一R 1獨立地選自鹵基及CN。較佳地，每一R 1獨立地選自F、Cl及CN。
在一替代實施例中， 係 ；X 5、X 7及X 8係CH；X 6係CR 1；且R 1係CN或Cl。特定地，R 1係CN。
在一替代實施例中， 係 ；X 5係N；X 6係CR 1；X 7及X 8係CH；且R 1係CN。
在一實施例中，-A-係-CH 2CH 2CH 2O-、-OCH 2CH 2O-、-CH 2CH 2OCH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2O-、-OCH 2CH 2-或-CF 2CH 2OCH 2-。在一特定實施例中，-A-係-CH 2CH 2CH 2O-、-CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2OCH 2-、CH 2OCH 2CH 2-或-CF 2CH 2OCH 2-。
在一實施例中，-A-係-CHR aCHR aCHR bO-、-CHR bOCHR b-或-OCHR bCHR bO-。在另一實施例中，-A-係-CHR aCHR aCHR bO-。在一特定實施例中，-A-係-CHR aCHR aCHR bO-且每一R a及R b係H。在一替代實施例中，-A-係-CHR bOCHR b-。在一特定實施例中，-A-係-CHR bOCHR b-且每一R b係H。在一替代實施例中，-A-係-OCHR bCHR bO-。在一特定實施例中，-A-係-OCHR bCHR bO-且每一R b係H。在一特定實施例中，-A-係-CH 2CH 2CH 2O-、-OCH 2CH 2O-、-CH 2CH 2OCH 2-、-CH 2OCH 2-或-CH 2CH 2O-；較佳地，A-係-CH 2CH 2CH 2O-或-CH 2OCH 2-。
在一實施例中，-B-係-CH 2O-或-CH 2NH-。在一替代實施例中，B係-CH 2O-或-OCH 2-。在另一實施例中，-B-係-CH 2O-。
在一實施例中，Y 3係N或CH。在一實施例中，Y 3係N。在一替代實施例中，Y 3係CH。
在一實施例中，Y 4係CH。
在一實施例中，Y 5係CH。
在一實施例中，Y 6係CH或CR 2。
在一實施例中，Y 3係N；且Y 4、Y 5係CH；且Y 6係CH或CR 2。在另一實施例中，Y 3係N；且Y 4、Y 5係CH；且Y 6係CH。在又一實施例中，Y 3係N；且Y 4、Y 5係CH；且Y 6係CR 2，較佳地，R 2係F。在一替代實施例中，Y 3、Y 4、Y 5及Y 6皆係CH。在另一替代實施例中，Y 3及Y 6係N；且Y 4及Y 5係CH。
在一實施例中，Y 1係CH或CR 2。
在一實施例中，Y 2係CH。
在一實施例中，Y 7係CH。
在一實施例中，R 2係F或甲基。
在一實施例中，Y 1、Y 2及Y 7皆係CH。在一替代實施例中，Y 1係CR 2；Y 2係CH；Y 7係CH；且R 2係F。在另一替代實施例中，Y 1係CR 2；Y 2係CH；Y 7係CH；且R 2係甲基。
在一實施例中，Y 1及Y 2皆係CH。在一替代實施例中，Y 1係CR 2，Y 2係CH且R 2係F。在另一替代實施例中，Y 1係CR 2，Y 2係CH且R 2係甲基。
在一實施例中，Y 4、Y 5、Y 6及Y 7皆係CH。
在一實施例中，Z 1係CH或CR 3。
在一實施例中，Z 2係CH。
在一實施例中，Z 3係CH。在一替代實施例中，Z 3係N。
在一特定實施例中，Z 2及Z 3皆係CH。
在一實施例中，R 3係鹵基；-OC 4-C 6雜環基，其視情況經C 1-C 3烷基取代 ；或C 1-C 4烷氧基，其視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-C 2烷氧基、OH、-NR fR g、-CONR cR d或視情況經C 1-C 3烷基取代之5-或6員雜芳基；其中R c及R d各自獨立地係H或C 1-C 3烷基，R f係H或C 1-C 3烷基，且R g係H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。在一特定實施例中，R 3係鹵基或視情況經一或兩個選自以下之取代基取代之C 1-C 4烷氧基：C 1-C 2烷氧基、OH或-NR fR g，其中R f及R g皆係CH 3；較佳地，R 3係F、-OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、OCH 2CH 2OH或OCH 2CH 2N(CH 3) 2。
在一實施例中，R 3係鹵基、C 1-C 4烷氧基或-C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷氧基；較佳地，R 3係F、-OCH 3或-OCH 2CH 2OCH 3。在一替代實施例中，R 3係鹵基、C 1-C 2烷基或甲氧基。
在一實施例中，Z 1係CR 3且R 3係鹵基；-OC 4-C 6雜環基，其視情況經C 1-C 3烷基取代；或C 1-C 4烷氧基，其視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-C 2烷氧基、OH、-NR fR g、-CONR cR d或視情況經C 1-C 3烷基取代之5-或6員雜芳基；其中R c及R d各自獨立地係H或C 1-C 3烷基，R f係H或C 1-C 3烷基，且R g係H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。在另一實施例中，Z 1係CR 3且R 3係鹵基或視情況經一或兩個選自以下之取代基取代之C 1-C 4烷氧基：C 1-C 2烷氧基、OH或-NR fR g，其中R f及R g皆係CH 3；較佳地，R 3係F、-OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、OCH 2CH 2OH或OCH 2CH 2N(CH 3) 2。在一實施例中，Z 1係CR 3且R 3係F。在一替代實施例中，Z 1係CH。在另一替代實施例中，Z 1係CR 3且R 3係甲氧基。
在一實施例中，R 5係-CO 2H。在一替代實施例中，R 5係 。
在一實施例中，提供下式之化合物： 式VIII 其中-A-係-CH 2CH 2CH 2O-、-OCH 2CH 2O-、-CH 2CH 2OCH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2O-、-OCH 2CH 2-或-CF 2CH 2OCH 2-； 係 或 ，其中a係與連接體A之連接點；b係連接體B之連接點； X 1、X 2、X 3及X 4獨立地係N、CH或CR 1，其中X 1、X 2、X 3及X 4中之不超過一者係N且X 1、X 2、X 3及X 4中之不超過兩者係CR 1； X 5係N或CH，X 6、X 7及X 8獨立地係N、CH或CR 1，其中X 5、X 6、X 7及X 8中之不超過一者係N且X 6、X 7及X 8中之不超過一者係CR 1； R 1在每次出現時獨立地係CN；鹵基；視情況經OH取代之C 1-C 3烷基；C 1-C 3鹵代烷基； 或 ，其中每一R e獨立地選自：H、C 1-C 3烷基或鹵基，且R h係H或鹵基； 5-或6員雜芳基或苯基，其中雜芳基或苯基視情況經一個選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷氧基、C 3-C 5環烷基、-SO 2C 1-C 3烷基、C 4-C 5雜環基、-CH 2-C 4-C 5雜環基、鹵基、-CONR cR d、-NR cR d或視情況經OH取代之C 1-C 3烷基； -B-係-CH 2O-或-CH 2NH-； Y 1係CH或CR 2； Y 3係N或CH； Y 6係N、CH或CR 2； R 2在每次出現時獨立地係鹵基或甲基； Z 1係CH或CR 3； Z 3係N或CH； R 3係鹵基；-OC 4-C 6雜環基，其視情況經C 1-C 3烷基取代；或C 1-C 4烷氧基，其視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C 1-C 2烷氧基、OH、-NR fR g、-CONR cR d或視情況經C 1-C 3烷基取代之5-或6員雜芳基； R 4係 或 ； R 5係-CO 2H、 或 ； R c及R d各自獨立地係H或C 1-C 3烷基； R f係H或C 1-C 3烷基；且 R g係H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。
在式VIII之一實施例中，-A-係-CH 2CH 2CH 2O-、-CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2OCH 2-、CH 2OCH 2CH 2-或-CF 2CH 2OCH 2-。
在式VIII之一實施例中， 係 ；X 1、X 3及X 4係CH；且X 2係CR 1。在式VIII之一替代實施例中， 係 ；X 1係N；X 2係CR 1；且X 3及X 4係CH。在式VIII之另一替代實施例中， 係 ；X 1、X 3及X 4係CH；且X 2係N。在式VIII之另一替代實施例中， 係 ；X 1及X 4係CH；X 2係CR 1；且X 3係N。在式VIII之另一替代實施例中， 係 ；X 1及X 3係CH；X 2係CR 1；且X 4係N。在式VIII之另一替代實施例中， 係 ；X 1及X 3係CH；且X 2及X 4係CR 1。
在式VIII之一實施例中， 係 ；X 5、X 7及X 8係CH；且X 6係CR 1。在式VIII之一替代實施例中， 係 ；X 5係N；X 6係CR 1；且X 7及X 8係CH。
在式VIII之一實施例中，R 1係CN、鹵基、CF 3、-CH 2OH、 或 。較佳地，R 1係CN、Cl、F、CF 3、 或 。
在式VIII之一實施例中， 係 ；X 1、X 3及X 4係CH；X 2係CR 1；且R 1係CN、鹵基、CF 3、-CH 2OH、 或 。較佳地，R 1係CN、Cl、F、CF 3、 或 。
在式VIII之一替代實施例中， 係 ；X 1係N；X 2係CR 1；X 3及X 4係CH；且R 1係CF 3。
在式VIII之一替代實施例中， 係 ；X 1、X 3及X 4係CH，且X 2係N。
在式VIII之一替代實施例中， 係 ；X 1及X 4係CH；X 2係CR 1；X 3係N；且R 1係CF 3。
在式VIII之一替代實施例中， 係 ；X 1及X 3係CH；X 2係CR 1；X 4係N；且R 1係CN。
在式VIII之一替代實施例中， 係 ；X 1及X 3係CH；X 2及X 4係CR 1；且每一R 1獨立地選自鹵基及CN。較佳地，每一R 1獨立地選自F、Cl及CN。
在式VIII之一替代實施例中， 係 ；X 5、X 7及X 8係CH；X 6係CR 1；且R 1係CN或Cl。特定地，R 1係CN。
在式VIII之一替代實施例中， 係 ；X 5係N；X 6係CR 1；X 7及X 8係CH；且R 1係CN。
在式VIII之一實施例中，-B-係-CH 2O-。
在式VIII之一實施例中，Y 6係CH或CR 2。
在式VIII之一實施例中，R 2係F或甲基。
在式VIII之一實施例中，Y 3係N且Y 6係CH或CR 2。在式VIII之另一實施例中，Y 3係N且Y 6係CH。在又一實施例中，Y 3係N且Y 6係CR 2，較佳地，R 2係F。在一替代實施例中，Y 3及Y 6皆係CH。在另一替代實施例中，Y 3及Y 6皆係N。
在式VIII之一實施例中，Z 3係CH。
在式VIII之一實施例中，R 3係鹵基或視情況經一或兩個選自以下之取代基取代之C 1-C 4烷氧基：C 1-C 2烷氧基、OH或-NR fR g，其中R f及R g皆係CH 3；較佳地，R 3係F、-OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、OCH 2CH 2OH或OCH 2CH 2N(CH 3) 2。
在式VIII之一實施例中，R 4係 或 。
某些式VIII化合物具有下列特徵： i. -A-係-CH 2CH 2CH 2O-、-CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2OCH 2-、CH 2OCH 2CH 2-或-CF 2CH 2OCH 2-； ii. 係 其中X 1、X 3及X 4係CH，X 2係CR 1，且R 1係CN、Cl、F、CF 3、 或 ；或其中X 1係N，X 2係CR 1，X 3及X 4係CH，且R 1係CF 3；或其中X 1、X 3及X 4係CH，且X 2係N；或其中X 1及X 4係CH，X 2係CR 1，X 3係N且R 1係CF 3；或其中X 1及X 3係CH，X 2係CR 1，X 4係N且R 1係CN；或其中X 1及X 3係CH，X 2及X 4係CR 1，且每一R 1獨立地選自F、Cl及CN； 或 係 ，其中X 5、X 7及X 8係CH，X 6係CR 1，且R 1係CN或Cl；或其中X 5係N，X 6係CR 1，X 7及X 8係CH，且R 1係CN； iii.    -B-係-CH 2O-； iv.    Y 1係CH或CR 2，且R 2係F或甲基； v.      Y 6係CH或CR 2，且R 2係F； vi.    Z 3係CH； vii.   Z 1係CH或CR 3，且R 3係F、-OCH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、OCH 2CH 2OH或OCH 2CH 2N(CH 3) 2；且 viii.  R 4係 或 。
在一實施例中，提供下式之化合物： 式VII 或其醫藥上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，提供下式之化合物： 式VIIa 或其醫藥上可接受之鹽。
在式VII及VIIa之一實施例中，X 2係CR 1且R 1係CN。在式VII及VIIa之一替代實施例中，X 2係CR 1且R 1係CF 3。
在式VII及VIIa之一實施例中，Y 3係N。在一替代實施例中，Y 3係CH。
在式VII及VIIa之一實施例中，Y 1係CH。在一替代實施例中，Y 1係CR 2且R 2係甲基。
在式VII及VIIa之一實施例中，R 5係-CO 2H。在一替代實施例中，R 5係 。
在一實施例中，提供下式之化合物： 式IV 其中-A-係-CHR aCHR aCHR bO-、-OCHR bCHR aCHR a-、-OCHR bCHR bO-、-CHR aCHR bOCHR b-、-CHR bOCHR bCHR a-、-CHR bOCHR b-、-CHR aCHR bO-或-OCHR bCHR a-； R a在每次出現時獨立地係H、鹵基、C 1-C 2烷基或OH； R b在每次出現時獨立地係H、鹵基或C 1-C 2烷基； 係 或 ，其中a係與連接體A之連接點；b係連接體B之連接點； X 1、X 2、X 3及X 4獨立地係N、CH或CR 1，其中X 1、X 2、X 3及X 4中之不超過兩者係N且X 1、X 2、X 3及X 4中之不超過兩者係CR 1； R 1係CN；鹵基；視情況經OH取代之C 1-C 3烷基；C 1-C 3鹵代烷基；C 1-C 3烷氧基；C 3-C 5環烷基；-SO 2C 1-C 3烷基； 或 ，其中每一R e獨立地選自：H、視情況經OH取代之C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、鹵基及C 3-C 5環烷基； 5-或6員雜芳基或苯基，其中雜芳基或苯基視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：視情況經OH取代之C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 5環烷基、-CH 2-C 3-C 5環烷基、-SO 2C 1-C 3烷基、-CH 2-C 4-C 5雜環基、鹵基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3鹵代烷氧基、CN或-CONR cR d，其中R c及R d各自獨立地係H或C 1-C 3烷基； -B-係-CH 2O-、-OCH 2-或-CH 2NH-； Y 1及Y 2獨立地係N、CH或CR 2，其中Y 1及Y 2中之僅一者可為N； Y 3係N或CH； R 2係鹵基或甲基； Z 1係N、CH或CR 3； Z 2係CH或CR 3； Z 3係N、CH或CR 3； R 3係鹵基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或-C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷氧基； R 4係 或 ；且 R 5係-CO 2H或 ； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，提供式IV化合物，其中-A-係-CHR aCHR aCHR bO-、-OCHR bCHR aCHR a-、-OCHR bCHR bO-、-CHR aCHR bOCHR b-、-CHR bOCHR bCHR a-、-CHR bOCHR b-、-CHR aCHR bO-或-OCHR bCHR a-； R a在每次出現時獨立地係H、鹵基、C 1-C 2烷基或OH； R b在每次出現時獨立地係H、鹵基或C 1-C 2烷基； 係 或 ，其中a係與連接體A之連接點；b係連接體B之連接點； X 1、X 2、X 3及X 4獨立地係N、CH或CR 1，其中X 1、X 2、X 3及X 4中之不超過兩者可為N且X 1、X 2、X 3及X 4中之不超過兩者可為CR 1； R 1係CN、鹵基、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基； -B-係-CH 2O-、-OCH 2-或-CH 2NH-； Y 1及Y 2獨立地係N、CH或CR 2，其中Y 1及Y 2中之僅一者可為N； Y 3係N或CH； R 2係鹵基或甲基； Z 1係N、CH或CR 3； Z 2係CH或CR 3； Z 3係N、CH或CR 3； R 3係鹵基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基或-C 1-C 3烷氧基C 1-C 2烷氧基； R 4係 或 ；且 R 5係-CO 2H或 ； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一替代實施例中，提供下式之化合物： 式I 其中 -A-係-CHR aCHR aCHR bO-、-OCHR bCHR aCHR a-、-OCHR bCHR bO-、-CHR aCHR bOCHR b-、-CHR bOCHR bCHR a-、-CHR bOCHR b-、-CHR aCHR bO-或-OCHR bCHR a-； R a在每次出現時獨立地係H、鹵基、C 1-C 2烷基或OH； R b在每次出現時獨立地係H、鹵基或C 1-C 2烷基； X 1、X 2、X 3及X 4獨立地係N、CH或CR 1，其中X 1、X 2、X 3及X 4中之僅一者可為N且X 1、X 2、X 3及X 4中之不超過兩者可為CR 1； R 1係CN或鹵基； -B-係-CH 2O-或-OCH 2-； Y 1及Y 2獨立地係N、CH或CR 2，其中Y 1及Y 2中之僅一者可為N； R 2係鹵基或甲基； Z 1係N、CH或CR 3； Z 2係CH或CR 3； Z 3係N、CH或CR 3；且 R 3係鹵基、C 1-C 2烷基或甲氧基； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，提供下式之化合物： 式Ia 或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，提供下式之化合物： 式II 或其醫藥上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，提供下式之化合物： 式IIa 或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，提供下式之化合物： 式III 或其醫藥上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，提供下式之化合物： 式IIIa 或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，-A-係-CHR aCHR aCHR bO-。在另一實施例中，每一R a及R b係H。
在一實施例中，X 1、X 3及X 4係CH且X 2係CR 1。在一實施例中，R 1係CN。在一替代實施例中，R 1係Cl。
在一實施例中，-B-係-CH 2O-。
在一實施例中，Y 1及Y 2皆係CH。在一替代實施例中，Y 1係CR 2，Y 2係CH且R 2係F。
在一實施例中，Z 2及Z 3皆係CH。
在一實施例中，Z 1係CH或CR 3。在一實施例中，Z 1係CH。在一替代實施例中，Z 1係CR 3且R 3係F。
在一實施例中，提供選自以下之化合物： 及 或其醫藥上可接受之鹽。
在連接體A中，所寫左手側端基連接至X環且右手側端基連接至含有Y 1、Y 2及Y 7之環。舉例而言，在基團-CR aR bCR aR bCR bR bO-中，氧連接至含有Y 1、Y 2及Y 7之環。在連接體B中，左手側端基連接至X環且右手側端基連接至含有Y 3之環。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。
術語「C 1-C n烷基」係指含有1至n個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴。C 1-C 4烷基之實例包含(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基及第三丁基。C 1-C 3烷基之實例包含(但不限於)甲基、乙基及丙基。C 1-C 2烷基係甲基或乙基。
術語「C 1-C n鹵代烷基」係指經一或多個鹵素取代之如本文所定義之C 1-C n烷基。C 1-C 3鹵代烷基之實例包含(但不限於)三氟甲基、二氟甲基及五氟乙基。
術語「C 1-C n烷氧基」係指在鏈中含有1至n個碳原子且含有末端「O」之直鏈或具支鏈飽和烴，亦即-O(烷基)。C 1-C 4烷氧基之實例包含(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
術語「C 1-C n鹵代烷氧基」係指經一或多個鹵素取代之如本文所定義之C 1-C n烷氧基。C 1-C 3鹵代烷氧基之實例包含(但不限於)三氟甲氧基、二氟甲氧基及五氟乙氧基。
術語「C 3-C 5環烷基」係指含有3至5個碳原子之單環飽和碳環。具體而言，其係指環丙基、環丁基或環戊基。
術語「C 4-C 6環烷基」係指含有4至6個碳原子之單環飽和碳環。具體而言，其係指環丁基、環戊基或環己基。
術語「雜芳基」係指含有一或多個較佳地選自N、S及O之雜原子之單環芳香族環。5員雜芳基之實例包含(但不限於)吡唑、三唑及噻唑。6員雜芳基之實例包含(但不限於)吡啶及噠嗪。
術語「C 4-C 6雜環基」係指含有一或多個雜原子之4、5或6員單環飽和環，例如吡咯啶。
術語「C 4-C 5雜環基」係指含有一或多個雜原子之4或5員單環飽和環，例如環氧丙烷。
式IX涵蓋式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、V、Va、Vb、VI、VII、VIIa及VIIb且提及下文(例如)之治療方法及治療用途中之式IX，其亦應理解為提及該等子式中之每一者及所有者。
在另一實施例中，提供一種醫藥上可接受之組合物，其包括式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。在一較佳實施例中，醫藥上可接受之組合物經調配用於經口投與。
在另一實施例中，提供治療患者之II型糖尿病之方法，該方法包括需要治療之患者投與醫藥上可接受之組合物，該組合物包括有效量之式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之至少一者。在一實施例中，醫藥上可接受之組合物經調配用於經口投與。較佳地，患者係人類。
在另一實施例中，提供治療患者之II型糖尿病之方法，該方法包括向需要治療之患者投與有效量之式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一較佳實施例中，患者係人類。
在另一實施例中，提供降低患者之血糖含量之方法，該方法包括向需要治療之患者投與有效量之式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一較佳實施例中，患者係人類。
在另一實施例中，提供治療患者之高血糖症之方法，該方法包括向需要治療之患者投與有效量之式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一較佳實施例中，患者係人類。
在另一實施例中，提供治療哺乳動物之肥胖症之方法，該方法包括向需要治療之患者投與有效量之式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一較佳實施例中，患者係人類。
在另一實施例中，提供治療患者之非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之方法，該方法包括向需要治療之患者投與有效量之式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一較佳實施例中，患者係人類。
在一實施例中，提供用於療法中之式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供用於治療II型糖尿病之式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供用於降低血糖含量之式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，亦提供用於治療高血糖症之式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供用於治療肥胖症之式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，亦提供用於治療NASH之式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，提供式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療II型糖尿病之藥劑。
在一實施例中，提供式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於降低血糖含量之藥劑。
在一實施例中，提供式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療高血糖症之藥劑。　
在一實施例中，提供式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療肥胖症之藥劑。　
在一實施例中，提供式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療NASH之藥劑。　
式IX化合物可與一或多種治療劑同時、分開或依序地組合使用。其他治療劑之實例包含(但不限於)二甲雙胍(metformin)、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑、鈉葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑及己酮糖激酶抑制劑。
在一較佳實施例中，經口投與式IX化合物。在一較佳實施例中，每天投與式IX化合物一次。在另一較佳實施例中，治療用途係在人類中。
本申請案在35 U.S.C. §119(e)下主張2021年5月20日提出申請之美國臨時申請案第63/191,034號及202年10月12日提出申請之第63/254,564號之益處；其亦主張2021年12月21日提出申請之歐洲申請案EP21383172.0之優先權；該等申請案之揭示內容以引用方式併入本文中。
本文所用之術語「醫藥上可接受之鹽」係指可視為可接受用於臨床及/或獸醫學應用之本發明化合物之鹽。醫藥上可接受之鹽及其常用製備方法之實例可參見「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」 P. Stahl等人，第2修訂版，Wiley-VCH, 2011及S.M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66(1), 1-19。
術語「有效量」係指式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽在單一劑量或多個劑量投與患者時在診斷或治療下於患者中提供期望效應的量。作為熟習此項技術者，主治醫師可易於藉由使用習用技術並藉由觀察在類似情況下所獲得之結果來確定有效量。在確定化合物之有效量或劑量時應考慮之因素包含：將投與化合物抑或其鹽；共投與之其他藥劑(若使用)；患者之個頭、年齡及一般健康狀況；病症之累及程度或嚴重程度；個別患者之反應；投與模式；所投與製劑之生物可用性特性；所選劑量方案；及其他相關情況。本發明化合物在每天約0.01 mg/kg體重至約15 mg/kg體重範圍內之劑量下係有效的。
如本文中所使用，術語「治療(treating、to treat或treatment)」係指降低、減小或逆轉現有症狀、病症或病狀(例如高血糖症)之進展或嚴重程度，其可包含增加胰島素分泌。
如本文中所使用，術語「患者」包含哺乳動物。患者較佳係人類。
可將式IX化合物調配為可藉由使得該化合物生物可利用之任一途徑投與之醫藥組合物。較佳地，該等組合物用於經口投與。較佳地，將醫藥組合物調配為錠劑、膠囊或溶液。錠劑、膠囊或溶液可包含有效治療需要治療患者之量之式IX化合物。該等醫藥組合物及其製備製程在業內已眾所周知(例如參見「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」, A. Adejare編輯，第23版，2020, Elsevier Science)。
式IX化合物及其醫藥上可接受之鹽可用於本發明之治療用途中，其中某些構形較佳。
本發明化合物包含： 式Ia， 式Ib， 式IIa， 式IIb， 式IIIa， 式IIIb， 式Va， 式Vb， 式VIIa， 式VIIb， 或其醫藥上可接受之鹽。
儘管發明考慮所有個別對映異構體、其混合物及外消旋物，但式Ia、IIa、IIIa、Va及VIIa之化合物及其醫藥上可接受之鹽尤佳。
熟習此項技術者可在合成本發明化合物之任一便利點處藉由各種方法來分離或拆分個別對映異構體，例如選擇性結晶技術、對掌性層析(例如參見J. Jacques等人，「 Enantiomers, Racemates, and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981以及E.L. Eliel及S.H. Wilen, 「 Stereochemistry of Organic Compounds」, Wiley-Interscience, 1994)或超臨界流體層析(SFC) (例如參見T. A. Berger; 「 Supercritical Fluid Chromatography Primer,」 Agilent Technologies，2015年7月)。
可(例如)藉由使式IX化合物及醫藥上可接受之適當鹼在業內熟知之標準條件下於適宜溶劑中進行反應來形成本發明化合物之醫藥上可接受之鹽(例如參見Bastin, R.J.等人， Org. Process. Res. Dev., 4, 427-435, 2000及Berge, S.M.等人， J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977)。
本文所用之某些縮寫係根據Daub G.H.等人，「The Use of Acronyms in Organic Chemistry」 Aldrichimica Acta, 1984, 17(1), 6-23所定義。某些縮寫定義如下：「ACN」係指乙腈；「Boc」係指第三丁基氧基羰基；「cAMP」係指環狀腺苷-3’,5’-單磷酸酯；「DCM」係指二氯甲烷或氯化甲烷；「DEAD」係指偶氮二甲酸二乙酯；「DIAD」係指偶氮二甲酸二異丙酯；「DIPEA」係指N,N-二異丙基乙基胺；「DMF」係指N,N-二甲基甲醯胺；「DMSO」係指二甲基亞碸；「EC 50」係指與預定陽性對照化合物相比產生50%之靶活性反應之藥劑濃度(絕對EC 50)；「EDC」係指N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；「ES/MS」係指電噴霧質譜；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「HATU」係指六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物；「HEK」係指人類胚胎腎；「HEPES」係指4-(2-羥乙基)-1-六氫吡嗪乙磺酸；「h」分別係指小時數或小時；Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6係指六氟磷酸[4,4′-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2′-聯吡啶-N1,N1′]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]銥(III)；「KOAc」係指乙酸鉀；「MeOH」係指甲醇或甲基醇；「min」係指分鐘或分鐘數；「MTBE」係指甲基第三丁基醚；「Pd(dppf)Cl 2」係指[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；PdCl 2(dtbpf)係指[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；「RT」係指室溫；「S NAr」係指親核性芳香族取代；「TBAF」係指四丁基氟化銨；「TBS」係指第三丁基二甲基矽基；「TEA」係指三乙胺；「TFA」係指三氟乙酸；「THF」係指四氫呋喃；「TMAD」係指四甲基偶氮二甲醯胺；且「TMSCN」係指三甲基矽基氰化物。
可藉由各種程序來製備本發明化合物，一些程序闡釋於下文之製備及實例中。所闡述各途徑之特定合成步驟可以不同方式組合以製備本發明化合物或其鹽。可藉由習用方法(包含萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨及結晶)回收下文每一步驟之產物。熟習此項技術者易於獲得各種試劑及起始材料。熟習此項技術者可在合成中之任一便利點處藉由諸如選擇性結晶技術或對掌性層析等方法分離或拆分個別異構體、對映異構體及非對映異構體(例如參見J. Jacques等人，「 Enantiomers, Racemates, and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981；以及E.L. Eliel及S.H. Wilen, 「 Stereochemistry of Organic Compounds」, Wiley-Interscience, 1994)。並不限制本發明範圍，提供下列製備及實例以進一步闡釋本發明。
反應圖 1 反應圖1展示用於製備本發明化合物之中間體7、8及9之合成。在步驟1中，在高溫下使用碘甲烷及碳酸鹽鹼對中間體1之羥基實施甲基化以得到甲氧基中間體2。在步驟2中，然後使用NaBH 4還原中間體2之酯基以得到醇中間體3。在步驟3中使用PBr 3將中間體3之醇轉化成溴化物中間體4，然後在步驟4中與TMSCN及TBAF進行反應以得到中間體5。在步驟5中於醇溶液中在高溫下使用硫酸處理中間體5之氰基以得到酯中間體6，然後在步驟6中使用BBr 3對甲氧基實施去甲基化以得到中間體7。視情況，可在步驟7中使用KOAc及Pd(dppf)Cl 2以及雙(頻哪醇)二硼或雙(新戊二醇)二硼在高溫下將中間體7轉化成酸酯以分別得到酸酯8或9。
反應圖 2 反應圖2展示亦用於製備本發明化合物之中間體15、18、22及23之合成。在步驟1中使用氰化鋅及鈀觸媒在高溫下將溴化物10轉化成腈11。在步驟2a中使用亞硫醯氯在高溫下於醇溶液中將腈中間體11轉化成酯中間體12，然後在步驟3a中使用胺13及碳酸鹽鹼在高溫下於S NAr反應中置換氟以得到中間體14。然後在步驟4a中於氫氣氛下使用林德拉觸媒(Lindlar catalyst) (5% Pd)在甲醇中還原硝基以得到中間體15。可使用三級胺鹼使中間體15與2-氯乙醯氯進行反應以得到2-氯甲基咪唑中間體23。 為獲得四唑中間體，在步驟2b中使用胺鹼使中間體11與胺13進行S NAr反應以得到中間體16，然後在步驟3b中使用三丁基疊氮化錫在高溫下轉化成四唑中間體17。然後在步驟4b中於氫壓(4巴)下使用碳載鈀觸媒還原硝基以得到中間體18。或者，在步驟2c中使中間體11與三丁基疊氮化錫在高溫下進行反應以得到四唑中間體19，然後在步驟3c中使用諸如SEM (三甲基矽基乙氧基甲基)等基團對四唑氮實施保護以得到中間體20。在步驟4c中使用胺13及三級胺鹼在S NAr反應中置換氟以得到中間體21，然後在步驟5c中使用鐵在高溫下於乙酸中還原硝基以得到經保護四唑中間體22。
反應圖 3 反應圖3展示合成用於製備本發明化合物之中間體32之三種途徑。在第一途徑中之步驟1a中，在高溫下使用乙酸鈀及碳酸鹽鹼使鹵化物中間體24與丙烯酸乙酯進行赫克偶合(Heck coupling)以得到中間體25，然後在步驟2a中於氫(40 psi)下進行烯烴還原以得到中間體26。在步驟3a中，使用PBr 3將中間體26之醇基轉化成溴化物，然後在高溫下與中間體27及Ag 2CO 3進行反應以得到中間體29。在步驟4a中使用LiBH 4還原酯基以得到中間體32。 在第二途徑中，首先在步驟1c中在高溫下使用Ag 2CO 3使中間體33 (其可使用PBr 3自中間體24製得)與中間體27進行反應以得到中間體34，然後在步驟2c中使用溴-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]鋅及鈀觸媒在高溫下進行根岸偶合(Negishi coupling)以得到中間體35。然後在步驟3c中使用TBAF實施去保護以得到中間體32。 在第三途徑中，在步驟1b中使用鈀觸媒及三級胺鹼使中間體24與第三丁基二甲基(2-丙炔基氧基)矽烷進行薗頭偶合(Sonogashira coupling)以得到中間體28，然後與中間體27進行光延反應(Mitsunobu reaction)以得到中間體30。在步驟3b中使用TBAF實施去保護且然後在步驟4b中使用氧化鉑在氫氣氛下對炔烴實施氫化以得到中間體32。
反應圖 4 反應圖4展示用於製備本發明化合物之中間體42之合成。在步驟1中，使溴化物中間體36與酞醯亞胺鉀在高溫下進行反應以得到中間體37。在步驟2中，與炔丙醇進行薗頭偶合以得到炔烴中間體38。在步驟3中，在高溫及氫力(90 psi)下使用銠觸媒還原中間體38之炔烴以得到中間體39。在步驟4中使酞醯亞胺基團與肼在高溫下進行反應以得到胺40，然後在步驟5中使用DIPEA在高溫下與中間體41進行S NAr反應以得到中間體42。
反應圖 5 反應圖5展示用於製備本發明化合物之中間體47之合成。在步驟1中，在高溫下使用碳酸鹽鹼使中間體43與(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷進行反應。在步驟2中使用硼氫化鈉還原中間體44之醛以得到醇45，然後在步驟3中與中間體27進行光延反應以得到中間體46。在步驟4中使用TBAF去除第三丁基二甲基矽基以得到中間體47。
反應圖 6 可藉由反應圖6中所展示之替代途徑來製備如反應圖3中所闡述之中間體32。在步驟1a中，在高溫下使用溴-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]鋅及鈀觸媒使中間體48進行根岸偶合以得到中間體49，然後在步驟2a中使用氫化鋰鋁還原成醇中間體50。在步驟3a中，使中間體50與中間體27在光延條件下進行反應以得到中間體32。 或者，在步驟1b中使中間體24與中間體27在光延條件下進行反應或與第三丁醇鉀及芳基氟中間體41進行反應以得到中間體34。步驟2b及3b係如反應圖3中所闡述(與溴-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]鋅進行根岸偶合，隨後去保護以得到中間體32)。
反應圖 7 反應圖7展示合成用於製備本發明化合物之中間體55之兩種途徑。在第一途徑中，在步驟1a中使中間體51與中間體8或9進行光延反應以得到中間體52。在步驟2a中，然後使用鈀觸媒使中間體52進行分子內交叉偶合以形成大環中間體54。在第二途徑中，在步驟1b中使中間體51與中間體7進行光延反應以得到中間體53，然後在步驟2b中在高溫下實施鈀催化之分子內施蒂勒偶合(Stille coupling)以得到中間體54。在步驟3中使用LiOH水溶液或於ACN/水中之胍鹼水解中間體54之酯基以得到中間體55。
反應圖 8 反應圖8展示用於製備本發明化合物之中間體64之合成。在步驟1中，使中間體56與3-溴-1-丙醇在高溫下進行還原偶合以得到中間體57，然後在步驟2中使用TBS基團實施保護以得到中間體58。然後在步驟3中使用硼氫化鋰還原酯以得到醇中間體59，然後在步驟4中與中間體27進行光延反應以得到中間體60。在步驟5中使用TBAF去除TBS保護基團以得到中間體61，然後在步驟6中與中間體8進行光延反應以得到中間體62。在步驟7中，使用鈀觸媒及磷酸鉀對中間體62實施環化以得到中間體63，然後在步驟8中使用LiOH水溶液或於ACN/水中之胍鹼進行水解以得到酸中間體64。
反應圖 9 反應圖9展示用於製備本發明化合物之中間體77之合成，且展示公共中間體74之兩種合成途徑。 在獲得中間體74之第一途徑中，在步驟1a中，使用硼烷-二甲硫醚複合物還原酸中間體65以得到醇中間體66，然後在步驟2a中與氫化鈉及溴化物中間體67進行反應以得到中間體68。在步驟3a中，使用硼氫化鋰還原酯以得到中間體73，然後在步驟4a中與中間體27進行光延反應以得到中間體74。 在獲得中間體74之第二途徑中，在步驟1b中，在高溫下使用碳酸銀使烷基溴中間體69與中間體27進行反應以得到中間體70。在步驟2b中，使用硼氫化鋰還原中間體70之酯以得到醇71，然後在步驟3b中使用第三丁醇鉀與烷基溴72進行反應以得到中間體74。 在步驟5中，在高溫下使用鈀觸媒使中間體74與重氮乙酸乙酯進行偶合以得到中間體75。在步驟6中，在高溫下使用鈀觸媒實施分子內施蒂勒偶合以得到中間體76。或者，藉由一鍋式偶合(利用雙(新戊二醇)二硼使用鈀觸媒及新戊酸鉀)及分子內交叉偶合來達成步驟6以得到環狀中間體76。然後在步驟7中使用LiOH水溶液或於ACN/水中之胍鹼水解中間體76以得到酸中間體77。
反應圖 10 反應圖10展示用於製備本發明化合物之中間體83之製備。展示獲得公共中間體81之兩種途徑。在第一途徑中，在步驟1a中使用鈀觸媒及碳酸鹽鹼在高溫下使中間體78與2-[( E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦進行偶合以得到中間體79。在步驟2a中，使用還原劑(例如二異丁基氫化鋁)處理酯以得到醇80，然後使用強有機鹼(例如第三丁醇鉀)與芳基氟41進行反應以得到中間體81。在第二途徑中，首先在步驟1b中使用鈀觸媒及無機鹼在高溫下使中間體34 (參見反應圖3)與(E)-1-乙氧基乙烯-2-酸頻哪醇酯進行偶合以得到中間體81。 在步驟4中，使用HCl在有機溶劑中處理中間體81以得到醛82，然後在步驟3中使用NaBH 4還原以得到醇中間體83。或者，可在一個步驟中使用乙酸汞及NaBH 4將中間體81轉化成中間體83。
反應圖 11 反應圖11展示用於製備本發明化合物之中間體86之製備。在步驟1中，在高溫下使用(2-乙氧基-2-側氧基乙基)溴化鋅(II)及鈀觸媒使芳基碘84進行根岸偶合。在步驟2中，在流動反應器中使用N-溴琥珀醯亞胺使中間體85進行光化學溴化以得到溴化物中間體86。
反應圖 12 反應圖12展示製備用於製備本發明化合物之中間體92之多種途徑。在步驟1a中，使用2,6-二-第三丁基吡啶及三氟甲磺酸銀使中間體83與中間體86進行反應以得到中間體89。或者，可首先在步驟1b中使中間體83與烷基溴87在類似於步驟1a之條件下進行反應以得到中間體88，然後在步驟1c中使用(2-乙氧基-2-側氧基乙基))溴化鋅及鈀觸媒在高溫下進行根岸偶合以得到中間體89。在步驟2a中，使中間體89在高溫下進行鈀催化之分子內施蒂勒偶合以得到中間體91。或者，在步驟2b中，藉由使用雙(頻哪醇)二硼、Pd(dppf)Cl 2及乙酸鉀在高溫下進行交叉偶合來將溴化物89轉化成酸酯中間體90，然後在步驟2c中經由分子內交叉偶合使用鈀觸媒實施環化以形成大環中間體91 (步驟2b及2c可實施為單一反應步驟)。最後，在步驟3中，使用LiOH水溶液或於ACN/水中之胍鹼水解酯以得到酸中間體92。
反應圖 13 反應圖13展示用於製備本發明化合物之中間體100之製備。首先在步驟1中使用光延條件使中間體93與中間體27進行偶合以得到中間體94。在步驟2中，使用鎳及銥觸媒使中間體94與溴乙醇進行偶合並使用藍光(456 nm)輻照反應液以得到中間體95。或者，以類似於在反應圖10中製備中間體83所展示之合成途徑之方式自中間體93 (代替中間體78)開始來製備中間體95。在步驟3中，使用2,6-二-第三丁基吡啶及三氟甲磺酸銀使中間體95與中間體96進行反應以得到中間體97。在步驟4中，藉由交叉偶合使用雙(頻哪醇)二硼、Pd(dppf)Cl 2及乙酸鉀在高溫下來將溴化物中間體97轉化成酸酯中間體98。在步驟5中，然後使用鈀觸媒使中間體98進行分子內交叉偶合以形成大環中間體99。或者，在一個步驟中經由分子內施蒂勒偶合使用六甲基二錫及鈀觸媒在高溫下將中間體97轉化成中間體99。然後在步驟6中使用LiOH水溶液或於ACN/水中之胍鹼水解中間體99以得到酸中間體100。
反應圖 14 反應圖14展示用於製備本發明化合物之中間體109之製備。在步驟1中，在高溫下使用N-溴琥珀醯亞胺使中間體101進行自由基溴化，然後與三甲基矽基氰化物及TBAF進行反應，然後使用硫酸在高溫下於EtOH水溶液中進行處理以得到酯中間體102。在步驟2中，使用鈀觸媒及碳酸鹽鹼使中間體102與(E)-1-乙氧基乙烯-2-酸頻哪醇酯進行偶合以得到中間體103，然後在步驟3中使用乙酸汞及硼氫化鈉轉化成醇104。單獨地，首先(例如)使用SEM基團對醛中間體43實施保護且然後在步驟4中使用硼氫化鈉進行還原以得到中間體105。在步驟5中，使中間體105與中間體27進行光延反應以得到中間體106。經由光延反應使中間體104及106偶合以得到中間體107，然後在步驟7中以類似於反應圖12中步驟2a (一鍋式施蒂勒偶合)或步驟2b及2c (硼化，隨後進行Pd催化之交叉偶合)之方式進行分子內環化以得到中間體108。然後在步驟8中使用LiOH水溶液或於ACN/水中之胍鹼實施酯水解以得到中間體109。
反應圖 15 反應圖15展示用於製備本發明化合物之中間體115之製備。在步驟1a中，在高溫下使用碳酸銀使烷基溴中間體144與中間體27進行反應，隨後在步驟2a中使用Red-Al ®還原酯以得到中間體112。或者，在步驟1b中使用甲酸鉀及鈀觸媒對中間體34實施羰基化以得到中間體111，隨後在步驟2b中使用NaBH 4還原醛以得到中間體112。在步驟3中，使用CBr 4及三苯基膦將中間體112之醇轉化成烷基溴以得到中間體113。在步驟4中，使中間體113及104與三氟甲磺酸銀進行反應以得到中間體114。然後在步驟5中以類似於反應圖12中步驟2a (一鍋式施蒂勒偶合)之方式或在步驟5及6中以類似於反應圖12中步驟2b及2c (硼化，隨後進行Pd催化之交叉偶合)之方式使中間體114發生分子內環化。在步驟7中使用LiOH水溶液或於ACN/水中之胍鹼水解所得酯以得到中間體115。
反應圖 16 反應圖16展示用於製備本發明化合物之中間體123之製備。在步驟1中，使中間體116與溴二氟乙酸甲酯及銅進行反應以得到中間體117，然後在步驟2中使用N-溴琥珀醯亞胺在流動反應器中以光化學方式實施溴化以得到烷基溴中間體118。在步驟3中，在高溫下使用磷酸鹽鹼使中間體118與中間體27進行反應以得到中間體119，然後在步驟4中進行LiBH 4還原以得到醇中間體120。在步驟5中，使用NaH處理中間體120並與中間體124進行反應以得到中間體121。在步驟6中，在高溫下使用(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)溴化鋅及鈀觸媒使中間體121進行根岸偶合以得到中間體122。然後在步驟7中以類似於反應圖12中步驟2a (一鍋式施蒂勒偶合)或步驟2b及2c (硼化，隨後進行Pd催化之交叉偶合)之方式使中間體122進行分子內環化。然後在步驟8中使用LiOH水溶液或於ACN/水中之胍鹼水解酯以得到中間體123。
反應圖 17 反應圖17展示用於製備本發明化合物之酸酯中間體128之製備。在步驟1中，使用三氟甲磺酸銀使中間體83與烷基溴中間體125進行反應以得到中間體126，然後在步驟2中以類似於反應圖12中步驟2a (一鍋式施蒂勒偶合)或步驟2b及2c (硼化，隨後進行Pd催化之交叉偶合)之方式進行分子內環化。最後，在步驟3中在高溫下使用鈀觸媒及乙酸鉀使中間體127與雙(頻哪醇)二硼進行偶合以得到酸酯中間體128。
反應圖 18 反應圖18展示經由諸多不同途徑自中間體129 (涵蓋中間體128之通式)或中間體130 (涵蓋中間體55、64、77、92、100、109、115及123之通式)來製備本發明化合物。 為製備式IX’之酸化合物，在步驟1a中使用鈀觸媒及磷酸鹽鹼在高溫下使中間體129與氯甲基咪唑中間體23進行偶合以得到中間體143，然後在步驟3a中使用LiOH水溶液或於ACN/水中之胍鹼在高溫下水解酯以得到式IX’酸。或者，在步驟1c中使用醯胺偶合試劑(例如EDC或HATU)使酸中間體130與中間體15進行偶合以得到中間體132。然後在步驟2a中使用乙酸在高溫下對中間體132實施環化以得到中間體143，然後如步驟3a中所闡述將酯水解。 在步驟4a中藉由使用EDC及4-二甲基胺基吡啶使式IX’酸與環丙基甲磺醯胺進行偶合來製備式IX’’化合物。 藉由以下方式來來製備式IX’’’化合物：在步驟1b中使用HATU使中間體130與中間體18 (不含四唑氮保護基團，例如SEM)或22 (含有四唑氮保護基團)進行偶合以得到中間體131，然後在步驟2b中使用乙酸在高溫下實施環化(然後視需要步驟3b –使用例如TBAF實施四唑去保護以去除SEM基團)以得到式IX’’’之四唑化合物。
反應圖 19 反應圖19展示式IX’’’’之本發明化合物之製備。在步驟1a中使用醇中間體136使中間體133進行光延反應以得到135，然後在步驟2中使用胺13及三級胺鹼在高溫下進行S NAr反應以得到中間體138。或者，首先在步驟1b中使用醇136使二氟芳基中間體134進行S NAr反應，首先使用NaH處理且然後與中間體134在高溫下進行反應以得到中間體135。第二替代方式在步驟1c中藉由使用中間體137及136以類似於步驟1b之方式進行S NAr反應來得到中間體138。在步驟3中使用(例如)氫氣及碳載鈀還原中間體138之硝基以得到苯胺中間體139。然後，以類似於反應圖18中步驟1c、2a及3a之方式，以三個步驟自中間體139及130來製備式IX’’’’化合物。若反應圖19中所示之「-O-R」基團具有保護基團(例如氮上之Boc基團或氧上之第三丁基二甲基矽基)，則作為最後步驟可去除該保護基團(例如使用TFA去除Boc基團或使用TBAF去除第三丁基二甲基矽基)。
反應圖 20 反應圖20展示自鹵化物中間體140來製備本發明化合物。在高溫下使用鈀觸媒及無機鹼使中間體140與視情況經取代之5-或6員芳基或雜芳基酸或酸酯進行交叉偶合反應(例如鈴木(Suzuki)偶合)以得到141。或者，可(例如)使用四羥基二硼及鈀觸媒在高溫下將140轉化成酸酯142，從而得到呈酸形式之142，然後與視情況經取代之5-或6員芳基或雜芳基鹵化物進行交叉偶合反應(例如鈴木偶合)以得到141。可在經保護或未保護形式之R 5上實施該等步驟，舉例而言，酯可用作經保護官能基且可水解以得到R 5= -CO 2H。
製備及實例在AGILENT ®HP1200液相層析系統上實施LC-ES/MS。在界接至可或可不具有ELSD之HPLC之質量選擇性檢測器/四極質譜儀上實施電噴霧質譜量測(以正及/或負模式獲得)。LC-ES/MS條件(低pH)：管柱：PHENOMENEX ®GEMINI ®NX C18 2.0 × 50 mm 3.0 µm, 110 Å；梯度：在1.5 min內5-95% B，然後在0.5 min內95% B；管柱溫度：50℃ +/-10℃；流速：1.2 mL/min；1 µL注入體積；溶劑A：含有0.1% HCOOH之去離子水；溶劑B：含有0.1%甲酸之ACN；波長：200-400 nm及212-216 nm。若HPLC配備有ELSD，則設置為45℃蒸發儀溫度、40℃噴霧器溫度及1.6 SLM氣體流速。替代LC-MS條件(高pH)：管柱：Waters xBridge ®C18管柱，2.1×50 mm, 3.5 µm；梯度：在1.5 min內5-95% B，然後在0.50 min內95% B；管柱溫度：50℃ +/-10℃；流速：1.2 mL/min；1μL注入體積；溶劑A：10 mM NH 4HCO 3，pH 9；溶劑B：ACN；波長：200-400 nm及212-216nm；若具有ELSD，則：45℃蒸發儀溫度、40℃噴霧器溫度及1.60 SLM氣體流速。
製備 14-溴-5-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯 向4-溴-5-氟-2-羥基-苯甲酸甲酯(10.0 g, 40.1 mmol)及碳酸鉀(13.8 g, 100 mmol)於ACN (200 mL)中之混合物中添加碘甲烷(5.0 mL, 80.2 mmol)。將反應液在60℃下攪拌15 h。使用水(150 mL)稀釋反應混合物並使用DCM (3 × 60 mL)萃取。使用水(50 mL)洗滌合併之有機層。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到10.3 g標題化合物(98%)，其以粗製形式用於製備2。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 5 Hz, 1H), 3.90 (s, 6H)。
製備 2(4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯基)甲醇 向4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(14 g, 53.2 mmol)及MeOH (30 mL)於THF (300 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(10.7 g, 272 mmol)。將反應液在50℃下攪拌4 h。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶於EtOAc (300 mL)中並使用鹽水(2 × 100 mL)洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於己烷中之0 - 20% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到11.5 g標題化合物(92%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.14 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.0 (d, J= 6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
製備 31-溴-4-(溴甲基)-2-氟-5-甲氧基-苯 向(4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯基)甲醇(11.5 g, 48.9 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中添加三溴化磷(5.6 mL, 59 mmol)。將在室溫下反應液攪拌1 h。藉由添加冰水(50 mL)來終止反應並使用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 7。使用水(100 mL)洗滌有機層。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到12.5 g標題化合物(86%)，其以粗製形式用於製備4。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.13 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。
製備 42-(4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯基)乙腈 向1-溴-4-(溴甲基)-2-氟-5-甲氧基-苯(12.5 g, 42.0 mmol)及TMSCN (6.8 mL, 50.5 mmol)於ACN (250 mL)中之溶液中添加TBAF溶液(1.0 M於THF中，50 mL, 50 mmol)。將反應液在室溫下攪拌4 h。在減壓下濃縮反應液。將殘餘物溶於EtOAc (200 mL)中並使用飽和氯化鈉水溶液(2 × 50 mL)洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 10% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到8.0 g標題化合物(78%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.19 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H)。
製備 52-(4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯基)乙酸乙酯 向2-(4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯基)乙腈(8.0 g, 32.8 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液中添加濃硫酸(25 mL)。將反應液在80℃下攪拌18 h。使用飽和碳酸氫鈉水溶液將反應液中和至pH 7。使用DCM (2 × 100 mL)萃取反應混合物。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到9.3 g標題化合物(97%)，其以粗製形式用於製備6。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.99 (m, 2H), 4.16 (q, J= 7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.26 (t, J= 7 Hz, 3H)。
製備 62-(4-溴-5-氟-2-羥基-苯基)乙酸乙酯 將2-(4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯基)乙酸乙酯(5.0 g, 17.2 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液冷卻至-78℃。添加三溴化硼(8.0 mL, 84.8 mmol)並將反應液在室溫下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至0℃並使用冰水(40 mL)終止反應。使用飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液鹼化至pH 7。使用水(20 mL)洗滌有機層。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到4.0 g標題化合物(84%)，其以粗製形式用於製備10、54及60。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (s, 1H), 7.14 (d, J= 6 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 4 Hz, 1H), 4.22 (q, J= 7 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.31 (t, J= 8 Hz, 3 H)。
製備 72-(4-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)乙酸甲酯 基本上如製備6中所闡述使用2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯基)乙酸甲酯來製備標題化合物。ES-MS m/z259及261 (M+H)。
製備 82-[2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯 向2-(4-溴-2-羥基-苯基)乙酸甲酯(1.30 g, 5.30 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(1.98 g, 7.72 mmol)、KOAc (2.23 g, 22.5 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(420 mg, 0.57 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(24 mL)。將反應混合物在氮氣氛及80℃下攪拌60 h。經由Celite ®墊過濾混合物，並使用EtOAc沖洗。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶於DCM中，吸附於二氧化矽上，並經由矽膠急速層析使用於己烷中之0 - 55% EtOAc之梯度純化以得到748 mg標題化合物(48%)。ES-MS m/z293 (M+H)。
製備 92-[2-羥基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯 基本上如製備8中所闡述使用2-(4-溴-2-羥基-5-甲基-苯基)乙酸甲酯來製備標題化合物。經由矽膠急速層析使用於己烷中之5 - 80% EtOAc之梯度進行純化。ES-MS m/z304 (M-H)。
製備 102-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-5-氟-2-羥基苯基]乙酸乙酯 使用氮吹掃含有2-(4-溴-5-氟-2-羥基-苯基)乙酸乙酯(2.43 g, 8.16 mmol)、雙(新戊二醇)二硼(2.82 g, 12.2 mmol)及KOAc (2.04 g, 20.4 mmol)之燒瓶。添加無水1,4-二噁烷(33 mL)並在攪拌的同時使用氮吹掃5 min。添加二氯雙(三環己基膦)鈀(II) (0.31 g, 0.41 mmol)並在攪拌的同時使用氮吹掃5 min。在90℃下攪拌6 h，然後使用1,4-二噁烷(15 mL)洗掉固體並在室溫下攪拌過夜。添加矽藻土並使用MTBE (0.1 L)稀釋。攪拌30 min，經由Celite ®墊過濾並使用MTBE (0.1 L)沖洗。在減壓及50℃下濃縮濾液。將殘餘物溶於甲苯(0.1 L)中並在50℃下再次濃縮。藉由經由矽膠墊使用EtOAc及庚烷之1:1混合物洗脫來純化殘餘物。將含有標題化合物之級分濃縮至最終體積為30 mL並將所得漿液在環境溫度下攪拌1 h。藉由過濾收集固體，使用庚烷(0.1 L)洗滌並在減壓及50℃下乾燥19 h以提供1.77 g淺橙色固體形式之標題化合物(64%)。ES-MS m/z243 (酸之M+H)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.28 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (s, 6H)。
製備 112-[5-氟-2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸乙酯 基本上如製備10中所闡述使用雙(頻哪醇)二硼來製備標題化合物，將混合物在90℃下攪拌2 h，然後在100℃下攪拌18 h。經由矽膠急速層析使用於環己烷中之0 - 50% EtOAc之梯度來純化標題化合物，然後經由矽膠急速層析使用於環己烷中之0 - 40% EtOAc之梯度再純化。ES-MS m/z325 (M+H)。
製備 12(5-溴-4-氟-2-碘苯基)甲醇 向5-溴-4-氟-2-碘-苯甲酸(6.3 g, 18.2 mmol)於THF (55 mL)中之溶液中添加硼烷二甲硫醚複合物(2 M於THF中，27 mL, 54 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌21 h。濃縮反應混合物並將殘餘物溶於EtOAc中。使用飽和氯化銨水溶液洗滌溶液。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之10 - 30% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到5.1 g標題化合物(85%)。ES-MS m/z313及315 (M-H 2O)。
製備 133,5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯 將亞硫醯氯(37 mL, 74 mmol)於MeOH (110 mL)中之溶液冷卻至-10℃並添加3,5-二氟-4-硝基-苯甲腈(2.8 g, 15 mmol)。在室溫下攪拌3 h，然後在2 h內將溫度逐漸升至65℃。過濾混合物並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於EtOAc (150 mL)中。使用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於石油醚中之10% EtOAc來純化殘餘物以得到2.24 g標題化合物(66%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.78 (d, 2H), 4.0 (s, 3H)。
製備 143-氟-4-硝基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基甲基]胺基]苯甲酸甲酯 將[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲胺(545 mg, 6.13 mmol, CAS 2091328-57-1)、 3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.4 g, 6.1 mmol)及碳酸鉀(1.7 g, 12 mmol)於ACN (14 mL)中之混合物在70℃下攪拌16 h。使用水(14 mL)稀釋反應混合物並使用EtOAc (3 × 14 mL)萃取。使用鹽水(14 mL)洗滌合併之有機層。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 30% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到1.68 g標題化合物(79%)。ES-MS m/z285 (M+H)。
製備 15(S)-3-甲氧基-4-硝基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備14中所闡述使用3-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於DCM中之5至30% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物。ES-MS m/z296 (M+H)。
