KR20230053620A - 헤테로시클릭 glp-1 효능제 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 하기 화학식 I의 GLP-1 효능제 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다:
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 8월 6일에 출원된 국제 특허 출원 번호 PCT/CN2020/107437; 및 2021년 1월 27일에 출원된 국제 특허 출원 번호 PCT/CN2021/073958을 우선권 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 GLP-1 효능제, 제약 조성물, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP)를 비롯한 인크레틴 대사 호르몬은 글루코스 항상성의 조절에 중요하다. 장 펩티드의 이러한 패밀리를 표적화하는 의약, 예컨대 GLP-1 효능제는 글루카곤 생산을 억제하고, 위 운동성을 감소시키고, 포만감을 증가시키는 것으로 나타났다.
진성 당뇨병은 지속성 고혈당증을 특징으로 하는 대사 장애의 군을 지칭한다. 가장 흔한 형태인 제2형 진성 당뇨병 (T2DM)은 당뇨병 사례의 90% 초과를 차지하는 후천성 상태이다. 전형적인 발병은 비만 또는 달리 좌식 생활을 하는 성인에서 발생하고, 인슐린 저항성으로 시작된다. 생활방식의 변화가 이러한 장애의 관리에 유용할 수 있지만, T2DM을 갖는 환자는 특히 디펩티딜 펩티다제-4 억제제, SGLT2 억제제 및 술포닐우레아를 포함한 항당뇨병 의약을 복용해야 할 수 있다.
건강한 개체에서, 인크레틴 호르몬 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP) 및 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1)은 글루코스 섭취에 대한 인슐린 분비 반응의 탠덤 조정을 제공한다. 이러한 인크레틴 효과는 T2DM의 경우에는 (존재하더라도) 상당히 감소하지만, GLP-1은 GIP에 대한 내분비 췌장 반응이 효과적으로 중단되더라도 인슐린분비자극 특성을 유지한다. 따라서, 인크레틴 모방체 및 다른 GLP-1-기반 요법은 T2DM 환자에서 인슐린 생산을 자극하는 데 도움이 될 수 있다.
본원은 헤테로시클릭 GLP-1 효능제, 뿐만 아니라 본원에 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 기재한다. GLP-1-연관 질환, 장애 및 상태를 치료하는 방법이 또한 제공된다.
따라서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
여기서:
X1, X2 및 X5는 독립적으로 C 또는 N이고;
X3 및 X4는 독립적으로 N, NRx, CRy, C(=O), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X6은 결합, N, NRx, CRy, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 
은 단일 결합 또는 이중 결합이며, 단 X1-X6 중 적어도 1개는 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자 기이고; X1-X6 중 적어도 1개는 C 또는 CRy이고; X1-X6을 포함하는 고리는 방향족이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, C(=O)(C1-C6)알킬, S(O)2(C1-C6)알킬 및 C(=O)O(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ry는 독립적으로 수소, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, CN, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L0은 결합 또는 #-P0-P1이고, 여기서 #은 X5에 대한 부착 지점을 나타내고;
-P0은 결합, -NH-, -N(C1-C6 알킬)-, -O-, 또는 S(O)0-2이고;
-P1은 (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알케닐렌, (C2-C6)알키닐렌, (C3-C8)시클로알킬렌, 및 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1-3개의 R0으로 임의로 치환되고;
각각의 R0은 독립적으로 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 및 (C1-C6)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T1은 C(=O)OH 또는 카르복실산 생동배체이고;
T2는 수소, CN, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)히드록시알킬 또는 (C1-C6)알킬이고, 이는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)할로알콕시, S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)-S(O)2(C1-C6 알킬), -NH-S(O)2(C1-C6 알킬), (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 (C3-C6)시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1-4개의 RT로 임의로 치환되고;
각각의 RT는 OH, SH, CN, NO2, 할로겐, =O, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)시아노알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6알킬)-C(O)-C1-C6 알킬, S(O)2(C1-C6 알킬) 및 디(C1-C6)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 결합 또는 1-3개의 RL로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌이고;
L2는 결합, -O-, -S(O)0-2-, 또는 -NH-이고;
각각의 RL은 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 또는 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RL은 각각이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 고리를 형성하고;
고리 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
ㆍ 
(여기서 n1은 0, 1 또는 2이고, W1은 CRY1 또는 N이고, W2는 CRY2 또는 N임);
ㆍ 
(여기서 W3은 C, CRY3이거나, 또는 N, Lw는 (C1-C3)알킬렌이고, 각각의 
은 독립적으로 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 단일 결합 또는 이중 결합임);
ㆍ 1-4개의 RY로 임의로 치환된 페닐렌;
ㆍ 1-3개의 RY로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌,
ㆍ 1-4개의 RY로 임의로 치환된 부분 불포화 모노시클릭 (C5-C8)시클로알킬렌; 및
ㆍ 1-4개의 RY로 임의로 치환된 부분 불포화 모노시클릭 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬렌;
여기서 mm은 L2에 대한 부착 지점을 나타내고, nn은 고리 B에 대한 부착 지점을 나타내고;
각 경우의 RY는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, 및 (C1-C3)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RY1, RY2, 및 RY3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, 및 (C1-C3)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
W1이 CRY1이고 W2가 CRY2인 경우에, RY1 및 RY2 기는 함께 (C1-C4)알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 (C1-C4)알킬렌의 CH2 단위 중 1개는 O, S, NH, 및 N(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체되고;
고리 B는 하기 (B-I), (B-II), (B-III), (B-IV), (B-V) 및 (B-VI)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(여기서 aa는 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고;
각각의 B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 CR1 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 B5 및 B6은 독립적으로 N, NR1, C, CR1, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 B5 및 B6을 함유하는 고리는 헤테로아릴임);
(여기서 aa는 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고;
B7 및 B8은 독립적으로 -O-, -NRN-, 및 -C(R1)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B9는 N 또는 CRaa이고;
nb는 0 또는 1이고;
B10, B11, 및 B12는 독립적으로 CR1 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬; (C1-C3)알킬(C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알킬(3- 내지 5-원 헤테로시클로알킬), 및 -C(O)NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RN은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, C(=O)(C1-C6)알킬, S(O)2(C1-C6)알킬, 및 C(=O)O(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Raa, Rab, 및 Rac는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L3은 결합 또는 -Z1-Z2-*이고, 여기서 *는 고리 C에 대한 부착 지점을 나타내고;
-Z1은 결합, NH, N(C1-C6 알킬), O 또는 S(O)0-2이고;
-Z2는 1-2개의 Rc로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌이고;
각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6)시클로알킬, (C5-C10)비시클로알킬, 5- 내지 10-원 비시클로헤테로아릴, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, (C3-C6)시클로알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b는 0-3으로부터 선택된 정수이다.
또한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 제2형 당뇨병을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 환자가 제2형 당뇨병을 갖는지 결정하는 것; 및 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자가 제2형 당뇨병을 갖는지 결정하는 단계는 환자로부터의 샘플 중 분석물의 수준을 결정하는 검정을 수행하는 것을 포함하며, 여기서 분석물은 헤모글로빈 A1c (HbA1c), 공복 혈장 글루코스, 비-공복 혈장 글루코스, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, HbA1c의 수준은 약 6.5% 이상이다. 일부 실시양태에서, 공복 혈장 글루코스의 수준은 약 126 mg/dL 이상이다. 일부 실시양태에서, 비-공복 혈장 글루코스의 수준은 약 200 mg/dL 이상이다.
일부 실시양태에서, 방법은 환자로부터 샘플을 수득하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 체액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 환자는 약 40 내지 약 70세이고, 과체중 또는 비만이다. 일부 실시양태에서, 환자는 약 22 kg/m2 이상의 체질량 지수 (BMI)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자의 BMI는 약 30 kg/m2 이상이다.
일부 실시양태에서, 제2형 당뇨병의 치료 방법은 공복 혈장 글루코스 수준의 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 공복 혈장 글루코스 수준은 약 100 mg/dL 이하로 감소된다.
일부 실시양태에서, 제2형 당뇨병의 치료 방법은 HbA1c 수준의 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, HbA1c 수준은 약 5.7% 이하로 감소된다.
일부 실시양태에서, 제2형 당뇨병의 치료 방법은 글루카곤 수준의 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2형 당뇨병의 치료 방법은 인슐린 수준의 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2형 당뇨병의 치료 방법은 BMI의 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, BMI는 약 25 kg/m2 이하로 감소된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2형 당뇨병의 치료 방법은 환자에게 추가의 요법 또는 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법 또는 치료제는 항당뇨병제, 항비만제, GLP-1 수용체 효능제, 비-알콜성 지방간염 (NASH) 치료제, 위 전기 자극, 식이 모니터링, 신체 활동, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항당뇨병제는 비구아니드, 술포닐우레아, 글리타자르, 티아졸리딘디온, 디펩티딜 펩티다제 4 (DPP-4) 억제제, 메글리티니드, 소듐-글루코스 연결 수송체 2 (SGLT2) 억제제, 글리타존, GRP40 효능제, 글루코스-의존성 인슐린분비자극 펩티드 (GIP), 인슐린 또는 인슐린 유사체, 알파 글루코시다제 억제제, 소듐-글루코스 연결 수송체 1 (SGLT1) 억제제 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 비구아니드는 메트포르민이다. 일부 실시양태에서, 항비만제는 뉴로펩티드 Y 수용체 유형 2 (NPYR2) 효능제, NPYR1 또는 NPYR5 길항제, 인간 전구소도 펩티드 (HIP), 칸나비노이드 수용체 유형 1 (CB1R) 길항제, 리파제 억제제, 멜라노코르틴 수용체 4 효능제, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제, 펜테르민, 조니사미드, 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제, GDF-15 유사체, 오피오이드 수용체 길항제, 콜레시스토키닌 효능제, 세로토닌성 작용제, 메티오닌 아미노펩티다제 2 (MetAP2) 억제제, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페타민, 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 조정제, AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, GLP-1 수용체 효능제는 리라글루티드, 엑세나티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드, 세마글루티드, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, NASH를 치료하기 위한 작용제는 FXR 효능제, PF-05221304, 합성 지방산-담즙 접합체, 항-리실 옥시다제 상동체 2 (LOXL2) 모노클로날 항체, 카스파제 억제제, MAPK5 억제제, 갈렉틴 3 억제제, 섬유모세포 성장 인자 21 (FGF21) 효능제, 니아신 유사체, 류코트리엔 D4 (LTD4) 수용체 길항제, 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 케토헥소키나제 (KHK) 억제제, 회장 담즙산 수송체 (IBAT) 억제제, 아폽토시스 신호-조절 키나제 1 (ASK1) 억제제 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물, 및 추가의 치료제는 임의의 순서로 순차적으로 개별 투여량으로 투여된다.
또한, 인슐린 수준의 조정을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 인슐린 수준을 조정하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 조정은 인슐린 수준의 증가를 유발한다.
글루코스 수준의 조정을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 글루코스 수준을 조정하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 조정은 글루코스 수준의 감소를 유발한다.
GLP-1 연관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, GLP-1 연관 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 조기 발병 제2형 당뇨병, 특발성 제1형 당뇨병 (제1b형), 청소년-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 비만, 다른 작용제의 사용으로부터의 체중 증가, 통풍, 과다 당 갈망, 고트리글리세리드혈증, 이상지혈증, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 신장 질환, 지방세포 기능장애, 수면 무호흡, 내장 지방 침착, 섭식 장애, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 심근경색, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 일과성 허혈 발작, 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환, 외상성 뇌 손상, 말초 혈관 질환, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 혈관 재협착, 혈전증, 고혈압, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 고혈당증, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 알콜 사용 장애, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 금연, 월경전 증후군, 협심증, 당뇨병성 신병증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 관절염, 골다공증, 중독의 치료, 코카인 의존, 양극성 장애/주요 우울 장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 건선, 원발성 다음증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 결장염, 과민성 장 증후군, 크론병, 단장 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 제2형 당뇨병, 조기 발병 제2형 당뇨병, 비만, 다른 작용제의 사용으로부터의 체중 증가, 통풍, 과다 당 갈망, 고트리글리세리드혈증, 이상지혈증, 임신성 당뇨병, 신장 질환, 지방세포 기능장애, 수면 무호흡, 내장 지방 침착, 섭식 장애, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 심근경색, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 일과성 허혈 발작, 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환, 고혈당증, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 알콜 사용 장애, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 금연, 월경전 증후군, 협심증, 당뇨병성 신병증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 양극성 장애/주요 우울 장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 건선, 원발성 폴립증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 단장 증후군, 파킨슨병, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 제2형 당뇨병, 조기 발병 제2형 당뇨병, 비만, 다른 작용제의 사용으로부터의 체중 증가, 통풍, 과다 당 갈망, 고트리글리세리드혈증, 이상지혈증, 임신성 당뇨병, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 심근경색, 말초 동맥 질환, 졸중, 일과성 허혈 발작, 고혈당증, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 만성 신부전, 증후군 X, 협심증, 당뇨병성 신병증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 간행물 및 특허 또는 특허 출원이 명세서에 포함된 개시내용과 모순되는 경우, 본 명세서는 임의의 이러한 모순되는 자료를 대체하고/거나 우선하는 것으로 의도된다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
T2DM 및 GLP-1 활성의 활성화가 유용한 다른 상태의 관리에 사용하기 위한 헤테로시클릭 GLP-1 효능제가 본원에 제공된다.
정의
값이 범위로서 기재되는 경우에, 이러한 개시내용은 이러한 범위 내의 모든 가능한 하위-범위의 개시내용, 뿐만 아니라 구체적 수치 또는 구체적 하위-범위가 명백하게 언급되는지 여부에 상관없이 이러한 범위 내에 속하는 구체적 수치 값을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -F (때때로 본원에서 "플루오로" 또는 "플루오로들"로 지칭됨), -Cl (때때로 본원에서 "클로로" 또는 "클로로들"로 지칭됨), -Br (때때로 본원에서 "브로모" 또는 "브로모들"로 지칭됨), 및 -I (때때로 본원에서 "아이오도" 또는 "아이오도들"로 지칭됨)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-메틸-2-프로필, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬을 지칭한다. 예를 들어, "(C1-C3)알킬렌"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 2가 알킬 (예를 들어, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-)을 지칭한다. 유사하게, 용어 "시클로알킬렌", "헤테로시클로알킬렌", "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 2가 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 단일-불포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, "(C2-C6)알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 단일 불포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐의 비제한적 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 또는 펜테닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 이-불포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, "(C2-C6)알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 이-불포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 또는 펜티닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, "(C3-C6)시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 시클로알킬은 부분 불포화일 수 있다. 부분 불포화 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 포함한다. 시클로알킬은 다중 융합된 및/또는 가교된 고리를 포함할 수 있다. 융합된/가교된 시클로알킬의 비제한적 예는 비시클로[1.1.0]부탄, 비시클로[2.1.0]펜탄, 비시클로[1.1.1]펜탄, 비시클로[3.1.0]헥산, 비시클로[2.1.1]헥산, 비시클로[3.2.0]헵탄, 비시클로[4.1.0]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[4.2.0]옥탄, 비시클로[3.2.1]옥탄, 비시클로[2.2.2]옥탄 등을 포함한다. 시클로알킬은 또한 스피로시클릭 고리 (예를 들어, 2개의 고리가 단지 1개의 원자를 통해 연결된 스피로시클릭 비사이클)를 포함한다. 스피로시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[3.5]노난, 스피로[3.5]노난, 스피로[3.5]노난, 스피로[4.4]노난, 스피로[2.6]노난, 스피로[4.5]데칸, 스피로[3.6]데칸, 스피로[5.5]운데칸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 모노시클릭인 경우에 1-3개의 헤테로원자, 비시클릭인 경우에 1-6개의 헤테로원자, 또는 트리시클릭 또는 폴리시클릭인 경우에 1-9개의 헤테로원자를 가지며, 헤테로원자는 O, N, S, 또는 S(O)1-2 (예를 들어, 각각 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭인 경우에 탄소 원자 및 1-3, 1-6, 또는 1-9개의 헤테로원자 N, O, 또는 S)로부터 선택되는 것인, 명시된 수의 고리 원자를 함유하는 모노-, 비-, 트리-, 또는 폴리시클릭 비방향족 고리계 (예를 들어, 3-8원 모노시클릭, 8-12원 비시클릭, 또는 11-14원 트리시클릭 고리계)를 지칭하며, 여기서 각각의 고리의 0, 1, 2 또는 3개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기는 부분 불포화일 수 있다. 부분 불포화 헤테로시클로알킬의 비제한적 예는 디히드로피롤릴, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬은 다중 융합된 및 가교된 고리를 포함할 수 있다. 융합된/가교된 헤테로시클릴의 비제한적 예는 2-아자비시클로[1.1.0]부탄, 2-아자비시클로[2.1.0]펜탄, 2-아자비시클로[1.1.1]펜탄, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 5-아자비시클로[2.1.1]헥산, 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤, 3-아자비시클로[4.1.0]헵탄, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 6-아자비시클로[3.1.1]헵탄, 7-아자비시클로[4.2.0]옥탄, 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 2-옥사비시클로[1.1.0]부탄, 2-옥사비시클로[2.1.0]펜탄, 2-옥사비시클로[1.1.1]펜탄, 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산, 5-옥사비시클로[2.1.1]헥산, 3-옥사비시클로[3.2.0]헵탄, 3-옥사비시클로[4.1.0]헵탄, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄, 6-옥사비시클로[3.1.1]헵탄, 7-옥사비시클로[4.2.0]옥탄, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄, 3-옥사비시클로[3.2.1]옥탄 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬은 또한 스피로시클릭 고리 (예를 들어, 2개의 고리가 단지 1개의 원자를 통해 연결된 스피로시클릭 비사이클)를 포함한다. 스피로시클릭 헤테로시클로알킬의 비제한적 예는 2-아자스피로[2.2]펜탄, 4-아자스피로[2.5]옥탄, 1-아자스피로[3.5]노난, 2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 2-아자스피로[4.4]노난, 6-아자스피로[2.6]노난, 1,7-디아자스피로[4.5]데칸, 7-아자스피로[4.5]데칸 2,5-디아자스피로[3.6]데칸, 3-아자스피로[5.5]운데칸, 2-옥사스피로[2.2]펜탄, 4-옥사스피로[2.5]옥탄, 1-옥사스피로[3.5]노난, 2-옥사스피로[3.5]노난, 7-옥사스피로[3.5]노난, 2-옥사스피로[4.4]노난, 6-옥사스피로[2.6]노난, 1,7-디옥사스피로[4.5]데칸, 2,5-디옥사스피로[3.6]데칸, 1-옥사스피로[5.5]운데칸, 3-옥사스피로[5.5]운데칸, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 지정된 개수의 탄소 원자를 함유하는 모노-, 비-, 트리- 또는 폴리시클릭 탄화수소 기를 지칭하며, 여기서 계 내의 적어도 1개의 고리는 방향족이다 (예를 들어, C6 모노시클릭, C10 비시클릭, 또는 C14 트리시클릭 방향족 고리계). 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 명시된 수의 고리 원자 (예를 들어, 5-6개의 고리 원자; 예를 들어, 5, 6, 9, 10 또는 14개의 고리 원자)를 갖는 모노-, 비-, 트리- 또는 폴리시클릭 기를 지칭하며; 여기서 계 내의 적어도 1개의 고리는 방향족이고 (그러나 헤테로원자를 함유하는 고리, 예를 들어 테트라히드로이소퀴놀리닐, 예를 들어 테트라히드로퀴놀리닐일 필요는 없음), 계 내의 적어도 1개의 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티오디아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티아졸릴 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 퓨리닐, 티에노피리디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리딘, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 테트라졸릴, 크로만, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신, 벤조[d][1,3]디옥솔, 2,3-디히드로벤조푸란, 테트라히드로퀴놀린, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사티인, 이소인돌린 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 할로겐 원자로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 클로로에틸, 트리클로로에틸, 브로모메틸 및 아이오도메틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 히드록실 (-OH) 기로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 라디칼은 산소 원자 상에 있다. 예를 들어, "C1-6 알콕시"는 -O-(C1-6 알킬) 라디칼을 지칭하며, 여기서 라디칼은 산소 원자 상에 있다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 라디칼은 산소 원자 상에 있다.
본원에 사용된 "
"은 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 임의적인 단일 또는 이중 결합을 나타낸다. 본원에 사용된 "
"은 모 분자에 대한 부착 지점을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 하나의 특정한 호변이성질체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 확인된 본원의 화합물은 달리 명시되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 고리가 "방향족"인 것으로 기재된 경우에, 이는 고리가 연속 비편재화 π-전자계를 갖는다는 것을 의미한다. 전형적으로, 면외 π-전자의 수는 휘켈(Hueckel) 규칙 (4n+2)에 상응한다. 이러한 고리의 예는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 피롤, 피라졸, 옥사졸, 티오아졸, 이속사졸, 이소티아졸 등을 포함한다. 적어도 2개의 고리를 포함하는 고리계가 "방향족"으로서 기재되는 경우에, 이는 고리계가 1개 이상의 방향족 고리(들)를 포함함을 의미한다. 따라서, 적어도 2개의 고리를 포함하는 고리계가 "비-방향족"으로서 기재되는 경우에, 고리계의 구성 고리 중 어느 것도 방향족이 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 고리가 "부분 불포화"인 것으로 기재된 경우에, 이는 고리가 1개 이상의 추가의 불포화도 (고리 자체에 기인한 불포화도; 예를 들어, 구성성분 고리 원자 사이의 1개 이상의 이중 결합 이외에)를 가지며, 단 고리는 방향족이 아닌 것을 의미한다. 이러한 고리의 예는 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피롤, 디히드로푸란, 디히드로티오펜 등을 포함한다. 적어도 2개의 고리를 포함하는 고리계가 "부분 불포화"로 기재된 경우에, 이는 고리계가 1개 이상의 부분 불포화 고리(들)를 포함하며, 단 고리계의 구성 고리 중 어느 것도 방향족이 아닌 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카르복실산 생동배체"는 카르복실산과 광범위하게 유사한 생물학적 특성을 생성하는 화학적 및 물리적 유사성을 갖는 기를 의미한다 (문헌 [Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986,21,p283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, pages 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pages 34-38 25 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, pages 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"] 참조). 적합한 카르복실산 생동배체의 예는 술포, 포스포노, 알킬술포닐카르바모일, 테트라졸릴, 아릴술포닐카르바모일, 헤테로아릴술포닐카르바모일, N-메톡시카르바모일, 3-히드록시-3-시클로부텐-1,2-디온, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐 또는 헤테로시클릭 페놀, 예컨대 3-히드록시이속사졸릴 및 3-히드록시-1-메틸피라졸릴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 그의 구조가 원자의 배열에서 현저하게 상이하지만, 용이하고 신속한 평형으로 존재하는 화합물을 지칭하고, 본원에 제공된 화합물은 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있고, 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우에, 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도되고, 화합물의 명명은 임의의 호변이성질체를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "GLP-1R" 또는 "GLP-1 수용체"는 비제한적으로 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 센스 및 안티센스 폴리뉴클레오티드 가닥, 상보적 서열, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 상동성 및/또는 오르토고스 GLP-1R 분자, 이소형, 전구체, 돌연변이체, 변이체, 유도체, 스플라이스 변이체, 대립유전자, 상이한 종, 및 그의 활성 단편을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "GLP-1 연관 질환"은 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 신호전달을 조정하는 것이 질환, 장애 또는 상태의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행을 변경시킬 수 있는 모든 질환, 장애 또는 상태를 비제한적으로 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "GLP-1 효능제" 또는 "GLP-1 RA"는 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체의 효능제를 지칭한다. GLP-1 RA는 글루코스-의존성 인슐린 분비를 증진시키고; 공복 및 식후 상태 둘 다에서 부적절하게 상승된 글루카곤 수준을 억제하고; 위 배출을 느리게 한다. [Karla et al., Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future, Indian J Endocrinol Metab. 2016 Mar-Apr; 20(2): 254-267]. GLP-1 RA는 제2형 당뇨병을 치료하는 것으로 밝혀졌다. GLP-1 RA의 예는 알비글루티드 (탄제움(TANZEUM)®), 둘라글루티드 (LY2189265, 트룰리시티(TRULICITY)®), 에페글레나티드, 엑세나티드 (바이에타(BYETTA)®, 바이두레온(BYDUREON)®, 엑센딘(Exendin)-4), 리라글루티드 (빅토자(VICTOZA)®, NN2211), 릭시세나티드 (릭수미아(LYXUMIA)®), 세마글루티드 (오젬픽(OZEMPIC)®), 티르제파티드, ZP2929, NNC0113-0987, BPI-3016, 및 TT401을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 예를 들어, 미국 특허 번호 10,370,426; 10,308,700; 10,259,823; 10,208,019; 9,920,106; 9,839,664; 8,129,343; 8,536,122; 7,919,598; 6,414,126; 6,628,343; 및 RE45313; 및 국제 공개 번호 WO 2019/239319; WO 2019/239371; WO 2020/103815; WO 2020/207474; WO 20202/34726; WO 2020/044266; WO 2020117987; 및 WO 2020263695에 기재된 추가의 GLP-1 수용체 효능제를 참조한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 화합물, 또는 그의 염 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 그로 치료되는 환자와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성인 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "치료 화합물"은, 비제한적으로, 화학식 I의 모든 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물), 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)이 조성물의 성분인 모든 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 포유동물, 조류, 어류 또는 양서류를 포함한 척추동물 또는 무척추동물에 화합물 또는 제약 조성물의 투여량을 제공하는 방법을 지칭한다. 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들어 제약 조성물의 성분, 질환의 부위, 및 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "유효 투여량" 또는 "제약 유효량" 또는 "치료 유효량"은 질환의 치유를 포함하여 치료될 질환 또는 상태의 증상 중 1종 이상을 어느 정도까지 완화시킬, 투여되는 화학 물질 (예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물))의 충분한 양을 지칭한다. "치유"는 활성 질환의 증상이 제거되는 것을 의미한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서의 적절한 "유효"량은 임의의 적합한 기술, 예컨대 용량 증량 연구를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 화합물의 "치료 유효량"은 단독요법 또는 조합 요법으로서 효과적인 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "부형제" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 일부 실시양태에서, 각각의 성분은 제약 제제의 다른 성분과 상용성이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응한다는 의미에서 "제약상 허용되는" 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009]을 참조한다.
용어 "제약 조성물"은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)과 다른 화학적 성분 (본원에서 집합적으로 "부형제"로 지칭됨), 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제 및/또는 증점제의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 직장, 경구, 정맥내, 에어로졸, 비경구, 안과적, 폐 및 국소 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는 화합물을 투여하는 다중 기술이 관련 기술분야에 존재한다.
질환, 장애 또는 상태를 치료하는 것과 관련하여 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 상태, 또는 장애, 질환 또는 상태와 연관된 증상 중 1종 이상을 완화 또는 제거하는 것; 또는 질환, 장애 또는 상태 또는 그의 1종 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화를 늦추는 것을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "예방하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태, 또는 그의 증상의 발병, 재발 또는 확산의 전체적 또는 부분적인 예방이다.
본원에 사용된 용어 "대상체", "환자" 또는 "개체"는 상호교환가능하게 사용되고, 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류 및 인간을 비롯한 임의의 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 진단, 예후 또는 요법이 바람직하거나 필요한 대상체, 특히 포유동물 대상체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 및/또는 예방될 질환, 장애 또는 상태의 적어도 1종의 증상을 경험하고/거나 나타내었다.
용어 "치료 요법" 및 "투여 요법"은 본 발명의 조합물에서 각각의 치료제의 투여 용량 및 시기를 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 제약 치료제를 지칭하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "조합 요법"은 2종의 상이한 치료 활성제 (즉, 조합물의 성분 또는 조합 파트너)의 투여 요법을 지칭하며, 여기서 치료 활성제는 의료 관리인에 의해 처방된 방식으로 또는 본원에 정의된 바와 같은 규제 기관에 따라 함께 또는 개별적으로 투여된다.
본원에 사용된 용어 "조정"은 조절 또는 조정 (예를 들어, 증가 또는 감소)을 지칭하고, 예를 들어 효능작용, 부분 효능작용 또는 길항작용을 포함할 수 있다.
화합물
따라서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
여기서:
X1, X2 및 X5는 독립적으로 C 또는 N이고;
X3 및 X4는 독립적으로 N, NRx, CRy, C(=O), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X6은 결합, N, NRx, CRy, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 
은 단일 결합 또는 이중 결합이며, 단 X1-X6 중 적어도 1개는 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자 기이고; X1-X6 중 적어도 1개는 C 또는 CRy이고; X1-X6을 포함하는 고리는 방향족이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, C(=O)(C1-C6)알킬, S(O)2(C1-C6)알킬 및 C(=O)O(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ry는 독립적으로 수소, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, CN, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L0은 결합 또는 #-P0-P1이고, 여기서 #은 X5에 대한 부착 지점을 나타내고;
-P0은 결합, -NH-, -N(C1-C6 알킬)-, -O-, 또는 S(O)0-2이고;
-P1은 (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알케닐렌, (C2-C6)알키닐렌, (C3-C8)시클로알킬렌, 및 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1-3개의 R0으로 임의로 치환되고;
각각의 R0은 독립적으로 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 및 (C1-C6)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T1은 C(=O)OH 또는 카르복실산 생동배체이고;
T2는 수소, CN, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)히드록시알킬 또는 (C1-C6)알킬이고, 이는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)할로알콕시, S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)-S(O)2(C1-C6 알킬), -NH-S(O)2(C1-C6 알킬), (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 (C3-C6)시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1-4개의 RT로 임의로 치환되고;
각각의 RT는 OH, SH, CN, NO2, 할로겐, =O, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)시아노알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6알킬)-C(O)-C1-C6 알킬, S(O)2(C1-C6 알킬) 및 디(C1-C6)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 결합 또는 1-3개의 RL로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌이고;
L2는 결합, -O-, -S(O)0-2-, 또는 -NH-이고;
각각의 RL은 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 또는 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RL은 각각이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 고리를 형성하고;
고리 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
ㆍ 
(여기서 n1은 0, 1 또는 2이고, W1은 CRY1 또는 N이고, W2는 CRY2 또는 N임);
ㆍ 
(여기서 W3은 C, CRY3이거나, 또는 N, Lw는 (C1-C3)알킬렌이고, 각각의 
은 독립적으로 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 단일 결합 또는 이중 결합임);
ㆍ 1-4개의 RY로 임의로 치환된 페닐렌;
ㆍ 1-3개의 RY로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌,
ㆍ 1-4개의 RY로 임의로 치환된 부분 불포화 모노시클릭 (C5-C8)시클로알킬렌; 및
ㆍ 1-4개의 RY로 임의로 치환된 부분 불포화 모노시클릭 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬렌;
여기서 mm은 L2에 대한 부착 지점을 나타내고, nn은 고리 B에 대한 부착 지점을 나타내고;
각 경우의 RY는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, 및 (C1-C3)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RY1, RY2, 및 RY3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, 및 (C1-C3)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
W1이 CRY1이고 W2가 CRY2인 경우에, RY1 및 RY2 기는 함께 (C1-C4)알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 (C1-C4)알킬렌의 CH2 단위 중 1개는 O, S, NH, 및 N(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체되고;
고리 B는 하기 (B-I), (B-II), (B-III), (B-IV), (B-V) 및 (B-VI)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(여기서 aa는 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고;
각각의 B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 CR1 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 B5 및 B6은 독립적으로 N, NR1, C, CR1, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 B5 및 B6을 함유하는 고리는 헤테로아릴임);
(여기서 aa는 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고;
B7 및 B8은 독립적으로 -O-, -NRN-, 및 -C(R1)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B9는 N 또는 CRaa이고;
nb는 0 또는 1이고;
B10, B11, 및 B12는 독립적으로 CR1 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬; (C1-C3)알킬(C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알킬(3- 내지 5-원 헤테로시클로알킬), 및 -C(O)NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RN은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, C(=O)(C1-C6)알킬, S(O)2(C1-C6)알킬, 및 C(=O)O(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Raa, Rab, 및 Rac는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L3은 결합 또는 -Z1-Z2-*이고, 여기서 *는 고리 C에 대한 부착 지점을 나타내고;
-Z1은 결합, NH, N(C1-C6 알킬), O 또는 S(O)0-2이고;
-Z2는 1-2개의 Rc로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌이고;
각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6)시클로알킬, (C5-C10)비시클로알킬, 5- 내지 10-원 비시클로헤테로아릴, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, (C3-C6)시클로알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b는 0-3으로부터 선택된 정수이다.
또한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
여기서:
X1, X2 및 X5는 독립적으로 C 또는 N이고;
X3 및 X4는 독립적으로 N, NRx, CRy, C(=O), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X6은 결합, N, NRx, CRy, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 
은 단일 결합 또는 이중 결합이며, 단 X1-X6 중 적어도 1개는 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자 기이고; X1-X6 중 적어도 1개는 C 또는 CRy이고; X1-X6을 포함하는 고리는 방향족이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, C(=O)(C1-C6)알킬, S(O)2(C1-C6)알킬 및 C(=O)O(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ry는 독립적으로 수소, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, CN, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L0은 결합 또는 #-P0-P1이고, 여기서 #은 X5에 대한 부착 지점을 나타내고;
-P0은 결합, -NH-, -N(C1-C6 알킬)-, -O-, 또는 S(O)0-2이고;
-P1은 (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알케닐렌, (C2-C6)알키닐렌, (C3-C8)시클로알킬렌, 및 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1-3개의 R0으로 임의로 치환되고;
각각의 R0은 독립적으로 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 및 (C1-C6)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T1은 C(=O)OH 또는 카르복실산 생동배체이고;
T2는 수소, 또는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)할로알콕시, S(O)2(C1-C6 알킬), (C3-C6)시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 여기서 각각의 (C3-C6)시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1-4개의 RT로 임의로 치환되고;
각각의 RT는 OH, SH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)시아노알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 및 디(C1-C6)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 결합 또는 1-3개의 RL로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌이고;
L2는 결합, -O-, -S(O)0-2-, 또는 -NH-이고;
각각의 RL은 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 또는 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RL은 각각이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 고리를 형성하고;
고리 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
ㆍ 
(여기서 n1은 0, 1 또는 2이고, W1은 CRY1 또는 N이고, W2는 CRY2 또는 N임);
ㆍ 
(여기서 W3은 C, CRY3이거나, 또는 N, Lw는 (C1-C3)알킬렌이고, 각각의 
은 독립적으로 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 단일 결합 또는 이중 결합임);
ㆍ 1-4개의 RY로 임의로 치환된 페닐렌;
ㆍ 1-3개의 RY로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌,
ㆍ 1-4개의 RY로 임의로 치환된 부분 불포화 모노시클릭 (C5-C8)시클로알킬렌; 및
ㆍ 1-4개의 RY로 임의로 치환된 부분 불포화 모노시클릭 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬렌;
여기서 mm은 L2에 대한 부착 지점을 나타내고, nn은 고리 B에 대한 부착 지점을 나타내고;
각 경우의 RY는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, 및 (C1-C3)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RY1, RY2, 및 RY3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, 및 (C1-C3)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
W1이 CRY1이고 W2가 CRY2인 경우에, RY1 및 RY2 기는 함께 (C1-C4)알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 (C1-C4)알킬렌의 CH2 단위 중 1개는 O, S, NH, 및 N(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체되고;
고리 B는 하기 (B-I), (B-II), (B-III), (B-IV), (B-V) 및 (B-VI)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(여기서 aa는 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고;
각각의 B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 CR1 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 B5 및 B6은 독립적으로 N, NR1, C, CR1, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 B5 및 B6을 함유하는 고리는 헤테로아릴임);
(여기서 aa는 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고;
B7 및 B8은 독립적으로 -O-, -NRN-, 및 -C(R1)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B9는 N 또는 CRaa이고;
nb는 0 또는 1이고;
B10, B11, 및 B12는 독립적으로 CR1 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬; (C1-C3)알킬(C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알킬(3- 내지 5-원 헤테로시클로알킬), 및 -C(O)NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RN은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, C(=O)(C1-C6)알킬, S(O)2(C1-C6)알킬, 및 C(=O)O(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Raa, Rab, 및 Rac는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L3은 결합 또는 -Z1-Z2-*이고, 여기서 *는 고리 C에 대한 부착 지점을 나타내고;
-Z1은 결합, NH, N(C1-C6 알킬), O 또는 S(O)0-2이고;
-Z2는 1-2개의 Rc로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌이고;
각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6)시클로알킬, (C5-C10)비시클로알킬, 5- 내지 10-원 비시클로헤테로아릴, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, (C3-C6)시클로알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b는 0-3으로부터 선택된 정수이다.
또한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
여기서:
X1, X2 및 X5는 독립적으로 C 또는 N이고;
X3 및 X4는 독립적으로 N, NRx, CRy, C(=O), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X6은 결합, N, NRx, CRy, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 
은 단일 결합 또는 이중 결합이며, 단 X1-X6 중 적어도 1개는 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자 기이고; X1-X6 중 적어도 1개는 C 또는 CRy이고; X1-X6을 포함하는 고리는 방향족이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, C(=O)(C1-C6)알킬, S(O)2(C1-C6)알킬 및 C(=O)O(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ry는 독립적으로 수소, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, CN, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L0은 결합 또는 #-P0-P1이고, 여기서 #은 X5에 대한 부착 지점을 나타내고;
-P0은 결합, -NH-, -N(C1-C6 알킬)-, -O-, 또는 S(O)0-2이고;
-P1은 (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알케닐렌, (C2-C6)알키닐렌, (C3-C8)시클로알킬렌, 및 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1-3개의 R0으로 임의로 치환되고;
각각의 R0은 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 및 (C1-C6)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T1은 C(=O)OH 또는 카르복실산 생동배체이고;
T2는 수소, 또는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)할로알콕시, S(O)2(C1-C6 알킬), (C3-C6)시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 여기서 각각의 (C3-C6)시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1-4개의 RT로 임의로 치환되고;
각각의 RT는 OH, SH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)시아노알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 및 디(C1-C6)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 결합 또는 1-3개의 RL로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌이고;
L2는 결합, -O-, -S(O)0-2-, 또는 -NH-이고;
각각의 RL은 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 또는 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RL은 각각이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 고리를 형성하고;
고리 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
ㆍ 
(여기서 n1은 0, 1 또는 2이고; W1은 CRY1 또는 N이고; W2는 CRY2 또는 N임);
ㆍ 
(여기서 W3은 C, CRY3이거나, 또는 N, Lw는 (C1-C3)알킬렌이고, 각각의 
은 독립적으로 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 단일 결합 또는 이중 결합임);
ㆍ 1-4개의 RY로 임의로 치환된 페닐렌;
ㆍ 1-3개의 RY로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌,
ㆍ 1-4개의 RY로 임의로 치환된 부분 불포화 모노시클릭 (C5-C8)시클로알킬렌; 및
ㆍ 1-4개의 RY로 임의로 치환된 부분 불포화 모노시클릭 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬렌;
여기서 mm은 L2에 대한 부착 지점을 나타내고, nn은 고리 B에 대한 부착 지점을 나타내고;
각 경우의 RY는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, 및 (C1-C3)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RY1, RY2, 및 RY3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, 및 (C1-C3)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
W1이 CRY1이고 W2가 CRY2인 경우에, RY1 및 RY2 기는 함께 (C1-C4)알킬렌을 형성하고, 여기서 (C1-C4)알킬렌의 CH2 단위 중 1개는 O, S, NH, 및 N(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체되고;
고리 B는 하기 (B-I), (B-II), (B-III), (B-IV), (B-V) 및 (B-VI)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(여기서 aa는 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고;
각각의 B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 CR1 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 B5 및 B6은 독립적으로 N, NR1, C, CR1, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 B4 및 B5를 함유하는 고리는 헤테로아릴임);
(여기서 aa는 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고;
B7 및 B8은 독립적으로 -O-, -NRN-, 및 -C(R1)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B9는 N 또는 CRaa이고;
nb는 0 또는 1이고;
B10, B11, 및 B12는 독립적으로 CR1 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
각각의 R1은 수소, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬; (C1-C3)알킬(C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알킬(3- 내지 5-원 헤테로시클로알킬), 및 -C(O)NR2R3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RN은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, C(=O)(C1-C6)알킬, S(O)2(C1-C6)알킬, 및 C(=O)O(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Raa, Rab, 및 Rac는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L3은 결합 또는 -Z1-Z2-*이고, 여기서 *는 고리 C에 대한 부착 지점을 나타내고;
-Z1은 결합, NH, N(C1-C6 알킬), O 또는 S(O)0-2이고;
-Z2는 1-2개의 Rc로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌이고;
각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6)시클로알킬, (C5-C10)비시클로알킬, 5- 내지 10-원 비시클로헤테로아릴, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, (C3-C6)시클로알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b는 0-3으로부터 선택된 정수이다.
실시양태는 하기 및/또는 청구범위에 서술된 특색 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, X3은 N이다.
일부 실시양태에서, X6은 결합이다. 의심을 피하기 위해, X6이 결합인 경우에, X1은 X5에 직접 부착되어 (예를 들어, 단일 결합 또는 이중 결합을 통해), 5-원 헤테로방향족 고리를 제공한다.
일부 실시양태에서, X3은 N이고; X6은 결합이다.
일부 실시양태에서, X1-X6을 포함하는 고리는 
이다. 일부 실시양태에서, X2는 C이다. 일부 실시양태에서, X1은 N이다. 일부 실시양태에서, X5는 C이다. 일부 실시양태에서, X4는 CRy이다. 일부 실시양태에서, X4는 CH이다. 일부 실시양태에서, X4는 N이다.
일부 실시양태에서, X1은 N이고; X2는 C이고; X5는 C이다. 일부 실시양태에서, X1-X6을 포함하는 고리는 
이고, 여기서 X1은 N이고; X2는 C이다. 일부 실시양태에서, X4는 CH이다. 일부 실시양태에서, X4는 N이다.
일부 실시양태에서, X1은 N이고; X2는 C이고; X3은 N이고; X4는 CRy 또는 N이고; X5는 C이고; X6은 결합이다. 일부 실시양태에서, X4는 CH 또는 N이다. 상기 실시양태의 비제한적 예로서, X1은 N이고; X2는 C이고; X3은 N이고; X4는 CH이고; X5는 C이고; X6은 결합이다. 또 다른 비제한적 예로서, X1은 N이고; X2는 C이고; X3은 N이고; X4는 N이고; X5는 C이고; X6은 결합이다.
일부 실시양태에서, X6은 N, NRx, CRy, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X3은 N이고; X6은 N, NRx, CRy, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X1-X6을 포함하는 고리는 
이고, 여기서 X6은 N, NRx, CRy, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X1은 C이다. 일부 실시양태에서, X2는 C이다. 일부 실시양태에서, X5는 C이다. 일부 실시양태에서, X6은 CRy이다. 예를 들어, X6은 CH일 수 있다. 일부 실시양태에서, X4는 CRy이다. 예를 들어, X4는 CH일 수 있다.
일부 실시양태에서, X1, X2 및 X5는 C이고; X4 및 X6은 독립적으로 N 또는 CRy이다. 일부 실시양태에서, X4 및 X6은 독립적으로 선택된 CRy이다. 상기 실시양태의 비제한적 예로서, X4 및 X6은 CH일 수 있다.
일부 실시양태에서, L0은 결합이다. 일부 실시양태에서, L0은 #-P0-P1이고; P0은 결합이다.
일부 실시양태에서, L0은 #-P0-P1이고; P0은 -NH-, -N(C1-C6 알킬)-, -O-, 또는 S(O)0-2이다. 일부 실시양태에서, P0은 -O-이다. 일부 실시양태에서, P0은 -NH-이다.
일부 실시양태에서, P1은 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌이다. 일부 실시양태에서, P1은 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌이다. 일부 실시양태에서, P1은 (C1-C3)알킬렌이다. 일부 실시양태에서, P1은 -CH2CH2-, -CH2-, -CH(Me)- 또는 -C(Me)2-이다. 예를 들어, P1은 -CH2CH2-일 수 있다. 또 다른 비제한적 예로서, P1은 -CH2-일 수 있다. 추가의 비제한적 예로서, P1은 -CH(Me)- 또는 -C(Me)2-일 수 있다.
일부 실시양태에서, P1은 (C2-C6)알케닐렌 또는 (C2-C6)알키닐렌이고, 이들 각각은 1-3개의 R0으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, P1은 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐렌이다. 일부 실시양태에서, P1은 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐렌 (예를 들어, (C2-C3)알케닐렌, 예컨대 C2 알케닐렌)이다.
일부 실시양태에서, P1은 
이고, 여기서 R0-1 및 R0-2는 독립적으로 H 또는 R0이고; ee는 T1에 대한 부착 지점이다. 일부 실시양태에서, P1은 
이고, 여기서 R0-1 및 R0-2는 독립적으로 H 또는 R0이고; ee는 T1에 대한 부착 지점이다. 일부 실시양태에서, P1은 
이고, 여기서 ee는 T1에 대한 부착 지점이다. 일부 실시양태에서, P1은 
이고, 여기서 ee는 T1에 대한 부착 지점이다. 예를 들어, P1은 
일 수 있으며, 여기서 ee는 T1에 대한 부착 지점이다. 또 다른 비제한적 예로서, P1은 
일 수 있으며, 여기서 ee는 T1에 대한 부착 지점이다. 일부 실시양태에서, P1은 
이고, 여기서 ee는 T1에 대한 부착 지점이다. 예를 들어, P1은 
일 수 있으며, 여기서 ee는 T1에 대한 부착 지점이다. 또 다른 비제한적 예로서, P1은 
일 수 있으며, 여기서 ee는 T1에 대한 부착 지점이다.
일부 실시양태에서, P1은 
이고, 여기서 np는 1, 2 또는 3이고; ee는 T1에 대한 부착 지점이다. 일부 실시양태에서, P1은 
이고, 여기서 ee는 T1에 대한 부착 지점이다. 예를 들어, P1은 
일 수 있으며, 여기서 R0은 (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이고; ee는 T1에 대한 부착 지점이다.
일부 실시양태에서, P1은 (C3-C8)시클로알킬렌, 및 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1-3개의 R0으로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, P1은 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, P1은 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, P1은 (C3-C4)시클로알킬렌이다. 상기 실시양태의 비제한적 예로서, P1은 
일 수 있다.
일부 실시양태에서, P1은 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬렌이고, 이는 1-3개의 R0으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, P1은 
이고, 이는 1-2개의 R0으로 임의로 치환되고, 여기서 np는 1, 2, 또는 3이고; ee는 T1에 대한 부착 지점이다. 일부 실시양태에서, P1은 
이고, 이는 1-2개의 R0으로 임의로 치환되고, 여기서 np는 1, 2, 또는 3이고; ee는 T1에 대한 부착 지점이다.
일부 실시양태에서, L0은 #-P0-P1이고; P0은 결합이고; P1은 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌이다. 일부 실시양태에서, P1은 (C1-C3)알킬렌이다. 예를 들어, P1은 CH2CH2일 수 있다. 또 다른 예로서, P1은 CH2일 수 있다.
일부 실시양태에서, L0은 #-P0-P1이고; P0은 -NH-, -N(C1-C3 알킬) 또는 -O-이고; P1은 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌이다. 일부 실시양태에서, P1은 (C1-C3)알킬렌이다. 상기 실시양태의 비제한적 예로서, P1은 CH2, CH(Me), 또는 C(Me)2일 수 있다.
일부 실시양태에서, L0은 #-P0-P1이고; P0은 결합이고; P1은 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐렌이다. 일부 실시양태에서, P1은 
이고, 여기서 R0-1 및 R0-2는 독립적으로 H 또는 R0이고; ee는 T1에 대한 부착 지점이다. 상기 실시양태의 비제한적 예로서, P1은 
일 수 있으며, 여기서 ee는 T1에 대한 부착 지점이다.
일부 실시양태에서, L0은 #-P0-P1이고; P0은 결합이고; P1은 (C3-C6)시클로알킬렌이고, 이는 1-3개의 R0으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, P1은 
이다.
일부 실시양태에서, L0은 #-P0-P1이고; P0은 결합이고; P1은 
이고, 이들 각각은 1-2개의 R0으로 임의로 치환되고, 여기서 np는 1, 2, 또는 3이고; ee는 T1에 대한 부착 지점이다.
일부 실시양태에서, T1은 C(O)OH이다.
일부 실시양태에서, T1은 카르복실산 생동배체이다.
일부 실시양태에서, T1은 (C1-C3)알킬로 임의로 치환된 테트라졸릴이다.
일부 실시양태에서, T1은 테트라졸릴이고, 이는 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 임의로 치환된다. 예를 들어, T1은 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, T1은 트리아졸릴 또는 옥사디아졸릴이고, 이는 (C1-C6)알킬 및 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 임의로 치환된다. 예를 들어, T1은 
이다.
일부 실시양태에서, T1은 트리아졸릴이고, 이는 (C1-C6)할로알킬, CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 임의로 치환된다. 예를 들어, T1은 
이다.
일부 실시양태에서, T1은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 포함하는 고리 (예를 들어, 4-6원 고리, 예를 들어 5-원 고리)이고, 여기서 고리는 1-2개의 옥소로 치환되고, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 예를 들어, T1은 
이다.
일부 실시양태에서, T1은 1-3개의 히드록시로 치환되고 1-10개의 플루오로로 추가로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 특정 이들 실시양태에서, T1은 1-3개의 히드록시로 치환되고 1-10개의 플루오로로 추가로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 예를 들어, T1은 
이다.
일부 실시양태에서, T1은 C(=O)NHS(O)2(C1-C4)알킬이다. 예를 들어, T1은 C(=O)NHS(O)2Me이다.
일부 실시양태에서, T1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 실시양태에서, T2는 수소, 또는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)할로알콕시, S(O)2(C1-C6 알킬), (C3-C6)시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 여기서 각각의 (C3-C6)시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1-4개의 RT로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 RT는 독립적으로 OH, SH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)시아노알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 및 디(C1-C6)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, T2는 수소, 또는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)할로알콕시, S(O)2(C1-C6 알킬), (C3-C6)시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 여기서 각각의 (C3-C6)시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1-4개의 RT로 임의로 치환되고; 각각의 RT는 독립적으로 OH, SH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)시아노알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디(C1-C6)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, T2는 수소, CN, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)히드록시알킬 또는 (C1-C6)알킬이고, 이는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)할로알콕시, S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)-S(O)2(C1-C6 알킬), -NH-S(O)2(C1-C6 알킬), (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 (C3-C6)시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1-4개의 RT로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 RT는 독립적으로 OH, SH, CN, NO2, 할로겐, =O, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)시아노알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6알킬)-C(O)-C1-C6 알킬, S(O)2(C1-C6 알킬) 및 디(C1-C6)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, T2는 수소, CN, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)히드록시알킬 또는 (C1-C6)알킬이고, 이는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)할로알콕시, S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)-S(O)2(C1-C6 알킬), -NH-S(O)2(C1-C6 알킬), (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 (C3-C6)시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1-4개의 RT로 임의로 치환되고;
각각의 RT는 OH, SH, CN, NO2, 할로겐, =O, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)시아노알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6알킬)-C(O)-C1-C6 알킬, S(O)2(C1-C6 알킬) 및 디(C1-C6)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, T2는 수소이다.
