CN104262328B - 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)和/或JAK3(Janus酪氨酸激酶3)激酶活性的化合物、其药物组合物、其在制药中的用途、使用其抑制BTK和/或JAK3活性的方法以及使用其治疗和/或预防哺乳动物(尤其是人)中BTK和/或JAK3介导的疾病或病症的方法。所述化合物具有结构式I：

Description

抑制BTK和/或JAK3激酶活性的化合物
技术领域
本发明涉及抑制BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)和/或JAK3(Janus酪氨酸激酶3)激酶活性的化合物、其药物组合物、其在制药中的用途、使用其抑制BTK和/或JAK3活性的方法以及使用其治疗和/或预防哺乳动物(尤其是人)中BTK和/或JAK3介导的疾病或病症的方法。
背景技术
蛋白质激酶是组成人类酶的最大家族之一，迄今为止在人体中已鉴定出超过500种。他们通过向蛋白质转移磷酸基团来调节特定蛋白质的活性，从而调节复杂的信号传导通路。异常的蛋白质激酶活性与癌症，自身免疫性疾病等多种疾病相关。鉴于蛋白质激酶在信号传导通路中的关键作用以及激酶活性与多种疾病的相关性，激酶抑制剂已经成为了小分子化学药物研发的热门方向。
BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)是属于TEC家族的非受体酪氨酸激酶，是B细胞受体(BCR)信号传导过程中的重要介质。BTK是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化，信号转导和存活的重要调节剂，因此BTK抑制剂可以用于治疗B细胞异常活化相关的疾病，例如自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等。BTK抑制剂治疗自身免疫性疾病的效果在临床前动物模型上得到了初步的验证(Honigberg,L.A et al,Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America,2010,107,13075-13080)。除了B细胞以外，实验证据表明BTK在单核细胞，巨噬细胞，中性粒细胞和肥大细胞的信号通路中也有作用。BTK抑制剂可以抑制单核细胞以及巨噬细胞由FcγR介导的细胞因子释放，这些细胞因子包括TNFa，IL-1β和IL-6，也可以抑制由FcεR介导的肥大细胞脱颗粒(Chang B.Y et al,Arthritis Research&Therapy,2011,13,R115)。
B细胞受体(BCR)介导的信号通路对多种淋巴瘤的存活起重要作用。作为BCR通路中的关键激酶，BTK也可以作为淋巴瘤的治疗靶点。临床实验表明，BTK抑制剂治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)有显著的疗效。BTK抑制剂对其它淋巴瘤例如弥散性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤等也有明显的效果(Buggy,J.J et al,International Reviews ofImmunology,2012,31,119-132)。
Janus激酶家族是调节淋巴造血系统中细胞功能的重要酪氨酸激酶。其包含4个已知成员，分别是JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中JAK3(Janus酪氨酸激酶3)主要在淋巴细胞和自然杀伤性细胞中表达。JAK3与IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21受体的共同亚单位γc链连接(Ghoreschi K et al,Immunological Reviews,2009,228,273-87)。这些细胞因子通过JAK3的介导，对淋巴细胞的增殖、分化及其功能起重要的作用。JAK3激酶的功能缺失将导致人类和小鼠的免疫缺陷。基于JAK3激酶在免疫系统中的重要作用，JAK3激酶是一个非常有吸引力的靶点用于治疗免疫相关的病症，例如类风湿性关节炎等自身免疫性疾病或者器官移植病人的同种异体移植物排异。选择性的JAK3抑制剂在类风湿性关节炎的临床实验中表现出了显著的疗效。
除了BTK抑制剂和JAK3抑制剂各自单独的应用，同时抑制BTK通路和JAK3通路有可能在临床应用上表现出协同的疗效。例如，Cetkovic-Cvrlje M等通过实验表明，联合应用BTK抑制剂和JAK3抑制剂可以更有效地提高移植物抗宿主病(GVHD)动物模型的存活率(Cetkovic-Cvrlje,M et al,British Journal of Haematology,2004,126,821-827)。
表皮生长因子受体(EGFR)是表皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体，是一种属于酪氨酸激酶家族的跨膜糖蛋白。野生型的表皮生长因子受体(EGFRWT)广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，对细胞的生长、增殖和分发等生理过程发挥重要的作用。EGFR在许多实体肿瘤中高表达，在肿瘤细胞的增殖、血管生成、转移和凋亡过程中起到重要作用。目前存在许多针对EGFR的抗肿瘤药物。但由于EGFRWT在哺乳动物细胞中广泛分布，对EGFRWT的抑制可能具有一定的毒副作用。
因此，有必要开发具有良好的活性、可以口服、并在体内表现出有利于治疗应用的药代动力学性质、对EGFRWT没有强抑制作用、潜在毒副作用低的针对BTK和/或JAK3通路的新型化合物。
发明内容
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，该化合物具有结构式I(在下文中有时也被称为式I化合物)：
其中：
R选自于被-NR3W取代的C3-8环烷基；4-10元饱和的氮杂环基，其中该氮杂环基环上仅含一个氮原子，且该氮原子被W取代；或被4-10元饱和的氮杂环基取代的C1-4烷基，其中该氮杂环基环上仅含一个氮原子，且该氮原子被W取代；
W选自于
X选自于S、O或NR5；
Y选自于N或CR6；
Z选自于C6-12芳基或5-12元杂芳基，其任选地被一个或多个R7取代；
R1选自于氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、C1-8脂烃基或C1-8卤代脂烃基；
R2选自于氨基、C1-8脂烃基氨基或二(C1-8脂烃基)氨基；
R3选自于氢或C1-8脂烃基；
R4a、R4b和R4c独立地选自于氢、卤素或二(C1-8脂烃基)氨基甲基；
R5选自于氢或C1-8脂烃基；
R6选自于氢、卤素、C1-8脂烃基或C1-8卤代脂烃基；
每个R7独立地选自卤素、硝基、氰基、杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C1-8脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基羰基氧基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基、羧基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基羰基C1-8脂烃基、氨基酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基亚磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基磺酰基氨基C1-8脂烃基、氨基磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基磺酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)膦酰基C1-8脂烃基、羟基、C1-8脂烃基氧基、杂环基氧基、杂环基C1-8脂烃基氧基、羟基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氧基、氨基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氧基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基氧基、氨基酰基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基氧基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、杂环基氨基、杂环基C1-8脂烃基氨基、羟基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氨基、氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基氨基、氨基酰基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基酰基氨基、杂环基C1-8脂烃基酰基氨基、杂环基酰基氨基、羟基C1-8脂烃基酰基氨基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基酰基氨基、氨基C1-8脂烃基酰基氨基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基酰基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基酰基氨基、C1-8脂烃基羰基、杂环基羰基、杂环基C1-8脂烃基羰基、C1-8脂烃基氧基羰基、杂环基C1-8脂烃基氧基羰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氧基羰基、氨基酰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基、杂环基C1-8脂烃基氨基酰基、杂环基氨基酰基、羟基C1-8脂烃基氨基酰基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氨基酰基、氨基C1-8脂烃基氨基酰基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基酰基、C1-8脂烃基巯基、杂环基巯基、杂环基C1-8脂烃基巯基、C1-8脂烃基磺酰基、C1-8脂烃基亚磺酰基、C1-8脂烃基磺酰基氨基、杂环基磺酰基、杂环基亚磺酰基、杂环基C1-8脂烃基磺酰基、杂环基C1-8脂烃基亚磺酰基、氨基磺酰基、C1-8脂烃基氨基磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基、杂环基C1-8脂烃基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、C1-8脂烃基氨基亚磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基亚磺酰基、杂环基C1-8脂烃基氨基亚磺酰基、杂环基氨基亚磺酰基、二(C1-8脂烃基)膦酰基，其中：
杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-12元杂环基团，每个杂环基任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、杂环基、5-12元杂芳基、C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、羟基、C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、C1-8脂烃基羰基、杂环基羰基、杂环基C1-8脂烃基羰基、羟基C1-8脂烃基羰基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基羰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基羰基、C1-8脂烃基氧基羰基、氨基酰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基、C1-8脂烃基磺酰基、C1-8脂烃基亚磺酰基、杂环基磺酰基、杂环基亚磺酰基、杂环基C1-8脂烃基磺酰基、杂环基C1-8脂烃基亚磺酰基、氨基磺酰基、C1-8脂烃基氨基磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基；
C6-12芳基和5-12元杂芳基独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-8脂烃基、羟基、C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基或二(C1-8脂烃基)氨基；
其中，C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，该化合物具有结构式Ia(在下文中有时也被称为式Ia化合物)：
其中，X、Y、Z、W、R1、R2和R3均如式I中所定义。
在另一些实施方式中，本发明提供了一种化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，该化合物具有结构式Ib(在下文中有时也被称为式Ib化合物)：
其中：
X、Y、Z、W、R1和R2均如式I中所定义，且
l选自于0至4的整数，其中当l是0时，为
m选自于0至4的整数；其中当m是0时，为
n选自于0至3的整数；其中当n是0时，为
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明所述的药物组合物还可以包含一种或多种选自以下的药物：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、Cox-2特异性抑制剂、TNF-α结合蛋白、干扰素和白细胞介素。
本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制BTK和/或JAK3活性的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗BTK和/或JAK3介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的药物组合物在制备抑制BTK和/或JAK3活性的药物中的用途，其中所述药物组合物包含一种或多种本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，除前述化合物外，所述药物组合物还可以包含一种或多种选自以下的药物：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、Cox-2特异性抑制剂、TNF-α结合蛋白、干扰素和白细胞介素。
本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，用于抑制BTK和/或JAK3的活性。
本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗BTK和/或JAK3介导的疾病。
本发明的另一方面涉及包含本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于抑制BTK和/或JAK3的活性。
本发明的另一方面涉及包含本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物，预防或治疗BTK和/或JAK3介导的疾病。
本发明的另一方面涉及本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗BTK和/或JAK3介导的疾病的药物中的用途，其中所述药物组合物包含一种或多种本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，除前述化合物外，所述药物组合物还可以包含一种或多种选自以下的药物：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、Cox-2特异性抑制剂、TNF-α结合蛋白、干扰素和白细胞介素。
