BR112020023107A2 - sais farmacêuticos de derivados de pirimidina e método de tratamento de distúrbios - Google Patents

sais farmacêuticos de derivados de pirimidina e método de tratamento de distúrbios Download PDF

Info

Publication number
BR112020023107A2
BR112020023107A2 BR112020023107-0A BR112020023107A BR112020023107A2 BR 112020023107 A2 BR112020023107 A2 BR 112020023107A2 BR 112020023107 A BR112020023107 A BR 112020023107A BR 112020023107 A2 BR112020023107 A2 BR 112020023107A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
methyl
pharmaceutically acceptable
salt
cancer
Prior art date
Application number
BR112020023107-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Landon J. Durak
Marianne Langston
Pradeep Kumar Sharma
Thai Hiep Nguyen
Shuanglian Li
Xiaoguang Zhang
Original Assignee
Ariad Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ariad Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Ariad Pharmaceuticals, Inc.
Publication of BR112020023107A2 publication Critical patent/BR112020023107A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

  A presente divulgação se refere a sais farmacêuticos e formas polimórficas de derivados de pirimidina que têm atividades inibitórias contra o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) mutante. A presente divulgação se refere ainda aos processos para a preparação dos derivados de pirimidina e aos sais farmacêuticos e às formas polimórficas dos derivados de pirimidina.

