CN102971306A - 作为激酶lrrk2的抑制剂的吡唑并吡啶 - Google Patents
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Abstract
一种由式Ia或式Ib表示的化合物，或者其可药用的盐或酯，
其中，R1选自：芳基；杂芳基；-NHR3；稠合芳基-C4-7-杂环烷基；-CONR4R5；-NHCOR6；-C3-7-环烷基；-O-C3-7-环烷基；-NR3R6；和任选地被取代的-C1-6烷基；其中所述芳基、杂芳基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基和C4-7-杂环烷基各自任选地被取代；Q为CN、卤素，或者Q选自C1-6-烷基、C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选地被一个或多个取代基A取代；R2选自氢、芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7-杂环烷基和卤素，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基和C4-7-杂环烷基各自任选地被取代；R3选自芳基、杂芳基、C4-7-杂环烷基、C3-7-环烷基、稠合芳基-C-杂环烷基和C1-6-烷基，它们各自任选地被取代；R4和R5各自独立地选自氢、或任选地被取代的C3-7-环烷基、芳基、杂芳基、C1-6-烷基和C3-6-杂环烷基；或者R4和R5连同它们所连接的N形成C3-6-杂环烷基环；各R6独立地选自C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C-杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选地被取代；各R7选自氢、任选地被取代的C1-6-烷基和C3-7-环烷基；各R8和R9独立地为氢或者任选地被取代的C1-6-烷基；或者R8和R9连同它们所连接的N形成C4-6-杂环烷基；各R10选自C3-7-环烷基和任选地被取代的C1-6烷基；各R11独立地选自C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷基-C3-7-环烷基、C4-7-杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选地被取代；A选自卤素、-NR4SO2R5、-CN、-OR6、-NR4R5、-NR7R11、羟基、-CF3、-CONR4R5、-NR4COR5、-NR7(CO)NR4R5、-NO2、-CO2H、-CO2R6、-SO2R6、-SO2NR4R5、-NR4COR5、-NR4COOR5、C1-6烷基和-COR6。其他方面涉及药物组合物、治疗用途以及制备由式Ia和Ib表示的化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及吡唑并吡啶化合物，其能够抑制一种或多种激酶，尤其是LRRK2。该化合物可应用于治疗多种病症，包括癌症和神经变性疾病，例如帕金森病。
背景技术
近些年的研究已经广泛关注到：编码LRRK2的基因内的不同的常染色体显性位点突变使人们容易罹患迟发性PD（OMIM登录号：609007），该病的临床表现难以与先天性PD相区分[1-3]。迄今为止所进行的基因分析表明：LRRK2的突变相对频繁，不仅在家族性PD中占5-10%，而且还被发现在散发性PD病例中占相当大的比例[4，5]。人们对LRRK2在细胞中是如何被调控的、它的生理学底物是什么、以及突变如何引起或者增加罹患PD的风险知之甚少。
图1显示了LRRK2的结构域结构，并且还示出了到目前为止已经在PD患者中报道的突变。LRRK2酶的定义性特征是：富亮氨酸重复（LRR）基序（残基1010-1291）、Ras样小GTP酶（残基1336-1510）、高氨基酸保守性区域（该区域被称为Ras复合体C-端（COR）结构域（残基1511-1878））、蛋白激酶催化结构域（残基1879-2132）、和C-端WD40基序（2231-2276）[6，7]。LRRK2的蛋白激酶结构域属于酪氨酸样丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，并且与RIP（受体相互作用蛋白）激酶极其相似，RIP激酶在先天免疫信号通路中起到关键作用[8]。到目前为止，已经认为大约有40个单氨基酸置换突变与常染色体显性PD相关，并且在图1A中示出了这些突变的位置（[2，3]）。在欧洲，最普遍的LRRK2突变型包含Gly2019到Ser残基的氨基酸置换，其中该突变型在家族性PD中大约占6%，并且在散发性PD病例中占3%。Gly2019位于保守的DYG-Mg2+结合基序中，该基序位于激酶结构域的亚结构域-VII中[2]。最近的报道指出：该突变增加了LRRK2的自磷酸化水平，并且增加了LRRK2磷酸化髓鞘碱性蛋白2-3折叠的能力[9，10]，该发现已经被申请人证实[11]。这些发现表明，LRRK2的过度激活使人们易于罹患PD，这意味着抑制LRRK2的药物能够用于终止某些类型的PD的发展，或者甚至可能逆转其症状。
由于难以表达活性重组酶以及缺乏有力的定量分析技术，因而阻碍了对LRRK2的研究。在申请人所进行的研究中，在293细胞中表达了LRRK2的活性重组片段，该片段包含GTP酶-COR和包含残基1326-2527的激酶结构域[11]。在鉴定生理底物的初步实验中，该LRRK2片段的活性更高的G2019S突变型被用于激酶底物跟踪与分析（KESTREL）筛选（在[14]中进行了综述）。由此发现了被称为膜突蛋白（moesin）的蛋白，该蛋白在体外有效地被LRRK2磷酸化[11]。膜突蛋白是埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白（ERM）蛋白家族的成员，该蛋白家族的功能是将肌动蛋白细胞骨架锚定到质膜上，并且在调节膜结构和组织中起到重要的作用[15，16]。现已发现，LRRK2在Thr558磷酸化膜突蛋白[11]，其中Thr558是以前被表征的生理学相关的磷酸化位点[15，16]。LRRK2还在等价的Thr残基处磷酸化埃兹蛋白和根蛋白。ERM蛋白在等价于Thr558的残基处的的磷酸化打开了这些蛋白的结构，并且使得它们能够与其C-端残基处的肌动蛋白微丝相互作用，以及通过N-端FERM结构域与膦酸肌醇和质膜蛋白相互作用。基于膜突蛋白或者包含膜突蛋白的Thr558残基的短肽（其也被LRRK2有效地磷酸化）的磷酸化，这些发现被用于开发LRRK2的有力的定量分析技术[11]。基于使用Nictide蛋白，这些分析进一步适合于开发改进的分析技术[17]。
本发明旨在提供这样的化合物，该化合物能够抑制一种或多种激酶，尤其是LRRK，甚至更优选为LRRK2。
发明概述
本发明的第一个方面涉及一种由式Ia或式Ib表示的化合物，或者其可药用的盐或酯：
其中：
R1选自：
芳基；
杂芳基；
C4-7-杂环烷基；
-NHR3；
稠合芳基-C4-7-杂环烷基；
-CONR4R5；
-NHCOR6；
-C3-7-环烷基；
-NR3R6；
OR3；
OH；
NR4R5；和
-C1-6烷基，其任选地被选自R11和基团A中的取代基取代；
其中所述芳基、杂芳基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基和C4-7-杂环烷基各自任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7-杂环烷基、芳基和基团A，并且所述C1-6-烷基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7-杂环烷基和芳基取代基进而各自任选地被一个或多个选自R11和基团A中的基团取代；
R2选自氢、芳基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7杂环烷基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基和卤素，其中所述C1-6烷基、C2-6-烯基、芳基、杂芳基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基和C4-7-杂环烷基各自任选地被一个或多个选自R11和基团A中的取代基取代；
Q为卤素、CN，或者Q选自C1-6-烷基、C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选地被一个或多个取代基A取代；
各R3选自芳基、杂芳基、C4-7-杂环烷基、C3-7-环烷基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基和C1-6-烷基，它们各自任选地被一个或多个选自R11和基团A中的取代基取代；
R4和R5各自独立地选自氢、C3-7-环烷基、C1-6烷基-C3-7-环烷基、芳基、杂芳基、C1-6-烷基和C3-6-杂环烷基环，该C3-6-杂环烷基环任选地进一步包含一个或多个选自氧、硫、氮和CO中的基团，并且任选地被一个或多个R10基团取代，其中，C1-6-烷基、杂芳基和芳基各自任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、芳基、卤素取代的芳基、杂芳基、-NR8R9、-NR6R7、NR7(CO)R6、-NR7COOR6、-NR7(SO2)R6、-COOR6、-CONR8R9、OR6、-SO2R6和C3-6-杂环烷基环，该C3-6-杂环烷基环任选地进一步包含一个或多个选自氧、硫、氮和CO中的基团，并且任选地被一个或多个R10基团取代；或者
R4和R5连同它们连接的N形成C3-6-杂环烷基环，该C3-6-杂环烷基环任选地进一步包含一个或多个选自氧、硫、氮和CO中的基团，其中所述C3-6-杂环烷基环是饱和的，或者是不饱和的，并且任选地被一个或多个选自A、NR8R9和R10中的基团取代；
各个R6独立地选自C1-6烷基、C3-7-环烷基、C4-7-杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自R10、R11和A中的取代基取代；
各个R7选自氢、C1-6烷基和C3-7-环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代；
各个R8和R9独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代；或者
R8和R9连同它们所连接的N形成C4-6-杂环烷基环，该C4-6-杂环烷基环任选地进一步包含一个或多个选自氧和硫的杂原子，其中所述C4-6-杂环烷基环任选地被一个或多个R10基团取代；并且
各R10选自C3-7-环烷基、芳基、杂芳基、O-杂芳基、芳烷基和C1-6烷基，它们各自任选地被一个或多个A基团取代，其中，当R10为C1-6烷基，并且两个或更多个R10基团与同一个碳原子相连时，所述R10基团可以相连而形成螺烷基团；并且
各个R11独立地选自C1-6烷基、C3-7-环烷基、C1-6烷基-C3-7-环烷基、C1-6-烷基-杂芳基、C4-7-杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自A中的取代基取代；并且
A选自卤素、-NR4SO2R5、-CN、-OR6、-NR4R5、-NR7R11、羟基、-CF3、-CONR4R5、-NR4COR5、-NR7(CO)NR4R5、-NO2、-CO2H、-CO2R6、-SO2R6、-SO2NR4R5、-NR4COR5、-NR4COOR5、C1-6烷基、芳基和-COR6。
本发明的第二个方面涉及一种药物组合物，其包含至少一种上文所描述的化合物，以及可药用的载体、稀释剂或者赋形剂。
本发明的第三个方面涉及一种用于医疗的上文所描述的化合物。
本发明的第四个方面涉及一种用于治疗病症的上文所描述的化合物，所述病症选自癌症和神经变性疾病，例如帕金森病。
本发明的第五个方面涉及上文所描述的化合物在制备用于治疗或预防病症的药物中的用途，所述病症选自癌症和神经变性疾病，例如帕金森病。
本发明的第六个方面涉及上文所描述的化合物在制备用于预防或治疗病症的药物中的用途，所述病症由异常的激酶活性引发、与异常的激酶活性有关或者伴随有异常的激酶活性，其中，所述激酶优选为LRRK，更优选为LRRK2。
本发明的第七个方面涉及一种治疗处于病态的哺乳动物的方法，该病态通过抑制激酶（优选为LRRK，更优选为LRRK2）而减轻，其中，所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的上文所描述的化合物。
本发明的第八个方面涉及上文所描述的化合物在检测方面的用途，所述检测用于鉴定其他的能够抑制激酶（优选为LRRK，更优选为LRRK2）的候选化合物。
本发明的第九个方面涉及制备由式Ia和式Ib表示的化合物的方法。
发明详述
本发明涉及吡唑并吡啶化合物，其能够抑制一种或多种激酶，尤其是LRRK，甚至更具体为LRRK2。具体来说，本发明涉及取代的吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物。
“烷基”在本文中定义为直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。
“环烷基”在本文中定义为单环烷基环（例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基）或稠合的双环体系（例如降莰烷）。
“卤素”在本文中定义为氯、氟、溴、或者碘。
如本文所用，术语“芳基”是指C6-12芳香族基团，其可以是苯并缩合的，例如苯基或者萘基。
“杂芳基”在本文中定义为包含一个或多个（可以相同或者不同）杂原子（例如氧、氮、或者硫）的单环或双环C2-12芳香环。合适的杂芳基的例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、
唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异
唑基、异噻唑基、
二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基等；或者吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等。
“杂环烷基”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫中的杂原子的环脂肪族基团，它们任选地在环中夹杂有一个或多个-(CO)-基团，和/或它们任选地在环中包含一个或多个双键。优选的是，所述杂环烷基为C3-7-杂环烷基、更优选为C3-6-杂环烷基。可供选择的是，所述杂环烷基为C4-7-杂环烷基，更优选为C4-6-杂环烷基。优选的杂环烷基包括（但不限于）哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、和四氢吡喃基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及由式Ia表示的化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及由式Ib表示的化合物。
下述优选定义适用于式Ia和式Ib。
在本发明的一个优选的实施方案中，R2选自：
氢；
卤素，更优选溴；
芳基，其任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代；
C1-6-烷基，其任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代；
C2-6-烯基，其任选地被一个或多个A取代基取代；
C3-7-环烷基；
杂芳基，其任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代；
C4-7-杂环烷基；和
稠合芳基-C4-7-杂环烷基。
在本发明的一个优选的实施方案中，R2选自：
芳基，其任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：-NR4COR5、-CONR4R5、OR6、卤素、任选地被取代的C1-6-烷基、CN、C4-7-杂环烷基和杂芳基；
C1-6-烷基，其任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：-NR4COR5、-CONR4R5、-NR4R5、OR6、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基和C4-7-杂环烷基；
C2-6-烯基，其任选地被一个或多个-CONR4R5取代基取代；
C3-7-环烷基；
杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：C4-7-杂环烷基、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷基-C3-7-环烷基和OR6；
C4-7-杂环烷基；以及
稠合芳基-C4-7-杂环烷基。
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自：
苯基，其任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：-NHCO-C1-6-烷基、-CONHC1-6-烷基、CO-(N-吗啉基)、Cl、F、-OC1-6-烷基、-CONMe2、OCF3、CN、CF3、C1-6-烷基-(A)、N-吗啉基和吡唑基；
杂芳基，其选自吡啶基、喹啉基、吡唑基、呋喃基和嘧啶基，它们各自可以任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：C1-6-烷基、芳烷基、OC1-6-烷基、N-吗啉基；
C1-6-烷基，其任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：-CONR4R5、苯基、吡啶基和
二唑基和哌啶基，其中所述苯基、吡啶基和
二唑基和哌啶基各自任选地进一步被一个或多个-NR4COR5、-CONR4R5、COR6、SO2R6或者芳基取代。
在本发明的一个更优选的实施方案中，各-CONR4R5基团独立地选自：
-CO(N-吗啉基)、-CO(N-哌啶基)、-CO(N-吡咯烷基)、-CO(N-哌嗪基)，它们各自可以任选地进一步被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：芳基、杂芳基、-OR6、CF3、芳烷基、-NR4COR5-CONR4R5、-NR4R5、卤素、C1-6-烷基；以及-CON(C1-6-烷基)2、CONH(C1-6-烷基)、CON(C1-6-烷基)(芳烷基)、CONH(C3-7-环烷基)、-CONH(芳基)、-CONH(杂芳基)，其中所述C1-6烷基、芳烷基、芳基和杂芳基各自任选地进一步被一个或多个R11或A基团取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，R2为C1-6-烷基，其任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：-NR4COR5、-CONR4R5、-NR4R5、OR6、C4-7-杂环烷基、杂芳基和芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个选自-NR4COR5和-CONR4R5中的取代基取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，R2选自-CH2CH2CO-NR4R5、C1-6-烷基、C3-7-环烷基和杂芳基，该杂芳基选自呋喃基和吡唑基，其中所述呋喃基和吡唑基可以任选地被一个或多个选自C1-6-烷基、C3-7-环烷基和C1-6烷基-C3-7-环烷基中的取代基取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，R2选自Me、
