KR20240054335A - 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2s)-옥세탄-2-일메틸]-1h-벤즈이미다졸-6-카르복실산,1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 고체 형태 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 고체 형태 (예를 들어, 결정질 및/또는 무정형 형태); 그의 제조 방법; 제약 조성물, 투여 형태, 및 포유동물, 예컨대 인간에서 GLP-1R에 의해 조정되는 질환, 상태 또는 장애의 치료에서의 그의 용도를 제공한다.
당뇨병은 그의 증가하는 유병률 및 연관된 건강 위험 때문에 주요 공중 보건 관심사이다. 이 질환은 인슐린 생산, 인슐린 작용, 또는 둘 다에서의 결함으로부터 유발된 혈액 글루코스의 높은 수준을 특징으로 한다. 당뇨병의 2가지 주요 형태는 제1형 및 제2형으로 인식된다. 제1형 당뇨병 (T1D)은 신체의 면역계가 혈액 글루코스를 조절하는 호르몬 인슐린을 생성하는 신체의 유일한 세포인 췌장 베타 세포를 파괴할 때 발병한다. 생존하기 위해, 제1형 당뇨병을 갖는 사람들은 인슐린을 주사 또는 펌프에 의해 투여받아야 한다. 제2형 당뇨병 (일반적으로 T2DM으로 지칭됨)은 통상적으로 인슐린 저항성 또는 허용되는 글루코스 수준을 유지하기에는 인슐린이 불충분하게 생산되는 경우에 발병한다.
현재, 고혈당증 및 후속적으로 T2DM을 치료하기 위한 다양한 약리학적 접근법이 이용가능하다 (문헌 [Hampp, C. et al. Use of Antidiabetic Drugs in the U.S., 2003-2012, Diabetes Care 2014, 37, 1367-1374]). 이들은 각각 상이한 주요 메카니즘을 통해 작용하는 6가지 주요 부류로 분류될 수 있다: 췌장 베타-세포에 작용함으로써 인슐린의 분비를 증진시키는, (A) 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐-우레아 (예를 들어, 글리피지드, 글리메피리드, 글리부리드), 메글리티니드 (예를 들어, 나테글리딘, 레파글리니드), 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴, 삭소글립틴), 및 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1R) 효능제 (예를 들어, 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드). 술포닐-우레아 및 메글리티니드는 제한된 효능 및 내약성을 갖고, 체중 증가를 유발하며, 종종 저혈당을 유발한다. DPP-IV 억제제는 제한된 효능을 갖는다. 상업적으로 입수가능한 GLP-1R 효능제는 피하 주사에 의해 투여되는 펩티드이다. 리라글루티드는 비만의 치료를 위해 추가로 승인되었다. (B) 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민)는 주로 간 글루코스 생성을 감소시킴으로써 작용하는 것으로 생각된다. 비구아니드는 종종 위장 장애 및 락트산증을 유발하여 그의 용도를 추가로 제한한다. (C) 알파-글루코시다제 (예를 들어, 아카르보스)의 억제제는 장 글루코스 흡수를 감소시킨다. 이들 작용제는 종종 위장 장애를 유발한다. (D) 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존)은 간, 근육 및 지방 조직에서 특이적 수용체 (퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체-감마)에 작용한다. 이는 지질 대사를 조절하고, 후속적으로 인슐린의 작용에 대한 이들 조직의 반응을 증진시킨다. 이들 약물의 빈번한 사용은 체중 증가를 유발할 수 있고, 부종 및 빈혈을 유도할 수 있다. (E) 인슐린은 보다 중증인 경우에 단독으로 또는 상기 작용제와 조합되어 사용되고, 빈번한 사용은 또한 체중 증가를 유발할 수 있고 저혈당증의 위험을 보유한다. (F) 나트륨-글루코스 연결 수송체 공동수송체 2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 에르투글리플로진)는 신장에서의 글루코스의 재흡수를 억제하고, 이에 의해 혈액에서의 글루코스 수준을 저하시킨다. 이러한 신생 부류의 약물은 케토산증 및 요로 감염과 연관될 수 있다.
그러나, GLP-1R 효능제 및 SGLT2 억제제를 제외하고, 약물은 제한된 효능을 갖고, 가장 중요한 문제인 β-세포 기능의 감소 및 연관된 비만은 다루지 않는다.
비만은 현대 사회에서 매우 보편적이고, 고혈압, 고콜레스테롤혈증 및 관상동맥 심장 질환을 포함한 수많은 의료 문제와 연관된 만성 질환이다. 이는 추가로 T2DM 및 인슐린 저항성과 매우 상관관계가 있으며, 후자는 일반적으로 고인슐린혈증 또는 고혈당증 또는 둘 다를 동반한다. 또한, T2DM은 관상 동맥 질환의 2 내지 4배 증가된 위험과 연관된다. 현재, 높은 효능으로 비만을 제거하는 유일한 치료는 비만치료 수술이지만, 이러한 치료는 비용이 많이 들고 위험하다. 약리학적 개입은 일반적으로 덜 효과적이고 부작용과 연관된다. 따라서, 보다 적은 부작용을 갖고 편리하게 투여되는 보다 효과적인 약리학적 개입에 대한 명백한 필요가 존재한다.
T2DM이 고혈당증 및 인슐린 저항성과 가장 일반적으로 연관되며, T2DM과 연관된 다른 질환은 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 비만, 이상지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 및 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 포함한다.
NAFLD는 대사 증후군의 간 징후이고, 지방증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 간경변증 및 궁극적으로 간세포성 암종을 포괄하는 간 상태의 스펙트럼이다. NAFLD 및 NASH는 상승된 간 지질을 갖는 개체의 최대 비율을 차지하고 있기 때문에 1차 지방간 질환으로 여겨진다. NAFLD/NASH의 중증도는 지질, 염증 세포 침윤, 간세포 풍선화, 및 섬유증의 정도에 기초한다. 지방증을 갖는 모든 개체가 NASH로 진행되지 않을지라도, 상당 부분은 진행된다.
GLP-1은 음식물의 섭취에 반응하여 장내 L-세포에 의해 분비된, 30개 아미노산 길이의 인크레틴 호르몬이다. GLP-1은 인슐린 분비를 생리학적 및 글루코스-의존성 방식으로 자극하고, 글루카곤 분비를 감소시키고, 위 배출을 억제하고, 식욕을 감소시키며, 베타-세포의 증식을 자극하는 것으로 밝혀졌다. 비-임상 실험에서, GLP-1은 글루코스-의존성 인슐린 분비에 중요한 유전자의 전사를 자극함으로써 및 베타-세포 신생을 촉진시킴으로써 베타-세포 적격성의 지속을 조장한다 (문헌 [Meier, et al. Biodrugs. 2003; 17(2): 93-102]).
건강한 개체에서는, GLP-1이 췌장에 의한 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하여 말초에서의 글루코스 흡수를 증가시킴으로써 식후 혈액 글루코스 수준을 조절하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. GLP-1은 또한, 글루카곤 분비를 억제하여, 간 글루코스 산출량의 감소를 유발하였다. 또한, GLP-1은 위 배출을 지연시키고 소장 운동성을 느리게 하여 음식물 흡수를 지연시킨다. T2DM을 갖는 사람들에서는, GLP-1의 정상적인 식후 상승이 부재하거나 또는 감소된다 (문헌 [Vilsboll T, et al. Diabetes. 2001. 50; 609-613]).
문헌 [Holst (Physiol. Rev. 2007, 87, 1409) and Meier (Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728]에는 GLP-1 수용체 효능제, 예컨대 GLP-1, 리라글루티드 및 엑센딘-4가 공복 및 식후 글루코스 (FPG 및 PPG)를 감소시킴으로써 T2DM 환자에서 혈당 조절을 개선시키는 3가지 주요 약리학적 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다: (i) 증가된 글루코스-의존성 인슐린 분비 (개선된 제1기 및 제2기), (ii) 고혈당 조건 하에서의 글루카곤 억제 활성, (iii) 식사-유래 글루코스의 흡수 지연을 유발하는 위 배출 속도의 지연.
심혈관대사 및 연관 질환에 대해 용이하게-투여되는 예방 및/또는 치료에 대한 필요성이 남아 있다.
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 [예를 들어, 그의 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 염, 또는 그의 트리스(히드록시에틸)메틸아민 염, 또는 그의 트리스 염으로도 공지된 그의 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염]은 미국 특허 번호 10,208,019 (특허의 실시예 4A-01 참조)에 기재된 GLP-1R 효능제이며, 그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산 ("화합물 1").
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 트리스 염은 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민을 사용하여 제조된 화합물 1의 염을 의미한다. 트리스는 화합물 1의 카르복실산 모이어티와 연관된다. 달리 언급되지 않는 한, 화합물 1의 트리스 염을 언급할 때, 반대이온 및 화합물 1은 약 1:1 (즉, 0.9:1.0 내지 1.0:0.9, 예를 들어 0.95:1.00 내지 1.00:0.95, 또는 0.99:1.00 내지 1.00:1.01)의 화학량론적 비로 존재한다. 화합물 1의 트리스 염에 대한 또 다른 화학명은 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트이며, 이는 또한 예를 들어 하기 구조 중 하나로 나타낼 수 있다.
고체 형태, 예를 들어 특정한 약물의 결정질 형태 (예를 들어, 무수물, 수화물, 용매화물 등 포함)가 종종 약물의 제조 용이성, 안정성, 용해도, 저장 안정성, 제제화 용이성, 취급 용이성, 및 생체내 약리학 및/또는 효능의 중요한 결정인자라는 것은 널리 공지되어 있다. 물질의 동일한 조성물이 상이한 격자 배열로 결정화되어 특정한 다형체 형태에 특이적인 상이한 열역학적 특성 및 안정성을 발생시키는 경우 상이한 결정질 형태가 발생한다. 2종 이상의 고체 형태 (예를 들어, 2종 이상의 결정질 형태, 또는 무정형 형태 및 1종 이상의 결정질 형태)가 제조될 수 있는 경우에, 각각의 고체 형태를 순수한 형태로 제조하는 방법을 갖는 것이 바람직하다. 어떤 고체 형태가 바람직한지를 결정하는 데 있어서, 고체 형태의 수많은 특성이 비교되어야 하고, 바람직한 고체 (예를 들어, 결정질) 형태는 많은 물리적 특성 변수에 기초하여 선택되어야 한다. 특정 측면, 예컨대 제조의 용이성, 안정성 등이 결정적이라고 여겨지는 일부 상황에서는 하나의 결정질 형태가 바람직할 수 있다는 것이 전적으로 가능하다. 다른 상황에서, 더 큰 용해도 및/또는 우수한 약동학을 위해 상이한 결정질 형태가 선호될 수 있다. 더욱이, 하나의 순수한 결정질 형태와 연관된 잠재적 이점 때문에, 하나의 물질의 2종 이상의 고체 형태가 존재할 수 있는 경우에 다형체 전환 (즉, 하나의 결정 형태의 또 다른 것으로의 전환; 또는 하나의 결정 형태와 무정형 형태 사이의 전환)을 방지하거나 최소화하는 것이 바람직하다. 이러한 다형체 전환은 고체 형태 (예를 들어, 결정질 형태)를 함유하는 제제의 제조 동안 및 고체 형태 (예를 들어, 결정질 형태)를 함유하는 제약 투여 형태의 저장 동안 둘 다에서 일어날 수 있다. 예를 들어, 보다 우수한 생체이용률 또는 보다 우수한 안정성을 나타내는 개선된 약물 제제가 지속적으로 추구되기 때문에, 새로운 또는 보다 순수한 고체 (예를 들어, 결정질) 형태의 기존 약물 분자에 대한 지속적인 필요가 존재한다. 본원에 기재된 화합물 1의 트리스 염의 신규 고체 형태 (예를 들어, 결정질 및/또는 무정형 형태)는 이러한 및 다른 중요한 목적에 관한 것이다.
한 실시양태 (실시양태 A1)에서, 본 발명은 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 결정질 형태 (예를 들어, 형태 1)를 제공한다. 본 발명의 결정질 형태는 본원에 제공된 분말 X선 회절 (PXRD) 데이터, 고체 상태 핵 자기 공명 (ssNMR) 데이터 (예를 들어, 13C ssNMR 데이터), 및/또는 FT-라만 분광분석법 데이터에 따라 특징화될 수 있다.
한 실시양태 (실시양태 B1)에서, 본 발명은 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 무정형 형태 (예를 들어, 형태 2)를 제공한다. 본 발명의 무정형 형태는 본원에 제공된 분말 X선 회절 (PXRD) 데이터, 고체 상태 핵 자기 공명 (ssNMR) 데이터 (예를 들어, 13C ssNMR 데이터, 15N ssNMR 데이터, 및 19F ssNMR 데이터), 및/또는 FT-라만 분광분석법 데이터에 따라 특징화될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어, 형태 1)를 함유하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명의 무정형 형태 (예를 들어, 형태 2)를 함유하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은, 용액으로부터 형태 1을 침전 (결정화)시키는 것을 포함하며, 여기서 용액은 화합물 1의 트리스 염 및 용매를 포함하고, 용매는 1-프로판올을 포함하는 것인, 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은, 용액으로부터 형태 1을 침전 (결정화)시키는 것을 포함하며, 여기서 용액은 화합물 1의 트리스 염 및 혼합 용매를 포함하고, 혼합 용매는 물 및 DMSO (디메틸 술폭시드)를 포함하는 것인, 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명의 무정형 형태의 제조 방법, 예를 들어 화합물 1의 트리스 염의 형태 1을 볼 밀링하여 화합물 1의 트리스 염의 형태 2를 제공하는 것을 포함하는, 화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어, 형태 1) 또는 본 발명의 무정형 형태 (예를 들어, 형태 2)를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환 또는 장애는 T1D, T2DM, 당뇨병 전증, 특발성 T1D, LADA, EOD, YOAD, MODY, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 수면 무호흡, 비만, 섭식 장애, 다른 작용제의 사용으로부터의 체중 증가, 과다 당 갈망, 이상지혈증, 고인슐린혈증, NAFLD, NASH, 섬유증, 섬유증을 동반한 NASH, 간경변증, 간세포성 암종, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백질혈증, 알츠하이머병, 조현병, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 결장염, 과민성 장 증후군, 다낭성 난소 증후군, 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 GLP-1R에 의해 조정되는 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어, 형태 1) 또는 본 발명의 무정형 형태 (예를 들어, 형태 2)를 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어, 형태 1) 또는 본 발명의 무정형 형태 (예를 들어, 형태 2)의 용도를 제공한다.
본 발명은 GLP-1R에 의해 조정되는 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어, 형태 1) 또는 본 발명의 무정형 형태 (예를 들어, 형태 2)의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어, 형태 1) 및 추가의 작용제를 포함하는 제약 조합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 무정형 형태 (예를 들어, 형태 2) 및 (2) 추가의 작용제를 포함하는 제약 조합물을 추가로 제공한다.
도 1은 Cu Kα 방사선원 (1.5406 Å의 파장)이 장착된 브루커 AXS D8 엔데버(Bruker AXS D8 Endeavor) 회절계 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 1에 대한 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 나타낸다.
