CN116323599A - 杂环glp-1激动剂 - Google Patents

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孟庆华
H·雷
H·张
X·林
A·詹宁斯
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Gashubrum Biology
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Abstract

本公开文本涉及式(I)的GLP‑1激动剂，包括其药学上可接受的盐和溶剂化物；以及包含其的药物组合物。

Description

杂环GLP-1激动剂
相关申请的交叉引用
本申请案要求于2020年8月6日提交的国际专利申请号PCT/CN2020/107437以及2021年1月27日提交的国际专利申请号PCT/CN2021/073958的权益，将所述申请各自的内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公文本涉及GLP-1激动剂、药物组合物及其使用方法。
背景技术
包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的肠促胰岛素代谢激素在葡萄糖稳态的调节中很重要。靶向此肠肽家族的药物诸如GLP-1激动剂已显示抑制胰高血糖素的产生、降低胃运动以及增加饱腹感。
糖尿病是指一组以持续性高血糖症为特征的代谢障碍。最常见的形式2型糖尿病(T2DM)是一种占糖尿病病例的超过90％的获得性病症。典型的发作出现在肥胖的成人或否则久坐的成人中并且开始出现胰岛素抵抗。尽管改变生活方式可以有效控制这种障碍，但可能需要T2DM患者服用抗糖尿病药物，包括二肽基肽酶4抑制剂、SGLT2抑制剂及磺酰脲类等药物。
在健康个体中，肠促胰岛素激素葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽1(GLP-1)提供了对葡萄糖摄入的胰岛素分泌反应的串联调节。虽然在T2DM的病例中这种肠促胰岛素效应显著减弱(若存在)，但GLP-1仍保留促胰岛素的特性，即使对GIP的内分泌胰腺反应被有效地终止也是如此。因此，肠促胰岛素模拟物以及其他基于GLP-1的疗法可以帮助刺激T2DM患者中的胰岛素产生。
发明内容
本申请描述了杂环GLP-1激动剂以及包含本文公开的化合物的药物组合物。还提供了用于治疗GLP-1相关疾病、障碍和病症的方法。
因此，本文提供了式I的化合物：
Figure BDA0004157093980000011
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1、X2和X5独立地是C或N；
X3和X4独立地选自：N、NRx、CRy、C(＝O)、O和S；
X6选自：键、N、NRx、CRy和C(＝O)；
每个
Figure BDA0004157093980000021
是单键或双键，条件是X1-X6中的至少一个是独立地选择的杂原子或杂原子基团；X1-X6中的至少一个是C或CRy；并且包含X1-X6的环是芳族的；
每个Rx独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基和C(＝O)O(C1-C6)烷基；
每个Ry独立地选自：氢、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、CN和卤素；
L0是键或#-P0-P1，其中#表示与X5的附接点；
-P0是键、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-O-或S(O)0-2；
-P1选自：(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基、(C2-C6)亚炔基、(C3-C8)亚环烷基和4至8元杂亚环烷基，其各自任选地被1-3个R0取代；
每个R0独立地选自：卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
T1是C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
T2是氢、CN、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基或任选地被以下取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-S(O)2(C1-C6烷基)、-NH-S(O)2(C1-C6烷基)、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷氧基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基中的每一个任选地被1-4个RT取代；
每个RT独立地选自OH、SH、CN、NO2、卤素、＝O、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6烷基)-C(O)-C1-C6烷基、S(O)2(C1-C6烷基)和二(C1-C6)烷基氨基；
L1是键或任选地被1-3个RL取代的(C1-C3)亚烷基；
L2是键、-O-、-S(O)0-2-或-NH-；
每个RL独立地选自：卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基；或位于相同或相邻碳原子上的一对RL与各自所附接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
环A选自：
·
Figure BDA0004157093980000022
其中n1是0、1或2，W1是CRY1或N，并且W2是CRY2或N；
·
Figure BDA0004157093980000023
其中W3是C、CRY3或N，Lw是(C1-C3)亚烷基，并且在价数允许的情况下，每个/>
Figure BDA0004157093980000024
独立地是单键或双键；
·任选地被1-4个RY取代的亚苯基；
·任选地被1-3个RY取代的5至6元杂亚芳基；
·任选地被1-4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；和
·任选地被1-4个RY取代的部分不饱和单环5至8元杂亚环烷基；
其中mm表示与L2的附接点，并且nn表示与环B的附接点；
每次出现的RY独立地选自卤素、CN、-OH、氧代基、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)卤代烷氧基；
RY1、RY2和RY3各自独立地选自氢、卤素、CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)卤代烷氧基；或
当W1是CRY1并且W2是CRY2时，RY1和RY2基团能够一起形成(C1-C4)亚烷基，其中所述(C1-C4)亚烷基的CH2单元之一任选地被选自O、S、NH和N(C1-3)烷基的杂原子替代；
环B选自：(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-V)和(B-VI)：
Figure BDA0004157093980000031
其中aa表示与环A的附接点；
B1、B2、B3和B4中的每一个独立地选自CR1和N；
B5和B6中的每一个独立地选自N、NR1、C、CR1、O和S，条件是含有B5和B6的环是杂芳基；
Figure BDA0004157093980000032
其中aa表示与环A的附接点；
B7和B8独立地选自：-O-、-NRN-和-C(R1)2-；
B9是N或CRaa；
nb是0或1；
B10、B11和B12独立地选自CR1和N；
每个R1独立地选自氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基；(C1-C3)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基(3至5元杂环烷基)和-C(O)NR2R3；
每个R2和R3独立地选自H和(C1-C6)烷基；
每个RN独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基和C(＝O)O(C1-C6)烷基；
Raa、Rab和Rac各自独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
L3是键或-Z1-Z2-*，其中*表示与环C的附接点；
-Z1是键、NH、N(C1-C6烷基)、O或S(O)0-2；
-Z2是任选地被1-2个Rc取代的C1-3亚烷基；
每个Rc独立地选自卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C3)卤代烷基；
环C选自苯基、5至6元杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C5-C10)双环烷基、5至10元双环杂芳基和3至6元杂环烷基；
每个Rb独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基和CN；并且
b是选自0-3的整数。
本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及药学上可接受的赋形剂。
本文还提供了用于治疗有需要的患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物。
本文还提供了用于治疗患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断为患有2型糖尿病的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物。
本文还提供了用于治疗患者的糖尿病的方法，所述方法包括确定所述患者患有2型糖尿病；以及向所述患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物。在一些实施方案中，确定所述患者患有2型糖尿病的步骤包括进行测定以确定来自所述患者的样品中分析物的水平，其中所述分析物选自血红蛋白A1c(HbA1c)、空腹血浆葡萄糖、非空腹血浆葡萄糖或其任何组合。在一些实施方案中，HbA1c的水平大于或约为6.5％。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的水平大于或约为126mg/dL。在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖的水平大于或约为200mg/dL。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括从患者获得样品。在一些实施方案中，样品是体液样品。在一些实施方案中，患者约40至约70岁并且是超重或肥胖的。在一些实施方案中，患者的身体质量指数(BMI)大于或约为22kg/m2。在一些实施方案中，患者的BMI大于或约为30kg/m2。在一些实施方案中，所述用于治疗2型糖尿病的方法包括降低空腹血浆葡萄糖水平。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖水平降低至约或低于100mg/dL。
在一些实施方案中，2型糖尿病的治疗包括降低HbA1c水平。在一些实施方案中，HbA1c水平降低至约或低于5.7％。
在一些实施方案中，所述用于治疗2型糖尿病的方法包括降低胰高血糖素水平。
在一些实施方案中，所述用于治疗2型糖尿病的方法包括降低胰岛素水平。
在一些实施方案中，所述用于治疗2型糖尿病的方法包括降低BMI。在一些实施方案中，BMI降低至约或低于25kg/m2。
在一些实施方案中，口服施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。
在一些实施方案中，2型糖尿病的治疗方法进一步包括向所述患者施用另外的疗法或治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的疗法或治疗剂选自抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、GLP-1受体激动剂、治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药剂、胃电刺激、饮食监测、体能活动或其任何组合。在一些实施方案中，所述抗糖尿病药剂选自双胍、磺酰脲、格列扎(glitazar)、噻唑烷二酮、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、美格列奈、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂、格列酮(glitazone)、GRP40激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)、胰岛素或胰岛素类似物、α葡萄糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)抑制剂或其任何组合。在一些实施方案中，所述双胍是二甲双胍。在一些实施方案中，所述抗肥胖药剂选自神经肽Y受体2型(NPYR2)激动剂、NPYR1或NPYR5拮抗剂、人前胰岛肽(HIP)、大麻素受体1型(CB1R)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、芬特明、唑尼沙胺(zonisamide)、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂、GDF-15类似物、阿片样物质受体拮抗剂、胆囊收缩素激动剂、血清素能药剂、甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂、二乙胺苯丙酮、苯甲曲秦(zonisamide)、苄非他明(benzphetamine)、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)调节剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活剂或其任何组合。在一些实施方案中，所述GLP-1受体激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、杜拉鲁肽(dulaglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、索马鲁肽(semaglutide)或其任何组合。在一些实施方案中，所述治疗NASH的药剂选自FXR激动剂、PF-05221304、合成脂肪酸-胆汁缀合物、抗赖氨酰氧化酶同源物2(LOXL2)单克隆抗体、半胱天冬酶抑制剂、MAPK5抑制剂、半乳糖凝集素3抑制剂、纤维母细胞生长因子21(FGF21)激动剂、烟酸类似物、白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、己酮糖激酶(KHK)抑制剂、回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制剂、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂或其任何组合。在一些实施方案中，作为单独的剂量以任何次序按顺序施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物，以及所述另外的治疗剂。
本文还提供了用于调节需要这种调节的患者中的胰岛素水平的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物。在一些实施方案中，所述调节导致胰岛素水平增加。
本文还提供了用于调节需要这种调节的患者中的葡萄糖水平的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物。在一些实施方案中，所述调节导致葡萄糖水平降低。
本文还提供了用于治疗GLP-1相关疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症选自1型糖尿病、2型糖尿病、早发2型糖尿病、特发性1型糖尿病(1b型)、青年发病型非典型糖尿病(YOAD)、青少年的成人发病型糖尿病(MODY)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、脂肪细胞功能障碍、睡眠呼吸暂停、内脏脂肪沉积、进食障碍、心血管疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、外周动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性心血管疾病、创伤性脑损伤、外周血管疾病、内皮细胞功能障碍、血管顺应性受损、血管再狭窄、血栓形成、高血压、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、酒精使用障碍、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、肾小球硬化症、关节炎、骨质疏松、成瘾治疗、可卡因依赖、双相障碍/重度抑郁症、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡、银屑病、原发性烦渴、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、溃疡性结肠炎、炎性肠病、结肠炎、肠易激综合征、克罗恩病、短肠综合征、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、认知受损、精神分裂症、多囊卵巢综合征(PCOS)或其任何组合。在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症选自2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、脂肪细胞功能障碍、睡眠呼吸暂停、内脏脂肪沉积、进食障碍、心血管疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、外周动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、酒精使用障碍、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、双相障碍/重度抑郁症、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡、银屑病、原发性烦渴、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、短肠综合征、帕金森氏病、多囊卵巢综合征(PCOS)或其任何组合。在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症包括但不限于2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、心肌梗塞、外周动脉疾病、中风、短暂性脑缺血发作、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、慢性肾衰竭、X综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡或其任何组合。
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申都通过引用并入本文，其程度就像明确且单独地指示将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入一样。就通过引用并入的出版物和专利或专利申请与说明书中包括的公开内容相矛盾而言，说明书旨在取代和/或优先于任何这种矛盾的材料。
由以下实施方式和附图以及权利要求书，本发明的其他特征和优点将是明显的。
具体实施方式
本文提供了杂环GLP-1激动剂，其用于管理T2DM以及其他病症，其中GLP-1活性的激活是有用的。
定义
当值被描述为范围时，应当理解，这种公开包括在这种范围内的所有可能的子范围的公开，以及落入这种范围内的特定数值，而不管是否明确说明了特定数值或特定子范围。
如本文所用，术语“卤代基”或“卤素”意指-F(有时在本文中称为“氟(fluoro)”或“氟(fluoros)”)、-Cl(有时在本文中称为“氯(chloro)”或“氯(chloros)”)、-Br(有时在本文中称为“溴(bromo)”或“溴(bromos)”)以及-I(有时在本文中称为“碘(iodo)”或“碘(iodos)”)。
如本文所用，术语“烷基”是指含有指示数量碳原子的饱和直链或支链单价烃基。例如，“(C1-C6)烷基”是指具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基和己基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指含有指示数量碳原子的二价烷基。例如，“(C1-C3)亚烷基”是指具有三个碳原子的二价烷基(例如，-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、或-CH2CH2CH2-)。类似地，术语“亚环烷基”、“杂亚环烷基”、“亚芳基”和“杂亚芳基”分别意指二价环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“烯基”是指含有指示数量碳原子的直链或支链单不饱和烃链。例如，“(C2-C6)烯基”是指具有二至六个碳原子的直链或支链单不饱和烃链。烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指含有指示数量碳原子的直链或支链二不饱和烃链。例如，“(C2-C6)炔基”是指具有二至六个碳原子的直链或支链二不饱和烃链。炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。
如本文所用，术语“环烷基”是指含有指示数量碳原子的饱和或部分不饱和环烃。例如，“(C3-C6)环烷基”是指具有三至六个环碳原子的饱和或部分不饱和环烃。环烷基的非限制性例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是部分不饱和的。部分不饱和环烷基的非限制性例子包括环己烯基、环戊烯基、环庚烯基、环辛烯基等。环烷基可以包括多个稠合环和/或桥接环。稠合/桥接环烷基的非限制性例子包括双环[1.1.0]丁烷、双环[2.1.0]戊烷、双环[1.1.1]戊烷、双环[3.1.0]己烷、双环[2.1.1]己烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[4.2.0]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.2]辛烷等。环烷基还包括螺环(例如，螺环双环，其中两个环仅经由一个原子连接)。螺环环烷基的非限制性例子包含螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷等。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指含有所指示数量的环原子的单环、双环、三环或多环非芳族环体系(例如3-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环体系)，若为单环，则其具有1-3个杂原子；若为双环，则其具有1-6个杂原子，或若为三环或多环，则其具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N、S或S(O)1-2(例如碳原子，以及在单环、双环或三环情况下分别具有1-3个、1-6个或1-9个N、O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。杂环烷基的例子包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。杂环烷基可以是部分不饱和的。部分不饱和杂环烷基的非限制性例子包括二氢吡咯基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基等。杂环烷基可以包括多个稠合环和桥接环。稠合/桥接杂环基的非限制性例子包括：2-氮杂双环[1.1.0]丁烷、2-氮杂双环[2.1.0]戊烷、2-氮杂双环[1.1.1]戊烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、5-氮杂双环[2.1.1]己烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、八氢环戊烯并[c]吡咯、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、7-氮杂双环[4.2.0]辛烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂双环[1.1.0]丁烷、2-氧杂双环[2.1.0]戊烷、2-氧杂双环[1.1.1]戊烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、5-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[3.2.0]庚烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷、7-氧杂双环[4.2.0]辛烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷等。杂环烷基还包括螺环(例如，螺环双环，其中两个环仅经由一个原子连接)。螺环杂环烷基的非限制性例子包括2-氮杂螺[2.2]戊烷、4-氮杂螺[2.5]辛烷、1-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[4.4]壬烷、6-氮杂螺[2.6]壬烷、1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷、7-氮杂螺[4.5]癸烷2,5-二氮杂螺[3.6]癸烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷、2-氧杂螺[2.2]戊烷、4-氧杂螺[2.5]辛烷、1-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[4.4]壬烷、6-氧杂螺[2.6]壬烷、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2,5-二氧杂螺[3.6]癸烷、1-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷等。
如本文所用，术语“芳基”是指含有指示数量碳原子的单环、双环、三环或多环烃基，其中体系中的至少一个环为芳族的(例如，C6单环、C10双环或C14三环芳族环体系)。芳基的例子包括苯基、萘基、四氢萘基等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有所指示数量的环原子(例如5-6个环原子；例如5、6、9、10或14个环原子)的单环、双环、三环或多环基团；其中所述系统中的至少一个环是芳族的(但未必为含有杂原子的环，例如四氢异喹啉基，例如四氢喹啉基)，且所述系统中的至少一个环含有一个或多个独立地选自N、O及S的杂原子。杂芳基可未被取代或被一个或多个取代基取代。杂芳基的例子包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、硫代二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色烷、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯、异吲哚啉等。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文定义的烷基，其中一个或多个氢原子经一个或多个卤素原子替代。非限制性例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氯甲基、二氯甲基、氯乙基、三氯乙基、溴甲基和碘甲基。
如本文所用，术语“羟基烷基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被一个或多个羟基(-OH)替代。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中所述基团在氧原子上。例如，“C1-6烷氧基”是指-O-(C1-6烷基)基团，其中所述基团在氧原子上。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。因此，如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基，其中所述基团在氧原子上。
如本文所用，
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指示如价数所允许的任选单键或双键。如本文所用，/>
Figure BDA0004157093980000072
指示与母分子的附接点。
如本文中所用，术语“化合物”意在包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另外说明，否则本文中通过名称或结构鉴定为一种特定互变异构体形式的化合物旨在包括其他互变异构体形式。
如本文所用，当环被描述为“芳族的”时，这意指所述环具有连续的离域的π电子体系。典型地，平面外π电子的数量对应于休克尔规则(Hückel rule)(4n+2)。此类环的例子包括：苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、吡咯、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑等。当将包含至少两个环的环体系被描述为“芳族”时，其意指该环体系包含一个或多个芳环。因此，当将包含至少两个环的环体系被描述为“非芳族”时，所述环体系的组成环都不是芳族的。
如本文所用，当环被描述为“部分不饱和的”时，这意指所述环具有一个或多个另外的不饱和度(除了归因于环本身的不饱和度；例如，组成环原子之间的一个或多个双键)，条件是所述环不是芳族的。此类环的例子包括：环戊烯、环己烯、环庚烯、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡咯、二氢呋喃、二氢噻吩等。当包含至少两个环的环体系被描述为“部分不饱和的”时，这意指所述环体系包含一个或多个部分不饱和的环，条件是所述环体系的组成环都不是芳族的。
如本文所用，术语“羧酸生物电子等排体”意指具有化学和物理相似性并且产生与羧酸广泛相似的生物特性的基团(参见Lipinski,Annual Reports in MedicinalChemistry,1986,21,第283页“Bioisosterism In Drug Design”；Yun,Hwahak Sekye,1993,33,第576-579页“Application Of Bioisosterism To New Drug Design”；Zhao,Huaxue Tongbao,1995,第34-38 25页“Bioisosteric Replacement And DevelopmentOfLead Compounds In Drug Design”；Graham,Theochem,1995,343,第105-109页“Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio ElectronicDistributions In Bioisosteres”)。合适的羧酸生物电子等排体的例子包括：磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1,2-二酮、3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑烷基或杂环酚，诸如3-羟基异噁唑基和3-羟基-1-甲基吡唑基。
如本文所用，术语“互变异构体”是指这样的化合物，其结构在原子排列方面明显不同，但以容易且快速平衡方式存在，并且应当理解，本文提供的化合物可以描绘为不同互变异构体，并且当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都旨在落入本发明的范围内，并且化合物命名不排除任何互变异构体。
如本文所用，术语“GLP-1R”或“GLP-1受体”意在包括但不限于核酸、多核苷酸、寡核苷酸、正义和反义多核苷酸链、互补序列、肽、多肽、蛋白质、同源物、和/或直系同源GLP-1R分子、同种型、前驱体、突变体、变体、衍生物、剪接变体、等位基因、不同物种以及其活性片段。
如本文所用，术语“GLP-1相关疾病”意在包括但不限于所有这样的疾病、障碍或病症，其中胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体信号传导调节的可以改变疾病、障碍或病症的病理和/或症状和/或进展。
如本文所用，术语“GLP-1激动剂”或“GLP-1RA”是指胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的激动剂。GLP-1RA增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌；在空腹和餐后两种状态下抑制不适当升高的胰高血糖素水平；以及缓慢胃排空。Karla等人,Glucagon-like peptide-1receptoragonists in the treatment of type 2diabetes:Past,present,and future,IndianJEndocrinol Metab.2016年3-4月；20(2):254-267。GLP-1RA已显示可治疗2型糖尿病。GLP-1RA的例子包括但不限于阿必鲁肽
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杜拉鲁肽(LY2189265，/>
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)、依培那肽(efpeglenatide)、艾塞那肽(/>
Figure BDA0004157093980000083
毒蜥外泌肽-4)、利拉鲁肽(/>
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NN2211)、利西那肽/>
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索马鲁肽/>
Figure BDA0004157093980000086
替尔泊肽(tirzepatide)、ZP2929、NNC0113-0987、BPI-3016和TT401。还参见例如GLP-1受体激动剂描述于以下中：美国专利号10,370,426；10,308,700；10,259,823；10,208,019；9,920,106；9,839,664；8,129,343；8,536,122；7,919,598；6,414,126；6,628,343；RE45313；以及国际公开WO 2019/239319；WO 2019/239371；WO 2020/103815；WO 2020/207474；WO 20202/34726；WO 2020/044266；WO 2020117987；以及WO 2020263695。
如本文所用，术语“药学上可接受的”指示化合物或其盐或组合物在化学上和/或毒理学上与包含配制品的其他成分和/或用其治疗的患者相容。
如本文所用，术语“治疗性化合物”意在包括但不限于所有式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)、(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以及所有组合物(例如，药物组合物)，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)、(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)是组合物组分。
术语“施用(administration)”或“施用(administering)”是指将一定剂量的化合物或药物组合物给与脊椎动物或无脊椎动物(包括哺乳动物、鸟、鱼或两栖动物)的方法。施用方法可以根据各种因素而变，例如药物组合物的组分、疾病的位点以及疾病的严重程度。
如本文所用，术语“有效量”或“有效剂量”或“药学上有效量”或“治疗有效量”是指所施用的足够的化学实体(例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)、(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物))的量，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状，并且可以包括治愈疾病。“治愈”意指活动性疾病的症状被消除。结果包括疾病的体征、症状或原因的减少和/或减轻或生物系统的任何其他希望的改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状减少所需的包含如本文公开的化合物的组合物的量。在任何单独情况下的适当“有效”量是使用任何合适技术确定的，诸如剂量递增研究。在一些实施方案中，如本文提供的化合物的“治疗有效量”是指作为单药疗法或组合疗法有效的化合物的量。
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、溶剂或包囊材料。在一些实施方案中，各组分在与药物配制品的其他成分相容并且适用于与人和动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的意义上是“药学上可接受的”。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients,第6版；Rowe等人编辑；The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash和Ash编辑；Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation,第2版；Gibson编辑；CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
术语“药物组合物”是指如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)、(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)与其他化学组分(在本文中统称为“赋形剂”)诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂和/或增稠剂的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。本领域中存在多种施用化合物的技术，包括但不限于直肠、口服、静脉内、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和外用施用。
在治疗疾病、障碍或病症的上下文中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意在包括缓解或根除障碍、疾病或病症或与所述障碍、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减缓疾病、障碍或病症或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。
如本文所用，术语“预防”是完全或部分预防如本文所述的疾病或病症或其症状的发作、复发或扩散。
如本文使用，术语“受试者”、“患者”或“个体”可互换使用并且是指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物和人。在一些实施方案中，术语是指希望或需要诊断、预后或疗法的受试者，特别是指哺乳动物受试者。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，受试者已经历和/或展现出待治疗和/或预防的疾病、障碍或病症的至少一种症状。
术语“治疗方案”和“给药方案”可互换地使用以指代本发明的组合中每种治疗剂的施用剂量和时间。
如本文所用，术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的药物治疗，并且包括活性成分的固定组合和非固定组合两者。
如本文所用，术语“组合疗法”是指两种不同治疗活性剂(即，组合的组分或组合配偶物)的给药方案，其中治疗活性剂以医护人员规定的方式或根据如本文定义的管理机构一起或分开施用。
如本文所用，术语“调节”是指调控或调整(例如，增加或减少)，并且可以包括例如激动作用、部分激动作用或拮抗作用。
化合物
因此，本文提供了式I的化合物：
Figure BDA0004157093980000101
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1、X2和X5独立地是C或N；
X3和X4独立地选自：N、NRx、CRy、C(＝O)、O和S；
X6选自：键、N、NRx、CRy和C(＝O)；
每个
Figure BDA0004157093980000102
是单键或双键，条件是X1-X6中的至少一个是独立地选择的杂原子或杂原子基团；X1-X6中的至少一个是C或CRy；并且包含X1-X6的环是芳族的；
每个Rx独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基和C(＝O)O(C1-C6)烷基；
每个Ry独立地选自：氢、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、CN和卤素；
L0是键或#-P0-P1，其中#表示与X5的附接点；
-P0是键、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-O-或S(O)0-2；
-P1选自：(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基、(C2-C6)亚炔基、(C3-C8)亚环烷基和4至8元杂亚环烷基，其各自任选地被1-3个R0取代；
每个R0独立地选自：卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
T1是C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
T2是氢、CN、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基或任选地被以下取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-S(O)2(C1-C6烷基)、-NH-S(O)2(C1-C6烷基)、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷氧基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基中的每一个任选地被1-4个RT取代；
每个RT独立地选自OH、SH、CN、NO2、卤素、＝O、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6烷基)-C(O)-C1-C6烷基、S(O)2(C1-C6烷基)和二(C1-C6)烷基氨基；
L1是键或任选地被1-3个RL取代的(C1-C3)亚烷基；
L2是键、-O-、-S(O)0-2-或-NH-；
每个RL独立地选自：卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基；或位于相同或相邻碳原子上的一对RL与各自所附接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
环A选自：
·
Figure BDA0004157093980000111
其中n1是0、1或2，W1是CRY1或N，并且W2是CRY2或N；
·
Figure BDA0004157093980000112
其中W3是C、CRY3或N，Lw是(C1-C3)亚烷基，并且在价数允许的情况下，每个/>
Figure BDA0004157093980000113
独立地是单键或双键；
·任选地被1-4个RY取代的亚苯基；
·任选地被1-3个RY取代的5至6元杂亚芳基；
·任选地被1-4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；和
·任选地被1-4个RY取代的部分不饱和单环5至8元杂亚环烷基；
其中mm表示与L2的附接点，并且nn表示与环B的附接点；
每次出现的RY独立地选自卤素、CN、-OH、氧代基、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)卤代烷氧基；
RY1、RY2和RY3各自独立地选自氢、卤素、CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)卤代烷氧基；或
当W1是CRY1并且W2是CRY2时，RY1和RY2基团能够一起形成(C1-C4)亚烷基，其中所述(C1-C4)亚烷基的CH2单元之一任选地被选自O、S、NH和N(C1-3)烷基的杂原子替代；
环B选自：(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-V)和(B-VI)：
Figure BDA0004157093980000114
其中aa表示与环A的附接点；
B1、B2、B3和B4中的每一个独立地选自CR1和N；
B5和B6中的每一个独立地选自N、NR1、C、CR1、O和S，条件是含有B5和B6的环是杂芳基；
Figure BDA0004157093980000115
其中aa表示与环A的附接点；
B7和B8独立地选自：-O-、-NRN-和-C(R1)2-；
B9是N或CRaa；
nb是0或1；
B10、B11和B12独立地选自CR1和N；
每个R1独立地选自氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基；(C1-C3)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基(3至5元杂环烷基)和-C(O)NR2R3；
每个R2和R3独立地选自H和(C1-C6)烷基；
每个RN独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基和C(＝O)O(C1-C6)烷基；
Raa、Rab和Rac各自独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
L3是键或-Z1-Z2-*，其中*表示与环C的附接点；
-Z1是键、NH、N(C1-C6烷基)、O或S(O)0-2；
-Z2是任选地被1-2个Rc取代的C1-3亚烷基；
每个Rc独立地选自卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C3)卤代烷基；
环C选自苯基、5至6元杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C5-C10)双环烷基、5至10元双环杂芳基和3至6元杂环烷基；
每个Rb独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基和CN；并且
b是选自0-3的整数。
本文还提供了式I的化合物：
Figure BDA0004157093980000121
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1、X2和X5独立地是C或N；
X3和X4独立地选自：N、NRx、CRy、C(＝O)、O和S；
X6选自：键、N、NRx、CRy和C(＝O)；
每个
Figure BDA0004157093980000122
是单键或双键，条件是X1-X6中的至少一个是独立地选择的杂原子或杂原子基团；X1-X6中的至少一个是C或CRy；并且包含X1-X6的环是芳族的；
每个Rx独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基和C(＝O)O(C1-C6)烷基；
每个Ry独立地选自：氢、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、CN和卤素；
L0是键或#-P0-P1，其中#表示与X5的附接点；
-P0是键、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-O-或S(O)0-2；
-P1选自：(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基、(C2-C6)亚炔基、(C3-C8)亚环烷基和4至8元杂亚环烷基，其各自任选地被1-3个R0取代；
每个R0独立地选自：卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
T1是C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
T2是氢或任选地被以下取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、S(O)2(C1-C6烷基)、(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基各自任选地被1-4个RT取代；
每个RT独立地选自OH、SH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、和二(C1-C6)烷基氨基；
L1是键或任选地被1-3个RL取代的(C1-C3)亚烷基；
L2是键、-O-、-S(O)0-2-或-NH-；
每个RL独立地选自：卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基；或位于相同或相邻碳原子上的一对RL与各自所附接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
环A选自：
·
Figure BDA0004157093980000131
其中n1是0、1或2，W1是CRY1或N，并且W2是CRY2或N；
·
Figure BDA0004157093980000132
其中W3是C、CRY3或N，Lw是(C1-C3)亚烷基，并且在价数允许的情况下，每个/>
Figure BDA0004157093980000133
独立地是单键或双键；
·任选地被1-4个RY取代的亚苯基；
·任选地被1-3个RY取代的5至6元杂亚芳基；
·任选地被1-4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；和
·任选地被1-4个RY取代的部分不饱和单环5至8元杂亚环烷基；
其中mm表示与L2的附接点，并且nn表示与环B的附接点；
每次出现的RY独立地选自卤素、CN、-OH、氧代基、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)卤代烷氧基；
RY1、RY2和RY3各自独立地选自氢、卤素、CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)卤代烷氧基；或
当W1是CRY1并且W2是CRY2时，RY1和RY2基团能够一起形成(C1-C4)亚烷基，其中所述(C1-C4)亚烷基的CH2单元之一任选地被选自O、S、NH和N(C1-3)烷基的杂原子替代；
环B选自：(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-V)和(B-VI)：
Figure BDA0004157093980000134
其中aa表示与环A的附接点；
B1、B2、B3和B4中的每一个独立地选自CR1和N；
B5和B6中的每一个独立地选自N、NR1、C、CR1、O和S，条件是含有B5和B6的环是杂芳基；
Figure BDA0004157093980000141
其中aa表示与环A的附接点；
B7和B8独立地选自：-O-、-NRN-和-C(R1)2-；
B9是N或CRaa；
nb是0或1；
B10、B11和B12独立地选自CR1和N；
每个R1独立地选自氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基；(C1-C3)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基(3至5元杂环烷基)和-C(O)NR2R3；
每个R2和R3独立地选自H和(C1-C6)烷基；
每个RN独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基和C(＝O)O(C1-C6)烷基；
Raa、Rab和Rac各自独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
L3是键或-Z1-Z2-*，其中*表示与环C的附接点；
-Z1是键、NH、N(C1-C6烷基)、O或S(O)0-2；
-Z2是任选地被1-2个Rc取代的C1-3亚烷基；
每个Rc独立地选自卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C3)卤代烷基；
环C选自苯基、5至6元杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C5-C10)双环烷基、5至10元双环杂芳基和3至6元杂环烷基；
每个Rb独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基和CN；并且
b是选自0-3的整数。
本文还提供了式I的化合物：
Figure BDA0004157093980000142
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1、X2和X5独立地是C或N；
X3和X4独立地选自：N、NRx、CRy、C(＝O)、O和S；
X6选自：键、N、NRx、CRy和C(＝O)；
每个
Figure BDA0004157093980000143
是单键或双键，条件是X1-X6中的至少一个是独立地选择的杂原子或杂原子基团；X1-X6中的至少一个是C或CRy；并且包含X1-X6的环是芳族的；
每个Rx独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基和C(＝O)O(C1-C6)烷基；
每个Ry独立地选自：氢、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、CN和卤素；
L0是键或#-P0-P1，其中#表示与X5的附接点；
-P0是键、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-O-或S(O)0-2；
-P1选自：(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基、(C2-C6)亚炔基、(C3-C8)亚环烷基和4至8元杂亚环烷基，其各自任选地被1-3个R0取代；
每个R0选自：卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
T1是C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
T2是氢或任选地被以下取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、S(O)2(C1-C6烷基)、(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基各自任选地被1-4个RT取代；
每个RT独立地选自OH、SH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、和二(C1-C6)烷基氨基；
L1是键或任选地被1-3个RL取代的(C1-C3)亚烷基；
L2是键、-O-、-S(O)0-2-或-NH-；
每个RL独立地选自：卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基；或位于相同或相邻碳原子上的一对RL与各自所附接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
环A选自：
·
Figure BDA0004157093980000151
其中n1是0、1或2；W1是CRY1或N；并且W2是CRY2或N；
·
Figure BDA0004157093980000152
其中W3是C、CRY3或N，Lw是(C1-C3)亚烷基，并且在价数允许的情况下，每个/>
Figure BDA0004157093980000153
独立地是单键或双键；
·任选地被1-4个RY取代的亚苯基；
·任选地被1-3个RY取代的5至6元杂亚芳基；
·任选地被1-4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；和
·任选地被1-4个RY取代的部分不饱和单环5至8元杂亚环烷基；
其中mm表示与L2的附接点，并且nn表示与环B的附接点；
每次出现的RY独立地选自卤素、CN、-OH、氧代基、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)卤代烷氧基；
RY1、RY2和RY3各自独立地选自氢、卤素、CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)卤代烷氧基；或
当W1是CRY1并且W2是CRY2时，RY1和RY2基团一起形成(C1-C4)亚烷基，其中所述(C1-C4)亚烷基的CH2单元之一任选地被选自O、S、NH和N(C1-3)烷基的杂原子替代；
环B选自：(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-V)和(B-VI)：
Figure BDA0004157093980000154
/>
Figure BDA0004157093980000161
其中aa表示与环A的附接点；
B1、B2、B3和B4中的每一个独立地选自CR1和N；
B5和B6各自独立地选自N、NR1、C、CR1、O和S，条件是含有B4和B5的环是杂芳基；
Figure BDA0004157093980000162
其中aa表示与环A的附接点；
B7和B8独立地选自：-O-、-NRN-和-C(R1)2-；
B9是N或CRaa；
nb是0或1；
B10、B11和B12独立地选自CR1和N；
每个R1选自氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基；(C1-C3)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基(3至5元杂环烷基)和-C(O)NR2R3；
每个R2和R3独立地选自H和(C1-C6)烷基；
每个RN选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基和C(＝O)O(C1-C6)烷基；
Raa、Rab和Rac各自独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
L3是键或-Z1-Z2-*，其中*表示与环C的附接点；
-Z1是键、NH、N(C1-C6烷基)、O或S(O)0-2；
-Z2是任选地被1-2个Rc取代的C1-3亚烷基；
每个Rc独立地选自卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C3)卤代烷基；
环C选自苯基、5至6元杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C5-C10)双环烷基、5至10元双环杂芳基和3至6元杂环烷基；
每个Rb独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基和CN；并且
b是选自0-3的整数。
实施方案可以包含以下和/或权利要求中描述的特征中的任何一个或多个。
在一些实施方案中，X3是N。
在一些实施方案中，X6是键。为避免疑问，当X6是键时，X1直接附接至X5(例如通过单键或双键)，从而提供5元杂芳族环。
在一些实施方案中，X3是N；并且X6是键。
在一些实施方案中，包含X1-X6的环是：
Figure BDA0004157093980000163
在一些实施方案中，X2是C。在一些实施方案中，X1是N。在一些实施方案中，X5是C。在一些实施方案中，X4是CRy。在一些实施方案中，X4是CH。在一些实施方案中，X4是N。
在一些实施方案中，X1是N；X2是C；并且X5是C。在一些实施方案中，包含X1-X6的环是
Figure BDA0004157093980000171
其中X1是N；并且X2是C。在一些实施方案中，X4是CH。在一些实施方案中，X4是N。
在一些实施方案中，X1是N；X2是C；X3是N；X4是CRy或N；X5是C；并且X6是键。在一些实施方案中，X4是CH或N；作为前述实施方案的非限制性例子，X1是N；X2是C；X3是N；X4是CH；X5是C；并且X6是键。作为另一个非限制性例子，X1是N；X2是C；X3是N；X4是N；X5是C；并且X6是键。
在一些实施方案中，X6选自：N、NRx、CRy和C(＝O)。在一些实施方案中，X3是N；并且X6选自：N、NRx、CRy和C(＝O)。
在一些实施方案中，包含X1-X6的环是
Figure BDA0004157093980000172
其中X6选自：N、NRx、CRy和C(＝O)。在一些实施方案中，X1是C。在一些实施方案中，X2是C。在一些实施方案中，X5是C。在一些实施方案中，X6是CRy。例如，X6可以是CH。在一些实施方案中，X4是CRy。例如，X4可以是CH。
在一些实施方案中，X1、X2和X5是C；X4和X6独立地是N或CRy。在一些实施方案中，X4和X6是独立地选择的CRy。作为前述实施方案的非限制性例子，X4和X6可以是CH。
在一些实施方案中，L0是键。在一些实施方案中，L0是#-P0-P1；并且P0是键。
在一些实施方案中，L0是#-P0-P1；并且P0是-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-O-或S(O)0-2。在一些实施方案中，P0是-O-。在一些实施方案中，P0是-NH-。
在一些实施方案中，P1是任选地被1-3个R0取代的(C1-C6)亚烷基。在一些实施方案中，P1是任选地被1-3个R0取代的(C1-C3)亚烷基。在一些实施方案中，P1是(C1-C3)亚烷基。在一些实施方案中，P1是-CH2CH2-、-CH2-、-CH(Me)-或-C(Me)2-。例如，P1可以是-CH2CH2-。作为另一个非限制性例子，P1可以是-CH2-。作为另外的非限制性例子，P1可以是-CH(Me)-或-C(Me)2-。
在一些实施方案中，P1是(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基，其各自任选地被1-3个R0取代。在一些实施方案中，P1是任选地被1-3个R0取代的(C2-C6)亚烯基。在一些实施方案中，P1是任选地被1-3个R0取代的(C2-C4)亚烯基(例如(C2-C3)亚烯基，诸如C2亚烯基)。
在一些实施方案中，P1是
Figure BDA0004157093980000173
其中R0-1和R0-2独立地是H或R0；并且ee是与T1的附接点。在一些实施方案中，P1是/>
Figure BDA0004157093980000174
其中R0-1和R0-2独立地是H或R0；并且ee是与T1的附接点。在一些实施方案中，P1是/>
Figure BDA0004157093980000175
其中ee是与T1的附接点。在一些实施方案中，P1是/>
Figure BDA0004157093980000176
其中ee是与T1的附接点。例如，P1可以是
Figure BDA0004157093980000181
其中ee是与T1的附接点。作为另一个非限制性例子，P1可以是/>
Figure BDA0004157093980000182
其中ee是与T1的附接点。在一些实施方案中，P1是/>
Figure BDA0004157093980000183
其中ee是与T1的附接点。例如，P1可以是/>
Figure BDA0004157093980000184
其中ee是与T1的附接点。作为另一个非限制性例子，P1可以是
Figure BDA0004157093980000185
其中ee是与T1的附接点。
在一些实施方案中，P1是
Figure BDA0004157093980000186
其中np是1、2或3；并且ee是与T1的附接点。在一些实施方案中，P1是/>
Figure BDA0004157093980000187
其中ee是与T1的附接点。例如，P1可以是
Figure BDA0004157093980000188
其中R0是(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)卤代烷氧基；并且ee是与T1的附接点。
在一些实施方案中，P1选自：(C3-C8)亚环烷基和4至8元杂亚环烷基，其各自任选地被1-3个R0取代。
在一些实施方案中，P1是任选地被1-3个R0取代的(C3-C8)亚环烷基。在一些实施方案中，P1是任选地被1-3个R0取代的(C3-C6)亚环烷基。在一些实施方案中，P1是(C3-C4)亚环烷基。作为前述实施方案的非限制性例子，P1可以是
Figure BDA0004157093980000189
/>
在一些实施方案中，P1是任选地被1-3个R0取代的4至8元杂亚环烷基。在一些实施方案中，P1是任选地被1-2个R0取代的
Figure BDA00041570939800001810
其中np是1、2或3；并且ee是与T1的附接点。在一些实施方案中，P1是任选地被1-2个R0取代的/>
Figure BDA00041570939800001811
其中np是1、2或3；并且ee是与T1的附接点。
在一些实施方案中，L0是#-P0-P1；P0是键；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C1-C3)亚烷基。在一些实施方案中，P1是(C1-C3)亚烷基。例如，P1可以是CH2CH2。作为另一个例子，P1可以是CH2。
在一些实施方案中，L0是#-P0-P1；P0是-NH-、-N(C1-C3烷基)或-O-；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C1-C3)亚烷基。在一些实施方案中，P1是(C1-C3)亚烷基。作为前述实施方案的非限制性例子，P1可以是CH2、CH(Me)或C(Me)2。
在一些实施方案中，L0是#-P0-P1；P0是键；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C2-C4)亚烯基。在一些实施方案中，P1是
Figure BDA0004157093980000191
其中R0-1和R0-2独立地是H或R0；并且ee是与T1的附接点。作为前述实施方案的非限制性例子，P1可以是/>
Figure BDA0004157093980000192
其中ee是与T1的附接点。
在一些实施方案中，L0是#-P0-P1；P0是键；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C3-C6)亚环烷基。在一些实施方案中，P1是
Figure BDA0004157093980000193
在一些实施方案中，L0是#-P0-P1；P0是键；并且P1是
Figure BDA0004157093980000194
其各自任选地被1-2个R0取代，其中np是1、2或3；并且ee是与T1的附接点。
在一些实施方案中，T1是C(O)OH。
在一些实施方案中，T1是羧酸生物电子等排体。
在一些实施方案中，T1是任选地被(C1-C3)烷基取代的四唑基。
在一些实施方案中，T1是任选地被1-2个取代基取代的四唑基，所述取代基各自独立地选自羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和卤素。例如，T1选自
Figure BDA0004157093980000195
在一些实施方案中，T1是任选地被1-2个取代基取代的三唑基或噁二唑基，所述取代基各自独立地选自(C1-C6)烷基和羟基。例如，T1是
Figure BDA0004157093980000196
在一些实施方案中，T1是任选地被1-2个取代基取代的三唑基，所述取代基各自独立地选自(C1-C6)卤代烷基、CN。例如，T1是
Figure BDA0004157093980000197
在一些实施方案中，T1是包含0-3个杂原子的环(例如，4-6元环，例如，5元环)，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，其中所述环被1-2个氧代基并且进一步任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素。
例如，T1是
Figure BDA0004157093980000198
在一些实施方案中，T1是被1-3个羟基取代并且进一步任选地被1-10个氟取代的(C1-C6)烷基。在这些实施方案的某些中，T1是被1-3个羟基取代并且进一步被1-10个氟取代的(C1-C6)烷基。例如，T1是
Figure BDA0004157093980000199
在一些实施方案中，T1是C(＝O)NHS(O)2(C1-C4)烷基。例如，T1是C(＝O)NHS(O)2Me。
在一些实施方案中，T1选自以下：
Figure BDA0004157093980000201
在一些实施方案中，T2是氢或任选地被以下取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、S(O)2(C1-C6烷基)、(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基各自任选地被1-4个RT取代。
在一些实施方案中，每个RT独立地选自OH、SH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、和二(C1-C6)烷基氨基。
在一些实施方案中，T2是氢或任选地被以下取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、S(O)2(C1-C6烷基)、(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基各自任选地被1-4个RT取代，并且每个RT独立地选自OH、SH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基以及二(C1-C6)烷基氨基。
在一些实施方案中，T2是氢、CN、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基或任选地被以下取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-S(O)2(C1-C6烷基)、-NH-S(O)2(C1-C6烷基)、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷氧基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基中的每一个任选地被1-4个RT取代。
在一些实施方案中，每个RT独立地选自OH、SH、CN、NO2、卤素、＝O、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6烷基)-C(O)-C1-C6烷基、S(O)2(C1-C6烷基)和二(C1-C6)烷基氨基。
在一些实施方案中，T2是氢、CN、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基或任选地被以下取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-S(O)2(C1-C6烷基)、-NH-S(O)2(C1-C6烷基)、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷氧基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基中的每一个任选地被1-4个RT取代；并且
每个RT独立地选自OH、SH、CN、NO2、卤素、＝O、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6烷基)-C(O)-C1-C6烷基、S(O)2(C1-C6烷基)和二(C1-C6)烷基氨基。
在一些实施方案中，T2是氢。
在一些实施方案中，T2是CN。
在一些实施方案中，T2是(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，T2是甲基。
在一些实施方案中，T2是被(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，T2是被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000202
在一些实施方案中，T2是被S(O)2(C1-C6烷基)取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，T2是被S(O)2(C1-C3烷基)取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000211
在一些实施方案中，T2是被(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，T2是被(C3-C6)环烷基取代的(C1-C3)烷基。在一些实施方案中，T2是被环丁基取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000212
在一些实施方案中，T2是被3至6元杂环烷基取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，T2是被3至5元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基。在一些实施方案中，T2是被氧杂环丁烷基取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000213
任选地其中/>
Figure BDA0004157093980000214
中的立体中心具有(S)-构型。在一些实施方案中，T2是被四氢呋喃基取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是/>
Figure BDA0004157093980000215
在一些实施方案中，T2是被5至6元杂芳基取代的(C1-C6)烷基，其中所述5至6元杂芳基任选地被1-4个RT取代。在一些实施方案中，T2是被5元杂芳基取代的(C1-C3)烷基，其中所述5元杂芳基任选地被1-2个RT取代。在一些实施方案中，T2是被咪唑基取代的(C1-C3)烷基，其中所述咪唑基任选地被RT取代。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000216
作为另一个非限制性例子，T2可以是/>
Figure BDA0004157093980000217
在一些实施方案中，T2是被(C3-C6)环烷氧基取代的(C1-C6)烷基。
在一些实施方案中，T2是被3至6元杂环烷基取代的(C1-C6)烷基，其中所述3至6元杂环烷基任选地被1-4个RT取代。在这些实施方案的某些中，RT是S(O)2(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，T2是被-N(C1-C6烷基)-S(O)2(C1-C6烷基)取代的(C1-C6)烷基。
在一些实施方案中，T2是被-NH-S(O)2(C1-C6烷基)取代的(C1-C6)烷基。
在一些实施方案中，T2是(C1-C6)羟基烷基。
在一些实施方案中，T2是(C1-C6)卤代烷基。
在一些实施方案中，L2是键。
在一些实施方案中，L1是CH2。在一些实施方案中，L1是键。
在一些实施方案中，L2是键；并且L1是CH2。
在一些实施方案中，L1是键；并且L2是键。
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0004157093980000218
在一些实施方案中，W1是N。在一些实施方案中，W2是CRY2。在一些实施方案中，RY2是氢。在一些实施方案中，W2是N。在一些实施方案中，n1是0。例如，环A可以是/>
Figure BDA0004157093980000219
作为另一个非限制性例子，环A可以是
Figure BDA0004157093980000221
在一些实施方案中，n1是1。例如，环A可以是/>
Figure BDA0004157093980000222
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0004157093980000223
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0004157093980000224
在一些实施方案中，LW是CH2。在一些实施方案中，W3是N。作为前述实施方案的非限制性实例，环A可以是/>
Figure BDA0004157093980000225
在一些实施方案中，L2是键；L1是CH2；并且环A是
Figure BDA0004157093980000226
在一些实施方案中，环A是/>
Figure BDA0004157093980000227
在一些实施方案中，环A是/>
Figure BDA0004157093980000228
在一些实施方案中，L2是键；L1是键；并且环A是
Figure BDA0004157093980000229
在一些实施方案中，环A是/>
Figure BDA00041570939800002210
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA00041570939800002211
在一些实施方案中，B4是CR1。例如，B4可以是CH。在一些实施方案中，B1是CR1。例如，B1可以是CH。在一些实施方案中，B3是CR1。例如，B3可以是CH。在一些实施方案中，B2是N。在一些实施方案中，环B是
Figure BDA00041570939800002212
例如，环B可以是/>
Figure BDA00041570939800002213
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA00041570939800002214
在一些实施方案中，B4和B3是独立地选择的CR1。作为前述实施方案的非限制性例子，B4和B3可以是CH。在一些实施方案中，B1是CR1。例如，B1可以是CH。在一些实施方案中，B2是N。在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0004157093980000231
例如，环B可以是/>
Figure BDA0004157093980000232
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0004157093980000233
在一些实施方案中，B9是CRaa。在一些实施方案中，Raa是H。在一些实施方案中，Raa是(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，Raa是(C1-C3)烷基。例如，Raa可以是甲基。在一些实施方案中，nb是0。在一些实施方案中，nb是1。在一些实施方案中，当B9是CRaa时，B8和Raa两者均附接的碳原子具有(R)-构型。在一些实施方案中，当B9是CRaa时，B8和Raa两者均附接的碳原子具有(S)-构型。
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0004157093980000234
在一些实施方案中，B7是-O-。在一些实施方案中，B8是-O-。在一些实施方案中，B7是-O-；并且B8是-O-。在一些实施方案中，Raa是H。在一些实施方案中，Raa是(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，Raa是(C1-C3)烷基。例如，Raa可以是甲基。在一些实施方案中，Rab是H。在一些实施方案中，Rac是H。在一些实施方案中，Raa、Rab和Rac各自是H。在一些实施方案中，Raa是(C1-C3)烷基；并且Rab和Rac是H。在一些实施方案中，B10是CR1。例如，B10可以是CH。在一些实施方案中，B11是CR1。例如，B11可以是CH。在一些实施方案中，B12是CR1。例如，B12可以是CH。在一些实施方案中，B10、B11和B12各自是独立地选择的CR1。在一些实施方案中，B10、B11和B12是CH。在一些实施方案中，B8和Raa两者均附接的碳原子具有(R)-构型。在一些实施方案中，B8和Raa两者均附接的碳原子具有(S)-构型。
在一些实施方案中，B是
Figure BDA0004157093980000235
在一些实施方案中，B7是-O-。在一些实施方案中，B8是-O-。在一些实施方案中，B7是-O-；并且B8是-O-。在一些实施方案中，Raa是H。在一些实施方案中，Raa是(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，Raa是(C1-C3)烷基。例如，Raa可以是甲基。在一些实施方案中，B10是CR1。例如，B10可以是CH。在一些实施方案中，B11是CR1。例如，B11可以是CH。在一些实施方案中，B12是CR1。例如，B12可以是CH。在一些实施方案中，B10、B11和B12各自是独立地选择的CR1。在一些实施方案中，B10、B11和B12是CH。在一些实施方案中，B8和Raa两者均附接的碳原子具有(R)-构型。在一些实施方案中，B8和Raa两者均附接的碳原子具有(S)-构型。
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0004157093980000241
B7和B8是-O-；并且Raa是H或(C1-C3)烷基，诸如H或甲基。在一些实施方案中，Rab和Rac是H。在一些实施方案中，Raa是H。在一些实施方案中，Raa是(C1-C3)烷基，诸如甲基。在一些实施方案中，B10、B11和B12各自是独立地选择的CR1。在一些实施方案中，B10、B11和B12是CH。在一些实施方案中，B8和Raa两者均附接的碳原子具有(R)-构型。在一些实施方案中，B8和Raa两者均附接的碳原子具有(S)-构型。/>
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0004157093980000242
B7和B8是-O-；并且Raa是H或(C1-C3)烷基。在一些实施方案中，Raa是HH。。在一些实施方案中，Raa是(C1-C3)烷基，诸如甲基。在一些实施方案中，B10、B11和B12各自是独立地选择的CR1。在一些实施方案中，B10、B11和B12是CH。在一些实施方案中，B8和Raa两者均附接的碳原子具有(R)-构型。在一些实施方案中，B8和Raa两者均附接的碳原子具有(S)-构型。
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0004157093980000243
并且用**标记的碳原子具有(R)-构型。
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0004157093980000244
并且用**标记的碳原子具有(S)-构型。
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0004157093980000245
并且用**标记的碳原子具有(R)-构型。
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0004157093980000246
并且用**标记的碳原子具有(S)-构型。在一些实施方案中，Raa是(C1-C3)烷基。例如，Raa可以是甲基。例如，环B可以是
Figure BDA0004157093980000247
在一些实施方案中，环B是
Figure BDA0004157093980000251
并且用**标记的碳原子具有(R)-构型。在一些实施方案中，Raa是(C1-C3)烷基。例如，Raa可以是甲基。例如，环B可以是/>
Figure BDA0004157093980000252
在一些实施方案中，L3是键。在一些实施方案中，环B选自(B-V)和(B-VI)；并且L3是键。在一些实施方案中，环B是(B-V)(例如，环B是如在一个或多个实施方案中所述的，如上)；并且L3是键。
在一些实施方案中，L3是-Z1-Z2-*，其中*表示与环C的附接点。在一些实施方案中，环B选自(B-I)、(B-II)、(B-III)和(B-IV)，L3是-Z1-Z2-*，其中*表示与环C的附接点。例如，环B是(B-I)或(B-II)；并且L3是-Z1-Z2-*。
在一些实施方案中，Z1是-O-。
在一些实施方案中，Z2是任选地被1-2个Rc取代的-CH2-。在一些实施方案中，Z2是-CH2-。
在一些实施方案中，L3是-O-CH2-*，其中*表示与环C的附接点。
在一些实施方案中，环C选自：苯基、5至6元杂芳基、和5至10元双环杂芳基。在一些实施方案中，环C选自苯基和6元杂芳基(例如，吡啶基)。
在一些实施方案中，b是1-3。在一些实施方案中，b是2。在一些实施方案中，b是1。在一些实施方案中，b是0。
在一些实施方案中，环C是苯基。在一些实施方案中，环C是苯基；并且b是2。在一些实施方案中，
Figure BDA0004157093980000253
是/>
Figure BDA0004157093980000254
在一些实施方案中，环C是苯基；并且b是1。在一些实施方案中，/>
Figure BDA0004157093980000255
是/>
Figure BDA0004157093980000256
在一些实施方案中，环C是苯基；并且b是0。
在一些实施方案中，每次出现的Rb独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素和CN。在一些实施方案中，每次出现的Rb独立地选自-F、-Cl、CF3和CN。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-A1)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004157093980000257
其中RcA和RcB独立地选自H和Rc。
在式(I-A1)的一些实施方案中，含有B1、B2、B3和B4的环是
Figure BDA0004157093980000261
例如，含有B1、B2、B3和B4的环可以是/>
Figure BDA0004157093980000262
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-A2)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004157093980000263
其中RcA和RcB独立地选自H和Rc。
在式(I-A2)的一些实施方案中，含有B1、B2、B3和B4的环是
Figure BDA0004157093980000264
例如，含有B1、B2、B3和B4的环可以是/>
Figure BDA0004157093980000265
在式(I-A1)或(I-A2)的一些实施方案中，Z1是-O-。在式(I-A1)或(I-A2)的一些实施方案中，RcA是H。在式(I-A1)或(I-A2)的一些实施方案中，RcB是H。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-A3)的化合物：
Figure BDA0004157093980000266
或其药学上可接受的盐。
在式(I-A3)的一些实施方案中，Rab和Rac是H。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-A4)的化合物：
Figure BDA0004157093980000271
或其药学上可接受的盐。
在式(I-A4)的一些实施方案中，B7是-O-；并且B8是-O-。
在式(I-A3)或(I-A4)的一些实施方案中，Raa是H。在一些实施方案中，Raa是(C1-C3)烷基。例如，Raa可以是甲基。
在式(I-A3)或(I-A4)的一些实施方案中，B10、B11和B12是独立地选择的CR1。在一些实施方案中，B10、B11和B12是CH。
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)或(I-A4)的一些实施方案中，X1是N。
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)或(I-A4)的一些实施方案中，X2是C。
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)或(I-A4)的一些实施方案中，X5是C。
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)或(I-A4)的一些实施方案中，X4是N。在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)或(I-A4)的一些实施方案中，X4是CRy，诸如CH。
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)或(I-A4)的一些实施方案中，
Figure BDA0004157093980000272
部分是/>
Figure BDA0004157093980000273
在一些实施方案中，X4是N。在一些实施方案中，X4是CRy。例如，X4可以是CH。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-B1)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004157093980000274
其中X6选自：N、NRx、CRy和C(＝O)；并且
RcA和RcB独立地选自H和Rc。
在式(I-B1)的一些实施方案中，X1是C。在式(I-B1)的一些实施方案中，X2和X5是C。在式(I-B1)的一些实施方案中，X4和X6是独立地选择的CRy。例如，X4和X6可以是CH。
在式(I-B1)的一些实施方案中，
Figure BDA0004157093980000281
部分是/>
Figure BDA0004157093980000282
在一些实施方案中，每个Ry是H。
在式(I-B1)的一些实施方案中，L0是#-P0-P1。
在式(I-B1)的一些实施方案中，Z1是-O-。在式(I-B1)的一些实施方案中，RcA是H；并且RcB是H。
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，P0是键；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C1-C3)亚烷基。在一些实施方案中，P1是(C1-C3)亚烷基。例如，P1可以是-CH2CH2-。
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，P0是-NH-、-N(C1-C3烷基)或-O-；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C1-C3)亚烷基。在一些实施方案中，P1是(C1-C3)亚烷基。例如，P1可以是CH2、CH(Me)或C(Me)2。
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，P0是键；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C2-C4)亚烯基。在一些实施方案中，P1是
Figure BDA0004157093980000283
其中R0-1和R0-2独立地是H或R0；并且ee是与T1的附接点。在一些实施方案中，P1是/>
Figure BDA0004157093980000284
Figure BDA0004157093980000285
其中ee是与T1的附接点。
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，P0是键；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C3-C6)亚环烷基。在一些实施方案中，P1是
Figure BDA0004157093980000286
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，P0是键；并且P1是
Figure BDA0004157093980000287
其各自任选地被1-2个R0取代，其中np是1、2或3；并且ee是与T11的附接点。
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，T1是C(O)OH。
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，T2是H或(C1-C3)烷基。
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，T2是被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000288
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，T2是被S(O)2(C1-C3烷基)取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000289
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，T2是被(C3-C6)环烷基取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是
Figure BDA00041570939800002810
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，T2是被3至5元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基。在一些实施方案中，T2是被氧杂环丁烷基取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000291
任选地其中/>
Figure BDA0004157093980000292
中的立体中心具有(S)-构型。在一些实施方案中，T2是被四氢呋喃基取代的(C1-C3)烷基。在一些实施方案中，T2是/>
Figure BDA0004157093980000293
Figure BDA0004157093980000294
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，T2是被5元杂芳基取代的(C1-C3)烷基，其中所述5元杂芳基任选地被1-2个RT取代。在一些实施方案中，T2是被咪唑基取代的(C1-C3)烷基，其中所述咪唑基任选地被RT取代。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000295
作为另一个非限制性例子，T2可以是/>
Figure BDA0004157093980000296
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，L1是CH2；并且环A是
Figure BDA0004157093980000297
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，L1是CH2；并且环A是
Figure BDA0004157093980000298
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，L1是CH2；并且环A是
Figure BDA0004157093980000299
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，L1是键；并且环A是
Figure BDA00041570939800002910
在一些实施方案中，环A是/>
Figure BDA00041570939800002911
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，环C选自苯基和6元杂芳基(例如吡啶基，诸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，
Figure BDA00041570939800002912
是/>
Figure BDA00041570939800002913
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，
Figure BDA00041570939800002914
是/>
Figure BDA00041570939800002915
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，每次出现的Rb独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素和CN。
在式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1)的一些实施方案中，Rb独立地选自-F、-Cl、CF3和CN。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-A4-1)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004157093980000301
其中：
Figure BDA0004157093980000302
是单键或双键；
R0-1选自氢和(C1-C3)烷基；
X4选自N和CRy；
T2是被选自以下的取代基取代的(C1-C3)烷基：(C1-C3)烷氧基、S(O)2(C1-C3烷基)、(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，其中所述苯基或5至6元杂芳基各自任选地被卤素或(C1-C3)烷基取代；
Raa选自氢和(C1-C3)烷基；
环C选自：苯基和6元杂芳基；
b是0、1或2；并且
每次出现的Rb独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素和CN。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，
Figure BDA0004157093980000303
是双键。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，
Figure BDA0004157093980000304
是单键。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，R0-1是氢。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，R0-1是(C1-C3)烷基。例如，R0-1可以是甲基。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，
Figure BDA0004157093980000305
是双键；并且R0-1是氢。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，
Figure BDA0004157093980000306
是双键；并且R0-1是甲基。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，
Figure BDA0004157093980000307
是单键；并且R0-1是氢。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，X4是CH。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，X4是N。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，T2是被3至6元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基。在一些实施方案中，T2是被氧杂环丁烷基取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000308
(例如，T2中的立体中心可以具有(S)-构型)。在一些实施方案中，T2是被四氢呋喃基取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是/>
Figure BDA0004157093980000309
(例如，T2中的立体中心可以具有(S)-构型)。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，T2是被5元杂芳基取代的(C1-C3)烷基，其中所述5元杂芳基任选地被(C1-C3)烷基取代。在一些实施方案中，T2是被咪唑基取代的(C1-C3)烷基，其中所述咪唑基任选地被(C1-C3)烷基取代。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000311
作为另一个非限制性例子，T2可以是/>
Figure BDA0004157093980000312
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，T2是被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000313
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，Raa是(C1-C3)烷基。例如，Raa是甲基。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，Raa是氢。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，Raa和环C两者均附接的碳具有(S)-构型。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，Raa是(C1-C3)烷基；并且Raa和环C两者均附接的碳具有(S)-构型。在一些实施方案中，Raa是甲基。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，环C是苯基。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，b是1或2。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，
Figure BDA0004157093980000314
是/>
Figure BDA0004157093980000315
(例如，/>
Figure BDA0004157093980000316
)。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，
Figure BDA0004157093980000317
是/>
Figure BDA0004157093980000318
(例如，
Figure BDA0004157093980000319
)。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中，每个Rb独立地选自：-F、-Cl和-CN。在一些实施方案中，每个Rb独立地选自：-F和-Cl。例如，每个Rb可以独立地是-F或-Cl。
在式(I-A4-1)的一些实施方案中：
R0-1是氢或甲基；
X4是N或CH；
T2选自：
Figure BDA00041570939800003110
Raa是(C1-C3)烷基，其中Raa和环C两者均附接的碳具有(S)-构型；
环C是苯基；并且
b是1或2。
在一些实施方案中，Raa是甲基。在一些实施方案中，X4是CH。在一些实施方案中，X4是N。在一些实施方案中，每个Rb独立地是-F或-Cl。
在一些实施方案中，式I的化合物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)或(I-B1))选自表C1中的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式I的化合物选自如表C1中描绘的化合物101、102、102a、103、103a、104、105、106、107、108、109、110、112、113、114、114a、115、115a、116、116a、117、119、120、123、125、126、127、128和129，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式I的化合物(例如，式(I-A4)或(I-A4-1))选自如表C1中描绘的化合物131、131a、131b、132、132a、133、133a、133b、134、134a、134b、135、135a、135b、136、136a、137、137a、138、138a、138b、139、139a、139b、140、140a、141、142、143和144，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-A1)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004157093980000321
其中RcA和RcB独立地选自H和Rc。
在式(I-A5)的一些实施方案中，含有B1、B2、B3和B4的环是
Figure BDA0004157093980000322
例如，含有B1、B2、B3和B4的环可以是/>
Figure BDA0004157093980000323
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-A2)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004157093980000324
其中RcA和RcB独立地选自H和Rc。
在式(I-A6)的一些实施方案中，含有B1、B2、B3和B4的环是
Figure BDA0004157093980000325
例如，含有B1、B2、B3和B4的环可以是/>
Figure BDA0004157093980000326
在式(I-A1)或(I-A2)的一些实施方案中，Z1是-O-。在式(I-A1)或(I-A2)的一些实施方案中，RcA是H。在式(I-A1)或(I-A2)的一些实施方案中，RcB是H。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-A3)的化合物：
Figure BDA0004157093980000331
或其药学上可接受的盐。
在式(I-A7)的一些实施方案中，Rab和Rac是H。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-A4)的化合物：
Figure BDA0004157093980000332
或其药学上可接受的盐。
在式(I-A8)的一些实施方案中，B7是-O-；并且B8是-O-。
在式(I-A7)或(I-A8)的一些实施方案中，Raa是H。在一些实施方案中，Raa是(C1-C3)烷基。例如，Raa可以是甲基。
在式(I-A7)或(I-A8)的一些实施方案中，B10、B11和B12是独立地选择的CR1。在一些实施方案中，B10、B11和B12是CH。
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)或(I-A8)的一些实施方案中，X1是N。
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)或(I-A8)的一些实施方案中，X2是C。
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)或(I-A8)的一些实施方案中，X5是C。
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)或(I-A8)的一些实施方案中，X4是N。在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)或(I-A8)的一些实施方案中，X4是CRy，诸如CH。
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)或(I-A8)的一些实施方案中，
Figure BDA0004157093980000333
部分是
Figure BDA0004157093980000334
在一些实施方案中，X4是N。在一些实施方案中，X4是CRy。例如，X4可以是CH。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I-B2)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004157093980000341
其中X6选自：N、NRx、CRy和C(＝O)；并且
RcA和RcB独立地选自H和Rc。
