CN117295729A - 羧基-苯并咪唑glp-1r调节化合物 - Google Patents

羧基-苯并咪唑glp-1r调节化合物 Download PDF

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CN117295729A CN202280030091.6A CN202280030091A CN117295729A CN 117295729 A CN117295729 A CN 117295729A CN 202280030091 A CN202280030091 A CN 202280030091A CN 117295729 A CN117295729 A CN 117295729A
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G·J·布里兹格伊斯
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D·W·林
M·L·米切尔
E·罗伯茨
S·D·施罗德
J·G·泰勒
R·托马斯-特伦
N·E·怀特
Z－Y·杨
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Abstract

本公开提供了GLP‑1R激动剂及其组合物、方法和试剂盒。此类化合物通常可用于治疗人的GLP‑1R介导的疾病或病症。

Description

羧基-苯并咪唑GLP-1R调节化合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2021年4月21日提交的美国临时申请63/177,775号和2021年12月2日提交的美国临时申请63/285,410号的权益，这些临时申请据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
技术领域
本公开涉及结合胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)并充当其激动剂或调节剂的化合物以及充当GLP-1R的激动剂或调节剂的化合物。本公开还涉及化合物的用于通过所述化合物来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
背景技术
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肽类激素，由肠道中的肠内分泌细胞对膳食作出反应而分泌。GLP-1被认为在餐后血糖的调节中发挥作用，通过直接增加膳食诱导的胰腺β细胞分泌胰岛素，以及通过延迟食物通过肠道的运输来促进饱腹感。GLP-1通过GLP-1受体(GLP-1R)介导细胞内信号传导，GLP-1受体属于存在于细胞膜上的G蛋白偶联受体家族，并且可以在活化时导致第二信使环腺苷单磷酸(cAMP)的积累。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)可与代谢综合征的特征相关，包括肥胖症、2型糖尿病、胰岛素抗性和心血管疾病。
目前正在结合糖尿病、肥胖症和NASH研究GLP-1R激动剂。GLP-1R激动剂包括已被批准用于治疗2型糖尿病的肽，诸如艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽。此类肽主要通过皮下注射给药。口服GLP-1激动剂也正在被研究用于治疗2型糖尿病。一些GLP-1R激动剂，诸如利拉鲁肽、度拉糖肽和艾塞那肽，对二肽基肽酶4的快速降解耐受，导致GLP-1R激动剂的半衰期比内源性GLP-1的半衰期更长。
在代谢疾病和相关疾病的治疗中，包括但不限于NASH、肥胖症和2型糖尿病，仍然需要具有期望的治疗性质、代谢性质和/或容易施用的化合物，诸如GLP-1R的激动剂。
发明内容
在一个实施方案中，本公开提供了一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1为
i)任选地被一个至四个R4取代的5元杂芳基；
ii)与杂芳基或芳基稠合以形成杂芳基环系的5元杂芳基，其中该杂芳基环系任选地被一个至四个R4取代；
iii)被连接到相邻环原子的两个R4基团取代并且任选地被一个或两个另外的R4取代的5元杂芳基，其中连接到相邻环原子的这两个R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6取代；
iv)被C2-炔基取代的6元杂芳基或苯基，其中该6元杂芳基或苯基任选地被一至三个R4取代，其中该C2-炔基被-C(CH3)2SO2CH3、芳基、杂芳基或杂环基取代，其中该芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个R5取代；
v)被-C(O)NRaRb取代的6元杂芳基或苯基，其中该杂芳基或苯基任选地被一个至四个R4取代；或者
vi)6元杂芳基或苯基，其中该6元杂芳基或苯基被杂芳基、C3-10环烷基或杂环取代并且任选地被一个至三个R4取代，其中该杂芳基、C3-10环烷基或杂环各自被C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基取代，其中C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基任选地被一个至四个R6取代；
X1、X2和X3各自独立地为-C(H)＝或-C(R8)＝；
环A为各自任选地被一个至三个Z1a基团取代，各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH或-CN；
环B为C6-10芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R4取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R2为H、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基或杂环基，
其中该烷基、炔基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1取代，其中每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-OH、-CN、C1-6烷基-CN、-O-C3-6环烷基、杂环基、C3-10环烷基，或任选地被1个至4个基团取代的杂芳基，这些基团各自独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R3为-C(O)OR3a；
R3a为H、C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-N(R9a)C(O)-O-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、-CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-CH2OP(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或C1-6烷基-杂环基，
其中该烷基或杂环基各自任选地被一个至四个卤素取代；
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C6-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-OR10a、-C(O)R10a、-C(O)O-R10a、-C(O)-N(R10a)(R10b)、-N(R10a)(R10b)、-N(R10a)2(R10b)+、-N(R10a)C(O)-R10b、-N(R10a)C(O)OR10b、-N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c)、-N(R10a)S(O)2(R10b)、-NR10aS(O)2N(R10b)(R10c)、-NR10aS(O)2O(R10b)、-OC(O)R10a、-OC(O)OR10a、-OC(O)-N(R10a)(R10b)、-S-R10a、-S(O)R10a、-S(O)(NH)R10a、-S(O)2R10a、-S(O)2N(R10a)(R10b)、-S(O)(NR10a)R10b或-Si(R10a)3；
其中每个烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个至四个R5取代；
每个R5独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R10a、-C(O)-R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R10a)(R10b)、-N(R10a)(R10b)、-N(R10a)C(O)R10b、-N(R10a)C(O)OR10b、-N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c)、-N(R10a)S(O)2(R10b)、-NR10aS(O)2N(R10b)(R10c)、-NR10aS(O)2O(R10b)、-OC(O)R10a、-OC(O)OR10a、-OC(O)-N(R10a)(R10b)、-S-R10a、-S(O)R10a、-S(O)(NH)R10a、-S(O)2R10a、-S(O)2N(R10a)(R10b)、-S(O)(NR10a)R10b或-Si(R10a)3，
其中每个烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个至四个R6取代；
每个R6和R8独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2，
其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1个至3个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代，
其中该烷基或杂环基各自任选地被一个至四个卤素取代；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)；
其中该烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；或者
R6b和R6c与它们所连接的原子结合形成C3-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；或者
R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R10取代；
每个R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2或-C(O)N(R2a)(R2b)，
其中该杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2和R6c3独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或R9a和R9b一起形成6元杂环基；
每个R9c、R9d、R10a、R10b和R10c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，
其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂
芳基各自任选地被一个至四个R6取代；
Ra和Rb独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代；
任选地Ra和Rb与它们所连接的原子结合形成5元或6元杂环基，该杂环基任选地被一个至四个R6取代；
每个R2a、R2b、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，
其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代；
每个R3e独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；
其中该烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代；其中每个杂芳基具有5个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；
其中每个杂环基具有三个至十二个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；以及
其中每个杂芳基具有五个至十二个环成员和一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，具有表2中化合物的结构。
本文还公开了本文所述的化合物的体内代谢产物，在某种程度上，此类产物相对于现有技术是新型的且不明显的。此类产物可例如由所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程。因此，包括通过包括使化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法来产生新型且非显而易见的化合物。此类产物通常通过以下方式来鉴定：制备放射性标记(例如，14C或3H)的化合物，将放射性标记的化合物以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外施用于动物，诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许足够的时间进行代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿液、血液或其他生物样本中分离其转化产物。这些产物由于被标记可以容易地分离(其他产物通过使用能够结合代谢物中存活的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式(例如，通过MS或NMR分析)进行确定。通常，代谢物的分析可以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。转化产物只要在体内不以另外的方式被发现，即使它们自身不具有GLP-1R活性，也可用于化合物的治疗剂量的诊断测定。
用于确定替代胃肠分泌物中化合物的稳定性的配方和方法是已知的。化合物在本文中被定义为在胃肠道中稳定，其中在37℃处温育1小时后，少于约50摩尔％的保护基团在替代肠液或胃液中脱保护。仅仅因为化合物对胃肠道稳定并不意味着它们不能在体内水解。前药通常在消化系统中稳定，但可在消化腔、肝脏、肺或其他代谢器官中或一般来讲在细胞内基本上水解至母体药物。如本文所用，前药被理解为被化学设计成在克服口服递送生物屏障后有效释放母体药物的化合物。
附图说明
图1：描绘食蟹猴的血浆浓度作为时间的函数的曲线图。
具体实施方式
I.定义
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。化学基团前端或末端的破折号是为了便于指示与母体部分连接的点；可在没有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团，而不会丧失其普通含义。前缀诸如“Cu-v”或“Cu-Cv”指示以下基团具有u个至v个碳原子，其中u和v是整数。例如，“C1-6烷基”或“C1-C6烷基”指示烷基基团具有1个至6个碳原子。
“烷基”是一价或二价直链或支链饱和烃自由基。例如，烷基基团可具有1个至10个碳原子(即，C1-10烷基)或1个至8个碳原子(即，C1-8烷基)或1个至6个碳原子(即，C1-6烷基)或1个至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基基团的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)。烷基基团可以是未取代的或取代的。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上定义。例如，C1-4烷氧基是指具有1个至4个碳的-O-烷基基团。烷氧基基团可以是未取代的或取代的。
“烷氧基烷基”是连接到如上所定义的烷基的烷氧基基团，使得该烷基是二价的。例如，C2-6烷氧基烷基包括-CH2-OMe、-CH2-O-iPr、-CH2-CH2-OMe、-CH2-CH2-O-CH2-CH3和-CH2-CH2-O-tBu。烷氧基烷基基团可以是未取代的或取代的。
“羟基烷基”是连接到如上所定义的烷基的羟基基团，使得该烷基是二价的。例如，C1-6羟基烷基包括-CH2-OH和-CH2-CH2-OH。羟基烷基基团可以是未取代的或取代的。
“烯基”是具有至少一个碳-碳双键的一价或二价直链或支链烃自由基。例如，烯基基团可具有2个至8个碳原子(即，C2-8烯基)或2个至6个碳原子(即，C2-6烯基)或2个至4个碳原子(即，C2-4烯基)。烯基基团的示例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)和-CH2-CH＝CH-CH3。烯基基团可以是未取代的或取代的。
“炔基”是具有至少一个碳-碳三键的一价或二价直链或支链烃自由基。例如，炔基基团可具有2个至8个碳原子(即，C2-8炔基)或2个至6个碳原子(即，C2-6炔基)或2个至4个碳原子(即，C2-4炔基)。炔基基团的示例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)和-CH2-C≡C-CH3。炔基基团可以是未取代的或取代的。
“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
“卤代烷基”是如本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被卤素(可以是相同的或不同的)取代，使得该烷基是二价的。该烷基基团和该卤素可以是上述那些中的任一者。在一些实施方案中，该卤代烷基定义该烷基部分中的碳原子数，例如，C1-4卤代烷基包括CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3、CH2CH2CF3、CCl2CH2CH2CH3和C(CH3)2(CF2H)。卤代烷基基团可以是未取代的或取代的。
“卤代烷氧基”是如本文所定义的烷氧基，其中该烷氧基中的烷基的一个或多个氢原子独立地被卤素(可以是相同的或不同的)取代，使得该烷基是二价的。该烷氧基基团和该卤素可以是上述那些中的任一者。在一些实施方案中，该卤代烷氧基定义该烷基部分中的碳原子数，例如，C1-4卤代烷氧基包括OCF3、OCH2F、OCH2CF3、OCH2CH2CF3、OCCl2CH2CH2CH3和OC(CH3)2(CF2H)。卤代烷氧基基团可以是未取代的或取代的。
“环烷基”是一价或二价单个全碳环或多稠合全碳环系，其中该环在每个实例中为非芳族的饱和或不饱和的环。例如，在一些实施方案中，环烷基基团具有3个至12个碳原子、3个至10个碳原子、3个至8个碳原子、3个至6个碳原子、3个至5个碳原子或3个至4个碳原子。示例性单环环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基和环辛基。环烷基还包括具有约7个至12个碳原子的多稠合环系(例如，包含2个环的环系)。当化合价要求允许时，该多稠合环系的这些环可通过稠合、螺环或桥键相互连接。示例性多环环烷基基团包括八氢并环戊二烯、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[2.2.2]辛-2-烯和螺[2.5]辛烷。环烷基基团可以是未取代的或取代的。
“烷基环烷基”是指如本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被环烷基基团(可以是相同的或不同的)取代。该烷基基团和该环烷基基团可以是上述那些中的任一者。在一些实施方案中，该烷基和环烷基部分中的碳原子数可单独指定，例如，C1-6烷基-C3-12环烷基。烷基环烷基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指一价或二价单个全碳芳族环或多稠合全碳环系，其中该环是芳族的。例如，在一些实施方案中，芳基基团具有6个至20个碳原子、6个至14个碳原子、6个至12个碳原子或6个至10个碳原子。芳基包括苯基自由基。芳基还包括具有约9个至20个碳原子的多稠合环系(例如，包含2个、3个或4个环的环系)，其中多个环是芳族的。当化合价要求允许时，该多稠合环系的这些环可通过稠合、螺环或桥键相互连接。还应当理解，当引用某一原子范围元芳基(例如，6-10元芳基)时，该原子范围是该芳基的总环原子。例如，6元芳基将包括苯基，10元芳基将包括萘基。芳基基团的非限制性示例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。芳基基团可以是未取代的或取代的。
“烷基芳基”是指如本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被芳基基团(可以是相同的或不同的)取代。该烷基基团和该芳基基团可以是上述那些中的任一者，使得该烷基是二价的。在一些实施方案中，烷基芳基基团具有7个至24个碳原子、7个至16个碳原子、7个至13个碳原子或7个至11个碳原子。由碳原子数定义的烷基芳基基团是指存在于结合的组成型烷基和芳基基团中的碳原子总数。例如，C7烷基芳基是指苄基，而C11烷基芳基包括1-甲基萘基和正戊基苯基。在一些实施方案中，该烷基和芳基部分中的碳原子数可单独指定，例如，C1-6烷基-C6-10芳基。烷基芳基基团的非限制性示例包括但不限于苄基、2，2-二甲基苯基、正戊基苯基、1-甲基萘基、2-乙基萘基等。烷基芳基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“杂环基”或“杂环”或“杂环烷基”是指单个饱和或部分不饱和非芳族环或非芳族多环系，其在环中具有至少一个杂原子(即，选自氧、氮和硫的至少一个环状(即，环形的)杂原子)。除非另外指明，杂环基基团具有3个至约20个环状原子，例如3个至12个环状原子、例如4个至12个环状原子、4个至10个环状原子、或3个至8个环状原子、或3个至6个环状原子、或3个至5个环状原子、或4个至6个环状原子、或4个至5个环状原子。因此，该术语包括单个饱和或部分不饱和环(例如，3、4、5、6或7元环)，其在环中具有约1个至6个环状碳原子和约1个至3个选自氧、氮和硫的环状杂原子。当化合价要求允许时，多稠合环(例如双环杂环基)系的这些环可通过稠合、螺环和桥键相互连接。杂环包括但不限于氮杂环丁烷、氮丙啶、咪唑烷、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、噻丁环、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、2-氧杂6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基、2-噻吩-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、4-氮杂螺[2.4]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基等。杂环基基团可以是未取代的或取代的。
“烷基杂环基”是指如本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被杂环基基团(可以是相同的或不同的)取代。该烷基基团和该杂环基基团可以是上述那些中的任一者，使得该烷基是二价的。在一些实施方案中，该烷基和杂环基部分中的原子数可单独指定，例如，具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的C1-6烷基-3至12元杂环基。烷基杂环基基团可以是未取代的或取代的。
“杂芳基”是指单芳族环，在该环中具有至少一个除碳以外的原子，其中该原子选自氧、氮和硫；“杂芳基”还包括具有至少一个此类芳族环的多稠合环系，该多稠合环系将在下文进一步描述。因此，“杂芳基”包括具有约1个至6个碳原子和约1个至4个选自氧、氮和硫的杂原子的单芳族环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，前提是该环是芳族的。示例性杂芳基环系包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多稠合环系(例如，包含2个、3个或4个环的环系)，其中如上文所定义的杂芳基基团与选自杂芳基的一个或多个环稠合(以形成例如1，8-萘啶基)并与芳基稠合(以形成例如苯并咪唑基或吲唑基)，从而形成多稠合环系。因此，杂芳基(单芳族环或多稠合环系)在该杂芳基环内可具有约1个至20个碳原子和约1个至6个杂原子。例如，四唑基在环内具有1个碳原子和4个氮杂原子。当化合价要求允许时，该多稠合环系的这些环可通过稠合、螺环或桥键相互连接。应当理解，该多稠合环系的各个环可相对于彼此以任何顺序连接。应当理解，杂芳基或杂芳基多稠合环系的连接点可位于该杂芳基或杂芳基多稠合环系的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如，氮)。还应当理解，当引用某一原子范围元杂芳基(例如，5至10元杂芳基)时，该原子范围是该杂芳基的总环原子并且包括碳原子和杂原子。还应当理解，该多稠合环系的这些环可包括与具有饱和或部分不饱和键的杂环稠合的芳基环(例如，3、4、5、6或7元环)，其在环中具有约1个至6个环状碳原子和约1个至3个选自氧、氮和硫的环状杂原子。例如，5元杂芳基包括噻唑基，10元杂芳基包括喹啉基。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹噁啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、噻吩基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基和四唑基。杂芳基基团可以是未取代的或取代的。
“烷基杂芳基”是指如本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被杂芳基基团(可以是相同的或不同的)取代，使得该烷基是二价的。该烷基基团和该杂芳基基团可以是上述那些中的任一者。在一些实施方案中，该烷基和杂芳基部分中的原子数单独指定，例如，具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的C1-6烷基-5至10元杂芳基。烷基杂芳基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“氧代基”是指＝O。
如本文所用，“取代”是指该基团中的一个或多个氢原子独立地被一个或多个取代基(例如，1个、2个、3个或4个或更多)替代，如所指出的那样。
“本公开的化合物”包括本文所公开的化合物，例如本公开的化合物包括式(I)的化合物，包括实施例的化合物。在一些实施方案中，“本公开的化合物”包括式(I)的化合物。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，它们已被美国食品药品监督管理局批准为可接受用于人或家畜。
如本文所用，“治疗有效量”或“有效量”是指能够有效引起期望的生物学或医学应答的量，包括当向受试者施用以治疗疾病时足以影响该疾病的此类治疗的化合物的量。有效量将根据待治疗受试者的化合物、疾病及其严重性以及年龄、体重等而变化。有效量可包括一系列量。如本领域所理解的，有效量可为一个或多个剂量，即，可需要单剂量或多剂量以实现期望的治疗终点。在施用一种或多种治疗剂的上下文中可以考虑有效量，并且如果与一种或多种其他药剂结合，可以达到或实现期望的或有益的结果，则可以考虑以有效量给予单一药剂。任何共同施用的化合物的合适剂量可任选地由于化合物的联合作用(例如，累加或协同效应)而降低。
如本文所用，“共同施用”是指在施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物，例如，在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开的化合物，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。另选地，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开的化合物，然后在数小时(例如，1小时-12小时)之后施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数小时(例如，1小时-12小时)之后施用单位剂量的本公开的化合物。本文所公开的化合物与一种或多种附加治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文所公开的化合物和一种或多种附加治疗剂，使得治疗有效量的每种药剂存在于受试者体内。
还提供本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其他物质，其可用于制备合适兽医或人药物使用的药物组合物。
本文所述的化合物可制备和/或配制为药学上可接受的盐，或适当时配制为游离碱。药学上可接受的盐是化合物的游离碱形式的无毒盐，该盐具有游离碱的所需药理活性。这些盐可以衍生自无机酸、有机酸或碱。例如，含有碱性氮的化合物可通过使该化合物与无机酸或有机酸接触而制备成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其他合适的药学上可接受的盐的列表可见于“Remington：The Science and Practice ofPharmacy”，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins，Philadelphia，Pa.，2006年。
本文所公开的化合物的“药学上可接受的盐”的示例还包括衍生于适当碱(诸如碱金属(例如，钠、钾)、碱土金属(例如，镁)、铵和N(C1≡C4烷基)4+)的盐。还包括碱加成盐，诸如钠盐或钾盐。
还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物，其中连接到碳原子的1个至n个氢原子可被氘原子或D取代，其中n是分子中的氢原子数。如本领域已知的，氘原子为氢原子的非放射性同位素。此类化合物可增加对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物时增加本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的半衰期。参见例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of DrugMetabolism”，Trends Pharmacol.Sci.，第5卷第12期，第524-527页，1984年。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢原子已被氘替代的起始物质。
可结合到所公开的化合物中的同位素的示例还包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。使用正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N的取代，可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体的占有性。同位素标记的式(I)的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或通过类似于如下文所列的实施例中描述的那些方法使用适当的同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂来制备。
本文所公开的实施方案的化合物或它们的药学上可接受的盐可包括一个或多个不对称中心，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。本公开旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如色谱法和分级结晶。用于制备/分离单独的对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在化合物包括E和Z几何异构体。同样，还旨在包括所有互变异构形式。当化合物以其手性形式表示的情况下，应当理解，该实施方案涵盖但不限于具体的非对映或对映体富集形式。当手性未被指定但存在时，应当理解，该实施方案涉及特定的非对映体或对映体富集形式；或此类化合物的外消旋或非外消旋混合物。如本文所用，“非外消旋混合物”是比例不为1∶1的立体异构体的混合物。
如本文所用，“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开设想了各种立体异构体和它们的混合物，并且包括“对映体”，其是指分子彼此为不可重叠的镜像的两个立体异构体。
如本文所用，“互变异构体”涉及质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一原子。在一些实施方案中，本公开包括所述化合物的互变异构体。
如本文所用，“溶剂化物”是指溶剂和化合物相互作用的结果。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文所述化合物的水合物。
如本文所用，“水合物”是指与一个或多个水分子化学缔合的本公开的化合物。
“预防”意指任何导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，化合物可施用于处于风险或患有疾病或病症家族史的受试者(包括人类)。
如本文所用，“前药”是药物的衍生物，在施用于人体时根据一些化学或酶途径转化为母体药物。在一些实施方案中，“前药”是药物的无生物活性衍生物，在施用于人体时根据一些化学或酶途径转化为生物活性母体药物。
如本文所用，“治疗”是指用于获得有益或期望结果的方法。出于本公开的目的，有益或期望的结果包括但不限于症状的减轻和/或症状程度的减弱和/或预防与疾病或病症相关联的症状的恶化。在一个实施方案中，“治疗”包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症，延迟疾病或病症的恶化或进展)；以及c)缓解疾病或病症，例如引起临床症状的消退、改善疾病状态、延迟疾病的进展、提高生活质量和/或延长生存。如本文所用，“处于风险中的个体”是指处于出现待治疗的病症的风险中的个体。“处于风险中”的个体可能具有或可能不具有可检测的疾病或病症，并且在本文所述的方法的治疗之前可能显示或可能不显示可检测的疾病。“有风险的”表示个体具有一种或多种所谓的风险因素，这些风险因素是与疾病或病症的发展相关的并且是本领域已知的可测量参数。具有这些风险因素中的一个或多个风险因素的个体出现疾病或病症的概率高于没有这些风险因素的个体。
II.化合物
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(I)的化合物：
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或其药学上可接受的盐，其中
R1为
i)任选地被一个至四个R4取代的5元杂芳基；
ii)与杂芳基或芳基稠合以形成杂芳基环系的5元杂芳基，其中该杂芳基环系任选地被一个至四个R4取代；
iii)被连接到相邻环原子的两个R4基团取代并且任选地被一个或两个另外的R4取代的5元杂芳基，其中连接到相邻环原子的这两个R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6取代；
iv)被C2-炔基取代的6元杂芳基或苯基，其中该6元杂芳基或苯基任选地被一至三个R4取代，其中该C2-炔基被-C(CH3)2SO2CH3、芳基、杂芳基或杂环基取代，其中该芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个R5取代；
v)被-C(O)NRaRb取代的6元杂芳基或苯基，其中该杂芳基或苯基任选地被一个至四个R4取代；或者
vi)6元杂芳基或苯基，其中该6元杂芳基或苯基被杂芳基、C3-10环烷基或杂环取代并且任选地被一个至三个R4取代，其中该杂芳基、C3-10环烷基或杂环各自被C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基取代，其中C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基任选地被一个至四个R6取代；
X1、X2和X3各自独立地为-C(H)＝或-C(R8)＝；
环A为各自任选地被一个至三个Z1a基团取代，各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH或-CN；
环B为C6-10芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R4取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R2为H、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基或杂环基，
其中该烷基、炔基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1取代，其中每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-OH、-CN、C1-6烷基-CN、-O-C3-6环烷基、杂环基、C3-10环烷基，或任选地被1个至4个基团取代的杂芳基，这些基团各自独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R3为-C(O)OR3a；
R3a为H、C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-N(R9a)C(O)-O-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、-CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-CH2OP(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或C1-6烷基-杂环基，
其中该烷基或杂环基各自任选地被一个至四个卤素取代；
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-OR10a、-C(O)R10a、-C(O)O-R10a、-C(O)-N(R10a)(R10b)、-N(R10a)(R10b)、-N(R10a)2(R10b)+、-N(R10a)C(O)-R10b、-N(R10a)C(O)OR10b、-N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c)、-N(R10a)S(O)2(R10b)、-NR10aS(O)2N(R10b)(R10c)、-NR10aS(O)2O(R10b)、-OC(O)R10a、-OC(O)OR10a、-OC(O)-N(R10a)(R10b)、-S-R10a、-S(O)R10a、-S(O)(NH)R10a、-S(O)2R10a、-S(O)2N(R10a)(R10b)、-S(O)(NR10a)R10b或-Si(R10a)3；
其中每个烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个至四个R5取代；
每个R5独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R10a、-C(O)-R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R10a)(R10b)、-N(R10a)(R10b)、-N(R10a)C(O)R10b、-N(R10a)C(O)OR10b、-N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c)、-N(R10a)S(O)2(R10b)、-NR10aS(O)2N(R10b)(R10c)、-NR10aS(O)2O(R10b)、-OC(O)R10a、-OC(O)OR10a、-OC(O)-N(R10a)(R10b)、-S-R10a、-S(O)R10a、-S(O)(NH)R10a、-S(O)2R10a、-S(O)2N(R10a)(R10b)、-S(O)(NR10a)R10b或-Si(R10a)3，
其中每个烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个至四个R6取代；
每个R6和R8独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2，
其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1个至3个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代，
其中该烷基或杂环基各自任选地被一个至四个卤素取代；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)；
其中该烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；或者
R6b和R6c与它们所连接的原子结合形成C3-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；或者
R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R10取代；
每个R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2或-C(O)N(R2a)(R2b)，
其中该杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2和R6c3独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或R9a和R9b一起形成6元杂环基；
每个R9c、R9d、R10a、R10b和R10c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，
其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代；
Ra和Rb独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代；
任选地Ra和Rb与它们所连接的原子结合形成5元或6元杂环基，该杂环基任选地被一个至四个R6取代；
每个R2a、R2b、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，
其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代；
每个R3e独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；
其中该烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代；
其中每个杂芳基具有5个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；
其中每个杂环基具有三个至十二个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；以及
其中每个杂芳基具有五个至十二个环成员和一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为
i)任选地被一个至四个R4取代的5元杂芳基；
ii)与杂芳基或芳基稠合以形成杂芳基环系的5元杂芳基，其中该杂芳基环系任选地被一个至四个R4取代；或者
iii)被连接到相邻环原子的两个R4基团取代并且任选地被一个或两个另外的R4取代的5元杂芳基，其中连接到相邻环原子的这两个R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6取代。
在一些实施方案中，R1为吡咯基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、三唑基、四唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基或1λ2-噻吩并[3，2-d]吡唑基，任选地被一个至四个R4取代；或被两个至四个R4取代的5元杂芳基，其中连接到相邻环原子的两个R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-6环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6取代。在一些实施方案中，R1为吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、三唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基或1λ2-噻吩并[3，2-d]吡唑基，任选地被一个至四个R4取代；或被两个至四个R4取代的吡唑基，其中连接到相邻吡唑基原子的两个R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-6环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为5元杂芳基，该杂芳基任选地被一个至四个R4取代。在一些实施方案中，R1为任选地被一个至四个R4取代的吡咯基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。在一些实施方案中，R1为任选地被一个至四个R4取代的噻唑基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或三唑基。在一些实施方案中，R1为任选地被一个至四个R4取代的吡咯基。在一些实施方案中，R1为任选地被一个至四个R4取代的咪唑基。在一些实施方案中，R1为任选地被一个至四个R4取代的噁唑基。在一些实施方案中，R1为任选地被一个至四个R4取代的三唑基。在一些实施方案中，R1为任选地被一个至四个R4取代的噻唑基。在一些实施方案中，R1任选地被一个或两个R4取代。在一些实施方案中，R1被一个或两个R4取代。在一些实施方案中，R1任选地被一个R4取代。在一些实施方案中，R1被一个R4取代。在一些实施方案中，R1为未取代的。
在一些实施方案中，R1为其各自被一个R4取代。
在一些实施方案中，R1为
/>
/>
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为
在一些实施方案中，R1为
在一些实施方案中，R1为
在一些实施方案中，R1为
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为与杂芳基或芳基稠合以形成杂芳基环系的5元杂芳基，其中该杂芳基环系任选地被一个至四个R4取代。在一些实施方案中，R1为苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基或1λ2-噻吩并[3，2-d]吡唑基，任选地被一个至四个R4取代。在一些实施方案中，R1任选地被一个或两个R4取代。在一些实施方案中，R1任选地被一个R4取代。在一些实施方案中，R1被一个R4取代。在一些实施方案中，R1为未取代的。在一些实施方案中，R1为
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为被连接到相邻环原子的两个R4基团取代并且任选地被一个或两个另外的R4取代的5元杂芳基，其中连接到相邻环原子的这两个R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6取代。在一些实施方案中，R1为被连接到相邻环原子的两个R4基团取代并且任选地被一个或两个另外的R4取代的5元杂芳基，其中连接到相邻环原子的这两个R4基团与它们所连接的原子结合形成C5或C6环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6取代。在一些实施方案中，R1为被连接到相邻环原子的两个R4基团取代并且任选地被一个或两个另外的R4取代的5元杂芳基，其中连接到相邻环原子的这两个R4基团与它们所连接的原子结合形成C5或C6环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一个或两个R6取代。在一些实施方案中，R1为
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为被C2-炔基取代的6元杂芳基或苯基，其中该6元杂芳基或苯基任选地被一至三个R4取代，其中该C2-炔基被-C(CH3)2SO2CH3、芳基、杂芳基或杂环基取代，其中该芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个R5取代。在一些实施方案中，R1为被C2-炔基取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基，其中该吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基任选地被一个至三个R4取代，其中C2-炔基被-C(CH3)2SO2CH3、芳基、杂芳基或杂环基取代，其中该芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个R5取代。在一些实施方案中，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基任选地被一个或两个R4取代。在一些实施方案中，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基任选地被一个R4取代。在一些实施方案中，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基被一个R4取代。在一些实施方案中，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基为未取代的。在一些实施方案中，R1为
/>
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为被-C(O)NRaRb取代的6元杂芳基或苯基，其中该杂芳基或苯基任选地被一个至四个R4取代。在一些实施方案中，R1为被-C(O)NRaRb取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基，其中该吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基任选地被一个至四个R4取代。在一些实施方案中，R1为被-C(O)NRaRb取代的吡啶基、吡嗪基或苯基，其中该吡啶基、吡嗪基或苯基任选地被一个至四个R4取代。在一些实施方案中，吡啶基、吡嗪基或苯基任选地被一个或两个R4取代。在一些实施方案中，吡啶基、吡嗪基或苯基任选地被一个R4取代。在一些实施方案中，吡啶基、吡嗪基或苯基被一个R4取代。在一些实施方案中，吡啶基、吡嗪基或苯基为未取代的。在一些实施方案中，R1为
/>
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为6元杂芳基或苯基，其中该6元杂芳基或苯基被杂芳基、C3-10环烷基或杂环取代并且任选地被一个至三个R4取代，其中该杂芳基、C3-10环烷基或杂环各自被C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基取代，其中C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基任选地被一个至四个R6取代。
在一些实施方案中，R1为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基，其中该吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基被杂芳基、C3-10环烷基或杂环取代并且任选地被一个至三个R4取代，其中该杂芳基、C3-10环烷基或杂环各自被C1-6烷基、C3-10环烷基或杂环基取代，其中该C1-6烷基、C3-10环烷基或杂环基任选地被一个至四个R6取代。在一些实施方案中，R1为吡啶基或苯基，其中该吡啶基或苯基被杂芳基、C3-10环烷基或杂环取代并且任选地被一个至三个R4取代，其中该杂芳基、C3-10环烷基或杂环各自被C1-6烷基、C3-10环烷基或杂环基取代，其中该C1-6烷基、C3-10环烷基或杂环基任选地被一个至四个R6取代。在一些实施方案中，R1为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基，其中该吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基被杂芳基取代并且任选地被一个至三个R4取代，其中该杂芳基被C1-6烷基、C3-10环烷基或杂环基取代，其中该C1-6烷基、C3-10环烷基或杂环基任选地被一个至四个R6取代。在一些实施方案中，R1为
/>
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地为-CH＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(Br)＝或-C(CN)＝。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地为-CH＝或-C(F)＝。在一些实施方案中，X1、X2和X3中的两者为-CH＝，一者为-C(F)＝。在一些实施方案中，X1为-C(F)＝，并且X2和X3各自为-CH＝。在一些实施方案中，X2为-C(F)＝，并且X1和X3各自为-CH＝。在一些实施方案中，X1和X2各自为-CH＝，并且X3为-C(F)＝。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自为-CH＝。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A为
各自任选地被一个至三个Z1a基团取代。在一些实施方案中，环A为各自任选地被一个至三个Z1a基团取代。
在一些实施方案中，环A为
各自任选地被一个至三个Z1a基团取代。/>
在一些实施方案中，环A为任选地被一个卤素取代。在一些实施方案中，环A为/>被一个卤素取代。在一些实施方案中，环A为
被F或Cl取代。在一些实施方案中，环A为
被F取代。在一些实施方案中，环A为
被Cl取代。在一些实施方案中，环A为未取代的
在一些实施方案中，环A为
任选地被一个Z1a基团取代。在一些实施方案中，环A为
任选地被一个卤素取代。在一些实施方案中，环A为未取代的
在一些实施方案中，环A任选地被一个Z1a基团取代。在一些实施方案中，环A任选地被一个卤素取代。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为C6-10芳基或具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的5元至10元杂芳基，其中该芳基或杂芳基任选地被一个至四个R4取代。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的C6-10芳基，其中该芳基任选地被一个至四个R4取代。在一些实施方案中，环B为苯基或具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的5元至6元杂芳基。在一些实施方案中，环B为具有一个至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的5元至6元杂芳基。在一些实施方案中，环B为苯基。在一些实施方案中，环B为任选地被一个至三个R4取代的苯基。在一些实施方案中，环B为任选地被一个或两个R4取代的苯基。在一些实施方案中，环B为任选地被三个R4取代的苯基。在一些实施方案中，环B为任选地被两个R4取代的苯基。在一些实施方案中，环B为任选地被一个R4取代的苯基。在一些实施方案中，环B为被两个R4取代的苯基。在一些实施方案中，环B被两个R4取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V为-O-或-C(R6b)(R6c)-。在一些实施方案中，V为-O-。在一些实施方案中，V为-C(R6b)(R6c)-。在一些实施方案中，V为-CH2-。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2为C1-6烷基或杂环基，其中该烷基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1取代，其中每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-OH、-CN、C1-6烷基-CN、-O-C3-6环烷基、杂环基、C3-10环烷基，或任选地被1个至4个基团取代的杂芳基，这些基团各自独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。在一些实施方案中，R2为C1-6烷基或杂环基，其中该烷基或杂环基各自任选地被一至四个Z1取代，其中每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基或杂环基。在一些实施方案中，每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环基或C3-10环烷基。在一些实施方案中，R2为
在一些实施方案中，R2为
在一些实施方案中，R2为
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3为-C(O)OH。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R4独立地为C1-9烷基或卤素。在一些实施方案中，每个R4独立地为卤素。在一些实施方案中，每个R4独立地为甲基或F。在一些实施方案中，每个R4为F。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R5独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R10a、-C(O)-R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R10a)(R10b)、-N(R10a)(R10b)、-N(R10a)C(O)R10b、-N(R10a)C(O)OR10b、-N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c)、-N(R10a)S(O)2(R10b)、-NR10aS(O)2N(R10b)(R10c)、-NR10aS(O)2O(R10b)、-OC(O)R10a、-OC(O)OR10a、-OC(O)-N(R10a)(R10b)、-S-R10a、-S(O)R10a、-S(O)(NH)R10a、-S(O)2R10a、-S(O)2N(R10a)(R10b)、-S(O)(NR10a)R10b或-Si(R10a)3，其中每个烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个至四个R6取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6或R8独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1个至3个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C)2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代，其中该烷基或杂环基各自任选地被一个至四个卤素取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6a为H、C1--6烷基、C3--10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中该环烷基或杂环基各自任选地被C1--6烷基、F或-CN取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中该烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6b和R6c与它们所连接的原子结合形成C3-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R10取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2或-C(O)N(R2a)(R2b)，其中该杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2和R6c3各自独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或R9a和R9b一起形成6元杂环基。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R9c、R9d、R10a、R10b和R10c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Ra和Rb独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，任选地Ra和Rb与它们所连接的原子结合形成5元或6元杂环基，该杂环基任选地被一个至四个R6取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R2a、R2b、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R3e独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；其中该烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代；其中每个杂芳基具有5个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；其中每个杂环基具有三个至十二个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个杂芳基具有五个至十二个环成员和一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1为任选地被R4取代的噻唑基；
X1为-C(H)＝或-C(R8)＝；
X4为-C(H)＝、-C(R8)＝或N；
每个RB独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基或卤素；
每个R8独立地为卤素；以及
n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是根据式(II)的化合物。
在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为这些基团各自被C1-8卤代烷基取代。
在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为
在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8为F或Cl
在式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，具有表2中的化合物的结构。
本文还公开了本文所述的化合物的体内代谢产物，在某种程度上，此类产物相对于现有技术是新型的且不明显的。此类产物可例如由所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程。因此，包括通过包括使化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法来产生新型且非显而易见的化合物。此类产物通常通过以下方式来鉴定：制备放射性标记(例如，14C或3H)的化合物，将放射性标记的化合物以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外施用于动物，诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许足够的时间进行代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿液、血液或其他生物样本中分离其转化产物。这些产物由于被标记可以容易地分离(其他产物通过使用能够结合代谢物中存活的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式(例如，通过MS或NMR分析)进行确定。通常，代谢物的分析可以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。转化产物只要在体内不以另外的方式被发现，即使它们自身不具有GLP-1R活性，也可用于化合物的治疗剂量的诊断测定。
用于确定替代胃肠分泌物中化合物的稳定性的配方和方法是已知的。化合物在本文中被定义为在胃肠道中稳定，其中在37℃处温育1小时后，少于约50摩尔％的保护基团在替代肠液或胃液中脱保护。仅仅因为化合物对胃肠道稳定并不意味着它们不能在体内水解。前药通常在消化系统中稳定，但可在消化腔、肝脏、肺或其他代谢器官中或一般来讲在细胞内基本上水解至母体药物。如本文所用，前药被理解为被化学设计成在克服口服递送生物屏障后有效释放母体药物的化合物。
III.制备化合物的方法
本公开的化合物可通过本领域已知的任何方法制备。以下示例性一般方法示出了可用于获得本公开的化合物的途径。
方案1
中间体1.3可通过如下方式来组装：在合适的碱(例如，DIPEA、KOtBu等)的存在下使胺与中间体1.1(其中X为卤素，并且R为烷基、烷基芳基或芳基)反应，得到中间体1.2。中间体1.2可使用合适的还原条件(例如，H2和Pd/C、Fe和HCl等)转化成中间体1.3。
方案2
具有式2.9的化合物的结构的式(I)的化合物可通过如下方式来组装：首先使用合适的碱(例如，DIPEA、KOtBu等)或使用合适的钯催化剂通过金属介导的交叉偶联使中间体2.1(其中X21和X22各自为离去基团，例如卤素，诸如Cl或Br)与含杂原子的中间体2.2(其中Y＝O、NH或S)偶联，得到中间体2.3(方案2)。中间体2.4(其中M＝Li、MgBr、MgCl或MgI，商业购买或通过对应卤化物的金属化获得)可使用合适的钯催化剂与中间体2.3组合来产生中间体2.5。使用标准条件(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化为酸性中间体2.6之后，中间体1.3可使用标准酰胺键形成条件(例如，DIPEA与HATU等)来添加以得到中间体2.7，中间体2.7又可在酸催化剂(例如，HCl、AcOH等)的影响下转化为对应的苯并咪唑中间体2.8。此中间体可使用标准酯水解条件(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化为式(I)的化合物。
虽然上述方案2使用中间体2.1作为二卤吡啶进行了说明，但任何二卤化A环起始物质都可用于获得式(I)的类似化合物。
方案3
在一些实施方案中，具有式2.9的化合物的结构的式(I)的化合物可通过如下方式来组装：首先在标准酰胺键形成条件(例如，DIPEA与HATU等)下使中间体3.1(其中X31为Cl、Br或I)与中间体1.3(其中R＝烷基、烷基芳基或芳基)组合(方案3)。用合适的酸催化剂(例如，HCl、AcOH等)处理可产生中间体3.3。-X31至-M的卤素金属交换可使用合适的试剂(例如，iPrMgBr等)或使用合适的钯催化剂和金属源(例如，B2Pin2、Bu6Sn2等)通过过渡金属偶联得到中间体2.8来实现，该中间体可使用标准酯水解条件(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化为式(I)的化合物。
方案4
在一些实施方案中，式2.9的化合物可通过如下方式来形成：首先使用合适的钯催化剂和金属源(例如，B2Pin2、Bu6Sn2等)使中间体2.3转化为金属化变体中间体4.1(方案4)。中间体4.1可使用合适的钯催化剂与中间体3.3偶联来产生中间体2.8，然后中间体2.8可使用标准酯水解条件(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化为式(I)的化合物。
方案5
具有式5.3的化合物的结构的式(I-A-1)和/或式(I)的化合物可通过如下方式来组装：首先使用合适的偶联配偶体和钯催化剂偶联到中间体5.1的卤素-X(其中X为Cl、Br或I)以产生中间体5.2，中间体5.2可使用标准酯水解条件(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化为式5.3的化合物(方案5)。
方案6
具有式6.1的化合物的结构的式(I)的化合物可通过在合适的偶联条件(例如，EDCI和DMAP等)下使中间体2.9与磺酰胺反应来获得(方案6)。
方案7
具有式7.3的化合物的结构的式(I)的化合物可通过如下方式来组装：首先使用合适的偶联配偶体和钯催化剂偶联到中间体7.1的卤素-X以产生中间体7.2，中间体7.2可使用标准酯水解条件(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化为式7.3的化合物(方案7)。
方案8
具有式2.9的化合物的结构的式(I)的化合物可通过如下方式来组装：首先使用合适的过渡金属催化剂(例如，钯等)使中间体3.4与中间体2.1交叉偶联(方案8)。然后可使用合适的碱(例如，DIPEA、KOtBu等)或使用合适的钯催化剂通过金属介导的交叉偶联与含杂原子的中间体2.2(其中Y＝O、N或S)偶联以得到中间体2.8。中间体2.8可使用标准酯水解条件(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化为具有式2.9的化合物的结构的式(I)的化合物。
方案9
具有式2.9的化合物的结构的式(I)的化合物可通过如下方式来组装：首先使用合适的过渡金属催化剂(例如，钯等)使中间体3.4与中间体9.1交叉偶联(方案9)。然后可使用H2和合适的催化剂(Pd/C等)通过还原去除苄基醚，得到中间体9.2。然后可使用合适的碱(K2CO3、Cs2CO3、Ag2CO3等)、由中间体9.3(其中X91可以是-Cl、-Br、I或-OTs)表示的合适的亲电子试剂将中间体9.2烷基化。中间体2.8可使用标准酯水解条件(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化为具有式2.9的化合物的结构的式(I)的化合物。
方案10
具有式10.4的化合物的结构的式(I)的化合物可通过如下方式来组装：首先使用合适的碱(K2CO3、Cs2CO3、Ag2CO3等)用10.1型中间体将中间体9.2烷基化，其中X101和X102各自独立地为-Cl、-Br、-I、-OTs或-OTf，并且Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为-CH＝或-N＝。然后使用合适的过渡金属催化剂(例如，钯等)将中间体10.2转化为中间体10.3。中间体10.3可使用标准酯水解条件(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化为具有式10.4的化合物的结构的式(I)的化合物。
IV.药物制剂
在一些实施方案中，本公开提供了一种包含本公开的化合物(例如，式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，药物组合物包含式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐和一种或多种附加治疗剂，更全面的阐述如下。
包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用一种或多种药学上可接受的赋形剂制备，该赋形剂可根据常规实践进行选择。片剂可包含赋形剂，包括助流剂、填料、粘结剂等。水性组合物可以无菌形式制备，并且当旨在通过除口服施用以外的方式递送时，通常可以是等渗的。在一些实施方案中，组合物可包含赋形剂，诸如在Rowe等人，“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第6版，American PharmacistsAssociation，2009年中所述的那些赋形剂。赋形剂可包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂诸如EDTA、碳水化合物诸如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。在一些实施方案中，组合物作为固体剂型提供，包括固体口服剂型。
组合物包含适用于各种施用途径(包括口服施用)的那些组合物。组合物可以以单位剂型存在，并且可通过药物领域熟知的方法中的任一种方法来制备。此类方法包括以下步骤：使活性成分(例如，本公开的化合物或其药用盐)与一种或多种药学上可接受的赋形剂缔合的步骤。组合物可以通过将活性成分与液体赋形剂或细分的固体赋形剂或两者均匀且紧密地缔合来制备，然后，如果需要，使产品成形。技术和制剂一般可见于“Remington：The Science and Practice of Pharmacy”，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins，Philadelphia，Pa.，2006年。
本文所述的适于口服施用的组合物可作为离散单位(单位剂型)存在，包括但不限于各自含有预定量的活性成分的胶囊、小袋或片剂。在一个实施方案中，本公开的药物组合物为片剂。
本文所公开的药物组合物包含一种或多种本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂和任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物组合物可为适用于预期施用方法的任何形式。例如当用于口服用途时，可制备片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可包含一种或多种赋形剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘结剂，诸如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可通过包括微胶囊化在内的已知技术来包衣，以延缓胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长周期内提供持续作用。例如，可单独使用或与蜡一起使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
可与非活性成分结合以产生剂型的活性成分的量可根据预期治疗受试者和施用模式而变化。例如，在一些实施方案中，用于口服施用于人的剂型可包含约1mg至1000mg的活性材料，其与适当且方便量的药学上可接受的赋形剂一起配制。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂占总组合物的约5％至约95％(重量：重量)。
在一些实施方案中，在一个变型中，包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物不包含影响活性成分代谢速率的药剂。因此，应当理解，在一个方面，包含本公开的化合物的组合物不包含将影响(例如，减缓、阻碍或阻滞)本公开的化合物或与本公开的化合物分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。还应当理解，本文在一个方面详述的方法、试剂盒、制品等中的任一者不包含将影响(例如，减缓、阻碍或阻滞)本公开的化合物或与本公开的化合物分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。
在一些实施方案中，上述药物组合物用于人或动物。
本公开还包括作为药学上可接受的组合物的单一活性成分施用的本公开的化合物，该活性成分可通过本领域已知的常规方法制备，例如，通过将活性成分结合到药学上可接受的、治疗上惰性的有机和/或无机载体或赋形剂上，或通过将活性成分与它们混合。
在一个方面，本文提供了本公开的化合物作为与已知药物中其他活性成分具有协同作用的第二或其他活性成分的用途，或将本公开的化合物与此类药物一起施用。
本公开的化合物也可以在体内释放活性成分的前药或其他合适的修饰形式使用。
V.施用途径
本公开的化合物(在本文中也称为活性成分)可通过适于待治疗的病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、肿瘤内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可随例如接受者的条件而改变。本文所公开的某些化合物的优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。
本公开的化合物可以根据有效的给药方案对个体施用所需的时间段或持续时间，诸如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长。在一种变型中，在个体的生命期间，化合物以每日或间歇的时间表施用。
本公开化合物的剂量或给药频率可根据施用医师的判断在治疗过程中进行调整。
化合物可以按有效量施用于个体(例如，人)。在一些实施方案中，化合物每天施用一次。
化合物可通过任何可用的途径和方法施用，诸如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)施用。化合物的治疗有效量可包括每天约0.00001mg/kg体重至每天约10mg/kg体重，诸如每天约0.0001mg/kg体重至每天约10mg/kg体重，或者诸如每天约0.001mg/kg体重至每天约1mg/kg体重，或者诸如每天约0.01mg/kg体重至每天约1mg/kg体重，或者诸如每天约0.05mg/kg体重至每天约0.5mg/kg体重，或者诸如每天约0.3mg至约30mg，或者诸如每天约30mg至约300mg。
本公开的化合物可以本公开的化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。治疗有效量可包括约1mg/剂量至约1000mg/剂量，诸如约50mg/剂量至约500mg/剂量，或诸如约100mg/剂量至约400mg/剂量，或诸如约150mg/剂量至约350mg/剂量，或诸如约200mg/剂量至约300mg/剂量。本公开的化合物的其他治疗有效量为约100mg/剂量、约125mg/剂量、约150mg/剂量、约175mg/剂量、约200mg/剂量、约225mg/剂量、约250mg/剂量、约275mg/剂量、约300mg/剂量、约325mg/剂量、约350mg/剂量、约375mg/剂量、约400mg/剂量、约425mg/剂量、约450mg/剂量、约475mg/剂量或约500mg/剂量。本公开的化合物的其他治疗有效量为约100mg/剂量，或约125mg/剂量、约150mg/剂量、约175mg/剂量、约200mg/剂量、约225mg/剂量、约250mg/剂量、约275mg/剂量、约300mg/剂量、约350mg/剂量、约400mg/剂量、约450mg/剂量或约500mg/剂量。单剂量可每小时、每天或每周施用。例如，单剂量可每1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时施用一次，或每24小时施用一次。单剂量也可每1天、2天、3天、4天、5天、6天施用一次，或每7天施用一次。单剂量也可每1周、2周、3周施用一次，或每4周施用一次。在一些实施方案中，单剂量可每周施用一次。单剂量也可每月施用一次。
本公开还包括试剂盒，这些试剂盒包括本公开的化合物、或对映体、或其药学上可接受的盐或含有上述任一者的药物组合物。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括使用说明书。在一个方面，试剂盒包括本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物，以及本文所述的在治疗适应症(诸如本文所述的疾病或病症)中的化合物的标签和/或使用说明书。在一个实施方案中，提供了试剂盒，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂的组合。
本文还提供了在合适的容器中的制品，这些制品包括本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物。容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预加载注射器和静脉内袋。
VI.联合疗法
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂组合。在一些实施方案中，附加治疗剂包括凋亡信号调节激酶(ASK-1)抑制剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPARα)激动剂、鱼油、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、TGFβ拮抗剂、LPAR拮抗剂、SGLT2抑制剂、Tp12抑制剂、GLP-1激动剂或它们的组合。
组合的有益效果可以是增加组分的功效和/或减少组分的副作用，因为可以将该组分的剂量下调以减少其副作用，同时受益于其由本公开的化合物的功效增强的功效。
在一些实施方案中，治疗剂或治疗剂的组合是ACE抑制剂、2-酰基甘油O-酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂、乙醛脱氢酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、肾上腺素能受体激动剂、阿尔斯特伦综合征蛋白1(ALMS1)/PKCα蛋白相互作用抑制剂、爱帕琳肽受体激动剂、二酰基甘油O酰基转移酶2抑制剂、腺苷A3受体激动剂、腺苷A3受体拮抗剂、脂联素受体激动剂、乙醛脱氢酶2刺激剂、AKT蛋白激酶抑制剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、AMP激酶激活剂、ATP柠檬酸裂解酶抑制剂、AMP活化蛋白激酶刺激剂、内皮一氧化氮合酶刺激剂、NAD依赖性去乙酰化酶Sirtuin-1刺激剂、肾上腺素能受体拮抗剂、雄激素受体激动剂、胰岛淀粉样多肽受体激动剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、顶膜钠-依赖性胆汁酸转运抑制剂、自噬蛋白调节剂、自分泌运动因子抑制剂、Axl酪氨酸激酶受体抑制剂、Bax蛋白刺激剂、β连环蛋白抑制剂、生物活性脂质、降钙素激动剂、大麻素受体调节剂、半胱天冬酶抑制剂、半胱天冬酶-3刺激剂、组织蛋白酶抑制剂、小窝蛋白1抑制剂、CCK受体拮抗剂、CCL26基因抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR2趋化因子拮抗剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CD3拮抗剂、CDGSH铁硫结构域蛋白调节剂、壳多糖酶抑制剂、氯化物通道刺激剂、壳三糖苷酶1抑制剂、CNR1抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、COT蛋白激酶抑制剂、细胞周期蛋白D1抑制剂、细胞色素P450 7A1抑制剂、细胞色素P450还原酶抑制剂、DGAT1/2抑制剂、二酰基甘油O酰基转移酶1抑制剂(DGAT1)、细胞色素P450 2E1抑制剂(CYP2E1)、CXCR3趋化因子拮抗剂、CXCR4趋化因子拮抗剂、二氢神经酰胺δ4去饱和酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、内皮唾液酸蛋白调节剂、嗜酸细胞活化趋化因子配体抑制剂、细胞外基质蛋白调节剂、法尼酯X受体激动剂、脂肪酸合酶抑制剂、FGF1受体激动剂、成纤维细胞生长因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配体、成纤维细胞活化蛋白抑制剂、游离脂肪酸受体1激动剂、半乳糖凝集素-3抑制剂、GDNF家族受体α样激动剂、胰高血糖素受体激动剂、胰高血糖素样肽1激动剂、糖皮质激素受体拮抗剂、葡萄糖6-磷酸1-脱氢酶抑制剂、G蛋白偶联胆汁酸受体1激动剂、G蛋白偶联受体-119激动剂、G蛋白偶联受体84拮抗剂、刺猬(Hh)调节剂、丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂、肝细胞核因子4α调节剂(HNF4A)、肝细胞生长因子调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、STAT-3调节剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、HSD17B13基因抑制剂、5-HT 2a受体拮抗剂、水解酶抑制剂、缺氧诱导因子-2α抑制剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、IL-22激动剂、回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂、胰岛素增敏剂、胰岛素配体激动剂、胰岛素受体激动剂、整联蛋白调节剂、整联蛋白拮抗剂、整联蛋白α-V/β-1拮抗剂、整联蛋白α-V/β-6拮抗剂、白介素1受体相关激酶4(IRAK4)抑制剂、IL-6受体激动剂、白介素17配体抑制剂、Jak2酪氨酸激酶抑制剂、Jun N末端激酶-1抑制剂、Kelch样ECH相关蛋白1调节剂、酮己糖激酶(KHK)抑制剂、Klotho β刺激剂、白三烯A4水解酶抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、肝X受体、LPL基因刺激剂、溶血磷脂酸-1受体拮抗剂、赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂、LXR反激动剂、巨噬细胞甘露糖受体1调节剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、MEKK-5蛋白激酶抑制剂、MCH受体-l拮抗剂、膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂、甲硫氨酸氨基肽酶-2抑制剂、甲基CpG结合蛋白2调节剂、微小RNA-132(miR-132)拮抗剂、微小RNA-21(miR-21)抑制剂、线粒体解偶联剂、混合谱系激酶3抑制剂、活动精子结构域蛋白2抑制剂、髓鞘碱性蛋白刺激剂、NACHT LRR PYD结构域蛋白3(NLRP3)抑制剂、NAD依赖性去乙酰化酶Sirtuin刺激剂、NADPH氧化酶抑制剂(NOX)、NFE2L2基因抑制剂、烟酸受体1激动剂、阿片受体μ拮抗剂、P2Y13嘌呤受体刺激剂、核红细胞2相关因子2刺激剂、核受体调节剂、转录因子调节剂的核转运、P2X7嘌呤受体调节剂、PACAP I型受体激动剂、PDE 3抑制剂、PDE 4抑制剂、PDE 5抑制剂、PDGF受体β调节剂、苯丙氨酸羟化酶刺激剂、磷脂酶C抑制剂、磷酸二酯水解酶抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A抑制剂、PNPLA3基因抑制剂、PPARγ调节剂、蛋白酶活化受体-2拮抗剂、蛋白激酶调节剂、蛋白NOV同系物调节剂、PTGS2基因抑制剂、肾素抑制剂、抵抗素/CAP1(腺苷酸环化酶相关蛋白1)相互作用抑制剂、Rho相关蛋白激酶抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)酶抑制剂、钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂、鞘脂δ4去饱和酶DES1抑制剂、SREBP转录因子抑制剂、STAT-1抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂、STK25抑制剂、细胞因子信号传导抑制因子-1刺激剂、细胞因子信号传导抑制因子-3刺激剂、味觉受体2型激动剂、端粒酶刺激剂、TERT基因调节剂、TGFβ(TGFB1)配体抑制剂、TNF拮抗剂、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子β活化激酶1(TAK1)、甲状腺激素受体β激动剂、TLR-4拮抗剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、酪氨酸激酶受体调节剂、GPCR调节剂、核激素受体调节剂、TLR-9拮抗剂、VDR激动剂、维生素D3受体调节剂、WNT调节剂、YAP/TAZ调节剂或连蛋白抑制剂以及它们的组合。
该一种或多种附加治疗剂的非限制性示例包括：
-ACE抑制剂，诸如依那普利；
-乙醛脱氢酶抑制剂，诸如ADX-629；
-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，诸如NDI-010976(非索司特(firsocostat))、DRM-01、吉卡冥、GS-834356、PF-05175157、QLT-091382、PF-05221304；
-乙酰辅酶A羧化酶/二酰基甘油O酰基转移酶2抑制剂，诸如PF-07055341；
-腺苷受体激动剂，诸如CF-102(纳莫德松(namodenoson))、CF-101(匹立迪松(piclidenoson))、CF-502、CGS21680；
-腺苷A3受体拮抗剂，诸如FM-101；
-脂联素受体激动剂，诸如ADP-355、ADP-399、ALY668-SR；
-肾上腺素能受体拮抗剂，诸如溴麦角环肽、苯丁胺、VI-0521；
-乙醛脱氢酶2刺激剂，诸如FP-045；
-胰淀素/降钙素受体激动剂，诸如KBP-042、KBP-089；
-AMP活化蛋白激酶刺激剂，诸如C-455、PXL-770、O-304；
-AMP激酶活化剂/ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，诸如贝派地酸(ETC-1002、ESP-55016)；
-AMP活化蛋白激酶/内皮一氧化氮合酶/NAD依赖性去乙酰化酶Sirtuin-1刺激剂，诸如NS-0200(亮氨酸+二甲双胍+西地那非)；
-雄激素受体激动剂，诸如LPCN-1144、LPCN-1148、睾酮前药；
-血管紧张素II AT-1受体拮抗剂，诸如厄贝沙坦；血管生成素相关蛋白-3抑制剂，诸如瓦帕诺生(vupanorsen)(IONIS-ANGPTL3-LRx)；
-爱帕琳肽受体激动剂，诸如CB-5064、MBT-2；
-顶膜钠-依赖性胆汁酸转运抑制剂，诸如A-3907
-自噬蛋白调节剂，诸如A-2906、GM-90194；
-自分泌运动因子(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(NPP2或ENPP2))抑制剂，诸如FP10.47、PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、TJC-0265、TJC-0316、AM-063、BBT-877；
-Axl酪氨酸激酶受体抑制剂，诸如贝森替尼(BGB-324、R-428)；
-Bax蛋白刺激剂，诸如CBL-514；
-生物活性脂质，诸如DS-102；
-大麻素受体调节剂，诸如namacizumab(尼迈西单抗)、GWP-42004、REV-200、CRB-4001、INV-101、SCN-002；
-半胱氨酸蛋白酶抑制剂，诸如恩利卡生；
-Pan组织蛋白酶B抑制剂，诸如VBY-376；
-Pan组织蛋白酶抑制剂，诸如VBY-825；
-CCK受体拮抗剂，诸如丙谷胺；
-CCL26基因抑制剂，诸如mosedipimod、KDDF-201410-10；
-CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂，诸如BMS-687681、西尼韦罗、马拉韦罗、CCX-872、leronlimab、WXSH-0213；
-CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂和FXR激动剂，诸如LJC-242(卓匹非索+利格列净(cenivriviroc))；
-CCR2趋化因子拮抗剂，诸如丙帕锗；
-CCR2趋化因子/血管紧张素II AT-1受体拮抗剂，诸如DMX-200、DMX-250；
-CCR3趋化因子拮抗剂，诸如柏替木单抗；
-CD3拮抗剂，诸如NI-0401(福雷芦单抗)；
-CDGSH铁硫结构域蛋白调节剂，诸如EYP-002；
-壳多糖酶抑制剂，诸如OATD-01；
-壳三糖苷酶1抑制剂，诸如OAT-2068；
-氯化物通道刺激剂，诸如考前列酮和鲁比前列酮；
-酪蛋白激酶-1(CK1)δ/ε抑制剂，诸如PF-05006739；
-结缔组织生长因子配体抑制剂，诸如PBI-4050；
-COT蛋白激酶抑制剂，诸如GS-4875、GS-5290；
-CXCR4趋化因子拮抗剂，诸如AD-214；
-细胞色素P450还原酶抑制剂，诸如SNP-630；
-甘油二酯酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂，诸如IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571；
-甘油二酯酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂，诸如GSK-3008356；
-二酰基甘油O酰基转移酶1(DGAT1)/细胞色素P4502E1抑制剂(CYP2E1)，诸如SNP-610；
-二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，诸如维多氟拉迪莫；
-二肽基肽酶IV抑制剂，诸如利格列汀或依格列汀；
-嗜酸细胞活化趋化因子配体抑制剂，诸如柏替木单抗、CM-101；
-细胞外基质蛋白调节剂，诸如CNX-024；
-法尼酯X受体(FXR)激动剂，诸如AGN-242266、AGN-242256、ASC-42、EDP-297(EP-024297)、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、cilofexor tromethamine(GS-9674)、HPG-1860、IOT-022、LMB-763、奥贝胆酸、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、MET-409、MET-642、PX20606、SYHA-1805、韦洛利单抗(EYP-001)、TERN-101、TC-100、INT-2228、TQA-3526、ZG-5266、HPD-001、阿仑特罗；
-法尼酯X受体(FXR)/G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)激动剂，诸如INT-767；
-脂肪酸合酶抑制剂，诸如TVB-2640、FT-8225；
-成纤维细胞生长因子19(rhFGF19)/细胞色素P450(CYP)7A1抑制剂，诸如奥达夫明(NGM-282)；
-成纤维细胞生长因子21(FGF-21)配体调节剂，诸如AP-025、BMS-986171、B-1654、BIO89-100、BOS-580、培贝夫明(BMS-986036)、B-1344、NN-9499；
-成纤维细胞生长因子21(FGF-21)/胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂，诸如YH-25723(YH-25724；YH-22241)、依鲁西夫明(AKR-001)；
-FGF受体激动剂/Klothoβ刺激剂，诸如BFKB-8488A(RG-7992)；
-游离脂肪酸受体1激动剂，诸如SCO-267；
-半乳糖凝集素-3抑制剂，诸如belapectin(GR-MD-02)、GB-1107(Gal-300)、GB-1211(Gal-400)、IMT-001；
-GDNF家族受体α样激动剂，诸如NGM-395；
-胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)激动剂，诸如ALT-801、AC-3174、利拉鲁肽、可妥度肽(MEDI-0382)、SAR-425899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718、PF-06882961、司美格鲁肽；
-胰高血糖素样肽1受体激动剂；胃泌酸调节素配体；胰高血糖素受体激动剂，诸如伊诺培度肽；
-抑胃肽/胰高血糖素样肽-1(GIP/GLP-1)受体共激动剂，诸如替尔泊肽(LY-3298176)；
-聚乙二醇化长效胰高血糖素样肽-1/胰高血糖素(GLP-1R/GCGR)受体双激动剂，诸如DD-01；
-胰高血糖素/GLP1受体激动剂，诸如BI-456906、NN-6177；
-糖皮质激素受体拮抗剂，诸如CORT-118335(米立可兰)；
-葡萄糖6-磷酸1-脱氢酶抑制剂，诸如ST001；
-葡萄糖激酶刺激剂，诸如多格列艾汀、sinogliatin(RO-5305552)；
-G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)激动剂，诸如RDX-009、INT-777、HY-209；
-G蛋白偶联受体84拮抗剂，诸如PBI-4547；
-G蛋白偶联受体-119激动剂，诸如DA-1241；
-热激蛋白47(HSP47)抑制剂，诸如ND-L02-s0201；
-刺猬蛋白TGFβ配体抑制剂，诸如Oxy-210；
-组蛋白去乙酰化酶抑制剂/STAT-3调节剂，诸如SFX-01；
-HMG辅酶A还原酶抑制剂，诸如阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀；
-HSD17B13基因抑制剂，诸如ALN-HSD、ARO-HSD；
-水解酶抑制剂，诸如ABD-X；
-缺氧诱导因子-2α抑制剂，诸如PT-2567；
-IL-10激动剂，诸如聚乙二醇化伊洛白介素；
-回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂，诸如奥维昔巴特(A-4250)、伏昔巴特乙醇钾水合物(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199、依洛昔巴特(A-3309)；
-胰岛素敏化剂，诸如KBP-042、azemiglitazone potassium(MSDC-0602K)、ION-224、MSDC-5514、Px-102、RG-125(AZD4076)、托利咪酮、VVP-100X、CB-4211、ETI-101；
-胰岛素配体/ds胰岛素受体激动剂，诸如ORMD-0801；
-整联蛋白拮抗剂，诸如IDL-2965；
-IL-6受体激动剂，诸如KM-2702；
-整联蛋白α-V/β-6和α-V/β-1双抑制剂，诸如PLN-74809；
-白介素17配体抑制剂，诸如尼塔奇单抗；
-Jak1/2酪氨酸激酶抑制剂，诸如巴瑞替尼；
-Jun N末端激酶-1抑制剂，诸如CC-90001；
-Kelch样ECH相关蛋白1调节剂，诸如α-环糊精稳定的萝卜硫素；
-酮己糖激酶(KHK)抑制剂，诸如PF-06835919、LY-3478045、LY-3522348；
-βKlotho(KLB)-FGF1c激动剂，诸如MK-3655(NGM-313)；
-白三烯A4水解酶抑制剂，诸如LYS-006；
-5-脂肪氧合酶抑制剂，诸如泰鲁司特(MN-001)、艾培利顿(DS-102、(-AF-102)；
-脂蛋白脂肪酶抑制剂，诸如CAT-2003；
-LPL基因刺激剂，诸如阿利泼金；
-肝X受体(LXR)抑制剂，诸如PX-665、PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238；
-溶血磷脂酸-1受体拮抗剂，诸如BMT-053011、UD-009(CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198；
-赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂，诸如辛妥珠单抗、PXS-5382A(PXS-5338)；
-巨噬细胞甘露糖受体1调节剂，诸如替马诺塞-Cy3(锝Tc 99m替马诺塞)；
-基质金属蛋白酶抑制剂，诸如ALS-L1023；
-膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂，诸如TERN-201、TT-01025；
-MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制剂，诸如CJ-16871、CS-17919、司隆色替(GS-4997)、SRT-015、GS-444217、GST-HG-151、TERN-301；
-MCH受体-1拮抗剂，诸如CSTI-100(ALB-127158)；
-氨基脲敏感胺氧化酶/血管粘附蛋白-1(SSAO/VAP-1)抑制剂，诸如PXS-4728A(BI-1467335)；
-甲硫氨酸氨基肽酶-2抑制剂，诸如ZGN-1061、ZGN-839、ZN-1345；
-甲基CpG结合蛋白2调节剂，诸如巯乙胺；
-盐皮质激素受体拮抗剂(MCRA)，诸如MT-3995(阿帕利酮)；
-线粒体解偶联剂，诸如2，4-二硝基苯酚、HU6、Mito-99-0053；
-混合谱系激酶-3抑制剂，诸如URMC-099-C；
-活动精子结构域蛋白2抑制剂，诸如VB-601；
-髓鞘碱性蛋白刺激剂，诸如奥利索西；
-绿过氧物酶抑制剂，诸如PF-06667272、AZM-198；
-NADPH氧化酶抑制剂，诸如GKT-831、GenKyoTex、APX-311、塞他纳昔；
-烟酸受体1激动剂，诸如ARI-3037MO；
-NACHT LRR PYD结构域蛋白3(NLRP3)抑制剂，诸如KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514、JT-194(JT-349)；
-NFE2L2基因抑制剂，诸如GeRP-amiR-144；
-转录因子调节剂诸如AMTX-100的核转运；
-核受体调节剂，诸如DUR-928(DV-928)；
-阿片受体μ拮抗剂，诸如甲基纳曲酮；
-P2X7嘌呤受体调节剂，诸如SGM-1019；
-P2Y13嘌呤受体刺激剂，诸如CER-209；
-PDE 3/4抑制剂，诸如泰鲁司特(MN-001)；
-PDE 5抑制剂，诸如西地那非、MSTM-102；
-PDGF受体β调节剂，诸如BOT-191、BOT-509；
-肽基脯氨酰顺反异构酶抑制剂，诸如CRV-431(CPI-432-32)、NVP-018、NV-556(NVP-025)；
-苯丙氨酸羟化酶刺激剂，诸如HepaStem；
-磷酸二酯水解酶抑制剂，诸如ZSP-1601；
-PNPLA3基因抑制剂，诸如AZD-2693；
-PPAR激动剂，诸如西格列羧、elafinranor(GFT-505)、seladelpar lysine(MBX-8025)、氘化吡格列酮R-对映体、吡格列酮、PXL-065(DRX-065)、沙罗格列扎、兰尼雷诺(IVA-337)、CHS-131、培马贝特(K-877)、ZG-0588、ZSP-0678、ZSYM-008；
-蛋白酶活化受体-2拮抗剂，诸如PZ-235；
-蛋白激酶调节剂，诸如CNX-014；
-蛋白NOV同系物调节剂，诸如BLR-200；
-PTGS2基因抑制剂，诸如STP-705、STP-707；
-肾素抑制剂，诸如PRO-20；
-抵抗素/CAP1(腺苷酸环化酶相关蛋白1)相互作用抑制剂，诸如DWJ-211；
-Rev蛋白调节剂，诸如ABX-464；
-Rho相关蛋白激酶(ROCK)抑制剂，诸如REDX-10178(REDX-10325)、KD-025、RXC-007、TDI-01；
-RNA聚合酶抑制剂，诸如利福昔明；
-S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)酶抑制剂，诸如SL-891；
-钠葡萄糖转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂，诸如依格列净、依碳酸瑞格列净、埃格列净、达格列净、托格列净、索格列净；
-钠葡萄糖转运蛋白-1/2(SGLT 1/2)抑制剂，诸如licogliflozin bis(prolinate)(LIK-066)；
-SREBP转录因子抑制剂，诸如CAT-2003、HPN-01、MDV-4463；
-硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂，诸如二十烷酰氨基胆烷酸；
-味觉受体2型激动剂，诸如ARD-101；
-甲状腺激素受体β激动剂，诸如ALG-009、ASC-41、CNPT-101101；CNPT-101207、CS-27186、KY-41111、瑞美替罗(MGL-3196)、MGL-3745、TERN-501、VK-2809、HP-515；
-TLR-2/TLR-4拮抗剂，诸如VB-201(CI-201)；
-TLR-4拮抗剂，诸如JKB-121、JKB-122、纳曲酮；
-酪氨酸激酶受体调节剂，诸如CNX-025、GFE-2137(再利用的硝唑尼特)；
-TLR-9拮抗剂，诸如GNKS-356、AVO-101；
-TNF拮抗剂，诸如ALF-421；
-GPCR调节剂，诸如CNX-023；
-核激素受体调节剂，诸如Px-102；
-VDR激动剂，诸如CK-15；
-黄嘌呤氧化酶抑制剂，诸如ACQT-1127；
-黄嘌呤氧化酶/尿酸阴离子交换剂1(URAT1)抑制剂，诸如RLBN-1001、RLBN-1127；或
-连蛋白抑制剂，诸如醋酸拉瑞唑来(INN-202)。