其中R4和R5连同它们所连接的N形成C3-6-杂环烷基环，该C3-6-杂环烷基环任选地进一步包含一个或多个选自氧、硫、氮和CO中的基团，其中所述C3-6-杂环烷基环是饱和的或者是不饱和的，并且任选地被一个或多个选自A、NR8R9和R10中的基团取代。甚至更优选的是，R4和R5连同它们连接的N形成6-元杂环烷基环，该6-元杂环烷基环任选地被一个或多个选自A、NR8R9和R10中的基团取代。还更优选的是，R4和R5连同它们所连接的N形成饱和6-元环（更优选为哌啶环），其任选地被一个或多个选自A、NR8R9和R10中的基团取代。
在本发明的一个高度优选的实施方案中，R2选自Me、
在本发明的一个优选的实施方案中，R2选自芳基、C1-6烷基和杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代。
在本发明的另一个优选的实施方案中，R2选自芳基、C1-6烷基和杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自-CONR4R5、CF3、C1-6-烷基、OR6和C4-7-杂环烷基中的取代基取代。
在本发明的另一个优选的实施方案中，R2选自C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基，它们各自任选地被一个或多个选自CONR4R5、CF3、C1-6-烷基、OR6和C4-7-杂环烷基中的取代基取代。
在本发明的另一个优选的实施方案中，R2选自C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基，它们各自任选地被一个或多个选自CONMe2、CF3、异丁基、异丙基、OEt和吗啉基中的取代基取代。
在本发明的一个高度优选的实施方案中，R2选自下列基团：Me、
在本发明的一个优选的实施方案中，R2为未取代的C1-6烷基，更优选为甲基。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1选自：
-NHR3；
芳基；
杂芳基；
C4-7-杂环烷基；
稠合芳基-C4-7-杂环烷基；
-C3-7-环烷基；
-NR3R6；
OR3；
NR4R5；和
-C1-6烷基，其任选地被选自R11和基团A中的取代基取代；
其中所述芳基、杂芳基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基和C4-7-杂环烷基各自任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7-杂环烷基、芳基和基团A，并且所述C1-6-烷基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7-杂环烷基和芳基取代基进而各自任选地被一个或多个选自R11和基团A中的基团取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-NHR3，并且R3选自：
C1-6-烷基，其任选地被一个或多个以下基团取代，这些基团是：-OR6、NR4COR5、杂芳基、芳基、C4-7-杂环烷基和C3-7-环烷基，其中所述芳基和杂芳基各自独立地任选地进一步被一个或多个选自CF3、卤素、C1-6-烷基、-OR6和-NR4R5中的基团取代；
苯基，其任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：-OR6、NR4COR5、-CONR4R5、芳基、-NR4R5、C1-6-烷基-杂芳基、杂芳基、卤素、-SO2R6、CN、CF3、C1-6-烷基、-SO2NR4R5、-NR4SO2R5，其中所述C1-6-烷基、杂芳基和芳基各自独立地任选地进一步被一个或多个选自CN、CF3、卤素、C1-6-烷基、-OR6和-NR4R5中的基团取代；
杂芳基，其任选地被一个或多个选自芳基、C1-6-烷基和-NR4R5中的取代基取代，其中所述芳基任选地进一步被一个或多个A基团取代；
C4-7-杂环烷基，其任选地被一个或多个-COR6基团取代；
C3-7-环烷基，其任选地被一个或多个卤素或C1-6-烷基取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-NHR3，其中R3选自C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C4-7-杂环烷基和芳基，它们各自可以任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-OR3，其中R3选自C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C4-7-杂环烷基和芳基，它们各自可以任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-OR3，其中R3为C1-6-烷基、C3-7-环烷基、或者C4-7-杂环烷基，它们各自可以任选地被一个或多个A取代基取代。在本发明的一个特别优选的实施方案中，R1为-O-C3-7-环烷基，更优选为-O-环己基。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1选自杂芳基、-NHR3和OR3，其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自基团A中的取代基取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为芳基或杂芳基，它们各自可以任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代，更优选R1为呋喃基。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-NH-C3-7-环烷基，或者为NH-C4-7-杂环烷基，它们各自可以任选地被一个或多个A取代基取代。
对于所有实施方案，优选A为卤素或C1-6-烷基。
在本发明的一个优选的实施方案中，R3为环己基或四氢吡喃基，它们各自可以任选地被一个或多个A取代基取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1选自以下基团：
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-OR3或NHR3，并且R3为环己基、Me或四氢吡喃-4-基。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-NH-环己基。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-NHR3，并且R2为未取代的C1-6-烷基，更优选为甲基。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-NHR3，并且R2为被一个或多个-CONR4R5基团取代的C1-6-烷基。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-NHR3，并且R2为芳基或杂芳基，它们各自可以任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：C4-7-杂环烷基、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷基-C3-7-环烷基、以及OR6。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-OR3，并且R2为C1-6-烷基，更优选为甲基。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1选自：
并且R2选自
其中R4和R5连同它们连接的N形成C3-6-杂环烷基环，该C3-6-杂环烷基环任选地进一步包含一个或多个选自氧、硫、氮和CO中的基团，其中所述C3-6-杂环烷基环是饱和的或者是不饱和的，并且任选地被一个或多个选自A、NR8R9和R10中的基团取代。甚至更优选的是，R4和R5连同它们连接的N形成6-元杂环烷基环，该6-元杂环烷基环任选地被一个或多个选自A、NR8R9和R10中的基团取代。还更优选的是，R4和R5连同它们连接的N形成饱和6-元环（更优选为哌啶环），其任选地被一个或多个选自A、NR8R9和R10中的基团取代。
更优选的是，R1如上文所定义，并且R2选自Me、
在本发明的一个优选的实施方案中：
R1选自芳基、杂芳基、C4-7-杂环烷基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基和-NHR3，其中所述芳基、杂芳基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基和C4-7-杂环烷基各自任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7-杂环烷基、芳基和基团A，并且所述C1-6-烷基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7-杂环烷基和芳基取代基进而各自任选地被一个或多个选自R11和基团A中的基团取代；并且
R2选自氢、芳基、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7-杂环烷基和卤素，其中所述C1-6-烷基、芳基、杂芳基和C4-7-杂环烷基各自任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代。
在本发明的另一个优选的实施方案中，R2为C1-6-烷基，其任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1选自：
NH-R3，其中R3选自C1-6-烷基、吗啉基、C3-7-环烷基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、苯基、吡啶基、吲唑基和吡唑基，它们各自任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代；以及
呋喃基、吡唑基和苯基，它们各自任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1选自：
NH-C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：OR6、OH、C4-7-杂环烷基、NR4R5、杂芳基、C3-7-环烷基、苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤素基团（halo group）取代，并且所述C4-7-杂环烷基任选地被一个或多个C1-6-烷基取代；
NH-哌嗪基，其中所述哌嗪基任选地被一个或多个选自C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷基-芳基和杂芳基中的取代基取代，它们各自任选地进一步被一个或多个卤素基团取代；
NH-吗啉基；
NH-C3-7-环烷基，其中所述C3-7-环烷基任选地被一个或多个选自OH和卤素中的取代基取代；
NH-稠合芳基-C4-7-杂环烷基，其中所述稠合芳基-C4-7-杂环烷基任选地被一个或多个C1-6-烷基取代；
NH-哌啶基，其中所述哌啶基任选地被一个或多个C1-6-烷基取代；
NH-四氢吡喃基；
呋喃基团；
吡唑基团，其任选地被一个或多个C1-6-烷基取代；
NH-苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：卤素、CF3、OH、OR6、NR4SO2R5、NR4R5、C4-7-杂环烷基、CONR4R5和-NR4COR5；
NH-吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一个或多个选自C4-7-杂环烷基和芳基中的取代基取代，其中所述芳基任选地进一步被一个或多个卤素基团取代；
苯基，其任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：卤素、OR6、-NR4SO2R5、CN、C4-7-杂环烷基和C1-6-烷基-NR4SO2R5；
NH-吲唑基，其中所述吲唑基任选地被一个或多个C1-6-烷基取代；以及
NH-吡唑基。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1选自：
NH-C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：OMe、OH、四氢吡喃基、吡咯烷基、NEt2、咪唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个氯基团取代，并且所述吡咯烷基任选地被一个或多个甲基取代；
NH-哌嗪基，其中所述哌嗪基任选地被一个或多个选自甲基、苯基、CH2-苯基和吡啶基中的取代基取代，其中所述苯基任选地进一步被一个或多个F或Cl基团取代；
NH-吗啉基；
NH-环丙基、NH-环丁基、NH-环戊基、和NH-环己基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基和环己基任选地被一个或多个选自OH和F中的取代基取代；
NH-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)，其中所述1,2,3,4-四氢异喹啉基任选地被一个或多个甲基取代；
NH-哌啶基，其中所述哌啶基任选地被一个或多个甲基取代；
NH-四氢吡喃基；
呋喃基团；
吡唑基，其任选地被一个或多个甲基取代；
NH-苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：F、Cl、Br、CF3、OH、OEt、NHSO2Me、NMe2、吗啉基、CONMe2、CONH2和-NHCOMe；
NH-吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一个或多个选自吗啉基和苯基中的取代基取代，其中所述苯基任选地进一步被一个或多个CN基团取代；
苯基，其任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：F、Cl、OMe、-NHSO2Me、CN、吗啉基和CH2-NHSO2Me；
NH-吲唑基，其中所述吲唑基任选地被一个或多个甲基取代；以及
NH-吡唑基。
在本发明的一个优选的实施方案中，Q选自卤素、CN、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、以及C4-7-杂环烷基和杂芳基，其中所述C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C4-7-杂环烷基和杂芳基各自独立地任选地被一个或多个选自基团A中的取代基取代。优选的是，A为卤素或C1-6-烷基。
在本发明的一个更加优选的实施方案中，Q选自CN、环丙基、CF3、氯、甲基、N-吗啉基和1-甲基吡唑-4-基。
在一个优选的实施方案中，Q为卤素，或者Q选自C1-6-烷基、杂环烷基和杂芳基，它们各自任选地被一个或多个取代基A取代。
更加优选的是，Q选自氯、甲基、N-吗啉基和1-甲基吡唑-4-基。
在本发明的一个高度优选的实施方案中，由式Ia或式Ib表示的化合物选自以下化合物或者其药学上可接受的盐：
生理活性
本发明的化合物能够抑制一种或多种激酶，所述激酶优选为LRRK，更加优选为LRRK2。
在一个优选的实施方案中，通过随附的实施例部分中所述的检测检出，本发明的化合物能够抑制LRRK2。优选的是，本发明的化合物表现出低于10μM的IC50值，更加优选低于5μM，甚至更优选低于1μM或低于0.5μM，更进一步优选低于0.1μM。
优选的是，本发明的化合物表现出低于10μM的KI值，更加优选低于5μM，甚至更优选低于1μM或低于0.5μM，更进一步优选低于0.1μM。
特别优选的化合物包括如下这些化合物：[1]、[2]、[6]-[10]和[11]-[25]。
高度优选的化合物包括如下这些化合物：[11]、[12]、[15]、[17]、[18]、[19]、[22]、[24]和[25]。
治疗应用
本发明的另一方面涉及用于医疗的上述化合物。
本发明的另一个方面涉及用于治疗癌症或者神经变性疾病的上述的化合物。
另一个方面涉及上述化合物在制备用于治疗或预防神经变性疾病的药物中的用途。优选的是，所述神经变性疾病为帕金森病。
另一个方面涉及上述化合物在制备用于治疗或预防增生性疾病（例如癌症）的药物中的用途。
优选的是，以足够抑制一种或多种激酶的量施用所述化合物，所述激酶优选为LRRK，更优选为LRRK2。
又一个方面涉及本发明的化合物在制备用于预防或治疗病症的药物中的用途，所述病症由生物靶标的任何异常活性引发、与生物靶标的任何异常活性有关或者伴随有生物靶标的任何异常活性，其中所述靶标为激酶，更优选为LRRK，更加优选为LRRK2。
优选的是，所述病症为帕金森病。
本发明的另一个方面涉及治疗蛋白激酶相关的疾病或病症。如下文所详述，根据本发明这一方面的方法通过对需要接受治疗的个体施用治疗有效量的如上文所述的本发明化合物（化合物本身，或者更加优选的是，作为药物组合物的一部分与（例如）可药用载体混合）来实现。
本发明的又一个方面涉及治疗处于病态的哺乳动物的方法，该病态通过抑制蛋白激酶而减轻，其中，所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。
优选的是，所述病态通过抑制蛋白激酶LRRK、更优选LRRK2而减轻。
优选的是，所述哺乳动物为人。
术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和过程，其包括（但不限于）化学、药学、生物学、生物化学和医学领域的技术人员已知的那些方式、手段、技术和过程，或者能够容易地由这些技术人员根据已知的方式、手段、技术和过程而开发出的那些方式、手段、技术和过程。
本文所用的术语“施用”是指通过这样的方式使本发明的化合物与蛋白激酶联系到一起的方法，所述方式要么使所述化合物能够直接影响蛋白激酶的酶活性，即，与蛋白激酶本身相互作用；要么间接影响蛋白激酶的酶活性，即，与蛋白激酶的催化活性所依赖的另外一种分子相互作用。如本文所使用，可以在体外（即在试管中）完成施药，或者在体内（即在活体细胞或组织中）完成施药。
在本文中，术语“治疗”包括：消除、基本抑制、减缓、或者逆转疾病或病症的发展，基本上改善疾病或病症的临床症状，或者基本上预防疾病或病症的临床症状的出现。
在本文中，术语“预防”是指从一开始就防止生物体产生病症或疾病的方法。
术语“治疗有效量”是指所施用的化合物的量在一定程度上减轻所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。
对于在本发明中所使用的任何化合物而言，治疗有效量在本文中也被称为有效治疗剂量，其可以通过细胞培养试验来初步估计。例如，可以在动物模型中制定某一剂量以达到包括IC50或IC100的循环浓度范围，所述IC50或IC100通过细胞培养而确定。这些信息可以用来更加准确地确定用于人体的有用剂量。初始剂量还可以通过体内数据来估计。利用这些初步的指导，本领域的普通技术人员就能够确定用于人体的有效剂量。
此外，通过在细胞培养物或者实验动物中所进行的标准药学技术（例如通过确定LD50和ED50），可以确定本文所描述的化合物的毒性和疗效。毒性和疗效这二者的剂量比为治疗指数，并且可以表示为LD50与ED50之比。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养试验和动物研究中所获得的数据可以用于确定对于人体使用不产生毒性的剂量范围。所述化合物的剂量优选在只有少量毒性或者没有毒性的循环浓度（包括ED50）的范围之内。剂量可以根据所使用的剂型和所使用的给药途径而在该范围内变化。确切的剂型、给药途径和剂量可以由各位医生根据患者的情况来选择（例如参见Fingl等人,1975,In:The Pharmacological Basis of Therapeutics,chapter1,page1(治疗学的药理基础，第一章第一页)）。