在式(I-B2)的一些实施方案中，X1是C。在式(I-B2)的一些实施方案中，X2和X5是C。在式(I-B2)的一些实施方案中，X4和X6是独立地选择的CRy。例如，X4和X6可以是CH。
在式(I-B2)的一些实施方案中，
Figure BDA0004157093980000342
部分是/>
Figure BDA0004157093980000343
在一些实施方案中，每个Ry是H。
在式(I-B2)的一些实施方案中，L0是#-P0-P1。
在式(I-B2)的一些实施方案中，Z1是-O-。在式(I-B2)的一些实施方案中，RcA是H；并且RcB是H。
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，T1是C(O)OH。
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，T1是羧酸生物电子等排体(例如，四唑基，任选的被取代的三唑基)。
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，T2是H或(C1-C3)烷基。
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，T2是被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000344
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，T2是被S(O)2(C1-C3烷基)取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000345
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，T2是被(C3-C6)环烷基取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000346
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，T2是被3至5元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基。在一些实施方案中，T2是被氧杂环丁烷基取代的(C1-C3)烷基。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000347
任选地其中/>
Figure BDA0004157093980000348
中的立体中心具有(S)-构型。在一些实施方案中，T2是被四氢呋喃基取代的(C1-C3)烷基。在一些实施方案中，T2是/>
Figure BDA0004157093980000349
Figure BDA00041570939800003410
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，T2是被5元杂芳基取代的(C1-C3)烷基，其中所述5元杂芳基任选地被1-2个RT取代。在一些实施方案中，T2是被咪唑基取代的(C1-C3)烷基，其中所述咪唑基任选地被RT取代。例如，T2可以是
Figure BDA0004157093980000351
作为另一个非限制性例子，T2可以是/>
Figure BDA0004157093980000352
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，L1是CH2；并且环A是
Figure BDA0004157093980000353
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，L1是CH2；并且环A是
Figure BDA0004157093980000354
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，L1是CH2；并且环A是
Figure BDA0004157093980000355
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，L1是键；并且环A是
Figure BDA0004157093980000356
在一些实施方案中，环A是/>
Figure BDA0004157093980000357
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，环C选自苯基和6元杂芳基(例如吡啶基，诸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，
Figure BDA0004157093980000358
是/>
Figure BDA0004157093980000359
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，
Figure BDA00041570939800003510
是/>
Figure BDA00041570939800003511
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，每次出现的Rb独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素和CN。
在式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)或(I-B2)的一些实施方案中，Rb独立地选自-F、-Cl、CF3和CN。
表C1
Figure BDA00041570939800003512
Figure BDA0004157093980000361
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Figure BDA0004157093980000691
式I的化合物包括其药学上可接受的盐。此外，式I的化合物还包括此类化合物的其他盐，所述其他盐未必是药学上可接受的盐并且可用作用于制备和/或纯化式I的化合物和/或分离式I的化合物的对映异构体的中间体。式I的化合物的药学上可接受的盐的非限制性例子包括三氟乙酸盐。
进一步应了解，式I的化合物或其盐可以溶剂化物形式分离，并且相应地，任何此类溶剂化物均包括在本发明范围内。例如，式I的化合物及其盐可以非溶剂化形式以及溶剂化形式与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)存在。
药物组合物和施用
当用作药物时，式I的化合物(包括其药学上可接受的盐或溶剂化物)可以药物组合物形式施用。这些组合物可以药学领域中所熟知的方式制备，并且可以通过各种途径施用，这取决于是希望局部治疗还是希望全身治疗以及待治疗的区域。施用可以是外用(包括透皮、表皮、眼部和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过雾化器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外。口服施用可以包括配制用于每天一次或每天两次(BID)施用的剂型。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌内或注射或输注；或颅内，例如鞘内或心室内施用。肠胃外施用可以呈单次推注剂量的形式或者可以例如通过连续灌注泵。用于外用施用的药物组合物和配制品可以包括透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体以及散剂。常规的药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可以是必要的或希望的。
本文还提供药物组合物，其含有作为活性成分的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种药学上可接受的赋形剂(载体)的组合。例如，使用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物制备的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物适用于外用施用。在制造本文提供的组合物中，典型地将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或封装在这样的载体内，所述载体呈例如胶囊、小药囊(sachet)、纸或其他容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，所述材料充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，所述组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、口含片、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或在液体介质中)、含有例如高达10％重量的活性化合物的软膏、软及硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液及无菌包装散剂。在一些实施方案中，所述组合物被配制用于口服施用。在一些实施方案中，所述组合物是固体口服配制品。在一些实施方案中，所述组合物被配制为片剂或胶囊。
本文进一步提供药物组合物，其含有式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及药学上可接受的赋形剂。含有式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分的药物组合物可通过根据常规药物混配技术将式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药物载体均匀地混合来制备。载体可以采用许多种形式，取决于所希望的施用途径(例如，口服、肠胃外)。在一些实施方案中，所述组合物是固体口服组合物。
合适的药学上可接受的载体是本领域中熟知的。这些药学上可接受的载体中的一些的描述可以在由American Pharmaceutical Association和Pharmaceutical Societyof Great Britain出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。
配制药物组合物的方法已描述于大量出版物中，诸如Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第二版,经修订和扩增，第1-3卷；Avis等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,第1-2卷；以及Lieberman等人编辑并且由Marcel Dekker,Inc出版的Pharmaceutical Dosage Forms:DisperseSystems,第1-2卷。
在一些实施方案中，所述化合物或药物组合物可以与一或多种常规药物赋形剂组合施用。药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；以药物剂型使用的表面活性剂，诸如Tween、泊洛沙姆(poloxamer)或其他类似聚合物递送基体；血清蛋白，诸如人血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐、tris、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；以及羊毛脂。环糊精(诸如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)或经化学改性的衍生物诸如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟丙基-β-环糊精)或其他溶解衍生物也可以用于增强本文所述化合物的递送。可以制备含有在0.005％至100％范围内的如本文所述的化学实体且其余部分由无毒赋形剂补充的剂型或组合物。所涵盖组合物可以含有0.001％-100％的本文所提供的化学实体，在一个实施方案中为0.1％-95％，在另一实施方案中为75％-85％，在另一实施方案中为20％-80％。制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或将显而易见的；例如，参见Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第22版(Pharmaceutical Press,London,UK.2012)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物或其药物组合物可以通过任何可接受的施用途径施用于有需要的患者。可接受的施用途径包括但不限于经颊、皮肤、宫颈内、鼻窦内、气管内、肠内、硬膜外、间质、腹腔内、动脉内、支气管内、囊内、脑内、脑池内、冠状动脉内、皮内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、牙龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、管内、瘤内、宫内、血管内、静脉内、鼻(例如，鼻内)、鼻胃、口服、肠胃外、经皮、经硬膜、直肠、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、外用、透皮、透粘膜、透气管、输尿管、尿道和阴道。在一些实施方案中，优选的施用途径为肠胃外(例如，瘤内)。
在一些实施方案中，如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或其药物组合物可以配制用于肠胃外施用，例如配制用于经由动脉内、胸骨内、颅内、静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内途径注射。例如，此类组合物可以制备为可注射剂，作为液体溶液或混悬剂；也可以制备适用于在注射之前添加液体后制备溶液或混悬剂的固体形式；并且制剂也可以乳化。鉴于本公开文本，此类配制品的制备将是本领域技术人员已知的。在一些实施方案中，使用装置进行肠胃外施用。例如，此类装置可以包括针注射器、微针注射器、无针注射器和输注技术。
在一些实施方案中，适用于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散体；包含芝麻油、花生油或丙二醇的配制品；以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在一些实施方案中，所述形式必须是无菌的并且必须在其可容易注射的程度上是流体的。在一些实施方案中，形式在制造及储存条件下应为稳定的，并且必须针对微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用加以保存。
在一些实施方案中，载体也可以是溶剂或分散介质，所述溶剂或分散介质含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物以及植物油。在一些实施方案中，例如通过使用包衣(诸如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需要的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。在一些实施方案中，防止微生物的作用可以通过各种抗细菌和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来达到。在一些实施方案中，包括等渗剂，例如糖或氯化钠。在一些实施方案中，通过在组合物中使用延迟吸收的药剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)，可以延长可注射组合物的吸收。
在一些实施方案中，无菌可注射溶液通过以下方式制备：以将所需量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)掺入于根据需要具有以上所列举的各种其他成分的适当溶剂中，随后进行过滤消毒。在一些实施方案中，分散体通过以下方式制备：将各种无菌活性成分掺入无菌媒介物中，所述媒介物含有基础分散介质和来自上文列举的那些成分的所需其他成分。在一些实施方案中，无菌粉末用于制备无菌可注射溶液。在一些实施方案中，制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其由其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何另外希望成分的粉末。
在一些实施方案中，在作为凝胶、乳膏、灌肠剂或直肠栓剂的直肠组合物中可使用的药理学上可接受的赋形剂包括但不限于以下中的任一个或多个：可可脂甘油酯、合成聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮)、PEG(如PEG软膏)、甘油、经甘油处理的明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量的聚乙二醇与聚乙二醇脂肪酸酯的混合物、凡士林、无水羊毛脂、鲨鱼肝油、糖精钠、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸钠、anoxid SBN、香草精油、气雾剂、苯氧基乙醇中的对羟基苯甲酸酯、甲基对氧基苯甲酸钠、丙基对氧基苯甲酸钠、二乙胺、卡波姆、卡波普(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂基醚、椰油酰基辛酰癸酸酯(cocoyl caprylocaprate)、异丙醇、丙二醇、液体石蜡、黄原胶、羧基-偏亚硫酸氢盐、乙二胺四乙酸钠、苯甲酸钠、偏亚硫酸氢钾、葡萄柚种子提取物、甲基磺酰基甲烷(MSM)、乳酸、甘氨酸、维生素(诸如维生素A和E)和乙酸钾。
在一些实施方案中，栓剂可以通过以下方式制备：将式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或如本文所述的药物组合物与合适的无刺激性赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡，并且其在环境温度下为固体但在体温下为液体，并且因此在直肠中融化并且释放活性化合物。在一些实施方案中，用于直肠施用的组合物呈灌肠剂的形式。
在一些实施方案中，如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或其药物组合物可以被配制用于借助于口服施用(例如，固体或液体剂型)局部递送至消化道或胃肠(GI)道。
在一些实施方案中，用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在一些实施方案中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)与一种或多种药学上可接受的赋形剂诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，例如像鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。例如，在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。在一些实施方案中，类似类型的固体组合物也可作为填充剂用于使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中。
在一些实施方案中，药物组合物将采用如丸剂或片剂的单位剂型的形式，并且因此，所述组合物含有与如本文提供的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)以及(I-B2)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)一起的稀释剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂，诸如硬脂酸镁等；以及粘合剂，诸如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在一些实施方案中，将作为另一种固体剂型的粉末、球形造粒物(marume)、溶液或混悬剂(例如，在碳酸亚丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)包囊在胶囊(明胶或纤维素基质胶囊)中。在一些实施方案中，还考虑了如本文提供的一种或多种化合物和药物组合物或额外活性剂在物理上分离的单位剂型；例如，具有各药物的颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；二层片剂；二室囊形片(gel cap)等。在一些实施方案中，还涵盖包覆肠溶包衣或延迟释放口服剂型。
在一些实施方案中，其他生理学上可接受的化合物可以包括润湿剂、乳化剂、分散剂或特别可用于防止微生物生长或活动的防腐剂。例如，各种防腐剂是众所周知的并且包括例如苯酚和抗坏血酸。
在一些实施方案中，赋形剂是无菌的并且一般不含不希望的物质。例如，这些组合物可以通过常规的众所周知的杀菌技术来杀菌。在一些实施方案中，对于各种口服剂型赋形剂，诸如片剂和胶囊，不需要杀菌。例如，美国药典/国家处方集(United StatesPharmacopeia/National Formulary，USP/NF)标准可以是足够的。
在一些实施方案中，如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或其药物组合物被配制用于眼部施用。在一些实施方案中，眼部组合物可以包含但不限于以下中的任一种或多种：粘精(viscogen)(例如，羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如，普洛尼克(Pluronic)(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如，苯扎氯铵(Benzalkonium chloride)、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨糖醇和氯化锌；AlconLaboratories,Inc.)、Purite(稳定化的氧氯复合物；Allergan,Inc.))。
在一些实施方案中，如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或其药物组合物可以被配制用于局部施用于皮肤或粘膜(例如，经皮或透皮)。在一些实施方案中，外用组合物可以包括软膏和乳膏。在一些实施方案中，软膏是典型地基于矿脂或其他石油衍生物的半固体制剂。在一些实施方案中，含有所选活性剂的乳膏典型地是粘稠液体或半固体乳剂，常常是水包油或油包水的。例如，乳膏基质典型地是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。例如，油相，有时还称作“内部”相，一般包括石蜡脂及脂肪醇例如鲸蜡醇或硬脂醇；尽管不必需，但水相的体积通常超过油相，且一般含有保湿剂。在一些实施方案中，乳膏配制品中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。在一些实施方案中，像其他载体或媒介物那样，软膏基质应是惰性、稳定、无刺激性且不致敏的。
在前述实施方案中的任一个中，如本文所述的药物组合物可包含以下的一个或多个：脂质、双层间交联多层囊泡、生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]类或聚酐类纳米颗粒或微颗粒，以及纳米多孔颗粒负载型脂质双层。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)以及(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的剂量基于多种因素来确定，所述因素包括但不限于患者的类型、年龄、体重、性别、医学状况；患者的医学状况的严重程度；施用途径以及化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的活性。在一些实施方案中，用于特定情况的适当剂量可以通过医学领域技术人员来确定。在一些实施方案中，总每日剂量可以分成多份并且在一整天内以多份施用或借助提供连续递送的方式施用。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以约0.01mg至约1000mg的剂量施用。例如，约0.1mg至约30mg、约10mg至约80mg、约0.5mg至约15mg、约50mg至约200mg、约100mg至约300mg、约200至约400mg、约300mg至约500mg、约400mg至约600mg、约500mg至约800mg、约600mg至约900mg、或约700mg至约1000mg。在一些实施方案中，所述剂量是治疗有效量。
在一些实施方案中，如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以约0.0002mg/Kg至约100mg/Kg(例如，约0.0002mg/Kg至约50mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约25mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约10mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约5mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约1mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.001mg/Kg至约50mg/Kg；约0.001mg/Kg至约25mg/Kg；约0.001mg/Kg至约10mg/Kg；约0.001mg/Kg至约5mg/Kg；约0.001mg/Kg至约1mg/Kg；约0.001mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.001mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；约0.01mg/Kg至约25mg/Kg；约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约1mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；约0.1mg/Kg至约25mg/Kg；约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；约0.1mg/Kg至约1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约0.5mg/Kg)的剂量施用。在一些实施方案中，如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以约100mg/Kg的剂量施用。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的前述剂量可以每天(例如，以单次剂量或两次或更多次分次剂量)施用或非每天(例如，每隔一天、每两天、每三天、每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次)施用。
在一些实施方案中，本文所描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)以及(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的施用时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在一些实施方案中，停止施用的时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在一些实施方案中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)施用于患者持续一定时间段，然后是分开的停止施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的时间段。在一些实施方案中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)施用第一时间段以及在第一时间段后的第二时间段，其中在第二时间段期间停止施用，然后是开始施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的第三时间段，并且然后是在第三时间段后的停止施用的第四时间段。例如，在式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)以及(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的施用时间段之后，随后重复停止施用确定或未确定的时间段。在一些实施方案中，施用时间段是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更长时间。在一些实施方案中，停止施用的时间段是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更长时间。
在一些实施方案中，向患者口服施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)每天一次或多次(例如，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或单次每日剂量)。
在一些实施方案中，通过肠胃外施用向患者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)每天一次或多次(例如1至4次，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或单次每日剂量)。
在一些实施方案中，通过肠胃外施用每周向患者施用如本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。
治疗方法
在一些实施方案中，本公开文本的特征在于用于治疗患有疾病、障碍或病症的患者(例如，人)的方法，其中调节GLP-1R(例如，抑制或削弱和/或升高或不需要的GLP-1R)有益于治疗疾病、障碍或病症的潜在病理和/或症状和/或进展。在一些实施方案中，本文所述的方法可以包括或进一步包括治疗与本文所述的任一种或多种病症相关的一种或多种病症、共病或后遗症。
本文提供了用于治疗GLP-1相关疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如本文公开的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或药物组合物。
在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症包括但不限于1型糖尿病、2型糖尿病、早发2型糖尿病、特发性1型糖尿病(1b型)、青年发病型非典型糖尿病(YOAD)、青少年的成人发病型糖尿病(MODY)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、肥胖症(包括下丘脑肥胖症和单基因肥胖症)、使用其他药剂引起的体重增加、特发性颅内高压、沃尔夫勒姆综合征、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、脂肪细胞功能障碍、睡眠呼吸暂停、内脏脂肪沉积、进食障碍、心血管疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、外周动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性心血管疾病、创伤性脑损伤、外周血管疾病、内皮细胞功能障碍、血管顺应性受损、血管再狭窄、血栓形成、高血压、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、酒精使用障碍、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、肾小球硬化症、关节炎、骨质疏松、成瘾治疗、可卡因依赖、双相障碍/重度抑郁症、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡、银屑病、原发性烦渴、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、溃疡性结肠炎、炎性肠病、结肠炎、肠易激综合征、克罗恩病、短肠综合征、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、认知受损、精神分裂症和多囊卵巢综合征(PCOS)。
在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症包括但不限于2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、特发性颅内高压、沃尔夫勒姆综合征、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、肾脏疾病(例如，急性肾脏障碍、肾小管功能障碍、近端肾小管的促炎性变化)、脂肪细胞功能障碍、睡眠呼吸暂停、内脏脂肪沉积、进食障碍、心血管疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、外周动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、酒精使用障碍、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、双相障碍/重度抑郁症、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡、银屑病、原发性烦渴、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、短肠综合征、帕金森氏病、多囊卵巢综合征(PCOS)或其任何组合。
在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症包括但不限于2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、特发性颅内高压、沃尔夫勒姆综合征、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、心肌梗塞、外周动脉疾病、中风、短暂性脑缺血发作、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、慢性肾衰竭、X综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡或其任何组合。
在一些实施方案中，用于治疗本文所述患者的化合物和药物组合物以及方法诱发以下中的一种或多种：血液葡萄糖水平降低(例如，降低的血液葡萄糖水平)、血液血红蛋白A1c(HbA1c)水平降低、促进胰岛素合成、刺激胰岛素分泌、增加β细胞质量、调节胃酸分泌、调节胃排空、身体质量指数(BMI)降低和/或胰高血糖素产生(例如，水平)降低。在一些实施方案中，用于治疗本文所述患者的化合物和药物组合物以及方法可以降低血液葡萄糖水平、降低血液血红蛋白A1c(HbA1c)水平、促进胰岛素合成、刺激胰岛素分泌、增加β细胞质量、调节胃酸分泌、调节胃排空、降低身体质量指数(BMI)、降低胰高血糖素产生(例如，水平)或其任何组合。在某些实施方案中，用于治疗本文所述的患者的化合物和药物组合物以及方法使血清葡萄糖和血清胰岛素含量(例如血清葡萄糖和血清胰岛素浓度)稳定。本文还提供了用于调节需要这种调节的患者的葡萄糖或胰岛素水平的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的如本文公开的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于降低有需要的患者的主要不良心血管事件(MACE)的风险(例如，降低约至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的如本文公开的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或药物组合物。在这些实施方案的某些中，所述患者是已被诊断患有2型糖尿病(T2D)的成人。在某些实施方案中，所述患者是已被诊断患有心脏病的成人。在某些实施方案中，所述患者是已被诊断患有2型糖尿病(T2D)和心脏病的成人。在某些实施方案中，所述患者是患有2型糖尿病(T2D)的成人。在某些实施方案中，所述患者是患有心脏病的成人。在某些实施方案中，所述患者患有2型糖尿病(T2D)和心脏病。
适应症
肥胖症
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是肥胖症以及与肥胖症相关或有关的病症、疾病或障碍。肥胖症和肥胖症相关病症的非限制性例子包括症状性肥胖症、单纯性肥胖症、儿童肥胖症、病态肥胖症和腹部肥胖症(以腹部脂肪过多为特征的中心型肥胖症)。症状性肥胖症的非限制性例子包括内分泌性肥胖症(例如，库欣综合征(Cushing syndrome)、甲状腺功能减退、胰岛素瘤、肥胖II型糖尿病、假副甲状腺低能症、性腺功能低下症)、下丘脑性肥胖症、遗传性肥胖症(例如，普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、劳穆比三氏综合征(Laurence-Moon-Biedl syndrome))以及药物诱发性肥胖症(例如，类固醇、啡噻嗪、胰岛素、磺酰脲药剂或β-阻断剂诱发性肥胖症)。
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍与肥胖症相关。此类病症、疾病或障碍的例子包括但不限于葡萄糖耐受性障碍、糖尿病(例如2型糖尿病、肥胖糖尿病)、脂质代谢异常、高脂质血症、高血压、心脏衰竭、高尿酸血症、痛风、脂肪肝(包括非酒精性脂肪变性肝炎(NASH))、冠心病(例如心肌梗塞、心绞痛)、脑梗塞(例如脑血栓、暂时性大脑缺血性发作)、骨骼或关节疾病(例如膝骨性关节炎、髋关节炎、变形性脊椎炎、腰痛)、睡眠呼吸中止综合征、肥胖症换气不足综合征(匹克威克综合征(Pickwickian syndrome))、月经病症(例如异常月经周期、月经量及周期异常、闭经、异常月经症状)、内脏性肥胖症综合征、尿失禁以及代谢综合征。在一些实施方案中，本文所述的化学化合物和药物组合物可以用于治疗展现出肥胖症和胰岛素缺乏两种症状的患者。
糖尿病
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是糖尿病。糖尿病的非限制性例子包括1型糖尿病、2型糖尿病(例如，饮食治疗的2型糖尿病、磺酰脲治疗的2型糖尿病、极晚期2型糖尿病、长期胰岛素治疗的2型糖尿病)、糖尿病(例如，非胰岛素依赖性糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病)、妊娠期糖尿病、肥胖糖尿病、自身免疫性糖尿病和边缘型糖尿病。在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是2型糖尿病(例如，饮食治疗的2型糖尿病、磺酰脲治疗的2型糖尿病、极晚期2型糖尿病、长期胰岛素治疗的2型糖尿病)。
本文提供了治疗患者的糖尿病的方法，所述方法包括(a)确定所述患者患有2型糖尿病，以及(b)向所述患者施用治疗有效量的如本文公开的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或药物组合物。
本文提供了用于治疗患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断患有2型糖尿病的患者施用治疗有效量的如本文公开的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或药物组合物。
本文还提供了治疗有需要的患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文公开的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或药物组合物。
在一些实施方案中，用于治疗患有本文所述病症、疾病或障碍(例如，2型糖尿病)的患者的化合物和药物组合物以及方法降低空腹血浆葡萄糖水平。在一些实施方案中，用于治疗患有本文所述病症、疾病或障碍(例如，2型糖尿病)的患者的化合物和药物组合物以及方法降低非空腹血浆葡萄糖水平。在一些实施方案中，用于治疗患有本文所述病症、疾病或障碍(例如，2型糖尿病)的患者的化合物和药物组合物以及方法降低HbA1c水平。在一些实施方案中，用于治疗患有本文所述病症、疾病或障碍(例如，2型糖尿病)的患者的化合物和药物组合物以及方法降低胰高血糖素水平。在一些实施方案中，用于治疗患有本文所述病症、疾病或障碍(例如，2型糖尿病)的患者的化合物和药物组合物以及方法增加胰岛素水平。在一些实施方案中，用于治疗患有本文所述病症、疾病或障碍(例如，2型糖尿病)的患者的化合物和药物组合物以及方法降低BMI。
在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖水平降低约5％至约95％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖水平降低约15％至约80％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖水平降低约25％至约60％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖水平降低至约或低于126mg/dL、约或低于110mg/dL或约或低于90mg/dL指示2型糖尿病的治疗。
在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖水平降低约5％至约95％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖水平降低约15％至约80％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖水平降低约25％至约60％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖水平降低至约或低于200mg/dL、约或低于150mg/dL或约或低于130mg/dL指示2型糖尿病的治疗。
在一些实施方案中，HbA1c水平降低约5％至约95％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，HbA1c水平降低约15％至约80％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，HbA1c水平降低约25％至约60％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，HbA1c水平降低至约或低于6.5％、约或低于6.0％或约或低于5.0％指示2型糖尿病的治疗。
在一些实施方案中，胰高血糖素水平降低约5％至约95％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，胰高血糖素水平降低约15％至约80％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，胰高血糖素水平降低约25％至约60％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，胰岛素水平提高约5％至约95％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，胰岛素水平提高约15％至约80％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，胰岛素水平提高约25％至约60％指示2型糖尿病的治疗。
在一些实施方案中，BMI降低约5％至约95％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，BMI降低约15％至约80％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，BMI降低约25％至约60％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，BMI降低约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％指示2型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，BMI降低至约或低于40、约或低于30或约或低于20指示2型糖尿病的治疗。
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍与糖尿病相关(例如，糖尿病的并发症)。与糖尿病相关的障碍的非限制性例子包括肥胖症、肥胖症相关障碍、代谢综合征、神经病变、肾病(例如，糖尿病性肾病)、视网膜病变、糖尿病性心肌病、白内障、大血管病变、骨质减少、高渗压糖尿病性昏迷、感染性疾病(例如，呼吸道感染、泌尿道感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、下肢感染)、糖尿病性坏疽、口干症、听觉减退、脑血管障碍、糖尿病性恶病质、伤口愈合迟缓、糖尿病性血脂异常周边血液循环障碍、心血管风险因素。(例如，冠状动脉疾病、外周动脉疾病、脑血管疾病、高血压及与不受管理的胆固醇和/或脂质水平有关的风险因素，和/或炎症)、NASH、骨折和认知功能障碍。
与糖尿病相关的障碍的其他非限制性例子包括前驱糖尿病、高脂血症(例如，高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高LDL-胆固醇血症、低HDL-胆固醇血症、餐后高血脂病)、代谢综合征(例如，其中GLP-1R的激活是有益的代谢障碍，代谢X综合征)、高血压、葡萄糖耐受性受损(IGT)、胰岛素抵抗和肌肉减少症。
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是糖尿病和肥胖症(糖尿肥胖症)。在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于改善二甲双胍的治疗有效性。
代谢上重要的组织的障碍
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是代谢上重要的组织的障碍。代谢上重要的组织的非限制性例子包括肝脏、脂肪、胰腺、肾脏和肠。
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是脂肪肝疾病。脂肪肝疾病包括但不限于非酒精性脂肪酸肝病(NAFLD)、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、由肝炎引起的脂肪肝疾病、由肥胖症引起的脂肪肝疾病、由糖尿病引起的脂肪肝疾病、由胰岛素抵抗引起的脂肪肝疾病、由高甘油三酯血症引起的脂肪肝疾病、无β脂蛋白血症、高脂蛋白血症、糖原贮积病、韦柯二氏病(Weber-Christian disease)、伍尔曼氏病(Wolman disease)、妊娠急性脂肪肝和脂质营养不良。
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)表示在不存在酒精滥用的情况下发生之一系列疾病并且典型地以脂肪变性(肝脏中的脂肪)的存在为特征。据信NAFLD与多种病症，例如代谢综合征(包括肥胖症、糖尿病和高甘油三酯血症)和胰岛素抵抗有关联。它可能引起成人和儿童的肝病并且可能最终导致肝硬化(Skelly等人,J Hepatol 2001；35:195-9；Chitturi等人,Hepatology 2002；35(2):373-9)。NAFLD的严重程度范围为相对良性的孤立的主要为大泡性的脂肪变性(即，非酒精性脂肪肝或NAFL)至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(Angulo等人,J Gastroenterol Hepatol 2002；17Suppl:S186-90)。
代谢上重要的组织的障碍的其他非限制性例子包括关节障碍(例如，骨关节炎、继发性骨关节炎)、脂肪变性(例如，在肝脏中)；纤维化(例如，在肝脏中)；肝硬化(例如，在肝脏中)；胆石；胆囊障碍；胃食道回流；睡眠呼吸暂停；肝炎；脂肪肝；以骨代谢改变为特征的骨骼障碍，诸如骨质疏松，包含绝经后骨质疏松、骨强度不佳、骨质减少、佩吉特氏病(Paget's disease)、癌症患者的溶骨性转移、肝病中的骨营养不良以及由肾衰竭或血液透析、骨折、骨手术、老化、怀孕、对骨折的保护以及营养不良多囊卵巢综合征引起的骨代谢改变；肾脏疾病(例如，慢性肾衰竭、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压肾硬化、末期肾脏疾病)；肌营养不良、心绞痛、急性或慢性腹泻、睪丸功能障碍、呼吸功能障碍、虚弱、性功能障碍(例如，勃起功能障碍)以及老年综合征。在一些实施方案中，本文所述化合物和药物组合物可以用于通过改善手术后恢复和/或通过预防由手术创伤引起的分解代谢反应来治疗手术创伤。
心血管和血管疾病
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是心血管疾病。心血管疾病的非限制性例子充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心脏衰竭、脑血管障碍(例如，脑梗塞)、血管功能障碍、心肌梗塞、血压升高(例如，130/85mm Hg或更高)以及血栓前状态(通过血液中的高纤维蛋白原或纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂例示)。
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍与血管疾病有关。血管疾病的非限制性例子包括外周血管疾病、大血管并发症(例如，中风)、血管功能障碍、外周动脉疾病、腹主动脉瘤、颈动脉疾病、脑血管障碍(例如，脑梗塞)、肺栓塞、慢性静脉功能不全、严重肢体缺血、视网膜病变、肾病和神经病变。
神经系统疾病
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是神经系统障碍(例如，神经变性障碍)或精神障碍。神经系统障碍的非限制性例子包括特发性颅内高压(IIH)、脑胰岛素抵抗、轻度认知损害(MCI)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、焦虑症、痴呆(例如，老年痴呆症)、创伤性脑损伤、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington's chores)、迟发性异动症、运动机能亢进、躁症、帕金森病(Morbus Parkinson)、斯蒂尔-理查德综合征(steel-Richardsyndrome)、唐氏综合征(Down's syndrome)、重症肌无力、神经创伤、脑创伤、血管淀粉样变性、脑出血I伴淀粉样变性、脑炎症、弗里德利希共济失调(Friedrich'sataxia)、急性混乱障碍、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、青光眼以及凋亡介导的中枢神经系统变性疾病(例如，克-雅氏病(Creutzfeld-Jakob Disease)、牛海绵状脑病(疯牛病)以及慢性消耗综合征)。参见例如美国公开号20060275288A1。
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是特发性颅内高压。特发性颅内高压以颅内压升高和视乳头水肿为特征。参见例如Virdee等人Ophthalmol Ther.2020；9(4):767-781。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物以及方法减少患有特发性颅内高压的患者的脑脊髓液分泌。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物以及方法降低患有特发性颅内高压的患者的颅内压。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物以及方法减少患有特发性颅内高压的患者的一种或多种症状。特发性颅内高压的症状可以包括重度头痛和视力损害。在一些实施方案中，患有特发性颅内高压的患者是女性。在一些实施方案中，患有特发性颅内高压的患者约20至约30岁。在一些实施方案中，患有特发性颅内高压的患者是肥胖的。
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是沃尔夫勒姆综合征。沃尔夫勒姆综合征是由Wolframin ER跨膜糖蛋白(Wfs1)基因的双等位基因突变引起的。参见例如Seppa等人Sci Rep 9,15742(2019)。沃尔夫勒姆综合征可以首先出现为糖尿病，随后是视神经萎缩、耳聋、和神经变性的症状。患有沃尔夫勒姆综合征的患者可以由于脑干萎缩而具有共济失调、睡眠呼吸暂停、吞咽困难、听觉丧失和味觉丧失的症状。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物以及方法降低患有沃尔夫勒姆综合征的患者的神经炎症。在一些实施方案中，患者下橄榄核中的神经炎症降低。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物以及方法降低患有沃尔夫勒姆综合征的患者的视网膜神经节细胞死亡。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物以及方法降低患有沃尔夫勒姆综合征的患者的轴索变性。在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物以及方法减少患有沃尔夫勒姆综合征的患者的一种或多种症状(例如，本文所述的任一种症状)。
精神病症的非限制性实例包括药物依赖性/成瘾(麻醉剂及安非他命(amphetamines)以及注意力不足/过动症(ADHD)。本文所述的化合物和药物组合物可以用于改善对于成瘾药物的行为反应、减少药物依赖、预防药物滥用复发以及缓解由缺乏给定成瘾物质引起的焦虑。参见例如美国公开号20120021979A1。
在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物可用于通过增强神经元可塑性以及促进细胞分化来改善学习及记忆，并且还在帕金森病中保护多巴胺神经元和运动功能。
胰岛素相关
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是空腹葡萄糖受损(IFG)、空腹血糖参数受损(IFG)、高血糖症、胰岛素抵抗(葡萄糖稳态受损)、高胰岛素血症、血液脂肪酸或甘油水平升高、低血糖病症、胰岛素抵抗综合征、由高胰岛素血症、高脂血症、高胆固醇血症引起的感觉异常、伤口愈合受损、瘦素抵抗、葡萄糖不耐、空腹葡萄糖增加、血脂异常(例如，高脂血症、以高三酸甘油酯和低HDL胆固醇为特征的致动脉粥样硬化性血脂异常)、胰高血糖素瘤、高尿酸血症、低血糖症(例如，夜间低血糖症)以及与胰岛素相关的伴随昏迷终点。
在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物可以减少或减缓边缘型、空腹葡萄糖受损或空腹血糖受损发展为糖尿病。
自身免疫性障碍
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是自身免疫性障碍。自体免疫性障碍的非限制性例子包括多发性硬化症、实验性自身免疫性脑脊髓炎、与免疫排斥相关的自体免疫性障碍、移植物抗宿主疾病、葡萄膜炎、视神经病变、视神经炎、横贯性脊髓炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力和格雷夫斯病(Gravesdisease)。参见例如美国公开号20120148586A1。
胃和肠相关障碍
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是胃或肠相关障碍。这些障碍的非限制性例子包括任何病因的溃疡(例如，胃溃疡、佐-埃二氏综合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)、药物诱发的溃疡、与感染或其他病原体相关的溃疡)、消化障碍、吸收障碍、短肠综合征、盲管综合征(cul-de-sac syndrome)、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、脂肪痢(celiac sprue)、低丙球蛋白血症性口炎性腹泻(hypogammaglobulinemic sprue)、化学疗法和/或放射疗法诱发的黏膜炎和腹泻、胃肠道炎症、短肠综合征、溃疡性结肠炎、胃粘膜损伤(例如，由阿司匹林引起的胃粘膜损伤)、小肠粘膜损伤和恶病质(例如，癌性恶病质、结核性恶病质、与血液病相关的恶病质、与内分泌疾病相关的恶病质、与感染性疾病相关的恶病质以及由获得性免疫缺陷综合征引起的恶病质)。
体重
在一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物可以用于使患者(例如，有需要的患者)体重减轻(例如，过量体重)、预防体重增加、诱发体重减轻、减少体脂肪或减少摄食量。在一些实施方案中，患者的体重增加可以归因于过度摄入食物或不平衡饮食，或可以是源于伴随药物(例如，具有PPARγ激动剂样作用的胰岛素敏化剂，诸如曲格列酮、罗格列酮、恩格列酮、环格列酮、吡格列酮(pioglitazone)等)的体重增加。在一些实施方案中，体重增加可以是达到肥胖症之前的体重增加，或可以是肥胖患者的体重增加。在一些实施方案中，体重增加也可以是药物诱发的体重增加或继停止吸烟之后的体重增加。在一些实施方案中，体重增加通过使用类固醇或抗精神病药诱发。
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是进食障碍，诸如摄食过量、暴食症、贪食症、强迫性进食或综合征性肥胖症，诸如普拉德-威利综合征和巴德-毕德氏综合征(Bardet-Biedl syndrome)。
炎性疾病
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是炎性障碍。炎性障碍的非限制性例子包括慢性类风湿性关节炎、变形性脊椎炎、变形性关节炎、腰痛、痛风、手术后或创伤后炎症、腹胀、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肺炎、胰腺炎、肠炎、炎性肠病(包括炎性大肠病)、代谢上重要的组织(包括肝脏、脂肪、胰脏、肾脏和肠)中的炎症、以及促炎性状态(例如，血液中炎症样C反应蛋白的促炎性细胞因子或标志物的水平升高)。
癌症
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是癌症。合适的癌症例子包括乳腺癌(例如，浸润性导管乳腺癌、非浸润性导管乳腺癌、炎性乳腺癌)、前列腺癌(例如，激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌)、胰腺癌(例如，导管胰腺癌)、胃癌(例如，乳头状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌)、肺癌(例如，n非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤)、结肠癌(例如，胃肠道间质瘤)、结直肠癌(例如，胃肠道间质瘤)、结直肠癌(例如，家族性结直肠癌、遗传性非息肉病性结直肠癌、胃肠道间质瘤)、小肠癌(例如，非霍奇金淋巴瘤、胃肠道间质瘤)、食道癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌(例如，鼻咽癌、口咽癌、下咽癌)、唾液腺癌、脑肿瘤(例如，松果体星形细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤)、神经鞘瘤、肝癌(例如，原发性肝癌、肝外胆管癌)、肾癌(例如，肾细胞癌、肾盂和输尿管移行细胞癌)、胆管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌(例如，上皮性卵巢癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、低恶性潜能卵巢肿瘤)、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌(例如，眼内(眼)黑色素瘤、梅克尔细胞癌)、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌)、甲状旁腺癌、鼻腔癌、窦癌、骨肿瘤(例如，骨肉瘤、尤文瘤、子宫肉瘤、软组织肉瘤)、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸肿瘤、小儿实体瘤(例如，威尔姆斯氏肿瘤(Wilms'tumor)、儿童肾肿瘤)、卡波西肉瘤、由艾滋病引起的卡波西肉瘤、上颌窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤和白血病(例如，急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病)。
下丘脑-垂体障碍
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍与下丘脑-垂体-性腺轴有关。例如，所述病症、疾病或障碍与下丘脑-垂体-卵巢轴有关。在另一个例子中，所述病症、疾病或障碍与下丘脑-垂体-睪丸轴有关。下丘脑-垂体-性腺轴疾病包括但不限于性腺机能减退、多囊卵巢综合征、甲状腺功能减退、垂体机能减退、性功能障碍和库欣氏疾病(Cushing'sdisease)。
在一些实施方案中，与糖尿病相关的病症、疾病或障碍与下丘脑-垂体-性腺轴有关。
肺病
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍与肺病有关。肺病包括但不限于哮喘、特发性肺纤维化、肺性高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停-呼吸不足综合征、和慢性阻塞性肺病(COPD)(例如，肺气肿、慢性支气管炎和难治性(不可逆)哮喘)。
在一些实施方案中，与糖尿病相关的病症、疾病或障碍是肺病。
组合疗法
在一些实施方案中，本公开文本考虑了单药疗法方案以及组合疗法方案两者。
在一些实施方案中，本文所述的方法可以进一步包括施用一种或多种额外疗法(例如，一种或多种另外的治疗剂和/或一或多种治疗方案)与本文所述化合物的组合。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用本文所述化合物与以下一种或多种的组合：饮食疗法(例如，饮食监测、针对糖尿病的饮食疗法)、运动疗法(例如，体能活动)、血糖监测、胃电刺激(例如，
Figure BDA0004157093980000811
)和饮食改变。
在一些实施方案中，如本文所述的式I的化合物(例如，式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A4-1)和(I-B1)或(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)和(I-B2)中任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用。
代表性的另外的治疗剂包括但不限于抗肥胖药剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、高脂血症治疗剂、抗高血压剂、利尿药、化疗药、免疫治疗药、抗炎药物、抗血栓形成剂、抗氧化剂、骨质疏松治疗剂、维生素、抗痴呆药物、勃起功能障碍药物、尿频或尿失禁治疗药物、NAFLD治疗剂、NASH治疗剂和排尿困难治疗剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂包括适例如可用作抗肥胖药剂的那些治疗剂。非限制性例子包括单胺摄取抑制剂(例如，曲马朵(tramadol)、芬特明、西布曲明(sibutramine)、氯苯咪吲哚(mazindol)、氟西汀、特索芬辛(tesofensine))、血清素2C受体激动剂(例如，氯卡色林(lorcaserin))、血清素6受体拮抗剂、组胺H3受体调节剂、GABA调节剂(例如，托吡酯)(包括GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)))、神经肽Y拮抗剂(例如，韦利贝特(velneperit))、肽YY或其类似物、大麻受体拮抗剂(例如，利莫那班(rimonabant)、泰伦那班(taranabant))、饥饿素拮抗剂、饥饿素受体拮抗剂、饥饿素酰化酶抑制剂、鸦片样物质受体拮抗剂(例如，GSK-1521498、纳曲酮(naltrexone))、食欲素受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如，AZD-4017、BVT-3498、INCB-13739)、胰脏脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他(orlistat)、西替利司他(cetilistat))、β3激动剂(例如，N-5984)、二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(例如，国际公开号WO 2020/234726、WO 2020/044266和美国专利号8,859,577中描述的化合物)、硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如，R-256918)、钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂(例如，JNJ-28431754、达格列净(dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、瑞格列净(remogliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、舍格列净依碳酸盐(sergliflozinetabonate)、瑞格列净依碳酸盐(remogliflozin etabonate)或埃格列净(ertugliflozin))、SGLT-1抑制剂、MCR-4激动剂、单胺再摄取抑制剂、促黑色素细胞生成激素类似物、5HT2c激动剂、甘丙胺素拮抗剂、厌食药剂(诸如铃蟾素激动剂)、拟甲状腺素药剂、去氢表雄固酮或其类似物、人刺豚鼠相关蛋白(AGRP)抑制剂、神经介肽U激动剂、NFK抑制剂(例如，HE-3286)、PPAR激动剂(例如，GFT-505、DRF-11605、吉非罗齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)、巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮、伊格列酮(isaglitazone)、吡格列酮、罗格列酮、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767和SB-21 9994)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠、曲杜司明(trodusquemin))、GPR119激动剂(例如，PSN-821、MBX-2982、APD597、国际公开号WO 2010/140092、WO 2010/128425、WO 2010/128414、WO 2010/106457中描述的化合物)、葡糖激酶激活剂(例如，吡格列丁(piragliatin)、AZD-1656、AZD6370、TTP-355、TTP-399、TTP547、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或描述于国际申请号WO 2010/103437、WO 2010/103438、WO 2010/013161、WO 2007/122482、WO 2006/112549、WO 2007/028135、WO 2008/047821、WO 2008/050821、WO 2008/136428和WO 2008/156757中的GKM-001化合物)、瘦素、瘦素衍生物(例如，美曲普汀)、瘦素抗性改良药物、CNTF(睫状神经营养因子)、BDNF(脑衍生神经营养因子)、胆囊收缩素激动剂、胰淀素制剂(例如，普兰林肽、AC-2307)、神经肽Y激动剂(例如，PYY3-36、PYY3-36的衍生物、obineptide、TM-30339、TM-30335)、调酸素(OXM)制剂、食欲抑制剂(例如，麻黄素)、FGF21制剂(例如，从牛或猪胰腺提取的动物FGF21制剂；使用大肠杆菌(Escherichia coli)或酵母基因合成的人FGF21制剂；FGF21的片段或衍生物)、食欲减退剂(例如，P-57)、人前胰岛肽(HIP)、黑皮质素受体4激动剂(例如，司美诺肽(setmelanotide))、黑色素浓集激素受体1拮抗剂、血清素能药剂(例如，西布曲明、氯卡色林)、法尼醇X受体(FXR)激动剂(例如，奥贝胆酸、tropifexor、昔洛法克索(cilofexor)、LY2562175、Met409、TERN-101、EDP305、国际公开号WO 2020/234726及WO2020/044266中描述的化合物)、芬特明、唑尼沙胺、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂(例如丁胺苯丙酮)、GDF-15类似物、甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如贝洛尼布(beloranib)或ZGN-1061)、二乙胺苯丙酮、苯甲曲秦、苄非他明、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)调节剂、生物素、MAS受体调节剂、胰高血糖素受体激动剂、CCKa激动剂(例如，国际公开号WO 2005/116034和美国公开号2005/0287100中描述的化合物)以及AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂包括可用作例如抗糖尿病药剂的那些治疗剂。非限制性例子包括胰岛素和胰岛素制剂(例如，从牛或猪胰脏提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母基因合成的人胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰岛素制剂、合成人胰岛素)、胰岛素敏化剂(例如，吡格列酮或其盐)、双胍(例如，二甲双胍、丁双胍或其盐(例如，盐酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐))、胰高血糖素类似物(例如WO 2010/011439中描述的任何胰高血糖素类似物)、拮抗胰高血糖素作用或减少胰高血糖素分泌的药剂、磺酰脲药剂(例如，氯磺丙脲、甲磺氮草脲(tolazamide)、格列美脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特(gliclazide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、格列吡脲、格列丁唑(glybuzole)、格列本脲、格列吡嗪)、噻唑烷二酮药剂(例如，罗格列酮、洛贝格列酮(lobeglitazone)、曲格列酮、巴格列酮、利格列酮(rivoglitazone)、洛贝格列酮或吡格列酮)、格列扎(例如，阿格列扎(aleglitazar)、西格列扎(chiglitazar)、沙格列扎(saroglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、替格列扎(tesaglitazar))、SGLT2抑制剂(例如，JNJ-28431754、达格列净、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、THR1474、TS-071、ISIS388626、LX4211、瑞格列净、恩格列净、卡格列净、伊格列净、托格列净、舍格列净依碳酸盐、瑞格列净依碳酸盐、埃格列净、描述于WO 2010/023594中的化合物)、GPR40激动剂(例如，FFAR1/FFA1激动剂，例如，法西格利姆(fasiglifam))、α葡糖苷酶抑制剂(例如，脂肪素(adiposin)、卡格列波糖(camiglibose)、普那米星-Q(pradimicin-Q)、沙波他汀(salbostatin)、伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、胰岛素促分泌素诸如膳食葡萄糖调节剂(有时称为“短效促分泌素”)，例如美格列奈(例如，瑞格列奈和那格列奈)、胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、他克林(tacrine))、NMDA受体拮抗剂、双重GLP-1/GIP受体激动剂(例如，LBT-2000、ZPD1-70)、GLP-1R激动剂(例如，艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、阿比鲁肽(abiglutide)、他司鲁肽、利西那肽、索马鲁肽、AVE-0010、S4P和Boc5)、以及二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂(例如，维格列汀(vildagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿格列汀(alogliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西格列汀(sitagliptin)、利格列汀(linagliptin)、小蘖碱(berberine)、阿多列汀(adogliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)(SK-0403)、替格列汀(teneligliptin)、奥格列汀(omarigliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀(trelagliptin))。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂包括可用于例如治疗NAFL及NASH的那些治疗剂。非限制性例子包括FXR激动剂(例如，奥贝胆酸)、PF-05221304、PPARα/δ激动剂(例如，elafibranor)、合成脂肪酸-胆汁缀合物(例如，阿雷美罗(aramchol))、抗赖氨酰氧化酶同源物2(LOXL2)单克隆抗体(例如，辛妥珠单抗(simtuzumab))、半胱天冬酶抑制剂(例如，恩利卡生(emricasan))、MAPK5抑制剂(例如，GS-4997)、半乳糖凝集素3抑制剂(例如，GR-MD-02)、纤维母细胞生长因子21(FGF21)(例如，BMS-986036)、烟酸类似物(例如，ARJ 3037MO)、白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂(例如，泰鲁斯特(tipelukast))、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(例如，NDI 010976和国际公开号WO 2009/144554、WO 2003/072197、WO2009/144555和WO 2008/065508中描述的化合物)、己酮糖激酶(KHK)抑制剂(WO 2020/234726中描述的化合物)、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂、回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制剂、趋化因子受体2(CCR2)和CCR5的双重拮抗剂(例如，森尼韦若(cenicriviroc))、二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂(例如，WO 2020/234726和美国公开号20180051012中描述的化合物)、CB1受体拮抗剂、抗CB1R抗体、甘草素(glycyrrhizin)、五味子提取物(schisandra extract)、抗坏血酸、麸胱甘肽(glutathione)、水飞蓟素(silymarin)、硫辛酸(lipoic acid)和d-α-生育酚、抗坏血酸、麸胱甘肽、维生素B复合物、格列酮/噻唑烷二酮(例如，曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、巴拉列酮、利格列酮、洛贝格列酮)、二甲双胍、半胱胺、磺酰脲、α葡萄糖苷酶抑制剂、美格列奈、维生素E、四氢利普司他汀(tetrahydrolipstatin)、奶蓟蛋白、抗病毒剂及抗氧化剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂包括可用于例如治疗糖尿病并发症的那些治疗剂。非限制性例子包括醛糖还原酶抑制剂(例如，托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、非达司他(fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat)、利多司他(lidorestat))、神经营养因子及其增加剂(例如，NGF、NT-3、BDNF、描述于WO 01/14372中的神经营养产生/分泌促进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑)、描述于WO 2004/039365中的化合物)、PKC抑制剂(例如，鲁伯斯塔甲磺酸盐(ruboxistaurin mesylate)、AGE抑制剂(例如，ALT946、N-苯甲酰噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226、pyridorin、吡哆胺(pyridoxamine))、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，度洛西汀)、钠通道抑制剂(例如，拉科酰胺(lacosamide))、活性氧清除剂(例如，硫辛酸)、脑血管扩张剂(例如，tiapuride、美西律(mexiletine))、生长抑素受体激动剂(例如，BIM23190)、以及细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂包括可用于例如治疗高脂血症的那些治疗剂。非限制性例子包括HMG-COA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀或其盐(例如，钠盐、钙盐))、角鲨烯合酶抑制剂(例如，WO 97/10224中描述的化合物，例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂卓-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)、贝特类(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特、氯贝特(clofibrate)、双贝特(simfibrate)、克利贝特(clinofibrate))、阴离子交换树脂(例如，考来烯胺(colestyramine))、烟碱酸药物(例如，尼可莫尔(nicomol)、烟酸戊四醇酯(niceritrol)、niaspan)、植物固醇(例如，大豆固醇、γ谷维素(gamma oryzanol、γ-oryzanol))、胆固醇吸收抑制剂(例如，zechia)、CETP抑制剂(例如，达塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib))和ω-3脂肪酸制剂(例如，ω-3-脂肪酸乙酯90)。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂包括可用作例如抗高血压剂的那些治疗剂。非限制性例子包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fbsinopril)、依那普利(enalapril)、西那诺普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril))、血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西来替昔酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦(losartan)、氯沙坦钾(losartan potassium)、依普沙坦(eprosartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奥美沙坦(olmesartan)、奥美沙坦美索酯(olmesartan medoxomil)、阿齐沙坦(azilsartan)、阿齐沙坦酯(azilsartan medoxomil))、钙拮抗剂(例如，马尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、西尼地平(cilnidipine))和β阻断剂(例如，美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、普萘洛尔(propranolol)、卡维地洛(carvedilol)、吲哚洛尔(pindolol))。抗高血压剂的其他非限制性例子包括：利尿药(例如，氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(m乙基chlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、苄硫噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、托拉塞米(torsemide)、呋塞米(furosemide)、姆索利胺(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、氨苯蝶啶(triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺内酯(spironolactone))、α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(例如，地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)和氨氯地平(amlodipine))、血管扩张剂(例如，肼苯哒嗪(hydralazine))、肾素抑制剂、AT-1受体拮抗剂(例如，氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如，西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)、美国专利号5,612,359和6,043,265中披露的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如，WO 2000/01389中披露的化合物)、中性内肽酶(NEP)抑制剂、If通道阻断剂伊伐布雷定(ivabradin)以及血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如，吉莫曲拉(gemopatrilat)和硝酸盐)。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂包括可用作例如利尿药的那些治疗剂。非限制性例子包括黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙)、噻嗪制剂(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、戊氟噻嗪(penfluthiazide)、多噻嗪(polythiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide))、抗醛固酮制剂(例如，螺内酯、氨苯蝶啶(triamterene))、碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺(acetazolamide))以及氯苯磺酰胺药剂(例如，氯噻酮(chlortalidone)、美夫西特(mefruside)、吲达帕胺(indapamide))。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂包括可用作例如免疫治疗剂的那些治疗剂。非限制性例子包括微生物或细菌化合物(例如，胞壁酰二肽衍生物、毕西巴尼(picibanil))、具有免疫增强活性的多糖(例如，香菇多糖、西索菲兰(sizofiran)、云芝孢内多糖(krestin))、通过基因工程化方法获得的细胞因子(例如，干扰素、白介素(IL)，诸如IL-1、IL-2、IL-12)、以及集落刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素)。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂包括可用作例如抗栓塞剂的那些治疗剂。非限制性例子包括肝素(例如，肝素钠、肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠)、华法林(warfarin)(例如，华法林钾)；抗凝血酶药物(例如，阿加曲班(aragatroban)、达比加群(dabigatran)、硼精氨酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素和美拉加群(melagatran))、FXa抑制剂(例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、YM150、描述于WO 02/06234、WO 2004/048363、WO 2005/030740、WO 2005/058823和WO 2005/113504中的化合物)、溶栓剂(例如，阿尼普酶(anistreplase)、链激酶、替奈普酶(tenecteplase，TNK)、拉诺替普酶(lanoteplase，nPA)、尿激酶、替索激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase)、因子VIla抑制剂、PAI-1抑制剂、α2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂以及茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物)以及血小板聚集抑制剂(例如，盐酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、贝拉前列素钠和沙格雷酯盐酸盐(sarpogrelatehydrochloride))。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂包括可用于例如治疗骨质疏松的那些治疗剂。非限制性例子包括阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降钙素(elcatonin)、鲑鱼降钙素(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、依普黄酮(ipriflavone)、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、水合阿仑膦酸钠(alendronatesodium hydrate)、因卡膦酸二钠(incadronate disodium)和利塞膦酸二钠(risedronatedisodium)。维生素的合适例子包括维生素B1和维生素B12。勃起功能障碍药物的合适例子包括阿朴吗啡和西地那非柠檬酸盐。尿频或尿失禁治疗剂的合适例子包括黄酮哌酯盐酸盐(flavorxate hydrochloride)、奥昔布宁盐酸盐(oxybutynin hydrochloride)和丙哌维林盐酸盐(propiverine hydrochloride)。排尿困难治疗剂的合适例子包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，地斯的明(distigmine))。抗炎剂的合适例子包括非类固醇抗炎药物，诸如阿司匹林(aspirin)、乙酰胺苯酚、吲哚美辛(indomethacin)。
其他例示性另外的治疗剂包括调节肝脏葡萄糖平衡的药剂(例如果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂、葡糖激酶激活剂)、旨在治疗长期高血糖症并发症的药剂，诸如醛糖还原酶抑制剂(例如依帕司他和雷尼司他)、用于治疗与微血管病变相关并发症的药剂、抗血脂异常药剂，诸如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物，例如瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522)、HMG-CoA合成酶抑制剂、降胆固醇剂、胆汁酸螯合剂(例如消胆胺(cholestyramine)、降胆敏(questran)、考来替泼(colestipol)和考来维仑(colesevelam))、胆固醇吸收抑制剂(例如植物固醇类，诸如植物固醇)、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)、二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂(例如AZD7687、LCQ908、描述于WO 2009/016462、WO 2010/086820中的化合物)、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽(tendamistat)、司他汀(trestatin)、AL-3688)、α-葡糖苷羟化酶抑制剂、SIRT-1激活剂、c-Jun N末端激酶(JNK)抑制剂、VPAC2受体激动剂、TGR5受体调节剂(例如中的化合物)、GPBAR1受体调节剂、GPR120调节剂、高亲和力烟碱酸受体(HM74A)激活剂、肉碱棕榈酰基转移酶抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、TORC2抑制剂、脂肪酸合成酶抑制剂、丝氨酸棕榈酰基转移酶抑制剂、GPR81调节剂、GPR39调节剂、GPR43调节剂、GPR41调节剂、GPR105调节剂、Kv1.3调节剂、视黄醇结合蛋白4调节剂、生长抑素受体调节剂、PDHK2调节剂、PDHK4调节剂、MAP4K4抑制剂、IL1家族调节剂(例如ILIβ调节剂)、ACAT抑制剂、MTP抑制剂(例如地洛他派(diriotapide)、米瑞他派(mitratapide)和英普他派(implitapide))、脂氧合酶抑制剂、PCSK9调节剂(例如阿利库单抗(alirocumab)和依洛尤单抗(evolocumab))、RXRα调节剂、半胱胺、胱胺、抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTPRU的RNA反义构建体、维生素B复合物、穿透素蛋白(pentraxin protein)、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如(trodusquemine)、西替欧醛提取物(hyrtiosal extract)以及Zhang等人Drug Discovery Today.2007,12(9-10):373-381中描述的化合物)、依泽替米贝(ezitimbe)、甜菜碱、己酮可可碱、αδ-9脱饱和酶、BCKDK抑制剂、支链α酮酸脱氢酶激酶(BCBK)抑制剂、PNPLA3抑制剂、FGF1 9类似物、SCD1抑制剂、胆汁酸结合树脂、烟碱酸(烟酸)及其类似物、抗氧化剂(例如普罗布考(probucol))、ω-3脂肪酸、抗高血压剂(包括肾上腺素能受体拮抗剂(诸如β受体阻断剂(例如阿替洛尔)、α受体阻断剂(例如多沙唑嗪(doxazosin))以及混合性α/β受体阻断剂(例如拉贝洛尔(labetalol)))、包括α-2激动剂(例如可乐定(clonidine))的肾上腺素能受体激动剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如赖诺普利)、钙通道阻断剂(诸如二氢吡啶(例如硝苯地平)、苯烷基胺(例如维拉帕米)和苯并硫氮杂卓(例如地尔硫卓))、血管紧张素II受体拮抗剂(例如坎地沙坦)、醛固酮受体拮抗剂(例如依普利酮、螺内酯)、中枢作用肾上腺素能药物诸如中枢α激动剂(例如可乐定)、利尿剂(例如呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、噻嗪类利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、苯甲噻嗪、氢氟噻嗪、苯甲氟噻嗪、甲基氯噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪、吲达帕胺)、邻苯二甲酰亚胺类利尿剂(例如氯噻酮、美托拉宗(metolazone))、喹唑啉类利尿剂(例如喹乙唑酮)、保钾利尿剂(例如三胺蝶素和阿米洛利)、甲状腺受体激动剂(例如WO 2020/117987中描述的化合物)、止血调节剂(包括抗血栓药(例如纤维蛋白溶解激活剂)、凝血酶拮抗剂、VIIa因子抑制剂、抗凝剂(例如维生素K拮抗剂如华法林)、肝素及其低分子量类似物、Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂(例如阿加曲班))、抗血小板药剂(例如环氧合酶抑制剂(例如阿司匹林)、非甾体抗炎药(NSAID)、凝血噁烷-A2受体拮抗剂(例如伊非曲班(ifetroban))、凝血噁烷-A2-合成酶抑制剂、PDE抑制剂(例如培达(Pletal)、双嘧达莫(dipyridamole))、嘌呤能受体拮抗剂(例如P2Y1和P2Y12)、腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂(例如氯吡格雷)、磷酸二酯酶抑制剂(例如西洛他唑)、糖蛋白IIB/IIA抑制剂(例如替罗非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)和阿昔单抗)、腺苷再摄取抑制剂(例如双嘧达莫)、去甲肾上腺素能药剂(例如芬特明)、血清素能药剂(例如西布曲明、氯卡色林)、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂、进食行为调节药剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)调节剂、血清素受体调节剂、单胺传递调节剂诸如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)(例如氟西汀)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素-血清素再摄取抑制剂(SNRI)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(例如，托洛沙酮(toloxatone)和阿米夫胺(amiflamine))、在WO 2007/013694、WO 2007/018314、WO 2008/093639和WO 2008/099794中描述的化合物、GPR40激动剂(例如法斯利方(fasiglifam)或其水合物、在WO 2004/041266、WO 2004/106276、WO 2005/063729、WO 2005/063725、WO 2005/087710、WO 2005/095338、WO 2007/013689和WO 2008/001931中描述的化合物)、SGLT1抑制剂、脂连蛋白或其激动剂、IKK抑制剂(例如AS-2868)、生长抑素受体激动剂、ACC2抑制剂、恶病质改善剂(诸如环氧合酶抑制剂(例如吲哚美辛))、孕酮衍生物(例如醋酸甲地孕酮)、糖皮质激素(例如地塞米松)、甲氧氯普胺药剂、四氢大麻酚剂、用于改善脂肪代谢的药剂(例如二十碳五烯酸)、生长激素、IGF-1、针对恶病质诱发因子TNF-α的抗体、LIF、IL-6和抑瘤素M、代谢修饰蛋白或肽诸如葡糖激酶(GK)、葡糖激酶调节蛋白(GKRP)、解偶联蛋白2和3(UCP2和UCP3)、过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPARα)、MC4r激动剂、胰岛素受体激动剂、PDE 5抑制剂、糖基化抑制剂(例如ALT-711)、促进神经再生药物(例如Y-128、VX853、神经营养肽(prosaptide))、抗抑郁药(例如地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、伊米帕明(imipramine))、抗癫痫药(例如拉莫三嗪(lamotrigine)、奥卡西平(trileptal)、左乙拉西坦(keppra)、唑尼沙胺(zonegran)、普瑞巴林、哈科德(harkoseride)、卡马西平carbamazepine))、抗心律失常药物(例如K+通道开放剂、美西律、普罗帕酮(propafenone)、美托洛尔、阿替洛尔、卡维地洛、普萘洛尔、索他洛尔(sotalol)、多非利特(dofetilide)、胺碘酮(amiodarone)、阿齐利特(azimilide)、伊布利特(ibutilide)、地尔硫卓和维拉帕米)、乙酰胆碱受体配体(例如ABT-594)、内皮素受体拮抗剂(例如ABT-627)、麻醉性镇痛药(例如吗啡)、α2受体激动剂(例如可乐定)、局部镇痛药(例如辣椒素)、抗焦虑药(例如苯并硫氮杂卓)、磷酸二酯酶抑制剂(例如西地那非)、多巴胺受体激动剂(例如阿扑吗啡)、细胞毒性抗体(例如T细胞受体和IL-2受体特异性抗体)、B细胞耗竭疗法(例如抗CD20抗体(例如利妥昔单抗(rituxan)、i-BLyS抗体)、影响T细胞迁移的药物(例如抗整联蛋白α4/β1抗体(例如泰吉利(tysabri))、对免疫亲和素起作用的药物(例如环孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)、雷帕霉素(rapamicin))、干扰素(例如IFN-β)、免疫调节剂(例如格拉替雷(glatiramer))、TNF结合蛋白(例如循环受体)、免疫抑制剂(例如霉酚酸酯(mycophenolate))、美格列酮(metaglidasen)、AMG-131、巴格列酮(balaglitazone)、MBX-2044、利格列酮、阿格列扎、西格列扎、沙罗格列扎(saroglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、替格列扎、洛贝格列酮、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、艾塞那肽、毒晰外泌肽-4、美金刚(memantine)、咪达唑仑(midazolam)、酮康唑(ketoconazole)、二十碳五烯酸乙酯、可乐定、阿佐塞米(azosemide)、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼、依托泊苷(etoposide)、吡罗昔康(piroxicam)、NO供给剂(例如有机硝酸盐)和NO促进剂(例如磷酸二酯酶抑制剂)。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂包括可用于例如止吐剂的治疗剂。如本文所用，“止吐”剂是指任何抵制(例如减少或消除)恶心或呕吐(吐)的药剂。在不希望受理论束缚时，据信，将一种或多种止吐剂与本文所述式(I)化合物组合施用可以允许施用更高剂量的式(I)的化合物，例如因为患者可以能够正常摄入食物并且因此对治疗反应更快。
止吐剂的非限制性例子包括5HT3受体拮抗剂(血清素受体拮抗剂)、神经阻滞剂/抗精神病药、抗组胺、抗胆碱能药剂、甾体(例如皮质类固醇)、NK1受体拮抗剂(神经激肽1P物质受体拮抗剂)、抗多巴胺能剂/多巴胺受体拮抗剂、苯并二氮杂卓以及大麻素。
例如，所述止吐剂可以选自神经阻滞剂、抗组胺、抗胆碱能药剂、甾体、5HT3受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂、抗多巴胺能剂/多巴胺受体拮抗剂、苯并二氮杂卓以及非精神活性大麻素。
在一些实施方案中，所述止吐剂是5HT3受体拮抗剂(血清素受体拮抗剂)。5HT3受体拮抗剂(血清素受体拮抗剂)的非限制性例子包括：格拉司琼(Kytril)、多拉司琼、昂丹司琼(Zofran)、托烷司琼、雷莫司琼、帕洛诺司琼、阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、扎托司琼(Zatisetron)、巴他必利(Batanopirde)、MDL-73147EF；甲氧氯普胺、N-3389(内-3,9-二甲基-3,9-二氮杂二环[3,3,1]酮-7-基-1H-吲唑-3-甲酰胺二盐酸盐)、Y-25130盐酸盐、MDL72222、托烷基-3,5-二甲基苯甲酸、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-喹喔啉甲腈马来酸、盐酸盐扎考必利(Zacopride)以及米氮平。5HT3受体拮抗剂(血清素受体拮抗剂)的其他非限制性例子包括：西兰司琼、氯氮平、赛庚啶、达佐必利、羟嗪、来立司琼、甲氧氯普胺、米安色林、奥氮平、帕洛诺司琼(+奈妥匹坦)、喹硫平、qamosetron、雷莫司琼(ramosteron)、利卡司琼、利培酮、齐拉西酮以及扎托司琼(zatosetron)。
在某些实施方案中，5HT3受体拮抗剂是格拉司琼、多拉司琼、昂丹司琼、盐酸盐、托烷司琼、雷莫司琼、帕洛诺司琼、阿洛司琼、贝美司琼、扎托司琼(Zatisetron)、巴他必利(Batanopirde)、MDL-73147EF、甲氧氯普胺、N-3389、Y-25130盐酸盐、MDL 72222、托烷基-3,5-二甲基苯甲酸、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-喹喔啉甲腈马来酸、盐酸扎考必利(Zacopride)以及米氮平。
在某些实施方案中，所述5HT3受体拮抗剂是格拉司琼、多拉司琼、昂丹司琼、盐酸盐、托烷司琼、雷莫司琼、帕洛诺司琼、阿洛司琼、贝美司琼、扎托司琼(Zatisetron)。
在某些实施方案中，所述5HT3受体拮抗剂是格拉司琼、多拉司琼、昂丹司琼。
在某些实施方案中，所述5HT3受体拮抗剂是格拉司琼。
在某些实施方案中，所述5HT3受体拮抗剂是昂丹司琼。
在一些实施方案中，所述止吐剂是抗组胺。抗组胺的非限制性例子包括：哌嗪衍生物(例如赛克利嗪、美克洛嗪和桂利嗪)；普鲁米近；乘晕宁(茶苯海明(Dramamine)、晕海宁(Gravol))；苯海拉明；羟嗪；布克立嗪；以及盐酸美克洛嗪(氯苯甲嗪(Bonine、Antivert))、多西拉敏以及米氮平。
在一些实施方案中，所述止吐剂是抗胆碱能药剂(乙酰胆碱受体抑制剂)。抗胆碱能药剂的非限制性例子包括：阿托品、莨菪碱(scopolamine)、格隆溴铵(glycopyrron)、东莨菪碱(hyoscine)、安坦(Trihexy-5，盐酸苯海索)、苯扎托品(甲磺酸苯托品)、安克痉(盐酸比哌立登)、的息巴(Disipal)(枸橼酸奥芬那君)、苯海拉明、羟嗪、天仙子胺(hyoscyamine)以及卡马特灵(盐酸丙环定)。
在一些实施方案中，所述止吐剂是甾体(例如皮质类固醇)。甾体的非限制性例子包括：倍他米松、地塞米松、甲基泼尼松龙、
Figure BDA0004157093980000881
以及曲美苄胺(替甘(Tigan))。
在一些实施方案中，所述止吐剂是NK1受体拮抗剂(例如神经激肽1P物质受体拮抗剂)。NK1受体拮抗剂的非限制性例子包括：阿瑞匹坦、卡索吡坦、依洛匹坦、福沙匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、洛拉吡坦以及维替匹坦。
NK1受体拮抗剂的其他非限制性例子包括：MPC-4505、GW597599、MPC-4505、GR205171、L-759274、SR 140333、CP-96,345、BIIF 1149、NKP 608C、NKP 608A、CGP 60829、SR 140333(苯磺/氯化诺匹坦胺)、LY 303870(拉奈匹坦)、MDL-105172A、MDL-103896、MEN-11149、MEN-11467、DNK 333A、YM-49244、YM-44778、ZM-274773、MEN-10930、S-19752、神经规范(Neuronorm)、YM-35375、DA-5018、MK-869、L-754030、CJ-11974、L-758298、DNK-33A、6b-l、CJ-11974j.、苄丝肼和卡比多巴、TAK-637[(aR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮芳辛并[2,1-g][1,7]萘啶-6,13-二酮]、PD 154075、([(2-苯并呋喃)-CH2OCO]-(R)-α-MeTrp-(S)-NHCH(CH3)Ph)、FK888以及(D-Pro4,D-Trp7,9,10,Phe11)SP4-11。
在一些实施方案中，所述止吐剂是抗多巴胺能药剂/多巴胺受体拮抗剂(例如多巴胺受体拮抗剂，例如D2或D3拮抗剂)。非限制性例子包括吩噻嗪类(例如普鲁米近、氯丙嗪、普鲁氯嗪、奋乃静、羟嗪、硫乙拉嗪、美托哌丙嗪)；苯甲酰胺(例如甲氧氯普胺、多潘立酮)、丁酰苯类(例如氟哌啶醇、氟哌利多)；阿立必利、溴必利、氯波必利、多潘立酮、依托必利、甲氧氯普胺、曲美苄胺以及氨磺必利。
在一些实施方案中，所述止吐剂是非精神活性大麻素(例如大麻二酚(CBD)、大麻二酚二甲基庚基(CBD-DMH)、四氢大麻二酚(THC)、大麻素激动剂诸如WIN 55-212(CB1和CB2受体激动剂)、屈大麻酚
Figure BDA0004157093980000891
以及大麻隆(Cesamet))。
其他示例性止吐剂包括：c-9280(Merck)；苯并二氮杂卓(地西泮、咪达唑仑、氯羟去甲安定)；神经阻滞剂/抗精神病药(例如，地西拉嗪、氟哌啶醇和普鲁氯嗪
Figure BDA0004157093980000892
)；草酸铈；丙泊酚；柠檬酸钠；右旋糖；果糖(Nauzene)；正磷酸；果糖；葡萄糖(Emetrol)；次水杨酸铋(Pepto Bismol)；麻黄碱；维生素B6；胡椒薄荷、薰衣草和柠檬精油；以及生姜。
仍其他示例性止吐剂包括US 20120101089A1；US 10,071,088B2；US 6,673,792B1；US 6,197,329B1；US 10,828,297B2；US 10,322,106B2；US 10,525,033B2；WO2009080351A1；WO 2019203753A2；WO 2002020001A2；US 8,119,697B2；US 5,039,528；US20090305964A1；和WO 2006/111169中披露的止吐剂，将文献各自通过引用以其整体并入。
在一些实施方案中，在与化合物和药物组合物接触或施用化合物和药物组合物之前(例如，前约一小时、或前约6小时、或前约12小时、或前约24小时、或前约48小时、或前约1周、或前约1个月)将另外的治疗剂或方案施用于患者。
在一些实施方案中，在与化合物和药物组合物接触或施用化合物和药物组合物大约相同的时间将另外的治疗剂或方案施用于患者。举例来说，将另外的治疗剂或方案以及化合物和药物组合物以相同剂型同时向患者提供。又例如，将另外的治疗剂或方案以及化合物和药物组合物以单独的剂型并行地向患者提供。
在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括以下步骤：鉴定需要此类治疗的患者(例如，受试者)(例如，通过血液测定、身体质量指数、或本领域中已知的其他常规方法)。
在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括以下步骤：鉴定患有如本文提供的疾病、障碍或病症(例如，GLP-1相关疾病、障碍或病症)的患者(例如，患者)。
在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括以下步骤：鉴定患有2型糖尿病的患者(例如，患者)。在一些实施方案中，确定患者是否患有2型糖尿病包括进行测定以确定血红蛋白A1c(HbA1c)、空腹血浆葡萄糖、非空腹血浆葡萄糖或其任何组合的水平。在一些实施方案中，HbA1c的水平是约6.5％至约24.0％。在一些实施方案中，HbA1c的水平大于或约为6.5％。在一些实施方案中，HbA1c的水平大于或约为8.0％。在一些实施方案中，HbA1c的水平大于或约为10.0％。在一些实施方案中，HbA1c的水平大于或约为12.0％。在一些实施方案中，HbA1c的水平大于或约为14.0％。在一些实施方案中，HbA1c的水平大于或约为16.0％。在一些实施方案中，HbA1c的水平大于或约为18.0％。在一些实施方案中，HbA1c的水平大于或约为20.0％。在一些实施方案中，HbA1c的水平大于或约为22.0％。在一些实施方案中，HbA1c的水平大于或约为24.0％。
在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的水平是大于或约120mg/dL至大于或约750mg/dL。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的水平是大于或约200mg/dL至大于或约500mg/dL。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的水平是大于或约300mg/dL至大于或约700mg/dL。
在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖的水平是大于或约190mg/dL至大于或约750mg/dL。在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖的水平是大于或约250mg/dL至大于或约450mg/dL。在一些实施方案中，非空腹血浆葡萄糖的水平是大于或约400mg/dL至大于或约700mg/dL。
