JP7156722B2 - 置換ピリダジノン化合物 - Google Patents
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Description
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され;
X1およびX2は、それぞれ独立してCH3、CD3、CHD2またはCH2Dからなる群から選択され;
X1およびX2が共にCH3である場合、R1、R2、R3およびR4のうち少なくとも1つは重水素である。
定義
本明細書において、特に明記しない限り、「重水素化」とは、化合物または基における1つまたは複数の水素が重水素で置換されていることを意味する。「重水素化」は、重水素によって一置換、二置換、多置換、または完全に置換されていてもよい。「1つ以上の重水素で置換された」および「重水素で1回以上置換された」という用語は互換的に使用できる。
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され;
X1およびX2は、それぞれ独立してCH3、CD3、CHD2またはCH2Dからなる群から選択され;
R5は、-OH、-O-結合アミノ酸、-OP(O)(OH)2、OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、OC(O)CH[CH(CH3)(CH2CH3)]NH2、OC(O)CH(CH3)NH2、メチル、エチル、シクロペンチル、モルホリニル、-CH2-モルホリニル、-CH2-N-メチルピペラジニル、フェニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリジルからなる群から選択され;
X1およびX2が共にCH3である場合、R1、R2、R3およびR4のうち少なくとも1つは重水素である。
本発明は、式(I)で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体を提供する。
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され;
X1およびX2は、それぞれ独立してCH3、CD3、CHD2またはCH2Dからなる群から選択され;
X1およびX2は共にCH3である場合、R1、R2、R3およびR4のうち少なくとも1つは重水素である。
R1は、水素または重水素から選択され;
X1およびX2は、それぞれ独立して、CH3、CD3、CHD2またはCH2Dからなる群から選択され;
X1およびX2が共にCH3である場合、R1は重水素である。
R1は、水素または重水素から選択され;
X1およびX2は、それぞれ独立して、CH3またはCD3から選択され;
X1およびX2が共にCH3である場合、R1は重水素である。
他の様態では、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも呼ばれる)および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
本発明の新規化合物は甲状腺ホルモン類似物である。したがって、本発明の化合物は、甲状腺ホルモン類似物によって調節される疾患、特に肥満、高脂血症、高コレステロール血症および糖尿病などの代謝性疾患の治療および/または予防に用いられ、且つNASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、および関連する病症や疾患などの他の疾患に用いられる。なお、肥満患者とは、ボディマス指数が25以上の患者である。
以下、具体的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
化合物1(5.5g,31.6mmol)、ナトリウムエトキシド(2.6g,37.9mmol)を順次にエタノール(30ml)に加え、該溶液を70℃で0.5時間攪拌した後、室温まで冷却し、さらに、重水素化ヨードメタン(5.0g,34.7mmol)を上記の溶液にゆっくりと滴下し、反応液を室温で攪拌して20時間反応させ、ほとんどの溶媒を除去し、ジクロロメタン(40ml×2)で残留液を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、85%の収率で、5.1gの赤褐色油状物を得た。
水酸化カリウム(4.4g,78.4mmol)を化合物2(5.0g,26.1mmol)の水(20ml)溶液に加え、100℃で反応液を3時間還流した後、室温まで冷却し、濃塩酸でpH値を約2に調整し、ロータリーエバポレーターでほとんどの水を乾燥させ、アセトン(50ml×3)で残留液を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、74%の収率で、2.6gの灰白色固体を得た。
室温で濃塩酸(40ml)を化合物3(2.6g,19.3mmol)にゆっくり加え、100℃に加熱し、12時間還流させた。ジクロロメタン(50ml×3)で反応液を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、41%の収率で、0.7gの褐色油状物を得た。
硝酸銀(0.075g,0.436mmol)、化合物4(0.571g,6.10mmol)、トリフルオロ酢酸(0.1ml)を順次に化合物5(0.65g,4.36mmol)の水(20ml)溶液に加え、反応液を70℃に昇温し、その後、過硫酸アンモニウム((NH4)2S2O8,2.0g,8.72mmol,10ml)の水溶液をゆっくり滴下した後、0.5時間反応させ、ジクロロメタン(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、77%の収率で、0.65gの油状物を得た。LC-MS(APCI):m/z=194.23(M+1)+。
化合物6(0.9g,4.63mmol)、化合物7(0.82g,4.63mmol)、ヨウ化銅(I)(0.53g,2.78mmol)および炭酸カリウム(2.60g,18.52mmol)を順次にDMSO(20ml)に加え、該反応液を90℃で20時間反応させた後、室温まで冷却し、水(50ml)を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(60ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラム(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)で分離して、75%の収率で1.2gの灰白色固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=335.59(M+1)+。
