TWI831350B - 2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)- 氧雜環丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽之固體形式 - Google Patents

2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)- 氧雜環丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽之固體形式 Download PDF

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Abstract

本發明提供2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽之固體形式，例如形式1或形式2；以及醫藥組合物，及其治療哺乳動物(諸如人類)由GLP-1R調節之疾病、病症或疾患之用途。

Description

2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-　氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽之固體形式
本發明提供2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽之固體形式(例如結晶及/或非晶形式)、用於製備其之製程、醫藥組合物、劑型及其在治療哺乳動物(諸如人類)中由GLP-1R調節之疾病、病症或疾患中之用途。
糖尿病係一個主要公共衛生問題，因為其盛行率及相關健康風險不斷增加。該疾病之特徵在於由於胰島素產生、胰島素作用或兩者之缺陷導致之高血糖量。公認糖尿病有兩種主要形式，1型及2型。當身體之免疫系統破壞胰臟β細胞(體內唯一產生調節血糖之激素胰島素的細胞)，就會出現1型糖尿病(T1D)。為了生存，患有1型糖尿病的人群必須藉由注射或泵投與胰島素。2型糖尿病(一般稱為T2DM)通常始於胰島素抵抗或胰島素產生不足以維持可接受之葡萄糖量之時。
目前，各種藥理學方法可用於治療高血糖症及後續T2DM (Hampp, C.等人Use of Antidiabetic Drugs in the U.S, 2003-2012, Diabetes Care 2014, 37, 1367-1374)。此等可分為六個主要類別，各類別透過不同的主要機制發揮作用：(A)胰島素促泌劑類，其包含磺醯脲(例如格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide))、美格替耐類(meglitinide)(例如納格列定(nateglidine)、瑞格列奈(repaglinide))、二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑(例如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、杜格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、沙格列汀(saxogliptin))及胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)促效劑(例如，利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利西拉肽(lixisenatide)、多拉魯肽(dulaglutide)、索馬魯肽(semaglutide))，其藉由作用於胰臟β細胞來增強胰島素之分泌。磺醯脲類及美格替耐類具有有限療效及耐受性，導致體重增加並經常誘發低血糖症。DPP-IV抑制劑具有有限療效。市售GLP-1R促效劑係藉由皮下注射投與的肽。利拉魯肽亦經批准用於治療肥胖。(B)雙胍類(例如二甲雙胍)被認為主要藉由降低肝葡萄糖產生起作用。雙胍類經常引起胃腸道紊亂及乳酸性酸中毒，進一步限制其使用。(C) α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)減少腸道葡萄糖吸收。此等藥劑經常引起胃腸道紊亂。(D)噻唑烷二酮類(例如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone))作用於肝臟、肌肉及脂肪組織中之特異性受體(過氧化物酶體增殖物活化受體γ)。其調節脂質代謝，隨後增強此等組織對胰島素作用的反應。頻繁使用此等藥物可導致體重增加並可導致水腫及貧血。(E)胰島素在更嚴重之情況下使用，單獨或與上述藥劑組合使用，且頻繁使用亦可導致體重增加並有低血糖症之風險。(F)鈉-葡萄糖協同轉運蛋白共同運輸蛋白2 (SGLT2)抑制劑(例如，達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、埃格列淨(ertugliflozin))抑制腎臟對葡萄糖之重吸收並從而降低血液中之葡萄糖量。此新興類別的藥物可與酮酸中毒及尿路感染有關。
然而，除GLP-1R促效劑及SGLT2抑制劑外，該等藥物具有有限療效且不能解決最重要的問題，即β細胞功能下降及相關肥胖。
肥胖係一種在現代社會中高度盛行之慢性疾病，且與許多醫學問題(包含高血壓、高膽固醇血症及冠心病)有關。其進一步與T2DM及胰島素抵抗高度相關，後者一般伴有高胰島素血症或高血糖症，或兩者。此外，T2DM與冠狀動脈疾病風險增加兩至四倍有關。目前，唯一高效消除肥胖之治療係減重手術，但此治療昂貴且有風險。藥理干預一般不太有效且有副作用。因此，明顯需要具有更少副作用且方便投與之更有效的藥理干預。
儘管T2DM最常與高血糖症及胰島素抵抗有關，但與T2DM相關之其他疾病包含肝胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、肥胖、血脂異常、高血壓、高胰島素血症及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
NAFLD係代謝症候群之肝臟表現，且係肝臟疾病之範圍，其涵蓋脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纖維化、硬化及最終的肝細胞癌。NAFLD及NASH被認為是原發性脂肪性肝病，因為其佔患有肝脂質升高之個體中的最大比例。NAFLD/NASH之嚴重程度取決於脂質之存在、發炎細胞浸潤、肝臟細胞氣球化及纖維化程度。儘管並非所有患有脂肪變性之個體均發展為NASH，但相當一部分人確實如此。
GLP-1係一種由腸道中之L細胞為響應攝取食物而分泌之30個胺基酸長的腸促胰島素激素。GLP-1已顯示以生理及葡萄糖依賴性方式刺激胰島素分泌、減少胰高血糖素分泌、抑制胃排空、降低食慾及刺激β細胞增殖。在非臨床實驗中，GLP-1藉由刺激對葡萄糖依賴性胰島素分泌重要的基因的轉錄及藉由促進β細胞新生來促進持續的β細胞能力(Meier等人Biodrugs. 2003; 17 (2): 93-102)。
在健康個體中，GLP-1藉由刺激胰臓之葡萄糖依賴性胰島素分泌導致周邊葡萄糖吸收增加，從而在調節餐後血糖量方面發揮重要作用。GLP-1亦抑制胰高血糖素分泌，引起肝葡萄糖輸出減少。此外，GLP-1延緩胃排空並減緩小腸蠕動，延緩食物吸收。在患有T2DM的人群中，GLP-1之正常餐後升高係不存在或降低的(Vilsboll T等人. Diabetes. 2001. 50; 609-613)。
Holst (Physiol. Rev. 2007, 87, 1409)及Meier (Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728)描述GLP-1受體促效劑(諸如GLP-1、利拉魯肽及毒蜥外泌肽-4 (exendin-4))具有藉由降低空腹及餐後血糖(FPG及PPG)來改善T2DM患者血糖控制之3個主要藥理活性：(i)增加葡萄糖依賴性胰島素分泌(改善第一及第二階段)，(ii)高血糖條件下之胰高血糖素抑制活性，(iii)胃排空率延遲，導致食物來源葡萄糖吸收延遲。
仍然存在對心臟代謝及相關疾病之易實施之預防及/或治療的需要。
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其醫藥上可接受之鹽[例如其1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽，亦稱為其2-胺基-2-(羥甲基)丙-1,3-二醇鹽，或其參(羥乙基)甲胺鹽或其tris鹽(tris鹽)]係美國專利第10,208,019號(參見該專利之實例4A-01)中描述之GLP-1R促效劑，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中用於所有目的。
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸(「化合物1」)。
2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸之tris鹽意謂使用1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺製備之化合物1之鹽。該tris與化合物1之羧酸部分締合。除非另有說明，否則當提及化合物1之tris鹽時，反離子與化合物1之化學計量比約為1:1 (即0.9:1.0至1.0:0.9，例如，從0.95:1.00至1.00:0.95，或從0.99:1.00至1.00:1.01)。化合物1之tris鹽之另一化學名稱係1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸鹽，其亦可由例如以下結構中之一表示。 或 化合物1之tris鹽
眾所周知，固體形式，例如特定藥物之結晶形式(包含，例如，無水物、水合物、溶劑化物等)通常係藥物易製備性、穩定性、溶解度、儲存穩定性、易於調配、易於處理及體內藥理學及/或療效中的重要決定因素。當相同物質組成以不同晶格排列結晶時，出現不同結晶形式，從而導致特定多晶型獨特的不同熱力學性質及穩定性。在可產生兩種或更多種固體形式(例如兩種或更多結晶形式，或非晶形式及一種或多種結晶形式)之情況下，期望有一種方法以製備純的各固體形式。在決定哪種固體形式係較佳時，必須比較該等固體形式之眾多特性，並根據許多物理性質變量選擇較佳固體(例如結晶)形式。在諸如易製備性、穩定性等之某些態樣被認為是關鍵之一些情況下，一種結晶形式可為較佳係完全可能的。在其他情況下，為了更大溶解度及/或更佳藥物動力學，不同結晶形式可為較佳。此外，由於該等潛在優點與一種純結晶形式相關，因此期望當可存在一種物質之兩種或多種固體形式時，防止或最小化多晶型轉化(即，一種結晶形式轉化為另一種結晶形式；或一種結晶形式與非晶形式之間之轉化)。此多晶型轉化可在含有固體形式(例如結晶形式)之調配物之製備期間及在含有固體形式(例如結晶形式)之醫藥劑型之儲存期間發生。因為一直在尋求顯示例如更好的生物可利用性或更好的穩定性之經改進藥物調配物性質，所以對現有藥物分子之新穎或更純的固體(例如結晶)形式有持續需求。本文中所述之化合物1之tris鹽之新穎固體形式(例如結晶及/或非晶形式)係關於此及其他重要目的。
在一個實施例(實施例A1)中，本發明提供2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽之結晶形式(例如形式1)。本發明之結晶形式可根據本文中提供之粉末X射線繞射(PXRD)資料、固態核磁共振(ssNMR)資料(例如 13C ssNMR資料)及/或FT拉曼光譜(FT-Raman spectroscopy)資料來表徵。
在一個實施例(實施例B1)中，本發明提供2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽之非晶形式(例如形式2)。本發明之非晶形式可根據本文中提供之粉末X射線繞射(PXRD)資料、固態核磁共振(ssNMR)資料(例如 13C ssNMR資料、 15N ssNMR資料及 19F ssNMR資料)及/或FT拉曼光譜資料來表徵。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其含有本發明之結晶形式(例如形式1)。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其含有本發明之非晶形式(例如形式2)。
本發明進一步提供一種用於製備化合物1之tris鹽之形式1的方法，其包括使形式1從溶液中沉澱(結晶)，其中該溶液包括化合物1之tris鹽及溶劑，且其中該溶劑包括1-丙醇。
本發明進一步提供一種用於製備化合物1之tris鹽之形式1的方法，其包括使該形式1從溶液中沉澱(結晶)，其中該溶液包括化合物1之tris鹽及混合溶劑，且其中該混合溶劑包括水及DMSO (二甲亞碸)。
本發明進一步提供一種用於製備本發明之非晶形式的方法，例如，用於製備化合物1之tris鹽之形式2的方法，其包括球磨化合物1之tris鹽之形式1，得到化合物1之tris鹽之形式2。
本發明進一步提供一種用於治療疾病或疾患之方法，其包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量之本發明之結晶形式(例如形式1)或本發明之非晶形式(例如形式2))，其中該疾病或疾患係選自以下組成之群：T1D、T2DM、前期糖尿病、特發性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、營養不良相關糖尿病、妊娠型糖尿病、高血糖症、胰島素抵抗、肝胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、腎病、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沉積、睡眠呼吸中止、肥胖、飲食障礙、使用其他藥物導致體重增加、貪糖過度、血脂異常、高胰島素血症、NAFLD、NASH、纖維化、伴有纖維化之NASH、硬化、肝細胞癌、心血管疾病、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、高血壓、內皮功能不良、血管順應性受損、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、骨質疏鬆症、帕金森氏症(Parkinson's Disease)、左心室肥大、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、暫時性腦缺血、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血糖受損的情況、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織疾病、牛皮癬、足部潰瘍、潰瘍性結腸炎、高載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默症(Alzheimer's Disease)、精神分裂症、認知障礙、發炎性腸病、短腸症候群、克羅恩病(Crohn’s Disease)、結腸炎、腸躁症候群、多囊卵巢症候群及成癮。
本發明進一步提供用於治療由GLP-1R調節之疾病或疾患之本發明之結晶形式(例如形式1)或本發明之非晶形式(例如形式2)。
本發明進一步提供本發明之結晶形式(例如形式1)或本發明之非晶形式(例如形式2)用作藥物的用途。
本發明進一步提供本發明之結晶形式(例如形式1)或本發明之非晶形式(例如形式2)在治療由GLP-1R調節之疾病或疾患中的用途。
本發明進一步提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之本發明之結晶形式(例如形式1)及另外藥劑。
本發明進一步提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之本發明之非晶形式(例如形式2)及(2)另外藥劑。
藉由參考本發明之示例性實施例及其中包含之實例之以下詳細描述，可更容易瞭解本發明。
應瞭解，本發明不限於可理所當然變化之特定製備方法。亦應瞭解，本文中使用之術語僅出於描述特定實施例之目的且無意為限制性。
本發明之實施例A1提供2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽之固體形式(例如形式1)。本發明之結晶形式可藉由其關於例如本文中提供之粉末X射線繞射(PXRD)資料、固態核磁共振(ssNMR)資料(例如 13C ssNMR資料、 15N ssNMR資料及/或 19F ssNMR)及/或FT拉曼光譜資料之獨特固態特徵來識別。
實施例A2係實施例A1之另一實施例，其中該結晶形式具有大於90%之純度。
實施例A3係實施例A1之另一實施例，其中該結晶形式具有大於95%之純度。
實施例A4係實施例A1之另一實施例，其中該結晶形式具有大於97%之純度。
實施例A5係實施例A1之另一實施例，其中該結晶形式具有大於99%之純度。
實施例A6係實施例A1至A5中任一項之另一實施例，其中該結晶形式命名為形式1。本發明之形式1可藉由其關於例如本文中提供之粉末X射線繞射(PXRD)資料、固態核磁共振(ssNMR)資料(例如 13C ssNMR資料、 15N ssNMR資料及/或 19F ssNMR)及/或FT拉曼光譜資料之獨特固態特徵來識別。
實施例A7係實施例A1至A6中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有粉末X射線繞射圖(PXRD)，其在選自14.3±0.2°、17.5±0.2°及18.0±0.2°中之2θ (Cu Kα輻射源，波長為1.5406 Å)包括一個峰。
實施例A8係實施例A1至A7中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有粉末X射線繞射圖(PXRD)，其在14.3±0.2°之2θ包括一個峰。
實施例A9係實施例A1至A8中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有粉末X射線繞射圖(PXRD)，其在17.5±0.2°之2θ包括一個峰。
實施例A10係實施例A1至A9中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有粉末X射線繞射圖(PXRD)，其在18.0±0.2°之2θ包括一個峰。
實施例A11係實施例A1至A6中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有粉末X射線繞射圖(PXRD)，其在選自14.3±0.2°、17.5±0.2°及18.0±0.2°之2θ包括兩個峰。
實施例A12係實施例A1至A11中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有粉末X射線繞射圖(PXRD)，其在14.3±0.2°、17.5±0.2°及18.0±0.2°之2θ包括峰。
實施例A13係實施例A1至A12中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有粉末X射線繞射圖(PXRD)，其在14.3±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°及23.4±0.2°之2θ包括峰。
實施例A14係實施例A1至A13中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有粉末X射線繞射圖(PXRD)，其在14.3±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、23.4±0.2°及24.7±0.2°之2θ包括峰。在另一實施例中，該結晶形式具有與圖1大體相同的粉末X射線繞射圖(PXRD)。
實施例A15係實施例A1至A14中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在選自171.0±0.2 ppm及141.3±0.2 ppm之化學位移下包括一個峰。
實施例A16係實施例A1至A15中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在171.0±0.2 ppm之化學位移下包括一個峰。