在一些实施方案中，确定患者是否患有2型糖尿病进一步包括确定患者的BMI。在一些实施方案中，患者的BMI是大于或约22kg/m2至大于或约100kg/m2。在一些实施方案中，患者的BMI是大于或约30kg/m2至大于或约90kg/m2。在一些实施方案中，患者的BMI是大于或约40kg/m2至大于或约80kg/m2。在一些实施方案中，患者的BMI是大于或约50kg/m2至大于或约70kg/m2。
在一些实施方案中，用于确定患者是否患有2型糖尿病的额外因素(例如，风险因素)进一步包括患者的年龄和种族。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为10岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为15岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为20岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为25岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为30岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为35岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为40岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为42岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为44岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为46岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为48岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为50岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为52岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为54岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为56岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为58岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为60岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为62岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为64岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为66岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为68岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为70岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为72岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为74岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为76岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为78岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为80岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为85岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为90岁。在一些实施方案中，患者的年龄是大于或约为95岁。在一些实施方案中，患者的种族可以是非裔美国人、美洲印第安人或阿拉斯加原住民、亚裔美国人、西班牙裔或拉丁裔或夏威夷原住民或太平洋岛民。
在一些实施方案中，患者是儿科患者。如本文所用，术语“儿科患者”是指在诊断或治疗时年龄未满21岁的患者。术语“儿科”可以进一步分成不同亚群，包括：新生儿(从出生至生命的第一个月)；婴儿(1个月直至两岁)；儿童(两岁直至12岁)；以及青少年(12岁至21岁(直至但不包含第二十二个生日))。Berhman RE,Kliegman R,Arvin AM,NelsonWE.Nelson Textbook of Pediatrics,第15版Philadelphia:W.B.Saunders Company,1996；Rudolph AM等人Rudolph’s Pediatrics,第21版New York:McGraw-Hill,2002；以及Avery MD,First LR.Pediatric Medicine,第2版Baltimore:Williams&Wilkins；1994。在一些实施方案中，儿科患者为出生至生命的前28天、29日龄至小于两岁、两岁至小于12岁、或12岁至21岁(直至但不包括第二十二个生日)。在一些实施方案中，儿科患者为出生至生命的前28天、29日龄至小于1岁、一月龄至小于四月龄、三月龄至小于七月龄、六月龄至小于1岁、1岁至小于2岁、2岁至小于3岁、2岁至小于七岁、3岁至小于5岁、5岁至小于10岁、6岁至小于13岁、10岁至小于15岁、或15岁至小于22岁。在一些实施方案中，患者是成年患者。
实施例
本发明在以下实施例中进一步描述，所述实施例不限制权利要求中所述的本发明的范围。
一般信息：所有蒸发均在真空中用旋转蒸发器进行。在室温下在真空(1-5mmHg)中将分析样品干燥。在硅胶板上进行薄层色谱(TLC)，用紫外光(214和254nm)可视化斑点。使用硅胶(100-200目)通过柱和快速色谱进行纯化。溶剂体系报告为按体积的混合物。NMR谱记录在Bruker 400或Varian(400MHz)光谱仪上。1H化学位移以按ppm计的δ值报告，其中氘化溶剂作为内标。数据如下报告：化学位移、多重性(s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br＝宽峰，m＝多重峰)、耦合常数(Hz)、积分。通过电喷雾电离在SHIMADZU LC20-MS2020或Agilent 1260系列6125B质谱仪或Agilent 1200系列6110或6120质谱仪上获得LCMS光谱，且除非另有指示。
实施例1
(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物103a)
Figure BDA0004157093980000911
/>
Figure BDA0004157093980000921
步骤A：(S)-(2-巯基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇
Figure BDA0004157093980000922
将(S)-氧杂环丁烷-2-基甲胺-2-甲醇4-甲苯磺酸酯(5.00g，19.3mmol)、2,5-双(羟甲基)-1,4-二噁烷-2,5-二醇(3.50g，193mmol)和硫氰酸钾(1.88g，19.3mmol)在AcOH/1-丁醇(7.5mL/50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(500mL)中并且用EA(100mL*3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过快速色谱(用DCM/MeOH＝10/1洗脱)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(S)-(2-巯基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(1.48g，38％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),5.15(br.s,1H),4.99-5.06(m,1H),4.47-4.51(m,1H),4.40-4.44(m,2H),4.34-4.39(m,1H),4.34-4.23(m,2H),2.52-2.69(m,2H)。LC-MS:m/z 201.2(M+H)+
步骤B：(S)-(1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇
Figure BDA0004157093980000923
向化合物(S)-(2-巯基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(1.48g，7.40mmol)在20mL AcOH中的溶液中添加2mL 30％过氧化氢水溶液。将反应在室温下搅拌3h。然后将反应在0℃下用饱和Na2SO3溶液淬灭。将混合物过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供化合物(S)-(1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(2.00g，粗品)，将其不经进一步纯化用在下一步中。LC-MS:m/z 169.07(M+H)+
步骤C：(S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)- 1H-咪唑
Figure BDA0004157093980000931
在0℃下向(S)-(1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(1.00g，5.94mmol)和咪唑(808mg，11.9mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中缓慢添加TIPSCl(1.70g，8.92mmol，1.5当量)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将反应温热至室温并且搅拌2d直至反应完成。将反应混合物在减压下浓缩并且通过快速色谱(用DCM/MeOH＝20/1洗脱)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑(760mg，39％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),6.95(s,1H),5.04-5.19(m,1H),4.75(s,2H),4.62-4.64(m,1H),4.35-4.41(m,1H),4.21-4.31(m,2H),2.65-2.73(m,1H),2.32-2.39(m,1H),1.08-1.17(m,3H),1.02-1.07(m,18H)。LC-MS:m/z325.1(M+H)+。
步骤D：(S)-(1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)- 1H-咪唑-2-基)甲醇
Figure BDA0004157093980000932
将(S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑(850mg，2.60mmol)和多聚甲醛(1.20g，13.3mmol)的溶液添加至二甲基亚砜(2mL)中并且将得到的溶液密封至玻璃内衬管中。将溶液在120℃下加热并且搅拌8小时。将混合物冷却至室温并且过滤。将有机相通过反相色谱(用MeOH/H2O＝10/1洗脱)纯化，以得到(S)-(1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(750mg，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.72(s,1H),5.21(dd,J＝6.4,4.8Hz,1H),5.00-5.06(m,1H),4.79(d,J＝12.8Hz,1H),4.70(d,J＝12.8Hz,1H),4.42-4.56(m,4H),4.35-4.40(m,1H),4.24(dd,J＝14.8,2.8Hz),2.59-2.67(m,1H),2.33-2.41(m,1H),1.08-1.17(m,3H),1.04(d,J＝6.4Hz,18H)。LC-MS:m/z 355.2(M+H)+。
步骤E：(S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)- 1H-咪唑-2-甲醛
Figure BDA0004157093980000933
向(S)-(1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(750mg，2.12mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加MnO2(922mg，10.6mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的(S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(760mg，粗品)，将其不经进一步纯化用在下一步中。LC-MS:m/z353.1(M+H)+。
步骤F：(S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-5- (((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶
Figure BDA0004157093980000941
将(S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(670mg，1.90mmol)、2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(611mg，1.90mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(807mg，3.80mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并且用DCM萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速色谱(DCM/MeOH＝15/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(820mg，66％产率)。LC-MS:m/z 657.3(M+H)+。
步骤G：(S)-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1- (氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇
Figure BDA0004157093980000942
向(S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(820mg，1.25mmol)在THF(20ml)中的溶液中添加在THF(2ml，2mmol)中的四丁基氟化铵1M。将溶液在室温下搅拌3h。然后添加H2O(15mL)并且将混合物用AcOEt萃取。将有机相用水、盐水洗涤，并且经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂并且将得到的油状物通过硅胶快速色谱(DCM/MeOH：10/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(S)-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(490mg，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(dd,J＝8.4,7.2Hz,4H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.69(s,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.02-5.08(m,1H),4.99(t,J＝5.6Hz,1H),4.60-4.62(m,1H),4.55-4.57(m,1H),4.41-4.47(m,3H),4.26-4.30(m,1H),3.72(d,J＝13.2Hz,1H),3.43(d,J＝13.6Hz,1H),2.95(d,J＝11.2Hz,1H),2.81(d,J＝11.2Hz,1H),2.64-2.69(m,2H),2.36-2.45(m,1H),2.12-2.17(m,2H),1.63-1.78(m,4H)。LC-MS:m/z 501.2(M+H)+。
步骤H：(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1- (氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
Figure BDA0004157093980000943
将(S)-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(440mg，0.880mmol)和MnO2(383mg，4.40mmol)在15mL的1,4-二噁烷中的混合物在80℃下在氩气气氛下加热5h。LCMS显示反应完成。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝2:1)纯化，以得到呈淡白色固体的(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(130mg，0.261mmol，30％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),7.83(s,1H),7.63(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),5.37(s,2H),4.93-4.98(m,1H),4.56-4.66(m,2H),4.40-4.49(m,1H),4.31-4.38(m,1H),3.81(d,J＝13.6Hz,1H),3.66(d,J＝13.6Hz,1H),2.94(d,J＝11.2Hz,1H),2.82(d,J＝10.8Hz,1H),2.66-2.71(m,1H),2.55-2.64(m,1H),2.32-2.40(m,1H),2.11-2.22(m,2H),1.66-1.78(m,4H)。LCMS:m/z＝499.0,501.0(M+H)+。
步骤I：(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲 基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980000951
在0℃下向(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(40.0mg，0.0800mmol)在2mL的THF中的溶液中添加NaH(在油状物中60％，13.0mg，0.320mmol)。在将混合物在0℃下搅拌30min后，添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(53.8mg，0.240mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。LCMS显示反应完成。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用DCM(30mL)萃取。将有机层用水(20mL)洗涤，干燥并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷基-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(40.0mg，0.0700mmol，88％产率)。LCMS:m/z＝569.0,571.0(M+H)+。
步骤J：(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲 基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸
Figure BDA0004157093980000952
将(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷基-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(40.0mg，0.0700mmol)和LiOH(8.00mg，0.280mmol)在THF/H2O＝2:1(3mL)中的混合物在室温下搅拌12h，这时LCMS显示反应完成。将混合物用甲酸调节至pH＝5并且通过制备型HPLC纯化，以得到(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(23.6mg，0.0440mmol，63％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(br.s,1H),7.53-7.66(m,4H),7.46(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),5.37(s,2H),4.88-5.00(m,1H),4.54(dd,J＝15.6,7.2Hz,1H),4.39-4.49(m,2H),4.30-4.36(m,1H),3.69(d,J＝13.6Hz,1H),3.52(d,J＝13.6Hz,1H),2.93(d,J＝10.8Hz,1H),2.78(d,J＝11.2Hz,1H),2.64-2.71(m,1H),2.55-2.61(m,1H),2.35-2.42(m,1H),2.10(dt,J＝21.6,10Hz,2H),1.63-1.80(m,4H)。LCMS:m/z＝541.2,543.2(M+H)+。
根据实施例1中所述方法使用步骤A中的2-甲氧基乙胺合成(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物106)。
Figure BDA0004157093980000961
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.23(br.s,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.53(m,3H),7.30(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.29(d,J＝15.6Hz,1H),5.37(s,2H),4.36(t,J＝5.2Hz,2H),3.65(t,J＝5.2Hz,2H),3.61(s,2H),3.23(s,3H),2.86(d,J＝10.8Hz,2H),2.59-2.52(m,1H),2.11(t,J＝10.4Hz,2H),1.55-1.83(m,4H)。LC-MS:m/z 529.2(M+H)+
根据实施例1中的途径使用步骤F中的(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-鎓氯化物合成(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物116a)。
Figure BDA0004157093980000962
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(d,J＝16.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.73(dd,J＝15.6,8.4Hz,4H),6.78-6.83(m,3H),6.39(d,J＝15.6Hz,1H),5.11-5.15(m,2H),4.62-4.67(m,2H),4.43-4.51(m,3H),3.91-4.02(m,3H),3.19(d,J＝11.2Hz,1H),3.12(d,J＝10.4Hz,1H),3.00(t,J＝12.0Hz,1H),2.75-2.87(m,1H),2.49-2.55(m,3H),1.78-1.93(m,4H)。LC-MS:m/z 550.0(M+H)+。
根据实施例1中的途径使用步骤F中的(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-鎓氯化物和步骤I中的2-(二乙氧基磷酰基)丙酸甲酯合成(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物115a)。
Figure BDA0004157093980000963
LC-MS:m/z 564.6(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.55(s,1H),7.50(s,4H),7.21(s,1H),6.77-6.86(m,3H),5.25(d,J＝7.6Hz,1H),4.93-4.95(m,1H),4.44-4.55(m,3H),4.34-4.42(m,2H),3.99-4.11(m,1H),3.70(d,J＝13.2Hz,1H),3.56(d,J＝13.2Hz,1H),2.94(d,J＝10.6Hz,1H),2.81-2.84(m,2H),2.64-2.73(m,1H),2.33-2.43(m,1H),2.03-2.19(m,2H),2.00(s,3H),1.74(d,J＝11.2Hz,1H),1.52-1.69(m,3H)。
实施例2
(S)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸(化合物102a)
Figure BDA0004157093980000971
步骤A：(S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
Figure BDA0004157093980000972
向(S)-(1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(300mg，1.78mmol)在二噁烷(8mL)中的混合物中添加MnO2(780mg，8.90mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将混合物过滤并且浓缩。将残余物通过快速色谱(用DCM/MeOH＝10/1洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(260mg，1.56mmol，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(d,J＝1.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.91(d,J＝0.8Hz,1H),4.87-4.93(m,1H),4.59-4.64(m,1H),4.44-4.52(m,2H),4.23-4.33(m,3H),2.59-2.68(m,1H),2.23-2.31(m,1H)。LCMS:m/z＝167.0(M+H)+。
步骤B：(S,E)-3-(1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980000973
向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(702mg，3.13mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加NaH(在油状物中60％，125mg，3.13mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h并且然后添加(S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(260mg，1.56mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将混合物用H2O(10mL)淬灭并且用EA(2x10mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过快速色谱(用DCM/MeOH＝10/1洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(S,E)-3-(1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(306mg，1.29mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.66(s,1H),7.58(d,J＝16Hz,1H),6.40(d,J＝15.6Hz,1H),4.85-4.91(m,1H),4.41-4.47(m,1H),4.34-4.37(m,2H),4.16-4.21(m,3H),2.60-2.68(m,1H),2.22-2.30(m,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z＝237.1(M+H)+。
步骤C：(S)-3-(1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯
Figure BDA0004157093980000981
向(S,E)-3-(1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(300mg，1.27mmol)在EtOH(6mL)中的混合物中添加Pd/C(30mg)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将混合物过滤并且浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(S)-3-(1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(300mg，99％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),6.82(s,1H),5.01-5.07(m,1H),4.59-4.64(m,1H),4.32-4.37(m,1H),4.12-4.23(m,4H),2.87-2.90(m,2H),2.65-2.71(m,3H),2.19-2.36(m,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z＝239.1(M+H)+。
步骤D：(S)-3-(2-(羟甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯
Figure BDA0004157093980000982
在室温下向(S)-3-(1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(300mg，1.26mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中添加多聚甲醛(283mg，3.15mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将混合物过滤并且通过反相柱快速色谱纯化，以得到呈黄色油状物的(S)-3-(2-(羟甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(100mg，30％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(br.s,1H),5.05-5.10(m,1H),4.83-4.85(m,2H),4.62-4.68(m,1H),4.42-4.48(m,2H),4.26-4.30(m,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),2.97(t,J＝7.2Hz,2H),2.75-2.83(m,1H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.42-2.49(m,1H),1.25-1.27(m,3H)。LCMS:m/z＝269.1(M+H)+。
步骤E：(S)-3-(2-甲酰基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯
Figure BDA0004157093980000983
向(S)-3-(2-(羟甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(100mg，0.370mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加MnO2(162mg，1.86mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将混合物冷却至室温。将混合物过滤并且浓缩。将残余物通过制备型TLC(用DCM/MeOH＝10/1洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(S)-3-(2-甲酰基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(40mg，41％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(s,1H),7.12(s,1H),5.05-5.09(m,1H),4.64(d,J＝4.8Hz,2H),4.57-4.61(m,1H),4.35-4.41(m,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.06-3.11(m,2H),2.70-2.77(m,3H),2.35-2.40(m,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z＝267.2(M+H)+。
步骤F：(S)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)- 1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯
Figure BDA0004157093980000991
在室温下向(S)-3-(2-甲酰基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(40.0mg，0.150mmol)在DCE(3mL)中的混合物中添加2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(48.0mg，0.150mmol)和NaBH(OAc)3(48.0mg，0.230mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。LCMS显示反应完成。将混合物用H2O(5mL)淬灭。将混合物用DCM(2x15mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过制备型TLC(用DCM/MeOH＝10/1洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(S)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(70.0mg，82％产率)。LCMS:m/z＝571.3(M+H)+。
步骤G：(S)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)- 1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸
Figure BDA0004157093980000992
在室温下向(S)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(70.0mg，0.120mmol)在THF/H2O(4mL/1mL)中的混合物中添加LiOH(24.0mg，0.980mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将HCOOH(1mL)添加至混合物中。将混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(S)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸(30.0mg，46％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.23(m,2H),6.88(s,1H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),5.41(s,2H),5.11-5.16(m,1H),4.49-4.69(m,3H),4.38(dd,J＝13.6 2.0Hz,1H),3.96(q,J＝14.4Hz,2H)。3.10-3.17(m,2H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.72-2.83(m,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.48-2.55(m,3H),1.86-1.92(m,4H)。LCMS:m/z＝543.2(M+H)+。
实施例3
(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸(化合物123)
Figure BDA0004157093980001001
步骤A：(E)-3-(6-甲酰基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001002
将化合物5-溴吡啶甲醛(2.00g，10.8mmol)、丙烯酸乙酯(5.72mL，53.8mmol)、Pd(OAc)2(604mg，1.08mmol)、P(o-tol)3(656mg，2.05mmol)和DIPEA(5.32mL，32.2mmol)在干燥DMF(80mL)中的混合物在100℃下在N2气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用EtOAc(3×100mL)稀释。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(E)-3-(6-甲酰基吡啶-3-基)丙酸乙酯(870mg，39％产率)。LC-MS:m/z 206.2(M+H)+。
步骤B：(E)-3-(6-(羟甲基)吡啶-3-基)丙酸乙酯：
Figure BDA0004157093980001003
在0℃下向(E)-3-(6-甲酰基吡啶-3-基)丙酸乙酯(870mg，4.24mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加NaBH4(482mg，12.7mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2h。然后将反应用水(30mL)淬灭并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱(用PE/EtOAc＝1/1洗脱)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(E)-3-(6-(羟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(700mg，80％产率)。LC-MS:m/z 208.2(M+H)+。
步骤C：(E)-3-(6-(氯甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001011
在0℃下向(E)-3-(6-(羟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(700mg，3.38mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加SOCl2(0.50mL，6.76mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌2小时。将溶液用水(30mL)淬灭并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(E)-3-(6-(氯甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(750mg，88％产率)。LC-MS:m/z 226.1(M+H)+。
步骤D：(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基) 吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001012
将(E)-3-(6-(氯甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(300mg，1.33mmol)、2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(427mg，1.33mmol)和Et3N(0.55mL，4.00mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液在100℃下在N2气氛下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过快速色谱(用DCM/MeOH＝50/1洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(552mg，54％产率)。LC-MS:m/z 510.2(M+H)+。
步骤E：(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基) 吡啶-3-基)丙烯酸
Figure BDA0004157093980001013
向(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(100mg，0.220mmol)在THF/H2O(1mL/1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(18.0mg，0.440mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用1M HCl溶液调节至pH＝5-6。将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且用制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸(20.0mg，19％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.58-7.65(m,1H),7.44-7.56(m,3H),7.16-7.27(m,2H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.63-6.69(m,2H),5.43(s,2H),4.21(s,2H),3.42(d,J＝12.2Hz,2H),2.86-2.91(m,3H),2.03-2.13(m,4H)。LC-MS:m/z 482.1(M+H)+。
实施例4
3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸(化合物118)
Figure BDA0004157093980001021
步骤A：3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶- 3-基)丙酸乙酯
Figure BDA0004157093980001022
在H2下向(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(100mg，0.200mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中添加Pd/C(10.0mg)。将得到的混合物脱气并且用H2再填充三次。然后将混合物在室温下在H2气氛下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土过滤并且浓缩，以得到标题化合物3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(10.0mg，100％产率，过夜)。将标题化合物不经纯化直接用在下一步中。LC-MS:m/z 512.2(M+H)+。
步骤B：3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶- 3-基)丙酸
Figure BDA0004157093980001023
向3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(100mg，0.190mmol)在THF/H2O(2mL/2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(16.0mg，0.390mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用1M HCl溶液调节至pH＝5-6。将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且用制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸(19.8mg，21％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.61-7.67(m,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.25(m,2H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.44(s,2H),4.34(s,2H),3.54(d,J＝12.4Hz,2H),3.09-3.14(m,2H),2.93-3.00(m,3H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),2.09-2.18(m,4H)。LC-MS:m/z 484.2(M+H)+。
实施例5
(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物104)
Figure BDA0004157093980001031
步骤A：(2-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
Figure BDA0004157093980001032
向5-溴-1-甲基-1H-咪唑(1.50g，9.31mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中添加三聚乙醛(4.20g，46.6mmol)。将得到的混合物在130℃下在密封管中搅拌12小时。过滤并且将液体浓缩以得到残余物。将残余物通过反相色谱纯化，以得到呈无色油状物的(2-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(1.23g，69％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.91(s,1H),5.37(t,J＝5.6Hz,1H),4.48(d,J＝5.6Hz,2H),3.58(s,3H)。
根据实施例3的途径使用步骤A中的(2-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇合成(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物104)。
Figure BDA0004157093980001033
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.24(s,1H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝16.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.30(m,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝16.0Hz,1H),5.48(s,2H),4.88(s,2H),4.08(s,3H),3.77(d,J＝12.0Hz,2H),3.38-3.49(m,2H),3.02-3.14(m,1H),2.20-2.37(m,4H)。LC-MS:m/z 485.4(M+H)+
实施例6
(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(化合物136a)
Figure BDA0004157093980001041
步骤A：((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷
Figure BDA0004157093980001051
向4-氯-2-氟-l-碘苯(10.0g，39.0mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中添加乙炔基(三甲基)硅烷(4.60g，46.8mmol)、碘化铜(0.15g，0.78mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(1.09g，1.56mmol)和TEA(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物添加至水(100mL)中并且通过硅藻土床过滤。将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE：100％)纯化以得到呈白色固体的((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(9.00g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.05-7.12(m,2H),0.26(s,9H)。
步骤B：4-氯-1-乙炔基-2-氟苯
Figure BDA0004157093980001052
向((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(8.50g，37.5mmol，粗品)在DCM(50mL)中的溶液中添加K2CO3(26.0g，187mmol)和MeOH(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物过滤，并且将滤饼用DCM洗涤。将滤液浓缩，以得到呈白色固体的4-氯-1-乙炔基-2-氟苯(4.80g，经两步84.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.09-7.15(m,2H),3.33(s,1H)。
步骤C：4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
Figure BDA0004157093980001053
将4-氯-1-乙炔基-2-氟苯(1.00g，6.47mmol)、3-溴苯-1,2-二醇(1.22g，6.47mmol)和十二羰基三钌(83.0mg，0.129mmol)在甲苯(4mL)中的混合物脱气1分钟并且然后在100℃下加热16小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并且通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩并且通过硅胶柱色谱(PE：100％)纯化，以得到呈黄色油状物的4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(1.00g，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(t,J＝8.4Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),6.95(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.66-6.78(m,2H),2.11(d,J＝0.8Hz,3H)。
步骤D：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004157093980001054
将锌粉(11.5g，175mmol)悬浮在二甲基乙酰胺(DMA，30mL)中并且通过注射筒经数分钟添加三甲基氯硅烷/1,2-二溴乙烷(7:5w/w，3.10g)的混合物。温度升至60℃并且继续搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温并且通过注射筒经5分钟添加4-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯(49.5g，158.7mmol)在DMA(80mL)中的溶液。温度再升至66℃。继续搅拌2小时并且将混合物再冷却至室温，以得到在DMA中的1.2M锌试剂溶液。
将4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(660mg，1.92mmol)溶解在DMA(2mL)和PdCl2(dppf)(47.0mg，0.058mmol)中并且添加CuI(22.0mg，0.12mmol)。将混合物用交替的N2/高真空脱气(3次)并且添加上述锌试剂溶液的1.2M溶液(5mL)。将混合物加热至90℃持续4小时并且然后在冰浴中冷却。添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)。将混合物通过硅藻土过滤并且用水和EtOAc洗涤。将有机层分离并且将水层用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的萃取物用NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将得到的油状物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝8/10-3/10)纯化，以得到呈黄色油状物的4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(570mg，66.2％)。LC-MS:m/z 392.2(M-56+H)+。
步骤E：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶
Figure BDA0004157093980001061
向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(570mg，1.27mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加HCl-1,4-二噁烷溶液(4M，4mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色油状物的4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶(390mg，88.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.16(m,2H),6.74-6.80(m,1H),6.67-6.72(m,2H),3.15-3.26(m,2H),2.73-2.85(m,3H),2.05(s,3H),1.75(m,4H)。LC-MS:m/z 348.3(M+H)+。
步骤F：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA0004157093980001062
向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶(500mg，1.44mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加2-溴乙酸甲酯(330mg，2.16mmol和TEA(0.56ml，4.32mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水淬灭并且用DCM(3x50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，以得到呈白色固体的2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(530mg，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(dd,J＝10.0,6.8Hz,2H),7.35(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.69-6.87(m,3H),3.62(s,3H),3.25(s,2H),2.92(d,J＝10.4Hz,2H),2.54-2.63(m,1H),2.28(dd,J＝11.2,8.4Hz,2H),2.03(s,3H),1.65-1.81(m,4H)。LC-MS:m/z 420.2(M+H)+。
步骤G：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)乙酰肼
Figure BDA0004157093980001063
向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(530mg，1.26mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加肼(190mg，3.79mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，将溶剂蒸发并且将残余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，以得到呈浅黄色油状物的2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙酰肼(509mg，96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),7.56(dd,J＝13.6,5.2Hz,2H),7.35(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.74-6.80(m,3H),4.23(s,2H),2.93(s,2H),2.89(d,J＝10.4Hz,2H),2.55-2.64(m,1H),2.16(dd,J＝11.6,9.6Hz,2H),2.03(s,3H),1.65-1.85(m,4H)。LC-MS:m/z 420.2(M+H)+。
步骤H：(E)-N'-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)哌啶-1-基)乙酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺
Figure BDA0004157093980001071
向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙酰肼(400mg，1.00mmol)在MeOH(2mL)中的混合物中添加DMF·DMA(119mg，1.00mmol)。将混合物在80℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，将混合物在真空下浓缩，以得到(E)-N'-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺(462mg，粗品)，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。LC-MS:m/z 475.2(M+H)+。
步骤I：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1- ((4-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶
Figure BDA0004157093980001072
向[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲胺(220mg，1.20mmol，MsOH盐)和(E)-N'-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺(460mg，1.00mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物中添加AcOH(1.21g，20.0mmol)。在氮气下将混合物在95℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，向混合物中添加1NNaOH水溶液直至pH＝7。将混合物用水(40mL)稀释并且用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝25/1)纯化，以得到呈浅黄色油状物的4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1-((4-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶(336mg，68％)。LC-MS:m/z 499.2(M+H)+。
步骤J：(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4- 基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
Figure BDA0004157093980001073
向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1-((4-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶(100mg，0.20mmol)在二甲苯(2mL)中的混合物中添加多聚甲醛(120mg，4.00mmol)。将混合物在125℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，在真空下除去溶剂。将残余物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到呈浅黄色油状物的(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(46.0mg，45％)。LC-MS:m/z 529.2(M+H)+。
步骤K：5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3甲醛
Figure BDA0004157093980001081
向(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(46.0mg，0.08mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物中添加MnO2(75.0mg，0.80mmol)。将混合物在80℃下搅拌72小时。在冷却至室温后，将混合物通过硅藻土过滤并且用DCM(4x20mL)洗涤。将得到的滤液在真空下浓缩，以得到呈浅黄色油状物的5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3甲醛(43.0mg，95％)。LC-MS:m/z 527.2(M+H)+。
步骤L：(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯 酸
Figure BDA0004157093980001082
在0℃下向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(56.0mg，0.250mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加NaH(13.0mg，0.33mmol，在油状物中60％)。在0℃下搅拌30分钟后，添加(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(43.0mg，0.082mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。在用饱和NH4Cl水溶液(1mL)淬灭后，将反应混合物用甲酸调节至pH＝5，并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(12.4mg，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(br.s,1H),7.50-7.66(m,3H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.68-6.84(m,4H),4.91-5.03(m,1H),4.61(dd,J＝15.2,6.8Hz,1H),4.33-4.47(m,3H),3.78(d,J＝13.6Hz,1H),3.67(d,J＝13.6Hz,1H),2.96(d,J＝10.4Hz,1H),2.80(d,J＝10.8Hz,1H),2.60-2.72(m,2H),2.31-2.42(m,1H),2.08-2.21(m,2H),2.02(s,3H),1.72(d,J＝9.2Hz,4H)。LC-MS:m/z 569.2(M+H)+。
(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基丙烯酸
根据实施例1所述方法(步骤I至步骤J)从5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3甲醛和2-(二乙氧基磷酰基)丙酸甲酯合成(化合物137a)。
Figure BDA0004157093980001091
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(br.s,1H),7.53-7.59(m,2H),7.49(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.77-6.80(m,2H),6.71-6.76(m,1H),4.93-5.02(m,1H),4.49-4.57(m,1H),4.31-4.48(m,3H),3.75-3.82(m,1H),3.63-3.70(m,1H),2.96(d,J＝8.0Hz,1H),2.80(d,J＝10.4Hz,1H),2.59-2.72(m,2H),2.35-2.43(m,1H),2.31(d,J＝0.8Hz,2H),2.12-2.19(m,2H),2.07(d,J＝1.2Hz,1H),2.02(s,3H),1.72-1.74(m,4H)。LCMS:m/z 583.2(M+H)+。
实施例7
(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(化合物142)
Figure BDA0004157093980001092
步骤A：(E)-4-(2-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环 戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙酰基)肼基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯
Figure BDA0004157093980001093
向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙酰肼(500mg，1.19mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加TEA(362mg，3.57mmol)和2,5-二氧代吡咯烷-1-基富马酸甲酯(298mg，1.31mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时并且然后用水(20mL)稀释。将混合物用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到呈黄色固体的(E)-4-(2-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙酰基)肼基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(460mg，73％)。LC-MS:m/z532.2(M+H)+。
步骤B：(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸甲酯
Figure BDA0004157093980001101
将(E)-4-(2-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙酰基)肼基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(450mg，0.847mmol)、N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯[伯吉斯(Burgess)试剂](607mg，2.55mmol)在THF(4mL)中的溶液在微波辐照下在120℃下搅拌35分钟。在冷却至室温后，将THF除去，并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸甲酯(300mg，69)。LC-MS:m/z514.2(M+H)+。
步骤C：(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯 酸甲酯
Figure BDA0004157093980001102
向(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸甲酯(170mg，0.33mmol)和乙酸(199mg，3.31mmol)在MeCN(2mL)中的混合物中添加(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺二盐酸盐(655mg，3.31mmol)和TEA(669mg，6.62mmol)。将反应在120℃下搅拌2天。将混合物浓缩并且通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到呈白色固体的(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸甲酯(100mg，49)。LC-MS:m/z 621.2(M+H)+。
步骤D：(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯 酸
Figure BDA0004157093980001103
向(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸甲酯(40.0mg，0.0645mmol)在THF(4mL)中的混合物中添加在水(2mL)中的氢氧化锂(7.75mg，0.32mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用甲酸调节至pH＝4并且在40℃下浓缩，以除去THF。将残余物用DCM(2x20mL)萃取并且将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在水中的0.1％甲酸和乙腈)纯化，以得到呈白色固体的(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(7.30mg，19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.50-7.60(m,2H),7.31-7.42(m,2H),6.74-6.81(m,3H),6.62(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),6.29(s,1H),5.54(s,2H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,2H),2.75-2.79(m,2H),2.56-2.61(m,1H),2.05-2.09(m,2H),2.02(s,3H),1.58-1.64(m,2H),1.30-1.44(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 607.2(M+H)+。
实施例8
(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(化合物112)
Figure BDA0004157093980001111
步骤A：3-(氯甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑盐酸盐
Figure BDA0004157093980001112
在0℃下将SOCl2(4.21g，35.4mmol，2.57mL)添加至(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(200mg，1.77mmol)，将得到的混合物在90℃下加热1小时。在冷却至室温后，在减压下除去溶剂，以得到呈白色固体的3-(氯甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑盐酸盐(280mg，94.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),5.13-5.04(m,2H),3.81(s,3H)。
步骤B：2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基) 哌啶-4-基)吡啶
Figure BDA0004157093980001113
向2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-6-(4-哌啶基)吡啶(200mg，623umol)和3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,4-三唑盐酸盐(105mg，623umol)在DMF(7mL)中的混合物中添加K2CO3(259mg，1.87mmol)，将得到的混合物在50℃下搅拌12小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水(80mL)稀释并且用EtOAc(3x80mL)萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，以得到呈黄色油状物的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(219mg，84.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.09(m,1H),7.54-7.39(m,2H),7.16-7.08(m,2H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),5.41(s,2H),3.93-3.69(m,5H),2.53-2.69(m,1H),2.20-2.36(m,1H),1.75-1.95(m,3H),1.33-1.22(m,2H),1.21-1.07(m,1H),0.96-0.80(m,1H)。LC-MS:m/z416.1(M+H)+。
步骤C：5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基- 4H-1,2,4-三唑-3-甲醛
Figure BDA0004157093980001121
在0℃下将POCl3(404mg，2.63mmol，245uL)逐滴添加至DMF(10mL)，在0℃下搅拌1h后，添加在DMF(2mL)中的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(219mg，527umol)，将得到的混合物在0℃下搅拌2小时并且然后在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中并且用EtOAc(5x50mL)萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，以得到呈黄色油状物的5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(232mg，99.3％)。LC-MS:m/z 462.2(M+H2O+H)+。
步骤D：(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)- 4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸
Figure BDA0004157093980001122
向5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(230mg，518umol)和丙二酸(53.9mg，518umol，53.9uL)在吡啶(2mL)中的溶液中添加哌啶(35.3mg，414umol)，将得到的混合物在80℃下搅拌12小时。在冷却至室温后，将反应混合物用1N HCl水溶液调节至pH＝8并且在减压下除去溶剂，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75x30mm x 3um；13％至43％(v/v)水(0.04％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-ACN)纯化，以得到呈白色固体的(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(8.72mg，3.20％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62-7.45(m,3H),7.23-7.16(m,2H),6.92(d,J＝16.0Hz,1H),6.82(d,J＝7.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),5.40(s,2H),3.89-3.81(m,5H),3.09-2.99(m,2H),2.72-2.60(m,1H),2.43-2.26(m,2H),1.92-1.81(m,4H)。LC-MS:m/z486.2(M+H)+。
实施例9
(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物131b)和(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物131a)
Figure BDA0004157093980001131
/>
步骤A：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1- ((1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2- 基)甲基)哌啶
Figure BDA0004157093980001132
向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶(170mg，0.49mmol)在1,2-DCE(10mL)中的溶液中添加(S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(190mg，0.54mmol)和AcOH(9滴)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。然后添加NaBH(OAc)3(311mg，1.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其与水(15mL)混合并且用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层用盐水(30ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶柱色谱(DCM:DCM/MeOH(10/1)＝40％-55％)纯化，以得到呈橙色胶状物的4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1-((1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶(265mg，79％)。LC-MS:m/z 684.4(M+H)+。
步骤B：(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4- 基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇
Figure BDA0004157093980001141
向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1-((1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶(265mg，0.387mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(1mL，在THF中1M，1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水(15mL)稀释并且用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶柱色谱(DCM:DCM/MeOH(10/1)＝25％-40％)纯化，以得到呈无色胶状物的(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(170mg，83％)。LC-MS:m/z 528.2(M+H)+。
步骤C：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
Figure BDA0004157093980001142
向(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(170mg，0.322mmol)在二噁烷(13mL)中的溶液中添加MnO2(280mg，3.22mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时。然后将混合物过滤并且将滤液浓缩，以得到呈胶状物的2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(170mg，100％)。LC-MS:m/z 526.2(M+H)+。
步骤D：(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂 环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲 基丙烯酸乙酯和(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂 环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲 基丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001143
在0℃下向2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(170mg，0.32mmol)在THF(4.5mL)中的溶液中添加60％NaH(26.0mg，0.65mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后添加2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯在THF(3mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(15mL)淬灭并且用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶柱色谱(DCM:DCM/MeOH(10/1)＝20％-45％)纯化，以得到呈黄色胶状物的非对映异构体产物的混合物。通过SFC进行分离成两种产物。将作为白色固体获得的第一洗脱非对映异构体设计为(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(30.0mg，15％)，LC-MS:m/z 610.2(M+H)+。将作为白色固体获得的第二洗脱非对映异构体设计为(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(39.0mg，20％)，LC-MS:m/z 610.2(M+H)+。
步骤E：(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂 环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲 基丙烯酸
Figure BDA0004157093980001151
向(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(30.0mg，0.049mmol)在THF(1.5mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加LiOH(5.88mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应溶液用甲酸调节pH至5-6。然后将混合物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体物的(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(14.6mg，51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.62(m,3H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.20(s,1H),6.71-6.81(m,3H),4.93-4.99(m,1H),4.33-4.53(m,4H),3.72(d,J＝13.2Hz,1H),3.55(d,J＝13.2Hz,1H),2.95(d,J＝10.8Hz,1H),2.82(d,J＝11.2Hz,1H),2.60-2.70(m,2H),2.37-2.45(m,1H),2.11-2.19(m,1H),2.06-2.09(m,1H),2.02(s,3H),2.00(s,3H),1.64–1.78(m,4H)。LC-MS:m/z 582.2(M+H)+。
步骤F：(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂 环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲 基丙烯酸
Figure BDA0004157093980001152
向(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(39.0mg，0.064mmol)在THF(1.5mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加LiOH(7.68mg，0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液用甲酸调节至pH＝5-6并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体物的(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(17.2mg，46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.60(m,3H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.18(s,1H),6.70-6.81(m,3H),4.93-4.95(m,1H),4.43-4.53(m,2H),4.33-4.40(m,2H),3.73(d,J＝13.2Hz,1H),3.54(d,J＝13.2Hz,1H),2.96(d,J＝11.2Hz,1H),2.81(d,J＝10.8Hz,1H),2.58-2.71(m,2H),2.36-2.46(m,1H),2.12-2.19(m,1H),2.05-2.12(m,1H),2.02(s,3H),2.00(s,3H),1.62-1.81(m,4H)。LC-MS:m/z 582.2(M+H)+。
注：在以上实施例中，在二氧戊环处的立体中心的绝对构型暂时基于在此位置差向异构的立体异构体的相对效力来分配。将这种立体化学的分配应用于这种应用中含有二氧戊环的类似物。
根据实施例9(步骤A至步骤F)所述方法，通过使用步骤D中的2-(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯合成(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物135a)和(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物135b)：
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物135a)
Figure BDA0004157093980001161
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(br.s,1H),8.14(s,1H),7.53-7.65(m,3H),7.34(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.79(d,J＝4.0Hz,2H),6.71-6.77(m,1H),6.30(d,J＝16.0Hz,1H),4.91-5.01(m,1H),4.31-4.58(m,4H),3.72-3.76(m,1H),3.55-3.59(m,1H),2.98(d,J＝10.4Hz,1H),2.84(d,J＝9.6Hz,1H),2.59-2.74(m,2H),2.32-2.44(m,1H),2.08-2.27(m,2H),2.02(s,3H),1.63–1.79(m,4H)。LC-MS:m/z 568.2(M+H)+。
(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物135b)
Figure BDA0004157093980001162
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.53-5.58(m,3H),7.34(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.79(d,J＝4.4Hz,2H),6.71-6.77(m,1H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),4.90-5.00(m,1H),4.29-4.58(m,4H),3.69-3.73(m,1H),3.50-3.54(m,1H),2.95(d,J＝11.2Hz,1H),2.79(d,J＝11.2Hz,1H),2.58-2.72(m,2H),2.34-2.41(m,1H),2.08-2.21(m,2H),2.02(s,3H),1.62-1.79(m,4H)。LC-MS:m/z 568.2(M+H)+。
根据实施例9中步骤A至步骤F中所述方法，从在与实施例6中的步骤D和E类似地两步转化4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯后获得的4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶开始合成(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物134b)和(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物134a)。
(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物134b)
Figure BDA0004157093980001171
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(br.s,1H),7.58-7.68(m,3H),7.49-7.51(m,2H),7.23(s,1H),6.73-7.76(m,3H),4.96-4.97(m,1H),4.34-4.58(m,4H),3.72(d,J＝13.6Hz,1H),3.55(d,J＝13.6Hz,1H),2.95(d,J＝10.0Hz,1H),2.82(d,J＝10.0Hz,1H),2.58-2.73(m,2H),2.33-2.48(m,1H),2.02-2.20(m,2H),2.01(s,3H),1.96(s,3H),1.60–1.82(m,4H)。LC-MS:m/z 564.2(M+H)+。
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物134a)
Figure BDA0004157093980001172
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(br.s,1H),7.57-7.63(m,3H),7.43-7.54(m,2H),7.23(s,1H),6.61-6.88(m,3H),4.91-4.99(m,1H),4.29-4.59(m,4H),3.73(d,J＝13.6Hz,1H),3.55(d,J＝13.6Hz,1H),2.96(d,J＝11.2Hz,1H),2.81(d,J＝10.8Hz,1H),2.57-2.73(m,2H),2.31-2.45(m,1H),2.03-2.23(m,2H),1.93-2.03(m,6H),1.57-1.86(m,4H)。LC-MS:m/z 564.2(M+H)+。
实施例10
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物132a)
Figure BDA0004157093980001181
步骤A：1,3-二溴-2-(甲氧基甲氧基)苯
Figure BDA0004157093980001182
在0℃下向2,6-二溴苯酚(2.52g，1.24mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加氢化钠(645mg，16.1mmol，在矿物油中的60％分散体)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后在室温下将溴(甲氧基)甲烷(2.01g，16.1mmol)逐滴添加至混合物中并且搅拌另外3小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝20/1)纯化，以得到呈无色油状物的1,3-二溴-2-(甲氧基甲氧基)苯(2.50g，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(t,J＝8.0Hz,1H),5.18(s,2H),3.73(s,3H)。
步骤B：(3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(4-氯-2-氟苯基)甲醇
Figure BDA0004157093980001183
在N2下在-70℃下向1,3-二溴-2-(甲氧基甲氧基)苯(740mg，2.50mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加n-BuLi(1.30mL，3.25mmol，在己烷中2.5M)。将混合物在-70℃下搅拌1.2小时。然后在-70℃下经30分钟将4-氯-2-氟苯甲醛(515mg，3.25mmol)逐滴添加至混合物中并且在N2下在-70℃至-30℃下将混合物搅拌另外3小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并且用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，以得到呈无色油状物的(3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(4-氯-2-氟苯基)甲醇(500mg，53％)。LC-MS:m/z 375.1,377.1(M+H)+。
步骤C：2-溴-6-((4-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基)苯酚
Figure BDA0004157093980001191
在0℃下向(3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(4-氯-2-氟苯基)甲醇(230mg，0.612mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中逐滴添加HCl-二噁烷溶液(3mL，12.0mmol，在二噁烷中4M)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩，以得到呈白色固体的2-溴-6-((4-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基)苯酚(150mg，74％)，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。LC-MS:m/z 313.1,315.1(M-18+H)+。
步骤D：4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
Figure BDA0004157093980001192
向2-溴-6-((4-氯-2-氟苯基)(羟基)甲基)苯酚(150mg，0.479mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中添加高碘酸钠(256mg，1.20mmol)在H2O(1.5mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌16小时。在真空中除去MeOH并且将反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶柱色谱(PE＝100％至PE/EtOAc＝100/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(80.0mg，51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.20(dt,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.00(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.71-6.83(m,2H)。
根据实施例1(步骤F至步骤J)所述方法，从在与实施例6中步骤D和E类似地两步转化4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯后获得的4-(2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶开始合成化合物132a。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物132a)
Figure BDA0004157093980001193
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51-7.62(m,2H),7.24-7.37(m,3H),7.20(s,1H),6.72-6.83(m,3H),5.08-5.10(m,1H),4.39-4.70(m,4H),3.74-3.96(m,2H),2.98-3.11(m,2H),2.69-2.73(m,2H),2.21-2.49(m,3H),2.10(s,3H),1.86-1.97(m,4H)。LC-MS:m/z 568.3(M+H)+。
实施例11
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物133a)和(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物133b)
Figure BDA0004157093980001201
步骤A：2-溴-6-((4-氯苯基)(羟基)甲基)苯酚
Figure BDA0004157093980001202
在-78℃下向1-溴-4-氯苯(2.86g，14.9mmol)在THF(12mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(6mL，14.9mmol，在己烷中2.5M)。将反应在-78℃下搅拌0.5小时，并且在-78℃下逐滴添加3-溴-2-羟基苯甲醛(1.00g，4.98mmol)在THF(13mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌另外0.5小时，并且用饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将有机层用盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝5％-10％)纯化，以得到呈白色固体的2-溴-6-((4-氯苯基)(羟基)甲基)苯酚(1.38g，88％)。LC-MS:m/z 296.1,298.1(M-18+H)+。
步骤B：4-溴-2-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
Figure BDA0004157093980001203
根据实施例10中的步骤D中所述方法从2-溴-6-((4-氯苯基)(羟基)甲基)苯酚获得标题化合物。
然后根据实施例9中的步骤A至步骤F所述方法，从在与实施例6中的步骤D和E类似地两步转化4-溴-2-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯后获得的4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶开始合成化合物133a和化合物133b。
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物133a)
Figure BDA0004157093980001204
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(br.s,1H),7.49-7.63(m,5H),7.23(s,1H),7.16(s,1H),6.66-6.90(m,3H),4.89-4.95(m,1H),4.25-4.53(m,4H),3.70(d,J＝13.6Hz,1H),3.53(d,J＝13.6Hz,1H),2.93(d,J＝11.2Hz,1H),2.79(d,J＝11.2Hz,1H),2.55-2.70(m,2H),2.28-2.41(m,1H),2.02-2.18(m,2H),2.00(s,3H),1.63-1.80(m,4H)。LC-MS:m/z550.2(M+H)+。
(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物133b)
Figure BDA0004157093980001211
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(br.s,1H),7.48-7.65(m,5H),7.23(s,1H),7.16(s,1H),6.70-6.89(m,3H),4.88-4.94(m,1H),4.47(dd,J＝15.6,7.2Hz,1H),4.27-4.40(m,3H),3.71(d,J＝13.6Hz,1H),3.51(d,J＝13.6Hz,1H),2.94(d,J＝11.2Hz,1H),2.78(d,J＝11.2Hz,1H),2.55-2.69(m,2H),2.30-2.42(m,1H),2.01-2.17(m,2H),2.00(s,3H),1.61-1.85(m,4H)。LC-MS:m/z550.2(M+H)+。
实施例12
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物138)、(S,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物138a)和(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物138b)
Figure BDA0004157093980001221
步骤A：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)乙脒
Figure BDA0004157093980001222
向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶(500mg，1.44mmol)在DMF(7mL)中的溶液中添加K2CO3(596mg，4.32mmol)和氯乙脒盐酸盐(223mg，1.73mmol)。将混合物在80℃下搅拌7小时。将反应混合物不经任何纯化直接用在下一步中。LC-MS:m/z 404.2(M+H)+。
步骤B：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)-N-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)乙脒
Figure BDA0004157093980001223
向步骤A的反应混合物中添加K2CO3(596mg，4.32mmol)和(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺(339mg，1.73mmol，2HCl盐)。将混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS显示反应几乎完成。将反应混合物不经任何纯化直接用在下一步中。LC-MS:m/z 512.1(M+H)+。
步骤C：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
Figure BDA0004157093980001231
向步骤B的混合物中添加((Z)-2-溴-3-异丙氧基丙烯醛(417mg，2.16mmol)。将混合物在50℃下搅拌8小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(3x40mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到呈浅黄色固体的(3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(4-氯-2-氟苯基)甲醇(152mg，经三个步骤19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(s,1H),7.77(s,1H),7.45-7.57(m,2H),7.09-7.16(m,2H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.65-6.72(m,3H),5.95(s,2H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(s,2H),2.78-2.90(m,2H),2.62-2.73(m,1H),2.22(td,J＝11.2,3.2Hz,2H),2.05(s,3H),1.74-1.88(m,4H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 564.2(M+H)+。
然后根据实施例1(步骤I)所述方法，使用2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛和2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯合成化合物138。通过化合物138的手性分离获得化合物138b和化合物138a。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物138)
Figure BDA0004157093980001232