可以单独调整剂量和间隔，从而提供足够保持疗效的活性化合物血浆水平。用于经口施用的普通患者剂量为大约50-2000mg/kg/天，通常是大约100-1000mg/kg/天，优选为大约150-700mg/kg/天，最优选为大约250-500mg/kg/天。优选的是，通过每天施用多剂来达到治疗有效的血清水平。在局部施用或者选择性吸收的情况中，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。本领域的技术人员无需进行过度的试验就能够优化治疗有效的局部剂量。
如本文所使用，“激酶相关的疾病或病症”是指：以本文所定义的不适宜的激酶活性或者激酶的活性过度为特征的疾病或病症。不适宜的活性指：（i）在正常情况下不表达所述激酶的细胞中表达了该激酶；（ii）激酶表达的增加导致了不期望出现的细胞增殖、分化和/或生长；或者（iii）激酶表达的降低导致了不期望出现的细胞增殖、分化和/或生长的减少。激酶的活性过度是指：编码特定激酶的基因扩增，或者产生一定水平的激酶活性，它们可与细胞增殖、分化和/或生长紊乱相关联（即，随着激酶水平的增加，一种或多种细胞紊乱症状的严重程度提高）。活性过度也可以是由于突变而导致的非配体依赖性或者组成性激活的结果，所述突变例如为负责结合配体的激酶片段的缺失。
本文所描述的化合物能够有效预防的优选疾病或病症包括癌症和神经变性疾病，例如帕金森病。
因此，本发明还提供了本文所定义的化合物在制备用于治疗其中期望抑制LRRK2的疾病的药物中的用途。所述疾病包括帕金森病。
药物组合物
关于本发明的用途，可以将本文所描述的化合物、或者其生理学可接受的盐、酯或其他有生理功能的衍生物制备成药物制剂，该药物制剂包含：所述化合物、或者其生理学可接受的盐、酯或其他有生理功能的衍生物，以及一种或多种可药用的载体和任选的其他治疗和/或预防成分。载体必须能够与所述制剂的其他成分相容，并且对其接受者无害。该药物组合物可以在人类医学和兽医学中供人和动物使用。
用于本文所描述的各种不同形式的药物组合物的合适的赋形剂的例子可以参考Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Edition,(1994),Edited by A Wade and PJ Weller（由A Wade和PJ Weller编辑的“药物赋形剂手册”，第二版（1994））。
能够用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在制药领域中是公知的，并且在（例如）Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)（雷明顿药物科学，MackPublishing公司出版，A.R.Gennaro编辑，1985）中进行了描述。
合适的载体的例子包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。合适的稀释剂的例子包括乙醇、甘油和水。
可以根据预期的给药途径和标准的制药操作来选择药用载体、赋形剂或稀释剂。作为载体、赋形剂或稀释剂，或者除此以外，所述药物组合物可以包含任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂、缓冲剂、调味剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂（包括抗氧化剂）等，以及为了使该制剂与期望接受者的血液等渗而包含的物质。
合适的粘合剂的例子包括淀粉、明胶、天然糖类（例如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂）、天然和合成胶（例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸钠）、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
合适的润滑剂的例子包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
可以在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料、甚至调味剂。防腐剂的例子包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯。还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
药物制剂包括适合经口施用、局部施用（包括经皮肤、口腔和舌下施用）、经直肠或胃肠外施用（包括经皮下、皮内、肌内和静脉施用）、经鼻腔和肺部施用（例如通过吸入施用）的那些。在适当情况下，所述制剂可方便地以分开的剂量单位的形式提供，并且可由药学领域中已知的任意方法制备。所有的方法包括将活性化合物与液体载体和/或细碎的固体载体结合的步骤，然后如有必要，将产品成形成为所需制剂。
适合于经口施用的药物制剂（其中载体为固体）最优选以单位剂量制剂的形式（如含预定量活性化合物的丸药、胶囊或片剂）提供。片剂可通过任选地与一种或多种附加成分一起压缩或模压而制得。压缩片可通过如下方式制备：在合适的机器中将自由流动形式（如粉末或颗粒）的活性化合物可任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合后压缩。模压片可通过将活性化合物与惰性液体稀释剂模压得到。可以任选地将片剂包衣，并且如果没有包衣的话，可任选地将其刻痕。胶囊可通过下列方法制备：将活性化合物单独或与一种或多种附加成分形成的混合物填入胶囊壳中，然后以通常方式将其密封。扁囊剂类似于胶囊，其中活性化合物以及任意附加成分密封在米纸套中。活性化合物也可被配制为分散性颗粒，其（例如）可在施用前悬浮在水中，或洒在食物中。胶囊可被封装在（例如）小袋中。其中载体为液体的那些适合于经口施用的制剂可以以在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液的形式提供，或以水包油型乳液的形式提供。
用于经口施用的制剂包括控释剂型（例如片剂），其中活性化合物被调配在适当的控释基质中，或包被有合适的控释膜。这种制剂可特别方便于预防性应用。
适合经直肠施用的药物制剂（其中载体为固体）最优选以单位剂量栓剂的形式提供。合适的载体包括本领域常用的可可脂和其他材料。栓剂可以方便地通过混合活性化合物与软化或熔化的载体、然后在模具中急冷并成型来制备。适合经胃肠外施用的药物制剂包括活性化合物在水性或油质载体中的无菌溶液或悬浮液。
注射制剂可适合于弹丸注射或连续输注。该类制剂方便地提供于单位剂量或多剂量容器中，该容器在导入制剂后直到需要使用时均被密封。或者，活性化合物可为粉末形式，其在使用前用合适的载体（如无菌的无热原水）重构。
活性化合物也可被制备为长效储存型制剂（long-acting depotpreparation），其可通过肌内注射或植入（例如经皮下或肌肉植入）来施用。长效制剂可包括（例如）合适的聚合物或疏水性材料、或离子交换树脂。这种长效制剂特别便于预防性使用。
适合于通过口腔前庭（buccal cavity）经肺部施用的制剂被提供为使得包含活性化合物的颗粒（直径有利地为0.5至7微米）被递送到接受者的支气管树中。
所述制剂的一种可能形式是精细磨碎的粉末形式，其可方便地被提供于用在吸入装置中的可穿孔胶囊（合适的是，例如为明胶的胶囊）内，或者以自推进（self-propelling）制剂的形式提供，其中所述自推进制剂包含活性化合物、合适的液态或气态推进剂和可选的其他成分（如表面活性剂和/或固体稀释剂）。适当的液体推进剂包括丙烷和含氯氟烃，并且合适的气体推进剂包括二氧化碳。也可采用这样的自推进制剂，其中活性化合物以液滴的形式悬浮在溶液或悬浮液中。
这种自推进制剂类似于本领域已知的那些，并且可通过既定程序制备。合适的是，它们被提供于容器中，该容器设置有具有所需的喷雾特性的可手动操作或自动运转的阀门；有利的是，所述阀门为计量型，从而在每次操作后输送固定的体积，例如25至100微升。
另一种可能是，活性化合物可为用在喷雾器或雾化器中的溶液或悬浮液形式，由此采用加速气流或超声波搅拌以产生供吸入的细液滴雾。
适合经鼻腔施用的制剂包括与上述肺部施用的制剂大体上类似的制剂。当分配所述制剂时，其粒径应当有利地在10到200微米的范围内，以使其能够在鼻腔中停留；这可通过适当地采用合适粒径的粉末或合适的阀门选择来实现。其他合适的制剂包括：粒径在20至500微米范围内的粗粉末，以从靠近鼻子的容器通过鼻孔快速吸入而施用；以及滴鼻剂，其包含0.2-5%w/v的在水性或油性溶液或悬浮液中的活性化合物。
可药用的载体是本领域技术人员公知的，包括（但不限于）：0.1M、优选0.05M的磷酸盐缓冲液或0.8%生理盐水。此外，可药用的载体可以为水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的例子为丙二醇、聚乙二醇、植物油（如橄榄油）以及可注射有机酯（如油酸乙酯）。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸钠林格氏注射液（lactated Ringer's）或固定油（fixedoils）。也可存在防腐剂和其他添加剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等等。
适合局部施用的制剂可以以（例如）凝胶、乳膏或软膏的形式提供。上述制剂可施加于（例如）伤口或溃疡，其被直接涂抹在伤口或溃疡的表面，或者被承载在合适的支持物（如绷带、纱布、网等）上、然后可被施加覆盖在待处理的区域上。
也可提供液体或粉末制剂，其可被直接喷洒或撒到待处理的位置，如伤口或溃疡。或者，可将制剂喷洒或撒在诸如绷带、纱布、网等载体上，然后施加到待处理的位置。
根据本发明的另一个方面，提供了制备上述的药物或兽药组合物的方法，所述方法包括将活性化合物与载体结合，例如通过混合来结合。
一般情况下，通过下列方法制备上述制剂：使活性剂与液体载体和/或细碎的固体载体均一且密切地结合，然后如有必要则将产品成形。本发明扩展到制备药物组合物的方法，其包括将通式（I）的化合物与药物可接受或兽药可接受的载体或赋形剂结合。
盐/酯
本发明的化合物可以以盐或酯的形式存在，特别是以药物和兽药可用的盐或酯的形式存在。
本发明的化合物的可药用盐包括其合适的酸加成盐或碱式盐。对合适的药用盐的综述可以参考Berge等人,J Pharm Sci,66,1-19(1977)。盐是用（例如）下列酸形成的：强无机酸，例如无机酸，如氢卤酸（例如氢氯酸、氢溴酸和氢碘酸）、硫酸、磷酸、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐和磺酸；强有机羧酸，例如具有1至4个碳原子的未取代或取代（例如被卤素取代）的烷烃羧酸（例如乙酸）；饱和或不饱和二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或四邻苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或者有机磺酸，例如未取代或取代（例如被卤素取代）的(C1-C4)-烷基-磺酸、或芳基-磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。不可药用或者非兽药用的盐作为中间体仍然可以是有价值的。
优选的盐包括（例如）乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、扑酸盐（palmoate）、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖醛酸盐、特戊酸盐（pivolate）、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐；有机磺酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐、和对甲苯磺酸盐；以及无机酸盐，例如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐和磺酸盐。
根据被酯化的官能团，通过使用有机酸或者醇/氢氧化物来形成酯。有机酸包括羧酸，例如具有1至12个碳原子的未取代或取代的（例如被卤素取代）烷烃羧酸（例如乙酸）；饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或四邻苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、或柠檬酸；氨基酸、例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或者有机磺酸，例如未取代或取代（例如被卤素取代）的(C1-C4)-烷基-磺酸或芳基-磺酸，例如甲磺酸、或对甲苯磺酸。合适的氢氧化物包括无机氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括具有1至12个碳原子的未取代或取代（例如被卤素取代）的烷烃醇。
对映体/互变异构体
在本发明前面所讨论的所有方面中，本发明包括（适当时）本发明的化合物的所有对映异构体、非对映异构体和互变异构体。本领域的技术人员将会识别具有旋光性（一个或多个手性碳原子）或互变性的化合物。相应的对映体和/或互变异构体可以通过本领域已知的方法加以分离/制备。
对映体的特征在于其手性中心的绝对构型，并且按照Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则来表示。该规则在本领域中是公知的（例如参见“Advanced Organic Chemistry”(高等有机化学),第3版,March编辑,J.,John Wiley and Sons,New York,1985）。
本发明的包含手性中心的化合物可以作为外消旋混合物、或者富含对映异构体的混合物而使用，或者可以利用公知的技术将外消旋混合物分离，从而可以单独使用各对映异构体。
立体异构体和几何异构体
本发明的某些化合物可以以立体异构体和/或几何异构体的形式存在，例如，它们可能具有一个或多个不对称中心和/或几何中心，因此可以以两个或更多个立体异构和/或几何异构的形式存在。本发明涵盖那些抑制剂的所有单独的立体异构体和几何异构体、以及它们的混合物的用途。权利要求中所使用的术语包括这些形式，条件是所述形式保持了合适的功能活性（虽然不必达到相同程度）。
本发明还包括药剂或其可药用盐的所有合适的同位素变型。本发明的药剂或其可药用盐的同位素变型被定义为这样的情况：至少一个原子被具有相同原子序数但原子量与通常在自然界中所发现的原子量不同的原子替代。能够引入药剂及其可药用盐中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如它们分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。药剂及其可药用盐的某些同位素变型在药物和/或基底组织分布研究中是有用的，例如那些引入放射性同位素（例如3H或14C）的同位素变型就是如此。对于容易制备和检测而言，氚（即3H）和碳-14（即14C）同位素是特别优选的。此外，用同位素（例如氘，即2H）进行置换可以提供一定程度的治疗优势，这归因于其具有更大的代谢稳定性，例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少，因此其在某些情况下可能是优选的。例如，本发明包括所有氢原子都被氘原子取代的由通式（I）表示的化合物。通常，可以通过常规方法采用合适药剂的适当同位素变型来制备本发明药剂和其可药用盐的同位素变型。
前体药物
本发明还包括前体药物形式的本发明化合物，即，共价键合的化合物，其在体内释放出由通式（I）表示的活性母体药物。这种前体药物通常是其中一个或多个合适的基团被修饰、使得在施用给人或哺乳动物个体之后该修饰能够被逆转的本发明的化合物。逆转通常是通过天然存在于该个体体内的酶进行的，但也有这样的可能：与这种前体药物一起施用第二试剂，以在体内进行逆转。这种修饰的例子包括酯（例如任何上文所描述的那些酯），其中，可以通过酯酶等进行逆转。其他这样的体系对本领域的技术人员来说是公知的。
溶剂化物
本发明还包括溶剂化物形式的本发明的化合物。权利要求中所使用的术语包括这些形式。
多晶型体
本发明还涉及各种结晶形式、多晶型形式和（无水）水合形式的本发明的化合物。制药领域中已经很好地建立起这样的方法：通过稍微改变用于合成制备所述化合物的纯化方法和/或溶剂的分离形式，可以分离出处于任何所述形式的化合物。
施用方式
本发明的药物组合物可适合于经直肠施用、经鼻施用、经支气管内施用、局部施用（包括经口腔和舌下施用）、经阴道或胃肠外施用（包括经皮下、肌内、静脉内、动脉内和皮内施用）、经腹腔或鞘内施用。优选的是，制剂为经口施用的制剂。制剂可方便地以单位剂型（即包含单位剂量的独立部分的形式）提供，或者以多单位或亚单位的单位剂量提供。作为例子，制剂可为片剂和缓释胶囊的形式，并且可通过药学领域中公知的任意方法制备。
本发明的经口施用的制剂可以以下列形式提供：含预定量活性剂的独立单位，如胶囊、胶囊剂（gellule）、滴剂、扁囊剂、丸剂或片剂；粉末或颗粒；活性剂在水性液体或非水性液体中的溶液、乳液或悬浮液；或水包油型乳液或油包水型乳液；或丸药等。优选地，这些组合物每剂量包含1-250mg活性成分，更优选为10-100mg活性成分。
对于经口施用的组合物（例如，片剂或胶囊），术语“可接受的载体”包括：赋形剂，如常见的赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮）、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填料和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和海藻酸；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其他金属硬脂酸盐、甘油硬脂酸酯硬脂酸、硅油，滑石蜡、油和胶体二氧化硅。也可使用调味剂，如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等。可能有利的是，添加着色剂使所述剂型易于识别。也可采用本领域已知方法对片剂包衣。
片剂可通过任选地与一种或多种附加成分压缩或模压而制得。压缩片可通过如下方式制备：在合适的机器中将自由流动形式（如粉末或颗粒）的活性剂，可任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合后压缩。模压片可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物模压而制得。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且其可被配制为使得活性剂缓释或控释。
其他适合经口施用的制剂包括：锭剂，其包含在调味基质（通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶）中的活性剂；软锭剂，其包含在惰性基质（如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶）中的活性剂；以及漱口剂，其包含在合适的液体载体中的活性剂。
其他的施用形式包括可经静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹腔或肌内注射的溶液或乳剂，其由无菌或可消毒的溶液制备。注射剂型通常每剂量含10-1000mg、优选为10-250mg的活性成分。
本发明的药物组合物也可为栓剂、阴道栓剂、混悬剂、乳剂、洗剂、软膏、乳膏、凝胶剂、喷雾剂、溶液或粉剂的形式。
透皮施用这种替代方法是通过使用皮肤贴剂来实施的。例如，可将活性成分掺入到由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳液组成的乳膏中。活性成分也可以以介于1重量%和10重量%之间的浓度掺入到由白蜡或白色软石蜡基质组成的软膏中，可根据需要加入稳定剂和防腐剂。
剂量
