CN116056709A - 哒嗪酮化合物 - Google Patents

Abstract

本文提供了化合物和组合物，其可用于治疗或预防由甲状腺激素受体激动剂调节的疾病或病症，如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。

Description

哒嗪酮化合物

技术领域

在各种实施方案中，本发明涉及例如，用于治疗诸如非酒精性脂肪性肝病和/或非酒精性脂肪性肝炎的疾病或病症的甲状腺激素受体激动剂、其药物组合物、制备方法和使用方法。

背景技术

甲状腺激素(TH)在人体内分泌系统中起着关键作用，并通过调节肝脏、骨骼肌和脂肪组织中的蛋白质合成、碳水化合物和脂肪代谢来控制能量代谢。此外，TH影响心血管、骨骼和肾功能。TH的活性通过其与甲状腺激素受体(TR)的结合介导，甲状腺激素受体包括TRα和TRβ的两种同种型。TRα主要在大脑和心脏中表达，在肾脏、骨骼肌、肺中表达较少，而TRβ主要在肝脏、肾脏中表达，而在大脑、心脏、甲状腺、骨骼肌、肺和脾中表达较低。因此，TRα主要影响心脏功能，而TRβ控制肝脏中的碳水化合物和脂质代谢。

TH通过中央和外围作用调节能量消耗。它维持基础代谢率，促进适应性产热，调节食欲和食物摄入，并调节体重。与甲状腺激素结合后，TR与下游靶基因的甲状腺激素反应元件(TRE)结合，以激活基因表达，从而激活TR信号通路。在缺乏激素的情况下，通过TR与辅阻遏物的关联阻断转录调节。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种全球性流行病，发达国家和发展中国家的成年人发病率均为30％或以上。NAFLD被认为是代谢综合征的肝脏表现，与其他代谢危险因素如2型糖尿病、高血脂和冠状动脉疾病的发展密切相关。NAFLD代表一系列肝脏疾病，包括肝细胞中脂质的过度积累，其最初是良性的(肝脂肪变性)，但随着炎症(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)发展到更晚期，最终导致纤维化，伴有肝细胞加重的炎症、细胞凋亡和瘢痕形成(肝硬化)。肝硬化患者最终发展为肝细胞癌(HCC)。因此，NAFLD和/或NASH患者晚年发生HCC的风险增加。

发明内容

化合物1，其化学名称为2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧基-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮)，可用于治疗由TR激动剂调节的疾病或病症，例如非酒精性脂肪性肝病和/或NASH，参见2019年10月11日提交的国际申请No.PCT/CN2019/110494，其公开号为WO2020/073974，其内容通过引用全部并入本文。

在各种实施方案中，本发明涉及例如固体形式的化合物1或其药学上可接受的盐，例如钠盐或钾盐等。

本发明的一些实施方案涉及晶体形式的化合物1或其药学上可接受的盐。例如，在一些实施方案中，化合物1可以是晶体形式I。在一些实施方案中，化合物1可以是晶体形式II。在一些实施方案中，本发明提供化合物1的钠盐。在一些实施方案中，化合物1的钠盐可以是晶体形式A。在一些实施方式中，本发明提供了化合物1的钾盐。在一些实施方案中，化合物1的钾盐可以是晶体形式1。在一些实施方案中，化合物1的钾盐可以是晶体形式2。在本文所述的任何实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如钠盐或钾盐)可以是基本上纯的。晶体形式I、II、A、1和2在本文中定义。

本公开的某些实施方案涉及包含一种或多种本公开化合物(例如，晶型I或II的化合物1、晶型A的化合物1的钠盐、晶型1或2的化合物1的钾盐、无定形形式的化合物1、其钠盐或钾盐或其任何组合)的药物组合物。本文所述的药物组合物可被配制为用于不同的给药途径，例如口服给药、肠外给药或吸入等。

本公开的某些实施方案涉及治疗与TR激动剂相关的疾病或病症(例如非酒精性脂肪性肝病)的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，晶型I或II的化合物1、晶型A的化合物1的钠盐、晶型1或2的化合物1的钾盐、无定形形式的化合物1、其钠盐或钾盐，或它们的任何组合)或包含如本文所定义的本公开的一种或多种化合物的药物组合物。在一些实施方案中，给药包括通过口服给药、肠外给药或吸入给药。适合用本文所述方法治疗的非限制性疾病或病症包括肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、骨病、甲状腺轴改变、动脉粥样硬化、心血管疾病、心动过速、多动行为、甲状腺功能减退、甲状腺肿、注意缺陷多动障碍、学习障碍、精神发育迟滞、听力损失、骨龄延迟、神经或精神疾病、甲状腺癌症及其组合。

应当理解，上述概述和以下详细描述都只是示例性和解释性的，并且不限制本发明。

附图说明

图1A显示化合物1的晶体形式I的代表性X射线粉末衍射(XRPD)谱图。图1B显示化合物1的晶体形式I的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)谱图。图1C显示了化合物1的晶体形式I的代表性动态蒸汽吸附(DVS)谱图。

图2A显示化合物1的晶体形式II的代表性XRPD谱图。图2B显示化合物1的晶体形式II的代表性TGA和DSC谱图。

图3A显示化合物1的钠盐的晶体形式A的代表性XRPD谱图。图3B显示化合物1的钠盐的晶体形式A的代表性TGA和DSC谱图。图3C显示化合物1的钠盐的晶体形式A的代表性DVS谱图。

图4A显示化合物1的钾盐的晶体形式1的代表性XRPD谱图。图4B显示化合物1的钾盐的晶体形式1的代表性TGA和DSC谱图。图4C显示化合物1的钾盐的晶体形式1的代表性DVS谱图。

图5A显示化合物1的钾盐的晶体形式2的代表性XRPD谱图。图5B显示化合物1的钾盐的晶体形式2的代表性TGA和DSC谱图。图5C显示化合物1的钾盐的晶体形式2的代表性DVS谱图。

图6A显示化合物1的钙盐的晶体形式1和2的代表性XRPD谱图。图6B显示化合物1的钙盐的晶体形式1的代表性TGA和DSC谱图。图6C显示化合物1的钙盐的晶体形式2的代表性TGA和DSC谱图。图6D显示化合物1的钙盐的晶体形式2的代表性DVS谱图。

图7A显示化合物1的镁盐的晶体形式1和2的代表性XRPD谱图。图7B显示化合物1的镁盐的晶体形式1的代表性TGA和DSC谱图。

具体实施方式

TR激动剂在治疗高胆固醇血症、肝脏脂肪变性和体重减轻方面显示出显著的前景。然而，这些非选择性TR激动剂与对心脏、骨骼和软骨的不良作用有关。因此，基于改进的机制理解，需要针对TH信号通路的更具选择性和特异性的药物，以有效和选择性地靶向代谢疾病。最近的研究表明，对TRβ具有特异性的甲状腺激素类似物对代谢性疾病如NAFLD和NASH具有潜在的治疗益处。例如，据报道，MGL-3196是一种肝靶向甲状腺激素受体β激动剂，其对TRα具有一定的选择性。在临床试验中发现MGL-3196也可被用于降低脂质含量。参见例如，Atherosclerosis 230:37-380(2013)。

2019年10月11日提交的国际申请PCT/CN2019/110494(公开号为WO2020/073974，其内容通过引用全部并入本文)描述了化合物1具有高的TRβ效力和对TRα的选择性，可用于治疗例如NAFLD和NASH的各种疾病或病症。

在各种实施方案中，本发明提供例如，以分离形式、基本上纯的形式和/或包括晶体形式和/或者无定形形式的固体形式的化合物1及其药学上可接受的盐，例如钠盐或钾盐。还提供了制备化合物1及其药学上可接受的盐的方法以及将其用于治疗或预防本文所述疾病或病症(例如NAFLD和NASH)的方法。

化合物1

在一些实施方案中，本公开涉及化合物1，其由下式表示：

化合物1的基于Chemdraw software v.18.0的化学名称为2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧基-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮。一项测量显示化合物1在水中的pKa约为6.5和约10.5。当形成本文所述的盐时，本领域技术人员将理解三嗪二酮环的N-H的氢将去质子化以形成阴离子，其可由以下结构表示：

盐的阴离子(1-阴离子)与阳离子的摩尔比可以根据阳离子的性质而变化，从而使盐是电中性或电荷平衡的。例如，对于本文中具有单价阳离子的盐，例如钠盐或钾盐，单价阳离子(例如Na⁺、K⁺等)与阴离子1-阴离子的摩尔比约为1∶1。对于本文中具有二价阳离子的盐，例如钙或镁盐，二价阳离子(例如Ca²⁺、Mg²⁺等)与阴离子1-阴离子的摩尔比可以约为1∶1或1∶2，并且当该比例约为1∶1时，盐还含有额外的阴离子，使得盐是电中性或电荷平衡的。

化合物1可以是固体形式，例如无定形形式、晶体形式或其组合。在一些实施方案中，化合物1可以是无定形形式。

在一些实施方案中，本发明提供晶体形式(例如本文所述的晶型I或II)的化合物1。如本文所用，当化合物或盐(例如，化合物1)被称为以一种特定固体形式(例如，晶体形式)存在或为特定固体形式(例如，晶体形式)时，应当理解，在一些实施方案中，化合物或盐可以主要以该特定形式存在。然而，在一些实施方案中，该化合物或盐也可以以特定形式与一种或多种其他固体形式(包括无定形形式)的混合物存在，例如，当化合物1被称为以晶型I存在或为晶型I时，化合物1可以主要以晶型I的形式存在，例如超过80重量％、超过90重量％或超过95重量％的化合物1为晶型I，或者没有可以例如通过XRPD识别的其他固体形式；或在一些实施方案中，化合物1可以晶型I与一种或多种固体形式(如无定形形式)的混合物存在。

在一些实施方案中，化合物1为晶体形式I。晶体形式I的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶体形式I的特征在于(1)具有一个或多个(例如，2、4、6、8、10或12个)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：10.8、12.2、12.4、14.0、17.1、17.8、22.6、23.6、24.6、25.4、26.0和28.8°2θ，±0.2°；(2)具有一个或多个(例如，2、4、6、8、10、12个或所有)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：10.8、12.2、12.4、14.0、17.1、17.4、17.8、20.1、20.4、22.6、23.6、24.6、25.0、25.4、26.0、28.8、30.0和33.1°2θ，±0.2°；(3)与图1A或表1所示基本相同的XRPD谱图；(4)与图1B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)谱图；或其任意组合(例如(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶体形式I可以通过具有图1A或如表1所示的主峰(例如，相对强度为20％或以上、30％或以上、40％或以上、50％或以上、60％或以上、70％或以上、80％或以上、或90％或以上的峰)，2θ°±0.2°的XRPD谱图来表征，为了清楚起见，当说晶型I的XRPD谱图具有图1A或表1的主峰或与图1A基本相同时，适用时，不要求XRPD谱图具有与图1A或图1中所示的相应峰相同的相对强度。XRPD谱图包括对应于图1A或表1中所示峰值的相应衍射角(2θ°，±0.2°)处的峰就足够了，无论其相对强度如何。对于本文中的其他晶体形式，应类似地理解相似的表达。在一些实施方案中，晶体形式I可以通过具有以下所有峰的XRPD谱图来表征：10.8、12.2、12.4、14.0、17.1、17.8、22.6、23.6、24.6、25.4、26.0和28.8°2θ，±0.2°。在一些实施方案中，晶体形式I还可以通过DSC谱图表征，该DSC谱图具有约334.4℃的起始温度和/或约335.7℃的峰值温度的吸热峰。如实施例部分所示，晶型I被确定为无水物。在一些实施方案中，晶体形式I与本申请实施例2中获得的晶体形式I基本相同。

