TW202214622A - Ｇｌｐ－１ｒ促效劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供式(I)之化合物及其醫藥組成物，
其適用於例如治療第2型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝炎及心血管疾病。

Description

GLP-1R促效劑及其用途
[相關申請之交叉引用]
本申請主張2020年8月6日申請之第PCT/CN2020/107368號國際專利申請的優先權益。前述申請的全部內容以引用的方式併入本文中。
本發明係關於GLP-1R促效劑及其用途。
糖尿病因其不斷增加的患病率及相關健康風險，而為主要之公共衛生問題。該疾病之特徵係由胰島素產生之缺陷、胰島素作用之缺陷或這兩者之缺陷導致之高血糖含量。公認之糖尿病有兩種主要形式，第1型及第2型。第1型糖尿病(T1D)係在身體免疫系統破壞胰臟β細胞時所發生，該細胞係體內產生調節血糖之激素胰島素之唯一細胞。為存活，第1型糖尿病患者必須藉由注射或泵給藥胰島素。第2型糖尿病(通常稱為T2DM)通常始於胰島素抗性或當胰島素產生不足以維持可接受之葡萄糖含量。
目前已有各種藥理學方法可用於治療高血糖症及伴隨發生的T2DM(Hampp等人，Use of Antidiabetic Drugs in the U.S.,2003-2012,Diabetes Care 37：1367-1374,2014)。這些方法可分為六個主要類別，每個類別係藉由不同之主要機制起作用。
胰島素促泌素，包括磺醯脲(例如格列吡嗪(glipizide)、格列美吡拉(glimepiride)、格列本脲(glyburide))、美格替耐(meglitinide)(例如那格列奈(nateglidine)、雷帕格列奈(repaglinide))、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、杜特列汀(dutogliptin)、林那列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxogliptin))以及類升糖素肽-1受體(GLP-1R)促效劑(例如利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利塞那肽(lixisenatide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、希馬魯肽(semaglutide))，其藉由作用於胰臟β細胞來增強胰島素之分泌。磺醯脲類及美格替奈類藥劑之療效及耐受性有限，會引起增重且常誘發低血糖症。DPP-IV抑制劑之功效有限。市售之GLP-1R促效劑係藉由皮下注射給藥之肽。利拉魯肽復被批准用於治療肥胖症。
雙胍(Biguanides)(例如二甲雙胍(metformin))被認為主要藉由降低肝臟葡萄糖之產生而起作用。雙胍常引起胃腸道紊亂及乳酸中毒，進一步限制其用途。
α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)會降低腸道對葡萄糖之吸收。這些藥劑常引起胃腸道紊亂。
噻唑烷二酮(Thiazolidinediones)(例如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone))是作用在肝臟、肌肉及脂肪組織中之特定受體(過氧化物酶體增殖物激活受體-γ)。它們調節脂質代謝，隨後增強這些組織對胰島素作用之反應。頻繁使用這些藥劑可能導致增重且可能誘發水腫及貧血。
胰島素單獨或與上述藥劑組合使用以用於更嚴重之病例，頻繁使用亦可能導致增重並有發生低血糖之風險。
鈉-葡萄糖連結之轉運蛋白共轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑(例如，達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、依格列淨(ertugliflozin))抑制葡萄糖在腎臟中之再吸收，從而降低血液中之葡萄糖含量。這類新興藥劑可能與酮酸中毒及尿道感染有關。
然而，除GLP-1R促效劑及SGLT2抑制劑之外，該些藥劑之療效有限而無法解決最重要的問題，即β細胞功能衰退及相關之肥胖症。
肥胖症係一種慢性疾病，其在現代社會高度流行且與許多醫學問題有關，包括高血壓、高膽固醇血症及冠狀心臟疾病。其進一步與T2DM及胰島素抗性高度相關，後者通常伴隨有高胰島素血症或高血糖症，或兩者兼有。此外，T2DM與冠狀動脈疾病之風險增加2至4倍有關。目前，減肥手術係有效消除肥胖症的唯一治療方法，但是這種治療的費用昂貴且有風險。藥理介入通常不太有效並且與副作用相關聯。
因此，需要具有更少副作用且方便給藥之更有效的藥理介入。
儘管T2DM最常與高血糖及胰島素抗性相關聯，但是與T2DM相關之其他疾病包括肝胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神經病變、糖尿病腎臟病變、糖尿病視網膜病變、肥胖症、異常血脂症、高血壓、高胰島素血症及非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
NAFLD係代謝性綜合症之肝臟表現，且係一系列涵蓋脂肪變性、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、纖維變性、硬化及最終肝細胞癌之肝臟狀況。NAFLD及NASH被認為係主要的脂肪肝疾病，因其在肝臟脂質升高之個體中所占比例 最大。NAFLD/NASH之嚴重度係取決於脂質、發炎性細胞浸潤、肝細胞氣球狀變性及纖維變性程度之存在。盡管並非患有脂肪變性之所有個體都進展為NASH，但大部分係如此。
GLP-1係一種由腸內L細胞回應於攝入食物後所分泌之30個胺基酸長度之腸促胰素激素。GLP-1已被證明以生理及葡萄糖依賴性方式刺激胰島素分泌、降低升糖素分泌、抑制胃排空、降低食欲及刺激β細胞之增殖。在非臨床實驗中，GLP-1藉由刺激對葡萄糖依賴性胰島素分泌重要之基因轉錄及促進β細胞新生以促進持續之β細胞能力(Meier等人，Biodrugs.17(2)：93-102,2013)。
在健康的個體中，GLP-1藉由刺激胰臟之葡萄糖依賴性胰島素分泌，從而使周邊葡萄糖吸收增加而在調節餐後血糖含量方面發揮重要作用。GLP-1復抑制升糖素分泌，導致肝臟葡萄糖的排出量減少。此外，GLP-1延遲胃排空並減慢小腸蠕動而延遲食物吸收。在患有T2DM的人中，GLP-1的正常餐後上升係不存在或降低(Vilsboll等人，Diabetes.50：609-613,2001)。
Hoist(Physiol.Rev.87：1409,2007)及Meier(Nat.Rev.Endocrinol.8：728,2012)描述GLP-1受體促效劑，如GLP-1、利拉魯肽(liraglutide)及艾塞那肽(exendin-4)，有3個主要的藥理活性，藉由降低空腹及餐後葡萄糖(FPG及PPG)來改善T2DM患者的血糖控制：(i)增加葡萄糖依賴性胰島素分泌(經改善之第一及第二階段)，(ii)在高血糖狀況下之升糖素抑制活性，(iii)延遲胃排空率引起的膳食衍生葡萄糖之吸收延遲。
仍需要對心臟代謝疾病及相關疾病的易於給藥之預防及/或治療。
在一方面，本揭露提供有本文所述之式(例如，結構式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)、(III-B’)或(III-C))中任一個之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
在一方面，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含如任一本文所述實施例中所定義之任一式(例如，結構式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)、(III-B’)或(III-C))之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物與至少一種藥學上可接受之賦形劑的混合物。
在另一方面，本揭露提供如任一本文所述實施例中所定義之任一式(例如，結構式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)、(III-B’)或(III-C))之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其用作藥劑。
在另一方面，本揭露提供如任一本文所述實施例中所定義之任一式(例如，結構式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)、(III-B’)或(III-C))之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其用於預防及/或治療如本文論述之心臟代謝及相關疾病，包括T2DM、糖尿病前期、NASH及心血管疾病。
在另一方面，本揭露提供一種在需要這類預防及/或治療之受試者中治療經指示GLP-1R促效劑之疾病之方法，其包括向該受試者給藥治療有效量之如任一本文所述實施例中所定義之任一式(例如，結構式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)、(III-B’)或(III-C))之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
在另一方面，本揭露提供一種如任一本文所述實施例中所定義之任一式(例如，結構式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)、(III-B’)或(III-C))之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物之用途，其用以製造用於治療經指示GLP-1R促效劑之疾病或病症之藥劑。
在另一方面，本揭露提供如任一本文所述實施例中所定義之任一式(例如，結構式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)、(III-B’)或(III-C))之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其用於治療經指示GLP-1R促效劑之疾病或病症。
在另一方面，本揭露提供一種用於治療經指示GLP-1R促效劑之疾病或病症之醫藥組成物，其包含如任一本文所述實施例中所定義之任一式(例如，結構式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)、(III-B’)或(III-C))之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
每個實例或其藥學上可接受之鹽可單獨或與任何數量之本文描述之各個及每個實施例以任何組合組合在一起請求保護。
本揭露還提供一種醫藥組成物，其包含如任一本文所述實施例中所定義之任一式(例如，結構式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)、(III-B’)或(III-C))之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其用於治療及/或預防在如本文所論述之心臟代謝及相關疾病，包括T2DM、糖尿病前期、NASH及心血管疾病。
在另一方面，本揭露提供如任一本文所述實施例中所定義之任一式(例如，結構式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)、(III-B’)或(III-C))之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其用於 治療及/或治療心臟代謝及相關疾病，包括糖尿病(T1D及/或T2DM，包括糖尿病前期)、自發性T1D(第1b型)、成人潛伏性自身免疫性糖尿病(LADA)、早發性T2DM(EOD)、青少年發病型非典型糖尿病(YOAD)、青少年的成年發病型糖尿病(MODY)、營養不良相關糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神經病變、糖尿病腎臟病變、腎臟病(例如，急性腎臟病變、腎小管功能障礙、近端腎小管之促炎性改變)、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪囤積、睡眠呼吸中止、肥胖症(包括下丘腦肥胖症及單基因肥胖)及相關合併症(如骨關節炎及尿失禁)、飲食失調(包括暴食綜合症、神經性貪食症及綜合症性肥胖症，如普拉德-威利及巴爾得-別德爾綜合症)、使用其他藥劑(例如使用類固醇及抗精神病藥)引起的增重、過度嗜糖、異常血脂症(包括高脂血症、高三酸甘油脂血症、總膽固醇增加、高LDL膽固醇及低HDL膽固醇)、高胰島素血症、NAFLD(包括相關疾病如脂肪變性、NASH、纖維變性、肝硬化及肝細胞癌)、心血管疾病、動脈粥樣硬化(包括冠狀動脈疾病)、周邊血管疾病、高血壓、內皮細胞功能異常、血管順應性受損、充血性心臟衰竭、心肌梗塞(例如壞死及凋亡)、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、骨質疏鬆症、帕金森氏症、左心室肥厚、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝性綜合症、綜合症X、經前綜合症、心絞痛、血栓症、動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝不良、空腹血糖受損、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、牛皮癬、足部潰瘍、潰瘍性結腸炎、高載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默症、思 覺失調症、認知障礙、發炎性腸病、短腸綜合症、克羅恩氏病、結腸炎、腸易激綜合症、多囊性卵巢症之預防或治療及成癮(例如，酒精及/或吸毒)之治療。
在另一方面，本揭露提供一種藉由減少β-抑制蛋白/抑制蛋白-2募集而增強或刺激GLP-1R介導之cAMP傳訊之方法，其包括給藥如任一本文所述實施例中所定義之任一式(例如，結構式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)、(III-B’)或(III-C))之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。這是部分基於出人意料地發現到本揭露化合物在作為GLP-1R介導的cAMP傳訊的完全促效劑的同時，與天然GLP-1R配體GLP-1相比，其對於激活的GLP-1R也是β-抑制蛋白募集的部分促效劑，因為藉由本揭露化合物對激活的GLP-1R的最高β-抑制蛋白募集低於藉由GLP-1的最高β-抑制蛋白募集。這類用於cAMP傳訊的GLP-1R部分促效劑及/或偏向性促效劑可提供更持久的cAMP傳訊活性，從而具有更好的功效及更低的副作用。
因此，本揭露之方法可有利地用於治療本文所述之任何疾病或病症，例如第II型糖尿病(T2D)及相關疾病。
在某些實施例中，該治療在不同時增加(或至少減低增加程度)GI副作用(例如噁心、嘔吐或腹瀉)的情況下引起血糖效益。在某些實施例中，相較於具有正常或增強的β-抑制蛋白募集(例如藉由GLP-1的β-抑制蛋白募集)的對照治療相比，該治療具有較大的耐受性。
發明詳述
1.化合物
在第一實施例中，本揭露提供一種結構式(I)表示之化合物：
Figure 110128919-A0202-12-0009-4
或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，
Figure 110128919-A0202-12-0009-5
表示單鍵或雙鍵；
環A之X1、X2、X3、X4及X5係各自獨立地選自N及CH；
W係選自O、S、CR5R6及NR5’；
環B係
Figure 110128919-A0202-12-0009-6
或
Figure 110128919-A0202-12-0009-7
，其中，「*」代表環B與環C鍵結之部分及「**」代表環B與W鍵結之部分；或者
環B、W與-CH(Ra)-一起形成雙環結構
Figure 110128919-A0202-12-0009-8
，其中，「*」表示與環C鍵結之雙環結構之部分，「***」表示與環A鍵結之雙環結構之部分；
Y1係N或CH；
Y3及Y5係各自獨立地選自N、CH、O及S；
Y2’係各自獨立地為N或CH；
Y3’及Y5’係各自獨立地選自N、CH、O及S；以及
Y4’係不存在、N或CH；
其中，環B中有不超過3個雜環原子，以及其中，環B不在3個連續位置含有3個雜環原子；
環C係苯基；
L係CHRd、O、S或NR5’；
環D係雙環雜芳基；
EE係-COOH或羧基替代物，可選地，羧基替代物係：
Figure 110128919-A0202-12-0010-9
Ra及Rb係各自獨立地選自氫、氘、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至8員雜芳基、3至8員飽和或部分飽和之環烷基及3至8員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由Ra/Rb表示之C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、OH及C3-C6飽和或部分飽和之環烷基之基取代；且其中，由Ra/Rb表示者或由Ra/Rb表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(視情況而定)、CN、OH、C1-C3烷基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及C1-C3烷氧基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及NR5’R6’之基取代；
Rc及Rd係各自獨立地選自氫、氘、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至8員雜芳基、3至8員飽和或部分飽和之環烷基及3至8員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由Rc/Rd表示之C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、OH及C3-C6飽和或部分飽和之環烷基之基取代；且其中，由Rc/Rd表示者或由Rc/Rd表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(視情況而定)、CN及NR5’R6’之基取代；
R1係各自獨立地選自H、氘、鹵素、-CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至8員雜芳基、3至8員飽和或部分飽和之環烷基及3至8員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由R1表示之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代；且其中，由R1表示者或由R1表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(視情況而定)、CN、OH、C1-C3烷基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及C1-C3烷氧基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及NR5’R6’之基取代。
R2係各自獨立地選自H、氘、鹵素、-CN、OH、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至8員雜芳基、3至8員飽和或部分飽和之環烷基及3至8員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由R2表示之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、 OCH2CH3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代；且其中，由R2表示者或由R2表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(視情況而定)、CN、OH、C1-C3烷基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及C1-C3烷氧基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及NR5’R6’之基取代；
R3係各自獨立地選自H、氘、鹵素、-CN、OH、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至8員雜芳基、3至8員飽和或部分飽和之環烷基及3至8員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由R3表示之C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代；且其中，由R3表示者或由R3表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(視情況而定)、CN、OH、C1-C3烷基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及C1-C3烷氧基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及NR5’R6’之基取代；