本发明的另一方面涉及在生物体系中抑制BTK和/或JAK3活性的方法，该方法包含使所述生物体系接触本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，或者包含本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的另一方面涉及预防或治疗BTK和/或JAK3介导的疾病的方法，包含对有需要的哺乳动物(尤其是人)给予治疗有效量的本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，或者包含本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的另一方面涉及本发明所述的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐与一种或多种选自以下的活性物质在制备用于治疗BTK和/或JAK3介导的疾病的药物中的应用：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、Cox-2特异性抑制剂、TNF-α结合蛋白、干扰素和白细胞介素。
在本申请中，BTK和/或JAK3介导的疾病选自自身免疫性疾病、炎性疾病、异种免疫性情况或疾病、血栓栓塞疾病和癌症。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所用的科技术语具有与权利要求主题所属领域技术人员通常所理解的涵义相同的涵义。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于举例说明，而不对本发明主题作任何限制。
本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-8脂烃基是指具有总共1至8个碳原子的如下文所定义的脂烃基；C1-8烷基是指具有总共1至8个碳原子的如下文所定义的烷基；C3-8环烷基是指具有总共3至8个碳原子的如下文所定义的环烷基；C6-12芳基是指具有总共6至12个碳原子的如下文所定义的芳基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除非本说明书中另外特别指明，本发明所述的所有组合基团(即是指由两个或两个以上的基团组合起来的基团)是以最后描述的基团作为连接位点与分子其余部分连接。举例来说，基团“杂环基脂烃基”是指杂环基通过脂烃基与分子其余部分连接；基团“脂烃基氧基”是指脂烃基通过氧基与分子其余部分连接等等。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义：
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基”是指-OH基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“羰基”或“酰基”是指-C(＝O)-基团。
“巯基”是指-S基团。
“磺酰基”是指-S(＝O)2-基团。
“亚磺酰基”是指-S(＝O)-基团。
“膦酰基”是指-P(＝O)(OH)2基团。
“氨基酰基”是指-C(＝O)-NH2基团。
“氨基磺酰基”是指-S(＝O)2-NH2基团。
“氨基亚磺酰基”是指-S(＝O)-NH2基团。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，更优选氟。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“脂烃基”是指具有脂肪族化合物基本属性的仅由碳原子和氢原子组成且通过单键与分子的其余部分连接的饱和或不饱和的基团。脂烃基包括直链或支链的烷基、烯基和炔基以及环烷基和环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基均如下文所定义。在本申请中，脂烃基是指烷基、烯基、炔基、环烷基和/或环烯基，优选是指烷基和/或环烷基。脂烃基上的氢均可任选地被适宜的任何基团取代，例如卤素、羟基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷氧基、杂环基等等。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的基团。烷基可以具有例如1至18个、优选1至12个、更优选1至8个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基，更优选甲基和乙基。烷基上的氢均可任选地被适宜的任何基团取代，例如卤素、羟基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷氧基、杂环基等等。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至18个、优选2至10个、更优选2至8个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-1,4-二烯基等，优选乙烯基、丙烯基。烯基上的氢可任选地被适宜的任何基团取代，例如卤素、羟基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷氧基、杂环基等等。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键和任选的一个或多个双键、具有例如2至18个、优选为2至10个、更优选2至8个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。炔基上的氢可任选地被适宜的任何基团取代，例如卤素、羟基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷氧基、杂环基等等。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的饱和的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系或桥环体系，具有例如3至15个、优选3至12个、更优选3至8个、甚至更优选5-6个碳原子，且经由环上任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、和金刚烷基等，优选环丁基、环戊基、环己基。环烷基上的氢可任选地被适宜的任何基团取代，例如卤素、羟基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷基、烷氧基、杂环基等等。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“环烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成的、含有至少一个双键的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系或桥环体系。其具有例如3至15个、优选3至12个、更优选4至8个碳原子，且经由环上任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。环烯基的实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,3-环己二烯、1,4-环己二烯、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5-氢-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、八氢-4,7-亚甲基-1-氢-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。环烯基上的氢可任选地被适宜的任何基团取代，例如卤素、羟基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷基、烷氧基、杂环基等等。
在本申请中，术语“卤代脂烃基”是指被一个或多个卤素原子取代的脂烃基，其中脂烃基如上文所定义。其实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基、氯甲基、氯乙基、二氯甲基、1,2-二氯乙基、氟代乙烯基、氟代环戊基、氟代环己基、氯代环己烯基等，优选氟乙基。
在本申请中，术语“羟基脂烃基”是指被一个或多个羟基取代的如上文所定义的脂烃基。其实例包括但不限于1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基环戊基、4-羟基环己基，3,4-二羟基环己基等，优选1-羟基乙基。
在本申请中，术语“氨基脂烃基”是指被一个或多个氨基取代的如上文所定义的脂烃基。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“脂烃基氧基”是指式-ORa基团，其中Ra为如上文所定义的脂烃基。脂烃基氧基中的脂烃基部分也可如上文对脂烃基所述的那样被任选取代。脂烃基氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、1-丙炔基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等，优选甲氧基、乙氧基，更优选甲氧基。
在本申请中，术语“羟基脂烃基氧基”是指其中脂烃基被一个或多个羟基取代的如上文所定义的脂烃基氧基。其实例包括但不限于1-羟基乙氧基、1-羟基丙氧基、3-羟基环戊烷氧基、3,4-二羟基环己烷氧基等，优选1-羟基乙氧基。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“脂烃基羰基”是指式-C(＝O)-Ra基团，其中Ra为如上文所定义的脂烃基。脂烃基羰基中的脂烃基部分也可如上文对脂烃基所述的那样被任选取代。脂烃基羰基包括烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基和环烯基羰基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基均如上面所定义的。在本申请中，脂烃基羰基优选是指烷基羰基和/或环烷基羰基。脂烃基羰基的实例包括但不限于甲基羰基(也被称为乙酰基)、乙基羰基(也被称为丙酰基)、异丙基羰基、丁基羰基、乙烯基羰基、丙烯基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等，优选甲基羰基。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“脂烃基氨基”是指式-NHRa基团，其中Ra为如上文所定义的脂烃基。脂烃基氨基包括烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、环烷基氨基和环烯基氨基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基均如上面所定义的。在本申请中，脂烃基氨基优选是指烷基氨基和/或环烷基氨基。其实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、乙烯基氨基、丙烯基氨基、丙炔基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环己烯基氨基等，优选甲基氨基、乙基氨基、环己基氨基。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“二脂烃基氨基”是指氨基上的两个氢分别被脂烃基取代的氨基基团，可用式-NRaRb表示，其中Ra和Rb分别独立地为如上文所定义的脂烃基。在本申请中，二脂烃基氨基优选是指二烷基氨基。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基乙基氨基等，优选二甲基氨基。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“脂烃基氧基脂烃基氧基”是指其中的脂烃基被如上文所定义的脂烃基氧基取代的如上文所定义的脂烃基氧基。在本申请中，脂烃基氧基脂烃基氧基优选是指烷氧基烷氧基、烷氧基环烷氧基和/或环烷氧基烷氧基，其实例包括但不限于如甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基环戊烷氧基、甲氧基环己烷氧基、环戊烷氧基甲氧基等。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“脂烃基氨基脂烃基”是指被如上文所定义的脂烃基氨基取代的如上文所定义的脂烃基。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“二脂烃基氨基脂烃基”是指被如上文所定义的二脂烃基氨基取代的如上文所定义的脂烃基。其实例包括但不限于二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、(甲基)(乙基)氨基乙基等，优选二甲基氨基乙基。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“二脂烃基氨基脂烃基氨基”是指其中脂烃基被如上文所定义的二脂烃基氨基取代的如上文所定义的脂烃基氨基。其实例包括但不限于二甲基氨基乙基氨基、二乙基氨基乙基氨基、(甲基)(乙基)氨基乙基氨基等，优选二甲基氨基乙基氨基。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“脂烃基氨基酰基”是指其中氨基上的一个氢被如上文所定义的脂烃基替代的氨基酰基，其可以表示为式-C(＝O)-NH-Ra，其中Ra为如上文所定义的脂烃基。其实例包括但不限于-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-NH-C2H5、环己基氨基酰基等，优选-C(＝O)-NH-CH3。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由含有1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至18元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3元至12元非芳香性单环或双环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3元至8元非芳香性单环基团，更优选为包含1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至6元非芳香性单环基团。杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。杂环基的实例包括但不限于：氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等，优选哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基，更优选哌嗪基。杂环基可任选地被任意适当的取代基取代，该取代基包括但不限于卤素、羟基、氨基、烷基、烷氧基、烷基羰基等等。
在本申请中，“氮杂环基”是指环上含有至少一个氮原子的如上文所定义的杂环基。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“杂环基氧基”是指式-ORh基团，其中Rh为如上文所定义的杂环基。杂环基氧基中的杂环基部分也可如上文关于杂环基所述的那样被任选取代。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“杂环基羰基”是指式-C(＝O)-Rh基团，其中Rh为如上文所定义的杂环基。杂环基羰基中的杂环基部分也可如上文关于杂环基所述的那样被任选取代。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“杂环基氨基”是指式Rh-NH-，其中Rh为如上文所定义的杂环基。杂环基氨基中的杂环基部分也可如上文关于杂环基所述的那样被任选取代。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“杂环基氨基酰基”是指其中氨基上的一个氢被如上文所定义的杂环基替代的氨基酰基，其可以表示为式-C(＝O)-NH-Rh，其中Rh为如上文所定义的杂环基。杂环基氨基酰基中的杂环基部分也可如上文关于杂环基所述的那样被任选取代。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“杂环基脂烃基”是指被如上文所定义的杂环基取代的如上文所定义的脂烃基。杂环基脂烃基中的杂环基部分可如上文关于杂环基所述的那样被任选取代，并且杂环基脂烃基中的脂烃基部分可如上文关于脂烃基所述的那样被任选取代。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“杂环基脂烃基氧基”是指其中脂烃基被如上文所定义的杂环基取代的如上文所定义的脂烃基氧基。杂环基脂烃基氧基中的杂环基部分可如上文关于杂环基所述的那样被任选取代，并且杂环基脂烃基氧基中的脂烃基部分可如上文关于脂烃基所述的那样被任选取代。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个、优选为6至12个碳原子及至少一个芳香环的体系。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可以包含稠合环或桥环体系。芳基经由芳香族环原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等，优选苯基。