晶体形式I的化合物1可以通过本文所述的方法制备。例如，在一些实施方案中，晶体形式I的化合物1可以通过以下方法制备：1)在乙酸中，例如在碱(例如乙酸钾)存在下，在加热下，例如在乙酸回流温度下，使化合物1-7与水反应；2)冷却该混合物以获得粗固体；和3)将所述粗固体在二甲基亚砜(DMSO)和水中制浆以获得晶体形式I。在一些实施方案中，晶体形式I的化合物1可以通过以下方法获得：1)将化合物1溶解在DMSO中以形成溶液；然后2)向该溶液中加入反溶剂，例如MeOH、乙酸乙酯(EA)、乙腈(ACN)、乙酸异丙酯(IPAC)、EtOH、甲乙酮或2-丁酮(MEK)、水、丙酮、异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、甲苯或正丁醇，以沉淀晶体形式I的化合物1。在一些实施方案中，晶体形式I的化合物1可以通过以下方法获得：1)将化合物1溶解在DMSO中以形成溶液；然后2)将该溶液添加到反溶剂中，例如MeOH、EA、ACN、EtOH、MEK、水、丙酮、IPA、THF、甲苯或正丁醇，以沉淀晶体形式I的化合物1。制备晶型I的化合物1的示例性步骤如本申请的实施例2和3所示。

在一些实施方案中，化合物1为晶体形式II。晶型II的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶体形式II的特征在于(1)具有一个或多个(例如，2、4、6、8、10个或所有)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：16.7、17.6、18.9、19.8、20.1、20.7、22.5、22.7、23.7、24.0和26.5°2θ，±0.2°；(2)具有一个或多个(例如，2、4、6、8、10、12、16、20个或所有)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：9.9、10.8、16.7、17.6、18.9、19.8、20.1、20.7、21.2、21.6、22.3、22.5、22.7、23.7、24.0、24.8、26.5、26.7、28.1、29.7和30.7°2θ，±0.2°；(3)与图2A或表2中所示基本相同的XRPD谱图；(4)与图2B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)谱图；或其任意组合(例如(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶体形式II可以通过具有图2A或如表2所示的主峰(例如，相对强度为20％或以上、30％或以上、40％或以上、50％或以上、60％或以上、70％或以上、80％或以上、或90％或以上的峰)2θ°±0.2°的XRPD谱图来表征。在一些实施方案中，晶体形式II可以通过具有以下所有峰的XRPD谱图来表征：16.7、17.6、18.9、19.8、20.1、20.7、22.5、22.7、23.7、24.0和26.5°2θ，±0.2°。在一些实施方案中，晶体形式II还可以通过DSC图表征，该DSC图具有1)起始温度约为68.7℃和/或峰值温度约为74.8℃的宽的吸热峰；2)起始温度约为108.4℃和/或峰值温度约为139.3℃的宽的吸热峰；和3)起始温度约为335.9℃和/或峰值温度约为337.6℃的吸热峰。如实施例部分所示，基于TGA观察到的重量损失，晶型II被确定为DMSO溶剂化物，DMSO与化合物1的摩尔比约为1.5∶1。在一些实施方案中，晶体形式II与本申请实施例2中获得的晶体形式II基本相同。可以通过将晶型II在各种溶剂(例如甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水等)中加热或制浆而将其转化为晶型I。

晶体形式II的化合物1可通过本文所述的方法制备。例如，在一些实施方案中，晶体形式II的化合物1可以通过以下方法制备：1)将化合物1溶解在DMSO中以形成溶液；然后2)向该溶液中加入反溶剂如MTBE以沉淀晶体形式II的化合物1。在一些实施方案中，晶体形式II的化合物1可以通过以下方法获得：1)将化合物1溶解在DMSO中以形成溶液；然后2)将该溶液加入到反溶剂中，例如甲基叔丁基醚(MTBE)或IPAC，以沉淀晶体形式II的化合物1。在一些实施方案中，晶体形式II的化合物1可通过以下方法获得：1)加热在DMSO中晶型形式I的化合物1和选自IPAC、MTBE和甲苯的溶剂以形成混合物；和2)然后逐渐冷却该混合物以形成晶体形式II的化合物1。在一些实施方案中，晶体形式II的化合物1可通过以下方法获得：1)加热在DMSO中晶体形式I的化合物1和选自MTBE和水的溶剂以形成混合物；和2)然后快速冷却该混合物以形成晶体形式II的化合物1。制备晶型II的化合物1的示例性步骤示于在本申请的实施例3中。

在一些实施方案中，化合物1可以是无定形形式。

在一些实施方案中，本公开还提供了固体形式的化合物1，其可以通过实施例部分中描述的任何适用方法制备。

本文中的化合物1通常为基本上纯的形式。例如，在一些实施方案中，按重量计，按HPLC面积计，或两者，化合物1的纯度可以大于70％，优选大于90％(例如，大于95％，大于97％)。在一些实施方案中，化合物1的特征在于按重量计和/或HPLC面积计其纯度约为70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％、约99％，或指定值之间的任何范围。例如，在一些实施方案中，化合物1的特征在于按HPLC面积计的纯度约为70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％、约99％，或指定值之间的任何范围。基本上纯的化合物1可以是固体形式(例如，本文所述的晶体形式、无定形形式或其组合)或溶液、悬浮液或其他形式。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1可以为晶体形式I。在一些实施方案中，基本上的纯化合物1可以为晶体形式II。为避免疑问，包含本文中基本上纯的化合物1和一种或多种其他成分的组合物应理解为本文中基本上纯的化合物1和一种以上其他成分的混合物，例如，这样的组合物可以通过将基本上纯的化合物1与一种或多种其他成分(例如溶剂、药学上可接受的赋形剂等)混合而直接或间接获得。与包含本文中基本上纯的化合物1的盐的组合物相关的类似表达应被相似地理解。鉴于本公开内容，本领域技术人员可以容易地确定用于测定化合物1或其药学上可接受的盐(如本文中的钠盐或钾盐)的纯度的HPLC方法。用于纯度测定的示例性HPLC方法也显示在实施例部分中。

本文中的化合物1可用于制备本文中的药物组合物。例如，在一些实施方案中，药物组合物可通过将化合物1(例如，晶型I或II，或与无定形形式组合)与药学上可接受的赋形剂混合来制备。

在一些实施方案中，本文中的化合物1也可用作制备本文中的盐(例如钠盐或钾盐)的“起始材料”，本文所述的盐用于制备药物组合物。如本文详细讨论的，与化合物1本身相比，钠盐或钾盐的纯度和溶解度大大提高，并且可以更适合于药物开发。

化合物1的钠盐

在一些实施方案中，本公开涉及化合物1的钠盐。钠盐可通过用钠碱(如氢氧化钠、甲醇钠等)处理化合物1而容易地获得。本文中钠盐的钠与化合物1的摩尔比通常约为1∶1。例如，本文的钠盐可以由下式表示：

化合物1的钠盐可以是固体形式，例如无定形形式、晶体形式或其组合。例如，在一些实施方案中，化合物1的钠盐可以是无定形形式。

在一些实施方案中，化合物1的钠盐为晶体形式A。晶型A的化合物1的钠盐的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶体形式A的特征在于(1)具有一个或多个(例如，2、4、6、8或10个)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：7.3、10.7、11.3、14.5、19.2、22.5、23.8、25.6、27.1和28.6°2θ，±0.2°；(2)具有一个或多个(例如，2、4、6、8、10、12、14、16个或所有)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：7.3、10.7、11.3、14.5、15.0、15.7、16.6、17.5、19.2、19.5、22.5、23.3、23.8、24.4、25.6、27.1、28.6、29.0、32.1、35.2和36.8°2θ，±0.2°；(3)与图3A或表3所示基本相同的XRPD谱图；(4)与图3B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)谱图；或其任意组合(例如(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶体形式A可以通过具有如图3A或表3所示的主峰(例如，相对强度为20％或以上、30％或以上、40％或以上、50％或以上、60％或以上、70％或以上、80％或以上、或90％或以上的峰)2θ°±0.2°的XRPD谱图来表征。在一些实施方案中，晶体形式A可以通过具有以下所有峰的XRPD谱图来表征：7.3、10.7、11.3、14.5、19.2、22.5、23.8、25.6、27.1和28.6°2θ，±0.2°。在一些实施方案中，晶体形式A还可以通过DSC谱图来表征，该DSC谱图在380℃以下没有吸热峰。如实施例部分所示，晶型A被确定为无水物。在一些实施方案中，晶体形式A与本申请实施例4中获得的晶体形式A基本相同。

化合物1的晶体形式A的钠盐可以通过本文所述的方法制备。例如，在一些实施方案中，化合物1的晶体形式A的钠盐可以通过以下方法制备：1)通常在加热下，例如约50℃下，在溶剂(例如甲醇)中将化合物1与钠碱(例如氢氧化钠水溶液或固体)混合，形成悬浮液或溶液；和2)冷却悬浮液或溶液以获得晶体形式A。钠碱通常以稍微过量的量使用，例如以化合物1的约1.1至约1.5摩尔当量使用。在冷却步骤之前通常在加热下，例如约50℃下搅拌悬浮液或溶液一段时间。在一些实施例中，还可以添加反溶剂。例如，晶体形式A可通过以下任一步骤获得：

·将化合物1加入NaOH-MeOH溶液中。将悬浮液在室温下搅拌2小时，然后过滤。

·在60℃下将化合物1悬浮于10V MeOH中，然后加入NaOH。加入6V DMSO并保持搅拌60分钟，然后冷却至室温。加入18V丙酮，搅拌悬浮液过夜。

·在50℃下将化合物1加入10V DMSO中并搅拌10分钟。固体部分溶解。加入NaOH，将悬浮液在50℃下搅拌20分钟。加入2V水，搅拌20分钟后固体完全溶解。逐步加入24V丙酮、120V EA和24V MeOH。将混合物搅拌过夜，通过过滤收集固体。

·在50℃下将化合物1悬浮于4V DMSO中。然后加入NaOH水溶液。固体完全溶解。固体迅速沉淀。将悬浮液在50℃下搅拌5分钟。加入10V MeOH和20V丙酮，将混合物搅拌10分钟。然后冷却至室温并搅拌30分钟。

