JP5000649B2 - 甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしてのピリダジノン誘導体 - Google Patents
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Description
Aは、O、CH2、S、SOまたはSO2であり;
XおよびYは、Br、Clおよび−CH3よりなる群から各々独立に選択され;
R1は:
−(CH2)nCOOH;
−OCH2COOH;
−NHC(=O)COOH;
−NHCH2COOH;
Zは、Hまたは−C≡Nであり;
R2は、1〜4個のC原子を有する低級アルキルであり;
R3は、Hまたは低級アルキルであり;
nは、1または2であり;
pは、1または2である)
のピリダジノン類縁体またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
Aは、O、CH2、S、SOまたはSO2であり;
XおよびYは、Br、Clおよび−CH3よりなる群から各々独立に選択され;
R1は:
−(CH2)nCOOH;
−OCH2COOH;
−NHC(=O)COOH;
−NHCH2COOH;
Zは、Hまたは−C≡Nであり;
R2は、低級アルキルであり;
R3は、Hまたは低級アルキルであり;
nは、1、2、または3であり;
pは、1または2である)
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
−(CH2)nCOOH;
−OCH2COOH;
−NHC(=O)COOH;および
−NHCH2COOH;ならびに
そのエステルよりなる群から選択されるものである。
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[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−スルホニル)−フェニル]−酢酸、
2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−スルホニル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル、
2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−スルホニル)−フェニル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン、および
2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル
よりなる群から選択されるものまたはその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
スキーム1:4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル(6a)および2−クロロ−4−ヒドロキシ−6−メチルフェニル酢酸メチルエステル(6b)の合成
エタノール(100mL)中の2,6−ジメチルフェノール(20g、0.163mol)の溶液を、ジメチルアミン(水中のジメチルアミンの40%溶液19mL、0.163mol)で、続いてホルムアルデヒド(水中のホルムアルデヒドの37%溶液13.5mL、0.163mol)で室温にて処理した。反応物を12時間加熱還流した。反応混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、水(100mL)で希釈し、1N塩酸水溶液でpH=5にした。水層をジエチルエーテル(2×150mL)で抽出した。水層を1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=8にし、氷浴中で0℃まで冷却し、ジエチルエーテル(3×200mL)で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物を高真空下で一晩乾燥させて、4−ジメチルアミノメチル−2,6−ジメチル−フェノールをオフホワイトの固体として得た(13.42g、46%);EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C11H17NO(M+)179.1310、実測値179.1308。分子量=179.2642;精密質量=179.1310
ジエチルエーテル(25mL)中の4−ジメチルアミノメチル−2,6−ジメチル−フェノール(2a)(3.0g、0.016mol)の懸濁液を、ヨウ化メチル(2.08mL、0.033mol)で室温にて処理した。さらなるジエチルエーテル(20mL)を反応物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。NMRおよびLCMSは出発物質の存在を示した。固体を反応条件で再実行した。反応物を室温で2日間撹拌した。このとき、さらなるヨウ化メチル(2.08mL、0.033mol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。このとき、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、2,6−ジメチル−4−トリメチルアミノメチルフェノール(3a)(5.1g、粗状物)を白色の固体として得て、それをさらに精製しないで使用した。分子量=195.3073;精密質量=195.1623
エタノール(50mL)中の2,6−ジメチル−4−トリメチルアミノメチルフェノール(3a)(理論上、0.016mol)の溶液を、シアン化ナトリウム(976mg、0.019mol)でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を一晩加熱還流した。次に反応混合物を水で希釈し、1N塩酸水溶液を加えて酸性化した。混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機物を水(1×200mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1×200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。固体をジエチルエーテル(50mL)中でスラリーにし、濾過により回収した。固体を石油エーテル中の10〜15%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリル(4a)を黄色の固体として得た(1.61g、2工程収率60%);EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C10H11NO(M+)161.0841、実測値161.0841。分子量=161.2053;精密質量=161.0841
水(0.98mL)中の(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリル(4a)(550mg、0.003mol)の懸濁液を、エチレングリコールジメチルエーテル(6.6mL、0.063mol)で、続いて水酸化カリウム(1.34g、0.024mol)で処理した。反応混合物を2日間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層を1N塩酸水溶液を加えてpH=2に酸性化し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。固体を石油エーテル中の15〜25%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸(5a)(30mg、5%)を黄色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C10H12O3(M+)180.0786、実測値180.0782。分子量=180.2053;精密質量=180.0786
メタノール(300mL)中の(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸(5a)(12.4g、0.069mmol)の溶液を、濃硫酸(6.25mL)で処理した。得られた溶液を70℃まで一晩加熱した。このとき、反応物を室温まで冷却した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(700mL)で希釈し、水(2×250mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、橙色の固体を得た。固体を10%酢酸エチル/石油エーテル中でスラリーにし、1時間撹拌した。固体を濾過により回収し、10%酢酸エチル/石油エーテルで洗浄し、真空下で一晩乾燥させた。残渣を石油エーテル中の10〜15%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(6a)(1.93g、86%)をオフホワイトの固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C11H14O3(M+)194.0943、実測値191.0942。分子量=194.2324;精密質量=194.0943
アセトニトリル(35mL)、テトラメチレンスルホン(107mL)および水(245mL)中の3,6−ジクロロピリダジン(22.5g、0.15mol)の溶液を、イソ酪酸(14mL、0.151mol)、続いて硝酸銀(13g、0.075mol)で室温にて処理した。反応混合物を55℃まで加熱した。水(75mL)中の濃硫酸(24mL)の溶液を一度に加え、続いて水(75mL)中の過硫酸アンモニウム(51.5g、0.22mol)の溶液を35分間かけて滴下した。反応混合物を70℃まで20分間加熱し、次に室温まで冷却し、24時間撹拌した。このとき、反応物を0℃まで冷却し、28〜30%水酸化アンモニウム(100mL)をゆっくり滴下して、反応物をpH=8にした。反応物を水(500mL)で希釈し、セライトで濾過し、酢酸エチル(500mL)でよく洗浄した。水層および有機層を分離した。有機層を保存した。水層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機物を水(1×400mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1×400mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物を石油エーテル続いて石油エーテル中の10%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,6−ジクロロ−4−イソプロピルピリダジン(7)(19.26g、67%)を油状物として得た;(+)−HRMS m/z 計算値として、C7H8Cl2N2(M+)190.0065、実測値190.0059。分子量=191.0612;精密質量=190.0065
無水ジメチルスルホキシド(256mL)中の(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(6a)(12.5g、0.064mol)の溶液を、3,6−ジクロロ−4−イソプロピルピリダジン(7)(18.43g、0.096mol)、続いて無水炭酸カリウム(17.69g、0.12mol)およびヨウ化銅(I)(6.09g、0.032mol)でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を90℃まで24時間加熱した。このとき、反応物を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液(200mL)および氷に注いだ。水層を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。水層を1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化した(pH=8)。水層を酢酸エチル(1×500mL)で再度抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を石油エーテル中の5〜15%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、[4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−酢酸メチルエステル(8a)(15g、67%)および少量の異性体を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C18H21ClN2O3(M+)348.1241、実測値348.1237。分子量=348.8327;精密質量=348.1241
メタノール(50mL)中の[4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−酢酸メチルエステル(8a)(1.66g、4.75mmol、少量の異性体を含有)の溶液を、1N水酸化ナトリウム水溶液(9.5mL、9.50mmol)を室温で滴下して処理した。反応物を室温で24時間撹拌した。このとき、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。酢酸エチル層を廃棄した。水層を1N塩酸水溶液を加えてpH=4に酸性化し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。固体を高真空下で一晩乾燥させて、[4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−酢酸(9a)(1.58g、100%、少量の異性体を含有)をオフホワイトの固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C17H19ClN2O3(M+)334.1084、実測値334.1083。分子量=334.8056;精密質量=334.1084
氷酢酸(3mL)中の[4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−酢酸(9a)(0.10g、0.29mol)の溶液を、酢酸ナトリウム(54mg、0.65mol)で室温にて処理した。反応混合物を100℃まで24時間加熱した。このとき、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を水(100mL)で希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。酢酸エチル層を廃棄した。水層を1N塩酸水溶液を加えてpH=4に酸性化し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。固体をメタノールを加えて酢酸エチルに溶解し、溶液を形成して、それをシリカに吸収させ、真空下で濃縮した。あらかじめ吸収させた固体を2%氷酢酸を含むヘキサン類中の20%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分をいくつかの分割バッチで濃縮し、高真空下で1時間置いた。1H NMRを、バッチが所望の異性体のみを含んでいるかを測定して得た。最良のバッチを合わせ、1:1 塩化メチレン:ヘキサン類溶液で希釈した。この方法を3回実施した。固体を高真空下で一晩乾燥させ、次にアセトニトリル中でスラリーにし、濾過した。得られた固体を真空オーブン中60℃で24時間乾燥させて、[4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−酢酸(10a)(61mg、65%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C17H20N2O4(M+)316.1423、実測値316.1427。分子量=316.3599;精密質量=316.1423
エタノール(25mL)中の2−クロロ−6−メチルフェノール(5.0g、0.035mol)の溶液を、ジメチルアミン(水中のジメチルアミンの40%溶液3.95mL、0.035mol)、続いてホルムアルデヒド(水中のホルムアルデヒドの37%溶液2.85mL、0.035mol)で室温にて処理した。反応物を24時間加熱還流した。このとき、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた油状物を水(200mL)で希釈し、1N塩酸水溶液を加えてpH=2に酸性化した。水層を酢酸エチル(300mL)で抽出した。酢酸エチル層を廃棄した。水層を1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10に塩基性化し、酢酸エチル(2×350mL)で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物を高真空下で一晩乾燥させて、2−クロロ−4−ジメチルアミノメチル−6−メチル−フェノール(2b)(4.62g、66%)をオフホワイトの固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C10H14ClNO(M+)199.0764、実測値199.0767。分子量=199.6822;精密質量=199.0764
エーテル(1.5L)中の2−クロロ−4−ジメチルアミノメチル−6−メチル−フェノール(2b)(65.5g、0.328mol)の懸濁液を、ヨウ化メチル(40.83mL、0.65mol)でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。このとき、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、2−クロロ−6−メチル−4−トリメチルアミノメチルフェノール(3b)をオフホワイトの固体として得て、それを次の工程でそのまま使用した。分子量=215.7252;精密質量=215.1077
エタノール(2L)中の2−クロロ−6−メチル−4−トリメチルアミノメチルフェノール(3b)(理論上0.32mol)の懸濁液を、シアン化ナトリウム(16.01g、0.32mol)でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を2日間加熱還流した。このとき、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、1N塩酸水溶液を加えてpH=2に酸性化した。水層を酢酸エチル(3×600mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。固体を四塩化炭素(250mL)に溶解し、残った暗色のガムを濾過により除去した。濾液を室温で放置して、沈殿物が形成された。固体を濾過し、ヘキサン類ですすぎ、高真空下で乾燥させて、(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−アセトニトリル(4b)(30.3g)を黄色の固体として得た。濾液を濃縮し、得られた残渣を石油エーテル中の5〜10%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−アセトニトリル(4b)(2.28g、2工程の合わせた収率55%)を黄色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C9H8ClNO(M+)181.0294、実測値181.0295。分子量=181.6232;精密質量=181.0294