在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子，以及至少一个芳香环的5元至16元环体系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系，条件是连接点为芳香族环原子。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性单环或双环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至8元芳香性单环或双环基团，最优选包含1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至6元芳香性单环基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、咪唑[1,2-a]吡啶基等，优选吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、咪唑[1,2-a]吡啶基，更优选吡唑基、异噁唑基。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被一个或多个卤素取代的烷基”表示烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，且该描述同时包括被取代的烷基与未被取代的烷基。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
由于本发明的式I化合物含有烯双键，因此，除非另有说明，否则本发明的式I化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的式I化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的、与无机酸或有机酸所形成的盐。所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、辛酸、己酸、癸酸、十一碳烯酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、草酸、癸二酸、己二酸、戊二酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、肉桂酸、月桂酸、苹果酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、海藻酸、抗环血酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、萘二磺酸等。这些盐可通过本领域已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的盐。这些盐是通过将无机碱或有机碱添加至游离酸而制备的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下碱的盐：伯胺、仲胺及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。
根据带电荷官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价，本发明化合物可以含有多个阳离子或阴离子。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。在本申请中，“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物是水合物。或者，溶剂也可以是有机溶剂。本发明化合物的溶剂化物也属于本发明范围之内。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的辅料。本申请的药物组合物可以是单个制剂，也可以是多个制剂的组合。
在本申请中，“药学上可接受的辅料”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
在本申请中，“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当本发明化合物被给予哺乳动物(例如人)时，该量足以有效地治疗哺乳动物(例如人)的疾病或病症。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于所用的具体化合物、要治疗的具体病症、病症的起因、药物的靶点、疾病的严重程度、给药方式以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况等，但可常规地由本领域技术人员根据其自身的知识及本申请公开的内容而决定。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，该化合物具有结构式I：
其中：
R选自被-NR3W取代的C3-8环烷基；4-10元饱和的氮杂环基，其中该氮杂环基环上仅含一个氮原子，且该氮原子被W取代；或被4-10元饱和的氮杂环基取代的C1-4烷基，其中该氮杂环基环上仅含一个氮原子，且该氮原子被W取代；
W选自于
X选自于S、O或NR5；
Y选自于N或CR6；
Z为C6-12芳基或5-12元杂芳基，其任选地被一个或多个R7取代；
R1选自于氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、C1-8脂烃基或C1-8卤代脂烃基；
R2选自于氨基、C1-8脂烃基氨基或二(C1-8脂烃基)氨基；
R3选自于氢或C1-8脂烃基；
R4a、R4b和R4c独立地选自于氢、卤素或二(C1-8脂烃基)氨基甲基；
R5选自于氢或C1-8脂烃基；
R6选自于氢、卤素、C1-8脂烃基或C1-8卤代脂烃基；
每个R7独立地选自卤素、硝基、氰基、杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C1-8脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基羰基氧基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基、羧基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基羰基C1-8脂烃基、氨基酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基亚磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基磺酰基氨基C1-8脂烃基、氨基磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基磺酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)膦酰基C1-8脂烃基、羟基、C1-8脂烃基氧基、杂环基氧基、杂环基C1-8脂烃基氧基、羟基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氧基、氨基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氧基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基氧基、氨基酰基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基氧基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、杂环基氨基、杂环基C1-8脂烃基氨基、羟基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氨基、氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基氨基、氨基酰基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基酰基氨基、杂环基C1-8脂烃基酰基氨基、杂环基酰基氨基、羟基C1-8脂烃基酰基氨基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基酰基氨基、氨基C1-8脂烃基酰基氨基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基酰基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基酰基氨基、C1-8脂烃基羰基、杂环基羰基、杂环基C1-8脂烃基羰基、C1-8脂烃基氧基羰基、杂环基C1-8脂烃基氧基羰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氧基羰基、氨基酰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基、杂环基C1-8脂烃基氨基酰基、杂环基氨基酰基、羟基C1-8脂烃基氨基酰基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氨基酰基、氨基C1-8脂烃基氨基酰基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基酰基、C1-8脂烃基巯基、杂环基巯基、杂环基C1-8脂烃基巯基、C1-8脂烃基磺酰基、C1-8脂烃基亚磺酰基、C1-8脂烃基磺酰基氨基、杂环基磺酰基、杂环基亚磺酰基、杂环基C1-8脂烃基磺酰基、杂环基C1-8脂烃基亚磺酰基、氨基磺酰基、C1-8脂烃基氨基磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基、杂环基C1-8脂烃基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、C1-8脂烃基氨基亚磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基亚磺酰基、杂环基C1-8脂烃基氨基亚磺酰基、杂环基氨基亚磺酰基、二(C1-8脂烃基)膦酰基，其中：
杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-12元杂环基团，每个杂环基任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、杂环基、5-12元杂芳基、C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、羟基、C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、C1-8脂烃基羰基、杂环基羰基、杂环基C1-8脂烃基羰基、羟基C1-8脂烃基羰基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基羰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基羰基、C1-8脂烃基氧基羰基、氨基酰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基、C1-8脂烃基磺酰基、C1-8脂烃基亚磺酰基、杂环基磺酰基、杂环基亚磺酰基、杂环基C1-8脂烃基磺酰基、杂环基C1-8脂烃基亚磺酰基、氨基磺酰基、C1-8脂烃基氨基磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基；
C6-12芳基和5-12元杂芳基独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-8脂烃基、羟基、C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基或二(C1-8脂烃基)氨基；
其中，C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在式I化合物的一些实施方式中，R为被-NR3W取代的C3-8环烷基，其中R3选自于氢或C1-8脂烃基，且W选自于其中R4a、R4b和R4c独立地选自于氢、卤素或二(C1-8脂烃基)氨基甲基，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。在式I化合物的一些实施方式中，R为被-NR3W取代的环己烷，其中R3选自于氢或C1-8脂烃基，且W选自于其中R4a、R4b和R4c独立地选自于氢、卤素或二(C1-8脂烃基)氨基甲基，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在式I化合物的一些实施方式中，R为被-NR3W取代的环己烷，其中R3选自于氢或C1-8脂烃基，且W选自于其中R4a、R4b和R4c独立地选自于氢、卤素或二(C1-8脂烃基)氨基甲基，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基和C3-8环烷基，更优选为C1-8烷基。
在式I化合物的一些实施方式中，R为被-NR3W取代的环己烷，其中R3为氢，且W选自于其中R4a、R4b和R4c均为氢。
在式I化合物的一些实施方式中，R为被-NR3W取代的环己烷，其中R3选自于氢或C1-8脂烃基，且W为其中C1-8脂烃基选自于C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基，优选选自于C1-8烷基和C3-8环烷基，更优选为C1-8烷基。
在式I化合物的一些实施方式中，R为被-NR3W取代的环己烷，其中R3选自于氢，且W为
在式I化合物的一些实施方式中，R选自于4-10元饱和的氮杂环基，其中所述氮杂环基环上仅含一个氮原子，且该氮原子被W取代；或被4-10元饱和的氮杂环基取代的C1-4烷基，其中所述氮杂环基环上仅含一个氮原子，且该氮原子被W取代，其中每个W独立地选自于其中R4a、R4b和R4c独立地选自于氢、卤素或二(C1-8脂烃基)氨基甲基，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在式I化合物的一些实施方式中，R选自于4-10元饱和的氮杂环基，其中所述氮杂环基环上仅含一个氮原子，且该氮原子被W取代；或被4-10元饱和的氮杂环基取代的C1-4烷基，其中所述氮杂环基环上仅含一个氮原子，且该氮原子被W取代，其中每个W独立地为其中R4a、R4b和R4c均为氢。
在式I化合物的一些实施方式中，R选自于4-10元饱和的氮杂环基，其中所述氮杂环基环上仅含一个氮原子，且该氮原子被W取代；或被4-10元饱和的氮杂环基取代的C1-4烷基，其中所述氮杂环基环上仅含一个氮原子，且该氮原子被W取代，其中每个W独立地为
在式I化合物的一些实施方式中，X为S。在式I化合物的另一些实施方式中，X为O。
在式I化合物的一些实施方式中，X为NR5，其中R5选自于氢或C1-8脂烃基，其中C1-8脂烃基独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。在一些实施方式中，X为NR5，其中R5选自于氢或C1-8烷基。在一些实施方式中，X为NR5，其中R5为氢。
在式I化合物的一些实施方式中，Y为CR6，其中R6选自于氢、卤素、C1-8脂烃基或C1-8卤代脂烃基，其中C1-8脂烃基独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。在式I化合物的一些实施方式中，Y为CR6，其中R6选自于氢、卤素、C1-8烷基或C1-8卤代烷基。在式I化合物的一些实施方式中，Y为CR6，其中R6为氢。