本领域普通技术人员可以很容易地确定本发明的组合物之一对个体施用时的合适的剂量，而无需过度的试验。通常情况下，医生可确定最适合各患者的实际剂量，而这取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时间的长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定病情的严重程度以及接受治疗的个体。本文所披露的剂量是平均情况的示例。当然可能有个别例子，其中应该使用更高或更低的剂量范围，这些都在本发明的范围中。
根据本发明，可以施用有效量的由通式（I）表示的化合物，来抑制引起特定病情或疾病的激酶。当然，该剂量可进一步根据该化合物的施用类型进行调整。例如，为了达到急性治疗的“有效量”，肠胃外施用由通式（I）表示的化合物是优选的。虽然肌内静推注射液是有用的，但是静脉输注在5%的葡萄糖水或生理盐水中的化合物、或具有合适的赋形剂的类似制剂是最有效的。通常情况下，肠胃外剂量为约0.01至约100mg/kg；优选在0.1至20mg/kg之间，其方式为维持药物在血浆中的能有效地抑制激酶的浓度。化合物可以以达到每日总剂量为约0.4-约400mg/kg/天的水平每日施用1-4次。本领域普通技术人员可通过比较药剂在血中的水平与具有治疗效果所需的浓度，而容易地确定本发明化合物的治疗有效的精确量，以及所述化合物的最佳施用途径。
本发明的化合物也可以按照如下方式经口施用给患者，所述方式使得药物浓度足以达到本文所述的一个或多个治疗指标。通常情况下，包含化合物的药物组合物被施用的口服剂量为约0.1至约50mg/kg，施用方式需与患者的病情一致。优选的口服剂量为约0.5至约20mg/kg。
当根据本发明施用本发明的化合物时，预期不会产生不可接受的毒性作用。可以利用生物检测技术之一检测可具有良好生物利用度的本发明的化合物，从而确定需要达到给定药物效果的化合物的浓度。
组合
在特别优选的实施方案中，本发明的一种或多种化合物与一种或多种其他活性剂（例如市售可得的现有药物）组合施用。在这种情况中，可以连续、同时或依序与一种或多种其他活性剂一起施用本发明的化合物。
当组合施用时，药物通常更有效。特别是，为了避免主要毒性、作用机制和耐药机制的重叠，组合治疗是有利的。此外，还有利的是，以各剂之间最短的时间间隔、在药物的最大耐受剂量下施用最多的药物。与化疗药物组合的主要优点是，通过生物化学相互作用，其可以促进加合效应或者可能的协同效应，并且还可以降低抗药性的出现。
通过研究所测化合物与已知或怀疑对治疗特定的疾病可起重要作用的药剂组合时的抑制活性，可以指示出有利的组合。该方法还可以用于确定施用药剂的顺序，即之前、同时、或者之后施用。该时序安排可以是本文所描述的所有活性剂的特征。
检测
本发明的又一个方面涉及上文所描述的化合物在检测方面的用途，所述检测用于鉴定能够抑制一种或多种激酶、更优选为LRRK、更加优选为LRRK2的其他候选化合物。
优选的是，所述检测为竞争性结合检测。
更优选的是，所述竞争性结合检测包括：使本发明的化合物与激酶（优选为LRRK，更优选为LRRK2）和候选化合物接触，并且检测本发明的化合物与激酶之间的相互作用的任何改变。
优选的是，候选化合物是通过对本发明的化合物进行常规SAR修饰而产生的。
如本文所使用，术语“常规SAR修饰”是指本领域中公知的通过化学衍生化来改变给定化合物的标准方法。
因此，在一个方面，鉴定出的化合物可以作为开发其他化合物的模型（例如模板）。在这种测试中所使用的化合物可以游离在溶液中、附着于固体支持物上、负载于细胞表面、或者位于细胞内。可能会测量到该化合物与被测试剂之间的活性的消除，或者是结合复合体的形成。
本发明的检测可以是筛选，由此能够测试大量的药剂。在一方面中，本发明的检测方法为高通量筛选。
本发明还涵盖竞争性药物筛选检测的用途，其中，能够特异性结合某种化合物的中和抗体与待测化合物竞争结合该化合物。
另一种筛选技术提供了对底物具有合适的结合亲和性的试剂的高通量筛选（HTS），其基于在WO84/03564中详细描述的方法。
预期的是，本发明的检测方法适合用于对待测化合物进行小规模和大规模筛选，以及定量检测。
优选的是，竞争性结合检测包括：在存在激酶的已知底物的情况下，使本发明的化合物与所述激酶接触，并且检测所述激酶与所述已知底物之间的相互作用的任何改变。
本发明的又一个方面在于，提供了一种检测配体与激酶的结合情况的方法，所述方法包括以下步骤：
（i）在存在所述激酶的已知底物的情况下，使配体与激酶接触；
（ii）检测所述激酶与所述已知底物之间的相互作用的任何改变；
并且其中，所述配体是本发明的化合物。
本发明的一个方面涉及一种包括以下步骤的方法：
（a）进行上文所描述的检测方法；
（b）鉴定出一种或多种能够结合到配体结合结构域的配体；以及
（c）制备一定量的所述的一种或多种配体。
本发明的另一个方面在于，提供了包括以下步骤的方法：
（a）进行上文所描述的检测方法；
（b）鉴定出一种或多种能够结合到配体结合结构域的配体；以及
（c）制备包含所述一种或多种配体的药物组合物。
本发明的另一个方面在于提供了包括以下步骤的方法：
（a）进行上文所描述的检测方法；
（b）鉴定出一种或多种能够结合到配体结合结构域的配体；
（c）修饰所述一种或多种能够结合到配体结合结构域的配体；
（d）进行上文所描述的检测方法；
（e）可任选地制备包含所述一种或多种配体的药物组合物。
本发明还涉及通过上文所描述的方法而鉴定的配体。
本发明的另一个方面涉及包含通过上文所描述的方法而鉴定的配体的药物组合物。
本发明的另一个方面涉及通过上文所描述的方法而鉴定的配体在制备用于治疗一种或多种上述病症的药物组合物中的用途。
上述方法可以用于筛选用作一种或多种激酶的抑制剂的配体。
本发明的化合物无论作为实验室工具还是作为治疗剂都是有效的。在实验室中，本发明的某些化合物在以下方面是有效的：确定已知的或新发现的激酶在疾病状态的确立或者发展过程中是否具有关键或至少是重要的生化功能，该过程通常被称为“靶标确认”
合成
本发明的另一个方面涉及制备由式Ia和式Ib表示的化合物的方法。
更具体来说，本发明提供了制备由式Ia’表示的化合物的方法，其中，Q’为卤素或C1-6-烷基，并且R1和R2如上文所定义，所述方法包括使由式IIa’表示的化合物转化为由式Ia’表示的化合物：
在本发明的一个优选的实施方案中，所述方法还包括以下步骤：通过用一水合肼处理由式IIIa’表示的化合物，制备得到所述由式IIa’表示的化合物：
在本发明的一个优选的实施方案中，所述方法还包括以下步骤：通过用氧化剂处理由式IVa’表示的化合物，制备得到所述由式IIIa’表示的化合物：
在本发明的一个优选的实施方案中，所述方法还包括以下步骤：通过用R2-Mg-Cl处理由式Va’表示的化合物，制备得到所述由式IVa’表示的化合物：
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-NHR3，并且所述方法包括使由式IIa’表示的化合物与式NH2R3表示的胺反应。
在本发明的另一个优选的实施方案中，R1为含NH的C4-7-杂环烷基，或者是含NH的稠合芳基-C4-7-杂环烷基，并且所述方法包括使由式IIa’表示的化合物与所述C4-7-杂环烷基或者稠合芳基-C4-7-杂环烷基的NH基团反应。
在本发明的另一个优选的实施方案中，R1选自芳基、杂芳基、C4-7-杂环烷基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基、-C3-7-环烷基和-C1-6-烷基，并且所述方法包括：在存在偶联剂的情况下，使由式IIa’表示的化合物与X-R1反应，其中X为4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷（dioxaborolan）-2-基。
优选的是，所述偶联剂为二苯基膦二茂铁二氯化钯。
本发明的另一个方面涉及制备由式Ia”表示的化合物的方法，其中，Q”为C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被一个或多个取代基A取代，并且R1和R2如上文所定义，所述方法包括使由式VIa”表示的化合物转化为由式Ia”表示的化合物：
在一个优选的实施方案中，所述方法包括在偶联剂的存在下，使由式VIa”表示的化合物与C4-7-杂环烷基的NH基团反应。
在另一个优选的实施方案中，所述方法包括在偶联剂的存在下，使由式VIa”表示的化合物与化合物Q”-Y反应，其中，Q”为C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，并且Y为硼酸或者硼酸酯部分。
本发明的另一个方面涉及制备由式Ib表示的化合物的方法，所述方法包括使由式IIb表示的化合物转化为由式Ib表示的化合物，
优选的是，通过用肼、优选一水合肼处理由式IIIb表示的化合物，从而由所述式IIIb表示的化合物制备出所述由式IIb表示的化合物。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述方法还包括以下步骤：通过用氧化剂处理由式IVb表示的化合物，从而制备出所述由式IIIb表示的化合物：
在本发明的一个优选的实施方案中，所述方法还包括以下步骤：通过用R2-Mg-Cl处理由式Vb表示的化合物，从而制备出所述由式IVb表示的化合物：
在一个优选的实施方案中，R1为芳基或杂芳基，并且所述方法包括：在偶联剂的存在下，使所述由式IIb表示的化合物与化合物R1-Y反应，其中Y为硼酸或者硼酸酯部分。
在另一个优选的实施方案中，R1为-NHR3，并且所述方法包括使所述由式IIb表示的化合物与式NH2R3表示的胺反应。
本发明的另一个方面涉及制备上述由式Ib表示的化合物的方法，其中R1为OR3，所述方法包括使由式IIIb表示的化合物转化为由式Ib表示的化合物：
优选的是，对于此实施方案，所述方法包括利用肼、优选一水合肼处理所述由式IIIb表示的化合物，并且对反应混合物进行微波辐射。
在随附的实施例部分，对涉及制备由式Ia和式Ib表示的化合物的方法的其他方面进行了说明。
通过下面的非限制性例子，并且参照后面的附图，对本发明进行进一步说明，其中：
图1示出LRRK1的结构域结构，以及与帕金森病相关的局部突变。
例子
材料和方法
激酶的来源和纯化
除非另有说明，否则所有LRRK2蛋白激酶都是来自人体的，并且得自Invitrogen公司（其位于美国加利福尼亚州Carlsbad市，邮编92008）。所使用的活性突变体是人源重组催化结构域（氨基酸970-2527），其包含G2019S突变，带GST-标签，并且在昆虫细胞中表达（Invitrogen Cat#PV4881）。所使用的野生型是人源重组催化结构域（氨基酸970-2527），其带GST-标签，并且在昆虫细胞中表达（Invitrogen Cat#PV4873）。所使用的激酶失活突变体是人源重组催化结构域（氨基酸970-2527），其包含D1994A突变，带GST-标签并且在昆虫细胞中表达（Invitrogen Cat#PM4041AE）。没有采取特殊的措施来激活任何所述激酶。
蛋白激酶检测
所有检测均在室温下（～21℃）进行，并且在所采用的条件下，所有检测均与时间和酶浓度呈线性关系。在96孔板中进行180分钟检测。LRRK2存在的浓度为大约5nM。在50mM Tris-HCI（pH7.5），0.1mM EGTA，1mM DTT和10mM MgCl2中将酶稀释，并且进行检测。在检测过程中，氯化镁的浓度为10mM。对G2019S突变体使用134μM的[γ-33P]ATP（0.4μCi/孔），并且对野生型激酶使用57μM的[γ-33P]ATP（0.4μCi/孔），从而达到Km。在检测过程中，多肽底物为100μM的RLGWWRFYTLRRARQGNTKQR。
利用Mg/ATP启动检测，并且通过加入25μl/孔的50%的正磷酸来终止检测。利用Tomtec收集器（Tomtec Hamden,Ct06514.USA）将反应混合物收集至Whatman P81Unifilter板（Fisher Scientific.Loughborough，LE115RG，UK.Cat#FDU-105-020U）上。利用PerkinElmer Top Count NX7（Perkin Elmer，Shelton CT06484-4794USA）对板进行计数。
对每种化合物的10个不同浓度重复两次进行检测之后，确定抑制剂的IC50值。
化合物合成的总体过程
色谱
利用Agilent公司制造的仪器进行制备型高压液相色谱。该仪器被构造如下：利用多波长紫外线检测器（G1365B，由Agilent公司制造）和串联的MM-ES+APCI质谱仪（G-1956A，由Agilent公司制造）监测色谱，并且如果达到合适的标准，样品则被自动级分收集器（G1364B，由Agilent公司制造）收集。收集可以通过UV或者质谱仪的任意组合而启动，或者可以根据时间而启动。通常，分离过程的条件如下：使梯度运行10分钟（起始梯度：10%的甲醇和90%的水，终止梯度：100%的甲醇和0%的水）；缓冲液：将0.1%的三氟乙酸加入水中（低pH缓冲液），或者将碳酸氢铵（10mmol/l）和35%的氢氧化铵（1.6ml/l）加入水中（高pH缓冲液）。本领域的技术人员将会理解，可能需要或者有利的是调整各特定化合物的条件，例如，在开始或者结束时改变溶剂组成，调整溶剂或者缓冲液，改变运行时间，改变流速和/或层析柱。
急骤层析是指硅胶层析，并且其利用SP4或者lsolara4MPLC系统（由Biotage公司制造）、预包装硅胶柱（由Biotage公司提供）、或者利用常规的玻璃柱层析进行。
分析方法
除非另有说明，否则在大约室温下，利用ECX400光谱仪（由JEOL公司制造），在指明的溶剂中进行1H核磁共振（NMR）光谱。在所有情况中，NMR数据均与所提出的结构一致。以份/百万份为单位给出特征化学位移（δ），并且用常规缩写来命名主峰：例如，s：单峰；d：双峰；t：三重峰；q：四重峰；dd：双峰中的双峰；br：宽峰。利用MM-ES+APCI质谱仪（G-1956A，由Agilent公司生产）记录质谱。在使用薄层色谱（TLC）的情况下，是指利用硅胶MK6F
板的硅胶TLC，Rf为化合物在TLC板上迁移的距离除以溶剂在TLC板上迁移的距离。
化合物的制备
当未对起始物的制备进行说明时，这些起始物则是市售可得的、在文献中已知的、或者是本领域的技术人员通过标准方法容易获得的。当指明采用与前面的实施例或中间体类似的方法制备化合物时，本领域的技术人员将会理解，对各个特定的反应，可以调整反应时间、试剂的当量数和温度，并且可能需要或者有利的是采用不同的系列分离净化试验（workup）或者纯化技术。当利用微波辐射进行反应时，所使用的微波反应器为Biotage公司提供的Initiator60。为了保持恒定的温度，在反应过程中改变所提供的实际功率。
缩写
DCM=二氯甲烷
DMF=N,N-二甲基甲酰胺
THF=四氢呋喃
MeOH=甲醇
TFA=三氟乙酸
Xantphos=4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨
HATU=N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲
-六氟磷酸盐
EDCI=1,3-丙烷二胺,N3-(乙基碳亚氨基)-N1,N1-二甲基盐酸盐
DCC=1,3-二环己基碳二亚胺
Pd2(dba)3=三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
TEA=三乙胺
rm=反应混合物
rt=室温
AcOH=乙酸
IPA=异丙醇
DIPEA=N,N-二异丙基乙胺
TBSMSCI=叔丁基二甲基甲硅烷基氯
MeCN=乙腈
NH3=氨
EtOH=乙醇
EtOAc=乙酸乙酯
LCMS=高压液相色谱-质谱联用技术
UV=紫外线
SCX=强阳离子交换
TPAP=四丙基过钌酸铵
DMSO=二甲基亚砜
BINAP=2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘
TPAP=四丙基过钌酸铵
DIAD=偶氮二甲酸二异丙酯
NMO=N-甲基吗啉-N-氧化物
中间体1
在保持温度低于-73℃的同时，向正丁基锂（溶于己烷，1.6M,33.6ml，53.8mmol）的THF（40ml）溶液中滴加2,4,6-三氯吡啶（9.85g，53.8mmol）的THF（100ml）溶液。添加完成后，在-78℃下搅拌所得的混合物1小时。之后滴加1-甲酰哌啶（6.0ml，53.8mmol）的THF（10ml）溶液，并且在-78℃下搅拌该混合物1小时。在-78℃下，利用饱和NH4Cl（aq）使反应混合物骤冷，之后使其升温至室温。利用乙醚对该混合物进行萃取，并依次利用1M HCl（aq）、水、饱和NaHCO3（aq）、水和盐水清洗。使有机相干燥浓缩。利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用10:1的汽油-乙酸乙酯进行洗脱，得到黄色固体（5.18g，45%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm8.09（s，1H），10.27（s，1H）。
中间体2
在-78℃下，向搅动的中间体1（5.18g，24.4mmol）的THF（110ml）溶液中滴加氯化甲基镁（溶于THF，3M，9.0ml，26.9mmol）的THF（10ml）溶液。添加后，在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，然后使其升温至室温。利用饱和NH4Cl（aq）使该混合物骤冷，并利用乙酸乙酯进行萃取。有机相经过盐水清洗、干燥和浓缩，得到黄色油状物（5.57g，100%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.46（d，J=6.9Hz，3H），5.36（m，1H），5.57（d，J=4.1Hz，1H），7.84（s，1H）。
中间体3
将NMO（4.3g，36.6mmol）和分子筛（6.4g）添加到搅动的中间体2（5.57g，24.4mmol）的DCM（100ml）溶液中。15分钟之后，加入TPAP（288mg，0.82mmol）并在室温下搅拌该反应混合物1小时。将混合物通过硅藻土（Celite）进行过滤并浓缩滤液，利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用7:1的汽油-乙酸乙酯进行洗脱，得到黄色油状物（4.6g，83%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm2.59（s，3H），8.08（s，1H）。
中间体4
在室温下搅拌由中间体3（3.55g，15.8mmol）和35%的含水肼（35ml）在乙醇（35ml）中形成的混合物达3.5小时。将该反应混合物放入冰中，并利用乙酸乙酯萃取。有机相经过盐水清洗、干燥和浓缩。利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用3:1的汽油-乙酸乙酯进行洗脱，得到灰白色固体（1.71g，54%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm2.64（s，3H），7.63（s，1H）。
中间体5
在-78℃下，向氢化铝锂（溶于THF，2M，160ml，320mmol）中滴加2,4-二氯-6-甲基烟酸酯（15g，64.1mmol）的THF（80ml）溶液。在酯添加前观察到析出物，并且在添加的过程中形成更多析出物，因此为了使混合物流动，加入了更多的THF（100ml）。将该反应混合物在-78℃下搅拌5小时，然后再于-30℃下搅拌1小时。然后在-30℃下非常缓慢地添加水（10.3ml），接着非常缓慢地添加15%的氢氧化钠水溶液（10.3ml），最后添加更多的水（32ml）。使混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物通过硅藻土进行过滤并浓缩滤液。利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用4:1的汽油-乙酸乙酯进行洗脱，得到灰白色固体（9.35g,76%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm2.43（s,3H）,4.63（d,J＝5.5Hz,2H）,5.30-5.34（m,1H）,7.49（s,1H）。m/z(ES+APCI)+：192/194/196[M+H]+。