製備 164-胺基-3-氟-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基甲基]胺基]苯甲酸甲酯 向3-氟-4-硝基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基甲基]胺基]苯甲酸甲酯(1.68 g, 4.84 mmol)於MeOH (17 mL)中之溶液中添加含有5%鈀之林德拉觸媒(600 mg, 0.28 mmol)。在室溫及氫氣氣氛下攪拌16 h。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液以得到1.4 g標題化合物(100%)，其以粗製形式用於製備86及91。ES-MS m/z255 (M+H)。
製備 174-胺基-3-甲氧基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯 基本上如製備16中所闡述使用(S)-3-甲氧基-4-硝基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯來製備標題化合物。標題化合物以粗製形式用於製備89、93、99及100。ES-MS m/z267 (M+H)。
製備 183-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯 向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(300 mg, 1.5 mmol)及TEA (1.1 mL, 8.1 mmol)於THF (6 mL)及DMF (3 mL)中之溶液中添加(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺二鹽酸鹽(339 mg, 1.6 mmol)。在35℃下攪拌2 h，然後在50℃下攪拌16 h。使用水稀釋粗製反應混合物並使用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。使用水及飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機層，藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之0 - 100% EtOAc且隨後於DCM中之5% MeOH之梯度來純化殘餘物以得到395 mg標題化合物(88%)。ES-MS m/z305 (M+H)。
製備 194-胺基-3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯 將鐵(193 mg, 3.5 mmol)、氯化銨(10 mg, 0.19 mmol)及乙酸(46 mg, 0.77 mmol)於水(3 mL)中之溶液在50℃下攪拌15 min。添加3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(117 mg, 0.38 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液。在50℃下攪拌15 min。使用碳酸鈉水溶液終止反應(至pH 8)並經由Celite ®過濾。使用水(2 × 20 mL)洗滌殘餘物並使用EtOAc (2 × 20 mL)反萃取水層。藉由硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到106 mg標題化合物(100%)，其以粗製形式用於製備95。ES-MS m/z275 (M+H)。
製備 203-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲腈 向5-溴-1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(700 mg, 2.7 mmol)、氰化鋅(226 mg, 1.9 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (317 mg, 0.27 mmol)之混合物中添加DMF (17.8 mL)。在100℃下攪拌1.5 h。使用水稀釋粗製反應混合物並使用EtOAc萃取。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之0 - 15% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到479 mg標題化合物(89%)。ES-MS m/z197 (M+H)。
製備 21(S)-3-甲氧基-4-硝基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲腈 將TEA (1.07 mL, 7.7 mmol)及(S)-環氧丙烷-2-基甲胺(235 mg, 2.56 mmoL)添加至3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲腈(457 mg, 2.3 mmol)於DMF (7 mL)中之溶液中。在35℃下攪拌過夜。使用水稀釋粗製反應混合物並使用EtOAc萃取。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之0 - 30% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到471 mg標題化合物(77%)。ES-MS m/z264 (M+H)。
製備 22(S)-3-甲氧基-2-硝基-N-(環氧丙烷-2-基甲基)-5-(1H-四唑-5-基)苯胺 將三丁基疊氮化錫(1.96 mL, 7.0 mmol)添加至(S)-3-甲氧基-4-硝基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲腈(217 mg, 0.82 mmol)於甲苯(9.3 mL)中之溶液中。在微波中於攪拌下加熱至150℃並保持2.5 h。經由於二氧化矽中之10% w/w KF之塞過濾粗製反應混合物。濃縮並使用DCM研磨殘餘物以得到194 mg標題化合物(62%)。ES-MS m/z307 (M+H)。
製備 23(S)-3-甲氧基-N1-(環氧丙烷-2-基甲基)-5-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺 將碳載鈀(20 mg, 0.009 mmol)添加至(S)-3-甲氧基-2-硝基-N-(環氧丙烷-2-基甲基)-5-(1H-四唑-5-基)苯胺(160 mg, 0.42 mmol)及MeOH (3 mL)之混合物中。在室溫及4巴氫壓下攪拌8 h。經由Celite ®過濾粗製反應混合物並濃縮以得到120 mg標題化合物(52%)，其以粗製形式用於製備96。ES-MS m/z277 (M+H)。
製備 244-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-碘-苯甲腈 向4-(溴甲基)-3-碘-苯甲腈(2.88 g, 8.93 mmol)、6-溴吡啶-2-醇(1.10 g, 6.30 mmol)及碳酸銀(5.1 g, 18.0 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(50 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌15 h。使用EtOAc (50 mL)稀釋反應液並經由矽藻土過濾。使用水(2 × 50 mL)及飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌濾液。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由使用於己烷中之5 - 30% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化殘餘物以得到2.8 g標題化合物(76%)。ES-MS m/z415及417 (M+H)。
製備 254-氰基-3-(3-羥丙基)苯甲酸乙酯 在使用氮鼓泡的同時，將溴化鎳(II) (167 mg, 0.76 mmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(210 mg, 0.77)於無水1,4-二噁烷(40 mL)中之混合物在室溫下攪拌15 min。添加3-溴-4-氰基苯甲酸乙酯(2 g, 7.71 mmol)、3-溴-1-丙醇(1.7 mL, 18 mmol)及酞菁鈷(II) (441 mg, 0.77 mmol)。在使用氮鼓泡的同時，將混合物在室溫下攪拌5 min。添加四(二甲基胺基)乙烯(2.5 mL, 11 mmol)並在使用氮鼓泡的同時將混合物在室溫下繼續攪拌5 min。密封容器並將混合物在85℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，經由Celite ®過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於環己烷中之20 - 50% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到綠色固體形式之標題化合物(863 mg, 46%)。ES-MS m/z251 (M+NH 4 +)。
製備 263-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]-4-氰基-苯甲酸乙酯 在室溫下，將三丁基二甲基氯矽烷(615 mg, 3.96 mmol)及咪唑(298 mg, 4.33 mmol)添加至4-氰基-3-(3-羥丙基)苯甲酸乙酯(863 mg, 3.59 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中。將混合物攪拌1 h並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於環己烷中之0%至50% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供無色油狀物形式之標題化合物(1.24 g, 94%)。ES-MS m/z348 (M+H)。
製備 272-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]-4-(羥甲基)苯甲腈 在0℃及氮氣氛下，將於THF中之硼氫化鋰(2.0 M, 3.9 mL, 7.8 mmol)添加至3-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]-4-氰基-苯甲酸乙酯(1.24 g, 3.39 mmol)於無水THF (9 mL)中之溶液中。在5 min之後去除冷卻浴並在室溫下攪拌過夜。濃縮以去除大部分反應溶劑並在0℃下小心添加檸檬酸(5%)。使用DCM萃取水層，合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於環己烷中10%至50% EtOAc之梯度之來純化殘餘物以提供無色蠟狀固體形式之標題化合物(935 mg, 90%)。ES-MS m/z306 (M+H)。
製備 284-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]苯甲腈 向4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-碘-苯甲腈(2.6 g, 6.3 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (0.27 g, 0.23 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之混合物中添加溴-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]鋅(0.50 M於THF中，25 mL, 12.5 mmol)。在60℃下攪拌1 h。使用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物，然後使用飽和氯化銨水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由使用於己烷中之5 - 50% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化殘餘物以得到1.07 g標題化合物(37%)。ES-MS m/z461及463 (M+H)。
製備 294-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(3-羥丙基)苯甲腈 向4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]苯甲腈(1.32 g, 2.86 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中添加TBAF溶液(1.0 M於THF中，2.9 mL, 2.9 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。使用EtOAc (50 mL)稀釋並使用飽和氯化銨水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由使用於己烷中之5 - 75% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化殘餘物以得到0.90 g標題化合物(92%)。ES-MS m/z347及349 (M+H)。
製備 304-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-2-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]苯甲腈 在0℃及氮氣氛下，將DIAD (915 μL, 4.5 mmol)緩慢添加至三苯基膦(1.21 g, 4.61 mmol)於無水THF (15 mL)中之溶液中。將混合物攪拌30 min且然後添加2-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]-4-(羥甲基)苯甲腈(925 mg, 3.03 mmol)於無水THF (6 mL)中之溶液及2-溴-6-羥基吡啶(610 mg, 3.33 mmol)。去除冷卻浴，在室溫下攪拌2h，並在減壓下濃縮混合物。經由矽膠急速層析使用於環己烷中之0 - 30% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供1.12g標題化合物(78%)。ES-MS m/z461及463 (M+H)。
製備 314-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-2-(3-羥丙基)苯甲腈 在室溫下，將TBAF溶液(1.0 M於THF中，2.7 mL, 2.7 mmol)緩慢添加至4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-2-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]苯甲腈(1.12 g, 2.43 mmol)於THF (24 mL)中之溶液中。將混合物攪拌1h。濃縮反應混合物並使用MTBE及水稀釋殘餘物。分離有機層並使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥，然後過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於環己烷中之25 - 50% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物(790 mg, 89%)。ES-MS m/z347及349 (M+H)。
製備 323-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-甲醯基苯甲腈 向4-甲醯基-3-羥基苯甲腈(3.0g, 18.8 mmol)於DMF (56 mL)中之溶液中添加碘化鈉(1.4 g, 9.3 mmol)、碳酸鉀(3.8 g, 38 mmol)及(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(6.1 mL, 28 mmol)。將混合物在70℃下攪拌24 h。使用水及EtOAc稀釋粗製反應混合物並使用EtOAc萃取水層。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之0 - 30% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到5.68 g標題化合物(99%)。ES-MS m/z306 (M+H)。
製備 333-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-(羥甲基)苯甲腈 將3-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-甲醯基苯甲腈(450 mg, 1.47 mmol)於MeOH (4.6 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(112 mg, 2.96 mmol)並將混合物在0℃下攪拌15 min。將混合物升溫至室溫並攪拌1 h。使用水稀釋混合物並使用1 M HCl水溶液調節至pH 7，然後使用EtOAc萃取。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。使殘餘物通過矽膠墊以得到350 mg標題化合物(77%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 0.81 (s, 9H), 0.0 (s, 6H)。
製備 344-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)苯甲腈 向3-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-(羥甲基)苯甲腈(350 mg, 1.14 mmol)、6-溴吡啶-2-醇(1.4 g, 8.0 mmol)及三苯基膦(2.35 g, 8.96 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加DIAD (1.76 mL, 8.94 mmol)。將混合物在50℃下攪拌4 h且然後濃縮粗製反應混合物。使用EtOAc稀釋殘餘物，然後使用水(3×)及鹽水洗滌。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之0 - 20% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到247 mg標題化合物(47%)。ES-MS m/z463及465 (M+H)。
製備 354-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(2-羥基乙氧基)苯甲腈 基本上如製備31中所闡述使用4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)苯甲腈來製備標題化合物，將反應液在室溫下攪拌2 h。經由矽膠急速層析使用於DCM中之0 - 20% EtOAc之梯度純化標題化合物。ES-MS m/z349及351 (M+H)。
製備 36(E)-3-[5-氯-2-(羥甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯 向(2-溴-4-氯-苯基)甲醇(17.5 g, 79.0 mmol)、四丁基氯化銨(26.1 g, 93.9 mmol)、碳酸鉀(16.7 g, 121 mmol)及乙酸鈀(1.47 g, 6.55 mmol)於DMF (400 mL)中之混合物中添加丙烯酸乙酯(10.3 mL, 94.8 mmol)。將反應混合物在氮氣氛及90℃下攪拌6 h。經由Celite ®墊過濾反應混合物，然後使用EtOAc (200 mL)沖洗。使用EtOAc (200 mL)稀釋濾液並使用水(800 mL)洗滌。使用EtOAc (250 mL)反萃取水層。藉由硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於DCM中，吸附於二氧化矽上，並經由矽膠層析使用於己烷中之15 - 40% EtOAc之梯度純化以得到6.14 g標題化合物(32%)。ES-MS m/z258 (M+NH 4 +)。
製備 373-[5-氯-2-(羥甲基)苯基]丙酸乙酯 向碳載硫化鉑(5%, 220 mg, 0.056 mmol)於EtOAc (20 mL)中之混合物中添加於EtOAc (30 mL)中之(E)-3-[5-氯-2-(羥甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(2.21 g, 9.18 mmol)。在室溫及40 psi氫氣壓下於帕爾振盪器(Parr shaker)中振盪1 h。經由Celite ®墊過濾並在減壓下濃縮濾液以提供1.91 g標題化合物(86%)，其以粗製形式用於製備38。ES-MS m/z225 (M-H 2O)。
製備 383-[2-(溴甲基)-5-氯-苯基]丙酸乙酯 向3-[5-氯-2-(羥甲基)苯基]丙酸乙酯(1.90 g, 7.80 mmol)於二乙醚(40 mL)中之混合物中逐滴添加三溴化磷(0.80 mL, 8.5 mmol)。在氮氣氛及室溫下攪拌1 h。藉由緩慢、逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)來驟冷。分離各層且並使用乙酸乙酯(5 mL)萃取水層。藉由硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾，並在減壓下濃縮以提供2.40 g標題化合物(100%)，其以粗製形式用於製備45。ES-MS m/z322及324 (M+NH 4 +)。
製備 394-[(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)甲基]-3-碘-苯甲腈 向4-(溴甲基)-3-碘苯甲腈(10 g, 30.13 mmol)於DMF (100mL)中之溶液中添加酞醯亞胺鉀(6.14 g, 33.14 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱2 h且然後在室溫下攪拌16 h。去除溶劑並在500 mL水中將固體殘餘物研磨30 min。過濾白色固體，使用水洗滌並在真空及45℃下將固體乾燥20 h以提供白色固體形式之標題化合物(11.5 g, 88%)。ES-MS m/z405 (M+OH -)。
製備 404-[(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)甲基]-3-(3-羥基丙-1-炔基)苯甲腈 向4-[(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)甲基]-3-碘-苯甲腈(5.0 g, 11.7 mmol)於THF (50 mL)及TEA (50 mL)中之懸浮液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.33 g, 0.47 mmol)、碘化亞銅(0.18 g, 0.94 mmol)及炔丙醇(2.05 mL, 35.2 mmol)。將反應混合物在40℃下加熱3 h。冷卻至室溫，使用EtOAc (50 mL)及水(50 mL)稀釋並經由Celite ®過濾混合物。分離各相並使用額外EtOAc (2 × 50 mL)萃取水相。合併有機物，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於環己烷中之30% EtOAc至100% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到3.2g (79%)奶油色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z315 (M-H)。
製備 414-[(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)甲基]-3-(3-羥丙基)苯甲腈 在250 mL Buchi® Miniclave反應器中，向4-[(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)甲基]-3-(3-羥基丙-1-炔基)苯甲腈(3 g, 9.48 mmol)於MeOH (60 mL)中之懸浮液中添加1,1'-雙(二-異丙基膦基)二茂鐵(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I) (0.34 g, 0.47 mmol)。向反應器中裝填90 psi氫並在50℃下加熱2 h。將反應混合物冷卻至室溫，蒸發溶劑並經由二氧化矽塞使用EtOAc作為溶劑來純化殘餘物以提供2.4g (75%)淺奶油色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z321 (M+H)。
製備 424-(胺基甲基)-3-(3-羥丙基)苯甲腈 向4-[(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)甲基]-3-(3-羥丙基)苯甲腈(2.4 g, 7.49 mmol)於MeOH (45 mL)中之懸浮液中添加單水合肼(1.90 mL, 37.6 mmol)並在60℃下攪拌20 h。將反應混合物冷卻至室溫並過濾固體。蒸發濾液，使用水(30 mL)稀釋殘餘物並使用DCM/MeOH 9:1 (3 × 20 mL)萃取。合併有機物，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到微紅色油狀物形式之標題化合物(880 mg, 49%)。ES-MS m/z191 (M+H)。
製備 432-(((5-溴-4-氟-2-碘苄基)氧基)甲基)-4-氰基苯甲酸甲酯 在0℃下，向(5-溴-4-氟-2-碘苯基)甲醇(1.5 g, 4.5 mmol)於THF (24 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，於礦物油中，362 mg, 9.1 mmol)。在0℃下攪拌30 min。添加2-(溴甲基)-4-氰基-苯甲酸甲酯(2.3 g, 9.1 mmol)並在室溫下攪拌1 h。使用EtOAc稀釋反應液並使用水及飽和NaCl水溶液洗滌有機層。使用EtOAc反萃取水層。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用DCM來純化殘餘物以得到2.5 g標題化合物(67%，61%純)，且未經進一步純化即用於製備44中。ES-MS m/z504及506 (M+H)。
製備 443-(((5-溴-4-氟-2-碘苄基)氧基)甲基)-4-(羥甲基)苯甲腈 基本上如製備27中所闡述使用2-(((5-溴-4-氟-2-碘苄基)氧基)甲基)-4-氰基苯甲酸甲酯(製備43)及THF:MeOH之10:1混合物(作為反應溶劑)來製備標題化合物。在將反應液在室溫下攪拌20 h之後，添加另一部分之硼氫化鋰(0.5當量)並在室溫下攪拌2 h。使用EtOAc稀釋反應混合物並使用水及飽和NaCl水溶液洗滌有機層。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之0 - 50% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物。ES-MS m/z476及478 (M+H)。
製備 453-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氯-苯基]丙酸乙酯 向3-[2-(溴甲基)-5-氯-苯基]丙酸乙酯(2.40 g, 7.85 mmol)、6-溴吡啶-2-醇(1.98 g, 11.4 mmol)及碳酸銀(4.34 g, 15.7 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(40 mL)。將反應混合物在40℃下攪拌15 h。經由Celite ®墊過濾並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶於DCM中，吸附於二氧化矽上，並經由矽膠層析使用於己烷中之0 - 40% EtOAc之梯度純化以得到1.16 g標題化合物(37%)。ES-MS m/z398、400及402 (M+H)。
製備 463-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氯-苯基]丙烷-1-醇 向3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氯-苯基]丙酸乙酯(1.16 g, 2.90 mmol)於THF (12 mL)中之混合物中逐滴添加硼氫化鋰(2.0 M於THF中，3.2 mL, 6.4 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6 h。添加另一部分之硼氫化鋰(2.0 M於THF中，2.0 mL, 4.0 mmol)。將反應混合物在室溫下再攪拌17 h。藉由逐滴添加水來終止反應。使用EtOAc (50 mL)稀釋混合物並使用水(40 mL)洗滌。使用EtOAc (25 mL)反萃取水層。藉由硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於DCM中，吸附於二氧化矽上，並經由使用於己烷中之0 - 55% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析純化以得到461 mg標題化合物(35%)。ES-MS m/z356、358及360 (M+H)。
製備 474-[[(6-溴-2-吡啶基)胺基]甲基]-3-(3-羥丙基)苯甲腈 向4-(胺基甲基)-3-(3-羥丙基)苯甲腈(800 mg, 3.36 mmol)於DMSO (16 mL)中之溶液中添加2-溴-6-氟吡啶(610 mg, 3.36 mmol)及DIPEA (1.17 mL, 6.72 mmol)並在100℃下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至室溫，使用水(40 mL)稀釋，並使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併有機物，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於環己烷中之30% EtOAc至100% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供稠褐色油狀物形式之標題化合物(400 mg, 33%)。ES-MS m/z346及348 (M+H)。
製備 484-[(3-溴苯氧基)甲基]-3-碘-苯甲腈 向4-(溴甲基)-3-碘-苯甲腈(2.0 g, 6.2 mmol)、3-溴苯酚(1.10 g, 6.4 mmol)及碳酸鉀(2.6 g, 19.0 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(20 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌15 h。使用EtOAc (100 mL)稀釋反應液並經由Celite ®過濾。使用水(2 × 50 mL)及飽和NaCl水溶液(50 mL)洗滌濾液。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由使用於己烷中之0 - 30% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化殘餘物以提供2.4 g標題化合物(93%)。 1H NMR (400.13 MHz, CDCl 3) δ 8.16 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 3H), 6.92 (dt, J= 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H)。
製備 494-[(3-溴苯氧基)甲基]-3-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]苯甲腈 基本上如製備28中所闡述使用4-[(3-溴苯氧基)甲基]-3-碘-苯甲腈來製備標題化合物。ES-MS m/z460及462 (M+H)。
製備 504-[(3-溴苯氧基)甲基]-3-(3-羥丙基)苯甲腈 基本上如製備29中所闡述使用4-[(3-溴苯氧基)甲基]-3-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]苯甲腈來製備標題化合物。ES-MS m/z344及346 (M-H)。
製備 512-溴-6-[[2-碘-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吡啶 向[2-碘-4-(三氟甲基)苯基]甲醇(2.0 g, 6.6 mmol)、2-溴-6-氟-吡啶(1.2 g, 6.6 mmol)及1,4-二噁烷(25 mL)之混合物中添加第三丁醇鉀(0.98 g, 8.6 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2 h。使用EtOAc (100 mL)稀釋反應液並經由Celite ®過濾。使用水(2 × 50 mL)及飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌濾液。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由使用於己烷中之10 - 50% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化殘餘物以得到2.0 g標題化合物(66%)。ES-MS m/z458及460 (M+H)。
製備 523-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷 基本上如製備28中所闡述使用2-溴-6-[[2-碘-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吡啶來製備標題化合物。經由使用於己烷中之0 - 10% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化標題化合物。其未經進一步表徵即直接用於製備53中。
製備 533-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-醇 基本上如製備29中所闡述使用3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷來製備標題化合物。ES-MS m/z390及392 (M+H)。
製備 542-[4-溴-2-[3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]丙氧基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯 向4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(3-羥丙基)苯甲腈(550 mg, 1.58 mmol)及2-(4-溴-5-氟-2-羥基-苯基)乙酸乙酯(0.40 g, 1.4 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加三-正丁基膦(0.90 mL, 4.0 mmol)。逐滴添加DEAD (於甲苯中之40%溶液，1.1 mL, 2.8 mmol)於DCM (1.1 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌15 h。使用MeOH (5 mL)終止反應並在減壓下濃縮。經由使用於己烷中之5 - 40% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化殘餘物以得到1.1 g標題化合物(92%)。ES-MS m/z605、607及609 (M+H)。
製備 552-[2-[3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氯-苯基]丙氧基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯 向3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氯-苯基]丙烷-1-醇(420 mg, 1.18 mmol)、2-[2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯(422 mg, 1.45 mmol)及三苯基膦(460 mg, 1.75 mmol)於THF (8 mL)中之混合物中逐滴添加DIAD (0.35 mL, 1.80 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。將混合物吸附於二氧化矽上並經由使用於己烷中之0 - 30% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析純化以得到306 mg標題化合物(41%)。ES-MS m/z630及632 (M+H)。
製備 562-[2-[3-[2-[[(6-溴吡啶-2-基)氧基]甲基]-5-氰基苯基]丙氧基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯 向4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(3-羥丙基)苯甲腈(14.5 g, 41.9 mmol)及2-[2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯(18.7 g, 63.9 mmol)於THF (250 mL)中之混合物中添加三-正丁基膦(21 mL, 84 mmol)。在冰浴中冷卻溶液並逐滴添加DIAD (17 mL, 86 mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌14 h且然後在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於EtOAc (100 mL)中並藉由過濾收集固體。使用EtOAc (3 × 25 mL)洗滌固體以得到19.7 g標題化合物(76%)。ES-MS m/z621, 623 (M+H)。
製備 572-[2-[3-[2-[[(6-溴-2-吡啶基)胺基]甲基]-5-氰基-苯基]丙氧基]-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-5-氟-苯基]乙酸乙酯 在4℃下，向4-[[(6-溴-2-吡啶基)胺基]甲基]-3-(3-羥丙基)苯甲腈(380 mg, 1.04 mmol)及2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-5-氟-2-羥基苯基]乙酸乙酯(0.38 g, 1.15 mmol)於THF (5.2 mL)中之溶液中添加三苯基膦(0.30g, 1.15 mmol)及偶氮二甲酸二-第三丁基酯(0.27 g, 1.15 mmol)。在室溫下攪拌22 h，濃縮反應混合物並經由矽膠層析使用於環己烷中10 - 70% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到淺褐色固體形式之標題化合物(500 mg, 60%)。ES-MS m/z570及572 (酸之M+H)。
製備 582-[2-[3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]丙氧基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯 基本上如製備55中所闡述使用4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(3-羥丙基)苯甲腈及2-[2-羥基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯來製備標題化合物。使用三-正丁基膦代替三苯基膦，使用DEAD代替DIAD，且使用二噁烷作為溶劑代替THF。經由矽膠急速層析使用於己烷中之80-100% DCM之梯度進行純化。ES-MS m/z635及637 (M+H)。
製備 592-[2-[3-[5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-2-氰基-苯基]丙氧基]-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸乙酯 在室溫下，將偶氮二甲酸二-第三丁基酯(390 mg, 1.7 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液緩慢添加至三苯基膦(435mg, 1.66mmol)、4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-2-(3-羥丙基)苯甲腈(400 mg, 1.09 mmol)及2-[5-氟-2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸乙酯(480 mg，83%純度，1.23 mmol)於無水THF (8 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 h。添加三苯基膦(170mg, 0.65mmol)，且在5min之後緩慢添加偶氮二甲酸二-第三丁基酯(157 mg, 0.65 mmol)於無水THF (2 ml)中之溶液。濃縮反應混合物並經由矽膠急速層析使用於環己烷中之10 - 50% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到褐色蠟狀固體形式之標題化合物(689 mg，90%純度，86%)。ES-MS m/z653及655 (M+H)。
製備 602-(4-溴-2-(2-(2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氰基苯氧基)乙氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯 向4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(2-羥基乙氧基)苯甲腈(640 mg, 1.83 mmol)、 2-(4-溴-5-氟-2-羥基-苯基)乙酸乙酯(506 mg, 1.83 mmoL)及TMAD (671 mg, 3.70 mmol)於THF (9 mL)中之溶液中添加三-正丁基膦(0.91 mL, 3.65 mmol)。在35℃下攪拌2 h。使用MeOH終止反應並濃縮粗製混合物。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之0 - 30% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到876 mg標題化合物(79%)。ES-MS m/z607、609及611 (M+H)。
製備 613-(((5-溴-4-氟-2-碘苄基)氧基)甲基)-4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈 基本上如製備34中所闡述使用3-(((5-溴-4-氟-2-碘苄基)氧基)甲基)-4-(羥甲基)苯甲腈來製備標題化合物。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之0 - 10% EtOAc之梯度來純化標題化合物。ES-MS m/z631、633及635 (M+H)。
製備 622-(4-溴-2-(((2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氰基苄基)氧基)甲基)-5-氟苯基)乙酸乙酯 向3-(((5-溴-4-氟-2-碘苄基)氧基)甲基)-4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈(2.69 mg, 4.3 mmol)於ACN (75 mL)中之溶液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (305 mg, 0.43 mmol)、TEA (1.48 mL, 10.6 mmol)及甲酸(0.24 mL, 6.4 mmol)。在70℃下攪拌反應液並經10 min添加重氮乙酸乙酯(2 M於DCM中，8.5 mL, 17 mmol)於ACN (25 mL)中之溶液。在70℃下攪拌2 h。添加第二部分(初始添加量之一半)之所有試劑並進一步加熱1.5 h。使用EtOAc稀釋反應混合物並使用水洗滌有機層。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之0至10% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到898 mg標題化合物(36%)。ES-MS m/z591、593及595 (M+H)。
製備 632-[2-[3-[2-[(3-溴苯氧基)甲基]-5-氰基-苯基]丙氧基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯 基本上如製備54中所闡述使用4-[(3-溴苯氧基)甲基]-3-(3-羥丙基)苯甲腈及2-[2-羥基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯、使用1,4-二噁烷作為反應溶劑來製備標題化合物，其中添加DEAD於甲苯中之40%溶液。經由使用於己烷中之80 - 100% DCM之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化標題化合物。ES-MS m/z651及653 (M+NH 4 +)。
製備 642-[2-[3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯 基本上如製備54中所闡述使用3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-醇及2-[2-羥基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯來製備標題化合物，其中向反應液中添加DEAD於甲苯中之40%溶液。經由使用於己烷中之85 - 100% DCM之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化標題化合物。ES-MS m/z678及680 (M+H)。
製備 652-(5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃(cyclononaphane)-1 4-基)乙酸乙酯 向2-[4-溴-2-[3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]丙氧基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯(1.1 g, 0.92 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之溶液中添加六甲基二錫(0.71 g, 2.2 mmol)。添加四(三苯基膦)鈀(0) (0.20 g, 0.20 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌60 h。在減壓下濃縮並經由使用於己烷中之5 - 45% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化殘餘物以得到303 mg標題化合物(47%)。ES-MS m/z447 (M+H)。
製備 662-(5 4-氯-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯 向2-[2-[3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氯-苯基]丙氧基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯(306 mg, 0.49 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (XPhos Gen 2, 28.9 mg, 0.036 mmol)及磷酸鉀(420 mg, 1.94 mmol)之混合物中添加THF (48 mL)及水(5.4 mL)。將反應混合物在氮氣氛及40℃下攪拌15 h。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶於DCM中，吸附於Celite ®上，並經由使用於己烷中之0 - 40% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析純化以得到152 mg標題化合物(74%)。ES-MS m/z424及426 (M+H)。
製備 672-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯 向2-[2-[3-[2-[[(6-溴吡啶-2-基)氧基]甲基]-5-氰基苯基]丙氧基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯(19.7 g, 31.7 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (XPhos Gen 2, 1.3 g, 1.6 mmol)及磷酸鉀(28.5 g, 132 mmol)之混合物中添加THF (500 mL)及水(52 mL)。將反應混合物在氮氣氛及45℃下攪拌2 h 15 min。使用EtOAc (200 mL)稀釋反應液並使用半飽和鹽水(400 mL)洗滌。藉由MgSO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於EtOAc (100 mL)中並藉由過濾收集固體。使用EtOAc (3 × 30 mL)洗滌固體以得到10.7 g標題化合物(82%)。ES-MS m/z415 (M+H)。
製備 682-(5 4-氰基-1 6-氟-9-氧雜-3-氮雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯 向2-[2-[3-[2-[[(6-溴-2-吡啶基)胺基]甲基]-5-氰基-苯基]丙氧基]-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-5-氟-苯基]乙酸乙酯(460 mg, 0.57 mmol)於1,4-二噁烷(11.5 mL)中之溶液中添加PdCl 2(dtbpf) (77 mg, 0.11 mmol)及1M磷酸鉀水溶液(1.73 mL, 1.73 mmol)。在70℃下攪拌2 h，冷卻至室溫並使用飽和氯化銨溶液(15 mL)及EtOAc (10 mL)稀釋反應混合物。分離各相，使用EtOAc (2 × 5 mL)萃取水相。合併有機物，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於環己烷中之30% EtOAc作為洗脫劑系統來純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之標題化合物(125 mg, 49%)。ES-MS m/z446 (M+H)。
製備 692-(5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯 基本上如製備66中所闡述使用2-[2-[3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]丙氧基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯來製備標題化合物。經由矽膠急速層析使用於DCM中之0 - 20% EtOAc之梯度進行純化。ES-MS m/z429 (M+H)。
製備 702-(5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯 向2-[2-[3-[5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-2-氰基-苯基]丙氧基]-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸乙酯(650 mg，90%純度，0.89 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液中添加PdCl 2(dtbpf) (119 mg, 0.18 mmol)及1M磷酸鉀水溶液(2.7 mL, 2.7 mmol)。將混合物在50℃及氮氣氛下攪拌15 min，然後冷卻至室溫並使用DCM稀釋。藉由無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於環己烷中之10 - 30% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供極淺褐色固體形式之標題化合物(150 mg, 38%)。ES-MS m/z447 (M+H)。
製備 712-(5 4-氰基-1 6-氟-3,6,9-三氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯 向2-(4-溴-2-(2-(2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氰基苯氧基)乙氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(400 mg, 0.66 mmol)、KOAc (0.2 g, 2.0 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(187 mg, 0.72 mmol)於1,4-二噁烷(2.2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2-DCM複合物(27 mg, 0.032 mmol)。將混合物在85℃下攪拌1 h，然後使用水稀釋並使用EtOAc萃取三次。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。向殘餘物中添加THF (66 mL)、磷酸三鉀(0.6 g, 3.0 mmol)、水(7.3 mL)及氯化鈀(II) (6.0 mg, 0.033 mmol)及2-二環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(32 mg, 0.066 mmol)於THF (1 mL)中之預製溶液。在45℃下攪拌16 h。使用水稀釋粗製混合物並使用EtOAc (3×)萃取三次。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之0 - 30% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到94 mg標題化合物(32%)。ES-MS m/z449 (M+H)。
製備 722-(5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸乙酯 基本上如製備65中所闡述使用2-(4-溴-2-(((2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氰基苄基)氧基)甲基)-5-氟苯基)乙酸乙酯、使用1.1當量六甲基二錫且使用Pd(dppf)Cl 2-DCM作為觸媒來製備標題化合物，其中將反應液在100℃下攪拌3.5 h。使用水稀釋粗製反應混合物並使用EtOAc萃取。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之0 - 80% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物。ES-MS m/z433 (M+H)。
製備 732-(5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-1,2(1,3),5(1,2)-三苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯 基本上如製備66中所闡述使用2-[2-[3-[2-[(3-溴苯氧基)甲基]-5-氰基-苯基]丙氧基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應混合物在40℃下攪拌1 h。經由使用於DCM中之0 - 20% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化混合物以提供標題化合物。ES-MS m/z428 (M+H)。
製備 742-(1 6-甲基-5 4-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯 基本上如製備66中所闡述使用2-[2-[3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)苯基]丙氧基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在40℃下攪拌1 h。經由使用於DCM中之0 - 20% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化標題化合物。ES-MS m/z472 (M+H)。
製備 752-(5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 向2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯(290 mg, 0.649 mmol)於ACN:水(5 mL:0.5 mL)中之混合物中添加1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(0.30 g, 2.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15 h。使用1.0 M檸檬酸水溶液將反應混合物之pH調節至pH 7並在減壓下濃縮以去除揮發物。使用EtOAc (100 mL)稀釋殘餘物並使用水(50 mL)及飽和NaCl水溶液(50 mL)洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到238 mg標題化合物(88%)，其以粗製形式用於製備85及86。ES-MS m/z419 (M+H)。
製備 762-(5 4-氯-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 向2-(5 4-氯-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯(152 mg, 0.36 mmol)於ACN (3.6 mL)及THF (3 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰水溶液(1.0 M, 1.1 mL, 1.1 mmol)。將混合物在40℃下攪拌2 h。使用檸檬酸水溶液(1.0 M, 2.2 mL)終止反應且然後使用EtOAc稀釋。去除水層並使用EtOAc (2 × 3 mL)萃取。藉由硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到150 mg標題化合物(100%)，其以粗製形式用於製備87。ES-MS m/z410 (M+H)。
製備 772-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備75中所闡述自2-(5 4氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯開始來製備標題化合物。在反應完成之後，冷卻至室溫並使用檸檬酸水溶液中和。過濾所得沈澱物並在真空下乾燥所得濾餅以得到標題化合物(100%)。ES-MS m/z401 (M+H)。
製備 782-(5 4-氰基-1 6-氟-9-氧雜-3-氮雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 向2-(5 4-氰基-1 6-氟-9-氧雜-3-氮雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯(122 mg, 027 mmol)於ACN (3 mL)、THF (1 mL)及水(1 mL)中之懸浮液中添加1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(116 mg, 0.81 mmol)。在45℃下攪拌2 h，冷卻至室溫並使用1M檸檬酸溶液(2 mL)驟冷。使用EtOAc (3 × 3 mL)進行萃取。合併有機物，使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到蠟狀淺黃色固體(115 mg, 100%)。ES-MS m/z418 (M+H)。
製備 792-(5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備75中所闡述使用2-(5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯來製備標題化合物。ES-MS m/z415 (M+H)。
製備 802-(5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備78中所闡述使用2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯來製備標題化合物。ES-MS m/z419 (M+H)。
製備 812-(5 4-氰基-1 6-氟-3,6,9-三氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備75中所闡述使用2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,6,9-三氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯來製備標題化合物，其中將反應液在45℃下攪拌3 h。使用甲酸終止反應(至pH 7)並使用水稀釋。使用EtOAc萃取三次且然後使用3:1氯仿:異丙醇萃取三次。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於DCM中之10 - 80% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物。ES-MS m/z421 (M+H)。
製備 822-(5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備75中所闡述使用乙基2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)來製備標題化合物，將反應液在45℃下攪拌1 h。使用甲酸終止反應(至pH 6-7)並使用EtOAc萃取，隨後使用3:1氯仿:2-丙醇萃取。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到標題化合物(95%)，其以粗製形式用於製備98。ES-MS m/z405 (M+H)。
製備 832-(5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-1,2(1,3),5(1,2)-三苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備75中所闡述使用2-(5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-1,2(1,3),5(1,2)-三苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應混合物在45℃下攪拌1 h。標題化合物以粗製形式用於製備99。ES-MS m/z412 (M-H)。
製備 842-(1 6-甲基-5 4-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備75中所闡述使用2-(1 6-甲基-5 4-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯來製備標題化合物，將反應液在50℃下攪拌1 h。標題化合物以粗製形式用於製備100。ES-MS m/z458 (M+H)。
製備 85(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 向2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(粗製物，0.170 g, 0.361 mmol)及4-胺基-3-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(基本上如WO 2020/263695中所闡述製得；100 mg, 0.423 mmol)於吡啶(3 mL)中之混合物中添加EDC (125 mg, 0.639 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15 h。使用飽和氯化銨水溶液終止反應(至pH 6)。使用水(5 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。使用飽和氯化鈉水溶液(10 mL)洗滌合併之有機物。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由使用於石油醚中之0 - 50% EtOAc之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到225 mg標題化合物(71%)。ES-MS m/z637 (M+H)。
製備 86(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-氟-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 向2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(238 mg, 0.568 mmol)及4-胺基-3-氟-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基甲基]胺基]苯甲酸甲酯(0.20 g, 0.79 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)。添加HATU (0.20 g, 0.53 mmol)。在室溫下攪拌4 h。使用EtOAc (100 mL)稀釋反應液並使用水(50 mL)及飽和NaCl水溶液(50 mL)洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到0.46 g標題化合物(99%)，其以粗製形式用於製備102。ES-MS m/z655 (M+H)。