Description

SAIS FARMACÊUTICOS DE DERIVADOS DE PIRIMIDINA E MÉTODO DE TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido PCT reivindica o benefício do pedido provisório U.S. nº. 62/671.166, depositado em 14 de maio de 2018 e o pedido provisório U.S. nº. 62/671.182, depositado em 14 de maio de 2018. Cada um desses documentos é incorporado por referência em sua totalidade neste documento.
CAMPO TÉCNICO
[0002] A presente divulgação se refere a sais farmacêuticos e formas polimórficas de derivados de pirimidina que têm atividades inibitórias contra o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) mutante. A presente divulgação se refere ainda aos processos para a preparação dos derivados de pirimidina e aos sais farmacêuticos e às formas polimórficas dos derivados de pirimidina.
[0003] A presente divulgação refere-se ainda a composições compreendendo os derivados de pirimidina ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos e métodos ou regimes de dosagem compreendendo a administração dos derivados de pirimidina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0004] O câncer de pulmão é composto de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de pulmão de células pequenas (SCLC) e tumores neuroendócrinos. Aproximadamente 10% dos pacientes com NSCLC nos EUA (10.000 casos/ano) e 35% no Leste Asiático têm mutações no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) associadas ao tumor. New England J. Med. 2004; 350 (21): 2129-39.
[0005] EGFR (alternativamente denominado ErbB1 ou HER1) faz parte da família ErbB de receptor tirosina quinase transmembrana envolvido nas vias de transdução de sinal que regulam a proliferação e apoptose. Os inibidores do EGFR surgiram como terapias eficazes para alguns pacientes e representam um alvo importante para intervenção terapêutica em oncologia. O desenvolvimento e o pedido clínico de inibidores que têm como alvo o EGFR fornecem informações importantes para novas terapias do câncer de pulmão, bem como para o campo mais amplo de terapias direcionadas ao câncer. Nature Review Cancer 2007; 7, 169-181 (março de 2007).
[0006] Uma das principais preocupações para a fabricação de compostos farmacêuticos é a estabilidade de uma substância ativa. Idealmente, uma substância ativa tem uma morfologia cristalina estável para garantir parâmetros de processamento e qualidade farmacêutica consistentes. Substâncias ativas instáveis podem afetar a reprodutibilidade do processo de fabricação e, assim, levar a formulações finais que não atendem aos requisitos de alta qualidade e rigorosos impostos às formulações de composições farmacêuticas.
[0007] Há, portanto, uma necessidade contínua de novos inibidores de EGFR, formas estáveis adicionais de inibidores de EGFR e processos de fabricação aprimorados para a preparação de inibidores de EGFR.
[0008] Além disso, existe uma necessidade de desenvolvimento adicional de composições farmacêuticas e métodos de tratamento, incluindo o desenvolvimento de dosagens e regimes de dosagem.
SUMÁRIO
[0009] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece um processo melhorado para a preparação de inibidores de EGFR de fórmula (I)
(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é alquil; R2 é H ou alquil; e R3 é alquil substituído com um amino ou heterocicloalquil.
[0010] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um processo para a preparação de um inibidor de EGFR do Composto (A) Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0011] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece novas formas polimórficas do Composto (A) e processos para a sua preparação.
[0012] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece novas formas polimórficas de vários sais farmaceuticamente aceitáveis do Composto (A) e processos para a sua preparação.
[0013] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece sal succinato do Composto (A), suas novas formas polimórficas e processos para a sua preparação.
[0014] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de EGFR descrito neste documento, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma forma polimórfica do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0015] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de EGFR descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma forma polimórfica do mesmo, para o tratamento de cânceres associados ao EGFR mutante.
[0016] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de EGFR descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma forma polimórfica do mesmo, a um sujeito que sofre de câncer, incluindo, mas não se limitando ao câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e câncer de pulmão de células pequenas (SCLC), câncer colorretal, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de ovário, câncer uterino, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de glioma ou câncer de estômago.
[0017] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece o uso de um inibidor de EGFR descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma forma polimórfica do mesmo para a preparação de um medicamento para o tratamento do câncer, tal como, mas não limitado ao câncer de pulmão (incluindo NSCLC e SCLC), câncer colorretal, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de ovário, câncer uterino, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de glioma ou câncer de estômago.
[0018] Em algumas modalidades, o inibidor de EGFR é um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] Em algumas modalidades, o inibidor de EGFR é a Forma-I polimórfica do Composto (A).
[0020] Em algumas modalidades, o inibidor de EGFR é o Composto (A), ou sal succinato do Composto (A).
[0021] Em algumas modalidades, o inibidor de EGFR é o sal succinato do Composto (A) em uma forma substancialmente cristalina.
[0022] Em algumas modalidades, o inibidor de EGFR é a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A).
[0023] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere a um método de tratamento de um distúrbio associado com EGFR mutante ou HER2 mutante, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade do Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a uma dose de cerca de 80 mg a cerca de 200 mg por dia.
[0024] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 40 mg a cerca de 100 mg duas vezes ao dia ou de cerca de 80 mg a cerca de 200 mg uma vez ao dia.
[0025] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 60 mg a cerca de 80 mg duas vezes ao dia ou de cerca de 120 mg a cerca de 160 mg uma vez ao dia.
[0026] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 120 mg ou cerca de 160 mg por dia.
[0027] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 60 mg ou cerca de 80 mg duas vezes ao dia.
[0028] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 60 mg duas vezes ao dia.
[0029] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 80 mg duas vezes ao dia.
[0030] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 120 mg duas vezes ao dia.
[0031] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose de cerca de 160 mg uma vez ao dia.
[0032] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por via oral.
[0033] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está em uma forma de dosagem sólida.
[0034] Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida é uma cápsula ou comprimido.
[0035] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um ciclo de 28 dias.
[0036] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um ciclo de 21 dias.
[0037] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma ou mais vezes por dia (por exemplo, uma vez ao dia ou duas vezes ao dia) por pelo menos sete dias consecutivos.
[0038] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma ou mais vezes por dia (por exemplo, uma vez ao dia ou duas vezes ao dia) por pelo menos 21 ou 28 dias consecutivos.
[0039] Em algumas modalidades, o distúrbio está associado ao EGFR mutante com uma ou mais mutações de inserção no domínio do éxon 20.
[0040] Em algumas modalidades, o distúrbio está associado ao EGFR mutante com uma ou mais mutações de deleção no domínio do éxon 20.
[0041] Em algumas modalidades, o distúrbio está associado ao HER2 mutante com uma ou mais mutações de inserção no domínio do éxon 20.
[0042] Em algumas modalidades, o distúrbio está associado ao HER2 mutante com uma ou mais mutações de deleção no domínio do éxon 20.
[0043] Em algumas modalidades, o distúrbio é um câncer associado ao EGFR mutante ou HER2 mutante.
[0044] Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de ovário, câncer uterino ou câncer de estômago.
[0045] Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas.
[0046] Em certas modalidades, o câncer é câncer de mama.
[0047] Em algumas modalidades, o Composto (A) é fornecido como um sal succinato para o tratamento de distúrbios associados ao EGFR mutante ou HER2 mutante.
[0048] Em algumas modalidades, o Composto (A) é fornecido como a Forma-I polimórfica de um sal succinato para o tratamento de distúrbios associados a EGFR mutante ou HER2 mutante.
[0049] Em algumas modalidades, o tratamento de distúrbios associados ao EGFR mutante ou HER2 mutante compreende ainda atingir uma concentração plasmática, C1, do Composto (A) no paciente igual ou superior a cerca de 40 ng/mL durante o tratamento de distúrbios associados ao EGFR mutante ou HER2 mutante.
[0050] Em algumas modalidades, a concentração plasmática, C1, é igual ou superior a cerca de 50 ng/mL durante o tratamento do distúrbio associado ao EGFR mutante ou HER2 mutante.
[0051] Em algumas modalidades, a concentração plasmática, C1, é mantida por pelo menos cerca de quatro horas durante o tratamento de distúrbios associados com EGFR mutante ou HER2 mutante.
[0052] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica compreendendo de cerca de 40 mg a cerca de 200 mg de Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0053] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende de cerca de 20 mg a cerca de 160 mg de Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0054] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 20 mg, cerca de 40 mg, cerca de 60 mg, cerca de 80 mg, cerca de 120 mg ou cerca de 160 mg de Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0055] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 40 mg de Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0056] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma ou mais cápsulas ou comprimidos.
[0057] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma ou mais cápsulas, em que uma ou mais cápsulas contêm o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sem qualquer excipiente.
[0058] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um sal succinato do Composto (A).
[0059] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a Forma-I polimórfica de um sal succinato do Composto (A).
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0060] A FIG. 1 são dados de XRPD para a Forma-I polimórfica da base livre anidra do Composto (A).
[0061] A FIG. 2 é um perfil de DSC para a Forma-I polimórfica da base livre anidra do Composto (A).
[0062] A FIG. 3 é um perfil TG/DTA para a Forma-I polimórfica da base livre anidra do Composto (A).
[0063] A FIG. 4 são dados de XRPD para a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A).
[0064] A FIG. 5 é um perfil de DSC para a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A).
[0065] A FIG. 6 é um perfil TG/DTA para a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A).
[0066] A FIG. 7 são dados de XRPD para a Forma-III polimórfica do sal succinato do Composto (A).
[0067] A FIG. 8 são dados de XRPD para a Forma-I polimórfica do sal bromidrato do Composto (A).
[0068] A FIG. 9 é um perfil de DSC para a Forma-I polimórfica do sal bromidrato do Composto (A).
[0069] A FIG. 10 é um perfil TG/DTA para a Forma-I polimórfica do sal bromidrato do Composto (A).
[0070] A FIG. 11 são dados de XRPD para a Forma-I polimórfica do sal cloridrato do Composto (A).
[0071] A FIG. 12 é um perfil de DSC para a Forma-I polimórfica do sal cloridrato do Composto (A).
[0072] A FIG. 13 é um perfil TG/DTA para a Forma-I polimórfica do sal cloridrato do Composto (A).
[0073] A FIG. 14 são dados de XRPD para a Forma-I polimórfica do sal sulfato do Composto (A).
[0074] A FIG. 15A é um perfil de DSC durante um primeiro ciclo de aquecimento para a Forma-I polimórfica do sal sulfato do Composto (A).
[0075] A FIG. 15B é um perfil de DSC durante um segundo ciclo de aquecimento para a Forma-I polimórfica do sal sulfato do Composto (A).
[0076] A FIG. 16 é um perfil TG/DTA para a Forma-I polimórfica do sal sulfato do Composto (A).
[0077] A FIG. 17 são dados de XRPD para a Forma-I polimórfica do sal tosilato do Composto (A).
[0078] A FIG. 18 é um perfil de DSC para a Forma-I polimórfica do sal tosilato do Composto (A).
[0079] A FIG. 19 é um perfil TG/DTA para a Forma-I polimórfica do sal tosilato do Composto (A).
[0080] A FIG. 20 são dados de XRPD para a Forma-III polimórfica do sal mesilato do Composto (A).
[0081] A FIG. 21 é um perfil de DSC para a Forma-III polimórfica do sal mesilato do Composto (A).
[0082] A FIG. 22 é um perfil TG/DTA para a Forma-III polimórfica do sal mesilato do Composto (A).
[0083] A FIG. 23 são os dados de XRPD para a Forma-III polimórfica do sal oxalato do Composto (A).
[0084] A FIG. 24 é um perfil de DSC para a Forma-III polimórfica do sal oxalato do Composto (A).
[0085] A FIG. 25 é um perfil TG/DTA para a Forma-III polimórfica do sal oxalato do Composto (A).
[0086] A FIG. 26 são dados de XRPD para a Forma-II polimórfica do sal fumarato do Composto (A).
[0087] A FIG. 27 é um perfil de DSC para a Forma-II polimórfica do sal fumarato do Composto (A).
[0088] A FIG. 28 é um perfil TG/DTA para a Forma-II polimórfica do sal fumarato do Composto (A).
[0089] A FIG. 29 são dados de XRPD para a Forma-I polimórfica do sal fumarato do Composto (A).
[0090] A FIG. 30 são dados de XRPD para a Forma-I polimórfica do sal hipurato do Composto (A).
[0091] A FIG. 31 é um perfil de DSC para a Forma-I polimórfica do sal hipurato do Composto (A).
[0092] A FIG. 32 é um perfil TG/DTA para a Forma-I polimórfica do sal hipurato do Composto (A).
[0093] A FIG. 33 são os perfis de concentração plasmática média-tempo do Composto (A) após a administração oral do Composto (A) uma vez por dia em pacientes com NSCLC.
[0094] A FIG. 34 são os perfis de concentração plasmática média-tempo do Composto (A) após a administração oral do Composto (A) uma vez por dia em pacientes com NSCLC.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
[0095] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Consequentemente, os seguintes termos pretendem ter os seguintes significados:
[0096] Como usado nesta especificação e nas reivindicações, as formas singulares "um" "uma" e "o/a" incluem referências de plurais a menos que o contexto indique claramente de outra forma.
[0097] Tal como aqui utilizado, "QD" refere-se a uma vez ao dia e "BID" refere-se a duas vezes ao dia.
[0098] Tal como utilizado neste documento, "agente" ou "agente biologicamente ativo" ou "segundo agente ativo" refere-se a um composto biológico, farmacêutico ou químico ou outra porção. Exemplos não limitativos incluem moléculas orgânicas ou inorgânicas simples ou complexas, um peptídeo, uma proteína, um oligonucleotídeo, um anticorpo, um derivado de anticorpo, um fragmento de anticorpo, uma vitamina, um derivado de vitamina, um carboidrato, uma toxina ou um composto quimioterápico e seus metabólitos. Vários compostos podem ser sintetizados, por exemplo, pequenas moléculas e oligômeros (por exemplo, oligopeptídeos e oligonucleotídeos) e compostos orgânicos sintéticos baseados em várias estruturas centrais. Além disso, várias fontes naturais podem fornecer compostos ativos, como extratos de plantas ou animais e semelhantes. Um versado na técnica pode reconhecer facilmente que não há limite quanto à natureza estrutural dos agentes desta divulgação.
[0099] Tal como utilizado neste documento, "antagonista" e "inibidor" são usados indistintamente e referem-se a um composto ou agente com a capacidade de inibir uma função biológica de uma proteína ou polipeptídeo alvo, tal como inibindo a atividade ou expressão da proteína alvo ou polipeptídeo. Consequentemente, os termos "antagonista" e "inibidor" são definidos no contexto do papel biológico da proteína ou polipeptídeo alvo. Embora alguns antagonistas interajam neste documento especificamente com (por exemplo, liguem-se ao) alvo, os compostos que inibem uma atividade biológica da proteína ou polipeptídeo alvo ao interagir com outros membros da via de transdução de sinal dessa proteína ou polipeptídeo alvo também estão especificamente incluídos neste definição. Exemplos não limitativos de atividade biológica inibida por um antagonista incluem aqueles associados ao desenvolvimento, crescimento ou disseminação de um tumor, ou uma resposta imune indesejada como manifestada em doença autoimune.
[00100] Conforme usado neste documento, "agente anticâncer", "agente antitumoral" ou "agente quimioterapêutico" refere-se a qualquer agente útil no tratamento de uma condição neoplásica. Uma classe de agentes anticâncer compreende agentes quimioterápicos. "Quimioterapia" significa a administração de uma ou mais drogas quimioterápicas e/ou outros agentes a um paciente com câncer por vários métodos, incluindo intravenoso, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutâneo, transdérmico, bucal ou inalação ou na forma de um supositório.
[00101] Tal como utilizado neste documento, "proliferação celular" refere- se a um fenômeno pelo qual o número de células mudou como resultado da divisão celular. Este termo engloba também o crescimento celular, pelo qual a morfologia da célula foi alterado (por exemplo, o tamanho aumentado) consistentes com um sinal proliferativo.
[00102] Tal como utilizado neste documento, "administração" de um composto divulgado abrange a entrega a um sujeito de um composto como descrito neste documento, ou um pró-fármaco ou outro derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, usando qualquer formulação adequada ou via de administração, como discutido neste documento.
[00103] Tal como utilizado neste documento, "co-administração", "administrado em combinação com" e seus equivalentes gramaticais, tal como utilizado neste documento, engloba a administração de dois ou mais agentes a um sujeito de modo que ambos os agentes e/ou seus metabólitos estejam presentes no sujeito ao mesmo tempo. A coadministração inclui a administração simultânea em composições separadas, a administração em momentos diferentes em composições separadas ou a administração em uma única composição de dose fixa na qual ambos os agentes estão presentes.
[00104] Como usado neste documento, "inibição seletiva" ou "inibir seletivamente" como aplicado a um agente biologicamente ativo refere-se à capacidade do agente para reduzir seletivamente a atividade de sinalização alvo em comparação com a atividade de sinalização fora do alvo, através da interação direta ou indireta com o alvo. Por exemplo, um composto que inibe seletivamente o éxon 20 EGFR mutante sobre o EGFR de tipo selvagem tem uma atividade de pelo menos cerca de 2x contra o EGFR mutado em relação à atividade do composto contra a isoforma EGFR de tipo selvagem (por exemplo, pelo menos cerca de 3x, cerca de 5x, cerca de 10x, cerca de 20x, cerca de 50x ou cerca de 100x).
[00105] Conforme usado neste documento, "in vivo" se refere a um evento que ocorre no corpo de um sujeito. In vivo também inclui eventos que ocorrem em roedores, como ratos, camundongos, porquinhos-da-índia e semelhantes.
[00106] Conforme usado neste documento, "in vitro" se refere a um evento que ocorre fora do corpo de um sujeito. Por exemplo, um ensaio in vitro abrange qualquer ensaio realizado fora de um sujeito. Os ensaios in vitro abrangem ensaios baseados em células em que células, vivas ou mortas, são utilizadas. Os ensaios in vitro também abrangem um ensaio sem células em que nenhuma célula intacta é empregada.
[00107] Tal como utilizado neste documento, um "distúrbio mediado por EGFR mutante" refere-se a uma doença ou condição envolvendo uma via de sinalização mediada por EGFR aberrante associada ao EGFR tendo uma ou mais mutações em qualquer um de seus éxons e inclui ter uma ou mais mutações no domínio do éxon 20. Em uma modalidade, o EGFR mutante tem uma ou mais mutações no domínio do éxon 20. Em algumas modalidades, o distúrbio mediado por EGFR mutante pode ser associado ao EGFR com uma ou mais mutações no domínio do éxon 20.
[00108] Tal como utilizado neste documento, um "distúrbio mediado por HER2 mutante" refere-se a uma doença ou condição envolvendo uma via de sinalização mediada por HER2 aberrante associada ao HER2 tendo uma ou mais mutações em qualquer um de seus éxons e inclui ter uma ou mais mutações no domínio do éxon 20. Em uma modalidade, o HER2 mutante tem uma ou mais mutações no domínio do éxon 20. Em algumas modalidades, o distúrbio mediado por HER2 mutante pode ser associado ao HER2 com uma ou mais mutações no domínio do éxon 20.
[00109] Tal como utilizado neste documento, "efeito terapêutico" abrange um benefício terapêutico conforme descrito acima. Um "efeito profilático" inclui atrasar ou eliminar a aparência de uma doença ou condição, atrasando ou eliminando o aparecimento dos sintomas de uma doença ou condição, retardar, travar ou reverter a progressão de uma doença ou condição ou qualquer combinação destes.
[00110] Tal como utilizado neste documento, "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um composto ou composição farmacêutica descrita neste documento que é suficiente para efetuar a aplicação pretendida incluindo, mas não se limitando ao tratamento de doença, conforme ilustrado abaixo. Em algumas modalidades, a quantidade é eficaz para matar ou inibir detectável o crescimento ou disseminação de células cancerosas; o tamanho ou número de tumores; ou outra medida do nível, estágio, progressão ou gravidade do câncer. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo da aplicação pretendida (in vitro ou in vivo), ou o sujeito e a condição da doença a ser tratada, por exemplo, o peso e a idade do sujeito, a gravidade da doença, a forma de administração e semelhantes, que podem ser facilmente determinados por um versado na técnica. O termo também se aplica a uma dose que irá induzir uma resposta particular nas células alvo, por exemplo, redução da migração celular. A dose específica variará dependendo, por exemplo, dos compostos particulares escolhidos, a espécie do sujeito e sua idade/condições de saúde existentes ou risco para condições de saúde, o regime de dosagem a ser seguido, a gravidade da doença, se é administrado em combinação com outros agentes, tempo de administração, o tecido ao qual é administrado e o sistema de distribuição física no qual é transportado.
[00111] Os termos "tratamento", "tratando", "paliativo", "administrar" e "melhorar" são usados indistintamente. Estes termos referem-se a uma abordagem para a obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo, mas não limitados a benefícios terapêuticos. O termo "benefício terapêutico" refere-se à erradicação ou melhoria do distúrbio subjacente a ser tratado. Também, um benefício terapêutico é conseguido com a erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com o distúrbio subjacente tal que uma melhoria é observada no paciente, não obstante, que o paciente pode ainda ser afetado com o distúrbio subjacente. Para um "benefício profilático", os compostos e/ou composições farmacêuticas podem ser administrados a um paciente em risco de desenvolver uma doença específica, ou a um paciente que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que o diagnóstico dessa doença não tenha sido feito.
[00112] O termo "sujeito" para o qual a administração é contemplada inclui, mas não está limitado a humanos (ou seja, um homem ou mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, um sujeito pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou sujeito adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou adulto sênior)) e/ou outros primatas (por exemplo, macacos cynomolgus, macacos rhesus); mamíferos, incluindo mamíferos comercialmente relevantes, como gado, porcos, cavalos, ovelhas, cabras, gatos e/ou cães; e/ou pássaros, incluindo pássaros comercialmente relevantes, como galinhas, patos, gansos, codornizes e/ou perus.
[00113] O termo "forma farmaceuticamente aceitável" inclui, mas não está limitado aos sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, estereoisômeros e formas polimórficas.
[00114] Em certas modalidades, a forma farmaceuticamente aceitável é um sal farmaceuticamente aceitável. Como usado neste documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para o uso em contato com os tecidos dos sujeitos sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas e semelhantes, e são proporcionais com uma razão benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al. descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos fornecidos neste documento incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis atóxicos são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou usando outros métodos usados na técnica, tais como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, besilato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato e semelhantes. Em algumas modalidades, os ácidos orgânicos a partir dos quais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido lácteo, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, e semelhantes.
[00115] Em certas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal succinato, sal fumarato, sal hipurato, sal oxalato, sal mesilato, sal tosilato, sal sulfato, sal cloridrato ou sal bromidrato.
[00116] Em certas modalidades, a forma farmaceuticamente aceitável é um "solvato" (por exemplo, um hidrato). Tal como utilizado neste documento, o termo "solvato" refere-se a compostos que incluem ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente ligada por forças intermoleculares não covalentes. O solvato pode ser de um composto divulgado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando o solvente é água, o solvato é um "hidrato". Solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis são complexos que, por exemplo, podem incluir 1 a cerca de 100, ou 1 a cerca de 10,
ou 1 a cerca de 2, cerca de 3 ou cerca de 4, solvente ou moléculas de água. Será entendido que o termo "composto", conforme utilizado neste documento, abrange o composto e os solvatos do composto, bem como as suas misturas.
[00117] Em certas modalidades, a forma farmaceuticamente aceitável é uma pró-droga. Tal como utilizado neste documento, o termo "pró-droga" refere-se a compostos que são transformados in vivo para produzir um composto divulgado ou uma forma farmaceuticamente aceitável do composto. Uma pró-droga pode ser inativa quando administrada a um sujeito, mas é convertido in vivo em um composto ativo, por exemplo, por hidrólise (por exemplo, hidrólise no sangue). Em certos casos, uma pró-droga tem propriedades físicas e/ou de distribuição melhoradas em relação ao composto original. As pró-drogas podem aumentar a biodisponibilidade do composto quando administrado a um sujeito (por exemplo, permitindo absorção aumentada no sangue após a administração oral) ou aumentar a distribuição a um compartimento biológico de interesse (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) em relação ao composto de origem. Pró-drogas exemplares incluem derivados de um composto divulgado com solubilidade aquosa aumentada ou transporte ativo através da membrana intestinal, em relação ao composto de origem.
[00118] O termo "carreador farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção e semelhantes. O carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável não destrói a atividade farmacológica do composto divulgado e não é tóxico quando administrado em doses suficientes para distribuir uma quantidade terapêutica do composto. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica.
Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado como divulgado nesta divulgação.
Exemplos não limitativos de carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como polietilenoglicol e propilenoglicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; solução salina isotônica; Solução de Ringer; Álcool etílico; soluções tampão de fosfato; lubrificantes não tóxicos compatíveis, tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio; agentes corantes; agentes de liberação; agentes de revestimento; agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes; conservantes; antioxidantes; trocadores de íons; alumina; estearato de alumínio; lecitina; sistemas de distribuição de drogas autoemulsificantes (SEDDS), tais como succinato de d-atocoferol polietilenoglicol 1000; surfactantes usados em formas de dosagem farmacêutica, tais como Tweens ou outras matrizes de distribuição poliméricas semelhantes; proteínas do soro, como albumina do soro humano; glicina; ácido sórbico; sorbato de potássio; misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados; água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio e sais de zinco; sílica coloidal; trissilicato de magnésio; polivinilpirrolidona; substâncias à base de celulose; poliacrilatos; ceras; e polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno. Ciclodextrinas, tais como α-, β- e γ-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados, tais como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados também podem ser usados para aumentar a distribuição de compostos descritos neste documento.
[00119] O termo "forma polimórfica" ou "cristalina" refere-se a um sólido no qual os átomos, moléculas ou íons constituintes são empacotados em um padrão tridimensional repetido e regularmente ordenado com uma estrutura química altamente regular. Em particular, um composto cristalino ou sal pode ser produzido como uma ou mais formas cristalinas. Para os fins deste pedido, os termos “forma polimórfica”, “polimorfo” ou “forma cristalina” são sinônimos.
[00120] O termo "solução" refere-se a um solvente contendo substância (s) que está pelo menos parcialmente dissolvida; e que pode conter substância (s) não dissolvida (s).
[00121] O termo "XRPD" refere-se ao padrão de difração de raios-X pelo método do pó. Uma discussão sobre a teoria do XRPD pode ser encontrada em Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, MacMillan Co., New York, NY (1968).
[00122] O termo "temperatura ambiente" é usado indistintamente neste documento. Esse termo se refere à temperatura do ambiente circundante.
[00123] O termo "hidrato" se refere a um solvato em que a molécula de solvente é H2O que está presente em uma quantidade estequiométrica definida e inclui, por exemplo, hemi-hidratos, mono-hidratos, di-hidratos e tri-hidratos.
[00124] O termo "semeadura" ou "material de semeadura" refere-se à adição de uma pequena quantidade de um material cristalino a uma solução ou mistura para iniciar a cristalização.
[00125] "Alquil" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio. Exemplos incluem, mas não estão limitados ao metil, etil, propil (n- propil, isopropil), butil (n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil), etc. Os grupos alquil tipicamente contêm 1-10 átomos de carbono, tais como 1-6 átomos de carbono, de preferência 1-3 ou 1-4 átomos de carbono, e pode ser substituído ou não substituído. Substituintes adequados incluem, mas não se limitam ao amino, heterocicloalquil, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, NO2, CN, oxo, acil, F, Cl, Br, etc.
[00126] “Amino” se refere a um grupo –NRR, onde cada R é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e alquil.
[00127] "Heterocicloalquil" refere-se a qualquer anel não aromático de 5 a 6 membros, que pode ser saturado ou insaturado, pode ser substituído ou não substituído e que contém, além de átomo (s) de carbono, pelo menos um heteroátomo, como nitrogênio, oxigênio, fósforo ou enxofre. Exemplos incluem, mas não estão limitados ao tetra-hidrofuranil, di-hidrofuranil, pirrolidinil, 1- metilpirrolidinil, tetra-hidrotiofenil, di-hidrotiofenil, di-hidropirrolil e pirrolil-2, 5- diona, pirazolinil, piperidil ou piperazinil. Em algumas modalidades, o heterocicloalquil contém, além do (s) átomo (s) de carbono, pelo menos um nitrogênio. Um heterocicloalquil contendo nitrogênio pode ser opcionalmente oxidado ou quaternizado. Substituintes adequados incluem, mas não se limitam ao amino, alquil, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, NO2, CN, oxo, acil, F, Cl, Br, etc. Composto (A) O Composto (A) tem a seguinte estrutura:
Composto (A).
[00128] O nome químico do Composto (A) é 2-[5-(acriloilamino)-4-{[2- (dimetilamino)etil](metil)amino}-2-metoxianilino]-4-(1-metil-1H-indol-3-il) pirimidina-5-carboxilato de propan-2-il.
[00129] Em algumas modalidades, o Composto (A) é fornecido como uma base livre.
[00130] Em algumas modalidades, o Composto (A) é fornecido como a Forma-I polimórfica de uma base livre.
[00131] Em algumas modalidades, o Composto (A) é fornecido como um sal succinato do Composto (A).
[00132] Em algumas modalidades, o Composto (A) é fornecido como uma forma polimórfica do sal succinato do Composto (A).
[00133] Em algumas modalidades, o Composto (A) é fornecido como a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A).
[00134] Em algumas modalidades, o Composto (A) é fornecido como uma forma farmaceuticamente aceitável, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros ou pró-drogas.
[00135] O Composto (A) ou seus sais, hidratos, solvatos, isômeros ou pró- drogas farmaceuticamente aceitáveis podem ser produzidos de acordo com os métodos descritos em WO 2015/195228, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[00136] O Composto (A), como uma base livre, sal de succinato ou Forma-I polimórfica (da base livre ou sal de succinato) pode ser preparado de acordo com os Exemplos 1 e 2. Processos para preparar inibidores de EGFR
[00137] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece um processo para a preparação de derivados de pirimidina de fórmula (I), conforme descrito no Esquema I. Esquema I
[00138] O Esquema I mostra uma via geral para a preparação de compostos de fórmula (I). O método compreende: (i) preparar uma mistura de um composto de fórmula (I-a) e um ácido fenilsulfonil propanoico de fórmula (K) na presença de um solvente a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 10°C; (ii) adicionar um reagente de acoplamento à mistura da reação da etapa (i) para formar um composto de fórmula Int-b; (iii) opcionalmente, o produto da etapa (ii) é lavado com um solvente adequado, tal como etanol e isolado por filtração; e (iv) tratar o produto da etapa (ii) ou (iii) com uma base para gerar um composto de fórmula (I).
[00139] Em certas modalidades, um composto de fórmula (I) pode ser purificado de acordo com o método que compreende:
(a) dissolver ou suspender um composto de fórmula (I) em um solvente; (b) opcionalmente filtrar a solução da etapa (a); (c) aquecer a solução da etapa (a) ou (b) a uma temperatura entre cerca de 50°C e 80°C; (d) opcionalmente filtrar a solução da etapa (c); (e) resfriar o produto da etapa (d); e (f) isolar os sólidos da etapa (e).
[00140] Em certas modalidades, o solvente na etapa a) compreende acetato de etil, acetato de isopropil, tetra-hidrofurano, metil tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano ou acetonitrila.
[00141] Em certas modalidades do Esquema I, R1é alquil; R2 é H ou alquil; R3 é alquil substituído com um amino ou heterocicloalquil; Y é CH 3, Cl, Br, F ou OCH3; e m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[00142] Em certas modalidades do Esquema I, R1 é metil, etil, propil ou butil; R2 é H, metil, etil, propil ou butil; e R3 é metil, etil, propil ou butil, cada um dos quais é substituído com um amino ou um heterocicloalquil; amino é NR 4R5; R4 e R5são independentemente H ou alquil; heterocicloalquil é pirrolidin-2-il ou 1-metilpirrolidin-2-il; Y é CH3, Cl, Br, F, ou OCH3; e m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[00143] Em certas modalidades do Esquema I, R1é isopropil; R2 é H ou metil; R3 é etil substituído com NR4R5; R4 e R5 são independentemente H ou metil; ou R3 é metil substituído com pirrolidin-2-il ou 1-metilpirrolidin-2-il; e m é 0.
[00144] Em certas modalidades da fórmula (I) no Esquema I, R1 é isopropil; R2 é metil; R3 é etil substituído com NR4R5; e R4 e R5 são metil.
[00145] Em certas modalidades da fórmula (I) no Esquema I, R1 é isopropil; R2 é H; R3 é etil substituído com NR4R5; e R4 e R5 são metil.