R4係各自獨立地選自H、氘、鹵素、OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及NR5’R6’，其中，由R4表示之C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代；
R5及R6係各自獨立地選自氫、氘、CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至8員雜芳基、3至8員飽和或部分飽和之環烷基及3至8員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由R5或R6表示之C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代；且其中，由R5或R6表示者或由R5或R6表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(視情況而定)、CN、OH、C1-C3烷基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及C1-C3烷氧基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及NR5’R6’之基取代。
R5’及R6’係各自獨立地選自氫及C1-C6烷基；
其中，任選地兩個R1；兩個R2；兩個R3；兩個R4；R1及R2；R2及R3；Ra及R1；Ra及R2；R1及R5、R5’(在基中由W表示)或R6中之任一個；Ra及R5、R5’(在基中由W表示)或R6中之任一個；R2及R5、R5’(在基中由W表示)或R6中之任一個；R5及R6；選自Rc、Rd或R4之兩個基中之任一個及Rc或Rd中之任一個；與它們相應地插入碳原子或雜原子一起形成苯基、5至6員雜芳基、4至8員飽和或部分飽和之環烷基或4至8員飽和或部分飽和之雜環基，且各自任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-OH、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、側氧基及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基之基取代，其中，C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基之基 取代，其中，環烷基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代；
m係選自0、1、2、3及4之整數；
n係選自0、1、2、3及4之整數；
o係選自0、1、2、3及4之整數；以及
p係選自0、1、2、3及4之整數。
在第二實施例中，本揭露提供如第一實施例所述之化合物，其中，該化合物係由結構式(II)表示：
Figure 110128919-A0202-12-0014-10
或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，
環A之X1、X2、X3、X4及X5係各自獨立地選自N及CH；其中，X1、X2、X3、X4及X5中不超過三個係N，且其中，環A在3個連續位置不包含3個氮環原子；
W係O、NH或CH2；
環B係
Figure 110128919-A0202-12-0014-11
或
Figure 110128919-A0202-12-0014-13
，其中，「*」代表環B與環C鍵結之部分，「**」代表環B與W鍵結之部分；或者
環B、W與-C(Ra)-一起形成雙環結構
Figure 110128919-A0202-12-0015-14
，其中，「*」表示與環C鍵結之雙環結構之部分，「***」表示與環C鍵結之雙環結構之部分環A；
T2係選自N及C；
T4係選自N、NR4、O、S及CR4；
T6、T7及T8係各自獨立地選自N及CR4；
其中，T2、T4、T6、T7及T8中不超過4個係選自N、O及S；
Ra係H、CH3或CF3；
Rb係選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至6員雜芳基、3-6員飽和或部分飽和之環烷基及3-7員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由Rb表示之C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、OH及C3-C6飽和或部分飽和之環烷基之基取代；且其中，由Rb表示者或由Rb表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(當Rb係非-芳香族)、CN、OH、C1-C3烷基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及C1-C3烷氧基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及NR5’R6’之基取代；
Rc係選自氫，及任選地被一個或多個選自鹵素及羥基之基取代之C1-C4烷基；
Rd係H、F、CH3或CF3；及
R1係各自獨立地選自H、氘、鹵素、-CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至8員雜芳基、3至8員飽和或部分飽和之環烷基及3至8員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由R1表示之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代；且其中，由R1表示者或由R1表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(當R1係非-芳香族)、CN、OH、C1-C3烷基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及C1-C3烷氧基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及NR5’R6’之基取代。
R2及R3係各自獨立地選自H、氘、鹵素、-CN、OH、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5’R6’，其中，由R2及/或R3表示之C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代；
R4係各自獨立地選自H、氘、鹵素、OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及NR5’R6’，其中，由R4表示之C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代。
在第三實施例中，本揭露提供如第一或第二實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物係由式(II-A)、(II-B))或(II-C)表示：
Figure 110128919-A0202-12-0017-15
Figure 110128919-A0202-12-0017-16
Figure 110128919-A0202-12-0017-17
在第四個實施例中，本揭露提供如第一、第二或第三實施例之化合物，其中，所述化合物由式(III-A)、(III-B)、(III-B’)或(III-C)：
Figure 110128919-A0202-12-0017-18
Figure 110128919-A0202-12-0018-19
Figure 110128919-A0202-12-0018-20
Figure 110128919-A0202-12-0018-21
或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，Y4’係N或CH。
在第五實施例中，本揭露提供如第一、第二、第三或第四實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，環A係
Figure 110128919-A0202-12-0018-22
R1係各自獨立地選自鹵素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4羥基烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NH2、-NHC1-C4烷基及-N(C1-C4烷基)2；及
m係選自0、1及2之整數。
在第六實施例中，本揭露提供如第一、第二、第三、第四、或第五實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物、或水合物，其中，
Figure 110128919-A0202-12-0019-23
係
Figure 110128919-A0202-12-0019-24
、
Figure 110128919-A0202-12-0019-25
、
Figure 110128919-A0202-12-0019-26
、
Figure 110128919-A0202-12-0019-27
在第七實施例中，本揭露提供如第一、第二、第三、第四、第五、或第六實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物、或水合物，其中，R3係各自獨立地選自鹵素、CN、OH、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、及NR5’R6’；以及
o係選自0、1、2、3及4之整數。
在第八實施例中，本揭露提供如第四、第五、第六或第七實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物係由式(III-A)表示，其中，該化合物係由式(III-A)表示，
Figure 110128919-A0202-12-0020-28
係
Figure 110128919-A0202-12-0020-29
；以及
R2係各自獨立地選自H、氘及鹵素(例如，F)
在第九實施例中，本揭露提供如第四、第五、第六或第七實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物係由式(III-B)表示，
Figure 110128919-A0202-12-0020-30
係
Figure 110128919-A0202-12-0020-31
R2係各自獨立地選自H、氘及鹵素(例如，F)；以及n係選自0、1、2、3及4之整數，限制條件係當R2係氘時，環B被氘完全取代
在第十實施例中，本揭露提供如第四、第五、第六或第七實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化 合物係由式(III-B’)表示，
Figure 110128919-A0202-12-0021-32
係
Figure 110128919-A0202-12-0021-33
；R2係各自獨立地選自H、氘及鹵素(例如，F)。
在第十一實施例中，本揭露提供如第四、第五、第六或第七實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物係由式(III-C)表示；R2係各自獨立地選自H、氘及鹵素(例如，F)；以及n係選自0、1、2、3及4之整數，限制條件係當R2係氘時，環B被氘完全取代。
在第十二實施例中，本揭露提供如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，
環A係
Figure 110128919-A0202-12-0021-34
；
R1係各自獨立地選自鹵素、OH、CN、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2羥烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2羥基烷氧基、C2-C4烯基及C2-C4炔基；以及
m係選自0、1及2之整數。
在第十三實施例中，本揭露提供根據第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二實施例之化合物或藥學 上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物、或其水合物，其中，
Figure 110128919-A0202-12-0022-35
係
Figure 110128919-A0202-12-0022-36
、
Figure 110128919-A0202-12-0022-37
或
Figure 110128919-A0202-12-0022-38
。
在第十四實施例中，本揭露提供如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三實施例之化合物或藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或其水合物，其中，R3係各自獨立地選自F、Cl及CH3；以及o係0、1、2、3或4。
在第十五實施例中，本揭露提供如第四、第五、第六、第七、第十二、第十三或第十四實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物係由式(III-A)表示，以及
Figure 110128919-A0202-12-0022-39
係
Figure 110128919-A0202-12-0022-41
在第十六實施例中，本揭露提供根據第四、第五、第六、第七、第十二、第十三或第十四實施例所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，該化合物係由式(III-B)表示，以及
Figure 110128919-A0202-12-0022-42
係
Figure 110128919-A0202-12-0022-43
。
在第十七實施例中，本揭露提供如第四、第五、第六、第七、第十二、第十三或第十四實施例所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構 體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物係由式(III-B’)表示，以及
Figure 110128919-A0202-12-0023-45
係
Figure 110128919-A0202-12-0023-46
或
Figure 110128919-A0202-12-0023-48
。
在第十八實施例中，本揭露提供根據第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六或第十七實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，環A係
Figure 110128919-A0202-12-0023-49
在一個具體實施例中，環A係
Figure 110128919-A0202-12-0023-50
或
Figure 110128919-A0202-12-0023-51
。
在第十九實施例中，本揭露提供如第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第十八實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，
Figure 110128919-A0202-12-0023-52
係
Figure 110128919-A0202-12-0023-53
。
在第二十個實施例中，本揭露提供根據第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八或第十九實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，R3各自係F；以及o係0、1或2。
在一實施例中，該化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物係選自實施例及表1中揭露之化合物。
2.定義
如本文所用，術語「鹵素」係指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用之術語「烷基」，例如「烷氧基」或「鹵烷基」等，係指式-CnH(2n+1)之飽和脂肪族直鏈或支鏈一價烴基。除非另有說明，烷基通常具有1至4個碳原子，即(C1-C4)烷基。如本文所用，「(C1-C4)烷基」係指具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈排列之基。實例包括甲基、乙基、n-丙基、異-丙基及類似物。
如本文所用，術語「伸烷基」係指式-CnH2n-之直鏈或支鏈二價烴基。非限制性實例包括伸乙基及伸丙基。
術語「烯基」係指其中，一個或多個碳/碳單鍵被雙鍵取代之烷基。
術語「炔基」係指其中，一個或多個碳/碳單鍵被三鍵取代之烷基。
術語「烷氧基」係指烷基藉由氧連接原子，由-O表示之連接-烷基。例如，「(C1-C4)烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
術語「鹵烷基」及「鹵烷氧基」係指視情況而定，被一個或多個鹵原子取代之烷基或烷氧基。
術語「羥基烷基」及「羥基烷氧基」係指視情況而定，被一個或多個羥基取代之烷基或烷氧基。
如本文所用，術語「環烷基」係指環狀烴基，其含有至少三個碳原子(例如，C3、C4、C5、C6、C7、C8或C3-8或C3-6)。環烷基可以係(完全)飽和的或部分飽和的(即，非芳香族的)，且可包含一個或多個碳-碳雙鍵。
完全飽和之環烷基具有式CnH(2n-1)。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之3至12員非芳香族環系統之基，其中，雜原子各自獨立地選自氮、四級氮、氧化之氮(例如，NO)、氧及硫，包括亞碸及碸(「3至12員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1-4個環雜原子之3至8員非芳香族環系統，其中，雜原子各自獨立地選自氮、氧及硫(「3至8員雜環基」)。在包含一個或多個氮原子之雜環基中，附著點可以係碳原子或氮原子，只要價態允許。雜環基可以係單環(「單環雜環基」)或多環(例如，雙環系統(「雙環雜環基」)或三環系統(「三環雜環基」)；多環系統包括稠環、橋環或螺環系統)。示例性之單環雜環基包括氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、四氫吡啶基等。雜環基多環系統可以在多環系統之一個或多個環中包括雜原子。取代基可以存在於多環系統中之一個或多個環。
通常，環烷基或雜環基可以係未取代的，或者在價數允許之情況下被一個或多個取代基取代，其中，該取代基可獨立地選自一些例如側氧基、-CN、鹵素、烷基及烷氧基的基，任選地，該烷基取代可進一步被取代。
如本文所用，術語「雜芳基」係指其中，至少一個環碳原子已被獨立地選自氧、氮及硫之雜原子取代之單環或多環芳烴。較佳地，雜芳基係基於C5-8芳基，其中，一個或多個環碳原子被雜原子取代。雜芳基可以經由環碳原子連接，或者在價態允許之情況下，藉由環氮原子連接。通常，雜芳基可以係未取代的，或被一個或多個取代基取代，只要價態允許，這些取代基獨立地選自鹵素、OH、烷基、烷氧基及胺基(例如，NH2、NH烷基、N(烷基)2)，任選地，該烷基可以被進一步取代。
此處使用之某些縮寫包括：室溫：RT；甲醇：MeOH；乙醇：EtOH；異丙醇：iPrOH；乙酸乙酯：EtOAc；四氫呋喃：THF；甲苯：PhCH3；碳酸銫：Cs2CO3；雙(三甲基甲矽基)胺基鋰：LiHMDS；第三丁醇鈉：NaOtBu；第三丁醇鉀：KotBu；二異丙基胺基鋰：LDA；三乙胺：Et3N；N,N-二異丙基乙胺：DIPEA；碳酸鉀：K2CO3；二甲基甲醯胺：DMF；二甲基乙醯胺：DMAc；二甲基亞碸：DMSO；N-甲基-2-吡咯烷酮：NMP；氫化鈉：NaH；三氟乙酸：TFA；三氟乙酸酐：TFAA；乙酸酐：Ac2O；二氯甲烷：DCM；1,2-二氯乙烷：DCE；鹽酸：HCl；1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯：DBU；硼烷-二甲硫醚錯合物：BH3-DMS；硼烷-四氫呋喃錯合物：BH3-THF；氫化鋁鋰：LAH；乙酸：AcOH；乙腈：MeCN；對甲苯磺酸：pTSA；二亞苄基丙酮：DBA；2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘：BINAP；1,1’-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)：dppf；1,3-雙(二苯基膦基)丙烷：DPPP；3-氯過苯甲酸：m-CPBA；第三丁基甲基醚：MTBE；甲磺醯基：Ms；N-甲基吡咯烷酮：NMP；薄層層析：TLC；超臨界流體層析：SFC；4-(二甲胺基)吡啶：DMAP；第三丁氧羰基：Boc；1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽：HATU；石油醚：PE；2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六 氟磷酸鹽：HBTU；以及2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇：tris；三(二亞苄基丙酮)二鈀：Pd2(dba)3
