JP2018537502A - ピロロピリミジン化合物、キナーゼlrrk2阻害剤としての使用、及びその調製方法 - Google Patents
ピロロピリミジン化合物、キナーゼlrrk2阻害剤としての使用、及びその調製方法 Download PDFInfo
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Abstract
本開示は、ある種のプロテインキナーゼ、特にロイシンリッチリピートキナーゼ2(LRRK2)タンパク質を阻害することができるある種のピロロピリミジン化合物に関する。本開示の化合物を使用して、LRRK2キナーゼ活性の異常によって引き起こされるか、またはそれに関連するいくつかの疾患を治療することができる。本開示の化合物を使用して、パーキンソン病などの神経変性疾患;前がん病態及びがん;クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患;ならびにハンセン病(leprosy、Hansen’s disease)を含む疾患を治療することができる。この要約は、特定の技術分野の検索を目的とする検索手段を意図するものであり、本発明を限定する意図はない。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2015年12月16日出願の米国仮出願第62/268,393号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2015年12月16日出願の米国仮出願第62/268,393号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
LRRK2遺伝子はプロテインキナーゼをコードしており、この遺伝子のミスセンス突然変異はパーキンソン病を含む種々の神経変性疾患などの複数の疾患をもたらす可能性があることが開示されている。さらにLRRK2は、前がん病態及びがん;クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患、ならびにハンセン病と遺伝的に関連している。例えば、LRRK2のある種の突然変異は、プロテインキナーゼのキナーゼ活性の上方制御を経てパーキンソン病に至る可能性が示唆されている。パーキンソン病では、このプロテインキナーゼが過剰活性化している可能性があると考えられている。
LRRK2をコードする遺伝子内の異なる常染色体優性点突然変異により、特発性パーキンソン病と区別不能な臨床的所見を有する遅発性パーキンソン病(OMIMアクセッション番号609007)をヒトが発症し易くなるという最近の発見により、高い関心を集めている。Paisan−Ruiz et al.(2004),“Cloning of the gene−containing mutations that cause PARK 8−linked Parkinson’s disease.” Neuron.44,595−600;Mata et al.(2006),“LRRK2 in Parkinson’s disease:protein domains and functional insights.”Trends Neurosci.29,286−293;Taylor et al.(2006),“LRRK2:a common pathway for Parkinsonism,pathogenesis and prevention?”Trends Mol.Med.12,76−82を参照のこと。現在までに実施された遺伝子解析によると、LRRK2の突然変異は比較的頻度が高く、家族性パーキンソン病の5〜10%を占めるのみならず、かなりの割合の散発性パーキンソン病症例にも見られることがわかっている。Farrer et al.(2005),“LRRK2 mutations in Parkinson disease.”Neurology 65,738−740;及びZabetian et al.(2005),“A clinic−based study of the LRRK2 gene in Parkinson disease yields new mutations.”Neurology 65,741−744を参照のこと。
LRRK2がどのように細胞内で調節されるか、その生理学的基質がどのようなものであるか、及び突然変異がパーキンソン病をどのように引き起こすかまたはリスクを増加させるかについては、ほとんど知られていない。LRRK2のドメイン構造は、WO2011/141756 A1に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。その中の図1を参照のこと。これにはパーキンソン病の患者で報告されている突然変異も示されている。LRRK2酵素を定義する特徴は、ロイシンリッチリピート(LRR)モチーフ(残基1010〜1291)、Ras様小GTPase(残基1336〜1510)、Ras複合体のC末端(C−terminal of Ras complex:COR)ドメインと称される高アミノ酸保存領域(残基1511〜1878)、プロテインキナーゼ触媒ドメイン(残基1879〜2132)、及びC末端VVD40モチーフ(2231〜2276)である。Bosgraaf et al.(2003),“Roc,a Ras/GTPase domain in complex proteins.”Biochim.Biophys.Acta.1643,5−10;及びMarin(2006),“The Parkinson disease gene LRRK2:evolutionary and structural insights.” Mol.Biol.Evol.23,2423−2433を参照のこと。
LRRK2のプロテインキナーゼドメインは、チロシン様セリンスレオニンプロテインキナーゼに属し、自然免疫シグナル伝達経路において重要な役割を果たすキナーゼRIP(受容体共役タンパク質)に最も類似している。Manning et al.(2002),“The protein kinase complement of the human genome.”Science 298,1912−1934を参照のこと。40近くの単一アミノ酸置換突然変異が常染色体優性のパーキンソン病に関連している。Mata et al.,前掲;Taylor et al.,前掲;WO2011/141756 A1。欧州において家族性パーキンソン病症例の約6%及び散発性パーキンソン病症例の3%を占めるLRRK2の最も一般的な突然変異型は、Gly2019のSer残基へのアミノ酸置換を含むことも報告されている。Gly2019は、キナーゼドメインのサブドメインVIIの保存されたDYG−Mg’結合モチーフ内部に位置する。Mata et al.,前掲。最近の報告では、この突然変異がLRRK2の自己リン酸化、ならびにそれがミエリン塩基性タンパク質を2〜3倍にリン酸化する能力を増強することが示唆されている。West et al.(2005),“Parkinson’s disease−associated mutations in leucine−rich repeat kinase 2 augment kinase activity.”Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102,16842−16847;及びGreggio et al.(2006),“Kinase activity is required for the toxic effects of mutant LRRK2/dardarin.”Neurobiol.Dis.23,329−341。これらの所見は、LRRK2の過剰活性化により、ヒトがパーキンソン病の一部の形態を発症し易くなることを示唆している。
“Chromosomal amplification of leucine−rich repeat kinase−2(LRRK2)is required for oncogenic MET signaling in papillary renal and thyroid carcinomas”,Looyeng et al.,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(2011),108(4),1439−1444,S1439/1−S1439/10;language:English;database:CAPLUS,DOI:10.1073/pnas.1012500108で考察されているように、受容体チロシンキナーゼMETはヒト腫瘍において頻繁に増幅され、その内因性リガンドである肝細胞増殖因子(HGF)による増殖因子刺激の非存在下でも高い細胞表面密度及び構成的活性化をもたらす。LRRK2は同定されており、乳頭状腎癌及び甲状腺癌で増幅及び過剰発現することが示されている。培養腫瘍細胞においてLRRK2が下方制御されると、METの活性化が損なわれ、mTOR及びSTAT3への下流のMETシグナル伝達が選択的に減少する。これらの重要な分裂促進経路の喪失は、ATP産生の喪失による細胞周期停止及び細胞死を誘導するが、このことは、METとLRRK2が協同して、上記がんにおける効率的な腫瘍細胞の増殖及び生存を促進することを示している。
上記のように、LRRK2におけるミスセンス突然変異は、遅発性パーキンソン病(PD)を引き起こす。さらに、LRRK2に共通する遺伝的変異は、クローン病及びハンセン病に対する感受性を改変する。“LRRK2 inhibition attenuates microglial inflammatory responses”,Moehle et al.,Journal of Neuroscience(2012),32(5),1602−1611.Language:English,Database:CAPLUS,DOI:10.1523/JNEUROSCI.5601−11.2012を参照のこと。
ハンセン病の感受性または抵抗性に関連すると同定された遺伝子には、PARK2及びLRRK2が含まれ、宿主細胞アポトーシスの調節への関与について考察されている。“Leprosy susceptibility:genetic variations regulate innate and adaptive immunity,and disease outcome,” Cardoso et al.,Future Microbiology(2011),6(5),533−549を参照のこと。さらにCardoso et al.は、ハンセン病に関連する同じ遺伝子が、自己免疫(クローン病、関節リウマチ、乾癬)または神経変性疾患(パーキンソン病及びアルツハイマー病)とも関連していることを報告している。
LRRK2をコードする遺伝子内部のミスセンス突然変異と遅発性パーキンソン病との因果関係が発見されているにもかかわらず、LRRK2選択的阻害剤の開発は依然として実現困難である。したがって、LRRK2の小分子阻害剤が引き続き必要とされている。
本明細書に具体化され広く記載されている本発明の目的(複数可)によれば、本発明は、一態様では、LRRK2を阻害し、その結果、パーキンソン病などの神経変性疾患、前がん病態及びがん、クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患、ならびにハンセン病を含むが、これらに限定されない多数の疾患の治療に有用となる、ピロロピリミジン化合物に関する。
本開示は、式:
で表される構造を有し、
式中、Zは、N及びCR20から選択され;ここで、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、−CN、−F、−Cl、−CF3、及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;R1は、Cy1、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択され;ここで、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Cy1は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ヘテロシクロアルキル、及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Ar2は、存在する場合、C5〜C6アリール及びC4〜C5ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Ar1は、
から選択される構造であり、
式中、Aは、NR22及びCR23aR23bから選択され;ここで、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C8アルキル)NH2、−(C1〜C8アルキル)NH(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択され;ここで、Cy3は、存在する場合、出現ごとにC3〜C6シクロアルキル及びC2〜C5ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択され;Q1、Q2、及びQ3はそれぞれ、N及びCR24から独立して選択され;ここで、R24は、存在する場合、出現ごとに、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、ただし、A、Q1、Q2、及びQ3のうち2つまたは3つはNであり、ならびに、Ar1が式:
で表される構造であり、
その場合のZ、Q1、及びQ3がそれぞれCHであり、Q2がNであり、AがNR22であり、R22がC1〜C8アルキルであり、R2、R3、及びR4がそれぞれ水素である場合、R1はAr2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択される化合物;またはその薬学的に許容される塩に関する。
で表される構造を有し、
式中、Zは、N及びCR20から選択され;ここで、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、−CN、−F、−Cl、−CF3、及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;R1は、Cy1、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択され;ここで、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Cy1は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ヘテロシクロアルキル、及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Ar2は、存在する場合、C5〜C6アリール及びC4〜C5ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Ar1は、
から選択される構造であり、
式中、Aは、NR22及びCR23aR23bから選択され;ここで、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C8アルキル)NH2、−(C1〜C8アルキル)NH(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択され;ここで、Cy3は、存在する場合、出現ごとにC3〜C6シクロアルキル及びC2〜C5ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択され;Q1、Q2、及びQ3はそれぞれ、N及びCR24から独立して選択され;ここで、R24は、存在する場合、出現ごとに、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、ただし、A、Q1、Q2、及びQ3のうち2つまたは3つはNであり、ならびに、Ar1が式:
で表される構造であり、
その場合のZ、Q1、及びQ3がそれぞれCHであり、Q2がNであり、AがNR22であり、R22がC1〜C8アルキルであり、R2、R3、及びR4がそれぞれ水素である場合、R1はAr2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択される化合物;またはその薬学的に許容される塩に関する。
式:
で表される構造を有し、
式中、Cy2は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R5はC1〜C8アルキルである化合物;またはその薬学的に許容される塩もまた開示する。
で表される構造を有し、
式中、Cy2は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R5はC1〜C8アルキルである化合物;またはその薬学的に許容される塩もまた開示する。
治療有効量の少なくとも1つの開示化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物もまた開示する。
哺乳動物におけるLRRK2キナーゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも1つの開示化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法もまた開示する。
少なくとも1つの細胞のLRRK2キナーゼ活性を阻害する方法であって、少なくとも1つの細胞を有効量の少なくとも1つの開示化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法もまた開示する。
哺乳動物におけるLRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であって、有効量の少なくとも1つの開示化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法もまた開示する。
哺乳動物におけるLRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であって、式:
で表される構造を有し、
式中、Zは、N及びCR20から選択され;ここで、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、−CN、−F、−Cl、−CF3、及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;R1は、Cy1、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択され;ここで、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Cy1は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ヘテロシクロアルキル、及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Ar2は、存在する場合、C5〜C6アリール及びC4〜C5ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Ar1は、
から選択される構造であり、
式中、Aは、NR22及びCR23aR23bから選択され;ここで、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C8アルキル)NH2、−(C1〜C8アルキル)NH(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択され;ここで、Cy3は、存在する場合、出現ごとにC3〜C6シクロアルキル及びC2〜C5ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択され;Q1、Q2、及びQ3はそれぞれ、N及びCR24から独立して選択され;ここで、R24は、存在する場合、出現ごとに、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、ただし、A、Q1、Q2、及びQ3のうち2つまたは3つがNである、有効量の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含み、上記障害が神経変性障害及びハンセン病から選択される方法もまた開示する。
で表される構造を有し、
式中、Zは、N及びCR20から選択され;ここで、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、−CN、−F、−Cl、−CF3、及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;R1は、Cy1、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択され;ここで、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Cy1は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ヘテロシクロアルキル、及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Ar2は、存在する場合、C5〜C6アリール及びC4〜C5ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Ar1は、
から選択される構造であり、
式中、Aは、NR22及びCR23aR23bから選択され;ここで、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C8アルキル)NH2、−(C1〜C8アルキル)NH(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択され;ここで、Cy3は、存在する場合、出現ごとにC3〜C6シクロアルキル及びC2〜C5ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択され;Q1、Q2、及びQ3はそれぞれ、N及びCR24から独立して選択され;ここで、R24は、存在する場合、出現ごとに、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、ただし、A、Q1、Q2、及びQ3のうち2つまたは3つがNである、有効量の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含み、上記障害が神経変性障害及びハンセン病から選択される方法もまた開示する。
上記で特定した化合物または誘導体の少なくとも1つと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物もまた開示する。
LRRK2キナーゼ活性の異常によって引き起こされるかまたはそれに関連する疾患を有する患者を治療する方法であって、有効治療量の上記で特定した化合物または誘導体の少なくとも1つを患者に投与することを含む方法もまた開示する。
神経変性疾患、特にパーキンソン病を有する患者を治療する方法であって、有効治療量の上記で特定した化合物または誘導体の少なくとも1つを患者に投与することを含む方法もまた開示する。
クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患を有する患者を治療する方法であって、有効治療量の上記で特定した化合物または誘導体の少なくとも1つを患者に投与することを含む方法もまた開示する。
前がん病態またはがんの患者を治療する方法であって、有効治療量の上記で特定した化合物または誘導体の少なくとも1つを患者に投与することを含む方法もまた開示する。
ハンセン病を有する患者を治療する方法であって、有効治療量の上記で特定した化合物または誘導体の少なくとも1つを患者に投与することを含む方法もまた開示する。
化合物を修飾することによって、及び/または血液脳関門を通る化合物の透過性を増強することができる別の成分とともに化合物を使用することによって、上記に開示する化合物の血液脳関門透過性を増強する方法もまた開示する。
本開示のさらに他の目的及び利点は、以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかであろう。ここでは、単に最良の形態の例示として好ましい実施形態のみを示し、説明している。理解されるように、本開示は、他の異なる実施形態が可能であり、種々の明らかな点について、いくつかの詳細を開示内容から逸脱することなく変更することができる。したがって、本明細書は本質的に例示的であり、限定的ではないとみなされるべきである。
本発明は、以下の本発明を実施するための形態及びそこに含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。
本発明の化合物、組成物、物品、システム、装置、及び/または方法を開示及び記載するにあたり、それらは、特記しない限り特定の合成方法に、または特記しない限り特定の試薬に限定されず、そのため当然のことながら変更できるものと理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は特定の態様の記載のみを目的としており、限定を意図するものではないと理解されるべきである。本明細書に記載するものと同様または同等であるいかなる方法及び材料も本発明の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法及び材料を後述する。
本発明の態様は、制度上の法定分類などの特定の法定分類で記載及び特許請求されている可能性があるが、これは、単に便宜上のためであり、本発明の各態様は、任意の法定分類において記載及び特許請求できることを当業者は理解されよう。特に明示されない限り、本明細書に記載するいずれの方法または態様も、そのステップを特定の順序で実施する必要があると解釈されることを決して意図するものではない。したがって、方法クレームは、ステップが特定の順序に限定されることを特許請求の範囲または明細書に明示していない場合、いかなる点においても順序が推定されることを決して意図するものではない。これは、ステップもしくは操作フローの配置、文法構成もしくは句読点から生じる単純解釈、または本明細書に記載される態様の数もしくは種類に関する論理的問題を含む、解釈に関して起こり得るいずれの黙示原則に対しても適用される。
本出願の全体を通して、種々の刊行物が参照されている。これらの刊行物の開示内容は、本出願が関連する現況技術をより完全に説明するために、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。開示された文献はまた、文献が依拠する文章中で考察されている文献の内容を参照するために、個別かつ具体的に参照により本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなる内容も、本発明が、先行発明を理由としてこのような刊行物に先行する権利を与えられないことを容認するものとはみなされない。さらに、本明細書で示す刊行物の日付は実際の出版日と異なる場合があり、個別の確認が必要となる可能性がある。
A.定義
以下に、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を列挙する。これらの定義は、個別であれ、より大きな群の一部であれ、特定の事例に特に限定されない限り、本明細書を通じて使用される用語に適用される。
以下に、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を列挙する。これらの定義は、個別であれ、より大きな群の一部であれ、特定の事例に特に限定されない限り、本明細書を通じて使用される用語に適用される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈によって特に明示されない限り、複数の指示対象物を包含する。したがって、例えば、「a functional group(官能基)」、「an alkyl(アルキル)」、または「a residue(残基)」という表現は、2つ以上のそのような官能基、アルキル、または残基の混合物などを含む。
本明細書では、「約」ある特定値から、及び/または「約」別の特定値まで、のように範囲を表すことができる。そのような範囲が表されている場合、別の態様には、一方の特定値から、及び/または他方の特定値までが含まれる。同様に、先行詞「約」を使用して近似値で値が表される場合、特定の値は別の態様を形成するものと理解される。さらに、範囲のそれぞれの端点は、他方の端点と相関する場合にも、他方の端点から独立している場合にも有意であるものと理解される。また、本明細書に多数の値が開示されているが、各値はまた、その値自体に加えて、「約」その特定値として本明細書に開示されるものと理解される。例えば、値「10」が開示されている場合、「約10」もまた開示される。また、2つの特定の構成単位間の各構成単位もまた開示されるものと理解される。例えば、10及び15が開示されている場合、11、12、13、及び14もまた開示される。
本明細書及び文末の特許請求の範囲における組成物中の特定の要素または成分の重量部に関する言及は、重量部を表す組成物中または物品中における、その要素または成分と、任意の他の要素または成分との間の重量関係を表す。したがって、成分Xを2重量部、成分Yを5重量部含む化合物において、XとYは2:5の重量比で存在し、かつ両者は、その化合物中に追加の成分が含まれているかどうかにかかわらず、そのような比で存在する。
成分の重量パーセント(重量%)は、これと反する具体的な規定のない限り、成分が含まれる製剤または組成物の総重量を基準とする。
本明細書で使用される場合、用語「任意の」または「場合により」とは、その後に記載されている事象または状況が、起こる可能性もあれば、起こらない可能性もあることを意味し、かつ、この記述には上記事象または状況が起こる場合の事例と起こらない場合の事例が含まれることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、脊椎動物、例えば哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類であり得る。したがって、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。したがって、成人対象及び新生児対象、ならびに胎児を、男女を問わず包含することを意図する。一態様では、対象は哺乳動物である。患者とは、疾患または障害に罹患している対象を指す。用語「患者」には、ヒト対象及び獣医学対象が含まれる。開示される方法の態様によっては、対象は、1種以上の障害の治療の必要性があると、投与段階の前に診断されている。種々の態様において、1種以上の障害は、パーキンソン病などの神経変性疾患;前がん病態及びがん;クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患;ならびにハンセン病から選択される。
本明細書で使用される場合、用語「治療」は、疾患、病理学的病態、または障害を治癒、改善、安定化、または予防する意思を有する患者の医療管理を指す。この用語には、能動的治療、すなわち疾患、病理学的病態、または障害の改善を特に意図する治療を含み、また、因果治療、すなわち関連する疾患、病理学的病態、または障害の原因の除去を意図する治療も含む。さらに、この用語には、緩和治療、すなわち疾患、病理学的病態、または障害の治癒よりもむしろ症状の緩和を目的とする治療;予防治療、すなわち関連する疾患、病理学的病態、または障害の発症を最小限に抑えるかまたは部分的もしくは完全に抑制することを意図した治療;ならびに補助治療、すなわち関連する疾患、病理学的病態、または障害の改善を意図した別の特異療法を補助するために用いられる治療を含む。種々の態様において、この用語は、哺乳動物(例えば、ヒト)を含む対象のいかなる治療をも包含し、(i)疾患の素因を有し得るが、まだそれを有すると診断されていない対象に疾患が生じることを予防すること;(ii)疾患を抑制する、すなわちその発現を停止すること;または(iii)疾患を緩和すること、すなわち疾患の退縮を引き起こすことを含む。一態様では、対象は霊長類などの哺乳動物であり、さらなる態様では、対象はヒトである。用語「対象」にはまた、飼育動物(例えば、ネコ、イヌなど)、家畜(例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど)、及び実験動物(例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなど)も含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「予防する」または「予防すること」とは、特に事前の行動によって、発生を不可能にする、回避する、事前に排除する、未然に防ぐ、阻止する、または妨害することを指す。本明細書で緩和、抑制、または予防が使用される場合、特に明示しない限り、他の2つの単語の使用も明示的に開示されるものと理解される。
本明細書で使用される場合、用語「診断された」とは、当業者、例えば医師による診察を受け、本明細書に開示される化合物、組成物、または方法によって診断または治療することができる病態を有することが見出されたことを意味する。開示される方法の態様によっては、対象は、パーキンソン病などの神経変性疾患;前がん病態及びがん;クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患;ならびにハンセン病の治療の必要性があると、投与段階の前に診断されている。本明細書で使用される場合、「障害の治療が必要であると識別された」などの語句は、障害の治療の必要性に基づいた対象の選択を指す。一態様では、診断を下す人物とは異なる人物が、識別を実施可能であることが企図される。さらなる態様では、投与は、その後に投与を行った者によって実施可能であることもまた企図される。