·将化合物1悬浮于10V MeOH中，然后加入NaOH水溶液。将悬浮液在50℃下搅拌过夜。

·将化合物1悬浮于15V MeOH中，在50℃下搅拌混合物10分钟，然后加入NaOH水溶液。搅拌悬浮液3小时，然后在搅拌下冷却至室温1小时。

制备化合物1的晶体形式A的钠盐的示例性代表性步骤示于本申请的实施例4中。

在一些实施方案中，化合物1的钠盐可以是无定形形式。

在一些实施方案中，本公开还提供了固体形式的化合物1的钠盐，其可以通过实施例部分中描述的任何适用方法制备。

本文中化合物1的钠盐通常为基本上纯的形式。例如，在一些实施方案中，按重量计、按HPLC面积计，或两者，化合物1的钠盐可以具有大于70％、优选大于90％(例如，大于95％、大于97％、大于98％)的纯度。在一些实施方案中，化合物1的钠盐的特征在于按重量计和/或按HPLC面积计纯度约为70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％、约99％，或指定值之间的任何范围。例如，在一些实施方案中，化合物1的钠盐的特征在于按HPLC面积计纯度约为70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％、约99％，或指定值之间的任何范围。基本上纯的化合物1的钠盐可以是固体形式(例如，本文所述的晶体形式、无定形形式或其组合)或溶液、悬浮液或另一种形式。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钠盐可以是晶体形式A。

本文中基本上纯的化合物1的钠盐的钠含量通常接近基于钠与化合物1的摩尔比1∶1计算的理论钠含量。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钠盐的特征在于钠与化合物1的摩尔比约为1∶1。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钠盐的钠含量为理论钠含量的约80％至约125％。钠含量可以通过已知的方法，例如通过离子色谱法测定。

本文中基本上纯的化合物1的钠盐可以不含或基本上不含化合物1(游离酸)，和/或可以不含或者基本上不含有化合物1的其他盐。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钠盐基本上不含化合物1，例如，其含量小于5重量％(例如，小于3％、小于1％、小于0.2％、小于0.1％或小于0.05％)。在一些实施方案中，除了通过平衡可能存在的量之外，基本上纯的化合物1的钠盐不含化合物1。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钠盐没有可检测量的化合物1。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钠盐基本上不含化合物1的其他盐，例如，其含量小于5重量％(例如，小于3％、小于1％、小于0.2％、小于0.1％或小于0.05％)。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钠盐不包括可检测量的化合物1的其他盐。

化合物1的钾盐

在一些实施方案中，本公开涉及化合物1的钾盐。钾盐可以通过用钾碱如氢氧化钾、甲醇钾等处理化合物1而容易地获得。这里钾盐的钾与化合物1的摩尔比通常约为1∶1。例如，本文中的钾盐可以由下式表示：

化合物1的钾盐可以是固体形式，例如无定形形式、晶体形式或其组合。例如，在一些实施方案中，化合物1的钾盐可以是无定形形式。

在一些实施方案中，化合物1的钾盐呈晶体形式1。化合物1的钾盐的形式1的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶体形式1的特征在于(1)具有一个或多个(例如，2、4、6个或全部)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：10.6、11.1、14.3、18.9、22.3、23.3和26.6°2θ，±0.2°；(2)具有一个或多个(例如，2、4、6、8、10、12、14、16个或全部)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：7.2、10.6、11.1、14.3、17.2、18.1、18.9、22.3、23.3、24.0、25.2、26.6、28.2、28.7、32.5、34.8和36.5°2θ，±0.2°；(3)与图4A或表4所示基本相同的XRPD谱图；(4)与图4B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)谱图；或其任意组合(例如(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶体形式1可以通过具有图4A或如表4所示的主峰(例如，相对强度为20％或以上、30％或以上、40％或以上、50％或以上、60％或以上、70％或以上、80％或以上、或90％或以上的峰)2θ°±0.2°的XRPD谱图来表征。在一些实施方案中，晶体形式1可以通过具有以下所有峰的XRPD谱图来表征：10.6、11.1、14.3、18.9、22.2、23.3和26.6°2θ，±0.2°。在一些实施方案中，晶体形式1还可以通过DSC谱图表征，所述DSC谱图具有起始温度约为340.0℃和/或峰值温度约为343.6℃的吸热峰。如实施例部分所示，形式1被确定为无水物。在一些实施方案中，晶体形式1与本申请实施例5中获得的晶体形式1基本相同。

晶体形式1的化合物1的钾盐可以通过本文所述的方法制备。例如，在一些实施方案中，晶体形式1的化合物1的钾盐可以通过以下方法制备：1)通常在加热下，例如约50℃下，在非水溶剂(例如甲醇)中，将化合物1与钾碱(例如固体氢氧化钾)混合，形成悬浮液或溶液；和2)冷却悬浮液或溶液以获得晶体形式1。如本文所讨论的，在含水的溶剂中制备的钾盐通常得到晶体形式2(如下所述)。因此，晶型1的制备方法通常控制反应系统以使存在的水最少，例如，溶剂系统通常应具有小于0.5％体积/体积的含水量。类似地，添加的钾碱通常不是水溶液。例如，可以将固体形式的钾碱加入或溶解或悬浮在有机溶剂中。钾碱通常以稍微过量的量使用，例如化合物1的约1.1至约1.5摩尔当量。在冷却步骤之前通常在加热下(例如约50℃)搅拌悬浮液或溶液一段时间。在一些实施方案中，还可以添加诸如乙酸乙酯的反溶剂。在一些实施方案中，晶体形式1的化合物1的钾盐也可以由晶型2制备，例如，通过在含水量小于0.5％体积/体积的溶剂体系中搅拌晶型2。制备晶体形式1的化合物1的钾盐的示例性代表性步骤如本申请的实施例5、7和10所示。

在一些实施方案中，化合物1的钾盐呈晶体形式2。化合物1的钾盐的形式2的特征包括本文所述的任何特征。在一些实施方案中，晶体形式2的特征在于(1)具有一个或多个(例如，2、4个或全部)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：9.7、13.0、24.1、26.0和26.3°2θ，±0.2°；(2)具有一个或多个(例如，2、4、6、8、10个或所有)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：9.7、13.0、18.2、20.0、21.4、22.4、24.1、24.8、26.0、26.3、27.5和28.4°2θ，±0.2°；(3)与图5A或表5所示基本相同的XRPD谱图；(4)与图5B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)谱图；或其任意组合(例如(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。在一些实施方案中，晶体形式2可以通过具有图5A或如表5所示的主峰(例如，相对强度为20％或以上、30％或以上、40％或以上、50％或以上、60％或以上、70％或以上、80％或以上、或90％或以上的峰)，2θ°±0.2°的XRPD谱图来表征。在一些实施方案中，晶体形式2可通过具有以下所有峰的XRPD谱图表征：9.7、13.0、24.1、26.0和26.3°2θ，±0.2°。在一些实施方案中，晶体形式2还可通过DSC图表征，该DSC图具有起始温度约为309.0℃和/或峰值温度约为312.0℃的吸热峰。在一些实施方案中，晶体形式2可通过DSC谱图进一步表征，该DSC谱图具有从约43℃至约122℃的宽吸热峰。如实施例部分所示，晶型2被确定为通道水合物/溶剂化物。在一些实施方案中，晶体形式2与本申请实施例6中获得的晶体形式2基本相同。

晶体形式2的化合物1的钾盐可以通过本文所述的方法制备。例如，在一些实施方案中，晶体形式2的化合物1的钾盐可以通过以下方法制备：1)通常在加热下，例如约50℃下，在溶剂(例如甲醇)中将化合物1与钾碱(例如氢氧化钾水溶液)混合，形成悬浮液或溶液；和2)冷却悬浮液或溶液以获得晶体形式2。如本文所讨论的，在含少量或不含水的溶剂中制备的钾盐通常形成晶体形式1。因此，晶型2的制备方法通常控制反应系统具有一定量的水，例如，溶剂系统通常应具有大于0.5％体积/体积，例如大于1％v/v的含水量。钾碱通常以稍微过量的量使用，例如化合物1的约1.1至约1.5摩尔当量。通常，在冷却步骤之前，在加热下，例如约50℃下搅拌悬浮液或溶液一段时间。在一些实施方案中，还可以添加诸如乙酸乙酯的反溶剂。在一些实施方案中，晶体形式2的化合物1的钾盐也可以由晶型1制备，例如，通过在水含量大于0.5％体积/体积，例如大于1％v/v的溶剂体系中搅拌晶型1。

本申请的实施例6、7和10中示出制备晶体形式2的化合物1的钾盐的示例性代表性步骤。

在一些实施方案中，化合物1的钾盐可以是无定形形式。

在一些实施方案中，本公开还提供了固体形式的化合物1的钾盐，其可以通过实施例部分中描述的任何适用方法制备。例如，在一些实施方案中，化合物1的钾盐也可以晶型3、4、5或6的晶体形式存在。如在实施例部分中所讨论的，晶型3、4、5或6中的每一种被确定为溶剂化物/水合物。本文描述了晶型3、4、5和6的特征。

本文中化合物1的钾盐通常为基本上纯的形式。例如，在一些实施方案中，按重量计、按HPLC面积计，或两者，化合物1的钾盐可以具有大于70％、优选大于90％(例如，大于95％、大于97％、大于98％、大于99％)的纯度。在一些实施方案中，化合物1的钾盐的特征在于按重量计和/或按HPLC面积计纯度约为70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％、约99％、约99.5％、约99.8％，或指定值之间的任何范围。例如，在一些实施方案中，化合物1的钾盐的特征在于按HPLC面积计的纯度约为70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％、约99％、约99.5％、约99.8％，或特定值之间的任何范围。基本上纯的化合物1的钾盐可以是固体形式(例如，本文所述的晶体形式、无定形形式或其组合)或溶液、悬浮液或另一种形式。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐可以是晶体形式1。例如，在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐可以是基本上不含除晶型1以外的固体形式的晶型1，例如，具有小于20重量％、小于10重量％或小于5重量％的除晶型1以外的固体形式，或者没有可以例如通过XRPD确认的其他固体形式。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐或包含化合物1钾盐的药物组合物可仅包含形式1的形式的化合物1的钾盐，即不含可通过XRPD确认的化合物1钾盐的其他固体形式。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐可以是晶体形式2。例如，在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐可以是基本上不含除晶型2以外的固体形式的晶型2，例如，含有小于20重量％、小于10重量％，或小于5重量％的除晶体形式2以外的固体形式，或者没有可以例如通过XRPD确认的其他固体形式。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐或包含化合物1钾盐的药物组合物可仅包含晶型2形式的化合物1的钾盐，即不含可通过XRPD确认的化合物1的钾盐的其他固体形式。然而，在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐可以是晶体形式1、无定形形式或其组合。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐可以是晶体形式2、无定形形式或其组合。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐可以是晶体形式1、晶体形式2或其组合。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐可以是晶体形式1、晶体形式2、无定形形式或其组合。