1H核磁共振(NMR)光譜法在所有情況下都與所提出之結構一致。特徵性化學位移(δ)是以相對於氘代溶劑中的殘留質子訊號以百萬分率表示(CHCl3為7.27ppm；CD2HOD為3.31ppm；MeCN為1.94ppm；DMSO為2.50ppm)，並使用一般縮寫來指定主要峰：例如s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，寬峰。如果沒有說明，1HNMR光譜係在場強為400或600MHz之情況下獲得。
如本文所用，波形線表示取代基與另一基之附著點。
藥學上可接受之鹽
任一上述式之化合物之藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼鹽。
合適之酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷胺酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽及羥萘甲酸鹽(xinafoate)。
合適之鹼鹽由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、雙苄基乙二胺(benzathine)鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、雙(2-羥乙基)胺(二乙醇胺)鹽、甘胺酸鹽、賴胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、2-胺基乙醇(乙醇胺)鹽、鉀鹽、鈉鹽、2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇(tris或緩血酸胺)鹽及鋅鹽。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。有關適用鹽類之評論，請參閱Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,10 and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。其以引用方式併入本文。
任一上述式之化合物之藥學上可接受之鹽可藉由以下三種方法中之一種或多種製備：
(i)使任一上述式之化合物與所需之酸或鹼反應；
(ii)藉由從任一上述式之化合物之合適前驅物中除去酸-或鹼-不穩定之保護基，或藉由使合適之環狀前驅物開環，例如內酯或內醯胺酸或鹼；或者
(iii)藉由將任一上述式之化合物之一種鹽與合適之酸或鹼反應或利用合適之離子交換管柱而轉化為另一種鹽。
所有三種反應通常在溶液中進行。所得鹽可以沉澱出來並藉由過濾收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽之離子化程度可在完全離子化至幾乎未離子化之間變化。
任一上述式之化合物及其藥學上可接受之鹽可以非溶劑化及溶劑化的形式存在。
溶劑合物及水合物
本文使用術語「溶劑合物」描述包含有任一上述式之化合物或其藥學上可接受之鹽及一種或多種藥學上可接受之溶劑分子例如乙醇之分子複合物。
當該溶劑係水時，使用術語「水合物」。
目前公認的有機水合物的分類系統係定義經隔離的位點、通道或金屬離子配位水合物之系統，參見K.R.Morris之Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain,Marcel Dekker,1995)。經隔離的位點水合物係其中水分子藉由插入有機分子而相互隔離而不直接接觸之水合物。在通道水合物中，水分子位於與其他水分子相鄰之晶格通道中。在金屬離子配位之水合物中，水分子與金屬離子鍵結。
當溶劑或水為緊密結合時，複合物可具有獨立於濕度之明確定義之化學計量。然而，當溶劑或水為弱結合時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，水/溶劑含量可取決於濕度及乾燥條件。在這種情況下，非化學計量將成為常態。
立體異構體及其他變體
任一上述式之化合物可表現出一種或多種異構現象(例如光學、幾何或互變異構現象)。任一上述式之化合物亦可被同位素標記。這類變化係參考它們的結構特徵定義而隱含於任一上述式之化合物中且因此落入本揭露之範圍內。
含有一個或多個不對稱碳原子之任一上述式之化合物可作為兩種或多種立體異構體存在。當任一上述式之化合物含有烯基或伸烯基時，可能係幾何順式/反式(或Z/E)異構體。在結構異構體可藉由低能障壁相互轉化之情況下，可能會發生異構現象(isomerism)(「互變異構現象(tautomerism)」)。這在含有例如亞胺基、酮基或肟基之任一上述式之化合物中可呈現質子互變異構現象之形式，或在含有芳香族部分之化合物中呈現所謂的價態互變異構現象(valence tautomerism)之形式。因此，單一化合物可表現出不止一種類型之異構現象。
具有一個或多個手性中心之化合物可以各種立體異構形式存在。立體異構體係僅在空間排列方面不同之化合物。立體異構體包括所有非鏡像異構形式、鏡像異構形式及差向異構形式以及其外消旋體及混合物。術語「幾何異構體」係指具有至少一個雙鍵之化合物，其中，該雙鍵可以順式(亦稱作順式(syn)或異側形式(E))或反式(亦稱作反式(anti)或同側形式(Z))形式及其混合物的形式存在。當所揭露之化合物藉由結構命名或描繪而不指示立體化學時，應理解，該名稱或該結構涵蓋可能的立體異構體或幾何異構體中的一種或多種、或所涵蓋之立體異構體或幾何異構體之混合物。
當藉由名稱或結構描述幾何異構體時，應理解，該被命名或描述之異構體比另一種異構體存在之程度更高，即該命名或描述之幾何異構體之幾何異構純度大於50%，例如按重量計至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%之純度。藉由將混合物中所命名或描述之幾何異構體之重量除以混合物中所有幾何異構體之總重量，來確定幾何異構純度。
外消旋混合物係指50%之一種鏡像異構體及50%之相應鏡像異構體。當具有一個手性中心之化合物被命名或描述未指明手性中心之立體化學時，應理解，該名稱或結構涵蓋該化合物之兩種可能之鏡像異構形式(例如，兩者鏡像異構體-純的、鏡像異構體-富集的或外消旋的)。當具有兩個或多個手性中心之化合物被命名或描述而未指明手性中心之立體化學時，應理解，該名稱或結構涵蓋所有可能的非鏡像異構形式(例如，非鏡像異構體-純的、非鏡像異構體-富集的及一種或多種非鏡像異構體的等莫耳混合物(例如，外消旋混合物))。
鏡像異構體混合物及非鏡像異構體混合物可藉由眾所周知之方法，例如手性相氣相層析法、手性相高效液相層析法、將化合物結晶為手性鹽錯 合物或將化合物結晶於手性溶劑中，解析為其組分鏡像異構體或立體異構體。亦可藉由眾所周知之不對稱合成方法，從非鏡像異構體或鏡像異構純中間體、試劑及催化劑中獲得鏡像異構體及非鏡像異構體。
當化合物藉由表示單一鏡像異構體之名稱或結構表示時，除非另有說明，否則該化合物之光學純度至少為60%、70%、80%、90%、99%或99.9%(亦稱作「鏡像異構純的」)。光學純度係混合物中所命名或描述之鏡像異構體之重量除以混合物中兩種鏡像異構體之總重量。
當所揭露化合物之立體化學藉由結構命名或描述，且所命名或描述之結構涵蓋多於一種立體異構體(例如，如在非鏡像異構對中)時，應理解，所涵蓋之立體異構體之一或所涵蓋之立體異構體之任何混合物皆包含在內。復應理解，所命名或描述之立體異構體之立體異構純度以重量計至少為60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。在這種情況下，藉由將混合物中該名稱或結構所涵蓋之立體異構體之總重量除以混合物中所有立體異構體之總重量來確定立體異構純度。
任一上述式之化合物之藥學上可接受之鹽亦可含有為光學活性(例如d-乳酸鹽或l-賴胺酸)或外消旋(例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸)之相對離子。
順式/反式異構體可藉由所屬技術領域中具有通常知識者熟知之一般技術，例如層析法及分級結晶法，予以分離。
用於製備/分離個別鏡像異構體之一般技術包括從合適之光學純前驅物進行手性合成或使用例如手性高壓液相層析法(HPLC)來解析外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)。或者，外消旋體(或外消旋前驅物)可與合適之光學活性化合物例如醇反應，或在任一上述式之化合物含有酸性或鹼性部分之情況 與鹼或酸例如1-苯乙胺或酒石酸反應。所得之非鏡像異構體混合物可藉由層析法及/或分級結晶法分離，並藉由所屬技術領域中具有通常知識者熟知之方式將非鏡像異構體中之一種或兩種轉化為相應之純鏡像異構體。可使用層析法，通常係HPLC，在不對稱樹脂上使用由烴組成的流動相，通常為庚烷或己烷，其含有0至50體積%異丙醇，通常為2%至20%，以及0至5體積%烷基胺，通常為0.1%二乙胺，以鏡像異構-富集形式獲得上文描述之任一式之手性化合物(及其手性前驅物)。濃縮沖提液提供富集的混合物。可以應用使用次臨界及超臨界流體之手性層析法。在本揭露之一些實施例中，適用之手性層析之方法係所屬技術領域中已知的(參見，例如，Smith,Roger M.,Loughborough University,Loughborough,UK；Chromatographic Science Series(1998),75(Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns),pp.223-249，及其引用之參考文獻)。層析管柱可獲得自Chiral Technologies,Inc,West Chester,Pa.,USA，為Daicel® Chemical Industries,Ltd.,Tokyo,Japan之子公司。
必須強調的是，上文描述之任一上述式之化合物在本文中以單一互變異構形式繪製，所有可能的互變異構形式均包含在本揭露之範圍內。
本揭露還包括所有藥學上可接受之被同位素標記之任一上述式之化合物，其中，一個或多個原子由具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於在自然界中占絕大多數的原子質量或質量數之原子置換。
適合包含在本揭露之化合物中之同位素之實例包括氫之同位素，例如2H及3H；碳之同位素，例如11C、13C及14C；氯之同位素，例如36Cl；氟之同位素，例如18F；碘之同位素，例如123I及125I；氮之同位素，例如13N及15N； 氧之同位素，例如15O、17O及18O；磷之同位素，例如32P；以及硫之同位素，例如35S。
某些被同位素標記之任一上述式之化合物，例如摻入放射性同位素的那些化合物，可用於藥物及/或底物組織分佈研究。放射性同位素氚，即，3H，及碳-14，即，14C，鑒於其易於摻入及易於分析之目的而特別有用。
用較重同位素例如氘，即，2H，進行取代，可獲得某些由更大代謝穩定性帶來的治療優勢，例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求。
用例如11C、18F、15O及13N之正電子發射同位素取代可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。
被同位素標記之任一上述式之化合物，通常可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之一般技術，或藉由類似於所附實例及製備中描述的那些方法，使用合適之同位素標記試劑代替以前使用的非標記試劑來製備。
根據本揭露之藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可被同位素取代之溶劑合物，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
前藥
一種實施本揭露之方式係以前藥形式給藥任一上述式之化合物。本身可能具有極低藥理學活性或不具有藥理學活性的任一上述化學式的化合物的某些衍生物在給予到體內或身體上時可例如藉由水解分裂，尤其酯酶或肽酶促進的水解分裂，而轉化為具有所需活性的任一上述化學式的化合物。這類衍生物被稱為「前藥」。關於前藥使用的其它資訊可見於Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)以及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(Ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)。亦可參考Nature Reviews/Drug Discovery,7：355,2008以及Current Opinion in Drug Discovery and Development,10：550,2007。
根據本揭露之前藥可例如藉由用所屬技術領域中具有通常知識者已知之作為「前驅物部分」之某些部分替換任一上述化學式的化合物中存在的適當官能團而產生，如例如在Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier,1985)以及Y.M.Choi-Sledeski和C.G.Wermuth,Designing Prodrugs and Bioprecursors in Practice of Medicinal Chemistry,(Fourth Edition),Chapter 28,657-696(Elsevier,2015).
因此，根據本揭露之前藥為：(a)任一上述式之化合物中之羧酸之酯或醯胺衍生物；(b)任一上述式之化合物中之羥基之酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、磷酸酯或醚衍生物；(c)任一上述式之化合物中胺基之醯胺、亞胺、胺基甲酸酯或胺衍生物；(d)任一上述式之化合物中之羰基之肟或亞胺衍生物；或(e)任一上述式之化合物中之可被代謝氧化為羧酸之甲基、一級醇或醛基。
根據本揭露之前藥之一些具體實例包括：
(i)在任一上述式之化合物含有羧酸官能團(-COOH)的情況下，其酯，例如其中，任一上述式之化合物之羧酸官能團之氫被C1-C8烷基(例如乙基)或(C1-C8烷基)C(=O)OCH2-(例如tBuC(=O)OCH2-)置換之化合物；
(ii)在任一上述式之化合物含有醇官能團(-OH)的情況下，其酯，例如其中，任一上述式之化合物之醇官能團之氫被-CO(C1-C8烷基)(例如甲基羰基)置換或醇被胺基酸酯化之化合物；
(iii)在任一上述式之化合物含有醇官能團(-OH)的情況下，其醚，例如其中，任一上述式之化合物之醇官能團之氫被(C1-C8烷基)C(=O)OCH2-或-CH2OP(=O)(OH)2置換之化合物；
(iv)在任一上述式之化合物含有醇官能團(-OH)的情況下，其磷酸酯，例如其中，任一上述式之化合物之醇官能團之氫被-P(=O)(OH)2或-P(=O)(ONa)2或-P(=O)(O-)2Ca2+置換之化合物；
(v)在任一上述式之化合物含有一級或二級胺基官能團(-NH2或-NHR，其中，R≠H)的情況下，其醯胺，例如，其中，視情況而定，任一上述式之化合物之胺基官能團之一個或兩個氫被(C1-C10)烷醯基取代，-COCH2NH2置換或胺基用胺基酸衍生化之化合物；
(vi)在任一上述式之化合物含有一級胺基或二級胺基官能團(-NH2或-NHR，其中，R≠H)的情況下，其胺，例如，其中，視情況而定之化合物，任一上述式之化合物之胺基官能團之一個或兩個氫被-CH2OP(=O)(OH)2替換；
(vii)在任一上述式之化合物中之羧酸基被甲基、-CH2OH基或醛基置換。
任一上述式之某些化合物本身可作為任一上述式之其他化合物之前藥。也可以將任一上述式之兩種化合物接合在一起以前藥之形式呈現。在某些情況下，任一上述式之化合物之前藥可藉由內部鍵結任一上述式之化合物中之兩個官能團，例如藉由形成內酯來產生。
對任一上述式之化合物之提及係被認為用來包含化合物本身及其前藥。本揭露包括任一上述式之此類化合物以及此類化合物之藥學上可接受之鹽及該化合物及鹽之藥學上可接受之溶劑合物。
3.給藥及投藥
一般而言，本揭露化合物系以有效治療如本文所述的症狀的量給藥。本揭露化合物可以化合物本身或替代性地以藥學上可接受的鹽給藥。出於給藥及給藥目的，所述化合物本身或其藥學上可接受的鹽將簡稱為本揭露化合物。
本揭露化合物系由任何適合的途徑以適於此途徑的醫藥組成物形式及對所欲治療有效的劑量給藥。本揭露化合物可經口、直腸、陰道、非經腸或局部給藥。
本揭露化合物可經口給藥。經口給藥可包含吞服，使得化合物進入胃腸道，或可使用頰內或舌下給藥，藉此使化合物從嘴巴直接進入血流中。
在另一實施例中，本揭露化合物亦可直接給藥血流中、肌肉中或內部器官中。適合於非經腸給藥的方式包含靜脈內、動脈內、腹膜內、脊髓內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下。適合於非經腸給藥的裝置包含針(包含微針)注射器、無針注射器及輸液技術。
在另一實施例中，本揭露化合物亦可局部給藥皮膚或黏膜，亦即經皮膚或穿透皮膚。在另一實施例中，本揭露化合物亦可經鼻內或以吸入給藥。在另一實施例中，本揭露化合物亦可經直腸或陰道給藥。在另一實施例中，本揭露化合物亦可直接給藥眼或耳。
本揭露化合物及/或含有該化合物的組成物的劑量方案係建基於許多因素，包含患者的類型、年齡、體重、性別及醫學症狀；症狀的嚴重性；給藥投徑；及所使用的特定化合物的活性。因此，劑量方案可廣泛地變化。在一實施例中，用於治療本文所討論的適應症狀的本揭露化合物的總日劑量通常為約0.001mg/kg至約100mg/kg(即以每公斤體重計的本揭露化合物毫克量)。在另一實施例中，本揭露化合物的總日劑量為約0.01mg/kg至約30mg/kg，且在另一 實施例中為約0.03mg/kg至約10mg/kg，且於又一實施例中為約0.1至約3。在一日內重複給藥本揭露化合物很多次並不罕見(通常不超過4次)。若需要，通常可使用每天多次劑量以增加總日劑量。
對於經口給藥，組合物可以片劑形式提供，其含有對患者進行症狀調整的劑量的0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、30.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250及500毫克活性成分。藥物通常含有約0.01mg至約500mg活性成分，或在另一實施例中為約1mg至約100mg活性成分。在固定速率的輸液期間，經靜脈內的劑量可在約0.01至約10毫克/公斤/分鐘的範圍內。
根據本揭露的適合個體或患者包含哺乳動物個體，包含人類或非人類哺乳動物，例如靈長類動物、齧齒動物(小鼠、大鼠、倉鼠、兔等)。在一個實施例中，人類為適合的個體。人類個體可為任何性別及處於任何發育階段。
4.醫藥組成物
在另一實施例中，本揭露包括醫藥組成物。這些醫藥組成物包括與藥學上可接受的載劑一起存在的本揭露化合物。也可存在其它的藥理活性物質。
如本文所使用的「藥學上可接受的載劑」包含任何及所有的溶劑、分散介質、包膜、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及生理上可相容的類似物。藥學上可接受的載劑的實例包含水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇及類似物中的一或多者，以及彼等的組合，且可在該組成物中包含等滲劑，例如糖、氯化鈉或例如甘露醇或山梨醇的多元醇。藥學上可接受的物質(例如潤濕劑)或少量輔助物質(例如潤濕劑或乳化劑、保存劑或緩衝劑)提高抗體或抗體部分的存儲壽命或有效性。
本揭露組成物可呈多種形式。這些形式包含(例如)液體、半固體及固體劑型，例如液體溶液(例如可注射及可輸液溶液)、分散液或懸浮液、片劑、丸劑、粉劑、脂質體及栓劑。該形式取決於既定給藥模式及治療應用而定。
典型的組成物呈可注射及可輸液溶液，例如類似於那些通常以抗體用於人類被動免疫的組成物。一種給藥模式為非經腸(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)。在另一實施例中，該抗體藉由靜脈內輸液或注射給藥。在又一實施例中，該抗體藉由肌肉內或皮下注射給藥。
固體劑型的經口給藥可以(例如)散粒單元呈現，例如硬或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、錠劑或片劑，各含有預定量的至少一種本揭露化合物。在另一實施例中，經口給藥可呈粉末或顆粒形式。在另一實施例中，經口劑型為舌下形式，例如口含劑。在這類固體劑型中，任一上述化學式的化合物通常與一或多種佐劑組合。這類膠囊或片劑可含有控制釋放型配製物。在膠囊、片劑及丸劑的例子中，劑型也可包括緩衝劑或可以腸溶衣製備。
在另一實施例中，經口給藥可呈液體劑型。用於經口給藥的液體劑型包含(例如)含有本領域中常使用的惰性稀釋劑(例如水)的藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。這類組成物也可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如甜味劑)及/或芳香劑。
在另一實施例中，本揭露包括非經腸劑型。
「非經腸給藥」包含(例如)皮下注射、靜脈內注射、腹膜內注射、肌肉內注射、胸骨內注射及輸液。可注射製劑(即無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知的技術使用適合的分散劑、潤濕劑及/或懸浮劑配製。
在另一實施例中，本揭露包括局部用劑型。