本明細書で使用される場合、用語「投与する」及び「投与」とは、対象に医薬製剤を与えるいかなる方法をも指す。そのような方法は、当業者に周知されており、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与などの注射剤を含む非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は連続的または間欠的であり得る。種々の態様において、製剤は治療的に投与、すなわち、既存の疾患または病態を治療するために投与することができる。さらなる種々の態様において、製剤は予防的に投与、すなわち、疾患または病態を予防するために投与することができる。
用語「治療する」とは、疾患、障害、または病態を緩和すること、すなわち疾患、障害、及び/または病態の退縮を引き起こすことを指す。用語「予防する」とは、疾患、障害、及び/もしくは病態の素因を有し得るが、まだそれを有すると診断されていないヒトもしくは動物に疾患、障害、もしくは病態が生じることを予防すること;及び/または疾患、障害、もしくは病態を抑制する、すなわちその発現を停止することを指す。
本明細書で使用される場合、用語「接触させる」とは、直接的に、すなわち標的自体と相互作用させることによって、または間接的に、すなわち標的の活性を左右する別の分子、補因子、因子、またはタンパク質と相互作用させることによって、化合物が標的(例えば、受容体、細胞など)の活性に影響を及ぼし得るような方法で、開示化合物と、細胞、標的受容体、または他の生物学的要素とを一緒にすることを指す。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」及び「有効な量」とは、望ましい結果を達成する、または望ましくない病態に影響を及ぼすのに十分な量を指す。例えば、「治療有効量」とは、望ましい治療結果を達成する、または望ましくない症状に影響を及ぼすには十分であるが、有害な副作用を引き起こすには概ね不十分である量を指す。任意の特定の患者についての具体的な治療有効量のレベルは、様々な要素に応じて決定されることになり、これには、治療される障害及び障害の重篤度;使用される具体的な組成物;患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事;投与時間;投与経路;使用される具体的な化合物の排出速度;治療の継続期間;使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物;ならびに医学分野で周知されている同様の要素が含まれる。例えば、望ましい治療効果の達成に必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは、十分に当業者の能力の範囲内である。必要に応じて、有効な1日量を投与を目的として複数量に分割することができる。したがって、1日量を構成する単回投与組成物は、そのような量またはその約量を含み得る。何らかの禁忌がある場合には、各自の医師が用量を調整することができる。用量は変更することができ、毎日、1日、または数日間、1回量以上の投与で投与することができる。医薬品の所与の分類に適した用量に関するガイダンスを文献で参照することができる。さらなる種々の態様において、製剤は「予防有効量」、すなわち、疾患または病態を予防するのに有効な量で投与することができる。
本明細書で使用される場合、「IC50」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、細胞器官、リボ核タンパク質などを含む、プロセスの構成要素の50%阻害に必要とされる物質(例えば、化合物または薬物)の濃度を指すことを意図する。一態様では、IC50は、本明細書の他の箇所でさらに定義されるように、in vivoでの50%阻害に必要とされる物質の濃度を指す場合がある。さらなる態様では、IC50は、物質の最大半量(50%)阻害濃度(IC)を指す。
本明細書で使用される場合、用語「comprising(含む)」(及びその文法的変化形)は、「having(有する)」または「including(含む)」という包括的な意味で使用され、「consisting of(からなる)」という排他的な意味では使用されない。
本開示による化合物は、プロドラッグ形成部分としてアルコキシ、アミノ酸などの基を用いて、ヒドロキシル官能基またはアミノ官能基でプロドラッグを形成することができる。例えば、ヒドロキシメチル位置は、一リン酸、二リン酸、または三リン酸を形成することができ、さらにこれらのリン酸がプロドラッグを形成することができる。そのようなプロドラッグ誘導体の調製については、様々な文献元で考察されている(例:Alexander et al.,J.Med.Chem.1988,31,318;Aligas−Martin et al.,PCT WO 2000/041531,p.30)。これらの誘導体を調製する際に変換される窒素官能基は、本開示の化合物の1つ(または複数)の窒素原子である。
本明細書に開示される化合物の「誘導体」は、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射活性標識形態、異性体、溶媒和物、及びそれらの組み合わせである。この文脈で述べる「組み合わせ」とは、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射活性標識形態、異性体、及び溶媒和物の群のうち少なくとも2つに当てはまる誘導体を指す。したがって、重水素化形態には、ジュウテリウムを含む重水素が含まれる。炭素で標識された形態は炭素13を含み得る。放射活性標識形態の例としては、トリチウム、リン32、ヨウ素129、炭素11、フッ素18などで標識された化合物が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」とは、開示化合物の誘導体を指し、その場合、親化合物はその酸性塩または塩基性塩を形成することによって修飾されている。本開示の化合物は、広範囲の有機酸及び無機酸との酸付加塩を形成し、薬理化学でよく使用される生理学的に許容される塩を含む。そのような塩も本開示の一部である。そのような塩を形成するために使用される一般的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが挙げられる。脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導された塩を使用することもできる。したがって、そのような薬学的に許容される塩としては、酢酸塩、酢酸フェニル、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−2−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシン−1,4−ジオエート、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが挙げられる。
本開示の化合物は、特記しない限り、分子の様々なあり得る原子におけるすべての光学異性体及び立体異性体に関するものと理解される。化合物は、結晶化、クロマトグラフィー、または合成により、その純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーとして分離または調製することができる。
用語「脱離基」とは、求電子性を有し、結合電子を獲得することにより安定な種として置換され得る原子(または原子群)を指す。好適な脱離基の例として、トリフラート、メシラート、トシラート、ブロシレート、及びハロゲン化物を含むスルホン酸エステルが挙げられる。
本明細書及び文末の特許請求の範囲で使用される化学種の残基とは、ある特定の反応スキームまたはその後の製剤または化学製品中の得られた化学種の生成物である一部分を指し、その部分が実際に化学種から得られるかどうかを問わない。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールがポリエステルの調製に使用されたか否かを問わず、ポリエステル中の1つ以上の−OCH2CH2O−ユニットを指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、セバシン酸またはそのエステルを反応させてポリエステルを得ることにより残基が得られるか否かを問わず、ポリエステル中の1つ以上の−CO(CH2)8CO−部分を指す。
本明細書で使用される場合、用語「置換された」は、すべての許容される有機化合物の置換基を含むことを企図する。広義の態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、ならびに芳香族及び非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基として、例えば以下に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、1つ以上であり得、同じであっても異なっていてもよい。本開示の目的では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び/またはヘテロ原子の原子価に適合する本明細書に記載の任意の許容される有機化合物の置換基をもつことができる。本開示は、いかなる方法においても、許容される有機化合物の置換基によって限定されることを意図しない。また、「置換」または「で置換された」という用語には、そのような置換が置換された原子及び置換基の許容される原子価に従うこと、及び置換により、安定な化合物、例えば、再編成、環化、除去などによる変換を自然発生的に起こさない化合物が得られるという暗黙の条件を含む。ある特定の態様では、これに反する明示のない限り、個々の置換基は、さらに場合により置換されていてもよい(すなわち、さらに置換されていても、または置換されていなくてもよい)ことも企図される。
種々の用語を定義する際、種々の具体的な置換基を表すため、本明細書で「A1」、「A2」、「A3」、及び「A4」が一般記号として使用される。これらの記号は、本明細書に開示されるものに限定されない任意の置換基であってよく、ある例で特定の置換基として定義されている場合に、それらの記号を別の例で何らかの他の置換基として定義することができる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、1〜24炭素原子の分枝または非分枝の飽和炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、s−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどである。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アルキル基は、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない1つ以上の基で置換することができる。「低級アルキル」基とは、1〜6個(例えば、1〜4個)の炭素原子を含むアルキル基である。
本明細書を通して、「アルキル」は一般に、非置換アルキル基と置換アルキル基の両方を指して使用されるが、本明細書では、置換アルキル基はまた、アルキル基の特定の置換基(複数可)を特定することによって具体的に言及される。例えば、用語「ハロゲン化アルキル」は、具体的には、1つ以上のハロゲン化物、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されたアルキル基を指す。用語「アルコキシアルキル」は、具体的には、以下に記載されるように、1つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。用語「アルキルアミノ」は、具体的には、以下に記載されるように、1つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基などを指す。「アルキル」がある例で使用され、「アルキルアルコール」などの具体的な用語が別の例で使用される場合、用語「アルキル」が、「アルキルアルコール」などの具体的な用語も指すものでないことを意味する意図はない。
この慣例はまた、本明細書に記載の他の基にも使用される。すなわち、「シクロアルキル」などの用語は、非置換と置換両方のシクロアルキル部分を指すが、この置換部分を、さらに本明細書で具体的に特定することができる。例えば、特定の置換シクロアルキルを、例えば「アルキルシクロアルキル」と称することができる。同様に、置換アルコキシを、例えば「ハロゲン化アルコキシ」と具体的に称することができ、特定の置換アルケニルを、例えば「アルケニルアルコール」などと称することができる。この場合にも、「シクロアルキル」などの一般用語及び「アルキルシクロアルキル」などの具体的な用語を使用する慣例は、一般用語が具体的な用語も含まないことを意味する意図はない。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、少なくとも3個の炭素原子で構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキル」とは、上記で定義したシクロアルキル基の一種であり、用語「シクロアルキル」の意味の範囲内に含まれるが、環の炭素原子の少なくとも1つが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子で置換されている。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない1つ以上の基で置換することができる。
本明細書で使用される場合、用語「ポリアルキレン基」とは、互いに結合した2個以上のCH2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−(CH2)a−で表すことができ、その場合の「a」は2〜500の整数である。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」及び「アルコキシル」は、エーテル結合を介して結合したアルキル基またはシクロアルキル基を指す。すなわち、「アルコキシ」基は、−OA1と定義することができ、その場合のA1は、上記で定義したようなアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」には、直前に記載したアルコキシ基のポリマーも含まれる。すなわち、アルコキシは、−OA1−OA2または−OA1−(OA2)a−OA3などのポリエーテルであってよく、その場合の「a」は1〜200の整数であり、A1、A2、及びA3は、アルキル基及び/またはシクロアルキル基である。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む構造式を有する2〜24個の炭素原子の炭化水素基である。(A1A2)C=C(A3A4)などの非対称構造は、E異性体とZ異性体の両方を含むことを意図する。このことは、非対称のアルケンが存在する本明細書の構造式から推定することができるか、または結合記号C=Cによって明示され得る。アルケニル基は、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない1つ以上の基で置換することができる。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルケニル」とは、少なくとも3個の炭素原子で構成され、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合、すなわちC=Cを含む非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、上記で定義したシクロアルケニル基の一種であり、用語「シクロアルケニル」の意味の範囲内に含まれるが、環の炭素原子の少なくとも1つが、ヘテロ原子(窒素、酸素、硫黄、またはリンなどであるが、これらに限定されない)で置換されている。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない1つ以上の基で置換することができる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む構造式を有する2〜24個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない1つ以上の基で置換されていなくても、置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキニル」とは、少なくとも7個の炭素原子で構成され、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む非芳香族炭素系環である。シクロアルキニル基の例としては、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキニル」とは、上記で定義したシクロアルケニル基の一種であり、用語「シクロアルキニル」の意味の範囲内に含まれるが、環の炭素原子の少なくとも1つが、ヘテロ原子(窒素、酸素、硫黄、またはリンなどであるが、これらに限定されない)で置換されている。シクロアルキニル基及びヘテロシクロアルキニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルキニル基及びヘテロシクロアルキニル基は、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない1つ以上の基で置換することができる。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、任意の炭素系芳香族基を含む基であり、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含むが、これらに限定されない。用語「アリール」にはまた、「ヘテロアリール」が含まれ、これは芳香族基の環内に少なくとも1個のヘテロ原子が組み込まれている芳香族基を含む基であると定義される。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、及びリンが挙げられるが、これらに限定されない。同様にまた用語「アリール」に含まれる「非ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ原子を含まない芳香族基を含む基を定義する。アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アリール基は、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない1つ以上の基で置換することができる。用語「ビアリール」は、アリール基の具体的な種類であり、「アリール」の定義に含まれる。ビアリールとは、ナフタレンのように縮合環構造を介して一緒に結合されているか、またはビフェニルのように1つ以上の炭素−炭素結合を介して結合されている2つのアリール基を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルデヒド」は、式−C(O)Hで表される。本明細書を通して、「C(O)」はカルボニル基、すなわちC=Oの略式表記である。
本明細書で使用される場合、用語「アミン」または「アミノ」は、式−NA1A2で表され、その場合のA1及びA2は独立して、水素、または本明細書に記載されるアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「アルキルアミノ」は、式−NH(−アルキル)で表され、その場合のアルキルは本明細書に記載されている。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、(sec−ブチル)アミノ基、(tert−ブチル)アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、(tert−ペンチル)アミノ基、ヘキシルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「ジアルキルアミノ」は、式−N(−アルキル)2で表され、その場合のアルキルは本明細書に記載されている。代表的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ(sec−ブチル)アミノ基、ジ(tert−ブチル)アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ(tert−ペンチル)アミノ基、ジヘキシルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基、N−メチル−N−プロピルアミノ基、N−エチル−N−プロピルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「カルボン酸」は、式−C(O)OHで表される。
本明細書で使用される場合、用語「エステル」は、式−OC(O)A1または−C(O)OA1で表され、その場合のA1は、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される場合、用語「ポリエステル」は、式−(A1O(O)C−A2−C(O)O)a−または−(A1O(O)C−A2−OC(O))a−で表され、その場合のA1及びA2は独立して、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であってよく、「a」は1〜500の整数である。「ポリエステル」とは、少なくとも2つのカルボン酸基を有する化合物と少なくとも2つのヒドロキシル基を有する化合物との反応によって生成される基を示す際に使用される用語である。
本明細書で使用される場合、用語「エーテル」は、式A1OA2で表され、その場合のA1及びA2は独立して、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される場合、用語「ポリエーテル」は、式−(A1O−A2O)a−で表され、その場合のA1及びA2は独立して、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であってよく、「a」は1〜500の整数である。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、及びポリブチレンオキシドが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン化物」は、ハロゲンのフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合、用語「複素環」とは、環員の少なくとも1つが炭素以外である単環式及び多環式の芳香族または非芳香族環系を指す。複素環としては、ピリジンデ(pyridinde)、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール(1,2,3−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、及び1,3,4−オキサジアゾールを含む)、チアジアゾール(1,2,3−チアジアゾール、1,2,5−チアジアゾール、及び1,3,4−チアジアゾールを含む)、トリアゾール(1,2,3−トリアゾール、1,3,4−トリアゾールを含む)、テトラゾール(1,2,3,4−テトラゾール及び1,2,4,5−テトラゾールを含む)、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン(1,2,4−トリアジン及び1,3,5−トリアジンを含む)、テトラジン(1,2,4,5−テトラジンを含む)、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシル」は、式−OHで表される。
本明細書で使用される場合、用語「ケトン」は、式A1C(O)A2で表され、その場合のA1及びA2は独立して、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「アジド」は、式−N3で表される。
本明細書で使用される場合、用語「ニトロ」は、式−NO2で表される。
本明細書で使用される場合、用語「ニトリル」は、式−CNで表される。
本明細書で使用される場合、用語「シリル」は、式−SiA1A2A3で表され、その場合のA1、A2、及びA3は独立して、水素、または本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「スルホ−オキソ」は、式−S(O)A1、−S(O)2A1、−OS(O)2A1、または−OS(O)2OA1で表され、その場合のA1は、水素、または本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書を通して、「S(O)」はS=Oの略式表記である。本明細書で使用される用語「スルホニル」は、式−S(O)2A1で表されるスルホ−オキソ基を指し、その場合のA1は、水素、または本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される場合、用語「スルホン」は、式A1S(O)2A2で表され、その場合のA1及びA2は独立して、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される場合、用語「スルホキシド」は、式A1S(O)A2で表され、その場合のA1及びA2は独立して、本明細書に記載される、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり得る。
本明細書で使用される場合、用語「チオール」は、式−SHで表される。
本明細書で使用される場合、「R1」、「R2」、「R3」、「Rn」(nは整数である)は、独立して、上記の1つ以上の基を有することができる。例えば、R1が直鎖アルキル基である場合、このアルキル基の水素原子の1つが、場合によりヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物などで置換されていてもよい。選択された基に応じて、第1の基が第2の基内に組み込まれる場合もあれば、あるいは、第1の基が第2の基のペンダントである(すなわち結合されている)場合もある。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句を用いる場合、アミノ基がアルキル基の主鎖内に組み込まれていてもよい。あるいは、アミノ基がアルキル基の主鎖に結合していてもよい。選択される基(複数可)の性質に応じて、第1の基が第2の基に組み込まれるか、またはそれと結合するかが決定されることになる。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「場合により置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」は、用語「場合により」が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の1つ以上の水素が好適な置換基で置換されていることを意味する。特記しない限り、「場合により置換された」基は、その基の各置換可能な位置に好適な置換基を有していてもよく、任意の所与の構造において複数の位置を特定の基から選択される複数の置換基で置換できる場合に、置換基が位置ごとに同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物を形成するものである。ある特定の態様では、これに反する明示のない限り、個々の置換基は、さらに場合により置換されていてもよい(すなわち、さらに置換されていても、または置換されていなくてもよい)ことも企図される。
本明細書で使用される場合、用語「安定な」とは、その作製、検出、ならびに、ある特定の態様においては、その回収、精製、及び本明細書に開示する目的の1つ以上での使用を可能にする条件に供したときに、実質的に変化しない化合物を指す。
「場合により置換された」基の置換可能な炭素原子の好適な一価置換基は、独立してハロゲン;−(CH2)0-4R○;−(CH2)0-4OR○;−O(CH2)0-4R○、−O−(CH2)0-4C(O)OR○;−(CH2)0-4CH(OR○)2;−(CH2)0-4SR○;R○で置換されていてもよい−(CH2)0-4Ph;R○で置換されていてもよい−(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph;R○で置換されていてもよい−CH=CHPh;R○で置換されていてもよい−(CH2)0-4O(CH2)0-1−ピリジル;−NO2;−CN;−N3;−(CH2)0-4N(R○)2;−(CH2)0-4N(R○)C(O)R○;−N(R○)C(S)R○;−(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)C(S)NR○ 2;−(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○;−N(R○)N(R○)C(O)R○;−N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)N(R○)C(O)OR○;−(CH2)0-4C(O)R○;−C(S)R○;−(CH2)0-4C(O)OR○;−(CH2)0-4C(O)SR○;−(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3;−(CH2)0-4OC(O)R○;−OC(O)(CH2)0-4SR−、SC(S)SR○;−(CH2)0-4SC(O)R○;−(CH2)0-4C(O)NR○ 2;−C(S)NR○ 2;−C(S)SR○;−SC(S)SR○、−(CH2)0-4OC(O)NR○ 2;−C(O)N(OR○)R○;−C(O)C(O)R○;−C(O)CH2C(O)R○;−C(NOR○)R○;−(CH2)0-4SSR○;−(CH2)0-4S(O)2R○;−(CH2)0-4S(O)2OR○;−(CH2)0-4OS(O)2R○;−S(O)2NR○ 2;−(CH2)0-4S(O)R○;−N(R○)S(O)2NR○ 2;−N(R○)S(O)2R○;−N(OR○)R○;−C(NH)NR○ 2;−P(O)2R○;−P(O)R○ 2;−OP(O)R○ 2;−OP(O)(OR○)2;SiR○ 3;−(C1-4直鎖または分枝鎖アルキレン)O−N(R○)2;または−(C1-4直鎖または分枝鎖アルキレン)C(O)O−N(R○)2であり、ここで、各R○は以下の定義のように置換されていてよく、独立して水素、C1-6脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0-1Ph、−CH2−(5〜6員ヘテロアリール環)、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にかかわらず、独立して存在する2つのRoが、その介在する原子(複数可)とともに、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環もしくは二環を形成し、以下に定義されるように置換されていてもよい。
R○(または独立して存在する2つのR○とその介在する原子が一緒になることで形成される環)の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、−(CH2)0-2R●、−(ハロR●)、−(CH2)0-2OH、−(CH2)0-2OR●、−(CH2)0-2CH(OR●)2;−O(ハロR●)、−CN、−N3、−(CH2)0-2C(O)R●、−(CH2)0-2C(O)OH、−(CH2)0-2C(O)OR●、−(CH2)0-2SR●、−(CH2)0-2SH、−(CH2)0-2NH2、−(CH2)0-2NHR●、−(CH2)0-2NR● 2、−NO2、−SiR● 3、−OSiR● 3、−C(O)SR●、−(C1-4直鎖または分枝鎖アルキレン)C(O)OR●、または−SSR●であり、各R●は非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には1つ以上のハロゲンでのみ置換され、C1-4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0-1Ph、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から独立して選択される。R○の飽和炭素原子の好適な二価置換基として、=O及び=Sが挙げられる。
「場合により置換された」基の飽和炭素原子の好適な二価置換基として、=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、−O(C(R* 2))2-3O−、または−S(C(R* 2))2-3S−が挙げられ、ここで、独立して出現する各R*は、水素、以下の定義のように置換されてもよいC1-6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「場合により置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合する好適な二価置換基として、−O(CR* 2)2-3O−が挙げられ、ここで、独立して出現する各R*は、水素、以下の定義のように置換されてもよいC1-6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