도 2는 브루커 아반스(Bruker Avance) III HD 400 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 배치된 10 kHz의 매직 각 스피닝 (MAS) 속도의 4 mm MAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 관찰된 13C ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 3은 20 kHz의 스핀 속도를 갖는 4 mM MAS 프로브가 장착된 브루커 아반스 NEO 400 MHz NMR 분광계 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 관찰된 15N ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 4는 브루커 아반스 III HD 400 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 배치된 20 kHz의 스핀 속도를 갖는 3.2 mm MAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 관찰된 19F ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 5는 버텍스(Vertex) 70 분광계 (브루커 옵틱 게엠베하(Bruker Optik GmbH))에 부착된 RAM II FT-라만 모듈을 사용한 화합물 1의 트리스 염의 대표적인 관찰된 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 Cu Kα 방사선원 (1.5406 Å의 파장)이 장착된 브루커 AXS D8 엔데버 회절계 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 2에 대한 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 나타낸다.
도 7은 브루커 아반스 III HD 400 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 배치된 10 kHz의 매직 각 스피닝 (MAS) 속도의 4 mm MAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 관찰된 13C ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 8은 브루커 아반스 III HD 400 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 배치된 8 kHz의 매직 각 스피닝 (MAS) 속도의 4 mm MAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 관찰된 15N ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 9는 브루커 아반스 III HD 400 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 배치된 20 kHz의 스핀 속도를 갖는 3.2 mm MAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 관찰된 19F ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 10은 버텍스 70 분광계 (브루커 옵틱 게엠베하)에 부착된 RAM II FT-라만 모듈을 사용한 화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 대표적인 관찰된 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 브루커 아반스(Bruker Avance) III HD 400 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 배치된 10 kHz의 매직 각 스피닝 (MAS) 속도의 4 mm MAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 관찰된 13C ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 3은 20 kHz의 스핀 속도를 갖는 4 mM MAS 프로브가 장착된 브루커 아반스 NEO 400 MHz NMR 분광계 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 관찰된 15N ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 4는 브루커 아반스 III HD 400 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 배치된 20 kHz의 스핀 속도를 갖는 3.2 mm MAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 관찰된 19F ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 5는 버텍스(Vertex) 70 분광계 (브루커 옵틱 게엠베하(Bruker Optik GmbH))에 부착된 RAM II FT-라만 모듈을 사용한 화합물 1의 트리스 염의 대표적인 관찰된 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 Cu Kα 방사선원 (1.5406 Å의 파장)이 장착된 브루커 AXS D8 엔데버 회절계 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 2에 대한 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 나타낸다.
도 7은 브루커 아반스 III HD 400 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 배치된 10 kHz의 매직 각 스피닝 (MAS) 속도의 4 mm MAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 관찰된 13C ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 8은 브루커 아반스 III HD 400 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 배치된 8 kHz의 매직 각 스피닝 (MAS) 속도의 4 mm MAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 관찰된 15N ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 9는 브루커 아반스 III HD 400 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 배치된 20 kHz의 스핀 속도를 갖는 3.2 mm MAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 관찰된 19F ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 10은 버텍스 70 분광계 (브루커 옵틱 게엠베하)에 부착된 RAM II FT-라만 모듈을 사용한 화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 대표적인 관찰된 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 본 발명의 예시적인 실시양태의 하기 상세한 설명 및 그에 포함된 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 수 있다.
본 발명은 물론 달라질 수 있는 특정 제조 방법으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하기 위한 목적이며, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
본 발명의 실시양태 A1은 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 결정질 형태 (예를 들어, 형태 1)를 제공한다. 본 발명의 결정질 형태는, 예를 들어 본원에 제공된 분말 X선 회절 (PXRD) 데이터, 고체 상태 핵 자기 공명 (ssNMR) 데이터 (예를 들어, 13C ssNMR 데이터, 15N ssNMR 데이터, 및/또는 19F ssNMR), 및/또는 FT-라만 분광분석법 데이터에 대한 그의 고유한 고체 상태 서명에 의해 확인될 수 있다.
실시양태 A2는 결정질 형태가 90% 초과의 순도를 갖는 것인 실시양태 A1의 추가 실시양태이다.
실시양태 A3은 결정질 형태가 95% 초과의 순도를 갖는 것인 실시양태 A1의 추가 실시양태이다.
실시양태 A4는 결정질 형태가 97% 초과의 순도를 갖는 것인 실시양태 A1의 추가 실시양태이다.
실시양태 A5는 결정질 형태가 99% 초과의 순도를 갖는 것인 실시양태 A1의 추가 실시양태이다.
실시양태 A6은 결정질 형태가 형태 1로서 지정된 것인 실시양태 A1 내지 A5 중 어느 하나의 추가 실시양태이다. 본 발명의 형태 1은, 예를 들어 본원에 제공된 분말 X선 회절 (PXRD) 데이터, 고체 상태 핵 자기 공명 (ssNMR) 데이터 (예를 들어, 13C ssNMR 데이터, 15N ssNMR 데이터, 및/또는 19F ssNMR), 및/또는 FT-라만 분광분석법 데이터에 대한 그의 고유한 고체 상태 서명에 의해 확인될 수 있다.
실시양태 A7은 결정질 형태가 2θ (Cu Kα 방사선 공급원, 1.5406Å의 파장)에 대해 14.3 ± 0.2˚, 17.5 ± 0.2˚, 및 18.0 ± 0.2˚에서의 피크로부터 선택된 1개의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A6 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A8은 결정질 형태가 2θ에 대해 14.3 ± 0.2˚에서의 1개의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A7 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A9는 결정질 형태가 2θ에 대해 17.5 ± 0.2˚에서의 1개의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A8 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A10은 결정질 형태가 2θ에 대해 18.0 ± 0.2˚에서의 1개의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A9 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A11은 결정질 형태가 2θ에 대해 14.3 ± 0.2˚, 17.5 ± 0.2˚, 및 18.0 ± 0.2˚에서의 피크로부터 선택된 2개의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A6 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A12는 결정질 형태가 2θ에 대해 14.3 ± 0.2˚, 17.5 ± 0.2˚, 및 18.0 ± 0.2˚에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A11 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A13은 결정질 형태가 2θ에 대해 14.3 ± 0.2˚, 17.5 ± 0.2˚, 18.0 ± 0.2˚, 및 23.4 ± 0.2˚에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A12 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A14는 결정질 형태가 2θ에 대해 14.3 ± 0.2˚, 17.5 ± 0.2˚, 18.0 ± 0.2˚, 23.4 ± 0.2˚, 및 24.7 ± 0.2˚에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다. 추가 실시양태에서, 결정질 형태는 도 1과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 갖는다.
실시양태 A15는 결정질 형태가 화학적 이동에 대해 171.0 ± 0.2 ppm 및 141.3 ± 0.2 ppm에서의 피크로부터 선택된 1개의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A14 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A16은 결정질 형태가 화학적 이동에 대해 171.0 ± 0.2 ppm에서의 1개의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A15 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A17은 결정질 형태가 화학적 이동에 대해 141.3 ± 0.2 ppm에서의 1개의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A15 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A18은 결정질 형태가 화학적 이동에 대해 171.0 ± 0.2 ppm 및 141.3 ± 0.2 ppm에서의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A17 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A19는 결정질 형태가 화학적 이동에 대해 171.0 ± 0.2 ppm, 141.3 ± 0.2 ppm, 및 64.0 ± 0.2 ppm에서의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A18 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A20은 결정질 형태가 화학적 이동에 대해 171.0 ± 0.2 ppm, 141.9 ± 0.2 ppm, 141.3 ± 0.2 ppm, 120.7 ± 0.2 ppm, 및 64.0 ± 0.2 ppm에서의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A19 중 어느 하나의 추가 실시양태이다. 추가 실시양태에서, 결정질 형태는 도 2와 실질적으로 동일한 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는다.
실시양태 A21은 결정질 형태가 화학적 이동에 대해 -339.9 ± 0.2 ppm 또는 -223.4 ± 0.2 ppm에서의 1개의 피크를 포함하는 15N ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A20 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A22는 결정질 형태가 화학적 이동에 대해 -339.9 ± 0.2 ppm에서의 1개의 피크를 포함하는 15N ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A21 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A23은 결정질 형태가 화학적 이동에 대해 -223.4 ± 0.2 ppm에서의 1개의 피크를 포함하는 15N ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A22 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A24는 결정질 형태가 화학적 이동에 대해 -339.9 ± 0.2 ppm 및 -223.4 ± 0.2 ppm에서의 피크를 포함하는 15N ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A23 중 어느 하나의 추가 실시양태이다. 추가 실시양태에서, 결정질 형태는 도 3과 실질적으로 동일한 15N ssNMR 스펙트럼을 갖는다.
실시양태 A25는 결정질 형태가 화학적 이동에 대해 -118.8 ± 0.2 ppm에서의 1개의 피크를 포함하는 19F ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A24 중 어느 하나의 추가 실시양태이다. 추가 실시양태에서, 결정질 형태는 도 4와 실질적으로 동일한 19F ssNMR 스펙트럼을 갖는다.
실시양태 A26은 결정질 형태가 파수 (cm-1)에 대해 1371 ± 2 cm-1, 430 ± 2 cm-1 및 416 ± 2 cm-1에서의 피크로부터 선택된 1개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A25 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A27은 결정질 형태가 파수 (cm-1)에 대해 1371 ± 2 cm-1에서의 1개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A26 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A28은 결정질 형태가 파수 (cm-1)에 대해 430 ± 2 cm-1에서의 1개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A27 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A29는 결정질 형태가 파수 (cm-1)에 대해 416 ± 2 cm-1에서의 1개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A28 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A30은 결정질 형태가 파수 (cm-1)에 대해 1371 ± 2 cm-1, 430 ± 2 cm-1 및 416 ± 2 cm-1에서의 피크로부터 선택된 2개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A26 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A31은 결정질 형태가 파수 (cm-1)에 대해 1371 ± 2 cm-1 및 430 ± 2 cm-1에서의 2개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 30의 추가 실시양태이다.
실시양태 A32는 결정질 형태가 파수 (cm-1)에 대해 1371 ± 2 cm-1 및 416 ± 2 cm-1에서의 2개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 30의 추가 실시양태이다.
실시양태 A33은 결정질 형태가 파수 (cm-1)에 대해 430 ± 2 cm-1 및 416 ± 2 cm-1에서의 2개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 30의 추가 실시양태이다.
실시양태 A34는 결정질 형태가 파수 (cm-1)에 대해 1371 ± 2 cm-1, 430 ± 2 cm-1, 및 416 ± 2 cm-1에서의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A33 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A35는 결정질 형태가 파수 (cm-1)에 대해 1371 ± 2 cm-1, 430 ± 2 cm-1, 416 ± 2 cm-1, 및 3026 ± 2 cm-1에서의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 A1 내지 A34 중 어느 하나의 추가 실시양태이다. 추가 실시양태에서, 결정질 형태는 도 5와 실질적으로 동일한 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
실시양태 A36은 결정질 형태가 약 1.0 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.4 중량%, 또는 약 0.3 중량% 이하의 화학식 IMP-1의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 A1 내지 A35 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A37은 결정질 형태가 약 0.5 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.2 중량%, 또는 약 0.1 중량% 이하의 화학식 IMP-1의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 A1 내지 A36 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A38은 결정질 형태가 약 0.2 중량%, 약 0.1 중량%, 또는 약 0.05 중량% 이하의 화학식 IMP-1의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 A1 내지 A37 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A39는 결정질 형태가 약 0.1 중량% 또는 약 0.05 중량% 이하의 화학식 IMP-1의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 A1 내지 A38 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A40은 결정질 형태가 약 1.0 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.4 중량%, 또는 약 0.3 중량% 이하의 화학식 IMP-2의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 A1 내지 A39 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A41은 결정질 형태가 약 0.5 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.2 중량%, 또는 약 0.1 중량% 이하의 화학식 IMP-2의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 A1 내지 A40 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A42는 결정질 형태가 약 0.2 중량% 또는 약 0.1 중량% 이하의 화학식 IMP-2의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 A1 내지 A41 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A43은 결정질 형태가 약 0.1 중량% 또는 약 0.05 중량% 이하의 화학식 IMP-2의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 A1 내지 A42 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A44는 결정질 형태가 약 1.0 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.4 중량%, 또는 약 0.3 중량% 이하의 화학식 IMP-3의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 A1 내지 A43 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A45는 결정질 형태가 약 0.5 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.2 중량%, 또는 약 0.1 중량% 이하의 화학식 IMP-3의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 A1 내지 A44 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A46은 결정질 형태가 약 0.2 중량% 또는 약 0.1 중량% 이하의 화학식 IMP-3의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 A1 내지 A45 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 A47은 결정질 형태가 약 0.1 중량% 또는 약 0.05 중량% 이하의 화학식 IMP-3의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 A1 내지 A46 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
본 발명은, 용액으로부터 형태 1을 침전 (결정화)시키는 것을 포함하며, 여기서 용액은 화합물 1의 트리스 염 및 용매를 포함하고, 용매는 1-프로판올을 포함하는 것인, 화합물 1의 트리스 염의 형태 1 (예를 들어, 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나)의 제조 방법을 추가로 제공한다. 일부 추가 실시양태에서, 용매는 물 및 1-프로판올을 포함한다.
본 발명은, 용액으로부터 형태 1을 침전 (결정화)시키는 것을 포함하며, 여기서 용액은 화합물 1의 트리스 염 및 혼합 용매를 포함하고, 혼합 용매는 물 및 DMSO를 포함하는 것인, 화합물 1의 트리스 염의 형태 1 (예를 들어, 실시양태 A1 내지 A47 중 임의의 하나)의 제조 방법을 추가로 제공한다. 추가 실시양태에서, 방법은 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 시드 결정을 용액에 첨가하는 것을 추가로 포함한다.
화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 침전 (결정화) (예를 들어, 실시양태 A1 내지 A47 중 임의의 하나)은 임의의 다양한 널리 공지된 침전 (결정화) 방법에 의해 유도될 수 있다. 예를 들어, 침전은 용액의 냉각 또는 용매의 증발 (임의로 감압 하에)에 의해 유도될 수 있다. 또 다른 예로, 침전은 스크래칭 (용기/용기의 바닥 또는 측면)에 의해 유도될 수 있다. 또 다른 예로는, 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 시드 결정을 첨가함으로써 침전을 유도할 수 있다.
본 발명의 실시양태 B1은 치료 유효량의 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염 ("화합물 1의 트리스 염") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 화합물 1의 트리스 염의 적어도 5%는 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재한다.
실시양태 B2는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 10%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 B1의 추가 실시양태이다.
실시양태 B3은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 20%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 B1의 추가 실시양태이다.
실시양태 B4는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 30%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 B1의 추가 실시양태이다.
실시양태 B5는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 40%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 B1의 추가 실시양태이다.
실시양태 B6은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 50%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 B1의 추가 실시양태이다.
실시양태 B7은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 60%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 B1의 추가 실시양태이다.
실시양태 B8은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 70%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 B1의 추가 실시양태이다.
실시양태 B9는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 80%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 B1의 추가 실시양태이다.
실시양태 B10은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 90%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 B1의 추가 실시양태이다.
실시양태 B11은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 95%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 B1의 추가 실시양태이다.
실시양태 B12는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 97%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 B1의 추가 실시양태이다.