製備 87(S)-4-(2-(5 4-氯-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氯-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(基本上如WO 2020/263695中所闡述製得)來製備標題化合物，其中在後處理之前將反應液攪拌16 h。標題化合物以粗製形式用於製備104。ES-MS m/z628 (M+H)。
製備 88(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(基本上如WO 2020/263695中所闡述製得)來製備標題化合物。獲得粗製標題化合物且未經純化即用於製備105。ES-MS m/z619 (M+H)
製備 89(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-甲氧基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-甲氧基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(製備17)來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於DCM中之5 - 80% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物。ES-MS m/z649 (M+H)。
製備 90(S)-5-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-14-基)乙醯胺基)-6-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)吡啶甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(0.3g, 0.75 mmol)及(S)-5-胺基-6-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)吡啶甲酸甲酯來製備標題化合物。標題化合物未經純化即用於下一步驟中(製備107)。ES-MS m/z620 (M+H)。
製備 91(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-氟-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-氟-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基甲基]胺基]苯甲酸甲酯來製備標題化合物。標題化合物未經純化即用於下一步驟中(製備108)。ES-MS m/z637 (M+H)。
製備 92(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-9-氧雜-3-氮雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 向2-(5 4-氰基-1 6-氟-9-氧雜-3-氮雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(115 mg, 0.27 mmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加 4-胺基-3-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(基本上如 WO 2020/263695中所闡述製得) (75 mg, 0.32 mmol)、HATU (160 mg, 0.42 mmol)及DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)。在室溫下攪拌2 h，使用水(10 mL)稀釋並使用EtOAc (4 × 5 mL)萃取。合併有機物，使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空下濃縮以得到褐色固體形式之標題化合物(160 mg, 79%)。ES-MS m/z636 (M+H)。
製備 93(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-甲氧基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-甲氧基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(製備17)來製備標題化合物。標題化合物未經純化即以粗產物形式用於下一步驟中(製備103)。ES-MS m/z663 (M+H)。
製備 94(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(基本上如WO 2020/263695中所闡述製得)來製備標題化合物。標題化合物未經純化即以其粗製形式用於製備110。ES-MS m/z637 (M+H)。
製備 954-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(100 mg, 0.25 mmol)及4-胺基-3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備19)來製備標題化合物。將反應液在室溫下攪拌18 h，然後使用水及EtOAc稀釋，然後使用EtOAc將水層萃取4次。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到標題化合物，其以粗製形式用於製備111。ES-MS m/z657 (M+H)。
製備 96(S)-2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)-N-(2-甲氧基-6-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)-4-(1H-四唑-5-基)苯基)乙醯胺 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及(S)-3-甲氧基-N1-(環氧丙烷-2-基甲基)-5-(1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺來製備標題化合物。在室溫下攪拌67 h。使用水及EtOAc稀釋混合物並使用EtOAc萃取水層。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於庚烷中之0 - 100% EtOAc且隨後於DCM中之0 - 10% MeOH之梯度來純化殘餘物。ES-MS m/z659 (M+H)。
製備 97(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,6,9-三氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,6,9-三氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(基本上如WO 2020/263695中所闡述製得)來製備標題化合物，其中將反應液在室溫下攪拌24 h。使用水稀釋粗製反應液並使用EtOAc萃取三次。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮以提供標題化合物，其以粗製形式用於製備112。ES-MS m/z639 (M+H)。
製備 98(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(基本上如WO 2020/263695中所闡述製得)來製備標題化合物，其中將反應液在室溫下攪拌2 h。使用水及EtOAc稀釋反應液並使用EtOAc萃取水層。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到標題化合物，其以粗製形式用於製備113。ES-MS m/z623 (M+H)。
製備 99(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-1,2(1,3),5(1,2)-三苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-甲氧基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備85中所闡述使用2-(5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-1,2(1,3),5(1,2)-三苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(製備83)及4-胺基-3-甲氧基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(製備17)來製備標題化合物。標題化合物未經純化即用於製備114。ES-MS m/z662 (M+H)。
製備 100(S)-3-甲氧基-4-(2-(1 6-甲基-5 4-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備85中所闡述使用2-(1 6-甲基-5 4-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(製備84)及4-胺基-3-甲氧基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(製備17)來製備標題化合物。標題化合物未經純化即以粗產物形式用於製備115。ES-MS m/z706 (M+H)。
製備 101(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 將(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(220 mg, 0.295 mmol)於乙酸(3.0 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 h。過濾反應混合物並在減壓下濃縮以得到200 mg標題化合物(87%)，其以粗製形式用於實例1。ES-MS m/z619 (M+H)。
製備 102(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-氟-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 將於乙酸(5.0 mL)中之(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-氟-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(0.46 g, 0.56 mmol)在55℃下攪拌15 h。濃縮反應混合物並將殘餘物溶於EtOAc (100 mL)中。使用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機相。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於己烷中之5至60% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到0.24 g標題化合物(67%)。ES-MS m/z637 (M+H)。
製備 103(S)-2-((5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-甲氧基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備93)及1:1 DCM :乙酸來製備標題化合物。經由矽膠急速層析使用於DCM中之5 - 60% EtOAc之梯度進行純化。ES-MS m/z645 (M+H)。
製備 104(S)-2-((5 4-氯-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氯-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應混合物在55℃下攪拌3.5 h且然後在65℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮混合物並使用ACN共沸。將殘餘物溶於DCM中，吸附於Celite ®上，並經由使用於己烷中之0 - 100% EtOAc之梯度洗脫之矽膠層析進行純化。ES-MS m/z610 (M+H)。
製備 105(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備88)在1:1二氯乙烷:乙酸中來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於DCM中之5 - 60% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物。ES-MS m/z601 (M+H)。
製備 106(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-甲氧基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯在1:1二氯乙烷:乙酸中來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於DCM中之5 - 60% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物。ES-MS m/z631 (M+H)。
製備 107(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-3-(環氧丙烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-5-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-14-基)乙醯胺基)-6-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)吡啶甲酸甲酯在1:1二氯乙烷:乙酸中來製備標題化合物，其中將反應時間增至48 h。經由矽膠層析使用於DCM中之5 - 60% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物。ES-MS m/z602 (M+H)。
製備 108(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-氟-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-氟-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(0.38 g, 0.48 mmol)在1:1 二氯乙烷及乙酸中來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於DCM中之5 - 60% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到0.24 g標題化合物(67%)。ES-MS m/z619 (M+H)。
製備 109(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-9-氧雜-3-氮雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 將(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-9-氧雜-3-氮雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(160 mg, 0.20 mmol)於1,2-二氯乙烷(1.5 mL)及乙酸(1.25 mL)中之溶液在50℃下加熱6 h。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮溶劑，並經由矽膠層析使用於DCM中之10 - 50% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供70 mg (53%)白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z618 (M+H)。
製備 110(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備109中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應混合物在60℃下攪拌5.5 h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於DCM中之10 - 30% EtOAc之梯度來純化殘餘物。ES-MS m/z619 (M+H)。
製備 1112-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備101中所闡述使用4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備95)來製備標題化合物，其中將反應液在65℃下攪拌5 h且然後在80℃下攪拌17 h。濃縮溶液並使用ACN共沸。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 100% EtOAc之梯度然後使用於DCM中之0 - 10% MeOH之梯度來純化殘餘物。ES-MS m/z639 (M+H)。
製備 112(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,6,9-三氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備101中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,6,9-三氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在65℃下攪拌3 h。濃縮反應液並使用ACN共沸。經由使用於庚烷中之0 - 100% EtOAc之梯度然後使用於DCM中之0 - 2% MeOH之矽膠急速層析之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物。ES-MS m/z621 (M+H)。
製備 113(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如述製備101中所闡使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在65℃下攪拌1.5 h。濃縮溶液並使用ACN共沸，然後經由使用於庚烷中之0 - 60% EtOAc之梯度之矽膠急速層析來純化殘餘物以得到標題化合物。ES-MS m/z605 (M+H)。
製備 114(S)-2-((5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-1,2(1,3),5(1,2)-三苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-1,2(1,3),5(1,2)-三苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-甲氧基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備99)在1:1二氯乙烷:乙酸中來製備標題化合物。ES-MS m/z645 (M+H)。
製備 115(S)-4-甲氧基-2-((1 6-甲基-5 4-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-3-甲氧基-4-(2-(1 6-甲基-5 4-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備100)在1:1 二氯乙烷:乙酸中來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於己烷中之80 - 100% DCM之梯度來純化標題化合物。ES-MS m/z688 (M+H)。
製備 1162-(4-溴-2-甲基苯基)乙酸甲酯 經15 min將亞硫醯氯(2.5 mL, 34.3 mmol)逐滴添加至2-(4-溴-2-甲基苯基)乙酸(5 g, 20.74 mmol)於MeOH (42 mL)中之4℃溶液中。將反應液攪拌3 h，然後在減壓下蒸發溶劑。向殘餘物中添加水(50 mL)及飽和NaHCO 3水溶液以溶液之pH = 7-8，然後使用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，然後過濾並在減壓下濃縮以得到橙色油狀物形式之標題化合物(5.06g, 100%)。標題化合物在LCMS中並不離子化且未經進一步表徵即用於製備117。
製備 1174-溴-2-(溴甲基)苯基乙酸甲酯 將2-(4-溴-2-甲基苯基)乙酸甲酯(4.03 g, 15.7 mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(2.66 g, 14.9 mmol)於ACN (85 mL)中之溶液轉移通過配備有4 × 370 nm燈及4 × 440 nm燈之光化學流動反應器(反應器大小= 52mL，滯留時間= 1.3mL/min, 40℃)。經2 h收集溶液，蒸發溶劑，然後將水(20 mL)及MTBE (20 mL)添加至殘餘物中。分離各層並使用MTBE (2 × 20 mL)萃取水相。合併有機物，使用20% NaHSO 3水溶液、水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於環己烷中之10 - 40% DCM之梯度來純化殘餘物以得到白色蠟狀固體形式之標題化合物(5.1 g，85%純度，75%產率)。ES-MS m/z338/340/342 (M+NH 4 +)。
製備 1183-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯 向3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(0.3g, 1.38mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加甲醇鈉溶液(25質量%，於MeOH中，0.33 mL, 1.44 mmol)，並將反應液在65℃下加熱2.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，然後添加水並使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。合併有機物，使用飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，然後過濾並在真空中濃縮。經由矽膠層析來使用於庚烷中之EtOAc (0 - 10%)之梯度純化殘餘物以得到245 mg (76%)黃色油狀物形式之標題化合物。ES-MS m/z230 (M+H)。
製備 1193-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸乙酯 將硫酸(2 mL, 3.1 g, 31 mmol)添加至3-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(0.67 g, 3.1 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中，且將混合物加熱至80℃並保持1 h。使用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物驟冷並使用DCM萃取。藉由MgSO4乾燥有機層，過濾，並濃縮以得到標題化合物(0.73 g, 96%)，其未經進一步純化即用於製備121。ES-MS m/z244 (M+H)。
製備 1203-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-苯甲酸酯甲酯 將氫化鈉(92 mg, 2.30 mmol)懸浮於THF (10 ml)中，然後添加2-甲氧基乙醇(0.18 mL, 2.31 mmol)並在室溫下攪拌30 min。接下來，添加3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(0.5g, 2.30 mmol)並將混合物在60℃下攪拌16 h。使用水(100 mL)稀釋反應液並使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。藉由Na 2SO 4乾燥有機物，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 20% EtOAc之梯度進行純化以得到黃色油狀物形式之標題化合物(225 mg, 40%)。ES-MS m/z274 (M+H)。
製備 1213-甲氧基-4-硝基-5-(噁唑-2-基甲基胺基)苯甲酸乙酯 基本上如述製備14中所闡使用3-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸乙酯(0.30 g, 1.0 mmol)及1-(1,3-噁唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(0.20 g, 1.0 mmol)來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 50% EtOAc之梯度來純化標題化合物。ES-MS m/z322 (M+H)。
製備 1224-胺基-3-甲氧基-5-(噁唑-2-基甲基胺基)苯甲酸乙酯 將鐵粉(0.33g, 5.8 mmol)及NH 4Cl (0.015 g, 0.28 mmol懸浮於水(4.4 mL)中並添加乙酸(0.07 mL, 1.18 mmol)。在50℃下攪拌15 min，然後添加3-甲氧基-4-硝基-5-(噁唑-2-基甲基胺基)苯甲酸乙酯(0.165 g, 0.514 mmol)於DMF (1.45 mL)中之溶液。將混合物在50℃下攪拌20 min，冷卻至室溫，經由Celite ®過濾混合物並使用EtOAc (100 mL)沖洗。使用飽和NaHCO 3溶液(100 mL)洗滌有機物並藉由MgSO 4乾燥。過濾並濃縮以提供黃色油狀物形式之標題化合物(0.11 g, 74%)，其未經純化即用於製備169。ES-MS m/z292 (M+H)。
製備 1233-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]-甲基胺基]苯甲酸甲酯 基本上如製備14中所闡述使用3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-苯甲酸甲酯及[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲胺來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 30% EtOAc之梯度來純化標題化合物。ES-MS m/z341 (M+H)。
製備 1244-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯 基本上如製備122中所闡述使用3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-5-(環氧丙烷-2-基-甲基胺基)苯甲酸甲酯來製備標題化合物。產物未經進一步純化即用於製備170。ES-MS m/z311 (M+H)。
製備 1254-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯甲腈 在氮鼓泡下，向4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-碘-苯甲腈(6 g, 14.45 mmol)於1,4二噁烷(100 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(9.5 g, 29 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (835 mg, 0.72 mmol)及(E)-1-乙氧基乙烯-2-酸頻哪醇酯(4.2 mL, 18.8 mmol)。將反應混合物在氮及90℃下加熱1天，然後添加額外之四(三苯基膦)鈀(0) (835 mg, 0.72 mmol)及(E)-1-乙氧基乙烯-2-酸頻哪醇酯(1 mL, 4.48 mmol)。將混合物在90℃下加熱加熱2天。冷卻混合物，添加水(100 mL)並使用EtOAc (3 × 60 mL)萃取。合併有機物，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於環己烷中之0 - 10% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到3.6 g (60%產率)淺黃色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z359/361 (M+H)。
製備 1264-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-側氧基乙基)苯甲腈 向4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯甲腈(3.6 g, 8.5 mmol)於THF (54 mL)中之溶液中添加於1,4-二噁烷中之4M HCl (21 mL, 85 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20 h。濃縮混合物，添加水(50 mL)及2M碳酸鈉水溶液直至pH = 8，且然後使用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。合併有機物，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供淺橙色固體形式之標題化合物(3.9 g, 97%)。ES-MS m/z331/333 (M+H)。
製備 1274-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-羥乙基)苯甲腈 向4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-側氧基乙基)苯甲腈(3.9 g, 8.24 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(550 mg, 14.53 mmoL)。將混合物在室溫下攪拌1 h，蒸發溶劑，添加DCM (30 mL)及1M NaOH溶液(10 mL)並攪拌10 min。分離各相並使用額外DCM (2 × 5 mL)萃取水相。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於環己烷中之10 - 40% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到白色蠟狀固體形式之標題化合物(1.71 g, 60%)。ES-MS m/z333/335 (M+H)。
製備 1282-溴-4-(羥甲基)苯甲腈 在0℃及氮氣氛下，將於THF中之硼氫化鋰(7.7 mL, 15.4 mmol, 2.0 mol/L)添加至3-溴-4-氰基苯甲酸乙酯(2 g, 7.71 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中。使混合物達到室溫並攪拌過夜。去除大部分THF並在0℃下小心添加檸檬酸(5%水溶液)。使用EtOAc萃取水層，合併有機層，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於環己烷中之30 - 100% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物(1.56 g，92%純度，88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.91 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.57 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 5.9 Hz, 2H)。
製備 1292-溴-4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲腈 基本上如製備30中所闡述使用2-溴-4-(羥甲基)苯甲腈及6-氯吡啶-2-醇來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於環己烷中之10 - 30% EtOAc之梯度來純化標題化合物。ES-MS m/z323, 325, 327 (M+H)。
製備 1304-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-2-(2-羥乙基)苯甲腈 向小瓶中裝填氯化鎳(II)乙二醇二甲基醚複合物(34 mg, 0.15 mmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(48 mg, 0.17 mmol)。使用氮吹掃小瓶並添加無水1,2-二甲氧基乙烷(3 mL)。將混合物攪拌15min。 向另一小瓶中裝填Na 2CO 3(335 mg, 3.13 mmol)、2-溴-4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲腈(502 mg, 1.55 mmol)及(Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy))PF 6(18 mg, 0.016 mmol)。使用氮吹掃小瓶並添加無水1,2-二甲氧基乙烷(12 mL)、2-溴乙醇(1.1 mL, 15 mmol)、參(三甲基矽基)矽烷(740 µL, 2.33 mmol)及預製Ni觸媒。使用氮將混合物鼓泡5 min並在EvoluChem TM光氧化還原箱中使用456 nm Kessil LED光與風扇將其輻照過夜。過濾掉固體，使用DCM洗滌並濃縮濾液。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 10% EtOAc之梯度作為洗脫劑系統來純化殘餘物以提供黃色蠟狀固體形式之標題化合物(190 mg, 42%)。ES-MS m/z289, 291 (M+H)。
製備 1312-溴-6-[(4-氟-2-碘-苯基)甲氧基]吡啶 向(4-氟-2-碘-苯基)甲醇(2.0 g, 7.9 mmol)、2-溴-6-氟-吡啶(1.4 g, 7.9 mmol)及1,4-二噁烷(25 mL)之混合物中添加第三丁醇鉀(1.20 g, 10.0 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌16 h。使用EtOAc (100 mL)稀釋反應液並經由Celite ®過濾。使用水(2 × 50 mL)及飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌濾液。藉由Na 2SO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由使用於己烷中之5 - 50% DCM之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化殘餘物以得到2.16 g標題化合物(67%)。ES-MS m/z408及410 (M+H)。
製備 1323-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氟-苯基]丙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷 基本上如製備28中所闡述使用2-溴-6-[(4-氟-2-碘-苯基)甲氧基]吡啶來製備標題化合物。經由使用於己烷中之0 - 10% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化標題化合物以得到在ES-MS中不離子化之油狀物，其未經進一步鑑別即直接用於製備133。
製備 1333-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氟-苯基]丙烷-1-醇 基本上如製備29中所闡述使用3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氟-苯基]丙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(製備132)來製備標題化合物。ES-MS m/z340及342 (M+H)。
製備 1342-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯 基本上如製備28中所闡述使用2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 10% EtOAc之梯度來純化標題化合物。ES-MS m/z378 (M+H)。
製備 135[2-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇 在冰/鹽浴中將2-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(2.0 g, 5.3 mmol)及THF (40 mL)之混合物冷卻至-10℃。向此混合物中添加氫化鋰鋁(0.20 g, 5.3 mmol)並在冷卻下攪拌1 h。藉由逐滴添加水(1 mL)來終止反應，然後使用EtOAc (50 mL)稀釋。經由Celite ®過濾所得混合物並使用EtOAc (100 mL)沖洗。使用水(100 mL)及飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌濾液，然後藉由Na 2SO 4乾燥。過濾並濃縮以得到淺棕色油狀物形式之標題化合物(1.66 g, 84%)，其未經進一步純化即用於製備136。ES-MS m/z350 (M+H)。
製備 1363-[3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷 基本上如製備51中所闡述使用[2-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇及2-溴-6-氟-吡啶來製備標題化合物，其中將反應液在60℃下攪拌16 h。經由使用於己烷中之5 - 50% DCM之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化標題化合物。ES-MS m/z506及508 (M+H)。
製備 1373-[3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙烷-1-醇 基本上如製備29中所闡述使用3-[3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷來製備標題化合物。經由使用於己烷中之5 - 50% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化標題化合物。ES-MS m/z390及392 (M+H)。
製備 138(3-碘-4-吡啶基)甲醇 使用冰/鹽浴將3-碘吡啶-4-甲酸甲酯(5.0 g, 19 mmol)於THF (40 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物冷卻至-10℃，然後添加硼氫化鈉(1.52 g, 40.2 mmol)並在冷卻下攪拌1 h。藉由逐滴添加水(1 mL)來終止反應，然後使用EtOAc (50 mL)稀釋。經由Celite ®過濾所得混合物並使用EtOAc (100 mL)沖洗。使用水(100 mL)及飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌濾液，然後藉由Na 2SO 4乾燥。經由矽膠層析使用於DCM中之5 - 50% (1:4 MeOH : EtOAc)之梯度來純化殘餘物以得到淺棕色固體形式之標題化合物(1.63 g, 36%)。ES-MS m/z236 (M+H)。
製備 1392-溴-6-[(3-碘-4-吡啶基)甲氧基]吡啶 基本上如製備51中所闡述使用(3-碘-4-吡啶基)甲醇及2-溴-6-氟-吡啶來製備標題化合物，其中將反應液在60℃下攪拌16 h。經由矽膠層析使用於DCM中之5 - 50% EtOAc之梯度來純化標題化合物。ES-MS m/z390及392 (M+H)。
製備 1403-[4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-吡啶基]丙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷 基本上如製備28中所闡述使用2-溴-6-[(3-碘-4-吡啶基)甲氧基]吡啶來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於己烷中之0 - 80% EtOAc之梯度來純化標題化合物，且其未經進一步表徵即用於製備141。
製備 1413-[4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-吡啶基]丙烷-1-醇 基本上如製備29中所闡述使用3-[4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-吡啶基]丙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(製備140)來製備標題化合物。經由使用於DCM中之5 - 75% (1:4 MeOH : EtOAc)之梯度洗脫之矽膠層析來純化標題化合物。ES-MS m/z322及324 (M+H)。
製備 1422-[4-溴-2-[2-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]乙氧基甲基]苯基]乙酸甲酯 在4℃下，向4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-羥乙基)苯甲腈(1 g, 2.85 mmol)及4-溴-2-(溴甲基)苯基乙酸甲酯(1.65 g, 4.10 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加2,6-二-第三丁基吡啶(0.93 mL, 4.24 mmol)及三氟甲磺酸銀(1.10g, 4.24 mmol)。將混合物在低溫下攪拌1 h，然後在室溫下攪拌。在5 h之後，添加額外三氟甲磺酸銀(220 mg, 0.85 mmol)。在20 h之後，經由Celite ®過濾反應混合物，使用DCM沖洗。蒸發濾液並藉由矽膠層析使用10 - 100% DCM/環己烷之梯度來純化以得到白色固體形式之標題化合物(570 mg，75%純度，26%產率)。ES-MS m/z573/575/577 (M+H)。
製備 1432-[2-[2-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]乙氧基甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯 在氮下，向2-[4-溴-2-[2-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]乙氧基甲基]苯基]乙酸甲酯(630 mg, 0.83 mmol，75%純度)於無水1,4-二噁烷(8.2 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇)二硼(260 mg, 1 mmol)及KOAc (202 mg, 2.01 mmol)。在5 min之後，添加Pd(dppf)Cl 2DCM複合物(40 mg, 0.048 mmol)並在80℃下加熱反應混合物。在3 h之後，將反應混合物冷卻至室溫，然後添加水(10 mL)及EtOAc (10 mL)。分離各層並使用EtOAc (2 × 5 mL)萃取水相。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供褐色油狀物形式之標題化合物(850 mg, 60%純度)，其未經進一步純化即用於製備150。ES-MS m/z621/623 (M+H)。
製備 1442-[4-溴-2-[2-[5-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-2-氰基-苯基]乙氧基甲基]苯基]乙酸甲酯 基本上如製備142中所闡述使用4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-2-(2-羥乙基)苯甲腈來製備標題化合物，其中向反應混合物中添加活化3 Å分子篩。經由矽膠層析使用於環己烷中之50 - 100% DCM之梯度來純化標題化合物。ES-MS m/z529, 531, 533 (M+H)。
製備 1452-[2-[2-[5-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-2-氰基-苯基]乙氧基甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯 基本上如製備143中所闡述使用2-[4-溴-2-[2-[5-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-2-氰基-苯基]乙氧基甲基]苯基]乙酸甲酯來製備標題化合物。在完成反應後，冷卻至室溫，添加飽和NaHCO 3及EtOAc並經由Celite ®過濾混合物。分離水層並使用水及飽和NaCl水溶液洗滌有機層，藉由無水Na 2SO 4乾燥，過濾並去除溶劑。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 2% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供無色蠟狀固體形式之標題化合物。ES-MS m/z577及579 (M+H)。
製備 1462-[2-[3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氟-苯基]丙氧基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯 基本上如製備54中所闡述使用3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氟-苯基]丙烷-1-醇及2-[2-羥基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯且使用DEAD於甲苯中之40%溶液來製備標題化合物。經由使用於己烷中之85 - 100% DCM之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化標題化合物。ES-MS m/z628及630 (M+H)。
製備 1472-[2-[3-[3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙氧基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯 基本上如製備55中所闡述使用3-[3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙烷-1-醇及2-[2-羥基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯在1,4-二噁烷(作為溶劑)中來製備標題化合物。將反應混合物在室溫下攪拌15 h，然後使用MeOH終止反應並在減壓下濃縮。經由使用於己烷中之85 - 100% DCM之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化標題化合物。ES-MS m/z678及680 (M+H)。
製備 1482-[2-[3-[4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-吡啶基]丙氧基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯 基本上如製備55中所闡述使用3-[4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-吡啶基]丙烷-1-醇及2-[2-羥基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯在1,4-二噁烷(作為溶劑)中來製備標題化合物，其中將反應液在室溫下攪拌15 h。使用MeOH終止反應並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於己烷中之85 - 100 % DCM之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物。ES-MS m/z611及613 (M+H)。
製備 1492-(5 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯 將雙(頻哪醇)二硼(3.93 g, 15.2 mmol)及KOAc (3.04 g, 30.4 mmol)添加至2-(5 4-氯-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯(4.33 g, 10.1 mmol)於1,4-二噁烷(0.2 L)中之漿液中。使用氮將混合物吹掃5 min且然後添加[氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)] (0.25 g, 0.31 mmol)。將混合物在85℃及正氮壓下攪拌2.5 h，然後冷卻並在減壓下濃縮以去除大部分揮發物。將殘餘物分配於DCM (0.15 L)與水(0.15 L)之間，分離各相並使用額外DCM (50 mL)萃取水相。使用2 M K 2CO 3水溶液(50 mL)洗滌合併之有機相，然後使用鹽水(50 mL)洗滌，然後藉由MgSO 4乾燥並過濾。將濾液濃縮至30 mL體積，添加MeOH (0.2 L)且然後濃縮至60 mL體積。將混合物在環境溫度下攪拌3 h，藉由過濾收集固體並使用MeOH (30 mL)洗滌。將濾餅在減壓及50℃下乾燥13 h以提供4.95 g灰色固體形式之標題化合物(94%)。ES-MS m/z515及516 (M+H)。
製備 1502-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯 基本上如製備68中所闡述使用2-[2-[2-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]乙氧基甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯(製備143)來製備標題化合物。ES-MS m/z415 (M+H)。
製備 1512-(5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸乙酯 在氮氣氛下向圓底燒瓶中添加4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-羥乙基)苯甲腈(400 mg, 1.20 mmol)、三苯基膦(473 mg 1.80 mmol)及2-[5-氟-2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸乙酯(563 mg, 1.44 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液。攪拌混合物直至固體溶解並在冰浴中冷卻。向混合物中添加偶氮二甲酸二-第三丁基酯(423 mg, 1.80 mmol)於THF (1.6 mL)中之溶液。去除冰浴並將反應液在室溫下保持2 h。向反應液中添加THF (26 mL)及磷酸鉀水溶液(1 M, 7.2 mL)並將混合物攪拌5 min。將Pd(dtbpf)Cl 2(80 mg, 0.12 mmol)添加至反應液中，使用氮吹掃若干次，且將反應液加熱至80℃並保持3 h。將反應液冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋並添加Celite ®。 將混合物攪拌10 min，經由Celite ®墊過濾混合物，並使用EtOAc洗滌Celite ®墊。藉由MgSO 4乾燥濾液，過濾，並在減壓下濃縮濾液。經由矽膠層析使用於環己烷中之0 - 100% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到白色固體形式之標題產物(150 mg, 28.9%)。ES-MS m/z433 (M+H)。
製備 1522-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯 使用氮將2-[2-[2-[5-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-2-氰基-苯基]乙氧基甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯(132 mg, 0.20 mmol，88質量%)、THF (5 mL)及磷酸三鉀水溶液(1.0 M, 1 mL, 1.0 mmol)之混合物鼓泡5 min。添加XPhos Pd(巴豆基)Cl (Pd-170觸媒，CAS編號：1798782-02-1, 6 mg, 0.009 mmol)並將混合物在50℃下攪拌50min。將反應混合物冷卻至室溫並添加水及EtOAc。分離水層並使用水及飽和NaCl水溶液洗滌有機層，藉由無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。經由矽膠層析使用DCM來純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物(51 mg, 61%)。ES-MS m/z415 (M+H)。
製備 1532-(5 4-氟-1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯 基本上如製備66中所闡述使用2-[2-[3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氟-苯基]丙氧基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應混合物在氮氣氛及40℃下攪拌1 h。經由使用於DCM中之0 - 20% EtOAc之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化標題化合物。ES-MS m/z422 (M+H)。
製備 1542-(1 6-甲基-5 6-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯 基本上如製備66中所闡述使用2-[2-[3-[3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙氧基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在40℃下攪拌1 h。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 20% EtOAc之梯度來純化標題化合物。ES-MS m/z473 (M+H)。
製備 1552-(1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6),5(4,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯 基本上如製備66中所闡述使用2-[2-[3-[4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-吡啶基]丙氧基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在40℃下攪拌1 h。經由矽膠層析使用於DCM中之5 - 35% EtOAc之梯度來純化標題化合物。ES-MS m/z405 (M+H)。
製備 1562-(5 4-溴-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 將MeOH (20 mL)及水(5 mL)添加至2-(5 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯(4.45 g, 8.55 mmol)及溴化銅(5.73 g, 25.7 mmol)之混合物中。將混合物在80℃下攪拌30 h。將混合物冷卻至環境溫度，添加30% NH 4OH水溶液並使用水稀釋至最終體積為大約0.5 L。將混合物攪拌0.5 h，藉由過濾收集固體並使用10% NH 4OH水溶液(0.1 L)洗滌，然後使用水(0.1 L)洗滌。將THF (0.14 L)、MeOH (70 mL)及1 M LiOH水溶液(35 mL)添加至潮濕固體中並在60℃下攪拌3.5 h。將1 M KH 2PO 4水溶液(0.1 L)添加至混合物中且然後使用水稀釋至最終體積為大約1 L。使混合物在攪拌下自然冷卻1 h，藉由過濾收集固體並使用1:4水:MeOH (0.2 L)及水(0.1 L)洗滌。將濾餅在減壓及50℃下乾燥16 h以提供3.66 g灰白色固體形式之標題化合物(92%)。ES-MS m/z454及456 (M+H)。
製備 1572-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備78中所闡述使用2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯來製備標題化合物。ES-MS m/z401 (M+H)。
製備 1582-(5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備78中所闡述使用2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸乙酯來製備標題化合物。ES-MS m/z418 (M+H)。
製備 1592-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備78中所闡述使用2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯來製備標題化合物。ES-MS m/z401 (M+H)。
製備 1602-(1 6-甲基-5 4-(氟)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備75中所闡述使用2-(1 6-甲基-5 4-(氟)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在50℃下攪拌1 h。標題化合物未經純化即用於製備168。ES-MS m/z408 (M+H)。
製備 161甲基2-(1 6-甲基-5 6-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備75中所闡述使用2-(1 6-甲基-5 6-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在50℃下攪拌1 h。標題化合物未經進一步純化即用於製備171。ES-MS m/z459 (M+H)。
製備 1622-(1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6),5(4,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備75中所闡述使用2-(1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6),5(4,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在50℃下攪拌1 h。標題化合物未經進一步純化即用於製備172。ES-MS m/z391 (M+H)。
製備 163( S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-甲氧基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-甲氧基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液攪拌16 h。標題化合物未經純化即用於下一步驟(製備173)中。ES-MS m/z653 (M+H)。
製備 164( S)-4-(2-(5 4-溴-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 將DMF (33 mL)及吡啶(6 mL)添加至2-(5 4-溴-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(3.10 g, 6.69 mmol)及4-胺基-3-[[(2 S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(基本上如WO 2020/263695中所闡述製得；1.75 g, 7.41 mmol)之混合物中並攪拌30 min。添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(1.68 mol/L於EtOAc中，10 mL, 16.8 mmol)並將混合物攪拌50 min。使用水將反應混合物稀釋至最終體積為0.2 L並攪拌20 min。藉由過濾收集固體並使用水(0.1 L)洗滌。將濾餅在減壓及50℃下乾燥24 h以得到4.64 g淺粉紅色固體形式之標題化合物(99%)。ES-MS m/z672及674 (M+H)。
製備 165(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(基本上如WO 2020/263695中所闡述製得)來製備標題化合物。標題化合物未經純化即用於下一步驟(製備175)中。ES-MS m/z619 (M+H)。
製備 166(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(基本上如WO 2020/263695中所闡述製得)來製備標題化合物。標題化合物以粗製形式用於製備176。ES-MS m/z623 (M+H)。
製備 167(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(基本上如WO 2020/263695中所闡述製得)來製備標題化合物。標題化合物以粗製形式用於製備177。ES-MS m/z619 (M+H)。
製備 168(S)-3-甲氧基-4-(2-(1 6-甲基-5 4-(氟)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(1 6-甲基-5 4-(氟)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(製備160)及4-胺基-3-甲氧基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯來製備標題化合物。標題化合物未經純化即用於製備178。ES-MS m/z656 (M+H)。
製備 1694-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-甲氧基-5-((噁唑-2-基甲基)胺基)苯甲酸乙酯 基本上如製備85中所闡述使用2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及-4-胺基-3-甲氧基-5-(噁唑-2-基甲基胺基)苯甲酸乙酯(製備122)來製備標題化合物。標題化合物未經純化即用於製備179。ES-MS m/z674 (M+H)。
製備 170(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備85中所闡述使用2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(製備124)來製備標題化合物。標題化合物未經進一步純化即用於製備180。ES-MS m/z693 (M+H)。
製備 171(S)-3-甲氧基-4-(2-(1 6-甲基-5 6-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用甲基2-(1 6-甲基-5 6-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(製備161)及4-胺基-3-甲氧基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯來製備標題化合物。標題化合物未經進一步純化即用於製備183。ES-MS m/z707 (M+H)。
製備 172(S)-3-甲氧基-4-(2-(1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6),5(4,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6),5(4,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(製備162)及4-胺基-3-甲氧基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯來製備標題化合物。標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟(製備184)中。ES-MS m/z639 (M+H)。
製備 173(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-甲氧基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(來自製備163)來製備標題化合物，其中將反應液在65℃下加熱9h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下蒸發溶劑，添加ACN以幫助去除乙酸。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 40% EtOAc且然後於DCM中之10% MeOH之梯度來純化殘餘物以得到淺橙色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z635 (M+H)。