酢酸ナトリウム(0.49g,6.00mmol)を化合物8(1.0g,3.00mmol)の酢酸(20ml)に加え、該反応液を100℃で10時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥させて中間体を得た。次に、水酸化ナトリウム(20ml,1mol/L)およびメタノール(20ml)を加え、該反応液を12時間還流させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒を除去し、希塩酸でpHを5に調整し、酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、濃縮液をカラム(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)で分離して、85%の収率で0.8gの灰白色固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=317.06(M+1)+。
化合物9(0.5g,1.58mmol)および濃塩酸(7ml)を水(15ml)に順次に加え、該溶液を0℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム(0.143g,2.05mmol,2ml)の水溶液をゆっくりと上記の溶液に滴下し、0.5時間反応させた。別の反応器に化合物10(0.246g,1.58mmol)、ピリジン(5ml)、水(15ml)を加え、該溶液を0℃に冷却した後、それに前の反応器中の反応液を素早く注ぎ、さらに攪拌して0.5時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥して、74%の収率で0.56gのオレンジ色固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=484.36(M+1)+。1H NMR(500MHz,DMSO) δ 12.21(s,1H),10.99(s,2H),7.99(s,2H),7.36(s,1H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),3.01(d,J=6.7Hz,1H),1.17(s,6H).
酢酸ナトリウム(0.42g,5.15mmol)を化合物11(0.5g,1.03mmol)の酢酸(15ml)に加え、該反応液を120℃で2時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、少量の水を加え、酢酸エチル(20ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、粗生成物を得た。次に、活性炭(0.5g)およびアセトニトリル(20ml)を添加し、2時間還流させ、冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、46%の収率で0.21gの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=438.21(M+1)+。1H NMR(500MHz,DMSO) δ 13.21(s,1H),12.19(s,1H),7.89(s,2H),7.46(s,1H),3.19(m,1H),1.17(d,3H).
化合物12(4.0g,25.0mmol)、ナトリウムエトキシド(4.0g,57.5mmol)を順次にエタノール(30ml)に加え、該溶液を70℃で0.5時間攪拌した後、室温まで冷却し、さらに、重水素化ヨードメタン(8.0g,55.0mmol)をゆっくりと上記の溶液に滴下し、反応液を室温で攪拌しながら20時間反応させ、ほとんどの溶媒を除去し、残留液をジクロロメタン(50ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、78%の収率で3.8gの赤褐色油状物を得た。
水酸化カリウム(2.1g,38.7mmol)を化合物13(3.0g,15.5mmol)の水(20ml)溶液に加え、反応液を100℃で3時間還流させた後、室温まで冷却し、濃塩酸でpH値を約2に調整し、ロータリーエバポレーターでほとんどの水を乾燥させ、残留液をアセトン(60ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、76%の収率で1.6gの灰白色固体を得た。
室温で濃塩酸(30ml)をゆっくりと化合物14(1.6g,11.6mmol)に加え、100℃に加熱し、12時間還流させた。反応液をジクロロメタン(50ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、60%の収率で、0.6gの褐色油状物を得た。
硝酸銀(0.08g,0.473mmol)、化合物15(0.58g,6.15mmol)、トリフルオロ酢酸(0.1ml)を化合物5(0.7g,4.73mmol)の水(20ml)溶液に加え、反応液を70℃に昇温した後、過硫酸アンモニウム(2.1g,9.46mmol,10ml)の水溶液をゆっくりと滴下し、その後、0.5時間反応させ、ジクロロメタン(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、80%の収率で0.75gの油状物を得た。LC-MS(APCI):m/z=197.09(M+1)+。
化合物16(0.7g,3.55mmol)、化合物7(0.62g,3.55mmol)、ヨウ化銅(I)(0.41g,2.13mmol)および炭酸カリウム(1.90g,14.12mmol)を順次にDMSO(20ml)を加え、該反応液を90℃で20時間反応させた後、室温まで冷却し、水(50ml)を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(60ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラム(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)で分離して、67%の収率で0.8gの灰白色固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=338.65(M+1)+。
酢酸ナトリウム(0.41g,4.80mmol)を化合物17(0.8g,2.40mmol)の酢酸(20ml)に加え、該反応液を100℃で10時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥させて中間体を得た。次に、水酸化ナトリウム(20ml,1mol/L)およびメタノール(20ml)を加え、該反応液を12時間還流させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒を除去し、希塩酸でpHを5に調整し、酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、濃縮液をカラム(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)で分離して、74%の収率で0.56gの灰白色固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=320.20(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 12.12(s,1H),7.25(s,1H),6.65(s,2H),5.61(s,2H),2.97(s,1H).