在某些特定的实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自A-4250、AC-3174、乙酰水杨酸、AK-20、阿利泼金、AMX-342、AN-3015、抗CXCR3抗体、抗TAGE抗体、二十烷酰氨基胆烷酸、ARI-3037MO、ASP-8232、AXA-1125、柏替木单抗、无水甜菜碱、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、布地奈德、BX-003、CAT-2003、西尼韦罗、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、考比前列酮、考来维仑、甲磺酸达比加群酯、达格列净、DCR-LIV1、氘化吡格列酮R-对映体、2，4-二硝基苯酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、依达拉奉(TTYP-01)、EDP-305、elafibranor(GFT-505)、恩利卡生、依那普利、埃格列净、依格列汀、F-351、fluasterone(ST-002)、FT-4101、GDD-3898、GH-509、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、GS-4875、GS-5290、HEC-96719、HTD-1801、HS-10356、HSG-4112、HST-202、HST-201、HU-6、氢氯噻嗪、艾考布特(PRC-4016)、二十碳五烯酸乙酯、IMM-124-E、INT-767、INV-240、ION-455、IONIS-DGAT2Rx、依格列净、厄贝沙坦、丙帕锗、IVA-337、J2H-1702、JKB-121、KB-GE-001、KBLP-004、KBLP-009、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲双胍、西地那非、LB-700、LC-280126、利格列汀、利拉鲁肽、(LJN-452)卓匹非索、LM-011、LM-002(CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MB-N-008、MBX-8025、MDV-4463、巯乙胺、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、namacizumab、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201(BMS-986263)、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-011、NP-135、NP-160、去甲熊去氧胆酸、NV-422、NVP-022、O-304、奥贝胆酸(OCA)、25HC3S、奥利索西、PAT-505、PAT-048、聚乙二醇化伊洛白介素、比格列酮、吡非尼酮、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、PZH-2109、RCYM-001、RDX-009、依碳酸瑞格列净、RG-125(AZD4076)、RP-005、RPI-500、S-723595、沙罗格列扎、SBP-301、司美格鲁肽、SH-2442、SHC-028、SHC-023、辛妥珠单抗、索利霉素、索格列净、斯达汀(阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀)、TCM-606F、TEV-45478、TQA-3526、TQA-3563、tipelukast(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、TXR-611、TXR-612、TS-20004、UD-009、UN-03、熊去氧胆酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、vismo℃ib、伏昔巴特乙醇钾水合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、WXSH-0038、WXSH-0078、XEN-103、XRx-117、XTYW-003、XW-003、XW-004、XZP-5610、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008或ZYSM-007。
在一些实施方案中，本公开的化合物与一种或多种选自抗肥胖剂的治疗剂组合，该抗肥胖剂包括但不限于肽YY或其类似物、神经肽Y受体2型(NPYR2)激动剂、NPYR1激动剂、NPYR5拮抗剂、大麻素受体1型(CB1 R)拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他)、人胰岛肽(HIP)、黑素皮质素受体4激动剂(例如，塞美拉肽)、黑色素浓集激素受体1拮抗剂、法尼酯X受体(FXR)激动剂(例如，奥贝胆酸)、凋亡信号调节激酶(ASK-1)抑制剂、唑尼沙胺、芬特明(单独或与托吡酯组合)、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂(例如，安非他酮)、阿片受体拮抗剂(例如，纳曲酮)、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂和阿片受体拮抗剂的组合(例如，安非他酮和纳曲酮的组合)、GDF-15类似物、西布曲明、胆囊收缩素激动剂、胰淀素及其类似物(例如，普兰林肽)、瘦素及其类似物(例如，metroleptin)、5-羟色胺能剂(例如，氯卡色林)、甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如，贝洛拉尼或ZGN-1061)、苯二甲吗啉、二乙胺苯丙酮、苄非他明、SGLT2抑制剂(例如，恩格列净、卡格列净、达格列净、伊格列净、托格列净、依碳酸舍格列净、依碳酸瑞格列净或埃格列净)、SGLTL1抑制剂、双SGLT2/SGLT1抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)调节剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、生物素、MAS受体调节剂或胰高血糖素受体激动剂(单独或与另一GLP-1 R激动剂组合，例如，利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉鲁肽、阿必鲁肽、利西拉肽或索玛鲁肽)、胰岛素增敏剂诸如噻唑烷二酮类(TZD)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂、鱼油、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、转化生长因子β(TGFβ)拮抗剂、GDNF家族受体α样(GFRAL)激动剂、黑素皮质素-4受体(MC4R)激动剂，包括具体命名试剂的药学上可接受的盐和所述试剂和盐的药学上可接受的溶剂化物。
VII.治疗方法
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗和/或预防GLP-1R介导的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防GLP-1R介导的疾病或病症的方法包括向有需要的受试者施用药学有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的化合物具有期望的性质，包括例如有利的药代动力学性质、物理化学性质诸如肝摄取性质和/或胆汁盐输出泵(BSEP)抑制特性。在一个实施方案中，本公开的化合物具有期望的药代动力学性质，诸如延长的暴露时间和/或更高的口服生物利用率。在一个实施方案中，本公开的化合物具有期望的肝摄取性质，诸如减少的转运蛋白介导的肝摄取。在一个实施方案中，本公开的化合物表现出期望的BSEP抑制作用。
在一些实施方案中，疾病或病症包括肝病或相关疾病或病症，例如肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、代偿性肝纤维化、失代偿性肝纤维化、肝细胞癌、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)。在一些实施方案中，疾病或病症包括代谢疾病或相关疾病或病症，诸如糖尿病、肥胖症或心血管代谢疾病。
目前正在结合某些疾病和病症(包括例如糖尿病)研究GLP-1R激动剂。据报道，耐DPP4并且具有比内源性GLP-1更长的半衰期的GLP-1类似物与体重减轻和改善胰岛素作用相关。据报道，利拉鲁肽(一种批准用于与糖尿病的治疗结合的肽GLP-1R激动剂)在NASH受试者的结果中显示出有利改善。
在一些实施方案中，本公开涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗由GLP-1R介导的疾病或病症(诸如肝脏疾病或代谢疾病)的药物中的用途。在一些实施方案中，本公开涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗由GLP-1R介导的疾病或病症(诸如肝脏疾病或代谢疾病)的药物中的用途。例如，一些实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其用途，该化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防慢性肝内或一些形式的肝外胆汁淤积病症、肝纤维化、急性肝内胆汁淤积病症、由胆汁成分不当引起的阻塞性或慢性炎症性病症、伴有膳食脂肪摄入和脂溶性膳食维生素减少的胃肠道病症、炎性肠病、脂质和脂质蛋白疾病、II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症、由于强制的脂质和特别是甘油三酯的积累和后续促纤维化途径的活化导致器官慢性脂肪化和纤维化变性而引起的病症和疾病、肥胖和代谢综合征(血脂异常、糖尿病和身体质量指数异常高的综合病症)、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓、由细胞内细菌或寄生原生动物引起的持续性感染、非恶性过度增殖性疾病、恶性过度增殖性疾病(例如结肠腺癌和肝细胞癌)、肝脂肪变性和相关综合征、作为慢性肝病或手术肝切除的结果的肝功能衰竭或肝功能障碍、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染和/或与酒精诱发的肝硬化或病毒传播形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用、I型糖尿病、前驱糖尿病、特发性1型糖尿病、隐匿性自身免疫性糖尿病、青少年发病的成年型糖尿病、早发性糖尿病、营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗、肝胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、肾脏疾病、糖尿病性视网膜病、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖症、饮食失调、睡眠呼吸暂停、体重增加、糖渴求、血脂异常、高胰岛素血症、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、出血性中风、缺血性中风、外伤性脑损伤、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、左心室肥大、帕金森病、外周动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、代谢综合征、心绞痛、经前期综合征、血栓形成、动脉粥样硬化、葡萄糖代谢受损或血管再狭窄。
在一些实施方案中，用于治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法包括向有需要的受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开还涉及根据式(I)的化合物或包含所述化合物的药物组合物，该化合物或药物组合物用于预防性和创伤后治疗心血管疾病，诸如急性心肌梗塞、急性中风或作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防心血管疾病的方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物。
本公开还涉及化合物或药物组合物，该化合物或药物组合物用于治疗和/或预防肥胖症和相关疾病，诸如代谢综合征(血脂异常、糖尿病和身体质量指数异常高的综合病症)，该代谢综合征可通过GLP1R介导的血清甘油三酯、血糖降低和胰岛素敏感性增加以及GLP1R介导的体重减轻来克服。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防代谢疾病的方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防代谢疾病的方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物或药物组合物可用于预防和/或治疗I型和II型糖尿病的临床并发症。此类并发症的示例包括糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变或外周动脉闭塞性疾病(PAOD)。本公开还涵盖糖尿病的其他临床并发症。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防I型和II型糖尿病的并发症的方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防I型和II型糖尿病的并发症的方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物。
此外，还可通过施用本公开的化合物或药物组合物来预防和/或治疗由于强制的脂质和/或甘油三酯的积累和后续促纤维化途径的活化导致器官慢性脂肪化和纤维化变性而引起的病症和疾病。此类病症和疾病可包括肝脏中的NASH和慢性胆汁淤积病症、肾脏中的肾小球硬化症和糖尿病性肾病、眼睛中的黄斑变性和糖尿病性视网膜病，以及神经退化性疾病，诸如脑中的阿尔茨海默病或周围神经系统中的糖尿病性神经病变。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防由于强制的脂质和/或甘油三酯的积累和后续促纤维化途径的活化导致器官慢性脂肪化和纤维化变性而引起的病症和疾病的方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防由于强制的脂质和/或甘油三酯的积累和后续促纤维化途径的活化导致器官慢性脂肪化和纤维化变性而引起的病症和疾病的方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防NASH的方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防NASH的方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物。
本文还提供了一种用于治疗本文所述的GLP-1R介导的疾病或病症的药物组合物，该药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开还描述了制备用于治疗GLP-1R介导的疾病或病症的药物的用途，该药物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐。本文所提及的药物可通过常规方法制备，包括根据本公开的化合物和药学上可接受的载体的组合。
还公开了用于治疗GLP-1R介导的疾病或病症的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。还公开了用于预防GLP-1R介导的疾病或病症的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
VIII.实施例
可获得提供通常众所周知的化学合成方案和可用于合成所公开化合物的条件的许多一般参考文献(参见例如，Smith，“March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure”，第7版，Wiley-Interscience，2013年)。
如本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，诸如高效液相色谱法(HPLC)、制备薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。例如，本发明所公开的化合物可通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见例如，“Introduction to Modern Liquid Chromatography”，第2版，L.R.Snyder和J.J.Kirkland编辑，John Wiley and Sons，1979年；以及“Thin LayerChromatography”，E.Stahl(编辑)，Springer-Verlag，New York，1969年。
在制备主题化合物的任何方法中，可能需要保护相关分子中的任何分子上的敏感或反应性基团。这可以借助于如标准著作(诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis，”第4版，Wiley，纽约2006年)中所述的常规保护基团来实现。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
现在将通过参考本文的一般制备和下文的具体示例的说明性合成方案来描述可用于实施方案的方法的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择起始物质，使得将通过视情况而定进行或不进行保护的反应方案携带最终所需的取代基以产生所需的产物。另选地，可能需要在最终所需的取代基的位置使用合适的基团，该合适的基团可通过反应方案而携带并且视情况用所需的取代基替代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与侧基的官能度相容的任何顺序执行。一般方案中描绘的每个反应可在约0℃至所用有机溶剂的回流温度的温度下运行。
本文提供的实施例描述了本文所公开的化合物的合成以及用于制备这些化合物的中间体。应当理解，可组合本文所述的各个步骤。还应当理解，可将化合物的单独批次合并，然后在下一个合成步骤中继续进行。
在以下实施例描述中，描述了具体实施方案。这些实施方案被足够详细地描述以使本领域技术人员能够实践本公开的某些实施方案。可利用其他实施方案，并且在不脱离本公开的范围的情况下可进行逻辑和其他改变。实施方案还涉及用于制备主题化合物或它们的药学上可接受的盐的方法和中间体。因此，以下描述不旨在限制本公开的范围。
在一些实施方案中，本公开通常提供了作为所需产物的特定对映体或非对映体，尽管并非在所有情况下都确定了对映体或非对映体的立体化学。当未确定对映体或非对映体中的特定立体中心的立体化学时，在该特定立体中心未显示任何立体化学的情况下绘制化合物，即使化合物可以基本上是对映体纯的或非对映体纯的。
本公开的化合物的代表性合成在以下方案和以下示例中进行了描述。
根据下文所描述的一般合成方法合成实施例中详述的化合物。除非另外指明，否则使用ChemDraw 18.1.0.535版(PerkinElmer Informatics，Inc.)命名化合物。
缩写
某些缩写和首字母缩略词用于描述实验细节。尽管这些缩写和首字母缩略词中的大部分可被本领域技术人员所理解，但表1包含许多这些缩写和首字母缩略词的列表。
表1.缩写和缩略语列表
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A.中间体的合成
中间体I-1的制备
4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(I-1)：向3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(50.0g，251mmol)的THF(400mL)溶液中加入二异丙基乙胺(70.0mL，402mmol)和2-甲氧基乙胺(34.9mL，402mmol)。将所得溶液加热至55℃持续6小时。完成后，去除溶剂，将所得残余物溶于EtOAc(150mL)中，用盐水(30mL)洗涤，浓缩，并且无需进一步纯化即可继续进行。然后将3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(20.0g，78.7mmol)溶解于EtOAc∶EtOH(1∶1，140mL)中，然后加入10％碳载钯(5.02g，4.72mmol)。在氢气球囊下在室温处将所得悬浮液搅拌16小时。将反应混合物通过Celite过滤，用EtOAc(100mL)洗涤，并浓缩，无需进一步纯化即得到所需化合物：ES/MS：225.2(M+H+)。
中间体I-2的制备
4-{[2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酰基]氨基}-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯：向2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸(1.00g，4.29mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中加入4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(1.18g，5.28mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(1.96g，5.15mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(3.74mL，21.5mmol)，并将反应混合物在室温处搅拌2小时。将混合物真空浓缩，将残余物溶于EtOAc中，并用水(1x)和盐水(1x)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。假设完全转化，粗残余物无需进一步纯化即可继续进行：ES/MS m/z：441.2(M+H+)。
2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-2)：将来自先前步骤的粗产物4-{[2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酰基]氨基}-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(1.89g，4.29mmol)溶解于AcOH(40.0mL)中并将反应混合物加热至60℃保持2小时。将反应混合物真空浓缩，将粗残余物溶于DCM中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各层，并用DCM(2x)萃取水层。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物：ES/MS m/z：421.9(M+H+)。
中间体I-3的制备
4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(I-3)：向干燥的100mL RBF中加入3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(2g，13.2mmol)。在氮气气氛下，在0℃下将物质溶解于无水的THF(20mL)中。一次性加入氢化钠(矿物油中的60％分散体，0.507g，13.2mmol)，并将混合物在N2下于0℃搅拌30分钟。随后，加入2，6-二溴吡啶(3.13g，13.2mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(100mL)和水(20mL)稀释混合物。分离各层，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到中间体I-6：ES/MS：307.058(M+H+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.72-7.63(m，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.41(dd，J＝9.2，1.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，5.50(t，J＝0.9Hz，2H)。
中间体I-4的制备
(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-4)：按照中间体I-1的程序，用(S)-氧杂环丁-2-基甲胺代替2-甲氧基乙胺来制备(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS：237.2(M+H+)。
中间体I-5的制备
3，5-二氟-4-硝基苯甲酸乙酯：将4-氨基-3，5-二氟苯甲酸乙酯(5.00g，24.9mmol)溶于乙酸(50.0mL)，并依次加入硫酸(12.1M，2.05mL，24.9mmol)和过氧化氢(30％水溶液，46.7mL，74.6mmol)。将混合物加热至100℃持续1小时。然后将混合物冷却至室温，然后在旋转时缓慢倒入300mL冰水中。然后将混合物用EtOAc(200mL)稀释，转移到分液漏斗中，并收集有机相。用EtOAc(2×100mL)萃取水相，并将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷梯度)纯化，得到产物。
(S)-3-氟-4-硝基-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯：将3，5-二氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(2.50g，10.8mmol)和(S)-氧杂环丁-2-基甲胺(989mg，11.4mol)溶于四氢呋喃(12.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中，并加入N，N-二异丙基乙胺(9.42mL，54.1mmol)。将混合物加热至50℃持续16小时。此后，将混合物真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(洗脱液：0％-25％EtOAc/己烷)纯化，得到产物。ES/MS：299.2(M+H+)。
(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I-5)：将(S)-3-氟-4-硝基-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(2.20g，7.38mmol)溶于乙醇(10mL)和四氢呋喃(5mL)中，并且将混合物用氮气鼓泡5分钟。然后添加碳载钯(10重量％负载，785mg，0.74mmol)并继续鼓泡5分钟。然后将氢气鼓泡通入溶液一分钟，并且然后将混合物在氢气气氛球囊下放置21小时。此后，停止反应并且将混合物通过Celite过滤。将过滤器用EtOAc(2×20mL)和甲醇(2×10mL)洗涤，并将滤液真空浓缩，得到(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I-5)。ES/MS：269.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，氯仿)δ7.44-7.30(m，2H)，5.13(qd，J＝7.1，3.4Hz，1H)，4.72(ddd，J＝8.7，7.4，6.0Hz，1H)，4.62(dt，J＝9.1，6.1Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，3.58-3.30(m，2H)，2.76(dtd，J＝11.4，8.0，6.1Hz，1H)，2.56(ddt，J＝11.3，9.0，7.1Hz，1H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)。
中间体I-6的制备
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3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸叔丁酯：向500mL RBF中加入3-氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯(10g，41.5mmol)。将物质溶解于THF(150mL)中，并且加入2-甲氧基乙胺(7.2mL，82.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(21.7mL，124mmol)。将混合物于50℃搅拌过夜。之后，将混合物浓缩以去除大部分THF，并将粗物质溶解于EtOAc(400mL)中。将有机物用50％NH4Cl(2×100mL)和盐水(1×50mL)洗涤。随后将有机物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质无需进一步纯化即可继续进行：ES/MS：297.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.21(d，J＝8.9Hz，1H)，7.55(d，J＝1.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，3.72(dd，J＝5.8，4.8Hz，2H)，3.57(q，J＝5.2Hz，2H)，3.46(s，3H)，1.62(s，9H)。
4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-6)：向1L RBF中加入3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸叔丁酯(13g，43.9mmol)、乙醇(100mL)和EtOAc(50mL)。将混合物搅拌并用超声波处理，直到所有物质溶解。将氮气鼓泡通入混合物5分钟，然后加入碳载钯(10重量%，2.33g，2.19mmol)。将氢气鼓泡通入混合物5分钟，并且将混合物在氢气球囊下搅拌过夜。随后将氮气鼓泡通入烧瓶10分钟，然后将混合物通过Celite过滤以去除催化剂。将滤液减压浓缩，并且其无需进一步纯化即可使用：ES/MS：267.2(M+H+)。
中间体I-7的制备
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苯基)乙酸甲酯：将2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸甲酯(10.5g，39.6mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼(17.9g，79.2mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；PdCl2(dPPf)(2.94g，3.96mmol)和丙酸钾(15.6g，139mmol)在二噁烷(50mL)中的悬浮液用Ar脱气20分钟。将混合物密封并在100℃下加热2小时。加入碳酸钠(2.0M，39.6mL，79.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；PdCl2(dppf)(1.47g，1.98mmol)和I-3(14g，45.6mmol)，将混合物用Ar脱气10分钟，然后密封并在100℃下加热1小时。混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并且进行色谱分离(洗脱液：EtOAc/己烷)，得到标题产物：ES/MS：413.2(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苯基)乙酸(I-7)。将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苯基)乙酸甲酯(12.5g，30.3mmol)和氢氧化锂(0.2M，19.7mL，39.4mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液在50℃下加热2小时。将混合物用1N盐酸盐酸化至pH＝6-7。将物质析出并通过过滤漏斗过滤。将固体用水洗涤并干燥过夜，得到产物：ES/MS：399.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.83-7.77(m，1H)，7.78-7.65(m，2H)，7.64-7.59(m，2H)，7.58-7.51(m，1H)，7.26-7.14(m，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.63(s，2H)，3.73(d，J＝1.2Hz，2H)。
中间体I-8的制备
(S)-2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-8)：按照中间体I-2的程序，用I-4代替I-1并用2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备(S)-2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑一6-羧酸甲酯。ES/MS：451.0，453.0(M+H+)。
中间体I-9的制备
(S)-2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将(S)-2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-8)(450mg，0.997mmol)、Pd(dppf)Cl2(74.0mg，0.100mmol)、丙酸钾(336mg，2.99mmol)和双(频哪醇合)二硼(304mg，2.99mmol)溶于1，4-二噁烷(4.00mL)中，并且将混合物用氩气鼓泡5分钟。然后将混合物加热至110℃持续1小时。此后，观察到完全转化为中间体硼酸酯。将混合物冷却至RT，并且加入碳酸钠水溶液(2.0M，0.997mL，1.99mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后加入2-(苄氧基)-6-溴吡啶(290mg，1.10mmol)和Pd(dppf)Cl2(37.0mg，0.050mmol)，并且将混合物加热至90℃持续1小时。然后将混合物直接装载到SiO2上，以通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化，得到所需产物。ES/MS：556.2(M+H+)。
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-9)：将(S)-2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(426.0mg，0.767mmol)溶于乙醇(6.0mL)和四氢呋喃(3.0mL)中，并且将溶液用氮气鼓泡5分钟。加入Pd/C(408mg，0.383mmol)，并且将氮气鼓泡通入悬浮液再持续5分钟。然后在将反应物放置在氢气气氛球囊下之前，将氢气鼓泡通入溶液5分钟。将混合物在室温下搅拌30分钟。此后，将悬浮液通过Celite过滤，用EtOAc(3×10mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-9)。ES/MS：466.2(M+H+)。
中间体I-10的制备
2-[[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-10)：向小瓶中加入2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-2)(200mg，0.475mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(145mg，0.570mmol)、(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(33.6mg，0.0475mmol)和乙酸钾(0.140g，1.42mmol)。接着，加入1，4-二噁烷(4.80mL)并将混合物加热至100℃持续24小时。将反应混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到2-[[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-10)。ES/MS m/z：469.4(M+H+)。
中间体I-11的制备
2-(2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-11)：按照针对中间体I-10描述的方式，用2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸并用4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-6)代替4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯来制备2-(2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯。ES/MS：529.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.74(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.3，4.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.1，5.5Hz，1H)，4.54(t，J＝5.1Hz，2H)，4.39(s，2H)，3.65(t，J＝5.1Hz，2H)，3.20(s，3H)，1.57(s，9H)，1.31(s，12H)。
中间体I-12的制备
2-[[4-(6-氯吡啶-2-基)-2，5-二氟苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并二唑-5-羧酸叔丁酯(I-12)：将2-[[2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并二唑-5-羧酸叔丁酯(I-11)(30.0g，56.7mmol，1.00当量)和2-溴-6-氯吡啶(14.2g，73.8mmol，1.30当量)溶解于1，4-二噁烷(600mL)和H2O(60mL)中。向该溶液中加入Pd(dppf)Cl2(4.15g，5.68mmol，0.1当量)和K2CO3(15.7g，114mmol，2.0当量)。将所得溶液在氮气气氛下加热至90℃过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚/EtOAc(2/1)洗脱，得到2-[[4-(6-氯吡啶-2-基)-2，5-二氟苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并二唑-5-羧酸叔丁酯(I-12)。ES/MS：513.8(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，8.02(t，J＝7.9Hz，1H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1 H)，7.78-7.69(m，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，4.58(t，J＝5.1Hz，2H)，4.44(s，2H)，3.68(t，J＝5.1Hz，2H)，3.22(s，3H)，1.58(s，9H)。
中间体I-13的制备
(S)-4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺基)-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯：将I-5(500mg，1.86mmol)和2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(521mg，2.24mmol)在MeCN(9.0mL)中的溶液冷却至0℃，并加入1-甲基咪唑(765mg，0.74mL，9.32mmol)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(732mg，2.61mmol)。将混合物升温至RT并搅拌30分钟。将粗制混合物真空浓缩，然后在水和EtOAc之间分配。分离有机层，并用另外一份水洗涤，然后用盐水洗涤。将分离的有机层经硫酸钠干燥，通过真空过滤分离，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到(S)-4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺基)-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯。ES/MS：483.0，485.0[M+H]+。
(S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(I-13)：向(S)-4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺基)-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(530mg，1.10mmol)在DCE(12.0mL)中的溶液中加入乙酸(1.88mL，32.9mmol)。将混合物加热至60℃持续12小时。将混合物浓缩，并在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离并经硫酸钠干燥，通过真空过滤分离，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到(S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(I-13)。ES/MS：465.0，467.0[M+H]+。
中间体I-14的制备
(S)-2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(I-14)：按照针对中间体I-13描述的方式，用2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸来制备(S)-2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯。ES/MS：483.0，485.0(M+H+)。
中间体I-15的制备
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(I-15)：按照针对中间体I-9描述的方式，用I-14代替I-8来制备(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯。ES/MS：498.2(M+H+)。
中间体I-16的制备
(S)-2-(4-(6-氯吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-16)：按照针对中间体I-12描述的方式，用I-4代替I-6来制备(S)-2-(4-(6-氯吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：484.0(M+H+)。
中间体17的制备
2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-17)：按照针对中间体I-9描述的方式，用2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(按照针对中间体I-2描述的方式，用2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸来制备)和I-6代替I-1来制备2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯。ES/MS：496.9(M+H+)。
中间体I-18的制备
2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-18)：向2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-17)(500mg，1.0mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯(406mg，1.5mmol)和碳酸银(835mg，3mmol)。将溶液在70℃下搅拌8小时，冷却并过滤。将溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-18)：ES/MS：683.2，684.1(M+H+)。
中间体I-19的制备
(S)-2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-19)：按照针对中间体I-18描述的方式，用I-9代替I-17来制备(S)-2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：652.3(M+H+)。
中间体I-20的制备
(S)-2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(I-20)：按照针对中间体I-18描述的方式，用I-15代替I-17来制备(S)-2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯。ES/MS：684.2(M+H+)。
中间体I-21的制备
(S)-2-(4-(6-((5-溴噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-21)：向(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-9)(500mg，1.07mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入碳酸铯(560mg，1.72mmol)和5-溴-2-(溴甲基)噻唑(290mg，1.13mmol)，并将所得混合物在50℃下搅拌1小时。完成后，将粗反应混合物通过Celite过滤，用DCM冲洗。将滤液浓缩，并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到(S)-2-(4-(6-((5-溴噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-21)。ES/MS：643.0(M+H+)。
中间体I-22的制备
(S)-2-(4-(6-((5-溴噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(I-22)：按照针对中间体I-21描述的方式，用I-15代替I-17来制备(S)-2-(4-(6-((5-溴噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯。ES/MS：673.0(M+H+)。
中间体I-23的制备
(S)-2-(4-(6-((6-氯-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-23)：按照针对中间体I-19描述的方式，用5-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶代替4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯来制备(S)-2-(4-(6-((6-氯-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：609.2(M+H+)。
中间体I-24的制备
(S)-2-(4-(6-((6-溴-4-氯吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-24)：按照针对中间体I-19描述的方式，用2-溴-5-(溴甲基)-4-氯吡啶代替4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯来制备(S)-2-(4-(6-((6-溴-4-氯吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：654.0，656.0(M+H+)。
中间体I-25的制备
4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-25)：按照针对中间体I-1描述的方式，用(±)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺代替2-甲氧基乙胺，采用如下修改来制备4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯：在氩气下，向3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(3.94g，19.8mmol)和4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐(3.00g，19.8mmol)在2-甲基四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入DIPEA(17.2mL，98.9mmol)。将所得溶液在80℃下回流3天。将混合物真空浓缩并在EtOAc和水之间分配。用附加的EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。在氩气下将所得残余物再溶解于EtOH(52mL)和四氢呋喃(26mL)中，然后10％碳载钯(2.1g，1.98mmol)。将混合物在氩气和真空之间循环，然后置于氢气气氛下并在室温下搅拌18小时。将混合物通过Celite过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化粗产物，得到4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(中间体I-25)。ES/MS：265.2(M+H+)。
中间体I-26的制备
(R)-4-氨基-3-((2-甲氧基丙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-26)：按照针对中间体I-6描述的方式，用(R)-2-甲氧基丙-1-胺代替2-甲氧基乙胺来制备(R)-4-氨基-3-((2-甲氧基丙基)氨基)苯甲酸叔丁酯。ES/MS：281.1(M+H+)。
中间体I-27的制备
5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯：向6-溴吡啶-2-醇(3.00g，17mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中加入碳酸银(10.2g，37mmol)和5-(溴甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(5.00g，22mmol)，并将所得混合物加热至60℃持续3小时。完成后，将反应混合物通过Celite过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：325.2(M+H+)。
5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶甲酸(I-27)：向5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯(5.57g，17mmol)在乙腈(75mL)中的溶液中加入氢氧化锂(2.17g，51.7mmol)的水(25mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。用1N HCl将pH调节至约6，之后用EtOAc(200mL)稀释反应混合物并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶甲酸(I-27)，无需进一步纯化。ES/MS：309.1(M+H+)。
中间体I-28的制备
5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-N-(1-氰基环丙基)吡啶甲酰胺(I-28)：向5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶甲酸(I-27)(5.32g，17mmol)在DMF(80mL)中的溶液中依次加入1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(3.14g，26mmol)、HATU(9.62g，25mmol)和二异丙基乙胺(12mL，69mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。完成后，将混合物内容物用EtOAc(250mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水(1×40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-N-(1-氰基环丙基)吡啶甲酰胺(I-28)，无需进一步纯化。ES/MS：375.1(M+H+)。
按照针对中间体I-28描述的类似方式合成以下中间体
中间体I-29和I-30的制备
4-氨基-3-(((3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I- 29和I-30)：
3-(((3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸叔丁酯：将3-氟-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(0.150g，0.622mmol)、(3aS，6aR)-2，3，3a，4，5，6a-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-4-胺(0.0984g，0.762mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.325mL，1.87mmol)在NMP(4mL)中的溶液在90℃下加热过夜。用EtOAc稀释混合物并用5％LiCl和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到3-(((3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸叔丁酯，作为2种化合物的不可分离混合物。ES/MS：351.0(M+H+)。
4-氨基-3-(((3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-29和I-30)：通过使3-[[(3aS，6aR)-2，3，3a，4，5，6a-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-4-基]氨基]-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(156mg，0.445mmol)在EtOH(15mL)中的溶液在氩气和真空之间循环3次而将该混合物脱气。将Pd/C(10.0%，47.4mg，0.0445mmol)加入溶液中，然后通过在氩气和真空之间循环混合物，将溶液脱气1次，并在室温下用氢气球囊搅拌过夜。将反应混合物经Celite塞过滤并用EtOAc冲洗。浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：30％至40％EtOAc/己烷)纯化，得到4-氨基-3-(((3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基)氨基)苯甲酸叔丁酯的两种不同异构体(I-29和I-30)。
异构体1(极性较小，首先洗脱出)，I-29
ES/MS：321.0(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.45(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.37(d，J＝1.8Hz，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，5.87(d，J＝5.1Hz，1H)，4.32-4.06(m，2H)，4.05-3.81(m，2H)，3.66(t，J＝8.7Hz，1H)，3.24(tt，J＝8.7，4.2Hz，1H)，2.03-1.90(m，1H)，1.90-1.79(m，1H)，1.60(s，9H)。
异构体2(极性较大，其次洗脱出)，I-30
ES/MS：321.0(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.45(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.38(d，J＝1.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，5.87(d，J＝5.1Hz，1H)，4.34-4.05(m，2H)，4.02-3.82(m，2H)，3.67(t，J＝8.6Hz，1H)，3.24(tt，J＝8.6，4.2Hz，1H)，2.02-1.81(m，2H)，1.60(s，9H)。
中间体I-31的制备
4-甲基苯磺酸(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲酯(I-31)：将(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲醇(200mg，0.97mmol)、对甲苯磺酸酐(350mg，1.1mmol)、二异丙基乙胺(0.34mL，1.9mmol)和DCM(10mL)合并，并在环境温度下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到4-甲基苯磺酸(5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲酯(I-31)，其无需进一步纯化即可使用。
按照针对中间体I-31描述的方式来制备以下中间体：
中间体I-32的制备
4-甲基苯磺酸(5-氯吡嗪-2-基)甲酯(I-32)：按照针对中间体I-31描述的方式，用(5-氯吡嗪-2-基)甲醇代替(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲醇来制备4-甲基苯磺酸(5-氯吡嗪-2-基)甲酯。
中间体I-33的制备
2-[[4-[6-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-33)：向2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-17)(400mg，0.80mmol)和4-甲基苯磺酸(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲酯(I-31)(350mg，0.97mmol)在15mL乙腈中的溶液中加入Cs2CO3(400mg，1.20mmol)。然后将溶液加热至50℃持续30分钟。将溶液冷却至室温，过滤，然后浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到2-[[4-[6-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-33)：产物。ES/MS：686.0(M+H+)。
中间体I-34的制备
2-[[4-[6-[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-34)：按照针对中间体I-33描述的方式，用I-31代替I-32来制备2-[[4-[6-[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯。ES/MS：566.0(M+H+)。
中间体I-35的制备
4-氟-5-(羟甲基)噻吩-2-甲腈：将DMF(10mL)中的(5-溴-3-氟-2-噻吩基)甲醇(220mg，1.04mmol)、氰化锌(182mg，1.55mmol)、锌粉(3mg，0.05mmol)和Pd(PPh3)4(300mg，0.26mmol)通过鼓入氩气1分钟来脱气，密封并加热至100℃持续20小时。完成后，将混合物内容物倒入H2O(10mL)中并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到4-氟-5-(羟甲基)噻吩-2-甲腈。ES/MS：158.2(M+1)。
5-(溴甲基)-4-氟-噻吩-2-甲腈(I-35)：在室温下将四溴化碳(111mg，0.34mmol)加入包含4-氟-5-(羟甲基)噻吩-2-甲腈(48mg，0.31mmol)、三苯基膦(88mg，0.34mmol)的DCM(3mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟。完成后，将混合物浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到5-(溴甲基)-4-氟-噻吩-2-甲腈(I-35)。ES/MS：221.2(M+1)。
中间体I-36的制备
[5-(二氟甲基)噻唑-2-基]甲醇：在室温下向[5-(二氟甲基)噻唑-2-羰基]氧基钠(200mg，1.08mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入草酰氯(2.0M的DCM溶液，0.65mL，1.3mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入MeOH(1mL)，并且将混合物再搅拌30分钟，然后倒入H2O(10mL)中，并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物再溶解于THF(5mL)中并冷却至0℃。加入二异丁基氢化铝(1.0M的DCM溶液，3.3mL，3.3mmol)，将混合物温热至室温并搅拌1小时。完成后，将反应体系用2M NaOH(0.4mL)、H2O(0.4mL)淬灭，并用EtOAc(10mL)稀释。然后将混合物通过Celite塞过滤。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：166.2(M+1)。
2-(溴甲基)-5-(二氟甲基)噻唑(I-36)：在室温下向DCM(3mL)中的[5-(二氟甲基)噻唑-2-基]甲醇(88mg，0.53mmol)、三苯基膦(150mg，0.56mmol)中加入四溴化碳(190mg，0.56mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。完成后，将混合物浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-36。ES/MS：229.2(M+1)。
中间体I-37的制备
[5-(2，2-二氟乙氧基)噻唑-2-基]甲醇：将5-羟基噻唑-2-羧酸甲酯(200mg，1.3mmol)、三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(300mg，1.4mmol)和碳酸铯(610mg，1.9mmol)在MeCN(5mL)中的悬浮液在室温下搅拌16小时。完成后，将混合物通过Celite塞过滤并浓缩。将残余物再溶解于THF(5mL)中并冷却至0℃。加入二异丁基氢化铝(1.0M的DCM溶液，2.8mL，2.8mmol)，将混合物温热至室温并搅拌1小时。完成后，将反应体系用2M NaOH(0.4mL)、H2O(0.4mL)淬灭，并用EtOAc(10mL)稀释。然后将混合物通过Celite塞过滤。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。
2-(溴甲基)-5-(2，2-二氟乙氧基)噻唑(I-37)：在室温下向DCM(5mL)中的[5-(2，2-二氟乙氧基)噻唑-2-基]甲醇(91mg，0.47mmol)、三苯基膦(125mg，0.48mmol)中加入四溴化碳(160mg，0.48mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。完成后，将混合物浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-37。ES/MS：258.2(M+1)。
中间体I-38的制备
2-(溴甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)噻唑(I-38)：按照针对中间体I-37描述的方式，用三氟甲磺酸2，2-二-氟乙酯代替三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯来制备2-(溴甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)噻唑。ES/MS：277.2(M+1)。
中间体I-39的制备
(S)-2-(4-(6-((5-溴噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-39)：按照针对中间体I-19描述的方式，用5-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶代替2-溴-5-(溴甲基)噻吩来制备(S)-2-(4-(6-((5-溴噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：642.0(M+H+)。
中间体I-40的制备
(S)-2-(4-(6-((5-溴-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-40)：按照针对中间体I-19描述的方式，用5-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶代替5-溴-2-(溴甲基)-3-氟噻吩来制备(S)-2-(4-(6-((5-溴-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：660.0(M+H+)。
中间体I-41的制备
2-[[4-[6-[(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-41)：按照针对中间体I-19描述的方式，用5-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶代替2-溴-5-(溴甲基)-1，3，4-噻二唑来制备2-[[4-[6-[(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：660.0(M+H+)。
中间体I-42的制备
噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲醇：将THF(5mL)中的噻唑并[5，4-b]吡啶-2-羧酸甲酯(100mg，0.52mmol)冷却至0℃。加入二异丁基氢化铝(1.0M的DCM溶液，1.5mL，1.5mmol)，将混合物温热至室温并搅拌1小时。完成后，将反应体系用2M NaOH(0.4mL)、H2O(0.4mL)淬灭，并用EtOAc(10mL)稀释。然后将混合物通过Celite塞过滤。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物。ES/MS：167.2(M+1)。
4-甲基苯磺酸噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲酯(I-42)：在室温下向噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲醇(40mg，0.24mmol)、三乙胺(0.07mL，0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入甲苯-4-磺酰氯(46mg，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。完成后，将混合物浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物。ES/MS：321.2(M+1)。
中间体I-43的制备
2-溴-6-[(1-甲基咪唑-4-基)甲氧基]吡啶(I-43)：向2-溴-6-氟-吡啶(90.7mg，0.52mmol)和(1-甲基咪唑-4-基)甲醇(75.1mg，0.67mmol)在2.0mL乙腈中的溶液中加入Cs2CO3(338mg，1.04mmol)。然后将溶液加热至50℃持续30分钟。将溶液冷却至室温，过滤，然后浓缩。将粗物质通过正相色谱法纯化(1％-12％DCM/MeOH)。将含有产物的级分合并并浓缩，得到标题产物。ES/MS m/z：268.0，270.2(M+H+)。
按照针对中间体I-43描述的方式合成以下中间体：
中间体I-44的制备
2-溴-6-[[1-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑-4-基]甲氧基]吡啶(I-44)：按照针对中间体I-43描述的方式，用[1-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑-4-基]甲醇代替(1-甲基咪唑-4-基)甲醇来制备该中间体。ES/MS m/z：318.2(M+H+)。
中间体I-45的制备
2-[(7-溴-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-45)：按照针对中间体I-13描述的方式，用2-(7-溴-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酸代替(2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸来制备该中间体。ES/MS m/z：447.1(M+H+)。
中间体I-46的制备
(3R，4R)-3-(2-氨基-5-甲氧基羰基-苯胺基)-4-氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(I-46)：按照针对中间体I-6描述的方式，用(3R，4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替2-甲氧基乙胺来制备该中间体。ES/MS m/z：418.4(M+Na+)。
中间体I-47的制备
N-叔丁氧基羰基-N-(6-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯：将甲基硫烷基-嘧啶-4-胺(1g，5.7mmol)、叔丁氧基羰基-碳酸叔丁酯(2.61g，12mmol)、乙基二异丙基胺(3mL，17.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(140mg，1.14mmol)在20mL DCM中的溶液搅拌过夜。将混合物用H2O和盐水洗涤。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(0％-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物：ES/MS m/z：375.2(M+H+)。
N-叔丁氧基羰基-N-[6-氯-2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(I-47)：将N-叔丁氧基羰基-N-(6-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.33mmol)和3-氯过氧苯甲酸(0.6g，2.7mmol，77％)在5mL DCM中的溶液搅拌过夜。将混合物用H2O和盐水洗涤。去除溶剂并将所得残余物真空干燥。将粗产物溶解于3mL DMF中；向该溶液中加入3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(220mg，1.46mmol)和碳酸钾(366mg，2.65mmol)，并在室温下静置2小时。2小时后，将所得溶液用EtOAc(50mL)稀释并用H2O洗涤。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(0％-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物：ES/MS m/z：479.1(M+H+)。
中间体I-48的制备
2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)氧基甲氧基]乙基-三甲基-硅烷：将2，6-二氯吡啶-4-醇(1g，6.1mmol)、2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(1.07g，6.4mmol)和双(三甲基硅基)胺基锂(6.4mL，6.4mmol)在10mL THF中的溶液搅拌过夜。将溶液用H2O和盐水洗涤。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(0％-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物：ES/MS m/z：294.1(M+H+)。
4-[(6-氯-4-羟基-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(I-48)：向2-[(2，6-二氯-4-吡啶基)氧基甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.0g，3.4mmol)溶解于5mL DMF的溶液中加入3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(0.77g，5.1mmol)和碳酸钾(0.94g，6.8mmol)。将溶液加热至120℃持续6小时。完成后，将溶液用EtOAc(50mL)稀释并用H2O洗涤。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗产物溶解于2mL THF中。向所得溶液中加入氟化四丁基铵(4.0mL，4mmol)。将混合物搅拌3小时。去除溶剂，并将所得残余物通过柱色谱法(0％-80％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物：ES/MS m/z：279.2(M+H+)。
中间体I-49的制备
4-[[6-氯-4-(二氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(I-49)：将2，6-二氯-4-(二氟甲基)吡啶(927mg，4.68mmol)的溶液溶解于10mL DMF中，将3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(708mg，4.68mmol)和碳酸钾(971mg，7mmol)加入该溶液中。将其加热至60℃过夜，用EtOAc(50mL)稀释并用水洗涤。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。去除溶剂，并将所得残余物通过柱色谱法(0％-60％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物：ES/MS m/z：313.1(M+H+)。
中间体I-50的制备
6-(4-环丙基三唑-1-基)吡啶-3-羧酸甲酯：将6-氯吡啶-3-羧酸甲酯(300mg，1.75mmol)和叠氮化钠(227mg，3.5mmol)在THF中的悬浮液加热至60℃持续5小时。完成后，将混合物用EtOAc稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和盐水洗涤。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。向粗残余物中加入乙炔基环丙烷(145mg，2.2mmol)在叔丁醇(5mL)中的溶液。向所得混合物中依次加入抗坏血酸钠(0.19mmol，38mg)在水(2.5mL)中的溶液和五水合硫酸铜(0.19mmol，48mg)在H2O(2.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温条件下搅拌18小时。完成后，将混合物用5mL 1MNH4OH水溶液稀释并用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶以快速色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物：ES/MS m/z：245.2(M+H+)。
4-甲基苯磺酸[6-(4-环丙基三唑-1-基)-3-吡啶基]甲酯(I-50)：向6-(4-环丙基三唑-1-基)吡啶-3-羧酸甲酯(300mg，1.23mmol)在2mL THF中的溶液中加入0.92mL 2N硼氢化锂在THF中的溶液。将所得溶液搅拌8小时，然后用50mL EtOAc稀释，并用H2O和盐水洗涤。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将所得粗产物溶解于5mL DCM中。接着，将对甲苯磺酰基4-甲基苯磺酸酯(365mg，1.12mmol)和乙基二异丙基胺(0.37mL，2.13mmol)加入该溶液中。将混合物搅拌过夜。完成后，将所得溶液用20mL DCM稀释，并用H2O和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过硅胶以快速色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物：ES/MS m/z：371.2(M+H+)。
中间体I-51的制备
6-(3-环丙基-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-羧酸甲酯：将6-氯吡啶-3-羧酸甲酯(300mg，1.75mmol)、3-环丙基-1H-1，2，4-三唑(191mg，1.75mmol)和碳酸钾(483mg，3.5mmol)在THF中的悬浮液加热至回流持续8小时。此后，将溶液用EtOAc稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和盐水洗涤。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗残余物通过硅胶以快速色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物：ES/MS m/z：245.2(M+H+)。
4-甲基苯磺酸[6-(3-环丙基-1，2，4-三唑-1-基)-3-吡啶基]甲酯(I-51)：向6-(3-环丙基-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-羧酸甲酯(300mg，1.23mmol)在2mLTHF中的溶液中加入0.92mL 2N硼氢化锂在THF中的溶液。将溶液搅拌过夜，用50mL EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物溶解于5mL DCM中，将4-甲基苯磺酰氯(241mg，1.26mmol)和三乙胺(0.34mL，2.4mmol)加入该溶液中。将混合物搅拌过夜，并用20mL DCM稀释，然后用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗残余物通过硅胶以快速色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到I-51：ES/MS m/z：371.1(M+H+)。
中间体I-52的制备
4-甲基苯磺酸[2-氟-4-(2-三甲基硅基乙炔基)苯基]甲酯：将(2-氟-4-碘-苯基)甲醇(2g，7.94mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(1.17g，11.9mmol)、碘化铜(75.6mg，0.4mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(280mg，0.4mmol)和三乙胺(3.3mL，23.8mmol)悬浮于THF(15mL)中。将混合物用氮气脱气，并在环境温度下搅拌16小时。此后，将混合物用Celite过滤并用20mLDCM洗涤三次。去除溶剂并将所得粗产物真空干燥。接着，将粗产物溶解于20mL DCM中，随后将对甲苯磺酰基4-甲基苯磺酸酯(2.58g，7.92mmol)和乙基二异丙基胺(2.76mL，15.8mmol)加入该溶液中。将混合物搅拌5小时并通过LC/MS检查。然后将混合物用20mL DCM稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗残余物通过硅胶以快速色谱法(0％-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物：ES/MS m/z：377.1(M+H+)。
2-[[4-[6-[(4-乙炔基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-52)：将碳酸钾(742mg，5.37mmol)加入2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(500mg，1.07mmol)和4-甲基苯磺酸[2-氟-4-(2-三甲基硅基乙炔基)苯基]甲酯(420mg，1.12mmol)在5mL DMF中的溶液中，并搅拌3小时。此后，将50mL水加入溶液中，并用EtOAc萃取水相2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗产物溶解于MeOH(20mL)中，并将碳酸钾(51.6mg，0.37mmol)加入该溶液中。2小时后，将溶液过滤，并将滤液真空浓缩。将粗残余物通过硅胶以快速色谱法(0％-80％EtOAc/己烷)纯化，得到I-52。ES/MS m/z：598.2(M+H+)。
中间体I-53的制备
N-(1-氰基环丙基)-4-甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酰胺：将N，N-二异丙基乙胺(2.14mL，12.3mmol)加入4-甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸；盐酸盐(500mg，2.46mmol)、1-氨基环丙烷甲腈；盐酸盐(349mg，2.95mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(1373mg，3.61mmol)的DMF(10mL)溶液中。将混合物在RT下搅拌过夜。此后，将混合物用EtOAc稀释并用5％LiCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并通过快速色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
5-(溴甲基)-N-(1-氰基环丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺：向N-(1-氰基环丙基)-4-甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酰胺(400mg，1.73mmol)在CCl4(10mL)中的悬浮液中加入N-溴琥珀酰亚胺(403mg，2.26mmol)，随后加入过氧化苯甲酰(45.1mg，0.186mmol)。将所得溶液在90℃下加热1小时。完成后，将混合物冷却至室温，用5mL己烷稀释并将悬浮液过滤。将滤液浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS：310，312(M+H+)。
5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-N-(1-氰基环丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺(中间体I-53)：将5-(溴甲基)-N-(1-氰基环丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺(112mg，0.36mmol)、6-溴吡啶-2-醇(50mg，0.29mmol)和碳酸银(169mg，0.61mmol)在CH3CN(5mL)中的悬浮液在50℃下加热过夜。完成后，将混合物用EtOAc稀释并经Celite玻璃料盐水过滤。将反应混合物分配，并将有机相用盐水再洗涤一次。将所产生的粗品经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-53。ES/MS：403，405(M+H+)。
中间体I-54的制备
3-(溴甲基)-1-环丙基-吡唑(I-54)：在0℃下将四溴化碳(0.541g，0.00163mol)加入(1-环丙基吡唑-3-基)甲醇(0.188g，1.36mmol)和(聚合物结合的4-二苯基磷烷基苯基)(78.7%，0.542g，0.00163mol)在DCM(10mL)中的溶液中。将混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。将所得悬浮液过滤，将滤液用DCM稀释，并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-54。ES/MS：201.2，203.2(M+H+)。
按照针对中间体I-54描述的方式来制备以下中间体
中间体I-55的制备
[1-(氧杂环丁-3-基)吡唑-3-基]甲醇：在0℃下将二异丁基氢化铝(1000mmol/L的DCM溶液，2.40mL，2.40mmol)加入1-(氧杂环丁-3-基)吡唑-3-羧酸甲酯(175mg，0.961mmol)在THF(5mL)中的溶液中并搅拌1小时。此后，将混合物用5mL Et2O稀释并冷却至0℃。时间结束后，加入0.100mL水、0.100mL 15％NaOH和0.240mL水。将溶液温热至室温并搅拌15分钟。此后，加入MgSO4并将溶液再搅拌15分钟，然后过滤，得到标题产物，其无需进一步纯化即可进行下一步骤。ES/MS：155.2(M+H+)。
3-(溴甲基)-1-(氧杂环丁-3-基)-吡唑(I-55)：在0℃下将四溴化碳(0.281g，0.000848mol)加入[1-(氧杂环丁-3-基)吡唑-3-基]甲醇(0.109g，0.707mmol)和(聚合物结合的4-二苯基磷烷基苯基聚合物)(78.7％，0.282g，0.000848mol)在DCM(10mL)中的溶液中。将混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。将所得悬浮液过滤，将滤液用DCM稀释，并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：Et2O/己烷)纯化，得到I-55。ES/MS：217.2，219.2(M+H+)。
中间体I-56的制备
1-(4-吡啶基)吡唑-3-羧酸甲酯：在40mL反应小瓶中，将1H-吡唑-3-羧酸甲酯(472mg，3.74mmol)、4-氟吡啶；盐酸盐(500mg，3.74mmol)和碳酸钾(1358mg，9.83mmol)在NMP(10mL)中的混合物在120℃下加热48小时。此后，将混合物用EtOAc稀释并用5％LiCl(2x)和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS：204.2(M+H+)。
[1-(4-吡啶基)吡唑-3-基]甲醇(I-56)：在0℃下向1-(4-吡啶基)吡唑-3-羧酸甲酯(106mg，0.520mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入二异丁基氢化铝(1.0M的DCM溶液，1.30mL，1.30mmol)。将溶液搅拌1小时。此后，将混合物用5mL Et2O稀释并冷却至0℃。冷却完成后，将0.05mL水、0.05mL 15％NaOH和0.130mL水加入该溶液中。然后将溶液温热至室温并搅拌15分钟，随后加入MgSO4。将溶液再搅拌15分钟，然后过滤。将粗产物通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-56。ES/MS：176.2(M+H+)。
中间体I-57的制备
[1-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲醇：在0℃下向1-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(321mg，1.78mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入氢化铝锂(2.0M的THF溶液)(2.00mmol/L，980mL，1.96mmol)。将溶液逐渐温热至室温并搅拌1小时。此后，将溶液用Et2O稀释并冷却至0℃。冷却完成后，将0.075mL水、0.075mL 15％NaOH水溶液和0.225mL水加入溶液中，然后将该混合物温热至室温并且再搅拌15分钟。再搅拌15分钟后，加入MgSO4并将溶液再搅拌15分钟，然后过滤，得到标题产物，其无需进一步纯化即可进行下一步骤。ES/MS：167.2(M+H+)。
3-(溴甲基)-1-(三氟甲基)吡唑(I-57)：在0℃下将四溴化碳(0.465g，0.00140mol)加入[1-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲醇(0.194g，1.17mmol)和(聚合物结合的4-二苯基磷烷基苯基)(78.7%，0.465g，0.00140mol)在DCM(10mL)中的溶液中。将混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。将所得悬浮液过滤，将滤液用DCM稀释，并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：Et2O/己烷)纯化，得到I-57。ES/MS：230.2(M+H+)。
中间体I-58的制备
3-(三氟甲基)异噻唑-5-羧酸甲酯：在0℃下向3-(三氟甲基)异噻唑-5-羧酸(303mg，1.54mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.125mL，1.69mmol)。将所得溶液逐渐温热至室温并搅拌过夜。此后，加入更多亚硫酰氯(0.125mL，1.69mmol)并搅拌9小时。该时间结束后，将混合物浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.01(s，1H)，4.01(s，3H)。
[3-(三氟甲基)异噻唑-5-基]甲醇：在0℃下向3-(三氟甲基)异噻唑-5-羧酸甲酯(136mg，0.644mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入二异丁基氢化铝(1.0M的DCM溶液，1.61mL，1.61mmol)。将所得溶液搅拌3小时。该时间结束后，将混合物用5mL Et2O稀释并冷却至0℃。一旦混合物冷却，就加入0.064mL水、0.064mL 15％NaOH和0.161mL水，将溶液温热至室温并搅拌15分钟。此后，加入MgSO4并将溶液再搅拌15分钟，然后过滤。通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到标题化合物。ES/MS：184.2(M+H+)。
5-(溴甲基)-3-(三氟甲基)异噻唑(I-58)：在0℃下向[3-(三氟甲基)异噻唑-5-基]甲醇(85mg，0.464mmol)和(聚合物结合的4-二苯基磷烷基苯基)(78.7％，185mg，0.557mol)在DCM(10mL)中的溶液中加入四溴化碳(185mg，0.557mmol)。将混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。将所得悬浮液过滤，将滤液用DCM稀释，并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：Et2O/己烷)纯化，得到I-58。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.49(d，J＝0.8Hz，1H)，4.72(d，J＝0.8Hz，2H)。
中间体I-59的制备
4-硝基-3-(螺[2.2]戊-2-基氨基)苯甲酸甲酯：将3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(0.205g，1.03mmol)、螺[2.2]戊-2-胺；盐酸盐(0.151g，1.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.538mL，3.09mmol)在NMP(3mL)中的溶液在90℃下加热12小时。此后，将混合物用EtOAc稀释，用5％LiCl、盐水和水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS：263.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.79(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.01(dd，J＝6.3，3.1Hz，1H)，1.54-1.42(m，1H)，1.14(ddd，J＝9.0，5.5，4.1Hz，1H)，1.06-0.98(m，2H)，0.95(td，J＝8.5，4.7Hz，2H)。
4-氨基-3-(螺[2.2]戊-2-基氨基)苯甲酸甲酯(I-59)：通过使4-硝基-3-(螺[2.2]戊-2-基氨基)苯甲酸甲酯(101mg，0.4385mmol)在EtOAc(8mL)中的溶液在氩气和真空之间循环3次而将该混合物脱气。向混合物中加入铂(1％)、碳载钒(2％)(50％-70％润湿)，并且I-59无需进一步纯化即可进行下一步骤。ES/MS：233.2(M+H+)。
中间体I-60和I-61的制备
3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]吡唑-1-羧酸叔丁酯：将3-(溴甲基)吡唑-1-羧酸叔丁酯(946mg，3.6mmol)、6-溴吡啶-2-醇(500mg，2.9mmol)和碳酸银(1694mg，6.1mmol)在CH3CN(15mL)中的悬浮液在50℃下加热15小时。此后，再加入335mg 6-溴吡啶-2-醇和5mLCH3CN并将溶液在50℃下加热5小时。完成后，加入500mg 6-溴吡啶-2-醇并继续加热2小时。此后，用EtOAc和盐水稀释混合物。将混合物经Celite塞过滤。将反应混合物分配，并用盐水洗涤有机相。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS：298，300(M+H+)。
2-溴-6-(1H-吡唑-3-基甲氧基)吡啶：将3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]吡唑-1-羧酸叔丁酯(456mg，1.3mmol)和TFA(0.49mL，6.4mmol)在DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。此后，将溶液用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并且无需进一步纯化即可进行下一步骤。ES/MS：254，256(M+H+)。
2-[3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]吡唑-1-基]乙腈(I-60)和2-[5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]吡唑-1-基]乙腈(I-61)：向2-溴-6-(1H-吡唑-3-基甲氧基)吡啶(0.115g，0.453mmol)和碳酸铯(0.177g，0.543mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中加入2-氯乙腈(0.0314mL，0.498mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。此后，将溶液温热至40℃持续2小时，然后用EtOAc稀释，并用5％LiCl(2x)和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-60和I-61。
2-[3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]吡唑-1-基]乙腈(I-60)：ES/MS：293.2，295.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.2，7.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，5.39(s，2H)，5.10(s，2H)。
2-[5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]吡唑-1-基]乙腈(I-61)：ES/MS：293.2，295.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.57(d，J＝1.9Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝7.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.48(d，J＝1.9Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.35(s，2H)。
中间体I-62的制备
1-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑-3-羧酸乙酯：在40mL反应小瓶中，将1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1000mg，7.14mmol)、4-碘-1-甲基-吡唑(1484mg，7.14mmol)、碳酸铯(5812mg，17.8mmol)、氧化铜(I)(60.0mg，0.419mmol)和水杨醛肟(120mg，0.875mmol)在DMF(20mL)中的混合物在110℃下加热48小时。此后，将混合物用EtOAc稀释并用5％LiCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并通过快速色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS：221.2(M+H+)。
[1-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑-3-基]甲醇：在0℃下向1-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑-3-羧酸乙酯(287mg，1.30mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入二异丁基氢化铝(1.0M的DCM溶液，3.26mL，3.26mmol)。将溶液搅拌1小时，同时逐渐温热至室温。此后，将溶液用Et2O稀释并冷却至0℃。冷却完成后，将0.130mL水、0.130mL 15％NaOH水溶液和0.326mL水加入该溶液中，然后将所得溶液温热至室温。温热后，将溶液搅拌15分钟，然后加入MgSO4并将溶液再搅拌15分钟，然后过滤。将滤液浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS：179.2(M+H+)。
3-(溴甲基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑(I-62)：在0℃下向[1-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑-3-基]甲醇(136mg，0.762mmol)和(聚合物结合的4-二苯基磷烷基苯基)(78.7％，303mg，0.914mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入四溴化碳(303mg，0.914mmol)。将混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。将所得悬浮液过滤，将滤液用DCM稀释，并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：Et2O/己烷)纯化，得到I-62。ES/MS：241.2，243.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.71(s，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)，7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，6.47(d，J＝2.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，3.96(s，3H)。
按照针对中间体I-62描述的方式来制备以下中间体
中间体I-63的制备
2-(溴甲基)噻唑-5-甲腈(I-63)：向2-甲基噻唑-5-甲腈(200mg，1.61mmol)在CCl4(8mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(375mg，2.11mmol)，然后加入过氧化苯甲酰(42.0mg，0.173mmol)。将溶液在90℃下加热9小时。此后，将混合物冷却至室温并加入5mL己烷。将该悬浮液过滤，将滤液浓缩，并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-63。ES/MS：203.0，205.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.23(s，1H)，4.74(s，2H)。
按照针对中间体I-63描述的方式来制备以下中间体
中间体I-64的制备
3-(溴甲基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(I-64)：在室温下一边搅拌，一边向(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.42g，10mmol，1.0当量)在DCM(15mL)中的溶液中加入CBr4(7.2g，21mmol，2.0当量)和三苯基膦(5.7g，21mmol，2.0当量)。将混合物再搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(150mL)稀释，用DCM(3×150mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过柱色谱法(0％至2％MeOH-DCM)纯化，得到3-(溴甲基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(I-64)。
按照针对中间体I-64描述的方式来制备以下中间体
中间体I-65的制备
(5，5-二氟-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲醇(I-65-1)：将5，5-二氟-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸(105mg，0.56mmol)溶解于THF(3mL)中，并在0℃下搅拌5分钟。接着，在0℃下在30分钟的时间内将1M硼烷(3.4mL)溶液逐滴加入反应混合物中。撤去冰浴，并在室温下继续搅拌7小时。此后，将反应混合物在冰浴中冷却并用3M HCl(5mL)处理。将溶液在50℃下加热1小时。时间结束后，用EtOAc(2x)洗涤溶液，将水层在冰浴中冷却，并用3M NaOH中和。将溶液用EtOAc萃取(3x)，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到(5，5-二氟-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲醇(I-65-1)。
2-(溴甲基)-5，5-二氟-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑(I-65)：按照针对中间体I-64所述的方式，使用中间体I-65-1来制备标题化合物。ES/MS m/z 237(M+H+)。
中间体I-66的制备
2-[[4-[6-[(5-溴嘧啶-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-66)：按照针对中间体I-21描述的方式来制备2-[[4-[6-[(5-溴嘧啶-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯，得到I-66。ES/MS：637.4(M+H+)。
中间体I-67的制备
2-[[4-[6-[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-67)：按照针对中间体I-21描述的方式来制备2-[[4-[6-[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯，得到I-67。ES/MS：593(M+H+)。
中间体I-68的制备
将3-溴-5-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基-4-硝基苯甲酸甲酯：将3-溴-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(0.5g，1.8mmol)溶解于含有DMF(10mL)的100mL圆底烧瓶中，接着，向该溶液中加入4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐(0.46g，3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.63mL，3.6mmol)。将混合物于50℃搅拌过夜。之后，将混合物浓缩以去除大部分THF，并将粗物质溶解于EtOAc(40mL)中。将有机物用50％NH4Cl(2×10mL)和盐水(1×50mL)洗涤。随后将有机物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质无需进一步纯化即可继续进行：ES/MS：374.2(M+H+)。
4-氨基-3-溴-5-[(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基]苯甲酸甲酯(I-68)：向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-5-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基-4-硝基苯甲酸甲酯(0.58g，1.6mmol)、铁(0.43g，7.8mmol)和乙酸(10mL)。将混合物搅拌并在100℃下加热1小时。此后，将混合物通过Celite过滤以去除催化剂。将滤液减压浓缩，得到I-68，其无需进一步纯化即可使用：ES/MS：344.2(M+H+)。