일부 실시양태에서, T2는 CN이다.
일부 실시양태에서, T2는 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시양태에서, T2는 메틸이다.
일부 실시양태에서, T2는 (C1-C6)알콕시로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시양태에서, T2는 (C1-C3)알콕시로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다.
일부 실시양태에서, T2는 S(O)2(C1-C6 알킬)로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시양태에서, T2는 S(O)2(C1-C3 알킬)로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다.
일부 실시양태에서, T2는 (C3-C6)시클로알킬로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시양태에서, T2는 (C3-C6)시클로알킬로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 일부 실시양태에서, T2는 시클로부틸로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다.
일부 실시양태에서, T2는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시양태에서, T2는 3- 내지 5-원 헤테로시클로알킬로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 일부 실시양태에서, T2는 옥세타닐로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있으며, 임의로 여기서 
에서의 입체생성 중심은 (S)-배위를 갖는다. 일부 실시양태에서, T2는 테트라히드로푸라닐로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다.
일부 실시양태에서, T2는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1-4개의 RT로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, T2는 5-원 헤테로아릴로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 5-원 헤테로아릴은 1-2개의 RT로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, T2는 이미다졸릴로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 이미다졸릴은 RT로 임의로 치환된다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다. 또 다른 비제한적 예로서, T2는 
일 수 있다.
일부 실시양태에서, T2는 (C3-C6)시클로알콕시로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일부 실시양태에서, T2는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 여기서 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1-4개의 RT로 임의로 치환된다. 특정의 이들 실시양태에서, RT는 S(O)2(C1-C6 알킬)이다.
일부 실시양태에서, T2는 -N(C1-C6 알킬)-S(O)2(C1-C6 알킬)로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일부 실시양태에서, T2는 -NH-S(O)2(C1-C6 알킬)로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일부 실시양태에서, T2는 (C1-C6)히드록시알킬이다.
일부 실시양태에서, T2는 (C1-C6)할로알킬이다.
일부 실시양태에서, L2는 결합이다.
일부 실시양태에서, L1은 CH2이다. 일부 실시양태에서, L1은 결합이다.
일부 실시양태에서, L2는 결합이고; L1은 CH2이다.
일부 실시양태에서, L1은 결합이고; L2는 결합이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 
이다. 일부 실시양태에서, W1은 N이다. 일부 실시양태에서, W2는 CRY2이다. 일부 실시양태에서, RY2는 수소이다. 일부 실시양태에서, W2는 N이다. 일부 실시양태에서, n1은 0이다. 예를 들어, 고리 A는 
일 수 있다. 또 다른 비제한적 예로서, 고리 A는 
일 수 있다. 일부 실시양태에서, n1은 1이다. 예를 들어, 고리 A는 
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이다. 일부 실시양태에서, LW는 CH2이다. 일부 실시양태에서, W3은 N이다. 상기 실시양태의 비제한적 예로서, 고리 A는 
일 수 있다.
일부 실시양태에서, L2는 결합이고; L1은 CH2이고; 고리 A는 
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이다.
일부 실시양태에서, L2는 결합이고; L1은 결합이고; 고리 A는 
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 
이다. 일부 실시양태에서, B4는 CR1이다. 예를 들어, B4는 CH일 수 있다. 일부 실시양태에서, B1은 CR1이다. 예를 들어, B1은 CH일 수 있다. 일부 실시양태에서, B3은 CR1이다. 예를 들어, B3은 CH일 수 있다. 일부 실시양태에서, B2는 N이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 
이다. 예를 들어, 고리 B는 
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 
이다. 일부 실시양태에서, B4 및 B3은 독립적으로 선택된 CR1이다. 상기 실시양태의 비제한적 예로서, B4 및 B3은 CH일 수 있다. 일부 실시양태에서, B1은 CR1이다. 예를 들어, B1은 CH일 수 있다. 일부 실시양태에서, B2는 N이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 
이다. 예를 들어, 고리 B는 
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 
이다. 일부 실시양태에서, B9는 CRaa이다. 일부 실시양태에서, Raa는 H이다. 일부 실시양태에서, Raa는 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시양태에서, Raa는 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, Raa는 메틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, nb는 0이다. 일부 실시양태에서, nb는 1이다. 일부 실시양태에서, B9가 CRaa인 경우에, B8 및 Raa 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자는 (R)-배위를 갖는다. 일부 실시양태에서, B9가 CRaa인 경우에, B8 및 Raa 둘 다가 부착되어 있는 탄소 원자는 (S)-배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 
이다. 일부 실시양태에서, B7은 -O-이다. 일부 실시양태에서, B8은 -O-이다. 일부 실시양태에서, B7은 -O-이고; B8은 -O-이다. 일부 실시양태에서, Raa는 H이다. 일부 실시양태에서, Raa는 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시양태에서, Raa는 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, Raa는 메틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, Rab는 H이다. 일부 실시양태에서, Rac는 H이다. 일부 실시양태에서, Raa, Rab, 및 Rac는 각각 H이다. 일부 실시양태에서, Raa는 (C1-C3)알킬이고; Rab 및 Rac는 H이다. 일부 실시양태에서, B10은 CR1이다. 예를 들어, B10은 CH일 수 있다. 일부 실시양태에서, B11은 CR1이다. 예를 들어, B11은 CH일 수 있다. 일부 실시양태에서, B12는 CR1이다. 예를 들어, B12는 CH일 수 있다. 일부 실시양태에서, B10, B11, 및 B12는 각각 독립적으로 선택된 CR1이다. 일부 실시양태에서, B10, B11, 및 B12는 CH이다. 일부 실시양태에서, B8 및 Raa가 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자는 (R)-배위를 갖는다. 일부 실시양태에서, B8 및 Raa가 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자는 (S)-배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, B는 
이다. 일부 실시양태에서, B7은 -O-이다. 일부 실시양태에서, B8은 -O-이다. 일부 실시양태에서, B7은 -O-이고; B8은 -O-이다. 일부 실시양태에서, Raa는 H이다. 일부 실시양태에서, Raa는 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시양태에서, Raa는 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, Raa는 메틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, B10은 CR1이다. 예를 들어, B10은 CH일 수 있다. 일부 실시양태에서, B11은 CR1이다. 예를 들어, B11은 CH일 수 있다. 일부 실시양태에서, B12는 CR1이다. 예를 들어, B12는 CH일 수 있다. 일부 실시양태에서, B10, B11, 및 B12는 각각 독립적으로 선택된 CR1이다. 일부 실시양태에서, B10, B11, 및 B12는 CH이다. 일부 실시양태에서, B8 및 Raa가 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자는 (R)-배위를 갖는다. 일부 실시양태에서, B8 및 Raa가 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자는 (S)-배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 
이고; B7 및 B8은 -O-이고; Raa는 H 또는 (C1-C3)알킬, 예컨대 H 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, Rab 및 Rac는 H이다. 일부 실시양태에서, Raa는 H이다. 일부 실시양태에서, Raa는 (C1-C3)알킬, 예컨대 메틸이다. 일부 실시양태에서, B10, B11, 및 B12는 각각 독립적으로 선택된 CR1이다. 일부 실시양태에서, B10, B11, 및 B12는 CH이다. 일부 실시양태에서, B8 및 Raa가 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자는 (R)-배위를 갖는다. 일부 실시양태에서, B8 및 Raa가 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자는 (S)-배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 
이고; B7 및 B8은 -O-이고; Raa는 H 또는 (C1-C3)알킬이다. 일부 실시양태에서, Raa는 H이다. 일부 실시양태에서, Raa는 (C1-C3)알킬, 예컨대 메틸이다. 일부 실시양태에서, B10, B11, 및 B12는 각각 독립적으로 선택된 CR1이다. 일부 실시양태에서, B10, B11, 및 B12는 CH이다. 일부 실시양태에서, B8 및 Raa가 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자는 (R)-배위를 갖는다. 일부 실시양태에서, B8 및 Raa가 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자는 (S)-배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 
이고; **로 표지된 탄소 원자는 (R)-배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 
이고; **로 표지된 탄소 원자는 (S)-배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 
이고; **로 표지된 탄소 원자는 (R)-배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 
이고; **로 표지된 탄소 원자는 (S)-배위를 갖는다. 일부 실시양태에서, Raa는 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, Raa는 메틸일 수 있다. 예를 들어, 고리 B는 
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 
이고; **로 표지된 탄소 원자는 (R)-배위를 갖는다. 일부 실시양태에서, Raa는 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, Raa는 메틸일 수 있다. 예를 들어, 고리 B는 
일 수 있다.
일부 실시양태에서, L3은 결합이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 (B-V) 및 (B-VI)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; L3은 결합이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 (B-V)이고 (예를 들어, 고리 B는 상기 하나 이상의 실시양태에서 정의된 바와 같음); L3은 결합이다.
일부 실시양태에서, L3은 -Z1-Z2-*이고, 여기서 *는 고리 C에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 (B-I), (B-II), (B-III), 및 (B-IV)로 이루어진 군으로부터 선택되고, L3은 -Z1-Z2-*이고, 여기서 *는 고리 C에 대한 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 고리 B는 (B-I) 또는 (B-II)이고; L3은 -Z1-Z2-*이다.
일부 실시양태에서, Z1은 -O-이다.
일부 실시양태에서, Z2는 1-2개의 Rc로 임의로 치환된 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, Z2는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, L3은 -O-CH2-*이고, 여기서 *는 고리 C에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 10-원 비시클로헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐 및 6-원 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딜)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, b는 1-3이다. 일부 실시양태에서, b는 2이다. 일부 실시양태에서, b는 1이다. 일부 실시양태에서, b는 0이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐이고; b는 2이다. 일부 실시양태에서, 
은 
이다. 일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐이고; b는 1이다. 일부 실시양태에서, 
은 
이다. 일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐이고; b는 0이다.
일부 실시양태에서, 각 경우의 Rb는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각 경우의 Rb는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-A1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
여기서 RcA 및 RcB는 독립적으로 H 및 Rc로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-A1)의 일부 실시양태에서, B1, B2, B3 및 B4를 함유하는 고리는 
이다. 예를 들어, B1, B2, B3 및 B4를 함유하는 고리는 
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-A2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
여기서 RcA 및 RcB는 독립적으로 H 및 Rc로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-A2)의 일부 실시양태에서, B1, B2, B3 및 B4를 함유하는 고리는 
이다. 예를 들어, B1, B2, B3 및 B4를 함유하는 고리는 
일 수 있다.
화학식 (I-A1) 또는 (I-A2)의 일부 실시양태에서, Z1은 -O-이다. 화학식 (I-A1) 또는 (I-A2)의 일부 실시양태에서, RcA는 H이다. 화학식 (I-A1) 또는 (I-A2)의 일부 실시양태에서, RcB는 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-A3)의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 (I-A3)의 일부 실시양태에서, Rab 및 Rac는 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-A4)의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 (I-A4)의 일부 실시양태에서, B7은 -O-이고; B8은 -O-이다.
화학식 (I-A3) 또는 (I-A4)의 일부 실시양태에서, Raa는 H이다. 일부 실시양태에서, Raa는 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, Raa는 메틸일 수 있다.
화학식 (I-A3) 또는 (I-A4)의 일부 실시양태에서, B10, B11, 및 B12는 독립적으로 선택된 CR1이다. 일부 실시양태에서, B10, B11, 및 B12는 CH이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), 또는 (I-A4)의 일부 실시양태에서, X1은 N이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), 또는 (I-A4)의 일부 실시양태에서, X2는 C이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), 또는 (I-A4)의 일부 실시양태에서, X5는 C이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), 또는 (I-A4)의 일부 실시양태에서, X4는 N이다. 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), 또는 (I-A4)의 일부 실시양태에서, X4는 CRy, 예컨대 CH이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), 또는 (I-A4)의 일부 실시양태에서, 
모이어티는 
이다. 일부 실시양태에서, X4는 N이다. 일부 실시양태에서, X4는 CRy이다. 예를 들어, X4는 CH일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-B1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
여기서, X6은 N, NRx, CRy, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RcA 및 RcB는 독립적으로 H 및 Rc로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-B1)의 일부 실시양태에서, X1은 C이다. 화학식 (I-B1)의 일부 실시양태에서, X2 및 X5는 C이다. 화학식 (I-B1)의 일부 실시양태에서, X4 및 X6은 독립적으로 선택된 CRy이다. 예를 들어, X4 및 X6은 CH일 수 있다.
화학식 (I-B1)의 일부 실시양태에서, 
모이어티는 
이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ry는 H이다.
화학식 (I-B1)의 일부 실시양태에서, L0은 #-P0-P1이다.
화학식 (I-B1)의 일부 실시양태에서, Z1은 -O-이다. 화학식 (I-B1)의 일부 실시양태에서, RcA는 H이고; RcB는 H이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, P0은 결합이고; P1은 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌이다. 일부 실시양태에서, P1은 (C1-C3)알킬렌이다. 예를 들어, P1은 -CH2CH2-일 수 있다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, P0은 -NH-, -N(C1-C3 알킬) 또는 -O-이고; P1은 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌이다. 일부 실시양태에서, P1은 (C1-C3)알킬렌이다. 예를 들어, P1은 CH2, CH(Me), 또는 C(Me)2일 수 있다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, P0은 결합이고; P1은 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐렌이다. 일부 실시양태에서, P1은 
이고, 여기서 R0-1 및 R0-2는 독립적으로 H 또는 R0이고; ee는 T1에 대한 부착 지점이다. 일부 실시양태에서, P1은 
이고, 여기서 ee는 T1에 대한 부착 지점이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, P0은 결합이고; P1은 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, P1은 
이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, P0은 결합이고; P1은 
이고, 이들 각각은 1-2개의 R0으로 임의로 치환되고, 여기서 np는 1, 2, 또는 3이고; ee는 T1에 대한 부착 지점이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, T1은 C(O)OH이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, T2는 H 또는 (C1-C3)알킬이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, T2는 (C1-C3)알콕시로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, T2는 S(O)2(C1-C3 알킬)로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, T2는 (C3-C6)시클로알킬로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, T2는 3- 내지 5-원 헤테로시클로알킬로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 일부 실시양태에서, T2는 옥세타닐로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있고, 임의로 여기서 
의 입체생성 중심은 (S)-배위를 갖는다. 일부 실시양태에서, T2는 테트라히드로푸라닐로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 일부 실시양태에서, T2는 
이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, T2는 5-원 헤테로아릴로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 5-원 헤테로아릴은 1-2개의 RT로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, T2는 이미다졸릴로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 이미다졸릴은 RT로 임의로 치환된다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다. 또 다른 비제한적 예로서, T2는 
일 수 있다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, L1은 CH2이고; 고리 A는 
이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, L1은 CH2이고; 고리 A는 
이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, L1은 CH2이고; 고리 A는 
이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, L1은 결합이고; 고리 A는 
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐 및 6-원 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딜, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, 
은 
이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, 
은 
이다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, 각 경우의 Rb는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1)의 일부 실시양태에서, Rb는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A4-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
여기서:
R0-1은 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 N 및 CRy로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T2는 (C1-C3)알콕시, S(O)2(C1-C3 알킬), (C3-C6)시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 할로겐 또는 (C1-C3)알킬로 임의로 치환되고;
Raa는 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는 페닐 및 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b는 0, 1, 또는 2이고;
각 경우의 Rb는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, 
은 이중 결합이다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, 
은 단일 결합이다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, R0-1은 수소이다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, R0-1은 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, R0-1은 메틸일 수 있다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, 
은 이중 결합이고; R0-1은 수소이다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, 
은 이중 결합이고; R0-1은 메틸이다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, 
은 단일 결합이고; R0-1은 수소이다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, X4는 CH이다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, X4는 N이다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, T2는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 일부 실시양태에서, T2는 옥세타닐로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다 (예를 들어, T2에서의 입체생성 중심은 (S)-배위를 가질 수 있음). 일부 실시양태에서, T2는 테트라히드로푸라닐로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다 (예를 들어, T2에서의 입체생성 중심은 (S)-배위를 가질 수 있음).
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, T2는 5-원 헤테로아릴로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 5-원 헤테로아릴은 (C1-C3)알킬로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, T2는 이미다졸릴로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 이미다졸릴은 (C1-C3)알킬로 임의로 치환된다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다. 또 다른 비제한적 예로서, T2는 
일 수 있다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, T2는 (C1-C3)알콕시로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, Raa는 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, Raa는 메틸이다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, Raa는 수소이다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, Raa 및 고리 C 둘 다가 부착되어 있는 탄소는 (S)-배위를 갖는다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, Raa는 (C1-C3)알킬이고; Raa 및 고리 C 둘 다가 부착되어 있는 탄소는 (S)- 배위를 갖는다. 일부 실시양태에서, Raa는 메틸이다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐이다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, b는 1 또는 2이다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, 
은 
(예를 들어, 
)이다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, 
은 
(예를 들어, 
)이다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 -F 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 각각의 Rb는 독립적으로 -F 또는 -Cl일 수 있다.
화학식 (I-A4-1)의 일부 실시양태에서:
R0-1이 수소 또는 메틸이고;
X4는 N 또는 CH이고;
T2는 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Raa는 (C1-C3)알킬이고, 여기서 Raa 및 고리 C 둘 다가 부착되어 있는 탄소는 (S)-배위를 갖고;
고리 C는 페닐이고;
b는 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, Raa는 메틸이다. 일부 실시양태에서, X4는 CH이다. 일부 실시양태에서, X4는 N이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 -F 또는 -Cl이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), 또는 (I-B1))의 화합물은 표 C1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 표 C1에 도시된 바와 같은 화합물 101, 102, 102a, 103, 103a, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 112, 113, 114, 114a, 115, 115a, 116, 116a, 117, 119, 120, 123, 125, 126, 127, 128 및 129, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I (예를 들어, 화학식 (I-A4) 또는 (I-A4-1))의 화합물은 표 C1에 도시된 바와 같은 화합물 131, 131a, 131b, 132, 132a, 133, 133a, 133b, 134, 134a, 134b, 135, 135a, 135b, 136, 136a, 137, 137a, 138, 138a, 138b, 139, 139a, 139b, 140, 140a, 141, 142, 143 및 144, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-A1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
여기서 RcA 및 RcB는 독립적으로 H 및 Rc로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-A5)의 일부 실시양태에서, B1, B2, B3 및 B4를 함유하는 고리는 
이다. 예를 들어, B1, B2, B3 및 B4를 함유하는 고리는 
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-A2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
여기서 RcA 및 RcB는 독립적으로 H 및 Rc로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-A6)의 일부 실시양태에서, B1, B2, B3 및 B4를 함유하는 고리는 
이다. 예를 들어, B1, B2, B3 및 B4를 함유하는 고리는 
일 수 있다.
화학식 (I-A1) 또는 (I-A2)의 일부 실시양태에서, Z1은 -O-이다. 화학식 (I-A1) 또는 (I-A2)의 일부 실시양태에서, RcA는 H이다. 화학식 (I-A1) 또는 (I-A2)의 일부 실시양태에서, RcB는 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-A3)의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 (I-A7)의 일부 실시양태에서, Rab 및 Rac는 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-A4)의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 (I-A8)의 일부 실시양태에서, B7은 -O-이고; B8은 -O-이다.
화학식 (I-A7) 또는 (I-A8)의 일부 실시양태에서, Raa는 H이다. 일부 실시양태에서, Raa는 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, Raa는 메틸일 수 있다.
화학식 (I-A7) 또는 (I-A8)의 일부 실시양태에서, B10, B11, 및 B12는 독립적으로 선택된 CR1이다. 일부 실시양태에서, B10, B11, 및 B12는 CH이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), 또는 (I-A8)의 일부 실시양태에서, X1은 N이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), 또는 (I-A8)의 일부 실시양태에서, X2는 C이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), 또는 (I-A8)의 일부 실시양태에서, X5는 C이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), 또는 (I-A8)의 일부 실시양태에서, X4는 N이다. 화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), 또는 (I-A8)의 일부 실시양태에서, X4는 CRy, 예컨대 CH이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), 또는 (I-A8)의 일부 실시양태에서, 
모이어티는 
이다. 일부 실시양태에서, X4는 N이다. 일부 실시양태에서, X4는 CRy이다. 예를 들어, X4는 CH일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-B2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
여기서, X6은 N, NRx, CRy, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RcA 및 RcB는 독립적으로 H 및 Rc로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-B2)의 일부 실시양태에서, X1은 C이다. 화학식 (I-B2)의 일부 실시양태에서, X2 및 X5는 C이다. 화학식 (I-B2)의 일부 실시양태에서, X4 및 X6은 독립적으로 선택된 CRy이다. 예를 들어, X4 및 X6은 CH일 수 있다.
화학식 (I-B2)의 일부 실시양태에서, 
모이어티는 
이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ry는 H이다.
화학식 (I-B2)의 일부 실시양태에서, L0은 #-P0-P1이다.
화학식 (I-B2)의 일부 실시양태에서, Z1은 -O-이다. 화학식 (I-B2)의 일부 실시양태에서, RcA는 H이고; RcB는 H이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, T1은 C(O)OH이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, T1은 카르복실산 생동배체 (예를 들어, 테트라졸릴, 임의로 치환된 트리아졸릴)이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, T2는 H 또는 (C1-C3)알킬이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, T2는 (C1-C3)알콕시로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, T2는 S(O)2(C1-C3 알킬)로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, T2는 (C3-C6)시클로알킬로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, T2는 3- 내지 5-원 헤테로시클로알킬로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 일부 실시양태에서, T2는 옥세타닐로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 예를 들어, T2는 
일 수 있고, 임의로 여기서 
의 입체생성 중심은 (S)-배위를 갖는다. 일부 실시양태에서, T2는 테트라히드로푸라닐로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 일부 실시양태에서, T2는 
이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, T2는 5-원 헤테로아릴로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 5-원 헤테로아릴은 1-2개의 RT로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, T2는 이미다졸릴로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 이미다졸릴은 RT로 임의로 치환된다. 예를 들어, T2는 
일 수 있다. 또 다른 비제한적 예로서, T2는 
일 수 있다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, L1은 CH2이고; 고리 A는 
이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, L1은 CH2이고; 고리 A는 
이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, L1은 CH2이고; 고리 A는 
이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, L1은 결합이고; 고리 A는 
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 
이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, 고리 C는 페닐 및 6-원 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딜, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, 
은 
이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, 
은 
이다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, 각 경우의 Rb는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 또는 (I-B2)의 일부 실시양태에서, Rb는 독립적으로 -F, -Cl, CF3, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
표 C1
화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 또한 반드시 제약상 허용되는 염은 아니며, 화학식 I의 화합물의 제조 및/또는 정제 및/또는 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체의 분리를 위한 중간체로서 유용할 수 있는 이러한 화합물의 다른 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 비제한적 예는 트리플루오로아세트산 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 용매화물의 형태로 단리될 수 있고, 따라서 임의의 이러한 용매화물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 비용매화 형태 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있다.
제약 조성물 및 투여
제약으로서 사용되는 경우에, 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 포함)은 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국부 또는 전신 치료가 바람직한지 여부 및 치료될 영역에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 (경피, 표피, 안내, 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함한 점막 포함), 폐 (예를 들어, 네뷸라이저에 의한 것을 포함한 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입에 의함; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 경구 투여는 1일 1회 또는 1일 2회 (BID) 투여를 위해 제제화된 투여 형태를 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어 척수강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 제약 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 제약 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
또한, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 (담체)와 조합하여 함유하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 사용하여 제약 조성물을 제조하였다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본원에 제공된 조성물의 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예를 들어 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우에, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질로), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 고체 경구 제제이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제제화된다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 제약 조성물은 통상의 제약 배합 기술에 따라 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 목적하는 투여 경로 (예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 고체 경구 조성물이다.
적합한 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이들 제약상 허용되는 담체 중 일부의 설명은 미국 제약 협회 및 영국 제약 협회에 의해 공개된 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 찾아볼 수 있다.
제약 조성물을 제제화하는 방법은 수많은 간행물, 예컨대 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al.; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al.; published by Marcel Dekker, Inc.]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 1종 이상의 통상적인 제약 부형제와 조합되어 투여될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제 예컨대 트윈, 폴록사머 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 트리스, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린 예컨대 α-, β, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화합물의 전달을 증진시키는데 사용될 수 있다. 0.005% 내지 100% 범위의 본원에 기재된 바와 같은 화학 물질을 함유하고 나머지는 비-독성 부형제로 구성된 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 고려되는 조성물은 0.001% 내지 100%, 한 실시양태에서는 0.1 내지 95%, 또 다른 실시양태에서는 75 내지 85%, 추가의 실시양태에서는 20 내지 80%의 본원에 제공된 화학 물질을 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 명백할 것이며; 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물 또는 그의 제약 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 임의의 허용되는 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 허용되는 투여 경로는 협측, 피부, 자궁경내, 부비동내, 기관내, 경장, 경막외, 간질, 복강내, 동맥내, 기관지내, 활액낭내, 뇌내, 수조내, 관상동맥내, 피내, 관내, 십이지장내, 경막내, 표피내, 식도내, 위내, 치은내, 회장내, 림프내, 수질내, 수막내, 근육내, 난소내, 복강내, 전립선내, 폐내, 부비동내, 척수내, 활막내, 세포내, 척수강내, 세관내, 종양내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 비강 (예를 들어, 비강내), 코위, 경구, 비경구, 경피, 경막주위, 직장, 호흡 (흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피, 경점막, 경기관, 요관, 요도 및 질을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 바람직한 투여 경로는 비경구 (예를 들어, 종양내)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물) 또는 그의 제약 조성물은 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있고, 예를 들어 동맥내, 흉골내, 두개내, 정맥내, 근육내, 피하, 또는 복강내 경로를 통한 주사를 위해 제제화될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사제로서 제조될 수 있고; 주사 전에 액체의 첨가시 용액 또는 현탁액을 제조하는데 사용하기에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있고; 제제는 또한 유화될 수 있다. 이러한 제제의 제조는 본 개시내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 것이다. 일부 실시양태에서, 장치는 비경구 투여에 사용된다. 예를 들어, 이러한 장치는 바늘 시린지, 미세바늘 시린지, 무바늘 시린지 및 주입 기술을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 참깨 오일, 땅콩 오일 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제제; 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 일부 실시양태에서, 형태는 멸균되어야 하고, 용이하게 주사될 수 있는 정도로 유체이어야 한다. 일부 실시양태에서, 형태는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
일부 실시양태에서, 담체는 또한, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 그의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨이 포함된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 멸균 주사가능한 용액은 요구되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입시키고, 이어서 여과 멸균함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 다양한 멸균된 활성 성분을 혼입시킴으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 멸균 분말은 멸균 주사가능한 용액의 제조에 사용된다. 일부 실시양태에서, 제조 방법은 진공-건조 및 동결-건조 기술이며, 이는 활성 성분 플러스 그의 사전 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성한다.
일부 실시양태에서, 겔, 크림, 관장제 또는 직장 좌제로서 직장 조성물에 사용가능한 약리학상 허용되는 부형제는, 비제한적으로, 코코아 버터 글리세리드, 합성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG (예컨대 PEG 연고), 글리세린, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물, 바셀린, 무수 라놀린, 상어 간 오일, 사카린산나트륨, 멘톨, 스위트 아몬드 오일, 소르비톨, 벤조산나트륨, 아녹시드 SBN, 바닐라 에센셜 오일, 에어로졸, 페녹시에탄올 중 파라벤, 소듐 메틸 p-옥시벤조에이트, 소듐 프로필 p-옥시벤조에이트, 디에틸아민, 카르보머, 카르보폴, 메틸옥시벤조에이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 코코일 카프릴로카프레이트, 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 크산탄 검, 카르복시-메타비술파이트, 에데트산나트륨, 벤조산나트륨, 메타중아황산칼륨, 그레이프프루트 종자 추출물, 메틸 술포닐 메탄 (MSM), 락트산, 글리신, 비타민, 예컨대 비타민 A 및 E 및 아세트산칼륨 중 임의의 1종 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 좌제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물) 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며 따라서 직장에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 직장 투여용 조성물은 관장제의 형태이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물) 또는 그의 제약 조성물은 경구 투여에 의한 소화관 또는 GI 관으로의 국부 전달을 위해 제제화된다 (예를 들어, 고체 또는 액체 투여 형태).
일부 실시양태에서, 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는: a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제 예컨대 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 함습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 예를 들어, 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 환제 또는 정제의 형태를 취할 것이고, 따라서 조성물은 본원에 제공된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)과 함께, 희석제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 등; 및 결합제, 예컨대 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 고체 투여 형태, 분말, 마룸, 용액 또는 현탁액 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드 중)은 캡슐 (젤라틴 또는 셀룰로스 베이스 캡슐) 내에 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 1종 이상의 화합물 및 제약 조성물 또는 추가의 활성제가 물리적으로 분리된 단위 투여 형태; 예를 들어, 각각의 약물의 과립을 갖는 캡슐 (또는 캡슐 내의 정제); 2-층 정제; 2-구획 겔 캡 등이 또한 고려된다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅 또는 지연 방출 경구 투여 형태가 또한 고려된다.
일부 실시양태에서, 다른 생리학상 허용되는 화합물은 미생물의 성장 또는 작용을 방지하는데 특히 유용한 습윤제, 유화제, 분산제 또는 보존제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 다양한 보존제가 널리 공지되어 있고, 예를 들어 페놀 및 아스코르브산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 부형제는 멸균되고, 일반적으로 바람직하지 않은 물질을 함유하지 않는다. 예를 들어, 이들 조성물은 통상의 널리 공지된 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다양한 경구 투여 형태 부형제, 예컨대 정제 및 캡슐의 경우, 멸균이 요구되지 않는다. 예를 들어, 미국 약전/국가 처방집 (USP/NF) 표준이 충분할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물) 또는 그의 제약 조성물은 안구 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 안구 조성물은, 비제한적으로, 하기 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다: 비스코겐 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜); 안정화제 (예를 들어, 플루로닉 (삼블록 공중합체), 시클로덱스트린); 보존제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, ETDA, 소프지아(SofZia) (붕산, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 및 염화아연; 알콘 래보러토리즈, 인크.(Alcon Laboratories, Inc.)), 퓨라이트(Purite) (안정화된 옥시클로로 착물; 앨러간, 인크.(Allergan, Inc.))).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물) 또는 그의 제약 조성물은 피부 또는 점막에의 국소 투여 (예를 들어, 피부로 또는 경피로)를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 국소 조성물은 연고 및 크림을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 연고는 전형적으로 페트롤라툼 또는 다른 석유 유도체를 기재로 하는 반고체 제제이다. 일부 실시양태에서, 선택된 활성제를 함유하는 크림은 전형적으로 점성 액체 또는 반고체 에멀젼, 종종 수중유 또는 유중수이다. 예를 들어, 크림 베이스는 전형적으로 물로 세척가능하고, 오일 상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 예를 들어, 때때로 "내부" 상으로도 불리는 오일 상은 일반적으로 페트롤라툼 및 지방 알콜, 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜로 구성되고; 수성 상은 반드시는 아니지만 통상적으로 부피에 있어서 오일 상을 초과하고, 일반적으로 함습제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 크림 제제 중 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다. 일부 실시양태에서, 다른 담체 또는 비히클과 마찬가지로, 연고 베이스는 불활성이고, 안정하고, 비자극성이고, 비-감작성이어야 한다.
임의의 상기 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 지질, 이중층간 가교된 다층 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산) [PLGA]-기재 또는 폴리 무수물-기재 나노입자 또는 마이크로입자, 및 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)에 대한 투여량은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 환자의 의학적 상태의 중증도, 투여 경로, 및 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 활성을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자에 기초하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 특정한 상황에 대한 적절한 투여량은 의학 분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 총 1일 투여량은 분할되어 하루에 걸쳐 여러 부분으로 또는 연속 전달을 제공하는 수단에 의해 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)은 약 0.01 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 예를 들어, 약 0.1 내지 약 30 mg, 약 10 내지 약 80 mg, 약 0.5 내지 약 15 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 200 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 800 mg, 약 600 mg 내지 약 900 mg, 또는 약 700 mg 내지 약 1000 mg. 일부 실시양태에서, 용량은 치료 유효량이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)은 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg (예를 들어, 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 25 mg/Kg; 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg; 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 0.1 mg/Kg; 약 0.001 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.001 mg/Kg 내지 약 25 mg/Kg; 약 0.001 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.001 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.001 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0.001 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg; 약 0.001 mg/Kg 내지 약 0.1 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 25 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 0.1 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 25 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg)의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)은 약 100 mg/Kg의 투여량으로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)의 상기 투여량은 매일 기준으로 (예를 들어, 단일 용량으로서 또는 2회 이상의 분할 용량으로서) 또는 비-일일 기준으로 (예를 들어, 격일, 2일마다, 3일마다, 매주 1회, 2주 1회, 1개월 1회) 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)의 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다. 일부 실시양태에서, 투여가 중단되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)은 환자에게 일정 기간 동안 투여되고, 이어서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)의 투여가 중단되는 별도의 기간이 이어진다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)은 제1 기간 동안 투여되고, 제1 기간 후에 제2 기간이 이어지고, 제2 기간 동안 투여가 중단되고, 이어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)의 투여가 시작되는 제3 기간, 제3 기간 후에 이어서 투여가 중단되는 제4 기간이 이어진다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)의 투여 기간에 이어서 투여가 중단되는 기간이 결정된 또는 결정되지 않은 기간 동안 반복된다. 일부 실시양태에서, 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다. 일부 실시양태에서, 투여가 중단되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)은 환자에게 1일에 1회 이상 (예를 들어, 1일에 1회, 1일에 2회, 1일에 3회, 1일에 4회 또는 단일 1일 용량) 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)은 환자에게 1일에 1회 이상 (예를 들어, 1일에 1 내지 4회, 1일에 2회, 1일에 3회, 1일에 4회 또는 단일 1일 용량) 비경구 투여에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)은 환자에게 매주 비경구 투여에 의해 투여된다.
치료 방법
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 GLP-1R의 조정 (예를 들어, 억제 또는 손상된 및/또는 상승된 또는 원치않는 GLP-1R)이 질환, 장애 또는 상태의 기저 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행의 치료에 유익한 질환, 장애 또는 상태를 갖는 환자 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법을 특색으로 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 상태 중 어느 하나 이상과 연관된 하나 이상의 상태, 동반이환 또는 후유증을 치료하는 것을 포함할 수 있거나 또는 추가로 포함할 수 있다.
GLP-1 연관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물), 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, GLP-1 연관 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 조기 발병 제2형 당뇨병, 특발성 제1형 당뇨병 (제1b형), 청소년-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 비만 (시상하부 비만 및 단일유전자 비만 포함), 다른 작용제의 사용으로부터의 체중 증가, 특발성 두개내 고혈압, 볼프람(Wolfram) 증후군, 통풍, 과다 당 갈망, 고트리글리세리드혈증, 이상지혈증, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 신장 질환, 지방세포 기능장애, 수면 무호흡, 내장 지방 침착, 섭식 장애, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 심근경색, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 일과성 허혈 발작, 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환, 외상성 뇌 손상, 말초 혈관 질환, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 혈관 재협착, 혈전증, 고혈압, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 고혈당증, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 알콜 사용 장애, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 금연, 월경전 증후군, 협심증, 당뇨병성 신병증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 관절염, 골다공증, 중독의 치료, 코카인 의존, 양극성 장애/주요 우울 장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 건선, 원발성 다음증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 결장염, 과민성 장 증후군, 크론병, 단장 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 제2형 당뇨병, 조기 발병 제2형 당뇨병, 비만, 특발성 두개내 고혈압, 볼프람 증후군, 다른 작용제의 사용으로부터의 체중 증가, 통풍, 과다 당 갈망, 고트리글리세리드혈증, 이상지혈증, 임신성 당뇨병, 신장 질환 (예를 들어, 급성 신장 장애, 세뇨관 기능장애, 근위 세관에 대한 염증유발 변화), 지방세포 기능장애, 수면 무호흡, 내장 지방 침착, 섭식 장애, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 심근경색, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 일과성 허혈 발작, 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환, 고혈당증, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 알콜 사용 장애, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 금연, 월경전 증후군, 협심증, 당뇨병성 신병증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 양극성 장애/주요 우울 장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 건선, 원발성 폴립증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 단장 증후군, 파킨슨병, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 제2형 당뇨병, 조기 발병 제2형 당뇨병, 비만, 특발성 두개내 고혈압, 볼프람 증후군, 다른 작용제의 사용으로부터의 체중 증가, 통풍, 과다 당 갈망, 고트리글리세리드혈증, 이상지혈증, 임신성 당뇨병, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 심근경색, 말초 동맥 질환, 졸중, 일과성 허혈 발작, 고혈당증, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 만성 신부전, 증후군 X, 협심증, 당뇨병성 신병증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물, 및 환자를 치료하는 방법은 혈액 글루코스 수준의 감소 (예를 들어, 혈액 글루코스 수준의 감소), 혈액 헤모글로빈 A1c (HbA1c) 수준의 감소, 인슐린 합성의 촉진, 인슐린 분비의 자극, β-세포 질량의 증가, 위산 분비의 조정, 위 배출의 조정, 체질량 지수 (BMI)의 감소, 및/또는 글루카곤 생산의 감소 (예를 들어, 수준) 중 하나 이상을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물, 및 환자를 치료하는 방법은 혈액 글루코스 수준을 감소시킬 수 있거나, 혈액 헤모글로빈 A1c (HbA1c) 수준을 감소시킬 수 있거나, 인슐린 합성을 촉진할 수 있거나, 인슐린 분비를 자극할 수 있거나, β-세포의 질량을 증가시킬 수 있거나, 위산 분비를 조절할 수 있거나, 위 배출을 조절할 수 있거나, 체질량 지수 (BMI)를 감소시킬 수 있거나, 글루카곤 생산 (예를 들어, 수준)을 감소시킬 수 있거나, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물, 및 환자를 치료하는 방법은 혈청 글루코스 및 혈청 인슐린 수준 (예를 들어, 혈청 글루코스 및 혈청 인슐린 농도)을 안정화시킨다. 글루코스 또는 인슐린 수준의 조정을 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물), 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 글루코스 또는 인슐린 수준을 조정하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 주요 유해 심혈관 사건 (MACE)의 위험의 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물), 또는 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 주요 유해 심혈관 사건 (MACE)의 위험을 (예를 들어, 약 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%만큼) 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 특정의 이들 실시양태에서, 환자는 제2형 당뇨병 (T2D)으로 진단된 성인이다. 특정 실시양태에서, 환자는 심장 질환으로 진단된 성인이다. 특정 실시양태에서, 환자는 제2형 당뇨병 (T2D) 및 심장 질환으로 진단된 성인이다. 특정 실시양태에서, 환자는 제2형 당뇨병 (T2D)을 갖는 성인이다. 특정 실시양태에서, 환자는 심장 질환을 갖는 성인이다. 특정 실시양태에서, 환자는 제2형 당뇨병 (T2D) 및 심장 질환을 갖는다.
적응증
비만
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 비만, 및 비만과 연관되거나 관련된 상태, 질환 또는 장애이다. 비만 및 비만 관련 상태의 비제한적 예는 증후성 비만, 단순 비만, 소아기 비만, 병적 비만 및 복부 비만 (복부 지방증을 특징으로 하는 중추성 비만)을 포함한다. 증후성 비만의 비제한적 예는 내분비 비만 (예를 들어, 쿠싱 증후군, 갑상선기능저하증, 인슐린종, 제II형 비만 당뇨병, 가성부갑상선기능저하증, 생식선기능저하증), 시상하부 비만, 유전성 비만 (예를 들어, 프라더-윌리 증후군, 라우렌스-문-비들 증후군), 및 약물-유발 비만 (예를 들어, 스테로이드, 페노티아진, 인슐린, 술포닐우레아 작용제, 또는 β-차단제-유발 비만)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 비만과 연관된다. 이러한 상태, 질환 또는 장애의 예는, 비제한적으로, 글루코스 내성 장애, 당뇨병 (예를 들어, 제2형 당뇨병, 비만 당뇨병), 지질 대사 이상, 고지혈증, 고혈압, 심부전, 고요산혈증, 통풍, 지방간 (비-알콜성 지방간염 (NASH) 포함), 관상동맥 심장 질환 (예를 들어, 심근경색, 협심증), 뇌경색 (예를 들어, 뇌 혈전증, 일과성 뇌 허혈 발작), 골 또는 관절 질환 (예를 들어, 무릎 골관절염, 엉덩이 골관절염, 변형성 척추염, 요통), 수면 무호흡 증후군, 비만 저환기 증후군 (피크위크 증후군), 월경 장애 (예를 들어, 비정상적 월경 주기, 월경 흐름 및 주기의 이상, 무월경, 비정상적 월경 증상), 내장 비만 증후군, 요실금 및 대사 증후군을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학적 화합물 및 제약 조성물은 비만 및 인슐린 결핍 둘 다의 증상을 나타내는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
당뇨병
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 당뇨병이다. 당뇨병의 비제한적 예는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 (예를 들어, 식이-치료 제2형 당뇨병, 술포닐우레아-치료 제2형 당뇨병, 원-진행 병기 제2형 당뇨병, 장기 인슐린-치료 제2형 당뇨병), 당뇨병 (예를 들어, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 인슐린-의존성 당뇨병), 임신성 당뇨병, 비만 당뇨병, 자가면역 당뇨병 및 경계형 당뇨병을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 제2형 당뇨병 (예를 들어, 식이-치료 제2형 당뇨병, 술포닐우레아-치료 제2형 당뇨병, 원-진행 병기 제2형 당뇨병, 장기 인슐린-치료 제2형 당뇨병)이다.
(a) 환자가 제2형 당뇨병을 갖는지 결정하는 것, 및 (b) 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물) 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
제2형 당뇨병을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 어느 하나의 화합물), 또는 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 어느 하나의 화합물), 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 제2형 당뇨병)를 갖는 환자를 치료하기 위한 화합물 및 제약 조성물 및 방법은 공복 혈장 글루코스 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 제2형 당뇨병)를 갖는 환자를 치료하기 위한 화합물 및 제약 조성물 및 방법은 비-공복 혈장 글루코스 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 제2형 당뇨병)를 갖는 환자를 치료하기 위한 화합물 및 제약 조성물 및 방법은 HbA1c 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 제2형 당뇨병)를 갖는 환자를 치료하기 위한 화합물 및 제약 조성물 및 방법은 글루카곤 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 제2형 당뇨병)를 갖는 환자를 치료하기 위한 화합물 및 제약 조성물 및 방법은 인슐린 수준을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 제2형 당뇨병)를 갖는 환자를 치료하기 위한 화합물 및 제약 조성물 및 방법은 BMI를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 약 5% 내지 약 95%의 공복 혈장 글루코스 수준의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약 15% 내지 약 80%의 공복 혈장 글루코스 수준의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약 25% 내지 약 60%의 공복 혈장 글루코스 수준의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약 126 mg/dL 이하, 약 110 mg/dL 이하, 또는 약 90 mg/dL 이하로의 공복 혈장 글루코스 수준의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 약 5% 내지 약 95%의 비-공복 혈장 글루코스 수준의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약 15% 내지 약 80%의 비-공복 혈장 글루코스 수준의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약 25% 내지 약 60%의 비-공복 혈장 글루코스 수준의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 비-공복 혈장 글루코스 수준을 약 200 mg/dL 이하, 약 150 mg/dL 이하, 또는 약 130 mg/dL 이하로 감소시키는 것은 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 약 5% 내지 약 95%의 HbA1c 수준의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약 15% 내지 약 80%의 HbA1c 수준의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약 25% 내지 약 60%의 HbA1c 수준의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, HbA1c 수준을 약 6.5% 이하, 약 6.0% 이하, 또는 약 5.0% 이하로 감소시키는 것은 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 약 5% 내지 약 95%의 글루카곤 수준의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약 15% 내지 약 80%의 글루카곤 수준의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약 25% 내지 약 60%의 글루카곤 수준의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약 5% 내지 약 95%의 인슐린 수준의 증가는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약 15% 내지 약 80%의 인슐린 수준의 증가는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약 25% 내지 약 60%의 인슐린 수준의 증가는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 약 5% 내지 약 95%의 BMI의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약 15% 내지 약 80%의 BMI의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약 25% 내지 약 60%의 BMI의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%의 BMI의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 실시양태에서, BMI의 약 40 이하, 약 30 이하, 또는 약 20 이하로의 감소는 제2형 당뇨병의 치료를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 당뇨병 (예를 들어, 당뇨병의 합병증)과 연관된다. 당뇨병과 연관된 장애의 비제한적 예는 비만, 비만-관련 장애, 대사 증후군, 신경병증, 신병증 (예를 들어, 당뇨병성 신병증), 망막병증, 당뇨병성 심근병증, 백내장, 대혈관병증, 골감소증, 고삼투압성 당뇨병성 혼수, 감염성 질환 (예를 들어, 호흡기 감염, 요로 감염, 위장 감염, 피부 연부 조직 감염, 하지 감염), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청각저하, 뇌혈관 장애, 당뇨병성 악액질, 지연된 상처 치유, 당뇨병성 이상지혈증 말초 혈액 순환 장애, 심혈관 위험 인자, (예를 들어, 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 고혈압, 및 관리되지 않는 콜레스테롤 및/또는 지질 수준, 및/또는 염증과 관련된 위험 인자), NASH, 골절, 및 인지 기능장애를 포함한다
당뇨병과 관련된 장애의 다른 비제한적 예는 당뇨병 전증, 고지혈증 (예를 들어, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 높은 LDL-콜레스테롤혈증, 낮은 HDL-콜레스테롤혈증, 식후 고지혈증), 대사 증후군 (예를 들어, GLP-1R의 활성화가 유익한 대사 장애, 대사 증후군 X), 고혈압, 글루코스 내성 장애 (IGT), 인슐린 저항성 및 근육감소증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 당뇨병 및 비만 (당뇨병)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 메트포르민의 치료 유효성을 개선시키는데 유용하다.
대사적으로 중요한 조직의 장애
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 대사적으로 중요한 조직의 장애이다. 대사적으로 중요한 조직의 비제한적 예는 간, 지방, 췌장, 신장 및 장을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 지방간 질환이다. 지방간 질환은 비-알콜성 지방산 간 질환 (NAFLD), 지방간염, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간염으로 인한 지방간 질환, 비만으로 인한 지방간 질환, 당뇨병으로 인한 지방간 질환, 인슐린 저항성으로 인한 지방간 질환, 고트리글리세리드혈증으로 인한 지방간 질환, 무베타지단백혈증, 고지단백혈증, 글리코겐 축적 질환, 웨버-크리스찬병, 월만병, 임신 중 급성 지방간, 및 지방이영양증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)은 알콜 남용의 부재 하에 발생하는 질환의 스펙트럼을 나타내고, 전형적으로 지방증 (간에서의 지방)의 존재를 특징으로 한다. NAFLD는 다양한 상태, 예를 들어 대사 증후군 (비만, 당뇨병 및 고트리글리세리드혈증 포함) 및 인슐린 저항성과 연관된 것으로 여겨진다. 이는 성인 및 소아에서 간 질환을 유발할 수 있고, 궁극적으로 간경변증을 유발할 수 있다 (Skelly et al., J Hepatol 2001; 35: 195-9; Chitturi et al., Hepatology 2002; 35(2):373-9). NAFLD의 중증도는 상대적으로 양성인 단리된 주로 대수포성 지방증 (즉, 비알콜성 지방간 또는 NAFL)에서 비알콜성 지방간염 (NASH)까지의 범위이다 (Angulo et al., J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 Suppl:S186-90).
대사적으로 중요한 조직에서의 장애의 다른 비제한적 예는 관절 장애 (예를 들어, 골관절염, 속발성 골관절염), 지방증 (예를 들어, 간에서); 섬유증 (예를 들어, 간에서); 간경변증 (예를 들어, 간에서); 담석; 담낭 장애; 위식도 역류; 수면 무호흡; 간염; 지방간; 변경된 골 대사를 특징으로 하는 골 장애, 예컨대 폐경후 골다공증, 불량한 골 강도, 골감소증, 파제트병, 암 환자에서의 골용해성 전이, 간 질환에서의 골이영양증 및 신부전 또는 혈액투석에 의해 유발된 변경된 골 대사, 골절, 골 수술, 노화, 임신, 골절에 대한 보호, 및 영양실조 다낭성 난소 증후군을 포함한 골다공증; 신질환 (예를 들어, 만성 신부전, 사구체신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신질환); 근육 이영양증, 협심증, 급성 또는 만성 설사, 고환 기능장애, 호흡 기능장애, 노쇠, 성 기능장애 (예를 들어, 발기 기능장애), 및 노인성 증후군을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 수술 후 회복을 개선시킴으로써 및/또는 수술 외상에 의해 유발된 이화 반응을 예방함으로써 수술 외상을 치료하는데 사용될 수 있다.
심혈관 및 혈관 질환
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 심혈관 질환이다. 심혈관 질환의 비제한적 예는 울혈성 심부전, 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 관상 동맥 질환, 울혈성 심부전, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 심부전, 뇌혈관 장애 (예를 들어, 뇌경색), 혈관 기능장애, 심근경색, 상승된 혈압 (예를 들어, 130/85 mm Hg 이상), 및 혈전유발 상태 (혈액 중 높은 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성화제 억제제로 예시됨)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 혈관 질환과 관련된다. 혈관 질환의 비제한적 예는 말초 혈관 질환, 대혈관 합병증 (예를 들어, 졸중), 혈관 기능장애, 말초 동맥 질환, 복부 대동맥류, 경동맥 질환, 뇌혈관 장애 (예를 들어, 뇌경색), 폐 색전증, 만성 정맥 기능부전, 중증 사지 허혈, 망막병증, 신병증 및 신경병증을 포함한다.
신경계 질환
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 신경계 장애 (예를 들어, 신경변성 장애) 또는 정신 장애이다. 신경계 장애의 비제한적 예는 특발성 두개내 고혈압 (IIH), 뇌 인슐린 저항성, 경도 인지 장애 (MCI), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 불안, 치매 (예를 들어, 노인성 치매), 외상성 뇌 손상, 헌팅톤 무도병, 지연성 이상운동증, 과다운동증, 조증, 파킨슨병, 강철-리차드 증후군, 다운 증후군, 중증 근무력증, 신경 외상, 뇌 외상, 혈관 아밀로이드증, 아밀로이드증을 동반한 뇌 출혈 I, 뇌 염증, 프리드리히 운동실조, 급성 혼란 장애, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 녹내장, 및 중추 신경계의 아폽토시스-매개 변성 질환 (예를 들어, 크로이츠펠트-야콥병, 소 해면상 뇌병증 (광우병), 및 만성 소모 증후군)을 포함한다. 예를 들어, 미국 공개 번호 20060275288A1을 참조한다.