化合物18(0.5g,1.58mmol)および濃塩酸(7ml)を水(15ml)に順次に加え、該溶液を0℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム(0.143g,2.05mmol,2ml)の水溶液を上記の溶液にゆっくりと滴下し、0.5時間反応させ、別の反応器に化合物10(0.246g,1.58mmol)、ピリジン(5ml)、水(15ml)を加え、該溶液を0℃に冷却した後、それに前の反応器中の反応液を素早く注ぎ、さらに攪拌しながら0.5時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥して、63%の収率で0.48gのオレンジ色固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=487.33(M+1)+。
酢酸ナトリウム(0.34g,4.44mmol)を化合物19(0.4g,0.82mmol)の酢酸(15ml)に加え、該反応液を120℃で2時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、少量の水を加え、酢酸エチル(20ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、粗生成物を得た。次に、活性炭(0.4g)およびアセトニトリル(20ml)を添加し、2時間還流させ、冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、42%の収率で0.15gの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=441.26(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ13.12(s,1H),12.32(s,1H),7.55(s,2H),7.15(s,1H),3.05(s,1H).
化合物7(2.0g,11.2mmol)および重塩酸(0.52g,13.5mmol)を順次に重水(15ml)溶液に加え、マイクロ波によって該反応液を180℃で攪拌して0.5時間反応させ、反応液を室温まで冷却し、炭酸ナトリウム溶液でpH値を約7に調整し、酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、75%の収率で1.5gの赤褐色液体を得た。
化合物16(1.0g,5.07mmol)、化合物20(0.91g,5.07mmol)、ヨウ化銅(I)(0.57g,3.04mmol)および炭酸カリウム(2.79g,20.28mmol)を順次にDMSO(20ml)に加え、該反応液を90℃で20時間反応させた後、室温まで冷却し、水(50ml)を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(60ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラム(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)で分離して、56%の収率で0.95gの灰白色固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=341.05(M+1)+。
酢酸ナトリウム(0.25g,2.94mmol)を化合物21(0.5g,1.47mmol)の酢酸(20ml)に加え、該反応液を100℃で10時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥させて中間体を得た。次に、水酸化ナトリウム(20ml,1mol/L)およびメタノール(20ml)を加え、該反応液を12時間還流させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒を除去し、希塩酸でpHを5に調整し、酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、濃縮液をカラム(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1))で分離して、80%の収率で0.38gの灰白色固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=322.14(M+1)+。
化合物22(0.5g,1.57mmol)、濃塩酸(7ml)を順次に水(15ml)に加え、該溶液を0℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム(0.143g,2.05mmol,2ml)の水溶液をゆっくりと上記の溶液に滴下し、0.5時間反応させた。別の反応器に化合物10(0.246g,1.57mmol)、ピリジン(5ml)、水(15ml)を加え、該溶液を0℃に冷却した後、それに前の反応器中の反応液を素早く注ぎ、さらに攪拌して0.5時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥して、53%の収率で0.4gのオレンジ色固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=489.11(M+1)+。
酢酸ナトリウム(0.34g,4.44mmol)を化合物23(0.4g,0.82mmol)の酢酸(15ml)に加え、該反応液を120℃で2時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、少量の水を加え、酢酸エチル(20ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、粗生成物を得た。次に、活性炭(0.4g)およびアセトニトリル(20ml)を添加し、2時間還流させ、冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、28%の収率で0.1gの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=443.09(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ13.12(s,1H),12.32(s,1H),7.15(s,1H),3.05(s,1H).