「局部給藥」包含(例如)經皮給藥，例如經由經皮貼片或電離子透入裝置、眼內給藥或鼻內或吸入給藥。用於局部給藥的組成物還包含(例如)局部用凝膠、噴霧、軟膏及乳膏。局部用配製物可包含會增強活性成分通過皮膚或其它受感染區域的吸收或穿透的化合物。當本揭露化合物以經皮裝置給藥時，給藥將使用儲集器及多孔膜類型或固體基質種類的貼片實現。出於此目的的典型配製物包含凝膠、水凝膠、乳液、溶液、乳膏、軟膏、爽身粉、敷料、發泡體、薄膜、皮膚貼片、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。還可使用脂質體。典型的載劑包含醇、水、礦物油、液態石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入穿透增強劑──參見，例如，Finnin and Morgan,J.Pharm.Sci.,88：955-958,1999。
適合於向眼睛局部給藥的配製物包含(例如)眼藥水，其中將本揭露化合物溶解或懸浮於適合的載劑中。適合於經眼或耳給藥的典型的配製物可呈於等滲、經調整pH的無菌鹽水中的微粉化懸浮液或溶液的滴劑形式。適合於經眼及耳給藥的其它配製物包含軟膏、生物可降解(即可吸收凝膠海綿、膠原蛋白)及非生物可降解(即，矽樹脂)植入物、薄片、鏡片及微粒或囊泡系統，例如泡囊體(niosome)或脂質體。例如交聯的聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或異元多醣聚合物(例如結蘭膠)的聚合物可與防腐劑(例如羥基氯苯胺)一起併入。這類配製物也可藉由電離子透入法遞輸
用於鼻內給藥或以吸入給藥的本揭露化合物以來自由患者擠壓或泵吸的泵噴霧容器的溶液或懸浮液形式，或以來自使用適宜推進劑的施壓容器或氣霧器的氣溶膠噴霧呈現而方便地遞輸。適合於鼻內給藥的配製物通常以 來自乾粉吸入器的乾粉形式(單獨的；或呈(例如)與乳糖乾燥摻合的混合物，或呈(例如)與磷脂(例如磷脂醯膽鹼)混合的混合型組份粒子)，或以來自使用或不使用適宜推進劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的施壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力產生細霧的霧化器)或氣霧器的氣溶膠噴霧形式給藥。用於鼻內的粉末可包括生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
在另一實施例中，本揭露包括直腸劑型。這類直腸劑型可以係例如栓劑之形式。可可脂係一種傳統之栓劑基質，但可酌情使用各種替代品。
亦可使用醫藥領域中已知之其他載體材料及給藥方式。本揭露之醫藥組成物可以藉由任何眾所周知之藥學技術製備，例如以有效之配製及給藥程序製備。
上述關於有效製劑及給藥程序之考量係所屬技術領域中眾所周知的且在標準教科書中有所描述。藥物之配製論述於例如以下文獻中：Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1975；Liberman等人，Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Kibbe等人，Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,1999。
5.共同給藥
本揭露之化合物可單獨或與其它的治療劑組合使用。本揭露提供如本文所定義的用途、方法或組成物中的任一者，其中本文任一上述化學式的化合物的任何實施例的化合物或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或鹽的藥學上可接受的溶劑合物，是與本文所討論的一種或多種其它治療劑組合使用。
兩種或更多種化合物「組合」給藥是指所有的化合物在足夠接近的時間內給藥，使各者可在相同的時間框架內產生生物效應。一種藥劑的存在可改變其它化合物的生物效應。該兩種或多種化合物可同時、並行或依序給藥。另外，同時給藥可藉由在給藥前混合該化合物或藉由在相同的時間點但以單獨的劑型在相同或不同的給藥部位上給予化合物進行。
短語「並行給藥」、「共同給藥」、「同時給藥」及「同時地給藥」係指該化合物以組合給藥。
在另一個實施例中，本揭露提供治療方法，其包含將本揭露化合物與一種或多種其它的藥劑組合給藥，其中，該一種或多種其它的藥劑可選自本文所討論的藥劑。
在一個實施例中，本揭露之化合物與抗糖尿病劑一起給藥，該抗糖尿病劑包括但不限於雙胍(例如，二甲雙胍)、磺脲類(例如，甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯丙醯胺(chlorpropamide)、妥拉唑胺(tolazamide)、乙醯己胺(acetohexamide)、格隆吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)或格列吡嗪(glipizide))、噻唑烷二酮(例如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)或洛格列酮(lobeglitazone))、格列紮(glitazar)(例如薩格列紮(saroglitazar)、阿格列紮(aleglitazar)、莫格列紮(muraglitazar)或特格列紮(tesaglitazar))、美格列奈(meglitinide)(例如那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide))、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑(例如，西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉米列汀、安奈格列汀、替格列汀、阿格列汀、翠拉列汀(trelagliptin)、杜特列汀或歐馬列汀(omarigliptin))、格列酮(glitazone)(例如匹格列酮、羅格列酮、貝拉格列酮(balaglitazone)、瑞沃格列酮 (rivoglitazone)或洛貝格列酮)、鈉-葡萄糖連結的轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑(例如恩格列淨、卡格列淨、達格列淨、艾格列淨(ipragliflozin)、艾格列淨(Ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、依碳酸舍格列淨(sergliflozin etabonate)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)或依格列淨)、SGLTL1抑制劑、GPR40促效劑(FFAR1/FFA1促效劑，例如法斯利方(fasiglifam))、葡萄糖依存性促胰島素肽(GIP)及其類似物、α葡萄糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖或米格列醇(miglitol))、或胰島素或胰島素類似物，包括具體指名之藥劑之藥學上可接受之鹽及所述藥劑及鹽之藥學上可接受之溶劑合物。
在另一實施例中，本揭露之化合物與抗肥胖劑一起給藥，該抗肥胖劑包括但不限於肽YY或其類似物、神經肽Y受體第2型(NPYR2)促效劑、NPYR1或NPYR5拮抗劑、大麻素受體第1型(CB1R)拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(orlistat))、人類前胰島肽(human proislet peptide)(HIP)、黑色素皮質素受體4促效劑(例如塞美拉肽(setmelanotide)、黑色素凝集激素受體1拮抗劑、類法尼醇(farnesoid)X受體(FXR)促效劑(例如奧貝膽酸(obeticholic acid))、唑尼沙胺(zonisamide)、苯丁胺(phentermine)(單獨或與托吡酯(topiramate)組合)、正腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑(例如丁胺苯丙酮(buproprion))、類鴉片受體拮抗劑(例如納曲酮(naltrexone))、正腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑與類鴉片受體拮抗劑的組合(例如丁胺苯丙酮與納曲酮的組合)、GDF-15類似物、西布曲明(sibutramine)、膽囊收縮素促效劑、澱粉素及其類似物(例如普蘭林肽(pramlintide))、瘦素及其類似物(例如，甲胺蝶呤)、血清素激活劑(serotonergic agent)(例如氯卡色林(lorcaserin))、甲硫胺酸胺肽酶2(MetAP2)抑制劑(例如貝洛拉尼(beloranib)或ZGN-1061)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、安非拉酮(diethylpropion)、苄非他明 (benzphetamine)、SGLT2抑制劑(例如恩格列淨、卡格列淨、達格列淨、艾格列淨(ipragliflozin)、艾格列淨(Ipragliflozin)、托格列淨、依碳酸舍格列淨、依碳酸瑞格列淨或依格列淨)、SGLTL1抑制劑、雙SGLT2/SGLT1抑制劑、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、AMP激活的蛋白激酶(AMPK)激活劑、生物素、MAS受體調節劑或升糖素受體促效劑(單獨或與另一GLP-1R促效劑(例如利拉魯肽、艾塞那肽、杜拉魯肽、阿必魯肽、利塞那肽或希馬魯肽)的組合)，包含具體指明的藥劑的藥學上可接受的鹽及所述藥劑及鹽的藥學上可接受的溶劑合物。
在另一實施例中，本揭露之化合物與治療NASH之藥劑一起給藥，該藥劑包括但不限於PF-05221304、FXR促效劑(例如奧貝膽酸)、PPARα/δ促效劑(例如艾拉非諾(elafibranor))、合成之脂肪酸-膽汁酸接合物(例如阿拉曲(aramchol))、半胱天冬酶(caspase)抑制劑(例如恩利卡生(emricasan))、抗離胺醯基氧化酶同系物2(LOXL2)單株抗體(例如辛圖珠單抗(simtuzumab))、半乳糖凝集素3抑制劑(例如GR-MD-02)、MAPK5抑制劑(例如GS-4997)、趨化因子受體2(CCR2)及CCR5之雙重拮抗劑(例如森尼韋若(cenicriviroc))、纖維母細胞生長因子21(FGF21)促效劑(例如BMS-986036)、白三烯D4(LTD4)受體拮抗劑(例如泰魯司特(tipelukast))、煙鹼酸類似物(例如，ARI 3037MO)、ASBT抑制劑(例如沃利巴特(volixibat))、乙醯基-CoA羧酶(ACC)抑制劑(例如NDI 010976)、酮己糖激酶(ketohexokinase)(KHK)抑制劑、二乙醯基甘油醯基轉移酶2(DGAT2)抑制劑、CB1受體拮抗劑、抗CB1R抗體或細胞凋亡訊號調節激酶1(ASK1)抑制劑，包括具體指明之藥劑之藥學上可接受之鹽及該藥劑及鹽之藥學上可接受之溶劑合物。
這些藥劑及本揭露之化合物可與藥學上可接受之載體組合，該載體例如鹽水、林格氏溶液、葡萄糖溶液及類似者。特定劑量方案，即劑量、時間及重複，將取決於特定個體及該個體之病史而定。
可接受之載體、賦形劑或穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者係無毒性的，且可包含緩衝劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；鹽類，如氯化鈉；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(例如十八烷基二甲基芐基氯化銨；氯化六甲銨；苯扎氯銨、芐索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；以及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；胺基酸，例如甘胺酸、穀胺醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或賴胺酸；單糖、雙糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，例如EDTA；糖類，例如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；鹽形成相對離子，例如鈉；金屬錯合物(例如，鋅-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。含有這些試劑及/或本揭露化合物的脂質體以本領域中已知的方法製備，例如美國專利案第4,485,045及4,544,545號中所述。具有增強的循環時間的脂質體公開於美國專利案第5,013,556號中。特別有用的脂質體可藉由反相蒸發方法以包括磷脂醯膽鹼、膽固醇及經PEG衍生的磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)的脂質組合物產生。脂質體經擠壓通過限定孔徑大小的過濾器以得到具有所需直徑的脂質體。
亦可將這些試劑及/或本揭露之化合物包埋在例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合所製備之微膠囊中，例如，分別在膠體藥物遞送系統(例如，脂 質體、白蛋白微球、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)或粗乳液中之羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此類技術揭露於Remington,The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,Mack Publishing(2000)。
可使用緩釋製劑。緩釋製劑之合適實例包括含有任一上述式之化合物之固體疏水性聚合物之半透性基質，該基質呈成型製品之形式，例如，膜或微膠囊。緩釋基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸及7-L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物，(例如那些在LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羥乙酸共聚物及乙酸柳菩林(leuprolide acetate)所組成的可注射微球)中所使用者)、蔗糖乙酸酯異丁酯及聚乳酸-D-(-)-3-羥基丁酸。
用於靜脈內給藥之配置物必須為無菌。這很容易藉由例如藉由無菌過濾膜過濾來實現。本揭露之化合物通常被置於具有無菌出入口之容器中，例如具有以皮下注射針可刺穿之塞子之靜脈內溶液袋或小瓶。
合適之乳液可使用市售之脂肪乳液製備，例如IntralipidTM、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM及LipiphysanTM。可將活性成分溶解在預混合之乳液組合物中，或替代性地將其溶解在油(例如，大豆油、紅花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)且在與磷脂(例如卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)及水混合時形成乳液。應當理解，可添加其他成分，例如甘油或葡萄糖，以調節乳液的滲压性。合適之乳液通常含有高達20%之油，例如介於5%及20%之間。脂肪乳液可包含介於0.1μm至1.0μm之間，特別係0.1μm至0.5μm之間之脂肪滴，且pH在5.5至8.0之範圍內。
乳液組成物可為那些藉由將本揭露之化合物與IntralipidTM或其組分(大豆油、卵磷脂、甘油及水)混合而製備的組成物。
用於吸入或吹入之組成物包括在藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及粉末。液體或固體組成物可包含有如上文提出的合適之藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該組成物經口或鼻呼吸途徑給藥以達局部或全身性效用。在較佳的藥學上可接受的無菌溶劑中的組成物可藉由使用氣體而氣霧化。經氣霧化的溶液可自氣霧化裝置直接吸入或可將氣霧化裝置附接至面罩、帷幕或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可自以適當的方式遞輸配製物的裝置給藥，較佳地經口或鼻。
6.試劑盒
本揭露的另一方面提供包括有任一上述式之化合物或包括有本揭露任一上述式之化合物的醫藥組成物的試劑盒。除了本揭露任一上述式之化合物或其醫藥組成物之外，試劑盒可包含診斷或治療試劑。試劑盒也可包含用於診斷或治療方法的用法說明。在一些實施例中，試劑盒包含任一上述式之化合物或其醫藥組成物以及診斷試劑。在其它實施例中，試劑盒包含任一上述式之化合物或其醫藥組成物。
在又一實施例中，本揭露包括適合於執行本文該治療方法的試劑盒。在一個實施例中，該試劑盒含有第一劑型，其包括有足以進行本揭露方法的數量的一種或多種本揭露化合物。在另一實施例中，該試劑盒包括有足以進行本揭露方法的數量的一種或多種本揭露化合物以及用於該劑型的容器。
7.製備
任一上述式之化合物可使用熟習合成有機化學技術領域者常見之通用知識以下文所述之通用且特定之方法製備。這類常見通用知識可見於標準的參考書中，例如Comprehensive Organic Chemistry,Ed.Barton and Ollis,Elsevier；Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,Larock,John Wiley and Sons；以及Compendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I-XII(由Wiley-Interscience出版)。此處使用之起始材料可商購獲得或可藉由本領域已知之一般方法製備。
在任一上述式之化合物的製備中，應注意到本文所述的一些製備方法可能需要保護遠端官能團(例如，上述前驅物之式中任一者之一級胺、二級胺、羧基)。這類保護的需求取決於遠端官能團的性質以及製備方法的條件而改變。這類保護的需求容易由本領域的技術人員確定。這類保護/去保護方法的使用也在本技術領域範圍內。有關保護基及其用途的總體描述，請參見Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
例如，某些化合物含有一級胺或羧酸官能團，若未經保護，可能干擾分子其他位點之反應。因此，這類官能團可藉由適當之保護基保護，該保護基可以在隨後之步驟中去除。適用於胺及羧酸保護之合適保護基包括肽合成中常用的那些保護基(例如用於胺之N-第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)及9-芴基亞甲氧基羰基(Fmoc)以及用於羧酸的低碳烷酯或苯甲酯)，其在該反應條件下通常不具有化學反應性，且通常可被去除而無須化學改變在任一上述式之化合物中之其他官能團。
下文描述的方案旨在提供本揭露之化合物之製備中採用之方法之一般描述。本揭露亦可藉由在國際專利申請第PCT/CN2020/084203號及國際 專利申請第PCT/CN2019/119373號中揭露之相同或類似之方法來製備包括中間體之化合物，兩者均通過引用整體併入本文。一些本揭露化合物可包含具有立體化學名稱(R)或(S)之單一或多個手性中心。對所屬技術領域中具有通常知識者而言顯而易見的是，無論材料是否為鏡像異構體富集的或是外消旋的，所有合成轉變皆可以類似之方式進行。此外，對期望之光學活性材料之解析，可使用諸如本文及化學參考文獻中描述之公知方法發生在順序中任何所要的點上。
實例
G蛋白偶聯受體(GPCR)GLP-1R被其天然配體GLP-1激活將引起多種細胞內蛋白質之募集，每種蛋白皆可激活不同之訊號傳導路徑，最顯著的是下游G蛋白的激活(其可藉由cAMP產生來測量)、β-抑制蛋白之募集及/或GPCR(即GLP-1R)-β-抑制蛋白複合物之後續內化。與天然配體GLP-1不同，某些GLP-1R促效劑是所謂的「偏向性促效劑」，因為與β-抑制蛋白之募集及/或GPCR(即GLP-1R)-β-抑制蛋白複合物之後續內化相比，其優先刺激天然訊號傳導路徑中之子集，例如G蛋白激活/cAMP產生路徑。下文的分析提供了在被本揭露化合物激活後測量各種下游訊號傳導路徑的手段。
生物學實例1：用於展現小分子化合物介導之GLP-1R/β-抑制蛋白相互作用激活之GLP-1R/β-抑制蛋白分析及內化分析
GLP1在維持血糖穩態方面發揮重要生理作用。已知GLP-1R在胰臟β細胞中表達。GLP-1藉由Gαs耦合途徑介導其作用。激活的GLP-1R會刺激腺苷酸環化酶途徑，從而增加cAMP之細胞內濃度，從而導致胰島素合成增加及胰島素釋放。因此，GLP-1R已被建議可作為治療糖尿病之潛在靶標。
促效劑/配體結合後之GLP-1R激活亦導致β-抑制蛋白募集到GLP-1受體，其藉由例如阻隔GLP-1R上之異源三聚體G蛋白之結合位點而阻斷GLP-1R訊號傳導，從而阻止其激活(降低靈敏度)，並藉由將GLP-1R與內化機制之元件(例如網格蛋白及網格蛋白轉接子AP2)連接，藉由經包覆之凹坑促進受體內化，隨後轉運至內部隔室內體。隨後，可將受體導引至降解隔室(溶酶體)或再循環回到質膜而可再次發出訊號。抑制蛋白-受體相互作用之強度被認為在以下這種選擇中發揮作用：更緊密的複合物傾向於增加受體降解之可能性(B類)，而更多的瞬態複合物則有利於再循環(A類)，儘管這個「規則」係遠非絕對。
GLP-1R促效劑對β-抑制蛋白募集之活性可藉由基於細胞之功能性分析，使用PathHunter express GLP1R β-抑制蛋白GPCR分析試劑盒(DiscoverX Cat #93-0300E2CP0M)來確定。
該PathHunter β-抑制蛋白GPCR分析技術利用β-半乳糖苷酶(β-gal)，該酶分裂為兩個片段，較小之酶供體(ED)及較大之酶受體(EA)。這些片段可與兩種可相互作用之蛋白質融合，例如EA-β-抑制蛋白及ED-GLP-1R。該融合體可在測試細胞系中穩定表達，例如下文所描述之PathHunter CHO-K 1GLP1R β-抑制蛋白細胞。