製備 174( S)-2-((5 4-溴-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用( S)-4-(2-(5 4-溴-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯且使用1:1 乙酸:2-氯甲苯作為溶劑來製備標題化合物。將反應液在60℃及正氮壓下攪拌32 h。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶於DCM中，濃縮於矽藻土上並藉由矽膠層析使用於DCM中之0-50% EtOAc之梯度純化以得到白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z654及656 (M+H)。
製備 175(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯在1:1 1,2-二氯乙烷:乙酸(作為溶劑)中來製備標題化合物，其中將反應液在50℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮溶劑，並經由矽膠層析使用於DCM中之10 - 50% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z601 (M+H)。
製備 176(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯在1:1 1,2-二氯乙烷:乙酸(作為溶劑)中來製備標題化合物，其中加熱至52℃並保持4 h。將反應液冷卻至室溫並在減壓下去除溶劑。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 100% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到黃色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z605 (M+H)。
製備 177(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯在1:1 1,2-二氯乙烷:乙酸(作為溶劑)中來製備標題化合物，其中將反應液在60℃下加熱5 h。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮溶劑，並經由矽膠層析使用於DCM中之25 - 50% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z601 (M+H)。
製備 178(S)-4-甲氧基-2-((1 6-甲基-5 4-(氟)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-3-甲氧基-4-(2-(1 6-甲基-5 4-(氟)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯在1:1 二氯乙烷:乙酸中來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於己烷中之80 - 100% DCM之梯度來純化標題化合物。ES-MS m/z638 (M+H)。
製備 1792-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯 基本上如製備101中所闡述使用4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-甲氧基-5-((噁唑-2-基甲基)胺基)苯甲酸乙酯在乙酸中來製備標題化合物。濃縮反應混合物並在庚烷中沈澱標題化合物，其未經進一步純化即用於實例23。ES-MS m/z656 (M+H)。
製備 180(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備101中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯在乙酸中來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 80% EtOAc之梯度來純化標題化合物。ES-MS m/z675 (M+H)。
製備 181( S)-2-((5 4-甲醯基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 向舒倫克管(Schlenk tube)中裝填雙(乙腈)二氯鈀(II) (11 mg, 0.042 mmol)及丁基二-1-金剛烷基膦(48 mg, 0.13 mmol)。使用氮吹掃管(3 ×真空/氮循環)，並添加4-甲基嗎啉(3 mL, 27.24 mmol)。在攪拌下使用氮再次吹掃管(5 ×真空/氮循環)。封閉管並在環境溫度下攪拌1h。向玻璃壓力容器中裝填( S)-2-((5 4-溴-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(290 mg, 0.42 mmol)及4-甲基嗎啉(9 mL, 81.73 mmol，100質量%)。蓋上隔片並在攪拌下使用氮將混合物鼓泡。在30 min之後，將觸媒懸浮液轉移至壓力容器中並使用合成氣將其吹掃三次直至80 psi，然後使用合成氣再填充至80 psi。攪拌混合物並在105℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫並去除溶劑。將殘餘物分配於DCM (20 mL)與2 M K 2CO 3水溶液(20 mL)之間。分離有機層並使用DCM (10 mL)萃取水層。合併有機層，使用飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌，過濾並濃縮以提供320 mg橙色殘餘物。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 50% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物(250 mg, 89%)。ES-MS m/z604 (M+H)。
製備 182( S)-2-((5 4-甲醯基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 將1 M LiOH水溶液(1.25 mL, 1.25 mmol)添加至( S)-2-((5 4-甲醯基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(0.25 g, 0.37 mmol，90質量%)於THF (5 mL)及MeOH (2.5 mL)中之經攪拌懸浮液中。密封反應容器並在60℃下攪拌2 h。使用1 M K 2HPO 4水溶液(5 mL)終止反應，使用水稀釋至60 mL體積並將混合物在環境溫度下攪拌過夜。藉由添加5%檸檬酸水溶液來將反應液pH調節至4，使用飽和NaCl水溶液(50 mL)稀釋，並使用DCM (50 mL)萃取，然後使用1:4異丙醇: DCM (50 mL, 25 mL, 25 mL)萃取三次。合併有機萃取物並在減壓及50℃下濃縮。將殘餘物溶於1:1 DCM : MeOH中，濃縮於矽藻土上且然後藉由矽膠層析使用於DCM中之0 - 20% MeOH之梯度進行純化。在減壓及50℃下濃縮適當級分以提供白色殘餘物，然後將殘餘物在EtOAc (5 mL)中攪拌0.5 h。藉由過濾收集固體並使用EtOAc (5 mL)洗滌。將固體在45℃及減壓下乾燥21 h以提供白色固體形式之標題化合物(125 mg, 51%)。ES-MS m/z590 (M+H)。
製備 183(S)-4-甲氧基-2-((1 6-甲基-5 6-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-3-甲氧基-4-(2-(1 6-甲基-5 6-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯在1:1 DCM :乙酸(作為溶劑)中來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於己烷中之80 - 100% DCM之梯度來純化標題化合物。ES-MS m/z689 (M+H)。
製備 184(S)-4-甲氧基-2-((1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6),5(4,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-3-甲氧基-4-(2-(1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6),5(4,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備172)在1:1二氯乙烷:乙酸(作為溶劑)中來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於DCM中之80 - 100% EtOAc之梯度來純化標題化合物。ES-MS m/z621 (M+H)。
製備 1855-(3-氟-4-硝基-苯基)-1H-四唑 向3-氟-4-硝基-苯甲腈(470 mg, 2.8 mmol)及TMSCN (4.5 mL, 33 mmol)於甲苯(9 mL)中之溶液中添加三丁基疊氮化錫(2 mL, 7 mmol)，然後在微波反應器中於150℃下加熱2 h。使用飽和 NaHCO 3水溶液終止反應並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用DCM/MeOH/甲酸(9:1:0.1)之混合物來純化殘餘物以得到586 mg標題化合物(99%)。ES-MS m/z210 (M+H)。
製備 1862-[[5-(3-氟-4-硝基-苯基)四唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 在0℃下，向5-(3-氟-4-硝基-苯基)-1H-四唑(860 mg, 4.1 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，於礦物油中，180 mg, 4.5 mmol)。將2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(0.79 mL, 4.5 mmol)添加至混合物中並在室溫下攪拌16 h。使用水終止反應並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由使用庚烷: EtOAc (8:2)洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到240 mg標題化合物(17%)。ES-MS m/z377 (M+H)。
製備 187富馬酸;[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲胺 將[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲胺(3.6 wt%，於EtOH中，1500 g, 620 mmol)及富馬酸(72 g, 620 mmol)在25℃及氮下混合36 h。過濾掉固體並在減壓下乾燥固體以得到白色固體形式之標題化合物(65 g, 52%)。 1H NMR (400.21 MHz, MeOH- d 4) δ 6.72 (s, 2H), 5.02 (ddd, J= 14.8, 7.0, 3.7 Hz, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.61 (dt, J= 9.0, 6.1 Hz, 1H), 3.27 (dd, J= 7.1, 13.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J= 3.7, 13.4 Hz, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H)。
製備 1882-硝基- N-[[(2R)-環氧丙烷-2-基]甲基]-5-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)四唑-5-基]苯胺 將富馬酸;[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲胺(160 mg, 0.79 mmol)及TEA (0.39 mL, 2.8 mmol)於 N, N-二甲基乙醯胺(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。添加2-[[5-(3-氟-4-硝基-苯基)四唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(240 mg, 0.7 mmol)並將混合物在35℃下攪拌16 h。使用水終止反應並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由使用庚烷: EtOAc (1:1)洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到200 mg標題化合物(70%)。ES-MS m/z429 (M+Na)。
製備 189N2-[[(2R)-環氧丙烷-2-基]甲基]-4-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)四唑-5-基]苯-1,2-二胺 將鐵(100 mg, 2 mmol)、氯化銨(7 mg, 0.1 mmol)及乙酸(30 µL, 0.5 mmol)於水(3 mL)中之混合物在50℃下劇烈攪拌15 min。添加於DMF (1 mL)中之2-硝基- N-[[(2R)-環氧丙烷-2-基]甲基]-5-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)四唑-5-基]苯胺(100 mg, 0.2 mmol)並將混合物在50℃下攪拌1 h。經由Celite ®墊過濾反應混合物，然後使用水驟冷並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到98 mg標題化合物(99%)。ES-MS m/z377 (M+H)。
製備 190(S)-2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)-N-(2-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)-4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)乙醯胺 向2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(100 mg, 0.25 mmol)、N2-[[(2R)-環氧丙烷-2-基]甲基]-4-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)四唑-5-基]苯-1,2-二胺(98 mg, 0.26 mmol)及TEA (104 µL, 0.75 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (142 mg, 0.37 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。使用水終止反應並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到190 mg標題化合物(99%)。LC-MS滯留時間= 2.17 min。
製備 191(S)-1 4-((1-(環氧丙烷-2-基甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-5 4-甲腈 基本上如製備102中所闡述使用(S)-2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)-N-(2-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)-4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)苯基)乙醯胺在1:1 1,2-二氯乙烷:乙酸(作為溶劑)中來製備標題化合物，其中將反應液在85℃下加熱16 h。在減壓下濃縮混合物。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 100% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物。ES-MS m/z741 (M+H)。
製備 1921-溴-4-(溴甲基)-2-氟-5-碘-苯 將N-溴琥珀醯亞胺(26.84 g, 150.8 mmol)添加至4-溴-5-氟-2-碘甲苯(25 g, 75.4 mmol)於氯仿(30 mL)中之溶液中；然後，添加2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈) (1.26 g, 7.54 mmol)並將反應液在80℃下加熱5 h。冷卻至室溫，添加NaHCO 3飽和溶液(300 mL)並使用DCM (200 mL)萃取。合併有機物，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用庚烷作為洗脫劑來純化殘餘物以得到16.04 g (54%產率)標題化合物。 1H NMR (400.13 MHz, CDCl 3) δ 8.05 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 9.00, 1H), 4.51 (s, 2H)。
製備 1932-(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)乙腈 向1-溴-4-(溴甲基)-2-氟-5-碘-苯(16.04 g, 40.74 mmol)及TMSCN (7.24 mL, 53 mmol)於ACN (110 mL)中之溶液中緩慢添加TBAF (1 M於THF中，53 mL, 53 mmol)。將反應液在40℃下加熱3 h。在減壓下蒸發溶劑，將殘餘物溶於EtOAc (150 mL)中並使用飽和NaCl水溶液(3 × 50 mL)洗滌有機物。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 15% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供橙色油狀物形式之標題化合物(10.34 g, 69%)。ES-MS m/z340/342 (M+H)。
製備 1942-(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)乙酸乙酯 在室溫下，向2-(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)乙腈(10.34 g, 30.43 mmol)於8 M EtOH/水(92 mL)中之溶液中添加硫酸(24 mL)。將反應混合物在80℃下加熱18 h。將混合物冷卻至室溫，藉由添加飽和NaHCO 3水溶液來鹼化反應液直至pH ＞7，並使用DCM (3 × 50 mL)萃取。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 10% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到8.88 g (75%)白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z387/389 (M+H)。
製備 1952-[4-溴-2-[2-乙氧基乙烯基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯 在氮下，將四(三苯基膦)鈀(0) (1.3 g, 1.1 mmol)、Cs 2CO 3(7.4 g, 23 mmol)及2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(3.3 mL, 15 mmol)添加至2-(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)乙酸乙酯(4.37g, 11.31 mmol)於1,4-二噁烷(80 mL)中之溶液中。將混合物在90℃下加熱5 h。使用水(100 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (100 mL)萃取。合併有機物，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 10% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到2.51g (67%)黃色油狀物形式之標題化合物。ES-MS m/z331/333 (M+H)。
製備 1962-[4-溴-5-氟-2-(2-羥乙基)苯基]乙酸乙酯 在0℃下向2-[4-溴-2-[2-乙氧基乙烯基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯(2.51g, 7.59 mmol)於THF (45 mL)中之溶液中添加乙酸汞(6.3 g, 19 mmol)並在0℃下攪拌2 h。同時，將硼氫化鈉(520 mg, 13.75 mmol)添加至K 2CO 3(60 g)於水(56 mL)中之溶液中，並將此混合物添加至含有起始材料之先前反應液中。將反應液在室溫下攪拌40 min，然後使用水(50 mL)稀釋並使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併有機物，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 25% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供無色油狀物形式之標題化合物(1.31 g，40%產率)。ES-MS m/z305/307 (M+H)。
製備 1974-甲醯基-3-羥基-苯甲腈 在-10℃下，向4-氰基-2-甲氧基苯甲醛(13 g, 79.86 mmol)於DCM (480 mL)中之溶液中分批添加三溴化硼(100 g, 399.16 mmol)。將反應液在室溫下攪拌3天，冷卻至0℃，並緩慢添加水(21 mL)。使用水(100 mL)稀釋反應液並使用DCM (3 × 100 mL)萃取。合併有機物，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 20% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到7.61g (65%)標題化合物。ES-MS m/z148 (M+H)。
製備 1984-甲醯基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)苯甲腈 將DIPEA (9.5 mL, 54 mmol)及2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(5.3 mL, 30 mmol)添加至4-甲醯基-3-羥基-苯甲腈(4 g, 27.18 mmol)於DCM (68 mL)及二乙醚(30 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。使用飽和NH 4Cl水溶液稀釋反應液並使用DCM (3 × 50 mL)萃取。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 20% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供標題化合物(5.67 g, 75%)。ES-MS m/z278 (M+H)。
製備 1994-(羥甲基)-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)苯甲腈 在0℃下，向4-甲醯基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)苯甲腈(5.67 g, 20.4 mmol)於THF (30mL)及MeOH (30 mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(1.6 g, 42 mmol)。將反應混合物攪拌1 h，然後添加水(50 mL)並使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到5.55g (97%)標題化合物。ES-MS m/z280 (M+H)。
製備 2004-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)苯甲腈 在室溫下，將氫化鈉(60%於礦物油中，500 mg, 12.5 mmol)添加至4-(羥甲基)-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)苯甲腈(2.65 g, 9.48 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中。將混合物攪拌30 min，然後添加2-溴-6-氟吡啶(1.7g, 9.5 mmol)並將反應液在60℃下加熱3 h。將反應液冷卻至環境溫度，使用水(50 mL)稀釋並使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 10% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到3.18 g (77%)標題化合物。 1H NMR (400.13MHz, CDCl 3) δ 7.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.32 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.31 (s, 2H)；3.78 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J= 8.4Hz, 2H)。0.02 (s, 9H)。
製備 2014-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-羥基-苯甲腈 將四溴化碳(364 mg, 1.1 mmol)添加至4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)苯甲腈(3.18 g, 7.31mmol)於2-丙醇(75 mL)中之溶液中。將反應混合物在80℃下加熱10 h，然後在減壓下濃縮溶劑並經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 20% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物(1.72 g, 57%)。ES-MS m/z305/307 (M+H)。
製備 2022-[4-溴-2-[2-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯氧基]乙基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯 在0℃下，向2-[4-溴-5-氟-2-(2-羥乙基)苯基]乙酸乙酯(519 mg, 1.70 mmol)、4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-羥基-苯甲腈(500 mg, 1.64 mmol)及三苯基膦(645 mg, 2.46 mmol)於THF (17 mL)中之溶液中添加稀釋於THF (1 mL)中之DEAD (40%，於甲苯中，0.97 mL, 2.46 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在14 h之後，在0℃下添加稀釋於THF (1 mL)中之額外DEAD (40%，於甲苯中，0.53 mL, 1.36 mmol)。在在室溫下20 h之後，使用水(25 mL)稀釋反應混合物並使用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併有機物，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於庚烷中之10 - 30% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到444 mg (44%)白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z591/593/595 (M+H)。
製備 2032-(5 4-氰基-1 6-氟-3,6-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸乙酯 在兩個不同批次中，使氮鼓泡通過2-[4-溴-2-[2-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯氧基]乙基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯(299 mg, 0.50 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液，然後添加六甲基二錫(0.16 mL, 0.76 mmol)及Pd(dppf)Cl 2DCM複合物(100 mg, 0.12 mmol)。將各反應混合物批次在100℃下加熱3h。將兩個批次冷卻至室溫並將其合併。使用水稀釋並使用EtOAc萃取三次。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於庚烷中之10 - 20% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物(90 mg, 41%)。ES-MS m/z433 (M+H)。
製備 2042-(5 4-氰基-1 6-氟-3,6-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備75中所闡述使用2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,6-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸乙酯來製備標題化合物，其中將反應液在45℃下加熱3 h。將甲酸添加至混合物中直至pH = 5-6，使用水稀釋，並使用3:1 DCM :異丙醇萃取三次。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z405 (M+H)。
製備 205(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,6-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 向2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,6-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸(82 mg, 0.20 mmol)及4-胺基-3-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(48 mg, 0.20 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.10 mL, 0.58 mmol)及HATU (115 mg, 0.30 mmol)。在室溫下攪拌24 h之後，添加額外DIPEA (0.055 mL, 0.31 mmol)及HATU (60 mg, 0.15 mmol)。在30 h之後，添加水及EtOAc，並使用EtOAc將混合物萃取三次。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到標題化合物(200 mg, ＞100%)，其未經進一步純化即用於製備206。ES-MS m/z623 (M+H)。
製備 206(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,6-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 將乙酸(6 mL)添加至(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,6-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備205，200mg, 0.32 mmol)中，並在65℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸發溶劑並經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 20% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到92 mg (47%)標題化合物。ES-MS m/z605 (M+H)。
製備 2073-胺基-5-溴-吡啶-2-甲酸乙酯 將硫酸(52 mL, 927 mmol)緩慢添加至3-胺基-5-溴吡啶-2-甲酸(15 g, 65.66 mmol)於8M乙醇/水(197 mL)中之溶液中。將反應液在80℃下加熱18 h。將混合物冷卻至室溫，然後緩慢添加NaOH (2 M水溶液)直至pH = 8，並使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併有機物，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到淺黃色固體形式之標題化合物(13.93 g, 86%)。ES-MS m/z245/247 (M+H)。
製備 208(3-胺基-5-溴-2-吡啶基)甲醇 在0℃下，向3-胺基-5-溴-吡啶-2-甲酸乙酯(13.93 g, 56.84 mmol)於THF (230 mL)及MeOH (23 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鋰(3.75 g, 172 mmol)。將反應液在室溫下攪拌1 h。添加NaHCO 3飽和溶液並使用EtOAc (5 × 100 mL)萃取。合併有機物，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將ACN添加至殘餘物中並過濾所得漿液，使用ACN洗滌固體，然後在真空下乾燥固體以提供9.87 g (81%)灰棕色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z203/205 (M+H)。
製備 209(5-溴-3-碘-2-吡啶基)甲醇 將水合4-甲基苯磺酸(27.81 g, 146.2 mmol)添加至(3-胺基-5-溴-2-吡啶基)甲醇(9.87 g, 48.63 mmol)於ACN (170 mL)中之懸浮液中。將混合物攪拌10 min，然後冷卻至0℃。將於水(20 mL)中之亞硝酸鈉(6.72 g, 97.4 mmol)添加至混合物中，然後添加於水(20 mL)中之碘化鉀(20.48 g, 123.4 mmol)。將反應液在0℃下攪拌10 min，然後在室溫下攪拌2 h。將NaHCO 3飽和水溶液添加至混合物中並使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併有機物，使用5%亞硫酸氫鈉水溶液、水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，然後過濾並在減壓下濃縮。使用ACN研磨所得固體，然後過濾並在真空下乾燥固體以得到微褐色固體形式之標題化合物(10.31 g, 61%)。ES-MS m/z314/316 (M+H)。
製備 210[5-溴-3-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙-1-炔基]-2-吡啶基]甲醇 在氮及室溫下，將雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (2.64 g, 3.73 mmol)、碘化亞銅(0.71 g, 3.76 mmol)及TEA (31 mL, 225 mmol)添加至(5-溴-3-碘-2-吡啶基)甲醇(11.78 g, 37.53 mmol)之溶液中。添加第三丁基二甲基(2-丙炔基氧基)矽烷(10 mL, 48 mmol)，然後將反應液在40℃下加熱20 h。將反應液冷卻至室溫，添加水及鹽水，然後使用EtOAc將混合物萃取三次。合併有機物，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 20% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到9.03 g (67%)褐色油狀物形式之標題化合物。ES-MS m/z356/358 (M+H)。
製備 2115-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙-1-炔基]-6-(羥甲基)吡啶-3-甲腈 在氮下，將氰化鋅(2.09 g, 17.85 mmol)添加至[5-溴-3-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙-1-炔基]-2-吡啶基]甲醇(9.03 g, 25.26 mmol)於DMF (180 mL)中之溶液中，然後添加四(三苯基膦)鈀(0) (2.93 g, 2.54 mmol)。將反應液在100℃下加熱2 h。將混合物冷卻至室溫，添加水及飽和NaCl水溶液並使用EtOAc將混合物萃取三次。合併有機物，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 25% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供4.6 g (60%)褐色油狀物形式之標題化合物。ES-MS m/z303 (M+H)。
製備 2126-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙-1-炔基]吡啶-3-甲腈 基本上如製備34中所闡述使用5-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙-1-炔基]-6-(羥甲基)吡啶-3-甲腈來製備標題化合物。在完成後，將反應液冷卻至室溫，在減壓下蒸發溶劑並經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 15% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z458/460 (M+H)。
製備 2136-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(3-羥基丙-1-炔基)吡啶-3-甲腈 將於THF中之1M TBAF (16.1 mL, 16.1 mmol)添加至6-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-[3-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基丙-1-炔基]吡啶-3-甲腈(6.15 g, 13.42 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌7 h。添加NaHCO 3飽和水溶液並使用EtOAc將混合物萃取三次。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 50% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供3.04 g (66%)無色油狀物形式之標題化合物。ES-MS m/z344/346 (M+H)。
製備 2146-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(3-羥丙基)吡啶-3-甲腈 將氧化鉑(0.06 g, 0.26 mmol)添加至6-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(3-羥基丙-1-炔基)吡啶-3-甲腈(0.65 g, 1.88 mmol)於MeOH (18 mL)及兩滴乙酸中之溶液中。向反應容器中裝填氫氣氛(15 psi)並將混合物在室溫下攪拌5 h。經由Celite ®墊過濾反應液，使用MeOH及EtOAc洗滌。在真空下蒸發濾液並經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 30% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物(0.33 g, 51%)。ES-MS m/z348/350 (M+H)。
製備 2152-[4-溴-2-[3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-3-吡啶基]丙氧基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯 基本上如製備60中所闡述使用6-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(3-羥丙基)吡啶-3-甲腈(1.01 g, 2.9 mmol)來製備標題化合物，其中去除MeOH驟冷步驟且得到白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z606/608 (M+H)。
製備 2162-(5 5-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯 在氮下，向2-[4-溴-2-[3-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-3-吡啶基]丙氧基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯(0.75 g, 1.23 mmol)、氟化銫(203 mg, 1.33 mmol)及六甲基二錫(321 mg, 0.98 mmol)於1,4-二噁烷(55 mL)中之混合物中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 75.2 mg, 0.094 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱18 h。將混合物冷卻至室溫，經由Celite ®墊過濾，使用EtOAc (2 × 100 mL)及MeOH (2 × 100 mL)洗滌。蒸發濾液並經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 50% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供0.27 g (49%)淺黃色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z448 (M+H)。
製備 2172-(5 5-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 向2-(5 5-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯(0.12 g, 0.27 mmol)於ACN (3.2 mL)、THF (0.8 mL)及水(0.5 mL)中之混合物中添加1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(0.075 g, 0.54 mmol)。將懸浮液在45℃下加熱2 h。將混合物冷卻至室溫，添加甲酸直至pH = 4，並使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到白色固體形式之標題化合物(0.11 g, 98%)。ES-MS m/z420 (M+H)。
製備 218(S)-4-(2-(5 5-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-甲氧基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 向2-(5 5-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(0.11 g, 0.26 mmol)及4-胺基-3-甲氧基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(0.077 g, 0.29 mmol)於DMF (1.3 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.13 mL, 0.74 mmol)及HATU (0.16 g, 0.40 mmol)。將反應液在室溫下攪拌16 h。添加飽和NaHCO 3水溶液並使用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。合併有機物，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到灰棕色固體形式之標題化合物(0.22g)，其未經進一步純化即用於製備219。ES-MS m/z668 (M+H)。
製備 219(S)-2-((5 5-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-4-(2-(5 5-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-甲氧基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備218)來製備標題化合物，其中將反應液在100℃下加熱2 h。在完成後，將反應液冷卻至室溫，添加ACN並蒸發。重複此操作三次以確保去除乙酸。經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 100% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到淺褐色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z650 (M+H)。
製備 2204-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-碘-苯甲腈 將4-(溴甲基)-3-碘-苯甲腈(20.0 g, 62.1 mmol)、6-氯吡啶-2-醇(8.45 g, 65.2 mmol)及碳酸銀(17.1 g, 62.0 mmol)於1,4-二噁烷(400 mL)中之混合物在70℃下攪拌20 h。添加額外之6-氯吡啶-2-醇(1.61 g, 12.4 mmol)及碳酸銀(3.5 g, 13 mmol)並將混合物在70℃下攪拌5 h。將混合物冷卻至室溫並經由矽膠塞使用DCM作為洗脫劑來過濾以產生淺黃色固體形式之標題化合物(24.6 g, 107%)。ES-MS m/z371.0/373.0 (M+H)。
製備 2214-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-甲醯基-苯甲腈 向4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-碘-苯甲腈(15.0 g, 40.5 mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(460 mg, 4.06 mmol)及甲酸鉀(6.90 g, 81.2 mmol)於DMF (180 mL)中之混合物中添加第三丁基異氰化物(5.52 mL, 48.6 mmol)、甲烷磺酸根基(三-第三丁基膦基)(2'-甲基胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) [P(t-Bu)3 Pd G4, 775 mg, 1.29 mmol]及四氟硼酸三-第三丁基鏻(360 mg, 1.22 mmol)。將混合物在75℃下攪拌23 h。將混合物冷卻至室溫並經由矽膠塞使用DMF作為洗脫劑來過濾。將濾液冷卻至0℃，添加1N HCl (120 mL)並在0℃下攪拌15 min。使用水(200 mL)稀釋反應混合物並在室溫下攪拌30 min。過濾所得固體以產生淺綠色固體形式之標題化合物(5.4 g，77%純度，37%產率)。ES-MS m/z273.0/275.0 (M+H)。
製備 2224-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(羥甲基)苯甲腈 將4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-甲醯基-苯甲腈(1.0 g, 3.67 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液冷卻至0℃並逐份添加硼氫化鈉(290 mg, 7.26 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30 min，然後冷卻至0℃。向混合物中添加水(25 mL)，然後添加5%檸檬酸水溶液直至pH = 5，然後添加額外水(50 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。過濾所得固體以產生白色固體形式之標題化合物(901 mg, 89%)。ES-MS m/z275.0/277.0 (M+H)。
製備 2233-(溴甲基)-4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲腈 在0℃下，冷卻4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(羥甲基)苯甲腈(870 mg, 3.17 mmol)及三苯基膦(932 mg, 3.52 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液。添加四溴化碳(920 mg, 2.77 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌30 min。經由二氧化矽塞使用DCM作為洗脫劑來過濾反應混合物以產生淺褐色固體形式之化合物(1.25 g；116%產率)。ES-MS m/z337.0/339.0/341.0 (M+H)。
製備 2242-[4-溴-2-[2-[[2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]甲氧基]乙基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯 在室溫下攪拌2-[4-溴-5-氟-2-(2-羥乙基)苯基]乙酸乙酯(750 mg, 2.46 mmol)、3-(溴甲基)-4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲腈(1.24 g, 3.67 mmol)及2,6-二-第三丁基吡啶(2.3 mL, 9.9 mmol)於DCM (13.0 mL)中之溶液。逐份添加三氟甲磺酸銀(2.60 g, 10.0 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌2 h。過濾混合物並使用DCM (50 mL)洗滌固體。在減壓下濃縮濾液溶劑。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 100% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到黃色固體形式之標題化合物(480 mg, 34%)。ES-MS m/z561/563 (M+H)。
製備 2252-[2-[2-[[2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]甲氧基]乙基]-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸乙酯 在氮鼓泡下，向2-[4-溴-2-[2-[[2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]甲氧基]乙基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯(150 mg, 0.27 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(60 mg, 0.23 mmol) KOAc (54 mg, 0.54 mmol)於1,4-二噁烷(2.5 mL)中之混合物中添加二氯雙(三環己基膦)鈀(II) (30 mg, 0.04 mmol)並將反應混合物在90℃下攪拌30 min。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮並經由過濾且經由矽膠塞使用於DCM中之0 - 100% EtOAc之梯度作為洗脫劑來純化殘餘物以得到淺白色固體形式之標題化合物(101 mg, 65%)。ES-MS m/z609/611 (M+H)。
製備 2262-(5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯 向2-[2-[2-[[2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]甲氧基]乙基]-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸乙酯(160 mg, 0.26 mmol)於THF (9.0 mL)中之混合物中添加1N磷酸三鉀/水(1.30 mL, 1.30 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 21 mg, 0.03 mmol)且使氮鼓泡通過混合物，並將反應液在70℃下攪拌30 min。將反應混合物冷卻至室溫，然後添加MTBE (25 mL)及水(25 mL)。分離各相並使用MTBE (3 × 20 mL)萃取水相。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用於DCM中之0 - 100% EtOAc之梯度作為洗脫劑來純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物(45 mg, 34%)。ES-MS m/z447.0 (M+H)。
製備 2272-(5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 在氮鼓泡下，向2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯(91 mg, 0.24 mmol)於ACN (2.7 mL)、THF (0.90 mL)及水(0.90 mL中之混合物中逐份添加1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(96 mg, 0.67 mmol)並將反應液在45℃下攪拌1 h。將反應混合物冷卻至室溫，添加水(5 mL)、5%檸檬酸水溶液直至pH = 5並將混合物在室溫下攪拌15 min。過濾所得固體以產生白色固體形式之標題化合物(72 mg, 85%)。ES-MS m/z419.0 (M+H)。
製備 228(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-2-甲氧基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 向2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(70 mg, 0.167 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液中添加 4-胺基-3-甲氧基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(50 mg, 0.19 mmol)、HATU (96 mg, 0.25 mmol)及DIPEA (0.1 mL, 0.60 mmol,)。將混合物在室溫下攪拌2 h，然後添加水(10 mL)及EtOAc (10 mL)。分離各相並使用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水相。合併有機物，使用2 M Na 2CO 3水溶液、水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到褐色固體形式之標題化合物(193 mg，48%純度，83%產率)，其未經進一步純化即用於製備229。ES-MS m/z667.2 (M+H)。
製備 229(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 將(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-2-甲氧基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備228，190 mg, 0.28 mmol)於1,2-二氯乙烷(3.0 mL)及乙酸(1.5 mL)中之溶液在60℃下加熱6 h。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮溶劑，並經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 100% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物(58 mg, 31%)。ES-MS m/z649.2/650.2 (M+H)。
製備 2302-溴-4-氯-6-氟-苯甲醛 在-45℃下向1,2-二溴-5-氯-3-氟苯(50 g, 170 mmol)於庚烷(130 mL)及THF (210 mL)中之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂(於THF中之2 M溶液，94 mL, 188 mmol)且保持內部反應溫度介於-40℃與-45℃之間。在-40℃下攪拌30 min，然後逐滴添加DMF (66 mL, 853 mmol)並在-20℃下攪拌1 h。將反應混合物升溫至0℃，添加1 N HCl直至pH = 7並使用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 12% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到黃色固體形式之標題化合物(22.70 g, 52%)。ES-MS m/z238 (M+H)。
製備 231(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)甲醇 在0℃下，將硼氫化鈉(5.16 g, 134 mmol)添加至2-溴-4-氯-6-氟-苯甲醛(22.70 g, 89.88 mmol)於MeOH (240 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2 h。冷卻至0℃並添加1N HCl直至pH = 7，濃縮大部分溶劑並使用EtOAc (3 × 150 mL)萃取混合物。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供橙色固體形式之標題化合物(22.3 g, 88%)。ES-MS m/z263 (M+Na)。
製備 2321-溴-2-(溴甲基)-5-氯-3-氟-苯 在0℃下，向(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)甲醇(22.3 g, 79.2 mmol)於DCM (220 mL)中之溶液中逐滴添加三溴化磷(7.51 mL, 79.2 mmol)。使反應混合物達到室溫並攪拌2 h。在減壓下濃縮溶劑並經由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 2% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到無色油狀物形式之標題化合物(26.83 g, 95%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.75 (t, J= 2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 9.5, 2 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 2 Hz, 2H)。
製備 2332-[(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)甲氧基]-6-氯-吡啶 向1-溴-2-(溴甲基)-5-氯-3-氟-苯(34.1 g, 107 mmol)及2-氯-6-羥基吡啶(57 g, 431 mmol)於ACN (1000 mL)中之溶液中添加碳酸銀(180 g, 653 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌36 h。將混合物冷卻至室溫，然後過濾並在減壓下濃縮濾液。經由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 5% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物(22.8 g, 52%)。ES-MS m/z350/352 (M+H)。
製備 2342-氯-6-[[4-氯-2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-6-氟-苯基]甲氧基]吡啶 在氮下，向2-[(2-溴-4-氯-6-氟-苯基)甲氧基]-6-氯-吡啶(20.8 g, 50.4 mmol)及碳酸銫(33 g, 101 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之混合物中添加2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(11.8 mL, 55.4 mmol)，然後添加四(三苯基膦)鈀(0) (6.13 g, 5.0 mmol)。將反應液在90℃下加熱12 h，然後添加額外之2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(5.4 mL, 25 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (3.1 g, 2.5 mmol)。將混合物在90℃下再攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮，然後添加水(150 mL)並使用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。合併有機物，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。經由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 20% DCM之梯度來純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物(13.71 g, 70%)。ES-MS m/z342 (M+H)。
製備 2352-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯基]乙醇 在0℃下，向2-氯-6-[[4-氯-2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-6-氟-苯基]甲氧基]吡啶(12.7 g, 35.3 mmol)於THF (280 mL)及水(280 mL)中之溶液中添加乙酸汞(37.53 g, 117.8 mmol)並在0℃下攪拌3 h。在0℃下將50% K 2CO 3水溶液(190 mL)及硼氫化鈉(6 g, 158.59 mmol)添加至混合物中，然後在0℃下攪拌3 h。將水(200mL)添加至混合物中並使用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。合併有機物，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 25% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到無色油狀物形式之標題化合物(9.46 g, 78%)。ES-MS m/z316 (M+H)。
製備 2361-溴-5-(溴甲基)-2-氟-4-碘苯 製備5-溴-4-氟-2-碘甲苯(50.2 g, 156 mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(29.2 g, 164 mmol)於ACN (0.8 L)中之溶液。以介於2 mL/min與3 mL/min之間之流速流經由盤繞PFA反應管(1/8’’ o.d.，52 mL體積)組成之光化學反應器，該反應管維持在40℃下且由4個Kessil PR160-370 nm (40 W)燈及4個Evoluchem 450 nm (30 W)燈之陣列環繞。在完成後，使ACN (60 mL)以相同速率流經反應器。攪拌反應器輸出物，並添加20%亞硫酸氫鈉水溶液(0.2 L)且然後添加水直至最終體積為2 L。將所得漿液在環境溫度下攪拌30 min。藉由過濾收集固體並使用水(0.5 L)洗滌。將濾餅溶於EtOAc (0.1 L)及庚烷(0.4 L)之混合物中並使用50 mL份量之水、NaHCO 3飽和水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌有機層，然後藉由MgSO 4乾燥並過濾。在減壓及50℃下濃縮濾液以提供35.19 g奶油色固體形式之標題化合物(53%，93%純度)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.60 ( J= 7.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H)。 19F{1H}-NMR (386.5 MHz, CDCl3) -105.55 (s)。
製備 2372-[[2-[2-[(5-溴-4-氟-2-碘-苯基)甲氧基]乙基]-4-氯-6-氟-苯基]甲氧基]-6-氯-吡啶 將三氟甲磺酸銀(8.30 g, 32 mmol)添加至2-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯基]乙醇(5.5 g, 16.0 mmol)、1-溴-5-(溴甲基)-2-氟-4-碘苯(10.85 g, 24.80 mmol)及2,6-二第三丁基-4-甲基吡啶(5 g, 24 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中。將反應液在室溫下攪拌5 h。經由Celite ®過濾反應混合物，使用水(100 mL)稀釋並使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併有機物，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 6% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到無色油狀物形式之標題化合物(8.51 g, 76%)。ES-MS m/z628/630 (M+H)。