在式I化合物的一些实施方式中，Y为N。
在式I化合物的一些实施方式中，R1选自于氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、C1-8脂烃基或C1-8卤代脂烃基，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在式I化合物的一些实施方式中，R1选自于氢、卤素或C1-8烷基。
在式I化合物的一些实施方式中，R1为氢。
在式I化合物的一些实施方式中，R2选自于氨基、C1-8脂烃基氨基或二(C1-8脂烃基)氨基，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在式I化合物的一些实施方式中，R2为氨基。
在式I化合物的一些实施方式中，Y为N，R1为氢，R2为氨基。
在式I化合物的一些实施方式中，Z为C6-12芳基或5-12元杂芳基，其任选地被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自卤素、羟基、杂环基、C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基羰基、杂环基氨基、杂环基氨基酰基、杂环基氨基磺酰基、杂环基氨基亚磺酰基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基磺酰基、杂环基亚磺酰基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、氨基酰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基、氨基磺酰基、C1-8脂烃基氨基磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、C1-8脂烃基氨基亚磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基亚磺酰基、羟基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氧基、氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基、杂环基C1-8脂烃基氧基，其中：
杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-12元杂环基团，每个杂环基任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基或C1-8脂烃基羰基，
其中，C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在式I化合物的一些实施方式中，Z为C6-12芳基或5-12元杂芳基，其任选地被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自卤素、杂环基、C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、氨基酰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基、氨基磺酰基、C1-8脂烃基氨基磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、C1-8脂烃基氨基亚磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基亚磺酰基、杂环基C1-8脂烃基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基氨基酰基，其中：
杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-8元杂环基团，每个杂环基任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基或C1-8脂烃基羰基，
其中，C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在式I化合物的一些实施方式中，Z为C6-12芳基或5-12元杂芳基，其任选地被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自卤素、杂环基、C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、C1-8脂烃基氨基酰基，其中杂环基表示含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-8元杂环基团，其任选独立地被一个或多个独立地选自C1-8脂烃基的取代基取代，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在式I化合物的一些实施方式中，Z为苯基或5元杂芳基，其任选地被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自卤素、杂环基、C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、C1-8脂烃基氨基酰基，其中杂环基表示含有一个或两个选自N、O、S的杂原子的饱和或部分不饱和的5-6元杂环基团，其任选独立地被一个或多个独立地选自C1-8脂烃基的取代基取代，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在式I化合物的一些实施方式中，式I化合物具有结构式Ia：
其中，X、Y、Z、W、R1、R2和R3均如式I中所定义。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，X为S。在另一些实施方式中，X为O。在另一些实施方式中，X选自于NR5，其中R5选自于氢或C1-8脂烃基，其中C1-8脂烃基独立地选自于C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。在一些实施方式中，X选自于NR5，其中R5选自于氢或C1-8烷基。在一些实施方式中，X选自于NR5，其中R5选自于氢或甲基，更优选R5为氢。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，Y选自于N。在另一些实施方式中，Y为CR6，其中R6选自于氢、卤素、C1-8脂烃基或C1-8卤代脂烃基，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自于C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。在一些实施方式中，Y为CR6，其中R6选自于氢、卤素、C1-8烷基或C1-8卤代烷基。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，R1选自于氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、C1-8烷基或C1-8卤代烷基，其中C1-8脂烃基独立地选自于C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。在一些实施方式中，R1选自于氢或卤素。在一些实施方式中，R1为氢。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，R2选自于氨基、C1-8烷基氨基或二(C1-8烷基)氨基。在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，R2为氨基。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，Y为N，R1为氢，R2为氨基。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，Z为C6-12芳基或5至12元杂芳基，其任选被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自卤素、羟基、杂环基、C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基、杂环基氨基、杂环基氨基酰基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基磺酰基、杂环基亚磺酰基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、氨基酰基、C1-8脂烃基羰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基、C1-8脂烃基氨基磺酰基、C1-8脂烃基氨基亚磺酰基、羟基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氧基、氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基、杂环基C1-8脂烃基氧基，其中杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-8元杂环基团，每个杂环基任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基或C1-8脂烃基羰基，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在本发明的式Ia化合物的一些优选方式中，Z为C6-12芳基或5至12元杂芳基，其任选被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自卤素、杂环基、C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基酰基，其中杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-8元杂环基团，每个杂环基任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基或C1-8脂烃基羰基，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，Z为C6-12芳基，其任选被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自卤素、羟基、杂环基、C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氧基、杂环基氧基、杂环基C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、杂环基氨基、氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基、杂环基羰基、杂环基氨基酰基、杂环基氨基磺酰基、杂环基氨基亚磺酰基、氨基酰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基、C1-8脂烃基氨基磺酰基、C1-8脂烃基氨基亚磺酰基，其中杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含一个或两个选自O、N和S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-8元杂环基团，每个杂环基独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基或C1-8脂烃基羰基，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，Z为苯基，其任选被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自卤素、杂环基、C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氧基、杂环基氧基、杂环基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、杂环基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基、杂环基羰基、杂环基氨基酰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基，其中杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含一个或两个选自O、N和S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-8元杂环基团，每个杂环基独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基或C1-8脂烃基羰基，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，Z为苯基，其任选被一个或多个R7取代，每个R7独立地选自卤素、羟基、杂环基、C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷基氧基、C1-8烷基氧基C1-8烷基氧基、杂环基氧基、杂环基C1-8烷基氧基、C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、杂环基氨基、二(C1-8烷基)氨基C1-8烷基氨基、杂环基羰基、杂环基氨基酰基、C1-8烷基氨基酰基或C3-8环烷基氨基，其中杂环基，作为独立的基团或它他基团的一部分，表示含一个或两个选自O、N和S的杂原子的饱和或部分不饱和的5-6元杂环基团，优选四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，每个杂环基独立地任选被一个或两个选自以下的取代基取代：羟基、C1-8烷基、C1-8烷基氧基、C1-8烷基羰基。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，Z为苯基，其任选被一个或多个R7取代，每个R7独立地选自于杂环基或C1-8脂烃基氨基酰基，其中杂环基表示含一个或两个选自O、N和S的杂原子的饱和或部分不饱和的5-6元杂环基团，其独立地任选被一个或两个选自C1-8脂烃基的取代基取代。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，Z为苯基，其任选被一个或多个R7取代，每个R7独立地选自于1-甲基-哌嗪-4基或甲基氨基酰基。