水(2.06mL)中の(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−アセトニトリル(4b)(1.3g、0.0071mol)の懸濁液を、エチレングリコールジメチルエーテル(13.93mL、0.133mol)、続いて水酸化カリウム(2.8g、0.0071mol)で処理した。反応混合物を24時間加熱還流した。このとき、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層を1N塩酸水溶液を加えてpH=2に酸性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を高真空下で一晩乾燥させて、(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−酢酸(5b)(1.4g、97%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C9H9ClO3(M+)200.0240、実測値200.0247。分子量=200.6233;精密質量=200.0240
メタノール(60mL)中の(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−酢酸(5b)(1.4g、6.98mmol)の溶液を、濃硫酸(0.5mL)でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を70℃まで24時間加熱した。このとき、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機物を水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を石油エーテル中の10%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(6b)(1.36g、91%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C10H11ClO3(M+)214.0397、実測値214.0400。分子量=214.6504;精密質量=214.0397
無水ジメチルスルホキシド(8mL)中の3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(6b)(909mg、0.004mol)の溶液を、3,6−ジクロロ−4−イソプロピルピリダジン(7)(1.2g、0.006mol)、無水炭酸カリウム(1.15g、0.008mol)およびヨウ化銅(I)(239mg、0.001mol)でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を90℃まで一晩加熱した。このとき、反応混合物を室温まで冷却し、1N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を石油エーテル中の10%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、[3−クロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−5−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステル(8b)(1.2g、78%)を黄色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C17H18Cl2N2O3(M+)369.0767、実測値369.0766。分子量=369.2506;精密質量=368.0694
メタノール(30mL)中の[3−クロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−5−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステル(8b)(1.1g、2.97mmol)の溶液を、1N水酸化ナトリウム水溶液(5.9mL、5.9mmol)を室温で滴下して処理した。反応物を室温で4日間撹拌した。このとき、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を水および酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を廃棄した。水層を1N塩酸水溶液を加えて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、[3−クロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−5−メチル−フェニル]−酢酸(9b)(1.05g、100%)を白色の固体として得た。この物質をさらに精製しないで使用した;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C16H16Cl2N2O3(M+)355.0611、実測値355.0610。分子量=355.2235;精密質量=354.0538
氷酢酸(30mL)中の[3−クロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−5−メチル−フェニル]−酢酸(9b)(1.0g、2.81mmol)の溶液を、酢酸ナトリウム(808mg、9.83mmol)で室温にて処理した。反応混合物を105℃まで24時間加熱した。このとき、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を廃棄した。水層を3N塩酸水溶液を加えて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を塩化メチレンおよびメタノールに溶解し、次にシリカに吸収させた。あらかじめ吸収させた固体を、2%氷酢酸を含むヘキサン類中の20%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分をいくつかの分割バッチで濃縮し、高真空下に15分間置いた。固体を1:1 塩化メチレン:ヘキサン類溶液で希釈した。この方法を3回繰り返した。固体を高真空下で一晩乾燥させた。次に固体をアセトニトリル中でスラリーにし、濾過し、真空オーブン中80℃で一晩乾燥させて、[3−クロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−5−メチル−フェニル]−酢酸(10b)(300mg、32%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C16H17ClN2O4(M+H)+337.0950、実測値337.0949。分子量=336.7779;精密質量=336.0877
氷酢酸(400mL)中の4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノール(50g、0.35mol)の溶液を、氷酢酸(40mL)中の臭素(41mL、0.78mol)の溶液で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。このとき、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をトルエン(200mL)で希釈し、溶媒を再度真空下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(250mL)に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液(350mL)、続いて水(150mL)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。次に反応物を濃塩酸(80mL)を加えてpH=5にした。層を分離した(下層が生成物である)。水層をメチルtert−ブチルエーテル(500mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で約100mLに濃縮した。ヘプタン(100mL)を加え、溶媒を真空下で約100mLに濃縮した。固体を濾過し、ヘプタン中の10%メチルtert−ブチルエーテル(150mL)で洗浄した。固体を高真空下で一晩乾燥させて、2,6−ジブロモ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノール(11)(86.8g、82%)を白色の固体として得た;LRMS C8H8Br2O2(M−H)として、m/z=295。分子量=295.9598;精密質量=293.8891
N,N−ジメチルアセトアミド(300mL)中の2,6−ジブロモ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノール(11)(183.3g、0.619mol)の混合物を、カリウムtert−ブトキシド(70.5g、0.59mol)で窒素下で室温にて処理した。懸濁液を100℃まで加熱し、溶液を形成するまで撹拌した。このとき、3,6−ジクロロ−4−イソプロピルピリダジン(7)(100g、0.50mol)を溶液に加え、反応混合物を135℃で24時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水(350mL)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(1×600mL)、続いて酢酸イソプロピル(1×600mL)で抽出した。有機層を合わせ、1N水酸化ナトリウム水溶液(1×256mL)および水(2×200mL)で洗浄した。有機層を約300mLに蒸留した。残渣をヘプタン(300mL)で処理した。混合物を還流下で30分間撹拌し、次に室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、tert−ブチルメチルエーテル:ヘプタンの2:1混合物(240mL)で洗浄し、一晩乾燥させて、2−[3,5−ジブロモ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エタノール(12)(112g、49%)をオフホワイトの固体として得た;LRMS C15H15Br2ClN2O2(M+)として、m/z=450。分子量=450.5600;精密質量=447.9189
アセトニトリル(223mL)、塩化メチレン(343mL)およびリン酸ナトリウム緩衝液(0.67M溶液343mL、pH=6.7)中の2−[3,5−ジブロモ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エタノール(12)(111.4g、247mmol)の溶液を、2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離基(2.35g、14.83mmol)で室温にて処理した。次に、水(135mL)中の亜塩素酸ナトリウム(44.71g、395.5mmol)の溶液および水(50mL)中の次亜塩素酸ナトリウム(28mL、24.5mmol)の溶液を、反応混合物に45分間かけて同時に加えた。反応混合物の温度を添加中に40℃まで上げ、冷水浴を用いて温度がこれ以上上がるのを防いだ。褐色の反応混合物を30分間撹拌した。冷水で冷却しながら、水(86mL)中の重亜硫酸ナトリウム(28.42g、297mmol)の溶液を、反応混合物に5分間かけて滴下した。黄色の溶液を塩化メチレン(223mL)で希釈し、抽出した。層を分離し、有機層を水(2×200mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、[3,5−ジブロモ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−酢酸(13)を得た。氷酢酸(549mL)および酢酸ナトリウム(40.56g、494mmol)を[3,5−ジブロモ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−酢酸(13)に加えた。反応混合物を120℃まで24時間加熱した。このとき、反応混合物を室温まで冷却し、トルエン(200mL)で希釈し、真空下で2回濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(223mL)および酢酸イソプロピル(892mL)で希釈し、水(3×150mL)で洗浄した。有機層を分離し、真空下で約600mLに濃縮した。酢酸イソプロピル(180mL)を加え、混合物を真空下で約450mLに濃縮した。ヘプタン(300mL)を10分間かけて少量ずつ加えた。混合物を還流下で15分間撹拌し、次に室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、ヘプタン中の50%酢酸イソプロピル(200mL)で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、[3,5−ジブロモ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−酢酸(14)(80.4g、73%)を白色の固体として得た;LRMS C15H14Br2N2O4(M+H)として、m/z=446。分子量=446.0978;精密質量=443.9320
トルエン(600mL)中の(4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(25g、0.150mol)の溶液を、ジイソブチルアミン(2.8mL、0.015mol)でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を70℃まで加熱し、トルエン(75mL)中の塩化スルフリル(24mL、0.30mol)の溶液を30分間かけてゆっくり滴下した。反応混合物を70℃で1時間加熱した。このとき、反応混合物を0℃まで冷却し、次に氷水に注いだ。得られた白色の固体を濾過し、水でよく洗浄した。濾液を保存した。固体を酢酸エチル(500mL)に溶解し、水(1×125mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色の固体を得た。固体を高真空下で一晩乾燥させて、(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(15)(18.81g)を白色の固体として得た。水およびトルエンを含む濾液を分離した。トルエン層を水(150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の固体を得た。固体をヘキサン類中の10%酢酸エチル中でスラリーにし、濾過し、ヘキサン類でよく洗浄した。固体を高真空下で一晩乾燥させて、(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(15)(10.5g)を白色の固体として得た(2収穫で83%);EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C9H8Cl2O3(M+)233.9850、実測値233.9839。分子量=235.0683;精密質量=233.9850
アルゴン下で−10℃まで冷却した無水テトラヒドロフラン(600mL)中の(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(15)(15.7g、67.09mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムの1M溶液(67.1mL、67.1mmol)をゆっくり滴下して処理した。添加が完了した後、反応混合物を5分間撹拌し、10%ロッシェル塩水溶液(80mL)を−10℃で滴下してクエンチした。反応懸濁液を10分間撹拌した。次に酢酸エチル(100mL)を懸濁液に加えた。次に混合物を濾過した。固体を酢酸エチル(2×500mL)ですすいだ。有機層を分離した。水層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、0.1N塩酸水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体の第1収穫物を得た。得られた固体を高真空下で一晩置いた。水層を1N塩酸水溶液を加えてpH=5に酸性化し、次に酢酸エチル(3×200mL)で再抽出した。有機層を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を高真空下で一晩置いて、2,6−ジクロロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノール(16)(13.9g、100%)を得た;LRMS C8H8Cl2O2(M+)として、m/z=207、分子量=207.0578;精密質量=205.9901
N,N−ジメチルアセトアミド(28mL)中の2,6−ジクロロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノール(16)(12.5g、60.2mmol)の混合物を、カリウムtert−ブトキシド(6.5g、57.8mmol)で窒素下で室温にて処理した。懸濁液を100℃まで加熱し、溶液を形成するまで撹拌した。次に反応物を3,6−ジクロロ−4−イソプロピルピリダジン(7)(9.2g、48mmol)で処理し、続いてN,N−ジメチルアセトアミド(3mL)ですすいだ。反応混合物を135℃で24時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水(30mL)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(1×60mL)、続いて酢酸イソプロピル(1×60mL)で抽出した。有機層を合わせ、1N水酸化ナトリウム水溶液(1×25mL)および水(2×25mL)で洗浄した。有機層を分離し、蒸留して約30mL容量にした。この溶液をヘプタン(30mL)で処理した。混合物を還流下で30分間撹拌し、次に室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、一晩乾燥させて、2−[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エタノール(17)(7.5g、44%)を白色の固体として得た;LRMS C15H15Cl3N2O2(M+H)として、m/z=363。分子量=361.6580;精密質量=360.0199
