TW202015687A

TW202015687A - 嘧啶衍生物之醫藥鹽及治療病症之方法

Info

Publication number: TW202015687A
Application number: TW108116512A
Authority: TW
Inventors: 蘭登Ｊ杜拉; 瑪莉恩蘭斯登; 普來廸庫瑪雪爾瑪; 太義阮; 雙蓮李; 曉功張
Original assignee: 美商阿瑞雅德製藥公司
Priority date: 2018-05-14
Filing date: 2019-05-14
Publication date: 2020-05-01
Also published as: EP3793993A1; US20210309640A1; BR112020023107A2; CN112313223A; WO2019222093A1; JP2021523208A; EP4234547A3; AU2019269372A1; MX2020012063A; EP4234547A2; JP2024051160A; TWI831780B; CA3099737A1; EP3793993A4; KR20200144579A

Abstract

本揭示案係關於對突變體表皮生長因子受體(EGFR)具有抑制活性之嘧啶衍生物之醫藥鹽及多晶型。本揭示案另外係關於用於製備該等嘧啶衍生物之方法以及該等嘧啶衍生物之該等醫藥鹽及該等多晶型。

Description

嘧啶衍生物之醫藥鹽及治療病症之方法

本揭示案係關於嘧啶衍生物之醫藥鹽及多晶型，該等嘧啶衍生物對突變體表皮生長因子受體(EGFR)具有抑制活性。本揭示案另外係關於用於製備嘧啶衍生物之製程以及嘧啶衍生物之醫藥鹽及多晶型。

本揭示案另外係關於包含嘧啶衍生物或其醫藥學上可接受之形式之組合物及包括投與嘧啶衍生物或其醫藥學上可接受之鹽之方法或投藥方案。

肺癌係由非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)及神經內分泌腫瘤構成。據報導，美國約10%之NSCLC患者(10,000例/年)及東亞約35%之NSCLC患者具有腫瘤相關之表皮生長因子受體(EGFR)突變。New England J.Med.2004；350(21)：2129-39。

EGFR(或者命名為ErbB1或HER1)係ErbB跨膜受體酪胺酸激酶家族之一部分，參與調節增殖及凋亡之信號轉導路徑。EGFR抑制劑已成為一些患者之有效療法，並代表了腫瘤治療干預之重要靶標。靶向EGFR之抑制劑之開發及臨床應用為新的肺癌治療以及更廣泛之靶向癌症治療領域提供了重要見解。Nature Review Cancer 2007；7,169-181(2007年3月)。

製造藥物化合物之主要考慮因素係活性物質之穩定性。活性物質理想地具有穩定的結晶形態，以確保一致的處理參數及醫藥品質。不穩定的活性物質可能影響製造過程之再現性，從而導致最終製劑不符合對醫藥組合物製劑之高品質及嚴格要求。

因此，仍需要新的EGFR抑制劑、額外穩定形式之EGFR抑制劑以及用於製備EGFR抑制劑之改進的製造製程。

此外，需要進一步開發醫藥組合物及治療方法，包括開發劑量及投藥方案。

在一個實施例中，本揭示案提供用於製備式(I)之EGFR抑制劑

或其醫藥學上可接受之鹽之改進的製程，其中R¹係烷基；R²係H或烷基；且R³係經胺基或雜環烷基取代之烷基。

在另一實施例中，本揭示案提供用於製備化合物(A)之EGFR抑制劑

或其醫藥學上可接受之鹽之製程。

在一些實施例中，本揭示案提供化合物(A)之新穎多晶型及其製備製程。

在一些實施例中，本揭示案提供化合物(A)之各種醫藥學上可接受之鹽之新穎多晶型及其製備製程。

在一些實施例中，本揭示案提供化合物(A)之琥珀酸鹽、其新穎多晶型及其製備製程。

在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含本文所述之EGFR抑制劑、其醫藥學上可接受之鹽或其多晶型及醫藥學上可接受之載劑。

在一些實施例中，本揭示案提供向有需要之個體投與治療有效量之本文所述之EGFR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或其多晶型，用於治療與突變體EGFR相關之癌症。

在一些實施例中，本揭示案提供向患有癌症之個體投與治療有效量之本文所述之EGFR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或其多晶型，該癌症包括(但不限於)肺癌(包括非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC))、結腸直腸癌、胰臟癌、頭頸癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌(gastric cancer)、膀胱癌、神經膠質瘤或胃癌(stomach cancer)。

在一些實施例中，本揭示案提供使用本文所述之EGFR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或其多晶型來製備用於治療癌症之藥劑，該癌症係例如(但不限於)肺癌(包括NSCLC及SCLC)、結腸直腸癌、胰臟癌、頭頸癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌、膀胱癌、神經膠質瘤或胃癌。

在一些實施例中，EGFR抑制劑係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，EGFR抑制劑係化合物(A)之多晶型I。

在一些實施例中，EGFR抑制劑係化合物(A)或化合物(A)之琥珀酸鹽。

在一些實施例中，EGFR抑制劑係呈實質上結晶形式之化合物(A)之琥珀酸鹽。

在一些實施例中，EGFR抑制劑係化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I。

在一些實施例中，本揭示案係關於治療與突變體EGFR或突變體 HER2相關之病症之方法，該方法包括向有需要之患者投與劑量為約80mg至約200mg/天之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係以約40mg至約100mg每天兩次或約80mg至約200mg每天一次之劑量投與。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係以約60mg至約80mg每天兩次或約120mg至約160mg每天一次之劑量投與。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係以約120mg/天或約160mg/天之劑量投與。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係以約60mg或約80mg每天兩次之劑量投與。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係以約60mg每天兩次之劑量投與。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係以約80mg每天兩次之劑量投與。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係以約120mg每天一次之劑量投與。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係以約160mg每天一次之劑量投與。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽呈固體劑型。

在一些實施例中，固體劑型係膠囊或錠劑。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係以28天週期投與。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係以21天週期投與。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽每天投與一或多次(例如每天一次或每天兩次)，至少連續7天。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽每天投與一或多次(例如每天一次或每天兩次)，至少連續21或28天。

在一些實施例中，病症與在外顯子20結構域中具有一或多個插入突變之突變體EGFR相關。

在一些實施例中，病症與在外顯子20結構域中具有一或多個缺失突變之突變體EGFR相關。

在一些實施例中，病症與在外顯子20結構域中具有一或多個插入突變之突變體HER2相關。

在一些實施例中，病症與在外顯子20結構域中具有一或多個缺失突變之突變體HER2相關。

在一些實施例中，病症係與突變體EGFR或突變體HER2相關之癌症。

在一些實施例中，癌症係肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、頭頸癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌或胃癌。

在一些實施例中，癌症係非小細胞肺癌。

在一些實施例中，癌症係乳癌。

在一些實施例中，化合物(A)提供為琥珀酸鹽用於治療與突變體EGFR或突變體HER2相關之病症。

在一些實施例中，化合物(A)提供為琥珀酸鹽之多晶型I用於治療與突變體EGFR或突變體HER2相關之病症。

在一些實施例中，與突變體EGFR或突變體HER2相關之病症之治療進一步包括在治療與突變體EGFR或突變體HER2相關之病症期間在患者中達成等於或大於約40ng/mL之化合物(A)之血漿濃度C₁。

在一些實施例中，在治療與突變體EGFR或突變體HER2相關之病症期間，血漿濃度C₁等於或大於約50ng/mL。

在一些實施例中，在治療與突變體EGFR或突變體HER2相關之病症期間，使血漿濃度C₁維持至少約4小時。

在一些實施例中，本揭示案係關於醫藥組合物，其包含約40mg至約200mg之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，醫藥組合物包含約20mg至約160mg之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，醫藥組合物包含約20mg、約40mg、約60mg、約80mg、約120mg或約160mg之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，醫藥組合物包含約40mg之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，醫藥組合物包含一或多種膠囊或錠劑。

在一些實施例中，醫藥組合物包含一或多種膠囊，其中一或多種膠囊含有化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽且無任何賦形劑。

在一些實施例中，醫藥組合物包含化合物(A)之琥珀酸鹽。

在一些實施例中，醫藥組合物包含化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I。

圖1係化合物(A)之無水游離鹼之多晶型I之XRPD數據。

圖2係化合物(A)之無水游離鹼之多晶型I之DSC曲線。

圖3係化合物(A)之無水游離鹼之多晶型I之TG/DTA曲線。

圖4係化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I之XRPD數據。

圖5係化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I之DSC曲線。

圖6係化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I之TG/DTA曲線。

圖7係化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型III之XRPD數據。

圖8係化合物(A)之氫溴酸鹽之多晶型I之XRPD數據。

圖9係化合物(A)之氫溴酸鹽之多晶型I之DSC曲線。

圖10係化合物(A)之氫溴酸鹽之多晶型I之TG/DTA曲線。

圖11係化合物(A)之鹽酸鹽之多晶型I之XRPD數據。

圖12係化合物(A)之鹽酸鹽之多晶型I之DSC曲線。

圖13係化合物(A)之鹽酸鹽之多晶型I之TG/DTA曲線。

圖14係化合物(A)之硫酸鹽之多晶型I之XRPD數據。

圖15A係化合物(A)之硫酸鹽之多晶型I在第1個加熱週期期間之DSC曲線。

圖15B係化合物(A)之硫酸鹽之多晶型I在第2個加熱週期期間之DSC曲線。

圖16係化合物(A)之硫酸鹽之多晶型I之TG/DTA曲線。

圖17係化合物(A)之甲苯磺酸鹽之多晶型I之XRPD數據。

圖18係化合物(A)之甲苯磺酸鹽之多晶型I之DSC曲線。

圖19係化合物(A)之甲苯磺酸鹽之多晶型I之TG/DTA曲線。

圖20係化合物(A)之甲磺酸鹽之多晶型III之XRPD數據。

圖21係化合物(A)之甲磺酸鹽之多晶型III之DSC曲線。

圖22係化合物(A)之甲磺酸鹽之多晶型III之TG/DTA曲線。

圖23係化合物(A)之草酸鹽之多晶型III之XRPD數據。

圖24係化合物(A)之草酸鹽之多晶型III之DSC曲線。

圖25係化合物(A)之草酸鹽之多晶型III之TG/DTA曲線。

圖26係化合物(A)之富馬酸鹽之多晶型II之XRPD數據。

圖27係化合物(A)之富馬酸鹽之多晶型II之DSC曲線。

圖28係化合物(A)之富馬酸鹽之多晶型II之TG/DTA曲線。

圖29係化合物(A)之富馬酸鹽之多晶型I之XRPD數據。

圖30係化合物(A)之馬尿酸鹽之多晶型I之XRPD數據。

圖31係化合物(A)之馬尿酸鹽之多晶型I之DSC曲線。

圖32係化合物(A)之馬尿酸鹽之多晶型I之TG/DTA曲線。

圖33係在NSCLC患者中每天一次口服投與化合物(A)後化合物(A)之平均血漿濃度-時間曲線。

圖34係在NSCLC患者中每天一次口服投與化合物(A)後化合物(A)之平均血漿濃度-時間曲線。

定義

除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之普通技術人員通常理解之含義相同之含義。因此，以下術語意欲具有以下含義：除非上下文另有明確指示，否則如本說明書及申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數個指示物。

如本文所用，「QD」係指每天一次且「BID」係指每天兩次。

如本文所用，「劑」或「生物活性劑」或「第二活性劑」係指生物、醫藥或化學化合物或其他部分。非限制性實例包括簡單或複雜的有機或無機分子、肽、蛋白質、寡核苷酸、抗體、抗體衍生物、抗體片段、維生素、維生素衍生物、碳水化合物、毒素或化療化合物及其代謝物。可以合成各種化合物，例如小分子及寡聚物(例如寡肽及寡核苷酸)，以及基於各種核心結構之合成有機化合物。此外，各種天然來源可以提供活性化合物，例如植物或動物提取物及諸如此類。熟習此項技術者可以容易地認識到，對於本揭示案之劑之結構性質沒有限制。

如本文所用，「拮抗劑」及「抑制劑」可互換使用，且其係指具有抑制靶蛋白或多肽之生物功能(例如藉由抑制靶蛋白或多肽之活性或表現)之能力之化合物或劑。因此，術語「拮抗劑」及「抑制劑」係在靶蛋白或多肽之生物學作用之背景下定義。雖然本文中之一些拮抗劑特異性地與靶相互作用(例如結合)，但藉由與靶蛋白或多肽之信號轉導路徑之其他成員相互作用來抑制該靶蛋白或多肽之生物活性之化合物亦明確包括在此定義中。由拮抗劑抑制之生物活性之非限制性實例包括與腫瘤之發展、生長或擴散相關之生物活性，或表現為自體免疫疾病之不期望免疫反應。

如本文所用，「抗癌劑」、「抗腫瘤劑」或「化療劑」係指可用於治療腫瘤病況之任何劑。一類抗癌劑包括化療劑。「化療」意指藉由各種方法(包括靜脈內、口服、肌內、腹膜內、膀胱內、皮下、穿皮、頰側或吸入或栓劑形式)向癌症患者投與一或多種化療藥物及/或其他劑。

如本文所用，「細胞增殖」係指細胞分裂導致細胞數量改變之現象。此術語亦涵蓋細胞生長，藉由該細胞生長，細胞形態已經隨著增殖信號而改變(例如，大小增加)。

如本文所用，「投與」所揭示化合物涵蓋使用任一適宜製劑或投與途徑向個體遞送如本文所述之化合物或其前藥或其他醫藥學上可接受之衍生物，如本文所論述。

如本文所用，「共投與」、「與......組合投與」及其語法等效形式，如本文所用，涵蓋向個體投與兩種或更多種劑，使得劑及/或其代謝物同時存在於個體中。共投與包括以單獨組合物同時投與、以單獨組合物在不同時間投與或以其中兩種劑皆存在之單一固定劑量組合物投與。

如本文所用，如應用於生物活性劑之「選擇性抑制(selective inhibition或selectively inhibit)」係指與脫靶信號傳導活性相比該劑經由與靶之直接或間接相互作用選擇性降低靶信號傳導活性之能力。例如，與野生型EGFR相比選擇性抑制外顯子20突變體EGFR之化合物對突變EGFR之活性係該化合物對野生型EGFR同功型之活性的至少約2×(例如，至少約3×、約5×、約10×、約20×、約50×或約100×)。

如本文所用，「活體內」係指在個體體內發生之事件。活體內亦包括在囓齒類動物(例如大鼠、小鼠、豚鼠及諸如此類)中發生之事件。

如本文所用，「活體外」係指發生在個體體外之事件。例如，活體外分析涵蓋在個體體外進行之任何分析。活體外分析涵蓋其中使用活細胞或死細胞之基於細胞之分析。活體外分析亦包括其中不使用完整細胞之無細胞分析。

如本文所用，「突變體EGFR介導之病症」係指涉及與EGFR相關之異常EGFR介導之信號傳導路徑之疾病或病況，該EGFR在其任一外顯子中具有一或多個突變，且包括在外顯子20結構域中具有一或多個突變。在一個實施例中，突變體EGFR在外顯子20結構域中具有一或多個突變。在一些實施例中，突變體EGFR介導之病症可與在外顯子20結構域中具有一或多個突變之EGFR相關。

如本文所用，「突變體HER2介導之病症」係指涉及與HER2相關之異常HER2介導之信號傳導路徑之疾病或病況，該HER2在其任一外顯子中具有一或多個突變，且包括在外顯子20結構域中具有一或多個突變。在一個實施例中，突變體HER2在外顯子20結構域中具有一或多個突變。在一些實施例中，突變體HER2介導之病症可與在外顯子20結構域中具有一或多個突變之HER2相關。

如本文所用，「治療效應」涵蓋如上所述之治療益處。「預防效應」包括延遲或消除疾病或病況之出現，延遲或消除疾病或病況症狀之發作，減緩、停止或逆轉疾病或病況之進展，或其任一組合。

如本文所用，「有效量」或「治療有效量」係指本文所述化合物或醫藥組合物足以實現預期應用之量，包括(但不限於)疾病治療，如下所示。在一些實施例中，有效檢測殺死或抑制癌細胞生長或擴散之量；腫瘤之大小或數量；或癌症之程度、階段、進展或嚴重程度之其他量度。治療有效量可以端視預期應用(活體外或活體內)或正在治療之個體及疾病狀況(例如個體之體重及年齡、疾病狀況之嚴重程度、投與方式及諸如此類)而變化，此可以由熟習此項技術者容易地確定。該術語亦適用於將在靶細胞中誘導特定反應(例如減少細胞遷移)之劑量。具體劑量將端視例如所選特定化合物、個體之物種及其年齡/現有健康狀況或健康狀況之風險、欲遵循之投藥方案、疾病之嚴重程度、是否與其他劑組合投與、投與時間、欲投與之組織以及攜帶之物理遞送系統而變化。

術語「治療(treatment、treating)」、「減輕」、「管控」及「改善」在本文中可互換使用。該等術語係指獲得有益或期望結果(包括但不限於治療益處)之方法。術語「治療益處」係指根除或改善所治療之潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀來達成治療益處，從而在患者中觀察到改進，儘管患者仍可能患有潛在病症。對於「預防益處」，可以將醫藥化合物及/或組合物投與具有罹患特定疾病風險之患者，或報告疾病之一或多種生理症狀之患者，即使可能尚未診斷出此疾病。

術語預期投與之「個體」包括(但不限於)人類(即任何年齡組之男性或女性，例如兒科個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成人個體(例如年輕人、中年人或老年人))及/或其他靈長類動物(例如食蟹猴、恆河猴)；哺乳動物，包括商業上相關之哺乳動物，例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或狗；及/或鳥類，包括商業上相關之鳥類，例如雞、鴨、鵝、鵪鶉及/或火雞。

術語「醫藥學上可接受之形式」包括(但不限於)醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同分異構物、前藥、立體異構物及多晶型。