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(s,1H),7.55(t,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.33(s,1H),7.27(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.76(t,J＝8.0Hz,1H),6.67(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.62(d,J＝7.2Hz,1H),6.40(s,1H),5.54(s,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.64-3.77(m,2H),2.87(t,J＝11.2Hz,2H),2.60-2.51(m,1H),2.09-2.26(m,5H),2.01(s,3H),1.72(t,J＝14.4Hz,2H),1.48-1.59(m,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 620.3(M+H)+。
(S,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物138a)
Figure BDA0004157093980001241
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.47-7.52(m,2H),7.28(s,1H),7.04-7.15(m,2H),6.91(s,1H),6.76(t,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H).5.41-5.59(m,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.69(s,2H),2.92(br.s,2H),2.59-2.74(m,1H),2.25(t,J＝10.8Hz,2H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),1.62-1.88(m,4H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 620.2(M+H)+。
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物138b)
Figure BDA0004157093980001242
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,2H),7.28(s,1H),7.08-7.13(m,2H),6.85(s,1H),6.76(t,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),5.44-5.49(m,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,2H),2.91(br.s,2H),2.63-2.71(m,1H),2.48(t,J＝11.2Hz,2H),2.10(s,3H),2.04(s,3H),1.59-1.86(m,4H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS:m/z 620.2(M+H)+。
根据实施例9(步骤D至步骤F)中所述方法，从2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛和2-(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯开始合成化合物139b和化合物139a。
(S,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物139a)
Figure BDA0004157093980001243
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71(s,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.38(d,J＝16.0Hz,1H),7.28(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.76(t,J＝8.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),6.36-6.40(m,2H),5.54(s,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.65(s,2H),2.83(t,J＝12.0Hz,2H),2.59-2.69(m,1H),2.11(t,J＝12.0Hz,2H),2.01(s,3H),1.66-1.73(m,2H),1.44-1.54(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 606.2(M+H)+。
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物139b)
Figure BDA0004157093980001251
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71(s,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.38(d,J＝16.0Hz,1H),7.28(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.76(t,J＝8.0Hz,1H),6.67(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),6.36-6.40(m,2H),5.54(s,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.65(s,2H),2.83(t,J＝12.0Hz,2H),2.59-2.63(m,1H),2.11(t,J＝12.0Hz,2H),2.01(s,3H),1.65-1.73(m,2H),1.45-1.54(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)LC-MS:m/z 606.2(M+H)+。
根据实施例1中步骤I至步骤J中所述方法，从在与实施例12中步骤B-C中的程序类似地两步转化2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙脒和(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺后获得的2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛开始合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物140a)。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物140a)
Figure BDA0004157093980001252
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(br.s,1H),7.50-7.57(m,4H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.72-6.79(m,3H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),4.29(d,J＝14.4Hz,1H),4.09-4.20(m,2H),3.71-3.79(m,2H),3.60-3.63(m,1H),3.48(dd,J＝13.6,2.4Hz,1H),2.94-2.97(m,1H),2.77-2.81(m,1H),2.58-2.68(m,1H),2.11-2.21(m,1H),1.93-2.09(m,5H),1.82-1.90(m,1H),1.68-1.78(m,5H),1.57-1.74(m,1H)。LC-MS:m/z 582.2(M+H)+。
根据实施例1中步骤I至步骤J中所述方法，从在与实施例12中步骤B-C中的程序类似地两步转化2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙脒和2-甲氧基乙-1-胺后获得的2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-甲醛开始合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物141)。
Figure BDA0004157093980001253
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.59(m,2H),7.47(s,1H),7.27(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.76-6.79(m,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,2H),6.37(d,J＝15.6Hz,1H),4.44(t,J＝4.8Hz,2H),3.85(d,J＝4.8Hz,2H),3.71(s,2H),3.30(s,3H),3.07-3.08(m,2H),2.68-2.79(m,1H),2.40(t,J＝11.6Hz,2H),2.02(s,3H),1.82-1.94(m,4H)。LCMS:m/z 556.2(M+H)+。
根据实施例4(步骤A至步骤B)的相似途径，从(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸甲酯和氧化铂开始合成3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙酸(化合物144)。
Figure BDA0004157093980001261
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.51-7.59(m,2H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.75-6.83(m,2H),6.64(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),6.44(s,1H),5.34(s,2H),4.00(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,2H),2.75-2.84(m,4H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.54-2.59(m,1H),2.01-2.05(m,5H),1.59-1.65m,2H),1.37-1.45(m,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 609.2(M+H)+。
根据实施例4(步骤A至步骤B)的相似途径，从(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯和氧化铂开始合成3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸(化合物143)。
Figure BDA0004157093980001262
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.50(t,J＝8.4Hz,1H),7.09-7.14(m,2H),6.89(s,1H),6.76(t,J＝8.0Hz,1H),6.68(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.12-6.35(m,2H),5.38(s,2H),4.00(q,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,2H),2.90(br.s,2H),2.80(t,J＝6.8Hz,2H),2.59-2.64(m,3H),2.24(t,J＝12.0Hz,2H),2.04(s,3H),1.65-1.83(m,4H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 608.2(M+H)+。
根据实施例1中所述方法，使用步骤I中的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛和2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯合成(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物110)。
Figure BDA0004157093980001263
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54-7.59(m,2H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.16-7.21(m,2H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.40(s,2H),3.78(s,5H),3.04(d,J＝11.6Hz,2H),2.61-2.67(m,1H),2.30-2.36(m,2H),2.11(d,J＝1.2Hz,3H),1.81-1.92(m,4H)。LC-MS:m/z 499.2(M+H)+。
根据实施例1中所述方法，使用步骤A中的2-(三氟甲氧基)乙-1-胺和步骤F中的(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶盐酸盐合成(S,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物145)。
Figure BDA0004157093980001271
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(br.s,1H),7.52-7.59(m,3H),7.49(d,J＝16.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.77-6.81(m,2H),6.65-6.72(m,1H),6.32(d,J＝16.0Hz,1H),4.46-4.60(m,4H),3.62(dd,J＝22.0,13.6Hz,2H),2.81-2.95(m,2H),2.57-2.72(m,1H),2.03-2.17(m,2H),2.00(s,3H),1.65-1.78(m,4H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6):δ-59.28,-110.86。LC-MS:m/z 610.0(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物146)。
Figure BDA0004157093980001272
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.64-7.68(m,2H),7.48-7.55(m,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝16.0Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.73-6.79(m,2H),6.25-6.41(m,2H),5.69(s,2H),3.61(dd,J＝24.0,14.0Hz,2H),2.64(dd,J＝19.6,11.2,2H),2.42-2.45(m,1H),2.00(s,3H),1.89-1.98(m,2H),1.46(dd,J＝24.0,12.0Hz,2H),0.76-0.96(m,2H)。LC-MS:m/z 656.8(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的(2-甲基吡啶-3-基)甲胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物147)。
Figure BDA0004157093980001273
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(br.s,1H),8.28(d,J＝4.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.49-7.55(m,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝16.0Hz,1H),7.12(dd,J＝7.6,5.2Hz,1H),6.71-6.80(m,2H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),6.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),5.47(s,2H),3.54-3.64(m,2H),2.65-2.73(m,1H),2.59(s,3H),2.52-2.56(m,2H),2.00(s,3H),1.94-1.96(m,2H),1.38-1.54(m,2H),0.83-1.09(m,2H)。LC-MS:m/z602.9(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的(2-乙基吡啶-3-基)甲胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-乙基吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物148)。
Figure BDA0004157093980001281
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝16.0Hz,1H),7.08-7.18(m,2H),7.03-7.06(m,1H),6.76(t,J＝7.6Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,2H),6.54(d,J＝7.6Hz,1H),6.26(d,J＝16.0Hz,1H),5.55(s,2H),3.60(s,2H),2.95(q,J＝7.6Hz,2H),2.75-2.90(m,2H),2.54-2.71(m,1H),2.08–2.25(m,2H),2.03(s,3H),1.68-1.72(m,2H),1.41-1.51(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z617.0(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的(3-甲氧基苯基)甲胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物149)。
Figure BDA0004157093980001282
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(br.s,1H),7.60(s,1H),7.54(dt,J＝16.8,5.2Hz,2H),7.29-7.37(m,2H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.80-6.85(m,1H),6.74-6.78(m,2H),6.64(s,1H),6.53-6.61(m,2H),6.26(d,J＝16.0Hz,1H),5.44(s,2H),3.69(s,3H),3.53-3.62(m,2H),2.82-2.85(m,2H),2.54-2.60(m,1H),2.06(t,J＝11.6Hz,2H),2.00(s,3H),1.59(t,J＝13.2Hz,2H),1.28-1.46(m,2H)。LC-MS:m/z 617.9(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的(3-氯苯基)甲胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-氯苄基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物150)。
Figure BDA0004157093980001283
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(br.s,1H),7.61(s,1H),7.49-7.56(m,2H),7.26-7.39(m,4H),7.15(s,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.73-6.80(m,2H),6.55(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),5.48(s,2H),3.60(s,2H),2.75-2.91(m,2H),2.54-2.63(m,1H),2.06(t,J＝11.6 Hz,2H),2.00(s,3H),1.59(t,J＝13.2Hz,2H),1.20-1.39(m,2H)。LC-MS:m/z 621.8(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的苯基甲胺合成(E)-3-(1-苄基-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物151)。
Figure BDA0004157093980001291
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,1H),7.53(t,J＝8.8Hz,2H),7.29-7.35(m,4H),7.23(t,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,2H),6.75-6.78(m,2H),6.57(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),6.26(d,J＝15.6Hz,1H),5.48(s,2H),3.58(s,2H),2.80-2.85(m,2H),2.56-2.59(m,1H),2.06(t,J＝11.2Hz,2H),2.01(s,3H),1.60(t,J＝13.2Hz,2H),1.33-1.45(m,2H)。LC-MS:m/z 587.8(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的(S)-1-苯基乙-1-胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物152)。
Figure BDA0004157093980001292
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.52(m,1H),7.44(s,1H),7.35-7.38(m,2H),7.29-7.31(m,1H),7.21-7.25(m,3H),7.07-7.14(m,2H),6.73-6.77(m,1H),6.68(d,J＝6.8Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.08-6.15(m,2H),3.78(d,J＝9.6Hz,1H),3.69(d,J＝9.6Hz,1H),2.86-2.98(m,2H),2.65-2.73(m,1H),2.27-2.30(m,2H),2.03(s,3H),1.93(dd,J＝6.8,2.0Hz,3H),1.73-1.87(m,4H)。LC-MS:m/z 602.2(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的(R)-1-苯基乙-1-胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物153)。
Figure BDA0004157093980001293
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51-7.55(m,1H),7.44(s,1H),7.35-7.40(m,2H),7.26-7.30(m,4H),7.15-7.25(m,2H),6.74(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.18-6.23(m,1H),6.14(d,J＝16.0Hz,1H),3.70-3.80(m,2H),2.93-3.00(m,2H),2.62-2.69(m,1H),2.17-2.30(m,2H),1.99(s,3H),1.95(dd,J＝7.2,2.4Hz,3H),1.69-1.85(m,4H)。LC-MS:m/z 602.1(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的(R)-(四氢呋喃-3-基)甲胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物154)。
Figure BDA0004157093980001301
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(br.s,1H),7.50-7.58(m,3H),7.48(d,J＝16.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.76-6.82(m,2H),6.67-6.74(m,1H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),4.18(d,J＝8.0Hz,2H),3.79-3.87(m,1H),3.51-3.67(m,4H),3.44-3.49(m,1H),2.91-2.93(m,2H),2.59-2.74(m,2H),2.07-2.18(m,2H),2.01(s,3H),1.84-1.93(m,1H),1.63-1.77(m,5H)。LC-MS:m/z 582.2(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤A中的(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶盐酸盐和步骤B中的(R)-(四氢呋喃-3-基)甲胺合成(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物155)。
Figure BDA0004157093980001302
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53-7.61(m,2H),7.49(s,1H),7.27(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.17-7.22(m,1H),6.73-6.79(m,1H),6.67-6.71(m,2H),6.40(d,J＝16.0Hz,1H),4.21-4.32(m,2H),3.95-4.01(m,1H),3.66-3.81(m,4H),3.57(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),2.98-3.07(m,2H),2.79-2.88(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.26-2.34(m,2H),1.97-2.08(m,4H),1.72-1.96(m,5H)。LC-MS:m/z 582.1(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的(S)-(四氢呋喃-3-基)甲胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物156)。
Figure BDA0004157093980001303
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(br.s,1H),7.51-7.62(m,3H),7.48(d,J＝16.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.75-6.83(m,2H),6.69-6.73(m,1H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),4.18(d,J＝8.0Hz,2H),3.78-3.85(m,1H),3.55-3.65(m,4H),3.45-3.49(m,1H),2.90-2.93(m,2H),2.61-2.73(m,2H),2.08-2.14(m,2H),2.01(s,3H),1.87-1.93(m,1H),1.62-1.74(m,5H)。LC-MS:m/z 582.2(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物157)。
Figure BDA0004157093980001304
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54-7.66(m,2H),7.51(s,1H),7.28(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.74-6.79(m,1H),6.70(dd,J＝7.2,3.6Hz,2H),6.40(d,J＝16.0Hz,1H),4.98(d,J＝21.6Hz,2H),4.80(d,J＝3.2Hz,1H),4.76(dd,J＝8.0,3.2Hz,1H),4.72(d,J＝8.0Hz,1H),4.67(d,J＝8.0Hz,1H),3.80(s,2H),3.04(d,J＝11.2Hz,2H),2.66-2.77(m,1H),2.31(t,J＝11.2Hz,2H),2.02(s,3H),1.75-1.96(m,4H)。LC-MS:m/z586.0(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的2-异丙基乙-1-胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-异丙基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物158)。
Figure BDA0004157093980001311
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(br.s,1H),7.51-7.59(m,3H),7.49(s,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.75-6.81(m,2H),6.69-6.73(m,1H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.60(d,J＝2.0Hz,2H),3.41-3.47(m,1H),2.87(t,J＝9.2Hz,2H),2.57-2.69(m,1H),2.06-2.12(m,2H),2.01(s,3H),1.64-1.74(m,4H),0.98(d,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS:m/z 584.2(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的2-甲氧基丙烷-1-氯化铵合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物159)。
Figure BDA0004157093980001312
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(br.s,1H),7.46-7.60(m,4H),7.34(dt,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.75-6.79(m,2H),6.71-6.74(m,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),4.19(dd,J＝14.8,3.2Hz,1H),4.09(dd,J＝15.6,9.6Hz,1H),3.66-3.80(m,2H),3.45(d,J＝13.6Hz,1H),3.07(d,J＝9.6Hz,3H),2.96(d,J＝9.2Hz,1H),2.77-2.81(m,1H),2.56-2.66(m,1H),2.13-2.19(m,1H),2.03-2.07(m,1H),2.01(s,3H),1.64-1.80(m,4H),1.13(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS:m/z 570.2(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物140a)。
Figure BDA0004157093980001313
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(br.s,1H),7.46-7.60(m,4H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.78-6.79(m,2H),6.72-6.73(m,1H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),4.29(d,J＝14.4Hz,1H),4.09-4.19(m,2H),3.68-3.80(m,2H),3.57-3.67(m,1H),3.48(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),2.94-2.97(m,1H),2.75-2.83(m,1H),2.58-2.68(m,1H),2.11-2.21(m,1H),1.93-2.09(m,5H),1.82-1.90(m,1H),1.69-1.79(m,5H),1.57-1.64(m,1H)。LC-MS:m/z 582.2(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物160)。
Figure BDA0004157093980001321
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(br.s,1H),7.48-7.62(m,4H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.76-6.83(m,2H),6.67-6.74(m,1H),6.30(d,J＝16.0Hz,1H),4.31(d,J＝14.0Hz,1H),4.14-4.24(m,1H),4.03-4.13(m,1H),3.77(dd,J＝14.8,6.8Hz,2H),3.52-3.68(m,2H),2.95-3.14(m,1H),2.79-2.94(m,1H),2.59-2.67(m,1H),2.08-2.29(m,1H),1.90-2.05(m,5H),1.68-1.89(m,6H),1.55-1.65(m,1H)。LC-MS:m/z 582.0(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的2-(甲基磺酰基)乙-1-胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物161)。
Figure BDA0004157093980001322
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.65(t,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.59(m,2H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.73(s,1H),6.49(d,J＝16.0Hz,1H),4.74(t,J＝6.4Hz,2H),4.55(s,2H),3.61-3.71(m,4H),3.30(t,J＝10.8Hz,2H),3.08(s,3H),2.97-2.99(m,1H),2.13-2.15(m,2H),1.91-2.08(m,5H)。LC-MS:m/z 604.2(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的环丙基甲胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物162)。
Figure BDA0004157093980001323
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53-7.62(m,2H),7.49(s,1H),7.27(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.72-6.79(m,1H),6.65-6.72(m,2H),6.40(d,J＝16.0Hz,1H),4.16(d,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,2H),3.03-3.06(m,2H),2.68-2.73(m,1H),2.32(t,J＝10.8Hz,2H),2.01(s,3H),1.77-1.96(m,4H),1.25-1.29(m,1H),0.56-0.64(m,2H),0.43-0.54(m,2H)。LC-MS:m/z 552.2(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的2-甲氧基乙-1-胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物141)。
Figure BDA0004157093980001324
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52-7.61(m,2H),7.47(s,1H),7.27(d,J＝10.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.73-6.80(m,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,2H),6.37(d,J＝16.0Hz,1H),4.44(t,J＝4.8Hz,2H),3.85(t,J＝4.8Hz,2H),3.71(s,2H),3.30(s,3H),3.03–3.12(m,2H),2.66-2.78(m,1H),2.40(t,J＝11.6Hz,2H),2.02(s,3H),1.79-1.96(m,4H)。LC-MS:m/z556.2(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的(R)-四氢呋喃-3-胺合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物163)。
Figure BDA0004157093980001331
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(br.s,1H),7.75(d,J＝14.8Hz,1H),7.50-7.67(m,3H),7.35(s,1H),6.66-6.89(m,3H),6.29(d,J＝14.8Hz,1H),5.40-5.52(m,1H),4.18-4.24(m,1H),3.85-4.02(m,2H),3.60-3.80(m,3H),2.75-2.88(m,2H),2.56-2.70(m,3H),1.94-2.10(m,5H),1.65-1.77(m,4H)。LC-MS:m/z 567.8(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤B中的甲胺盐酸盐合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物164)。
Figure BDA0004157093980001332
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(br.s,1H),7.52-7.59(m,2H),7.49(s,1H),7.46(d,J＝16.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.68-6.81(m,3H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.60(s,2H),2.88-2.90(m,2H),2.60-2.67(m,1H),2.07-2.17(m,2H),2.02(s,3H),1.65-1.71(m,4H)。LC-MS:m/z 512.2(M+H)+。
实施例13
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物165)
Figure BDA0004157093980001333
步骤A：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0004157093980001334
向4-氨基-3-羟基丁酸(5.00g，42.0mmol)在H2O(80mL)中的溶液中添加NaOH(3.70g，92.4mmol)、Boc2O(12.0g，54.6mmol)和1,4-二噁烷(12mL)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。将二噁烷蒸发并且用1M HCl水溶液将pH调节至2-3。将混合物用EtOAc(100mLx 3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱(DCM/MeOH＝40/1-20/1)纯化，以得到呈无色油状物的4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丁酸(9.00g，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(br.s,1H),6.73(t,J＝5.6Hz,1H),3.78-3.89(m,1H),3.17(s,1H),2.87-2.96(m,2H),2.35(dd,J＝15.2,4.4Hz,1H),2.11(dd,J＝15.2,8.8Hz,1H),1.38(s,9H)。
步骤B：(2,4-二羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004157093980001341
在0℃下向BH3-THF(在THF中1M，40mL)的溶液中缓慢添加在THF(70mL)中的4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丁酸(3.20g，14.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用在MeOH(60mL)中的10％AcOH淬灭。然后添加EtOAc(500mL)并且将反应混合物用1MHCl水溶液(100mL)和1M NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱(DCM/MeOH＝80/1-30/1)纯化，以得到呈无色液体的(2,4-二羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.85g，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.61(t,J＝5.2Hz,1H),4.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.32(t,J＝4.8Hz,1H),3.51-3.59(m,1H),3.41-3.50(m,2H),2.81-2.97(m,2H),1.46-1.59(m,1H),1.39(s,9H),1.30-1.35(m,1H)。LC-MS:m/z 105.9(M-100)+。
步骤C：二甲磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-1,3-二酯
Figure BDA0004157093980001342
在0℃下向(2,4-二羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.85g，9.00mmol)在DCM(40mL)中的混合物中添加TEA(7.0mL，54.0mmol)和MsCl(1.6mL，20.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。添加DCM(240mL)并且将反应混合物用0.2M HCl水溶液(120mL)、水(150mL)、0.2MNa2CO3水溶液(120mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，以得到呈黄色油状物的二甲磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-1,3-二酯(3.50g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(t,J＝6.0Hz,1H),4.64-4.73(m,1H),4.21-4.37(m,2H),3.22-3.27(m,2H),3.20(s,3H),3.19(s,3H),1.92-2.14(m,2H),1.39(s,9H)。LC-MS:m/z 261.9(M-100)+。
步骤D：(硫杂环丁烷-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004157093980001343
向二甲磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-1,3-二酯(1.00g，2.77mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加Na2S.9H2O(1.66g，6.93mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌3小时。然后在真空中部分除去甲醇。添加水(10mL)并且将反应混合物用EtOAc(20mL*3)萃取。将有机相合并，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过柱(PE/EtOAC＝80/1-20/1)纯化，以得到呈无色油状物的(硫杂环丁烷-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，37％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.95(s,1H),3.72-3.87(m,1H),3.32-3.49(m,2H),3.11-3.20(m,1H),2.99-3.09(m,1H),2.87-2.99(m,1H),2.57-2.69(m,1H),1.45(s,9H)。
步骤E：((1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004157093980001344
向(硫杂环丁烷-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，1.03mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加m-CPBA(85％，627mg，3.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液(15mL)和Na2S2O3溶液(15mL)。将反应混合物短暂搅拌并且用DCM(30mL*3)萃取。将萃取物经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到呈白色固体的((1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，粗)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(s,1H),4.46-4.65(m,1H),3.91-4.12(m,2H),3.53-3.75(m,2H),2.19-2.32(m,1H),1.81-1.94(m,1H),1.45(s,9H)。LC-MS:m/z 179.9(M-56+H)+。
步骤F：2-(氨基甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物TFA盐
Figure BDA0004157093980001351
将((1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.06mmol)在TFA/DCM＝2mL/2mL中的溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，以得到2-(氨基甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物TFA盐(粗品，180mg)。LC-MS:m/z 135.8(M+H-TFA)+。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物165)
Figure BDA0004157093980001352
然后根据实施例12的途径，使用步骤B中的2-(氨基甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物TFA盐合成(化合物165)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(br.s,1H),7.49-7.60(m,4H),7.29-7.39(m,1H),6.69-6.82(m,3H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),4.86-4.99(m,1H),4.80(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),4.57(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H),3.95-4.14(m,2H),3.75(dd,J＝13.2,4.0Hz,1H),3.55(dd,J＝13.6,2.8Hz,1H),2.80-3.00(m,2H),2.58-2.71(m,1H),2.22-2.36(m,1H),2.04-2.22(m,2H),2.02(s,3H),1.87-1.98(m,1H),1.64-1.83(m,4H)。LC-MS:m/z 615.8(M+H)+。
实施例14
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-甲氧基环丁基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物166)
Figure BDA0004157093980001353
步骤A：1-甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0004157093980001354
在0℃下向1-羟基环丁烷-1-甲酸(1.00g，8.61mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加NaH(在油状物中60％，344mg，34.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并且然后添加MeI(3.67g，25.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(20mL)淬灭并且用EtOAc(60*3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到呈清澈油状物的1-甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯(1.50g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.69(s,3H),3.08(s,3H),2.30-2.36(m,2H),2.08-2.16(m,2H),1.70-1.83(m,2H)。
步骤B：1-甲氧基环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0004157093980001361
向1-甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯(750mg，4.31mmol)在THF(3.0mL)中的溶液中添加NH3.H2O(在H2O中25％，10.0mL)。将反应混合物密封并且在60℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用盐水稀释，并且用DCM(80*3mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以得到1-甲氧基环丁烷-1-甲酰胺(375mg，对于两个步骤67％产率)。LC-MS:m/z 130.22(M+H)+。
步骤C：(1-甲氧基环丁基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0004157093980001362
在氮气下向1-甲氧基环丁烷-1-甲酰胺(370mg，2.86mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加BH3.THF(在THF中1M，8.6mL，8.60mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌3小时，并且然后冷却至室温。将反应混合物用MeOH淬灭，用盐水(40mL)稀释，并且用EtOAc(80*3mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且过滤。将滤液用在1,4-二噁烷(2mL)中的4M HCl稀释，并且浓缩，以得到(1-甲氧基环丁基)甲胺盐酸盐(粗品，135mg，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,3H),3.12(s,3H),3.02(s,2H),2.07-2.16(m,2H),1.92-1.98(m,2H),1.53-1.69(m,2H)。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-甲氧基环丁基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物166)
Figure BDA0004157093980001363
然后根据实施例12的相似途径，使用步骤B中的(1-甲氧基环丁基)甲胺盐酸盐合成化合物166。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(br.s,1H),7.47-7.64(m,4H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.76-6.80(m,2H),6.70-6.76(m,1H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),4.49(s,2H),3.67(s,2H),3.17(s,3H),2.82-2.88(m,2H),2.59-2.64(m,1H),2.08-2.21(m,4H),2.01(s,3H),1.63-1.80(m,8H)。LC-MS:m/z 596.1(M+H)+。
实施例15
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2,2-二氟环丁基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物167)
Figure BDA0004157093980001364
步骤A：2-((二苄基氨基)甲基)环丁-1-酮
Figure BDA0004157093980001371
将环丁酮(10.0g，0.143mol)、40％甲醛水溶液(10.5g，0.143mol)和二苄胺(27.6g，0.143mol)添加至甲苯(10mL)中。然后添加乙酸钠(2.30g，0.0280mol)和乙酸(1.70g，0.0280mol)。将反应混合物在110℃下搅拌15小时。并且然后将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中。将混合物用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速色谱(PE/EtOAC＝10/1-3/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-((二苄基氨基)甲基)环丁-1-酮(16.7g，42％产率)。LC-MS:m/z 280.1(M+H)+。
步骤B：N,N-二苄基-1-(2,2-二氟环丁基)甲胺
Figure BDA0004157093980001372
将2-((二苄基氨基)甲基)环丁-1-酮(4.98g，17.8mmol)溶解在DCM(60mL)中并且冷却至0℃。向反应混合物中分批添加二乙胺基三氟化硫(DAST)(7.50g，42.8mmol)。在添加后，将温度自然升至室温并且搅拌另外96小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，并且用DCM(50mL*3)萃取。将有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速色谱(PE/EtOAc＝20/1-8/1)纯化，以得到呈浅黄色油状物的N,N-二苄基-1-(2,2-二氟环丁基)甲胺(2.30g，43％产率)。LC-MS:m/z 302.1(M+H)+。
步骤C：(2,2-二氟环丁基)甲胺
Figure BDA0004157093980001373
将N,N-二苄基-1-(2,2-二氟环丁基)甲胺(1.50g，4.98mmol)溶解在MeOH(25mL)中并且然后添加在MeOH(5mL)中的4N HCl。在添加氢氧化钯(在碳上10％，1.00g)后，在20巴H2下将反应混合物在40℃下搅拌35小时。然后将混合物过滤并且浓缩，以得到呈深棕色油状物的(2,2-二氟环丁基)甲胺(HCl盐，603mg，78％产率)。LC-MS:m/z 121.9(M+H)+。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2,2-二氟环丁基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物167)
Figure BDA0004157093980001374
然后根据实施例12的相似途径，使用步骤B中的2-(2,2-二氟环丁基)甲胺HCl盐合成化合物167。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54-7.61(m,2H),7.46(s,1H),7.25-7.29(m,1H),7.19-7.22(m,1H),6.74-6.80(m,1H),6.66-6.71(m,2H),6.38(d,J＝16.0Hz,1H),4.60(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),4.34(dd,J＝15.2,6.8Hz,1H),3.81(d,J＝14.0Hz,1H),3.69(d,J＝14.0Hz,1H),3.33-3.44(m,1H),2.93-3.07(m,2H),2.64-2.75(m,1H),2.39-2.54(m,2H),2.19-2.35(m,2H),2.02(s,3H),1.64-1.98(m,6H)。LC-MS:m/z 602.1(M+H)+。
实施例16
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物168)
Figure BDA0004157093980001381
步骤A：(2-(二氟甲氧基)乙基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0004157093980001382
将(2-羟乙基)氨基甲酸苄酯(9.00g，46.2mmol)溶解在90mL ACN中并且添加CuI(1.75g，9.23mmol)。将反应混合物加热至50℃并且经50min的时间段逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(10.6g，59.6mmol)在10mL ACN中的溶液。将反应混合物在50℃下加热另外30min。然后在真空中蒸发ACN。将残余物悬浮在EtOAc(50mL)中并且将不可溶解的固体滤出。将滤液浓缩并且通过快速色谱纯化，以得到(2-(二氟甲氧基)乙基)氨基甲酸苄酯(7.10g，63％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.44(m,5H),6.20(t,J＝74.4Hz,1H),5.08-5.11(m,3H),3.93(t,J＝4.8Hz,2H),3.44-3.48(m,2H)。
步骤B：2-(二氟甲氧基)乙-1-胺
Figure BDA0004157093980001383
向Pd/C(10％，300mg)在MeOH(40mL)中的溶液中添加(2-(二氟甲氧基)乙基)氨基甲酸苄酯(3.00g，12.2mmol)。将反应混合物在H2(6MPa)下在60℃下搅拌24小时。将反应混合物过滤并且用MeOH(10mL*3)洗涤。将滤液浓缩，以得到呈黄色油状物的2-(二氟甲氧基)乙-1-胺(2.00g，粗品)，将其不经进一步纯化用在下一步中。LC-MS:m/z 112.0(M+H)+。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物168)
Figure BDA0004157093980001384
然后根据实施例12的途径，使用步骤B中的2-(二氟甲氧基)乙-1-胺合成化合物168。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(br.s,1H),7.51-7.59(m,3H),7.48(d,J＝16.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.78-6.79(m,2H),6.69-6.72(m,1H),6.62(t,J＝75.2Hz,1H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),4.45(t,J＝5.2Hz,2H),4.18-4.21(m,2H),3.62(s,2H),2.87(t,J＝10.4Hz,2H),2.60-2.68(m,1H),2.07-2.11(m,2H),2.01(s,3H),1.64-1.74(m,4H)。LC-MS:m/z 591.8(M+H)+。
实施例17
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-2-(二氟甲氧基)丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物169)
Figure BDA0004157093980001391
步骤A：(S)-(2-(二氟甲氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004157093980001392
在0℃下向(S)-(2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.40g，8.00mmol)在DCM(25mL)和H2O(25mL)中的溶液中添加(溴二氟甲基)三甲基硅烷(8.12g，40.0mmol)和KHF2(3.74g，48.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物用DCM(60mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶柱(在PE中的0-20％EtOAc)纯化，以得到呈清澈油状物的(S)-(2-(二氟甲氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.10g，61％产率)。LC-MS:m/z 226.1(M+H)+。
步骤B：(S)-2-(二氟甲氧基)丙-1-胺盐酸盐
Figure BDA0004157093980001393
向(S)-(2-(二氟甲氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.10g，4.88mmol)在MeOH(2.0mL)和1,4-二噁烷(15.0mL)中的溶液中添加在二噁烷(5.0mL)中的4M HCl。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物浓缩，以得到(S)-2-(二氟甲氧基)丙-1-胺盐酸盐(500mg，64％产率)。LC-MS:m/z 126.1(M+H-HCl)+。
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-2-(二氟甲氧基)丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物169a)
Figure BDA0004157093980001394
然后根据实施例12的途径，使用步骤A中的(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶盐酸盐和在步骤B中的(S)-2-(二氟甲氧基)丙-1-胺盐酸盐合成化合物169a。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(br.s,1H),7.47-7.58(m,4H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.76-6.80(m,2H),6.68-6.72(m,1H),6.27-6.66(m,2H),4.80-4.83(m,1H),4.21-4.31(m,2H),3.80(d,J＝13.6Hz,1H),3.42(d,J＝13.6Hz,1H),3.01(d,J＝10.8Hz,1H),2.77(d,J＝11.6Hz,1H),2.56-2.63(m,1H),2.14-2.22(m,1H),1.95-2.07(m,4H),1.72-1.84(m,2H),1.60-1.68(m,2H),1.31(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS:m/z 606.1(M+H)+。
根据实施例17的途径，使用步骤A中的(R)-(2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯合成(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-2-(二氟甲氧基)丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物169b)。
Figure BDA0004157093980001401
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.59(m,2H),7.46(d,J＝13.6Hz,2H),7.32(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.76-6.81(m,2H),6.68-6.74(m,1H),6.24-6.67(m,2H),4.68-4.88(m,1H),4.13-4.36(m,2H),3.78(d,J＝13.6Hz,1H),3.44(d,J＝13.6Hz,1H),2.99(d,J＝10.8Hz,1H),2.81(d,J＝11.2Hz,1H),2.52-2.55(m,1H),2.12-2.24(m,1H),2.03-2.09(m,1H),2.01(s,3H),1.60-1.80(m,4H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H)。LC-MS:m/z 606.1(M+H)+。
实施例18
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-2-环丙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物170b)
Figure BDA0004157093980001402
步骤A：(R)-1-(双(4-甲氧基苄基)氨基)丙-2-醇
Figure BDA0004157093980001403
向(R)-(2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，11.4mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中添加HCl-二噁烷(4N，15mL)。将得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩并且然后将残余物溶解在DMF(20mL)中。向溶液中添加PMBCl(3.95g，25.2mmol)和K2CO3(3.94g，28.6mmol)。将得到的反应混合物在80℃下搅拌16小时。在此之后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(70mL*3)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝10:1至5:1)纯化，以得到呈黄色油状物的(R)-1-(双(4-甲氧基苄基)氨基)丙-2-醇(2.54g，71％产率)。LC-MS:m/z 316.2(M+H)+。
步骤B：(R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(乙烯氧基)丙-1-胺
Figure BDA0004157093980001404
向(R)-1-(双(4-甲氧基苄基)氨基)丙-2-醇(2.54g，8.05mmol)在丁基乙烯醚(12.1g，121mmol)中的溶液中添加红菲咯啉(134mg，0.403mmol)、Pd(OAc)2(91.0mg，0.403mmol)和TEA(342mg，3.38mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液浓缩并且通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝25:1/10:1)纯化，以得到呈黄色油状物的(R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(乙烯氧基)丙-1-胺(1.00g，36％产率)。LC-MS:m/z 342.0(M+H)+。
步骤C：(R)-2-环丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)丙-1-胺
Figure BDA0004157093980001411
在0℃下向(R)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(乙烯氧基)丙-1-胺(1.00g，2.93mmol)在DCM(15mL)中的反应混合物中逐滴添加CH2ICl(3.92g，14.6mmol)和Et2Zn(1.80g，14.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应溶液用NH4Cl(80mL)稀释并且然后用EtOAc(70mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝25:1/10:1)纯化，以得到呈无色油状物的(R)-2-环丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)丙-1-胺(440mg，42％产率)。LC-MS:m/z 356.2(M+H)+。
步骤D：(R)-2-环丙氧基丙-1-胺
Figure BDA0004157093980001412
向(R)-2-环丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)丙-1-胺(440mg，1.24mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，60mg)和KOAc(122mg，1.24mmol)。将反应混合物在H2下在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩，以得到呈灰色油状物的(R)-2-环丙氧基丙-1-胺(粗品，200mg)，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-2-环丙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物170b)
Figure BDA0004157093980001413
然后根据实施例12的途径，使用步骤A中的(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶盐酸盐和步骤B中的(R)-2-环丙氧基丙-1-胺合成化合物170b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(br.s,1H),7.51-7.60(m,2H),7.48(d,J＝15.2Hz,2H),7.33(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.75-6.81(m,2H),6.70-6.72(m,1H),6.25(d,J＝16.0Hz,1H),4.13(d,J＝12.8Hz,1H),3.86-4.01(m,2H),3.78(d,J＝13.6Hz,1H),3.39(d,J＝13.6Hz,1H),3.02-3.10(m,1H),2.99(d,J＝10.8Hz,1H),2.76(d,J＝11.2Hz,1H),2.61-2.68(m,1H),2.14-2.23(m,1H),1.98-2.06(m,4H),1.67-1.81(m,4H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H),0.25-0.38(m,2H),0.06-0.15(m,1H),-0.35--0.25(m,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6):δ-110.44。LC-MS:m/z 596.2(M+H)+。
根据实施例18的途径，使用步骤A中的(S)-(2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯合成(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-2-环丙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物170a)。
Figure BDA0004157093980001414
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(br.s,1H),7.54-7.59(m,2H),7.46-7.50(m,2H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.77-6.80(m,2H),6.69-6.73(m,1H),6.26(d,J＝16.0Hz,1H),4.14(d,J＝12.4Hz,1H),3.91-4.01(m,2H),3.79(d,J＝13.6Hz,1H),3.39(d,J＝13.6Hz,1H),3.15-3.20(m,1H),3.01(d,J＝10.8Hz,1H),2.76(d,J＝11.2Hz,1H),2.58-2.64(m,1H),2.15-2.21(m,1H),1.98-2.04(m,4H),1.69-1.85(m,4H),1.21(d,J＝5.6Hz,3H),0.30-0.38(m,2H),0.12-0.19(m,1H),-0.29-0.23(m,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6):δ-110.68。LC-MS:m/z 596.2(M+H)+。
实施例19
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物171b)和(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物171a)
Figure BDA0004157093980001421
/>
步骤A：甲磺酸(5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲酯
Figure BDA0004157093980001422
在0℃下向(5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲醇(3.58g，27.5mmol)和TEA(4.17g，41.3mmol)在DCM(120mL)中的溶液中添加MsCl(4.73g，41.3mmol)。在N2下将得到的混合物在室温下搅拌10小时。然后将混合物用水(50mL)稀释并且用DCM(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到呈黄色油状物的甲磺酸(5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲酯(4.30g，75％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.14-4.26(m,2H),3.97(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H),3.63-3.68(m,1H),3.07(s,3H),2.75-2.84(m,1H),1.99(dd,J＝12.4,8.4Hz,1H),1.53(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),1.29(s,3H),1.22(s,3H)。
步骤B：4-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃
Figure BDA0004157093980001423
在室温下向甲磺酸(5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲酯(4.35g，20.9mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加NaN3(2.72g，41.8mmol)。在N2下将得到的混合物在50℃下搅拌16小时。然后将反应混合物用水(40mL)稀释并且用EtOAc(50*3mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到呈黄色油状物的粗4-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃(1.70g，32％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.98(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H),3.58(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),3.26-3.39(m,2H),2.57-2.64(m,1H),1.96(dd,J＝12.4,8.4Hz,1H),1.44(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),1.30(s,3H),1.22(s,3H)。
步骤C：(5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲胺
向4-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃(1.70g，11.0mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，1.00g)。在H2下将混合物在室温下搅拌5小时。然后将混合物过滤，并且将滤液浓缩，以得到呈黄色油状物的粗(5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲胺(1.01g，78％产率)。LC-MS:m/z 130.0(M+H)+。
步骤D：(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂 环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)丙烯酸(化合物171b)和(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3] 间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲基)-1H- 咪唑-5-基)丙烯酸(化合物171a)
Figure BDA0004157093980001431
然后根据实施例12的途径，使用步骤A中的(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶盐酸盐和步骤B中的(5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲胺合成(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸。
然后将230mg的(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸通过SFC纯化，以得到(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物171b)和(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物171a)。
化合物171b：(103mg，45％产率)。保留时间2.924分钟[柱：YMC纤维素-SC(4.6*100mm，3um)；流动相：CO2/MeOH(0.2％甲醇氨)＝65/35，流速：3mL/min；温度：40℃；背压：2000psi]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47-7.60(m,2H),7.43(s,1H),7.27(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.72-6.78(m,1H),6.66-6.71(m,2H),6.39(d,J＝16.0Hz,1H),4.37(dd,J＝14.8,8.4Hz,1H),4.23(dd,J＝14.8,6.8Hz,1H),3.84(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),3.72(q,J＝13.6Hz,2H),3.60(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),2.85-3.05(m,3H),2.64-2.76(m,1H),2.18-2.32(m,2H),2.01(s,3H),1.76-1.98(m,5H),1.66(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),1.35(s,3H),1.19(s,3H)。LC-MS:m/z 610.2(M+H)+。
化合物171a：(100mg，43％产率)保留时间1.708分钟(分析型SFC条件与针对化合物171b的分析型SFC条件相同)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50-7.61(m,2H),7.48(s,1H),7.26(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.72-6.80(m,1H),6.67-6.70(m,2H),6.40(d,J＝16.0Hz,1H),4.36(dd,J＝14.8,8.4Hz,1H),4.24(dd,J＝14.8,6.8Hz,1H),3.67-3.87(m,3H),3.59(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),2.95-3.10(m,2H),2.86-2.94(m,1H),2.67-2.78(m,1H),2.28-2.32(m,2H),2.02(s,3H),1.76-1.98(m,5H),1.65(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),1.35(s,3H),1.18(s,3H)。LC-MS:m/z 610.2(M+H)+。
实施例20
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物172a)和(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物172b)
Figure BDA0004157093980001441
步骤A：(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂 环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯和 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌 啶-1-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯
通过SFC分离(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(230mg，根据实施例12的途径使用步骤A中的(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶盐酸盐和步骤B中的2-甲氧基丙烷-1-氯化铵合成)，以得到(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(P1)和(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(P2)。
P1：80.0mg，39％产率。LC-MS:m/z 598.2(M+H)+。保留时间1.697分钟[柱：OD-34.6*100mm 3um；流动相：MeOH[0.2％NH3(在MeOH中7M)]，流速：3mL/min；温度：40℃；背压：2000psi]。
P2：80.0mg，39％产率。LC-MS:m/z 598.2(M+H)+。保留时间2.355分钟(分析型SFC条件与针对P1的分析型SFC条件相同)。
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物172a)和(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物172b)
Figure BDA0004157093980001442
根据实施例1的步骤J，使用(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(P1)作为起始材料合成化合物172a。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(br.s,1H),7.50-7.56(m,4H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.76-6.83(m,2H),6.67-6.76(m,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),4.19(dd,J＝14.8,3.2Hz,1H),4.09(dd,J＝14.8,8.4Hz,1H),3.74-3.78(m,2H),3.45(d,J＝13.6Hz,1H),3.09(s,3H),2.96(d,J＝10.8Hz,1H),2.79(d,J＝10.8Hz,1H),2.59-2.63(m,1H),2.12-2.18(m,1H),2.05-2.08(m,1H),2.01(s,3H),1.60-1.85(m,4H),1.13(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS:m/z 570.0(M+H)+。
根据实施例1的步骤J，使用(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(P2)作为起始材料合成化合物172b。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(br.s,1H),7.48-7.59(m,4H),7.33(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.78(dd,J＝6.8,6.0Hz,2H),6.71-6.74(m,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),4.19(dd,J＝14.8,3.2Hz,1H),4.09(dd,J＝14.8,8.4Hz,1H),3.65-3.80(m,2H),3.46(d,J＝13.6Hz,1H),3.07(s,3H),2.95(d,J＝11.2Hz,1H),2.80(d,J＝11.2Hz,1H),2.59-2.63(m,1H),2.13-2.19(m,1H),2.01-2.07(m,4H),1.71-1.73(m,4H),1.13(d,J＝6.0Hz,3H)。LC-MS:m/z 570.1(M+H)+。
实施例21
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物173a)和(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物173b)
Figure BDA0004157093980001451
步骤A：(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂 环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑- 5-基)丙烯酸乙酯和(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧 杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪 唑-5-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001452
通过SFC分离(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(436mg，根据实施例12的途径使用步骤A中的(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶盐酸盐和步骤B中的2-(氨基甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物合成)以得到(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(P1，第一洗脱化合物)和(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(P2，第二洗脱化合物)。
P1：125mg，29％产率。LC-MS:m/z 644.2(M+H)+。保留时间2.137分钟[柱：OZ-3(4.6*100mm，3um)；流动相：MeOH[0.2％NH3(在MeOH中7M)]，流速：3mL/min；温度：40℃；背压：2000psi]。
P2：135mg，31％产率。LC-MS:m/z 644.2(M+H)+。保留时间3.699分钟(分析型SFC条件与针对P1的分析型SFC条件相同)。
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物173a)和(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物173b)
Figure BDA0004157093980001461
根据实施例1的步骤J，使用(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(P1)作为起始材料合成化合物173a。ee值：77.2％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.44-7.61(m,3H),7.43(s,1H),7.30(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.70-6.82(m,3H),6.28(d,J＝15.6Hz,1H),4.84-4.96(m,1H),4.75-4.83(m,1H),4.55(dd,J＝15.2,6.0Hz,1H),3.93-4.10(m,2H),3.74(d,J＝13.6Hz,1H),3.57(d,J＝13.6Hz,1H),2.83-2.92(m,2H),2.67-2.70(m,1H),2.24-2.29(m,1H),2.10-2.20(m,2H),2.01(s,3H),1.87-1.96(m,1H),1.66-1.81(m,4H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6):δ-110.77,-110.80。LC-MS:m/z 616.0(M+H)+。
根据实施例1的步骤J，使用(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(P2)作为起始材料合成化合物173b。ee值：86.6％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ7.49-7.60(m,2H),7.40-7.47(m,2H),7.30(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.69-6.81(m,3H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),4.84-4.94(m,1H),4.75-4.83(m,1H),4.56(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H),3.93-4.11(m,2H),3.74(d,J＝13.6Hz,1H),3.58(d,J＝13.6Hz,1H),2.85-2.96(m,2H),2.62-2.69(m,1H),2.23-2.35(m,1H),2.09-2.21(m,2H),2.01(s,3H),1.88-1.97(m,1H),1.70-1.80(m,4H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6):δ-110.77,-110.80。LC-MS:m/z 616.0(M+H)+。
实施例22
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物174)
Figure BDA0004157093980001462
步骤A：(E)-3-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基 苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001463
向(E)-3-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烷-1-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，0.115mmol，根据实施例12的途径使用步骤B中的3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备)在DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，以得到(E)-3-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(粗品，TFA盐，72.0mg，88％产率)。LC-MS:m/z595.2(M+H)+。
步骤B：(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基) 丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001471
在0℃下向(E)-3-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(粗品，TFA盐，72.0mg，0.102mmol)在DCM(2mL)中的混合物中添加MsCl(0.0500mL，0.646mmol)和TEA(0.200mL，1.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭并且用EtOAc(10mL*2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以得到(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(80.0mg，粗品)。LC-MS:m/z 673.2(M+H)+。
步骤C：(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基) 丙烯酸(化合物174)
Figure BDA0004157093980001472
向(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(80.0mg粗品，0.115mmol)在MeOH(2mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中添加LiOH(14.0mg，0.575mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用甲酸调节至pH＝5并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％甲酸)纯化，以得到呈白色固体的(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(25.8mg，经两个步骤39％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.58(m,4H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.75-6.78(m,3H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),4.46(d,J＝7.2Hz,2H),3.87-3.92(m,2H),3.79-3.83(m,2H),3.60(s,2H),2.93-2.98(m,6H),2.63-2.68(m,1H),2.08-2.12(m,2H),2.02(s,3H),1.70-1.77(m,4H)。LC-MS:m/z 645.0(M+H)+。
实施例23
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(N-甲基乙酰胺)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物175)
Figure BDA0004157093980001481
步骤A：(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001482
向(E)-3-(1-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(560mg，0.0820mmol，根据实施例12的途径使用步骤B中的(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯制备)在DCM(0.8mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.2mL，2.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用NaHCO3(水溶液)调节至pH＝8。然后将混合物用水(10mL)稀释并且用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到呈黄色油状物的(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(40.0mg，粗品)。LC-MS:m/z 583.1(M+H)+。
步骤B：(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(N-甲基乙酰胺)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001483
向(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(40.0mg，0.0690mmol，粗品)在吡啶(0.2mL)中的溶液中添加乙酸酐(8.40mg，0.0820mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，以得到呈黄色油状物的(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(N-甲基乙酰胺)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(40.0mg，粗品)。LC-MS:m/z 625.2(M+H)+。
步骤C：(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(N-甲基乙酰胺)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物 175)
Figure BDA0004157093980001491
向(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(N-甲基乙酰胺)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(40.0mg，0.064mmol)在THF(0.4mL)中的混合物中添加在水(0.2mL)中的LiOH·H2O(5.0mg，0.128mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物用甲酸调节至pH＝4并且在40℃下浓缩，以除去THF。将残余物用DCM(15mL*2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物用制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％甲酸)纯化，以得到呈白色固体的(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(N-甲基乙酰胺)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(13.6mg，经三个步骤28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,在80℃下)δ7.55(t,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝10.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.97-7.10(m,2H),6.68-6.80(m,3H),6.21(d,J＝16.0Hz,1H),4.18-4.23(m,2H),3.55-3.61(m,5H),2.91(s,2H),2.83(s,3H),2.63-2.65(m,1H),2.08-2.11(m,2H),2.00(s,3H),1.92-1.97(m,2H),1.73-1.81(m,4H)。LC-MS:m/z 597.0(M+H)+。
根据实施例22的途径，使用步骤A中的(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物176)。
Figure BDA0004157093980001492
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.59(m,2H),7.50(s,1H),7.44(d,J＝16.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.78(d,J＝4.4Hz,2H),6.72-6.75(m,1H),6.32(d,J＝16.0Hz,1H),4.35(t,J＝6.4Hz,2H),3.62(s,2H),3.41(d,J＝6.8Hz,2H),2.85-2.89(m,2H),2.84(s,3H),2.79(s,3H),2.58-2.63(m,1H),2.06-2.12(m,2H),2.02(s,3H),1.70-1.78(m,4H)。LC-MS:m/z 633.1(M+H)+。
实施例24
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((3-羟基环丁基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物177)
Figure BDA0004157093980001493
步骤A：1-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲基)-2-((4-(2-(4-氯- 2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲 醛
Figure BDA0004157093980001501
向2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((3-羟基环丁基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(70.0mg，0.130mmol，根据实施例1中步骤E和步骤F的途径，使用(3-羟基环丁基)甲基氯化铵合成)在DMF(4mL)中的溶液中添加TBSCl(196mg，1.30mmol)和咪唑(133mg，1.95mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱(DCM:DCM/MeOH(10/1)＝3:1)纯化，以得到呈黄色胶状物的1-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲基)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(70.0mg，82％产率)。LC-MS:m/z 654.2(M+H)+
步骤B：(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((3-羟基环丁基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物177)
Figure BDA0004157093980001502
在0℃下向1-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲基)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(70.0mg，0.110mmol)在THF(5.5mL)中的溶液中添加NaH(在油状物中60％，9.00mg，0.210mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(48.0mg，0.0210mmol)在THF(3mL)中的溶液添加至混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时。向得到的反应混合物中添加EtOH(4mL)、H2O(4mL)和LiOH.H2O(11.0mg，0.440mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌16小时。将反应溶液用1M甲酸水溶液调节pH至5-6。将混合物用EtOAc(10mL*3)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％甲酸)纯化，以得到呈白色固体的(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((3-羟基环丁基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(14.8mg，23％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51-7.60(m,2H),7.49(s,1H),7.28(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.74-6.80(m,1H),6.66-6.73(m,2H),6.37(d,J＝16.0Hz,1H),4.30(d,J＝6.4Hz,2H),3.92-4.08(m,1H),3.78(s,2H),3.02-3.08(m,2H),2.68-2.77(m,1H),2.30-2.43(m,4H),2.11-2.25(m,1H),2.03(s,3H),1.78-1.97(m,4H),1.69-1.72(m,2H)。LC-MS:m/z 582.1(M+H)+。