アセトン(270mL)中の2−[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エタノール(17)(8.4g、23.2mmol)の溶液を、ジョーンズ試薬(2.7M溶液34.8mL、標準方法により調製)を−4℃でゆっくり滴下して処理した。得られた赤色の反応混合物を−3〜0℃で1時間撹拌した。赤色の反応混合物をイソプロパノールでクエンチした。得られた緑色の懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトを酢酸エチル(600mL)でよく洗浄した。濾液を水(600mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を真空下で一晩乾燥させて、[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−酢酸(18)(8.3g、95%)を白色の固体として得た;LRMS C15H15Cl3N2O3(M+)として、m/z=377。分子量=377.6574;精密質量=376.0148
氷酢酸(200mL)、酢酸ナトリウム(6.1g、74.4mmol)および[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−酢酸(18)(8.3g、21.96mmol)の混合物を、125℃まで24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(200mL)で希釈し、水(150mL)で洗浄した。有機層を分離した。ヘキサン類(3×200mL)を残渣に少量ずつ加え、次に続いて真空下で濃縮した。得られた半固体を最少量のエーテルで希釈し、ひっかき、スラリーにした。得られた白色の固体を濾過し、冷エーテルで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−酢酸(19)(5.1g、65%)を白色の固体として得た;LRMS C15H14Cl2N2O4(M+)として、m/z=357。分子量=357.1958;精密質量=356.0331
氷酢酸(73.8mL)中の4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェノール(10g、65.7mmol)の溶液を、氷酢酸(7.3mL)中の臭素(7.4mL、144.5mmol)の溶液で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をトルエン(37mL)で希釈し、溶媒を再度真空下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(46mL)および4N水酸化ナトリウム水溶液(64mL)に溶解し、続いて水(27.5mL)を加えた。反応物を室温で2.5時間撹拌し、pHを濃塩酸(14mL)を加えて5に調整した。層を分離した(下層が生成物である)。水層をメチルtert−ブチルエーテル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を1:1 酢酸エチル:ヘキサン類溶液で溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮した。得られた油状物を高真空下で一晩乾燥させて、6−ジブロモ−4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェノール(20)(20.2g、99%)をピンク色の油状物として得た;LRMS C9H10Br2O2(M−H)として、m/z=309。分子量=309.9869;精密質量=307.9048
N,N−ジメチルアセトアミド(8mL)中の2,6−ジブロモ−4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェノール(20)(5.0g、16.3mmol)の混合物を、カリウムtert−ブトキシド(1.74g、15.48mmol)で窒素下にて室温にて処理した。懸濁液を100℃まで15分間加熱し、褐色に変わった。3,6−ジクロロ−4−イソプロピルピリダジン(7)(2.47g、12.9mmol)を懸濁液に加え、反応物を140℃で24時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水(180mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、1N水酸化ナトリウム水溶液(1×150mL)、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液(1×150mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン類中の15%酢酸エチル、続いてヘキサン類中の25%酢酸エチル、続いてヘキサン類中の50%酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 40M)により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮した。得られた固体を冷アセトニトリル中でスラリーにし、濾過した。次に固体を酢酸イソプロピル:メチルtert−ブチルエーテルの1:1混合物(20mL)で希釈した。混合物を加熱還流し、次に室温まで冷却した。溶媒をデカントした。固体をヘプタン中でスラリーにし、濾過し、高真空下で一晩乾燥させた。濾液を濃縮した。次に、得られた固体を酢酸イソプロピル:メチルtert−ブチルエーテルの1:1混合物(20mL)で希釈した。混合物を加熱還流し、次に室温まで冷却した。溶媒をデカントし、固体をヘプタン中でスラリーにし、濾過して、固体の第2収穫物を得て、それを高真空下で一晩乾燥させた。固体を合わせて、3−[3,5−ジブロモ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−プロパン−1−オール(21)(1.48g、20%)を白色の固体として得た;LRMS C16H17Br2ClN2O2(M+H)として、m/z=465。分子量=464.5871;精密質量=461.9345
本化合物を、実施例4、工程4の記載と同様の方法で、ただし3−[3,5−ジブロモ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−プロパノール(21)を2−[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エタノール(17)の代わりに用いて調製し、3−[3,5−ジブロモ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(22)(95%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C16H15Br2ClN2O3(M+H)476.9211、実測値476.9210。分子量=478.5706;精密質量=475.9138
氷酢酸(16.7mL)、酢酸ナトリウム(480mg、5.85mmol)および[3,5−ジブロモ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(22)(800mg、1.67mmol)の混合物を、120℃まで24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を水(200mL)で希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=9に塩基性化した。この溶液を酢酸エチル(1×100mL)で抽出し、酢酸エチルを廃棄した。水層を1N塩酸水溶液を加えてpH=3に酸性化した。水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル(20mL)中でスラリーにした。ヘプタン(20mL)をこの混合物に加えた。次に溶媒を真空下で濃縮し、約20mL容量にした。固体を濾過し、1:1 酢酸エチル:ヘプタン溶液(2×10mL)で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、[3,5−ジブロモ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸(23)(553mg、72%)をオフホワイトの固体として得た;LRMS C16H16Br2N2O4(M+H)として、m/z=461。分子量=460.1249;精密質量=457.9477
無水ジメチルスルホキシド(20mL)中の3,6−ジクロロ−4−イソプロピルピリダジン(7)(5.4g、28mmol)の溶液を、4−アミノ−2,6−ジクロロフェノール(5.0g、28mmol)、無水炭酸カリウム(15.6g、112mmol)およびヨウ化銅(I)(3.2g、16.8mmol)でアルゴン下室温にて処理した。反応混合物を90℃まで24時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水(1L)に注いだ。溶液を1N塩酸水溶液でpH=8にした。水層を酢酸エチル(1×500mL)で希釈し、2相をセライトで濾過した。有機層を分離した。セライトを酢酸エチルで洗浄した。水層を酢酸エチル(1×500mL)で再度抽出した。次に、合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×400mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、石油エーテル中の10〜15%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮した。得られた固体をエーテル中でスラリーにし、濾過し、冷エーテルですすいだ。濾液を真空下で濃縮した。固体をエーテルで希釈し、濾過して、第2の収穫物を得た。これには、微量の所望しない異性体が含まれていた。それをエーテル中で再度スラリーにし、濾過して、1H NMRにより純粋な所望の異性体であることを示した。濾液を濃縮し、第3の収穫物を同様に得た。濾液を濃縮し、石油エーテル中の60%エーテルで希釈した。ひっかきながら石油エーテルを加え、固体が結晶化した。固体を回収し、石油エーテル中の60%エーテルですすいだ。第4の収穫物の固体は、1H NMRにより純粋な所望の異性体であることを示した。第4の純粋な収穫物の固体を合わせ、高真空下で一晩乾燥させて、5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニルアミン(24)(4.7g、50%)をオフホワイトの固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C13H12Cl3N3O(M−H)331.0046、実測値331.0056。分子量=332.6191;精密質量=331.0046
氷酢酸(30mL)、酢酸ナトリウム(860mg、10.48mmol)および5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニルアミン(24)(1.0g、3.0mmol)の混合物を、100℃まで24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、2日間撹拌し、次に濃縮した。得られた残渣を水(200mL)で希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=9に塩基性化した。この懸濁液を酢酸エチル(1×250mL)で抽出した。水層を濃塩酸を加えてpH=5に酸性化した。水層を酢酸エチル(1×250mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物をメタノール(20mL)で希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液(20mL、20mmol)で処理した。反応混合物を120℃まで24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。酢酸エチル層を、1N塩酸水溶液(〜pH=5)および飽和塩化ナトリウム水溶液を含む水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、0.5%氷酢酸を含む1:1 酢酸エチル:ヘキサン類溶液で溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 40L)により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮し、高真空下で37℃にて乾燥させた。固体をジエチルエーテル(〜10mL)および石油エーテル(10mL)中でスラリーにした。固体を20分間室温で撹拌し、濾過し、石油エーテルでよくすすいだ。固体を高真空下で乾燥させて、6−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−フェノキシ)−4−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オン(25)(538mg、57%)をオフホワイトの固体として得た。LRMS C13H13Cl2N3O2(M+)として、m/z=314。分子量=314.1735;精密質量=313.0385
塩化メチレン(22mL)およびメタノール(22mL)中の6−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−フェノキシ)−4−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オン(25)(500mg、1.59mmol)の溶液を、グリオキシル酸一水和物(292mg、3.17mmol)、氷酢酸(0.10mL、1.74mmol)、小スパチュラチップの硫酸マグネシウム、および樹脂結合シアノ水素化ホウ素(Argonaut Technologies Inc. MP−(CN)BH3、0.97g、2.39mmol)で室温にて処理した。反応混合物を50℃まで24時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、クロロホルムですすいだ。1N塩酸水溶液(150mL)を濾液に加えた。得られた混合物を30分間撹拌した。有機層を分離した。水層をクロロホルム(100mL)で抽出した。有機層を合わせ、メタノール(10mL)を加えて不溶性物質を溶解し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体をエーテル(3mL)でスラリーにし、石油エーテル(10mL)で希釈した。混合物を45分間撹拌した。固体を濾過により回収し、石油エーテルですすいだ。少量のより高いRf不純物がTLCにより存在した。固体を100%酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の0.4%氷酢酸で溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 40L)により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮した。固体を1:1 塩化メチレン:ヘキサン類で希釈し、真空下で濃縮した。固体を石油エーテル中でスラリーにし、濾過し、石油エーテルですすぎ、高真空下で一晩乾燥させて、[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−酢酸(26)(98.7mg、17%)を白色の固体として得た;LRMS C15H15Cl2N3O4(M+)として、m/z=372。分子量=372.2105;精密質量=371.0440
無水テトラヒドロフラン(28mL)中の5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニルアミン(24)(2.0g、6mmol)の溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.5mL、144mmol)で室温にて処理した。反応混合物を0℃まで冷却し、次にメチルオキサリルクロリド(0.66mL、72mmol)で処理した。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を水(IL)に注ぎ、酢酸エチル(300mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で希釈した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル(2×300mL)で再抽出した。有機層を合わせ、1N塩酸水溶液(1×150mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1×150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体をメタノールを含む酢酸エチルに溶解し、石油エーテル中の15〜30%酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を真空下で濃縮した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、N−[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−オキサミド酸メチルエステル(27)(1.91g、76%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C16H14Cl3N3O4(M+H)418.0123、実測値418.0123。分子量=418.6667;精密質量=417.0050
メタノール(35mL)中のN−[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−オキサミド酸メチルエステル(27)(1.87g、4.47mmol)の懸濁液を、1N水酸化ナトリウム水溶液(8.95mL、8.95mmol)で0℃にて処理した。反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を水(500mL)で希釈し、混合物を1N塩酸水溶液を加えてpH=1〜2に酸性化した。混合物を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を高真空で一晩乾燥させて、N−[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−オキサミド酸(28)(1.77g、98%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C15H12Cl3N3O4(M+H)403.9966、実測値403.9968。分子量=404.6396;精密質量=402.9893