實施例A17係實施例A1至A15中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在141.3±0.2 ppm之化學位移下包括一個峰。
實施例A18係實施例A1至A17中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在171.0±0.2 ppm及141.3±0.2 ppm之化學位移下包括峰。
實施例A19係實施例A1至A18中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在171.0±0.2 ppm、141.3±0.2 ppm及64.0±0.2 ppm之化學位移下包括峰。
實施例A20係實施例A1至A19中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在171.0±0.2 ppm、141.9±0.2 ppm、141.3±0.2 ppm、120.7±0.2 ppm及64.0±0.2 ppm之化學位移下包括峰。在另一實施例中，該結晶形式具有與圖2大體相同的 13C ssNMR光譜。
實施例A21係實施例A1至A20中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有 15N ssNMR光譜，該光譜在-339.9±0.2 ppm或-223.4±0.2 ppm之化學位移下包括一個峰。
實施例A22係實施例A1至A21中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有 15N ssNMR光譜，該光譜在-339.9±0.2 ppm之化學位移下包括一個峰。
實施例A23係實施例A1至A22中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有 15N ssNMR光譜，該光譜在-223.4±0.2 ppm之化學位移下包括一個峰。
實施例A24係實施例A1至A23中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有 15N ssNMR光譜，該光譜在-339.9±0.2 ppm或-223.4±0.2 ppm之化學位移下包括峰。在另一實施例中，該結晶形式具有與圖3大體相同的 15N ssNMR光譜。
實施例A25係實施例A1至A24中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有 19F ssNMR光譜，該光譜在-118.8±0.2 ppm之化學位移下包括一個峰。在另一實施例中，該結晶形式具有與圖4大體相同的 19F ssNMR光譜。
實施例A26係實施例A1至A25中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在選自1371±2 cm -1、430±2 cm -1及416±2 cm -1之波數(cm -1)下包括一個峰。
實施例A27係實施例A1至A26中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在1371±2 cm -1之波數(cm -1)下包括一個峰。
實施例A28係實施例A1至A27中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在430±2 cm -1之波數(cm -1)下包括一個峰。
實施例A29係實施例A1至A28中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在416±2 cm -1之波數(cm -1)下包括一個峰。
實施例A30係實施例A1至A26中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在選自1371±2 cm -1、430±2 cm -1及416±2 cm -1之波數(cm -1)下包括兩個峰。
實施例A31係實施例A30之另一實施例，其中該結晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在1371±2 cm -1及430±2 cm -1之波數(cm -1)下包括兩個峰。
實施例A32係實施例A30之另一實施例，其中該結晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在1371±2 cm -1及416±2 cm -1之波數(cm -1)下包括兩個峰。
實施例A33係實施例A30之另一實施例，其中該結晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在430±2 cm -1及416±2 cm -1之波數(cm -1)下包括兩個峰。
實施例A34係實施例A1至A33中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在1371±2 cm -1、430±2 cm -1及416±2 cm -1之波數(cm -1)下包括峰。
實施例A35係實施例A1至A34中任一項之另一實施例，其中該結晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在1371±2 cm -1、430±2 cm -1、416±2 cm -1及3026±2 cm -1之波數(cm -1)下包括峰。在另一實施例中，該結晶形式具有與圖5大體相同的FT拉曼光譜。
實施例A36係實施例A1至A35中任一項之另一實施例，其中該結晶形式含有不超過約1.0重量%、約0.8重量%、約0.7重量%、約0.6重量%、約0.5重量%、約0.4重量%或約0.3重量%之式IMP-1化合物或其鹽。
實施例A37係實施例A1至A36中任一項之另一實施例，其中該結晶形式含有不超過約0.5重量%、約0.4重量%、約0.3重量%、約0.2重量%或約0.1重量%之式IMP-1化合物或其鹽。
實施例A38係實施例A1至A37中任一項之另一實施例，其中該結晶形式含有不超過0.2重量%、約0.1重量%或約0.05重量%之式IMP-1化合物或其鹽。
實施例A39係實施例A1至A38中任一項之另一實施例，其中該結晶形式含有不超過約0.1重量%或約0.05重量%之式IMP-1化合物或其鹽。
實施例A40係實施例A1至A39中任一項之另一實施例，其中該結晶形式含有不超過約1.0重量%、約0.8重量%、約0.7重量%、約0.6重量%、約0.5重量%、約0.4重量%或約0.3重量%之式IMP-2化合物或其鹽。
實施例A41係實施例A1至A40中任一項之另一實施例，其中該結晶形式含有不超過約0.5重量%、約0.4重量%、約0.3重量%、約0.2重量%或約0.1重量%之式IMP-2化合物或其鹽。
實施例A42係實施例A1至A41中任一項之另一實施例，其中該結晶形式含有不超過約0.2重量%或約0.1重量%之式IMP-2化合物或其鹽。
實施例A43係實施例A1至A42中任一項之另一實施例，其中該結晶形式含有不超過約0.1重量%或約0.05重量%之式IMP-2化合物或其鹽。
實施例A44係實施例A1至A43中任一項之另一實施例，其中該結晶形式含有不超過約1.0重量%、約0.8重量%、約0.7重量%、約0.6重量%、約0.5重量%、約0.4重量%或約0.3重量%之式IMP-3化合物或其鹽。
實施例A45係實施例A1至A44中任一項之另一實施例，其中該結晶形式含有不超過約0.5重量%、約0.4重量%、約0.3重量%、約0.2重量%或約0.1重量%之式IMP-3化合物或其鹽。
實施例A46係實施例A1至A45中任一項之另一實施例，其中該結晶形式含有不超過約0.2重量%或約0.1重量%之式IMP-3化合物或其鹽。
實施例A47係實施例A1至A46中任一項之另一實施例，其中該結晶形式含有不超過約0.1重量%或約0.05重量%之式IMP-3化合物或其鹽。
本發明進一步提供用於製備化合物1之tris鹽之形式1 (例如實施例A1至A47中任一項)的方法，其包括使該形式1從溶液中沉澱(結晶)，其中該溶液包括化合物1之tris鹽及溶劑，且其中該溶劑包括1-丙醇。在一些另外實施例中，該溶劑包括水及1-丙醇。
本發明進一步提供用於製備化合物1之tris鹽之形式1 (例如實施例A1至A47中任一項)的方法，其包括使該形式1從溶液中沉澱(結晶)，其中該溶液包括化合物1之tris鹽及混合溶劑，且其中該混合溶劑包括水及DMSO。在另一實施例中，該方法進一步包括將化合物1之tris鹽之形式1的晶種添加至該溶液中。
化合物1之tris鹽之形式1 (例如實施例A1至A47中任一項)之沉澱(結晶)可藉由多種眾所周知之沉澱(結晶)方法中之任一種來引發。例如，沉澱可藉由冷卻該溶液或蒸發溶劑(視需要在減壓下)引發。又例如，沉澱可藉由刮擦(容器(container/vessel)之底部或側面)引發。又例如，沉澱可藉由添加化合物1之tris鹽之形式1的晶種來引發。
本發明之實施例B1提供一種醫藥組合物，其包括治療有效量之2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽(「化合物1之tris鹽」)及醫藥上可接受之載劑，其中至少5%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例B2係實施例B1之另一實施例，其中至少10%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例B3係實施例B1之另一實施例，其中至少20%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例B4係實施例B1之另一實施例，其中至少30%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例B5係實施例B1之另一實施例，其中至少40%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例B6係實施例B1之另一實施例，其中至少50%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例B7係實施例B1之另一實施例，其中至少60%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例B8係實施例B1之另一實施例，其中至少70%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例B9係實施例B1之另一實施例，其中至少80%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例B10係實施例B1之另一實施例，其中至少90%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例B11係實施例B1之另一實施例，其中至少95%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例B12係實施例B1之另一實施例，其中至少97%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例B13係實施例B1之另一實施例，其中至少99%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
本發明之實施例C1提供2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽之非晶形式。該化合物1之tris鹽之非晶形式沒有給出獨特的粉末X射線繞射圖(即，其PXRD沒有如在形式1之PXRD中那樣的尖峰)。本發明之非晶形式可藉由其關於例如本文中提供之粉末X射線繞射(PXRD)資料、固態核磁共振(ssNMR)資料(例如 13C ssNMR資料、 15N ssNMR資料及/或 19F ssNMR)及/或FT拉曼光譜資料之獨特固態特徵來識別。
實施例C2係實施例C1之另一實施例，其中該非晶形式係大體上純的。
實施例C3係實施例C1之另一實施例，其中該非晶形式具有大於90%之純度。
實施例C4係實施例C1之另一實施例，其中該非晶形式具有大於95%之純度。
實施例C5係實施例C1之另一實施例，其中該非晶形式具有大於97%之純度。
實施例C6係實施例C1之另一實施例，其中該非晶形式具有大於99%之純度。
實施例C7係實施例C1至C7中任一項之另一實施例，其中該非晶形式命名為形式2，其可藉由其關於例如本文中提供之粉末X射線繞射(PXRD)資料、固態核磁共振(ssNMR)資料(例如 13C ssNMR資料、 15N ssNMR資料及/或 19F ssNMR)及/或FT拉曼光譜資料之獨特固態特徵來識別。
實施例C8係實施例C1至C7中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在選自174.0±0.2 ppm、143.9±0.3 ppm及62.2±0.3 ppm之化學位移下包括一個峰。
實施例C9係實施例C1至C8中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在174.0±0.2 ppm之化學位移下包括一個峰。
實施例C10係實施例C1至C9中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在143.9±0.3 ppm之化學位移下包括一個峰。
實施例C11係實施例C1至C10中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在62.2±0.3 ppm之化學位移下包括一個峰。
實施例C12係實施例C1至C11中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在選自174.0±0.2 ppm、143.9±0.3 ppm及62.2±0.3 ppm之化學位移下包括兩個峰。
實施例C13係實施例C1至C12中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在174.0±0.2 ppm及143.9±0.3 ppm之化學位移下包括兩個峰。
實施例C14係實施例C1至C12中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在174.0±0.2 ppm及62.2±0.3 ppm之化學位移下包括兩個峰。
實施例C15係實施例C1至C12中任一項之另一實施例，具有 13C ssNMR光譜，該光譜在143.9±0.3 ppm及62.2±0.3 ppm之化學位移下包括兩個峰。
實施例C16係實施例C1至C12中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在選自174.0±0.2 ppm、143.9±0.3 ppm及62.2±0.3 ppm之化學位移下包括峰。
實施例C17係實施例C1至C16中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在選自174.0±0.2 ppm、143.9±0.3 ppm、62.2±0.3 ppm及29.6±0.2 ppm之化學位移下包括峰。
實施例C18係實施例C1至C17中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有 13C ssNMR光譜，該光譜在選自174.0±0.2 ppm、143.9±0.3 ppm、62.2±0.3 ppm、29.6±0.2 ppm及130.8±0.3 ppm之化學位移下包括峰。在另一實施例中，該結晶形式具有與圖7大體相同的 13C ssNMR光譜。
實施例C19係實施例C1至C18中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有 15N ssNMR光譜，該光譜在-332.7±0.8 ppm或-229±1.0 ppm之化學位移下包括一個峰。
實施例C20係實施例C1至C19中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有 15N ssNMR光譜，該光譜在-332.7±0.8 ppm之化學位移下包括一個峰。
實施例C21係實施例C1至C19中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有 15N ssNMR光譜，該光譜在-229±1.0 ppm之化學位移下包括一個峰。
實施例C22係實施例C1至C19中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有 15N ssNMR光譜，該光譜在-332.7±0.8 ppm或-229±1.0 ppm之化學位移下包括峰。在另一實施例中，該結晶形式具有與圖8大體相同的 15N ssNMR光譜。
實施例C23係實施例C1至C22中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有 19F ssNMR光譜，該光譜在-116.3±0.8 ppm之化學位移下包括一個峰。在另一實施例中，該結晶形式具有與圖9大體相同的 19F ssNMR光譜。
實施例C24係實施例C1至C23中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在選自1513±2 cm -1、1278±2 cm -1及1378±2 cm -1之波數(cm -1)下包括一個峰。
實施例C25係實施例C1至C24中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在1513±2 cm -1之波數(cm -1)下包括一個峰。
實施例C26係實施例C1至C24中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在1278±2 cm -1之波數(cm -1)下包括一個峰。
實施例C27係實施例C1至C24中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在1378±2 cm -1之波數(cm -1)下包括一個峰。
實施例C28係實施例C1至C24中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在1513±2 cm -1及1278±2 cm -1之波數(cm -1)下包括兩個峰。
實施例C29係實施例C1至C24中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在1513±2 cm -1及1378±2 cm -1之波數(cm -1)下包括兩個峰。
實施例C30係實施例C1至C24中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在1278±2 cm -1及1378±2 cm -1之波數(cm -1)下包括兩個峰。
實施例C31係實施例C1至C30中任一項之另一實施例，其中該非晶形式具有FT拉曼光譜，該光譜在1513±2 cm -1、1278±2 cm -1及1378±2 cm -1之波數(cm -1)下包括峰。在另一實施例中，該結晶形式具有與圖7大體相同的FT拉曼光譜。
實施例C32係實施例C1至C31中任一項之另一實施例，其中該非晶形式含有不超過約1.0重量%、約0.8重量%、約0.7重量%、約0.6重量%、約0.5重量%、約0.4重量%或約0.3重量%之式IMP-1化合物或其鹽。
實施例C33係實施例C1至C32中任一項之另一實施例，其中該非晶形式含有不超過約0.5重量%、約0.4重量%、約0.3重量%、約0.2重量%或約0.1重量%之式IMP-1化合物或其鹽。
實施例C34係實施例C1至C33中任一項之另一實施例，其中該非晶形式含有不超過約0.2重量%、約0.1重量%或約0.05重量%之式IMP-1化合物或其鹽。
實施例C35係實施例C1至C34中任一項之另一實施例，其中該非晶形式含有不超過約0.1重量%或約0.05重量%之式IMP-1化合物或其鹽。
實施例C36係實施例C1至C35中任一項之另一實施例，其中該非晶形式含有不超過約1.0重量%、約0.8重量%、約0.7重量%、約0.6重量%、約0.5重量%、約0.4重量%或約0.3重量%之式IMP-2化合物或其鹽。