在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式係醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理之醫學判斷範圍內，適用於與個體之組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類，並且與合理之益處/風險比相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為業內所熟知。例如，Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences(1977)66：1-19中詳細闡述醫藥學上可接受之鹽。本文所提供化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適宜無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例係由無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸或有機酸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或藉由使用本領域中所用之其他方法如離子交換形成之胺基鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯磺酸鹽(besylate)、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。在一些實施例中，可衍生出鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類。

在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。

在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式係「溶劑合物」(例如水合物)。如本文所用，術語「溶劑合物」係指進一步包括化學計量或非化學計量量之由非共價分子間力結合之溶劑之化合物。溶劑合物可為所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽。當溶劑係水時，溶劑合物係「水合物」。醫藥學上可接受之溶劑合物及水合物係例如可以包括1至約100、或1至約10、或1至約2、約3或約4個溶劑或水分子之複合物。應當理解，如本文所用之術語「化合物」涵蓋化合物及化合物之溶劑合物以及其混合物。

在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式係前藥。如本文所用，術語「前藥」係指在活體內轉化產生所揭示化合物或該化合物之醫藥學上可接受之形式之化合物。前藥在投與個體時可以係無活性的，但在活體內例如藉由水解(例如血液中之水解)轉化為活性化合物。在某些情況下，前藥比母體化合物具有改進之物理及/或遞送性質。前藥可增加化合物投與個體時之生物利用度(例如，藉由允許口服投與後增強吸收至血液中)，或相對於母體化合物增強遞送至感興趣之生物隔室(例如腦或淋巴系統)。示例性前藥包括相對於母體化合物具有增強之水溶性或活性轉運通過腸膜之所揭示化合物之衍生物。

術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。醫藥學上可接受之載劑或賦形劑不會破壞所揭示化合物之藥理學活性，並且當以足以遞送治療量之化合物之劑量投與時係無毒的。該等介質及劑於醫藥學活性物質之用途為業內所熟知。除了任何習用介質或劑與活性成分不相容之範圍外，涵蓋其在如本文所揭示之治療組合物中之用途。醫藥學上可接受之載劑及賦形劑之非限制性實例包括糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；可可脂及栓劑蠟；油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，例如聚乙二醇及丙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；無毒相容性潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；著色劑；離型劑；包衣劑；甜味劑、矯味劑及芳香劑；防腐劑；抗氧化劑；離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，例如d-阿托考酚(atocopherol)聚乙二醇1000琥珀酸酯；用於醫藥劑型之表面活性劑，例如Tween或其他類似之聚合物遞送基質；血清蛋白，例如人血清白蛋白；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉及鋅鹽；膠體二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚丙烯酸酯；蠟；及聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物。環糊精如α-、β-及γ-環糊精或化學改質衍生物如羥烷基環糊精(包括2-及3-羥丙基-環糊精)或其他增溶衍生物亦可用於增強本文所述化合物之遞送。

術語「多晶型」或「結晶」係指固體，其中組成原子、分子或離子以規則有序、重複之三維圖案填充，具有高度規則之化學結構。特別地，結晶化合物或鹽可以一或多種結晶形式產生。出於本申請之目的，術語「多晶型」、「多形體」或「結晶形式」係同義的。

術語「溶液」係指含有至少部分溶解之物質之溶劑；並且可能含有不溶解之物質。

術語「XRPD」係指X射線粉末繞射圖案。XRPD之理論之論述可參見Stout及Jensen,X-Ray Structure Determination；A Practical Guide,MacMillan Co.,New York,N.Y.(1968)。

術語「室溫」及「環境溫度」在本文可以互換使用。該等術語係指周圍環境之溫度。

術語「水合物」係指溶劑合物，其中溶劑分子係以所定義化學計量量存在之H₂O，並且包括例如半水合物、一水合物、二水合物及三水合物。

術語「接種」或「接種材料」係指向溶液或混合物中添加少量結晶材料以起始結晶。

「烷基」係指僅由碳及氫原子組成之直鏈或具支鏈飽和烴鏈基團。實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(正丙基、異丙基)、丁基(正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基)等。烷基通常含有1-10個碳原子，例如1-6個碳原子，較佳1-3或1-4個碳原子，且可經取代或不經取代。適宜取代基包括(但不限於)、胺基、雜環烷基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、NO₂、CN、側氧基、醯基、F、Cl、Br等。

「胺基」係指-NRR基團，其中每一R獨立地選自氫及烷基。

「雜環烷基」係指任何5至6員非芳香族環，其可為飽和或不飽和，可經取代或不經取代，且除碳原子外含有至少一個雜原子，例如氮、氧、磷或硫。實例包括(但不限於)四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡咯啶基、1-甲基吡咯啶基、四氫硫苯基、二氫硫苯基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮、吡唑啉基、六氫吡啶基或六氫吡嗪基。在一些實施例中，雜環烷基除碳原子外含有至少一個氮。含氮雜環烷基可視情況地經氧化或四級銨化。適宜取代基包括(但不限於)胺基、烷基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、NO₂、CN、側氧基、醯基、F、Cl、Br等。

化合物(A) 化合物(A)具有以下結構：

化合物(A)之化學名稱係2-[5-(丙烯醯基胺基)-4-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基}-2-甲氧基苯胺基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸丙-2-基酯。

在一些實施例中，化合物(A)提供為游離鹼。

在一些實施例中，化合物(A)提供為游離鹼之多晶型I。

在一些實施例中，化合物(A)提供為化合物(A)之琥珀酸鹽。

在一些實施例中，化合物(A)提供為化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型。

在一些實施例中，化合物(A)提供為化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I。

在一些實施例中，化合物(A)提供為醫藥學上可接受之形式，例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同分異構物或前藥。

化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同分異構物或前藥可根據WO 2015/195228中所述之方法產生，該文獻之全文皆以引用方式併入本文中。

呈游離鹼、琥珀酸鹽或(游離鹼或琥珀酸鹽之)多晶型I之化合物(A)可根據實例1及2製備。

用於製備EGFR抑制劑之製程

在某些實施例中，本揭示案提供用於製備式(I)嘧啶衍生物之製程，如方案I中所概述。

方案I顯示用於製備式(I)化合物之一般途徑。該方法包括：

(i)在約-10℃至約10℃之溫度下在溶劑存在下製備式(I-a)化合物及式(K)苯基磺醯基丙酸之混合物；

(ii)將偶合試劑添加至步驟(i)之反應混合物以形成式 Int-b 化合物；

(iii)視情況地用適宜溶劑(例如乙醇)洗滌步驟(ii)之產物並藉由過濾分離；及

(iv)用鹼處理步驟(ii)之產物或(iii)以生成式(I)化合物。

在某些實施例中，可根據以下方法純化式(I)化合物，該方法包括：

(a)將式(I)化合物溶解或懸浮於溶劑中；

(b)視情況地過濾步驟(a)之溶液；

(c)在約50℃至80℃之間之溫度下加熱步驟(a)或(b)之溶液；

(d)視情況地過濾步驟(c)之溶液；

(e)冷卻步驟(d)之產物；及

(f)分離步驟(e)之固體。

在某些實施例中，步驟a)中之溶劑包含乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷或乙腈。

在方案I之某些實施例中，R¹係烷基；R²係H或烷基；R³係經胺基或雜環烷基取代之烷基；Y係CH₃、Cl、Br、F或OCH₃；且m係0、1、2、3、4或5。

在方案I之某些實施例中，R¹係甲基、乙基、丙基或丁基；R²係H、甲基、乙基、丙基或丁基；且R³係甲基、乙基、丙基或丁基，其各自經胺基或雜環烷基取代；胺基係NR⁴R⁵；R⁴及R⁵獨立地係H或烷基；雜環烷基係吡咯啶-2-基或1-甲基吡咯啶-2-基；Y係CH₃、Cl、Br、F或OCH₃；且m係0、1、2、3、4或5。

在方案I之某些實施例中，R¹係異丙基；R²係H或甲基；R³係經NR⁴R⁵取代之乙基；R⁴及R⁵獨立地係H或甲基；或R³係經吡咯啶-2-基或1-甲基吡咯啶-2-基取代之甲基；且m係0。

在方案I中之式(I)之某些實施例中，R¹係異丙基；R²係甲基；R³係經NR⁴R⁵取代之乙基；且R⁴及R⁵係甲基。

在方案I中之式(I)之某些實施例中，R¹係異丙基；R²係H；R³係經NR⁴R⁵取代之乙基；且R⁴及R⁵係甲基。

在方案I中之式(I)之某些實施例中，R¹係異丙基；R²係甲基；R³係經NR⁴R⁵取代之乙基；R⁴係H；且R⁵係甲基。

如方案I中所顯示，將式(I-a)化合物與式(K)之苯基磺醯基丙酸混合。式(K)化合物可自市售來源獲得或根據熟習此項技術者已知之方法製備。步驟(i)中之適宜溶劑可為二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、乙酸異丙酯(IPAc)、環戊基甲基醚(CPME)及二噁烷。在一個實施例中，適宜溶劑係無水二氯甲烷。將步驟(i)之混合物冷卻至低於約10℃之溫度，例如約8℃、約5℃、約2℃、約0℃、約-5℃或約-10℃。

在步驟(ii)中，在維持內部溫度低於約10℃的同時，用鹼(例如胺)處理混合物且然後將偶合試劑添加至混合物以形成式 Int-b 化合物。步驟(ii)中之鹼包含N,N-二異丙基乙胺(DIEA)、三乙胺(TEA)、1,8-二氮雜二環(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜二環(4.3.0)壬-5-烯(DBN)及N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)。

適宜偶合試劑可為丙基膦酸酐(T3P)、亞硫醯氯(SOCl₂)、N,N’-二異丙基碳化二亞胺(DIC)、羰基二咪唑(CDI)、光氣(COCl₂)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)。

在某些實施例中，偶合試劑係丙基膦酸酐。

在一個實施例中，偶合試劑係包含50% w/w丙基膦酸酐及溶劑之溶液，該溶劑係例如THF、2-MeTHF、IPAc、CPME或二噁烷。

在步驟(iii)中，用鹼處理式 Int-b 化合物。端視所用之鹼，步驟(iii)之溫度可自約-10℃至約90℃變化。

在某些實施例中，步驟(iii)中之鹼係三甲基矽醇鉀(KOSi(CH₃)₃)以提供式(I)化合物。反應可在約-5℃至約5℃之溫度下(例如約-5℃至約0℃、約0℃至約2℃或約2℃至約5℃)在溶劑(例如四氫呋喃、乙腈(MeCN)、丙酮、2-MeTHF、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)或二甲基乙醯胺(DMAc))存在下進行。

在某些實施例中，在約40℃至約90℃之溫度下(例如約50℃至約60℃、約60℃至約70℃、約70℃至約80℃或約80℃至約90℃)在溶劑(例如四氫呋喃、MeCN、丙酮、2-MeTHF、DMSO、DMF、DMAc)存在下，步驟(iii)中之鹼係選自NaOH、DBU、KOt-Bu、NaOt-Bu、LiOt-Bu、DBN、KOH及LiOH。

在一個實施例中，本揭示案提供用於製備化合物(A)之嘧啶衍生物之製程，如方案II中所述。

方案II

在方案II中，將化合物(Int-4)與式(K)之苯基磺醯基丙酸合併。該混合物係在溶劑存在下在約-10℃至約50℃之溫度下(例如約-10℃至約-5℃、約-5℃至約0℃、約0℃至約5℃、約5℃至約10℃、約10℃至約20℃、約20℃至約30℃、約30℃至約40℃或約40℃至約50℃)製備。

在維持溫度低於約10℃的同時，將鹼(例如胺，包括但不限於N,N-二異丙基乙胺、TEA、DBU、DBN或NMP)添加至混合物，然後添加偶合試劑(例如丙基膦酸酐(T3P)、SOCl₂、DIC、CDI、COCl₂或EDC)以形成化合物(Int-5)。用鹼(例如KOSi(CH₃)₃)處理化合物(Int-5)以提供化合物(A)。反應可在約-5℃至約5℃之溫度下(例如約-5℃至約0℃、約0℃至約2℃或約2℃至約5℃)在溶劑(例如四氫呋喃、MeCN、丙酮、2-MeTHF、DMSO、DMF、DMAc)存在下進行。

在某些實施例中，藉由在約40℃至約90℃之溫度下(例如約50℃至約60℃、約60℃至約70℃、約70℃至約80℃或約80℃至約90℃)在適宜溶劑(例如四氫呋喃、MeCN、丙酮、2-MeTHF、DMSO、DMF、DMAc)存在下用選自NaOH、DBU、KOt-Bu、NaOt-Bu、LiOt-Bu、DBN、KOH及/或LiOH之鹼處理 (Int-5)來製備化合物(A)。

在某些實施例中，化合物(A)可根據以下方法來純化，該方法包括：

(a)將式(I)化合物溶解或懸浮於溶劑中；

(b)視情況地過濾步驟(a)之溶液；

(c)在約50℃至80℃之間之溫度下加熱步驟(a)或(b)之溶液；

(d)視情況地過濾步驟(c)之溶液；

(e)冷卻步驟(d)之產物；及

(f)分離步驟(e)之固體。

在某些實施例中，經純化化合物(A)呈實質上結晶形式。

在某些實施例中，經純化化合物(A)係結晶多晶型I。

在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係乙酸乙酯。

在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係乙酸異丙酯。

在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係四氫呋喃或甲基四氫呋喃。

在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係二噁烷。

在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係二氯甲烷。

在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係乙腈。

在某些實施例中，將步驟(a)或(b)之混合物溶液加熱至約60℃至75℃之間之溫度。

在某些實施例中，步驟(d)之過濾係在在約50℃至80℃之間之溫度下進行。

在某些實施例中，步驟(d)之過濾係在約60℃至75℃之間之溫度下進行。

在某些實施例中，將步驟(e)之產物冷卻至約10℃至0℃之間之溫度。

在某些實施例中，藉由過濾分離步驟(f)中之固體，視情況地用適宜溶劑(例如EtOH)洗滌並在真空下乾燥以提供經純化之化合物(A)。

式(I)化合物及化合物(A)能夠抑制突變體EGFR蛋白。其可根據WO 2015/195228中所述之方法製備，該文獻之全文皆以引用方式併入本文中。在WO 2015/195228中，式(I)嘧啶衍生物之製備使用丙烯酸。丙烯酸具有式CH₂=CHCOOH。丙烯酸在儲存時容易聚合。因此，此方法在使用前需要分餾。此外，產物需要經由層析純化。因此，此純化過程限制了大規模生產。

醫藥組合物之製造給化學家及化學工程師帶來了許多挑戰。該等挑戰之一係關於大量試劑之處置及大規模反應之控制，最終產品之處置提出了與最終活性產品本身之性質相關之特殊挑戰。理想之製程係產品能夠以高產率製備並且能夠容易分離。

本揭示案提供了兩步製程，即使用市售磺醯基丙酸形成及消除醯胺。每一步提供固體化合物，分離產率>90%。該製程消除了層析純化。所得產物能夠容易地自結晶中分離，以提供穩定之結晶形式，從而確保一致之處理參數及醫藥品質。

醫藥鹽及製劑

儘管式(I)化合物或化合物(A)之游離鹼在抑制突變體EGFR蛋白方面係有效的，但其可以醫藥鹽之形式投與。合適之鹽提供良好之溶解性、良好之穩定性及非吸濕性，其皆係藥物製劑必須考慮之性質。活性成分之穩定性在製造製程之每個步驟中皆至關重要，包括散裝儲存、投與設計配方、長期儲存等。該等步驟中之每一步皆可能受到各種溫度及濕度環境條件之影響。

在某些實施例中，本揭示案提供式(I)化合物或化合物(A)之醫藥鹽。該等鹽之非限制性實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、琥珀酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、戊二酸鹽、酮戊二酸鹽、L-酒石酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲酸鹽、己二酸鹽、丙酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、抗壞血酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽及丙二酸鹽。

在某些實施例中，該等鹽之非限制性實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽及琥珀酸鹽。

在某些實施例中，非限制性實例係琥珀酸鹽。

在某些實施例中，非限制性實例係富馬酸鹽。

式(I)化合物之醫藥鹽可根據熟習此項技術者已知之程序製備。或者，可首先將式(I)化合物與酸在溶劑存在下合併。可將混合物加熱至約30℃至約100℃之溫度，例如約25℃至約50℃、約35℃至約55℃、約45℃至約55℃、約50℃至約75℃、約50℃至約100℃及約60℃至約85℃。將混合物攪拌足夠時間(例如約1小時至約5小時)後，然後將其冷卻至周圍環境之溫度或低於10℃之溫度，例如約0℃至約室溫、約0℃至約10℃及約15℃至約室溫。

在某些實施例中，溶劑可為醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。在其他實施例中，溶劑可為非醇溶劑，包括(但不限於)DCM、EtOAc、THF、二乙醚、丙酮、庚烷或乙腈。在另一實施例中，溶劑可為前述溶劑中任兩者或更多者之混合物。

在某些實施例中，化合物(A)可與鹽酸、氫溴酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、富馬酸、馬尿酸或琥珀酸組合以形成相應鹽。

在某些實施例中，本文闡述化合物(A)之鹽酸鹽。

在某些實施例中，本文闡述化合物(A)之氫溴酸鹽。

在某些實施例中，本文闡述化合物(A)之硫酸鹽。

在某些實施例中，本文闡述化合物(A)之甲苯磺酸鹽。

在某些實施例中，本文闡述化合物(A)之甲磺酸鹽。

在某些實施例中，本文闡述化合物(A)之草酸鹽。

在某些實施例中，本文闡述化合物(A)之富馬酸鹽。

在某些實施例中，本文闡述化合物(A)之馬尿酸鹽。

在某些實施例中，本文闡述化合物(A)之琥珀酸鹽。

在某些實施例中，本文闡述化合物(A)之單琥珀酸鹽。

在某些實施例中，本文闡述化合物(A)之無水單琥珀酸鹽。

方案III概述用於製備化合物(A)之單琥珀酸鹽之方法。

方案III包括以下步驟：

(a) 在溶劑存在下混合化合物(A)與琥珀酸，

(b) 加熱步驟(a)之混合物，

(c) 視情況地，拋光過濾步驟(b)之混合物，

(d) 視情況地，將接種材料添加至步驟(b)或(c)之混合物，

(e) 視情況地使混合物熱循環，

(f) 冷卻混合物，

(g) 收集固體，及

(h) 乾燥固體。

在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係丙酮、丙酮/水(3：1)、乙腈、茴香醚、甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、甲醇及水(3：1)之混合物、2-甲氧基乙醇、甲基四氫呋喃、四氫呋喃、四氫呋喃及水(3：1)之混合物、甲基四氫呋喃及水(96：4)之混合物、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、N-甲基-2-吡咯啶酮或其混合物。