中间体6
在-78℃下，向搅动的草酰氯（12.1ml,140mmol）的DCM（140ml）溶液中添加DMSO（20ml,282mmol）。添加后，在保持温度低于-70℃的同时，添加在DCM（35ml）中的中间体5（9.32g,49mmol），然后添加Et3N（79ml,568mmol）。然后使反应混合物升温至室温，并搅拌1小时。利用NaHCO3（aq）溶液对该反应混合物进行清洗，使有机相干燥浓缩。利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用10:1的汽油-乙酸乙酯进行洗脱，得到灰白色固体（7.88g,85%）。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm2.60（s,3H）,7.27（s,1H）,10.46（s,1H）。
中间体7
在-78℃下，向中间体6（3.0g,15.8mmol）的THF（60ml）溶液中加入氯化甲基镁（溶于THF，3M，5.8ml,17.4mmol）。在-78℃下搅拌该混合物45分钟，然后使其升温至室温。利用饱和NH4Cl（aq）使混合物骤冷，用水稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相经过盐水清洗、干燥和浓缩，得到黄色油状物（3.23g,99%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.45（d,J＝6.4Hz,3H）,2.40（s,3H）,5.31-5.40（m,1H）,5.44（d,J=4.1Hz,1H）,7.43（s,1H）。m/z（ES+APCI）+：206[M+H]+。
中间体8
将刚刚活化的
分子筛（5.75g）和NMO（4.19g,35.8mmol）加入中间体7（2.95g,14.3mmol）的DCM（100ml）溶液中。将该混合物在室温下搅拌15分钟之后，加入TPAP（256mg,0.729mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后通过硅藻土进行过滤并使滤液浓缩干燥。利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用6:1的汽油-乙酸乙酯，得到黄色油状物（2.31g,79%）。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm2.55（s,3H）,2.60（s,3H）,7.19（s,1H）。
中间体9
将中间体7（232mg,1.14mmol）在65%的含水肼（2ml）中形成的混合物在室温下搅拌过夜。使用DCM和水稀释该混合物，并加入MeOH使存在的固体溶解。分离出有机相，并利用DCM进行水相的再萃取。使合并的有机萃取物干燥浓缩，得到白色固体。由乙酸乙酯使该固体进行再结晶，得到灰白色结晶固体（50mg,24%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm2.49（s,3H）,2.61（s,3H）,7.28（d,J＝0.9Hz,1H）。m/z（ES+APCI）+：182/184[M+H]+。
中间体10
在-78℃下，向搅动的3,5-二氯吡啶-4-甲醛（5.51g,31.3mmol）的THF（110ml）悬浮液中滴加氯化甲基镁（溶于THF，3M，11.5ml,34.4mmol）。在-78℃下搅拌该混合物1小时，然后使其升温至室温，并在此温度下再搅拌1小时。在用冰冷却的同时，利用饱和NH4Cl（aq）使该混合物骤冷。使用乙酸乙酯对该混合物进行萃取，并对有机相进行盐水清洗、干燥和浓缩。利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用5:1至3:1的汽油-乙酸乙酯进行洗脱，得到灰白色固体（3.65g，61％）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.41（d,J＝6.4Hz,3H）,5.31-5.37（m,1H）,5.59（d,J＝4.1Hz,1H）,8.51（s,2H）。m/z（ES+APCI）+：192/194[M+H]+。
中间体11
将刚刚活化的
分子筛（7.08g）和NMO（5.53g,47.3mmol）加入搅动的中间体10（3.63g,18.9mmol）的DCM（125ml）溶液中。15分钟之后，加入TPAP（332mg,0.945mmol），并将该混合物在室温下搅拌45分钟。将该反应混合物通过硅藻土进行过滤并使滤液浓缩。利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用5:1的汽油-乙酸乙酯，得到黄色油状物（2.57g,72%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm2.59（s,3H）,8.76（s,2H）。
中间体12
在I-60微波反应器中，在200℃下，将由中间体11（500mg,2.63mmol）、65%的含水肼（1.91ml,39.5mmol）和正丁醇（10ml）所形成的混合物照射30分钟。以同样的规模将该反应重复3次。合并反应混合物，并用水和乙酸乙酯稀释，然后对有机相进行盐水清洗、干燥和浓缩。利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用40:1至10:1的DCM-MeOH进行洗脱，得到灰白色固体（1.05g,59%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm2.68（s,3H）,8.17（s,1H）,8.92（s,1H）。
中间体13
向搅动的由中间体12（300mg,1.79mmol）与氢氧化钾（150mg,2.67mmol）在DMF（20ml）中形成的混合物中加入4-甲氧基氯化苄（242μl,1.79mmol），并将所得混合物在室温下搅拌过夜。用水使反应混合物骤冷，并用乙酸乙酯对其进行萃取。利用水（x3）和盐水（x1）对有机相进行清洗，然后干燥并浓缩。利用急骤柱层析，通过硅胶纯化剩余物，采用2:1至1:2的汽油-乙酸乙酯，得到产物（361mg,70%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm2.66（s,3H）,3.70（s,3H）,5.63（s,2H）,6.88（m,2H）,7.26（m,2H）,8.20（s,1H）,9.16（s,1H）。m/z（ES+APCI）+：288/290[M+H]+。
中间体14
向经过冰冷却的三苯基膦（15.1g,57.7mmol）、环己醇（5.8g,57.7mmol）和3-氯-5-羟基吡啶（5.0g,38.5mmol）的THF（160ml）溶液中平稳地加入DIAD（11.3ml,57.7mmol）的THF（40ml）溶液。将反应混合物在室温下搅拌48小时。使该混合物浓缩干燥，利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用10:1的汽油-乙酸乙酯，得到黄色油状物（4.6g,56%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.20-1.31（m,1H）,1.32-1.57（m,5H）,1.63-1.76（m,2H）,1.85-1.97（m,2H）,4.46-4.54（m,1H）,7.62（t,J＝2.3Hz,1H）,8.17（d,J=1.8Hz,1H）,8.24（d,J＝2.3Hz,1H）。m/z（ES+APCI）+：212/214[M+H]+。
中间体15
在-78℃下，向THF（55ml）中加入正丁基锂（溶于己烷，1.6M,11.1ml,17.7mmol）。在保持温度低于-74℃的同时，向其中滴加中间体14（2.5g,11.8mmol）的THF（10ml）溶液，然后将混合物在-78℃下搅拌1.5小时。在此阶段后，在-78℃下滴加甲酸乙酯（2.85ml,35.4mmol）的THF（10ml）溶液。然后将该反应混合物在此温度下搅拌3.5小时，之后利用饱和NH4Cl（aq）使其骤冷。使该混合物升温至室温，并使用乙酸乙酯和水稀释。对有机相进行盐水清洗，然后干燥并浓缩。利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用5:1的汽油-乙酸乙酯，得到橙色油状物（950mg,34%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.29-1.61（m,6H）,1.63-1.77（m,2H）,1.81-1.99（m,2H）,4.76（dt,J=8.0,4.2Hz,1H）,8.35（s,1H）,8.68（s,1H）,10.36（s,1H）。
中间体16
在-78℃下，向搅动的中间体15（950mg,3.96mmol）的THF（70ml）溶液中滴加氯化甲基镁（溶于THF，3M，1.45ml,4.35mmol）。在-78℃下搅拌该反应混合物45分钟，然后使其升温至室温，并在室温下再搅拌1小时。然后将混合物冷却至-20℃，并利用饱和NH4Cl（aq）使其骤冷。使用水和乙酸乙酯将该混合物稀释。对有机相进行盐水清洗、干燥和浓缩，并利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用3:1的汽油-乙酸乙酯进行洗脱，得到黄色油状物（667mg,66%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.28-1.59（m,9H）,1.62-1.76（m,2H）,1.83-1.96（m,2H）,4.58（dt,J=8.0,4.2Hz,1H）,5.05（d,J=5.5Hz,1H）,5.27-5.35（m,1H）,8.14（s,1H）,8.32（s,1H）。
中间体17
将中间体16（615mg,2.40mmol）、NMO（422mg,3.60mmol）和
分子筛（800mg）（在DCM(30ml)中）在室温下搅拌15分钟。然后加入TPAP（60mg,0.171mmol），并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物通过硅藻土进行过滤并使滤液浓缩。利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用3:1的汽油-乙酸乙酯进行洗脱，得到黄色油状物（488mg,80%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.24-1.53（m,6H）,1.56-1.71（m,2H）,1.84-1.94（m,2H）,2.48（s,3H）,4.66（m，1H）,8.31（s,1H）,8.53（s,1H）。
实施例1
将由中间体4（33mg,0.163mmol）和环己胺（19μl,0.163mmol）在正丁醇（1ml）中形成的混合物在室温下搅拌过夜，并利用LC/MS监测反应。将混合物加热至100℃过夜，并加入更多的环己胺（57μl,0.499mmol）并继续在100℃下搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水清洗。将有机相干燥浓缩。利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用2:1的汽油-乙酸乙酯进行洗脱，得到灰白色固体（10mg,23%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.13-1.25（m,1H）,1.28-1.47（m,4H）,1.58-1.66（m,1H）,1.69-1.79（m,2H）,1.90-1.97（m,2H）,2.56（s,3H）,3.91-4.01（m,1H）,5.85（d,J=7.8Hz,1H）,6.56（s,1H）。m/z（ES+APCI）+：265/267[M+H]+。
实施例2
在微波反应器小瓶中，将氢化钠（60%，分散于油中，426mg,10.64mmol）分批加入搅动的环己烷（1.24g,12.38mmol）的二
烷（15ml）溶液中。在室温下将混合物搅拌45分钟，然后添加中间体4（500mg,2.48mmol）。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用BiotageI-60微波反应器在190℃下照射1小时。将该反应混合物加入冰中并利用乙酸乙酯萃取。对有机相进行盐水清洗、干燥和浓缩。利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用3:1的汽油-乙酸乙酯进行洗脱，得到油性固体，与汽油一起研磨，得到白色固体（312mg,47%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.35-1.56(m,4H),1.56-1.78(m,4H),1.86-1.96(m,2H),2.52(s,3H),5.21(dt,J＝7.7,3.7Hz,1H),7.05(s,1H)。m/z（ES+APCI）+：266/268[M+H]+。
实施例3
在Biotage I-60微波反应器中，在200℃下将实施例2（30mg,0.113mmol）和吗啉（1ml）照射5小时。将混合物浓缩干燥，并通过制备型HPLC（高pH缓冲液）进行纯化，得到灰白色固体（5mg,14%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.37-1.53(m,4H),1.57-1.77(m,4H),1.85-1.93(m,2H),2.43(s,3H),3.25-3.33(m,4H),3.68-3.74(m,4H),5.17(dt,J=7.4,3.8Hz,1H),5.99(s,1H)。m/z（ES+APCI）+：317[M+H]+。
实施例4
向微波反应管内装入在二
烷（2ml）中的实施例2（40mg,0.150mmol）、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯（47mg,0.226mmol）、Pd（dppf）Cl2（6.1mg,0.0075mmol）和Na2CO3（aq）（2M，263μl,0.526mmol）。对管中容纳的物质进行脱气，置于氮气氛围中，并在Biotage I-60微波反应器中于160℃下照射30分钟。用乙酸乙酯和水对反应混合物进行稀释。对有机相进行盐水清洗、干燥和浓缩。用制备型HPLC（高pH缓冲液）进行纯化，得到浅褐色固体（7mg,15%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.38-1.58(m,4H),1.60-1.81(m,4H),1.91-2.00(m,2H),2.52(s,3H),3.87(s,3H),5.39(dt,J＝7.6,4.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.95(s,1H),8.18(s,1H)。m/z（ES+APCI）+：312[M+H]+。
实施例5
将中间体9（50mg，0.275mmol）和环己胺（63μl,0.549mmol）（在正丁醇(1ml)中）置于密封的微波反应管中，并在I-60微波反应器中，于190℃下照射2小时。将混合物浓缩干燥，并用制备型HPLC（高pH缓冲液）对剩余物进行纯化，得到灰白色固体。利用制备型HPLC（低pH缓冲液）进一步纯化，得到白色固体（16mg,24%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.14-1.25(m,1H),1.28-1.42(m,4H),1.57-1.64(m,1H),1.67-1.77(m,2H),1.91-2.01(m,2H),2.27(s,3H),2.54(s,3H),4.00-4.10(m,1H),5.34(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(s,1H),12.33(s,1H)。m/z（ES+APCI）+：245[M+H]+。
实施例6
向搅动的环己醇（116μl,1.10mmol）的二烷（3ml）溶液中加入氢化钠（60%，分散于油中，38mg,0.961mmol），将所得混合物在室温下搅拌1小时。加入中间体9（50mg,0.275mmol），在I-60微波反应器中，于180℃下对反应混合物照射1.5小时。用水使该混合物骤冷并利用乙酸乙酯萃取。对有机相进行盐水清洗、干燥和浓缩。用制备型HPLC（高pH缓冲液）进行纯化，得到浅粉色固体（18mg,27%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.36-1.55(m,4H),1.55-1.78(m,4H),1.90(m,2H),2.37(d,J＝0.9Hz,3H),2.51(s,3H),5.29(m,1H),6.75(d,J＝0.9Hz,1H)。m/z（ES+APCI）+：246[M+H]+。
实施例7
将由中间体9（50mg,0.275mmol）、呋喃-2-硼酸（46mg,0.412mmol）、Pd(dppf)Cl2（11mg,0.014mmol）和NaHCO3（aq）（2M，481μl,0.962mmol）在二
烷（2ml）中形成的混合物置于密封的微波反应器管中，将该反应器管脱气并置于氮气氛围中。在I-60微波反应器中，在160℃下将混合物照射30分钟。用乙酸乙酯和水对混合物进行稀释，对有机相进行盐水清洗、干燥和浓缩。将剩余物溶于DMSO（1ml）中并用制备型HPLC（高pH）进行纯化，得到浅褐色固体（30mg,51%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm2.54(s,3H),2.62(s,3H),6.69-6.72(m,1H),7.11(dd,J=3.2,0.9Hz,1H),7.18-7.21(m,1H),7.94(dd,J=1.8,0.9Hz,1H)。m/z（ES+APCI）+：214[M+H]+。
实施例8
将中间体12（40mg,0.238mmol）、呋喃-2-硼酸（40mg,0.357mmol）、Pd(dppf)Cl2（10mg,0.012mmol）、NaHCO3（aq）（2M，417μl,0.833mmol）和二烷（2ml）置于密封的微波反应器小瓶中。对所容纳的物质进行脱气，将其置于氮气氛围中，并在I-60微波反应器中于160℃下照射20分钟。用乙酸乙酯和水对混合物进行稀释。对有机相进行盐水清洗、干燥和浓缩。用制备型HPLC（高pH缓冲液）进行纯化，得到浅褐色固体（14mg,30%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm2.55(s,3H),6.70-6.72(m,1H),6.99-7.02(m,1H),7.95(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.94(s,1H)。m/z（ES+APCI）+：200[M+H]+。
实施例9
步骤1
将中间体13（150mg,0.521mmol）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基呫吨（xantphos）（24mg,0.041mmol）、Pd2(dba)3（28.5mg,0.031mmol）、环己胺（71μl,0.622mmol）和叔丁醇钠（150mg,1.56mmol）（在二
烷(6ml)中）装入烧瓶中。对所得混合物进行脱气，并置于氮气氛围中，然后在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温后，用水和乙酸乙酯稀释，并将有机相干燥浓缩。利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用3:1的乙酸乙酯-汽油，得到黄色固体（78mg），该黄色固体不纯，不用进行进一步纯化而将其用于步骤2中。