本文基本上纯的化合物1的钾盐的钾含量通常接近基于钾与化合物1的摩尔比1∶1计算的理论钾含量。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐的特征在于钾与化合物1的摩尔比约为1∶1。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐的钾含量为理论钾含量的约80％至约125％。钾含量可以通过已知的方法测定，例如通过离子色谱法。

本文基本上纯的化合物1的钾盐可以不含或基本上不含化合物1(游离酸)，和/或可以不含或者基本上不含有化合物1的其他盐。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐基本上不含化合物1，例如，其量小于5重量％(例如，小于3％、小于1％、小于0.2％、小于0.1％或小于0.05％)。在一些实施方案中，除了通过平衡可能存在的量之外，基本上纯的化合物1的钾盐不含化合物1。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐不具有可检测量的化合物1。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐基本上不含化合物1的其他盐，例如，其量小于5重量％(例如，小于3％、小于1％、小于0.2％、小于0.1％或小于0.05％)。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1的钾盐不包括可检测量的化合物1的其他盐。

如本文详细描述的，意外发现将化合物1转化为其钾盐可以提高“起始材料”化合物1的初始纯度。然而，将化合物1转化为其钠盐也提高了纯度，虽然程度较小。如实施例9所示，晶型1的钾盐可以具有约99.5％的纯度，这是通过游离酸或钠盐不能实现的。在一些实施方案中，本发明还提供了纯化化合物1的方法，该方法包括将化合物1转化为其钠盐或钾盐。

同样在实施例部分中详细描述的，晶型1或2的钾盐、晶型A的钠盐和化合物1在40℃/75％RH和60℃下均具有7天的化学和物理稳定性。然而，与化合物1(游离酸)相比，钾盐或钠盐在生物相关介质中的溶解度大大提高。

化合物1的其他盐

在一些实施方案中，本发明涉及化合物1的碱土金属盐，例如钙盐或镁盐。例如，在一些实施方案中，碱土盐可以是化合物1的钙盐，其中钙与化合物1的摩尔比约为1∶2。在一些实施方案中，碱土盐可以是化合物1的镁盐，镁与化合物1的摩尔比约为1∶2。碱土盐例如可以，通过化合物1的钠盐或钾盐与CaCl₂或MgCl₂的盐交换而容易地获得。

化合物1的碱土盐也可以是固体形式，例如无定形形式、晶体形式或其组合。例如，在一些实施例中，化合物1的碱土盐可以是无定形形式。在一些实施方案中，化合物2的碱土酸盐可以是晶体形式，例如本文在实施例部分中描述的任何形式，例如实施例11的钙盐的晶型1或2，或实施例12的镁盐的晶型1或2。本文描述了钙盐和镁盐的特性。参见例如图6A-6D和7A-7B。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物1的碱金属盐，其不同于本文所述的钠盐或钾盐。

在一些实施方案中，本发明涉及化合物1的胺盐，例如铵盐、二乙基胺盐等。

合成方法

某些实施方案涉及制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法。

在一些实施方案中，该方法包括：

a)将化合物1-5与化合物1-6偶联以形成化合物1-7，

b)将化合物1-7转化为化合物1；以及

c)任选地形成化合物1的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物1-5与化合物1-6的偶联可以在碱(例如无机碳酸盐碱，例如K₂CO₃)和铜催化剂的存在下进行。通常，这种偶联是在加热下进行的。在一些实施方案中，转化化合物1-7可以在水解条件下进行，例如在加热下用乙酸中的水进行。本文描述了化合物1-5和1-6偶联的示例性条件以及将化合物1-7转化为化合物1的水解条件。应当注意，化合物1-5、1-6和1-7也是本公开的新颖和有用的合成中间体。

在一些实施方案中，所述方法包括使化合物1与碱(例如钠或钾碱)反应以形成化合物1的盐。

药物组合物

某些实施方案涉及包含一种或多种本公开化合物的药物组合物。

药物组合物可以任选地包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种本公开的化合物(例如，晶型I或II的化合物1、晶型A的化合物1的钠盐、晶型1或2的化合物1的钾盐、无定形形式的化合物1、其钠盐或钾盐或其任何组合)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，药物组合物可通过包括将本公开的一种或多种化合物(例如，晶型I或II的化合物1、晶型A的化合物1的钠盐、晶型1或2的化合物1的钾盐、无定形形式的化合物1、其钠盐或钾盐或其任何组合)与药学上可接受的赋形剂混合的方法来制备。药学上可接受的赋形剂是本领域已知的。非限制性的合适赋形剂包括，例如，封装材料或添加剂，如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲液、载体、涂层剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增补剂、填充剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物。另见Remington’s The Science and Practice ofPharmacy,21^st Edition,A.R.Gennaro(Lippincott，Williams&Wilkins，Baltimore,Md.,2005；在此通过引用并入本文)，其公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂及其制备的已知技术。

药物组合物可以包括本公开的任何一种或多种化合物。例如，在一些实施方案中，药物组合物例如包含治疗有效量的晶型I或II的化合物1、晶型A的化合物1的钠盐、晶型1或2的化合物1的钾盐、无定形形式的化合物1、其钠盐或钾盐或其任何组合。在一些实施方案中，药物组合物可通过包括将晶型A的化合物1的钠盐和/或无定形形式的化合物1的钠盐与药学上可接受的赋形剂混合的方法制备。在一些实施方案中，药物组合物可通过包括将晶型1的化合物1的钾盐和/或无定形形式的化合物1的钾盐与药学上可接受的赋形剂混合的方法制备。在一些实施方案中，药物组合物可通过包括将晶型2的化合物1的钾盐和/或无定形形式的化合物1的钾盐与药学上可接受的赋形剂混合的方法制备。

在一些特定实施方案中，药物组合物包含化合物1的钾盐。在一些特定的实施方案中，药物组合物中的活性成分可以包括化合物1的钾盐、基本上由化合物1的钾盐组成，或由化合物1的钾盐组成。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含化合物1(作为游离酸)和/或基本上不含有除钾盐之外的化合物1的另一种盐，例如，化合物1和/或化合物1的非钾盐的量小于5重量％(例如，小于3％、小于1％、小于0.2％、小于0.1％或小于0.05％)。

在一些特定实施方案中，药物组合物包含晶型1的化合物1的钾盐。在一些特定实施方案中，药物组合物中的活性成分可包含晶型1的化合物1的钾盐，基本上由晶型1的化合物1的钾盐组成，或由晶型1的化合物1的钾盐组成。在一些实施方案中，化合物1的钾盐基本上以晶型1存在于药物组合物中，例如化合物1的总钾盐重量的至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％)可以以晶型1存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物基本不含化合物1(作为游离酸)和/或基本不含除钾盐以外的化合物1的另一种盐，例如，化合物1和/或化合物1的非钾盐的量小于5重量％(例如，小于3％、小于1％、小于0.2％、小于0.1％或小于0.05％)。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含化合物1的任何其他固体形式的钾盐，例如包括水合物和溶剂化物的其他晶体形式。在一些实施方案中，药物组合物不含或基本不含除晶型1以外的晶体形式的化合物1的钾盐，例如，在一些实施方式中，药物组合物可以包括占化合物1钾盐总重量的小于10％、小于5％、小于2％、小于1％，或不可检测量的除晶型1以外的晶体形式的化合物1的钾盐。

在一些特定实施方案中，药物组合物中的活性成分可包含、基本上由或由晶型1的、无定形形式的或其混合形式的化合物1的钾盐组成。在一些实施方案中，化合物1的钾盐可以晶型1和无定形形式的混合物存在于药物组合物中，例如，化合物1的钾盐总量的至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％)可以晶型1或无定形形式存在于药物组合物中。

在一些特定实施方案中，药物组合物包含晶型2的化合物1的钾盐。在一些特定实施方案中，药物组合物中的活性成分可包含、基本上由或由晶型2的化合物1的钾盐组成。在一些实施方案中，化合物1的钾盐基本上以晶型2存在于药物组合物中，例如化合物1的钾盐总重量的至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％)可以以晶型2存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含化合物1(作为游离酸)和/或基本上不含除钾盐之外的化合物1的另一种盐，例如，化合物1和/或化合物1的非钾盐的量小于5重量％(例如，小于3％、小于1％、小于0.2％、小于0.1％、或小于0.05％)。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含任何其他固体形式的化合物1的钾盐，例如包括水合物和溶剂化物的其他晶体形式。在一些实施方案中，药物组合物不含或基本不含除晶体形式2以外的晶体形式的化合物1的钾盐，例如，在一些实施方式中，药物组合物可以包含按化合物1的钾盐总重量计小于10％、小于5％、小于2％、小于1％，或不可检测量的除晶型2以外的晶体形式的化合物1的钾盐。

在一些特定实施方案中，药物组合物中的活性成分可包含、基本上由或由晶型2的、无定形形式的或其混合形式的化合物1的钾盐组成。在一些实施方案中，化合物1的钾盐可以晶型2和无定形形式的混合物存在于药物组合物中，例如，化合物1的钾盐总重量的至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％)可以晶型2或无定形形式存在于药物组合物中。

在一些特定实施方案中，药物组合物包含化合物1的钠盐。在一些特定的实施方案中，药物组合物中的活性成分可以包含化合物1中的钠盐、基本上由化合物1中的钠盐组成或由化合物1中的钠盐组成。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含化合物1(作为游离酸)和/或基本上不含有除钠盐之外的化合物1的另一种盐，例如，化合物1和/或化合物1的非钠盐的量小于5重量％(例如，小于3％、小于1％、小于0.2％、小于0.1％或小于0.05％)。

在一些特定实施方案中，药物组合物包含晶型A的化合物1的钠盐。在一些特定实施方案中，药物组合物中的活性成分可包含晶型A的化合物1的钠盐、基本上由晶型A的化合物1的钠盐组成或由晶型A的化合物1的钠盐组成。在一些实施方案中，化合物1的钠盐基本上以晶型A存在于药物组合物中，例如化合物1的钠盐总重量的至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％)可以以晶型A的形式存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含化合物1(作为游离酸)和/或基本上不含除钠盐之外的化合物1的另一种盐，例如，化合物1和/或化合物1的非钠盐的量小于5重量％(例如，小于3％、小于1％、小于0.2％、小于0.1％或小于0.05％)。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含任何其它固体形式如其它晶体形式的化合物1的钠盐。在一些实施方案中，药物组合物不含或基本上不含除晶型A以外的晶体形式的化合物1的钠盐，例如，在一些实施方式中药物组合物可以包含按化合物1的钠盐的总重量计小于10％、小于5％、小于2％、小于1％，或不可检测量的除晶型A以外的晶体形式的化合物1的钠盐。

在一些特定实施方案中，药物组合物中的活性成分可包含、基本上由或由晶型A的、无定形形式的或其混合形式的化合物1的钠盐组成。在一些实施方案中，化合物1的钠盐可以晶型A和无定形形式的混合物存在于药物组合物中，例如，化合物1的钠盐总重量的至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％)可以晶型A或无定形形式存在于药物组合物中。