实施例25
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-羟基环丁基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物178)
Figure BDA0004157093980001511
步骤A：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁胺
Figure BDA0004157093980001512
将3-氨基环丁醇(400mg，4.60mmol)、TBSCl(695mg，4.60mmol)和咪唑(469mg，6.90mmol)在DMF(4mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到呈油状物的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁胺(800mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85-3.96(m,1H),2.95-3.06(m,1H),2.58-2.71(m,2H),1.75-1.87(m,2H),0.84(s,9H),0.00(s,6H)。LC-MS:m/z 202.1(M+H)+。
步骤B：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-1-(3-羟基环丁基)-1H-咪唑-5-甲醛
Figure BDA0004157093980001513
向1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(120mg，0.190mmol，根据实施例12中步骤B和步骤C的途径，使用步骤B中的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁胺合成)在THF(2mL)中的溶液中添加在THF中的TBAF(1M，0.23mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物浓缩并且通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％NH4HCO3)纯化，以得到呈白色固体的2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-羟基环丁基)-1H-咪唑-5-甲醛(4.00mg，4％产率)。LC-MS:m/z 526.1(M+H)+。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-羟基环丁基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物178)
Figure BDA0004157093980001521
然后根据实施例1的途径，使用步骤I中的2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-羟基环丁基)-1H-咪唑-5-甲醛合成化合物178。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(br.s,1H),7.61(d,J＝15.6Hz,1H),7.52-7.58(m,2H),7.47(s,1H),7.34(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.76-6.83(m,2H),6.71-6.75(m,1H),6.28(d,J＝15.6Hz,1H),5.16-5.46(m,2H),4.45(t,J＝7.2Hz,1H),3.59(s,2H),2.72-2.86(m,4H),2.58-2.66(m,1H),2.41-2.48(m,2H),2.04-2.14(m,2H),2.02(s,3H),1.61-1.79(m,4H)。LC-MS:m/z 568.2(M+H)+。
实施例26
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物179)
Figure BDA0004157093980001522
步骤A：4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004157093980001523
向4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(100mg，0.290mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(54.2mg，0.290mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中添加t-BuOK(32.5mg，0.290mmol)、Pd2(dba)3(13.3mg，0.150mmol)和Xantphos(25.5mg，0.150mmol)。将反应混合物脱气并且用N2吹扫3次。然后在N2气氛下将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并且用EtOAc(50mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩并且通过快速色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，以得到呈浅黄色固体的4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28.0mg，22％产率)。LC-MS:m/z 449.1(M+H)+，393.1(M-56)+。
步骤B：1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪 HCl盐
Figure BDA0004157093980001524
将4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.380mmol)在二噁烷(3mL)中的4N HCl溶液中的溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到呈白色固体的1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪HCl盐(粗品，170mg，超过100％产率)。LC-MS:m/z349.2(M+H)+。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物179)
Figure BDA0004157093980001531
然后根据实施例1的途径，使用步骤F中的1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪HCl盐合成化合物179。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝15.6Hz,1H),7.48-7.53(m,2H),7.08-7.13(m,2H),6.75(t,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(d,J＝16.0Hz,1H),5.07-5.08(m,1H),4.40-4.64(m,4H),3.84(s,2H),3.18-3.24(m,4H),2.71(br.m,5H),2.34-2.47(m,1H),2.05(s,3H)。LC-MS:m/z 569.0(M+H)+。
根据实施例26的途径，使用步骤A中的(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成(E)-3-(2-(((2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物180)。
Figure BDA0004157093980001532
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.61(m,4H),7.32-7.36(m,1H),6.74(t,J＝8.0Hz,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),6.37-6.45(m,1H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),4.98-5.04(m,1H),4.39-4.57(m,3H),4.22-4.28(m,1H),4.08-4.16(m,1H),3.32-3.42(m,3H),2.73-2.85(m,1H),2.63-2.67(m,4H),2.30-2.33(m,2H),2.01(s,3H),1.07-1.13(m,3H)。LC-MS:m/z 583.1(M+H)+。
实施例27
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物181)和(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸(化合物182)
Figure BDA0004157093980001541
步骤A：5-(氯甲基)异噁唑
Figure BDA0004157093980001542
在室温下向异噁唑-5-基甲醇(60.0mg，0.606mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(144mg，1.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂和亚硫酰氯，以得到5-(氯甲基)异噁唑(71.0mg，粗品)，将其不经进一步纯化用在下一步。
步骤B：2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)乙脒
Figure BDA0004157093980001543
向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-鎓氯化物(1.00g，2.60mmol)和2-氯乙脒盐酸盐(400mg，3.10mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.08g，7.81mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌0.5小时。将得到的混合物直接用在下一步中。LC-MS:m/z 403.8(M+H)+。
步骤C：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
Figure BDA0004157093980001544
将上述混合物冷却至室温，并且然后添加新制备的(Z)-2-溴-3-异丙氧基-丙-2-烯醛(652mg，3.38mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌14小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(720mg，60％产率)。LC-MS:m/z 456.1(M+H)+。
步骤D：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛和2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)- 2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-1H- 咪唑-4-甲醛
Figure BDA0004157093980001551
向2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(190mg，0.417mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(130mg，0.927mmol)和5-(氯甲基)异噁唑(粗品，71.0mg，0.606mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％NH4HCO3)纯化，以得到呈白色固体的2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(6)(33.0mg，15％产率)和呈白色固体的2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(7)(44.0mg，20％产率)。
(6)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.19(d,J＝0.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.46-7.56(m,1H),7.08-7.16(m,2H),6.63-6.83(m,3H),6.24(s,1H),6.06(s,2H),3.86(s,2H),2.88-3.01(m,2H),2.63-2.77(m,1H),2.28(t,J＝12.0Hz,2H),2.05(s,3H),1.70-1.88(m,4H)；
(7)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(s,1H),8.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.50(t,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.15(m,2H),6.62-6.81(m,3H),6.19(s,1H),5.66(s,2H),3.74(s,2H),2.82-3.00(m,2H),2.69(t,J＝12.0Hz,1H),2.25(t,J＝10.8Hz,2H),2.05(s,3H),1.67-1.89(m,4H)。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物181)
Figure BDA0004157093980001552
然后根据实施例1的途径，使用步骤I中的2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛合成化合物181。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(br.s,1H),7.51-7.61(m,4H),7.44(d,J＝15.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.77-6.81(m,2H),6.72-6.76(m,2H),6.36(d,J＝16.0Hz,1H),4.97(s,2H),3.87(s,2H),2.87-3.15(m,3H),2.70-2.81(m,1H),2.03(s,3H),1.99-2.01(m,1H),1.71-1.82(m,4H)。LC-MS:m/z 579.2(M+H)+。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸(化合物182)
Figure BDA0004157093980001553
然后根据实施例1的途径，使用步骤I中的2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-4-甲醛合成化合物182。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(br.s,1H),7.52-7.62(m,4H),7.42(d,J＝15.2Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝5.2Hz,2H),6.72-6.77(m,2H),6.28(d,J＝15.6Hz,1H),4.85(s,2H),3.88(s,2H),2.97-3.15(m,3H),2.72-2.80(m,1H),1.98-2.05(m,4H),1.71-1.85(m,4H)。LC-MS:m/z 579.2(M+H)+。
根据实施例27的途径，使用步骤D中的2-(氯甲基)噁唑合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物183)。
Figure BDA0004157093980001561
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝0.4Hz,1H),7.52-7.56(m,3H),7.46(d,J＝15.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.18(d,J＝0.4Hz,1H),6.75-6.81(m,2H),6.63(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),6.32(d,J＝15.6Hz,1H),5.65(s,2H),3.64(s,2H),2.77(t,J＝9.6Hz,2H),2.55-2.59(m,1H),1.99-2.05(m,5H),1.60(t,J＝13.6Hz,2H),1.27-1.42(m,2H)。LC-MS:m/z 579.2(M+H)+。
根据实施例27的途径，使用步骤A中的(4-乙基噁唑-5-基)甲醇合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-乙基噁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物184)。
Figure BDA0004157093980001562
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(br.s,1H),8.20(s,1H),7.46-7.61(m,4H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.76-6.81(m,2H),6.68-6.74(m,1H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),5.63(s,2H),3.67(s,2H),2.82-2.90(m,2H),2.55-2.59(m,3H),2.10(t,J＝10.8Hz,2H),2.02(s,3H),1.56-1.76(m,4H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 606.8(M+H)+。
根据实施例27的途径，使用步骤D中的1-溴丁烷-2-醇合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-羟丁基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物185)。
Figure BDA0004157093980001563
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.66(m,3H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.58-6.88(m,4H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),5.34-4.92(m,1H),4.12-4.32(m,1H),3.78-4.05(m,1H),3.51-3.77(m,3H),2.89-2.93(m,2H),2.61-2.67(m,1H),2.04-2.18(m,2H),2.01(s,3H),1.64-1.77(m,4H),1.33-1.62(m,2H),0.88-1.33(m,3H)。LC-MS:m/z 570.1(M+H)+。
根据实施例27的途径，使用步骤D中的(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛和2-(氯甲基)噁唑合成(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物186a)。
Figure BDA0004157093980001571
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝0.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.45-7.50(m,4H),7.43(d,J＝16.0Hz,1H),7.20(d,J＝0.4Hz,1H),6.78-6.86(m,2H),6.66(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),6.32(d,J＝16.0Hz,1H),5.64(s,2H),5.22(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.47(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),4.02(dd,J＝10.8,8.4Hz,1H),3.63(s,2H),2.67-2.80(m,3H),1.99(t,J＝8.8Hz,2H),1.55(dd,J＝23.2,12.4Hz,2H),1.16-1.34(m,2H)。LC-MS:m/z 561.2(M+H)+。
根据实施例27的途径，使用步骤D中的(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛和5-(氯甲基)异噁唑合成(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物187a)。
Figure BDA0004157093980001572
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(br.s,1H),7.55(s,1H),7.47-7.53(m,5H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),6.76-6.86(m,4H),6.33(d,J＝15.6Hz,1H),5.26(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.86(s,2H),4.51(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.06(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.83(s,2H),2.87-3.08(m,3H),2.35-2.45(m,2H),1.58-1.80(m,4H)。LC-MS:m/z 561.2(M+H)+。
实施例28
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-乙基噻唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物188)
Figure BDA0004157093980001573
步骤A：4-乙基噻唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0004157093980001574
在N2下在室温下向3-氯-1-乙氧基己烷-2,4-二酮(1.00g，5.60mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加硫代甲酰胺(3.30g，55.6mmol)。将反应混合物在80℃下加热24小时。然后在真空中除去溶剂，并且将残余物通过硅胶柱色谱(10％EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色固体的4-乙基噻唑-5-甲酸乙酯(715mg，69％产率)。LC-MS:m/z 186.0(M+H)+。
步骤B：(4-乙基噻唑-5-基)甲醇
Figure BDA0004157093980001581
在N2下在0℃下向4-乙基噻唑-5-甲酸乙酯(350mg，1.89mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中添加氢化铝锂(在THF中1M，2.8mL，2.80mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用水(0.1mL)、10％NaOH水溶液(0.1mL)和水(0.3mL)淬灭，通过硅藻土过滤并且用DCM(10mL)洗涤。将滤液用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩并且通过柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，以得到呈黄色固体的(4-乙基噻唑-5-基)甲醇(180mg，66％产率)。LC-MS:m/z 144.2(M+H)+。
步骤C：5-(氯甲基)-4-乙基噻唑
Figure BDA0004157093980001582
在室温下向(4-乙基噻唑-5-基)甲醇(40.0mg，0.278mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(66.0mg，0.555mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂和亚硫酰氯，以得到呈浅黄色固体的5-(氯甲基)-4-乙基噻唑(45.0mg，粗品)，将其不经进一步纯化用在下一步中。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-乙基噻唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物188)
Figure BDA0004157093980001583
然后根据实施例27的途径，使用步骤D中的5-(氯甲基)-4-乙基噻唑合成化合物188。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(br.s,1H),8.84(s,1H),7.50-7.60(m,3H),7.29-7.40(m,2H),6.73-6.82(m,2H),6.59-6.69(m,1H),6.28(d,J＝15.6Hz,1H),5.66(s,2H),3.63(s,2H),2.85(q,J＝7.6Hz,4H),2.54-2.59(m,1H),1.98–2.10(m,5H),1.48-1.69(m,4H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS:m/z 622.8(M+H)+。
根据实施例28的途径，使用步骤B中的4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物189)。
Figure BDA0004157093980001584
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(br.s,1H),8.84(s,1H),7.52-7.56(m,3H),7.31-7.41(m,2H),6.74-6.82(m,2H),6.62-6.69(m,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),5.63(s,2H),3.63(s,2H),2.85(t,J＝10.8Hz,2H),2.55-2.62(m,1H),2.49(s,3H),2.04-2.09(m,2H),2.02(s,3H),1.48-1.69(m,4H)。LC-MS:m/z 609.0(M+H)+。
实施例29
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基噁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物190)
Figure BDA0004157093980001591
步骤A：(4-甲基噁唑-5-基)甲醇
Figure BDA0004157093980001592
在N2下在0℃下向4-甲基噁唑-5-甲酸乙酯(780mg，5.03mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加氢化铝锂(在THF中1M，7.54mL，7.54mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和(0.3mL)、10％NaOH溶液(0.3mL)和水(0.9mL)淬灭，通过硅藻土过滤并且用DCM(15mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩并且通过柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，以得到呈黄色固体的(4-甲基噁唑-5-基)甲醇(300mg，53％产率)。LC-MS:m/z 114.2(M+H)+。
步骤B：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基噁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
Figure BDA0004157093980001593
向2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(80.0mg，0.175mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加(4-甲基噁唑-5-基)甲醇(24.0mg，0.212mmol)和P(n-Bu)3(71.0mg，0.350mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌10min并且添加DIAD(53.0mg，0.263mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸馏出溶剂并且将残余物通过制备型TLC纯化，以得到呈黄色固体的2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基噁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(45.0mg，47％产率)。LC-MS:m/z 551.2(M+H)+。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基噁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物190)
Figure BDA0004157093980001594
然后根据实施例1的途径，使用步骤I中的2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基噁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛合成化合物190。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(br.s,1H),8.19(s,1H),7.47-7.58(m,4H),7.34(dd,J＝8.4,1.6 Hz,1H),6.76-6.80(m,2H),6.68-6.74(m,1H),6.29(d,J＝16.0 Hz,1H),5.61(s,2H),3.66(s,2H),2.80-2.91(m,2H),2.62-2.68(m,1H),2.16(s,3H),2.06-2.13(m,2H),2.02(s,3H),1.59-1.73(m,4H)。LC-MS:m/z 593.2(M+H)+。
根据实施例29的途径，使用步骤B中的2-环丙基乙-1-醇合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物191)。
Figure BDA0004157093980001601
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53-7.57(m,2H),7.47(s,1H),7.43(d,J＝15.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.78(d,J＝4.8Hz,2H),6.69-6.72(m,1H),6.28(d,J＝15.6Hz,1H),4.20(t,J＝7.2Hz,2H),3.60(s,2H),2.85-2.87(m,2H),2.60-2.62(m,1H),2.06-2.11(m,2H),2.02(s,3H),1.57-1.72(m,6H),0.69-0.73(m,1H),0.39(d,J＝6.4Hz,2H),-0.01-0.05(m,2H)。LC-MS:m/z565.9(M+H)+。
根据实施例29的途径，使用步骤B中的1-(羟甲基)环丙烷-1-甲腈合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物192)。
Figure BDA0004157093980001602
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.58(m,2H),7.42-7.47(m,2H),7.33(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.78-6.79(m,2H),6.72-6.76(m,1H),6.35(d,J＝15.6Hz,1H),4.50(s,2H),3.68(s,2H),2.89-2.92(m,2H),2.59-2.67(m,1H),2.08-2.11(m,2H),2.02(s,3H),1.71-1.73(m,4H),1.30-1.40(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。LC-MS:m/z 576.8(M+H)+。
根据实施例29的途径，使用步骤B中的丁-2-炔-1-醇合成(E)-3-(1-(丁-2-炔-1-基)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物193)。
Figure BDA0004157093980001603
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(br.s,1H),7.47-7.63(m,4H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.77-6.83(m,2H),6.68-6.75(m,1H),6.35(d,J＝16.0Hz,1H),5.08(d,J＝3.2Hz,2H),3.66(s,2H),2.88(s,2H),2.59-2.70(m,1H),2.07-2.25(m,2H),2.02(s,3H),1.77-1.78(m,7H)。LC-MS:m/z 550.0(M+H)+。
根据实施例29的途径，使用步骤B中的氧杂环丁烷-3-基甲醇合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物194)。
Figure BDA0004157093980001611
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(br.s,1H),7.45-7.59(m,4H),7.34(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.77-6.81(m,2H),6.70-6.76(m,1H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),4.57-4.63(m,2H),4.44-4.52(m,4H),3.59(s,2H),3.34-3.43(m,1H),2.91(d,J＝11.2Hz,2H),2.57-2.64(m,1H),2.05-2.15(m,2H),2.01(s,3H),1.67-1.79(m,4H)。LC-MS:m/z 567.9(M+H)+。
根据实施例29的途径，使用步骤B中的3-甲氧基丙烷-1-醇合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物195)。
Figure BDA0004157093980001612
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(br.s,1H),7.52-7.59(m,2H),7.48(s,1H),7.41(d,J＝16.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.75-6.80(m,2H),6.67-6.74(m,1H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),4.18(t,J＝7.2Hz,2H),3.58(s,2H),3.32(t,J＝5.6Hz,2H),2.86-2.89(m,2H),2.56-2.64(m,1H),2.05-2.16(m,2H),2.02(s,3H),1.89-1.97(m,2H),1.62-1.77(m,4H)。LC-MS:m/z 569.9(M+H)+。
根据实施例29的途径，使用步骤B中的(1-甲氧基环丙基)甲醇合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-甲氧基环丙基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物196)。
Figure BDA0004157093980001613
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.68(m,4H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.66-6.89(m,3H),6.30(d,J＝16.0Hz,1H),4.51(s,2H),3.62(s,2H),3.14(s,3H),2.85-2.94(m,2H),2.60-2.67(m,1H),2.04-2.16(m,2H),2.02(s,3H),1.62-1.82(m,4H),0.59-0.89(m,4H)。LC-MS:m/z 581.8(M+H)+。
根据实施例29的途径，使用步骤B中的2-乙氧基乙-1-醇合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物197)。
Figure BDA0004157093980001621
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(br.s,1H),7.46-7.61(m,4H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.76-6.81(m,2H),6.70-6.75(m,1H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),4.31(t,J＝5.2Hz,2H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.61(s,2H),2.86(dd,J＝11.2,3.6Hz,2H),2.66-2.70(m,1H),2.59-2.65(m,2H),2.05-2.15(m,2H),2.01(s,3H),1.63-1.78(m,4H),1.03(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS:m/z 569.9(M+H)+。
根据实施例29的途径，使用步骤B中的(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛和2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-醇合成(S,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物198a)。
Figure BDA0004157093980001622
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.60(m,2H),7.48(d,J＝14.8Hz,2H),7.34(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.76-6.81(m,2H),6.68-6.75(m,1H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),4.41(t,J＝5.2Hz,2H),4.02(q,J＝9.2Hz,2H),3.90(t,J＝5.2Hz,2H),3.61(s,2H),2.81-2.95(m,2H),2.60-2.71(m,1H),2.05-2.18(m,2H),2.02(s,3H),1.57-1.82(m,4H)。LC-MS:m/z624.0(M+H)+。
根据实施例29的途径，使用步骤B中的(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛合成(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基噁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物199a)。
Figure BDA0004157093980001623
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.47-7.52(m,4H),7.25-7.38(m,2H),6.79-6.85(m,2H),6.76(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),6.24(d,J＝16.0Hz,1H),5.55(s,2H),5.24(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.49(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.04(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.63(s,2H),2.78-2.89(m,3H),2.14(s,3H),2.02-2.10(m,2H),1.47-1.71(m,4H)。LC-MS:m/z575.2(M+H)+。
实施例30
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物200)
Figure BDA0004157093980001631
步骤A：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)噁唑烷-2-酮
Figure BDA0004157093980001632
在0°C下将噁唑烷-2-酮(1.00g，11.5mmol)添加至NaH(在矿物油中60％)在DMF(10mL)中的混合物中并且然后将混合物搅拌20min。在冰冷却的同时逐滴添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(4.04g，16.1mmol)，并且然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱(用PE/EtOAc＝50/1-2/1洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)噁唑烷-2-酮。(285mg，10％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.25(dd,J＝8.8,7.2Hz,2H),3.72(t,J＝5.2Hz,2H),3.65(dd,J＝8.8,7.2Hz,2H),3.31(t,J＝5.2Hz,2H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)。LC-MS:m/z 246.1(M+H)+。
步骤B：3-(2-羟乙基)噁唑烷-2-酮
Figure BDA0004157093980001633
向3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)噁唑烷-2-酮(285mg，1.16mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加3N HCl(2mL水溶液)并且将混合物在室温下搅拌1小时。在真空中除去THF并且将残余物用EtOAc(5mL*3)萃取。将水相用1N NaOH(水溶液，6mL)中和并且浓缩。将残余物悬浮在EtOAc(10mL)中并且过滤。将滤液浓缩，以得到呈无色油状物的3-(2-羟乙基)噁唑烷-2-酮(40mg，26％产率，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.37(dd,J＝8.8,7.2Hz,2H),3.84(t,J＝5.2Hz,2H),3.71(dd,J＝8.8,7.2Hz,2H),3.43(t,J＝5.2Hz,2H),2.08(s,1H)。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物200)
Figure BDA0004157093980001634
然后根据实施例29的途径，使用步骤B中的3-(2-羟乙基)噁唑烷-2-酮合成化合物200。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(br.s,1H),7.49-7.59(m,3H),7.44(d,J＝16.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.76-6.80(m,2H),6.70-6.76(m,1H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),4.30(t,J＝6.0Hz,2H),4.18(td,J＝8.0,3.2Hz,2H),3.54-3.64(m,4H),3.51(t,J＝8.0Hz,2H),2.85-2.97(m,2H),2.57-2.65(m,1H),2.04-2.16(m,2H),2.01(s,3H),1.64-1.82(m,4H)。LC-MS:m/z 611.2(M+H)+。
实施例31
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物201)
Figure BDA0004157093980001641
步骤A：2-环丙氧基乙-1-醇
Figure BDA0004157093980001642
将Mg(2.69g，110mmol)和I2(28.0mg，0.110mmol)在THF(14mL)中的混合物脱气并且用N2再填充三次。然后在40℃-55℃下逐滴添加1,2-二溴乙烷(10.4g，55.2mmol)在THF(40mL)中的溶液。将得到的混合物在40℃-55℃下搅拌20分钟。添加2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环(2.00g，11.0mmol)溶液并且将混合物在40℃-55℃下搅拌16小时。在0℃下将混合物用饱和NH4Cl水溶液(60mL)缓慢淬灭。将混合物过滤并且在真空中除去THF。将水溶液用DCM/i-PrOH(10/1，70mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝5:1至2:1)纯化，以得到呈无色油状物的2-环丙氧基乙-1-醇(140mg，13％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.62-3.68(m,2H),3.52-3.57(m,2H),3.24-3.28(m,1H),2.06(s,OH),0.48-0.57(m,2H),0.38-0.45(m,2H)。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-环丙氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物201)
Figure BDA0004157093980001643
根据实施例29的途径，使用步骤B中的2-环丙氧基乙-1-醇合成化合物201。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.64(m,2H),7.49(s,1H),7.27(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.78(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,2H),6.37(d,J＝16.0Hz,1H),4.40(t,J＝5.2Hz,2H),3.78-3.87(m,4H),3.23-3.27(m,1H),3.04-3.13(m,2H),2.68-2.79(m,1H),2.40(t,J＝10.8Hz,2H),2.02(s,3H),1.78-1.96(m,4H),0.32-0.43(m,4H)。LC-MS:m/z 581.9(M+H)+。
实施例32
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-甲基噁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物202)
Figure BDA0004157093980001644
步骤A：(2-甲基噁唑-5-基)甲醇
向冷却至-78℃的2-甲基噁唑-5-甲酸甲酯(1.00g，7.09mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加在THF中的1.0M LiAIH4溶液(7.09mL，7.09mmol)并且将溶液缓慢温热至-40℃并且搅拌3小时。缓慢添加水(0.5mL)，随后缓慢添加15％NaOH水溶液(0.5mL)和水(0.5mL)并且将混合物搅拌另外1小时。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩，以得到呈浅黄色油状物的(2-甲基噁唑-5-基)甲醇(150mg，19％产率)。LC-MS:m/z 114.0(M+H)+。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-甲基噁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物202)
Figure BDA0004157093980001651
然后根据实施例29的途径，使用步骤B中的(2-甲基噁唑-5-基)甲醇合成化合物202。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝15.6Hz,1H),7.48-7.52(m,2H),7.30(s,1H),7.09-7.14(m,2H),6.71(t,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝7.2Hz,1H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),6.29(d,J＝15.6Hz,1H),5.38(s,2H),3.85(s,2H),2.98-3.06(m,2H),2.69-2.74(m,1H),2.40(s,3H),2.26-2.39(m,2H),2.04(s,3H),1.76-1.88(m,4H)。LC-MS:m/z 592.8(M+H)+。
实施例33
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((3-乙基异噁唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物203)
Figure BDA0004157093980001652
步骤A：(3-乙基异噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0004157093980001653
在室温下向3-乙基异噁唑-4-甲酸(423mg，3.00mmol)在THF(12mL)中的溶液中添加BH3 .THF(12.0mL，12.0mmol，1mol/L)。在N2下将得到的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用甲醇(36mL)淬灭并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，以得到呈清澈油状物的(3-乙基异噁唑-4-基)甲醇(160mg，38％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),5.07(t,J＝4.8Hz,1H),4.35(d,J＝4.4Hz,2H),2.65(q,J＝7.6Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((3-乙基异噁唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物203)
Figure BDA0004157093980001654
然后根据实施例29的途径，使用步骤B中的(3-乙基异噁唑-4-基)甲醇合成化合物203。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.52-7.56(m,3H),7.32-7.36(m,2H),6.75-6.78(m,2H),6.62(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),6.28(d,J＝15.6Hz,1H),5.29(s,2H),3.62(s,2H),2.76-2.82(m,2H),2.65-2.70(m,2H),2.56-2.58(m,1H),1.98-2.04(m,5H),1.55-1.64(m,2H),1.27-1.42(m,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS:m/z 607.2(M+H)+。
根据实施例33的途径，使用步骤A中的3-甲基异噁唑-4-甲酸合成(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((3-甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物204)。
Figure BDA0004157093980001661
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),7.44-7.59(m,3H),7.16-7.31(m,2H),6.76(t,J＝7.6Hz,1H),6.66(ddd,J＝14.4,8.0,1.2Hz,2H),6.37(d,J＝16.0Hz,1H),5.35(s,2H),3.75(s,2H),2.93(t,J＝11.2Hz,2H),2.65(tt,J＝12.0,3.6Hz,1H),2.30(s,3H),2.22(tt,J＝12.0,3.2Hz,2H),2.02(s,3H),1.53-1.80(m,4H)。LC-MS:m/z 593.0(M+H)+。
实施例34
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物205a)
Figure BDA0004157093980001662
步骤A：(Z)-2-溴-3-异丙氧基丙烯醛
Figure BDA0004157093980001663
向2-溴丙二醛(300mg，1.99mmol)在环己烷(4mL)中的混合物中添加4-甲苯磺酸(6.80mg，0.0400mmol)和丙-2-醇(0.7mL)。将反应混合物在95℃下搅拌5小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并且用EtOAc(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到(Z)-2-溴-3-异丙氧基丙烯醛(240mg，粗品)，将其不经进一步纯化用在下一步中。
步骤B：(R)-2-(4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1- 基)乙脒
Figure BDA0004157093980001671
向(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶盐酸盐(500mg，1.37mmol)在DMF(8mL)中的混合物中添加K2CO3(755mg，5.46mmol)和2-氯乙脒(194mg，1.50mmol)。将混合物在80℃下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将混合物直接用在下一步中。LC-MS:m/z 386.2(M+H)+。
步骤C：(R)-2-(4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1- 基)-N-(噁唑-5-基甲基)乙脒
Figure BDA0004157093980001672
/>
向步骤A的混合物中添加噁唑-5-基甲基氯化铵(202mg，1.50mmol)和K2CO3(565mg，4.09mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时并且然后在100℃搅拌另外8小时。将反应混合物直接用在下一步中。LC-MS:m/z 467.2(M+H)+。
步骤D：(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1- 基)甲基)-1-(噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
Figure BDA0004157093980001673
向步骤B的混合物中添加(Z)-2-溴-3-异丙氧基丙烯醛(342mg，1.77mmol)。将混合物在50℃下搅拌8小时。将混合物用水(25mL)稀释，并且用EtOAc(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速柱色谱(用MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(70.0mg，经三个步骤10％产率)。LC-MS:m/z 519.2(M+H)+。
步骤E：(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌 啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001674
在0℃下在N2下向(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(70.0mg，0.135mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(36.0mg，0.162mmol)和NaH(在油状物中60％，7.00mg)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用EtOAc(20mL*3)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速柱色谱(用MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到呈浅黄色胶状物的(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(41.0mg，52％产率)。LC-MS:m/z 589.2(M+H)+。
步骤F：(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌 啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物205a)
Figure BDA0004157093980001681
向(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(41.0mg，0.07mmol)在THF(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(12.0mg，0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。添加1M HCl水溶液，以将pH调节至5-6。将混合物过滤，并且将滤液通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％甲酸)纯化，以得到呈白色固体的(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(20.0mg，51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(br.s,1H),8.36(s,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,2H),7.48-7.52(m,4H),7.07(s,1H),6.77-6.88(m,2H),6.73(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.63(s,2H),5.24(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.49(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),4.04(dd,J＝11.4,8.4Hz,1H),3.06-3.64(m,2H),2.76-2.89(m,3H),2.02-2.11(m,2H),1.32-1.77(m,4H)。LC-MS:m/z 561.2(M+H)+。
根据实施例34的途径，使用步骤C中的(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺合成(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物206a)。
Figure BDA0004157093980001682
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(HCl盐)δ14.47(br.s,1H),10.91(br.s,1H),9.15(s,1H),7.92(s,1H),7.48-7.53(m,4H),7.46(d,J＝16.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.85-6.90(m,2H),6.71-6.78(m,1H),6.50(d,J＝16.0Hz,1H),5.84(s,2H),5.28(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.42-4.56(m,3H),4.10(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.61-3.64(m,2H),3.20-3.32(m,2H),3.07-3.18(m,1H),1.98-2.11(m,2H),1.82-1.96(m,2H)。LC-MS:m/z 574.2(M+H)+。
根据实施例34的途径，使用步骤C中的(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺合成(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物207a)。
Figure BDA0004157093980001691
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(br.s,1H),7.68(s,1H),7.59(s,1H),7.44-7.53(m,4H),7.40(d,J＝16.0Hz,1H),6.75-6.87(m,2H),6.64(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),6.18(s,1H),5.48(s,2H),5.23(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.46(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),3.95-4.13(m,3H),3.60(s,2H),2.73-2.76(m,3H),1.98(t,J＝10.8Hz,2H),1.55(dd,J＝22.8,11.6Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.11-1.26(m,2H)。LC-MS:m/z588.2(M+H)+。
根据实施例34的途径，使用步骤C中的(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺和步骤E中的2-(二乙氧基磷酰基)丙酸甲酯合成(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物208a)。
Figure BDA0004157093980001692
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(br.s,1H),7.66(s,1H),7.46-7.51(m,4H),7.40(s,1H),7.30(s,1H),6.76-6.86(m,2H),6.65(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.20(s,1H),5.44(s,2H),5.23(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.47(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),3.98-4.13(m,3H),3.62(s,2H),2.75-2.78(m,3H),1.92-2.07(m,5H),1.56(dd,J＝23.2,12.4Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.23-13.0(m,2H)。LC-MS:m/z 602.2(M+H)+。
根据实施例34的途径，使用步骤C中的吡啶-3-基甲胺合成(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物209a)。
Figure BDA0004157093980001693
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(t,J＝3.2Hz,1H),8.35(s,1H),7.59(s,1H),7.45-7.52(m,4H),7.38(dd,J＝3.2,1.6Hz,2H),7.31(d,J＝16.0Hz,1H),6.77-6.82(m,2H),6.54(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),5.52(s,2H),5.22(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.45(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.01(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),3.60(s,2H),2.66-2.82(m,3H),2.00(t,J＝10.8Hz,2H),1.51(dd,J＝23.6,12.0Hz,2H),1.02-1.20(m,2H)。LC-MS:m/z 571.2(M+H)+。
根据实施例34的途径，使用步骤C中的苯基甲胺合成(R,E)-3-(1-苄基-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物210a)。
Figure BDA0004157093980001701
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(br.s,1H),7.59(s,1H),7.45-7.53(m,4H),7.25-7.37(m,4H),7.04(d,J＝7.2Hz,2H),6.78-6.83(m,2H),6.58(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),6.26(d,J＝16.0Hz,1H),5.48(s,2H),5.22(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.45(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.01(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),3.57(s,2H),2.72-2.82(m,3H),2.03(t,J＝10.8Hz,2H),1.54(dd,J＝28.4,12.0Hz,2H),1.22-1.31(m,2H)。LC-MS:m/z 570.2(M+H)+。
根据实施例34的途径，使用步骤B中的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶和步骤C中的环丁基甲胺合成(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(环丁基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物211)。
Figure BDA0004157093980001702
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71(s,1H),7.64(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.60(d,J＝16.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.26(m,2H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝16.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.52(s,2H),4.24(d,J＝7.2Hz,2H),3.63-3.77(m,2H),3.18-3.29(m,2H),2.92-3.05(m,1H),2.60-2.73(m,1H),2.11-2.23(m,4H),1.98-2.06(m,2H),1.86-1.95(m,2H),1.76-1.85(m,2H)。LC-MS:m/z 539.3(M+H)+。
根据实施例34的途径，使用步骤B中的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶和步骤C中的2-甲磺酰基乙胺合成(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物212)。
Figure BDA0004157093980001703
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48-7.62(m,4H),7.17-7.28(m,2H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝16.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.77(t,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,2H),3.80(t,J＝7.2Hz,2H),3.02-3.11(m,5H),2.69(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),2.30-2.41(m,2H),1.86-1.96(m,4H)。LC-MS:m/z 577.3(M+H)+。
根据实施例34的途径，使用步骤B中的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶和步骤C中的(四氢呋喃-2-基)甲胺合成(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物213)。
Figure BDA0004157093980001711
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48-7.64(m,3H),7.46(s,1H),7.15-7.26(m,2H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(d,J＝16.0Hz,1H),5.41(s,2H),4.37-4.45(m,1H),4.26-4.34(m,1H),4.15-4.24(m,1H),3.71-4.04(m,4H),3.02-3.26(m,2H),2.62-2.79(m,1H),2.37-2.57(m,2H),2.11-2.23(m,1H),1.83-1.99(m,6H),1.62-1.75(m,1H)。LC-MS:m/z555.2(M+H)+。
根据实施例34的途径，使用步骤B中的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶和步骤C中的(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺合成(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物214)。
Figure BDA0004157093980001712
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(s,1H),7.55-7.58(m,2H),7.48(dd,J＝16.4,9.2Hz,2H),7.17-7.25(m,2H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(s,1H),6.36(d,J＝16.0Hz,1H),5.58(s,2H),5.39(s,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,2H),2.92(d,J＝10.8Hz,2H),2.53-2.68(m,1H),2.23(t,J＝11.6Hz,2H),1.79(d,J＝11.6Hz,2H),1.54-1.66(m,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 579.2(M+H)+。
根据实施例34的途径，使用步骤B中的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶、步骤C中的(S)-氧杂环丁烷-2-基甲胺甲磺酸盐和步骤E中的2-二乙氧基磷酰基-2-氟-乙酸乙酯合成(S,Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸(化合物215a)。
Figure BDA0004157093980001713
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.66(m,2H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.24(m,2H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(d,J＝20.8Hz,1H),5.41(s,2H),5.06-5.14(m,1H),4.62-4.71(m,1H),4.35-4.59(m,3H),4.16(s,2H),3.33-3.41(m,2H),2.70-2.88(m,4H),2.45-2.59(m,1H),1.87-2.07(m,4H)。LC-MS:m/z 559.1(M+H)+。
实施例35
(S,E)-2-((2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)亚甲基)-4-甲氧基丁酸(化合物216a)
Figure BDA0004157093980001714
步骤A：2-二乙氧基磷酰基-4-甲氧基-丁酸乙酯
Figure BDA0004157093980001721
在0℃下向2-二乙氧基磷酰基乙酸乙酯(2.10g，9.37mmol，1.86mL)在THF(20mL)中的溶液中分批添加NaH(375mg，9.37mmol，60％纯度)。在搅拌0.5小时后，添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.30g，9.37mmol，880uL)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，以除去溶剂。将残余物用H2O(50mL)稀释并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*40mm*10um；洗脱剂：10％至40％(v/v)水(10mMNH4HCO3)-ACN；梯度时间：10min；流速：90mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的2-二乙氧基磷酰基-4-甲氧基-丁酸乙酯(1g，3.54mmol，37.8％产率)。LC-MS:m/z 283.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.08-4.25(m,6H),3.32-3.49(m,2H),3.29(s,3H),3.07-3.19(m,1H),2.04-2.32(m,2H),1.25-1.36(m,9H)。
(S,E)-2-((2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)亚甲基)-4-甲氧基丁酸(化合物216a)
Figure BDA0004157093980001722
然后根据实施例34的途径，使用步骤B中的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶、步骤C中的(S)-氧杂环丁烷-2-基甲胺甲磺酸盐和步骤E中的2-二乙氧基磷酰基-4-甲氧基-丁酸乙酯合成化合物216a。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.20(t,J＝9.6Hz,2H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),6.61-6.74(m,1H),5.41(s,2H),5.03-5.16(m,1H),4.59-4.71(m,2H),4.42-4.53(m,2H),3.89-4.07(m,2H),3.58(t,J＝6.8Hz,2H),3.34(s,3H),3.04-3.24(m,2H),2.82-2.88(m,2H),2.70-2.79(m,2H),2.43-2.57(m,3H),1.72-2.08(m,4H)。LC-MS:m/z 599.4(M+H)+。
实施例36
(S,E)-3-(2-((4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物217a)
Figure BDA0004157093980001723
步骤A：2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氯吡啶
Figure BDA0004157093980001724
在0℃下向(5-氯-2-吡啶基)甲醇(1.00g，6.97mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴添加NaH(334mg，8.36mmol，60％纯度)。在添加后，将混合物在此温度下搅拌1小时，并且然后在25℃下添加2,6-二溴吡啶(1.65g，6.97mmol)。将得到的混合物在25℃下搅拌4小时。将混合物倒入冰水中并且搅拌10分钟。将水相用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至10/1)纯化，以得到呈白色固体的2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氯吡啶(810mg，38.8％产率)。LC-MS:m/z301.0(M+H)+。
步骤B：6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-二吡啶]-1'(2'H)-甲酸 叔丁酯
Figure BDA0004157093980001731
将2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氯吡啶(810mg，2.70mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.24mmol)、K2CO3(747mg，5.41mmol)和Pd(dppf)Cl2(198mg，270umol)在H2O(3mL)和二噁烷(10mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌12小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，以除去溶剂。将残余物用H2O(30mL)稀释并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，以得到呈无色油状物的6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-二吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(850mg，78.2％产率)。LC-MS:m/z 402.0(M+H)+。
步骤C：4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004157093980001732
在N2气氛下向6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-二吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(850mg，2.12mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中添加PtO2(20％，200mg)。将悬浮液在真空中脱气并且用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并且将过滤器浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0004157093980001733
20g
Figure BDA0004157093980001734
Silica Flash Column，洗脱剂为0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度，以80mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，30.4％产率)。LC-MS:m/z 404.1(M+H)+。
步骤D：5-氯-2-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶TFA盐
Figure BDA0004157093980001735
在0℃下向4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.33g，3.29mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加TFA(3.75g，32.93mmol，2.44mL)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，以得到5-氯-2-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶TFA盐(粗品，300mg)。LC-MS:m/z 304.1(M+H)+。
(S,E)-3-(2-((4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物217a)
Figure BDA0004157093980001741
然后根据实施例12的途径，使用步骤A中的5-氯-2-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶TFA盐和步骤B中的(S)-氧杂环丁烷-2-基甲胺甲磺酸盐合成化合物217a。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(s,1H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.46(s,2H),5.04-5.18(m,1H),4.60-4.72(m,2H),4.42-4.54(m,2H),3.82-4.04(m,2H),2.98-3.18(m,2H),2.74-2.84(m,1H),2.59-2.70(m,1H),2.37-2.55(m,3H),2.10(s,3H),1.74-1.88(m,4H)。LC-MS:m/z 538.2(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤A中的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶和步骤B中的(S)-氧杂环丁烷-2-基甲胺甲磺酸盐合成(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物218a)。
Figure BDA0004157093980001742
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44-7.65(m,3H),7.30(s,1H),7.20(t,J＝9.2Hz,2H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(s,2H),5.09-4.97(m,1H),4.44-4.52(m,2H),3.93-3.99(m,2H),3.07-3.21(m,1H),2.39-2.91(m,8H),2.11(s,3H),1.84-1.95(m,4H)。LC-MS:m/z 555.1(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤A中的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶合成(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物219)。
Figure BDA0004157093980001743
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71(s,1H),7.52-7.59(m,1H),7.44-7.51(m,2H),7.32-7.34(m,1H),7.17-7.23(m,2H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(s,1H),5.57(s,2H),5.38(s,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,2H),2.85-2.92(m,2H),2.51-2.65(m,1H),2.12-2.22(m,2H),2.09(s,3H),1.72-1.83(m,2H),1.50-1.64(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 593.1(M+H)+。
根据实施例12的途径，使用步骤A中的5-氯-2-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶合成(E)-3-(2-((4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(化合物220)。
Figure BDA0004157093980001751
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47-8.57(m,1H),7.76-7.86(m,2H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.30(s,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(s,1H),5.54(s,2H),5.45(s,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,2H),2.80-2.90(m,2H),2.44-2.59(m,1H),2.15(t,J＝10.4Hz,2H),2.11(s,3H),1.65-1.77(m,2H),1.44-1.58(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 576.3(M+H)+。
实施例37
(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙烯酸(化合物221)
Figure BDA0004157093980001752
步骤A：(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)- 1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-醇
Figure BDA0004157093980001753
在N2下在-78℃下向(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(885mg，1.59mmol，根据实施例34的途径，使用步骤B中的4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-鎓氯化物和步骤C中的2-甲氧基乙胺合成)在THF(20mL)中的反应混合物中添加DIBAL-H(11mL，在己烷中1M)。在N2下将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物用饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭并且过滤。将THF除去并且将水层用DCM(10mL*3)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速柱色谱(硅胶，用MeOH/DCM洗脱)纯化以得到呈浅黄色油状物的(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-醇(223mg，62％产率)。LC-MS:m/z 515.2(M+H)+。
步骤B：2-溴-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙烷-1-醇
Figure BDA0004157093980001754
向(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-醇(335mg，0.650mmol)在DCM(6mL)中的反应混合物中添加TEA·3HF(157mg，0.976mmol)。在室温下搅拌10分钟后，添加NBS(127mg，0.715mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并且然后添加干燥的DMSO。在真空中蒸发DCM并且将剩余的残余物直接用在下一步中。LC-MS:m/z 613.2/615.2(M+H)+。
步骤C：(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)- 1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙-2-烯-1-醇
Figure BDA0004157093980001761
向步骤B中的反应混合物添加TEA(1mL)。在N2下将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速柱色谱(硅胶，用MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙-2-烯-1-醇(78.0mg，经两个步骤22％产率)。LC-MS:m/z 533.2(M+H)+。
步骤D：(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)- 1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙烯醛
Figure BDA0004157093980001762
向(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙-2-烯-1-醇(78.0mg，0.146mmol)在二噁烷(2.5mL)中的反应混合物中添加MnO2(127mg，1.46mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩并且通过快速柱色谱(硅胶，用MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到呈浅黄色油状物的(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙烯醛(27.0mg，35％产率)。LC-MS:m/z 531.2(M+H)+。
步骤E：(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)- 1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙烯酸(化合物221)
Figure BDA0004157093980001763
向(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙烯醛(27.0mg，0.0510mmol)和异丁烯(29.0mg，0.407mmol)在叔丁醇(2mL)中的反应混合物中逐滴添加NaClO2(37.0mg，0.407mmol)和NaH2PO4(49.0mg，0.407mmol)在水(0.9mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用10％HCl水溶液(1mL)和盐水(2mL)淬灭，并且然后用EtOAc(10mL*3)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％甲酸)纯化，以得到呈白色固体的(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙烯酸(1.2mg，4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝10.0Hz,1H),7.29(d,J＝6.4Hz,2H),6.86(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.72(d,J＝36.8Hz,1H),5.36(s,2H),4.35(s,2H),3.60-3.70(m,4H),3.23(s,3H),2.85(d,J＝10.8Hz,2H),2.56-2.64(m,1H),2.11(t,J＝11.2Hz,2H),1.60-1.86(m,4H)。LC-MS:m/z 547.2(M+H)+。
实施例38
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸(化合物222a)
Figure BDA0004157093980001771
步骤A：(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1- 基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
Figure BDA0004157093980001772
在0℃下向(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(100mg，0.230mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加NaH(在油状物中60％，18.3mg，0.460mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时，并且添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(76.3mg，0.460mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭并且用EtOAc(5mL*3)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以得到呈油状物的(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(粗品，140mg)。LC-MS:m/z 568.3(M+H)+。
步骤B：(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌 啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001773
在0℃下向(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(粗品，140mg，0.250mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加NaH(60％，20.0mg，0.500mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，并且添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(82.9mg，0.370mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭并且用EtOAc(5mL*3)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％甲酸)纯化，以得到呈白色固体的(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(100mg，经两个步骤63％产率)。LC-MS:m/z 638.3(M+H)+。
步骤C：(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌 啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001781
将(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(100mg，0.160mmol)在HCl-二噁烷溶液(2mL，4mol/L)中的溶液在室温下搅拌8小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到呈白色固体的(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(粗品，HCl盐，130mg，超过100％产率)。LC-MS:m/z 508.2(M+H)+。
步骤D：(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌 啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001782
将(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(80.0mg，0.150mmol，HCl盐)、2-(氯甲基)噁唑(18.8mg，0.160mmol)和K2CO3(60.8mg，0.440mmol)在DMF(2mL)中的混合物在N2气氛下在40℃下搅拌5小时。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(粗品，88.4mg)，将其直接用在下一步中。LC-MS:m/z 589.2(M+H)+。
步骤E：(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌 啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸(化合物222a)
Figure BDA0004157093980001783
将(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(粗品，88.4mg，0.150mmol)、LiOH(18.0mg，0.750mmol)在MeOH/H2O(2mL/0.5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物调节至pH＝5-6，并且通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％甲酸)纯化，以得到(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸(10.0mg，经两个步骤12％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(br.s,1H),8.14(d,J＝0.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.47-7.53(m,4H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.23(d,J＝0.4Hz,1H),6.80-6.86(m,2H),6.70(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.26(d,J＝15.6Hz,1H),5.54(s,2H),5.24(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.48(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.03(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),3.59(s,2H),2.76-2.78(m,3H),2.02(t,J＝10.8Hz,2H),1.54-1.63(m,2H),1.29-1.36(m,2H)。LC-MS:m/z 561.2(M+H)+。
实施例39
(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲 基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物109)
Figure BDA0004157093980001791
步骤A：(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)- 1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸甲酯
Figure BDA0004157093980001792
在N2下在-78℃下向2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(200mg，0.450mmol)在THF(5mL)中的溶液中经10min逐滴添加18-冠-6醚(299mg，1.13mmol)和KHMDS(在THF中1.0M，0.68mL，0.680mmol)。将得到的混合物在-78℃下搅拌0.5小时。然后逐滴添加2-(双(2,2,2-三氟乙氧基)磷酰基)乙酸乙酯(200mg，0.450mmol)在THF(2mL)中的溶液。将得到的混合物在-78℃下搅拌另外3小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱柱(DCM/MeOH＝100/1至25/1)纯化，以得到呈黄色固体的(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸甲酯(100mg，43％产率)。LC-MS:m/z499.1(M+H)+。
(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(化合物109)
Figure BDA0004157093980001793
然后根据实施例1的途径，使用步骤J中的(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸甲酯合成(化合物109)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.81-6.99(m,2H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.75(d,J＝12.8Hz,1H),5.36(s,2H),3.68(s,3H),3.60(s,2H),2.87(d,J＝11.2Hz,2H),2.53-2.60(m,1H),2.10(t,J＝11.6Hz,2H),1.60-1.80(m,4H)。LC-MS:m/z485.1(M+H)+。
实施例40
(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(化合物223)
Figure BDA0004157093980001801
步骤A：4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑
Figure BDA0004157093980001802
将2-甲氧基乙胺(2.12g，28.2mmol，2.45mL)和N'-[(E)-二甲基氨基亚甲基氨基]-N,N-二甲基-甲脒(4.00g，28.1mmol)在甲苯(40mL)中的混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到呈浅黄色油状物的4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑(3.90g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,2H),4.16(t,J＝4.8Hz,2H),3.62(t,J＝4.8Hz,2H),3.33(s,3H)。
步骤B：4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛
Figure BDA0004157093980001803
在0℃下将POCl3(23.5g，153mmol，14.3mL)逐滴添加至DMF(45mL)中。在0℃下搅拌2小时后，在0℃下逐滴添加4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑(3.9g，28.1mmol)在DMF(45mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(300mL)中，直至pH达到7-8。将反应混合物用n-BuOH(250mL*3)萃取，将合并的有机相用H2O(200mL*3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，以得到呈棕色油状物4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(2.58g，59.1％产率经两个步骤)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.38(s,1H),4.54(t,J＝4.8Hz,2H),3.62(t,J＝4.8Hz,2H),3.30(s,3H)。
步骤C：(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
Figure BDA0004157093980001804
在0℃下向4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(2.58g，16.6mmol)在MeOH(40mL)中的混合物中分批添加NaBH4(692mg，18.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用H2O(10mL)淬灭。在真空中除去甲醇。将反应混合物用n-BuOH(30mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到呈浅黄色油状物的(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(2.14g，81.9％产率)，将其直接用在下一步中。
(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(化合物223)
Figure BDA0004157093980001811