中间体I-69的制备
3-溴-4-[[2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]乙酰基]氨基]-5-[(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基]苯甲酸甲酯：向冷却至0℃的I-68(200mg，0.58mmol)和I-7(180mg，0.45mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中加入1-甲基咪唑(239mg，0.23mL，2.9mmol)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(204mg，0.73mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。30分钟结束后，将粗混合物真空浓缩，然后在水和EtOAc之间分配。分离有机层，并用另外一份水洗涤，然后用盐水洗涤。将分离的有机层经硫酸钠干燥，通过真空过滤分离，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：724.4[M+H]+。
7-溴-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-69)：将3-溴-4-[[2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]乙酰基]氨基]-5-[(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基]苯甲酸甲酯(100mg，0.14mmol)在乙酸(2mL)中的溶液加热至80℃持续5天。将混合物浓缩，并在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离，并经硫酸钠干燥，通过真空过滤分离，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-69。ES/MS：706.5[M+H]+。
中间体I-70的制备
2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸甲酯：在5℃下将甲基丙二酸叔丁酯逐滴加入NaH(60％的矿物油溶液，1.3g，34mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液中，并将该悬浮液搅拌5分钟。接着，逐滴加入5-溴-2，3-二氟吡啶，将所得悬浮液温热至60℃，并在该温度下搅拌过夜。此后，加入NH4Cl，并用醚萃取该混合物。将有机相用盐水冲洗，并浓缩。将残余物再溶解于DCM(10mL)中。接着，加入TFA(10mL)，将所得溶液温热至40℃并搅拌5小时。时间结束后，将混合物浓缩并通过快速色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物：ES/MS：248.2(M+H+)。
5-溴-3-氟-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物：在0℃下将MCPBA(3.51g，16mmol)加入2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸甲酯(2.68g，11mmol)在DCM(30mL)中的溶液中，使所得溶液温热至室温并搅拌过夜。接着，将混合物用己烷(20mL)稀释并过滤。将滤液浓缩并通过快速色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物：ES/MS：265.2(M+H+)。
2-(6-氨基-5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸甲酯：在1.5小时的时间内将对甲苯磺酸酐(1.5g)加入5-溴-3-氟-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物(1.24g，4.7mmol)、糖精(6.3g，34mmol)和DIPEA(6.5mL，38mmol)在氯仿(5mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2小时。此后，加入附加量的对甲苯磺酸酐(1.3g)并搅拌1小时。一小时后，再加入附加量的对甲苯磺酸酐(2.0g)并在周末搅拌。将反应体系用Na2CO3淬灭并过滤。分离各相，并用DCM萃取水相。将合并的有机物用10％柠檬酸洗涤，干燥，过滤，浓缩，并通过快速色谱法(EtOAc/己烷)纯化。将所得产物悬浮于2M H2SO4(4mL)中，并在90℃下搅拌18小时，温热至回流，并搅拌24小时。过滤混合物，并用CHCl3洗涤滤液。将水相用NaOH碱化至pH为约7并过滤。将滤液酸化至pH为约5，并用CHCl3萃取(3x)。将有机物干燥并浓缩，得到标题产物：ES/MS：249.0(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.80(d，J＝2.2Hz，2H).19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-137.76(d，J＝7.5Hz)。
2-(6-氨基-5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸：按照针对中间体I-7描述的方式(步骤2)，用2-(6-氨基-5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸甲酯代替2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苯基)乙酸甲酯来制备标题中间体。
2-((6-氨基-5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯：按照针对中间体1-2描述的方式，使用2-(6-氨基-5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸，并使用4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯代替4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯来制备标题化合物。ES/MS：481.1(M+H+).1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.07(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.57-4.39(m，4H)，3.70(t，J＝5.3Hz，2H)，3.30(s，3H)，1.65(s，9H)。
2-((2′-氨基-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5′-氟-[2，3′-联吡啶]-6′-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-70)：按照针对中间体I-7描述的方式，在步骤1中使用二氯双(二叔丁基苯基膦)钯(II)代替Pd(dppf)Cl2，并使用2-((6-氨基-5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯代替2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸甲酯来制备I-70。ES/MS：627.5(M+H+)。
中间体I-71的制备
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-71)：按照针对中间体I-2描述的方式，使用中间体I-6和中间体I-7来制备标题化合物。ES/MS：629.5(M+H+)。
中间体I-72的制备
4-氨基-3-碘-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯：按照针对中间体I-1描述的方式来制备标题化合物。通过在回流下将铁(603mg，10.8mmol)、乙酸(12.0mL，1.8mmol)和粗3-碘-5-(2-甲氧基乙基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(821mg，2.16mmol)在甲醇(5.0mL)中搅拌1小时来进行还原。将该混合物用DCM稀释，过滤，并将有机物干燥、过滤、浓缩，得到粗产物。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：按照针对中间体I-13描述的方式，使用4-氨基-3-碘-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯和中间体I-7来制备标题化合物。
2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-碘-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(I-72)：在8mL反应小瓶中，将2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-碘-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(105mg，0.15mmol)和氢氧化锂一水合物(25mg，0.59mmol)在THF/水(2∶1，3mL)中的溶液在70℃下加热直至完成(15分钟)。反应完成后，加入三氟乙酸酐(0.3mL)，并通过RP-HPLC直接纯化该溶液(洗脱液：MeCN/H2O)，得到I-72。ES/MS：699.1。
中间体I-73的制备
(R)-2-(4-(6-((5-溴噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-73)：按照针对中间体I-21描述的方式，用I-26代替I-4来制备(R)-2-(4-(6-((5-溴噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯。ES/MS：686.8(M+H+)。
中间体I-74的制备：
(1-甲基噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)甲醇：向1-甲基噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸(140mg，0.77mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入CDI(249mg，1.54mmol)，并将所得浆液在环境温度下搅拌2小时。此后，分批加入NaBH4(145mg，3.84mmol)并将混合物搅拌过夜。完成后，加入MeOH(2mL)并直接浓缩粗混合物。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：169.1(M+H+)。
5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-1-甲基-噻吩并[2，3-c]吡唑(I-74)：向2-溴-6-氟-吡啶(122mg，0.69mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入(1-甲基噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)甲醇(106mg，0.63mmol)和碳酸铯(411mg，1.26mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-74。ES/MS：326.1(M+H+)。
中间体I-75的制备
2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-75)：按照针对中间体I-19描述的方式，用I-2代替I-96来制备2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：623.3(M+H+)。
中间体I-76的制备
2-(4-(6-((6-氯-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-76)：按照针对中间体I-23描述的方式，用I-25代替I-4来制备2-(4-(6-((6-氯-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：638.0(M+H+)。
中间体I-77的制备
2-溴-6-(1H-吡唑-3-基甲氧基)吡啶(I-77)：向6-溴吡啶-2-醇(180mg，1.0mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中加入碳酸铯(482mg，1.5mmol)和3-(溴甲基)吡唑-1-羧酸叔丁酯(378mg，1.4mmol)，之后将反应混合物加热至65℃持续30分钟。完成后，将反应混合物通过Celite过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。将如此获得的3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]吡唑-1-羧酸叔丁酯(343mg，0.97mmol)溶解于DCM(4.4mL)和TFA(1.1mL)中，并在环境温度下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤直至气体逸出停止，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到I-77，其无需进一步纯化即可使用。ES/MS：254.2，256.2(M+H+)。
中间体I-78的制备
(S)-2-(4-(6-((5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-78)：按照针对中间体I-21描述的方式，用5-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑代替5-溴-2-(溴甲基)噻唑来制备(S)-2-(4-(6-((5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：638.0，640.0(M+H+)。
中间体I-79的制备
2-[5-(羟甲基)-2-甲基-吡唑-3-基]乙腈：向5-(溴甲基)-1-甲基-吡唑-3-羧酸甲酯(750mg，3.22mmol)在DMF(9.5mL)和水(1.2mL)中的溶液中加入氰化钠(241mg，4.83mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3.5小时。完成后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。将如此获得的5-(氰基甲基)-1-甲基-吡唑-3-羧酸甲酯(328mg，1.83mmol)溶解于THF(10mL)中，并在0℃下加入硼氢化锂(2.0M的THF溶液，1.83mL，3.66mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌6小时。此时加入附加的硼氢化锂(2.0M的THF溶液，1.83mL，3.66mmol)并将混合物搅拌2小时。完成后，通过加入水(5mL)淬灭反应体系，用EtOAc(50mL)稀释并分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。
2-[5-(溴甲基)-2-甲基-吡唑-3-基]乙腈(I-79)：将2-[5-(羟甲基)-2-甲基-吡唑-3-基]乙腈(100mg，0.662mmol)溶于二氯甲烷(2.65mL)中，并加入三苯基膦(0.208g，0.794mmol)，随后加入四溴化碳(0.263g，0.794mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，此时通过加入水(5mL)淬灭反应体系，用EtOAc(25mL)稀释并分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-79。ES/MS：214.0，216.0(M+H+)。
中间体I-80和I-81的制备(方法1)
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4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-80，I-81)：通过手性SFC(含有EtOH助溶剂的SFC IB柱)分离作为2种立体异构体的混合物的4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯，得到两种不同的立体异构体。
(S)-4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯，异构体1(I-80)：通过手性SFC(4.6mm×100mm 5μm IB柱，10％EtOH/CO2)分离的两种异构体的较早洗脱物。ES/MS：265.2(M+H+)。
(R)-4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯，异构体2(I-81)：通过手性SFC(4.6mm×100mm 5μm IB柱，10％EtOH/CO2)分离的两种异构体的较晚洗脱物。ES/MS：265.2(M+H+)。
中间体I-80的制备(方法2)
4-氨基-3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯异构体2(I-80)：将3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯(中间体I-100，17.8g，60.5mmol)在EtOAc(380mL)中的溶液用氩气，然后用真空脱气3次。加入碳载钯(10.0％，6.07g，5.70mmol)。将混合物用氩气，然后用真空脱气3次，并在室温下在氢气气氛下搅拌直至完成。将悬浮液经Celite塞过滤并用EtOAc冲洗。将混合物浓缩，得到4-氨基-3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯，其无需进一步纯化即可进行后续步骤。ES/MS：265.0(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.49(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.35(d，J＝1.8Hz，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，4.36(dd，J＝9.1，6.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.76(t，J＝5.9Hz，1H)，3.72-3.63(m，2H)，3.63-3.59(m，1H)，1.22(s，3H)，1.15(s，3H)。
中间体I-82和I-83的制备(方法1)
2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-82，I-83)：按照针对中间体I-8描述的方式，分别用I-80(对于中间体I-82)和I-81(对于中间体I-83)代替I-4来制备I-82和I-83。
(S)-2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯异构体1(I-82)：ES/MS：479.0，481.0(M+H+)。
(R)-2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯异构体2(I-83)：ES/MS：479.0，481.0(M+H+)。
中间体I-82的制备(方法2)：
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中间体I-82)：向2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸(3301mg，13.2mmol)、4-氨基-3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(中间体I-80，3.16g，12.0mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(6360mg，16.7mmol)在DMF(20mL)和CH3CN(20mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(10.2mL，58.4mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。然后向混合物中加入0.2当量的2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酸(600mg，2.39mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(930mg，2.39mmol)并继续搅拌直至完全转化为产物。将粗反应混合物用200mL EtOAc稀释，并用饱和NH4Cl(200mL)、5％LiCl(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，得到4-[[2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酰基]氨基]-3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯。
将4-[[2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酰基]氨基]-3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(5.96g，12.0mmol)在AcOH(60mL)中的溶液在微波反应器中加热至180℃持续90分钟。将混合物浓缩，然后用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将混合物经硫酸钠干燥并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中间体I-82)。ES/MS：478.6，480.6(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)68.55(s，1H)，8.02(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.7，5.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.4，6.3Hz，1H)，4.59(d，J＝10.5Hz，2H)，4.40(dd，J＝11.1，7.3Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.97(s，4H)，3.80(d，J＝8.8Hz，1H)，1.35(s，3H)，0.67(s，3H)。
中间体I-84的制备
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]噻唑-5-甲腈(I-84)：向6-溴吡啶-2-醇(500mg，2.9mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入2-(溴甲基)噻唑-5-甲腈(I-63)(584mg，2.9mmol)和碳酸铯(1.34g，4.1mmol)，并将所得混合物在65℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物通过Celite过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-84。ES/MS：296.0，298.0(M+H+)。
中间体I-85的制备
2-[[4-[6-[(6-氯-4-甲氧基-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-85)：按照针对中间体I-23描述的方式，用5-(溴甲基)-2-氯-4-甲氧基吡啶代替5-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶来制备2-[[4-[6-[(6-氯-4-甲氧基-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：621.2(M+H+)。
中间体I-86的制备
5-(溴甲基)-4-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺(I-86)：按照针对中间体I-53描述的方式，用甲胺HCl代替1-氨基环丙烷-1-甲腈来制备5-(溴甲基)-4-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺。ES/MS：259.2，261.2(M+H+)。
中间体I-87的制备
5-(溴甲基)-4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺(I-87)：按照针对中间体I-53描述的方式，用甲胺HCl代替1-氨基环丙烷-1-甲腈并用4-氯-5-甲基吡啶甲酸代替4-甲氧基-5-甲基吡啶甲酸来制备5-(溴甲基)-4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。ES/MS：263.0，265.0(M+H+)。
中间体I-88的制备
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-88)：向2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(300mg，0.44mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(179mg，0.70mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg，0.044mmol)和丙酸钾(148mg，1.3mmol)。将氩气鼓泡通入反应混合物持续1分钟，然后将反应容器密封并在微波反应器中加热至110℃持续45分钟。完成后，将反应混合物直接浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-88。ES/MS：730.8(M+H+)。
中间体I-89的制备
(3S，4R)-4-(5-甲氧基羰基-2-硝基-苯胺基)四氢呋喃-3-甲酸：向3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(700mg，3.52mmol)和(3S，4R)-4-氨基四氢呋喃-3-甲酸；盐酸盐(648mg，17.6mmol)在DMF(2.5mL)和THF(5mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(3.1mL，17.6mmol)，并将所得溶液加热至70℃持续3天。完成后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到所需产物，其无需进一步纯化即可使用。ES/MS：311.2(M+H+)。
3-[[(3R，4S)-4-(甲基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯：将(3S，4R)-4-(5-甲氧基羰基-2-硝基-苯胺基)四氢呋喃-3-甲酸(370mg，0.00119mol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.192g，0.00125mol)和甲胺(2000mmol/L的THF溶液，1.19mL，0.00239mol)溶于四氢呋喃(8.00mL)中，并加入三乙胺(0.151g，0.00149mol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.251g，0.00131mol)。将混合物在RT下搅拌过夜。完成后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到所需产物，其无需进一步纯化即可使用。ES/MS：324.2(M+H+)。
4-氨基-3-[[(3R，4S)-4-(甲基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-89)：向3-[[(3R，4S)-4-(甲基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯(168mg，0.52mmol)在EtOH(2mL)和THF(1mL)中的溶液中加入碳载钯(10％，111mg，0.10mmol)。然后用H2气体吹扫反应混合物，并在1atm的H2下搅拌1小时。完成后，将反应混合物通过Celite过滤，浓缩，粗残余物I-89无需进一步纯化即可使用。ES/MS：294.2(M+H+)。
中间体I-90的制备
4-氨基-3-(((3R，4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-90)：按照针对中间体I-89描述的方式，用二甲胺代替甲胺来制备4-氨基-3-(((3R，4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS：308.2(M+H+)。
中间体I-91的制备
4-溴-1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑：向4-溴-1H-吡唑(100mg，0.68mmol)在2-Me四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入双(三甲基硅基)胺基钾(204mg，1.0mmol)和1-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]-2-甲氧基-乙烷(309mg，1.4mmol)并加热至50℃持续2小时。完成后，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到所需产物，其无需进一步纯化即可使用。ES/MS：293.3(M+H+)。
1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(I-91)：按照针对中间体I-88描述的方式，将4-溴-1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑转化成1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(I-91)。ES/MS：341.1(M+H+)。
中间体I-92的制备
2-(4-(6-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-叔丁酯(I-92)：按照针对中间体I-18描述的方式，用5-(溴甲基)-2-氯吡啶代替4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯来制备2-(4-(6-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-叔丁酯。ES/MS：621.2(M+H+)。
中间体I-93的制备
(S)-2-(4-(6-((6-溴-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-93)：按照针对中间体I-19描述的方式，用2-溴-5-(溴甲基)-4-氟吡啶代替4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯来制备(S)-2-(4-(6-((6-溴-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：654.0，656.0(M+H+)。
中间体I-94的制备
4-[(4-溴嘧啶-2-基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(I-94)：将4-溴-2-氯-嘧啶(1.7g，8.8mmol)、3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(1.46g，9.7mmol)、氢氧化钾(542mg，9.7mmol)、18-冠-6(116mg，0.44mmol)和甲苯(20mL)合并，并加热至110℃持续2小时。完成后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(25mL)洗涤，用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-94。ES/MS：309.2(M+H+)。
中间体I-95的制备
2-(4-(6-氯吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-95)：按照针对中间体I-12描述的方式，用I-1代替I-6来制备(S)-2-(4-(6-氯吡啶-2-基)-2，5-二-氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：472.8(M+H+)。
中间体I-96的制备
2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-96)。按照针对中间体I-2描述的方式，用2-(4-溴-2，5-二-氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸来制备2-(2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：439.8(M+H+)。
中间体I-97的制备：
(5-氯-1-甲基-吡唑-3-基)甲醇：将5-氯-1-甲基-吡唑-3-甲酸(700mg，4.36mmol)溶于THF(20.0mL)中，并加入1，1′-羰基二咪唑(1.41g，8.72mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物冷却至0℃，并缓慢加入硼氢化钠(0.825g，21.8mmol)在水(3.30mL)中的溶液，此后，在40分钟内使混合物温热至室温。完成后，加入甲醇(5mL)，将反应混合物直接浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。
3-(溴甲基)-5-氯-1-甲基-吡唑(I-97)：将(5-氯-1-甲基-吡唑-3-基)甲醇(550mg，3.75mmol)溶于DCM(25.0mL)中并加入聚合物结合的(4-二-苯基磷烷基苯基)(78.7%，1.50g，0.00450mol)。将反应混合物冷却至0℃，然后一次性加入四溴化碳(1.49g，0.00450mol)。将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将混合物过滤，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-97。ES/MS：209.0，211.0(M+H+)。
按照针对中间体I-97描述的方式来制备以下中间体
中间体I-98的制备
将5-(羟甲基)-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺：5-(羟甲基)吡啶-2-羧酸(400mg，2.61mmol)、甲胺盐酸盐(194mg，2.87mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(1192mg，3.14mmol)溶于DMF(5.00mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(2.27mL，13.1mmol)，之后将反应混合物搅拌30分钟。完成后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱液：MeOH/EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：167.2(M+H+).5-(溴甲基)-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺(I-98)：将5-(羟甲基)-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺(106mg，0.638mmol)和三苯基膦(0.167g，0.638mmol)溶于二氯甲烷(2.60mL)中并加入四溴化碳(0.212g，0.638mmol)。将反应混合物搅拌15分钟。完成后，将反应混合物过滤，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-98。ES/MS：229.0(M+H+)。
按照针对中间体I-98描述的方式来制备以下中间体
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中间体I-99的制备
(R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基三氟甲磺酸酯(I-99-1)：向圆底烧瓶中装入(D)-(-)-泛内酯(4.20g，32.3mmol，1.0当量)。加入无水二氯甲烷(20mL)和吡啶(3.39mL，42.0mmol，1.30当量)，并将所得溶液冷却至-78℃。通过加料漏斗将三氟甲磺酸酐(5.96mL，35.4mmol，1.10当量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液缓慢加入反应混合物中，同时在-78℃下搅拌。加入后，将混合物在-78℃下在搅拌下保持30分钟，然后撤去冷却浴。将混合物在室温下再保持搅拌3小时。真空去除溶剂，将残余物溶解于乙醚(200mL)中，并用10％碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到(R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基三氟甲磺酸酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝5.10(s，1H)，4.13(d，J＝9.5Hz，1H)，4.07(d，J＝9.5Hz，1H)，1.28(s，3H)，1.18(s，3H)。
(S)-3-叠氮基-4，4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(I-99-2)：向圆底烧瓶中装入叠氮化四丁基铵(10.5g，36.8mmol，1.15当量)。加入无水甲苯(50mL)，并将所得溶液冷却至0℃。在0℃下通过加料漏斗缓慢加入三氟甲磺酸(R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基酯(8.40g，32mmol，1.0当量)在甲苯(50mL)中的溶液。将混合物在0℃下保持30分钟，然后撤去冷却浴并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用乙酯(200mL)稀释并用10％饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到(S)-3-叠氮基-4，4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮。粗物质无需纯化即立即进行下一步骤。
3-叠氮基-4，4-二甲基四氢呋喃-2-醇(I-99-3)：将3-叠氮基-4，4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(4.16g，26.8mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，冷却至-78℃，然后在相同温度下缓慢加入二异丁基氢化铝(1.0M的甲苯溶液)(32.2mL，32.2mmol，1.2等量)。将混合物在-78℃搅拌2小时，直到无起始物质剩余。通过加入酒石酸钾钠的饱和溶液(100mL)来淬灭反应体系。用二氯甲烷(3×50mL)萃取混合物。将有机萃取物用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶)纯化粗化合物，得到3-叠氮基-4，4-二甲基四氢呋喃-2-醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.58-5.29(m，1H)，3.93-3.76(m，2H)，3.66-3.50(m，2H)，1.19-1.08(m，6H)。
4-叠氮基-3，3-二甲基四氢呋喃(I-99-4)：将3-叠氮基-4，4-二甲基四氢呋喃-2-醇溶于二氯甲烷(80mL)中，冷却至-78℃，然后缓慢加入BF3·Et2O(3.6mL，28.7mmol，1.5当量)，随后在相同温度下加入三乙基硅烷(6.1mL，2.0mmol)。将混合物在0℃搅拌4小时，直到无起始物质剩余。然后向反应混合物中加入水(100mL)。分离所得相，然后用二氯甲烷(2×50mL)萃取水相。将有机萃取物用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶)纯化粗化合物，得到(S)-4-叠氮基-3，3-二甲基四氢呋喃。1H NMR(400MHz，CDCl3)＝4.17(dd，J＝6.1，9.8Hz，1H)，3.77(dd，J＝3.9，9.8Hz，1H)，3.65(dd，J＝3.9，6.1Hz，1H)，3.58-3.50(m，2H)，1.13(d，J＝6.1Hz，6H)。
4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺(I-99)：向溶解于乙酸乙酯(50mL)中的4-叠氮基-3，3-二甲基四氢呋喃(1.89g，13.4mmol)中加入10％碳载钯(2.14g，2.0mmol，0.15当量)。将混合物在1atm氢气下在室温下搅拌16小时，然后通过Celite塞过滤。将溶液用4M HCl在甲醇(5.0mL)中酸化，然后真空浓缩，得到(S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，CDCl3)＝4.09-4.05(m，1H)，3.72-3.68(m，1H)，3.59-3.56(m，1H)，3.44-3.42(m，1H)，3.35(m，1H)，1.07(s，6H)。
中间体I-100的制备
3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(I-100)：向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(15.0g，75.3mmol)和(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐(中间体I-99，12.6g，82.9mmol)在THF(100mL)和DMF(50mL)中的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(65.6mL，377mmol)。将所得溶液在80℃下加热过夜。将粗反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用5％LiCl(250mL)和盐水(250mL)洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝1.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，4.41(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，4.02(s，1H)，3.97(s，3H)，3.76-3.64(m，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H).ES/MS：295.0(M+H+)。
中间体I-101的制备
2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)噻唑(I-101)。在氩气下向[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲醇(100mg，0.546mmol)中加入DCM(5.5mL)。将混合物冷却至0℃。添加三苯基膦(150mg，0.573mmol)，接着添加四溴化碳(190mg，0.573mmol)。撤去冷却浴，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。将混合物通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷梯度)直接纯化，得到2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)噻唑(中间体I-101)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.04(d，J＝1.2Hz，1H)，4.72(s，2H)。
中间体I-102的制备
2-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)噻唑(中间体I-102)。将6-溴-2-氯-3-氟-吡啶(3.00g，14.3mmol)溶于乙腈(20.0mL)中，然后加入[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲醇(1.52mL，14.7mmol)和碳酸铯(9.29g，28.5mmol)。将混合物加热至60℃，直到如LCMS所确定所有起始物质被耗尽。将混合物过滤以除去Cs2CO3，用EtOAc洗涤并真空浓缩。硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到2-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)噻唑(中间体I-102)。ES/MS m/z：358(M+H+)。
中间体I-103的制备
(S)-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(中间体I-103)：向3，5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(2.21g，10.2mmol)和(S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐(中间体I-99，1.70g，11.2mmol)在四氢呋喃(12.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(8.86mL，50.9mmol)。将混合物在70℃搅拌过夜，然后冷却至室温。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可进行后续步骤。ES/MS m/z：313.3(M+H+)。
中间体I-104的制备
(S)-4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(中间体I-104)：将(S)-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(中间体I-103，2.88g，10.2mmol)溶解于EtOAc中，并置于氩气下。向该混合物中加入10％碳载钯(1.08g，1.02mmol)，然后将混合物置于氢气下。将混合物搅拌过夜，然后将混合物通过Celite过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到(S)-4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(中间体I-104)。ES/MS m/z：283.2(M+H)+。
中间体I-105的制备
(S)-4-(2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酰胺基)-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(I-105-1)：向冷却至0℃的(S)-4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(中间体I-104，2000mg，7.08mmol)和2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酸(1867mg，7.44mmol)在MeCN(10.0mL)中的溶液中加入1-甲基咪唑(2.91g，2.82mL，35.4mmol)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(2.39g，8.50mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，得到(S)-4-(2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酰胺基)-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(I-105-1)，其无需进一步纯化即可进行下一步骤。
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]-7-氟苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中间体I-105)：向21mL的1，2-二氯乙烷中的(S)-4-(2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酰胺基)-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(I-105-1，2.2g，4.3mmol)中加入三氯氧磷(2.6g，17mmol，1.6mL)。将溶液加热至80℃持续24小时，然后冷却至室温。加入20mL水的等分试样并搅拌1小时，然后加入氢氧化钠水溶液(26mL，51mmol，2M)。将混合物用DCM稀释，分离各层，并将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]-7-氟苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中间体I-105)。ES/MS m/z：497.0(M+H)+。
中间体I-106的制备。
2-[[2，5-二氟-4-[5-氟-6-[[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中间体I-106)。向小瓶中加入(S)-2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(中间体I-105，50mg，0.101mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(7.6mg，0.010mmol)、双(频哪醇合)二硼(28mg，0.111mmol)和丙酸钾(34mg，0.302mmol)，然后加入1，4-二噁烷(1.5mL)。将氩气鼓泡通入溶液持续3分钟，然后将混合物加热至120℃持续60分钟。向混合物中加入碳酸钠水溶液(2.00M，0.10mL，0.20mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(3.8mg，0.050mmol)和2-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)噻唑(中间体I-102，40mg，0.111mmol)。将氩气鼓泡通入溶液持续3分钟，然后将混合物加热至110℃持续60分钟。将反应混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/Hex梯度)纯化，得到2-[[2，5-二氟-4-[5-氟-6-[[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中间体I-106)。ES/MS m/z：694.2(M+H+)。
中间体I-107的制备
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)噻唑(I-107)：向圆底烧瓶中装入[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲醇(570mg，3.1mmol，1.1当量)、2-溴-6-氟吡啶(500mg，2.8mol，1.0当量)和碳酸铯(1.3g，4.0mmol，1.4当量)。加入无水乙腈(10mL)，将所得混合物加热至回流并搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物通过Celite塞过滤，然后真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z：339.8(M+H)+。
中间体I-108的制备
(S)-2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(中间体I-108)。向圆底烧瓶中加入2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酸(3.37g，13.4mmol，1.2当量)、4-氨基-3-氟-5-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸乙酯(中间体I-5，3.00g，11.2mmol，1.0当量)和1-甲基咪唑(2.7mL，33mmol，3.0当量)。加入无水乙腈(40mL)，并将混合物冷却至0℃。缓慢加入TCFH(3.76g，13.4mmol，1.2当量)，将混合物温热至室温并搅拌2小时，然后用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释。分离各层，并且合并的有机萃取物分别用饱和NH4Cl水溶液(100mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将所得溶液经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得粗残余物溶解于二氯乙烷(60mL)中，随后溶解于乙酸(10mL)中。将混合物加热至60℃并搅拌48小时。冷却至室温后，将溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到(S)-2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(中间体I-108)。ES/MS m/z：483.6(M+H)+。
中间体I-109的制备
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(中间体I-109)：向25mL微波小瓶中装入2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中间体I-108，1.3g，2.70mmol，1.0当量)、PdCl2(dppf)2(300mg，0.400mmol，0.15当量)、丙酸钾(900mg，8.07mmol，3.0当量)和B2Pin2(820mg，3.23mol，1.2当量)。加入无水1，4-二噁烷(15mL)，并且将所得混合物用氩气吹扫2分钟。然后将混合物密封、通过微波加热至120℃并搅拌1小时。冷却至室温后，分别加入2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)噻唑(中间体I-107，1100mg，3.23mmol，1.2当量)、PdCl2(dppf)2(100mg，0.134mmol，0.05当量)、2M Na2CO3水溶液(3.4mL，6.72mmol，2.5当量)。将所得混合物在氩气下加热至100℃并搅拌3小时，然后冷却至室温并通过Celite塞和MgSO4过滤。将滤液浓缩，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(中间体I-109)。ES/MS m/z：662.6(M+H)+。
中间体I-109a的制备
4-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(中间体I-109a)：向6-溴-2-氯-3-氟-吡啶(4.90g，23.3mmol)和3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(3.87g，25.6mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中加入碳酸铯(15.2g，25.6mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜，然后冷却至室温。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取三次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到4-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(中间体I-109a)。ES/MS m/z：326.1(M+H)+。
中间体I-1001的制备
(1R，3R，5R)-3-[(2-氨基-5-甲氧基羰基-苯胺基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯按照针对中间体I-1描述的方式，用(1R，3R，5R)-3-(氨基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯代替2-甲氧基乙胺来制备。ES/MS：362.2(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，4.58(t，J＝11.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.64(d，J＝7.3Hz，1H)，3.27-3.09(m，1H)，3.00(t，J＝11.0Hz，1H)，2.56(q，J＝11.7Hz，1H)，1.95-1.70(m，1H)，1.53(s，10H)，0.81(q，J＝7.1Hz，1H)，0.57(d，J＝5.7Hz，1H)。
中间体I-1010的制备
5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-N-(2-氰基乙基)吡啶-2-甲酰胺按照针对中间体I-28描述的方式，用3-氨基丙腈代替1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐来制备。ES/MS：361.0，363.0(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.68(d，J＝2.0Hz，1H)，8.46(d，J＝6.7Hz，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.48(s，2H)，3.78(q，J＝6.5Hz，2H)，2.77(t，J＝6.5Hz，2H)。
中间体I-1011的制备
(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)甲醇：在0℃下向4-溴-2-氟-3-甲基-苯甲酸甲酯(500mg，2.02mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入二异丁基氢化铝(1000mmol/L，5.06mL，5.06mmol)。将混合物搅拌1小时。将反应体系用25mL Et2O稀释并冷却至0℃。加入0.200mL水和0.200mL 15％NaOH，然后再加入0.500mL水。将混合物温热至室温并搅拌15分钟。向其中加入MgSO4并将混合物搅拌15分钟，然后过滤并用Et2O冲洗，得到粗残余物，将该粗残余物通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.37(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.16(t，J＝7.9Hz，1H)，4.73(s，2H)，2.36(d，J＝2.5Hz，3H)。
1-溴-4-(溴甲基)-3-氟-2-甲基-苯：在0℃下向(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)甲醇(358mg，1.63mmol)和聚合物结合的(4-二苯基磷烷基苯基)(78.7％，651mg，1.966mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入四溴化碳(650mg，1.96mmol)。将混合物逐渐温热至室温过夜。将悬浮液过滤，用DCM稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.35(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，4.49(d，J＝1.2Hz，2H)，2.37(d，J＝2.5Hz，3H)。
2-(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)乙腈：在室温下向1-溴-4-(溴甲基)-3-氟-2-甲基-苯(299mg，1.06mmol)在DMSO(6mL)中的溶液中加入氰化钾(138mg，2.12mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。将反应体系用EtOAc稀释，并用10％Na2CO3洗涤。然后将有机层用盐水洗涤。将混合物经硫酸钠干燥，得到所需产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.41(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，3.73(d，J＝1.0Hz，2H)，2.37(d，J＝2.6Hz，3H)。
2-(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)乙酸(I-1011)：将2-(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)乙腈(164mg，0.717mmol)在浓HCl(2mL)中的溶液在100℃下加热过夜。将反应体系冷却至室温，用EtOAc稀释，并且小心地用6NaOH(4mL)中和。将有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到所需产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.35(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，3.64(d，J＝1.8Hz，2H)，2.35(d，J＝2.5Hz，3H)。
中间体I-1012的制备
2-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯按照针对中间体I-2描述的方式，用I-4代替I-1并用2-(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)乙酸(I-1011)代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备。ES/MS：447.0，449.0(M+H+).1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.11(d，J＝1.7Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，5.14(qd，J＝6.8，2.9Hz，1H)，4.72-4.51(m，1H)，4.51-4.27(m，5H)，3.96(s，3H)，2.73(dtd，J＝11.4，8.1，6.1Hz，1H)，2.51-2.38(m，1H)，2.35(d，J＝2.6Hz，3H)。
中间体I-1017的制备
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]噻唑-4-羧酸乙酯：将2-(溴甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(500mg，2.0mmol)、6-溴吡啶-2-醇(350mg，2.0mmol)和碳酸银(1186mg，4.3mmol)在CH3CN(15mL)中的悬浮液在50℃下加热过夜。将反应用EtOAc和盐水稀释。将混合物经Celite玻璃料过滤。分配各层，并且再用盐水洗涤一次有机层。将混合物经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：343，345(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.22(s，1H)，7.51(dd，J＝8.2，7.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，5.73(s，2H)，4.46(q，J＝7.1Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)。
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]噻唑-4-羧酸：制备2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]噻唑-4-羧酸乙酯(114mg，0.332mmol)和氢氧化锂一水合物(43.3mg，1.03mmol)在CH3CN(3mL)和水(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释。将混合物用1N HCl(1.05mL)酸化至pH～6。将有机层经硫酸钠干燥，得到所需产物。ES/MS：315，317(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.40(d，J＝1.0Hz，1H)，7.71-7.57(m，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，5.68(d，J＝1.0Hz，2H)。
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-N-甲基-噻唑-4-甲酰胺(I-1017)：向2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]噻唑-4-羧酸(47.7mg，0.151mmol)、甲胺；盐酸盐(26.0mg，0.385mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(84.6mg，0.223mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.105mL，0.605mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。将反应体系用EtOAc稀释，用5％LiCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将混合物经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。MR(400MHz，氯仿-d)δ8.13(s，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，5.64(s，2H)，3.04(d，J＝5.0Hz，3H)。
中间体I-1018的制备
2-(氯甲基)-3-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向4-氨基-3-[(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基]-5-氟-苯甲酸甲酯(I-104)(1.13g，4.00mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.0345g，0.200mmol)和2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(0.547mL，5.20mmol)。将混合物在60℃下加热过夜。向其中加入2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(0.547mL，5.20mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.0345g，0.200mmol)，然后将混合物在60℃下加热3小时。将反应体系用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：341.2(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.41(s，1H)，7.71(dd，J＝10.6，1.4Hz，1H)，4.96(d，J＝12.6Hz，1H)，4.90-4.76(m，2H)，4.61(dd，J＝11.2，1.9Hz，1H)，4.50(dd，J＝11.2，7.0Hz，1H)，3.97(d，J＝1.2Hz，4H)，3.83(d，J＝9.3Hz，1H)，1.43(s，3H)，0.73(s，3H)。
2-[(4-溴-5-氟-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-3-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1018)：将4-溴-5-氟-1H-吡啶-2-酮(115mg，0.599mmol)、2-(氯甲基)-3-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(205mg，0.602mmol)和碳酸钾(414mg，3.00mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液在60℃下加热24小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，过滤并浓缩。用EtOAc稀释混合物并用5％LiCl和盐水洗涤。将混合物经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。进行手性SFC分离(含有EtOH助溶剂的SFC IG柱)，得到2种不同的立体异构体。ES/MS：497，499(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.45(s，1H)，7.82(d，J＝3.9Hz，1H)，7.72(dd，J＝10.8，1.2Hz，1H)，6.93(d，J＝6.4Hz，1H)，5.73(d，J＝14.8Hz，1H)，5.28(d，J＝6.6Hz，1H)，5.11(d，J＝14.8Hz，1H)，4.69-4.36(m，2H)，3.97(s，3H)，3.90-3.72(m，2H)，1.43(s，3H)，0.61(s，3H)。
中间体I-1019和I-1020的制备
用2-[(4-溴-5-氟-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-3-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸甲酯进行手性SFC分离(含有EtOH助溶剂的SFC IG柱)，得到两种不同的立体异构体。
2-[(4-溴-5-氟-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-3-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1019异构体1)：室温2.46分钟。ES/MS：496，498(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.46(s，1H)，7.82(d，J＝3.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝10.8，1.2Hz，1H)，6.94(d，J＝6.4Hz，1H)，5.74(d，J＝14.8Hz，1H)，5.29(d，J＝6.5Hz，1H)，5.10(d，J＝14.8Hz，1H)，4.68-4.45(m，2H)，3.97(s，3H)，3.93-3.77(m，2H)，1.44(s，3H)，0.62(s，3H)。
2-[(4-溴-5-氟-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-3-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1020异构体2)：室温5.88分钟。ES/MS：496，498(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.46(s，1H)，7.82(d，J＝3.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝10.8，1.2Hz，1H)，6.94(d，J＝6.4Hz，1H)，5.74(d，J＝14.8Hz，1H)，5.29(d，J＝6.5Hz，1H)，5.10(d，J＝14.8Hz，1H)，4.68-4.45(m，2H)，3.97(s，3H)，3.93-3.77(m，2H)，1.44(s，3H)，0.62(s，3H)。
中间体I-1023的制备
在0℃下，向4-溴-2-氯-5-甲基-苯甲酸(996mg，3.99mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入草酰氯(2000mmol/L，2.40mL，4.79mmol)和5滴DMF。将混合物搅拌1小时。时间结束后，加入10mL MeOH并将所得混合物在室温下搅拌过夜。接着，将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.74(s，1H)，7.68(d，J＝1.1Hz，1H)，3.94(d，J＝1.2Hz，3H)，2.42(s，3H)。
(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)甲醇：在0℃下向4-溴-2-氯-5-甲基-苯甲酸甲酯(931mg，3.53mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入二异丁基氢化铝(1000mmol/L，8.83mL，8.83mmol)，并且将所得混合物搅拌1小时。时间结束后，将混合物用25mL Et2O稀释并冷却至0℃。然后加入0.350mL水、0.350mL 15％NaOH，然后加入另外的0.900mL水。将所得混合物温热至室温并搅拌15分钟。接着，加入MgSO4并搅拌15分钟。然后将混合物过滤并用Et2O冲洗，得到粗残余物，将其通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。1H MR(400MHz，氯仿-d)δ7.56(d，J＝1.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，4.73(s，2H)，2.41(d，J＝1.3Hz，4H)。
1-溴-4-(溴甲基)-5-氯-2-甲基-苯：在0℃下向(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)甲醇(639mg，2.71mmol)和聚合物结合的(4-二苯基磷烷基苯基)(78.7％，1081mg，3.26mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入四溴化碳(1080mg，3.26mmol)。将混合物逐渐温热至室温过夜。将悬浮液过滤，用DCM稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.60(s，1H)，7.32(s，1H)，4.53(s，2H)，2.39(s，3H)。
2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙腈：在室温下向1-溴-4-(溴甲基)-5-氯-2-甲基-苯(721mg，2.42mmol)在DMSO(12mL)中的溶液中加入氰化钾(31 5mg，4.83mmol)。将所得混合物在室温处搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，并用10％Na2CO3洗涤。将有机萃取物再用盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥，得到所需产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.62(s，1H)，7.52-7.33(m，1H)，3.78(s，2H)，2.42(s，3H)。
2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸(I-1023)：将2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙腈(179mg，0.732mmol)在浓HCl(5mL)中的溶液在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，并且小心地用6N NaOH(10mL)中和。将有机萃取物经硫酸钠干燥，得到所需产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.59(s，1H)，7.29(s，1H)，3.71(s，2H)，2.37(s，3H)。
中间体I-1024的制备
2-[(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1024)：按照针对中间体I-2描述的方式，用I-4代替I-1并用2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸(I-1023)代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：463，465(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.13(s，1H)，5.13(dd，J＝7.1，2.9Hz，1H)，4.77-4.59(m，1H)，4.59-4.23(m，5H)，3.97(d，J＝1.0Hz，3H)，2.74(ddt，J＝14.1，11.7，6.6Hz，1H)，2.52-2.35(m，1H)，2.29(s，3H)。
中间体I-1026的制备
4-[[2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酰基]氨基]-3-氟-5-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸乙酯：在0℃下向2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸(501mg，1.90mmol)和4-氨基-3-氟-5-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸乙酯(510mg，1.90mmol)在CH3CN(19mL)中的溶液中加入1-甲基咪唑(0.758mL，9.50mmol)，随后加入TCFH(640mg，2.28mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl、1N NaOH和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，浓缩，并进行下面的下一步骤。ES/MS：513，515(M+H+)。
2-[(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1026)：将4-[[2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酰基]氨基]-3-氟-5-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸乙酯(977mg，1.90mmol)和乙酸(3426mg，57.0mmol)在DCE(15mL)中的溶液在60℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并且小心地用NaHCO3(4.78g)中和。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：495，497(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.94(d，J＝1.3Hz，1H)，7.69(dd，J＝11.0，1.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.12(s，1H)，5.08(qd，J＝6.9，2.8Hz，1H)，4.74-4.59(m，1H)，4.59-4.24(m，8H)，2.73(dtd，J＝11.4，8.1，6.1Hz，1H)，2.39(ddt，J＝11.5，9.0，7.2Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体I-1030的制备
2-[(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1030)：按照针对中间体I-2描述的方式，用I-80代替I-1并用2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸(I-1023)代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：490.6，492.6(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.56(s，1H)，8.02(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.06(s，1H)，4.60-4.47(m，2H)，4.45-4.26(m，3H)，3.95(d，J＝10.4Hz，5H)，3.78(d，J＝8.8Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.07(s，1H)，1.31(s，3H)，0.67(s，3H)。
中间体I-1031的制备
4-[[2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酰基]氨基]-3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]-5-氟-苯甲酸甲酯：在0℃下向2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸(399mg，1.51mmol)和4-氨基-3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]-5-氟-苯甲酸甲酯(427mg，1.51mmol)在CH3CN(7mL)中的溶液中加入1-甲基咪唑(0.603mL，7.56mmol)，然后加入TCFH(509mg，1.82mmol)。将所得混合物在室温处搅拌过夜。然后将混合物用EtOAc稀释，并用饱和NH4Cl、1N NaOH和盐水洗涤。接着，将混合物经硫酸钠干燥，浓缩并且无需纯化即可进行下面的下一步骤。ES/MS：527，529(M+H+)。
2-[(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1031)：在0℃下向4-[[2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酰基]氨基]-3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]-5-氟-苯甲酸甲酯(798mg，1.51mmol)和三苯基氧化膦(1262mg，4.54mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(1000mmol/L，2.27mL，2.27mmol)。将混合物逐渐升温至室温并搅拌1小时。完成后，将混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。接着，将混合物经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：508.6，510.6(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.38(s，1H)，7.71(dd，J＝10.8，1.2Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.06(s，1H)，4.55-4.42(m，2H)，4.41(d，J＝2.8Hz，2H)，4.32(dd，J＝11.0，7.0Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.92(d，J＝8.8Hz，1H)，3.77(d，J＝8.8Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.29(s，3H)，0.64(s，3H)。
中间体I-1032的制备
(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I-1032)：按照针对中间体I-1描述的方式，用3，5-二氟-4-硝基苯甲酸乙酯代替3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯来制备(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯。ES/MS：257.2(M+H+)；′H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(dd，J＝10.8，1.7Hz，1H)，7.20(t，J＝1.4Hz，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.68(dd，J＝5.6，4.5Hz，2H)，3.43(s，3H)，3.35(dd，J＝5.6，4.5Hz，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。
中间体I-1033的制备
2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(I-1033)：按照针对中间体I-2描述的方式，用4-氨基-3-氟-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸乙酯(I-1032)代替I-1并用2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯。ES/MS：471.0，473.0(M+H+).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝1.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝10.8，1.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.7，5.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.6，6.3Hz，1H)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.37-4.29(m，2H)，3.66(t，J＝5.1Hz，2H)，3.25(s，3H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)。
中间体I-1037的制备
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-7-氯-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1037)：按照针对中间体I-1031描述的方式，用2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸并用4-氨基-3-氯-5-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯I-1038代替4-氨基-3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]-5-氟-苯甲酸甲酯来制备2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-7-氯-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：513.0，514.9(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.50(s，1H)，8.07(d，J＝1.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，5.6Hz，1H)，7.23-7.07(m，1H)，4.61-4.40(m，3H)，4.40-4.29(m，2H)，3.97(s，3H)，3.92(d，J＝8.9Hz，1H)，3.78(d，J＝8.9Hz，1H)，1.32(s，3H)，0.63(s，3H)。
中间体I-1038的制备
4-氨基-3-氯-5-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1038)：按照针对中间体I-68描述的方式，用3-氯-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯代替3-溴-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯来制备4-氨基-3-氯-5-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯。ES/MS：299.2(M+)。
中间体I-1039的制备
5-溴-3-氟-噻吩-2-羧酸甲酯：在0℃下向5-溴-3-氟-噻吩-2-羧酸(1000mg，4.44mmol)在DCM(20mL)中的悬浮液中加入草酰氯(2000mmol/L，2.67mL，5.33mmol)和10滴DMF。然后将混合物搅拌1小时。完成后，加入10mL MeOH并将所得混合物在室温下搅拌过夜。接着，将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤并经硫酸钠干燥，浓缩至干并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.91(s，1H)，3.89(s，3H)。
(5-溴-3-氟-2-噻吩基)甲醇：在0℃下向5-溴-3-氟-噻吩-2-羧酸甲酯(907mg，3.79mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入二异丁基氢化铝(1000mmol/L，9.48mL，9.48mmol)。将混合物逐渐升温至室温并搅拌1小时。接着，将混合物用25mL Et2O稀释并冷却至0℃。然后加入0.380mL水、0.380mL 15％NaOH，然后进一步加入另外的0.948mL水。将所得混合物温热至室温并搅拌15分钟。接着，加入MgSO4并将所得混合物搅拌15分钟。时间结束后，然后将混合物过滤并用Et2O冲洗，得到粗残余物，将该粗残余物通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.81(s，1H)，4.77-4.55(m，2H)。
4-氟-5-(羟甲基)噻吩-2-甲腈(I-1039)：将(5-溴-3-氟-2-噻吩基)甲醇(300mg，1.42mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(411mg，0.355mmol)、氰化锌(334mg，2.84mmol)和锌粉(4.65mg，0.0711mmol)在DMF(3.5mL)中的悬浮液用氩气脱气，然后在100℃下加热16小时。将混合物浓缩至干并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.31(m，1H)，4.89(s，2H).19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-129.96。
中间体I-1040的制备
5-[(4-溴嘧啶-2-基)氧基甲基]-4-氟-噻吩-2-甲腈(I-1040)：将4-溴-2-氟-嘧啶(40.0mg，0.226mmol)、4-氟-5-(羟甲基)噻吩-2-甲腈(37.3mg，0.237mmol)和碳酸铯(147mg，0.452mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液在50℃下加热过夜。将混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，浓缩至干，并通过色谱法纯化，ES/MS：314，316(M+H+)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30-7.22(m，2H)，5.57(d，J＝1.0Hz，2H).19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ-127.05。
中间体I-1041的制备
4-[[2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酰基]氨基]-3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸叔丁酯：向2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酸(575mg，2.29mmol)、4-氨基-3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸叔丁酯(696mg，2.27mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(1292mg，3.40mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.22mL，6.98mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。接着，将混合物用EtOAc稀释，并用5％LiCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并且无需纯化即可进行下面的下一步骤。ES/MS：539，541(M+H+)。
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-1041)：在0℃下向4-[[2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酰基]氨基]-3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]-5-氟-苯甲酸叔丁酯(1236mg，2.22mmol)和99％三苯基氧化膦(1851mg，6.65mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.559mL，3.33mmol)。然后将混合物逐渐升温至室温并搅拌1小时。完成后，将混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。接着，将混合物经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：521，523(M+H+).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(s，1H)，7.97(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.7，5.5Hz，1H)，7.15(t，J＝7.4Hz，1H)，4.59(t，J＝8.9Hz，2H)，4.47-4.25(m，3H)，3.96(d，J＝8.8Hz，1H)，3.81(d，J＝8.8Hz，1H)，1.34(s，3H)，0.66(s，3H)。
中间体I-1042的制备
3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基-苯甲酸叔丁酯：向3-氟-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(3.50g，14.5mmol)、(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺；盐酸盐(2.50g，16.5mmol)和(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺；盐酸盐(2.50g，16.5mmol)在THF(30mL)和DMF(15mL)中的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(12.6mL，72.5mmol)。将溶液在80℃下加热18小时。将粗反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用5％LiCl(250mL)和盐水(250mL)洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：337.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.21(t，J＝7.8Hz，2H)，7.54(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，4.41(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，4.00(q，J＝7.0Hz，1H)，3.81-3.59(m，3H)，1.63(s，9H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)。
4-氨基-3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸叔丁酯(I-1042)：通过使混合物在氩气和真空之间循环3次，将3-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(4.35g，12.9mmol)在EtOAc(86mL)中的溶液脱气。接着，加入碳载钯(10.0％，1.38g，1.29mmol)，然后通过在氩气和真空之间循环混合物进行脱气。接着，将混合物在室温下用氢气球囊搅拌24小时。将混合物通过Celite过滤并真空浓缩，得到所需产物。ES/MS m/z：307.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.40(d，J＝16.5Hz，2H)，6.81(s，1H)，4.33(d，J＝8.6Hz，1H)，3.82-3.54(m，4H)，1.60(s，9H)，1.23(s，3H)，1.17(s，2H)。
中间体I-1043的制备
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-碘苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(中间体I-1043)：在70℃下将(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(250mg，0.54mmol)、1-(溴甲基)-2-氟-4-碘苯(203mg，0.65mmol)和碳酸银(370mg，1.3mmol)在甲苯(5mL)中的浆液加热1小时。将混合物通过Celite过滤，用EtOAc洗涤，浓缩并纯化(24g GOLD，0％-100％EtOAc/Hex)。ES/MS：700.1(M+H+)。
中间体I-1044的制备
(S)-2-(4-(6-((6-溴-2-氯吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1044)：按照针对中间体I-18描述的方式，用6-溴-3-(溴甲基)-2-氯吡啶代替4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯并用(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-9)代替2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-17)来制备(S)-2-(4-(6-((6-溴-2-氯吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：671.1(M+H+)。
中间体I-1045的制备
(S)-2-(4-(6-((6-溴-2-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1045)：按照针对中间体I-18描述的方式，用6-溴-3-(溴甲基)-2-氟吡啶代替4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯并用(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-9)代替2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-17)来制备(S)-2-(4-(6-((6-溴-2-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：653.2(M+H+)。
中间体I-1046的制备
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(S)-2-(4-(6-((6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1046)：按照针对中间体I-18描述的方式，用6-溴-3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶代替4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯并用(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-9)代替2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-17)来制备(S)-2-(4-(6-((6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：665.2(M+H+)。
中间体I-1047的制备
(S)-2-(4-(6-((5-溴-6-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1047)：按照针对中间体I-21描述的方式，用3-溴-2-氯-6-(氯甲基)吡啶代替5-溴-2-(溴甲基)噻唑来制备(S)-2-(4-(6-((6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：671.1(M+H+)。
中间体I-1048的制备
4-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲腈(I-1048)：将n-BuLi(2.5M，0.645mL，1.61mmol)在-78℃下逐滴加入4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲腈(250mg，1.34mmol)在THF(12mL)中的溶液中。然后将该溶液搅拌1 5分钟。接着，逐滴加入DMF(0.21mL，2.69mmol)，然后搅拌20分钟。时间结束后，将混合物用饱和NH4Cl和水淬灭，并温热至室温。将所需产物用EtOAc(2x)萃取，并将有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并纯化(ISCO 12g，0％-80％EtOAc/己烷)。
中间体I-1054的制备
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3-((顺式-4-(氟甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯：在-50℃下向3-((顺式-4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(100mg，0.338mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4mL)中的溶液中加入DAST(0.054mL，0.41mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液。将反应体系在-50℃下搅拌10分钟，然后温热至室温并再搅拌4小时。接着，向混合物中加入冷饱和NaHCO3(20mL)。将产物用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，再溶解于DMSO中，并纯化(RP HPLC，0％-100％ACN的H2O溶液)。ES/MS：299.0(M+H+)。
中间体I-1055的制备
4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-2-氟苯甲酸甲酯：按照针对中间体I-1描述的方式，用2，3-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯并用4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(I-1055)。ES/MS：283.0(M+H+).