獨立地，這些片段融合物不具有β-gal活性；然而，在溶液或活細胞中，由於經融合的蛋白之間的相互作用，其可聚集在一起並互補形成活性β-gal酶，從而在合適之β-gal受質存在下產生化學發光訊號。
在此實驗中，來自分析試劑盒之PathHunter CHO-K1 GLP1R β-抑制蛋白細胞以1000或2000個細胞/20μl/孔之密度接種於84孔的白色/透明底板(Greiner Cat#781098)中。將冷凍的細胞快速解凍，並向解凍細胞中添加10mL 細胞接種培養基(由該試劑盒提供)。將細胞儲存在5% CO2下之37℃培養箱中並保持大約48小時，直到準備進行分析。
將參考化合物及測試化合物溶解在100% DMSO中。在無血清DMEM(Thermo Cat#11965)中製備5x濃度之促效劑。將5μL該溶液添加至分析板中之20μL細胞培養基中，最終的最高濃度為10μM。然後將板在37℃在5% CO2下培養90分鐘。
培養90分鐘後，分別將1份Galacton Star受質與5份Emerald IITM溶液及19份PathHunter細胞分析緩衝液混合並製成分析試劑。每孔添加12.5μl分析試劑。然後將板在室溫下避光培養60分鐘。接著在Envision上以每孔0.1秒之速度讀取板。
藉由使用4參數對數劑量反應方程之曲線擬合程序分析之促效劑劑量-反應曲線進行EC50分析。
小分子化合物，例如本揭露之一種，對GLP-1R/β-抑制蛋白相互作用激活或對β-抑制蛋白募集之影響，可使用下文所述之分析法及商業試劑來證明及測量。
製備
試劑及耗材：
Figure 110128919-A0202-12-0050-54
儀器：
Figure 110128919-A0202-12-0051-55
培養基及溶液
藉由分別將1份Galacton Star®受質與5份Emerald IITM溶液及19份PathHunter細胞分析緩衝液混合並製備分析工作溶液。
製備後，該工作溶液在室溫至少穩定24小時而不會影響分析性能。在每個試劑盒中都提供足夠的試劑來執行指示數量之分析。
程序
1.接種細胞
細胞以1000或2000個細胞/20μL/孔之密度接種。將冷凍細胞迅速解凍並添加至10mL細胞接種培養基中。將細胞儲存在5% CO2下之37℃之培養箱中並放置約48小時，直至準備好進行分析。
2.化合物製備
1)參考促效劑化合物GLP1(7-37)：用DMSO溶解以製成1mM儲備溶液，分裝並儲存在-80℃。
2)測試化合物(例如本揭露之化合物)溶解於100% DMSO中。在無血清之DMEM中製備10x濃度之促效劑，並將所有溶液添加至該化合物板中。將2.5μL之該溶液添加至分析板中之20μL細胞培養基中，最終之最高濃度為10μM。將板在37℃在5%CO2下培養30分鐘。將額外之2.5μL緩衝液添加至整個板中以用於促效劑模式，並在37℃再培養90分鐘。
3.分析試劑
培養90分鐘後，如所述配製分析試劑。將12.5μL添加至所有孔中。然後將板在室溫下避光培養60分鐘。然後在Envision上以每孔0.1秒之速度讀取板。
4. β-抑制蛋白分析資料處理
資料分析：使用GraphPad Prism 6建立進展曲線。藉由4參數對數劑量反應方程式確定EC50或IC50。
應注意，大多數測試化合物的部分最大相對作用Bmax(在分析中測試的最高濃度)通常接近天然配體GLP-1(7-37)之Bmax之約10至50%，在一般範圍的兩側只有幾個異常值。
藉由基於PathHunter CHO-K1之分析法測量之β-抑制蛋白募集
Figure 110128919-A0202-12-0052-56
類似分析也可用於評估由於GLP-1R內化引起之訊號衰減程度(內化分析)。在該分析中，被激活之GLP1R內化細胞被設計為共表達未標記之GLP1R、酶受體(EA)標記之β-抑制蛋白及定位於核內體之標記ProLinkTM(PK)。GLP1R之激活誘導β-抑制蛋白募集，其引起受體/抑制蛋白-EA複合物在PK標記之內體中內化。這迫使兩個β-半乳糖苷酶片段(EA及PK)互補，形成功能性酶，其水解受質以產生化學發光訊號。使用對分析性能沒有明顯影響之專有化合物對這些細胞進行修飾，以防止長期繁殖及擴增。
具體而言，將來自分析試劑盒(Cat#93-0724E3CP0L)的PathHunter工程化U2OS細胞以2000個細胞/20μL/孔的密度接種於384孔的白色/透明底板(Greiner Cat#781098)中。將冷凍細胞快速解凍，並向解凍之細胞中添加10mL細胞接種培養基(由該試劑盒提供)。將細胞儲存在37℃之培養箱中並保持約48小時，直至準備好進行分析。
將參考化合物及測試化合物溶解在100% DMSO中。在無血清DMEM(Thermo Cat#11965)中製備5x濃度之促效劑。將5μL之該溶液添加至分析板中之20μL細胞培養基中，最終之最高濃度為10μM。將板在37℃培養180分鐘。
培養180分鐘後，分別將1份Galacton Star受質與5份Emerald IITM溶液及19份PathHunter細胞分析緩衝液混合並製成分析試劑。將12.5μL分析試劑添加至每個孔中。然後將板在室溫下培養60分鐘。接著在Envision上以每孔0.1秒之速度讀取板。
藉由使用4參數對數劑量反應方程式用曲線擬合程序分析之促效劑劑量反應曲線進行EC50分析。
與作為對照組之GLP-1(7-37)相比，產生本揭露之選定化合物之GLP-1R內化劑量反應曲線。同樣地，測試化合物之部分最大相對效應Bmax(在試驗中測試之最高濃度下)通常接近天然配體GLP-1(7-37)之約20至50%之Bmax。
藉由基於PathHunter U2OS細胞之分析法測量之β-抑制蛋白內化
Figure 110128919-A0202-12-0054-57
*此值代表適用之平均Bmax(POC或對照組之百分比)。
生物學實例2：用於展現小分子化合物介導之GLP-1R激活之GLP1R cAMP分析
HEK293/GLP-1R/CRE/Luc，純株4-cAMP分析
藉由基於細胞之功能分析來確定GLP-1R介導之促效劑活性，該分析利用測量細胞中cAMP含量之HTRF(均相時差式螢光)cAMP分析試劑盒(cAMP動態2分析試劑盒；CisBio cat #62AM4PEC)。該方法係細胞產生之天然cAMP與用染料d2標記之外源cAMP之間的競爭性免疫分析。示蹤劑結合藉由用Cryptate標記之mAb抗cAMP進行可視化。特定訊號(即能量轉移)與標準或實驗樣品中cAMP之濃度成反比。
將人類GLP-1R編碼序列(NCBI參考序列NM_002062)亞選殖至pcDNA3.1+/Hygro載體(Invitrogen)中並轉染至HEK293/CRE/Luc親本細胞系中。 分離出穩定表達受體之細胞系。使用125I-GLP-17-36(Perkin Elmer)進行之飽和結合分析(過濾分析程序)表明源自該細胞系之質膜表達了高GLP-1R密度(Kd：<1nM，Bmax：>800fmol/mg蛋白質)。
將不同濃度的各待測化合物(在DMSO中)稀釋於在DMSO中，以獲得200×化合物工作溶液，然後將50nl化合物添加至帶有ECHO之白色384孔分析板(Greiner 784075)中。最終DMSO濃度為0.5%。該化合物濃度範圍可隨時調整。
從冷凍保存中取出細胞，重新懸浮在5mL之Dulbecco的磷酸鹽緩衝鹽水(DPBS-Sigma Cat#D8537)中，並在22℃以900×g離心5分鐘。然後將細胞沉澱重新懸浮在1mL中分析緩衝液[DPBS與500μM IBMX(Sigma # I5879)及0.1% BSA(Sigma # A1933)。在分析當天新配添加IBMX及BSA。在Invitrogen Countess II上對10μL細胞懸浮液樣品進行計數，以確定細胞活力及每毫升細胞數。然後用分析緩衝液調整剩餘之細胞懸浮液，使用Matrix Combi Multidrop試劑分配器每孔輸送1000個活細胞。將10μL細胞懸浮液添加至已經含有化合物之分析板之每個孔中。將板密封並在37℃以5% CO2培養30分鐘。
培養30分鐘後，將5μL標記之d2 cAMP及5μL抗cAMP抗體(均在細胞裂解緩衝液中以1：20稀釋；如製造商之分析方案中所述)添加至分析板之每個孔中。然後將板在室溫培養，60分鐘後，使用Envision多標記板讀取器使用330nm激發及615及665nm發射讀取HTRF訊號之變化。將原始資料藉由cAMP標準曲線內插(如製造商之試驗方案所描述)轉換為nM cAMP，且相對於每個板上包含的完全促效劑GLP-17-37(10nM)的飽和濃度確定百分比效果。 藉由使用4參數對數劑量反應方程式的曲線擬合程序分析之促效劑劑量-反應曲線進行EC50確定。
該分析證明本揭露之化合物藉由cAMP途徑激活GLP-1R訊號傳導，因此充當GLP-1R促效劑。可以(曾經)用於此類分析之代表性商業試劑/試劑盒描述如下。
製備
試劑及耗材：
Figure 110128919-A0202-12-0056-58
儀器：
Figure 110128919-A0202-12-0056-59
培養基及溶液：
1)分析緩衝液
含有500μM IBMX及0.1% BSA的DPBS。在分析當天新配添加IBMX及BSA。
2)cAMP-d2工作溶液之製備
a)根據製造商的說明，用適量的蒸餾水重新配製凍乾劑，以製作可以等分並冷凍(-20℃)的工作儲備溶液。
b)使用前先在結合緩衝液及溶解緩衝液中以1：20稀釋工作儲備溶液。
3)抗cAMP抗體-穴狀化合物工作溶液的製備
c)根據製造商的說明，用適量的蒸餾水重新配製凍幹劑，以製作可以等分並冷凍(-20℃)的工作儲備溶液。
d)使用前先在結合緩衝液及溶解緩衝液中以1：20稀釋工作儲備溶液。
程序
細胞懸浮液製備之程序
1.在無菌條件下，在37℃水浴中非常短暫地解凍冷凍細胞，直至在持續攪拌下冰完全融化之前(約1分鐘)。注意，較長時間之培養可能導致細胞死亡。
2.藉由以下方式將DMSO從培養基中去除：將解凍的細胞小心轉移到無菌的15/50mL試管中，在試管中注入10至50mL預熱至37℃的完全培養基，且離心之前讓細胞靜置5分鐘，接著以900rpm離心5分鐘以收集細胞。
3.使細胞重新懸浮於分析緩衝液中。
4.對於穩定之GLP1-R分析，優化之細胞密度為每孔1000個細胞。注意，細胞密度優化是至關重要的，需要在不同實驗室中進行優化。該細胞產生的cAMP含量必須落入標準曲線之線性範圍內。
化合物製備之程序
1)將參考促效劑化合物GLP1(7-37)用DMSO溶解以製成1mM儲備溶液，然後將其等分並儲存在-80℃。
2)將參考拮抗劑化合物Exendin(9-39)用DMSO溶解以製成2mM儲備溶液，然後將其等分並儲存在-80℃。
3)將測試化合物用DMSO溶解以製成儲備溶液，等分並儲存在-80℃。使用DMSO製成化合物溶液的連續稀釋，以獲得200×化合物工作溶液，然後將50nL工作溶液添加至含有ECHO之384孔板中。DMSO之最終濃度為0.5%。化合物濃度範圍可隨時調整。
4)IBMX：500mM儲備溶液溶解於DMSO中，等分並儲存在-20℃。
促效劑分析程序
1)化合物製備：在分析前準備化合物添加板。按照上述程序製備200x化合物工作溶液。
2)細胞製備：在進行分析之前，根據上文描述之程序製備細胞懸浮液。
3)化合物添加：將每孔50nL之200×化合物工作溶液添加至含有Echo之低容量384白色分析板中。
4)細胞添加：將10μL細胞懸浮液添加至已經含有化合物工作溶液之分析板之各孔中。將板密封並在37℃用5% COc培養30分鐘。
5)將5μL cAMP-d2工作溶液添加至分析板的各孔中。
6)將5μL之抗cAMP抗體-穴狀化合物工作溶液添加至該分析板的各孔中。用蓋子覆蓋板。在室溫培養1小時。
7)使用指定之設定，用具有TRF雷射之EnVision板讀取器，在665nm及615nm處讀取螢光，並保存資料。
拮抗劑阻斷試驗之程序
1)化合物製備：在分析前準備化合物添加板。按照上述程序製備200×濃度之化合物工作溶液。
2)細胞製備：在進行分析前根據上述程序製備細胞懸浮液。
3)化合物添加：將每孔50nL工作濃度之200×化合物添加至低容量384白色分析板中。
4)細胞添加：將5μL之2X細胞懸浮液添加至已含有化合物之分析板之各孔中。
5)Exendin(9-39)Ant拮抗劑添加：將5μL之2x Exendin(9-39)添加至已含有化合物及細胞之分析板之各孔中。Exendin(9-39)之最終濃度為IC80。密封該板並在37℃用5%CO2培養30分鐘。
6)將5μL cAMP-d2工作溶液添加至該分析板之各孔中。
7)將5μL Anti-cAMP抗體-穴狀化合物工作溶液添加至該分析板之各孔中。用蓋子覆蓋該板。在室溫培養1至4小時。
8)使用指定的設定用具有TRF雷射的EnVision板讀取器以665nm及615nm讀取螢光，並保存資料。
設定EnVision以供進行HTRF cAMP測量
所需之濾鏡(filter)及光鏡(mirror)
˙激光：TRF雷射
˙發光#1：665nm(CWL 665nm BW7.5nm)
˙發光#2：615nm(CWL 615nm BW8.5nm)
˙雙色鏡：DELFIA/LANCE Dual Enh D400/D630
所需設定：
˙延遲：50μs
˙窗口時間：300μs(也被稱為「積分時間」)
˙序列窗口數目：1
˙循環：默認2000μs(也被稱為「閃爍之間的時間」)
˙閃爍之間的時間：2000μs
˙閃爍數目：20
˙第2分析器的閃爍數目：10
˙測量高度(mm)：6.5
˙Z高度：必須最佳化(使用最佳化精靈(Wizard)，以最大的FRET在孔上進行最佳化)
˙在孔上方激發及發光
cAMP分析資料處理
資料分析：採用GraphPad Prism 5或IDBS XLfit軟體建立進展曲線。藉由4參數對數劑量反應方程來確定EC50或IC50。
使用基本上如上文所述之分析，獲得下文所測試之每種化合物之劑量-反應曲線，並計算表格化其相應EC50值。此處，每種化合物之EC50值定義為產生相同化合物所達到的最大cAMP含量之50%之化合物濃度。
在0.5% DMSO中之最終化合物濃度為10、100或300nM。每種化合物系列稀釋共產生11個資料點。
兩種不同的細胞類型用於此分析。在一分析中，每種化合物在HEK293T細胞中測試。結果顯示於下表1中。在另一分析中，還在已穩定轉染表達人類GLP-1R之CHO細胞中測試所選化合物。結果顯示於下表2中。
表1. HEK293T細胞中之化合物EC50值
Figure 110128919-A0202-12-0061-61
表2. 穩定表達hGLP-1R之CHO細胞中之化合物EC50值
Figure 110128919-A0202-12-0062-63
資料顯示，類似於GLP-1(7-37)，許多測試化合物在cAMP分析中具有奈米莫耳或次奈米莫耳(<1nM)之EC50值。這與許多測試化合物之Bmax值同樣達到與GLP-1(7-37)基本上相同水平的事實相結合，表明本揭露之許多測試化合物係引起cAMP產生的GLP-1R訊號傳導之完全促效劑。
相比之下，如上文實施例1所示，特別係表中所列化合物之資料，儘管存在一些例外，在β-抑制蛋白募集分析及GLP-1R內化分析中，本揭露之化合物之Bmax通常接近GLP-1(7-37)之Bmax之約10至50%。
實例3 化合物合成
(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟芐基)氧基)噻唑-4-基)-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物1)
Figure 110128919-A0202-12-0062-64
Figure 110128919-A0202-12-0063-65
步驟1：
將(4-氯-2-氟-苯基)甲醇1(2.4g，14.95mmol)、2,4-二溴噻唑2(3.0g，12.35mmol)、鈉(567.8mg，24.70mmol)之THF混合物在0℃在N2下攪拌2小時直到反應完成，如LCMS所示。將反應混合物藉由矽藻土墊用EtOAc過濾，並將合併之有機層用真空濃縮，藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc=4：1)純化，得到呈淡透明油狀之目標產物4-溴-2-((4-氯-2-氟芐基)氧基)噻唑3(3.8g，10.37mmol，83.9%產率)。
步驟2：
向2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙醯基氯化物4(228mg，847μmol)之DCM(20mL)溶液中在冰浴下緩慢添加4-胺基-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]苯甲酸甲酯5(100mg，423μmol，5之合成在國際專利申請案第WO2018/109607號中揭露， 其併入在此作為參考)之混合物，並在室溫攪拌1小時，直至如由LCMS確定反應完成。真空濃縮反應混合物，藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc=1：2)純化，得到呈淡黃色固體之目標產物4-[[2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙醯基]胺基]-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]苯甲酸甲酯6(71mg，151μmol，35.9%產率)。LCMS：[M+H]+=469.0；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.57分鐘。
步驟3：
將AcOH(5mL)中之4-[[2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙醯基]胺基]-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]苯甲酸甲酯6(71mg，151μmol)之混合物在120℃下攪拌30分鐘，直至如由LCMS確定反應完成。真空濃縮反應混合物，藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc=20：1)純化，得到呈淡黃色固體之目標產物之(S)-2-(4-溴-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯7(40mg，89μmol，58.6%產率)。LCMS：[M+H]+=451.1；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.49分鐘。
步驟4：
在二噁烷(10mL)中，將(S)-2-(4-溴-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯7(87.0mg，192.8μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷8(146.9mg，578.4μmol)、Pd(dppf)Cl2(42.3mg，57.8μmol)及乙酸鉀(75.7mg，771.2μmol)之混合物在100℃ N2氣氛下攪拌16小時，直至如由LCMS確定反應完成。該反應混合物用於下一步驟。LCMS：[M+H]+=499.2；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.69分鐘。
步驟5：
在水(1mL)及二噁烷(5mL)中，將(S)-2-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯9(96.0mg，192.7μmol)、4-溴-2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑3(62.1mg，192.7μmol)、碳酸氫鈉(48.6mg，577.9μmol)及三苯基膦鈀(44.5mg，38.5μmol)之混合物在90℃在N2下攪拌2小時，直至如由LCMS確定反應完成，反應混合物藉由矽藻土墊用EtOAc過濾，合併之有機物用真空濃縮，藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc=20：1)純化，得到呈白色固體之目標產物(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟芐基)氧)噻唑-4-基)-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯10(54mg，72.10μmol，37.4%產率)。LCMS：[M+H]+=615.9；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=2.16分鐘。
步驟6：
在水(1mL)、甲醇(1mL)、THF(1mL)中，將(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟芐基)氧)噻唑-4-基)-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯10(54.0mg，87.9μmol)、氫氧化鋰水合物(29.5mg,703.5μmol)之混合物在N2下在25℃攪拌1.5小時，直至如由LCMS確定反應完成。將反應混合物藉由矽藻土墊用EtOAc過濾，將合併之有機層用真空濃縮，藉由HPLC純化，得到呈白色固體之目標產物(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟芐基)氧)噻唑-4-基)-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸化合物1(12.4mg,20.7μmol)，23.5%產率)。LCMS：[M+H]+=600.0；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.62分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.24(s,1H),7.83-7.77(m,2H),7.70(t,J=8.2Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.54(dd,J=10.0,2.1Hz,1H),7.48(d,J=2.2Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),5.60(s,2H),5.05(d,J=6.8Hz,1H),4.73(dd,J=15.7,6.9Hz, 1H),4.60(d,J=12.7Hz,1H),45.48(dd,J=20.6,10.9Hz,2H),4.44-4.32(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.41-2.35(m,1H)。