然后根据实施例8的途径，使用步骤A中的(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇合成化合物223。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.43(m,2H),7.07-7.12(m,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝4.0Hz,1H),6.53(d,J＝4.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.38(t,J＝4.8Hz,2H),3.75(s,2H),3.65(t,J＝4.8Hz,2H),3.22(s,3H),2.89-2.92(m,2H),2.55-2.57(m,1H),2.20-2.25(m,2H),1.73-1.78(m,4H)。LC-MS:m/z 530.2(M+H)+。
根据实施例8的途径，使用步骤A中的(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇和步骤D中的2-甲基丙二酸合成(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基丙烯酸(化合物224)。
Figure BDA0004157093980001812
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.07-7.12(m,2H),6.71(d,J＝7.2Hz,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),5.30(s,2H),4.33(t,J＝5.2Hz,2H),3.76(s,2H),3.62(t,J＝5.2Hz,2H),3.20(s,3H),2.89-2.95(m,2H),2.51-2.60(m,1H),2.20-2.24(m,5H),1.73-1.77(m,4H)。LC-MS:m/z 544.2(M+H)+。
实施例41
(S,E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(化合物225a)
Figure BDA0004157093980001813
/>
步骤A：2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0004157093980001821
在0℃下向2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(1.45g，4.52mmol)在THF(20mL)中的混合物中添加TEA(686.09mg，6.78mmol，943.72uL)和2-溴乙酸乙酯(830mg，4.97mmol，550uL)。将反应混合物在75℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)淬灭并且用EtOAc(20mL*3)萃取。将有机层干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0004157093980001822
40g />
Figure BDA0004157093980001823
Silica Flash Column，洗脱剂为0-15％乙酸乙酯/石油醚梯度，以40mL/min)纯化，以得到呈浅黄色油状物的2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(1.23g，66.9％产率)，将其直接用在下一步中。
步骤B：2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酰肼
Figure BDA0004157093980001824
向2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(1.23g，3.02mmol)在EtOH(15mL)中的混合物中添加一水合肼(605mg，12.1mmol，588uL)。将反应混合物在90℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至环境温度并且向混合物中添加H2O(10mL)。将混合物用EtOAc(20mL*3)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到呈浅黄色油状物的2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酰肼(1.16g，97.7％产率)，将其直接用在下一步中。
步骤C：(E)-N'-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酰 基)-N,N-二甲基甲腙酰胺
Figure BDA0004157093980001825
向2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酰肼(1.16g，2.95mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中添加DMF·DMA(352mg，2.95mmol)。将混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，以得到(E)-N'-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺(1.29g，粗品)，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。LC-MS:m/z 448.2(M+H)+。
步骤D：(S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((4-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶
Figure BDA0004157093980001826
向[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲胺(491mg，2.68mmol，MsOH盐)和(E)-N'-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺(1.00g，2.23mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中添加HOAc(2.63g，43.7mmol)。在N2下将混合物在95℃下搅拌1.5小时。向混合物中添加1N NaOH(约5mL)直至pH＝7。将混合物用水(40mL)稀释，用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0004157093980001831
g />
Figure BDA0004157093980001832
Silica Flash Column，洗脱剂为0-10％甲醇(在甲醇中的0.025％NH3，7N)/DCM梯度，以40mL/min)纯化，以得到呈浅黄色油状物的(S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((4-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(960mg，91.1％产率)。LC-MS:m/z 472.2(M+H)+。
步骤E：(S)-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4- (氧杂环丁烷-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
Figure BDA0004157093980001833
向(S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((4-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(300mg，636umol)在二甲苯(5mL)中的混合物中添加多聚甲醛(381mg，12.7mmol)。将混合物在125℃下搅拌16小时。在真空中除去溶剂。将残余物与水(10mL)混合，用EtOAc(20mL*3)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0004157093980001834
4g />
Figure BDA0004157093980001835
Silica Flash Column，洗脱剂为0-10％甲醇(在甲醇中的0.025NH3，7N)/DCM梯度，以40mL/min)纯化，以得到呈浅黄色油状物的(S)-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(230mg，403umol，63.5％产率)。LC-MS:m/z 502.3(M+H)+。
步骤F：(S)-5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4- (氧杂环丁烷-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛
Figure BDA0004157093980001836
/>
向(S)-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(220mg，438umol)在二噁烷(6mL)中的混合物中添加MnO2(381mg，4.38mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物通过硅藻土过滤并且用DCM(10mL*4)洗涤。将得到的滤液在真空中浓缩，以得到呈粉色油状物的(S)-5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(0.23g，粗品)。
步骤G：(S,E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲 基)-4-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(化合物225a)
Figure BDA0004157093980001841
向(S)-5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(140mg，280umol)在吡啶(3mL)中的混合物中添加哌啶(19.1mg，224umol)和丙二酸(29.1mg，280umol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：8％-48％，14min)纯化，以得到呈白色固体的(S,E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(30.10mg，55.15umol，19.7％产率，99.3％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39-7.50(m,3H),7.09-7.12(m,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝3.6Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),5.31(s,2H),5.06-5.07(m,1H),4.52-4.58(m,2H),4.39-4.45(m,2H),3.81(dd,J＝35.2,14.0Hz,2H),2.56-3.01(m,4H),2.26-2.38(m,3H),1.70-1.79(m,4H)。LC-MS:m/z 542.2(M+H)+。
根据实施例41的途径，使用步骤G中的2-甲基丙二酸合成(S,E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基丙烯酸(化合物226a)。
Figure BDA0004157093980001842
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.34-7.46(m,2H),7.08-7.13(m,2H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),5.31(s,2H),5.02-5.04(m,1H),4.52-4.58(m,2H),4.37-4.41(m,2H),3.84(dd,J＝34.4,14.0Hz,2H),2.57-2.99(m,4H),2.22-2.37(m,5H),1.77-2.10(m,5H)。LC-MS:m/z 556.2(M+H)+。
实施例42
(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基丙烯酸(化合物227)
Figure BDA0004157093980001843
步骤A：4-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4H-1,2,4-三唑
Figure BDA0004157093980001844
将甲酰肼(2.34g，38.97mmol)和原甲酸三甲酯(4.14g，39.0mmol，4.27mL)在MeOH(50mL)中的混合物在75℃下搅拌4小时。在冷却后，添加2-甲磺酰基乙胺(2.40g，19.5mmol)，将得到的混合物在75℃下搅拌8小时。在冷却至25℃后，将沉淀物过滤，用MeOH(5mL)洗涤并且收集，以得到呈白色固体的4-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑(2.67g，78.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,2H),4.50(t,J＝4.8Hz,2H),3.72(t,J＝4.8Hz,2H),2.98(s,3H)。
步骤B：2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((4-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶
Figure BDA0004157093980001851
向2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(500mg，1.56mmol)和甲醛(56.16mg，1.87mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中添加L-CSA(362mg，1.56mmol)和无水Na2SO4(443mg，3.12mmol)，将混合物在30℃下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，以得到残余物，将残余物悬浮在DMF(4mL)中，并且添加4-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑(273mg，1.56mmol)，将混合物在100℃下搅拌35小时。然后将反应混合物倒入水(100mL)中并且用EtOAc(50mL x3)萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，以得到呈棕色油状物的粗2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((4-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(640mg，80.8％产率)，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。LC-MS:m/z508.0(M+H)+。
(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基丙烯酸(化合物227)
Figure BDA0004157093980001852
然后根据实施例41的途径，使用步骤E中的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((4-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶和步骤G中的2-甲基丙二酸合成化合物227。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44-7.62(m,2H),7.07-7.30(m,3H),6.82(d,J＝6.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(s,2H),4.67-4.76(m,2H),3.77-3.91(m,4H),3.07(s,3H),3.00(d,J＝11.6Hz,2H),2.54-2.71(m,1H),2.32(s,3H),2.18-2.28(m,2H),1.79-1.91(m,4H)。LC-MS:m/z 592.4(M+H)+。
实施例43
(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(化合物228)
Figure BDA0004157093980001861
步骤A：2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA0004157093980001862
向4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-鎓氯化物(1.00g，3.10mmol)在THF(12mL)中的混合物中添加2-溴乙酸甲酯(711mg，4.65mmol)和TEA(939mg，9.30mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用DCM(30mL*3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化，以得到呈无色油状物的2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(776mg，65％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.08-7.14(m,2H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),5.41(s,2H),3.74(s,3H),3.29(s,2H),3.07(d,J＝11.2Hz,2H),2.57-2.62(m,1H),2.33(t,J＝10.4Hz,2H),1.88-2.01(m,4H)。LC-MS:m/z 393.2(M+H)+。
步骤B：2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酰肼
Figure BDA0004157093980001863
向2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(776mg，2.00mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加肼(80％，300mg，6.00mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。蒸发MeOH并且将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝30/1)纯化，以得到呈无色油状物的2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酰肼(750mg，97％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),7.63(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.58(t,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),5.38(s,2H),4.23(s,2H),2.93(s,2H),2.89(d,J＝11.2Hz,2H),2.53-2.58(m,1H),2.11-2.20(m,2H),1.72-1.84(m,4H)。LC-MS:m/z 393.2(M+H)+。
步骤C：(E)-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酸
Figure BDA0004157093980001864
在20分钟内将LiOH·H2O(1M，13.9mL)逐滴添加至富马酸二甲酯(2.00g，13.9mmol)在丙酮(80mL)中的混合物中。在添加后，将反应混合物在25℃下搅拌1小时。向混合物中添加2N HCl(约150mL)直至pH＝2-3。将混合物用EtOAc(150mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到呈白色固体的(E)-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酸(1.80g，13.8mmol，99.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.84-6.96(m,2H),3.81(s,3H)。
步骤D：(E)-4-(2-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酰 基)肼基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯
Figure BDA0004157093980001871
向2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酰肼(750mg，1.91mmol)在DMF(8mL)中的混合物中添加(E)-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酸(273mg，2.10mmol)、HATU(798mg，2.10mmol)和TEA(579mg，5.73mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL*3)萃取。将有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将粗品悬浮在PE/EA(10:1，20mL)中并且过滤。将滤饼在真空中干燥，以得到呈白色固体的(E)-4-(2-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酰基)肼基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(495mg，51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.95(s,1H),7.64(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.58(t,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.06(d,J＝15.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(d,J＝15.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(s,2H),3.74(s,3H),3.08(s,2H),3.00(d,J＝11.2Hz,2H),2.52-2.60(m,1H),2.17-2.24(m,2H),1.74-1.85(m,4H)。LC-MS:m/z 505.2(M+H)+。
步骤E：(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)- 1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸甲酯
Figure BDA0004157093980001872
向(E)-4-(2-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酰基)肼基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(1.00g，1.98mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加伯吉斯试剂(1.43g，6.00mmol)。在微波辐照下将反应混合物在120℃下搅拌30min。将反应混合物用水(20mL)淬灭，并且用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(DCM/MeOH＝40/1)纯化，以得到呈白色固体的(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸甲酯(860mg，89％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.08-7.12(m,2H),6.86(d,J＝16.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.2Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),5.40(s,2H),3.91(s,2H),3.85(s,3H),3.07(d,J＝11.6Hz,2H),2.54-2.62(m,1H),2.28-2.39(m,2H),1.85-1.97(m,4H)。LC-MS:m/z 487.2(M+H)+。
步骤F：(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)- 4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸甲酯
Figure BDA0004157093980001881
将(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酸甲酯(50.0mg，0.103mmol)、AcOH(15.0mg，0.250mmol)、((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺二盐酸盐(203mg，1.025mmol)和TEA(204mg，2.02mmol)在ACN(2mL)中的溶液在100℃下搅拌24小时。将反应混合物浓缩并且通过快速色谱纯化，以得到(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸甲酯(30.0mg，49％产率)。LC-MS:m/z 594.3(M+H)+。
(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(化合物228)
Figure BDA0004157093980001882
然后根据实施例1的步骤J，使用(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸甲酯作为起始材料合成化合物228。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.62(t,J＝8.4Hz,2H),7.56(t,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝15.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.77(d,J＝15.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(s,1H),5.55(s,2H),5.36(s,2H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,2H),2.76-2.79(m,2H),2.55-2.58(m,1H),2.03-2.08(m,2H),1.67-1.70(m,2H),1.34-1.49(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 580.2(M+H)+。
根据实施例43的相似途径，使用步骤F中的环丁基甲胺合成(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(环丁基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(化合物229)。
Figure BDA0004157093980001883
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50-7.62(m,3H),7.20-7.24(m,2H),6.94(d,J＝16.0Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),5.43(s,2H),4.32-4.37(m,2H),3.85(s,2H),3.03-3.06(m,2H),2.68-2.85(m,2H),2.32-2.36(m,2H),2.04-2.08(m,2H),1.91-1.93(m,8H)。LC-MS:m/z 540.4(M+H)+。
根据实施例43的相似途径，使用步骤F中的2,2-二氟乙胺合成(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2,2-二氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(化合物230)。
Figure BDA0004157093980001891
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.53(m,2H),7.16-7.26(m,2H),6.99(d,J＝16.0Hz,1H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.41(t,J＝3.2Hz,1H),5.42(s,2H),4.76-4.54(m,2H),3.88(s,2H),2.99(d,J＝11.2Hz,2H),2.59-2.71(m,1H),2.23-2.37(m,2H),1.79-1.91(m,4H)。LC-MS:m/z 536.3(M+H)+。
根据实施例43的相似途径，使用步骤F中的(四氢呋喃-2-基)甲胺合成(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(化合物231)。
Figure BDA0004157093980001892
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(br.s,1H),7.63(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.52-7.57(m,2H),7.46(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.86(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(d,J＝15.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),5.36(s,2H),4.35(dd,J＝14.8,2.4Hz,1H),4.20-4.26(m,1H),4.10-4.18(m,1H),3.81(d,J＝13.6Hz,1H),3.76(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),3.58-3.66(m,2H),2.96(d,J＝10.8Hz,1H),2.78(d,J＝11.2Hz,1H),2.56-2.60(m,1H),2.21(t,J＝10.4Hz,1H),2.10(t,J＝10.8Hz,1H),1.97-2.05(m,1H),1.69-1.91(m,5H),1.55-1.67(m,2H)。LC-MS:m/z 556.2(M+H)+。
根据实施例43的相似途径，使用步骤F中的四氢呋喃-3-基甲胺合成(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(化合物232)。
Figure BDA0004157093980001893
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.42(m,2H),7.05-7.14(m,2H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),6.71(d,J＝7.2Hz,1H),6.52(d,J＝8.4Hz,1H),5.40(s,2H),4.12-4.27(m,2H),3.84-3.92(m,1H),3.59-3.79(m,4H),3.45-3.53(m,1H),2.86-2.97(m,2H),2.74-2.84(m,1H),2.49-2.61(m,1H),2.14-2.27(m,2H),1.88-1.99(m,1H),1.61-1.82(m,5H)。LC-MS:m/z 556.4(M+H)+。
根据实施例43的相似途径，使用步骤F中的四氢吡喃-4-基甲胺合成(E)-3-[5-[[4-[6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]甲基]-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]丙-2-烯酸(化合物233)。
Figure BDA0004157093980001901
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(dd,J＝7.2,8.0Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝15.6Hz,1H),7.13-7.25(m,2H),6.97(d,J＝15.6Hz,1H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.17(d,J＝7.6Hz,2H),3.87-4.01(m,2H),3.79(s,2H),3.33-3.48(m,2H),2.91-3.09(m,2H),2.56-2.70(m,1H),2.18-2.41(m,3H),1.74-1.98(m,4H),1.35-1.60(m,4H)。LC-MS:m/z 570.4(M+H)+。
根据实施例43的相似途径，使用步骤A中的(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶盐酸盐和步骤F中的((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺合成(R,E)-3-(5-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(化合物234a)。
Figure BDA0004157093980001902
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)7.70(s,1H),7.46-7.53(m,4H),7.28(d,J＝15.6Hz,1H),6.73-6.87(m,3H),6.64(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.25(s,1H),5.51(s,2H),5.23(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.47(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.00-4.06(m,3H),3.69(s,2H),2.72-2.80(m,3H),2.00-2.05(m,2H),1.51-1.60(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.18-1.23(m,2H)。LC-MS:m/z 589.2(M+H)+。
实施例44
3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丁-2-烯酸(化合物235)
Figure BDA0004157093980001903
步骤A：(E)-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁-2-烯酸
Figure BDA0004157093980001904
向2-二甲氧基膦酰基乙酸甲酯(3.00g，16.5mmol，2.4mL)在DMSO(45mL)中的混合物中添加DBU(3.76g，24.7mmol，3.7mL)和LiCl(1.19g，28.0mmol)。在氮气下将混合物在25℃下搅拌15分钟。然后将2-氧代丙酸钠(1.81g，16.5mmol)分批添加至混合物中。在N2下将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用1N HCl(约20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(30mL*3)萃取。将有机层用H2O(20mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0004157093980001905
40g />
Figure BDA0004157093980001906
Silica Flash Column，洗脱剂为10％-40％乙酸乙酯/石油醚梯度，以40mL/min)纯化，以得到两种异构体的E和Z混合物(1.6g)，将所述E和Z混合物从戊烷进一步重结晶，以得到所希望的呈白色固体的(E)-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁-2-烯酸(600mg，25.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(s,1H),3.78(s,3H),2.30(s,3H)。
3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丁-2-烯酸(化合物235)
Figure BDA0004157093980001911
然后根据实施例43的途径，使用步骤D中的(E)-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁-2-烯酸和步骤F中的2-甲氧基乙胺合成化合物235。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(J＝8.0Hz,1H),7.37-7.41(m,1H),7.07-7.12(m,2H),6.72(d,J＝7.2Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),6.14-6.24(m,1H),5.61-5.65(m,1H),5.30(s,2H),4.34-4.43(m,1H),4.26-4.30(m,1H),3.52-3.81(m,4H),3.21(s,3H),2.92-2.95(m,2H),2.56-2.57(m,1H),2.12-2.34(m,4H),1.77-1.79(m,4H)。LC-MS:m/z 544.4(M+H)+。
根据实施例44的相似途径，使用步骤D中的(E)-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁-2-烯酸和步骤F中的环丁基甲胺合成3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(环丁基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丁-2-烯酸(化合物236)。
Figure BDA0004157093980001912
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.41(m,1H),7.07-7.11(m,2H),6.72(d,J＝7.2Hz,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),5.51-6.24(m,1H),5.31(s,2H),4.00-4.26(m,2H),3.66-3.71(m,2H),2.55-2.91(m,4H),2.33(s,2H),1.91-2.19(m,5H),1.72-1.79(m,8H)。LC-MS:m/z 554.4(M+H)+。
实施例45
根据实施例3中所述方法，使用步骤A中的(5-溴-3-甲基吡啶甲醛合成(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)丙烯酸(化合物120)。
Figure BDA0004157093980001913
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(d,J＝1.6Hz,1H),8.10(t,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.70(d,J＝16.0Hz,1H),7.60(t,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.35(m,4H),6.68(d,J＝16.0Hz,1H),5.55(s,2H),4.66(s,2H),3.76-3.89(m,2H),3.41-3.49(m,2H),3.18-3.27(m,1H),3.43(s,3H),2.23-2.39(m,4H)。LC-MS:m/z 496.4(M+H)+。
实施例46
(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸(化合物128)
Figure BDA0004157093980001921
步骤A：(E)-3-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001922
在N2气氛下将3,5-二溴-2-甲基吡啶(2.50g，10.0mmol)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(2.50g，11.0mmol)、Pd(PPh3)4(1.10g，1.00mmol)和K2CO3(4.10g，30.0mmol)在二噁烷/H2O(20/5mL)中的混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙醚(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝100/1)纯化，以得到呈白色固体的(E)-3-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(750mg，29％产率)。LC-MS:m/z 270.1,272.1(M+H)+。
步骤B：(E)-3-(5-溴-6-(溴甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001923
在N2气氛下将(E)-3-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(430mg，1.60mmol)、NBS(313mg，1.76mmol)和过氧化苯甲酰(27.0mg，0.100mmol)在CCl4(20mL)中的混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并且用DCM(30mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，以得到呈白色固体的(E)-3-(5-溴-6-(溴甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(150mg，27％产率)。LC-MS:m/z 348.9(M+H)+。
步骤C：(E)-3-(5-溴-6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基) 甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001924
将(E)-3-(5-溴-6-(溴甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(150mg，0.500mmol)、2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(160mg，0.500mmol)和K2CO3(140mg，1.00mmol)在DMF(5mL)中的混合物在70℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并且用乙醚(30mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1)纯化，以得到呈无色油状物的(E)-3-(5-溴-6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(140mg，47％产率)。LC-MS:m/z 588.1(M+H)+。
步骤D：(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)- 5-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸(化合物128)
Figure BDA0004157093980001931
在N2下将(E)-3-(5-溴-6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(240mg，0.480mmol)、戊-4-烯-1-醇(42.0mg，0.240mmol)、Pd2(dba)3(22.0mg，0.0200mmol)、DPEPhos(26.0mg，0.0400mmol)和tBuONa(102mg，1.05mmol)在干燥的甲苯(2mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用HCOOH酸化至pH＝5-6用水(10mL)稀释并且用乙醚(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过反相色谱(CH3CN/H2O)纯化，以得到呈白色固体的(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸(12.0mg，4％产率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝16.0Hz,1H),7.20-7.25(m,2H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝16.0Hz,1H),5.45(s,2H),4.44-4.53(m,2H),4.06-4.12(m,1H),3.89(dd,J＝14.8,6.8Hz,1H),3.70(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H),3.53-3.59(m,2H),3.10-3.16(m,2H),2.87-3.05(m,3H),2.09-2.24(m,5H),1.88-1.95(m,2H),1.62-1.71(m,1H)。LC-MS:m/z566.2(M+H)+。
实施例47
根据实施例4的相似途径，从(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸和氧化铂开始合成3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙酸(化合物237)。
Figure BDA0004157093980001932
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.61(m,2H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.79(dd,J＝6.4,2.4Hz,2H),6.69-6.75(m,1H),6.52(s,1H),4.15(t,J＝5.6Hz,2H),3.65(t,J＝5.6Hz,2H),3.51(s,2H),3.22(s,3H),2.86-2.89(m,2H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.54-2.69(m,3H),1.97-2.12(m,5H),1.69-1.72(m,4H)。LC-MS:m/z 558.2(M+H)+。
根据实施例4的相似途径，从(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯和氧化铂开始合成3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙酸(化合物238)。
Figure BDA0004157093980001941
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(br.s,1H),7.53-7.57(m,2H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.77-6.78(m,2H),6.69-6.72(m,1H),6.64(t,J＝75.6Hz,1H),6.54(s,1H),4.14-4.32(m,4H),3.52(dd,J＝15.6,13.2Hz,2H),2.84-2.89(m,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.61-2.67(m,1H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),2.03-2.07(m,2H),2.01(s,3H),1.61-1.77(m,4H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6):δ-83.17,-110.82。LC-MS:m/z 593.8(M+H)+。
根据实施例4的相似途径，从(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸甲酯和氧化铂开始合成3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸(化合物239)。
Figure BDA0004157093980001942
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(br.s,1H),7.54-7.59(m,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.72-6.79(m,3H),6.53(s,1H),4.94-5.01(m,1H),4.34-4.52(m,3H),4.20(d,J＝14.8Hz,1H),3.65(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),3.41(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),2.94(d,J＝8.8Hz,1H),2.78-2.82(m,3H),2.61-2.69(m,2H),2.54-2.58(m,2H),2.37-2.42(m,1H),2.08-2.15(m,1H),1.93-2.11(m,4H),1.65-1.78(m,4H)。LC-MS:m/z 570.0(M+H)+。
根据实施例4的相似途径，从(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯和氧化铂开始合成3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1,1-二氧化硫杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸(化合物240)。
Figure BDA0004157093980001943
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(br.s,1H),7.51-7.60(m,2H),7.32-7.38(m,1H),6.72-6.82(m,3H),6.56(s,1H),4.95-5.08(m,1H),4.61(dd,J＝15.6,7.2Hz,1H),4.35(dd,J＝15.6,5.6Hz,1H),3.93-4.13(m,2H),3.67(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),3.44(dd,J＝13.2,3.2Hz,1H),2.99–2.90(m,1H),2.72-2.89(m,3H),2.55-2.65(m,3H),2.25-2.32(m,1H),2.06-2.16(m,1H),1.99-2.05(m,4H),1.87-1.97(m,1H),1.62-1.81(m,4H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6):δ-110.77,-110.80。LC-MS:m/z 617.8(M+H)+。
根据实施例4的相似途径，从(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基噁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯和氧化铂开始合成3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基噁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸(化合物241)。
Figure BDA0004157093980001951
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.52-7.60(m,2H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.76-6.81(m,2H),6.69-6.74(m,1H),6.55(s,1H),5.40(s,2H),3.55(s,2H),2.84(t,J＝9.6Hz,2H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),2.57-2.70(m,2H),2.46-2.48(m,1H),2.12(s,3H),2.01-2.08(m,5H),1.57-1.72(m,4H)。LC-MS:m/z 595.1(M+H)+。
根据实施例4的相似途径，从(E)-3-(1-苄基-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯和氧化铂开始合成3-(1-苄基-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸(化合物242)。
Figure BDA0004157093980001952
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(br.s,1H),7.51-7.57(m,2H),7.29-7.37(m,3H),7.21-7.25(m,1H),7.06(d,J＝7.2Hz,2H),6.74-6.80(m,2H),6.57-6.63(m,2H),5.28(s,2H),3.46(s,2H),2.81-2.83(m,2H),2.57-2.62(m,3H),2.42-2.46(m,2H),1.96-2.06(m,5H),1.61(t,J＝12.4Hz,2H),1.32-1.53(m,2H)。LC-MS:m/z 589.9(M+H)+。
根据实施例4的相似途径，从(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯和氧化铂开始合成3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-基)丙酸(化合物243)。
Figure BDA0004157093980001953
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(br.s,1H),7.51-7.56(m,2H),7.33(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.73-6.85(m,3H),6.54-6.68(m,4H),5.26(s,2H),3.69(s,3H),3.46-3.53(m,2H),2.80-2.89(m,2H),2.55-2.64(m,3H),2.46-2.49(m,2H),2.03-2.08(m,2H),2.01(s,3H),1.62(t,J＝12.4Hz,2H),1.33-1.52(m,2H)。LC-MS:m/z 619.8(M+H)+。
根据实施例4的相似途径，从(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸甲酯和氧化铂开始合成3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸(化合物244)。
Figure BDA0004157093980001961
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(s,1H),7.57(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.24(m,2H),6.88(s,1H),6.77(d,J＝7.2Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(s,1H),5.47(s,2H),5.39(s,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.68(s,2H),2.92(d,J＝11.2Hz,2H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.54-2.64(m,3H),2.22(t,J＝10.8Hz,2H),1.80(d,J＝11.2Hz,2H),1.62-1.68(m,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 581.2(M+H)+。
根据实施例4的相似途径，从(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸和氧化铂开始合成(R)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸(化合物245)。
Figure BDA0004157093980001962
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,1H),7.44-7.53(m,4H),6.78-6.86(m,2H),6.67(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.26(s,1H),5.28(s,2H),5.23(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.47(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),3.96-4.07(m,3H),3.47(s,2H),2.75-2.78(m,3H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.47-2.49(m,2H),1.95(t,J＝10.8Hz,2H),1.57(dd,J＝23.6,11.8Hz,2H),1.23-1.35(m,5H)。LC-MS:m/z 590.2(M+H)+。
根据实施例4的相似途径，从(R,E)-3-(5-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸甲酯和氧化铂开始合成(R)-3-(5-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙酸(化合物246)。
Figure BDA0004157093980001963
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(br.s,1H),7.69(s,1H),7.47-7.53(m,4H),6.76-6.87(m,2H),6.67(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),6.42(s,1H),5.33(s,2H),5.23(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.47(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),3.97-4.07(m,3H),3.59(s,2H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.66-2.80(m,5H),2.00(t,J＝11.6Hz,2H),1.58(dd,J＝15.6,12.4Hz,2H),1.21-1.33(m,5H)。LC-MS:m/z 591.2(M+H)+。
实施例48
3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)丙酸(化合物121)3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(化合物124)
Figure BDA0004157093980001971
步骤A：(E)-6-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基烟酸甲酯
Figure BDA0004157093980001972
向6-氯-2-甲氧基烟酸(1.10g，5.46mmol)在DMA(13mL)和水(1.3mL)中的溶液中添加(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(1.48g，6.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(445mg，0.546mmol)、Na2CO3(1.16g，10.9mmol)。将得到的混合物脱气并且用N2再填充三次并且在微波辐照下在125℃下搅拌2小时。将混合物用水(40mL)稀释，并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将有机层用盐水(60ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝10:1)纯化，以得到呈白色固体的(E)-6-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(900mg，62％产率)。LC-MS:m/z 266.2(M+H)+。
步骤B：(E)-3-(5-(羟甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0004157093980001973
在0℃下向(E)-6-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(800mg，3.02mmol)在THF(24mL)和EtOH(24mL)中的溶液中添加CaCl2(483mg，12.1mmol)和NaBH4(838mg，7.55mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用MeOH(40mL)淬灭并且浓缩。将粗品用EtOAc(60mL)溶解并且用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到粗产物，将粗产物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝1/3)纯化，以得到呈无色油状物的(E)-3-(5-(羟甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(312mg，44％产率)。LC-MS:m/z 238.2(M+H)+。
步骤C：3-(5-(羟甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯
Figure BDA0004157093980001974
向(E)-3-(5-(羟甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(470mg，1.98mmol)在EtOH(8mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，50.0mg)并且在H2下将混合物在室温下搅拌16小时。将反应溶液过滤并且将滤液浓缩，以得到呈胶状物的3-(5-(羟甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯(475mg，粗品)，将其不经进一步纯化用在下一步中。LC-MS:m/z 240.2(M+H)+。
步骤D：3-(5-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯
Figure BDA0004157093980001981
向3-(5-(羟甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯(475mg，1.98mmol，粗品)在DCM(9ml)中的溶液中添加SOCl2(472mg，3.97mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液浓缩，以得到呈黄色固体的3-(5-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯(522mg，粗品)。LC-MS:m/z 258.2(M+H)+。
步骤E：3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲 氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯和3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基) 甲基)-6-羟基吡啶-2-基)丙酸乙酯
Figure BDA0004157093980001982
向3-(5-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯(320mg，1.24mmol，粗品)在CH3CN(12mL)中的溶液中添加2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(357mg，1.11mmol)和TEA(376mg，3.72mmol)。然后将反应混合物在100℃下在密封管中搅拌16小时。将反应溶液浓缩并且通过快速硅胶色谱(DCM/MeOH＝40/1至20/1)纯化，以得到3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯(化合物6，180mg，27％产率经三个步骤)和呈黄色固体的3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-羟基吡啶-2-基)丙酸(化合物6’，430mg，经三个步骤66％产率)。LC-MS:m/z 542.2(M+H)+(化合物6)；LC-MS:m/z 528.2(M+H)+(化合物6’)。
步骤F：3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-氧 代-1,6-二氢吡啶-2-基)丙酸(化合物121)和3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶- 2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(化合物124)
Figure BDA0004157093980001983
向3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-羟基吡啶-2-基)丙酸乙酯(100mg，0.190mmol)在THF(2mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(32.0mg，0.760mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液浓缩并且用CH3CN(2.5mL)溶解。将混合物用1M HCl水溶液调节至pH＝5-6，并且通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％甲酸)纯化，以得到呈白色固体的3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)丙酸(16.3mg，17％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.32(m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.34(t,J＝7.2Hz,1H),5.52(s,2H),4.22(s,2H),3.66(d,J＝12.4Hz,2H),3.23(td,J＝12.4,2.0Hz,2H),3.07-3.16(m,1H),2.86-2.95(m,2H),2.68-2.77(m,2H),2.07-2.26(m,4H)。LC-MS:m/z 500.2(M+H)+。
Figure BDA0004157093980001991
使用与化合物121相同的方法，从3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯合成3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(化合物124)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(br.s,1H),7.61-7.69(m,2H),7.58(t,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.88(dd,J＝7.2,4.0Hz,2H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.37(s,2H),3.87(s,3H),3.62(s,2H),2.97-3.06(m,2H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.65(t,J＝7.2Hz,3H),2.27-2.39(m,2H),1.78-1.86(m,4H)。LC-MS:m/z 514.2(M+H)+。
实施例49
3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊烷-1-甲酸(化合物247)
Figure BDA0004157093980001992
步骤A：3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环戊-3-烯-1-甲酸乙酯
Figure BDA0004157093980001993
将3-氧代环戊烷-1-甲酸乙酯(500mg，3.18mmol)和DIEA(1.05mL，6.37mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加热至45℃。然后逐滴添加Tf2O(1.07mL，6.37mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌另外0.5小时。将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液(20mL)稀释并且用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且过滤。将滤液浓缩并且通过快速柱色谱(PE/EtOAc＝20/1)纯化，以得到呈黄色油状物的3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环戊-3-烯-1-甲酸乙酯(746mg，81％产率)。产物是两种烯烃异构体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.71(dd,J＝4.0,2.0Hz,0.5H),5.57-5.61(m,0.5H),4.13-4.23(m,2H),3.56-3.65(m,0.5H),3.21-3.52(m,0.5H),2.92-3.02(m,0.5H),2.76-2.88(m,0.5H),2.57-2.76(m,2H),2.25-2.40(m,1H),1.24-1.51(m,3H)。
步骤B：3-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-甲酸乙酯
Figure BDA0004157093980001994
在N2下将3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环戊-3-烯-1-甲酸乙酯(500mg，1.73mmol，两种异构体的反应混合物)、(BPin)2(571mg，2.25mmol)、Pd(dppf)2Cl2(126mg，0.173mmol)和KOAc(508mg，5.19mmol)在无水1,4-二噁烷(3mL)中的反应混合物在90℃下搅拌18小时。向反应混合物中添加5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(250mg，1.33mmol)、Pd(dppf)2Cl2(108mg，0.133mmol)、K2CO3(550mg，3.99mmol)和H2O(1.5mL)。将得到的反应混合物在80℃下搅拌3小时。然后将反应混合物用H2O(20mL)稀释并且用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且过滤。将滤液浓缩并且通过快速柱色谱(PE/EtOAc＝2/1)纯化，以得到呈黄色油状物的3-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-甲酸乙酯(233mg，70％产率)。产物是两种异构体的混合物。LC-MS:m/z 249.0(M+H)+。
步骤C：3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4- 基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-甲酸乙酯
Figure BDA0004157093980002001
将3-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-甲酸乙酯(40.0mg，0.161mmol，两种异构体的反应混合物)、4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶盐酸盐(61.7mg，0.133mmol)、Ti(Oi-Pr)4(91.4mg，0.322mmol)和TEA(48.8mg，0.483mmol)在无水THF(2mL)中的反应混合物在室温下搅拌1小时。然后添加NaBH(OAc)3(102mg，0.483mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌另外1小时。将反应混合物过滤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且过滤。将滤液浓缩并且通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝40/1)纯化，以得到呈黄色油状物的3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-甲酸乙酯(92.8mg，99％产率)。产物是两种异构体的反应混合物。LC-MS:m/z 580.2(M+H)+。
步骤D：3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4- 基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊烷-1-甲酸乙酯
Figure BDA0004157093980002002
向3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-甲酸乙酯(50.0mg，0.0862mmol，两种异构体的混合物)在EtOAc/MeOH(2mL/2mL)中的溶液中添加PtO2(10.0mg)。在H2下将得到的反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物过滤。将滤液浓缩并且通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％NH4HCO3)纯化，以得到呈白色固体的3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊烷-1-甲酸乙酯(21.0mg，42％产率)。LC-MS:m/z 582.2(M+H)+。
步骤E：3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4- 基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊烷-1-甲酸(化合物247)
Figure BDA0004157093980002003
向3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊烷-1-甲酸乙酯(21.0mg，0.0360mmol)在THF/MeOH/H2O(1mL/1mL/1mL)中的反应混合物中添加LiOH(4.30mg，0.180mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌18小时。在真空中除去THF和MeOH。将混合物水溶液用甲酸酸化至pH＝3-4并且通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％甲酸)纯化，以得到呈白色固体的3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊烷-1-甲酸(10.0mg，50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.62(m,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.70-6.83(m,4H),3.68(s,2H),3.61(s,3H),3.04-3.17(m,2H),2.92-3.03(m,2H),2.81-2.90(m,1H),2.63-2.72(m,1H),2.19-2.35(m,3H),2.00-2.09(m,4H),1.87-1.96(m,2H),1.70-1.80(m,4H),1.54-1.63(m,1H)。LC-MS:m/z554.2(M+H)+。
实施例50
2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸(化合物119)
Figure BDA0004157093980002011
步骤A：5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0004157093980002012
向5-羟基吡啶甲酸甲酯(400mg，2.61mmol)在DMF(12mL)中的混合物中添加K2CO3(722mg，5.22mmol)。将反应混合物搅拌20min，然后添加2-溴乙酸乙酯(654mg，3.92mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用水(25mL)稀释并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到呈白色固体的5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸甲酯(620mg，粗品)。LC-MS:m/z 240.2(M+H)+。
步骤B：2-((6-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸乙酯
Figure BDA0004157093980002013
在0℃下向5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸甲酯(620mg，2.59mmol)在THF(7mL)和EtOH(7mL)中的溶液中添加CaCl2(1.15g，10.4mmol)和NaBH4(245mg，6.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭并且用DCM(20mL*3)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速柱色谱(用MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到呈棕色油状物的2-((6-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸乙酯(300mg，55％产率经2个步骤)。LC-MS:m/z 212.2(M+H)+。
2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸(化合物119)
Figure BDA0004157093980002021
然后根据实施例3的途径(从步骤B到步骤D)，使用步骤B中的2-((6-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸乙酯合成化合物119。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(br.s,1H),8.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.59-7.75(m,3H),7.45-7.55(m,2H),7.33(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.90(d,J＝6.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(s,2H),4.85(s,2H),4.21-4.25(m,2H),3.41-3.55(m,2H),3.08-3.22(m,2H),2.83-2.96(m,1H),1.98-2.19(m,4H)。LC-MS:m/z 486.2(M+H)+。
根据实施例50的途径，使用步骤A中的2-溴丙酸乙酯合成2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)丙酸(化合物125)。
Figure BDA0004157093980002022
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30-8.34(m,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.19-7.25(m,2H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.43(s,2H),4.69(q,J＝6.8Hz,1H),4.35(s,2H),3.59(d,J＝12.0Hz,2H),3.09-3.26(m,2H),2.87-3.06(m,1H),2.05-2.23(m,4H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS:m/z 500.2(M+H)+。
根据实施例50的途径，使用步骤A中的2-溴-2-甲基丙酸乙酯合成2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸(化合物122)。
Figure BDA0004157093980002023
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.67(m,2H),7.23-7.31(m,4H),5.53(s,2H),4.57(s,2H),3.69(d,J＝12.0Hz,2H),3.34-3.41(m,2H),3.12-3.22(m,1H),2.23(s,4H),1.69(s,6H)。LC-MS:m/z514.2(M+H)+。
实施例51
2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)氨基)丙酸(化合物130)
Figure BDA0004157093980002031
步骤A：2-(氯甲基)-5-硝基吡啶
Figure BDA0004157093980002032
在N2气氛下在0°C下向(5-硝基吡啶-2-基)甲醇(450mg，3.00mmol)和DMF(0.1mL)在DCM(15mL)中的混合物中逐滴添加SOCl2(720mg，6.00mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭并且用DCM(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝30/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-(氯甲基)-5-硝基吡啶(270mg，52％产率)。LC-MS:m/z173.1(M+H)+。
步骤B：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-硝基 吡啶
Figure BDA0004157093980002033
将2-(氯甲基)-5-硝基吡啶(172mg，1.00mmol)、2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(320mg，1.00mmol)和K2CO3(276mg，2.00mmol)在DMF(5mL)中的混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用DCM(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-硝基吡啶(270mg，59％产率)。LC-MS:m/z 457.1(M+H)+。
步骤C：6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3- 胺
Figure BDA0004157093980002034
在H2气氛下将2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-硝基吡啶(245mg，0.500mmol)和Pd/C(10％，25mg)在MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到呈无色油状物的6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-胺(180mg，84％产率)。LC-MS:m/z 427.1(M+H)+。
步骤D：2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡 啶-3-基)氨基)丙酸乙酯
Figure BDA0004157093980002041
在N2气氛下使6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-胺(170mg，0.400mmol)、2-溴丙酸乙酯(145mg，0.800mmol)和NaOAc(98.0mg，1.20mmol)在CH3CN(4mL)中的混合物回流24小时。将反应混合物浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到呈无色油状物的2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)氨基)丙酸乙酯(60.0mg，28％产率)。LC-MS:m/z527.1(M+H)+。
步骤E：2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡 啶-3-基)氨基)丙酸
Figure BDA0004157093980002042
将2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)氨基)丙酸乙酯(60.0mg，0.110mmol)和NaOH(44.0mg，1.10mmol)在MeOH/H2O(3mL/0.3mL)中的混合物在30℃下搅拌2小时。将反应混合物用HCOOH酸化至pH＝5-7，用水(10mL)稀释并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过反相色谱(CH3CN/H2O)纯化，以得到呈白色固体的2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)氨基)丙酸(25.0mg，45％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.47-7.60(m,4H),7.17-7.22(m,2H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.85(q,J＝7.2Hz,1H),5.40(s,2H),3.85(d,J＝14.4Hz,1H),3.69(d,J＝14.0Hz,1H),3.00(d,J＝12.0Hz,1H),2.88(d,J＝11.2Hz,1H),2.59-2.67(m,1H),2.23-2.34(m,2H),1.77-1.90(m,7H)。LC-MS:m/z 499.1(M+H)+。
实施例52
2-{2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基}-1H-咪唑-5-基}环丙烷-1-甲酸(化合物114a)
Figure BDA0004157093980002043
步骤A：2-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1- (((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)环丙烷-1-甲酸乙酯
Figure BDA0004157093980002044
在0℃下向氢化钠(在油状物中60％，6.40mg，0.160mmol)在干燥的DMSO(2mL)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(41.0mg，0.186mmol)，并且然后将混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下向反应混合物中添加(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸甲酯(70.0mg，0.123mmol)在干燥的DMSO(1mL)中的溶液，并且将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(5mL)淬灭，并且将混合物用EtOAc(5mL*3)萃取。将萃取物用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，以得到2-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(40.0mg，56％产率)。LC-MS:m/z 583.4(M+H)+。
步骤B：2-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1- (((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)环丙烷-1-甲酸(化合物114a)
Figure BDA0004157093980002051
向2-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(80.0mg，0.137mmol)在THF/H2O(5mL/1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(28.8mg，0.686mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用HCOOH调节至pH＝5-6。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并且用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％甲酸)纯化，以得到呈白色固体的2-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)环丙烷-1-甲酸(34.0mg，45％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(br.s,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(s,1H),5.38(s,2H),4.97-5.12(m,1H),4.45-4.50(m,3H),4.21-4.35(m,1H),3.65(dd,J＝17.2,13.6Hz,1H),3.39-3.45(m,1H),2.88-2.92(m,1H),2.74-2.79(m,1H),2.65-2.72(m,1H),2.53-2.59(m,1H),2.32-2.44(m,2H),2.07-2.13(m,1H),1.97-2.04(m,1H),1.65-1.83(m,4H),1.53-1.65(m,1H),1.18-1.39(m,2H)。LC-MS:m/z555.2(M+H)+。
根据实施例52的途径，使用步骤A中的(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯合成2-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环丙烷甲酸(化合物103)。
Figure BDA0004157093980002052
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(s,1H),5.36(s,2H),4.20-4.24(m,2H),3.69(t,J＝5.2Hz,2H),3.51(dd,J＝22.0,13.2Hz,2H),3.23(s,3H),2.80-2.86(m,2H),2.51-2.60(m,1H),2.20-2.29(m,1H),2.02-2.06(m,2H),1.57-1.79(m,5H),1.23-1.34(m,2H)。LC-MS:m/z 543.2(M+H)+。
根据实施例52中所述方法，使用步骤A中的(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯合成2-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环丙烷甲酸(化合物108)。
Figure BDA0004157093980002061
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝10.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.42(s,2H),3.75(s,3H),3.49(d,J＝12.0Hz,2H),3.10(t,J＝12.0Hz,2H),2.85-2.92(m,1H),2.15-2.25(m,1H),1.93-2.02(m,4H),1.63-1.75(m,1H),1.39-1.52(m,1H),1.23-1.29(m,1H)。LC-MS:m/z 499.4(M+H)+。
根据实施例52中所述方法，使用步骤A中的(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸甲酯合成2-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)环丙烷-1-甲酸(化合物248)。
Figure BDA0004157093980002062
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(dd,J＝14.8,8.4Hz,4H),6.73-6.87(m,4H),5.12-5.23(m,2H),4.55-4.74(m,3H),4.36-4.48(m,2H),3.95-4.10(m,3H),3.26-3.30(m,2H),3.01-3.07(m,1H),2.74-2.86(m,1H),2.61-2.66(m,2H),2.50-2.57(m,1H),2.24-2.33(m,1H),1.84-1.96(m,4H),1.74-1.77(m,0.6H),1.62-1.66(m,0.6H),1.45-1.49(m,1H),1.27-1.31(m,0.4H),1.19-1.23(m,0.4H)。LC-MS:m/z 564.2(M+H)+。
根据实施例52中所述方法，使用步骤A中的(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯合成2-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸(化合物126)。
Figure BDA0004157093980002063
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91(s,1H),8.35-8.39(m,2H),8.28-8.30(m,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.35(m,2H),5.59(s,2H),4.82(s,2H),3.74(d,J＝12.0Hz,2H),3.51(t,J＝9.6Hz,2H),3.31-3.34(m,1H),2.76-2.81(m,1H),2.26-2.35(m,5H),1.73-1.78(m,1H),1.63-1.68(m,1H)。LC-MS:m/z496.2(M+H)+。
实施例53
2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(化合物101)
Figure BDA0004157093980002071
步骤A：2-(羟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0004157093980002072
向密封管中添加1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(1.00g，7.10mmol)、多聚甲醛(2.20g，49.0mmol)和DMSO(7mL)。将混合物在135℃下搅拌48小时。将混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物通过快速柱色谱(用EtOAc/PE洗脱)纯化，以得到呈白色固体的2-(羟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(700mg，57％产率)。LC-MS:m/z 171.1(M+H)+。
步骤B：2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0004157093980002073
在0℃下向2-(羟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(180mg，1.05mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加SOCl2(4mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩，以得到呈油状物的2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(217mg，粗品)，将其直接用在下一步中。
步骤C：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基- 1H-咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0004157093980002074
向2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑e-5-甲酸(217mg，1.15mmol，粗品)和K2CO3(318mg，2.30mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加KI(38.0mg，0.230mmol)和4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-鎓氯化物(375mg，1.05mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物用水(5mL)稀释，并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱色谱(用MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到呈白色固体的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(300mg，经两个步骤60％产率)。LC-MS:m/z 472.9(M+H)+。
步骤D：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基- 1H-咪唑-5-甲酸
Figure BDA0004157093980002081
向2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(300mg，0.630mmol)在THF/H2O＝2:1(4mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(53.0mg，1.26mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。使用1N HCl水溶液将pH调节至5。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％甲酸)纯化，以得到呈白色固体的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(200mg，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(br.s,1H),7.87(s,1H),7.60-7.74(m,2H),7.47(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.90(d,J＝6.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(s,2H),4.58(s,2H),4.02(s,3H),3.61-3.78(m,2H),3.18-3.38(m,2H),2.82-2.99(m,1H),2.12-2.29(m,2H),1.96-2.10(m,2H)。LC-MS:m/z 459.2(M+H)+。
实施例54
2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(化合物105)
Figure BDA0004157093980002082
步骤A：(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲 基-1H-咪唑-5-基)甲醇
Figure BDA0004157093980002083
在0℃下向2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(400mg，0.846mmol)在THF(8mL)中的混合物中添加氢化铝锂(在THF中1M，1.69mL，1.69mmol)。在N2下将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后将反应混合物用Na2SO4·10H2O淬灭并且过滤。将滤液浓缩，以得到呈无色油状物的(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(385mg，粗品)。LC-MS:m/z 445.2(M+H)+。
步骤B：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基- 1H-咪唑-5-甲醛
Figure BDA0004157093980002091
向(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(385mg，0.865mmol)在二噁烷(8mL)中的混合物中添加MnO2(376mg，4.33mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤。将滤液浓缩并且通过快速柱色谱(硅胶，用MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到呈浅黄色油状物的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(195mg，经两个步骤51％产率)。LC-MS:m/z 443.2(M+H)+。
步骤C：(E)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1- 甲基-1H-咪唑-5-甲醛肟
Figure BDA0004157093980002092
向2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(175mg，0.395mmol)在MeOH(5mL)中的混合物中添加NaOAc(48.6mg，0.593mmol)和NH2OH·HCl(30.2mg，0.435mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩并且通过快速柱色谱(硅胶，用MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到呈浅黄色固体的(E)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛肟(163mg，90％产率)。LC-MS:m/z 458.4(M+H)+。
步骤D：2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-咪唑- 2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶
Figure BDA0004157093980002093
向(E)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛肟(163mg，0.356mmol)在甲苯(6mL)中的混合物中添加DPPA(150mg，0.534mmol)和DBU(163mg，1.07mmol)。将反应混合物在115℃下搅拌24小时。将混合物冷却至室温并且添加饱和碳酸氢钠水溶液(2.5mL)。在搅拌5min后，将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释并且用1M HCl水溶液酸化至pH＝2。将反应混合物用EtOAc(20mL*9)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩并且通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％甲酸)纯化，以得到呈白色固体的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(163mg，90％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.23-7.33(m,2H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),5.51(s,2H),4.92(s,2H),4.36(s,3H),3.85(d,J＝11.6Hz,2H),3.51(t,J＝11.2Hz,2H),3.14-3.20(m,1H),2.19-2.44(m,4H)。LC-MS:m/z 483.1(M+H)+。
实施例55
((S)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物249a)
Figure BDA0004157093980002101
步骤A：(S,E)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)- 1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛肟
Figure BDA0004157093980002102
将(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(100mg，200umol)、K2CO3(27.7mg，200umol)、NH2OH·HCl(16.7mg，240umol)在MeOH(5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后在N2气氛下将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈白色固体的粗(S,E)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛肟(97.0mg，89.5％产率)。LC-MS:m/z 514.3(M+H)+。