실시양태 B13은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 99%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 B1의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 C1은 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 무정형 형태를 제공한다. 화합물 1의 트리스 염의 무정형 형태는 특유의 분말 X선 회절 패턴을 제공하지 않는다 (즉, PXRD는 형태 1에 대한 PXRD에서와 같이 예리한 피크를 갖지 않음). 본 발명의 무정형 형태는, 예를 들어 본원에 제공된 분말 X선 회절 (PXRD) 데이터, 고체 상태 핵 자기 공명 (ssNMR) 데이터 (예를 들어, 13C ssNMR 데이터, 15N ssNMR 데이터, 및/또는 19F ssNMR), 및/또는 FT-라만 분광분석법 데이터에 대한 그의 고유한 고체 상태 서명에 의해 확인될 수 있다.
실시양태 C2는 무정형 형태가 실질적으로 순수한 것인 실시양태 C1의 추가 실시양태이다.
실시양태 C3은 무정형 형태가 90% 초과의 순도를 갖는 것인 실시양태 C1의 추가 실시양태이다.
실시양태 C4는 무정형 형태가 95% 초과의 순도를 갖는 것인 실시양태 C1의 추가 실시양태이다.
실시양태 C5는 무정형 형태가 97% 초과의 순도를 갖는 것인 실시양태 C1의 추가 실시양태이다.
실시양태 C6은 무정형 형태가 99% 초과의 순도를 갖는 것인 실시양태 C1의 추가 실시양태이다.
실시양태 C7은 무정형 형태가, 예를 들어 본원에 제공된 분말 X선 회절 (PXRD) 데이터, 고체 상태 핵 자기 공명 (ssNMR) 데이터 (예를 들어, 13C ssNMR 데이터, 15N ssNMR 데이터, 및/또는 19F ssNMR), 및/또는 FT-라만 분광분석법 데이터에 대한 그의 고유한 고체 상태 서명에 의해 확인될 수 있는, 형태 2로서 지정된 것인 실시양태 C1 내지 C7 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C8은 무정형 형태가 화학적 이동에 대해 174.0 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.3 ppm, 및 62.2 ± 0.3 ppm에서의 피크로부터 선택된 1개의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C7 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C9는 무정형 형태가 화학적 이동에 대해 174.0 ± 0.2 ppm에서의 1개의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C8 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C10은 무정형 형태가 화학적 이동에 대해 143.9 ± 0.3 ppm에서의 1개의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C9 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C11은 무정형 형태가 화학적 이동에 대해 62.2 ± 0.3 ppm에서의 1개의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C10 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C12는 무정형 형태가, 화학적 이동에 대해 174.0 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.3 ppm, 및 62.2 ± 0.3 ppm에서의 피크로부터 선택된 2개의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인, 실시양태 C1 내지 C11 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C13은 무정형 형태가 화학적 이동에 대해 174.0 ± 0.2 ppm 및 143.9 ± 0.3 ppm에서의 2개의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C12 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C14는 무정형 형태가 화학적 이동에 대해 174.0 ± 0.2 ppm 및 62.2 ± 0.3 ppm에서의 2개의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C12 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C15는 화학적 이동에 대해 143.9 ± 0.3 ppm 및 62.2 ± 0.3 ppm에서의 2개의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 실시양태 C1 내지 C12 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C16은 무정형 형태가 화학적 이동에 대해 174.0 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.3 ppm, 및 62.2 ± 0.3 ppm에서의 피크로부터 선택된 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C12 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C17은 무정형 형태가 화학적 이동에 대해 174.0 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.3 ppm, 62.2 ± 0.3 ppm, 및 29.6 ± 0.2 ppm에서의 피크로부터 선택된 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C16 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C18은 무정형 형태가 화학적 이동에 대해 174.0 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.3 ppm, 62.2 ± 0.3 ppm, 29.6 ± 0.2 ppm, 및 130.8 ± 0.3 ppm에서의 피크로부터 선택된 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C17 중 어느 하나의 추가 실시양태이다. 추가 실시양태에서, 결정질 형태는 도 7과 실질적으로 동일한 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는다.
실시양태 C19는 무정형 형태가 화학적 이동에 대해 -332.7 ± 0.8 ppm 또는 -229 ± 1.0 ppm에서의 1개의 피크를 포함하는 15N ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C18 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C20은 무정형 형태가 화학적 이동에 대해 -332.7 ± 0.8 ppm에서의 1개의 피크를 포함하는 15N ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C19 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C21은 무정형 형태가 화학적 이동에 대해 -229 ± 1.0 ppm에서의 1개의 피크를 포함하는 15N ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C19 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C22는 무정형 형태가 화학적 이동에 대해 -332.7 ± 0.8 ppm 및 -229 ± 1.0 ppm에서의 피크를 포함하는 15N ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C19 중 어느 하나의 추가 실시양태이다. 추가 실시양태에서, 결정질 형태는 도 8과 실질적으로 동일한 15N ssNMR 스펙트럼을 갖는다.
실시양태 C23은 무정형 형태가 화학적 이동에 대해 -116.3 ± 0.8 ppm에서의 1개의 피크를 포함하는 19F ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C22 중 어느 하나의 추가 실시양태이다. 추가 실시양태에서, 결정질 형태는 도 9와 실질적으로 동일한 19F ssNMR 스펙트럼을 갖는다.
실시양태 C24는 무정형 형태가 파수 (cm-1)에 대해 1513 ± 2 cm-1, 1278 ± 2 cm-1, 및 1378 ± 2 cm-1에서의 피크로부터 선택된 1개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C23 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C25는 무정형 형태가 파수 (cm-1)에 대해 1513 ± 2 cm-1에서의 1개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C24 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C26은 무정형 형태가 파수 (cm-1)에 대해 1278 ± 2 cm-1에서의 1개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C24 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C27은 무정형 형태가 파수 (cm-1)에 대해 1378 ± 2 cm-1에서의 1개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C24 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C28은 무정형 형태가 파수 (cm-1)에 대해 1513 ± 2 cm-1 및 1278 ± 2 cm-1에서의 2개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C24 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C29는 무정형 형태가 파수 (cm-1)에 대해 1513 ± 2 cm-1 및 1378 ± 2 cm-1에서의 2개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C24 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C30은 무정형 형태가 파수 (cm-1)에 대해 1278 ± 2 cm-1 및 1378 ± 2 cm-1에서의 2개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C24 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C31은 무정형 형태가 파수 (cm-1)에 대해 1513 ± 2 cm-1, 1278 ± 2 cm-1 및 1378 ± 2 cm-1에서의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것인 실시양태 C1 내지 C30 중 어느 하나의 추가 실시양태이다. 추가 실시양태에서, 결정질 형태는 도 7과 실질적으로 동일한 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
실시양태 C32는 무정형 형태가 약 1.0 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.4 중량%, 또는 약 0.3 중량% 이하의 화학식 IMP-1의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 C1 내지 C31 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C33은 무정형 형태가 약 0.5 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.2 중량%, 또는 약 0.1 중량% 이하의 화학식 IMP-1의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 C1 내지 C32 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C34는 무정형 형태가 약 0.2 중량%, 약 0.1 중량%, 또는 약 0.05 중량% 이하의 화학식 IMP-1의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 C1 내지 C33 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C35는 무정형 형태가 약 0.1 중량% 또는 약 0.05 중량% 이하의 화학식 IMP-1의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 C1 내지 C34 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C36은 무정형 형태가 화학식 약 1.0 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.4 중량%, 또는 약 0.3 중량% 이하의 IMP-2의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 C1 내지 C35 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C37은 무정형 형태가 약 0.5 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.2 중량%, 또는 약 0.1 중량% 이하의 화학식 IMP-2의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 C1 내지 C36 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C38은 무정형 형태가 약 0.2 중량% 또는 약 0.1 중량% 이하의 화학식 IMP-2의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 C1 내지 C37 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C39는 무정형 형태가 약 0.1 중량% 또는 약 0.05 중량% 이하의 화학식 IMP-2의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 C1 내지 C38 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C40은 무정형 형태가 약 1.0 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.4 중량%, 또는 약 0.3 중량% 이하의 화학식 IMP-3의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 C1 내지 C39 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C41은 무정형 형태가 약 0.5 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.2 중량%, 또는 약 0.1 중량% 이하의 화학식 IMP-3의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 C1 내지 C40 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C42는 무정형 형태가 약 0.2 중량% 또는 약 0.1 중량% 이하의 화학식 IMP-3의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 C1 내지 C41 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 C43은 무정형 형태가 약 0.1 중량% 또는 약 0.05 중량% 이하의 화학식 IMP-3의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것인 실시양태 C1 내지 C42 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 D1은 치료 유효량의 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염 ("화합물 1의 트리스 염") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 화합물 1의 트리스 염의 적어도 5%는 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재한다.
본 발명은 화합물 1의 트리스 염의 형태 1을 볼 밀링하여 화합물 1의 트리스 염의 형태 2를 제공하는 것을 포함하는, 화합물 1의 트리스 염의 형태 2 (예를 들어, 실시양태 C1 내지 C43 중 임의의 하나)의 제조 방법을 추가로 제공한다.
실시양태 D2는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 10%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 D1의 추가 실시양태이다.
실시양태 D3은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 20%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 D1의 추가 실시양태이다.
실시양태 D4는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 30%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 D1의 추가 실시양태이다.
실시양태 D5는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 40%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 D1의 추가 실시양태이다.
실시양태 D6은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 50%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 D1의 추가 실시양태이다.
실시양태 D7은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 60%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 D1의 추가 실시양태이다.
실시양태 D8은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 70%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 D1의 추가 실시양태이다.
실시양태 D9는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 80%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 D1의 추가 실시양태이다.
실시양태 D10은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 90%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 D1의 추가 실시양태이다.
실시양태 D11은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 95%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 D1의 추가 실시양태이다.
실시양태 D12는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 97%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 D1의 추가 실시양태이다.
실시양태 D13은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 99%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 D1의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 E1은 치료 유효량의 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염 ("화합물 1의 트리스 염") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 화합물 1의 트리스 염은 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태 및 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태를 포함한다.
실시양태 E2는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 1%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하고, 화합물 1의 트리스 염의 적어도 1%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 E1의 추가 실시양태이다.
실시양태 E3은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 2%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하고, 화합물 1의 트리스 염의 적어도 2%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 E1의 추가 실시양태이다.
실시양태 E4는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 5%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하고, 화합물 1의 트리스 염의 적어도 5%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 E1의 추가 실시양태이다.
실시양태 E5는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 10%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하고, 화합물 1의 트리스 염의 적어도 10%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 E1의 추가 실시양태이다.
실시양태 E6은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 10%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하고, 화합물 1의 트리스 염의 적어도 5%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재하는 것인 실시양태 E1의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 F1은, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 화합물 1의 결정질 형태의 트리스 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환 또는 장애는 T1D, T2DM, 당뇨병 전증, 특발성 T1D, LADA, EOD, YOAD, MODY, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 수면 무호흡, 비만, 섭식 장애, 다른 작용제의 사용으로부터의 체중 증가, 과다 당 갈망, 이상지혈증, 고인슐린혈증, NAFLD, NASH, 섬유증, 섬유증을 동반한 NASH, 간경변증, 간세포성 암종, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백질혈증, 알츠하이머병, 조현병, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 결장염, 과민성 장 증후군, 다낭성 난소 증후군, 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
실시양태 F2는 질환 또는 장애가 비만, NAFLD, NASH, 섬유증을 동반한 NASH, T2D, 및 심혈관 질환으로부터 선택되는 것인 실시양태 F1의 추가 실시양태이다.
실시양태 F3은 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 화합물 1의 트리스 염의 결정질 형태가 추가의 작용제와 조합되어 투여되는 것인 실시양태 F1 또는 F2의 추가 실시양태이다.
실시양태 F4는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
실시양태 F5는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
실시양태 F6은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 결정질 고체 형태인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
실시양태 F7은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 1 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
실시양태 F8은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 2 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
실시양태 F9는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
실시양태 F10은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
실시양태 F11은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정질 트리스 염인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
실시양태 F12는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 무수 결정질 형태 (형태 1) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
실시양태 F13은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 3수화물 결정질 형태 (형태 2) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 G1은 실시양태 F1에서와 같은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 화합물 1의 트리스 염의 결정질 형태의 용도를 제공한다.
실시양태 G2는 질환 또는 장애가 실시양태 F2에서와 동일한 것인 실시양태 G1의 추가 실시양태이다.
실시양태 G3은 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 화합물 1의 트리스 염의 결정질 형태가 추가의 작용제와 조합되어 사용되는 것인 실시양태 G1 또는 G2의 추가 실시양태이다.
실시양태 G4는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 G3의 추가 실시양태이다.
실시양태 G5는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드인 실시양태 G3의 추가 실시양태이다.
실시양태 G6은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 결정질 고체 형태인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
실시양태 G7은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 1 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 G3의 추가 실시양태이다.
실시양태 G8은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 2 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 G3의 추가 실시양태이다.
실시양태 G9는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 G3의 추가 실시양태이다.
실시양태 G10은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염인 실시양태 G3의 추가 실시양태이다.
실시양태 G11은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정질 트리스 염인 실시양태 G3의 추가 실시양태이다.
실시양태 G12는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 무수 결정질 형태 (형태 1) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 G3의 추가 실시양태이다.
실시양태 G13은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 3수화물 결정질 형태 (형태 2) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 G3의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 H1은 실시양태 F1에서와 같은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 화합물 1의 트리스 염의 결정질 형태의 용도를 제공한다.
실시양태 H2는 질환 또는 장애는 실시양태 F2에서와 동일한 것인 실시양태 H1의 추가 실시양태이다.
실시양태 H3은 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 화합물 1의 트리스 염의 결정질 형태가 추가의 작용제와 조합되어 사용되는 것인 실시양태 H1 또는 H2의 추가 실시양태이다.
실시양태 H4는 추가의 작용제가(S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 H3의 추가 실시양태이다.
실시양태 H5는 추가의 작용제가(S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드인 실시양태 H3의 추가 실시양태이다.
실시양태 H6은 추가의 작용제가(S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 결정질 고체 형태인 실시양태 H3의 추가 실시양태이다.
실시양태 H7은 추가의 작용제가(S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 1 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 H3의 추가 실시양태이다.
실시양태 H8은 추가의 작용제가(S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 2 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 H3의 추가 실시양태이다.
실시양태 H9는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 H3의 추가 실시양태이다.
실시양태 H10은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염인 실시양태 H3의 추가 실시양태이다.
실시양태 H11은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정질 트리스 염인 실시양태 H3의 추가 실시양태이다.
실시양태 H12는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 무수 결정질 형태 (형태 1) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 H3의 추가 실시양태이다.
실시양태 H13은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 3수화물 결정질 형태 (형태 2) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 H3의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 J1은 실시양태 F1에서와 같은 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 화합물 1의 트리스 염의 결정질 형태를 제공한다.
실시양태 J2는 질환 또는 장애는 실시양태 F2에서와 동일한 것인 실시양태 J1의 추가 실시양태이다.
실시양태 J3은 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 화합물 1의 트리스 염의 결정질 형태가 추가의 작용제와 조합되어 사용되는 것인 실시양태 J1 또는 J2의 추가 실시양태이다.
실시양태 J4는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 J3의 추가 실시양태이다.
실시양태 J5는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드인 실시양태 J3의 추가 실시양태이다.
실시양태 J6은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 결정질 고체 형태인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
실시양태 J7은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 1 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 J3의 추가 실시양태이다.
실시양태 J8은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 2 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 J3의 추가 실시양태이다.
실시양태 J9는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 J3의 추가 실시양태이다.
