CN111303125A - 一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111303125A
CN111303125A CN202010282907.7A CN202010282907A CN111303125A CN 111303125 A CN111303125 A CN 111303125A CN 202010282907 A CN202010282907 A CN 202010282907A CN 111303125 A CN111303125 A CN 111303125A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
substituted indole
methoxy
boron trifluoride
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN202010282907.7A
Other languages
English (en)
Inventor
李国伟
田东奎
何磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Pharmacn Medical Technology Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Pharmacn Medical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Pharmacn Medical Technology Co Ltd filed Critical Tianjin Pharmacn Medical Technology Co Ltd
Priority to CN202010282907.7A priority Critical patent/CN111303125A/zh
Publication of CN111303125A publication Critical patent/CN111303125A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及一种甲氧基取代吲哚‑嘧啶类化合物及其制备方法。具体方法为：在氮气保护下，将式I所示化合物溶于有机溶剂中，体系温度控制在30℃以下，加入催化剂三氟化硼乙醚，搅拌一定时间后，加入N‑甲氧基吲哚，搅拌加热回流至反应结束得到式II所示化合物。本发明通过一步化学反应即可获得吲哚‑嘧啶类化合物的结构母核，与传统通过多步合成吲哚‑嘧啶环的合成方法相比，不仅反应步骤少、反应条件简单，且反应收率高，可适用于工业化生产。