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 특발성 두개내 고혈압이다. 특발성 두개내 고혈압은 증가된 두개 내압 항진 및 유두부종을 특징으로 한다. 예를 들어, 문헌 [Virdee et al. Ophthalmol Ther. 2020; 9(4):767-781]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물 및 방법은 특발성 두개내 고혈압을 갖는 환자에서 뇌척수액 분비를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물 및 방법은 특발성 두개내 고혈압을 갖는 환자에서 두개내압을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물 및 방법은 특발성 두개내 고혈압을 갖는 환자에서 1종 이상의 증상을 감소시킨다. 특발성 두개내 고혈압의 증상은 중증 두통 및 시각 장애를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 특발성 두개내 고혈압을 갖는 환자는 여성이다. 일부 실시양태에서, 특발성 두개내 고혈압을 갖는 환자는 약 20 내지 약 30세이다. 일부 실시양태에서, 특발성 두개내 고혈압을 갖는 환자는 비만이다.
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 울프람 증후군이다. 볼프람 증후군은 볼프라민 ER 막횡단 당단백질 (Wfs1) 유전자의 이대립유전자 돌연변이에 의해 유발된다. 예를 들어, 문헌 [Seppa et al. Sci Rep 9, 15742 (2019)]을 참조한다. 울프람 증후군은 먼저 당뇨병, 이어서 시신경 위축, 난청, 및 신경변성의 증상으로서 나타날 수 있다. 울프람 증후군을 갖는 환자는 운동실조, 수면 무호흡, 연하곤란, 청각 상실, 및 뇌간 위축으로 인한 미각 상실의 증상을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물 및 방법은 볼프람 증후군을 갖는 환자에서 신경염증을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 신경염증은 환자의 하올리브에서 감소된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물 및 방법은 울프람 증후군을 갖는 환자에서 망막 신경절 세포 사멸을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물 및 방법은 볼프람 증후군을 갖는 환자에서 축삭 변성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물 및 방법은 울프람 증후군을 갖는 환자에서 1종 이상의 증상 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 증상)을 감소시킨다.
정신 장애의 비제한적 예는 약물 의존성/중독 (마약 및 암페타민 및 주의력 결핍/과잉행동 장애 (ADHD))을 포함한다. 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 중독성 약물에 대한 행동 반응을 개선하고, 약물 의존성을 감소시키고, 약물 남용 재발을 예방하고, 소정의 중독성 물질의 부재에 의해 야기되는 불안을 경감시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 미국 공개 번호 20120021979A1을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 뉴런 가소성 및 세포 분화의 촉진을 증진시킴으로써 학습 및 기억을 개선시키는데 유용하고, 또한 모르부스 파킨슨에서 도파민 뉴런 및 운동 기능을 보존하는데 유용하다.
인슐린-관련
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 공복 글루코스 장애 (IFG), 공복 혈당 장애 (IFG), 고혈당증, 인슐린 저항성 (글루코스 항상성 장애), 고인슐린혈증, 지방산 또는 글리세롤의 상승된 혈액 수준, 저혈당 상태, 인슐린 저항성 증후군, 고인슐린혈증에 의해 유발된 감각이상, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 상처 치유 장애, 렙틴 저항성, 글루코스 불내성, 공복 글루코스 증가, 이상지혈증 (예를 들어, 고지혈증, 높은 트리글리세리드 및 낮은 HDL 콜레스테롤을 특징으로 하는 아테롬발생 이상지혈증), 글루카곤종, 고요산혈증, 저혈당증 (예를 들어, 야간 저혈당증), 및 인슐린과 연관된 병용 혼수상태 종점이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 경계선 유형, 공복 글루코스 장애 또는 공복 혈당증 장애의 당뇨병으로의 진행을 감소시키거나 늦출 수 있다.
자가면역 장애
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 자가면역 장애이다. 자가면역 장애의 비제한적 예는 다발성 경화증, 실험적 자가면역 뇌척수염, 면역 거부와 연관된 자가면역 장애, 이식편 대 숙주 질환, 포도막염, 시신경병증, 시신경염, 횡단성 척수염, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스, 중증 근무력증 및 그레이브스병을 포함한다. 예를 들어, 미국 공개 번호 20120148586A1을 참조한다.
위 및 장-관련 장애
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 위 또는 장 관련 장애이다. 이들 장애의 비제한적 예는 임의의 병인의 궤양 (예를 들어 소화성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 약물-유발된 궤양, 감염 또는 다른 병원체와 관련된 궤양), 소화 장애, 흡수장애, 단장 증후군, 맹장-탈낭 증후군, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염), 복강 스프루, 저감마글로불린혈증성 스프루, 화학요법 및/또는 방사선 요법-유발된 점막염 및 설사, 위장 염증, 단장 증후군, 궤양성 결장염, 위 점막 손상 (예를 들어, 아스피린에 의해 유발된 위 점막 손상), 소장 점막 손상, 및 악액질 (예를 들어, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 혈액 질환과 연관된 악액질, 내분비 질환과 연관된 악액질, 감염성 질환과 연관된 악액질, 및 후천성 면역결핍 증후군에 의해 유발된 악액질)을 포함한다.
체중
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 환자 (예를 들어, 그를 필요로 하는 환자)에서 체중 (예를 들어, 과잉 체중)을 감소시키거나, 체중 증가를 예방하거나, 체중 감소를 유도하거나, 체지방을 감소시키거나, 또는 음식물 섭취를 감소시키는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자에서의 체중 증가는 음식물의 과도한 섭취 또는 불균형 식이에 기인할 수 있거나, 또는 병용 약물 (예를 들어, PPARγ 효능제-유사 작용을 갖는 인슐린 감작제, 예컨대 트로글리타존, 로시글리타존, 엔글리타존, 시글리타존, 피오글리타존 등)로부터 유래된 체중 증가일 수 있다. 일부 실시양태에서, 체중 증가는 비만에 도달하기 전의 체중 증가일 수 있거나, 또는 비만 환자에서의 체중 증가일 수 있다. 일부 실시양태에서, 체중 증가는 또한 흡연 중단 후의 의약 -유발 체중 증가 또는 체중 증가일 수 있다. 일부 실시양태에서, 체중 증가는 스테로이드 또는 항정신병제의 사용에 의해 유도된다.
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 섭식 장애, 예컨대 과식증, 폭식, 폭식증, 강박 섭식, 또는 증후군성 비만, 예컨대 프라더-윌리 및 바르데-비들 증후군이다.
염증성 질환
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 염증성 장애이다. 염증성 장애의 비제한적 예는 만성 류마티스 관절염, 변형성 척추염, 변형성 관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상후 염증, 복부팽창, 신경통, 후두인두염, 방광염, 폐렴, 췌장염, 장염, 염증성 장 질환 (염증성 대장 질환 포함), 간, 지방, 췌장, 신장 및 장을 포함한 대사적으로 중요한 조직에서의 염증, 및 염증유발 상태 (예를 들어, 혈액 중 염증유발 시토카인 또는 염증-유사 C-반응성 단백질의 마커의 상승된 수준)를 포함한다.
암
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 암이다. 암의 적합한 예는 유방암 (예를 들어, 침습성 관 유방암, 비침습성 관 유방암, 염증성 유방암), 전립선암 (예를 들어, 호르몬-의존성 전립선암, 호르몬-비의존성 전립선암), 췌장암 (예를 들어, 관 췌장암), 위암 (예를 들어, 유두상 선암종, 점액성 선암종, 선편평세포 암종), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 악성 중피종), 결장암 (예를 들어, 위장 기질 종양), 직장암 (예를 들어, 위장 기질 종양), 결장직장암 (예를 들어, 가족성 결장직장암, 유전성 비-폴립증 결장직장암, 위장 기질 종양), 소장암 (예를 들어, 비-호지킨 림프종, 위장 기질 종양), 식도암, 십이지장암, 설암, 인두암 (예를 들어, 비인두암, 구인두암, 하인두암), 타액선암, 뇌 종양 (예를 들어, 송과체 성상세포종, 모양세포성 성상세포종, 미만성 성상세포종, 역형성 성상세포종), 신경초종, 간암 (예를 들어, 원발성 간암, 간외 담관암), 신암 (예를 들어, 신세포암, 신우 및 요관의 이행 세포암), 담관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암 (예를 들어, 상피성 난소암, 생식선외 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 낮은 악성 잠재력의 난소 종양), 방광암, 요도암, 피부암 (예를 들어, 안내 (안구) 흑색종, 메르켈 세포 암종), 혈관종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 갑상선암 (예를 들어, 수질성 갑상선암), 부갑상선암, 비강암, 부비동암, 골 종양 (예를 들어, 골육종, 유잉 종양, 자궁 육종, 연부 조직 육종), 혈관섬유종, 망막 육종, 음경암, 고환 종양, 소아 고형 종양 (예를 들어, 윌름스 종양, 소아기 신장 종양), 카포시 육종, AIDS에 의해 유발된 카포시 육종, 상악동의 종양, 섬유성 조직구종, 평활근육종, 횡문근육종 및 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병)을 포함한다.
시상하부-뇌하수체 장애
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 시상하부-뇌하수체-생식선 축과 관련된다. 예를 들어, 상태, 질환 또는 장애는 시상하부-뇌하수체-난소 축과 관련된다. 또 다른 예에서, 상태, 질환 또는 장애는 시상하부-뇌하수체-고환 축과 관련된다. 시상하부-뇌하수체-생식선 축 질환은 생식선기능저하증, 다낭성 난소 증후군, 갑상선기능저하증, 뇌하수체저하증, 성 기능장애 및 쿠싱병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 당뇨병과 연관된 상태, 질환 또는 장애는 시상하부-뇌하수체-생식선 축과 관련된다.
폐 질환
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 폐 질환과 관련된다. 폐 질환은 천식, 특발성 폐 섬유증, 폐고혈압, 폐쇄성 수면 무호흡-저호흡 증후군 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)(예를 들어, 기종, 만성 기관지염 및 불응성 (비-가역적) 천식)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 당뇨병과 연관된 상태, 질환 또는 장애는 폐 질환이다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 단독요법 요법 뿐만 아니라 조합 요법 요법 둘 다를 고려한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 하나 이상의 추가의 요법 (예를 들어, 1종 이상의 추가의 치료제 및/또는 하나 이상의 치료 요법)을 본원에 기재된 화합물의 투여와 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 화합물을 식이 요법 (예를 들어, 식이 모니터링, 당뇨병에 대한 식이 요법), 운동 요법 (예를 들어, 신체 활동), 혈당 모니터링, 위 전기 자극 (예를 들어, 탄탈루스(TANTALUS)®), 및 식이 변형 중 하나 이상과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A4-1), 및 (I-B1), 또는 (I-A5), (I-A6), (I-A7), (I-A8), 및 (I-B2) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.
대표적인 추가의 치료제는 항비만제, 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 항고혈압제, 이뇨제, 화학요법제, 면역요법제, 항염증 약물, 항혈전제, 항산화제, 골다공증 치료제, 비타민, 항치매 약물, 발기 기능장애 약물, 빈뇨 또는 요실금 치료제, NAFLD 치료제, NASH 치료제, 및 배뇨곤란 치료제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는, 예를 들어 항비만제로서 유용한 것들을 포함한다. 비제한적 예는 모노아민 흡수 억제제 (예를 들어, 트라마돌, 펜테르민, 시부트라민, 마진돌, 플루옥세틴, 테소펜신), 세로토닌 2C 수용체 효능제 (예를 들어, 로르카세린), 세로토닌 6 수용체 길항제, 히스타민 H3 수용체 조정제, GABA 조정제 (예를 들어, 토피라메이트), 예컨대 GABA 수용체 효능제 (예를 들어, 가바펜틴, 프레가발린), 뉴로펩티드 Y 길항제 (예를 들어, 벨네페리트), 펩티드 YY 또는 그의 유사체, 칸나비노이드 수용체 길항제 (예를 들어, 리모나반트, 타라나반트), 그렐린 길항제, 그렐린 수용체 길항제, 그렐린 아실화 효소 억제제, 오피오이드 수용체 길항제 (예를 들어, GSK-1521498, 날트렉손), 오렉신 수용체 길항제, 멜라노코르틴 4 수용체 효능제, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 억제제 (예를 들어, AZD-4017, BVT-3498, INCB-13739), 췌장 리파제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트, 세틸리스타트), β3 효능제 (예를 들어, N-5984), 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제1 (DGAT1) 억제제, 아세틸CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제 (예를 들어, 국제 공개 번호 WO 2020/234726, WO 2020/044266, 및 미국 특허 번호 8,859,577에 기재된 화합물), 스테아로일-CoA 탈포화 효소 억제제, 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 억제제 (예를 들어, R-256918), 소듐-글루코스 공동수송체 2 (SGLT-2) 억제제 (예를 들어, JNJ-28431754, 다파글리플로진, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, ASP1941, 레모글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트, 또는 에르투글리플로진), SGLT-1 억제제, MCR-4 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 멜라닌세포자극 호르몬 유사체, 5HT2c 효능제, 갈라닌 길항제, 식욕감퇴제 (예컨대 봄베신 효능제), 갑상선호르몬모방제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP) 억제제, 뉴로메딘 U 효능제, NFK 억제제 (예를 들어, HE-3286), PPAR 효능제 (예를 들어, GFT-505, DRF-11605, 겜피브로질, 페노피브레이트, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, CLX-0940, GW-1536, GW-1 929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, 및 SB-21 9994), 포스포티로신 포스파타제 억제제 (예를 들어, 소듐 바나데이트, 트로두스퀘민), GPR119 효능제 (예를 들어, PSN-821, MBX-2982, APD597, 국제 공개 번호 WO 2010/140092, WO 2010/128425, WO 2010/128414, WO 2010/106457에 기재된 화합물), 글루코키나제 활성화제 (예를 들어, 피라글리아틴, AZD-1656, AZD6370, TTP-355, TTP-399, TTP547, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 또는 GKM-001, 국제 공개 번호 WO 2010/103437, WO 2010/103438, WO 2010/013161, WO 2007/122482, WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 및 WO 2008/156757에 기재된 화합물), 렙틴, 렙틴 유도체 (예를 들어, 메트레렙틴), 렙틴 저항성 개선 약물, CNTF (섬모 신경영양 인자), BDNF (뇌-유래 신경영양 인자), 콜레시스토키닌 효능제, 아밀린 제제 (예를 들어, 프람린티드, AC-2307), 뉴로펩티드 Y 효능제 (예를 들어, PYY3-36, PYY3-36의 유도체, 오비넵티드, TM-30339, TM-30335), 옥신토모듈린 (OXM) 제제, 식욕 억제제 (예를 들어 에페드린), FGF21 제조 (예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출한 동물 FGF21 제제; 에스케리키아 콜라이 또는 효모를 사용하여 유전자 합성된 인간 FGF21 제제; FGF21의 단편 또느 유도체), 식욕억제제 (예를 들어, P-57), 인간 프로아일렛 펩티드 (HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 효능제 (예를 들어, 세트멜라노티드), 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제, 세로토닌성 작용제 (예를 들어 시부트라민, 로르카세린), 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제 (예를 들어, 오베티콜산, 트로피펙소르, 실로펙서, LY2562175, Met409, TERN-101, EDP305, 국제 공개 번호 WO 2020/234726 및 WO 2020/044266에 기재된 화합물), 펜테르민, 조니사미드, 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제 (예를 들어, 부프로프리온), GDF-15 유사체, 메티오닌 아미노펩티다제 2 (MetAP2) 억제제 (예를 들어, 벨로라닙 또는 ZGN-1061), 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페타민, 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 조정제, 비오틴, MAS 수용체 조정제, 글루카곤 수용체 효능제, CCKa 효능제 (예를 들어, 국제 공개 번호 WO 2005/116034 및 미국 공개 번호 2005/0287100에 기재된 화합물), 및 AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는, 예를 들어 항당뇨병제로서 유용한 것들을 포함한다. 비제한적 예는 인슐린 및 인슐린 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 에스케리키아 콜라이 또는 효모를 사용하여 유전자 합성된 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예를 들어, INS-1), 경구 인슐린 제제, 합성 인간 인슐린), 인슐린 감작제 (예를 들어, 피오글리타존 또는 그의 염), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 부포르민 또는 그의 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 숙시네이트)), 글루카곤 유사체 (예를 들어, 예를 들어, WO 2010/011439에 기재된 임의의 글루카곤 유사체), 글루카곤의 작용을 길항하거나 그의 분비를 감소시키는 작용제, 술포닐우레아 작용제 (예를 들어, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 글리메피리드, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리부졸, 글리부리드, 글리피지드), 티아졸리딘디온 작용제 (예를 들어, 로시글리타존, 로베글리타존, 트로글리타존, 발라글리타존, 리보글리타존, 로베글리타존 또는 피오글리타존), 글리타자르 (예를 들어, 알레글리타자르, 치글리타자르, 사로글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르), SGLT2 억제제 (예를 들어, JNJ-28431754, 다파글리플로진, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, ASP1941, THR1474, TS-071, ISIS388626, LX4211, 레모글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트, 에르투글리플로진, WO 2010/023594에 기재된 화합물), GPR40 효능제 (예를 들어, FFAR1/FFA1 효능제, 예를 들어 파시글리팜), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아디포신, 카미글리보스, 프라디미신-Q, 살보스타틴, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 인슐린 분비촉진제, 예컨대 식후 글루코스 조절제 (때때로 "단기-작용 분비촉진제"로 불림), 예를 들어 메글리티니드 (예를 들어 레파글리니드 및 나테글리니드), 콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 타크린), NMDA 수용체 길항제, 이중 GLP-1/GIP 수용체 효능제 (예를 들어, LBT-2000, ZPD1-70), GLP-1R 효능제 (예를 들어, 엑세나티드, 리라글루티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 아비글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드, 세마글루티드, AVE-0010, S4P 및 Boc5), 및 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-4) 억제제 (예를 들어, 빌다글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴, 알로글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 리나글립틴, 베르베린, 아도글립틴, 아나글립틴 (SK-0403), 테넬리글립틴, 오마리글립틴, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 트렐라글립틴)를 포함한다
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는, 예를 들어 NAFL 및 NASH를 치료하는데 유용한 것들을 포함한다. 비제한적 예는 FXR 효능제 (예를 들어, 오베티콜산), PF-05221304, PPAR α/δ 효능제 (예를 들어, 엘라피브라노르), 합성 지방산-담즙 접합체 (예를 들어, 아람콜), 항-리실 옥시다제 상동체 2 (LOXL2) 모노클로날 항체 (예를 들어, 심투주맙), 카스파제 억제제 (예를 들어, 엠리카산), MAPK5 억제제 (예를 들어, GS-4997), 갈렉틴 3 억제제 (예를 들어, GR-MD-02), 섬유모세포 성장 인자 21 (FGF21)(예를 들어, BMS-986036), 니아신 유사체 (예를 들어, ARJ 3037MO), 류코트리엔 D4 (LTD4) 수용체 길항제 (예를 들어, 티펠루카스트), 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제 (예를 들어, NDI 010976 및 국제 공개 번호 WO 2009/144554, WO 2003/072197, WO 2009/144555 및 WO 2008/065508에 기재된 화합물), 케토헥소키나제 (KHK) 억제제 (예를 들어, WO 2020/234726에 기재된 화합물), 아폽토시스 신호-조절 키나제1 (ASK1) 억제제, 회장 담즙산 수송체 (IBAT) 억제제, 케모카인 수용체 2 (CCR2) 및 CCR5의 이중 길항제 (예를 들어, 세니크리비록), 디아실글리세릴 아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2) 억제제 (예를 들어, WO 2020/234726 및 미국 공개 번호 20180051012에 기재된 화합물), CB1 수용체 길항제, 항-CB1R 항체, 글리시리진, 시산드라 추출물, 아스코르브산, 글루타티온, 실리마린, 리포산 및 d-알파-토코페롤, 아스코르브산, 글루타티온, 비타민 B-복합체, 글리타존/티아졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존, 피오글리타존, 발라글리타존, 리보글리타존, 로베글리타존), 메트포르민, 시스테아민, 술포닐우레아, 알파-글루코시다제 억제제, 메글리티니드, 비타민 E, 테트라히드로립스타틴, 우유 엉겅퀴 단백질, 항바이러스제 및 항산화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는, 예를 들어 당뇨병성 합병증을 치료하는데 유용한 것들을 포함한다. 비제한적 예는 알도스 리덕타제 억제제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 조폴레스타트, 피다레스타트, CT-112, 라니레스타트, 리도레스타트), 신경영양 인자 및 그의 증가제 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF, WO01/14372에 기재된 신경영양 생산/분비 촉진제 (예를 들어, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹실)프로필]옥사졸), WO2004/039365에 기재된 화합물), PKC 억제제 (예를 들어, 루복시스타우린 메실레이트), AGE 억제제 (예를 들어, ALT946, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO-226, 피리도린, 피리독사민), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (예를 들어, 둘록세틴), 나트륨 채널 억제제 (예를 들어, 라코사미드), 활성 산소 스캐빈저 (예를 들어, 티옥트산), 뇌 혈관확장제 (예를 들어, 티아푸리드, 멕실레틴), 소마토스타틴 수용체 효능제 (예를 들어, BIM23190), 및 아폽토시스 신호 조절 키나제-1 (ASK-1) 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는, 예를 들어 고지혈증을 치료하는데 유용한 것들을 포함한다. 비제한적 예는 HMG-COA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 또는 그의 염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼슘 염)), 스쿠알렌 신타제 억제제 (예를 들어, WO97/10224에 기재된 화합물, 예를 들어, N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소- 1,2,3,5-테트라히드로-4, 1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산), 피브레이트 화합물 (예를 들어, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트), 음이온 교환 수지 (예를 들어, 콜레스티라민), 니코틴산 약물 (예를 들어, 니코몰, 니세리트롤, 니아스판), 피토스테롤 (예를 들어, 소이스테롤, 감마 오리자놀 (γ-오리자놀)), 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들어, 제키아), CETP 억제제 (예를 들어, 달세트라피브, 아나세트라피브) 및 ω-3 지방산 제제 (예를 들어, ω-3-지방산 에틸 에스테르 90)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는, 예를 들어 항고혈압제로서 유용한 것들을 포함한다. 비제한적 예는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 피브시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸, 칸데사르탄, 로사르탄, 로사르탄 칼륨, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀), 칼슘 길항제 (예를 들어, 만니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀, 실니디핀) 및 β-차단제 (예를 들어, 메토프롤롤, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 카르베딜롤, 핀돌롤)를 포함한다. 항고혈압제의 추가의 비제한적 예는 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 토르세미드, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤), 알파 아드레날린성 차단제, 베타 아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀), 혈관확장제 (예를 들어, 히드랄라진), 레닌 억제제, AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁센탄, 아트르센탄, 미국 특허 번호 5,612,359 및 6,043,265에 개시된 화합물), 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 2000/01389에 개시된 화합물), 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, If 채널 차단제 이바브라디난드, 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 게모파트릴라트 및 니트레이트)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는, 예를 들어 이뇨제로서 유용한 것들을 포함한다. 비제한적 예는 크산틴 유도체 (예를 들어, 테오브로민 소듐 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트), 티아지드 제제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드), 항알도스테론 제제 (예를 들어, 스피로노락톤, 트리암테렌), 탄산 안히드라제 억제제 (예를 들어, 아세타졸아미드) 및 클로로벤젠술폰아미드 작용제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는, 예를 들어 면역요법제로서 유용한 것들을 포함한다. 비제한적 예는 미생물 또는 박테리아 화합물 (예를 들어, 뮤라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐), 면역증진 활성을 갖는 폴리사카라이드 (예를 들어, 렌티난, 시조피란, 크레스틴), 유전 공학 접근법에 의해 수득된 시토카인 (예를 들어, 인터페론, 인터류킨 (IL), 예컨대 IL-1, IL-2, IL-12), 및 콜로니-자극 인자 (예를 들어, 과립구 콜로니-자극 인자, 에리트로포이에틴)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는, 예를 들어 항혈전제로서 유용한 것들을 포함한다. 비제한적 예는 헤파린 (예를 들어, 헤파린 소듐, 헤파린 칼슘, 에녹사파린 소듐, 달테파린 소듐), 와파린 (예를 들어, 와파린 포타슘); 항트롬빈 약물 (예를 들어, 아라가트로반, 다비가트란, 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘, 및 멜라가트란), FXa 억제제 (예를 들어, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, YM150, WO02/06234, WO2004/048363, WO2005/030740, WO2005/058823, 및 WO2005/113504에 기재된 화합물), 혈전용해제 (예를 들어, 아니스트레플라제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 우로키나제, 티소키나제, 알테플라제, 나테플라제, 몬테플라제, 파미테플라제, 인자 VIIa 억제제, PAI-1 억제제, 알파2-항플라스민 억제제, 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체), 및 혈소판 응집 억제제 (예를 들어, 티클로피딘 히드로클로라이드, 클로피도그렐, 프라수그렐, E5555, SHC530348, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 소듐, 및 사르포그렐레이트 히드로클로라이드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는, 예를 들어 골다공증을 치료하는데 유용한 것들을 포함한다. 비제한적 예는 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘카토닌, 칼시토닌 연어, 에스트리올, 이프리플라본, 파미드로네이트 디소듐, 알렌드로네이트 소듐 수화물, 인카드로네이트 디소듐 및 리세드로네이트 디소듐을 포함한다. 비타민의 적합한 예는 비타민 B1 및 비타민 B12를 포함한다. 발기 부전 약물의 적합한 예는 아포모르핀 및 실데나필 시트레이트를 포함한다. 빈뇨 또는 요실금을 위한 치료제의 적합한 예는 플라보르크세이트 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드 및 프로피베린 히드로클로라이드를 포함한다. 배뇨장애를 위한 치료제의 적합한 예는 아세틸콜린 에스테라제 억제제 (예를 들어, 디스티그민)를 포함한다. 항염증제의 적합한 예는 비스테로이드성 항염증 약물, 예컨대 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신을 포함한다.
다른 예시적인 추가의 치료제는 간 글루코스 균형을 조정하는 작용제 (예를 들어, 프룩토스 1,6-비스포스파타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 억제제, 글루코키나제 활성화제), 연장된 고혈당증의 합병증을 치료하도록 설계된 작용제, 예컨대 알도스 리덕타제 억제제 (예를 들어 에팔레스타트 및 라니레스타트), 미세혈관병증과 관련된 합병증을 치료하는데 사용되는 작용제, 항이상지혈증제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (스타틴, 예를 들어 로수바스타틴 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, ZD-4522), HMG-CoA 신타제 억제제, 콜레스테롤-저하제, 담즙산 격리제 (예를 들어, 콜레스티라민, 퀘스트란, 콜레스티폴 및 콜레세벨람), 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들어 식물 스테롤, 예컨대 피토스테롤), 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제, 회장 담즙산 수송 시스템의 억제제 (IBAT 억제제), 디아실글리세릴 아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1) 억제제 (예를 들어, AZD7687, LCQ908, WO 2009/016462, WO 2010/086820에 기재된 화합물), 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, α-아밀라제 억제제 (예를 들어, 텐다미스타트, 트레스타틴, AL-3688), α-글루코시드 히드롤라제 억제제, SIRT-1 활성화제, c-Jun N-말단 키나제 (JNK) 억제제, VPAC2 수용체 효능제, TGR5 수용체 조정제 (예를 들어, 독일에 기재된 화합물), GPBAR1 수용체 조정제, GPR120 조정제, 고친화도 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, TORC2의 억제제, 지방산 신테타제 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제 억제제, GPR81 조정제, GPR39 조정제, GPR43 조정제, GPR41 조정제, GPR105 조정제, Kv1.3 조정제, 레티놀 결합 단백질 4 조정제, 소마토스타틴 수용체 조정제, PDHK2 조정제, PDHK4 조정제, MAP4K4 억제제, IL1 패밀리 조정제 (예를 들어, ILI 베타 조정제), ACAT 억제제, MTP 억제제 (예를 들어, 디리오타피드, 미트라타피드 및 임플리타피드), 리포옥시게나제 억제제, PCSK9 조정제 (예를 들어, 알리로쿠맙 및 에볼로쿠맙), RXR알파 조정제, 시스테아민, 시스타민, 단백질 티로신 포스파타제 PTPRU를 억제하는 RNA 안티센스 구축물, 비타민 B 복합체, 펜트락신 단백질, 단백질 티로신 포스파타제-1 B (PTP-1 B) 억제제 (예를 들어, 트로두스퀘민, 히르티오살 추출물, 및 문헌 [Zhang et al. Drug Discovery Today. 2007, 12(9-10): 373-381]에 의해 기재된 화합물), 에제티미브, 베타인, 펜톡시필린, 알파 델타-9 데새투라제, BCKDK 억제제, 분지형-쇄 알파 케토산 데히드로게나제 키나제 (BCBK) 억제제, PNPLA3 억제제, FGF1 9 유사체, SCD1 억제제, 담즙산 결합 수지, 니코틴산 (니아신) 및 그의 유사체, 항산화제 (예를 들어, 프로부콜), 오메가-3 지방산, 항고혈압제, 예컨대 아드레날린성 수용체 길항제, 예컨대 베타 차단제 (예를 들어 아테놀롤), 알파 차단제 (예를 들어 독사조신), 및 혼합된 알파/베타 차단제 (예를 들어 라베탈롤), 아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 알파-2 효능제 (예를 들어 클로니딘), 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 (예를 들어 리시노프릴), 칼슘 채널 차단제, 예컨대 디히드로피리딘 (예를 들어 니페디핀), 페닐알킬아민 (예를 들어 베라파밀), 및 벤조티아제핀 (예를 들어 딜티아젬), 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어 칸데사르탄), 알도스테론 수용체 길항제 (예를 들어 에플레레논, 스피로노락톤), 중추 작용 아드레날린성 약물, 예컨대 중추 알파 효능제 (예를 들어 클로니딘), 이뇨제 (예를 들어 푸로세미드, 토르세미드, 베메타니드, 에타크린산, 티아지드-유형 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 벤즈티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메티클로르티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 인다파미드), 프탈이미딘-유형 이뇨제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메톨라존), 퀴나졸린-유형 이뇨제 (예를 들어, 퀴네타존), 칼륨-보존성 이뇨제 (예를 들어, 트리암테렌 및 아밀로리드), 갑상선 수용체 효능제 (예를 들어, WO 2020/117987에 기재된 화합물), 지혈 조정제, 예컨대 항혈전 (예를 들어, 섬유소용해의 활성화제), 트롬빈 길항제, 인자 VIIa 억제제, 항응고제 (예를 들어, 비타민 K 길항제 예컨대 와파린), 헤파린 및 그의 저분자량 유사체, 인자 Xa 억제제, 및 직접 트롬빈 억제제 (예를 들어 아르가트로반), 항혈소판제 (예를 들어, 시클로옥시게나제 억제제 (예를 들어 아스피린), 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 트롬복산-A2-수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), 트롬복산-A2-신테타제 억제제, PDE 억제제 (예를 들어, 플레탈, 디피리다몰)), 퓨린성 수용체의 길항제 (예를 들어, P2Y1 및 P2Y12), 아데노신 디포스페이트 (ADP) 수용체 억제제 (예를 들어 클로피도그렐), 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어 실로스타졸), 당단백질 IIB/IIA 억제제 (예를 들어 티로피반, 엡티피바티드, 및 압식시맙), 아데노신 재흡수 억제제 (예를 들어 디피리다몰), 노르아드레날린성 작용제 (예를 들어 펜테르민), 세로토닌성 작용제 (예를 들어 시부트라민, 로르카세린), 디아실 글리세롤아실트랜스퍼라제 (DGAT) 억제제, 섭식 행동 개질제, 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PDK) 조정제, 세로토닌 수용체 조정제, 모노아민 투과-조정제, 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)(예를 들어 플루옥세틴), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NARI), 노르아드레날린-세로토닌 재흡수 억제제 (SNRI), 및 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI) (예를 들어 톨록사톤 및 아미플라민), WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 및 WO 2008/099794에 기재된 화합물, GPR40 효능제 (예를 들어, 파시글리팜 또는 그의 수화물, WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 및 WO 2008/001931에 기재된 화합물), SGLT1 억제제, 아디포넥틴 또는 그의 효능제, IKK 억제제 (예를 들어, AS-2868), 소마토스타틴 수용체 효능제, ACC2 억제제, 악액질-호전 작용제, 예컨대 시클로옥시게나제 억제제 (예를 들어, 인도메타신), 프로게스테론 유도체 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 덱사메타손), 메토클로프라미드 작용제, 테트라히드로칸나비놀 작용제, 지방 대사를 개선하기 위한 작용제 (예를 들어, 에이코사펜타엔산 산), 성장 호르몬, IGF-1, 악액질-유도 인자 TNF-α, LIF, IL-6, 및 온코스타틴 M에 대한 항체, 대사-변형 단백질 또는 펩티드 예컨대 글루코키나제 (GK), 글루코키나제 조절 단백질 (GKRP), 탈커플링 단백질 2 및 3 (UCP2 및 UCP3), 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 α (PPARα), MC4r 효능제, 인슐린 수용체 효능제, PDE 5 억제제, 당화 억제제 (예를 들어, ALT-711), 신경 재생-촉진 약물 (예를 들어, Y-128, VX853, 프로삽티드), 항우울제 (예를 들어, 데시프라민, 아미트립틸린, 이미프라민), 항간질 약물 (예를 들어, 라모트리진, 트리렙탈, 케프라, 조네그란, 프레가발린, 하르코세리드, 카르바마제핀), 항부정맥 약물 (예를 들어, K+채널 개방제, 멕실레틴, 프로파페논, 메토프롤롤, 아테놀롤, 카르바디올, 프로프라놀롤, 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지밀리드, 이부틸리드, 디티아젬, 및 베라파밀), 아세틸콜린 수용체 리간드 (예를 들어, ABT-594), 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들어, ABT-627), 마약성 진통제 (예를 들어, 모르핀), α2 수용체 효능제 (예를 들어, 클로니딘), 국부 진통제 (예를 들어, 캡사이신), 항불안 약물 (예를 들어, 벤조티아제핀), 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, 실데나필), 도파민 수용체 효능제 (예를 들어, 아포모르핀), 세포독성 항체 (예를 들어, T-세포 수용체 및 IL-2 수용체-특이적 항체), B 세포 고갈 요법 (예를 들어, 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭산), i-BLyS 항체), T 세포 이동에 영향을 주는 약물 (예를 들어, 항-인테그린 알파 4/베타 1 항체 (예를 들어, 티사브리), 이뮤노필린에 작용하는 약물 (예를 들어, 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 라파마이신), 인터페론 (예를 들어, IFN-β), 면역조정제 (예를 들어, 글라티라머), TNF-결합 단백질 (예를 들어, 순환 수용체), 면역억제제 (예를 들어, 미코페놀레이트), 메타글리다센, AMG-131, 발라글리타존, MBX-2044, 리보글리타존, 알레글리타자르, 치글리타자르, 사로글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 로베글리타존, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, 엑세나티드, 엑센딘-4, 메만틴, 미다졸람, 케토코나졸, 에틸 이코사펜테이트, 클로니딘, 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 에토포시드, 피록시캄, NO 공여제 (예를 들어, 오르가노니트레이트), NO 촉진제 (예를 들어, 포스포디에스테라제 억제제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는, 예를 들어 항구토제로서 유용한 것들을 포함한다. 본원에 사용된 "항구토제"는 오심 또는 구토 (구토)에 대항하는 (예를 들어, 감소시키거나 제거하는) 임의의 작용제를 지칭한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에 기재된 화학식 (I) 화합물과 조합하여 1종 이상의 항구토제를 투여하는 것은 보다 높은 투여량의 화학식 (I) 화합물이 투여되도록 할 수 있는 것으로 여겨지며, 이는 예를 들어 환자가 정상적으로 음식물 섭취를 할 수 있고, 그에 의해 치료에 보다 빠르게 반응할 수 있기 때문이다.
항구토제의 비제한적 예는 5HT3-수용체 길항제 (세로토닌 수용체 길항제), 신경이완제/항정신병제, 항히스타민제, 항콜린제, 스테로이드 (예를 들어, 코르티코스테로이드), NK1-수용체 길항제 (예를 들어, 뉴로키닌 1 물질 P 수용체 길항제), 항도파민제/도파민 수용체 길항제, 벤조디아제핀 및 칸나비노이드를 포함한다.
예를 들어, 항구토제는 신경이완제, 항히스타민제, 항콜린제, 스테로이드, 5HT-3-수용체 길항제, NK1-수용체 길항제, 항도파민제/도파민 수용체 길항제, 벤조디아제핀 및 비-정신활성 칸나비노이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항구토제는 5HT3-수용체 길항제 (세로토닌 수용체 길항제)이다. 5HT3-수용체 길항제 (세로토닌 수용체 길항제)의 비제한적 예는 그라니세트론 (키트릴), 돌라세트론, 온단세트론 (조프란), 트로피세트론, 라모세트론, 팔로노세트론, 알로세트론, 아자세트론, 베메세트론, 자티세트론, 바타노피르드, MDL-73147EF; 메토클로프라미드, N-3389 (엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비시클로[3,3,1]논-7-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드), Y-25130 히드로클로라이드, MDL 72222, 트로파닐-3,5-디메틸벤조에이트, 3-(4-알릴피페라진-1-일)-2-퀴녹살린카르보니트릴 말레에이트, 자코프리드 히드로클로라이드 및 미르타제핀을 포함한다. 5HT3-수용체 길항제 (세로토닌 수용체 길항제)의 다른 비제한적 예는 실란세트론, 클로자핀, 시프로헵타딘, 다조프리드, 히드록시진, 레리세트론, 메토클로프라미드, 미안세린, 올란자핀, 팔로노세트론 (+ 네투피탄트), 퀘티아핀, 콰모세트론, 라모스테론, 리카세트론, 리스페리돈, 지프라시돈 및 자토세트론을 포함한다.
특정 실시양태에서, 5HT-3-수용체 길항제는 그라니세트론, 돌라세트론, 온단세트론 히드로클로라이드, 트로피세트론, 라모세트론, 팔로노세트론, 알로세트론, 베메세트론, 자티세트론, 바타노피르드, MDL-73147EF, 메토클로프라미드, N-3389, Y-25130 히드로클로라이드, MDL 72222, 트로파닐-3,5-디메틸벤조에이트 3-(4-알릴-피페라진-1-일)-2-퀴녹살린카르보니트릴 말레에이트, 자코프리드 히드로클로라이드 및 미르타제핀이다.
특정 실시양태에서, 5HT-3-수용체 길항제는 그라니세트론, 돌라세트론, 온단세트론 히드로클로라이드, 트로피세트론, 라모세트론, 팔로노세트론, 알로세트론, 베메세트론 및 자티세트론이다.
특정 실시양태에서, 5HT-3-수용체 길항제는 그라니세트론, 돌라세트론 및 온단세트론이다.
특정 실시양태에서, 5HT-3-수용체 길항제는 그라니세트론이다.
특정 실시양태에서, 5HT-3-수용체 길항제는 온단세트론이다.
일부 실시양태에서, 항구토제는 항히스타민제이다. 항히스타민제의 비제한적 예는 피페라진 유도체 (예를 들어, 시클리진, 메클리진 및 신나리진); 프로메타진; 디멘히드리네이트 (드라마민, 그라볼); 디펜히드라민; 히드록시진; 부클리진; 및 메클리진 히드로클로라이드 (보닌, 안티버트), 독실아민 및 미르타자핀을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항구토제는 항콜린제 (아세틸콜린 수용체의 억제제)이다. 항콜린제의 비제한적 예는 아트로핀, 스코폴라민, 글리코피론, 히오신, 아르탄 (트리헥시-5 트리헥시페니딜 히드로클로라이드), 코젠틴 (벤즈트로핀 메실레이트), 아키네톤 (비페리덴 히드로클로라이드), 디시팔 (노르플렉스 또는페나드린 시트레이트), 디펜히드라민, 히드록시진, 히오시아민 및 케마드린 (프로시클리딘 히드로클로라이드)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항구토제는 스테로이드 (예를 들어, 코르티코스테로이드)이다. 스테로이드의 비제한적 예는 베타메타손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손 ® 및 트리메토벤즈아미드 (티간)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항구토제는 NK1-수용체 길항제 (예를 들어, 뉴로키닌 1 물질 P 수용체 길항제)이다. NK1-수용체 길항제의 비제한적 예는 아프레피탄트, 카소피탄트, 에즐로피탄트, 포사프레피탄트, 마로피탄트, 네투피탄트, 롤라피탄트 및 베스티피탄트를 포함한다.
NK1-수용체 길항제의 다른 비제한적 예에는 MPC-4505, GW597599, MPC-4505, GR205171, L-759274, SR 140333, CP-96,345, BIIF 1149, NKP 608C, NKP 608A, CGP 60829, SR 140333 (놀피탄튬 베실레이트/클로라이드), LY 303870 (라네피탄트), MDL-105172A, MDL-103896, MEN-11149, MEN-11467, DNK 333A, YM-49244, YM-44778, ZM-274773, MEN-10930, S-19752, 뉴로놈, YM-35375, DA-5018, MK-869, L-754030, CJ-11974, L-758298, DNK-33A, 6b-I, CJ-11974 j. 벤세라지드 및 카르비도파 k. TAK-637 [(aR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘-6,13-디온], PD 154075, ([(2-벤조푸란)-CH2OCO]-(R)-알파-MeTrp-(S)-NHCH(CH3) Ph), FK888, 및 (D-Pro4, D-Trp7,9,10, Phe11)SP4-11를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항구토제는 항도파민제/도파민 수용체 길항제 (예를 들어, 도파민 수용체 길항제, 예를 들어 D2 또는 D3 길항제)이다. 비제한적 예는 페노티아진 (예를 들어, 프로메타진, 클로르프로마진, 프로클로르페라진, 페르페나진, 히드록시진, 티에틸페라진, 메토피마진); 벤즈아미드 (예를 들어, 메토클로프라미드, 돔페리돈), 부티로페논 (예를 들어, 할로페리돌, 드로페리돌); 알리자프리드, 브로모프리드, 클레보프리드, 돔페리돈, 이토프리드, 메토클로프라미드, 트리메토벤즈아미드 및 아미술프리드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항구토제는 비-정신활성 칸나비노이드 (예를 들어, 칸나비디올 (CBD), 칸나비디올 디메틸헵틸 (CBD-DMH), 테트라-히드로-칸나비놀 (THC), 칸나비노이드 효능제, 예컨대 WIN 55-212 (CB1 및 CB2 수용체 효능제), 드로나비놀 (마리놀(Marinol)®) 및 나빌론 (세사메트))이다.
다른 예시적인 항구토제는 c-9280 (머크(Merck)); 벤조디아제핀 (디아제팜, 미다졸람, 로라제팜); 신경이완제/항정신병제 (예를 들어, 디크실라진, 할로페리돌, 및 프로클로르페라진 (콤파진(Compazine)®)); 세륨 옥살레이트; 프로포폴; 시트르산나트륨; 덱스트로스; 프룩토스(나우젠); 오르토인산; 프룩토스; 글루코스 (에메트롤(Emetrol)); 비스무트 서브살리실레이트 (펩토 비스몰(Pepto Bismol)); 에페드린; 비타민 B6; 페퍼민트, 라벤더, 및 레몬 에센셜 오일; 및 생강을 포함한다.
또 다른 예시적인 항구토제는 US 20120101089A1; US 10,071,088 B2; US 6,673,792 B1; US 6,197,329 B1; US 10,828,297 B2; US 10,322,106 B2; US 10,525,033 B2; WO 2009080351 A1; WO 2019203753 A2; WO 2002020001 A2; US 8,119,697 B2; US 5,039,528; US20090305964A1; 및 WO 2006/111169에 개시된 것들을 포함하며, 이들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제 또는 요법은 화합물 및 제약 조성물과 접촉하거나 또는 그를 투여하기 전에 (예를 들어, 약 1시간 전, 또는 약 6시간 전, 또는 약 12시간 전, 또는 약 24시간 전, 또는 약 48시간 전, 또는 약 1주 전, 또는 약 1개월 전) 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제 또는 요법은 화합물 및 제약 조성물과 접촉하거나 또는 그를 투여하는 것과 거의 동시에 환자에게 투여된다. 예로서, 추가의 치료제 또는 요법 및 화합물 및 제약 조성물은 환자에게 동일한 투여 형태로 동시에 제공된다. 또 다른 예로서, 추가의 치료제 또는 요법 및 화합물 및 제약 조성물은 환자에게 개별 투여 형태로 공동으로 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 (예를 들어, 혈액 검정, 체질량 지수, 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 통상적인 방법에 의해) 이러한 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 대상체)를 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 제공된 바와 같은 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, GLP-1 연관 질환, 장애 또는 상태)를 갖는 환자 (예를 들어, 환자)를 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 제2형 당뇨병을 갖는 환자 (예를 들어, 환자)를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자가 제2형 당뇨병을 갖는지를 결정하는 것은 헤모글로빈 A1c (HbA1c), 공복 혈장 글루코스, 비-공복 혈장 글루코스, 또는 그의 임의의 조합의 수준을 결정하는 검정을 수행하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, HbA1c의 수준은 약 6.5% 내지 약 24.0%이다. 일부 실시양태에서, HbA1c의 수준은 약 6.5% 이상이다. 일부 실시양태에서, HbA1c의 수준은 약 8.0% 이상이다. 일부 실시양태에서, HbA1c의 수준은 약 10.0% 이상이다. 일부 실시양태에서, HbA1c의 수준은 약 12.0% 이상이다. 일부 실시양태에서, HbA1c의 수준은 약 14.0% 이상이다. 일부 실시양태에서, HbA1c의 수준은 약 16.0% 이상이다. 일부 실시양태에서, HbA1c의 수준은 약 18.0% 이상이다. 일부 실시양태에서, HbA1c의 수준은 약 20.0% 이상이다. 일부 실시양태에서, HbA1c의 수준은 약 22.0% 이상이다. 일부 실시양태에서, HbA1c의 수준은 약 24.0% 이상이다.
일부 실시양태에서, 공복 혈장 글루코스의 수준은 약 120 mg/dL 이상 내지 약 750 mg/dL 이상이다. 일부 실시양태에서, 공복 혈장 글루코스의 수준은 약 200 mg/dL 이상 내지 약 500 mg/dL 이상이다. 일부 실시양태에서, 공복 혈장 글루코스의 수준은 약 300 mg/dL 이상 내지 약 700 mg/dL 이상이다.
일부 실시양태에서, 비-공복 혈장 글루코스의 수준은 약 190 mg/dL 이상 내지 약 750 mg/dL 이상이다. 일부 실시양태에서, 비-공복 혈장 글루코스의 수준은 약 250 mg/dL 이상 내지 약 450 mg/dL 이상이다. 일부 실시양태에서, 비-공복 혈장 글루코스의 수준은 약 400 mg/dL 이상 내지 약 700 mg/dL 이상이다.
일부 실시양태에서, 환자가 제2형 당뇨병을 갖는지를 결정하는 것은 환자의 BMI를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자의 BMI는 약 22 kg/m2이상 내지 약 100 kg/m2이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 BMI는 약 30 kg/m2 이상 내지 약 90 kg/m2 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 BMI는 약 40 kg/m2 이상 내지 약 80 kg/m2 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 BMI는 약 50 kg/m2 이상 내지 약 70 kg/m2 이상이다.
일부 실시양태에서, 환자가 제2형 당뇨병을 갖는지를 결정하는데 사용되는 추가의 인자 (예를 들어 위험 인자)는 환자의 연령 및 민족성을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 10세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 15세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 20세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 25세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 30세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 35세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 40세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 42세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 44세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 46세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 48세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 50세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 52세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 54세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 56세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 58세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 60세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 62세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 64세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 66세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 68세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 70세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 72세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 74세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 76세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 78세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 80세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 85세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 90세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자의 연령은 약 95세 이상이다. 일부 실시예에서, 환자의 인종은 아프리카계 미국인, 아메리카 인디언 또는 알래스카 원주민, 아시아계 미국인, 히스패닉 또는 라틴계, 또는 하와이 원주민 또는 태평양 제도민일 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 소아 환자이다. 본원에 사용된 용어 "소아 환자"는 진단 또는 치료 시에 21세 미만의 환자를 지칭한다. 용어 "소아"는 신생아 (출생부터 생애 첫달까지); 유아 (1개월부터 2세까지); 소아 (2세부터 12세까지); 및 청소년 (12세부터 21세까지 (22세 생일까지이나 이를 포함하지는 않음))을 비롯한 다양한 하위집단으로 추가로 나뉠 수 있다. [Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; and Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994]. 일부 실시양태에서, 소아과 환자는 출생부터 생애 첫 28일까지, 29일부터 2세 미만까지, 2세부터 12세 미만까지, 또는 12세부터 21세까지 (22세 생일까지이나, 이를 포함하지는 않음)이다. 일부 실시양태에서, 소아과 환자는 출생부터 생애 첫 28일까지, 29일부터 1세 미만까지, 1개월부터 4개월 미만까지, 3개월부터 7개월 미만까지, 6개월부터 1세 미만까지, 1세부터 2세 미만까지, 2세부터 3세 미만까지, 2세부터 7세 미만까지, 3세부터 5세 미만까지, 5세부터 10세 미만까지, 6세부터 13세 미만까지, 10세부터 15세 미만까지, 또는 15세부터 22세 미만까지이다. 일부 실시양태에서, 환자는 성인 환자이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 추가로 기재되며, 이는 청구범위에 기재된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
일반적 정보: 모든 증발은 회전 증발기로 진공 하에 수행하였다. 분석 샘플을 진공 (1-5 mmHg) 하에 실온에서 건조시켰다. 박층 크로마토그래피 (TLC)를 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하고, 스팟을 UV 광 (214 및 254 nm)에 의해 시각화하였다. 칼럼에 의한 정제 및 플래쉬 크로마토그래피를 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 사용하여 수행하였다. 용매계는 부피 기준으로 혼합물로서 보고되었다. NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 또는 배리안(Varian) (400 MHz) 분광계 상에서 기록하였다. 1H 화학적 이동은 내부 표준으로서 중수소화 용매를 사용한 δ 값 (ppm)으로 보고된다. 데이터는 하기와 같이 보고된다: 화학적 이동, 다중도 (s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, br = 넓음, m = 다중선), 커플링 상수 (Hz), 적분값. LCMS 스펙트럼은 전기분무 이온화를 사용하며 달리 나타낸 바와 같은 것을 제외하고는 시마즈(SHIMADZU) LC20-MS2020 또는 애질런트(Agilent) 1260 시리즈 6125B 질량 분광계 또는 애질런트 1200 시리즈, 6110 또는 6120 질량 분광계 상에서 수득하였다.