실시양태 J10은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염인 실시양태 J3의 추가 실시양태이다.
실시양태 J11은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정질 트리스 염인 실시양태 J3의 추가 실시양태이다.
실시양태 J12는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 무수 결정질 형태 (형태 1) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 J3의 추가 실시양태이다.
실시양태 J13은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 3수화물 결정질 형태 (형태 2) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 J3의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 K1은, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 실시양태 C1 내지 C43의 화합물 1의 무정형 형태의 트리스 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환 또는 장애는 T1D, T2DM, 당뇨병 전증, 특발성 T1D, LADA, EOD, YOAD, MODY, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 수면 무호흡, 비만, 섭식 장애, 다른 작용제의 사용으로부터의 체중 증가, 과다 당 갈망, 이상지혈증, 고인슐린혈증, NAFLD, NASH, 섬유증, 섬유증을 동반한 NASH, 간경변증, 간세포성 암종, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백혈증, 알츠하이머병, 조현병, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 결장염, 과민성 장 증후군, 다낭성 난소 증후군, 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
실시양태 K2는 질환 또는 장애가 비만, NAFLD, NASH, 섬유증을 동반한 NASH, T2D, 및 심혈관 질환으로부터 선택되는 것인 실시양태 K1의 추가 실시양태이다.
실시양태 K3은 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 화합물 1의 트리스 염의 무정형 형태가 추가의 작용제와 조합되어 사용되는 것인 실시양태 K1 또는 K2의 추가 실시양태이다.
실시양태 K4는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 K3의 추가 실시양태이다.
실시양태 K5는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드인 실시양태 K3의 추가 실시양태이다.
실시양태 K6은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 결정질 고체 형태인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
실시양태 K7은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 1 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 K3의 추가 실시양태이다.
실시양태 K8은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 2 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 K3의 추가 실시양태이다.
실시양태 K9는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 K3의 추가 실시양태이다.
실시양태 K10은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염인 실시양태 K3의 추가 실시양태이다.
실시양태 K11은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정질 트리스 염인 실시양태 K3의 추가 실시양태이다.
실시양태 K12는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 무수 결정질 형태 (형태 1) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 K3의 추가 실시양태이다.
실시양태 K13은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 3수화물 결정질 형태 (형태 2) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 K3의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 L1은 실시양태 K1에서와 같은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 실시양태 C1 내지 C43의 화합물 1의 트리스 염의 무정형 형태의 용도를 제공한다.
실시양태 L2는 질환 또는 장애가 실시양태 K2에서와 동일한 것인 실시양태 L1의 추가 실시양태이다.
실시양태 L3은 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 화합물 1의 트리스 염의 무정형 형태가 추가의 작용제와 조합되어 사용되는 것인 실시양태 L1 또는 L2의 추가 실시양태이다.
실시양태 L4는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 L3의 추가 실시양태이다.
실시양태 L5는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드인 실시양태 L3의 추가 실시양태이다.
실시양태 L6은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 결정질 고체 형태인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
실시양태 L7은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 1 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 L3의 추가 실시양태이다.
실시양태 L8은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 2 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 L3의 추가 실시양태이다.
실시양태 L9는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 L3의 추가 실시양태이다.
실시양태 L10은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염인 실시양태 L3의 추가 실시양태이다.
실시양태 L11은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정질 트리스 염인 실시양태 L3의 추가 실시양태이다.
실시양태 L12는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 무수 결정질 형태 (형태 1) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 L3의 추가 실시양태이다.
실시양태 L13은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 3수화물 결정질 형태 (형태 2) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 L3의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 M1은 실시양태 K1에서와 같은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 실시양태 C1 내지 C43의 화합물 1의 트리스 염의 무정형 형태의 용도를 제공한다.
실시양태 M2는 질환 또는 장애가 실시양태 K2에서와 동일한 것인 실시양태 M1의 추가 실시양태이다.
실시양태 M3은 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 화합물 1의 트리스 염의 무정형 형태가 추가의 작용제와 조합되어 사용되는 것인 실시양태 M1 또는 M2의 추가 실시양태이다.
실시양태 M4는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 M3의 추가 실시양태이다.
실시양태 M5는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드인 실시양태 M3의 추가 실시양태이다.
실시양태 M6은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 결정질 고체 형태인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
실시양태 M7은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 1 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 M3의 추가 실시양태이다.
실시양태 M8은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 2 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 M3의 추가 실시양태이다.
실시양태 M9는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 M3의 추가 실시양태이다.
실시양태 M10은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염인 실시양태 M3의 추가 실시양태이다.
실시양태 M11은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정질 트리스 염인 실시양태 M3의 추가 실시양태이다.
실시양태 M12는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 무수 결정질 형태 (형태 1) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 M3의 추가 실시양태이다.
실시양태 M13은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 3수화물 결정질 형태 (형태 2) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 M3의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 N1은 실시양태 K1에서와 같은 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 실시양태 C1 내지 C43의 화합물 1의 트리스 염의 무정형 형태를 제공한다.
실시양태 N2는 질환 또는 장애가 실시양태 F2에서와 동일한 것인 실시양태 N1의 추가 실시양태이다.
실시양태 N3은 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 화합물 1의 트리스 염의 무정형 형태가 추가의 작용제와 조합되어 사용되는 것인 실시양태 N1 또는 N2의 추가 실시양태이다.
실시양태 N4는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 N3의 추가 실시양태이다.
실시양태 N5는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드인 실시양태 N3의 추가 실시양태이다.
실시양태 N6은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 결정질 고체 형태인 실시양태 F3의 추가 실시양태이다.
실시양태 N7은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 1 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 N3의 추가 실시양태이다.
실시양태 N8은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 2 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 N3의 추가 실시양태이다.
실시양태 N9는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 N3의 추가 실시양태이다.
실시양태 N10은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염인 실시양태 N3의 추가 실시양태이다.
실시양태 N11은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정질 트리스 염인 실시양태 N3의 추가 실시양태이다.
실시양태 N12는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 무수 결정질 형태 (형태 1) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 N3의 추가 실시양태이다.
실시양태 N13은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 3수화물 결정질 형태 (형태 2) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 N3의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 P1은 실시양태 K1에서와 같은 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 실시양태 B1 내지 B13 중 어느 하나의 제약 조성물을 제공한다. 실시양태 P2는 질환 또는 장애가 실시양태 K2에서와 동일한 것인 실시양태 P1의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 P3은 실시양태 K1에서와 같은 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서 실시양태 B1 내지 B13 중 어느 하나의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 실시양태 P4는 질환 또는 장애가 실시양태 K2에서와 동일한 것인 실시양태 P3의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 P5는 실시양태 K1에서와 같은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서 실시양태 B1 내지 B13 중 어느 하나의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 실시양태 P6은 질환 또는 장애가 실시양태 K2에서와 동일한 것인 실시양태 P5의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 P7은 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 실시양태 B1 내지 B13 중 어느 하나의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환 또는 장애는 실시양태 K1에서와 동일한 것인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태 P8은 질환 또는 장애가 실시양태 K2에서와 동일한 것인 실시양태 P7의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 Q1은 실시양태 K1에서와 같은 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 실시양태 D1 내지 D13 중 어느 하나의 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 실시양태 Q3은 실시양태 K1에서와 같은 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서 실시양태 D1 내지 D13 중 어느 하나의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 실시양태 Q4는 질환 또는 장애가 실시양태 K2에서와 동일한 것인 실시양태 Q3의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 Q5는 실시양태 K1에서와 같은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 실시양태 D1 내지 D13 중 어느 하나의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 실시양태 Q6은 질환 또는 장애가 실시양태 K2에서와 동일한 것인 실시양태 Q5의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 Q7은 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 실시양태 D1 내지 D13 중 어느 하나의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환 또는 장애는 실시양태 K1에서와 동일한 것인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태 Q8은 질환 또는 장애가 실시양태 K2에서와 동일한 것인 실시양태 Q7의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 R1은 실시양태 K1에서와 같은 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 실시양태 E1 내지 E5 중 어느 하나의 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 실시양태 R3은 실시양태 K1에서와 같은 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서 실시양태 E1 내지 E5 중 어느 하나의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
실시양태 R4는 질환 또는 장애가 실시양태 K2에서와 동일한 것인 실시양태 R2의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 R5는 실시양태 K1에서와 같은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 실시양태 E1 내지 E5 중 어느 하나의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
실시양태 R6은 질환 또는 장애가 실시양태 K2에서와 같은 것인 실시양태 R5의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 R7은 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 실시양태 E1 내지 E5 중 어느 하나의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환 또는 장애는 실시양태 K1에서와 동일한 것인, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
실시양태 R8은 질환 또는 장애가 실시양태 K2에서와 동일한 것인 실시양태 R7의 추가 실시양태이다.
본 발명의 임의의 고체 형태는 실질적으로 순수할 수 있다. 특정한 고체 형태 (예를 들어, 결정질 형태)와 관련하여 본원에 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 특정한 고체 형태 (예를 들어, 결정질 형태)가 화합물 1의 트리스 염의 임의의 다른 물리적 형태를 15 중량% 미만, 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 3 중량% 미만, 또는 1 중량% 미만으로 포함하는 것을 의미한다.
용어 "실질적으로 동일한"은 X선 분말 회절 패턴을 기재하는 데 사용되는 경우에 (2θ에 대해) 피크가 본원에 명시된 편차 내에 있는 패턴을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "실질적으로 동일한"은 ssNMR 스펙트럼을 기재하는 데 사용되는 경우에 (화학적 이동에 대해) 피크가 본원에 명시된 편차 내에 있는 ssNMR 스펙트럼을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "실질적으로 동일한"은, FT-라만 스펙트럼을 기재하는 데 사용되는 경우에 (파수에 대해) 피크가 본원에 명시된 편차 내에 있는 FT-라만 스펙트럼을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "약"은 일반적으로 주어진 값 또는 범위의 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내, 및 보다 바람직하게는 1% 이내를 의미한다. 대안적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려되는 경우, 용어 "약"은 평균의 허용되는 표준 오차 이내를 의미한다.
용어 "트리스"는 또한 THAM, 트로메타민 또는 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올로 공지된 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민을 의미한다.
화합물 1의 트리스 염은 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 및 화합물 1을 사용하여 제조된 화합물 1의 염을 의미한다. 트리스는 화합물 1의 카르복실산 모이어티와 연관된다. 달리 언급되지 않는 한, 화합물 1의 트리스 염을 언급할 때, 반대이온 및 화합물 1은 약 1:1 (즉, 0.9:1.0 내지 1.0:0.9, 예를 들어 0.95:1.00 내지 1.00:0.95)의 화학량론적 비로 존재한다. 화합물 1의 트리스 염에 대한 또 다른 화학명은 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트이며, 이는 또한 예를 들어 하기 구조 중 하나로 나타낼 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 다중 명명법이 동일한 화합물 (동일한 염 포함)을 명명하는 데 사용될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
본원에 사용된 용어 "GLP-1R에 의해 조정되는 질환 또는 장애"는 T1D, T2DM, 당뇨병 전증, 특발성 T1D, LADA, EOD, YOAD, MODY, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 수면 무호흡, 비만, 섭식 장애, 다른 작용제의 사용으로부터의 체중 증가, 과다 당 갈망, 이상지혈증, 고인슐린혈증, NAFLD, NASH, 섬유증, 섬유증을 동반한 NASH, 간경변증, 간세포성 암종, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백질혈증, 알츠하이머병, 조현병, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 결장염, 과민성 장 증후군, 다낭성 난소 증후군, 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 지칭한다.
본 발명의 고체 형태의 모든 예 또는 실시양태는 개별적으로 청구되거나 또는 본원에 기재된 임의의 수의 각각의 및 모든 실시양태와 임의의 조합으로 함께 그룹화될 수 있다.
실온 (RT) 또는 주위 온도: 15 내지 25℃.
디메틸 술폭시드: DMSO.
1H 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동 (δ)은 중수소화 용매에서의 잔류 양성자 신호에 대해 백만분율로 주어지고 (7.27 ppm에서 CHCl3; 3.31 ppm에서 CD2HOD; 1.94 ppm에서 MeCN; 2.50 ppm에서 DMSO), 주요 피크의 지정을 위한 통상적인 약어를 사용하여 보고된다: 예를 들어 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음. 기호 ^는 피크가 물 피크에 의해 부분적으로 가려지기 때문에 1H NMR 피크 면적이 가정되었다는 것을 나타낸다. 기호 ^^는 피크가 용매 피크에 의해 부분적으로 가려지기 때문에 1H NMR 피크 면적이 가정되었다는 것을 나타낸다.
하기 기재된 화합물 및 중간체는 ACD/켐스케치(ChemSketch) 2012, 켐드로우(ChemDraw), 파일 버전 C10H41, 빌드 69045 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.), 캐나다 온타리오주 토론토)에서 제공되는 명명 규정을 사용하여 명명하였다. ACD/켐스케치 2012에서 제공되는 명명 규정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, ACD/켐스케치 2012는 일반적으로 유기 화학 명명법 및 CAS 인덱스 규칙에 대한 IUPAC (국제 순수 및 응용 화학 연맹) 권고사항에 적합한 것으로 여겨진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화학 명칭이 단지 괄호만을 가질 수 있거나 또는 괄호 및 대괄호를 가질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 입체화학적 기재어는 또한 명명 규정에 따라, 명칭 자체 내에 상이한 위치에 놓일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들 포맷팅 변형을 인식하고, 이들이 동일한 화학 구조를 제공한다는 것을 이해할 것이다.
제약상 허용되는 염은 산 부가염 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 1,5-나프탈렌디술폰산 및 크시나포에이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 비스(2-히드록시에틸)아민 (디올아민), 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 2-아미노에탄올 (올라민), 칼륨, 소듐, 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스 또는 트로메타민) 및 아연 염을 포함한다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다. 적합한 염에 대한 검토를 위해 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다.
제약상 허용되는 염은 3가지 방법 중 1가지 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화합물을 바람직한 산 또는 염기와 반응시키는 것;
(ii) 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하는 것 또는 바람직한 산 또는 염기를 사용하여, 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 개환하는 것; 또는
(iii) 화합물의 하나의 염을 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해, 또 다른 것으로 전환시키는 것.
모든 3가지 반응은 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성된 염은 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염에서의 이온화의 정도는 완전히 이온화된 것부터 거의 비-이온화된 것까지 다양할 수 있다.
화합물 및 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 화합물 또는 그의 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다. 본원에 기재된 형태 1 및 형태 2는 비용매화 (및 따라서 무수)인 것으로 여겨진다.
유기 수화물에 대해 현재 허용되는 분류 시스템은 고립 부위, 채널 또는 금속-이온 배위 수화물을 규정하는 것이다 - 문헌 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)]을 참조한다. 고립 부위 수화물은 물 분자가 개재 유기 분자에 의해 서로의 직접 접촉으로부터 고립된 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 다른 물 분자 옆에 있는 격자 채널에 놓인다. 금속-이온 배위 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도와 무관하게 잘 규정된 화학량론을 가질 수 있다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 수 있다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.