中间体I-1056(峰1)和I-1057(峰2)的制备
2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：按照针对中间体I-13描述的方式，用4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-2-氟苯甲酸甲酯代替(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯并用2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸，通过手性SFC分离两种对映体(峰1，I-1056)和(峰2，I-1057)来制备2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：497.0(M+H+)。
中间体I-1059的制备
5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶甲酰胺：按照针对中间体I-1273描述的方式，用(1-甲基吡唑-3-基)甲胺代替甲胺盐酸盐来制备5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶甲酰胺。ES/MS：437.9(M+H+)。
中间体I-1065的制备
4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1065-1-1)：向3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(120mg，0.603mmol)、外消旋的顺式-4-氨基四氢呋喃-3-基]甲醇(77.7mg，0.66mmol)在THF(4mL)和DMF(2mL)中的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.525mL，3.01mmol)。将溶液在80℃下加热18小时。时间结束后，将粗混合物用EtOAc稀释，用5％LiCl和盐水洗涤。有机萃取物经硫酸钠干燥，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS：297.2(M+H+)。
3-[[-4-(甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(I-1065-2)：在0℃下，向3-[[4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(75mg，0.253mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入NaH(24.2mg，0.633mmol，60％分散体)。向该溶液中加入甲基碘(35.9mg，0.253mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时。接着，然后将溶液在饱和氯化铵水溶液和EtOAc之间分配，将水层用EtOAc萃取五次，并用盐水洗涤。有机萃取物经硫酸钠干燥，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS：311.2(M+H+)
4-氨基-3-[[-4-(甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1065，外消旋的，相对立体化学已知)：通过在氩气和真空之间循环3次，将3-[[-4-(甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯(80mg，0.258mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液脱气。然后向混合物中加入碳载钯(10.0%，27.4mg，0.258mmol)，将混合物通过Ar/vac脱气，并在室温下用氢气球囊搅拌24小时。将混合物通过Celite过滤并真空浓缩，得到标题化合物。ES/MS：281.2(M+H+)
中间体I-1066的制备
4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(顺式，相对立体化学已知)：向3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(120mg，0.603mmol)、4-氨基四氢呋喃-3-基]甲醇(77.7mg，0.66mmol)在THF(4mL)和DMF(2mL)中的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.525mL，3.01mmol)。将所得溶液在80℃下加热18小时。将粗混合物用EtOAc稀释，用5％LiCl和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：297.2(M+H+)
3-[[-4-(二氟甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯：向3-[[-4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯(75mg，0.253mmol)在DCM(2mL)和水(2mL)中的溶液中加入三甲基(溴二氟甲基)硅烷(308mg，1.52mmol，0.237mL)和氟化氢钾(356，4.56mmol)。将溶液在室温下剧烈搅拌过夜。然后将溶液在水和DCM之间分配，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：347.6(M+H+)
4-氨基-3-[[-4-(二氟甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1066)：通过使混合物在氩气和真空之间循环3次，将3-[[-4-(二氟甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯(88mg，0.254mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液脱气。接着，加入碳载钯(10.0％，27.0mg，0.254mmol)，然后通过使混合物在氩气和真空之间循环，将混合物脱气，并在室温下用氢气球囊搅拌24小时。将混合物通过Celite过滤并真空浓缩，得到所需产物。ES/MS：317.2(M+H+)
中间体I-1067的制备
4-氨基-3-[[(1R，2R，4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1067)：按照针对中间体I-1描述的方式，用(1R，2R，4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-胺代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-[[(1R，2R，4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1067)。ES/MS：263.5(M+H+)。
中间体I-1068的制备
2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(4-环丙基四氢呋喃-3-基)苯并咪唑-5-甲酸(I-1068)：按照针对中间体I-72描述的方式，用4-环丙基四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺并用3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯代替3-氟-5-碘-4-硝基苯甲酸甲酯来制备4-氨基-3-[(4-环丙基四氢呋喃-3-基)氨基]苯甲酸甲酯(I-1068)，作为四种不同立体异构体的混合物。ES/MS：624.6(M+H+)。
中间体I-1069的制备
4-氨基-3-[[(2S，3R)-2-乙基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1069)：
按照针对中间体I-1描述的方式，用(2S，3R)-2-乙基四氢呋喃-3-胺代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-[[(2S，3R)-2-乙基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1069)。ES/MS：265.2(M+H+)。
中间体I-1070的制备
4-氨基-3-[(2，2，5，5-四甲基四氢呋喃-3-基)氨基]苯甲酸甲酯(I-1070)：按照针对中间体I-1描述的方式，用2，2，5，5-四甲基四氢呋喃-3-胺代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-[(2，2，5，5-四甲基四氢呋喃-3-基)氨基]苯甲酸甲酯(I-1070)。ES/MS：293.2(M+H+)。
中间体I-1071的制备
4-氨基-3-(2，5-二氧杂螺[3.4]辛-7-基氨基)苯甲酸甲酯(I-1071)：按照针对中间体I-1描述的方式，用2，5-二氧杂螺[3.4]辛-7-胺代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(2，5-二氧杂螺[3.4]辛-7-基氨基)苯甲酸甲酯(I-1071)。ES/MS：279.2(M+H+)。
中间体I-1072的制备
4-氨基-3-(4-氧杂螺[2.4]庚-6-基氨基)苯甲酸甲酯(I-1072)：按照针对中间体I-1描述的方式，用4-氧杂螺[2.4]庚-6-胺代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(4-氧杂螺[2.4]庚-6-基氨基)苯甲酸甲酯(I-1072)。ES/MS：263.2(M+H+)。
中间体I-1075的制备
2-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1075)：按照针对I-103描述的方式，用2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)乙酸来制备该化合物。ES/MS：493.1，495.0(M+H+)。
中间体I-1076的制备
2-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1076)：按照针对I-2描述的方式，用2-(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸并用I-80代替I-1来制备该化合物。ES/MS：492.6，494.6(M+H+)。
中间体I-1078的制备
2-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(1，1-二氟乙基)噻唑(I-1078)：按照针对中间体I-1034描述的方式，用2-(溴甲基)-5-(1，1-二氟乙基)噻唑代替6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑并用6-溴-3-氟-吡啶-2-醇代替6-溴吡啶-2-醇来制备2-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(1，1-二氟乙基)噻唑(I-1078)。ES/MS：351.2，353.2(M+H+)。
中间体I-1079的制备
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氯-1，3，4-噻二唑(I-1079)：按照针对中间体I-1040描述的方式，用(5-氯-1，3，4-噻二唑-2-基)甲醇代替6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑并用2-溴-6-氟-吡啶代替4-溴-2-氟-嘧啶来制备2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氯-1，3，4-噻二唑(I-1079)。ES/MS：308.0，310.0(M+H+)。
中间体I-1080的制备
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-[3-(二氟甲基)环丁氧基]-1，3，4-噻二唑(I-1080)：将2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氯-1，3，4-噻二唑(45.0mg，0.15mmol)、3-(二氟甲基)环丁醇(27.0mg，0.22mmol)和碳酸铯(95.7mg，0.294mmol)加入到4mL乙腈中，并将所得混合物加热至50℃保持4小时。将混合物冷却至室温，过滤，浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到产物。ES/MS：392.0，394.0(M+H+)。
中间体I-1081的制备
1-[3-[[5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]氧基]氮杂环丁-1-基]乙烯酮(I-1081)：按照针对I-1080描述的方式，用1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)乙烯酮代替3-(二氟甲基)环丁醇来制备1-[3-[[5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基]氧基]氮杂环丁-1-基]乙烯酮(I-1081)。ES/MS：385.0，387.0(M+H+)。
中间体I-1082的制备
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，3，4-噻二唑(I-1082)：2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，3，4-噻二唑(I-1082)按照针对I-1080描述的方式，用2，2，2-三氟乙醇代替3-(二氟甲基)环丁醇来制备。ES/MS：370.0，372.0(M+H+)。
中间体I-1083的制备
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(2，2-二氟乙氧基)-1，3，4-噻二唑(I-1083)：2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(2，2-二氟乙氧基)-1，3，4-噻二唑(I-1083)按照针对I-1080描述的方式，用2，2-二氟乙醇代替3-(二氟甲基)环丁醇来制备。ES/MS：352.0，354.0(M+H+)。
中间体I-1084的制备
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(环丁氧基)-1，3，4-噻二唑(I-1084)：2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(环丁氧基)-1，3，4-噻二唑(I-1084)按照针对I-1080描述的方式，用环丁醇代替3-(二氟甲基)环丁醇来制备。ES/MS：344.0，346.0(M+H+)。
中间体I-1085的制备
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-1，3，4-噻二唑(I-1085)：按照针对I-1080描述的方式，用(1-甲基环丙基)甲醇代替3-(二氟甲基)环丁醇来制备2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-1，3，4-噻二唑(I-1085)。ES/MS：356.0，358.0(M+H+)。
中间体I-1089的制备
2-(((6-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-甲氧基-1，3，4-噻二唑(I-1089)：按照针对中间体I-1034描述的方式，用2-(氯甲基)-5-甲氧基-1，3，4-噻二唑代替6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑并用6-溴-3-氟-吡啶-2-醇代替6-溴吡啶-2-醇来制备2-(((6-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-甲氧基-1，3，4-噻二唑(I-1089)。ES/MS：275.2，277.2(M+H+)。
中间体I-1090的制备
2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-甲氧基-1，3，4-噻二唑(I-1090)：按照针对中间体I-1034描述的方式，用2-(氯甲基)-5-甲氧基-1，3，4-噻二唑代替6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑来制备2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-甲氧基-1，3，4-噻二唑(I-1090)。ES/MS：302.2，304.2(M+H+)。
中间体I-1093的制备
5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-2-乙氧基-4-甲基-噻唑(I-1093)：按照针对中间体I-1040描述的方式，用(2-乙氧基-4-甲基-噻唑-5-基)甲醇代替6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑并用2-溴-6-氟-吡啶代替4-溴-2-氟-嘧啶来制备5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-2-乙氧基-4-甲基-噻唑(I-1093)。ES/MS：327.0，329.0(M+H+)。
中间体I-1094的制备
5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-4-氯-2-乙氧基-噻唑(I-1094)：按照针对中间体I-1040描述的方式，用(4-氯-2-乙氧基-噻唑-5-基)甲醇代替6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑并用2-溴-6-氟-吡啶代替4-溴-2-氟-嘧啶来制备5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-4-氯-2-乙氧基-噻唑(I-1094)。ES/MS：349.0，351.0(M+H+)。
中间体I-1095的制备
2-[[4-[6-[(2，4-二甲基噻唑-5-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1095)：按照针对中间体I-1269描述的方式，用2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯代替2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯并用5-(氯甲基)-2，4-二甲基-噻唑代替5-溴-2-(氯甲基)-3-氟-吡啶来制备2-[[4-[6-[(2，4-二甲基噻唑-5-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1095)。ES/MS：591.2(M+H+)。
中间体I-1096的制备
2-[[4-[6-[(2-溴噻唑-5-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1096)：按照针对中间体I-21描述的方式，用2-溴-5-(溴甲基)噻唑代替5-溴-2-(溴甲基)噻唑来制备2-[[4-[6-[(2-溴噻唑-5-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1096)。ES/MS：641.0，643.0(M+H+)。
中间体I-1097的制备
2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑(I-1097)：按照针对中间体I-1040描述的方式，用(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲醇代替6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑并用2-溴-6-氟-吡啶代替4-溴-2-氟-嘧啶来制备2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑(I-1097)。ES/MS：337.0，340.0(M+H+)。
中间体I-1101的制备
(2-氯-4-(4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲醇(I-1101)：按照针对I-50描述的方式，用2-氯-4-氟-苯甲酸甲酯代替6-氯吡啶-3-羧酸甲酯并用乙炔基(三甲基)硅烷代替乙炔基环丙烷来制备(2-氯-4-(4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲醇(I-1101)。ES/MS：282.0(M+H+)。
中间体I-1103的制备
2-[(4-溴-2，3，6-三氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-1103)：按照针对I-2描述的方式，用2-(4-溴-2，3，6-三氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸并用I-6代替I-1来制备2-[(4-溴-2，3，6-三氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-1103)。ES/MS：500.0，502.0(M+H+)。
中间体I-1104的制备
4-氨基-5-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯(I-1104)：4-氨基-5-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯(I-1104)按照针对I-1描述的方式，用5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯并用(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺；盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备。ES/MS：309.0(M+H+)。
中间体I-1105的制备
4-氨基-2-氯-5-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸乙酯(I-1105)：4-氨基-2-氯-5-[[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸乙酯(I-1105)按照针对I-1描述的方式，用2-氯-5-氟-4-硝基-苯甲酸乙酯代替3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯并用(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺；盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备。ES/MS：313.0(M+H+)。
中间体I-1106的制备
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]-6-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1106)：按照针对I-2描述的方式，用2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸并用I-1104代替I-1来制备2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]-6-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1106)。ES/MS：510.0(M+H+)。
中间体I-1107的制备
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-6-氯-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1107)：按照针对I-2描述的方式，用2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸并用I-1105代替I-1来制备2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-6-氯-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1107)。ES/MS：528.0(M+H+)。
中间体I-1110的制备
(R)-4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1110)：按照针对中间体I-1描述的方式，用4-甲基苯磺酸；(3R)-四氢呋喃-3-胺代替2-甲氧基乙胺来制备(R)-4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1110)。ES/MS：237.2(M+H+)。
中间体I-1111的制备
(S)-4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1111)：按照针对中间体I-1描述的方式，用4-甲基苯磺酸；(3S)-四氢呋喃-3-胺代替2-甲氧基乙胺来制备(S)-4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1111)。ES/MS：237.1(M+H+)。
中间体I-1112的制备
4-氨基-3-((顺式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1112)：按照针对中间体I-1描述的方式，用顺式-4-甲氧基四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-((顺式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS：367.2(M+H+)
中间体I-1113的制备
3-(((5-氧杂螺[2.4]庚-6-基)甲基)氨基)-4-氨基苯甲酸叔丁酯(I-1113)：
按照针对中间体I-6描述的方式，用(5-氧杂螺[2.4]庚-6-基)甲胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备3-(((5-氧杂螺[2.4]庚-6-基)甲基)氨基)-4-氨基苯甲酸叔丁酯。ES/MS：319.0(M+H+)
中间体I-1114的制备
4-氨基-3-(((2-环丙基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酸叔丁基酯(I-1114)：按照针对中间体I-6描述的方式，用(2-环丙基四氢呋喃-2-基)甲胺代替2-甲氧基乙胺来制备3-(((5-氧杂螺[2.4]庚-6-基)甲基)氨基)-4-氨基苯甲酸叔丁酯。ES/MS：333.3(M+H+)
中间体I-1115的制备
3-(((2，6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)甲基)氨基)-4-氨基苯甲酸叔丁酯(I-1115)：按照针对中间体I-6描述的方式，用2，6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基甲胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备3-(((2，6-二氧杂双环[3.2.1]辛-1-基)甲基)氨基)-4-氨基苯甲酸叔丁酯。ES/MS：335.2(M+H+)
中间体I-1116的制备
4-氨基-3-(((2-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1116)：按照针对中间体I-1描述的方式，用(2-(氨基甲基)四氢呋喃-2-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((2-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS：333.3(M+H+)
中间体I-1117的制备
4-氨基-3-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基氨基)苯甲酸甲酯(I-1117)：按照针对中间体I-1描述的方式，用2-氧杂双环[2.1.1]己-4-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS：249.2(M+H+)
中间体I-1118的制备
4-氨基-3-[(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)氨基]苯甲酸甲酯(I-1118)：按照针对中间体I-1描述的方式，用1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-[(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)氨基]苯甲酸甲酯。ES/MS：249.2(M+H+)
中间体I-1119的制备
4-氨基-3-(2-氧杂双环[3.1.1]庚-4-基氨基)苯甲酸甲酯(I-1119)：按照针对中间体I-1描述的方式，用2-氧杂双环[3.1.1]庚-4-胺代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(2-氧杂双环[3.1.1]庚-4-基氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS：263.2(M+H+)
中间体I-1120的制备
4-氨基-3-(3-氧杂双环[3.1.0]己-1-基氨基)苯甲酸甲酯(I-1120)：按照针对中间体I-1描述的方式，用3-氧杂双环[3.1.0]己-1-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(3-氧杂双环[3.1.0]己-1-基氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS：249.2(M+H+)
中间体I-1121的制备
4-氨基-3-[[顺式-4-甲氧基四氢吡喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1121)：按照针对中间体I-1描述的方式，用顺式-4-甲氧基四氢吡喃-3-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-[[顺式-4-甲氧基四氢吡喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯。ES/MS：281.1(M+H+)
中间体I-1122的制备
4-氨基-3-[[(1r，4r，6s)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-6-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1122)：按照针对中间体I-1描述的方式，用(1r，4r，6s)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-6-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-[[(1r，4r，6s)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-6-基]氨基]苯甲酸甲酯。ES/MS：263.2(M+H+)
中间体I-1123的制备
4-氨基-3-[[反式-4-(二氟甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1123)：按照针对中间体I-1描述的方式，用反式-4-(二氟甲基)四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-[[反式-4-(二氟甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯。ES/MS：287.2(M+H+)
中间体I-1124的制备
4-氨基-3-(5-氧杂螺[2.4]庚-7-基氨基)苯甲酸甲酯(I-1124)：按照针对中间体I-69描述的方式，用5-氧杂螺[2.4]庚-7-胺盐酸盐代替4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐来制备4-氨基-3-(5-氧杂螺[2.4]庚-7-基氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS：263.2(M+H+)
中间体I-1125的制备
4-氨基-3-[[顺式-4-(二氟甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1125)：按照针对中间体I-1描述的方式，用顺式-4-(二氟甲基)四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-[[反式-4-(二氟甲基)四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯。ES/MS：287.2(M+H+)
中间体I-1126的制备
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4-氨基-3-[[反式-4-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1126)：按照针对中间体I-1描述的方式，用反式-4-甲基四氢吡喃-3-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-[[反式-4-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯。ES/MS：251.2(M+H+)
中间体I-1127的制备
[5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基]甲醇：将在THF(15mL)中的2-溴-5-(1，1-二氟乙基)噻唑(1.0g，4.4mmol)冷却至-78℃，并且逐滴加入nBuLi(2.2M，2.5mL，5.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加入DMF(1mL)，并将所得混合物缓慢温热至室温。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc稀释，并分离各层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DCM/MeOH(1∶1，15mL)中，并在室温下分小份添加NaBH4(0.17mg，4.4mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和水溶液淬灭并用DCM稀释。分离各层并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。然后将浓缩物通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：180.2(M+H+)
2-(溴甲基)-5-(1，1-二氟乙基)噻唑(I-1127)：将[5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基]甲醇(540mg，3.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，并分别加入三苯基膦(870mg，3.33mmol)和CBr-4(1.1g，3.33mmol)。将混合物温热至室温并搅拌2小时，然后真空浓缩。通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：244.0(M+H+)
中间体I-1130的制备
2-[(6-氯-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)噻唑：2-[(6-氯-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)噻唑(I-1130)：按照针对中间体I-1129描述的方式，用2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)噻唑代替2-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶并用6-氯-3-氟-吡啶-2-醇代替6-溴吡啶-2-醇来制备2-[(6-溴-3-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)噻唑。ES/MS：313.1(M+H+)
中间体I-1131的制备
5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]异吲哚啉-2-羧酸乙酯(I-1131)：在室温下向5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]异吲哚啉；2，2，2-三氟乙酸(60mg，0.14mmol)在DCM中的溶液中分别加入DIPEA(0.075mL，0.43mmol)和氯甲酸乙酯(0.016mL，0.17mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：379.0(M+H+)
中间体I-1132的制备
2-[(4-溴-2-氯-5-氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1132)：按照针对中间体I-2描述的方式，用4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯I-80代替4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯I-1并用2-(4-溴-2-氯-5-氟-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2-氯-5-氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：497.3(M+H+)。
中间体I-1133的制备
4-氨基-3-氟-5-((顺式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1133)：按照针对中间体I-1描述的方式，用反式-4-甲氧基四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺并用3，5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯来制备4-氨基-3-氟-5-((顺式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS：285.2(M+H+)
中间体I-1134的制备
2-[[2，5-二氟-4-(5-氟-6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1134)：按照针对中间体I-9描述的方式，用I-14代替I-8并用2-苄氧基-6-溴-3-氟-吡啶代替2-苄氧基-6-溴吡啶来制备2-[[2，5-二氟-4-(5-氟-6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯。ES/MS：516.1(M+H+)。
中间体I-1135的制备
2-(4-溴-2，3，6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(I-1135)：按照针对I-2描述的方式，用4-氨基-3-氟-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸乙酯I-1032代替4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯I-1并用2-(4-溴-2，5，6-三氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸来制备2-(4-溴-2，3，6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯。ES/MS：490.2.M+H+)。
中间体I-1136的制备
7-氟-3-(2-甲氧基乙基)-2-[[2，3，6-三氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1136)：按照针对中间体I-9描述的方式，用2-(4-溴-2，3，6-三氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯I-1135代替I-8来制备7-氟-3-(2-甲氧基乙基)-2-[[2，3，6-三氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯。ES/MS：504.1(M+H+)。
中间体I-1137的制备
4-溴-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲氧基]嘧啶(I-1137)：按照针对中间体I-43描述的方式，用(5-氯-2-噻吩基)甲醇代替(1-甲基咪唑-4-基)甲醇并用4-溴-2-氟嘧啶代替2-溴-6-氟吡啶来制备4-溴-2-[(5-氯-2-噻吩基)甲氧基]嘧啶。ES/MS：307.0(M+H+)
中间体I-1138的制备
5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-4-氟-噻吩-2-甲腈(I-1138)：按照针对中间体I-43描述的方式，用4-氟-5-(羟甲基)噻吩-2-甲腈代替(1-甲基咪唑-4-基)甲醇来制备5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-4-氟-噻吩-2-甲腈。ES/MS：313.1(M+H+)
中间体I-1139的制备
2-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑(I-1139)：按照针对中间体I-1129描述的方式，用2-(氯甲基)-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑代替2-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶并用6-溴-3-氟-吡啶-2-醇代替6-溴吡啶-2-醇来制备2-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑。ES/MS：335.0(M+H+)
中间体I-1140的制备
4-氨基-3-((顺式-4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-1140)：按照针对中间体I-6描述的方式，用(顺式-4-氨基四氢呋喃-3-基)甲醇代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-((顺式-4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸叔丁酯。ES/MS：339.2(M+H+)
中间体I-1141的制备
4-氨基-3-((反式-4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-1141)：按照针对中间体I-6描述的方式，用(反式-4-氨基四氢呋喃-3-基)甲醇代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-((反式-4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸叔丁酯。ES/MS：339.2(M+H+)
中间体I-1142的制备
3-((5-氧杂螺[2.4]庚-7-基)氨基)-4-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(I-1142)：按照针对中间体I-1描述的方式，用5-氧杂螺[2.4]庚-7-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺并用3，5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯来制备3-((5-氧杂螺[2.4]庚-7-基)氨基)-4-氨基-5-氟苯甲酸甲酯。ES/MS：281.2(M+H+)
中间体I-1144的制备
4-氨基-3-氟-5-((顺式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1144)：按照针对中间体I-1描述的方式，用5-氧杂螺[2.4]庚-7-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺并用3，5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯来制备4-氨基-3-氟-5-((顺式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS：281.2(M+H+)
中间体I-1145的制备
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑(I-1145)：将MeCN(7mL)中的2-(氯甲基)-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑(113mg，0.63mmol)、6-溴吡啶-2-醇(100mg，0.58mmol)和碳酸铯(300mg，0.92mmol)在60℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温并通过Celite塞过滤。将所得溶液浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：316.8(M+H+)。
中间体I-1146的制备
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-环丙基-1，3，4-噻二唑(I-1146)：按照针对中间体I-1145描述的方式，用2-(氯甲基)-5-环丙基-1，3，4-噻二唑代替2-(氯甲基)-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑来制备2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-环丙基-1，3，4-噻二唑。ES/MS：312.8(M+H+)
中间体I-1147的制备
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑(I-1147)：按照针对中间体I-1145描述的方式，用2-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑代替2-(氯甲基)-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑来制备2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑。ES/MS：322.8(M+H+)
中间体I-1148的制备
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑(I-1148)：按照针对中间体I-1145描述的方式，用2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑代替2-(氯甲基)-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑来制备2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑。ES/MS：341.8(M+H+)
中间体I-1149的制备
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(S)-4-氨基-3-氯-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1149)：按照针对中间体1378-I-68描述的方式，用(S)-氧杂环丁-2-基甲胺代替2-甲氧基乙胺并用3-氯-5-氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯来制备(S)-4-氨基-3-氯-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS：271.0(M+H+)。
中间体I-1150的制备
(S)-2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-4-氯-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1150)：按照针对中间体I-2描述的方式，用(S)-4-氨基-3-氯-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯I-1149代替4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯I-1并用2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备(S)-2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-4-氯-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：504.9(M+H+)。
中间体I-1151的制备
2-[(6-溴-3-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)噻唑(I-1151)：按照针对中间体I-1129描述的方式，用2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)噻唑代替2-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶并用6-溴-3-氯-吡啶-2-醇代替6-溴吡啶-2-醇来制备2-[(6-溴-3-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(三氟甲基)噻唑。ES/MS：374.8(M+H+)
中间体I-1152的制备
4-硝基-3-(3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基氨基)苯甲酸甲酯(I-1152)：按照针对中间体I-1描述的方式，用3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备4-硝基-3-(3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS：293.0(M+H+)。
中间体I-1153的制备
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-(3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1153)：按照针对中间体I-2描述的方式，用4-硝基-3-(3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基氨基)苯甲酸甲酯I-1152代替4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯I-1并用2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-(3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：477.0(M+H+)。
中间体I-1155的制备
4-氨基-3-[[顺式-4-(环丙氧基)四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1155)：按照针对中间体I-68描述的方式，用顺式-4-(环丙氧基)四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-[[顺式-4-(环丙氧基)四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯。ES/MS：293.0(M+H+)
中间体I-1156的制备
3-[[顺式-4-(2，2-二氟乙氧基)四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯(I-1156)：按照针对中间体I-1描述的方式，用顺式-4-(2，2-二氟乙氧基)四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备3-[[顺式-4-(2，2-二氟乙氧基)四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯。ES/MS：317.2(M+H+)。
中间体I-1159的制备
4-[(6-溴-3-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(I-1159)：按照针对中间体I-1129描述的方式，用4-(溴甲基)-3-氟苯甲腈代替2-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶并用6-溴-3-氯-吡啶-2-醇代替6-溴吡啶-2-醇来制备4-[(6-溴-3-氯-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈。ES/MS：342.0(M+H+)
中间体I-1160的制备
(S)-4-氨基-5-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(I-1160)：按照针对中间体I-1描述的方式，用(S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺并用2，5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯来制备(S)-4-氨基-5-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-2-氟苯甲酸甲酯。ES/MS：283.2(M+H+)
中间体I-1161的制备
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]-6-氟-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1161)：按照针对中间体I-2描述的方式，用(S)-4-氨基-5-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-2-氟苯甲酸甲酯I-1160代替4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯I-1并用2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]-6-氟-苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：498.0(M+H+)。
中间体I-1162的制备
(S)-5-氨基-4-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶甲酸乙酯(I-1162)：按照针对中间体I-1描述的方式，用(S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺并用4-氯-5-硝基吡啶甲酸乙酯代替3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯来制备(S)-5-氨基-4-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶甲酸乙酯。ES/MS：280.0(M+H+)
中间体I-1163的制备
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-1-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸乙酯(I-1163)：按照针对中间体I-2描述的方式，用(S)-5-氨基-4-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶甲酸乙酯I-1162代替4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯I-1并用2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-1-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸乙酯。ES/MS：495.0(M+H+)。
中间体I-1166的制备
(S)-5-氨基-6-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶甲酸乙酯(I-1166)：按照针对中间体I-1描述的方式，用(S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺并用6-氯-5-硝基吡啶甲酸乙酯代替3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯来制备(S)-5-氨基-6-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶甲酸乙酯。ES/MS：280.0(M+H+)
中间体I-1167的制备
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸乙酯(I-1167)：按照针对中间体I-2描述的方式，用(S)-5-氨基-6-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶甲酸乙酯I-1166代替4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯I-1并用2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯。ES/MS：495.0(M+H+)。
中间体I-1173的制备
2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-(1，1-二氟乙基)噻唑(I-1173)：按照针对中间体I-1129描述的方式，用2-(溴甲基)-5-(1，1-二氟乙基)噻唑代替2-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶来制备2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-(1，1-二氟乙基)噻唑。ES/MS：335.0(M+H+)
中间体I-1176的制备
(S)-2-(4-(6-((5-溴噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1176)：按照针对中间体I-1096描述的方式，用5-溴-2-(溴甲基)噻唑代替2-溴-5-(溴甲基)噻唑来制备(S)-2-(4-(6-((5-溴噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：641.2(M+H+)
中间体I-1177的制备
(S)-2-(4-(6-((5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1177)：按照针对中间体I-1096描述的方式，用2-溴-5-(氯甲基)-1，3，4-噻二唑代替2-溴-5-(溴甲基)噻唑来制备(S)-2-(4-(6-((5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：642.1(M+H+)
中间体I-1178的制备
4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1178)：4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯：按照针对中间体I-1描述的方式，用(1-(氟甲基)环丙基)甲胺代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS：253.2(M+H+)。
中间体I-1179的制备
4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-1179)：按照针对中间体I-6描述的方式，用(1-(氟甲基)环丙基)甲胺代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸叔丁酯。ES/MS：295.2(M+H+)。
中间体I-1180的制备
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-1180)：按照针对中间体I-2描述的方式，用I-1179代替I-1并用2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯。ES/MS：509，511(M+H+)。
中间体I-1076的制备
2-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1076)：按照针对中间体I-2描述的方式，用I-80代替I-1并用2-(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)乙酸I-1277代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：475，477(M+H+)。
中间体I-1182的制备
2-[(4-溴苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1182)：按照针对中间体I-2描述的方式，用I-80代替I-1并用2-(4-溴苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：443，445(M+H+)。
中间体I-1183的制备
2-[(5-溴-2-氟-苯氧基)甲基]-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑(I-1183)：按照针对中间体1-84所述的方式，用2-(氯甲基)-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑代替2-(溴甲基)噻唑-5-甲腈(I-63)并用5-溴-2-氟-苯酚代替6-溴吡啶-2-醇来制备2-[(5-溴-2-氟-苯氧基)甲基]-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑。ES/MS：333，335(M+H+)。
中间体I-1184的制备
3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]-2-[[2-氟-4-(3-羟基苯基)-5-甲基-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1184)：将2-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(130mg，0.273mmol)(I-1076)、(3-羟基苯基)硼酸(75.4mg，0.547mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)的悬浮液；PdCl2(dppf)(20.3mg，0.0273mmol)、碳酸钠(2000mmol/L，0.273mL，0.547mmol)脱气。将混合物在100℃下加热1小时。接着，用EtOAc和水稀释混合物。将有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：489.1(M+H+)
中间体I-1185的制备
2-(4-溴-2，3，6-三氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1185)：按照针对中间体I-2描述的方式，用I-25代替I-1并用2-(4-溴-2，3，6-三氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-(4-溴-2，3，6-三氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：497，499(M+H+)。
中间体I-1186的制备
2-(4-溴-2，3，6-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-1186)：按照针对中间体I-2描述的方式，用I-6代替I-1并用2-(4-溴-2，3，6-三氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-(4-溴-2，3，6-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯。ES/MS：499，501(M+H+)。
中间体I-1187的制备
2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-1187)：将2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(500mg，0.98mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；PdCl2(dppf)(72.8mg，0.098mmol)、丙酸钾(330mg，2.94mmol)和双(频哪醇合)二硼(324mg，1.28mmol)的悬浮液脱气，然后在110℃下加热2小时。时间结束后，加入碳酸钠(2000mmol/L，0.98mL，1.96mmol)、6-溴吡啶-2-醇(256mg，1.47mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；PdCl2(dppf)(30.4mg，0.04mmol)，并将所得混合物脱气。然后将混合物在100℃下加热1小时。接着，用EtOAc和水稀释混合物。将有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：523.7(M+H+)
中间体I-1188的制备
2-[(4-溴-2，3，6-三氟-苯基)甲基]-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-1188)：按照针对中间体I-2描述的方式，用I-1179代替I-1并用2-(4-溴-2，3，6-三氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2，3，6-三氟-苯基)甲基]-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯。ES/MS：527，529(M+H+)。
中间体I-1189的制备
4-氨基-3-氟-5-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(I-1189)：按照针对中间体I-1描述的方式，用(1-(氟甲基)环丙基)甲胺代替2-甲氧基乙胺并用3，5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯来制备4-氨基-3-氟-5-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基氨基]苯甲酸甲酯。ES/MS：270.2(M+H+)。
中间体I-1190的制备
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-7-氟-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1190)：按照针对中间体I-13描述的方式，用I-1189代替I-5并用2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-7-氟-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：485，487(M+H+)。
中间体I-1191的制备
2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1191)：按照针对中间体I-1187描述的方式，用I-1190代替I-1180来制备2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：499，501(M+H+)。
中间体I-1192的制备
2-[[4-[6-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1192)：按照针对中间体I-21描述的方式I-1191代替I-9并用5-溴-2-(氯甲基)-3-氟-吡啶代替5-溴-2-(溴甲基)噻唑来制备2-[[4-[6-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：687，689(M+H+)。
中间体I-1193的制备
3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲基氨基]-5-氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(I-1193)：按照针对中间体I-1描述的方式，用[1-(二氟甲基)环丙基]甲胺代替2-甲氧基乙胺并用3，5-二氟-4-硝基苯甲酸乙酯代替3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯来制备3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲基氨基]-5-氟-4-硝基-苯甲酸乙酯。ES/MS：302.2(M+H+)。
中间体I-1194的制备
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲基]-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1194)：按照针对中间体I-13描述的方式，用I-1193代替I-5并用2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲基]-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸乙酯。ES/MS：517.1，519(M+H+)。
中间体I-1195的制备
4-氨基-3-(((1-(二氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-1195)：按照针对中间体I-6描述的方式，用(1-(二氟甲基)环丙基)甲胺代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((1-(二氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸叔丁酯。ES/MS：295.2(M+H+)。
中间体I-1196的制备
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-1196)：按照针对中间体I-2描述的方式，用I-1195代替I-1并用2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯。ES/MS：527，529(M+H+)。
中间体I-1197的制备
2-[[4-[6-[(6-溴-2-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1197)：按照针对中间体I-21描述的方式，用6-溴-3-(溴甲基)-2-氟吡啶代替5-溴-2-(溴甲基)噻唑来制备2-[[4-[6-[(6-溴-2-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：653，655(M+H+)。
中间体I-1198的制备
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1198)：按照针对中间体I-2描述的方式，用I-25代替I-1并用2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：479，481(M+H+)。
中间体I-1199的制备
2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1199)：按照针对中间体I-1187描述的方式，用I-1198代替I-1180来制备2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：493，495(M+H+)。
中间体I-1200的制备
2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1200)：按照针对中间体I-21描述的方式，用I-1199代替I-9并用4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯代替5-溴-2-(溴甲基)噻唑来制备2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：680，682(M+H+)。
中间体I-1201的制备
2-(4-溴-2，3，6-三氟苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1201)：按照针对中间体I-13描述的方式，用I-1189代替I-5并用2-(4-溴-2，3，6-三氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-(4-溴-2，3，6-三氟苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：485，487(M+H+)。
中间体I-1202的制备
7-氟-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]-2-[[2，3，6-三氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1202)：按照针对中间体I-1187描述的方式，用I-1201代替I-1180来制备7-氟-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]-2-[[2，3，6-三氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：517，519(M+H+)。
中间体I-1203的制备
2-[[4-[6-[(6-溴-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1203)：按照针对中间体I-21描述的方式，用2-溴-5-(溴甲基)吡啶代替5-溴-2-(溴甲基)噻唑来制备2-[[4-[6-[(6-溴-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：635，637(M+H+)。
中间体I-1204的制备
2-[[4-[6-[(6-溴-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1204)：按照针对中间体I-21描述的方式，用I-31代替5-溴-2-(溴甲基)噻唑来制备2-[[4-[6-[(6-溴-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES／MS：653，655(M+H+)。
中间体I-1205的制备
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2-[[4-[6-[(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1205)：按照针对中间体I-21描述的方式，用5-溴-2-(氯甲基)-3-甲基-吡啶代替5-溴-2-(溴甲基)噻唑来制备2-[[4-[6-[(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES／MS：649，651(M+H+)。
中间体I-1206的制备
2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1206)：按照针对中间体I-1187描述的方式，用I-1033代替I-1180来制备2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸乙酯。ES／MS：485，487(M+H+)。
中间体I-1207的制备
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-甲基-1，3，4-噻二唑(I-1207)：按照针对中间体I-1034描述的方式，用2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑代替6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑来制备2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-甲基-1，3，4-噻二唑。ES/MS：286，288(M+H+)。
中间体I-1208的制备
2-[[4-[6-[(6-溴-3-吡啶基)甲氧基]-5-氟-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1208)：按照针对中间体I-21描述的方式，用2-[[2，5-二氟-4-(5-氟-6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯代替I-9并用2-溴-5-(溴甲基)吡啶代替5-溴-2-(溴甲基)噻唑来制备2-[[4-[6-[(6-溴-3-吡啶基)甲氧基]-5-氟-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯。ES/MS：686，687(M+H+)。
中间体I-1209的制备
2-[[4-[6-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲氧基]-5-氟-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1209)：按照针对中间体I-21描述的方式，用2-[[2，5-二氟-4-(5-氟-6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯代替I-9并用5-溴-2-(氯甲基)-3-氟-吡啶代替5-溴-2-(溴甲基)噻唑来制备2-[[4-[6-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲氧基]-5-氟-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯。ES/MS：703，705(M+H+)。
中间体I-1210的制备
2-[[4-[6-[(5-溴-3-氯-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1210)：按照针对中间体I-21描述的方式，用5-溴-3-氯-2-(氯甲基)吡啶代替5-溴-2-(溴甲基)噻唑来制备2-[[4-[6-[(5-溴-3-氯-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：670，672(M+H+)。
中间体I-1211的制备
2-[[4-[6-[(4-溴-2-甲氧基-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1211)：按照针对中间体I-21描述的方式，用4-溴-1-(溴甲基)-2-甲氧基-苯代替5-溴-2-(溴甲基)噻唑来制备2-[[4-[6-[(4-溴-2-甲氧基-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：664，666(M+H+)。
中间体I-1212的制备
2-[[4-[6-[(4-溴苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1212)：按照针对中间体I-21描述的方式，用1-溴-4-(溴甲基)苯代替5-溴-2-(溴甲基)噻唑来制备2-[[4-[6-[(4-溴苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯。ES/MS：634，636(M+H+)。
中间体I-1219的制备
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1219)：按照针对中间体I-1187描述的方式，用I-82代替I-1180来制备(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：493，495(M+H+)。
中间体I-1220的制备
(S)-2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1220)：按照针对中间体I-21描述的方式，用I-1219代替I-9并用4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯代替5-溴-2-(溴甲基)噻唑来制备(S)-2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：680，682(M+H+)。
中间体I-1223的制备
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氯-噻唑(I-1223)：按照针对中间体I-84描述的方式，用5-氯-2-(氯甲基)噻唑代替2-(溴甲基)噻唑-5-甲腈来制备2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氯-噻唑。ES/MS：305(M+H+)。
中间体I-1224的制备
2-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氯-噻唑(I-1224)：按照针对中间体I-84描述的方式，用5-氯-2-(氯甲基)噻唑代替2-(溴甲基)噻唑-5-甲腈并用6-溴-3-氟-吡啶-2-醇代替6-溴吡啶-2-醇来制备2-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-5-氯-噻唑。ES/MS：323(M+H+)。
中间体I-1226的制备
(S)-4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯：按照针对I-5描述的方式，用(3S)-4，4′-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替(S)-氧杂环丁-2-基甲胺来制备(S)-4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯。ES/MS：338.5(M+Na+)：
中间体I-1229的制备
(S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1229)：按照针对I-1041描述的方式，用中间体I-80代替I-1 042并用2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酸来制备(S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：469.8(M+H+)。
中间体I-1230的制备
(S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1230)：按照针对I-2描述的方式，用I-1226代替I-1042并用2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酸来制备(S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：479.6(M+H+)；
中间体I-1231的制备
(S)-2-(4-溴-2，3，6-三氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：按照针对I-1041描述的方式，用I-80代替I-1042并用2-(4-溴-2，3，6-三氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸来制备(S)-2-(4-溴-2，3，6-三氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：498.0(M+H+)；
中间体I-1232的制备
(S)-2-(4-溴-2，3，6-三氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：按照针对I-2描述的方式，用I-1226代替I-1042并用2-(4-溴-2，3，6-三氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸来制备(S)-2-(4-溴-2，3，6-三氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：515.7(M+H+)；
中间体I-1233的制备
(S)-2-(4-溴-2，6-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：按照针对I-1041描述的方式，用I-80代替I-1042并用2-(4-溴-2，6-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸来制备(S)-2-(4-溴-2，6-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：479.9(M+H+)；
中间体I-1234的制备
(S)-2-(4-溴-2，6-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：按照针对I-2描述的方式，用I-1226代替I-1042并用2-(4-溴-2，6-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2，6-二氟苯基)乙酸来制备(S)-2-(4-溴-2，6-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：497.6(M+H+)；
中间体I-1235的制备
(S)-2-(4-溴-2，3，6-三氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯：按照针对I-2描述的方式，用I-5代替I-1并用2-(4-溴-2，3，6-三氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备(S)-2-(4-溴-2，3，6-三氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯。ES/MS：501.3(M+H+)；
中间体I-1237的制备
(S)-2-((4-溴-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(4，4-2甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：按照针对I-1018描述的方式，用I-80代替I-104来制备(S)-2-((4-溴-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：322.5(M+H+)。
中间体I-1238的制备
(S)-2-((4-溴-5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：按照针对I-1018描述的方式，用I-1226代替I-104并用4-氯-5-氟-1H-吡啶-2-酮代替4-溴-5-氟-1H-吡啶-2-酮来制备(S)-2-((4-溴-5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：514.4(M+H+)。
中间体I-1239的制备
2-(4-溴-2-氯-5-氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：按照针对I-1031描述的方式，用4-氨基-3-[(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基]-5-氟-苯甲酸甲酯I-104代替4-氨基-3-氟-5-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸乙酯并用2-(4-溴-2-氯-5-氟-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸来制备2-(4-溴-2-氯-5-氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：513.8(M+H+)。
中间体I-1240的制备
2-(4-溴-2-氯-5-氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：按照针对I-1031描述的方式，用4-氨基-3-[(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基]-苯甲酸甲酯I-104代替4-氨基-3-氟-5-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸乙酯并用2-(4-溴-2-氯-5-氟-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸来制备2-(4-溴-2-氯-5-氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：494.6(M+H+)。
中间体I-1244的制备
2-(((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-甲氧基-1，3，4-噻二唑：按照针对中间体I-1034描述的方式，用2-(氯甲基)-5-甲氧基-1，3，4-噻二唑代替6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑并用6-溴-3-氟-吡啶-2-醇代替6-溴吡啶-2-醇来制备2-(((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-甲氧基-1，3，4-噻二唑。ES/MS：320.7(M+H+)。
中间体I-1245的制备
2-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑：按照针对中间体I-1034描述的方式，用2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)噻唑代替6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑并用6-溴-3-氟-嘧啶-2-醇代替6-溴吡啶-2-醇来制备2-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑。ES/MS：340.1(M+H+)。
中间体I-1250的制备
5-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯吡啶：将5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲醇(500mg，2.25mmol)、叔丁基氯二甲基硅烷(508mg，3.37mmol)、咪唑(459mg，6.74mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(55mg，0.45mmol))在DCM(15mL)中的悬浮液在25℃下搅拌16小时。然后将混合物用DCM稀释并用盐水洗涤。接着，将混合物经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MZ：336.7(M+H+)。
2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-((1-甲基环丙基)乙炔基)吡啶：将5-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯吡啶(250mg，0.742mmol)、1-乙炔基-1-甲基-环丙烷(178mg，2.23mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(104mg，0.15mmol)、碘化亚铜(28mg，0.15mmol)和二异丙基胺(2.15ml，14.8mmol)在THF(2mL)中的悬浮液用氩气鼓泡5分钟，然后在80℃加热2小时。接着，混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。然后将混合物经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MZ：336.7(M+H+)。
(3-氯-5-((1-甲基环丙基)乙炔基)吡啶-2-基)甲醇：将2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氯-5-((1-甲基环丙基)乙炔基)吡啶在THF(2mL)和四丁基氟化铵(1.11mL，1.11mmol)中的悬浮液在25℃搅拌16小时。然后将混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。接着，将混合物经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MZ：222.6(M+H+)。
2-(溴甲基)-3-氯-5-((1-甲基环丙基)乙炔基)吡啶(I-1250)：将(3-氯-5-((1-甲基环丙基)乙炔基)吡啶-2-基)甲醇(165mg，0.742mmol)、四溴化碳(295mg，0.90mmol)和三苯基氧化膦(234mg，0.90mmol)在DCM(3ml)中的悬浮液在25℃搅拌16小时。然后将混合物用DCM稀释并用盐水洗涤。然后，将混合物经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MZ：285.9(M+H+)。
中间体I-1251的制备
2-(溴甲基)-3-氯-5-((1-(氟甲基)环丙基)乙炔基)吡啶：按照针对中间体I-1250描述的方式用1-乙炔基-1-(氟甲基)环丙烷代替1-乙炔基-1-甲基-环丙烷来制备2-(溴甲基)-3-氯-5-((1-(氟甲基)环丙基)乙炔基)吡啶。ES/MZ：302.6(M+H+)。
中间体I-1252的制备
2-(溴甲基)-3-氯-5-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)吡啶：按照针对中间体I-1250描述的方式用1-乙炔基-1-(二氟甲基)环丙烷代替1-乙炔基-1-甲基-环丙烷来制备2-(溴甲基)-3-氯-5-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)吡啶。ES/MZ：320.6(M+H+)。
中间体I-1253顺式异构体1和I-1253反式异构体2的制备
(4-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯：将(4-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.5mmol)在乙醚(212.5mL)中的悬浮液冷却至0℃，然后缓慢加入甲基溴化镁(2.48mL，3.0M乙醚溶液，7.45mmol)。使混合物温热至25℃，然后搅拌16小时。接着，将混合物用乙醚稀释并用盐水洗涤。然后将混合物经硫酸钠干燥，浓缩，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.02(s，1H)，4.68(d，J＝8.1Hz，1H)，4.32-4.24(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.06-3.91(m，1H)，3.85-3.72(m，2H)，3.62-3.46(m，1H)，1.47(d，J＝3.5Hz，12H)，1.38(s，2H)。
4-氨基-3-甲基四氢呋喃-3-醇：将(4-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(491mg，2.26mmol)和盐酸(1.25mL，4.0M二噁烷溶液，5.00mmol)在DCM(5.00mL)中的悬浮液搅拌过夜。将混合物稀释于EtOAc中并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(ddt，J＝7.8，3.8，2.0Hz，1H)，3.77(tq，J＝7.2，5.3，3.7Hz，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.55(dd，J＝9.4，2.0Hz，2H)，3.52-3.41(m，2H)，3.38(t，J＝1.8Hz，0H)，3.33-3.23(m，2H)，3.09(t，J＝6.2Hz，2H)，1.20(t，J＝1.8Hz，5H)，1.17(d，J＝2.0Hz，4H)，1.02-0.92(m，6H)。
3-((4-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯：将4-氨基-3-甲基四氢呋喃-3-醇(424mg，2.76mmol)、3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(500mg，2.51mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.19mL，1.26mmol)在THF(4mL)和DMF(2mL)中的悬浮液在82℃下搅拌16小时。然后将混合物稀释于EtOAc中并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MZ：297.1(M+H+).异构体1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(ddt，J＝7.8，3.8，2.0Hz，1H)，3.77(tq，J＝7.2，5.3，3.7Hz，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.55(dd，J＝9.4，2.0Hz，2H)，3.52-3.41(m，2H)，3.38(t，J＝1.8Hz，0H)，3.33-3.23(m，2H)，3.09(t，J＝6.2Hz，2H)，1.20(t，J＝1.8Hz，5H)，1.17(d，J＝2.0Hz，4H)，1.02-0.92(m，6H).异构体2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝8.9Hz，1H)，8.11(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(d，J＝1.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，4.53(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，4.24(q，J＝7.0，6.4Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.91(d，J＝9.8Hz，1H)，3.80(d，J＝9.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝9.6，4.6Hz，1H)，1.42(s，3H)。
3-((4-甲氧基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯：将3-((4-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(144mg，0.49mmol)、氢化钠(20.5mg，0.54mmol)和碘甲烷(33μL，0.54mmol)在DMF(1.00mL)中的悬浮液在0℃下搅拌15分钟，接着升温至25℃并搅拌16小时。然后将混合物稀释于EtOAc中并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物EZ/MS：311.3(M+H+)。
4-氨基-3-((4-甲氧基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯：3-((4-甲氧基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(133mg，0.43mmol)和碳载钯(10％负载，45.5mg，0.43mmol)在乙醇(5.0mL)中的悬浮液，并在氢气和25℃下放置5小时。接着，将混合物稀释于EtOAc中并用盐水洗涤。然后将混合物经硫酸钠干燥，浓缩，无需进一步纯化即可使用。EZ/MS：281.1(M+H+)
中间体I-1257顺式异构体1的制备
叔丁基(4-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸)(异构体1 I-1257，异构体2I-1258-1)：在外消旋的I-1257-0上通过制备型手性HPLC(Chiralpak IH柱，己烷/iPrOH洗脱液)获得，得到两种不同的立体异构体(I-1257-1作为较早洗脱的异构体，I-1258-1作为较晚洗脱的异构体)。
(4-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(I-1257-2)：将(4-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.5mmol)(峰1 I-1257-1)在乙醚(212.5mL)中的混合物冷却至0℃，然后缓慢加入甲基溴化镁(2.48mL，3.0M乙醚溶液，7.45mmol)。使混合物温热至25℃并搅拌16小时。然后将混合物用乙醚稀释并用盐水洗涤。然后将混合物经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.02(s，1H)，4.68(d，J＝8.1Hz，1H)，4.32-4.24(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.06-3.91(m，1H)，3.85-3.72(m，2H)，3.62-3.46(m，1H)，1.47(d，J＝3.5Hz，12H)，1.38(s，2H)。
4-氨基-3-甲基四氢呋喃-3-醇(I-1257-3)：将(4-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(491mg，2.26mmol)(I-1257-2)和盐酸(1.25mL，4.0M二噁烷溶液，5.00mmol)在DCM(5.00mL)中的悬浮液搅拌过夜。将混合物稀释于EtOAc中并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(ddt，J＝7.8，3.8，2.0Hz，1H)，3.77(tq，J＝7.2，5.3，3.7Hz，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.55(dd，J＝9.4，2.0Hz，2H)，3.52-3.41(m，2H)，3.38(t，J＝1.8Hz，0H)，3.33-3.23(m，2H)，3.09(t，J＝6.2Hz，2H)，1.20(t，J＝1.8Hz，5H)，1.17(d，J＝2.0Hz，4H)，1.02-0.92(m，6H)。
3-((4-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(顺式异构体峰1，I-1257-4A，相对立体化学已确定)：将4-氨基-3-甲基四氢呋喃-3-醇(424mg，2.76mmol)(I-1257-3)、3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(500mg，2.51mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.19mL，1.26mmol)在THF(4mL)和DMF(2mL)中的悬浮液在82℃搅拌16小时。接着，通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化混合物，提供顺式异构体(I-1257-4A，异构体1，两种非对映体的较早洗脱物)和反式异构体(I-1257-4B，异构体2，两种非对映体的较晚洗脱物)。ES/MZ：297.1(M+H+).异构体1，I-1257-4A：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(ddt，J＝7.8，3.8，2.0Hz，1H)，3.77(tq，J＝7.2，5.3，3.7Hz，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.55(dd，J＝9.4，2.0Hz，2H)，3.52-3.41(m，2H)，3.38(t，J＝1.8Hz，0H)，3.33-3.23(m，2H)，3.09(t，J＝6.2Hz，2H)，1.20(t，J＝1.8Hz，5H)，1.17(d，J＝2.0Hz，4H)，1.02-0.92(m，6H).二维NOESY NMR鉴定了O17-OH与N11-NH NOE相关性以及C12-CH与C21-CH3 NOE相关性，以证实I-1257-4A的相对立体化学为顺式非对映体。异构体2，I-1257-4B：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝8.9Hz，1H)，8.11(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(d，J＝1.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，4.53(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，4.24(q，J＝7.0，6.4Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.91(d，J＝9.8Hz，1H)，3.80(d，J＝9.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝9.6，4.6Hz，1H)，1.42(s，3H)。
3-((顺式-4-甲氧基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(顺式异构体峰1，I-1257-5，相对立体化学已确定)：将3-((4-羟基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(144mg，0.49mmol)(顺式异构体峰1，I-1257-4A)、氢化钠(20.5mg，0.54mmol)和碘甲烷(33μL，0.54mmol)在DMF(1.00mL)中的混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃并搅拌16小时。将混合物稀释于EtOAc中，并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS：311.3(M+H+)。
4-氨基-3-((4-甲氧基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(顺式异构体峰1，I-1257，相对立体化学已确定)：将3-((4-甲氧基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(133mg，0.43mmol)(顺式异构体峰1，I-1257-5)和10％碳载钯(45.5mg，0.043mmol)在乙醇(5.0mL)中的混合物在氢气和25℃下放置5小时。将混合物稀释于EtOAc中并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物。ES/MS：281.1(M+H+)
中间体I-1258顺式异构体2的制备：
4-氨基-3-((4-甲氧基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(顺式异构体2，I-1258，相对立体化学已确定)：按照针对顺式异构体峰1 I-1257描述的方式，使用中间体异构体2I-1258-1代替异构体1 I-1257-1来制备4-氨基-3-((4-甲氧基-4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(顺式异构体2，I-1258，相对立体化学已确定)。
中间体I-1266的制备
外消旋-顺式-4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1065-1)：向3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(120mg，0.603mmol)、外消旋的顺式-4-氨基四氢呋喃-3-基]甲醇(77.7mg，0.66mmol)在THF(4mL)和DMF(2mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(0.525mL，3.01mmol)。将混合物在80℃下加热18小时。将粗混合物用EtOAc稀释，用5％LiCl和盐水洗涤。有机萃取物经硫酸钠干燥，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS：297.2(M+H+)。
3-((顺式-4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(峰1-I-1266-1A，峰2-I-1266-1B，相对立体化学已确定)：3-((顺式-4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(峰1-I-1266-1A，峰2-I-1266-1B)通过I-1065-1上的制备型手性SFC(含有EtOH/CO2洗脱液的Daicel Chiralpak AD-H柱)来获得，得到2种不同的立体异构体。
3-(((3R，4R)-4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(峰1，I-1266-1A)：两种立体异构体的较早洗脱物。
3-(((3S，4S)-4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(峰2，I-1266-1B)：两种立体异构体的较晚洗脱物。
3-(((3S，4S)-4-(甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(I-1266-2)：在0℃下，向3-(((3S，4S)-4-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(I-1266-1A)(75mg，0.253mmol)在DMF(4mL)中的混合物中加入NaH(24.2mg，0.633mmol，60％分散体)。向该混合物中加入甲基碘(35.9mg，0.253mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物在饱和氯化铵水溶液和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取5次，然后用盐水洗涤。有机萃取物经硫酸钠干燥，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS：311.2(M+H+)
4-氨基-3-(((3S，4S)-4-(甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1266，相对立体化学已确定)：将3-(((3S，4S)-4-(甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(I-1266-2)(80mg，0.258mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物用氩气和随后的真空循环3次而将该混合物脱气。加入碳载钯(10.0％，27.4mg，0.258mmol)。将混合物用氩气和随后的真空循环脱气，并在室温下用氢气球囊搅拌24小时。将混合物通过Celite过滤并真空浓缩，得到标题化合物。ES/MS：280.1(M+H+)。
中间体I-1267的制备
2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-((3S，4S)-4-(甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：按照针对I-82描述的方式，用4-氨基-3-(((3S，4S)-4-(甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯代替I-80来制备2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-((3S，4S)-4-(甲氧基甲基)四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。
中间体I-1268的制备
2-溴-6-[[6-(三唑-1-基)-3-吡啶基]甲氧基]吡啶(I-1268)：按照针对I-84描述的方式，用5-(溴甲基)-2-(三唑-1-基)吡啶代替2-(溴甲基)噻唑-5-甲腈来制备2-溴-6-[[6-(三唑-1-基)-3-吡啶基]甲氧基]吡啶。ES/MS：332，334(M+H+)。
中间体I-1269的制备
2-[[4-[6-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1269)：将2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(300mg，0.603mmol)、5-溴-2-(氯甲基)-3-氟-吡啶(162mg，0.724mmol)和碳酸铯(491mg，1.51mmol)在CH3CN中的悬浮液在70℃下加热1小时。接着，将混合物过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：686.0(M+H+)。
中间体I-1270的制备
4-氨基-3-氟-5-[[(2S)-2-甲氧基丙基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1270)：按照针对I-5描述的方式，用(S)-2-甲氧基丙-1-胺代替(S)-氧杂环丁-2-基甲胺并用3，5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替3，5-二氟-4-硝基苯甲酸乙酯来制备4-氨基-3-氟-5-[[(2S)-2-甲氧基丙基]氨基]苯甲酸甲酯。ES/MS：257.1(M+H+)。
中间体I-1271的制备
4-氨基-3-氟-5-[[(2R)-2-甲氧基丙基]氨基]苯甲酸乙酯(I-1271)：按照针对I-5描述的方式，用(R)-2-甲氧基丙-1-胺代替(S)-氧杂环丁-2-基甲胺来制备4-氨基-3-氟-5-[[(2R)-2-甲氧基丙基]氨基]苯甲酸乙酯。ES/MS：271.2(M+H+)。
中间体I-1272的制备
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-7-氟-3-[(2R)-2-甲氧基丙基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1272)：按照针对I-2描述的方式，用乙基4-氨基-3-氟-5-[[(2R)-2-甲氧基丙基]氨基](I-1271)代替I-1并用2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-7-氟-3-[(2R)-2-甲氧基丙基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯。ES/MS：485，487(M+H+)。
中间体I-1273的制备
5-(溴甲基)-4-氯-吡啶-2-羧酸甲酯(I-1273-1)：将4-氯-5-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(1.00g，5.39mmol)溶于四氯化碳(10.0mL)中，并加入N-溴琥珀酰亚胺(1255mg，7.05mmol)，随后加入过氧化苯甲酰(140mg，0.580mmol)。接着，将混合物加热至90℃持续45分钟。时间结束后，将混合物真空浓缩。将粗残余物通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：264，266(M+H+)。
5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-4-氯-吡啶-2-羧酸甲酯(I-1273-2)：将6-溴吡啶-2-醇(600mg，3.4mmol)、5-(溴甲基)-4-氯-吡啶-2-羧酸甲酯(1003mg，3.8mmol)和碳酸铯(1685mg，5.2mmol)溶于乙腈(12mL)中，并将反应体系加热至65℃持续1小时。接着，将混合物通过Celite过滤并真空浓缩。将粗残余物通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：357，359(M+H+)。
5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-4-氯-吡啶-2-羧酸(I-1273-3)：将5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-4-氯-吡啶-2-羧酸甲酯(1.17g，3.27mmol)溶于CH3CN(15.0mL)和水(5.00mL)中。接着，向混合物中加入氢氧化锂一水合物(408mg，9.72mmol)，并在室温下搅拌1小时。然后将混合物用EtOAc稀释，用1N HCl酸化至pH～6。形成沉淀，收集沉淀，并用H2O和Et2O洗涤。将剩余物质萃取到EtOAc中(经MgSO4干燥并真空浓缩)。合并的固体无需纯化即可用于后续反应。ES/MS：343，345(M+H+)。
5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-4-氯-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺(I-1273)：向5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-4-氯-吡啶-2-羧酸(600mg，1.75mmol)、甲胺；盐酸盐(236mg，3.49mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(976mg，2.57mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.22mL，6.99mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。接着，将混合物用EtOAc和水分配。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物。ES/MS：356，358(M+H+)。
中间体I-1274的制备
5-[(5-溴-2-氟-苯氧基)甲基]-4-氯-吡啶-2-羧酸甲酯(I-1274)：按照类似于针对I-1273描述的方式，在步骤2中用5-溴-2-氟-苯酚代替6-溴吡啶-2-醇来制备5-[(5-溴-2-氟-苯氧基)甲基]-4-氯-吡啶-2-羧酸甲酯。ES/MS：374，376(M+H+)。
中间体I-1275的制备
2-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1275)：按照针对I-2描述的方式，用I-5代替I-1并用2-(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)乙酸I-1277代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯。ES/MS：479，481(M+H+)。
中间体I-1276的制备
(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲醇(I-1276)：在0℃下，将硼氢化钠(436mg，11.5mmol)一次性加入到4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲醛(5.0g，23.0mmol)在EtOH(115mL)中的溶液中。将混合物放置在氩气的惰性气氛下并使其温热至室温并搅拌2小时。然后将混合物用饱和钠NaHCO3(2×30ml)淬灭，用EtOAc(2×30ml)萃取并经硫酸镁干燥。然后将混合物过滤并真空浓缩。将粗残余物通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝9.3Hz，1H)，4.68(s，2H)，2.36(s，3H).19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-122.82。
中间体I-1277的制备
2-(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)乙酸(I-1277)：按照针对I-1023描述的方式，在步骤3中用(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲醇I-1276代替(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)甲醇来制备2-(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.34(s，3H).19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-119.92。
中间体I-1278的制备
2-[(4-溴-2-氯-5-氟-苯基)甲基]-7-氟-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1278)：按照针对I-26描述的方式，用4-氨基-3-氟-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸乙酯I-1032代替4-氨基-3-氟-5-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基氨基]苯甲酸乙酯并用2-(4-溴-2-氯-5-氟-苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸，来制备2-[(4-溴-2-氯-5-氟-苯基)甲基]-7-氟-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸乙酯。ES/MS：488，489(M+H+)。
中间体I-1279的制备
2-苄氧基-4-溴-1-氟-苯：将5-溴-2-氟-苯酚(5.00g，0.0262mol)、苄基溴(试剂级，98％)(3.74mL，0.0314mol)和碳酸钾(7.96g，0.0576mol)在丙酮(30mL)中的悬浮液在70℃下加热1小时。将混合物用EtOAc和水分配。将有机萃取物经MgSO4干燥、浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。
2-[[4-(3-苄氧基-4-氟-苯基)-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯：将2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(500mg，1.03mmol)(I-14)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)的悬浮液；PdCl2(dppf)(76.7mg，0.103mmol)、丙酸钾(348mg，3.10mmol)和双(频哪醇合)二硼(394mg，1.55mmol)脱气，然后在110℃下加热2小时。接着，加入碳酸钠(2000mmol/L，1.03mL，2.07mmol)、2-苄氧基-4-溴-1-氟-苯(320mg，1.14mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；加入PdCl2(dppf)(38.4mg，0.0517mmol)。接着将混合物脱气。然后将混合物在100℃下加热1小时。时间结束后，用EtOAc和水稀释混合物。将有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：606.1(M+H+)。
2-[[2，5-二氟-4-(4-氟-3-羟基-苯基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1279)：通过使2-[[4-(3-苄氧基-4-氟-苯基)-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(626mg，1.04mmol)和10重量％碳载钯(5.00％，2204mg，1.04mmol)的悬浮液在氩气和真空之间循环3次而将该混合物脱气。接着，将混合物在室温下用氢气球囊搅拌2小时。然后将混合物通过Celite过滤并真空浓缩，得到所需产物。ES/MS：515.6(M+H+)
中间体I-1280的制备
2-[[4-[3-[(5-溴噻唑-2-基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1280)：将5-溴-2-(溴甲基)噻唑(40.0mg，0.156mmol)、2-[[2，5-二氟-4-(4-氟-3-羟基-苯基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(80.0mg，0.156mmol)和碳酸铯(152mg，0.467mmol)在CH3CN中的悬浮液在60℃下加热1小时。将混合物过滤，浓缩，并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：692.3(M+H+)
中间体I-1281的制备
2-[[4-[6-[(6-溴-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1281)：按照针对中间体I-1269描述的方式，用2-溴-5-(溴甲基)吡啶代替5-溴-2-(氯甲基)-3-氟-吡啶来制备2-[[4-[6-[(6-溴-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯。ES/MS：667，669(M+H+)。
中间体I-1285的制备
4-氨基-3-((4-环丙基四氢吡喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1285)：按照针对I-69描述的方式，用4-环丙基四氢吡喃-3-胺盐酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-((4-环丙基四氢吡喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS：277.2(M+H+)。
中间体I-1314的制备
2-(((6-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-(二氟甲基)噻唑(I-1314)：在氩气下，向含有6-氯-3-氟-吡啶-2-醇(20mg，1.0当量)的小瓶中加入Cs2CO3(66mg，1.5当量)。接着，加入MeCN(1.3mL)，然后加入2-(溴甲基)-5-(二氟甲基)噻唑(I-36)。将混合物在氩气下密封并在90℃下在金属加热块中搅拌90分钟，或直至反应完成，如通过LCMS测定的。然后将混合物用EtOAc稀释，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.94(t，J＝2.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.0，8.2Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.90(t，J＝55.3Hz，1H)，5.73(s，2H).ES/MS m/z：294.9(M+H+)。
中间体I-1315的制备
2-(((6-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑(I-1315)：在氩气下向6-氯-3-氟-吡啶-2-醇(20mg，1.0当量)中加入Cs2CO3(66mg，1.5当量)，随后加入MeCN(1.3mL)，然后加入2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)噻唑(I-101)。将混合物在氩气下密封并在90℃下在金属加热块中搅拌30分钟，或直至反应完成，如通过LCMS测定的。然后将混合物用EtOAc稀释，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷)，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.09(d，J＝1.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.0，8.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，5.74(s，2H).ES/MS m/z：313.0(M+H+)。
中间体I-1316的制备
2-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-5-(二氟甲基)噻唑(I-1317)：向乙腈(150mL)中的(5-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲醇(来自I-36的制备的I-36-2，4.0g，1.0当量)中加入2-溴-6-氟吡啶(4.69g，1.1当量)和碳酸铯(11.8g，1.5当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时，或直至完成，如通过LCMS测定的。然后将混合物过滤并真空浓缩，然后通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(t，J＝1.2Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，6.90(t，J＝56Hz，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，5.68(s，2H).ES/MS m/z：322.8(M+H+)。
中间体I-1317的制备
2-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-5-(二氟甲基)噻唑(I-1317)：在0℃下向在THF(4mL)中的(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲醇(来自中间体101的制备的I-101-2，212mg，1.1当量)中加入叔丁醇钾(1M的THF溶液，1.05mL，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后将其逐滴加入到预冷至-80℃的4-溴-2-(甲磺酰基)嘧啶(250mg，1.0当量)在THF(4mL)中的混合物中。然后将所得混合物在-80℃下搅拌90分钟。时间结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭混合物。接着，使混合物温热至室温，然后在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.34(d，J＝5.2Hz，1H)，8.08(d，J＝1.2Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，5.74(s，2H).ES/MS m/z：339.9(M+H+)。
中间体I-1288的制备
外消旋的(3S，4R)-4-甲基四氢呋喃-3-胺(I-1288)：将偶氮二甲酸二异丙酯(0.74mL，1.2当量)加入到预先冷却至0℃的外消旋的(3R，4S)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(320mg，1.0当量)、三苯基膦(985mg，1.2当量)、二异丙基乙胺(0.56mL，1.02当量)在THF(15mL)中的混合物中。然后将混合物在0℃下搅拌15分钟。时间结束后，加入二苯基磷酰叠氮化物(0.81mL，1.2当量)。在搅拌下使混合物升温至20℃持续3小时，然后冷却回到0℃。将额外的三苯基膦(1.06g，1.3当量)的THF(6mL)溶液加入到混合物中，并使混合物在20℃下搅拌2.5小时。时间结束后，加入水(1.5mL)，并将混合物在65℃下搅拌18小时(操作说明：观察到明显的气体逸出)。将混合物冷却，并在乙酸乙酯与1N NaOH水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水的混合物之间分配；将水相用EtOAc萃取两次以上。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可继续进行粗制。ES/MS m/z：101.9(M+H+)。
中间体I-1289的制备
外消旋的3-[[(3R，4S)-4-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(I-1289-1)：向粗外消旋的(3R，4S)-4-甲基四氢呋喃-3-胺(I-1288，317mg，1.0当量)中加入3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(687mg，1.1当量)、THF(8.8mL)、DMF(4.4mL)和二异丙基乙胺(2.73mL，5.0当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时，或直至完成，如通过LCMS测定的。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NH4Cl水溶液然后是盐水洗涤。接着，将混合物经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
外消旋的4-氨基-3-[[(3R，4S)-4-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1289)：将粗外消旋的3-[[(3R，4S)-4-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(I-1289-1，878mg，1.0当量)、10％碳载钯(333mg，0.10当量)和乙醇(60mL)的混合物在氢气气氛下搅拌6小时，或直至完成，如通过LCMS测定的。将混合物过滤，真空浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.45(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.34(d，J＝1.9Hz，1H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，4.09-4.02(m，3H)，3.85(s，3H)，3.68(h，J＝3.8Hz，1H)，3.57(dd，J＝8.5，7.2Hz，1H)，2.66-2.54(m，1H)，1.01(d，J＝7.0Hz，3H).ES/MS m/z：251.0(M+H+)。
中间体I-1290、I-1291的制备：
/>
4-氨基-3-[[(3S，4R)-4-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1290)、4-氨基-3-[[(3R，4S)-4-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1291)：外消旋的I-1289通过制备型手性SFC(IG，20％MeOH)纯化，得到作为较早洗脱的异构体(峰1)的4-氨基-3-[[(3S，4R)-4-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1290)和作为较晚洗脱的异构体(峰2)的4-氨基-3-[[(3R，4S)-4-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1291)。
4-氨基-3-[[(3S，4R)-4-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1290)：ES/MSm/z：251.0(M+H+)。
4-氨基-3-[[(3R，4S)-4-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1291)：ES/MSm/z：251.0(M+H+)。
中间体I-1292的制备
4-[[2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酰基]氨基]-3-[[(3S，4R)-4-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1292-1)：将4-氨基-3-[[(3S，4R)-4-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1290，57mg，1.0当量)、2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸(63mg，1.1当量)、氯-N，N，N′，N′-四甲基甲脒六氟磷酸盐(77mg，1.2当量)、1-甲基咪唑(94mg，5.0当量)和乙腈(2.3mL)的混合物在20℃下搅拌1小时。然后将混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤。接着，混合物用NaHCO3水溶液，然后盐水饱和。然后将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可继续进行。ES/MS m/z：483.2(M+H+)。
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S，4R)-4-甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1292)：将4-[[2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酰基]氨基]-3-[[(3S，4R)-4-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(I-1292-1，110mg，1.0当量)、冰乙酸(0.91mL)和1，2-二氯乙烷(4.6mL)的混合物在80℃至95℃下搅拌48小时，或直至完成，如通过LCMS测定的。将混合物用EtOAc稀释。接着，将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并分批添加固体NaHCO3。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。ES/MS m/z：465.2(M+H+)。
中间体I-1293的制备
2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3R，4S)-4-甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1293)：按照类似于中间体I-1292的方式，用中间体I-1291代替中间体I-1290来制备标题化合物。ES/MS m/z：465.2(M+H+)。
中间体I-1306的制备
外消旋的3-[(2-甲氧基-1，2-二甲基-丙基)氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(I-1306-1)：向外消旋的3-甲氧基-3-甲基丁-2-胺盐酸盐(251mg，1.05当量)中加入3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(310mg，1.0当量)、THF(2.0mL)、DMF(1.0mL)和二异丙基乙胺(1.36mL，5.0当量)。然后将混合物在80℃下搅拌20小时，或直至反应完成，如通过LCMS测定的。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NH4Cl水溶液然后是盐水洗涤。接着，将混合物经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物。ES/MS m/z：296.9(M+H)+。
外消旋的4-氨基-3-((3-甲氧基-3-甲基丁-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1306)：将粗外消旋的3-[(2-甲氧基-1，2-二甲基-丙基)氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(I-1306-1，461mg，1.0当量)、10％碳载钯(83mg，0.10当量)和乙醇(16mL)的混合物在氢气气氛下搅拌16小时，或直至反应完成，如通过LCMS测定的。将混合物过滤，真空浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.34-7.26(m，2H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.47(q，J＝6.5Hz，1H)，3.25(s，3H)，1.27(s，6H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H).ES/MS m/z：266.9(M+H)+。
中间体I-1307的制备
外消旋的4-[[2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酰基]氨基]-3-[(2-甲氧基-1，2-二甲基-丙基)氨基]苯甲酸甲酯(I-1307-1)：将外消旋的4-氨基-3-((3-甲氧基-3-甲基丁-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1306，440mg，1.00当量)、2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸(435mg，1.05当量)、氯-N，N，N′，N′-四甲基甲脒六氟磷酸盐(487mg，1.05当量)、1-甲基咪唑(678mg，5.0当量)和乙腈(8.1mL)的混合物在20℃下搅拌1小时，或直至反应完成，如通过LCMS测定的。然后将混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可继续进行。ES/MS m/z：499.0(M+H+)。
外消旋的2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(3-甲氧基-3-甲基丁-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1 307)：将外消旋的4-[[2-(4-溴-2，5-二氟-苯基)乙酰基]氨基]-3-[(2-甲氧基-1，2-二甲基-丙基)氨基]苯甲酸甲酯(I-1307-1，825mg，1.0当量)、冰乙酸(3.3mL)和1，2-二氯乙烷(8.3mL)的混合物在80℃至95℃下搅拌96小时，或直至完成，如通过LCMS测定的。将混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并分批添加固体NaHCO3。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.56-8.50(m，1H)，7.91(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.6，5.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.6，6.3Hz，1H)，4.39-4.22(m，3H)，3.90(s，3H)，3.15(s，3H)，1.56(d，J＝7.1Hz，3H)，1.26(s，3H)，0.98(s，3H).ES/MS m/z：481.2(M+H+)。
中间体I-1310的制备：
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3-[(2-甲氧基-2-甲基-丙基)氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(I-1310-1)：向2-甲氧基-2-甲基-丙-1-胺(285mg，1.1当量)中加入3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(500mg，1.0当量)、2-甲基四氢呋喃(3.4mL)、DMF(1.7mL)和二异丙基乙胺(2.2mL，5.0当量)。然后将混合物在80℃下搅拌16小时，或直至反应完成，如通过LCMS测定的。完成后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NH4Cl水溶液然后是盐水洗涤。接着，将混合物经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物。ES/MS m/z：282.8(M+H)+。
4-氨基-3-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]苯甲酸甲酯(I-1310)：将粗3-[(2-甲氧基-2-甲基-丙基)氨基]-4-硝基苯甲酸甲酯(I-13010-1，555mg，1.0当量)、10％碳载钯(105mg，0.10当量)和乙醇(20mL)的混合物在氢气气氛下搅拌16小时，或直至反应完成，如通过LCMS测定的。将混合物过滤，真空浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝1.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.25(s，3H)，3.11(s，2H)，1.31(s，6H).ES/MS m/z：252.9(M+H)+。
中间体I-1311的制备
4-[[2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酰基]氨基]-3-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]苯甲酸甲酯(I-1311-1)：将4-氨基-3-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]苯甲酸甲酯(I-1310，655mg，1.00当量)、2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸(684mg，1.05当量)、氯-N，N，N′，N′-四甲基甲脒六氟磷酸盐(765mg，1.05当量)、1-甲基咪唑(1066mg，5.0当量)和乙腈(13mL)的混合物在20℃下搅拌2.5小时，或直至反应完成，如通过LCMS测定的。然后将混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，最后用盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可继续进行。ES/MS m/z：485.0(M+H+)。
2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1311)：将4-[[2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酰基]氨基]-3-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]苯甲酸甲酯(I-1311-1，1260mg，1.0当量)、冰乙酸(5.3mL)和1，2-二氯乙烷(13mL)的混合物在80℃下搅拌16小时，或直至反应完成，如通过LCMS测定的。将混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并分批添加固体NaHCO3。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.16(s，1H)，8.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.30(dd，J＝8.7，5.5Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.20(s，2H)，3.96(s，3H)，3.14(s，3H)，1.23(s，6H).ES/MS m/z：467.2(M+H+)。
中间体I-1324的制备
2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-1324-1)：将2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(49mg，0.965当量)、PdCl2(dppf)(11.4mg，0.15当量)、丙酸钾(34mg，3.0当量)和双(频哪醇合)二硼(34mg，1.3当量)在1，4-二噁烷(2.0mL)中的混合物用氩气吹扫1分钟。然后将混合物密封并加热至100℃持续2小时。冷却至室温后，分别加入2-(苄氧基)-6-溴吡啶(27mg，1.1当量)、PdCl2(dppf)(5.7mg，0.075当量)、2M Na2CO3水溶液(0.10mL，2.0当量)。将所得混合物在氩气下加热至90℃并搅拌2小时，并通过LCMS监测。将混合物过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到标题化合物。
2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-1324)：将2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-1324-1，40mg，1.0当量)、10％碳载钯(10mg，0.14当量)和乙醇(3.0mL)的混合物在氢气气氛下搅拌3小时。将混合物过滤并真空浓缩，得到标题化合物。ES/MS m/z：514.7(M+H+)。
中间体I-1325的制备
2-氟-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸叔丁酯(I-1325-1)：将2，3-二氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯(600mg，1.0当量)、THF(10mL)和二异丙基乙胺(2.0mL，5.0当量)加入到含有2-甲氧基乙胺(191mg，1.1当量)的小瓶中。将混合物在60℃下搅拌16小时，并通过LCMS监测。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NH4Cl水溶液然后是盐水洗涤。接着，将混合物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可继续进行。
4-氨基-2-氟-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-1325-2)：将粗2-氟-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸叔丁酯(I-1325-1，560mg，1.0当量)、10％碳载钯(190mg，0.10当量)和乙醇(15mL)的混合物在氢气气氛下搅拌4小时，并通过LCMS监测。将混合物过滤，真空浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物。
4-(2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酰胺基)-2-氟-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-1325-3)：将4-氨基-2-氟-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-1325-2，250mg，1.00当量)、2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸(318mg，1.44当量)、氯-N，N，N′，N′-四甲基甲脒六氟磷酸盐(300mg，1.22当量)、1-甲基咪唑(360mg，5.0当量)和乙腈(8mL)的混合物在20℃下搅拌2小时，并通过LCMS监测。然后将混合物用EtOAc稀释，然后用1N HCl洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可继续进行。
2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-1325)：将4-(2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酰胺基)-2-氟-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-1325-3，331mg，1.0当量)、冰乙酸(0.38mL)和1，2-二氯乙烷(5mL)的混合物在60℃下搅拌4小时，或直至反应完成，如通过LCMS测定的。将混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.86(dd，J＝8.6，6.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，5.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.3，6.4Hz，1H)，4.62-4.40(m，4H)，3.78(t，J＝5.1Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.64(s，9H)。
中间体I-1326的制备
(S)-4-(2-(4-溴-3-氟苯基)乙酰胺基)-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1326-1)：将(S)-4-氨基-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-80，200mg，1.0当量)、2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸(83mg，1.1当量)、氯-N，N，N′，N′-四甲基甲脒六氟磷酸盐(265mg，1.25当量)、1-甲基咪唑(311mg，5.0当量)和乙腈(3.0mL)的混合物在20℃下搅拌2小时，并通过LCMS监测。然后将混合物用EtOAc稀释，然后用1N HCl洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可继续进行。
(S)-2-(4-溴-3-氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1326)：将(S)-4-(2-(4-溴-3-氟苯基)乙酰胺基)-3-((4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1326-1，250mg，1.0当量)和冰乙酸(0.2mL)的混合物在180℃下搅拌2小时，或直至反应完成，如通过LCMS测定的。将混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并分批添加固体NaHCO3。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。ES/MS m/z：462.9(M+H+)。
中间体I-1327的制备
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(330-1)：将(S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(中间体I-1229，800mg，1.67mmol，1.0当量)、PdCl2(dppf)(186mg，0.25mmol，0.15当量)、丙酸钾(560mg，5.01mmol，3.0当量)和双(频哪醇合)二硼(510mg，2.00mol，1.2当量)的混合物与1，4-二噁烷(10mL)混合，并将所得混合物用氩气吹扫2分钟。将混合物密封并通过微波加热至120℃。然后将混合物搅拌1小时。冷却至室温后，分别加入4-[(6-溴-3-氟-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈(中间体I-109a，580mg，1.84mmol，1.1当量)、PdCl2(dppf)(62mg，0.0834mmol，0.05当量)、2M Na2CO3水溶液(2.0mL，4.17mmol，2.5当量)。将所得混合物在氩气下加热至100℃并搅拌3小时，然后冷却至室温。一旦混合物冷却，就将其通过Celite塞和MgSO4过滤。将滤液浓缩并通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷梯度)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z：627.7(M+H+)。
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2-氟-4-(5-氟-6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1327)：将(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(中间体330-1，200mg，1.0当量)在4M HCl的二噁烷(8.0mL，10当量)溶液中的混合物在80℃下加热过夜。将混合物用EtOAc稀释并用盐水、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机相干燥，真空浓缩，并通过制备型反相HPLC(CH3CN/水，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。ES/MSm/z：494.7(M+H+)。
中间体I-1328的制备
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2-氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(中间体I-1328)：按照类似于中间体I-1327的方式来制备(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2-氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS m/z：476.6(M+H+)。
中间体I-1330的制备
2-(4-溴-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(中间体I-1330)：按照针对中间体I-2描述的方式，使用中间体I-1196和2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸制备2-(4-溴-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯。ES/MS m/z：509.7(M+H)+。
中间体I-1332的制备
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-碘苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1332)：将(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-9，1 57mg，1.0当量)、1-(溴甲基)-4-碘苯(100mg，1.0当量)、碳酸铯(150mg，1.4当量)和乙腈(3.0mL)的混合物在50℃下搅拌1.5小时，或直至反应完成，如通过LCMS测定的。然后将混合物过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷)，得到标题化合物。ES/MS m/z：683.2(M+H+)。
中间体I-1333的制备：
(S)-2-(4-(6-((5-溴嘧啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1333)：按照针对中间体I-1332的制备描述的方式，使用中间体I-9制备(S)-2-(4-(6-((5-溴嘧啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS m/z：638(M+H+)。
中间体I-1334的制备：
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]乙酸甲酯：将6-溴吡啶-2-醇(1000mg，1.0当量)、2-溴乙酸甲酯(0.65mL，1.2当量)、碳酸铯(3.75g，2.0当量)和乙腈(10mL)的混合物在70℃下搅拌直至完成，如通过LCMS测定的。通过硅胶快速色谱法得到标题化合物。ES/MS m/z：246.3(M+H+)。
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]乙酰肼：将2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]乙酸甲酯(100mg，1.0当量)、水合肼(100μL，5.0当量)和乙醇(2mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物。ES/MSm/z：247.9(M+H+)。
N′-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]乙酰基]-3，3-二氟-氮杂环丁-1-碳酰肼：将3，3-二氟环丁烷羧酸(72mg，1.3当量)、2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]乙酰肼(100mg，1.0当量)、HATU(189mg，1.3当量)、二异丙基乙胺(0.21mL，3.0当量)和DMF(2mL)的混合物在20℃下搅拌直至完成，如通过LCMS测定的。处理水层，然后通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z：364.0(M+)。
2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-5-(3，3-二氟环丁基)-1，3，4-噻二唑(I-1334)：将N′-[2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]乙酰基]-3，3-二氟-氮杂环丁-1-碳酰肼(60mg，1.0当量)、劳森试剂(80mg，1.2当量)和THF的混合物在70℃下搅拌直至完成，如通过LCMS测定的。将所得混合物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z：364.0(M+H+)。
中间体I-1335的制备
5-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氯-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶甲酰胺(I-1335)：将中间体I-1273-3(来自中间体I-1273，50mg，1.0当量)、(1-甲基吡唑-3-基)甲胺(24mg，1.5当量)、HATU(83mg，1.5当量)、二异丙基乙胺(60μL，2.5当量)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释，用10％LiCl洗涤。接着，加入饱和NaHCO3水溶液和盐水的混合物。然后将混合物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷)，得到标题化合物。ES/MS m/z：435.9(M+H+)。
中间体I-1336的制备
2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1336)：按照针对I-105描述的方式，用4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替(S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐来制备2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1336)。ES/MS：338.5(M+Na+)。