실시예 1
(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 103a)
단계 A: (S)-(2-메르캅토-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄올
AcOH/1-부탄올 (7.5 mL/ 50 mL) 중 (S)-옥세탄-2-일메탄아민-2-메탄올 4-톨루엔술포네이트 (5.00 g, 19.3 mmol), 2,5-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥산-2,5-디올 (3.50 g, 193 mmol) 및 티오시안산칼륨 (1.88 g, 19.3 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, EA (100 mL* 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (S)-(2-메르캅토-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (1.48 g, 38% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (br.s, 1H), 4.99 - 5.06 (m, 1H), 4.47 - 4.51 (m, 1H), 4.40 - 4.44 (m, 2H), 4.34 - 4.39 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 2.52 - 2.69 (m, 2H).LC-MS: m/z 201.2 (M+H)+
단계 B: (S)-(1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄올
20 mL AcOH 중 화합물 (S)-(2-메르캅토-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (1.48 g, 7.40 mmol)의 용액에 2 mL 30% 과산화수소 수용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서 반응물을 0℃에서 포화 Na2SO3용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 (S)-(1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (2.00 g, 조 물질)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 169.07 (M+H)+
단계 C: (S)-1-(옥세탄-2-일메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸
CH2Cl2 (20 mL) 중 (S)-(1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (1.00 g, 5.94 mmo) 및 이미다졸 (808 mg, 11.9 mmol)의 교반 용액에 CH2Cl2 (5 mL) 중 TIPSCl (1.70 g, 8.92 mmol, 1.5 당량)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 반응이 완결될 때까지 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 (S)-1-(옥세탄-2-일메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸을 백색 고체 (760 mg, 39% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.04 - 5.19 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.62 - 4.64 (m, 1H), 4.35 - 4.41(m, 1H), 4.21 - 4.31 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 1H), 2.32 - 2.39 (m, 1H), 1.08 - 1.17 (m, 3H), 1.02 - 1.07 (m, 18H). LC-MS: m/z 325.1 (M+H)+.
단계 D: (S)-(1-(옥세탄-2-일메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)메탄올
(S)-1-(옥세탄-2-일메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸 (850 mg, 2.60 mmol) 및 파라포름알데히드 (1.20 g, 13.3 mmol)의 용액을 디메틸술폭시드 (2 mL)에 첨가하고, 생성된 용액을 유리-라이닝된 튜브 내로 밀봉하였다. 용액을 120℃에서 가열하고, 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 유기 상을 역 크로마토그래피 (MeOH/H2O = 10/1로 용리)에 의해 정제하여 (S)-(1-(옥세탄-2-일메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (750 mg, 81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 5.00 - 5.06 (m, 1H), 4.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.56 (m, 4H), 4.35 - 4.40 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz), 2.59 - 2.67 (m, 1H), 2.33 - 2.41 (m, 1H), 1.08 - 1.17 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 18H). LC-MS: m/z 355.2 (M+H)+.
단계 E: (S)-1-(옥세탄-2-일메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
디옥산 (20 mL) 중 (S)-(1-(옥세탄-2-일메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (750 mg, 2.12 mmol)의 용액에 MnO2 (922 mg, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (S)-1-(옥세탄-2-일메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (760 mg, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 353.1 (M+H)+.
단계 F: (S)-2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((1-(옥세탄-2-일메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 (S)-1-(옥세탄-2-일메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (670 mg, 1.90 mmol), 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 (611 mg, 1.90 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (807 mg, 3.80 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (S)-2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((1-(옥세탄-2-일메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘 (820 mg, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 657.3(M+H)+.
단계 G: (S)-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄올
THF (20 ml) 중 (S)-2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((1-(옥세탄-2-일메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘 (820 mg, 1.25 mmol)의 용액에 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1 M (2 ml, 2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 H2O (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM /MeOH: 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (S)-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 백색 고체 (490 mg, 78% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 4H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.02 - 5.08 (m, 1H), 4.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.62 (m, 1H), 4.55 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.47 (m, 3H), 4.26 - 4.30 (m, 1H), 3.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.69 (m, 2H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 2.12 - 2.17 (m, 2H), 1.63 - 1.78 (m, 4H). LC-MS: m/z 501.2 (M+H)+.
단계 H: (S)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
1,4-디옥산 15 mL 중 (S)-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (440 mg, 0.880 mmol) 및 MnO2 (383 mg, 4.40 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA= 2:1)에 의해 정제하여 (S)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (130 mg, 0.261 mmol, 30% 수율)를 연백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.93 - 4.98 (m, 1H), 4.56 - 4.66 (m, 2H), 4.40 - 4.49 (m, 1H), 4.31 - 4.38 (m, 1H), 3.81 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.66 - 2.71 (m, 1H), 2.55 - 2.64 (m, 1H), 2.32 - 2.40 (m, 1H), 2.11- 2.22 (m, 2H), 1.66 - 1.78 (m, 4H). LCMS: m/z = 499.0, 501.0 (M+H)+.
단계 I: 에틸 (S,E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트
THF 2 mL 중 (S)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (40.0 mg, 0.0800 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (오일 중 60%, 13.0 mg, 0.320 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (53.8 mg, 0.240 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM (30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 에틸 (S,E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (40.0 mg, 0.0700 mmol, 88% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z = 569.0, 571.0 (M+H)+.
단계 J: (S,E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산
THF/H2O=2:1 (3 mL) 중 에틸 (S,E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (40.0 mg, 0.0700 mmol) 및 LiOH (8.00 mg, 0.280 mmol)의 혼합물을 LCMS가 반응이 완결되었음을 나타낼 때 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포름산을 사용하여 pH = 5로 조정하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S,E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (23.6 mg, 0.0440 mmol, 63% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (br.s, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 4H), 7.46 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.88 - 5.00 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 2H), 4.30 - 4.36 (m, 1H), 3.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.71 (m, 1H), 2.55 - 2.61 (m, 1H), 2.35 - 2.42 (m, 1H), 2.10 (dt, J = 21.6, 10 Hz, 2H), 1.63 - 1.80 (m, 4H). LCMS: m/z = 541.2, 543.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 106)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 단계 A에서 2-메톡시에탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (br.s, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H),4.36 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.11 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.83 (m, 4H). LC-MS: m/z 529.2(M+H)+
(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 116a)을 실시예 1의 경로에 따라 단계 F에서 (R)-4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-윰 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 4H), 6.78 - 6.83 (m, 3H), 6.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.15 (m, 2H), 4.62 - 4.67 (m, 2H), 4.43 - 4.51 (m, 3H), 3.91 - 4.02 (m, 3H), 3.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.87 (m, 1H), 2.49 - 2.55 (m, 3H), 1.78 - 1.93 (m, 4H). LC-MS: m/z 550.0 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 115a)을 실시예 1의 경로에 따라 단계 F에서 (R)-4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-윰 클로라이드 및 단계 I에서 메틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트를 사용하여 합성하였다.
LC-MS: m/z 564.6 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55 (s, 1H), 7.50 (s, 4H), 7.21 (s, 1H), 6.77 - 6.86 (m, 3H), 5.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.95 (m, 1H), 4.44 - 4.55 (m, 3H), 4.34 - 4.42 (m, 2H), 3.99 - 4.11 (m, 1H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.84 (m, 2H), 2.64 - 2.73 (m, 1H), 2.33 - 2.43 (m, 1H), 2.03 - 2.19 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.52 - 1.69 (m, 3H).
실시예 2
(S)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로판산 (화합물 102a)
단계 A: (S)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
디옥산 (8 mL) 중 (S)-(1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (300 mg, 1.78 mmol)의 혼합물에 MnO2 (780 mg, 8.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (S)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (260 mg, 1.56 mmol, 88% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 4.87 - 4.93 (m, 1 H), 4.59 - 4.64 (m, 1 H), 4.44 - 4.52 (m, 2 H), 4.23 - 4.33 (m, 3 H), 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 2.23 - 2.31 (m, 1 H). LCMS: m/z = 167.0 (M+H)+.
단계 B: 에틸 (S,E)-3-(1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트
THF (5 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (702 mg, 3.13 mmol)의 용액에 NaH (오일 중 60%, 125 mg, 3.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, (S)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (260 mg, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O (10 mL)에 의해 켄칭하고, EA (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 (S,E)-3-(1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (306 mg, 1.29 mmol, 83% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.91 (m, 1H), 4.41 -4.47 (m, 1H), 4.34 - 4.37 (m, 2H), 4.16 - 4.21 (m, 3H), 2.60 - 2.68 (m, 1H), 2.22 - 2.30 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z = 237.1 (M+H)+.
단계 C: 에틸 (S)-3-(1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로파노에이트
EtOH (6 mL) 중 에틸 (S,E)-3-(1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (300 mg, 1.27 mmol)의 혼합물에 Pd/C (30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 에틸 (S)-3-(1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로파노에이트 (300 mg, 99% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1 H), 6.82 (s, 1H), 5.01 - 5.07 (m, 1H), 4.59 - 4.64 (m, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 1H), 4.12 - 4.23 (m, 4H), 2.87 - 2.90 (m, 2H), 2.65 - 2.71 (m, 3H), 2.19 - 2.36 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z = 239.1 (M+H)+.
단계 D: 에틸 (S)-3-(2-(히드록시메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로파노에이트
DMSO (3 mL) 중 에틸 (S)-3-(1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로파노에이트 (300 mg, 1.26 mmol)의 용액에 실온에서 파라포름알데히드 (283 mg, 3.15mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 역상 칼럼 플래쉬에 의해 정제하여 에틸 (S)-3-(2-(히드록시메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로파노에이트 (100 mg, 30% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (br.s, 1H), 5.05 - 5.10 (m, 1H), 4.83 - 4.85 (m, 2H), 4.62 - 4.68 (m, 1H), 4.42 - 4.48 (m, 2H), 4.26 - 4.30 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.49 (m, 1H), 1.25 - 1.27 (m, 3H). LCMS: m/z = 269.1 (M+H)+.
단계 E: 에틸 (S)-3-(2-포르밀-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로파노에이트
디옥산 (5 mL) 중 에틸 (S)-3-(2-(히드록시메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.370 mmol)의 용액에 MnO2(162 mg, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH = 10/1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 (S)-3-(2-포르밀-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로파노에이트 (40 mg, 41% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 7.12 (s, 1 H), 5.05 - 5.09 (m, 1H), 4.64 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.57 - 4.61 (m, 1H), 4.35 - 4.41 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 - 3.11 (m, 2H), 2.70 - 2.77 (m, 3H), 2.35 - 2.40 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z = 267.2(M+H)+.
단계 F: 에틸 (S)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로파노에이트
DCE (3 mL) 중 에틸 (S)-3-(2-포르밀-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로파노에이트 (40.0 mg, 0.150 mmol)의 혼합물에 실온에서 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 (48.0 mg, 0.150 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (48.0 mg, 0.230 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O (5 mL)에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH = 10/1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 (S)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로파노에이트 (70.0 mg, 82% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: m/z = 571.3(M+H)+.
단계 G: (S)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로판산
THF/H2O (4 mL/1 mL) 중 에틸 (S)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로파노에이트 (70.0 mg, 0.120 mmol)의 혼합물에 실온에서 LiOH (24.0 mg, 0.980 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. HCOOH (1 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (S)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로판산 (30.0 mg, 46% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.11 - 5.16 (m, 1H), 4.49 - 4.69 (m, 3H), 4.38 (dd, J = 13.6 2.0 Hz,1H), 3.96 (q, J = 14.4 Hz, 2H). 3.10 - 3.17 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.83 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.55 (m, 3H), 1.86 - 1.92 (m, 4H),. LCMS: m/z = 543.2(M+H)+.
실시예 3
(E)-3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아크릴산 (화합물 123)
단계 A: 에틸 (E)-3-(6-포르밀피리딘-3-일)아크릴레이트
건조 DMF (80 mL) 중 화합물 5-브로모피콜린알데히드 (2.00 g, 10.8 mmol), 에틸 아크릴레이트 (5.72 mL, 53.8 mmol), Pd(OAc)2 (604 mg, 1.08 mmol), P(o-tol)3 (656 mg, 2.05 mmol) 및 DIPEA (5.32 mL, 32.2 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 희석하였다. 합한 유기 상을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 (E)-3-(6-포르밀피리딘-3-일)아크릴레이트 (870 mg, 39% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 206.2 (M+H)+.
단계 B: 에틸 (E)-3-(6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트:
MeOH (5 mL) 중 에틸 (E)-3-(6-포르밀피리딘-3-일)아크릴레이트 (870 mg, 4.24 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (482 mg, 12.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 (E)-3-(6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트를 황색 고체 (700 mg, 80% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 208.2 (M+H)+.
단계 C: 에틸 (E)-3-(6-(클로로메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트
DCM (10 mL) 중 에틸 (E)-3-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트 (700 mg, 3.38 mmol)의 용액에 0℃에서 SOCl2 (0.50 mL, 6.76 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2/1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 (E)-3-(6-(클로로메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트를 백색 고체 (750 mg, 88% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 226.1 (M+H)+.
단계 D: 에틸 (E)-3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트
CH3CN (2 mL) 중 에틸 (E)-3-(6-(클로로메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트 (300 mg, 1.33 mmol), 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 (427 mg, 1.33 mmol) 및 Et3N (0.55 mL, 4.00 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50/1로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 (E)-3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트 (552 mg, 54% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 510.2 (M+H)+.
단계 E: (E)-3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아크릴산
THF/H2O (1 mL/1 mL) 중 에틸 (E)-3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트 (100 mg, 0.220 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (18.0 mg, 0.440 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 1 M HCl 용액을 사용하여 pH = 5 ~ 6으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (E)-3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아크릴산을 백색 고체 (20.0 mg, 19% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 3H), 7.16 - 7.27 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 - 6.69 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.42 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.91 (m, 3H), 2.03 - 2.13 (m, 4H). LC-MS: m/z 482.1 (M+H)+.
실시예 4
3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산 (화합물 118)
단계 A: 에틸 3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트
EtOH (2 mL) 중 에틸 (E)-3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트 (100 mg, 0.200 mmol)의 용액에 H2 하에 Pd/C (10.0 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고, H2로 3회 재충전하였다. 이어서 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 에틸 3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트 (10.0 mg, 100% 수율, 과중량)를 수득하였다. 표제 화합물을 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 512.2 (M+H)+.
단계 B: 3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산
THF/H2O (2 mL/2 mL) 중 에틸 3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.190 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (16.0 mg, 0.390 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 1 M HCl 용액을 사용하여 pH = 5 ~ 6으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산을 백색 고체 (19.8 mg, 21% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.54 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 2.93 - 3.00 (m, 3H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09 - 2.18 (m, 4H). LC-MS: m/z 484.2 (M+H)+.
실시예 5
(E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 104)
단계 A: (2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
DMSO (5 mL) 중 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (1.50 g, 9.31 mmol)의 용액에 파르알데히드 (4.20 g, 46.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 여과하고, 액체를 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (1.23 g, 69% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.91 (s, 1H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H).
(E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 104)을 실시예 3의 경로에 따라 단계 A에서 (2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.24 (s, 1H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.49 (m, 2H), 3.02 - 3.14 (m, 1H), 2.20 - 2.37 (m, 4H). LC-MS: m/z 485.4(M+H)+
실시예 6
(E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (화합물 136a)
단계 A: ((4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)트리메틸실란
DMSO (50 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-1-아이오도벤젠 (10.0 g, 39.0 mmol)의 용액에 에티닐(트리메틸)실란 (4.60 g, 46.8 mmol), 아이오딘화구리 (0.15 g, 0.78 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 (1.09 g, 1.56 mmol) 및 TEA (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 첨가하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE: 100%)에 의해 정제하여 ((4-클로로-2-플루오로페닐) 에티닐)트리메틸실란 (9.00 g, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.12 (m, 2H), 0.26 (s, 9H).
단계 B: 4-클로로-1-에티닐-2-플루오로벤젠
DCM (50 mL) 중 ((4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)트리메틸실란 (8.50 g, 37.5 mmol, 조)의 용액에 K2CO3 (26.0 g 187 mmol) 및 MeOH (50 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 4-클로로-1-에티닐-2-플루오로벤젠을 백색 고체 (4.80 g, 2 단계에 걸쳐 84.6%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 3.33 (s, 1H).
단계 C: 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔
톨루엔 (4 mL) 중 4-클로로-1-에티닐-2-플루오로벤젠 (1.00 g, 6.47 mmol), 3-브로모벤젠-1,2-디올 (1.22 g, 6.47 mmol), 및 트리루테늄 도데카카르보닐 (83.0 mg, 0.129 mmol)의 혼합물을 1분 동안 탈기한 다음, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE: 100%)에 의해 정제하여 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔을 황색 오일 (1.00 g, 45%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.18 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.66 - 6.78 (m, 2H), 2.11 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
단계 D: tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-카르복실레이트
아연 분진 (11.5 g, 175 mmol)을 디메틸아세트아미드 (DMA, 30 mL) 중에 현탁시키고, 트리메틸실릴 클로라이드/1,2-디브로모에탄 (7:5 w/w, 3.10 g)의 혼합물을 시린지를 통해 수분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 60℃로 상승시키고, 교반을 15분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 다시 냉각시키고, DMA (80 mL) 중 tert-부틸 4-아이오도피페리딘-1-카르복실레이트 (49.5 g, 158.7 mmol)의 용액을 시린지로부터 5분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 다시 66℃로 상승시켰다. 교반을 2시간 동안 계속하고, 혼합물을 다시 실온으로 냉각시켜 DMA 중 1.2 M 아연 시약 용액을 수득하였다.
4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔 (660 mg, 1.92 mmol)을 DMA (2 mL)에 용해시키고, PdCl2(dppf) (47.0 mg, 0.058 mmol) 및 CuI (22.0 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 대안적 N2/고진공 (3회)으로 탈기하고, 상기 아연 시약 용액의 1.2 M 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 4시간 동안 가열한 다음, 빙조에서 냉각시켰다. 포화 수성 NH4Cl (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물 및 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE /EtOAc = 8/10 ~ 3/10)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (570 mg, 66.2%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 392.2 (M-56+H)+.
단계 E: 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘
1,4-디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (570 mg, 1.27 mmol)의 용액에 HCl-1,4-디옥산 용액 (4 M, 4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 (390 mg, 88.3%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 6.74 - 6.80 (m, 1H), 6.67 - 6.72 (m, 2H), 3.15 - 3.26 (m, 2H), 2.73 - 2.85 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.75 (m, 4H). LC-MS: m/z 348.3 (M+H)+.
단계 F: 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)아세테이트
THF (10 mL) 중 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘 (500 mg, 1.44 mmol)의 혼합물에 메틸 2-브로모아세테이트 (330 mg, 2.16 mmol) 및 TEA (0.56 ml, 4.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=10/1)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)아세테이트 (530 mg, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.87 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.92 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.65 - 1.81 (m, 4H). LC-MS: m/z 420.2 (M+H)+.
단계 G: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)아세토히드라지드
THF (10 mL) 중 메틸 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)아세테이트 (530 mg, 1.26 mmol)의 혼합물에 히드라진 (190 mg, 3.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)아세토히드라지드 (509 mg, 96%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.80 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.89 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.64 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.65 - 1.85 (m, 4H). LC-MS: m/z 420.2 (M+H)+.
단계 H: (E)-N'-(2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)아세틸)-N,N-디메틸포름아미드
MeOH (2 mL) 중 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)아세토히드라지드 (400 mg, 1.00 mmol)의 혼합물에 DMFㆍDMA (119 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (E)-N'-(2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)아세틸)-N,N-디메틸포르모히드라존아미드 (462 mg, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 475.2 (M+H)+.
단계 I: 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1-((4-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피페리딘
CH3CN (5 mL) 중 [(2S)-옥세탄-2-일]메탄아민 (220 mg, 1.20 mmol, MsOH 염) 및 (E)-N'-(2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)아세틸)-N,N-디메틸포르모히드라존아미드 (460 mg, 1.00 mmol)의 혼합물에 AcOH (1.21 g, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물에 1 N NaOH 수성 용액을 pH = 7까지 첨가하였다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 25/1)에 의해 정제하여 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1-((4-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피페리딘 (336 mg, 68%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 499.2 (M+H)+.
단계 J: (5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)메틸)-4-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올
크실렌 (2 mL) 중 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1-((4-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피페리딘 (100 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 파라포름알데히드 (120 mg, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 125℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 (5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (46.0 mg, 45%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 529.2 (M+H)+.
단계 K: 5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)메틸)-4-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3 카르브알데히드
디옥산 (2 mL) 중 (5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)메틸)-4-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (46.0 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 MnO2 (75.0 mg,0.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (4 x 20 mL)으로 세척하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켜 5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3 카르브알데히드 (43.0 mg, 95%)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 527.2 (M+H)+.
단계 L: (E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)메틸)-4-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산
THF (2 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (56.0 mg, 0.250 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (13.0 mg, 0.33 mmol, 오일 중 60%)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, (5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (43.0 mg, 0.082 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액 (1 mL)에 의해 켄칭한 후, 반응 혼합물을 포름산을 사용하여 pH = 5로 조정하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)메틸)-4-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (12.4 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br.s, 1H), 7.50 - 7.66 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.84 (m, 4H), 4.91 - 5.03 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.47 (m, 3H), 3.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.72 (m, 2H), 2.31 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.72 (d, J = 9.2 Hz, 4H). LC-MS: m/z 569.2 (M+H)+.
(E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸아크릴산
(화합물 137a)를 실시예 1 (단계 I 내지 단계 J)에 기재된 방법에 따라 5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3 카르브알데히드 및 메틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트로부터 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (br.s, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.80 (m, 2H), 6.71 - 6.76 (m, 1H), 4.93 - 5.02 (m, 1H), 4.49 - 4.57 (m, 1H), 4.31 - 4.48 (m, 3H), 3.75 - 3.82 (m, 1H), 3.63 - 3.70 (m, 1H), 2.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.72 (m, 2H), 2.35 - 2.43 (m, 1H), 2.31 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.12 - 2.19 (m, 2H), 2.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.72 - 1.74 (m, 4H). LCMS: m/z 583.2 (M+H)+.
실시예 7
(E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (화합물 142)
단계 A: 메틸 (E)-4-(2-(2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)아세틸)히드라지닐)-4-옥소부트-2-에노에이트
DMF (5 mL) 중 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)아세토히드라지드 (500 mg, 1.19 mmol)의 용액에 TEA (362 mg, 3.57 mmol) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 메틸 푸마레이트 (298 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 mL), 염수 (25mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 메틸 (E)-4-(2-(2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)아세틸)히드라지닐)-4-옥소부트-2-에노에이트 (460 mg, 73%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 532.2 (M+H)+.
단계 B: 메틸 (E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아크릴레이트
THF (4 mL) 중 메틸 (E)-4-(2-(2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)아세틸)히드라지닐)-4-옥소부트-2-에노에이트 (450 mg, 0.847 mmol), 메틸 N-(트리에틸암모늄술포닐)카르바메이트 [버지스 시약](607 mg, 2.55 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 35분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, THF를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 메틸 (E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아크릴레이트 (300 mg, 69)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 514.2 (M+H)+.
단계 C: 메틸 (E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴레이트
MeCN (2 mL) 중 메틸 (E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아크릴레이트 (170 mg, 0.33 mmol) 및 아세트산 (199 mg, 3.31 mmol)의 혼합물에 (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민 디히드로클로라이드 (655 mg, 3.31 mmol) 및 TEA (669 mg, 6.62 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 메틸 (E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴레이트 (100 mg, 49)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 621.2 (M+H)+.
단계 D: (E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산
THF (4 mL) 중 메틸 (E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴레이트 (40.0 mg, 0.0645 mmol)의 혼합물에 물 (2 mL) 중 수산화리튬 (7.75 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포름산을 사용하여 pH = 4로 조정하고, 40℃ 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하고 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 (E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산을 백색 고체 (7.30 mg, 19%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 6.74 - 6.81 (m, 3H), 6.62 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.75 - 2.79 (m, 2H), 2.56 - 2.61 (m, 1H), 2.05 - 2.09 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.58 - 1.64 (m, 2H), 1.30 - 1.44 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 607.2 (M+H)+.
실시예 8
(E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (화합물 112)
단계 A: 3-(클로로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 히드로클로라이드
SOCl2 (4.21 g, 35.4 mmol, 2.57 mL)을 0℃에서 (4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일) 메탄올 (200 mg, 1.77 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하여 3-(클로로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 히드로클로라이드 (280 mg, 94.3%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 3.81 (s, 3H).
단계 B: 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 메틸)피페리딘-4-일)피리딘
DMF (7 mL) 중 2-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-6-(4-피페리딜)피리딘 (200 mg, 623 umol) 및 3-(클로로메틸)-4-메틸-1,2,4-트리아졸 히드로클로라이드 (105 mg, 623 umol)의 혼합물에 K2CO3 (259 mg, 1.87 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 80 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸) 피페리딘-4-일)피리딘 (219 mg, 84.5%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.93 - 3.69 (m, 5H), 2.53- 2.69 (m, 1H), 2.20 -2.36 (m, 1H), 1.75 - 1.95 (m, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 1.21 - 1.07 (m, 1H), 0.96 - 0.80 (m, 1H). LC-MS: m/z 416.1 (M+H)+.
단계 C: 5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드
POCl3 (404 mg, 2.63 mmol, 245 uL)을 DMF (10 mL)에 0℃에서 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, DMF (2 mL) 중 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘 (219 mg, 527 umol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 mL)에 붓고, EtOAc (5 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드 (232 mg, 99.3%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 462.2 (M+H2O +H)+.
단계 D: (E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일) 메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산
피리딘 (2 mL) 중 5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드 (230 mg, 518 umol) 및 말론산 (53.9 mg, 518 umol, 53.9 uL)의 용액에 피페리딘 (35.3 mg, 414 umol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH = 8로 조정하고, 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니-NX C18 75 x30mm x3um; 13%에서 43% (v/v) 물 (0.04% NH3ㆍH2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN)에 의해 정제하여 (E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (8.72 mg, 3.20%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 - 7.45 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 5H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 4H). LC-MS: m/z 486.2 (M+H)+.
실시예 9
(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 131b) 및 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 131a)
단계 A: 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1-((1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘
1,2-DCE (10 mL) 중 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘 (170 mg, 0.49 mmol)의 용액에 (S)-1-(옥세탄-2-일메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (190 mg, 0.54 mmol) 및 AcOH (9 방울)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3(311 mg, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 물 (15 mL)과 혼합하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (30 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:DCM/MeOH(10/1) = 40% - 55%)에 의해 정제하여 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1-((1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘 (265 mg, 79%)을 오렌지색 검으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 684.4 (M+H)+.
단계 B:(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄올
THF (10 mL) 중 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1-((1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-5-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘 (265 mg, 0.387 mmol)의 용액에 TBAF (1 mL, THF 중 1 M, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:DCM/MeOH(10/1) = 25% - 40%)에 의해 정제하여 (2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 무색 검 (170 mg, 83%)으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 528.2 (M+H)+.
단계 C:2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
디옥산 (13 mL) 중 (2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (170 mg, 0.322 mmol)의 용액에 MnO2 (280 mg, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (170 mg,100%)를 검으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 526.2 (M+H)+.
단계 D: 에틸 (E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴레이트 및 에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴레이트
THF (4.5 mL) 중 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (170 mg, 0.32 mmol)의 용액에 0℃에서 60% NaH (26.0 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF (3 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:DCM/MeOH(10/1)=20%-45%)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 생성물의 혼합물을 황색 검으로서 수득하였다. 2종의 생성물로의 분리를 SFC를 통해 수행하였다. 백색 고체로서 수득된 제1-용리 부분입체이성질체를 에틸(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴레이트 (30.0 mg, 15%), LC-MS: m/z 610.2 (M+H)+로서 지정하였다. 백색 고체로서 수득된 제2-용리 부분입체이성질체를 에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴레이트 (39.0 mg, 20%), LC-MS: m/z 610.2 (M+H)+)로서 지정하였다.
단계 E: (E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔 -4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산
THF (1.5 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴레이트 (30.0 mg, 0.049 mmol)의 용액에 LiOH (5.88 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 용액을 포름산을 사용하여 pH 5~6으로 조정하였다. 이어서 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (14.6mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.62 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.71 - 6.81 (m, 3H), 4.93 - 4.99 (m, 1H), 4.33 - 4.53 (m, 4H), 3.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.70 (m, 2H), 2.37 - 2.45 (m, 1H), 2.11 - 2.19 (m, 1H), 2.06 - 2.09 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.64 - 1.78 (m, 4H). LC-MS: m/z 582.2 (M+H)+.
단계 F: (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산
THF (1.5 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴레이트 (39.0 mg, 0.064 mmol)의 용액에 LiOH (7.68 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포름산을 사용하여 pH = 5~6으로 조정하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (17.2 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.60 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.70 - 6.81 (m, 3H), 4.93 - 4.95 (m, 1H), 4.43 - 4.53 (m, 2H), 4.33 - 4.40 (m, 2H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.71 (m, 2H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.12 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 2.12 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H),1.62 - 1.81 (m, 4H). LC-MS: m/z 582.2 (M+H)+.
주: 상기 실시예에서, 디옥솔란 고리에서의 입체생성 중심의 절대 배위를 이 위치에서의 에피머성 입체이성질체의 상대 효력에 기초하여 잠정적으로 할당하였다. 입체화학의 이러한 할당을 본 출원에서 디옥솔란-함유 유사체에 적용하였다.
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 135a) 및 (E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 135b)을 실시예 9 (단계 A 내지 단계 F)에 기재된 방법에 따라 단계 D에서 메틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트를 사용하여 합성하였다:
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 135a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br.s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.71 - 6.77 (m, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.91 - 5.01 (m, 1H), 4.31 - 4.58 (m, 4H), 3.72 - 3.76 (m, 1H), 3.55 - 3.59 (m, 1H), 2.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.59 - 2.74 (m, 2H), 2.32 - 2.44 (m, 1H), 2.08 - 2.27 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.63 - 1.79 (m, 4H). LC-MS: m/z 568.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 135b)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.53 -5.58 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.71 - 6.77 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.90 - 5.00 (m, 1H), 4.29 - 4.58 (m, 4H), 3.69 - 3.73 (m, 1H), 3.50- 3.54 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.58 - 2.72 (m, 2H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.62 - 1.79 (m, 4H). LC-MS: m/z 568.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 134b) 및 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 134a)을 실시예 6의 단계 D 및 E와 유사하게 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔의 2 단계 전환 후에 수득된 4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘으로부터 출발하여 실시예 9의 단계 A 내지 단계 F에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 134b)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br.s, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 3H), 7.49 - 7.51 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.73 - 7.76 (m, 3H), 4.96 - 4.97(m, 1H), 4.34 - 4.58 (m, 4H), 3.72 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.73(m, 2H), 2.33 - 2.48 (m, 1H), 2.02 - 2.20 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.60 - 1.82 (m, 4H). LC-MS: m/z 564.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 134a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br.s, 1H), 7.57 -7.63 (m, 3H), 7.43 - 7.54 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.61 - 6.88 (m, 3H), 4.91 - 4.99 (m, 1H), 4.29 - 4.59 (m, 4H), 3.73 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.73 (m, 2H), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 2.03 - 2.23 (m, 2H), 1.93 - 2.03 (m, 6H), 1.57 - 1.86 (m, 4H). LC-MS: m/z 564.2 (M+H)+.
실시예 10:
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 132a)
단계 A: 1,3-디브로모-2-(메톡시메톡시)벤젠
THF (20 mL) 중 2,6-디브로모페놀 (2.52 g, 1.24 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (645 mg, 16.1 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 브로모(메톡시)메탄 (2.01 g, 16.1 mmol)을 혼합물에 실온에서 적가하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/ EtOAc =20/1)에 의해 정제하여 1,3-디브로모-2-(메톡시메톡시)벤젠 (2.50 g, 84%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
단계 B: (3-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐)(4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올
THF (8 mL) 중 1,3-디브로모-2-(메톡시메톡시)벤젠 (740 mg, 2.50 mmol)의 용액에 N2 하에 -70℃에서 n-BuLi (1.30 mL, 3.25 mmol, 헥산 중 2.5M)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1.2시간 동안 교반하였다. 이어서 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (515 mg, 3.25 mmol)를 -70℃에서 30분에 걸쳐 혼합물에 적가하고, 혼합물을 N2 하에 -70℃ - -30℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1)에 의해 정제하여 (3-브로모-2-(메톡시메톡시) 페닐)(4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올 (500 mg, 53%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 375.1, 377.1 (M+H)+.
단계 C: 2-브로모-6-((4-클로로-2-플루오로페닐)(히드록시)메틸)페놀
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (3-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐)(4-클로로-2-플루오로페닐) 메탄올 (230 mg, 0.612 mmol)의 용액에 HCl-디옥산 용액 (3 mL, 12.0 mmol, 디옥산 중 4M)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시켜 2-브로모-6-((4-클로로-2-플루오로페닐)(히드록시)메틸)페놀 (150 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 313.1, 315.1 (M-18+H)+.
단계 D: 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔
MeOH (6 mL) 중 2-브로모-6-((4-클로로-2-플루오로페닐)(히드록시)메틸)페놀 (150 mg, 0.479 mmol)의 용액에 H2O (1.5 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (256 mg, 1.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE = 100%에서 PE/ EtOAc =100/1)에 의해 정제하여 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔 (80.0 mg, 51%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (dt, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.83 (m, 2H).
화합물 132a를 실시예 1 (단계 F 내지 단계 J)에 기재된 방법에 따라 실시예 6에서의 단계 D 및 E와 유사하게 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔의 2 단계 전환 후에 수득한 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘으로부터 출발하여 합성하였다.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 132a)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.62 (m, 2H), 7.24 - 7.37 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.72 - 6.83 (m, 3H), 5.08 - 5.10 (m, 1H), 4.39 - 4.70 (m, 4H), 3.74 - 3.96 (m, 2H), 2.98 - 3.11 (m, 2H), 2.69 - 2.73 (m, 2H), 2.21 - 2.49 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.86 - 1.97 (m, 4H). LC-MS: m/z 568.3 (M+H)+.
실시예 11
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 133a) 및 (E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 133b)
단계 A: 2-브로모-6-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)페놀
THF (12 mL) 중 1-브로모-4-클로로벤젠 (2.86 g, 14.9 mmol)의 용액에 n-BuLi (6 mL, 14.9 mmol, 헥산 중 2.5M)를 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고, THF (13 mL) 중 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (1.00 g, 4.98 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (40 mL)에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/ EtOAc = 5% - 10%)에 의해 정제하여 2-브로모-6-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)페놀 (1.38 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 296.1, 298.1 (M-18+H)+.
단계 B: 4-브로모-2-(4-클로로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔
표제 화합물을 실시예 10의 단계 D에 기재된 방법에 따라 2-브로모-6-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)페놀로부터 수득하였다.
이어서 화합물 133a 및 화합물 133b를 실시예 6에서의 단계 D 및 E와 유사하게 4-브로모-2-(4-클로로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔의 2 단계 전환 후에 수득된 4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘으로부터 출발하여 실시예 9에서의 단계 A 내지 단계 F에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 133a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br. s, 1H), 7.49 - 7.63 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.66 - 6.90 (m, 3H), 4.89 - 4.95 (m, 1H), 4.25 - 4.53 (m, 4H), 3.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.70 (m, 2H), 2.28 - 2.41 (m, 1H), 2.02 - 2.18 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.63 - 1.80 (m, 4H). LC-MS: m/z 550.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로페닐)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 133b)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (br. s, 1H), 7.48 - 7.65 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.70 - 6.89 (m, 3H), 4.88 - 4.94 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.40 (m, 3H), 3.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.69 (m, 2H), 2.30 - 2.42 (m, 1H), 2.01 - 2.17 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.61 - 1.85 (m, 4H). LC-MS: m/z 550.2 (M+H)+.
실시예 12
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 138), (S,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 138a) 및 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 138b)
단계 A: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)아세트이미드아미드
DMF (7 mL) 중 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘 (500 mg, 1.44 mmol)의 용액에 K2CO3 (596 mg, 4.32 mmol) 및 클로로아세트아미딘 히드로클로라이드 (223 mg, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 404.2 (M+H)+.
단계 B: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)-N-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아세트이미드아미드
단계 A의 반응 혼합물에 K2CO3 (596 mg, 4.32 mmol) 및 (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민 (339 mg, 1.73 mmol, 2 HCl 염)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 거의 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 512.1 (M+H)+.
단계 C: 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
단계 B의 혼합물에 ((Z)-2-브로모-3-이소프로폭시아크릴알데히드 (417 mg, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 (3-브로모-2-(메톡시메톡시) 페닐)(4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올 (3 단계에 걸쳐 152 mg, 19%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.72 (m, 3H), 5.95 (s, 2H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.78 - 2.90 (m, 2H), 2.62 - 2.73 (m, 1H), 2.22 (td, J = 11.2, 3.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.74 - 1.88 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 564.2 (M+H)+.
이어서 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 및 에틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트를 사용하여 실시예 1 (단계 I)에 기재된 방법에 따라 화합물 138을 합성하였다. 화합물 138b 및 화합물 138a를 화합물 138의 키랄 분리를 통해 수득하였다.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 138)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.77 (m, 2H), 2.87 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.09 - 2.26 (m, 5H), 2.01 (s, 3H), 1.72 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.48 - 1.59 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 620.3 (M+H)+.
(S,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 138a)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.04 -7.15 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 5.41 - 5.59 (m, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.92 (br. s, 2H), 2.59 - 2.74 (m, 1H), 2.25 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.62 - 1.88 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 620.2 (M+H)+.
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 138b)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.44 - 5.49 (m, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.91 (br. s, 2H), 2.63 - 2.71 (m, 1H), 2.48 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.59 - 1.86 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS: m/z 620.2 (M+H)+.
화합물 139b 및 화합물 139a를 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 및 메틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트로부터 출발하여 실시예 9 (단계 D 내지 단계 F)에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
(S,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 139a)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 - 6.40 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.83 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.69 (m, 1H), 2.11 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.66 - 1.73 (m, 2H), 1.44 - 1.54 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 606.2 (M+H)+.
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 139b)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 - 6.40 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.83 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.63 (m, 1H), 2.11 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.65 - 1.73 (m, 2H), 1.45 - 1.54 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H) LC-MS: m/z 606.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 140a)을 실시예 12의 단계 B-C에서의 절차와 유사하게 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)아세트이미드아미드 및 (S)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민의 2 단계 전환 후에 수득된 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드로부터 출발하여 실시예 1의 단계 I 내지 단계 J에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 140a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br.s, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.79 (m, 3H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.09 - 4.20 (m, 2H), 3.71 - 3.79 (m, 2H), 3.60 - 3.63 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.97 (m, 1H), 2.77 - 2.81 (m, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 2.09 (m, 5H), 1.82 - 1.90 (m, 1H), 1.68 - 1.78 (m, 5H), 1.57 - 1.74 (m, 1H). LC-MS: m/z 582.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 141)을 실시예 12의 단계 B-C에서의 절차와 유사하게 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)아세트이미드아미드 및 2-메톡시에탄-1-아민의 2 단계 전환 후에 수득된 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드로부터 출발하여 실시예 1의 단계 I 내지 단계 J에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.79 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.07 - 3.08 (m, 2H), 2.68 - 2.79 (m, 1H), 2.40 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.82 - 1.94 (m, 4H). LCMS: m/z 556.2 (M+H)+.
3-(5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판산 (화합물 144)을 메틸 (E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴레이트 및 산화백금으로부터 출발하여 실시예 4의 유사한 경로 (단계 A 내지 단계 B)에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.83 (m, 2H), 6.64 (dd, J= 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.75 - 2.84 (m, 4H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.59 (m, 1H), 2.01 - 2.05 (m, 5H), 1.59 - 1.65 m, 2H), 1.37 - 1.45 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 609.2 (M+H)+.
3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로판산 (화합물 143)을 에틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 및 산화백금으로부터 출발하여 실시예 4의 유사한 경로 (단계 A 내지 단계 B)에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.12 - 6.35(m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.00 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.90 (br.s, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.64 (m, 3H), 2.24 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.65 - 1.83 (m, 4H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 608.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 110)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라, 단계 I에서 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 및 에틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.78 (s, 5H), 3.04 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.61 - 2.67 (m, 1H), 2.30 - 2.36 (m, 2H), 2.11 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.81 - 1.92 (m, 4H). LC-MS: m/z 499.2 (M+H)+.
(S,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 145)을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 단계 A에서 2-(트리플루오로메톡시)에탄-1-아민 및 단계 F에서 에틸 (S)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br. s, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 3H), 7.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.81 (m, 2H), 6.65 - 6.72 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.60 (m, 4H), 3.62 (dd, J = 22.0, 13.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.95 (m, 2H), 2.57 - 2.72 (m, 1H), 2.03 - 2.17 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.65 - 1.78 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -59.28, -110.86. LC-MS: m/z 610.0 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 146)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 (2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.79 (m, 2H), 6.25 - 6.41 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 3.61 (dd, J = 24.0, 14.0 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 19.6, 11.2, 2H), 2.42 - 2.45 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 1.46 (dd, J = 24.0, 12.0 Hz, 2H), 0.76 - 0.96 (m, 2H). LC-MS: m/z 656.8 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((2-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 147)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 (2-메틸피리딘-3-일)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (br.s, 1H), 8.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.80 (m, 2H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.54 - 3.64 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.52 - 2.56 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.94 - 1.96 (m, 2H), 1.38 - 1.54 (m, 2H), 0.83 - 1.09 (m, 2H). LC-MS: m/z 602.9 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((2-에틸피리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 148)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 (2-에틸피리딘-3-일)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 2H), 7.03 - 7.06 (m, 1H), 6.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.90 (m, 2H), 2.54 - 2.71 (m, 1H), 2.08 - 2.25 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.68 - 1.72 (m, 2H), 1.41 - 1.51 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 617.0 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(3-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 149)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 (3-메톡시페닐)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (br.s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (dt, J = 16.8, 5.2 Hz, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.85 (m, 1H), 6.74 - 6.78 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.53 - 6.61 (m, 2H), 6.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.53 - 3.62 (m, 2H), 2.82 - 2.85 (m, 2H), 2.54 - 2.60 (m, 1H), 2.06 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.59 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.28 - 1.46 (m, 2H). LC-MS: m/z 617.9 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(3-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 150)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 (3-클로로페닐)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (br.s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.26 - 7.39 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.80 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.75 - 2.91 (m, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.06 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.59 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.20 - 1.39 (m, 2H). LC-MS: m/z 621.8 (M+H)+.
(E)-3-(1-벤질-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 151)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 페닐메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 4H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.75 - 6.78 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.80 - 2.85 (m, 2H), 2.56 - 2.59 (m, 1H), 2.06 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.60 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.33 - 1.45 (m, 2H). LC-MS: m/z 587.8 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 152)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 (S)-1-페닐에탄-1-아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 3H), 7.07 - 7.14 (m, 2H), 6.73 - 6.77 (m, 1H), 6.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 - 6.15 (m, 2H), 3.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.98 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 1H), 2.27 - 2.30 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 3H), 1.73 - 1.87 (m, 4H). LC-MS: m/z 602.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((R)-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 153)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 (R)-1-페닐에탄-1-아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.30 (m, 4H), 7.15 - 7.25 (m, 2H), 6.74 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 - 6.23 (m, 1H), 6.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.80 (m, 2H), 2.93 - 3.00 (m, 2H), 2.62 - 2.69 (m, 1H), 2.17 - 2.30 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 3H), 1.69 - 1.85 (m, 4H). LC-MS: m/z 602.1 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 154)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 (R)-(테트라히드로푸란-3-일)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (br.s, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 3H), 7.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.82 (m, 2H), 6.67 - 6.74 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.87 (m, 1H), 3.51 - 3.67 (m, 4H), 3.44 - 3.49 (m, 1H), 2.91 - 2.93 (m, 2H), 2.59 - 2.74 (m, 2H), 2.07 - 2.18 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.84 - 1.93 (m, 1H), 1.63 - 1.77 (m, 5H). LC-MS: m/z 582.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 155)을 실시예 12의 경로에 따라, 단계 A에서 (S)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 히드로클로라이드 및 단계 B에서 (R)-(테트라히드로푸란-3-일)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 6.73 - 6.79 (m, 1H), 6.67 - 6.71 (m, 2H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 2H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 3.66 - 3.81 (m, 4H), 3.57 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 2.98 - 3.07 (m, 2H), 2.79 - 2.88 (m, 1H), 2.67 - 2.73 (m, 1H), 2.26 - 2.34 (m, 2H), 1.97 - 2.08 (m, 4H), 1.72 - 1.96 (m, 5H). LC-MS: m/z 582.1 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 156)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 (S)-(테트라히드로푸란-3-일)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br.s, 1H), 7.51 - 7.62 (m, 3H), 7.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.83 (m, 2H), 6.69 - 6.73 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 3.55 - 3.65 (m, 4H), 3.45 - 3.49 (m, 1H), 2.90 - 2.93 (m, 2H), 2.61 - 2.73 (m, 2H), 2.08 - 2.14 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.87 - 1.93 (m, 1H), 1.62 - 1.74 (m, 5H). LC-MS: m/z 582.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 157)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 (3-플루오로옥세탄-3-일)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 - 7.66 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.79 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.77 (m, 1H), 2.31 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.75 - 1.96 (m, 4H). LC-MS: m/z 586.0 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 158)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 2-이소프로폭시에탄-1-아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br.s, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.81 (m, 2H), 6.69 - 6.73 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 2.87 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.69 (m, 1H), 2.06 - 2.12 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.64 - 1.74 (m, 4H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LC-MS: m/z 584.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 159)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 2-메톡시프로판-1-염화아미늄을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br.s, 1H), 7.46 - 7.60 (m, 4H), 7.34 (dt, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.79 (m, 2H), 6.71 - 6.74 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.8, 3.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 15.6, 9.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.80 (m, 2H), 3.45 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.81 (m, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 1H), 2.13 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 2.07 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.64 - 1.80 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H).LC-MS: m/z 570.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 140a)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 (S)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br.s, 1H), 7.46 - 7.60 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.79 (m, 2H), 6.72 - 6.73 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.09 - 4.19 (m, 2H), 3.68 - 3.80 (m, 2H), 3.57 - 3.67 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.97 (m, 1H), 2.75 - 2.83 (m, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 2.09 (m, 5H), 1.82 - 1.90 (m, 1H), 1.69 -1.79 (m, 5H), 1.57- 1.64 (m, 1H). LC-MS: m/z 582.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 160)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (br.s, 1H), 7.48 - 7.62 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 - 6.83 (m, 2H), 6.67 - 6.74 (m, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.68 (m, 2H), 2.95 - 3.14 (m, 1H), 2.79 - 2.94 (m, 1H), 2.59 - 2.67 (m, 1H), 2.08 - 2.29 (m, 1H), 1.90 - 2.05 (m, 5H), 1.68 - 1.89 (m, 6H), 1.55 - 1.65 (m, 1H). LC-MS: m/z 582.0 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 161)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 2-(메틸술포닐)에탄-1-아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.87 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.49 (d, J =16.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.61 - 3.71 (m, 4H), 3.30 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.97 - 2.99 (m, 1H), 2.13 - 2.15 (m, 2H), 1.91 - 2.08 (m, 5H). LC-MS: m/z 604.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 162)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 시클로프로필메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 - 7.62 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.79 (m, 1H), 6.65 - 6.72 (m, 2H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.03 - 3.06 (m, 2H), 2.68 - 2.73 (m, 1H), 2.32 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.77 - 1.96 (m, 4H), 1.25 - 1.29 (m, 1H), 0.56 - 0.64 (m, 2H), 0.43 - 0.54 (m, 2H). LC-MS: m/z 552.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 141)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 2-메톡시에탄-1-아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 - 7.61 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.80 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.66 - 2.78 (m, 1H), 2.40 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.79 - 1.96 (m, 4H). LC-MS: m/z 556.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((R)-테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 163)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 (R)-테트라히드로푸란-3-아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (br.s, 1H), 7.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.67 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 6.66 - 6.89 (m, 3H), 6.29 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.40 - 5.52 (m, 1H), 4.18 - 4.24 (m, 1H), 3.85- 4.02 (m, 2H), 3.60 -3.80 (m, 3H), 2.75 - 2.88 (m, 2H), 2.56 - 2.70 (m, 3H), 1.94 - 2.10 (m, 5H), 1.65 -1.77 (m, 4H). LC-MS: m/z 567.8 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 164)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 메탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br.s, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.81 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.88 - 2.90 (m, 2H), 2.60 - 2.67 (m, 1H), 2.07 - 2.17 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.65 - 1.71 (m, 4H). LC-MS: m/z 512.2 (M+H)+.
실시예 13
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 165)
단계 A: 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시부탄산
H2O (80 mL) 중 4-아미노-3-히드록시부탄산 (5.00 g, 42.0 mmol)의 용액에 NaOH (3.70 g, 92.4 mmol), Boc2O (12.0 g, 54.6 mmol), 및 1,4-디옥산 (12 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 디옥산을 증발시키고, pH를 1 M HCl 수용액에 의해 2 ~ 3으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (DCM / MeOH = 40/1 - 20/1)에 의해 정제하여 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시부탄산을 무색 오일 (9.00 g, 97% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (br.s, 1H), 6.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.89 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.87 - 2.96 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 15.2, 4.4 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
단계 B: tert-부틸 (2,4-디히드록시부틸)카르바메이트
BH3-THF의 용액 (THF 중 1 M, 40 mL)에 0℃에서 THF (70 mL) 중 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시부탄산 (3.20 g, 14.7 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 중 10% AcOH (60 mL)로 켄칭하였다. 이어서 EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액 (100 mL) 및 1 M NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (DCM / MeOH = 80/1 - 30/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2,4-디히드록시부틸)카르바메이트를 무색 액체 (1.85 g, 61% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 2.81 - 2.97 (m, 2H), 1.46 - 1.59 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.30 - 1.35 (m, 1H). LC-MS: m/z 105.9 (M-100)+.
단계 C: 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄-1,3-디일 디메탄술포네이트
DCM (40 mL) 중 tert-부틸 (2,4-디히드록시부틸)카르바메이트 (1.85 g, 9.00 mmol)의 혼합물에 0℃에서 TEA (7.0 mL, 54.0 mmol) 및 MsCl (1.6 mL, 20.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. DCM (240 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0.2 M HCl 수용액 (120 mL), 물 (150 mL), 0.2 M Na2CO3 수용액 (120 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄-1,3-디일 디메탄술포네이트를 황색 오일 (3.50 g, 조 물질)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.73 (m, 1H), 4.21 - 4.37 (m, 2H), 3.22 - 3.27 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.92 - 2.14 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). LC-MS: m/z 261.9 (M-100)+.
단계 D: tert-부틸 (티에탄-2-일메틸)카르바메이트
MeOH (30 mL) 중 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄-1,3-디일 디메탄술포네이트 (1.00 g, 2.77 mmol)의 용액에 Na2Sㆍ9H2O (1.66 g, 6.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 메탄올을 진공 하에 부분적으로 제거하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL * 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (PE/ EtOAC = 80/1 - 20/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (티에탄-2-일메틸)카르바메이트를 무색 오일 (210 mg, 37% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (s, 1H), 3.72 - 3.87 (m, 1H), 3.32 - 3.49 (m, 2H), 3.11 - 3.20 (m, 1H), 2.99 - 3.09 (m, 1H), 2.87 - 2.99 (m, 1H), 2.57 - 2.69 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 E: tert-부틸 ((1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)카르바메이트
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (티에탄-2-일메틸)카르바메이트 (210 mg, 1.03 mmol)의 용액에 m-CPBA (85%, 627 mg, 3.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL) 및 Na2S2O3 용액 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 짧게 교반하고, DCM (30 mL * 3)으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 ((1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)카르바메이트를 백색 고체 (250 mg 조 물질)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.12 (s, 1H), 4.46 - 4.65 (m, 1H), 3.91 - 4.12 (m, 2H), 3.53 - 3.75 (m, 2H), 2.19 - 2.32 (m, 1H), 1.81 - 1.94 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). LC-MS: m/z 179.9 (M-56+H)+.