實施例C37係實施例C1至C36中任一項之另一實施例，其中該非晶形式含有不超過約0.5重量%、約0.4重量%、約0.3重量%、約0.2重量%或約0.1重量%之式IMP-2化合物或其鹽。
實施例C38係實施例C1至C37中任一項之另一實施例，其中該非晶形式含有不超過約0.2重量%或約0.1重量%之式IMP-2化合物或其鹽。
實施例C39係實施例C1至C38中任一項之另一實施例，其中該非晶形式含有不超過約0.1重量%或約0.05重量%之式IMP-2化合物或其鹽。
實施例C40係實施例C1至C39中任一項的另一實施例，其中該非晶形式含有不超過約1.0重量%、約0.8重量%、約0.7重量%、約0.6重量%、約0.5重量%、約0.4重量%或約0.3重量%之式IMP-3化合物或其鹽。
實施例C41為實施例C1至C40中任一項之另一實施例，其中該非晶形式含有不超過約0.5重量%、約0.4重量%、約0.3重量%、約0.2重量%或約0.1重量%之式IMP-3化合物或其鹽。
實施例C42係實施例C1至C41中任一項之另一實施例，其中該非晶形式含有不超過約0.2重量%或約0.1重量%之式IMP-3化合物或其鹽。
實施例C43係實施例C1至C42中任一項之另一實施例，其中該非晶形式含有不超過約0.1重量%或約0.05重量%之式IMP-3化合物或其鹽。
本發明之實施例D1提供一種醫藥組合物，其包括治療有效量之2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽(「化合物1之tris鹽」)及醫藥上可接受之載劑，其中至少5%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
本發明進一步提供一種用於製備化合物1之tris鹽之形式2 (例如實施例C1至C43中任一項)的方法，該方法包括球磨化合物1之tris鹽之形式1以提供化合物1之tris鹽之形式2。
實施例D2係實施例D1之另一實施例，其中至少10%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例D3係實施例D1之另一實施例，其中至少20%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例D4係實施例D1之另一實施例，其中至少30%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例D5係實施例D1之另一實施例，其中至少40%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例D6係實施例D1之另一實施例，其中至少50%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例D7係實施例D1之另一實施例，其中至少60%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例D8係實施例D1之另一實施例，其中至少70%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例D9係實施例D1之另一實施例，其中至少80%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例D10係實施例D1之另一實施例，其中至少90%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例D11係實施例D1之另一實施例，其中至少95%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例D12係實施例D1之另一實施例，其中至少97%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例D13係實施例D1之另一實施例，其中至少99%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
本發明之實施例E1提供一種醫藥組合物，其包括治療有效量之2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽(「化合物1之tris鹽」)及醫藥上可接受之載劑，其中該化合物1之tris鹽包括實施例A1至A47中任一項之結晶形式及實施例C1至C43任一項之非晶形式。
實施例E2係實施例E1之另一實施例，其中至少1%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在，且至少1%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例E3係實施例E1之另一實施例，其中至少2%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在，且至少2%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例E4係實施例E1之另一實施例，其中至少5%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在，且至少5%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例E5係實施例E1之另一實施例，其中至少10%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在，且至少10%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例E6係實施例E1之另一實施例，其中至少10%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在，且至少5%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
本發明之實施例F1提供一種用於治療疾病或疾患之方法，其包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量之實施例A1至A47中任一項之化合物1之tris鹽之結晶形式，其中該疾病或疾患係選自以下組成之群：T1D、T2DM、前期糖尿病、特發性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、營養不良相關糖尿病、妊娠型糖尿病、高血糖症、胰島素抵抗、肝胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、腎病、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沉積、睡眠呼吸中止、肥胖、飲食障礙、使用其他藥物導致體重增加、貪糖過度、血脂異常、高胰島素血症、NAFLD、NASH、纖維化、伴有纖維化之NASH、硬化、肝細胞癌、心血管疾病、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、高血壓、內皮功能不良、血管順應性受損、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、骨質疏鬆症、帕金森氏症、左心室肥大、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、暫時性腦缺血、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血糖受損的情況、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織疾病、牛皮癬、足部潰瘍、潰瘍性結腸炎、高載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默症、精神分裂症、認知障礙、發炎性腸病、短腸症候群、克羅恩病、結腸炎、腸躁症候群、多囊卵巢症候群及成癮。
實施例F2係實施例F1之另一實施例，其中該疾病或疾患係選自肥胖、NAFLD、NASH、伴有纖維化之NASH、T2D及心血管疾病。
實施例F3係實施例F1或F2之另一實施例，其中實施例A1至A47中任一項之化合物1之tris鹽之結晶形式係與另外藥劑組合投與。
實施例F4係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
實施例F5係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺。
實施例F6係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之結晶固體形式。
實施例F7係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式1 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例F8係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式2 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例F9係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例F10係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽。
實施例F11係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之結晶tris鹽。
實施例F12係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之無水結晶形式(形式1)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
實施例F13係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之三水結晶形式(形式2)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
本發明之實施例G1提供實施例A1至A47中任一項之化合物1之tris鹽之結晶形式於治療如實施例F1中之疾病或疾患的用途。
實施例G2係實施例G1之另一實施例，其中該疾病或疾患係如同實施例F2。
實施例G3係實施例G1或G2之另一實施例，其中實施例A1至A47中任一項之化合物1之tris鹽之結晶形式係與另外藥劑組合使用。
實施例G4係實施例G3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
實施例G5係實施例G3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺。
實施例G6係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之結晶固體形式。
實施例G7係實施例G3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式1 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例G8係實施例G3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式2 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例G9係實施例G3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例G10係實施例G3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽。
實施例G11係實施例G3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之結晶tris鹽。
實施例G12係實施例G3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之無水結晶形式(形式1)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
實施例G13係實施例G3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之三水結晶形式(形式2)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
本發明之實施例H1提供實施例A1至A47中任一項之化合物1之tris鹽之結晶形式製備用於治療如實施例F1中之疾病或疾患之藥物的用途。
實施例H2係實施例H1之另一實施例，其中該疾病或疾患係如同實施例F2。
實施例H3係實施例H1或H2之另一實施例，其中實施例A1至A47中任一項之化合物1之tris鹽之結晶形式係與另外藥劑組合使用。
實施例H4係實施例H3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
實施例H5係實施例H3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺。
實施例H6係實施例H3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之結晶固體形式。
實施例H7係實施例H3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式1 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例H8係實施例H3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式2 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例H9係實施例H3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例H10係實施例H3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽。
實施例H11係實施例H3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之結晶tris鹽。
實施例H12係實施例H3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之無水結晶形式(形式1)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
實施例H13係實施例H3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之三水結晶形式(形式2)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
本發明之實施例J1提供實施例A1至A47中任一項之化合物1之tris鹽的結晶形式，用於治療如實施例F1中之疾病或疾患。
實施例J2係實施例J1之另一實施例，其中該疾病或疾患係如同實施例F2。
實施例J3係實施例J1或J2之另一實施例，其中實施例A1至A47中任一項之化合物1之tris鹽之結晶形式係與另外藥劑組合使用。
實施例J4係實施例J3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
實施例J5係實施例J3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺。
實施例J6係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之結晶固體形式。
實施例J7係實施例J3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式1 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例J8係實施例J3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式2 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例J9係實施例J3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例J10係實施例J3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽。
實施例J11係實施例J3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之結晶tris鹽。
實施例J12係實施例J3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之無水結晶形式(形式1)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
實施例J13係實施例J3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之三水結晶形式(形式2)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
本發明之實施例K1提供一種用於治療疾病或疾患之方法，其包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量之實施例C1至C43之化合物1之tris鹽之非晶形式，其中該疾病或疾患係選自以下組成之群：T1D、T2DM、前期糖尿病、特發性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、營養不良相關糖尿病、妊娠型糖尿病、高血糖症、胰島素抵抗、肝胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、腎病、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沉積、睡眠呼吸中止、肥胖、飲食障礙、使用其他藥物導致體重增加、貪糖過度、血脂異常、高胰島素血症、NAFLD、NASH、纖維化、伴有纖維化之NASH、硬化、肝細胞癌、心血管疾病、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、高血壓、內皮功能不良、血管順應性受損、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、骨質疏鬆症、帕金森氏症、左心室肥大、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、暫時性腦缺血、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血糖受損的情況、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織疾病、牛皮癬、足部潰瘍、潰瘍性結腸炎、高載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默症、精神分裂症、認知障礙、發炎性腸病、短腸症候群、克羅恩病、結腸炎、腸躁症候群、多囊卵巢症候群及成癮。
實施例K2係實施例K1之另一實施例，其中該疾病或疾患係選自肥胖、NAFLD、NASH、伴有纖維化之NASH、T2D及心血管疾病。
實施例K3係實施例K1或K2之另一實施例，其中實施例C1至C43中任一項之化合物1之tris鹽之非晶形式係與另外藥劑組合使用。
實施例K4係實施例K3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
實施例K5係實施例K3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺。
實施例K6係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之結晶固體形式。