在本发明的式Ia化合物的另一些实施方式中，Z为5-12元杂芳基，其任选被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自卤素、杂环基、C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基氧基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氧基、杂环基氧基、杂环基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、杂环基氨基、氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基羰基、杂环基羰基、杂环基氨基酰基、杂环基氨基磺酰基、杂环基氨基亚磺酰基、氨基酰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基、C1-8脂烃基氨基磺酰基、C1-8脂烃基氨基亚磺酰基，其中杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含一个或多个选自O、N或S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-12元杂环基团，每个杂环基独立地任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、羟基、C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基或C1-8脂烃基羰基，以及其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在本发明的式Ia化合物的另一些实施方式中，Z为5-12元杂芳基，其任选被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自卤素、杂环基、C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基或C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基，其中杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含一个或两个选自O、N或S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-8元杂环基团，每个杂环基独立地任选被一个或多个选自如下的取代基取代：C1-8脂烃基或C1-8脂烃基氧基，以及其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，Z为5-10元杂芳基，其任选被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自杂环基、C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基或C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基，其中杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含一个或两个选自O、N或S的杂原子的饱和或部分不饱和的5-6元杂环基团，优选选自哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基或哌嗪基，每个杂环基独立地任选被一个或多个C1-8脂烃基取代，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基和C3-8环烷基。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，Z选自5-10元杂芳基，优选选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基或咪唑[1,2-a]吡啶基，其任选被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自C3-8环烷基、杂环基、C1-8烷基、杂环基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷基氧基C1-8烷基、氨基C1-8烷基、C1-8烷基氨基C1-8烷基、二(C1-8烷基)氨基C1-8烷基、C1-8烷基氧基，其中杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含一个或两个选自O、N或S的杂原子的饱和或部分不饱和的5-6元杂环基团，优选选自吗啉基或哌嗪基，每个杂环基独立地任选被一个或多个C1-8烷基取代。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，Z选自5元杂芳基，优选选自吡唑基或异噁唑基，其任选被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基，优选独立地选自C1-8烷基和C3-8环烷基。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，Z选自5-10元杂芳基，优选选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基或咪唑[1,2-a]吡啶基，其任选被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自甲基、环丁基、环戊基、羟基乙基、甲氧基、甲氧基乙基、氟代乙基、二甲基氨基乙基、1-甲基-哌嗪-4-基或吗啉-4-基乙基。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，Z选自5-6元杂芳基，优选选自吡唑基、异噻唑基或吡啶基，其任选被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自甲基、羟基乙基、甲氧基、甲氧基乙基、氟代乙基。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，Z选自于：
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，各基团具有如下定义：
W选自于
X为NR5；
Y为N；
Z选自于苯基或五元杂环基，其任选被一个或多个R7取代；
R1为氢；
R2为氨基；
R3为氢；
R4a、R4b和R4c均为氢；
R5为氢；
每个R7独立地选自于卤素、C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、卤代C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基酰基或杂环基，其中杂环基表示含一个或两个选自O、N或S的杂原子的饱和或部分不饱和的5-6元杂环基团，其独立地任选被一个或两个选自C1-8脂烃基的取代基取代，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自于C1-8烷基和C3-8环烷基。
在本发明的式Ia化合物的一些实施方式中，所述化合物选自于：
在式I化合物的一些实施方式中，式I化合物具有结构式Ib：
其中：
X、Y、Z、W、R1和R2均如式I中所定义；
l选自于0至4的整数，其中当l是0时，为
m选自于0至4的整数；其中当m是0时，为
n选自于0至3的整数；其中当n是0时，为
在式Ib化合物的一些实施方式中，各基团具有如下定义：
W选自于
X选自于S、O或NR5；
Y选自于N或CR6；
Z为5-12元杂芳基，其任选地被一个或多个R7取代；
l选自于0、1或2，其中当l是0时，为
m选自于0、1、2、3或4；其中当m是0时，为
n选自于0、1、2或3；其中当n是0时，为
R1选自于氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、C1-8脂烃基或C1-8卤代脂烃基；
R2选自于氨基、C1-8脂烃基氨基或二(C1-8脂烃基)氨基；
R4a、R4b和R4c独立地选自于氢、卤素或二(C1-8脂烃基)氨基甲基；
R5选自于氢或C1-8脂烃基；
R6选自于氢、卤素、C1-8脂烃基或C1-8卤代脂烃基；
每个R7独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基羰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基羰基氧基C1-8脂烃基、氨基酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基亚磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基磺酰基氨基C1-8脂烃基、氨基磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基磺酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基羰基、C1-8脂烃基氧基羰基、氨基酰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基、C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基磺酰基、C1-8脂烃基亚磺酰基、C1-8脂烃基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-8脂烃基氨基磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、C1-8脂烃基氨基亚磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基亚磺酰基、杂环基C1-8脂烃基氨基亚磺酰基、杂环基氨基亚磺酰基、杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，其中：
杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-8元杂环基团，每个杂环基独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基或C1-8脂烃基羰基；
C6-12芳基和5-12元杂芳基独立地任选被一个或多个选自卤素或C1-8脂烃基的取代基取代；
其中，C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自于C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在本发明的式Ib化合物的一些实施方式中，W选自于其中，R4a、R4b和R4c独立地选自于氢、卤素或二(C1-8烷基)氨基甲基。在另一些实施方式中，W选自于其中，R4a、R4b和R4c均为氢。
在本发明的式Ib化合物的另一些实施方式中，W选自于
在本发明的式Ib化合物的一些实施方式中，X选自于NR5，其中R5选自于氢或C1-8脂烃基，其中C1-8脂烃基独立地选自于C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。在一些实施方式中，X选自于NR5，其中R5选自于氢或C1-8烷基。在一些实施方式中，X选自于NR5，其中R5选自于氢或甲基。在又一些实施方式中，X选自于NR5，其中R5选自于氢。
在本发明的式Ib化合物的一些实施方式中，Y选自于N。在另一些实施方式中，Y选自于CR6，其中R6选自于氢、卤素、C1-8脂烃基或C1-8卤代脂烃基，其中C1-8脂烃基独立地选自于C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。在另一些实施方式中，Y选自于CR6，其中R6选自于氢、卤素、C1-8烷基或C1-8卤代烷基。
在本发明的式Ib化合物的一些实施方式中，R1选自于氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、C1-8烷基或C1-8卤代烷基。在一些实施方式中，R1选自于氢或卤素。在一些实施方式中，R1选自于氢。
在本发明的式Ib化合物的一些实施方式中，R2选自于氨基、C1-8烷基氨基或二(C1-8烷基)氨基。在一些实施方式中，R2选自于氨基。
在本发明的式Ib化合物的一些实施方式中，Y为N，R1为氢，R2为氨基。
在本发明的式Ib化合物的一些实施方式中，Y为CR6，R1为氢，R2为氨基，其中R6选自于氢、卤素、C1-8脂烃基或C1-8卤代脂烃基，其中C1-8脂烃基独立地选自于C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在本发明的式Ib化合物的一些实施方式中，Y为CR6，R1为氢，R2为氨基，其中R6选自于氢、卤素、C1-8烷基或C1-8卤代烷基。
在本发明的式Ib化合物的一些实施方式中，Z选自于5-10元杂芳基，其任选地被一个或多个R7取代；每个R7独立地选自卤素、杂环基、C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基氧基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基羰基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氧基、杂环基氧基、杂环基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、杂环基氨基、氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基、杂环基羰基、杂环基氨基酰基、杂环基氨基磺酰基、杂环基氨基亚磺酰基、氨基酰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基、C1-8脂烃基氨基磺酰基、C1-8脂烃基氨基亚磺酰基，其中：
杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-8元杂环基团，优选选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基，每个杂环基独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基或C1-8脂烃基羰基，
其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自于C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
在本发明的式Ib化合物的一些实施方式中，Z选自于5-6元杂芳基，优选选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或吡啶基，并且Z任选地被一个或多个R7取代；每个R7独立地选自卤素、C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、杂环基或C1-8脂烃基羰基，其中，杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含有一个或两个选自N、O、S的杂原子的饱和或部分不饱和的5-6元杂环基团，优选选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基，每个杂环基任选独立地被一个或多个C1-8脂烃基取代，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基和C3-8环烷基。
在本发明的式Ib化合物的一些实施方式中，Z选自于5元杂芳基，优选选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基，并且Z任选地被一个或两个R7取代；每个R7独立地选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、环丁基、环戊基、羟基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基乙基、吗啉-4-基乙基、四氢吡喃基或甲基羰基。
在本发明的式Ib化合物的一些实施方式中，Z选自于：
在式Ib化合物的一些实施方式中，l选自于0、1或2。
在式Ib化合物的一些实施方式中，m选自于0、1、2或3。
在式Ib化合物的一些实施方式中，n选自于0、1或2。
在式Ib化合物的一些实施方式中，m和n不同时为0。
在式Ib化合物的一些实施方式中，各基团具有如下定义：
W选自于
X选自于NR5；
Y选自于N；
Z选自于5元杂环基，其任选被一个或多个R7取代；
R1为氢；
R2为氨基；
R3为氢；
R4a、R4b和R4c均为氢；
R5选自于氢；
R7为C1-8脂烃基，其中C1-8脂烃基独立地选自于C1-8烷基和C3-8环烷基；
l选自于0、1或2；
m选自于0、1、2或3；
n选自于0、1或2。
在式Ib化合物的一些实施方式中，该式Ib化合物独立地选自于：
本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其药学上可接受的盐可能含一个或多个手性碳原子，每个不对称碳原子可以是R或S构型，两种构型都在本发明范围之内。因此，化合物可以作为对映异构体、非对映异构体或它们的混合物存在。上述化合物可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术拆分，例如通过手性色谱法或者分段结晶法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法解析外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH Ed.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明的药物组合物可以被配制为固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶。