[00146] Em certas modalidades da fórmula (I) no Esquema I, R1 é isopropil; R2 é metil; R3 é etil substituído com NR4R5; R4 é H; e R5 é metil.
[00147] Conforme mostrado no Esquema I, um composto de fórmula (I-a) é misturado com um ácido fenilsulfonil propanoico de fórmula (K). Os compostos de fórmula (K) podem ser obtidos a partir de fontes disponíveis comercialmente ou preparados de acordo com os métodos conhecidos por um versado na técnica. Os solventes adequados na etapa (i) podem ser diclorometano (DCM), tetra-hidrofurano (THF), 2-metil tetra-hidrofurano (2-MeTHF), acetato de isopropil (IPAc), éter ciclopentil metílico (CPME) e dioxano. Em uma modalidade, o solvente adequado é diclorometano anidro. A mistura da etapa (i) é resfriada a uma temperatura abaixo de cerca de 10°C, tal como cerca de 8°C, cerca de 5°C, cerca de 2°C, cerca de 0°C, cerca de -5°C ou cerca de - 10°C.
[00148] Na etapa (ii), enquanto se mantém a temperatura interna abaixo de cerca de 10°C, a mistura é tratada com uma base, tal como uma amina e, em seguida, um reagente de acoplamento é adicionado à mistura para formar um composto de fórmula Int-b. As bases na etapa (ii) compreendem N , N- diisopropiletilamina (DIEA), trietilamina (TEA), 1,8-diazabiciclo (5.4.0) undec-7- eno (DBU), 1,5-diazabiciclo (4.3.0) não-5-eno (DBN) e N-metil-2-pirrolidona (NMP).
[00149] Os reagentes de acoplamento adequados podem ser anidrido propilfosfônico (T3P), cloreto de tionila (SOCl2), N,N'-diisopropil carbodiimida (DIC), carbonildiimidazol (CDI), fosgênio (COCl2) ou 1-Etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC).
[00150] Em certas modalidades, o reagente de acoplamento é o anidrido propilfosfônico.
[00151] Em uma modalidade, o reagente de acoplamento é uma solução compreendendo 50% p/p de anidrido propilfosfônico e um solvente como THF, 2-MeTHF, IPAc, CPME ou dioxano.
[00152] Na etapa (iii), o composto de fórmula Int-b é tratado com uma base. Dependendo da base usada, a temperatura para a etapa (iii) pode variar de cerca de -10°C a cerca de 90°C.
[00153] Em certas modalidades, a base na etapa (iii) é trimetilsilanolato de potássio (KOSi(CH3)3) para fornecer um composto de fórmula (I). A reação pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de -5°C a cerca de 5°C, tal como cerca de -5°C a cerca de 0°C, cerca de 0°C a cerca de 2°C, ou cerca de 2°C a cerca de 5°C, na presença de um solvente, tal como tetra-hidrofurano, acetonitrila (MeCN), acetona, 2-MeTHF, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF) ou dimetilacetamida (DMAc).
[00154] Em certas modalidades, a base na etapa (iii) é selecionada de NaOH, DBU, KOt-Bu, NaOt-Bu, LiOt-Bu, DBN, KOH e LiOH a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 90°C, tal como cerca de 50°C a cerca de 60°C, cerca de 60°C a cerca de 70°C, cerca de 70°C a cerca de 80°C, ou cerca de 80°C a cerca de 90°C na presença de um solvente tal como tetra-hidrofurano, MeCN, acetona, 2- MeTHF, DMSO, DMF, DMAc.
[00155] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece um processo para a preparação de um derivado de pirimidina do Composto (A), conforme descrito no Esquema II. Esquema II
CO2i-Pr
N CO2i-Pr
N
HN N HN N MeO N
O O MeO N + Me
S OH N Me H NH2 O O NMe Me2N SO2Ph NMe Me2N Int-4 K Int-5 CO2iPr
N
HN N MeO N
O Me
N
H Me N N Me Me Composto (A) .
[00156] No Esquema II, o composto (Int-4) é combinado com um ácido fenilsulfonil propanoico de fórmula (K). A mistura é preparada na presença de um solvente a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 50°C, tal como cerca de -10°C a cerca de -5°C, cerca de -5°C a cerca de 0°C, cerca de 0°C a cerca de 5°C, cerca de 5°C a cerca de 10°C, cerca de 10°C a cerca de 20°C, cerca de 20°C a cerca de 30°C, cerca de 30°C a cerca de 40°C, ou cerca de 40°C a cerca de 50°C.
[00157] Enquanto se mantém a temperatura abaixo de cerca de 10°C, uma base, como uma amina, incluindo, mas não se limitando a, N , N- diisopropiletilamina, TEA, DBU, DBN ou NMP é adicionada à mistura, seguida pela adição de um reagente de acoplamento, como anidrido propilfosfônico (T3P), SOCl2, DIC, CDI, COCl2 ou EDC para formar o composto (Int-5). O Composto (Int-5) é tratado com uma base como KOSi(CH3)3 para fornecer o Composto (A). A reação pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de -5°C a cerca de 5°C, tal como cerca de -5°C a cerca de 0°C, cerca de 0°C a cerca de 2°C, ou cerca de 2°C a cerca de 5°C, na presença de um solvente, tal como tetra-hidrofurano,
MeCN, acetona, 2-MeTHF, DMSO, DMF, DMAc.
[00158] Em certas modalidades, o Composto (A) é preparado tratando (Int- 5) com uma base selecionada de NaOH, DBU, KOt-Bu, NaOt-Bu, LiOt-Bu, DBN, KOH e/ou LiOH a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 90°C, tal como cerca de 50°C a cerca de 60°C, cerca de 60°C a cerca de 70°C, cerca de 70°C a cerca de 80°C, ou cerca de 80°C a cerca de 90°C na presença de um solvente adequado, como tetra-hidrofurano, MeCN, acetona, 2-MeTHF, DMSO, DMF, DMAc.
[00159] Em certas modalidades, o Composto (A) pode ser purificado de acordo com o método que compreende: (a) dissolver ou suspender um composto de fórmula (I) em um solvente; (b) opcionalmente filtrar a solução da etapa (a); (c) aquecer a solução da etapa (a) ou (b) a uma temperatura entre cerca de 50°C e 80°C; (d) opcionalmente filtrar a solução da etapa (c); (e) resfriar o produto da etapa (d); e (f) isolar os sólidos da etapa (e).
[00160] Em certas modalidades, o Composto (A) purificado está em uma forma substancialmente cristalina.
[00161] Em certas modalidades, o Composto (A) purificado é a Forma-I polimórfica cristalina.
[00162] Em certas modalidades, o solvente na etapa (a) é acetato de etil.
[00163] Em certas modalidades, o solvente na etapa (a) é acetato de isopropil.
[00164] Em certas modalidades, o solvente na etapa (a) é tetra-hidrofurano ou metil tetra-hidrofurano.
[00165] Em certas modalidades, o solvente na etapa (a) é dioxano.
[00166] Em certas modalidades, o solvente na etapa (a) é diclorometano.
[00167] Em certas modalidades, o solvente na etapa (a) é acetonitrila.
[00168] Em certas modalidades, a solução de mistura da etapa (a) ou (b) é aquecida a uma temperatura entre cerca de 60°C a 75°C.
[00169] Em certas modalidades, a filtragem da etapa (d) é conduzida a uma temperatura entre cerca de 50°C a 80°C.
[00170] Em certas modalidades, a filtragem da etapa (d) é conduzida a uma temperatura entre cerca de 60°C a 75°C.
[00171] Em certas modalidades, o produto da etapa (e) é resfriado a uma temperatura entre cerca de 10°C a 0°C.
[00172] Em certas modalidades, o sólido na etapa (f) é isolado por filtração, opcionalmente lavado com um solvente adequado, como EtOH, e seco sob vácuo para fornecer o Composto (A) purificado.
[00173] O composto de fórmula (I) e Composto (A) são capazes de inibir proteínas EGFR mutantes. Eles podem ser preparados de acordo com os métodos descritos em WO 2015/195228, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade. Em WO 2015/195228, a preparação de derivados de pirimidina de fórmula (I) utiliza um ácido acrílico. O ácido acrílico tem a fórmula CH2=CHCOOH. O ácido acrílico polimeriza prontamente no armazenamento. Como tal, este método requer destilação fracionada antes do uso. Além disso, o produto precisa ser purificado por cromatografia. Assim, este processo de purificação limita a produção em larga escala.
[00174] A fabricação de uma composição farmacêutica apresenta muitos desafios para químicos e engenheiros químicos. Um dos muitos desses desafios está relacionado ao manuseio de grandes quantidades de reagentes e ao controle de reações em grande escala; o manuseio do produto final apresenta desafios especiais relacionados à natureza do próprio produto ativo final. Os processos ideais são aqueles em que os produtos podem ser preparados com alto rendimento e capazes de isolamento rápido.
[00175] A presente divulgação fornece um processo de duas etapas, ou seja, formação e eliminação de amida usando um ácido sulfonilpropiônico disponível comercialmente. Cada etapa fornece composto sólido com um rendimento isolado de> 90%. O processo elimina a purificação do cromatógrafo. O produto resultante é capaz de ser isolado da cristalização para gerar formas cristalinas estáveis, o que garante parâmetros de processamento e qualidade farmacêutica consistentes. Sais e preparações farmacêuticas
[00176] Embora a base livre de um composto de fórmula (I) ou Composto (A) seja eficaz na inibição de proteínas EGFR mutantes, ela pode ser administrada na forma de um sal farmacêutico. Um sal adequado fornece boa solubilidade, boa estabilidade e não higroscopicidade, todas as quais são as propriedades que devem ser consideradas para preparações das drogas. A estabilidade do ingrediente ativo é crítica durante cada etapa do processo de fabricação, incluindo armazenamento a granel, formulações de projeto para administração, armazenamento de longo prazo, etc. Cada uma dessas etapas pode ser afetada por várias condições ambientais de temperatura e umidade.
[00177] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece sais farmacêuticos de um composto de fórmula (I) ou Composto (A). Exemplos não limitativos de tais sais incluem sal clorídrico, sal bromídrico, sulfato, tosilato, mesilato, oxalato, fumarato, hipurato, succinato, benzenossulfonato, etanossulfonato, glutarato, cetoglutanato, L-tartarato, citrato, malato, benzoato, adipato, propionato, acetato, fosfato, ascorbato, gluconato, lactato e malonato.
[00178] Em certas modalidades, exemplos não limitativos de tal sal incluem sal clorídrico, sal bromídrico, sulfato, tosilato, mesilato, oxalato, fumarato, hipurato e succinato.
[00179] Em certas modalidades, o exemplo não limitativo é o succinato.
[00180] Em certas modalidades, o exemplo não limitativo é fumarato.
[00181] Os sais farmacêuticos de um composto de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos por um versado na técnica. Alternativamente, um composto de fórmula (I) pode ser combinado primeiro com um ácido na presença de um solvente. A mistura pode ser aquecida a uma temperatura de cerca de 30°C a cerca de 100°C, tal como cerca de 25°C a cerca de 50°C, cerca de 35°C a cerca de 55°C, cerca de 45°C a cerca de 55°C, cerca de 50°C a cerca de 75°C, cerca de 50°C a cerca de 100°C e cerca de 60°C a cerca de 85°C. Após agitação da mistura por um tempo suficiente, tal como de cerca de 1 hora a cerca de 5 horas, ele pode então ser resfriado a uma temperatura do ambiente circundante ou a uma temperatura abaixo de 10°C, tal como cerca de 0°C a cerca da temperatura ambiente, cerca de 0°C a cerca de 10°C e cerca de 15°C a cerca da temperatura ambiente.
[00182] Em certas modalidades, o solvente pode ser um álcool, como metanol, etanol, álcool isopropílico ou butanol. Em outras modalidades, o solvente pode ser um solvente não alcoólico, incluindo, mas não se limitando ao DCM, EtOAc, THF, éter dietílico, acetona, heptano ou acetonitrila. Em outra modalidade, o solvente pode ser uma mistura de dois ou mais de qualquer um dos solventes acima mencionados.
[00183] Em certas modalidades, o Composto (A) pode ser combinado com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido hipúrico ou ácido succínico para formar os sais correspondentes.
[00184] Em certas modalidades, é descrito neste documento o sal clorídrico do Composto (A).
[00185] Em certas modalidades, é descrito neste documento o sal bromídrico do Composto (A).
[00186] Em certas modalidades, é descrito neste documento o sal de sulfato do Composto (A).
[00187] Em certas modalidades, é descrito neste documento o sal tosilato do Composto (A).
[00188] Em certas modalidades, é descrito neste documento o sal mesilato do Composto (A).
[00189] Em certas modalidades, é descrito neste documento o sal oxalato do Composto (A).
[00190] Em certas modalidades, é descrito neste documento o sal fumarato do Composto (A).
[00191] Em certas modalidades, é descrito neste documento o sal hipurato do Composto (A).
[00192] Em certas modalidades, é descrito neste documento o sal succinato do Composto (A).
[00193] Em certas modalidades, é descrito neste documento o sal monossuccinato do Composto (A).
[00194] Em certas modalidades, é descrito neste documento o sal anidrato do Composto (A).
[00195] O Esquema III descreve um método para preparar o sal monossuccinato do Composto (A). Esquema III
[00196] O Esquema III compreende as seguintes etapas: (a) misturar o Composto (A) com ácido succínico na presença de um solvente, (b) aquecer a mistura da etapa (a), (c) opcionalmente, polir a filtragem da mistura da etapa (b), (d) opcionalmente, adicionar um material de semeadura à mistura da etapa (b) ou (c), (e) opcionalmente ciclagem térmica da mistura, (f) resfriar a mistura, (g) coleta de sólidos, e (h) secar os sólidos.
[00197] Em certas modalidades, o solvente na etapa (a) é acetona, acetona/água (3: 1), acetonitrila, anisol, metanol, etanol, propanol, 1-butanol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etil acetato, uma mistura de metanol e água (3:1), 2-metoxietanol, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, uma mistura de tetrahidrofurano e água (3: 1), uma mistura de metiltetrahidrofurano e água (96:4), acetato de metil, metiletil cetona, metil isobutil cetona, N-metil-2-pirrolidona ou uma mistura dos mesmos.
[00198] Em certas modalidades, o solvente na etapa (a) é um álcool, como metanol, etanol, propanol ou 1-butanol.
[00199] Em certas modalidades, o solvente na etapa (a) é etanol.
[00200] Em certas modalidades, o solvente na etapa (a) é anisol.
[00201] Em certas modalidades, o solvente na etapa (a) é metiletilcetona.
[00202] Em certas modalidades, o solvente na etapa (a) é acetato de etil.
[00203] Em certas modalidades, o solvente na etapa (a) é tetra-hidrofurano ou metil tetra-hidrofurano.
[00204] Na etapa (b), a mistura da etapa (a) é aquecida a uma temperatura de cerca de 30°C a cerca de 100°C.
[00205] Em certas modalidades, a mistura da etapa (a) é aquecida a uma temperatura de cerca de 35°C a cerca de 55°C.
[00206] Em certas modalidades, a mistura da etapa (a) é aquecida a uma temperatura de cerca de 45°C a cerca de 55°C.
[00207] Em certas modalidades, a mistura da etapa (a) é aquecida a uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 75°C.
[00208] Em certas modalidades, a mistura da etapa (b) é opcionalmente filtrada por polimento para remover partículas indesejadas da solução a granel.
[00209] Em certas modalidades, uma pequena quantidade de material de semeadura é adicionada à mistura da etapa (b) ou à mistura da etapa (c) quando a etapa (c) é utilizada.
[00210] A mistura resultante é, então, opcionalmente colocada sob a condição de "ciclo térmico" por um período de tempo.
[00211] O termo "ciclagem térmica" refere-se ao aquecimento e resfriamento alternativo da mistura a uma taxa predeterminada, como 1°C por minuto, 2°C por minuto, 3°C por minuto, 5°C por minuto, 10°C por minuto, etc.
[00212] Em certas modalidades, a ciclagem térmica ocorre a uma taxa de cerca de 0,1 a cerca de 0,5 °C por minuto.
[00213] Em certas modalidades, a ciclagem térmica ocorre a uma taxa de cerca de 0,1 a cerca de 0,3 °C por minuto.
[00214] Em certas modalidades, a ciclagem térmica ocorre a uma taxa de cerca de 0,2 a cerca de 0,3°C por minuto.
[00215] Em algumas modalidades, a ciclagem térmica ocorre a uma taxa de cerca de 0,2 a cerca de 0,4°C por minuto.
[00216] Em certas modalidades, a ciclagem térmica ocorre a uma taxa de cerca de 0,3 a cerca de 0,5 °C por minuto.
[00217] Após o ciclo térmico da mistura por um período de tempo, tal como de cerca de 1 hora a cerca de 5 horas, a mistura é resfriada a uma temperatura do ambiente circundante ou a uma temperatura abaixo de 10°C e o sal succinato sólido é coletado por filtração.
[00218] Em certas modalidades, o sal succinato do Composto (A) pode ser preparado de acordo com o método que compreende: (i) misturar o Composto (A) com ácido succínico na presença de um solvente; (ii) aquecimento da mistura da etapa (i) a uma temperatura desde a temperatura ambiente até cerca de 80°C, ou cerca de 70°C, ou a cerca de 40°C, (iii) opcionalmente, polir a filtragem da mistura da etapa, (iv) opcionalmente, a adição de uma pequena quantidade de um sal succinato cristalino como um material de semeadura à mistura, (v) opcionalmente ciclagem térmica da mistura a uma temperatura entre 40°C - 80°C, ou entre 40°C - 80°C ou entre ambiente e 40°C, (vi) resfriar a mistura de reação da etapa (v) até ou abaixo da temperatura ambiente; e (vii) coleta de sólidos para fornecer sal succinato do Composto (A).
[00219] Em certas modalidades, o sal succinato do Composto (A) preparado de acordo com o Esquema III está em uma forma substancialmente cristalina caracterizada como a Forma-I polimórfica.
[00220] Em certas modalidades, o solvente da etapa (i) é acetona,
acetona/água (3: 1), acetonitrila, anisol, metanol, etanol, propanol, 1-butanol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etil acetato, metanol e água (3:1), 2-metoxietanol, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano e água (3:1), metiltetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano e água (96:4), acetato de metil, metiletilcetona, metil isobutil cetona, N-metil -2-pirrolidona, ou uma mistura destes.
[00221] Em certas modalidades, o solvente é etanol.
[00222] Em certas modalidades, o solvente é metiltetra-hidrofurano.
[00223] Em certas modalidades, o solvente é anisol.
[00224] Em certas modalidades, o solvente é metiletilcetona. Formas polimórficas e as preparações
[00225] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece o Composto (A) de base livre em uma forma substancialmente cristalina.
[00226] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece o sal clorídrico, sal bromídrico, sal sulfato, sal tosilato, sal mesilato, sal oxalato, sal fumarato, sal hipurato e sais succinato do Composto (A) em uma forma substancialmente cristalina.
[00227] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece o sal succinato do Composto (A) em uma forma substancialmente cristalina.
[00228] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece o sal fumarato do Composto (A) em uma forma substancialmente cristalina.
[00229] O termo "forma substancialmente cristalina" refere-se a pelo menos uma determinada porcentagem em peso do Composto (A) ou seus sais são cristalinos. As percentagens de peso particulares incluem pelo menos cerca de 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% e 99,9%.
[00230] Quando uma forma cristalina de um composto é identificada usando um ou mais picos de XRPD dados como ângulos 2θ, cada um dos valores 2θ é entendido como significando o valor dado ± 0,2 graus, a menos que expresso de outra forma, por exemplo, como o valor dado ± 0,3.
[00231] Quando uma forma cristalina de um composto é identificada usando uma ou mais temperaturas de um perfil DSC (por exemplo, início da transição endotérmica, fusão, etc.), cada um dos valores de temperatura é entendido como significando o valor dado ± 2°C, a menos que expresso de outra forma.
[00232] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece a Forma-I polimórfica do Composto (A) de base livre.
[00233] Em algumas modalidades, a Forma-I polimórfica do Composto (A) de base livre tem um padrão de difração de raios-X pelo método do pó com picos característicos expressos em graus dois-teta em aproximadamente 6,1 ± 0,20, 15,4 ± 0,20, 16,0 ± 0,20 e 22,1 ± 0,20 graus.
[00234] Em algumas modalidades, a Forma-I polimórfica do Composto (A) de base livre tem um padrão de difração de raios-X pelo método do pó com picos característicos expressos em graus dois-teta em aproximadamente 6,1 ± 0,20, 8,7 ± 0,20, 12,2 ± 0,20, 12,6 ± 0,20, 15,4 ± 0,20, 15,6 ± 0,20, 16,0 ± 0,20, 22,1 ± 0,20 e 25,3 ± 0,20 graus.
[00235] Em algumas modalidades, a Forma-I polimórfica do Composto (A) de base livre tem um padrão de difração de raios-X pelo método do pó com picos característicos expressos em graus dois-teta a aproximadamente 6,1 ± 0,20, 8,7 ± 0,20, 9,5 ± 0,20, 10,1 ± 0,20, 11,6 ± 0,20, 12,2 ± 0,20, 12,6 ± 0,20, 15,4 ± 0,20, 15,6 ± 0,20, 16,0 ± 0,20, 16,3 ± 0,20, 18,7 ± 0,20, 20,5 ± 0,20, 22,1 ± 0,20 e 25,3 ± 0,20 graus.
[00236] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece a Forma-I polimórfica do Composto (A) de base livre com XRPD como mostrado na FIG. 1.
[00237] Em algumas modalidades, a Forma-I polimórfica do Composto (A) de base livre pode ser preparada dissolvendo a base livre em um solvente adequado, incluindo, mas não se limitando a, diclorometano. A solução resultante é então filtrada e evaporada até à secura para dar a Forma-I polimórfica do Composto de base livre (A).
[00238] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A).
[00239] Em algumas modalidades, a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) tem um padrão de difração de raios-X pelo método do pó com picos característicos expressos em graus dois-teta em aproximadamente 8,3 ± 0,20, 9,9 ± 0,20, 11,7 ± 0,20 e 22,5 ± 0,20 graus.
[00240] Em algumas modalidades, a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) tem um padrão de difração de raios-X pelo método do pó com picos característicos expressos em graus dois-teta em aproximadamente 8,3 ± 0,20, 9,9 ± 0,20, 11,7 ± 0,20, 14,3 ± 0,20, 15,3 ± 0,20, 18,6 ± 0,20, 19,4 ± 0,20, 21,9 ± 0,20, 22,5 ± 0,20 e 25,2 ± 0,20 graus.
[00241] Em algumas modalidades, a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) tem um padrão de difração de raios-X pelo método do pó com picos característicos expressos em graus dois-teta a aproximadamente 8,3 ± 0,20, 9,9 ± 0,20, 11,4 ± 0,20, 11,7 ± 0,20, 14,3 ± 0,20, 15,3 ± 0,20, 18,6 ± 0,20, 19,4 ± 0,20, 19,9 ± 0,20, 21,9 ± 0,20, 22,5 ± 0,20, 22,8 ± 0,20, 23,8 ± 0,20, 25,2 ± 0,20 e 25,6 ± 0,20 graus.
[00242] Em algumas modalidades, a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) tem um padrão de difração de raios-X pelo método do pó com picos característicos expressos em graus dois-teta como mostrado na FIG. 4.
[00243] Em algumas modalidades, a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) pode ser preparada de acordo com o seguinte método:
1) misturar sal succinato do Composto (A) com um solvente ou mistura de solventes, 2) aquecimento ou ciclagem térmica da mistura, 3) opcionalmente, adição de uma pequena quantidade da Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) como material de semeadura, 4) agitação da solução de mistura, 5) resfriar a mistura, e 6) coleta do cristalino.
[00244] Em certas modalidades, o solvente na etapa (1) é acetona, acetona/água (3:1), acetonitrila, anisol, metanol, etanol, propanol, 1-butanol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etil acetato, metanol e água (3:1), 2-metoxietanol, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano e água (3:1), metiltetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano e água (96:4), acetato de metil, metiletil cetona, metil isobutil cetona, N-metil -2-pirrolidona, ou uma mistura destes.
[00245] Em certas modalidades, o solvente é etanol.
[00246] Em certas modalidades, o solvente é acetato de etil.
[00247] Em certas modalidades, o solvente é acetona.
[00248] Em certas modalidades, o solvente é acetonitrila.
[00249] Em certas modalidades, o solvente é tetra-hidrofurano ou metil tetra-hidrofurano.
[00250] Em certas modalidades, a mistura é aquecida a uma temperatura de cerca de 30°C a cerca de 100°C, tal como cerca de 35°C a cerca de 55°C, cerca de 45°C a cerca de 55°C, ou cerca de 50°C a cerca de 75°C.
[00251] Alternativamente, a mistura é colocada sob uma condição de ciclo térmico a uma taxa de cerca de 1 °C por minuto, ou 2 °C por minuto, ou 3°C por minuto entre uma temperatura de cerca de 30°C a cerca de 100°C, tal como cerca de 50°C a cerca de 75°C. Após um período de tempo suficiente, tal como de cerca de 1 hora a cerca de 5 horas, a mistura de reação é resfriada a uma temperatura do ambiente circundante ou a uma temperatura abaixo de 10°C e o sal succinato cristalino é coletado por filtração.
[00252] Em certas modalidades, o ciclo térmico é a uma taxa de cerca de 0,1 a cerca de 0,5 °C por minuto, de cerca de 0,1 a cerca de 0,3 °C por minuto, de cerca de 0,2 a cerca de 0,3 °C por minuto, de cerca de 0,2 a cerca de 0,4 °C por minuto, ou de cerca de 0,3 a cerca de 0,5 °C por minuto.
[00253] Em algumas modalidades, a quantidade de Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) como um material de semeadura no processo é de cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso do sólido não cristalino. Em algumas modalidades, a quantidade da Forma polimórfica I como material de semeadura é de cerca de 0,5% a cerca de 1% em peso do sólido não cristalino. Em algumas modalidades, a quantidade da Forma polimórfica I como material de semeadura é de cerca de 1% a cerca de 3% em peso do sólido não cristalino. Em algumas modalidades, a quantidade de Padrão B cristalino como material de semeadura é de cerca de 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 10,5%, 11%, 11,5%, 12%, 12,5%, 13%, 13,5%, 14%, 14,5%, 15%, 15,5%, 16%, 16,5%, 17%, 17,5%, 18%, 18,5%, 19%, 19,5% ou 20% em peso do sólido não cristalino.
[00254] Em algumas modalidades, a etapa (6) para coletar o cristalino pode ser alcançada por filtração, opcionalmente seguida por secagem sob pressão reduzida.
[00255] Em algumas modalidades, a quantidade de tempo suficiente para o processo é de 1 hora a 24 horas. Em outras modalidades, a quantidade de tempo suficiente é de cerca de 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16 horas. Composições Farmacêuticas
[00256] Em certas modalidades, o Composto (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo o sal succinato, ou as formas polimórficas podem ser formulados como composições farmacêuticas para administração na forma sólida ou líquida, incluindo aqueles adaptados para o seguinte: administração oral, para por exemplo, comprimidos, cápsulas, bolus, pós, grânulos ou pastas; administração parenteral, incluindo intravenosa, intra- arterial, subcutânea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal ou infusão como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril ou formulação de liberação sustentada; aplicação tópica, por exemplo, como um creme, pomada ou um adesivo ou spray de liberação controlada aplicado na pele; intravaginalmente ou intrarretalmente, por exemplo, como um pessário, creme, stent ou espuma; sublingualmente; ocularmente; pulmonarmente; distribuição local por cateter ou stent; intratecalmente ou nasalmente.
[00257] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem o Composto (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo o sal succinato ou as formas polimórficas e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, transportadores, incluindo diluentes sólidos inertes e cargas, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, intensificadores de permeação, solubilizantes e adjuvantes. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica descrita neste documento inclui um segundo agente ativo, como um agente terapêutico adicional (por exemplo, um quimioterápico).
[00258] Em algumas modalidades, as composições compreendem o Composto (A) juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável, que, como usado neste documento, inclui todos e quaisquer solventes, diluentes ou outro veículo, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, espessantes ou agentes emulsionantes, conservantes,
aglutinantes sólidos, lubrificantes e semelhantes, conforme adequado para a forma de dosagem particular desejada.
[00259] Em algumas modalidades, as composições compreendem Composto (A) preenchido em uma cápsula sem quaisquer excipientes. Por exemplo, o Composto (A), ou o sal succinato do Composto (A), ou a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) pode ser preenchido diretamente em cápsulas de gelatina dura, sem excipientes.
[00260] Em algumas modalidades, as composições podem ser formuladas como um fármaco em cápsula sem excipientes.
[00261] Em certas modalidades, a composição da droga em cápsula compreende o sal succinato do Composto (A) que é equivalente a 20 mg da base livre do Composto (A).
[00262] Em certas modalidades, a composição da droga em cápsula compreende a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) que é equivalente a 20 mg da base livre do Composto (A).
[00263] Em certas modalidades, a composição da droga em cápsula compreende o sal succinato do Composto (A) que é equivalente a 40 mg da base livre do Composto (A).
[00264] Em certas modalidades, a composição da droga em cápsula compreende a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) que é equivalente a 40 mg da base livre do Composto (A).
[00265] Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e semelhantes) e misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais, tais como azeite de oliva e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etil. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como lecitina,
pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e pelo uso de surfactantes.
[00266] Estas composições também podem conter adjuvantes, tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, lubrificantes e/ou antioxidantes. A prevenção da ação de micro- organismos sobre o composto (A) pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, ácido sórbico fenol e semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes nas composições. Além disso, absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pelo uso de agentes que atrasem a absorção, tais como o monoestearato de alumínio e gelatina.
[00267] Os métodos de preparação dessas formulações ou composições incluem a etapa de colocar em associação o Composto (A) e/ou o quimioterápico com o carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando em associação uniforme e intimamente o Composto (A) com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e, em seguida, se necessário, moldando o produto.
[00268] As preparações para tais composições farmacêuticas são bem conhecidas na técnica. Vide, por exemplo, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Décima Edição, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Terceira Edição, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basicand Clinical Pharmacology, Nona Edição, McGraw Hill, 2003; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Edição, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20ª Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000;
Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Trigésima Segunda Edição (The Pharmaceutical Press, London, 1999), todos os quais estão incorporados neste documento por referência na sua totalidade. Formas de Dosagem
[00269] O Composto (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo o sal succinato, ou as formas polimórficas, podem ser distribuídas na forma de composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (A) e, opcionalmente, um ou mais terapêuticos adicionais agentes, tais como quimioterápicos, opcionalmente formulados em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, apenas o Composto (A) sem um agente terapêutico adicional pode ser incluído na forma de dosagem. Em alguns casos, o Composto (A) e o agente terapêutico adicional são administrados em composições farmacêuticas separadas e podem (por exemplo, por causa de diferentes características físicas e/ou químicas) ser administrados por diferentes vias (por exemplo, um terapêutico pode ser administrado oralmente, enquanto o outro pode ser administrado por via intravenosa). Em outros casos, o Composto (A) e o agente terapêutico adicional podem ser administrados separadamente, mas pela mesma via (por exemplo, ambos por via oral ou por via intravenosa). Em ainda outros casos, o Composto (A) e o agente terapêutico adicional podem ser administrados na mesma composição farmacêutica (por exemplo, uma combinação de dose fixa).
[00270] O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo, por exemplo, a gravidade da condição, a via de administração, o tempo de administração, a duração do tratamento, a administração de outras drogas, compostos e/ou materiais usados em combinação com o Composto (A), a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e histórico médico anterior do paciente a ser tratado e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.
[00271] Os estudos de escalonamento de dose para o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo o sal succinato, são descritos nos Exemplos abaixo. Estes estudos foram usados para determinar as doses adequadas de Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo o sal succinato. Conforme descrito abaixo, a estabilização da doença para indivíduos tratados com o Composto (A) em uma forma de sal succinato foi relatada na coorte QD de 40 mg (base livre). Em algumas modalidades, uma dosagem do sal succinato do Composto (A) é equivalente a cerca de 40 mg, 80 mg, 120 mg ou 160 mg por dia da base livre do Composto (A). Os pacientes também receberam até 180 mg por dia e obtiveram uma resposta com essa dosagem. Por conseguinte, em certas modalidades, uma dosagem do Composto (A), que é administrada na forma de sal succinato do Composto (A), é inferior a cerca de 200 mg por dia. Em uma modalidade, a faixa de dose é de cerca de 40 mg a cerca de 200 mg por dia de Composto (A). Em algumas modalidades, o intervalo de dose é de cerca de 80 mg a cerca de 160 mg por dia de Composto (A). Em algumas modalidades, o intervalo de dose é de cerca de 120 mg a cerca de 160 mg por dia de Composto (A). Doses específicas dentro destes intervalos incluem por dia, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg e 200 mg de Composto (A). Em algumas modalidades, a dosagem utilizada neste documento é administrada na forma de sal de succinato do Composto (A) ou na forma de Forma-I polimórfica do sal de succinato do Composto (A).
[00272] Como usado neste documento, as quantidades de dose (por exemplo, miligramas (mg)) do Composto (A) ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo em regimes de dosagem referem-se à quantidade em peso do Composto (A) como uma base livre. Da mesma forma, as quantidades em peso do Composto (A) ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo em composições farmacêuticas descritas neste documento referem-se à quantidade em peso do Composto (A) como uma base livre. A quantidade em peso correspondente para uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um sal, hidrato, etc.) do Composto (A) em regimes de dosagem ou composições farmacêuticas pode ser calculada em conformidade.
[00273] Níveis de dose reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica para um paciente, a composição e o modo de administração particular desejados sem ser tóxico para o paciente. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior do alcance anteriormente mencionado podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito secundário prejudicial, por exemplo, ao dividir tais doses maiores em diversas doses menores para administração ao longo do dia.
[00274] Em algumas modalidades, o Composto (A) pode ser administrado diariamente, dia sim, dia não, três vezes por semana, duas vezes por semana, semanalmente, duas vezes por semana ou outro cronograma intermitente. O cronograma de dosagem pode incluir um "férias de droga", ou seja, a droga pode ser administrada por duas semanas sim, uma semana não ou três semanas sim, uma semana sim, ou quatro semanas sim, uma semana não, etc., ou continuamente, sem férias de drogas. Em algumas modalidades, o Composto (A) é administrado diariamente em um ciclo de 28 dias. Em outras modalidades, o Composto (A) é administrado diariamente em um ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, o Composto (A) é administrado diariamente (por exemplo, uma vez ao dia ou duas vezes ao dia) por pelo menos três dias consecutivos, por exemplo, pelo menos cinco dias consecutivos, pelo menos sete dias consecutivos, pelo menos 14 dias consecutivos, pelo menos 21 dias consecutivos, ou pelo menos 28 dias consecutivos. O composto(A) pode ser administrado por via oral, retal, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, tópica, transdérmica, intramuscular, subcutânea, intracisternal, intravaginal, intranasal, sublingual, bucal ou por qualquer outra via.