또한, 약물 및 적어도 1종의 다른 성분이 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 다성분 복합체 (염 및 용매화물 이외의 것)이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 유형의 복합체는 클라트레이트 (약물-호스트 포접 복합체) 및 공-결정을 포함한다. 후자는 전형적으로 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합된 중성 분자 구성성분의 결정질 복합체로서 정의되지만, 또한 중성 분자 및 염의 복합체일 수 있다. 공-결정은 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다 - 문헌 [Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)]을 참조한다. 다성분 복합체의 일반적 검토를 위해, 문헌 [J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 완전히 무정형인 것에서부터 완전히 결정질인 것까지에 이르는 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서가 결여되고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 물질은 특유의 X선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 특성을 나타내기는 하지만, 더 일반적으로는 액체로서 기재된다. 가열시, 전형적으로 2차인 상태의 변화 ('유리 전이')를 특징으로 하는 고체에서 액체 특성으로의 변화가 발생한다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖고, 한정된 피크를 갖는 특유의 X선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열되는 경우에 또한 액체의 특성을 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 전형적으로 1차인 상 변화 ('융점')를 특징으로 한다.
화합물은 또한 적합한 조건에 적용되는 경우에 준결정 상태 (중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 진성 결정질 상태와 진성 액체 상태 (용융물 또는 용액) 사이의 중간 상태이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정현상은 '열방성'으로서 기재되고, 제2 성분, 예컨대 물 또는 또 다른 용매의 첨가로부터 생성된 것은 '액방성'으로서 기재된다. 액방성 중간상을 형성하는 잠재력을 갖는 화합물은 '친양쪽성'으로서 기재되고, 이온성 (예컨대 -COO-Na+, -COO-K+, 또는 -SO3 -Na+) 또는 비-이온성 (예컨대 -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 기를 보유하는 분자로 이루어진다. 보다 많은 정보를 위해, 문헌 [Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.
일부 화합물은 다형성 및/또는 1종 이상의 이성질현상 (예를 들어, 광학, 기하 또는 호변이성질체 이성질현상)을 나타낼 수 있다. 본 발명의 고체 형태 (예를 들어, 결정질 및/또는 무정형 형태)는 또한 동위원소 표지될 수 있다. 이러한 변형은 그의 구조적 특색을 참조하여 정의된 화합물 1 또는 그의 염에 내포되며, 따라서 본 발명의 범주 내에 있다.
1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화합물은 2종 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우에, 호변이성질체 이성질현상 ('호변이성질현상')이 발생할 수 있다. 이는 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화합물에서의 양성자 호변이성질현상 또는 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 호변이성질현상의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물이 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타낼 수 있는 것으로 결론지어진다.
화합물 1의 특정 제약상 허용되는 염은 또한 광학 활성인 반대이온 (예를 들어, d-락테이트 또는 l-리신) 또는 라세미인 반대이온 (예를 들어, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌)을 함유할 수 있다.
시스/트랜스 이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 대안적으로, 키랄 에스테르를 함유하는 라세미 전구체는 효소적 분해에 의해 분리될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Int J Mol Sci 29682-29716 by A. C. L. M. Carvaho et al. (2015)] 참조). 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에, 염은 광학적으로 순수한 염기 또는 산 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산을 사용하여 형성될 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 염 중 1종 또는 둘 다는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다. 대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들어 알콜, 아민 또는 벤질계 클로라이드와 공유 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 수단에 의해 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리되어 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 단일 거울상이성질체로서 분리된 부분입체이성질체를 제공할 수 있다. 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50 부피%, 전형적으로는 2 내지 20 부피%의 이소프로판올 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 전형적으로 0.1 부피%의 디에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 사용하여 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여, 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액을 농축시켜 풍부한 혼합물을 수득한다. 미임계 및 초임계 유체를 사용하는 키랄 크로마토그래피가 이용될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서 유용한 키랄 크로마토그래피 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (SFC with Packed Columns), pp. 223-249] 및 여기에 인용된 참고문헌 참조). 본원의 일부 관련 실시예에서, 칼럼은 다이셀® 케미컬 인더스트리스(Daicel® Chemical Industries, Ltd., 일본 도쿄)의 자회사인 키랄 테크놀로지스, 인크.(Chiral Technologies, Inc, 미국 펜실베니아주 웨스트 체스터)로부터 입수하였다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2가지 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 라세미 화합물에서의 하나의 균질한 형태의 결정이 둘 다의 거울상이성질체를 등몰량으로 함유하면서 생성되는 상기 언급된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각 단일 거울상이성질체를 포함하는 라세미 혼합물 또는 집성체에서의 두 형태의 결정이 등몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 집성체이다. 라세미 혼합물에 존재하는 결정 형태 둘 다가 동일한 물리적 특성을 갖지만, 이는 진성 라세미체와 비교하여 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있으며; 예를 들어 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)]을 참조한다.
화합물 1 및 그의 염은 본원에 단일 호변이성질체 형태로 도시되었으며, 모든 가능한 호변이성질체 형태가 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것이 강조되어야 한다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화합물 1 또는 그의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N 및 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O를 포함한다.
특정 동위원소-표지된 화합물 1 또는 그의 염은, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 용이한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
투여 및 투약
전형적으로, 본 발명의 화합물 (예컨대 결정질 형태 또는 무정형 형태)은 본원에 기재된 바와 같은 상태를 치료하는 데 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로서 또는 대안적으로, 제약상 허용되는 염으로서 투여될 수 있다. 투여 및 투약 목적을 위해, 화합물 그 자체 또는 그의 제약상 허용되는 염은 간단하게 본 발명의 화합물로 지칭될 것이다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물 형태로 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 경구로, 직장으로, 질로, 비경구로 또는 국소로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나 또는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접 들어가는 협측 또는 설하 투여를 이용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류로, 근육으로 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소로, 즉, 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물의 투여 요법은, 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정한 화합물의 활성을 포함한, 다양한 인자에 기초한다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로 본원에 논의된 지시된 상태의 치료를 위해 약 0.001 내지 약 100 mg/kg (즉, kg 체중당 mg 본 발명의 화합물)이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.01 내지 약 30 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서, 약 0.03 내지 약 10 mg/kg, 또 다른 실시양태에서, 약 0.1 내지 약 3이다. 본 발명의 화합물의 투여는 1일에 복수회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이라는 것이 일반적이다. 1일당 다중 용량은 전형적으로 원하는 경우에 총 1일 용량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 30.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 의약은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분 또는 또 다른 실시양태에서는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내의 경우, 용량은 일정한 속도의 주입 동안에 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체는 포유동물 대상체를 포함한다. 한 실시양태에서, 인간이 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 어느 하나의 성별을 가질 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다.
제약 조성물
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체와 함께 존재하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약상 허용되는 담체의 예는 물, 염수, 포스페이트 완충 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등, 뿐만 아니라 그의 조합 중 하나 이상을 포함하고, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어 당, 염화나트륨 또는 폴리알콜, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 물질, 예컨대 습윤제 또는 미량의 보조제 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제는 항체 또는 항체 부분의 보관 수명 또는 유효성을 증진시킨다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들은, 예를 들어 액체, 반고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액 (예를 들어, 주사가능한 및 주입가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 환제, 분말, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 이러한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료 용도에 좌우된다.
전형적인 조성물은 주사가능한 또는 주입가능한 용액, 예컨대 일반적으로 항체를 사용한 인간의 수동 면역화에 사용되는 것에 유사한 조성물의 형태이다. 한 투여 방식은 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어 각각 미리 결정된 양의 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 함유하는 별개의 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예컨대, 예를 들어 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물은 통상적으로 1종 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어 방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있거나 또는 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 예를 들어 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들어, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어, 감미제), 및/또는 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내로, 근육내 주사, 흉골내 주사, 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (즉, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제, 및/또는 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는, 예를 들어 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치를 통한 것, 안내 투여 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여를 위한 조성물은, 예를 들어 국소 겔, 스프레이, 연고 크림을 또한 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있으며 - 예를 들어 문헌 [B. C. Finnin and T. M. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, pp. 955-958, 1999]을 참조한다.
눈에의 국소 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체 중에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (즉, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (즉, 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐 알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 편리하게는 환자에 의해 스퀴즈 또는 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로 또는 적합한 추진제를 사용하여 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물로서 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태로 (단독으로, 예를 들어 락토스 및 건조 블렌드의 혼합물로서 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서) 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 또는 사용하지 않고 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저) 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는, 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대안이 사용될 수 있다.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 임의의 널리 공지된 제약 기술, 예컨대 효과적인 제제화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제화 및 투여 절차에 대한 상기 고려사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 표준 교과서에 기재되어 있다. 약물의 제제화는, 예를 들어 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
공동-투여 및 조합 요법
본 발명의 화합물 (예를 들어, 결정질 형태 또는 무정형 형태)은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은, 본원의 임의의 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물이 본원에 논의된 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용되는 것인, 본원에 정의된 바와 같은 용도, 방법 또는 조성물 중 임의의 것을 제공한다. 이는 본원에 기재된 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명의 결정질 형태 및/또는 무정형 형태 및 본원에 논의된 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는, GLP-1R의 효능제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조합물 (예를 들어, 제약 조성물)을 포함할 것이다.
2종 이상의 화합물을 "조합하여" 투여하는 것은, 모든 화합물이 각각이 동일한 시간 프레임에서 생물학적 효과를 생성할 수 있는 시간 내에 충분히 가까이 투여되는 것을 의미한다. 1종의 작용제의 존재는 다른 화합물(들)의 생물학적 효과를 변경시킬 수 있다. 2종 이상의 화합물은 동시에, 공동으로 순차적으로 또는 개별적으로 (임의로 상이한 투여 주기로) 투여될 수 있다. 추가로, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합함으로써 (또는 고정 용량 조합물을 사용함으로써) 또는 동일한 시점에 화합물을 투여하지만 동일한 또는 상이한 투여 부위에 개별 투여 형태로서 (및 임의로 상이한 투여 경로에 의해) 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "공동 투여", "공-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여되는"은 화합물이 조합되어 투여됨을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공하며, 여기서 1종 이상의 다른 제약 작용제는 본원에 논의된 작용제로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 결정질 형태 또는 무정형 형태)은 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 또는 글리피지드), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 로베글리타존), 글리타자르 (예를 들어, 사로글리타자르, 알레글리타자르, 무라글리타자르 또는 테사글리타자르), 메글리티니드 (예를 들어, 나테글리니드, 레파글리니드), 디펩티딜 펩티다제 4 (DPP-4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 두토글립틴 또는 오마리글립틴), 글리타존 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존, 발라글리타존, 리보글리타존 또는 로베글리타존), 나트륨-글루코스 연결 수송체 2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 이프라글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트 또는 에르투글리플로진), SGLTL1 억제제, GPR40 효능제 (FFAR1/FFA1 효능제, 예를 들어 파시글리팜), 글루코스-의존성 인슐린분비자극 펩티드 (GIP) 및 그의 유사체, 알파 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 보글리보스, 아카르보스 또는 미글리톨), 또는 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항당뇨병제와 함께 투여되며, 이는 구체적으로 명명된 작용제의 제약상 허용되는 염 및 상기 작용제 및 염의 제약상 허용되는 용매화물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 펩티드 YY 또는 그의 유사체, 신경펩티드 Y 수용체 유형 2 (NPYR2) 효능제, NPYR1 또는 NPYR5 길항제, 칸나비노이드 수용체 유형 1 (CB1R) 길항제, 리파제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트), 인간 프로섬 펩티드 (HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 효능제 (예를 들어, 세트멜라노티드), 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제 (예를 들어, 오베티콜산), 조니사미드, 펜테르민 (단독으로 또는 토피라메이트와 조합되어), 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제 (예를 들어, 부프로프리온), 오피오이드 수용체 길항제 (예를 들어, 날트렉손), 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제 및 오피오이드 수용체 길항제의 조합 (예를 들어, 부프로피온 및 날트렉손의 조합), GDF-15 유사체, 시부트라민, 콜레시스토키닌 효능제, 아밀린 및 그의 유사체 (예를 들어, 프람린티드), 렙틴 및 그의 유사체 (예를 들어, 메트롤렙틴), 세로토닌성 작용제 (예를 들어, 이오르카세린), 메티오닌 아미노펩티다제 2 (MetAP2) 억제제 (예를 들어, 벨로라닙 또는 ZGN-1061), 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, SGLT2 억제제 (예를 들어, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 이프라글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트 또는 에르투글리플로진), SGLTL1 억제제, 이중 SGLT2/SGLT1 억제제, 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 조정제, AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제, 비오틴, MAS 수용체 조정제 또는 글루카곤 수용체 효능제 (단독으로 또는 또 다른 GLP-1R 효능제, 예를 들어 리라글루티드, 엑세나티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 릭시세나티드 또는 세마글루티드와 조합되어)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항비만제와 함께 투여되며, 이는 구체적으로 명명된 작용제의 제약상 허용되는 염 및 상기 작용제 및 염의 제약상 허용되는 용매화물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 중 1종 이상과 조합되어 투여된다: PF-05221304, FXR 효능제 (예를 들어, 오베티콜산), PPAR α/δ 효능제 (예를 들어, 엘라피브라노르), 합성 지방산-담즙산 접합체 (예를 들어, 아람콜), 카스파제 억제제 (예를 들어, 엠리카산), 항-리실 옥시다제 상동체 2 (LOXL2) 모노클로날 항체 (예를 들어, 심투주맙), 갈렉틴 3 억제제 (예를 들어, GR-MD-02), MAPK5 억제제 (예를 들어, GS-4997), 케모카인 수용체 2 (CCR2) 및 CCR5의 이중 길항제 (예를 들어, 세니크리비록), 섬유모세포 성장 인자 21 (FGF21) 효능제 (예를 들어, BMS-986036), 류코트리엔 D4 (LTD4) 수용체 길항제 (예를 들어, 티펠루카스트), 니아신 유사체 (예를 들어, ARI 3037MO), ASBT 억제제 (예를 들어, 볼릭시바트), 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제 (예를 들어, NDI 010976 또는 PF-05221304), 케토헥소키나제 (KHK) 억제제, 디아실글리세릴 아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2) 억제제, CB1 수용체 길항제, 항-CB1R 항체, 또는 아폽토시스 신호-조절 키나제 1 (ASK1) 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 NASH를 치료하기 위한 작용제, 구체적으로 명명된 작용제의 제약상 허용되는 염 및 상기 작용제 및 염의 제약상 허용되는 용매화물을 포함함.
본원에 기재된 질환 또는 장애 (예를 들어, NASH)를 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 일부 구체적 화합물은 하기를 포함한다:
4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 이는 선택적 ACC 억제제의 예이고, 국제 출원 번호 PCT/IB2011/054119의 미국 국내 단계인 미국 특허 번호 8,859,577의 실시예 9에서 유리 산으로서 제조되었고, 그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 무수 모노-트리스 형태 (형태 1) 및 모노-트리스 염의 3수화물 (형태 2)을 포함한 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정 형태는 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재되어 있으며, 그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다;
(S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 결정질 고체 형태 (형태 1 및 형태 2)는 미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 DGAT2 억제제의 예이며, 그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (그의 결정질 유리 산 형태 포함)은 케토헥소키나제 억제제의 예이고, 미국 특허 번호 9,809,579의 실시예 4에 기재되어 있으며, 그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
FXR 효능제 트로피펙소르 또는 그의 제약상 허용되는 염은 미국 특허 번호 9,150,568의 실시예 1-1B에 기재되어 있으며, 그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
이들 작용제 및 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 등과 조합될 수 있다. 특정한 투여 요법, 즉 용량, 시기 및 반복은 특정한 개체 및 그 개체의 병력에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 실시양태 S1은 치료 유효량의 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염 ("화합물 1의 트리스 염") 및 추가의 작용제를 포함하는 제약 조합물을 제공하며, 여기서 화합물 1의 트리스 염의 적어도 5%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재한다. 일부 추가 실시양태에서, 추가의 작용제는 DGAT2 억제제이다. 다른 추가 실시양태에서, 추가의 작용제는 선택적 ACC 억제제이다.