硝酸銀(0.16g,0.94mmol)、イソ酪酸(1.16g,12.3mmol)、トリフルオロ酢酸(0.2ml)を化合物5(1.4g,9.4mmol)水(30ml)溶液に加え、反応液を70℃に昇温した後、過硫酸アンモニウム(4.2g,18.8mmol,20ml)の水溶液をゆっくりと滴下し、その後、0.5時間反応させた。ジクロロメタン(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、88%の収率で1.6gの油状物を得た。LC-MS(APCI):m/z=191.22(M+1)+。
化合物24(1.05g,5.33mmol)、化合物20(0.93g,5.33mmol)、ヨウ化銅(I)(0.61g,3.2mmol)および炭酸カリウム(2.85g,21.12mmol)を順次にDMSO(20ml)に加え、該反応液を90℃で20時間反応させた後、室温まで冷却し、水(50ml)を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(60ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラム(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)で分離して、74%の収率で1.3gの灰白色固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=334.31(M+1)+。
酢酸ナトリウム(0.49g,6.0mmol)を化合物25(1.0g,3.0mmol)の酢酸(20ml)に加え、該反応液を100℃で10時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥させて中間体を得た。次に、水酸化ナトリウム(20ml,1mol/L)およびメタノール(20ml)を加え、該反応液を12時間還流させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒を除去し、希塩酸でpHを5に調整し、酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、濃縮液をカラム(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)で分離して、63%の収率で0.60gの灰白色固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=316.19(M+1)+。
化合物26(0.5g,1.58mmol)および濃塩酸(7ml)を水(15ml)に順次に加え、該溶液を0℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム(0.143g,2.05mmol,2ml)の水溶液をゆっくりと上記の溶液に滴下し、0.5時間反応させた。別の反応器に化合物10(0.246g,1.58mmol)、ピリジン(5ml)、水(15ml)を加え、該溶液を0℃に冷却した後、それに前の反応器中の反応液を素早く注ぎ、さらに攪拌して0.5時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(30ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥して、72%の収率で0.55gのオレンジ色固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=483.52(M+1)+。
酢酸ナトリウム(0.47g,5.70mmol)を化合物27(0.55g,1.13mmol)の酢酸(15ml)に加え、該反応液を120℃で2時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、少量の水を加え、酢酸エチル(20ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、さらにロータリーエバポレーターで乾燥させて、粗生成物を得た。次に、活性炭(0.4g)およびアセトニトリル(20ml)を添加し、2時間還流させ、冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、40%の収率で0.2gの生成物を得た。LC-MS(APCI):m/z=437.16(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ13.15(s,1H),12.52(s,1H),7.05(s,1H),3.05(s,1H).1.18(d,6H).