步骤2
将步骤1的产物（78mg,0.223mmol）和三氯化铝（III）（119mg,0.891mmol）（在甲苯(7ml)中）在50℃下加热4小时。使反应混合物冷却至室温并进行浓缩干燥。利用急骤柱层析，通过硅胶来纯化剩余物，采用20:1的DCM-MeOH，得到橙色油状物。用制备型HPLC（高pH缓冲液）进一步纯化，得到灰白色固体（6mg,12%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.16-1.45(m,5H),1.58-1.66(m,1H),1.67-1.77(m,2H),1.98-2.08(m,2H),2.60-2.68(m,3H),3.35-3.46(m,1H),4.85(d,J=7.8Hz,1H),7.41(s,1H),8.13(s,1H)。m/z（ES+APCI）+：231[M+H]+。
实施例10
在I-60微波反应器中，在200℃下对由中间体17（100mg,0.394mmol）和65%的含水肼（282μl,0.582mmol）在正丁醇（2.5ml）中形成的混合物照射1小时。将反应混合物浓缩干燥。将剩余物溶于DMSO（1ml）中并用制备型HPLC（高pH）进行纯化，得到白色固体（6mg,7%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.33-1.57(m,4H),1.57-1.79(m,4H),1.87-2.00(m,2H),2.59(s,3H),4.63-4.72(m,1H),7.81(s,1H),8.47(s,1H)。m/z（ES+APCI）+：232[M+H]+。
中间体18
向3-碘-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（302mg,0.502mmol）的1,4-二
烷（8mL）溶液中加入二氧化硒（201mg,1.81mmol）。将反应液在100℃下搅拌5小时。加入额外的二氧化硒（200mg,1.8mmol）。进一步将反应液在100℃下搅拌18小时。然后过滤并浓缩反应液。通过急骤层析纯化粗产物，得到预期的醛类中间体（0.2g,60%）。
中间体19
向3-碘-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醛（0.31g,0.50mmol）的DMF（20mL）溶液中加入盐酸羟胺（38mg,0.55mmol）、三乙胺（0.078mL,0.55mmol）和丙基磷酸环三聚体（0.400g,1.1mmol）。将反应液在100℃下搅拌2小时。利用饱和NaHCO3稀释反应液，并利用EtOAc（3x）进行萃取。对合并的萃取物进行盐水清洗、Na2SO4干燥、过滤及浓缩。通过急骤层析纯化粗产物，得到预期的产物（0.31g，定量）。
中间体20
在-78℃下，在30分钟之内向搅动的2,4-二氯-6-甲基烟酸甲酯（45g,0.19mol）的干CH2Cl2（450mL）溶液中加入DIBAL-H（甲苯溶液，1M，576mL,0.57mol）。在-78℃下继续搅拌2小时。在同样的温度下，利用饱和NH4Cl溶液（100mL）使反应混合物骤冷，然后使其升温至室温。用0.2N HCl溶液（1000mL）稀释反应混合物，然后用CH2Cl2（3x500mL）萃取，再用H2O（2x200mL）、盐水溶液（2x250mL）对合并的有机物进行清洗，然后进行干燥（Na2SO4）和浓缩。利用急骤柱层析（硅胶，100-200目）纯化粗化合物，并采用5%的EtOAc-石油醚洗脱所需的醛（XX），得到16g灰白色固体。Rf：0.6（20%EtOAc/石油醚）。在15%EtOAc-石油醚的条件下，(2,4-二氯-6-甲基吡啶-3-基)甲醇被洗脱，得到15g灰白色固体。Rf：0.25（20%EtOAc/石油醚），全部产物（31g,84%）。
在0℃下，向(2,4-二氯-6-甲基吡啶-3-基)甲醇（15g,78.12mmol）的CH2Cl2（200mL）溶液中加入PCC（42g,195.3mmol），并在室温下搅拌16小时。对反应混合物进行浓缩，并通过急骤柱层析（硅胶，100-200目，采用5%EtOAc-石油醚洗脱）纯化剩余物，得到呈灰白色固体的2,4-二氯-6-甲基烟醛（XX，11.6g,78%）。
在室温下，向化合物2,4-二氯-6-甲基烟醛（18g,94.7mmol）的1,2-二甲氧基乙烷(400mL)溶液中加入98%的N2H4.H2O（14.2g,284.2mmol），并在80℃下加热16小时。浓缩反应混合物，使剩余物悬浮于水（250mL）中并搅拌30分钟。通过过滤收集所析出的固体，并用石油醚（2x250mL）清洗。对所得到的含有少量7-氮杂位置异构体（regioisomer）的固体进一步纯化。使混合物悬浮于CHCl3（150mL）中，搅拌30分钟，过滤（重复此过程两次）并干燥，得到呈白色固体的4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（8g,50%）。
在室温下，向搅动的、处于1,4-二烷(120mL)中的4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（8g,47.9mmol）和KOH（9.92g,177.2mmol）的悬浮液中加入I2（24.2g,95.8mmol），并在70℃下加热4小时。使反应混合物在冰浴中冷却，并将其添加至饱和焦亚硫酸钠溶液，搅拌30分钟，通过过滤收集所析出的固体，并用水（600mL）、石油醚（2x200mL）清洗，然后干燥，得到呈白色固体的4-氯-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（11g,78%）。
中间体21
向4-氯-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（3.00g,10.2mmol）的DMF（30mL）溶液中加入KOH（1.14g,20.4mmol）和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（3.20g,20.4mol）。将混合物在室温下搅拌过夜。然后在减压条件下蒸发反应混合物，并利用急骤柱层析对剩余物进行纯化，采用石油醚/乙酸乙酯（10:1至8:1）洗脱，得到呈白色固体的4-氯-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（3.30g,62%）。
向配有磁力搅拌器的微波小瓶中装入4-氯-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（2.60g,6.30mmol）、四氢-2H-吡喃-4-胺（1.91g,18.9mmol）、n-BuOH（10ml）和二异丙基乙胺（2.44g,18.9mmol）。在微波辐射的条件下，在170℃下对反应混合物加热2小时。然后冷却至室温，并在减压条件下浓缩。利用急骤柱层析来纯化所得的剩余物，采用DCM/石油醚/TEA（2:1:0.01）洗脱，得到呈白色固体的3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺（2.35g,66%）。
向配有磁力搅拌器的密封管中装入3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺（600mg,1.26mmol）、1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷（618mg,1.88mmol）、甲苯（12mL）和反式Pd(PPh3)2Cl2（24mg,0.0314mol）。经过三个真空/吹氩气循环后，在110℃下对反应混合物加热15小时。然后冷却至室温并过滤。在减压条件下浓缩滤液，得到粗产物（21,860mg），该粗产物未经进一步纯化而用于接下来的转化中。
中间体22
向配有磁力搅拌器的微波小瓶中装入未提纯的1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3(-三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺（550mg,1.07mmol）、2-溴异烟酸甲酯（276mg,1.28mmol）、LiCl（184mg,4.28mmol）、CuI（20mg,0.107mmol）、Pd(PPh3)4（124mg,0.107mmol）和THF（15mL）。经过三个真空/吹氩气循环后，在微波辐射的条件下，在100℃下对反应混合物加热1小时。然后冷却至室温并过滤。在减压条件下浓缩滤液，利用制备型TLC来纯化剩余物，采用石油醚/乙酸乙酯（1:2）作为展开剂，得到呈黄色固体的2-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异烟酸甲酯（160mg,41%，2步）。
向THF（10ml）、甲醇（10mL）和H2O（5mL）所形成的溶液中加入2-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异烟酸甲酯（160mg,0.329mmol）和LiOH（131mg,3.29mmol）。在室温下搅拌混合物4小时，然后在减压条件下浓缩。向剩余物中加入H2O（5mL）和乙酸乙酯（8mL），收集产生的析出物，得到呈白色固体的2-(1-(4-甲氧基苄基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异烟酸（140mg,90%）。
向装有2-(1-(4-甲氧基苄基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异烟酸（120mg,0.254mmol）的25mL的圆底烧瓶中加入二甲胺盐酸盐（107mg,1.27mmol）、HATU（193mg,0.508mmol）、二异丙基乙胺（0.5mL）和DMF（3mL）。在室温下搅拌反应混合物12小时。然后利用反相Combi-flash进行纯化，采用溶于水/CH3CN（1:3）中的0.3%的NH4HCO3进行洗脱，得到呈黄色固体的2-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N,N-二甲基异烟酰胺（90mg,71%）。
中间体23
向配有磁力搅拌器的微波小瓶中装入1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3(-三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺（600mg,1.16mmol）、4,6-二氯嘧啶（208mg,1.40mmol）、LiCl（195mg,4.64mmol）、CuI（22mg,0.116mmol）、Pd(PPh3)4（134mg,0.116mmol）和THF（10mL）。经过三个真空/吹氩气循环后，在微波辐射的条件下，将反应混合物在100℃下加热30分钟。然后冷却至室温并在减压条件下浓缩。利用急骤柱层析，通过石油醚/EA（2:1）进行洗脱来纯化所得的剩余物，得到呈黄色固体的N-异丙基-3-(吡啶-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺（130mg,24%）。
向配有磁力搅拌器的微波小管中装入N-异丙基-3-(吡啶-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺（120mg,0.26mmol）和TFA（15mL）。在微波辐射的条件下，将反应混合物在150℃下加热2小时。然后冷却至室温并在减压条件下浓缩。通过缓慢导入饱和NaHCO3溶液，将所得剩余物的pH调节至7。然后用乙酸乙酯（2x50mL）进行萃取。对合并的有机相进行水（50mL）和盐水清洗、无水Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到6-(6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇（80mg,94%）。
在回流条件下，将6-(6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇（70mg,0.21mmol）在POCl3（20mL）中形成的混合物搅拌5小时。然后冷却至室温并在减压条件下浓缩。通过缓慢导入饱和NaHCO3溶液，将所得剩余物调节至pH7，然后用乙酸乙酯（2x50mL）进行萃取。对合并的有机相进行水（50mL）和盐水清洗、无水Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到呈白色固体的预期的产物（50mg,69%）。
中间体24
在-78℃下，向二异丙胺（1.6g,15.8mmol）的干THF（5mL）溶液中加入n-BuLi（溶于己烷，2.5M,5.1mL），在-10℃下搅拌所得混合物1小时。向上述混合物中加入2,4-二氯-6-(三氟甲基)吡啶（1.9g,8.84mmol）的THF（2mL）溶液，在-78℃下搅拌混合物40分钟。在-78℃下，在30分钟内将刚蒸馏的甲酸乙酯（0.37g,5mmol）的THF（2mL）溶液加入上述反应混合物中，并搅拌1小时。利用饱和NH4Cl水溶液（10mL）使反应混合物骤冷，然后使其升温至室温，利用EtOAc(2x8mL)萃取，对合并的有机物进行水（2x5mL）和盐水溶液（2x5mL）清洗、Na2SO4干燥和浓缩，得到为浅黄色固体的粗2,4-二氯-6-(三氟甲基)烟醛（1.7mg,81%）。在室温下，向溶于1,2-二甲氧基乙烷（20mL）的粗产物中加入50%的N2H4.H2O（1.42g,13.95mmol），然后在80℃下加热2小时。浓缩反应混合物，得到为黄色固体的粗4-氯-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（200mg,13%）。在室温下，向搅动的粗产物和KOH（270mg,4.84mmol）在1,4-二
烷（40mL）中的悬浮液里加入I2（663mg,2.61mmol）。然后将混合物在70℃下加热3小时。然后在冰浴中冷却反应混合物，并加入饱和焦亚硫酸钠水溶液。搅拌混合物30分钟，通过过滤收集析出物。对滤出物进行水洗、干燥（Na2SO4），并通过急骤柱层析纯化，得到呈黄色固体的4-氯-3-碘-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（70mg,3%，三步）。
向4-氯-3-碘-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（0.06g,0.17mmol）的二氯甲烷（1.0mL）溶液中加入三乙胺（0.036mL,0.26mmol）和三苯基氯甲烷（0.052g,0.18mmol），在室温下搅拌反应混合物12小时。然后浓缩反应液并通过急骤层析纯化，得到4-氯-3-碘-6-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（0.061g,60%）。
在室温下，在一根微波管中，向悬浮于1,4-二
烷（0.5mL）中的氢化钠（4.96mg,0.12mmol,60%）中加入四氢-4-吡喃醇（12.9mg,0.12mmol），将反应混合物搅拌30分钟。然后通过插管加入在1,4-二
烷（1.0mL）中的4-氯-3-碘-6-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（0.061g,0.1mmol），将所得混合物加热至130℃并持续12小时。利用二氯甲烷稀释反应液、过滤、浓缩，并通过急骤层析进行纯化，得到预期的产物（0.012g,18%）。
中间体25
在室温下，向4-氯-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（0.700g,0.00238mol）和三苯基氯甲烷（0.698g,0.00250mol）的二氯甲烷（19.7mL,0.308mol）悬浮液中加入三乙胺（499uL,0.00358mol）。经过大约五分钟之后，反应混合物变得均匀。在室温下搅拌反应液3小时，用水稀释，并用二氯甲烷萃取。对有机层进行盐水清洗、Na2SO4干燥、过滤与浓缩，得到呈灰白色固体的4-氯-3-碘-6-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（1.24g,97%）。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,9H),7.18–7.08(m,6H),5.93(s,1H),2.26(s,3H)。
中间体26
向4-氯-3-碘-6-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（600mg,1mmol）的四氢呋喃（5.4mL,67mmol）悬浮液中滴加甲醇钠的甲醇溶液（25%，0.282mL,1.23mmol，甲醇钠:醇=25:75）。在50℃下对所得溶液加热2小时。通过蒸发除去挥发性物质，并使所得固体在水和二氯甲烷之间分配。对有机层进行干燥（Na2SO4）、过滤并蒸发，得到3-碘-4-甲氧基-6-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（564mg,90%）。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(dd,J=6.7,2.3Hz,9H),7.15(dd,J=6.8,2.9Hz,6H),5.55(s,1H),4.05(s,3H),2.15(s,3H)。
中间体27
向氢化钠（61.0mg,1.52mmol）的1,4-二
烷（1mL,20mmol）悬浮液中滴加四氢-2H-吡喃-4-醇（108uL,1.13mmol）。鼓泡停止后，将悬浮液搅拌10分钟，然后加入4-氯-3-碘-6-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（0.505g,0.942mmol）的1,4-二烷（5mL,60mmol）溶液，在微波中将所得溶液加热至180℃并持续1小时。利用EtOAc稀释反应混合物，并通过硅藻土过滤。移除溶剂，重新溶解于5mL EtOAc中，并静置15分钟。加入10mL庚烷，将所得溶液在-10℃下保存5小时。通过过滤收集得到的固体（~250mgs）。蒸发滤出物得到的剩余物被担载在二氧化硅上，并使用急骤柱层析（24g柱,0%至50%EtOAc/庚烷）纯化产物，得到额外的180mg。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.21(m,10H),7.16(dd,J=6.8,2.9Hz,5H),5.63–5.54(m,1H),5.53(s,1H),4.13(ddd,J=11.5,8.3,3.3Hz,2H),3.83–3.63(m,2H),2.12(s,3H),2.09–2.00(m,2H),1.97–1.82(m,2H)。
中间体28
向用氮气吹扫过的微波小瓶中装填3-碘-4-甲氧基-6-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（175mg,0.329mmol）、2-吗啉代吡啶-4-基硼酸（95.9mg,0.461mmol）、双(二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)（23.3mg,0.0329mmol）、乙酸钾（45.2mg,0.461mmol）和碳酸钠（48.9mg,0.461mmol）。加入乙腈（2.41mL,46.1mmol）和水（0.593mL,32.9mmol），将溶液用氮气吹扫10分钟。将混合物加热至150℃并持续30分钟。当反应完成后，用15mLEtOAc稀释混合物，通过硅藻土过滤并浓缩，得到4-(4-(4-甲氧基-6-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉。
中间体29