實施例K7係實施例K3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式1 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例K8係實施例K3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式2 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例K9係實施例K3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例K10係實施例K3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽。
實施例K11係實施例K3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之結晶tris鹽。
實施例K12係實施例K3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之無水結晶形式(形式1)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
實施例K13係實施例K3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之三水結晶形式(形式2)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
本發明之實施例L1提供實施例C1至C43之化合物1之tris鹽之非晶形式於治療如實施例K1中之疾病或疾患的用途。
實施例L2係實施例L1之另一實施例，其中該疾病或疾患係與實施例K2中的相同。
實施例L3係實施例L1或L2之另一實施例，其中實施例C1至C43中任一項之化合物1之tris鹽之非晶形式係與另外藥劑組合使用。
實施例L4係實施例L3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
實施例L5係實施例L3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺。
實施例L6係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之結晶固體形式。
實施例L7係實施例L3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式1 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例L8係實施例L3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式2 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例L9係實施例L3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例L10係實施例L3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽。
實施例L11係實施例L3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之結晶tris鹽。
實施例L12係實施例L3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之無水結晶形式(形式1)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
實施例L13係實施例L3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之三水結晶形式(形式2)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
本發明之實施例M1提供實施例C1至C43之化合物1之tris鹽之非晶形式在製備用於治療如實施例K1中之疾病或疾患之藥物中的用途。
實施例M2係實施例M1之另一實施例，其中該疾病或疾患係與實施例K2中的相同。
實施例M3係實施例M1或M2之另一實施例，其中實施例C1至C43中任一項之化合物1之tris鹽之非晶形式係與另外藥劑組合使用。
實施例M4係實施例M3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
實施例M5係實施例M3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺。
實施例M6係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之結晶固體形式。
實施例M7係實施例M3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式1 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例M8係實施例M3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式2 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例M9係實施例M3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例M10係實施例M3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽。
實施例M11係實施例M3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之結晶tris鹽。
實施例M12係實施例M3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之無水結晶形式(形式1)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
實施例M13係實施例M3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之三水結晶形式(形式2)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
本發明之實施例N1提供實施例C1至C43之化合物1之tris鹽的非晶形式，用於治療如實施例K1中之疾病或疾患。
實施例N2係實施例N1之另一實施例，其中該疾病或疾患係與實施例F2中的相同。
實施例N3係實施例N1或N2之另一實施例，其中實施例C1至C43中任一項之化合物1之tris鹽之非晶形式係與另外藥劑組合使用。
實施例N4係實施例N3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
實施例N5係實施例N3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺。
實施例N6係實施例F3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之結晶固體形式。
實施例N7係實施例N3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式1 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例N8係實施例N3之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式2 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例N9係實施例N3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例N10係實施例N3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽。
實施例N11係實施例N3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之結晶tris鹽。
實施例N12係實施例N3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之無水結晶形式(形式1)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
實施例N13係實施例N3之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之三水結晶形式(形式2)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
本發明之實施例P1提供實施例B1至B13中任一項之醫藥組合物，用於治療如實施例K1中之疾病或疾患。實施例P2係實施例P1之另一實施例，其中該疾病或疾患係與實施例K2中的相同。
本發明之實施例P3提供實施例B1至B13中任一項之醫藥組合物在治療如實施例K1中之疾病或疾患中的用途。實施例P4係實施例P3之另一實施例，其中該疾病或疾患係與實施例K2中的相同。
本發明之實施例P5提供實施例B1至B13中任一項之醫藥組合物在製備用於治療如實施例K1中之疾病或疾患之藥物中的用途。實施例P6係實施例P5之另一實施例，其中該疾病或疾患係與實施例K2中的相同。
本發明之實施例P7提供一種用於治療疾病或疾患的方法，該方法包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量之實施例B1至B13中任一項之醫藥組合物，其中該疾病或疾患係與實施例K1中的相同。實施例P8係實施例P7之另一實施例，其中該疾病或疾患係與實施例K2中的相同。
本發明之實施例Q1提供實施例D1至D13中任一項之醫藥組合物，用於治療如實施例K1中之疾病或疾患。
本發明之實施例Q3提供實施例D1至D13中任一項之醫藥組合物在治療如實施例K1中之疾病或疾患中的用途。實施例Q4係實施例Q3之另一實施例，其中該疾病或疾患係與實施例K2中的相同。
本發明之實施例Q5提供實施例D1至D13中任一項之醫藥組合物在製備用於治療如實施例K1中之疾病或疾患之藥物中的用途。實施例Q6係實施例Q5之另一實施例，其中該疾病或疾患係與實施例K2中的相同。
本發明之實施例Q7提供一種用於治療疾病或疾患的方法，該方法包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量之實施例D1至D13中任一項之醫藥組合物，其中該疾病或疾患係與實施例K1中的相同。實施例Q8係實施例Q7之另一實施例，其中該疾病或疾患係與實施例K2中的相同。
本發明之實施例R1提供實施例E1至E5中任一項之醫藥組合物，用於治療如實施例K1中之疾病或疾患。
本發明之實施例R3提供實施例E1至E5中任一項之醫藥組合物在治療如實施例K1中之疾病或疾患中的用途。
實施例R4係實施例R2之另一實施例，其中該疾病或疾患係與實施例K2中的相同。
本發明之實施例R5提供實施例E1至E5中任一項之醫藥組合物在製備用於治療如實施例K1中之疾病或疾患之藥物中的用途。
實施例R6係實施例R5之另一實施例，其中該疾病或疾患係與實施例K2中的相同。
本發明之實施例R7提供一種用於治療疾病或疾患的方法，該方法包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量之實施例E1至E5中任一項之醫藥組合物，其中該疾病或疾患係與實施例K1中的相同。
實施例R8係實施例R7之另一實施例，其中該疾病或疾患係與實施例K2中的相同。
本發明之任何固體形式可為大體上純的。如本文中所用，關於特定固體形式(例如結晶形式)之術語「大體上純」意謂該特定固體形式(例如結晶形式)包含小於15重量%、小於10重量%、小於5重量%、小於3重量%或小於1重量%之化合物1之tris鹽的任何其他物理形式。
當用於描述X射線粉末繞射圖時，術語「大體上相同」意指包含其中峰(就2θ而言)在本文中指定之偏差內的圖。
當用於描述ssNMR光譜時，術語「大體上相同」意指包含其中峰(就化學位移而言)在本文中指定之偏差內的ssNMR譜。
當用於描述FT拉曼光譜時，術語「大體上相同」意指包含其中峰(就波數而言)在本文中指定之偏差內的FT拉曼光譜。
術語「約」一般意謂在給定值或範圍之10%以內，較佳5%以內，且更佳1%以內。或者，當熟習此項技術者考慮時，術語「約」意謂在平均值之可接受標準誤差內。
術語「tris」意謂1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙烷-2-胺，亦稱為THAM、胺丁三醇或2-胺基-2-(羥甲基)丙-1,3-二醇。
化合物1之tris鹽意謂使用1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺及化合物1製備之化合物1之鹽。該tris與化合物1之羧酸部分締合。除非另有說明，否則當提及該化合物1之tris鹽時，反離子及化合物1之化學計量比為約1:1 (即從0.9:1.0至1.0:0.9，例如從0.95:1.00至1.00:0.95)。化合物1之tris鹽之另一化學名稱係1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸鹽，其亦可由例如以下結構中之一表示。 或
熟習此項技術者將容易瞭解可使用多種命名法命名相同化合物(包含相同的鹽)。
如本文中所用，術語「由GLP-1R調節之疾病或疾患」係指選自以下組成之群之疾病或疾患：T1D、T2DM、前期糖尿病、特發性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、營養不良相關糖尿病、妊娠型糖尿病、高血糖症、胰島素抵抗、肝胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、腎病、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沉積、睡眠呼吸中止、肥胖、飲食障礙、使用其他藥物導致體重增加、貪糖過度、血脂異常、高胰島素血症、NAFLD、NASH、纖維化、伴有纖維化之NASH、硬化、肝細胞癌、心血管疾病、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、高血壓、內皮功能不良、血管順應性受損、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、骨質疏鬆症、帕金森氏症、左心室肥大、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、暫時性腦缺血、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血糖受損的情況、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織疾病、牛皮癬、足部潰瘍、潰瘍性結腸炎、高載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默症、精神分裂症、認知障礙、發炎性腸病、短腸症候群、克羅恩病、結腸炎、腸躁症候群、多囊卵巢症候群及成癮。
本發明之固體形式之每個實例或實施例可單獨主張，或與本文中所述之任何數目之每一個實施例以任何組合組合在一起。 室溫(RT)或環境溫度：15至25℃。 二甲亞碸：DMSO。 1H核磁共振(NMR)光譜在所有情況下均與所提出之結構一致。特徵化學位移(δ)係以相對於氘化溶劑中之殘留質子信號之百萬分率給出(CHCl 3為7.27 ppm、CD 2HOD為3.31 ppm、MeCN為1.94 ppm、DMSO為2.50 ppm)並使用習知縮寫報告來指定主峰：例如，s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。符號^表示假定 1H NMR峰面積，因為峰經水峰部分遮蔽。符號^^表示假定 1H NMR峰面積，因為峰經溶劑峰部分遮蔽。
下文描述之化合物及中間體使用ACD/ChemSketch 2012、ChemDraw、File Version C10H41、Build 69045 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada)提供之命名習慣命名。ACD/ChemSketch 2012提供之命名習慣為熟習此項技術者所熟知，且據信ACD/ChemSketch 2012提供之命名習慣一般與IUPAC (國際純粹與應用化學聯合會)在有機化學命名法及CAS索引規則上的建議一致。吾人將注意到化學名稱可僅有括弧或可有括弧及括號。根據該命名習慣，立體化學描述符亦可放置在該名稱本身之不同位置。一般技術人員將認識到此等格式變體並瞭解其規定相同的化學結構。
「醫藥上可接受之鹽」包含酸加成鹽及鹼鹽。
合適酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。實例包含乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯醯苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、1,5-萘二磺酸及昔萘酸鹽。
合適鹼鹽由形成無毒鹽之鹼形成。實例包含鋁、精胺酸、芐星、鈣、膽鹼、二乙胺、雙(2-羥乙基)胺(二乙醇胺)、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、2-胺基乙醇(乙醇胺)、鉀、鈉、2-胺基-2-(羥甲基)丙-1,3-二醇(tris或胺丁三醇)及鋅鹽。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。有關合適鹽之評論，參見Stahl及Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)。
醫藥上可接受之鹽可藉由以下三種方法中之一種或多種來製備： (i)藉由使化合物與所需酸或鹼反應； (ii)藉由使用所需酸或鹼從化合物之合適前體中移除酸或鹼不穩定保護基團或藉由將合適環狀前體(例如內酯或內醯胺)開環；或 (iii)藉由與合適酸或鹼反應或藉由合適離子交換柱之方式將化合物之一種鹽轉化為另一種。
所有三個反應通常在溶液中進行。所得鹽可沉澱出並藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑回收。所得鹽之電離程度可在完全電離至幾乎非電離間改變。
化合物及醫藥上可接受之鹽可以非溶劑化及溶劑化形式存在。術語「溶劑化物」在本文中用於描述包括化合物或其鹽及一種或多種醫藥上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。當該溶劑係水時使用術語「水合物」。本文中所述之形式1及形式2被認為是非溶劑化的(且因此係無水的)。
目前公認之有機水合物之分類系統係一種定義分離部位、通道或金屬離子配位水合物之系統-參見K. R. Morris之Polymorphism in Pharmaceutical Solids (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)。分離部位水合物係其中水分子藉由插入有機分子而與彼此直接接觸分離的水合物。在通道水合物中，水分子位於晶格通道中，與其他水分子相鄰。在金屬離子配位水合物中，水分子與金屬離子鍵合。
當溶劑或水緊密結合時，該複合物可具有與濕度無關之定義明確的化學計量。然而，當該溶劑或水的結合較弱時，如在通道溶劑化物及吸濕性化合物中，該水/溶劑含量可取決於濕度及乾燥條件。在此等情況下，非化學計量將成為標準。
亦包括在本發明之範圍內的係多組分複合物(除鹽及溶劑化物外)，其中該藥物及至少一種其他組分以化學計量或非化學計量之量存在。此類型之複合物包含籠合物(藥物-主體包合複合物)及共晶體。後者通常定義為透過非共價相互作用結合在一起之中性分子成分之結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔體結晶、藉由從溶劑中重結晶或藉由將組分物理地研磨在一起製備-參見O. Almarsson及M. J. Zaworotko (2004)之Chem Commun, 17, 1889-1896。有關多組分複合物之一般概述，參見Haleblian (1975年8月)之Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288。