R*の脂肪族基の好適な置換基として、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR● 2、または−NO2が挙げられ、ここで、各R●は非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には1つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、C1-4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0-1Ph、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「場合により置換された」基の置換可能な窒素の好適な置換基として、−R†、−NR† 2、−C(O)R†、−C(O)OR†、−C(O)C(O)R†、−C(O)CH2C(O)R†、−S(O)2R†、−S(O)2NR† 2、−C(S)NR† 2、−C(NH)NR† 2、または−N(R†)S(O)2R†が挙げられ、ここで、各R†は、水素、以下の定義のように置換されてもよいC1-6脂肪族、非置換の−OPh、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にかかわらず、独立して存在するR†が、その介在する原子(複数可)とともに、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の3〜12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環または二環を形成する。
R†の脂肪族基の好適な置換基としては、独立してハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR● 2、または−NO2が挙げられ、ここで、各R●は非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には1つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、C1-4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0-1Ph、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
用語「有機残基」とは、炭素を含む残基、すなわち、少なくとも1個の炭素原子を含む残基と定義され、上記で定義した炭素を含む基、残基、またはラジカルを含むが、これらに限定されない。有機残基は、様々なヘテロ原子を含んでいてもよく、または酸素、窒素、硫黄、リンなどを含むヘテロ原子を介して別の分子と結合していてもよい。有機残基の例としては、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、モノ置換またはジ置換アミノ、アミド基などが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは1〜18個の炭素原子、1〜15個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含み得る。さらなる態様では、有機残基は、2〜18個の炭素原子、2〜15個の炭素原子、2〜12個の炭素原子、2〜8個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2〜4個の炭素原子を含み得る。
用語「残基」と酷似する同義語は用語「ラジカル」であり、これは本明細書及び文末の特許請求の範囲で使用される場合、分子の調製方法を問わず、本明細書に記載の分子の断片、基、または部分構造を指す。例えば、特定の化合物中の2,4−チアゾリジンジオンラジカルは、構造:
を有し、その場合、チアゾリジンジオンが化合物の調製に使用されるかどうかを問わない。いくつかの実施形態では、ラジカル(例えば、アルキル)は、1つ以上の「置換基ラジカル」がそれに結合することにより、さらに修飾されていてもよい(すなわち、置換アルキル)。所与のラジカル中の原子の数は、本明細書の他の箇所でこれと反する記載のない限り、本発明にとって重要ではない。
を有し、その場合、チアゾリジンジオンが化合物の調製に使用されるかどうかを問わない。いくつかの実施形態では、ラジカル(例えば、アルキル)は、1つ以上の「置換基ラジカル」がそれに結合することにより、さらに修飾されていてもよい(すなわち、置換アルキル)。所与のラジカル中の原子の数は、本明細書の他の箇所でこれと反する記載のない限り、本発明にとって重要ではない。
「有機ラジカル」は、本用語が本明細書で定義され使用される場合、1つ以上の炭素原子を含む。有機ラジカルは、例えば1〜26個の炭素原子、1〜18個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を有することができる。さらなる態様では、有機ラジカルは、2〜26個の炭素原子、2〜18個の炭素原子、2〜12個の炭素原子、2〜8個の炭素原子、2〜6個の炭素原子、または2〜4個の炭素原子を有することができる。有機ラジカルは多くの場合、有機ラジカルの炭素原子の少なくともいくつかに結合した水素を有する。無機原子を全く含まない有機ラジカルの一例は、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態では、有機ラジカルは、それと結合された、またはその中に結合された、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなどを含む、1〜10個の無機ヘテロ原子を含み得る。有機ラジカルの例としては、限定されないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環ラジカル、または置換複素環ラジカルが挙げられ、各用語は本明細書の他の箇所で定義されている。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの非限定的な例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが挙げられる。
「無機ラジカル」は、本用語が本明細書で定義され使用される場合、炭素原子を含まず、したがって炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン、ならびにフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などのハロゲンから選択される原子の結合組み合わせを含み、これらは個々に存在していても、化学的に安定な組み合わせで互いに結合していてもよい。無機ラジカルは、上に列挙した一緒に結合される10個以下、好ましくは1〜6個または1〜4個の無機原子を有する。無機ラジカルの例としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、及び同様の一般に知られている無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、そこに結合している周期律表の金属元素(アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属など)をもたないが、そのような金属イオンが、硫酸塩、リン酸塩、または同様のアニオン性無機ラジカルなどのアニオン性無機ラジカルに対して薬学的に許容されるカチオンとして機能し得る場合がある。無機ラジカルは、本明細書の他の箇所で特記しない限り、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、もしくはテルルなどの半金属元素、または希ガス元素を含まない。
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の二重結合を含み得るため、シス/トランス(E/Z)異性体ならびに他の配座異性体を生じる可能性がある。これに反する規定のない限り、本発明は、そのような起こり得る異性体のすべて、ならびにそのような異性体の混合物を含む。
これに反する規定のない限り、実線のみで示され、くさび線または破線で示されていない化学結合を有する式は、起こり得る各異性体(例えば各エナンチオマー及びジアステレオマー)、及びラセミまたはスケールミックの混合物などの異性体の混合物を企図する。本明細書に記載の化合物は、1つ以上の不斉中心を含み得るため、ジアステレオマー及び光学異性体を生じる可能性がある。これに反する規定のない限り、本発明は、そのような起こり得るジアステレオマーのすべて、ならびにそのラセミ混合物、その実質的に純粋に分割されたエナンチオマー、起こり得る幾何異性体のすべて、及びその薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、及び単離された特定の立体異性体もまた含まれる。そのような化合物を調製するために使用される合成手順の過程で、または当業者に既知のラセミ化またはエピマー化手順を使用する際、そのような手順の生成物が立体異性体の混合物であってもよい。
多くの有機化合物は、平面偏光の面を回転させることが可能な光学活性形態で存在する。光学活性化合物を記載する際に、接頭辞D及びLまたはR及びSは、そのキラル中心(複数可)を軸とする分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞d及びlまたは(+)及び(−)は、化合物による平面偏光の回転符号を示すために用いられ、(−)の場合はすなわち、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が(+)またはdである化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに重ね合わせることができない鏡像であることを除いて同一である。ある特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ぶこともでき、多くの場合、そのような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物はラセミ混合物と呼ばれる。本明細書に記載の化合物の多くは、1つ以上のキラル中心をもつことができ、したがって、異なるエナンチオマー形態で存在することができる。必要な場合は、キラル炭素をアスタリスク(*)で示すことができる。開示された式においてキラル炭素への結合が直線で描かれている場合、キラル炭素の(R)及び(S)配置の両方、したがってエナンチオマー及びその混合物の両方が式に包含されるものと理解される。当技術分野で使用されているように、キラル炭素を中心とする絶対配置を特定することが望ましい場合、キラル炭素への結合の一方をくさび(平面より上の原子との結合)で描くことができ、また、他方を連続したまたはくさび型の短い平行線(平面より下の原子との結合)で描くことができる。カーン・インゴルド・プレローグ則を使用して、キラル炭素に対する(R)または(S)配置を割り付けることができる。
開示される化合物が1つのキラル中心を含む場合、化合物は2つのエナンチオマー形態で存在する。これに反する特記のない限り、開示される化合物はエナンチオマーとエナンチオマー混合物、例えばラセミ混合物と呼ばれる特定の50:50混合物の両方を含む。エナンチオマーは、当業者には既知の方法、例えば、結晶化によって分離可能なジアステレオ異性体塩の形成(CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma(CRC Press,2001)を参照);例えば、結晶化、ガス液体クロマトグラフィー、または液体クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオマー誘導体または複合体の形成;1つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化;または、キラル環境、例えば、キラル支持体、例えば、結合したキラル配位子を有するシリカ上、またはキラル溶媒の存在下での気液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーなどにより分解することができる。望ましいエナンチオマーを上記の分離手順の1つにより別の化学実体に変換する場合、さらなる工程により目的のエナンチオマー型を遊離できることが理解されるであろう。あるいは、光学活性試薬、基質、触媒、または溶媒を使用して不斉合成することによって、または不斉変換により一方のエナンチオマーから他方のエナンチオマーに変換することによって、特定のエナンチオマーを合成することができる。
開示される化合物のキラル炭素に対する特定の絶対配置の表記は、化合物の指定されたエナンチオマー形態がエナンチオマー過剰(ee)で生じ得ることを意味すると理解される。本明細書で使用される場合、エナンチオマー過剰とは、特定のエナンチオマーの存在量が50%超、例えば60%超、70%超、75%超、80%超、85%超、90%超、95%超、98%超、または99%超であることを指す。一態様では、指定されたエナンチオマーは、他方のエナンチオマーを実質的に含まない。例えば、化合物の「R」体が、化合物の「S」体を実質的に含まない可能性があり、その場合、これは「S」体よりもエナンチオマー過剰である。逆に、化合物の「S」体が、化合物の「R」体を実質的に含まない可能性があり、その場合、これは「R」体よりもエナンチオマー過剰である。
開示される化合物が2つ以上のキラル炭素を有する場合、化合物は3つ以上の光学異性体をもつことができ、ジアステレオ異性体形態で存在し得る。例えば、2つのキラル炭素が存在する場合、化合物は最大4つの光学異性体及び2対のエナンチオマー((S,S)/(R,R)及び(R,S)/(S,R))を有し得る。エナンチオマーの対(例えば、(S,S)/(R,R))は互いに鏡像の立体異性体である。鏡像ではない立体異性体(例えば、(S,S)及び(R,S))はジアステレオマーである。ジアステレオ異性体対は、当業者に既知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、さらに対ごとに個々のエナンチオマーを上記のように分離してもよい。特に明確に除外しない限り、開示される化合物は、そのような化合物の各ジアステレオ異性体及びその混合物を含む。
本明細書に記載の化合物には、天然存在比の同位体と非天然存在比の同位体いずれの原子も含まれる。開示される化合物は、1つ以上の原子が、一般的に自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという点を除いて、記載されたものと同一である同位体標識化合物または同位体置換化合物であり得る。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、及び36Clが挙げられる。化合物はさらにそのプロドラッグを含み、また上述の同位体及び/または他の原子の他の同位体を含む上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容される塩が本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば3H及び14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び/または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体、すなわち3H、及び炭素14、すなわち14C同位体は、調製及び検出が容易であるため特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性の増加により得られる、ある種の治療上の利点、例えばin vivo半減期の増加、または必要用量の低減をもたらすことができるため、状況によっては好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて、以下の手順を実施することにより調製することができる。
本発明に記載の化合物は、溶媒和物として存在し得る。「溶媒和物」とは、溶媒と溶質との相互作用によって形成される化合物を指し、水和物を含む。溶媒和物は通常、結晶構造内に化学量論的または非化学量論的な割合で溶媒分子を含む結晶固体付加物である。場合によって、溶媒和物の調製に使用される溶媒は水溶液であり、その場合、溶媒和物は水和物と呼ばれることが多い。化合物は水和物として存在し得るが、これは、例えば溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。これに関連して、1つ、2つ、3つ、または任意の数の溶媒和分子または水分子を、本発明による化合物と混合させ、溶媒和物及び水和物を形成することができる。これに反する規定のない限り、本発明は、そのような可能な溶媒和物のすべてを含む。
用語「共結晶」とは、非共有結合相互作用によって安定性を得る2つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の1つ以上の成分は、結晶格子に安定な骨格を与える。場合によって、ゲスト分子が、無水物または溶媒和物として結晶格子に組み込まれる(例えば、“Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co−crystals Represent a New Path to Improved Medicines?”Almarasson,O.,et.al.,The Royal Society of Chemistry,1889−1896,2004を参照のこと)。共結晶の例としては、p−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。
化学物質は、配列が異なる状態で存在する固体を形成することが知られており、これを多形体または修飾体と呼ぶ。修飾が異なる多形物質は、その物理的性質が大きく異なる可能性がある。本発明による化合物は、異なる多形体で存在することができ、それにより準安定である特定の修飾体が可能である。これに反する規定のない限り、本発明は、そのような可能な多形体のすべてを含む。
いくつかの態様では、化合物の構造は、式:
で表すことができ、
上記式は式:
と同等であると理解される(式中、nは通常、整数である)。すなわち、Rnは5つの独立した置換基Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)を表すと理解される。そのような場合は各々、5つのRnのそれぞれが、水素または列挙された置換基であり得る。「独立した置換基」とは、各R置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、ある例でRn(a)がハロゲンである場合、Rn(b)はその場合に必ずしもハロゲンではない。
で表すことができ、
上記式は式:
と同等であると理解される(式中、nは通常、整数である)。すなわち、Rnは5つの独立した置換基Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)を表すと理解される。そのような場合は各々、5つのRnのそれぞれが、水素または列挙された置換基であり得る。「独立した置換基」とは、各R置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、ある例でRn(a)がハロゲンである場合、Rn(b)はその場合に必ずしもハロゲンではない。
この場合も、「独立した置換基」とは、各R置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、ある例でRy1がA1である場合、Ry2はその場合に必ずしもA1ではない。
本明細書に開示される特定の物質、化合物、組成物、及び成分は、商業的に入手できるか、または当業者に一般的に知られている技術を用いて容易に合成することができる。例えば、開示される化合物及び組成物の調製に使用される出発物質及び試薬は、Aldrich Chemical Co.,(Milwaukee,Wis.),Acros Organics(Morris Plains,N.J.),Fisher Scientific(Pittsburgh,Pa.)、またはSigma(St.Louis,Mo.)などの商業的供給元から入手するか、または、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1−17(John Wiley and Sons,1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1−5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989);Organic Reactions,Volumes 1−40(John Wiley and Sons,1991);March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,4th Edition);及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)などの参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法によって調製する。
特に明示されない限り、本明細書に記載するいずれの方法も、そのステップを特定の順序で実施する必要があると解釈されることを決して意図するものではない。したがって、方法クレームが、実際にそのステップに従うべき順序を列挙していないか、またはステップが特定の順序に限定されることを特許請求の範囲または明細書に特に明示していない場合、いかなる点においても順序が推定されることを決して意図するものではない。これは、ステップまたは動作フローの配置;文法構成または句読点から生じる単純解釈;及び本明細書に記載される実施形態の数または種類に関する論理的問題を含む、解釈に関して起こり得るいずれの黙示原則に対しても適用される。
本発明の組成物の調製に使用される成分、ならびに本明細書に開示される方法の範囲で使用される組成物自体が開示される。このような物質及び他の物質が本明細書で開示されているが、こうした物質の組み合わせ、部分集合、相互作用、群などが開示されている場合、これらの化合物の様々な個別の及び集合的な組み合わせならびに順列のそれぞれに対する具体的な言及が明示的に開示されていない場合であっても、それぞれが具体的に企図され、本明細書に記載されているものと理解される。例えば、特定の化合物が開示及び考察され、その化合物を含む多数の分子に対してなされ得る多数の修飾について考察されている場合、これに反する明示のない限り、化合物のあらゆる組み合わせ及び順列ならびに可能である修飾が具体的に企図される。したがって、分子A、B、及びCのクラスならびに分子D、E、及びFのクラスが開示され、かつ、組み合わせ分子の例A−Dが開示されている場合、それぞれが個別に列挙されていなくても、それぞれが個別に及び集合的に企図され、組み合わせA−E、A−F、B−D、B−E、B−F、C−D、C−E、及びC−Fが開示されるとみなされることを意味する。同様に、これらの任意の部分集合または組み合わせもまた開示される。したがって、例えば、部分群であるA−E、B−F、及びC−Eが開示されるとみなされる。この考え方は、本発明の組成物を製造及び使用する方法でのステップを含むが、これに限定されない本出願のすべての態様に適用される。したがって、実施可能である様々な追加のステップが存在する場合、これらの追加のステップそれぞれを、本発明の方法の任意の具体的な実施形態または実施形態の組み合わせにより実施できるものと理解される。
本明細書に開示される組成物は、ある特定の機能を有するものと理解される。開示される機能を実行するためのある特定の構造要件を本明細書に開示するが、開示される構造に関連する同じ機能を実行できる様々な構造が存在し、通常はこれらの構造が同じ結果を達成するものであると理解される。
B.化合物
一態様では、本発明は、LRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害、特にパーキンソン病などの神経変性疾患、腎臓癌及び甲状腺癌などのがん、クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患、ならびにハンセン病の治療に有用な化合物に関する。
一態様では、本発明は、LRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害、特にパーキンソン病などの神経変性疾患、腎臓癌及び甲状腺癌などのがん、クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患、ならびにハンセン病の治療に有用な化合物に関する。
一態様では、開示される化合物は、LRRK2の拮抗作用を示す。
一態様では、本発明の化合物は、哺乳動物におけるLRRK2キナーゼ活性の阻害に有用である。さらなる態様では、本発明の化合物は、少なくとも1種の細胞におけるLRRK2キナーゼ活性の阻害に有用である。
一態様では、本発明の化合物は、本明細書にさらに記載される、LRRK2機能不全に関連する障害の治療に有用である。
開示される各誘導体は、場合によりさらに置換されていてもよいことが企図される。任意の1つ以上の誘導体を場合により本発明から省略できることも企図される。開示される化合物は、開示される方法によって提供できるものと理解される。開示される化合物は、開示される使用方法に使用できるものと理解される。
1.構造
一態様では、式:
で表される構造を有し、
式中、Zは、N及びCR20から選択され;ここで、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、−CN、及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;R1は、Cy1、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択され;ここで、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Cy1は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ヘテロシクロアルキル、及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Ar2は、存在する場合、C5〜C6アリール及びC4〜C5ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Ar1は、
から選択される構造であり、
式中、Aは、NR22及びCR23aR23bから選択され;ここで、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C8アルキル)NH2、−(C1〜C8アルキル)NH(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択され;ここで、Cy3は、存在する場合、出現ごとにC3〜C6シクロアルキル及びC2〜C5ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択され;Q1、Q2、及びQ3はそれぞれ、N及びCR24から独立して選択され;ここで、R24は、存在する場合、出現ごとに、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、ただし、A、Q1、Q2、及びQ3のうち2つまたは3つはNであり、ならびに、Ar1が式:
で表される構造であり、その場合のZ、Q1、及びQ3がそれぞれCHであり、Q2がNであり、AがNR22であり、R22がC1〜C8アルキルであり、R2、R3、及びR4がそれぞれ水素である場合、R1は、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択される化合物;またはその薬学的に許容される塩を開示する。
一態様では、式:
で表される構造を有し、
式中、Zは、N及びCR20から選択され;ここで、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、−CN、及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;R1は、Cy1、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択され;ここで、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Cy1は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ヘテロシクロアルキル、及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Ar2は、存在する場合、C5〜C6アリール及びC4〜C5ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Ar1は、
から選択される構造であり、
式中、Aは、NR22及びCR23aR23bから選択され;ここで、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C8アルキル)NH2、−(C1〜C8アルキル)NH(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択され;ここで、Cy3は、存在する場合、出現ごとにC3〜C6シクロアルキル及びC2〜C5ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択され;Q1、Q2、及びQ3はそれぞれ、N及びCR24から独立して選択され;ここで、R24は、存在する場合、出現ごとに、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、ただし、A、Q1、Q2、及びQ3のうち2つまたは3つはNであり、ならびに、Ar1が式:
で表される構造であり、その場合のZ、Q1、及びQ3がそれぞれCHであり、Q2がNであり、AがNR22であり、R22がC1〜C8アルキルであり、R2、R3、及びR4がそれぞれ水素である場合、R1は、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択される化合物;またはその薬学的に許容される塩を開示する。
一態様では、式:
で表される構造を有し、
式中、Cy2は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R5はC1〜C8アルキルである化合物、またはその薬学的に許容される塩を開示する。
で表される構造を有し、
式中、Cy2は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R5はC1〜C8アルキルである化合物、またはその薬学的に許容される塩を開示する。
本開示の化合物は、以下のアスタリスクで示される、立体中心を含むものと理解される:
したがって、様々な態様において、開示される化合物は、ラセミ混合物として存在し得る。さらなる態様では、開示される化合物は、エナンチオマー濃縮することができる。例えば、さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約50.1%エナンチオマー濃縮(ee)されていてもよい。例えば、さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約50.5%eeであってもよい。なおもさらなる態様では、化合物は、少なくとも約60%eeであってもよい。さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約70%eeであってもよい。さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約80%eeであってもよい。なおもさらなる態様では、化合物は、少なくとも約90%eeであってもよい。さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約95%eeであってもよい。さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約99%eeであってもよい。
したがって、様々な態様において、開示される化合物は、ラセミ混合物として存在し得る。さらなる態様では、開示される化合物は、エナンチオマー濃縮することができる。例えば、さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約50.1%エナンチオマー濃縮(ee)されていてもよい。例えば、さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約50.5%eeであってもよい。なおもさらなる態様では、化合物は、少なくとも約60%eeであってもよい。さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約70%eeであってもよい。さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約80%eeであってもよい。なおもさらなる態様では、化合物は、少なくとも約90%eeであってもよい。さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約95%eeであってもよい。さらに別の態様では、化合物は、少なくとも約99%eeであってもよい。