中间体I-1337的制备
外消旋的2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-((3R，4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(中间体I-1337)：按照针对中间体I-1326的制备描述的方式，使用中间体I-1133制备外消旋的2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-((3R，4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS：499.0(M+H+)。
中间体I-1339的制备
2-(4-溴-2-氯-5-甲基苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(I-1339-1)：将4-氨基-3-氟-5-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸乙酯(I-1032，73mg，1.0当量)、2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)乙酸(I-1023，90mg，1.2当量)、氯-N，N，N′，N′-四甲基甲脒六氟磷酸盐(100mg，1.25当量)、1-甲基咪唑(70mg，3.0当量)和DMF(5.0mL)的混合物在20℃下搅拌5小时，并通过LCMS监测。然后将混合物用EtOAc稀释。接着将混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可继续进行。
2-[(4-溴-2-氯-5-甲基-苯基)甲基]-7-氟-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸乙酯(I-1339)：将粗2-(4-溴-2-氯-5-甲基苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(I-1339-1，143mg，1.0当量)和冰乙酸(5.0mL)的混合物在回流下搅拌20小时，或直至反应完成，如通过LCMS测定的。将混合物真空浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z：483.3(M+H+)。
中间体I-1343的制备：
5-[(3-溴苯氧基)甲基]-4-氯-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺(I-1343)：按照针对中间体I-1273描述的方式，在步骤2中用3-溴苯酚代替6-溴吡啶-2-醇来制备5-[(3-溴苯氧基)甲基]-4-氯-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺。ES/MS：355，357(M+H+)。
中间体I-1344的制备：
4-[[2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(I-1344)：按照针对中间体I-2描述的方式，使用中间体I-4和2-(4-溴-2，3，6-三氟-苯基)乙酸来制备标题化合物。ES/MS m/z：469.0(M+H+)。
中间体I-1345的制备：
2-(((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑：按照针对中间体I-1034描述的方式，用2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)噻唑代替6-(溴甲基)-1-甲基-苯并三唑来制备2-(((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑。ES/MS m/z：356.6(M+H+)。
中间体I-1388的制备：
[5-[2-(3，3-二氟环丁基)乙炔基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲醇(I-1388-1)：将3-乙炔基-1，1-二氟-环丁烷(74.4mg，5.0当量)、(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)甲醇(25mg，1.0当量)、双(三苯基膦)氯化钯(45mg，0.50当量)、碘化铜(I)(12.2mg，0.50当量)、二异丙基胺(0.37mL，20当量)和THF(1.6mL)的混合物通过鼓入氩气脱气，然后在105℃加热3小时。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，并将所得有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷)，得到标题化合物。ES/MS m/z：231.2(M+H+)。
2-(溴甲基)-5-[2-(3，3-二氟环丁基)乙炔基]-1，3，4-噻二唑(I-1388)：将[5-[2-(3，3-二氟环丁基)乙炔基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲醇(8.2mg，1.0当量)、三苯基膦(11.2mg，1.2当量)、四溴化碳(14.2mg，1.2当量)和DCM(5mL)的混合物在20℃搅拌20小时。将混合物浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z：293.1(M+H+)。
中间体I-1389的制备
(S)-2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1389)：按照类似于中间体I-7的方式，使用中间体I-1276和2-(苄氧基)-6-溴吡啶来制备(S)-2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS m/z：552.2(M+H+)。
中间体I-1390的制备
(S)-2-(2-氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1390)：将2-[[4-(6-苄氧基-2-吡啶基)-2-氟-5-甲基-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中间体I-1389，150mg，1.0当量)、10％碳载Pd(49.8mg，0.20当量)、乙酸乙酯和乙醇的混合物在20℃、氢气气氛下搅拌10小时。将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物。ES/MS m/z：462.2(M+H+)。
中间体I-1391的制备
2-[[4-[6-[(5-溴噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-5-甲基-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-1391)：将(S)-2-(2-氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1390，34mg，1.0当量)、5-溴-2-(溴甲基)噻唑(19.9mg，1.05当量)、碳酸铯(38mg，1.6当量)和甲苯的混合物在50℃搅拌40分钟。将混合物过滤，浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z：638.0(M+H+)。
中间体I-1392的制备
2-(溴甲基)-5，6-二氢-4H-环戊[d]噻唑(I-1392)：将5，6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-2-基甲醇(112mg，1.0当量)、三苯基膦(199mg，1.05当量)、四溴化碳(251mg，1.05当量)和DCM(8mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z：218.2(M+H+)。
中间体I-1393的制备
5-氯-4-乙炔基-1-甲基-吡唑(I-1393)：向5-氯-1-甲基-吡唑-4-甲醛(145mg，1.0当量)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(Ohira-Bestmann试剂，480mg，2.5当量)与预冷至0℃的MeOH(20mL)的混合物中加入碳酸铯(977mg，3.0当量)。使混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
中间体I-1394的制备
Asdf4-乙炔基-1，5-二甲基-吡唑(I-1394)：按照针对中间体I-1393描述的方式，使用1，5-二甲基吡唑-4-甲醛来制备Asdf4-乙炔基-1，5-二甲基-吡唑(I-1394)
B.化合物实施例
实施例1：2-[[2，5-二氟-4-[6-[(5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶 基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序1：
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2-[[2，5-二氟-4-[6-[(5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(60.0mg，0.13mmol)和2-(氯甲基)-5-甲氧基-1，3，4-噻二唑(23.5mg，0.14mmol)在11mL乙腈中的溶液中加入Cs2CO3(67mg，0.21mmol)。然后将溶液加热至50℃持续30分钟。时间结束后，将溶液冷却至室温，过滤，然后浓缩。将粗物质通过正相色谱法纯化(1％-12％DCM/MeOH)。将含有产物的级分合并并浓缩，得到标题产物。ES/MS m/z：594.0(M+H+)。
2-[[2，5-二氟-4-[6-[(5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例1)：向2-[[2，5-二氟-4-[6-[(5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(36.0mg，0.06mmol)在3mL乙腈中的溶液中加入1mL水和LiOH水溶液(0.04mL，0.09mmol，2M)。将溶液在室温下搅拌过夜。第二天，加入一滴TFA，然后浓缩到1mL的DMF中。将粗料通过反相色谱法(加入含0.1％TFA的10％-58％ACN/水)纯化。将含有产物的级分合并，用EtOAc稀释，每mL HPLC溶剂加入1mg碳酸氢钠。分离水层，并将有机层用水洗涤两次，然后用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到实施例1。ES/MS m/z：580.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，1H)，8.26(d，J＝1.6Hz，1H)，8.00-7.87(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.60(t，J＝8.2Hz，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，5.74(s，2H)，5.13-5.03(m，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.57-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.10(s，3H)，2.72(dq，J＝11.2，7.7Hz，1H)，2.46-2.31(m，1H)。
实施例2：(S)-2-(4-(6-((5-氰基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氰基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.42(s，1H)，8.33-8.27(m，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.92-7.78(m，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.20(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.03-6.93(m，1H)，5.20(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.7，6.9Hz，1H)，4.68-4.39(m，6H)，2.83-2.66(m，1H)，2.61-2.38(m，1H)。
实施例3：(S)-2-(4-(6-((5-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二 氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.30(d，J＝3.0Hz，2H)，7.98(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.6，6.0Hz，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63-7.54(m，1H)，7.18(dd，J＝11.6，5.9Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，5.79(s，2H)，5.19(d，J＝6.2Hz，1H)，4.80-4.35(m，7H)，2.88-2.69(m，1H)，2.50(q，J＝9.8，8.6Hz，1H)。
实施例4：(S)-2-(4-(6-((4-氰基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.47(s，1H)，8.30(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.91-7.75(m，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.81(s，2H)，5.20(qd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.68-4.39(m，6H)，2.90-2.71(m，1H)，2.50(ddt，J＝11.4，9.2，7.2Hz，1H)。
实施例5：(S)-2-(4-(6-((4-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二 氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.30(d，J＝1.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.92-7.75(m，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，5.81(s，2H)，5.19(qd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，4.72(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.68-4.38(m，6H)，2.88-2.71(m，1H)，2.49(ddt，J＝11.4，9.1，7.2Hz，1H)。
实施例6：(S)-2-(4-(6-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二 氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.30(d，J＝1.4Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.76(t，J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(d，J＝2.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.33(d，J＝2.4Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.19(tt，J＝7.0，3.5Hz，1H)，4.78-4.29(m，7H)，3.66-3.52(m，1H)，2.95-2.71(m，1H)，2.61-2.39(m，1H)，1.17-0.93(m，4H)。
实施例7：(S)-2-(4-(6-((6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)甲氧基) 吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]恶嗪-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.93(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.76(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.45(s，2H)，5.20(dd，J＝7.4，2.5Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.78-4.39(m，6H)，4.17-4.02(m，4H)，2.80(dtd，J＝11.5，8.1，6.1Hz，1H)，2.50(ddt，J＝11.4，9.1，7.1Hz，1H)。
实施例8：(S)-2-(4-(6-((2-氨基甲酰基噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二 氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((2-氨基甲酰基噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.32(s，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝10.7，6.4Hz，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.19(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.64(d，J＝0.9Hz，2H)，5.20(tt，J＝7.1，3.7Hz，1H)，4.80-4.37(m，7H)，2.91-2.71(m，1H)，2.59-2.39(m，1H)。
实施例9：(S)-2-(4-(6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2， 5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.34(d，J＝1.4Hz，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.94(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.78(t，J＝7.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.47(t，J＝59.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(d，J＝2.7Hz，1H)，5.52(s，2H)，5.20(qd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，4.80-4.30(m，7H)，2.81(dtd，J＝11.4，8.2，6.1Hz，1H)，2.50(ddt，J＝11.5，9.2，7.2Hz，1H)。
实施例10：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.01-7.90(m，2H)，7.81-7.69(m，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，6.42(d，J＝2.3Hz，1H)，5.63-5.53(m，1H)，5.51(s，2H)，5.19(dt，J＝7.1，3.5Hz，1H)，5.11-4.98(m，5H)，4.78-4.30(m，7H)，2.80(ddd，J＝10.4，5.6，2.6Hz，1H)，2.50(ddt，J＝9.2，7.4，1.9Hz，1H)。
实施例11：(S)-2-(2.5-二氟-4-(6-(噻唑-2-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧 杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-(噻唑-2-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.92-7.78(m，4H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.19(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.81(s，2H)，5.19(qd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，4.79-4.37(m，8H)，2.87-2.67(m，1H)，2.49(dq，J＝11.2，7.6Hz，1H)。
实施例12：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，8.15(d，J＝2.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.93(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.79(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.64(d，J＝2.8Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.19(tt，J＝7.1，3.5Hz，1H)，4.77-4.32(m，7H)，2.80(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.50(ddt，J＝11.5，9.1，7.2Hz，1H)。
实施例13：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)异噻唑-3-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)异噻唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.87(d，J＝1.1Hz，1H)，7.82(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，5.64(s，2H)，5.20(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.68-4.40(m，6H)，2.80(dtd，J＝11.4，8.1，6.1Hz，1H)，2.59-2.43(m，1H)。
实施例14：(S)-2-(4-(6-((5-氰基呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氰基呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，7.96-7.85(m，2H)，7.79(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.66-7.49(m，3H)，7.40(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝3.6Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.08(d，J＝6.5Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.70-4.41(m，4H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.82-2.64(m，1H)，2.46-2.29(m，1H)。
实施例15：(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.77(s，1H)，8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.95(t，J＝7.9Hz，1H)，7.88(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.66-7.54(m，3H)，7.46-7.35(m，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.02(s，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝1 5.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.73(ddd，J＝11.4，8.3，6.3Hz，1H)，2.39(ddt，J＝11.2，9.1，7.0Hz，1H)。
实施例16：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.80(s，1H)，8.25(d，J＝1.6Hz，1H)，7.98-7.90(m，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.66-7.54(m，3H)，7.37(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，5.78(s，2H)，5.07(qd，J＝6.9，2.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.52(d，J＝17.1Hz，4H)，4.43(d，J＝16.8Hz，1H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.78-2.65(m，1H)，2.39(ddt，J＝11.3，9.0，7.0Hz，1H)。
实施例17：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，1H)，8.26(d，J＝1.6Hz，1H)，8.00-7.87(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.60(t，J＝8.2Hz，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，5.74(s，2H)，5.13-5.03(m，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.57-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.10(s，3H)，2.72(dq，J＝11.2，7.7Hz，1H)，2.46-2.31(m，1H)。
实施例18：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，1H)，8.47(p，J＝1.5Hz，1H)，8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.49(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.39(ddt，J＝11.1，9.0，6.9Hz，1H)。
实施例19：(S)-2-(4-(6-((1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2， 5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，1H)，8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.00-7.84(m，3H)，7.83-7.76(m，1H)，7.68-7.58(m，2H)，7.55(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.11(d，J＝1.5Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.63(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.73(dtd，J＝11.3，8.2，6.3Hz，1H)，2.46-2.35(m，1H)。
实施例20：(S)-2-(4-(6-((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)- 1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(d，J＝1.6Hz，1H)，8.01-7.87(m，2H)，7.85(s，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.42(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，5.69(s，2H)，5.11-5.04(m，1H)，4.76(dd，J＝15.5，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.59-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.39(s，1H)。
实施例21：(S)-2-(4-(6-((2-溴噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)- 1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((2-溴噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.90(t，J＝7.9Hz，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.08(d，J＝6.9Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.5，7.1Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.8，2.7Hz，1H)，4.62-4.45(m，3H)，4.37(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.78-2.70(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)。
实施例22：(S)-2-(4-(6-((5-溴噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)- 1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-溴噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97-7.86(m，3H)，7.83(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝1 1.6，6.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.75(s，2H)，5.08(dt，J＝9.3，4.6Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.6，7.2Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.63-4.44(m，3H)，4.37(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，2.81-2.65(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)。
实施例23：(S)-2-(4-(6-((4-氰基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.47(s，1H)，8.30(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.91-7.75(m，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.81(s，2H)，5.20(qd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.68-4.39(m，6H)，2.90-2.71(m，1H)，2.50(ddt，J＝11.4，9.2，7.2Hz，1H)。
实施例24：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.92(t，J＝7.9Hz，1H)，7.82-7.74(m，2H)，7.60(dd，J＝4.8，3.7Hz，2H)，7.56(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.66(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.83-2.63(m，1H)，2.39(ddt，J＝11.2，9.0，7.1Hz，1H)。
实施例25：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.95(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.60(td，J＝5.8，5.4，2.9Hz，2H)，7.39(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.05(s，2H)，5.07(d，J＝7.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.39(q，J＝10.0，8.6Hz，1H)。
实施例26：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.61(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.19(d，J＝1.5Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.90-7.82(m，2H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.90(s，2H)，5.26-5.12(m，1H)，4.65(q，J＝7.4Hz，1H)，4.62-4.34(m，5H)，2.74(dt，J＝14.7，6.9Hz，1H)，2.43(ddd，J＝15.5，10.4，7.2Hz，1H)。
实施例27：(S)-2-(4-(6-((5-溴-4-甲基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二 氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-溴-4-甲基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.96-7.85(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.07(tt，J＝7.3，4.1Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.40(dt，J＝11.3，8.0Hz，1H)，2.34(s，3H)。
实施例28：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57(d，J＝1.4Hz，1H)，8.53-8.46(m，1H)，8.21(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝10.9，6.3Hz，1H)，7.89-7.73(m，2H)，7.67-7.53(m，2H)，7.36(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，7.21(ddd，J＝8.9，6.8，1.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(td，J＝6.9，1.4Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.68(s，2H)，5.26(qd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，4.99(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.86-4.76(m，3H)，4.76-4.65(m，1H)，4.54(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.87(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.73-2.50(m，1H)。
实施例29：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.16(dd，J＝6.8，1.8Hz，1H)，8.98(dd，J＝4.4，1.8Hz，1H)，8.52(d，J＝1.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.16(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝10.6，6.3Hz，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝6.8，4.3Hz，1H)，7.36(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.80(s，2H)，5.26(tt，J＝7.4，3.8Hz，1H)，5.00-4.92(m，1H)，4.84-4.64(m，4H)，4.52(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，2.87(ddd，J＝14.1，9.7，6.9Hz，1H)，2.69-2.46(m，1H)。
实施例30：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.80(dt，J＝6.8，1.2Hz，1H)，8.50(d，J＝1.3Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.15(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，8.05-7.84(m，4H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.51(td，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，5.81(d，J＝0.8Hz，2H)，5.26(qd，J＝7.4，2.5Hz，1H)，4.99-4.91(m，1H)，4.85-4.61(m，4H)，4.51(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，2.86(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.56(ddt，J＝11.6，9.1，7.2Hz，1H)。
实施例31：(S)-2-(4-(6-((6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.24(t，J＝1.3Hz，1H)，8.58(t，J＝1.0Hz，1H)，8.29-8.12(m，2H)，7.97(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.86(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.74(dd，J＝9.4，1.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.80-5.68(m，2H)，5.26(td，J＝7.4，2.4Hz，1H)，4.99(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.87-4.76(m，3H)，4.76-4.64(m，1H)，4.54(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，2.99-2.80(m，1H)，2.59(ddt，J＝11.6，9.1，7.2Hz，1H)。
实施例32：(S)-2-(4-(6-((6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.99(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，8.52(d，J＝1.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.17(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，8.04-7.93(m，2H)，7.93-7.83(m，2H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，5.83-5.71(m，2H)，5.26(qd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，5.02-4.92(m，1H)，4.84-4.62(m，4H)，4.52(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，2.87(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.57(ddt，J＝11.5，9.0，7.2Hz，1H)。
实施例33：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.09(s，1H)，8.61(s，1H)，8.57(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.31-8.20(m，2H)，8.08-7.92(m，2H)，7.90-7.76(m，2H)，7.61(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.45-7.36(m，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，5.76(s，2H)，5.27(td，J＝7.3，2.4Hz，1H)，5.02(dd，J＝15.4，7.6Hz，1H)，4.85-4.76(m，2H)，4.71(td，J＝8.2，6.2Hz，1H)，4.66-4.59(m，1H)，4.56(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，2.96-2.82(m，1H)，2.59(ddt，J＝11.7，9.2，7.2Hz，1H)。
实施例34：(S)-2-(4-(6-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.46(t，J＝0.9Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87(dd，J＝10.8，6.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67-7.59(m，1H)，7.51(ddd，J＝8.3，7.3，1.3Hz，1H)，7.43(ddd，J＝8.3，7.2，1.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，5.90(s，2H)，5.29-5.16(m，1H)，4.88(d，J＝7.5Hz，1H)，4.80-4.61(m，4H)，4.50(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，2.90-2.76(m，1H)，2.66-2.45(m，1H)。
实施例35：(S)-2-(4-(6-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二 氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.44(d，J＝1.4Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝9.7，5.8Hz，2H)，7.78(s，2H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.24(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.89(s，2H)，5.27-5.12(m，1H)，4.85(d，J＝7.4Hz，1H)，4.77-4.57(m，4H)，4.50(dt，J＝9.3，6.0Hz，1H)，2.94-2.76(m，1H)，2.64-2.46(m，1H)。
实施例36：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基) 苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝1.5Hz，1H)，7.96-7.84(m，2H)，7.80(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.47-7.35(m，2H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.38(d，J＝1.8Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.72(dddd，J＝14.2，11.2，6.5，4.1Hz，1H)，2.40(ddt，J＝11.2，9.0，7.0Hz，1H)。
实施例37：(S)-2-(4-(6-((5-(氰基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(氰基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.90-7.75(m，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.33(s，1H)，5.35(s，2H)，5.08(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.45(m，2H)，4.45(d，J＝16.9Hz，1H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.78(s，3H)，2.79-2.67(m，1H)，2.46-2.35(m，1H).；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝10.6，6.3Hz，1H)，7.91-7.80(m，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.6，1.8Hz，2H)，7.42(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.32(s，2H)，5.14-5.05(m，1H)，4.81(dd，J＝15.5，7.1Hz，1H)，4.72-4.63(m，1H)，4.64-4.46(m，3H)，4.38(dt，J＝8.9，5.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.51(s，2H)，2.80-2.69(m，1H)，2.46-2.34(m，1H)。
实施例38：(S)-2-(4-(6-((5-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2， 5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.93(dd，J＝10.6，6.4Hz，1H)，7.90-7.76(m，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.34(s，2H)，5.08(qd，J＝6.9，2.6Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.6，2.7Hz，1H)，4.58-4.45(m，2H)，4.45(d，J＝16.8Hz，1H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.72(dtd，J＝11.2，8.2，6.2Hz，1H)，2.40(ddd，J＝11.2，9.1，5.5Hz，1H)。
实施例39：(S)-2-(4-(6-((5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.75(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，5.98(s，1H)，5.35(s，2H)，5.20(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.78-4.40(m，6H)，3.88(s，3H)，2.80(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.49(ddt，J＝11.6，9.3，7.2Hz，1H)，1.83(tt，J＝8.4，5.0Hz，1H)，1.06-0.93(m，2H)，0.72-0.58(m，2H)。
实施例40：(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83-7.72(m，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，5.59(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.57-4.44(m，3H)，4.44-4.30(m，3H)，2.72(dtd，J＝11.3，8.2，6.3Hz，1H)，2.47-2.35(m，1H)。
实施例41：(S)-2-(4-(6-((6-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡啶-3- 基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-2-(4-(6-((6-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.54(s，1H)，8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.86-7.75(m，3H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，5.59(s，2H)，5.19(tt，J＝7.1，3.5Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.7，6.9Hz，1H)，4.68-4.39(m，5H)，4.07(s，3H)，2.80(dtd，J＝11.4，8.2，6.1Hz，1H)，2.49(ddt，J＝11.5，9.2，7.2Hz，1H)，1.68-1.52(m，2H)，1.44-1.36(m，2H)。
实施例42：(S)-2-(4-(6-((6-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡啶-3- 基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑- 6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(s，1H)，8.16(d，J＝1.3Hz，1H)，7.86-7.70(m，3H)，7.65(dd，J＝11.2，1.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，5.57(s，2H)，5.15(qd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，4.72(dd，J＝15.7，7.1Hz，1H)，4.66-4.47(m，5H)，4.43(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，2.78(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.56-2.33(m，1H)，1.76-1.48(m，2H)，1.47-1.32(m，2H)。
实施例43：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84-8.72(m，2H)，8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.14-8.02(m，2H)，7.97-7.86(m，1H)，7.86-7.76(m，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7-39(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，5.61(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，2.79-2.65(m，1H)，2.39(ddt，J＝11.2，9.0，7.0Hz，1H)。
实施例44：(S)-2-(4-(6-((6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。s1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73(d，J＝2.1Hz，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84-7.76(m，2H)，7.59(dd，J＝8.2，4.2Hz，2H)，7.52(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，5.57(s，2H)，5.07(tt，J＝7.1，3.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.93(s，3H)，2.72(dq，J＝12.1，8.4Hz，1H)，2.48-2.30(m，1H)。
实施例45：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基) 甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(q，J＝4.7Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.26(d，J＝1.4Hz，1H)，7.92-7.76(m，3H)，7.69(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，5.52(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，2.77-2.66(m，1H)，2.40(ddt，J＝11.2，8.8，6.9Hz，1H)。
实施例46：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序1中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(d，J＝19.7Hz，2H)，8.28(s，1H)，8.09(s，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.87-7.77(m，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，5.67(s，2H)，5.12-5.04(m，1H)，4.77(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.64(d，J＝14.7Hz，1H)，4.59-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.82(d，J＝4.7Hz，3H)，2.78-2.64(m，1H)，2.44-2.28(m，1H)。
实施例259：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-((3′-((5-乙氧基-1，3，4-噻 二唑-2-基)甲氧基)-5-氟-2-甲基-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-((3′-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟-2-甲基-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1184和2-(氯甲基)-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：617.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.68(s，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12-6.92(m，4H)，5.40(s，2H)，4.93(d，J＝7.1Hz，1H)，4.56(q，J＝7.4Hz，3H)，4.52-4.41(m，3H)，3.96(d，J＝8.7Hz，1H)，3.80(d，J＝8.7Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33(s，3H)，0.65(s，3H)。
实施例297：(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1134和2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：600.1(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(s，1H)，7.86(dd，J＝10.6，6.4Hz，1H)，7.75-7.57(m，3H)，7.21(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，5.96(s，2H)，5.18(d，J＝7.5Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.69-4.39(m，5H)，2.76(s，4H)，2.65-2.41(m，1H)。
实施例298：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲 氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-9和2-(氯甲基)-5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噻二唑按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：594.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.55(d，J＝1.4Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，5.92(s，2H)，5.26(qd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，4.97(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.86-4.75(m，4H)，4.77-4.65(m，2H)，4.54(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，3.44(s，3H)，2.87(dtd，J＝11.6，8.2，6.2Hz，1H)，2.58(ddt，J＝11.5，9.1，7.2Hz，1H)。
实施例299：(S)-2-(4-(6-((5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2， 5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-9和2-(氯甲基)-5-乙基-1，3，4-噻二唑按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：578.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.56(d，J＝1.5Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.87(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.89(s，2H)，5.26(qd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，4.97(dd，J＝15.6，7.5Hz，1H)，4.85-4.76(m，3H)，4.76-4.64(m，1H)，4.54(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，3.12(q，J＝7.6Hz，2H)，2.95-2.81(m，1H)，2.58(ddt，J＝11.5，9.1，7.2Hz，1H)，1.38(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例307：(S)-2-(4-(6-((5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-9和2-(氯甲基)-5-环丙基-1，3，4-噻二唑按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：590.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.58(d，J＝1.3Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.27(qd，J＝7.5，2.3Hz，1H)，5.00(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.86-4.75(m，3H)，4.75-4.63(m，1H)，4.55(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.88(dtd，J＝11.6，8.1，6.1Hz，1H)，2.59(ddt，J＝11.7，9.1，7.2Hz，1H)，2.45(tt，J＝8.3，4.9Hz，1H)，1.33-1.19(m，2H)，1.07(dt，J＝7.2，4.5Hz，2H)。
实施例308：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-9和2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：564.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.60(d，J＝1.3Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.98(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68-7.55(m，1H)，7.41(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.88(s，2H)，5.27(dt，J＝7.4，3.7Hz，1H)，5.02(dd，J＝15.5，7.6Hz，1H)，4.85-4.74(m，2H)，4.74-4.62(m，1H)，4.55(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，2.95-2.80(m，1H)，2.75(s，3H)，2.59(ddt，J＝11.6，9.1，7.2Hz，1H)。
实施例309：(S)-2-(4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1127和I-1134按照程序32中描述的方式来制备。ES/MS m/z：468.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22-8.10(m，2H)，7.91(dd，J＝10.2，8.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.68-7.57(m，1H)，7.51(dd，J＝11.4，1.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，5.91(s，2H)，5.07(d，J＝7.6Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.71-4.61(m，1H)，4.60-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.72(dt，J＝16.1，7.7Hz，1H)，2.37(dd，J＝18.9，8.9Hz，1H)，2.13(t，J＝18.7Hz，3H)。
实施例310：(S)-2-(4-(6-((5-氰基-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氰基-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1127和I-1134按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：468.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(ddd，J＝18.4，10.3，7.3Hz，2H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(d，J＝11.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，5.79(s，2H)，5.07(d，J＝6.5Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.66(d，J＝15.4Hz，1H)，4.52(q，J＝16.7Hz，3H)，4.43-4.29(m，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.37(dd，J＝19.7，9.7Hz，1H)。
实施例311：(S)-2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟 苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1134和5-氯-2-(氯甲基)噻唑按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：620.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝1.3Hz，1H)，7.94-7.83(m，3H)，7.64-7.57(m，1H)，7.51(dd，J＝11.4，1.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，5.83(s，2H)，5.07(d，J＝7.3Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.72-4.60(m，1H)，4.51(q，J＝16.9Hz，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.39(q，J＝9.3，8.3Hz，1H)。
实施例312：(S)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-9和2-(氯甲基)-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：612.3(M+H+).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝1.3Hz，1H)，8.01-7.89(m，2H)，7.59(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝11.4，1.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，5.73(s，2H)，5.07(tt，J＝7.0，3.7Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.61-4.43(m，5H)，4.36(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.71(ddt，J＝13.6，10.2，5.1Hz，1H)，2.44-2.33(m，1H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例314：(S)-2-(4-(6-((5-氯噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氯噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-15和5-氯-2-(氯甲基)噻吩按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：600.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝1.3Hz，1H)，7.98(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝11.4，1.3Hz，1H)，7.43(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.15(d，J＝3.8Hz，1H)，7.04(d，J＝3.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.61(s，2H)，5.14-5.02(m，1H)，4.80(dd，J＝15.5，7.1Hz，1H)，4.71-4.63(m，1H)，4.53(q，J＝17.0Hz，3H)，4.36(dt，J＝8.9，6.0Hz，1H)，2.78-2.66(m，1H)，2.45-2.32(m，1H)。
实施例317：(S)-2-(4-(6-((5-氯噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氯噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-9和5-氯-2-(氯甲基)噻吩按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：582.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.15(d，J＝3.8Hz，1H)，7.04(d，J＝3.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.61(s，2H)，5.13-5.01(m，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.69-4.60(m，1H)，4.60-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.80-2.69(m，1H)，2.44-2.32(m，1H)。
实施例318：(S)-2-(4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1127和I-15按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：631.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22-8.08(m，2H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝11.4，1.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，5.82(s，2H)，5.07(td，J＝8.0，5.4Hz，1H)，4.78(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.71-4.61(m，1H)，4.60-4.42(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.80-2.69(m，1H)，2.39(q，J＝10.1，8.7Hz，1H)，2.12(t，J＝18.7Hz，3H)。
实施例319：(S)-2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-15和5-氯-2-(氯甲基)噻唑按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：601.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.96-7.83(m，3H)，7.59(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝11.5，1.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，5.73(s，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.60-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.81-2.65(m，1H)，2.38(ddt，J＝16.5，13.3，4.9Hz，1H)。
实施例324：(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5- 二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-15和I-36按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：617.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(t，J＝2.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝10.6，6.4Hz，1H)，7.65-7.58(m，1H)，7.57-7.23(m，3H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，5.84(s，2H)，5.07(d，J＝6.9Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.61(d，J＝15.3Hz，1H)，4.57-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.43-2.33(m，1H)。
实施例327：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-9和2-(氯甲基)5-甲基噻唑按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：563.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.96-7.84(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(d，J＝1.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.07(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.57-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.80-2.67(m，1H)，2.46-2.31(m，4H)。
实施例332：(S)-2-(4-(6-((5，6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5，6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-9和I-1 392按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：589.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.95-7.87(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.19-4.93(m，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.6，2.7Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.80-2.66(m，3H)，2.47-2.29(m，3H)。
实施例354：(S)-2-(4-(6-((2，4-二甲基噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二 氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((2，4-二甲基噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-9和5-(氯甲基)-2，4-二甲基噻唑按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：577.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.79(s，1H)，8.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，5.60(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.5，7.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.59-4.47(m，1H)，4.46(d，J＝16.8Hz，1H)，4.36(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，2.73(ddd，J＝11.5，8.4，6.2Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.46-2.38(m，1H)，2.37(s，3H)。
实施例374：(S)-2-(4-(6-((6-氨基甲酰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5- 二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-氨基甲酰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-9和2-(溴甲基)-6-氰基吡啶按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：586.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.30(d，J＝1.4Hz，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H)，8.01-7.90(m，2H)，7.82(t，J＝7.8Hz，1H)，7.74-7.60(m，3H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，5.66(s，2H)，5.29-5.09(m，1H)，4.71(dd，J＝15.7，6.9Hz，1H)，4.67-4.37(m，5H)，2.86-2.63(m，1H)，2.49(t，J＝9.8Hz，1H)。
实施例389：(S)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((2，4′，5-三氟-3′-((5-甲氧 基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-((2，4′，5-三氟-3′-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1279和2-(氯甲基)-5-甲氧基-1，3，4-噻二唑按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：615.7(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.32-7.23(m，1H)，5.59(s，2H)，5.08(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.59-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，4.15(s，3H)，2.79-2.64(m，1H)，2.45-2.31(m，1H)。
实施例397：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻 二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1327和2-(氯甲基)-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：622.8(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.89(s，1H)，8.18(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.11-7.90(m，2H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74-7.62(m，2H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，5.82(s，2H)，5.12(d，J＝6.6Hz，1H)，4.68(dd，J＝25.0，2.1Hz，2H)，4.61-4.45(m，3H)，3.99(d，J＝8.9Hz，1H)，3.83(d，J＝8.9Hz，1H)，1.45(d，J＝7.1Hz，3H)，1.35(s，3H)，0.72(s，3H)。
实施例401：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2-氟-4-(6-((5-甲氧基-1， 3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2-氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1328和2-(氯甲基)-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑按照程序1中描述的方式来制备。ES/MS m/z：590.4(M+H+).1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.92(s，1H)，8.21(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.11-7.97(m，2H)，7.93-7.76(m，2H)，7.72-7.50(m，2H)，6.91(dd，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.75(s，2H)，5.15(d，J＝6.4Hz，1H)，4.80-4.71(m，2H)，4.64(dd，J＝11.7，1.4Hz，1H)，4.51(dd，J＝11.7，6.7Hz，1H)，4.15(s，3H)，4.08-3.93(m，1H)，3.83(d，J＝8.9Hz，1H)，1.36(s，3H)，0.73(s，3H)。
实施例47：(S)-2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)- 1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序2
(S)-2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(50mg，0.11mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入2-(溴甲基)-5-氯-噻唑(69mg，0.32mmol)和碳酸银(89mg，0.32mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，反应混合物通过Celite过滤，用EtOAc(10mL)洗涤过滤器，随后浓缩滤液。将粗残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物。ES/MS：597.1(M+H+)。
(S)-2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例47)：将(S)-2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(76mg，0.13mmol)溶于乙腈(0.8mL)中，向其中加入氢氧化锂水溶液(1.0M，0.38mL，0.38mmol)。将混合物加热至100℃持续4分钟，然后冷却至室温并用5％柠檬酸水溶液稀释至pH约5。用EtOAc(2×5mL)萃取混合物，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。通过RP-HPLC(洗脱液：具有0.1％TFA的MeCN/水梯度)纯化该物质，然后将其用EtOAc(50mL)稀释并用水(5×20mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到游离碱形式的实施例47。ES/MS：583.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97-7.83(m，3H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.73(s，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.83-2.64(m，1H)，2.47-2.32(m，1H)。
实施例48：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(s，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.87(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝10.4，6.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.55-7.44(m，2H)，7.17(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，5.90(s，2H)，5.19(qd，J＝7.2，2.5Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.7，6.9Hz，1H)，4.67-4.54(m，3H)，4.51(s，1H)，4.46-4.38(m，1H)，4.07(s，3H)，2.78(dtd，J＝11.5，8.1，6.0Hz，1H)，2.48(ddt，J＝11.5，9.3，7.1Hz，1H)。
实施例49：(S)-2-(4-(6-((5-氯-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5- 二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氯-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，1H)，8.25(s，1H)，8.02-7.84(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.90(s，2H)，5.76(s，1H)，5.07(d，J＝7.1Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.5，7.0Hz，1H)，4.67-4.59(m，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.81-2.65(m，1H)，2.44-2.34(m，1H)。
实施例50：(S)-2-(4-(6-((2-氯噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)- 1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((2-氯噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝1.5Hz，1H)，7.92-7.85(m，4H)，7.74(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.48(s，2H)，5.09(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.83(dd，J＝15.5，7.2Hz，1H)，4.69(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.64-4.54(m，2H)，4.52-4.48(m，1H)，4.38(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.79-2.67(m，1H)，2.41(ddt，J＝11.2，8.9，6.9Hz，1H)。
实施例51：(S)-2-(4-(6-((5-溴-4-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟 苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-溴-4-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98-7.86(m，2H)，7.80(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.31-7.21(m，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.59(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.59-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.81-2.65(m，1H)，2.47-2.35(m，1H)。
实施例52：(S)-2-(4-(6-((5-氰基-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二 氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氰基-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.96(dd，J＝10.6，6.6Hz，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.43(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.72(dtd，J＝11.2，8.2，6.2Hz，1H)，2.39(ddt，J＝11.2，9.0，6.9Hz，1H)。
实施例53：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，J＝1.0Hz，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.1，2.5Hz，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，5.84(s，2H)，5.07(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.57-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.77-2.68(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)。
实施例54：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(d，J＝1.4Hz，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.95(t，J＝7.9Hz，1H)，7.87-7.75(m，2H)，7.66-7.53(m，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，5.88(s，2H)，5.07(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.57-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，2.72(dtd，J＝10.8，8.1，6.1Hz，1H)，2.39(ddt，J＝11.3，9.0，7.0Hz，1H)。
实施例55：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30-8.18(m，2H)，7.95(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.90(t，J＝7.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.08(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.59-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.72(dtd，J＝11.0，8.1，6.2Hz，1H)，2.48-2.30(m，1H)。
实施例56：(S)-2-(4-(6-((5-(2，2-二氟乙氧基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(2，2-二氟乙氧基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，6.29(tt，J＝54.6，3.3Hz，1H)，5.40(s，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.57-4.40(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.16(td，J＝16.0，3.3Hz，2H)，2.72(dtd，J＝11.3，8.3，6.4Hz，1H)，2.44-2.28(m，1H)。
实施例57：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(2，2，2-三氟乙氧基)噻唑-2-基)甲氧基) 吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(2，2，2-三氟乙氧基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98-7.84(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，5.42(s，2H)，5.08(dd，J＝8.1，5.5Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.71-4.58(m，3H)，4.58-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.81-2.69(m，1H)，2.40(q，J＝10.2，8.8Hz，1H)。
实施例58：(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二 氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.17(t，J＝2.4Hz，1H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.57-7.22(m，2H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，5.84(s，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.56-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.81-2.63(m，1H)，2.40(ddd，J＝10.4，8.4，5.2Hz，1H)。
实施例59：(S)-2-(4-(6-((1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98-7.84(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.9，5.4Hz，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.97(s，2H)，5.08(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.57-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.81-2.65(m，1H)，2.46-2.31(m，1H)。
实施例60：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.93(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83-7.74(m，2H)，7.59(dd，J＝10.8，8.1Hz，2H)，7.39(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，5.74(s，2H)，5.08(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.57-4.40(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.72(ddt，J＝13.8，10.7，5.3Hz，1H)，2.47-2.30(m，1H)。
实施例61：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.23(d，J＝1.4Hz，1H)，8.04-7.89(m，2H)，7.78(t，J＝7.9Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝1 1.5，6.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝3.4，1.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65(d，J＝3.4Hz，1H)，5.50(s，2H)，5.21(qd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，4.78-4.32(m，7H)，2.80(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.50(ddt，J＝11.5，9.0，7.1Hz，1H)。
实施例62：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.58(d，J＝1.3Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.15(d，J＝2.5Hz，1H)，8.08(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.87-7.68(m，4H)，7.58(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，7.28-7.09(m，2H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.5Hz，1H)，5.57(s，2H)，5.26(qd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，4.99(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.87-4.64(m，4H)，4.54(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，2.98-2.76(m，1H)，2.68-2.41(m，1H)。
实施例63：(S)-2-(4-(6-((5-环丙基噁唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-环丙基噁唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57(d，J＝1.3Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.87-7.69(m，2H)，7.60(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，5.47(s，2H)，5.26(qd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，4.99(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.85-4.64(m，4H)，4.55(dt，J＝9.3，6.0Hz，1H)，2.87(dtd，J＝14.1，8.1，6.7，4.1Hz，1H)，2.58(ddt，J＝9.1，7.2，2.0Hz，1H)，1.95(td，J＝8.5，4.2Hz，1H)，0.94(dt，J＝8.5，3.3Hz，2H)，0.81-0.65(m，2H)。
实施例64：(S)-2-(4-(6-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.56(s，1H)，8.20(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.87-7.74(m，2H)，7.68(d，J＝2.3Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，6.44(d，J＝2.3Hz，1H)，6.18(t，J＝3.9Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.26(qd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，4.97(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.87-4.76(m，4H)，4.64-4.48(m，4H)，2.96-2.77(m，1H)，2.67-2.45(m，1H)。
实施例65：(S)-2-(4-(6-((5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.60(s，1H)，8.23(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，8.01(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.79(dt，J＝7.9，3.6Hz，2H)，7.60-7.48(m，1H)，7.39(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.41(s，2H)，5.27(dt，J＝7.3，3.7Hz，1H)，5.02(dd，J＝15.5，7.6Hz，1H)，4.90-4.77(m，3H)，4.70(td，J＝8.0，6.4Hz，1H)，4.56(dt，J＝9.3，6.0Hz，1H)，4.12(t，J＝7.2Hz，2H)，2.89(q，J＝7.0Hz，3H)，2.61(h，J＝7.3Hz，3H)。
实施例66：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.58(s，1H)，8.22(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.90-7.67(m，3H)，7.65-7.47(m，1H)，7.38(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，5.49(s，2H)，5.35-5.17(m，1H)，5.08-4.92(m，3H)，4.86-4.78(m，3H)，4.78-4.64(m，1H)，4.63-4.47(m，1H)，3.04-2.74(m，1H)，2.59(s，1H)。
实施例67：(S)-2-(4-(6-((5-环丙基-1，3.4-噁二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.58(s，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03-7.93(m，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.63(s，2H)，5.27(qd，J＝7.3，2.3Hz，1H)，5.00(dd，J＝15.5，7.6Hz，1H)，4.85-4.65(m，3H)，4.55(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，3.12(q，J＝8.8，7.4Hz，1H)，2.96-2.77(m，1H)，2.69-2.46(m，1H)，2.35-2.04(m，2H)，&nbsp；1.17(dt，J＝7.2，3.4Hz，2H)，1.07(p，J＝4.6Hz，2H。
实施例68：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基) 吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.65-8.53(m，1H)，8.23(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝10.9，6.4Hz，1H)，7.88-7.70(m，2H)，7.57(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.2，6.1Hz，1H)，6.94-6.80(m，1H)，5.79(s，1H)，5.34(s，2H)，5.27(qd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，5.01(dd，J＝15.5，7.6Hz，1H)，4.87-4.65(m，4H)，4.55(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.62(s，3H)，2.88(ddt，J＝10.2，5.5，2.8Hz，1H)，2.68-2.47(m，1H)。
实施例69：(S)-2-(4-(6-((5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)-3-氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.23(d，J＝1.2Hz，1H)，8.12(t，J＝8.2Hz，1H)，7.84-7.67(m，2H)，7.47(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.35-7.08(m，2H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.40(s，2H)，5.14-5.01(m，1H)，4.81-4.52(m，5H)，4.47(d，J＝9.2Hz，1H)，4.11(t，J＝7.2Hz，2H)，2.90(t，J＝7.3Hz，2H)，2.76(dtd，J＝11.5，8.2，6.0Hz，1H)，2.69-2.55(m，2H)，2.47(ddt，J＝11.6，9.2，7.1Hz，1H)。
实施例70：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲 氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.62(d，J＝1.4Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.85-7.73(m，2H)，7.56(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.2，6.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.41(s，2H)，5.28(qd，J＝7.6，2.4Hz，1H)，5.04(dd，J＝15.4，7.6Hz，1H)，4.88-4.80(m，3H)，4.71(ddd，J＝8.5，7.4，5.9Hz，1H)，4.56(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.12(t，J＝6.1Hz，2H)，2.89(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.81(t，J＝6.4Hz，2H)，2.60(ddt，J＝11.6，9.2，7.2Hz，1H)，2.14-2.00(m，2H)，1.93-1.79(m，2H)。
实施例71：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.55(d，J＝1.4Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝10.9，6.3Hz，1H)，7.89-7.66(m，2H)，7.57(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.46(s，2H)，5.26(qd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，4.97(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.87-4.63(m，4H)，4.54(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.01(d，J＝1.0Hz，3H)，2.87(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.67-2.45(m，1H)。
实施例72：(S)-2-(4-(6-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5- 二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.60(d，J＝1.4Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.87-7.72(m，2H)，7.56(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.51(s，1H)，5.38(s，2H)，5.28(qd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，5.02(dd，J＝15.5，7.6Hz，1H)，4.87-4.76(m，2H)，4.71(ddd，J＝8.4，7.4，5.9Hz，1H)，4.56(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.98-2.77(m，1H)，2.69-2.50(m，1H)，2.29(s，3H)。
实施例73：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-甲基-1，4，5，6-四氢环戊[c]吡唑-3-基) 甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-甲基-1，4，5，6-四氢环戊[c]吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.58(d，J＝1.6Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.87-7.71(m，2H)，7.55(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，5.39(s，2H)，5.26(qd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，4.99(dd，J＝15.5，7.6Hz，1H)，4.88-4.64(m，4H)，4.55(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.88(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.72(dd，J＝7.9，6.3Hz，2H)，2.64-2.42(m，5H)。
实施例74：(S)-2-(4-(6-((5，5-二氟-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲 氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5，5-二氟-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.63-8.52(m，1H)，8.21(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.86-7.69(m，2H)，7.56(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.37(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.26(s，1H)，5.46(s，2H)，5.27(qd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，4.98(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.87-4.66(m，4H)，4.63-4.46(m，3H)，3.53(td，J＝13.9，0.8Hz，2H)，2.88(dtd，J＝11.6，8.2，6.1Hz，1H)，2.58(ddt，J＝11.5，9.2，7.2Hz，1H)。
实施例75：(S)-2-(4-(6-((4′，6′-二氢螺[环丙烷-1，5′-吡咯并[1，2-b]吡唑]- 2′-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-三氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4′，6′-二氢螺[环丙烷-1，5′-吡咯并[1，2-b]吡唑]-2′-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.58(d，J＝1.3Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.85-7.69(m，2H)，7.54(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.43(s，2H)，5.27(td，J＝7.3，2.4Hz，1H)，5.08-4.98(m，1H)，4.92-4.77(m，3H)，4.70(td，J＝8.1，6.1Hz，1H)，4.55(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.04(s，2H)，2.97-2.76(m，3H)，2.58(ddt，J＝11.6，9.2，7.1Hz，1H)，0.95-0.68(m，4H)。
实施例76：(S)-2-(4-(6-((4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2， 5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.56(d，J＝1.3Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.87-7.67(m，3H)，7.55(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.26(qd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，5.05-4.96(m，1H)，4.90-4.66(m，4H)，4.55(dt，J＝9.3，6.0Hz，1H)，4.16(q，J＝7.3Hz，2H)，2.99-2.76(m，1H)，2.70-2.47(m，1H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例77：(S)-2-(4-(6-((1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5- 二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.60(d，J＝1.3Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.91-7.67(m，2H)，7.54(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.46-7.29(m，2H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，5.41(s，2H)，5.27(qd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，5.02(dd，J＝15.5，7.6Hz，1H)，4.90-4.76(m，3H)，4.71(td，J＝8.1，6.1Hz，1H)，4.56(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.89(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.59(ddt，J＝11.6，9.1，7.1Hz，1H)，2.10(s，3H)。
实施例78：(S)-2-(4-(6-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2， 5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序2中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.54(d，J＝1.3Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.86-7.73(m，2H)，7.69(d，J＝12.6Hz，2H)，7.56(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.26(qd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，5.00-4.94(m，1H)，4.79-4.65(m，3H)，4.61-4.44(m，3H)，3.86(s，3H)，2.87(ddd，J＝10.3，5.7，2.7Hz，1H)，2.67-2.43(m，1H)。
实施例379：(S)-2-(4-(6-((3-氯-5-((1-甲基环丙基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((3-氯-5-((1-甲基环丙基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1250和I-15按照程序2中描述的方式来制备。ES/MS m/z：673.4(M+H+).1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.39(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，7.78(t，J＝7.9Hz，1H)，7.74-7.61(m，2H)，7.53(d，J＝7.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.66(s，2H)，5.18(d，J＝6.7Hz，1H)，4.73-4.38(m，7H)，2.78(p，J＝7.5Hz，1H)，2.55-2.43(m，1H)。
实施例380：(S)-2-(4-(6-((3-氯-5-((1-(氟甲基)环丙基)乙炔基)吡啶-2-基)甲 氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-2-(4-(6-((3-氯-5-((1-(氟甲基)环丙基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1251和I-15按照程序2中描述的方式来制备。ES/MS m/z：691.9(M+H+).1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.44(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.79(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76-7.61(m，2H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.5，5.9Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.67(s，2H)，5.17(d，J＝7.9Hz，1H)，4.77-4.25(m，7H)，2.78(t，J＝9.4Hz，1H)，2.48(p，J＝8.0Hz，1H)。
实施例381：(S)-2-(4-(6-((3-氯-5-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)吡啶-2-基) 甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((3-氯-5-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1252和I-15按照程序2中描述的方式来制备。ES/MS m/z：709.3(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.53(d，J＝1.8Hz，1H)，8.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.96-7.78(m，2H)，7.65(dd，J＝10.6，6.4Hz，1H)，7.51(d，J＝7.4Hz，1H)，7.44(d，J＝12.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，5.64(s，2H)，5.06(s，1H)，4.76-4.27(m，5H)。
实施例79：2-[[2，5-二氟-4-[6-[[5-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]甲氧基]-2- 吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序3
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[5-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向2-[[4-[6-[(5-溴噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯I-21(50mg，0.078mmol)、(1-甲基吡唑-4-基)硼酸(12mg，0.10mmol)和双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(12mg，0.0016mmol)在1，4-二噁烷(1.5mL)中的悬浮液中加入碳酸钠水溶液(0.13mL，0.2mmol)。将所得溶液通过鼓入氩气1分钟来脱气，密封并加热至100℃持续2小时。时间结束后，将混合物倒入水(5mL)中并用EtOAc(2×5mL)萃取。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物。ES/MS：643.2(M+1)。
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[5-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例79)：将2-[[2，5-二氟-4-[6-[[5-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(35mg，0.055mmol)溶于乙腈(0.4mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(0.3M，0.55mL，0.16mmol)。将混合物加热至100℃持续4分钟，然后冷却至室温并用5％柠檬酸水溶液稀释至pH约5。用EtOAc(2×5mL)萃取混合物，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。通过RP-HPLC(洗脱液：具有0.1％TFA的MeCN/水梯度)纯化该物质，然后将其用EtOAc(50mL)稀释并用水(5×20mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到游离碱形式的实施例79。ES/MS：629.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.95-7.87(m，3H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.75(s，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.71(dtd，J＝11.2，8.1，6.3Hz，1H)，2.39(ddt，J＝11.3，9.1，7.0Hz，1H)。
实施例80：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻 唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.87-7.80(m，3H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.78(s，2H)，5.56(p，J＝6.8Hz，1H)，5.19(td，J＝7.4，4.8Hz，1H)，5.04(d，J＝6.9Hz，5H)，4.73(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.68-4.40(m，6H)，2.89-2.69(m，1H)，2.59-2.39(m，1H)。
实施例81：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-(三氟甲基)异噻唑-5-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-(三氟甲基)异噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.32(d，J＝1.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝10.6，6.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.9Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.22(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.86(s，2H)，5.27-5.12(m，1H)，4.74(dd，J＝1 5.7，6.9Hz，1H)，4.69-4.39(m，5H)，2.94-2.71(m，1H)，2.60-2.38(m，1H)。
实施例82：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1′-甲基-1′H-[1，4′-联吡唑]-3-基)甲氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1′-甲基-1′H-[1，4′-联吡唑]-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.05-7.94(m，3H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝0.8Hz，1H)，7.77(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，5.53(s，2H)，5.20(qd，J＝7.0，2.5Hz，1H)，4.83-4.34(m，7H)，3.91(s，3H)，2.96-2.63(m，1H)，2.63-2.32(m，1H)。
实施例83：(S)-2-(4-(6-((1′-(二氟甲基)-1′H-[1，4′-联吡唑]-3-基)甲氧基)吡 啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((1′-(二氟甲基)-1′H-[1，4′-联吡唑]-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.48(s，1H)，8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.05(d，J＝2.5Hz，1H)，8.02-7.93(m，2H)，7.78(t，J＝7.9Hz，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.55(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.44(d，J＝59.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.57(d，J＝2.5Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.19(tt，J＝7.1，3.6Hz，1H)，4.79-4.33(m，7H)，2.80(dtd，J＝11.3，8.1，6.0Hz，1H)，2.49(ddt，J＝11.5，9.1，7.2Hz，1H)。
实施例84：(S)-2-(4-(6-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基) 吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.09(s，1H)，7.98-7.89(m，2H)，7.85-7.79(m，1H)，7.74(d，J＝44.0Hz，1H)，7.59(t，J＝7.2Hz，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.79(s，2H)，5.07(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.56-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.71(dtd，J＝11.3，8.1，6.1Hz，1H)，2.39(ddt，J＝11.6，9.3，7.1Hz，1H)。
实施例85：(S)-2-(4-(6-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基) 吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.18(s，1H)，8.09(s，1H)，7.98-7.64(m，4H)，7.58(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.45(d，J＝12.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，5.79(s，2H)，5.06(dt，J＝9.5，4.7Hz，1H)，4.68(dd，J＝15.6，6.8Hz，1H)，4.61-4.38(m，4H)，4.34(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.75-2.64(m，1H)，2.41-2.31(m，1H)。
实施例86：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2- 基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.99(dd，J＝10.6，6.5Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.58(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.72(ddt，J＝14.4，11.4，7.1Hz，1H)，2.46-2.29(m，1H)。
实施例87：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝1.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.96-7.86(m，3H)，7.75(s，1H)，7.58(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝11.4，1.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.75(s，2H)，5.08(dd，J＝8.2，5.7Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.7，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.76-2.65(m，1H)，2.47-2.31(m，1H)。
实施例88：(S)-2-(4-(6-((5-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.91(q，J＝7.3，6.8Hz，3H)，7.83-7.73(m，2H)，7.59(dd，J＝10.7，7.3Hz，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，5.76(s，2H)，5.14-4.99(m，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.95(d，J＝7.2Hz，2H)，2.88-2.61(m，1H)，2.46-2.28(m，1H)，1.24(td，J＝8.1，7.6，4.1Hz，1H)，0.58-0.45(m，2H)，0.36(dt，J＝6.3，4.4Hz，2H)。
实施例89：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)噻唑-2- 基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.05(s，1H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.40(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，5.86(s，2H)，5.07(d，J＝7.4Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.68-4.57(m，1H)，4.56-4.39(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.11(s，3H)，2.78-2.62(m，1H)，2.40(q，J＝10.2，8.9Hz，1H)。
实施例90：(S)-2-(4-(6-((5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.96-7.85(m，3H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.74(d，J＝0.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.75(s，2H)，5.15-4.98(m，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.72(tt，J＝7.4，3.9Hz，1H)，2.71(dd，J＝16.2，8.5Hz，1H)，2.40(q，J＝10.3，8.7Hz，1H)，1.05(dq，J＝6.0，3.9Hz，2H)，1.02-0.92(m，2H)。
实施例91：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3，4-噻二唑- 2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98(d，J＝0.8Hz，1H)，7.97-7.90(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.65-7.54(m，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.93(s，2H)，5.07(d，J＝7.0Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(d，J＝14.4Hz，1H)，4.57-4.39(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.82-2.66(m，1H)，2.40(q，J＝10.1，8.6Hz，1H)。
实施例92：(S)-2-(4-(6-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2- 基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-2-(4-(6-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.38(s，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07-7.69(m，4H)，7.60(td，J＝5.6，5.2，2.9Hz，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，5.98(s，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.78-2.62(m，1H)，2.38(ddt，J＝17.1，9.2，4.3Hz，1H)。
实施例93：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(噁唑-5-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(噁唑-5-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.88(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.64-7.55(m，3H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，5.83(s，2H)，5.08(dd，J＝9.6，6.8Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.57-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.76-2.68(m，1H)，2.40(q，J＝10.6，9.2Hz，1H)。
实施例94：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.99-7.85(m，2H)，7.79(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(d，J＝2.0Hz，1H)，5.82(s，2H)，5.06(dd，J＝8.1，5.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.67-4.57(m，1H)，4.57-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.73(dt，J＝11.5，7.8Hz，1H)，2.44-2.31(m，1H)。
实施例95：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(异噻唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(异噻唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.97(s，1H)，8.26(d，J＝5.4Hz，2H)，7.97-7.85(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，5.81(s，2H)，5.07(d，J＝6.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.62(d，J＝14.3Hz，1H)，4.56-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.72(d，J＝13.0Hz，1H)，2.37(dd，J＝19.4，10.0Hz，1H)。
实施例96：(S)-2-(4-(6-((5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲 氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.96-7.88(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.63-7.52(m，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，5.93(s，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，3.80(tt，J＝7.5，3.9Hz，1H)，2.81-2.63(m，1H)，2.44-2.31(m，1H)，1.10(q，J＝4.0Hz，2H)，1.04-0.94(m，2H)。
实施例97：(R)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(R)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.07(s，1H)，7.97-7.90(m，2H)，7.89(s，1H)，7.82(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.74(d，J＝0.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.76(s，2H)，5.02(d，J＝6.7Hz，1H)，4.61-4.49(m，2H)，4.49-4.32(m，2H)，3.83(s，3H)，3.78(d，J＝8.6Hz，1H)，3.72(d，J＝8.6Hz，1H)，1.33(s，3H)，0.60(s，3H)。
实施例98：(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2- 基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝1.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.95-7.83(m，3H)，7.76(s，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.51(dd，J＝11.4，1.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.15-4.97(m，1H)，4.79(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.59-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.81-2.62(m，1H)，2.44-2.29(m，1H)。
实施例99：(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2- 基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.92-7.83(m，3H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.76(d，J＝0.8Hz，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.40(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，5.84(s，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.56-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.72(ddt，J＝14.0，11.3，6.9Hz，1H)，2.39(ddt，J＝11.2，8.9，7.0Hz，1H)。
实施例100：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(异噻唑-5-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(异噻唑-5-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.87(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.39(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，5.84(s，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.78-2.64(m，1H)，2.39(ddd，J＝17.9，12.2，8.3Hz，1H)。
实施例101：(S)-2-(4-(6-([5，5′-联噻唑]-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-三氟苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-([5，5′-联噻唑]-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.23(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，7.96-7.85(m，2H)，7.78(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.58(td，J＝6.3，5.7，3.1Hz，2H)，7.39(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，5.81(s，2H)，5.13-5.03(m，1H)，4.74(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.61(d，J＝14.6Hz，1H)，4.56-4.39(m，3H)，4.35(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，2.79-2.64(m，1H)，2.46-2.34(m，1H)。
实施例102：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻唑-2-基)甲 氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.97-7.85(m，3H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.64-7.52(m，2H)，7.40(dd，J＝1 1.5，6.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，5.81(s，2H)，5.07(dd，J＝7.2，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.56-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.78-2.68(m，1H)，2.45-2.36(m，1H)。
实施例103：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)甲 氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.00-7.85(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.75(d，J＝2.3Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.1，6.3Hz，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝2.3Hz，1H)，5.77(s，2H)，5.15-4.99(m，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.57-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝8.9，6.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.78-2.68(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)。
实施例104：(R)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑- 2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(R)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.95-7.86(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.62-7.53(m，3H)，7.38(dd，J＝11.7，6.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.07(td，J＝7.3，4.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.56-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.80-2.64(m，1H)，2.42(s，4H)。
实施例105：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(嘧啶-5-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(嘧啶-5-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.11(s，1H)，8.99(s，2H)，8.42(d，J＝1.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.16(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.82(t，J＝7.9Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝11.1，6.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.82(s，2H)，5.22(qd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，4.83(dd，J＝15.6，7.4Hz，1H)，4.72-4.60(m，3H)，4.51(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，2.85(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.62-2.47(m，1H)。
实施例106：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(吡嗪-2-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(吡嗪-2-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.05(d，J＝1.5Hz，1H)，8.56(dd，J＝2.6，1.5Hz，1H)，8.47(d，J＝2.6Hz，1H)，8.42(d，J＝2.2Hz，2H)，8.15(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.82(t，J＝7.9Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.81(s，2H)，5.22(q，J＝6.2，5.7Hz，1H)，4.82(dd，J＝15.5，7.4Hz，1H)，4.74-4.60(m，4H)，4.51(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，2.98-2.75(m，1H)，2.53(dq，J＝11.3，7.4Hz，1H)。
实施例107：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(s，1H)，8.50(d，J＝5.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.18(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.93-7.81(m，3H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.34(dt，J＝13.0，6.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，5.82(s，2H)，5.24(d，J＝7.0Hz，1H)，5.01-4.89(m，1H)，4.83-4.71(m，3H)，4.67(dd，J＝13.2，6.5Hz，1H)，4.51(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.96-2.77(m，1H)，2.71-2.50(m，1H)。
实施例108：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.92(d，J＝2.3Hz，1H)，8.66-8.59(m，1H)，8.56(d，J＝1.3Hz，1H)，8.29(dt，J＝8.0，1.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.20(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(td，J＝8.1，7.5，3.3Hz，2H)，7.37(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.25(td，J＝7.2，2.3Hz，1H)，4.97(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.86-4.62(m，4H)，4.53(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.94-2.78(m，1H)，2.67-2.48(m，1H)。
实施例109：(S)-2-(4-(6-((1′，2-二甲基-1′H，2H-[3，4′-联吡唑]-5-基)甲氧基) 吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((1′，2-二甲基-1′H，2H-[3，4′-联吡唑]-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(d，J＝1.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.96(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.85(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，6.44(s，1H)，5.36(s，2H)，5.08(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.61(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，2.79-2.67(m，1H)，2.39(ddt，J＝11.2，9.0，6.9Hz，1H)。
实施例110：(S)-2-(4-(6-((1′-(二氟甲基)-2-甲基-1′H，2H-[3，4′-联吡唑]-5- 基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-2-(4-(6-((1′-(二氟甲基)-2-甲基-1′H，2H-[3，4′-联吡唑]-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序3中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.24-8.14(m，2H)，8.04-7.92(m，1H)，7.90-7.75(m，3H)，7.59-7.47(m，2H)，7.38(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，6.61(s，1H)，5.39(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.61(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.57-4.45(m，2H)，4.44(d，J＝16.8Hz，1H)，4.36(dt，J＝9.0，5.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.79-2.67(m，1H)，2.40(dq，J＝11.1，7.3Hz，1H)。
实施例331：(S)-2-(4-(6-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸以中间体I-1391和1-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑按照程序3中描述的方式来制备。ES/MS m/z：661.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，8.23(s，1H)，8.18(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01-7.66(m，3H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35-7.21(m，3H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.05(d，J＝5.8Hz，1H)，4.72(dd，J＝15.5，7.1Hz，1H)，4.60(d，J＝15.3Hz，1H)，4.54-4.28(m，4H)，2.77-2.69(m，1H)，2.40(q，J＝10.3，8.8Hz，1H)，2.26(s，3H)。
实施例355：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-基)甲 氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1096和(1-甲基吡唑-4-基)硼酸按照程序3中描述的方式来制备。ES/MS m/z：629.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(d，J＝9.1Hz，1H)，7.98(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.93-7.85(m，1H)，7.86(s，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝17.7，7.8Hz，2H)，7.41(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，5.74(d，J＝15.8Hz，3H)，5.08(d，J＝7.5Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(d，J＝13.4Hz，1H)，4.59-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.72(t，J＝8.9Hz，1H)，2.40(q，J＝8.7Hz，1H)，1.36-1.22(m，3H)。
实施例382：(R)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(R)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-21和4，4，5，5-四甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷按照程序3中描述的方式来制备。ES/MS m/z：693.0(M+H+).1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.18(d，J＝16.9Hz，2H)，7.96(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.93-7.86(m，1H)，7.86-7.78(m，3H)，7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.82(s，2H)，5.21(dt，J＝8.5，4.2Hz，1H)，4.74-4.53(m，4H)，4.51(d，J＝6.4Hz，1H)，4.48-4.36(m，1H)，2.78(dt，J＝16.1，7.7Hz，1H)，2.50(q，J＝9.5，8.7Hz，1H)。