本發明之化合物可以從完全非晶至完全結晶之固態連續體存在。術語「非晶」係指其中材料在分子水準上缺乏長程有序之狀態，且取決於溫度，可展現固體或液體之物理性質。通常而言，此等材料沒有獨特X射線繞射圖，且雖然展現固體之性質，但更正式地被描述為液體。加熱後，將發生從固體至液體的性質變化，其特徵在於狀態變化，通常是二級(「玻璃轉換」)。術語「結晶」係指一種固相，其中材料在分子水準上具有規則有序的內部結構，並有具有明確峰之獨特X射線繞射圖。此等材料在充分加熱後亦將展現液體之性質，但從固體到液體的變化的特徵為相變，通常係一級(「熔點」)。
當經受合適條件時，化合物亦可以介晶態(介相或液晶)存在。介晶態係介於真正的結晶狀態與真正液態(熔體或溶液)之間之中間狀態。由於溫度變化而產生之介晶現象描述為「熱致的」，而由添加第二組分(諸如水或其他溶劑)產生之介晶現象描述為「溶致的」。具有形成溶致介相之潛力之化合物描述為「兩親性」，且由具有離子(諸如-COO-Na +、-COO-K +或-SO 3-Na +)或非離子(諸如-N-N +(CH 3) 3)極性頭基之分子組成。更多信息參見N. H. Hartshorne及A. Stuart之Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(Edward Arnold，1970)。
一些化合物可展現多晶型現象及/或一種或多種異構現象(例如光學、幾何或互變異構現象)。本發明之固體形式(例如結晶及/或非晶形式)亦可經同位素標記。此變化對化合物1或其鹽係隱性的，因為其係藉由參考其結構特徵定義的，且因此在本發明之範圍內。
含有一個或多個不對稱碳原子之化合物可以兩個或多個立體異構體的形式存在。當化合物含有烯基或伸烯基時，幾何順/反(或Z/E)異構體係可能的。在結構異構體經由低能量障壁可相互轉化之情況下，可發生互變異構(「互變異構現象」)。其可在含有例如亞胺基、酮基或肟基之化合物中採用質子互變異構之形式，或在含有芳族部分之化合物中採用所謂的價互變異構之形式。因此，單一化合物可展現超過一種類型之異構現象。
化合物1之某些醫藥上可接受之鹽亦可含有光學活性(例如d-乳酸或l-離胺酸)或外消旋(例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸)的反離子。
順式/反式異構體可藉由熟習此項技術者熟知之習知技術(例如層析及分步結晶)分離。
用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包含由合適光學純前體掌性合成或使用例如掌性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)。或者，含有掌性酯之外消旋前體可藉由酵素拆分分離(參見例如A. C. L. M. Carvaho等人之Int J Mol Sci 29682-29716 (2015))。在化合物含有酸性或鹼性部分之情況下，可用光學純鹼或酸(諸如1-苯乙胺或酒石酸)形成鹽。所得非對映異構混合物可藉由分步結晶分離，且藉由熟習此項技術者熟知之方法將一種或兩種非對映異構鹽轉化為相應純對映異構體。或者，外消旋體(或外消旋前體)可與合適光學活性化合物(例如醇、胺或芐基氯)共價反應。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分步結晶藉由熟習此項技術者熟知的方法分離，得到經分離之非對映異構體，呈具有2個或更多個掌性中心之單一對映異構體。掌性化合物(及其掌性前體)可在不對稱樹脂上使用層析(通常為HPLC)，用由烴(通常為庚烷或己烷)組成的含有0至50體積%，通常為2%至20%之異丙醇，及0至5體積%之烷基胺，通常0.1%之二乙胺的流動相以對映異構富集之形式獲得。洗脫液之濃縮提供經富集混合物。可使用使用亞臨界及超臨界流體之掌性層析。適用於本發明之一些實施例中之掌性層析的方法係此項領域中已知的(參見，例如Smith, Roger M.,Loughborough University, Loughborough, UK；Chromatographic Science Series (1998),75 (SFC with Packed Columns)，第223至249頁及其中中引用之參考文獻)。在本文中之一些相關實例中，管柱獲自Chiral Technologies, Inc, West Chester, Pennsylvania, USA, Daicel ®Chemical Industries, Ltd. Tokyo, Japan的子公司。
當任何外消旋體結晶時，兩種不同類型之晶體係可能的。第一種類型係上文提及之外消旋化合物(真正的外消旋體)，其中產生含有等莫耳量的兩種對映異構體之晶體之一種均相形式。第二種類型係外消旋混合物或聚集物，其中以等莫耳量產生晶體之兩種形式，各形式包括單一對映異構體。雖然外消旋混合物中存在之兩種結晶形式具有相同物理性質，但與真正的外消旋體相比，其可具有不同物理性質。外消旋混合物可藉由熟習此項技術者已知的習知技術分離-參見例如E.L.Eliel及S.H.Wilen之Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley, 1994)。
必須強調的是，化合物1及其鹽在本文中以單一互變異構形式描繪，所有可能的互變異構形式均包含在本發明之範圍內。
本發明包括所有醫藥上可接受之同位素標記化合物1或其鹽，其中一個或多個原子經具有相同原子序數但原子質量或質量序數不同於自然中佔優勢的原子質量或質量序數的原子取代。
適合包含在本發明之化合物中之同位素之實例包含氫之同位素(諸如 2H及 3H)、碳之同位素(諸如 11C、 13C及 14C)、氯之同位素(諸如 36Cl)、氮之同位素(諸如 13N及 15N)及氧之同位素(諸如 15O、 17O及 18O)。
某些同位素標記化合物1或其鹽(例如彼等摻入放射性同位素之化合物)可適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(即 3H)及碳14 (即 14C)由於其易於併入及易於偵測而特別適用於此目的。
另外，經較重同位素(諸如氘(即 2H))之取代可得到源自更佳代謝安定性之某些治療優點，例如活體內半衰期增加或劑量要求降低。
此外，經正電子發射同位素(諸如 11C、 18F、 15O及 13N)之取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以檢查受質受體佔有率。
同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與彼等隨附實例及製備中所述者類似的製程，使用適當同位素標記試劑代替先前使用之無標記試劑來製備。
根據本發明之醫藥上可接受之溶劑化物包含彼等其中結晶之溶劑可經同位素(例如D 2O、d 6-丙酮、d 6-DMSO)取代者。
投與及給藥 通常而言，本發明之化合物(諸如結晶形式或非晶形式)係以有效治療本文中所述之病症的量投與。本發明之化合物可以化合物本身的形式投與，或以醫藥上可接受之鹽的形式投與。出於投與及給藥目的，該化合物本身或其醫藥上可接受之鹽將簡稱為本發明之化合物。
本發明之化合物係藉由任何合適途徑以適合此途徑之醫藥組合物之形式，並以對預期治療有效之劑量投與。本發明之化合物可經口、直腸、陰道、非經腸或局部投與。
本發明之化合物可經口投與。經口投與可包含吞嚥，從而該化合物進入胃腸道，或可採用口頰腔或舌下投與，從而該化合物直接從口進入血流。
在另一實施例中，本發明之化合物亦可直接投與至血流中、肌肉中或內部器官中。用於非經腸投與之合適方式包含靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下。用於非經腸投與之合適裝置包含針(包含微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
在另一實施例中，本發明之化合物亦可局部投與皮膚或黏膜，即經皮膚或經皮。在另一實施例中，本發明之化合物亦可鼻內或藉由吸入投與。在另一實施例中，本發明之化合物可直腸或陰道投與。在另一實施例中，本發明之化合物亦可直接投與眼睛或耳朵。
本發明之化合物及/或含有該等化合物之組合物之給藥方案係基於多種因素，包含患者之類型、年齡、體重、性別及醫學病症；病症之嚴重程度；投與途徑；及所用特定化合物之活性。因此，該給藥方案可變化很大。在一個實施例中，本發明之化合物之每日總劑量通常為從約0.001至約100 mg/kg (即，mg本發明之化合物/kg體重)，用於治療本文中討論之指定病症。在另一實施例中，本發明之化合物之每日總劑量為從約0.01至約30 mg/kg，且在另一實施例中，為從約0.03至約10 mg/kg，且在又一實施例中，為從約0.1至約3。本發明之化合物將在一天內重複投與複數次(通常不超過4次)之情況並不少見。若需要，通常可使用每天多次劑量來增加每日總劑量。
對於經口投與，該等組合物可以含有0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、30.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250及500毫克之活性成分之錠劑形式提供，用於針對該患者之症狀調整劑量。藥物通常含有從約0.01 mg至約500 mg之該活性成分，或在另一實施例中，從約1 mg至約100 mg之活性成分。對於靜脈內投與，在恆定速率輸注期間，劑量可在從約0.01至約10 mg/kg/分鐘範圍內。
根據本發明，合適個體包含哺乳動物個體。在一個實施例中，人類係合適個體。人類個體可為任何性別並處於任何發病階段。
醫藥組合物 在另一實施例中，本發明包括醫藥組合物。此等醫藥組合物包括與醫藥上可接受之載劑一起存在之本發明之化合物。亦可存在其他藥理活性物質。如本文中所用，「醫藥上可接受之載劑」包含生理相容之任何及所有溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。醫藥上可接受之載劑之實例包含水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇及諸如此類以及其組合中之一種或多種，且可包含等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇(諸如該組合物中之甘露醇或山梨糖醇)。醫藥上可接受之物質(諸如潤濕劑或少量輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑)，其提高抗體或抗體部分之儲存期或有效性。
本發明之組合物亦可呈多種形式。此等包含例如，液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如，可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、粉末、微脂體及栓劑。該形式取決於投與之預期方式及治療應用。
典型組合物係呈可注射或可輸注溶液的形式，諸如與通常用於用抗體對人類進行被動免疫之彼等組合物相似的組合物。一種投與方式係非經腸(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)投與。在另一實施例中，該抗體係藉由靜脈內輸注或注射投與。在另一實施例中，抗體係藉由肌肉內或皮下注射投與。
固體劑型之經口投與可例如以離散單元(諸如硬膠囊或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、口含錠或錠劑)存在，各含有預定量之至少一種本發明之化合物。在另一實施例中，經口投與可以粉末或顆粒形式。在另一實施例中，該經口劑型係舌下的，諸如例如口含錠。在此等固體劑型中，本發明之化合物通常與一種或多種佐劑組合。此等膠囊或錠劑可含有控釋調配物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該等劑型亦可包括緩衝劑或可用腸溶衣製備。
在另一實施例中，經口投與可呈液體劑型。用於經口投與之液體劑型包含例如含有此項領域中常用之惰性稀釋劑(例如水)之醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。此等組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如甜味劑)及/或芳香劑。
在另一實施例中，本發明包括非經腸劑型。「非經腸投與」包含例如皮下注射、靜脈內注射、腹膜內、肌肉內注射、胸骨內注射及輸注。可根據已知技術使用合適分散劑、潤濕劑及/或懸浮劑調配可注射製劑(即，無菌可注射水性或油性懸浮液)。
在另一實施例中，本發明包括局部劑型。「局部投與」包含例如經皮投與(諸如經由經皮貼片或離子電滲裝置)、眼內投與、或鼻內或吸入投與。用於局部投與之組合物亦包含例如局部凝膠、噴霧劑、軟膏及乳劑。局部調配物可包含增強活性成分透過皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透的化合物。當藉由經皮裝置投與本發明之化合物時，將使用貯器及多孔膜類型之貼片或固體基質種類之貼片來完成投與。用於此目的之典型調配物包含凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳劑、軟膏、散布劑、敷料、泡沫、膜、皮膚貼片、乾膠片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包含酒精、水、礦物油、液態石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可摻入滲透增強劑-參見例如B. C. Finnin及T. M. Morgan, J. Pharm. Sci.，第88卷，第955至958頁，1999。
適用於眼部局部投與之調配物包含例如滴眼液，其中本發明之化合物經溶解或懸浮在合適載劑中。適用於眼部或耳部投與之典型調配物可呈等滲、經pH調整的無菌鹽水中之微化懸浮液或溶液的滴劑形式。適用於眼部及耳部投與之其他調配物包含軟膏、可生物降解的(即，可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)及不可生物降解的(即聚矽氧烷)植入物、乾膠片、透鏡及微粒或多孔系統，諸如類脂囊泡(niosome)或脂質體。聚合物諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素，或雜多醣聚合物例如結蘭膠，可與防腐劑(諸如氯化苄二甲烴銨)一起摻入。此等調配物亦可藉由離子電滲法遞送。
對於鼻內投與或吸入投與，本發明之化合物方便地以溶液或懸浮液之形式從由該患者擠壓或泵送之泵噴霧容器中遞送，或以來自加壓容器或霧化器之氣溶膠噴霧形式，使用合適推進劑遞送。適用於鼻內投與之調配物通常以乾粉形式投與(單獨或以混合物(例如與乳糖之乾燥摻合物)或以混合組分顆粒(例如與磷脂(諸如磷酯醯膽鹼)混合)投與))來自乾粉吸入器或以來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(atomizer)(較佳使用電流體動力學產生細霧的霧化器)或霧化器之氣溶膠噴霧，使用或不使用合適推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。對於鼻內使用，該粉末可包括生物黏著劑，例如殼聚糖或環糊精。
在另一實施例中，本發明包括直腸劑型。此直腸劑型可呈例如栓劑之形式。可可脂係一種傳統的栓劑基質，但可酌情使用多種替代品。
亦可使用醫藥領域已知之其他載劑材料及投與方式。本發明之醫藥組合物可藉由任何眾所周知之製藥技術(諸如有效調配物及投與程序)製備。上述關於有效調配物及投與程序之考量係此項領域中眾所周知的並描述在標準教科書中。藥物之調配描述於例如Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975；Liberman等人，Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Kibbe等人，Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (第3版)，American Pharmaceutical Association，Washington，1999中。
共同投與及組合治療 本發明之化合物(例如結晶形式或非晶形式)可單獨或與其他治療劑組合使用。本發明提供如本文中定義之用途、方法或組合物中之任何一種，其中本文中之任何實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥上可接受之溶劑化物與一種或多種本文中討論之其他治療劑組合使用。此將包含用於治療指示GLP-1R促效劑之疾病或病症的醫藥組合(例如醫藥組合物)，其包括本文中所述之實施例中之任何一種中所定義之本發明的結晶形式及/或非晶形式及本文中所述之一種或多種其他治療劑。
「組合」投與兩種或更多種化合物意謂所有化合物及時接連投與，使得各化合物均可在相同時間範圍內產生生物效應。一種藥劑之存在可改變其他化合物之生物效應。兩種或更多種化合物可同時、並行、依次或分別投與(視需要利用不同給藥週期)。此外，同時投與可藉由在投與前混合該等化合物(或使用固定劑量組合)或藉由在相同時間點但作為單獨劑型(且視需要藉由不同投與途徑)在相同或不同投與部位投與該等化合物進行。
短語「並行投與」、「共同投與」及「同時投與(simultaneous administration/administered simultaneously)」意謂組合投與該等化合物。
在另一實施例中，本發明提供治療方法，該等方法包含將本發明之化合物與一種或多種其他藥劑組合投與，其中該等一種或多種其他藥劑可選自本文中所述之藥劑。
在一個實施例中，本發明之化合物(例如結晶形式或非晶形式)係與抗糖尿病劑一起投與，該抗糖尿病劑包括但不限於雙胍類(例如二甲雙胍)、磺醯脲(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列美脲或格列吡嗪)、噻唑烷二酮類(例如吡格列酮、羅格列酮或洛貝格列酮)、格列紮(例如，沙格列紮(saroglitazar)、阿格列紮(aleglitazar)、莫格列紮(muraglitazar)或替格列紮(tesaglitazar))、美格替耐(例如，那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈)、二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑(例如，西他列汀、維格列汀、沙西列汀(saxagliptin)、利拉利汀、吉米格列汀(gemigliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀、曲格列汀(trelagliptin)、杜格列汀或奧格列汀(omarigliptin))，格列酮(例如，吡格列酮、羅格列酮、貝拉格列酮、瑞沃格列酮或洛貝格列酮)、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑(例如，恩格列淨、卡格列淨、達格列淨、伊格列淨、伊格列淨、托格列淨、依碳酸舍格列淨、依碳酸瑞格列淨或埃格列淨)、SGLTL1抑制劑、GPR40促效劑(FFAR1/FFA1促效劑，例如法斯利方(fasiglifam))、葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)及其類似物，α葡萄糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖、阿卡波糖或米格列醇)，或胰島素或胰島素類似物，包含經具體命名之藥劑之醫藥上可接受之鹽及該等藥劑及鹽之醫藥上可接受之溶劑化物。