실시양태 S2는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 10%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 S1의 추가 실시양태이다.
실시양태 S3은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 20%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 S1의 추가 실시양태이다.
실시양태 S4는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 30%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 S1의 추가 실시양태이다.
실시양태 S5는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 40%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 S1의 추가 실시양태이다.
실시양태 S6은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 50%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 S1의 추가 실시양태이다.
실시양태 S7은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 60%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 S1의 추가 실시양태이다.
실시양태 S8은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 70%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 S1의 추가 실시양태이다.
실시양태 S9는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 80%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 S1의 추가 실시양태이다.
실시양태 S10은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 90%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 S1의 추가 실시양태이다.
실시양태 S11은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 95%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 S1의 추가 실시양태이다.
실시양태 S12는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 97%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 S1의 추가 실시양태이다.
실시양태 S13은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 99%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 S1의 추가 실시양태이다.
실시양태 S14는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 S1 내지 S13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 S15는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드인 실시양태 S1 내지 S13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 S16은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 결정질 고체 형태인 실시양태 S1 내지 S13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 S17은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 1 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 S1 내지 S13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 S18은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 2 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 S1 내지 S13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 S19는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 S1 내지 S13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 S20은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염인 실시양태 S1 내지 S13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 S21은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정질 트리스 염인 실시양태 S1 내지 S13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 S22는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 무수 결정질 형태 (형태 1) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 S1 내지 S13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 S23은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 3수화물 결정질 형태 (형태 2) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 S1 내지 S13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 S24는 화합물 1의 트리스 염 및 추가의 작용제를 포함하는 제약 조합물이 고정-용량 조합물인 실시양태 S1 내지 S23 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 S25는 화합물 1의 트리스 염 및 추가의 작용제를 포함하는 제약 조합물이 고정-용량 조합물이 아닌 것인 실시양태 S1 내지 S23 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
본 발명의 실시양태 T1은 치료 유효량의 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염 ("화합물 1의 트리스 염") 및 추가의 작용제를 포함하는 제약 조합물을 제공하며, 여기서 화합물 1의 트리스 염의 적어도 5%가 실시양태 C1 내지 C43 중 어느 하나의 무정형 형태로서 존재한다.
실시양태 T2는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 10%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 T1의 추가 실시양태이다.
실시양태 T3은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 20%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 T1의 추가 실시양태이다.
실시양태 T4는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 30%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 T1의 추가 실시양태이다.
실시양태 T5는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 40%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 T1의 추가 실시양태이다.
실시양태 T6은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 50%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 T1의 추가 실시양태이다.
실시양태 T7은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 60%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 T1의 추가 실시양태이다.
실시양태 T8은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 70%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 T1의 추가 실시양태이다.
실시양태 T9는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 80%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 T1의 추가 실시양태이다.
실시양태 T10은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 90%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 T1의 추가 실시양태이다.
실시양태 T11은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 95%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 T1의 추가 실시양태이다.
실시양태 T12는 화합물 1의 트리스 염의 적어도 97%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 T1의 추가 실시양태이다.
실시양태 T13은 화합물 1의 트리스 염의 적어도 99%가 실시양태 A1 내지 A47 중 어느 하나의 결정질 형태로서 존재하는 것인 실시양태 T1의 추가 실시양태이다.
실시양태 T14는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 T1 내지 T13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 T15는 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드인 실시양태 T1 내지 T13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 T16은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 결정질 고체 형태인 실시양태 T1 내지 T13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 T17은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 1 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 T1 내지 T13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 T18은 추가의 작용제가 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드의 형태 2 (미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 바와 같음)인 실시양태 T1 내지 T13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 T19는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 T1 내지 T13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 T20은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염인 실시양태 T1 내지 T13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 T21은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정질 트리스 염인 실시양태 T1 내지 T13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 T22는 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 무수 결정질 형태 (형태 1) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 T1 내지 T13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 T23은 추가의 작용제가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염의 3수화물 결정질 형태 (형태 2) (WO2019102311로서 공개된, 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재된 바와 같음)인 실시양태 T1 내지 T13 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 T24는 화합물 1의 트리스 염 및 추가의 작용제를 포함하는 제약 조합물이 고정-용량 조합물인 실시양태 T1 내지 T23 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
실시양태 T25는 화합물 1의 트리스 염 및 추가의 작용제를 포함하는 제약 조합물이 고정-용량 조합물이 아닌 것인 실시양태 T1 내지 T23 중 어느 하나의 추가 실시양태이다.
허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 염, 예컨대 염화나트륨; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 Ig; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 복합체 (예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함할 수 있다.
이들 작용제 및/또는 본 발명의 화합물을 함유하는 리포솜은 미국 특허 번호 4,485,045 및 4,544,545에 기재된 바와 같은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조된다. 순환 시간이 증진된 리포솜은 미국 특허 번호 5,013,556에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포솜은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도체화된 포스파티딜에탄올아민 (PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물을 사용하여 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포솜은 목적 직경을 갖는 리포솜을 수득하기 위해 규정된 세공 크기의 필터를 통해 압출된다.
이들 작용제 및/또는 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로구체, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing (2000)]에 개시되어 있다.
지속-방출 제제가 사용될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 번호 3,773,919), L-글루탐산 및 7 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포트(LUPRON DEPOT)TM (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 마이크로구체)에 사용되는 것들, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
정맥내 투여를 위해 사용될 제제는 멸균이어야 한다. 이는, 예를 들어 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통가능한 마개를 갖는 용기 내로 배치된다.
적합한 에멀젼은 상업적으로 입수가능한 지방 에멀젼, 예컨대 인트라리피드(Intralipid)TM, 리포신(Liposyn)TM, 인포누트롤(Infonutrol)TM, 리포푼딘(Lipofundin)TM 및 리피피산(Lipiphysan)TM를 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분은 예비-혼합된 에멀젼 조성물 중에 용해될 수 있거나 또는 대안적으로 오일 (예를 들어, 대두 오일, 홍화 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일 또는 아몬드 오일) 중에 용해될 수 있고, 인지질 (예를 들어, 난 인지질, 대두 인지질 또는 대두 레시틴) 및 물과 혼합시 에멀젼이 형성될 수 있다. 에멀젼의 장성을 조정하기 위해 다른 성분, 예를 들어 글리세롤 또는 글루코스가 첨가될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 적합한 에멀션은 전형적으로 최대 20% 오일, 예를 들어 5 내지 20%를 함유할 것이다. 지방 에멀젼은 0.1 내지 1.0 μm, 특히 0.1 내지 0.5 μm의 지방 액적을 포함할 수 있고, 5.5 내지 8.0 범위의 pH를 가진다.
에멀젼 조성물은 본 발명의 화합물을 인트라리피드TM 또는 그의 성분 (대두 오일, 난 인지질, 글리세롤 및 물)과 혼합함으로써 제조된 것일 수 있다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 제시된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 멸균 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 기체를 사용하여 연무될 수 있다. 연무된 용액은 연무화 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나 또는 연무화 장치는 페이스 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로, 투여될 수 있다.
키트
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 고체 형태 (예를 들어, 형태 1 또는 형태 2) 또는 본 발명의 고체 형태 (예를 들어, 형태 1 또는 형태 2)를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 본 발명의 고체 형태 (예를 들어, 형태 1 또는 형태 2) 또는 그의 제약 조성물 이외에도, 진단제 또는 치료제를 포함할 수 있다. 키트는 또한 진단 또는 치료 방법에서의 사용에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 본 발명의 결정질 형태 및 진단제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 본 발명의 결정질 형태 또는 그의 제약 조성물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 치료 방법을 수행하는 데 사용하기에 적합한 키트를 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 고체 형태 중 하나 이상 (예를 들어, 형태 1 또는 형태 2)을 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 포함하는 제1 투여 형태를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 키트는 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양의 본 발명의 하나 이상의 고체 형태 (예를 들어, 형태 1 또는 형태 2) 및 투여량을 위한 용기 및 투여량을 위한 용기를 포함한다.
제조
화합물 1, 그의 트리스 염, 및 화합물 1의 트리스 염의 고체 형태는 합성 유기 화학 분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자의 통상의 일반적 지식 및/또는 제약 화합물의 고체 형태와 커플링된 하기 기재된 일반적 및 구체적 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 통상의 일반 지식은 표준 참고 서적, 예컨대 문헌 [Comprehensive Organic Chemistry, Ed. Barton and Ollis, Elsevier; Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Larock, John Wiley and Sons; 및 Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]에서 찾아볼 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 상용 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물, 염 및 고체 형태 (예를 들어, 결정질 형태 및 무정형)의 제조에서, 본원에 기재된 제조 방법 중 일부는 원격 관능기 (예를 들어, 전구체 내의 1급 아민, 2급 아민, 카르복실)의 보호를 필요로 할 수 있다는 것을 주목한다. 이러한 보호에 대한 필요는 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호에 대한 필요는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 이러한 보호/탈보호 방법의 사용은 또한 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 보호기 및 그의 용도의 일반적 설명에 대해, 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예를 들어, 특정 화합물은 1급 아민 또는 카르복실산 관능기를 함유하며, 이는 비보호되어 있을 경우 분자의 다른 부위에서의 반응을 방해할 수 있다. 따라서, 이러한 관능기는 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기로 보호될 수 있다. 아민 및 카르복실산 보호를 위한 적합한 보호기는 펩티드 합성에서 흔히 사용되는 보호기 (예컨대 아민의 경우 N-t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc) 및 카르복실산의 경우 저급 알킬 또는 벤질 에스테르)를 포함하며, 이는 일반적으로 기재된 반응 조건 하에서는 화학적으로 반응성이지 않고, 전형적으로 화합물에서 다른 관능기를 화학적으로 변경하지 않으면서 제거될 수 있다.
하기 설명은 본 발명의 화합물 및 고체 형태의 제조에 사용되는 방법론의 일반적 설명을 제공하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 중 일부는 입체화학 명칭 (R) 또는 (S)를 갖는 단일 또는 다중 키랄 중심을 함유할 수 있다. 모든 합성 변환은 물질이 거울상이성질체적으로 풍부한지 또는 라세미인지에 관계없이 유사한 방식으로 수행될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 또한, 목적하는 광학적으로 활성인 물질로의 분해는 널리 공지된 방법, 예컨대 본원 및 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하여 순서상 임의의 목적하는 지점에서 이루어질 수 있다. 예를 들어, 중간체 및 최종물은 키랄 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 키랄 염을 이용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 중간체 및 최종 화합물을 단리할 수 있다.
실시예
다음은 본 발명의 비-제한적 화합물 (그의 고체 형태 포함)의 합성을 예시한다.
실험은 특히 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체를 사용하는 경우에, 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 상업용 용매 및 시약은 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 적절한 경우에, 일반적으로 아크로스 오이닉스(Acros Organics)로부터의 아크로실(AcroSeal)® 제품, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터의 알드리치® 슈어/실(Sure/Seal)™ 제품, 또는 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals)로부터의 드리솔브(DriSolv)® 제품을 사용하였다. 다른 경우에, 물에 대한 하기 QC 표준을 달성할 때까지, 상업용 용매를 4Å 분자체로 패킹된 칼럼을 통해 통과시켰다: a) 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 및 테트라히드로푸란의 경우 < 100 ppm; b) 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 및 디이소프로필아민의 경우 < 180 ppm. 매우 민감한 반응에 대해, 용매를 추가로 금속성 나트륨, 칼슘 수소화물, 또는 분자체로 처리하고, 사용 직전에 증류하였다. 제품은 일반적으로 추가의 반응을 수행하거나 또는 생물학적 시험에 적용하기 전에 진공 하에 건조시켰다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 기기로부터 보고된다. 기호 ◆는 염소 동위원소 패턴이 질량 스펙트럼에서 관찰되었다는 것을 표시한다.
키랄 분리를 사용하여 본 발명의 화합물의 제조 동안 일부 중간체의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 분리하였다.
검출가능한 중간체를 통해 진행되는 반응은 일반적으로 LCMS로 이어지고, 완전 전환이 진행된 후에 후속 시약을 첨가하도록 하였다. 다른 실시예 또는 방법에서의 합성 참조 절차에 대해, 반응 조건 (반응 시간 및 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응은 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법으로 이어지고, 적합한 경우 후처리에 적용하였다. 정제는 실험마다 달라질 수 있다: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 용매 및 용매 비는 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하도록 선택되었다. 이들 제조예 및 실시예의 모든 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야에 공지된 방법 또는 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예 1. 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 형태 1 (화합물 1의 트리스 염의 형태 1)의 제조.
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산은, 예를 들어 미국 특허 번호 10,208,019 (특허의 실시예 4A-01 참조)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산 (고체, 1500 mg, 2.70 mmol)을 교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 1-프로판올 (131.0 mL)을 첨가하고, 플라스크를 교반하면서 70℃로 가열하였다. 트리스(히드록시메틸)아미노메탄의 수용액 (2.00 M, 1.42 mL, 2.84 mmol)을 적가하였다. 혼합물은 첨가 동안 균질하게 유지되었다. 첨가가 완결된 후, 교반을 수분 동안 계속한 다음, 가열을 약 55℃로 감소시켰다. 3시간 후, 가열을 끄고, 샘플을 알루미늄 호일로 덮인 가열 블록에서 교반 없이 밤새 실온으로 냉각시켰다. 밤새 방치한 후, 고체가 형성되지 않았다. 플라스크의 측벽을 스패튤라로 스크래칭하였다. 실온에서 몇 분 동안 교반한 후, 고체가 형성되었다. 고체를 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 80℃ 오일 조에 10분 동안 두었다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 백색 결정질 고체를 진공 여과로 수집하고, 진공 오븐에서 실온에서 밤새 건조시켰다 (1600 mg, 2.364 mmol, 수율: 87.6%).
실시예 2. 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 대안적 제조
반응 용기에 DMSO (16 mL)를 첨가하고, 용매를 25℃에서 유지하였다. 이어서, 용기에 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합된 용매를 25℃에서 유지하였다. 25℃ ± 5.0℃의 온도를 유지하면서 용기에 화합물 1의 트리스 염 (2.0 g, 2.96 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃로 30분에 걸쳐 가열한 다음, 65℃에서 최소 30분 동안 유지하였다. 용기에 온도를 65℃에서 유지하면서 물 (2 mL)을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액/혼합물을 65℃에서 최소 30분 동안 유지하였다. 온도를 65℃에서 유지하면서 용기에 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 시드 결정 (10 mg, 0.01 mmol, 예를 들어, 실시예 1 참조)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃에서 최소 1시간 동안 유지한 다음, 약 0.2℃/분의 속도로 30℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 45℃로 30분에 걸쳐 가열하였다. 혼합물을 45℃에서 유지한 다음, 약 0.2℃/분의 속도로 15℃로 냉각시켰다. 혼합물을 15℃에서 적어도 8시간 동안 유지한 다음, 여과하고, 생성된 케이크를 공기-건조시켰다. 이어서, 케이크를 부탄-2-온 (MEK 또는 메틸 에틸 케톤, 6 mL, 15℃로 사전-냉각됨)으로 세척한 다음, 공기 건조되도록 하였다. 이어서, 생성된 결정질 고체를 진공 오븐에서 55℃에서 적어도 8시간 동안 추가로 건조시켰다.