氷酢酸(55mL)、酢酸ナトリウム(1.2g、14.7mmol)およびN−[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−オキサミド酸(28)(1.7g、4.2mmol)の混合物を、100℃まで24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた固体を水(50mL)で希釈した。混合物を氷酢酸を加えてpH=3に酸性化した。固体を濾過し、水でよくすすぎ、漏斗上で乾燥させた。固体を1:1:2 酢酸イソプロピル:メチルtert−ブチルエーテル:ヘキサン類(3mL)中でスラリーにし、次に加熱還流した。混合物を冷却し、濾過した。少量の不純物をTLCにより検出した。固体を酢酸イソプロピル(10mL)中でスラリーにし、濾過した。得られた純粋な固体を高真空下で24時間乾燥させ、次に真空オーブン中80℃で24時間乾燥させて、N−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−オキサミド酸(29)(0.91g、56%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C15H13Cl2N3O5(M+H)386.0305、実測値386.0308。分子量=386.1940;精密質量=385.0232
水(5.6mL)中の5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニルアミン(24)(134mg、0.42mmol)の懸濁液を、濃塩酸(2.8mL)で処理した。反応混合物を0℃まで冷却し、次に水(0.2mL)中の硝酸ナトリウム(36.5mg、0.529mmol)の溶液で反応混合物の表面下で処理し、続いて水(0.2mL)ですすいだ。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、溶液が形成された。磁気攪拌棒を備えた分離フラスコ内に、N−シアノアセチルウレタン(73mg、0.46mol)、水(9.4mL)およびピリジン(2.8mL)を加えた。この反応混合物を0℃まで冷却し、第1反応物からの溶液をすばやく濾過し、第2反応混合物に注いだ。橙色の沈殿物が形成され、懸濁液を0℃で30分間撹拌した。固体を濾過し、水、続いて石油エーテルですすいだ。固体を真空オーブン中80℃で一晩乾燥させて、2−シアノ−2−{[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−ヒドラゾノ}−アセチル)−カルバミン酸エチルエステル(30)(156mg、76%)を橙色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C19H18Cl2N6O5(M+H)481.0789、実測値481.0790。分子量=481.2985;精密質量=480.0716
氷酢酸(72mL)中の2−シアノ−2−{[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−ヒドラゾノ}−アセチル)−カルバミン酸エチルエステル(30)(3.49g、7.17mmol)の混合物を、酢酸ナトリウム(2.94g、35.8mmol)で室温にて処理した。反応混合物を120℃まで1.5時間加熱した。このとき、反応物を0℃まで冷却し、水(220mL)で希釈し、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水(3×100mL)、続いて石油エーテル(3×100mL)ですすいだ。固体を30分間空気乾燥させた。次に固体を高温のアセトニトリル(250mL)で希釈した。得られた赤色の混合物を自然に脱色した炭素で処理し、セライトを通して濾過し、UV活性物質が溶離しなくなるまでアセトニトリル(1L)ですすいだ。黄色の濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を高温のアセトニトリル(50mL)で粉砕し、15分間冷却し、水(100mL)で希釈し、濾過した。固体を高温のアセトニトリル(10mL)で再度粉砕し、濾過し、アセトニトリル、水、および石油エーテルですすいだ。固体を回収し、高真空下で一晩乾燥させ、次に真空オーブン中80℃で一晩乾燥させて、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル(31)(1.91g、61%)を黄色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C17H12Cl2N6O4(M+H)+435.0370、実測値435.0368。分子量=435.2290;精密質量=434.0297
氷酢酸(3.0mL)中の2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル(31)(136mg、0.312mmol)の混合物を、濃塩酸(0.345mL)で処理した。反応混合物を120℃まで24時間加熱した。出発物質はLC/MSによりいまだ存在した。さらなる濃塩酸(0.34mL)を加えた。反応混合物を120℃までさらに24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈した。このとき、反応物を1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、エーテル(100mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層を1N塩酸水溶液を加えて酸性化し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸(32)(111mg、78%)を橙色の固体として得て、それをさらに精製しないで使用した;LRMS C17H13Cl2N5O6(M+)として、m/z=454。分子量=454.2291;精密質量=453.0243
2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸(32)(102mg、0.22mmol)およびメルカプト酢酸(2.2mL)の混合物を、170℃まで1時間加熱した。このとき、反応混合物を室温まで冷却し、水(120mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 40S)で、100%酢酸エチルで不純物を溶離し、続いて酢酸エチル中の0.2%氷酢酸で所望の生成物を溶離することにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮した。得られた固体を高温のメタノール(2mL)中でスラリーにし、濾過し、石油エーテルですすいだ。固体を真空オーブン中80℃で乾燥させて、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン(33)(21.4mg、23%)を黄色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C16H13Cl2N5O4(M+)410.0418、実測値410.0419。分子量=410.2191;精密質量=409.0345
氷酢酸(5mL)中の2−[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エタノール(17)(500mg、1.38mmol)の溶液を、酢酸ナトリウム(230mg、2.8mmol)で処理し、114℃まで24時間加熱した。このとき、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(25mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。水層を合わせ、塩化メチレン(10mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、酢酸2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エチルエステル(34)(531mg、100%)を白色の固体として得た;LRMS C17H18Cl2N2O4(M+)として、m/z=385。分子量=385.2500;精密質量=384.0644
酢酸2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エチルエステル(34)(531mg、1.38mmol)、炭酸カリウム(280mg、2.03mmol)およびヨウ化メチル(2mL、32.1mmol)の混合物を、40℃まで2時間温めた。さらなるヨウ化メチル(1mL、16.05mmol)、続いて炭酸カリウム(140mg、1.01mmol)を加えた。混合物を40℃で2時間加熱し、次に室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(50mL)と水(25mL)に分配した。水層を酢酸エチル(25mL)で再抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をヘキサン類中の25%酢酸エチルに溶解し、ヘキサン類中の25〜50%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 40S)により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エチルエステル(35)(395mg、72%)を明澄な油状物として得た;LRMS C18H20Cl2N2O4(M+)として、m/z=399。分子量=399.2771;精密質量=398.0800
メタノール(4mL)中の2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エチルエステル(35)(390mg、0.97mmol)の溶液を、1N水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL、1.0mmol)で室温にて処理した。反応混合物を24時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(35mL)で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。水層を分離し、塩化メチレン(25mL)で再抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、6−[2,6−ジクロロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−4−イソプロピル−2−メチル−ピリダジン−3−オン(36)(350mg、97%)を白色の固体として得て、それをさらに精製しないで使用した。分子量=357.2395;精密質量=356.0694
アセトン(5mL)中の6−[2,6−ジクロロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−4−イソプロピル−2−メチル−ピリダジン−3−オン(36)(330mg、0.92mmol)の溶液を、ジョーンズ試薬(0.51mL、2.7M溶液)を10℃でゆっくり滴下して処理した。得られた赤色の反応混合物を10℃で30分間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(25mL)および水(20mL)で希釈し、重亜硫酸ナトリウム(100mg)で処理した。得られた混合物を振とうし、赤色から緑色に変わった。水層を分離し、酢酸エチル(25mL)で再抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶化し、真空下で一晩乾燥させて、[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−酢酸(37)(70mg、19%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS)m/z 計算値として、C16H16Cl2N2O4(M+H)+371.0560、実測値371.0561。分子量=371.2229;精密質量=370.0487
本化合物を、実施例3、工程2の記載と同様の方法で調製したが、ただし3,6−ジクロロ−ピリダジンを3,6−ジクロロ−4−イソプロピルピリダジン(7)の代わりに用いた。反応物を140℃で3.5時間加熱した。処理は実施例3、工程2とは異なる。反応混合物を撹拌しながら飽和塩化ナトリウム水溶液にゆっくりと加えた。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を塩化メチレンに溶解し、ヘキサン類中の10〜40%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage)により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、油状物を得て、それを高真空下で乾燥させて、2−[3,5−ジブロモ−4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エタノール(38)(51%)を琥珀色の油状物として得た;LRMS C12H9Br2ClN2O2(M+)として、m/z=409。分子量=408.4787;精密質量=405.8719
本化合物を、実施例10、工程1の記載と同様の方法で、2−[3,5−ジブロモ−4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エタノール(38)を2−[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エタノール(17)の代わりに用いて調製し、酢酸2−[3,5−ジブロモ−4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エチルエステル(39)(92%)を無色の油状物として得た;LRMS C14H12Br2N2O4(M+H)として、m/z=433。分子量=432.0707;精密質量=429.9164
本化合物を、実施例10、工程2の記載と同様の方法で調製したが、ただしヨウ化イソプロピルをヨウ化メチルの代わりに用い、酢酸2−[3,5−ジブロモ−4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エチルエステル(39)を酢酸2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エチルエステル(34)の代わりに用いた。方法は同様だが、反応物を50℃まで24時間加熱した。生成物をヘキサン類中の10%酢酸エチル〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−[3,5−ジブロモ−4−(1−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エチルエステル(40)(79%)を白色の固体として得た;LRMS C17H18Br2N2O4(M+CH3CN+H)として、m/z=516。分子量=474.1520;精密質量=471.9633
メタノール(0.5mL)中の2−[3,5−ジブロモ−4−(1−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−エチルエステル(40)(85mg、0.18mmol)の溶液を、2N水酸化カリウム水溶液(90μL、0.18mmol)で室温にて処理した。反応混合物を55℃まで加熱し、1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(5mL)で希釈し、水(2×3mL)で洗浄した。水層を塩化メチレン(5mL)で再抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、6−[2,6−ジブロモ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−2−イソプロピル−ピリダジン−3−オン(41)(77mg、100%)を白色の固体として得て、さらに精製しないで使用した;LRMS C15H16Br2N2O3(M+CH3CN+H)m/z=474,分子量=432.1144;精密質量=429.9528
本化合物を、実施例10、工程4の記載と同様の方法で調製したが、ただし6−[2,6−ジブロモ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−2−イソプロピル−ピリダジン−3−オン(41)を6−[2,6−ジクロロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−4−イソプロピル−2−メチル−ピリダジン−3−オン(36)の代わりに用いた。生成物をヘキサン類中の50%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage)により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、[3,5−ジブロモ−4−(1−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−酢酸(42)をオフホワイトの固体(40mg、52%)として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C15H14Br2N2O4(M+H)+444.9393、実測値444.9392。分子量=446.0978;精密質量=443.9320
N,N−ジメチルホルムアミド(220mL)中の1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(50.33g、222.26mmol)の溶液を、2−ブチルシアノアセタート(33mL、230.72mmol)および炭酸カリウム(61.44g、444.54mmol)で25℃で処理した。反応フラスコを還流コンデンサに取り付けた。次にそれを50℃まで18時間加熱した。このとき、反応物を25℃まで冷却し、次に真空下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(1.2L)および水(300mL)に溶解した。この2層を1N塩酸水溶液(250mL)および3N塩酸水溶液(300mL)の添加により中和した。得られた層を分離した。有機物を水(3×500mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、シアノ−(2,6−ジクロロ−4−ニトロ−フェニル)−酢酸tert−ブチルエステル(43)(78.69g)を金褐色の油状物として得た。化合物をさらに精製しないで使用した。精密質量=330.0174;分子量=331.16。
エタノール(320mL)中のシアノ−(2,6−ジクロロ−4−ニトロ−フェニル)−酢酸tert−ブチルエステル(43)(78.69g、粗状物)の溶液を、濃塩酸(160mL)で25℃にて処理した。反応物を還流コンデンサに取り付け、次に75℃まで加熱した。このとき、得られた均質な溶液を塩化スズ(II)二水和物(225.64g、1.0mol)で少量ずつ処理した。塩化スズ(II)二水和物の添加を完了して、反応物を110〜115℃まで温め、それを3時間撹拌した。このとき、反応物を25℃まで冷却し、次に酢酸エチル(1.5L)で希釈した。得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液(1.0L)で注意深く中和した。得られた粘ちょうな混合物を真空濾過を介してフィルター紙を通して濾過し、濾液中に物質を検出しなくなるまで酢酸エチルで洗浄した。次に濾液を分液漏斗に移し、そこで得られた層を分離した。有機物を1N塩酸水溶液(1×250mL)、飽和炭酸ナトリウム水溶液(1×250mL)、1N塩酸水溶液(1×250mL)、および飽和塩化ナトリウム水溶液(1×250mL)で順次洗浄した。次に有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、80/20 ヘキサン/酢酸エチル)に付して、(4−アミノ−2,6−ジクロロ−フェニル)−アセトニトリル(44)(25.95g、58%)を黄色の固体として得た;EI−HRMS m/e 計算値として、C8H6Cl2N2(M+)199.9908、実測値199.9906。精密質量=199.9908;分子量=201.06。