Description

一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物及其制备方法。
背景技术
嘧啶类杂环是一类重要的生物内源性物质，它广泛参与生物体的生命过程，具有良好的生物活性，在精细化工、化学制药领域特别是抗肿瘤、抗病毒方面具有广泛的应用。许多嘧啶杂环或其衍生物被证明是癌症发生、发展病理学通路中关键蛋白受体的激酶抑制剂。吲哚是自然界普遍存在的杂环类生物碱，其在癌症治疗中的作用受到医学界普遍关注，例如其可通过抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡、影响细胞周期及细胞因子的释放等途径发挥抗肿瘤作用，已用于临床的吲哚类抗肿瘤药物包括长春碱、靛玉红、吲哚美辛等。
吲哚-嘧啶类化合物是一类具有抗肿瘤活性的生物碱，经研究表明此类化合物具有广谱的激酶抑制活性，抗肿瘤应用潜力巨大。因此对其结构进行修饰与衍生化改造，以及细胞水平抗肿瘤活性的研究，逐渐成为该类化合物近年来的研究趋势。
在传统取代吲哚-嘧啶类化合物的合成方法中，一般均是先多步合成吲哚环，再通过多步合成嘧啶环制备得到所需目标产物。在整条合成路线中想要得到目标产物所需的反应步骤非常多，反应条件极为苛刻，且总体反应收率较低，难以得到固定结构的化合物，继而使得后续以吲哚-嘧啶为关键母核进行结构修饰的难度增加。
发明内容
为了进一步实现对吲哚-嘧啶类化合物的抗肿瘤活性研究，本发明提供了一种新的N-甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物，其结构通式如下：
Figure BDA0002446189330000021
R选自甲基、乙基或异丙基。本发明结构式II所示的化合物作为一个重要结构修饰中间体，有多个反应基团，可以制备一系列具有抗肿瘤生物活性的吲哚-嘧啶类衍生物。
另外，为了进一步简化吲哚-嘧啶类化合物的合成路线，降低以吲哚-嘧啶类为关键母核的结构修饰难度，本发明提供了一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0002446189330000022
其中，BF3Et2O为三氟化硼乙醚。
具体方法为：在氮气保护下，将式I所示化合物溶于有机溶剂中，体系温度控制在30℃以下，加入催化剂三氟化硼乙醚，搅拌一定时间后，加入N-甲氧基吲哚，搅拌加热回流至反应结束得到式II所示化合物。
作为优选，式I所示化合物与所述有机溶剂与的质量比为1∶2-1∶10，所述有机溶剂为乙二醇二甲醚或四氢呋喃或甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环或甲苯。
作为优选，所述催化剂三氟化硼乙醚通过分批次的方式加入到式I所示化合物与有机溶剂的混合体系中，所述混合体系的温度控制10-20℃，所述催化剂三氟化硼乙醚在所述混合体系中的搅拌时间为1-3小时。
作为优选，式I所示化合物与所述催化剂三氟化硼乙醚的投料摩尔比为1∶1.2-1∶3。。
作为优选，式I所示化合物与N-甲氧基吲哚的投料摩尔比为1∶1-1∶3。
本发明同现有技术相比具有以下优点及效果：
(1)本发明以2，4-二氯-5-嘧啶羧酸衍生物和N-甲氧基取代吲哚为起始物料，经三氟化硼乙醚催化偶联得到N-甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物，该类化合物可作为结构修饰的重要中间体，有多个反应位点，为后续引入不同的活性基团，进行化学结构修饰降低了难度。
(2)本发明通过一步化学反应即可获得吲哚-嘧啶类化合物的结构母核，与传统通过多步合成吲哚-嘧啶环的合成方法相比，不仅反应步骤少、反应条件简单，且反应收率高，可适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。
实施例1：一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物，所述甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的结构式如下：
Figure BDA0002446189330000041
合成路线如下：
Figure BDA0002446189330000042
具体制备方法如下：
2，4-二氯-5-嘧啶甲酸甲酯、N-甲氧基吲哚、三氟化硼乙醚的投料摩尔比＝1∶1∶1.2；2，4-二氯-5-嘧啶甲酸甲酯与乙二醇二甲醚的质量比为1∶4.35。
在1L四口瓶中加入(100g，0.483mol)2，4-二氯-5-嘧啶甲酸甲酯和500mL乙二醇二甲醚，氮气保护，冰水浴控温30℃以下，搅拌下分批加入三氟化硼乙醚(82.3g，0.580mol)加完搅拌1小时，加入N-甲氧基吲哚(71.1g，0.483mol)搅拌升温至回流反应3小时。HPLC检测反应完毕后，降温，将反应液倒入水2.5L中淬灭，搅拌1小时，过滤，水洗，乙腈和甲醇(5∶1)打浆，干燥得到产品102g，产率：70.0％。MS m/z 319(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：3.39(s，3H)，3.88(s，3H)，7.1-7.16(m，2H)，7.3(s，1H)，7.4(d，1H)，8.55(d，1H)，8.75(s，1H).
实施例2：一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物，所述甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的结构式如下：
Figure BDA0002446189330000051
合成路线如下：
Figure BDA0002446189330000052
制备方法如下：
2，4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯、N-甲氧基吲哚、三氟化硼乙醚的投料摩尔比为：1∶1∶1.2，2，4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯与乙二醇二甲醚的质量比为1∶4.35。
在1L四口瓶中加入(100g，0.4524mol)2，4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯和500mL乙二醇二甲醚，氮气保护，冰水浴控温30℃以下，搅拌下分批加入三氟化硼乙醚(78.4g，0.5524mol)，加完搅拌1小时，加入N-甲氧基吲哚(66.6g，0.4524mol)，搅拌升温至回流反应3小时。HPLC检测反应完毕后，降温，将反应液倒入水2.5L中淬灭，搅拌1小时，过滤，水洗，乙腈和甲醇(5∶1)打浆，干燥得到产品97.5g，产率：65.0％。MS m/z 333(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.30(t，3H)，3.39(s，3H)，4.29(q，2H)，7.1-7.16(m，2H)，7.3(s，1H)，7.4(d，1H)，8.55(d，1H)，8.75(s，1H).
实施例3：一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物，所述甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的结构式如下：
Figure BDA0002446189330000061
合成路线如下：
Figure BDA0002446189330000062
制备方法如下：
2，4-二氯-5-嘧啶甲酸异丙酯、N-甲氧基吲哚、三氟化硼乙醚的投料摩尔比为：1∶1∶1.2，2，4-二氯-5-嘧啶甲酸异丙酯与乙二醇二甲醚的质量比为1∶4.35。
在1L四口瓶中加入(100g，0.4254mol)2，4-二氯-5-嘧啶甲酸异丙酯和500mL乙二醇二甲醚，氮气保护，冰水浴控温30℃以下，搅拌下分批加入三氟化硼乙醚(73.8g，0.52mol)加完搅拌1小时，加入N-甲基吲哚(62.6g，0.4254mol)，搅拌升温至回流反应3小时。HPLC检测反应完毕后，降温，将反应液倒入水2.5L中淬灭，搅拌1小时，过滤，水洗，乙腈和甲醇(5∶1)打浆，干燥得到产品106g，产率：72.0％。MS m/z 347(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.35(d，6H)，3.39(s，3H)，4.31(m，1H)，7.1-7.16(m，2H)，7.3(s，1H)，7.4(d，1H)，8.55(d，1H)，8.75(s，1H)。
其中，在发明实施例1、实施例2、实施例3中，所用有机溶剂乙二醇二甲醚可替换为四氢呋喃或甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环或甲苯。
作为优选的实施方式，本发明在发明实施例1、实施例2、实施例3中，冰水浴温度控制在10-20℃时，反应条件最佳。
此外，需要说明的是，本说明书中所描述的具体实施例，其零、部件的形状、所取名称等可以不同。凡依本发明专利构思所述的构造、特征及原理所做的等效或简单变化，均包括于本发明专利的保护范围内。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明的结构或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物，其特征在于，所述甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的结构通式如下：
Figure FDA0002446189320000011
其中，R选自甲基、乙基或异丙基。
2.一种权利要求1所述的甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0002446189320000012
其中，BF3Et2O为三氟化硼乙醚；
具体方法为：在氮气保护下，将式I所示化合物溶于有机溶剂中，体系温度控制在30℃以下，加入催化剂三氟化硼乙醚，搅拌一定时间后，加入N-甲氧基吲哚，搅拌加热回流至反应结束得到式II所示化合物。
3.根据权利要求2所述的甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，式I所示化合物与所述有机溶剂的质量比为1∶2-1∶10，所述有机溶剂为乙二醇二甲醚或四氢呋喃或甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环或甲苯。
4.根据权利要求2所述的甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂三氟化硼乙醚通过分批次的方式加入到式I所示化合物与有机溶剂的混合体系中，所述混合体系的温度控制在10-20℃，所述催化剂三氟化硼乙醚在混合体系中的搅拌时间为1-3小时。
5.根据权利要求2所述的甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，式I所示化合物与所述催化剂三氟化硼乙醚的投料摩尔比为1∶1.2-1∶3。
6.根据权利要求2所述的甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，式I所示化合物与N-甲氧基吲哚的投料摩尔比为1∶1-1∶3。
CN202010282907.7A 2020-04-10 2020-04-10 一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物及其制备方法 Withdrawn CN111303125A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010282907.7A CN111303125A (zh) 2020-04-10 2020-04-10 一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010282907.7A CN111303125A (zh) 2020-04-10 2020-04-10 一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111303125A true CN111303125A (zh) 2020-06-19