단계 F: 2-(아미노메틸)티에탄 1,1-디옥시드 TFA 염
TFA / DCM = 2 mL / 2 mL 중 tert-부틸 ((1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)카르바메이트 (250 mg, 1.06 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 2-(아미노메틸)티에탄 1,1-디옥시드 TFA 염 (조 물질, 180 mg)을 수득하였다. LC-MS: m/z 135.8 (M+H-TFA)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 165)
이어서 (화합물 165)을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 2-(아미노메틸)티에탄 1,1-디옥시드 TFA 염을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (br.s, 1H), 7.49 - 7.60 (m, 4H), 7.29 - 7.39 (m, 1H), 6.69 - 6.82 (m, 3H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.86 - 4.99 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 3.95 - 4.14 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 2.58 - 2.71 (m, 1H), 2.22 - 2.36 (m, 1H), 2.04 - 2.22 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 1.64 - 1.83 (m, 4H). LC-MS: m/z 615.8 (M+H)+.
실시예 14
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-메톡시시클로부틸)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 166)
단계 A: 메틸 1-메톡시시클로부탄-1-카르복실레이트
DMF (25 mL) 중 1-히드록시시클로부탄-1-카르복실산 (1.00 g, 8.61 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (오일 중 60%, 344 mg, 34.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, MeI (3.67 g, 25.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액 (20 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (60 * 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 1-메톡시시클로부탄-1-카르복실레이트 (1.50 g, 조 물질)를 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.30 - 2.36 (m, 2H), 2.08 - 2.16 (m, 2H), 1.70 - 1.83 (m, 2H).
단계 B: 1-메톡시시클로부탄-1-카르복스아미드
THF (3.0 mL) 중 메틸 1-메톡시시클로부탄-1-카르복실레이트 (750 mg, 4.31 mmol)의 용액에 NH3ㆍH2O (H2O 중 25%, 10.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 희석하고, DCM (80 * 3 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-메톡시시클로부탄-1-카르복스아미드 (375 mg, 2 단계에 대해 67% 수율)를 수득하였다. LC-MS: m/z 130.22 (M+H)+.
단계 C: (1-메톡시시클로부틸)메탄아민 히드로클로라이드
THF (15 mL) 중 1-메톡시시클로부탄-1-카르복스아미드 (370 mg, 2.86 mmol)의 용액에 질소 하에 BH3ㆍTHF (THF 중 1M, 8.6 mL, 8.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 염수 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (80 * 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 1,4-디옥산 중 4M HCl (2 mL)로 희석하고, 농축시켜 (1-메톡시시클로부틸)메탄아민 히드로클로라이드 (조 물질, 135 mg, 31% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.07 - 2.16 (m, 2H), 1.92 - 1.98 (m, 2H), 1.53 - 1.69 (m, 2H).
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-메톡시시클로부틸)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 166)
이어서 화합물 166을 실시예 12의 유사한 경로에 따라 단계 B에서 (1-메톡시시클로부틸)메탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (br.s, 1H), 7.47 - 7.64 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.80 (m, 2H), 6.70 - 6.76 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.82 - 2.88 (m, 2H), 2.59 - 2.64 (m, 1H), 2.08 - 2.21 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.63 - 1.80 (m, 8H). LC-MS: m/z 596.1 (M+H)+.
실시예 15
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((2,2-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 167)
단계 A: 2-((디벤질아미노)메틸)시클로부탄-1-온
시클로부타논 (10.0 g, 0.143 mol), 40% 수성 포름알데히드 (10.5 g, 0.143 mol) 및 디벤질아민 (27.6 g, 0.143 mol)을 톨루엔 (10 mL)에 첨가하였다. 이어서 아세트산나트륨 (2.30 g, 0.0280 mol) 및 아세트산 (1.70 g, 0.0280 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAC = 10/1 - 3/1)에 의해 정제하여 2-((디벤질아미노)메틸)시클로부탄-1-온을 황색 고체 (16.7 g, 42% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 280.1 (M+H)+.
단계 B: N,N-디벤질-1-(2,2-디플루오로시클로부틸)메탄아민
2-((디벤질아미노)메틸)시클로부탄-1-온 (4.98 g, 17.8 mmol)을 DCM (60 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) (7.50 g, 42.8 mmol)를 배치로 첨가하였다. 첨가한 후, 온도를 자연적으로 실온으로 상승시키고, 추가로 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)에 붓고, DCM (50 mL* 3)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20/1 - 8/1)에 의해 정제하여 N,N-디벤질-1-(2,2-디플루오로시클로부틸)메탄아민을 담황색 오일 (2.30 g, 43% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 302.1 (M+H)+.
단계 C: (2,2-디플루오로시클로부틸)메탄아민
N,N-디벤질-1-(2,2-디플루오로시클로부틸)메탄아민 (1.50 g, 4.98 mmol)을 MeOH (25 mL) 중에 용해시킨 다음, MeOH 중 4 N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 수산화팔라듐 (탄소 상 10%, 1.00 g)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 40℃에서 35시간 동안 20 bar H2 하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 (2,2-디플루오로시클로부틸)메탄아민을 암갈색 오일 (HCl 염, 603 mg, 78% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 121.9 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((2,2-디플루오로시클로부틸)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 167)
이어서 화합물 167을 실시예 12의 유사한 경로에 따라 단계 B에서 2-(2,2-디플루오로시클로부틸)메탄아민 HCl 염을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 - 7.61 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.19 - 7.22 (m, 1H), 6.74 - 6.80 (m, 1H), 6.66 - 6.71 (m, 2H), 6.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.33 - 3.44 (m, 1H), 2.93 - 3.07 (m, 2H), 2.64 - 2.75 (m, 1H), 2.39 - 2.54 (m, 2H), 2.19 - 2.35 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.64 - 1.98 (m, 6H). LC-MS: m/z 602.1 (M+H)+.
실시예 16
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(디플루오로메톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 168)
단계 A: 벤질 (2-(디플루오로메톡시)에틸)카르바메이트
벤질 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (9.00 g, 46.2 mmol)를 90 mL ACN 중에 용해시키고, CuI (1.75 g, 9.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 10 mL ACN 중 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (10.6 g, 59.6 mmol)의 용액을 50분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 30분 동안 가열하였다. 이어서 ACN을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 현탁시키고, 불용성 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 (2-(디플루오로메톡시)에틸)카르바메이트 (7.10 g, 63% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.44 (m, 5H), 6.20 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.08 - 5.11 (m, 3H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.48 (m, 2H).
단계 B: 2-(디플루오로메톡시)에탄-1-아민
MeOH (40 mL) 중 Pd/C (10%, 300 mg)의 용액에 벤질 (2-(디플루오로메톡시)에틸)카르바메이트 (3.00 g, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 (6 MPa) 하에 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, MeOH (10 mL * 3)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 2-(디플루오로메톡시)에탄-1-아민을 황색 오일 (2.00 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 112.0 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(디플루오로메톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 168)
이어서 화합물 168을 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 2-(디플루오로메톡시)에탄-1-아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (br.s, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 3H), 7.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.79 (m, 2H), 6.69 - 6.72 (m, 1H), 6.62 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.18 -4.21 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.87 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.68 (m, 1H), 2.07 - 2.11 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.64 - 1.74 (m, 4H). LC-MS: m/z 591.8 (M+H)+.
실시예 17
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-2-(디플루오로메톡시)프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 169)
단계 A: tert-부틸 (S)-(2-(디플루오로메톡시)프로필)카르바메이트
DCM (25 mL) 및 H2O (25 mL) 중 tert-부틸 (S)-(2-히드록시프로필)카르바메이트 (1.40 g, 8.00 mmol)의 용액에 0℃에서 (브로모디플루오로메틸)트리메틸실란 (8.12 g, 40.0 mmol) 및 KHF2 (3.74 g, 48.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 DCM (60 mL* 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (PE 중 0~20% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(2-(디플루오로메톡시)프로필)카르바메이트 (1.10 g, 61% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 226.1 (M+H)+.
단계 B: (S)-2-(디플루오로메톡시)프로판-1-아민 히드로클로라이드
MeOH (2.0 mL) 및 1,4-디옥산 (15.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-(2-(디플루오로메톡시)프로필)카르바메이트 (1.10 g, 4.88 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (5.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시켜 (S)-2-(디플루오로메톡시)프로판-1-아민 히드로클로라이드 (500 mg, 64% 수율)를 수득하였다. LC-MS: m/z 126.1 (M+H-HCl)+.
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-2-(디플루오로메톡시)프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 169a)
이어서 화합물 169a를 실시예 12의 경로에 따라 단계 A에서 (S)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 히드로클로라이드 및 단계 B에서 (S)-2-(디플루오로메톡시)프로판-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (br.s, 1H), 7.47 - 7.58 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.80 (m, 2H), 6.68 - 6.72 (m, 1H), 6.27 - 6.66 (m, 2H), 4.80 - 4.83 (m, 1H), 4.21 - 4.31 (m, 2H), 3.80 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.56 - 2.63 (m, 1H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 1.95 - 2.07 (m, 4H), 1.72 - 1.84 (m, 2H), 1.60 - 1.68 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 606.1 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((R)-2-(디플루오로메톡시)프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 169b)을 실시예 17의 경로에 따라 단계 A에서 tert-부틸 (R)-(2-히드록시프로필)카르바메이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 2H), 6.68 - 6.74 (m, 1H), 6.24 - 6.67 (m, 2H), 4.68 - 4.88 (m, 1H), 4.13 - 4.36 (m, 2H), 3.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.55 (m, 1H), 2.12 - 2.24 (m, 1H), 2.03 - 2.09 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.60 - 1.80 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS: m/z 606.1 (M+H)+.
실시예 18
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((R)-2-시클로프로폭시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 170b)
단계 A: (R)-1-(비스(4-메톡시벤질)아미노)프로판-2-올
디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 (R)-(2-히드록시프로필)카르바메이트 (2.00 g, 11.4 mmol)의 용액에 HCl-디옥산 (4N, 15 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 DMF (20 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 PMBCl (3.95 g, 25.2 mmol) 및 K2CO3 (3.94 g, 28.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (70 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1에서 5:1)에 의해 정제하여 (R)-1-(비스(4-메톡시벤질)아미노)프로판-2-올을 황색 오일 (2.54 g, 71% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 316.2 (M+H)+.
단계 B: (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(비닐옥시)프로판-1-아민
부틸 비닐 에테르 (12.1 g, 121 mmol) 중 (R)-1-(비스(4-메톡시벤질)아미노)프로판-2-올 (2.54 g, 8.05 mmol)의 용액에 바토페난트롤린 (134 mg, 0.403 mmol), Pd(OAc)2 (91.0 mg, 0.403 mmol), 및 TEA (342 mg, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 25:1 / 10:1)에 의해 정제하여 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(비닐옥시)프로판-1-아민을 황색 오일 (1.00 g, 36% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 342.0 (M+H)+.
단계 C: (R)-2-시클로프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-1-아민
DCM (15mL) 중의 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(비닐옥시)프로판-1-아민(1.00g, 2.93 mmol)의 반응 혼합물에 CH2ICl (3.92 g, 14.6 mmol) 및 Et2Zn (1.80g, 14.6 mmol)을 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 NH4Cl (80 mL)로 희석한 다음, EtOAc (70 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 25:1 / 10:1)에 의해 정제하여 (R)-2-시클로프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-1-아민을 무색 오일 (440 mg, 42% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 356.2 (M+H)+.
단계 D: (R)-2-시클로프로폭시프로판-1-아민
MeOH (6 mL) 중 (R)-2-시클로프로폭시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-1-아민 (440 mg, 1.24 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 60 mg) 및 KOAc (122 mg, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R)-2-시클로프로폭시프로판-1-아민을 회색 오일 (조 물질, 200 mg)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((R)-2-시클로프로폭시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 170b)
이어서 화합물 170b를 실시예 12의 경로에 따라 단계 A에서 (S)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 히드로클로라이드 및 단계 B에서 (R)-2-시클로프로폭시프로판-1-아민을 사용하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (br.s, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.48 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.81 (m, 2H), 6.70 - 6.72 (m, 1H), 6.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.86 - 4.01 (m, 2H), 3.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.02 - 3.10 (m, 1H), 2.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.68 (m, 1H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 4H), 1.67 - 1.81 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.25 - 0.38 (m, 2H), 0.06 - 0.15 (m, 1H), -0.35 - -0.25 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -110.44. LC-MS: m/z 596.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-2-시클로프로폭시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 170a)을 실시예 18의 경로에 따라 단계 A에서 tert-부틸 (S)-(2-히드록시프로필)카르바메이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (br.s, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.50 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.80 (m, 2H), 6.69 - 6.73 (m, 1H), 6.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.91 - 4.01 (m, 2H), 3.79 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.15 - 3.20 (m, 1H), 3.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.58 - 2.64 (m, 1H), 2.15 - 2.21 (m, 1H), 1.98 - 2.04 (m, 4H), 1.69 - 1.85 (m, 4H), 1.21 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.30 - 0.38 (m, 2H), 0.12 - 0.19 (m, 1H), -0.29 - 0.23 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -110.68. LC-MS: m/z 596.2 (M+H)+.
실시예 19
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((R)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 171b) 및 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 171a)
단계 A: (5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸 메탄술포네이트
DCM (120 mL) 중 (5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄올 (3.58 g, 27.5 mmol) 및 TEA (4.17 g, 41.3 mmol)의 용액에 0℃에서 MsCl (4.73 g, 41.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (50 mL * 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 (5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸 메탄술포네이트를 황색 오일 (4.30 g, 75% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.14 - 4.26 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.68 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.75 - 2.84 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
단계 B: 4-(아지도메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸란
DMF (100 mL) 중 (5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸 메탄술포네이트 (4.35 g, 20.9 mmol)의 용액에 실온에서 NaN3 (2.72 g, 41.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (50 * 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 4-(아지도메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸란을 황색 오일 (1.70 g, 32% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.39 (m, 2H), 2.57 - 2.64 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
단계 C: (5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄아민
EtOH (30 mL) 중 4-(아지도메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸란 (1.70 g, 11.0 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 1.00 g)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 (5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄아민을 황색 오일 (1.01 g, 78% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 130.0 (M+H)+.
단계 D: (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((R)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 171b) 및 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 171a)
이어서 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산을 단계 A에서 (S)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 히드로클로라이드 및 단계 B에서 (5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄아민을 사용하여 실시예 12의 경로에 따라 합성하였다.
이어서 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 230 mg을 SFC에 의해 정제하여 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((R)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 171b) 및 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 171a)을 수득하였다.
화합물 171b: (103 mg, 45% 수율). 체류 시간 2.924분 [칼럼: YMC 셀룰로스-SC (4.6*100mm, 3um); 이동상: CO2/MeOH(0.2% 메탄올 암모니아) = 65/35, 유량: 3 mL/분; 온도: 40℃; 배압: 2000 psi]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.60 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.78 (m, 1H), 6.66 - 6.71 (m, 2H), 6.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 2.85 - 3.05 (m, 3H), 2.64 - 2.76 (m, 1H), 2.18 - 2.32 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.76 - 1.98 (m, 5H), 1.66 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.19 (s, 3H). LC-MS: m/z 610.2 (M+H)+.
화합물 171a: (100 mg, 43% 수율) 체류 시간 1.708분 (화합물 171b에 대해 사용된 것과 동일한 분석용 SFC 조건). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 - 7.61 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.80 (m, 1H), 6.67 - 6.70 (m, 2H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.87 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 2.95 - 3.10 (m, 2H), 2.86 - 2.94 (m, 1H), 2.67 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.32 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.76 - 1.98 (m, 5H), 1.65 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). LC-MS: m/z 610.2 (M+H)+.
실시예 20
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 172a) 및 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((R)-2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 172b)
단계 A: 에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 및 에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((R)-2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트
에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (230 mg, 실시예 12의 경로에 따라 단계 A에서 (S)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 히드로클로라이드 및 단계 B에서 2-메톡시프로판-1-염화아미늄을 사용하여 합성함)를 SFC를 통해 분리하여 에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (P1) 및 에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((R)-2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (P2)를 수득하였다.
P1: 80.0 mg, 39% 수율. LC-MS: m/z 598.2 (M+H)+. 체류 시간 1.697분 [칼럼: OD-3 4.6*100mm 3um; 이동상: MeOH [0.2%NH3(MeOH 중 7M)], 유량: 3 mL/분; 온도: 40℃; 배압: 2000 psi].
P2: 80.0 mg, 39% 수율. LC-MS: m/z 598.2 (M+H)+. 체류 시간 2.355분 (P1에 대해 사용된 것과 동일한 분석용 SFC 조건).
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 172a) 및 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((R)-2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 172b)
화합물 172a를 실시예 1의 단계 J에 따라 에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (P1)를 출발 물질로서 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br.s, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.83 (m, 2H), 6.67 - 6.76 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.8, 3.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 2H), 3.45 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.63 (m, 1H), 2.12 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 2.08 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.60 - 1.85 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 570.0 (M+H)+.
화합물 172b를 실시예 1의 단계 J에 따라 에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((R)-2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (P2)를 출발 물질로서 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br.s, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 4H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 6.8, 6.0 Hz, 2H), 6.71 - 6.74 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.8, 3.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.80 (m, 2H), 3.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.63 (m, 1H), 2.13 - 2.19 (m, 1H), 2.01 - 2.07 (m, 4H), 1.71 - 1.73 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 570.1 (M+H)+.
실시예 21
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 173a) 및 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((R)-1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 173b)
단계 A: 에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 및 에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((R)-1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트
에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (436 mg, 실시예 12의 경로에 따라 단계 A에서 (S)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 히드로클로라이드 및 단계 B에서 2-(아미노메틸)티에탄 1,1-디옥시드를 사용하여 합성함)를 SFC를 통해 분리하여 에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (P1, 제1 용리 화합물) 및 에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((R)-1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (P2, 제2 용리 화합물)를 수득하였다.
P1: 125 mg, 29% 수율. LC-MS: m/z 644.2 (M+H)+. 체류 시간 2.137분 [칼럼: OZ-3 (4.6*100mm, 3um); 이동상: MeOH [0.2% NH3(MeOH 중 7M)], 유량: 3 mL/분; 온도: 40℃; 배압: 2000 psi].
P2: 135 mg, 31% 수율. LC-MS: m/z 644.2 (M+H)+. 체류 시간 3.699분 (P1에 대해 사용된 것과 동일한 분석용 SFC 조건).
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 173a)) 및 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((R)-1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 173b)
화합물 173a를 실시예 1의 단계 J에 따라 에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (P1)를 출발 물질로서 사용하여 합성하였다. ee 값: 77.2%, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 7.44 - 7.61 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.82 (m, 3H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.84 - 4.96 (m, 1H), 4.75 - 4.83 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 3.93 - 4.10 (m, 2H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.92 (m, 2H), 2.67 - 2.70 (m, 1H), 2.24 - 2.29 (m, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.87 - 1.96 (m, 1H), 1.66 - 1.81 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -110.77, -110.80. LC-MS: m/z 616.0 (M+H)+.
화합물 173b를 실시예 1의 단계 J에 따라 에틸 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((R)-1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (P2)를 출발 물질로서 사용하여 합성하였다. ee 값: 86.6%, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 7.49 - 7.60 (m, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.81 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.84 - 4.94 (m, 1H), 4.75 - 4.83 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 3.93 - 4.11 (m, 2H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.96 (m, 2H), 2.62 - 2.69 (m, 1H), 2.23 - 2.35 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.88 - 1.97 (m, 1H), 1.70 - 1.80 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -110.77, -110.80. LC-MS: m/z 616.0 (M+H)+.
실시예 22
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 174)
단계 A: 에틸 (E)-3-(1-(아제티딘-3-일메틸)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (E)-3-((2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1H-이미다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (80.0 mg, 0.115 mmol, 단계 B에서 tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 12의 경로에 따라 제조됨)의 혼합물에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 에틸 (E)-3-(1-(아제티딘-3-일메틸)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (조 물질, TFA 염, 72.0 mg, 88% 수율)를 수득하였다. LC-MS: m/z 595.2 (M+H)+.
단계 B: 에틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트
DCM (2 mL) 중 에틸 (E)-3-(1-(아제티딘-3-일메틸)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (조 물질, TFA 염, 72.0 mg, 0.102 mmol)의 혼합물에 0℃에서 MsCl (0.0500 mL, 0.646 mmol) 및 TEA (0.200 mL, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (10 mL * 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 에틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (80.0 mg, 조 물질)를 수득하였다. LC-MS: m/z 673.2 (M+H)+.
단계 C: (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 174)
MeOH (2 mL) 및 H2O (0.4 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (80.0 mg 조 물질, 0.115 mmol)의 용액에 LiOH (14.0 mg, 0.575 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포름산을 사용하여 pH = 5로 조정하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산을 백색 고체 (25.8 mg, 39% 수율, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.58 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.78 (m, 3H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.92 (m, 2H), 3.79 - 3.83 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.93 - 2.98 (m, 6H), 2.63 - 2.68 (m, 1H), 2.08 - 2.12 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.70 - 1.77 (m, 4H). LC-MS: m/z 645.0 (M+H)+.
실시예 23
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(N-메틸아세트아미도)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 175)
단계 A: 에틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트
DCM (0.8 mL) 중 에틸 (E)-3-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (560 mg, 0.0820 mmol, 실시예 12의 경로에 따라 단계 B에서 tert-부틸 (2-아미노에틸)(메틸)카르바메이트를 사용하여 제조됨)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.2 mL, 2.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (수성)을 사용하여 pH = 8로 조정하였다. 이어서 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (10 mL * 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트를 황색 오일 (40.0 mg, 조 물질)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 583.1 (M+H)+.
단계 B: 에틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(N-메틸아세트아미도)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트
피리딘 (0.2 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (40.0 mg, 0.0690 mmol, 조 물질)의 용액에 아세트산 무수물 (8.40 mg, 0.0820 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 에틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(N-메틸아세트아미도)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트를 황색 오일 (40.0 mg, 조 물질)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 625.2 (M+H)+.
단계 C: (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(N-메틸아세트아미도)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 175)
THF (0.4 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(N-메틸아세트아미도)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (40.0 mg, 0.064 mmol)의 혼합물에 물 (0.2 mL) 중 LiOHㆍH2O (5.0 mg, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포름산을 사용하여 pH = 4로 조정하고, 40℃ 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 DCM (15 mL * 2)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(N-메틸아세트아미도)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산을 백색 고체 (13.6 mg, 28% 수율, 3 단계에 걸침)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃에서) δ 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 7.10 (m, 2H), 6.68 - 6.80 (m, 3H), 6.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.23 (m, 2H), 3.55 - 3.61 (m, 5H), 2.91 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.63 - 2.65 (m, 1H), 2.08 - 2.11 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.92 - 1.97 (m, 2H), 1.73 - 1.81 (m, 4H). LC-MS: m/z 597.0 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 176)을 실시예 22의 유사한 경로에 따라, 단계 A에서 에틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.72 - 6.75 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.89 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.58 - 2.63 (m, 1H), 2.06 - 2.12 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.70 - 1.78 (m, 4H). LC-MS: m/z 633.1 (M+H)+.
실시예 24
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((3-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 177)
단계 A:1-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부틸)메틸)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
DMF (4 mL) 중 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((3-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (70.0 mg, 0.130 mmol, 실시예 1, 단계 E 및 단계 F의 경로에 따라 (3-히드록시시클로부틸)메탄아미늄 클로라이드를 사용하여 합성함)의 용액에 TBSCl (196 mg, 1.30 mmol) 및 이미다졸 (133 mg, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:DCM/MeOH(10/1) = 3:1)에 의해 정제하여 1-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부틸)메틸)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드를 황색 검 (70.0 mg, 82% 수율)으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 654.2 (M+H)+
단계 B: (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((3-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 177)
THF (5.5 mL) 중 1-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부틸)메틸)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (70.0 mg, 0.110 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (오일 중 60%, 9.00 mg, 0.210 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (3 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (48.0 mg, 0.0210 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 EtOH (4 mL), H2O (4 mL), 및 LiOHㆍH2O (11.0 mg, 0.440 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 M 포름산 수용액을 사용하여 pH 5~6으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL *3)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((3-히드록시시클로부틸)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산을 백색 고체 (14.8 mg, 23% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.74 - 6.80 (m, 1H), 6.66 - 6.73 (m, 2H), 6.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 - 4.08 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.02 - 3.08 (m, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 1H), 2.30 - 2.43 (m, 4H), 2.11 - 2.25 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.78 - 1.97 (m, 4H), 1.69 - 1.72 (m, 2H). LC-MS: m/z 582.1 (M+H)+.
실시예 25
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(3-히드록시시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 178)
단계 A: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부탄아민
DMF (4 mL) 중 3-아미노시클로부탄올 (400 mg, 4.60 mmol), TBSCl (695 mg, 4.60 mmol) 및 이미다졸 (469 mg, 6.90 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부탄아민을 오일 (800 mg, 조 물질)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 - 3.96 (m, 1H), 2.95 - 3.06 (m, 1H), 2.58 - 2.71 (m, 2H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). LC-MS: m/z 202.1 (M+H)+.
단계 B: 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(3-히드록시시클로부틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
THF (2 mL) 중 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부틸)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (120 mg, 0.190 mmol, 실시예 12, 단계 B 및 단계 C의 경로에 따라 단계 B)에서 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로부탄아민을 사용하여 합성함)의 용액에 THF 중 TBAF (1 M, 0.23 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% NH4HCO3)에 의해 정제하여 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(3-히드록시시클로부틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드를 백색 고체 (4.00 mg, 4% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 526.1 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(3-히드록시시클로부틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 178)
이어서 화합물 178을 실시예 1의 경로에 따라 단계 I에서 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(3-히드록시시클로부틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (br.s, 1H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.83 (m, 2H), 6.71 - 6.75 (m, 1H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.46 (m, 2H), 4.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.72 - 2.86 (m, 4H), 2.58 - 2.66 (m, 1H), 2.41 - 2.48 (m, 2H), 2.04 - 2.14 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.61 - 1.79 (m, 4H). LC-MS: m/z 568.2 (M+H)+.
실시예 26
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 179)
단계 A: tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
톨루엔 (5 mL) 중 4-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔 (100 mg, 0.290 mmol), 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (54.2 mg, 0.290 mmol)의 용액에 t-BuOK (32.5 mg, 0.290 mmol), Pd2(dba)3 (13.3 mg, 0.150 mmol) 및 Xantphos (25.5 mg, 0.150 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 이어서 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL* 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 20 / 1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (28.0 mg, 22% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 449.1 (M+H)+, 393.1 (M-56)+.
단계 B: 1-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페라진 HCl 염
디옥산 중 4 N HCl 용액 (3 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.380 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 1-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페라진 HCl 염을 백색 고체 (조 물질, 170 mg, 100% 수율에 걸침)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 349.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 179)
이어서 화합물 179를 실시예 1의 경로에 따라 단계 F에서 1-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페라진 HCl 염을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 2H), 7.08 - 7.13 (m, 2H), 6.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.07 - 5.08 (m, 1H), 4.40 - 4.64 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.18 - 3.24 (m, 4H), 2.71 (br.m, 5H), 2.34 - 2.47 (m, 1H), 2.05 (s, 3H). LC-MS: m/z 569.0 (M+H)+,
(E)-3-(2-(((2S)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 180)을 실시예 26의 경로에 따라 단계 A에서 tert-부틸 (S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.61 (m, 4H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 6.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 - 6.45 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.98 - 5.04 (m, 1H), 4.39 - 4.57 (m, 3H), 4.22 - 4.28 (m, 1H), 4.08 - 4.16 (m, 1H), 3.32 - 3.42 (m, 3H), 2.73 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.67 (m, 4H), 2.30 - 2.33 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.07 - 1.13 (m, 3H). LC-MS: m/z 583.1 (M+H)+.
실시예 27
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(이속사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 181) 및 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(이속사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)아크릴산 (화합물 182)
단계 A: 5-(클로로메틸)이속사졸
THF (2 mL) 중 이속사졸-5-일메탄올 (60.0 mg, 0.606 mmol)의 용액에 실온에서 티오닐 클로라이드 (144 mg, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 티오닐 클로라이드를 진공 하에 제거하여 5-(클로로메틸)이속사졸 (71.0 mg, 조 물질)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 2-(4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)아세트이미드아미드
DMF (10 mL) 중 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-이움 클로라이드 (1.00 g, 2.60 mmol) 및 2-클로로아세트아미딘 히드로클로라이드 (400 mg, 3.10 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.08 g, 7.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 후속 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 403.8 (M+H)+.
단계 C: 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 새로이 제조한 (Z)-2-브로모-3-이소프로폭시-프로프-2-엔알 (652 mg, 3.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (720 mg, 60% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 456.1 (M+H)+.
단계 D: 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(이속사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 및 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(이속사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
DMF (2 mL) 중 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (190 mg, 0.417 mmol)의 용액에 K2CO3 (130 mg, 0.927 mmol) 및 5-(클로로메틸)이속사졸 (조 물질, 71.0 mg, 0.606 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% NH4HCO3)에 의해 정제하여 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(이속사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (6)를 백색 고체 (33.0 mg, 15% 수율)로서, 그리고 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(이속사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (7)를 백색 고체 (44.0 mg, 20% 수율)로서 수득하였다.
(6)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 8.19 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 - 7.56 (m, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 2H), 6.63 - 6.83 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.88 - 3.01 (m, 2H), 2.63 - 2.77 (m, 1H), 2.28 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.70 - 1.88 (m, 4H);
(7) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 6.62 - 6.81 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.82 - 3.00 (m, 2H), 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.67 - 1.89 (m, 4H).
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(이속사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 181)
이어서 화합물 181을 실시예 1의 경로에 따라 단계 I에서 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(이속사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (br.s, 1H), 7.51 - 7.61 (m, 4H), 7.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.81 (m, 2H), 6.72 - 6.76 (m, 2H), 6.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.87 - 3.15 (m, 3H), 2.70 - 2.81 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.99 - 2.01 (m, 1H), 1.71 - 1.82 (m, 4H). LC-MS: m/z 579.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(이속사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)아크릴산 (화합물 182)
이어서 화합물 182를 실시예 1의 경로에 따라 단계 I에서 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(이속사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br.s, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 4H), 7.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.72 - 6.77 (m, 2H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.97 - 3.15 (m, 3H), 2.72 - 2.80 (m, 1H), 1.98 - 2.05 (m, 4H), 1.71 - 1.85 (m, 4H). LC-MS: m/z 579.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 183)을 실시예 27의 경로에 따라 단계 D에서 2-(클로로메틸)옥사졸을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 3H), 7.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.81 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.77 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.55 - 2.59 (m, 1H), 1.99 - 2.05 (m, 5H), 1.60 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 1.27 - 1.42 (m, 2H). LC-MS: m/z 579.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((4-에틸옥사졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 184)을 실시예 27의 경로에 따라 단계 A에서 (4-에틸옥사졸-5-일)메탄올을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br.s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46 - 7.61 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 2H), 6.68 - 6.74 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 2H), 2.55 - 2.59 (m, 3H), 2.10 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.56 - 1.76 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 606.8 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-히드록시부틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 185)을 실시예 27의 경로에 따라, 단계 D에서 1-브로모부탄-2-올을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.66 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.88 (m, 4H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.34 - 4.92 (m, 1H), 4.12 - 4.32 (m, 1H), 3.78 - 4.05 (m, 1H), 3.51 - 3.77 (m, 3H), 2.89 - 2.93 (m, 2H), 2.61 - 2.67 (m, 1H), 2.04 - 2.18 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.64 - 1.77 (m, 4H), 1.33 - 1.62 (m, 2H), 0.88 - 1.33 (m, 3H). LC-MS: m/z 570.1 (M+H)+.
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 186a)을 실시예 27의 경로에 따라, 단계 D에서 (R)-2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 및 2-(클로로메틸)옥사졸을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 4H), 7.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.86 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.67 - 2.80 (m, 3H), 1.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.55 (dd, J = 23.2, 12.4 Hz, 2H), 1.16 - 1.34 (m, 2H). LC-MS: m/z 561.2 (M+H)+.
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(이속사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 187a)을 실시예 27의 경로에 따라, 단계 D에서 (R)-2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 및 5-(클로로메틸)이속사졸을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (br.s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 5H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.86 (m, 4H), 6.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.87 - 3.08 (m, 3H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 1.58 - 1.80 (m, 4H). LC-MS: m/z 561.2 (M+H)+.
실시예 28
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((4-에틸티아졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 188)
단계 A: 에틸 4-에틸티아졸-5-카르복실레이트
N2 하에 EtOH (10 mL) 중 3-클로로-1-에톡시헥산-2,4-디온 (1.00 g, 5.60 mmol)의 교반 용액에 티오포름아미드 (3.30 g, 55.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/ PE)에 의해 정제하여 에틸 4-에틸티아졸-5-카르복실레이트를 황색 고체 (715 mg, 69% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 186.0 (M+H)+.
단계 B: (4-에틸티아졸-5-일)메탄올
N2 하에 THF (3 mL) 중 에틸 4-에틸티아졸-5-카르복실레이트 (350 mg, 1.89 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1 M, 2.8 mL, 2.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (0.1 mL), 10% NaOH 수용액 (0.1 mL) 및 물 (0.3 mL)로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (10 mL)으로 세척하였다. 여과물을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 (4-에틸티아졸-5-일)메탄올을 황색 고체 (180 mg, 66% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 144.2 (M+H)+.
단계 C: 5-(클로로메틸)-4-에틸티아졸
THF (2 mL) 중 (4-에틸티아졸-5-일)메탄올 (40.0 mg, 0.278 mmol)의 용액에 실온에서 티오닐 클로라이드 (66.0 mg, 0.555 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 티오닐 클로라이드를 진공 하에 제거하여 5-(클로로메틸)-4-에틸티아졸을 담황색 고체 (45.0 mg, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((4-에틸티아졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 188)
이어서 화합물 188을 실시예 27의 경로에 따라 합성하되, 단계 D에서 5-(클로로메틸)-4-에틸티아졸을 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br.s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 3H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 6.73 - 6.82 (m, 2H), 6.59 - 6.69 (m, 1H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.54 - 2.59 (m, 1H), 1.98 - 2.10 (m, 5H), 1.48 - 1.69 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS: m/z 622.8 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((4-메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 189)을 실시예 28의 경로에 따라 단계 B에서 에틸 4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br.s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 3H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 6.74 - 6.82 (m, 2H), 6.62 - 6.69 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.85 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.04 - 2.09 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.48 - 1.69 (m, 4H). LC-MS: m/z 609.0 (M+H)+.
실시예 29
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((4-메틸옥사졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 190)
단계 A: (4-메틸옥사졸-5-일)메탄올
N2 하에 THF (10 mL) 중 에틸 4-메틸옥사졸-5-카르복실레이트 (780 mg, 5.03 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1M, 7.54 mL, 7.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 (0.3 mL), 10% NaOH 용액 (0.3 mL) 및 물 (0.9 mL)로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (15 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 (4-메틸옥사졸-5-일)메탄올을 황색 고체 (300 mg, 53% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 114.2 (M+H)+.
단계 B: 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((4-메틸옥사졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
THF (1 mL) 중 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (80.0 mg, 0.175 mmol)의 용액에, (4-메틸옥사졸-5-일)메탄올 (24.0 mg, 0.212 mmol) 및 P(n-Bu)3(71.0 mg, 0.350 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, DIAD (53.0 mg, 0.263 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류시키고, 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((4-메틸옥사졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드를 황색 고체 (45.0 mg, 47% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 551.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((4-메틸옥사졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 190)
이어서 화합물 190을 실시예 1의 경로에 따라 단계 I에서 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((4-메틸옥사졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br.s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 - 7.58 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.80 (m, 2H), 6.68 - 6.74 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.80 - 2.91 (m, 2H), 2.62 - 2.68 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.06 - 2.13 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.59 - 1.73 (m, 4H). LC-MS: m/z 593.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 191)을 실시예 29의 경로에 따라 단계 B에서 2-시클로프로필에탄-1-올을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.57 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.69 - 6.72 (m, 1H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.85 - 2.87 (m, 2H), 2.60 - 2.62 (m, 1H), 2.06 - 2.11 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.57 - 1.72 (m, 6H), 0.69 - 0.73 (m, 1H), 0.39 (d, J = 6.4 Hz, 2H), -0.01 - 0.05 (m, 2H). LC-MS: m/z 565.9 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-시아노시클로프로필)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 192)을 실시예 29의 경로에 따라 단계 B에서 1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.79 (m, 2H), 6.72 - 6.76 (m, 1H), 6.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.89 - 2.92 (m, 2H), 2.59 - 2.67 (m, 1H), 2.08 - 2.11 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.71 - 1.73 (m, 4H), 1.30 - 1.40 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H). LC-MS: m/z 576.8 (M+H)+.
(E)-3-(1-(부트-2-인-1-일)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 193)을 실시예 29의 경로에 따라 단계 B에서 부트-2-인-1-올을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (br.s, 1H), 7.47 - 7.63 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.83 (m, 2H), 6.68 - 6.75 (m, 1H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.59 - 2.70 (m, 1H), 2.07 - 2.25 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.77 - 1.78 (m, 7H). LC-MS: m/z 550.0 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 194)을 실시예 29의 경로에 따라 단계 B에서 옥세탄-3-일메탄올을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (br.s, 1H), 7.45 - 7.59 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.81 (m, 2H), 6.70 - 6.76 (m, 1H), 6.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.63 (m, 2H), 4.44 - 4.52 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.34 - 3.43 (m, 1H), 2.91 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.64 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.67 - 1.79 (m, 4H). LC-MS: m/z 567.9 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(3-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 195)을 실시예 29의 경로에 따라 단계 B에서 3-메톡시프로판-1-올을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (br.s, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.80 (m, 2H), 6.67 - 6.74 (m, 1H), 6.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.89 (m, 2H), 2.56 - 2.64 (m, 1H), 2.05 - 2.16 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 1.62 - 1.77 (m, 4H). LC-MS: m/z 569.9 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-메톡시시클로프로필)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 196)을 실시예 29의 경로에 따라 단계 B에서 (1-메톡시시클로프로필)메탄올을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.68 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 - 6.89 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.85 - 2.94 (m, 2H), 2.60 - 2.67 (m, 1H), 2.04 - 2.16 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.62 - 1.82 (m, 4H), 0.59 - 0.89 (m, 4H). LC-MS: m/z 581.8 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-에톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 197)을 실시예 29의 경로에 따라 단계 B에서 2-에톡시에탄-1-올을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (br.s, 1H), 7.46 - 7.61 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 2H), 6.70 - 6.75 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.86 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.70 (m, 1H), 2.59 - 2.65 (m, 2H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.63 - 1.78 (m, 4H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 569.9 (M+H)+.
(S,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 198a)을 실시예 29의 경로에 따라 단계 B에서 (S)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 및 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에탄-1-올을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.48 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 2H), 6.68 - 6.75 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.81 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.71 (m, 1H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.57 - 1.82 (m, 4H). LC-MS: m/z 624.0 (M+H)+.
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((4-메틸옥사졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 199a)을 실시예 29의 경로에 따라 단계 B에서 (R)-2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 4H), 7.25 - 7.38 (m, 2H), 6.79 - 6.85 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.24 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.78 - 2.89 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02 - 2.10 (m, 2H), 1.47 - 1.71 (m, 4H). LC-MS: m/z 575.2 (M+H)+.
실시예 30
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 200)
단계 A: 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)옥사졸리딘-2-온
옥사졸리딘-2-온 (1.00 g, 11.5 mmol)을 DMF (10 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%)의 혼합물에 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (4.04 g, 16.1 mmol)을 빙냉시키면서 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 칼럼 (PE/EtOAc = 50/1~2/1로 용리)에 의해 정제하여 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)옥사졸리딘-2-온을 무색 오일로서 수득하였다. (285 mg, 10% 수율).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). LC-MS: m/z 246.1 (M+H)+.
단계 B: 3-(2-히드록시에틸)옥사졸리딘-2-온
THF (6 mL) 중 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)옥사졸리딘-2-온 (285 mg, 1.16 mmol)의 용액에 3N HCl (수성 2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (5 mL*3)로 추출하였다. 수성 상을 1N NaOH (수성, 6 mL)로 중화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL) 중에 현탁시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 3-(2-히드록시에틸)옥사졸리딘-2-온을 무색 오일 (40 mg, 26% 수율, 조 물질)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H).
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 200)
이어서 화합물 200을 실시예 29의 경로에 따라 단계 B에서 3-(2-히드록시에틸)옥사졸리딘-2-온을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (br.s, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 3H), 7.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.80 (m, 2H), 6.70 - 6.76 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (td, J = 8.0, 3.2 Hz, 2H), 3.54 - 3.64 (m, 4H), 3.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.97 (m, 2H), 2.57 - 2.65 (m, 1H), 2.04 - 2.16 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.64 - 1.82 (m, 4H). LC-MS: m/z 611.2 (M+H)+.
실시예 31
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-시클로프로폭시에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 201)
단계 A: 2-시클로프로폭시에탄-1-올
THF (14 mL) 중 Mg (2.69 g, 110 mmol) 및 I2 (28.0 mg, 0.110 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 재충전하였다. 이어서 THF (40 mL) 중 1,2-디브로모에탄 (10.4 g, 55.2 mmol)의 용액을 40℃~55℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 40℃~55℃에서 20분 동안 교반하였다. 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (2.00 g, 11.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 40℃~55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (60 mL)로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, THF를 진공 하에 제거하였다. 수용액을 DCM/i-PrOH (10/1, 70 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 5:1에서 2:1)에 의해 정제하여 2-시클로프로폭시에탄-1-올을 무색 오일 (140 mg, 13% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 - 3.68 (m, 2H), 3.52 - 3.57 (m, 2H), 3.24 - 3.28 (m, 1H), 2.06 (s, OH), 0.48 - 0.57 (m, 2H), 0.38 - 0.45 (m, 2H).
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-시클로프로폭시에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 201)
화합물 201을, 단계 B에서 2-시클로프로폭시에탄-1-올을 사용하여 실시예 29의 경로에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.87 (m, 4H), 3.23 - 3.27 (m, 1H), 3.04 - 3.13 (m, 2H), 2.68 - 2.79 (m, 1H), 2.40 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.78 - 1.96 (m, 4H), 0.32 - 0.43 (m, 4H). LC-MS: m/z 581.9 (M+H)+.
실시예 32
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((2-메틸옥사졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 202)
단계 A: (2-메틸옥사졸-5-일)메탄올
-78℃로 냉각시킨 THF (30 mL) 중 메틸 2-메틸옥사졸-5-카르복실레이트 (1.00 g, 7.09 mmol)의 용액에 THF (7.09 mL, 7.09 mmol) 중 LiAlH4의 1.0 M 용액을 첨가하고, 용액을 -40℃로 천천히 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 mL)을 천천히 첨가하고, 이어서 15% 수성 NaOH (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 (2-메틸옥사졸-5-일)메탄올을 담황색 오일 (150 mg, 19% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 114.0 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((2-메틸옥사졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 202)
이어서 화합물 202를 실시예 29의 경로에 따라 단계 B에서 (2-메틸옥사졸-5-일)메탄올을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 2 H), 7.30 (s, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 2 H), 6.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.98 - 3.06 (m, 2H), 2.69 - 2.74 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.26 - 2.39 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.76 - 1.88 (m, 4H). LC-MS: m/z 592.8 (M+H)+.
실시예 33
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((3-에틸이속사졸-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 203)
단계 A: (3-에틸이속사졸-4-일)메탄올
THF (12 mL) 중 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (423 mg, 3.00 mmol)의 용액에 BH3ㆍTHF (12.0 mL, 12.0 mmol, 1 mol/L)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (36 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 (3-에틸이속사졸-4-일)메탄올을 투명한 오일 (160 mg, 38% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 5.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((3-에틸이속사졸-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 203)
이어서 화합물 203을 실시예 29의 경로에 따라 단계 B에서 (3-에틸이속사졸-4-일)메탄올을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 3H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 6.75 - 6.78 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.76 - 2.82 (m, 2H), 2.65 - 2.70 (m, 2H), 2.56 - 2.58 (m, 1H), 1.98 - 2.04 (m, 5H), 1.55 - 1.64 (m, 2H), 1.27 - 1.42 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS: m/z 607.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((3-메틸이속사졸-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 204)을 실시예 33의 경로에 따라 단계 A에서 3-메틸이속사졸-4-카르복실산을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.44 - 7.59 (m, 3H), 7.16 - 7.31 (m, 2H), 6.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 14.4, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.65 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (tt, J = 12.0, 3.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.53 - 1.80 (m, 4H). LC-MS: m/z 593.0 (M+H)+.
실시예 34
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 205a)
단계 A: (Z)-2-브로모-3-이소프로폭시아크릴알데히드
시클로헥산 (4 mL) 중 2-브로모말론알데히드 (300 mg, 1.99 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠술폰산 (6.80 mg, 0.0400 mmol) 및 프로판-2-올 (0.7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (50 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (Z)-2-브로모-3-이소프로폭시아크릴알데히드 (240 mg, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: (R)-2-(4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)아세트이미드아미드
DMF (8 mL) 중 (R)-4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘 히드로클로라이드 (500 mg, 1.37 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (755 mg, 5.46 mmol) 및 2-클로로아세트이미드아미드 (194 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 후속 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 386.2 (M+H)+.
단계 C: (R)-2-(4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)-N-(옥사졸-5-일메틸)아세트이미드아미드
단계 A의 혼합물에 옥사졸-5-일메탄아미늄 클로라이드 (202 mg, 1.50 mmol) 및 K2CO3 (565 mg, 4.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 100℃에서 추가로 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 467.2 (M+H)+.
단계 D: (R)-2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
단계 B의 혼합물에 (Z)-2-브로모-3-이소프로폭시아크릴알데히드 (342 mg, 1.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM으로 용리함)에 의해 정제하여 (R)-2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드를 황색 오일 (70.0 mg, 10% 수율, 3 단계에 걸침)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 519.2 (M+H)+.
단계 E: 에틸 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트
무수 THF (3 mL) 중 (R)-2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (70.0 mg, 0.135 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (36.0 mg, 0.162 mmol) 및 NaH (오일 중 60%, 7.00 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM으로 용리함)에 의해 정제하여 에틸 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트를 담황색 겔 (41.0 mg, 52% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 589.2 (M+H)+.
단계 F: (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 205a)
THF (1.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 에틸 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (41.0 mg, 0.07 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (12.0 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 1M HCl 수용액을 첨가하여 pH를 5 ~ 6으로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산을 백색 고체 (20.0 mg, 51% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (br.s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.52 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.77 - 6.88 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.24 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 3.06 - 3.64 (m, 2H), 2.76 - 2.89 (m, 3H), 2.02 - 2.11 (m, 2H), 1.32 - 1.77 (m, 4H). LC-MS: m/z 561.2 (M+H)+.
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 206a)을 실시예 34의 경로에 따라 단계 C에서 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (HCl 염) δ 14.47 (br.s, 1H), 10.91 (br.s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 4H), 7.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 2H), 6.71 - 6.78 (m, 1H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.28 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.56 (m, 3H), 4.10 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.20 - 3.32 (m, 2H), 3.07 - 3.18 (m, 1H), 1.98 - 2.11 (m, 2H), 1.82 - 1.96 (m, 2H). LC-MS: m/z 574.2 (M+H)+.
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 207a)을 실시예 34의 경로에 따라 단계 C에서 (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (br.s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 4H), 7.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.87 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.95 - 4.13 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.73 - 2.76 (m, 3H), 1.98 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.55 (dd, J = 22.8, 11.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 - 1.26 (m, 2H). LC-MS: m/z 588.2 (M+H)+.
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 208a)을 실시예 34의 경로에 따라 단계 C에서 (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민 및 단계 E에서 메틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (br.s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.76 - 6.86 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.98 - 4.13 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.75 - 2.78 (m, 3H), 1.92 - 2.07 (m, 5H), 1.56 (dd, J = 23.2, 12.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 - 13.0 (m, 2H). LC-MS: m/z 602.2 (M+H)+.
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 209a)을 실시예 34의 경로에 따라 단계 C에서 피리딘-3-일메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 4H), 7.38 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.66 - 2.82 (m, 3H), 2.00 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.51 (dd, J = 23.6, 12.0 Hz, 2H), 1.02 - 1.20 (m, 2H). LC-MS: m/z 571.2 (M+H)+.
(R,E)-3-(1-벤질-2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 210a)을 실시예 34의 경로에 따라 단계 C에서 페닐메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br.s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 4H), 7.25 - 7.37 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.78 - 6.83 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.72 - 2.82 (m, 3H), 2.03 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 28.4, 12.0 Hz, 2H), 1.22 - 1.31 (m, 2H). LC-MS: m/z 570.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(시클로부틸메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 211)을 실시예 34의 경로에 따라, 단계 B에서 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 및 단계 C에서 시클로부틸메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63-3.77 (m, 2H), 3.18-3.29 (m, 2H), 2.92-3.05 (m, 1H), 2.60-2.73 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 4H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 2H). LC-MS: m/z 539.3 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 212)을 실시예 34의 경로에 따라, 단계 B에서 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 및 단계 C에서 2-메틸술포닐에탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.62 (m, 4H), 7.17-7.28 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02-3.11 (m, 5H), 2.69 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 2.30-2.41 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 4H). LC-MS: m/z 577.3 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 213)을 실시예 34의 경로에 따라, 단계 B에서 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 및 단계 C에서 (테트라히드로푸란-2-일)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.64 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.15-7.26 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.37-4.45 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 1H), 3.71-4.04 (m, 4H), 3.02-3.26 (m, 2H), 2.62-2.79 (m, 1H), 2.37-2.57 (m, 2H), 2.11-2.23 (m, 1H), 1.83-1.99 (m, 6H), 1.62-1.75 (m, 1H). LC-MS: m/z 555.2 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 214)을 실시예 34의 경로에 따라, 단계 B에서 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 및 단계 C에서 (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 16.4, 9.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.92 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.53 - 2.68 (m, 1H), 2.23 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.54 - 1.66 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 579.2 (M+H)+.
(S,Z)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-플루오로아크릴산 (화합물 215a)을 실시예 34의 경로에 따라, 단계 B에서 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘, 단계 C에서 (S)-옥세탄-2-일메탄아민 메탄술포네이트 및 단계 E에서 에틸 2-디에톡시포스포릴-2-플루오로-아세테이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57-7.66 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.06-5.14 (m, 1H), 4.62-4.71 (m, 1H), 4.35-4.59 (m, 3H), 4.16 (s, 2H), 3.33-3.41 (m, 2H), 2.70-2.88 (m, 4H), 2.45-2.59 (m, 1H), 1.87-2.07 (m, 4H). LC-MS: m/z 559.1 (M+H)+.