[00275] Em algumas modalidades, o Composto (A) pode ser administrado em doses múltiplas. Dosagem pode ser de aproximadamente uma, duas, três vezes, quatro vezes, cinco vezes, seis vezes, ou mais de seis vezes por dia. Em uma modalidade preferida, a dosagem é uma vez por dia ou duas vezes por dia. Por exemplo, a dosagem do Composto (A) pode ser 60 mg duas vezes ao dia, 80 mg duas vezes ao dia, 120 mg uma vez ao dia ou 160 mg uma vez ao dia. A dosagem pode ser cerca de uma vez por mês, cerca de uma vez a cada duas semanas, cerca de uma vez por semana ou cerca de uma vez a cada dois dias. Em algumas modalidades, o Composto (A) e outro agente são administrados juntos cerca de uma vez por dia a cerca de 6 vezes por dia. Por exemplo, o Composto (A) pode ser administrado uma ou mais vezes por dia em uma base semanal (por exemplo, toda segunda-feira) indefinidamente ou por um período de semanas, por exemplo, 4 - 10 semanas. Alternativamente, pode ser administrado diariamente por um período de dias (por exemplo, 2 - 10 dias) seguido por um período de dias (por exemplo, 1 - 30 dias) sem administração do composto, com esse ciclo repetido indefinidamente ou por um determinado número de repetições, por exemplo, 4 - 10 ciclos. Como um exemplo, o Composto (A) pode ser administrado diariamente por 5 dias, então descontinuado por 9 dias, então administrado diariamente por outro período de 5 dias, então descontinuado por 9 dias, e assim por diante, repetindo o ciclo indefinidamente, ou por um total de 4 a 10 vezes. Em algumas modalidades, a administração do Composto (A) e um agente continua por menos de cerca de 7 dias. Em ainda algumas modalidades, a administração continua por mais de cerca de 6, cerca de 10, cerca de 14, cerca de 28 dias, cerca de dois meses, cerca de seis meses ou cerca de um ano. Em alguns casos, dose contínua pode ser alcançada e mantida enquanto for necessário.
[00276] A administração das composições farmacêuticas, conforme divulgado neste documento, pode continuar enquanto for necessário. Em algumas modalidades, o Composto (A) pode ser administrado por mais do que cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 14, cerca de 21 ou cerca de 28 dias. Em algumas modalidades, um agente como divulgado neste documento pode ser administrado por menos de cerca de 28, cerca de 21, cerca de 14, cerca de 7, cerca de 6, cerca de 5, cerca de 4, cerca de 3, cerca de 2 ou cerca de 1 dia. Em algumas modalidades, o Composto (A) pode ser administrado cronicamente em uma base contínua, por exemplo, para o tratamento de efeitos crônicos.
[00277] Em algumas modalidades, o método compreende ainda alcançar uma concentração plasmática, C1, do Composto (A) no paciente. Em algumas modalidades, C1 é igual ou superior a cerca de 20 ng/mL, por exemplo, igual ou superior a 30 ng/mL, igual ou superior a cerca de 40 ng/mL, ou igual ou superior a cerca de 50 ng/mL. Em algumas modalidades, a concentração de plasma é mantida em ou acima de uma concentração, C1, por pelo menos cerca de 4 horas, por exemplo, pelo menos cerca de 6 horas, pelo menos cerca de 8 horas, pelo menos cerca de 12 horas, pelo menos cerca de 18 horas, ou pelo menos cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a concentração plasmática não sobe acima de uma concentração plasmática, C2, do Composto (A) no paciente. Em algumas modalidades, C2 é igual ou inferior a cerca de 100 ng/mL, por exemplo,
igual ou inferior a cerca de 80 ng/mL, ou igual ou inferior a cerca de 60 ng/mL. Em algumas modalidades, a concentração plasmática do Composto (A) pode estar entre cerca de 20-100 ng/mL, cerca de 20-80 ng/mL, cerca de 20-60 ng/mL, cerca de 40-100 ng/mL, cerca de 40-80 ng/mL, cerca de 40-60 ng/mL, cerca de 50-100 ng/mL, cerca de 50-80 ng/mL ou cerca de 50-60 ng/mL e pode ser mantido dentro de uma faixa por pelo menos cerca de 4 horas, pelo menos cerca de 6 horas, pelo menos cerca de 8 horas, pelo menos cerca de 12 horas, pelo menos cerca de 18 horas, ou pelo menos cerca de 24 horas. Exemplo 4 e Figs. 2A e B ilustram um estudo da farmacocinética do Composto (A) fornecida como a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A).
[00278] Uma vez que o Composto (A) pode ser administrado em combinação com outros tratamentos (tais como quimioterápicos adicionais, radiação ou cirurgia), as doses de cada agente ou terapia podem ser menores do que a dose correspondente para terapia de agente único.
[00279] Quando o Composto (A) é administrado em uma composição farmacêutica que compreende um ou mais agentes, e um ou mais dos agentes tem uma meia-vida mais curta do que o Composto (A), formas de dosagem unitária do (s) agente (s) e Composto (A) pode ser ajustado em conformidade.
[00280] O Composto (A) pode ser administrado como uma ou mais dosagens unitárias, por exemplo, em uma cápsula ou comprimido, para atingir a dosagem desejada. Por exemplo, uma dosagem unitária do Composto (A) pode ser 5 mg, 20 mg ou 40 mg. Como exemplo, para uma dose diária de 160 mg, um paciente pode receber oito cápsulas de 20 mg ou quatro cápsulas de 40 mg. Uma composição farmacêutica compreendendo o Composto (A) pode ser uma dosagem unitária única ou dosagens unitárias múltiplas. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo 160 mg de Composto (A) pode ser uma única dosagem unitária (por exemplo, cápsula) compreendendo 160 mg de
Composto (A) ou pode ser múltiplas dosagens unitárias (por exemplo, cápsulas) que no agregado compreendem 160 mg do Composto (A) (por exemplo, quatro cápsulas de 40 mg).
[00281] Em certas modalidades, o Composto (A), seus sais incluindo o sal succinato e as formas polimórficas do mesmo podem ser administrados por via oral, parenteral, por inalação de spray, topicamente, retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado. O termo "parenteral" neste documento inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, endovenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, colestase, intralesional e intracranianas. Em certas modalidades, as composições são administradas por via oral. Em certas modalidades, as composições são administradas por via intravenosa ou subcutânea. Métodos Terapêuticos
[00282] O composto (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo o sal succinato, ou as formas polimórficas, é capaz de inibir as proteínas EGFR e/ou HER2 mutantes. Por exemplo, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode inibir proteínas EGFR mutantes, por exemplo, EGFR possuindo uma ou mais mutações no domínio do éxon 20. Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo inibe seletivamente o EGFR mutante, como o EGFR com uma ou mais mutações no éxon 20, sobre o EGFR de tipo selvagem.
[00283] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo inibe seletivamente EGFR mutante, tal como EGFR tendo uma mutação pontual de éxon 20 juntamente com uma mutação de éxon 19 ou éxon 21. O Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode, portanto, ser eficaz na melhoria de doenças e distúrbios associados à atividade de EGFR mutante. Em outro exemplo, o
Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode inibir proteínas HER2 mutantes, por exemplo, HER2 tendo uma ou mais mutações no domínio do éxon 20.
[00284] Em algumas modalidades, outros inibidores de EGFR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem inibir seletivamente EGFR mutante, tal como EGFR tendo uma mutação pontual de éxon 20 juntamente com uma mutação de éxon 19 ou éxon 21.
[00285] Em algumas modalidades, o inibidor de EGFR pode ser selecionado de 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)-4-(1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (Composto B) e 2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil(2-(metilamino)etil)- amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (Composto C), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de doenças e distúrbios associados com EGFR mutante ou HER2 mutante. Os compostos (B) e (C) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser produzidos de acordo com os métodos descritos em WO 2015/195228, que é incorporado por referência em sua totalidade neste documento.
[00286] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo inibe seletivamente o HER2 mutante, como o HER2 com uma ou mais mutações no éxon 20, sobre o EGFR de tipo selvagem. O Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode, portanto, ser eficaz na melhoria de doenças e distúrbios associados à atividade de HER2 mutante.
[00287] As composições são descritas neste documento compreendendo o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a composição compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00288] Em algumas modalidades, a composição compreende Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo preenchido em uma cápsula sem excipientes.
[00289] Algumas modalidades fornecem um método para tratar uma doença ou distúrbio descrito neste documento, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica compreendendo o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um sujeito.
[00290] Algumas modalidades fornecem um método para o tratamento de um distúrbio mediado por EGFR mutante do éxon 20 em um sujeito, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica compreendendo o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável disso a um sujeito.
[00291] Algumas modalidades fornecem um método para o tratamento de um distúrbio mediado por HER2 mutante do éxon 20 em um sujeito, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica compreendendo o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável disso a um sujeito.
[00292] Algumas modalidades fornecem um uso do Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica compreendendo o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de uma doença ou distúrbio descrito neste documento em um sujeito.
[00293] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio está associado a um EGFR mutante do éxon 20.
[00294] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio está associado a um distúrbio HER2 mutante do éxon 20 em um sujeito.
[00295] Algumas modalidades fornecem o uso do Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica compreendendo o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio descrito neste documento em um sujeito.
[00296] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é câncer, ou seja, um câncer está associado a EGFR mutante ou HER2 mutante. Em algumas modalidades, o câncer está associado ao EGFR mutante com uma ou mais mutações no domínio do éxon 20. Por exemplo, o câncer está associado ao EGFR mutante tendo uma ou mais mutações de inserção no domínio do éxon 20; ou o câncer está associado a EGFR mutante tendo uma ou mais mutações de deleção no domínio do éxon 20; ou o câncer está associado a EGFR mutante tendo uma ou mais mutações pontuais. Em algumas modalidades, o câncer está associado ao HER2 mutante. Em algumas modalidades, o câncer está associado ao HER2 mutante com uma ou mais mutações no domínio do éxon 20. Por exemplo, o câncer está associado ao mutante HER2 tendo uma ou mais mutações de deleção no domínio do éxon 20; ou o câncer está associado a HER2 mutante com uma ou mais mutações pontuais.
[00297] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão de células não pequenas, câncer colorretal, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de ovário, câncer uterino e câncer de estômago. Por exemplo, o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas; ou o câncer é câncer de mama. Em determinada modalidades, o câncer é um câncer de pulmão de células não pequenas.
[00298] Em algumas modalidades, é fornecida neste documento uma composição farmacêutica que compreende de cerca de 20 mg a cerca de 200 mg (por exemplo, cerca de 20, 40, 60, 80, 120, 160 ou 180 mg) do Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade específica, a composição farmacêutica é de cerca de 40 mg de Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00299] Em algumas modalidades, a dosagem farmacêutica é administrada como uma ou mais cápsulas ou comprimidos.
[00300] Uma modalidade específica é um regime de dosagem farmacêutica compreendendo 60 mg, 80 mg, 120 mg ou 160 mg de Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dosagem é de cerca de 120 mg. Em algumas modalidades, a dosagem é de cerca de 160 mg.
[00301] Em algumas modalidades, o regime de dosagem farmacêutica é uma forma de dosagem sólida para administração oral, por exemplo, uma cápsula ou comprimido (incluindo uma ou mais cápsulas ou comprimidos). Em algumas modalidades, a dosagem farmacêutica é administrada uma vez ao dia; alternativamente, a dosagem farmacêutica pode ser administrada duas vezes ao dia.
[00302] Em algumas modalidades, o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está em uma forma de dosagem líquida.
[00303] Uma modalidade específica é um método de tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas associado com EGFR mutante tendo uma ou mais inserções no domínio do éxon 20, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade do Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma dose de 60 mg duas vezes ao dia.
[00304] Outra modalidade específica é um método de tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas associado a EGFR mutante tendo uma ou mais inserções no domínio do éxon 20, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade do Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma dose de 80 mg duas vezes ao dia.
[00305] Outra modalidade específica é um método de tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas associado com EGFR mutante tendo uma ou mais inserções no domínio do éxon 20, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade do Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma dose de 120 mg uma vez ao dia.
[00306] Outra modalidade específica é um método de tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas associado a EGFR mutante tendo uma ou mais inserções no domínio do éxon 20, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade do Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma dose de 160 mg uma vez ao dia.
[00307] Em certas modalidades, o Composto (A), seus sais, incluindo o sal succinato e as formas polimórficas do mesmo, podem ser usados para tratar doenças associadas ao EGFR mutante.
[00308] Em certas modalidades, o sal succinato do Composto (A) ou a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) pode ser usado para o tratamento de doenças associadas ao EGFR mutante.
[00309] Em certas modalidades, o sal succinato do Composto (A) ou a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) pode ser administrado por via oral.
[00310] Em certas modalidades, o sal succinato do Composto (A) ou a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) pode ser formulado como um fármaco em cápsula sem excipientes e administrado por via oral.
[00311] Em certas modalidades, o sal succinato do Composto (A) pode ser administrado por via oral em uma dose equivalente a 160 mg de base livre uma vez ao dia ou em uma dose equivalente a 80 mg de base livre duas vezes ao dia, em que a droga em cápsula compreende 40 mg de sal succinato do Composto (A).
[00312] Em certas modalidades, a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) pode ser administrada por via oral em uma dose equivalente a 160 mg uma vez ao dia de base livre ou em uma dose equivalente a 80 mg de base livre duas vezes ao dia.
[00313] Em certas modalidades, a doença associada ao EGFR mutante é câncer, incluindo, mas não se limitando ao câncer de pulmão (incluindo NSCLC e SCLC), câncer colorretal, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de ovário, câncer uterino, gástrico câncer, câncer de bexiga, câncer de glioma ou câncer de estômago. Em determinada modalidades, o câncer EGFR mutante é um câncer de pulmão de células não pequenas.
[00314] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para inibir a atividade do EGFR mutante por meio do contato de uma célula, tecido ou órgão que expressa o EGFR mutante com o Composto (A). Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para inibir a atividade do EGFR mutante em um sujeito (incluindo mamíferos, como humanos) pela administração ao sujeito de uma quantidade eficaz do Composto (A) para inibir ou reduzir a atividade do EGFR mutante no sujeito. Em algumas modalidades, a atividade da quinase pode ser inibida (por exemplo, reduzida) em mais de cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90% quando em contato com o Composto (A), em comparação com a atividade da quinase sem tal contato. Em algumas modalidades, a quinase pode ser EGFR mutante do éxon 20. Por exemplo, o EGFR mutante pode ser EGFR mutante do éxon 20.
[00315] Em outra modalidade, o Composto (A) mostra atividade inibidora em relação ao mutante do éxon 20 EGFR Val769_Asp770insAlaSerVal e/ou as mutações de inserção Asp770_Asn771insAsnProGly. Em algumas modalidades, o Composto (A) mostra a atividade inibitória em relação a uma ou mais mutações de inserção do éxon 20 EGFR Asp770_Asn771insSVD, His773_Val774insNPH e Ala763_Tyr764insFQEA. Fornecidos neste documento, os métodos de tratamento para um distúrbio mediado por EGFR mutante incluem indivíduos que têm uma mutação de inserção do éxon 20, conforme listado na Tabela 1. Tabela 1 Aminoáci do de Mutação de Inserção
EGFR 767 Ala767_Ser768insThrLeuAla 768 Ser768_Val769insValAlaSer; Ser768_Val769insAlaTrpThr Val769_Asp770insAlaSerVal; Val769_Asp770insGlyVal; Val769_Asp770insCysVal; Val769_Asp770insAspAsnVal; 769 Val769_Asp770insGlySerVal; Val769_Asp770insGlyValVal; Val769_Asp770insMetAlaSerValAsp Asp770_Asn771insSerValAsp; Asp770_Asn771insAsnProGly; Asp770_Asn771insAlaProTrp; Asp770_Asn771insAsp; Asp770_Asn771insAspGly; Asp770_Asn771insGly; 770 Asp770_Asn771insGlyLeu; Asp770_Asn771insAsn; Asp770_Asn771insAsnProHis; Asp770_Asn771insSerValPro; Asp770_Asn771insSerValGln; Asp770_Asn771insMetAlaThrPro; delAsp770insGlyTyr; Asn771_Pro772insHis; Asn771_Pro772insAsn; 771 delAsn771insGlyTyr; delAsn771insGlyPhe 772 Pro772_His773insProArg; Pro772_His773insTyrAsnPro;
Aminoáci do de Mutação de Inserção
EGFR Pro772_His773insX; Pro772_His773insAspProHis; Pro772_His773insAspAsnPro; Pro772_His773insGlnVal; Pro772_His773insThrProHis; Pro772_His773insAsn; Pro772_His773insVal His773_Val774insAsnProHis; His773_Val774insHis; 773 His773_Val774insProHis; His773_Val774insGlyAsnProHis; His773_Val774insGly; His773_Val774insGlyHis 774 Val774_Cys775insHisVal
[00316] Em outras modalidades, a mutação de inserção do éxon 20 pode ser selecionada de Val769_Asp770insAlaSerVal e/ou Asp770_Asn771 insAsnProGly. Em outras modalidades, a mutação de inserção do éxon 20 pode ser selecionada de Asp770_Asn771insSVD, His773_Val774insNPH e Ala763_Tyr764insFQEA.
[00317] Em algumas modalidades, os métodos são divulgados para inibir a atividade de HER2 mutante (por exemplo, modulação seletiva) pelo contato do HER2 com uma quantidade eficaz de Composto (A), ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas e derivados marcados isotopicamente) dos mesmos, ou uma composição farmacêutica como fornecida neste documento, para inibir a atividade de HER2. Em algumas modalidades, o HER2 mutante tem uma ou mais mutações no éxon 20. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para inibir a atividade da quinase por meio do contato da quinase com uma solução contendo uma quantidade eficaz do composto para inibir o HER2. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para inibir a atividade da quinase HER2 pelo contato de uma célula, tecido ou órgão que expressa a quinase com o Composto (A). Em algumas modalidades, métodos de inibição da atividade da quinase em um sujeito pela administração ao sujeito de uma quantidade eficaz do Composto (A). Em algumas modalidades, a atividade da quinase pode ser inibida (por exemplo, reduzida) em mais de cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90% quando em contato com o Composto (A), em comparação com a atividade da quinase sem tal contato. Em algumas modalidades, a quinase pode ser HER2 mutante do éxon 20. Em algumas modalidades, são fornecidos neste documento métodos de inibição da atividade de HER2 mutante em um sujeito (incluindo mamíferos, como humanos) por contato do referido sujeito com uma quantidade do Composto (A) suficiente para inibir ou reduzir a atividade do HER2 mutante no referido sujeito. Por exemplo, o HER2 mutante pode ser HER2 mutante do éxon 20.
[00318] Em algumas modalidades, o éxon 20 mutante HER2 tem mutações de inserção em seu éxon 20 domínio que foram documentadas para pelo menos os resíduos 770-831 de HER2. (Arcila et al. Clin Cancer Res 2012;18:4910-4918; Shigematsu et. al. Cancer Res 2005;65:1642-46). Em uma modalidade, o Composto (A) mostra a atividade inibidora para um ou mais dos mutantes de inserção do éxon 20 de HER2 mostrados na Tabela 2. Tabela 2 Aminoácido de Mutações pontuais e inserção HER2 775 Ala775_Gly776insTyrValMetAla 776 Gly776> ValCys 780 Pro780_Tyr781insGlySerPro 776 e 777 Gly776Cys e Val777_Gly778insCysGly
[00319] Em outra modalidade, o Composto (A) mostra atividade inibidora em relação às mutações de inserção de HER2 do éxon 20 de Ala775_Gly776insTyrValMetAla. Os métodos divulgados de tratamento para um distúrbio mediado por HER2 mutante são aplicáveis àqueles sujeitos, entre outros, que têm a mutação de inserção do éxon 20 Ala775_Gly776insTyrValMetAla ou outra mutação de inserção do éxon 20 listada na Tabela 2.
[00320] Em algumas modalidades, o Composto (A) mostra atividade inibidora contra o receptor tirosina quinases de tipo selvagem que inclui EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3 e HER4/ERBB4.
[00321] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um método de tratamento de um distúrbio mediado por EGFR mutante em um sujeito, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (A) ou uma composição farmacêutica conforme fornecido neste documento. Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um método de melhoria de um distúrbio mediado por EGFR mutante em um sujeito, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (A) ou uma composição farmacêutica conforme fornecido neste documento. Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um método para inibir o EGFR mutante, o método compreendendo o contato de uma célula que expressa o EGFR mutante in vitro ou in vivo com uma quantidade eficaz de Composto (A) ou composição fornecida neste documento. Em todas essas modalidades, o mutante pode ser, por exemplo, um mutante de inserção do éxon 20. Em algumas modalidades, o mutante pode ser uma mutação pontual do éxon 20, opcionalmente acompanhada por outra mutação, como o éxon 19 D e/ou éxon 21 L.
[00322] Em algumas modalidades, são fornecidos neste documento métodos de tratamento de um distúrbio mediado por EGFR mutante, como quando a mutação é uma inserção de éxon 20, que é resistente a outro (s) agente (s) anticâncer (por exemplo, erlotinibe, gefitinibe, neratinibe, afatinibe, dacomitinibe), o método envolvendo a administração de uma quantidade terapêutica eficaz do Composto (A) a um sujeito em necessidade do mesmo.
[00323] Sem ser limitado por uma teoria particular, o EGFR com uma ou mais mutações de inserção do éxon 20 foi associado ao câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas, NSCLC, SCLC, adenocarcinoma de pulmão), câncer colorretal, câncer pancreático e cabeça e pescoço cânceres. As mutações de inserção do éxon 20 são mais prevalentes no NSCLC: 15% dos europeus ocidentais, 30% dos asiáticos orientais e 50% dos não fumantes. (Yasuda 2012). Em cânceres de cabeça e pescoço, as terapias atuais que têm como alvo o EGFR mutante incluem cetuximabe, um anticorpo IgG1 quimérico de camundongo-humano. (Chong et al. Nature Med. 2013; 19 (11): 1389-1400). O câncer colorretal mutante do éxon 20 EGFR foi tratado com cetuximabe e panitumumabe, um anticorpo IgG2 totalmente humanizado. Id. O câncer pancreático EGFR mutante do éxon 20 foi tratado com erlotinibe. Id. EGFR com a mutação pontual T790M, opcionalmente acompanhado por mutações no éxon 19 D e/ou éxon 21 L, foi associado ao NSCLC onde o câncer desenvolveu resistência a um ou mais outros TKI, como erlotinibe e gefitinibe.
[00324] Sem estar limitado por uma teoria particular, HER2 tendo uma ou mais mutações de inserção do éxon 20 foi associado a câncer de pulmão (por exemplo, NSCLC), câncer de mama, câncer de ovário, câncer uterino e câncer de estômago. (Santin et al. Int J Gynaecol Obstet 2008; 102: 128-31). As terapias atuais incluem Herceptin e pertuzamabe. As mutações HER2 estão presentes em cerca de 2-4% dos NSCLC: 80-84% desses pacientes têm a mutação de inserção do éxon 20 de YVMA. (Arcila 2012).
[00325] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos neste documento de uso do Composto (A), ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas e derivados marcados isotopicamente) do mesmo, ou composições farmacêuticas como fornecidas neste documento para tratar condições de doença, incluindo, mas não se limitando a doenças associadas a um ou mais tipos de EGFR mutante ou HER2 mutante. Em algumas modalidades, a divulgação se refere a um método de tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um sujeito que compreende a administração ao referido sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (A), ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas e derivados marcados isotopicamente) dos mesmos, ou uma composição farmacêutica conforme fornecido neste documento. Em algumas modalidades, a divulgação se refere a um método de tratamento de câncer em um sujeito que compreende a administração ao referido sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (A), ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas e derivados marcados isotopicamente) dos mesmos, ou uma composição farmacêutica conforme fornecido neste documento.
[00326] O Composto (A) e as composições farmacêuticas são divulgados neste documento para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um EGFR mutante ou distúrbio de HER2 mutante em um sujeito com necessidade do mesmo. Também são fornecidos o Composto (A) e composições farmacêuticas para o tratamento de um distúrbio mediado por EGFR mutante ou distúrbio mediado por HER2 mutante em um sujeito com necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o mutante pode ser uma mutação de inserção do éxon 20. Em algumas modalidades, o mutante pode ser uma mutação pontual do éxon 20, opcionalmente acompanhada por outra mutação, como o éxon 19 D e/ou éxon 21 L.
[00327] Pacientes que podem ser tratados com o Composto (A), ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas e derivados marcados isotopicamente) dos mesmos, ou composições farmacêuticas conforme fornecido neste documento, de acordo com os métodos como fornecidos neste documento incluem, mas não estão limitados aos pacientes que foram diagnosticados como tendo câncer de pulmão (NSCLC e SCLC), câncer colorretal, câncer de pâncreas e câncer de cabeça e pescoço. Em outras modalidades, um paciente pode ser diagnosticado com câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ovário, câncer uterino e câncer de estômago. Em outras modalidades, um paciente pode ser diagnosticado com câncer gástrico, de bexiga, glioma e estômago.
[00328] Em algumas modalidades, os pacientes tratados com o Composto (A) são (1) pacientes com NSCLC com inserções ativadoras do éxon 20 de EGFR e sem metástases do SNC mensuráveis e ativas, excluindo pacientes que responderam anteriormente a um EGFR TKI; (2) pacientes com NSCLC com inserções ativadoras do éxon 20 de HER2 ou mutações pontuais e nenhuma metástase do SNC mensurável e ativa; (3) pacientes com NSCLC com inserções ativadoras do éxon 20 de EGFR ou inserções ativadoras do éxon 20 de HER2 ou mutações pontuais e metástases ativas do SNC mensuráveis; (4) Pacientes de NSCLC com outros alvos contra os quais o Composto (A) é ativo (exemplos incluem deleções de éxon 19 de EGFR ou substituições de éxon 21 [com ou sem mutações de T790M] e outras mutações de ativação de EGFR incomuns), com ou sem metástases do SNC ativas e mensuráveis; (5) Pacientes com tumores sólidos diferentes de NSCLC com alvos contra os quais o Composto (A) é ativo (exemplos incluem mutações de ativação de EGFR/HER2), com ou sem metástases do SNC mensuráveis e ativas; e/ou (6) pacientes com NSCLC com inserções ativadoras do éxon 20 de EGFR, com ou sem metástases do SNC mensuráveis e ativas, incluindo pacientes que responderam anteriormente a um EGFR TKI. Em algumas modalidades, os pacientes tratados com o Composto (A) são pacientes de NSCLC com inserções de ativação do éxon 20 de EGFR.
[00329] Em algumas modalidades, um sintoma associado a uma doença ou distúrbio fornecido neste documento pode ser reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 95% em relação a um nível de controle. O nível de controle inclui qualquer controle apropriado conforme conhecido na técnica. Por exemplo, o nível de controle pode ser o nível de pré-tratamento na amostra ou sujeito tratado, ou pode ser o nível em uma população de controle (por exemplo, o nível em sujeitos que não têm a doença ou distúrbio ou o nível nas amostras derivado de indivíduos que não têm a doença ou distúrbio). Em algumas modalidades, a diminuição pode ser estatisticamente significativa, por exemplo, conforme avaliado usando uma comparação estatística paramétrica ou não paramétrica apropriada.
[00330] Em algumas modalidades, o tratamento de um distúrbio mediado por EGFR mutante ou um distúrbio mediado por HER2 mutante envolve a administração (como uma monoterapia ou em combinação com um ou mais outros agentes anticâncer, um ou mais agentes para melhorar os efeitos colaterais, radiação, etc.) uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (A) para um humano ou animal em necessidade dele, a fim de inibir, retardar ou reverter o crescimento, desenvolvimento ou disseminação do câncer, incluindo tumores sólidos ou outras formas de câncer, como leucemias, no sujeito. Tal administração constitui um método para o tratamento ou profilaxia de doenças mediadas por uma ou mais quinases inibidas pelo Composto (A) ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o mutante pode ser uma mutação de inserção do éxon 20.
Tratamentos Combinados
[00331] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos neste documento para terapias combinadas em que um agente conhecido por modular outras vias, ou outros componentes da mesma via, ou mesmo conjuntos sobrepostos de enzimas alvo são usados em combinação com o Composto (A), ou um composto farmaceuticamente aceitável forma (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró- drogas e derivados marcados isotopicamente) dos mesmos. Em uma modalidade, tal terapia inclui, mas não está limitada a combinação do Composto (A) com agentes quimioterápicos, anticorpos terapêuticos e tratamento com radiação, para fornecer um efeito terapêutico sinérgico ou aditivo.
[00332] Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas que são administradas ao mesmo tempo ou sequencialmente em momentos diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser dados como uma única composição. A frase "terapia combinada", em referência ao uso do Composto (A) em conjunto com outro agente farmacêutico, significa a coadministração de cada agente de uma maneira substancialmente simultânea, bem como a administração de cada agente de uma maneira sequencial, de ambos os casos, em um regime que proporcionará efeitos benéficos da combinação de drogas. A coadministração inclui, inter alia, a distribuição simultânea, por exemplo, em um único comprimido, cápsula, injeção ou outra forma de dosagem tendo uma proporção fixa desses agentes ativos, bem como a distribuição simultânea em múltiplas formas de dosagem separadas para cada agente respectivamente. Assim, a administração do Composto (A) pode ser em conjunto com terapias adicionais conhecidas pelos versados na técnica na prevenção ou tratamento do câncer, tais como terapia de radiação ou agentes citostáticos, agentes citotóxicos,
outros agentes anticâncer e outras drogas para melhorar os sintomas do câncer ou os efeitos colaterais de qualquer uma das drogas.
[00333] Se formulados como uma dose fixa, tais produtos combinados empregam o Composto (A) dentro de intervalos de dosagem adequados. O composto (A) também pode ser administrado sequencialmente com outros agentes anticâncer ou citotóxicos quando uma formulação combinada é inadequada. Como definido neste documento, a terapia combinada não é limitada na sequência de administração; Composto (A) pode ser administrado antes, simultaneamente ou após a administração do outro agente anticâncer ou citotóxico.
[00334] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento podem incluir o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; um agente adicional selecionado a partir de um agente inibidor de quinase (molécula pequena, polipeptídeo, anticorpo, etc.), um imunossupressor, um agente anticâncer, um agente antiviral, agente anti-inflamatório, agente antifúngico, antibiótico ou um composto de hiperproliferação anti-vascular; e qualquer carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00335] As composições farmacêuticas alternativas divulgadas neste documento incluem o Composto (A) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Essas composições podem compreender opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais, incluindo, por exemplo, agentes inibidores de quinase (molécula pequena, polipeptídeo, anticorpo, etc.), imunossupressores, agentes anticâncer, agentes antivirais, agentes anti-inflamatórios, antifúngicos agentes, antibióticos ou compostos de hiperproliferação anti-vascular.
[00336] Em uma modalidade, o Composto (A) ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas e derivados marcados isotopicamente) do mesmo, ou composições farmacêuticas como fornecidas neste documento, podem apresentar eficácia sinérgica ou aditiva quando administrados em combinação com agentes que inibem a produção ou atividade de outra (s) quinase (s). Tal combinação pode reduzir o efeito colateral indesejado dos compostos e composições descritos neste documento, se tal efeito ocorrer.
[00337] Em algumas modalidades, o tratamento pode ser fornecido em combinação com uma ou mais outras terapias contra o câncer, incluindo cirurgia, radioterapia (por exemplo, radiação gama, radioterapia por feixe de nêutrons, radioterapia por feixe de elétrons, terapia de prótons, braquiterapia e isótopos radioativos sistêmicos, etc.), terapia endócrina, modificadores de resposta biológica (por exemplo, interferons, interleucinas e fator de necrose tumoral (TNF)), hipertermia, crioterapia, agentes para atenuar quaisquer efeitos adversos (por exemplo, antieméticos) e outras drogas quimioterápicas contra o câncer. O (s) outro (s) agente (s) podem ser administrados usando uma formulação, via de administração e cronograma de dosagem o mesmo ou diferente daquele usado com o Composto (A).
[00338] Para o tratamento de doenças mediadas por EGFR mutante e doenças mediadas por HER2 mutante Composto (A), ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas e derivados marcados isotopicamente) dos mesmos, ou composições farmacêuticas como fornecido neste documento, pode ser usado em combinação com drogas comumente prescritas, incluindo, mas não se limitando a drogas anticâncer (por exemplo, agentes antiproliferativos, agentes anti-angiogênicos e outros agentes quimioterápicos).
[00339] Composto (A), ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró- drogas e derivados marcados isotopicamente) do mesmo, ou composições farmacêuticas como fornecidas neste documento, podem ser usados em combinação com uma quantidade de um ou mais substâncias selecionadas de agentes anti-angiogênese, inibidores de transdução de sinal e agentes antiproliferativos, inibidores de glicólise ou inibidores de autofagia.
[00340] O Composto (A) pode ser usado em combinação com os agentes fornecidos neste documento ou outros agentes adequados, dependendo da condição a ser tratada. Portanto, em algumas modalidades, o Composto (A) será coadministrado com outros agentes, conforme descrito acima. Quando usado em terapia combinada, o Composto (A) pode ser administrado com o segundo agente simultaneamente ou separadamente. Esta administração em combinação pode incluir a administração simultânea dos dois agentes na mesma forma de dosagem, administração simultânea em formas de dosagem separadas e administração separada. Isto é, o Composto (A) e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser formulados juntos na mesma forma de dosagem e administrados simultaneamente. Alternativamente, o Composto (A) e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser administrados simultaneamente, em que ambos os agentes estão presentes em formulações separadas. Em outra alternativa, o Composto (A) pode ser administrado logo seguido por qualquer um dos agentes descritos acima, ou vice-versa. No protocolo de administração separado, o Composto (A) e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser administrados com alguns minutos de intervalo, ou algumas horas de intervalo, ou alguns dias de intervalo.