製備 2382-[4-溴-2-[2-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯基]乙氧基甲基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯 在氮下，向2-[[2-[2-[(5-溴-4-氟-2-碘-苯基)甲氧基]乙基]-4-氯-6-氟-苯基]甲氧基]-6-氯-吡啶(1.49 g, 1.94 mmol)及氯[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (Xantphos-Pd-G2, 0.2 g, 0.2 mmol)於THF (7 mL)中之混合物中添加(2-乙氧基-2-側氧基乙基))溴化鋅(0.5 M於THF中，8 mL, 4 mmol)。將混合物在微波反應器中於65℃下加熱2 h。將混合物冷卻至室溫，添加飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)，然後使用水(30 mL)稀釋並使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併有機物，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 15% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供0.57 g (45%)無色油狀物形式之標題化合物。ES-MS m/z588/590 (M+H)。
製備 2392-(5 4-氯-1 6,5 6-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯 在氮下，向2-[4-溴-2-[2-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯基]乙氧基甲基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯(1.43 g, 2.19 mmol)、2,2-二甲基丙酸鉀(0.78 g, 5.49 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(0.8 g, 3 mmol)於THF (85 mL)中之溶液中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 176 mg, 0.21 mmol)。將反應液在55℃下加熱4 h。將於水(6.57 mL)中之磷酸三鉀(1.42 g, 6.57 mmol)添加至反應液中並在55℃下加熱2 h。將混合物冷卻至室溫，添加水(30 mL)，並使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併有機物，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 15% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到灰棕色固體形式之標題化合物(308 mg, 27%)。ES-MS m/z474 (M+H)。
製備 2402-(5 4-氯-1 6,5 6-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備227中所闡述使用2-(5 4-氯-1 6,5 6-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯來製備標題化合物。ES-MS m/z446 (M+H)。
製備 241(S)-4-(2-(5 4-氯-1 6,5 6-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 在氮下，向2-(5 4-氯-1 6,5 6-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(245 mg, 0.54 mmol)及HATU (356 mg, 0.91 mmol)於DMF (5.4 mL)中之溶液中添加 4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(242 mg, 0.70 mmol)及DIPEA (0.28 mL, 1.62 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h，然後添加水(10 mL)並使用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供白色固體形式之標題化合物(594 mg，34%純度)，其未經進一步純化即用於製備242。ES-MS m/z738 (M+H)。
製備 242(S)-2-((5 4-氯-1 6,5 6-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氯-1 6,5 6-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯在1:1 1,2-二氯乙烷:乙酸(作為溶劑)中來製備標題化合物，其中將反應液在60℃下加熱6 h。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸發溶劑，添加EtOAc/甲苯(1:1)以幫助去除濃縮物中之乙酸。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 5% MeOH之梯度來純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之標題化合物(64%純度)。ES-MS m/z720 (M+H)。
製備 2432-溴-6-(溴甲基)菸鹼甲腈 將2-溴-6-甲基菸鹼甲腈(23 g, 113.2 mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(30.8 g, 170 mmol)於ACN (560 mL)中之溶液轉移通過配備有440-460 nM、200W燈之光化學流動反應器(反應器大小= 15 m，15 mL，流速= 1 mL/min，25℃)。蒸發反應溶劑並將殘餘物分配於水與DCM之間。分離有機層，使用飽和NaCl水溶液洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥，過濾並去除溶劑。將殘餘物溶於THF (400 mL)中，在N 2及0℃下添加亞磷酸二乙酯(8.63 mL, 65.8 mmol)及DIPEA (17.8 mL, 99.0 mmol)並保持0.5 h。將反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜以得到黑色溶液。將反應混合物分配於水與EtOAc之間。分離有機層，使用飽和NaCl水溶液洗滌，藉由無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 25% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物(28.45 g, 84%)。ES-MS m/z275, 277, 279 (M+H)。
製備 2442-溴-6-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]吡啶-3-甲腈 在室溫下，將碳酸銀(10.5 g, 37.3 mmol)添加至2-溴-6-(溴甲基)菸鹼甲腈(1.84 g, 6.33 mmol)及2-氯-6-羥基吡啶(3.35 g, 25.3 mmol)於ACN (150 mL)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌48 h。過濾掉固體並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 23% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物(957 mg，91 wt%純，42%)。ES-MS m/z324, 326, 328 (M+H)。
製備 2456-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡啶-3-甲腈 將2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(13.5 mL, 63.4 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM複合物(4.7 g, 5.65 mmol)添加至2-溴-6-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]吡啶-3-甲腈(20.4 g, 56.6 mmol，91 wt%純)及磷酸三鉀(24.5 g, 113 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)及水(60 mL)中之混合物中。使用氮吹掃混合物並在90℃下攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫，使用水(250mL)稀釋並使用EtOAc (250 mL × 4)萃取。合併有機層，藉由無水Na 2SO 4乾燥，過濾並去除溶劑。藉由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 20% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供黃色固體形式之標題化合物(15.7g，83 wt%純度，73%)。ES-MS m/z316, 318 (M+H)。
製備 2466-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-2-(2-羥乙基)吡啶-3-甲腈 基本上如製備235中所闡述使用6-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡啶-3-甲腈來製備標題化合物。在完成反應後，過濾掉固體並使用EtOAc洗滌。對於濾液而言，分離有機層並使用EtOAc將水層萃取三次。合併有機層，藉由無水Na 2SO 4乾燥，然後過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 45% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z290, 292 (M+H)。
製備 2472-[4-溴-2-[2-[6-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氰基-2-吡啶基]乙氧基甲基]苯基]乙酸甲酯 基本上如製備224中所闡述使用6-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-2-(2-羥乙基)吡啶-3-甲腈及2-[4-溴-2-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在40℃下攪拌過夜。在完成反應後，在減壓下去除ACN，使用水稀釋殘餘物並使用EtOAc萃取。藉由無水Na 2SO 4乾燥有機物，過濾，並濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：Phenomenex Luna C18 250 × 50 mm, 10 µm；移動相：於甲酸水溶液(0.225%)中之40 - 85% ACN]純化殘餘物以提供淺黃色蠟狀固體形式之標題化合物。ES-MS m/z530, 532, 534 (M+H)。
製備 2482-(5 5-氰基-3,8-二氧雜-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯 基本上如述製備216中所闡使用2-[4-溴-2-[2-[6-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氰基-2-吡啶基]乙氧基甲基]苯基]乙酸甲酯作為起始材料且使用(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (XPhos Pd G3)作為觸媒來製備標題化合物，其中將反應液加熱至110℃過夜。在反應完成時，濃縮反應混合物，添加水，並使用EtOAc萃取三次。藉由Na 2SO 4乾燥合併之有機物，過濾，並濃縮。藉由HPLC [管柱：Welch Xtimate C18 150 × 40 mm, 10 µm；移動相：於甲酸水溶液(0.225%)中之40 - 80% ACN]來純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z416 (M+H)。
製備 2492-(5 5-氰基-3,8-二氧雜-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備78中所闡述使用2-(5 5-氰基-3,8-二氧雜-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯來製備標題化合物。在反應完成時，去除有機溶劑並添加水及檸檬酸水溶液(1 M)以使pH達到5-6。過濾所得固體並使用水洗滌以提供白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z402 (M+H)。
製備 250(S)-4-(2-(5 5-氰基-3,8-二氧雜-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 5-氰基-3,8-二氧雜-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在室溫下攪拌過夜。使用水稀釋反應混合物並使用EtOAc萃取三次。合併有機層，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮以得到橙色蠟狀固體形式之標題化合物(其為54 wt%純)。ES-MS m/z694 (M+H)。
製備 251(S)-2-((5 5-氰基-3,8-二氧雜-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備109中所闡述使用(S)-4-(2-(5 5-氰基-3,8-二氧雜-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(54 wt%純)來製備標題化合物，其中在氮氣氛及60℃下攪拌6 h。藉由矽膠層析使用於DCM中之0 - 6% MeOH之梯度來純化以提供橙色蠟狀固體形式之標題化合物(其為63 wt%純)。ES-MS m/z676 (M+H)。
製備 2522-氯-5-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯 向5-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯(25 g, 95 mmol)於1,4-二噁烷(600 mL)中之溶液中添加6-氯吡啶-2-醇(14.2 g, 110 mmol)及碳酸銀(53.2 g, 193 mmol)。將混合物在60℃下攪拌23 h。經由Celite ®過濾反應懸浮液並使用EtOAc沖洗。在減壓下濃縮濾液以得到29.4 g標題化合物(99%)，其未經進一步純化即用於製備253。ES-MS m/z312, 314 (M+H)。
製備 253(2-氯-5-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲醇 將2-氯-5-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(來自製備252，22 g, 71 mmol)於THF (200 mL)中之溶液冷卻至0℃，然後逐滴添加Red-Al ®(60 wt%，於甲苯中，30 mL, 92 mL)。將混合物在0℃下攪拌10 min，然後使用EtOAc (10 mL)終止反應。將混合物在室溫下攪拌2 h，然後使用水(200 mL)及EtOAc (200 mL)稀釋反應液。使用EtOAc (2 × 100 mL)萃取水層。藉由MgSO 4乾燥合併之有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到20.7 g標題化合物(100%)，其未經進一步純化即用於製備254。ES-MS m/z284, 286 (M+H)。
製備 2542-((3-(溴甲基)-4-氯苄基)氧基)-6-氯吡啶 將(2-氯-5-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲醇(來自製備253，1.5 g, 5.3 mmoL)及三苯基膦(2.0 g, 7.5 mmoL)於DCM (35 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加四溴化碳(1.9 g, 5.7 mmoL)，將反應混合物在0℃下攪拌10 min然後在室溫下攪拌30 min。經由矽膠墊過濾反應溶液並使用DCM沖洗。在減壓下濃縮濾液以得到1.8 g標題化合物(100%)，其未經進一步純化即用於製備255。ES-MS m/z345/347/349 (M+H)。
製備 2552-(4-溴-2-(2-((2-氯-5-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苄基)氧基)乙基)-5-氟苯基)乙酸乙酯 基本上如製備224中所闡述使用2-((3-(溴甲基)-4-氯苄基)氧基)-6-氯吡啶(來自製備254)及2-[4-溴-5-氟-2-(2-羥乙基)苯基]乙酸乙酯來製備標題化合物，其中將反應液在室溫下攪拌1 h 15 min。過濾反應混合物並在減壓下濃縮，然後經由矽膠層析使用於己烷中之0 - 20% EtOAc之梯度來純化以得到標題化合物。ES-MS m/z570/572/574 (M+H)。
製備 2562-(2-(2-((2-氯-5-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苄基)氧基)乙基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)乙酸乙酯 向2-(4-溴-2-(2-((2-氯-5-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苄基)氧基)乙基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(855 mg, 1.5 mmoL)、雙(頻哪醇)二硼(480 mg, 1.87 mmoL)、KOAc (450 mg, 4.5 mmoL)及二氯雙(三環己基膦)鈀(II) (225 mg, 0.30 mmoL)之混合物中添加1,4-二噁烷(15 mL)。將混合物在90℃下攪拌5 h，然後添加Pd(dppf)Cl 2(125 mg, 0.17 mmoL)並將混合物在90℃下攪拌15 h。經由矽膠墊過濾粗製混合物並使用EtOAc沖洗。在減壓下濃縮濾液以得到標題化合物，其未經進一步純化即用於製備257。ES-MS m/z536 (酸之M+H)。
製備 2572-(5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯 向2-(2-(2-((2-氯-5-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苄基)氧基)乙基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)乙酸乙酯(來自製備256，925 mg, 1.5 mmoL)及XPhos Pd G2 (145 mg, 0.18 mmoL)於THF (50 mL)中之溶液中添加磷酸鉀(1.6 g, 7.4 mmoL)於水(5 mL)中之溶液。將反應混合物在60℃下攪拌1.5 h。使用EtOAc (50 mL)及1:1水:飽和NaCl水溶液(50 mL)稀釋粗製反應混合物，並使用EtOAc (50 mL)萃取水層。藉由MgSO 4乾燥合併之有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於己烷中之0 - 40% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到140 mg標題化合物(20%)。ES-MS m/z456 (M+H)。
製備 2582-(5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備75中所闡述使用2-(5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯且使用3:3:1 ACN : 1,4-二噁烷:水作為溶劑來製備標題化合物，其中將反應液在50℃下加熱1 h 20 min。使用水稀釋反應液並使用1 M檸檬酸水溶液驟冷。藉由過濾收集沈澱材料並使用水沖洗以得到標題化合物。ES-MS m/z428 (M+H)。
製備 259(S)-4-(2-(5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在室溫下攪拌17 h。使用EtOAc及水稀釋反應液，使用水洗滌有機層並使用EtOAc將水層反萃取兩次。藉由MgSO 4乾燥合併之有機相，過濾，並在減壓下濃縮以提供標題化合物，其未經進一步純化即用於製備260。ES-MS m/z720 (M+H)。
製備 260(S)-2-((5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備109中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(來自製備259)來製備標題化合物。經由矽膠層析使用於己烷中之0 - 100% EtOAc之梯度來純化以得到標題化合物。ES-MS m/z702 (M+H)。
製備 2614-[(6-溴-5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-碘-苯甲腈 如下所述以相等規模製備兩個批次：將Na 2CO 3添加至4-(溴甲基)-3-碘-苯甲腈(22.4 g, 62.6 mmol)於丙酮(340 mL)及水(340 mL)中之溶液中。將兩個批次在80℃下攪拌過夜，然後合併兩個批次。濃縮混合物以去除丙酮，然後過濾掉固體並使用水洗滌。在真空下乾燥固體，然後將其在DCM (70 mL)中攪拌30 min。過濾固體，使用DCM沖洗，並在真空下乾燥以得到白色固體形式之4-(羥甲基)-3-碘-苯甲腈(23.6 g, 72%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.71 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 5.2 Hz, 2H)。 在0℃及氮下，向4-(羥甲基)-3-碘-苯甲腈(11.5 g, 43.5 mmol)、2-溴-3,6-二氟-吡啶(7.08 g, 35.8 mmol)於1,4-二噁烷(80 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M於THF中，43 mL, 43 mmol)。將反應液在0℃下攪拌1 h，然後將反應液在室溫下攪拌7 h。使用NH 4Cl飽和水溶液(50 mL)稀釋反應液，然後添加水(100 mL)並使用EtOAc (250 mL × 3)萃取。合併有機層，使用飽和NaCl水溶液(60 mL)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 45% DCM之梯度來純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物(14.28g, 88%)。ES-MS m/z432 (M+H)。
製備 2624-[(6-溴-5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯甲腈 基本上如製備245中所闡述使用4-[(6-溴-5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-碘-苯甲腈作為起始材料且使用K 2CO 3作為鹼來製備標題化合物，其中將反應液在90℃下攪拌1.5 h。在完成後，在減壓下濃縮反應混合物，然後添加水並使用EtOAc萃取三次。合併有機層，使用飽和NaCl水溶液洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 60% EtOAc之梯度來純化以得到白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z377 (M+H)。
製備 2634-[(6-溴-5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-側氧基乙基)苯甲腈 基本上如製備126中所闡述使用4-[(6-溴-5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯甲腈來製備標題化合物，將反應液在室溫下攪拌20 h。在完成後，使用水稀釋反應液並使用EtOAc萃取三次。合併有機層，使用飽和NaCl水溶液洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到淺黃色固體形式之標題化合物，其未經進一步純化即用於製備264。ES-MS m/z349, 351 (M+H)。
製備 2644-[(6-溴-5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-羥乙基)苯甲腈 在0℃下，向4-[(6-溴-5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-側氧基乙基)苯甲腈(來自製備263，8.54 g, 22.0 mmol)於MeOH (80 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(3.59 g, 93.9 mmol)並將反應液在室溫下攪拌4 h。使用NH 4Cl飽和水溶液終止反應並在室溫下攪拌20 min。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。使用水(50 mL)稀釋殘餘物並使用EtOAc (200 mL × 3)萃取。合併有機層，使用飽和NaCl水溶液(60 mL)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 30% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之標題化合物(7.1g, 87%)。ES-MS m/z351/353 (M+H)。
製備 2652-(4-溴-2-((2-(((6-溴-5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氰基苯乙氧基)甲基)苯基)乙酸甲酯 基本上如製備224中所闡述使用4-[(6-溴-5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-羥乙基)苯甲腈及2-[4-溴-2-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯作為起始材料且使用2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶代替2,6-二-第三丁基吡啶來製備標題化合物，其中將反應液在室溫下攪拌過夜。在完成後，濃縮反應混合物，然後添加水並使用EtOAc萃取三次。合併有機層，使用飽和NaCl水溶液洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 100% DCM之梯度來純化以得到淺黃色油狀物形式之標題化合物。ES-MS m/z592 (M+H)。
製備 2662-(5 4-氰基-2 3-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯 基本上如製備216中所闡述使用2-(4-溴-2-((2-(((6-溴-5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氰基苯乙氧基)甲基)苯基)乙酸甲酯作為起始材料且使用(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (XPhos Pd G3)作為觸媒來製備標題化合物，其中在加熱期間使反應混合物避光。在完成後，在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。使用水稀釋殘餘物並使用EtOAc萃取三次。合併有機層，使用飽和NaCl水溶液洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 33% EtOAc之梯度來純化以得到褐色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z433 (M+H)。
製備 2672-(5 4-氰基-2 3-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備78中所闡述使用2-(5 4-氰基-2 3-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯來製備標題化合物。在完成後，使用1 M檸檬酸水溶液終止反應直至pH = 4.5。過濾沉墜固體，使用水洗滌，收集並在減壓下乾燥以得到白色固體形式之標題化合物，其未經進一步純化即用於製備268。ES-MS m/z419 (M+H)。
製備 268(S)-4-(2-(5 4-氰基-2 3-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-2 3-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(製備267)及4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在室溫下攪拌過夜。在完成後，使用水稀釋反應液並使用EtOAc萃取三次。合併有機層，使用飽和NaCl水溶液洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到淺褐色油狀物形式之標題化合物，其未經進一步純化即用於製備269。ES-MS m/z711 (M+H)。
製備 269(S)-2-((5 4-氰基-2 3-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-2 3-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備268)及1:1 1,2-二氯乙烷:乙酸來製備標題化合物，其中將反應液在55℃下加熱5 h。在完成反應後，在減壓下去除溶劑，然後將1:1 EtOAc :甲苯添加至殘餘物中並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用於DCM中之0 - 6% MeOH之梯度來純化以得到橙色油狀物形式之標題化合物。ES-MS m/z693 (M+H)。
製備 2702-(5-氰基-2-甲基-苯基)-2,2-二氟-乙酸甲酯 在THF (30 mL)及DMSO (80 mL)中攪拌3-碘-4-甲基苯甲腈(5 g, 19.96 mmol)及銅(12 g, 179.4 mmol)。向此漿液中添加溴二氟乙酸甲酯(6 mL, 51.9 mmol)並將此混合物在30℃及氮下繼續攪拌18 h。此後，添加100 mL飽和NaHCO 3水溶液，隨後添加100 mL EtOAc。過濾此混合物並使用EtOAc (3 × 50 mL)洗滌固體。然後分離濾液，並使用飽和NH 4Cl水溶液洗滌有機層。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾，並濃縮。經由矽膠層析(於己烷中之0-25% EtOAc)純化此殘餘物以得到透明結晶固體形式之產物(3.3 g, 73%)。 1H NMR (DMSO- d 6) ( 2.41 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.2 Hz, 1H)。
製備 2712-[2-(溴甲基)-5-氰基-苯基]-2,2-二氟-乙酸甲酯 將2-(5-氰基-2-甲基-苯基)-2,2-二氟-乙酸甲酯(4.4 g, 20 mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(4 g, 22.47 mmol)溶於ACN (100 mL)中。經由流動條件(1.0 mL/min；72英尺之1/8’’外徑反應管，纏繞燒杯；維持於30℃下)使此溶液經受4100K白色燈泡兩次。在此處理之後，將反應液濃縮至乾燥且然後經由矽膠層析(於己烷中之0-10% EtOAc)純化此殘餘物以得到澄清稠油狀物形式之產物(3.7 g, 62%)。 1H NMR (DMSO- d 6) ( 3.41 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H)。
製備 2722-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-2,2-二氟-乙酸 將2-[2-(溴甲基)-5-氰基-苯基]-2,2-二氟-乙酸甲酯(6.2 g, 20 mmol)及2-溴-6-羥基吡啶(4.5 g, 2 5 mmol)溶於DMSO (50 mL)中。將磷酸三鉀(6.6 g, 30 mmol)添加至此溶液中，且加熱至60℃並保持2 h。此後，使用1N HCl終止反應(至pH ~6)並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥合併之有機物，過濾，並濃縮以得到厚褐色油狀物形式之產物(7.8 g, 100%)。ES-MS m/z( 79Br/ 81Br) 382.8/384.8 [M+H] +。
製備 2732-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-2,2-二氟-乙酸甲酯 在MeOH (100 mL)中攪拌2-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-2,2-二氟-乙酸(7.8 g, 20 mmol)。添加濃硫酸(0.1 mL, 2 mmol)，且加熱至回流並保持30 h。將反應混合物濃縮至乾燥且然後經由矽膠層析(於己烷中之0-100% EtOAc)純化殘餘物以得到白色結晶固體形式之產物(8 g, 99%)。ES-MS m/z( 79Br/ 81Br) 396.8/398.8 [M+H] +。
製備 2744-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯甲腈 將2-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-2,2-二氟-乙酸甲酯(8 g, 20.14 mmol)溶於THF (100 mL)中。向此溶液中添加硼氫化鋰(0.88 g, 40.4 mmol)並在環境溫度及氮下攪拌2 h。此後，使用飽和NH 4Cl溶液終止反應，並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾，並濃縮。經由矽膠層析(於己烷中之0-50% EtOAc)純化此殘餘物以得到稠澄清油狀物形式之產物(4.7 g, 63%)。ES-MS m/z( 79Br/ 81Br) 368.8/370.8 [M+H] +。
製備 2753-[2-[(5-溴-2-碘-苯基)甲氧基]-1,1-二氟-乙基]-4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲腈 將4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯甲腈(4.5 g, 12 mmol)溶於THF (60 mL)及DMF (10 mL)中。向此溶液中添加氫化鈉(0.6 g, 15 mmol；60%質量，於礦物油中)並在環境溫度及氮下攪拌5 min。然後添加4-溴-2-(氯甲基)-1-碘苯(4.8 g, 14 mmol)並在環境溫度及氮下繼續攪拌18 h。此後，使用飽和NH 4Cl水溶液終止反應，並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾，並濃縮。經由矽膠層析(於己烷中之0-30% EtOAc)純化此殘餘物以得到稠澄清油狀物形式之產物(3.9 g, 48%)。ES-MS m/z( 79Br/ 81Br) 663.0/665.0 [M+H] +。
製備 2762-[4-溴-2-[[2-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-2,2-二氟-乙氧基]甲基]苯基]乙酸乙酯 將3-[2-[(5-溴-2-碘-苯基)甲氧基]-1,1-二氟-乙基]-4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲腈(3.9 g, 5.9 mmol)及[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (XantPhos Pd G3, 0.6 g, 0.6 mmol)溶於THF (30 mL)中。向此溶液中添加(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)溴化鋅(0.5 M於乙醚中) (18 mL, 9.0 mmol)，且將此混合物在氮下加熱至60℃並保持18 h。此後，將反應液冷卻至環境溫度，使用飽和NaHCO 3水溶液終止反應，並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾，並濃縮。經由矽膠層析(於己烷中之0-30% EtOAc)純化此殘餘物以得到稠淺褐色油狀物形式之產物(1.6 g, 44%)。ES-MS m/z( 79Br/ 81Br) 623.2/625.2 [M+H] +。
製備 2772-(5 4-氰基-6,6-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯 將2-[4-溴-2-[[2-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]-2,2-二氟-乙氧基]甲基]苯基]乙酸乙酯(1.6 g, 2.9 mmol)溶於1,4-二噁烷(30 mL)中。向此溶液中添加KOAc (0.64 g, 6.39 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(0.8 g, 3.09 mmol)並使氮鼓泡通過此溶液10 min。此後，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM複合物(0.11 g, 0.132 mmol)，且將此混合物在氮下加熱至80℃並保持18 h。此後，將反應液冷卻至環境溫度，使用飽和NaCl水溶液稀釋，並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾，並濃縮。將此殘餘物溶於1,4-二噁烷(50 mL)及水(3 mL)中並添加磷酸三鉀(1.4 g, 6.5 mmol)，隨後添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 0.1 g, 0.125 mmol)。將此混合物加熱至60℃並保持2 h。此後，將反應液冷卻至環境溫度，使用飽和NH 4Cl水溶液終止反應，並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾，並濃縮。經由矽膠層析(於己烷中之0-50% EtOAc)純化此殘餘物以得到白色固體形式之產物(249 mg, 21%)。ES-MS ( m/z) 465.2 (M+H)。
製備 278(S)-2-((5 4-氰基-6,6-二氟-3.8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 將2-(5 4-氰基-6,6-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯(249 mg, 0.54 mmol)溶於ACN (5 mL)、THF (1.8 mL)及水(1.8 mL)中。向此溶液中添加1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(0.23 g, 1.62 mmol)並將此混合物在環境溫度下攪拌2 h。此後，使用飽和NH 4Cl水溶液終止反應並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾，並濃縮。將此殘餘物溶於DMF (2 mL)中並添加4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(0.055 g, 0.18 mmol)、DMF (0.09 mL, 0.5 mmol)及HATU (0.09 g, 0.24 mmol)，且在環境溫度下攪拌18 h。此後，使用飽和NH 4Cl水溶液終止反應，並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾，並濃縮。將此殘餘物溶於1,2-二氯乙烷(1 mL)中，添加乙酸(1 mL)，且將此混合物加熱至50℃並保持18 h。將混合物濃縮至乾燥並經由矽膠層析(於己烷中之0-100% EtOAc)純化殘餘物以得到灰白色固體形式之標題化合物(61 mg, 52.5%)。ES-MS ( m/z) 711.4 (M+H)。
製備 2794-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基甲基]-3-碘-苯甲腈 向2-氯嘧啶-4-醇(8.50 g, 65.1 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(42.5 g, 130 mmol)及4-(溴甲基)-3-碘-苯甲腈(21.04 g, 65.35 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。將粗製反應液傾倒至水中並經由過濾收集沈澱物。將固體材料溶於DCM中並使用水洗滌兩次。藉由MgSO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮以得到淺橙色固體形式之標題化合物(20.3 g, 84%)，其未經進一步純化即用於製備280。ES/MS m/z372 (M+H)。
製備 2804-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基甲基]-3-[( E)-2-乙氧基乙烯基]苯甲腈 向4-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基甲基]-3-碘-苯甲腈(10.1 g, 27.2 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(40 mL, 80 mmol，於水中之2 M溶液)、2-[( E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(7.5 mL, 35 mmol)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (953 mg, 1.36 mmol)。使用氮將溶液吹掃15 min，然後在55℃下攪拌4 h。使用水稀釋反應混合物並使用EtOAc萃取。使用MgSO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於 EtOAc中並使用水洗滌以去除頻哪醇。使用MgSO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於己烷中之0 - 30% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物(5.97 g, 70%)。ES/MS m/z( 35Cl/ 37Cl) 315/317 [M+H] +。
製備 2814-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基甲基]-3-(2-羥乙基)苯甲腈 向4-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基甲基]-3-[( E)-2-乙氧基乙烯基]苯甲腈(5.75 g, 18.2 mmol)於THF (85 mL)中之溶液中添加鹽酸(46 mL, 184 mmol，於二噁烷中之4M溶液)。在環境溫度下攪拌2.5 h。在減壓下濃縮反應液，然後使用DCM稀釋殘餘物。使用飽和NaHCO 3水溶液將混合物調節至pH = 8，然後使用DCM萃取。使用MgSO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於MeOH (100 mL)中，在冰浴中冷卻至0℃，然後逐漸添加硼氫化鈉(1.28 g, 33.7 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。使用1 M NaOH水溶液將反應混合物驟冷，然後使用水及DCM進一步稀釋溶液，並使用DCM萃取。藉由MgSO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於己烷中之0 - 50% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物(2.86 g, 44%)。ES/MS m/z( 35Cl/ 37Cl) 289/291 [M+H] +。
製備 2822-[4-溴-2-[2-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]乙氧基甲基]苯基]乙酸甲酯 在冰浴中將4-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基甲基]-3-(2-羥乙基)苯甲腈(200 mg, 0.69 mmol)於無水DCM (4.6 mL)中之溶液冷卻0℃，添加2-[4-溴-2-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(556 mg, 1.73 mmol)，然後添加2,6-二-第三丁基吡啶(0.31 mL, 1.38 mmol)及三氟甲磺酸銀(354 mg, 1.38 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h，然後在環境溫度下攪拌16 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物並使用DCM沖洗墊。在減壓下濃縮濾液並經由矽膠層析使用於己烷中之0 - 40% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物(128 mg, 35%)。ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) 529/531 [M+H] +。
製備 2832-[2-[2-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]乙氧基甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯 向2-[4-溴-2-[2-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]乙氧基甲基]苯基]乙酸甲酯(566 mg, 0.715 mmol)於1,4-二噁烷(7.5 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇)二硼(222 mg, 0.86 mmol)、KOAc (177 mg, 1.80 mmol)及1,1`-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(30 mg, 0.036 mmol)。使用氮將溶液吹掃10 min，然後加熱至80℃。攪拌19 h。將反應液冷卻至環境溫度並經由矽膠塞過濾，使用DCM洗滌矽膠塞。在減壓下濃縮濾液以獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於製備284。ES/MS m/z( 35Cl/ 37Cl) 496/498 [M+H] +(關於酸)。
製備 2842-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯 向2-[2-[2-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基甲基]-5-氰基-苯基]乙氧基甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸甲酯(製備283, 130 mg, 0.225 mmol)於THF (5.6 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(0.68 mL, 0.68 mmol，1 M水溶液)。使用氮將溶液吹掃10 min，然後添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 8.9 mg, 0.011 mmol)並再繼續吹掃5 min。將溶液在50℃下加熱6 h。將反應液冷卻至環境溫度，然後添加水並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥合併之有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於己烷中之0 - 40% EtOAc梯度來純化粗製殘餘物以得到標題化合物(21 mg, 22%)。ES/MS m/z416 (M+H)。
製備 2852-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 基本上如製備217中所闡述使用2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在環境溫度下攪拌2 h。在完成後，使用5%檸檬酸水溶液終止反應(使pH達到4)，然後使用EtOAc稀釋混合物。分離各層並使用EtOAc萃取水層。使用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機相。藉由MgSO 4乾燥有機相，過濾，並在真空下濃縮。使用水研磨所得固體以得到標題化合物。ES/MS m/z402 (M+H)。
製備 286( S)-4-(2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-甲氧基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如述製備164中所闡使用2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-甲氧基-5-[[(2 S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯作為起始材料來製備標題化合物，其中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物於DMF中之50%溶液，且將溶液加熱至42℃並保持24 h。將反應液冷卻至環境溫度且然後添加水。使用EtOAc萃取水層，然後使用飽和NaHCO 3水溶液洗滌有機物。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾，並在減壓下濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即用於製備287 (23.6 mg, 83%)。ES/MS m/z650 (M+H)。
製備 287(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用( S)-4-(2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-甲氧基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備286)且使用1,2-二氯乙烷:乙酸之5:1混合物作為溶劑來製備標題化合物，其中將反應液加熱至53℃並保持22 h。在完成後，將反應混合物冷卻至環境溫度，使用DCM稀釋，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中並在減壓下濃縮兩次。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 5% MeOH之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物。ES/MS m/z632 (M+H)。
製備 2884-[( E)-2-乙氧基乙烯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯 向4-氯-6-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯(15 g, 57.4 mmol)及Cs 2CO 3(37 g, 112.4 mmol)於1,4-二噁烷(130 mL)及水(45 mL)中之溶液中添加2-[( E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(13.4 mL, 62.9 mmol)，然後添加四(三苯基膦)鈀(0) (7 g, 5.75 mmol)。使用氮吹掃溶液，然後將混合物加熱至90℃並攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，然後使用水稀釋。使用EtOAc萃取水層，藉由Na 2SO 4乾燥合併之有機物，過濾，並在減壓下濃縮。經由使用於石油醚中之0 - 23% EtOAc之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到標題化合物(14.5 g, 84%)。ES/MS m/z290 (M+H)。
製備 289[4-[( E)-2-乙氧基乙烯基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇 在-78℃及惰性氣氛下，向4-[( E)-2-乙氧基乙烯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(14.5 g, 48.1 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(150 mL, 150 mmol，於甲苯中之1M溶液)。自冷卻浴取出反應容器並在環境溫度下攪拌5 h。藉由在0℃下添加酒石酸鉀鈉飽和水溶液(200 mL)來終止反應，然後添加DCM (100 mL)。使用DCM萃取混合物，然後使用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機相。藉由MgSO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由使用於石油醚中之0 - 30% EtOAc之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到標題化合物(11 g, 90%)。ES/MS m/z247 (M +)。
製備 2905-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-4-[( E)-2-乙氧基乙烯基]-2-(三氟甲基)吡啶 在0℃下，向[4-[( E)-2-乙氧基乙烯基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(10.5 g, 40.4 mmol)及2-溴-6-氟吡啶(5.4 mL, 51 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(52 mL, 52 mmol，於THF中之1M溶液)。將反應液在0℃下攪拌30 min，然後在環境溫度下攪拌2 h。使用飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)終止反應，然後使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 30% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物(17 g, 96%)。ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) 402/404 [M+H] +。
製備 2912-[5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-2-(三氟甲基)-4-吡啶基]乙醇 在0℃下，向5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-4-[( E)-2-乙氧基乙烯基]-2-(三氟甲基)吡啶(16.5 g, 39.3 mmol)於THF (300 mL)及水(500 mL)中之溶液中添加乙酸汞(14.45 g, 44.89 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min，然後添加50% K 2CO 3水溶液(210 mL)及硼氫化鈉(6.31 g, 165 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2.5 h。過濾反應混合物，使用EtOAc洗滌濾液。將濾液轉移至分液漏斗中並使用EtOAc萃取。使用Na 2SO 4乾燥合併之有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 25% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物(12.1 g, 81%)。ES/MS m/z( 79Br/ 81Br) 376/378 [M+H] +。
製備 2924-[2-[(5-溴-2-氯-苯基)甲氧基]乙基]-5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-2-(三氟甲基)吡啶 在環境溫度及惰性氣氛下，向2-[5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-2-(三氟甲基)-4-吡啶基]乙醇(5.46 g, 14.3 mmol)、4-溴-1-氯-2-(氯甲基)苯(5.19 g, 21.4 mmol)及2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(6 g, 28.64 mmol)於1,2-二氯乙烷(100 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸銀(12 g, 46.24 mmol)。將反應液加熱至70℃並攪拌18 h。在減壓下濃縮粗製反應液，然後使用水稀釋所得殘餘物。使用EtOAc萃取水相，然後使用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機相。藉由Na 2SO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由使用於石油醚中之0 - 20% EtOAc之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到標題化合物(3.3 g, 37%)。ES/MS m/z580 (M+H)。
製備 2931 4-氯-5 6-(三氟甲基)-3,8-二氧雜-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃 基本上如製備216中所闡述使用4-[2-[(5-溴-2-氯-苯基)甲氧基]乙基]-5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-2-(三氟甲基)吡啶作為起始材料且使用(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (XPhos Pd G3)作為觸媒來製備標題化合物，其中將反應液在110℃下加熱15 h。在減壓下濃縮粗製反應液，然後使用水稀釋殘餘物。使用EtOAc萃取水相，然後使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相。藉由Na 2SO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由反相HPLC層析使用於甲酸水溶液中之30-100% ACN之梯度來純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物(403 mg, 14%)。ES/MS m/z421 (M+H)。
製備 2941 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5 6-(三氟甲基)-3,8-二氧雜-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃 向1 4-氯-5 6-(三氟甲基)-3,8-二氧雜-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃(275 mg, 0.62 mmol)、KOAc (155 mg, 1.56 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(321 mg, 1.24 mmol)於1,4-二噁烷(6.5 mL)中之溶液中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 50 mg, 0.06 mmol)。使用氮吹掃溶液，然後加熱至80℃並攪拌18 h。在減壓下濃縮反應混合物，然後使用水稀釋殘餘物。使用EtOAc萃取水相，然後使用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機相。藉由Na 2SO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由使用於石油醚中之0 - 30% EtOAc之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到標題化合物(274 mg, 70%)。ES/MS m/z513 (M+H)。
製備 2952-(氯甲基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-[[(2 S)-環氧丙烷-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯 在環境溫度下，向4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2 S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(310 mg, 0.93 mmol)於EtOH (6 mL)中之溶液中添加2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(710 mg, 4.50 mmol)。將混合物加熱至90℃並保持2 h，然後在減壓下濃縮反應液。經由使用於DCM中之0 - 5% MeOH之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到標題化合物(360 mg, 94%)。ES/MS m/z369 (M+H)。
製備 296( S)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-2-((5 6-(三氟甲基)-3,8-二氧雜-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 向1 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5 6-(三氟甲基)-3,8-二氧雜-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃(160 mg, 0.25 mmol, 81 wt%)、2-(氯甲基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-[[(2 S)-環氧丙烷-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(256 mg, 0.62 mmol，89質量%)及磷酸三鉀(172 mg, 0.79 mmol)於2-甲基四氫呋喃(1.6 mL)及水(0.32 mL)中之溶液中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 26 mg, 0.03 mmol)。使用氮吹掃溶液，然後將反應液加熱至80℃並保持18 h。在減壓下濃縮反應混合物，然後使用水稀釋殘餘物。使用EtOAc萃取混合物，然後使用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機相。藉由Na 2SO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由使用於石油醚中之0 - 60% EtOAc之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以獲得標題化合物(100 mg, 53%)。ES/MS m/z719 (M+H)。
製備 2972-(2-甲基噁唑-4-基)乙酸乙酯 在室溫下，將4-氯-3-側氧基-丁酸乙酯(40 g, 243 mmol)添加至乙醯胺(15 g, 254 mmol)於甲苯(80 mL)中之溶液中。加熱至130℃並攪拌12 h。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。經由使用於石油醚中之10 - 15% EtOAc之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之標題化合物(30%純度，19 g, 13%)。ES/MS m/z170 (M+H)。