本文所述的药物组合物可以通过药理学领域已知的任何方法制备。通常，这种制备方法包括使活性成分(例如本公开的盐)与载体或赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分结合，然后，如果需要和/或期望，将产品成型和/或包装成期望的单剂量或多剂量单位。

药物组合物可以以单个单位剂量和/或多个单个单位剂量批量制备、包装和/或销售。“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将施用于受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的方便部分，例如该剂量的一半或三分之一。

本文所述药物组合物中活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其他成分的相对量将取决于所治疗对象的身份、大小和/或状况以及进一步取决于所述组合物的给药途径而变化。该组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。

用于制造本文药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或者乳化剂、崩解剂、结合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂，如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料也可存在于组合物中。

药物组合物也可以被配制成通过任何已知的递送途径递送，包括但不限于口服、肠外、吸入等。

在一些实施方案中，药物组合物可配制为用于口服给药。口服制剂可以以离散的单位呈现，例如胶囊、药丸、扁囊剂、锭剂或片剂，每种都含有预定量的活性化合物；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油或油包水乳液。用于制备口服给药的组合物的赋形剂是本领域已知的。非限制性的合适赋形剂包括例如琼脂、褐藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、二甘油酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油(groundnut oil)、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、单甘油酯、橄榄油、花生油(peanut oil)、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨糖醇钠、大豆油、硬脂酸、富马酸硬脂酯、蔗糖、表面活性剂、滑石、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水及其混合物。

使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，可将类似类型的固体组合物用作软填充和硬填充的明胶胶囊中的填料。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣(如肠溶包衣和药理学领域中众所周知的其他包衣)和壳制备。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以是这样的组合物，即它们仅或优选地在肠道的特定部分中，任选地以延迟的方式释放活性成分。可使用的封装组合物的实例包括聚合物质和蜡。使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙烯二醇等赋形剂可将类似类型的固体组合物用作软填充和硬填充的明胶胶囊中的填料。

活性成分(例如，本公开的化合物)可以是含有一种或多种如上所述赋形剂的微囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣(如肠溶包衣、控释包衣和药物制剂领域中众所周知的其他包衣)和壳制备。在这种固体剂型中，活性成分可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如通常做法，这种剂型可包括除惰性稀释剂之外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可包括缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以是这样的组合物，即它们仅或优选地在肠道的特定部分中，任选地以延迟的方式释放活性成分。可使用的密封剂的实例包括聚合物质和蜡。

尽管本文提供的药物组合物的描述主要针对适合于施用于人类的药物组合物，但这种组合物通常适合于施用于所有种类的动物。为了使组合物适合于施用于各种动物，对适合于施用于人的药物组合物的改造是众所周知的，并且通常熟练的兽医药物学家可以通过普通实验设计和/或进行这种改造。对于兽医用途，可以根据常规兽医实践将本公开的化合物作为适当可接受的制剂施用。兽医可以很容易地确定最适合特定动物的给药方案和给药途径。

本公开的化合物通常以剂量单位形式配制，以便于给药和剂量均匀。然而，应当理解，本文所述组合物的每日总用量将由医生在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或生物体的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定活性成分的活性；所用的具体成分；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定活性成分的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所用特定活性成分组合使用或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。

在一些实施方案中，使用本公开的化合物用于治疗本文所述的疾病或病症的所有必要组分可以单独包装成试剂盒，或者与另一种试剂或传统上用于治疗这种疾病的干预剂一起包装成试剂盒。具体地，在一些实施方案中，本公开提供了一种用于疾病治疗性干预的试剂盒，该试剂盒包括一组包装的药物，其包括本文公开的化合物以及用于制备所述药物的可递送形式的缓冲液和其他组分，和/或用于递送此类药物的装置，和/或用于与本公开的化合物联合治疗的任何试剂，和/或与药物一起包装的用于治疗疾病的说明书。所述说明书可以固定在任何有形介质中，例如印刷纸或计算机可读磁或光学介质，或者参考远程计算机数据源的说明书，例如可经由因特网访问的万维网页面。

在一些实施方案中，配制药物组合物用于肠外给药(例如静脉注射或输注、皮下注射或肌肉注射)。肠外制剂可以是例如水溶液、悬浮液或乳液。用于制备肠外制剂的赋形剂是本领域已知的。非限制性的合适赋形剂包括，例如，1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.，或等渗氯化钠溶液，水及其混合物。

在一些实施方案中，配制药物组合物用于吸入。例如，可吸入制剂可以配制为鼻喷雾剂、干粉或可通过计量吸入器施用的气雾剂。用于制备吸入制剂的赋形剂是本领域已知的。非限制性的合适赋形剂包括，例如，乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，以及这些物质的混合物。喷雾还可含有推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代烃，如丁烷和丙烷。

药物组合物可以包括各种量的本公开的化合物，这取决于多种因素，例如化合物的预期用途和效力以及选择性。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。如本文所用，本发明化合物的治疗有效量是有效治疗本文所述疾病或病症的量，其可取决于治疗的接受者、所治疗的疾病或病症及其严重程度、包含化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗的持续时间、其清除率以及是否联合给予另一种药物。

治疗方法

本公开的化合物可用作治疗和/或预防由甲状腺激素受体激动剂调节的疾病或病症的治疗活性物质。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，晶型I或II的化合物1、晶型A的化合物1的钠盐、晶型1或2的化合物1的钾盐、无定形形式的化合物1、其钠盐或钾盐或其任何组合)或治疗有效量本文所述的药物组合物。

本文的给药不限于任何特定的给药途径。例如，在一些实施方案中，给药可以是口服、鼻内、经皮、肺内、吸入、口腔、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠外给药。在一些实施方案中，给药是口服给药。

可以通过本文的方法治疗各种疾病或病症。非限制性实例包括肥胖症、高血脂、高胆固醇血症、糖尿病(例如，2型糖尿病)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、骨病、甲状腺轴改变、动脉粥样硬化、心血管疾病、心动过速、多动行为、甲状腺功能减退、甲状腺肿、注意力缺陷多动障碍、学习障碍、精神发育迟滞、听力丧失、骨龄延迟、神经或精神疾病、甲状腺癌症及其组合。在一些实施方案中，所述疾病或病症可以是代谢性疾病，例如2型糖尿病或高脂血症。在一些实施方案中，心血管疾病是冠状动脉疾病。

在一些实施方案中，该方法用于治疗肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病(例如，2型糖尿病)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退和/或甲状腺癌症，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，晶型I或II的化合物1、晶型A的化合物1的钠盐、晶型1或2的化合物1的钾盐、无定形形式的化合物1、其钠盐或钾盐或其任何组合)或本文所述的药物组合物。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的肝病或病症(例如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂性肝炎(NASH))的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，晶型I或II的化合物1、晶型A的化合物1的钠盐、晶型1或2的化合物1的钾盐、无定形形式的化合物1、其钠盐或钾盐或其任何组合)或本文所述药物组合物。在一些优选实施方案中，肝病或病症是肝纤维化、肝细胞癌和/或肝脂肪变性。在一些优选实施方案中，肝病或病症是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在一些优选实施方案中，肝病或病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的脂质疾病或病症的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，晶型I或II的化合物1、晶型A的化合物1的钠盐、晶型1或2的化合物1的钾盐、无定形形式的化合物1、其钠盐或钾盐或其任何组合)或本文所述的药物组合物。在一些优选实施方案中，脂质疾病或病症是高脂血症和/或高胆固醇血症。

可以改变和调整包括剂量的给药方案，这可以取决于治疗的接受者、正在治疗的疾病或病症及其严重程度、含有化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、化合物效力、其清除率以及是否联合给予另一种药物。

定义

如本文所用“本公开的化合物”是指化合物1或其药学上可接受的盐(包括本文所述的钠、钾、钙、镁盐)，包括但不限于其分离形式、基本上纯的形式和/或固体形式，其包括晶体形式、无定形形式、水合物和/或溶剂化物。在本文所述的任何实施方案中，除非特别说明或与上下文相反，否则本公开的化合物可以是晶型I或II的化合物1、晶型A的化合物1的钠盐、晶型1或2的化合物1的钾盐、无定形形式的化合物1、其钠盐或钾盐或其任何组合。在本文所述的任何实施例中，除非指定或与上下文相反，否则本公开的化合物可以是，例如，如本文所述基本上纯的形式。

如本文所使用的，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数引用，除非明确说明或从上下文中明确表示并非如此。

短语中使用的术语“和/或”，例如本文中的“A和/或B”旨在包括A和B；A或B；A(单独)；和B(单独)。同样，短语中使用的术语“和/或”，例如“A、B和/或C”旨在涵盖以下实施方案中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。

标题和副标题仅用于方便和/或正式合规，不限制主题技术，也不与主题技术说明的解释相关。在各种实施方案中，在主题公开的一个标题或一个子标题下描述的特征可以与在其他标题或副标题下描述的特征相结合。此外，在实施方案中不一定一起使用单个标题或单个副标题下的所有特征。

如本文所使用的，与本发明相关的修饰量的术语“约”是指数值变化，其可以通过例如以下方式发生：常规测试和处理；此类测试和处理中的疏忽错误；本发明所用成分的制造、来源或纯度的差异；等等。如本文所用，“约”特定值还包括该特定值，例如，约10％包括10％。无论是否被术语“约”修饰，权利要求书包括所述数量的等价量值。在一个实施方案中，术语“约”表示在报告数值的20％以内。

术语“纯度”和“杂质”根据其各自的领域公认含义使用。术语“按HPLC的纯度”、“HPLC纯度”及其复述用于指使用HPLC方法(例如实施例部分中所述的HPLC方法)测定的各自化合物的纯度，以HPLC面积百分比表示。在本文所述的任何实施方案中，除非另有规定或与上下文相反，否则本发明化合物的HPLC纯度可根据实施例部分实施例1的表B中所述的HPLC方法测量，并表示为使用281nm作为检测波长的HPLC痕迹线中代表化合物的峰的面积百分比。

术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。

本文中使用的术语“受试者”(本文中称为“患者”)是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。

如本文所用，术语“治疗(“treat”、“treating”、“treatment”)”等指的是消除、减少或改善疾病或病症和/或与其相关的症状。尽管未排除，但治疗疾病或病症并不要求完全消除疾病、病症或与之相关的症状。如本文所使用的，术语“治疗”等可包括“预防性治疗”，其指的是减少受试者的疾病或病症的再发展，或先前控制的疾病或病症的复发的概率，该受试者未患该疾病或病症，但有风险患有或易患该疾病或病症，再发展该疾病或病症，或该疾病或病症复发。术语“治疗”和同义词考虑向有此治疗需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。

实施例

可以在适当的情况下使用常规技术如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱分离和纯化优选实施方案的各种原料、中间体和化合物。这些化合物的表征可以使用常规方法进行，例如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其他谱图分析。下文将更详细地描述用于进行本文所述产物合成的步骤的示例性实施方案。