[00341] A administração do Composto (A) pode ser efetuada por qualquer método que permita a entrega do Composto (A) ao sítio de ação. Uma quantidade eficaz de Composto (A) pode ser administrada em doses únicas ou múltiplas por qualquer um dos modos aceitos de administração de agentes com utilidades semelhantes, incluindo as vias retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intra-arterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteralmente, intramuscularmente, subcutaneamente, oralmente, topicamente, como um inalante ou por meio de um dispositivo impregnado ou revestido, como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido na artéria.
[00342] Quando o Composto (A) é administrado em uma composição farmacêutica que compreende um ou mais agentes, e o agente tem uma meia- vida mais curta do que o Composto (A), as formas de dosagem unitária do agente e do Composto (A) podem ser ajustadas em conformidade. Exemplos
[00343] As seguintes abreviaturas têm as definições estabelecidas abaixo: AlCl3: cloreto de alumínio IPOAc: acetato de isopropila 2-BuOH: 2-butanol (álcool sec-butil) IT: temperatura interna trimetilsilanolato de DCE: 1,2-dicloroetano KOTMS: potássio DCM: diclorometano MeCN: acetonitrila DIEA: diisopropiletilamina MeOH: metanol DMF: N,N-dimetilformamida MeTHF: metiltetrahidrofurano DMSO: dimetilsulfóxido 2-MeTHF: 2-metiltetrahidrofurano ressonância magnética EtOAc: acetato de etila NMR: nuclear ácido p-toluenossulfônico EtOH: etanol PTSA: mono-hidratado h: hora(s) TA: temperatura ambiente IPA: iso-propanol T3P: anidrido propilfosfônico i-Pr ou iPr: isopropil
THF: tetra-hidrofurano Espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H (1H NMR)
[00344] Os experimentos de1H NMR foram realizados em um espectrômetro Bruker AVA500 ou PRO500 (frequência de 1H: 500 MHz). As amostras foram preparadas em CDCl3 ou d6-DMSO a partir de ampolas de vidro. Cada amostra foi preparada para ca. Concentração de 10 mM. Difração de Raios-X pelo Método do Pó (XRPD)
[00345] As amostras foram digitalizadas entre 3 e 35°2θ. O material foi compactado suavemente em um poço montado na película Kapton. A amostra foi então carregada em um difratômetro PANalytical X'Pert Pro em execução no modo de transmissão e analisada usando as seguintes condições experimentais: Origem de Dados Brutos Medição por XRD Posição inicial [°2Th.] 3,0066 Posição final [°2Th.] 34,9866 Duração da etapa [°2Th.] 0,0130 Tempo da etapa de varredura [s] 67,9377 Tipo de varredura Contínua Modo de PSD Varredura Duração de PSD [°29] 3,35 Deslocamento [°29] 0,0000 Tipo de fenda de divergência corrigido Tamanho da fenda de divergência [°] 1,0000 Comprimento da amostra [mm] 10,00 Temperatura de medição [°C] 25,00 Material do anodo Cu K-Alpha1 [Å] 1,54060
K-Alpha2 [Å] 1,54443 Razão K-A2/K-A1 0,50000 Configurações do gerador 40 mA, 40 kV Raio do goniômetro [mm]: 240,00 Dist. Focus-Diverg. Fenda [mm] 91,00 Monocromador de feixe de incidente Não Spinning Não Análise térmica diferencial/termogravimétrica (TG/DTA)
[00346] Aproximadamente 5 mg de material foram pesados em uma bandeja de alumínio aberta e carregados em um analisador termogravimétrico/térmico diferencial simultâneo (TG/DTA) e equilibrado à temperatura ambiente. A amostra foi então aquecida a uma taxa de 10°C/min de 25°C a 300°C, tempo durante o qual a mudança no peso da amostra foi registrada junto com quaisquer eventos térmicos diferenciais (DTA). O nitrogênio foi usado como gás de purga a uma taxa de fluxo de 300 cm3/min.
[00347] Nos casos com solvatos lábeis, o material úmido foi adicionado a uma panela de alumínio e deixado secar sob um fluxo de nitrogênio a 300 cm3/min até que um peso constante fosse observado. Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)
[00348] Aproximadamente 5 mg de material foram pesados em uma bandeja de alumínio DSC e selada de forma não hermética com uma tampa de alumínio perfurada. O prato de amostra foi então carregado em um Seiko DSC6200 (equipado com um refrigerador). A amostra e a referência foram aquecidas até 220°C (a menos que especificado) a uma taxa de aquecimento de 10°C/min e a resposta do fluxo de calor resultante monitorada. A amostra foi subsequentemente resfriada a 20°C a uma taxa de resfriamento de 10°C/min e quaisquer eventos térmicos registrados. Uma segunda operação de aquecimento foi então conduzida usando os mesmos parâmetros da primeira operação de aquecimento.
[00349] Em casos com solvatos lábeis, o material úmido foi adicionado a uma bandeja DSC de alumínio e seco sob um fluxo de nitrogênio até que o material parecesse visivelmente seco.
[00350] Exemplo 1 Procedimento para a preparação de isopropil 2-((5- acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil) amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato (Composto (A)).
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Composto (A)
[00351] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il) pirimidina- 5-carboxilato de isopropil.
[00352] Para um reator Radley de 2 L equipado com um agitador mecânico, um termômetro e um condensador de refluxo foi carregado 2,4-
dicloropirimidina-5-carboxilato de isopropil (100 g, 42,5 mmol, 1,00 eq.) e 1,2- dimetoxietano (DME, 1,2 L, 12 vol) à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida a 3°C e AlCl3 granular (65,5 g, 49,1 mmol, 1,15 eq.) foi adicionado em 2 porções (IT 3-12 °C, conjunto de jacket 0°C). A pasta branca foi agitada 15-25°C durante 60 minutos. Foi adicionado 1-metilindole (59 g, 44,9 mmol, 1,06 eq.) em uma porção (IT 20-21°C). DME (100 mL) foi usado para auxiliar a transferência de 1-metilindol. A mistura da reação foi envelhecida a 35°C durante 24 h. As amostras (1 mL) foram removidas em 5 he 24 h para análise por HPLC (TM1195).
[00353] Em 5 h, a reação teve 70% de conversão, enquanto após 24 h a conversão desejada foi atingida (≤ 98%).
[00354] A mistura da reação foi arrefecida a 0°C a 5°C e agitada durante 1 h. Os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados com DME (100 mL). Os sólidos (complexo AlCl3) foram carregados de volta ao reator seguido por 2- MeTHF (1 L, 10 vol) e água (400 mL, 4 vol). A mistura foi agitada por 10 minutos. A agitação foi interrompida para permitir que as camadas se separassem. A fase orgânica foi lavada com água (200 mL, 2 vol). A fase aquosa combinada foi re- extraída com 2-MeTHF (100 mL, 1 vol).
[00355] Durante o processamento, uma pequena quantidade do composto do título do produto começou a cristalizar. A temperatura durante o teste deve ser de cerca de 25-40°C.
[00356] A fase orgânica combinada foi concentrada sob vácuo moderado a 300-350 mL (IT 40-61°C). Heptano (550 mL) foi carregado enquanto a temperatura interna era mantida entre 50°C e 60°C. A pasta resultante foi arrefecida a 25°C durante 15 minutos, envelhecida durante 1 h (19-25°C) e os sólidos resultantes isolados por filtração.
[00357] O produto foi seco a 50°C sob vácuo durante 3 dias para render 108,1 g (77% de rendimento) do composto do título, em 100% de pureza (AUC)
como um sólido amarelo. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,24 (d, J=6,53 Hz, 6 H) 3,92 (s, 3 H) 5,19 (spt, J=6,27 Hz, 1 H) 7,25 - 7,35 (m, 2 H) 7,59 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,16 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 8,82 (s, 1 H).
[00358] Etapa 2: Preparação de 2-((4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)amino)- 4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil.
refluxo
[00359] Uma mistura do produto da etapa 1 (85,0 g, 258 mmol, 1,0 eq.), 4- fluoro-2-metoxi-5nitroanilina (57,0 g, 306 mmol, 1,2 eq.) e PTSA monohidratado (13,3 g, 70,0 mmol, 0,27 eq.) em acetonitrila (1,4 L, 16,5 v) foi aquecido a 76- 81°C sob nitrogênio em um reator Radley de 2 L. IPC às 19 h indicou que a reação estava completa.
[00360] A mistura de reação foi resfriada a 25°C e água (80 mL) foi carregada em uma porção (IT durante a carga caiu de 25°C para 19°C). A mistura da reação foi envelhecida durante 1 h a 21°C e, em seguida, os sólidos resultantes foram isolados por filtração. O produto foi lavado com EtOAc (2 x 150 mL) e seco em alto vácuo a 50°C a 60°C durante 44 h para dar 121,5 g do composto do título (rendimento de 98%), pureza HPLC 100% a/a; NMR indicou que PTSA foi purgado. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (d, J=6,02 Hz, 6 H) 3,91 (s, 3 H) 4,02 (s, 3 H) 5,09 (spt, J=6,27 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=7,53 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=13,05 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,90 (br d, J=7,53 Hz, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,75 (s, 1 H) 8,88 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 9,03 (s, 1 H).
[00361] Etapa 3: Preparação de 2-((4-((2-(dimetilamino)etil(metil)amino)-
2-metoxi-5-nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil.
refluxo
[00362] Um frasco de 50 L foi carregado com 1,500 kg do produto da etapa 2 (3,1 moles, 1,0 equiv.), 639,0 g N,N,N-trimetiletilenodiamina (6,3 mol, 2 equiv.) e 21 L MeCN. A pasta resultante foi misturada durante 7 horas ao refluxo. A reação foi resfriada durante a noite. Água (16,5 L) foi adicionada antes dos sólidos serem isolados. Após o isolamento dos sólidos, uma lavagem de 2,25 L de MeCN em 2,25 L de água foi conduzida para fornecer o composto do título. Os sólidos foram secos, sob vácuo, a 75°C. A pureza de HPLC a/a% do sólido seco era de 99,3%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (d, J=6,02 Hz, 6 H) 2,09 - 2,13 (m, 1 H) 2,19 (s, 6 H) 2,49 - 2,52 (m, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 3,29 - 3,35 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 5,10 (spt, J=6,19 Hz, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 7,07 (br t, J=7,53 Hz, 1 H) 7,24 (t, J=7,28 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,86 - 8,02 (m, 2 H) 8,36 (s, 1 H) 8,69 (s, 1 H) 8,85 (s, 1 H).
[00363] Etapa 4: Preparação de 2-((5-amino-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil) - amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il) pirimidina-5-carboxilato de isopropil.
[00364] A uma mistura do produto da etapa 3 (1,501 kg, 2,67 mol, 1,00 eq.)
e Pd/C 10% (64% úmido, 125,0 g, 0,011 eq.) foi adicionado 2-MeTHF (17,7 L) em um 20 L reator de pressão. A mistura foi hidrogenada a 6-10 psi H2 e a 40°C até que o IPC indicou conversão completa (11 h, o produto da reação 99,0%). A mistura da reação foi filtrada (Celite) e a almofada enxaguada com MeTHF (2,5 L no total). O filtrado foi armazenado sob N2 em um refrigerador até a cristalização.
[00365] Aproximadamente 74% de 2-MeTHF foi evaporado sob pressão reduzida enquanto se mantinha IT 23-34°C (o volume residual no reator foi de aproximadamente 4,8 L). À mistura foi adicionado n-heptano (6 L) ao longo de 15 min via de funil de gotejamento. A pasta resultante foi envelhecida à temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, os sólidos nas paredes foram raspados para incorporá-los à pasta e os sólidos foram isolados por filtração. Os sólidos isolados foram lavados com n-heptano contendo 5% de MeTHF (2 x 750 mL) e secos (75°C, 30 polegadas de Hg) para produzir 1287 g (91% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo. Pureza por HPLC: 99,7% puro.
[00366] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J=6,02 Hz, 6 H) 2,21 (s, 6 H) 2,37 - 2,44 (m, 2 H) 2,68 (s, 3 H) 2,93 (t, J=6,78 Hz, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 3,90 (s, 3 H) 4,60 (s, 2 H) 5,08 (spt, J=6,19 Hz, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 7,08 - 7,15 (m, 1 H) 7,19 - 7,26 (m, 2 H) 7,52 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 7,94 - 8,01 (m, 2 H) 8,56 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H).
[00367] Etapa 5: Preparação de 2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)- 2-metoxi-5-(3-(fenilsulfonil)propanamido)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil.
[00368] Uma mistura do produto da etapa 4 (1,284 kg, 2,415 mol, 1,0 eq.) e ácido 3-(fenilsulfonil)propiônico (0,5528 kg, 2,580 mol, 1,07 eq.) em DCM anidro (8,5 L) foi resfriada a 2°C, e tratado com DIEA (0,310 kg, 2,399 mol, 1,0 eq.). À mistura de reação foi carregada ao longo de 40 min, 50% p/p T3P em MeTHF (1,756 kg, 2,759 mol, 1,14 eq.) enquanto se mantinha a temperatura interna entre 0°C e 8°C. A mistura foi agitada a 0°C a 5°C durante 15 minutos e depois aquecida durante 30 min a 15°C e depois mantida a 15°C a 30°C durante 60 min.
[00369] A reação foi interrompida com água (179 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, em seguida DIEA (439 g) foi carregado em uma porção. A mistura resultante foi envelhecida durante 15 min e depois tratada com K2CO3 aquoso a 5% (7,3 L) a 22-25°C. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa negra foi extraída com DCM (6,142 L). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (2 x 5,5 L).
[00370] O extrato orgânico foi concentrado para 6,5 L, diluído com EtOH, Proof 200 (14,3 kg), e a mistura concentrada sob vácuo (23-25 polegadas Hg/IT40-60°C) até um volume residual de 12,8 L.
[00371] A pasta residual foi tratada com EtOH, Proof 200 (28,8 Kg), e aquecida a 69°C para obter uma pasta fina. A mistura da reação foi arrefecida a 15°C ao longo de 2 h e armazenada durante a noite a 15°C sob nitrogênio.
[00372] No dia seguinte, a mistura foi arrefecida a 5 °C e envelhecida durante 30 minutos. O sólido resultante foi isolado por filtração, lavado com
EtOH (2 x 2,16 kg) e seco para dar 1,769 kg (rendimento de 100%) do composto do título. Pureza HPLC 99,85%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 - 1,19 (m, 8 H) 2,15 (s, 6 H) 2,32 (t, J=5,77 Hz, 2 H) 2,66 - 2,76 (m, 5 H) 2,88 (br t, J=5,52 Hz, 2 H) 3,48 (qd, J=7,03, 5,02 Hz, 1 H) 3,60 - 3,69 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,40 (t, J=5,02 Hz, 1 H) 5,04 (quin, J=6,27 Hz, 1 H) 7,01 - 7,09 (m, 2 H) 7,22 (t, J=7,53 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,67 - 7,82 (m, 4 H) 7,97 (s, 1 H) 7,98 - 8,00 (m, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,61 - 8,70 (m, 3 H) 10,09 (s, 1 H).
[00373] Etapa 6: Preparação de 2-((5-acrilamido-4 -((2- (dimetilamino)etil)(metil) amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (Composto (A)).
Composto (A)
[00374] O produto da etapa 5 (1,600 kg, 2,198 mol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em THF anidro (19,5 kg) e foi tratado de -1°C a 1 °C com 2M KOSi (CH3)3 em THF (2,72 L, 5,44 mol, 2,47 equiv.). KOSi(CH3)3 foi adicionado ao longo de 5 minutos, a camisa do reator ajustada para -5°C a 10°C. A solução 2 M KOSi(CH3)3 foi preparada dissolvendo 871 g de KOSi(CH3)3 grau técnico (90%) em 3,056 L de THF anidro.
[00375] A mistura da reação foi envelhecida durante 60 minutos. Água potável (22 L) foi carregada na mistura de reação ao longo de 110 minutos, enquanto a temperatura era mantida a 2-7°C. A suspensão resultante foi envelhecida a 3-7°C durante 60 minutos; o produto foi isolado por filtração (a taxa de filtração durante o isolamento do produto bruto foi (1,25 L/min), lavado com água potável (2 x 1,6 L) e seco ao ar durante a noite e, em seguida, em alto vácuo durante 12 h a 45°C para dar 1,186 kg do composto do título em bruto (rendimento de 92%). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (t, J=7,09 Hz, 2 H) 1,11 (d, J=6,36 Hz, 6 H) 2,11 (s, 6 H) 2,28 (br t, J=5,38 Hz, 3 H) 2,55 - 2,67 (m, 3 H) 2,69 (s, 3 H) 2,83 (br t, J=5,38 Hz, 3 H) 3,31 (s, 3 H) 3,36 - 3,51 (m, 2 H) 3,54 - 3,70 (m, 3 H) 3,75 - 3,82 (m, 3 H) 4,33 (t, J=5,14 Hz, 1 H) 4,99 (dt, J=12,35, 6,30 Hz, 2 H) 5,75 (s, 1 H) 6,95 - 7,07 (m, 2 H) 7,17 (br t, J=7,58 Hz, 2 H) 7,48 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,62 - 7,71 (m, 3 H) 7,71 - 7,83 (m, 2 H) 7,93 (d, J=7,83 Hz, 3 H) 8,09 (s, 2 H) 8,53 - 8,67 (m, 3 H) 10,03 (s, 2 H).
[00376] Etapa 7: Preparação da Forma-I polimórfica de 2-((5-acrilamido-4- ((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol- 3-il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (Composto de base livre (A)).
[00377] Método 1: O produto bruto da etapa 6 (1,130 kg) foi recristalizado por dissolução em EtOAc (30,1 kg) a 75°C, filtrado por polimento (filtro em linha de 1,2 µm), seguido pela concentração do filtrado para 14 L de resíduo (IT durante a concentração é 58-70°C). A pasta residual foi arrefecida a 0 °C durante 70 minutos e depois envelhecida a 0-2°C durante 30 minutos. Após o isolamento, o produto foi seco até um peso constante para dar 1,007 kg (89% de recuperação) do composto do título como a Forma-I polimórfica. Pureza (HPLC, a/a%, 99,80%).
[00378] Alternativamente, a Forma-I polimórfica do Composto (A) de base livre é preparada ou purificada com as seguintes etapas.
[00379] O Composto de base livre (A) foi suspenso em DCM. A suspensão foi filtrada e 32 g de base livre sólida foram isolados. O licor-mãe foi concentrado para dar uma suspensão que foi filtrada para dar um segundo lote de Composto (A) de base livre (25 g). O licor-mãe foi então purificado por cromatografia em coluna usando 5% de metanol em DCM. As frações puras da coluna do Composto (A) de base livre foram combinadas e concentradas para dar um terceiro lote de Composto (A) de base livre (28 g).
[00380] Os três lotes do Composto (A) de base livre foram combinados e dissolvidos em DCM. A mistura foi filtrada e evaporada até à secura para dar a Forma-I polimórfica do Composto (A) de base livre como um sólido amarelo claro (82 g). 1 H NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,05 (br d, J=5,75 Hz, 6 H) 1,28 (s, 1 H) 2,20 (s, 1 H) 2,28 (s, 8 H) 2,73 (s, 3 H) 2,90 (br s, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 5,02 (dt, J=12,45, 6,23 Hz, 1 H) 5,71 - 5,76 (m, 1 H) 6,36 (br dd, J=16,63, 10,09 Hz, 1 H) 6,50 (dd, J=16,95, 1,81 Hz, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 7,13 - 7,18 (m, 1 H) 7,23 (t, J=7,62 Hz, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,35 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,59 (br s, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 8,91 (s, 1 H) 9,81 (s, 1 H) 10,17 (br s, 1 H)
[00381] Os dados de XRPD para a Forma-I polimórfica do Composto de base livre (A) são mostrados na FIG. 1 e na Tabela 3 abaixo. Tabela 3 d- Nº do Rel. Intensidade Posição [°2θ] espaçamento Pico [%] [Å] 1 6,1 14,6 100,0 2 8,7 10,2 43,2 3 9,5 9,3 28,5 4 10,1 8,7 25,8 5 11,0 8,0 14,0 6 11,3 7,8 9,2 7 11,6 7,6 34,2 8 12,2 7,3 40,0 9 12,6 7,0 34,7 10 14,5 6,1 6,5 11 15,0 5,9 6,4 12 15,4 5,8 47,1 13 15,6 5,7 38,4 d- Nº do Rel. Intensidade Posição [°2θ] espaçamento Pico [%] [Å] 14 16,0 5,5 50,0 15 16,3 5,4 28,2 16 16,7 5,3 6,3 17 18,3 4,8 12,6 18 18,7 4,7 21,2 19 20,1 4,4 13,4 20 20,5 4,3 20,2 21 22,1 4,0 54,1 22 22,8 3,9 9,5 23 24,5 3,6 6,4 24 25,3 3,5 32,6 25 25,7 3,5 15,5 26 28,0 3,2 5,2 27 29,7 3,0 5,1
[00382] Os dados de DSC para a Forma-I polimórfica do Composto (A) de base livre são mostrados na FIG. 2. O perfil exibe uma transição endotérmica com uma temperatura inicial de cerca de 182,5°C com uma fusão de 185,8°C, uma entalpia associada de 95,5 mJ/mg. O experimento DSC foi conduzido até 240°C.
[00383] Os dados TG/DAT para a Forma-I polimórfica do Composto de base livre (A) são mostrados na FIG. 3. O perfil exibe uma transição endotérmica com uma temperatura inicial de cerca de 181,9°C, que é acompanhada por uma perda de massa de 0,6% até que ocorra degradação significativa acima de ca. 250°C. A entalpia da endotermia aguda foi medida como 75,8 mJ/mg.
[00384] Método 2: A base livre do Composto (A) foi dissolvida num solvente até a solução ficar saturada. O solvente pode ser acetona, acetonitrila, clorofórmio, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etil, acetato de isobutil, metanol, 2-metoxietanol, 2-MeTHF ou metil isobutil cetona. A solução foi deixada repousar à temperatura ambiente e o solvente foi deixado evaporar lentamente. Após ocorrer a cristalização, o sólido foi isolado e o XRPD mostrou que ele era a Forma-I polimórfica do Composto (A) de base livre.
[00385] Método 3: A aproximadamente 200 mg do solvato de dioxano da base livre do Composto (A) foi adicionada água (6 mL). A mistura foi suspensa à temperatura ambiente durante 1 semana. A suspensão branca foi recolhida por filtração e seca. XRPD mostrou que é a Forma-I polimórfica do Composto (A) de base livre.
[00386] Exemplo 2 Preparação de 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino) -4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (sal succinato do Composto (A)).
ácido succínico
[00387] Método 1: 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil) (metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5- carboxilato de isopropil (95 g, 162 mmol, 1,00 equiv.) foi carregado em um reator de vidro de 2 L e tratado com uma solução de ácido succínico em etanol (19,5 g, 165 mmol, 1,02 equiv. dissolvido a 37 °C em EtOH, 200 Proof, 980 mL). EtOH adicional foi usado para enxaguar o frasco e o filtro (285 mL), e o enxágue foi adicionado à mistura de reação. A mistura da reação foi aquecida a 75°C, envelhecida durante 1 h e depois arrefecida a 10°C ao longo de 5 h. O produto foi isolado por filtração, lavado com EtOH (2 x 90 mL), seco a 40°C durante 15 h para dar 109 g do composto do título (rendimento de 96%). Pureza (HPLC, a/a%, 99,64%). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (d, J=6,36 Hz, 6 H) 2,20 (s, 6 H) 2,30 (br t, J=5,62 Hz, 2 H) 2,72 (s, 3 H) 2,88 (br t, J=5,62 Hz, 2 H) 3,31 (s, 2 H) 3,77
- 3,85 (m, 3 H) 4,99 (dt, J=12,59, 6,17 Hz, 1 H) 5,77 (br d, J=10,76 Hz, 1 H) 6,27 (br d, J=16,63 Hz, 2 H) 6,42 (dd, J=16,87, 10,03 Hz, 1 H) 6,97 - 7,10 (m, 2 H) 7,18 (t, J=7,58 Hz, 2 H) 7,48 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,61 - 7,83 (m, 2 H) 8,17 (br s, 1 H) 8,57 - 8,71 (m, 2 H) 8,84 (s, 1 H) 10,14 (s, 1 H).
[00388] Método 2: Uma mistura de 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil) (metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (10,1 g, 17,2 mmol) e ácido succínico (2,17 g, 18,4 mmol, 1,07 equiv.) em 2-metil THF (200 mL) foi submetido a ciclos de temperatura entre ambiente e 40°C em taxa de 0,1°C/min por 72 h. A pasta foi agitada usando uma barra de agitação magnética. Após 72 h, a pasta foi resfriada à temperatura ambiente e isolada por filtração a vácuo através de um funil sinterizado. A filtração durou ca. 2 minutos e o sólido resultante foi lavado com 2-metil THF (200 mL). O sólido foi seco em um forno a vácuo a 40°C por 6 h, para fornecer 2- ((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil) amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil Succinato de Forma-I polimórfica (11,2 g, 15,9 mmol, 92% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Pureza: 99,8%
[00389] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J=6,23 Hz, 6 H) 2,30 (s, 6 H) 2,41 (s, 4 H) 2,46 (br t, J=5,67 Hz, 2 H) 2,72 (s, 3 H) 2,96 (t, J=5,79 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 5,01 (quin, J=6,27 Hz, 1 H) 5,76 - 5,81 (m, 1 H) 6,29 (dd, J=16,95, 1,89 Hz, 1 H) 6,48 (dd, J=16,91, 10,13 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,06 (d, J=7,10 Hz, 2 H) 7,20 (t, J=7,67 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,75 (br s, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 10,05 (s, 1 H).
[00390] Método 3: 2-Metil THF (3 mL) foi adicionado a 2-((5-acrilamido-4- ((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol- 3-il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (202,8 mg) para dar uma pasta móvel. Em um frasco separado, ácido succínico (40,8 mg, 1,0 eq) foi adicionado a 2-metil
THF (1,0 mL). A pasta foi adicionada à solução de ácido succínico ao longo de 5 minutos e a mistura resultante foi submetida a ciclos de temperatura entre a temperatura ambiente (ca. 22°C) e 40°C em ciclos de 4 h ao longo de 48 h. O material sólido resultante foi isolado por filtração a vácuo, lavado com 2-metil THF (3 mL) e seco sob vácuo a ca. 22°C durante 72 h para dar 2-((5-acrilamido-4- ((2-(dimetilamino)etil)(metil) amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol- 3-il) pirimidina-5-carboxilato de isopropil Succinato de Forma-I polimórfica (177 mg, rendimento de 73%).
[00391] Os dados de XRPD para a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) são mostrados na FIG. 4 e na Tabela 4 abaixo. Tabela 4 d- Nº do Posição Rel. Intensidade espaçament Pico [°2θ] [%] o [Å] 1 8,3 10,6 89,8 2 9,9 9,0 100,0 3 10,5 8,4 6,9 4 10,8 8,2 7,2 5 11,4 7,7 20,6 6 11,7 7,5 64,8 7 12,4 7,2 5,7 8 14,3 6,2 42,2 9 14,7 6,0 5,2 10 15,3 5,8 47,3 11 15,5 5,7 14,0 12 17,0 5,2 9,4 13 17,1 5,2 7,3 14 17,6 5,0 5,6 15 18,1 4,9 13,9 16 18,6 4,8 45,9 17 19,4 4,6 37,6 18 19,9 4,4 23,3 19 21,9 4,1 34,4 20 22,0 4,0 17,1 d- Nº do Posição Rel. Intensidade espaçament Pico [°2θ] [%] o [Å] 21 22,5 4,0 82,7 22 22,8 3,9 26,9 23 23,0 3,9 13,2 24 23,4 3,8 10,3 25 23,7 3,8 10,4 26 23,8 3,7 21,8 27 24,2 3,7 11,9 28 24,4 3,6 9,2 29 25,0 3,6 10,7 30 25,2 3,5 31,7 31 25,6 3,5 26,5 32 27,1 3,3 6,0 33 27,4 3,2 10,3 34 29,1 3,1 6,3 35 29,9 3,0 11,3 36 30,5 2,9 7,4 37 31,5 2,8 13,2 38 31,9 2,8 10,3 39 33,0 2,7 6,3 40 37,3 2,4 6,0
[00392] A Tabela 5 exibe a dimensão da célula unitária da Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A). Tabela 5 a/Å 8,9138 (4) b/Å 12,4546(5) c/Å 17,9647(5) α/° 79,441(3) β/° 88,061(3) γ/° 71,127(4) 3 Volume/Å 1854,52(13)
[00393] O perfil de DSC para a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) é mostrado na FIG. 5. O perfil exibe uma transição endotérmica com uma temperatura inicial de cerca de 176,1°C com uma fusão de 178,5°C e uma entalpia associada de 99,5 mJ/mg.
[00394] O perfil TG/DAT para a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A) é mostrado na FIG. 6. O perfil exibe uma transição endotérmica com uma temperatura inicial de cerca de 176,4°C, que é acompanhada por uma perda de massa de 0,1% até 150 ± 2°C seguida por uma perda de massa de 1,2% até 175°C em um taxa de variação da temperatura de 10°C por minuto de 25 °C a 300 °C, e decomposição de cerca de 176,4°C a cerca de 178,5°C.
[00395] Método 4: Para 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (400 mg) foi adicionada uma solução de acetato de etil saturado com água (6 mL). À suspensão resultante foi adicionada uma solução de ácido succínico (89 mg) em metanol (1 mL). A mistura foi aquecida a 40 C; uma suspensão espessa foi observada. Foi adicionada água (1 mL) fazendo com que o sólido se dissolvesse. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e a tampa do frasco foi afrouxada para permitir a evaporação lenta dos solventes. Após 18 horas, foi obtida uma suspensão que foi filtrada e depois seca sob vácuo para dar 400 mg de sólidos, que é identificada como Forma-III polimórfica de succinato do Composto (A).
[00396] Método 5: 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)- 2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (ca. 200 mg) foi empastado em EtOAc saturado com água (3 mL) à temperatura ambiente. À pasta foi adicionada uma solução de ácido succínico (41 mg em 500 µL de MeOH, 1,0 eq), causando dissolução. Água (50 µL) foi adicionada para aumentar o conteúdo de água. A solução resultante foi filtrada usando um filtro de seringa de PTFE de 0,45 tm e a solução límpida foi semeada com uma pequena quantidade de material da Forma III pré-preparado e armazenada a ca. 2°C por 72 h. O sólido resultante foi analisado por XRPD para mostrar a Forma-III polimórfica de succinato. O material foi armazenado a ca. 2°C e apenas isolado conforme apropriado.
[00397] Dados de XRPD para a Forma-III polimórfica do sal succinato do Composto (A) são mostrados na FIG. 7 e na Tabela 6 abaixo. Tabela 6 Nº do Pico Posição [°2θ] d-espaçamento [Å] Rel. Intensidade [%] 1 5,1 17,3 10,2 2 8,0 11,0 56,1 3 10,2 8,6 49,0 4 11,1 8,0 11,4 5 12,0 7,4 5,3 6 12,5 7,1 43,0 7 13,8 6,4 17,8 8 14,8 6,0 9,3 9 15,3 5,8 40,8 10 18,2 4,9 7,1 11 19,1 4,6 37,3 12 19,6 4,5 9,6 13 20,0 4,4 32,1 14 20,5 4,3 6,3 15 21,2 4,2 5,9 16 21,9 4,1 100,0 17 22,1 4,0 15,8 18 22,7 3,9 28,4 19 23,6 3,8 35,0 20 24,7 3,6 13,9 21 24,9 3,6 23,2 22 25,2 3,5 5,4 23 25,7 3,5 21,3 24 26,4 3,4 6,8 25 27,3 3,3 7,8 26 27,5 3,2 7,1 27 28,1 3,2 8,2 28 29,9 3,0 8,1 29 30,9 2,9 12,3 30 31,5 2,8 13,3 31 36,5 2,5 5,8
Nº do Pico Posição [°2θ] d-espaçamento [Å] Rel. Intensidade [%] 32 37,2 2,4 5,4 33 39,9 2,3 5,3
[00398] A Tabela 7 exibe a dimensão da célula unitária da Forma-III polimórfica do sal succinato do Composto (A) Tabela 7 a/Å 8,8701 (6) b/Å 12,6948 (9) c/Å 17,9192 (13) α/° 75,120 (6) β/° 87,650 (6) γ/° 70,439 (6) 3 Volume / Å 1835,3 (2)
[00399] Exemplo 3 Preparação de isopropil 2 - ((5-acrilamido-4 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -2-metoxifenil) amino) -4- (1-metil-1H-indol- 3-il) bromidrato de pirimidina-5-carboxilato (sal bromidrato do Composto (A)).
[00400] 2-Metil THF (3 mL) foi adicionado a isopropil 2 - ((5-acrilamido-4 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -2-metoxifenil) amino) -4- (1-metil -1H- indol-3-il) pirimidina-5-carboxilato para dar uma pasta móvel. HBr aquoso (200 µL, 1,66 M, 1,0 eq) foi adicionado gota a gota com agitação à pasta de 2-metil THF para dar um óleo vermelho, seguido por dissolução para uma solução amarelo pálido. A solução foi submetida a ciclos de temperatura entre ambientes ( ca . 22 ° C) e 40 ° C em ciclos de 4 horas ao longo de 24 horas. O material sólido resultante foi isolado por filtração a vácuo, lavado com 2-metil THF (3 mL) e seco sob vácuo em ca . 22 ° C durante 6 h para dar isopropil 2 - ((5- acrilamido-4 - ((2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -2-metoxifenil) amino) -4- (1-metil-1H- Forma-I de bromidrato de indol-3-il) pirimidina-5-carboxilato (209 mg, 89% de rendimento).
[00401] Dados de XRPD para a Forma-I polimórfica do sal bromidrato do Composto (A) é mostrado na FIG. 8 e na Tabela 8 abaixo.
Tabela 8 d- Nº do Posição Rel.
Intensidade espaçament Pico [°2θ] [%] o [Å] 1 5,5 16,0 100,0 2 8,9 10,0 11,5 3 11,6 7,6 10,0 4 12,4 7,2 19,4 5 13,0 6,8 10,2 6 13,5 6,5 45,1 7 14,1 6,3 39,4 8 15,2 5,8 14,8 9 15,5 5,7 13,8 10 15,6 5,7 11,1 11 17,4 5,1 5,2 12 17,8 5,0 9,7 13 18,4 4,8 6,2 14 19,8 4,5 31,4 15 20,4 4,4 28,3 16 20,7 4,3 23,2 17 20,9 4,3 16,0 18 21,9 4,1 8,6 19 22,2 4,0 7,1 20 22,4 4,0 11.2 21 22,7 3,9 7,5 22 23,3 3,8 7,2 23 23,8 3,7 8,4 24 25,1 3,5 34,4 25 25,4 3,5 8,7 26 26,1 3,4 15,1 27 26,3 3,4 39,8 28 26,7 3,3 10,0 29 27,2 3,3 7,1 30 28,2 3,2 5,6 31 29,5 3,0 5,2 32 31,6 2,8 5,9 33 33,1 2,7 5,3 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (d, J=6,23 Hz, 6 H) 2,64 (s, 3 H)
2,81 (s, 6 H) 3,26 - 3,37 (m, 5 H) 3,88 (d, J=1,42 Hz, 6 H) 5,02 (quin, J=6,27 Hz, 1 H) 5,77 - 5,84 (m, 1 H) 6,33 (dd, J=16,98, 1,77 Hz, 1 H) 6,81 (dd, J=16,91, 10,21 Hz, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,09 (t, J=7,53 Hz, 1 H) 7,21 (t, J=7,59 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,74 - 7,91 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,56 (br s, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 9,37 (br s, 1 H) 9,51 (s, 1 H).
[00402] O perfil de DSC para a Forma-I polimórfica do sal bromidrato do Composto (A) é mostrado na FIG. 9. O perfil exibe uma única endotermia aguda ocorrida no início 236,5°C. A análise DSC foi conduzida até 260°C para evitar degradação excessiva da amostra.
[00403] O perfil TG/DAT para a Forma-I polimórfica do sal bromidrato do Composto (A) é mostrado na FIG. 10. O perfil exibe uma única endotermia aguda observada no início 236,0°C, com uma entalpia associada de 99,6 mJ/mg.
[00404] Exemplo 4 Preparação de cloridrato 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil) amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (sal cloridrato do Composto (A)).
[00405] 2-Metil THF (3 mL) foi adicionado a 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (202,6 mg) para dar uma pasta móvel. HCl aquoso (200 L, 1,66 M, 1,0 eq) foi adicionado gota a gota com agitação à pasta de 2-metil THF para dar uma solução amarelo pálido. A solução resultante foi filtrada usando um filtro de seringa de PTFE e deixada evaporar sob condições ambientais (ca. 22°C) por 72 h, seguido por secagem a vácuo por 24 h para dar cloridrato de Forma-I 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil) (metil)amino)-2- metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil. A recuperação foi assumida como 100% devido à evaporação completa da amostra.
[00406] Os dados de XRPD para a Forma-I polimórfica do sal cloridrato do
Composto (A) são mostrados na FIG. 11 e na Tabela 9 abaixo.
Tabela 9 d- Posição Rel.
Intensidade Nº do Pico espaçamento [°2θ] [%] [Å] 1 7,1 12,5 42,4 2 7,4 12,0 93,4 3 9,5 9,3 34,7 4 10,8 8,2 29,4 5 13,9 6,4 28,1 6 14,2 6,2 25,6 7 14,9 6,0 16,9 8 15,2 5,8 7,2 9 15,7 5,7 7,5 10 17,9 4,9 10,4 11 18,5 4,8 11,5 12 18,9 4,7 15,4 13 19,2 4,6 25,2 14 20,2 4,4 100,0 15 20,5 4,3 17,8 16 21,0 4,2 16,1 17 21,4 4,1 20,7 18 21,7 4,1 30,6 19 22,2 4,0 25,3 20 23,5 3,8 14,9 21 24,0 3,7 15,0 22 24,8 3,6 6,1 23 25,7 3,5 10,0 24 26,1 3,4 15,8 25 26,4 3,4 15,4 26 27,5 3,2 11,4 27 28,4 3,1 17,2 1H NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (d, J=6,23 Hz, 6 H) 2,64 (s, 3 H) 2,81 (s, 6 H) 3,26 - 3,37 (m, 5 H) 3,88 (d, J=1,42 Hz, 6 H) 5,02 (quin, J=6,27 Hz, 1 H) 5,77 - 5,84 (m, 1 H) 6,33 (dd, J=16,98, 1,77 Hz, 1 H) 6,81 (dd, J=16,91, 10,21 Hz, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,09 (t, J=7,53 Hz, 1 H) 7,21 (t, J=7,59 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,74 - 7,91 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,56 (br s, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 8,67
(s, 1 H) 9,37 (br s, 1 H) 9,51 (s, 1 H).
[00407] O perfil de DSC para a Forma-I polimórfica do sal cloridrato do Composto (A) é mostrado na FIG. 12. O perfil exibe uma grande endotermia ampla observada desde o início do aquecimento (perda de solvente arrastado), seguida imediatamente por uma endotermia acentuada no início ca. 186°C.
[00408] O perfil TG/DAT para a Forma-I polimórfica do sal cloridrato do Composto (A) é mostrado na FIG. 13. O perfil exibe uma perda gradual de ca. 1,6% da massa desde o início do aquecimento, provavelmente devido ao solvente arrastado. Uma resposta incomum com um aumento/diminuição acentuado foi observada no traço de TGA entre 100-150°C, que estava presente em execuções repetidas. Embora a razão exata para esse padrão seja desconhecida, pode ser potencialmente devido à perda rápida (borbulhamento) de solvente do material. Uma pequena endotermia final com um mínimo a 199,5°C foi observada antes do início da decomposição em ca. 210°C.
[00409] Exemplo 5 Preparação de sulfato de 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino) -4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (sal sulfato do Composto (A)).
[00410] 2-Metil THF (3 mL) foi adicionado a 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (199,2 mg) para dar uma pasta móvel. H2SO4 aquoso (200 µL, 1,77 M, 1,0 eq) foi adicionado gota a gota com agitação à pasta de 2-metil THF para dar uma solução bifásica com uma fase superior amarela pálida/turva e fase inferior oleosa vermelha escura. A solução bifásica foi semeada com uma pequena quantidade de sulfato de Forma-I (ca. 1% p/p) e deixada em repouso à temperatura ambiente (ca. 22°C) por 1 h. Após 1 h, o material de semente causou a cristalização do óleo/goma vermelho para dar um sólido amarelo pálido. O sólido resultante foi submetido a ciclos de temperatura no meio aquoso de 2-metil THF durante 24 h entre a temperatura ambiente e 40°C em ciclos de 4 h. Após o ciclo de temperatura, o material foi isolado por filtração a vácuo e lavado com heptano (2 mL). O material foi subsequentemente seco sob vácuo a ca. 22 °C na presença de MgSO4 durante 72 h para dar 2-((5- acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil) amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il) pirimidina-5-carboxilato de isopropil sulfato de Forma-I (157 mg, rendimento de 68%).
[00411] Os dados de XRPD para a Forma-I polimórfica do sal sulfato do Composto (A) são mostrados na FIG. 14 e na Tabela 10 abaixo. Tabela 10 d- Posição Rel. Intensidade Nº do Pico espaçamento [°2θ] [%] [Å] 1 8,7 10,1 8,3 2 9,1 9,8 32,3 3 9,4 9,4 20,9 4 9,8 9,0 12,0 5 13,1 6,8 7,4 6 14,2 6,3 67,2 7 14,9 5,9 36,5 8 15,3 5,8 33,9 9 16,2 5,5 40,1 10 16,7 5,3 25,7 11 17,5 5,1 89,0 12 18,0 4,9 14,6 13 18,5 4,8 75,2 14 18,9 4,7 100,0 15 19,6 4,5 15,0 16 21,3 4,2 18,9 17 21,8 4,1 10,8 18 22,1 4,0 16,3 19 22,7 3,9 39,9 20 23,0 3,9 20,9 21 23,7 3,8 14,4 22 24,2 3,7 9,2 d- Posição Rel. Intensidade Nº do Pico espaçamento [°2θ] [%] [Å] 23 24,7 3,6 41,9 24 25,2 3,5 50,1 25 25,5 3,5 9,9 26 26,4 3,4 6,5 27 32,7 2,7 9,3 28 33,1 2,7 11,6 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 - 1,16 (m, 7 H) 1,32 (dd, J=11,90, 8,99 Hz, 1 H) 1,75 - 1,87 (m, 1 H) 1,91 - 1,97 (m, 1 H) 2,64 (s, 3 H) 2,83 (d, J=3,78 Hz, 6 H) 3,25 - 3,36 (m, 4 H) 3,56 (td, J=7,98, 6,42 Hz, 1 H) 3,88 (d, J=1,42 Hz, 6 H) 5,03 (quin, J=6,25 Hz, 1 H) 5,78 - 5,85 (m, 1 H) 6,34 (dd, J=16,98, 1,77 Hz, 1 H) 6,69 (dd, J=16,91, 10,21 Hz, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,08 (t, J=7,56 Hz, 1 H) 7,21 (t, J=7,67 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,77 - 7,90 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,55 (br s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,68 (s, 1 H) 9,21 (br s, 1 H) 9,47 (s, 1 H).