在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或1-丁醇。

在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係乙醇。

在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係茴香醚。

在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係甲基乙基酮。

在某些實施例中，步驟(a)中之溶劑係乙酸乙酯。

在步驟(b)中，將步驟(a)之混合物加熱至約30℃至約100℃之溫度。

在某些實施例中，將步驟(a)之混合物加熱至約35℃至約55℃之溫度。

在某些實施例中，將步驟(a)之混合物加熱至約45℃至約55℃之溫度。

在某些實施例中，將步驟(a)之混合物加熱至約50℃至約75℃之溫度。

在某些實施例中，將步驟(b)之混合物視情況地拋光過濾以自本體溶液去除不期望顆粒。

在某些實施例中，將少量接種材料添加至步驟(b)之混合物或步驟(c)之混合物(當使用步驟(c)時)。

然後將所得混合物視情況地置於「熱循環」條件下持續一段時間。

術語「熱循環」係指以預定速率交替加熱及冷卻混合物，例如1℃/分鐘、2℃/分鐘、3℃/分鐘、5℃/分鐘、10℃/分鐘等。

在某些實施例中，熱循環之速率為約0.1至約0.5℃/分鐘。

在某些實施例中，熱循環之速率為約0.1至約0.3℃/分鐘。

在某些實施例中，熱循環之速率為約0.2至約0.3℃/分鐘。

在某些實施例中，熱循環之速率為約0.2至約0.4℃/分鐘。

在某些實施例中，熱循環之速率為約0.3至約0.5℃/分鐘。

在使混合物熱循環一段時間(例如約1小時至約5小時)後，將混合物冷卻至周圍環境之溫度或低於10℃之溫度且藉由過濾收集固體琥珀酸鹽。

在某些實施例中，化合物(A)之琥珀酸鹽可根據以下方法製備，該方法包括：

(i)在溶劑存在下混合化合物(A)與琥珀酸；

(ii)在環境溫度至約80℃或約70℃或至約40℃之溫度下加熱步驟(i)之混合物，

(iii)視情況地，拋光過濾步驟之混合物，

(iv)視情況地，將少量結晶琥珀酸鹽作為接種材料添加至混合物，

(v)視情況地使混合物在40℃-80℃之間、或40℃-80℃之間、或環境及40℃之間之溫度下熱循環，

(vi)將步驟(v)之反應混合物冷卻至環境溫度或環境溫度以下；及

(vii)收集固體以提供化合物(A)之琥珀酸鹽。

在某些實施例中，化合物(A)之琥珀酸鹽係根據方案III製備，呈實質上結晶形式，表徵為多晶型I。

在某些實施例中，步驟(i)之溶劑係丙酮、丙酮/水(3：1)、乙腈、茴香醚、甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、甲醇及水(3：1)、2-甲氧基乙醇、四氫呋喃、四氫呋喃及水(3：1)、甲基四氫呋喃、甲基四氫呋喃及水(96：4)、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、N-甲基-2-吡咯啶酮或其混合物。

在某些實施例中，溶劑係乙醇。

在某些實施例中，溶劑係甲基四氫呋喃。

在某些實施例中，溶劑係茴香醚。

在某些實施例中，溶劑係甲基乙基酮。

多晶型及製劑

在某些實施例中，本揭示案提供呈實質上結晶形式之游離鹼化合物(A)。

在某些實施例中，本揭示案提供呈實質上結晶形式之化合物(A)之鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽及琥珀酸鹽。

在某些實施例中，本揭示案提供呈實質上結晶形式之化合物(A)之琥珀酸鹽。

在某些實施例中，本揭示案提供呈實質上結晶形式之化合物(A)之富馬酸鹽。

術語「實質上結晶形式」係指至少特定重量百分比之化合物(A)或其鹽係結晶。特定重量百分比包括至少約50%、60%、70%、75%、80%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%及99.9%。

當使用一或多個以角度2θ給出之XRPD峰來鑑定化合物之結晶形式時，2θ值中之每一者應理解為意指給定值±0.2°，除非另外表示為例如給定值±0.3。

除非另外表示，否則當使用一或多個溫度自DSC曲線(例如，吸熱轉變之開始、熔融等)來鑑定化合物之結晶形式時，每個溫度值應理解為意指給定值±2℃。

在某些實施例中，本揭示案提供游離鹼化合物(A)之多晶型I。

在一些實施例中，游離鹼化合物(A)之多晶型I具有X射線粉末繞射圖案，該圖案具有以約6.1±0.20°、15.4±0.20°、16.0±0.20°及22.1±0.20°處之 °2-θ表示之特徵峰。

在一些實施例中，游離鹼化合物(A)之多晶型I具有X射線粉末繞射圖案，該圖案具有以約6.1±0.20°、8.7±0.20°、12.2±0.20°、12.6±0.20°、15.4±0.20°、15.6±0.20°、16.0±0.20°、22.1±0.20°及25.3±0.20°處之°2-θ表示之特徵峰。

在一些實施例中，游離鹼化合物(A)之多晶型I具有X射線粉末繞射圖案，該圖案具有以約6.1±0.20°、8.7±0.20°、9.5±0.20°、10.1±0.20°、11.6±0.20°、12.2±0.20°、12.6±0.20°、15.4±0.20°、15.6±0.20°、16.0±0.20°、16.3±0.20°、18.7±0.20°、20.5±0.20°、22.1±0.20°及25.3±0.20°處之°2-θ表示之特徵峰。

在某些實施例中，本揭示案提供具有XRPD之游離鹼化合物(A)之多晶型I，如圖1中所顯示。

在一些實施例中，游離鹼化合物(A)之多晶型I可藉由以下方式製備：使游離鹼溶解於適宜溶劑(包括但不限於二氯甲烷)中。然後將所得溶液過濾並蒸發至乾燥以獲得游離鹼化合物(A)之多晶型I。

在某些實施例中，本揭示案提供化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I。

在一些實施例中，化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I具有X射線粉末繞射圖案，該圖案具有以約8.3±0.20°、9.9±0.20°、11.7±0.20°及22.5±0.20°處之°2-θ表示之特徵峰。

在一些實施例中，化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I具有X射線粉末繞射圖案，該圖案具有以約8.3±0.20°、9.9±0.20°、11.7±0.20°、14.3±0.20°、15.3±0.20°、18.6±0.20°、19.4±0.20°、21.9±0.20°、22.5±0.20°及25.2±0.20°處之°2-θ表示之特徵峰。

在一些實施例中，化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I具有X射線粉末繞射圖案，該圖案具有以約8.3±0.20°、9.9±0.20°、11.4±0.20°、11.7±0.20°、14.3±0.20°、15.3±0.20°、18.6±0.20°、19.4±0.20°、19.9±0.20°、21.9±0.20°、22.5±0.20°、22.8±0.20°、23.8±0.20°、25.2±0.20°及25.6±0.20°處之°2-θ表示之特徵峰。

在一些實施例中，化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I具有X射線粉末繞射圖案，該圖案具有如圖4中所顯示以°2-θ表示之特徵峰。

在一些實施例中，化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I可根據以下方法製備：

1)混合化合物(A)之琥珀酸鹽與溶劑或溶劑混合物，

2)加熱混合物或使混合物熱循環，

3)視情況地，添加少量化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I作為接種材料，

4)攪拌混合物溶液，

5)冷卻混合物，及

6)收集結晶。

在某些實施例中，步驟(1)中之溶劑係丙酮、丙酮/水(3：1)、乙腈、茴香醚、甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、甲醇及水(3：1)、2-甲氧基乙醇、四氫呋喃、四氫呋喃及水(3：1)、甲基四氫呋喃、甲基四氫呋喃及水(96：4)、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、N-甲基-2-吡咯啶酮或其混合物。

在某些實施例中，溶劑係乙醇。

在某些實施例中，溶劑係乙酸乙酯。

在某些實施例中，溶劑係丙酮。

在某些實施例中，溶劑係乙腈。

在某些實施例中，溶劑係四氫呋喃或甲基四氫呋喃。

在某些實施例中，將混合物加熱至約30℃至約100℃之溫度，例如約35℃至約55℃、約45℃至約55℃或約50℃至約75℃。

或者，將混合物以約1℃/分鐘或2℃/分鐘或3℃/分鐘之速率置於約30℃至約100℃之間之溫度(例如約50℃至約75℃)之熱循環條件下。在足夠長之時間(例如約1小時至約5小時)後，將反應混合物冷卻至周圍環境之溫度或低於10℃之溫度且藉由過濾收集結晶琥珀酸鹽。

在某些實施例中，熱循環之速率為約0.1至約0.5℃/分鐘、約0.1至約0.3℃/分鐘、約0.2至約0.3℃/分鐘、約0.2至約0.4℃/分鐘、或約0.3至約0.5℃/分鐘。

在一些實施例中，作為該製程中之接種材料之化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I的量為非結晶固體之約0.1重量%至約5重量%。在一些實施例中，作為接種材料之多晶型I之量為非結晶固體之約0.5%至約1重量%。在一些實施例中，作為接種材料之多晶型I之量為非結晶固體之約1%至約3重量%。在一些實施例中，作為接種材料之結晶圖案B之量為非結晶固體之約0.1重量%、0.5重量%、1重量%、1.5重量%、2重量%、2.5重量%、3重量%、3.5重量%、4重量%、4.5重量%、5重量%、5.5重量%、6重量%、6.5重量%、7重量%、7.5重量%、8重量%、8.5重量%、9重量%、9.5重量%、10重量%、10.5重量%、11重量%、11.5重量%、12重量%、12.5重量%、13重量%、13.5重量%、14重量%、14.5重量%、15重量%、15.5重量%、16重量%、16.5重量%、17重量%、17.5重量%、18重量%、18.5重量%、19重量%、19.5重量%或20重量%。

在一些實施例中，用於收集結晶之步驟(6)可藉由過濾、視情況地然後在減壓下乾燥來達成。

在一些實施例中，該製程之足夠時間量為1小時至24小時。在其他實施例中，足夠時間量為約4、6、8、10、12、14或16小時。

醫藥組合物

在某些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽(包括琥珀酸鹽)或多晶型可配製為以固體或液體形式投與之醫藥組合物，包括適於以下之彼等形式：口服投與，例如錠劑、膠囊、濃注、粉劑、顆粒劑或糊劑；非經腸投與，包括靜脈內、動脈內、皮下、肌內、血管內、腹膜內或輸注，例如無菌溶液或懸浮液或持續釋放製劑；局部應用，例如施加至皮膚上之乳膏、軟膏或控制釋放貼劑或噴霧劑；陰道內或直腸內，例如陰道環、乳膏、支架或泡沫；舌下；經眼；肺部；藉由導管或支架進行局部遞送；鞘內或經鼻。

在一些實施例中，醫藥組合物包含化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽(包括琥珀酸鹽)或多晶型及視情況地一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑(包括惰性固體稀釋劑及填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括第二活性劑，例如另一治療劑(例如化療劑)。

在一些實施例中，組合物包含化合物(A)及醫藥學上可接受之載劑，如本文所用，該載劑包括任何及所有溶劑、稀釋劑或其他媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及諸如此類，適合於期望之特定劑型。

在一些實施例中，組合物包含填充在膠囊中之化合物(A)，不含任何賦形劑。例如，化合物(A)或化合物(A)之琥珀酸鹽或化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I可以直接填充至硬明膠膠囊中，不含賦形劑。

在一些實施例中，組合物可配製為不含賦形劑之膠囊內藥物。

在某些實施例中，膠囊內藥物組合物包含化合物(A)之琥珀酸鹽，其等效於20mg之化合物(A)之游離鹼。

在某些實施例中，膠囊內藥物組合物包含化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I，其等效於20mg之化合物(A)之游離鹼。

在某些實施例中，膠囊內藥物組合物包含化合物(A)之琥珀酸鹽，其等效於40mg之化合物(A)之游離鹼。

在某些實施例中，膠囊內藥物組合物包含化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I，其等效於40mg之化合物(A)之游離鹼。

可用於醫藥組合物中之適宜水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物、植物油(如橄欖油)及可注射之有機酯(如油酸乙酯)。可以藉由例如使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散體之情況下藉由維持所需之粒度以及藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。

該等組合物亦可以含有佐劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、潤滑劑及/或抗氧化劑。藉由納入各種抗細菌及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類)，可以確保防止微生物對化合物(A)之作用。亦期望在組合物中納入等滲劑，例如糖、氯化鈉及諸如此類。此外，可注射醫藥形式之延長吸收可以藉由納入延遲吸收之劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來實現。

製備該等製劑或組合物之方法包括將化合物(A)及/或化療劑與載劑及視情況地一或多種輔助成分結合之步驟。通常，製劑係藉由將化合物(A)與液體載劑或細碎之固體載劑或兩者均勻緊密地結合、然後(若需要)使產物成型來製備。

該等醫藥組合物之製備為業內所熟知。參見例如Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G編輯，Handbook of Clinical Drug Data，第10版，McGraw-Hill,2002；Pratt及Taylor編輯，Principles of Drug Action，第3版，Churchill Livingston,New York,1990；Katzung編輯，Basic and Clinical Pharmacology，第9版，McGraw Hill,2003；Goodman及Gilman編輯，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill,2001；Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams & Wilkins.,2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia，第32版(The Pharmaceutical Press,London,1999)；該等文獻之全文皆以引用方式併入本文中。

劑型

化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽(包括琥珀酸鹽)或多晶型可以醫藥學上可接受之組合物之形式遞送，該組合物包含治療有效量之化合物(A)及視情況地一或多種其他治療劑(例如化療劑)，視情況地與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑配製在一起。在一些實施例中，劑型中可以僅包含不含另一治療劑之化合物(A)。在一些情況下，化合物(A)及另一治療劑係以單獨醫藥組合物投與，並且可以(例如，由於不同之物理及/或化學特徵)藉由不同之途徑投與(例如，一種治療劑可以口服投與，而另一種可以靜脈內投與)。在其他情況下，化合物(A)及另一治療劑可以分開投與，但藉由相同之途徑(例如，皆口服或皆靜脈內)。在其他情況下，化合物(A)及另一治療劑可以相同之醫藥組合物(例如，固定劑量組合)投與。

所選劑量值將取決於多種因素，包括例如病況之嚴重程度、投與途徑、投與時間、治療持續時間、與化合物(A)組合使用之其他藥物、化合物及/或材料之投與、所治療患者之年齡、性別、體重、病況、一般健康狀況及既往病史以及醫學領域中眾所周知之類似因素。

化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽(包括琥珀酸鹽)之劑量遞增研究闡述於以下實施例中。該等研究用於確定化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽(包括琥珀酸鹽)之合適劑量。如下所述，在40mg(游離鹼)QD隊列中，報導了用琥珀酸鹽形式之化合物(A)治療之個體之疾病穩定。在一些實施例中，化合物(A)之琥珀酸鹽之劑量等效於約40mg、80mg、120mg或160mg/天之化合物(A)之游離鹼。亦給予患者高達180mg/天且在此劑量下達成反應。因此，在某些實施例中，以化合物(A)之琥珀酸鹽形式投與之化合物(A)之劑量小於約200mg/天。在一個實施例中，劑量範圍為約40mg至約200mg/天之化合物(A)。在一些實施例中，劑量範圍為約80mg至約160mg/天之化合物(A)。在一些實施例中，劑量範圍為約120mg至約160mg/天之化合物(A)。該等範圍內之具體劑量包括每天40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg及200mg之化合物(A)。在一些實施例中，本文所用之劑量係以化合物(A)之琥珀酸鹽形式或以化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I形式投與。

如本文所用，在投藥方案中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之形式之劑量量(例如毫克(mg))係指呈游離鹼形式之化合物(A)之重量。類似地，本文所述醫藥組合物中化合物(A)或其醫藥學上可接受之形式之重量係指呈游離鹼形式之化合物(A)之重量。可以相應地計算投藥方案或醫藥組合物中化合物(A)之醫藥學上可接受之形式(例如鹽、水合物等)之相應重量。

本文所述醫藥組合物中活性成分之實際劑量值可以發生變化，以便獲得有效達成特定患者、組合物及投與方式之期望治療反應之活性成分之量，而對患者沒有毒性。在一些情況下，低於上述範圍下限之劑量值可能係足夠的，而在其他情況下，可以使用更大之劑量而不會引起任何有害之副作用，例如藉由將該等更大劑量分成幾個小劑量以便全天投與。

在一些實施例中，化合物(A)可以每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一次、兩週一次或另一間歇時間表投與。投與時間表可以包括「藥物假期」，即藥物可以投與兩週、停藥一週，或投與三週、投與一週或投與四週、停藥一週等，或連續，沒有藥物假期。在一些實施例中，化合物(A)係以28天週期每天投與。在其他實施例中，化合物(A)係以21天週期每天投與。在一些實施例中，每天投與(例如，每天一次或每天兩次)化合物(A)，至少連續三天(例如，至少連續5天、至少連續7天、至少連續14天、至少連續21天或至少連續28天)。化合物(A)可以口服、直腸、非經腸、靜脈內、腹膜內、局部、穿皮、肌內、皮下、池內、陰道內、鼻內、舌下、頰側或任何其他途徑投與。