a.A基
一態様では、Aは、NR22及びCR23aR23bから選択される。さらなる態様では、Aは、NR22である。さらに別の態様では、Aは、CR23aR23bである。
一態様では、Aは、NR22及びCR23aR23bから選択される。さらなる態様では、Aは、NR22である。さらに別の態様では、Aは、CR23aR23bである。
さらなる態様では、A、Q1、Q2、及びQ3のうち2つまたは3つはNである。さらに別の態様では、A、Q1、Q2、及びQ3のうち2つはNである。さらに別の態様では、A、Q1、Q2、及びQ3の3つはNである。なおもさらなる態様では、A及びQ1はNである。さらに別の態様では、A及びQ2はNである。さらに別の態様では、A及びQ3はNである。なおもさらなる態様では、A、Q1、及びQ2はNである。さらに別の態様では、A、Q2、及びQ3はNである。さらに別の態様では、A、Q1、及びQ3はNである。
b.Q1、Q2、及びQ3基
一態様では、Q1、Q2、及びQ3のそれぞれは、N及びCR24から独立して選択される。さらなる態様では、Q1、Q2、及びQ3のそれぞれは、N及びCR24から独立して選択され、ただし、Q1、Q2、及びQ3のうち少なくとも1つはNである。さらに別の態様では、Q1、Q2、及びQ3のそれぞれは、N及びCR24から独立して選択され、ただし、Q1、Q2、及びQ3のうち少なくとも2つはNである。さらに別の態様では、Q1、Q2、及びQ3のそれぞれは、N及びCR24から独立して選択され、ただし、Q1、Q2、及びQ3のすべてがNである。
一態様では、Q1、Q2、及びQ3のそれぞれは、N及びCR24から独立して選択される。さらなる態様では、Q1、Q2、及びQ3のそれぞれは、N及びCR24から独立して選択され、ただし、Q1、Q2、及びQ3のうち少なくとも1つはNである。さらに別の態様では、Q1、Q2、及びQ3のそれぞれは、N及びCR24から独立して選択され、ただし、Q1、Q2、及びQ3のうち少なくとも2つはNである。さらに別の態様では、Q1、Q2、及びQ3のそれぞれは、N及びCR24から独立して選択され、ただし、Q1、Q2、及びQ3のすべてがNである。
さらなる態様では、Q1及びQ2はNである。さらに別の態様では、Q1及びQ3はNである。さらに別の態様では、Q2及びQ3はNである。
c.Z基
一態様では、Zは、N及びCR20から選択される。さらなる態様では、ZはNである。さらに別の態様では、ZはCR20である。さらに別の態様では、ZはCCNである。なおもさらなる態様では、ZはCCH3である。さらに別の態様では、ZはCHである。
一態様では、Zは、N及びCR20から選択される。さらなる態様では、ZはNである。さらに別の態様では、ZはCR20である。さらに別の態様では、ZはCCNである。なおもさらなる態様では、ZはCCH3である。さらに別の態様では、ZはCHである。
d.R1基
一態様では、R1は、Cy1、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択される。さらなる態様では、R1は、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択される。さらに別の態様では、R1は、−CR21aR21bCy2及び−CR21aR21bAr2から選択される。
一態様では、R1は、Cy1、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択される。さらなる態様では、R1は、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択される。さらに別の態様では、R1は、−CR21aR21bCy2及び−CR21aR21bAr2から選択される。
さらなる態様では、R1は、Ar2及び−CR21aR21bAr2から選択される。さらに別の態様では、R1は、Ar2及び−CH(CH3)Ar2から選択される。さらに別の態様では、R1はAr2である。なおもさらなる態様では、R1は−CR21aR21bAr2である。さらに別の態様では、R1は−CH(CH3)Ar2である。
さらなる態様では、R1は、Cy1及び−CR21aR21bCy2から選択される。さらに別の態様では、R1は、Cy1及び−CH(CH3)Cy2から選択される。さらに別の態様では、R1はCy1である。なおもさらなる態様では、R1は−CR21aR21bCy2である。なおもさらなる態様では、R1は−CH(CH3)Cy2である。
e.R2、R3、及びR4基
一態様では、R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、R2、R3、及びR4のそれぞれは水素である。
一態様では、R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、R2、R3、及びR4のそれぞれは水素である。
さらなる態様では、R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、及びt−ブチルから独立して選択される。さらに別の態様では、R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから独立して選択される。さらに別の態様では、R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素、メチル、及びエチルから独立して選択される。なおもさらなる態様では、R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びエチルから独立して選択される。さらに別の態様では、R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びメチルから独立して選択される。
さらなる態様では、R2、R3、及びR4のそれぞれはC1〜C4アルキルである。さらに別の態様では、R2、R3、及びR4のそれぞれは、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから独立して選択される。さらに別の態様では、R2、R3、及びR4のそれぞれは、メチル及びエチルから独立して選択される。なおもさらなる態様では、R2、R3、及びR4のそれぞれはエチルである。さらに別の態様では、R2、R3、及びR4のそれぞれはメチルである。
f.R5基
一態様では、R5は、C1〜C8アルキルである。さらなる態様では、R5はC1〜C4アルキルである。さらに別の態様では、R5は、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから選択される。さらに別の態様では、R5はメチル及びエチルから選択される。なおもさらなる態様では、R5はi−プロピルである。さらに別の態様では、R5はn−プロピルである。さらに別の態様では、R5はエチルである。なおもさらなる態様では、R5はメチルである。
一態様では、R5は、C1〜C8アルキルである。さらなる態様では、R5はC1〜C4アルキルである。さらに別の態様では、R5は、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから選択される。さらに別の態様では、R5はメチル及びエチルから選択される。なおもさらなる態様では、R5はi−プロピルである。さらに別の態様では、R5はn−プロピルである。さらに別の態様では、R5はエチルである。なおもさらなる態様では、R5はメチルである。
g.R20基
一態様では、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、−CN、及びC1〜C4アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、−CN、−F、−Cl、−CF3、及びC1〜C4アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、R20は、存在する場合、出現ごとに水素である。
一態様では、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、−CN、及びC1〜C4アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、−CN、−F、−Cl、−CF3、及びC1〜C4アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、R20は、存在する場合、出現ごとに水素である。
さらなる態様では、R20は、存在する場合、出現ごとに水素及びC1〜C4アルキルから選択される。さらに別の態様では、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから選択される。さらに別の態様では、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、メチル、及びエチルから選択される。なおもさらなる態様では、R20は、存在する場合、出現ごとに水素及びエチルから選択される。さらに別の態様では、R20は、存在する場合、出現ごとに水素及びメチルから選択される。
さらなる態様では、R20は、存在する場合、出現ごとに水素及び−CNから選択される。さらに別の態様では、R20は、存在する場合、出現ごとに−CNである。
さらなる態様では、R20は、存在する場合、出現ごとにC1〜C4アルキルである。さらに別の態様では、R20は、存在する場合、出現ごとにメチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから選択される。さらに別の態様では、R20は、存在する場合、出現ごとにメチル及びエチルから選択される。なおもさらなる態様では、R20は、存在する場合、出現ごとにエチルである。さらに別の態様では、R20は、存在する場合、出現ごとにメチルである。
h.R21a基及びR21b基
一態様では、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素である。
一態様では、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素である。
さらなる態様では、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、及びt−ブチルから独立して選択される。さらに別の態様では、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから独立して選択される。さらに別の態様では、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、及びエチルから独立して選択される。さらに別の態様では、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びエチルから独立して選択される。さらに別の態様では、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びメチルから独立して選択される。
さらなる態様では、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、C1〜C4アルキルである。さらに別の態様では、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、及びt−ブチルから独立して選択される。さらに別の態様では、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから独立して選択される。なおもさらなる態様では、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、メチル及びエチルから独立して選択される。さらに別の態様では、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、エチルである。さらに別の態様では、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、メチルである。
さらなる態様では、R21aは、存在する場合、水素であり、R21bは、存在する場合、C1〜C4アルキルである。さらに別の態様では、R21aは、存在する場合、水素であり、R21bは、存在する場合、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから選択される。さらに別の態様では、R21aは、存在する場合、水素であり、R21bは、存在する場合、メチル及びエチルから選択される。なおもさらなる態様では、R21aは、存在する場合、水素であり、R21bは、存在する場合、エチルである。さらに別の態様では、R21aは、存在する場合、水素であり、R21bは、存在する場合、メチルである。
i.R22基
一態様では、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C8アルキル)NH2、−(C1〜C8アルキル)NH(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択される。さらなる態様では、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、C1〜C4ポリハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)NH2、−(C1〜C4アルキル)NH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択される。
一態様では、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C8アルキル)NH2、−(C1〜C8アルキル)NH(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択される。さらなる態様では、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、C1〜C4ポリハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)NH2、−(C1〜C4アルキル)NH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択される。
さらなる態様では、R22は、存在する場合、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、C1〜C4ポリハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択される。
さらなる態様では、R22は、存在する場合、水素及びC1〜C8アルキル酸から選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキル酸から選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、−CH2CO2H、−(CH2)2CO2H、及び−(CH2)3CO2Hから選択される。なおもさらなる態様では、R22は、存在する場合、水素、−CH2CO2H、及び−(CH2)2CO2Hから選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素及び−CH2CO2Hから選択される。
さらなる態様では、R22は、存在する場合、水素、−(C1〜C8アルキル)NH2、−(C1〜C8アルキル)NH(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、及び−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、−(C1〜C4アルキル)NH2、−(C1〜C4アルキル)NH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、及び−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、−CH2NH2、−(CH2)2NH2、−(CH2)3NH2、−CH2NHCH3、−(CH2)2NHCH3、−CH2NHCH2CH3、−(CH2)2NHCH2CH3、−CH2N(CH3)2、−(CH2)2N(CH3)2、−CH2N(CH2CH3)2、−CH2CONH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)3CONH2、−CH2CONHCH3、−(CH2)2CONHCH3、−CH2CONHCH2CH3、−(CH2)2CONHCH2CH3、−CH2CON(CH3)2、−(CH2)2CON(CH3)2、及び−CH2CON(CH2CH3)2から選択される。なおもさらなる態様では、R22は、存在する場合、水素、−CH2NH2、−(CH2)2NH2、−CH2NHCH3、−(CH2)2NHCH3、−CH2NHCH2CH3、−(CH2)2NHCH2CH3、−CH2N(CH3)2、−(CH2)2N(CH3)2、−CH2N(CH2CH3)2、−CH2CONH2、−(CH2)2CONH2、−CH2CONHCH3、−(CH2)2CONHCH3、−CH2CONHCH2CH3、−(CH2)2CONHCH2CH3、−CH2CON(CH3)2、−(CH2)2CON(CH3)2、及び−CH2CON(CH2CH3)2から選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−(CH2)2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−(CH2)2N(CH3)2、−CH2CONH2、−CH2CONHCH3、−(CH2)2CONHCH3、−CH2CON(CH3)2、及び−(CH2)2CON(CH3)2から選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CH2CONH2、−CH2CONHCH3、及び−CH2CON(CH3)2から選択される。
さらなる態様では、R22は、存在する場合、水素、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、−CH2(C=O)Cy3、−(CH2)2(C=O)Cy3、−(CH2)3(C=O)Cy3、及びCy3から選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、−CH2(C=O)Cy3、−(CH2)2(C=O)Cy3、及びCy3から選択される。なおもさらなる態様では、R22は、存在する場合、水素、−CH2(C=O)Cy3、及びCy3から選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素及び−CH2(C=O)Cy3から選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素及びCy3から選択される。
さらなる態様では、R22は、存在する場合、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、及びC1〜C8アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、C1〜C4ポリハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及びC1〜C4アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2CH2F、−CH2CH2Cl、−CH2CH2Br、−(CH2)2CH2F、−(CH2)2CH2Cl、−(CH2)2CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHCl2、−CH2CCl3、−CH2CHBr2、−CH2CBr3、−(CH2)2CHF2、−(CH2)2CF3、−(CH2)2CHCl2、−(CH2)2CCl3、−(CH2)2CHBr2、−(CH2)2CBr3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−(CH2)2CH2OH、−OCH3、−OCH2CH3、及び−O(CH2)2CH3から選択される。なおもさらなる態様では、R22は、存在する場合、水素、メチル、エチル、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2CH2F、−CH2CH2Cl、−CH2CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHCl2、−CH2CCl3、−CH2CHBr2、−CH2CBr3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−OCH3、及び−OCH2CH3から選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、メチル、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3、−CH2OH、及び−OCH3から選択される。
さらなる態様では、R22は、存在する場合、水素、C1〜C8ヒドロキシアルキル、及びC1〜C8アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及びC1〜C4アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、−CH2OH、−CH2CH2OH、−(CH2)2CH2OH、−OCH3、−OCH2CH3、及び−O(CH2)2CH3から選択される。なおもさらなる態様では、R22は、存在する場合、水素、−CH2OH、−CH2CH2OH、−OCH3、及び−OCH2CH3から選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、−CH2OH、及び−OCH3から選択される。
さらなる態様では、R22は、存在する場合、水素、C1〜C8モノハロアルキル、及びC1〜C8ポリハロアルキルから選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2CH2F、−CH2CH2Cl、−CH2CH2Br、−(CH2)2CH2F、−(CH2)2CH2Cl、−(CH2)2CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHCl2、−CH2CCl3、−CH2CHBr2、−CH2CBr3、−(CH2)2CHF2、−(CH2)2CF3、−(CH2)2CHCl2、−(CH2)2CCl3、−(CH2)2CHBr2、及び−(CH2)2CBr3から選択される。なおもさらなる態様では、R22は、存在する場合、水素、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2CH2F、−CH2CH2Cl、−CH2CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHCl2、−CH2CCl3、−CH2CHBr2、及び−CH2CBr3から選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3から選択される。
さらなる態様では、R22は、存在する場合、水素及びC1〜C8アルキルから選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから選択される。なおもさらなる態様では、R22は、存在する場合、水素、メチル、及びエチルから選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素及びエチルから選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、水素及びメチルから選択される。
さらなる態様では、R22は、存在する場合、C1〜C8アルキルである。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、C1〜C4アルキルである。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから選択される。なおもさらなる態様では、R22は、存在する場合、メチル及びエチルから選択される。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、エチルである。さらに別の態様では、R22は、存在する場合、メチルである。
j.R23a基及びR23b基
一態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択される。さらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、C1〜C4ポリハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシアルキル、C1〜C4アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択される。
一態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択される。さらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、C1〜C4ポリハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシアルキル、C1〜C4アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択される。
さらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C8アルキル酸から独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキル酸から独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−CH2CO2H、−(CH2)2CO2H、及び−(CH2)3CO2Hから独立して選択される。なおもさらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−CH2CO2H、及び−(CH2)2CO2Hから独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素及び−CH2CO2Hから独立して選択される。
さらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、及び−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、及び−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−CH2CONH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)3CONH2、−CH2CONHCH3、−(CH2)2CONHCH3、−CH2CONHCH2CH3、−(CH2)2CONHCH2CH3、−CH2CON(CH3)2、−(CH2)2CON(CH3)2、及び−CH2CON(CH2CH3)2から独立して選択される。なおもさらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−CH2CONH2、−(CH2)2CONH2、−CH2CONHCH3、−(CH2)2CONHCH3、−CH2CONHCH2CH3、−(CH2)2CONHCH2CH3、−CH2CON(CH3)2、−(CH2)2CON(CH3)2、及び−CH2CON(CH2CH3)2から独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−CH2CONH2、−CH2CONHCH3、−(CH2)2CONHCH3、−CH2CON(CH3)2、及び−(CH2)2CON(CH3)2から独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−CH2CONH2、−CH2CONHCH3、及び−CH2CON(CH3)2から独立して選択される。
さらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、及びCy3から独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−CH2(C=O)Cy1、−(CH2)2(C=O)Cy1、−(CH2)3(C=O)Cy1、及びCy3から独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−CH2(C=O)Cy1、−(CH2)2(C=O)Cy1、及びCy3から独立して選択される。なおもさらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−CH2(C=O)Cy1、及びCy3から独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素及び−CH2(C=O)Cy1から独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素及びCy3から独立して選択される。
さらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、及びC1〜C8アルコキシアルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、C1〜C4ポリハロアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及びC1〜C4アルコキシアルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2CH2F、−CH2CH2Cl、−CH2CH2Br、−(CH2)2CH2F、−(CH2)2CH2Cl、−(CH2)2CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHCl2、−CH2CCl3、−CH2CHBr2、−CH2CBr3、−(CH2)2CHF2、−(CH2)2CF3、−(CH2)2CHCl2、−(CH2)2CCl3、−(CH2)2CHBr2、−(CH2)2CBr3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−(CH2)2CH2OH、−OCH3、−OCH2CH3、及び−O(CH2)2CH3から独立して選択される。なおもさらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、エチル、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2CH2F、−CH2CH2Cl、−CH2CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHCl2、−CH2CCl3、−CH2CHBr2、−CH2CBr3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−OCH3、及び−OCH2CH3から独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3、−CH2OH、及び−OCH3から独立して選択される。
さらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、C1〜C8ヒドロキシアルキル、及びC1〜C8アルコキシアルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及びC1〜C4アルコキシアルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−CH2OH、−CH2CH2OH、−(CH2)2CH2OH、−OCH3、−OCH2CH3、及び−O(CH2)2CH3から独立して選択される。なおもさらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−CH2OH、−CH2CH2OH、−OCH3、及び−OCH2CH3から独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−CH2OH、及び−OCH3から独立して選択される。
さらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、C1〜C8モノハロアルキル、及びC1〜C8ポリハロアルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2CH2F、−CH2CH2Cl、−CH2CH2Br、−(CH2)2CH2F、−(CH2)2CH2Cl、−(CH2)2CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHCl2、−CH2CCl3、−CH2CHBr2、−CH2CBr3、−(CH2)2CHF2、−(CH2)2CF3、−(CH2)2CHCl2、−(CH2)2CCl3、−(CH2)2CHBr2、及び−(CH2)2CBr3から独立して選択される。なおもさらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2CH2F、−CH2CH2Cl、−CH2CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHCl2、−CH2CCl3、−CH2CHBr2、及び−CH2CBr3から独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3から独立して選択される。
さらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C8アルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから独立して選択される。なおもさらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、メチル、及びエチルから独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素及びエチルから独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素及びメチルから独立して選択される。
さらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、C1〜C8アルキルである。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、C1〜C4アルキルである。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから独立して選択される。なおもさらなる態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、メチル及びエチルから独立して選択される。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、エチルである。さらに別の態様では、R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、メチルである。
k.R24基
一態様では、R24は、存在する場合、出現ごとに水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択される。さらなる態様では、R24は、存在する場合、出現ごとに水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、C1〜C4ポリハロアルキル、C1〜C4アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択される。
一態様では、R24は、存在する場合、出現ごとに水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択される。さらなる態様では、R24は、存在する場合、出現ごとに水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、C1〜C4ポリハロアルキル、C1〜C4アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択される。
さらなる態様では、R24は、存在する場合、水素、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、及び−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素、−CH2CONH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)3CONH2、−CH2CONHCH3、−(CH2)2CONHCH3、−CH2CONHCH2CH3、−(CH2)2CONHCH2CH3、−CH2CON(CH3)2、−(CH2)2CON(CH3)2、及び−CH2CON(CH2CH3)2から選択される。なおもさらなる態様では、R24は、存在する場合、水素、−CH2CONH2、−(CH2)2CONH2、−CH2CONHCH3、−(CH2)2CONHCH3、−CH2CONHCH2CH3、−(CH2)2CONHCH2CH3、−CH2CON(CH3)2、−(CH2)2CON(CH3)2、及び−CH2CON(CH2CH3)2から選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素、−CH2CONH2、−CH2CONHCH3、−(CH2)2CONHCH3、−CH2CON(CH3)2、及び−(CH2)2CON(CH3)2から選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素、−CH2CONH2、−CH2CONHCH3、及び−CH2CON(CH3)2から選択される。
さらなる態様では、R24は、存在する場合、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、及びC1〜C8アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、C1〜C4ポリハロアルキル、及びC1〜C4アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2CH2F、−CH2CH2Cl、−CH2CH2Br、−(CH2)2CH2F、−(CH2)2CH2Cl、−(CH2)2CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHCl2、−CH2CCl3、−CH2CHBr2、−CH2CBr3、−(CH2)2CHF2、−(CH2)2CF3、−(CH2)2CHCl2、−(CH2)2CCl3、−(CH2)2CHBr2、−(CH2)2CBr3、−OCH3、−OCH2CH3、及び−O(CH2)2CH3から選択される。なおもさらなる態様では、R24は、存在する場合、水素、メチル、エチル、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2CH2F、−CH2CH2Cl、−CH2CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHCl2、−CH2CCl3、−CH2CHBr2、−CH2CBr3、−OCH3、及び−OCH2CH3から選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素、メチル、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3、及び−OCH3から選択される。
さらなる態様では、R24は、存在する場合、水素及びC1〜C8アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素及びC1〜C4アルコキシアルキルから選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素、−OCH3、−OCH2CH3、及び−O(CH2)2CH3から選択される。なおもさらなる態様では、R24は、存在する場合、水素、−OCH3、及び−OCH2CH3から選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素及び−OCH3から選択される。
さらなる態様では、R24は、存在する場合、水素、C1〜C8モノハロアルキル、及びC1〜C8ポリハロアルキルから選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2CH2F、−CH2CH2Cl、−CH2CH2Br、−(CH2)2CH2F、−(CH2)2CH2Cl、−(CH2)2CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHCl2、−CH2CCl3、−CH2CHBr2、−CH2CBr3、−(CH2)2CHF2、−(CH2)2CF3、−(CH2)2CHCl2、−(CH2)2CCl3、−(CH2)2CHBr2、及び−(CH2)2CBr3から選択される。なおもさらなる態様では、R24は、存在する場合、水素、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2CH2F、−CH2CH2Cl、−CH2CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHCl2、−CH2CCl3、−CH2CHBr2、及び−CH2CBr3から選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素、−CH2F、−CH2Cl、−CH2Br、−CHF2、−CF3、−CHCl2、−CCl3、−CHBr2、−CBr3から選択される。
さらなる態様では、R24は、存在する場合、水素及びC1〜C8アルキルから選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから選択される。なおもさらなる態様では、R24は、存在する場合、水素、メチル、及びエチルから選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素及びエチルから選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、水素及びメチルから選択される。
さらなる態様では、R24は、存在する場合、C1〜C8アルキルである。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、C1〜C4アルキルである。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから選択される。なおもさらなる態様では、R24は、存在する場合、メチル及びエチルから選択される。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、エチルである。さらに別の態様では、R24は、存在する場合、メチルである。
m.Ar2基
一態様では、Ar2は、存在する場合、C5〜C6アリール及びC4〜C5ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換される。
一態様では、Ar2は、存在する場合、C5〜C6アリール及びC4〜C5ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換される。
さらなる態様では、Ar2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたC5〜C6アリールである。さらに別の態様では、Ar2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたC5〜C6アリールである。さらに別の態様では、Ar2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたC5〜C6アリールである。なおもさらなる態様では、Ar2は、存在する場合、非置換C5〜C6アリールである。
さらなる態様では、Ar2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたフェニルである。さらに別の態様では、Ar2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたフェニルである。さらに別の態様では、Ar2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたフェニルである。なおもさらなる態様では、Ar2は、存在する場合、非置換のフェニルである。
さらなる態様では、Ar2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたC4〜C5ヘテロアリールである。さらに別の態様では、Ar2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたC4〜C5ヘテロアリールである。さらに別の態様では、Ar2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたC4〜C5ヘテロアリールである。なおもさらなる態様では、Ar2は、存在する場合、非置換のC4〜C5ヘテロアリールである。
さらなる態様では、Ar2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたピリジニルである。さらに別の態様では、Ar2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたピリジニルである。さらに別の態様では、Ar2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたピリジニルである。なおもさらなる態様では、Ar2は、存在する場合、非置換のピリジニルである。
n.Cy1基
一態様では、Cy1は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換される。
一態様では、Cy1は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換される。
さらなる態様では、Cy1は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたC3〜C5シクロアルキルである。さらに別の態様では、Cy1は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたC3〜C5シクロアルキルである。さらに別の態様では、Cy1は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたC3〜C5シクロアルキルである。なおもさらなる態様では、Cy1は、存在する場合、非置換のC3〜C5シクロアルキルである。
さらなる態様では、Cy1は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたシクロプロピルである。さらに別の態様では、Cy1は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたシクロプロピルである。さらに別の態様では、Cy1は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロプロピルである。なおもさらなる態様では、Cy1は、存在する場合、非置換のシクロプロピルである。
さらなる態様では、Cy1は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたシクロブチルである。さらに別の態様では、Cy1は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたシクロブチルである。さらに別の態様では、Cy1は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロブチルである。なおもさらなる態様では、Cy1は、存在する場合、非置換のシクロブチルである。
さらなる態様では、Cy1は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたシクロペンチルである。さらに別の態様では、Cy1は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたシクロペンチルである。さらに別の態様では、Cy1は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロペンチルである。なおもさらなる態様では、Cy1は、存在する場合、非置換のシクロペンチルである。
さらなる態様では、Cy1は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換された2,3−ジヒドロインデンである。さらに別の態様では、Cy1は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換された2,3−ジヒドロインデンである。さらに別の態様では、Cy1は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換された2,3−ジヒドロインデンである。なおもさらなる態様では、Cy1は、存在する場合、非置換の2,3−ジヒドロインデンである。
o.Cy2基
一態様では、Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ヘテロシクロアルキル、及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換される。
一態様では、Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ヘテロシクロアルキル、及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換される。
さらなる態様では、Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換される。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換される。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換される。なおもさらなる態様では、Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、置換されていない。
さらなる態様では、Cy2は、存在する場合、C2〜C5ヘテロシクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換される。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、C2〜C5ヘテロシクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換される。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、C2〜C5ヘテロシクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換される。なおもさらなる態様では、Cy2は、存在する場合、C2〜C5ヘテロシクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、置換されていない。
さらなる態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたC3〜C6シクロアルキルである。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたC3〜C6シクロアルキルである。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたC3〜C6シクロアルキルである。なおもさらなる態様では、Cy2は、存在する場合、非置換のC3〜C6シクロアルキルである。
さらなる態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたシクロプロピルである。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたシクロプロピルである。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロプロピルである。なおもさらなる態様では、Cy2は、存在する場合、非置換のシクロプロピルである。
さらなる態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたシクロブチルである。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたシクロブチルである。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロブチルである。なおもさらなる態様では、Cy2は、存在する場合、非置換のシクロブチルである。
さらなる態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたシクロペンチルである。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたシクロペンチルである。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロペンチルである。なおもさらなる態様では、Cy2は、存在する場合、非置換のシクロペンチルである。
さらなる態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたシクロヘキシルである。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたシクロヘキシルである。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロヘキシルである。なおもさらなる態様では、Cy2は、存在する場合、非置換のシクロヘキシルである。
さらなる態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたC2〜C5ヘテロシクロアルキルである。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたC2〜C5ヘテロシクロアルキルである。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたC2〜C5ヘテロシクロアルキルである。なおもさらなる態様では、Cy2は、存在する場合、非置換のC2〜C5ヘテロシクロアルキルである。
さらなる態様では、Cy2は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−2H−ピラン、テトラヒドロ−2H−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換される。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−2H−ピラン、テトラヒドロ−2H−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換される。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−2H−ピラン、テトラヒドロ−2H−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換される。なおもさらなる態様では、Cy2は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−2H−ピラン、テトラヒドロ−2H−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、置換されていない。
さらなる態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換された2,3−ジヒドロインデンである。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換された2,3−ジヒドロインデンである。さらに別の態様では、Cy2は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換された2,3−ジヒドロインデンである。なおもさらなる態様では、Cy2は、存在する場合、非置換の2,3−ジヒドロインデンである。
p.Cy3基
一態様では、Cy3は、存在する場合、出現ごとにC3〜C6シクロアルキル及びC2〜C5ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換される。
一態様では、Cy3は、存在する場合、出現ごとにC3〜C6シクロアルキル及びC2〜C5ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換される。
さらなる態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたC3〜C6シクロアルキルである。さらに別の態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたC3〜C6シクロアルキルである。さらに別の態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたC3〜C6シクロアルキルである。なおもさらなる態様では、Cy3は、存在する場合、非置換のC3〜C6シクロアルキルである。
さらなる態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたシクロプロピルである。さらに別の態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたシクロプロピルである。さらに別の態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロプロピルである。なおもさらなる態様では、Cy3は、存在する場合、非置換のシクロプロピルである。
さらなる態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたシクロブチルである。さらに別の態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたシクロブチルである。さらに別の態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロブチルである。なおもさらなる態様では、Cy3は、存在する場合、非置換のシクロブチルである。
さらなる態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたシクロペンチルである。さらに別の態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたシクロペンチルである。さらに別の態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロペンチルである。なおもさらなる態様では、Cy3は、存在する場合、非置換のシクロペンチルである。
さらなる態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたシクロヘキシルである。さらに別の態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたシクロヘキシルである。さらに別の態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたシクロヘキシルである。なおもさらなる態様では、Cy3は、存在する場合、非置換のシクロヘキシルである。
さらなる態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換されたC2〜C5ヘテロシクロアルキルである。さらに別の態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換されたC2〜C5ヘテロシクロアルキルである。さらに別の態様では、Cy3は、存在する場合、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換されたC2〜C5ヘテロシクロアルキルである。なおもさらなる態様では、Cy3は、存在する場合、非置換のC2〜C5ヘテロシクロアルキルである。
さらなる態様では、Cy3は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−2H−ピラン、テトラヒドロ−2H−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換される。さらに別の態様では、Cy3は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−2H−ピラン、テトラヒドロ−2H−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される0または1個の基で置換される。さらに別の態様では、Cy3は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−2H−ピラン、テトラヒドロ−2H−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから選択される基でモノ置換される。なおもさらなる態様では、Cy3は、存在する場合、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−2H−ピラン、テトラヒドロ−2H−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、及びモルホリンから選択され、置換されていない。
3.推定化合物の例
以下の化合物例は推定であり、本明細書で上記した合成方法、及び必要に応じて当業者に既知であるような他の一般法を用いて調製することができる。推定化合物はLRRK2アンタゴニストとして活性であると予想され、そのような活性を本明細書に記載のアッセイ法を使用して決定することができる。
以下の化合物例は推定であり、本明細書で上記した合成方法、及び必要に応じて当業者に既知であるような他の一般法を用いて調製することができる。推定化合物はLRRK2アンタゴニストとして活性であると予想され、そのような活性を本明細書に記載のアッセイ法を使用して決定することができる。
C.医薬組成物
一態様では、本発明は、少なくとも1つの開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。さらなる態様では、治療有効量の少なくとも1つの開示される化合物を含む医薬組成物を提供することができる。さらに別の態様では、予防有効量の少なくとも1つの開示される化合物を含む医薬組成物を提供することができる。さらに別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と化合物とを含み、上記化合物が有効量で存在する医薬組成物に関する。
一態様では、本発明は、少なくとも1つの開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。さらなる態様では、治療有効量の少なくとも1つの開示される化合物を含む医薬組成物を提供することができる。さらに別の態様では、予防有効量の少なくとも1つの開示される化合物を含む医薬組成物を提供することができる。さらに別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と化合物とを含み、上記化合物が有効量で存在する医薬組成物に関する。
化合物はLRRK2に対して活性であり、一般にLRRK2に対して0.001μM〜0.1μMの範囲のIC50値を有する。IC50とは、LRRK2の50%拮抗または阻害に必要とされる化合物の濃度を指す。また、IC50とは、in vivoでのLRRK2の50%拮抗または阻害に必要とされる物質の濃度も指す。IC50を含め、化合物の活性は、以下の実施例の項で考察する手順に従って決定される。
化合物の薬学的に許容される塩とは、化合物の生物学的な有効性及び特性を保持し、かつ、適切な非毒性の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩または塩基付加塩である。例示的な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸などの無機酸から誘導されるもの、及びp−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸から誘導されるものが挙げられる。例示的な塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び水酸化第4級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムなどから誘導されるものが挙げられる。医薬化合物を化学修飾して塩にすることは、化合物の物理的及び化学的な安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を改善する技術として知られている。例えば、H.Ansel et.al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)at pp.196 and 1456−1457を参照のこと。
医薬組成物は、薬学的に許容される担体中に化合物を含んでいる。薬学的に許容される担体とは、滅菌された水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに滅菌された注射溶液または注射用分散液に使用直前に溶解するための滅菌粉末を指す。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、カルボキシメチルセルロース、及びこれらの好適な混合物、植物油(オリーブ油など)、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用の有機エステルが挙げられる。化合物は、薬学的に許容される担体または希釈剤ならびに任意の他の既知のアジュバント及び賦形剤を用いて、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,19th Edition,Gennaro,Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1995に開示されるような従来技術に従って製剤化することができる。