[00412] O perfil de DSC para a Forma-I polimórfica do sal sulfato do Composto (A) é mostrado nas FIGS. 15A e 15B. O método DSC foi modificado para examinar a natureza da perda acentuada de massa em torno de 100°C. O método DSC empregado envolveu o seguinte perfil de temperatura: 20°C-180°C (1º ciclo de aquecimento); 180°C-20°C (1º ciclo de resfriamento); 20°C-240°C (2º ciclo de aquecimento); 240°C-20°C (2º ciclo de resfriamento), 20°C-240°C (3º ciclo de aquecimento).
[00413] No primeiro ciclo de aquecimento DSC, uma única endotérmica ampla foi observada com um mínimo de 88,2°C, provavelmente devido à perda de solvente arrastado/ligado. O segundo ciclo de aquecimento destacou uma transição vítrea potencial a 121,9°C, seguida por uma grande endotermia no início de 197,6°C, com uma entalpia associada de 36,5 mJ/mg.
[00414] O perfil TG/DAT para a Forma-I polimórfica do sal sulfato do Composto (A) é mostrado na FIG. 16. O perfil exibe uma perda gradual de ca.
1,0% da massa desde o início do aquecimento, provavelmente devido ao solvente arrastado. Uma perda acentuada subsequente de ca. 5,0% da massa foi observada no início ca. 100°C, com duas endotérmicas amplas associadas (mínimos a 118,0°C e 145,6°C). Uma grande endotermia final, provavelmente em fusão, ocorre no início de 192,4°C com uma entalpia associada de 40,4 mJ/mg.
[00415] Exemplo 6 Preparação de 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4- (1-metil-1H-indol-3-il )pirimidina-5-carboxilato de isopropil tosilato (sal tosilato do Composto (A)).
[00416] 2-Metil THF (3 mL) foi adicionado a 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (198,8 mg) para dar uma pasta móvel. Em um frasco separado, p-TsOH.H2O (67,4 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em 2-metil THF (1 mL) e a solução resultante foi adicionada gota a gota à pasta API durante 5 minutos. A precipitação imediata de um sólido gomoso vermelho foi observada, que se redissolveu lentamente com agitação em temperatura ambiente (ca. 22 °C). A solução foi submetida a ciclos de temperatura entre a temperatura ambiente e 40 °C em ciclos de 4 h ao longo de 24 h. O sólido resultante foi isolado por filtração a vácuo e lavado com heptano (2 mL). O material foi subsequentemente seco sob vácuo a ca. 22°C na presença de MgSO4 por 72 h para dar 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil) amino)-2- metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato de iso propil Forma-I do tosilato (129 mg, rendimento de 50%).
[00417] Os dados de XRPD para a Forma-I polimórfica do sal tosilato do Composto (A) são mostrados na FIG. 17 e na Tabela 11 abaixo. Tabela 11 d- Nº do Rel.
Posição [°2θ] espaçament Pico Intensidade [%] o [Å] 1 5,7 15,5 83,5 2 6,8 13,0 29,0 3 9,9 9,0 43,2 4 10,4 8,5 100,0 5 11,1 8,0 69,6 6 13,2 6,7 43,5 7 13,7 6,5 30,6 8 14,5 6,1 28,3 9 15,0 5,9 76,4 10 16,1 5,5 45,7 11 18,0 4,9 77,8 12 19,0 4,7 27,1 13 19,3 4,6 32,6 14 19,4 4,6 30,9 15 19,8 4,5 39,1 16 20,6 4,3 44,7 17 20,8 4,3 47,0 18 21,2 4,2 55,9 19 21,6 4,1 23,4 20 21,8 4,1 14,0 21 22,3 4,0 22,2 22 22,3 4,0 22,6 23 22,7 3,9 18,0 24 23,0 3,9 13,4 25 23,2 3,8 18,4 26 23,7 3,8 59,3 27 24,0 3,7 29,1 28 25,0 3,6 24,0 29 26,3 3,4 8,9 30 26,5 3,4 8,8 31 27,0 3,3 6,5 32 27,5 3,2 13,7 33 28,0 3,2 27,4 34 28,4 3,1 5,5 35 29,1 3,1 5,1 36 29,9 3,0 5,1 d- Nº do Rel. Posição [°2θ] espaçament Pico Intensidade [%] o [Å] 37 30,3 3,0 16,2 38 31,1 2,9 6,7 39 33,0 2,7 9,4 1 H NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO- d ) δ ppm 1,06 (br d, J = 6,15 Hz, 6 H) 1,25 (d, J = 6,15 Hz, 1 H) 1,64 - 1,95 (m, 1 H) 2,00 (br dd, J = 11,63, 6,27 Hz, 1 H) 2,34 (s, 3 H) 2,63 (s, 3 H) 2,79 (s, 6 H) 3,07 (br t, J = 5,40 Hz, 2 H) 3,20 (t, J = 5,60 Hz, 2 H) 3,86 - 3,98 (m, 6 H) 5,02 (dt, J = 12,45, 6,23 Hz, 1 H) 5,59 - 5,64 (m, 1 H) 6,41 (dd, J = 16,79, 1,97 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 6,86 (dd, J = 16,75, 10,21 Hz, 1 H) 7,13 - 7,25 (m, 4 H) 7,34 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 7,49 - 7,67 (m, 1 H) 7,76 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) 7,91 (br s, 1 H) 8,42 - 8,64 (m, 1 H) 8,89 (s, 1 H) 9,05 (s, 1 H) 9,67 (s, 1 H) 10,58 - 10,80 (m , 1 H).
[00418] Perfil de DSC para a Forma-I polimórfica do sal tosilato do Composto (A) é mostrado na FIG. 18 O perfil exibe uma única endotermia aguda no início 166,8 ° C, com uma entalpia associada de 63,1 mJ / mg.
[00419] Perfil TG / DAT para a Forma-I polimórfica do sal tosilato do Composto (A) é mostrado na FIG. 19 O perfil exibe uma perda gradual de ca. 0,4% da massa de ca. 100 ° C que está associado a uma endotermia muito rasa com um mínimo de 126,4 ° C. Uma perda subsequente mais acentuada de ca . Foi observada uma massa de 0,4%, com uma endotérmica ampla associada (fusão) no início 165,5 ° C e uma entalpia relacionada de 54,8 mJ / mg.
[00420] Exemplo 7 Preparação de 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino) -4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil mesilato (sal mesilato do Composto (A)).
[00421] Anisol (3 mL) foi adicionado a 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (200,4 mg) para dar uma pasta móvel. Em um frasco separado, uma solução estoque de MsOH (1,71 M em anisol) foi preparada, da qual 200 L (1,0 eq) foram adicionados à pasta API ao longo de 5 minutos. A precipitação imediata de um sólido gomoso vermelho foi observada, que se redissolveu lentamente com agitação em temperatura ambiente (ca. 22 °C). A solução foi submetida a ciclos de temperatura entre a temperatura ambiente e 40 °C em ciclos de 4 h ao longo de 96 h. O sólido resultante foi isolado por filtração a vácuo e seco sob vácuo a ca. 22 °C na presença de MgSO4 durante 24 h para dar 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil) amino)-2- metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il) pirimidina-5-carboxilato de isopropil mesilato de Forma-III (176 mg, rendimento de 75%).
[00422] Os dados de XRPD para a Forma-III polimórfica do sal mesilato do Composto (A) são mostrados na FIG. 20 e na Tabela 12 abaixo. Tabela 12 d- Rel. Intensidade Nº do Pico Posição [°2θ] espaçamento [%] [Å] 1 5,2 16,9 74,2 2 5,9 14,9 7,4 3 8,3 10,6 31,0 4 8,7 10,2 10,2 5 9,1 9,8 42,9 6 9,4 9,4 27,5 7 10,2 8,7 7,9 8 10,5 8,4 15,5 9 12,7 7,0 58,6 10 13,7 6,4 13,7 11 14,1 6,3 12,2 12 14,5 6,1 68,6 13 14,9 6,0 18,8 14 15,7 5,6 16,7 15 16,8 5,3 97,0 16 17,0 5,2 40,5 17 17,7 5,0 54,6 d- Rel. Intensidade Nº do Pico Posição [°2θ] espaçamento [%] [Å] 18 18,1 4,9 37,6 19 18,8 4,7 61,8 20 19,1 4,7 62,3 21 19,4 4,6 100,0 22 20,8 4,3 41,6 23 21,0 4,2 34,5 24 21,8 4,1 43,4 25 22,0 4,0 27,6 26 22,9 3,9 15,0 27 23,5 3,8 10,9 28 24,3 3,7 41,2 29 24,6 3,6 53,1 30 24,9 3,6 43,5 31 25,2 3,5 18,5 32 25,5 3,5 21,4 33 26,0 3,4 13,2 34 26,3 3,4 55,9 35 27,6 3,2 9,1 36 28,4 3,1 10,1 37 31,5 2,8 8,4 38 31,9 2,8 6,9 39 33,6 2,7 8,3 1
[00423] H NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,06 (br d, J=6,07 Hz, 6 H) 2,77 (s, 3 H) 2,85 - 2,89 (m, 9 H) 3,13 (br s, 2 H) 3,31 (br t, J=5,56 Hz, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 3,89 - 3,95 (m, 6 H) 5,03 (dt, J=12,45, 6,15 Hz, 1 H) 5,78 - 5,83 (m, 1 H) 6,53 (dd, J=16,79, 1,89 Hz, 1 H) 6,71 (s, 1 H) 6,91 - 7,05 (m, 3 H) 7,16 (t, J=7,56 Hz, 1 H) 7,22 - 7,37 (m, 4 H) 7,60 (br s, 1 H) 8,49 - 8,70 (m, 1 H) 8,88 (br s, 1 H) 9,08 (br s, 1 H) 9,73 (br s, 1 H) 11,09 - 11,27 (m, 1 H).
[00424] O perfil de DSC para a Forma-III polimórfica do sal mesilato do Composto (A) é mostrado na FIG. 21. O perfil exibe uma endotermia inicial ampla a 95,4 °C de início, seguida por uma endotermia maior a 165,0 °C de início.
[00425] O perfil de TG/DAT para a Forma-III polimórfica do sal mesilato do
Composto (A) é mostrado na FIG. 22. O perfil exibe uma perda gradual de ca. 1,4% da massa desde o início do aquecimento, o que é provavelmente devido ao solvente arrastado. Uma perda subsequente mais acentuada de ca. 8,5% da massa foi observada, com uma ampla endotermia associada a 92,4 °C de início. Deve-se notar que 0,5 equivalentes de anisol equivalem a uma perda de massa de 7,4%. Segue-se uma pequena endotermia (165,4 °C de início), seguida por uma endotermia mais acentuada (mínimo a 184,8 °C) com uma perda de massa associada de ca. 1,65%.
[00426] Exemplo 8 Preparação de 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino) -4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil oxalato (sal oxalato do Composto (A)).
[00427] 2-Metil THF (2,4 mL) foi adicionado a 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (160,9 mg) para dar uma pasta móvel. Em um frasco separado, ácido oxálico (25,2 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em 2-metil THF (0,8 mL) e a solução resultante foi adicionada gota a gota à pasta API ao longo de 5 minutos. A precipitação imediata de um sólido gomoso amarelo foi observada. A mistura foi submetida a ciclos de temperatura entre a temperatura ambiente (ca. 22 °C) e 40 °C em ciclos de 4 h ao longo de 24 h. O material sólido resultante foi isolado por filtração a vácuo e lavado com heptano (2 mL). O material foi subsequentemente seco sob vácuo a ca. 22 °C na presença de MgSO4 durante 72 h para dar 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil) amino)-2- metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il) pirimidina-5-carboxilato de isopropil oxalato de Forma-III (146 mg, rendimento de 79%).
[00428] Os dados de XRPD para a Forma-III polimórfica do sal oxalato do Composto (A) são mostrados na FIG. 23 e na Tabela 13 abaixo. Tabela 13 d- Posição Rel. Intensidade Nº do Pico espaçamento [°2θ] [%] [Å] 1 5,3 16,6 100,0 2 8,2 10,8 9,7 3 8,3 10,6 11,5 4 8,6 10,3 22,4 5 8,7 10,1 26,8 6 9,2 9,6 34,5 7 9,5 9,3 22,0 8 9,7 9,1 27,5 9 10,1 8,8 11,2 10 10,4 8,5 9,1 11 10,7 8,3 14,5 12 12,8 6,9 28,5 13 13,4 6,6 14,1 14 14,1 6,3 13,9 15 14,6 6,1 21,8 16 14,8 6,0 27,7 17 15,7 5,6 12,1 18 16,4 5,4 96,5 19 16,7 5,3 44,8 20 17,3 5,1 41,5 21 18,2 4,9 46,8 22 18,6 4,8 69,0 23 19,1 4,6 48,7 24 19,5 4,5 41,4 25 21,4 4,2 36,4 26 22,0 4,0 32,5 27 22,6 3,9 16,7 28 23,1 3,9 21,5 29 23,3 3,8 22,8 30 23,9 3,7 41,9 31 24,4 3,6 30,4 32 26,4 3,4 12,5 33 30,1 3,0 5,0 1
[00429] H NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,86 - 0,96 (m, 4 H) 1,05 (br d, J=5,91 Hz, 6 H) 1,23 - 1,36 (m, 7 H) 2,25 - 2,49 (m, 4 H) 2,65 (s, 4 H)
2,82 (s, 6 H) 3,16 (br t, J=5,87 Hz, 2 H) 3,31 (t, J=5,95 Hz, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,98 - 5,06 (m, 1 H) 5,83 (br d, J=11,03 Hz, 1 H) 6,53 (dd, J=16,75, 1,62 Hz, 1 H) 6,72 (s, 1 H) 6,98 - 7,09 (m, 1 H) 7,16 (t, J=7,52 Hz, 1 H) 7,21 - 7,28 (m, 1 H) 7,35 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,91 (s, 1 H) 8,99 (br s, 1 H) 9,83 (s, 1 H).
[00430] O perfil de DSC para a Forma-III polimórfica do sal oxalato do Composto (A) é mostrado na FIG. 24. O perfil exibe uma ampla endotermia inicial desde o início do aquecimento, com um mínimo de 80,6 °C. Uma grande endotermia subsequente ocorre a 146,9 °C de início, com uma entalpia associada de 74,7 mJ/mg. A análise DSC foi conduzida até 180 °C para evitar degradação excessiva da amostra.
[00431] O perfil de TG/DAT para a Forma-III polimórfica do sal oxalato do Composto (A) é mostrado na FIG. 25. O perfil exibe uma perda de massa acentuada de 3,8% observada com uma grande endotermia associada, ocorrendo a 144,8 °C de início, com uma entalpia associada de 73,5 mJ/mg.
[00432] Exemplo 9 Preparação de 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino) -4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil fumarato (sal fumarato do Composto (A)).
[00433] Método 1: 2-Metil THF (3 mL) foi adicionado a 2-((5-acrilamido-4- ((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol- 3-il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (208,0 mg) para dar uma pasta móvel. Em um frasco separado, ácido fumárico (40,0 mg, 1,0 eq) foi adicionado a 2-metil THF (1,0 mL). A pasta API foi adicionada à pasta de ácido fumárico ao longo de 5 minutos e a mistura resultante foi submetida a ciclos de temperatura entre a temperatura ambiente (ca. 22 °C) e 40 °C em ciclos de 4 h ao longo de 24 h. O material sólido resultante foi isolado por filtração a vácuo, lavado com 2-metil THF (3 mL) e seco sob vácuo a ca. 22 °C durante 24 h para dar 2-((5-acrilamido-
4-((2-(dimetilamino)etil)(metil) amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H- indol-3-il) pirimidina-5-carboxilato de isopropil fumarato de Forma-II (233 mg, rendimento de 94%).
[00434] Os dados de XRPD para a Forma-II polimórfica do sal fumarato do Composto (A) são mostrados na FIG. 26 e na Tabela 14 abaixo. Em certas modalidades, a Forma-II polimórfica do sal fumarato do Composto (A) tem um padrão de difração de raios-X pelo método do pó expresso, em termos de 2-teta, em aproximadamente 8,1 ± 0,20, 10,2 ± 0,20, 12,5 ± 0,20, 15,5 ± 0,20 e 21,6 ± 0,20 graus.
[00435] Em outra modalidade, a Forma-II polimórfica do sal fumarato do Composto (A) tem um padrão de difração de raios-X pelo método do pó expresso, em termos de 2-teta, em aproximadamente 8,1 ± 0,20, 10,2 ± 0,20, 12,5 ± 0,20, 15,5 ± 0,20, 18,9 ± 0,20, 19,7 ± 0,20, 21,6 ± 0,20 e 15,5 ± 0,20 graus.
[00436] Em outra modalidade, a Forma-II polimórfica do sal fumarato do Composto (A) tem um padrão de difração de raios-X pelo método do pó expresso, em termos de 2-teta, em aproximadamente 8,1 ± 0,20, 10,2 ± 0,20, 10,9 ± 0,20, 12,5 ± 0,20, 13,8 ± 0,20, 15,1 ± 0,20, 15,5 ± 0,20, 18,9 ± 0,20, 19,7 ± 0,20, 21,6 ± 0,20, 22,2 ± 0,20, 23,2 ± 0,20 e 24,7 ± 0,20 graus. Tabela 14 d- Rel. Intensidade Nº do Pico Posição [°2θ] espaçamento [%] [Å] 1 5,0 17,8 8,2 2 8,1 10,9 72,9 3 10,2 8,7 100,0 4 10,9 8,1 21,9 5 11,0 8,0 8,4 6 11,4 7,8 8,3 7 12,0 7,4 6,0 8 12,5 7,1 66,6 9 13,8 6,4 18,1 d- Rel. Intensidade Nº do Pico Posição [°2θ] espaçamento [%] [Å] 10 15,1 5,9 17,8 11 15,5 5,7 83,5 12 17,4 5,1 9,2 13 18,9 4,7 32,4 14 19,2 4,6 5,3 15 19,7 4,5 37,4 16 20,2 4,4 8,6 17 21,6 4,1 59,4 18 22,2 4,0 28,7 19 22,7 3,9 6,4 20 23,2 3,8 33,0 21 23,9 3,7 11,1 22 24,7 3,6 12,5 23 25,1 3,5 17,2 24 25,7 3,5 5,1 25 27,1 3,3 6,1 26 27,5 3,2 6,8 27 30,5 2,9 7,3 28 31,7 2,8 9,4 29 33,0 2,7 5,9 1
[00437] H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 - 1,16 (m, 6 H) 2,44 (s, 6 H) 2,65 - 2,73 (m, 5 H) 3,06 (br t, J=5,79 Hz, 2 H) 3,81 - 3,87 (m, 3 H) 5,01 (quin, J=6,25 Hz, 1 H) 5,74 - 5,79 (m, 1 H) 6,29 (dd, J=16,95, 1,89 Hz, 1 H) 6,58 - 6,67 (m, 3 H) 7,02 - 7,07 (m, 2 H) 7,20 (t, J=7,64 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,76 (br s, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 9,93 (s, 1 H).
[00438] O perfil de DSC para a Forma-II polimórfica do sal fumarato do Composto (A) é mostrado na FIG. 27. O perfil exibe uma única endotermia grande a 210,8 °C de início, com uma entalpia associada de 96,6 mJ/mg. A análise DSC foi conduzida até 250 °C para evitar degradação excessiva da amostra.
[00439] O perfil de TG/DAT para a Forma-II polimórfica do sal fumarato do Composto (A) é mostrado na FIG. 28. O perfil não exibe sinais de perda de massa notados até o início da degradação acima de 200 °C. Uma única endotermia aguda ocorre a 211,3 °C de início com uma entalpia associada de 91,1 mJ/mg.
[00440] Método 2: Anisol foi adicionado a 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil para dar uma pasta móvel. Em um frasco separado, ácido fumárico foi adicionado ao anisol. A pasta API foi adicionada à solução de ácido fumárico ao longo de 5 minutos e a mistura resultante foi submetida a ciclos de temperatura entre a temperatura ambiente (ca. 22 °C) e 40 °C em ciclos de 4 h ao longo de 24 h. O material sólido resultante foi isolado por filtração a vácuo, lavado com anisol e seco sob vácuo para dar 2-((5- acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil) amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il) pirimidina-5-carboxilato de isopropil fumarato de Forma-I (233 mg, rendimento de 94%).
[00441] Os dados de XRPD para a Forma-II polimórfica do sal fumarato do Composto (A) são mostrados na FIG. 29 e na Tabela 15 abaixo. Tabela 15 d- Nº do espaçamento Pico Posição [°2θ] [Å] Rel. Intensidade [%] 1 8,2 10,8 39,6 2 10,2 8,7 7,4 3 11,6 7,6 54,2 4 11,9 7,4 9,5 5 12,4 7,1 5,2 6 13,4 6,6 10,6 7 14,0 6,3 7,8 8 14,2 6,3 6,0 9 14,4 6,1 6,8 10 15,5 5,7 22,9 11 16,4 5,4 19,2 12 16,5 5,4 28,6 13 18,2 4,9 12,2
14 18,8 4,7 28,5 15 19,0 4,7 17,0 16 19,2 4,6 18,4 17 20,1 4,4 7,5 18 20,5 4,3 100,0 19 20,9 4,3 17,4 20 21,0 4,2 15,6 21 21,1 4,2 8,2 22 21,5 4,1 15,0 23 21,9 4,1 12,3 24 22,0 4,0 10,1 25 22,2 4,0 15,3 26 22,3 4,0 9,6 27 22,9 3,9 16,3 28 23,3 3,8 5,0 29 24,9 3,6 29,2 30 25,0 3,6 30,76 31 25,2 3,5 12,79 32 25,6 3,5 9,41 33 26,2 3,4 9,16 34 27,0 3,3 6,75 35 28,8 3,1 14,18 36 28,9 3,1 20,4 37 30,4 2,9 5,28 38 32,3 2,8 6,76
[00442] Exemplo 10 Preparação de 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino) -4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil hipurato (o sal hipurato do Composto (A)).
[00443] 2-Metil THF (3 mL) foi adicionado a 2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato de isopropil (210,4 mg) para dar uma pasta móvel. Em um frasco separado, ácido hipúrico (66,6 mg, 1,07 eq) foi adicionado a 2-metil THF (1,0 mL). A pasta API foi adicionada à pasta de ácido hipúrico ao longo de 5 minutos e a mistura resultante foi submetida a ciclos de temperatura entre a temperatura ambiente (ca. 22 °C) e 40 °C em ciclos de 4 h ao longo de 24 h. O material sólido resultante foi isolado por filtração a vácuo, lavado com 2-metil THF (3 mL) e seco sob vácuo a ca. 22 °C durante 4 dias para dar 2-((5-acrilamido- 4-((2-(dimetilamino)etil)(metil) amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H- indol-3-il) pirimidina-5-carboxilato de isopropil hipurato de Forma-I (196 mg, rendimento de 71%).
[00444] Os dados de XRPD para a Forma-I polimórfica do sal hipurato do Composto (A) são mostrados na FIG. 30 e na Tabela 16 abaixo. Tabela 16 d- Posição Rel. Intensidade Nº do Pico espaçamento [°2θ] [%] [Å] 1 5,4 16,3 66,0 2 8,3 10,7 13,4 3 8,6 10,3 22,4 4 9,3 9,6 100,0 5 9,4 9,4 23,1 6 11,0 8,0 73,5 7 12,2 7,2 7,2 8 12,7 7,0 54,3 9 14,9 6,0 79,5 10 15,1 5,9 18,0 11 15,5 5,7 31,2 12 16,1 5,5 24,4 13 16,6 5,4 96,1 14 16,7 5,3 64,0 15 17,5 5,1 23,0 16 17,7 5,0 59,9 17 18,1 4,9 25,9 18 18,5 4,8 89,5 19 18,9 4,7 47,7 20 19,5 4,5 12,0 21 19,9 4,5 25,2 22 21,1 4,2 49,6 23 21,4 4,1 18,8 d- Posição Rel. Intensidade Nº do Pico espaçamento [°2θ] [%] [Å] 24 21,9 4,1 13,7 25 22,2 4,0 43,1 26 23,0 3,9 14,0 27 23,5 3,8 27,8 28 23,9 3,7 16,1 29 24,5 3,6 56,5 30 24,9 3,6 16,5 31 25,2 3,5 30,9 32 25,5 3,5 81,5 33 26,0 3,4 7,7 34 26,6 3,4 44,2 35 27,7 3,2 6,4 36 28,2 3,2 12,4 37 30,2 3,0 6,3 38 31,3 2,9 13,3 39 32,5 2,8 7,3 40 32,8 2,7 5,2 41 34,4 2,6 5,3 1
[00445] H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm1,13 (d, J=6,31 Hz, 6 H) 2,30 (s, 6 H) 2,43 - 2,50 (m, 2 H) 2,69 - 2,73 (m, 3 H) 2,96 (t, J=5,75 Hz, 2 H) 3,73 (s, 1 H) 3,87 - 3,93 (m, 5 H) 5,01 (quin, J=6,27 Hz, 1 H) 5,75 - 5,80 (m, 1 H) 6,29 (dd, J=16,98, 1,93 Hz, 1 H) 6,50 (dd, J=16,91, 10,13 Hz, 1 H) 7,02 - 7,08 (m, 2 H) 7,20 (t, J=7,73 Hz, 1 H) 7,47 - 7,57 (m, 4 H) 7,75 (br s, 1 H) 7,88 (d, J=7,42 Hz, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,76 (t, J=5,79 Hz, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 10,07 (s, 1 H).
[00446] O perfil de DSC para a Forma-I polimórfica do sal hipurato do Composto (A) é mostrado na FIG. 31. O perfil exibe uma única endotermia grande a 201,2 °C de início, com uma entalpia associada de 111 mJ/mg. A análise DSC foi conduzida até 240 °C para evitar degradação excessiva da amostra.
[00447] O perfil de TG/DAT para a Forma-I polimórfica do sal hipurato do Composto (A) é mostrado na FIG. 32. O perfil não exibe sinais de perda de massa notados até o início da degradação em ca. 200 °C. Uma única endotermia aguda ocorre a 201,7 °C de início com uma entalpia associada de 88,6 mJ/mg.
[00448] Exemplo 11 Análise de propriedade para as amostras
[00449] 1. Análise de Sorção de Vapor (GVS, higroscopicidade)
[00450] Aproximadamente 10 mg da amostra foram colocados em uma panela de balança de sorção de vapor de malha e carregados em uma balança de Analisador de Sorção de Umidade IGASorp por Hiden Analytical. A amostra foi submetida a um perfil de rampa de 40 a 90% de umidade relativa (RH) em incrementos de 10% a 90% de RH, mantendo a amostra em cada etapa até que um peso estável fosse alcançado (conclusão da etapa de 98%). Após a conclusão do ciclo de sorção, a amostra foi seca usando o mesmo procedimento (inicialmente de 90% RH a 0% RH e finalmente levado de volta ao ponto inicial de 40% RH). Os perfis de sorção/dessorção foram então repetidos para dar um gráfico de ciclo duplo. As mudanças de peso durante os ciclos de sorção/dessorção foram plotadas, permitindo que a natureza higroscópica da amostra seja determinada. A Tabela 17 mostra certas propriedades de vários sais do Composto (A) e a base livre do Composto (A). Tabela 17 Sais XRPD DSC GVS* Estabilidade Form (Fusão) (Higroscopicida Química a de) Sulfato I 197,6 °C 11% Degradação Mesilato III 165,0 °C Secagem Estável Conversão de forma Oxalato III 146,9 °C 2,0% Estável HCl I 185,9 °C 10% Degradação Succinat I 177,5 °C 1,3% Estável o Tosilato I 166,8 °C 1,4% Estável Hipurato I 201,7 °C 0,2% Estável
Sais XRPD DSC GVS* Estabilidade Form (Fusão) (Higroscopicida Química a de) HBr I 236,0 °C 0,6% Estável Fumarat II 210,8 °C 2,0% Estável o Base I 182,5 °C 0,3% Estável livre *A porcentagem de GVS se refere à % de absorção a 90% RH.
[00451] 2. Teste de Estabilidade de Tensão
[00452] Aproximadamente 5 mg das amostras apropriadas foram colocados em frascos de vidro transparente de 2 mL e os frascos foram todos armazenados abertos sob as condições de luz ambiente, 40 °C/75% RH e 80 °C por 7 dias, respectivamente. A amostra de luz ambiente foi deixada aberta na bancada em temperatura ambiente. A amostra a 80 °C foi colocada aberta em um forno a 80 °C. As amostras foram analisadas por XRPD e HPLC quanto à pureza sob cada condição de tensão, conforme mostrado na Tabela 18. Tabela 18 Sais Form Pureza Luz 40C/ 80 XRPD a de de ambient 75%RH C XRPD entrad e a Sulfat I 98,3 98,6 96,2 94, Nenhuma mudança na o 9 luz ambiente; pequenas mudanças observadas em outras 2 condições Mesila III 99,7 99,6 99,6 99, Nenhuma mudança na to 6 luz ambiente; Convertido para a
Sais Form Pureza Luz 40C/ 80 XRPD a de de ambient 75%RH C XRPD entrad e a Forma IV a 40C/75%RH e 80 C Oxalat III 99,7 99,6 99,6 99, Nenhuma mudança na o 6 luz ambiente; mudanças menores observadas em outras 2 condições HCl I 99,0 95,1 74,5 91, Nenhuma mudança na 3 luz ambiente; mudanças observadas em outras 2 condições Succin I 99,7 99,6 99,6 99, Nenhuma mudança em ato 6 todas as condições de armazenamento Tosilat I 99,7 99,5 99,4 99, Nenhuma mudança em o 4 todas as condições de armazenamento Hipura I 99,7 99,6 99,6 99, Nenhuma mudança em to 6 todas as condições de armazenamento HBr I 99,7 99,6 99,6 99, Nenhuma mudança em 5 todas as condições de armazenamento
Sais Form Pureza Luz 40C/ 80 XRPD a de de ambient 75%RH C XRPD entrad e a Fumar II 99,7 99,5 99,5 99, Nenhuma mudança em ato 5 todas as condições de armazenamento Base I 99,7 99,5 99,5 99, Nenhuma mudança em livre 5 todas as condições de armazenamento
[00453] 3. Estudos de Solubilidade Aquosa Termodinâmica
[00454] Água deionizada (500 µL, pH 6,97) foi adicionada a ca. 30 mg das amostras apropriadas e a pasta foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h. O material sólido resultante foi isolado por centrifugação e analisado por XRPD, enquanto o filtrado foi analisado por HPLC para determinação da concentração. O pH do filtrado resultante também foi determinado.
[00455] A Tabela 19 fornece a solubilidade do Composto (A) nas formas de sais e base livre, respectivamente. Tabela 19 Sais Solubilidade pH em Água em Saturação (mg/ml) Sulfato >240 2,19 Mesilato >70 2,90 Oxalato 6,8 3,00 HCl 5,8 6,47 Succinato 1,9 5,00 Tosilato 0,4 6,38 Hipurato 0,1 5,61 HBr 0,1 6,30 Fumarato 0,1 3,98
Sais Solubilidade pH em Água em Saturação (mg/ml) Base livre <<10µg/mL 7,81
[00456] Exemplo 12 Primeiros Resultados da Fase 1/2
[00457] O Composto (A) é um inibidor da tirosina quinase em investigação com atividade pré-clínica potente e seletiva contra mutações ativadoras de EGFR e HER2, incluindo inserções do éxon 20. Um primeiro estudo multicêntrico aberto de fase 1/2 em humanos do Composto (A) foi conduzido e os primeiros resultados foram obtidos. Pacientes com NSCLC avançado refratário à terapia padrão receberam doses orais diárias (5-120 mg) do Composto (A) na fase de escalonamento de dose. O Composto (A) foi fornecido como a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A). O Composto (A) foi formulado como um fármaco em cápsula sem excipientes e administrado por via oral. A atividade antitumoral preliminar (por RECIST v1.1), segurança e farmacocinética são relatadas para pacientes que recebem pelo menos uma dose.
[00458] Resultados: Durante o período inicial, 34 pacientes (idade mediana, 60 anos; mulheres, 65%; ≥2 terapias anticâncer anteriores, 88%; ver Tabela 20) foram tratados e 10 permaneceram no Composto (A) no corte de dados. AUC0- 24,ss aumentou de uma forma proporcional à dose ao longo da faixa de dose com t1/2 eficaz de ~16 (faixa de 6-26) h. Os eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns (TEAEs; ≥20% dos pacientes) foram diarreia (47%), náusea (26%) e fadiga (21%). Grau ≥3 TEAEs em ≥2 pacientes (excluindo progressão da doença): pneumonite por dispneia (n=2 cada, 6%). Duas toxicidades limitantes de dose, ambas pneumonite, foram relatadas (80 mg, grau 3; 120 mg, grau 5). Dos 14 pacientes avaliáveis, 3 tiveram resposta parcial (PR) (80 mg, n=2, ambos confirmados; 120 mg de PR única aguardando confirmação), 6 tinham doença estável (SD) (40 mg, n=3; 80 mg, n=2; 120 mg, n=1) e 5 tinham doença progressiva (PD) como melhor resposta (40 mg, n=3; 80 mg, n=1; 120 mg, n=1). Todos os pacientes com PR ou SD tiveram inserções do éxon 20 de EGFR.
[00459] Tabela 20: Características de Base de Referência 10 20 40 80 120 5 mg Total mg mg mg mg mg (n=4) (n=34) (n=5) (n=5) (n=6) (n=7) (n=7) Tipo de mutação, a% Mutações de EGFR comuns (deleção do 25 20 0 0 0 0 6 éxon 19/L8585R) EGFR-T790M+ 0 0 0 0 14 0 3 Inserção do éxon 20 50 40 60 83 71 57 62 de EGFR HER2 0 20 40 17 14 29 21 a Um pc (20 mg) teve mutações de EGFR e HER2; 1 pc (80 mg) teve inserção do éxon 20 de EGFR + T790M.
[00460] Exemplo 13: Estudo de Fase 1/2 / Estudo de Escalonamento de Dose
[00461] Como parte do mesmo estudo de fase 1/2, conforme descrito no Exemplo 12, foi realizado um estudo de escalonamento de dose. 52 pacientes foram inscritos em 30 de janeiro de 2018. Os seguintes números de pacientes foram tratados em cada um dos 7 níveis de dose avaliados no escalonamento da dose: 5 mg QD (n=4), 10 mg QD (n=5), 20 mg QD (n=5), 40 mg QD (n=6), 80 mg QD (n=7), 120 mg QD (n=11), 160 mg QD (n=6), 180 mg QD (n=4) e 40 mg BID (n=4). 160 mg (QD) foi identificado como a dose máxima tolerada (MTD). Com base nos dados de eficácia, segurança e farmacocinética, 160 mg QD foi provisoriamente identificado como a dose recomendada de fase 2 (RP2D) enquanto se aguarda avaliação adicional da segurança/tolerabilidade multiciclo e atividade clínica em doses de 160 mg e 120 mg QD na fase de expansão em curso para informar a seleção final do RP2D. A justificativa para a seleção de 160 mg QD foi baseada nas seguintes considerações: (1) as inserções do éxon 20 de
EGFR incluem variantes heterogêneas na região do éxon 20 de EGFR, e 160 mg QD provavelmente atingirão exposição suficiente para inibir a maioria das mutações de inserção do éxon 20 de EGFR, se não todos; e (2) com provável maior exposição aoSNC, a dose de 160 mg QD também pode exibir atividade contra metástases cerebrais. A fim de otimizar a atividade sistêmica e controlar a doença do SNC, há uma forte justificativa para usar a dose segura mais alta do Composto (A).
[00462] Fase de Expansão
[00463] A fase de escalonamento da dose foi continuada para uma fase de expansão. Na data de corte de dados 38,4% dos pacientes (20 de 52) permaneceram no tratamento do estudo. As principais razões para a descontinuação são doença progressiva documentada (PD) de acordo com RECIST versão 1.1 (26,9%) e evento adverso (AE) (15,4%).
[00464] Entre 52 pacientes, 46 (88,5%) pacientes experimentaram pelo menos um TEAE; 41 (78,8%) pacientes experimentaram pelo menos 1 evento adverso relacionado ao tratamento (TRAE); 20 (38,5%) pacientes experimentaram pelo menos 1 evento adverso grave emergente do tratamento (SAE); e 5 (9,6%) pacientes apresentaram pelo menos 1 SAE relacionado ao tratamento. TEAEs de grau 3 ocorreram em 51,9% (27 de 52) dos pacientes em geral.
[00465] A estabilização da doença começou a ser relatada na coorte de 40 mg QD. As avaliações da doença para pacientes que tiveram pelo menos uma avaliação da doença após o tratamento com o Composto (A) são mostradas na Tabela 21. Todos os pacientes que responderam têm mutações de inserção do éxon 20 de EGFR e foram tratados anteriormente com quimioterapia à base de platina, TKIs de EGFR ou inibidores de PD-1.
[00466] Tabela 21: Avaliações de doenças
Coorte SD PR CR 40 mg QD 3 - - pacientes 80 mg QD 2 2 - pacientes pacientes 120 mg QD 2 - 1 pacientes paciente 160 mg QD 1 2 - paciente pacientes a Abreviações: CR, resposta completa; PR, resposta parcial; QD, uma vez ao dia; SD, doença estável. a não confirmado.
[00467] Na coorte de 40 mg QD, 3 pacientes foram relatados como tendo doença estável (SD). Na coorte de 80 mg QD e acima, um total de 5 pacientes foi relatado como tendo uma resposta objetiva (2 respostas parciais confirmadas [PR] com 80 mg QD, 1 resposta completa confirmada com 120 mg QD e 2 PR aguardando confirmação com 160 mg QD no momento do corte de dados), e 6 pacientes adicionais tiveram SD, incluindo 1 a 180 mg QD.
[00468] Exemplo 14: Fases de Expansão e Extensão
[00469] Um total de 101 pacientes no ensaio foram expostos ao sal succinato do Composto (A). Todos os pacientes no ensaio foram previamente tratados e receberam pelo menos 1 regime anticâncer sistêmico anterior. Um total de 99 (98,0%) pacientes experimentaram pelo menos 1 evento adverso emergente do tratamento (TEAE), 59 (58,4%) experimentaram pelo menos 1 TEAE Grau ≥3, 92 (91,1%) experimentaram pelo menos 1 evento adverso relacionado ao tratamento (TRAE), 30 (29,7%) experimentaram pelo menos 1 TRAE Grau ≥3, 36 (35,6%) experimentaram pelo menos 1 evento adverso sério emergente do tratamento (SAE), 11 (10,9%) experimentaram pelo menos 1 SAE relacionado ao tratamento, e 19 (18,8%) experimentaram qualquer TEAE que levou à descontinuação do tratamento. Dos 46 pacientes tratados com uma dose de 160 mg QD (coortes de escalonamento e expansão 1-4), 45 (97,8%) experimentaram pelo menos 1 TEAE, 26 (56,5%) experimentaram pelo menos 1 TEAE Grau ≥3, 43 (93,5%) experimentaram pelo menos 1 TRAE, 19 (41,3%) experimentaram pelo menos 1 TRAE Grau ≥3, 9 (19,6%) experimentaram pelo menos 1 SAE, 6 (13,0%) experimentaram pelo menos 1 SAE relacionado ao tratamento e 5 (10,9%) experimentaram qualquer TEAE que levou à descontinuação do tratamento. Vinte e oito pacientes na coorte de escalonamento e expansão 1 foram tratados com 160 mg QD, todos eles tinham mutações de inserção do éxon 20 de EGFR. De 28 pacientes, 26 pacientes tinham ou deveriam ter pelo menos uma avaliação da doença pós-base de referência e foram incluídos na análise de eficácia. A taxa de resposta geral (ORR) (melhor resposta) e a taxa de controle da doença (DCR) foram 53,8% (95% CI: 33,37%, 73,41%) e 88,5% (95% CI: 69,85%, 97,55%), respectivamente, incluindo 7 respostas parciais confirmadas (PR), 6 PR não confirmadas aguardando confirmação e 10 doença estável (SD). A resposta (PR, CR) ao Composto (A) foi observada em pacientes, independentemente das terapias de tratamento anteriores, incluindo TKIs de EGFR e agentes imuno-oncológicos.
[00470] Este estudo é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de dose crescente única (Parte 1), seguido por uma avaliação cruzada e aberta dos efeitos de uma refeição com baixa gordura na farmacocinética (PK) do Composto (A) (Parte 2) e uma avaliação cruzada da biodisponibilidade relativa do fármaco em cápsula (DiC) (teste) do Composto (A) versus DiC (referência) em sujeitos saudáveis (Parte 3). O Composto (A) foi seguro e bem tolerado em sujeitos saudáveis até uma dose oral única de 160 mg. Nenhum SAE foi relatado em sujeitos saudáveis. A Tabela 22 mostra o projeto do ensaio de fase ½. Tabela 22
Parte 1 Parte 2 Parte 3 Fase de aumento da dose Fase de expansão Fase de extensão Coorte de Expansão 1: N=20 Inserções de ativação do éxon 20 de EGFR, ou não receberam ou não mostraram uma resposta objetiva para uma EGFR TKI, e não há metástases para SNC ativas ou mensuráveis Coorte de Expansão 2: N=20 Inserções de ativação do éxon 20 de HER2 ou mutações pontuais e nenhuma metástase para SNC ativa ou mensurável Coortes de Coorte de Expansão 3: N=20 aumento de dose Inserções de ativação do éxon 20 de EGFR ou inserções de ativação do éxon 20 de HER2 ou N=50 a 80 mutações pontuais e metástases para SNC Coorte de Extensão: NSCLC avançado ativas e mensuráveis N=91 Pacientes com NSCLC com inserções de Composto (A) oral Coorte de Expansão 4: N=30* ativação do éxon 20 5 mg por dia (QD) Pacientes com NSCLC com outros alvos contra de EGFR dose inicial os quais a TAK-788 é ativo, com ou sem metástases para SNC ativas e mensuráveis → Coortes de Coorte de Expansão 5: N=20 aumento de dose Inserções de ativação do éxon 20 de EGFR, e aumentando até mostrou, anteriormente, uma resposta objetiva à, RP2D ser ou doença estável com um EGFR TKI, com ou estabelecido sem metástases para SNC ativas e mensuráveis Coorte de Expansão 6: N=30 Inserções de ativação do éxon 20 de EGFR, e nenhum tratamento contra câncer sistêmico prévio, com ou sem metástases para SNC ativas e mensuráveis Coorte de Expansão 7: N=30** Pacientes com tumores sólidos metastáticos ou localmente em estado avançado diferentes de NSCLC com mutações de EGFR/HER2 contra as quais o Composto (A) é ativo, com ou sem metástases para SNC ativas e mensuráveis
[00471] Exemplo 15: Farmacologia Clínica e Farmacocinética
[00472] A porção de escalonamento de dose do estudo nos Exemplos 13 e 14 foi concluída com uma dose máxima tolerada determinada em 160 mg QD em pacientes de NSCLC com mutações do éxon 20 de EGFR ou HER20 ou outras mutações incomuns de EGFR. A porção de fase 2 do estudo foi iniciada para expandir o estudo em duas coortes de 160 mg QD (pacientes com NSCLC mutante do éxon 20 de EGFR com ou sem metástases cerebrais) e continuar a inscrever mais pacientes na coorte de 120 mg.
[00473] Os dados de farmacocinética clínica incluem dados da porção de escalonamento de dose do estudo. O Composto (A) foi administrado por via oral uma vez por dia em ciclos de tratamento de 28 dias em níveis de dose de 5, 10, 20, 40, 80, 120, 160 e 180 mg. Conforme mencionado acima, o Composto (A) foi fornecido como a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A). O Composto (A) foi formulado como um fármaco em cápsula sem excipientes e administrado por via oral. A dosagem identificada em miligramas (mg) é baseada no peso da base livre do Composto (A). As FIGS. 33, 34 mostram os perfis de concentração plasmática média-tempo do Composto (A) após a administração oral do Composto (A) uma vez por dia em pacientes com NSCLC.
[00474] FIGS. 33 e 34: perfis de concentração plasmática média-tempo do Composto (A) após a administração oral do Composto (A) uma vez por dia em pacientes com NSCLC
[00475] O Composto (A) é administrado por via oral com o estômago vazio uma vez por dia continuamente. O Composto (A) foi absorvido na circulação do sistema após administração oral e a Cmax do Composto (A) foi observada 4 a 6 horas após a dose diária. O Composto (A) AUC24 no Ciclo 2 Dia 1 após administração de dose múltipla aumentou de uma maneira aproximadamente proporcional à dose ao longo da faixa de dose de 5 a 180 mg QD. A administração oral do Composto (A) QD resultou em um acúmulo de aproximadamente 1,5 vezes em AUC24. A média geométrica (faixa) de meia-vida efetiva com base no acúmulo foi de aproximadamente 15 horas (6-27 horas). O acúmulo do Composto (A), a razão de pico/vale do Composto (A) e as razões de metabólito molar/Cav parental dos dois metabólitos ativos do Composto (A) foram independentes da dose do Composto (A) na faixa de 5 a 180 mg QD, sugerindo nenhuma tendência óbvia de inibição dependente do tempo (TDI) ou autoindução.