製備 2982-(2-甲基噁唑-4-基)乙醇 將氯化鈣(26 g, 234 mmol)添加至2-(2-甲基噁唑-4-基)乙酸乙酯(20 g, 35.5 mmol)於EtOH (400 mL)中之溶液中。將混合物攪拌20 min，冷卻至0℃，且然後添加硼氫化鈉(10 g, 265 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h且然後使用1 M HCl水溶液將pH調節至7。使用DCM (3 × 200 mL)萃取混合物，藉由Na 2SO 4乾燥合併之有機物，過濾，並濃縮。經由使用於石油醚中之50 - 100% EtOAc之梯度、隨後於DCM中之0 - 15% MeOH之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之標題化合物(70%純度，5 g, 78%)。ES/MS m/z128 (M+H)。
製備 2993-氟-5-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯 在-40℃下，將三溴化硼(於DCM中之2 M溶液，65.4 mL, 131 mmol)逐滴添加至3-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯(30 g, 131 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中。將混合物在-40℃下攪拌30 min且然後在環境溫度下攪拌16 h。將混合物傾倒至冰水(2 L)中並使用DCM (3 × 800 mL)萃取。使用飽和NaCl水溶液(2 × 300 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。經由使用於石油醚中之0 - 30% EtOAc之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到黃色固體形式之標題化合物(16.5 g, 59%)。 1H NMR (CDCl 3) ( 10.31 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 11), 3.98 (s, 3H)。 19F NMR (CDCl 3) δ -113.37 (s)。
製備 3003-氟-5-[2-(2-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-4-硝基-苯甲酸甲酯 在0℃下，將偶氮二甲酸二異丙基酯(5.6 g, 28 mmol)添加至3-氟-5-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯(3 g, 13.9 mmol)及2-(2-甲基噁唑-4-基)乙醇(3 g, 16.5 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中。將混合物升溫至環境溫度並攪拌12 h。使用水(30 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。使用飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌合併之有機物，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。經由使用於石油醚中之0 - 50% EtOAc之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之標題化合物(17%純度，6 g, 23%)。ES/MS m/z325 (M+H)。
製備 3013-[2-(2-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-4-硝基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯 將(S)-環氧丙烷-2-基甲胺(15 g, 6.29 mmol)及TEA (1 mL, 7.17 mmol)添加至3-氟-5-[2-(2-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-4-硝基-苯甲酸甲酯(6 g, 3.15 mmol)於DMSO (150 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌12 h，冷卻至環境溫度，使用水(300 mL)稀釋，並使用EtOAc (3 × 400 mL)萃取。使用飽和NaCl水溶液(3 × 500 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。經由使用於石油醚中之0 - 60% EtOAc之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之標題化合物(24%純度，2 g, 39%)。ES/MS m/z392 (M+H)。
製備 3024-胺基-3-[2-(2-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯 將碳載鈀(1 g, 10wt% Pd)添加至3-[2-(2-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-4-硝基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(2 g, 1.23 mmol)於EtOAc (150 mL)中之溶液中。使用氫氣吹掃反應容器並抽真空三次。將氫氣氣囊連接至容器並攪拌2 h。過濾混合物並在減壓下濃縮。藉由使用於石油醚中之0 - 100% EtOAc之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物，且然後藉由製備型HPLC [管柱：Phenomenex C18 75 × 40 mm, 3 µm；移動相：於NH 4HCO 3水溶液(10 mM)中之18 - 48% ACN]進一步純化以得到白色固體形式之標題化合物(88 mg, 19%)。ES/MS m/z362 (M+H)。
製備 303(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-(2-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用4-胺基-3-[2-(2-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(80 mg, 0.215 mmol)及2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸來製備標題化合物，且產物未經進一步純化即用於製備304。ES/MS m/z744 (M+H)。
製備 304(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-(2-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備303)及使用1,2-二氯乙烷:乙酸之1:1混合物來製備標題化合物。在完成後，將反應液冷卻至環境溫度並在真空下去除揮發物。添加1:1 EtOAc/甲苯并濃縮三次以去除殘餘乙酸。經由使用於DCM中之0 - 6% MeOH之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到橙色固體形式之標題化合物。ES/MS m/z726 (M+H)。
製備 305N-(2-羥乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸第三丁基酯 在微波反應器中，將2-溴乙醇(5 g, 38.8 mmol)及2,2,2-三氟乙基胺(9.66 g, 97.0 mmol)於乙醇(50 mL)中之混合物在60℃下於密封管中加熱3 h，然後濃縮反應混合物。向殘餘物中添加TEA (5.2 mL, 3.7 g, 37 mmol)及焦碳酸二-第三丁基酯(5.6 mL, 5.3 g, 24 mmol)且將混合物在55℃及N2下攪拌過夜。將反應混合物分配於EtOAc與水之間，且在減壓下濃縮有機相。藉由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 38% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之標題化合物(2.5 g, 50%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.76 (m, 1H), 4.06 (q, J= 9.5 Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.30 (q, J= 6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。
製備 3063-[2-[第三丁氧基羰基(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙氧基]-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯 在0℃下，向3-氟-5-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.5 g, 6.6 mmol)、 N-(2-羥乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸第三丁基酯(2.1 g, 7.8 mmol)及三苯基膦(3.5 g, 13 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加DIAD (2.8 mL, 13 mmol)。在添加之後，將混合物在20℃下攪拌18 h。使用水(50 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。藉由Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由使用0 - 20% EtOAc/石油醚之梯度洗脫之矽膠層析來純化以得到黃色油狀物形式之標題化合物(3.2 g, 93%)。ES/MS m/z340.9 (M-Boc+H)。
製備 3073-[2-[第三丁氧基羰基(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙氧基]-4-硝基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯 基本上如製備301中所闡述使用3-[2-[第三丁氧基羰基(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙氧基]-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯及富馬酸;(S)-環氧丙烷-2-基甲胺來製備標題化合物，其中將反應液在微波反應器中於100℃下加熱3 h。ES/MS m/z508.1 (M+H)。
製備 3084-胺基-3-[2-[第三丁氧基羰基(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙氧基]-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯 向3-[2-[第三丁氧基羰基(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙氧基]-4-硝基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(1.1 g, 1.8 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (810 mg，10質量%)。將混合物在環境溫度及氫(15 psi)下攪拌2 h。添加矽藻土，過濾，並在減壓下濃縮濾液。藉由使用於DCM中之0 - 9% MeOH之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到標題化合物(940 mg, ＞99%)。ES/MS m/z478.1 (M+H)。
製備 309(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-[2-[第三丁氧基羰基(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙氧基]- 5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯 基本上如製備86中所闡述使用2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸及4-胺基-3-[2-[第三丁氧基羰基(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙氧基]-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯來製備標題化合物。ES/MS m/z860.2 (M+H)。
製備 310(S)-4-(2-((第三丁氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙氧基)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-[2-[第三丁氧基羰基(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙氧基]- 5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯及1:1 DCM :乙酸之混合物(作為溶劑)來製備標題化合物，其中將反應液在55℃下加熱18 h。在完成後，將反應液冷卻至環境溫度，使用甲苯稀釋，並在減壓下濃縮。藉由使用於DCM中之0 - 14% MeOH之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到褐色油狀物形式之標題化合物。ES/MS m/z842.2 (M+H)。
製備 311(S)-4-(2-((第三丁氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙氧基)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例5中所闡述使用(S)-4-(2-((第三丁氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙氧基)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯、1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯在3:1:1 ACN : THF :水之混合物中來製備標題化合物，其中將反應液在55℃下加熱2 h。在完成後，將反應液冷卻至環境溫度並使用1 M甲酸水溶液驟冷以得到沈澱物。過濾並收集沈澱物以得到標題化合物，其未經進一步純化即用於實例54。ES/MS m/z828.2 (M+H)。
製備 3122-氯-6-[(4-氯-2-碘-苯基)甲氧基]吡啶 製備4-氯-2-碘-1-甲基-苯(40 g, 158 mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(27.3 g, 153 mmol)於ACN (500 mL)中之溶液。流經由環繞4100K白色燈泡(42W、150W等效)之盤繞PFA反應管(1/8’’外徑，53 mL體積)組成之光化學反應器，其中流速為1.3 mL/min且維持系統溫度介於30℃與40℃之間。在完成後，使ACN (100 mL)以相同速率流經反應器。將輸出液滴注至含有6-氯吡啶-2-醇(21.8 g, 168 mmol)及K 2CO 3(44.1 g, 319 mmol)於ACN (400 mL)中之懸浮液之燒瓶中。在完全添加溴化材料之後，在室溫下攪拌1 h。過濾粗製反應混合物並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於己烷中之0 - 10% EtOAc來純化殘餘物以得到45.8 g標題化合物(76%)。ES-MS m/z380及382 (M+H)。
製備 3132-氯-6-[[4-氯-2-[2-乙氧基乙烯基]苯基]甲氧基]吡啶 在N 2下，向2-氯-6-[(4-氯-2-碘-苯基)甲氧基]吡啶(5.0 g, 13 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中添加磷酸鉀水溶液(2 M, 150 mL, 300 mmol)及1-乙氧基乙烯-2-酸頻哪醇酯(1/1.3異構體混合物，3.81 mL, 17.1 mmol)並將混合物攪拌5 min。添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (470 mg, 0.663 mmol)，且將混合物加熱至65℃並保持21 h。將混合物冷卻至室溫並添加水(100 mL)及EtOAc (100 mL)。將混合物在室溫下攪拌5 min，分離有機層並使用EtOAc (2 × 100 mL)萃取水層。合併有機層並使用水(100 mL)、飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌。濃縮有機物並藉由經由矽膠塞過濾使用DCM洗脫劑來純化殘餘物以得到褐色固體形式之標題化合物(4.37 g, 100%)。ES/MS m/z324 (M+H)。
製備 3142-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙醛 向2-氯-6-[[4-氯-2-[2-乙氧基乙烯基]苯基]甲氧基]吡啶(54.2 g, 161.1 mmol)於丙酮(525 mL)及水(175 mL)中之溶液中添加鹽酸(35 mL, 407 mmol，36.5%於水中)，且加熱至65℃並保持一小時。將反應液冷卻至室溫並使用水(250 mL)及MTBE (250 mL)稀釋。分離有機相並使用MTBE (3 × 250 mL)萃取水相。使用2M Na 2CO 3水溶液(250 mL)、水(250 mL)、飽和NaCl水溶液(250 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥並在真空中去除溶劑以得到44.5 g標題化合物(93%)，其未經進一步純化即用於製備315。ES-MS m/z296.0, 298.0 (M+H)。
製備 3152-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙醇 在5℃下，向2-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙醛(製備314，44.5 g, 150.3 mmol)於EtOH (400 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(11.85 g, 300.7 mmol)並在室溫下攪拌一小時。將反應液冷卻至0℃並使用水(250 mL)驟冷，且使用5%檸檬酸水溶液將pH調節至6。添加MTBE (400 mL)，分離有機相並使用MTBE (3 × 250 mL)萃取水相。合併有機層並使用水(250 mL)、飽和NaCl水溶液(250 mL)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥並在真空中去除溶劑。藉由矽膠層析使用於環己烷中之20 - 40% EtOAc之梯度來純化粗製材料以得到31.95 g標題化合物(71%)，其在靜置時發生結晶。ES-MS m/z298.0, 300.0 (M+H)。
製備 3162-[[2-[2-[(5-溴-2-碘-苯基)甲氧基]乙基]-4-氯-苯基]甲氧基]-6-氯-吡啶 在0℃下，向2-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙醇(31.80 g, 106.6 mmol)於THF (360 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60 wt%，於礦物油中，8.14 g, 203 mmol)並攪拌20 min。向其中逐份添加4-溴-2-(溴甲基)-1-碘-苯(49.4 g, 131 mmol)並使混合物升溫至室溫，且攪拌18 h。向其中添加額外氫化鈉(60 wt%，於礦物油中，1.25g, 31.3 mmol)，隨後添加額外4-溴-2-(溴甲基)-1-碘-苯(4.9 g, 13 mmol)並將混合物在室溫下再攪拌5 h。將反應液冷卻至0℃並使用5%檸檬酸水溶液(250 mL)驟冷，且添加MTBE (200 mL)。分離有機相並使用MTBE (3 × 250 mL)萃取水相。合併有機層並使用水(200 mL)、飽和NaCl水溶液(200 mL)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥並在真空中去除溶劑。藉由矽膠層析使用於環己烷中之40 - 100% DCM之梯度來純化殘餘物以得到45.05 g黃色油狀物形式之標題化合物(71%)。ES-MS m/z593.8 (M+H)。
製備 3172-[4-溴-2-[2-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙氧基甲基]苯基]乙酸乙酯 在室溫及N 2下，攪拌2-[[2-[2-[(5-溴-2-碘-苯基)甲氧基]乙基]-4-氯-苯基]甲氧基]-6-氯-吡啶(13.11 g, 22.1 mmol)及氯[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)] (XantPhos Pd G2, 1.100 g, 1.107 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。向此混合物中逐滴添加溴-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)鋅(0.4 M於THF中，103 mL, 40 mmol)，且將混合物加熱至65℃並保持3 h。將反應混合物冷卻至0℃並使用5%檸檬酸水溶液(200 mL)驟冷，且添加MTBE (200 mL)。分離有機相並使用MTBE (3 × 100 mL)萃取水相。使用水(200 mL)、飽和NaCl水溶液(200 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥並在真空下去除溶劑。藉由矽膠層析使用於環己烷中之20 - 100% DCM之梯度來純化殘餘物以得到9.15 g深褐色油狀物形式之標題化合物(75%)。ES-MS m/z552.0, 554.0 (M+H)。
製備 3182-[2-[2-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙氧基甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸乙酯 使N 2氣鼓泡通過2-[4-溴-2-[2-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙氧基甲基]苯基]乙酸乙酯(7.50g, 13.6 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(4.39 g, 16.9 mmol)及KOAc (4.1 g, 41 mmol)於二噁烷(270 mL)中之溶液15 min。向此混合物中添加二氯雙(三環己基膦)鈀(II) (1.02 g, 1.35 mmol)，且加熱至90℃並保持20 h。向此混合物中添加額外之雙(頻哪醇)二硼(0.439 g, 1.69 mmol)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II) (0.10 g, 0.13 mmol)及KOAc (0.410g, 4.1 mmol)。將混合物加熱至90℃並保持4 h。將混合物冷卻至室溫並經由使用DCM洗脫之矽膠塞過濾以得到9.11 g粗製深褐色油狀物形式之標題化合物(112%)，其未經進一步純化即用於製備319。ES-MS m/z600.2, 602.2 (M+H)。
製備 3192-(5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯 使N 2氣鼓泡通過2-[2-[2-[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]乙氧基甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸乙酯(9.10g, 15.2 mmol)及磷酸三鉀水溶液(1 M, 91 mL, 91 mmol)於THF (610 mL)中之溶液15 min。向此混合物中添加[氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)] (XPhos-Pd-G2, 1.22 g, 1.52 mmol)，且加熱至65℃並保持一小時。將反應液冷卻至室溫，使用水(300 mL)稀釋並使用MTBE (3 × 250 mL)萃取。使用水(250 mL)、飽和NaCl水溶液(250 mL)洗滌合併之有機物，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用於環己烷中之80 - 100% DCM之梯度來純化殘餘物以得到1.6 g白色固體形式之標題化合物(24.1%)。ES-MS m/z438.2 (M+H)。
製備 3202-(5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 向2-(54-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-14-基)乙酸乙酯(900 mg, 2.06 mmol)於ACN (5 mL)、1,4-二噁烷(5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(500 mg, 3.52 mmol)，且加熱至50℃並保持3 h。將反應液冷卻至室溫，使用1N HCl (2 mL)驟冷，使用水稀釋並使用EtOAc (2 × 250 mL)萃取。合併有機物，使用飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到835 mg淺黃色固體形式之標題化合物(99%)。ES-MS m/z410.9 (M+H)。
製備 3213-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯 向3-氟-5-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯(2 g, 9.3 mmol)、2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙醇(2.6 g, 14 mmol)及三苯基苯基膦(3.5 g, 13 mmol)於THF (30 mL)中之0℃溶液中添加DIAD (3.8 g, 19 mmol)。升溫至20℃並攪拌12 h。使用水(50 mL)稀釋並使用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。使用飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由使用0-20% EtOAc/石油醚洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到無色油狀物形式之標題化合物(4 g, 92%)。 1H NMR (CDCl 3) δ 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J= 24 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 5 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
製備 3223-(2-羥基乙氧基)-4-硝基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯 向3-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(2 g, 4.32 mmol)於DMSO (200 mL)中之溶液中添加TEA (2.5 mL, 18 mmol)及(S)-環氧丙烷-2-基甲胺(21 g, 8.7 mmol)。在80℃下攪拌12 h。使用水(200 mL)稀釋並使用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。使用飽和氯化鈉水溶液(400 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由使用0-50% EtOAc/石油醚洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到標題化合物(320 mg, 18%)。 1H NMR (CDCl 3) δ 7.16 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.24 (t, j= 4 Hz, 2H), 3.97 – 3.93 (m, 5H), 3.50 (t, j= 4 Hz, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.58 (m, 1H)。
製備 3233-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-4-硝基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯 向3-(2-羥基乙氧基)-4-硝基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(320 mg, 0.78 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基氯矽烷(200 mg, 1.29 mmol)及咪唑(130 mg, 1.90 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。使用水(20 mL)稀釋並使用DCM (3 × 30 mL)萃取。使用飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由使用0-20% EtOAc/石油醚洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到標題化合物(400 mg, 93%)。ES/MS ( m/z): 441.1 (M+H)。
製備 3244-胺基-3-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯 向3-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-4-硝基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(670 mg, 1.22 mmol)於EtOAc (100 mL)中之溶液中添加Pd/C (300 mg，10質量%)。使用氫氣吹掃三次並在20℃及填氫氣囊下攪拌一小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由使用0-10% MeOH/DCM洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到標題化合物(475 mg, 95%)。ES/MS ( m/z): 411.4 (M+H)。
製備 325(S)-3-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-4-(2-(5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 向2-(5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(80 mg, 0.20 mmol)及4-胺基-3-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(87 mg, 0.21 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIEA (0.07 mL, 0.4 mmol)，隨後添加HATU (124 mg, 0.32 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h，然後使用水(20 mL)稀釋以形成固體。過濾掉固體並在真空下乾燥以得到標題化合物(132 mg, 84%)。ES/MS m/z( 35Cl/ 37Cl) 802.4/804.4 [M+H]。
製備 326(S)-4-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-2-((5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 將(S)-3-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-4-(2-(54-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-14-基)乙醯胺基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(132 mg, 0.165 mmol)於乙酸(3 mL)中之溶液加熱至80℃並保持1.5 h，然後冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮。藉由使用50 - 100% EtOAc/甲苯及隨後2 - 5% MeOH/EtOAc之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到標題化合物(62 mg, 48%)。藉由LC-ES/MS測得，產物在1.8 min時洗脫出，但不離子化。LCMS分析之條件：2 × 50 Xbridge C18 3.5 µm，在50℃下，在1.5分鐘內於10 mM NH 4HCO 3水溶液中之5-95% ACN (pH 9)，然後在0.5 min內95% ACN。
製備 3273-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯 向3-氟-5-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯(2 g, 9.30 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加N,N-二甲基乙醇胺(994 mg, 11.15 mmol)、三苯基膦(2.92 g, 11.15 mmol)及DIAD (2.25 g, 11.15 mmol)。將反應液在環境溫度下攪拌18 h。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。經由使用於DCM中之0 - 10% MeOH之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之標題化合物(690 mg, 26%)。ES/MS m/z287 (M+H)。
製備 3283-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-硝基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯 向3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(690 mg, 2.41 mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加(2S)-環氧丙烷-2-基-甲胺(420 mg, 4.8 mmol)及TEA (1.46 g, 14.4 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌18 h。將混合物冷卻至環境溫度，使用水(50 mL)稀釋並使用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液(2 × 50 mL)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。經由使用於DCM中之0 - 20% MeOH之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化殘餘物以得到無色油狀物形式之標題化合物(1.03 g, 72%)。ES/MS m/z354 (M+H)。
製備 3294-胺基-3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯 向3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-硝基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(1.03 g, 1.75 mmol)於EtOAc (100 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (200 mg, 0.18 mmol)。將混合物在氫氣(14.5 psi)及環境溫度下攪拌2 h，然後經由矽藻土過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物(102 mg, 17%)。[管柱：Welch Xtimate C18 75 × 40mm, 3 μm；移動相A：含有NH 3H 2O+NH 4HCO 3之H 2O；移動相B：ACN；梯度：22%至52% B)。ES/MS m/z324 (M+H)。
製備 330(S)-4-(2-(5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 向2-(5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(75 mg, 0.18 mmol)及4-胺基-3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(60 mg, 0.18 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (115 mg, 0.3 mmol)及DIPEA (0.10 mL, 0.5 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌17 h。使用水終止反應並過濾沈澱之白色固體。濃縮濾液並使用EtOAc萃取。合併有機層，藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾，並濃縮以得到固體殘餘物。合併第一白色固體與殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物(173 mg, 132%)。ES/MS m/z715 (M+H)。
製備 331(S)-2-((5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 將(S)-4-(2-(5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(130 mg; 0.18 mmol)於乙酸(2 mL)及1,2-二氯乙烷(1.5 mL)中之混合物在55℃下加熱21 h。將混合物冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮。經由使用於DCM中之0 - 10% MeOH之梯度洗脫之矽膠急速層析來純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物(89 mg, 70%)。ES/MS m/z697 (M+H)。
製備 3323-[2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]乙氧基]-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯 向3-氟-5-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯(2 g, 9.30 mmol)及胺基甲酸第三丁基-(2-羥乙基)甲基酯(3.43 g, 18.6 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加三苯基膦(3.7 g, 14 mmol)及DIAD (2.82 g, 13.9 mmol)。將反應液在環境溫度下攪拌12 h。在減壓下濃縮混合物並經由使用於石油醚中之0 - 20% EtOAc之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之標題化合物(2.3 g, 66%)。ES/MS ( m/z): 373 (M+H)。
製備 3333-[2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]乙氧基]-4-硝基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯 向3-[2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]乙氧基]-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(1 g, 2.68 mmol)於DMSO (60 mL)中之溶液中添加(2S)-環氧丙烷-2-基-甲胺於EtOH (13.0g, 5.4 mmol)及TEA (1.6 g, 16 mmol)中之3.6% w/w溶液。將反應混合物在80℃下攪拌12 h。將混合物冷卻至環境溫度，使用水(100 mL)稀釋並使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液(3 × 100 mL)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由使用於石油醚中之0 - 20% EtOAc之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之標題化合物(750 mg, 62%)。ES/MS ( m/z): 440 (M+H-Boc)。
製備 3344-胺基-3-[2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]乙氧基]-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯 向3-[2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]乙氧基]-4-硝基-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(700 mg, 1.59 mmol)於EtOAc (50 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (200 mg, 0.18 mmol)。將混合物在氫氣(15 psi)及環境溫度下攪拌2 h。經由矽藻土過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液以得到標題化合物(536 mg, 82%)。ES/MS ( m/z): 410 (M+H)。
製備 335(S)-3-(2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-4-(2-(5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 向2-(5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(80 mg, 0.19 mmol)及4-胺基-3-[2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]乙氧基]-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(82 mg, 0.19 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (130 mg, 0.33 mmol)及DIEA (0.11 mL, 0.62 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌15 h，然後使用水驟冷並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾，並在減壓下濃縮以得到固體形式之標題化合物(155 mg, 80%)，其未經進一步純化即用於製備336。ES/MS ( m/z): 801 (M+H)。
製備 336(S)-4-(2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-((5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 將(S)-3-(2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-4-(2-(5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備335，155 mg, 0.19 mmol)於乙酸(1.5 mL)及1,2-二氯乙烷(1.5 mL)中之混合物在55℃下加熱18 h。將反應液冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮。經由使用於DCM中之0 - 10% MeOH之梯度洗脫之矽膠層析來純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物(150 mg, 99%)。ES/MS ( m/z): 783 (M+H)。
製備 337(S)-4-(2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-((5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向(S)-4-(2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-((5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(150 mg, 0.19 mmol)於ACN (2 mL)、1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之氮脫氣混合物中添加1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(86 mg, 0.60 mmol)，且將混合物加熱至55℃並保持36 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮，並經由反相層析使用於水中之10 - 90% ACN (向兩種溶劑中添加0.1%甲酸)之梯度來純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物(64 mg, 43%)。ES/MS ( m/z): 769 (M+H)。
製備 3382-(4-溴-5-氟-2-甲基-苯基)乙酸乙酯 在室溫下向1-溴-2-氟-4-碘-5-甲基-苯(11 g, 34 mmol)及氯[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XantPhos-Pd-G2, 3.5 mg, 3.4 mmol)於THF (45 mL)中之溶液中添加(2-乙氧基-2-側氧基乙基)溴化鋅(II) (0.50 M於THF中，110 mL, 60 mmol)並將混合物在65℃及N 2下攪拌過夜。藉由添加1N HCl (100 mL)來終止反應，然後使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取混合物。合併有機層並使用K 2CO 3水溶液(100 mL)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 20% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到淺黃色油狀物形式之標題化合物(9.73 g, 98%)。ES/MS m/z 274.8 (M+H)。
製備 3392-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氟-苯基]乙酸乙酯 製備2-(4-溴-5-氟-2-甲基-苯基)乙酸乙酯(5.9 g, 21 mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(3.6 g, 20 mmol)於ACN (110 mL)中之溶液。使溶液流經由環繞4100K白色燈泡(42W、150W等效)之盤繞PFA反應管(1/8’’外徑，53 mL體積)組成之光化學反應器，其中流速為1.3 mL/min且維持系統溫度介於30℃與40℃之間。在完成後，使ACN (100 mL)以相同速率流經反應器。使用水(500 mL)及庚烷 (200 mL)稀釋輸出混合物。使用庚烷(200 mL)萃取水層並使用飽和硫代硫酸鈉水溶液(2 × 100 mL)洗滌合併之有機層。藉由MgSO 4乾燥有機層，過濾，並在真空下濃縮。經由矽膠層析使用於己烷中之0 - 10% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到7.0 g標題化合物(92%產率，90%純)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.59 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.20 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.29 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
製備 3402-[4-溴-2-[2-[5-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-2-氰基-苯基]乙氧基甲基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯 向反應容器中裝填4-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-2-(2-羥乙基)苯甲腈(700 mg, 2.4 mmol)、2-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氟-苯基]乙酸乙酯(1.3 g, 3.2 mmol，88質量%)、無水DCM (20 mL)及2,6-二-第三丁基吡啶(835 μL, 3.61 mmol)。在氮氣氛下將混合物冷卻至0℃並添加三氟甲磺酸銀(878 mg, 3.38 mmol)。使混合物達到室溫並攪拌過夜。經由Celite ®過濾反應混合物，濃縮濾液並藉由矽膠層析使用於環己烷中之20 - 100% DCM之梯度來純化殘餘物以得到無色蠟狀固體形式之標題化合物(369 mg，67 wt%純，18%)。ES-MS m/z561, 563, 565 (M+H)。
製備 3412-[2-[2-[5-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-2-氰基-苯基]乙氧基甲基]-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸乙酯 向反應容器中裝填2-[4-溴-2-[2-[5-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-2-氰基-苯基]乙氧基甲基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯(340 mg, 0.41 mmol，67 wt%純)、KOAc (140 mg, 1.40 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(190 mg, 0.73 mmol)及無水1,4-二噁烷(4 mL)。使用氮將混合物鼓泡，添加二氯雙(三環己基膦)鈀(II) (61 mg, 0.081mmol)並在90℃下於預加熱浴中攪拌5 h。將反應混合物冷卻至室溫，添加飽和NaHCO 3水溶液及EtOAc並經由Celite ®過濾混合物。分離水層並使用水及飽和NaCl水溶液洗滌有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 100% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到黃色蠟狀固體形式之標題化合物(275 mg，75 wt%純，84%) 。ES-MS m/z609及611 (M+H)。
製備 3422-(5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯 向反應容器中裝填2-[2-[2-[5-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-2-氰基-苯基]乙氧基甲基]-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙酸乙酯(190 mg, 0.23 mmol，75 wt%純)及THF (7.8 mL)。使用氮將混合物鼓泡，然後添加磷酸三鉀(1.0 M於水中，1.2 mL, 1.2 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2, 20 mg, 0.025 mmol)。將混合物在70℃下於預加熱浴中攪拌30 min。將反應混合物冷卻至室溫並添加水及EtOAc。分離水層並使用水及飽和NaCl水溶液洗滌有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並去除溶劑。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 5% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供淺褐色固體形式之標題化合物(49 mg，90 wt%純，42%)。ES-MS m/z447 (M+H)。
製備 3432-(5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 將1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(62 mg, 0.44 mmol)添加至2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯(72 mg, 0.145 mmol，90質量%)於ACN (1.5 mL)、THF (500 μL)及水(500 μL)之混合物中之懸浮液中。使用N 2吹掃混合物並在50℃下攪拌15 min。在氮流下去除有機溶劑。添加EtOAc及檸檬酸水溶液(5%)。分離水層並使用水及飽和NaCl水溶液洗滌有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並去除溶劑以提供白色固體形式之標題化合物(65mg, 97%，91質量%)。ES-MS m/z419 (M+H)。
製備 344(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 在氮氣氛下，向2-(5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(65 mg, 0.14 mmol, 91質量%)及4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(45 mg, 0.145 mmol)於無水DMF (1.4 mL)中之溶液中添加HATU (70 mg, 0.18 mmol)及DIPEA (74 μL, 0.42 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h並使用水及EtOAc稀釋。分離水層並使用水及飽和NaCl水溶液洗滌有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並去除溶劑。將殘餘物溶於1,2-二氯乙烷(0.9 mL)及乙酸(0.9 mL)中並將混合物在60℃及N 2下加熱8 h。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮溶劑，在真空及35-40℃下乾燥並經由矽膠層析使用於DCM中之25 - 100% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物(50 mg, 49%)。ES-MS m/z693 (M+H)。
製備 3453-氟-5-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯 將3-氟-5-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯(2.0 g, 9.3 mmol)、1-甲基吡咯啶-3-醇(1.13 g, 11.2 mmol)、三苯基膦(2.93 g, 11.2 mmol)及DIAD (2.26 g, 11.2 mmol)於THF (80 mL)中之溶液在室溫下攪拌12 h。過濾並濃縮反應混合物，且經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 10% MeOH之梯度來純化殘餘物以得到1.03 g標題化合物(37%)。ES-MS m/z299 (M+H)。
製備 3463-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-4-硝基-5-((((S)-環氧丙烷-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯 將3-氟-5-(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.03 g, 3.45 mmol)、[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲胺(20 g, 8.3 mmol)及TEA (2.1 g, 21 mmol)於DMSO (150 mL)中之溶液在80℃下攪拌12 h。使用水(50 mL)稀釋反應液並使用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。使用飽和NaCl水溶液(5 × 40 mL)洗滌合併之有機層。藉由MgSO 4乾燥有機層，過濾，並濃縮。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 20% MeOH之梯度來純化殘餘物，隨後經由反相層析使用於氫氧化銨水溶液(0.05%)中之30 - 60% MeCN之梯度來純化以得到520 mg黃色油狀物形式之標題化合物(41%)。ES-MS m/z366 (M+H)。
製備 3474-胺基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-((((S)-環氧丙烷-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯 將3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-4-硝基-5-((((S)-環氧丙烷-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(500 mg, 1.37 mmol)及碳載鈀(10%, 200 mg, 0.19 mmol)於EtOAc (100 mL)中之溶液在室溫及氫氣氣氛下攪拌2 h。過濾反應混合物並濃縮以得到358 mg淺黃色固體形式之標題化合物(78%)。ES-MS m/z336 (M+H)。
製備 3484-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-((((S)-環氧丙烷-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯 向2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(75 mg, 0.18 mmol)及HATU (100 mg, 0.26 mmol)於DMF (1.8 mL)中之溶液中添加4-胺基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-((((S)-環氧丙烷-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(67 mg, 0.20 mmol)及DIPEA (0.08 mL, 0.45 mmol)。在20℃下攪拌2 h。使用水(10 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。使用飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮以得到425 mg標題化合物，其未經進一步純化即用於製備349。ES-MS m/z718 (M+H)。
製備 3492-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-1-(((S)-環氧丙烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 將4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-((((S)-環氧丙烷-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備348，425 mg, 0.528 mmol)於1,2-二氯乙烷(4 mL)及乙酸(4 mL)中之溶液在55℃下攪拌12 h。使用1:1甲苯:ACN (10 mL)稀釋並濃縮溶液。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 10% MeOH之梯度來純化殘餘物以得到100 mg白色固體形式之標題化合物(27%)。ES-MS m/z700 (M+H)。
製備 3502-(4-溴-2-((2-(((6-溴-5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氰基苯乙氧基)甲基)-5-氟苯基)乙酸乙酯 在20℃下，向4-[(6-溴-5-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-羥乙基)苯甲腈(4 g, 10.59 mmol)、2-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氟-苯基]乙酸乙酯(8.3 g, 21 mmol)及2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(4.45 g, 21.2 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸銀(8.3 g, 32 mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜，然後在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。使用水(100 mL)稀釋殘餘物並使用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併有機層，使用飽和NaCl水溶液(60 mL)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用於石油醚中之0% - 100% DCM之梯度來純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之標題化合物(2.15g, 25%)。ES-MS m/z625 (M+H)。
製備 3512-(5 4-氰基-1 6,2 3-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯 在氮及室溫下，向2-(4-溴-2-((2-(((6-溴-5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氰基苯乙氧基)甲基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(2.15 g, 2.63 mmol)及氟化銫(795 mg, 5.18 mmol)於1,4-二噁烷(230 mL)中之混合物中添加(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (XPhos Pd G3, 450 mg, 0.521 mmol)及六甲基二錫(1.34 g, 4.05 mmol)。使反應液避光，將反應液加熱至110℃並攪拌15 h，然後在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。使用水(100 mL)稀釋殘餘物並使用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併有機層，使用飽和NaCl水溶液(60 mL)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：Xtimate C18 150 × 40 mm, 10µm；移動相：於水中之50 - 90% ACN之梯度(含有NH 3H 2O+NH 4HCO 3)]來純化粗製殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物。(360.1 mg, 29%) ES-MS m/z465 (M+H)。
製備 3522-(5 4-氰基-1 6,2 3-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸 使用氮輕輕吹掃2-(5 4-氰基-1 6,2 3-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸乙酯(345 mg, 0.74 mmol)於THF (2.47 mL)、水(2.47 mL)及ACN (7.41 mL)中之溶液並添加1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(320 mg, 2.25 mmol)。密封反應容器並使用氮吹掃。將反應混合物加熱至45℃並在此溫度下攪拌2 h，然後在減壓下濃縮反應液以得到白色固體形式之標題化合物(385 mg, 100%)，其未經進一步純化即用於製備353。ES-MS m/z437 (M+H)。