实施例1.通用方法

材料：原料、试剂、溶剂等通常可通过商业来源获得。

¹H NMR使用配备有自动取样器(B-ACS 120)的Bruker Advance 300进行。

粉末X射线衍射(XRPD)：用X射线衍射仪(Bruker D8 advance或PANalyticalAeris)鉴定XRPD谱图。该系统配备LynxEye检测器，波长为

从3至40°2θ扫描样品，步长为0.02°2θ。管电压和电流分别为40KV和40mA，或7.5mA(PANalytical Aeris)。

DSC分析：使用DSC Q200或Discovery DSC 250(TA Instruments，美国)进行DSC。将样品放入铝针孔密封盘中，准确记录重量。将样品以10℃/min的速度从25℃加热至最终温度。

TGA分析：TGA在TGA Q500或Discovery TGA 55(TA Instruments，US)上进行。将样品放入一个敞口配衡的铝盘中，自动称重，并插入TGA炉中。将样品以10℃/min的速度从环境温度加热至最终温度。

偏光显微镜分析(PLM)：使用偏光显微镜ECLIPSE LV100POL(尼康，JPN)进行光学显微镜检查。

动态蒸汽吸附(DVS)：在IGASorp DVS上收集水分吸附/解吸数据。将样品置于涂有柏油的样品室中并自动称重。样品在50℃下干燥，直到％RH低于0.3％，并冷却至25℃。设置仪器参数如下。

高效液相色谱法(HPLC)：

使用Agilent HPLC 1260系列仪器进行HPLC分析。溶解度和稳定性/纯度测试的HPLC方法列于表A和B中。

表A.溶解度测试的HPLC方法

表B.稳定性/纯度测试的HPLC方法

实施例2.化合物1的合成

步骤1：在-5℃下，向1-1(43g，0.242mol)的HCl(84mL)溶液中加入NaNO₂(17.5g，0.254mol)的水(86mL)溶液。搅拌0.5-1小时后，在0℃下加入SnCl₂(68.8g，0.363mol)的HCl(147mL)溶液。0.5小时后，加入丙酮(70.3g，1.21mol)，将混合物搅拌1小时。过滤并用水洗涤滤饼。将湿固体溶解在HOAc(107.5mL)中，并向溶液中加入KOCN(20.6g，0.254mol)的水溶液(64.5mL)。将混合物搅拌1小时并过滤。用水洗涤滤饼并干燥，得到1-4。

步骤2：向1-4(80g，0.290mol)的1,4-二噁烷(800mL)溶液中加入丙酮酸(30.6g，0.347mol)和H₂SO₄(14.5g，0.145mol)。将混合物在55℃下加热12小时，然后过滤。向滤液中加入水(1.6L)以沉淀。过滤，并将滤饼在异丙醇中浆化，得到1-5。

步骤3：在55℃下加热3,6-二氯哒嗪(40g，0.269mol)、AgNO₃(9.2g，0.054mol)、异丁酸(26g，0.295mol)和H₂SO₄(13.2g，0.132mol)在水中的混合物。在相同温度下加入(NH₄)₂S₂O₈(92g，0.403mol)在水(200mL)中的溶液。将混合物加热至55℃1小时，然后冷却。向混合物中加入氢氧化铵和DCM，然后分离。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗品1-6，未经纯化用于下一步。

步骤4：在120℃下，将1-5(40g，0.139mol)、1-6(43.7g，0.229mol)，K₂CO₃(38.4g，0.278mol)和CuI(5.3g，0.028mol)在DMSO(400mL)中的混合物加热2天，然后冷却。加入KOH(15.6g)在MeOH(400mL)中的溶液，并过滤混合物。将滤液加入HCl(400mL)中，过滤混合物。滤饼用水洗涤并在MeCN/EtOH中制浆。过滤混合物并干燥滤饼，得到1-7。

步骤5：将1-7(25g，0.056mol)、KOAc(11.1g，0.113mol)和水(1.5g，0.083mol)在HOAc(250mL)中的混合物加热回流30小时，然后冷却。过滤混合物并将滤饼在DMSO/水中制浆，过滤并干燥，得到1。

化合物1的固态被表征并命名为化合物1的晶型I。XRPD、DSC和DVS的代表性谱图示于图1A-1C中。XRPD峰列表也见表1。发现晶型I具有高结晶度。DSC观察到熔融温度在约334-336℃，TGA显示从室温到200℃没有明显的重量损失。¹H NMR结果表明样品没有残留溶剂。晶型I为无水形式。发现晶型I略有吸湿性，在0至80％RH下吸水率为0.9％，固体的晶体形式保持不变，DVS研究后XRPD谱图没有改变。

表1.化合物1的晶型I的XRPD峰列表

角度	强度％	强度	d值	角度	强度％	强度	d值
								2θ°	％	计数	埃	2θ°	％	计数	埃
8.096	13.2	153	10.91219	24.622	35.2	406	3.61279
								10.782	59.4	686	8.19919	25.041	28.7	331	3.55329
12.166	55.8	644	7.26909	25.448	51.8	598	3.49732
								12.375	64.8	749	7.1468	25.986	38.4	443	3.42613
12.926	11.6	134	6.84314	26.92	10.2	118	3.30933
								13.321	14.8	171	6.64136	27.482	8.3	96	3.24293
13.581	15.3	177	6.51469	28.072	14.5	168	3.17606
								14.016	100	1155	6.31363	28.337	17.1	197	3.14695
16.353	9.4	109	5.41599	28.75	43.7	505	3.10275
								16.543	11.8	136	5.35431	29.601	13.3	154	3.0154
17.055	39.9	461	5.19486	30.022	16.2	187	2.97409
								17.376	18.2	210	5.0994	30.346	12.4	143	2.94304
17.779	35	404	4.98469	30.94	17.3	200	2.88789
								19.524	8.4	97	4.54316	31.414	6.9	80	2.84541
20.139	23.3	269	4.40576	32.433	7.1	82	2.75826
								20.396	24.8	287	4.35074	33.104	12.6	145	2.70386
21.1	10.8	125	4.20712	34.192	13.9	160	2.62033
								21.343	9.1	105	4.15971	34.794	10.2	118	2.57631
21.967	18.1	209	4.04305	36.113	7.7	89	2.48523
								22.619	37	427	3.92787	37.39	7.2	83	2.40318
23.081	14.5	168	3.85029	38.127	9.2	106	2.35842
								23.586	37.1	429	3.76903	38.684	7.2	83	2.32574
24.165	10	116	3.68005	39.432	7.8	90	2.28331

在研磨和高湿度(室温/92.5％RH 24天)下评估晶型I的物理稳定性。对于机械处理研究，将晶型I(10mg)手动研磨5分钟，分别在研磨2分钟和5分钟后通过XRPD分析样品。研磨后晶体形式保持不变，而研磨后结晶度显著降低。对于高湿度下的稳定性，未观察到晶型变化，晶型I在高湿度条件下物理稳定24天。

实施例3.化合物1的多晶型筛选

使用以下多种工艺对化合物1进行多晶型筛选：制浆、冷却结晶和反溶剂沉淀等。

在制浆研究中，将适量的化合物1(晶型I)称重到样品瓶中，并加入溶剂以制备浓度为12.5mg/mL的悬浮液。将所有悬浮液在室温、50℃和60℃下振荡或搅拌3至5天。然后，过滤每个悬浮液，并通过XRPD分析滤饼。用于本研究的溶剂包括：MeOH、EtOH、IPA(异丙醇)、正丁醇、MEK(甲乙酮或2-丁酮)、二氯甲烷/MeOH(1:1)、MeOH(10％水溶液)、ACN(10％水溶液)、THF(10％水溶液)、EtOH(10％水溶液)、丙酮(10％水溶液)、THF(四氢呋喃)、正庚烷、ACN(乙腈)、MTBE(甲基叔丁基醚)、丙酮、水、甲苯、EA(乙酸乙酯)、和IPAC(乙酸异丙酯)。未找到新晶型。

对于冷却结晶，将约15mg化合物1(晶型I)称重到样品瓶中，并在50℃下分别加入500μL不同的溶剂获得悬浮液。然后，加入DMSO，每次50至100μL，直到混合物接近澄清。搅拌约30分钟后，将热滤液用于缓慢和快速冷却结晶。对于缓慢冷却，将滤液置于Crystal 16反应器中，以0.1℃/min的速度从50℃/60℃冷却至-5℃，并老化48小时。相应地对任何获得的固体进行表征。对于快速冷却，将滤液置于冰箱中并立即冷却至5℃。如果1-2天后没有固体出现，则将滤液在冰箱中冷却至-20℃。相应地对任何获得的固体进行表征。本研究使用的溶剂(DMSO除外)包括MeOH、EA、ACN、IPAC、EtOH、MEK、MTBE、水、丙酮、IPA、THF、甲苯和正丁醇。通过缓慢冷却结晶在IPAC/DMSO、水/DMSO、MTBE/DMSO和甲苯/DMSO中获得固体，通过快速冷却结晶在MTBE/DMO、水/DMSO中获得固体。获得的所有固体均为晶型II。其中，在甲苯/DMSO中获得的固体的XRPD谱图与晶型II相似，具有几个峰，这可能归因于残留溶剂。

通过正常和反向添加进行反溶剂沉淀。对于正常添加，将约15mg化合物1(晶型I)在室温下溶解在DMSO中以制备澄清溶液。过滤药物溶液并将滤液分配到样品瓶中。然后逐渐加入反溶剂以获得沉淀物。如果发生沉淀，则对产品进行相应的表征。对于反向添加，将化合物1(晶型I)称重至230μL DMSO中，制成澄清溶液。过滤后，将滤液分别滴加到2.3mL反溶剂中。如果发生沉淀，则对产品进行相应的表征。使用的反溶剂为MeOH、EA、ACN、IPAC、EtOH、MEK、MTBE、水、丙酮、IPA、THF、甲苯或正丁醇。在大多数实验中，获得晶型I，而通过正常添加从DMSO-MTBE获得晶型II以及通过反向添加沉淀从MTBE-DMSO、IPAC-DMSO获得晶型II。

在筛选过程中，最初从DMSO/MTBE中的反溶剂沉淀中鉴定出新的XRPD谱图，并命名为晶型II，其在图2A和表2中具有代表性XRPD谱图和数据。晶型II也从其他结晶实验中获得，包括在MTBE/DMSO和IPAC/DMSO中的反向反溶剂添加、在IPAC/DMO、MTBE/DMSO和甲苯/DMSO中的缓慢冷却结晶，以及在MTBE/DMSO和水/DMSO中的快速冷却结晶。