Claims (98)

REIVINDICAÇÕES
1. Um sal succinato do Composto (A) Composto (A).
2. O sal succinato do Composto (A) da reivindicação 1, que é monossuccinato.
3. O sal succinato do Composto (A) da reivindicação 1, que é monossuccinato anidro.
4. O sal succinato do Composto (A) da reivindicação 1, 2 ou 3, em uma forma substancialmente cristalina.
5. O sal succinato do Composto (A) da reivindicação 4, em que a forma cristalina compreende um padrão de difração de raios-X em pó expresso, em termos de 2-teta, em aproximadamente 8,3 ± 0,20, 9,9 ± 0,20, 11,7 ± 0,20 e 22,5 ± 0,20 graus.
6. O sal succinato do Composto (A) da reivindicação 4, em que a forma cristalina compreende um padrão de difração de raios-X em pó expresso, em termos de 2-teta, em aproximadamente 8,3 ± 0,20, 9,9 ± 0,20, 11,7 ± 0,20, 14,3 ± 0,20, 15,3 ± 0,20, 18,6 ± 0,20, 19,4 ± 0,20, 21,9 ± 0,20, 22,5 ± 0,20, 25,2 ± 0,20 e 25,6 ± 0,20 graus.
7. O sal succinato do Composto (A) da reivindicação 4, em que a forma cristalina compreende um padrão de difração de raios-X em pó expresso, em termos de 2-teta, em aproximadamente 8,3 ± 0,20, 9,9 ± 0,20, 11,4 ± 0,20, 11,7 ± 0,20, 14,3 ± 0,20, 15,3 ± 0,20, 18,6 ± 0,20, 19,4 ± 0,20, 19,9 ± 0,20, 21,9 ± 0,20, 22,5 ± 0,20, 23,8 ± 0,20, 25,2 ± 0,20 e 25,6 ± 0,20 graus.
8. O sal succinato do Composto (A) da reivindicação 4, em que a forma cristalina compreende um padrão de difração de raios-X em pó expresso, em termos de 2-teta, em aproximadamente Nº do Pico Pos. [°2θ] Rel.
Int. [%] 1 8,3 89,8 2 9,9 100,0 3 10,5 6,9 4 10,8 7,2 5 11,4 20,6 6 11,7 64,8 7 12,4 5,7 8 14,3 42,2 9 14,7 5,2 10 15,3 47,3 11 15,5 14,0 12 17,0 9,4 13 17,1 7,3 14 17,6 5,6 15 18,1 13,9 16 18,6 45,9 17 19,4 37,6 18 19,9 23,3 19 21,9 34,4 20 22,0 17,1 21 22,5 82,7 22 22,8 26,9
Nº do Pico Pos. [°2θ] Rel. Int. [%] 23 23,0 13,2 24 23,4 10,3 25 23,7 10,4 26 23,8 21,8 27 24,2 11,9 28 24,4 9,2 29 25,0 10,7 30 25,2 31,7 31 25,6 26,5 32 27,1 6,0 33 27,4 10,3 34 29,1 6,3 35 29,9 11,3 36 30,5 7,4 37 31,5 13,2 38 31,9 10,3 39 33,0 6,3
9. O sal succinato do Composto (A) da reivindicação 4, em que a forma cristalina é a Forma-I polimórfica com um padrão de difração de raios-X em pó substancialmente como mostrado na FIG. 4.
10. O sal succinato do Composto (A) de qualquer uma das reivindicações 5- 9, em que a forma cristalina tem um perfil DSC caracterizado por uma transição endotérmica com uma temperatura inicial de cerca de 176,1±3°C.
11. O sal succinato do Composto (A) de qualquer uma das reivindicações 5- 9, em que a forma cristalina tem um perfil DSC caracterizado por uma transição endotérmica a uma temperatura de cerca de 175,1°C a cerca de 181,0°C.
12. O sal succinato do Composto (A) de qualquer uma das reivindicações 5- 9, em que a forma cristalina tem um perfil TG/DTA substancialmente conforme mostrado na FIG. 6.
13. Uma composição farmacêutica que compreende o sal succinato do Composto (A) de qualquer uma das reivindicações 1-12, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
14. Um processo para preparar um composto de fórmula (I) (I) que compreende: (i) misturar um composto de fórmula (I-a) com um composto de fórmula (K) em que R1 é alquila; R2 é H ou alquila; R3 é alquila substituída com uma amina ou heterocicloalquila; Y é CH3, Cl, Br, F ou OCH3; e m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; (ii) adicionar um reagente de acoplamento à mistura da etapa (i) para formar um composto de fórmula (Int-b);
;e (iii) tratar o composto de fórmula (Int-b) com uma base para gerar um composto de fórmula (I).
15. O processo da reivindicação 14, em que: R1 é metila, etila, propila ou butila; R2 é H, metila, etila, propila ou butila; e R3 é metila, etila, propila ou butila, cada uma delas é substituída com uma amina ou uma heterocicloalquila; em que a amina é NR4R5; R4 e R5 são, independentemente, H ou alquila; heterocicloalquila é pirrolidin-2-ila ou 1- metilpirrolidin-2-ila.
16. O processo da reivindicação 14, em que: R1 é isopropila; R2 é H ou metila; R3 é etila substituída com NR4R5; em que R4 e R5 são, independentemente, H ou metila; ou R3 é metila substituída com pirrolidin-2-ila ou 1-metilpirrolidin-2-ila; e m é
0.
17. O processo da reivindicação 14, em que: R1 é isopropila; R2 é metila; R3 é -CH2CH2NR4R5; em que R4 e R5 são metila; e m é 0.
18. O processo da reivindicação 14, em que: R1 é isopropila;
R2 é metila; R3 é etila substituída com NR4R5; em que R4 é H; R5 é metila; e m é 0.
19. O processo da reivindicação 14, em que a etapa (i) é conduzida na presença de um solvente em uma temperatura entre cerca de -10°C e cerca de 50°C.
20. O processo da reivindicação 19, em que a etapa (i) é conduzida na presença de um solvente em uma temperatura entre cerca de 2°C e cerca de 10°C.
21. O processo da reivindicação 19, em que o solvente é selecionado a partir de diclorometano anidro, tetraidrofurano (THF), 2-metil-tetraidrofurano (2-MeTHF), acetato de isopropila (IPAc), ciclopentil-metil-éter (CPME) e dioxano.
22. O processo da reivindicação 21, em que o solvente é diclorometano anidro.
23. O processo da reivindicação 14, em que a mistura da etapa (i) é tratada com uma base.
24. O processo da reivindicação 23, em que a base é uma amina.
25. O processo da reivindicação 24, em que a base é selecionada a partir de N,N-di-isopropiletilamina, trietilamina (TEA), 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno (DBN) e N-metil-2-pirrolidona (NMP).
26. O processo da reivindicação 14, em que o reagente de acoplamento é selecionado a partir de anidrido propilfosfônico (T3P), cloreto de tionila (SOCl2), N,N'-di-isopropil-carbodi-imida (DIC), carbonildi-imidazol (CDI), fosgênio (COCl2) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDC).
27. O processo da reivindicação 26, em que o reagente de acoplamento é uma solução que compreende 50% p/p de anidrido propilfosfônico e um solvente selecionado a partir de tetraidrofurano (THF) ou 2-metil- tetraidrofurano (2-MeTHF), acetato de isopropila (IPAc), ciclopentil-metil-éter
(CPME) e dioxano.
28. O processo da reivindicação 27, em que o reagente de acoplamento é selecionado a partir de 2-metil-tetraidrofurano.
29. O processo da reivindicação 26, em que o reagente de acoplamento é adicionado em uma temperatura entre cerca de -10°C a cerca de 10°C.
30. O processo da reivindicação 29, em que a temperatura está entre cerca de 0°C a cerca de 8°C.
31. O processo da reivindicação 14, em que a base na etapa (iii) é trimetilsilanolato de potássio.
32. O processo da reivindicação 31, em que a etapa (iii) é conduzida na presença de um solvente em uma temperatura entre cerca de -10°C a cerca de 10°C.
33. O processo da reivindicação 32, em que a etapa (iii) é conduzida em uma temperatura entre cerca de -1°C a cerca de 1°C.
34. O processo da reivindicação 14, em que a base na etapa (iii) é selecionada a partir de NaOH, DBU, KOt-Bu, NaOt-Bu, LiOt-Bu, DBN, KOH e LiOH.
35. O processo da reivindicação 34, em que a etapa (iii) é conduzida na presença de um solvente em uma temperatura entre cerca de 40°C a cerca de 90°C.
36. O processo da reivindicação 31 ou 34, em que o solvente é selecionado a partir de tetraidrofurano, MeCN, acetona, 2-MeTHF, DMSO, DMF e DMAc.
37. Um processo para preparar o Composto (A) Composto (A)
que compreende: (i) misturar um composto de fórmula (Int-4) com um composto de fórmula (K) , (ii) adicionar um reagente de acoplamento à mistura da etapa (i) para formar um composto de fórmula (Int-5); ;e (iii) tratar o composto de fórmula (Int-5) com uma base para gerar o Composto (A); em que Y é CH3, Cl, Br, F ou OCH3; e m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
38. O processo da reivindicação 37, que compreende ainda a conversão de um composto de fórmula (Int-3) no composto de fórmula (Int-4) .
39. O processo da reivindicação 37, que compreende ainda reagir um composto de fórmula (Int-2) com N,N,N-trimetiletilenodiamina para formar o composto de fórmula (Int-3)
.
40. O processo da reivindicação 39, que compreende ainda reagir um composto de fórmula (Int-1) com 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina para formar o composto de (Int-2) .
41. O processo da reivindicação 40, que compreende ainda reagir 2,4- dicloropirimidina-5-carboxilato de isopropila com 1-metilindol para formar o composto de (Int-1).
.
42. O processo da reivindicação 37, em que m é 0.
43. O processo da reivindicação 37, em que a etapa (i) é conduzida na presença de um solvente em uma temperatura entre cerca de -10°C a cerca de 10°C.
44. O processo da reivindicação 43, em que a temperatura é cerca de 2°C.
45. O processo da reivindicação 37, em que o solvente na etapa (i) é selecionado a partir de diclorometano, tetraidrofurano (THF), 2-metil- tetraidrofurano (2-MeTHF), acetato de isopropila (IPAc), ciclopentil-metil-éter
(CPME) e dioxano.
46. O processo da reivindicação 37, em que a mistura da etapa (i) é tratada com uma base.
47. O processo da reivindicação 46, em que a base é uma amina.
48. O processo da reivindicação 47, em que a amina é selecionada entre amina N, N-di-isopropiletilamina, TEA, DBU, DBN e NMP.
49. O processo da reivindicação 37, em que o reagente de acoplamento na etapa (ii) é selecionado entre anidrido propilfosfônico, SOCl2, DIC, CDI, COCl2 e EDC.
50. O processo da reivindicação 49, em que o reagente de acoplamento é uma solução que compreende 50% p/p de anidrido propilfosfônico e um solvente selecionado entre THF, 2-MeTHF, IPAc, CPME e dioxano.
51. O processo da reivindicação 50, em que o reagente de acoplamento é adicionado em uma temperatura entre cerca de -10°C a cerca de 10°C.
52. O processo da reivindicação 51, em que a temperatura está entre cerca de 0°C a cerca de 8°C.
53. O processo da reivindicação 37, em que a base na etapa (iii) é trimetilsilanolato de potássio.
54. O processo da reivindicação 53, em que a etapa (iii) é conduzida na presença de um solvente em uma temperatura entre cerca de -10°C e cerca de 10°C.
55. O processo da reivindicação 53, em que a etapa (iii) é conduzida em uma temperatura entre cerca de -1°C a cerca de 1°C.
56. O processo da reivindicação 37, em que a base na etapa (iii) é selecionada entre NaOH, DBU, KOt-Bu, NaOt-Bu, LiOt-Bu, DBN, KOH e LiOH.
57. O processo da reivindicação 56, em que a etapa (iii) é conduzida na presença de um solvente em uma temperatura entre cerca de 40°C a cerca de
90°C.
58. O processo da reivindicação 53 ou 56, em que o solvente é selecionado entre tetraidrofurano, MeCN, acetona, 2-MeTHF, DMSO, DMF e DMAc.
59. O processo da reivindicação 58, em que a conversão de Int-3 em Int-4 é conduzida na presença de um solvente e um catalisador.
60. O processo da reivindicação 59, em que o solvente presente na conversão de Int-3 em Int-4 é metil-tetraidrofurano.
61. O processo da reivindicação 59, em que o catalisador é Pd/C 10%.
62. O processo da reivindicação 59, em que a reação para formar Int-3 é conduzida na presença de um solvente em uma temperatura de cerca de 80°C.
63. O processo da reivindicação 62, em que o solvente presente na reação para formar Int-3 é selecionado entre acetonitrila, ácido P-toluenossulfônico e álcool terc-butílico ou uma mistura dos mesmos, em que a temperatura está entre cerca de 70°C a cerca de 85°C.
64. O processo da reivindicação 41, em que a reação para formar Int-1 é conduzida na presença de um solvente e um ácido de Lewis.
65. O processo da reivindicação 64, em que o solvente presente na reação para formar Int-1 é 1,2-dimetoxietano e o ácido de Lewis é cloreto de alumínio.
66. Um composto da fórmula Int-b Int-b ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é alquila; R2 é H ou alquila;
R3 é alquila substituída com uma amina ou heterocicloalquila; Y é CH3, Cl, Br, F ou OCH3; e m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5
67. O composto da reivindicação 66, em que R1 é metila, etila, propila ou butila; R2 é H, metila, etila, propila ou butila; e R3 é metila, etila, propila ou butila, em que cada uma delas é substituída com uma amina ou uma heterocicloalquila; amina é NR4R5; em que R4 e R5 são independentemente H ou alquila; heterocicloalquila é pirrolidin-2-ila ou 1-metilpirrolidin-2-ila; Y é CH3, Cl, Br, F ou OCH3; e m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5
68. O composto da reivindicação 66, em que R1 é isopropila; R2 é H ou metila; R3 é etila substituída com NR4R5; e R4 e R5 são, independentemente, H ou metila; ou R3 é metila substituída com pirrolidin-2-ila ou 1-metilpirrolidin-2-ila; e m é 0.
69. O composto da reivindicação 66, em que R1 é isopropila; R2 é metila; R3 é etila substituída com NR4R5; e R4 e R5 são metila; e m é 0.
70. O composto da reivindicação 66, em que R1 é isopropila; R2 é metila; R3 é etila substituída com NR4R5; R4 é H; R5 é metila; e m é 0.
71. Um método de tratamento de um distúrbio associado ao EGFR mutante ou HER2 mutante, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste o Composto (A) Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma dose de cerca de 120 mg ou cerca de 160 mg por dia.
72. O método da reivindicação 71, em que o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado em uma dose de cerca de 60 mg duas vezes ao dia.
73. O método da reivindicação 71, em que o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado em uma dose de cerca de 80 mg duas vezes ao dia.
74. O método da reivindicação 71, em que o Composto(A) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado em uma dose de cerca de 120 mg duas vezes ao dia.
75. O método da reivindicação 71, em que o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado em uma dose de cerca de 160 mg duas vezes ao dia.
76. O método de qualquer uma das reivindicações de 71-75, em que o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado por via oral.
77. O método da reivindicação 76, em que o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está em uma forma de dosagem sólida.
78. O método da reivindicação 77, em que a forma de dosagem sólida é uma cápsula ou comprimidos.
79. O método de qualquer uma das reivindicações 71-78, em que o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um ciclo de 28 dias.
80. O método de qualquer uma das reivindicações 71-79, em que o distúrbio está associado ao EGFR mutante com uma ou mais mutações no domínio do éxon 20.
81. O método de qualquer uma das reivindicações 71-79, em que o distúrbio está associado ao HER2 mutante com uma ou mais mutações no domínio do éxon 20.
82. O método de qualquer uma das reivindicações 71-81, em que o distúrbio é um câncer.
83. O método da reivindicação 82, em que o câncer é câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de útero ou câncer de estômago.
84. O método da reivindicação 83, em que o câncer é câncer de pulmão de não pequenas células.
85. O método da reivindicação 84, em que o câncer é câncer de mama.
86. O método de qualquer uma das reivindicações 71-85, em que o Composto (A) é fornecido como um sal succinato do Composto (A).
87. O método da reivindicação 86, em que o Composto (A) é fornecido como a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A).
88. O método de qualquer uma das reivindicações 71-87, em que compreende ainda obter uma concentração plasmática, C1, do Composto (A) no paciente igual ou superior a cerca de 40 ng/mL.
89. O método da reivindicação 88, em que compreende ainda obter uma concentração plasmática, C1, do Composto (A) no paciente igual ou superior a cerca de 50 ng/mL.
90. O método da reivindicação 88 ou 89, em que a concentração plasmática, C1, é mantida por pelo menos cerca de quatro horas.
91. Uma composição farmacêutica que compreende cerca de 20 mg a cerca de 200 mg do Composto (A) Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
92. A composição farmacêutica da reivindicação 91 que compreende cerca de 20 mg, cerca de 40 mg, cerca de 80 mg, cerca de 120 mg ou cerca de 160 mg do Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
93. A composição farmacêutica da reivindicação 92 que compreende cerca de 40 mg do Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
94. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 91-93 que compreende uma ou mais cápsulas ou comprimidos.
95. A composição farmacêutica da reivindicação 24 que compreende uma ou mais cápsulas, em que uma ou mais cápsulas contêm o Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste sem nenhum excipiente.
96. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 91-95 que compreende um sal succinato do Composto (A).
97. A composição farmacêutica da reivindicação 96 que compreende a Forma-I polimórfica do sal succinato do Composto (A).
98. O método de qualquer uma das reivindicações 71-90, que compreende administrar uma composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 91-97.
BR112020023107-0A 2018-05-14 2019-05-13 sais farmacêuticos de derivados de pirimidina e método de tratamento de distúrbios BR112020023107A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862671166P 2018-05-14 2018-05-14
US201862671182P 2018-05-14 2018-05-14
US62/671,182 2018-05-14
US62/671,166 2018-05-14
PCT/US2019/032002 WO2019222093A1 (en) 2018-05-14 2019-05-13 Pharmaceutical salts of pyrimidine derivatives and method of treating disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020023107A2 true BR112020023107A2 (pt) 2021-02-02