本发明的药物组合物可以通过制药领域中公知的方法制备。例如，旨在注射给药的药物组合物可以通过将本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其药学上可接受的盐或前药与灭菌的蒸馏水组合来制备，从而形成溶液剂。可添加表面活性剂以促进形成均匀溶液或混悬液。制备药物组合物的实际方法为本领域技术人员所已知，例如可参见The Science and Practice of Pharmacy(制药科学与实践)，20th Edition(PhiladelphiaCollege of Pharmacy and Science,2000)。
本发明的药物组合物的给药途径包括但不限于口服、局部、经皮、肌肉、静脉、吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道及鼻内。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其它辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括但不限于水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或混悬液。具体的给药方式和剂型取决于化合物本身的理化性质以及待治疗疾病的严重程度等。本领域技术人员能够根据上述因素并结合其自身具有的知识来确定具体的给药途径。例如可参见：李俊，《临床药理学》，人民卫生出版社，2008.06；丁玉峰，论临床剂型因素与合理用药，医药导报，26(5)，2007；Howard C.Ansel,Loyd V.Allen,Jr.,Nicholas G.Popovich著，江志强主译，《药物剂型与给药体系》，中国医药科技出版社，2003.05。
本发明的式I化合物，特别是式Ia或式Ib化合物，或者本发明的药物组合物还可以与一种或多种其它药物联合或组合使用。可以与本发明的式I化合物，特别是式Ia或式Ib化合物，或者本发明的药物组合物联用的药物包括但不限于：
1)免疫抑制剂如甲氨蝶呤和环磷酰胺等药物；
2)糖皮质激素如地塞米松和倍他米松等药物；
3)非甾体抗炎药如水杨酸盐和芳基链烷酸等药物；
4)Cox-2特异性抑制剂如罗非昔布和塞来昔布等药物；
5)TNF-α结合蛋白如英利昔单抗和阿达木单抗等药物；
6)干扰素(例如干扰素-β、干扰素γ)和白细胞介素(例如白细胞介素-2)等药物。
本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，用于抑制BTK和/或JAK3的活性。
本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗BTK和/或JAK3介导的疾病。
本发明的另一方面涉及包含本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于抑制BTK和/或JAK3的活性。
本发明的另一方面涉及包含本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于预防和/或治疗BTK和/或JAK3介导的疾病。
本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐或者包含本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于抑制BTK和/或JAK3活性的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，或者包含本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防BTK和/或JAK3介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，或者包含本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防BTK和/或JAK3介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及在生物体系中抑制BTK和/或JAK3活性的方法，该方法包括使所述生物体系接触本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，或者包含上述化合物的药物组合物。在一些实施方式中，所述生物体系是酶、细胞、哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于：人；非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。
本发明的另一方面涉及抑制哺乳动物(尤其是人)的BTK和/或JAK3的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物(尤其是人)给予治疗有效量的本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上接受的盐，或者包含上述化合物的药物组合物。
本发明的另一方面涉及治疗和/或预防BTK和/或JAK3介导的疾病的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物(尤其是人)给予治疗有效量的本发明的式I化合物，特别是式Ia和式Ib化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上接受的盐或者包含上述化合物的药物组合物。
在本申请中，所提及的BTK和/或JAK3介导的疾病选自自身免疫性疾病、炎性疾病、异种免疫性情况或疾病、血栓栓塞疾病和癌症。所述自身免疫性疾病和炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年关节炎、慢性阻塞性肺疾病、多重硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠道易激综合症等。所述癌症选自B细胞性慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤等。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。本发明化合物的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。通常，经胃肠外给药的剂量可以是1-200mg/kg，口服给药的剂量可以是1-1000mg/kg。
本文中所提供的有效剂量的范围并非意图限制本发明的范围，而是代表优选的剂量范围。但是，最优选的剂量可针对个别个体而进行调整，这是本领域技术人员所了解且可决定的(例如参阅Berkow等人编著，Merck手册，第16版，Merck公司，Rahway,N.J.,1992)。
本发明化合物的制备
以下反应方案以式Ia和式Ib化合物为例示例性地说明本发明的式I化合物的制备方法。
本领域技术人员应当理解，在以下描述中，只有当取代基的组合可以得到稳定的化合物时，这类取代基的组合才是允许的。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基“PG”保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。
保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis(有机合成中的保护基),(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
本发明的式Ia和式Ib化合物可按照下列反应路线I所示的方法进行制备：
反应路线I
其中，各式中的基团X、Y、Z、W、R1、R2和R3均如上文对式Ia中所定义的；或者
其中，各式中的基团X、Y、Z、W、R1、R2、l、m和n均如上文对式Ib所定义的。
反应路线I中包括如下步骤：
步骤1：使式1化合物分别与式2a或2b化合物发生取代反应制备式3a或3b化合物。
在该步骤中，优选在碱的存在下进行，用于该反应的碱可以选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等有机碱，用于该反应的碱也可以选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱。该反应也可以在酸的存在下或者在中性条件下进行，用于该反应的酸可以选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、醋酸、硫酸等。反应温度为-80℃至120℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。
步骤2：脱除式3a或3b化合物的保护基PG制备式4a或4b化合物。
式3a或3b化合物中的保护基PG可以是叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基等。用于该反应的脱保护条件可以在酸催化下进行，用于该反应的酸可以选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、醋酸、硫酸等。该反应也可以在酸性或者中性条件下，使用钯催化剂进行催化氢化，本发明的钯催化剂可以选自钯碳和氢氧化钯，该反应的酸可以选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、硫酸等。反应温度为-80℃至120℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇等。
步骤3：使式4a或4b化合物发生缩合反应得到式5a或5b化合物。
在该步骤中，缩合试剂可以选自羰基二咪唑(CDI)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)等。用于该反应的碱可以选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等。反应温度为0℃至80℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯等。
步骤4：使式5a或5b化合物发生取代反应得到相应的式Ia或Ib化合物。
在该步骤中，反应可以在酸的存在下或者在中性条件下进行，用于该反应的酸可以选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、醋酸、硫酸等。该反应也可以在碱的存在下进行，用于该反应的碱可以选自氢氧化钠、叔丁醇钠、氢化钠等强碱。该反应也可以在钯催化剂的存在下进行。可以用于本发明的钯催化剂选自二(三苯基磷)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)以及氯化钯(PdCl2)。该条件下可用的碱优选为无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯等。反应温度为80℃至160℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、甲苯、乙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇、水及其混合物。
本发明的式Ia和Ib化合物也可按照下列反应路线II所示的方法进行制备：
反应路线II
其中，各式中的基团X、Y、Z、W、R1、R2和R3均如上文对式Ia所定义的；或者
其中，各式中的基团X、Y、Z、W、R1、R2、l、m和n均如上文对式Ib所定义的。
反应路线II中包括如下步骤：
步骤1：使式1化合物分别与式2a或2b化合物发生取代反应制备式3a或3b化合物。
在该步骤中，优选在碱的存在下进行，用于该反应的碱可以选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等有机碱，用于该反应的碱也可以选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱。该反应也可以在酸的存在或者中性条件下进行，用于该反应的酸可以选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、醋酸、硫酸等。反应温度为-80℃至120℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。
步骤5：使式3a或3b化合物发生取代反应得到式6a或6b化合物。
在该步骤中，反应可以在酸的存在下或者在中性条件下进行，用于该反应的酸可以选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、醋酸、硫酸等。该反应也可以在碱的存在下进行，用于该反应的碱可以选自氢氧化钠、叔丁醇钠、氢化钠等强碱。该反应也可以在钯催化剂的存在下进行，可以用于本发明的钯催化剂选自二(三苯基磷)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)以及氯化钯(PdCl2)。该条件下可用的碱优选为无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯等。反应温度为80℃至160℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、甲苯、乙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇、水及其混合物。
步骤6：脱除式6a或6b化合物的保护基PG制备式7a或7b化合物。
式6a或6b化合物中的保护基可以是叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基等。用于该反应的脱保护条件可以在酸催化下进行，用于该反应的酸可以选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、醋酸、硫酸等。该反应也可以在酸性或者中性条件下，使用钯催化剂进行催化氢化，本发明的钯催化剂选自钯碳和氢氧化钯，该反应的酸可以选自盐酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、硫酸等。反应温度为-80℃至120℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇等。
步骤7：使式7a或7b化合物发生缩合反应得到相应的式Ia或Ib化合物。
在该步骤中，缩合试剂可以选自羰基二咪唑(CDI)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)等。用于该反应的碱可以选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等。反应温度为0℃至80℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯等。
本发明的式Ia化合物还可按照下列反应路线III所示的方法进行制备：
反应路线III
其中，各式中的基团X、Y、Z、W、R1、R2和R3均如上文对式Ia所定义的。
步骤8：使式1化合物与式8a化合物发生取代反应制备式4a化合物。
在该步骤中，优选在碱的存在下进行，用于该反应的碱可以选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等有机碱，用于该反应的碱也可以选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱。该反应也可以在酸的存在下或者在中性条件下进行，用于该反应的酸可以选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、醋酸、硫酸等。反应温度为-80℃至120℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。
步骤3：使式4a化合物发生缩合反应得到式5a化合物。
在该步骤中，缩合试剂可以选自羰基二咪唑(CDI)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)等。用于该反应的碱可以选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等。反应温度为0℃至80℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯等。
步骤4：使式5a化合物发生取代反应得到相应的式Ia化合物。