向用氮气吹扫过的微波小瓶中装填3-碘-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（500mg,0.8mmol）、4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷（226mg,1.16mmol）、双(二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)（58.9mg,0.0831mmol）、乙酸钾（114mg,1.16mmol）和碳酸钠（123mg,1.16mmol）。加入乙腈（6.08mL,116mmol）和水（1.50mL,83.1mmol），将溶液用氮气吹扫10分钟。在微波中，将混合物加热至150℃并持续30分钟。将反应混合物过滤，用EtOAc清洗，蒸发，并在CH2Cl2和水之间分配。收集有机层，用Na2SO4干燥，然后过滤并蒸发。所得的6-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（462mg，92%）直接用于随后的反应中。
中间体30
向配有搅拌棒的小瓶中装填6-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（464mg,0.857mmol）、四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯（290mg,1.6mmol）、碳酸铯（399mg,1.22mmol）和四正丁基碘化铵（60.4mg,0.163mmol）。加入N,N-二甲基甲酰胺(1.90mL,24.5mmol)，在90℃下加热该混合物。2小时之后，将反应冷却至室温，利用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。所得到的6-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶直接用于随后的反应中。
实施例11
向微波管中加入3-碘-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-腈（0.112g,0.18mmol）、1-异丁基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯（0.069g,0.27mmol）、双(二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯（13mg0.018mmol）、2M的碳酸钠（0.18mL）和乙腈（2.3mL）。将反应混合物密封，并在微波中于140℃下加热20分钟。用水稀释反应混合物并用EtOAc（3x）萃取。对合并的萃取物进行盐水清洗、Na2SO4干燥、过滤以及浓缩。
然后将粗产物溶于DCM（3.4mL）和TFA（0.028mL）。接着加入三乙基硅烷（0.058mL）。在室温下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化粗产物，得到3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-腈（26.5mg,39.5%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm8.56(s,1H),8.19(s,1H),7.89(s,1H),7.32(s,1H),7.24(d,J=4.3,1H),3.81(m,3H),3.60(m,4H),3.52(m,2H),3.17(m,2H),2.91(d,J=4.3,3H)。m/z（ES+APCI）+：367.2[M+H]+。
实施例12
向微波管中加入6-氯-3-碘-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（0.102g,0.16mmol）、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉（0.057g,0.19mmol）、双(二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯（11mg，0.016mmol）、2M的碳酸钠（0.16mL）和乙腈（2mL）。将反应物密封，并在微波中于140℃下加热30分钟。用水稀释反应混合物并用EtOAc（3x）进行萃取。对合并的萃取物进行盐水清洗、Na2SO4干燥、过滤以及浓缩。
然后将粗产物溶于DCM（3mL）和TFA（0.5mL）。接着加入三乙基硅烷（0.1mL）。在室温下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化粗产物，得到4-(4-(6-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉（26.5mg,39.5%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm8.23(d,J=5.2,1H),7.26(s,2H),7.21(d,J=5.2,1H),5.42(m,1H),3.73(m,4H),3.50(m,4H),2.05(m,2H),1.67(m,2H)。m/z（ES+APCI）+：416.1[M+H]+。
实施例13
向微波管中加入3-碘-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-腈（0.099g,0.16mmol）、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉（0.070g,0.24mmol）、双(二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯（11mg0.016mmol）、2M的碳酸钠（0.16mL）和乙腈（2mL）。将反应混合物密封，并在微波中于140℃下加热30分钟。用水稀释反应液并用EtOAc（3x）萃取。对合并的萃取物进行盐水清洗、Na2SO4干燥、过滤以及浓缩。然后将粗产物溶于DCM（3mL）和TFA（0.25mL）。接着加入三乙基硅烷（0.05mL）。然后在室温下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化粗产物，得到预期的产物（26.5mg,39.5%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm8.24(d,J=5.1,1H),8.00(s,1H),7.26(s,1H),7.20(d,J=5.2,1H),5.47(s,1H),3.72(m,6H),3.52(m,6H),2.05(m,2H),1.69(m,2H)。m/z（ES+APCI）+：427.1[M+H]+。
实施例14
向微波反应小管中加入6-氯-4-(环己氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（49mg,0.18mmol）、环丙基硼酸（80mg,0.9mmol）、Pd(dppf)2Cl2（15mg,0.018mmol）、2M的Na2CO3（0.28mL,0.6mmol）和1,4-二烷(2mL)。然后将反应物密封，并在搅拌的同时，在微波中于160℃下加热25分钟。然后将反应混合物过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化粗产物，得到4-(环己氧基)-6-环丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（8.7mg，17%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm12.57(s,1H),6.83(s,1H),5.15(m,1H),2.02(m,1H),1.87(m,2H),1.71(m,2H),1.62(m,2H),1.46(m,4H),0.87(m,4H)。m/z（ES+APCI）+：272.1[M+H]+。
实施例15
向微波管中加入3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-6-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（12mg,0.018mmol）、1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑（5.2mg,0.02mmol）、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)（1.5mg0.002mmol）、1M的乙酸钾（0.4mL）和乙腈（1.6mL）。用氮气对反应物进行排气，并将反应物密封，在微波中于150℃下加热40分钟。用水稀释反应混合物并用EtOAc（3x）萃取。对合并的萃取物进行盐水清洗、Na2SO4干燥、过滤并浓缩。然后，在室温下，将粗产物溶于二氯甲烷（0.8mL）、三乙基硅烷（0.012mL,0.07mmol）和三氟乙酸（0.7mL,9mmol）。搅拌反应物15分钟，利用甲苯（2mL）浓缩，并通过反相HPLC纯化粗产物，得到3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（3.1mg,43%）。m/z（ES+APCI）+：396.1[M+H]+。
实施例16
向配有磁力搅拌器的微波小瓶中装填2-(1-(4-甲氧基苄基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N,N-二甲基异烟酰胺（90mg,0.18mmol）和TFA（3mL）。在微波辐射的条件下，在120℃下加热反应混合物2小时。然后冷却至室温并在减压条件下浓缩。通过反相制备型HPLC纯化所得的剩余物，得到呈黄色固体的N,N-二甲基-2-(6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)异烟酰胺（25mg,37%）。1H NMR（500MHz，MeOD）δ8.74(d,J＝5.0,1H),8.36(s,1H),7.43(d,J＝4.5,1H),6.49(s,1H),4.33-4.35(m,1H),4.03-4.07(m,2H),3.65-3.69(m,2H),3.17(s,3H),3.06(s,3H),2.41(s,3H),2.18-2.20(m,2H),1.70-1.73(m,2H)。m/z（ES+APCI）+：381[M+H]+。
实施例17
将由3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺（50mg,344mmol）、以及1M的NaOEt在EtOH（10mL）和THF（5mL）中的溶液所形成的混合物在回流条件下搅拌2小时。然后冷却至室温并在减压条件下浓缩。然后利用乙酸乙酯（2x50mL）对混合物进行萃取。对合并的有机相进行水（50mL）和盐水清洗、无水Na2SO4干燥并浓缩。通过反相制备型HPLC纯化所得的剩余物，得到呈黄色固体的3-(6-乙氧基嘧啶-4-基)-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺（7mg,12%）。1H NMR（500MHz，CDCl3)δ10.17(s,1H),8.74(s,1H),7.61(s,1H),6.40(s,1H),4.47-4.51(m,2H),4.41-4.42(m,1H),4.03-4.07(m,2H),3.64-3.69(m,2H),2.43(s,3H),2.19-2.21(m,2H),1.67-1.74(m,2H),1.45(t,3H)。m/z（ES+APCI）+：355[M+H]+。
实施例18
向配有磁力搅拌器的微波小瓶中装填1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺（190mg,0.369mmol）、2-溴-4-(三氟甲基)吡啶（167mg,0.738mmol）、LiCl（64mg,1.48mmol）、CuI（7mg,0.037mmol）、Pd(PPh3)4（43mg,0.037mmol）和THF（10mL）。经过三个真空/吹氩气循环后，在微波辐射的条件下，在100℃下对反应混合物加热1小时。然后冷却至室温并过滤。在减压条件下浓缩滤液，利用反向Combi-flash来纯化所得的剩余物，采用0.3%的NH4HCO3（溶于1:3的水/CH3CN）进行洗脱，得到呈黄色固体的1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺（55mg）。m/z（ES+APCI）+：498[M+H]+。
向配有磁力搅拌器的微波小瓶中装填1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺（55mg,0.111mmol）和TFA（3mL）。在微波辐射的条件下，在120℃下加热反应混合物2小时。然后冷却至室温并在减压条件下进行浓缩。通过反相制备型HPLC纯化所得的剩余物，得到呈黄色固体的6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺（21mg,50%）。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ9.96(d,J＝3.5,1H),8.73(s,1H),8.61(s,1H),.51(d,J＝4.5,1H),6.43(s,1H),4.41-4.42(m,1H),4.03-4.07(m,2H),3.67-3.69(m,2H),2.49(s,3H),2.18-2.30(m,2H),1.65-1.73(m,2H)。m/z（ES+APCI）+：378[M+H]+。
实施例19
按照化合物实施例19所述的步骤，用4-溴-6-(三氟甲基)嘧啶替换2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，得到呈黄色固体的6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。1HNMR（500MHz，CDCl3）δ10.20(s,1H),9.54(s,1H),7.31(s,1H),8.64(s,1H),6.46(s,1H),4.40-4.41(m,1H),4.04-4.08(m,2H),3.67(t,2H),2.44(s,1H),2.20-2.23(m,2H),1.67-1.76(m,2H)。m/z（ES+APCI）+：379[M+H]+。
实施例20
在23℃下，向4-(4-(4-甲氧基-6-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉（0.187g,0.329mmol）和三乙基硅烷（158uL,0.987mmol）的二氯甲烷（4.0mL,62mmol）溶液中滴加三氟乙酸（2.0mL,26mmol）。反应混合物变红，并将其搅拌15分钟。使挥发性物质蒸发，利用反相HPLC纯化剩余物，得到4-(4-(4-甲氧基-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉。1H NMR（400MHz，DMSO）δ13.26(s,1H),7.57(s,1H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.30(t,J=7.9Hz,1H),6.99(d,J=7.9Hz,1H),6.94(s,1H),3.96(s,3H),3.86-3.67(m,4H),3.22-3.08(m,4H),2.45(s,3H)。注：对甲酸加成物作了质子NMR校正。m/z（ES+APCI）+：367[M+H]+。
实施例21
根据实施例21所述的步骤制备3-(4-甲氧基-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺。1H NMR（400MHz，DMSO）δ13.41(s,1H),8.45(s,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),6.97(s,1H),3.96(s,3H),2.81(d,J=4.5Hz,3H),2.46(s,3H)。m/z（ES+APCI）+：297[M+H]+。
实施例22
根据实施例21所述的步骤制备4-(4-(6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉。1H NMR（400MHz，DMSO）δ13.48(s,1H),8.21(d,J=5.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.26(d,J=5.2Hz,1H),6.96(s,1H),5.56–5.42(m,1H),3.82–3.68(m,6H),3.56-3.47(m,6H),2.44(s,3H),2.10-1.98(m,2H),1.66(dtd,J=12.5,8.3,3.9Hz,2H)。m/z（ES+APCI）+：397[M+H]+。
实施例23
根据实施例21所述的步骤制备N-甲基-3-(6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺。1H NMR（400MHz，DMSO）δ13.39(s,1H),8.46(d,J=4.4Hz,1H),8.43(d,J=1.5Hz,1H),8.08(d,J=7.7Hz,1H),7.90–7.81(m,1H),7.54(t,J=7.7Hz,1H),6.95(s,1H),5.47(tt,J=7.7,3.8Hz,1H),3.75–3.62(m,2H),3.48(ddd,J=11.4,8.0,3.2Hz,2H),2.80(d,J=4.5Hz,3H),2.44(s,3H),2.09–1.94(m,2H),1.69(dtd,J=12.0,8.0,3.8Hz,2H)。m/z（ES+APCI）+：367[M+H]+。
实施例24
根据实施例21所述的步骤制备6-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。1H NMR（400MHz，DMSO）δ13.04(s,1H),8.26(s,1H),8.02(s,1H),6.87(s,1H),5.59-5.34(m,1H),4.60-4.41(m,1H),3.99(d,J=11.4Hz,2H),3.89(dt,J=11.5,4.1Hz,2H),3.68-3.44(m,4H),2.16(d,J=9.5Hz,2H),1.99(ddd,J=19.5,16.5,9.8Hz,4H),1.76(qd,J=9.9,4.2Hz,2H)。m/z（ES+APCI）+：384[M+H]+。
实施例25
根据实施例21所述的步骤制备4-甲氧基-6-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。1H NMR（400MHz，DMSO）δ13.05(s,1H),8.28(s,1H),8.01(s,1H),6.88(s,1H),4.58–4.39(m,1H),4.04(s,3H),4.02–3.93(m,2H),3.56–3.44(m,2H),2.43(s,3H),2.03(dd,J=8.9,3.7Hz,4H)。m/z（ES+APCI）+：314[M+H]+。
在不背离本发明的范围和精神的情况下，本发明所描述的各个方面的多种修改和改变对本领域的技术人员来说是显而易见的。虽然结合具体的优选实施方案对本发明进行了描述，但应理解，所要求保护的本发明不应被过度地限制于这些具体的实施方案。实际上，所描述的实施本发明的方式对于本领域的技术人员而言显而易见的各种更改也旨在落入随附的权利要求的范围之内。
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表1：本发明所选择的化合物的效力分数（potency score）
***=LRRK2IC50<100nM
**=LRRK2IC50在100nM与1μM之间
*=LRRK2IC50在1μM与10μM之间
| 实施例1 | ＊＊5 |
| 实施例2 | ** |
| 实施例3 | ** |
| 实施例4 | ** |
| 实施例5 | ** |