製備 353(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6,2 3-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 向2-(5 4-氰基-1 6,2 3-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(製備352，250 mg, 0.48 mmol)及HATU (378 mg, 0.97 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(260 mg, 0.75 mmol)，然後將DIPEA (300 μL, 1.72 mmol)添加至混合物中並在20℃及N 2下攪拌過夜。使用水(20 mL)稀釋反應液並使用EtOAc (20 mL × 2)萃取。合併有機層，使用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到淺黃色固體形式之標題化合物(1.2 g, 100%)，其未經進一步純化即用於製備354。ES-MS m/z729 (M+H)。
製備 354(S)-2-((5 4-氰基-1 6,2 3-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 在室溫及N 2下，向(S)-4-(2-(5 4-氰基-1 6,2 3-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(製備353，1.2 g, 0.49 mmol)於1,2-二氯乙烷(5 mL)中之溶液中添加乙酸(5 mL)。在55℃下加熱反應液並攪拌過夜。使用甲苯/ACN 1:1 (5 mL)稀釋反應液，在減壓下去除溶劑並藉由矽膠層析使用於DCM中之0 - 5% MeOH之梯度純化殘餘物以得到白色固體形式之標題產物(270 mg, 35%)。ES-MS m/z711 (M+H)。
製備 355(S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 將4-胺基-3-氟-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基甲基]胺基]苯甲酸甲酯(2.0 g, 7.9 mmol)及TEA (1.1 mL, 7.9 mmol)於1,2-二氯乙烷(22 mL)中之溶液冷卻至0℃並添加2-氯乙醯氯(0.63 mL, 7.9 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。使用DCM稀釋反應混合物並使用水洗滌。藉由MgSO 4乾燥有機層，過濾，並濃縮。將所得殘餘物溶於乙酸(40 mL)中並在70℃下攪拌2 h。濃縮粗製反應液並經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 4% MeOH之梯度來純化殘餘物以得到1.76 g黃色油狀物形式之標題化合物(72%)。ES-MS m/z313 (M+H)。
製備 3563-(2-((5-溴-2-氯苄基)氧基)乙基)-4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈 將4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-(2-羥乙基)苯甲腈(2.3 g, 6.8 mmol)、4-溴-2-(溴甲基)-1-氯-苯(2.7 g, 9.5 mmol)及2,6-二-第三丁基吡啶(2.2 mL, 9.7 mmol)於DCM (36 mL)中之溶液冷卻至0℃。將三氟甲磺酸銀(3.0 g, 11.8 mmol)添加至反應混合物中並在0℃下攪拌15 min，然後在室溫下攪拌18 h。將額外三氟甲磺酸銀(0.53 g, 2.1 mmol)添加至反應混合物中並在室溫下攪拌22 h。經由Celite ®過濾粗製反應混合物，濃縮，並經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 100% DCM之梯度來純化殘餘物以得到2.3 g無色黏性固體形式之標題化合物(62%)。ES-MS m/z535/537/539 (M+H)。
製備 3571 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-5 4-甲腈 基本上如製備216中所闡述使用3-(2-((5-溴-2-氯苄基)氧基)乙基)-4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈來製備標題化合物，經由矽膠層析使用於庚烷中之0 - 25% EtOAc之梯度來純化標題化合物以得到灰棕色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z377 (M+H)。
製備 3581 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-5 4-甲腈 將1 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-5 4-甲腈(170 mg, 0.45 mmol)、(S)-1,2-丙二醇(0.2 mL, 3 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos, 44 mg, 0.09 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd Gen 2, 35 mg, 0.045 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(0.34 g, 1.3 mmol)及KOAc (0.13 g, 1.3 mmol)於2-甲基四氫呋喃(14 mL)中之溶液在80℃下攪拌3 h。過濾反應溶液並濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中並使用水洗滌。藉由MgSO 4乾燥有機層，過濾，並濃縮以得到210 mg標題化合物(99%)，其未經進一步純化即用於製備359。ES-MS m/z469 (M+H)。
製備 359(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-氟-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 將1 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-5 4-甲腈(0.12 g, 0.26 mmol)、(S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(0.12 g, 0.38 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos, 25 mg, 0.05 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd Gen 2 20 mg, 0.025 mmol)及磷酸三鉀(67 mg, 0.31 mmoL)於2-甲基四氫呋喃(3 mL)及水(0.3 mL)中之溶液在90℃下攪拌7 h。過濾反應溶液並使用EtOAc稀釋，使用水洗滌，藉由MgSO 4乾燥有機層，過濾，並濃縮。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 50% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到20 mg黃色固體形式之標題化合物(10%)。ES-MS m/z619 (M+H)。
製備 360(S)-3-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)-4-硝基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 在0℃下，將於礦物油中之氫化鈉(60 wt%, 211 mg, 5.28 mmol)添加至2-羥基- N, N-二甲基乙醯胺(730 mg, 7.08 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中，然後去除冷卻浴並將混合物攪拌1 h。將混合物再冷卻至0℃並添加3-氟-4-硝基-5-[[(2 S)-環氧丙烷-2-基甲基]胺基]苯甲酸甲酯(1 g, 3.52 mmol)。去除冷卻浴並將混合物攪拌48 h。使用飽和NH 4Cl溶液(30 mL)終止反應並使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。分離有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 60% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之標題化合物(800 mg, 61%)。ES-MS m/z368 (M+H)。
製備 361(S)-4-胺基-3-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 使用氫氣吹掃含有(S)-3-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)-4-硝基-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(800 mg, 2.13 mmol)、Pd/C (200 mg, 10 wt%)及EtOAc (60 mL)之容器三次。將混合物在一大氣壓H 2及環境溫度下攪拌4 h。過濾混合物並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用於石油醚中之0 - 100% EtOAc之梯度來純化產物以提供黃色油狀物形式之標題化合物(636.4 mg, 88%)。ES-MS m/z338 (M+H)。
製備 362(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 在環境溫度下，將1-丙烷膦酸酐(於DCM中之50 wt%溶液，225 μL, 0.378 mmol)添加至2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(75 mg, 0.187 mmol)及(S)-4-胺基-3-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(69 mg, 0.20 mmol)於DMF (1 mL)及吡啶(150 μL, 1.85 mmol)中之溶液中。攪拌20 h且然後添加額外1-丙烷膦酸酐(225 μL, 0.378 mmol)。在再攪拌23 h之後，藉由添加水(2 mL)來終止反應。將混合物攪拌10 min，過濾並收集固體，然後在60℃及真空下將固體乾燥2 h以得到灰棕色固體形式之標題化合物(75.1 mg, 56%)。ES-MS m/z720 (M+H)。
製備 363(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 將(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(75 mg, 0.104 mmol)於乙酸(3 mL)中之溶液在60℃下攪拌20 h。在真空下去除乙酸並經由矽膠層析使用於氯仿中之0 - 20%異丙醇之梯度來純化殘餘物以得到70 mg標題化合物(70%純度，72%)。ES-MS m/z703 (M+H)。
製備 3643-[(3-乙基咪唑-4-基)甲基胺基]-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯 將TEA (2.2 mL, 16 mmol)添加至3-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯(900 mg, 3.93 mmol)及(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基胺二鹽酸鹽(900 mg, 4.32 mmol)於DMF (20 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物在60℃下攪拌16 h。使混合物冷卻至環境溫度並傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)中。使用DCM (3 × 100 mL)萃取混合物並使用飽和NaCl水溶液(3 × 50 mL)洗滌。藉由Na 2SO 4乾燥有機物，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急速層析使用於EtOAc中之0 - 10% MeOH之梯度來純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之標題化合物(800 mg, 61%)。ES-MS m/z335 (M+H)。
製備 3654-胺基-3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯 將鐵(801 mg, 14.34 mmol)及NH 4Cl (768 mg, 14.4 mmol)添加至3-[(3-乙基咪唑-4-基)甲基胺基]-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯(960 mg, 2.87 mmol)於MeOH (30 mL)及水(10 mL)中之溶液中。在80℃下攪拌2 h，冷卻至環境溫度，然後藉由Celite ®墊過濾並使用MeOH (30 mL)洗滌墊。在減壓下濃縮濾液並藉由急速層析使用於EtOAc中之0 - 15% MeOH之梯度進行純化。藉由矽膠層析使用於EtOAc中之0 - 10% MeOH之梯度來再純化以得到褐色固體形式之標題化合物(504 mg, 55%)。ES-MS m/z305 (M+H)。
製備 3664-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯 在環境溫度下，將1-丙烷膦酸酐(於DMF中之50 wt%溶液，170 μL, 0.28 mmol)添加至2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(76 mg, 0.1898 mmol)及4-胺基-3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(63 mg, 0.207 mmol)於DMF (600 μL)及吡啶(400 μL, 5 mmol)中之溶液中。將反應液在室溫下攪拌72 h，然後使用EtOAc (100 mL)稀釋，使用飽和NaHCO 3(100 mL)洗滌有機物，藉由Celite ®過濾，並使用額外EtOAc將濾液萃取三次。合併有機物，使用飽和NaCl水溶液洗滌兩次，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供標題產物(136 mg)，其未經進一步純化即用於製備367。ES-MS m/z688 (M+H)。
製備 3672-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 基本上如製備102中所闡述使用4-(2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(製備366)在1:1乙酸: 1,2-二氯乙烷(作為溶劑)之混合物中來製備標題化合物，其中將反應液在70℃下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。添加1:1 EtOAc/甲苯并濃縮以去除殘餘乙酸(兩次)。將所得黃色固體在真空下乾燥2 h。藉由矽膠層析使用於DCM中之90 - 100% EtOAc之梯度純化固體，隨後使用MeOH純化以得到灰白色固體形式之標題化合物，其未經進一步純化即用於實例63。ES-MS m/z670 (M+H)。
製備 368(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 向2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(44 mg, 0.103 mmol)於DMF (1.2 mL)中之溶液中添加4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(32 mg, 0.103 mmol)、HATU (59 mg, 0.155 mmol)及DIPEA (0.055 mL, 0.32 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h，然後使用水(10 mL)稀釋並使用EtOAc (4 × 5 mL)萃取。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮以得到淺褐色固體形式之標題化合物 (80 mg，80%純度，88%產率)。ES-MS m/z693 (M+H)。
製備 369(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 將(S)-4-(2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙醯胺基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(80 mg，80%純度，0.092 mmol)於1,2-二氯乙烷(0.7 mL)及乙酸(0.7 mL)中之溶液在58℃下加熱6 h。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，並經由矽膠層析使用於DCM中之30 - 100% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供25 mg (40%)白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z675 (M+H)。
製備 370(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 在氮氣氛下，向2-(5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)乙酸(60 mg, 0.15 mmol)及4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(47 mg, 0.15)於無水DMF (1.5 mL)中之溶液中添加HATU (74 mg, 0.19 mmol)及DIPEA (0.08 mL, 0.45 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2.5 h，然後添加水及EtOAc。分離水層並使用水及飽和NaCl水溶液洗滌有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物於1,2-二氯乙烷(0.9 mL)及乙酸(0.9 mL)中之溶液在氮氣氛及60℃下加熱8 h。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮溶劑，在真空及35-40℃下乾燥並經由矽膠層析使用於DCM中之25 - 100% EtOAc之梯度作為洗脫劑系統來純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物(72 mg, 71%)。ES-MS m/z675 (M+H)。
製備 371(S)-(1 4-((6-(甲氧基羰基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-5 4-基)酸 向反應容器中裝填(S)-2-((5 4-溴-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(500 mg, 0.72 mmol)、無水THF (5 mL)及MeOH (10 mL)。使用N 2將混合物鼓泡10 min，添加無水乙二醇(610 μL, 10.9 mmol)及DIPEA (315 μL, 1.82 mmol)。使用N 2將混合物鼓泡5 min，添加四羥基二硼(139 mg, 1.47 mmol)、三環己基膦(5 mg, 0.018 mmol)及[(三環己基膦)-2-(2′-胺基聯苯)]甲磺酸鈀(II) [P(Cy3) Pd G3, 26 mg, 0.039 mmol)，密封容器並在50℃下於預加熱浴中攪拌2.5h。濃縮反應混合物，然後添加飽和NaHCO 3水溶液並攪拌5 min。過濾掉固體，然後使用水、ACN及MeOH洗滌固體以提供灰色固體形式之標題化合物(500 mg，90 wt%純，100%)。ES-MS m/z620 (M+H)。
製備 372(S)-2-((5 4-(4-氟-1H-咪唑-1-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 向反應容器中裝填(S)-(1 4-((6-(甲氧基羰基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-5 4-基)酸(21 mg, 0.03 mmol，90 wt%純)、4-氟-1H-咪唑(14 mg, 0.15 mmol)、乙酸銅(II) (5.8 mg, 0.032 mmol)、MeOH (245 μL)及吡啶(6 μL, 0.07 mmol)。密封反應容器並將懸浮液在60℃下攪拌10 h。添加EtOAc及氨水溶液(28%)，分離有機層並使用氨水溶液(28%)、水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。經由矽膠層析使用於DCM中之20 - 100% EtOAc之梯度作為洗脫劑系統來純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物(8 mg, 10%)。ES-MS m/z660 (M+H)。
製備 3732-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯 基本上如製備236中所闡述使用5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯來製備標題化合物。使用水及亞硫酸氫鈉水溶液攪拌反應器輸出液，分離各層，然後使用庚烷將水相萃取兩次。合併有機物，使用水(3 ×)、飽和NaHCO 3水溶液及然後飽和NaCl水溶液洗滌。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾並濃縮以得到黃色油狀物形式之標題化合物(67.99 g, 87%)。 1H NMR (400.21 MHz, CDCl 3) δ 7.98 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)。
製備 3745-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲酸甲酯 將2-(溴甲基)-5-氯-苯甲酸甲酯(20.0 g, 67.5 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液添加至6-氯吡啶-2-醇(10.9 g, 84.1 mmol)及碳酸銀(14.9 g, 54.0 mmol)之混合物中。將混合物在N 2下加熱至65℃並保持48 h，使用鋁箔使反應容器避光並添加額外甲苯(100 mL)。將DCM (200 mL)添加至反應液中並經由Celite ®墊過濾，使用DCM (100 mL)沖洗墊。將濾液濃縮至體積為100 mL，過濾掉第一批固體材料。使用1:1甲苯/庚烷(50 mL)及庚烷(2 × 50 mL)洗滌固體。將100 mL庚烷添加至濾液中且然後過濾掉第二批固體材料，如前所述使用1:1甲苯/庚烷(50 mL)及庚烷(2 × 50 mL)洗滌。濃縮濾液並經30 min將殘餘物在50℃下於庚烷(200 mL)中製成漿液，然後在環境溫度下攪拌過夜。過濾掉第三批固體並使用庚烷(2 × 50 mL)洗滌固體。合併第一、第二及第三批固體材料並在減壓及50℃下乾燥5.5 h以得到白色固體形式之標題化合物(18.85 g, 89%)。ES/MS m/z312, 314 (M+H)。
製備 375[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]甲醇 在N 2下，向5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯甲酸甲酯(14.78 g, 46.87 mmol)於THF (75 mL)中之混合物中添加LiBH 4(2 M於THF中，35 mL, 70 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌5 min，然後經1 h逐份添加MeOH (2.9 mL, 72 mmol)。將EtOAc (5 mL)、水(10 mL)、HCl (1 M水溶液，100 mL)及MTBE (300 mL)添加至混合物中並分離各層。分離各層，使用水(50 mL)、K 2CO 3水溶液(2 M, 50 mL)及飽和NaCl水溶液(50 mL)洗滌有機物。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾並濃縮濾液以得到蠟狀固體形式之標題化合物(13.54 g, 97%)。ES/MS m/z284, 286 (M+H)。
製備 3762-[[2-[(5-溴-4-氟-2-碘-苯基)甲氧基甲基]-4-氯-苯基]甲氧基]-6-氯-吡啶 在N 2下，將THF (7.5 mL)添加至[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]甲醇(0.50 g, 1.7 mmol)及1-溴-5-(溴甲基)-2-氟-4-碘苯(0.89 g, 2.1 mmol)之混合物中，然後逐份添加第三丁醇鉀(於第三丁醇中之1 M溶液，2.2 mL, 2.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30 min，然後添加水(30 mL)並將混合物在室溫下攪拌過夜，從而產生具有黏性下部相之混合物。傾析掉上清液，添加水並傾析掉水。將其他部分溶於MeOH (55 mL)中並在60℃下加熱，且添加SiliaMetS三胺(1 g)並在60℃下繼續加熱3.5 h。經由Celite ®墊趁熱過濾反應液，使用熱MeOH (15 mL)沖洗墊，並濃縮濾液。將殘餘物溶於MTBE (20 mL)中，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析使用於環己烷中之0 - 20% EtOAc之梯度來純化殘餘物以得到無色油狀物形式之標題化合物(0.75 g, 68%)。ES/MS m/z595, 597, 599(M+H)。
製備 3772-[4-溴-2-[[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]甲氧基甲基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯 在N 2下，將溴-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)鋅 (0.4 M in THF, 3.4 mL, 1.4 mmol)添加至2-[[2-[(5-溴-4-氟-2-碘-苯基)甲氧基甲基]-4-氯-苯基]甲氧基]-6-氯-吡啶(0.58 g, 0.91 mmol)及氯[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (Pd-179, Xantphos Pd G2, 45 mg, 0.045 mmol)於THF (1 mL)中之混合物中。將反應混合物加熱至60℃並保持10 h。將反應混合物分配於水(15 mL)、檸檬酸水溶液(5%, 5 mL)與MTBE之間。使用5 mL份量之水、K 2CO 3水溶液(2 M)及飽和NaCl水溶液洗滌有機相。將有機物濃縮於Celite ®上並藉由矽膠層析使用於環己烷中之5 - 40% EtOAc之梯度來純化以得到無色油狀物形式之標題化合物(311 mg, 58%)。 1H NMR (400.13 MHz, CDCl 3) δ 7.56-7.52 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.32 (dd, J= 2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.11 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
製備 3782-(5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸乙酯 使用N 2將2-[4-溴-2-[[5-氯-2-[(6-氯-2-吡啶基)氧基甲基]苯基]甲氧基甲基]-5-氟-苯基]乙酸乙酯(0.59 g, 1.0 mmol)、雙(新戊二醇)二硼(0.28 g, 1.2 mmol)及新戊酸鉀(0.36 g, 2.5 mmol)於無水THF (40 mL)中之混合物鼓泡10 min，然後添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (X-Phos-Pd-G2, 42 mg, 0.052 mmol)。將反應混合物在45℃下加熱1.5 h，然後在55℃下加熱1 h，然後添加額外雙(新戊二醇)二硼(46 mg, 0.20 mmol)並在55℃下繼續加熱45 min。添加磷酸三鉀(於水中之1.0 M溶液，3 mL, 3.0 mmol)並在55℃下繼續加熱2 h。將反應混合物分配於K 2CO 3水溶液(2 M, 25 mL)與DCM (100 mL)之間並分離各層。使用DCM (25 mL)萃取水層，合併有機物並經由Celite ®過濾。濃縮濾液並藉由矽膠層析使用DCM來純化殘餘物。使用DCM (5 mL)及庚烷(20 mL)之混合物研磨產物並在真空及40℃下乾燥固體以得到白色固體形式之標題化合物(144 mg, 32%)。ES/MS m/z442, 444 (M+H)。
製備 3792-(5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸 將LiOH (1M水溶液，2.1 mL, 2.1 mmol)添加至2-(5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸乙酯(227 mg, 0.51 mmol)於THF (7 mL)及MeOH (3.4 mL)之混合物中之懸浮液中。將混合物在60℃下加熱1 h。濃縮反應混合物並添加檸檬酸水溶液(5%)。過濾掉固體，使用水洗滌並在真空及40℃下乾燥以獲得白色固體形式之標題化合物(246 mg，90質量%，100%)。ES-MS m/z414, 416 (M+H)。
製備 380(S)-2-((5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 在氮氣氛下，向2-(5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)乙酸(246 mg, 0.535 mmol, 90質量%)及4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-環氧丙烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(183 mg, 0.59 mmol)於無水DMF (6 mL)中之溶液中添加吡啶(492 μL, 6.08 mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(1.68 M於EtoAc中，800 μL, 1.34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30 min，然後添加水。過濾掉固體，使用水洗滌，並在40℃下乾燥過夜。將固體於1,2-二氯乙烷(6.4 mL)及乙酸(6.4 mL)中之懸浮液在N 2氣氛及60℃下加熱過夜。冷卻反應混合物，使用EtOAc及水稀釋並過濾掉固體。分離有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾有機物並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 50% EtOAc之梯度來純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物(291 mg, 75%)。ES-MS m/z688, 690 (M+H)。
實例 1(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 將(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(200 mg, 0.257 mmol)及1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(300 mg, 2.11 mmol)於ACN:水(4.0 mL:1.0 mL)中之混合物在60℃下攪拌5 h。使用1.0 M鹽酸水溶液將混合物調節至pH 6。經由使用於0.225%甲酸水溶液中之40 - 70% ACN之梯度洗脫之C18反相層析來純化整個反應混合物以得到33 mg標題化合物(21%)。ES-MS m/z605 (M+H)。
實例 2(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-氟-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-氟-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(0.24 g, 0.38 mmol)於ACN:水(5.0 mL:1.0 mL)中之溶液中添加1,3,4,6,7,8-六氫-2h-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(50 mg, 0.40 mmol)。在室溫下攪拌15 h，然後在60℃下攪拌4 h。將反應混合物濃縮至一半體積並使用1 M檸檬酸水溶液中和至pH 7。使用水(100 mL)稀釋混合物並使用DCM (3 × 50 mL)萃取。使用飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌合併之有機層。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於溶劑A中之5 - 100%溶劑B之梯度來純化殘餘物，其中溶劑B係於EtOAc中之20% MeOH且溶劑B係DCM。經由C18反相層析使用於10 mM碳酸氫銨水溶液中之25 - 40% ACN (含有5% MeOH)之梯度來進一步純化產物以得到40 mg標題化合物(17%)。ES-MS m/z623 (M+H)。
實例 3(S)-2-((5 4-氯-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向(S)-2-((5 4-氯-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(45 mg, 0.074 mmol)於ACN:THF:MeOH (0.80 mL:0.50 mL:0.50 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰水溶液(1.0 M, 0.75 mL)。將混合物在40℃下攪拌6 h並在55℃下攪拌30 min。將混合物吸附於Celite ®上並經由使用於10 mM碳酸氫銨水溶液中之0 - 100% ACN (含有5% MeOH)之梯度洗脫之C18反相層析來純化以得到22 mg標題化合物(49%)。ES-MS m/z596 (M+H)。
實例 4(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 將(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(240 mg, 0.40 mmol)及1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(170 mg, 1.20 mmol)於1,4-二噁烷: ACN :水(5:5:1, 11 mL)中之混合物在60℃下攪拌3h，在25℃下攪拌16 h，然後在50℃下攪拌72 h。將混合物濃縮至四分之一體積並經由使用於10 mM碳酸氫銨水溶液中之10 - 80% ACN (含有5% MeOH)之梯度洗脫之C18反相層析來純化以得到160 mg標題化合物(68%)。ES-MS m/z587 (M+H)。
實例 5(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 將(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(230 mg, 0.28 mmol)及1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(170 mg, 1.20 mmol)於1,4-二噁烷: ACN :水(5 : 5 : 1, 11 mL)中之混合物在50℃下攪拌16 h，在65℃下攪拌4 h，然後在50℃下攪拌 72 h。將混合物濃縮至四分之一體積並經由使用於10 mM碳酸氫銨水溶液中之10 - 80% ACN (含有5% MeOH)之梯度洗脫之C18反相層析來純化以得到標題化合物(170 mg, 72%)。ES-MS m/z617 (M+H)。
實例 6(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-3-(環氧丙烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸 基本上如述實例5中所闡使用(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-3-(環氧丙烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯來製備標題化合物。ES-MS m/z588 (M+H)。
實例 7(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-氟-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例5中所闡述使用(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-氟-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯來製備標題化合物。ES-MS m/z605 (M+H)。
實例 8(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-9-氧雜-3-氮雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例5中所闡述使用(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-9-氧雜-3-氮雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯在ACN : THF :水(1 : 1 : 0.4)中來製備標題化合物。將混合物在50℃下加熱4 h，冷卻至室溫並使用1M檸檬酸溶液驟冷。使用EtOAc將混合物萃取三次。合併有機物，使用水及鹽水洗滌，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由C18反相層析使用於20 mM碳酸氫銨水溶液中之35 - 70% ACN之梯度來純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z604 (M+H)。
實例 9(S)-2-((5 4-氰基-16-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-14-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例5中所闡述使用(S)-2-((5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯來製備標題化合物。ES-MS m/z631 (M+H)。
實例 10(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例5中所闡述使用(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯來製備標題化合物。將混合物在60℃及氮氣氛下加熱2 h，然後冷卻至室溫並使用檸檬酸(5%水溶液)驟冷。過濾固體，然後使用水及ACN洗滌以得到白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z605 (M+H)。
實例 112-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(39.7 mg, 0.06 mmol)於ACN (0.75 mL)、THF (0.19 mL)及水(0.12 mL)中之溶液中添加1,3,4,6,7,8-六氫-2h-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(35 mg, 0.25 mmol)。將混合物在45℃下攪拌3 h。添加額外1,3,4,6,7,8-六氫-2h-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(7.5 mg, 0.05 mmol)並將反應液在50℃下攪拌1 h。使用甲酸終止反應(至pH 6-7)並使用EtOAc萃取。使用水稀釋並使用EtOAc萃取。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。藉由C18反相層析使用於(65 mM乙酸銨水溶液:ACN 90:10溶液)中之28 - 64% (1:1 ACN:MeOH)之梯度來純化殘餘物以得到11.8 mg標題化合物(30%)。ES-MS m/z625 (M+H)。
實例 12(S)-1 4-((4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-6-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-5 4-甲腈 將於乙酸(1.0 mL)中之(S)-2-(5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)-N-(2-甲氧基-6-((環氧丙烷-2-基甲基)胺基)-4-(1H-四唑-5-基)苯基)乙醯胺(56 mg, 0.05 mmol)在65℃下攪拌12 h。濃縮溶液並使用ACN共沸。藉由C18反相層析使用於25 mM碳酸銨水溶液中之41 - 83% 1:1 ACN:MeOH之梯度來純化殘餘物以得到9.4 mg標題化合物(28%)。ES-MS m/z641 (M+H)。
實例 13(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,6,9-三氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例1中所闡述使用(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,6,9-三氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在45℃下攪拌2 h。在完成時，使用甲酸終止反應(至pH 7)並使用水稀釋粗製混合物。使用EtOAc將混合物萃取三次。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠急速層析使用於DCM中之0 - 40% 9:1 DCM:MeOH (含有1%甲酸)之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物。ES-MS m/z607 (M+H)。
實例 14(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如針對實例2所闡述使用(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯來製備標題化合物，將反應液在45℃下攪拌19 h，然後添加1,4-二噁烷並在45℃下攪拌23 h。使用甲酸終止反應(終止pH 6-7)並使用EtOAc萃取，隨後使用3:1氯仿:2-丙醇萃取。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。藉由C18反相層析使用於25 mM碳酸銨水溶液中之30 - 73% 1:1 ACN:MeOH之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物。ES-MS m/z591 (M+H)。
實例 15(S)-2-((5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-1,2(1,3),5(1,2)-三苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例4中所闡述使用(S)-2-((5 4-氰基-1 6-甲基-3,9-二氧雜-1,2(1,3),5(1,2)-三苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯來製備標題化合物。在完成後，將反應混合物濃縮至四分之一體積，使用檸檬酸溶液中和並經由使用於10 mM碳酸氫銨水溶液中之10 - 80% ACN (含有5% MeOH)之梯度洗脫之C18反相層析來純化以得到標題化合物。ES-MS m/z630 (M+H)。
實例 16(S)-4-甲氧基-2-((1 6-甲基-5 4-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例1中所闡述使用(S)-4-甲氧基-2-((1 6-甲基-5 4-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯且使用二噁烷:ACN:水(6:6:1)作為溶劑來製備標題化合物，其中將反應液在50℃下攪拌2h。在完成時，使用檸檬酸中和並濃縮反應混合物。使用EtOAc稀釋殘餘物並使用水及飽和NaCl水溶液洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並濃縮。經由矽膠層析使用於DCM中之10 - 80% (於EtOAc中之20% MeOH)之梯度來純化殘餘物以得到標題化合物。ES-MS m/z674 (M+H)。
實例 17(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例2中所闡述使用(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯來製備標題化合物。將反應液在45℃下攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫，過濾，並蒸發濾液。藉由反相層析使用於溶劑A中之30 - 73%溶劑B (溶劑A = [65mM NH4OAc + ACN (90:10)]；溶劑B = ACN])之梯度來純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z621 (M+H)。
實例 18( S)-2-((5 4-溴-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例3中所闡述使用( S)-2-((5 4-溴-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯且使用2:1 THF:MeOH作為溶劑來製備標題化合物。在65℃下攪拌1.5 h並添加1 M KH 2PO 4水溶液。使用水將反應液稀釋2.5倍並在攪拌下冷卻45 min。藉由過濾收集固體並使用1:3 MeOH:水洗滌，隨後使用水洗滌。在減壓及50℃下將濾餅乾燥20 h以提供白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z640及642 (M+H)。
實例 19(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例1中所闡述使用(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯在3:1:1 ACN : THF :水中來製備標題化合物。將混合物在55℃下加熱3 h，冷卻至室溫並使用5%檸檬酸水溶液驟冷直至pH = 4-5以沈澱白色固體。過濾固體，使用水(3次)及ACN洗滌，並在真空及45℃下乾燥過夜以得到白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z587 (M+H)。
實例 20(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例1中所闡述使用(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯在3:1:1 ACN : 1,4-二噁烷:水(作為溶劑)中來製備標題化合物。將反應液加熱至60℃並保持3 h，然後冷卻至室溫並使用檸檬酸溶液(5%，於水中)驟冷。使用EtOAc稀釋，分離各相並使用EtOAc將水相萃取兩次。合併有機相，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由SFC [管柱：Chiralpak 20×250mm, 5 µm；等梯度移動相：於(MeOH + 0.5%二甲基乙基胺)中之35% CO 2，在100巴下，流速：65 mL/min]純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z591 (M+H)。
實例 21(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例1中所闡述使用(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(90 mg, 0.14 mmol)在3:1:1 ACN : 1,4-二噁烷:水(作為溶劑)中來製備標題化合物。將反應液加熱至60℃並保持1h，冷卻至室溫並使用檸檬酸水溶液(5%)驟冷。過濾固體並使用水洗滌，且然後使用ACN洗滌以提供白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z587 (M+H)。
實例 22(S)-4-甲氧基-2-((1 6-甲基-5 4-(氟)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例4中所闡述使用(S)-4-甲氧基-2-((1 6-甲基-5 4-(氟)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在50℃下攪拌2h。濃縮反應，使用檸檬酸水溶液中和並經由C18反相層析使用於10 mM NH 4HCO 3水溶液中之10 - 80% ACN (含有5% MeOH)之梯度進行純化。ES-MS m/z624 (M+H)。
實例 232-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例1中所闡述使用2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯來製備標題化合物，其中將反應液在65℃下攪拌72 h。將混合物濃縮至四分之一體積並使用甲酸調節至pH = 5。收集所得沈澱物並經由使用於10 mM NH 4HCO 3水溶液中之10 - 80% ACN (含有5% MeOH)之梯度洗脫之C18反相層析來純化以得到無色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z628 (M+H)。
實例 24(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例1中所闡述使用(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯使用5:5:1 1,4-二噁烷: ACN :水作為溶劑來製備標題化合物，其中將反應液在45℃下攪拌16 h。將混合物濃縮至四分之一體積並使用甲酸調節至pH = 5。使用水稀釋混合物並使用氯仿/異丙醇(3:1)萃取有機物。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾並濃縮。經由使用於DCM中之0 - 40% (於MeOH中之10%甲酸)之梯度洗脫之急速層析來純化標題化合物。ES-MS m/z661 (M+H)。
實例 25( S)-2-((5 4-(羥甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 在0℃下，將硼氫化鈉(5.3 mg, 0.14 mmol)添加至( S)-2-((5 4-甲醯基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(30 mg, 0.051 mmol)於MeOH (460 µL)及THF (1 mL)之混合物在之漿液中。將混合物攪拌5 min且然後升溫至室溫。將反應液攪拌 20 min且然後在室溫下使用氮流去除揮發物。添加檸檬酸水溶液(5%)，攪拌5 min，過濾固體並使用水及MeOH洗滌。經由矽膠層析使用於DCM中之10% MeOH來純化固體以提供白色固體形式之標題化合物(8 mg, 25%)。ES-MS m/z592 (M+H)。
實例 26(S)-4-甲氧基-2-((1 6-甲基-5 6-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸;1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶 基本上如實例4中所闡述使用(S)-4-甲氧基-2-((1 6-甲基-5 6-(三氟甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6),5(3,2)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在45℃下攪拌16 h。使用檸檬酸水溶液中和反應液，濃縮混合物，並經由C18反相層析使用於10 mM NH 4HCO 3水溶液中之10 - 80% ACN (含有5% MeOH)之梯度進行純化。ES-MS m/z675 (M+H)。
實例 27(S)-4-甲氧基-2-((1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6),5(4,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例4中所闡述使用(S)-4-甲氧基-2-((1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6),5(4,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯來製備標題化合物，其中將反應液在50℃下攪拌2h。濃縮反應液，使用檸檬酸水溶液中和並經由C18反相層析使用於10 mM NH 4HCO 3水溶液中之10 - 80% ACN (含有5% MeOH)之梯度進行純化。將純化產物再溶於DCM中並使用檸檬酸水溶液中和。使用水及飽和NaCl水溶液洗滌有機物。基於Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物。ES-MS m/z607 (M+H)。
實例 28( S)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-2-((5 4-(1-(環氧丙烷-3-基甲基)-1 H-吡唑-4-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 將DMF (0.43 mL)及磷酸三鉀(1 M水溶液，0.13 mL, 0.13 mmol)添加至含有( S)-2-((5 4-溴-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(30 mg, 0.0436 mmol)、1-(環氧丙烷-3-基甲基)-4-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1 H-吡唑(19 mg, 0.0698 mmol)及1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(1.4 mg, 0.0021 mmol)之容器中。使用氮吹掃容器，密封容器，並將混合物在60℃下攪拌2 h。冷卻至環境溫度，且然後經由C18反相層析使用ACN/10 mM NH 4HCO 3水溶液作為洗脫劑來直接純化混合物。 與來自第二類似反應之材料合併，將所得固體懸浮於1:1 DCM : EtOAc中，並在減壓下部分地濃縮以去除DCM。在環境溫度下將懸浮液攪拌10 min，然後藉由過濾收集固體並使用EtOAc洗滌。在減壓及50℃下乾燥16 h以提供28 mg白色固體形式之標題化合物(兩個反應中之每一者之平均產率為41%)。ES-MS m/z698。
實例 29( S)-2-((5 4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 使用攪拌棒將( S)-2-((5 4-溴-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(30 mg, 0.0436 mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶(22 mg, 0.094 mmol)及1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(3 mg, 0.0045 mmol)添加至玻璃管中。使用氮吹掃管並添加磷酸三鉀(1 M水溶液，0.13 mL, 0.13 mmol)及DMF (0.5 mL)。將混合物在60℃下攪拌16 h。將額外1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(3 mg, 0.0045 mmol)添加至反應液中並在60℃下加熱3 h，然後在90℃下加熱16 h。將混合物冷卻至環境溫度，且然後使用C18反相層析使用ACN/10 mM NH 4HCO 3水溶液作為洗脫劑來直接純化反應混合物以得到固體形式之標題化合物(4.7 mg, 14%)。ES-MS m/z669。 基本上如實例29中所闡述使用適當酸或酸酯酯來製備下列實例。
實例 名稱 結構 表徵
30 ( S)-2-((5 4-(1 H-吡唑-4-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 ES-MS m/ z628
31 ( S)-2-((5 4-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸    ES-MS m/ z642
32 ( S)-2-((5 4-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 ES-MS m/ z643
33 ( S)-2-((5 4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 ES-MS m/ z716
34 ( S)-2-((5 4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 ES-MS m/ z669
35 ( S)-2-((5 4-(1-環丙基-1 H-吡唑-4-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸    ES-MS m/ z668
36 ( S)-2-((5 4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸    ES-MS m/ z669
37 ( S)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-2-((5 4-(吡啶-3-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸    ES-MS m/ z639
38 ( S)-2-((5 4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸    ES-MS m/ z695
39 ( S)-2-((5 4-(4-(羥甲基)苯基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 ES-MS m/ z668
76 (S)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-2-((5 4-(1-(環氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 ES/MS m/z684 (M+H)
77 (S)-2-((5 4-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 ES/MS m/z709 (M+H)
78 ( S)-2-((5 4-(2-胺基吡啶-4-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 ES/MS m/z654 (M+H)
79 ( S)-2-((5 4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 ES/MS m/z669 (M+H)
80 ( S)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-2-((5 4-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸    ES/MS m/z655 (M+H)
實例 40( S)-2-((5 4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例29中所闡述使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑來製備標題化合物，其中將反應液在60℃下攪拌2 h並省略第二觸媒添加。將粗製反應混合物加載於疏水親脂平衡(HLB)樹脂上並使用10 mM NH 4HCO 3水溶液緩衝液洗脫，然後使用1:1 DCM : MeOH洗脫。濃縮含有標題化合物之級分且然後使用C18反相層析且使用於10 mM NH 4HCO 3水溶液中之ACN之梯度進一步純化。ES-MS m/z642。
實例 41(S)-1 4-((1-(環氧丙烷-2-基甲基)-6-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-5 4-甲腈 向(S)-1 4-((1-(環氧丙烷-2-基甲基)-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-5 4-甲腈(100 mg, 0.1 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中，0.3 mL, 0.3 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16 h。使用水終止反應並使用EtOAc稀釋。藉由MgSO 4乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於氨水溶液中並在50℃下攪拌6 h。在減壓下濃縮並藉由C18反相層析使用於乙酸銨水溶液中之30 - 70% ACN之梯度來純化固體以得到93 mg標題化合物(10%)。ES-MS m/z611 (M+H)。
實例 42(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,6-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,6-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(92 mg, 0.15 mmol)於ACN (8.4 mL)及水(4.8 mL)中之溶液中添加1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(87 mg, 0.61 mmol)。在45℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，使用水稀釋並使用3:1 DCM :異丙醇萃取三次。合併有機物，使用水及飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於DCM中之30% EtOAc且然後使用於DCM中之0 - 5% (10:1 MeOH :甲酸)之梯度來純化殘餘物。藉由反相層析使用於0.1%甲酸水溶液中之41 - 83% [1:1 ACN : MeOH] (pH3)來再純化以得到白色固體形式之標題化合物(12 mg, 13%)。ES-MS m/z591 (M+H)。
實例 43(S)-2-((5 5-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸二甲酸鹽 向(S)-2-((5 5-氰基-1 6-氟-3,9-二氧雜-2(2,6),5(2,3)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(66 mg, 0.10 mmol)於ACN (1.2 mL)、THF (0.3 mL)及水(0.2 mL)中之懸浮液中添加1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(0.032 g, 0.23 mmol)。將懸浮液在45℃下攪拌6 h。將混合物冷卻至室溫，添加甲酸直至pH = 4，並使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。合併有機物，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽膠層析使用於溶劑A中之0 - 50%溶劑B之梯度(其中溶劑B = (DCM / MeOH /甲酸，9:0.9:0.1)且溶劑A = DCM)來純化殘餘物以得到灰棕色固體形式之標題化合物(15 mg, 24%)。ES-MS m/z636 (M+H-甲酸鹽)。
實例 44(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(57 mg, 0.09 mmol)於脫氣ACN (0.9 mL)、1,4-二噁烷(0.3 mL)及水(0.3 mL)中之懸浮液中添加1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(38 mg, 0.27 mmol)。將反應混合物在60℃下加熱2 h，冷卻至室溫，添加5%檸檬酸水溶液直至pH = 5，然後添加水(2.0 mL)並將混合物在室溫下攪拌15 min。過濾所得固體，使用水(5 mL)洗滌並在真空及45℃下乾燥過夜。將固體懸浮於MeOH (1.0 mL)中並將混合物在室溫下攪拌15 min。過濾所得固體，使用MeOH (0.5 mL)、EtOAc (1.5 mL)洗滌並在真空及45℃下乾燥過夜以得到淺褐色固體形式之標題化合物(19 mg, 34%)。ES-MS m/z635.2/636.2 (M+H)。