表2.化合物1的晶型II的XRPD峰列表

在50℃真空干燥3小时后表征晶型II。样品是不规则形状的晶体。¹H-NMR检测到约23％的残余DMSO，对应于TGA观察到的55至150℃下的重量损失，见图2B。DSC观察到一个归因于熔化的尖锐吸热峰和两个宽吸热峰，见图2B。1摩尔DMSO溶剂化物(即具有DMSO与化合物1的摩尔比为1∶1的溶剂化物)的理论DMSO含量为15.6％。因此，晶型II是具有二甲基亚砜与化合物1的摩尔比为1.5∶1的溶剂化物。

为了研究晶体形式II的DSC热谱图中的第二个吸热峰是否是由于脱溶剂或晶体形式转变，通过DSC分别将晶型II样品加热至83℃和135℃，并将样品均转化为XRPD鉴定的晶型I。尽管样品在加热至83℃后的XRPD图谱与晶型I一致，但TGA显示其仍有10％的重量损失，¹H-NMR显示约1mol的DMSO。因此，对于晶型II，DMSO应分两步损失，而在损失约0.5molDMSO后晶体形式发生变化。

此外，在50℃下分别在MeOH、ACN、丙酮、EA和水中进行了晶型II的制浆研究。发现在所有实验中，晶型II在1天后完全转化为晶型I，这表明晶型II可以很容易地转化为晶型I。

实施例4.化合物1钠盐的制备

将化合物1(150.23mg)在2.25mL MeOH中于50℃搅拌10分钟，然后加入1.2当量NaOH水溶液。在50℃下持续搅拌悬浮液3小时，然后冷却至25℃并再搅拌1小时。过滤并干燥滤饼，得到晶型A的钠盐，产率为69％。

对晶型A的钠盐进行了表征。代表性的XRPD、DSC和DVS谱图示于图3A-3C中。下表3显示了钠盐的晶型A的XRPD峰的列表。晶型A被确定为无水形式。晶型A通常含有某些残余溶剂，如甲醇。如代表性DSC谱图所示，在380℃之前没有吸热峰。TGA谱图显示，从室温到约250℃，约有0.8％的重量损失。DVS研究表明，晶型A略微吸湿，在80％RH时重量增加约1.6％。

表3.晶型A的化合物1的钠盐的XRPD峰的列表

实施例5.晶型1的化合物1钾盐的制备

在50℃下，将化合物1(111.7mg)和KOH固体(17.73mg)加入0.55mL MeOH中。将悬浮液搅拌3小时，然后冷却至25℃。加入乙酸乙酯(1.1mL)并再搅拌2小时。通过过滤收集固体，得到晶型1的钾盐，产率为67％。

对晶型1中的钾盐进行了表征。代表性的XRPD、DSC和DVS谱图示于图4A-4C中。下表4显示了晶型1的钾盐XRPD峰的列表。晶型1被确定为无水形式。如代表性TGA谱图所示，从室温到250℃观察到0.36％的重量损失。如图4B所示，DSC显示起始温度约为340℃，峰值约为343.6℃的吸热峰。晶型1略具吸湿性，在80％RH下吸水率为1.8％(见图4C的DVS谱图)，在DVS研究后固体的晶体形式保持不变。当研磨晶型1时，尽管XRPD谱图保持不变，但研磨5分钟后结晶度降低。

表4.晶型1的化合物1的钾盐的XRPD峰列表

实施例6.晶型2的化合物1钾盐的制备

将化合物1(149.59mg)在50℃下悬浮于0.45mL MeOH中，并加入1.2当量KOH水溶液。在50℃下持续搅拌悬浮液1小时，然后冷却至25℃并再搅拌1小时。加入乙酸乙酯(1.35mL)，将悬浮液再搅拌1小时。通过过滤收集固体，得到晶型2的钾盐，产率为55％。

对晶型2的钾盐进行了表征。代表性的XRPD、DSC和DVS谱图显示在图5A-5C中。下表5显示了晶型2的钾盐的XRPD峰的列表。如代表性TGA谱图所示，从室温到250℃观察到1.2％的重量损失。通过NMR观察到0.6％的MeOH。通过TGA将样品加热至225℃进行脱溶剂或脱水。脱溶剂或脱水后，样品的XRPD谱图不变。然而，当在TGA中重新测试“脱溶剂的”或“脱水的”样品时，我们观察到从室温到约200℃的重量损失约为0.8％。如图5B所示，DSC中有两个吸热峰，在约43至122℃具有宽的第一峰，这被认为归因于脱溶剂或脱水。312℃处的第二个峰可能归因于熔化。晶型2可以是通道水合物/溶剂化物，并且略具吸湿性，在80％RH下具有1.6％的吸水率(参见图5C的DVS谱图)，并且在DVS研究之后固体的晶体形式保持不变。

表5.晶型2的化合物1的钾盐的XRPD峰的列表

实施例7.不同晶型的化合物1的钾盐的相互转化

在MeOH/EA(1/9，室温或50℃)和丙酮/水(20/1，室温或50℃)中进行相互转化研究。将等量的晶型1和晶型2在不同温度的特定溶剂中制浆一定时间。结果表明，晶型1在非水体系中更稳定，而晶型2在水溶液中更稳定。结果汇总在表6A中。

表6A.晶型1和晶型2的钾盐的相互转化研究

进一步测试晶型1以确定水对晶体形式的影响。因此，将15mg晶型1的钾盐加入0.3mL MeOH/水(含不同量的水)中，然后将悬浮液在25℃下搅拌24小时。通过过滤收集固体并通过XRPD表征。如下表6B所示，24小时后，晶型1(无水物)在>0.01水活度(水含量为0.5％)下有转化为晶型2(水合物)的趋势。因此，晶型1对水敏感，在晶型1的制备过程中，溶剂体系的水含量应控制在低于0.5％(体积含量)。

表6B.水活度研究结果

混合溶剂(V/V)	<![CDATA[A<sub>w</sub>]]>	结果
			MeOH/水(100/0)	0	晶型1
MeOH/水(99.5/0.5)	0.010	晶型1
			MeOH/水(99/1)	0.021	晶型1+2
MeOH/水(97/3)	0.065	晶型2
			MeOH/水(95/5)	0.1058	晶型2
MeOH/水(90/10)	0.1998	晶型1+2
			MeOH/水(86/14)	0.2679	晶型1+2
MeOH/水(80/20)	0.3598	晶型1+2

实施例8.生物相关介质中的溶解度研究

在37℃至24小时内，测试晶型I的游离酸、晶型1和晶型2的钾盐以及晶型A的钠盐在水和模拟肠液(SIF)、模拟胃液(SGF)、禁食状态模拟肠道液(FaSSIF)和摄食状态模拟肠道液(FeSSIF)的生物相关介质中的溶解度。称取约12mg样品到样品瓶中，然后分别加入1.5mL每种介质制成悬浮液。所有悬浮液在37℃下以200rpm振荡。在0.5、2和24小时时，过滤约500μL每种悬浮液，并通过HPLC分析滤液以测试溶解度。测量滤液的pH，并通过XRPD分析在2小时或24小时获得的滤饼。

化合物1的游离酸在所有测试介质中的溶解度都很低。

化合物1的盐的溶解度显示出pH依赖性溶解度曲线。溶解度随pH值的增加而增加。然而，两种盐在SIF中的溶解度低于在FaSSIF和FeSSIF中的溶解度，这被认为是由于后两种介质中存在胆盐。在FaSSIF中盐的溶解度测试期间观察到pH值的变化。溶解度测试期间观察到盐的解离。溶解度测试结果显示在下表7中。钠盐和钾盐的溶解度远大于游离酸的溶解度。

表7.生物相关介质中的溶解度结果

*LOQ为0.5μg/mL。

实施例9.固态稳定性研究

将适量的晶型I的游离酸、晶型1和晶型2的钾盐以及晶型A的钠盐在60℃和40℃/75％RH下放置7天。在第0天和第7天，将样品溶解在稀释剂中以制备0.5mg/mL的溶液用于HPLC纯度分析。通过XRPD分析固体样品以检查晶体形式。

结果汇总在表8中。在试验条件下，未发生明显降解和形式变化。游离酸和盐在40℃/75％RH和60℃下化学和物理稳定7天。从表8中还注意到，通过将游离酸转化为其钾盐，按HPLC面积计的纯度提高到99％以上。将游离酸转化为钠盐也提高了纯度，但程度与钾盐不同。

表8.稳定性评价结果

实施例10.化合物1的钾盐的多晶型筛选

使用以下多种技术将化合物1的钾盐(晶型1)用作多晶体型筛选的起始材料：制浆、冷却结晶和反溶剂沉淀等。

在制浆研究中，将初始的晶型1的钾盐在单一溶剂或溶剂混合物中制浆。在单一溶剂制浆研究中，使用了11种溶剂(乙醇(EtOH)、2-丙醇(IPA)、乙酸异丁酯(IBuAc)、2-丁酮(MEK)、四氢呋喃(THF)、乙腈(ACN)、叔丁基甲基醚(MTBE)、丙酮、甲苯(Tol)、乙酸乙酯(EA)、乙酸异丙酯(IPAC)或正庚烷(Hept))，浓度为15mg/mL。将晶型1的钾盐悬浮液分别在室温或50℃下搅拌3天。通过过滤收集固体样品并通过XRPD分析。如果鉴定出新的XRPD谱图，则通过DSC和TGA进一步分析样品。未发现新晶型。

对于混合溶剂制浆研究，将适量的晶型1的钾盐以50mg/mL的浓度悬浮在所选溶剂中，并将悬浮液在室温下搅拌4天或在50℃下搅拌1天。所用溶剂为DMF/EA(1/1)、丙酮/水(19/1)、ACN/IPAC(1/1)，THF/IBuAC(1/1)和EtOH/环己烷(1/1)以及ACN/MTBE(1/1)。通过过滤收集获得的任何固体并进行表征。由大多数溶剂获得晶型1，由含水溶剂获得晶型2。没有发现新的晶体形式。

在反溶剂添加研究中，将适量的晶型1的钾盐溶解在所选溶剂中，并将所得溶液滴加到反溶剂中。所用的反溶剂体系包括(1)DMSO作为溶剂(4V)，以及IBuAc(36V)、丙酮(36V)、水(16V)、异丁醇(36V)、ACN(36V s)或EA(36V)作为反溶剂；(2)MeOH/DCM(1/1，60V)作为溶剂，庚烷(45V)、ACN、IPAC或MTBE作为反溶剂；(3)THF/水(19/1，20V)作为溶剂，环己烷、ACN、MTBE、MEK、IPA或IPAC作为反溶剂。根据沉淀速率，将溶液或悬浮液在室温下搅拌约10分钟至过夜，然后过滤固体并通过XRPD分析。在DMSO或MeOH/DCM作为溶剂的条件下获得晶型1。使用THF/水作为溶剂，发现了三种新的XRPD谱图，并且在一种条件下也观察到晶型2。