건조된 결정질 고체 (형태 1)는 재결정화 공정 (DMSO/H2O 용매계 사용)을 위한 출발 물질과 비교하여 감소된 양의 하기 불순물 (화학식 IMP-1, IMP-2, 또는 IMP-3의 화합물, 또는 그의 염) 중 하나 이상을 함유하는 것으로 결정되었다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 1은 화학식 IMP-1의 화합물 또는 그의 염을 약 1.0 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.1 중량%, 또는 약 0.05 중량% 이하로 함유한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 1은 화학식 IMP-2의 화합물 또는 그의 염을 약 1.0 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.1 중량%, 또는 약 0.05 중량% 이하로 함유한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 1은 화학식 IMP-3의 화합물 또는 그의 염을 약 1.0 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.2 중량% 또는 약 0.1 중량%, 약 0.05 중량%, 또는 약 0.025 중량% 이하로 함유한다.
실시예 3. 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 분말 X선 회절 분석
형태 1에 대한 분말 X선 회절 패턴은 구리 (Cu) Kα 방사선원, 1.5406 Å의 파장이 장착된 브루커 AXS D8 엔데버 회절계를 사용하여 생성하였다. 튜브 전압 및 암페어수를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 전동 발산 슬릿을 11 mm의 일정한 조명으로 설정하였다. 회절된 방사선을 4.00˚로 설정된 위치 민감성 검출기 (PSD) 개방을 갖는 링스아이(LYNXEYE) XE-T 에너지 분산 X선 검출기를 사용하여 검출하였다. 데이터를 세타-세타 측각기 상에서 0.019 2θ의 스텝 크기 및 0.2 s의 스텝당 시간을 사용하여 2.0 내지 55.0도 2-세타 (2θ)의 Cu 파장에서 수집하였다. 샘플을 규소 저 배경 소형 디봇 홀더에 배치함으로써 분석을 위해 준비하고, 데이터 수집 동안 15 rpm으로 회전시켰다. 데이터를 브루커 디프랙 플러스(Bruker DIFFRAC Plus) 소프트웨어를 사용하여 수집하고, 분석을 디프랙.EVA V5.0 소프트웨어에 의해 수행하였다.
각각의 회절 패턴에서 가장 강한 밴드의 상대 강도 ≥ 5%를 갖는 반사를 사용하여 피크 목록을 제조하였다. 피크 위치 (USP-941)에서의 ± 0.2 2θ의 전형적인 오차가 이 데이터에 적용된다. 이 측정과 연관된 사소한 오차는 (a) 샘플 제조 (예를 들어, 샘플 높이), (b) 기기 특성, (c) 기기 보정, (d) 조작자 입력 (예를 들어, 피크 위치의 결정에서), 및 (e) 물질의 성질 (예를 들어, 바람직한 배향 및 투명성 효과)을 포함한 다양한 인자 때문에 발생할 수 있다.
절대 피크 위치를 얻기 위해, 분말 패턴은 참조물에 대해 정렬되어야 한다. 이는 실온에서 해석된 동일한 형태의 결정 구조로부터의 모의 분말 패턴, 또는 내부 표준, 예를 들어 실리카 또는 강옥일 수 있다. 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 수집된 분말 패턴을 결정 구조로부터의 모의 분말 패턴에 대해 정렬하였다. 화합물 1의 트리스 염의 형태 1에 대한 PXRD 패턴은 도 1에 제공되고, 상응하는 피크 목록은 표 1에 제공된다.
PXRD의 경우, 피크의 상대 강도는, 예를 들어 샘플 제조 기술 및 샘플 탑재 절차에 따라 달라질 수 있다. 또한, 기기 변동 및 다른 인자가 종종 2-세타 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 결정질 물질을 특징화하는 데 사용될 수 있는 형태 1에 대한 회절 패턴의 피크 위치 할당은 ± 약 0.2˚만큼 달라질 수 있다.
표 1. 화합물 1의 트리스 염의 형태 1에 대한 PXRD 피크 목록
실시예 4. 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 고체 상태 NMR 분석
고체 상태 NMR (ssNMR) 분석을 브루커 아반스 III HD 400 MHz (1H 주파수) NMR 분광계 상에서 수행하였다. 10 kHz의 매직 각 스피닝 (MAS) 속도에서 4 mm MAS 프로브를 13C 분석에 사용하였다. 19F 스펙트럼을 20 kHz의 스핀 속도로 3.2 mm MAS 프로브를 사용하여 기록하였다. 15N ssNMR 분석을 20 kHz의 스핀 속도를 갖는 4 mM MAS 프로브가 장착된 브루커 아반스 NEO 400 MHz NMR 분광계 상에서 수행하였다. 모든 스펙트럼은 온도를 20℃로 조절하면서 획득하였다.
4 ms CP 접촉 시간 및 40 s의 재순환 지연으로 TOSS 스피닝 사이드밴드 억제에 의한 13C 교차-편광 (CP) 측정을 기록하였다 (도 2 및 표 2 참조). ~100 kHz의 위상 변조 양성자 디커플링 필드를 스펙트럼 획득 동안 적용하였다. 탄소 스펙트럼 기준은 아다만탄의 외부 샘플로부터의 고주파 신호를 38.5 ppm으로 설정함으로써 수행되는 순수한 테트라메틸실란에 대한 것이다.
19F 스펙트럼을 양성자 탈커플링 및 120 s 재순환 지연을 갖는 직접 여기에 의해 수집하였다 (도 3 및 표 3 참조). CFCl3에 대한 스펙트럼 참조는 H2O 중 50% v/v 트리플루오로아세트산의 외부 샘플로부터의 공명을 -76.54 ppm으로 설정함으로써 수행하였다.
15N CP 스펙트럼을 10 ms CP 접촉 시간 및 3 s의 재순환 지연으로 기록하였다 (도 4 및 표 4 참조). 질소 스펙트럼 참조는 글리신의 외부 샘플로부터의 신호를 -346.8 ppm으로 설정함으로써 수행된 순수한 니트로메탄에 대한 것이다.
표 2. 화합물 1의 트리스 염의 형태 1에 대한 13C ssNMR 피크 목록.
표 3. 화합물 1의 트리스 염의 형태 1에 대한 15N ssNMR 피크 목록.
표 4. 화합물 1의 트리스 염의 형태 1에 대한 19F ssNMR 피크 목록.
피크 위치 및 상대 강도는 ACD 랩스 스펙트러스 프로세서(ACD Labs Spectrus Processor) 2019 소프트웨어를 사용하여 수득하였다. 13C, 15N 및 19F ssNMR 데이터에서 보고된 피크 위치에서의 오차는 ± 0.2 ppm인 것으로 추정된다. ssNMR 강도는 실험 파라미터의 설정 및 샘플의 열 이력에 따라 달라질 수 있다.
실시예 5. 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 라만 분광 분석
버텍스 70 분광계 (브루커 옵틱 게엠베하)에 부착된 RAM II FT-라만 모듈을 사용하여 라만 스펙트럼을 수집하였다. 기기에 1064 nm 고체-상태 (Nd:YAG) 레이저 및 액체 질소 냉각된 게르마늄 검출기를 장착하였다. 데이터 획득 전에, 기기 성능 및 보정 검증을 백색 광원 및 폴리스티렌 및 나프탈렌 참조물을 사용하여 수행하였다.
샘플을 절두 NMR 튜브에서 제조하고 분석하였다. 데이터 수집 동안 레이저에 노출된 물질의 부피를 최대화하기 위해 측정 동안 샘플 회전기 (벤타콘(Ventacon), 영국)를 사용하였다. 샘플로부터의 후방산란된 라만 신호를 최적화하고, 500 mW의 레이저 전력을 사용하여 2 cm-1의 스펙트럼 해상도에서 데이터를 수집하였다. 블랙만-해리스(Blackmann-Harris) 4-항 아포디제이션 함수를 적용하여 스펙트럼 수차를 최소화하였다. 스펙트럼을 3500 내지 50 cm-1에서 생성하였고, 적절한 신호 대 노이즈를 보장하기 위해 스캔 횟수를 그에 따라 조정하였다.
가장 강한 피크의 강도를 2.00으로 설정함으로써 스펙트럼을 정규화하였다. 이어서, 감도를 2%로 설정한 오푸스(OPUS) v8.2 소프트웨어 (브루커 옵틱 게엠베하)에서 자동 피크 피킹 함수를 사용하여 피크를 확인하였다. 피크 위치 및 상대 피크 강도를 추출하고 표로 만들었다. 이 실험 배열에 따른 피크 위치의 변동성은 ± 2 cm-1 내에 있다.
도 5는 수집된 화합물 1의 트리스 염의 형태 1의 대표적인 FT-라만 스펙트럼을 나타내고, 표 5는 화합물 1의 트리스 염의 형태 1에 대한 FT-라만 피크 목록을 나타낸다.
표 5. 화합물 1의 트리스 염의 형태 1에 대한 FT-라만 피크 목록.
실시예 6. 화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 제조
화합물 1의 트리스 염의 형태 1 (실시예 2, 2 g)을 35 mL 볼 밀 병에 첨가하였다. 20 mm 볼 베어링을 볼 밀 병에 넣었다. 밀링 병을 밀봉하고, 레취(Retsch) MM400 볼 밀 상에 배치하고, 여기서 샘플을 30 Hz 및 주위 온도에서 60분 동안 밀링하였다. 생성된 고체를 화합물 1의 트리스 염의 형태 2로서 지정하였다.
실시예 7. 화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 분말 X선 회절 분석
형태 2 (무정형 형태)에 대한 분말 X선 회절 패턴을 구리 (Cu) Kα 방사선원, 1.5406 Å의 파장이 장착된 브루커 AXS D8 엔데버 회절계를 사용하여 생성하였다. 튜브 전압 및 암페어수를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 전동 발산 슬릿을 11 mm의 일정한 조명으로 설정하였다. 회절된 방사선을 4.00으로 설정된 위치 민감성 검출기 (PSD) 개방을 갖는 링스아이 XE-T 에너지 분산 X선 검출기를 사용하여 검출하였다. 데이터를 세타-세타 측각기 상에서 0.019 2θ의 스텝 크기 및 0.2 s의 스텝당 시간을 사용하여 2.0 내지 55.0 도 2-세타 (2θ)의 Cu 파장에서 수집하였다. 샘플을 규소 저 배경 소형 디봇 홀더에 배치함으로써 분석을 위해 준비하고, 데이터 수집 동안 15 rpm으로 회전시켰다. 데이터를 브루커 디프랙 플러스 소프트웨어를 사용하여 수집하고, 분석을 디프랙.EVA V5.0 소프트웨어에 의해 수행하였다.
형태 2에 대해 수집된 PXRD 프로파일은 도 6에 제공되며, 이는 무정형 물질에 대해 전형적이며, 즉, 이는 특유의 분말 X선 회절 패턴을 제공하지 않는다 (형태 1에 대한 PXRD에서와 같은 임의의 예리한 피크를 갖지 않음).
일부 실시양태에서, 형태 2는 도 6과 실질적으로 동일한 PXRD를 갖는다.
실시예 8. 화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 고체 상태 NMR 분석
고체 상태 NMR (ssNMR) 분석을 브루커 아반스 III HD 400 MHz (1H 주파수) NMR 분광계 상에서 수행하였다. 10 kHz 및 8 kHz의 매직 각 스피닝 (MAS) 속도에서 4 mm MAS 프로브를 13C 및 15N 스펙트럼에 대해 각각 사용하였다. 19F 스펙트럼을 동일한 분광계 및 20 kHz의 스핀 속도를 갖는 3.2 mm MAS 프로브를 사용하여 기록하였다. 모든 스펙트럼을 온도를 20℃로 조절하면서 획득하였다.
TOSS 스피닝 사이드밴드 억제에 의한 13C 교차-편광 (CP) 측정을 1 ms CP 접촉 시간 및 2 s의 재순환 지연으로 기록하였다 (도 7 참조). ~100 kHz의 위상 변조 양성자 디커플링 필드를 스펙트럼 획득 동안 적용하였다. 탄소 스펙트럼 참조는 아다만탄의 외부 샘플로부터의 고주파 신호를 38.5 ppm으로 설정함으로써 수행되는 순수한 테트라메틸실란에 대한 것이다. 15N CP 스펙트럼을 4 ms CP 접촉 시간 및 2 s의 재순환 지연으로 기록하였다 (도 8 참조). 질소 스펙트럼 참조는 글리신의 외부 샘플로부터의 신호를 -346.8 ppm으로 설정함으로써 수행된 순수한 니트로메탄에 대한 것이다. 19F 스펙트럼을 양성자 탈커플링 및 10 s 재순환 지연과 함께 직접 여기에 의해 수집하였다 (도 9 참조). CFCl3에 대한 스펙트럼 참조는 H2O 중 50% v/v 트리플루오로아세트산의 외부 샘플로부터의 공명을 -76.54 ppm으로 설정함으로써 수행하였다.
피크 위치 및 상대 강도를 ACD 랩스 스펙트러스 프로세서 2019 소프트웨어를 사용하여 수득하여 각각의 피크에 대한 상대 강도를 제공하였다. 공명 중첩 및 노이즈 수준과 조합된 다수의 피크에 대한 비교적 높은 선폭으로 인해, 13C 스펙트럼에서의 피크 위치에 대해 ±0.2 내지 0.5 ppm 범위의 추정 오류가 존재한다 (표 6 참조). 15N 및 19F 스펙트럼에서의 피크 위치에 대해서는 ±0.8 내지 1.5 ppm의 추정 오류가 제공된다 (표 7 및 8 참조).
표 6. 화합물 1의 트리스 염의 형태 2에 대한 13C ssNMR 피크 목록
표 7. 화합물 1의 트리스 염의 형태 2에 대한 15N ssNMR 피크 목록
표 8. 화합물 1의 트리스 염의 형태 2에 대한 19F ssNMR 피크 목록
실시예 9. 화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 라만 분광 분석
버텍스 70 분광계 (브루커 옵틱 게엠베하)에 부착된 RAM II FT-라만 모듈을 사용하여 라만 스펙트럼을 수집하였다. 기기에 1064 nm 고체-상태 (Nd:YAG) 레이저 및 액체 질소 냉각된 게르마늄 검출기를 장착하였다. 데이터 획득 전에, 기기 성능 및 보정 검증을 백색 광원, 및 폴리스티렌 및 나프탈렌 참조물을 사용하여 수행하였다.
샘플을 준비하고, 절두 NMR 튜브에서 분석하였다. 데이터 수집 동안 레이저에 노출된 물질의 부피를 최대화하기 위해 측정 동안 샘플 회전기 (벤타콘, 영국)를 사용하였다. 샘플로부터의 후방산란된 라만 신호를 최적화하고, 500 mW의 레이저 전력을 사용하여 2 cm-1의 스펙트럼 해상도에서 데이터를 수집하였다. 블랙만-해리스 4-항 아포디제이션 함수를 적용하여 스펙트럼 수차를 최소화하였다. 적절한 신호 대 노이즈를 보장하도록 이에 따라 조정된 스캔 횟수로 3500 내지 50 cm-1에서 스펙트럼을 생성하였다.