在另一實施例中，本發明之化合物係與抗肥胖劑一起投與，該抗肥胖劑包括但不限於肽YY或其類似物、2型神經肽Y受體(NPYR2)促效劑、NPYR1或NPYR5拮抗劑、1型大麻素受體(CB1R)拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(orlistat))、人類前胰島肽(HIP)、黑皮質素受體4促效劑(例如，司美諾肽(setmelanotide))、黑色素濃集激素受體1拮抗劑、法尼醇X受體(FXR，farnesoid X receptor)促效劑(例如奧貝膽酸)、唑尼沙胺、苯丁胺(單獨或與托吡酯組合)、去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑(例如安非他酮)、類鴉片受體拮抗劑(例如納曲酮)、去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑與類鴉片受體拮抗劑之組合(例如安非他酮與納曲酮之組合)、GDF-15類似物、西布曲明(sibutramine)、膽囊收縮素促效劑、澱粉素及其類似物(例如，普蘭林肽)、瘦素及其類似物(例如，美曲普汀(metroleptin))、血清基能劑(例如，氯卡色林(Iorcaserin))、甲硫胺酸胺基肽酶2 (MetAP2)抑制劑(例如，貝洛尼布(beloranib)或ZGN-1061)、苯二甲嗎啉、安非拉酮(diethylpropion)、苄非他明(benzphetamine)、SGLT2抑制劑(例如，恩格列淨、卡格列淨、達格列淨、伊格列淨、伊格列淨、托格列淨、依碳酸舍格列淨、依碳酸瑞格列淨或埃格列淨)、SGLLT1抑制劑、雙SGLT2/SGLT1抑制劑、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、AMP活化之蛋白激酶(AMPK)活化劑、生物素、MAS受體調節劑或胰高血糖素受體促效劑(單獨或與另一種GLP-1R促效劑(例如利拉魯肽、艾塞那肽、多拉魯肽、阿必魯肽、利西拉肽或索馬魯肽)組合使用)，包含該等經具體命名之藥劑之醫藥上可接受之鹽及該等藥劑及鹽之醫藥上可接受之溶劑化物。
在另一實施例中，本發明之化合物係與以下之一種或多種組合投與：一種治療NASH之藥劑，包括但不限於PF-05221304、FXR促效劑(例如，奧貝膽酸)、PPAR α/δ促效劑(例如，艾拉菲諾(elafibranor))、合成脂肪酸-膽酸結合物(例如，阿雷美羅(aramchol))、凋亡蛋白酶抑制劑(例如恩利卡生(emricasan))、抗離胺醯氧化酶同系物2 (LOXL2)單株抗體(例如辛圖珠單抗(simtuzumab))、半乳糖凝集素3抑制劑(例如GR-MD-02)、MAPK5抑制劑(例如GS-4997)、趨化介素受體2 (CCR2)及CCR5之雙重拮抗劑(例如森尼韋若(cenicriviroc))、纖維母細胞生長因子21 (FGF21)促效劑(例如，BMS-986036)、白三烯D4 (LTD4)受體拮抗劑(例如，泰魯斯特(tipelukast))、菸酸類似物(例如，ARI 3037MO)、ASBT抑制劑(例如，沃利西巴特(volixibat))、乙醯-CoA羧化酶(ACC)抑制劑(例如，NDI 010976或PF-05221304)、酮己糖激酶(KHK)抑制劑、二乙醯基甘油基醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑、CB1受體拮抗劑、抗CB1R抗體或細胞凋亡信號調節激酶1 (ASK1)抑制劑，包含該等經具體命名之藥劑之醫藥上可接受之鹽及該等藥劑及鹽之醫藥上可接受之溶劑化物。
可與本發明之化合物組合用於治療本文中所述之疾病或疾患(例如NASH)之一些具體化合物包含：
4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸，其係選擇性ACC抑制劑之一實例且在國際申請案第PCT/IB2011/054119號之美國國家階段之美國專利第8,859,577號之實例9中製備為游離酸，其揭示內容出於所有目的在此以全文引用的方式併入本文中。包含無水單tris形式(形式1)及該單tris鹽之三水合物(形式2)之4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸的結晶形式描述於國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中，其揭示內容出於所有目的在此以全文引用的方式併入本文中；
(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽及其結晶固體形式(形式1及形式2)係美國專利第10,071,992號之實例1中所述之DGAT2抑制劑的一個實例，其揭示內容出於所有目的在此以全文引用的方式併入本文中。
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]乙酸或其醫藥上可接受之鹽(包括其結晶游離酸形式)係酮己糖激酶抑制劑之一個實例並描述於美國專利第9,809,579號之實例4中，其揭示內容出於所有目的在此以全文引用的方式併入本文中；及
FXR促效劑托品費索(Tropifexor)或其醫藥上可接受之鹽描述於美國專利第9,150,568號之實例1至1B中，其揭示內容出於所有目的在此以全文引用的方式併入本文中。
本發明之此等藥劑及化合物可與醫藥上可接受之載體(諸如鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、葡萄糖溶液及諸如此類)組合。特定給藥方案(即劑量、定時及重複)將取決於特定個體及該個體之病史。
本發明之實施例S1提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽(「化合物1之tris鹽」)及另外藥劑，其中至少5%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。在一些另外實施例中，該另外藥劑係DGAT2抑制劑。在其他另外實施例中，該另外藥劑係選擇性ACC抑制劑。
實施例S2係實施例S1之另一實施例，其中至少10%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例S3係實施例S1之另一實施例，其中至少20%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例S4係實施例S1之另一實施例，其中至少30%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例S5係實施例S1之另一實施例，其中至少40%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例S6係實施例S1之另一實施例，其中至少50%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例S7係實施例S1之另一實施例，其中至少60%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例S8係實施例S1之另一實施例，其中至少70%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例S9係實施例S1之另一實施例，其中至少80%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例S10係實施例S1之另一實施例，其中至少90%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例S11係實施例S1之另一實施例，其中至少95%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例S12係實施例S1之另一實施例，其中至少97%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例S13係實施例S1之另一實施例，其中至少99%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例S14係實施例S1至S13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
實施例S15係實施例S1至S13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺。
實施例S16係實施例S1至S13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之結晶固體形式。
實施例S17係實施例S1至S13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式1 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例S18係實施例S1至S13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式2 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例S19係實施例S1至S13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例S20係實施例S1至S13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽。
實施例S21係實施例S1至S13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之結晶tris鹽。
實施例S22係實施例S1至S13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之無水結晶形式(形式1) (如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019 102311)。
實施例S23係實施例S1至S13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之三水結晶形式(形式2) (如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019 102311)。
實施例S24係實施例S1至S23中任一項之另一實施例，其中包括該化合物1之tris鹽及該另外藥劑之醫藥組合係固定劑量組合。
實施例S25係實施例S1至S23中任一項之另一實施例，其中包括該化合物1之tris鹽及該另外藥劑之醫藥組合不為固定劑量組合。
本發明之實施例T1提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽(「化合物1之tris鹽」)及另外藥劑，其中至少5%之該化合物1之tris鹽係以實施例C1至C43中任一項之非晶形式存在。
實施例T2係實施例T1之另一實施例，其中至少10%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例T3係實施例T1之另一實施例，其中至少20%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例T4係實施例T1之另一實施例，其中至少30%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例T5係實施例T1之另一實施例，其中至少40%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例T6係實施例T1之另一實施例，其中至少50%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例T7係實施例T1之另一實施例，其中至少60%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例T8係實施例T1之另一實施例，其中至少70%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例T9係實施例T1之另一實施例，其中至少80%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例T10係實施例T1之另一實施例，其中至少90%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例T11係實施例T1之另一實施例，其中至少95%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例T12係實施例T1之另一實施例，其中至少97%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例T13係實施例T1之另一實施例，其中至少99%之該化合物1之tris鹽係以實施例A1至A47中任一項之結晶形式存在。
實施例T14係實施例T1至T13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
實施例T15係實施例T1至T13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺。
實施例T16係實施例T1至T13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之結晶固體形式。
實施例T17係實施例T1至T13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式1 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例T18係實施例T1至T13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係(S)-2-(5-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)吡啶-3-基)-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺之形式2 (如美國專利第10,071,992號之實例1中所述)。
實施例T19係實施例T1至T13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例T20係實施例T1至T13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽。
實施例T21係實施例T1至T13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之結晶tris鹽。
實施例T22係實施例T1至T13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之無水結晶形式(形式1)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
實施例T23係實施例T1至T13中任一項之另一實施例，其中該另外藥劑係4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-1'-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之tris鹽之三水結晶形式(形式2)(如國際PCT申請案第PCT/IB2018/058966號中所述，其公開為WO2019102311)。
實施例T24係實施例T1至T23中任一項之另一實施例，其中包括該化合物1之tris鹽及該另外藥劑之該醫藥組合係固定劑量組合。
實施例T25係實施例T1至T23中任一項之另一實施例，其中包括該化合物1之tris鹽及該另外藥劑之該醫藥組合不為固定劑量組合。
可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒，且可包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；鹽，諸如氯化鈉；抗氧化劑，包含抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苄銨；氯化六羥季銨；氯化苄二甲烴銨、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苄醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；磷苯二酚；間苯二酚；環已醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或Igs；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他醣，包含葡萄糖、甘露糖或聚糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如TWEEN TM、PLURONICS TM或聚乙二醇(PEG)。
含有本發明之此等藥劑及/或化合物之脂質體係藉由此項技術中已知之方法製備，諸如美國專利第4,485,045號及4,544,545號中描述之方法。循環時間延長之脂質體揭示於美國專利第5,013,556號中。特別適用之脂質體可藉由反相蒸發法用包括磷酯醯膽鹼、膽固醇及PEG衍生之磷酯醯乙醇胺(PEG-PE)的脂質組合物產生。脂質體透過限定孔徑之過濾器擠出，產生具有所需直徑之脂質體。
本發明之此等藥劑及/或化合物亦可包埋在例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如分別為羥甲基纖維素或明膠-微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊))中，或在膠體藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)中或在巨乳液中。此類技術揭示於Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Mack Publishing (2000)中。
可使用緩釋製劑。緩釋製劑之合適實例包含含有式I、II、III、IV或V之化合物之固體疏水性聚合物的半滲透性基質，該等基質係呈成型物件形式，例如膜或微膠囊。緩釋基質之實例包含聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與7乙基-L-麩胺酸之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，諸如彼等用於LUPRON DEPOT TM(由乳酸-乙醇酸共聚物及利普安醋酸鹽組成之可注射微球)中者、蔗糖乙酸異丁酸酯及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
用於靜脈內投與之調配物必須是無菌的。此容易藉由例如透過無菌過濾膜過濾來達成。本發明之化合物一般經放置在具有無菌出入孔之容器中，例如，具有可被皮下注射針刺穿之瓶塞的靜脈內溶液袋或小瓶。
合適乳液可使用市售脂肪乳液(諸如Intralipid TM、Liposyn TM、Infonutrol TM、Lipofundin TM及Lipiphysan TM)製備。可使該活性成分溶解於預混合乳液組合物中或可使其溶解於油(例如，大豆油、紅花子油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)中及一與磷脂(例如，卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)及水混合即形成乳液。應瞭解，可添加其他成分(例如甘油或葡萄糖)用以調節乳液之滲透壓。合適乳液通常將含有高達20%之油，例如介於5與20%之間。脂肪乳液可包括介於0.1與1.0 μm，特別是0.1與0.5 μm之間之脂肪液滴，且具有在5.5至8.0範圍內的pH。
該等乳液組合物可為彼等藉由將本發明之化合物與Intralipid TM或其組分(大豆油、卵磷脂、甘油及水)混合而製備的組合物。
用於吸入或吹入之組合物包含醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及粉末。該等液體或固體組合物可含有如上文所述之合適的醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該等組合物係藉由口腔或鼻腔呼吸途徑投與以產生局部或全身性作用。在較佳無菌醫藥上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用氣體來霧化。經霧化溶液可直接從霧化裝置呼吸，或該霧化裝置可連接至面罩、帳篷或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可從以適當方式遞送調配物之裝置較佳經口地或經鼻地投與。