500mLの丸底フラスコ(注意:特大フラスコを使用)内のテトラヒドロフラン(116mL)中の3,6−ジクロロ−4−イソプロピルピリダジン(7)(5.54g、29.0mmol)の溶液を、(4−アミノ−2,6−ジクロロ−フェニル)−アセトニトリル(44)(5.81g、28.9mmol)で処理した。反応混合物を冷水コンデンサに備え付け、60℃まで加熱した。次にフラスコを油浴から取り出し、カリウムtert−ブトキシド(6.85g、57.99mmol)を加えた。混合物を60℃まで45分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、分液漏斗に移し、酢酸エチル(500mL)で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液(2×250mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。シリカゲル60(70〜230メッシュ)を濾液に加え、溶媒を真空下で濃縮した。得られた混合物をヘキサン類中の15%〜30%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 75L)により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、(4−アミノ−2,6−ジクロロ−フェニル)−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イル)−アセトニトリル(45)(7.87g、77%)を橙色の泡状物として得た;LRMS C15H13Cl3N4(M+H)として、m/z=355。本化合物を、さらに精製しないで使用した。分子量=355.6567;精密質量=354.0206
(4−アミノ−2,6−ジクロロ−フェニル)−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イル)−アセトニトリル(45)(6.98g、19.63mmol)、水(30mL)、濃塩酸(120mL)および氷酢酸(30mL)の混合物を、120℃まで24時間加熱した。このとき、反応物を室温まで冷却し、混合物を水(250mL)に注いだ。pHを4N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性(pH=7)にした。懸濁液を冷凍庫の中に15分間置いた。得られた固体を濾過し、水および石油エーテルで洗浄した。固体を回収し、高温の酢酸エチルに溶解した。シリカゲル60(70〜230メッシュ)を加え、溶媒を真空下で濃縮した。得られた混合物をヘキサン類中の40%酢酸エチル〜0.5%氷酢酸を含むヘキサン類中の50%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 75S)により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、6−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−イソプロピル−ピリダジン−3−オン(46)(4.65g、76%)をオフホワイトの固体として得た;LRMS C14H15Cl2N3O(M+H)として、m/z=312。分子量=312.2012;精密質量=311.0592
本化合物を、実施例8、工程1の記載と同様の方法で、ただし6−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−イソプロピル−ピリダジン−3−オン(46)を5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニルアミン(25)の代わりに用いて調製し、(2−シアノ−2−{[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−ヒドラゾノ}−アセチル)−カルバミン酸エチルエステル(47)を橙色の固体(3.44g、75%)として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C20H20Cl2N6O4(M+H)1+ 479.0996、実測値479.0997。分子量=479.3262;精密質量=478.0923
本化合物を、実施例8、工程2の記載と同様の方法で、ただし(2−シアノ−2−{[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−ヒドラゾノ}−アセチル)−カルバミン酸エチルエステル(47)を2−シアノ−2−{[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−ヒドラゾノ}−アセチル)−カルバミン酸エチルエステル(30)の代わりに用いて調製し、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル(48)をオフホワイトの固体(1.21g、39%)として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C18H14Cl2N6O3(M+H)1+ 433.0577、実測値433.0577。分子量=433.2567;精密質量=432.0504
本化合物を、実施例9、工程1の記載と同様の方法で調製したが、ただし2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル(48)を2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル(31)の代わりに用いた。さらに、反応が完了したとき、反応混合物を水で希釈し、得られた固体を濾過し、水続いて石油エーテルでよくすすいだ。固体を真空下で乾燥させて、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸(49)(81%)をオフホワイトの固体として得た;LRMS C18H15Cl2N5O5(M+H)として、m/z=452。分子量=452.2568;精密質量=451.0450
2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸(49)(101.5mg、0.224mmol)をメルカプト酢酸(2.2mL)で処理した。反応混合物を磁気攪拌棒で撹拌し、155℃まで24時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL)で抽出した。有機層を分離し、1N水酸化ナトリウム水溶液(3×10mL)で洗浄した。水層を合わせ、pH=4に酸性化した。得られた固体を濾過し、水、続いて石油エーテルでよくすすいだ。固体を真空下で乾燥させて、ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン(50)(36mg、40%)を黄褐色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C17H15Cl2N5O3(M+H)1+ 408.0625、実測値408.0626。分子量=408.2468;精密質量=407.0552
氷酢酸(16mL)中の6−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−イソプロピル−ピリダジン−3−オン(46)(0.9g、2.88mmol)の溶液を、濃硫酸(4mL)で室温にて処理した。水(5mL)中の亜硝酸ナトリウム(480mg、6.96mmol)の溶液を、反応物の表面下に10分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を60℃まで1時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、臭化銅(I)(450mg、3.14mmol)および水中の48%臭化水素(2mL、17.68mmol)の混合物を滴下した。反応物を100℃まで加熱すると、激しいガス発生が起こった。1時間後、反応物を室温まで冷却し、氷水(100mL)に注ぎ、エーテル(3×75mL)で抽出した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)で注意深く洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を4:1〜2:1 酢酸エチル:ヘキサン類の勾配で溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、6−(4−ブロモ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−イソプロピル−ピリダジン−3−オン(51)(553mg、51%)をオフホワイトの固体として得た;LRMS−ES(+) C14H13BrCl2N2O(M+H)として、m/z=375。MW=376.0825、精密質量=373.9588
アセトニトリル(10mL)およびメタノール(2mL)中の6−(4−ブロモ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−イソプロピル−ピリダジン−3−オン(51)(194mg、0.516mmol)の溶液を、酢酸パラジウム(II)(23.7mg、0.106mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(45.7mg、0.111mmol)およびトリエチルアミン(360μL、2.58mmol)で室温にて処理した。次に密閉管を一酸化炭素で45psiに加圧し、90℃まで1時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、圧力を開放し、出発物質がいまだ存在することを示した反応混合物のTLCをとらえた。さらなる酢酸パラジウム(II)(10mg)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(20mg)を反応混合物に加えた。次に密閉管を一酸化炭素で45psiに加圧し、90℃までさらに1.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、圧力を開放し、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(30mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)の1:1溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、4:1〜1:1 酢酸エチル:ヘキサン類の勾配で溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(52)(183mg、90%)をオフホワイトの固体として得た;LRMS−ES(+) C16H16Cl2N2O3(M+H)として、m/z=355。MW=355.2235、精密質量=354.0538
テトラヒドロフラン(5mL)中の3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(52)(160mg、0.45mmol)の混合物を、テトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1M溶液(2.7mL、2.7mmol)で25℃で処理した。反応物を室温で24時間撹拌した。TLCの反応は、出発物質がいまだ存在することを示した。さらなる量のテトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1M溶液(1.0mL)を反応物に加えた。30分間室温にて撹拌した後、反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)および2N塩酸水溶液(30mL)の1:1混合物を加えて注意深くクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、6−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−4−イソプロピル−ピリダジン−3−オン(53)(168mg)を褐色の固体として得て、さらに精製しないで使用した;LRMS−ES(+) C15H16Cl2N2O2(M+H)として、m/z=327。MW=327.2130、精密質量=326.0589
塩化メチレン(2mL)中の6−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−4−イソプロピル−ピリダジン−3−オン(53)(165mg、理論上0.45mmol)の溶液を、四臭化炭素(187mg、0.56mmol)および塩化メチレン(2mL)中のトリフェニルホスフィン(178mg、0.68mmol)の溶液で0℃にて処理した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に水でクエンチした。反応物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物をヘキサン類中の20%〜45%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して黄色の固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、6−(4−ブロモメチル−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−イソプロピル−ピリダジン−3−オン(54)(70mg、36%)を黄色の固体として得た;LRMS−ES(+) C15H15BrCl2N2O(M+H)として、m/z=389。MW=390.1096、精密質量=387.9745
ジメチルスルホキシド(2mL)中のシアン化ナトリウム(270mg、5.51mmol)の懸濁液を、濃硫酸(0.1mL、1.88mmol)およびジメチルスルホキシド(2mL)中の6−(4−ブロモメチル−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−イソプロピル−ピリダジン−3−オン(54)(70mg、0.180mmol)の溶液で室温にて処理した。反応混合物を室温で30分間、次に50℃で1時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)に注ぎ、水(20mL)で希釈し、次に酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物を高真空下で乾燥させて、[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−アセトニトリル(55)を橙色の油状物(推定0.180mmol)として得て、それをさらに精製しないで使用した。
濃塩酸(4mL)中の[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−アセトニトリル(55)(推定0.180mmol)の混合物を、24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(75mL)で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)および水(10mL)で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物をHPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水)により精製した。所望の画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥させた。得られた固体を塩化メチレン中の10%メタノールで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−酢酸(56)(8.6mg、2工程で13%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C16H16Cl2N2O3(M+H)+355.0611、実測値355.0611。MW=355.2235、精密質量=354.0538
四塩化炭素(50mL)中の3,5−ジブロモ−4−メチル安息香酸メチル(5g、16.24mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(3.6g、20.23mmol)および2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(0.56g、3.410mmol)で処理した。反応混合物を24時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた混合物をシリカに吸収させ、3:1 ヘキサン類:酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、3,5−ジブロモ−4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(57)(6.22g、99%)を黄色の固体として得た;LRMS C9H7Br3O2(M+Na)として、m/z=407。MW=386.8669、精密質量=383.7996
テトラヒドロフラン(50mL)中の3,5−ジブロモ−4−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(57)(5.2g、13.44mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1M溶液(30mL、30mmol)で0℃にて処理した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。TLCは、出発物質がいまだ存在することを示した。さらなるテトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1M溶液(16mL、16mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応物を氷および濃塩酸(100mL)の混合物に注いで注意深くクエンチし、混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、(3,5−ジブロモ−4−ブロモメチル−フェニル)−メタノール(58)(4.56g、94%)をオフホワイトの固体として得た;LRMS−EI(+) C8H7Br3O(M+)として、m/z=356。MW=358.8564、精密質量=355.8047