さらなる態様では、医薬組成物は哺乳動物に投与される。さらに別の態様では、哺乳動物はヒトである。なおもさらなる態様では、ヒトは患者である。
さらなる態様では、医薬組成物は、LRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害の治療を必要とする哺乳動物の識別後に投与される。さらに別の態様では、哺乳動物は、LRRK2機能不全に関連する障害の治療の必要性があると、投与段階の前に診断されている。
様々な態様において、開示される医薬組成物は、活性成分としての開示される化合物(その薬学的に許容される塩(複数可)を含む)、薬学的に許容される担体、及び場合により他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、及び非経口(皮下、筋肉内、及び静脈内を含む)投与に適したものを含むが、任意の所与の場合に最適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与される病態の性質及び重篤度によって決定されることになる。医薬組成物は、簡便性のため単位剤形で提供し、製薬分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
本開示のピロロピリミジン化合物は、単独でまたは他の好適な成分と組み合わせて、吸入によって投与されるエアゾール製剤にすることができる。エアゾール製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧された許容される噴射剤に入れることができる。エアゾール製剤はまた、ネブライザーまたはアトマイザーなどの非加圧製剤用の医薬品として製剤化することができる。
非経口投与に適した製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び対象レシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、及び防腐剤を含み得る、水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。化合物は、医薬担体中の生理学的に許容される希釈剤、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、及び関連する糖溶液を含む滅菌液体または液体の混合物、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコールなどのアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール(ポリ(エチレングリコール)400など)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールなどのグリセロールケタール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリド(石鹸または洗剤などの薬学的に許容される界面活性剤の添加の有無を問わない)、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁剤、または乳化剤、及び他の医薬アジュバントで投与することができる。
非経口製剤に使用することができる油として、石油、動物性油、植物性油、または合成油が挙げられる。油の具体例として、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン、及び鉱油が挙げられる。非経口製剤での使用に適した脂肪酸として、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤での使用に適した石鹸として、脂肪族のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、(a)カチオン性洗剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム及びハロゲン化アルキルピリジニウムなど、(b)アニオン性洗剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、及びスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル、及び硫酸モノグリセリド、ならびにスルホコハク酸塩など、(c)非イオン性洗剤、例えば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマーなど、(d)両性洗剤、例えばアルキルβ−アミノプロピオネート及び2−アルキルイミダゾリン第4級アンモニウム塩など、ならびに(e)それらの混合物が挙げられる。
非経口製剤は通常、約0.5重量%〜約25重量%の活性成分を溶液中に含有する。そのような製剤に適した防腐剤及び緩衝剤を使用することができる。注射部位での刺激を最小限に抑える、またはなくすために、そのような組成物に、約12〜約17の親水性親油性比(HLB)を有する1種以上の非イオン性界面活性剤を含有してもよい。そのような製剤中の界面活性剤の量は、約5重量%〜約15重量%の範囲である。好適な界面活性剤としては、モノオレイン酸ソルビタンなどのポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、疎水性塩基によるエチレンオキシドの高分子量付加物が挙げられる。
薬学的に許容される賦形剤もまた、当業者に周知されている。賦形剤の選択は、特定の化合物、ならびに組成物の投与に使用される特定の方法によって部分的に決定される。したがって、本開示の医薬組成物に適する製剤は多岐にわたる。以下の方法及び賦形剤は単なる例示であり、決して限定ではない。薬学的に許容される賦形剤は、活性成分の作用を妨げず、有害な副作用を引き起こさないことが好ましい。好適な担体及び賦形剤として、水、アルコール、及びプロピレングリコールなどの溶媒、固体の吸収剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁剤、錠剤結合剤、潤沢剤、矯味剤、ならびに着色剤が挙げられる。
製剤は、単回投与用または複数回投与用の密閉容器、例えばアンプル及びバイアル中に存在していてもよく、使用直前に注射用の滅菌液体賦形剤、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存されていてもよい。即時注射溶液及び懸濁液は、滅菌された散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することができる。注射用組成物のための有効な医薬担体の要件は、当業者に周知されている。Pharmaceutics and Pharmacy Practice,J.B.Lippincott Co.,Philadelphia,PA,Banker and Chalmers,Eds.,238−250(1982)及びASHP Handbook on Injectable Drugs,Toissel,4th ed.,622−630(1986)を参照のこと。
局所投与に適した製剤として、矯味剤(通常、スクロース及びアカシアまたはトラガカント)中に活性成分を含む口内錠;不活性基剤(例えばゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア)中に活性成分を含むトローチ剤;及び好適な液体担体中に活性成分を含むうがい薬;ならびに活性成分に加えて、当技術分野において既知であるような担体を含有するクリーム、乳濁液、及びゲルが挙げられる。
加えて、乳化基剤または水溶性基剤などの種々の基剤と混合することによって、直腸投与に適した製剤を坐剤として提供することができる。経膣投与に適した製剤を、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー形式で提供することができる。
本開示の化合物を動物に外因的に投与するのに適した方法が利用可能であり、特定の化合物の投与に複数の経路を使用することができるが、特定の経路の方が、別の経路よりも即効性があり、効果的な反応が得られる可能性があることを当業者は理解している。
さらなる態様では、組成物は、LRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害を治療することが知られている少なくとも1種の薬剤をさらに含む。さらに別の態様では、少なくとも1種の薬剤は、パーキンソン病などの神経変性障害、がん、自己免疫疾患、及びハンセン病から選択されるLRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害を治療することが知られている。
さらなる態様では、組成物は、LRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害のリスクを増加させる副作用を有することが知られている少なくとも1種の薬剤をさらに含む。
開示される組成物は、開示される化合物から調製できるものと理解される。また、開示される組成物は、開示される使用方法に使用できるものと理解される。
D.化合物の作製方法
様々な態様において、本発明は、LRRK2機能不全に関連する障害の治療に有用な化合物を作製する方法に関する。したがって、一態様では、式:
で表される構造を有し、
式中、Zは、N及びCR20から選択され;ここで、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、−CN、及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;R1は、Cy1、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択され;ここで、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Cy1は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ヘテロシクロアルキル、及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Ar2は、存在する場合、C5〜C6アリール及びC4〜C5ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Ar1は、
から選択される構造であり、
式中、Aは、NR22及びCR23aR23bから選択され;ここで、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C8アルキル)NH2、−(C1〜C8アルキル)NH(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択され;Cy3は、存在する場合、出現ごとにC3〜C6シクロアルキル及びC2〜C5ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択され;Q1、Q2、及びQ3はそれぞれ、N及びCR24から独立して選択され;ここで、R24は、存在する場合、出現ごとに、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、ただし、A、Q1、Q2、及びQ3のうち2つまたは3つはNであり、ならびに、Ar1が式:
で表される構造であり、その場合のZ、Q1、及びQ3がそれぞれCHであり、Q2がNであり、AがNR22であり、R22がC1〜C8アルキルであり、R2、R3、及びR4がそれぞれ水素である場合、R1は、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択される化合物;またはその薬学的に許容される塩を作製する方法を開示する。
様々な態様において、本発明は、LRRK2機能不全に関連する障害の治療に有用な化合物を作製する方法に関する。したがって、一態様では、式:
で表される構造を有し、
式中、Zは、N及びCR20から選択され;ここで、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、−CN、及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;R1は、Cy1、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択され;ここで、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Cy1は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ヘテロシクロアルキル、及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Ar2は、存在する場合、C5〜C6アリール及びC4〜C5ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Ar1は、
から選択される構造であり、
式中、Aは、NR22及びCR23aR23bから選択され;ここで、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C8アルキル)NH2、−(C1〜C8アルキル)NH(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択され;Cy3は、存在する場合、出現ごとにC3〜C6シクロアルキル及びC2〜C5ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択され;Q1、Q2、及びQ3はそれぞれ、N及びCR24から独立して選択され;ここで、R24は、存在する場合、出現ごとに、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、ただし、A、Q1、Q2、及びQ3のうち2つまたは3つはNであり、ならびに、Ar1が式:
で表される構造であり、その場合のZ、Q1、及びQ3がそれぞれCHであり、Q2がNであり、AがNR22であり、R22がC1〜C8アルキルであり、R2、R3、及びR4がそれぞれ水素である場合、R1は、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択される化合物;またはその薬学的に許容される塩を作製する方法を開示する。
一態様では、式:
で表される構造を有し、
式中、Cy2は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R5はC1〜C8アルキルである化合物、またはその薬学的に許容される塩を作製する方法を開示する。
で表される構造を有し、
式中、Cy2は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R5はC1〜C8アルキルである化合物、またはその薬学的に許容される塩を作製する方法を開示する。
本開示による化合物は、例えば、実験の項で例示される文献で既知である、または当業者にとって明らかである他の標準操作に加えて、以下に概説するいくつかの方法によって調製することができる。本明細書に開示される定義に従い複数の置換基が許容される場合、明確性のため、単一の置換基を有する例を示す。当業者は、保護基の適切な使用[Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesisを参照]、及び有機合成の標準的な方法を用いた、文献に記載の既知の化合物の調製について理解している。随時、推奨される合成ステップの順序を並べ替える必要が生じる場合もあるが、有機合成の当業者がこれを判断できることは明らかである。以下の例は、本発明を十分に理解できるようするために記載されており、例示的なものに過ぎず、限定的に解釈されるべきではない。
一態様では、開示される化合物は、本明細書に記載の合成方法の生成物を含む。さらなる態様では、開示される化合物は、本明細書に記載の合成方法によって作製される化合物を含む。さらに別の態様では、本発明は、開示される方法による治療有効量の生成物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。さらに別の態様では、本発明は、開示される化合物のいずれかのうち少なくとも1つの化合物または開示される方法による少なくとも1つの生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、医薬品の製造方法を含む。
一態様では、1.6のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム1Bに従って調製することができる。したがって、1.2のタイプの化合物は、適切なイソインドリン−1,3−ジオン(例えば上記の1.1)と適切なアルキン(例えばトリメチルシリルアセチレン)とのアルキル化反応により調製することができる。適切なイソインドリン−1,3−ジオンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。アルキル化反応は、適切な触媒(例えば酢酸銅(II))の存在下で、適切な塩基(例えば炭酸ナトリウム)と適切な溶媒(例えばトルエン)とともに、適温(例えば70℃)で適切な時間(例えば16時間)実施する。1.3のタイプの化合物は、適切なアルキン(例えば、上記に示す1.2)の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適切な脱保護剤(例えばフッ化テトラブチルアンモニウム)及び適切な酸(例えば酢酸)の存在下、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中にて適温(例えば0℃)で適切な時間(例えば5時間)実施する。1.8のタイプの化合物は、適切なアルキン(例えば、上記に示す1.3)と適切なアジド(例えば、上記に示す1.7)とのカップリング反応によって調製することができる。適切なアジドは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。カップリング反応は、適切な触媒(例えばヨウ化銅)及び適切な塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中で実施する。1.9のタイプの化合物は、適切なフタルイミド(例えば、上記に示す1.8)の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適切なヒドラジン(例えばヒドラジン)及び適切なハロゲン化アルキル(例えばトリクロロメチル)の存在下、適切なプロトン性溶媒(例えばメタノール)中で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物(1.1、1.2、1.3、1.4、及び1.5のタイプの化合物と同様の化合物)を反応中に置換して、式1.6と同様の置換1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
化合物は一般形で表され、式中、R’及びR’’のそれぞれは、水素及び場合により置換されるC1〜C8アルキルから独立して選択されるか、またはR’及びR’’のそれぞれは、中間原子とともに5員または6員の環または複素環を形成し、R’’’は、水素及び場合により置換されるC1〜C8アルキルから選択され、本明細書で別記する化合物の説明に示す追加の置換基をもつ。より具体的な例を以下に示す。
スキーム2B.
スキーム2B.
一態様では、2.7のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム2Bに従って調製することができる。したがって、2.10のタイプの化合物は、適切なピラゾール(例えば上記の2.8)と適切なハロゲン化アルキル(例えば上記の2.9)とのアルキル化反応により調製することができる。適切なピラゾール及び適切なハロゲン化アルキルは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。アルキル化反応は、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下、適切な溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中で実施する。2.11のタイプの化合物は、適切なエステル(例えば、上記に示す2.10)の還元によって調製することができる。還元は、適切な酸(例えばトリフルオロ酢酸)の存在下、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で実施する。2.13のタイプの化合物は、適切なカルボン酸(例えば、上記に示す2.11)と適切なアミン(例えば、上記に示す2.12)とのカップリング反応によって調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。カップリング反応は、適切なカップリング剤(例えば1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU))及び適切な塩基(例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA))の存在下、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中で実施する。2.14のタイプの化合物は、適切なニトロ−ピラゾール(例えば、上記に示す2.13)の還元によって調製することができる。還元は、適切な水素化物源(例えば水素ガス)及び適切な触媒(例えばパラジウム炭素)の存在下、適切なプロトン性溶媒(例えばメタノール)中で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物(2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、及び2.6のタイプの化合物と同様の化合物)を反応中に置換して、式2.7と同様の置換2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
化合物は一般形で表され、式中、R’及びR’’のそれぞれは、水素及び場合により置換されるC1〜C8アルキルから独立して選択されるか、またはR’及びR’’のそれぞれは、中間原子とともに5員または6員の環または複素環を形成し、本明細書で別記する化合物の説明に示す追加の置換基をもつ。より具体的な例を以下に示す。
スキーム3B.
スキーム3B.
一態様では、3.3のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム3Bに従って調製することができる。したがって、3.5のタイプの化合物は、還元と、それに続く適切なエステル(例えば、上記に示す3.4)と適切なアミン(例えば、上記に示す2.11)とのカップリング反応によって調製することができる。適切なエステル及び適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。適切な塩基(例えば水酸化ナトリウム)の存在下で、適切なプロトン性溶媒(例えばメタノール)中で還元を実施した後、酸で後処理する。カップリング反応は、適切なカップリング剤(例えばHATU)及び適切な塩基(例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA))の存在下、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中で実施する。3.6のタイプの化合物は、適切なニトロ−ピラゾール(例えば、上記に示す2.12)の還元によって調製することができる。還元は、適切な水素化物源(例えば水素ガス)及び適切な触媒(例えばパラジウム炭素)の存在下、適切なプロトン性溶媒(例えばメタノール)中で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物(2.5、3.1、及び3.2のタイプの化合物と同様の化合物)を反応中に置換して、式3.3と同様の置換(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)メタノンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
一態様では、4.3のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム4Bに従って調製することができる。したがって、4.5のタイプの化合物は、適切なピラゾール(例えば、上記に示す2.8)と適切なアルコール(例えば、上記に示す4.4)とのカップリング反応によって調製することができる。適切なピラゾール及び適切なアルコールは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。カップリング反応は、適切なカップリング剤(例えばトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD))の存在下、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中で実施する。4.6のタイプの化合物は、適切なニトロ−ピラゾール(例えば、上記に示す4.5)の還元によって調製することができる。還元は、適切な水素化物源(例えば水素ガス)及び適切な触媒(例えばパラジウム炭素)の存在下、適切なプロトン性溶媒(例えばメタノール)中で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物(2.1、4.1、及び4.2のタイプの化合物と同様の化合物)を反応中に置換して、式4.3と同様の置換1H−ピラゾール−4−アミンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
一態様では、5.7のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム5Bに従って調製することができる。したがって、5.9のタイプの化合物は、適切なカルボン酸(例えば、上記に示す5.8)をカルバメートに変換することによって調製することができる。適切なカルボン酸は、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。変換反応は、適切なアシルアジド(例えばジフェニルホスホリルアジド(DPPA))の存在下、適切な塩基(例えばトリエチルアミン)中、続いて適切なアルコール(例えばt−ブタノール)を適温(例えば還流下)で添加して実施する。5.9のタイプの化合物は、適切なカルバメート(例えば、上記に示す5.9)の還元によって調製することができる。還元は、適切な酸(例えば塩酸)の存在下、適切な溶媒(例えばジオキサン)中で実施する。5.11のタイプの化合物は、適切なアミン(例えば、上記に示す5.10)の置換反応によって調製することができる。カップリング反応は、適切なハロゲン化物塩(例えば塩化銅(II))及び適切な塩(例えば亜硝酸ナトリウム)及び適切な酸(例えば濃塩酸)の存在下で実施する。5.13のタイプの化合物は、適切なハロゲン化アルキル(例えば上記の5.12)による適切なピラゾール(例えば上記の5.11)のアルキル化によって調製することができる。適切なハロゲン化アルキルは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。アルキル化は、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下、適切な溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中で実施する。5.14のタイプの化合物は、適切なニトロ−ピラゾール(例えば、上記に示す5.13)の還元によって調製することができる。還元は、適切な金属(例えば亜鉛粉)及び適切な水素化源(例えば塩化アンモニウム)及び適切なプロトン性溶媒(例えばメタノール)の存在下で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物(5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、及び5.6のタイプの化合物と同様の化合物)を反応中に置換して、式5.7と同様の3−置換1H−ピラゾール−4−アミンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
一態様では、6.8のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム6Bに従って調製することができる。したがって、6.11のタイプの化合物は、適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン(例えば、上記に示す6.9)の置換によって調製することができる。適切なピロロ[2,3−d]ピリミジンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換は、適切なハロゲン化物(例えば6.10)の存在下、適切な塩基(例えばDIPEA)の存在下、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で実施する。6.13のタイプの化合物は、適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン(例えば、上記に示す6.11)と適切なアミン(例えば、上記に示す6.12)との置換反応によって調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な塩基(例えばDIPEA)の存在下、適切なプロトン性溶媒(例えばエタノール)中で実施する。6.14のタイプの化合物は、適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン(例えば、上記に示す6.13)と適切なアミン(例えば、上記に示す1.9)との置換反応によって調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な触媒(例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))、適切な配位子(例えばキサントホス)、及び適切な塩基(例えば炭酸セシウム)の存在下、適切な溶媒(例えば1,4−ジオキサン)中で適温にて(例えば加熱して)実施する。6.15のタイプの化合物は、適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン(例えば、上記に示す6.14)の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適切な塩基(例えばナトリウムメトキシド)の存在下、適切なプロトン性溶媒(例えばメタノール)中にて適温(例えば80℃)で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物(6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、及び6.7のタイプの化合物と同様の化合物)を反応中に置換して、式6.8と同様の置換ピロロピリミジンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
一態様では、6.8のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム7Bに従って調製することができる。したがって、7.3のタイプの化合物は、適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン(例えば、上記に示す6.7)と適切なアミン(例えば、上記に示す7.2)との置換反応によって調製することができる。適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン及びアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な酸(例えば濃塩酸)の存在下、適切なプロトン性溶媒(例えばエタノール)中にて適温(例えば120℃)で実施する。7.4のタイプの化合物は、適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン(例えば、上記に示す7.3)と適切なアミン(例えば、上記に示す1.9)との置換反応によって調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な触媒(例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))、適切な配位子(例えばキサントホス)、及び適切な塩基(例えば炭酸セシウム)の存在下、適切な溶媒(例えば1,4−ジオキサン)中にて適温(例えば140℃)で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物(6.1、6.4、6.6、及び7.1のタイプの化合物と同様の化合物)を反応中に置換して、式6.8と同様の置換ピロロピリミジンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