Family

ID=68540756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020023107-0A BR112020023107A2 (pt) 2018-05-14 2019-05-13 sais farmacêuticos de derivados de pirimidina e método de tratamento de distúrbios

Country Status (11)

Country Link
US (1) US12084431B2 (pt)
EP (2) EP4234547A3 (pt)
JP (2) JP2021523208A (pt)
KR (1) KR20200144579A (pt)
CN (1) CN112313223A (pt)
AU (1) AU2019269372A1 (pt)
BR (1) BR112020023107A2 (pt)
CA (1) CA3099737A1 (pt)
MX (1) MX2020012063A (pt)
TW (1) TWI831780B (pt)
WO (1) WO2019222093A1 (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3943491A4 (en) 2019-03-19 2022-11-23 Voronoi Inc. HETEROARYL DERIVATIVE, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREFORE AS AN ACTIVE INGREDIENT
WO2020233669A1 (zh) * 2019-05-22 2020-11-26 上海翰森生物医药科技有限公司 含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN111303125A (zh) * 2020-04-10 2020-06-19 天津法莫西医药科技有限公司 一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物及其制备方法
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
WO2023277172A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for preparing pharmaceutical salts of pyrimidine derivatives
WO2023283206A1 (en) * 2021-07-07 2023-01-12 Crimson Biopharm Inc. Crystalline polymorphs of epidermal growth factor receptor inhibitor, and compositions and methods thereof

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0269656B1 (en) 1986-03-31 1993-12-29 Rhone Poulenc Nederland B.V. Novel malonic acid derivative compounds and compositions thereof for retarding plant growth
HU201455B (en) 1986-03-31 1990-11-28 Rhone Poulenc Bv Synergetic compositions regulating the growth of plants
WO1987005897A2 (en) 1986-03-31 1987-10-08 Rhone-Poulenc Nederlands B.V. Use of malonic acid derivative compounds for increasing crop yield
BR9912575A (pt) 1998-07-30 2001-05-02 American Home Prod Processo para a preparação de um composto, e, composto.
EP1248869A2 (en) * 2000-01-07 2002-10-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US7019017B2 (en) 2002-05-14 2006-03-28 Baylor College Of Medicine Small molecule inhibitors of HER2 expression
GB0311274D0 (en) * 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2005272586A1 (en) 2004-08-19 2006-02-23 Icos Corporation Compounds useful for inhibiting CHK1
BRPI0617655A2 (pt) 2005-10-21 2016-08-23 Merck & Co Inc composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero óptico do mesmo, uso de um composto, e, formulação farmacêutica
CA2629249C (en) 2005-11-11 2015-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
TW200826843A (en) 2006-09-13 2008-07-01 Sumitomo Chemical Co Thiadiazole compound and use thereof
FR2911139A1 (fr) 2007-01-05 2008-07-11 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de phenyl-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)amines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
FR2911138B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
WO2008154249A2 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
CA2692379A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
FR2919869B1 (fr) 2007-08-09 2009-09-25 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
JP2011526299A (ja) 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
CN101723936B (zh) 2008-10-27 2014-01-15 上海睿星基因技术有限公司 激酶抑制剂及其在药学中的用途
JP2012517448A (ja) 2009-02-11 2012-08-02 リアクション バイオロジー コープ． 選択的キナーゼ阻害剤
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
CA2760794C (en) * 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
AU2010249040B2 (en) 2009-05-13 2013-08-22 Amgen Inc. Heteroaryl compounds as PIKK inhibitors
WO2011082266A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
WO2012020215A1 (en) 2010-08-09 2012-02-16 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Amino- imidazolothiadiazoles for use as protein or lipid kinase inhibitors
JP5917545B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
EP2710003A1 (en) 2011-05-16 2014-03-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
ES2900230T3 (es) 2011-07-27 2022-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina
AR091023A1 (es) 2012-05-11 2014-12-30 Abbvie Inc Inhibidores del nampt
WO2013170113A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
EP2968285A4 (en) 2013-03-13 2016-12-21 Flatley Discovery Lab COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
CN104262328B (zh) 2013-09-18 2016-09-07 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
CN104311573B (zh) 2013-09-18 2017-12-15 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
CN104860941B (zh) 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
WO2015140717A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Iteos Therapeutics Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
US10227342B2 (en) 2014-06-19 2019-03-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
GB201416754D0 (en) 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
EP3205650B1 (en) 2014-10-11 2021-08-04 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Egfr inhibitor, and preparation and application thereof
TWI696617B (zh) 2015-04-28 2020-06-21 大陸商上海復尚慧創醫藥研究有限公司 特定蛋白質激酶抑制劑
CN106995437A (zh) 2016-01-22 2017-08-01 齐鲁制药有限公司 取代吲哚或吲唑嘧啶衍生物及其制备方法和用途
EP3510025B1 (en) * 2016-09-12 2022-06-29 Padlock Therapeutics, Inc. Heteroaryl inhibitors of pad4

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200144579A (ko) 2020-12-29
EP3793993A1 (en) 2021-03-24
EP3793993A4 (en) 2022-01-05
US20210309640A1 (en) 2021-10-07
MX2020012063A (es) 2021-04-13
JP2024051160A (ja) 2024-04-10
US12084431B2 (en) 2024-09-10
CN112313223A (zh) 2021-02-02
TWI831780B (zh) 2024-02-11
EP4234547A3 (en) 2023-11-01
EP4234547A2 (en) 2023-08-30
WO2019222093A1 (en) 2019-11-21
AU2019269372A1 (en) 2020-11-26
TW202015687A (zh) 2020-05-01
CA3099737A1 (en) 2019-11-21
JP2021523208A (ja) 2021-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020023107A2 (pt) sais farmacêuticos de derivados de pirimidina e método de tratamento de distúrbios
TW202110835A (zh) 固態形式
JP6517979B2 (ja) １−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンに関する医薬製剤、プロセス、固形形態、及び使用方法
WO2018210296A1 (zh) 一种ezh2抑制剂与btk抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
TW202233625A (zh) Ｆｇｆｒ抑制劑及其製造及使用方法
TW202233606A (zh) Cdk2抑制劑之固體形式
CA2632149C (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
KR20140040671A (ko) 아프레피탄트 l-프롤린 조성물 및 공결정
JP6463874B2 (ja) 医学的適用用の３−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミドの新規な結晶性塩形態
JP2022548689A (ja) タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤
CN109111439B (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
WO2020198067A1 (en) Pkm2 modulators and methods for their use
TW202327593A (zh) Kras抑制劑的多晶型物及其製備方法和用途
WO2016011195A1 (en) Th-302 solid forms and methods related thereto
BR112019025149A2 (pt) Formas cristalinas de 5-bromo-2,6-di(1h-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina e sais
JP2023554391A (ja) キナーゼ阻害剤およびそれらの使用
CN110256408A (zh) 一种二芳基吡唑化合物及包含该化合物的组合物及其用途
AU2015392050B2 (en) Fumarate of pyridylamine compound and crystals thereof
JP6961348B2 (ja) 置換されたイミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の塩および多型
CN112851741A (zh) 一种取代的甾体类化合物及其应用
KR20210155806A (ko) Pi3k 저해제의 결정다형 및 이의 제조방법
JP2024526073A (ja) Ａｌｄｈ２モジュレーターの結晶形態

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED (JP)

B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]