本化合物を、実施例14、工程5の記載と同様の方法で調製したが、ただし(3,5−ジブロモ−4−ブロモメチル−フェニル)−メタノール(58)を6−(4−ブロモメチル−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−イソプロピル−ピリダジン−3−オン(54)の代わりに用いた。生成物を3:1〜1:1 ヘキサン類:酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、2,6−ジブロモ−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−アセトニトリル(59)(78%)を黄色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C9H7Br2NO(M+)302.8894、実測値302.8881。MW=304.9702、精密質量=302.8894
塩化メチレン(30mL)中の2,6−ジブロモ−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−アセトニトリル(59)(1.4g、4.59mmol)の溶液を、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.46mL、5.04mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(16.10mg、0.085mmol)で室温にて処理した。反応混合物を45分間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)および水(10mL)で処理した。この混合物を塩化メチレン(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン類中の15%酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(Isco 120gカラム)により精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して油状物を得て、それを高真空下で乾燥させて、[2,6−ジブロモ−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−フェニル]−アセトニトリル(60)を淡黄色の油状物(1.52g、85.4%)として得た。さらに精製しないで使用した。分子量=389.0892;精密質量=386.9470
N,N−ジメチルホルムアミド(9mL)中の[2,6−ジブロモ−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−フェニル]−アセトニトリル(60)(1.52g、3.91mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(192.8mg、4.82mmol、鉱油中60%分散)で25℃にて処理した。反応混合物を25℃で10分間撹拌した。このとき、反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の3,6−ジクロロ−4−イソプロピル−ピリダジン(7)(810mg、4.24mmol)の溶液で処理した。次に反応物を90℃まで1時間加熱した。このとき、反応物を25℃まで冷却し、水(50mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で希釈した。この混合物を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Iscoクロマトグラフィー(120g、シリカ、2:1 ヘキサン/酢酸エチル)に付して、(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イル)−[2,6−ジブロモ−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−フェニル]−アセトニトリル(61)(964mg、65%)を橙色の粘性油状物として得た;LRMS C21H22Br2ClN3O2(M+H)として、m/z=542。分子量=543.6894;精密質量=540.9767
氷酢酸(2.7mL)中の(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イル)−[2,6−ジブロモ−4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−フェニル]−アセトニトリル(61)(332.8mg、0.61mmol)および酢酸ナトリウム(103.8mg、1.26mmol)の混合物を、2.5時間加熱還流した。次に反応物を濃塩酸(2.0mL)で処理し、18時間加熱還流した。このとき、反応物をさらなる濃塩酸(6.0mL)および追加の氷酢酸(3.0mL)で処理し、さらに24時間加熱還流した。次に反応物を25℃まで冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液(2×50mL)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた褐色の油状物を氷酢酸(1.0mL)および濃塩酸(6.0mL)で処理し、3日間加熱還流した。このとき、反応物を25℃まで冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液(2×50mL)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、2/1 ヘキサン/酢酸エチル)に付して、6−(2,6−ジブロモ−4−クロロメチル−ベンジル)−4−イソプロピル−ピリダジン−3−オン(62)(96.3mg、36%)をオフホワイトの固体として得た;LRMS C15H15Br2ClN2O(M+H)として、m/z=433。分子量=434.5606;精密質量=431.9240
ジメチルスルホキシド(2.0mL)中のシアン化ナトリウム(279mg、5.69mmol)の懸濁液を、濃硫酸(0.10mL)、6−(2,6−ジブロモ−4−クロロメチル−ベンジル)−4−イソプロピル−ピリダジン−3−オン(62)(346mg、0.79mmol)で処理し、ジメチルスルホキシド(3.0mL)でさらにすすいだ。反応物を25℃で5分間、40℃で1時間撹拌した。このとき、反応物を60℃まで1時間加熱し、次に25℃まで冷却した。混合物を氷および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物(50mL)に注いだ。この混合物を酢酸エチル(3×50mL)に抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、1:2 ヘキサン/酢酸エチル)に付して、[3,5−ジブロモ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−アセトニトリル(63)(227mg、67%)を明橙色の固体として得た;LRMS C16H15Br2N3O(M+H)として、m/z=424。分子量=425.1255;精密質量=422.9582
濃塩酸(4.0mL)中の[3,5−ジブロモ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−アセトニトリル(63)(224.2mg、0.52mmol)の混合物を、135℃まで16時間加熱した。このとき、反応物を25℃まで冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で希釈した。この溶液を酢酸エチル(175mL)で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(40gカラム、9:1 塩化メチレン/メタノール)に付して、黄褐色の固体を得た。この固体をアセトニトリル(10mL)および塩化メチレン(2.0mL)で粉砕し、濾過し、高真空下で110℃にて一晩乾燥させて、[3,5−ジブロモ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−酢酸(64)(114.4mg、48.8%)をオフホワイトの固体として得た;EI(+)−HRMS m/z 計算値として、C16H16Br2N2O3(M+)240.9964、実測値240.9959。分子量=444.1255;精密質量=441.9528
N,N−ジメチルアセトアミド(200mL)中の4−アミノ−2,6−ジクロロ−フェノール(50g、280.8mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(33.16g、280.8mmol)の混合物を、90℃まで加熱した。次に、得られた溶液を3,6−ジクロロ−4−イソプロピル−ピリダジン(55.31g、280.8mmol)で処理した。反応物を90℃で17時間加熱した。このとき、反応物をメチルtert−ブチルエーテル(700mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(800mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×400mL)で洗浄し、〜200mLの容量まで濃縮した。この溶液をトルエン(800mL)で希釈し、次に蒸留して〜300mLの溶媒を除去した。残った溶液を80℃まで冷却し、フタル酸無水物(42.01g、280.8mmol)で処理した。水を共沸蒸留しながら、この混合物を4時間加熱還流した。このとき、反応物を真空下で〜200mLに濃縮し、氷酢酸(800mL)で希釈し、次に濃縮して、〜300mLの溶媒を除去した。反応物を酢酸ナトリウム(46.06g、561.6mmol)で処理し、6時間加熱還流した。このとき、反応物を室温まで冷却し、水(500mL)で希釈した。この混合物を60℃まで温め、30分間撹拌し、次に室温まで冷却した。得られた固体を濾過により回収し、氷酢酸:水の1:1混合物(300mL)、続いて水(150mL)で洗浄し、屋内真空で乾燥させ、次に真空オーブン中55℃で一晩乾燥させて、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−イソインドール−1,3−ジオン(84.8g、68%)をオフホワイトの固体として得た;ES(+)−LRMS C21H15Cl2N3O4(M+H)+として、m/z=444。精密質量=443.0440;分子量=444.28。
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(250mL)中の2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−イソインドール−1,3−ジオン(65)(84.5g、190.2mmol)の懸濁液を、5時間加熱還流した。このとき、反応物を室温まで冷却した。得られた固体を濾過により回収し、メチルtert−ブチルエーテル:ヘプタンの1:1混合物(70mL)、続いてヘプタン(70mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−イソインドール−1,3−ジオン(66)(63.57g、73%)をオフホワイトの固体として得た;ES(+)−LRMS C22H17Cl2N3O4(M+H)+として、m/z=458。精密質量=457.0596;分子量=458.30。
メタノール(500mL)中の2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−イソインドール−1,3−ジオン(66)(64g、139.6mmol)の混合物を、ブチルアミン(34.67mL、349mmol)で処理した。混合物を1.5時間加熱還流した。このとき、反応物を室温まで冷却し、水(384mL)を滴下して処理した。得られた固体を濾過により回収し、メタノール/水の1:1溶液(180mL)、続いて水(250mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、6−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−フェノキシ)−4−イソプロピル−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン(67)(34.12g、74.4%)をオフホワイトの固体として得た;ES(+)−LRMS C14H15Cl2N3O2(M+H)+として、m/z=328。精密質量=327.0541;分子量=328.20。
5〜10℃に冷却した氷酢酸(60mL)および濃塩酸(9.06mL)中の6−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−フェノキシ)−4−イソプロピル−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン(67)(10g、30.47mmol)の混合物を、水(6mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.3g、32.3mmol)の溶液を滴下して処理した。反応物を5〜10℃で30分間撹拌した。このとき、反応物をN−シアノアセチルウレタン(5.34g、33.52mmol)、続いて水(22.5mL)中の酢酸ナトリウム(7.5g、91.41mmol)の溶液で処理した。反応物を5〜10℃で30分間撹拌し、次に水(50mL)で希釈した。得られた固体を濾過により回収し、氷酢酸:水の1:1混合物(40mL)、続いて水(2×60mL)で洗浄し、屋内真空で乾燥させ、次に真空下で50℃にて乾燥させて、(2−シアノ−2−{[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−ヒドラゾノ}−アセチル)−カルバミン酸エチルエステル(68)(15.04g、95%)を橙色の固体として得た;ES(+)−LRMS C20H20Cl2N6O5(M+H)+として、m/z=495。精密質量=494.0872;分子量=495.33。
N,N−ジメチルアセトアミド中の(2−シアノ−2−{[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−ヒドラゾノ}−アセチル)−カルバミン酸エチルエステル(68)(6.5g、13.12mmol)および酢酸カリウム(1.42g、14.43mmol)の溶液を、120℃まで2時間加熱した。このとき、反応物を室温まで冷却し、氷酢酸(1.5mL)および水(65mL)で処理した。混合物を室温で15分間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、水(65mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、橙色の固体を得た。固体をアセトニトリル(36mL)に懸濁し、3時間加熱還流し、次に室温まで冷却した。次に得られた固体を濾過により回収し、アセトニトリル(12mL)およびメチルtert−ブチルエーテル(24mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル(69)(5.06g、85.8%)を橙色の固体として得た;ES(+)−HRMS m/e 計算値として、C18H14Cl2N6O4(M+H)+449.0527、実測値449.0527。精密質量=448.0454;分子量=449.26。
塩化メチレン(20mL)中の2,6−ジクロロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノール(16)(2.0g、9.66mmol)の溶液を、トリエチルアミン(1.35mL、9.66mmol)およびtert−ブチルジフェニルシリルクロリド(2.48mL、9.66mmol)で25℃にて処理した。反応物を25℃で18時間撹拌した。このとき、反応物を塩化メチレンで希釈した。有機物を1N塩酸水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、95:5 石油エーテル/酢酸エチル)に付して、4−[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−2,6−ジクロロ−フェノール(70)(2.60g、60%)を淡黄色の油状物として得た;HRMS m/e 計算値として、C24H26Cl2O2Si(M+Na)+467.0971、実測値467.0977。精密質量=444.1079;分子量=445.47。
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の4−[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−2,6−ジクロロ−フェノール(70)(289mg、0.78mmol)の溶液を、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(172μL、1.56mol)およびジメチルチオカルバモイルクロリド(154mg、1.25mmol)で25℃で処理した。反応物を25℃で18時間撹拌した。このとき、反応物を酢酸エチルで希釈し、次に1N塩酸水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、95:5 石油エーテル/酢酸エチル)に付して、ジメチル−チオカルバミン酸O−{4−[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−2,6−ジクロロ−フェニル}エステル(71)(376mg、90%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/e 計算値として、C27H31Cl2N2O2SSi(M+H)+532.1295、実測値532.1292。精密質量=531.1222;分子量=532.61
ジメチル−チオカルバミン酸O−{4−[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−2,6−ジクロロ−フェニル}エステル(71)(2.98g、5.60mmol)を、190〜200℃まで24時間加熱した。このとき、残渣を25℃まで冷却し、塩化メチレンに溶解した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、95/5 石油エーテル/酢酸エチル)に付して、ジメチル−チオカルバミン酸S−{4−[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−2,6−ジクロロ−フェニル}エステル(72)(2.08g、70%)を淡油状物として得た;EI(+)−HRMS m/e 計算値として、C27H31Cl2NO2SSi(M+H)+532.1295、実測値532.1301。精密質量=531.1222;分子量=532.61