가장 강한 피크의 강도를 2.00으로 설정함으로써 스펙트럼을 정규화하였다. 이어서, 감도를 2%로 설정한 오푸스 v8.2 소프트웨어 (브루커 옵틱 게엠베하)에서 자동 피크 선별 함수를 사용하여 피크를 확인하였다. 피크 위치 및 상대 피크 강도를 추출하고, 표로 만들었다. 이 실험 배위에 의한 피크 위치에서의 가변성은 ± 2 cm-1 내에 있다.
도 10은 수집된 화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 대표적인 FT-라만 스펙트럼을 나타내고, 표 9는 화합물 1의 트리스 염의 형태 2에 대한 FT-라만 피크 목록을 나타낸다.
표 9. 화합물 1의 트리스 염의 형태 2에 대한 라만 피크 목록.
실시예 AA. CHO GLP-1R 클론 H6 - 검정 1
GLP-1R-매개 효능제 활성을 세포 내의 cAMP 수준을 측정하는 HTRF (균질 시간-분해 형광) cAMP 검출 키트 (cAMP HI 범위 검정 키트; 시스바이오(CisBio) 카탈로그 #62AM6PEJ)를 이용하는 세포-기반 기능적 검정으로 결정하였다. 본 방법은 세포에 의해 생산된 천연 cAMP와, 염료 d2로 표지된 외인성 cAMP 사이의 경쟁적 면역검정이다. 트레이서 결합은 크립테이트로 표지된 mAb 항-cAMP에 의해 시각화된다. 특이적 신호 (즉, 에너지 전달)는 표준 또는 실험 샘플에서 cAMP의 농도에 반비례한다.
인간 GLP-1R 코딩 서열 (자연 발생 변이체 Gly168Ser을 포함하는 NCBI 참조 서열 NP_002053.3)을 pcDNA3 (인비트로젠(Invitrogen)) 내로 서브클로닝하고, 수용체를 안정적으로 발현하는 세포주를 단리하였다 (클론 H6으로 지정됨). 125I-GLP-17-36 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용한 포화 결합 분석 (여과 검정 절차)은 이 세포주로부터 유래된 형질 막이 높은 GLP-1R 밀도 (Kd: 0.4 nM, Bmax: 1900 fmol/mg 단백질)를 발현함을 보여주었다.
세포를 동결보존으로부터 제거하고, 40 mL의 둘베코 포스페이트 완충 염수 (DPBS - 론자(Lonza) 카탈로그 # 17-512Q)에 재현탁시키고, 800 x g에서 5분 동안 22℃에서 원심분리하였다. 이어서 세포 펠릿을 10 mL의 성장 배지 [HEPES, L-Gln, 500 mL (DMEM/F12 론자 카탈로그 # 12-719F), 10% 열 불활성화 태아 소 혈청 (깁코(Gibco) 카탈로그 # 16140-071), 5 mL의 100X Pen-Strep (깁코 카탈로그 # 15140-122), 5 mL의 100X L-글루타민 (깁코 카탈로그 # 25030-081) 및 500 μg/mL 제네티신 (G418) (인비트로젠 #10131035)을 갖는 DMEM/F12 1:1 혼합물] 중에 재현탁시켰다. 성장 배지 중 세포 현탁액의 1 mL 샘플을 벡톤 디킨슨 바이셀(Becton Dickinson ViCell) 상에서 카운트하여 세포 생존율 및 mL당 세포 카운트를 결정하였다. 이어서 남아있는 세포 현탁액을 성장 배지로 매트릭스 콤비 멀티드롭(Matrix Combi Multidrop) 시약 분배기를 사용하여 웰당 2000개 생존 세포가 전달되도록 조정하고, 세포를 백색 384 웰 조직 배양 처리된 검정 플레이트 (코닝(Corning) 3570)에 분배하였다. 이어서, 검정 플레이트를 5% 이산화탄소 중 가습 환경에서 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다.
다양한 농도의 시험할 각각의 화합물 (DMSO 중)을 검정 완충제 (100 μM 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX; 시그마 카탈로그 # I5879)을 함유하는 칼슘/마그네슘 (론자/바이오휘태커(BioWhittaker) 카탈로그 # 10-527F) /0.1% BSA (시그마 알드리치 카탈로그 # A7409-1L)/20 mM HEPES (론자/바이오휘태커 카탈로그 #17-737E) 함유 HBSS) 중에 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 1%이다.
48시간 후, 성장 배지를 검정 플레이트 웰로부터 제거하고, 세포를 5% 이산화탄소 중 가습 환경에서 37℃에서 30분 동안 검정 완충제 중 연속 희석된 화합물 20 μL로 처리하였다. 30분 인큐베이션 후에, 10 μL의 표지된 d2 cAMP 및 10 μL의 항-cAMP 항체 (둘 다 세포 용해 완충제 중에 1:20으로 희석됨; 제조업체의 검정 프로토콜에 기재된 바와 같음)를 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 실온에서 인큐베이션하고, 60분 후, HTRF 신호의 변화를 엔비전(Envision) 2104 다중-표지 플레이트 판독기로 330 nm의 여기 및 615 및 665 nm의 방출을 사용하여 판독하였다. 미가공 데이터를 cAMP 표준 곡선으로부터의 내삽에 의해 nM cAMP로 전환시키고 (제조업체의 검정 프로토콜에 기재된 바와 같음), 퍼센트 효과를 각각의 플레이트에 포함된 완전 효능제 GLP-17-36 (1 μM)의 포화 농도에 대해 결정하였다. EC50 결정은 4-파라미터 로지스틱 용량 반응 방정식을 사용하여 곡선 피팅 프로그램으로 분석된 효능제 용량-반응 곡선으로부터 이루어졌다.
실시예 BB. CHO GLP-1R 클론 C6 - 검정 2
GLP-1R-매개 효능제 활성을 세포 내의 cAMP 수준을 측정하는 HTRF (균질 시간-분해 형광) cAMP 검출 키트 (cAMP HI 범위 검정 키트; 시스 바이오 카탈로그 #62AM6PEJ)를 이용하는 세포-기반 기능적 검정으로 결정하였다. 본 방법은 세포에 의해 생산된 천연 cAMP와, 염료 d2로 표지된 외인성 cAMP 사이의 경쟁적 면역검정이다. 트레이서 결합은 크립테이트로 표지된 mAb 항-cAMP에 의해 시각화된다. 특이적 신호 (즉, 에너지 전달)는 표준 또는 실험 샘플에서 cAMP의 농도에 반비례한다.
인간 GLP-1R 코딩 서열 (NCBI 참조 서열 NP_002053.3, 천연-발생 변이체 Leu260Phe 포함)을 pcDNA5-FRT-TO 내로 서브클로닝하고, 낮은 수용체 밀도를 안정하게 발현하는 클론 CHO 세포주를 제조업체 (써모피셔(ThermoFisher))에 의해 기재된 바와 같이 Flp-In™ T-Rex™ 시스템을 사용하여 단리하였다. 125I-GLP-1 (퍼킨 엘머)을 사용한 포화 결합 분석 (여과 검정 절차)은 이 세포주로부터 유래된 형질 막 (클론 C6으로 지정됨)이 클론 H6 세포주에 비해 낮은 GLP-1R 밀도 (Kd: 0.3 nM, Bmax: 240 fmol/mg 단백질)를 발현함을 보여주었다.
세포를 동결보존으로부터 제거하고, 40 mL의 둘베코 포스페이트 완충 염수 (DPBS - 론자 카탈로그 # 17-512Q)에 재현탁시키고, 800 x g에서 5분 동안 22℃에서 원심분리하였다. DPBS를 흡인하고, 세포 펠릿을 10 mL의 완전 성장 배지 (HEPES, L-Gln, 500 mL (DMEM/F12 론자 카탈로그 # 12-719F), 10% 열 불활성화 태아 소 혈청 (깁코 카탈로그 # 16140-071), 5 mL의 100X Pen-Strep (깁코 카탈로그 # 15140-122), 5 mL의 100X L-글루타민(깁코 카탈로그 # 25030-081), 700 μg/mL 히그로마이신 (인비트로젠 카탈로그 # 10687010) 및 15 μg/mL 블라스티시딘 (깁코 카탈로그 # R21001)를 갖는 DMEM:F12 1:1 혼합물) 중에 재현탁시켰다. 성장 배지 중 세포 현탁액의 1 mL 샘플을 벡톤 디킨슨 바이셀 상에서 카운트하여 세포 생존율 및 mL당 세포 카운트를 결정하였다. 이어서 남아있는 세포 현탁액을 성장 배지로 매트릭스 콤비 멀티드롭 시약 분배기를 사용하여 웰당 1600개의 생존 세포가 전달되도록 조정하고, 세포를 백색 384 웰 조직 배양 처리된 검정 플레이트 (코닝 3570)에 분배하였다. 이어서, 검정 플레이트를 가습 환경 (95% O2, 5% CO2)에서 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다.
다양한 농도의 시험할 각각의 화합물 (DMSO 중)을 100 μM 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX; 시그마 카탈로그 # I5879)을 함유하는 검정 완충제 [칼슘/마그네슘 (론자/바이오휘태커 카탈로그 # 10-527F) /0.1% BSA (시그마 알드리치 카탈로그 # A7409-1L)/20 mM HEPES (론자/바이오휘태커 카탈로그 #17-737E)를 함유하는 HBSS] 중에 희석하였다. 화합물/검정 완충제 혼합물의 최종 DMSO 농도는 1%이다.
48시간 후, 성장 배지를 검정 플레이트 웰로부터 제거하고, 세포를 가습 환경 (95% O2, 5% CO2)에서 37℃에서 30분 동안 검정 완충제 중 연속 희석된 화합물 20 μL로 처리하였다. 30분 인큐베이션 후에, 10 μL의 표지된 d2 cAMP 및 10 μL의 항-cAMP 항체 (둘 다 세포 용해 완충제 중에 1:20으로 희석됨; 제조업체의 검정 프로토콜에 기재된 바와 같음)를 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 실온에서 인큐베이션하고, 60분 후, HTRF 신호의 변화를 엔비전 2104 다중-표지 플레이트 판독기로 330 nm의 여기 및 615 및 665 nm의 방출을 사용하여 판독하였다. 미가공 데이터를 cAMP 표준 곡선 (제조업체의 검정 프로토콜에 기재된 바와 같음)으로부터의 내삽에 의해 nM cAMP로 전환시키고, 퍼센트 효과를 각각의 플레이트에 포함된 완전 효능제 GLP-1 (1 μM)의 포화 농도에 대해 결정하였다. EC50 결정은 4-파라미터 로지스틱 용량 반응 방정식을 사용하여 곡선 피팅 프로그램으로 분석된 효능제 용량 반응 곡선으로부터 이루어졌다.
표 X-1에서, 검정 데이터는 열거된 반복실험의 수 (횟수)에 기초하여 기하 평균 (EC50) 및 산술 평균 (Emax)으로서 2개의 유효 숫자로 제시된다.
표 X-1. 화합물 1에 대한 생물학적 활성.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 참고문헌은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Claims (20)
- 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 결정질 형태로서, 여기서 결정질 형태는 형태 1이고, 여기서 결정질 형태는 90% 초과의 순도를 갖는 것인 결정질 형태.
- 제1항에 있어서, 2θ (Cu Kα 방사선 공급원, 1.5406Å의 파장)에 대해 14.3 ± 0.2˚, 17.5 ± 0.2˚, 및 18.0 ± 0.2˚에서의 피크로부터 선택된 1개의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 갖는 결정질 형태.
- 제2항에 있어서, 2θ에 대해 14.3 ± 0.2˚, 17.5 ± 0.2˚, 및 18.0 ± 0.2˚에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 갖는 결정질 형태.
- 제2항에 있어서, 2θ에 대해 14.3 ± 0.2˚, 17.5 ± 0.2˚, 18.0 ± 0.2˚, 23.4 ± 0.2˚, 및 24.7 ± 0.2˚에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (PXRD)을 갖는 결정질 형태.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학적 이동에 대해 171.0 ± 0.2 ppm 및 141.3 ± 0.2 ppm에서의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학적 이동에 대해 -339.9 ± 0.2 ppm 및 -223.4 ± 0.2 ppm에서의 피크를 포함하는 15N ssNMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학적 이동에 대해 -118.8 ± 0.2 ppm에서의 1개의 피크를 포함하는 19F ssNMR 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 파수 (cm-1)에 대해 1371 ± 2 cm-1, 430 ± 2 cm-1, 및 416 ± 2 cm-1에서의 피크로부터 선택된 1개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 파수 (cm-1)에 대해 1371 ± 2 cm-1, 430 ± 2 cm-1, 및 416 ± 2 cm-1에서의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 결정질 형태.
- 치료 유효량의 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염 ("화합물 1의 트리스 염") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 화합물 1의 트리스 염의 적어도 90%가 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 결정질 형태로서 존재하는 것인 제약 조성물.
- 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 무정형 형태로서, 여기서 무정형은 형태 2이고, 여기서 무정형 형태는 90% 초과의 순도를 갖는 것인 무정형 형태.
- 제11항에 있어서, 화학적 이동에 대해 174.0 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.3 ppm, 및 62.2 ± 0.3 ppm에서의 피크로부터 선택된 1개의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 무정형 형태.
- 제11항에 있어서, 화학적 이동에 대해 174.0 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.3 ppm, 및 62.2 ± 0.3 ppm에서의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 무정형 형태.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학적 이동에 대해 -332.7 ± 0.8 ppm, 및 -229 ± 1.0 ppm에서의 피크를 포함하는 15N ssNMR 스펙트럼을 갖는 무정형 형태.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학적 이동에 대해 -116.3 ± 0.8 ppm에서의 1개의 피크를 포함하는 19F ssNMR 스펙트럼을 갖는 무정형 형태.
- 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 파수 (cm-1)에 대해 1513 ± 2 cm-1, 1278 ± 2 cm-1, 및 1378 ± 2 cm-1에서의 피크로부터 선택된 1개의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 무정형 형태.
- 치료 유효량의 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염 ("화합물 1의 트리스 염") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 화합물 1의 트리스 염의 적어도 50%가 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항의 무정형 형태로서 존재하는 것인 제약 조성물.
- 치료 유효량의 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염 ("화합물 1의 트리스 염") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 화합물 1의 트리스 염은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 1의 트리스 염의 결정질 형태 및 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 1의 트리스 염의 무정형 형태를 포함하는 것인 제약 조성물.
- T1D, T2DM, 당뇨병 전증, 특발성 T1D, LADA, EOD, YOAD, MODY, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 수면 무호흡, 비만, 섭식 장애, 다른 작용제의 사용으로부터의 체중 증가, 과다 당 갈망, 이상지혈증, 고인슐린혈증, NAFLD, NASH, 섬유증, 섬유증을 동반한 NASH, 간경변증, 간세포성 암종, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백질혈증, 알츠하이머병, 조현병, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 결장염, 과민성 장 증후군, 다낭성 난소 증후군, 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 1의 트리스 염의 결정질 형태의 용도, 또는 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 1의 트리스 염의 무정형 형태의 용도, 또는 제10항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도.
- 제19항에 있어서, 질환 또는 장애가 비만, NAFLD, NASH, 섬유증을 동반한 NASH, T2D, 및 심혈관 질환으로부터 선택되는 것인 용도.
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