在一些實施例中，化合物(A)可以多個劑量投與。投藥可為每天一次、兩次、三次、四次、五次、六次或六次以上。在一個較佳實施例中，投藥係每天一次或每天兩次。例如，化合物(A)之劑量可為60mg每天兩次、80mg每天兩次、120mg每天一次或160mg每天一次。投藥可為約每月一次、約每兩週一次、約每週一次或約每隔一天一次。在一些實施例中，化合物(A)及另一劑一起投與約每天一次至約每天6次。例如，化合物(A)可以無限期地每週(例如每週一)或連續數週(例如4-10週)每天投與一或多次。或者，可以每天投與一段時間(例如，2-10天)，然後一段時間(例如，1-30天)，不投與化合物，該週期無限期重複或重複給定次數，例如4-10個週期。作為實例，化合物(A)可以每天投與達5天，然後停藥9天，然後每天再投與5天，然後停藥9天，以此類推，無限期重複該週期，或總共投與4-10次。在一些實施例中，化合物(A)及劑之投與持續少於約7天。在又一些實施例中，投與持續超過約6天、約10天、約14天、約28天、約2個月、約6個月或約1年。在一些情況下，只要有必要，即可以達成並維持連續投藥。

只要有必要，即可持續投與如本文揭示之醫藥組合物。在一些實施例中，化合物(A)可以投與超過約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約14天、約21天或約28天。在一些實施例中，如本文揭示之劑可以投與少於約28天、約21天、約14天、約7天、約6天、約5天、約4天、約3天、約2天或約1天。在一些實施例中，化合物(A)可以持續長期投與，例如用於治療慢性效應。

在一些實施例中，該方法進一步包括在患者中達成化合物(A)之血漿濃度C₁。在一些實施例中，C₁等於或大於約20ng/mL，例如等於或大於30ng/mL、等於或大於約40ng/mL或等於或大於約50ng/mL。在一些實施例中，維持血漿濃度等於或大於濃度C₁持續至少約4小時、例如至少約6小時、至少約8小時、至少約12小時、至少約18小時或至少約24小時。在一些實施例中，在患者中血漿濃度不會上升至化合物(A)之血漿濃度C₂以上。在一些實施例中，C₂等於或小於約100ng/mL，例如等於或小於約80ng/mL或等於或小於約60ng/mL。在一些實施例中，化合物(A)之血漿濃度可介於約20-100ng/mL、約20-80ng/mL、約20-60ng/mL、約40-100ng/mL、約40-80ng/mL、約40-60ng/mL、約50-100ng/mL、約50-80ng/mL或約50-60ng/mL之間且可維持在一定範圍內達至少約4小時、至少約6小時、至少約8小時、至少約12小時、至少約18小時或至少約24小時。實例4及圖2A及圖2B圖解說明提供為化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I之化合物(A)之藥物代謝動力學研究。

由於化合物(A)可以與其他治療(例如其他化療劑、輻射或手術)組合投與，因此每種劑或療法之劑量可以低於單劑療法之相應劑量。

當化合物(A)以包含一或多種劑之醫藥組合物投與，並且一或多種劑之半衰期短於化合物(A)時，可以相應地調整劑及化合物(A)之單位劑型。

化合物(A)可以一或多種單位劑量，例如以膠囊或錠劑投與，以達成期望劑量。例如，化合物(A)之單位劑量可為5mg、20mg或40mg。作為實例，對於160mg日劑量，可向患者投與8個20mg膠囊或4個40mg膠囊。包含化合物(A)之醫藥組合物可為單個單位劑量或多個單位劑量。例如，包含160mg化合物(A)之醫藥組合物可為包含160mg化合物(A)之單個單位劑量(例如一個膠囊)或可為包含160mg化合物(A)之聚集體(例如4個40mg膠囊)之多個單位劑量(例如多個膠囊)。

在某些實施例中，化合物(A)、其鹽(包括琥珀酸鹽)及其多晶型可以下列方式投與：口服、非經腸、藉由吸入噴霧劑、局部、直腸、鼻、頰側、陰道或藉由植入之貯器。如本文所用術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在某些實施例中，組合物係口服投與。在某些實施例中，組合物係以靜脈內或皮下投與。

治療方法

化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽(包括琥珀酸鹽)或多晶型能夠抑制突變體EGFR及/或HER2蛋白。例如，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽可抑制突變體EGFR蛋白，例如在外顯子20結構域中具有一或多個突變之EGFR。在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽選擇性抑制突變體EGFR，例如相對於野生型EGFR具有一或多個外顯子20突變之EGFR。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽選擇性抑制突變體EGFR，例如具有外顯子20點突變以及外顯子19或外顯子21突變之EGFR。因此，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽可有效地改善與突變體EGFR活性相關之疾病及病症。在另一實例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽可抑制突變體HER2蛋白，例如在外顯子20結構域中具有一或多個突變之HER2。

在一些實施例中，其他EGFR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性抑制突變體EGFR，例如具有外顯子20點突變以及外顯子19或外顯子21突變之EGFR。

在一些實施例中，EGFR抑制劑可選自2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯(化合物B)及2-((5-丙烯醯胺基-2-甲氧基-4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)-胺基)苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯(化合物C)或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療與突變體EGFR或突變體HER2相關之疾病及病症。化合物(B)及(C)或其醫藥學上可接受之鹽可根據WO 2015/195228中所述之方法產生，該文獻之全文皆以引用方式併入本文中。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽選擇性抑制突變體HER2，例如相對於野生型EGFR具有一或多個外顯子20突變之HER2。因此，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽可有效地改善與突變體HER2活性相關之疾病及病症。

本文闡述組合物，其包含化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。

在一些實施例中，組合物包含化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽，填充於不含賦形劑之膠囊中。

一些實施例提供用於治療本文所述疾病或病症之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。

一些實施例提供用於治療個體之外顯子20突變體EGFR介導之病症之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。

一些實施例提供用於治療個體之外顯子20突變體HER2介導之病症之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。

一些實施例提供化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之用途，其用於治療個體之本文所述之疾病或病症。

在一些實施例中，疾病或病症與外顯子20突變體EGFR相關。

在一些實施例中，疾病或病症與個體之外顯子20突變體HER2病症相關。

一些實施例提供化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物之用途，其用於製造用來治療個體之本文所述之疾病或病症之藥劑。

在一些實施例中，疾病或病症係癌症，即癌症與突變體EGFR或突變體HER2相關。在一些實施例中，癌症與在外顯子20結構域中具有一或多個突變之突變體EGFR相關。例如，癌症與在外顯子20結構域中具有一或多個插入突變之突變體EGFR相關；或癌症與在外顯子20結構域中具有一或多個缺失突變之突變體EGFR相關；或癌症與具有一或多個點突變之突變體EGFR相關。在一些實施例中，癌症與突變體HER2相關。在一些實施例中，癌症與在外顯子20結構域中具有一或多個突變之突變體HER2相關。例如，癌症與在外顯子20結構域中具有一或多個缺失突變之突變體HER2相關；或癌症與具有一或多個點突變之突變體HER2相關。

在一些實施例中，癌症係選自非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、頭頸癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌及胃癌。例如，癌症係非小細胞肺癌；或癌症係乳癌。在某些實施例中，癌症係非小細胞肺癌。

在一些實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含約20mg至約200mg(例如約20、40、60、80、120、160或180mg)之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽。在一個特定實施例中，醫藥組合物係約40mg之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，醫藥劑量係以一或多種膠囊或錠劑投與。

特定實施例係包含60mg、80mg、120mg或160mg之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥劑量方案。在一些實施例中，劑量為約120mg。在一些實施例中，劑量為約160mg。

在一些實施例中，醫藥劑量方案係用於口服投與之固體劑型，例如膠囊或錠劑(包括一或多種膠囊或錠劑)。在一些實施例中，醫藥劑量係以每天一次投與；或者，醫藥劑量可以每天兩次投與。

在一些實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽呈液體劑型。

一個特定實施例係治療與在外顯子20結構域中具有一或多個插入之突變體EGFR相關之非小細胞肺癌之方法，該方法包括以60mg每天兩次之劑量向有需要之患者投與化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽。

另一特定實施例係治療與在外顯子20結構域中具有一或多個插入之突變體EGFR相關之非小細胞肺癌之方法，該方法包括以80mg每天兩次之劑量向有需要之患者投與化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽。

另一特定實施例係治療與在外顯子20結構域中具有一或多個插入之突變體EGFR相關之非小細胞肺癌之方法，該方法包括以120mg每天一次之劑量向有需要之患者投與化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽。

另一特定實施例係治療與在外顯子20結構域中具有一或多個插入之突變體EGFR相關之非小細胞肺癌之方法，該方法包括以160mg每天一次之劑量向有需要之患者投與化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，化合物(A)、其鹽(包括琥珀酸鹽)及其多晶型可用於治療與突變體EGFR相關之疾病。

在某些實施例中，化合物(A)之琥珀酸鹽或化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I可用於治療與突變體EGFR相關之疾病。

在某些實施例中，化合物(A)之琥珀酸鹽或化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I可口服投與。

在某些實施例中，化合物(A)之琥珀酸鹽或化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I可配製為不含賦形劑之膠囊內藥物且口服投與。

在某些實施例中，化合物(A)之琥珀酸鹽可藉由以等效於160mg游離鹼每天一次之劑量或以等效於80mg游離鹼每天兩次之劑量口服投與，其中膠囊內藥物包含40mg之化合物(A)之琥珀酸鹽。

在某些實施例中，化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I可藉由以等效於160mg游離鹼每天一次之劑量或以等效於80mg游離鹼每天兩次之劑量口服投與。

在某些實施例中，與突變體EGFR相關之疾病係癌症，包括(但不限於)肺癌(包括NSCLC及SCLC)、結腸直腸癌、胰臟癌、頭頸癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌、膀胱癌、神經膠質瘤或胃癌。在某些實施例中，突變體EGFR癌症係非小細胞肺癌。

在一些實施例中，提供藉由使表現突變體EGFR之細胞、組織或器官與化合物(A)接觸來抑制突變體EGFR活性之方法。在一些實施例中，提供抑制個體(包括哺乳動物，例如人類)之突變體EGFR活性之方法，藉由向個體中投與有效量之化合物(A)來抑制或降低個體中突變體EGFR之活性。在一些實施例中，在與化合物(A)接觸時與不具該接觸之激酶活性相比，激酶活性可受抑制(例如降低)約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%以上。在一些實施例中，激酶可為外顯子20突變體EGFR。例如，突變體EGFR可為外顯子20突變體EGFR。

在另一實施例中，化合物(A)對外顯子20突變體EGFR Val769_Asp770insAlaSerVal及/或Asp770_Asn771insAsnProGly插入突變顯示抑制活性。在一些實施例中，化合物(A)對外顯子20突變體EGFR Asp770_Asn771insSVD、His773_Val774insNPH及Ala763_Tyr764insFQEA插入突變中之一或多者顯示抑制活性。本文提供之治療突變體EGFR介導之病症之方法包括具有如表1中所列示之外顯子20插入突變之個體。

在其他實施例中，外顯子20插入突變可選自Val769_Asp770insAlaSerVal及/或Asp770_Asn771 insAsnProGly。在其他實施例中，外顯子20插入突變可選自Asp770_Asn771insSVD、His773_Val774insNPH及Ala763_Tyr764insFQEA。

在一些實施例中，揭示用於抑制突變體HER2活性(例如選擇性調節)之方法，該方法藉由使HER2與有效量之化合物(A)或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同分異構物、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所提供之醫藥組合物接觸來抑制HER2活性。在一些實施例中，突變體HER2具有一或多個外顯子20突變。在一些實施例中，提供用於抑制激酶活性之方法，該方法藉由使激酶與含有有效量之化合物之溶液接觸來抑制HER2。在一些實施例中，提供藉由使表現激酶之細胞、組織或器官與化合物(A)接觸來抑制HER2激酶活性之方法。在一些實施例中，提供藉由向個體中投與有效量之化合物(A)抑制個體之激酶活性之方法。在一些實施例中，在與化合物(A)接觸時與不具該接觸之激酶活性相比，激酶活性可受抑制(例如降低)約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%以上。在一些實施例中，激酶可為外顯子20突變體HER2。在一些實施例中，提供抑制個體(包括哺乳動物，例如人類)之突變體HER2活性之方法，該方法藉由使該個體與足以抑制或降低個體中突變體HER2之活性之量之化合物(A)接觸。例如，突變體HER2可為外顯子20突變體HER2。

在一些實施例中，外顯子20突變體HER2在其外顯子20結構域中具有插入突變，該等突變已記載為HER2之至少殘基770-831(Arcila等人，Clin Cancer Res 2012；18：4910-4918；Shigematsu等人，Cancer Res 2005；65：1642-46)。在一個實施例中，化合物(A)對表2中所顯示之HER2外顯子20插入突變體中之一或多者顯示抑制活性。

在另一實施例中，化合物(A)對Ala775_Gly776insTyrValMetAla外顯子20突變體HER2插入突變顯示抑制活性。所揭示治療突變體HER2介導之病症之方法尤其適用於具有外顯子20插入突變Ala775_Gly776insTyrValMetAla或表2中所列示之另一外顯子20插入突變之彼等個體。

在一些實施例中，化合物(A)對包括EGFR/ERBB1、 HER2/ERBB2/NEU、HER3/ERBB3及HER4/ERBB4在內之野生型受體酪胺酸激酶顯示抑制活性。

在一個實施例中，本文提供治療個體之突變體EGFR介導之病症之方法，該方法包括投與治療有效量之化合物(A)或如本文所提供之醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供改善個體之突變體EGFR介導之病症之方法，該方法包括投與治療有效量之化合物(A)或如本文所提供之醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供抑制突變體EGFR之方法，該方法包括使在活體外或活體內表現突變體EGFR之細胞與有效量之化合物(A)或本文所提供之組合物接觸。在所有該等實施例中，突變體可為例如外顯子20插入突變體。在一些實施例中，突變體可為外顯子20點突變，視情況地伴隨有另一突變，例如外顯子19D及/或外顯子21L。

在一些實施例中，提供治療抵抗另一抗癌劑(例如厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、來那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib))之突變體EGFR介導之病症(例如其中突變係外顯子20插入)之方法，該方法涉及向有需要之個體投與治療有效量之化合物(A)。

不受特定理論之限制，具有一或多個外顯子20插入突變之EGFR與肺癌(例如，非小細胞肺癌NSCLC、SCLC、肺腺癌)、結腸直腸癌、胰腺癌及頭頸癌相關。外顯子20插入突變在NSCLC中最為普遍：15%之西歐人、30%之東亞人及50%之不吸菸者。(Yasuda 2012)。在頭頸癌中，目前靶向突變體EGFR之療法包括西妥昔單抗(cetuximab)，其係一種嵌合小鼠-人類IgG1抗體。(Chong等人，Nature Med.2013；19(11)：1389-1400)。外顯子20突變體EGFR結腸直腸癌已使用西妥昔單抗及帕尼單抗(一種全人類化IgG2抗體)進行治療。參見上文。外顯子20突變體EGFR胰臟癌已使用厄洛替尼進行治療。參見上文。具有T790M點突變、視情況地伴隨有外顯子19D及/或外顯子21L突變之EGFR與NSCLC 相關，其中該癌症對一或多種其他TKI如厄洛替尼及吉非替尼產生了抗性。

不受特定理論之限制，具有一或多個外顯子20插入突變之HER2與肺癌(例如NSCLC)、乳癌、卵巢癌、子宮癌及胃癌相關。(Santin等人，Int J Gynaecol Obstet 2008；102：128-31)。目前療法包括賀癌平(Herceptin)及帕妥珠單抗(pertuzamab)。HER2突變存在於約2-4%之NSCLC中：80-84%之彼等患者具有YVMA外顯子20插入突變。(Arcila 2012)。

在一些實施例中，提供使用化合物(A)或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同分異構物、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所提供之醫藥組合物來治療疾病病況之方法，該等疾病病況包括(但不限於)與一或多種類型之突變體EGFR或突變體HER2相關之疾病。在一些實施例中，本揭示案係關於治療個體之過度增生性病症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之化合物(A)或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同分異構物、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所提供之醫藥組合物。在一些實施例中，本揭示案係關於治療個體癌症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之化合物(A)或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同分異構物、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所提供之醫藥組合物。

本文揭示化合物(A)及醫藥組合物用於製造用來治療有需要之個體之突變體EGFR或突變體HER2病症之藥劑。亦提供化合物(A)及醫藥組合物用於治療有需要之個體之突變體EGFR介導之病症或突變體HER2介導之病症。在一些實施例中，突變體可為外顯子20插入突變。在一些實施例中，突變體可為外顯子20點突變，視情況地伴隨有另一突變，例如外顯子19D及/或外顯子21L。

可根據如本文所提供之方法用化合物(A)或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同分異構物、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所提供之醫藥組合物治療之患者包括(但不限於)已經診斷患有肺癌(NSCLC及SCLC)、結腸直腸癌、胰臟癌及頭頸癌之患者。在其他實施例中，患者可經診斷患有肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌及胃癌。在其他實施例中，患者可經診斷患有胃癌(gastric cancer)、膀胱癌、神經膠質瘤及胃癌(stomach cancer)。

在一些實施例中，用化合物(A)治療之患者係(1)NSCLC患者，其具有EGFR外顯子20活化插入及無活性、可量測之CNS轉移，不包括先前對EGFR TKI有反應之患者；(2)NSCLC患者，其具有HER2外顯子20活化插入或點突變及無活性、可量測之CNS轉移；(3)NSCLC患者，其具有EGFR外顯子20活化插入或HER2外顯子20活化插入或點突變及活性可量測之CNS轉移；(4)NSCLC患者，其具有使化合物(A)有活性之其他靶(實例包括EGFR外顯子19缺失或外顯子21取代[有或沒有T790M突變]及其他不常見EGFR活化突變)，有或沒有活性可量測之CNS轉移；(5)患者，其患有除NSCLC外之實體腫瘤，具有使化合物(A)有活性之靶(實例包括EGFR/HER2活化突變)，有或沒有活性可量測之CNS轉移；及/或(6)NSCLC患者，其具有EGFR外顯子20活化插入，有或沒有活性可量測之CNS轉移，包括先前對EGFR TKI有反應之患者。在一些實施例中，用化合物(A)治療之患者係具有EGFR外顯子20活化插入之NSCLC患者。