表9.反溶剂添加结果汇总

缓慢蒸发：将10至15mg晶型1的钾盐加入玻璃瓶中，然后加入溶剂以制备溶液。过滤所得溶液，并将滤液用针孔帽置于室温下。蒸发溶剂干燥后，对所得固体进行表征。发现了两种新的XRPD谱图，并分别鉴定为晶型1和晶型2的混合物形式，以及晶型1和晶型6的混合形式。通过蒸发二元溶剂没有发现新的晶型。在大多数溶剂中获得晶型1。结果汇总在表10中。

表10.缓慢蒸发结果汇总

冷却结晶：将10mg晶型I的钾盐加入玻璃瓶中，然后加入1mL所选溶剂，并在60℃下搅拌2小时。将悬浮液在60℃下过滤，滤液在搅拌下缓慢冷却至室温，并在室温下搅拌过夜。通过过滤收集任何固体并通过XRPD测定。使用的溶剂系统包括甲醇、EtOH/DCM(8/2)、EtOH、MeOH/水(9/1)、异丁醇/水(19/1)、CAN、THF和丙酮。在异丁醇-水(19/1)中发现一种新的XRPD谱图，命名为晶型6。还通过在EtOH-DCM中冷却结晶获得晶型1的钾盐。

还通过以下步骤制备晶型6：将30mg晶型1的钾盐加入1.5mL异丁醇/水(19/1)中，将悬浮液在60℃下搅拌2小时。然后将混合物缓慢冷却至室温，并在室温下继续搅拌3天。通过过滤收集固体并进行表征。

晶型3-6表征如下。

晶型3：TGA显示从室温至200℃的重量损失为9.2％，对应于DSC曲线中137至162℃的吸热峰。DSC观察到多种热事件。通过NMR检测到2.8％的THF和1.9％的ACN。晶型3可能是溶剂化物/水合物。

晶型4：TGA显示从室温至140℃的重量损失为14.3％，对应于DSC曲线中74至104℃的吸热峰。DSC在298至304℃观察到脱溶剂形式的熔化峰。通过NMR检测到1.1％的THF和10.4％的IPA。晶型4可能是溶剂化物/水合物。

晶型5：TGA显示了从室温至250℃的两个步骤的重量损失，总重量损失为10.9％。DSC观察到多个热事件。通过NMR检测到0.8％的THF和6.2％的IPAc。晶型5可能是溶剂化物/水合物。

晶型6：通过NMR检测到1mol异丁醇，对应于TGA曲线中的重量损失。DSC中有两个吸热峰，第一个峰是由于去溶剂化，第二个峰是由于熔化。晶型6被确定为异丁醇溶剂化物。通过TGA加热至200℃后，晶型6转化为晶型1。

下表11总结了从该实施例获得的各种多晶型物。

表11.不同形式的表征结果

实施例11.化合物1的钙盐的制备

将一定量的化合物1在50℃或环境温度(室温)下溶解或悬浮在溶剂中，并向悬浮液中加入NaOH水溶液(1.1当量)。之后，向反应悬浮液中加入CaCl₂水溶液(1.2当量)。

晶型1的表征：NMR表明，该固体形式含有3.7％的MeOH。TGA显示了两步重量损失：室温至130℃的重量损失3.02％，130℃至200℃的重量损失3.67％。DSC显示在64℃至206℃有两个吸热峰。晶型1被确定为溶剂化物/水合物。加热至135℃后，晶型1转变为晶型2。

晶型2的表征：通过NMR没有观察到溶剂。TGA还显示了两步重量损失：从室温至100℃重量损失0.5％，从100℃至200℃重量损失3.7％。TGA中的重量损失是由于水分损失，对应于DSC中157至197℃的吸热峰。晶型2可能是水合物。它具有吸湿性，在80％RH下吸水率为3.2％，固体的晶体形式保持不变。

实施例12.化合物1的镁盐的制备

将一定量的化合物1在50℃或环境温度(室温)下溶解或悬浮在溶剂中，并加入NaOH水溶液(1.1当量)。之后，向反应悬浮液中加入MgCl₂水溶液(1.2当量)。

晶型1的表征：通过DSC观察到晶型1的多个热事件，并通过TGA检测到两步重量损失。NMR表明甲醇含量约为9％。样品可能是溶剂化物/水合物。

在DSC/TGA研究中，通过将晶型1加热至135℃或230℃获得晶型2。这种晶型被确定为无水物。

摘要和摘要部分可以阐述发明人所设想的本公开的一个或多个但不是所有示例性实施方式，因此不旨在以任何方式限制本公开和所附的权利要求。

以上已经借助于说明特定功能及其关系的实现的功能构建块描述了本公开。为了便于描述，这些功能构建块的边界在此被任意定义。只要适当地执行指定的功能及其关系，就可以定义替代边界。

关于描述为属的本公开的方面，所有个体物种被单独地视为本公开的单独方面。如果本公开的方面被描述为“包括”特征，则也可以设想“由”或“基本上由”特征组成的实施方案。

具体实施方式的前述描述将如此充分地揭示本公开的一般性质，使得无需过度的实验，在不偏离本公开的一般概念的情况下，其他人可以通过应用本领域技术人员的知识，容易地修改这些具体实施例和/或适应这些具体实施例的各种应用。因此，基于本文所呈现的教导和指导，这样的适应和修改旨在在所公开实施例的等价物的含义和范围内。应当理解，本文中的术语或术语是出于描述而非限制性目的，使得本说明书的术语或短语将由本领域技术人员根据教导和指导进行解释。

本公开的广度和范围不应受到任何上述示例性实施例的限制。

本文所描述的所有各种方面、实施例和选项可以以任何和所有变型组合。

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请被具体和单独地指定通过引用并入的程度相同。如果本文件中某一术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中同一术语的含义或定义相冲突，则以本文件中赋予该术语的含义和定义为准。

Claims (16)

1.化合物1，

其为晶体形式、无定形形式或其组合，

其中所述晶体形式为：

i)化合物1的晶型I，其特征在于(1)具有一个或多个(例如，2、4、6、8、10或12个)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：10.8、12.2、12.4、14.0、17.1、17.8、22.6、23.6、24.6、25.4、26.0和28.8°2θ，±0.2°；(2)具有一个或多个(例如，2、4、6、8、10、12个或所有)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：10.8、12.2、12.4、14.0、17.1、17.4、17.8、20.1、20.4、22.6、23.6、24.6、25.0、25.4、26.0、28.8、30.0和33.1°2θ，±0.2°；(3)与图1A或表1所示基本相同的XRPD谱图；(4)与图1B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)谱图；或其任意组合(例如(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))；或

ii)化合物1的晶型II，其特征在于(1)具有一个或多个(例如，2、4、6、8、10个或所有)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：16.7、17.6、18.9、19.8、20.1、20.7、22.5、22.7、23.7、24.0和26.5°2θ，±0.2°；(2)，具有一个或多个(例如，2、4、6、8、10、12、16、20个或所有)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：9.9、10.8、16.7、17.6、18.9、19.8、20.1、20.7、21.2、21.6、22.3、22.5、22.7、23.7、24.0、24.8、26.5、26.7、28.1、29.7和30.7°2θ，±0.2°；(3)与图2A或表2中所示基本相同的XRPD谱图；(4)与图2B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)谱图；或其任意组合(例如(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。

2.化合物1的钠盐，

3.如权利要求2所述的钠盐，其为固体形式，例如无定形形式、晶体形式或其组合。

4.如权利要求3所述的钠盐，其为晶体形式A，其特征在于(1)具有一个或多个(例如，2、4、6、8或10个)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：7.3、10.7、11.3、14.5、19.2、22.5、23.8、25.6、27.1和28.6°2θ，±0.2°；(2)具有一个或多个(例如，2、4、6、8、10、12、14、16个或所有)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：7.3、10.7、11.3、14.5、15.0、15.7、16.6、17.5、19.2、19.5、22.5、23.3、23.8、24.4、25.6、27.1、28.6、29.0、32.1、35.2和36.8°2θ，±0.2°；(3)与图3A或表3所示基本相同的XRPD谱图；(4)与图3B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)谱图；或其任意组合(例如(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。

5.如权利要求3所述的钠盐，其为无定形形式。

6.化合物1的钾盐，

7.如权利要求6所述的钾盐，其为固体形式，例如无定形形式、晶体形式或其组合。

8.如权利要求7所述的钾盐，其为以下晶体形式：

i)晶型1，其特征在于：(1)具有一个或多个(例如，2、4、6个或全部)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：10.6、11.1、14.3、18.9、22.3、23.3和26.6°2θ，±0.2°；(2)具有一个或多个(例如，2、4、6、8、10、12、14、16个或全部)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：7.2、10.6、11.1、14.3、17.2、18.1、18.9、22.3、23.3、24.0、25.2、26.6、28.2、28.7、32.5、34.8和36.5°2θ，±0.2°；(3)与图4A或表4所示基本相同的XRPD谱图；(4)与图4B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)谱图；或其任意组合(例如(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))；或

ii)晶型2，其特征在于：(1)具有一个或多个(例如，2、4个或全部)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：9.7、13.0、24.1、26.0和26.3°2θ，±0.2°；(2)具有一个或多个(例如，2、4、6、8、10个或所有)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：9.7、13.0、18.2、20.0、21.4、22.4、24.1、24.8、26.0、26.3、27.5和28.4°2θ，±0.2°；(3)与图5A或表5所示基本相同的XRPD谱图；(4)与图5B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)谱图；或其任意组合(例如(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。

9.如权利要求1所述的化合物1、如权利要求2-5中任一项所述的化合物1的钠盐或如权利要求6-8中任一项所述的化合物1的钾盐，其是基本上纯的。

10.一种药物组合物，其包含如权利要求1或9所述的化合物1、如权利要求2-5和9中任一项所述的化合物1的钠盐或如权利要求6-9中任一项所述的化合物1的钾盐，以及任选的药学上可接受的载体。

11.一种在有需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1或9所述的化合物1、如权利要求2-5和9中任一项所述的化合物1的钠盐或如权利要求6-9中任一项所述的化合物1的钾盐，或如权利要求10所述的药物组合物，其中，所述疾病或病症为肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、骨病、甲状腺轴改变、动脉粥样硬化、心血管疾病、心动过速、多动行为、甲状腺功能减退、甲状腺肿、注意缺陷多动障碍、学习障碍、精神发育迟滞、听力损失、骨龄延迟、神经或精神疾病、甲状腺癌症，或其组合。

12.一种在有需要的受试者中治疗肝病或病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1或9所述的化合物1、如权利要求2-5和9中任一项所述的化合物1的钠盐或如权利要求6-9中任一项所述的化合物1的钾盐，或如权利要求10所述的药物组合物。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述肝病或病症是非酒精性脂肪性肝炎。

14.如权利要求12所述的方法，其中所述肝病或病症是非酒精性脂肪性肝病。

15.一种在有需要的受试者中治疗脂质疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1或9所述的化合物1、如权利要求2-5和9中任一项所述的化合物1的钠盐或如权利要求6-9中任一项所述的化合物1的钾盐，或如权利要求10所述的药物组合物。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述脂质疾病或病症是高脂血症和/或高胆固醇血症。

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