在该步骤中，反应可以在酸的存在下或者在中性条件下进行，用于该反应的酸可以选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、醋酸、硫酸等。该反应也可以在碱的存在下进行，用于该反应的碱可以选自氢氧化钠、叔丁醇钠、氢化钠等强碱。该反应也可以在钯催化剂的存在下进行。可以用于本发明的钯催化剂选自二(三苯基磷)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)以及氯化钯(PdCl2)。该条件下可用的碱优选为无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯等。反应温度为80℃至160℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、甲苯、乙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇、水及其混合物。
本领域技术人员可以理解，上述反应路线和制备方法仅用于简明和清楚说明的目的，并不是限制性的，通过选择合理的反应原料(其可以是商购获得到的或者采用本领域公知的方法制备得到的)，采用上述类似的方法也可以得到本发明的式I化合物。
实施例
下文所描述的实验、合成方法以及所涉及的中间体是对本发明的阐明，并不限制本发明的范围。
本发明中实验所使用的起始原料或购买自试剂供应商或经由本领域公知的方法由已知原料制备。除非另有说明，本文的实施例应用下述条件：
温度的单位是摄氏度(℃)；室温的定义是18-25℃；
有机溶剂使用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；使用旋转蒸发仪在减压升温条件下旋干(例如：15mmHg，30℃)；
柱层析分离时使用200-300目硅胶作为载体，TLC表示薄层色谱法；
通常情况下，反应的进度通过TLC或LC-MS监测；
最终产品的鉴定由核磁共振(Bruker AVANCE 300，300MHz)和LC-MS(Brukeresquine6000，Agilent 1200series)完成。
实施例1
4-((顺式-4-丙烯酰基氨基环己基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
步骤1：(顺式-4-((5-氨基酰基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)环己基)氨基羧酸叔丁酯的制备
将2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(191mg,1mmol)和顺式-4-氨基环己基氨基羧酸叔丁酯(235mg,1.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(521μL,3mmol)。反应液室温搅拌过夜，之后浓缩。残余物加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(洗脱液：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到150mg淡黄色固体。收率：40.6％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:370.1；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.58(s,1H),8.21(s,1H),7.66(s,1H),4.03(s,1H),3.45(s,1H),1.75-1.1.43(m,8H),1.35(s,9H)。
步骤2：4-((顺式-4-丙烯酰基氨基环己基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺的制备
将步骤1所得产物(100mg,0.27mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入4N的氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mL,1mmol)，反应液在室温下反应2小时。反应液浓缩后，将剩余的粘稠液体溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(112μL,0.81mmol)。在0℃下将丙烯酰氯(36.8μL,0.41mmol)滴加在上述溶液中。反应液在室温下反应过夜。反应液经水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝8:1)，得到70mg白色固体。收率：80.3％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:324.1；1H-NMR(300MHz,CD3OD):8.54(s,1H),6.39-6.18(m,2H),5.71-5.67(dd,1H,J＝3.0Hz,J＝9.0Hz),4.33-4.31(s,1H),4.00-3.93(s,1H),1.89-1.60(m,8H)。
步骤3：4-((顺式-4-丙烯酰基氨基环己基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
将步骤2所得产物(20mg,0.062mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(6.6mg,0.068mmol)溶于异丙醇(2mL)中，加入三氟乙酸(250mg,2.2mmol)。反应液在微波辐射90℃下反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，柱层析分离(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝6:1)得到10mg白色固体。收率：42.0％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:385.2；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.51(s,1H),6.94(s,1H),6.72(s,1H),5.46-5.30(m,2H),4.77-4.73(dd,1H,J＝2.7Hz,J＝9.3Hz),3.37(s,1H),3.03(s,1H),3.02(s,3H),0.98-0.72(m,8H)。
下列化合物(表一)利用类似起始原料通过类似于实施例1的合成方法制备。
表一
实施例8
4-((顺式-4-丙炔酰基氨基环己基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
步骤1：(顺式-4-((5-氨基酰基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)氨基羧酸叔丁酯的制备
将实施例1中步骤1所得产物(370mg,1mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(107mg,1.1mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中。反应液用三氟乙酸调节pH至5，微波辐射90℃下反应0.5小时。反应液冷却至室温，用1N的氢氧化钠溶液调节pH至8。用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝30:1)得到362mg黄色固体。收率：80.4％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:431.2。
步骤2：4-((顺式-4-氨基环己基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
将上述步骤1所得产物(86mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入4N的氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.5mL,2mmol)，室温下反应2小时。反应液减压浓缩，直接投入下一步。MS(ESI,m/z):[M+H]+:331.2。
步骤3：4-((顺式-4-丙炔酰基氨基环己基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
将步骤2所得产物(33mg,0.1mmol)和丙炔酸(8.4mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(53μL)。混合液在室温下搅拌30分钟，然后再加入TBTU(4mg)，混合液在室温下搅拌过夜。浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到7.3mg淡黄色固体。收率:19.1％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:383.2。
实施例9
(R)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
步骤1：(R)-3-((5-氨基酰基-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯的制备
将2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(191mg,1mmol)和(R)-N-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷盐酸盐(205mg,1.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(416μL,3mmol)。反应液室温搅拌过夜，之后浓缩。残余物加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱液：正己烷：乙酸乙酯＝1:1)，得到120mg淡黄色固体。收率：35.2％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:342.1；1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.47(s,1H),7.40(s,1H),6.49(s,1H),4.62-4.60(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.39-3.35(m,2H),3.21-3.16(m,1H),2.17-2.16(m,1H),1.88-1.85(m,1H),1.35(s,9H)。
步骤2：(R)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺的制备
将步骤1所得产物(100mg,0.29mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入4N的氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mL,1mmol)，反应液在室温下反应2小时。将反应液减压浓缩，所得粘稠液体溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(121μL,0.87mmol)。在0℃下将丙烯酰氯(30.7μL,0.32mmol)滴加在上述溶液中，室温下反应过夜。反应液经水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝8:1)，得到90mg白色固体。收率：96.1％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:324.1；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.65(s,1H),8.23(s,1H),7.39(s,1H),6.21-6.04(m,2H),5.87-5.83(m,1H),4.62-4.60(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.39-3.35(m,2H),3.21-3.16(m,1H),2.17-2.16(m,1H),1.88-1.85(m,1H)。
步骤3：(R)-4-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
将步骤2所得产物(20mg,0.062mmol)、3-甲基异噻唑-5-胺盐酸盐(11mg,0.074mmol)、碳酸铯(60.6mg,0.186mmol)、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(7.5mg,0.0124mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(5.7mg,0.0062mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝20/1(10mL)中。反应液在氮气保护下回流过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到10mg淡黄色固体。收率：45.3％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:357.2；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(s,1H),6.53-6.31(m,2H),5.79-5.73(m,1H),4.81-4.71(m,1H),4.09(s,3H),4.06-3.92(m,1H),3.82-3.59(m,3H),2.43-2.32(m,1H),2.18-2.08(m,3H)。
下列化合物(表二)利用类似起始原料通过类似于实施例9的合成方法制备：
表二
实施例12
(R)-4-((1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)氨基)-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
步骤1：(R)-3-((5-氨基酰基-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯的制备
将实施例9中步骤1所得产物(342mg,1mmol)、3-甲基异噻唑-5-胺盐酸盐(166mg,1.1mmol)溶于1,4-二氧六环/水中(21mL,20:1)，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg,0.05mmol)、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(63mg,0.1mmol)和碳酸铯(650mg,2mmol)，氮气保护，在100℃下回流过夜。反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱液：二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得到315mg淡黄色固体。收率：75.2％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:420.3。
步骤2：(R)-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)-4-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
将上述步骤1所得产物(84mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入4N的氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.5mL,2mmol)，室温下反应2小时。反应液减压浓缩，直接投入下一步。MS(ESI,m/z):[M+H]+:320.2。
步骤3：(R)-4-((1-丙炔酰基吡咯烷-3-基)氨基)-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
将步骤2所得产物(32mg,0.1mmol)和丙炔酸(8.4mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(53μL)。混合液在室温下搅拌30分钟，然后再加入TBTU(4mg)，混合液在室温下搅拌过夜。浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到6.8mg淡黄色固体。收率:18.3％。MS(ESI,m/z):[M+H]+:372.2。