在一些實施例中，與本文所提供之疾病或病症相關之症狀可相對於對照程度減少至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約95%。對照程度包括本領域已知之任何合適之對照。例如，對照程度可為所治療之樣品或個體中之預治療程度，或者其可為對照群體中之程度(例如，沒有疾病或病症之個體中之程度或者衍生自沒有疾病或病症之個體之樣品中之程度)。在一些實施例中，該減少可為統計顯著的，例如如使用適當之參數或非參數統計比較所評價。

在一些實施例中，突變體EGFR介導之病症或突變體HER2介導之病症之治療涉及向有需要之人類或動物投與治療有效量之化合物(A)(作為單一療法或與一或多種其他抗癌劑、一或多種用於改善副作用之劑、輻射等組合)，以抑制、減緩或逆轉個體之癌症(包括實體腫瘤或其他形式之癌症，例如白血病)之生長、發展或擴散。該投與構成治療或預防由化合物(A)或其醫藥學上可接受之形式抑制之一或多種激酶介導之疾病之方法。在一個實施例中，突變體可為外顯子20插入突變。

組合治療

在一些實施例中，提供用於組合療法之方法，其中將已知調節其他路徑或同一路徑之其他組分或甚至重疊之靶酶組之劑與化合物(A)或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同分異構物、前藥及同位素標記之衍生物)組合使用。在一個實施例中，該療法包括(但不限於)化合物(A)與化療劑、治療抗體及輻射治療之組合，以提供協同或附加之治療效應。

當作為組合投與時，治療劑可以配製為同時投與或在不同時間依序投與之單獨組合物，或者治療劑可以作為單一組合物給予。片語「組合療法」在提及化合物(A)與另一醫藥劑之使用時意指以實質上同時之方式共投與每種劑，以及以依序之方式投與每種劑，在任一情況下，以將提供藥物組合之有益效應之方案投與。共投與尤其包括同時遞送，例如以單一錠劑、膠囊、注射劑或具有固定比率之該等活性劑之其他劑型遞送，以及分別以每種劑之多種單獨劑型同時遞送。因此，化合物(A)之投與可以與癌症預防或治療領域之技術人員已知之其他療法結合，例如輻射療法或細胞抑制劑、細胞毒性劑、其他抗癌劑及其他藥物，以改善癌症之症狀或任一藥物之副作用。

若配製為固定劑量，則該等組合產品在合適之劑量範圍內使用化合物(A)。當組合製劑不合適時，化合物(A)亦可與其他抗癌劑或細胞毒性劑依序投與。如本文所定義，組合療法並不限制投與順序；化合物(A)可以在投與另一抗癌劑或細胞毒性劑之前、同時或之後投與。

在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物可包括化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽；選自以下之另一劑：激酶抑制劑(小分子、多肽、抗體等)、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、抗發炎劑、抗真菌劑、抗生素或抗血管過度增生化合物；及任何醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。

本文揭示之替代醫藥組合物包括化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。該等組合物可以視情況地包含一或多種其他治療劑，包括例如激酶抑制劑(小分子、多肽、抗體等)、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、抗發炎劑、抗真菌劑、抗生素或抗血管過度增生化合物。

在一個實施例中，化合物(A)或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同分異構物、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所提供之醫藥組合物在與抑制其他激酶產生或活性之劑組合投與時，可呈現協同或附加功效。若出現該效應，則該組合可以減少本文所述化合物及組合物之不期望副作用。

在一些實施例中，治療可與一或多種其他癌症療法組合提供，包括手術、放射療法(例如，γ輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子治療、近距離放射療法及全身放射性同位素等)、內分泌療法、生物反應改質劑(例如干擾素、介白素及腫瘤壞死因子(TNF))、熱療、冷凍療法、減輕任何不利效應之劑(例如止吐藥)及其他癌症化療藥物。其他劑可以使用與化合物(A)所用相同或不同之製劑、投與途徑及投藥時間表來投與。

為治療突變體EGFR介導之疾病及突變體HER2介導之疾病，化合物(A)或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同分異構物、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所提供之醫藥組合物可與通常開具處方之藥物組合使用，包括(但不限於)抗癌藥物(例如抗增生劑、抗血管生成劑及其他化療劑)。

化合物(A)或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、同分異構物、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所提供之醫藥組合物可與一定量之一或多種選自以下之物質組合使用：抗血管生成劑、信號轉導抑制劑及抗增生劑、糖分解抑制劑或自噬抑制劑。

化合物(A)可以與本文提供之劑或其他合適之劑組合使用，此端視所治療之病況而定。因此，在一些實施例中，化合物(A)將與如上文所述之其他劑共投與。當用於組合療法時，化合物(A)可以與第二劑同時或分開投與。此組合投與可以包括以相同劑型同時投與兩種劑，以單獨劑型同時投與，以及單獨投與。亦即，化合物(A)及上述任一劑可以相同之劑型一起配製並同時投與。或者，化合物(A)及上述任一劑可以同時投與，其中兩種劑係以單獨製劑存在。在另一個替代方案中，化合物(A)可以緊接著上述任一劑投與，或反之亦然。在單獨投與方案中，化合物(A)及上述任一劑可以間隔幾分鐘或間隔幾小時或間隔幾天投與。

化合物(A)之投與可以藉由能夠將化合物(A)遞送至作用位點之任何方法來實現。有效量之化合物(A)可以藉由任一可接受之具有相似效用之劑投與模式，包括直腸、頰側、鼻內及穿皮途徑，藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、口服、局部投與，作為吸入劑，或經由浸漬或包衣裝置，例如支架，或動脈插入之圓柱形聚合物，以單劑量或多劑量投與。

當化合物(A)以包含一或多種劑之醫藥組合物投與，並且該劑之半衰期短於化合物(A)時，可以相應地調整該劑及化合物(A)之單位劑型。

實例

以下縮寫之定義如下：

¹ H核磁共振光譜術( ¹ H NMR)

在Bruker AVA500或PRO500光譜儀(¹H頻率：500MHz)上實施¹H NMR實驗。在玻璃安瓿之CDCl₃或d₆-DMSO中製備樣品。將每一樣品製備為約10mM濃度。

X射線粉末繞射(XRPD)

在3及35 °2θ之間掃描樣品。將材料輕輕壓入安裝在卡普頓膜(Kapton film)上之孔中。然後將樣品裝載至以透射模式運行之PANalytical X’Pert Pro繞射儀中，並使用以下實驗條件進行分析：

熱重/差示熱分析(TG/DTA)

將約5mg材料稱重至敞開之鋁盤中並裝載至同步熱重/差示熱分析儀(TG/DTA)中且在室溫下平衡。然後將樣品以10℃/min之速率自25℃加熱至300℃，在此期間記錄樣品重量之變化以及任何差示熱事件(DTA)。使用流速為300cm³/min之氮作為吹掃氣體。

在溶劑合物不穩定之情況下，將濕材料添加至鋁盤，且以300cm³/min在氮流下乾燥直至觀察到恆定重量。

差示掃描量熱法(DSC)

將約5mg材料稱重至鋁DSC盤中並用穿孔之鋁蓋非氣密地密封。然後將樣品盤裝載至Seiko DSC6200(配備有冷卻器)中。以10℃/min之加熱速率將樣品及參照物加熱至220℃(除非另有規定)，並監測所得熱流反應。隨後以10℃/min之冷卻速率將樣品冷卻至20℃並記錄任何熱事件。然後使用與第一次加熱運行相同之參數進行第二次加熱運行。

在溶劑合物不穩定之情況下，將濕材料添加至鋁DSC盤並在氮流下乾燥，直至材料看起來明顯乾燥。

實例1 用於製備2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯(化合物(A))之程序。

步驟1：2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯之製備。

在室溫下，向配備有機械攪拌器、溫度計及回流冷凝器之2L Radley反應器裝填2,4-二氯嘧啶-5-甲酸異丙酯(100g,42.5mmol,1.00當量)及1,2-二甲氧基乙烷(DME,1.2L,12vol)。將混合物冷卻至3℃，且分2份添加顆粒狀AlCl₃(65.5g,49.1mmol,1.15當量)(IT 3-12℃，夾套設定為0℃)。在15-25℃將白色漿液攪拌60分鐘。一次性添加1-甲基吲哚(59g,44.9mmol,1.06當量)(IT 20-21℃)。使用DME(100mL)幫助1-甲基吲哚轉移。使反應混合物在35℃下老化24h。在5h及24h去除樣品(1mL)用於HPLC分析(TM1195)。

在5h，反應具有70%轉化率，而在24h後，獲得期望轉化率(

98%)。

將反應混合物冷卻至0℃至5℃並攪拌1h。經由過濾收集固體且用DME(100mL)洗滌。將固體(AlCl₃錯合物)裝填回至反應器，然後裝填2-MeTHF (1L,10vol)及水(400mL,4vol)。將混合物攪拌10分鐘。停止攪拌以允許各層分離。用水(200mL,2vol)洗滌有機相。用2-MeTHF(100mL,1vol)再萃取合併之水相。

在處理期間，少量產物標題化合物開始結晶。處理期間之溫度應為約25-40℃。

在溫和真空下將合併之有機相濃縮至300-350mL(IT 40-61℃)。裝填庚烷(550mL)，同時將內部溫度維持在50℃與60℃之間。將所得漿液在25℃下冷卻15分鐘以上，老化1h(19-25℃)且藉由過濾分離所得固體。

將產物在50℃下在真空下乾燥3天以產生108.1g(77%產率)黃色固體狀標題化合物，100%純度(AUC)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.24(d,J=6.53Hz,6 H)3.92(s,3 H)5.19(七重峰，J=6.27Hz,1 H)7.25-7.35(m,2 H)7.59(d,J=8.03Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.16(d,J=7.53Hz,1 H)8.82(s,1 H)。

步驟2：2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯之製備。

在氮下在2L Radley反應器中，將步驟1產物(85.0g,258mmol,1.0當量)、4-氟-2-甲氧基-5硝基苯胺(57.0g,306mmol,1.2當量)及PTSA單水合物(13.3g,70.0mmol,0.27當量)於乙腈(1.4L,16.5v)中之混合物加熱至76-81℃。19h之IPC指示反應完成。

將反應混合物冷卻至25℃且一次性裝填水(80mL)(IT在裝填期間自 25℃下降至19℃)。使反應混合物在21℃下老化1h且然後藉由過濾分離所得固體。用EtOAc(2×150mL)洗滌產物且在高真空中在50℃至60℃下乾燥44h以獲得121.5g標題化合物(98%產率)，HPLC純度100% a/a；NMR指示PTSA被清除。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.21(d,J=6.02Hz,6 H)3.91(s,3 H)4.02(s,3 H)5.09(七重峰，J=6.27Hz,1 H)7.10(t,J=7.53Hz,1 H)7.26(t,J=7.58Hz,1 H)7.42(d,J=13.05Hz,1 H)7.55(d,J=8.53Hz,1 H)7.90(寬雙重峰，J=7.53Hz,1 H)7.98(s,1 H)8.75(s,1 H)8.88(d,J=8.03Hz,1 H)9.03(s,1 H)。

步驟3：2-((4-((2-(二甲基胺基)乙基(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯之製備。

向50L燒瓶裝填1.500kg步驟2產物(3.1莫耳，1.0當量)、639.0g N,N,N-三甲基乙二胺(6.3mol,2當量)及21L MeCN。將所得漿液在回流下混合7小時。使反應物冷卻過夜。添加水(16.5L)，然後分離固體。分離固體後，用2.25L水洗滌2.25L MeCN以提供標題化合物。在75℃下在真空下乾燥固體。乾燥固體之HPLC純度a/a%為99.3%。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.22(d,J=6.02Hz,6 H)2.09-2.13(m,1 H)2.19(s,6 H)2.49-2.52(m,1 H)2.89(s,3 H)3.29-3.35(m,2 H)3.89(s,3 H)3.94(s,3 H)5.10(七重峰，J=6.19Hz,1 H)6.86(s,1 H)7.07(寬峰，J=7.53Hz,1 H)7.24(t,J=7.28Hz,1 H)7.53(d,J=8.53Hz,1 H)7.86-8.02(m,2 H)8.36(s,1 H)8.69(s,1 H)8.85(s,1 H)。

步驟4：2-((5-胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)-胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯之製備。

在20L壓力反應器中，向步驟3產物(1.501kg,2.67mol,1.00當量)及10% Pd/C(64%潤濕，125.0g,0.011當量)之混合物添加2-MeTHF(17.7L)。在6-10psi H₂及40℃下氫化混合物直至IPC指示完全轉化(11h，反應產物99.0%)。過濾(矽藻土)反應混合物且用MeTHF(總共2.5L)沖洗墊。將濾液儲存在N₂下冰箱中直至結晶。

在減壓下蒸發約74%之2-MeTHF，同時維持IT 23-34℃(反應器之殘餘體積為約4.8L)。經由分液漏斗經15min向混合物添加正庚烷(6L)。使所得漿液在室溫下老化過夜。第二天，刮去壁上之固體，將其納入漿液中，藉由過濾分離固體。用含有5% MeTHF之正庚烷(2×750mL)洗滌經分離固體且乾燥(75℃,30英吋Hg)以產生1287g(91%產率)黃色固體狀標題化合物。HPLC純度：99.7%純。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.20(d,J=6.02Hz,6 H)2.21(s,6 H)2.37-2.44(m,2 H)2.68(s,3 H)2.93(t,J=6.78Hz,2 H)3.74(s,3 H)3.90(s,3 H)4.60(s,2 H)5.08(七重峰，J=6.19Hz,1 H)6.80(s,1 H)7.08-7.15(m,1 H)7.19-7.26(m,2 H)7.52(d,J=8.03Hz,1 H)7.94-8.01(m,2 H)8.56(s,1 H)8.66(s,1 H)。

步驟5：2-((4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-(3-(苯基磺醯基)丙醯胺基)苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯之製備。

將步驟4產物(1.284kg,2.415mol,1.0當量)及3-(苯基磺醯基)丙酸(0.5528kg,2.580mol,1.07當量)於無水DCM(8.5L)中之混合物冷卻至2℃，且用DIEA(0.310kg,2.399mol,1.0當量)處理。經40min向反應混合物裝填MeTHF中之50% w/w T₃P(1.756kg,2.759mol,1.14當量)，同時將內部溫度維持在0℃與8℃之間。將混合物在0℃至5℃下攪拌15分鐘且然後經30min升溫至15℃，然後在15℃至30℃下保持60min。

用水(179mL)淬滅反應。將反應混合物在環境溫度下攪拌30min，然後一次性裝填DIEA(439g)。在22-25℃下使所得混合物老化15min，且然後用5% K₂CO₃水溶液(7.3L)處理。分離有機層並用DCM(6.142L)反萃取水層。用鹽水(2×5.5L)洗滌合併之有機萃取物。

將有機萃取物濃縮至6.5L，用200標準酒精度EtOH(14.3kg)稀釋，並將混合物在真空(23-25英吋Hg/IT40-60℃)下濃縮至12.8L之殘餘體積。

用200標準酒精度EtOH(28.8Kg)處理殘餘漿液並加熱至69℃以獲得稀漿液。將反應混合物經2h冷卻至15℃，且在15℃下在氮下儲存過夜。

第二天，將混合物冷卻至5℃，並老化30分鐘。藉由過濾分離所得固體，用EtOH(2×2.16kg)洗滌且乾燥以獲得1.769kg(100%產率)標題化合物。HPLC純度99.85%。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.08-1.19(m,8 H)2.15(s,6 H)2.32(t,J=5.77Hz,2 H)2.66-2.76(m,5 H)2.88(寬峰，J=5.52Hz,2 H)3.48(qd,J=7.03,5.02Hz,1 H)3.60-3.69(m,2 H)3.83(s,3 H)3.89(s,3 H)4.40(t,J=5.02Hz,1 H)5.04(四重峰，J=6.27Hz,1 H)7.01-7.09(m,2 H)7.22(t,J=7.53Hz,1 H)7.52(d,J=8.53Hz,1 H)7.67-7.82(m,4 H)7.97(s,1 H)7.98-8.00(m,1 H)8.14(s,1 H)8.61-8.70(m,3 H)10.09(s,1 H)。

步驟6：2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙基酯(化合物(A))之製備。

使步驟5產物(1.600kg,2.198mol,1.0當量)溶解於無水THF(19.5kg)中且在-1℃至1℃下用THF(2.72L,5.44mol,2.47當量)中之2M KOSi(CH₃)₃處理。經5分鐘添加KOSi(CH₃)₃，將反應器夾套設定為-5℃至10℃。藉由使871g技術級(90%)KOSi(CH₃)₃溶解於3.056L無水THF中來製備2M KOSi(CH₃)₃溶液。

使反應混合物老化60分鐘。經110分鐘將飲用水(22L)裝填至反應混合物，同時將溫度維持在2-7℃。使所得懸浮液在3-7℃下老化60分鐘；藉由過濾分離產物(粗產物分離期間之過濾速率為(1.25L/min)，用飲用水(2×1.6L)洗滌並風乾過夜且然後在45℃下在高真空中保持12h以獲得1.186kg粗標題化合物(92%產率)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.05(t,J=7.09Hz,2 H)1.11(d,J=6.36Hz,6 H)2.11(s,6 H)2.28(寬峰，J=5.38Hz,3 H)2.55-2.67(m,3 H)2.69(s,3 H)2.83(寬峰，J=5.38Hz,3 H)3.31(s,3 H)3.36-3.51(m,2 H)3.54-3.70(m,3 H)3.75-3.82(m,3 H)4.33(t,J=5.14Hz,1 H)4.99(雙重三峰，J=12.35,6.30Hz,2 H)5.75(s,1 H) 6.95-7.07(m,2 H)7.17(寬峰，J=7.58Hz,2 H)7.48(d,J=8.31Hz,2 H)7.62-7.71(m,3 H)7.71-7.83(m,2 H)7.93(d,J=7.83Hz,3 H)8.09(s,2 H)8.53-8.67(m,3 H)10.03(s,2 H)。