エタノール(6.0mL)中のジメチル−チオカルバミン酸S−{4−[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−2,6−ジクロロ−フェニル}エステル(72)(2.0g、3.76mmol)の溶液を、3N水酸化カリウム水溶液(4.4mL、13.2mmol)で処理した。次に、反応物を95℃まで18時間加熱した。このとき、反応物を水(200mL)に注ぎ、3N塩酸水溶液でpH=2に酸性化し、次に塩化メチレン(3×100mL)に抽出した。有機物を水(1×100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、80:20 石油エーテル/酢酸エチル)に付して、2−(3,5−ジクロロ−4−メルカプト−フェニル)−エタノール(73)(639mg、76%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/e 計算値として、C8H8Cl2OS(M+)221.9673、実測値221.9672。精密質量=221.9673;分子量=223.12
ジメチルスルホキシド(25mL)中の2−(3,5−ジクロロ−4−メルカプト−フェニル)−エタノール(73)(620mg、2.78mmol)の溶液を、3,6−ジクロロ−4−イソプロピル−ピリダジン(7)(530mg、2.78mmol)および炭酸カリウム(1.54g、11.12)で処理した。得られた混合物を90℃まで18時間加熱した。このとき、反応物を25℃まで冷却し、水(200mL)および1N塩酸水溶液(25mL)の溶液に注いだ。混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。次に有機物を水(1×100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、70:30 石油エーテル/酢酸エチル)に付して、2−[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−エタノール(74)(550mg、52%)を淡黄色の油状物として得た;EI(+)−HRMS m/e 計算値として、C15H15Cl3N2OS(M+H)+377.0044、実測値377.0043。精密質量=375.9971;分子量=377.72
0℃に冷却した、アセトン(2.0mL)中の2−[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−エタノール(74)(100mg、0.26mmol)の溶液を、ジョーンズ試薬の2.7M溶液(0.21mL、0.57mmol、標準方法により調整)で処理した。反応物を0℃で1.25時間撹拌した。このとき、反応物を赤色の溶液が緑色になるまで2−プロパノールで処理した。次に、この混合物を酢酸エチル(50mL)および水(25mL)で希釈した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−酢酸(75)(92.5mg、89%)をオフホワイト色の泡状物として得た。この物質をさらに精製しないで使用した;LRMS−APCI C15H13Cl3N2O2S(M+H)+として、m/z=390。精密質量=389.9763;分子量=391.71
氷酢酸(2.5mL)中の[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−酢酸(75)(90mg、0.23mmol)および酢酸ナトリウム(66mg、0.80mmol)の混合物を、100℃まで7時間加熱した。このとき、反応物を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン:ヘキサン類の1:1溶液中で3回スラリーにし、続いて真空下で濃縮した。得られた固体を水(100mL)で希釈し、次に1N水酸化ナトリウム水溶液で処理してpHを10〜11に調整した。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機物を廃棄した。次に、水層を1N塩酸水溶液でpH=2〜3に酸性化した。次にこの溶液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、2%氷酢酸を含む70:30 ヘキサン類/酢酸エチル)に付して、[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−酢酸(76)(41mg、17.5%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/e 計算値として、C15H14Cl2N2O3S(M+H)+373.0175、実測値373.0175。精密質量=372.0102;分子量=373.26
実施例19:[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−スルホニル)−フェニル]−酢酸(79)の合成
ギ酸(1.0mL)中の[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−酢酸(76)(75mg、0.2mmol)の混合物を、30%過酸化水素水溶液(61μL、0.6mmol)で0℃にて処理した。得られた懸濁液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃で7日間撹拌し、その間さらなる30%過酸化水素水溶液(全量322μL)、ギ酸(1.0mL)およびエタノール(1.0mL)を反応物に加えた。このとき、反応物を酢酸エチル/水に注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を含む20〜70アセトニトリル/水で30分間)に付して、[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−スルフィニル)−フェニル]−酢酸(77)(32mg、41%)を白色の固体として得て;ES−HRMS m/e 計算値として、C15H14Cl2N2O4S(M+H)+389.0124、実測値389.0124:精密質量=388.0051;分子量=389.26;そして[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−スルホニル)−フェニル]−酢酸(78)(22mg、27%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/e 計算値として、C15H14Cl2N2O5S(M+H)+377.0044、実測値377.0043:精密質量=404.0000;分子量=405.26
N,N−ジメチルホルムアミド(70mL)中の2,6−ジクロロ−4−ニトロ−フェノール(3.0g、14.4mmol)の溶液を、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(3.16mL、28.8mmol)およびジメチルチオカルバモイルクロリド(2.85g、23.04mmol)で25℃にて処理した。反応物を25℃で18時間撹拌した。このとき、反応物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、次に1N塩酸水溶液(1×125mL)、水(1×125mL)、および飽和塩化ナトリウム水溶液(1×125mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、80:20 石油エーテル/酢酸エチル)に付して、ジメチル−チオカルバミン酸O−(2,6−ジクロロ−4−ニトロ−フェニル)エステル(79)(3.2g、75%)を白色の固体として得た;EI−LRMS C9H8Cl2N2O3S(M−Cl)+として、m/z=259。精密質量=293.9633;分子量=295.15
ジメチル−チオカルバミン酸O−(2,6−ジクロロ−4−ニトロ−フェニル)エステル(79)(3.2g、10.8mmol)を180℃まで20分間加熱して、ジメチル−チオカルバミン酸S−(2,6−ジクロロ−4−ニトロ−フェニル)エステル(80)(3.23g)を黄褐色の固体として得た。物質をさらに精製しないで使用した;EI−LRMS C9H8Cl2N2O3S(M+H)+として、m/z=295。精密質量=293.9633;分子量=295.15
50℃まで加熱した、氷酢酸(24mL)中のジメチル−チオカルバミン酸S−(2,6−ジクロロ−4−ニトロ−フェニル)エステル(80)(1.6g、5.4mmol)、2−プロパノール(48mL)、および水(24mL)の混合物を、鉄粉末(2.1g、37.8mmol)で処理した。得られた混合物を95℃まで2時間加熱した。このとき、反応物をセライトパッドを通して高温で濾過し、水および酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、大部分の有機物を除去した。残った溶液を水(500mL)で希釈し、次に濃水酸化アンモニウム溶液でpH=8にした。溶液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルでスラリーにし、冷凍庫で30分間冷却した。形成した固体を濾過により回収し、冷ジエチルエーテルで洗浄して、ジメチル−チオカルバミン酸S−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−フェニル)エステル(81)(1.33g、93%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/e 計算値として、C9H10Cl2N2OS(M+H)+264.9964、実測値264.9964。精密質量=263.9891;分子量=265.16
エタノール中のジメチル−チオカルバミン酸S−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−フェニル)エステル(81)(2.0g、7.5mmol)の溶液を、3N水酸化カリウム水溶液で処理した。反応物を95℃まで2日間加熱した。このとき、反応物を25℃まで冷却し、次に3N塩酸水溶液でpH=2に酸性化した。この溶液を水(500mL)で希釈し、次に酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して橙色の固体を得た。固体をクロロホルム中でスラリーにし、濾過により回収し、クロロホルムで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、85:15 石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、4−アミノ−2,6−ジクロロ−ベンゼンチオール(82)(1.0g、69%)を白色の固体として得た;EI(+)−HRMS m/e 計算値として、C6H5Cl2NS(M+)192.9520、実測値192.9519。精密質量=192.9520;分子量=194.08
N,N−ジメチルホルムアミド中の4−アミノ−2,6−ジクロロ−ベンゼンチオール(82)(1.0g、5.2mmol)の溶液を、3,6−ジクロロ−4−イソプロピル−ピリダジン(7)(990mg、5.2mmol)および炭酸カリウム(2.16g、15.6mmol)で25℃にて処理した。得られた混合物を90℃まで18時間加熱した。このとき、反応物を25℃まで冷却し、氷水および1N塩酸水溶液(10mL)の混合物に注いだ。得られた溶液をさらなる1N塩酸水溶液でpH=7にし、次に酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、80/20 石油エーテル/酢酸エチル)に付して、3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニルアミン(83)(1.29g、72%)をオフホワイト色の泡状物として得た;ES(+)−HRMS m/e 計算値として、C13H12Cl3N3S(M+H)+347.9891、実測値347.9889。精密質量=346.9817;分子量=348.68
氷酢酸(35mL)中の3,5−ジクロロ−4−(6−クロロ−5−イソプロピル−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニルアミン(83)(1.23g、3.50mmol)の溶液を、酢酸ナトリウム(1.0g、12.25mmol)で処理した。この混合物を95℃まで18時間加熱した。このとき、反応混合物を25℃まで冷却し、水(200mL)に注ぎ、3N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。次に、この溶液を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、N−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−アセトアミド(84)(1.3g、99%)をオフホワイトの固体として得た。この物質をさらに精製しないで使用した;ES(+)−HRMS m/e 計算値として、C15H15Cl2N3O2S(M+H)+372.0335、実測値372.0335。精密質量=371.0262;分子量=372.28
メタノール(15mL)および水(15mL)中のN−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−アセトアミド(84)(4.0g、10.7mmol)の混合物を、粉末水酸化ナトリウム(2.14g、53.5mmol)で処理した。次に、反応物を18時間加熱還流した。このとき、反応物を25℃まで冷却し、水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−フェニルスルファニル)−4−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オン(85)(3.5g、99%)を明黄褐色の固体として得た。物質をさらに精製しないで使用した;ES(+)−HRMS m/e 計算値として、C13H13Cl2N3OS(M+H)+330.0229、実測値330.0229。精密質量=329.0156;分子量=330.24
0℃まで冷却した水(135mL)および濃塩酸(68mL)中の6−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−フェニルスルファニル)−4−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オン(85)(3.40g、10.4mmol)の混合物を、パスツールピペットを介して水(7.0mL)中の亜硝酸ナトリウム(853mg、12.36mmol)の溶液で反応混合物の表面下で処理した。これに続いてパスツールピペットを水(1.0mL)ですすいだ。得られた黄色の混合物を0℃で30分間撹拌した。さらなる濃塩酸(7.0mL)を加えた。反応物を0℃でさらに1.3時間撹拌した。固体をフィルター紙を通して濾過により除去し、水ですすいだ。濾液の清澄な黄色のジアゾニウム塩溶液を0℃に冷却したシアノアセチルウレタン(1.77g、11.33mmol)、ピリジン(75mL)および水(204mL)の溶液にすばやく注いだ。混合すると、橙赤色の固体をすぐに形成した。この混合物を0℃で1時間撹拌した。このとき、固体をフィルター紙を通して濾過により回収した。固体を水で洗浄し、屋内真空で2時間空気乾燥させ、次に真空下で乾燥させて、(2−シアノ−2−{[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−ヒドラゾノ}−アセチル)−カルバミン酸エチルエステル(86)(2.98g、58%)を橙色の固体として得た;ES(+)−HRMS m/e 計算値として、C19H18Cl2N6O4S(M+H)+497.0560、実測値497.0559。精密質量=496.0487;分子量=497.36
氷酢酸(60mL)中の(2−シアノ−2−{[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−ヒドラゾノ}−アセチル)−カルバミン酸エチルエステル(86)(2.98g、5.99mmol)の溶液を、酢酸ナトリウム(2.46g、29.95mmol)で処理した。得られた混合物を120℃まで3時間加熱した。このとき、LCMSは、出発物質が完全に消費され、生成物に変換されたことを示した。反応物を25℃まで冷却し、水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、橙色の固体を得た。この固体を1:1 塩化メチレン:ヘキサン類混合物に溶解し、真空下で3回濃縮した。次にそれを1:1 塩化メチレン:メタノール混合物に溶解し、真空下で濃縮して、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル(87)(2.79g)を橙色の固体として得た。物質をさらに精製しないで使用した;ES(+)−HRMS m/e 計算値として、C17H12Cl2N6O3S(M+H)+451.0142、実測値451.0143。精密質量=450.0069;分子量=451.29
氷酢酸(2.5mL)中の2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル(87)(45mg、0.09mmol)の混合物を、30%過酸化水素水溶液(0.28mL、0.98mmol)で処理した。反応物を80℃まで3日間加熱した。さらなる量の30%過酸化水素水溶液(0.28mL、0.98mmol)を毎日加えた。3日後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を含む20〜70アセトニトリル/水で30分間)に付して、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−スルホニル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル(88)(2.0mg、4%)を白色の固体として得た;ES(+)−HRMS m/e 計算値として、C17H12Cl2N6O5S(M+H)+483.9940、実測値483.0041。精密質量=481.9967;分子量=483.29
氷酢酸(30mL)および濃塩酸(6.7mL)中の2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル(87)(1.35g、2.99mmol)の溶液を、120℃まで3日間加熱した。このとき、反応物を0℃まで冷却し、水(50mL)で希釈し、0℃で15分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により回収し、水および石油エーテルで洗浄し、屋内真空で15分間空気乾燥させ、次に真空下で乾燥させて、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸(89)(1.17g、83%)を明褐色の固体として得た;ES(+)−HRMS m/e 計算値として、C17H13Cl2N5O5S(M+H)+470.0087、実測値470.0088。精密質量=469.0014;分子量=470.29