步骤B：(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1- (氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲腈
Figure BDA0004157093980002103
向(S,E)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛肟在DCM(5mL)中的溶液中以三等份添加(甲氧基羰基氨基磺酰基)三乙基氢氧化铵(伯吉斯试剂，157mg，661umol)并且脱气并且用N2吹扫3次，并且然后在N2气氛下将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的粗(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲腈(80.0mg，85.5％产率)。LC-MS:m/z 496.2(M+H)+。
步骤C：(S,Z)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲脒
Figure BDA0004157093980002111
向(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲腈(80.0mg，161umol)在EtOH(2mL)中的溶液中添加羟胺水溶液(85.1mg，1.29mmol，50％纯度)。将得到的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，然后用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的粗(S,Z)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲脒(70mg，82.0％产率)。LC-MS:m/z 529.1(M+H)+。
步骤D：(S)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)- 1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物249a)
Figure BDA0004157093980002112
将(S,Z)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲脒(70.0mg，132umol)、CDI(32.2mg，198umol)、DBU(22.2mg，146umol，21.9uL)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后在N2气氛下将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；洗脱剂：7％至47％水(0.04％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-ACN)纯化，以得到呈白色固体的(S)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(7.91mg，10.43％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),7.16-7.25(m,2H),6.86(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(s,2H),5.16-5.24(m,1H),4.63-4.72(m,2H),4.45-4.53(m,1H),4.24(s,2H),3.39(d,J＝9.2Hz,2H),2.66-2.90(m,5H),2.44-2.55(m,1H),1.92-2.06(m,4H)。LC-MS:m/z 555.3(M+H)+。
实施例56
5-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)异噁唑-3(2H)-酮(化合物250)
Figure BDA0004157093980002113
步骤A：2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((1-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔 基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶
Figure BDA0004157093980002121
将5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(950mg，5.03mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(353mg，0.500mmol)和CuI(192mg，1.00mmol)在DMF(10mL)中的反应混合物脱气并且用N2吹扫3次。向反应混合物中添加乙炔基三甲基硅烷(1.48g，15.1mmol)和Et3N(2.55g，25.2mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却。添加2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(1.80g，5.03mmol)、Ti(OiPr)4(2.87g，10.1mmol)、TEA(1.53g，15.1mmol)和THF(5mL)。在N2气氛下在室温下搅拌4小时后，添加NaBH(OAc)3(3.20g，15.1mmol)。在N2气氛下将反应混合物在室温下搅拌另外1小时。将反应混合物用NaHCO3水溶液(20mL)稀释并且用DCM(20mL*3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％NH4HCO3)纯化，以得到呈白色固体的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((1-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(420mg，16％产率)。LC-MS:m/z 511.2(M+H)+。
步骤B：2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲 基)哌啶-4-基)吡啶
Figure BDA0004157093980002122
向2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((1-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(420mg，0.820mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加在THF(1.0mL)中的1M TBAF。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物浓缩并且通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，以得到呈白色固体的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(320mg，89％产率)。LC-MS:m/z 439.0(M+H)+。
步骤C：3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲 基-1H-咪唑-5-基)丙炔酸甲酯
Figure BDA0004157093980002123
向2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(1-((5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(150mg，0.228mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加在THF中的2M LDA(0.170mL，0.340mmol)。在N2气氛下将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加氯甲酸甲酯(25.8mg，0.273mmol)。在N2气氛下将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用H2O(10mL)淬灭并且用EtOAc(20mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩并且通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝30/1)纯化，以得到呈白色固体的3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙炔酸甲酯(50.0mg，44％产率)。LC-MS:m/z 497.0(M+H)+。
步骤D：5-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲 基-1H-咪唑-5-基)异噁唑-3(2H)-酮(化合物250)
Figure BDA0004157093980002131
向3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙炔酸甲酯(50.0mg，0.100mmol)和NH2OH.HCl(21.0mg，0.301mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中添加KOH(28.2mg，0.503mmol)。在N2气氛下将反应在室温下搅拌过夜。在0℃下将反应混合物用HCl(浓度)酸化至pH＝1。将得到的反应混合物用EtOAc(20mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩并且通过制备型TLC纯化，以得到呈白色固体的5-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)异噁唑-3(2H)-酮(8.80mg，15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.25-7.33(m,2H),6.86(d,J＝7.2Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.23(s,1H),5.36(s,2H),3.80(s,3H),3.63(s,2H),2.88(d,J＝11.2Hz,2H),2.54-2.67(m,1H),2.07-2.14(m,2H),1.64-1.79(m,4H)。19FNMR(377MHz,DMSO-d6):δ-115.15。LC-MS:m/z 498.0(M+H)+。
实施例57
3-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物251)
Figure BDA0004157093980002132
步骤A：2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4- 基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)乙腈
Figure BDA0004157093980002133
在-78℃下向t-BuOK(123mg，1.10mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中添加TosMIC(105mg，0.500mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后逐滴添加2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-甲醛(250mg，0.500mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌另外2小时。添加甲醇(8mL)并且将反应混合物在回流下加热50min。在真空中除去THF，以得到粗产物，将粗产物通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝20/1-10/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(147mg，58％产率)。LC-MS:m/z 525.2(M+H)+。
步骤B：(Z)-2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-N'-羟基乙脒
Figure BDA0004157093980002141
向2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(150mg，0.300mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中添加NH2OH.HCl(80.0mg，1.10mmol)和TEA(0.1mL，0.600mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1.5小时。然后将反应混合物浓缩并且通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝20/1-10/1)纯化，以得到呈淡黄色固体的(Z)-2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-N'-羟基乙脒(140mg，88％产率)。LC-MS:m/z 558.1(M+H)+。
步骤C：3-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯- 4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)- 酮(化合物251)
Figure BDA0004157093980002142
向(Z)-2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-N'-羟基乙脒(180mg，0.300mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加CDI(420mg，2.60mmol)和DBU(492mg，3.20mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用水(5mL)稀释并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％NH4HCO3)纯化，以得到呈白色固体的3-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(30.5mg，16％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(t,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.21(ddd,J＝8.4,2.0,0.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.75-6.81(m,1H),6.68-6.73(m,2H),4.36(t,J＝5.2Hz,2H),3.97(s,2H),3.85(s,2H),3.70(t,J＝5.2Hz,2H),3.31(s,3H),3.06-3.16(m,2H),2.68-2.80(m,1H),2.36-2.47(m,2H),2.02(s,3H),1.76-1.97(m,4H)。LC-MS:m/z 584.1(M+H)+。
实施例58
6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基烟酸(化合物129)
Figure BDA0004157093980002143
步骤A：5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0004157093980002151
将2,5-二溴-3-甲基吡啶(2.5g，10.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(816mg，1.0mmol)、TEA(2.1g，20.06mmol)在MeOH(100mL)中的混合物脱气并且用CO再填充三次并且然后在60℃下在CO气体下搅拌16小时。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，将残余物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝10:1)纯化，以得到呈白色固体的5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯(900mg，35.9％产率)。LC-MS:m/z 228.2(M+H)+。
步骤B：(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0004157093980002152
在室温下向5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯(3.0g，13.1mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加NaBH4(1.5g，39.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭并且浓缩。将粗品用EtOAc(50mL*2)萃取。将有机层用盐水(100mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，以得到呈白色固体的(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(2.5g，93％产率)。LC-MS:m/z202.2(M+H)+。
步骤C：甲磺酸(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲酯
Figure BDA0004157093980002153
在0℃下向(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(2.0g，50mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(2.1g，20mmol)和MsCl(2.3g，20mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用水(5mL)稀释并且用EtOAc(50mL*2)萃取。将有机层用盐水(100mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，以得到呈红色油状物的甲磺酸(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲酯(2.1g，75％产率)。LC-MS:m/z 280.3(M+H)+。
步骤D：5-溴-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3- 甲基吡啶
Figure BDA0004157093980002154
将甲磺酸(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲酯(1.7g，6.1mmol)、2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(2.7g，6.1mmol)和K2CO3(3.4g，24.4mmol)在ACN(50mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，将残余物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝5:1)纯化，以得到呈白色固体的5-溴-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基吡啶(2.1g，68.2％产率)。LC-MS:m/z 504.1(M+H)+。
步骤E：6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基 烟酸甲酯
Figure BDA0004157093980002155
将5-溴-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基吡啶(300mg，0.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg，0.06mmol)、TEA(130mg，1.2mmol)在MeOH(10mL)中的混合物脱气并且用CO再填充三次并且然后在60℃下在CO气体下搅拌16小时。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，将残余物通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化，以得到呈无色油状物的6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基烟酸甲酯(90mg，31％产率)。LC-MS:m/z 484.2(M+H)+。
步骤F：6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基 烟酸(化合物129)
Figure BDA0004157093980002161
向6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基烟酸(90.0mg，0.186mmol)在MeOH/THF(1mL/1mL)中的溶液中添加NaOH(在水中1N，0.37mL，0.373mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用HCl(在水中0.5N)酸化至pH＝4-5，用水(10mL)稀释并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％NH4HCO3)纯化，以得到呈白色固体的6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基烟酸(58.0mg，66.3％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.86(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝10.0Hz,1H),5.36(s,2H),3.71(s,2H),2.89(d,J＝7.2Hz,2H),2.56-2.62(m,1H),2.48(s,3H),2.22(t,J＝10.8Hz,2H),1.64-1.78(m,4H)。LC-MS:m/z 470.1(M+H)+。
实施例59
2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2H-四唑-5-基)吡啶(化合物127)
Figure BDA0004157093980002162
步骤A：2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2H- 四唑-5-基)吡啶
Figure BDA0004157093980002163
将密封管装填6-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)氰基吡啶(165mg，0.378mmol，根据实施例3中的步骤D，使用6-(氯甲基)氰基吡啶作为起始材料合成)、TMSN3(52.0mg，0.453mmol)、Fe(OAc)2(16.5mg，0.0380mmol)、DMF(4.5mL)和MeOH(0.5mL)。将反应混合物在85℃下搅拌24小时。将反应混合物过滤。将滤液浓缩并且通过制备型HPLC(在水和乙腈中的0.1％甲酸)纯化，以得到呈棕色固体的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2H-四唑-5-基)吡啶(11.9mg，7％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),9.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.62(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.73(m,2H),7.48(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.90(d,J＝6.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(s,2H),4.60(s,2H),3.54-3.64(m,2H),3.16-3.29(m,2H),2.86-2.97(m,1H),2.00-2.25(m,4H)。LC-MS:m/z 480.2(M+H)+。
实施例60
3-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物252)
Figure BDA0004157093980002171
步骤A：5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯
向5-溴-3-甲基吡啶甲酸(3.00g，13.9mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加SOCl2(2.48g，20.8mmol)。将混合物在65℃下搅拌过夜。将混合物浓缩。添加K2CO3水溶液(1M，20mL)并且将混合物搅拌10min。将混合物用EA(20mL*3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以得到呈白色固体的5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯(2.79g，87％产率)。
MS计算值：229.0；MS实测值：230.0[M+H]+。
步骤B：(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇
向5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯(200mg)在MeOH(2mL)中的溶液中添加NaBH4(165mg，4.35mmol)。将混合物加热至回流持续4h。将混合物浓缩并且通过制备型TLC纯化，以得到呈白色固体的(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(95.0mg，54％产率)。
MS计算值：201.0；MS实测值：202.0[M+H]+。
步骤C：5-溴-3-甲基吡啶甲醛
将(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(1.29g，6.39mmol)和MnO2(5.56g，63.9mmol)在CHCl3(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并且通过硅胶柱纯化，以得到呈白色固体的5-溴-3-甲基吡啶甲醛(970mg，76％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(d,J＝0.4Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.77-7.82(m,1H),2.65(s,3H)。
步骤D：5-溴-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯- 4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基吡啶
将5-溴-3-甲基吡啶甲醛(500mg，2.50mmol)、4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶(1.13g，3.25mmol)和TEA(506mg，5.00mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌1h。向混合物中添加NaBH(OAc)3(954mg，4.50mmol)，并且然后将反应混合物在室温下搅拌另外1h。将混合物用水(5mL)稀释并且用DCM(5mL*3)萃取。将有机层浓缩并且通过硅胶柱纯化，以得到呈油状物的5-溴-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基吡啶(1.03g，77％产率)。
MS计算值：530.1；MS实测值：531.1[M+H]+。
步骤E：6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-5-甲基氰基吡啶
将5-溴-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基吡啶(80.0mg，0.150mmol)、Zn(CN)2(53.0mg，0.450mmol)和Pd(PPh3)4(17.0mg，0.0150mmol)在DMF(2mL)中的混合物在微波辐照下在120℃下加热2h。将混合物用水(5mL)稀释并且用EA(5mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，以得到呈油状物的6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基氰基吡啶(22.0mg，31％产率)。
MS计算值：477.2；MS实测值：478.3[M+H]+。
步骤F：6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-5-甲基吡啶甲脒
将6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基氰基吡啶(22.0mg，0.0460mmol)、盐酸羟胺(16.0mg，0.230mmol)和K2CO3(35.0mg，0.253mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在90℃下搅拌2h。向混合物中添加水，并且将混合物搅拌直至细颗粒的沉淀物形成。在过滤后，将滤饼干燥，以得到6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-5-甲基吡啶甲脒(23.0mg，粗)，将其不经纯化用在下一步中。
MS计算值：510.2；MS实测值：511.2[M+H]+。
步骤G：3-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4- 基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
将6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-5-甲基吡啶甲脒(32.0mg)、CDI(41.0mg，0.252mmol)和DBU(48.0mg，0.315mmol)在DMSO(2mL)中的溶液在70℃下搅拌过夜。将混合物用甲酸调节至pH＝4并且然后添加水(5mL)。将悬浮液过滤并且将滤饼通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的3-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物252)(5.80mg，17％产率)。
MS计算值：536.2；MS实测值：537.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.92(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(t,J＝8.4Hz,1H),7.05-7.14(m,2H),6.67-6.80(m,4H),4.15(s,2H),3.83-4.00(m,2H),2.92(t,J＝12.0Hz,3H),2.40(s,3H),2.28-2.41(m,2H),1.95-2.10(m,5H)。
19F-NMR(377MHz):-111.18。
实施例61
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡啶(化合物253)
Figure BDA0004157093980002181
将6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基氰基吡啶(25mg，0.0524mmol)、NaN3(5mg，0.0786mmol)和NH4Cl(4mg，0.0786mmol)在DMF(0.5ml)中的混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并且将残余物直接通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡啶(化合物253)(10.3mg，产率：37.8％)。
MS计算值：520.2；MS实测值：521.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.11(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.62(t,J＝8.4Hz,1H),7.30(dd,J1＝2.0Hz,J2＝11.2Hz,1H),7.23(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.90-6.75(m,3H),4.51(s,2H),3.78-3.65(m,2H),3.40-3.15(m,2H),3.15-3.00(m,1H),2.44(s,3H),2.37-2.20(m,2H),2.15-2.06(m,2H),2.06(s,3H)。
19F-NMR(377MHz):-112.23。
实施例62
5-[6-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-甲基吡啶-3-基]-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑-2-酮(化合物254)
Figure BDA0004157093980002191
步骤A：6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-5-甲基烟酸
将5-溴-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基吡啶(980mg，1.85mmol)、Xantphos(428mg，0.74mmol)、Pd(OAc)2(83mg，0.37mmol)和K2CO3(511mg，3.7mmol)在NMP/H2O(15mL/5mL)中的混合物在110℃下在CO下搅拌16小时。将混合物过滤并且将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以提供呈黄色固体的6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基烟酸(580mg，产率：63.2％)。
步骤B：2-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4- 基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基烟酰基)-1l4-二氮烷-1-甲酸叔丁酯
将6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基烟酸(300mg，0.605mmol)、NH2NHBoc(160mg，1.21mmol)、HATU(345mg，0.907mmol)和DIEA(0.3mL，3.7mmol)在DMF(5mL)中的混合物在30℃下搅拌2小时。将混合物过滤并且将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以提供呈白色固体的2-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基烟酰基)-1l4-二氮烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，产率：32.5％)。
MS计算值：610.2；MS实测值：611.1[M+H]+。
步骤C：6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-5-甲基烟酰肼
将2-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基烟酰基)-1l4-二氮烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.20mmol)和TFA(1mL)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，以提供呈白色固体的6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基烟酰肼(120mg，粗产物)。
MS计算值：510.2；MS实测值：511.0[M+H]+。
步骤D：5-[6-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4- 基]哌啶-1-基}甲基)-5-甲基吡啶-3-基]-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑-2-酮(化合物254)
将6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基烟酰肼(120mg)、CDI(93mg，0.58mmol)和DIEA(122mg，0.95mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冷水(50mL)中并且用EtOAc(2x 50mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的5-[6-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-甲基吡啶-3-基]-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑-2-酮(化合物254)(19.8mg，产率：19.2％)。
MS计算值：536.2；MS实测值：537.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)8.76(s,1H),8.02(s,1H),7.58(t,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J1＝2.0Hz,J2＝11.2Hz,1H),7.20(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.80-6.65(m,3H),3.80(s,2H),3.06(d,J＝8.0Hz,2H),2.80-2.68(m,1H),2.52(s,3H),2.36(t,J＝11.6Hz,2H),2.02(s,3H),1.98-1.75(m,4H)。
19F-NMR(377MHz):-112.30。
实施例63
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物255)
Figure BDA0004157093980002201
步骤A：6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-5-甲基吡啶甲脒
将盐酸羟胺(117mg，1.676mmol)、AcONa(165mg，2.016mmol)和6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基氰基吡啶(80mg，0.168mmol)在EtOH(3.0ml)中的混合物在90℃下在密封管中搅拌4h。在冷却后，将反应混合物用H2O(50mL)稀释并且用EA(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以提供呈粗黄色固体的6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-5-甲基吡啶甲脒(85mg，粗品)。
MS计算值：510.2；MS实测值：511.1[M+H]+。
步骤B：2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]吡啶
在0℃下向6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-5-甲基吡啶甲脒(50mg)在THF(4.0mL)中的搅拌溶液中添加TFAA(122mg，0.588mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将混合物通过添加饱和NaHCO3(50mL)淬灭并且用EA(15mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]吡啶(7.18mg，12.4％)。
MS计算值：588.2；MS实测值：589.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.80-6.73(m,1H),6.73-6.66(m,2H),3.79(s,2H),3.07-2.99(m,2H),2.77-2.68(m,1H),2.57(s,3H),2.36-2.28(m,2H),2.02(s,3H),1.96-1.84(m,2H),1.84-1.72(m,2H)。
19F-NMR(377MHz):-67.29,-112.31。
步骤C：2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基] 哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物255)
将2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]吡啶(5.0mg，0.0085mmol)和N2H4H2O(0.05mL)在EtOH(1.0mL)中的混合物在70℃下搅拌4h。在冷却后，将反应混合物直接通过HPLC纯化，以提供呈白色固体的2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物255)(1.57mg，产率：31.4％)。
MS计算值：587.2；MS实测值：588.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.00(s,1H),8.17(s,1H),7.52(t,J＝8.4Hz,1H),7.18(dd,J＝10.8,1.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.78-6.65(m,3H),4.50-4.30(m,4H),3.59-3.50(m,2H),3.00-2.85(m,1H),2.37(s,3H),2.20-2.05(m,2H),1.96(s,3H),2.03-1.90(m,2H)。
19F-NMR(377MHz):-65.37,-112.26。
实施例64
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡啶(化合物256)
Figure BDA0004157093980002221
步骤A：(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇
在-78℃下在N2下向5-溴-2-甲基烟酸甲酯(2.0g，8.69mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(1.0M，21.74mL，21.74mmol)。在0.5h后，将混合物在25℃下搅拌16小时。在反应完成后，将反应用水(0.9mL)淬灭。按顺序添加NaOH水溶液(15％，0.9mL)和H2O(0.9mL)。将混合物经Na2SO4干燥，过滤。将滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，以得到呈黄色固体的(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.4g，粗品)。
MS计算值：201.0；MS实测值：201.9[M+H]+。
步骤B：5-溴-2-甲基烟醛
向(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.4g)在DCM(24mL)中的溶液中分批添加戴斯-马丁试剂(Dess-Martin reagent)(4.39g，10.34mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将反应过滤，将滤液用NaHCO3水溶液(50mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(PE:EA＝5/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-溴-2-甲基烟醛(926mg，67％产率)。
MS计算值：199.0；MS实测值：200.0[M+H]+。
步骤C：(E)-5-溴-3-(2-甲氧基乙烯基)-2-甲基吡啶
在室温下向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(3.16g，9.22mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.03g，9.22mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。添加5-溴-2-甲基烟醛(926mg，4.61mmol)在THF(10mL)中的溶液，将混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，将反应用H2O稀释，用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(PE:EA＝5/1)纯化，以得到呈黄色固体的(E)-5-溴-3-(2-甲氧基乙烯基)-2-甲基吡啶(820mg，78％产率)。
MS计算值：227.0；MS实测值：228.0[M+H]+。
步骤D：(E)-5-(2-甲氧基乙烯基)-6-甲基氰基吡啶
将(E)-5-溴-3-(2-甲氧基乙烯基)-2-甲基吡啶(820mg，3.6mmol)、Zn(CN)2(1.27g，10.79mmol)和Pd(PPh3)4(416mg，0.36mmol)在DMF(10mL)中的混合物在100℃下在微波反应器中搅拌2小时。在反应完成后，将反应过滤，将滤液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，以得到呈黄色固体的(E)-5-(2-甲氧基乙烯基)-6-甲基氰基吡啶(580mg，92.6％产率)。
MS计算值：174.1；MS实测值：175.1[M+H]+。
步骤E：5-(2-甲氧基乙基)-6-甲基氰基吡啶
向(E)-5-(2-甲氧基乙烯基)-6-甲基氰基吡啶(100mg，0.57mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg)，将混合物在30℃下在H2下搅拌70分钟。单独运行3个批次，并且反应完成后，将反应混合物合并，过滤，将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱(PE:EA＝2:1)纯化，以得到呈白色固体的5-(2-甲氧基乙基)-6-甲基氰基吡啶(110mg，36.5％产率)。
MS计算值：176.1。MS实测值：177.1[M+H]+。
步骤F：5-氰基-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶1-氧化物
在0℃下向5-(2-甲氧基乙基)-6-甲基氰基吡啶(50mg，0.28mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加m-CPBA(294mg，1.7mmol)。将混合物在室温下在N2下搅拌16小时。在反应完成后，将混合物用DCM稀释，用Na2SO3水溶液、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到呈白色固体的5-氰基-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶1-氧化物(75mg，粗品)。
MS计算值：192.1；MS实测值：193.1[M+H]+。
步骤G：6-(羟甲基)-5-(2-甲氧基乙基)氰基吡啶
在0℃下向5-氰基-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶1-氧化物(75mg粗品，0.028mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFAA(15滴)，将混合物在40℃下搅拌3小时。将混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化，以得到呈无色油状物的6-(羟甲基)-5-(2-甲氧基乙基)氰基吡啶(43mg，产率：80％)。
MS计算值：192.1；MS实测值：193.1[M+H]+。
步骤H：6-甲酰基-5-(2-甲氧基乙基)氰基吡啶
向6-(羟甲基)-5-(2-甲氧基乙基)氰基吡啶(43mg，0.22mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加MnO2(57mg，0.67mmol)，将混合物在40℃下搅拌3小时。添加另一部分的MnO2(57mg，0.67mmol)，将混合物在40℃下搅拌另外4小时。将混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝30:1)纯化，以得到呈黄色油状物的6-甲酰基-5-(2-甲氧基乙基)氰基吡啶(21mg，产率：50％)。
MS计算值：190.1；MS实测值：191.0[M+H]+。
步骤I：6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-5-(2-甲氧基乙基)氰基吡啶
向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶(77mg，0.22mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(111mg，1.1mmol)。在15min后，在0℃下添加6-甲酰基-5-(2-甲氧基乙基)氰基吡啶(42mg，0.22mmol)，然后在冰浴下将NaBH(OAc)3(187mg，0.88mmol)分批添加至上述混合物中。在搅拌10min后，将混合物温热至室温并且搅拌3小时。将水和EtOAc添加至混合物中并且分离。将有机相用NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，将有机溶剂过滤，将滤液浓缩，通过制备型TLC纯化，以得到呈黄色油状物的6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2-甲氧基乙基)氰基吡啶(58mg)。
MS计算值：521.2；MS实测值：522.1[M+H]+。
步骤J：2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基] 哌啶-1-基}甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡啶(化合物256)
将6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2-甲氧基乙基)氰基吡啶(58mg，0.11mmol)、NaN3(11mg，0.17mmol)和NH4Cl(9mg，0.17mmol)在DMF(3mL)中的混合物在110℃下在Ar下搅拌16小时。将混合物过滤，将滤液通过制备型HPLC(0.1％NH4HCO3)纯化，以得到呈白色固体的2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡啶(化合物256)(9.98mg，16.1％产率)。
MS计算值：564.2；MS实测值：565.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ9.15(d,J＝1.6Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.4Hz,1H),7.31(dd,J1＝1.6Hz,J2＝10.8Hz,1H),7.22(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.88-6.80(m,1H),6.80-6.77(m,2H),4.70-4.45(m,2H),3.80-3.52(m,5H),3.34(s,3H),3.10-3.00(m,4H),2.35-2.15(m,2H),2.15-2.06(m,5H)。
19F-NMR(377MHz):-112.22。
实施例65
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(二氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基吡啶(化合物257)
Figure BDA0004157093980002241
步骤A：3-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4- 基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑
在0℃下向6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-5-甲基吡啶甲脒(22mg)在THF(1mL)中的溶液中逐滴添加在THF(0.5mL)中的2,2-二氟乙酸酐(38mg，0.216mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以提供呈白色固体的3-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑(15mg，产率：61.0％)。
MS计算值：570.2；MS实测值：571.1[M+H]+。
步骤B：2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基] 哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(二氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基吡啶(化合物257)
将3-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑(15mg，0.0263mmol)和NH2NH2.H2O(0.1mL)在EtOH(1mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(二氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基吡啶(化合物257)(1.7mg，产率：11.3％)。
MS计算值：569.2；MS实测值：570.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝1.2Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝1.6Hz/J＝10.8Hz,1H),7.12(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),6.91-6.60(m,4H),3.96(s,2H),3.26-3.22(m,2H),2.82-2.70(m,1H),2.67-2.50(m,2H),2.42(s,3H),2.02-1.88(m,2H),1.91(s,3H),1.88-1.78(m,2H)。
19F-NMR(377MHz):-112.29,-116.88,-116.91。
实施例66
1-{[2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-基]甲基}环丙烷-1-甲腈(化合物258)
Figure BDA0004157093980002251
步骤A：5-溴-3-(氯甲基)-2-甲基吡啶
在0℃下向(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(5.5g，27.11mmol)在DCM(55mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(4.8g，40.6mmol)，将反应在室温下搅拌3小时。在反应完成后，将反应用NaHCO3水溶液淬灭，用DCM萃取。将有机层合并，并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，以得到呈黄色固体的5-溴-3-(氯甲基)-2-甲基吡啶(5.5g，91.8％产率)。
MS计算值：219.0；MS实测值：221.9[M+H]+。
步骤B：1-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯
在Ar下在-78℃下向环丙烷甲酸叔丁酯(642mg，4.52mmol)在THF(15mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2.26mL，4.52mmol，2N)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。然后逐滴添加在THF(2mL)中的5-溴-3-(氯甲基)-2-甲基吡啶(500mg，2.26mmol)，将反应温度从-78℃缓慢升至室温并且在室温下搅拌16h。在反应完成后，将反应用EA稀释，用NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(PE/EA＝7/1)纯化，以得到呈黄色油状物的1-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(339mg，46％产率)。
MS计算值：325.1；MS实测值：328.1[M+H]+。
步骤C：1-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲酸
向1-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(339mg，1.04mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。将反应在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将反应浓缩，以得到呈黄色油状物的粗1-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲酸(660mg，粗品)。
MS计算值：269.0；MS实测值：270.0[M+H]+。
步骤D：1-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺
将1-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲酸(560mg)和DIEA(8mL)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10min，添加NH4Cl(1.11g，20.7mmol)，然后添加HATU(1.57g，4.14mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。在反应完成后，将反应用EA稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(PE/EA＝2/1至DCM/MeOH＝50/1)纯化，以得到呈黄色油状物的1-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(310mg，56％产率)。
MS计算值：268.0；MS实测值：269.0[M+H]+。
步骤E：1-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲腈
在0℃下向1-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(310mg，1.15mmol)在THF(6mL)中的溶液中逐滴添加TFAA(2.42g，11.5mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，将反应用EA稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(PE/EA＝3/1)纯化，以得到呈黄色油状物的1-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲腈(160mg，55.4％产率)。
MS计算值：250.0；MS实测值：251.0[M+H]+。
步骤F：5-((1-氰基环丙基)甲基)-6-甲基氰基吡啶
将1-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲腈(200mg，0.79mmol)、K2Fe(CN)6(167mg，0.39mmol)、Pd(OAc)2(18mg，0.079mmol)、X-phos(75mg，0.16mmol)和K2CO3(327mg，2.37mmol)在二噁烷/H2O(3mL/0.6mL)中的混合物在120℃下在Ar下在微波反应器中搅拌2小时。在冷却后，将反应在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝4/1、1/1，两次)纯化，以得到呈白色固体的5-((1-氰基环丙基)甲基)-6-甲基氰基吡啶(46mg，29％产率)。
MS计算值：197.1；MS实测值：198.1[M+H]+。
步骤G：5-((1-氰基环丙基)甲基)-N'-羟基-6-甲基吡啶甲脒
向5-((1-氰基环丙基)甲基)-6-甲基氰基吡啶(46mg，0.23mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中逐滴添加在EtOH(1mL)中的NH2OH/H2O(18mg，0.28mmol)。将混合物在90℃下搅拌1小时。逐滴添加另一部分的在EtOH(1mL)中的NH2OH/H2O(16mg，0.24mmol)，将混合物在90℃下搅拌另外1小时。将混合物浓缩，以得到呈黄色油状物的5-((1-氰基环丙基)甲基)-N'-羟基-6-甲基吡啶甲脒(53mg，粗品)。
MS计算值：230.1；MS实测值：231.1[M+H]+。
步骤H：1-((2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)环 丙烷-1-甲腈
在0℃下向5-((1-氰基环丙基)甲基)-N'-羟基-6-甲基吡啶甲脒(53mg，粗品)在THF(5mL)中的溶液中逐滴添加在THF(1mL)中的TFAA(290mg，1.38mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。将反应用EA稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝2/1)纯化，以得到呈黄色油状物的1-((2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲腈(26mg，产率：36.7％)。
MS计算值：308.1；MS实测值：309.1[M+H]+。
步骤I：1-((2-甲酰基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基) 环丙烷-1-甲腈
将1-((2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲腈(21mg，0.068mmol)和SeO2(75mg，0.68mmol)在二噁烷(2.5mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将反应在真空中浓缩，通过制备型TLC(PE/EA＝2/1)纯化，以得到呈黄色油状物的1-((2-甲酰基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲腈(15mg，产率：68.5％)。
MS计算值：322.1；MS实测值：323.1[M+H]+。
步骤J：(S)-1-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)环丙 烷-1-甲腈
将(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶4-甲基苯磺酸盐(24mg，0.046mmol)和TEA(23mg，0.23mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌15min。添加在DCM(4mL)中的1-((2-甲酰基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲腈(15mg，0.046mmol)，添加NaBH(OAc)3(39mg，0.184mmol)，将混合物在室温下搅拌16h。将反应用DCM稀释，用H2O和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝1/1)纯化，以得到呈无色油状物的(S)-1-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲腈(12mg，产率：40％)。
MS计算值：653.2；MS实测值：654.2[M+H]+。
步骤K：1-{[2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环 戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-基]甲基} 环丙烷-1-甲腈(化合物258)
将(S)-1-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲腈(12mg，0.018mmol)和NH2NH2·H2O(0.3mL)在EtOH(2mL)中的混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物过滤，将滤液通过制备型HPLC(0.1％NH3H2O)纯化，以得到呈白色固体的1-{[2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-基]甲基}环丙烷-1-甲腈(化合物258)(3.34mg，27.3％)。
MS计算值：652.2；MS实测值：653.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(dd,J1＝2.0Hz,J2＝11.2Hz,1H),7.23(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.84-6.80(m,1H),6.80-6.72(m,2H),4.50-4.38(m,2H),3.60-3.40(m,3H),3.11(s,2H),3.10-2.90(m,2H),2.28-2.10(m,2H),2.10-1.97(m,5H),1.44-1.40(m,2H),1.32-1.25(m,2H)。
19F-NMR(377MHz):-65.09,-112.26。
实施例67
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物259)
Figure BDA0004157093980002281
步骤A：N'-羟基-5-(2-甲氧基乙基)-6-甲基吡啶甲脒
将在微波瓶中的5-(2-甲氧基乙基)-6-甲基氰基吡啶(140mg)、NH2OH水溶液(630mg，9.54mmol)和EtOH(3mL)的混合物在90℃下搅拌1小时。将混合物倒入冷水(10mL)中并且用EtOAc(2x10mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物未纯化，以提供呈无色油状物的N'-羟基-5-(2-甲氧基乙基)-6-甲基吡啶甲脒(160mg，粗品)。
MS计算值：209.1；MS实测值：210.1[M+H]+。
步骤B：3-(5-(2-甲氧基乙基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑
在0℃下向N'-羟基-5-(2-甲氧基乙基)-6-甲基吡啶甲脒(160mg)在THF(10mL)中的溶液中添加TFAA(803.8mg，3.83mmol)并且在0℃下搅拌30min，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物用NaHCO3(水溶液)调节至pH＝7，倒入冷水(10mL)中并且用EtOAc(2x20mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以产生呈无色油状物的3-(5-(2-甲氧基乙基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(200mg，产率：91.0％)作为粗产物，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。
MS计算值：287.1；MS实测值：288.0[M+H]+。
步骤C：3-(2-甲氧基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶甲醛
将3-(5-(2-甲氧基乙基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(100mg)和SeO2(116mg，1.05mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在微波瓶中在80℃下搅拌16小时。将混合物过滤并且在减压下浓缩，以产生呈黄色油状物的3-(2-甲氧基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶甲醛(100mg，粗品)作为粗产物，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。
MS计算值：301.1；MS实测值：302.0[M+H]+。
步骤D：(R)-3-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑
将(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶4-甲基苯磺酸盐(51.8mg)和TEA(50.4mg，0.50mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌20min。添加3-(2-甲氧基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶甲醛(30mg)和NaBH(OAc)3(84.5mg，0.40mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入冷水(10mL)中并且用DCM(2x10mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，以提供呈黄色固体的(R)-3-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(30mg，产率：47.6％)。
MS计算值：632.2；MS实测值：633.3[M+H]+。
步骤E：2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯- 4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 (化合物259)
将(R)-3-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(20mg，0.03mmol)和NH2NH2.H2O(0.2mL)在EtOH(1mL)中的混合物在70℃下搅拌1小时。将反应混合物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物259)(9.34mg，产率：46.5％)。
MS计算值：631.2；MS实测值：632.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)：9.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(t,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.20(m,2H),6.89-6.73(m,3H),4.57-4.45(m,2H),3.73(t,J＝6.0Hz,2H),3.65-3.52(m,2H),3.34(s,3H),3.20-3.09(m,2H),3.08-2.98(m,3H),2.30-2.14(m,2H),2.10-2.00(m,5H)。
19F-NMR(377MHz):-65.17,-112.23
实施例68
3-氟-4-[(2S)-4-(1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-基]甲基}哌啶-4-基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]苯甲腈(化合物260)
Figure BDA0004157093980002291
将(R)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(化合物259，20mg，0.03mmol)、K4Fe(CN)6.H2O(13.3mg，0.03mmol)、K2CO3(13.1mg，0.095mmol)、X-phos(3mg，0.006mmol)和Pd(OAc)2(1mg，0.003mmol)在二噁烷(1mL)和H2O(0.2ml)中的混合物在M.W.中在120℃下在N2下搅拌1小时。将反应混合物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的3-氟-4-[(2S)-4-(1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-基]甲基}哌啶-4-基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]苯甲腈(化合物260)(1.01mg，产率：5.1％)。
MS计算值：622.2；MS实测值：623.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)：9.13(s,1H),8.34(s,1H),7.82(t,J＝7.4Hz,1H),7.67(d,J＝10.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.78(m,3H),4.60-4.50(m,4H),3.74(t,J＝6.0Hz,2H),3.65-3.52(m,2H),3.35(s,3H),3.20-3.10(m,1H),3.05(t,J＝6.0Hz,2H),2.30-2.15(m,2H),2.09(s,3H),2.10-2.00(m,2H)。
19F-NMR(377MHz):-65.37,-65.38,-111.95。
实施例69
2-({4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物261)
Figure BDA0004157093980002301
步骤A：3-(6-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌 啶-1-基)甲基)-5-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑的合成
将4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶盐酸盐(54.8mg，0.17mmol)和TEA(83.9mg，0.83mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌20min。添加3-(2-甲氧基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶甲醛(50mg，0.17mmol)和NaBH(OAc)3(140.9mg，0.66mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入冷水(10mL)中并且用DCM(2x10mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，以提供呈白色固体的3-(6-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(60mg，产率：58.8％)。
MS计算值：614.2；MS实测值：615.1[M+H]+。
步骤B：2-({4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶- 1-基}甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物 261)
将3-(6-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(30mg，0.05mmol)和NH2NH2.H2O(0.3mL)在EtOH(1mL)中的混合物在70℃下搅拌1小时。将反应混合物通过制备型HPLC(在CH3CN中的0.1％NH3.H2O)纯化，以得到呈白色固体的2-({4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(11.36mg，产率：37.9％)。
MS计算值：613.2；MS实测值：614.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD):9.17(s,1H),8.37(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J1＝8.8Hz,2H),6.90-6.75(m,3H),4.73(s,2H),3.81-3.70(m,4H),3.40-3.25(m,5H),3.05-3.00(m,3H),2.40-2.13(m,2H),2.20-2.10(m,2H),1.98(s,3H)
19F-NMR(377MHz):-66.70。
实施例70
2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物264)
Figure BDA0004157093980002302
步骤A：(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇
在0℃下向5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯(5g，21.74mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加NaBH4(8.27g，217.39mmol)。将反应在90℃下搅拌2小时。在反应完成后，将反应用水(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将有机层合并并且用盐水(50mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化，以得到呈黄色油状物的(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(3.4g，77％产率)。
MS计算值：201.0；MS实测值：202.1[M+H]+。
步骤：6-(羟甲基)-5-甲基氰基吡啶
在N2下将(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(3g，14.9mmol)、Zn(CN)2(3.48g，29.7mmol)和Pd(PPh3)4(1.7g，1.49mmol)在干燥DMF(30mL)中的混合物在140℃搅拌4h。在反应完成后，将反应用水(100mL)淬灭并且用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将有机层合并并且用盐水(100mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，以得到呈黄色固体的6-(羟甲基)-5-甲基氰基吡啶(1.2g，54％产率)。
MS计算值：148.1；MS实测值：149.1[M+H]+。
步骤C：N'-羟基-6-(羟甲基)-5-甲基吡啶甲脒
在室温下向6-(羟甲基)-5-甲基氰基吡啶(1g，6.8mmol)、K2CO3(5.6g，40.8mmol)和DIEA(5.23g，40.8mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(2.33g，33.8mmol)。将反应在80℃下搅拌3小时。在反应完成后，将反应过滤并且在减压下浓缩，以得到粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化，以得到呈黄色固体的N'-羟基-6-(羟甲基)-5-甲基吡啶甲脒(1.8g，杂质)。
MS计算值：181.1；MS实测值：182.1[M+H]+。
步骤D：(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)甲醇
在0℃下向N'-羟基-6-(羟甲基)-5-甲基吡啶甲脒(1.8g，9.9mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加TFAA(2.33g，33.8mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将反应用水(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将有机层合并并且用盐水(50mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化，以得到呈无色油状物的(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)甲醇(1.15g，45％产率)。
MS计算值：259.1；MS实测值：260.0[M+H]+。
步骤E：3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶甲醛
在室温下向(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)甲醇(1.1g，4.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加MnO2(7.36g，84.6mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将反应过滤并且在减压下浓缩，以得到粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化，以得到呈黄色固体的3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶甲醛(680mg，62％产率)。
MS计算值：257.0；MS实测值：258.1[M+H]+。
步骤F：3-(6-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4- 基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑
向3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶甲醛(100mg，0.39mmol)和5-氯-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)吡啶HCl盐(142mg，0.39mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加NaOAc(32mg，0.39mmol)和NaBH(OAc)3。将反应在室温下搅拌16小时。在反应完成后，将反应用水(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将有机层合并并且用盐水(50mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的3-(6-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(150mg，粗品)。
MS计算值：571.2；MS实测值：572.2[M+H]+。
步骤G：2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基] 哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物264)
向3-(6-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(150mg)在DMF(2mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(65mg，1.31mmol)。将反应在60℃下搅拌2小时。在反应完成后，将反应过滤并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(77.6mg，52％产率)。
MS计算值：570.2；MS实测值：571.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.99(d,J＝1.6Hz,1H),8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝8.4,J＝2.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.73-6.85(m,3H),3.94(s,2H),3.08-3.16(m,2H),2.70-2.80(m,1H),2.48-2.55(m,2H),2.46(s,3H),2.02(s,3H),1.74-1.90(m,4H)。
19F-NMR(377MHz):-62.80。
实施例71
2-({4-[2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物262)
Figure BDA0004157093980002321
步骤A：3-(6-((4-(2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4- 基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑
向3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶甲醛(100mg，0.39mmol)和4-(2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶HCl盐(143mg，0.39mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(165mg，0.78mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。在反应完成后，将反应用水(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将有机层合并并且用盐水(50mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到呈黄色油状物的粗产物3-(6-((4-(2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(200mg，粗品)。
MS计算值：572.2；MS实测值：573.6[M+H]+。
步骤B：2-({4-[2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基] 哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物262)
向3-(6-((4-(2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(200mg)在DMF(2mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(87mg，1.75mmol)。将反应在60℃下搅拌2小时。在反应完成后，将反应过滤并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的2-({4-[2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(77.61mg，39％产率)。
MS计算值：571.2；MS实测值：572.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.12(d,J＝1.2Hz,1H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.65-7.72(m,1H),7.31-7.40(m,1H),7.10-7.17(m,1H),6.83-6.91(m,2H),6.78-6.83(m,1H),4.64(s,2H),3.59-3.70(m,2H),3.24-3.38(m,2H),2.99-3.10(m,1H),2.44(s,3H),2.12-2.28(m,2H),2.05(s,3H),1.94-2.10(m,2H)。
19F-NMR(377MHz):-63.81,-108.06,-108.09,-108.75,-108.78。
实施例72
2-({4-[2-(4-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物263)
Figure BDA0004157093980002331
步骤A：3-(6-((4-(2-(4-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌 啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑
向3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶甲醛(150mg，0.58mmol)和4-(2-(4-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶HCl盐(200mg，0.58mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加NaOAc(48mg，0.58mmol)和NaBH(OAc)3(247mg，1.16mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。在反应完成后，将反应用水(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将有机层合并并且用盐水(50mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化，以得到呈黄色油状物的3-(6-((4-(2-(4-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(150mg，46％产率)。
MS计算值：554.2；MS实测值：555.2[M+H]+。
步骤B：2-({4-[2-(4-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶- 1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物263)
向3-(6-((4-(2-(4-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(150mg，0.27mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(68mg，1.35mmol)。将反应在60℃下搅拌2小时。在反应完成后，将反应过滤并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的2-({4-[2-(4-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(106.09mg，71％产率)。
MS计算值：553.2；MS实测值：554.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(d,J＝1.6Hz,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.58-7.63(m,2H),7.20-7.28(m,2H),6.70-6.80(m,3H),3.92(s,2H),3.05-3.15(m,2H),2.68-2.80(m,1H),2.50-2.58(m,2H),2.46(s,3H),1.96(s,3H),1.73-1.89(m,4H)。
19F-NMR(377MHz):-62.86,-112.83。
实施例73
2-({4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物265)
Figure BDA0004157093980002341
步骤A：5-溴-3-甲基吡啶甲醛
向5-溴-3-甲基氰基吡啶(2g，10.2mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1M，30.6mL，30.6mmol)并且在N2下在-78℃下搅拌3小时。在反应完成后，将反应混合物用MeOH(10mL)淬灭并且过滤。将滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝10/1)纯化，以得到呈白色固体的5-溴-3-甲基吡啶甲醛(350mg，15.3％)。
MS计算值：199.0；MS实测值：200.0[M+H]+。
步骤B：5-溴-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-3-甲基吡啶
在室温下向5-溴-3-甲基吡啶甲醛(305mg，1.55mmol)、4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶(497mg，1.55mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(567mg，3.10mmol)。在N2下将反应在室温下搅拌16小时。在反应完成后，将反应用水(10mL)淬灭并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将有机层合并并且用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝7/1)纯化，以得到呈无色油状物的5-溴-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基吡啶(261mg，33.3％产率)。
MS计算值：512.1；MS实测值：513.1[M+H]+。
步骤C：6-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶- 1-基)甲基)-5-甲基氰基吡啶
在MW中在N2下将5-溴-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基吡啶(211mg，0.412mmol)、Zn(CN)2(141mg，1.24mmol)、Pd(PPh3)4(48mg，0.0412mmol)在DMF(3mL)中的混合物在160℃下搅拌2小时。在反应完成后，将反应用水(10mL)淬灭并且用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将有机层合并并且用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到呈无色油状物的6-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基氰基吡啶(60mg，31.7％产率)。
MS计算值：459.2；MS实测值：460.2[M+H]+。
步骤D：6-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶- 1-基)甲基)-N'-羟基-5-甲基吡啶甲脒
在室温下向6-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基氰基吡啶(40mg，0.09mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加NH2OH·HCl(7mg，0.10mmol)和TEA(26mg，0.26mmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时。在反应完成后，将反应用水(10mL)淬灭并且用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将有机层合并并且用盐水(10mL x 5)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM＝10/1)纯化，以得到呈无色油状物的6-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-5-甲基吡啶甲脒(40mg，93.3％产率)。
MS计算值：492.2；MS实测值：493.2[M+H]+。
步骤E：3-(6-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌 啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑
在室温下向6-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-5-甲基吡啶甲脒(40mg，0.0813mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加TFAA(0.05mL)。将反应在室温下搅拌20min。在反应完成后，将反应在真空中浓缩，以得到呈白色固体的3-(6-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(粗品，46mg)。
MS计算值：570.2；MS实测值：571.1[M+H]+。
步骤F：2-({4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶- 1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物265)
在室温下向3-(6-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(粗品，46mg，0.08mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加N2H4·H2O(8mg，0.16mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将反应通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的2-({4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(2mg，4.4％产率)。
MS计算值：569.2；MS实测值：570.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.17(s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.49(d,J＝7.6Hz,2H),6.69-6.84(m,3H),3.78(s,2H),2.93-3.05(m,2H),2.60-2.75(m,1H),2.48(s,3H),2.25-2.40(m,2H),1.97(s,3H),1.66-1.82(m,4H)。
19F-NMR(377MHz):-62.56。
实施例74
2-{[2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-基]甲基}-1λ-硫杂环戊环-1,1-二酮(化合物266)
Figure BDA0004157093980002351
步骤A：2-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物
在Ar下在-78℃下向四氢噻吩1,1-二氧化物(1.1g，9.13mmol)在THF(12mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(3.6mL，9.13mmol)。将混合物在-78℃下搅拌15min。逐滴添加在THF(15mL)中的5-溴-3-(氯甲基)-2-甲基吡啶(400mg，1.83mmol)并且在-50℃下搅拌1h。将混合物倒入水(12mL)中并且过滤。将滤液通过快速柱色谱(反相)纯化，以得到呈黄色油状物的2-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物(230mg，产率：41.6％)。
MS计算值：303.0；MS实测值：304.1[M+H]+。
步骤B：5-((1,1-二氧化四氢噻吩-2-基)甲基)-6-甲基氰基吡啶
将2-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物(230mg，0.76mmol)、Zn(CN)2(444mg，3.79mmol)、Zn(12mg，0.19mmol)、Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)和dppf(33mg，0.06mmol)在DMA(2mL)中的混合物在M.W中在180℃下在Ar下搅拌2h。将混合物过滤并且将滤液通过快速柱色谱(反相)纯化，以得到呈黄色固体的5-((1,1-二氧化四氢噻吩-2-基)甲基)-6-甲基氰基吡啶(125mg，产率：65.8％)。
MS计算值：250.1；MS实测值：251.1[M+H]+。
步骤C：5-氰基-3-((1,1-二氧化四氢噻吩-2-基)甲基)-2-甲基吡啶1-氧化物
在0℃下向5-((1,1-二氧化四氢噻吩-2-基)甲基)-6-甲基氰基吡啶(25mg，0.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加m-CPBA(104mg，0.6mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。将混合物过滤并且将滤液通过快速柱色谱(反相)纯化，以得到呈白色固体的5-氰基-3-((1,1-二氧化四氢噻吩-2-基)甲基)-2-甲基吡啶1-氧化物(15mg，产率：56.4％)。
MS计算值：266.1；MS实测值：267.1[M+H]+。
步骤D：5-((1,1-二氧化四氢噻吩-2-基)甲基)-6-(羟甲基)氰基吡啶
在0℃下向5-氰基-3-((1,1-二氧化四氢噻吩-2-基)甲基)-2-甲基吡啶1-氧化物(45mg，0.17mmol)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加TFAA(20滴)。将混合物在40℃下搅拌4h。将混合物倒入水(30mL)中并且用DCM(2x 30mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，将硫酸钠干燥，过滤并且将残余物浓缩，以得到呈黄色油状物的5-((1,1-二氧化四氢噻吩-2-基)甲基)-6-(羟甲基)氰基吡啶(50mg，粗品)。
MS计算值：266.1；MS实测值：267.0[M+H]+。
步骤E：5-((1,1-二氧化四氢噻吩-2-基)甲基)-6-甲酰基氰基吡啶
将5-((1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)甲基)-6-(羟甲基)氰基吡啶(50mg)和戴斯-马丁试剂(96mg，0.23mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将混合物倒入碳酸氢钠溶液(30mL)中并且用DCM(2x30mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且将残余物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以得到呈黄色固体的5-((1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)甲基)-6-甲酰基氰基吡啶(15mg，产率：30％)。
MS计算值：264.1；MS实测值：265.2[M+H]+
步骤F：6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-5-((1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)甲基)氰基吡啶
将4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶盐酸盐(22mg，0.057mmol)和TEA(17mg，0.17mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌15min。向混合物中添加5-((1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)甲基)-6-甲酰基氰基吡啶(15mg，0.057mmol)。在0℃下向混合物中添加NaBH(OAc)3(48mg，0.23mmol)并且在室温下搅拌16h。将混合物倒入水(30mL)中并且用DCM(2x30mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且将残余物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以得到呈黄色固体的6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-((1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)甲基)氰基吡啶(10mg，产率：29.6％)。
MS计算值：595.2；MS实测值：596.2[M+H]+
步骤G：6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-5-((1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)甲基)-N'-羟基吡啶甲脒
将6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-((1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)甲基)氰基吡啶(10mg，0.017mmol)和NH2OH水溶液(11mg，0.17mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在90℃下搅拌1h。将混合物浓缩，以获得呈白色固体的6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-((1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)甲基)-N'-羟基吡啶甲脒(10mg，粗品)。
MS计算值：628.2；MS实测值：629.2[M+H]+
步骤H：2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯- 4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)四氢噻 吩1,1-二氧化物
在0℃下向6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-((1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)甲基)-N'-羟基吡啶甲脒(10mg)在THF(2mL)中的溶液中逐滴添加TFAA(17mg，0.08mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物通过快速柱色谱(反相)纯化，以获得呈白色固体的2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物(10mg，产率：>99％)。
MS计算值：706.2；MS实测值：707.1[M+H]+
步骤I：2-{[2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯- 4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-基]甲基}-1λ-硫 杂环戊环-1,1-二酮(化合物266)