步驟7：2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯之多晶型I(游離鹼化合物(A))之製備。

方法1：藉由在75℃下將步驟6粗產物(1.130kg)溶解於EtOAc(30.1kg)中、拋光過濾(1.2μm連線過濾器)、然後將濾液濃縮至14L殘餘物(濃縮期間之IT為58-70℃)使其重結晶。將殘餘漿液經70分鐘冷卻至0℃且然後在0-2℃下老化30分鐘。分離後，將產物乾燥至恆定重量以獲得1.007kg(89%回收率)呈多晶型I形式之標題化合物。純度(HPLC,a/a%,99.80%)。

或者，使用以下步驟製備或純化游離鹼化合物(A)之多晶型I。

將游離鹼化合物(A)於DCM中製成漿液。過濾懸浮液且分離32g固體游離鹼。濃縮母液以獲得懸浮液，將其過濾以獲得第二批游離鹼化合物(A)(25g)。然後藉由管柱層析使用DCM中之5%甲醇純化母液。合併游離鹼化合物(A)之純管柱部分並濃縮以獲得第三批游離鹼化合物(A)(28g)。

將三批游離鹼化合物(A)合併並溶解於DCM中。將混合物過濾並蒸發至乾燥以獲得淺黃色固體狀游離鹼化合物(A)之多晶型I(82g)。

¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.05(寬雙重峰，J=5.75Hz,6 H)1.28(s,1 H)2.20(s,1 H)2.28(s,8 H)2.73(s,3 H)2.90(寬單峰，2 H)3.90(s,3 H)3.97(s,3 H)5.02(雙重三峰，J=12.45,6.23Hz,1 H)5.71-5.76(m,1 H)6.36(寬雙重雙峰，J=16.63,10.09Hz,1 H)6.50(dd,J=16.95,1.81Hz,1 H)6.82(s,1 H)7.13-7.18(m,1 H)7.23(t,J=7.62Hz,1 H)7.29(s,1 H)7.35(d,J=8.20Hz,1 H)7.59(寬單峰，1 H)7.92(s,1 H)8.91(s,1 H)9.81(s,1 H)10.17(寬單峰，1 H)

游離鹼化合物(A)之多晶型I之XRPD數據顯示於圖1及下表3中。

游離鹼化合物(A)之多晶型I之DSC數據顯示於圖2中。該曲線顯示吸熱轉變，起始溫度為約182.5℃，熔融溫度為185.8℃，相關焓為95.5mJ/mg。DSC實驗係在高達240℃下進行。

游離鹼化合物(A)之多晶型I之TG/DAT數據顯示於圖3中。該曲線顯示吸熱轉變，起始溫度為約181.9℃，其伴隨有0.6%之質量損失直至在約250℃以上發生顯著降解。銳吸熱之晗量測為75.8mJ/mg。

方法2：將化合物(A)游離鹼溶解在溶劑中，直至溶液飽和。溶劑可為丙酮、乙腈、氯仿、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、甲醇、2-甲氧基乙醇、2-MeTHF或甲基異丁基酮。使溶液在室溫下靜置且使溶劑緩慢蒸發。發生結晶後，分離出固體且XRPD顯示其為化合物(A)游離鹼之多晶型I。

方法3：向約200mg化合物(A)游離鹼之二噁烷溶劑合物中添加水(6mL)。將混合物在室溫下製漿1週。藉由過濾收集白色懸浮液並乾燥。XRPD顯示其為化合物(A)之游離鹼之多晶型I。

實例2 2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯琥珀酸鹽(化合物(A)之琥珀酸鹽)之製備。

方法1：將2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙基酯(95g,162mmol,1.00當量)裝填至2L玻璃反應器且用琥珀酸於乙醇中之溶液(19.5g,165mmol,1.02當量在37℃下溶解於EtOH中，200標準酒精度，980mL)處理。用額外EtOH沖洗燒瓶及過濾器(285mL)且將沖洗液添加至反應混合物。將反應混合物加熱至75℃，老化1h，且然後經5h冷卻至10℃。藉由過濾分離產物，用EtOH(2×90mL)洗滌，在40℃下乾燥15h以獲得109g標題化合物(96%產率)。純度(HPLC,a/a%,99.64%)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.11(d,J=6.36Hz,6 H)2.20(s,6 H)2.30(寬峰，J=5.62Hz,2 H)2.72(s,3 H)2.88(寬峰，J=5.62Hz,2 H)3.31(s,2 H)3.77-3.85(m,3 H)4.99(雙重三峰，J=12.59,6.17Hz,1 H)5.77(寬雙重峰，J=10.76Hz,1 H)6.27(寬雙重峰，J=16.63Hz,2 H)6.42(dd,J=16.87,10.03Hz,1 H)6.97-7.10(m,2 H)7.18(t,J=7.58Hz,2 H)7.48(d,J=8.31Hz,2 H)7.61-7.83(m,2 H)8.17(寬單峰，1 H)8.57-8.71(m,2 H)8.84(s,1 H)10.14(s,1 H)。

方法2：使2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯(10.1g,17.2mmol)及琥珀酸(2.17g,18.4mmol,1.07當量)於2-甲基THF(200mL)中之混合物以0.1℃/min之速率在環境與40℃之間溫度循環72h。使用磁力攪拌棒攪拌漿液。72h後，將漿液冷卻至環境且藉由真空過濾經由燒結漏斗分離。過濾持續約2分鐘且用2-甲基THF(200mL)洗滌所得固體。將固體在真空烘箱中在40℃下乾燥6h，以提供灰白色固體狀2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯琥珀酸鹽多晶型I(11.2g,15.9mmol,92%產率)。純度：99.8%

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.13(d,J=6.23Hz,6 H)2.30(s,6 H)2.41(s,4 H)2.46(寬峰，J=5.67Hz,2 H)2.72(s,3 H)2.96(t,J=5.79Hz,2 H)3.88(s,3 H)5.01(四重峰，J=6.27Hz,1 H)5.76-5.81(m,1 H)6.29(dd,J=16.95,1.89Hz,1 H)6.48(dd,J=16.91,10.13Hz,1 H)7.05(s,1 H)7.06(d,J=7.10Hz,2 H)7.20(t,J=7.67Hz,1 H)7.50(d,J=8.28Hz,1 H)7.75(寬單峰，1 H)8.18(s,1 H)8.65(s,1 H)8.67(s,1 H)8.82(s,1 H)10.05(s,1 H)。

方法3：將2-甲基THF(3mL)添加至2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯(202.8mg)以獲得流動的漿液。在單獨瓶中，將琥珀酸(40.8mg,1.0當量) 添加至2-甲基THF(1.0mL)。經5分鐘將漿液添加至琥珀酸溶液且使所得混合物以4h週期經48h在環境(約22℃)與40℃之間溫度循環。藉由真空過濾分離所得固體材料，用2-甲基THF(3mL)洗滌並在約22℃下在真空下乾燥72h以獲得2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯琥珀酸鹽多晶型I(177mg,73%產率)。

化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I之XRPD數據顯示於圖4及下表4中。

表5顯示化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I之單位晶胞尺寸。

化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I之DSC曲線顯示於圖5中。該曲線顯示吸熱轉變，起始溫度為約176.1℃，熔融溫度為178.5℃，且相關晗為99.5mJ/mg。

化合物(A)琥珀酸鹽之琥珀酸鹽之多晶型I之TG/DAT曲線顯示於圖6中。該曲線顯示吸熱轉變，起始溫度為約176.4℃，其伴隨有高達150±2℃為0.1%之質量損失，其次高達175℃為1.2%之質量損失，25℃至300℃之溫度變化速率為10℃/分鐘，且在約176.4℃至約178.5℃下分解。

方法4：向2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯(400mg)添加水飽和乙酸乙酯(6mL)溶液。向所得懸浮液添加琥珀酸(89mg)於甲醇(1mL)中之溶液。將混合物升溫至40℃；觀察到稠懸浮液。添加水(1mL)，使固體溶解。將溶液冷卻至室溫且鬆開瓶蓋，使溶劑緩慢蒸發。18小時後，獲得懸浮液，過濾且然後在真空下乾燥以獲得400mg固體，其鑑定為化合物(A)之琥珀酸鹽多晶型III。

方法5：在環境溫度下將2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯(約200mg)於水飽和EtOAc(3mL)中製成漿液。向漿液添加琥珀酸溶液(41mg於500μL MeOH中，1.0當量)，使其溶解。添加水(50μL)以增加水含量。使用0.45tm PTFE針筒過濾器過濾所得溶液且用少量預製備之III型材料接種澄清溶液並在約2℃下儲存72h。藉由XRPD分析所得固體以顯示為琥珀酸鹽多晶型III。將材料儲存在約2℃下且僅在適當時分離。

化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型III之XRPD數據顯示於圖7及下表6中。

表7顯示化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型III之單位晶胞尺寸。

實例3 2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯氫溴酸鹽(化合物(A)之氫溴酸鹽)之製備。

將2-甲基THF(3mL)添加至2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯以獲得流動的漿液。邊攪動邊將HBr水溶液(200μL,1.66M,1.0當量)逐滴添加至2-甲基THF漿液以獲得紅色油狀物，然後溶解成淡黃色溶液。使溶液以4h 週期經24h在環境(約22℃)與40℃之間溫度循環。藉由真空過濾分離所得固體材料，用2-甲基THF(3mL)洗滌並在約22℃下在真空下乾燥6h以獲得2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯氫溴酸鹽型I(209mg,89%產率)。

化合物(A)之氫溴酸鹽之多晶型I之XRPD數據顯示於圖8及下表8中。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.14(d,J=6.23Hz,6 H)2.64(s,3 H)2.81(s,6 H)3.26-3.37(m,5 H)3.88(d,J=1.42Hz,6 H)5.02(四重峰，J=6.27Hz,1 H)5.77-5.84(m,1 H)6.33(dd,J=16.98,1.77Hz,1 H)6.81(dd,J=16.91,10.21Hz,1 H)7.03(s,1 H)7.09(t,J=7.53Hz,1 H)7.21(t,J=7.59Hz,1 H)7.51(d,J=8.20Hz,1 H)7.74-7.91(m,1 H)8.09(s,1 H)8.56(寬單峰，1 H)8.65(s,1 H)8.67(s,1 H)9.37(寬單峰，1 H)9.51(s,1 H)。

化合物(A)之氫溴酸鹽之多晶型I之DSC曲線顯示於圖9中。該曲線顯示在起始236.5℃下發生之單一銳吸熱。DSC分析在260℃以上進行以避免樣品過度降解。

化合物(A)琥珀酸鹽之氫溴酸鹽之多晶型I之TG/DAT曲線顯示於圖10中。該曲線顯示在起始236.0℃下觀察到之單一銳吸熱，且相關晗為99.6mJ/mg。

實例4 2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯鹽酸鹽(化合物(A)之鹽酸鹽)之製備。

將2-甲基THF(3mL)添加至2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯(202.6mg)以獲得流動的漿液。邊攪動邊將HCl水溶液(200τL,1.66M,1.0當量)逐滴添加至2-甲基THF漿液以獲得淡黃色溶液。使用PTFE針筒過濾器過濾所得溶液並在環境條件(約22℃)下蒸發72h，然後真空乾燥24h以獲得2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H- 吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯鹽酸鹽型I。因樣品完全蒸發，假設回收率為100%。

化合物(A)之鹽酸鹽之多晶型I之XRPD數據顯示於圖11及下表9中。

1H NMR：¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.14(d,J=6.23Hz,6 H)2.64(s,3 H)2.81(s,6 H)3.26-3.37(m,5 H)3.88(d,J=1.42Hz,6 H)5.02(四重峰，J=6.27Hz,1 H)5.77-5.84(m,1 H)6.33(dd,J=16.98,1.77Hz,1 H)6.81(dd,J=16.91,10.21Hz,1 H)7.03(s,1 H)7.09(t,J=7.53Hz,1 H)7.21(t,J=7.59Hz,1 H)7.51(d,J=8.20Hz,1 H)7.74-7.91(m,1 H)8.09(s,1 H)8.56(寬單峰，1 H)8.65(s,1 H)8.67(s,1 H)9.37(寬單峰，1 H)9.51(s,1 H)。

化合物(A)之鹽酸鹽之多晶型I之DSC曲線顯示於圖12中。該曲線顯示自開始加熱觀察到之大範圍吸熱(夾帶溶劑損失)，緊接其後為在約186℃起始時銳吸熱。

化合物(A)琥珀酸鹽之鹽酸鹽之多晶型I之TG/DAT曲線顯示於圖13中。該曲線顯示自起始加熱可能因夾帶溶劑引起之約1.6%質量之逐步損失。在100-150℃之間之TGA軌跡中注意到具有銳增/銳減之異常反應，該反應存在於重複運行中。儘管該圖案之確切原因尚不清楚，但可能係由於材料中溶劑之快速損失(起泡)。在約210℃下開始分解之前，觀察到最終小吸熱，在199.5℃時最低。

實例5 2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯硫酸鹽(化合物(A)之硫酸鹽)之製備。

將2-甲基THF(3mL)添加至2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯(199.2mg)以獲得流動的漿液。邊攪動邊將H₂SO₄水溶液(200μL,1.77M,1.0當量)逐滴添加至2-甲基THF漿液以獲得具有淡黃色/混濁上相及深紅色油狀下相之兩相溶液。用少量硫酸鹽型I(約1% w/w)接種兩相溶液，並使其在環境溫度(約22℃)下靜置1h。1h後，種子材料已使紅色油/樹膠結晶，以獲得淡黃色固體。使所得固體在水性2-甲基THF介質中以4h週期在環境溫度與40℃之間溫度循環24h。溫度循環後，藉由真空過濾分離材料並用庚烷(2mL)洗滌。隨後在真空下在約22℃下在MgSO₄存在下將材料乾燥72h，以獲得2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3- 基)嘧啶-5-甲酸異丙酯硫酸鹽型I(157mg,68%產率)。

化合物(A)之硫酸鹽之多晶型I之XRPD數據顯示於圖14及下表10中。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.12-1.16(m,7 H)1.32(dd,J=11.90,8.99Hz,1 H)1.75-1.87(m,1 H)1.91-1.97(m,1 H)2.64(s,3 H)2.83(d,J=3.78Hz,6 H)3.25-3.36(m,4 H)3.56(td,J=7.98,6.42Hz,1 H)3.88(d,J=1.42Hz,6 H)5.03(四重峰，J=6.25Hz,1 H)5.78-5.85(m,1 H)6.34(dd,J=16.98,1.77Hz,1 H)6.69(dd, J=16.91,10.21Hz,1 H)7.03(s,1 H)7.08(t,J=7.56Hz,1 H)7.21(t,J=7.67Hz,1 H)7.51(d,J=8.28Hz,1 H)7.77-7.90(m,1 H)8.09(s,1 H)8.55(寬單峰，1 H)8.66(s,1 H)8.68(s,1 H)9.21(寬單峰，1 H)9.47(s,1 H)。

化合物(A)之硫酸鹽之多晶型I之DSC曲線顯示於圖15A及15B中。對DSC法進行了修改，以檢查100℃左右急劇質量損失之性質。採用之DSC法涉及以下溫度曲線：20℃-180℃(第一個加熱週期)；180℃-20℃(第一個冷卻週期)；20℃-240℃(第二個加熱週期)；240℃-20℃(第二個冷卻週期),20℃-240℃(第三個加熱週期)。

在第一個DSC加熱週期中，觀察到單一寬吸熱，在88.2℃時最低，此可能係由於夾帶/結合溶劑之損失。第二個加熱週期強調了在121.9℃時之潛在玻璃轉變，隨後在起始197.6℃時之大吸熱，相關焓為36.5mJ/mg。

化合物(A)之硫酸鹽之多晶型I之TG/DAT曲線顯示於圖16中。該曲線顯示自起始加熱可能因夾帶溶劑引起之約1.0%質量之逐步損失。在起始約100℃時注意到約5.0%質量之後續急劇損失及兩個相關寬吸熱(在118.0℃及145.6℃時最低)。在起始192.4℃發生最終大吸熱，可能係熔融，相關晗為40.4mJ/mg。

實例6 2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯甲苯磺酸鹽(化合物(A)之甲苯磺酸鹽)之製備。

將2-甲基THF(3mL)添加至2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯(198.8mg)以獲得流動的漿液。在單獨瓶中，使p-TsOH.H₂O(67.4mg,1.0當量)溶解於2-甲基THF(1mL)中並經5分鐘將所得溶液逐滴添加至API漿液。觀察到紅色膠狀固體立即沈澱，藉由在環境(約22℃)下搖動使其緩慢再溶解。使溶液以4h週期經24h在環境與40℃之間溫度循環。藉由真空過濾分離所得固體且用庚烷(2mL)洗滌。隨後在約22℃下在真空下在MgSO₄存在下將材料乾燥72h以獲得2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯甲苯磺酸鹽型I(129mg,50%產率)。

化合物(A)之甲苯磺酸鹽之多晶型I之XRPD數據顯示於圖17及下表11中。

¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.06(寬雙重峰，J=6.15Hz,6 H)1.25(d,J=6.15Hz,1 H)1.64-1.95(m,1 H)2.00(寬雙重雙峰，J=11.63,6.27Hz,1 H)2.34(s,3 H)2.63(s,3 H)2.79(s,6 H)3.07(寬峰，J=5.40Hz,2 H)3.20(t,J=5.60Hz,2 H)3.86-3.98(m,6 H)5.02(雙重三峰，J=12.45,6.23Hz,1 H)5.59-5.64(m,1 H)6.41(dd,J=16.79,1.97Hz,1 H)6.65(s,1 H)6.86(dd,J=16.75,10.21Hz,1 H)7.13-7.25(m,4 H)7.34(d,J=8.20Hz,1 H)7.49-7.67(m,1 H)7.76(d,J=8.20Hz,2 H)7.91(寬單峰，1 H)8.42-8.64(m,1 H)8.89(s,1 H)9.05(s,1 H)9.67(s,1 H)10.58-10.80(m,1 H)。