實例 45(S)-2-((5 4-氯-1 6,5 6-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 在55℃下，向(S)-2-((5 4-氯-1 6,5 6-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(245 mg，64%純度，0.21 mmol)於ACN (2.4 mL)、水(0.8 mL)及THF (0.8 mL)中之溶液中添加1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(210 mg, 1.47 mmol)。將混合物在55℃下攪拌2 h，冷卻至室溫，添加5%檸檬酸水溶液直至pH = 4-5，然後過濾沈澱之白色固體。將固體溶於ACN/MeOH中並藉由製備型HPLC [管柱：Welch Xtimate C18 150 × 30 mm × 5 µm；移動相：於甲酸水溶液(0.225%)中之30 - 70% ACN]純化以提供白色固體形式之標題化合物(31 mg, 20%)。ES-MS m/z706 (M+H)。
實例 46(S)-2-((5 5-氰基-3,8-二氧雜-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例5中所闡述使用(S)-2-((5 5-氰基-3,8-二氧雜-2,5(2,6)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(63 wt%純)在ACN : THF :水(3:1:1)之混合物中來製備標題化合物，其中將反應液在55℃及氮氣氛下加熱2h。將反應混合物冷卻至室溫並使用檸檬酸水溶液(5%)驟冷，然後過濾固體並使用水洗滌。藉由製備型HPLC [管柱：Welch Xtimate C18 150 × 30 mm, 5 µm；移動相：於甲酸水溶液(0.225%)中之25 - 65% ACN]純化以得到白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z662 (M+H)。
實例 47(S)-2-((5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例2中所闡述使用(S)-2-((5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯在10:5:3 ACN : 1,4-二噁烷:水(作為溶劑)中來製備標題化合物，其中將反應混合物在55℃下攪拌6 h 30 min。將粗製反應混合物濃縮於Celite ®上並藉由C18反相層析使用於NH 4HCO 3水溶液(10 mM + 5% MeOH)中之10 - 73% ACN之梯度來純化以得到標題化合物。ES-MS m/z688 (M+H)。
實例 48(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向(S)-2-((5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(15 mg, 0.022 mmoL)、三水合亞鐵氰化鉀(14.5 mg, 0.039 mmoL)、XPhos Pd(巴豆基)Cl (Pd-170, 5.5 mg, 0.008 mmoL)及KOAc (5.6 mg, 0.056 mmoL)之混合物中添加1,4-二噁烷(1.0 mL)及水(0.4 mL)。將混合物在90℃下攪拌4 h。將反應混合物濃縮於Celite ®上並藉由C18反相層析使用於NH 4HCO 3水溶液(10 mM + 5% MeOH)中之10 - 73% ACN之梯度來純化以得到8.2 mg標題化合物(55%)。ES-MS m/z679 (M+H)。
實例 49(S)-2-((5 4-氰基-2 3-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例45中所闡述使用(S)-2-((5 4-氰基-2 3-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯來製備標題化合物。藉由製備型HPLC [管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm, 5 µm；移動相：於TFA水溶液(0.1%)中之25 - 70% ACN]進行純化。在減壓下去除有機溶劑並凍乾殘餘水溶液以得到白色固體形式之標題產物。ES-MS m/z679 (M+H)。
實例 50(S)-2-((5 4-氰基-6,6-二氟-3.8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 將(S)-2-((5 4-氰基-6,6-二氟-3.8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(61 mg, 0.086 mmol)溶於ACN (1 mL)、1,4-二噁烷(0.3 mL)及水(0.3 mL)中。向此溶液中添加1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(0.04 g, 0.28 mmol)並將此混合物在環境溫度下攪拌18 h。此後，使用1N HCl終止反應(至pH 5)，並使用EtOAc萃取。藉由MgSO 4乾燥有機物，過濾，並濃縮。使用反相HPLC [管柱：Phenomenex Kinetex EVO C18 100 × 30 mm, 5 µm；移動相：於NH 4HCO 3水溶液(10 mM + 5% MeOH)中之23 - 58% ACN]純化此材料以得到白色固體形式之標題化合物(14.5 mg, 24.1%)。ES-MS ( m/z) 697.4 (M+H)。
實例 51( S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例2中所闡述使用(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,4)-嘧啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯作為起始材料且使用5:2:1 ACN : 1,4-二噁烷:水作為溶劑來製備標題化合物，其中將反應液加熱至40℃並保持21 h。在完成後，將反應液冷卻至環境溫度並使用5%檸檬酸水溶液驟冷(使pH達到4)。過濾所得沈澱物並使用水洗滌固體。在減壓下乾燥所收集固體以得到標題化合物。ES/MS m/z618 (M+H)。
實例 52( S)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-2-((5 6-(三氟甲基)-3,8-二氧雜-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例2中所闡述使用( S)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-2-((5 6-(三氟甲基)-3,8-二氧雜-2(2,6),5(3,4)-二吡啶-1(1,3)-苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯及2.8:1:1 ACN : THF :水(作為溶劑)來製備標題化合物，其中將反應液在45℃下加熱2 h。使用1 M檸檬酸水溶液終止反應且使pH達到4.5。過濾所得無色固體並在真空下乾燥。經由反相層析在C18管柱上使用於甲酸水溶液(0.225%)中之42% - 75% ACN之梯度來純化以得到標題化合物。ES/MS m/z705 (M+H)。
實例 53(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例5中所闡述使用(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-(2-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯且使用3:1:1 ACN : THF :水之混合物作為溶劑來製備標題化合物，其中將反應液在35℃下攪拌6 h。在完成後，濃縮混合物並將殘餘物溶於最少DMSO中。過濾DMSO溶液並藉由製備型HPLC [管柱：Welch Xtimate C18 150 × 30 mm, 5 µm；移動相：於NH 4HCO 3水溶液(10mM)中之10 - 45% ACN之梯度]純化濾液以得到白色固體形式之標題化合物。ES/MS m/z712 (M+H)。
實例 54(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-4-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向(S)-4-(2-((第三丁氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙氧基)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(製備311，75 mg, 0.058 mmol)於甲苯(7 mL)中之溶液中添加矽膠(750 mg)，且將混合物加熱至120℃並保持18 h。將混合物冷卻至環境溫度，過濾，並在真空中濃縮。經由製備型HPLC [管柱： Xtimate C18 100 × 30 mm, 10 µm；移動相：於甲酸水溶液(0.2%)中之35 - 65% ACN之梯度]純化殘餘物以得到無色固體形式之標題化合物(2.5 mg, 5.7%)。ES/MS m/z728.6 (M+H)。
實例 55(S)-4-[2-羥基乙氧基]-2-((5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向(S)-4-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-2-((54-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-14-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(62 mg, 0.079 mmol)於THF (5 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加溶於水(2 mL)中之LiOH (10 mg, 0.42 mmol)，且加熱至45℃並保持1.5 h。添加溶於水(1 mL)中之額外LiOH (12 mg, 0.050 mmol)並在45℃下再加熱一小時，冷卻0至環境溫度，並在減壓下濃縮。將粗製材料懸浮於水(20 mL)中並使用1N HCl將pH調節至5。過濾固體，收集，並在減壓下乾燥。經由使用於10mM碳酸氫銨水溶液中之30-60% ACN (含有5% MeOH)洗脫之C18反相層析來純化以得到標題化合物(7.5 mg, 14%)。ES/MS ( m/z): 656.4 (M+H)。
實例 56(S)-2-((5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向(S)-2-((5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(89 mg, 0.12 mmol)於ACN (2 mL)、1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.22 mL)中之氮吹掃混合物添加1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(60 mg, 0.42 mmol)。將反應混合物在60℃下加熱16 h。將混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮，並經由反相層析使用於水中之10 - 80% ACN (向ACN及水中添加0.1%甲酸)之梯度來純化殘餘物以得到無色固體形式之標題化合物(42 mg, 48%)。ES/MS m/z683 (M+H)。
實例 57(S)-2-((5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向於DCM (2 mL)中之(S)-4-(2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-((5 4-氯-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(12.3 mg, 0.016 mmol)中添加TFA (0.1 mL, 1 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌15 min，然後在減壓下濃縮反應液並藉由反相層析使用於水中之10 - 90% ACN之梯度(向兩種溶劑中添加0.1%甲酸)來純化殘餘物以得到標題化合物(2.2 mg, 21%)。ES/MS ( m/z): 669 (M+H)。
實例 58(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 將1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(29 mg, 0.20mmol)添加至(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(50 mg, 0.069 mmol)於ACN (1.4 mL)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及水(0.5 mL)之混合物中之脫氣懸浮液中。將混合物在60℃及N 2下加熱1.5 h，冷卻至室溫並使用檸檬酸水溶液(5%)驟冷。過濾固體並使用水洗滌，且然後使用ACN洗滌以提供無色固體形式之標題化合物(34 mg, 70%)。ES-MS m/z679 (M+H)。
實例 592-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-1-(((S)-環氧丙烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 將2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-1-(((S)-環氧丙烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(90 mg, 0.12 mmol)及1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(55 mg, 0.39 mmol)於1,4-二噁烷(0.4 mL)、水(0.4 mL)及ACN (0.4 mL)之氮吹掃混合物中之溶液在25℃下攪拌6 h。使用甲酸將混合物調節至pH 7並濃縮。經由反相層析使用於氫氧化銨水溶液(0.04%) + NH 4HCO 3(10 mM)中之6 - 46% MeCN 之梯度來純化殘餘物以得到30.5 mg標題化合物(35%)。ES-MS m/z686 (M+H)。
實例 60(S)-2-((5 4-氰基-1 6,2 3-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向(S)-2-((5 4-氰基-1 6,2 3-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(250 mg, 0.16 mmol)於THF (1.17 mL)、水(1.17 mL)及ACN (3.51 mL)中之脫氣溶液中添加1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(150 mg, 1.06 mmol)。密封反應容器並使用氮吹掃。將反應混合物加熱至45℃並在此溫度下攪拌2 h。使用1 M檸檬酸水溶液終止反應直至pH = 4.5，然後過濾無色固體並在減壓下乾燥。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm, 5 µm；移動相：於甲酸水溶液中之25 - 60% ACN之梯度)純化固體以得到無色固體形式之標題化合物(53.9 mg, 49%) ES-MS m/z697 (M+H)。
實例 61(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-氟-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 將(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-氟-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(20 mg, 0.03 mmol)及1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶并[1,2-A]嘧啶(20 mg, 0.1 mmol)於ACN (6 mL)及水(4 mL)中之溶液在45℃下攪拌7 h。使用甲酸調節至pH 6並使用3:1氯仿:異丙醇萃取。藉由硫酸鎂乾燥有機層，過濾，並濃縮。經由矽膠層析使用於DCM中之0 - 10% (MeOH + 10%甲酸)之梯度來純化殘餘物以得到4 mg標題化合物(20%)。ES-MS m/z605 (M+H)。
實例 62(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 將(S)-2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(50 mg, 0.0356 mmol)與三甲基氫氧化錫(34 mg, 0.178630 mmol)於1,2-二氯乙烷(1 mL)中之溶液在80℃下攪拌16 h。將溫度增至90℃並保持7 h，且然後增至100℃並保持72 h。添加額外三甲基氫氧化錫(34 mg, 0.179 mmol)，且加熱至105℃並保持18 h。使反應混合物冷卻至環境溫度並在真空下濃縮。添加15%檸檬酸水溶液(1 mL)以形成膠狀物，藉由燒結漏斗緩慢過濾。使用水(2 mL)洗滌膠狀物並在60℃下於真空烘箱中乾燥。藉由製備型HPLC [管柱：Phenomenex Kinetex EVO C18 250 × 30 mm, 5 µm；移動相：於NH 4HCO 3水溶液(10 mM + 5% MeOH)中之0 - 100% ACN之梯度]純化粗產物以得到無色固體形式之標題化合物(12.5 mg, 51%)。ES-MS m/z688 (M+H)。
實例 632-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 使用氮將1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(28 mg, 0.197 mmol)於ACN (0.4 mL)、1,4-二噁烷(0.4 mL)及水(0.15 mL)之混合物中之溶液吹掃10 min。將無氧溶液添加至含有2-((5 4-氰基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(44 mg, 0.065 mmol)之反應容器中。將混合物在環境溫度下攪拌24 h。將反應混合物分配於EtOAc與0.1 M HCl水溶液之間。分離有機層並使用飽和NaCl水溶液洗滌，藉由MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC [管柱：Phenomenex Kinetex® EVO C18 100 × 30 mm, 5 µm；移動相：於甲酸水溶液(0.1%)中之14 - 48% ACN之梯度]純化殘餘物以提供標題化合物(8.2 mg, 19%)。ES-MS m/z655 (M+H)。
實例 64(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(23 mg, 0.033 mmol)於脫氣ACN (0.5 mL)、THF (0.2 mL)及水(0.2 mL)中之懸浮液中添加1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(15 mg, 0.11 mmol)。將混合物加熱至55℃並保持3 h，然後冷卻至室溫並添加5%檸檬酸水溶液以使pH = 4-5。過濾所得固體，使用水(3次)及ACN洗滌固體，然後在真空及45℃下乾燥過夜以得到灰棕色固體形式之標題化合物(15 mg, 63%)。ES-MS m/z661 (M+H)。
實例 65(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 將1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(26 mg, 0.18mmol)添加至(S)-2-((5 4-氰基-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1,5(1,3)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(45 mg, 0.067 mmol)於ACN (1.4 mL)、1,4-二噁烷(0.5 mL)及水(0.5 mL)之混合物中之脫氣懸浮液中。將混合物在60℃及N 2下加熱1.5 h，冷卻至室溫並使用檸檬酸水溶液(5%)驟冷。過濾固體並使用水洗滌，且然後使用ACN洗滌以提供白色固體形式之標題化合物(26mg, 59%)。ES-MS m/z661 (M+H)。
實例 66(S)-2-((5 4-(4-氟-1H-咪唑-1-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 將LiOH水溶液(1M, 120 μL, 0.12 mmol)添加至 (S)-2-((5 4-(4-氟-1H-咪唑-1-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(30 mg, 0.045 mmol)於MeOH (300 μL)及THF (600 μL)之混合物中之懸浮液中並在60℃下攪拌12 h。濃縮反應混合物並添加檸檬酸水溶液(5%)。過濾掉固體，使用水、ACN及MeOH洗滌以提供淺褐色固體形式之標題化合物(11 mg, 47%)。ES-MS m/z646 (M+H)。
實例 67(S)-2-((5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 將LiOH水溶液(1 M, 1.6 mL, 1.6 mmol)添加至(S)-2-((5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(285 mg, 0.39 mmol)於THF (8.5 mL)及MeOH (4.3 mL)之混合物中之懸浮液中。將混合物在60℃下加熱3 h。濃縮反應混合物，添加檸檬酸水溶液(5%)，然後過濾掉固體並使用水及ACN洗滌。在真空及40℃下乾燥固體以獲得白色固體形式之標題化合物(285 mg, 100%)。ES-MS m/z674, 676 (M+H)。
實例 68(S)-2-((5 4-氰基-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向反應容器中裝填(S)-2-((5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(61 mg, 0.087 mmol)、三水合六氰基鐵酸四鉀(57 mg, 0.135 mmol)、KOAc (19 mg, 0.19 mmol)及氯(巴豆基)(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)鈀(II) (Pd-170，XPhos Pd(巴豆基)Cl，6.2 mg, 0.009 mmol]。使用N 2吹掃反應混合物並添加DMF (1.7 mL)及水(0.9 mL)。使用N 2再次吹掃混合物5 min，密封容器並在90℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，添加檸檬酸水溶液(5%)，過濾掉固體並使用水及ACN洗滌。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge C18 19 × 150 mm, 5 µm，移動相：於NH 4HCO 3水溶液(20 mM, pH9)中之30 - 50% ACN之梯度]純化固體以提供白色固體形式之標題化合物(9 mg, 16%)。ES-MS m/z665 (M+H)。
實例 69(S)-N-((環丙基甲基)磺醯基)-2-((5 4-氟-1 6-甲基-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-甲氧基-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺 向(S)-4-甲氧基-2-((1 6-甲基-5 4-(氟)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(100 mg, 0.16 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(20 mg, 0.16 mmol)、環丙基甲磺醯胺(35 mg, 0.26 mmol)、TEA (0.1 mL, 0.7 mmol)並使用N 2將混合物輕輕吹掃10 min。將EDC (50 mg, 0.26 mmol)添加至反應混合物中，在室溫下攪拌過夜，然後將反應液在40℃下加熱4 h。使用檸檬酸水溶液(5%)終止反應並使用DCM稀釋。分離各相並使用DCM將取水層萃兩次。合併有機相，使用飽和NaCl水溶液洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，藉由過濾過濾掉固體並在減壓下去除溶劑。藉由製備型HPLC [管柱：Xbridge C18 150 × 19mm, 5 µm，移動相：於NH 4CO 3水溶液(20 mM, pH = 9)中之50 - 80% ACN之梯度]純化殘餘物以得到白色固體形式之標題產物(28 mg, 23.6%) ES-MS m/z741(M+H)。
實例 70(S)-2-((5 4-氰基-1 6,5 6-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 基本上如實例68中所闡述使用(S)-2-((5 4-氯-1 6,5 6-二氟-3,8-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸作為起始材料且使用1,4-二噁烷:水之2.5:1混合物作為溶劑來製備標題化合物，其中將反應液加熱至90℃並保持4 h。藉由製備型HPLC [管柱：C18 100 × 30 mm, 5 µm；移動相：於甲酸水溶液(0.225%)中之15 - 85% ACN之梯度]純化以提供白色固體形式之標題化合物。ES-MS m/z697 (M+H)。
實例 71(S)-2-((5 4-(3-氟-4-側氧基吡啶-1(4H)-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向反應容器中裝填(S)-2-((5 4-溴-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(51 mg, 0.079 mmol)、3-氟吡啶-4-醇(14 mg, 0.12 mmol)、碘化銅(I) (1.6 mg, 0.008 mmol)及K 2CO 3(22 mg, 0.156 mmol)。使用N 2吹掃反應容器，然後添加無水DMSO (80 μL)及2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(7 μL, 0.033 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌9 h。將混合物冷卻至室溫，添加檸檬酸水溶液(5%)，然後過濾掉固體並使用水洗滌。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge C18 19 × 150 mm, 5 µm；移動相：於NH 4HCO 3水溶液(20 mM, pH9)中之30 - 60% ACN之梯度]純化以提供白色固體形式之標題化合物(10 mg, 18%)。ES-MS m/z673 (M+H)。
實例 72( S)-2-((5 4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 將無水DMSO (0.06 mL)添加至( S)-2-((5 4-溴-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(20 mg, 0.031 mmol)、4-甲基咪唑(10 mg, 0.119 mmol)、磷酸三鉀(13 mg, 0.059 mmol)、N 1,N 2-雙(呋喃-2-基甲基)草醯胺(3 mg, 0.012 mmol)及氧化銅(I) (5 mg, 0.034 mmol)之混合物中。使用氬吹掃反應容器，密封容器，且在攪拌下加熱至120℃並保持19 h。合併於DCM (20 mL)中之反應混合物與在類似條件下使用雙(四丁基銨碘化物)碘化銅(I) (7 mg, 0.006 mmol)代替氧化銅(I)所製備之第二混合物。添加水(5 mL)、2-丙醇(5 mL)、檸檬酸水溶液(5%, 5 mL)及飽和NaCl水溶液(20 mL)，然後振盪混合物並分離各相。使用4:1 DCM : 2-丙醇(50 mL，以兩份)萃取水相。使用磷酸三鉀水溶液將水溶液pH調節至3並使用4:1 DCM : 2-丙醇(15 mL)再次萃取。合併有機萃取物並在減壓下濃縮。藉由反相層析使用於NH 4HCO 3水溶液(10 mM, pH = 9)中之30 - 60% ACN之梯度來純化殘餘物以得到固體形式之標題化合物(6 mg, 15%)。ES-MS m/z642 (M+H)。
實例 73( S)-2-((5 4-(1H-咪唑-1-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 將無水DMSO (0.20 mL)添加至( S)-2-((5 4-溴-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(30 mg, 0.046 mmol)、咪唑(13 mg, 0.189 mmol)、磷酸三鉀(20 mg, 0.091 mmol)、N 1,N 2-雙(呋喃-2-基甲基)草醯胺(5 mg, 0.02 mmol)及氧化銅(I) (3 mg, 0.02 mmol)之混合物中。使用氬吹掃容器，密封容器，且然後在攪拌下加熱至120℃並保持20 h。將反應混合物轉移至經MeOH洗滌之強陰離子交換樹脂柱(Isolute ®SAX)中並使用7:3 MeOH/水、MeOH、DCM及含有3%乙酸之1:1 DCM : MeOH依序洗脫。合併含有標題化合物之級分並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於DMSO中且然後藉由反相層析使用於NH 4HCO 3水溶液(10 mM, pH = 9)中之30 - 60% ACN之梯度來純化混合物。在減壓下濃縮適當級分。在1:1 DCM : EtOAc (4 mL)中研磨固體殘餘物並部分地濃縮混合物以去除DCM。離心懸浮液，去除上清液且然後將殘餘物在50℃及減壓下乾燥24 h以提供9.4 mg白色固體形式之標題化合物(29%產率)。ES-MS m/z628 (M+H)。
實例 74(S)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-2-((5 4-(4-側氧基吡啶-1(4H)-基)-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 將無水DMSO (80 µL)及2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮(7 μL, 0.033 mmol)添加至(S)-2-((5 4-溴-3,9-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環壬蕃-1 4-基)甲基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(50 mg, 0.078 mmol)、4-羥基吡啶(10 mg, 0.102 mmol)、碘化銅(I) (1.6 mg, 0.008 mmol)及K 2CO 3(22 mg, 0.156 mmol)之氮吹掃混合物中。密封容器並在120℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫，添加檸檬酸水溶液(5%)，過濾掉固體並使用水洗滌。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge C18 19 × 150 mm, 5 µm；移動相：於NH 4HCO 3水溶液(20 mM, pH = 9)中之25 - 55% ACN之梯度]純化固體，然後使用MeOH及ACN洗滌固體產物以得到無色固體形式之標題化合物(11 mg, 18%)。ES-MS m/z655 (M+H)。
實例 75(S)-2-((1 6-氟-5 4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 向反應容器中裝填(S)-2-((5 4-氯-1 6-氟-3,7-二氧雜-2(2,6)-吡啶-1(1,3),5(1,2)-二苯環辛蕃-1 4-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(61 mg, 0.087 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2(1H)-酮(43 mg, 0.174 mmol)及氯(巴豆基)(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)鈀(II) (Pd-170，XPhos Pd(巴豆基)Cl，6.2 mg, 0.009 mmol)。使用N 2吹掃容器，添加DMF (860 μL)及磷酸三鉀水溶液(1 M, 260 μL, 0.26 mmol)，並將混合物在90℃下攪拌2.5 h。將混合物冷卻至室溫，添加檸檬酸水溶液(5%)，過濾掉固體並使用水及ACN洗滌。藉由製備型HPLC [管柱：XBridge C18, 19 × 150 mm, 5 µm；移動相：於NH 4HCO 3(20 mM, pH = 9)中之30 - 60% ACN之梯度]純化固體以提供淺褐色固體形式之標題化合物(9.5 mg, 14%)。ES-MS m/z747 (M+H)。
生物分析 人類 GLP-1 受體 HEK293 細胞 cAMP 分析使用cAMP形成在以581 ± 94 (n=6)及104 ± 12 (n=5) fmol/mg蛋白質之表現密度(使用[ 125I]GLP-1(7-36)NH 2同源競爭結合分析測得)表現人類GLP-1R (NCBI登錄號：NP_002053)之HEK293純系細胞系中來測定GLP-1受體功能活性。使用化合物(於DMSO中之20點濃度-反應曲線，2.75倍Labcyte Echo直接稀釋液，384孔板Corning目錄號：3570)在補充有1X GlutaMAX TM(Gibco目錄號：35050)、0.1%牛酪蛋白(Sigma C4765-10ML)、250 µM IBMX (3-異丁基-1-甲基黃嘌呤，Acros目錄號：228420010)及20 mM HEPES (Gibco目錄號：15630)之DMEM (Gibco目錄號：31053)中處理hGLP-1R受體表現細胞，分析體積為20 µL (最終DMSO濃度為0.5%)。在37℃下培育30 min之後，使用CisBio cAMP Dynamic 2 HTRF分析套組(62AM4PEJ)定量測定細胞內cAMP之所致增加。簡言之，藉由添加於細胞溶解緩衝液(10 µL)中之cAMP-d2偶聯物且隨後添加亦於細胞溶解緩衝液(10 µL)中之抗體抗cAMP-Eu 3+-穴狀化合物來檢測細胞內之cAMP含量。將所得競爭性分析液在室溫下培育至少60 min，然後使用PerkinElmer Envision ®儀器在320 nm激發及665 nm與620 nm發射下進行檢測。Envision單位(665nm/620nm下發射*10,000)與cAMP之存在量成反比且使用cAMP標準曲線轉換成nM cAMP/孔。將每一孔中之所生成cAMP量(nM)轉換成使用人類GLP-1(7-36)NH 2所觀察之最大反應之百分比。藉由非線性回歸分析使用最大反應百分比對所添加化合物之濃度(擬合至4參數邏輯方程式)來推導相對EC 50值及最高百分比(E max)。在上述cAMP分析中使用表現581及104 fmol/mg GLP-1R之HEK293細胞中測試實例1至80之化合物之EC 50及E max數據分別展示於表1及2中。該等數據指示，實例1至80之化合物係人類GLP-1受體之促效劑。 表 1. 具有 581 fmol/mg 之 GLP-1R 表現密度之 HEK293 細胞系、細胞內 cAMP 反應、相對 EC 50 及 E max
實例 EC 50nM (SEM, n) Emax% (SEM, n)
1 19.8 (1.6, n = 11) 95 (2, n = 11)
2 8.05 (1.29, n = 8) 98 (3, n = 8)
3 44.1 (3.8, n = 7) 102 (4, n = 7)
4 90.6 (10, n = 7) 99.2 (4.28, n = 7)
5 6.58 (1.44, n = 7) 109 (4.36, n = 7)
6 166 (13.2, n = 8) 97.2 (3.39, n = 8)
7 20.1 (1.59, n = 6) 104 (2.31, n = 6)
8 168 (13.8, n = 6) 90.5 (2.66, n = 6)
9 1.8 (0.162, n = 8) 118 (3.15, n = 8)
10 35.3 (5.55, n = 6) 107 (3.33, n = 6)
11 35 (5.55, n = 6) 92 (3.95, n = 6)
12 20.2 (1.7, n = 8) 81.8 (2.72, n = 8)
13 120 (13.8, n = 6) 88.5 (14.6, n = 7)
14 72.3 (13.7, n = 6) 109 (9.07, n = 6)
15 6.74 (1.66, n = 7) 105 (3.52, n = 7)
16 1.95 (0.192, n = 7) 125 (5.59, n = 7)
17 10.5 (1.7, n = 4) 121 (4.32, n = 4)
18 50.3 (4.89, n = 7) 115 (1.06, n = 7)
19 55.4 (4.79, n = 8) 103 (2.54, n = 8)
20 58 (6.74, n = 6) 105 (2.78, n = 6)
21 35.1 (3.83, n = 4) 111 (2.5, n = 4)
22 2.86 (0.448, n = 7) 112 (3.81, n = 7)
23 69.3 (14.2, n = 9) 106 (4.01, n = 9)
24 2.34 (0.205, n = 5) 116 (1.38, n = 5)
25 317 (n = 1) 98.3 (n = 1)
26 1.66 (0.187, n = 7) 116 (5.67, n = 7)
27 50.7 (10.9, n = 5) 107 (4.75, n = 5)
28 98.4 (21.7, n = 5) 104 (3.43, n = 5)
29 262 (26.8, n = 4) 92.4 (5.22, n = 4)
30 35.6 (5.32, n = 5) 98.1 (3.78, n = 5)
31 70.1 (11.7, n = 4) 104 (10.4, n = 4)
32 178 (6.11, n = 3) 98.9 (4.91, n = 3)
33 40.8 (6.25, n = 4) 112 (3.19, n = 4)
34 167 (28.5, n = 4) 110 (2.24, n = 4)
35 95.8 (10.8, n = 3) 112 (3.26, n = 3)
36 44 (1.34, n = 4) 108 (7.43, n = 4)
37 179 (28.8, n = 4) 103 (3.15, n = 4)
38 300 (n = 1) 90.1 (n = 1)
39 244 (34.7, n = 4) 99 (1.85, n = 4)
40 42.4 (5.82, n = 4) 110 (6.38, n = 4)
41 184 (11.1, n = 4) 89.1 (3.96, n = 4)
42 187 (22.5, n = 3) 103 (8.87, n = 3)
43 48.6 (3.59, n = 5) 86.9 (3.5, n = 5)
44 4.14 (0.98, n = 5) 112 (6.25, n = 5)
45 2.4 (0.625, n = 4) 122 (3.53, n = 4)
46 7.23 (0.755, n = 3) 107 (8.58, n = 3)
47 25.1 (1.86, n = 3) 110 (4.79, n = 3)
48 11.2 (1.88, n = 3) 108 (3.83, n = 3)
49 2.33 (0.412, n = 4) 112 (3.83, n = 4)
50 38.1 (4.02, n = 4) 115 (4.45, n = 4)
51 41 (2.51, n = 4) 96.7 (6.62, n = 4)
52 58.4 (16.1, n = 3) 108 (6.21, n = 3)
53 77.8 (13.9, n = 4) 104 (11.3, n = 4)
54 440 (77.8, n = 3) 49.5 (2.94, n = 3)
55 8.94 (1.11, n = 5) 113 (3.06, n = 5)
56 55.8 (13.2, n = 4) 85 (6.71, n = 4)
57 440 (98.7, n = 4) 76.2 (1.11, n = 4)
58 0.633 (0.0868, n = 4) 109 (7.7, n = 4)
59 262 (29.5, n = 4) 90.9 (2.1, n = 4)
60 0.938 (0.191, n = 5) 109 (4.24, n = 5)
61 18.1 (3.3, n = 4) 110 (7.36, n = 4)
62 285 (46.7, n = 5) 62.2 (3.62, n = 5)
63 29.9 (19.1, n = 3) 101 (6.22, n = 3)
64 2.13 (0.188, n = 4) 110 (3.43, n = 4)
65 1.86 (0.365, n = 4) 110 (7.21, n = 4)
66 13.4 (n = 1) 118 (n = 1)
67 2.13 (0.342, n = 4) 117 (6.32, n = 4)
68 6.82 (n = 1) 115 (n = 1)
69 59.8 (3.77, n = 6) 71.6 (2.93, n = 6)
70 3.11 (n = 1) 92.3 (n = 1)
71 138 (9.94, n = 4) 68.4 (8.91, n = 4)
72 92.5 (11.8, n = 6) 106 (4.95, n = 6)
73 21.3 (3.51, n = 3) 106 (4.39, n = 3)
74 155 (n = 1) 92.1 (n = 1)
75 6.33 (1.29, n = 4) 93.9 (3.91, n = 4)
76 102 (33.1, n = 2) 99.9 (1.36, n = 2)
77 193 (18.9, n = 3) 107 (7.26, n = 3)
78 95.8 (10.1, n = 4) 99.8 (4.21, n = 4)
79 369 (20, n = 3) 34.7 (5.13, n = 3)
80 130 (25.3, n = 3) 84.1 (3.1, n = 3)
表 2. 具有 104 fmol/mg 之 GLP-1R 表現密度之 HEK293 細胞系、細胞內 cAMP 反應、相對 EC 50 及 E max
實例 EC 50nM (SEM, n) E max% (SEM, n)
1 59.7 (9.9, n = 7) 71 (3, n = 7)
2 17.5 (3.7, n = 5) 72 (2, n = 5)
3 132 (19, n = 7) 84 (4, n = 7)
4 384 (87.1, n = 7) 78.7 (1.84, n = 7)
5 22.3 (5.33, n = 7) 81.6 (2.84, n = 7)
6 1020 (200, n = 8) 89.1 (2.35, n = 8)
7 96.8 (19.6, n = 6) 92.9 (1.68, n = 6)
8 815 (133, n = 6) 81.5 (3.83, n = 6)
9 5.44 (0.474, n = 8) 83.1 (1.67, n = 8)
10 147 (22, n = 6) 88.9 (4.9, n = 6)
11 194 (15.5, n = 6) 81 (1.79, n = 6)
12 66.3 (3.11, n = 8) 46.4 (3.52, n = 8)
13 542 (54, n = 6) 74.7 (12.7, n = 7)
14 228 (29, n = 6) 82.5 (2.49, n = 6)
15 26.4 (3.64, n = 7) 82.8 (2.7, n = 7)
16 4.02 (0.333, n = 5) 86.7 (2.6, n = 5)
17 38.4 (5.56, n = 4) 84.6 (6.33, n = 4)
18 169 (17.1, n = 7) 94.9 (4.24, n = 7)
19 197 (26.1, n = 8) 83 (2.25, n = 8)
20 226 (33.6, n = 5) 89.9 (3.24, n = 5)
21 133 (25.9, n = 4) 95.6 (3.62, n = 4)
22 10.6 (1.75, n = 7) 80.9 (2.76, n = 7)
23 344 (68.7, n = 9) 83.7 (3.25, n = 9)
24 6.6 (1.03, n = 4) 89.6 (3.8, n = 4)
25 703 (n = 1) 62.1 (n = 1)
26 5.64 (0.655, n = 7) 91.3 (3.5, n = 7)
27 165 (25.4, n = 5) 82.5 (5.93, n = 5)
28 287 (33.3, n = 5) 74.9 (4.14, n = 5)
29 562 (66.1, n = 4) 59.2 (6.36, n = 4)
30 118 (17.3, n = 5) 77.1 (4.75, n = 5)
31 251 (33.7, n = 4) 88.8 (2.84, n = 4)
32 530 (20.8, n = 3) 70.9 (3.4, n = 3)
33 111 (26.1, n = 4) 85 (2.39, n = 4)
34 616 (78.2, n = 4) 82.3 (4.5, n = 4)
35 385 (8.61, n = 3) 88.1 (2.92, n = 3)
36 149 (12.1, n = 4) 80 (3.2, n = 4)
37 506 (57.1, n = 4) 79.7 (3.52, n = 4)
38 613 (n = 1) 56.9 (n = 1)
39 762 (84.7, n = 4) 76.6 (5.29, n = 4)
40 154 (24.3, n = 4) 85.9 (4.29, n = 4)
41 713 (103, n = 4) 60.3 (4.83, n = 4)
42 539 (35.5, n = 3) 66.4 (4.88, n = 3)
43 194 (29.9, n = 5) 72 (5.72, n = 5)
44 16.4 (5.58, n = 5) 85.5 (3.02, n = 5)
45 7.57 (1.86, n = 4) 87.9 (3.62, n = 4)
46 24.6 (5.48, n = 3) 91.7 (2.68, n = 3)
47 116 (15.4, n = 3) 108 (2.18, n = 3)
48 31.5 (2.81, n = 3) 86.8 (6.89, n = 3)
49 8.39 (1.12, n = 4) 85.5 (4.12, n = 4)
50 128 (18.8, n = 4) 82.8 (5.92, n = 4)
51 152 (17.9, n = 4) 77.1 (8.25, n = 4)
52 153 (27.5, n = 3) 84.3 (1.76, n = 3)
53 293 (62.7, n = 4) 58 (7.97, n = 4)
54 654 (62.6, n = 3) 18.3 (5, n = 3)
55 22.8 (2.26, n = 5) 84.8 (5.59, n = 5)
56 131 (27.6, n = 4) 41.7 (3.43, n = 4)
57 1030 (212, n = 4) 42.1 (2.24, n = 4)
58 1.62 (0.195, n = 4) 90 (6.63, n = 4)
59 515 (38.2, n = 4) 48.4 (6.45, n = 4)
60 2.99 (0.356, n = 5) 87.9 (4.63, n = 5)
61 79.1 (10.5, n = 4) 93.2 (9.3, n = 4)
62 737 (41.9, n = 5) 32.9 (3.9, n = 5)
63 112 (72.1, n = 3) 81.1 (4.02, n = 3)
64 5.53 (0.884, n = 4) 87.3 (2.6, n = 4)
65 4.62 (0.69, n = 4) 98.2 (2.37, n = 4)
66 54.5 (n = 1) 82.5 (n = 1)
67 6.88 (0.996, n = 4) 91.6 (2.82, n = 4)
68 8.72 (n = 1) 98.5 (n = 1)
69 103 (14.3, n = 5) 26.6 (3.01, n = 5)
70 12.6 (n = 1) 95 (n = 1)
71 598 (61.9, n = 4) 52.1 (9.13, n = 4)
72 348 (33.8, n = 6) 90.4 (4.48, n = 6)
73 68.5 (2.21, n = 3) 84.1 (3.4, n = 3)
74 533 (n = 1) 73.3 (n = 1)
75 17.4 (3.1, n = 4) 71.6 (8.14, n = 4)
76 359 (113, n = 2) 78.2 (7.88, n = 2)
77 724 (42.4, n = 3) 83 (5.01, n = 3)
78 248 (12.6, n = 4) 74.1 (3.39, n = 4)
79 648 (47.3, n = 3) 9.53 (2.66, n = 3)
80 303 (26, n = 3) 56 (5.21, n = 3)
EC 50, nM =後接有SEM之幾何平均值(delta法)且觀察數示於圓括號中。 E max,% =針對hGLP-1R之最大GLP‑1(7‑36)NH 2反應百分比之後接有± SEM之算術平均值且觀察數示於圓括號中
GLP-1R CHO 細胞 β - 抑制蛋白募集分析經活化G蛋白偶合受體可與β-抑制蛋白家族之信號傳導蛋白相互作用。使用PathHunter酶片段互補方式實質上如文獻所闡述(von Degenfeld等人，FASEB J., 2007 (14):3819-26及Hamdouchi等人，J. Med Chem., 2016 59(24):10891-10916)來測定化合物針對GLP-1R誘導之抑制蛋白募集之功效。可自DiscoveRx獲得表現加Pro-Link標籤之人類GLP-1R及加酶受體標籤之β-抑制蛋白-2之CHO-K1細胞並製備為備用於分析之冷凍細胞。將測試化合物溶於DMSO中且使用Echo聲學分配器(LabCyte)實施連續稀釋。分析培養基係含有0.1% w/v水解酪蛋白(Sigma)之PathHunter細胞分析緩衝液(DiscoveRx)。將100 nL測試化合物溶液分配至384孔板中之10 μL分析培養基中，且然後添加於分析培養基中之10 μL細胞以達成5000個細胞/孔。將板在37℃/5% CO 2培育器中培育90 min且添加10 μL PathHunter檢測試劑(DiscoveRx)，並將板在室溫下培育60 min。量測發光信號。將化合物濃度-反應曲線擬合至4參數邏輯模型以計算功效(以EC 50及最高百分比(E max)形式)。使用DMSO及GLP-1(7-36)作為最小及最大對照將數據正規化至刺激% (Campbell等人，Assay Guidance Manual 2017)。試樣化合物刺激GLP-1R誘導之β-抑制蛋白募集之功效報告於表3中。 表 3. hGLP1R 誘導之 β - 抑制蛋白 -2 募集之相對 EC 50 及 E max
實例 EC 50nM (SEM, n) E max% (SEM, n)
1 213 (36.7, n = 9) 42.9 (1.85, n = 9)
2 133 (6.65, n = 7) 52.7 (1.78, n = 7)
3 320 (29.4, n = 7) 34 (2.44, n = 7)
12 ＞49500 (n = 1) 9.47 (1.44, n = 7)

Claims (40)

  1. 一種下式之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，
    Figure 111118381-A0305-02-0398-1
     其中-A-係-CRaRbCRaRbCRbRbO-、-OCRbRbCRaRbCRaRb-、-OCRbRbCRbRbO-、-CRaRbCRbRbOCRbRb-、-CRbRbOCRbRbCRaRb-、-CRbRbOCRbRb-、-CRaRbCRbRbO-或-OCRbRbCRaRb-；Ra在每次出現時獨立地係H、鹵基、C1-C2烷基、OH或C1-C3烷氧基；Rb在每次出現時獨立地係H、鹵基或C1-C2烷基；
    Figure 111118381-A0305-02-0398-2
    係
    Figure 111118381-A0305-02-0398-3
    或
    Figure 111118381-A0305-02-0398-5
    ，其中a係與連接體A之連接點；b係連接體B之連接點；X1、X2、X3及X4獨立地係N、CH或CR1，其中X1、X2、X3及X4中之不超過兩者係N且X1、X2、X3及X4中之不超過兩者係CR1；X5係N、CH或CR1a，X6、X7及X8獨立地係N、CH或CR1，其中X5、X6、X7及X8中之不超過兩者係N且X5、X6、X7及X8中之不超過兩者係CR1a或CR1；R1在每次出現時獨立地係CN；鹵基；視情況經OH取代之C1-C3烷 基；C1-C3鹵代烷基；C1-C3烷氧基；C3-C5環烷基；-SO2C1-C3烷基；
    Figure 111118381-A0305-02-0399-6
    ，
    Figure 111118381-A0305-02-0399-7
    或
    Figure 111118381-A0305-02-0399-8
    ，其中每一X9獨立地係CH或N且環中不超過一個X9係N，每一Re獨立地選自：H、C1-C3鹵代烷基、鹵基、C3-C5環烷基及視情況經OH取代之C1-C3烷基，Rh係H、C1-C3鹵代烷基、鹵基、C3-C5環烷基、OH、-NRcRd或視情況經OH取代之C1-C3烷基；5-或6員雜芳基或苯基，其中該雜芳基或苯基視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-C5環烷基、-CH2-C3-C5環烷基、-SO2C1-C3烷基、C4-C5雜環基、-CH2-C4-C5雜環基、鹵基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基、CN、-CONRcRd、-NRcRd或視情況經OH取代之C1-C3烷基；R1a係CN；鹵基；視情況經OH取代之C1-C3烷基；C1-C3鹵代烷基；或C1-C3烷氧基；-B-係-CH2O-、-OCH2-或-CH2NH-；Y1、Y2及Y7皆係CH，或Y1係C(F)或C(CH3)且Y2及Y7係CH；Y3、Y4、Y5及Y6獨立地係N、CH或CR2，其中Y3、Y4、Y5及Y6中之不超過兩者係N且Y3、Y4、Y5及Y6中之不超過兩者係CR2；R2在每次出現時獨立地係鹵基或甲基；Z1、Z2及Z3獨立地係N、CH或CR3，其中Z1、Z2及Z3中之不超過兩者係N且Z1、Z2及Z3中之不超過兩者係CR3；R3在每次出現時獨立地係鹵基；C1-C4烷基；-OC4-C6環烷基，其視 情況經C1-C2烷氧基、OH、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基取代；-OC4-C6雜環基，其視情況經C1-C2烷氧基、OH、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基取代；或C1-C4烷氧基，其視情況經一或兩個選自以下之取代基取代：C1-C2烷氧基、OH、-NRfRg、-CONRcRd、CN、鹵基或視情況經C1-C3烷基取代之5-或6員雜芳基；R4係
    Figure 111118381-A0305-02-0400-9
    ，
    Figure 111118381-A0305-02-0400-10
    或
    Figure 111118381-A0305-02-0400-11
    ；R5係-CO2H、
    Figure 111118381-A0305-02-0400-12
    或
    Figure 111118381-A0305-02-0400-13
    ；Rc及Rd各自獨立地係H或C1-C3烷基；Rf係H或C1-C3烷基；且Rg係H、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C5環烷基、C(O)C1-C3烷基或C1-C3烷基C3-C5環烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中該化合物具有下式：
    Figure 111118381-A0305-02-0400-14
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中該化合物具有下式：
    Figure 111118381-A0305-02-0401-15
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中該化合物具有下式：
    Figure 111118381-A0305-02-0401-16
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中
    Figure 111118381-A0305-02-0401-17
    係
    Figure 111118381-A0305-02-0401-18
    。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中X1、X3及X4係CH且X2係CR1。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中R1係CN、Cl、F、CF3、
    Figure 111118381-A0305-02-0401-19
    ，
    Figure 111118381-A0305-02-0402-20
    ，
    Figure 111118381-A0305-02-0402-21
    ，
    Figure 111118381-A0305-02-0402-25
    ，
    Figure 111118381-A0305-02-0402-23
    或
    Figure 111118381-A0305-02-0402-24
    。
  8. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中X1係N；X2係CR1；X3及X4係CH。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中R1係CF3。
  10. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中X1、X3及X4係CH；且X2係N。
  11. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中X1及X4係CH；X2係CR1；且X3係N。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中R1係CF3。
  13. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中X1及X3係CH；X2係CR1；X4係N。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中R1係CN。
  15. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中X1及X3係CH；且X2及X4係CR1。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中每一R1獨立地選自F、Cl及CN。
  17. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中
    Figure 111118381-A0305-02-0403-34
    係
    Figure 111118381-A0305-02-0403-35
    。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中X5、X7及X8係CH且X6係CR1。
  19. 如請求項18之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中R1係CN。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中X5係N；X6係CR1；且X7及X8係CH。
  21. 如請求項20之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中R1係CN。
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中-A-係-CH2CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2OCH2-、CH2OCH2CH2-或-CF2CH2OCH2-。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中-B-係-CH2O-。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中Y3係N；且Y4、Y5係CH；且Y6係CH或CR2。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中Y6係CH。
  26. 如請求項24之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中Y6係CR2且R2係F。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中Y3、Y4、Y5及Y6皆係CH。
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中Z1係CH或CR3。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中Z1係CR3且R3係F、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH或OCH2CH2N(CH3)2。
  30. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中Z1係CH。
  31. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中Z2係CH。
  32. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中Z3係CH。
  33. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中R5係-CO2H。
  34. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其中R5係
    Figure 111118381-A0305-02-0405-26
  35. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其係選自：
    Figure 111118381-A0305-02-0406-27
    Figure 111118381-A0305-02-0407-28
    Figure 111118381-A0305-02-0408-29
    Figure 111118381-A0305-02-0409-30
    Figure 111118381-A0305-02-0410-31
    Figure 111118381-A0305-02-0411-32
    Figure 111118381-A0305-02-0412-33
     或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
  36. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體及至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  37. 一種如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體之用途，其係用以製造治療II型糖尿病之藥劑。
  38. 一種如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體之用途，其用以製造用於降低血糖含量之藥劑。
  39. 一種如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體之用途，其用以製造用於治療高血糖症之藥劑。
  40. 如請求項37至39中任一項之用途，其中該藥劑係用於經口投與。
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