实施例383：(S)-2-(4-(6-((5-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2， 5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-21和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲腈按照程序3中描述的方式来制备。ES/MS m/z：650.2(M+H+).1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23(s，1H)，8.15(s，1H)，7.96(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.92-7.74(m，6H)，7.59(dd，J＝13.8，7.9Hz，2H)，7.14(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.82(s，2H)，5.30-5.10(m，1H)，4.77-4.36(m，7H)，2.78(dq，J＝14.5，7.6Hz，1H)，2.60-2.42(m，1H)。
实施例384：(S)-2-(4-(6-((５-(4-氯苯基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5- 二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(4-氯苯基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-21和2-(4-氯苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷按照程序3中描述的方式来制备。ES／MS m／z：659．0(M+H+)．1H NMR(400MHz，MeOD)δ8．06(s，1H)，7．98(dd，J＝8．5，1．5Hz，1H)，7．91(dd，J＝10．8，6．4Hz，1H)，7．85(t，J＝7．9Hz，1H)，7．69-7．57(m，4H)，7．50-7.34(m，2H)，7．18(dd，J＝11．6，6．0Hz，1H)，6．96(d，J＝8．2Hz，1H)，5．80(s，2H)，5．19(td，J＝7．9，5.3Hz，1H)，4．78-4.34(m，7H)，2．77(dt，J＝11．4，7．1Hz，1H)，2．49(dq，J＝11．0，7．3Hz，1H)。
实施例111：2-[[2，5-二氟-4-[6-[[5-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]噻唑-2-基] 甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序4
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[5-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]噻唑-2-基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯：向2-[[4-[6-[(5-溴噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯I-22(60mg，0．089mmol)、4-乙炔基-1-甲基-吡唑(66mg，0．62mmol)、碘化亚铜(8.5mg，0.0045mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(31mg，0.0045mmol)在DMF(1.6mL)中的悬浮液中加入二异丙基胺(0.26mL，1.8mmol)。将所得溶液通过鼓入氩气1分钟来脱气，密封并加热至100℃持续3小时。时间结束后，将混合物倒入水(5mL)中并用EtOAc(2×5mL)萃取。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：699.0(M+1)。
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[5-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]噻唑-2-基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例111)：将2-[[2，5-二氟-4-[6-[[5-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]噻唑-2-基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(43mg，0.062mmol)溶于乙腈(0.8mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(1.0M，0.19mL，0.19mmol)。将混合物加热至100℃持续4分钟，然后冷却至室温并用5％柠檬酸水溶液稀释至pH约5。用EtOAc(2×5mL)萃取混合物，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。通过RP-HPLC(洗脱液：具有0.1％TFA的MeCN/水梯度)纯化该物质，然后将其用EtOAc(50mL)稀释并用水(5×20mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到游离碱形式的实施例111。ES/MS：671.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝1.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.02(s，1H)，7.96-7.83(m，2H)，7.71(s，1H)，7.59(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝11.4，1.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.79(s，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.56-4.45(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.71(dtd，J＝11.0，8.1，6.1Hz，1H)，2.38(dddd，J＝14.4，9.8，8.3，4.3Hz，1H)。
实施例112：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)噻吩- 2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序4中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.97(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.63-7.52(m，2H)，7.41(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.22(q，J＝3.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，5.66(s，2H)，5.07(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.57-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.80-2.65(m，1H)，2.45-2.30(m，1H)。
实施例113：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((3-甲基氧杂环丁-3-基)乙炔基)噻吩- 2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((3-甲基氧杂环丁-3-基)乙炔基)噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序4中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.19(s，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，5.65(s，2H)，5.14-5.00(m，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.70(d，J＝5.5Hz，2H)，4.63(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.59-4.43(m，3H)，4.40(d，J＝5.6Hz，2H)，4.36(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.78-2.66(m，1H)，2.44-2.32(m，1H)，1.60(s，3H)。
实施例114：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-[[1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)噻唑- 2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序4中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.02(s，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.88(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.59(dd，J＝7.9，2.0Hz，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.79(s，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.8Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.57-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.71(dtd，J＝11.1，8.1，6.1Hz，1H)，2.45-2.35(m，1H)。
实施例115：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((3-甲基氧杂环丁-3-基)乙炔基)噻唑- 2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((3-甲基氧杂环丁-3-基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序4中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.93(t，J＝7.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.3Hz，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，5.78(s，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.80-4.68(m，3H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.57-4.39(m，5H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.72(dq，J＝10.7，7.5Hz，1H)，2.45-2.32(m，1H)，1.61(s，3H)。
实施例116：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(噻唑-5-基乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基) 吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(噻唑-5-基乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序4中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.27(s，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.87(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，5.82(s，2H)，5.07(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.82-2.64(m，1H)，2.39(ddt，J＝11.2，9.0，7.0Hz，1H)。
实施例117：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基) 噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序4中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，8.10(s，1H)，7.99(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.58(t，J＝7.3Hz，2H)，7.41(dd，J＝11.7，6.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，5.61(s，2H)，5.17-5.00(m，1H)，4.76(dd，J＝15.7，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.2，2.7Hz，1H)，4.59-4.42(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，6.1Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.71(dd，J＝16.7，8.2Hz，1H)，2.45-2.33(m，1H)。
实施例118：(S)-2-(4-(6-((5-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)噻唑-2-基)甲 氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序4中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.01(s，1H)，7.93(t，J＝7.9Hz，1H)，7.88(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.59(dd，J＝8.2，2.7Hz，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.78(s，2H)，5.07(tt，J＝6.9，3.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.57-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.76(tt，J＝7.4，3.9Hz，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.43-2.33(m，1H)，1.15-1.02(m，2H)，1.02-0.93(m，2H)。
实施例316：(S)-2-(4-(6-((5-((3-氰基苯基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-((3-氰基苯基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1176和3-乙炔基苯甲腈按照程序4中描述的方式来制备。ES/MS m/z：674.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，8.17(s，1H)，8.09(d，J＝1.7Hz，1H)，7.98-7.83(m，4H)，7.77(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝7.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝1 1.6，6.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，5.83(s，2H)，5.07(d，J＝7.1Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.9，7.2Hz，1H)，4.60(d，J＝1 5.2Hz，1H)，4.55-4.40(m，3H)，4.40-4.27(m，1H)，2.77-2.70(m，1H)，2.42-2.31(m，1H)。
实施例320：(S)-2-(4-(6-((５-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体1176和3，3-二甲基丁-1-炔按照程序4中描述的方式来制备。ES/MS m/z：629.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.92(t，J＝7.9Hz，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.78(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.62-7.50(m，2H)，7.38(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，5.75(s，2H)，5.07(dd，J＝7.3，2.7Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.6，6.9Hz，1H)，4.60(d，J＝14.7Hz，1H)，4.56-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.78-2.63(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)，1.26(s，9H)。
实施例321：(S)-2-(2，５-二氟-4-(6-((5-((1-甲基环丙基)乙炔基)-1，3，4-噻二 唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-甲基环丙基)乙炔基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1177和1-乙炔基-1-甲基环丙烷按照程序4中描述的方式来制备。ES/MS m/z：628.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.97-7.85(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.92(s，2H)，5.13-5.00(m，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.57-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.45-2.30(m，1H)，1.33(s，3H)，1.08(q，J＝4.2Hz，2H)，0.86(q，J＝4.2Hz，2H)。
实施例322：2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((四氢呋喃-3-基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((四氢呋喃-3-基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1176和3-乙炔基四氢呋喃按照程序4中描述的方式来制备。ES/MS m/z：643.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.96-7.88(m，2H)，7.85(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.0，6.3Hz，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.76(s，2H)，5.07(tt，J＝7.0，3.9Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.5，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.57-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.93(t，J＝7.7Hz，1H)，3.80(td，J＝8.1，5.9Hz，1H)，3.77-3.67(m，1H)，3.57(dd，J＝8.1，6.5Hz，1H)，3.30-3.27(m，1H)，2.80-2.66(m，1H)，2.40(tt，J＝8.8，5.3Hz，1H)，2.23(ddt，J＝16.1，8.2，6.0Hz，1H)，1.92(ddd，J＝11.9，7.6，6.0Hz，1H)。
实施例323：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-羟基环丁基)乙炔基)噻唑-2-基)甲 氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-羟基环丁基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1176和1-乙炔基环丁醇按照程序4中描述的方式来制备。ES/MS m/z：643.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.93(t，J＝7.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝10.6，6.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.2，2.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.99(s，1H)，5.77(s，2H)，5.07(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.57-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.80-2.64(m，1H)，2.44-2.28(m，3H)，2.19(qd，J＝9.2，2.6Hz，2H)，1.86-1.63(m，2H)。
实施例325：(S)-2-(4-(6-((5-((4-氰基苯基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-((4-氰基苯基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1176和4-乙炔基苯甲腈按照程序4中描述的方式来制备。ES/MS m/z：674.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，8.20(s，1H)，7.98-7.89(m，3H)，7.86(dd，J＝10.6，6.5Hz，1H)，7.80-7.69(m，3H)，7.58(t，J＝7.6Hz，2H)，7.39(dd，J＝11.7，6.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，5.83(s，2H)，5.06(d，J＝6.2Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.61(d，J＝15.1Hz，1H)，4.57-4.39(m，3H)，4.39-4.25(m，1H)，2.72(d，J＝10.3Hz，1H)，2.44-2.32(m，1H)。
实施例326：(S)-2-(4-(6-((5-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1176和1-(二氟甲基)-1-乙炔基丙烷按照程序4中描述的方式来制备。ES/MS m/z：663.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，8.00(s，1H)，7.93(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.38(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.99-5.59(m，3H)，5.11-5.01(m，1H)，4.74(dd，J＝15.5，7.0Hz，1H)，4.61(d，J＝15.4Hz，1H)，4.57-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，2.73(q，J＝7.7Hz，1H)，2.40(q，J＝9.4，8.5Hz，1H)，1.23(dt，J＝5.9，2.8Hz，4H)。
实施例328：(S)-2-(4-(6-((5-(3-氰基-3-甲基丁-1-炔-1-基)噻唑-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(3-氰基-3-甲基丁-1-炔-1-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1176和2，2-二甲基丁-3-炔腈按照程序4中描述的方式来制备。ES/MS m/z：640.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.93(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.80(s，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.82-2.63(m，1H)，2.46-2.34(m，1H)，1.70(s，6H).；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，7.99-7.78(m，4H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46-7.33(m，2H)，7.19(s，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，5.77(s，2H)，5.07(dt，J＝8.4，4.3Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.5，7.1Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.4，2.8Hz，1H)，4.61-4.44(m，3H)，4.37(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.72(dq，J＝12.3，8.9，8.3Hz，1H)，2.48-2.34(m，1H)，1.39(s，6H)。
实施例329：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-甲基环丙基)乙炔基)噻唑-2-基)甲 氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-甲基环丙基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1176和1-乙炔基-1-甲基环丙烷按照程序4中描述的方式来制备。ES/MS m/z：627.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.92(t，J＝7.9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.9，7.4Hz，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.74(s，2H)，5.14-5.00(m，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.4，2.7Hz，1H)，4.57-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.45-2.34(m，1H)，1.28(s，3H)，0.95(q，J＝4.0Hz，2H)，0.76(q，J＝4.1Hz，2H)。
实施例330：(S)-2-(4-(6-((5-((3，3-二氟环丁基)乙炔基)-1，3，4-噻二唑-2-基) 甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-((3，3-二氟环丁基)乙炔基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1177和I-1388按照程序4中描述的方式来制备。ES/MS m/z：664.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.99-7.83(m，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝7.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.38(dd，J＝11.6，6.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.3，4.1Hz，1H)，5.95(d，J＝4.2Hz，2H)，5.07(d，J＝6.6Hz，1H)，4.71(dd，J＝15.4，7.2Hz，1H)，4.62-4.38(m，4H)，4.38-4.29(m，1H)，3.06(ddd，J＝22.9，13.3，9.4Hz，2H)，2.92-2.65(m，3H)，2.43-2.33(m，1H)。一个信号与溶剂重叠。
实施例333：(S)-2-(4-(6-((5-(环丁基乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(环丁基乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1176和乙炔基环丁烷按照程序4中描述的方式来制备。ES/MS m/z：627.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.96-7.83(m，3H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.64-7.52(m，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.75(s，2H)，5.13-4.99(m，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.44-2.32(m，1H)，2.28(qt，J＝8.4，2.9Hz，2H)，2.18-2.04(m，2H)，2.00-1.76(m，2H)，1个与溶剂重叠的信号。
实施例334：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)噻唑-2- 基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1176和2-甲基-2-丁-3-炔-2-醇按照程序4中描述的方式来制备。ES/MS m/z：631.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.97-7.89(m，2H)，7.86(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.63-7.51(m，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.77(s，2H)，5.58(s，1H)，5.07(tt，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.61(d，J＝13.4Hz，1H)，4.56-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.81-2.66(m，1H)，2.45-2.31(m，1H)，1.43(s，6H)。
实施例335：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻唑- 2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1176和1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷按照程序4中描述的方式来制备。ES/MS m/z：681.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.93(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，5.78(s，2H)，5.07(tt，J＝6.9，4.1Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.5，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.80-2.64(m，1H)，2.40(dt，J＝10.7，7.9Hz，1H)，1.51-1.33(m，4H)。
实施例336：(S)-2-(4-(6-((5-((3，3-二氟环丁基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-((3，3-二氟环丁基)乙炔基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1176和3-乙炔基-1，1-二氟环丁烷按照程序4中描述的方式来制备。ES/MS m/z：663.1(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.93(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝10.6，6.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.64-7.51(m，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.77(s，2H)，5.08(dd，J＝8.3，5.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.69-4.58(m，1H)，4.56-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，3.01(dddd，J＝14.4，13.0，10.6，9.0Hz，2H)，2.77-2.64(m，3H)，2.40(q，J＝10.0，8.7Hz，1H)。
实施例438：(S)-2-(4-(6-((6-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡 啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1203和4-乙炔基-1H-吡唑按照程序4中描述的方式来制备。ES/MS m/z：633.4(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.69-8.61(m，1H)，8.27(dd，J＝1.5，0.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.87(s，2H)，7.85-7.78(m，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.57(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.14(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H)，5.56(s，2H)，5.18(tt，J＝7.0，3.5Hz，1H)，4.74-4.49(m，5H)，4.49-4.39(m，1H)，2.87-2.72(m，1H)，2.48(ddt，J＝11.5，9.1，7.2Hz，1H)。
实施例120：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序5
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将2-[[4-(6-氯-2-吡啶基)-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(30.0mg，0.0620mmol)、[1-苯基吡唑-3-基]甲醇(16.2mg，0.0930mmol)、Pd RockPhos G3(7.00mg，0.00835mmol)和碳酸铯(60.6mg，0.186mmol)在甲苯(1.5mL)中的悬浮液用Ar脱气5分钟，然后在100℃下加热过夜。此后，将混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并通过快速色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS：622.2(M+H+)。
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例120)：在40mL反应小瓶中，将(S)-2-[[2，5-二氟-4-[6-[(1-苯基吡唑-3-基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(13.0mg，0.0209mmol)和氢氧化锂一水合物(300mmol/L，0.209mL，0.0627mmol)在CH3CN(3mL)中的悬浮液在100℃下加热6分钟。时间结束后，加入氢氧化锂一水合物的额外溶液(0.300M，0.209mL，0.06275mmol)，随后加热混合物直至反应完成(20分钟)。完成后，用EtOAc和盐水稀释反应混合物。接着，将0.130mL 1M柠檬酸加入到反应混合物中。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/H2O)纯化。将所得产物级分用EtOAc稀释并用碳酸氢钠溶液中和。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到实施例120。ES/MS：608.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.33(d，J＝1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝2.5Hz，1H)，8.04-7.96(m，2H)，7.82-7.73(m，3H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.51-7.38(m，2H)，7.36-7.25(m，1H)，7.19(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.91-6.84(m，1H)，6.60(d，J＝2.5Hz，1H)，5.58(s，2H)，5.19(qd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.69-4.47(m，4H)，4.44(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.86-2.65(m，1H)，2.49(ddt，J＝11.5，9.2，7.1Hz，1H)。
实施例121：2-(2，5-二氟-4-(6-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序5中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，8.21(s，1H)，7.97-7.76(m，6H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，3H)，7.39(dd，J＝1 1.5，6.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.60(t，J＝5.0Hz，2H)，4.44(d，J＝10.0Hz，2H)，3.69(t，J＝5.0Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.22(d，J＝2.8Hz，3H)。
实施例122：2-(2，5-二氟-4-(6-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序5中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，8.31(s，1H)，8.20(d，J＝1.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝10.4，6.5Hz，1H)，7.91-7.82(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.45-7.26(m，2H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，5.38(s，2H)，4.59(t，J＝5.2Hz，2H)，4.45(s，2H)，3.69(t，J＝5.1Hz，2H)，3.22(s，3H)。
实施例123：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸：
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序5中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02-7.90(m，2H)，7.81(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.45(dt，J＝3.8，1.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝3.8，1.3Hz，1H)，7.20(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，5.73(s，2H)，5.21(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.7，6.9Hz，1H)，4.68-4.48(m，4H)，4.45(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，2.80(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.61-2.41(m，1H)。
实施例124：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-甲基-1 H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序5中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.32(d，J＝1.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.76(t，J＝7.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(d，J＝2.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.36(d，J＝2.3Hz，1H)，5.45(s，2H)，5.20(tt，J＝7.1，3.5Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.69-4.40(m，5H)，3.91(s，2H)，2.81(dtd，J＝11.4，8.2，6.1Hz，1H)，2.50(ddt，J＝11.4，9.1，7.2Hz，1H)。
实施例125：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序5中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.68-8.55(m，2H)，8.44(d，J＝2.6Hz，1H)，8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.05-7.94(m，2H)，7.94-7.87(m，2H)，7.79(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，5.60(s，2H)，5.19(tt，J＝7.1，3.7Hz，1H)，4.76-4.30(m，6H)，2.92-2.69(m，1H)，2.59-2.45(m，1H)。
实施例126：(S)-2-(4-(6-((5-氰基噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氰基噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序5中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98-7.88(m，3H)，7.85(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.48-7.39(m，2H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，5.76(s，2H)，5.13-5.04(m，1H)，4.82(dd，J＝15.5，7.2Hz，1H)，4.68(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.64-4.47(m，3H)，4.38(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.79-2.66(m，1H)，2.46-2.32(m，1H)。
实施例127：(S)-2-(4-(6-((5-氨基甲酰基噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5- 二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氨基甲酰基噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序5中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，7.99-7.90(m，2H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.55(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.23(d，J＝3.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，5.66(s，2H)，5.16-5.00(m，1H)，4.81(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.73-4.60(m，1H)，4.60-4.46(m，3H)，4.38(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.79-2.66(m，1H)，2.46-2.31(m，1H)。
实施例128：(S)-2-(4-(6-((5-氰基噻吩-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氰基噻吩-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序5中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39-8.28(m，1H)，8.10(d，J＝1.4Hz，1H)，8.06(d，J＝1.4Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.65(t，J＝8.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，5.48(s，2H)，5.09(qd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，4.81(dd，J＝15.5，7.1Hz，1H)，4.67(dd，J＝15.4，2.8Hz，1H)，4.64-4.46(m，3H)，4.38(dt，J＝8.8，5.8Hz，1H)，2.80-2.64(m，1H)，2.46-2.30(m，1H)。
实施例129：(S)-2-(4-(6-((5-氨基甲酰基噻吩-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5- 二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氨基甲酰基噻吩-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序5中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.92-7.81(m，4H)，7.78(d，J＝1.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.5，5.1Hz，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.41(dd，J＝11.5，6.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.08(d，J＝7.6Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.5，7.0Hz，1H)，4.69-4.61(m，1H)，4.60-4.43(m，3H)，4.37(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.80-2.69(m，1H)，2.45-2.36(m，1H)。
实施例130：(S)-2-(4-(6-((4-氰基噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序5中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝1.5Hz，1H)，8.30(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98-7.87(m，2H)，7.82(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.56(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.69(s，2H)，5.13-5.02(m，1H)，4.79(dd，J＝15.5，7.2Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.60-4.43(m，3H)，4.37(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.46-2.33(m，1H)。
实施例131：(S)-2-(4-(6-((4-氨基甲酰基噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5- 二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氨基甲酰基噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序5中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝1.5Hz，1H)，8.08(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.89(t，J＝7.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝1.4Hz，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.42(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，5.65(s，2H)，5.08(d，J＝7.2Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.4，7.2Hz，1H)，4.69-4.61(m，1H)，4.61-4.44(m，3H)，4.37(dt，J＝8.9，5.8Hz，1H)，2.81-2.65(m，1H)，2.45-2.30(m，1H)。
实施例266：2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5- 二氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1187和2-(氯甲基)-5-乙氧基-1，3，4-噻二唑按照程序5中描述的方式来制备。ES/MS m/z：610.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57(s，1H)，8.19(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.87(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，5.73(s，2H)，4.74(d，J＝1.8Hz，4H)，4.53(q，J＝7.1Hz，2H)，4.24(d，J＝48.7Hz，2H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)，1.02(t，J＝5.3Hz，2H)，0.90(d，J＝5.4Hz，2H)。
实施例269：2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1- [[1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1187和I-1188按照程序5中描述的方式来制备。ES/MS m/z：614.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.58(d，J＝1.4Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70-7.58(m，2H)，7.37(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.72(s，2H)，4.75(d，J＝1.7Hz，4H)，4.24(d，J＝48.7Hz，2H)，1.02(t，J＝5.2Hz，2H)，0.90(d，J＝5.4Hz，2H)。
实施例132：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-[[1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基) 苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序6
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(50mg，0.077mmol)、4-乙炔基-1-甲基-吡唑(82mg，0.77mmol)、碘化铜(3mg，0.16mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(11.3mg，0.016mmol)和二异丙基胺(0.11mL，0.8mmol)悬浮于THF(0.5mL)。将反应混合物通过氮气脱气。之后，将反应混合物加热至80℃持续1.5小时。时间结束后，去除溶剂，并将粗产物溶解于1mL的DMF中。将混合物过滤并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到所需产物。ES/MS：678.3(M+H+)。
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例132)：向2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[2-(1-甲基吡唑-4-基]乙炔基]苯基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(30mg，0.044mmol)中加入1mL的ACN和0.4mL的1N氢氧化锂。将混合物加热至80℃持续45分钟。时间结束后，将滤液通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到实施例132。ES/MS：664.3(M+H+).1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.55(d，J＝12.7Hz，1H)，8.19(d，J＝12.9Hz，1H)，7.95-7.86(m，1H)，7.86-7.70(m，3H)，7.66-7.57(m，1H)，7.52(dt，J＝12.7，7.3Hz，2H)，7.36(d，J＝11.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝16.6，9.5Hz，2H)，6.98-6.78(m，1H)，5.68-5.45(m，2H)，5.23(s，1H)，4.95(t，J＝10.3Hz，1H)，4.75-4.61(m，1H)，4.52(d，J＝7.5Hz，1H)，4.01-3.82(m，3H)，3.32(p，J＝1.7Hz，3H)，2.84(s，1H)，2.55(s，1H)。
实施例133：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)乙炔基) 苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.59-8.50(m，1H)，8.21(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.90(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.86-7.73(m，2H)，7.57(dd，J＝7.3，1.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，7.29-7.14(m，2H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.38-5.21(m，1H)，4.98(dd，J＝15.6，7.5Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.85-4.63(m，4H)，4.63-4.43(m，3H)，2.96-2.82(m，1H)，2.58(dq，J＝11.5，7.3Hz，1H)，1.70(s，4H)。
实施例134：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基) 苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57(t，J＝1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.82(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(d，J＝2.3Hz，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41-7.27(m，3H)，6.97-6.90(m，1H)，6.49(d，J＝2.3Hz，1H)，5.57(s，2H)，5.26(tt，J＝7.4，3.8Hz，1H)，4.99(dd，J＝15.5，7.6Hz，1H)，4.87-4.81(m，2H)，4.82-4.75(m，1H)，4.75-4.65(m，1H)，4.54(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.96-2.78(m，1H)，2.58(tt，J＝11.5，7.2Hz，1H)。
实施例135：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙炔基) 苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.56(d，J＝1.2Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43-7.33(m，3H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝2.1Hz，1H)，5.60(s，2H)，5.31-5.21(m，1H)，4.98(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.86-4.82(m，2H)，4.79(d，J＝11.6Hz，1H)，4.76-4.65(m，1H)，4.54(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.97-2.79(m，1H)，2.76-2.47(m，1H)。
实施例136：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((2-甲基噁唑-5-基)乙炔基)苄 基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((2-甲基噁唑-5-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57(t，J＝1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.93-7.73(m，3H)，7.59(dd，J＝8.7，6.8Hz，2H)，7.42-7.26(m，4H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.59(s，2H)，5.26(q，J＝6.5Hz，1H)，4.98(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.85-4.82(m，1H)，4.82-4.77(m，1H)，4.76-4.61(m，1H)，4.54(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.93-2.79(m，1H)，2.64-2.53(m，1H)，2.51(s，3H)。
实施例137：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(噻唑-5-基乙炔基)苄基)氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(噻唑-5-基乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.03(s，1H)，8.49(s，1H)，8.19-8.08(m，2H)，7.92-7.78(m，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67-7.49(m，2H)，7.43-7.24(m，3H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，5.59(s，2H)，5.52(d，J＝5.8Hz，1H)，5.24(d，J＝6.9Hz，1H)，4.81-4.63(m，5H)，4.51(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.84(q，J＝9.2，8.1Hz，1H)，2.67-2.44(m，1H)。
实施例138：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(嘧啶-5-基乙炔基)苄基)氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(嘧啶-5-基乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.14(s，1H)，8.95(s，2H)，8.54(s，1H)，8.18(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.62-7.56(m，3H)，7.46-7.40(m，2H)，7.35(dd，J＝11.3，6.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，5.60(s，2H)，5.26(q，J＝7.5，6.8Hz，1H)，4.96(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.86-4.74(m，3H)，4.74-4.64(m，1H)，4.53(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.87(dt，J＝16.6，7.9Hz，1H)，2.66-2.43(m，1H)。
实施例139：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(吡啶-3-基乙炔基)苄基)氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(吡啶-3-基乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.81-8.74(m，1H)，8.62-8.54(m，2H)，8.20(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.09(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.83(t，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71-7.54(m，3H)，7.48-7.34(m，3H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.60(s，2H)，5.34-5.20(m，1H)，4.99(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.85-4.75(m，3H)，4.75-4.64(m，1H)，4.54(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.94-2.79(m，1H)，2.58(tt，J＝11.5，7.3Hz，1H)。
实施例140：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(吡啶-4-基乙炔基)苄基)氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(吡啶-4-基乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.77-8.67(m，2H)，8.53(d，J＝1.3Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.92-7.79(m，4H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.53-7.41(m，2H)，7.34(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.61(s，2H)，5.35-5.16(m，1H)，4.94(dd，J＝15.5，7.4Hz，1H)，4.86-4.63(m，4H)，4.53(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，2.94-2.78(m，1H)，2.57(ddd，J＝11.6，9.0，5.5Hz，1H)。
实施例141：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(噻唑-2-基乙炔基)苄基)氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(噻唑-2-基乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57(d，J＝1.4Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.92(d，J＝3.4Hz，1H)，7.90-7.86(m，1H)，7.86-7.79(m，1H)，7.79-7.72(m，2H)，7.66-7.53(m，2H)，7.48-7.40(m，2H)，7.37(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，5.60(s，2H)，5.26(q，J＝7.4Hz，1H)，4.98(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.85-4.76(m，3H)，4.76-4.63(m，1H)，4.54(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.97-2.79(m，1H)，2.69-2.48(m，1H)。
实施例142：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基) 苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.93(s，1H)，8.49(d，J＝1.2Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.93-7.78(m，3H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.51-7.41(m，2H)，7.32(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.98-6.89(m，1H)，5.61(s，2H)，5.25(qd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，4.93(d，J＝7.4Hz，1H)，4.83-4.62(m，4H)，4.51(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.99-2.78(m，1H)，2.65-2.44(m，1H)。
实施例143：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基) 吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.58(d，J＝1.1Hz，1H)，8.46(t，J＝1.3Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.90-7.70(m，4H)，7.68(s，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.36(dd，J＝11.3，6.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.64(d，J＝1.8Hz，2H)，5.27(q，J＝7.0，6.6Hz，1H)，4.99(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.86-4.64(m，4H)，4.54(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，3.93(s，2H)，2.98-2.80(m，1H)，2.69-2.50(m，1H)。
实施例144：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-氟-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基) 吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-氟-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.70(d，J＝9.6Hz，1H)，8.60(t，J＝1.1Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.00-7.89(m，2H)，7.89-7.76(m，2H)，7.75-7.70(m，1H)，7.59(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.48-7.34(m，2H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，5.63(s，2H)，5.36-5.22(m，1H)，5.02(dd，J＝15.5，7.6Hz，1H)，4.85-4.76(m，1H)，4.76-4.66(m，1H)，4.55(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，3.98-3.89(m，5H)，2.96-2.81(m，1H)，2.59(dq，J＝11.5，7.4Hz，1H)。
实施例145：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-甲氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙 炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-甲氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.59(s，1H)，8.47(d，J＝1.4Hz，1H)，8.15-8.05(m，2H)，7.91-7.83(m，2H)，7.83-7.79(m，1H)，7.79-7.67(m，2H)，7.66-7.55(m，1H)，7.33(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.60(s，2H)，5.25(qd，J＝7.2，2.5Hz，1H)，4.95-4.89(m，1H)，4.80-4.62(m，4H)，4.50(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，4.21(s，3H)，3.97(s，3H)，2.94-2.78(m，1H)，2.56(tt，J＝11.3，7.2Hz，1H)。
实施例146：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)乙炔基)苄 基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.78(s，2H)，8.36(d，J＝1.3Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.79-7.68(m，2H)，7.60-7.50(m，2H)，7.43-7.30(m，2H)，7.19(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，5.56(s，2H)，5.38(s，1H)，5.29-5.16(m，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.3Hz，1H)，4.65-4.55(m，2H)，4.50(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，3.37(s，1H)，2.93-2.79(m，1H)，2.75(s，3H)，2.52(dq，J＝11.0，7.3Hz，1H)。
实施例147：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶- 3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.64(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(d，J＝1.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.86-7.74(m，3H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61-7.48(m，2H)，7.14(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，5.56(s，2H)，5.19(td，J＝7.5，5.1Hz，1H)，4.75-4.53(m，4H)，4.51(d，J＝7.1Hz，1H)，4.48-4.41(m，1H)，3.93(s，3H)，2.86-2.72(m，1H)，2.55-2.39(m，1H)。
实施例148：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙炔基) 苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(d，J＝1.4Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.92-7.79(m，2H)，7.79-7.64(m，3H)，7.60(dd，J＝5.9，1.8Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.56(d，J＝1.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝11.3，6.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，5.64(s，2H)，5.25(dd，J＝7.2，2.3Hz，1H)，5.00-4.92(m，1H)，4.83-4.64(m，4H)，4.52(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.86(dd，J＝6.8，4.7Hz，1H)，2.57(ddt，J＝9.0，6.9，2.0Hz，1H)。
实施例149：(S)-2-(4-(6-((4-((1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-2-氟苄基) 氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-((1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.90(t，J＝7.9Hz，1H)，7.86-7.74(m，2H)，7.71-7.58(m，3H)，7.53(ddd，J＝7.8，4.3，1.6Hz，2H)，7.41(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，5.58(s，2H)，5.08(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.71-4.42(m，4H)，4.37(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.80-2.66(m，1H)，2.61(s，3H)，2.40(ddt，J＝11.1，8.7，6.9Hz，1H)。
实施例150：2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3，8-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(s，2H)，8.23(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97-7.76(m，4H)，7.71-7.56(m，3H)，7.50-7.32(m，3H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.57(s，2H)，4.80(q，J＝8.5，8.0Hz，4H)，4.60(q，J＝6.6，5.1Hz，4H)，4.47(s，2H)，4.38(s，1H)，4.10(s，2H)，3.67(t，J＝5.1Hz，2H)，3.49(d，J＝14.2Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.09(s，2H)，1.75(d，J＝9.6Hz，2H)。
实施例151：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基) 苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。多峰报告1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝1.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.88(t，J＝7.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.45-7.29(m，3H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.53(s，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.4，2.7Hz，1H)，4.60-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.78-2.64(m，1H)，2.45-2.31(m，1H)。
实施例152：2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3，8-二氮杂 双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(((S)-氧 杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。多峰报告1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，2H)，8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.67-7.48(m，7H)，7.46-7.33(m，3H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.07(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.59(t，J＝6.2Hz，2H)，4.55-4.43(m，3H)，4.43-4.32(m，3H)，4.30(d，J＝2.4Hz，1H)，4.27(d，J＝2.4Hz，1H)，3.63(p，J＝5.9Hz，1H)，3.20(d，J＝4.5Hz，2H)，3.16-3.07(m，2H)，2.82-2.64(m，1H)，2.45-2.32(m，1H)，1.90-1.72(m，2H)，1.50-1.38(m，2H)。
实施例153：(S)-4-氟-2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔 基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-4-氟-2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。多峰报告1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，8.10(s，1H)，7.86(t，J＝7.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.59-7.45(m，2H)，7.42-7.19(m，5H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，5.45(s，2H)，5.06(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.77(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.6，2.7Hz，1H)，4.56-4.30(m，4H)，3.86(s，3H)，2.80-2.62(m，1H)，2.45-2.34(m，1H)，2.29(s，3H)。
实施例154：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)嘧啶- 2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)嘧啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.83(s，2H)，8.57(d，J＝1.3Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.83(t，J＝7.9Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.64-7.50(m，2H)，7.33(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.64(s，2H)，5.25(qd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，4.98(dd，J＝15.5，7.6Hz，1H)，4.84-4.63(m，4H)，4.53(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.92-2.78(m，1H)，2.56(ddt，J＝9.0，7.0，2.0Hz，1H)。
实施例155：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡嗪- 2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡嗪-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.97-8.79(m，3H)，8.50(s，1H)，8.14(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.96(d，J＝1.3Hz，1H)，7.86(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83-7.66(m，2H)，7.60(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.24(dd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，4.94(d，J＝7.4Hz，1H)，4.84-4.62(m，4H)，4.51(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.94-2.74(m，1H)，2.55(ddt，J＝9.2，7.3，2.0Hz，1H)。
实施例156：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)吡嗪- 2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)吡嗪-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序6中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.96-8.79(m，3H)，8.50(s，1H)，8.14(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.96(d，J＝1.3Hz，1H)，7.86(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83-7.66(m，2H)，7.60(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.24(tt，J＝7.3，3.7Hz，1H)，4.83-4.60(m，5H)，4.51(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.85(ddd，J＝10.5，5.8，2.7Hz，1H)，2.56(ddd，J＝11.6，8.1，4.6Hz，1H)。
实施例274：2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡 啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1192和4-乙炔基-1-甲基-吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：699.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.45(t，J＝1.2Hz，1H)，8.11(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88-7.76(m，2H)，7.75-7.64(m，3H)，7.60(d，J＝1.7Hz，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.06(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，5.61(d，J＝1.8Hz，2H)，4.46(d，J＝12.6Hz，4H)，4.18(s，1H)，4.06(s，1H)，3.93(s，3H)，0.84(t，J＝4.4Hz，2H)，0.80(d，J＝4.5Hz，2H)。
实施例277：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-6-((2-甲氧基噻唑-5-基)乙炔基)吡 啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-6-((2-甲氧基噻唑-5-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1197和5-乙炔基-2-甲氧基噻唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：698.7(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.29(d，J＝1.4Hz，1H)，8.12-7.95(m，2H)，7.86-7.76(m，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.48-7.35(m，2H)，7.15(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，5.56(s，2H)，5.19(qd，J＝7.3，2.3Hz，1H)，4.74-4.37(m，6H)，4.13(s，3H)，2.80(dq，J＝14.1，7.6Hz，1H)，2.49(p，J＝7.9Hz，1H)。
实施例278：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-6-((1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基) 乙炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑- 6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-6-((1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1197和5-乙炔基-1-甲基三唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：666.6(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.29(s，1H)，8.12(t，J＝8.5Hz，1H)，8.05-7.95(m，2H)，7.84-7.74(m，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64-7.51(m，2H)，7.15(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，5.59(s，2H)，5.19(d，J＝6.4Hz，1H)，4.75-4.41(m，6H)，4.21(s，3H)，2.81(dd，J＝19.2，8.9Hz，1H)，2.54-2.44(m，1H)。
实施例279：2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙炔 基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1200和5-乙炔基-1-甲基三唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：693.6(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.88(s，1H)，8.16(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.90(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.84(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68-7.55(m，2H)，7.49-7.32(m，3H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，5.61(s，2H)，5.13(d，J＝6.6Hz，1H)，4.77-4.60(m，3H)，4.52(dd，J＝11.6，6.7Hz，1H)，4.19(s，3H)，4.00(d，J＝8.9Hz，1H)，3.84(d，J＝8.9Hz，1H)，1.41(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例284：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基) 甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1204和1-乙炔基-4-氟苯按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：679.8(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50(s，1H)，8.20(s，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.69(dt，J＝16.1，8.4Hz，3H)，7.59-7.44(m，3H)，7.08(dt，J＝14.2，7.2Hz，3H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，5.62(s，2H)，5.16(q，J＝7.5，6.8Hz，1H)，4.61-4.51(m，3H)，4.45(dt，J＝15.1，7.4Hz，3H)，2.76(dq，J＝13.9，7.6Hz，1H)，2.45(t，J＝9.5Hz，1H)。
实施例285：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-(异噻唑-4-基乙炔基)吡啶-2-基) 甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-(异噻唑-4-基乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1204和4-乙炔基异噻唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：668.7(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.02(s，1H)，8.61(s，1H)，8.53(s，1H)，8.20(s，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝10.9，6.4Hz，1H)，7.75-7.65(m，3H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，5.64(s，2H)，5.17(d，J＝7.0Hz，1H)，4.60-4.52(m，3H)，4.45(dt，J＝15.4，7.8Hz，3H)，2.77(t，J＝9.1Hz，1H)，2.46(p，J＝8.8Hz，1H)。
实施例286：(S)-2-(4-(6-((5-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氟吡啶-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1204和4-乙炔基-1H-吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：651.7(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.47(t，J＝1.3Hz，1H)，8.20(dd，J＝1.4，0.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.86-7.75(m，3H)，7.70(t，J＝8.0Hz，2H)，7.61(dd，J＝10.0，1.7Hz，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.06(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，5.61(d，J＝1.9Hz，2H)，5.17(qd，J＝7.0，2.5Hz，1H)，4.60-4.51(m，3H)，4.51-4.39(m，3H)，2.86-2.62(m，1H)，2.56-2.34(m，1H)。
实施例287：(S)-2-(4-(6-((4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-氟苄 基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-52和1-(二氟甲基)-4-碘吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：700.4(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.17(d，J＝9.3Hz，2H)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(d，J＝15.5Hz，2H)，7.70(q，J＝7.9Hz，2H)，7.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.43-7.15(m，3H)，7.06(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.30-5.10(m，1H)，4.60-4.51(m，3H)，4.51-4.37(m，3H)，2.77(t，J＝9.3Hz，1H)，2.47(h，J＝8.3，7.8Hz，1H)。
实施例288：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基) 乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑- 6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1204和5-乙炔基-1-甲基三唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：666.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.61-8.56(m，1H)，8.22(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02-7.89(m，2H)，7.88-7.71(m，3H)，7.68(s，1H)，7.51(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，5.66(d，J＝1.8Hz，2H)，5.18(qd，J＝6.9，2.5Hz，1H)，4.71-4.57(m，2H)，4.56-4.40(m，4H)，4.19(s，3H)，2.78(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.47(ddt，J＝11.3，8.9，7.2Hz，1H)。
实施例289：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔 基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1205和4-乙炔基-1-甲基吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：661.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.44(s，1H)，8.23(s，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.78-7.66(m，4H)，7.64(s，1H)，7.50(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝11.3，5.9Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，5.56(s，2H)，5.18(qd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，4.72-4.58(m，2H)，4.58-4.39(m，4H)，3.92(s，3H)，2.77(dtd，J＝11.4，8.1，6.1Hz，1H)，2.47(s，4H)。
实施例291：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)吡 啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1204和4-乙炔基-2-甲基噻唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：682.1(M+H+).1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.60-8.50(m，2H)，8.20(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.91-7.74(m，5H)，7.63-7.54(m，1H)，7.36(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，5.66(d，J＝1.8Hz，2H)，5.26(q，J＝7.0Hz，1H)，4.98(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.86-4.76(m，3H)，4.70(dd，J＝15.5，8.8Hz，1H)，4.54(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.95-2.80(m，1H)，2.74(s，3H)，2.65-2.51(m，1H)。
实施例292：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-(噻唑-4-基乙炔基)吡啶-2-基)甲 氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-(噻唑-4-基乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1204和4-乙炔基噻唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：668.0(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.99(s，1H)，8.56(s，1H)，8.20(s，1H)，7.99(s，1H)，7.87(s，1H)，7.76-7.56(m，4H)，7.52(s，1H)，7.07(s，1H)，6.88(s，1H)，5.64(s，2H)，5.18(s，1H)，4.75-4.47(m，6H)，2.92-2.67(m，1H)，2.47(s，1H)。
实施例293：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基) 吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1204和5-乙炔基-1-甲基噻唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：665.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(s，1H)，8.17(s，1H)，8.00(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.75-7.57(m，5H)，7.33(s，1H)，7.04(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，5.63(d，J＝1.9Hz，2H)，5.16(dt，J＝9.0，4.6Hz，1H)，4.64(q，J＝7.4Hz，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，1H)，4.47-4.38(m，3H)，3.77(s，3H)，2.77(dq，J＝14.5，7.5Hz，1H)，2.46(d，J＝9.2Hz，1H)。
实施例294：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((2-甲氧基噻唑-5-基)乙炔基)吡 啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((2-甲氧基噻唑-5-基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1204和5-乙炔基-2-甲氧基噻唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：698.0(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.48(s，1H)，8.20(d，J＝1.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.64(dd，J＝9.8，1.7Hz，1H)，7.51(d，J＝7.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.06(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，5.62(d，J＝1.9Hz，2H)，5.37(s，1H)，5.24-5.07(m，1H)，4.57(dd，J＝15.9，8.9Hz，2H)，4.52-4.39(m，3H)，4.11(s，3H)，2.77(dq，J＝15.2，7.8Hz，1H)，2.46(dt，J＝18.6，8.1Hz，1H)。
实施例295：(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基) 吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1208和4-乙炔基-1-甲基吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：683.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.65(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84-7.61(m，3H)，7.49(d，J＝6.3Hz，2H)，7.09(dd，J＝11.8，5.9Hz，1H)，5.59(s，2H)，5.14(d，J＝7.2Hz，1H)，4.57-4.38(m，6H)，3.92(s，3H)，2.77(t，J＝9.4Hz，1H)，2.44(s，1H)。
实施例296：(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((3-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙 炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((3-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1209和4-乙炔基-1-甲基吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：701.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.48(s，1H)，8.03(s，1H)，7.78(d，J＝26.4Hz，3H)，7.72-7.55(m，2H)，7.51(d，J＝7.6Hz，2H)，7.09(s，1H)，5.71(s，2H)，5.16(s，1H)，4.78-4.49(m，J＝14.8Hz，3H)，4.47(d，J＝15.9Hz，3H)，3.94(s，3H)，2.77(d，J＝10.5Hz，1H)，2.58-2.38(m，1H)。
实施例300：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-[[1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-3- 基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-24和4-乙炔基-1-甲基吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：681.0(M+H+).1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.66(s，1H)，8.52(d，J＝1.3Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.93-7.79(m，2H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.67(dd，J＝12.5，7.4Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝11.3，6.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.67(s，2H)，5.25(q，J＝6.4，5.8Hz，1H)，4.94(dd，J＝15.6，7.5Hz，1H)，4.85-4.63(m，4H)，4.52(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.86(dt，J＝19.4，7.8Hz，1H)，2.66-2.46(m，1H)。
实施例301：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基) 乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-52和4-溴-1-甲基三唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：665.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.58(d，J＝1.3Hz，1H)，8.25-8.16(m，2H)，7.96-7.73(m，3H)，7.65(m，2H)，7.46-7.30(m，3H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.58(s，2H)，5.27(q，J＝6.8Hz，1H)，5.00(dd，J＝15.5，7.6Hz，1H)，4.84-4.58(m，3H)，4.55(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.15(s，3H)，2.96-2.80(m，1H)，2.65-2.47(m，1H)。
实施例302：(S)-2-(4-(6-((3-氯-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-2- 基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-2-(4-(6-((3-氯-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1210和4-乙炔基-1-甲基吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：681.0(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.56(d，J＝1.4Hz，1H)，8.52(d，J＝1.8Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.99(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.88-7.73(m，3H)，7.64(d，J＝1.6Hz，2H)，7.34(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，5.69(s，2H)，5.25(dd，J＝8.1，5.9Hz，1H)，4.97(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.85-4.75(m，3H)，4.75-4.63(m，1H)，4.53(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.93-2.78(m，1H)，2.68-2.51(m，1H)。
实施例303：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-(噻唑-5-基乙炔基)吡啶-2-基)甲 氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-(噻唑-5-基乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1204和5-乙炔基噻唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：668.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.07(s，1H)，8.56(s，1H)，8.30(s，1H)，8.18(s，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.86(dd，J＝10.1，1.6Hz，1H)，7.84-7.72(m，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(d，J＝7.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.67(d，J＝1.7Hz，2H)，5.20(d，J＝8.0Hz，1H)，4.77-4.51(m，5H)，4.51-4.35(m，1H)，2.79(dt，J＝16.5，7.6Hz，1H)，2.50(dd，J＝10.5，8.1Hz，1H)。
实施例304：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙 炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1211和4-乙炔基-1-甲基吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：676.2(M+H+).1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.54(s，1H)，8.17(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝10.9，6.3Hz，1H)，7.86-7.72(m，3H)，7.63(s，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，7.10(d，J＝1.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.52(s，2H)，5.25(q，J＝6.6Hz，1H)，4.95(dd，J＝15.6，7.5Hz，1H)，4.86-4.65(m，4H)，4.53(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.92(s，6H)，2.86(dt，J＝16.4，7.8Hz，1H)，2.70-2.48(m，1H)。
实施例305：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-((2-甲基嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-((2-甲基嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1212和5-乙炔基-2-甲基嘧啶按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：658.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.82(s，2H)，8.56(s，1H)，8.20(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.90-7.73(m，3H)，7.62-7.49(m，6H)，7.36(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.26(q，J＝6.7Hz，1H)，4.98(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.86-4.75(m，3H)，4.70(dd，J＝14.7，8.1Hz，1H)，4.54(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，2.87(dt，J＝19.7，8.1Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.65-2.53(m，1H)。
实施例306：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苄基) 氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1212和4-乙炔基-1-甲基吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：646.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.63-8.57(m，1H)，8.23(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.86-7.75(m，3H)，7.74-7.52(m，6H)，7.39(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.51(s，2H)，5.27(qd，J＝7.6，2.4Hz，1H)，5.01(dd，J＝15.5，7.6Hz，1H)，4.85-4.75(m，2H)，4.70(td，J＝7.8，6.0Hz，1H)，4.55(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.97-2.82(m，1H)，2.70-2.52(m，1H)。
实施例356：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙 炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-52和4-溴-1H-吡啶-2-酮按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：677.3(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝1.5Hz，1H)，7.88(t，J＝7.8Hz，1H)，7.84-7.76(m，2H)，7.68-7.58(m，2H)，7.58-7.49(m，2H)，7.47-7.44(m，1H)，7.41(td，J＝11.6，5.3Hz，2H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(d，J＝1.6Hz，1H)，6.24(d，J＝6.8Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.07(d，J＝6.3Hz，1H)，4.77(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(d，J＝14.6Hz，1H)，4.58-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.77-2.68(m，1H)，2.39(t，J＝9.9Hz，1H)。
实施例357：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶- 4-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-52和4-溴-1-甲基吡啶-2-酮按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：691.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.81(t，J＝3.2Hz，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.75(d，J＝6.9Hz，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.55-7.50(m，2H)，7.45(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，6.57(d，J＝1.8Hz，1H)，6.30(dd，J＝7.0，1.9Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.07(d，J＝7.0Hz，1H)，4.77(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.71-4.59(m，1H)，4.59-4.42(m，3H)，4.42-4.29(m，1H)，3.43(s，3H)，2.72(t，J＝9.1Hz，1H)，2.45-2.29(m，1H)。
实施例358：(S)-2-(4-(6-((6-氯-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-2- 基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-2-(4-(6-((6-氯-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1047和4-乙炔基-1-甲基吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：681.1(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.67(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.7，4.7Hz，2H)，7.36(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.06(d，J＝6.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.5，7.1Hz，1H)，4.62(d，J＝15.4Hz，1H)，4.57-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.72(d，J＝9.7Hz，1H)，2.39(q，J＝10.1，9.0Hz，1H)。
实施例359：(S)-2-(4-(6-((4-((5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)- 2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑- 6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-((5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1043和I-1048按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：707.3(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.77(s，1H)，7.69(s，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.56-7.49(m，1H)，7.44(dd，J＝10.7，1.5Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.07(d，J＝7.0Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.2Hz，1H)，4.63(d，J＝15.1Hz，1H)，4.56-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.77-2.68(m，1H)，2.39(t，J＝10.0Hz，1H)。
实施例360：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-甲氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙 炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-甲氧基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1046和4-乙炔基-1-甲基吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：677.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝1.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84-7.73(m，4H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.19(d，J＝7.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.12-5.02(m，1H)，4.77(dd，J＝15.5，7.1Hz，1H)，4.71-4.55(m，1H)，4.55-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)，2.72(dd，J＝12.2，5.9Hz，1H)，2.39(t，J＝9.9Hz，1H)。
实施例361：(S)-2-(4-(6-((4-((5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-氟苄 基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-((5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1043和I-1393按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：698.3(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.60(dd，J＝9.6，8.2Hz，2H)，7.52(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.46-7.33(m，3H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.08(dd，J＝9.3，6.6Hz，1H)，4.77(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.64(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.60-4.43(m，3H)，4.36(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.72(dt，J＝9.9，7.0Hz，1H)，2.39(ddd，J＝17.3，8.9，7.1Hz，1H)。
实施例362：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基) 吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1045和4-乙炔基-1-甲基吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：665.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝1.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.11(dd，J＝9.8，7.6Hz，1H)，7.90(t，J＝7.9Hz，1H)，7.87-7.74(m，3H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dt，J＝7.5，1.8Hz，2H)，7.40(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.07(d，J＝7.6Hz，1H)，4.77(dd，J＝1 5.6，7.0Hz，1H)，4.68-4.60(m，1H)，4.59-4.40(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.73(q，J＝8.1Hz，1H)，2.41(q，J＝9.9，8.9Hz，1H)。
实施例363：(S)-2-(4-(6-((2-氯-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-3- 基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-2-(4-(6-((2-氯-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1044和4-乙炔基-1-甲基吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：681.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝1.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83-7.74(m，3H)，7.67-7.59(m，3H)，7.59-7.52(m，1H)，7.39(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，5.57(s，2H)，5.13-5.03(m，1H)，4.77(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(d，J＝14.6Hz，1H)，4.56-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.72(dq，J＝13.0，6.7，5.9Hz，1H)，2.43-2.31(m，1H)。
实施例364：(S)-2-(4-(6-((4-((1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-氟苄基) 氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-((1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1043和I-1394按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：678.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84-7.76(m，2H)，7.62-7.54(m，4H)，7.51(d，J＝7.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝11.3，6.3Hz，2H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，5.52(s，2H)，5.06(dt，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.5，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.57-4.40(m，3H)，4.36(dd，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.76-2.69(m，1H)，2.39(s，1H)，2.35(s，3H)。
实施例390：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-(噻唑-5-基乙炔基)吡啶-2-基)甲 氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-(噻唑-5-基乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1269和5-乙炔基噻唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：686.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(d，J＝0.7Hz，1H)，8.63(t，J＝1.4Hz，1H)，8.30(d，J＝0.7Hz，1H)，8.15(d，J＝1.3Hz，1H)，8.09(dd，J＝10.4，1.7Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝10.6，6.5Hz，1H)，7.60-7.45(m，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.64(d，J＝1.8Hz，2H)，5.17-4.98(m，1H)，4.79(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.59-4.42(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.71(ddd，J＝16.8，9.5，4.9Hz，1H)，2.45-2.26(m，1H)。
实施例391：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((6-[[1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶- 3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1281和4-乙炔基-1-甲基吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：665.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(d，J＝2.2Hz，1H)，8.25-8.08(m，2H)，7.98-7.80(m，3H)，7.75(s，1H)，7.69-7.48(m，6H)，7.41(dd，J＝11.4，6.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.14-5.02(m，1H)，4.80(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.61-4.43(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.83-2.62(m，1H)，2.45-2.31(m，1H)。
实施例392：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基) 吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((3-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1269和4-乙炔基-1-甲基吡唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：683.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(t，J＝1.4Hz，1H)，8.22-8.07(m，2H)，7.94(dd，J＝10.5，1.7Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.80-7.68(m，2H)，7.55-7.45(m，2H)，7.39(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，5.61(d，J＝1.8Hz，2H)，5.07(qd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.6，2.7Hz，1H)，4.60-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.76-2.61(m，1H)，2.38(ddt，J＝11.1，8.7，7.0Hz，1H)。
实施例395：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基) 苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-20和5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：682.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝1.3Hz，1H)，7.94-7.77(m，3H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60-7.46(m，3H)，7.46-7.37(m，2H)，7.35(s，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.07(d，J＝7.0Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.71-4.62(m，1H)，4.60-4.43(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.72(dd，J＝12.3，6.2Hz，1H)，2.40(q，J＝9.8，8.5Hz，1H)。
实施例404：(S)-2-(4-(6-((5-((4-氰基苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-((4-氰基苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1333和4-乙炔基苯甲腈按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：669.4(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.94(d，J＝1.0Hz，2H)，8.54(s，1H)，8.16(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.91-7.76(m，3H)，7.76-7.63(m，3H)，7.63-7.49(m，2H)，7.31(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.67(s，2H)，5.24(qd，J＝7.4，2.3Hz，1H)，5.02-4.93(m，1H)，4.82-4.65(m，4H)，4.51(dt，J＝9.4，6.0Hz，1H)，2.98-2.75(m，1H)，2.62-2.42(m，1H)。
实施例405：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-(嘧啶-5-基乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-(嘧啶-5-基乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1332和5-乙炔基嘧啶按照程序6中描述的方式来制备。ES/MS m/z：644.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.12(s，1H)，8.93(s，2H)，8.58(d，J＝1.3Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.93-7.74(m，4H)，7.67-7.52(m，4H)，7.37(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.33-5.19(m，1H)，4.99(dd，J＝1 5.5，7.5Hz，1H)，4.85-4.66(m，4H)，4.54(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.96-2.77(m，1H)，2.58(ddt，J＝9.0，7.1，2.0Hz，1H)。
实施例157：2-[[4-[6-[[4-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-氟-苯基]甲氧基]-2-吡啶 基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序7
2-[[4-[6-[[4-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-氟-苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：将2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(50mg，0.077mmol)、2-环丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻唑(38.5mg，0.15mmol)、2N碳酸钠(0.08mL，0.16mmol)和(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(5.7mg，0.008mmol)悬浮于二噁烷(0.5mL)中。将反应混合物通过氮气脱气。之后，将反应混合物在微波反应器中加热至120℃持续30分钟。完成后，去除溶剂，并将粗残余物溶解于1mL的DMF中。然后将混合物过滤并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到所需产物。ES/MS：697.3(M+H+)。
2-[[4-[6-[[4-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-氟-苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例158)：将1mL的ACN和0.3mL的1N氢氧化锂加入到2-[[4-[6-[[4-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-氟-苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(20.0mg，0.029mmol)中。将混合物加热至80℃持续30分钟。完成后，将滤液通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到实施例158。ES/MS：683.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(d，J＝1.1Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.81(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.61(s，1H)，7.56(ddd，J＝7.9，5.0，3.4Hz，2H)，7.34(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，5.57(s，2H)，5.31-5.17(m，1H)，4.95(dd，J＝15.6，7.5Hz，1H)，4.85-4.73(m，3H)，4.73-4.64(m，1H)，4.54-4.44(m，1H)，2.94-2.78(m，1H)，2.68-2.48(m，1H)，2.48-2.31(m，1H)，1.19(dt，J＝8.2，3.3Hz，2H)，1.14-1.04(m，2H)。
实施例159：(S)-2-(4-(6-((4-(1-((1-氰基环丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氟 苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-2-(4-(6-((4-(1-((1-氰基环丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序7中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(d，J＝1.1Hz，1H)，8.16(td，J＝5.1，4.6，1.5Hz，2H)，8.01-7.85(m，2H)，7.81(t，J＝7.9Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61-7.47(m，2H)，7.47-7.36(m，2H)，7.33(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.33-5.18(m，1H)，4.97-4.90(m，1H)，4.82-4.63(m，4H)，4.52(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.31(s，2H)，2.93-2.75(m，1H)，2.67-2.46(m，1H)，1.38(dd，J＝7.4，5.3Hz，2H)，1.32(dd，J＝7.4，5.3Hz，2H)。
实施例160：(S)-2-(4-(6-((4-(2-环丙基噁唑-5-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-(2-环丙基噁唑-5-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序7中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.54(d，J＝1.4Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.81(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67-7.53(m，2H)，7.53-7.38(m，3H)，7.35(dd，J＝11.3，6.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，5.57(s，2H)，5.33-5.18(m，1H)，4.96(dd，J＝1 5.5，7.5Hz，1H)，4.83-4.73(m，3H)，4.73-4.64(m，1H)，4.53(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，2.95-2.80(m，1H)，2.57(dq，J＝11.6，7.4Hz，1H)，2.18(tt，J＝8.2，5.2Hz，1H)，1.22-1.05(m，4H)。
实施例161：(S)-2-(4-(6-((6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-氟吡啶-3-基)甲氧 基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序7中描述的方式来制备。多峰报告1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(d，J＝10.5Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.96-7.83(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝11.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.08(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.59-4.40(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.78(tt，J＝7.5，3.9Hz，1H)，2.82-2.63(m，1H)，2.40(ddt，J＝11.3，9.1，7.0Hz，1H)，1.15-1.04(m，2H)，1.03-0.94(m，2H)。
实施例162：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-氟-6-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4- 基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-氟-6-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序7中描述的方式来制备。多峰报告1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(d，J＝10.4Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.96-7.84(m，2H)，7.79(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.73(d，J＝11.3Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.62(p，J＝6.9Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，5.01-4.87(m，4H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.81-2.65(m，1H)，2.45-2.34(m，1H)。
实施例163：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲氧 基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序7中描述的方式来制备。多峰报告1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.46(s，1H)，8.15(d，J＝1.3Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58-7.41(m，1H)，7.37-7.20(m，3H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.06(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.78(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.64(dd，J＝15.6，2.7Hz，1H)，4.56-4.29(m，4H)，3.78(tt，J＝7.5，3.9Hz，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.47-2.34(m，1H)，2.33(s，3H)，1.12-0.93(m，4H)。
实施例387：(S)-2-((3′-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧 基)-2，4′，5-三氟-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-((3′-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)-2，4′，5-三氟-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1280和1-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑按照程序7中描述的方式来制备。ES/MS m/z：700.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.23(s，1H)，8.15(d，J＝1.2Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.84(t，J＝59.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.46-7.34(m，2H)，7.31-7.20(m，1H)，5.63(s，2H)，5.11-5.02(m，1H)，4.79(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.59-4.42(m，3H)，4.41-4.32(m，1H)，2.72(ddt，J＝15.8，12.4，6.0Hz，1H)，2.47-2.31(m，1H)。
实施例164：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4- 基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序8
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：在0℃下，向2-[[2，5-二氟-4-(6-氧代-1H-吡啶-2-基)苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(50.0mg，0.107mmol)、[2-氟-4-[1-(氧杂环丁-3-基)吡唑-4-基]苯基]甲醇(35.4mg，0.143mmol)和三苯基膦(84.5mg，0.322mmol)在THF(4mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1000mmol/L，0.322mL，0.322mmol)溶液。接着，将溶液逐渐温热至室温并搅拌2小时。时间结束后，将混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并通过快速色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS：696.2(M+H+)。
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例164)：在40mL反应小瓶中，将2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[1-(氧杂环丁-3-基)吡唑-4-基]苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(42.4mg，0.0609mmol)和氢氧化锂一水合物(300mmol/L，0.609mL，0.183mmol)在CH3CN(3mL)中的悬浮液在100℃下加热20分钟。时间结束后，向溶液中加入0.180mL的1M柠檬酸。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。接着，将粗产物通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/H2O)纯化。将所得产物级分用EtOAc稀释并用碳酸氢钠溶液中和。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到实施例164。ES/MS：682.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.49(d，J＝1.4Hz，1H)，8.20(d，J＝0.8Hz，1H)，8.15-8.08(m，1H)，7.99(s，1H)，7.93(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.80(t，J＝7.9Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58-7.46(m，2H)，7.46-7.34(m，2H)，7.31(dd，J＝11.3，6.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，5.63-5.57(m，1H)，5.55(s，2H)，5.24(qd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，5.08(s，2H)，5.06(s，2H)，4.83-4.63(m，5H)，4.51(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，2.94-2.75(m，1H)，2.63-2.44(m，1H)。
实施例165：(S)-2-(4-(6-((2-氨基甲酰基噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5- 二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序9
(S)-2-(4-(6-((2-氰基噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将5-(溴甲基)噻唑-2-甲腈(96mg，0.47mmol)、2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(165mg，0.35mmol)和碳酸铯(185mg，0.57mmol)在CH3CN(3mL)中的悬浮液在60℃下加热1小时。时间结束后，将混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并通过快速色谱法(洗脱剂：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS：588.0(M+H+)。
(S)-2-(4-(6-((2-氨基甲酰基噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例165)：在40mL反应小瓶中，将2-[[4-[6-[(2-氰基噻唑-5-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(121mg，0.206mmol)和氢氧化锂一水合物(300mmol/L，2.06mL，0.617mmol)在CH3CN(5mL)中的悬浮液在100℃下加热，直至腈完全转化为酰胺。转化后加入0.617mL的1M柠檬酸。有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/H2O)纯化。将所得产物级分用EtOAc稀释并用碳酸氢钠溶液中和。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到实施例165。ES/MS：592.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02-7.94(m，4H)，7.85-7.73(m，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，5.79(d，J＝0.8Hz，2H)，5.29-5.16(m，1H)，4.74(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.69-4.41(m，6H)，2.88-2.67(m，1H)，2.59-2.41(m，1H)。
实施例166和167：
(S)-2-(4-(6-((2-氰基噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例166)和(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-(噻唑-5-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例167)：在0℃下，向2-[[4-[6-[(2-氨基甲酰基噻唑-5-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(78.2mg，0.132mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中加入吡啶(0.0539mL，0.667mmol)。接着，缓慢加入三氟乙酸酐(TFAA-0.0372mL，0.267mmol)在THF(1.0mL)中的溶液。接着，连续加入三氟乙酸酐的等分试样，直至酰胺完全转化为腈。转化后，将混合物用2M碳酸钠溶液(650μL)小心地中和。一旦中和，将溶液用EtOAc和水分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/H2O)纯化。将所得产物级分用EtOAc稀释并用碳酸氢钠溶液中和。将有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到标题产物。
(S)-2-(4-(6-((2-氰基噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例166)：ES/MS：574.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.6，6.4Hz，1H)，7.84(t，J＝7.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝1 1.5，6.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，5.84(d，J＝0.8Hz，2H)，5.21(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.69-4.48(m，5H)，4.45(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，2.81(dtd，J＝11.5，8.2，6.0Hz，1H)，2.62-2.42(m，1H)。