生物活性评价
测试实施例1：BTK激酶活性抑制实验
将BTK激酶(购自Invitrogen，货号：PV3363)用反应缓冲液(40mM Tris-HCl，pH7.5；20mM MgCl2,0.1mg/ml BSA；1mM DTT；2mM MnCl2)稀释到2倍终浓度(终浓度为1.1ng/μL)并以5μL/孔加入96孔板。将本发明的化合物用去离子水梯度稀释为终浓度(分别为10μM,1μM,0.1μM,20nM,4nM,0.8nM)的4倍(即，40μM,4μM,0.4μM,80nM,16nM,3.2nM)，并以2.5μL/孔加入96孔板实验孔。于25℃孵育10分钟后，以2.5μL/孔加入ATP(50μM)(购自Promega，货号：V9102)和0.2μg/μL酶反应底物Poly E4Y1(购自Sigma，货号：P0275-25MG)，于25℃反应120分钟。反应结束后，每孔加入10μL ADP-Glo试剂(ADP-GloTM激酶检测试剂盒，购自Promega，货号：V9102)，于25℃反应40分钟后，每孔再加入20μL ADP-Glo激酶检测试剂并于25℃反应30分钟，按照ADP-Glo激酶检测试剂盒说明书采用发光法进行激酶活性检测，并计算本发明化合物的IC50，结果见表三。
表三BTK的活性抑制分析结果
化合物 BTK
1 +++
2 +++
3 +++
4 +++
5 +
6 +++
7 +++
9 +++
10 +++
11 +++
表三显示在BTK的活性抑制分析中所选本发明化合物的活性，其中活性指定为“+++”的化合物提供的IC50≤50nM；活性指定为“++”的化合物提供的IC50为50<IC50≤100nM；活性指定为“+”的化合物提供的IC50为100<IC50<1000nM。
测试实施例2：JAK3和EGFRWT激酶活性抑制实验
将JAK3激酶(购自SignalChem，货号：J03-11G)和EGFRWT激酶(购自Promega，货号：V3831)用反应缓冲液(EGFRWT：40mM Tris-HCl，pH7.5，20mM MgCl2，0.1mg/ml BSA，1mM DTT，2mM MnCl2；JAK3：40mM Tris-HCl，pH7.5，20mM MgCl2，0.1mg/ml BSA，1mM DTT)稀释到2倍终浓度(JAK3终浓度为0.5ng/μL，EGFRWT终浓度为0.65ng/μL)，并以5μL/孔加入96孔板。将本发明的化合物用去离子水梯度稀释为终浓度(分别为10μM,1μM,0.1μM,20nM,4nM,0.8nM)的4倍(即，40μM,4μM,0.4μM,80nM,16nM,3.2nM)，并以2.5μL/孔加入96孔板实验孔。于25℃孵育10分钟后，以2.5μL/孔加入10μM ATP(购自Promega，货号：V9102)和0.2μg/μL酶反应底物Poly E4Y1(购自Sigma，货号：P0275-25MG)，于25℃反应60分钟。反应结束后，每孔加入10μLADP-Glo试剂(ADP-GloTM激酶检测试剂盒，购自Promega，货号：V9102)，于25℃反应40分钟后，每孔再加入20μL ADP-Glo激酶检测试剂并于25℃反应30分钟，按照ADP-Glo激酶检测试剂盒说明书采用发光法进行激酶活性检测，并计算待测化合物的IC50。其中，EGFRWT和JAK3的活性比例(EGFRWT/JAK3)为本发明化合物的EGFRWT的IC50值和JAK3的IC50值的比值，以倍数关系表示。结果见表四。
表四JAK3的活性抑制以及对EGFRWT的选择性分析结果
化合物 JAK3 EGFRWT/JAK3
9 +++ B
10 +++ A
11 ++ C
表四显示在JAK3的活性抑制分析中所选本发明化合物的活性，以及在EGFRWT的活性抑制分析中所选本发明化合物对EGFRWT的选择性。其中JAK3的活性指定为“+++”的化合物提供的IC50≤10nM；JAK3的活性指定为“++”的化合物提供的IC50为10<IC50≤100nM。EGFRWT和JAK3的活性比例指定为“A”的化合物提供的EGFRWT/JAK3大于100倍；EGFRWT和JAK3的活性比例指定为“B”的化合物提供的EGFRWT/JAK3在50倍和100倍之间(包括50倍和100倍)；EGFRWT和JAK3的活性比例指定为“C”的化合物提供的EGFRWT/JAK3小于50倍，其中比例越大，选择性越高，毒副作用越低。
结果表明，化合物9-11具有良好的抑制JAK3激酶的活性。并且由于对EGFRWT的抑制可能导致潜在的毒副作用，因而对化合物9-11测定了其对EGFRWT激酶的抑制选择性，选择性越高，毒副作用越低。上述结果表明化合物9和10具有较低的毒副作用，从而具有较好的安全性。

Claims (14)

1.一种化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，该化合物具有结构式Ia：
其中：
W选自于
X选自于NR5；
Y选自于N；
Z为C6-12芳基或5-12元杂芳基，其任选地被一个或多个R7取代；
R1选自于氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、C1-8脂烃基或C1-8卤代脂烃基；
R2选自于氨基、C1-8脂烃基氨基或二(C1-8脂烃基)氨基；
R3选自于氢或C1-8脂烃基；
R4a、R4b和R4c独立地选自于氢、卤素或二(C1-8脂烃基)氨基甲基；
R5选自于氢；
每个R7独立地选自卤素、硝基、氰基、杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C1-8脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基羰基氧基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基、羧基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基羰基C1-8脂烃基、氨基酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基亚磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基磺酰基氨基C1-8脂烃基、氨基磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基磺酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)膦酰基C1-8脂烃基、羟基、C1-8脂烃基氧基、杂环基氧基、杂环基C1-8脂烃基氧基、羟基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氧基、氨基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氧基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基氧基、氨基酰基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基氧基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、杂环基氨基、杂环基C1-8脂烃基氨基、羟基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氨基、氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基氨基、氨基酰基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基酰基氨基、杂环基C1-8脂烃基酰基氨基、杂环基酰基氨基、羟基C1-8脂烃基酰基氨基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基酰基氨基、氨基C1-8脂烃基酰基氨基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基酰基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基酰基氨基、C1-8脂烃基羰基、杂环基羰基、杂环基C1-8脂烃基羰基、C1-8脂烃基氧基羰基、杂环基C1-8脂烃基氧基羰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氧基羰基、氨基酰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基、杂环基C1-8脂烃基氨基酰基、杂环基氨基酰基、羟基C1-8脂烃基氨基酰基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氨基酰基、氨基C1-8脂烃基氨基酰基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基酰基、C1-8脂烃基巯基、杂环基巯基、杂环基C1-8脂烃基巯基、C1-8脂烃基磺酰基、C1-8脂烃基亚磺酰基、C1-8脂烃基磺酰基氨基、杂环基磺酰基、杂环基亚磺酰基、杂环基C1-8脂烃基磺酰基、杂环基C1-8脂烃基亚磺酰基、氨基磺酰基、C1-8脂烃基氨基磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基、杂环基C1-8脂烃基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、C1-8脂烃基氨基亚磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基亚磺酰基、杂环基C1-8脂烃基氨基亚磺酰基、杂环基氨基亚磺酰基、二(C1-8脂烃基)膦酰基，其中：
杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-12元杂环基团，每个杂环基任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、杂环基、5-12元杂芳基、C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、C1-8脂烃基羰基、杂环基羰基、杂环基C1-8脂烃基羰基、羟基C1-8脂烃基羰基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基羰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基羰基、C1-8脂烃基氧基羰基、氨基酰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基、C1-8脂烃基磺酰基、C1-8脂烃基亚磺酰基、杂环基磺酰基、杂环基亚磺酰基、杂环基C1-8脂烃基磺酰基、杂环基C1-8脂烃基亚磺酰基、氨基磺酰基、C1-8脂烃基氨基磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基；
C6-12芳基和5-12元杂芳基独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-8脂烃基、羟基、C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基或二(C1-8脂烃基)氨基；
其中，C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中Y为N，R1为氢，R2为氨基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中Z选自于C6-12芳基或5至12元杂芳基，其任选被一个或多个R7取代，其中每个R7独立地选自卤素、羟基、杂环基、C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基、杂环基氧基、杂环基C1-8脂烃基氧基、羟基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、杂环基氨基、氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基羰基、杂环基羰基、C1-8脂烃基氨基酰基、杂环基氨基酰基、C1-8脂烃基氨基磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基、C1-8脂烃基氨基亚磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基亚磺酰基、杂环基氨基磺酰基或杂环基氨基亚磺酰基，其中杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含一个或两个选自O、N或S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-8元杂环基团，每个杂环基独立地任选被一个或两个选自如下的取代基取代：卤素、C1-8脂烃基、羟基、C1-8脂烃基氧基或C1-8脂烃基羰基，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C4-8环烯基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中Z选自于：
5.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中：
W选自于
X为NR5；
Y为N；
Z选自于苯基或五元杂环基，其任选被一个或多个R7取代，
R1为氢；
R2为氨基；
R3为氢；
R4a、R4b和R4c均为氢；
R5为氢；
每个R7独立地选自卤素、C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、卤代C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基酰基、杂环基，其中杂环基表示含一个或两个选自O、N或S的杂原子的饱和或部分不饱和的5-6元杂环基团，其独立地任选被一个或两个选自C1-8脂烃基的取代基取代，其中C1-8脂烃基在每次出现时独立地选自于C1-8烷基和C3-8环烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自于：
7.一种药物组合物，包含如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，还包含一种或多种选自以下的药物：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、Cox-2特异性抑制剂、TNF-α结合蛋白、干扰素和白细胞介素。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐在制备抑制BTK和/或JAK3活性的药物中的用途。
10.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗由BTK和/或JAK3介导的疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述疾病选自自身免疫性疾病、炎性疾病、异种免疫性情况或疾病、血栓栓塞疾病和癌症。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年关节炎、慢性阻塞性肺疾病、多重硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠道易激综合症。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自B细胞性慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤。
14.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐与一种或多种选自以下的活性物质在制备用于治疗BTK和/或JAK3介导的疾病的药物中的应用：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、Cox-2特异性抑制剂、TNF-α结合蛋白、干扰素和白细胞介素。
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