2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸(89)(1.0g、2.13mmol)およびチオグリコール酸(21.3mL、2.13mmol)の混合物を、170℃で3.5時間加熱した。このとき、反応物を25℃まで冷却し、水(500mL)で希釈した。水層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH=4にした。沈殿した固体を濾過により回収し、水、石油エーテル、pH=5緩衝液および水で順次洗浄した。固体を屋内真空で15分間空気乾燥させ、次に真空下で乾燥させて、明褐色の固体を得た。この固体を1N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)に溶解し、酢酸エチル(1×120mL)で抽出した。水層を1N塩酸水溶液(15mL)を加えて中和した。得られた固体を濾過により回収し、水(200mL)および石油エーテル(100mL)で洗浄し、屋内真空で空気乾燥させ、次に真空下で乾燥させて、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン(90)(338mg、37%)を黄褐色の固体として得た;ES(+)−HRMS m/e 計算値として、C16H13Cl2N5O3S(M+H)+426.0189、実測値426.0189。精密質量=425.0116;分子量=426.28
氷酢酸(10mL)中の2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン(90)(165mg、0.38mmol)の混合物を、30%過酸化水素水溶液(0.93mL、3.87mmol)で処理した。次に反応混合物を90℃まで3日間加熱した。このとき、反応物を25℃まで冷却し、水(100mL)に注いだ。この溶液を酢酸エチル(1×125mL)で抽出した。有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を含む20〜80〜30アセトニトリル/水で30分間の条件)に付して、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−スルホニル)−フェニル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン(91)(48.5mg、27%)を白色の固体として得た;ES(+)−HRMS m/e 計算値として、C16H13Cl2N5O5S(M+H)+458.0087、実測値458.0090。精密質量=457.0014;分子量=458.28
氷酢酸(12mL)中の6−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オン(910mg、2.90mmol)の溶液を、フタル酸無水物(430mg、2.9mmol)で処理した。次に反応物を130℃まで3.5時間加熱した。このとき、反応物を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(300mL)に抽出した。次に有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた橙色の固体を冷アセトニトリル中でスラリーにし、濾過により回収し、冷アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−イソインドール−1,3−ジオン(92)(780mg、61%)を明黄褐色の固体として得た;ES(+)−LRMS C22H17Cl2N3O3(M+H)+として、m/z=442。精密質量=441.0647;分子量=442.3051
2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−イソインドール−1,3−ジオン(92)(570mg、1.29mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(12mL)の混合物を、105℃まで4.5時間加熱した。このとき、反応物を25℃まで冷却し、塩化メチレンで希釈した。この溶液を水(1×50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、95:5 塩化メチレン/メタノール)に付して、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−イソインドール−1,3−ジオン(93)(310mg、52%)をオフホワイトの固体として得た;ES−HRMS m/e 計算値として、C23H19Cl2N3O3(M+H)+456.0876、実測値456.0876。精密質量=455.0803;分子量=456.3322。
氷酢酸中の2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−イソインドール−1,3−ジオン(93)(300mg、0.66mmol)の溶液を、110℃まで3時間加熱した。このとき、反応物を25℃まで冷却し、水(100mL)に注いだ。この混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して褐色の油状物にした。ジエチルエーテルおよびヘキサン類から再結晶化し、続いてフラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、30:70 酢酸エチル/石油エーテル)に付して、6−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−イソプロピル−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン(94)(148mg、69%)をオフホワイトの固体として得た;ES−HRMS m/e 計算値として、C15H17Cl2N3O(M+H)+326.0822、実測値326.0822。精密質量=325.0749;分子量=326.2282。
0℃まで冷却した水(6mL)および濃塩酸(3mL)中の6−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−イソプロピル−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン(94)(148mg、0.45mmol)の混合物を、水(0.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(37.3mg、0.54mmol)の溶液でパスツールピペットを介して反応混合物の表面下で処理した。これに続いてパスツールピペットを水(0.5mL)ですすいだ。得られた淡黄色の溶液を0℃で45分間撹拌した。このとき、反応物を綿のパッドを通して濾過し、0℃に冷却したシアノアセチルウレタン(77.3mg、0.49mmol)、ピリジン(3mL)および水(9mL)の溶液に直接流出させた。混合すると、橙赤色の固体をすぐに形成した。この混合物を0℃で30分間撹拌した。このとき、固体をフィルター紙を通して濾過により回収した。固体を水および石油エーテルで洗浄し、屋内真空で空気乾燥させ、次に真空下で乾燥させて、(2−シアノ−2−{[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−ヒドラゾノ}−アセチル)−カルバミン酸エチルエステル(95)(192mg、86%)を橙色の固体として得た;ES−HRMS m/e 計算値として、C21H22Cl2N6O4(M+H)+493.1153、実測値493.1155。精密質量=492.1080;分子量=493.3533。
氷酢酸(4mL)中の(2−シアノ−2−{[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−ヒドラゾノ}−アセチル)−カルバミン酸エチルエステル(95)(190mg、0.38mmol)の溶液を、酢酸ナトリウム(158mg、1.15mmol)で処理した。得られた混合物を120℃まで3.5時間加熱した。反応物を25℃まで冷却し、次に水(125mL)に注いだ。得られた橙色の混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ノーライトの中性脱色炭素で処理し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を含む10〜90アセトニトリル/水で30分間)により精製して、2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル(96)(87.2mg、44%)をオフホワイトの固体として得た;ES−HRMS m/e 計算値として、C19H16Cl2N6O3(M+H)+447.0734、実測値447.0735。精密質量=446.0661;分子量=447.2838。
この実施例において、TR/RXR/GRIPアッセイを、式(I)の代表的化合物を試験するために使用した。使用された略語:H6−TRβ、ヘキサHisタグを持つ甲状腺ホルモン受容体βのリガンド結合ドメイン;H6−TRα、ヘキサHisタグを持つ甲状腺ホルモン受容体αのリガンド結合ドメイン;EE−RxRα、EE−タグを持つレチノイドX受容体のリガンド結合ドメイン;APC、アロフィコシアニン;BSA、ウシ血清アルブミン;DMSO、ジメチルスルホキシド。
甲状腺ホルモン受容体βのリガンド結合ドメイン(アミノ酸148−410)(H6−TRβ)および甲状腺ホルモン受容体αのリガンド結合ドメイン(アミノ酸202−461)(H6−TRα)は、N−末端ヘキサHis配列を含有する大腸菌発現ベクターpET28a(Novagen, Milwaukee, WI)にクローニングした。得られる組換えヘキサHisタグ付タンパク質は、大腸菌BL21(DE3)細胞中で産生された。細胞は、25℃で0.2mM IPTG中、24時間誘導で振盪フラスコを用いて、テリフィックブロス(Terrific Broth)(バクトトリプトン(3.3%,w/v)、Difico酵母抽出物(2.0%,w/v)およびNaCl(0.5%,w/v)の社内調製物社内調製媒体)中で培養し、採集し、そして5容量の緩衝液A(0.05Mトリス、0.3M NaCL、1%W/Vベタイン、0.01Mイミダゾール、0.02M b−メルカプトエタノール、pH8.0)で溶解した。リゾチーム(1.0mg/ml、Sigma)および完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Diagnostics Gmbh)をスラリーに加え、溶液を、4℃で1分間、5回超音波処理した。懸濁液を、127,300RCFで2時間、Ti45ベックマンローター中で遠心分離し、上清をNI_NTAアガロース(Quigen 30210)カラム上に載せた。緩衝液Aで洗浄後、H6−TRβまたはH6−TRαを、0.25Mイミダゾールを含む緩衝液Aで溶出した。
50mM Hepes、pH7.0、1mM DTT、0.05%NP40および0.2mg/mlBSA(結合緩衝液)中のH6−TRβ(50nM)30μlを、結合緩衝液中の等容量のEE−ExRα(50nM)と混合した。次いで、DMSO中のT3(0〜14.8uM)または試験化合物(0〜1.2mM)6μlを加え、溶液を37℃で30分間インキュベートした。その後、結合緩衝液30ul+5%DMSO中のビオチン−GRIPペプチド(ビオチン−Aca−HGTSLKEKHKILHRLLQDSSSPVDL−CONH2)(100nM)30μlを加え、溶液を37℃で30分間インキュベートした。50mMトリス、pH7.4、100mM NaClおよび0.2mg/ml BSA中の12nMユーロピウム抱合抗ヘキサHis抗体および160nM APC抱合ストレプトアビジンを含む溶液30μlを加え、溶液を4℃で一晩インキュベートした。アリコート(35ul/試料)を384ウエルの黒いマイクロタイタープレートに移した。HTRFシグナルを、ビクター5リーダー(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)で読み取った。
アッセイプロトコールは、125nMのH6−TRα、125nMのEE−RxRαおよび250nMのビオチン−GRIPを用いた以外は、上記のTRβ/RXR/GRIPコアクチベーター・ペプチド動員アッセイのそれと実質的に同じである。
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポリビニルピロリドン K30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg.
(核重量) 120.0mg 350.0mg.
フィルムコーティング:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射剤は、下記の組成を有してよい:
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0にするのに十分な量
注射剤用水 1.0mlになる量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる:
カプセル剤内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄色のロウ 8.0mg
水素化大豆油 8.0mg
部分水素化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル剤内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion83 8.0mg(乾燥物)
二酸化チタン 0.4mg
黄色酸化鉄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドン K30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (22)
- XおよびYが、各々Brである、請求項1記載の化合物。
- XおよびYが、各々Clである、請求項1記載の化合物。
- XおよびYが、各々−CH3である、請求項1記載の化合物。
- XがClであり、Yが−CH3である、請求項1記載の化合物。
- R1が、
−(CH2)nCOOH;
−OCH2COOH;
−NHC(=O)COOH;および
−NHCH2COOHよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - R1が、−(CH2)nCOOHである、請求項6記載の化合物。
- nが1である、請求項7記載の化合物。
- R1が、−NHC(=O)COOHである、請求項6記載の化合物。
- ZがCNである、請求項11記載の化合物。
- [4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−酢酸、
[3−クロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−5−メチル−フェニル]−酢酸、
[3,5−ジブロモ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−酢酸、
[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−酢酸、
3−[3,5−ジブロモ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸、
[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−酢酸、
N−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−オキサミド酸、
2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル、
2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン、
[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−酢酸、
[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−酢酸、
2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル、
2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン、
[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−酢酸、
[3,5−ジブロモ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−酢酸、
2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル、
[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルスルファニル)−フェニル]−酢酸、
[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−スルフィニル)−フェニル]−酢酸、
[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−スルホニル)−フェニル]−酢酸、
2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−スルホニル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル、
2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−スルホニル)−フェニル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン、および
2−[3,5−ジクロロ−4−(5−イソプロピル−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェニル]−3,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−6−カルボニトリル
よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1〜19のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および/または助剤を含む、医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
- 代謝疾患、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、甲状腺機能低下症および甲状腺癌の治療処置および/または予防処置用の医薬を製造するための、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物の使用。
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