一態様では、6.8のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム8Bに従って調製することができる。したがって、8.2のタイプの化合物は、適切なプリン(例えば、上記に示す8.1)と適切なアミン(例えば、上記に示す7.3)との置換反応によって調製することができる。適切なプリン及び適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な塩基(例えばDIPEA)の存在下、適切なプロトン性溶媒(例えばエタノール)中にて適温(例えば120℃)で実施する。8.3のタイプの化合物は、適切なプリン(例えば、上記に示す8.2)の置換によって調製することができる。置換は、適切なハロゲン化物(例えば6.9)の存在下、適切な塩基(例えばDIPEA)及び適切な触媒(例えば4−ジメチルアミノピリジン(DMAP))の存在下、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で実施する。8.5のタイプの化合物は、適切なプリン(例えば、上記に示す8.3)と適切なアミン(例えば、上記に示す1.9)との置換反応、続いて脱保護によって調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な触媒(例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))、適切な配位子(例えばキサントホス)、及び適切な塩基(例えば炭酸セシウム)の存在下、適切な溶媒(例えば1,4−ジオキサン)中にて適温(例えば140℃)で実施する。脱保護は、適切な塩基(例えばナトリウムメトキシド)の存在下、適切なプロトン性溶媒(例えばメタノール)中にて適温(例えば80℃)で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物(6.1、6.2、6.4、6.5、6.6、6.7、及び7.1のタイプの化合物と同様の化合物)を反応中に置換して、式6.8と同様の置換ピロロピリミジンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
一態様では、6.8のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム9Bに従って調製することができる。したがって、9.5のタイプの化合物は、適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン(例えば、上記に示す6.9)の置換によって調製することができる。適切なピロロ[2,3−d]ピリミジンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換は、適切なハロゲン化物(例えば2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(9.4))及び適切な塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下、適切な溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中で実施する。9.7のタイプの化合物は、適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン(例えば、上記に示す9.5)と適切なアミン(例えば、上記に示す9.6)との置換反応によって調製することができる。適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な塩基(例えばDIPEA)の存在下、適切なプロトン性溶媒(例えばエタノール)中にて適温(例えば80℃)で実施する。9.9のタイプの化合物は、適切なアミン(例えば、上記に示す9.7)のアルキル化によって調製することができる。アルキル化は、適切なハロゲン化アルキル(例えば、上記に示す9.8)及び適切な塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下、適切な溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中で実施する。適切なハロゲン化アルキルは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。9.11のタイプの化合物は、適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン(例えば、上記に示す9.9)と適切なアミン(例えば、上記に示す9.10)との置換反応によって調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な触媒(例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))、適切な配位子(例えばキサントホス)、及び適切な塩基(例えば炭酸セシウム)の存在下、適切な溶媒(例えば1,4−ジオキサン)中にて適温(例えば110℃)で実施する。9.12のタイプの化合物は、適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン(例えば、上記に示す9.11)の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適切な酸(例えばトリフルオロ酢酸)の存在下、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で、続いて適切な塩基(例えば炭酸カリウム)及び適切なプロトン性溶媒(例えばメタノール)を添加して実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物(6.1、6.2、6.3、6.5、6.6、6.7、9.1、9.2及び9.3のタイプの化合物と同様の化合物)を反応中に置換して、式6.8と同様の置換ピロロピリミジンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
一態様では、10.4のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム10Bに従って調製することができる。したがって、10.7のタイプの化合物は、適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン(例えば、上記に示す10.5)と適切なアミン(例えば、上記に示す10.6)との置換反応によって調製することができる。適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な触媒(例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))、適切な配位子(例えばキサントホス)、及び適切な塩基(例えば炭酸セシウム)の存在下、適切な溶媒(例えば1,4−ジオキサン)中にて適温(例えば110℃)で実施する。10.8のタイプの化合物は、適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン(例えば、上記に示す10.7)の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適切な塩基(例えばナトリウムメトキシド)の存在下、適切なプロトン性溶媒(例えばメタノール)中にて適温(例えば70℃)で実施する。10.9のタイプの化合物は、適切なシリルエーテル(例えば、上記に示す10.8)の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適切な脱保護剤(例えばフッ化テトラブチルアンモニウム)の存在下、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中で実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物(6.5、10.1、10.2、及び10.3のタイプの化合物と同様の化合物)を反応中に置換して、式10.3と同様の置換ピロロピリミジンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
一態様では、11.3のタイプの化合物及び同様の化合物は、上記反応スキーム11Bに従って調製することができる。したがって、11.6のタイプの化合物は、適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン(例えば、上記に示す11.4)と適切なアミン(例えば、上記に示す11.5)との置換反応によって調製することができる。適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミンは、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製される。置換反応は、適切な触媒(例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))、適切な配位子(例えばキサントホス)、及び適切な塩基(例えばナトリウムt−ブトキシド)の存在下、適切な溶媒(例えば1,4−ジオキサン)中にて適温(例えば100℃)で実施する。11.7のタイプの化合物は、適切なピロロ[2,3−d]ピリミジン(例えば、上記に示す11.6)の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適切な酸(例えば塩酸)の存在下、適切な溶媒(例えば1,4−ジオキサン)中で、続いて適切なプロトン性溶媒(例えばメタノール)中の適切な塩基(例えばナトリウムメトキシド)を適温(例えば70℃)で添加して実施する。当業者であれば理解できるように、上記の反応は、上記の具体的な反応物と構造が類似している化合物(6.5、11.1、及び11.2のタイプの化合物と同様の化合物)を反応中に置換して、式11.3と同様の置換ピロロピリミジンを得ることができる一般的な手法の例を示している。
E.化合物の使用方法
本発明の化合物及び医薬組成物は、LRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害、特にパーキンソン病などの神経変性疾患、腎臓癌及び甲状腺癌などのがん、クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患、ならびにハンセン病の治療または抑制に有用である。
本発明の化合物及び医薬組成物は、LRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害、特にパーキンソン病などの神経変性疾患、腎臓癌及び甲状腺癌などのがん、クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患、ならびにハンセン病の治療または抑制に有用である。
化合物及び組成物が治療に有用であり得る神経変性障害の例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS/ルーゲーリック病)、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、家族性痙性対麻痺、マシャド・ジョセフ病、フリードライヒ運動失調症、及びレヴィー小体病が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる態様では、神経変性障害はパーキンソン病である。
化合物及び組成物が治療に有用であり得るがんの例としては、白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ性白血病、赤血病、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、重鎖病、固形腫瘍、肉腫及びがん腫、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、膠芽腫、骨肉腫、結腸直腸癌、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、ならびに網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる態様では、がんは、腎臓癌及び甲状腺癌から選択される。
化合物及び組成物が治療に有用であり得る自己免疫疾患の例としては、限定されないが、脱髄性炎症性障害、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群が挙げられるほか、特発性末梢小径線維ニューロパチーを含むがこれに限定されない特発性病因が挙げられる。さらなる態様では、自己免疫疾患は、1型インスリン依存性真性糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、脳炎、ブドウ膜炎、白血球接着欠損、リウマチ様及び他の形態の免疫関節炎、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節炎、進行性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性血管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、多発性筋炎、サルコイドーシス、肉芽腫症、血管炎、悪性貧血、CNS炎症性障害、抗原−抗体複合体媒介性疾患、自己免疫性溶血性貧血、橋本甲状腺炎、グレーブス病、習慣性自然流産、レナード症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、AIDSの自己免疫合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎、ならびにアジソン病から選択される。さらに別の態様では、自己免疫疾患は、クローン病、乾癬、及び関節リウマチから選択される。
化合物及び化合物を含む医薬組成物は、障害を治療または抑制するために、脊椎動物、例えば哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類などの、それを必要とする対象に投与される。対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を意味するものではない。したがって、成人対象及び新生児対象、ならびに胎児を、男女を問わず包含することを意図する。対象は、好ましくはヒトなどの哺乳動物である。化合物または組成物を投与する前に、がんなどの細胞増殖性疾患の治療が必要であるかについて対象を診断することができる。
化合物または組成物は、任意の方法に従って対象に投与することができる。そのような方法は、当業者に周知されており、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与などの注射剤を含む非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は連続的または間欠的であり得る。製剤は治療的に投与、すなわち、既存の疾患または病態を治療するために投与することができる。製剤はまた、予防的に投与、すなわち、がんなどの疾患または病態を予防するために投与することもできる。
化合物の治療有効量または用量は、広範囲に変更することができる。そのような用量は、投与される具体的な化合物(複数可)、投与経路、治療される病態、ならびに治療される患者を含む具体的な事例ごとに必要とされる個々の条件に応じて調整される。一般に、体重約70kg以上の成人への経口または非経口投与の場合、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの1日用量を適量とすべきであるが、その上限を超えることも可能である。1日用量は、単回投与として、もしくは分割投与で、または非経口投与で連続注入として投与することができる。1日量を構成する単回投与組成物には、そのような量またはその約量の化合物または組成物を含み得る。何らかの禁忌がある場合には、各自の医師が用量を調整することができる。用量は変更することができ、毎日、1日、または数日間、1回量以上の投与で投与することができる。
1.治療方法
本明細書で開示される化合物は、LRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害、特にパーキンソン病などの神経変性疾患、腎臓癌及び甲状腺癌などのがん、クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患、ならびにハンセン病の治療または抑制に有用である。したがって、開示される化合物を含む治療有効量の組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。さらなる態様では、本方法は、LRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であり得る。
本明細書で開示される化合物は、LRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害、特にパーキンソン病などの神経変性疾患、腎臓癌及び甲状腺癌などのがん、クローン病、関節リウマチ、及び乾癬などの自己免疫疾患、ならびにハンセン病の治療または抑制に有用である。したがって、開示される化合物を含む治療有効量の組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。さらなる態様では、本方法は、LRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であり得る。
a.LRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害の治療
一態様では、哺乳動物におけるLRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であって、有効量の少なくとも1つの開示化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法を開示する。
一態様では、哺乳動物におけるLRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であって、有効量の少なくとも1つの開示化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法を開示する。
一態様では、哺乳動物におけるLRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であって、式:
で表される構造を有し、
式中、Zは、N及びCR20から選択され;ここで、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、−CN、及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;R1は、Cy1、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択され;R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Cy1は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ヘテロシクロアルキル、及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Ar2は、存在する場合、C5〜C6アリール及びC4〜C5ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Ar1は、
から選択される構造であり、
式中、Aは、NR22及びCR23aR23bから選択され;ここで、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C8アルキル)NH2、−(C1〜C8アルキル)NH(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択され;Cy3は、存在する場合、出現ごとにC3〜C6シクロアルキル及びC2〜C5ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択され;Q1、Q2、及びQ3はそれぞれ、N及びCR24から独立して選択され;ここで、R24は、存在する場合、出現ごとに、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、ただし、A、Q1、Q2、及びQ3のうち2つまたは3つがNである、有効量の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含み、上記障害が神経変性障害及びハンセン病から選択される方法を開示する。さらなる態様では、神経変性障害はパーキンソン病である。
で表される構造を有し、
式中、Zは、N及びCR20から選択され;ここで、R20は、存在する場合、出現ごとに水素、−CN、及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;R1は、Cy1、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択され;R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Cy1は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ヘテロシクロアルキル、及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;Ar2は、存在する場合、C5〜C6アリール及びC4〜C5ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;Ar1は、
から選択される構造であり、
式中、Aは、NR22及びCR23aR23bから選択され;ここで、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C8アルキル)NH2、−(C1〜C8アルキル)NH(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択され;Cy3は、存在する場合、出現ごとにC3〜C6シクロアルキル及びC2〜C5ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択され;Q1、Q2、及びQ3はそれぞれ、N及びCR24から独立して選択され;ここで、R24は、存在する場合、出現ごとに、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、ただし、A、Q1、Q2、及びQ3のうち2つまたは3つがNである、有効量の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含み、上記障害が神経変性障害及びハンセン病から選択される方法を開示する。さらなる態様では、神経変性障害はパーキンソン病である。
LRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害の例としては、パーキンソン病などの神経変性障害、がん、自己免疫疾患、及びハンセン病が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる態様では、対象は、障害の治療の必要性があると、投与段階の前に診断されている。
さらなる態様では、対象は哺乳動物である。さらに別の態様では、哺乳動物はヒトである。
さらなる態様では、方法は、障害の治療を必要とする対象を識別するステップをさらに含む。
さらなる態様では、障害は、LRRK2過剰発現と関連する。
さらなる態様では、障害は神経変性障害である。さらに別の態様では、神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS/ルーゲーリック病)、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、家族性痙性対麻痺、マシャド・ジョセフ病、フリードライヒ運動失調症、及びレヴィー小体病から選択される。さらなる態様では、神経変性障害はパーキンソン病である。
さらなる態様では、方法は、神経変性障害を治療することが知られている治療有効量の少なくとも1種の薬剤を投与するステップをさらに含む。さらに別の態様では、少なくとも1種の薬剤は、抗アルツハイマー病薬、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ムスカリン作動薬、ムスカリン増強剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、NSAID、抗アミロイド抗体、カルビドパ、レボドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルヒネ、セレギリン、ラサギリン、モノアミンオキシダーゼB、エンタカポン、トルカポン、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、アマンタジンから選択される。
さらなる態様では、障害はがんである。さらに別の態様では、がんは、白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ性白血病、赤血病、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、重鎖病、固形腫瘍、肉腫及びがん腫、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、膠芽腫、骨肉腫、結腸直腸癌、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、ならびに網膜芽細胞腫から選択される。さらに別の態様では、がんは、腎臓癌及び甲状腺癌から選択される。
さらなる態様では、方法は、がんを治療することが知られている治療有効量の少なくとも1種の薬剤を投与するステップをさらに含む。さらに別の態様では、少なくとも1種の薬剤は、ウラシロマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、アルトレタミン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、デキサメタゾン、クロファラビン、クラドリビン、ペメトレキセド(pemextresed)、イダルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン、ミトラマイシン、トポテカン、イリノテカン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、リュープロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストラゾール(anastrazole)、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、レロキサフィン(reloxafine)、ドロロキサフィン(droloxafine)、ヘキサメチルメラミン、オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標))、イレッサ(ゲフィチニブ(gefinitib)、Zd1839)XELODA(登録商標)(カペシタビン)、Tarceva(登録商標)(エルロチニブ)、アザシチジン(5−アザシチジン;5−AzaC)、テモゾロミド(Temodar(登録商標))、ゲムシタビン(例えば、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビンHCl))、及びバソスタチンから選択される。
さらなる態様では、障害は自己免疫疾患である。さらに別の態様では、自己免疫疾患は、1型インスリン依存性真性糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、脳炎、ブドウ膜炎、白血球接着欠損、リウマチ様及び他の形態の免疫関節炎、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節炎、進行性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性血管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、多発性筋炎、サルコイドーシス、肉芽腫症、血管炎、悪性貧血、CNS炎症性障害、抗原−抗体複合体媒介性疾患、自己免疫性溶血性貧血、橋本甲状腺炎、グレーブス病、習慣性自然流産、レナード症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、AIDSの自己免疫合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎、ならびにアジソン病から選択される。さらに別の態様では、自己免疫疾患は、クローン病、乾癬、及び関節リウマチから選択される。
さらなる態様では、方法は、自己免疫疾患を治療することが知られている治療有効量の少なくとも1種の薬剤を投与するステップをさらに含む。さらに別の態様では、少なくとも1種の薬剤は、スルファサラジン、メサラミン、プレドニゾン、ブデソニド、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、ナタリズマブ、ベドリズマブ、ウステキヌマブ、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、メチルセルロース、車前子散剤、アセトアミノフェン、コルチコステロイド、ビタミンD、タザロテン、タクロリムス、ピメクロリムス、サリチル酸、コールタール、レチノイド、エタネルセプト、ウステキヌマブ、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、メロキシカム、ナプロキセン、ジクロフェナク、メチルプレドニゾン、インドメタシン、イブプロフェン、エトドラク、ナブメトン、ミノサイクリン、ヒドロキシクロロキン、ピロキシカム、レフルノミド、アザチオプリン、ナプロキセン、スリンダク、サルサレート、オキサプロジン、アスピリン、メトトレキサートナトリウム、ヒドロコルチゾン、ジフルニサル、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、シクロホスファミド、酢酸ベタメタゾン、エタネルセプト、メクロフェナミン酸、及びフルルビプロフェンから選択される。
さらなる態様では、障害はハンセン病である。
さらなる態様では、方法は、ハンセン病を治療することが知られている治療有効量の少なくとも1種の薬剤を投与するステップをさらに含む。さらに別の態様では、少なくとも1種の薬剤は、ダプソン、リファンピシン、ミノサイクリン、クロファジミン、及びオフロキサシンから選択される。
さらなる態様では、少なくとも1種の化合物と少なくとも1種の薬剤は連続して投与される。さらに別の態様では、少なくとも1種の化合物と少なくとも1種の薬剤は同時に投与される。
さらなる態様では、少なくとも1種の化合物と少なくとも1種の薬剤は合剤にされる。さらに別の態様では、少なくとも1種の化合物と少なくとも1種の薬剤は同一包装にされる。
2.哺乳動物におけるLRRK2キナーゼ活性の阻害方法
一態様では、哺乳動物におけるLRRK2キナーゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも1つの開示化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法を開示する。
一態様では、哺乳動物におけるLRRK2キナーゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも1つの開示化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法を開示する。
さらなる態様では、化合物は、LRRK2活性の阻害を示す。さらに別の態様では、化合物は、LRRK2キナーゼ活性の低下を示す。
さらなる態様では、化合物は、約0.1μM未満のIC50でLRRK2キナーゼ活性の阻害を示す。さらに別の態様では、化合物は、約0.05μM未満のIC50でLRRK2キナーゼ活性の阻害を示す。さらに別の態様では、化合物は、約0.01μM未満のIC50でLRRK2キナーゼ活性の阻害を示す。なおもさらなる態様では、化合物は、約0.005μM未満のIC50でLRRK2キナーゼ活性の阻害を示す。
さらなる態様では、対象は哺乳動物である。さらに別の態様では、対象はヒトである。
さらなる態様では、対象は、障害の治療の必要性があると、投与段階の前に診断されている。さらに別の態様では、方法は、障害の治療を必要とする対象を識別するステップをさらに含む。
3.少なくとも1つの細胞におけるLRRK2キナーゼ活性の阻害方法
一態様では、少なくとも1つの細胞のLRRK2キナーゼ活性を阻害する方法であって、少なくとも1つの細胞を有効量の少なくとも1つの開示化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法を開示する。
一態様では、少なくとも1つの細胞のLRRK2キナーゼ活性を阻害する方法であって、少なくとも1つの細胞を有効量の少なくとも1つの開示化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法を開示する。
さらなる態様では、細胞は哺乳動物由来である。さらに別の態様では、細胞はヒト型である。さらに別の態様では、細胞は接触ステップの前に哺乳動物から単離されている。
さらなる態様では、接触は、哺乳動物への投与による。
4.化合物の使用