| 实施例6 | ** |
| 实施例7 | ** |
| 实施例8 | ** |
| 实施例9 | ** |
| 实施例10 | ** |
表2：本发明所选择的化合物的KI值
***=LRRK2KI<100nM
**=LRRK2KI在100nM与1μM之间
*=LRRK2KI在1μM与10μM之间
| 实施例11 | *** |
| 实施例12 | *** |
| 实施例13 | ** |
| 实施例14 | ** |
| 实施例15 | *** |
| 实施例16 | ** |
| 实施例17 | *** |
| 实施例18 | *** |
| 实施例19 | *** |
| 实施例20 | ** |
| 实施例21 | ** |
| 实施例22 | *** |
| 实施例23 | ** |
| 实施例24 | *** |
| 实施例25 | *** |
Claims (46)
1.一种由式Ia或式Ib表示的化合物，或者其可药用的盐或酯：
其中：
R1选自：
芳基；
杂芳基；
-NHR3；
稠合芳基-C4-7-杂环烷基；
-CONR4R5；
-NHCOR6；
-C3-7-环烷基；
-NR3R6；
OR3；
OH；
NR4R5；和
-C1-6-烷基，其任选地被选自R11和基团A中的取代基取代；
其中所述芳基、杂芳基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基和C4-7-杂环烷基各自任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，所述基团为：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7-杂环烷基、芳基和基团A，并且所述C1-6-烷基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7-杂环烷基和芳基取代基进而各自任选地被一个或多个选自R11和基团A中的基团取代；
R2选自氢、芳基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7-杂环烷基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基和卤素，其中所述C1-6-烷基、C2-6-烯基、芳基、杂芳基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基和C4-7-杂环烷基各自任选地被一个或多个选自R11和基团A中的取代基取代；
Q为卤素、CN，或者Q选自C1-6-烷基、C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选地被一个或多个取代基A取代；
各R3选自芳基、杂芳基、C4-7-杂环烷基、C3-7-环烷基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基和C1-6-烷基，它们各自任选地被一个或多个选自R11和基团A中的取代基取代；
R4和R5各自独立地选自氢、C3-7-环烷基、C1-6烷基-C3-7-环烷基、芳基、杂芳基、C1-6-烷基和C3-6-杂环烷基环，该C3-6-杂环烷基环任选地进一步包含一个或多个选自氧、硫、氮和CO中的基团，并且任选地被一个或多个R10基团取代，其中，各C1-6-烷基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、芳基、卤素取代的芳基、杂芳基、-NR8R9、-NR6R7、NR7(CO)R6、-NR7COOR6、-NR7(SO2)R6、-COOR6、-CONR8R9、OR6、-SO2R6和C3-6-杂环烷基环，该C3-6-杂环烷基环任选地进一步包含一个或多个选自氧、硫、氮和CO中的基团，并且任选地被一个或多个R10基团取代；或者
R4和R5连同它们所连接的N形成C3-6-杂环烷基环，该C3-6-杂环烷基环任选地进一步包含一个或多个选自氧、硫、氮和CO中的基团，其中所述C3-6-杂环烷基环是饱和的，或者是不饱和的，并且任选地被一个或多个选自A、NR8R9和R10中的基团取代；
各R6独立地选自C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C4-7-杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自R10、R11和A中的取代基取代；
各R7选自氢、C1-6-烷基和C3-7-环烷基，其中所述C1-6-烷基任选地被一个或多个卤素取代；
各R8和R9独立地选自氢和C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选地被一个或多个卤素取代；或者
R8和R9连同它们所连接的N形成C4-6-杂环烷基环，该C4-6-杂环烷基环任选地进一步包含一个或多个选自氧和硫的杂原子，其中所述C4-6-杂环烷基环任选地被一个或多个R10基团取代；并且
各R10选自C3-7-环烷基、芳基、杂芳基、O-杂芳基、芳烷基和C1-6烷基，它们各自任选地被一个或多个A基团取代，其中，当R10为C1-6烷基，并且两个或更多个R10基团与同一个碳原子相连时，所述R10基团可以连成螺烷基团；并且
各R11独立地选自C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷基-C3-7-环烷基、C1-6-烷基-杂芳基、C4-7-杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自A中的取代基取代；并且
A选自卤素、-NR4SO2R5、-CN、-OR6、-NR4R5、-NR7R11、羟基、-CF3、-CONR4R5、-NR4COR5、-NR7(CO)NR4R5、-NO2、-CO2H、-CO2R6、-SO2R6、-SO2NR4R5、-NR4COR5、-NR4COOR5、C1-6烷基、芳基和-COR6。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2选自：
氢；
卤素，更优选溴；
芳基，其任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代；
C1-6烷基，其任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代；
C2-6烯基，其任选地被一个或多个A取代基取代；
C3-7-环烷基；
杂芳基，其任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代；
C4-7-杂环烷基；和
稠合芳基-C4-7-杂环烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R2选自：
芳基，其任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：-NR4R5、-NR4COR5、-CONR4R5、OR6、卤素、任选地被取代的C1-6-烷基、CN、C4-7-杂环烷基和杂芳基；
C1-6-烷基，其任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：-NR4COR5、-CONR4R5、-NR4R5、OR6、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基和C4-7-杂环烷基；
C2-6-烯基，其任选地被一个或多个-CONR4R5取代基取代；
C3-7-环烷基，更优选为环丙基；
杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：-NR4R5、C4-7-杂环烷基、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷基-C3-7-环烷基和OR6；
C4-7-杂环烷基；以及
稠合芳基-C4-7-杂环烷基。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R2选自：
苯基，其任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：-NHCO-C1-6-烷基、-CONHC1-6-烷基、CO-(N-吗啉基)、Cl、F、-OC1-6-烷基、-CONMe2、OCF3、CN、CF3、C1-6-烷基-(A)、N-吗啉基和吡唑基；
杂芳基，其选自吡啶基、喹啉基、吡唑基、呋喃基和嘧啶基，它们各自可以任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：C1-6-烷基、芳烷基、OC1-6-烷基、N-吗啉基；
C1-6-烷基，其任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：-CONR4R5、苯基、吡啶基和
二唑基和哌啶基，其中所述苯基、吡啶基和二唑基和哌啶基各自任选地进一步被一个或多个-NR4COR5、-CONR4R5、COR6、SO2R6或者芳基基团取代。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中，R2选自芳基、C1-6烷基和杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中，R2选自芳基、C1-6烷基和杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自CONR4R5、CF3、C1-6-烷基、OR6和C4-7-杂环烷基中的取代基取代。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中，R2选自C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基，它们各自任选地被一个或多个选自CONMe2、CF3、异丁基、异丙基、OEt和吗啉基中的取代基取代。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中，R2选自下列基团：Me、
9.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中，R2为未取代的C1-6-烷基，更优选为甲基。
10.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R1选自：
-NHR3；
芳基；
杂芳基；
C4-7-杂环烷基；
稠合芳基-C4-7-杂环烷基；
-C3-7-环烷基；
-NR3R6；
OR3；
NR4R5；和
-C1-6烷基，其任选地被选自R11和基团A中的取代基取代；
其中所述芳基、杂芳基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基和C4-7-杂环烷基各自任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7-杂环烷基、芳基和基团A，并且所述C1-6-烷基、C3-7-环烷基、杂芳基、C4-7-杂环烷基和芳基取代基进而各自任选地被一个或多个选自R11和基团A中的基团取代。
11.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R1为-NHR3，其中R3选自C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C4-7-杂环烷基和芳基，它们各自可以任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代。
12.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R1为-NHR3，并且R3选自：
C1-6-烷基，其任选地被一个或多个以下基团取代，这些基团是：-OR6、NR4COR5、杂芳基、芳基、C4-7-杂环烷基和C3-7-环烷基，其中所述芳基和杂芳基各自独立地任选地进一步被一个或多个选自CF3、卤素、C1-6-烷基、-OR6和-NR4R5中的基团取代；
苯基，其任选地被一个或多个选自以下基团中的取代基取代，这些基团是：-OR6、NR4COR5、-CONR4R5、芳基、-NR4R5、C1-6-烷基-杂芳基、杂芳基、卤素、-SO2R6、CN、CF3、C1-6-烷基、-SO2NR4R5、-NR4SO2R5，其中所述C1-6-烷基、杂芳基和芳基各自独立地任选地进一步被一个或多个选自CN、CF3、卤素、C1-6-烷基、-OR6和-NR4R5中的基团取代；
杂芳基，其任选地被一个或多个选自芳基、C1-6-烷基和-NR4R5中的取代基取代，其中所述芳基任选地进一步被一个或多个A基团取代；
C4-7-杂环烷基，其任选地被一个或多个-COR6基团取代；
C3-7-环烷基，其任选地被一个或多个卤素或C1-6-烷基取代。
13.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物，其中，R1为-OR3，其中R3选自C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C4-7-杂环烷基和芳基，它们各自可以任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1为-OR3，其中R3为C1-6-烷基、C3-7-环烷基或者C4-7-杂环烷基，它们各自可以任选地被一个或多个A取代基取代。
15.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物，其中，R1选自杂芳基、-NHR3和OR3，其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自基团A中的取代基取代。
16.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物，其中，R1为芳基或杂芳基，它们各自可以任选地被一个或多个选自R11和A中的取代基取代，更优选R1为呋喃基。
17.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物，其中，R1为-NH-C3-7-环烷基或者NH-C4-7-杂环烷基，它们各自可以任选地被一个或多个A取代基取代。
18.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R3为环己基或四氢吡喃基，它们各自可以任选地被一个或多个A取代基取代。
19.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R1选自以下基团：
20.根据权利要求1至15中任意一项所述的化合物，其中，R1为-OR3或NHR3，并且R3为环己基、Me或四氢吡喃-4-基。
21.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，Q选自卤素、CN、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、以及C4-7-杂环烷基和杂芳基，其中所述C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C4-7-杂环烷基和杂芳基各自独立地任选地被一个或多个选自基团A中的取代基取代。
22.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，Q选自CN、环丙基、CF3、氯、甲基、N-吗啉基和1-甲基吡唑-4-基。
23.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，该化合物选自以下化合物或者其可药用的盐：
24.一种药物组合物，其包含权利要求1至23中任意一项所述的化合物，以及可药用的载体、稀释剂或者赋形剂。
25.根据权利要求1至23中任意一项所述的化合物，该化合物用于医疗。
26.根据权利要求1至23中任意一项所述的化合物，该化合物用于治疗选自癌症和神经变性疾病中的病症。
27.权利要求1至23中任意一项所述的化合物在制备用于治疗或预防选自癌症和神经变性疾病中的病症的药物中的用途。
28.权利要求1至23中任意一项所述的化合物在制备用于预防或治疗病症的药物中的用途，所述病症由异常的激酶活性引起、与异常的激酶活性有关或者伴随有异常的激酶活性，所述异常的激酶活性优选为异常的LRRK2活性。
29.一种治疗处于病态的哺乳动物的方法，该病态通过抑制LRRK2而减轻，其中，所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至23中任意一项所述的化合物。
30.权利要求1至23中任意一项所述的化合物在检测方面的用途，所述检测用于鉴定其他的能够抑制LRRK、更优选LRRK2的候选化合物。
31.一种制备由式Ia’表示的化合物的方法，其中，Q’为卤素或C1-6-烷基，并且R1和R2如权利要求1所定义，所述方法包括使由式IIa’表示的化合物转化为由式Ia’表示的化合物：
32.根据权利要求31所述的方法，该方法还包括以下步骤：通过用一水合肼处理由式IIIa’表示的化合物，制备得到所述由式IIa’表示的化合物：
33.根据权利要求32所述的方法，该方法还包括以下步骤：通过用氧化剂处理由式IVa’表示的化合物，制备得到所述由式IIIa’表示的化合物：
34.根据权利要求33所述的方法，该方法还包括以下步骤：通过用R2-Mg-Cl处理由式Va’表示的化合物，制备得到所述由式IVa’表示的化合物：
35.根据权利要求31至34中任意一项所述的方法，其中R1为-NHR3，并且所述方法包括：使由式IIa’表示的化合物与由式NH2R3表示的胺反应。
36.根据权利要求31至34中任意一项所述的方法，其中R1为含NH的C4-7-杂环烷基，或者为含NH的稠合芳基-C4-7-杂环烷基，并且所述方法包括：使由式IIa’表示的化合物与所述C4-7-杂环烷基或稠合芳基-C4-7-杂环烷基中的NH基团反应。
37.根据权利要求31至34中任意一项所述的方法，其中R1选自芳基、杂芳基、C4-7-杂环烷基、稠合芳基-C4-7-杂环烷基、-C3-7环烷基和-C1-6烷基，并且所述方法包括：在偶联剂的存在下，使由式IIa’表示的化合物与X-R1反应，其中X为4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基。
38.一种制备由式Ia”表示的化合物的方法，其中，Q”为C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被一个或多个取代基A取代，并且R1和R2如权利要求1所定义，所述方法包括使由式VIa”表示的化合物转化为由式I表示的化合物：
39.根据权利要求38所述的方法，该方法包括：在偶联剂的存在下，使由式VIa”表示的化合物与C4-7-杂环烷基的NH基团反应。
40.根据权利要求38所述的方法，该方法包括：在偶联剂的存在下，使由式VIa”表示的化合物与化合物Q”-Y反应，其中，Q”为C3-7-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，并且Y为硼酸或者硼酸酯部分。
41.一种制备如权利要求1定义的由式Ib表示的化合物的方法，所述方法包括使由式IIb表示的化合物转化为由式Ib表示的化合物，
42.根据权利要求41所述的方法，其中R1为芳基或杂芳基，该方法包括：在偶联剂的存在下，使所述由式IIb表示的化合物与化合物R1-Y反应，其中Y为硼酸或者硼酸酯部分。
43.根据权利要求41所述的方法，其中R1为-NHR3，所述方法包括使所述由式IIb表示的化合物与由式NH2R3表示的胺反应。
44.一种制备如权利要求1定义的由式Ib表示的化合物的方法，其中R1为OR3，所述方法包括使由式IIIb表示的化合物转化为由式Ib表示的化合物，
45.一种组合，其包含权利要求1至23中任意一项所述的化合物、以及其他的治疗剂。
46.根据权利要求24所述的药物组合物，其还包含第二治疗剂。
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