化合物(A)之甲苯磺酸鹽之多晶型I之DSC曲線顯示於圖18中。曲線顯示在起始166.8℃時單一銳吸熱，相關晗為63.1mJ/mg。

化合物(A)之甲苯磺酸鹽之多晶型I之TG/DAT曲線顯示於圖19中。該曲線顯示自約100℃與極淺吸熱相關之約0.4%質量之逐步損失，在126.4℃時最低。觀察到約0.4%質量之後續更急劇損失，在起始165.5℃時具有相關寬吸熱(熔融)且相關晗為54.8mJ/mg。

實例7 2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯甲磺酸鹽(化合物(A)之甲磺酸鹽)之製備。

將茴香醚(3mL)添加至2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯(200.4mg)以獲得流動的漿液。在單獨瓶中，製備MsOH之儲備溶液(1.71M於茴香醚中)，其中經5分鐘將200μL(1.0當量)添加至API漿液。觀察到紅色膠狀固體立即沈澱，藉由在環境(約22℃)下搖動使其緩慢再溶解。使溶液以4h週期經96h在環境與40℃之間溫度循環。藉由真空過濾分離所得固體並在約22℃下在真空下在MgSO₄存在下乾燥24h以獲得2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯甲磺酸鹽型III(176mg,75%產率)。

化合物(A)之甲磺酸鹽之多晶型III之XRPD數據顯示於圖20及下表12中。

¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.06(寬雙重峰，J=6.07Hz,6 H)2.77(s,3 H)2.85-2.89(m,9 H)3.13(寬單峰，2 H)3.31(寬峰，J=5.56Hz,2 H)3.83(s,2 H)3.89-3.95(m,6 H)5.03(雙重三峰，J=12.45,6.15Hz,1 H)5.78-5.83(m,1 H)6.53(dd,J=16.79,1.89Hz,1 H)6.71(s,1 H)6.91-7.05(m,3 H)7.16(t,J=7.56Hz,1 H)7.22-7.37(m,4 H)7.60(寬單峰，1 H)8.49-8.70(m,1 H)8.88(寬單峰，1 H)9.08(寬單峰，1 H)9.73(寬單峰，1 H)11.09-11.27(m,1 H)。

化合物(A)之甲磺酸鹽之多晶型III之DSC曲線顯示於圖21中。該曲線顯示在起始95.4℃時之初始寬吸熱，然後在起始165.0℃較大吸熱。

化合物(A)之甲磺酸鹽之多晶型III之TG/DAT曲線顯示於圖22中。該曲線顯示可能因夾帶溶劑引起之自開始加熱約1.4%質量之逐步損失。觀察到約8.5%質量之後續較急劇損失，且在起始92.4℃時相關寬吸熱。應注意，0.5當量之茴香醚相當於7.4%之質量損失。隨後為小吸熱(起始165.4℃)，然後較急劇吸熱(在184.8℃時最低)，且相關質量損失為約1.65%。

實例8 2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯草酸鹽(化合物(A)之草酸鹽)之製備。

將2-甲基THF(2.4mL)添加至2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯(160.9mg)以獲得流動的漿液。在單獨瓶中，使草酸(25.2mg,1.0當量)溶解於2-甲基THF(0.8mL)中並經5分鐘將所得溶液逐滴添加至API漿液。觀察到黃色膠狀固體立即沈澱。使混合物以4h週期經24h在環境(約22℃)與40℃之間溫度循環。藉由真空過濾分離所得固體材料且用庚烷(2mL)洗滌。隨後將材料在約22℃下在真空下在MgSO₄存在下乾燥72h以獲得2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯草酸鹽型III(146mg,79%產率)。

化合物(A)之草酸鹽之多晶型III之XRPD數據顯示於圖23及下表13中。

¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.86-0.96(m,4 H)1.05(寬雙重峰，J=5.91Hz,6 H)1.23-1.36(m,7 H)2.25-2.49(m,4 H)2.65(s,4 H)2.82(s,6 H)3.16(寬峰，J=5.87Hz,2 H)3.31(t,J=5.95Hz,2 H)3.91(s,3 H)3.94(s,3 H)4.98-5.06(m,1 H)5.83(寬雙重峰，J=11.03Hz,1 H)6.53(dd,J=16.75,1.62Hz,1 H)6.72(s,1 H)6.98-7.09(m,1 H)7.16(t,J=7.52Hz,1 H)7.21-7.28(m,1 H)7.35(d,J=8.20Hz,1 H)7.91(s,1 H)8.91(s,1 H)8.99(寬單峰，1 H)9.83(s,1 H)。

化合物(A)之草酸鹽之多晶型III之DSC曲線顯示於圖24中。該曲線顯示自起始加熱之初始寬吸熱，在80.6℃時最低。在起始146.9℃時發生後續大吸熱，相關晗為74.7mJ/mg。DSC分析在高達180℃進行以避免樣品過度降解。

化合物(A)之草酸鹽之多晶型III之TG/DAT曲線顯示於圖25中。該曲線顯示在起始144.8℃發生相關大吸熱時觀察到3.8%之急劇質量損失，相關晗為73.5mJ/mg。

實例9 2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基) 胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯富馬酸鹽(化合物(A)之富馬酸鹽)之製備。

方法1：將2-甲基THF(3mL)添加至2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯(208.0mg)以獲得流動的漿液。在單獨瓶中，將富馬酸(40.0mg,1.0當量)添加至2-甲基THF(1.0mL)。經5分鐘將API漿液添加至富馬酸漿液且使所得混合物以4h週期經24h在環境(約22℃)與40℃之間溫度循環。藉由真空過濾分離所得固體材料，用2-甲基THF(3mL)洗滌並在約22℃下在真空下乾燥24h以獲得2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯富馬酸鹽型II(233mg,94%產率)。

化合物(A)之富馬酸鹽之多晶型II之XRPD數據顯示於圖26及下表14中。在某些實施例中，化合物(A)之富馬酸鹽之多晶型II具有約8.1±0.20°、10.2±0.20°、12.5±0.20°、15.5±0.20及21.6±0.20°處之X射線粉末繞射圖案，以2-θ表示。

在另一實施例中，化合物(A)之富馬酸鹽之多晶型II具有約8.1±0.20°、10.2±0.20°、12.5±0.20°、15.5±0.20°、18.9±0.20°、19.7±0.20°、21.6±0.20及15.5±0.20°處之X射線粉末繞射圖案，以2-θ表示。

在另一實施例中，化合物(A)之富馬酸鹽之多晶型II具有約8.1±0.20°、10.2±0.20°、10.9±0.20°、12.5±0.20°、13.8±0.20°、15.1±0.20°、15.5±0.20°、18.9±0.20°、19.7±0.20°、21.6±0.20°、22.2±0.20°、23.2±0.20及24.7±0.20°處之X射線粉末繞射圖案，以2-θ表示。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.11-1.16(m,6 H)2.44(s,6 H)2.65-2.73(m,5 H)3.06(寬峰，J=5.79Hz,2 H)3.81-3.87(m,3 H)5.01(四重峰，J=6.25Hz,1 H)5.74-5.79(m,1 H)6.29(dd,J=16.95,1.89Hz,1 H)6.58-6.67(m,3 H)7.02-7.07(m,2 H)7.20(t,J=7.64Hz,1 H)7.49(d,J=8.28Hz,1 H)7.76(寬單峰，1 H)8.17(s,1 H)8.66(s,1 H)8.67(s,1 H)8.82(s,1 H)9.93(s,1 H)。

化合物(A)之富馬酸鹽之多晶型II之DSC曲線顯示於圖27中。該曲線顯示在起始210.8℃之單一大吸熱，相關晗為96.6mJ/mg。DSC分析在高達250℃進行以避免樣品過度降解。

化合物(A)之富馬酸鹽之多晶型II之TG/DAT曲線顯示於圖28中。該曲線顯示未注意到質量損失跡象直至在200℃以上開始降解。在起始211.3℃發生單一銳吸熱，相關晗為91.1mJ/mg。

方法2：將茴香醚添加至2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯以獲得流動的漿液。在單獨瓶中，將富馬酸添加至茴香醚。經5分鐘將API漿液添加至富馬酸溶液且使所得混合物以4h週期經24h在環境(約22℃)與40℃之間溫度循環。藉由真空過濾分離所得固體材料，用茴香醚洗滌並在真空下乾燥以獲得2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯富馬酸鹽型I(233mg,94%產率)。

化合物(A)之富馬酸鹽之多晶型II之XRPD數據顯示於圖29及下表15中。

實例10 2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯馬尿酸鹽(化合物(A)之馬尿酸鹽)之製備。

將2-甲基THF(3mL)添加至2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯(210.4mg)以獲得流動的漿液。在單獨瓶中，將馬尿酸(66.6mg,1.07當量)添加至2-甲基THF(1.0mL)。經5分鐘將API漿液添加至馬尿酸漿液且使所得混合物以4h週期經24h在環境(約22℃)與40℃之間溫度循環。藉由真空過濾分離所得固體材料，用2-甲基THF(3mL)洗滌並在約22℃下在真空下乾燥4天以獲得2-((5-丙烯醯胺基-4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸異丙酯馬尿酸鹽型I(196mg,71%產率)。

化合物(A)之馬尿酸鹽之多晶型I之XRPD數據顯示於圖30及下表16中。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 1.13(d,J=6.31Hz,6 H)2.30(s,6 H)2.43-2.50(m,2 H)2.69-2.73(m,3 H)2.96(t,J=5.75Hz,2 H)3.73(s,1 H)3.87-3.93(m,5 H)5.01(四重峰，J=6.27Hz,1 H)5.75-5.80(m,1 H)6.29(dd,J=16.98,1.93Hz,1 H)6.50(dd,J=16.91,10.13Hz,1 H)7.02-7.08(m,2 H)7.20(t,J=7.73Hz,1 H)7.47-7.57(m,4 H)7.75(寬單峰，1 H)7.88(d,J=7.42Hz,2 H)8.18(s,1 H)8.65(s,1 H)8.67(s,1 H)8.76(t,J=5.79Hz,1 H)8.83(s,1 H)10.07(s,1 H)。

化合物(A)之馬尿酸鹽之多晶型I之DSC曲線顯示於圖31中。該曲線顯示在起始201.2℃之單一大吸熱，相關晗為111mJ/mg。DSC分析在高達240℃進行以避免樣品過度降解。

化合物(A)之馬尿酸鹽之多晶型I之TG/DAT曲線顯示於圖32中。該曲線顯示未注意到質量損失跡象直至在約200℃開始降解。在起始201.7℃發生單一銳吸熱，相關晗為88.6mJ/mg。

實例11 樣品之性質分析 1.蒸汽吸附分析(GVS，吸濕性)

將約10mg樣品置於網篩蒸汽吸附平衡盤中，並藉由Hiden Analytical將其裝載至IGASorp水分吸附分析儀天平中。使樣品以10%之增量自40%斜升至90%相對濕度(RH)，在每個步驟中維持樣品直至達成穩定重量(98%步驟完成)。完成吸附週期後，使用相同之程序乾燥樣品(最初自90% RH至0% RH，最後回到40% RH之起始點)。然後重複吸附/解吸曲線，以獲得雙週期圖。繪製吸附/解吸週期期間之重量變化，從而可以確定樣品之吸濕性。表17顯示化合物(A)之幾種鹽及化合物(A)之游離鹼之某些性質。

表17

*GVS百分比係指在90% RH時之吸收%。

2.穩定性應力測試

將約5mg合適之樣品置於2mL透明玻璃瓶中，並將瓶分別在環境光、40℃/75% RH及80℃條件下敞開儲存7天。使環境光樣品在室溫下在工作台上保持開口。將80℃樣品打開置於80℃烘箱中。如表18所示，藉由XRPD及HPLC分析樣品在各種應力條件下之純度。

3.熱力學水溶性研究

將去離子水(500μL,pH 6.97)添加至約30mg合適之樣品且將漿液在環境溫度下振盪24h。藉由離心分離所得固體材料且藉由XRPD分析，同時藉由HPLC分析濾液用於濃度測定。亦測定所得濾液之pH。

表19提供分別呈鹽及游離鹼形式之化合物(A)之溶解度。

實例12 1/2期初步結果

化合物(A)係一種研究用酪胺酸激酶抑制劑，對活化EGFR及HER2突變(包括外顯子20插入)具有強效選擇性臨床前活性。進行了化合物(A)之1/2期首次人類開放標籤多中心研究，並獲得了初步結果。使標準療法難治性晚期NSCLC患者在劑量遞增期接受每日口服劑量(5-120mg)之化合物(A)。化合物(A)以化合物(A)琥珀酸鹽之多晶型I提供。化合物(A)配製為不含賦形劑之膠囊內藥物並口服投與。報告接受至少一個劑量之患者之初步抗腫瘤活性(藉由RECIST v1.1)、安全性及藥物代謝動力學。

結果：在初始階段，治療34名患者(中位年齡60歲；女性，65%；

2次既往抗癌療法，88%；見表20)，且在數據截止時有10名仍在服用化合物(A)。AUC_0-24,ss在劑量範圍內以劑量比例方式增加，有效t_1/2為約16(範圍為6-26)h。最常見之治療緊急不良事件(TEAE；

20%之患者)為腹瀉(47%)、噁心(26%)及疲勞(21%)。

2名患者中

3級TEAE(不包括疾病進展)：呼吸困難性肺炎(各自n=2，6%)。報告了兩種劑量限制性毒性，皆為肺炎(80mg，3級；120mg，5級)。在14名可評估之患者中，3名有部分反應(80mg，n=2，均已證實；120mg單次PR等待確認)，6名具有穩定疾病(SD)(40mg,n=3；80mg,n=2；120mg,n=1)，且5名具有進行性疾病(PD)作為最佳反應(40mg,n=3；80mg,n=1；120mg,n=1)。所有PR或SD患者皆有EGFR外顯子20插入。

^a一個患者(20mg)同時具有EGFR及HER2突變；1個患者(80mg)具有EGFR外顯子20插入+T790M。

實例13：1/2期研究/劑量遞增研究

作為實施例12中所述之相同1/2期研究之一部分，進行了劑量遞增研究。截至2018年1月30日，共有52名患者登記。以在劑量遞增過程中評估之7個劑量值中之每一者治療下列數量之患者：5mg QD(n=4)、10mg QD(n=5)、20mg QD(n=5)、40mg QD(n=6)、80mg QD(n=7)、120mg QD(n=11)、160mg QD(n=6)、180mg QD(n=4)及40mg BID(n=4)。160mg(QD)確定為最大耐受劑量(MTD)。根據療效、安全性及PK數據，160mg QD初步確定為推薦之2期劑量(RP2D)，有待進一步評估正在進行之擴展期中160mg及120mg QD劑量之多週期安全性/耐受性及臨床活性，以告知RP2D之最終選擇。選擇160mg QD之理由係基於以下考慮：(1)EGFR外顯子20插入包括EGFR外顯子20區域中之異質性變異體，且160mg QD可能達成足夠之暴露來抑制大多數EGFR外顯子20插入突變，若非全部；及(2)隨著可能增加之CNS暴露，160mg QD劑量亦可能展現抗腦轉移之活性。為了優化全身活性及控制CNS疾病，有充分理由使用最高安全劑量之化合物(A)。

擴展期

劑量遞增期繼續至擴展期。截止到數據截止日期，38.4%之患者(52人中之20人)仍在接受研究治療。停藥之主要原因係根據RECIST 1.1版記錄之進展性疾病(PD)(26.9%)及不良事件(AE)(15.4%)。

在52名患者中，46名(88.5%)患者經歷至少一次TEAE；41名(78.8%)患者經歷至少1次治療相關不良事件(TRAE)；20名(38.5%)患者經歷至少1次治療緊急嚴重不良事件(SAE)；且5名(9.6%)患者經歷至少1次治療相關SAE。總體而言，51.9%(52名患者中之27名)之患者出現3級TEAE。

疾病穩定開始報告於40mg QD隊列。用化合物(A)治療後至少進行一次疾病評價之患者之疾病評價如表21所示。所有有反應之患者皆有EGFR外顯子20插入突變，且先前皆接受過鉑類化療、EGFR TKI或PD-1抑制劑治療。

縮寫：CR，完全反應；PR，部分反應；QD，每天一次；SD，穩定疾病。

^a未經證實。

在40mg QD隊列中，據報導有3名患者具有穩定疾病(SD)。在80mg QD及以上隊列中，據報導共有5名患者有客觀反應(2名確認在80mg QD時有部分反應[PR]，1名確認在120mg QD時有完全反應，且2名PR在數據截止時在160mg QD時等待確認)，且另外6名患者具有SD，其中1名包括在180mg QD。

實例14：擴展及延展期

在試驗中，共有101名患者暴露於化合物(A)之琥珀酸鹽。試驗中之所有患者均接受過治療，並接受過至少1次全身抗癌方案。共有99名(98.0%)患者經歷過至少1次治療緊急不良事件(TEAE)，59名(58.4%)患者經歷過至少1次

3級TEAE，92名(91.1%)患者經歷過至少1次治療相關不良事件(TRAE)，30名(29.7%)患者經歷過至少1次

3級TRAE，36名(35.6%)患者經歷過至少1次治療緊急嚴重不良事件(SAE)，11名(10.9%)患者經歷過至少1次治療相關SAE，且19名(18.8%)患者經歷過導致治療中斷之任一TEAE。在以160mg QD劑量治療之46名患者中(遞增及擴展隊列1-4)，45名患者(97.8%)經歷過至少1次TEAE，26名患者(56.5%)經歷過至少1次

3級TEAE，43名患者(93.5%)經歷過至少1次TRAE，19名患者(41.3%)經歷過至少1次

3級TRAE，9名患者(19.6%)經歷過至少1次SAE，6名患者(13.0%)經歷過至少1次治療相關SAE，且5名患者(10.9%)經歷過導致治療中斷之任一TEAE。遞增及擴展隊列1中之28名患者接受了160mg QD治療，其皆具有EGFR外顯子20插入突變。在28名患者中，有26名患者已經或應該進行至少一次基線後疾病評價，並納入療效分析。總反應率(ORR)(最佳反應)及疾病控制率(DCR)分別為53.8%(95% CI：33.37%，73.41%)及88.5%(95% CI：69.85%，97.55%)，包括7例已確認之部分反應(PR)，6例未確認之待確認之PR及10例穩定疾病(SD)。不管先前治療方法(包括EGFR TKI及免疫腫瘤劑)如何，皆觀察到患者對化合物(A)之反應(PR、CR)。