(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟芐基)氧基)噻唑-4-yl)-2,5-二氟芐基)-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物2)
Figure 110128919-A0202-12-0066-66
以與化合物1類似之方式製備
LCMS：[M+H]+=601.2；HPLC滯留時間(0.01% TFA/H2O)=1.46分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.96(d,J=8.2Hz,1H),7.81(dd,J=10.4,6.4Hz,1H),7.70(t,J=8.2Hz,1H),7.54(dd,J=9.9,2.0Hz,1H),7.48(d,J=2.2Hz,1H),7.38(dq,J=12.8,6.3Hz,2H),5.60(s,2H),5.15(td,J=10.0,6.6Hz,1H),4.73(dd,J=15.1,6.3Hz,1H),4.66-4.60(m,1H),4.59(d,J=11.1Hz,1H),4.50(dd,J=14.8,7.7Hz,2H),4.34(dt,J=9.0,6.0Hz,1H),2.75-2.67(m,1H),2.45-2.40(m,1H)。
(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟芐基)氧基)噻唑-4-基)-2,5-二氟芐基)-7-氟-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物3)
Figure 110128919-A0202-12-0066-68
以與化合物1類似之方式製備
LCMS：[M+H]+=617.8；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.70分鐘。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.87(dd,J=10.7,6.3Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,6.8Hz,1H),7.59(t,J=8.1Hz,1H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H), 7.27(dd,J=14.2,4.9Hz,2H),7.14(dd,J=11.5,6.0Hz,1H),5.59(s,2H),5.21(d,J=6.7Hz,1H),4.82-4.76(m,1H),4.65(dd,J=14.3,8.1Hz,2H),4.56(d,J=16.7Hz,1H),4.49-4.40(m,2H),2.88-2.76(m,1H),2.59-2.45(m,1H)。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二噁醇-4-基)-2,5-二氟芐基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物4)
Figure 110128919-A0202-12-0067-69
步驟1
向3-溴苯-1,2-二醇2(1.2g,6.37mmol)之甲苯(100mL)懸浮液中添加1-(4-氯-2-氟-苯基)乙烯酮1(1.0g,5.79mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(1.1g,5.79mmol)。反應裝置裝有迪安-斯塔克離器(Dean-Stark trap)，將反應混合物在140℃加熱60小時，然後真空濃縮溶液並藉由快速層析法純化得到呈黃色油之4-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烷3(280mg，774.2μmol，13.4%產率)。LCMS：[M+H]+=343.0；HPLC滯留時間(0.01% TFA/H2O)=2.07分鐘。
步驟2
向4-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烷3(150mg，436.59μmol)及2-[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯4(1363mg，436μmol)在水(1mL)及1,4-二噁烷中(5mL)添加Na2SO4(92.6mg，873μmol)及Pd(dppf)Cl2(31.9mg，43μmol)。接著將混合物在90℃在N2氛下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠層析法(PE：EtOAc=10：1)純化，得到呈黃色油之2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,5-二氟苯基]乙酸甲酯5(150mg，334.2μmol，76.6%產率)。
LCMS：[M+H]+=449.1；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=2.07分鐘。
步驟3
向2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,5-二氟苯基]乙酸甲酯5(150mg,334μmol)之混合物在甲醇(3mL)、水(3mL)及THF(3mL)之溶液中添加LiOH(84.1mg，2.01mmol)。然後將混合物在N2氣氛下在25℃攪拌3小時。反應混合物用水稀釋並調節至pH 4並用DCM(20mL×3)萃取。濃縮有機層，得到2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯]乙酸6(140mg，粗品)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS：[M+H]+=435.0；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.93分鐘。
步驟4
向2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基]-2,5-二氟-苯]乙酸6之混合物(150mg，345.0μmol)及4-胺基-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]苯甲酸甲酯7(81.5mg，345.0μmol)在DCM(10mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基-1-(3-氧化-2,3-二氫三唑并[4,5-b]吡啶-3-鎓-1-基)甲二胺六氟磷 酸鹽(171.4mg，448.5μmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(133.8mg，1.03mmol)。然後將混合物在N2氣氛下在20℃攪拌1小時。反應混合物用水稀釋並用DCM(20mL×3)萃取，有機物濃縮得到4-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯基)乙醯胺)-3-((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯8(200mg，粗品)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
LCMS：[M+H]+=653.2；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=2.01分鐘。
步驟5
4-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟苯基)乙醯胺)-3-((((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯8(200mg，306.3μmol)在甲苯(6mL)及AcOH(1.5mL)中之溶液在60℃攪拌N2氣氛下3小時。濃縮反應混合物，得到2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟芐基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯9(100mg，粗品)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS：[M+H]+=635.2；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.86分鐘。
步驟6
對2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氟芐基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯9(100mg，157.5μmol)在甲醇(3mL)、水(3mL)及THF(3mL)中添加LiOH(52.9mg，1.26mmol)。然後將混合物在N2氣氛下在25℃攪拌3小時。反應混合物用水稀釋並調節pH至4並用DCM(20mL×3)萃取，濃縮有機物以產生殘餘物，其藉由prep-HPLC純化以產生2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4- 基)-2,5-二氟芐基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H--苯并[d]咪唑-6-羧酸化合物4(43.3mg，69μmol，44.3%產率)。
LCMS：[M+H]+=621.0；HPLC滯留時間(10mM NH4HCO3)=1.70分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.25(s,1H),7.79(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.67-7.53(m,3H),7.46-7.33(m,3H),7.05(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),7.04-6.96(m,2H),5.07(dd,J=9.6,4.4Hz,1H),4.76(dd,J=15.6,7.0Hz,1H),4.62(d,J=12.8Hz,1H),4.56-4.30(m,4H),2.77-2.65(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.05(s,3H).
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-氟芐基)-1-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H--苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物5)
Figure 110128919-A0202-12-0070-70
以與化合物4類似之方式製備
LCMS：[M+H]+=603.0,HPLC滯留時間(10mM NH4HCO3)=1.74分鐘。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.27-8.26(brs,1H),7.96(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),7.69-7.52(m,4H),7.40-7.28(m,2H),7.21(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),6.98-6.82(m,2H),5.13(d,J=7.0Hz,1H),4.73-4.40(m,6H),2.75(dt,J=15.3,7.6Hz,1H),2.51-2.40(m,1H),2.09(s,3H)。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-3-氟芐基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物6)
Figure 110128919-A0202-12-0070-71
以與化合物4類似之方式製備
LCMS：[M+H]+=603.0；HPLC滯留時間(10mM NH4HCO3)=1.37分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.22(s,1H),7.80(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.62-7.55(m,3H),7.47(t,J=7.9Hz,1H),7.32(ddd,J=30.3,13.6,3.8Hz,3H),7.02-6.94(m,3H),4.98(d,J=7.1Hz,1H),4.71(dd,J=15.5,7.2Hz,1H),4.57(d,J=13.0Hz,1H),4.48-4.32(m,4H),2.71-2.66(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.02(s,3H)。
(S)-2-(4-(4-((4-氯-2-氟芐基)氧)噻唑-5-基)-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物7)
Figure 110128919-A0202-12-0071-72
步驟1
向4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑1(300mg，1.23mmol)之混合物在THF(10mL)中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(328.7mg，1.85mmol，156.5μL)。在室溫在N2氣氛下攪拌混合物3小時。反應混合物用水稀釋並用DCM(40mL×3)萃取，然 後濃縮得到殘餘物，將其藉由矽膠層析法(PE/EtOAc=98：2)純化，得到5-溴-4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑2(330mg，1.02mmol，83.1%產率)。LCMS：[M+H]+=322.0；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.97分鐘。
步驟2
向5-溴-4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑2(100mg，310.0μmol)及2-[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯3(145.1mg，465.00μmol)之混合物在1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中添加Pd(dppf)Cl2(22.68mg，31.00μmol)及碳酸氫鈉(65.71mg，620.0μmol)。然後將混合物在90℃攪拌對於N下2小時2氣氛。濃縮反應混合物得到殘餘物，其是藉由矽膠層析法純化(PE：EtOAc=2：3)，得到2-[4-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑-5-基]-2,5-二氟-苯基]乙酸甲酯4(50mg，116.87μmol，37.7%產率)。LCMS：[M+H]+=428.0；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=2.01分鐘。
步驟3
向2-[4-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑-5-基]-2,5-二氟-苯基]乙酸甲酯4(50mg，116.9μmol)在THF(2mL)、水(2mL)及甲醇(2mL)中的混合物中添加氫氧化鋰(29.4mg，701.2μmol)。然後將混合物在N2氣氛下在20℃攪拌1小時。用水稀釋反應混合物，並調節pH到3至4，用DCM(20mL×3)，然後濃縮有機相，得到2-[4-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑-5-基]-2,5-二氟-苯基]乙酸5(48mg，粗品)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS：[M+H]+=414.0；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.85分鐘。
步驟4
向2-[4-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑-5-基]-2,5-二氟-苯基]乙酸5之混合物(48mg,116.0μmol)及4-胺基-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯6(27.4mg,116.0μmol)在DCM(5mL)中添加N,N,N’,N’-四甲基-1-(3-氧化-2,3-二氫三唑并[4,5-b]吡啶-3-鎓-1-基)甲二胺六氟磷酸鹽(88.7mg，232.0μmol)及N-乙基-N-異丙基-丙烷-2-胺(19.5毫克，150.8微莫耳)。將混合物在N2氣氛下在20℃攪拌1小時。該反應用水稀釋混合物並用DCM(20mL×3)，將有機相濃縮，得到4-[[2-[4-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑-5-基]-2,5-二氟-苯基]乙醯基]胺基]-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯7，其無需進一步用於下一步純化。
LCMS：[M+H]+=632.0；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.93分鐘。
步驟5
向4-[[2-[4-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑-5-基]-2,5-二氟-苯基]乙醯基]胺基]-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯7(50.0mg，79.1μmol)之混合物在甲苯(4mL)中添加AcOH(1mL)。將混合物在N2氣氛下在60℃攪拌2小時。將反應混合物濃縮以產生2-[[4-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑-5-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯8(48mg，粗品)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS：[M+H]+=614.1；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.82分鐘。
步驟6
對2-[[4-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑-5-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯8(48.0mg,78.2μmol)在水(3mL)、THF(3mL)及甲醇(3mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(32.8毫克，781.7微莫耳)。然後將混合物在N2氣氛下在20℃攪拌3小時。將反應混合物濃縮以產 生殘餘物，將其藉由prep-HPLC純化以提供(S)-2-(4-(4-((4-氯-2-氟苄基)氧基)噻唑-5-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸化合物7(8.4mg，14.0μmol，17.9%產率)。LCMS：[M+H]+=599.8；HPLC滯留時間(10mM NH4HCO3)=1.36分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.06(s,1H),8.22(s,1H),7.84-7.71(m,2H),7.61-7.46(m,3H),7.39-7.30(m,2H),5.56(brs,2H),5.05(d,J=4.8Hz,1H),4.72(dd,J=15.6,8.0Hz,1H),4.58(d,J=12.8Hz,1H),4.53-4.28(m,4H),2.68(m,1H),2.42-2.32(m,1H).