套組 本發明之另一態樣提供包括本發明之固體形式(例如形式1或形式2)或包括本發明之固體形式(例如形式1或形式2)之醫藥組合物的套組。除了該本發明之固體形式(例如形式1或形式2)或其醫藥組合物外，套組亦可包含診斷劑或治療劑。套組亦可包含用於診斷或治療方法之說明。在一些實施例中，該套組包含本發明之結晶形式及診斷劑。在其他實施例中，該套組包含本發明之結晶形式或其醫藥組合物。
在又一實施例中，本發明包括適用於執行本文中所述之治療方法的套組。在一個實施例中，該套組含有第一劑型，其包括足以進行本發明之方法之量的一種或多種本發明之固體形式(例如形式1或形式2)。在另一實施例中，該套組包括足以進行本發明方法之量的一種或多種本發明之固體形式(例如形式1或形式2)及用於該劑量之容器。
製法 化合物1、其tris鹽及化合物1之tris鹽之固體形式可藉由下文描述之一般及特殊方法，結合熟習合成有機化學及/或醫藥化合物之固體形式之技術的人員的公認常識來製備。此公認常識可參見標準參考書諸如Comprehensive Organic Chemistry, Ed. Barton and Ollis, Elsevier；Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Larock, John Wiley and Sons；及Compendium of Organic Synthetic Methods，第I-XII卷 (Wiley-Interscience出版)。本文中使用之起始材料係可商購的或可藉由此項技術中已知之常規方法製備。
在製備本發明之化合物、鹽及固體形式(例如結晶形式及非晶)中，注意本文中所述之一些製備方法可能需要保護遠端官能基(例如前體中之一級胺、二級胺、羧基)。對此保護之需求將根據遠端官能基之性質及製備方法之條件而改變。對此保護之需求容易由熟習此項技術者確定。此類保護/去保護方法之使用亦在本領域的技術範圍內。有關保護基團及其用途之一般描述，參見T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991。
例如，某些化合物含有一級胺或羧酸官能基，若不加以保護，其可干擾該分子之其他位點的反應。因此，此類官能基可經適當保護基團保護，該保護基團可在後續步驟中經移除。用於胺及羧酸保護之合適保護基包含肽合成中常用之彼等保護基(例如用於胺之N-第三丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)及9-芴基亞甲基氧基羰基(Fmoc)及用於羧酸之低級烷基或芐酯)，其在所描述之反應條件下一般不具有化學反應性且通常可在不以化學方式改變該等化合物中之其他官能基的情況下經移除。
下文之描述旨在提供在製備本發明之化合物及固體形式中使用之方法的一般描述。本發明之一些化合物可含有單個或多個具有立體化學名稱(R)或(S)之掌性中心。對熟習此項技術者將顯而易見的是，無論材料係對映異構富集的還是外消旋的，所有合成轉化均可以相似方式進行。此外，使用如本文及化學文獻中描述之眾所周知的方法，可在序列中之任何所需點進行所需光學活性材料之拆分。例如，可使用掌性層析法分離中間體及最終產物。或者，掌性鹽可用於分離對映異構富集中間體及最終化合物。
實例 下文闡述本發明之非限制性化合物(包含其固體形式)的合成。
實驗一般在惰性氣氛(氮氣或氬氣)下，特別是在使用對氧氣或水分敏感之試劑或中間體之情況下進行。一般使用市售溶劑及試劑而無需進一步純化。在適當情況下使用無水溶劑，一般是Acros Organics之AcroSeal ®產品、Sigma-Aldrich之Aldrich ®Sure/Seal™或EMD Chemicals之DriSolv ®產品。在其他情況下，使市售溶劑通過經4Å分子篩填充之層析柱，直到達到水之以下QC標準：a)對於二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺及四氫呋喃，＜100 ppm；b)對於甲醇、乙醇、1,4-二噁烷及二異丙胺，＜180 ppm。對於非常敏感的反應，溶劑用金屬鈉、氫化鈣或分子篩進一步處理，並就在使用前蒸餾。在進行進一步反應或提交於生物測試前，一般將產品在真空下乾燥。質譜資料來自液相層析-質譜(LCMS)、大氣壓化學電離(APCI)或氣相層析-質譜(GCMS)儀器。符號♦表示在質譜中觀察到氯同位素模式。
在本發明之化合物之製備期間，使用掌性分離來分離一些中間體之對映異構體或非對映異構體。
透過可偵測中間體進行之反應之後一般進行LCMS，並允許在添加後續試劑前進行完全轉化。對於其他實例或方法中之合成參考程序，反應條件(反應時間及溫度)可改變。一般而言，反應之後係薄層層析或質譜，並在適當時進行後處理。純化可能因實驗而異：一般而言，選擇用於洗脫液/梯度之溶劑及溶劑比率以提供適當R fs或滯留時間。此等製法及實例中之所有起始材料均可商購或可藉由此項領域中已知的方法或如本文中所述的方法製備。
實例1. 2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸之1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽之形式1 (化合物1之tris鹽之形式1)之製法 2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸可藉由例如如美國專利第10,208,019號中所述(參見該專利之實例4A-01)製備。
使用攪拌棒將2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸(固體，1500 mg，2.70 mmol)添加至圓底燒瓶中。添加1-丙醇(131.0 mL)，將該燒瓶在攪拌下加熱至70℃。滴加參(羥甲基)胺基甲烷之水溶液(2.00 M，1.42 mL，2.84 mmol)。在添加期間混合物保持均勻。該添加完成後，繼續攪拌幾分鐘，然後將熱量降至約55℃。三小時後，關閉加熱，並使樣品冷卻至室溫過夜，不要在經鋁箔覆蓋之加熱塊中攪拌。靜置過夜後，不形成固體。用刮勺刮擦該燒瓶之側壁。在室溫下攪拌幾分鐘後，形成固體。將該固體在室溫下攪拌30分鐘，然後置於80℃油浴中10分鐘。使混合物冷卻至室溫並再攪拌3小時。白色結晶固體用真空過濾收集並在真空烘箱中在室溫下乾燥過夜(1600 mg，2.364 mmol，產率：87.6%)。
實例2.化合物1之tris鹽之形式1的另外製法 向反應容器中添加DMSO (16 mL)並將溶劑保持在25℃。然後向該容器中添加水(2 mL)並將該混合溶劑保持在25℃。向該容器中添加化合物1之Tris鹽(2.0 g，2.96 mmol)，保持溫度為25℃±5.0℃。在30分鐘內將所得混合物加熱至65℃，然後在65℃下保持最少30分鐘。在30分鐘內向該容器中緩慢添加水(2 mL)，同時將溫度保持在65℃。然後將所得溶液/混合物在65℃下保持最少30分鐘。向該容器中添加化合物1之tris鹽之形式1的晶種(10 mg，0.01 mmol，參見例如實例1)，同時將溫度保持在65℃。然後將該混合物在65℃下保持最少1小時，然後以約0.2 ℃/min之速率冷卻至30℃。然後將該混合物在30℃下保持1小時。然後在30分鐘內將該混合物加熱至45℃。將該混合物保持在45℃，然後以約0.2℃/min之速率冷卻至15℃。將該混合物在15℃下保持至少8小時，然後過濾，並將所得濾餅風乾。然後將該濾餅用丁-2-酮(MEK或甲基乙基酮，6 mL，預冷至15℃)洗滌，然後風乾。然後將所得結晶固體在真空烘箱中在55℃下進一步乾燥至少8小時。
測定經乾燥之結晶固體(形式1)與重結晶過程之起始材料相比含有減少量之一種或多種以下雜質(式IMP-1、IMP-2或IMP-3之化合物或其鹽)(使用DMSO/H 2O溶劑系統)。
在一些實施例中，該結晶形式1含有不超過約1.0重量%、約0.5重量%、約0.4重量%、約0.3重量%、約0.2重量%、約0.1重量%或約0.05重量%之式IMP-1化合物或其鹽。
在一些實施例中，該結晶形式1含有不超過約1.0重量%、約0.5重量%、約0.4重量%、約0.3重量%、約0.2重量%、約0.1重量%或約0.05重量%之式IMP-2化合物或其鹽。
在一些實施例中，該結晶形式1含有不超過約1.0重量%、約0.5重量%、約0.4重量%、約0.3重量%、約0.2重量%、或約0.1重量%、約0.05重量%或約0.025重量%之式IMP-3化合物或其鹽。
實例3.化合物1之tris鹽之形式1的粉末X射線繞射分析 使用配備銅(Cu) Kα輻射源(波長為1.5406 Å)之Bruker AXS D8 Endeavor繞射儀產生形式1之粉末X射線繞射圖。管電壓及安培數分別設置為40 kV及40 mA。電動發散狹縫設置為11 mm之恆定照明。使用LYNXEYE XE-T能量色散X射線偵測器偵測繞射輻射，位置敏感偵測器(PSD)開口設置為4.00°。使用0.019 2θ之步長及0.2 s之各步時間在Cu波長為2.0至55.0度2-θ (2θ)之θ-θ測角器上收集資料。藉由將樣品放置在矽低背景小草皮支架中並在資料收集期間以15 rpm之速度旋轉用於分析。使用Bruker DIFFRAC Plus軟體收集資料，並藉由DIFFRAC.EVA V5.0軟體進行分析。
使用相對強度≥5%之各相應繞射圖中最強帶的反射製作峰列表。峰位置(USP-941)之±0.2 2θ之典型誤差適用於此資料。由於多種因素，可出現與此測量相關之小誤差，該等因素包含：(a)樣品製備(例如樣品高度)，(b)儀器特徵，(c)儀器校準，(d)操作員輸入(例如確定峰位置)，及(e)材料之性質(例如較佳方向及透明效果)。
為獲得絕對峰位置，該粉末圖應與參考對齊。其可為在室溫下溶解之相同形式之晶體結構之模擬粉末圖，或內部標準，例如二氧化矽或剛玉。所收集之化合物1之tris鹽之形式1的粉末圖與該晶體結構之模擬粉末圖對齊。化合物1之tris鹽之形式1之PXRD圖提供於圖1中且相應峰列表提供於表1中。
對於PXRD，峰之相對強度可依據例如樣品製備技術及样品安裝程序而改變。此外，儀器變化及其他因素通常可影響2θ值。因此，可用於表徵結晶材料之形式1之繞射圖的峰位置分配可變化正負約0.2°。 表1.化合物1之tris鹽之形式1的PXRD峰列表
角度(°2θ) 相對強度(%) 角度(°2θ) 相對強度(%)
7.1 31 22.1 12
8.9 18 23.4 35
10.3 13 23.6 12
10.4 12 24.0 15
12.3 8 24.4 12
13.7 28 24.7 27
14.3 100 25.0 7
17.1 10 25.1 7
17.5 65 25.4 8
18.0 31 25.6 5
18.4 14 26.0 15
19.4 15 26.5 6
19.8 22 27.0 5
20.2 22 27.5 56
20.6 41 28.6 19
21.0 70 28.8 16
21.5 11 29.6 20
21.9 7 30.0 5
實例4：化合物1之tris鹽之形式1的固態NMR分析 固態NMR (ssNMR)分析係在Bruker Avance III HD 400 MHz ( 1H頻率)NMR光譜儀上進行。MAS速率為10 kHz之4 mm魔角旋轉(MAS)探針係用於 13C分析。使用旋轉速率為20 kHz之3.2 mm MAS探針記錄 19F光譜。 15N ssNMR分析係在配備自旋速率為20 kHz之4 mM MAS探針之Bruker AVANCE NEO 400 MHz NMR光譜儀上進行。在將溫度調整至20℃之情況下獲得所有光譜。
用TOSS旋轉邊帶抑制記錄4 ms CP接觸時間及40 s循環延遲下的 13C交叉極化(CP)測量(參見圖2及表2)。在光譜採集期間應用~100 kHz之相位調節質子去耦場。碳光譜參考係相對於純四甲基矽烷，藉由將來自金剛烷之外部樣品之高頻信號設置為38.5 ppm來進行。
藉由質子去耦及120 s循環延遲下之直接激發收集 19F光譜(參見圖3及表3)。光譜參考係關於CFCl 3，藉由將50% v/v三氟乙酸在H 2O中之外部樣品之共振設置為-76.54 ppm來進行。
記錄10 ms CP接觸時間及3 s循環延遲下的 15N CP光譜(參見圖4及表4)。氮光譜參考係相對於純硝基甲烷，藉由將來自甘胺酸之外部樣品之信號設置為-346.8 ppm來進行。 表2.化合物1之tris鹽之形式1的 13C ssNMR峰列表。
13C化學位移δ (ppm) 相對強度(%)
24.7 16.6
26.9 17.6
31.5 37.4
43.9 37.3
50.9 29.3
53.0 21.7
54.6 34.2
55.8 19.5
57.0 44.4
59.2 71.2
64.0 57.0
67.8 21.9
68.2 21.6
81.1 26.1
82.7 28.4
109.4 67.2
112.6 28.0
113.7 16.7
115.4 18.2
116.6 23.1
117.7 68.1
119.4 29.3
120.7 26.0
123.9 51.9
130.0 100.0
133.1 58.4
135.2 28.6
137.4 33.7
139.0 31.3
141.3 34.8
141.9 34.9
153.6 53.4
156.3 39.9
158.8 27.4
160.4 31.8
161.5 79.7
171.0 63.7
表3.化合物1之tris鹽之形式1的 15N ssNMR峰列表。
15N化學位移δ (ppm) 相對強度(%)
-339.9 100.0
-338.2 70.3
-335.1 65.9
-223.4 53.4
-147.7 25.1
-144.7 21.0
-120.9 31.4
-117.2 36.5
表4.化合物1之tris鹽之形式1的 19F ssNMR峰列表。
19F化學位移δ (ppm) 相對強度(%)
-118.8 100.0
-118.1 96.6
使用ACD Labs Spectrus Processor 2019軟體獲得峰位置及相對強度。 13C、 15N及 19F ssNMR資料中報告之峰位置之誤差估計為±0.2 ppm。ssNMR強度可依據實驗參數之設置及样品之熱歷程而異。
實例5.化合物1之tris鹽之形式1的拉曼光譜分析 使用連接至Vertex 70光譜儀(Bruker Optik GmbH)之RAM II FT拉曼模塊收集拉曼光譜。該儀器配備1064 nm固態(Nd:YAG)雷射及液氮冷卻鍺偵測器。在採集資料之前，使用白光源及聚苯乙烯及萘參考進行儀器性能及校準驗證。
製備樣品並在截短NMR管中分析之。在測量期間使用樣品旋轉器(Ventacon，UK)最大化在資料收集期間暴露於雷射的材料體積。來自該樣品之反向散射拉曼信號經過優化，並使用500 mW之雷射功率以2 cm -1之光譜解析度收集資料。應用4項切趾函數(Blackmann-Harris 4-term apodization function)最小化光譜像差。在3500與50 cm -1之間生成光譜，並相應調整掃描次數以確保足夠的訊噪比。
藉由將最強峰之強度設置為2.00對光譜進行歸一化。然後使用OPUS v8.2軟體(Bruker Optik GmbH)中之自動峰拾取功能來識別峰，靈敏度設置為2%。提取峰位置及相對峰強度並製成表格。此實驗配置下之峰位置可變性係在±2  cm -1以內。
圖5顯示所收集化合物1之tris鹽之形式1的代表性FT拉曼光譜，且表5顯示化合物1之tris鹽之形式1的FT拉曼峰列表 表5.化合物1之tris鹽之形式1的FT拉曼峰列表。
波數(cm -1) ± 2 cm -1 相對強度(%)
212 15.0
240 13.1
296 8.8
416 14.5
430 9.6
479 4.9
539 6.2
564 4.0
624 5.1
676 6.6
702 7.8
763 9.8
782 13.3
798 11.8
813 12.1
888 6.5
939 6.3
990 22.7
1060 7.1
1082 10.3
1096 8.1
1119 7.6
1146 11.7
1160 11.7
1197 5.5
1217 9.5
1261 29.6
1284 18.4
1334 11.6
1347 11.5
1371 29.1
1417 6.5
1459 17.5
1509 31.5
1576 11.4
1624 54.1
2205 5.2
2232 100.0
2761 9.3
2803 13.0
2878 13.1
2905 24.0
2937 24.3
2952 19.1
3026 8.7
3055 7.5
3082 13.8
實例6.化合物1之tris鹽之形式2的製法 將化合物1之tris鹽之形式1 (實例2，2 g)添加至35 mL球磨罐中。將20 mm滾珠軸承放入該球磨罐中。將該磨罐密封並放置在Retsch MM400球磨機上，在此將該樣品在30 Hz及環境溫度下研磨60分鐘。所得固體命名為化合物1之tris鹽之形式2。
實例7.化合物1之tris鹽之形式2的粉末X射線繞射分析 使用配備銅(Cu) Kα輻射源(波長為1.5406 Å)之Bruker AXS D8 Endeavor繞射儀產生形式2 (非晶形式)之粉末X射線繞射圖。管電壓及安培數分別設置為40 kV及40 mA。電動發散狹縫設置為11 mm之恆定照明。使用LYNXEYE XE-T能量色散X射線偵測器偵測繞射輻射，位置敏感偵測器(PSD)開口設置為4.00。使用0.019 2θ之步長及0.2 s之各步時間在Cu波長為2.0至55.0度2-θ (2θ)之θ-θ測角器上收集資料。藉由將樣品放置在矽低背景小草皮支架中並在資料收集期間以15 rpm之速度旋轉用於分析。使用Bruker DIFFRAC Plus軟體收集資料，並藉由DIFFRAC.EVA V5.0軟體進行分析。
針對形式2收集之PXRD圖提供於圖6中，其係非晶材料之典型特徵，即其沒有給出獨特的粉末X射線繞射圖(不具有任何如形式1之PXRD中那樣的尖峰)。
在一些實施例中，形式2具有與圖6大體相同的PXRD。
實例8.化合物1之tris鹽之形式2的固態NMR分析 固態NMR (ssNMR)分析係在Bruker Avance III HD 400 MHz ( 1H頻率) NMR光譜儀上進行。MAS速率為10 kHz及8 kHz之4 mm魔角旋轉(MAS)探針分別用於 13C及 15N光譜。使用相同光譜儀及旋轉速率為20 kHz之3.2 mm MAS探針記錄 19F光譜。所有光譜均在將溫度調節至20℃之情況下獲得。
用TOSS旋轉邊帶抑制記錄1 ms CP接觸時間及2 s循環延遲下的 13C交叉極化(CP)測量(參見圖7)。在光譜採集期間應用~100 kHz之相位調節質子去耦場。碳光譜參考係相對於純四甲基矽烷，藉由將來自金剛烷之外部樣品之高頻信號設置為38.5 ppm來進行。記錄4 ms CP接觸時間及2 s循環延遲下之 15N CP光譜(參見圖8)。氮光譜參考係相對於純硝基甲烷，藉由將來自甘胺酸之外部樣品之信號設置為-346.8 ppm來進行。藉由質子去耦及10 s 循環延遲下之直接激發收集 19F光譜(參見圖9)。光譜參考係關於CFCl 3，藉由將50% v/v三氟乙酸在H 2O中之外部樣品之共振設置為-76.54 ppm來進行。
使用ACD Labs Spectrus Processor 2019軟體獲得峰位置及相對強度，提供各峰之相對強度。由於許多峰之線寬相對較高，再加上共振重疊及噪聲水準， 13C光譜中峰位置之估算誤差在±0.2與0.5 ppm之間(參見表6)。 15N及 19F光譜中之峰位置之估算誤差在±0.8與1.5 ppm之間(參見表7及表8)。 表6.化合物1之tris鹽之形式2的 13C ssNMR峰列表
13C化學位移δ (ppm) 除非另有說明，否則估算誤差係± 0.2 ppm 相對強度(%)
25.0 ± 0.3 28.8
29.6 31.9
32.0 ± 0.3 29.0
33.9 ± 0.5 26.4
43.8 33.0
55.4 ± 0.3 63.3
60.1 ± 0.5 51.1
62.2 ± 0.3 56.0
68.3 36.2
81.6 ± 0.3 27.7
112.6 68.6
117.9 71.4
124.4 ± 0.5 32.3