本研究係隨機化、雙盲、安慰劑對照之單劑量遞增研究(第1部分)，隨後係低脂膳食對化合物(A)之藥物代謝動力學(PK)效應之開放標籤交叉評估(第2部分)，以及化合物(A)膠囊內藥物(DiC)(測試)對健康個體DiC(參考)之相對生物利用度之交叉評估(第3部分)。化合物(A)在單次口服劑量高達160mg之健康個體中係安全且耐受性良好的。在健康個體中未報告SAE。表22顯示了½期試驗設計。

表22

實例15：臨床藥理學及藥物代謝動力學

完成實例13及14中之研究之劑量遞增部分，其中具有EGFR或HER20外顯子20突變或其他EGFR不常見突變之NSCLC患者之最大耐受劑量確定為160mg QD。研究之2期部分開始於將研究擴展至兩個160mg QD隊列 (EGFR外顯子20突變體NSCLC患者，有或沒有腦轉移)，並繼續在120mg隊列中招募更多患者。

臨床PK數據包括來自研究之劑量遞增部分之數據。化合物(A)在28天之治療週期中每天口服一次，劑量值為5、10、20、40、80、120、160及180mg。如上所述，化合物(A)以化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I提供。化合物(A)配製為不含賦形劑之膠囊內藥物，並口服投與。以毫克(mg)表示之劑量基於化合物(A)之游離鹼重量。圖33、圖34顯示在NSCLC患者中每天一次口服投與化合物(A)後化合物(A)之平均血漿濃度-時間曲線。

圖33及34：在NSCLC患者中每天一次口服投與化合物(A)後化合物(A)之平均血漿濃度-時間曲線

化合物(A)每天一次連續空腹口服投與。口服投與後，化合物(A)吸收至全身循環中，並且在日劑量後4至6小時觀察化合物(A)之C_max。在5至180mg QD之劑量範圍內，多劑量投與後第2週期第1天之化合物(A)AUC₂₄以近似劑量比例之方式增加。口服投與化合物(A)QD導致AUC₂₄累積約1.5倍。基於累積之有效半衰期之幾何平均值(範圍)為約15小時(6-27小時)。化合物(A)之累積、化合物(A)之峰/穀比以及化合物(A)之兩種活性代謝物之莫耳代謝物/母體C_av比在5至180mg QD範圍內與化合物(A)之劑量無關，此表明沒有明顯之時間依賴性抑制(TDI)或自誘導趨勢。

Claims

一種化合物(A)之琥珀酸鹽，
如申請專利範圍第1項之化合物(A)之琥珀酸鹽，其係單琥珀酸鹽。
如申請專利範圍第1項之化合物(A)之琥珀酸鹽，其係無水單琥珀酸鹽。
如申請專利範圍第1項、第2項或第3項之化合物(A)之琥珀酸鹽，其呈實質上結晶形式。
如申請專利範圍第4項之化合物(A)之琥珀酸鹽，其中該結晶形式包括約8.3±0.20°、9.9±0.20°、11.7±0.20°及22.5±0.20°處之X射線粉末繞射圖案，以2-θ表示。
如申請專利範圍第4項之化合物(A)之琥珀酸鹽，其中該結晶形式包括約8.3±0.20°、9.9±0.20°、11.7±0.20°、14.3±0.20°、15.3±0.20°、18.6±0.20°、19.4±0.20°、21.9±0.20°、22.5±0.20°、25.2±0.20及25.6±0.20°處之X射線粉末繞射圖案，以2-θ表示。
如申請專利範圍第4項之化合物(A)之琥珀酸鹽，其中該結晶形式包括約8.3±0.20°、9.9±0.20°、11.4±0.20°、11.7±0.20°、14.3±0.20°、15.3±0.20°、18.6±0.20°、19.4±0.20°、19.9±0.20°、21.9±0.20°、22.5±0.20°、23.8±0.20°、25.2±0.20及25.6±0.20°處之X射線粉末繞射圖案，以2-θ表示。
如申請專利範圍第4項之化合物(A)之琥珀酸鹽，其中該結晶形式包括約以下各處之X射線粉末繞射圖案，以2-θ表示：
如申請專利範圍第4項之化合物(A)之琥珀酸鹽，其中該結晶形式係具有實質上如圖4中所顯示之X射線粉末繞射圖案之多晶型I。
如申請專利範圍第5項至第9項中任一項之化合物(A)之琥珀酸鹽，其中該結晶形式具有特徵在於吸熱轉變之DSC曲線，且開始溫度為約176.1±3℃。
如申請專利範圍第5項至第9項中任一項之化合物(A)之琥珀酸鹽，其中該結晶形式具有特徵在於約175.1℃至約181.0℃之溫度下之吸熱轉變之DSC曲線。
如申請專利範圍第5項至第9項中任一項之化合物(A)之琥珀酸鹽，其中該結晶形式具有實質上如圖6中所顯示之TG/DTA曲線。
一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物(A)之琥珀酸鹽及醫藥學上可接受之載劑。
一種用於製備式(I)化合物之方法，

其包括：

(i)混合式(I-a)化合物與式(K)化合物

其中

R¹係烷基；

R²係H或烷基；

R³係經胺基或雜環烷基取代之烷基；

Y係CH₃、Cl、Br、F或OCH₃；且m係0、1、2、3、4或5；

(ii)將偶合試劑添加至步驟(i)之該混合物以形成式(Int-b)化合物；

(iii)用鹼處理該式(Int-b)化合物以生成式(I)化合物。
如申請專利範圍第14項之方法，其中：

R¹係甲基、乙基、丙基或丁基；

R²係H、甲基、乙基、丙基或丁基；且

R³係甲基、乙基、丙基或丁基，其各自經胺基或雜環烷基取代；其中胺基係NR⁴R⁵；R⁴及R⁵獨立地係H或烷基；雜環烷基係吡咯啶-2-基或1-甲基吡咯啶-2-基。
如申請專利範圍第14項之方法，其中：

R¹係異丙基；

R²係H或甲基；

R³係經NR⁴R⁵取代之乙基；其中R⁴及R⁵獨立地係H或甲基；或

R³係經吡咯啶-2-基或1-甲基吡咯啶-2-基取代之甲基；且m係0。
如申請專利範圍第14項之方法，其中：

R¹係異丙基；

R²係甲基；

R³係-CH₂CH₂NR⁴R⁵；其中R⁴及R⁵係甲基；且m係0。
如申請專利範圍第14項之方法，其中：

R¹係異丙基；

R²係甲基；

R³係經NR⁴R⁵取代之乙基；其中R⁴係H；R⁵係甲基；且m係0。
如申請專利範圍第14項之方法，其中步驟(i)係在約-10℃至約50℃之間之溫度下在溶劑存在下實施。
如申請專利範圍第19項之方法，其中步驟(i)係在約2℃至約10℃之間之溫度下在溶劑存在下實施。
如申請專利範圍第19項之方法，其中該溶劑係選自無水二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、乙酸異丙酯(IPAc)、環戊基甲基醚(CPME)及二噁烷。
如申請專利範圍第21項之方法，其中該溶劑係無水二氯甲烷。
如申請專利範圍第14項之方法，其中用鹼處理步驟(i)之該混合物。
如申請專利範圍第23項之方法，其中該鹼係胺。
如申請專利範圍第24項之方法，其中該鹼係選自N,N-二異丙基乙胺、三乙胺(TEA)、1,8-二氮雜二環(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜二環(4.3.0)壬-5-烯(DBN)及N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)。
如申請專利範圍第14項之方法，其中該偶合試劑係選自丙基膦酸酐(T3P)、亞硫醯氯(SOCl₂)、N,N’-二異丙基碳化二亞胺(DIC)、羰基二咪唑(CDI)、光氣(COCl2)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)。
如申請專利範圍第26項之方法，其中該偶合試劑係包含50% w/w 丙基膦酸酐及溶劑之溶液，該溶劑係選自四氫呋喃(THF)或2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、乙酸異丙酯(IPAc)、環戊基甲基醚(CPME)及二噁烷。
如申請專利範圍第27項之方法，其中該偶合試劑係選自2-甲基四氫呋喃。
如申請專利範圍第26項之方法，其中該偶合試劑係在約-10℃至約10℃之間之溫度下添加。
如申請專利範圍第29項之方法，其中溫度介於約0℃至約8℃之間。
如申請專利範圍第14項之方法，其中步驟(iii)中之該鹼係三甲基矽醇鉀。
如申請專利範圍第31項之方法，其中步驟(iii)係在約-10℃至約10℃之間之溫度下在溶劑存在下實施。
如申請專利範圍第32項之方法，其中步驟(iii)係在約-1℃至約1℃之間之溫度下實施。
如申請專利範圍第14項之方法，其中步驟(iii)中之該鹼係選自NaOH、DBU、KOt-Bu、NaOt-Bu、LiOt-Bu、DBN、KOH及LiOH。
如申請專利範圍第34項之方法，其中步驟(iii)係在約40℃至約90℃之間之溫度下在溶劑存在下實施。
如申請專利範圍第31項或第34項之方法，其中該溶劑係選自四氫呋喃、MeCN、丙酮、2-MeTHF、DMSO、DMF及DMAc。
一種用於製備化合物(A)之方法

其包括：

(i)混合式(Int-4)化合物與式(K)化合物

(ii)將偶合試劑添加至步驟(i)之該混合物以形成式(Int-5)化合物；

(iii)用鹼處理該式(Int-5)化合物以生成化合物(A)；

其中Y係CH₃、Cl、Br、F或OCH₃；且m係0、1、2、3、4或5。
如申請專利範圍第37項之方法，其進一步包括將式(Int-3)化合物轉化成該式(Int-4)化合物
如申請專利範圍第37項之方法，其進一步包括使式(Int-2)化合物與N,N,N-三甲基乙二胺反應以形成該式(Int-3)化合物
如申請專利範圍第39項之方法，其進一步包括使式(Int-1)化合物與4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺反應以形成該式(Int-2)化合物
如申請專利範圍第40項之方法，其進一步包括使2,4-二氯嘧啶-5-甲酸異丙酯與1-甲基吲哚反應以形成該(Int-1)化合物
如申請專利範圍第37項之方法，其中m係0。
如申請專利範圍第37項之方法，其中步驟(i)係在約-10℃至約10℃之間之溫度下在溶劑存在下實施。
如申請專利範圍第43項之方法，其中溫度為約2℃。
如申請專利範圍第37項之方法，其中步驟(i)中之該溶劑係選自二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、乙酸異丙酯(IPAc)、環戊基甲基醚(CPME)及二噁烷。
如申請專利範圍第37項之方法，其中用鹼處理步驟(i)之該混合物。
如申請專利範圍第46項之方法，其中該鹼係胺。
如申請專利範圍第47項之方法，其中該胺係選自胺N,N-二異丙基乙胺、TEA、DBU、DBN及NMP。
如申請專利範圍第37項之方法，其中步驟(ii)中之該偶合試劑係選自丙基膦酸酐、SOCl₂、DIC、CDI、COCl₂及EDC。
如申請專利範圍第49項之方法，其中該偶合試劑係包含50% w/w丙基膦酸酐及溶劑之溶液，該溶劑係選自THF、2-MeTHF、IPAc、CPME及二噁烷。
如申請專利範圍第50項之方法，其中該偶合試劑係在約-10℃至約10℃之間之溫度下添加。
如申請專利範圍第51項之方法，其中該溫度介於約0℃至約8℃之間。
如申請專利範圍第37項之方法，其中步驟(iii)中之該鹼係三甲基矽醇鉀。
如申請專利範圍第53項之方法，其中步驟(iii)係在約-10℃至約10℃之間之溫度下在溶劑存在下實施。
如申請專利範圍第53項之方法，其中步驟(iii)係在約-1℃至約1℃之間之溫度下實施。
如申請專利範圍第37項之方法，其中步驟(iii)中之該鹼係選自NaOH、DBU、KOt-Bu、NaOt-Bu、LiOt-Bu、DBN、KOH及LiOH。
如申請專利範圍第56項之方法，其中步驟(iii)係在約40℃至約90℃之間之溫度下在溶劑存在下實施。
如申請專利範圍第53項或第56項之方法，其中該溶劑係選自四氫呋喃、MeCN、丙酮、2-MeTHF、DMSO、DMF及DMAc。
如申請專利範圍第58項之方法，其中Int-3至Int-4之該轉化係在溶劑及觸媒存在下實施。
如申請專利範圍第59項之方法，其中存在於Int-3至Int-4之該轉化中之該溶劑係甲基四氫呋喃。
如申請專利範圍第59項之方法，其中該觸媒係10% Pd/C。
如申請專利範圍第59項之方法，其中形成Int-3之該反應係在約80℃之溫度下在溶劑存在下實施。
如申請專利範圍第62項之方法，其中用於形成Int-3之該反應中存在之該溶劑係選自乙腈、對甲苯磺酸及第三丁基醇或其混合物，其中該溫度介於約70℃至約85℃之間。
如申請專利範圍第41項之方法，其中形成Int-1之該反應係在溶劑及路易斯酸(Lewis acid)存在下實施。
如申請專利範圍第64項之方法，其中用於形成Int-1之該反應中存在之該溶劑係1,2-二甲氧基乙烷且該路易斯酸係氯化鋁。
一種式 Int-b 化合物

或其醫藥學上可接受之鹽，其中

R¹係烷基；

R²係H或烷基；

R³係經胺基或雜環烷基取代之烷基；

Y係CH₃、Cl、Br、F或OCH₃；且

m係0、1、2、3、4或5。
如申請專利範圍第66項之化合物，其中

R¹係甲基、乙基、丙基或丁基；

R²係H、甲基、乙基、丙基或丁基；且R³係甲基、乙基、丙基或丁基，其各自經胺基或雜環烷基取代；

胺基係NR⁴R⁵；其中R⁴及R⁵獨立地係H或烷基；

雜環烷基係吡咯啶-2-基或1-甲基吡咯啶-2-基；

Y係CH₃、Cl、Br、F或OCH₃；且

m係0、1、2、3、4或5。
如申請專利範圍第66項之化合物，其中

R¹係異丙基；

R²係H或甲基；

R³係經NR⁴R⁵取代之乙基；且

R⁴及R⁵獨立地係H或甲基；或R³係經吡咯啶-2-基或1-甲基吡咯啶-2-基取代之甲基；且m係0。
如申請專利範圍第66項之化合物，其中

R¹係異丙基；

R²係甲基；

R³係經NR⁴R⁵取代之乙基；且

R⁴及R⁵係甲基；且m係0。
如申請專利範圍第66項之化合物，其中

R¹係異丙基；

R²係甲基；

R³係經NR⁴R⁵取代之乙基；

R⁴係H；R⁵係甲基；且

m係0。
一種治療與突變體EGFR或突變體HER2相關之病症之方法，該方法包括向有需要之患者投與劑量為約120mg/天或約160mg/天之化合物(A)

或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第71項之方法，其中化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係以約60mg每天兩次之劑量投與。
如申請專利範圍第71項之方法，其中化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係以約80mg每天兩次之劑量投與。
如申請專利範圍第71項之方法，其中化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係以約120mg每天一次之劑量投與。
如申請專利範圍第71項之方法，其中化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係以約160mg每天一次之劑量投與。
如申請專利範圍第71項至第75項中任一項之方法，其中化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
如申請專利範圍第76項之方法，其中化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽呈固體劑型。
如申請專利範圍第77項之方法，其中該固體劑型係膠囊或錠劑。
如申請專利範圍第71項至第78項中任一項之方法，其中化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽係以28天週期投與。
如申請專利範圍第71項至第79項中任一項之方法，其中該病症與在外顯子20結構域中具有一或多個突變之突變體EGFR相關。
如申請專利範圍第71項至第79項中任一項之方法，其中該病症與在外顯子20結構域中具有一或多個突變之突變體HER2相關。
如申請專利範圍第71項至第81項中任一項之方法，其中該病症係癌症。
如申請專利範圍第82項之方法，其中該癌症係肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、頭頸癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌或胃癌。
如申請專利範圍第83項之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌。
如申請專利範圍第84項之方法，其中該癌症係乳癌。
如申請專利範圍第71項至第85項中任一項之方法，其中化合物(A)提供為化合物(A)之琥珀酸鹽。
如申請專利範圍第86項之方法，其中化合物(A)提供為該化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I。
如申請專利範圍第71項至第87項中任一項之方法，其進一步包括在該患者中達成等於或大於約40ng/mL之化合物(A)之血漿濃度C₁。
如申請專利範圍第88項之方法，其進一步包括在該患者中達成等於或大於約50ng/mL之化合物(A)之血漿濃度C₁。
如申請專利範圍第88項或第89項之方法，其中該血漿濃度C₁維持至少約4小時。
一種醫藥組合物，其包含約20mg至約200mg之化合物(A)

或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第91項之醫藥組合物，其包含約20mg、約40mg、約80mg、約120mg或約160mg之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第92項之醫藥組合物，其包含約40mg之化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第91項至第93項中任一項之醫藥組合物，其包含一或多種膠囊或錠劑。
如申請專利範圍第94項之醫藥組合物，其包含一或多種膠囊，其中該一或多種膠囊含有化合物(A)或其醫藥學上可接受之鹽且無任何賦形劑。
如申請專利範圍第91項至第95項中任一項之醫藥組合物，其包含化合物(A)之琥珀酸鹽。
如申請專利範圍第96項之醫藥組合物，其包含該化合物(A)之琥珀酸鹽之多晶型I。
如申請專利範圍第71項至第90項中任一項之方法，其包括投與如申請專利範圍第91項至第97項中任一項之醫藥組合物。