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-(噻唑-5-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例1 67)：ES/MS：549.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.97(d，J＝0.8Hz，1H)，8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，8.01-7.95(m，4H)，7.85-7.75(m，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.3，1.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，5.78(d，J＝0.8Hz，2H)，5.20(qd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.7，6.9Hz，1H)，4.69-4.48(m，5H)，4.45(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，2.80(dtd，J＝11.5，8.1，6.0Hz，1H)，2.50(ddt，J＝11.4，9.2，7.2Hz，1H)。
实施例168：(S)-2-(4-(6-((2-氰基噁唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((2-氰基噁唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序9中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.83(t，J＝7.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.30-7.15(m，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，5.63(d，J＝0.7Hz，2H)，5.21(tt，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.7，6.9Hz，1H)，4.68-4.37(m，7H)，2.81(dtd，J＝11.4，8.2，6.1Hz，1H)，2.50(ddt，J＝11.5，9.2，7.1Hz，1H)。
实施例169：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-(噁唑-5-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧 杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-(噁唑-5-基甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序9中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.06-7.90(m，2H)，7.79(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.20(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，5.56(s，2H)，5.20(qd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.7，6.9Hz，1H)，4.69-4.40(m，6H)，2.80(dtd，J＝11.4，8.1，6.1Hz，1H)，2.50(ddt，J＝11.4，9.2，7.2Hz，1H)。
实施例170：(S)-2-(4-(6-((2-氰基噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((2-氰基噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序9中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝10.3，3.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.67(d，J＝0.8Hz，2H)，5.20(qd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.69-4.39(m，6H)，2.80(dtd，J＝11.4，8.2，6.1Hz，1H)，2.50(ddt，J＝11.5，9.1，7.2Hz，1H)。
实施例171：(S)-2-(4-(6-((5-氨基甲酰基呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5- 二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氨基甲酰基呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序9中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.99-7.84(m，2H)，7.80(dd，J＝8.5，1.6Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.5，5.9Hz，2H)，7.11(d，J＝3.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝3.4Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.69-4.24(m，5H)，2.87-2.62(m，1H)，2.45-2.29(m，1H)。
实施例172：(S)-2-(4-(6-((4-氨基甲酰基-2，5-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2， 5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氨基甲酰基-2，5-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序9中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.56(t，J＝1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.93-7.80(m，2H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66-7.53(m，2H)，7.38(ddd，J＝16.7，11.0，5.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，5.59(s，2H)，5.35-5.18(m，1H)，4.97(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.84-4.75(m，3H)，4.74-4.63(m，1H)，4.53(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.94-2.80(m，1H)，2.57(dq，J＝11.5，7.4Hz，1H)。
实施例173：(S)-2-(4-(6-((6-氨基甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟 苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-氨基甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序9中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(s，1H)，8.75(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，8.32-8.17(m，1H)，8.17-8.01(m，3H)，7.96(t，J＝8.3Hz，1H)，7.91-7.76(m，2H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.41-7.23(m，2H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.58(s，2H)，5.06-4.96(m，1H)，4.84(t，J＝2.6Hz，1H)，4.71(dd，J＝15.5，7.2Hz，1H)，4.53-4.42(m，2H)，4.38-4.29(m，1H)，4.00(ddd，J＝12.1，7.5，5.1Hz，1H)，2.82-2.64(m，1H)，2.44-2.29(m，1H)。
实施例174：2-(4-(6-((6-氨基甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟 苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((6-氨基甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序9中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.76(dd，J＝2.0，0.9Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.22(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.17-7.99(m，2H)，7.93-7.72(m，3H)，7.58(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝1 1.2，6.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.63(s，2H)，4.86-4.70(m，4H)，3.84(t，J＝4.9Hz，2H)，3.33(s，，3H)，2.67(s，3H)。
实施例175和176：(S)-2-(4-(6-((6-((氰基甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧 基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施 例175)和(S)-2-(4-(6-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸和(S)-2-(4-(6- ((6-((氰基甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环 丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序10
(S)-2-(4-(6-((6-((氰基甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：在8mL反应小瓶中，将2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(80.0mg，0.177mmol)、双(频哪醇合)二硼(54.9mg，0.216mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；PdCl2(dPPf)(19.7mg，0.0266mmol)和丙酸钾(59.7mg，0.532mmol)在二噁烷(1.5mL)中的悬浮液用Ar脱气5分钟。时间结束后，将混合物在110℃下加热1小时。此后，LCMS显示溴化物完全转化。将混合物冷却至室温。加入碳酸钠(2.00M，0.233mL，0.467mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。该时间结束后，向反应混合物中加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；PdCl2(dppf)(13.1mg，0.0176mmol)和5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-N-(氰基甲基)吡啶-2-甲酰胺(85.1mg，0.245mmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液。将反应混合物用氩气脱气5分钟，然后在90℃下加热2小时。接着，将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需化合物。ES/MS：639.2。
(S)-2-(4-(6-((6-((氰基甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例175)和(S)-2-(4-(6-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例176)：在40mL反应小瓶中，将2-[[4-[6-[[6-(氰基甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(86.4mg，0.135mmol)和氢氧化锂一水合物(300mmol/L，1.35mL，0.406mmol)在CH3CN(5mL)中的悬浮液在100℃下加热5分钟。时间结束后，再加入LiOH(0.406mL)并继续加热25分钟。此后，用EtOAc和盐水稀释该溶液。一旦溶液被稀释，便加入0.406mL 1M柠檬酸。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/H2O)纯化。将所得产物级分用EtOAc稀释并用碳酸氢钠溶液中和。将有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到标题产物。
(S)-2-(4-(6-((6-((氰基甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例175)：ES/MS：625.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.16-8.02(m，2H)，7.99(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.85-7.70(m，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，5.63(s，2H)，5.19(qd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，4.78-4.40(m，7H)，4.37(s，2H)，2.79(dtd，J＝11.4，8.2，6.1Hz，1H)，2.49(ddt，J＝11.5，9.2，7.2Hz，1H)。
(S)-2-(4-(6-((6-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例176)：ES/MS：643.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.80(t，J＝1.4Hz，1H)，8.32(d，J＝1.4Hz，1H)，8.11(qd，J＝8.0，1.5Hz，2H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.85-7.71(m，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.65(s，2H)，5.29-5.14(m，1H)，4.77-4.48(m，6H)，4.45(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，4.10(s，2H)，2.86-2.67(m，1H)，2.58-2.40(m，1H)。
实施例177：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.50-7.38(m，1H)，7.12(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝1.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，5.48(s，2H)，5.13(qd，J＝6.8，2.8Hz，1H)，4.66-4.27(m，6H)，3.71(s，3H)，2.69(dtd，J＝11.5，8.1，6.0Hz，1H)，2.37(ddt，J＝11.5，9.0，7.2Hz，1H)。
实施例178：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝1.5Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝10.5，6.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.66(t，J＝7.9Hz，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.31-7.22(m，2H)，7.17(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，5.48(s，2H)，5.18(qd，J＝6.9，2.7Hz，1H)，4.72-4.57(m，2H)，4.57-4.35(m，4H)，2.89-2.66(m，1H)，2.43(ddt，J＝11.3，8.9，7.2Hz，1H)。
实施例179：(S)-2-(4-(6-((1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2， 5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝1.5Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.90(dd，J＝10.5，6.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.9Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.17(d，J＝6.3Hz，2H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.17(qd，J＝6.8，2.8Hz，1H)，4.68-4.56(m，2H)，4.56-4.34(m，4H)，3.63(s，3H)，2.81-2.64(m，1H)，2.52(s，3H)，2.47-2.35(m，1H)。
实施例180：(S)-2-(4-(6-((1-(二氟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((1-(二氟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，1H)，8.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.98-7.89(m，1H)，7.85(t，J＝7.9Hz，1H)，7.82-7.72(m，2H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(d，J＝6.0Hz，2H)，7.39(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，5.28(s，2H)，5.08(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.58-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.49-2.28(m，1H)。
实施例181：(S)-2-(4-(6-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)- 1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝1 0.5，6.5Hz，1H)，7.86(t，J＝7.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.34(d，J＝2.1Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.08(qd，J＝6.9，2.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.5，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.72(tdd，J＝9.8，8.0，4.1Hz，1H)，2.40(ddt，J＝11.1，8.8，6.9Hz，1H)。
实施例182：(R)-2-(4-(6-((5-氰基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(R)-2-(4-(6-((5-氰基噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.48(s，1H)，7.96(t，J＝7.8Hz，1H)，7.92-7.76(m，2H)，7.66-7.58(m，2H)，7.46(dd，J＝11.3，6.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，5.89(s，2H)，5.01(d，J＝6.7Hz，1H)，4.58-4.48(m，2H)，4.49-4.31(m，2H)，3.82-3.72(m，2H)，1.33(s，3H)，0.60(s，3H)。
实施例183：(S)-2-(4-(6-((6-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基) 吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.77(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.18-8.02(m，2H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.87-7.71(m，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，5.63(s，2H)，5.19(tt，J＝7.1，3.5Hz，1H)，4.80-4.36(m，7H)，2.80(dtd，J＝10.8，7.9，5.8Hz，1H)，2.59-2.41(m，1H)，1.70-1.52(m，2H)，1.44-1.31(m，2H)。
实施例184：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲 氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.77(s，1H)，8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.82(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(dd，J＝10.7，6.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，5.72(s，2H)，5.18(tt，J＝7.2，3.7Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.68-4.38(m，5H)，2.91-2.65(m，1H)，2.56-2.36(m，1H)，1.67-1.54(m，2H)，1.46-1.35(m，2H)。
实施例185：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲 氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.76(s，1H)，8.29-8.03(m，2H)，7.81(t，J＝7.9Hz，1H)，7.75(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝11.2，1.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.15(qd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，4.72(dd，J＝15.7，7.1Hz，1H)，4.67-4.46(m，4H)，4.43(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.78(dtd，J＝11.4，8.2，6.1Hz，1H)，2.47(ddt，J＝11.5，9.1，7.2Hz，1H)，1.66-1.51(m，2H)，1.44-1.34(m，2H)。
实施例186：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((1-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)吡啶- 3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((1-(二氟甲基)环丙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.77(s，1H)，8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.82(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(dd，J＝10.7，6.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.99(t，J＝57.3Hz，1H)，5.71(s，2H)，5.19(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.72(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.68-4.33(m，5H)，2.79(dtd，J＝11.4，8.1，6.1Hz，1H)，2.49(ddt，J＝11.5，9.1，7.2Hz，1H)，1.23-1.15(m，2H)，1.05(p，J＝2.5Hz，2H)。
实施例187：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((3-氰基氧杂环丁-3-基)氨基甲酰基)吡啶- 3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((3-氰基氧杂环丁-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.82(s，1H)，8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.83(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.73(s，2H)，5.19(qd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，5.03(d，J＝7.3Hz，2H)，4.90(dd，J＝8.8，1.9Hz，2H)，4.73(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.68-4.35(m，6H)，2.97-2.68(m，1H)，2.49(ddt，J＝11.5，9.1，7.1Hz，1H)。
实施例188：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((3-氰基氧杂环丁-3-基)氨基甲酰基)吡啶- 3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((3-氰基氧杂环丁-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.82(s，1H)，8.17(s，1H)，8.16(d，J＝1.3Hz，1H)，7.83(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝11.1，1.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.73(s，2H)，5.16(tt，J＝7.6，3.8Hz，1H)，5.03(d，J＝7.3Hz，2H)，4.93-4.89(m，2H)，4.73(dd，J＝15.7，7.1Hz，1H)，4.68-4.34(m，6H)，2.91-2.66(m，1H)，2.57-2.37(m，1H)。
实施例189：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((1-氰基环丁基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲 氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((1-氰基环丁基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.80(s，1H)，8.32(d，J＝1.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.83(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.73(s，2H)，5.19(qd，J＝7.0，2.5Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.68-4.32(m，6H)，2.92-2.70(m，3H)，2.70-2.41(m，3H)，2.21(dt，J＝11.6，8.6Hz，1H)，2.16-2.04(m，1H)。
实施例190：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((1-氰基环丁基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲 氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((1-氰基环丁基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.78(s，1H)，8.15(d，J＝1.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.81(t，J＝7.9Hz，1H)，7.75(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.63(d，J＝1.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.15(qd，J＝7.2，2.5Hz，1H)，4.72(dd，J＝15.7，7.1Hz，1H)，4.67-4.35(m，6H)，2.79(ddt，J＝11.2，8.6，4.7Hz，3H)，2.65-2.52(m，2H)，2.52-2.38(m，1H)，2.32-2.15(m，1H)，2.10(tdd，J＝9.4，6.9，4.7Hz，1H)。
实施例191：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基) 甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(s，1H)，9.43(t，J＝6.6Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.90(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84-7.74(m，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，5.68(s，2H)，5.07(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.57-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.07(qd，J＝9.6，6.5Hz，2H)。
实施例192：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((2，2-二氟乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲 氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((2，2-二氟乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.78(s，1H)，8.31(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02-7.94(m，1H)，7.88-7.71(m，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝7.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，6.20-5.80(m，1H)，5.71(s，2H)，5.18(d，J＝7.6Hz，1H)，4.66-4.55(m，2H)，4.55-4.37(m，2H)，3.84-3.67(m，2H)，3.03-2.71(m，1H)，2.48(s，1H)。
实施例193：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酰 基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.74(s，1H)，8.35(d，J＝1.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.01(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.88-7.73(m，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.20(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.69(s，2H)，5.18(td，J＝7.7，7.3，5.2Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.7，7.1Hz，1H)，4.62(dt，J＝15.4，3.6Hz，3H)，4.53(d，J＝16.8Hz，1H)，4.43(d，J＝4.6Hz，3H)，3.82(s，3H)，2.89-2.38(m，2H)。
实施例194：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)吡啶- 3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，8.88(s，1H)，8.26(s，1H)，8.17(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.71(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝7.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.10-5.01(m，1H)，4.75(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.66-4.57(m，1H)，4.57-4.40(m，3H)，4.35(dt，J＝8.8，5.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.69-2.65(m，1H)，2.41-2.29(m，1H)。
实施例195：(S)-2-r4-(6-((4-氯-6-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基甲酰 基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.74(s，1H)，9.39(t，J＝6.2Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.90(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84-7.76(m，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.26(d，J＝1.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，6.13(d，J＝1.8Hz，1H)，5.67(s，2H)，5.07(qd，J＝6.9，2.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.55-4.47(m，4H)，4.47-4.40(m，1H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.75-2.66(m，1H)，2.43-2.28(m，1H)。
实施例196：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酰基)吡啶- 3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.91(s，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.86-7.74(m，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.44-7.33(m，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.25(d，J＝2.0Hz，1H)，5.72(s，2H)，5.07(d，J＝7.3Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.5，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.56-4.39(m，3H)，4.35(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.79-2.62(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)。
实施例197：(S)-2-(4-(6-((6-[[1-氰基环丙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基) 吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。多峰报告1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，8.79(d，J＝1.9Hz，1H)，8.22-8.03(m，3H)，7.90(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.41(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，5.63(s，2H)，5.08(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.6，2.7Hz，1H)，4.60-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.72(dtd，J＝11.4，8.3，6.4Hz，1H)，2.39(ddt，J＝11.3，9.1，7.1Hz，1H)，1.62-1.48(m，2H)，1.45-1.27(m，2H)。
实施例198：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。多峰报告1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(q，J＝4.8Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.16(d，J＝1.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.60-7.45(m，2H)，7.41(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.67(s，2H)，5.07(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.60-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，2.78-2.63(m，1H)，2.45-2.31(m，1H)。
实施例199：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((2-氰基丙-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基) 甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-((2-氰基丙-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.84(s，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85-7.72(m，2H)，7.66-7.52(m，2H)，7.39(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.07(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.72(dtd，J＝11.3，8.2，6.3Hz，1H)，2.44-2.25(m，1H)，1.72(s，6H)。
实施例200：2-(4-(6-((4-氯-6-(((R)-1-氰基乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧 基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(((R)-1-氰基乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89-7.74(m，2H)，7.72-7.50(m，2H)，7.40(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.69(s，2H)，5.17-4.94(m，2H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.86-2.65(m，1H)，2.39(ddt，J＝11.2，9.0，6.9Hz，1H)，1.55(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例201：2-(4-(6-((4-氯-6-(((S)-1-氰基乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧 基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(((S)-1-氰基乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.23(s，1H)，8.14(s，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.88-7.75(m，2H)，7.56(t，J＝7.3Hz，2H)，7.39(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.69(s，2H)，5.20-4.95(m，2H)，4.74(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.61(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，4.36(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.84-2.65(m，1H)，2.47-2.27(m，1H)，1.55(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例202：(R)-2-(4-(6-((6-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基) 吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(R)-2-(4-(6-((6-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，8.79(d，J＝1.9Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.17-8.03(m，2H)，7.95-7.79(m，3H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝11.2，6.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，5.64(s，2H)，5.04(d，J＝6.6Hz，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.49-4.36(m，2H)，3.83-3.70(m，2H)，1.58-1.50(m，2H)，1.33(d，J＝4.1Hz，5H)，0.61(s，3H)。
实施例203：(S)-2-(4-(2-((4-氨基甲酰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2，5-二 氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(2-((4-氨基甲酰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序10中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.72(d，J＝5.2Hz，1H)，8.53(dd，J＝1.5，0.7Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝10.4，6.1Hz，1H)，7.82-7.62(m，5H)，7.43(dd，J＝11.3，5.9Hz，1H)，5.69(s，2H)，5.27(tt，J＝7.5，3.8Hz，1H)，5.01-4.92(m，1H)，4.85-4.64(m，4H)，4.52(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，2.87(dtd，J＝11.5，8.2，6.2Hz，1H)，2.57(ddt，J＝11.6，9.1，7.2Hz，1H)，1.96(s，1H)。
实施例254：(S)-2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1223和I-82按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：611.1(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.89(s，1H)，8.17(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.98(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70-7.59(m，2H)，7.41(dd，J＝11.2，6.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，5.72(s，2H)，5.13(d，J＝6.5Hz，1H)，4.79-4.59(m，3H)，4.53(dd，J＝11.6，6.7Hz，1H)，4.00(d，J＝8.9Hz，1H)，3.84(d，J＝8.9Hz，1H)，1.41(s，3H)，0.75(s，3H)。
实施例255：(S)-2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟 苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1224和I-82按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：629.1(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.85(s，1H)，8.13(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73-7.61(m，3H)，7.38(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，5.80(s，2H)，5.10(d，J＝6.5Hz，1H)，4.74-4.56(m，3H)，4.52(dd，J＝11.5，6.8Hz，1H)，3.99(d，J＝8.9Hz，1H)，3.84(d，J＝8.9Hz，1H)，1.40(s，3H)，0.74(s，3H)。
实施例256：2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1139和I-1180按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：628.4(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(d，J＝1.5Hz，1H)，7.90(ddd，J＝10.0，7.5，2.3Hz，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，5.83(s，2H)，4.67-4.37(m，6H)，4.24(s，1H)，4.11(d，J＝6.3Hz，1H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，0.90-0.78(m，2H)，0.73(d，J＝5.0Hz，2H)。
实施例257：(S)-2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄 基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1223和I-1076按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：607.5(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.93(s，1H)，8.22(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.3，7.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝10.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，5.64(s，2H)，5.16(d，J＝6.4Hz，1H)，4.79-4.61(m，3H)，4.52(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，4.01(d，J＝9.0Hz，1H)，3.84(d，J＝8.9Hz，1H)，2.38(s，3H)，1.37(s，3H)，0.73(s，3H)。
实施例258：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2-氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧 基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2-氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1244和I-1076按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：622.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.93(s，1H)，8.22(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.3，7.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝10.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，5.64(s，2H)，5.16(d，J＝6.4Hz，1H)，4.79-4.61(m，3H)，4.52(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，4.01(d，J＝9.0Hz，1H)，3.84(d，J＝8.9Hz，1H)，2.38(s，3H)，1.37(s，3H)，0.73(s，3H)。
实施例260：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-((3′-((5-乙氧基-1，3，4-噻 二唑-2-基)甲氧基)-4′，5-二氟-2-甲基-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-((3′-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-4′，5-二氟-2-甲基-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1183和I-1076按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：635.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.69(s，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29-7.15(m，3H)，7.04(d，J＝10.5Hz，1H)，6.98(ddd，J＝8.3，4.3，2.1Hz，1H)，5.45(s，2H)，4.94(s，1H)，4.64-4.52(m，3H)，4.52-4.40(m，3H)，3.96(d，J＝8.7Hz，1H)，3.80(d，J＝8.8Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H)，1.34(s，3H)，0.66(s，3H)。
实施例261：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2-氟-4-(6-((5-甲氧基-1， 3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2-氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1090和I-1076按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：604.4(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.67(s，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.85(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(d，J＝10.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝9.3，7.5Hz，2H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，5.62(s，2H)，4.52-4.42(m，3H)，4.14(s，3H)，3.97(d，J＝8.7Hz，1H)，3.79(d，J＝8.7Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.32(s，3H)，0.64(s，3H)。
实施例262：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻 二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1139和I-1076按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：636.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.68(s，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.79-7.60(m，2H)，7.30(d，J＝10.6Hz，1H)，7.27-7.18(m，2H)，5.69(s，2H)，4.93(s，1H)，4.67-4.49(m，3H)，4.49-4.35(m，3H)，3.96(d，J＝8.8Hz，1H)，3.79(d，J＝8.8Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)，1.32(s，3H)，0.64(s，3H)。
实施例263：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻 二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，3，6-三氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，3，6-三氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1145和I-1231按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：640.4(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.69(s，1H)，7.95(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.81(ddd，J＝10.6，5.7，2.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，5.73(s，2H)，5.09(d，J＝6.7Hz，1H)，4.71(dd，J＝11.1，1.6Hz，1H)，4.67-4.56(m，2H)，4.56-4.50(m，2H)，4.43(d，J＝17.0Hz，1H)，3.97(d，J＝8.7Hz，1H)，3.84(d，J＝8.7Hz，1H)，1.54-1.39(m，6H)，0.77(s，3H)。
实施例264：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻 二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1145和I-1076按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：618.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.68(s，1H)，7.99(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.85(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(d，J＝10.6Hz，1H)，7.22(t，J＝7.9Hz，2H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.92(d，J＝7.9Hz，1H)，4.64-4.40(m，6H)，3.97(d，J＝8.8Hz，1H)，3.79(d，J＝8.8Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)，1.32(s，3H)，0.64(s，3H)。
实施例265：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻 二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，3，6-三氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，3，6-三氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1139和I-1185按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：658.6(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.67(s，1H)，7.95(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.82-7.64(m，3H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，5.82(s，2H)，5.08(d，J＝6.8Hz，1H)，4.72(d，J＝11.0Hz，1H)，4.68-4.51(m，4H)，4.42(d，J＝17.1Hz，1H)，3.99(d，J＝8.7Hz，1H)，3.84(d，J＝8.7Hz，1H)，1.50-1.40(m，6H)，0.77(s，3H)。
实施例270：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2，3，6-三氟-4-(5-氟-6- ((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2，3，6-三氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1244和I-1231按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：644.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.83(s，1H)，8.09(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.88-7.79(m，1H)，7.79-7.66(m，3H)，5.82(s，2H)，5.16(d，J＝6.6Hz，1H)，4.82-4.66(m，2H)，4.66-4.47(m，2H)，4.18(s，3H)，3.99(d，J＝8.7Hz，1H)，3.86(d，J＝8.8Hz，1H)，1.48(s，3H)，0.81(s，3H)。
实施例273：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-甲氧 基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1 090和I-1231按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：626.9(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.85(s，1H)，8.11(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.98-7.82(m，2H)，7.76-7.63(m，2H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，5.74(s，2H)，5.17(d，J＝6.5Hz，1H)，4.84-4.64(m，3H)，4.57(dd，J＝11.6，6.8Hz，1H)，4.16(s，3H)，4.00(d，J＝8.8Hz，1H)，3.87(d，J＝8.8Hz，1H)，1.48(s，3H)，0.81(s，3H)。
实施例281A：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-甲 基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1207和I-1185按照程序10中描述的方式来制备，然后对所得外消旋产物进行制备型手性SFC(DaicelChiralpak AD-H柱，EtOH/CO2洗脱液)；实施例281A是两种立体异构体的较晚洗脱物。ES/MSm/z：610.5(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.83(s，1H)，8.09(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.92(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83(ddd，J＝10.6，5.6，2.1Hz，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.89(s，2H)，5.17(d，J＝6.5Hz，1H)，4.78(d，J＝17.4Hz，1H)，4.75-4.67(m，1H)，4.64-4.52(m，2H)，3.99(d，J＝8.9Hz，1H)，3.87(d，J＝8.8Hz，1H)，2.75(s，3H)，1.48(s，3H)，0.81(s，3H)。
实施例281B：(R)-1-(4，4二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-甲 基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(R)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1207和I-1185按照程序10中描述的方式来制备，然后对所得外消旋产物进行制备型手性SFC(DaicelChiralpak AD-H柱，EtOH/CO2洗脱液)；实施例281B是两种立体异构体的较早洗脱物。ES/MSm/z：610.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.84(s，1H)，8.10(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.96-7.78(m，2H)，7.74-7.64(m，2H)，7.04-6.91(m，1H)，5.89(s，2H)，5.17(d，J＝6.5Hz，1H)，4.78(d，J＝17.4Hz，1H)，4.71(d，J＝11.3Hz，1H)，4.65-4.52(m，2H)，4.00(d，J＝8.8Hz，1H)，3.87(d，J＝8.8Hz，1H)，2.75(s，3H)，1.48(s，3H)，0.81(s，3H)。
实施例282：1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-甲氧基- 1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1090和I-1185按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：626.7(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.79(s，1H)，8.05(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.97-7.83(m，2H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，5.51(s，2H)，5.14(d，J＝6.5Hz，1H)，4.77-4.66(m，2H)，4.66-4.51(m，2H)，4.06(s，1H)，3.99(d，J＝8.8Hz，1H)，3.86(d，J＝8.8Hz，1H)，1.48(d，J＝2.3Hz，3H)，0.80(s，3H)。
实施例283：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1207和I-105按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：610.4(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57(s，1H)，7.94(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.85(t，J＝7.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝11.0，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.88(s，2H)，4.98(d，J＝6.6Hz，1H)，4.65-4.43(m，4H)，3.94(d，J＝8.8Hz，1H)，3.80(d，J＝8.8Hz，1H)，2.74(s，3H)，1.36(s，3H)，0.68(s，3H)。
实施例290：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1207和I-82按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：592.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.87(s，1H)，8.15(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.98(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，5.88(s，2H)，5.12(d，J＝6.6Hz，1H)，4.80-4.59(m，3H)，4.52(dd，J＝11.5，6.8Hz，1H)，4.00(d，J＝8.9Hz，1H)，3.84(d，J＝8.9Hz，1H)，2.75(s，3H)，1.41(s，3H)，0.75(s，3H)。
实施例313：(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1130和I-14按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：653.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(t，J＝1.3Hz，1H)，8.16(d，J＝1.3Hz，1H)，7.93(dd，J＝10.2，8.3Hz，1H)，7.79(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.66-7.56(m，1H)，7.51(dd，J＝11.4，1.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，5.97(s，2H)，5.07(d，J＝7.0Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.65(d，J＝14.5Hz，1H)，4.59-4.42(m，3H)，4.35(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，2.71(dd，J＝16.8，8.9Hz，1H)，2.37(dd，J＝19.2，8.8Hz，1H)。
实施例315：2-(2-氯-5-氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2-氯-5-氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1090和I-1278按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：602.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝7.2Hz，1H)，8.11(d，J＝1.3Hz，1H)，7.93(t，J＝7.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝11.4，1.3Hz，1H)，7.45(d，J＝11.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，5.73(s，2H)，4.63(t，J＝5.1Hz，2H)，4.54(s，2H)，4.11(s，3H)，3.70(t，J＝5.0Hz，2H)，3.22(s，3H)。
实施例337：(S)-2-(4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2- 基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(S)-2-(4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1076和I-1078按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：655.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.48(s，1H)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝10.4，8.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37-7.27(m，3H)，5.81(s，2H)，5.00(d，J＝6.6Hz，1H)，4.56-4.38(m，3H)，4.33(d，J＝16.8Hz，1H)，3.92(s，26H)，3.78(d，J＝8.6Hz，1H)，3.73(d，J＝8.6Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.17(s，1H)，2.13(s，2H)，2.08(s，1H)，1.31(s，3H)，0.59(s，3H)。
实施例338：(S)-2-(4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-108和I-1078按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：677.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(s，1H)，8.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96-7.81(m，2H)，7.62(dd，J＝7.4，2.7Hz，1H)，7.56-7.43(m，2H)，5.92(s，2H)，5.03(d，J＝6.5Hz，1H)，4.59-4.48(m，2H)，4.47-4.35(m，2H)，3.91(s，33H)，3.74(q，J＝8.7Hz，2H)，2.25-2.01(m，3H)，1.33(s，3H)，0.61(s，3H)。
实施例339：(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-82和I-1089按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：625.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，1H)，8.48(s，1H)，7.98-7.86(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.2，3.2Hz，2H)，7.47(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，5.84(s，2H)，5.01(d，J＝6.6Hz，1H)，4.57-4.48(m，2H)，4.44(dd，J＝11.1，6.8Hz，1H)，4.38(d，J＝16.9Hz，1H)，4.12(s，3H)，3.81-3.70(m，2H)，1.33(s，3H)，0.60(s，3H)。
实施例340：(S)-2-(4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-82和I-1078按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：658.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.79(s，1H)，8.48(s，1H)，8.19(t，J＝1.8Hz，1H)，7.96-7.76(m，3H)，7.62(dd，J＝8.4，2.9Hz，2H)，7.46(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，5.91(s，2H)，5.01(d，J＝6.6Hz，1H)，4.57-4.48(m，2H)，4.48-4.33(m，2H)，3.81-3.70(m，2H)，2.18(s，1H)，2.13(s，2H)，2.08(s，1H)，1.33(s，3H)，0.60(s，3H)。
实施例341：2-(4-(6-((5-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟 苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((5-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-108和I-1336按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：644.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(s，1H)，8.17(t，J＝2.4Hz，1H)，7.99-7.84(m，2H)，7.61(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.56-7.38(m，3H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，5.84(s，2H)，5.03(d，J＝6.6Hz，1H)，4.59-4.48(m，2H)，4.47-4.35(m，2H)，3.75(q，J＝8.7Hz，2H)，1.33(s，3H)，0.61(s，3H)。
实施例342：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-82和I-1090按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：608.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，1H)，8.47(s，1H)，8.01-7.89(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.46(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，5.74(s，2H)，5.01(d，J＝6.7Hz，1H)，4.57-4.48(m，2H)，4.48-4.34(m，2H)，4.10(s，3H)，3.82-3.70(m，2H)，1.33(s，3H)，1.36-1.22(m，1H)，0.60(s，3H)。
实施例343：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-1，3，4-噻二 唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1085和I-8按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：634.3(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，2H)，8.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.5，6.1Hz，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，5.50(s，2H)，5.07(tt，J＝7.1，3.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.5，7.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.30(s，2H)，2.72(s，1H)，2.40(ddd，J＝11.4，8.9，5.6Hz，1H)，1.24(s，1H)。
实施例344：(S)-2-(4-(6-((5-环丁氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-环丁氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1084和I-8按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：620.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，1H)，8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97-7.88(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，5.72(s，2H)，5.19-5.04(m，2H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.30(s，1H)，2.73(dt，J＝11.6，7.7Hz，1H)，2.40(ddt，J＝9.4，7.3，5.0Hz，3H)，2.22-2.07(m，2H)，1.78(q，J＝10.3Hz，1H)，1.68-1.52(m，1H)，1.24(s，1H)。
实施例345：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-108和I-1090按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：626.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.36(s，1H)，8.05-7.88(m，2H)，7.61(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.50(ddd，J＝17.4，11.3，3.7Hz，2H)，6.99(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，5.74(s，2H)，5.03(d，J＝6.6Hz，1H)，4.60-4.49(m，2H)，4.48-4.37(m，2H)，4.10(s，2H)，3.75(q，J＝8.7Hz，2H)，1.33(s，3H)，0.60(s，3H)。
实施例346：(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-108和I-1089按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：644.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.11(s，1H)，8.36(s，1H)，7.99-7.86(m，2H)，7.63(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.56-7.44(m，2H)，5.84(s，2H)，5.03(d，J＝6.6Hz，1H)，4.59-4.49(m，2H)，4.48-4.36(m，2H)，4.11(s，3H)，1.33(s，3H)，0.61(s，3H)。
实施例347：(S)-2-(4-(6-((5-(3-(二氟甲基)环丁氧基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲 氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(3-(二氟甲基)环丁氧基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1080和I-8按照程序1 0中描述的方式来制备。ES/MS m/z：670.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.77(s，1H)，8.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.98-7.88(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.41(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.29-5.86(m，1H)，5.73(s，2H)，5.20-5.05(m，1H)，4.76(dd，J＝15.5，7.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.55(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，2.39(s，1H)，2.20-2.11(m，2H)。
实施例348：(S)-2-(4-(6-((5-((1-乙酰基氮杂环丁-3-基)氧基)-1，3，4-噻二唑- 2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-((1-乙酰基氮杂环丁-3-基)氧基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1081和I-8按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：663.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，1H)，8.27(s，1H)，7.99-7.89(m，2H)，7.80(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，2H)，7.41(dd，J＝11.5，5.9Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，5.75(s，2H)，5.45(dt，J＝6.5，3.0Hz，1H)，5.08(d，J＝7.4Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.5，7.1Hz，1H)，4.63(d，J＝13.7Hz，1H)，4.59-4.41(m，4H)，4.36(dt，J＝8.8，5.9Hz，1H)，4.23(t，J＝9.4Hz，2H)，3.92-3.85(m，1H)，2.72(s，1H)，2.39(s，1H)，1.77(s，3H)，1.24(s，1H)，0.94(d，J＝6.7Hz，1H)。
实施例349：(S)-2-(4-(6-((2-乙氧基-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2， 5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((2-乙氧基-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1093和I-8按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：607.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.79(s，1H)，8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.24(s，0H)，7.95(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.9Hz，1H)，7.79(ddd，J＝8.4，4.2，1.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4，5.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.33-7.15(m，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，5.51(s，2H)，5.08(dd，J＝8.4，5.8Hz，2H)，4.74(td，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.68-4.55(m，2H)，4.55-4.47(m，3H)，4.46-4.38(m，1H)，4.34(q，J＝7.1Hz，3H)，2.72(dt，J＝16.1，7.5Hz，1H)，2.38(td，J＝15.1，6.4Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例350：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，3，4-噻二唑-2- 基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1082和I-8按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：648.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.80(s，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.00-7.89(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.78(s，2H)，5.24(q，J＝8.7Hz，2H)，5.07(d，J＝5.2Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，2.82-2.60(m，1H)，2.40(q，J＝9.0Hz，1H)。
实施例351：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1090和I-14按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：598.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.11(s，1H)，8.03-7.87(m，2H)，7.59(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50(d，J＝11.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，5.74(s，2H)，5.07(d，J＝5.8Hz，2H)，4.76(s，1H)，4.70-4.42(m，4H)，4.41-4.29(m，1H)，4.10(s，3H)，2.68(s，1H)，2.34(d，J＝1.9Hz，1H)。
实施例352：(S)-2-(4-(6-((5-(2，2-二氟乙氧基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基) 吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(2，2-二氟乙氧基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1083和I-8按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：630.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(s，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.00-7.88(m，2H)，7.78(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.42(tt，J＝53.8，3.1Hz，1H)，5.75(s，2H)，5.11-5.02(m，1H)，4.85-4.71(m，3H)，4.62(dd，J＝15.5，2.7Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.40-4.30(m，1H)，2.76-2.65(m，1H)，2.42-2.30(m，1H)。
实施例353：(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-乙氧基噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5- 二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-乙氧基噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1094和I-8按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：627.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.79(s，1H)，8.27(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H)，8.01-7.74(m，2H)，7.65-7.52(m，2H)，7.41(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.34-7.14(m，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.06(dqd，J＝13.5，7.0，2.6Hz，1H)，4.75(td，J＝15.3，7.1Hz，1H)，4.68-4.55(m，1H)，4.55-4.29(m，5H)，2.78-2.67(m，1H)，2.39(dq，J＝10.8，7.5Hz，1H)，1.32(t，J＝7.0Hz，2H)。
实施例365：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1273和I-108按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：680.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(d，J＝5.0Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.35(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.47(dd，J＝11.4，6.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，5.67(s，2H)，5.03(d，J＝6.7Hz，1H)，4.58-4.48(m，2H)，4.46-4.34(m，2H)，3.74(q，J＝8.7Hz，1H)，2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，1.33(s，3H)，0.60(s，3H)。
实施例366：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酰 基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1059和I-8按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：714.3(M+H+).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(t，J＝6.1Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.24(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98-7.86(m，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.64-7.48(m，3H)，7.38(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.11(d，J＝2.2Hz，1H)，5.67(s，2H)，5.06(d，J＝4.6Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.6，6.9Hz，1H)，4.67-4.53(m，1H)，4.53-4.45(m，2H)，4.42(d，J＝6.1Hz，2H)，4.35(dd，J＝9.1，5.9Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.72(d，J＝10.4Hz，1H)，2.44-2.32(m，1H)，1.23(s，2H)。
实施例376：(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((4-(三氟甲基) 噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1 H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1097和I-1344按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：653.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.51(d，J＝1.2Hz，1H)，7.99(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝1.9Hz，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(d，J＝25.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.13(s，1H)，4.88-4.23(m，5H)，2.74(s，1H)，2.38(s，1H)
实施例377：(S)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(2-((4-(三氟 甲基)噻唑-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(2-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1245和I-1235按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：654.1(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.88(d，J＝5.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.08(s，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(d，J＝5.0Hz，1H)，7.49(d，J＝11.6Hz，1H)，5.91(s，2H)，5.13(d，J＝6.0Hz，1H)，4.99-4.25(m，5H)，2.71(d，J＝27.8Hz，1H)，2.42-2.25(m，1H)。
实施例378：(S)-2-(4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2- 基)-2，3，6-三氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，3，6-三氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1078和I-1235按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：667.1(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.19(s，1H)，8.08(s，1H)，8.02-7.91(m，1H)，7.83-7.60(m，1H)，7.49(d，J＝10.6Hz，1H)，5.92(s，2H)，5.12(s，1H)，4.95-4.21(m，5H)，2.55(s，1H)，2.33(s，1H)，2.13(t，J＝18.7Hz，3H)。
实施例398：2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2，3，6-三氟苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，3，6-三氟苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1273和I-1201按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：686.8(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.77(s，1H)，8.19(d，J＝1.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.75-7.50(m，3H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，5.72(s，2H)，4.63(s，2H)，4.56(s，2H)，4.26(s，1H)，4.14(s，1H)，3.79-3.62(m，2H)，2.96(s，3H)，1.04-0.92(m，2H)，0.86(d，J＝4.8Hz，2H)。
实施例399：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-2-氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1273和I-1229按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：645.5(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.88(s，1H)，8.75(s，1H)，8.32-8.10(m，2H)，8.04-7.91(m，2H)，7.90-7.71(m，2H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，5.74(s，2H)，5.51(s，1H)，5.10(d，J＝6.5Hz，1H)，4.78-4.58(m，3H)，4.49(dd，J＝11.6，6.7Hz，1H)，3.99(d，J＝8.9Hz，1H)，3.82(d，J＝8.9Hz，1H)，2.96(s，3H)，1.35(s，3H)，0.71(s，3H)。
实施例400：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(3-氟-4-(6-((5-甲氧基-1， 3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(3-氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1090和I-1326按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：590.7(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.87(s，1H)，8.29-8.12(m，2H)，7.95-7.75(m，2H)，7.59(dd，J＝7.4，).7Hz，1H)，7.46-7.25(m，2H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.07(d，J＝6.6Hz，1H)，4.80-4.55(m，3H)，4.46(dd，J＝11.5，6.8Hz，1H)，4.14(s，3H)，3.99(d，J＝8.9Hz，1H)，3.80(d，J＝8.9Hz，1H)，3.77-3.68(m，1H)，1.31(s，3H)，0.66(s，3H)。
实施例406：(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-8和I-1314按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：617.2(M+H+).1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.22(s，1H)，8.02(t，J＝2.3Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝10.7，6.5Hz，1H)，7.68-7.56(m，3H)，7.19(dd，J＝11.1，5.7Hz，1H)，7.07(t，J＝54.8Hz，1H)，5.86(s，2H)，5.16-5.05(m，1H)，4.58(tt，J＝14.4，7.0Hz，2H)，4.49(d，J＝2.8Hz，1H)，4.44(d，J＝11.3Hz，2H)，4.36(dt，J＝9.0，5.7Hz，1H)，2.78-2.64(m，1H)，2.47-2.34(m，1H)。
实施例407：(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-108和I-1314按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：635.1(M+H+).1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.11(d，J＝1.3Hz，1H)，8.05(t，J＝2.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝10.7，6.5Hz，1H)，7.70-7.55(m，3H)，7.29-7.21(m，1H)，7.10(t，J＝54.9Hz，1H)，5.89(s，2H)，5.14(ddd，J＝14.5，7.0，2.6Hz，1H)，4.70-4.51(m，3H)，4.48(d，J＝10.6Hz，2H)，4.40(dt，J＝9.2，5.8Hz，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.44(ddd，J＝16.2，9.1，4.0Hz，1H)。
实施例408：(S)-2-(2，5-二氟-4-(2-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)嘧啶-4- 基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(2-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-108和I-1317按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：636.2(M+H+).1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.72(d，J＝5.2Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.12(d，J＝1.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝10.4，6.3Hz，1H)，7.69(d，J＝5.3Hz，1H)，7.60(d，J＝11.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝11.6，5.9Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.14(d，J＝7.1Hz，2H)，4.74-4.56(m，3H)，4.56-4.48(m，2H)，4.45-4.36(m，1H)，2.82-2.71(m，1H)，2.47-2.39(m，1H)。
实施例409：2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-1-((3S，4R)-4-甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((3S，4R)-4-甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1292和I-1315按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：649.2(M+H+).1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.57(s，1H)，8.20(d，J＝1.4Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝10.8，6.5Hz，1H)，7.69-7.56(m，3H)，7.21(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，5.88(s，2H)，5.24(t，J＝7.2Hz，1H)，4.55(dd，J＝10.9，1.4Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.23(dd，J＝11.0，6.7Hz，1H)，4.13(t，J＝8.5Hz，1H)，3.67(t，J＝8.4Hz，1H)，2.88(hept，J＝7.1Hz，1H)，0.57(d，J＝7.0Hz，3H)。实施例410：2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
实施例410：2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基) 吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1190和I-1089按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：632.2(M+H+).1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.09(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝10.8，6.5Hz，1H)，7.66-7.53(m，3H)，7.23(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，5.76(s，2H)，4.44(s，2H)，4.39(s，2H)，4.20(s，1H)，4.12(s，3H)，4.08(s，1H)，0.85-0.79(m，2H)，0.79-0.72(m，2H)。
实施例411：2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1190和I-1090按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：614.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.11(d，J＝1.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝10.7，6.4Hz，1H)，7.81(t，J＝7.9Hz，1H)，7.66-7.56(m，2H)，7.15(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，5.70(s，2H)，4.50(s，2H)，4.49(s，2H)，4.20(s，1H)，4.13(s，3H)，4.08(s，1H)，0.89-0.84(m，2H)，0.77(q，J＝4.8Hz，2H)。
实施例412：2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基) 苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1190和I-107按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：651.1(M+H+).1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.18(d，J＝1.3Hz，1H)，8.09(d，J＝1.3Hz，1H)，7.88-7.79(m，2H)，7.64-7.52(m，2H)，7.22(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H)，5.83-5.77(m，2H)，4.44(s，2H)，4.39(s，2H)，4.20(s，1H)，4.08(s，1H)，0.85-0.79(m，2H)，0.78-0.73(m，2H)。
实施例413：2-(4-(6-((5-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟 苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((5-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1190和I-1316按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：663.0(M+H+).1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.11(d，J＝1.3Hz，1H)，8.03(t，J＝2.4Hz，1H)，7.92-7.83(m，2H)，7.65-7.57(m，2H)，7.29-6.90(m，3H)，5.82(s，2H)，4.47(s，2H)，4.42(s，2H)，4.23(s，1H)，4.11(s，1H)，0.85(d，J＝5.0Hz，2H)，0.80-0.74(m，2H)。
实施例414：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-82和I-107按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：645.2(M+H+).1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.55(s，1H)，8.18(d，J＝1.4Hz，1H)，7.90-7.79(m，3H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，5.81(s，2H)，4.84(d，J＝6.8Hz，1H)，4.56(dd，J＝11.2，1.6Hz，1H)，4.42(dd，J＝11.1，6.9Hz，1H)，4.36(d，J＝5.9Hz，2H)，3.85(d，J＝8.7Hz，1H)，3.74(d，J＝8.7Hz，1H)，1.34(s，3H)，0.65(s，3H)。
实施例415：(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-82和I-1315按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：663.2(M+H+).1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.55(s，1H)，8.21(d，J＝1.4Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝10.7，6.5Hz，1H)，7.69-7.56(m，3H)，7.23(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，5.88(s，2H)，4.84(d，J＝6.6Hz，1H)，4.57(dd，J＝11.2，1.6Hz，1H)，4.43(dd，J＝11.3，7.0Hz，1H)，4.35(d，J＝6.3Hz，2H)，3.86(d，J＝8.7Hz，1H)，3.75(d，J＝8.7Hz，1H)，1.34(s，3H)，0.65(s，3H)。
实施例416：(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-82和I-1314按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：645.2(M+H+).1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.55(s，1H)，8.02(t，J＝2.4Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝10.7，6.5Hz，1H)，7.68-7.54(m，3H)，7.22(dd，J＝12.0，5.7Hz，1H)，7.08(t，J＝54.9Hz，1H)，5.86(s，2H)，4.84(d，J＝6.7Hz，1H)，4.57(dd，J＝11.2，1.6Hz，1H)，4.43(dd，J＝11.3，7.0Hz，1H)，4.35(d，J＝6.2Hz，2H)，3.86(d，J＝8.7Hz，1H)，3.75(d，J＝8.7Hz，1H)，1.34(s，3H)，0.65(s，3H)。
实施例417：2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1190和I-1273按照程序10中描述的方式来制备。ES/MS m/z：668.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.10(s，1H)，8.86(q，J＝4.8Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.13(d，J＝1.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.83(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝11.3，1.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝1 1.5，6.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.66(s，2H)，4.57(s，2H)，4.46(s，2H)，4.24(s，1H)，4.11(s，1H)，2.81(d，J＝4.9Hz，3H)，0.90-0.81(m，2H)，0.76-0.68(m，2H)。
实施例204和205：2-[[4-[6-[(5-氨基甲酰基-4-氟-2-噻吩基)甲氧基]-2-吡啶 基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例 204)和2-[[4-[6-[(5-氰基-4-氟-2-噻吩基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]- 3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序11：
2-[[4-[6-[(5-溴-4-氟-2-噻吩基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(150mg，0.32mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入2-溴-5-(溴甲基)-3-氟-噻吩(106mg，0.39mmol)和碳酸银(270mg，0.97mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物通过Celite过滤，用EtOAc(10mL)洗涤过滤器，随后浓缩滤液。将粗残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：660.0(M+H+)。
2-[[4-[6-[(5-氰基-4-氟-2-噻吩基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：将2-[[4-[6-[(5-溴-4-氟-2-噻吩基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(60mg，0.09mmol)、氰化锌(16mg，0.14mmol)、锌粉(0.3mg，0.005mmol)和Pd(PPh3)4(42mg，0.037mmol)的DMF(1.5mL)溶液通过鼓入氩气1分钟来脱气，密封并加热至100℃持续20小时。完成后，将混合物倒入水(5mL)中并用EtOAc(2×5mL)萃取。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：605.1(M+1)。
2-[[4-[6-[(5-氨基甲酰基-4-氟-2-噻吩基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例204)和2-[[4-[6-[(5-氰基-4-氟-2-噻吩基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例205)：将2-[[4-[6-[(5-氰基-4-氟-2-噻吩基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(7.0mg，0.012mmol)溶于乙腈(0.4mL)中，并加入氢氧化锂水溶液(0.3M，0.12mL，0.035mmol)。将混合物加热至100℃持续4分钟，然后冷却至室温并用5％柠檬酸水溶液稀释至pH约5。用EtOAc(2×5mL)萃取混合物，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。通过RP-HPLC(洗脱液：具有0.1％TFA的MeCN/水梯度)纯化该物质，然后将其用EtOAc(50mL)稀释并用水(5×20mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到产物。
2-[[4-[6-[(5-氨基甲酰基-4-氟-2-噻吩基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例204)：ES/MS：609.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97-7.87(m，2H)，7.83-7.76(m，1H)，7.67(s，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.24(s，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，5.63(s，2H)，5.07(d，J＝6.9Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(d，J＝14.3Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，2.78-2.69(m，1H)，2.41(d，J＝9.4Hz，1H)。
2-[[4-[6-[(5-氰基-4-氟-2-噻吩基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例205)：ES/MS：591.1(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝10.7，6.4Hz，1H)，7.84(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.25-7.16(m，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.69(s，2H)，5.20(qd，J＝7.2，2.7Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.7，6.9Hz，1H)，4.69-4.56(m，3H)，4.51(d，J＝16.7Hz，1H)，4.44(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.88-2.71(m，1H)，2.56-2.43(m，1H)。
实施例206：(S)-2-(4-(6-((5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序11中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.99-7.90(m，2H)，7.86(t，J＝7.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.38(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，5.39(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.59-4.40(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.05(s，3H)，2.72(dtd，J＝11.1，8.2，6.4Hz，1H)，2.39(ddt，J＝11.2，8.9，7.0Hz，1H)。
实施例207：(S)-2-(4-(6-((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序11中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.95-7.83(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.08(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.57-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.79-2.62(m，1H)，2.40(ddt，J＝11.3，9.1，7.0Hz，1H)。
实施例208：(S)-2-(4-(6-((6-氨基甲酰基-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶- 2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-氨基甲酰基-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序11中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.84(d，J＝9.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.95-7.84(m，1H)，7.81(t，J＝8.6Hz，1H)，7.73-7.46(m，3H)，7.20(t，J＝9.1Hz，1H)，5.76(s，J＝2.5Hz，2H)，5.17(d，J＝7.6Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.9，7.0Hz，1H)，4.69-4.57(m，2H)，4.52(d，J＝16.2Hz，1H)，4.45(d，J＝7.4Hz，1H)，2.78(d，J＝9.4Hz，1H)，2.49(t，J＝9.2Hz，1H)。
实施例209：(S)-2-(4-(6-((5-氨基甲酰基吡嗪-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5- 二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氨基甲酰基吡嗪-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序11中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(d，J＝1.4Hz，1H)，8.83(d，J＝1.4Hz，1H)，8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.92(t，J＝7.9Hz，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.71-7.60(m，2H)，7.54(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.16-4.98(m，1H)，4.80(dd，J＝15.5，7.2Hz，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.58-4.42(m，3H)，4.37(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.79-2.62(m，1H)，2.44-2.33(m，1H)。
实施例210：2-[[4-[6-[(1-环丙基三唑-4-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯 基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序12
2-[[2，5-二氟-4-(6-丙-2-炔氧基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(100mg，0.21mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入3-溴丙-1-炔(35mg，0.23mmol)和碳酸银(117mg，0.42mmol)，并将所得混合物在80℃搅拌1 6小时。此后，将反应混合物通过Celite过滤，用EtOAc(10mL)洗涤过滤器，随后浓缩滤液。将粗残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：504.2(M+H+)。
2-[[4-[6-[(1-环丙基三唑-4-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向2-[[2，5-二氟-4-(6-丙-2-炔氧基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(66.0mg，0.13mmol)在叔丁醇(1mL)中的溶液中加入五水合硫酸亚铜(II)(6.55mg，0.02mmol)、L-抗坏血酸钠盐(5.19mg，0.02mmol)和叠氮环丙烷(33.5mg，0.26mmol)。然后将反应混合物在40℃搅拌16小时。此后，将反应混合物用EtOAc和氯化铵稀释，将有机层用碳酸氢盐洗涤，经MgSO4干燥，随后浓缩滤液。将粗残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：587.2(M+H+)。
2-[[4-[6-[(1-环丙基三唑-4-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例210)：向2-[[4-[6-[(1-环丙基三唑-4-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(98.0mg，0.06mmol)在3mL乙腈和1mL水中的溶液中加入LiOH水溶液(0.04mL，0.17mmol，2M)。将溶液在室温下搅拌过夜。第二天，加入一滴TFA，然后浓缩到1mL的DMF中。将粗料通过反相色谱法(加入含0.1％TFA的10％-58％ACN/水)纯化。将含有产物的级分合并，用EtOAc稀释，每mL HPLC溶剂加入1mg碳酸氢钠。分离水层，并将有机层用水洗涤两次，然后用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到26.0mg的2-[[4-[6-[(1-环丙基三唑-4-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸。实施例210.ES/MS m/z：573.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，1H)，8.25(d，J＝4.5Hz，2H)，7.94(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.87(t，J＝7.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.47(m，1H)，7.39(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，5.76(s，2H)，5.48(s，2H)，5.08(d，J＝5.5Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(d，J＝14.5Hz，1H)，4.57-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，3.99(tt，J＝7.3，3.9Hz，1H)，3.30(s，2H)，2.80-2.69(m，1H)，2.46-2.35(m，1H)，1.21-1.13(m，2H)，1.14-1.04(m，2H)。
实施例211：2-[[4-[6-[[6-(3-环丙基-1，2，4-三唑-1-基)-3-吡啶基]甲氧基]-2- 吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序13
2-[[4-[6-[[6-(3-环丙基-1，2，4-三唑-1-基)-3-吡啶基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例211)：将2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(47mg，0.1mmol)溶解于DMF(1mL)溶液中，将[6-(3-环丙基-1，2，4-三唑-1-基)-3-吡啶基]甲基4-甲基苯磺酸酯(I-51)(37.4mg，0.1mmol)和碳酸钾(70mg，0.5mmol)加入到该溶液中。将其搅拌2小时。此后，将溶液用EtOAc(10mL)稀释并用水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。向粗产物中加入1mL的ACN和0.3mL的2N氢氧化锂。将混合物加热至80℃持续30分钟，随后向混合物中加入0.3mL乙酸。将混合物过滤并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到实施例211。ES/MS：650.3(M+H+).1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.14(s，1H)，8.63(d，J＝2.2Hz，1H)，8.51(d，J＝1.3Hz，1H)，8.15(td，J＝8.7，1.8Hz，2H)，7.98-7.78(m，3H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.61(s，2H)，5.25(q，J＝7.1Hz，1H)，5.00-4.91(m，1H)，4.84-4.64(m，4H)，4.52(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.95-2.75(m，1H)，2.65-2.43(m，1H)，2.14(ddd，J＝13.3，8.3，5.1Hz，1H)，1.15-0.97(m，4H)。
实施例212：(S)-2-(4-(6-((6-(4-环丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧 基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-(4-环丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序13中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，8.55(d，J＝1.4Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.24-8.04(m，3H)，7.90(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.82(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.61(s，2H)，5.36-5.16(m，1H)，5.05-4.91(m，1H)，4.82-4.74(m，3H)，4.68(ddd，J＝13.2，9.3，5.3Hz，1H)，4.52(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.85(dq，J＝11.5，8.0Hz，1H)，2.56(tt，J＝11.0，7.2Hz，1H)，2.06(ddd，J＝13.4，8.7，5.0Hz，1H)，1.09-0.96(m，2H)，0.94-0.78(m，2H)。
实施例213：2-[[4-[6-[[6-(4-环丙基三唑-1-基)-3-吡啶基]甲氧基]-2-吡啶 基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序14
2-[[4-[6-[[6-(4-环丙基三唑-1-基)-3-吡啶基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例213)：向(3R)-四氢呋喃-3-胺(12mg，0.14mmol)、1H-咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(36mg，0.17mmol)、碳酸钾(38mg，0.28mmol)和五水合硫酸铜(3.5mg，0.014mmol)在1mL MeOH中的悬浮液中搅拌过夜。向悬浮液中加入乙酸(33mg，0.55mmol)。向该混合物中加入2-[[4-[6-[(4-乙炔基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(60mg，0.1mmol)、硫酸铜(2mg的0.1mL水溶液)和铜粉(20mg)，然后将其搅拌过夜。第二天，将反应混合物通过Celite过滤并用EtOAc洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。向粗产物中加入1mL的ACN和0.3mL的2N氢氧化锂。将混合物加热至80℃持续30分钟。向混合物中加入0.3mL乙酸。将混合物过滤并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到实施例213。ES/MS：697.2(M+H+)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.60(t，J＝1.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.24(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.87-7.74(m，2H)，7.74-7.54(m，5H)，7.39(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，5.58(s，2H)，5.40(ddt，J＝8.2，5.6，2.9Hz，1H)，5.27(qd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，5.02(dd，J＝15.5，7.6Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.85-4.74(m，1H)，4.74-4.62(m，1H)，4.55(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，4.20(q，J＝7.8Hz，1H)，4.16-4.07(m，2H)，3.97(td，J＝8.6，5.5Hz，1H)，2.94-2.82(m，1H)，2.76-2.49(m，2H)，2.43(dddd，J＝13.6，8.1，5.6，2.9Hz，1H)。
实施例214：(S)-2-(4-(6-((4-(1-环丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-氟苄基)氧 基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-(1-环丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序14中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.58(t，J＝1.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.22(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.82(t，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.61-7.54(m，2H)，7.37(dd，J＝11.2，6.1Hz，1H)，6.99-6.82(m，1H)，5.59(s，2H)，5.27(qd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，4.99(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.86-4.73(m，3H)，4.73-4.66(m，1H)，4.54(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.98(tt，J＝7.4，3.7Hz，1H)，2.97-2.78(m，1H)，2.72-2.47(m，1H)，1.36-1.27(m，2H)，1.27-1.19(m，2H).；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.89-7.76(m，2H)，7.46-7.32(m，2H)，7.25(d，1H)，7.21(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝10.3，1.4Hz，1H)，5.20-4.98(m，2H)，2.47(s，3H)，0.27(s，10H)。
实施例215：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-1，2，3- 三唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序14中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.63(s，1H)，8.56(d，J＝1.4Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.82(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72-7.60(m，3H)，7.57(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，5.89(tt，J＝7.5，5.9Hz，1H)，5.59(s，2H)，5.33-5.21(m，1H)，5.22-5.12(m，2H)，5.12-5.03(m，2H)，4.97(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.84-4.73(m，3H)，4.73-4.62(m，1H)，4.53(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，2.87(dq，J＝11.5，8.0Hz，1H)，2.67-2.45(m，1H)。
实施例216：(S)-2-(4-(6-((4-(1-(二环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1，2，3-三唑-4- 基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-(1-(二环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序14中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.59(d，J＝1.4Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.23(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.88-7.75(m，2H)，7.74-7.50(m，5H)，7.38(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.59(s，2H)，5.27(qd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，5.00(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.87-4.75(m，2H)，4.75-4.64(m，1H)，4.55(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.88(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.76(s，1H)，2.58(ddt，J＝11.7，10.0，7.2Hz，1H)。
实施例217：2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-1，2，3- 三唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序14中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57(t，J＝1.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.21(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.93(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.86-7.73(m，2H)，7.72-7.52(m，5H)，7.37(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，5.59(s，2H)，5.40(ddt，J＝8.1，5.5，2.9Hz，1H)，5.33-5.)9(m，1H)，4.99(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.85-4.75(m，3H)，4.75-4.62(m，1H)，4.54(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.20(q，J＝7.6Hz，1H)，4.17-4.04(m，2H)，3.97(td，J＝8.6，5.5Hz，1H)，2.87(dq，J＝11.5，7.9Hz，1H)，2.70-2.52(m，2H)，2.43(dtd，J＝14.6，9.5，8.9，4.7Hz，1H)。
实施例218：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1， 2，3-三唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑- 6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序14中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.58(d，J＝1.5Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.21(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.89-7.73(m，2H)，7.72-7.61(m，3H)，7.61-7.55(m，1H)，7.37(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.59(s，2H)，5.32-5.18(m，1H)，4.99(dd，J＝15.5，7.5Hz，1H)，4.86-4.77(m，3H)，4.77-4.64(m，1H)，4.54(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.12(dt，J＝11.5，3.3Hz，2H)，3.65(ddd，J＝11.9，8.4，6.3Hz，2H)，2.97-2.78(m，1H)，2.74-2.49(m，1H)，2.25-2.11(m，4H)。
实施例219：2-(4-(6-((4-(1-((1s，3s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)-1H-1， 2，3-三唑-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((4-(1-((1s，3s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(((S)-氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序14中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(s，1H)，8.45(s，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.78(dd，J＝19.3，8.3Hz，2H)，7.68-7.60(m，2H)，7.58(t，J＝7.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝11.3，5.9Hz，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，5.59(s，2H)，5.25(d，J＝7.4Hz，1H)，4.99-4.89(m，3H)，4.84-4.64(m，4H)，4.52(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.02(d，J＝8.7Hz，1H)，3.07-2.94(m，2H)，2.86(dt，J＝17.0，7.8Hz，1H)，2.71-2.44(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例220：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-1H- 1，2，3-三唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序14中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.49(d，J＝6.2Hz，2H)，8.14(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.82(t，J＝7.9Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72-7.62(m，3H)，7.57(d，J＝7.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，5.68(p，J＝7.0Hz，1H)，5.60(s，2H)，5.25(q，J＝7.0Hz，1H)，5.04-4.89(m，1H)，4.86(s，1H)，4.83-4.60(m，4H)，4.51(dt，J＝9.3，5.9Hz，1H)，3.59-3.40(m，1H)，3.37(s，1H)，3.21-3.09(m，3H)，2.84(dd，J＝16.3，9.1Hz，1H)，2.63-2.46(m，1H)，2.05(s，1H)。
实施例221：2-[[2，5-二氟-4-[6-[[6-(3-甲基-3-甲基磺酰基-丁-1-炔基)-3-吡 啶基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序15
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[6-(3-甲基-3-甲基磺酰基-丁-1-炔基)-3-吡啶基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例221)：将2-[[4-[6-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-92)(50mg，0.08mmol)、3-甲基-3-甲基磺酰基-丁-1-炔(35mg，0.24mmol)、碘化铜(3mg，0.16mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(11.3mg，0.016mmol)和二异丙基胺(0.11mL，0.8mmol)悬浮于DMF(0.5mL)中。将反应混合物通过氮气脱气。之后，将混合物加热至80℃持续2小时。时间结束后，将混合物用Celite过滤并用EtOAc洗涤。将有机层用水和盐水洗涤。将有机层过滤，并将滤液真空浓缩。接着，向粗产物中加入1mL DCM和0.4mL TFA。然后将混合物搅拌3小时。去除溶剂，并将剩余的粗产物溶解于1mL的DMF中。然后将所得混合物过滤并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到实施例221。ES/MS：675.5(M+H+)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.64(s，1H)，8.14(d，J＝1.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.48(dd，J＝14.3，7.7Hz，2H)，7.09-7.01(m，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，5.49(s，2H)，4.43(s，2H)，4.40(t，J＝5.2Hz，2H)，3.68(t，J＝5.0Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.11(s，3H)，1.74(s，6H)。
实施例222：(S)-2-(4-(2-((6-氨基甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2，5- 二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序16
4-溴-2-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)嘧啶：将叔丁醇钾(1M的THF溶液，2.11mL，2.11mmol)在0℃下滴加到(6-氯吡啶-3-基)甲醇(333mg，2.32mmol)在THF(5mL)中的溶液中，并将溶液搅拌15分钟。接着，在-78℃下将所得溶液滴加到4-溴-2-(甲基磺酰基)嘧啶(500mg，2.11mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将所得溶液搅拌1小时。此后，将混合物温热至0℃，并逐滴加入水。将混合物温热至室温，并用EtOAc和饱和NH4Cl稀释。分离各相，并且有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过快速色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物。
(S)-2-(4-(2-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：按照针对中间体I-7描述的方式，用(S)-2-(4-溴-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯代替2-(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸甲酯并用4-溴-2-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)嘧啶代替4-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-3-氟-苯甲腈来制备标题化合物。
(S)-2-(4-(2-((6-氰基吡啶-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：(S)-2-(4-(2-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(50mg，0.0845mmol)、Zn(CN)2(11.9mg，0.101mmol)和Pd(dppf)Cl2(69.1mg，0.0845mmol)溶于DMF(1mL)中，通过鼓入氩气60秒来脱气，并且在100℃下加热过夜。第二天，将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，通过Celite过滤，浓缩，并在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc再萃取一次，然后将合并的有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，浓缩，并通过快速色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物。
(S)-2-(4-(2-((6-氨基甲酰基吡啶-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例222)：向(S)-2-(4-(2-((6-氰基吡啶-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(26.8mg，0.0461mmol)在THF(0.5mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中加入LiOH(2M的H2O溶液，0.23mL，0.461mmol)。将混合物在40℃下搅拌30分钟。此后，将混合物浓缩，溶于DMF(1.5mL)中，用AcOH(0.1mL)酸化，用水(0.5mL)稀释，通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN0.1％TFA)纯化，得到实施例222。ES/MS：587.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.86-8.75(m，2H)，8.27(d，J＝1.5Hz，1H)，8.17-8.03(m，3H)，7.93(dd，J＝10.2，6.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.69-7.57(m，3H)，7.49(dd，J＝11.5，5.9Hz，1H)，5.63(s，2H)，5.18-5.01(m，1H)，4.77(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.70-4.43(m，4H)，4.35(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.44-2.32(m，1H)。
实施例223：(S)-2-(4-(2-((6-氨基甲酰基-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲氧基) 嘧啶-4-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(2-((6-氨基甲酰基-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序16中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.76(d，J＝5.1Hz，1H)，8.45-7.98(m，4H)，7.85(dd，J＝10.2，6.2Hz，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.64-7.55(m，2H)，7.46(dd，J＝11.5，5.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，5.95(s，2H)，5.13-4.99(m，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.66-4.58(m，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.34(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.76-2.68(m，1H)，2.41-2.35(m，1H)。
实施例224：2-[[2，5-二氟-4-[6-[[5-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]甲氧基]-2- 吡啶基]苯基]甲基]-3-[(2R)-2-甲氧基丙基]苯并咪唑-5-羧酸
程序17
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[5-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[(2R)-2-甲氧基丙基]苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯：向2-[[4-[6-[(5-溴噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[(2R)-2-甲氧基丙基]苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-73)(60mg，0.088mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(36mg，0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.5mg，0.009mmol)和碳酸钠水溶液(2.0M，88μL，0.18mmol)。将反应混合物用氩气鼓泡1分钟，然后将反应容器密封并加热至100℃持续1小时。该时间结束后，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：686.8(M+H+)。
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[5-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[(2R)-2-甲氧基丙基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例224)：向2-[[2，5-二氟-4-[6-[[5-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[(2R)-2-甲氧基丙基]苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(43mg，0.063mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入0.25mL TFA，并将所得溶液在40℃搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(3×5mL)洗涤，浓缩并通过RP-HPLC(洗脱剂：水/MeCN 0.1％TFA)纯化。然后将合并的级分冷冻并置于冻干器上，得到实施例224。ES/MS：631.1(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝1.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.00-7.84(m，4H)，7.74(d，J＝0.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，5.75(s，2H)，4.58(dd，J＝15.3，3.2Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.42(dd，J＝15.1，8.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.71(ddd，J＝9.2，6.2，3.1Hz，1H)，3.08(s，3H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例225：2-(4-(6-((4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序17中描述的方式来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.25(d，J＝1.4Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.93-7.83(m，2H)，7.78(t，J＝7.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz，2H)，7.43-7.32(m，2H)，7.14(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，5.55(s，2H)，4.57(t，J＝5.1Hz，2H)，4.50(s，2H)，3.75(t，J＝5.0Hz，2H)，3.73-3.63(m，1H)，1.20-1.01(m，4H)，1.01-0.83(m，1H)。