(S)-2-(4-(4-((4-氯-2-氟芐基)氧)噻唑-5-基)-3-氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物8)
Figure 110128919-A0202-12-0074-73
以與化合物7類似之方式製備
LCMS：[M+H]+=581.9；HPLC滯留時間(0.1%TFA/H2O)=1.66分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.00(s,1H),8.21(s,1H),7.83-7.77(m,2H),7.62-7.46(m,3H),7.31-7.20(m,3H),5.50(s,2H),4.96-4.94(m,1H),4.66-4.52(m,2H),4.46-4.32(m,4H),2.67-2.66(m,1H),2.34-2.33(m,1H)。
(S)-2-(4-(4-((4-氯-2-氟芐基)氧)噻唑-5-基)-2-氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物9)
Figure 110128919-A0202-12-0074-74
以與化合物7類似之方式製備
LCMS：[M+H]+=582.1；HPLC滯留時間(10mM NH4HCO3)=1.38分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.94(s,1H),8.18(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=25.5Hz,3H),7.44-7.27(m,4H),5.55(s,2H),5.01(s,1H),4.61(d,J=39.4Hz,2H),4.46-4.30(m,4H),2.67(s,1H),2.36-2.31(m,1H)。
((S)-2-(4-(3-(4-氯-2-氟芐氧基)異噻唑-4-基)-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H--苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物10)
Figure 110128919-A0202-12-0075-75
步驟1
向3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]異噻唑1(500.0mg，2.05mmol)之攪拌溶液在HOAc(8mL)溶液中添加Br2(2.63g，16.41mmol)。將反應混合物在室溫攪拌8小時，並到反應完成。混合物用EtOAc(50mL)稀釋並升溫至室溫。分離各層，水層用EtOAc(50mL×2)萃取。合併之有機相用1M NaHCO3(100mL)洗滌並用無水Na2SO4乾燥、過濾和真空濃縮。藉由快速柱層析法(SiO2，己烷/乙酸乙酯10：1)純化粗產物以提供呈淡黃色液體之4-溴-3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]異噻唑2(350 mg，680.4μmol，產率33.2%)。LCMS：[M+H]+=321.9；HPLC滯留時間(0.05%TFA/H2O)=2.00分鐘。
步驟2
向4-溴-3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]異噻唑2(350mg，680.4μmol)之攪拌溶液在1,4-二噁烷(10mL)及水(2mL)溶液中添加2-[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環烷-2-基)苯基]乙酸甲酯3(233.6mg，748.4μmol)、Pd(dppf)Cl2(49.7mg,68.04μmol)、K2CO3(187.8mg,1.36mmol)。將反應混合物在100℃攪拌2小時，在反應完成後，如藉由TLC判斷，將混合物用EtOAc(100mL)稀釋並升溫至室溫。分離各層，水層用EtOAc(50mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水(50mL)洗滌並用無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由快速柱層析法(SiO2，己烷/乙酸乙酯5：1)純化粗產物，得到呈淡黃色液體之2-[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]異噻唑-4-基]-2,5-二氟-苯基]乙酸甲酯4(180mg，358.7μmol，52.7%產率)。LCMS：[M+H]+=428.1；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=2.08分鐘
步驟3
向2-[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]異噻唑-4-基]-2,5-二氟-苯基]乙酸甲酯4(180mg，358.7μmol)在THF(3mL)和MeOH(3mL)水(3mL)溶液中添加LiOH.H2O(75.3mg，1.79mmol)。將反應混合物在室溫(rt)攪拌2小時且到反應完成。混合物用DCM(50mL)稀釋並升溫至室溫。分離各層，水層用DCM(50mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水(50mL)洗滌並用無水Na2SO4乾燥、過濾並真空濃縮。粗產物得到呈白色固體之2-[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]異噻唑-4-基]-2,5-二氟-苯基]乙酸5(140mg，338.3μmol，產率94.3%)。LCMS：[M+H]+=413.8；HPLC滯留時間(0.1%TFA/H2O)=2.10分鐘。
步驟4
向2-[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]異噻唑-4-基]-2,5-二氟-苯基]乙酸5(140mg，338.3μmol)攪拌溶液在DCM(10mL)溶液中添加4-胺基-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯6(87.9mg，372.2μmol)HATU(193.0mg，507.5μmol)DIPEA(131.2mg，1.01mmol)。將反應混合物在室溫攪拌8小時，並在反應完成後，如藉由TLC判斷，將混合物用DCM(50mL)稀釋並升溫至室溫。分離各層，水層用EtOAc(50mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水(50mL)洗滌並用無水Na2SO4乾燥、過濾並真空濃縮。粗產物得到呈棕色液體之4-[[2-[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]異噻唑-4-基]-2,5-二氟-苯基]乙醯基]胺基]-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]苯甲酸甲酯7(200mg，193.5μmol，57.2%產率)。LCMS：[M+H]+=632.0；HPLC滯留時間(10mMNH4HCO3)=1.85分鐘。
步驟5
向4-[[2-[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]異噻唑-4-基]-2,5-二氟-苯基]乙酰基]胺基]-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲胺基]苯甲酸甲酯7(200mg，193.5μmol)之之攪拌溶液在甲苯(5mL)溶液中添加CH3COOH(1.16g，19.35mmol)。將反應混合物在60℃攪拌1小時且到反應完成。將混合物真空濃縮。粗產物得到呈棕色液體之(S)-2-(4-(3-((4-氯-2-氟芐基)氧基)異噻唑-4-基)-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯8(200mg，143.1μmol，74.0%產率)。LCMS：[M+H]+=614.0；HPLC滯留時間(10mMNH4HCO3)=1.90分鐘。
步驟6
向(S)-2-(4-(3-((4-氯-2-氟芐基)氧)異噻唑-4-基)-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯8(200mg，143.12μmol)之攪拌溶液在 THF(3mL)MeOH(3mL)水(3mL)溶液中添加LiOH.H2O(30.06mg，715.60μmol)。將反應混合物在室溫攪拌8小時，並在反應完成後，如藉由TLC判斷，將混合物用EtOAc(50mL)稀釋並升溫至室溫。分離各層，水層用EtOAc(50mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水(50mL)洗滌並用無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由Prep-HPLC(NH4HCO3)純化粗產物，以提供(S)-2-(4-(3-(4-氯-2-氟芐氧基)異噻唑-4-基)-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸化合物10(64.6mg，107.7μmol，75.2%產率)，為白色固體。
LCMS：[M+H]+=599.8；HPLC滯留時間(10mM NH4HCO3)=1.67分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.15(d,J=1.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.83-7.74(m,1H),7.64-7.54(m,2H),7.54-7.45(m,2H),7.40-7.29(m,2H),5.50(s,2H),5.04(d,J=7.3Hz,1H),4.73(dd,J=15.5,6.9Hz,1H),4.59(d,J=13.1Hz,1H),4.52-4.28(m,4H),2.76-2.63(m,1H),2.37(dd,J=19.2,8.0Hz,1H)。
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟芐基)氧)吡啶-3-基)-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物11)
Figure 110128919-A0202-12-0078-76
Figure 110128919-A0202-12-0079-77
步驟1
向3-氟-4-(羥甲基)苄腈1(1.0g，6.62mmol)之懸浮液在THF(20mL)中在0℃緩慢添加第三丁酸鉀(816.7mg，7.28mmol)並在N2下攪拌0.5小時，然後添加3-溴-2-氟-吡啶2(1.28g，7.28mmol)之THF(20mL)溶液，在N2下攪拌1小時。藉由LCMS判斷反應完成後，反應混合物用水(20mL)猝滅並用EtOAc(20mL×3)萃取。有機相用鹽水(50mL)洗滌並用無水Na2SO4乾燥、過濾並真空濃縮。藉由急速層析法純化粗產物以提供呈紅色固體之4-[(3-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苄腈3(2.1g，5.95mmol，89.9%產率)。LCMS：[M+H]+=307.0；HPLC滯留時間(10mMNH4HCO3)=1.67分鐘。
步驟2
向4-[(3-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苄腈3(200mg,651.22μmol)及2-[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯4(243.91mg，781.46μmol)在二噁烷(5mL)及水(1mL)中添加Pd(dppf)Cl2(47.65mg，65.12μmol)及Na2CO3(138.04mg，1.30μmol)。將混合物在N2氣氛下在90℃攪拌2小時。將反應混合物濃縮以產生殘餘物，其藉由矽膠層析法(PE/EtOAc=10：1) 純化以產生呈固體之2-[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸甲酯5(80毫克，194.00微莫耳，29.8%產率)。LCMS：[M+H]+=413.1；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.86分鐘。
步驟3
2-[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸甲酯5(80mg，194.00μmol)之混合物在MeCN(6mL)及水(2mL)中添加1,1,3,3-四甲基胍(111.72mg，970.0μmol)。然後將混合物在N2氣氛下在60℃攪拌1小時。將反應混合物濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析法(PE：EtOAc=2：1)純化，得到2-[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸6(70毫克，粗品)。LCMS：[M+H]+=399.1；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.73分鐘。
步驟4
向2-[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸6(70mg,175.7μmol)之混合物及4-胺基-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯7(41.5mg，175.7μmol)在DCM(5mL)添加N-乙基-N-異丙基-丙烷-2-胺(68.1mg，527.2μmol)及N,N,N’,N’-四甲基-1-(3-氧化-2,3-二氫三唑并[4,5-b]吡啶-3-鎓-1基)甲二胺；六氟磷酸鹽(87.3mg，228.5μmol)。然後將混合物在室溫在N2氣氛下攪拌2小時。反應混合物用水稀釋並用DCM(20mL×3)萃取，然後濃縮得到4-[[2-[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙醯]胺基]-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯8(180毫克，粗品)，其無需進一步純化即可進入下個步驟。LCMS：[M+H]+=617.2；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.82分鐘。
步驟5
向4-[[2-[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙醯]胺基]-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯8(180mg，291.9μmol)之混合物在甲苯(4mL)中添加AcOH(1mL)。然後將混合物在N2氣氛下在60℃攪拌3小時。將反應混合物濃縮以產生(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟芐基)氧)吡啶-3-基)-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯9(170mg，粗品)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS：[M+H]+=599.2；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.73分鐘。
步驟6
向(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-3-基)-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯9(150mg，250.6μmol)之混合物在水(2mL)及MeCN(6mL)中添加1,1,3,3-四甲基胍(288.6mg，2.51mmol)。然後將混合物在N2氣氛下在60℃攪拌3小時。將反應混合物濃縮得到殘餘物，將其藉由Prep-HPLC純化得到(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟芐基)氧)吡啶-3-基)-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸化合物11(19.8mg，33.9μmol，13.5%產率)。
LCMS：[M+H]+=585.0；HPLC滯留時間(10mM NH4HCO3)=1.31分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.24(m,2H),7.89(dd,J=10.0,1.4Hz,1H),7.84(d,J=5.6Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.40(dd,J=9.6,6.1Hz,1H),7.34(dd,J=10.0,6.4Hz,1H),7.18(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),5.54(brs,2H),5.06(m,1H),4.74(dd,J=15.6,7.2Hz,1H),4.61(m,1H),4.55-4.27(m,4H),2.73-2.66(m,1H),2.33(m,1H)。
(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-3-基)-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H--苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物12)
Figure 110128919-A0202-12-0082-78
步驟1
向2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酸1(2.0g，7.97mmol)之混合物在甲醇(20mL)中添加亞硫醯氯(1.90g，15.93mmol，1.16mL)。將混合物在N2氣氛下在70℃攪拌3小時。反應混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，然後濃縮，得到呈無色油狀之2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸甲酯2(2.0g,7.55mmol,94.7%產率)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS：[M+H]+=265.0；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.91分鐘。
步驟2
向2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸甲酯2(1.0g，3.77mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.44g，5.66mmol)之混合物在1,4-二噁烷(5mL)中添加K2CO3(740.6mg，7.55mmol)及 Pd(dppf)Cl2(276.1mg，377μmol)。然後將混合物在N2氣氛下在80℃攪拌16小時。反應混合物無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS：[M-81]+=231.0；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.34分鐘。
步驟3
向3-溴-2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]吡啶(300mg，947.7μmol)4及2-[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯3(354.9mg，1.14mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中添加Pd(dppf)Cl2(69.3mg，94μmol)及Na2CO3(200.9mg，1.90mmol)。然後將混合物在N2氣氛下在90℃攪拌2小時。將反應混合物濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析法(PE：EtOAc=10：1)純化，得到呈無色油之2-[4-[2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-3-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸甲酯5(350mg，829.8μmol)。LCMS：[M+H]+=422.0；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=2.27分鐘。
步驟4
2-[4-[2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-3-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸甲酯5(350mg，829.8μmol)之混合物在THF(3mL)、水(3mL)及甲醇(3mL)中添加LiOH(174.1mg，4.15mmol)。然後將混合物在N2氣氛下在20℃攪拌2小時。用AcOH將反應混合物之pH值調到3至4，用EtOH(20mL×3)萃取，濃縮有機物得到呈白色固體之2-[4-[2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-3-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸6(300mg，735.7μmol，88.7%產率)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
LCMS：[M+H]+=407.9；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=2.06分鐘。
步驟5
向2-[4-[2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-3-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸6(200mg，490.47μmol)之混合物及4-胺基-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯7(115.9mg，490μmol)在DCM(10mL)中之N,N,N’,N’-四甲基-1-(3-氧化-2,3-二氫三唑并[4,5-b]吡啶-3-鎓-1-基)甲二胺六氟磷酸鹽(243.7mg，637μmol)及N-乙基-N-異丙基-丙烷-2-胺(190.2mg，1.47mmol)。然後將混合物在N2氣氛下在20℃攪拌1小時。反應混合物用水稀釋並用EtOAc(20mL×3)萃取，將有機物濃縮以得到4-[[2-[4-[2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-3-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙醯基]胺基]-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯8(300mg，粗品)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS：[M+H]+=626.0；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.72分鐘。
步驟6
4-[[2-[4-[2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-3-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙醯基]胺基]-3-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基胺基]苯甲酸甲酯8(300mg，479.2μmol)之混合物在甲苯(6mL)及AcOH(1.5mL)中在N2氣氛下在60℃攪拌3小時。濃縮反應混合物以產生(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯9(250mg，粗品)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。LCMS：[M+H]+=607.9；HPLC滯留時間(0.01%TFA/H2O)=1.80分鐘。
步驟7
向(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-3-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯9(250mg，411.2μmol)在THF(3mL)、水(3mL)及甲醇(3mL)中之溶液中添加LiOH(103.5mg，2.47mmol)。然後將混合物 在N2氣氛下在20℃攪拌3小時。反應混合物用水稀釋，然後調節到pH3至4，然後用DCM(20mLx3)萃取，濃縮有機物以產生殘餘物，藉由prep-HPLC純化以產生呈黃色固體之(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-3-基)-2,5-二氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸化合物12(36.5mg，61.5μmol，14.9%產率)。
LCMS：[M+H]+=594.0；HPLC滯留時間(10mM NH4HCO3)=1.36分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.25(s,1H),7.79(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.67-7.53(m,3H),7.46-7.33(m,3H),7.05(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),7.04-6.96(m,2H),5.07(dd,J=9.6,4.4Hz,1H),4.76(dd,J=15.6,7.0Hz,1H),4.62(d,J=12.8Hz,1H),4.56-4.30(m,4H),2.77-2.65(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.05(s,3H).