실시예 35
(S,E)-2-((2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸렌)-4-메톡시부탄산 (화합물 216a)
단계 A: 에틸 2-디에톡시포스포릴-4-메톡시-부타노에이트
THF (20 mL) 중 에틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트 (2.10 g, 9.37 mmol, 1.86 mL)의 용액에 0℃에서 NaH (375 mg, 9.37 mmol, 60% 순도)를 조금씩 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 1-브로모-2-메톡시-에탄 (1.30 g, 9.37 mmol, 880 uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스티메이트 C18 150*40 mm*10 um; 용리액: 10%에서 40% (v/v) 물 (10 mM NH4HCO3)-ACN; 구배 시간: 10분; 유량: 90 mL/분)에 의해 정제하여 에틸 2-디에톡시포스포릴-4-메톡시-부타노에이트 (1 g, 3.54 mmol, 37.8% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 283.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.08-4.25 (m, 6H), 3.32-3.49 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.07-3.19 (m, 1H), 2.04-2.32 (m, 2H), 1.25-1.36 (m, 9H).
(S,E)-2-((2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸렌)-4-메톡시부탄산 (화합물 216a)
이어서 화합물 216a를 실시예 34의 경로에 따라 단계 B에서 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘, 단계 C에서 (S)-옥세탄-2-일메탄아민 메탄술포네이트 및 단계 E에서 에틸 2-디에톡시포스포릴-4-메톡시-부타노에이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.61-6.74 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.03-5.16 (m, 1H), 4.59-4.71 (m, 2H), 4.42-4.53 (m, 2H), 3.89-4.07 (m, 2H), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.04-3.24 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.43-2.57 (m, 3H), 1.72-2.08 (m, 4H). LC-MS: m/z 599.4 (M+H)+.
실시예 36
(S,E)-3-(2-((4-(6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 217a)
단계 A: 2-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-5-클로로피리딘
THF (10 mL) 중 (5-클로로-2-피리딜)메탄올 (1.00 g, 6.97 mmol)의 용액에 NaH (334 mg, 8.36 mmol, 60% 순도)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 2,6-디브로모피리딘 (1.65 g, 6.97 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 EtOAc (20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1에서 10/1)에 의해 정제하여 2-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-5-클로로피리딘 (810 mg, 38.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 301.0 (M+H)+.
단계 B: tert-부틸 6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
H2O (3 mL) 및 디옥산 (10 mL) 중 2-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-5-클로로피리딘 (810 mg, 2.70 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.24 mmol), K2CO3(747 mg, 5.41 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(198 mg, 270 umol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1에서 10/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (850 mg, 78.2% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 402.0 (M+H)+.
단계 C: tert-부틸 4-(6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
EtOAc (15 mL) 중 tert-부틸 6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (850 mg, 2.12 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 PtO2 (20%, 200 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터를 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코(ISCO)®; 20 g 세파플래쉬(SepaFlash)® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 80 mL/분)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (260 mg, 30.4% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 404.1 (M+H)+.
단계 D: 5-클로로-2-(((6-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)피리딘 TFA 염
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.33 g, 3.29 mmol)의 용액에 TFA (3.75 g, 32.93 mmol, 2.44 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 5-클로로-2-(((6-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)피리딘 TFA 염 (조 물질, 300 mg)을 수득하였다. LC-MS: m/z 304.1 (M+H)+.
(S,E)-3-(2-((4-(6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 217a)
이어서 화합물 217a를 실시예 12의 경로에 따라 단계 A에서 5-클로로-2-(((6-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)피리딘 TFA 염 및 단계 B에서 (S)-옥세탄-2-일메탄아민 메탄술포네이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.04-5.18 (m, 1H), 4.60-4.72 (m, 2H), 4.42-4.54 (m, 2H), 3.82-4.04 (m, 2H), 2.98-3.18 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.59-2.70 (m, 1H), 2.37-2.55 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.74-1.88 (m, 4H). LC-MS: m/z 538.2 (M+H)+.
(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 218a)을 실시예 12의 경로에 따라, 단계 A에서 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 및 단계 B에서 (S)-옥세탄-2-일메탄아민 메탄술포네이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44-7.65 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.09-4.97 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 2H), 3.07-3.21 (m, 1H), 2.39-2.91 (m, 8H), 2.11 (s, 3H), 1.84-1.95 (m, 4H). LC-MS: m/z 555.1 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 219)을 실시예 12의 경로에 따라, 단계 A에서 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.51-2.65 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 593.1 (M+H)+.
(E)-3-(2-((4-(6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 220)을 실시예 12의 경로에 따라, 단계 A에서 5-클로로-2-(((6-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)피리딘을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47-8.57 (m, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.44-2.59 (m, 1H), 2.15 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.44-1.58 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 576.3 (M+H)+.
실시예 37
(Z)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로아크릴산 (화합물 221)
단계 A: (E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-올
THF (20 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (885 mg, 1.59 mmol, 단계 B에서 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-윰 클로라이드 및 단계 C에서 2-메톡시에탄아민을 사용하여 실시예 34의 경로에 따라 합성함)의 반응 혼합물에 N2 하에 -78℃에서 DIBAL-H (11 mL, 헥산 중 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 타르타르산나트륨칼륨 수용액으로 켄칭하고, 여과하였다. THF를 제거하고, 수성 층을 DCM (10 mL * 3)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH / DCM으로 용리)에 의해 정제하여 (E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-올을 담황색 오일 (223 mg, 62% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 515.2 (M+H)+.
단계 B: 2-브로모-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로프로판-1-올
DCM (6 mL) 중 (E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)프로프-2-엔-1-올 (335 mg, 0.650 mmol)의 반응 혼합물에 TEAㆍ3HF (157 mg, 0.976 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, NBS (127 mg, 0.715 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 건조 DMSO를 첨가하였다. DCM을 진공 하에 증발시키고, 나머지 잔류물을 후속 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 613.2/615.2 (M+H)+.
단계 C: (Z)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로프로프-2-엔-1-올
단계 B의 반응 혼합물에 TEA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (30 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM으로 용리)에 의해 정제하여 (Z)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로프로프-2-엔-1-올을 황색 오일 (78.0 mg, 2 단계에 걸쳐 22% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 533.2 (M+H)+.
단계 D: (Z)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로아크릴알데히드
디옥산 (2.5 mL) 중 (Z)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로프로프-2-엔-1-올 (78.0 mg, 0.146 mmol)의 반응 혼합물에 MnO2 (127 mg, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM으로 용리)에 의해 정제하여 (Z)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로아크릴알데히드를 담황색 오일 (27.0 mg, 35% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 531.2 (M+H)+.
단계 E: (Z)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로아크릴산 (화합물 221)
t-부탄올 (2 mL) 중 (Z)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로아크릴알데히드 (27.0 mg, 0.0510 mmol) 및 이소부틸렌 (29.0 mg, 0.407 mmol)의 반응 혼합물에 물 (0.9 mL) 중 NaClO2 (37.0 mg, 0.407 mmol) 및 NaH2PO4 (49.0 mg, 0.407 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% HCl 수용액 (1 mL) 및 염수 (2 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc (10 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 (Z)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-3-플루오로아크릴산을 백색 고체 (1.2 mg, 4% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 36.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.60 - 3.70 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.85 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.56 - 2.64 (m, 1H), 2.11 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.86 (m, 4H). LC-MS: m/z 547.2 (M+H)+.
실시예 38
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)아크릴산 (화합물 222a)
단계 A: (R)-2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
THF (2 mL) 중 (R)-2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (100 mg, 0.230 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (오일 중 60%, 18.3 mg, 0.460 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (76.3 mg, 0.460 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 NH4Cl 수용액 (2 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (5 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (R)-2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드를 오일 (조 물질, 140 mg)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 568.3 (M+H)+.
단계 B: 에틸 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트.
THF (2 mL) 중 (R)-2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (조 물질, 140 mg, 0.250 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (오일 중 60%, 20.0 mg, 0.500 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (82.9 mg, 0.370 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (2 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (5 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 에틸 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트를 백색 고체 (100 mg, 63% 수율, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 638.3 (M+H)+.
단계 C: 에틸 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트
HCl-디옥산 용액 (2 mL, 4 mol/L) 중 에틸 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (100 mg, 0.160 mmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 에틸 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트를 백색 고체 (조 물질, HCl 염, 130 mg, 100% 수율에 걸침)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 508.2 (M+H)+.
단계 D: 에틸 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트
DMF (2 mL) 중 에틸 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (80.0 mg, 0.150 mmol, HCl 염), 2-(클로로메틸)옥사졸 (18.8 mg, 0.160 mmol), 및 K2CO3 (60.8 mg, 0.440 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 에틸 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (조 물질, 88.4 mg)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 589.2 (M+H)+.
단계 E: (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)아크릴산 (화합물 222a)
MeOH/H2O (2 mL /0.5 mL) 중 에틸 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (조 물질, 88.4 mg, 0.150 mmol), LiOH (18.0 mg, 0.750 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 pH = 5 ~ 6으로 조정하고, 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)아크릴산 (10.0 mg, 12% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (br.s, 1H), 8.14 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 4H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.24 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.76 - 2.78 (m, 3H), 2.02 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.63 (m, 2H), 1.29 - 1.36 (m, 2H). LC-MS: m/z 561.2 (M+H)+.
실시예 39
(Z)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 109)
단계 A: (Z)-메틸 3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트
THF (5 mL) 중 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (200 mg, 0.450 mmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 10분에 걸쳐 18-크라운-6 에테르 (299 mg, 1.13 mmol) 및 KHMDS(THF 중 1.0 M, 0.68 mL, 0.680 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 THF (2 mL) 중 에틸 2-(비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)포스포릴)아세테이트 (200 mg, 0.450 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성NH4Cl 용액 (5 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (10 mL *3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 (DCM/MeOH =100/1에서 25/1)에 의해 정제하여 (Z)-메틸 3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트를 황색 고체 (100 mg, 43% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 499.1 (M+H)+.
(Z)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 (화합물 109)
이어서 (화합물 109)을 실시예 1의 경로에 따라 단계 J에서 (Z)-메틸 3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.99 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.87 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 2.10 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.60 - 1.80 (m, 4H). LC-MS: m/z 485.1 (M+H)+.
실시예 40
(E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (화합물 223)
단계 A: 4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸
톨루엔 (40 mL) 중 2-메톡시에탄아민 (2.12 g, 28.2 mmol, 2.45 mL) 및 N'-[(E)-디메틸아미노메틸렌아미노]-N,N-디메틸-포름아미딘 (4.00 g, 28.1 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸 (3.90 g, 조 물질)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 2H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H).
단계 B: 4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드
POCl3 (23.5 g, 153 mmol, 14.3 mL)을 DMF (45 mL)에 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, DMF (45 mL) 중 4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸 (3.9 g, 28.1 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 7-8에 도달할 때까지 포화 NaHCO3 수용액 (300 mL)에 부었다. 반응 혼합물을 n-BuOH (250 mL * 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 H2O (200 mL * 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드 (2.58 g, 59.1% 수율, 2 단계에 걸침)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.54 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H).
단계 C: (4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올
MeOH (40 mL) 중 4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드 (2.58 g, 16.6 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (692 mg, 18.3 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 n-BuOH (30 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (2.14 g, 81.9% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
(E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (화합물 223)
이어서 화합물 223을 실시예 8의 경로에 따라 합성하되, 단계 A에서 (4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올을 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.55-2.57 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 2H), 1.73-1.78 (m, 4H). LC-MS: m/z 530.2 (M+H)+.
(E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 224)을 실시예 8의 경로에 따라, 단계 A에서 (4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 및 단계 D에서 2-메틸프로판디오산을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.89-2.95 (m, 2H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.20-2.24 (m, 5H), 1.73-1.77 (m, 4H). LC-MS: m/z 544.2 (M+H)+.
실시예 41
(S,E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(옥세탄-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (화합물 225a)
단계 A: 에틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트
THF (20 mL) 중 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 (1.45 g, 4.52 mmol)의 혼합물에 0℃에서 TEA (686.09 mg, 6.78 mmol, 943.72 uL) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (830 mg, 4.97 mmol, 550 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~15% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 40 mL/분)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트 (1.23 g, 66.9% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 B: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세토히드라지드
EtOH (15 mL) 중 에틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트 (1.23 g, 3.02 mmol)의 혼합물에 히드라진 1수화물 (605 mg, 12.1 mmol, 588 uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 혼합물에 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세토히드라지드 (1.16 g, 97.7% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 C: (E)-N'-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세틸)-N,N-디메틸포름아미드
MeOH (8 mL) 중 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세토히드라지드 (1.16 g, 2.95 mmol)의 용액에 DMFㆍDMA (352 mg, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (E)-N'-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세틸)-N,N-디메틸포름아미드 (1.29 g, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 448.2 (M+H)+.
단계 D: (S)-2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((4-(옥세탄-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘
CH3CN (10 mL) 중 [(2S)-옥세탄-2-일]메탄아민 (491 mg, 2.68 mmol, MsOH 염) 및 (E)-N'-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세틸)-N,N-디메틸포르모히드라존아미드 (1.00 g, 2.23 mmol)의 혼합물에 HOAc (2.63 g, 43.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 95℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1 N NaOH (~5 mL)를 pH = 7까지 첨가하였다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~10% 메탄올의 용리액 (메탄올 (7 N) 중 0.025% NH3/DCM 구배 @ 40 mL/분)에 의해 정제하여 (S)-2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((4-(옥세탄-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘 (960 mg, 91.1% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 472.2 (M+H)+.
단계 E: (S)-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(옥세탄-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올
크실렌 (5 mL) 중 (S)-2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((4-(옥세탄-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘 (300 mg, 636 umol)의 혼합물에 파라포름알데히드 (381 mg, 12.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 125℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)과 혼합하고, EtOAc (20 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 4g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~10% 메탄올 (메탄올 중 0.025 NH3, 7 N)/DCM 구배의 용리액 @ 40 mL/분)에 의해 정제하여 (S)-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(옥세탄-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (230 mg, 403 umol, 63.5% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 502.3 (M+H)+.
단계 F: (S)-5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(옥세탄-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드
디옥산 (6 mL) 중 (S)-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(옥세탄-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (220 mg, 438 umol)의 혼합물에 MnO2 (381 mg, 4.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (10 mL*4)으로 세척하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켜 (S)-5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(옥세탄-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드 (0.23 g, 조 물질)를 분홍색 오일로서 수득하였다.
단계 G: (S,E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(옥세탄-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (화합물 225a)
피리딘 (3 mL) 중 (S)-5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(옥세탄-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드 (140 mg, 280 umol)의 혼합물에 피페리딘 (19.1 mg, 224 umol) 및 말론산 (29.1 mg, 280 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)-NX C18 75*30mm*3um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 8%-48%, 14분)에 의해 정제하여 (S,E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(옥세탄-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (30.10 mg, 55.15 umol, 19.7% 수율, 99.3% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.50 (m, 3H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.06-5.07 (m, 1H), 4.52-4.58 (m, 2H), 4.39-4.45 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 35.2, 14.0 Hz, 2H), 2.56-3.01 (m, 4H), 2.26-2.38 (m, 3H), 1.70-1.79 (m, 4H). LC-MS: m/z 542.2 (M+H)+.
(S,E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(옥세탄-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 226a)을 실시예 41의 경로에 따라 단계 G에서 2-메틸프로판디오산을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.02-5.04 (m, 1H), 4.52-4.58 (m, 2H), 4.37-4.41 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 34.4, 14.0 Hz, 2H), 2.57-2.99 (m, 4H), 2.22-2.37 (m, 5H), 1.77-2.10 (m, 5H). LC-MS: m/z 556.2 (M+H)+.
실시예 42
(E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(2-(메틸술포닐)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 227)
단계 A: 4-(2-(메틸술포닐)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸
MeOH (50 mL) 중 포르모히드라지드 (2.34 g, 38.97 mmol) 및 트리메톡시메탄 (4.14 g, 39.0 mmol, 4.27 mL)의 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 2-메틸술포닐에탄아민 (2.40 g, 19.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 8시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, MeOH (5 mL)로 세척하고, 수집하여 4-(2-메틸술포닐에틸)-1,2,4-트리아졸 (2.67 g, 78.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 2H), 4.50 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H).
단계 B: 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((4-(2-(메틸술포닐)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘
MeCN (5 mL) 중 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 (500 mg, 1.56 mmol) 및 포름알데히드 (56.16 mg, 1.87 mmol)의 용액에 L-CSA (362 mg, 1.56 mmol) 및 무수 Na2SO4 (443 mg, 3.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 잔류물을 DMF (4 mL) 중에 현탁시키고, 4-(2-메틸술포닐에틸)-1,2,4-트리아졸 (273 mg, 1.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 35시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((4-(2-(메틸술포닐)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘 (640 mg, 80.8% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 508.0 (M+H)+.
(E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(2-(메틸술포닐)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸아크릴산 (화합물 227)
이어서 화합물 227을 실시예 41의 경로에 따라 단계 E에서 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((4-(2-(메틸술포닐)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘 및 단계 G에서 2-메틸프로판디오산을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44-7.62 (m, 2H), 7.07-7.30 (m, 3H), 6.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.67-4.76 (m, 2H), 3.77-3.91 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.54-2.71 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18-2.28 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 4H). LC-MS: m/z 592.4 (M+H)+.
실시예 43
(E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (화합물 228)
단계 A: 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트
THF (12 mL) 중 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-윰 클로라이드 (1.00 g, 3.10 mmol)의 혼합물에 메틸 2-브로모아세테이트 (711 mg, 4.65 mmol) 및 TEA (939 mg, 9.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (30 mL * 3)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EA = 10/1)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트를 무색 오일 (776 mg, 65% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.07 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.62 (m, 1H), 2.33 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.88 - 2.01(m, 4H). LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+.
단계 B: 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세토히드라지드
MeOH (10 mL) 중 메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트 (776 mg, 2.00 mmol)의 용액에 히드라진 (80%, 300 mg, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. MeOH를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (DCM/MeOH = 30/1)에 의해 정제하여 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세토히드라지드를 무색 오일 (750 mg, 97% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.53 - 2.58 (m, 1H), 2.11 - 2.20 (m, 2H), 1.72 - 1.84 (m, 4H). LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+.
단계 C: (E)-4-메톡시-4-옥소부트-2-엔산
LiOHㆍH2O (1 M, 13.9 mL)를 아세톤 (80 mL) 중 디메틸 푸마레이트 (2.00 g, 13.9 mmol)의 혼합물에 20분 내에 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 2N HCl (~150 mL)을 pH = 2-3이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (150 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (E)-4-메톡시-4-옥소부트-2-엔산 (1.80 g, 13.8 mmol, 99.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84-6.96 (m, 2H), 3.81 (s, 3H).
단계 D: 메틸 (E)-4-(2-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세틸)히드라지닐)-4-옥소부트-2-에노에이트
DMF (8 mL) 중 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세토히드라지드 (750 mg, 1.91 mmol)의 혼합물에 (E)-4-메톡시-4-옥소부트-2-엔산 (273 mg, 2.10 mmol), HATU (798 mg, 2.10 mmol), 및 TEA (579 mg, 5.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 PE/EA (10:1, 20 mL) 중에 현탁시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 메틸 (E)-4-(2-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세틸)히드라지닐)-4-옥소부트-2-에노에이트를 백색 고체 (495 mg, 51% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.52 - 2.60 (m, 1H), 2.17 - 2.24 (m, 2H), 1.74 - 1.85 (m, 4H). LC-MS: m/z 505.2 (M+H)+.
단계 E: 메틸 (E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아크릴레이트
THF (10 mL) 중 메틸 (E)-4-(2-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세틸)히드라지닐)-4-옥소부트-2-에노에이트 (1.00 g, 1.98 mmol)의 혼합물에 버지스 시약 (1.43 g, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (20 mL * 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 40 / 1)에 의해 정제하여 메틸 (E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아크릴레이트를 백색 고체 (860 mg, 89% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 6.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.07 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 2.28 - 2.39 (m, 2H), 1.85 - 1.97 (m, 4H). LC-MS: m/z 487.2 (M+H)+.
단계 F: 메틸 (E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴레이트
ACN (2 mL) 중 메틸 (E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아크릴레이트 (50.0 mg, 0.103 mmol), AcOH (15.0 mg, 0.250 mmol), ((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아민 디히드로클로라이드 (203 mg, 1.025 mmol) 및 TEA (204 mg, 2.02 mmol)의 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴레이트 (30.0 mg, 49% 수율)를 수득하였다. LC-MS: m/z 594.3(M+H)+.
(E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (화합물 228)
이어서 화합물 228을 실시예 1의 단계 J에 따라 메틸 (E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴레이트를 출발 물질로서 사용하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.76 - 2.79 (m, 2H), 2.55 - 2.58 (m, 1H), 2.03 - 2.08 (m, 2H), 1.67 - 1.70 (m, 2H), 1.34 - 1.49 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 580.2 (M+H)+.
(E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(시클로부틸메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (화합물 229)을 실시예 43의 유사한 경로에 따라 단계 F에서 시클로부틸메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.62 (m, 3H), 7.20-7.24 (m, 2H), 6.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.32-4.37 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.03-3.06 (m, 2H), 2.68-2.85 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 1.91-1.93 (m, 8H). LC-MS: m/z 540.4 (M+H)+.
(E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(2,2-디플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (화합물 230)을 실시예 43의 유사한 경로에 따라 단계 F에서 2,2-디플루오로에탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 6.99 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.76-4.54 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.99 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.23-2.37 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 4H). LC-MS: m/z 536.3 (M+H)+.
(E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (화합물 231)을 실시예 43의 유사한 경로에 따라 단계 F에서 (테트라히드로푸란-2-일)메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br.s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.26 (m, 1H), 4.10 - 4.18 (m, 1H), 3.81 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.66 (m, 2H), 2.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.60 (m, 1H), 2.21 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.97 - 2.05 (m, 1H), 1.69 - 1.91 (m, 5H), 1.55 - 1.67 (m, 2H). LC-MS: m/z 556.2 (M+H)+.
(E)-3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (화합물 232)을 실시예 43의 유사한 경로에 따라 단계 F에서 테트라히드로푸란-3-일메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 2H), 6.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.12-4.27 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.59-3.79 (m, 4H), 3.45-3.53 (m, 1H), 2.86-2.97 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.49-2.61 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.61-1.82 (m, 5H). LC-MS: m/z 556.4 (M+H)+.
(E)-3-[5-[[4-[6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-1-피페리딜]메틸]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]프로프-2-엔산 (화합물 233)을 실시예 43의 유사한 경로에 따라 단계 F에서 테트라히드로피란-4-일메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 6.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.87-4.01 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.33-3.48 (m, 2H), 2.91-3.09 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.18-2.41 (m, 3H), 1.74-1.98 (m, 4H), 1.35-1.60 (m, 4H). LC-MS: m/z 570.4 (M+H)+.
(R,E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (화합물 234a)을 실시예 43의 유사한 경로에 따라 단계 A에서 (R)-4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘 히드로클로라이드 및 단계 F에서 ((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.70 (s, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 4H), 7.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.87 (m, 3H), 6.64 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.00 - 4.06 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.72 - 2.80 (m, 3H), 2.00 - 2.05 (m, 2H), 1.51 - 1.60 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 - 1.23 (m, 2H). LC-MS: m/z 589.2 (M+H)+.
실시예 44
3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부트-2-엔산 (화합물 235)
단계 A: (E)-4-메톡시-2-메틸-4-옥소부트-2-엔산
DMSO (45 mL) 중 메틸 2-디메톡시포스포릴아세테이트 (3.00 g, 16.5 mmol, 2.4 mL)의 혼합물에 DBU (3.76 g, 24.7 mmol, 3.7 mL) 및 LiCl (1.19 g, 28.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 소듐 2-옥소프로파노에이트 (1.81 g, 16.5 mmol)를 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (~20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (20 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 10~40% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액 @ 40 mL/분)에 의해 정제하여 2종의 이성질체의 E 및 Z 혼합물 (1.6 g)을 수득하였으며, 이를 펜탄으로부터 추가로 재결정화하여 목적 (E)-4-메톡시-2-메틸-4-옥소부트-2-엔산 (600 mg, 25.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부트-2-엔산 (화합물 235))
이어서 화합물 235를, 단계 D에서 (E)-4-메톡시-2-메틸-4-옥소부트-2-엔산 및 단계 F에서 2-메톡시에탄아민을 사용하여 실시예 43의 경로에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14-6.24 (m, 1H), 5.61-5.65 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.26-4.30 (m, 1H), 3.52-3.81 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.95 (m, 2H), 2.56-2.57 (m, 1H), 2.12-2.34 (m, 4H), 1.77-1.79 (m, 4H). LC-MS: m/z 544.4 (M+H)+.
3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(시클로부틸메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부트-2-엔산 (화합물 236)을 실시예 44의 유사한 경로에 따라 단계 D에서 (E)-4-메톡시-2-메틸-4-옥소부트-2-엔산 및 단계 F에서 시클로부틸메탄아민을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.51-6.24 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.00-4.26 (m, 2H), 3.66-3.71 (m, 2H), 2.55-2.91 (m, 4H), 2.33 (s, 2H), 1.91-2.19 (m, 5H), 1.72-1.79 (m, 8H). LC-MS: m/z 554.4 (M+H)+.
실시예 45
(E)-3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)아크릴산 (화합물 120)을 실시예 3에 기재된 방법에 따라, 단계 A에서 (5-브로모-3-메틸피콜린알데히드를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.35 (m, 4H), 6.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.76 - 3.89 (m, 2H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.23 - 2.39 (m, 4H). LC-MS: m/z 496.4 (M+H)+.
실시예 46
(E)-3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피리딘-3-일)아크릴산 (화합물 128)
단계 A: (E)-에틸 3-(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)아크릴레이트
디옥산/H2O (20/5 mL) 중 3,5-디브로모-2-메틸피리딘 (2.50 g, 10.0 mmol), (E)-에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (2.50 g, 11.0 mmol), Pd(PPh3)4 (1.10 g, 1.00 mmol) 및 K2CO3 (4.10 g, 30.0 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 에테르 (50 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1)에 의해 정제하여 (E)-에틸 3-(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)아크릴레이트를 백색 고체 (750 mg, 29% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 270.1, 272.1 (M+H)+.
단계 B: (E)-에틸 3-(5-브로모-6-(브로모메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트
CCl4 (20 mL) 중 (E)-에틸 3-(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)아크릴레이트 (430 mg, 1.60 mmol), NBS (313 mg, 1.76 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (27.0 mg, 0.100 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (30 mL*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/ EtOAc = 10/1)에 의해 정제하여 (E)-에틸 3-(5-브로모-6-(브로모메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트를 백색 고체 (150 mg, 27% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 348.9 (M+H)+.
단계 C: (E)-에틸 3-(5-브로모-6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트
DMF (5 mL) 중 (E)-에틸 3-(5-브로모-6-(브로모메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트 (150 mg, 0.500 mmol), 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 (160 mg, 0.500 mmol) 및 K2CO3 (140 mg, 1.00 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 에테르 (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/ EtOAc = 5/1)에 의해 정제하여 (E)-에틸 3-(5-브로모-6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트를 무색 오일 (140 mg, 47% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 588.1 (M+H)+.
단계 D: (E)-3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피리딘-3-일)아크릴산 (화합물 128)
건조 톨루엔 (2 mL) 중 (E)-에틸 3-(5-브로모-6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트 (240 mg, 0.480 mmol), 펜트-4-엔-1-올 (42.0 mg, 0.240 mmol), Pd2(dba)3 (22.0 mg, 0.0200 mmol), DPEPhos (26.0 mg, 0.0400 mmol) 및 tBuONa (102 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCOOH를 사용하여 pH = 5 ~ 6으로 산성화시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 에테르 (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 (E)-3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피리딘-3-일)아크릴산을 백색 고체 (12.0 mg, 4% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.44 - 4.53 (m, 2H), 4.06 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.59 (m, 2H), 3.10 - 3.16 (m, 2H), 2.87 - 3.05 (m, 3H), 2.09 - 2.24 (m, 5H), 1.88 - 1.95 (m, 2H), 1.62 - 1.71 (m, 1H). LC-MS: m/z 566.2 (M+H)+.
실시예 47
3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)프로판산 (화합물 237)을 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 및 산화백금으로부터 출발하여 실시예 4와 유사한 경로에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.61 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 6.69 - 6.75 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.86 - 2.89 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.69 (m, 3H), 1.97 - 2.12 (m, 5H), 1.69 - 1.72 (m, 4H). LC-MS: m/z 558.2 (M+H)+.
3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(디플루오로메톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)프로판산 (화합물 238)을 에틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(디플루오로메톡시)에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 및 산화백금으로부터 출발하여 실시예 4와 유사한 경로에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br.s, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.78 (m, 2H), 6.69 - 6.72 (m, 1H), 6.64 (t, J = 75.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.14 - 4.32 (m, 4H), 3.52 (dd, J = 15.6, 13.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.89 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.67 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 - 2.07 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.61 - 1.77 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -83.17, -110.82. LC-MS: m/z 593.8 (M+H)+.
3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로판산 (화합물 239)을 메틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 및 산화백금으로부터 출발하여 실시예 4와 유사한 경로에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (br.s, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.79 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.94 - 5.01 (m, 1H), 4.34 - 4.52 (m, 3H), 4.20 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.82 (m, 3H), 2.61 - 2.69 (m, 2H), 2.54 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 2.11 (m, 4H), 1.65 - 1.78 (m, 4H). LC-MS: m/z 570.0 (M+H)+.
3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로판산 (화합물 240)을 에틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1,1-디옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 및 산화백금으로부터 출발하여 실시예 4와 유사한 경로에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (br.s, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 6.72 - 6.82 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 4.95 - 5.08 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 3.93 - 4.13 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.72 - 2.89 (m, 3H), 2.55 - 2.65 (m, 3H), 2.25 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 1.99 - 2.05 (m, 4H), 1.87 - 1.97 (m, 1H), 1.62 - 1.81 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -110.77, -110.80. LC-MS: m/z 617.8 (M+H)+.
3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((4-메틸옥사졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로판산 (화합물 241)을 에틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((4-메틸옥사졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 및 산화백금으로부터 출발하여 실시예 4와 유사한 경로에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 2H), 6.69 - 6.74 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.84 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 - 2.70 (m, 2H), 2.46 - 2.48 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.01 - 2.08 (m, 5H), 1.57 - 1.72 (m, 4H). LC-MS: m/z 595.1 (M+H)+.
에틸 (E)-3-(1-벤질-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 및 산화백금으로부터 출발하여 실시예 4와 유사한 경로에 따라 3-(1-벤질-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로판산 (화합물 242)을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (br.s, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 3H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.80 (m, 2H), 6.57 - 6.63 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.81 - 2.83 (m, 2H), 2.57 - 2.62 (m, 3H), 2.42 - 2.46 (m, 2H), 1.96 - 2.06 (m, 5H), 1.61 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.53 (m, 2H). LC-MS: m/z 589.9 (M+H)+.
3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(3-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-일)프로판산 (화합물 243)을 에틸 (E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(3-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 및 산화백금으로부터 출발하여 실시예 4와 유사한 경로에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (br.s, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 - 6.85 (m, 3H), 6.54 - 6.68 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 - 3.53 (m, 2H), 2.80 - 2.89 (m, 2H), 2.55 - 2.64 (m, 3H), 2.46 - 2.49 (m, 2H), 2.03 - 2.08 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.62 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.33 - 1.52 (m, 2H). LC-MS: m/z 619.8 (M+H)+.
3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로판산 (화합물 244)을 메틸 (E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 및 산화백금으로부터 출발하여 실시예 4와 유사한 경로에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 3H), 2.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.68 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 581.2 (M+H)+.
(R)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)프로판산 (화합물 245)을 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴산 및 산화백금으로부터 출발하여 실시예 4와 유사한 경로에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 4H), 6.78 - 6.86 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.96 - 4.07 (m, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.75 - 2.78 (m, 3H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.49 (m, 2H), 1.95 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.57 (dd, J = 23.6, 11.8 Hz, 2H), 1.23 - 1.35 (m, 5H). LC-MS: m/z 590.2 (M+H)+.
(R)-3-(5-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판산 (화합물 246)을 메틸 (R,E)-3-(5-((4-(2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴레이트 및 산화백금으로부터 출발하여 실시예 4와 유사한 경로에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (br.s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 4H), 6.76 - 6.87 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.97 - 4.07 (m, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.80 (m, 5H), 2.00 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 15.6, 12.4 Hz, 2H), 1.21 - 1.33 (m, 5H). LC-MS: m/z 591.2 (M+H)+.
실시예 48
3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)프로판산 (화합물 121) 및 3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)프로판산 (화합물 124)
단계 A: 메틸 (E)-6-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-메톡시니코티네이트
DMA (13 mL) 및 물 (1.3 mL) 중 메틸 6-클로로-2-메톡시니코티네이트 (1.10 g, 5.46 mmol)의 용액에 에틸 (E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (1.48 g, 6.55 mmol), Pd(dppf)Cl2 (445 mg, 0.546 mmol), Na2CO3 (1.16 g, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 재충전하고, 125℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (60 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 메틸 (E)-6-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-메톡시니코티네이트를 백색 고체 (900 mg, 62% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 266.2 (M+H)+.
단계 B: 에틸 (E)-3-(5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)아크릴레이트
THF (24 mL) 및 EtOH (24 mL) 중 메틸 (E)-6-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-메톡시니코티네이트 (800 mg, 3.02 mmol)의 용액에 0℃에서 CaCl2 (483 mg, 12.1 mmol) 및 NaBH4 (838 mg, 7.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (40 mL)에 의해 켄칭하고, 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc (60 mL)로 용해시키고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/3)에 의해 정제하여 에틸 (E)-3-(5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)아크릴레이트를 무색 오일 (312 mg, 44% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 238.2 (M+H)+.
단계 C: 에틸 3-(5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)프로파노에이트
EtOH (8 mL) 중 에틸 (E)-3-(5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)아크릴레이트 (470 mg, 1.98 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 50.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 H2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 에틸 3-(5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)프로파노에이트를 검 (475 mg, 조 물질)으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 240.2 (M+H)+.
단계 D: 에틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)프로파노에이트
DCM (9 ml) 중 에틸 3-(5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)프로파노에이트 (475 mg, 1.98 mmol, 조)의 용액에 SOCl2(472 mg, 3.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 에틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)프로파노에이트를 황색 고체 (522mg, 조 물질)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 258.2 (M+H)+.
단계 E: 에틸 3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)프로파노에이트 및 에틸 3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-히드록시피리딘-2-일)프로파노에이트
CH3CN (12 mL) 중 에틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)프로파노에이트 (320 mg, 1.24 mmol, 조 물질)의 용액에 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 (357 mg, 1.11 mmol) 및 TEA (376 mg, 3.72 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH=40/1에서 20/1)에 의해 정제하여 에틸 3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)프로파노에이트 (화합물 6, 180 mg, 27% 수율, 3 단계에 걸침) 및 3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-히드록시피리딘-2-일)프로파노에이트를 황색 고체 (화합물 6', 430 mg, 66% 수율, 3 단계에 걸침)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 542.2 (M+H)+(화합물 6); LC-MS: m/z 528.2 (M+H)+(화합물 6').
단계 F: 3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)프로판산 (화합물 121) 및 3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)프로판산 (화합물 124)
THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 에틸 3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-히드록시피리딘-2-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.190 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (32.0 mg, 0.760 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, CH3CN (2.5 mL)으로 용해시켰다. 혼합물을 1 M HCl 수용액을 사용하여 pH = 5 ~ 6으로 조정하고, 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)프로판산을 백색 고체 (16.3 mg, 17% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 12.4, 2.0 Hz, 2H), 3.07 - 3.16 (m, 1H), 2.86 - 2.95 (m, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 2.07 - 2.26 (m, 4H). LC-MS: m/z 500.2 (M+H)+.
3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)프로판산 (화합물 124)을 에틸 3-(5-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)프로파노에이트로부터 화합물 121과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (br.s, 1H), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.97 - 3.06 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.27 - 2.39 (m, 2H), 1.78 - 1.86 (m, 4H). LC-MS: m/z 514.2 (M+H)+.
실시예 49
3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로펜탄-1-카르복실산 (화합물 247)
단계 A: 에틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-3-엔-1-카르복실레이트
톨루엔 (10 mL) 중 에틸 3-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트 (500 mg, 3.18 mmol), 및 DIEA (1.05 mL, 6.37 mmol)의 용액을 45℃로 가열하였다. 이어서 Tf2O (1.07 mL, 6.37 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 수용액 (20 mL)으로 희석하고 EtOAc (20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE / EtOAc = 20 / 1)에 의해 정제하여 에틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-3-엔-1-카르복실레이트를 황색 오일 (746 mg, 81% 수율)로서 수득하였다. 생성물은 2종의 올레핀 이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.71 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 0.5H), 5.57 - 5.61 (m, 0.5H), 4.13 - 4.23 (m, 2H), 3.56 - 3.65 (m, 0.5H), 3.21 - 3.52 (m, 0.5H), 2.92 - 3.02 (m, 0.5H), 2.76 - 2.88 (m, 0.5H), 2.57 - 2.76 (m, 2H), 2.25 - 2.40 (m, 1H), 1.24 - 1.51 (m, 3H).
단계 B: 에틸 3-(2-포르밀-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로펜트-3-엔-1-카르복실레이트
무수 1,4-디옥산 (3 mL) 중 에틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로펜트-3-엔-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.73 mmol, 2종의 이성질체의 반응 혼합물), (BPin)2 (571 mg, 2.25 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (126 mg, 0.173 mmol), 및 KOAc (508 mg, 5.19 mmol)의 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물에 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (250 mg, 1.33 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (108 mg, 0.133 mmol), K2CO3 (550 mg, 3.99 mmol) 및 H2O (1.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE / EtOAc = 2 / 1)에 의해 정제하여 에틸 3-(2-포르밀-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로펜트-3-엔-1-카르복실레이트를 황색 오일 (233 mg, 70% 수율)로서 수득하였다. 생성물은 2종의 이성질체의 혼합물이었다. LC-MS: m/z 249.0 (M+H)+.
단계 C: 에틸 3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로펜트-3-엔-1-카르복실레이트
무수 THF (2 mL) 중 에틸 3-(2-포르밀-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로펜트-3-엔-1-카르복실레이트 (40.0 mg, 0.161 mmol, 2종의 이성질체의 반응 혼합물), 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 히드로클로라이드 (61.7 mg, 0.133 mmol), Ti(Oi-Pr)4 (91.4 mg, 0.322 mmol), 및 TEA (48.8 mg, 0.483 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3 (102 mg, 0.483 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)으로 희석하고, EtOAc (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 40 / 1)에 의해 정제하여 에틸 3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로펜트-3-엔-1-카르복실레이트를 황색 오일 (92.8 mg, 99% 수율)로서 수득하였다. 생성물은 2종의 이성질체의 반응 혼합물이었다. LC-MS: m/z 580.2 (M+H)+.
단계 D: 에틸 3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로펜탄-1-카르복실레이트
EtOAc / MeOH (2 mL / 2 mL) 중 에틸 3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로펜트-3-엔-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.0862 mmol, 2종의 이성질체의 혼합물)의 용액에 PtO2 (10.0 mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 H2 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% NH4HCO3)에 의해 정제하여 에틸 3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로펜탄-1-카르복실레이트를 백색 고체 (21.0 mg, 42% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 582.2 (M+H)+.
단계 E: 3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로펜탄-1-카르복실산 (화합물 247)
THF / MeOH / H2O (1 mL / 1 mL / 1 mL) 중 에틸 3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로펜탄-1-카르복실레이트 (21.0 mg, 0.0360 mmol)의 반응 혼합물에 LiOH (4.30 mg, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. THF 및 MeOH를 진공 하에 제거하였다. 수성 혼합물을 포름산을 사용하여 pH = 3~4로 산성화시키고, 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 3-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로펜탄-1-카르복실산을 백색 고체 (10.0 mg, 50% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.83 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.04 - 3.17 (m, 2H), 2.92 - 3.03 (m, 2H), 2.81 - 2.90 (m, 1H), 2.63 - 2.72 (m, 1H), 2.19 - 2.35 (m, 3H), 2.00 - 2.09 (m, 4H), 1.87 - 1.96 (m, 2H), 1.70 - 1.80 (m, 4H), 1.54 - 1.63 (m, 1H). LC-MS: m/z 554.2 (M+H)+.
실시예 50
2-((6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)옥시)아세트산 (화합물 119)
단계 A: 메틸 5-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피콜리네이트
DMF (12 mL) 중 메틸 5-히드록시피콜리네이트 (400 mg, 2.61 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (722 mg, 5.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 에틸 2-브로모아세테이트 (654 mg, 3.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 5-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피콜리네이트를 백색 고체 (620 mg, 조 물질)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 240.2 (M+H)+.
단계 B: 에틸 2-((6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)옥시)아세테이트
THF(7mL) 및 EtOH(7mL) 중의 메틸 5-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피콜리네이트 (620 mg, 2.59 mmol)의 용액에 0℃에서 CaCl2 (1.15g, 10.4 mmol) 및 NaBH4 (245 mg, 6.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (15 mL)으로 켄칭하고, DCM (20 mL * 3)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM으로 용리함)에 의해 정제하여 에틸 2-((6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)옥시)아세테이트를 갈색 오일 (300 mg, 55% 수율, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 212.2 (M+H)+.
2-((6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)옥시)아세트산 (화합물 119)
이어서 화합물 119를 실시예 3의 경로 (단계 B에서 단계 D까지)에 따라 단계 B에서 에틸 2-((6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)옥시)아세테이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (br.s, 1H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.75 (m, 3H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.21 - 4.25 (m, 2H), 3.41 - 3.55 (m, 2H), 3.08 - 3.22 (m, 2H), 2.83 - 2.96 (m, 1H), 1.98 - 2.19 (m, 4H). LC-MS: m/z 486.2 (M+H)+.
2-((6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)옥시)프로판산 (화합물 125)을 실시예 50의 경로에 따라 단계 A에서 에틸 2-브로모프로파노에이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 - 8.34 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.69 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.09 - 3.26 (m, 2H), 2.87 - 3.06 (m, 1H), 2.05 - 2.23 (m, 4H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 500.2 (M+H)+.
2-((6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로판산 (화합물 122)을 실시예 50의 경로에 따라 단계 A에서 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.67 (m, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.69 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.34 - 3.41 (m, 2H), 3.12 - 3.22 (m, 1H), 2.23 (s, 4H), 1.69 (s, 6H). LC-MS: m/z 514.2 (M+H)+.
실시예 51
2-((6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아미노)프로판산 (화합물 130)
단계 A: 2-(클로로메틸)-5-니트로피리딘
DCM (15 mL) 중 (5-니트로피리딘-2-일)메탄올 (450 mg, 3.00 mmol) 및 DMF (0.1 mL)의 혼합물에 N2 분위기 하에 0℃에서 SOCl2 (720 mg, 6.00 mmol)을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, DCM (50 mL*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 30/1)에 의해 정제하여 2-(클로로메틸)-5-니트로피리딘을 황색 오일 (270 mg, 52% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 173.1 (M+H)+.
단계 B: 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-니트로피리딘
DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-니트로피리딘 (172 mg, 1.00 mmol), 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 (320 mg, 1.00 mmol) 및 K2CO3 (276 mg, 2.00 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (50 mL*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/ EtOAc = 10/1)에 의해 정제하여 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-니트로피리딘을 황색 오일 (270 mg, 59% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 457.1 (M+H)+.
단계 C: 6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-아민
MeOH (10 mL) 중 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-니트로피리딘 (245 mg, 0.500 mmol) 및 Pd/C (10%, 25 mg)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-아민을 무색 오일 (180 mg, 84% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 427.1 (M+H)+.
단계 D: 에틸 2-((6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아미노)프로파노에이트
CH3CN (4 mL) 중 6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-아민 (170 mg, 0.400 mmol), 에틸 2-브로모프로파노에이트 (145 mg, 0.800 mmol) 및 NaOAc (98.0 mg, 1.20 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 24시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 에틸 2-((6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아미노)프로파노에이트를 무색 오일 (60.0 mg, 28% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 527.1 (M+H)+.
단계 E: 2-((6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아미노)프로판산
MeOH/H2O (3 mL/0.3 mL) 중 에틸 2-((6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아미노)프로파노에이트 (60.0 mg, 0.110 mmol) 및 NaOH (44.0 mg, 1.10 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCOOH를 사용하여 pH = 5 ~ 7로 산성화시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 2-((6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아미노)프로판산을 백색 고체 (25.0 mg, 45% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.60 (m, 4H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.85 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.67 (m, 1H), 2.23 - 2.34 (m, 2H), 1.77 - 1.90 (m, 7H). LC-MS: m/z 499.1 (M+H)+.
실시예 52
2-{2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로페닐)메톡시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-{[(2S)-옥세탄-2-일]메틸}-1H-이미다졸-5-일}시클로프로판-1-카르복실산 (화합물 114a)
단계 A: 에틸 2-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)시클로프로판-1-카르복실레이트
건조 DMSO (2 mL) 중 수소화나트륨 (오일 중 60%, 6.40 mg, 0.160 mmol)의 현탁액에 0℃에서 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (41.0 mg, 0.186 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 건조 DMSO (1 mL) 중 메틸 (S,E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트 (70.0 mg, 0.123 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (5 mL*3)로 추출하였다. 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 에틸 2-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 (40.0 mg, 56% 수율)를 수득하였다. LC-MS: m/z 583. 4 (M+H)+.
단계 B: 2-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)시클로프로판-1-카르복실산 (화합물 114a)
THF/H2O (5 mL/1 mL) 중 에틸 2-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 (80.0 mg, 0.137 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (28.8 mg, 0.686 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 HCOOH를 사용하여 pH = 5 ~ 6으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 2-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)시클로프로판-1-카르복실산을 백색 고체 (34.0 mg, 45% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (br.s, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.97 - 5.12 (m, 1H), 4.45 - 4.50 (m, 3H), 4.21 - 4.35 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 17.2, 13.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.45 (m, 1H), 2.88 - 2.92 (m, 1H), 2.74 - 2.79 (m, 1H), 2.65 - 2.72 (m, 1H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 2.32 - 2.44 (m, 2H), 2.07 - 2.13 (m, 1H), 1.97 - 2.04 (m, 1H), 1.65 - 1.83 (m, 4H), 1.53 - 1.65 (m, 1H), 1.18 - 1.39 (m, 2H). LC-MS: m/z 555.2 (M+H)+.
2-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)시클로프로판카르복실산 (화합물 103)을 실시예 52의 경로에 따라, 단계 A에서 에틸 (E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.20 - 4.24 (m, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 22.0, 13.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.80 - 2.86 (m, 2H), 2.51 - 2.60 (m, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 2.02 - 2.06 (m, 2H), 1.57 - 1.79 (m, 5H), 1.23 - 1.34 (m, 2H). LC-MS: m/z 543.2 (M+H)+.
2-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)시클로프로판카르복실산 (화합물 108)을 실시예 52에 기재된 방법에 따라, 단계 A에서 에틸 (E)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.66 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.49 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.92 (m, 1H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 1.93 - 2.02 (m, 4H), 1.63 - 1.75 (m, 1H), 1.39 - 1.52 (m, 1H), 1.23 - 1.29 (m, 1H). LC-MS: m/z 499.4 (M+H)+.
2-(2-((4-((R)-2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)시클로프로판-1-카르복실산 (화합물 248)을 실시예 52에 기재된 방법에 따라, 단계 A에서 메틸 (E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아크릴레이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 4H), 6.73 - 6.87 (m, 4H), 5.12 - 5.23 (m, 2H), 4.55 - 4.74 (m, 3H), 4.36 - 4.48 (m, 2H), 3.95 - 4.10 (m, 3H), 3.26 - 3.30 (m, 2H), 3.01 - 3.07 (m, 1H), 2.74 - 2.86 (m, 1H), 2.61 - 2.66 (m, 2H), 2.50 - 2.57 (m, 1H), 2.24 - 2.33 (m, 1H), 1.84 - 1.96 (m, 4H), 1.74 - 1.77 (m, 0.6H), 1.62 - 1.66 (m, 0.6H), 1.45 - 1.49 (m, 1H), 1.27 - 1.31 (m, 0.4H), 1.19 - 1.23 (m, 0.4H). LC-MS: m/z 564.2 (M+H)+.
2-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복실산 (화합물 126)을 실시예 52에 기재된 방법에 따라, 단계 A에서 에틸 (E)-3-(6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)아크릴레이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.35 - 8.39 (m, 2H), 8.28 - 8.30 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.74 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.34 (m, 1H), 2.76 - 2.81 (m, 1H), 2.26 - 2.35 (m, 5H), 1.73 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.68 (m, 1H). LC-MS: m/z 496.2 (M+H)+.
실시예 53
2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (화합물 101)
단계 A: 메틸 2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
밀봉된 튜브에 메틸 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (1.00 g, 7.10 mmol), 파라포름알데히드 (2.20 g, 49.0 mmol) 및 DMSO (7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 135℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE로 용리)에 의해 정제하여 메틸 2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 백색 고체 (700 mg, 57% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 171.1 (M+H)+.
단계 B: 메틸 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
DCM (5 mL) 중 메틸 2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (180 mg, 1.05 mmol)의 용액에 SOCl2(4 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 메틸 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 오일 (217 mg, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 C: 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
DMF (2 mL) 중 메틸 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (217 mg, 1.15 mmol, 조 물질) 및 K2CO3 (318 mg, 2.30 mmol)의 혼합물에 KI (38.0 mg, 0.230 mmol) 및 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-윰 클로라이드 (375 mg, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM으로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 백색 고체 (300 mg, 60% 수율, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 472.9 (M+H)+.
단계 D: 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산
THF/H2O = 2:1 (4 mL) 중 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 0.630 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (53.0 mg, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1N HCl 수용액을 사용하여 pH를 5로 조정하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 - HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산을 백색 고체 (200 mg, 96% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (br.s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 - 7.74 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.61 - 3.78 (m, 2H), 3.18 - 3.38 (m, 2H), 2.82 - 2.99 (m, 1H), 2.12 - 2.29 (m, 2H), 1.96 - 2.10 (m, 2H). LC-MS: m/z 459.2 (M+H)+.
실시예 54
2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘 (화합물 105)
단계 A: (2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
THF (8 mL) 중 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (400 mg, 0.846 mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1M, 1.69 mL, 1.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 Na2SO4ㆍ10H2O로 켄칭하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 무색 오일 (385 mg, 조 물질)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 445.2 (M+H)+.
단계 B: 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드
디옥산 (8 mL) 중 (2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (385 mg, 0.865 mmol)의 혼합물에 MnO2 (376 mg, 4.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM으로 용리)에 의해 정제하여 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드를 담황색 오일 (195 mg, 51% 수율, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 443.2 (M+H)+.