实施例226：2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4- 基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序17中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，8.25(d，1H)，7.97(s，1H)，7.93-7.80(m，3H)，7.70-7.57(m，2H)，7.61-7.48(m，6H)，7.49-7.36(m，2H)，6.94(d，1H)，5.49(s，2H)，4.63(t，2H)，4.49(s，2H)，4.45-4.29(m，1H)，3.97(d，5H)，3.69(t，2H)，3.48(td，2H)，2.12-1.88(m，6H)。
实施例227：2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)苄 基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序17中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.23(d，1H)，8.10(s，1H)，7.92-7.82(m，2H)，7.81(dd，1H)，7.64-7.49(m，4H)，7.50-7.35(m，2H)，6.94(d，1H)，5.51(s，2H)，4.59(dt，4H)，4.46(s，2H)，3.69(t，2H)，3.57(s，0H)，3.22(s，3H)。
实施例228：2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苄基)氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序17中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，8.23(d，1H)，7.93-7.77(m，3H)，7.70-7.49(m，5H)，7.40(dd，1H)，6.95(d，1H)，5.56(s，2H)，4.61(t，2H)，4.46(s，2H)，3.69(t，3H)，3.22(s，3H)，2.48(d，5H)，2.02(d，1H)，2.02(s，4H)。
实施例229：2-(2，5-二氟-4-(6-((6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基) 甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序17中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.34(d，1H)，8.07-7.95(m，2H)，7.96-7.84(m，2H)，7.85-7.71(m，2H)，7.59-7.50(m，2H)，7.42-7.32(m，2H)，7.27(dd，1H)，6.88(d，1H)，5.55(s，2H)，4.57(d，4H)，4.54-4.45(m，1H)，3.74(t，2H)，3.55(d，2H)，3.42(s，19H)，2.36-2.25(m，4H)。
实施例230：2-[[2，5-二氟-4-[6-[(1-甲基噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)甲氧基]-2- 吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序18
2-[[2，5-二氟-4-[6-[(1-甲基噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：在8mL反应小瓶中，将2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-8)(110mg，0.24mmol)、双(频哪醇合)二硼(93mg，0.37mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；PdCl2(dppf)(18mg，0.024mmol)和丙酸钾(82mg，0.73mmol)在二噁烷(2mL)中的悬浮液用Ar脱气5分钟。完成后，将混合物在110℃下加热1小时。LCMS显示溴化物完全转化。此后，将混合物冷却至室温。向溶液中加入碳酸钠(2.00M，0.24mL，0.49mmol)，并将该溶液在室温下搅拌5分钟。接着，向反应混合物中加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；PdCl2(dppf)(9.0mg，0.012mmol)和5-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]-1-甲基-噻吩并[2，3-c]吡唑(I-74)(87mg，0.27mmol)。将反应混合物用Ar脱气5分钟，然后在90℃下加热2小时。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：616.8(M+H+)。
2-[[2，5-二氟-4-[6-[(1-甲基噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例230)：将2-[[2，5-二氟-4-[6-[(1-甲基噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(86mg，0.14mmol)和氢氧化锂水溶液(0.5mL，10mg，0.42mmol)在CH3CN(3mL)中的悬浮液在100℃加热10分钟。加入5％柠檬酸水溶液(3mL)，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：MeOH/DCM)纯化，得到实施例230。ES/MS：602.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.99(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.67(s，2H)，5.08(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.59-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.80-2.64(m，1H)，2.46-2.31(m，1H)。
实施例275：2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-1-((1-(二氟甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((1-(二氟甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1090和I-1194按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：632.4(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.19(d，J＝1.3Hz，1H)，8.00-7.91(m，1H)，7.84(td，J＝7.8，3.7Hz，1H)，7.69(dd，J＝11.1，1.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.29-7.18(m，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.72(s，2H)，5.61-5.40(m，1H)，4.71(s，2H)，4.54(s，2H)，4.15(s，3H)，0.99(t，J＝3.5Hz，2H)，0.88(hept，J＝4.2，3.6Hz，2H)。
实施例280：4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-甲氧 基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
4-氟-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1090和I-1201按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：632.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.11(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(t，J＝7.9Hz，1H)，7.79-7.70(m，1H)，7.65-7.56(m，2H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，5.70(s，2H)，4.54(d，J＝19.4Hz，4H)，4.24(s，1H)，4.15(s，4H)，0.90(dd，J＝8.1，3.6Hz，2H)，0.85(d，J＝4.8Hz，2H)。
实施例367：(S)-4-氯-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2- 基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-4-氯-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1244和I-1037按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：660.0(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.65(s，1H)，7.99(d，J＝1.3Hz，1H)，7.94-7.83(m，1H)，7.75-7.55(m，2H)，7.23(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，5.80(d，J＝1.1Hz，2H)，4.92(d，J＝6.8Hz，1H)，4.69-4.35(m，4H)，4.17(s，3H)，3.93(d，J＝8.8Hz，1H)，3.78(d，J＝8.8Hz，1H)，1.32(s，3H)，0.62(s，3H)。
实施例369：(S)-2-(2-氯-4-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-5-甲基苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-102和I-1024按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：647.1(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.23(q，J＝1.2Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.49(s，1H)，7.22(dd，J＝8.1，2.8Hz，1H)，7.19(s，1H)，5.83(s，2H)，5.17(qd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，4.60-4.36(m，3H)，3.00-2.67(m，1H)，2.63-2.45(m，1H)，2.25(s，3H)。
实施例370：(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-102和I-8按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：634.6(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.34-8.22(m，2H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝10.7，6.4Hz，1H)，7.75-7.59(m，3H)，7.20(dd，J＝11.6，5.9Hz，1H)，5.93(s，2H)，5.20(d，J＝8.9Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.70-4.50(m，3H)，4.49-4.34(m，1H)，2.80(s，1H)，2.50(t，J＝9.3Hz，1H)。
实施例371：(S)-2-(2-氯-4-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-102和I-1030按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：674.4(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53-8.45(m，2H)，7.91(dd，J＝10.3，8.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.39-7.31(m，2H)，5.87(s，2H)，5.00(d，J＝6.7Hz，1H)，4.59-4.46(m，2H)，4.46-4.32(m，2H)，3.80(d，J＝8.6Hz，1H)，3.72(d，J＝8.6Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.32(s，3H)，0.65(s，3H)。
实施例373：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-(甲基氨基甲酰基)噻唑-2-基)甲氧基) 吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-(甲基氨基甲酰基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1017和I-8按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：606.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(s，1H)，8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，8.16(d，J＝1.0Hz，1H)，7.99(dt，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.84(dd，J＝10.0，5.8Hz，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.29-5.11(m，1H)，4.73(dd，J＝15.7，6.9Hz，1H)，4.68-4.33(m，6H)，2.93(d，J＝4.7Hz，3H)，2.85-2.69(m，1H)，2.60-2.40(m，1H)。
实施例375：(S)-2-(4-(6-((6-((2-氰基乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡 啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-((2-氰基乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1010和I-8按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：639.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.79(d，J＝1.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.19-8.03(m，2H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.85-7.74(m，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.64(s，2H)，5.26-5.05(m，1H)，4.73(dd，J＝15.7，6.9Hz，1H)，4.69-4.34(m，5H)，3.69(t，J＝6.7Hz，2H)，2.80(t，J＝6.7Hz，3H)，2.57-2.42(m，1H)。
实施例385：(S)-2-(4-(6-((5-(3，3-二氟环丁基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基) 吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(3，3-二氟环丁基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1334和I-8按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：640.1(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.01-7.86(m，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.7，5.4Hz，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.91(s，2H)，5.08(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.57-4.40(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.02-3.89(m，1H)，3.23-3.05(m，2H)，3.03-2.88(m，2H)，2.72(dtd，J＝11.3，8.3，6.4Hz，1H)，2.39(ddt，J＝11.2，8.8，7.0Hz，1H)。
实施例386：2-(2-氯-4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡 啶-2-基)-5-氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2-氯-4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1273和I-1278按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：656.7(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(d，J＝5.0Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.11-8.06(m，2H)，7.98(d，J＝7.2Hz，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.59-7.48(m，2H)，7.44(d，J＝11.8Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，5.67(s，2H)，4.63(t，J＝5.2Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.70(t，J＝5.0Hz，2H)，3.22(s，3H)，2.81(d，J＝4.8Hz，3H)。
实施例388：(S)-2-((3′-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)-2，4′， 5-三氟-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸
(S)-2-((3′-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)-2，4′，5-三氟-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1274和I-14按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：669.8(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(q，J＝4.8Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.16(d，J＝1.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.69-7.58(m，1H)，7.58-7.47(m，2H)，7.46-7.34(m，2H)，7.32-7.22(m，1H)，5.46(s，2H)，5.08(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.80(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.66(dd，J＝15.6，2.7Hz，1H)，4.61-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)，2.79-2.67(m，1H)，2.45-2.33(m，1H)。
实施例393：(R)-2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(R)-2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1273和I-1272按照程序1 8中描述的方式来制备。ES/MS m/z：654.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(q，J＝4.9Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.12(d，J＝1.2Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.62-7.46(m，2H)，7.40(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，5.67(s，2H)，4.54(dd，J＝15.2，3.1Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.37(dd，J＝15.2，8.8Hz，1H)，3.68(ddd，J＝9.2，6.2，3.1Hz，1H)，3.08(s，3H)，2.81(d，J＝4.7Hz，3H)，1.23(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例394：(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1273和I-1275按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：648.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(q，J＝4.8Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.15(d，J＝1.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.88(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝11.4，1.3Hz，1H)，7.37-7.23(m，3H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，5.58(s，2H)，5.06(qd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，4.78(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.64(dd，J＝15.6，2.7Hz，1H)，4.55-4.31(m，4H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，2.76-2.64(m，1H)，2.38(ddt，J＝11.5，9.1，7.1Hz，1H)，2.28(s，3H)。
实施例418：(S)-2-(4-(2-((5-氯噻吩-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2，5-二氟苄 基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(2-((5-氯噻吩-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1137和I-22按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：611.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(d，J＝5.2Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.07-8.00(m，1H)，7.80(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝5.3，1.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝11.7，6.0Hz，1H)，7.19(d，J＝3.8Hz，1H)，7.07(d，J＝3.8Hz，1H)，5.63(s，2H)，5.02(d，J＝6.6Hz，1H)，4.57-4.52(m，2H)，4.49-4.39(m，2H)，3.78(d，J＝8.7Hz，1H)，3.73(d，J＝8.6Hz，1H)，1.34(s，3H)，0.61(s，3H)。
实施例420：(S)-2-(2-氯-4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟 吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1139和I-22按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：652.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.88(dd，J＝10.4，8.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，2H)，5.71(s，2H)，4.99(d，J＝6.8Hz，1H)，4.64-4.46(m，4H)，4.46-4.34(m，2H)，3.80(d，J＝8.6Hz，1H)，3.72(d，J＝8.6Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32(s，3H)，0.64(s，3H)。
实施例421：(S)-2-(2-氯-4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟 吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1139和I-1031按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：670.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.88(dd，J＝10.4，8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.52(d，J＝11.2Hz，1H)，7.41-7.32(m，2H)，5.72(s，2H)，5.01(d，J＝6.6Hz，1H)，4.62-4.45(m，4H)，4.45-4.35(m，2H)，3.79(d，J＝8.7Hz，1H)，3.72(d，J＝8.7Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32(s，3H)，0.64(s，3H)。
实施例422：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻 二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟-5-甲基苄基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1139和I-1075按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：654.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，7.88(dd，J＝10.4，8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝11.2Hz，1H)，7.41-7.28(m，3H)，5.72(s，2H)，5.02(d，J＝6.6Hz，1H)，4.60-4.28(m，6H)，3.83-3.69(m，2H)，2.33(s，3H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30(s，3H)，0.59(s，3H)。
实施例423：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻 二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1139和I-105按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：658.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，7.92(ddd，J＝15.5，10.3，7.4Hz，2H)，7.65-7.59(m，1H)，7.52(d，J＝11.6Hz，1H)，7.50-7.44(m，1H)，5.83(s，2H)，5.03(d，J＝6.6Hz，1H)，4.59-4.33(m，6H)，3.75(q，J＝8.7Hz，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33(s，3H)，0.60(s，3H)。
实施例424：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻 二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1139和I-82按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：640.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.99-7.87(m，2H)，7.81(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝9.4，4.7Hz，2H)，7.48(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，5.83(s，2H)，5.02(d，J＝6.6Hz，1H)，4.57-4.37(m，6H)，3.78(d，J＝8.7Hz，1H)，3.73(d，J＝8.6Hz，1H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33(s，3H)，0.60(s，3H)。
实施例425：(S)-2-(4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1173和I-82按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：640.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.87(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.66-7.55(m，2H)，7.46(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，5.82(s，2H)，5.01(d，J＝6.6Hz，1H)，4.60-4.47(m，2H)，4.47-4.34(m，2H)，3.78(d，J＝8.7Hz，1H)，3.73(d，J＝8.6Hz，1H)，2.12(t，J＝18.7Hz，3H)，1.33(s，3H)，0.60(s，3H)。
实施例426：(S)-2-(2-氯-4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡 啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1078和I-1031按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：689.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，8.17(d，J＝1.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝10.3，8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝10.6Hz，2H)，7.41-7.27(m，2H)，5.82(s，2H)，5.01(d，J＝6.7Hz，1H)，4.54(dd，J＝19.7，13.9Hz，2H)，4.46-4.30(m，2H)，3.79(d，J＝8.6Hz，1H)，3.72(d，J＝8.7Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.13(t，J＝18.7Hz，3H)，1.33(s，3H)，0.65(s，3H)。
实施例427：(S)-2-(2-氯-4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡 啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(S)-2-(2-氯-4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1078和I-1030按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：671.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝10.4，8.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.35(d，J＝5.6Hz，2H)，5.81(s，2H)，5.05-4.92(m，1H)，4.64-4.47(m，2H)，4.46-4.32(m，2H)，3.80(d，J＝8.7Hz，1H)，3.72(d，J＝8.6Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.13(t，J＝18.7Hz，3H)，1.33(s，3H)，0.65(s，3H)。
实施例428：(S)-2-(2-氯-4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((5-(1，1-二氟乙基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1173和I-1030按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：654.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.21-8.12(m，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.80(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.34(s，1H)，7.31(d，J＝7.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，5.72(s，2H)，5.00(d，J＝6.7Hz，1H)，4.60-4.49(m，2H)，4.48-4.34(m，2H)，3.80(d，J＝8.6Hz，1H)，3.72(d，J＝8.6Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.12(t，J＝18.6Hz，3H)，1.33(s，3H)，0.65(s，3H)。
实施例429：(S)-1-(4.4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-2-(2-氟-4-(5-氟-6-((5- 甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-2-(2-氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1244和I-1230按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：625.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.07-7.93(m，2H)，7.88(dd，J＝10.2，8.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，7.56-7.47(m，2H)，5.85(s，2H)，5.01(d，J＝6.6Hz，1H)，4.51(dd，J＝14.1，8.0Hz，2H)，4.47-4.39(m，2H)，4.11(s，3H)，3.83-3.70(m，2H)，1.30(s，3H)，0.58(s，3H)。
实施例430：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻 二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1145和I-82按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：621.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.00-7.88(m，2H)，7.82(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，5.73(s，2H)，5.02(d，J＝6.7Hz，1H)，4.64-4.38(m，6H)，3.85-3.66(m，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33(s，3H)，0.60(s，3H)。
实施例431：(S)-2-(4-(6-((5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1146和I-82按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：617.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.97-7.89(m，2H)，7.82(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.48(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.03(d，J＝6.7Hz，1H)，4.57(d，J＝7.4Hz，1H)，4.53(s，1H)，4.48-4.35(m，2H)，3.83-3.66(m，2H)，2.50-2.46(m，1H)，1.33(s，3H)，1.23-1.13(m，2H)，1.03-0.94(m，2H)，0.61(s，3H)。
实施例432：(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1147和I-82按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：627.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.01-7.88(m，2H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73-7.34(m，4H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.02(s，2H)，5.02(d，J＝6.6Hz，1H)，4.56(d，J＝7.9Hz，1H)，4.53(s，1H)，4.49-4.37(m，2H)，3.83-3.68(m，2H)，1.33(s，3H)，0.60(s，3H)。
实施例433：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1148和I-82按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：645.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.97(t，J＝7.9Hz，1H)，7.88(dd，J＝10.4，6.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.5，3.4Hz，2H)，7.47(dd，J＝11.4，6.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.06(s，2H)，5.01(d，J＝6.6Hz，1H)，4.59-4.50(m，2H)，4.48-4.36(m，2H)，3.81-3.71(m，2H)，1.33(s，3H)，0.60(s，3H)。
实施例434：(S)-2-(2-氯-5-氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基) 吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2-氯-5-氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1090和I-1132按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：624.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.18(d，J＝7.1Hz，1H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.51(d，J＝11.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，5.73(s，2H)，5.01(d，J＝6.7Hz，1H)，4.63(d，J＝17.0Hz，1H)，4.54(d，J＝11.0Hz，1H)，4.51-4.39(m，2H)，4.11(s，3H)，3.80(d，J＝8.6Hz，1H)，3.73(d，J＝8.6Hz，1H)，1.35(s，3H)，0.65(s，3H)。
实施例435：(S)-2-(4-(6-((2-(乙氧基羰基)异吲哚啉-5-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((2-(乙氧基羰基)异吲哚啉-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1131和I-8按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：655.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSo-d6)δ8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.99-7.75(m，3H)，7.64-7.56(m，1H)，7.53-7.30(m，5H)，6.96(dd，J＝19.7，8.3Hz，1H)，5.78-5.33(m，2H)，5.08(d，J＝6.8Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(d，J＝11.3Hz，5H)，4.59-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.17-4.04(m，2H)，2.78-2.69(m，1H)，2.41(q，J＝9.8，8.7Hz，1H)，1.23(td，J＝7.1，2.9Hz，3H)。
实施例436：(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-2-(2-氟-4-(5-氟-6-((5- (三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-2-(2-氟-4-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1130和I-1075按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：677.1(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(d，J＝1.4Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.90(dd，J＝10.4，8.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝11.2，1.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝9.2，6.6Hz，2H)，5.87(s，2H)，5.01(d，J＝6.6Hz，1H)，4.54-4.37(m，3H)，4.34(d，J＝16.9Hz，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.72(d，J＝8.6Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.30(s，3H)，0.59(s，3H)。
实施例437：2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基) 苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-107和I-1336按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：663.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(d，J＝1.4Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.96(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝11.2，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，5.88(s，2H)，5.03(d，J＝6.6Hz，1H)，4.60-4.49(m，2H)，4.47-4.36(m，2H)，3.74(q，J＝8.7Hz，2H)，1.33(s，3H)，0.60(s，3H)。
实施例439：(S)-2-(2，6-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，6-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1234和I-1090按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：626.2(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23-8.08(m，2H)，7.94(dd，J＝16.6，8.5Hz，4H)，7.83(d，J＝7.3Hz，1H)，7.45(d，J＝11.6Hz，1H)，7.08-6.88(m，1H)，5.77(d，J＝7.9Hz，3H)，5.06(s，1H)，4.59-4.37(m，3H)，4.10(d，J＝1.4Hz，5H)，3.98-3.62(m，2H)，1.36(s，3H)，0.65(s，3H)。
实施例440：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1- (4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1230和I-3按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：613.6(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(s，1H)，7.99-7.81(m，4H)，7.81-7.62(m，3H)，7.58-7.38(m，2H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.63(s，2H)，5.00(d，J＝6.5Hz，1H)，4.61-4.37(m，4H)，1.30(s，3H)，0.58(s，3H)。
实施例441：(S)-2-(2-氯-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基) 吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(S)-2-(2-氯-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1030和I-1244按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：638.4(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.32(s，1H)，7.93-7.81(m，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.39-7.24(m，1H)，5.72(s，2H)，4.90(s，1H)，4.62-4.23(m，4H)，4.11(s，3H)，3.83(d，J＝8.5Hz，1H)，3.70(d，J＝8.5Hz，1H)，1.29(s，3H)，0.64(s，3H)。
实施例442：(S)-2-(2-氯-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1030和I-1090按照程序18中描述的方式来制备。ES/MS m/z：620.4(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.53(s，1H)，7.95-7.80(m，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.4，3.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.3，2.9Hz，1H)，5.63(s，2H)，5.03(d，J＝6.7Hz，1H)，4.72-4.37(m，4H)，4.24(d，J＝19.6Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.85-3.69(m，2H)，2.34(s，3H)，1.32(d，J＝2.3Hz，3H)，0.65(d，J＝2.0Hz，3H)。
实施例443：(S)-2-(2-氯-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基) 吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2-氯-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸以中间体I-1031和I-1244为原料，按照程序18中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.08(d，J＝1.2Hz，1H)，7.74-7.61(m，2H)，7.55(s，1H)，7.21(dd，J＝8.1，2.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，5.70(s，2H)，5.12(dd，J＝7.3，2.6Hz，1H)，4.73-4.39(m，7H)，4.16(s，3H)，2.87-2.64(m，1H)，2.48(ddt，J＝11.5，9.1，7.1Hz，1H)，2.30(s，3H).ES/MS m/z：628.2(M+H+)。
实施例444：(S)-2-((3′-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)-2，5- 二氟-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-((3′-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)-2，5-二氟-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸以中间体I-1343和I-8为原料，按照程序18中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.80(s，1H)，8.59(dd，J＝1.5，0.7Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.79(dd，J＝8.6，0.6Hz，1H)，7.53-7.42(m，2H)，7.38(dd，J＝10.3，6.2Hz，1H)，7.25(dt，J＝7.5，1.6Hz，2H)，7.16(ddd，J＝8.3，2.4，1.1Hz，1H)，5.37(s，2H)，5.27(qd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.01(dd，J＝15.5，7.6Hz，2H)，4.87-4.65(m，3H)，4.55(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.88(dtd，J＝11.5，8.2，6.1Hz，1H)，2.59(ddt，J＝11.5，9.1，7.1Hz，1H).ES/MS m/z：633.2(M+H+)。
实施例445：(S)-4-氯-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-4-氯-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸以中间体I-1150和I-107为原料，按照程序18中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54-8.42(m，1H)，8.27(d，J＝1.4Hz，1H)，7.95(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.79(d，J＝1.3Hz，1H)，7.60(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，5.88(s，2H)，5.05(d，J＝7.2Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.5，7.1Hz，1H)，4.66(d，J＝15.6Hz，1H)，4.57(d，J＝16.8Hz，1H)，4.54-4.44(m，2H)，4.41-4.28(m，1H)，2.72(dd，J＝18.2，9.2Hz，1H)，2.44-2.28(m，1H).ES/MS m/z：651.0(M+H+)。
实施例446：(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(5-氟-6-((5-(三氟 甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸以中间体I-1345和I-1344为原料，按照程序18中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23(dd，J＝23.7，1.4Hz，2H)，7.95(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.6，8.2Hz，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，5.93(s，2H)，5.29(d，J＝7.1Hz，1H)，4.82-4.40(m，6H)，2.94-2.74(m，1H)，2.55(q，J＝9.7，8.5Hz，1H).ES/MS m/z：653.12(M+H+)。
实施例447：(S)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(5-氟-6-((5- (三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸以中间体I-1345和I-1235为原料，按照程序18中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.25(s，1H)，8.05(s，1H)，7.78-7.69(m，1H)，7.69-7.54(m，3H)，5.92(s，2H)，5.26(tt，J＝7.0，3.5Hz，1H)，4.80-4.61(m，6H)，4.55(d，J＝17.0Hz，1H)，4.51-4.36(m，1H)，2.90-2.77(m，1H)，2.59-2.44(m，1H).ES/MS m/z：671.1(M+H+)。
实施例448：(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-(三氟甲基) 噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸以中间体I-107和I-1344为原料，按照程序18中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.27-8.13(m，2H)，7.99-7.84(m，2H)，7.73-7.61(m，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.28(tt，J＝6.7，4.2Hz，1H)，4.81-4.38(m，6H)，2.83(ddt，J＝16.0，14.1，8.1Hz，1H)，2.61-2.45(m，1H).ES/MS m/z：635.1(M+H+)。
实施例449：(S)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-(三氟 甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸以中间体I-107和I-1235为原料，按照程序18中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23(d，J＝1.4Hz，1H)，7.97(d，J＝1.3Hz，1H)，7.92(t，J＝7.9Hz，1H)，7.69-7.58(m，3H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，5.86(s，2H)，5.28(q，J＝7.1，6.3Hz，1H)，4.81-4.50(m，5H)，2.82(q，J＝8.4，7.4Hz，1H)，2.53(dt，J＝17.7，7.8Hz，1H).ES/MS m/z：653.0(M+H+)。
实施例231：2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[2-(氧杂环丁-3-基)乙炔基]苯基]甲 氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序19
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[2-(氧杂环丁-3-基)乙炔基]苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯：向2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯I-18(40mg，0.059mmol)、3-乙炔基氧杂环丁烷(16mg，0.19mmol)、碘化亚铜(5.3mg，0.028mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(10mg，0.015mmol)在DMF(1.6mL)中的悬浮液中加入二异丙基胺(0.20mL，1.2mmol)。将所得溶液通过鼓入氩气1分钟来脱气，密封并加热至100℃持续3小时。完成后，将混合物倒入水(5mL)中并用EtOAc(2×5mL)萃取。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：684.2(M+1)。
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[2-(氧杂环丁-3-基)乙炔基]苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例231)：向2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[2-(氧杂环丁-3-基)乙炔基]苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(44mg，0.064mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入0.25mLTFA，并将所得溶液在40℃搅拌1小时。然后将反应混合物直接浓缩并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN0.1％TFA)纯化。然后将合并的级分冷冻并置于冻干器上，得到实施例231。ES/MS：628.3(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94-7.77(m，3H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.39-7.27(m，2H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.80(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，4.66(t，J＝5.1Hz，2H)，4.61(dd，J＝7.1，5.4Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.16(tt，J＝8.5，7.1Hz，1H)，3.70(t，J＝5.0Hz，2H)，3.22(s，3H)。
实施例232：2-(4-(6-((4-(氮杂环丁-3-基乙炔基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((4-(氮杂环丁-3-基乙炔基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序19中描述的方式来制备。多峰报告1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.68-7.56(m，2H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(td，J＝17.7，6.9Hz，3H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，5.53(s，2H)，4.61(d，J＝5.4Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.23(t，J＝7.3Hz，2H)，4.10-3.92(m，3H)，3.69(q，J＝4.4，3.8Hz，2H)，3.22(t，J＝1.9Hz，3H)。
实施例233：2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)苄 基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((2-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序19中描述的方式来制备。多峰报告1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.24(d，J＝1.5Hz，1H)，8.01-7.85(m，2H)，7.85-7.75(m，2H)，7.73-7.56(m，3H)，7.51(ddd，J＝14.7，7.7，1.7Hz，2H)，7.40(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，5.57(s，2H)，4.61(t，J＝5.1Hz，2H)，4.47(s，2H)，3.85(s，3H)，3.69(t，J＝5.0Hz，2H)，3.21(s，3H)。
实施例234：2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[2-(1-甲基氮杂环丁-3-基)乙炔基] 苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序20
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[2-(1-甲基氮杂环丁-3-基)乙炔基]苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例234)：向2-[[4-[6-[[4-[2-(氮杂环丁-3-基)乙炔基]-2-氟-苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例232)(20mg，0.032mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入37％甲醛水溶液(0.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，此时一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(34mg，0.16mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后直接浓缩并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化。然后将合并的级分冷冻并置于冻干器上，得到实施例234。ES/MS：641.3(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19-6.85(m，3H)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H)，6.48(q，J＝12.6Hz，3H)，6.10(d，J＝8.4Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.95(s，2H)，3.89(s，2H)，3.78(s，1H)，3.55(s，3H)，3.36(s，1H)，3.17(s，1H)，3.01(s，2H)，2.19(s，3H)。
实施例235：2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[2-(1-甲氧基羰基氮杂环丁-3-基)乙 炔基]苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序21
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[2-(1-甲氧基羰基氮杂环丁-3-基)乙炔基]苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例235)：向2-[[4-[6-[[4-[2-(氮杂环丁-3-基)乙炔基]-2-氟-苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例232)(20mg，0.032mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(10mg，0.096mmol)和二异丙基乙胺(30μL，0.17mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1小时，之后，加入氢氧化锂水溶液(0.5mL，10mg，0.42mmol)并将所得混合物加热至50℃持续10分钟。完成后，加入5％柠檬酸水溶液(3mL)，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化。然后将合并的级分冷冻并置于冻干器上，得到实施例235。ES/MS：685.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.55(t，J＝1.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝10.8，6.3Hz，1H)，7.85-7.73(m，2H)，7.57(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝11.2，6.1Hz，1H)，7.29-7.15(m，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，5.55(s，2H)，4.81(t，J＝5.0Hz，2H)，4.75(s，2H)，4.31(t，J＝8.4Hz，2H)，4.01(t，J＝7.1Hz，2H)，3.88-3.81(m，2H)，3.75-3.61(m，4H)，3.32(s，3H)。
实施例236：2-[[2，5-二氟-4-[6-[[4-氟-6-[1-(氧杂环丁-3-基)三唑-4-基]-3- 吡啶基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧 酸
程序22
2-[[4-[6-[(6-乙炔基-4-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向2-[[4-[6-[(6-氯-4-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-23)(162mg，0.27mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入碘化亚铜(2.5mg，0.013mmol)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(9.4mg，0.013mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(45uL，0.32mmol)和三乙胺(0.74mL，5.3mmol)。将所得溶液通过鼓入氩气1分钟来脱气，密封并加热至100℃持续3小时。完成后，将混合物倒入水(5mL)中并用EtOAc(2×5mL)萃取。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并将粗残余物溶解于THF(2mL)中，加入TBAF(1.0M的THF溶液，0.35mL，0.35mmol)。在室温下搅拌10分钟后，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。然后将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：599.4(M+H+)。
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[4-氟-6-[1-(氧杂环丁-3-基)三唑-4-基]-3-吡啶基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：将2-[[4-[6-[(6-乙炔基-4-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(20mg，0.033mmol)、3-叠氮基氧杂环丁烷(3.3mg，0.033mmol)、THF(2mL)和噻吩-2-羧酸铜(I)(0.6mg，0.003mmol)在4mL小瓶中混合，并在室温下搅拌30分钟。完成后，将反应混合物直接浓缩并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：698.6(M+H+)。
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[4-氟-6-[1-(氧杂环丁-3-基)三唑-4-基]-3-吡啶基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例236)：将2-[[2，5-二氟-4-[6-[[4-氟-6-[1-(氧杂环丁-3-基)三唑-4-基]-3-吡啶基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(14mg，0.020mmol)和氢氧化锂水溶液(0.1mL，2mg，0.084mmol)在CH3CN(2mL)中的悬浮液在100℃加热10分钟。完成后，加入5％柠檬酸水溶液(3mL)，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/H2O)纯化。将所得产物级分用EtOAc稀释并用碳酸氢钠溶液中和。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到实施例236。ES/MS：684.3(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，8.84(d，J＝10.0Hz，1H)，8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97-7.87(m，3H)，7.83(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.92(tt，J＝7.6，6.2Hz，1H)，5.61(s，2H)，5.20-4.88(m，5H)，4.81(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.67(dd，J＝15.4，2.7Hz，1H)，4.63-4.46(m，3H)，4.38(dt，J＝8.9，5.9Hz，1H)，2.82-2.70(m，1H)，2.41(dq，J＝11.2，7.4Hz，1H)。
实施例237：2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[1-(3-吡啶基甲基)吡唑-4-基]苯基] 甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序23
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[1-(3-吡啶基甲基)吡唑-4-基]苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯：将2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-88)(23mg，0.032mmol)、3-[(4-溴吡唑-1-基)甲基]吡啶(7.5mg，0.032mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(2.6mg，0.0032mmol)、碳酸钠(6.7mg，0.063mmol)、1，4-二噁烷(1mL)和水(0.5mL)合并在反应小瓶中，通过鼓入氩气1分钟来脱气，然后在微波反应器中加热至100℃持续10分钟。完成后，将反应混合物直接浓缩，用9∶1的乙腈∶水稀释，通过C18 SPE柱，浓缩，并且无需进一步纯化即可继续进行。
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[1-(3-吡啶基甲基)吡唑-4-基]苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例237)：向2-[[2，5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-[1-(3-吡啶基甲基)吡唑-4-基]苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(24mg，0.031mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入0.25mL TFA，并将所得溶液在40℃搅拌1小时。将反应混合物直接浓缩并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化。然后将合并的级分冷冻并置于冻干器上，得到实施例237。ES/MS：705.2(M+H+).1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.68(s，2H)，8.34(s，1H)，8.08-7.98(m，3H)，7.90(q，2H)，7.78(dt，2H)，7.69(s，2H)，7.54(t，2H)，7.41-7.32(m，2H)，7.27(dd，1H)，6.88(d，1H)，5.55(s，2H)，5.47(s，2H)，4.57(d，4H)，3.74(t，2H)，3.25(s，3H)。
实施例238：2-[[4-[6-[[1-(氰基甲基)吡唑-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二 氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序24
2-[[4-[6-[[1-(氰基甲基)吡唑-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：在8mL反应小瓶中，将2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(40.0mg，0.0886mmol)、双(频哪醇合)二硼(27.5mg，0.108mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；PdCl2(dppf)(9.86mg，0.0133mmol)和丙酸钾(29.8mg，0.266mmol)在二噁烷(1.5mL)中的悬浮液用Ar脱气5分钟。将混合物在110℃加热1小时。LCMS显示溴化物完全转化。完成后，将混合物冷却至室温。接着，向反应混合物中加入碳酸钠(2.00M，0.1mL，0.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。时间结束后，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；PdCl2(dppf)(6.54mg，0.00881mmol)和2-[3-[(6-溴-2-吡啶基)氧基甲基]吡唑-1-基]乙腈(I-60)(27.5mg，0.0938mmol)的二噁烷(1.5mL)溶液。然后将反应混合物用Ar脱气5分钟，然后在90℃下加热2小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：585.2(M+H+)。
2-[[4-[6-[[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)吡唑-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸：将40ml反应小瓶中的2-[[4-[6-[[1-(氰基甲基)吡唑-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(35.3mg，0.0604mmol)和氢氧化锂一水合物(0.3M，0.604mL，0.181mmol)在CH3CN(3mL)中的悬浮液在90℃加热直至完成(1.5小时)。接着，用EtOAc和盐水稀释混合物。接着，将0.360mL 1M柠檬酸加入到混合物中。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。无需纯化即可进行下面的下一步骤。ES/MS：589(M+H+)。
2-[[4-[6-[[1-(氰基甲基)吡唑-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例238)：在0℃下，向2-[[4-[6-[[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)吡唑-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(35.1mg，0.0596mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入吡啶(0.0243mL，0.301mmol)。接着，缓慢加入三氟乙酸酐溶液(1.00mmol/L的THF溶液，121mL，0.121mmol)。将所得溶液逐渐升温至室温。1小时后，加入另一份三氟乙酸酐溶液(1.00mmol/L的THF溶液，121mL，0.121mmol)。30分钟后，将混合物小心地用2M碳酸钠溶液(0.120mL)淬灭。将混合物用EtOAc和盐水分配。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/H2O)纯化。将所得产物级分用EtOAc稀释并用碳酸氢钠溶液中和。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到实施例238。ES/MS：571.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.32(d，J＝1.5Hz，2H)，8.06-7.90(m，4H)，7.76(ddd，J＝15.7，7.8，2.5Hz，3H)，7.71-7.65(m，2H)，7.54(dt，J＝7.5，2.2Hz，2H)，7.18(dd，J＝11.5，6.0Hz，2H)，6.84(dd，J＝9.0，5.3Hz，2H)，6.47(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(t，J＝2.7Hz，1H)，5.48(d，J＝5.0Hz，3H)，5.32(s，2H)，5.20(qd，J＝7.0，2.5Hz，2H)，4.79-4.36(m，14H)，2.80(dtd，J＝11.4，8.2，6.1Hz，2H)，2.50(ddt，J＝11.5，9.1，7.1Hz，2H)。
实施例239：(S)-2-(4-(6-((1-(氰基甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((1-(氰基甲基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序24中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.6，6.4Hz，1H)，7.81(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.20(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.52(d，J＝1.9Hz，1H)，5.63(s，2H)，5.41(s，2H)，5.20(qd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.69-4.38(m，5H)，2.92-2.69(m，1H)，2.58-2.35(m，1H)。
实施例240：2-[[4-[6-[(6-氨基甲酰基-2-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2， 5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序25
2-[[4-[6-[(6-氨基甲酰基-2-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例240)：按照程序11描述的方式，用3-(溴甲基)-6-氯-2-氟吡啶代替2-溴-5-(溴甲基)-3-氟-噻吩来制备标题化合物。
ES/MS：604.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(s，1H)，8.31-8.23(m，2H)，8.06(s，1H)，7.99(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.82-7.76(m，2H)，7.76-7.69(m，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.45-7.31(m，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.60(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，2.79-2.65(m，1H)，2.39(ddt，J＝11.2，8.9，6.9Hz，1H)。
实施例241：(S)-2-(4-(6-((6-氨基甲酰基-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)- 2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-氨基甲酰基-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序25中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(d，J＝9.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.12(s，1H)，7.88(td，J＝10.1，6.4Hz，3H)，7.80(s，1H)，7.52(dd，J＝17.5，9.4Hz，2H)，7.41(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，5.65(s，2H)，5.08(d，J＝7.3Hz，1H)，4.78(dd，J＝15.5，7.2Hz，1H)，4.64(d，J＝15.3Hz，1H)，4.51(q，J＝17.1Hz，3H)，4.43-4.28(m，1H)，2.71(d，J＝23.9Hz，1H)，2.47-2.29(m，1H)。
实施例242：(S)-2-(4-(6-((6-氨基甲酰基-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-氨基甲酰基-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序25中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.24(d，J＝1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝2.9Hz，1H)，7.96-7.75(m，4H)，7.71(s，1H)，7.66(d，J＝2.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.53(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.5，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.5，2.8Hz，1H)，4.57-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.72(ddt，J＝14.2，10.7，5.3Hz，1H)，2.39(ddt，J＝17.6，14.2，7.1Hz，1H)。
实施例243：2-[[2，5-二氟-4-[6-[[4-氟-6-(甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基]甲氧 基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序26
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[4-氟-6-(甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：将2-[[4-[6-[(6-溴-4-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(30mg，0.046mmol)、XantPhos(5.3mg，0.0092mmol)、乙酸钯(2.1mg，0.0092mmol)和三乙胺(0.256mL，1.84mmol)与DMF(1.00mL)和CO混合，然后鼓泡通入5分钟。完成后，然后加入甲胺(2.0M，0.230mL，0.459mmol)，将反应容器密封并在球囊CO气氛下加热至110℃，持续20分钟。完成后，将反应混合物直接装载到二氧化硅上并通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：632.2(M+H+)。
2-[[2，5-二氟-4-[6-[[4-氟-6-(甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(实施例243)：按照程序1的步骤2描述的方式，将2-[[2，5-二氟-4-[6-[[4-氟-6-(甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯转化为标题化合物。得到实施例243。ES/MS：618.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90-8.81(m，2H)，8.25(d，J＝1.6Hz，1H)，7.94-7.82(m，3H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.63-7.50(m，2H)，7.40(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.65(s，2H)，5.13-5.03(m，1H)，4.76(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.41(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，2.79-2.68(m，1H)，2.46-2.35(m，1H)。
实施例244：(S)-2-(4-(6-((6-(环戊基氨基甲酰基)-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡 啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-(环戊基氨基甲酰基)-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序26中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(s，1H)，8.84(d，J＝9.4Hz，1H)，8.63(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94-7.76(m，4H)，7.63-7.50(m，2H)，7.40(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.65(s，2H)，5.08(qd，J＝7.0，2.7Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.5，7.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.45(m，2H)，4.45(d，J＝16.8Hz，1H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.22(p，J＝7.2Hz，1H)，2.79-2.67(m，1H)，2.40(ddt，J＝11.2，9.0，7.0Hz，1H)，1.94-1.82(m，2H)，1.69(s，1H)，1.69-1.49(m，4H)。
实施例245：(S)-2-(4-(6-((6-(环丙基氨基甲酰基)-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡 啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-(环丙基氨基甲酰基)-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序26中描述的方式来制备。多峰报告1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87-8.78(m，2H)，8.24(d，J＝1.5Hz，1H)，7.93-7.81(m，3H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.62-7.50(m，2H)，7.40(dd，J＝11.6，6.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，5.65(s，2H)，5.08(tt，J＝9.5，4.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.45(m，2H)，4.45(d，J＝16.8Hz，1H)，4.36(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.91(td，J＝6.7，2.5Hz，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.46-2.35(m，1H)，0.68(dq，J＝5.2，2.1Hz，4H)。
实施例246：(S)-2-(4-(6-((6-(环丁基氨基甲酰基)-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡 啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((6-(环丁基氨基甲酰基)-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序26中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(d，J＝8.5Hz，1H)，8.85(d，J＝9.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.94-7.75(m，4H)，7.56(dd，J＝16.9，7.4Hz，2H)，7.40(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.66(s，2H)，5.12-5.05(m，1H)，4.75(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.66-4.31(m，5H)，3.30(s，2H)，2.79-2.65(m，1H)，2.40(t，J＝9.7Hz，1H)，2.17(q，J＝8.0Hz，4H)，1.65(p，J＝8.8，8.1Hz，2H)。
实施例247：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-氟-6-(氧杂环丁-3-基氨基甲酰基)吡 啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-氟-6-(氧杂环丁-3-基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序26中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(d，J＝6.9Hz，1H)，8.89(d，J＝9.5Hz，1H)，8.27-8.21(m，1H)，7.94-7.82(m，3H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝17.1，7.6Hz，2H)，7.40(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，5.67(s，2H)，5.04(tt，J＝14.1，6.5Hz，2H)，4.81-4.69(m，2H)，4.74-4.53(m，4H)，4.56-4.31(m，4H)，2.73(dd，J＝12.2，5.9Hz，1H)，2.45-2.35(m，1H)。
实施例248：2-[[4-[6-[(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二 氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序27
2-[[4-[6-[(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例248)：按照程序9描述的方式，用6-(溴甲基)烟腈代替5-(溴甲基)噻唑-2-甲腈，用碳酸银代替碳酸铯，并用甲苯代替乙腈来制备标题化合物。ES/MS：586.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(d，J＝2.2Hz，1H)，8.30(d，J＝1.5Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.70-7.49(m，4H)，7.38(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，5.60(s，2H)，5.07(d，J＝5.7Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.5，7.2Hz，1H)，4.70-4.42(m，3H)，4.36(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.72-2.60(m，1H)，2.44-2.33(m，1H)。
实施例249：2-[[4-[6-[[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5- 二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序28
2-[[4-[6-[[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯：向2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(45mg，0.091mmol)和4-(氯甲基)-N-环丙基-苯甲酰胺(20mg，0.095mmol)在3mL乙腈中的溶液中加入Cs2CO3(62mg，0.19mmol)。然后将溶液加热至50℃持续30分钟。完成后，将溶液冷却至室温，过滤，然后浓缩。将粗料通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。
2-[[4-[6-[[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例249)：向2-[[4-[6-[[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(18mg，0.027mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入0.5mL TFA，并将所得溶液在室温下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(3×5mL)洗涤，浓缩并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化。然后将合并的级分冷冻并置于冻干器上，得到实施例249。ES/MS：613.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.61(t，J＝1.0Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.92-7.69(m，5H)，7.61-7.50(m，3H)，7.39(dd，J＝11.1，6.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.55(s，2H)，4.88-4.77(m，4H)，4.17(ddd，J＝12.2，9.0，3.7Hz，1H)，3.91-3.78(m，2H)，3.67(m，6H)，3.35-3.26(m，3H)。
实施例250：2-(4-(6-((6-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基) 吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((6-(3-环丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸按照程序28中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.14(s，1H)，8.62(d，J＝2.2Hz，1H)，8.53(t，J＝1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.12(d，J＝2.3Hz，1H)，7.97-7.80(m，3H)，7.80-7.69(m，1H)，7.65-7.52(m，1H)，7.35(dd，J＝11.2，6.0Hz，1H)，7.02-6.84(m，1H)，5.60(s，2H)，4.80(t，J＝5.0Hz，2H)，4.74(s，2H)，3.83(t，J＝4.9Hz，2H)，2.14(ddd，J＝13.2，8.3，5.0Hz，1H)，1.14-0.95(m，4H)。
实施例251：2-[[4-[6-[[4-[2-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)乙炔基]-2-氟-苯基]甲 氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序29
2-[[4-[6-[[4-[2-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)乙炔基]-2-氟-苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例251)：按照程序21描述的方式，用乙酸酐代替氯甲酸甲酯来制备标题化合物。ES/MS：669.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝30.4Hz，1H)，7.97-7.76(m，3H)，7.68(dd，J＝23.4，8.5Hz，1H)，7.61-7.45(m，2H)，7.36(td，J＝21.4，20.2，7.5Hz，3H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.65(d，J＝5.4Hz，3H)，4.50(d，J＝8.6Hz，2H)，4.43(t，J＝8.7Hz，1H)，4.16(q，J＝6.8，4.6Hz，3H)，3.82(t，J＝7.3Hz，1H)，3.70(d，J＝5.7Hz，4H)，3.22(d，J＝3.2Hz，3H)，1.77(d，J＝2.5Hz，3H)。
实施例252：2-[[2，5-二氟-4-[5-氟-6-[[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲氧基]-2-吡 啶基]苯基]甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸
程序30
2-[[2，5-二氟-4-[5-氟-6-[[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸(实施例252)：向2-[[2，5-二氟-4-[5-氟-6-[[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中间体I-106，55mg，0.0792mmol)在乙腈(3.00mL)中的混合物中加入2N氢氧化锂(0.12mL，0.24mmol)，并将所得混合物在105℃搅拌4分钟。向混合物中加入0.5mL乙酸。真空去除溶剂，并将所得残余物通过反相制备型HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到实施例252。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.08(s，1H)，8.49(d，J＝1.3Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.93(dd，J＝10.2，8.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝10.2，6.7Hz，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.56-7.43(m，2H)，5.98(s，2H)，5.03(d，J＝6.6Hz，1H)，4.59-4.48(m，2H)，4.47-4.35(m，2H)，3.84(s，14H)，3.74(q，J＝8.7Hz，2H)，1.33(s，3H)，0.60(s，3H).ES/MS m/z：680.4(M+H)+。
实施例253：(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2- 基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(实施例253)：实施例253按照程序30描述的方式来制备，进行了以下修改：将LiOH(1.0M H2O溶液，10.4mL，4.0mmol)加入到(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(中间体I-109，1.72g，2.60mmol)的乙腈(30mL)溶液中，并将所得溶液加热回流12分钟。将反应物用1mL乙酸淬灭，并用EtOAc(100mL)稀释。将有机萃取物用水(4×50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗料通过反相色谱法(加入含0.1％TFA的MeCN/水梯度)纯化。将合并的级分用EtOAc(100mL)稀释，用水(5×80mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到实施例253。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(d，J＝1.4Hz，1H)，8.15(d，J＝1.3Hz，1H)，7.95(t，J＝7.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝10.5，6.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝11.4，1.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，5.88(s，2H)，5.07(qd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.79(dd，J＝15.6，7.1Hz，1H)，4.65(dd，J＝15.5，2/.7Hz，1H)，4.60-4.41(m，3H)，4.35(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，2.79-2.65(m，1H)，2.38(ddt，J＝11.3，9.0，7.0Hz，1H).ES/MS m/z：634.6(M+H)+。
实施例267：2-[[4-[2-[(5-氰基-3-氟-2-噻吩基)甲氧基]嘧啶-4-基]-2，5-二氟- 苯基]甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸
程序31
2-[[4-[2-[(5-氰基-3-氟-2-噻吩基)甲氧基]嘧啶-4-基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯：在8mL反应小瓶中，加入2-[(4-溴-2，5-二氟-苯基)甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(39.0mg，0.0748mmol)、双(频哪醇合)二硼(23.2mg，0.0913mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；PdCl2(dppf)(8.32mg，0.0112mmol)和丙酸钾(25.2mg，0.224mmol)在二噁烷(1.5mL)中的悬浮液用Ar脱气5分钟。接着，将混合物在110℃加热45分钟。LCMS显示溴化物完全转化。完成后，将混合物冷却至室温。加入碳酸钠(2.00M，0.084mL，0.169mmol)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。接着，加入XPhos Pd G3(6.33mg，0.00748mmol)和5-[(4-溴嘧啶-2-基)氧基甲基]-4-氟-噻吩-2-甲腈(23.5mg，0.0748mmol)。然后将混合物用Ar脱气5分钟，然后在90℃下加热90分钟。将混合物用EtOAc稀释，并用盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：676.0(M+H+)；
2-[[4-[2-[(5-氰基-3-氟-2-噻吩基)甲氧基]嘧啶-4-基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例267)：向2-[[4-[2-[(5-氰基-3-氟-2-噻吩基)甲氧基]嘧啶-4-基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3S)-4，4-二甲基四氢呋喃-3-基]苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(23.6mg，0.0349mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入2，2，2-三氟乙酸(0.106mL，1.40mmol)。将混合物在40℃下搅拌直到完成。将反应物浓缩并通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/H2O)纯化，得到标题产物。ES/MS：611.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(d，J＝5.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.02(d，J＝11.6Hz，2H)，7.80(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝5.2，1.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝11.5，5.9Hz，1H)，5.71(s，2H)，5.02(d，J＝6.6Hz，1H)，4.65-4.51(m，2H)，4.50-4.29(m，2H)，3.80-3.63(m，2H)，1.34(s，3H)，0.61(s，3H)。
实施例268：2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基) 吡啶-2-基)苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1244和I-1188按照程序31中描述的方式来制备。ES/MS m/z：614.3(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57(d，J＝1.3Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75-7.60(m，2H)，7.38(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，5.81(s，2H)，4.74(s，4H)，4.32(d，J＝11.8Hz，1H)，4.18(d，J＝2.6Hz，4H)，1.10-1.00(m，2H)，0.90(d，J＝5.0Hz，2H)。
实施例271：1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-甲氧基-1， 3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1090和I-1188按照程序31中描述的方式来制备。ES/MS m/z：614.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50(s，1H)，8.11(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.88-7.79(m，1H)，7.69(dd，J＝12.6，8.3Hz，2H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，5.74(s，2H)，4.73(s，4H)，4.30(s，1H)，4.17(d，J＝5.5Hz，4H)，1.09-1.00(m，2H)，0.91(d，J＝5.4Hz，2H)。
实施例272：2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1090和I-1180按照程序31中描述的方式来制备。ES/MS m/z：596.2(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57(s，1H)，8.19(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.07-7.96(m，1H)，7.87(dd，J＝9.2，6.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝11.3，6.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，5.73(s，2H)，4.74(d，J＝1.8Hz，4H)，4.30(s，1H)，4.18(s，1H)，4.16(s，3H)，1.09-0.99(m，2H)，0.94-0.77(m，2H)。
实施例276：2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶- 2-基)苄基)-1-((1-(二氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(2，5-二氟-4-(6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((1-(二氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1090和I-1196按照程序31中描述的方式来制备。ES/MS m/z：614.6(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.51(s，1H)，8.17(d，J＝1.5Hz，1H)，8.06-7.97(m，1H)，7.87(dd，J＝9.3，6.5Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.64(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝11.3，6.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.3，5.2Hz，1H)，5.80-5.41(m，4H)，4.71(s，2H)，4.16(s，3H)，1.15-0.99(m，5H)。
实施例368：1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧 基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-2-(2，3，6-三氟-4-(5-氟-6-((5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1244和I-1180按照程序31中描述的方式来制备。ES/MS m/z：632.7(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(d，J＝1.4Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.87-7.80(m，0H)，7.80-7.66(m，3H)，5.82(s，2H)，4.75(d，J＝2.8Hz，4H)，4.30(s，1H)，4.18(d，J＝2.0Hz，3H)，1.10-1.01(m，2H)，0.93-0.86(m，2H)。
实施例396：2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5- 二氟苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((5-乙氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1145和I-1325按照程序31中描述的方式来制备。ES/MS m/z：600.6(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05-7.75(m，3H)，7.62(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.72(s，2H)，4.73(t，J＝5.0Hz，2H)，4.64-4.49(m，4H)，3.84(t，J＝4.9Hz，2H)，3.32(dt，J＝3.3，1.7Hz，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例402：2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1273和I-1329按照程序31中描述的方式来制备。ES/MS m/z：632.4(M+H+).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.76(s，1H)，8.59(t，J＝1.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.00-7.90(m，2H)，7.90-7.82(m，1H)，7.82-7.71(m，1H)，7.59(d，J＝7.4Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，5.74(s，2H)，4.75(d，J＝5.1Hz，4H)，4.30(s，1H)，4.18(s，1H)，2.96(s，3H)，1.11-0.96(m，2H)，0.96-0.74(m，2H)。
实施例419：(S)-2-(4-(6-((５-氰基-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，５-二 氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
(S)-2-(4-(6-((5-氰基-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(4，4-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸使用中间体I-1138和I-22按照程序31中描述的方式来制备。ES/MS m/z：619.0(M+H+).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.03-7.96(m，2H)，7.92(t，J＝7.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.02(d，J＝6.7Hz，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.48-4.37(m，2H)，3.79(d，J＝8.7Hz，1H)，3.73(d，J＝8.6Hz，1H)，1.33(s，3H)，0.60(s，3H)。
实施例450：2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2，3，6-三氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
2-(4-(6-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2，3，6-三氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸以中间体I-1188和I-1273为原料，按照程序31中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.75(s，1H)，8.51(d，J＝1.4Hz，1H)，8.12(d，J＝7.1Hz，2H)，7.89(dd，J＝8.3，7.4Hz，1H)，7.85-7.64(m，2H)，7.61(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.71(s，2H)，4.74(s，4H)，4.30(s，1H)，4.18(s，1H)，2.96(s，3H)，1.02(t，J＝5.2Hz，2H)，0.91(d，J＝5.3Hz，2H).ES/MS m/z：668.2(M+H+)。
实施例451：2-((3′-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)-2，3，5-三 氟-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-
2-((3′-((4-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)甲氧基)-2，3，5-三氟-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸以中间体I-1343和I-1273为原料，按照程序31中描述的方式来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.80(s，1H)，8.56(d，J＝1.4Hz，1H)，8.24-8.09(m，2H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.25(m，3H)，7.20(ddd，J＝8.3，2.6，0.9Hz，1H)，5.38(s，2H)，4.79(d，J＝8.3Hz，4H)，4.31(s，1H)，4.19(s，1H)，2.98(s，3H)，1.06(dt，J＝6.4，4.9Hz，2H)，1.00-0.85(m，2H).ES/MS m/z：667.2(M+H+)。
实施例372：2-[[4-[6-[(5-氰基噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基] 甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序32
2-[[4-[6-[(5-溴噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯：将5-溴-2-(溴甲基)噻唑(57mg，0.22mmol)、2-[[2，5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(100mg，0.20mmol)和碳酸铯(106mg，0.32mmol)在CH3CN(2mL)中的悬浮液在60℃加热50分钟。接着，将混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将混合物经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS：674.6(M+H+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.91-7.81(m，1H)，7.77-7.65(m，3H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，5.73(d，J＝1.0Hz，2H)，5.14(qd，J＝6.9，2.5Hz，1H)，4.78-4.58(m，1H)，4.58-4.27(m，6H)，2.75(ddt，J＝14.1，11.6，6.9Hz，1H)，2.50-2.29(m，1H)。
2-[[4-[6-[(5-溴噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸：在40mL反应小瓶中，将2-[[4-[6-[(5-溴噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸乙酯(53.8mg，0.0799mmol)和氢氧化锂一水合物(300mmol/L，0.799mL，0.240mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液在100℃下加热30分钟。然后将混合物用EtOAc和盐水稀释。接着，将0.200mL 1M柠檬酸加入混合物中，并且有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩，得到所需产物，其无需进一步纯化即可进行下一步骤。ES/MS：645，647(M+H+)。
2-[[4-[6-[(5-氰基噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-7-氟-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例372)：在40ml反应小瓶中，将2-[[4-[6-[(5-溴噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基]-2，5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(50.8mg，0.0810mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(46.8mg，0.0405mmol)、氰化锌(19.0mg，0.162mmol)和锌粉(2.50mg，0.0382mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液用氩气脱气3分钟，然后在100℃加热4小时。时间结束后，将混合物用EtOAc稀释，用5％LiCl和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/H2O)纯化。将所得产物级分用EtOAc稀释并用碳酸氢钠溶液中和。将有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到标题产物。ES/MS：592(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.42(s，1H)，8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.93-7.75(m，2H)，7.72-7.55(m，2H)，7.19(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，5.86(s，2H)，5.26-5.05(m，1H)，4.73(dd，J＝15.7，7.0Hz，1H)，4.68-4.34(m，6H)，2.92-2.70(m，1H)，2.48(dd，J＝11.4，8.8Hz，1H)。
实施例403：(S)-2-(4-(6-((4-((2-氯嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2- 基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序33
(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-碘苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸：将(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-碘苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-1332，30mg，1.0当量)、氢氧化锂一水合物(1.1mg，1.0当量)、乙腈(1.5mL)和水(0.5mL)的混合物在80℃下搅拌1小时。接着，将混合物真空浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可继续进行。
(S)-2-(4-(6-((4-((2-氯嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例403)：将粗制的(S)-2-(2，5-二氟-4-(6-((4-碘苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(20mg，1.0当量)、2-氯-5-乙炔基-嘧啶(20mg，5.0当量)、双(三苯基膦)氯化钯(4.2mg，0.20当量)、碘化铜(I)(1.1mg，0.20当量)、二异丙基胺(40μL，10当量)和DMF(1.0mL)的混合物在90℃搅拌1小时。完成后，通过反相制备型HPLC(乙腈/水，0.1％TFA)纯化混合物，得到(S)-2-(4-(6-((4-((2-氯嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例403)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.75(s，2H)，8.21(d，J＝1.6Hz，1H)，8.14-8.04(m，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(dd，J＝10.8，6.2Hz，1H)，7.80-7.69(m，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.28-7.19(m，1H)，6.88-6.80(m，1H)，5.50(s，2H)，5.41(s，1H)，5.19(q，J＝5.1，2.6Hz，1H)，5.08(t，J＝2.8Hz，1H)，4.78-4.55(m，2H)，4.48(dt，J＝10.7，6.5Hz，2H)，3.82-3.72(m，2H)，3.72-3.65(m，1H)，2.81(dd，J＝11.7，6.8Hz，1H)，2.55-2.36(m，1H).ES/MS m/z：678.3(M+H+)。
比较例1(CE-1)
(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸：(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸以专利申请WO2018/109607(参见实施例4A-01)和其中的参考文献中描述的方式制备。
比较例2(CE-2)
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(比较例2)：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2，5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸以专利申请WO202I/081207(参见实施例444)和其中的参考文献中描述的方式制备。
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C.生物学数据
GLP-1R活化-cAMP测定1
通过测量稳定表达GLP-1R的CHO细胞(MultiSpan产品#C1267-1a)中的cAMP增加来定量本公开的化合物对GLP-1R的活化。收获细胞并将其以1,000个细胞/孔铺板在384孔板(Greiner产品781080)中的生长培养基(DMEM/F-12(Corbing产品#10-090-CV)，补充有10％FBS(HyClone产品#SH30071-03)、青霉素/链霉素(Corning产品#30-002CI)和10μg/ml嘌呤霉素(Gibco产品#A11138-03))中。然后将细胞在37℃、5％CO2下孵育过夜。第二天，去除培养基，用DPBS(Corning产品#21-031-CM)洗涤细胞，然后添加测定培养基(HBSS，Corning产品#21-023-CV)，该测定培养基含有20mM Hepes(Gibco产品#15630-080)和0.1％BSA(Rockland Immunochemicals产品#BSA-1000)。在培养基改变之后，将细胞在37℃、5％CO2下孵育1小时。将测试的GLP-1化合物以10点剂量反应添加到细胞中，然后在37℃、5％CO2下孵育30分钟。然后根据制造商的方案，使用Cisbio的cAMP Gs动态试剂盒(产品#62AM4PEC)检测cAMP浓度增加。将反应对激动剂浓度的对数作图，并拟合到sigmoidal方程以确定EC50。
GLP-1R活化-cAMP测定2
通过测量稳定表达GLP-1R的CHO细胞(MultiSpan产品#C1267-1a)中的cAMP增加来定量小分子激动剂对GLP-1R的活化。使用Labcyte Echo系统将50nL激动剂以10点剂量反应预先点样到384孔板(Corning产品#CL3826)上。收获细胞，并以1,000个细胞/孔、10μL/孔接种在预点样板上具有20mM Hepes(Gibco产品#15630-080)和0.1％BSA(RocklandImmunochemicals产品#BSA-1000)或100％人血浆(Innovative Research产品#50-643-396)的测定缓冲液(HBSS，Corning产品#21-023-CV)中。然后将细胞在37℃、5％CO2下孵育30分钟。然后根据制造商的方案，使用Cisbio的cAMP Gs动态试剂盒(产品#62AM4PEC)检测cAMP浓度增加。将反应对激动剂浓度的对数作图，并拟合到sigmoidal方程以确定EC50。
对化合物进行两种GLP-1R活化cAMP测定之一，并且结果列于下表3中。
表3.活性
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药代动力学(PK)研究
供试品：
将实施例54和253与比较例CE-1和CE-2一起测试。
剂量制剂的制备
将化合物CE-2、实施例54或实施例253与10％NMP(v∶v)和90％PEG300(v∶v)的混合物合并，并搅拌该混合物直至获得均匀溶液(供试品的最终浓度为1mg/mL)。
将化合物CE-1与15％2-羟丙基-β-环糊精(w∶v)和85％Mili-Q水(v∶v)的混合物混合，并且搅拌混合物直至获得均匀溶液(供试品的最终浓度为0.5mg/mL)。
研究设计
将体重约2.5kg-5kg(n＝1-3/供试品/途径)的年轻成年非幼稚食蟹猴禁食过夜，然后给予CE-1(1mg供试品/kg动物体重)、CE-2(2mg供试品/kg动物体重)、实施例54(2mg供试品/kg动物体重)或实施例253(2mg供试品/kg动物体重)。给药后约4小时提供食物，并使动物始终能够自由饮水。在指定的时间点限制动物进行血液取样。通过头静脉或隐静脉将约500μL血样采集到EDTA-K2管中。对于口服(PO)：通常在给药前以及给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时的时间点收集血样。在离心获得血浆之前，将血液保存在湿冰上、冷冻架中或大约5℃下。收集后1小时内进行离心。将血浆(大约200μL)置于含有4μL甲酸(血浆中甲酸的最终浓度为大约2％)的微型管(micronic tube)中，并涡旋混合样品。将样品保存在干冰上，然后在大约-70℃下储存。
生物分析测定
如下利用LC-MS/MS测定来定量血浆中供试品的浓度。
样品制备
将50μL血浆样品与350μL混有内标的ACN混合。然后将混合物涡旋约1分钟-5分钟，并以约4,000rpm-5,800rpm离心约10mm-15mm。使用1μL上清液的等分试样进行LC-MS/MS分析。
LC-MS/MS方法
MS条件：在正离子选择反应监测模式中，使用配备有电喷雾电离的Sciex API6500进行检测。
HPLC条件
流动相A：H20-0.1％甲酸
流动相B：ACN-0.1％甲酸
时间(分钟)流动相B(％)
0.10 35
0.55 50
1.10 95
1.22 95
1.26 35
1.50 停止
柱：Phenomenex Kinetex XBC18(2.1mm×50mm，2.6μm)，流速为1.20mL/min。
柱温：60℃
保留时间：大约0.85分钟至1.05分钟
药代动力学(PK)参数
使用Dotmatics软件在非隔室模型中计算药代动力学参数，包括曲线下面积(AUC0-24)、最大血浆浓度(Cmax)、达到最大血浆浓度的时间(Tmax)、口服生物利用度(F％)等等。
药代动力学研究的结果见图1和表4中。如图1所示，CE-1在1mg/kg的单次口服剂量后12小时内显示出低暴露量(＜10nM血浆浓度)，随后降至检测限以下。相比之下，CE-2在2倍于CE-1的更高剂量下实现了不成比例的较高暴露量2mg/kg，并且在单次口服剂量后持续暴露超过24小时。然而，CE-1和CE-2的口服生物利用度低，分别为2.5％和27.4％。
相比之下，如图1所示，在口服给药后24小时，在与CE-2相同的剂量水平(即，2mg/kg)下口服施用的实施例54和实施例253的血浆浓度高于CE-1(134-298倍高的AUC0-24，尽管仅2倍高的剂量)和CE-2(2-5倍高的AUC0-24，对于相同剂量)。此外，实施例54和实施例253的口服生物利用度高于CE-1和CE-2的口服生物利用度。这些数据表明，本文公开的化合物可至少在单次口服剂量施用化合物后24小时内提供延长的暴露和/或更高的口服生物利用度。
表4.猴体内口服PK特征
虽然为了清楚理解的目的已通过说明和示例的方式较详细地描述了前述公开内容，但本领域技术人员将理解，可在所附权利要求书的范围内实践某些变化和修改。此外，本文提供的每个参考文献全文以引用方式并入，其程度如同每个参考文献单独地以引用方式并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，本申请应占主导地位。

Claims (55)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1为
i)任选地被一个至四个R4取代的5元杂芳基；
ii)与杂芳基或芳基稠合以形成杂芳基环系的5元杂芳基，
其中所述杂芳基环系任选地被一个至四个R4取代；
iii)被连接到相邻环原子的两个R4基团取代并且任选地被一个或两个另外的R4取代的5元杂芳基，其中连接到相邻环原子的所述两个R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6取代；
iv)被C2-炔基取代的6元杂芳基或苯基，其中所述6元杂芳基或苯基任选地被一至三个R4取代，其中所述C2-炔基被-C(CH3)2SO2CH3、芳基、杂芳基或杂环基取代，
其中所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个R5取代；
v)被-C(O)NRaRb取代的6元杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基任选地被一个至四个R4取代；或者
vi)6元杂芳基或苯基，其中所述6元杂芳基或苯基被杂芳基、C3-10环烷基或杂环取代并且任选地被一个至三个R4取代，其中所述杂芳基、C3-10环烷基或杂环各自被C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基取代，其中所述C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基任选地被一个至四个R6取代；
X1、X2和X3各自独立地为-C(H)＝或-C(R8)＝；
环A为各自任选地被一个至三个Z1a基团取代，各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH或-CN；
环B为C6-10芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R4取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R2为H、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基或杂环基，
其中所述烷基、炔基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1取代，其中每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-OH、-CN、C1-6烷基-CN、-O-C3-6环烷基、杂环基、C3-10环烷基，或任选地被1个至4个基团取代的杂芳基，所述基团各自独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R3为-C(O)OR3a；
R3a为H、C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-N(R9a)C(O)-O-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、-CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-CH2OP(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或C1-6烷基-杂环基，
其中所述烷基或杂环基各自任选地被一个至四个卤素取代；
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2 -6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-OR10a、-C(O)R10a、-C(O)O-R10a、-C(O)-N(R10a)(R10b)、-N(R10a)(R10b)、-N(R10a)2(R10b)+、-N(R10a)C(O)-R10b、-N(R10a)C(O)OR10b、-N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c)、-N(R10a)S(O)2(R10b)、-NR10aS(O)2N(R10b)(R10c)、-NR10aS(O)2O(R10b)、-OC(O)R10a、-OC(O)OR10a、-OC(O)-N(R10a)(R10b)、-S-R10a、-S(O)R10a、-S(O)(NH)R10a、-S(O)2R10a、-S(O)2N(R10a)(R10b)、-S(O)(NR10a)R10b或-Si(R10a)3；
其中每个烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个至四个R5取代；
每个R5独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R10a、-C(O)-R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R10a)(R10b)、-N(R10a)(R10b)、-N(R10a)C(O)R10b、-N(R10a)C(O)OR10b、-N(R10a)C(O)N(R10b)(R10c)、-N(R10a)S(O)2(R10b)、-NR10aS(O)2N(R10b)(R10c)、-NR10aS(O)2O(R10b)、-OC(O)R10a、-OC(O)OR10a、-OC(O)-N(R10a)(R10b)、-S-R10a、-S(O)R10a、-S(O)(NH)R10a、-S(O)2R10a、-S(O)2N(R10a)(R10b)、-S(O)(NR10a)R10b或-Si(R10a)3，
其中每个烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个至四个R6取代；
每个R6和R8独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2，
其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1个至3个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代，
其中所述烷基或杂环基各自任选地被一个至四个卤素取代；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)；
其中所述烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；或者
R6b和R6c与它们所连接的原子结合形成C3-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6b1取代；或者
R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R10取代；
每个R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2或-C(O)N(R2a)(R2b)，
其中该杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2和R6c3独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或R9a和R9b一起形成6元杂环基；
每个R9c、R9d、R10a、R10b和R10c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，
其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代；
Ra和Rb独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代；
任选地Ra和Rb与它们所连接的原子结合形成5元或6元杂环基，所述杂环基任选地被一个至四个R6取代；
每个R2a、R2b、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，
其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代；
每个R3e独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；
其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代；其中每个杂芳基具有5个至12个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；
其中每个杂环基具有三个至十二个环成员并且具有一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；以及
其中每个杂芳基具有五个至十二个环成员和一个至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为
i)任选地被一个至四个R4取代的5元杂芳基；
ii)与杂芳基或芳基稠合以形成杂芳基环系的5元杂芳基，
其中所述杂芳基环系任选地被一个至四个R4取代；或者
iii)被连接到相邻环原子的两个R4基团取代并且任选地被一个或两个另外的R4取代的5元杂芳基，
其中所述两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为吡咯基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、三唑基、四唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或1λ2-噻吩并[3,2-d]吡唑基，任选地被一个至四个R4取代；或者
被两个至四个R4取代的5元杂芳基，
其中所述两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-6环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为吡唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、三唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或1λ2-噻吩并[3,2-d]吡唑基，任选地被一个至四个R4取代；或者
被两个至四个R4取代的吡唑基，
其中所述两个连接到相邻吡唑基原子的R4基团与它们所连接的原子结合形成C5-6环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个R6取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为
/>
/>
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为被C2-炔基取代并且任选地被一个至三个R4取代的6元杂芳基或苯基，
其中所述C2-炔基被-C(CH3)2SO2CH3、芳基、杂芳基或杂环基取代，
其中所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个R5取代。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、硫茚基、喹唑啉基-4(3H)-酮或苯基，其被C2-炔基取代并且任选地被一个至三个R4取代，
其中所述C2-炔基被-C(CH3)2SO2CH3、芳基、杂芳基或杂环基取代，
其中所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个R5取代。
8.根据权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为被C2-炔基取代并且任选地被一个至三个R4取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基，
其中所述C2-炔基被-C(CH3)2SO2CH3、芳基、杂芳基或杂环基取代，
其中所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个R5取代。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为被C2-炔基取代并且任选地被一个R4取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基，
其中所述C2-炔基被-C(CH3)2SO2CH3、芳基、杂芳基或杂环基取代，
其中所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个至四个R5取代。
10.根据权利要求1和6至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为
/>
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为被-C(O)NRaRb取代的6元杂芳基或苯基，
其中所述杂芳基或苯基任选地被一个至四个R4取代。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、硫茚基、喹唑啉基-4(3H)-酮；或者
被-C(O)NRaRb取代的苯基，其中所述杂芳基或苯基任选地被一个至四个R4取代。
13.根据权利要求11或12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为被-C(O)NRaRb取代的吡啶基、吡嗪基或苯基，
其中所述杂芳基或苯基任选地被一个至四个R4取代。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为被-C(O)NRaRb取代的吡啶基、吡嗪基或苯基，
其中所述吡啶基、吡嗪基或苯基任选地被一个R4取代。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ra和Rb独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代；或者
任选地Ra和Rb与它们所连接的氮原子结合形成5元或6元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个至四个R6取代。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ra和Rb独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂芳基各自任选地被一个至四个R6取代；或者
任选地Ra和Rb与它们所连接的氮原子结合形成5元或6元杂环基，
其中所述杂环基任选地被一个至四个R6取代。
17.根据权利要求1和11至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为：
/>
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为6元杂芳基或苯基，各自被杂芳基取代并且任选地被一个至三个R4取代，
其中所述杂芳基被C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基取代，
其中所述C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基任选地被一个至四个R6取代。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、硫茚基、喹唑啉基-4(3H)-酮或苯基，各自被杂芳基取代并且任选地被一个至三个R4取代，
其中所述杂芳基被C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基取代，
其中所述C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基任选地被一个至四个R6取代。
20.根据权利要求18或19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为吡啶基或苯基，各自被杂芳基取代并且任选地被一个至三个R4取代，
其中所述杂芳基被C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基取代，
其中所述C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基任选地被一个至四个R6取代。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为吡啶基或苯基，各自被杂芳基取代并且任选地被一个至三个R4取代，
其中所述杂芳基被C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基取代，
其中所述C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基或C1-6烷基-杂芳基任选地被一个至四个R6取代。
22.根据权利要求1和18至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为：
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
环B为C6-10芳基，所述芳基任选地被一个至四个R4取代。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个R4独立地为C1-9烷基或卤素。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个R4独立地为甲基或F。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
环B被两个R4取代。
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个R4为F。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
V为-C(R6b)(R6c)-。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
V为-CH2-。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
环A为
各自任选地被一个卤素取代。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X1、X2和X3中的两者为-CH＝，并且一者为-C(F)＝。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为C1-6烷基或杂环基，其中所述烷基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1取代，
其中每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-OH、-CN、C1-6烷基-CN、-O-C3-6环烷基、杂环基，或任选地被1个至4个基团取代的杂芳基，这些基团各自独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-CN、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为C1-6烷基或杂环基，其中所述烷基或杂环基各自任选地被一个至四个Z1取代，
其中每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或杂环基。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2为
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为-C(O)OH。
36.一种式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1为任选地被R4取代的噻唑基；
X1为-C(H)＝或-C(R8)＝；
X4为-CH＝、-C(R8)＝或N；
每个RB独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基或卤素；
每个R8独立地为卤素；以及
n为0、1、2或3。
37.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为所述基团各自被C1-8卤代烷基取代。
38.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
39.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为F或Cl。
40.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有表2的化合物的结构。
41.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种附加治疗剂。
43.根据权利要求41所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)介导的疾病或病症。
44.一种治疗GLP-1R介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述疾病或病症包括肝病。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病症包括肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、代偿性肝纤维化、失代偿性肝纤维化、肝细胞癌、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病症包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述疾病或病症包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
49.根据权利要求44所述的方法，其中所述疾病或病症包括代谢疾病。
50.根据权利要求44所述的方法，其中所述疾病或病症包括I型糖尿病、II型糖尿病、前驱糖尿病、特发性I型糖尿病、隐匿性自身免疫性糖尿病、青少年发病的成年型糖尿病、早发性糖尿病、营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗、肝胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、肾脏疾病、糖尿病性视网膜病、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖症、饮食失调、睡眠呼吸暂停、体重增加、糖渴求、血脂异常、高胰岛素血症、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、出血性中风、缺血性中风、外伤性脑损伤、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、左心室肥大、帕金森病、外周动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、代谢综合征、心绞痛、经前期综合征、血栓形成、动脉粥样硬化、葡萄糖代谢受损、血管再狭窄、痴呆或阿尔茨海默病。
51.根据权利要求44至50中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐与附加治疗剂组合施用。
52.根据权利要求42所述的药物组合物或根据权利要求51所述的方法，其中所述附加治疗剂包括抗肥胖剂，所述抗肥胖剂包括但不限于肽YY或其类似物、神经肽Y受体2型(NPYR2)激动剂、NPYR1激动剂、NPYR5拮抗剂、大麻素受体1型(CB1 R)拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他)、人胰岛肽(HIP)、黑素皮质素受体4激动剂(MC4R)(例如，塞美拉肽)、黑色素浓集激素受体1拮抗剂、法尼酯X受体(FXR)激动剂(例如，奥贝胆酸)、凋亡信号调节激酶(ASK-1)抑制剂、唑尼沙胺、芬特明(单独或与托吡酯组合)、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂(例如，安非他酮)、阿片受体拮抗剂(例如，纳曲酮)、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂和阿片受体拮抗剂的组合(例如，安非他酮和纳曲酮的组合)、GDF-15类似物、西布曲明、胆囊收缩素激动剂、胰淀素及其类似物(例如，普兰林肽)、瘦素及其类似物(例如，metroleptin)、5-羟色胺能剂(例如，氯卡色林)、甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如，贝洛拉尼或ZGN-1061)、苯二甲吗啉、二乙胺苯丙酮、苄非他明、SGLT2抑制剂(例如，恩格列净、卡格列净、达格列净、伊格列净、托格列净、依碳酸舍格列净、依碳酸瑞格列净或埃格列净)、SGLTL1抑制剂、双SGLT2/SGLT1抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)调节剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、生物素、MAS受体调节剂或胰高血糖素受体激动剂(单独或与另一GLP-1R激动剂组合，例如，利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉鲁肽、阿必鲁肽、利西拉肽或索玛鲁肽)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂、鱼油、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、TGFβ拮抗剂、GFRAL激动剂和/或其药学上可接受的盐。
53.一种制备用于治疗有需要的人的GLP-1R介导的疾病或病症的药物的方法，其特征在于，使用根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗GLP-1R介导的疾病或病症的药物中的用途。
55.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗有需要的人的GLP-1R介导的疾病或病症。
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