将2-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物(10mg)和NH2NH2H2O(1滴)在EtOH(0.5mL)中的混合物在70℃下搅拌1h。将混合物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的2-{[2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-基]甲基}-1λ-硫杂环戊环-1,1-二酮(1.0mg，产率：10.0％)。
MS计算值：705.2；MS实测值：706.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)9.04(s,1H),8.37(s,1H),7.65-7.56(m,1H),7.28(d,J＝10.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.82-6.68(m,3H),5.36-5.32(m,1H),4.57(s,2H),3.63-3.50(m,1H),3.50-3.45(m,1H),3.20-2.95(m,4H),2.90-2.70(m,1H),2.40-2.15(m,2H),2.12-1.80(m,7H),2.05(s,3H),1.65-1.55(m,1H)。
19F-NMR(377MHz):-64.91,-112.21。
实施例75
2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-甲烷磺酰基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物267)
Figure BDA0004157093980002371
步骤A：5-溴-2-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶
在Ar下在-78℃下向二甲基砜(429mg，6.85mmol)在THF(8mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.7mL，6.85mmol)。将混合物在-78℃下搅拌15min。逐滴添加在THF(10mL)中的5-溴-3-(氯甲基)-2-甲基吡啶(300mg，1.37mmol)并且在-50℃下搅拌1h。将混合物倒入水(12mL)中并且过滤。将滤液通过快速柱色谱(反相)纯化，以获得呈黄色油状物的5-溴-2-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶(300mg，产率：79.1％)。
MS计算值：277.0；MS实测值：278.0[M+H]+。
步骤B：6-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)氰基吡啶
将5-溴-2-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶(100mg，0.361mmol)、Zn(CN)2(127mg，1.083mmol)和Pd(PPh3)4(42mg，0.0361mmol)在NMP(2mL)中的混合物在M.W中在180℃在Ar下搅拌2h。将混合物过滤并且将滤液通过快速柱色谱(反相)纯化，以获得呈黄色油状物的6-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)氰基吡啶(50mg，产率：51.5％)。
MS计算值：224.1；MS实测值：225.1[M+H]+。
步骤C：6-甲酰基-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)氰基吡啶
将6-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)氰基吡啶(170mg，0.76mmol)和SeO2(253mg，2.28mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。将混合物过滤，并且将滤液浓缩至干燥，以获得呈黄色固体的6-甲酰基-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)氰基吡啶(50mg，产率：51.5％)。
MS计算值：238.0；MS实测值：239.1[M+H]+。
步骤D：6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)氰基吡啶
将4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶盐酸盐(90mg，0.235mmol)和TEA(190mg，8.0mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌15min。添加6-甲酰基-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)氰基吡啶(56mg，0.235mmol)。在0℃下添加NaBH(OAc)3(199mg，0.94mmol)并且将混合物在室温下搅拌16h。将混合物倒入水(50mL)中并且用DCM(2x50mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且将残余物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以得到呈白色固体的6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)氰基吡啶(44mg，产率：32.9％)。
MS计算值：569.2；MS实测值：570.2[M+H]+。
步骤E：6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶甲脒
将6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)氰基吡啶(44mg，0.077mmol)、NH2OH.HCl(54mg，0.77mmol)和NaOAc(76mg，0.924mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在90℃下搅拌1h。将混合物倒入水(30mL)中并且用DCM(2x30mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且将残余物浓缩，以获得呈白色固体的6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶甲脒(25mg，产率：53.8％)。
MS计算值：602.2；MS实测值：603.2[M+H]+。
步骤F：3-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4- 基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑
在0℃下向6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶甲脒(25mg)在THF(2mL)中的溶液中逐滴添加TFAA(44mg，0.208mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈白色固体的3-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(20mg，产率：70.9％)。
MS计算值：680.2；MS实测值：681.2[M+H]+
步骤G：2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基] 哌啶-1-基}甲基)-3-(2-甲烷磺酰基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 (化合物267)
将3-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(20mg，0.029mmol)和NH2NH2.H2O(0.2mL)在EtOH(0.5mL)中的混合物在70℃下搅拌1h。将混合物通过制备型HPLC(在CH3CN中的0.1％NH4HCO3水溶液)纯化，以获得呈白色固体的2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-甲烷磺酰基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(4.1mg，产率：20.5％)。
MS计算值：679.2；MS实测值：680.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)8.98(s,1H),8.26(s,1H),7.50(t,J＝8.4Hz,1H),7.18(dd,J＝2.0Hz,J＝12.0Hz,1H),7.12(dd,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz,1H),6.73-6.60(m,3H),4.08(s,2H),3.60-3.54(m,2H),3.28-3.20(m,4H),2.95(s,3H),2.85-2.70(m,1H),2.70-2.54(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.94(s,3H),1.87-1.75(m,2H)。
19F-NMR(377MHz):-65.15,-112.25。
实施例76
3-[6-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-5-酮(化合物268)
Figure BDA0004157093980002391
步骤A：6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基) 哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-5-(2-甲氧基乙基)吡啶甲脒
将6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2-甲氧基乙基)氰基吡啶(28mg，0.054mmol)、盐酸羟胺(37mg，0.54mmol)和NaOAc(53mg，0.65mmol)在EtOH(4mL)中的混合物在90℃下在Ar下搅拌16小时。在反应完成后，将反应过滤，将滤液浓缩，通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到呈黄色油状物的6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-5-(2-甲氧基乙基)吡啶甲脒(17mg，56.8％产率)。
MS计算值：554.2；MS实测值：555.3[M+H]+。
步骤B：3-[6-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4- 基]哌啶-1-基}甲基)-5-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-5-酮(化合 物268)
向6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-5-(2-甲氧基乙基)吡啶甲脒(17mg，0.031mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加CDI(25mg，0.153mmol)。将反应在50℃下搅拌16小时。在反应完成后，将反应过滤，将滤液通过制备型HPLC(0.1％NH4HCO3)纯化，以得到呈白色固体的3-[6-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-5-酮(2.94mg，16.3％产率)。
MS计算值：580.2；MS实测值：581.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.92(s,1H),8.15(s,1H),7.61(t,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝10.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.85-6.80(m,1H),6.80-6.72(m,2H),4.46(s,2H),3.70(t,J＝6.0Hz,2H),3.60-3.48(m,2H),3.33(s,3H),3.20-2.95(m,5H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.98(m,5H)。
19F-NMR(377MHz):-112.24。
实施例77
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(氧代戊腈-3-基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物282)
Figure BDA0004157093980002401
步骤A：5-溴-N'-羟基-6-甲基吡啶甲脒
向5-溴-6-甲基氰基吡啶(310mg，1.58mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加NH2OH(1.05g，15.8mmol)，将混合物在90℃下搅拌1h。在减压下除去溶剂和多余的NH2OH，以提供呈黄色固体的5-溴-N'-羟基-6-甲基吡啶甲脒(360mg，产率：99.40％)。
MS计算值：229.0；MS实测值：230.0[M+H]+。
步骤B：3-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
在0℃下向溴-N'-羟基-6-甲基吡啶甲脒(360mg)在THF(10mL)中的溶液中添加TFAA(1.70g，7.85mmol)。在10min后，将混合物温热至室温并且搅拌16小时。在减压下除去溶剂，将残余物用EA溶解，用NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩，以提供呈黄色固体的3-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(425mg，粗品)。
MS计算值：307.0；MS实测值：308.0[M+H]+。
步骤C：3-溴-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
向3-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(425mg)在EtOH(10mL)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(5.0mL)，将混合物在70℃下搅拌1h。将混合物浓缩，以提供呈黄色固体的3-溴-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(372mg)。
MS计算值：306.0；MS实测值：306.9[M+H]+。
步骤D：3-溴-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
在0℃下在Ar下向3-溴-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(342mg)在DMF(7mL)中的溶液中分批添加NaH(89mg，60％w/w，2.23mmol)。在1小时后，在0℃下逐滴添加SEMCl(221mg，1.33mmol)，将混合物温热至室温并且在Ar下搅拌16h。将混合物用EA稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩，通过硅胶色谱纯化，以提供呈黄色油状物的3-溴-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(125mg，产率25.7％)。
MS计算值：436.0；MS实测值：437.1[M+H]+。
可能存在几种区域异构体。我们选择A-1作为代表性结构。
Figure BDA0004157093980002411
相似情况还可以在其他实施例中观察到。
步骤E：3-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
将3-溴-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(30mg，0.068mmol)和2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(16.1mg，0.082mmol)、Pd(dppf)Cl2(5mg，0.0068mmol)和K2CO3(28mg，0.204mmol)在二噁烷/H2O(1mL/0.2mL)中的混合物在90℃下在Ar下搅拌16小时。在冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩，用DCM稀释，并且通过制备型TLC(PE/EA＝4/1)纯化，以提供呈黄色油状物的3-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(30mg，产率>99.9％)。
MS计算值：426.2；MS实测值：427.2[M+H]+。
步骤F：2-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
向3-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(30mg，0.07mmol)在MeOH/EA(4mL/4mL)中的溶液中添加Pd/C(15mg，10％w/w)，将混合物在室温下在H2下搅拌2小时。将混合物过滤，将滤液浓缩，以提供呈黄色油状物的2-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(29mg，粗品)。
MS计算值：428.2；MS实测值：429.2[M+H]+。
步骤G：3-(四氢呋喃-3-基)-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶甲醛
向2-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(29mg)在二噁烷(6mL)中的溶液中添加SeO2(75.5mg，0.68mmol)，将混合物在80℃下搅拌32小时。将混合物用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以提供呈黄色油状物的3-(四氢呋喃-3-基)-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶甲醛(29mg，粗品)。
MS计算值：442.2；MS实测值：443.2[M+H]+。
步骤H：2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯- 4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(四氢呋喃-3-基)-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
将(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶4-甲基苯磺酸盐(35mg，0.068mmol)和TEA(34mg，0.34mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌10min。添加在DCM(3mL)中的3-(四氢呋喃-3-基)-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶甲醛(30mg，0.068mmol)，添加NaBH(OAc)3(58mg，0.27mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。将反应用DCM稀释，用H2O和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，通过制备型TLC(PE/EA＝2/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(四氢呋喃-3-基)-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(12mg，产率：22.8％)。
MS计算值：773.3；MS实测值：774.3[M+H]+。
步骤I：2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯- 4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(氧代戊腈-3-基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡 啶(化合物282)
向2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(四氢呋喃-3-基)-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(12mg，0.016mmol)在THF(3mL)中的溶液中逐滴添加TBAF(1.0M，2mL)，将混合物在60℃下搅拌8h。将混合物用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过制备型HPLC(0.1％TFA)纯化，以得到呈白色固体的2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(氧代戊腈-3-基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(4.69mg，产率44.6％)。
MS计算值：643.2；MS实测值：644.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.19(s,1H),8.46(s,1H),7.63(t,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝10.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.90-6.77(m,3H),4.20-4.12(m,2H),4.01-3.86(m,2H),3.86-3.74(m,2H),3.72-3.62(m,1H),3.44-3.30(m,1H),3.30-3.18(m,2H),3.18-3.06(m,1H),2.60-2.49(m,1H),2.40-2.22(m,2H),2.21-1.98(m,7H)。
19F-NMR(377MHz):-66.70,-112.20
实施例78
2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-乙氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(化合物287)
Figure BDA0004157093980002421
步骤A：(E)-5-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲基氰基吡啶
在N2下向5-溴-6-甲基氰基吡啶(500mg，2.55mmol)在二噁烷/H2O(20mL/5mL)中的混合物中添加K2CO3(1.4g，10.2mmol)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.22g，6.20mmol)和Pd(dppf)Cl2(187mg，0.255mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。将水和EtOAc添加至混合物中，将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，将残余物通过硅胶色谱纯化，以提供呈黄色固体的产物(450mg，产率：93.9％)。
MS计算值：188.1；MS实测值：189.2[M+H]+。
步骤B：5-((E)-2-乙氧基乙烯基)-N'-羟基-6-甲基吡啶甲脒
将(E)-5-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲基氰基吡啶(150mg，0.80mmol)、NH2OH水溶液(528mg，8.0mmol)在EtOH(6mL)中的混合物在90℃下搅拌1小时。将混合物浓缩至干燥，以提供呈黄色固体的粗产物(177mg)。
MS计算值：221.1；MS实测值：222.2[M+H]+。
步骤C：(E)-3-(5-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4- 噁二唑
在0℃下向5-((E)-2-乙氧基乙烯基)-N'-羟基-6-甲基吡啶甲脒(177mg)在THF(5mL)中的混合物中添加TFAA(840mg，4.0mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌10min。将混合物温热至室温并且搅拌16h。将NaHCO3水溶液和EtOAc添加至混合物中，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将溶剂浓缩至干燥，以得到呈黄色油状物的(E)-3-(5-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(183mg，产率：61.2％)。
MS计算值：299.1；MS实测值：300.1[M+H]+。
步骤D：(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基)吡啶-2,2,2-三氟乙酸
将(E)-3-(5-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(153mg)、NH2NH2.H2O(1.5mL)在EtOH(10mL)中的混合物在70℃下搅拌1h。将混合物通过快速色谱(在CH3CN中的0.1％TFA)纯化，以获得呈黄色油状物的(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(210mg)。
MS计算值：298.1；MS实测值：299.1[M+H]+。
步骤E：3-(2-乙氧基乙基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
在H2气球下向(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(110mg，0.27mmol)在EtOAc/MeOH(12mL/1mL)中的混合物中添加Pd/C(30mg，0.027mmol)，以在室温下搅拌16小时。将混合物通过快速色谱(在CH3CN中的0.1％NH3.H2O)纯化，以获得呈黄色油状物的3-(2-乙氧基乙基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(80mg，产率：99％)。
MS计算值：300.1；MS实测值：301.1[M+H]+。
步骤F：3-(2-乙氧基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶甲醛
向(3-(2-乙氧基乙基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(28mg，0.093mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物中添加SeO2(104mg，0.933mmol)并且将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物过滤，并且将滤液浓缩，以得到呈黄色油状物的3-(2-乙氧基乙基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(26mg，产率：89％)，将产物不经进一步纯化直接使用。
MS计算值：314.1；MS实测值：315.1[M+H]+。
步骤G：2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯- 4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-乙氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 (化合物287)
将(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1-甲苯磺酰基-1-哌啶(43mg)、TEA(0.04mL，0.249mmol)在DCM(4mL)中的混合物在室温下搅拌30min。添加3-(2-乙氧基乙基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(26mg，0.083mmol)，随后分批添加NaBH(OAc)3(70mg，0.332mol)。将混合物在室温下搅拌16h。将水和DCM添加至混合物中，将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC(0.1％NH3H2O)纯化，以获得呈白色固体的2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-乙氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(2.30mg，产率：4.31％)。
MS计算值：645.2；MS实测值：646.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ9.10(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.33-7.20(m,2H),6.85-6.72(m,3H),4.87(s,2H),3.78(t,J＝6.4Hz,2H),3.55-3.50(m,2H),3.50-3.46(m,2H),3.14-3.10(m,1H),3.10-3.03(m,2H),2.19(t,J＝7.6Hz,2H),2.07(s,3H),2.10-1.92(m,4H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
19F-NMR(377MHz):-64.57,-65.00,-112.25。
实施例79
3-氟-4-[(2S)-2-甲基-4-[1-({3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)哌啶-4-基]-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]苯甲腈(化合物286)
Figure BDA0004157093980002441
步骤A：N'-羟基-5,6-二甲基吡啶甲脒
将5-异氰基-2,3-二甲基吡啶(1g，7.57mmol)和羟胺水溶液(5mL，75.7mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在90℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，以获得呈黄色固体的N'-羟基-5,6-二甲基吡啶甲脒(1.25g，粗品)。
MS计算值：165.1；MS实测值：166.2[M+H]+。
步骤B：3-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑
在0℃下向N'-羟基-5,6-二甲基吡啶甲脒(1.25g)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加在THF(5mL)中的TFAA(5.3mL，37.88mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液(100mL)中并且用EtOAc(2x100mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且将残余物浓缩，以获得呈黄色固体的3-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(1.55g，产率：84.2％)。
MS计算值：243.1；MS实测值：244.1[M+H]+。
步骤C：2,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
将3-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(750mg)和水合肼溶液(4mL)在EtOH(10mL)中的混合物在70℃下搅拌1h。将混合物浓缩，以得到呈白色固体的2,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(750mg，粗品)。
MS计算值：242.1；MS实测值：243.1[M+H]+。
步骤D：2,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
在0℃下向2,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(1.55g)在DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(60％w/w)(512mg，12.81mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h并且添加SEMCl(2.3mL，12.81mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入水(200mL)中并且用EtOAc(2x200mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且将残余物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以得到呈黄色油状物的2,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(1.6g，产率：77.1％)。
MS计算值：372.2；MS实测值：373.2[M+H]+。
可能存在几种区域异构体。我们选择A-1作为代表性结构。
Figure BDA0004157093980002442
相似情况还可以在其他实施例中观察到。
步骤E：2,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶1-氧化物
在0℃下向2,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(558mg，1.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(518mg，3.0mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物倒入亚硫酸氢钠水溶液(100mL)中并且用DCM(2x100mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以得到呈黄色油状物的2,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶1-氧化物(300mg，产率：51.5％)。
MS计算值：388.2；MS实测值：389.2[M+H]+
步骤F：(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)甲醇
在0℃下向2,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶1-氧化物(300mg，0.773mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加TFAA(0.54mL，3.86mmol)。将混合物在40℃下搅拌4h。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液(100mL)中并且用DCM(2x100mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且将残余物浓缩，以得到呈黄色油状物的(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)甲醇(300mg，粗品)。
MS计算值：388.2；MS实测值：389.1[M+H]+
步骤G：2-(氯甲基)-3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶
在0℃下向(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)甲醇(300mg)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加TEA(0.32mL，2.31mmol)和MsCl(0.12mL，1.55mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入水(100mL)中并且用DCM(2x100mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且将残余物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以得到呈黄色油状物的2-(氯甲基)-3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(224mg，产率：71.4％)。
MS计算值：406.1；MS实测值：407.1[M+H]+
步骤H：(S)-3-氟-4-(2-甲基-4-(1-((3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1, 3]间二氧杂环戊烯-2-基)苯甲腈
将(S)-3-氟-4-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)苯甲腈盐酸盐(51mg，0.136mmol)、K2CO3(56mg，0.408mmol)和TEA(41mg，0.408mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在室温下搅拌1h。向混合物中添加2-(氯甲基)-3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(55mg，0.136mmol)。将混合物在60℃下搅拌2h。将混合物通过硅胶柱色谱纯化，以获得呈黄色油状物的(S)-3-氟-4-(2-甲基-4-(1-((3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)苯甲腈(68mg，产率：70.9％)。
MS计算值：708.3；MS实测值：709.3[M+H]+。
步骤I：2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯- 4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-乙氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 (化合物286)
将(S)-3-氟-4-(2-甲基-4-(1-((3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)苯甲腈(68mg，0.096mmol)在TBAF(在THF中，1M)(1.5mL)中的混合物在40℃下搅拌1小时。将混合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈白色固体的3-氟-4-[(2S)-2-甲基-4-[1-({3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)哌啶-4-基]-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基]苯甲腈(17.40mg，产率：31.3％)。
MS计算值：578.2；MS实测值：579.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.20(brs,1H),7.98(d,J＝11.2Hz,1H),7.80-7.70(m,2H),6.81-6.72(m,3H),3.70(s,2H),3.00-2.90(m,2H),2.72-2.60(m,1H),2.47(s,3H),2.29-2.18(m,2H),2.05(s,3H),1.78-1.67(m,4H)。
19F-NMR(377MHz):-61.94,-111.09。
实施例80
1-{[2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-基]甲基}环丙烷-1-甲腈(化合物277)
Figure BDA0004157093980002461
步骤A：(S)-1-((2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)环丙 烷-1-甲腈
将(S)-5-氯-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)吡啶盐酸盐(60mg，0.163mmol)和TEA(82mg，0.815mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌30min。向混合物中添加1-((2-甲酰基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲腈(53mg，0.163mmol)。在0℃下向混合物中添加NaBH(OAc)3(138mg，0.652mmol)并且在室温下搅拌16h。将混合物倒入水(50mL)中并且用DCM(2x50mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且将残余物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得呈黄色固体的(S)-1-((2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲腈(100mg)。
MS计算值：636.2；MS实测值：637.3[M+H]+
步骤B：1-{[2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环 戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-基]甲基} 环丙烷-1-甲腈(化合物277)
将(S)-1-((2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)环丙烷-1-甲腈(100mg，0.157mmol)和NH2NH2.H2O(10滴)在EtOH(3mL)中的混合物在70℃下搅拌1h。将混合物通过制备型HPLC纯化，以获得呈白色固体的1-{[2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-基]甲基}环丙烷-1-甲腈(38.0mg，产率：38.1％)。
MS计算值：635.2；MS实测值：636.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.90-6.82(m,2H),6.79-6.74(m,1H),4.70(s,2H),3.65-3.55(m,2H),3.35-3.20(m,2H),3.11(s,2H),3.02-2.91(m,1H),2.24-2.10(m,2H),2.04(s,3H),2.05-1.90(m,2H),1.45-1.40(m,2H),1.26-1.18(m,2H)。
19F-NMR(377MHz):-63.69。
实施例A：cAMP测定
已知GLP-1受体的激活可刺激细胞中环状AMP(cAMP)产生，这表明与G蛋白异源三聚体复合物的Gαs亚基的主要偶联。证据表明通过Gαs诱发的cAMP刺激的信号传导引发关于从胰脏β细胞释放胰岛素所希望的药理学反应。
为优化针对Gαs偶联的功能活性，使用由稳定表达GLP-1受体的HDB产生的HEK293/CRE-Luc细胞系。在384孔Echo LDV板(Labcyte，目录号LP-0200)中以1/2log连续稀释制备200×浓度的化合物工作溶液(Agilent Technologies Bravo)。使用Labcyte ECHO550将50nL/孔的200×浓度的化合物工作溶液移至384孔白色低容量板(Greiner，目录号784075)中。用测定缓冲液[含有0.5mM IBMX(Sigma，目录号I5879)和0.1％BSA(GENVIEW，目录号FA016-100g)的DPBS]制备1×105个细胞/mL HEK293/GLP1R/CRE-LUC(HD Biosciences)细胞悬液，使用ThermoFisher Multidrop Combi将10uL细胞悬液添加到先前产生的测定板的每个孔中(1000个细胞/孔)，所述测定板已含有50nl浓度为200×的化合物。将板密封并且在37℃及5％CO2下孵育30min。
孵育后，使用cAMP dynamic 2试剂盒(Cisbio)产生cAMP测定信号。使用ThermoFisher Multidrop Combi，将5μL cAMP-d2工作溶液添加到每个孔中，然后将5μL抗cAMP抗体-穴状化合物工作溶液添加到每个孔中。在室温下避光孵育1小时。用ReaderPerkinElmer EnVision读取在665和615nm处的荧光。
活性％＝100％x(测试样品的平均RLU-媒介物对照的平均RLU)/(最大对照的平均RLU-媒介物对照的平均RLU))
表1示出了化合物在GLP-1R激动剂cAMP刺激测定中的生物活性(EC50)
Figure BDA0004157093980002471
/>
Figure BDA0004157093980002481
/>
Figure BDA0004157093980002491
/>
Figure BDA0004157093980002501
/>
Figure BDA0004157093980002511
其他实施方案
应理解，虽然已经结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但前面的描述旨在说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。

Claims (337)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA0004157093970000011
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1、X2和X5独立地是C或N；
X3和X4独立地选自：N、NRx、CRy、C(＝O)、O和S；
X6选自：键、N、NRx、CRy和C(＝O)；
每个
Figure FDA0004157093970000012
是单键或双键，条件是X1-X6中的至少一个是独立地选择的杂原子或杂原子基团；X1-X6中的至少一个是C或CRy；并且包含X1-X6的环是芳族的；
每个Rx独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基和C(＝O)O(C1-C6)烷基；
每个Ry独立地选自：氢、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、CN和卤素；
L0是键或#-P0-P1，其中#表示与X5的附接点；
-P0是键、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-O-或S(O)0-2；
-P1选自：(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基、(C2-C6)亚炔基、(C3-C8)亚环烷基和4至8元杂亚环烷基，其各自任选地被1-3个R0取代；
每个R0独立地选自：卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
T1是C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
T2是氢、CN、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基或任选地被以下取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-S(O)2(C1-C6烷基)、-NH-S(O)2(C1-C6烷基)、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷氧基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基中的每一个任选地被1-4个RT取代；
每个RT独立地选自OH、SH、CN、NO2、卤素、＝O、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C6)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6烷基)-C(O)-C1-C6烷基、S(O)2(C1-C6烷基)和二(C1-C6)烷基氨基；
L1是键或任选地被1-3个RL取代的(C1-C3)亚烷基；
L2是键、-O-、-S(O)0-2-或-NH-；
每个RL独立地选自：卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基；或位于相同或相邻碳原子上的一对RL与各自所附接的一个或多个原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
环A选自：
·
Figure FDA0004157093970000021
其中n1是0、1或2，W1是CRY1或N，并且W2是CRY2或N；
·
Figure FDA0004157093970000022
其中W3是C、CRY3或N，Lw是(C1-C3)亚烷基，并且在价数允许的情况下，每个/>
Figure FDA0004157093970000025
独立地是单键或双键；
·任选地被1-4个RY取代的亚苯基；
·任选地被1-3个RY取代的5至6元杂亚芳基；
·任选地被1-4个RY取代的部分不饱和单环(C5-C8)亚环烷基；和
·任选地被1-4个RY取代的部分不饱和单环5至8元杂亚环烷基；
其中mm表示与L2的附接点，并且nn表示与环B的附接点；
每次出现的RY独立地选自卤素、CN、-OH、氧代基、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)卤代烷氧基；
RY1、RY2和RY3各自独立地选自氢、卤素、CN、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)卤代烷氧基；或
当W1是CRY1并且W2是CRY2时，RY1和RY2基团能够一起形成(C1-C4)亚烷基，其中所述(C1-C4)亚烷基的CH2单元之一任选地被选自O、S、NH和N(C1-3)烷基的杂原子替代；
环B选自：(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-V)和(B-VI)：
Figure FDA0004157093970000023
其中aa表示与环A的附接点；
B1、B2、B3和B4中的每一个独立地选自CR1和N；
B5和B6中的每一个独立地选自N、NR1、C、CR1、O和S，条件是含有B5和B6的环是杂芳基；
Figure FDA0004157093970000024
其中aa表示与环A的附接点；
B7和B8独立地选自：-O-、-NRN-和-C(R1)2-；
B9是N或CRaa；
nb是0或1；
B10、B11和B12独立地选自CR1和N；
每个R1独立地选自氢、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基；(C1-C3)烷基(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基(3至5元杂环烷基)和-C(O)NR2R3；
每个R2和R3独立地选自H和(C1-C6)烷基；
每个RN独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、C(＝O)(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)烷基和C(＝O)O(C1-C6)烷基；
Raa、Rab和Rac各自独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
L3是键或-Z1-Z2-*，其中*表示与环C的附接点；
-Z1是键、NH、N(C1-C6烷基)、O或S(O)0-2；
-Z2是任选地被1-2个Rc取代的C1-3亚烷基；
每个Rc独立地选自卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C3)卤代烷基；
环C选自苯基、5至6元杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C5-C10)双环烷基、5至10元双环杂芳基和3至6元杂环烷基；
每个Rb独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基和CN；并且
b是选自0-3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X3是N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X6是键。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中包含X1-X6的环是：
Figure FDA0004157093970000031
5.根据权利要求4所述的化合物，其中X2是C。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中X1是N。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的化合物，其中X5是C。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的化合物，其中X4是CRy。
9.根据权利要求4-8中任一项所述的化合物，其中X4是CH。
10.根据权利要求4-7中任一项所述的化合物，其中X4是N。
11.根据权利要求4所述的化合物，其中X1是N；X2是C；并且X5是C。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中X4是CH。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中X4是N。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中X1是N；X2是C；X3是N；X4是CRy或N；X5是C；并且X6是键。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中X4是CH或N。
16.根据权利要求1-2所述的化合物，其中X6选自：N、NRx、CRy和C(＝O)。
17.根据权利要求1-2或16中任一项所述的化合物，其中包含X1-X6的环是：
Figure FDA0004157093970000032
其中X6选自：N、NRx、CRy和C(＝O)。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中X1是C。
19.根据权利要求17或18所述的化合物，其中X2是C。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的化合物，其中X5是C。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的化合物，其中X6是CRy。
22.根据权利要求17-21中任一项所述的化合物，其中X6是CH。
23.根据权利要求17-22中任一项所述的化合物，其中X4是CRy。
24.根据权利要求17-23中任一项所述的化合物，其中X4是CH。
25.根据权利要求1或17所述的化合物，其中X1、X2和X5是C；X4和X6独立地是N或CRy。
26.根据权利要求1、17或25所述的化合物，其中X4和X6是独立地选择的CRy。
27.根据权利要求1、17或25-26中任一项所述的化合物，其中X4和X6是CH。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中L0是键。
29.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中L0是#-P0-P1；并且P0是键。
30.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中L0是#-P0-P1；并且P0是-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-O-或S(O)0-2。
31.根据权利要求1-27或30中任一项所述的化合物，其中P0是-O-。
32.根据权利要求1-27或30中任一项所述的化合物，其中P0是-NH-。
33.根据权利要求1-27或29-32中任一项所述的化合物，其中P1是任选地被1-3个R0取代的(C1-C6)亚烷基。
34.根据权利要求1-27或29-33中任一项所述的化合物，其中P1是任选地被1-3个R0取代的(C1-C3)亚烷基。
35.根据权利要求1-27或29-34中任一项所述的化合物，其中P1是(C1-C3)亚烷基。
36.根据权利要求1-27或29-35中任一项所述的化合物，其中P1是-CH2CH2-、-CH2-、-CH(Me)-或-C(Me)2-。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中P1是-CH2CH2-。
38.根据权利要求1-27或29-32中任一项所述的化合物，其中P1是(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基，其各自任选地被1-3个R0取代。
39.根据权利要求1-27、29-32或38中任一项所述的化合物，其中P1是任选地被1-3个R0取代的(C2-C6)亚烯基。
40.根据权利要求1-27、29-32或38-39中任一项所述的化合物，其中P1是任选地被1-3个R0取代的(C2-C4)亚烯基。
41.根据权利要求1-27、29-32或38-40中任一项所述的化合物，其中P1是
Figure FDA0004157093970000041
Figure FDA0004157093970000042
其中R0-1和R0-2独立地是H或R0；并且ee是与T1的附接点。
42.根据权利要求1-27、29-32或38-41中任一项所述的化合物，其中P1是
Figure FDA0004157093970000043
其中R0-1和R0-2独立地是H或R0；并且ee是与T1的附接点。
43.根据权利要求1-27、29-32或38-42中任一项所述的化合物，其中P1是
Figure FDA0004157093970000044
Figure FDA0004157093970000045
其中ee是与T1的附接点。
44.根据权利要求1-27或29-32中任一项所述的化合物，其中P1选自：(C3-C8)亚环烷基和4至8元杂亚环烷基，其各自任选地被1-3个R0取代。
45.根据权利要求1-27、29-32或44中任一项所述的化合物，其中P1是任选地被1-3个R0取代的(C3-C8)亚环烷基。
46.根据权利要求1-27、29-32或44-45中任一项所述的化合物，其中P1是任选地被1-3个R0取代的(C3-C6)亚环烷基。
47.根据权利要求1-27、29-32或44-46中任一项所述的化合物，其中P1是(C3-C4)亚环烷基。
48.根据权利要求1-27、29-32或44-47中任一项所述的化合物，其中P1是
Figure FDA0004157093970000046
49.根据权利要求1-27、29-32或44中任一项所述的化合物，其中P1是任选地被1-3个R0取代的4至8元杂亚环烷基。
50.根据权利要求1-27、29-32、44或49中任一项所述的化合物，其中P1是任选地被1-2个R0取代的
Figure FDA0004157093970000051
其中np是1、2或3；并且ee是与T1的附接点。
51.根据权利要求1-27、29-32、44或49中任一项所述的化合物，其中P1是任选地被1-2个R0取代的
Figure FDA0004157093970000052
其中np是1、2或3；并且ee是与T1的附接点。
52.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中L0是#-P0-P1；P0是键；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C1-C3)亚烷基。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中P1是(C1-C3)亚烷基。
54.根据权利要求52或53所述的化合物，其中P1是CH2CH2。
55.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中L0是#-P0-P1；P0是-NH-、-N(C1-C3烷基)或-O-；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C1-C3)亚烷基。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中P1是(C1-C3)亚烷基。
57.根据权利要求55或56所述的化合物，其中P1是CH2、CH(Me)或C(Me)2。
58.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中L0是#-P0-P1；P0是键；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C2-C4)亚烯基。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中P1是
Figure FDA0004157093970000053
其中R0-1和R0-2独立地是H或R0；并且ee是与T1的附接点。
60.根据权利要求58或59中任一项所述的化合物，其中P1是
Figure FDA0004157093970000054
其中ee是与T1的附接点。
61.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中L0是#-P0-P1；P0是键；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C3-C6)亚环烷基。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中P1是
Figure FDA0004157093970000055
63.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中L0是#-P0-P1；P0是键；并且P1是
Figure FDA0004157093970000056
其各自任选地被1-2个R0取代，其中np是1、2或3；并且ee是与T1的附接点。
64.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物，其中T1是C(O)OH。
65.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物，其中T1是羧酸生物电子等排体。
66.根据权利要求1-63或65中任一项所述的化合物，其中T1是任选地被(C1-C3)烷基取代的四唑基。
67.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中T2是氢。
68.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中T2是(C1-C6)烷基。
69.根据权利要求1-66或68中任一项所述的化合物，其中T2是甲基。
70.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中T2是被(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基。
71.根据权利要求1-66或70中任一项所述的化合物，其中T2是被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。
72.根据权利要求1-66或71中任一项所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000061
73.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中T2是被S(O)2(C1-C6烷基)取代的(C1-C6)烷基。
74.根据权利要求1-66或73中任一项所述的化合物，其中T2是被S(O)2(C1-C3烷基)取代的(C1-C3)烷基。
75.根据权利要求1-66或73-74中任一项所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000062
76.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物其中T2是被(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基。
77.根据权利要求1-66或76中任一项所述的化合物，其中T2是被(C3-C6)环烷基取代的(C1-C3)烷基。
78.根据权利要求1-66或76-77中任一项所述的化合物，其中T2是被环丁基取代的(C1-C3)烷基。
79.根据权利要求1-66或76-78中任一项所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000063
80.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中T2是被3至6元杂环烷基取代的(C1-C6)烷基。
81.根据权利要求1-66或80中任一项所述的化合物，其中T2是被3至5元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基。
82.根据权利要求1-66或80-81中任一项所述的化合物，其中T2是被氧杂环丁烷基取代的(C1-C3)烷基。
83.根据权利要求1-66或80-82中任一项所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000064
84.根据权利要求83所述的化合物，其中
Figure FDA0004157093970000065
中的立体中心具有(S)-构型。
85.根据权利要求1-66或80-81中任一项所述的化合物，其中T2是被四氢呋喃基取代的(C1-C3)烷基。
86.根据权利要求1-66、80-81或85中任一项所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000066
Figure FDA0004157093970000067
87.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中T2是被5至6元杂芳基取代的(C1-C6)烷基，其中所述5至6元杂芳基任选地被1-4个RT取代。
88.根据权利要求1-66或87中任一项所述的化合物，其中T2是被5元杂芳基取代的(C1-C3)烷基，其中所述5元杂芳基任选地被1-2个RT取代。
89.根据权利要求1-66或87-88中任一项所述的化合物，其中T2是被咪唑基取代的(C1-C3)烷基，其中所述咪唑基任选地被RT取代。
90.根据权利要求1-66或87-89中任一项所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000068
Figure FDA0004157093970000071
91.根据权利要求1-90中任一项所述的化合物，其中L2是键。
92.根据权利要求1-91中任一项所述的化合物，其中L1是CH2。
93.根据权利要求1-91中任一项所述的化合物，其中L1是键。
94.根据权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中环A是
Figure FDA0004157093970000072
95.根据权利要求94所述的化合物，其中W1是N。
96.根据权利要求94或95所述的化合物，其中W2是CRY2。
97.根据权利要求96所述的化合物，其中RY2是氢。
98.根据权利要求94或95所述的化合物，其中W2是N。
99.根据权利要求94-98中任一项所述的化合物，其中n1是0。
100.根据权利要求94-98中任一项所述的化合物，其中n1是1。
101.根据权利要求1-94中任一项所述的化合物，其中环A是
Figure FDA0004157093970000073
102.根据权利要求1-94中任一项所述的化合物，其中环A是
Figure FDA0004157093970000074
103.根据权利要求1-94中任一项所述的化合物，其中环A是
Figure FDA0004157093970000075
104.根据权利要求1-93中任一项所述的化合物，其中环A是
Figure FDA0004157093970000076
105.根据权利要求1-93或104中任一项所述的化合物，其中环A是
Figure FDA0004157093970000077
106.根据权利要求104或105所述的化合物，其中LW是CH2。
107.根据权利要求105或106所述的化合物，其中W3是N。
108.根据权利要求1-93或104-107中任一项所述的化合物，其中环A是
Figure FDA0004157093970000078
109.根据权利要求1-90中任一项所述的化合物，其中L2是键；L1是CH2；并且环A是
Figure FDA0004157093970000079
110.根据权利要求109所述的化合物，其中环A是
Figure FDA00041570939700000710
111.根据权利要求109所述的化合物，其中环A是
Figure FDA0004157093970000081
112.根据权利要求1-90中任一项所述的化合物，其中L2是键；L1是键；并且环A是
Figure FDA0004157093970000082
113.根据权利要求112所述的化合物，其中环A是
Figure FDA0004157093970000083
114.根据权利要求1-113中任一项所述的化合物，其中环B是
Figure FDA0004157093970000084
115.根据权利要求114所述的化合物，其中B4是CR1。
116.根据权利要求114或115所述的化合物，其中B4是CH。
117.根据权利要求114-116中任一项所述的化合物，其中B1是CR1。
118.根据权利要求114-117中任一项所述的化合物，其中B1是CH。
119.根据权利要求114-118中任一项所述的化合物，其中B3是CR1。
120.根据权利要求114-119中任一项所述的化合物，其中B3是CH。
121.根据权利要求114-120中任一项所述的化合物，其中B2是N。
122.根据权利要求1-114中任一项所述的化合物，其中环B是
Figure FDA0004157093970000085
123.根据权利要求1-114或122中任一项所述的化合物，其中环B是
Figure FDA0004157093970000086
124.根据权利要求1-113中任一项所述的化合物，其中环B是
Figure FDA0004157093970000087
125.根据权利要求124所述的化合物，其中B4和B3是独立地选择的CR1。
126.根据权利要求124或125所述的化合物，其中B4和B3是CH。
127.根据权利要求124-126中任一项所述的化合物，其中B1是CR1。
128.根据权利要求124-127中任一项所述的化合物，其中B1是CH。
129.根据权利要求124-128中任一项所述的化合物，其中B2是N。
130.根据权利要求1-113或124中任一项所述的化合物，其中环B是
Figure FDA0004157093970000088
131.根据权利要求1-113、124或130中任一项所述的化合物，其中环B是
Figure FDA0004157093970000089
132.根据权利要求1-113中任一项所述的化合物，其中环B是
Figure FDA0004157093970000091
Figure FDA0004157093970000092
133.根据权利要求1-113或132中任一项所述的化合物，其中环B是
Figure FDA0004157093970000093
134.根据权利要求1-113或132中任一项所述的化合物，其中环B是
Figure FDA0004157093970000094
135.根据权利要求132-134中任一项所述的化合物，其中B7是-O-。
136.根据权利要求132-135中任一项所述的化合物，其中B8是-O-。
137.根据权利要求132-136中任一项所述的化合物，其中B7是-O-；并且B8是-O-。
138.根据权利要求132-137中任一项所述的化合物，其中Raa是H。
139.根据权利要求132-137中任一项所述的化合物，其中Raa是(C1-C6)烷基。
140.根据权利要求132-137或139中任一项所述的化合物，其中Raa是(C1-C3)烷基。
141.根据权利要求132-137或139-140中任一项所述的化合物，其中Raa是甲基。
142.根据权利要求132-133或135-141中任一项所述的化合物，其中Rab是H。
143.根据权利要求132-133或135-142中任一项所述的化合物，其中Rac是H。
144.根据权利要求133或135-137中任一项所述的化合物，其中Raa、Rab和Rac各自是H。
145.根据权利要求133或135-137中任一项所述的化合物，其中Raa是(C1-C3)烷基；并且Rab和Rac是H。
146.根据权利要求132-145中任一项所述的化合物，其中B10是CR1。
147.根据权利要求132-146中任一项所述的化合物，其中B10是CH。
148.根据权利要求132-147中任一项所述的化合物，其中B11是CR1。
149.根据权利要求132-148中任一项所述的化合物，其中B11是CH。
150.根据权利要求132-149中任一项所述的化合物，其中B12是CR1。
151.根据权利要求132-150中任一项所述的化合物，其中B12是CH。
152.根据权利要求132-145中任一项所述的化合物，其中B10、B11和B12各自是独立地选择的CR1。
153.根据权利要求132-145或152中任一项所述的化合物，其中B10、B11和B12是CH。
154.根据权利要求1-113或132中任一项所述的化合物，其中环B是
Figure FDA0004157093970000101
B7和B8是-O-；并且Raa是H或(C1-C3)烷基。
155.根据权利要求1-113或132中任一项所述的化合物，其中环B是
Figure FDA0004157093970000102
B7和B8是-O-；并且Raa是H或(C1-C3)烷基。
156.根据权利要求154或155所述的化合物，其中Raa是H。
157.根据权利要求154或155所述的化合物，其中Raa是(C1-C3)烷基，任选地是甲基。
158.根据权利要求154或156-157中任一项所述的化合物，其中Rab和Rac是H。
159.根据权利要求154-158中任一项所述的化合物，其中B10、B11和B12各自是独立地选择的CR1。
160.根据权利要求154-159中任一项所述的化合物，其中B10、B11和B12是CH。
161.根据权利要求133-160中任一项所述的化合物，其中B8和Raa两者均附接的碳原子具有(R)-构型。
162.根据权利要求133-160中任一项所述的化合物，其中B8和Raa两者均附接的碳原子具有(S)-构型。
163.根据1-132中任一项所述的化合物，其中：
(i)环B是
Figure FDA0004157093970000103
并且用**标记的碳原子具有(R)-构型；或
(ii)环B是
Figure FDA0004157093970000104
并且用**标记的碳原子具有(S)-构型。
164.根据权利要求1-163中任一项所述的化合物，其中L3是键。
165.根据权利要求132-164中任一项所述的化合物，其中L3是键。
166.根据权利要求1-163中任一项所述的化合物，其中L3是-Z1-Z2-*，其中*表示与环C的附接点。
167.根据权利要求113-131中任一项所述的化合物，其中L3是-Z1-Z2-*，其中*表示与环C的附接点。
168.根据权利要求166或167所述的化合物，其中Z1是-O-。
169.根据权利要求166-168中任一项所述的化合物，其中Z2是任选地被1-2个Rc取代的-CH2-。
170.根据权利要求166-169中任一项所述的化合物，其中Z2是-CH2-。
171.根据权利要求1-163中任一项所述的化合物，其中L3是-O-CH2-*。
172.根据权利要求1-171中任一项所述的化合物，其中环C选自：苯基、5至6元杂芳基和5至10元双环杂芳基。
173.根据权利要求1-172中任一项所述的化合物，其中环C选自：苯基和6元杂芳基。
174.根据权利要求1-173中任一项所述的化合物，其中环C是苯基。
175.根据权利要求1-174中任一项所述的化合物，其中b是1-3。
176.根据权利要求1-175中任一项所述的化合物，其中b是2。
177.根据权利要求1-175中任一项所述的化合物，其中b是1。
178.根据权利要求1-174中任一项所述的化合物，其中b是0。
179.根据权利要求1-174中任一项所述的化合物，其中环C是苯基；并且b是2。
180.根据权利要求1-176或179中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0004157093970000111
是
Figure FDA0004157093970000112
181.根据权利要求1-174中任一项所述的化合物，其中环C是苯基；并且b是1。
182.根据权利要求1-174、177或181中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0004157093970000113
是
Figure FDA0004157093970000114
183.根据权利要求1-174或178中任一项所述的化合物，其中环C是苯基；并且b是0。
184.根据权利要求1-183中任一项所述的化合物，其中每次出现的Rb独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素和CN。
185.根据权利要求184所述的化合物，其中每次出现的Rb独立地选自-F、-Cl、CF3和CN。
186.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-A1)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004157093970000115
其中RcA和RcB独立地选自H和Rc。
187.根据权利要求186所述的化合物，其中含有B1、B2、B3和B4的环是
Figure FDA0004157093970000116
188.根据权利要求186或187所述的化合物，其中含有B1、B2、B3和B4的环是
Figure FDA0004157093970000117
189.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-A2)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004157093970000121
其中RcA和RcB独立地选自H和Rc。
190.根据权利要求189所述的化合物，其中含有B1、B2、B3和B4的环是
Figure FDA0004157093970000122
191.根据权利要求189或190所述的化合物，其中含有B1、B2、B3和B4的环是
Figure FDA0004157093970000123
192.根据权利要求186-191中任一项所述的化合物，其中Z1是-O-。
193.根据权利要求186-192中任一项所述的化合物，其中RcA是H。
194.根据权利要求186-193中任一项所述的化合物，其中RcB是H。
195.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-A3)的化合物：
Figure FDA0004157093970000124
或其药学上可接受的盐。
196.根据权利要求195所述的化合物，其中Rab和Rac是H。
197.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-A4)的化合物：
Figure FDA0004157093970000125
或其药学上可接受的盐。
198.根据权利要求195-197中任一项所述的化合物，其中B7是-O-；并且B8是-O-。
199.根据权利要求195-198中任一项所述的化合物，其中Raa是H。
200.根据权利要求195-198中任一项所述的化合物，其中Raa是(C1-C3)烷基。
201.根据权利要求200所述的化合物，其中Raa是甲基。
202.根据权利要求195-201中任一项所述的化合物，其中B10、B11和B12是独立地选择的CR1。
203.根据权利要求195-202中任一项所述的化合物，其中B10、B11和B12是CH。
204.根据权利要求186-203中任一项所述的化合物，其中X1是N。
205.根据权利要求186-204中任一项所述的化合物，其中X2是C。
206.根据权利要求186-205中任一项所述的化合物，其中X5是C。
207.根据权利要求186-203中任一项所述的化合物其中
Figure FDA0004157093970000131
部分是
Figure FDA0004157093970000132
208.根据权利要求207所述的化合物，其中X4是N。
209.根据权利要求207所述的化合物，其中X4是CRy。
210.根据权利要求207或209所述的化合物，其中X4是CH。
211.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-B1)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004157093970000133
其中X6选自：N、NRx、CRy和C(＝O)；并且
RcA和RcB独立地选自H和Rc。
212.根据权利要求211所述的化合物，其中X1是C。
213.根据权利要求211或212所述的化合物，其中X2和X5是C。
214.根据权利要求211-213中任一项所述的化合物，其中X4和X6是独立地选择的CRy。
215.根据权利要求214所述的化合物，其中X4和X6是CH。
216.根据权利要求211所述的化合物，其中
Figure FDA0004157093970000134
部分是
Figure FDA0004157093970000141
217.根据权利要求216所述的化合物，其中每个Ry是H。
218.根据权利要求211-217中任一项所述的化合物，其中Z1是-O-。
219.根据权利要求211-218中任一项所述的化合物，其中RcA是H；并且RcB是H。
220.根据权利要求186-219中任一项所述的化合物，其中P0是键；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C1-C3)亚烷基。
221.根据权利要求186-220中任一项所述的化合物，其中P1是(C1-C3)亚烷基。
222.根据权利要求186-221中任一项所述的化合物，其中P1是-CH2CH2-。
223.根据权利要求186-219中任一项所述的化合物，其中P0是-NH-、-N(C1-C3烷基)或-O-；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C1-C3)亚烷基。
224.根据权利要求186-219或223中任一项所述的化合物，其中P1是(C1-C3)亚烷基。
225.根据权利要求224所述的化合物，其中P1是CH2、CH(Me)或C(Me)2。
226.根据权利要求186-219中任一项所述的化合物，其中P0是键；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C2-C4)亚烯基。
227.根据权利要求186-219或226中任一项所述的化合物，其中P1是
Figure FDA0004157093970000142
其中R0-1和R0-2独立地是H或R0；并且ee是与T1的附接点。/>
228.根据权利要求186-219或226-227中任一项所述的化合物，其中P1是
Figure FDA0004157093970000143
Figure FDA0004157093970000144
其中ee是与T1的附接点。
229.根据权利要求186-219中任一项所述的化合物，其中P0是键；并且P1是任选地被1-3个R0取代的(C3-C6)亚环烷基。
230.根据权利要求186-219或229中任一项所述的化合物，其中P1是
Figure FDA0004157093970000145
231.根据权利要求186-219中任一项所述的化合物，其中P0是键；并且P1是
Figure FDA0004157093970000146
其各自任选地被1-2个R0取代，其中np是1、2或3；并且ee是与T1的附接点。
232.根据权利要求186-231中任一项所述的化合物，其中T1是C(O)OH。
233.根据权利要求186-232中任一项所述的化合物，其中T2是H或(C1-C3)烷基。
234.根据权利要求186-232中任一项所述的化合物，其中T2是被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。
235.根据权利要求234所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000147
236.根据权利要求186-232中任一项所述的化合物，其中T2是被S(O)2(C1-C3烷基)取代的(C1-C3)烷基。
237.根据权利要求236所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000151
238.根据权利要求186-232中任一项所述的化合物，其中T2是被(C3-C6)环烷基取代的(C1-C3)烷基。
239.根据权利要求238所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000152
240.根据权利要求186-232中任一项所述的化合物，其中T2是被3至5元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基。
241.根据权利要求240所述的化合物，其中T2是被氧杂环丁烷基取代的(C1-C3)烷基。
242.根据权利要求241所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000153
243.根据权利要求242所述的化合物，其中
Figure FDA0004157093970000154
中的立体中心具有(S)-构型。
244.根据权利要求240所述的化合物，其中T2是被四氢呋喃基取代的(C1-C3)烷基。
245.根据权利要求244所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000155
246.根据权利要求186-232中任一项所述的化合物，其中T2是被5元杂芳基取代的(C1-C3)烷基，其中所述5元杂芳基任选地被1-2个RT取代。
247.根据权利要求246所述的化合物，其中T2是被咪唑基取代的(C1-C3)烷基，其中所述咪唑基任选地被RT取代。
248.根据权利要求247所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000156
249.根据权利要求186-248中任一项所述的化合物，其中L1是CH2；并且环A是
Figure FDA0004157093970000157
250.根据权利要求186-249中任一项所述的化合物，其中L1是CH2；并且环A是
Figure FDA0004157093970000158
251.根据权利要求186-249中任一项所述的化合物，其中L1是CH2；并且环A是
Figure FDA0004157093970000159
252.根据权利要求186-248中任一项所述的化合物，其中L1是键；并且环A是
Figure FDA00041570939700001510
253.根据权利要求186-248或252中任一项所述的化合物，其中L1是键；并且环A是
Figure FDA00041570939700001511
254.根据权利要求186-253中任一项所述的化合物，其中环C选自：苯基和6元杂芳基。
255.根据权利要求186-254中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0004157093970000161
是
Figure FDA0004157093970000162
256.根据权利要求186-254中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0004157093970000163
是
Figure FDA0004157093970000164
/>
257.根据权利要求186-256中任一项所述的化合物，其中每次出现的Rb独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素和CN。
258.根据权利要求257所述的化合物，其中每次出现的Rb独立地选自-F、-Cl、CF3和CN。
259.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-A4-1)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004157093970000165
其中：
Figure FDA0004157093970000166
是单键或双键；
R0-1选自氢和(C1-C3)烷基；
X4选自N和CRy；
T2是被选自以下的取代基取代的(C1-C3)烷基：(C1-C3)烷氧基、S(O)2(C1-C3烷基)、(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，其中所述苯基或5至6元杂芳基各自任选地被卤素或(C1-C3)烷基取代；
Raa选自氢和(C1-C3)烷基；
环C选自：苯基和6元杂芳基；
b是0、1或2；并且
每次出现的Rb独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素和CN。
260.根据权利要求259所述的化合物，其中
Figure FDA0004157093970000167
是双键。
261.根据权利要求259所述的化合物，其中
Figure FDA0004157093970000168
是单键。
262.根据权利要求259-261中任一项所述的化合物，其中R0-1是氢。
263.根据权利要求259-261中任一项所述的化合物，其中R0-1是(C1-C3)烷基。
264.根据权利要求259-261或263中任一项所述的化合物，其中R0-1是甲基。
265.根据权利要求259所述的化合物，其中
Figure FDA0004157093970000169
是双键；并且R0-1是氢。
266.根据权利要求259所述的化合物，其中
Figure FDA00041570939700001610
是双键；并且R0-1是甲基。
267.根据权利要求259所述的化合物，其中
Figure FDA00041570939700001611
是单键；并且R0-1是氢。
268.根据权利要求259-267中任一项所述的化合物，其中X4是CH。
269.根据权利要求259-267中任一项所述的化合物，其中X4是N。
270.根据权利要求259-269中任一项所述的化合物，其中T2是被3至6元杂环烷基取代的(C1-C3)烷基。
271.根据权利要求259-270中任一项所述的化合物，其中T2是被氧杂环丁烷基取代的(C1-C3)烷基。
272.根据权利要求259-271中任一项所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000171
273.根据权利要求259-270中任一项所述的化合物，其中T2是被四氢呋喃基取代的(C1-C3)烷基。
274.根据权利要求259-270或273中任一项所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000172
Figure FDA0004157093970000173
275.根据权利要求272或274所述的化合物，其中T2中的立体中心具有(S)-构型。
276.根据权利要求259-269中任一项所述的化合物，其中T2是被5元杂芳基取代的(C1-C3)烷基，其中所述5元杂芳基任选地被(C1-C3)烷基取代。
277.根据权利要求259-269或276中任一项所述的化合物，其中T2是被咪唑基取代的(C1-C3)烷基，其中所述咪唑基任选地被(C1-C3)烷基取代。
278.根据权利要求259-269或276-277中任一项所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000174
279.根据权利要求259-269或276-277中任一项所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000175
280.根据权利要求259-269中任一项所述的化合物，其中T2是被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。
281.根据权利要求259-269或280中任一项所述的化合物，其中T2是
Figure FDA0004157093970000176
282.根据权利要求259-281中任一项所述的化合物，其中Raa是(C1-C3)烷基。
283.根据权利要求259-282中任一项所述的化合物，其中Raa是甲基。
284.根据权利要求259-281中任一项所述的化合物，其中Raa是氢。
285.根据权利要求259-284中任一项所述的化合物，其中Raa和环C两者均附接的碳具有(S)-构型。
286.根据权利要求259-281中任一项所述的化合物，其中Raa是(C1-C3)烷基；并且Raa和环C两者均附接的碳具有(S)-构型。
287.根据权利要求286所述的化合物，其中Raa是甲基。
288.根据权利要求259-287中任一项所述的化合物，其中环C是苯基。
289.根据权利要求259-288中任一项所述的化合物，其中b是1或2。
290.根据权利要求259-289中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0004157093970000177
是/>
Figure FDA0004157093970000178
291.根据权利要求259-289中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0004157093970000181
是
Figure FDA0004157093970000182
292.根据权利要求259-291中任一项所述的化合物，其中每个Rb独立地选自：-F、-Cl和-CN。
293.根据权利要求259-292中任一项所述的化合物，其中每个Rb独立地选自：-F和-Cl。
294.根据权利要求259-289或292-293中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0004157093970000183
是
Figure FDA0004157093970000184
295.根据权利要求259所述的化合物，其中：
R0-1是氢或甲基；
X4是N或CH；
T2选自：
Figure FDA0004157093970000185
Raa是(C1-C3)烷基，其中Raa和环C两者均附接的碳具有(S)-构型；
环C是苯基；并且
b是1或2。
296.根据权利要求295所述的化合物，其中Raa是甲基。
297.根据权利要求295或296所述的化合物，其中X4是CH。
298.根据权利要求295或296所述的化合物，其中X4是N。
299.根据权利要求1-298中任一项所述的化合物，其中所述式I的化合物选自表C1中的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
300.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-299中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。
301.一种治疗有需要的患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1-299中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求300所述的药物组合物。
302.一种用于治疗患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断为患有2型糖尿病的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-299中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求300所述的药物组合物。
303.一种治疗患者的糖尿病的方法，所述方法包括：
a)确定所述患者患有2型糖尿病；以及
b)向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1-299中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求300所述的药物组合物。
304.根据权利要求301-303中任一项所述的方法，其中确定所述患者患有2型糖尿病的步骤包括进行测定以确定来自所述患者的样品中分析物的水平，其中所述分析物选自血红蛋白A1c(HbA1c)、空腹血浆葡萄糖、非空腹血浆葡萄糖或其任何组合。
305.根据权利要求304所述的方法，其中HbA1c的水平大于或约为6.5％。
306.根据权利要求304-305中任一项所述的方法，其中空腹血浆葡萄糖的水平大于或约为126mg/dL。
307.根据权利要求304-305中任一项所述的方法，其中非空腹血浆葡萄糖的水平大于或约为200mg/dL。
308.根据权利要求301-307中任一项所述的方法，所述方法进一步包括从所述患者获得样品。
309.根据权利要求308所述的方法，其中所述样品是体液样品。
310.根据权利要求301-309中任一项所述的方法，其中所述患者是约40岁至约70岁且超重或肥胖的。
311.根据权利要求301-310中任一项所述的方法，其中所述患者的身体质量指数(BMI)大于或约为22kg/m2。
312.根据权利要求301-311中任一项所述的方法，其中所述患者的BMI大于或约为30kg/m2。
313.根据权利要求301-312中任一项所述的方法，其中2型糖尿病的治疗包括降低空腹血浆葡萄糖水平。
314.根据权利要求313所述的方法，其中所述空腹血浆葡萄糖水平降低至约或低于100mg/dL。
315.根据权利要求301-314中任一项所述的方法，其中2型糖尿病的治疗包括降低HbA1c水平。
316.根据权利要求315所述的方法，其中所述HbA1c水平降低至约或低于5.7％。
317.根据权利要求301-316中任一项所述的方法，其中2型糖尿病的治疗包括降低胰高血糖素水平。
318.根据权利要求301-317中任一项所述的方法，其中2型糖尿病的治疗包括提高胰岛素水平。
319.根据权利要求301-318中任一项所述的方法，其中2型糖尿病的治疗包括降低BMI。
320.根据权利要求319所述的方法，其中所述BMI降低至约或低于25kg/m2。
321.根据权利要求301-320中任一项所述的方法，其中口服施用根据权利要求1-299中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求300所述的药物组合物。
322.根据权利要求301-321中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用另外的疗法或治疗剂。
323.根据权利要求322所述的方法，其中所述另外的疗法或治疗剂选自抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、GLP-1受体激动剂、治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药剂、胃电刺激、饮食监测、体能活动或其任何组合。
324.根据权利要求323所述的方法，其中所述抗糖尿病药剂选自双胍、磺酰脲、格列扎、噻唑烷二酮、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、美格列奈、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂、格列酮、GRP40激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)、胰岛素或胰岛素类似物、α葡萄糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)抑制剂或其任何组合。
325.根据权利要求324所述的方法，其中所述双胍是二甲双胍。
326.根据权利要求323所述的方法，其中所述抗肥胖药剂选自神经肽Y受体2型(NPYR2)激动剂、NPYR1或NPYR5拮抗剂、人前胰岛肽(HIP)、大麻素受体1型(CB1R)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、芬特明、唑尼沙胺、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂、GDF-15类似物、阿片样物质受体拮抗剂、胆囊收缩素激动剂、血清素能药剂、甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂、二乙胺苯丙酮、苯甲曲秦、苄非他明、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)调节剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活剂、钠-葡萄糖共转运蛋白1(SGLT-1)抑制剂或其任何组合。
327.根据权利要求323所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂选自利拉鲁肽、艾塞那肽、杜拉鲁肽、阿必鲁肽、他司鲁肽、利西那肽、索马鲁肽或其任何组合。
328.根据权利要求323所述的方法，其中所述治疗NASH的药剂选自FXR激动剂、PF-05221304、合成脂肪酸-胆汁缀合物、抗赖氨酰氧化酶同源物2(LOXL2)单克隆抗体、半胱天冬酶抑制剂、MAPK5抑制剂、半乳糖凝集素3抑制剂、纤维母细胞生长因子21(FGF21)激动剂、烟酸类似物、白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、己酮糖激酶(KHK)抑制剂、回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制剂、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂或其任何组合。
329.根据权利要求322-328中任一项所述的方法，其中作为单独的剂量以任何次序按顺序施用根据权利要求1-299中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求300所述的药物组合物，以及所述另外的治疗剂。
330.一种用于调节需要这种调节的患者中的胰岛素水平的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1-299中任一项要求的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求300所述的药物组合物。
331.根据权利要求330所述的方法，其中所述调节导致胰岛素水平的增加。
332.一种用于调节需要这种调节的患者中的葡萄糖水平的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1-299中任一项要求的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求300所述的药物组合物。
333.根据权利要求332所述的方法，其中所述调节导致葡萄糖水平的降低。
334.一种用于治疗GLP-1相关疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据权利要求1-299中任一项要求的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求300所述的药物组合物。
335.根据权利要求334所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自1型糖尿病、2型糖尿病、早发2型糖尿病、特发性1型糖尿病(1b型)、青年发病型非典型糖尿病(YOAD)、青少年的成人发病型糖尿病(MODY)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、特发性颅内高压、沃尔夫勒姆综合征、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、脂肪细胞功能障碍、睡眠呼吸暂停、内脏脂肪沉积、进食障碍、心血管疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、外周动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性心血管疾病、创伤性脑损伤、外周血管疾病、内皮细胞功能障碍、血管顺应性受损、血管再狭窄、血栓形成、高血压、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、酒精使用障碍、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、肾小球硬化症、关节炎、骨质疏松、成瘾治疗、可卡因依赖、双相障碍/重度抑郁症、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡、银屑病、原发性烦渴、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、溃疡性结肠炎、炎性肠病、结肠炎、肠易激综合征、克罗恩病、短肠综合征、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、认知受损、精神分裂症、多囊卵巢综合征(PCOS)或其任何组合。
336.根据权利要求335所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、肾脏疾病、脂肪细胞功能障碍、睡眠呼吸暂停、内脏脂肪沉积、进食障碍、心血管疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、外周动脉疾病、中风、出血性中风、缺血性中风、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、酒精使用障碍、慢性肾衰竭、代谢综合征、X综合征、戒烟、经前综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、双相障碍/重度抑郁症、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡、银屑病、原发性烦渴、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、短肠综合征、帕金森氏病、多囊卵巢综合征(PCOS)、特发性颅内高压、沃尔夫勒姆综合征或其任何组合。
337.根据权利要求336所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症包括但不限于2型糖尿病、早发2型糖尿病、肥胖症、使用其他药剂引起的体重增加、痛风、过度嗜糖、高甘油三酯血症、血脂异常、妊娠期糖尿病、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、心肌梗塞、外周动脉疾病、中风、短暂性脑缺血发作、高血糖症、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮病、高胰岛素血症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素抵抗、慢性肾衰竭、X综合征、心绞痛、糖尿病性肾病、葡萄糖耐受性受损、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、皮肤及结缔组织障碍、足部溃疡、特发性颅内高压、沃尔夫勒姆综合征或其任何组合。
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