(1)TRβ結合実験
試薬および材料:
ビオチン-SRC2-2コアクチベーターペプチド(Sangon Biotech)、TRβLBD、GST(Invitrogen、カタログ番号PV4764)、ユーロピウム標識抗GST(Cisbio、カタログ番号61GSTKLB)、ストレプトアビジン-D2(Cisbio、カタログ番号610SADAB)、DTT(Invitrogen、カタログ番号P2325)、DMSO(Sigma、カタログ番号D8418)、T3(MCE、カタログ番号HY-A0070)、96ウェルプレート(Nunc、カタログ番号249944)、384ウェルプレート(Greiner、カタログ番号784076)。
反応緩衝液の調製:100mMのNaCl、1mMのEDTA、50mMのKF、1mMのDTT、1mMのMgCl2、10%のグリセロール、0.01%のNP-40および0.1%のBSAを含む50mMのTris-HCl緩衝液(pH7.4)
a)各ウェルの比率(Ratio665nm/615nm-Ratiobackground)を計算した。
c)Graphpad 5.0を利用して、%アクティビティの値と化合物濃度の対数を非線形回帰(用量反応-変数勾配)でフィッティングすることにより、EC50を計算した。ここで、AはEC50≦200nMを示し、BはEC50が200~500nMであることを示し、CはEC50が500~1000nMであることを示し、DはEC50>1000nMを示す。
ミクロソーム実験:ヒト肝臓ミクロソーム:0.5mg/mL,Xenotech;ラット肝臓ミクロソーム:0.5mg/mL,Xenotech;補酵素(NADPH/NADH):1mM,Sigma Life Science;塩化マグネシウム:5mM、100mMのリン酸塩緩衝液(pH7.4)。
6匹のSprague-Dawleyラット(オス、7-8週齢、体重約210g)を2グループに分け、各グループ3匹ずつ、それぞれに、経静脈または経口(経口10mg/kg)で単回投与量の化合物を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
[請求項1]
式(I)で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体であって、
[化1]
ただし、
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され;
X 1 およびX 2 は、それぞれ独立してCH 3 、CD 3 、CHD 2 またはCH 2 Dからなる群から選択され;
X 1 およびX 2 は共にCH 3 である場合、R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 のうち少なくとも1つは重水素である、
式(I)で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体。
[請求項2]
R 2 が水素である、
請求項1に記載の化合物。
[請求項3]
R 1 が水素である、
請求項1または2に記載の化合物。
[請求項4]
R 3 およびR 4 が水素である、
請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項5]
X 1 がCD 3 である、
請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項6]
X 2 がCD 3 である、
請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項7]
前記の化合物が、式(Ia)で表れる化合物であって、
[化2]
ただし、
R 1 が、水素または重水素から選択され;
X 1 およびX 2 が、それぞれ独立してCH 3 またはCD 3 から選択され;
X 1 およびX 2 が共にCH 3 である場合、R 1 が重水素である、
請求項1に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体。
[請求項8]
前記の化合物が、
[化3]
[化4]
からなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体。
[請求項9]
薬学的に許容される賦形剤と
請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体と
を含む、医薬組成物。
[請求項10]
請求項1~8のいずれか1項に記載の式(I)で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体、もしくは請求項9に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、被験者において甲状腺ホルモン類似物によって調節される疾患の治療および/または予防の方法。
[請求項11]
前記の疾患が、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌からなる群から選択される、
請求項11に記載の方法。
[請求項12]
前記の疾患が、高コレステロール血症および非アルコール性脂肪性肝炎から選択される、
請求項11または12に記載の方法。
Claims (9)
- R3およびR4が水素である、
請求項1に記載の化合物。 - X1がCD3である、
請求項1~2のいずれか1項に記載の化合物。 - X2がCD3である、
請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。 - 薬学的に許容される賦形剤と
請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶体、立体異性体または同位体異性体と
を含む、医薬組成物。 - 甲状腺ホルモン類似物によって調節される疾患を治療および/または予防する薬物の調製における、請求項1~5のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶体、立体異性体または同位体異性体、もしくは請求項6に記載の医薬組成物の使用。
- 前記の疾患が、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌からなる群から選択される、
請求項7に記載の使用。 - 前記の疾患が、高コレステロール血症および非アルコール性脂肪性肝炎から選択される、
請求項7または8に記載の使用。
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