Family

ID=71146316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010282907.7A Withdrawn CN111303125A (zh) 2020-04-10 2020-04-10 一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111303125A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102858764A (zh) * 2010-04-27 2013-01-02 和记黄埔医药（上海）有限公司 嘧啶基吲哚化合物
CN106559991A (zh) * 2014-06-19 2017-04-05 阿里亚德医药股份有限公司 用于激酶抑制的杂芳基化合物
CN107400091A (zh) * 2016-05-20 2017-11-28 湖南华腾制药有限公司 一种2-取代嘧啶衍生物的制备方法
WO2019222093A1 (en) * 2018-05-14 2019-11-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical salts of pyrimidine derivatives and method of treating disorders
CN110776495A (zh) * 2018-07-30 2020-02-11 罗赟 激酶抑制剂的晶型及其制备方法和用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102858764A (zh) * 2010-04-27 2013-01-02 和记黄埔医药（上海）有限公司 嘧啶基吲哚化合物
CN106559991A (zh) * 2014-06-19 2017-04-05 阿里亚德医药股份有限公司 用于激酶抑制的杂芳基化合物
CN107400091A (zh) * 2016-05-20 2017-11-28 湖南华腾制药有限公司 一种2-取代嘧啶衍生物的制备方法
WO2019222093A1 (en) * 2018-05-14 2019-11-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical salts of pyrimidine derivatives and method of treating disorders
CN110776495A (zh) * 2018-07-30 2020-02-11 罗赟 激酶抑制剂的晶型及其制备方法和用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110642834A (zh) 来那度胺Lenalidomide的合成方法
CN109942499B (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
JP7205059B2 (ja) エボジアミンの製造方法
Di Wei et al. DBU-Catalyzed Inter-and Intramolecular Double Michael Addition of Donor–Acceptor Chromone-Pyrazolone/Benzofuranone Synthons: Access to Spiro-Pyrazolone/Benzofuranone-Hexahydroxanthone Hybrids
CN111303125A (zh) 一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物及其制备方法
CN115043826B (zh) 一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用
CN107868087B (zh) 一种制备吡咯并吲哚类衍生物的方法
CN111423437B (zh) 一种帕博西尼中间体的制备方法
CN113651827B (zh) 一种无需金属催化剂制备吡喃并[2,3-b]吲哚-2-酮的方法
CN111100085A (zh) 一种3-芳基-2H-苯并[β][1,4]苯并恶嗪-2-酮化合物的制备方法
CN109384753B (zh) 一种2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法
CN111039844A (zh) 多取代芳基吡咯化合物
CN113429407B (zh) 1-烷基-3-芳基取代中氮茚类化合物的简便合成方法
CN111943959A (zh) 一种jak抑制剂的合成方法
CN114181182B (zh) 一种多取代的4h-吡喃类化合物的合成方法
CN111100123A (zh) 一种制备玫瑰树碱或取代玫瑰树碱的简便方法
CN113200902B (zh) 一种多取代吡咯衍生物及其制备方法
CN113234083B (zh) 四氢喹啉并吡喃类化合物及其制备方法和应用
TWI844822B (zh) 稠合多環化合物之合成方法
CN110590760B (zh) 2,1-苯并异噁唑衍生物及其合成方法和应用
CN116199687B (zh) 一种β-咔啉-3位连接1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法、应用
CN109824620B (zh) 苯并氧氮杂七元环的制备方法
CN109503478B (zh) 2,3-二氢-1h-喹啉-4-酮类缩氨基硫脲衍生物及其制备方法和应用
CN113336752B (zh) 一种含咪唑[1,2-a]并吡啶仲胺和叔胺衍生物的制备方法
CN109988177B (zh) 含吡唑结构N-对甲氧基苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20200619

WW01 Invention patent application withdrawn after publication