130.8 ± 0.3 71.4
132.5 ± 0.3 69.8
135.6 59.0
143.9 ± 0.3 40.4
154.1 42.1
157.1 ± 0.5 28.7
162.2 100.0
174.2 26.0
表7.化合物1之tris鹽之形式2的 15N ssNMR峰列表
15N化學位移δ (ppm) 相對強度(%)
-332.7 ± 0.8 100
-229 ± 1.0 56.4
-147 ± 1.5 17.3
-118 ± 1.5 30.0
表8.化合物1之tris鹽之形式2的 19F ssNMR峰列表
19F化學位移δ  (ppm) 相對強度(%)
-116.3 ± 0.8 100.0
實例9.化合物1之tris鹽之形式2的拉曼光譜分析 使用連接至Vertex 70光譜儀(Bruker Optik GmbH)之RAM II FT拉曼模塊收集拉曼光譜。該儀器配備1064 nm固態(Nd:YAG)雷射及液氮冷卻鍺偵測器。在採集資料之前，使用白光源及聚苯乙烯及萘參考進行儀器性能及校準驗證。
製備樣品並在截短NMR管中分析之。在測量期間使用樣品旋轉器(Ventacon，UK)最大化在資料收集期間暴露於該雷射的材料體積。來自該樣品之反向散射拉曼信號經過優化，並使用500 mW之雷射功率以2 cm -1之光譜解析度收集資料。應用4項切趾函數最小化光譜像差。在3500與50 cm -1之間生成光譜，並相應調整掃描次數以確保足夠的訊噪比。
藉由將最強峰之強度設置為2.00對光譜進行歸一化。然後使用OPUS v8.2軟體(Bruker Optik GmbH)中之自動峰拾取功能來識別峰，靈敏度設置為2%。提取峰位置及相對峰強度並製成表格。此實驗配置下之峰位置可變性係在±2  cm -1以內。
圖10顯示所收集化合物1之tris鹽之形式2的代表性FT拉曼光譜，且表9顯示化合物1之tris鹽之形式2的FT拉曼峰列表 表9.化合物1之tris鹽之形式2的拉曼峰列表。
波數(cm -1) ± 2 cm -1 相對強度(%)
424 17.3
478 13.1
538 16.6
618 9.1
683 16.0
765 18.1
796 21.7
888 10.7
989 37.3
1078 18.0
1117 22.5
1145 19.4
1164 20.2
1240 31.9
1278 50.6
1378 40.5
1452 36.1
1513 66.0
1580 27.5
1621 90.3
2235 100.0
2763 11.0
2886 30.6
2942 43.0
3074 27.0
實例AA. CHO GLP-1R純系H6-檢定1 GLP-1R介導之促效劑活性係使用基於細胞之功能檢定，使用測量細胞中cAMP量之HTRF (均相時間解析螢光) cAMP偵測套組(cAMP HI Range Assay Kit；CisBio cat #62AM6PEJ)測定。該方法係細胞產生之天然cAMP及用染料d2標記之外源cAMP之間的競爭性免疫檢定。示蹤劑結合係藉由用穴狀化合物標記之mAb抗cAMP可視化。特定信號(即能量轉移)係與標准或實驗樣品中之cAMP濃度成反比。
將人類GLP-1R編碼序列(NCBI參考序列NP_002053.3，包含天然存在之變體Gly168Ser)次選殖至pcDNA3 (Invitrogen)中，並分離出穩定表現受體之細胞株(稱為純系H6)。使用 125I-GLP-1 7-36(Perkin Elmer)之飽和結合分析(過濾檢定程序)顯示，源自此細胞株之質膜表現高GLP-1R密度(K d：0.4 nM，B max：1900 fmol/mg蛋白質)。
從冷凍保存中取出細胞，重新懸浮在40 mL之杜氏磷酸鹽緩衝溶液(DPBS，Dulbecco's Phosphate Buffered Saline-Lonza Cat# 17-512Q)中，並在22℃下以800xg離心5分鐘。然後將細胞集結粒重新懸浮在10 mL生長培養基[DMEM/F12 1:1混合物，其含有HEPES、L-Gln、500 mL (DMEM/F12 Lonza Cat#12-719F)、10%熱滅活胎牛血清(Gibco Cat # 16140-071)、5 mL 100X Pen-Strep (Gibco Cat # 15140-122)、5 mL 100X L-麩醯胺(Gibco Cat # 25030-081)及500 µg/mL遺傳黴素(G418)(Invitrogen #10131035)]中。在Becton Dickinson ViCell上對生長培養基中之1 mL細胞懸浮液樣品進行計數以測定細胞存活率及每mL之細胞計數。然後用生長培養基調整剩餘細胞懸浮液以使用Matrix Combi Multidrop試劑分配器遞送每孔2000個活細胞，並將該等細胞分配至經組織培養處理之白色384孔檢定盤(Corning 3570)中。然後將該檢定盤在5%二氧化碳之濕潤環境中在37℃下培養48小時。
將不同濃度之各待測化合物(在DMSO中)稀釋在含有100 µM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤 (IBMX; Sigma cat # I5879)之檢定緩衝液(HBSS與鈣/鎂(Lonza/BioWhittaker cat # 10-527F)/0.1% BSA (Sigma Aldrich cat # A7409-1L)/20 mM HEPES (Lonza/BioWhittaker cat #17-737E)中。最終DMSO濃度為1%。
48小時後，從檢定盤孔中取出該生長培養基，在5%二氧化碳之濕潤環境中在37℃下，用20 µL在檢定緩衝液中連續稀釋之化合物處理該等細胞30分鐘。培養30分鐘後，將10 µL經標記d2 cAMP及10 µL抗cAMP抗體(均在細胞裂解緩衝液中1:20稀釋；如製造商之檢定方案中所述)添加至該檢定盤之各孔中。然後將盤在室溫下培養，並在60分鐘後使用Envision 2104多標籤讀盤器，使用330 nm之激發及615及665 nm的發射讀取HTRF信號的變化。藉由從cAMP標準曲線(如製造商之檢定方案中所述)內插將原始資料轉換為nM cAMP，並確定相對於各盤含有之全促效劑GLP-1 7-36(1 μM)之飽和濃度的影響百分比。EC 50測定係根據使用4參數邏輯劑量反應方程之曲線擬合程序分析的促效劑劑量反應曲線進行。
實例BB.CHO GLP-1R純系C6 -檢定2 GLP-1R介導之促效劑活性係使用基於細胞之功能檢定，使用測量細胞中cAMP水量之HTRF (均相時間解析螢光) cAMP偵測套組(cAMP HI Range Assay Kit；Cis Bio cat #62AM6PEJ)。該方法係細胞產生之天然cAMP及用該染料d2標記之外源cAMP之間的競爭性免疫檢定。該示蹤劑結合係藉由用穴狀化合物標記之mAb抗cAMP可視化。特定信號(即能量轉移)係與標准或實驗樣品中之cAMP濃度成反比。
將人類GLP-1R編碼序列(NCBI參考序列NP_002053.3，包含天然存在之變體Leu260Phe)次選殖至pcDNA5-FRT-TO中，並使用Flp-In™ T-Rex™系統分離出穩定表現低受體密度之純系CHO細胞株，如製造商(ThermoFisher)所述。使用 125I-GLP-1 (Perkin Elmer)之飽和結合分析(過濾檢定程序)顯示，源自此細胞株(命名為純系C6)之質膜表現相對於純系H6細胞株低的GLP-1R密度(K d：0.3 nM，B max：240 fmol/mg蛋白質)。
從冷凍保存中取出細胞，重新懸浮在40 mL杜氏磷酸鹽緩衝溶液(DPBS-Lonza Cat # 17-512Q)中，並在22℃下以800xg離心5分鐘。吸出DPBS，並將細胞集結粒重新懸浮在10 mL完全生長培養基[DMEM:F12 1:1混合物，其含有HEPES、L-Gln、500 mL (DMEM/F12 Lonza Cat#12-719F)、10%熱滅活胎牛血清中(Gibco Cat # 16140-071)、5 mL 100X Pen-Strep (Gibco Cat # 15140-122)、5 mL 100X L-麩醯胺(Gibco Cat # 25030-081)、700 µg/mL潮黴素(Invitrogen Cat # 10687010)及15 µg/mL殺稻瘟菌素(Gibco Cat # R21001)。在Becton Dickinson ViCell上對生長培養基中之1 mL細胞懸浮液樣品進行計數，測定細胞存活率及每mL之細胞計數。然後用生長培養基調整剩餘細胞懸浮液以使用Matrix Combi Multidrop試劑分配器遞送每孔1600個活細胞，並將該等細胞分配至經組織培養處理之白色384孔檢定盤(Corning 3570)中。然後將該檢定盤在濕潤環境中在37℃下培養48小時(95% O 2，5% CO 2)。
將不同濃度之各待測化合物(在DMSO中)稀釋在含有100 µM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX；Sigma cat # I5879)之檢定緩衝液(HBSS與鈣/鎂(Lonza/BioWhittaker cat # 10-527F)/0.1% BSA (Sigma Aldrich cat # A7409-1L)/20 mM HEPES (Lonza/BioWhittaker cat #17-737E)中。該化合物/檢定緩衝液混合物中之最終DMSO濃度為1%。
48小時後，從該檢定盤孔中取出該生長培養基，在濕潤環境(95% O 2，5% CO 2)中在37℃下，用20 µL在檢定緩衝液中連續稀釋之化合物處理該等細胞30分鐘。培養30分鐘後，將10 µL經標記d2 cAMP及10 µL抗cAMP抗體(均在細胞裂解緩衝液中1:20稀釋；如製造商之檢定方案中所述)添加至該檢定盤之各孔中。然後將盤在室溫下培養，並在60分鐘後使用Envision 2104多標籤讀盤器，使用330 nm之激發及615及665 nm的發射讀取HTRF信號的變化。藉由從cAMP標準曲線(如製造商之檢定方案中所述)內插將原始資料轉換為nM cAMP，並確定相對於各盤含有之全促效劑GLP-1 (1 μM)之飽和濃度的影響百分比。EC 50測定係根據使用4參數邏輯劑量反應方程之曲線擬合程序分析的促效劑劑量反應曲線進行。
在表X-1中，檢定資料係以基於所列重複次數(次數)的幾何平均值(EC 50s)及算術平均值(Emax)的形式以兩(2)個有效數字呈現。 表X-1.化合物1之生物活性。
化合物 檢定1 EC 50(nM) 檢定1 Emax (%) 檢定1 次數 檢定2 EC 50(nM) 檢定2 Emax (%) 檢定2 次數
化合物1 1.1 79 5 13 100 18
本文中引用之所有專利、專利申請案及參考文獻以全文引用之方式併入本文中。
圖1顯示在配備Cu Kα輻射源(波長為1.5406 Å)之Bruker AXS D8 Endeavor繞射儀上進行之化合物1之tris鹽之形式1的所觀測粉末X射線繞射圖(PXRD)。
圖2顯示在位於Bruker Avance III HD 400 MHz ( 1H頻率)NMR光譜儀中之4 mm魔角旋轉(MAS)探針上以10 kHz之MAS速率進行之化合物1之tris鹽之形式1的所觀測 13C ssNMR圖。
圖3顯示在配備旋轉速率20 kHz之4 mM MAS探針之Bruker AVANCE NEO 400 MHz NMR光譜儀上進行之化合物1之tris鹽之形式1的所觀測 15N ssNMR圖。
圖4顯示在位於Bruker Avance III HD 400 MHz ( 1H頻率)NMR光譜儀中之3.2 mm MAS探針上以20 kHz之旋轉速率進行之化合物1之tris鹽之形式1的所觀測 19F ssNMR圖。
圖5顯示使用連接至Vertex 70光譜儀(Bruker Optik GmbH)之RAM II FT拉曼模塊(FT-Raman module)的化合物1之tris鹽的代表性所觀測FT拉曼光譜。
圖6顯示在配備Cu Kα輻射源(波長為1.5406 Å)之Bruker AXS D8 Endeavor繞射儀上進行之化合物1之tris鹽之形式2的所觀測粉末X射線繞射圖(PXRD)。
圖7顯示在位於Bruker Avance III HD 400 MHz ( 1H頻率)NMR光譜儀中之4 mm魔角旋轉(MAS)探針上以10 kHz之MAS速率進行之化合物1之tris鹽之形式2的所觀測 13C ssNMR圖。
圖8顯示在位於Bruker Avance III HD 400 MHz ( 1H頻率)NMR光譜儀中之4 mm魔角旋轉(MAS)探針上以8 kHz之MAS速率進行之化合物1之tris鹽之形式2的所觀測 15N ssNMR圖。
圖9顯示在位於Bruker Avance III HD 400 MHz ( 1H頻率)NMR光譜儀中之3.2 mm MAS探針上以20 kHz之旋轉速率進行之化合物1之tris鹽之形式2的所觀測 19F ssNMR圖。
圖10顯示使用連接至Vertex 70光譜儀(Bruker Optik GmbH)之RAM II FT拉曼模塊的化合物1之tris鹽之形式2之代表性所觀測FT拉曼光譜。

Claims (18)

  1. 一種2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽之結晶形式，其中該結晶形式係形式1，且其中該結晶形式具有大於90%之純度，且其中該結晶形式具有包括一個在選自14.3±0.2°、17.5±0.2°及18.0±0.2°之2θ(Cu Kα輻射源，波長為1.5406Å)之峰之粉末X射線繞射圖(PXRD)。
  2. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在14.3±0.2°、17.5±0.2°及18.0±0.2°之2θ之峰之粉末X射線繞射圖(PXRD)。
  3. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在14.3±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、23.4±0.2°及24.7±0.2°之2θ之峰之粉末X射線繞射圖(PXRD)。
  4. 如請求項1至3中任一項之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在171.0±0.2ppm及141.3±0.2ppm之化學位移之峰之13C ssNMR光譜。
  5. 如請求項1至3中任一項之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在-339.9±0.2ppm或-223.4±0.2ppm之化學位移之峰之15N ssNMR光譜。
  6. 如請求項1至3中任一項之結晶形式，其中該結晶形式具有包括一個 在-118.8±0.2ppm之化學位移之峰之19F ssNMR光譜。
  7. 如請求項1至3中任一項之結晶形式，其中該結晶形式具有包括一個在選自1371±2cm-1、430±2cm-1及416±2cm-1之波數(cm-1)之峰之FT拉曼(Raman)光譜。
  8. 如請求項1至3中任一項之結晶形式，其中該結晶形式具有包括在1371±2cm-1、430±2cm-1及416±2cm-1之波數(cm-1)之峰之FT拉曼光譜。
  9. 一種醫藥組合物，其包括治療有效量之2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽(「化合物1之tris鹽」)及醫藥上可接受之載劑，其中至少90%之該化合物1之tris鹽係以如請求項1至8中任一項之結晶形式存在。
  10. 一種2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽之非晶形式，其中該非晶形式係形式2，且其中該非晶形式具有大於90%之純度，且其中該非晶形式具有包括一個在選自174.0±0.2ppm、143.9±0.3ppm及62.2±0.3ppm之化學位移之峰之13C ssNMR光譜。
  11. 如請求項10之非晶形式，其中該非晶形式具有包括在選自174.0±0.2ppm、143.9±0.3ppm及62.2±0.3ppm之化學位移之峰之13C ssNMR光譜。
  12. 如請求項10至11中任一項之非晶形式，其中該非晶形式具有包括在-332.7±0.8ppm及-229±1.0ppm之化學位移之峰之15N ssNMR光譜。
  13. 如請求項10至11中任一項之非晶形式，其中該非晶形式具有包括一個在-116.3±0.8ppm之化學位移之峰之19F ssNMR光譜。
  14. 如請求項10至11中任一項之非晶形式，其中該非晶形式具有包括一個在選自1513±2cm-1、1278±2cm-1及1378±2cm-1之波數(cm-1)之峰之FT拉曼光譜。
  15. 一種醫藥組合物，其包括治療有效量之2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽(「化合物1之tris鹽」)及醫藥上可接受之載劑，其中至少50%之該化合物1之tris鹽係以如請求項10至14中任一項之非晶形式存在。
  16. 一種醫藥組合物，其包括治療有效量之2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽(「化合物1之tris鹽」)及醫 藥上可接受之載劑，其中該化合物1之tris鹽包括如請求項1至8中任一項之化合物1之tris鹽之結晶形式及如請求項10至14中任一項之化合物1之tris鹽之非晶形式。
  17. 一種如請求項1至8中任一項之化合物1之tris鹽之結晶形式之用途，或一種如請求項10至14中任一項之化合物1之tris鹽之非晶形式之用途，或一種如請求項9、15及16中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製備用於治療疾病或疾患的藥物，其中該疾病或疾患係選自由以下組成之群：第1型糖尿病(T1D)、第2型糖尿病(T2DM)、前期糖尿病、特發性T1D、潛伏性成人自體免疫糖尿病(LADA)、EOD、YOAD、MODY、營養不良相關糖尿病、妊娠型糖尿病、高血糖症、胰島素抵抗、肝胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、腎病、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沉積、睡眠呼吸中止、肥胖、飲食障礙、使用其他藥物導致體重增加、貪糖過度、血脂異常、高胰島素血症、NAFLD、NASH、纖維化、伴有纖維化之NASH、硬化、肝細胞癌、心血管疾病、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、高血壓、內皮功能不良、血管順應性受損、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、骨質疏鬆症、帕金森氏症、左心室肥大、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、暫時性腦缺血、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血糖受損的情況、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織疾病、 牛皮癬、足部潰瘍、潰瘍性結腸炎、高載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默症(Alzheimer’s Disease)、精神分裂症、認知障礙、發炎性腸病、短腸症候群、克羅恩病(Crohn’s disease)、結腸炎、腸躁症候群、多囊卵巢症候群，及成癮。
  18. 如請求項17之用途，其中該疾病或疾患係選自肥胖、NAFLD、NASH、伴有纖維化之NASH、T2D，及心血管疾病。
TW111132626A 2021-08-31 2022-08-30 2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)- 氧雜環丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-胺鹽之固體形式 TWI831350B (zh)

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