(S)-2-(4-(2-(4-氯-2酸-氟芐氧基)吡啶-3-基)-2-氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物13)
Figure 110128919-A0202-12-0085-79
以與化合物12類似之方式製備
LCMS：[M+H]+=575.9；HPLC滯留時間(10mM NH4HCO3)=1.63分鐘。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.25-8.15(m,2H),7.96(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),7.80(dd,J=7.4,1.8Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.51-7.33(m,3H),7.33-7.22(m,2H),7.18(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.10(dd,J=7.4,5.0Hz,1H),5.47(s,2H),5.13(dt,J=7.1,4.7Hz,1H),2.72(dd,J=16.2,12.9,8.2Hz,1H),2.44(dq,J=11.4,7.3Hz,1H)。
(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-3-基)-3-氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物14)
Figure 110128919-A0202-12-0086-80
以與化合物12類似之方式製備
LCMS：[M+H]+=576.1；HPLC滯留時間(10mM NH4HCO3)=1.47分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.23-8.21(m,2H),7.79(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.74(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.46-7.37(m,3H),7.28-7.20(m,3H),7.14(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),5.4(s,2H),4.96-4.93(m,1H),4.72-4.66(m,1H),4.58-4.53(m,1H),4.46-4.41(m,3H),4.33-4.31(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.34-2.31(m,1H)。
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-3-基)-3-氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物15)
Figure 110128919-A0202-12-0086-81
以與化合物12類似之方式製備
LCMS：[M+H]+=566.9；HPLC滯留時間(0.01% TFA/H2O)=1.59分鐘。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.30(s,1H),8.20-8.18(m,1H),8.00(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.73-7.69(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.48(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.12-7.09(m,1H),5.54(s,2H),5.11-5.08(m,1H),4.69-4.49(m,5H),4.44-4.40(m,1H),2.71-2.68(m,1H),2.44-2.42(m,1H).
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟芐基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H--苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物16)
Figure 110128919-A0202-12-0087-82
以與化合物12類似之方式製備
LCMS：[M+H]+=567.0；HPLC滯留時間(10mM NH4HCO3)=1.22分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.22(s,2H),7.92(d,J=9.5Hz,2H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.72-7.63(m,2H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.41(d,J=13.6Hz,2H),7.18(s,1H),5.56(s,2H),5.03(s,1H),4.71(s,1H),4.61-4.34(m,5H),2.68(s,1H),2.36(s,1H).
Figure 110128919-A0202-11-0002-3

Claims (24)

  1. 一種由式(I)表示之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，
    Figure 110128919-A0202-13-0001-129
    其中，
    Figure 110128919-A0202-13-0001-84
    表示單鍵或雙鍵；
    環A之X1、X2、X3、X4及X5係各自獨立地選自N及CH；
    W係選自O、S、CR5R6及NR5’；
    環B係
    Figure 110128919-A0202-13-0001-85
    或
    Figure 110128919-A0202-13-0001-86
    ，其中，「*」代表環B與環C鍵結之部分及「**」代表環B與W鍵結之部分；或者
    環B、W與-CH(Ra)-一起形成雙環結構
    Figure 110128919-A0202-13-0001-87
    ，其中，「*」表示與環C鍵結之該雙環結構之部分，「***」表示與環A鍵結之該雙環結構之部分；
    Y1係N或CH；
    Y3及Y5係各自獨立地選自N、CH、O及S；
    Y2’係各自獨立地為N或CH；
    Y3’及Y5’係各自獨立地選自N、CH、O及S；以及
    Y4’係不存在、N或CH；
    其中，環B中有不超過3個雜環原子，以及其中，環B不在3個連續位置含有3個雜環原子；
    環C係苯基；
    L係CHRd、O、S或NR5’；
    環D係雙環雜芳基；
    EE係-COOH或羧基替代物，可選地，該羧基替代物係：
    Figure 110128919-A0202-13-0002-130
    Ra及Rb係各自獨立地選自氫、氘、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至8員雜芳基、3至8員飽和或部分飽和之環烷基及3至8員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由Ra/Rb表示之C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、OH及C3-C6飽和或部分飽和之環烷基之基取代；且其中，由Ra/Rb表示者或由Ra/Rb表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(視情況而定)、CN、OH、C1-C3烷基(任選地被1至3個選自F、 OH及OCH3之基取代)及C1-C3烷氧基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及NR5’R6’之基取代；
    Rc及Rd係各自獨立地選自氫、氘、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至8員雜芳基、3至8員飽和或部分飽和之環烷基及3至8員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由Rc/Rd表示之C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、OH及C3-C6飽和或部分飽和之環烷基之基取代；且其中，由Rc/Rd表示者或由Rc/Rd表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(視情況而定)、CN及NR5’R6’之基取代；
    R1係各自獨立地選自H、氘、鹵素、-CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至8員雜芳基、3至8員飽和或部分飽和之環烷基及3至8員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由R1表示之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代；且其中，由R1表示者或由R1表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(視情況而定)、CN、OH、C1-C3烷基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及C1-C3烷氧基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及NR5’R6’之基取代；
    R2係各自獨立地選自H、氘、鹵素、-CN、OH、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至8員雜芳基、3至8員飽和或部分飽和之 環烷基及3至8員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由R2表示之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代；其中，由R2表示者或由R2表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(視情況而定)、CN、OH、C1-C3烷基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及C1-C3烷氧基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及NR5’R6’之基取代；
    R3係各自獨立地選自H、氘、鹵素、-CN、OH、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至8員雜芳基、3至8員飽和或部分飽和之環烷基及3至8員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由R3表示之C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代；且其中，由R3表示者或由R3表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(視情況而定)、CN、OH、C1-C3烷基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及C1-C3烷氧基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及NR5’R6’之基取代；
    R4係各自獨立地選自H、氘、鹵素、OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及NR5’R6’，其中，由R4表示之C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代；
    R5及R6係各自獨立地選自氫、氘、CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至8員雜芳基、3至8員飽和或部分飽和之環烷基及3至8員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由R5或R6表示之C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代；且其中，由R5或R6表示者或由R5或R6表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(視情況而定)、CN、OH、C1-C3烷基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及C1-C3烷氧基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及NR5’R6’之基取代；
    R5’及R6’係各自獨立地選自氫及C1-C6烷基；
    其中，任選地兩個R1；兩個R2；兩個R3；兩個R4；R1及R2；R2及R3；Ra及R1；Ra及R2；R1及R5、R5’(在基中由W表示)或R6中之任一個；Ra及R5、R5’(在基中由W表示)或R6中之任一個；R2及R5、R5’(在基中由W表示)或R6中之任一個；R5及R6；選自Rc、Rd或R4之兩個基中之任一個及Rc或Rd中之任一個；與它們相應地插入碳原子或雜原子一起形成苯基、5至6員雜芳基、4至8員飽和或部分飽和之環烷基或4至8員飽和或部分飽和之雜環基，且各自任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-OH、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、側氧基及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基之基取代，其中，C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基之基取代， 其中，環烷基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代；
    m係選自0、1、2、3及4之整數；
    n係選自0、1、2、3及4之整數；
    o係選自0、1、2、3及4之整數；以及
    p係選自0、1、2、3及4之整數。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物係由式(II)表示：
    Figure 110128919-A0202-13-0006-131
    其中，
    環A之X1、X2、X3、X4及X5係各自獨立地選自N及CH；其中，X1、X2、X3、X4及X5中不超過三個係N，且其中，環A在3個連續位置不包含3個氮環原子；
    W係O、NH或CH2；
    環B係
    Figure 110128919-A0202-13-0006-90
    或
    Figure 110128919-A0202-13-0006-91
    ，其中，「*」代表環B與環C鍵結之部分，「**」代表環B與W鍵結之部分；或者
    環B、W與-C(Ra)-一起形成雙環結構
    Figure 110128919-A0202-13-0007-92
    ，其中，「*」表示與環C鍵結之該雙環結構之部分，「***」表示與環C鍵結之該雙環結構之部分環A；
    T2係選自N及C；
    T4係選自N、NR4、O、S及CR4；
    T6、T7及T8係各自獨立地選自N及CR4；
    其中，T2、T4、T6、T7及T8中不超過4個係選自N、O及S；
    Ra係H、CH3或CF3；
    Rb係選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至6員雜芳基、3-6員飽和或部分飽和之環烷基及3-7員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由Rb表示之C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、OH及C3-C6飽和或部分飽和之環烷基之基取代；且其中，由Rb表示者或由Rb表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(當Rb係非-芳香族)、CN、OH、C1-C3烷基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及C1-C3烷氧基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及NR5’R6’之基取代；
    Rc係選自氫，及任選地被一個或多個選自鹵素及羥基之基取代之C1-C4烷基；
    Rd係H、F、CH3或CF3；及
    R1係各自獨立地選自H、氘、鹵素、-CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR5’R6’、6至10員芳基、5至8員雜芳基、3至8員飽 和或部分飽和之環烷基及3至8員飽和或部分飽和之雜環基，其中，由R1表示之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代；且其中，由R1表示者或由R1表示之基中之芳基、雜芳基、飽和或部分飽和之環烷基、或飽和或部分飽和之雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基(當R1係非-芳香族)、CN、OH、C1-C3烷基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及C1-C3烷氧基(任選地被1至3個選自F、OH及OCH3之基取代)及NR5’R6’之基取代；
    R2及R3係各自獨立地選自H、氘、鹵素、-CN、OH、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR5’R6’，其中，由R2及/或R3表示之C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任選被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代；
    R4係各自獨立地選自H、氘、鹵素、OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及NR5’R6’，其中，由R4表示之C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3及飽和或部分飽和之C3-C6環烷基(任選地被一個或多個選自鹵素、側氧基、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3之基取代)之基取代。
  3. 如請求項1或2所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物係由式(II-A)、(II-B)或(II-C)表示：
    Figure 110128919-A0202-13-0009-135
    Figure 110128919-A0202-13-0009-133
    Figure 110128919-A0202-13-0009-134
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物係由式(III-A)、(III-B)、(III-B’)或(III-C)表示：
    Figure 110128919-A0202-13-0009-136
    Figure 110128919-A0202-13-0010-137
    Figure 110128919-A0202-13-0010-138
    Figure 110128919-A0202-13-0010-139
    其中，Y4’係N或CH。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，環A係
    Figure 110128919-A0202-13-0010-140
    R1係各自獨立地選自鹵素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C4羥基烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NH2、-NHC1-C4烷基及-N(C1-C4烷基)2；及
    m係選自0、1及2之整數。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，
    Figure 110128919-A0202-13-0011-101
    係
    Figure 110128919-A0202-13-0011-102
    、
    Figure 110128919-A0202-13-0011-141
  7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，
    R3係各自獨立地選自鹵素、CN、OH、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、及NR5’R6’；以及
    o係選自0、1、2、3及4之整數。
  8. 如請求項4至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物係由式(III-A)表示，
    Figure 110128919-A0202-13-0011-104
    係
    Figure 110128919-A0202-13-0011-105
    ；以及
    R2係各自獨立地選自H、氘及鹵素(例如，F)。
  9. 如請求項4至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物係由式(III-B)表示，
    Figure 110128919-A0202-13-0012-106
    Figure 110128919-A0202-13-0012-142
    係
    Figure 110128919-A0202-13-0012-109
    ；
    R2係各自獨立地選自H、氘及鹵素(例如，F)；以及
    n係選自0、1、2、3及4之整數，
    限制條件為當R2係氘時，環B被氘完全取代。
  10. 如請求項4至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物係由式(III-B’)表示，
    Figure 110128919-A0202-13-0012-110
    係
    Figure 110128919-A0202-13-0012-111
    ；以及
    R2係各自獨立地選自H、氘及鹵素(例如，F)。
  11. 如請求項4至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物由式(III-C)表示；
    R2係各自獨立地選自H、氘及鹵素(例如，F)；以及
    n係選自0、1、2、3及4之整數，
    限制條件為當R2係氘時，環B被氘完全取代。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，
    環A係
    Figure 110128919-A0202-13-0013-112
    ；
    R1係各自獨立地選自鹵素、OH、CN、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2羥烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷氧基、C1-C2羥基烷氧基、C2-C4烯基及C2-C4炔基；以及
    m係選自0、1及2之整數。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，
    Figure 110128919-A0202-13-0013-113
    係
    Figure 110128919-A0202-13-0013-114
    、
    Figure 110128919-A0202-13-0013-143
  14. 如請求項1至13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，R3係各自獨立地選自F、Cl及CH3；以及o係0、1、2、3或4。
  15. 如請求項4至7和12至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物係由式(III-A)表示，以及
    Figure 110128919-A0202-13-0013-116
    係
    Figure 110128919-A0202-13-0013-117
    。
  16. 如請求項4至7和12至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物係由式(III-B)表示，以及
    Figure 110128919-A0202-13-0014-118
    係
    Figure 110128919-A0202-13-0014-119
    。
  17. 如請求項4至7和12至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該化合物由式(III-B’)表示，以及
    Figure 110128919-A0202-13-0014-120
    係
    Figure 110128919-A0202-13-0014-121
    或
    Figure 110128919-A0202-13-0014-122
    。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，環A係
    Figure 110128919-A0202-13-0014-123
    或
    Figure 110128919-A0202-13-0014-124
    。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，
    Figure 110128919-A0202-13-0014-125
    係
    Figure 110128919-A0202-13-0014-126
    。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，R3各自係F；以及o係0、1或2。
  21. 一種選自如表1所列化合物中任一種所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物。
  22. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，以及藥學上可接受之賦形劑。
  23. 一種治療心臟代謝疾病及相關疾病之方法，其包括向需要這類治療之受試者給藥治療有效量之如請求項1至21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物，其中，該疾病係T1D、T2DM、糖尿病前期、自發性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、營養不良相關性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神經病變、糖尿病腎臟病變、腎臟病、糖尿病視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪囤積、睡眠呼吸中止、肥胖症、飲食失調、使用其他藥劑引起的增重、過度嗜糖、異常血脂症、高胰島素血症、NAFLD、NASH、纖維變性、肝硬化、肝細胞癌、心血管疾病、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、高血壓、內皮細胞功能異常、血管順應性不良、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、骨質疏鬆症、帕金森氏症、左心室肥厚、周邊動脈疾病、黃斑部病變、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝性綜合症、綜合症X、經前綜合症、心絞痛、血栓症、動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝不良、空腹血糖不良症狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、牛皮癬、足部潰瘍、潰瘍性結腸炎、高載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默症、思覺失調症、認知功能障礙、發炎性腸病、短腸綜合症、克羅恩氏病、結腸炎、腸易激綜合症、多囊性卵巢症之預防或治療以及成癮之治療。
  24. 一種治療有效量之如請求項1至21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或水合物在製備用於治療患有心臟代謝及相關疾病之有需要之受試者之藥劑之用途，其中，該疾病係T1D、T2DM、糖尿病前期、自發性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、營養不良相關性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神經病變、糖尿病腎臟病變、腎臟病、糖尿病視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪囤積、睡眠呼吸中止、肥胖症、飲食失調、使用其他藥劑引起的增重、過度嗜糖、異常血脂症、高胰島素血症、NAFLD、NASH、纖維變性、肝硬化、肝細胞癌、心血管疾病、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、高血壓、內皮細胞功能異常、血管順應性不良、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、骨質疏鬆症、帕金森氏症、左心室肥厚、周邊動脈疾病、黃斑部病變、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝性綜合症、綜合症X、經前綜合症、心絞痛、血栓症、動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝不良、空腹血糖不良症狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、牛皮癬、足部潰瘍、潰瘍性結腸炎、高載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默症、思覺失調症、認知功能障礙、發炎性腸病、短腸綜合症、克羅恩氏病、結腸炎、腸易激綜合症、多囊性卵巢症之預防或治療以及成癮之治療。
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