단계 C: (E)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 옥심
MeOH (5 mL) 중 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (175 mg, 0.395 mmol)의 혼합물에 NaOAc (48.6 mg, 0.593 mmol) 및 NH2OHㆍHCl (30.2 mg, 0.435 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM으로 용리)에 의해 정제하여 (E)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 옥심을 미황색 고체 (163 mg, 90% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 458.4 (M+H)+.
단계 D: 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘
톨루엔 (6 mL) 중 (E)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 옥심 (163 mg, 0.356 mmol)의 혼합물에 DPPA (150 mg, 0.534 mmol) 및 DBU (163 mg, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (2.5 mL)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 1 M HCl 수용액을 사용하여 pH = 2로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL * 9)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 ml)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용-HPLC (물 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)에 의하여 정제하여 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘을 백색 고체 (163 mg, 90% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.36 (s, 3H), 3.85 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.14 - 3.20 (m, 1H), 2.19 - 2.44 (m, 4H). LC-MS: m/z 483.1 (M+H)+.
실시예 55
((S)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (화합물 249a)
단계 A: (S,E)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 옥심
MeOH (5 mL) 중 (S)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (100 mg, 200 umol), K2CO3 (27.7 mg, 200 umol), NH2OHㆍHCl (16.7 mg, 240 umol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (S,E)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 옥심 (97.0 mg, 89.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 514.3 (M+H)+.
단계 B: (S)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르보니트릴
DCM (5 mL) 중 (S,E)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 옥심의 용액에 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드 (버지스 시약, 157 mg, 661 umol)를 3개의 동등한 부분으로 첨가하고, 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (S)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르보니트릴 (80.0 mg, 85.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 496.2 (M+H)+.
단계 C: (S,Z)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르복스이미드아미드
EtOH (2 mL) 중 (S)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르보니트릴 (80.0 mg, 161 umol)의 용액에 수성 히드록실아민 (85.1 mg, 1.29 mmol, 50% 순도)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석한 다음, EtOAc (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (S,Z)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르복스이미드아미드 (70 mg, 82.0% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 529.1 (M+H)+.
단계 D: (S)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (화합물 249a)
디옥산 (3 mL) 중 (S,Z)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-카르복스이미드아미드 (70.0 mg, 132 umol), CDI (32.2 mg, 198 umol), DBU (22.2 mg, 146 umol, 21.9 uL)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니-NX C18 75*30 mm*3 um; 용리액: 7%에서 47% 물 (0.04% NH3ㆍH2O+10mM NH4HCO3)-ACN)에 의해 정제하여 (S)-3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (7.91 mg, 10.43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 6.86 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.16-5.24 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 2H), 4.45-4.53 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.66-2.90 (m, 5H), 2.44-2.55 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 4H). LC-MS: m/z 555.3 (M+H)+.
실시예 56
5-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이속사졸-3(2H)-온 (화합물 250)
단계 A: 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((1-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-
1H-imidazol-2-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘
DMF (10 mL) 중 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (950 mg, 5.03 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (353 mg, 0.500 mmol), 및 CuI (192 mg, 1.00 mmol)의 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물에 에티닐트리메틸실란 (1.48 g, 15.1 mmol), 및 Et3N (2.55 g, 25.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 (1.80 g, 5.03 mmol), Ti(OiPr)4 (2.87 g, 10.1 mmol), TEA (1.53 g, 15.1 mmol), 및 THF (5 mL)를 첨가하였다. N2 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (3.20 g, 15.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 희석하고, DCM (20 mL * 3)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용-HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% NH4HCO3)에 의해 정제하여 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((1-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘을 백색 고체 (420 mg, 16% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 511.2 (M+H)+.
단계 B: 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘
THF (5 mL) 중 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((1-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘 (420 mg, 0.820 mmol)의 용액에 THF 중 1 M TBAF (1.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용- TLC (DCM:MeOH = 20:1)에 의해 정제하여 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘을 백색 고체 (320 mg, 89% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 439.0 (M+H)+.
단계 C: 메틸 3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로피올레이트
THF (2 mL) 중 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(1-((5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘 (150 mg, 0.228 mmol)의 용액에 THF 중 2 M LDA (0.170 mL, 0.340 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 카르보노클로리데이트 (25.8 mg, 0.273 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL* 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 30 / 1)에 의해 정제하여 메틸 3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로피올레이트를 백색 고체 (50.0 mg, 44% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 497.0 (M+H)+.
단계 D: 5-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이속사졸-3(2H)-온 (화합물 250)
MeOH (1 mL) 중 메틸 3-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로피올레이트 (50.0 mg, 0.100 mmol), 및 NH2OHㆍHCl (21.0 mg, 0.301 mmol)의 용액에 KOH (28.2 mg, 0.503 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 HCl (진한)을 사용하여 pH = 1로 산성화시켰다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL* 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 정제용-TLC에 의해 정제하여 5-(2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이속사졸-3(2H)-온을 백색 고체 (8.80 mg, 15% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.88 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.67 (m, 1H), 2.07 - 2.14 (m, 2H), 1.64 - 1.79 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -115.15. LC-MS: m/z 498.0 (M+H)+.
실시예 57
3-((2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (화합물 251)
단계 A: 2-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)아세토니트릴
THF (3 mL) 중 t-BuOK (123 mg, 1.10 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 THF (2 mL) 중 TosMIC (105 mg, 0.500 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF (1 mL) 중 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (250 mg, 0.500 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 메탄올 (8 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 50분 동안 가열하였다. THF를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 20/1 - 10/1)에 의해 정제하여 2-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)아세토니트릴을 황색 오일 (147 mg, 58% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 525.2 (M+H)+.
단계 B: (Z)-2-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-N'-히드록시아세트이미드아미드
EtOH (2 mL) 중 2-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)아세토니트릴 (150 mg, 0.300 mmol)의 용액에 NH2OHㆍHCl (80.0 mg, 1.10 mmol) 및 TEA (0.1 mL, 0.600 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 20/1 - 10/1)에 의해 정제하여 (Z)-2-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-N'-히드록시아세트이미드아미드를 미황색 고체 (140 mg, 88% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 558.1 (M+H)+.
단계 C: 3-((2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (화합물 251)
DMSO (2 mL) 중 (Z)-2-(2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-N'-히드록시아세트이미드아미드 (180 mg, 0.300 mmol)의 용액에 CDI (420 mg, 2.60 mmol) 및 DBU (492 mg, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% NH4HCO3)에 의해 정제하여 3-((2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 백색 고체 (30.5 mg, 16% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.75 - 6.81 (m, 1H), 6.68 - 6.73 (m, 2H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.06 - 3.16 (m, 2H), 2.68 - 2.80 (m, 1H), 2.36 - 2.47 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.76 - 1.97 (m, 4H). LC-MS: m/z 584.1 (M+H)+.
실시예 58
6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코틴산 (화합물 129)
단계 A: 메틸 5-브로모-3-메틸피콜리네이트
MeOH (100 mL) 중 2,5-디브로모-3-메틸피리딘 (2.5 g, 10.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (816 mg, 1.0 mmol), TEA (2.1 g, 20.06 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, CO로 3회 재충전한 다음, 60℃에서 CO 기체 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 메틸 5-브로모-3-메틸피콜리네이트를 백색 고체 (900 mg, 35.9% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 228.2 (M+H)+.
단계 B: (5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메탄올
MeOH (30 mL) 중 메틸 5-브로모-3-메틸피콜리네이트 (3.0 g, 13.1 mmol)의 용액에 NaBH4 (1.5 g, 39.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc (50 mL*2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 (5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메탄올을 백색 고체 (2.5 g, 93% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 202.2 (M+H)+.
단계 C: (5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트
DCM (30 mL) 중 (5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메탄올 (2.0 g, 50 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (2.1 g, 20 mmol) 및 MsCl (2.3 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL*2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 (5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트를 적색 오일 (2.1 g, 75% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 280.3 (M+H)+.
단계 D: 5-브로모-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸피리딘
ACN (50 mL) 중 (5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (1.7 g, 6.1 mmol), 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 (2.7 g, 6.1 mmol) 및 K2CO3 (3.4 g, 24.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 5-브로모-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸피리딘을 백색 고체 (2.1 g, 68.2% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 504.1 (M+H)+.
단계 E: 메틸 6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티네이트
MeOH (10 mL) 중 5-브로모-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸피리딘 (300 mg, 0.6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0.06 mmol), TEA (130 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, CO로 3회 재충전한 다음, 60℃에서 CO 기체 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 메틸 6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티네이트를 무색 오일 (90 mg, 31% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 484.2 (M+H)+.
단계 F: 6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코틴산 (화합물 129)
MeOH/THF (1 mL/1 mL) 중 메틸 6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티네이트 (90.0 mg, 0.186 mmol)의 용액에 NaOH (물 중 1 N, 0.37 mL, 0.373 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (물 중 0.5 N)을 사용하여 pH = 4 ~ 5로 산성화시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% NH4HCO3)에 의해 정제하여 6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코틴산을 백색 고체 (58.0 mg, 66.3% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.62 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.64 - 1.78 (m, 4H). LC-MS: m/z 470.1 (M+H)+.
실시예 59
2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2H-테트라졸-5-일)피리딘 (화합물 127)
단계 A: 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2H-테트라졸-5-일)피리딘
밀봉된 튜브에 6-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)니코티노니트릴 (165 mg, 0.378 mmol, 출발 물질로서 6-(클로로메틸)니코티노니트릴을 사용하여 실시예 3의 단계 D에 따라 합성함), TMSN3 (52.0 mg, 0.453 mmol), Fe(OAc)2 (16.5 mg, 0.0380 mmol), DMF (4.5 mL) 및 MeOH (0.5 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2H-테트라졸-5-일)피리딘을 갈색 고체 (11.9 mg, 7% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61- 7.73 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.54 - 3.64 (m, 2H), 3.16 - 3.29 (m, 2H), 2.86 - 2.97 (m, 1H), 2.00 - 2.25 (m, 4H). LC-MS: m/z 480.2 (M+H)+.
실시예 60
3-(6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (화합물 252)
단계 A: 메틸 5-브로모-3-메틸피콜리네이트
MeOH (20 mL) 중 5-브로모-3-메틸피콜린산 (3.00 g, 13.9 mmol)의 용액에 SOCl2 (2.48 g, 20.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 수성 K2CO3 용액 (1M, 20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (20 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 5-브로모-3-메틸피콜리네이트를 백색 고체 (2.79 g, 87% 수율)로서 수득하였다.
MS 계산치: 229.0; MS 실측치: 230.0 [M+H]+.
단계 B: (5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메탄올
MeOH (2 mL) 중 메틸 5-브로모-3-메틸피콜리네이트 (200 mg)의 용액에 NaBH4 (165 mg, 4.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용-TLC에 의해 정제하여 (5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메탄올을 백색 고체 (95.0 mg, 54% 수율)로서 수득하였다.
MS 계산치: 201.0; MS 실측치: 202.0 [M+H]+.
단계 C: 5-브로모-3-메틸피콜린알데히드
CHCl3 (10 mL) 중 (5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메탄올 (1.29 g, 6.39 mmol) 및 MnO2 (5.56 g, 63.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 5-브로모-3-메틸피콜린알데히드를 백색 고체 (970 mg, 76% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
단계 D: 5-브로모-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸피리딘
DCM (3 mL) 중 5-브로모-3-메틸피콜린알데히드 (500 mg, 2.50 mmol), 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 (1.13 g, 3.25 mmol) 및 TEA (506 mg, 5.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (954 mg, 4.50 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, DCM (5 mL* 3)으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 5-브로모-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸피리딘 (1.03 g, 77% 수율)을 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 530.1; MS 실측치: 531.1 [M+H]+.
단계 E: 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티노니트릴
DMF (2 mL) 중 5-브로모-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸피리딘 (80.0 mg, 0.150 mmol), Zn(CN)2 (53.0 mg, 0.450 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (17.0 mg, 0.0150 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EA (5 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티노니트릴 (22.0 mg, 31% 수율)을 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 477.2; MS 실측치: 478.3 [M+H]+.
단계 F: 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-메틸니코틴이미드아미드
EtOH (3 mL) 중 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티노니트릴 (22.0 mg, 0.0460 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (16.0 mg, 0.230 mmol) 및 K2CO3 (35.0 mg, 0.253mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 미세 입자상 침전물이 형성될 때까지 혼합물을 교반하였다. 여과한 후, 필터 케이크를 건조시켜 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-메틸니코틴이미드아미드(23.0 mg 조 물질)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
MS 계산치: 510.2; MS 실측치: 511.2 [M+H]+.
단계 G: 3-(6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
DMSO (2mL) 중 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-메틸니코틴이미드아미드 (32.0 mg), CDI (41.0 mg, 0.252 mmol) 및 DBU (48.0 mg, 0.315 mmol)의 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포름산을 사용하여 pH = 4로 조정한 다음, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (화합물 252) (5.80 mg, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 536.2; MS 실측치: 537.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.14 (m, 2H), 6.67 - 6.80 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.83 - 4.00 (m, 2H), 2.92 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28 - 2.41 (m, 2H), 1.95 - 2.10 (m, 5H).
19F-NMR (377 MHz): -111.18.
실시예 61
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)피리딘 (화합물 253)
DMF (0.5 ml) 중 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티노니트릴 (25 mg, 0.0524 mmol), NaN3 (5 mg, 0.0786 mmol) 및 NH4Cl (4 mg, 0.0786 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하여 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)피리딘 (화합물 253) (10.3 mg, 수율: 37.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 520.2; MS 실측치: 521.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1 H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 11.2 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1 H), 6.90 - 6.75 (m, 3 H), 4.51(s, 2 H), 3.78 - 3.65 (m, 2 H), 3.40 - 3.15 (m, 2 H), 3.15 - 3.00 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.37 - 2.20 (m, 2 H), 2.15 - 2.06 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H).
19F-NMR (377 MHz): -112.23.
실시예 62
5-[6-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-메틸피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-온 (화합물 254)
단계 A: 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코틴산
NMP/H2O (15 mL/5 mL) 중 5-브로모-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸피리딘 (980 mg, 1.85 mmol), Xantphos (428 mg, 0.74 mmol), Pd(OAc)2 (83 mg, 0.37 mmol) 및 K2CO3 (511 mg, 3.7 mmol)의 혼합물을 CO 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코틴산 (580 mg, 수율: 63.2%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 2-(6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티노일)-1l4-디아잔-1-카르복실레이트
DMF (5 mL) 중 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코틴산 (300 mg, 0.605 mmol), NH2NHBoc (160 mg, 1.21 mmol), HATU (345 mg, 0.907 mmol), 및 DIEA (0.3 mL, 3.7 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티노일)-1l4-디아잔-1-카르복실레이트 (120 mg, 수율: 32.5%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 610.2; MS 실측치: 611.1 [M+H]+.
단계 C: 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티노히드라지드
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 2-(6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티노일)-1l4-디아잔-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.20 mmol) 및 TFA (1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티노히드라지드 (120 mg, 조 생성물)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 510.2; MS 실측치: 511.0 [M+H]+.
단계 D: 5-[6-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-메틸피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-온 (화합물 254)
THF (5 mL) 중 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티노히드라지드 (120 mg), CDI (93 mg, 0.58 mmol) 및 DIEA (122 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-[6-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-메틸피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-온 (화합물 254) (19.8 mg, 수율: 19.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 536.2; MS 실측치: 537.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.76 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 11.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1 H), 6.80 - 6.65 (m, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 3.06 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.80 - 2.68 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.36 (t, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.98 - 1.75 (m, 4 H).
19F-NMR (377 MHz): -112.30.
실시예 63
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 255)
단계 A: 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-메틸니코틴이미드아미드
EtOH (3.0 ml) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (117 mg, 1.676 mmol), AcONa (165 mg, 2.016 mmol) 및 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티노니트릴 (80 mg, 0.168 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EA (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-메틸니코틴이미드아미드 (85 mg, 조 물질)를 조 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 510.2; MS 실측치: 511.1 [M +H]+.
단계 B: 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피리딘
THF (4.0 mL) 중 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-메틸니코틴이미드아미드 (50 mg)의 교반 용액에 0℃에서 TFAA (122 mg, 0.588 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EA (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피리딘 (7.18 mg, 12.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 588.2; MS 실측치: 589.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.8,1.6 Hz, 1 H), 6.80 - 6.73 (m, 1 H), 6.73 - 6.66 (m, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.07 - 2.99 (m, 2 H), 2.77 - 2.68 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.36 - 2.28 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.96 - 1.84 (m, 2 H), 1.84 - 1.72 (m, 2 H).
19F-NMR (377 MHz): -67.29, -112.31.
단계 C: 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 255)
EtOH (1.0 mL) 중 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피리딘 (5.0 mg, 0.0085 mmol) 및 N2H4H2O (0.05 mL)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 255)(1.57 mg, 수율: 31.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 587.2; MS 실측치: 588.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.00 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 10.8,1.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.4,1.5 Hz, 1 H), 6.78 - 6.65 (m, 3 H), 4.50 - 4.30 (m, 4 H), 3.59 - 3.50 (m, 2 H), 3.00 - 2.85 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.20 - 2.05 (m, 2 H), 1.96 (s, 3 H), 2.03 - 1.90 (m, 2H).
19F-NMR (377 MHz): -65.37, -112.26.
실시예 64
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-메톡시에틸)-5-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)피리딘 (화합물 256)
단계 A: (5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메탄올
THF (30 mL) 중 메틸 5-브로모-2-메틸니코티네이트 (2.0 g, 8.69 mmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 DIBAL-H (1.0 M, 21.74 mL, 21.74 mmol)를 적가하였다. 0.5시간 후, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 물 (0.9 mL)로 켄칭하였다. 수성 NaOH (15%, 0.9 mL) 및 H2O (0.9 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 (5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메탄올 (1.4 g, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 201.0; MS 실측치: 201.9 [M+H]+.
단계 B: 5-브로모-2-메틸니코틴알데히드
DCM (24 mL) 중 (5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메탄올 (1.4 g)의 용액에 데스-마르틴 시약 (4.39 g, 10.34 mmol)을 배치로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=5/1)에 의해 정제하여 5-브로모-2-메틸니코틴알데히드 (926 mg, 67% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 199.0; MS 실측치: 200.0 [M +H]+.
단계 C: (E)-5-브로모-3-(2-메톡시비닐)-2-메틸피리딘
THF (20 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (3.16 g, 9.22 mmol)의 용액에 실온에서 t-BuOK (1.03 g, 9.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 5-브로모-2-메틸니코틴알데히드 (926 mg, 4.61 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 H2O로 희석하고, EA로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=5/1)에 의해 정제하여 (E)-5-브로모-3-(2-메톡시비닐)-2-메틸피리딘 (820 mg, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 227.0; MS 실측치: 228.0 [M+H]+.
단계 D: (E)-5-(2-메톡시비닐)-6-메틸니코티노니트릴
DMF (10 mL) 중 (E)-5-브로모-3-(2-메톡시비닐)-2-메틸피리딘 (820 mg, 3.6 mmol), Zn(CN)2 (1.27 g, 10.79 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (416 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 Ar 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-5-(2-메톡시비닐)-6-메틸니코티노니트릴 (580 mg, 92.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 174.1; MS 실측치: 175.1 [M+H]+.
단계 E: 5-(2-메톡시에틸)-6-메틸니코티노니트릴
MeOH (10 mL) 중 (E)-5-(2-메톡시비닐)-6-메틸니코티노니트릴 (100 mg, 0.57 mmol)의 용액에 Pd/C (100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 30℃에서 70분 동안 교반하였다. 3개의 배치를 개별적으로 실행하고, 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 합하고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=2:1)에 의해 정제하여 5-(2-메톡시에틸)-6-메틸니코티노니트릴 (110 mg, 36.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 176.1. MS 실측치: 177.1 [M+H]+.
단계 F: 5-시아노-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸피리딘 1-옥시드
DCM (6 mL) 중 5-(2-메톡시에틸)-6-메틸니코티노니트릴 (50 mg, 0.28 mmol)의 용액에 0℃에서 m-CPBA (294 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 Na2SO3, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-시아노-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸피리딘 1-옥시드 (75 mg, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 192.1; MS 실측치: 193.1 [M+H]+.
단계 G: 6-(히드록시메틸)-5-(2-메톡시에틸)니코티노니트릴
DCM (6 mL) 중 5-시아노-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸피리딘 1-옥시드 (75 mg 조 물질, 0.028 mmol)의 용액에 0℃에서 TFAA (15 방울)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용- TLC (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 6-(히드록시메틸)-5-(2-메톡시에틸)니코티노니트릴 (43 mg, 수율: 80%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 192.1; MS 실측치: 193.1 [M+H]+.
단계 H: 6-포르밀-5-(2-메톡시에틸)니코티노니트릴
DCM (5 mL) 중 6-(히드록시메틸)-5-(2-메톡시에틸)니코티노니트릴 (43 mg, 0.22 mmol)의 용액에 MnO2 (57 mg, 0.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 또 다른 부분의 MnO2(57 mg, 0.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용- TLC (DCM:MeOH=30:1)에 의해 정제하여 6-포르밀-5-(2-메톡시에틸)니코티노니트릴 (21mg, 수율: 50%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 190.1; MS 실측치: 191.0 [M+H]+.
단계 I: 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-메톡시에틸)니코티노니트릴
DCM (4 mL) 중 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 (77 mg, 0.22 mmol)의 용액에 TEA (111 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 6-포르밀-5-(2-메톡시에틸)니코티노니트릴 (42 mg, 0.22 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 배치 중 NaBH(OAc)3 (187 mg, 0.88 mmol)를 빙조에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 혼합물에 첨가하고, 분리하였다. 유기 상을 NaCl 수성으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 용매를 여과하고, 여과물을 농축시켜 정제용-TLC에 의해 정제하여 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-메톡시에틸)니코티노니트릴 (58 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 521.2; MS 실측치: 522.1 [M+H]+.
단계 J: 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-메톡시에틸)-5-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)피리딘 (화합물 256)
DMF (3 mL) 중 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-메톡시에틸)니코티노니트릴 (58 mg, 0.11 mmol), NaN3 (11 mg, 0.17 mmol) 및 NH4Cl (9 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (0.1% NH4HCO3)에 의해 정제하여 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-메톡시에틸)-5-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)피리딘 (화합물 256) (9.98 mg, 16.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 564.2; MS 실측치: 565.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.15 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 10.8 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J1= 2.0 Hz, J2= 8.4 Hz, 1 H), 6.88 - 6.80 (m, 1 H), 6.80 - 6.77 (m, 2 H), 4.70 - 4.45 (m, 2 H), 3.80 - 3.52 (m, 5 H), 3.34 (s, 3 H), 3.10 - 3.00 (m, 4 H), 2.35 - 2.15 (m, 2 H), 2.15 - 2.06 (m, 5 H).
19F-NMR (377 MHz): -112.22.
실시예 65
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-[5-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-메틸피리딘 (화합물 257)
단계 A: 3-(6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
THF (1 mL) 중 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-메틸니코틴이미드아미드 (22 mg)의 용액에 THF (0.5 mL) 중 2,2-디플루오로아세트산 무수물 (38 mg, 0.216 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (15 mg, 수율: 61.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 570.2; MS 실측치: 571.1 [M+H]+.
단계 B: 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-[5-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-메틸피리딘 (화합물 257)
EtOH (1 mL) 중 3-(6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (15 mg, 0.0263 mmol), 및 NH2NH2ㆍH2O (0.1 mL)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-[5-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-메틸피리딘 (화합물 257) (1.7 mg, 수율: 11.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 569.2; MS 실측치: 570.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 1.6 Hz/J = 10.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 - 6.60 (m, 4 H), 3.96 (s, 2 H), 3.26 - 3.22 (m, 2 H), 2.82 - 2.70 (m, 1 H), 2.67 - 2.50 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.02 - 1.88 (m, 2 H), 1.91 (s, 3 H), 1.88 - 1.78 (m, 2 H).
19F-NMR (377 MHz): -112.29, -116.88, -116.91.
실시예 66
1-{[2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-일]메틸}시클로프로판-1-카르보니트릴 (화합물 258)
단계 A: 5-브로모-3-(클로로메틸)-2-메틸피리딘
DCM (55 mL) 중 (5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메탄올 (5.5 g, 27.11 mmol)의 용액에 SOCl2 (4.8 g, 40.6 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-3-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 (5.5 g, 91.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 219.0; MS 실측치: 221.9 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸 1-((5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트
THF (15 mL) 중 tert-부틸 시클로프로판카르복실레이트 (642 mg, 4.52 mmol)의 용액에 LDA (2.26 mL, 4.52 mmol, 2N)를 Ar 하에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 THF (2 mL) 중 5-브로모-3-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 (500 mg, 2.26 mmol)을 적가하고, 반응 온도를 -78℃에서 실온으로 천천히 상승시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 EA로 희석하고, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=7/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-((5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (339 mg, 46% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 325.1; MS 실측치: 328.1 [M+H]+.
단계 C: 1-((5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 1-((5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (339 mg, 1.04 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 1-((5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (660 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 269.0; MS 실측치: 270.0 [M+H]+.
단계 D: 1-((5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드
DMF (5 mL) 중 1-((5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (560 mg) 및 DIEA (8 mL)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, NH4Cl (1.11 g, 20.7 mmol)을 첨가한 다음, HATU (1.57 g, 4.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 EA로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=2/1 ~ DCM/MeOH=50/1)에 의해 정제하여 1-((5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드 (310 mg, 56% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 268.0; MS 실측치: 269.0 [M+H]+.
단계 E: 1-((5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴
THF (6 mL) 중 1-((5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드 (310 mg, 1.15 mmol)의 용액에 TFAA (2.42 g, 11.5 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 EA로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=3/1)에 의해 정제하여 1-((5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (160 mg, 55.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 250.0; MS 실측치: 251.0 [M+H]+.
단계 F: 5-((1-시아노시클로프로필)메틸)-6-메틸니코티노니트릴
디옥산/H2O (3 mL / 0.6 mL) 중 1-((5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (200 mg, 0.79 mmol), K2Fe(CN)6 (167 mg, 0.39 mmol), Pd(OAc)2 (18 mg, 0.079 mmol), X-phos (75 mg, 0.16 mmol) 및 K2CO3 (327 mg, 2.37 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 Ar 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용- TLC (PE/EA = 4/1, 1/1, 2회)에 의해 정제하여 5-((1-시아노시클로프로필)메틸)-6-메틸니코티노니트릴 (46 mg, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 197.1; MS 실측치: 198.1 [M+H]+.
단계 G: 5-((1-시아노시클로프로필)메틸)-N'-히드록시-6-메틸니코틴이미드아미드
EtOH (4 mL) 중 5-((1-시아노시클로프로필)메틸)-6-메틸니코티노니트릴 (46 mg, 0.23 mmol)의 용액에 EtOH (1 mL) 중 NH2OH/H2O (18 mg, 0.28 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOH (1 mL) 중 NH2OH/H2O (16 mg, 0.24 mmol)의 또 다른 부분을 적가하고, 혼합물을 90℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 5-((1-시아노시클로프로필)메틸)-N'-히드록시-6-메틸니코틴이미드아미드 (53 mg, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 230.1; MS 실측치: 231.1 [M+H]+.
단계 H: 1-((2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴
THF (5 mL) 중 5-((1-시아노시클로프로필)메틸)-N'-히드록시-6-메틸니코틴이미드아미드 (53 mg, 조 물질)의 용액에 THF (1 mL) 중 TFAA (290 mg, 1.38 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용- TLC (PE/EA=2/1)에 의해 정제하여 1-((2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (26 mg, 수율: 36.7%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 308.1; MS 실측치: 309.1 [M+H]+.
단계 I: 1-((2-포르밀-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴
디옥산 (2.5 mL) 중 1-((2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (21 mg, 0.068 mmol) 및 SeO2 (75 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 정제용- TLC (PE/EA=2/1)에 의해 정제하여 1-((2-포르밀-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (15 mg, 수율: 68.5%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 322.1; MS 실측치: 323.1 [M+H]+.
단계 J: (S)-1-((2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴
DCM (2 mL) 중 (S)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 4-메틸벤젠술포네이트 (24 mg, 0.046 mmol) 및 TEA (23 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. DCM (4 mL) 중 1-((2-포르밀-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (15 mg, 0.046 mmol)을 첨가하고, NaBH(OAc)3 (39 mg, 0.184 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용- TLC (PE/EA=1/1)에 의해 정제하여 (S)-1-((2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (12 mg, 수율: 40%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 653.2; MS 실측치: 654.2 [M+H]+.
단계 K: 1-{[2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-일]메틸}시클로프로판-1-카르보니트릴 (화합물 258)
EtOH (2 mL) 중 (S)-1-((2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (12 mg, 0.018 mmol) 및 NH2NH2ㆍH2O (0.3 mL)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (0.1% NH3H2O)에 의해 정제하여 1-{[2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-일]메틸}시클로프로판-1-카르보니트릴 (화합물 258) (3.34 mg, 27.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 652.2; MS 실측치: 653.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.20 (d, J = 1.6 Hz,1 H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 11.2 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1 H), 6.84 - 6.80 (m, 1 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H), 4.50 - 4.38 (m, 2 H), 3.60 - 3.40 (m, 3 H), 3.11 (s, 2 H), 3.10 - 2.90 (m, 2 H), 2.28 - 2.10 (m, 2 H), 2.10 - 1.97 (m, 5 H), 1.44 - 1.40 (m, 2 H), 1.32 - 1.25 (m, 2 H).
19F-NMR (377 MHz): -65.09, -112.26.
실시예 67
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-메톡시에틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 259)
단계 A: N'-히드록시-5-(2-메톡시에틸)-6-메틸니코틴이미드아미드
마이크로웨이브 바이알 내의 5-(2-메톡시에틸)-6-메틸니코티노니트릴 (140 mg), NH2OH 수용액 (630 mg, 9.54 mmol) 및 EtOH (3 mL)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수 (10 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제 없이 사용하여 N'-히드록시-5-(2-메톡시에틸)-6-메틸니코틴이미드아미드 (160 mg, 조 물질)를 무색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 209.1; MS 실측치: 210.1 [M+H]+.
단계 B: 3-(5-(2-메톡시에틸)-6-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
THF (10 mL) 중 N'-히드록시-5-(2-메톡시에틸)-6-메틸니코틴이미드아미드 (160 mg)의 용액에 0℃에서 TFAA (803.8 mg, 3.83 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (수성)을 사용하여 pH =7로 조정하고, 냉수 (10 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-(5-(2-메톡시에틸)-6-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (200 mg, 수율: 91.0%)을 무색 오일로서 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS 계산치: 287.1; MS 실측치: 288.0 [M+H]+.
단계 C: 3-(2-메톡시에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린알데히드
디옥산 (2 mL) 중 3-(5-(2-메톡시에틸)-6-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (100 mg) 및 SeO2 (116 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-(2-메톡시에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 피콜린알데히드 (100 mg, 조 물질)를 황색 오일로서 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS 계산치: 301.1; MS 실측치: 302.0 [M+H]+.
단계 D: (R)-3-(6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
DCM (5 mL) 중 (R)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 4-메틸벤젠술포네이트 (51.8 mg) 및 TEA (50.4 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 3-(2-메톡시에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린알데히드 (30 mg) 및 NaBH(OAc)3 (84.5 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수 (10 mL)에 붓고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 (R)-3-(6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (30 mg, 수율: 47.6%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 632.2; MS 실측치: 633.3 [M+H]+.
단계 E: 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-메톡시에틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 259)
(R)-3-(6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일) 피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸의 혼합물
EtOH (1 mL) 중 (20 mg, 0.03 mmol) 및 NH2NH2ㆍH2O (0.2 mL)를 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-메톡시에틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 259)(9.34 mg, 수율: 46.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 631.2; MS 실측치: 632.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) :9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.35 - 7.20 (m, 2 H), 6.89 - 6.73 (m, 3 H), 4.57 - 4.45 (m, 2 H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.65 - 3.52 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.20 - 3.09 (m, 2 H), 3.08 - 2.98 (m, 3 H), 2.30 - 2.14 (m, 2 H), 2.10 - 2.00 (m, 5 H).
19F-NMR (377 MHz): -65.17, -112.23
실시예 68
3-플루오로-4-[(2S)-4-(1-{[3-(2-메톡시에틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일]메틸}피페리딘-4-일)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-2-일]벤조니트릴 (화합물 260)
디옥산 (1 mL) 및 H2O (0.2 ml) 중 (R)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-메톡시에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (화합물 259, 20 mg, 0.03 mmol), K4Fe(CN)6.H2O (13.3 mg, 0.03 mmol), K2CO3 (13.1 mg, 0.095 mmol), X-phos (3 mg, 0.006 mmol) 및 Pd(OAc)2 (1 mg, 0.003 mmol)의 혼합물을 N2 하에 120℃에서 1시간 동안 M.W.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-플루오로-4-[(2S)-4-(1-{[3-(2-메톡시에틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일]메틸}피페리딘-4-일)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-2-일]벤조니트릴 (화합물 260) (1.01 mg, 수율: 5.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 622.2; MS 실측치: 623.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) :9.13 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.82 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.90 - 6.78 (m, 3 H), 4.60 - 4.50 (m, 4 H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.65 - 3.52 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.20 - 3.10 (m, 1 H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.30 - 2.15 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.10 - 2.00 (m, 2 H).
19F-NMR (377 MHz): -65.37, -65.38, -111.95.
실시예 69
2-({4-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-메톡시에틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 261)
단계 A: 3-(6-((4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸의 합성
DCM (10 mL) 중 4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 히드로클로라이드 (54.8 mg, 0.17 mmol) 및 TEA (83.9 mg, 0.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 3-(2-메톡시에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린알데히드 (50 mg, 0.17 mmol) 및 NaBH(OAc)3(140.9 mg, 0.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수 (10 mL)에 붓고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 3-(6-((4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (60 mg, 수율: 58.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 614.2; MS 실측치: 615.1 [M+H]+.
단계 B: 2-({4-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-메톡시에틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 261)
EtOH (1 mL) 중 3-(6-((4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (30 mg, 0.05 mmol) 및 NH2NH2.H2O (0.3 mL)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (CH3CN 중 NH3.H2O 0.1%)에 의해 정제하여 2-({4-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-메톡시에틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (11.36 mg, 수율: 37.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 613.2; MS 실측치: 614.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD): 9.17 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.41 (d, J1 = 8.8 Hz, 2 H), 6.90 - 6.75 (m, 3 H), 4.73 (s, 2 H), 3.81 - 3.70 (m, 4 H), 3.40 - 3.25 (m, 5 H), 3.05 - 3.00 (m, 3 H), 2.40 - 2.13 (m, 2 H), 2.20 - 2.10 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H)
19F-NMR (377 MHz): -66.70.
실시예 70
2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 264)
단계 A: (5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메탄올
MeOH (50 mL) 중 메틸 5-브로모-3-메틸피콜리네이트 (5 g, 21.74 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (8.27 g, 217.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE:EA=3:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메탄올 (3.4 g, 77% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 201.0; MS 실측치: 202.1 [M+H]+.
단계: 6-(히드록시메틸)-5-메틸니코티노니트릴
건조 DMF (30 mL) 중 (5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메탄올 (3 g, 14.9 mmol), Zn(CN)2 (3.48 g, 29.7 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.7 g, 1.49 mmol)의 혼합물을 N2 하에 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE:EA=1:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(히드록시메틸)-5-메틸니코티노니트릴 (1.2 g, 54% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 148.1; MS 실측치: 149.1 [M+H] +.
단계 C: N'-히드록시-6-(히드록시메틸)-5-메틸니코틴이미드아미드
EtOH (5 mL) 중 6-(히드록시메틸)-5-메틸니코티노니트릴 (1 g, 6.8 mmol), K2CO3 (5.6 g, 40.8 mmol) 및 DIEA (5.23 g, 40.8 mmol)의 용액에 실온에서 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.33 g, 33.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 (PE:EA=5:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N'-히드록시-6-(히드록시메틸)-5-메틸니코틴이미드아미드 (1.8 g, 불순물)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치:181.1; MS 실측치: 182.1 [M+H]+.
단계 D: (3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)메탄올
THF (20 mL) 중 N'-히드록시-6-(히드록시메틸)-5-메틸니코틴이미드아미드 (1.8 g, 9.9 mmol)의 용액에 0℃에서 TFAA (2.33 g, 33.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE:EA=4:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)메탄올 (1.15 g, 45% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 259.1; MS 실측치: 260.0 [M+H]+.
단계 E: 3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린알데히드
DCM (20 mL) 중 (3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)메탄올 (1.1 g, 4.2 mmol)의 용액에 실온에서 MnO2 (7.36 g, 84.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 (PE:EA=5:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린알데히드 (680 mg, 62% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 257.0; MS 실측치:258.1[M+H]+.
단계 F: 3-(6-((4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
DCM (3 mL) 중 3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린알데히드 (100 mg, 0.39 mmol) 및 5-클로로-2-(2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)피리딘 HCl 염 (142 mg, 0.39 mmol)의 용액에 NaOAc (32 mg, 0.39 mmol) 및 NaBH(OAc)3를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-(6-((4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (150 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 571.2; MS 실측치: 572.2 [M+H] +.
단계 G: 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 264)
DMF (2 mL) 중 3-(6-((4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (150 mg)의 용액에 NH2NH2ㆍH2O (65 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (77.6 mg, 52% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 570.2; MS 실측치: 571.7 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.99 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=8.4, J =2.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.73-6.85 (m, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 3.08-3.16 (m, 2 H), 2.70-2.80 (m, 1 H), 2.48-2.55 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 1.74-1.90(m, 4 H).
19F-NMR (377 MHz): -62.80.
실시예 71
2-({4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 262)
단계 A: 3-(6-((4-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
DCM (3 mL) 중 3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린알데히드 (100 mg, 0.39 mmol) 및 4-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 HCl 염 (143 mg, 0.39 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(165 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 3-(6-((4-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (200 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 572.2; MS 실측치: 573.6 [M+H] +.
단계 B: 2-({4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 262)
DMF (2 mL) 중 3-(6-((4-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (200 mg)의 용액에 NH2NH2ㆍH2O (87 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-({4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (77.61 mg, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 571.2; MS 실측치: 572.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.65-7.72 (m, 1 H), 7.31-7.40 (m, 1 H), 7.10-7.17 (m, 1 H), 6.83-6.91 (m, 2 H), 6.78-6.83 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.59-3.70 (m, 2 H), 3.24-3.38 (m, 2 H), 2.99-3.10 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.12-2.28 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.94-2.10 (m, 2 H).
19F-NMR (377 MHz): -63.81, -108.06, -108.09, -108.75, -108.78.
실시예 72
2-({4-[2-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 263)
단계 A: 3-(6-((4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
DCM (3 mL) 중 3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피콜린알데히드 (150 mg, 0.58 mmol) 및 4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 HCl 염 (200 mg, 0.58 mmol)의 용액에 NaOAc (48 mg, 0.58 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (247 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 (PE:EA=4:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(6-((4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (150 mg, 46% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 554.2; MS 실측치: 555.2 [M+H] +.
단계 B: 2-({4-[2-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 263)
DMF (2 mL) 중 3-(6-((4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (150 mg, 0.27 mmol)의 용액에 NH2NH2ㆍH2O (68 mg, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-({4-[2-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (106.09 mg, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 553.2; MS 실측치: 554.6 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 2 H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.70-6.80 (m, 3 H), 3.92 (s, 2 H), 3.05-3.15 (m, 2 H), 2.68-2.80 (m, 1 H), 2.50-2.58 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 1.73-1.89 (m, 4 H).
19F-NMR (377 MHz): -62.86, -112.83.
실시예 73
2-({4-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 265)
단계 A: 5-브로모-3-메틸피콜린알데히드
THF (30 mL) 중 5-브로모-3-메틸피콜리노니트릴 (2 g, 10.2 mmol)의 용액에 DIBAL-H (1 M, 30.6 mL, 30.6 mmol)를 첨가하고, N2 하에 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EA=10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-3-메틸피콜린알데히드 (350 mg, 15.3%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 199.0; MS 실측치: 200.0 [M +H]+.
단계 B: 5-브로모-2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸피리딘
DCM (5 mL) 중 5-브로모-3-메틸피콜린알데히드 (305 mg, 1.55 mmol), 4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 (497 mg, 1.55 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (567 mg, 3.10 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EA=7/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸피리딘 (261 mg, 33.3% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 512.1; MS 실측치: 513.1 [M+H]+.
단계 C: 6-((4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티노니트릴
DMF (3 mL) 중 5-브로모-2-((4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸피리딘 (211 mg, 0.412 mmol), Zn(CN)2 (141 mg, 1.24 mmol), Pd(PPh3)4 (48 mg, 0.0412 mmol)의 혼합물을 MW에서 N2 하에 160℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (DCM/MeOH=10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-((4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티노니트릴 (60 mg, 31.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 459.2; MS 실측치: 460.2 [M+H]+.
단계 D: 6-((4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-메틸니코틴이미드아미드
EtOH (5 mL) 중 6-((4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸니코티노니트릴 (40 mg, 0.09 mmol)의 용액에 실온에서 NH2OHㆍHCl (7 mg, 0.10 mmol) 및 TEA (26 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (10 mL x 5)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM=10/1)에 의해 정제하여 6-((4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-메틸니코틴이미드아미드 (40 mg, 93.3% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 492.2; MS 실측치: 493.2 [M+H]+.
단계 E: 3-(6-((4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
THF (2 mL) 중 6-((4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-메틸니코틴이미드아미드 (40 mg, 0.0813 mmol)의 용액에 실온에서 TFAA (0.05 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 진공 하에 농축시켜 3-(6-((4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (조 물질, 46 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 570.2; MS 실측치: 571.1[M+H]+.
단계 F: 2-({4-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 265))
DMF (1 mL) 중 3-(6-((4-(2-(4-클로로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (조 물질, 46 mg, 0.08 mmol)의 용액에 실온에서 N2H4ㆍH2O (8 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-({4-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (2 mg, 4.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 569.2; MS 실측치: 570.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.69-6.84 (m, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 2.93-3.05 (m, 2 H), 2.60-2.75 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.25-2.40 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.66-1.82 (m, 4 H).
19F-NMR (377 MHz): -62.56.
실시예 74
2-{[2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-일]메틸}-1λ6-티올란-1,1-디온 (화합물 266)
단계 A: 2-((5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드
THF (12 mL) 중 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (1.1 g, 9.13 mmol)의 용액에 Ar 하에 -78℃에서 n-BuLi (3.6 mL, 9.13 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. THF (15 mL) 중 5-브로모-3-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 (400 mg, 1.83 mmol)을 적가하고, -50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (12 mL)에 붓고, 여과하였다. 여과물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (역상)에 의해 정제하여 2-((5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (230 mg, 수율: 41.6%)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 303.0; MS 실측치: 304.1 [M+H]+.
단계 B: 5-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-6-메틸니코티노니트릴
DMA (2 mL) 중 2-((5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메틸)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (230 mg, 0.76 mmol), Zn(CN)2 (444 mg, 3.79 mmol), Zn (12 mg, 0.19 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0.03 mmol) 및 dppf (33 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 M.W를 사용하여 Ar 하에 180℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (역상)에 의해 정제하여 5-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-6-메틸니코티노니트릴 (125 mg, 수율: 65.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 250.1; MS 실측치: 251.1 [M+H]+.
단계 C: 5-시아노-3-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-2-메틸피리딘 1-옥시드
DCM (5 mL) 중 5-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-6-메틸니코티노니트릴 (25 mg, 0.1 mmol)의 용액에 0℃에서 m-CPBA (104 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (역상)에 의해 정제하여 5-시아노-3-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-2-메틸피리딘 1-옥시드 (15 mg, 수율: 56.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 266.1; MS 실측치: 267.1 [M+H]+.
단계 D: 5-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-6-(히드록시메틸)니코티노니트릴
DCM (5 mL) 중 5-시아노-3-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-2-메틸피리딘 1-옥시드 (45 mg, 0.17 mmol)의 용액에 TFAA (20 방울)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시켜 5-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-6-(히드록시메틸)니코티노니트릴 (50 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 266.1; MS 실측치: 267.0 [M+H]+.
단계 E: 5-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-6-포르밀니코티노니트릴
DCM (5 mL) 중 5-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-6-(히드록시메틸)니코티노니트릴 (50 mg) 및 데스-마르틴 시약 (96 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액 (30 mL)에 붓고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-6-포르밀니코티노니트릴 (15 mg, 수율: 30%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 264.1; MS 실측치: 265.2 [M+H]+
단계 F: 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)니코티노니트릴
DCM (3 mL) 중 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 히드로클로라이드 (22 mg, 0.057 mmol) 및 TEA (17 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물에 5-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-6-포르밀니코티노니트릴 (15 mg, 0.057 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (48 mg, 0.23 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)니코티노니트릴 (10 mg, 수율: 29.6%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 595.2; MS 실측치: 596.2 [M+H]+
단계 G: 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-N'-히드록시니코틴이미드아미드
EtOH (2 mL) 중 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)니코티노니트릴 (10 mg, 0.017 mmol) 및 NH2OH 수성 (11 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-N'-히드록시니코틴이미드아미드 (10 mg, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 628.2; MS 실측치: 629.2 [M+H]+
단계 H: 2-((2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드
THF (2 mL) 중 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)메틸)-N'-히드록시니코틴이미드아미드 (10 mg)의 용액에 TFAA (17 mg, 0.08 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (역상)에 의해 정제하여 2-((2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (10 mg, 수율: >99%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 706.2; MS 실측치: 707.1 [M+H]+
단계 I: 2-{[2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-일]메틸}-1λ6-티올란-1,1-디온 (화합물 266)
EtOH (0.5 mL) 중 2-((2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (10 mg) 및 NH2NH2ㆍH2O (1 방울)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-{[2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-일]메틸}-1λ6-티올란-1,1-디온 (1.0 mg, 수율: 10.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 705.2; MS 실측치: 706.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) 9.04 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.65 - 7.56 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82 - 6.68 (m, 3 H), 5.36 - 5.32 (m, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.63 - 3.50 (m, 1 H), 3.50 - 3.45 (m, 1 H), 3.20 - 2.95 (m, 4 H), 2.90 - 2.70 (m, 1 H), 2.40 -2.15 (m, 2 H), 2.12 - 1.80 (m, 7 H), 2.05 (s, 3 H), 1.65 - 1.55 (m, 1 H).
19F-NMR (377 MHz): -64.91, -112.21.
실시예 75
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-메탄술포닐에틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 267)
단계 A: 5-브로모-2-메틸-3-(2-(메틸술포닐)에틸)피리딘
THF (8 mL) 중 디메틸 술폰 (429 mg, 6.85 mmol)의 용액에 Ar 하에 -78℃에서 n-BuLi (2.7 mL, 6.85 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 5-브로모-3-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 (300 mg, 1.37 mmol)을 적가하고, -50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (12 mL)에 붓고, 여과하였다. 여과물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (역상)에 의해 정제하여 5-브로모-2-메틸-3-(2-(메틸술포닐)에틸)피리딘 (300 mg, 수율: 79.1%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 277.0; MS 실측치: 278.0 [M+H]+.
단계 B: 6-메틸-5-(2-(메틸술포닐)에틸)니코티노니트릴
NMP (2 mL) 중 5-브로모-2-메틸-3-(2-(메틸술포닐)에틸)피리딘 (100 mg, 0.361 mmol), Zn(CN)2 (127 mg, 1.083 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (42 mg, 0.0361 mmol)의 혼합물을 M.W를 사용하여 Ar 하에 180℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (역상)에 의해 정제하여 6-메틸-5-(2-(메틸술포닐)에틸)니코티노니트릴 (50 mg, 수율: 51.5%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 224.1; MS 실측치: 225.1 [M+H]+.
단계 C: 6-포르밀-5-(2-(메틸술포닐)에틸)니코티노니트릴
1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-메틸-5-(2-(메틸술포닐)에틸)니코티노니트릴 (170 mg, 0.76 mmol) 및 SeO2 (253 mg, 2.28 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 6-포르밀-5-(2-(메틸술포닐)에틸)니코티노니트릴 (50 mg, 수율: 51.5%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 238.0; MS 실측치: 239.1 [M+H]+.
단계 D: 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-(메틸술포닐)에틸)니코티노니트릴
DCM (5 mL) 중 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 히드로클로라이드 (90 mg, 0.235 mmol) 및 TEA (190 mg, 8.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 6-포르밀-5-(2-(메틸술포닐)에틸)니코티노니트릴 (56 mg, 0.235 mmol)을 첨가하였다. NaBH(OAc)3 (199 mg, 0.94 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-(메틸술포닐)에틸)니코티노니트릴 (44 mg, 수율: 32.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 569.2; MS 실측치: 570.2 [M+H]+.
단계 E: 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-(2-(메틸술포닐)에틸)니코틴이미드아미드
EtOH (5 mL) 중 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-(메틸술포닐)에틸)니코티노니트릴 (44 mg, 0.077 mmol), NH2OH.HCl (54 mg, 0.77 mmol) 및 NaOAc (76 mg, 0.924 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시켜 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-(2-(메틸술포닐)에틸)니코틴이미드아미드 (25 mg, 수율: 53.8%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 602.2; MS 실측치: 603.2 [M+H]+.
단계 F: 3-(6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-(메틸술포닐)에틸)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
THF (2 mL) 중 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-(2-(메틸술포닐)에틸)니코틴이미드아미드 (25 mg)의 용액에 TFAA (44 mg, 0.208 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-(메틸술포닐)에틸)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (20 mg, 수율: 70.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 680.2; MS 실측치: 681.2 [M+H]+
단계 G: 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-메탄술포닐에틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 267)
EtOH (0.5 mL) 중 3-(6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-(메틸술포닐)에틸)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (20 mg, 0.029 mmol) 및 NH2NH2.H2O (0.2 mL)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (CH3CN 중 0.1%의 NH4HCO3 수성)에 의해 정제하여 2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-메탄술포닐에틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (4.1 mg, 수율: 20.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 679.2; MS 실측치: 680.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.98 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 2.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.73 - 6.60 (m, 3 H), 4.08 (s, 2 H), 3.60 - 3.54 (m, 2 H), 3.28 - 3.20 (m, 4 H), 2.95 (s, 3 H), 2.85 - 2.70 (m, 1 H), 2.70 - 2.54 (m, 2 H), 2.06 - 1.88 (m, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.87 - 1.75 (m, 2 H).
19F-NMR (377 MHz): -65.15, -112.25.
실시예 76
3-[6-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-(2-메톡시에틸)피리딘-3-일]-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-5-온 (화합물 268)
단계 A: 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-(2-메톡시에틸)니코틴이미드아미드
EtOH (4 mL) 중 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-메톡시에틸)니코티노니트릴 (28 mg, 0.054 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (37 mg, 0.54 mmol) 및 NaOAc (53 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 정제용- TLC (DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제하여 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-(2-메톡시에틸)니코틴이미드아미드 (17 mg, 56.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 554.2; MS 실측치: 555.3 [M+H]+.
단계 B: 3-[6-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-(2-메톡시에틸)피리딘-3-일]-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-5-온 (화합물 268)
THF (3 mL) 중 6-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-5-(2-메톡시에틸)니코틴이미드아미드 (17 mg, 0.031 mmol)의 용액에 CDI (25 mg, 0.153 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (0.1% NH4HCO3)에 의해 정제하여 3-[6-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-(2-메톡시에틸)피리딘-3-일]-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-5-온 (2.94 mg, 16.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 580.2; MS 실측치: 581.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.92 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.85 - 6.80 (m, 1 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.60 - 3.48 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.20 - 2.95 (m, 5 H), 2.30 - 2.10 (m, 2 H), 2.10 - 1.98 (m, 5 H).
19F-NMR (377 MHz): -112.24.
실시예 77
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(옥솔란-3-일)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 282)
단계 A: 5-브로모-N'-히드록시-6-메틸니코틴이미드아미드
EtOH (10 mL) 중 5-브로모-6-메틸니코티노니트릴 (310 mg, 1.58 mmol)의 용액에 NH2OH (1.05 g, 15.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 NH2OH를 감압 하에 제거하여 5-브로모-N'-히드록시-6-메틸니코틴이미드아미드 (360 mg, 수율: 99.40%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 229.0; MS 실측치: 230.0 [M+H]+.
단계 B: 3-(2,5-디히드로푸란-3-일)-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
THF (10 mL) 중 브로모-N'-히드록시-6-메틸니코틴이미드아미드 (360 mg)의 용액에 0℃에서 TFAA (1.70 g, 7.85 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EA로 용해시키고, NaHCO3 수성 및 NaCl 수성으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (425 mg, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 307.0; MS 실측치: 308.0 [M+H]+.
단계 C: 3-브로모-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
EtOH (10 mL) 중 3-(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (425 mg)의 용액에 NH2NH2.H2O (5.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 3-브로모-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (372 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 306.0; MS 실측치: 306.9 [M+H]+.
단계 D: 3-브로모-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
DMF (7 mL) 중 3-브로모-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (342 mg)의 용액에 Ar 하에 0℃에서 NaH (89 mg, 60% w/w, 2.23 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, SEMCl (221 mg, 1.33 mmol)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, Ar 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (125 mg, 수율 25.7%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 436.0; MS 실측치: 437.1 [M+H]+.
여러 위치이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명자들은 대표적인 구조로서 A-1을 선택한다.
유사한 경우가 또한 다른 실시예에서 관찰되었다.
단계 E: 3-(2,5-디히드로푸란-3-일)-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
디옥산/H2O (1 mL / 0.2 mL) 중 3-브로모-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (30 mg, 0.068 mmol) 및 2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (16.1 mg, 0.082 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 0.0068 mmol) 및 K2CO3 (28 mg, 0.204 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM으로 희석하고, 정제용 TLC (PE/EA=4/1)에 의해 정제하여 3-(2,5-디히드로푸란-3-일)-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (30 mg, 수율 >99.9%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 426.2; MS 실측치: 427.2 [M+H]+.
단계 F: 2-메틸-3-(테트라히드로푸란-3-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
MeOH/EA (4mL/4mL) 중 3-(2,5-디히드로푸란-3-일)-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (30 mg, 0.07 mmol)의 용액에 Pd/C (15 mg, 10% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 2-메틸-3-(테트라히드로푸란-3-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (29 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 428.2; MS 실측치: 429.2 [M+H]+.
단계 G: 3-(테트라히드로푸란-3-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피콜린알데히드
디옥산 (6 mL) 중 2-메틸-3-(테트라히드로푸란-3-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (29 mg)의 용액에 SeO2 (75.5 mg, 0.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 32시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(테트라히드로푸란-3-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피콜린알데히드 (29 mg, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 442.2; MS 실측치: 443.2 [M+H]+.
단계 H: 2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(테트라히드로푸란-3-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
DCM (3 mL) 중 (S)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘 4-메틸벤젠술포네이트 (35 mg, 0.068 mmol) 및 TEA (34 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DCM (3 mL) 중 3-(테트라히드로푸란-3-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피콜린알데히드 (30 mg, 0.068 mmol)를 첨가하고, NaBH(OAc)3 (58 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 정제용-TLC (PE/EA=2/1)에 의해 정제하여 2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(테트라히드로푸란-3-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (12 mg, 수율: 22.8%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 773.3; MS 실측치: 774.3 [M+H]+.
단계 I: 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(옥솔란-3-일)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 282)
THF (3 mL) 중 2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(테트라히드로푸란-3-일)-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (12 mg, 0.016 mmol)의 용액에 TBAF (1.0 M, 2 mL)를 적가하고, 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC (0.1% TFA)에 의해 정제하여 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(옥솔란-3-일)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (4.69 mg, 수율 44.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 643.2; MS 실측치: 644.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.19 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.90 - 6.77 (m, 3 H), 4.20 - 4.12 (m, 2 H), 4.01 - 3.86 (m, 2 H), 3.86 - 3.74 (m, 2 H), 3.72 - 3.62 (m, 1 H), 3.44 - 3.30 (m, 1 H), 3.30 - 3.18 (m, 2 H), 3.18 - 3.06 (m, 1 H), 2.60 - 2.49 (m, 1 H), 2.40 - 2.22 (m, 2 H), 2.21 - 1.98 (m, 7 H).
19F-NMR (377 MHz): -66.70, -112.20
실시예 78
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-에톡시에틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 287)
단계 A: (E)-5-(2-에톡시비닐)-6-메틸니코티노니트릴
디옥산/H2O (20 mL/5 mL) 중 5-브로모-6-메틸니코티노니트릴 (500 mg, 2.55 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (1.4 g, 10.2 mmol), (E)-2-(2-에톡시비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.22 g, 6.20 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (187 mg, 0.255 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (450 mg, 수율: 93.9%)로서 수득하였다.
MS 계산치: 188.1; MS 실측치: 189.2 [M+H]+.
단계 B: 5-((E)-2-에톡시비닐)-N'-히드록시-6-메틸니코틴이미드아미드
EtOH (6 mL) 중 (E)-5-(2-에톡시비닐)-6-메틸니코티노니트릴 (150 mg, 0.80 mmol), NH2OH 수성 (528 mg, 8.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 조 생성물 (177 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 221.1; MS 실측치: 222.2 [M+H]+.
단계 C: (E)-3-(5-(2-에톡시비닐)-6-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
THF (5 mL) 중 5-((E)-2-에톡시비닐)-N'-히드록시-6-메틸니코틴이미드아미드 (177 mg)의 혼합물을 0℃에서 TFAA (840 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수성 및 EtOAc를 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 농축 건조시켜 (E)-3-(5-(2-에톡시비닐)-6-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (183 mg, 수율: 61.2%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 299.1; MS 실측치: 300.1 [M+H]+.
단계 D: (E)-3-(2-에톡시비닐)-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2,2,2-트리플루오로아세트산
EtOH (10 mL) 중 (E)-3-(5-(2-에톡시비닐)-6-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (153 mg), NH2NH2.H2O (1.5 mL)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH3CN 중 0.1%의 TFA)에 의해 정제하여 (E)-3-(2-에톡시비닐)-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (210 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 298.1; MS 실측치: 299.1 [M+H]+.
단계 E: 3-(2-에톡시에틸)-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
EtOAc/MeOH (12 mL/1 mL) 중 (E)-3-(2-에톡시비닐)-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (110 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 Pd/C (30 mg, 0.027 mmol)를 H2풍선 하에 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH3CN 중 0.1%의 NH3.H2O)에 의해 정제하여 3-(2-에톡시에틸)-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (80 mg, 수율: 99%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 300.1; MS 실측치: 301.1 [M+H]+.
단계 F: 3-(2-에톡시에틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피콜린알데히드
디옥산 (3 mL) 중 (3-(2-에톡시에틸)-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (28 mg, 0.093 mmol)의 혼합물에 SeO2(104 mg, 0.933 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 3-(2-에톡시에틸)-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (26 mg, 수율: 89%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
MS 계산치: 314.1; MS 실측치: 315.1 [M+H]+.
단계 G: 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-에톡시에틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 287)
DCM (4 mL) 중 (S)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1-토실-1-피페리딘 (43 mg), TEA (0.04 mL, 0.249 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3-(2-에톡시에틸)-2-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (26 mg, 0.083 mmol)을 첨가한 후, NaBH(OAc)3 (70 mg, 0.332 mol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.1% NH3H2O)에 의해 정제하여 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-에톡시에틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (2.30 mg, 수율: 4.31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 645.2; MS 실측치: 646.2 [M+H]+..
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 9.10 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.65 - 7.58 (m, 1 H), 7.33 - 7.20 (m, 2 H), 6.85 - 6.72 (m, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.55 - 3.50 (m, 2 H), 3.50 - 3.46 (m, 2 H), 3.14 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 3.03 (m, 2 H), 2.19 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.10 - 1.92 (m, 4 H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
19F-NMR (377 MHz): -64.57, -65.00, -112.25.
실시예 79
3-플루오로-4-[(2S)-2-메틸-4-[1-({3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}메틸)피페리딘-4-일]-2H-1,3-벤조디옥솔-2-일]벤조니트릴 (화합물 286)
단계 A: N'-히드록시-5,6-디메틸니코틴이미드아미드
EtOH (20 mL) 중 5-이소시아노-2,3-디메틸피리딘 (1 g, 7.57 mmol) 및 히드록실아민 수용액 (5 mL, 75.7 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 N'-히드록시-5,6-디메틸니코틴이미드아미드 (1.25 g, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 165.1; MS 실측치: 166.2 [M+H]+.
단계 B: 3-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
THF (20 mL) 중 N'-히드록시-5,6-디메틸니코틴이미드아미드 (1.25 g)의 용액에 THF (5 mL) 중 TFAA (5.3 mL, 37.88 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시켜 3-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (1.55 g, 수율: 84.2%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 243.1; MS 실측치: 244.1 [M+H]+.
단계 C: 2,3-디메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
EtOH (10 mL) 중 3-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (750 mg) 및 히드라진 수화물 용액 (4 mL)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 2,3-디메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (750 mg, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 242.1; MS 실측치: 243.1 [M+H]+.
단계 D: 2,3-디메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
DMF (15 mL) 중 2,3-디메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (1.55 g)의 용액에 0℃에서 NaH (60% w/w) (512 mg, 12.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, SEMCl (2.3 mL, 12.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,3-디메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (1.6 g, 수율: 77.1%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 372.2; MS 실측치: 373.2 [M+H]+.
여러 위치이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명자들은 대표적인 구조로서 A-1을 선택한다.
유사한 경우가 또한 다른 실시예에서 관찰되었다.
단계 E: 2,3-디메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 1-옥시드
DCM (10 mL) 중 2,3-디메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (558 mg, 1.5 mmol)의 용액에 0℃에서 m-CPBA (518 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중아황산나트륨 수용액 (100 mL)에 붓고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,3-디메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 1-옥시드 (300 mg, 수율: 51.5%)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 388.2; MS 실측치: 389.2 [M+H]+
단계 F: (3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)메탄올
DCM (10 mL) 중 2,3-디메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 1-옥시드 (300 mg, 0.773 mmol)의 용액에 TFAA (0.54 mL, 3.86 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)에 붓고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시켜 (3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)메탄올 (300 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 388.2; MS 실측치: 389.1 [M+H]+
단계 G: 2-(클로로메틸)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
DCM (5 mL) 중 (3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)메탄올 (300 mg)의 용액에 TEA (0.32 mL, 2.31 mmol) 및 MsCl (0.12 mL, 1.55 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(클로로메틸)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (224 mg, 수율: 71.4%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 406.1; MS 실측치: 407.1 [M+H]+
단계 H: (S)-3-플루오로-4-(2-메틸-4-(1-((3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)벤조니트릴
DMSO (2 mL) 중 (S)-3-플루오로-4-(2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)벤조니트릴 히드로클로라이드 (51 mg, 0.136 mmol), K2CO3 (56 mg, 0.408 mmol) 및 TEA (41 mg, 0.408 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 2-(클로로메틸)-3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (55 mg, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-3-플루오로-4-(2-메틸-4-(1-((3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)벤조니트릴 (68 mg, 수율: 70.9%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 708.3; MS 실측치: 709.3 [M+H]+.
단계 I: 2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(2-에톡시에틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (화합물 286)
TBAF(THF 중, 1M)(1.5 mL) 중 (S)-3-플루오로-4-(2-메틸-4-(1-((3-메틸-5-(5-(트리플루오로메틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)벤조니트릴 (68 mg, 0.096 mmol)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-플루오로-4-[(2S)-2-메틸-4-[1-({3-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}메틸)피페리딘-4-일]-2H-1,3-벤조디옥솔-2-일]벤조니트릴 (17.40 mg, 수율: 31.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 578.2; MS 실측치: 579.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1 H), 8.20 (brs, 1 H), 7.98 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.80 - 7.70 (m, 2 H), 6.81 - 6.72 (m, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 3.00 - 2.90 (m, 2 H), 2.72 - 2.60 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.29 - 2.18 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.78 - 1.67 (m, 4 H).
19F-NMR (377 MHz): -61.94, -111.09.
실시예 80
1-{[2-({4-[(2S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-일]메틸}시클로프로판-1-카르보니트릴 (화합물 277)
단계 A: (S)-1-((2-((4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴
DCM (5 mL) 중 (S)-5-클로로-2-(2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)피리딘 히드로클로라이드 (60 mg, 0.163 mmol) 및 TEA (82 mg, 0.815 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 1-((2-포르밀-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (53 mg, 0.163 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (138 mg, 0.652 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-((2-((4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (100 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 636.2; MS 실측치: 637.3 [M+H]+
단계 B: 1-{[2-({4-[(2S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-일]메틸}시클로프로판-1-카르보니트릴 (화합물 277)
EtOH (3 mL) 중 (S)-1-((2-((4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (100 mg, 0.157 mmol) 및 NH2NH2.H2O (10 방울)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-{[2-({4-[(2S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-5-[5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-일]메틸}시클로프로판-1-카르보니트릴 (38.0 mg, 수율: 38.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 635.2; MS 실측치: 636.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.90 - 6.82 (m, 2 H), 6.79 - 6.74 (m, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.65 - 3.55 (m, 2 H), 3.35 - 3.20 (m, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 3.02 - 2.91 (m, 1 H), 2.24 - 2.10 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 2.05 - 1.90 (m, 2 H), 1.45 - 1.40 (m, 2 H), 1.26 - 1.18 (m, 2 H).
19F-NMR (377 MHz): -63.69.
실시예 A: cAMP 검정
GLP-1 수용체의 활성화는 세포에서 시클릭 AMP (cAMP) 생산을 자극하는 것으로 공지되어 있고, 이는 G 단백질 이종삼량체 복합체의 Gαs 서브유닛에 대한 1차 커플링을 나타낸다. 증거는 Gαs 유도된 cAMP 자극을 통한 신호전달이 췌장 β-세포로부터의 인슐린 방출과 관련하여 목적하는 약리학적 반응을 도출한다는 것을 시사한다.
Gαs 커플링에 대한 기능적 활성을 최적화하기 위해, GLP-1 수용체를 안정하게 발현하는 HDB가 개발한 HEK293/CRE-Luc 세포주를 사용하였다. 200x 농도의 화합물 작업 용액을 384-웰 에코(Echo) LDV 플레이트 (랩사이트(Labcyte), Cat# LP-0200)에서 1/2log 연속 희석으로 제조하였다 (애질런트 테크놀로지스 브라보(Agilent Technologies Bravo)). 50nL/웰 200x 농도의 화합물 작업 용액을 랩사이트 ECHO550을 사용하여 384-웰 백색 저부피 플레이트 (그라이너(Greiner), Cat#784075)로 옮겼다. 검정 완충제 [0.5mM IBMX (시그마, Cat# I5879) 및 0.1% BSA (젠뷰(GENVIEW), Cat# FA016-100g)를 함유하는 DPBS]를 사용하여 제조된 1x105개 세포/mL HEK293/GLP1R/CRE-LUC(HD 바이오사이언시스(HD Biosciences)) 세포 현탁액, 10uL 세포 현탁액을 써모피셔 멀티드롭 콤비(ThermoFisher Multidrop Combi)를 사용하여 200x농도의 50nl 화합물을 이미 함유하는 이전에 생성된 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다 (1000개 세포/웰). 플레이트를 밀봉하고, 37℃에서 5% CO2로 30분 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, cAMP 동적 2 키트 (시스바이오(Cisbio))를 사용하여 cAMP 검정 신호를 생성하였다. 5 μL cAMP-d2 작업 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 이어서 5 μL 항-cAMP 항체-크립테이트 작업 용액을 써모피셔 멀티드롭 콤비를 사용하여 각각의 웰에 첨가하였다. 빛으로부터 보호하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 판독기 퍼킨엘머 엔비전(PerkinElmer EnVision)으로 665 및 615 nm에서 형광을 판독하였다.
%활성 = 100% x (시험 샘플의 평균 RLU - 비히클 대조군의 평균 RLU) / (MAX 대조군의 평균 RLU - 비히클 대조군의 평균 RLU))
표 1은 GLP-1R 효능제 cAMP 자극 검정에서의 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다 (EC50).
기타 실시양태
본 발명은 그 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기 설명은 예시하기 위한 것이며 첨부된 청구범위의 범주에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점, 및 변형이 하기 청구범위의 범주 내에 존재한다.
Claims (337)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물:
여기서:
X1, X2 및 X5는 독립적으로 C 또는 N이고;
X3 및 X4는 독립적으로 N, NRx, CRy, C(=O), O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X6은 결합, N, NRx, CRy, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의은 단일 결합 또는 이중 결합이며, 단 X1-X6 중 적어도 1개는 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자 기이고; X1-X6 중 적어도 1개는 C 또는 CRy이고; X1-X6을 포함하는 고리는 방향족이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, C(=O)(C1-C6)알킬, S(O)2(C1-C6)알킬 및 C(=O)O(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ry는 독립적으로 수소, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, CN, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L0은 결합 또는 #-P0-P1이고, 여기서 #은 X5에 대한 부착 지점을 나타내고;
-P0은 결합, -NH-, -N(C1-C6 알킬)-, -O-, 또는 S(O)0-2이고;
-P1은 (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알케닐렌, (C2-C6)알키닐렌, (C3-C8)시클로알킬렌, 및 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 1-3개의 R0으로 임의로 치환되고;
각각의 R0은 독립적으로 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 및 (C1-C6)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T1은 C(=O)OH 또는 카르복실산 생동배체이고;
T2는 수소, CN, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)히드록시알킬 또는 (C1-C6)알킬이고, 이는 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)할로알콕시, S(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)-S(O)2(C1-C6 알킬), -NH-S(O)2(C1-C6 알킬), (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 (C3-C6)시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1-4개의 RT로 임의로 치환되고;
각각의 RT는 OH, SH, CN, NO2, 할로겐, =O, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)시아노알킬, (C1-C6)히드록시알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6알킬)-C(O)-C1-C6 알킬, S(O)2(C1-C6 알킬) 및 디(C1-C6)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 결합 또는 1-3개의 RL로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌이고;
L2는 결합, -O-, -S(O)0-2-, 또는 -NH-이고;
각각의 RL은 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자 또는 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RL은 각각이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 (C3-C6)시클로알킬 고리를 형성하고;
고리 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
ㆍ(여기서 n1은 0, 1 또는 2이고, W1은 CRY1 또는 N이고, W2는 CRY2 또는 N임);
ㆍ(여기서 W3은 C, CRY3, 또는 N이고, Lw는 (C1-C3)알킬렌이고, 각각의
은 독립적으로 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 단일 결합 또는 이중 결합임);
ㆍ 1-4개의 RY로 임의로 치환된 페닐렌;
ㆍ 1-3개의 RY로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌;
ㆍ 1-4개의 RY로 임의로 치환된 부분 불포화 모노시클릭 (C5-C8)시클로알킬렌; 및
ㆍ 1-4개의 RY로 임의로 치환된 부분 불포화 모노시클릭 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬렌;
여기서 mm은 L2에 대한 부착 지점을 나타내고, nn은 고리 B에 대한 부착 지점을 나타내고;
각 경우의 RY는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, 및 (C1-C3)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RY1, RY2, 및 RY3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -OH, (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, 및 (C1-C3)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
W1이 CRY1이고 W2가 CRY2인 경우에, RY1 및 RY2 기는 함께 (C1-C4)알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 (C1-C4)알킬렌의 CH2 단위 중 1개는 O, S, NH, 및 N(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체되고;
고리 B는 하기 (B-I), (B-II), (B-III), (B-IV), (B-V) 및 (B-VI)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(여기서 aa는 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고;
각각의 B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 CR1 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 B5 및 B6은 독립적으로 N, NR1, C, CR1, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 B5 및 B6을 함유하는 고리는 헤테로아릴임);
(여기서 aa는 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고;
B7 및 B8은 독립적으로 -O-, -NRN-, 및 -C(R1)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B9는 N 또는 CRaa이고;
nb는 0 또는 1이고;
B10, B11, 및 B12는 독립적으로 CR1 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬; (C1-C3)알킬(C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)알킬(3- 내지 5-원 헤테로시클로알킬), 및 -C(O)NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RN은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, C(=O)(C1-C6)알킬, S(O)2(C1-C6)알킬, 및 C(=O)O(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Raa, Rab, 및 Rac는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L3은 결합 또는 -Z1-Z2-*이고, 여기서 *는 고리 C에 대한 부착 지점을 나타내고;
-Z1은 결합, NH, N(C1-C6 알킬), O 또는 S(O)0-2이고;
-Z2는 1-2개의 Rc로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌이고;
각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, (C3-C6)시클로알킬, (C5-C10)비시클로알킬, 5- 내지 10-원 비시클로헤테로아릴, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, (C3-C6)시클로알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b는 0-3으로부터 선택된 정수이다. - 제1항에 있어서, X3이 N인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X6이 결합인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X1-X6을 포함하는 고리가인 화합물.
- 제4항에 있어서, X2가 C인 화합물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, X1이 N인 화합물.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 C인 화합물.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 CRy인 화합물.
- 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 CH인 화합물.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 N인 화합물.
- 제4항에 있어서, X1이 N이고; X2가 C이고; X5가 C인 화합물.
- 제11항에 있어서, X4가 CH인 화합물.
- 제11항에 있어서, X4가 N인 화합물.
- 제1항에 있어서, X1이 N이고; X2가 C이고; X3이 N이고; X4가 CRy 또는 N이고; X5가 C이고; X6이 결합인 화합물.
- 제14항에 있어서, X4가 CH 또는 N인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X6이 N, NRx, CRy 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X1-X6을 포함하는 고리가이고, 여기서 X6은 N, NRx, CRy, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제17항에 있어서, X1이 C인 화합물.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, X2가 C인 화합물.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 C인 화합물.
- 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X6이 CRy인 화합물.
- 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X6이 CH인 화합물.
- 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 CRy인 화합물.
- 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 CH인 화합물.
- 제1항 또는 제17항에 있어서, X1, X2 및 X5가 C이고; X4 및 X6이 독립적으로 N 또는 CRy인 화합물.
- 제1항, 제17항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X4 및 X6이 독립적으로 선택된 CRy인 화합물.
- 제1항, 제17항, 제25항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, X4 및 X6이 CH인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, L0이 결합인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, L0이 #-P0-P1이고; P0이 결합인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, L0이 #-P0-P1이고; P0이 -NH-, -N(C1-C6 알킬)-, -O-, 또는 S(O)0-2인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, P0이 -O-인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, P0이 -NH-인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 및 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 및 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 및 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 (C1-C3)알킬렌인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 및 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 -CH2CH2-, -CH2-, -CH(Me)- 또는 -C(Me)2-인 화합물.
- 제36항에 있어서, P1이 -CH2CH2-인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 및 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 (C2-C6)알케닐렌 또는 (C2-C6)알키닐렌이고, 이들 각각이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제27항, 제29항 내지 제32항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐렌인 화합물.
- 제1항 내지 제27항, 제29항 내지 제32항, 제38항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐렌인 화합물.
- 제1항 내지 제27항, 제29항 내지 제32항 및 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, P1이이고, 여기서 R0-1 및 R0-2는 독립적으로 H 또는 R0이고; ee는 T1에 대한 부착 지점인 화합물.
- 제1항 내지 제27항, 제29항 내지 제32항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, P1이이고, 여기서 R0-1 및 R0-2는 독립적으로 H 또는 R0이고; ee는 T1에 대한 부착 지점인 화합물.
- 제1항 내지 제27항, 제29항 내지 제32항 및 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, P1이이고, 여기서 ee는 T1에 대한 부착 지점인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 및 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 (C3-C8)시클로알킬렌 및 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제27항, 제29항 내지 제32항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬렌인 화합물.
- 제1항 내지 제27항, 제29항 내지 제32항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬렌인 화합물.
- 제1항 내지 제27항, 제29항 내지 제32항 및 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 (C3-C4)시클로알킬렌인 화합물.
- 제1항 내지 제27항, 제29항 내지 제32항 및 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, P1이인 화합물.
- 제1항 내지 제27항, 제29항 내지 제32항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬렌인 화합물.
- 제1항 내지 제27항, 제29항 내지 제32항, 제44항 및 제49항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 1-2개의 R0으로 임의로 치환된이고, 여기서 np는 1, 2 또는 3이고; ee는 T1에 대한 부착 지점인 화합물.
- 제1항 내지 제27항, 제29항 내지 제32항, 제44항 및 제49항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 1-2개의 R0으로 임의로 치환된이고, 여기서 np는 1, 2 또는 3이고; ee는 T1에 대한 부착 지점인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, L0이 #-P0-P1이고; P0이 결합이고; P1이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌인 화합물.
- 제52항에 있어서, P1이 (C1-C3)알킬렌인 화합물.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, P1이 CH2CH2인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, L0이 #-P0-P1이고; P0이 -NH-, -N(C1-C3 알킬), 또는 -O-이고; P1이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌인 화합물.
- 제55항에 있어서, P1이 (C1-C3)알킬렌인 화합물.
- 제55항 또는 제56항에 있어서, P1이 CH2, CH(Me) 또는 C(Me)2인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, L0이 #-P0-P1이고; P0이 결합이고; P1이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐렌인 화합물.
- 제58항에 있어서, P1이이고, 여기서 R0-1 및 R0-2는 독립적으로 H 또는 R0이고; ee는 T1에 대한 부착 지점인 화합물.
- 제58항 또는 제59항에 있어서, P1이이고, 여기서 ee는 T1에 대한 부착 지점인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, L0이 #-P0-P1이고; P0이 결합이고; P1이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬렌인 화합물.
- 제61항에 있어서, P1이인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, L0이 #-P0-P1이고; P0이 결합이고; P1이이고, 이들 각각이 1-2개의 R0으로 임의로 치환되고, 여기서 np는 1, 2, 또는 3이고; ee는 T1에 대한 부착 지점인 화합물.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, T1이 C(O)OH인 화합물.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, T1이 카르복실산 생동배체인 화합물.
- 제1항 내지 제63항 및 제65항 중 어느 한 항에 있어서, T1이 (C1-C3)알킬로 임의로 치환된 테트라졸릴인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 수소인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 (C1-C6)알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 (C1-C6)알콕시로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 및 제70항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 (C1-C3)알콕시로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 및 제71항 중 어느 한 항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 S(O)2(C1-C6 알킬)로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 및 제73항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 S(O)2(C1-C3 알킬)로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제66항, 제73항 및 제74항 중 어느 한 항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 (C3-C6)시클로알킬로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 및 제76항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 (C3-C6)시클로알킬로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제66항, 제76항 및 제77항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 시클로부틸로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 및 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 및 제80항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 3- 내지 5-원 헤테로시클로알킬로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제66항, 제80항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 옥세타닐로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 및 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제83항에 있어서,에서의 입체생성 중심이 (S)-배위를 갖는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제66항, 제80항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 테트라히드로푸라닐로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제66항, 제80항, 제81항 및 제85항 중 어느 한 항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 여기서 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1-4개의 RT로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 및 제87항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 5-원 헤테로아릴로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 5-원 헤테로아릴은 1-2개의 RT로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제66항, 제87항 및 제88항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 이미다졸릴로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 이미다졸릴은 RT로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 및 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 결합인 화합물.
- 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 CH2인 화합물.
- 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 결합인 화합물.
- 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가인 화합물.
- 제94항에 있어서, W1이 N인 화합물.
- 제94항 또는 제95항에 있어서, W2가 CRY2인 화합물.
- 제96항에 있어서, RY2가 수소인 화합물.
- 제94항 또는 제95항에 있어서, W2가 N인 화합물.
- 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 0인 화합물.
- 제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 1인 화합물.
- 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가인 화합물.
- 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가인 화합물.
- 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가인 화합물.
- 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가인 화합물.
- 제1항 내지 제93항 및 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가인 화합물.
- 제104항 또는 제105항에 있어서, LW가 CH2인 화합물.
- 제105항 또는 제106항에 있어서, W3이 N인 화합물.
- 제1항 내지 제93항 및 제104항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가인 화합물.
- 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 결합이고; L1이 CH2이고; 고리 A가인 화합물.
- 제109항에 있어서, 고리 A가인 화합물.
- 제109항에 있어서, 고리 A가인 화합물.
- 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 결합이고; L1이 결합이고; 고리 A가인 화합물.
- 제112항에 있어서, 고리 A가인 화합물.
- 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가인 화합물.
- 제114항에 있어서, B4가 CR1인 화합물.
- 제114항 또는 제115항에 있어서, B4가 CH인 화합물.
- 제114항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 CR1인 화합물.
- 제114항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 CH인 화합물.
- 제114항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, B3이 CR1인 화합물.
- 제114항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, B3이 CH인 화합물.
- 제114항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 N인 화합물.
- 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가인 화합물.
- 제1항 내지 제114항 및 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가인 화합물.
- 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가인 화합물.
- 제124항에 있어서, B4 및 B3이 독립적으로 선택된 CR1인 화합물.
- 제124항 또는 제125항에 있어서, B4 및 B3이 CH인 화합물.
- 제124항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 CR1인 화합물.
- 제124항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 CH인 화합물.
- 제124항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, B2가 N인 화합물.
- 제1항 내지 제113항 및 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가인 화합물.
- 제1항 내지 제113항, 제124항 및 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가인 화합물.
- 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가인 화합물.
- 제1항 내지 제113항 및 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가인 화합물.
- 제1항 내지 제113항 및 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가인 화합물.
- 제132항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, B7이 -O-인 화합물.
- 제132항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, B8이 -O-인 화합물.
- 제132항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, B7이 -O-이고; B8이 -O-인 화합물.
- 제132항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, Raa가 H인 화합물.
- 제132항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, Raa가 (C1-C6)알킬인 화합물.
- 제132항 내지 제137항 및 제139항 중 어느 한 항에 있어서, Raa가 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제132항 내지 제137항, 제139항 및 제140항 중 어느 한 항에 있어서, Raa가 메틸인 화합물.
- 제132항, 제133항 및 제135항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, Rab가 H인 화합물.
- 제132항, 제133항 및 제135항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, Rac가 H인 화합물.
- 제133항 및 제135항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, Raa, Rab 및 Rac가 각각 H인 화합물.
- 제133항 및 제135항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, Raa가 (C1-C3)알킬이고; Rab 및 Rac가 H인 화합물.
- 제132항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, B10이 CR1인 화합물.
- 제132항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, B10이 CH인 화합물.
- 제132항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, B11이 CR1인 화합물.
- 제132항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, B11이 CH인 화합물.
- 제132항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, B12가 CR1인 화합물.
- 제132항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, B12가 CH인 화합물.
- 제132항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, B10, B11, 및 B12가 각각 독립적으로 선택된 CR1인 화합물.
- 제132항 내지 제145항 및 제152항 중 어느 한 항에 있어서, B10, B11, 및 B12가 CH인 화합물.
- 제1항 내지 제113항 및 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가이고; B7 및 B8가 -O-이고; Raa가 H 또는 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제113항 및 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가이고; B7 및 B8가 -O-이고; Raa가 H 또는 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제154항 또는 제155항에 있어서, Raa가 H인 화합물.
- 제154항 또는 제155항에 있어서, Raa가 (C1-C3)알킬, 임의로 메틸인 화합물.
- 제154항, 제156항 및 제157항 중 어느 한 항에 있어서, Rab 및 Rac가 H인 화합물.
- 제154항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, B10, B11, 및 B12가 각각 독립적으로 선택된 CR1인 화합물.
- 제154항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, B10, B11, 및 B12가 CH인 화합물.
- 제133항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, B8 및 Raa가 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자가 (R)-배위를 갖는 것인 화합물.
- 제133항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, B8 및 Raa가 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자가 (S)-배위를 갖는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 고리 B가이고; **로 표지된 탄소 원자가 (R)-배위를 갖거나; 또는
(ii) 고리 B가이고; **로 표지된 탄소 원자가 (S)-배위를 갖는 것인 화합물
- 제1항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 결합인 화합물.
- 제132항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 결합인 화합물.
- 제1항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 -Z1-Z2-*이고, 여기서 *는 고리 C에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물.
- 제113항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 -Z1-Z2-*이고, 여기서 *는 고리 C에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물.
- 제166항 또는 제167항에 있어서, Z1이 -O-인 화합물.
- 제166항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, Z2가 1-2개의 Rc로 임의로 치환된 -CH2-인 화합물.
- 제166항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, Z2가 -CH2-인 화합물.
- 제1항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 -O-CH2-*인 화합물.
- 제1항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 10-원 비시클로헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 페닐 및 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 페닐인 화합물.
- 제1항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, b가 1-3인 화합물.
- 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, b가 2인 화합물.
- 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, b가 1인 화합물.
- 제1항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, b가 0인 화합물.
- 제1항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 페닐이고; b가 2인 화합물.
- 제1항 내지 제176항 및 제179항 중 어느 한 항에 있어서,이
인 화합물.
- 제1항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 페닐이고; b가 1인 화합물.
- 제1항 내지 제174항, 제177항 및 제181항 중 어느 한 항에 있어서,이
인 화합물.
- 제1항 내지 제174항 및 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 페닐이고; b가 0인 화합물.
- 제1항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 Rb가 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제184항에 있어서, 각 경우의 Rb가 독립적으로 -F, -Cl, CF3, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (I-A1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물:
여기서 RcA 및 RcB는 독립적으로 H 및 Rc로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제186항에 있어서, B1, B2, B3 및 B4를 함유하는 고리가인 화합물.
- 제186항 또는 제187항에 있어서, B1, B2, B3 및 B4를 함유하는 고리가인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (I-A2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물:
여기서 RcA 및 RcB는 독립적으로 H 및 Rc로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제189항에 있어서, B1, B2, B3 및 B4를 함유하는 고리가인 화합물.
- 제189항 또는 제190항에 있어서, B1, B2, B3 및 B4를 함유하는 고리가인 화합물.
- 제186항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -O-인 화합물.
- 제186항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, RcA가 H인 화합물.
- 제186항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, RcB가 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-A3)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물:
.
- 제195항에 있어서, Rab 및 Rac가 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-A4)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물:
.
- 제195항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, B7이 -O-이고; B8이 -O-인 화합물.
- 제195항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, Raa가 H인 화합물.
- 제195항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, Raa가 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제200항에 있어서, Raa가 메틸인 화합물.
- 제195항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, B10, B11, 및 B12가 독립적으로 선택된 CR1인 화합물.
- 제195항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, B10, B11, 및 B12가 CH인 화합물.
- 제186항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 N인 화합물.
- 제186항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 C인 화합물.
- 제186항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 C인 화합물.
- 제186항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서,모이어티가
인 화합물.
- 제207항에 있어서, X4가 N인 화합물.
- 제207항에 있어서, X4가 CRy인 화합물.
- 제207항 또는 제209항에 있어서, X4가 CH인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (I-B1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물:
여기서, X6은 N, NRx, CRy, 및 C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RcA 및 RcB는 독립적으로 H 및 Rc로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제211항에 있어서, X1이 C인 화합물.
- 제211항 또는 제212항에 있어서, X2 및 X5가 C인 화합물.
- 제211항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, X4 및 X6이 독립적으로 선택된 CRy인 화합물.
- 제214항에 있어서, X4 및 X6이 CH인 화합물.
- 제211항에 있어서,모이어티가
인 화합물.
- 제216항에 있어서, 각각의 Ry가 H인 화합물.
- 제211항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 -O-인 화합물.
- 제211항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, RcA가 H이고; RcB가 H인 화합물.
- 제186항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, P0이 결합이고; P1이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌인 화합물.
- 제186항 내지 제220항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 (C1-C3)알킬렌인 화합물.
- 제186항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 -CH2CH2-인 화합물.
- 제186항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, P0이 -NH-, -N(C1-C3 알킬) 또는 -O-이고; P1이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌인 화합물.
- 제186항 내지 제219항 및 제223항 중 어느 한 항에 있어서, P1이 (C1-C3)알킬렌인 화합물.
- 제224항에 있어서, P1이 CH2, CH(Me) 또는 C(Me)2인 화합물.
- 제186항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, P0이 결합이고; P1이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐렌인 화합물.
- 제186항 내지 제219항 및 제226항 중 어느 한 항에 있어서, P1이이고, 여기서 R0-1 및 R0-2는 독립적으로 H 또는 R0이고; ee는 T1에 대한 부착 지점인 화합물.
- 제186항 내지 제219항, 제226항 및 제227항 중 어느 한 항에 있어서, P1이이고, 여기서 ee는 T1에 대한 부착 지점인 화합물.
- 제186항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, P0이 결합이고; P1이 1-3개의 R0으로 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬렌인 화합물.
- 제186항 내지 제219항 및 제229항 중 어느 한 항에 있어서, P1이인 화합물.
- 제186항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, P0이 결합이고; P1이이고, 이들 각각이 1-2개의 R0으로 임의로 치환되고, 여기서 np는 1, 2, 또는 3이고; ee는 T1에 대한 부착 지점인 화합물.
- 제186항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서, T1이 C(O)OH인 화합물.
- 제186항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 H 또는 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제186항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 (C1-C3)알콕시로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제234항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제186항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 S(O)2(C1-C3 알킬)로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제236항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제186항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 (C3-C6)시클로알킬로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제238항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제186항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 3- 내지 5-원 헤테로시클로알킬로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제240항에 있어서, T2가 옥세타닐로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제241항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제242항에 있어서,에서의 입체생성 중심이 (S)-배위를 갖는 것인 화합물.
- 제240항에 있어서, T2가 테트라히드로푸라닐로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제244항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제186항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 5-원 헤테로아릴로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 5-원 헤테로아릴은 1-2개의 RT로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제246항에 있어서, T2가 이미다졸릴로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 이미다졸릴은 RT로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제247항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제186항 내지 제248항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 CH2이고; 고리 A가인 화합물.
- 제186항 내지 제249항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 CH2이고; 고리 A가인 화합물.
- 제186항 내지 제249항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 CH2이고; 고리 A가인 화합물.
- 제186항 내지 제248항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 결합이고; 고리 A가인 화합물.
- 제186항 내지 제248항 및 제252항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 결합이고; 고리 A가인 화합물.
- 제186항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 페닐 및 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제186항 내지 제254항 중 어느 한 항에 있어서,이
인 화합물.
- 제186항 내지 제254항 중 어느 한 항에 있어서,이
인 화합물.
- 제186항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 Rb가 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제257항에 있어서, 각 경우의 Rb가 독립적으로 -F, -Cl, CF3, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (I-A4-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물:
여기서:
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R0-1은 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 N 및 CRy로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T2는 (C1-C3)알콕시, S(O)2(C1-C3 알킬), (C3-C6)시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 할로겐 또는 (C1-C3)알킬로 임의로 치환되고;
Raa는 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는 페닐 및 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b는 0, 1, 또는 2이고;
각 경우의 Rb는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제259항에 있어서,이 이중 결합인 화합물.
- 제259항에 있어서,이 단일 결합인 화합물.
- 제259항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, R0-1이 수소인 화합물.
- 제259항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, R0-1이 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제259항 내지 제261항 및 제263항 중 어느 한 항에 있어서, R0-1이 메틸인 화합물.
- 제259항에 있어서,이 이중 결합이고; R0-1이 수소인 화합물.
- 제259항에 있어서,이 이중 결합이고; R0-1이 메틸인 화합물.
- 제259항에 있어서,이 단일 결합이고; R0-1이 수소인 화합물.
- 제259항 내지 제267항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 CH인 화합물.
- 제259항 내지 제267항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 N인 화합물.
- 제259항 내지 제269항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제259항 내지 제270항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 옥세타닐로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제259항 내지 제271항 중 어느 한 항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제259항 내지 제270항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 테트라히드로푸라닐로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제259항 내지 제270항 및 제273항 중 어느 한 항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제272항 또는 제274항에 있어서, T2에서의 입체생성 중심이 (S)-배위를 갖는 것인 화합물.
- 제259항 내지 제269항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 5-원 헤테로아릴로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 5-원 헤테로아릴은 (C1-C3)알킬로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제259항 내지 제269항 및 제276항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 이미다졸릴로 치환된 (C1-C3)알킬이고, 여기서 이미다졸릴은 (C1-C3)알킬로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제259항 내지 제269항, 제276항 및 제277항 중 어느 한 항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제259항 내지 제269항, 제276항 및 제277항 중 어느 한 항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제259항 내지 제269항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 (C1-C3)알콕시로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제259항 내지 제269항 및 제280항 중 어느 한 항에 있어서, T2가인 화합물.
- 제259항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, Raa가 (C1-C3)알킬인 화합물.
- 제259항 내지 제282항 중 어느 한 항에 있어서, Raa가 메틸인 화합물.
- 제259항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, Raa가 수소인 화합물.
- 제259항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서, Raa 및 고리 C 둘 다가 부착되어 있는 탄소가 (S)-배위를 갖는 것인 화합물.
- 제259항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, Raa가 (C1-C3)알킬이고; Raa 및 고리 C 둘 다가 부착되어 있는 탄소가 (S)- 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제286항에 있어서, Raa가 메틸인 화합물.
- 제259항 내지 제287항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C가 페닐인 화합물.
- 제259항 내지 제288항 중 어느 한 항에 있어서, b가 1 또는 2인 화합물.
- 제259항 내지 제289항 중 어느 한 항에 있어서,이
인 화합물.
- 제259항 내지 제289항 중 어느 한 항에 있어서,이
인 화합물.
- 제259항 내지 제291항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rb가 독립적으로 -F, -Cl, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제259항 내지 제292항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rb가 독립적으로 -F 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제259항 내지 제289항, 제292항 및 제293항 중 어느 한 항에 있어서,이
인 화합물.
- 제259항에 있어서,
R0-1이 수소 또는 메틸이고;
X4는 N 또는 CH이고;
T2는로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Raa는 (C1-C3)알킬이고, 여기서 Raa 및 고리 C 둘 다가 부착되어 있는 탄소는 (S)-배위를 갖고;
고리 C는 페닐이고;
b는 1 또는 2인 화합물. - 제295항에 있어서, Raa가 메틸인 화합물.
- 제295항 또는 제296항에 있어서, X4가 CH인 화합물.
- 제295항 또는 제296항에 있어서, X4가 N인 화합물.
- 제1항 내지 제298항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 C1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제299항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제299항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제300항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법.
- 제2형 당뇨병을 갖는 것으로 확인되거나 또는 진단된 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제299항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제300항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법.
- a) 환자가 제2형 당뇨병을 갖는지 결정하는 단계; 및
b) 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제299항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제300항에 따른 제약 조성물을 투여하는 단계
를 포함하는, 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법. - 제301항 내지 제303항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 제2형 당뇨병을 갖는지 결정하는 단계가 환자로부터의 샘플 중 분석물의 수준을 결정하는 검정을 수행하는 것을 포함하며, 여기서 분석물은 헤모글로빈 A1c (HbA1c), 공복 혈장 글루코스, 비-공복 혈장 글루코스, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제304항에 있어서, HbA1c의 수준이 약 6.5% 이상인 방법.
- 제304항 또는 제305항에 있어서, 공복 혈장 글루코스의 수준이 약 126 mg/dL 이상인 방법.
- 제304항 또는 제305항에 있어서, 비-공복 혈장 글루코스의 수준이 약 200 mg/dL 이상인 방법.
- 제301항 내지 제307항 중 어느 한 항에 있어서, 환자로부터 샘플을 수득하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제308항에 있어서, 샘플이 체액 샘플인 방법.
- 제301항 내지 제309항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 약 40 내지 약 70세이고, 과체중 또는 비만인 방법.
- 제301항 내지 제310항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 체질량 지수 (BMI)가 약 22 kg/m2 이상인 방법.
- 제301항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 BMI가 약 30 kg/m2 이상인 방법.
- 제301항 내지 제312항 중 어느 한 항에 있어서, 제2형 당뇨병의 치료가 공복 혈장 글루코스 수준의 감소를 포함하는 것인 방법.
- 제313항에 있어서, 공복 혈장 글루코스 수준이 약 100 mg/dL 이하로 감소되는 것인 방법.
- 제301항 내지 제314항 중 어느 한 항에 있어서, 제2형 당뇨병의 치료가 HbA1c 수준의 감소를 포함하는 것인 방법.
- 제315항에 있어서, HbA1c 수준이 약 5.7% 이하로 감소되는 것인 방법.
- 제301항 내지 제316항 중 어느 한 항에 있어서, 제2형 당뇨병의 치료가 글루카곤 수준의 감소를 포함하는 것인 방법.
- 제301항 내지 제317항 중 어느 한 항에 있어서, 제2형 당뇨병의 치료가 인슐린 수준의 증가를 포함하는 것인 방법.
- 제301항 내지 제318항 중 어느 한 항에 있어서, 제2형 당뇨병의 치료가 BMI의 감소를 포함하는 것인 방법.
- 제319항에 있어서, BMI가 약 25 kg/m2 이하로 감소되는 것인 방법.
- 제301항 내지 제320항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제299항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제300항에 따른 제약 조성물을 경구로 투여하는 것인 방법.
- 제301항 내지 제321항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 요법 또는 치료제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제322항에 있어서, 추가의 요법 또는 치료제가 항당뇨병제, 항비만제, GLP-1 수용체 효능제, 비-알콜성 지방간염 (NASH) 치료제, 위 전기 자극, 식이 모니터링, 신체 활동, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제323항에 있어서, 항당뇨병제가 비구아니드, 술포닐우레아, 글리타자르, 티아졸리딘디온, 디펩티딜 펩티다제 4 (DPP-4) 억제제, 메글리티니드, 소듐-글루코스 연결 수송체 2 (SGLT2) 억제제, 글리타존, GRP40 효능제, 글루코스-의존성 인슐린분비자극 펩티드 (GIP), 인슐린 또는 인슐린 유사체, 알파 글루코시다제 억제제, 소듐-글루코스 연결 수송체 1 (SGLT1) 억제제 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제324항에 있어서, 비구아니드가 메트포르민인 방법.
- 제323항에 있어서, 항비만제가 뉴로펩티드 Y 수용체 유형 2 (NPYR2) 효능제, NPYR1 또는 NPYR5 길항제, 인간 전구소도 펩티드 (HIP), 칸나비노이드 수용체 유형 1 (CB1R) 길항제, 리파제 억제제, 멜라노코르틴 수용체 4 효능제, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제, 펜테르민, 조니사미드, 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제, GDF-15 유사체, 오피오이드 수용체 길항제, 콜레시스토키닌 효능제, 세로토닌성 작용제, 메티오닌 아미노펩티다제 2 (MetAP2) 억제제, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페타민, 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 조정제, AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제, 소듐-글루코스 공동수송체 1 (SGLT-1) 억제제, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제323항에 있어서, GLP-1 수용체 효능제가 리라글루티드, 엑세나티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드, 세마글루티드, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제323항에 있어서, NASH를 치료하기 위한 작용제가 FXR 효능제, PF-05221304, 합성 지방산-담즙 접합체, 항-리실 옥시다제 상동체 2 (LOXL2) 모노클로날 항체, 카스파제 억제제, MAPK5 억제제, 갈렉틴 3 억제제, 섬유모세포 성장 인자 21 (FGF21) 효능제, 니아신 유사체, 류코트리엔 D4 (LTD4) 수용체 길항제, 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 케토헥소키나제 (KHK) 억제제, 회장 담즙산 수송체 (IBAT) 억제제, 아폽토시스 신호-조절 키나제 1 (ASK1) 억제제, 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 효능제, 디아실글리세릴 아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2) 억제제 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제322항 내지 제328항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제299항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제300항에 따른 제약 조성물, 및 추가의 치료제를 임의의 순서로 순차적으로 개별 투여량으로 투여하는 것인 방법.
- 인슐린 수준의 조정을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제299항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제300항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 인슐린 수준을 조정하는 방법.
- 제330항에 있어서, 조정이 인슐린 수준의 증가를 유발하는 것인 방법.
- 글루코스 수준의 조정을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제299항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제300항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 글루코스 수준을 조정하는 방법.
- 제332항에 있어서, 조정이 글루코스 수준의 감소를 유발하는 것인 방법.
- GLP-1 연관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제299항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제300항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, GLP-1 연관 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
- 제334항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 조기 발병 제2형 당뇨병, 특발성 제1형 당뇨병 (제1b형), 청소년-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 비만, 다른 작용제의 사용으로부터의 체중 증가, 특발성 두개내 고혈압, 볼프람(Wolfram) 증후군, 통풍, 과다 당 갈망, 고트리글리세리드혈증, 이상지혈증, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 신장 질환, 지방세포 기능장애, 수면 무호흡, 내장 지방 침착, 섭식 장애, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 심근경색, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 일과성 허혈 발작, 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환, 외상성 뇌 손상, 말초 혈관 질환, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 혈관 재협착, 혈전증, 고혈압, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 고혈당증, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 알콜 사용 장애, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 금연, 월경전 증후군, 협심증, 당뇨병성 신병증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 관절염, 골다공증, 중독의 치료, 코카인 의존, 양극성 장애/주요 우울 장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 건선, 원발성 다음증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 결장염, 과민성 장 증후군, 크론병, 단장 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제335항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 제2형 당뇨병, 조기 발병 제2형 당뇨병, 비만, 다른 작용제의 사용으로부터의 체중 증가, 통풍, 과다 당 갈망, 고트리글리세리드혈증, 이상지혈증, 임신성 당뇨병, 신장 질환, 지방세포 기능장애, 수면 무호흡, 내장 지방 침착, 섭식 장애, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 심근경색, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 일과성 허혈 발작, 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환, 고혈당증, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 알콜 사용 장애, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 금연, 월경전 증후군, 협심증, 당뇨병성 신병증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 양극성 장애/주요 우울 장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 건선, 원발성 폴립증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 단장 증후군, 파킨슨병, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 특발성 두개내 고혈압, 볼프람 증후군 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제336항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 제2형 당뇨병, 조기 발병 제2형 당뇨병, 비만, 다른 작용제의 사용으로부터의 체중 증가, 통풍, 과다 당 갈망, 고트리글리세리드혈증, 이상지혈증, 임신성 당뇨병, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 심근경색, 말초 동맥 질환, 졸중, 일과성 허혈 발작, 고혈당증, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 만성 신부전, 증후군 X, 협심증, 당뇨병성 신병증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 특발성 두개내 고혈압, 볼프람 증후군 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 것인 방법.
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