一態様では、本発明は、開示される化合物または開示される方法による生成物の使用に関する。さらなる態様では、使用は、哺乳動物におけるLRRK2機能不全に関連する障害を治療するための医薬品の製造に関する。
一態様では、本発明は、開示される化合物または開示される方法による生成物の使用に関する。さらなる態様では、使用は、哺乳動物におけるLRRK2機能不全に関連する障害を治療するための医薬品の製造に関する。
開示される化合物及び生成物の使用もまた提供する。一態様では、本発明は、少なくとも1つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体に関する。さらなる態様では、使用される化合物は、開示される製造方法による生成物である。
さらなる態様では、使用は、治療有効量の開示される化合物または開示される製造方法による生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を含む医薬組成物を、医薬品として使用するために調製する方法に関する。
さらなる態様では、使用は、治療有効量の開示される化合物または開示される製造方法による生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を含む医薬組成物の調製方法であって、その場合に、薬学的に許容される担体が治療有効量の化合物または開示される製造方法による生成物と均質に混合されている方法に関する。
様々な態様において、使用は、哺乳動物における障害の治療に関する。また、LRRK2拮抗作用に向けた化合物の使用も開示する。一態様では、使用は、哺乳動物がヒトであることを特徴とする。一態様では、使用は、障害がLRRK2機能不全に関連する障害であることを特徴とする。一態様では、LRRK2機能不全に関連する障害は、哺乳動物におけるLRRK2活性の拮抗作用によって治療される。
さらなる態様では、使用は、哺乳動物におけるLRRK2機能不全に関連する障害を治療するための医薬品の製造に関する。
さらなる態様では、使用は、哺乳動物におけるLRRK2活性の拮抗作用に関する。さらなる態様では、使用は、哺乳動物におけるLRRK2活性の調節に関する。さらに別の態様では、使用は、細胞におけるLRRK2活性の調節に関する。さらに別の態様では、哺乳動物はヒトである。
開示される使用は、開示される化合物、開示される製造方法による生成物、方法、組成物、及びキットと関連して用いることが可能であると理解される。さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるLRRK2機能不全に関連する障害を治療するための医薬品の製造に、開示される化合物または開示される生成物を使用することに関する。さらなる態様では、障害は、神経変性障害、がん、自己免疫疾患、またはハンセン病である。
5.医薬品の製造
一態様では、本発明は、哺乳動物におけるLRRK2機能不全に関連する障害を治療するための医薬品の製造方法であって、治療有効量の開示される化合物または開示される方法による生成物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを混合することを含む方法に関する。
一態様では、本発明は、哺乳動物におけるLRRK2機能不全に関連する障害を治療するための医薬品の製造方法であって、治療有効量の開示される化合物または開示される方法による生成物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを混合することを含む方法に関する。
これらの用途に関して、本発明の方法は、キナーゼタンパク質、特にLRRK2の阻害に有効な治療有効量の化合物を動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトに投与することを含む。方法にはまた、パーキンソン病に罹患する素因を有する患者を治療するための治療有効量の化合物の投与を含む。本発明に関連して、動物、特にヒトへの投与量は、適度な期間にわたり動物の治療応答に影響を及ぼすのに十分であるべきである。当業者であれば、動物の体調、動物の体重、ならびにがんの重篤度及びステージを含む、種々の要素によって用量が決定されることを理解しているであろう。
通常の治療時に投与される本開示の化合物の総量は、1日量で、マウスの場合、好ましくは約10mg/kg体重〜約1000mg/kg体重、ヒトの場合、約100mg/kg体重〜約500mg/kg体重、より好ましくは200mg/kg体重〜約400mg/kg体重である。この総量は、必ずしもそうとは限らないが、通常、一連の少量を1日約1回〜約3回、約24か月間にわたって、好ましくは1日2回、約12か月間にわたって投与される。
また、用量は、投与の経路、タイミング、及び頻度、ならびに化合物の投与に伴って起こり得る何らかの有害な副作用の有無、性質、及び程度、及び望ましい生理学的効果によって決定することになる。種々の病態または疾患状態、特に慢性の病態または疾患状態は、複数回投与を伴う長期治療を必要とし得ることを当業者は理解しているであろう。
したがって、一態様では、本発明は、開示される化合物または開示される製造方法による生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを混合することを含む医薬品の製造に関する。
6.キット
一態様では、本発明は、治療有効量の少なくとも1つの開示される化合物またはその薬学的に許容される塩と、a)治療有効量の、神経変性障害を治療することが知られている少なくとも1種の薬剤;b)がんを治療することが知られている少なくとも1種の薬剤;c)自己免疫疾患を治療することが知られている少なくとも1種の薬剤;d)ハンセン病を治療することが知られている少なくとも1種の薬剤;e)神経変性障害の治療に関する説明書;f)がんの治療に関する説明書;g)自己免疫疾患の治療に関する説明書;またはh)ハンセン病の治療に関する説明書のうちの1つ以上と、を含むキットに関する。
一態様では、本発明は、治療有効量の少なくとも1つの開示される化合物またはその薬学的に許容される塩と、a)治療有効量の、神経変性障害を治療することが知られている少なくとも1種の薬剤;b)がんを治療することが知られている少なくとも1種の薬剤;c)自己免疫疾患を治療することが知られている少なくとも1種の薬剤;d)ハンセン病を治療することが知られている少なくとも1種の薬剤;e)神経変性障害の治療に関する説明書;f)がんの治療に関する説明書;g)自己免疫疾患の治療に関する説明書;またはh)ハンセン病の治療に関する説明書のうちの1つ以上と、を含むキットに関する。
さらなる態様では、少なくとも1つの化合物と、神経変性疾患を治療することが知られている少なくとも1種の薬剤は合剤にされる。さらなる態様では、少なくとも1つの化合物と、神経変性疾患を治療することが知られている少なくとも1種の薬剤は同一包装にされる。
さらなる態様では、少なくとも1つの化合物と、がんを治療することが知られている少なくとも1種の薬剤は合剤にされる。さらなる態様では、少なくとも1つの化合物と、がんを治療することが知られている少なくとも1種の薬剤は同一包装にされる。
さらなる態様では、少なくとも1つの化合物と、自己免疫疾患を治療することが知られている少なくとも1種の薬剤は合剤にされる。さらなる態様では、少なくとも1つの化合物と、自己免疫疾患を治療することが知られている少なくとも1種の薬剤は同一包装にされる。
さらなる態様では、少なくとも1つの化合物と、ハンセン病を治療することが知られている少なくとも1種の薬剤は合剤にされる。さらなる態様では、少なくとも1つの化合物と、ハンセン病を治療することが知られている少なくとも1種の薬剤は同一包装にされる。
キットはまた、他の成分と同一包装される、合剤にされる、及び/または同時送達される化合物及び/または生成物を含み得る。例えば、製薬業者、薬物再販業者、医師、調剤店、または薬剤師は、開示される化合物及び/または生成物ならびに患者への送達のための別の成分を含むキットを提供することができる。
開示されるキットは、開示される化合物、生成物、及び医薬組成物から作製できるものと理解される。また、開示されるキットは、開示される使用方法と関連して用いることが可能であると理解される。
本開示の例示的な実施形態は以下を含む。
実施形態A:本明細書で開示される化合物。
実施形態B:異性体がエナンチオマーまたはジアステレオマーであるAに記載の化合物。
実施形態C:実施形態A〜Bのいずれか1項に記載の化合物または誘導体と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施形態D:LRRK2キナーゼ活性の異常によって引き起こされるかまたはそれに関連する疾患を有する患者を治療する方法であって、実施形態A〜Cのいずれか1項に記載の有効治療量の化合物、誘導体、または組成物の少なくとも1つを患者に投与することを含む上記方法。
実施形態E:神経変性疾患を有する患者を治療する方法であって、実施形態A〜Dのいずれかに記載の有効治療量の化合物、誘導体、または組成物の少なくとも1つを患者に投与することを含む上記方法。
実施形態F:上記神経変性疾患がパーキンソン病である、実施形態Eに記載の方法。
実施形態G:がんに罹患している患者を治療する方法であって、実施形態A〜Cのいずれか1項に記載の有効治療量の化合物、誘導体、または組成物の少なくとも1つを患者に投与することを含む上記方法。
実施形態H:上記がんが腎臓癌または甲状腺癌である、実施形態Gに記載の方法。
実施形態I:自己免疫疾患を有する患者を治療する方法であって、実施形態A〜Cのいずれか1項に記載の有効治療量の化合物、誘導体、または組成物の少なくとも1つを患者に投与することを含む上記方法。
実施形態J:上記自己免疫疾患が、クローン病、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択される、実施形態Iに記載の方法。
実施形態K:ハンセン病を有する患者を治療する方法であって、実施形態A〜Cのいずれか1項に記載の有効治療量の化合物、誘導体、または組成物の少なくとも1つを患者に投与することを含む上記方法。
上記の記載は、本開示を例示し、説明するものである。加えて、本開示は、好ましい実施形態のみを示して記載しているが、上述するように、上記以外の様々な組み合わせ、変形例、及び環境において本発明を使用でき、また、上記の教示及び/または関連分野の技術もしくは知識に相応する、本明細書に明示する本発明の概念の範囲内で変更または改変できるものと理解されるべきである。上記に記載する実施形態はさらに、出願人が知る最良の形態を説明すること、及び上記またはそれ以外の実施形態において、その特定の用途または使用に必要とされる様々な改変を行って、他の当業者が本開示を利用可能であることを意図するものである。したがって、本記載は、本発明を本明細書に開示する形態に限定することを意図するものではない。また、添付の特許請求の範囲は、別の実施形態を含むと解釈されることを意図する。
本明細書で引用される刊行物及び特許出願はすべて、いかなる目的においても、個別の刊行物または特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に参照により本明細書に組み込まれた場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。本開示と、参照により本明細書に組み込まれる刊行物または特許出願との間に矛盾がある場合、本開示が優先される。
F.実施例
以下の調製物及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするために記載する。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に例示的かつ代表的なものであるとみなされるべきである。
以下の調製物及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするために記載する。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に例示的かつ代表的なものであるとみなされるべきである。
1.一般的な実験方法
試薬は、商業的供給元から購入し、受入れ時のまま使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、テトラメチルシランを内部標準物質として用いて、400MHzのBruker AVANCE 400分光計で得た。炭素核磁気共鳴スペクトルは、溶媒ピークを標準として用いて、100MHzのBruker AVANCE 400分光計で得た。UPLCは、すべての最終化合物に関して以下の条件を使用し、Watersの装置で得た:10mMギ酸アンモニウム及びアセトニトリル、Acquity BEH−C 18カラム(2.1×50mm、1.7μ)、流速0.5mL/分;Whatman、番号4500−101(Diamond、番号MK6Fシリカゲル60Å)プレートを使用して薄層クロマトグラフィー(TLC)を行った。TLCプレートの可視化は、UV及びKMnO4染色を使用して行った。アジドはすべて、90℃、DMF中アジ化ナトリウムの条件下で、対応するハロ誘導体から調製し、通常の後処理によってアジドを得た。これらの手順で使用する以下の中間体は市販されている:S−1(CAS番号90213−66−4)、S−3(CAS番号2627−86−3)、S−5f(CAS番号860176−01−8)、S−5j;(CAS番号956440−80−5)、S−11(CAS番号195604−39−8)、S−34(CAS番号66399−30−2)、S−46;(CAS番号68285−24−5)、S−50(CAS番号13375−29−6)、S−62(CAS番号222714−37−6)、S−14a;(CAS番号127107−23−7)、S−14b(CAS番号876343−24−7)、S−14c(CAS番号97421−16−4)、S−14d(CAS番号919278−39−0)、S−14g(CAS番号97421−16−4)。
試薬は、商業的供給元から購入し、受入れ時のまま使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、テトラメチルシランを内部標準物質として用いて、400MHzのBruker AVANCE 400分光計で得た。炭素核磁気共鳴スペクトルは、溶媒ピークを標準として用いて、100MHzのBruker AVANCE 400分光計で得た。UPLCは、すべての最終化合物に関して以下の条件を使用し、Watersの装置で得た:10mMギ酸アンモニウム及びアセトニトリル、Acquity BEH−C 18カラム(2.1×50mm、1.7μ)、流速0.5mL/分;Whatman、番号4500−101(Diamond、番号MK6Fシリカゲル60Å)プレートを使用して薄層クロマトグラフィー(TLC)を行った。TLCプレートの可視化は、UV及びKMnO4染色を使用して行った。アジドはすべて、90℃、DMF中アジ化ナトリウムの条件下で、対応するハロ誘導体から調製し、通常の後処理によってアジドを得た。これらの手順で使用する以下の中間体は市販されている:S−1(CAS番号90213−66−4)、S−3(CAS番号2627−86−3)、S−5f(CAS番号860176−01−8)、S−5j;(CAS番号956440−80−5)、S−11(CAS番号195604−39−8)、S−34(CAS番号66399−30−2)、S−46;(CAS番号68285−24−5)、S−50(CAS番号13375−29−6)、S−62(CAS番号222714−37−6)、S−14a;(CAS番号127107−23−7)、S−14b(CAS番号876343−24−7)、S−14c(CAS番号97421−16−4)、S−14d(CAS番号919278−39−0)、S−14g(CAS番号97421−16−4)。
2.化学実験
a.S−4の合成
i.S−2の調製
丸底フラスコに入れたS−1(2.00g、10.7mmol)のCH2Cl2(20mL)撹拌溶液に、DIPEA(3.7mL、21.4mmol)、DMAP(0.039g、0.32mmol)、及び塩化p−トルエンスルホニル(2.25g、11.7mmol)を周囲温度、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を同一温度で2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、水(40mL)及びHCl(1N、40mL)で洗浄した。合一した有機層をブライン(1×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水させ減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン(2×50mL)で洗浄し、減圧下で脱水させ、S−2(3.50g、95%、AMRIロット番号IN−SKY−C−03)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。
a.S−4の合成
i.S−2の調製
丸底フラスコに入れたS−1(2.00g、10.7mmol)のCH2Cl2(20mL)撹拌溶液に、DIPEA(3.7mL、21.4mmol)、DMAP(0.039g、0.32mmol)、及び塩化p−トルエンスルホニル(2.25g、11.7mmol)を周囲温度、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を同一温度で2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、水(40mL)及びHCl(1N、40mL)で洗浄した。合一した有機層をブライン(1×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水させ減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン(2×50mL)で洗浄し、減圧下で脱水させ、S−2(3.50g、95%、AMRIロット番号IN−SKY−C−03)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。
ii.S−4の調製
丸底フラスコに入れたS−2(2.00g、5.8mmol)のEtOH(20mL)撹拌溶液に、DIPEA(2.01mL、8.2mmol)及びS−3(0.99g、8.2mmol)を室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で6時間80℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ヘキサン中0〜50%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、S−4(1.70g、68%、AMRIロット番号IN−SKY−C−06)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.61 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 − 7.29 (m, 2H), 7.23 − 7.19 (m, 1H), 7.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.36 − 5.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.96 Hz, 3H)。
丸底フラスコに入れたS−2(2.00g、5.8mmol)のEtOH(20mL)撹拌溶液に、DIPEA(2.01mL、8.2mmol)及びS−3(0.99g、8.2mmol)を室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で6時間80℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ヘキサン中0〜50%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、S−4(1.70g、68%、AMRIロット番号IN−SKY−C−06)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.61 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 − 7.29 (m, 2H), 7.23 − 7.19 (m, 1H), 7.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.36 − 5.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.96 Hz, 3H)。
b.2−トリアゾール−4−イル−イソインドリン−1,3−ジオン(S−10)の一般合成
i.S−8の調製
フタルイミド(S−7、30.0g、0.20mol)のトルエン(280mL)撹拌懸濁液に、酢酸銅(I)(1.47g、0.008mol)、Na2CO3(8.65g、0.08mol)、ピリジン(6.44g、0.08mol)、4Åモレキュラーシーブ(24.0g)を添加し、反応混合物を酸素で15分間パージした。反応混合物を70℃で2時間加熱した。トルエン(20mL)中のトリメチルシリルアセチレン(4.00g、0.04mol)を30分かけて滴加し、同一温度で16時間加熱した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機層を飽和NH4Cl(200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜15%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−8(6.00g、60%、AMRIロット番号IN−AKK−I−4)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.94 − 7.90 (m, 2H), 7.84 − 7.78 (m, 2H), 0.28 (s, 9H)。
i.S−8の調製
フタルイミド(S−7、30.0g、0.20mol)のトルエン(280mL)撹拌懸濁液に、酢酸銅(I)(1.47g、0.008mol)、Na2CO3(8.65g、0.08mol)、ピリジン(6.44g、0.08mol)、4Åモレキュラーシーブ(24.0g)を添加し、反応混合物を酸素で15分間パージした。反応混合物を70℃で2時間加熱した。トルエン(20mL)中のトリメチルシリルアセチレン(4.00g、0.04mol)を30分かけて滴加し、同一温度で16時間加熱した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機層を飽和NH4Cl(200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜15%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−8(6.00g、60%、AMRIロット番号IN−AKK−I−4)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.94 − 7.90 (m, 2H), 7.84 − 7.78 (m, 2H), 0.28 (s, 9H)。
ii.S−9の調製
S−8(300mg、1.23mmol)のTHF(20mL)溶液に、酢酸(88.0mg、1.47mmol)、続いてテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M、1.85mL、1.85mmol)を0℃で添加した。反応混合物を同一温度で5時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜10%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−9(110mg、52%、AMRIロット番号IN−AKK−I−2)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 − 7.93 (m, 2H), 7.86 − 7.82 (m, 2H), 3.35 (s, 1H)。
S−8(300mg、1.23mmol)のTHF(20mL)溶液に、酢酸(88.0mg、1.47mmol)、続いてテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M、1.85mL、1.85mmol)を0℃で添加した。反応混合物を同一温度で5時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜10%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−9(110mg、52%、AMRIロット番号IN−AKK−I−2)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 − 7.93 (m, 2H), 7.86 − 7.82 (m, 2H), 3.35 (s, 1H)。
iii.S−10aの調製
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.0mg、0.175mmol)及びトリエチルアミン(17.6mg、0.17mmol)を室温で添加した。イソプロピルアジド(497mg、5.84mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10a(650mg、43% AMRIロット番号IN−AKK−I−12)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 − 7.87 (m, 2H), 7.79 − 7.71 (m, 3H), 4.89 − 4.75 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.0mg、0.175mmol)及びトリエチルアミン(17.6mg、0.17mmol)を室温で添加した。イソプロピルアジド(497mg、5.84mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10a(650mg、43% AMRIロット番号IN−AKK−I−12)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 − 7.87 (m, 2H), 7.79 − 7.71 (m, 3H), 4.89 − 4.75 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
iv.S−10iの調製
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.0mg、0.175mmol)及びトリエチルアミン(17.6mg、0.17mmol)を室温で添加した。1−アジド−2−メトキシエタン(590mg、5.84mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中5〜20%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10i(320mg、20%、AMRIロット番号IN−AKK−I−102−1)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 8.31 (s, 1H), 8.02 − 7.92 (m, 4H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.0mg、0.175mmol)及びトリエチルアミン(17.6mg、0.17mmol)を室温で添加した。1−アジド−2−メトキシエタン(590mg、5.84mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中5〜20%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10i(320mg、20%、AMRIロット番号IN−AKK−I−102−1)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 8.31 (s, 1H), 8.02 − 7.92 (m, 4H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。
v.S−10jの調製
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.0mg、0.175mmol)及びトリエチルアミン(17.6mg、0.17mmol)を室温で添加した。1−アジド−2−メトキシエタン(497mg、5.84mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中10〜30%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−10j(650mg、37%、AMRIロット番号IN−AKK−I−114−1)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.37 (s, 1H), 8.02 − 7.92 (m, 4H), 5.51 (s, 2H), 4.25 − 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.0mg、0.175mmol)及びトリエチルアミン(17.6mg、0.17mmol)を室温で添加した。1−アジド−2−メトキシエタン(497mg、5.84mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中10〜30%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−10j(650mg、37%、AMRIロット番号IN−AKK−I−114−1)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.37 (s, 1H), 8.02 − 7.92 (m, 4H), 5.51 (s, 2H), 4.25 − 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
vi.S−10lの調製
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.0mg、0.175mmol)及びトリエチルアミン(17.6mg、0.17mmol)を室温で添加した。(S)−2−アジド−1−メトキシプロパン(740mg、6.42mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10l(0.40g、34%、AMRIロット番号IN−CKB−G−139)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 − 7.97 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.82 − 7.78 (m, 2H), 4.92 − 4.88 (m, 1H), 3.73 (q, J = 5.60 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.80 Hz, 3H)。
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.0mg、0.175mmol)及びトリエチルアミン(17.6mg、0.17mmol)を室温で添加した。(S)−2−アジド−1−メトキシプロパン(740mg、6.42mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10l(0.40g、34%、AMRIロット番号IN−CKB−G−139)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 − 7.97 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.82 − 7.78 (m, 2H), 4.92 − 4.88 (m, 1H), 3.73 (q, J = 5.60 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.80 Hz, 3H)。
vii.S−10mの調製
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.3mg、0.175mmol)及びトリエチルアミン(17.6mg、0.17mmol)を室温で添加した。(R)−2−アジド−1−メトキシプロパン(740mg、6.42mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10m(0.40g、34%、AMRIロット番号IN−CKB−G−130)を褐色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z286.2[M+H]+。
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.3mg、0.175mmol)及びトリエチルアミン(17.6mg、0.17mmol)を室温で添加した。(R)−2−アジド−1−メトキシプロパン(740mg、6.42mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10m(0.40g、34%、AMRIロット番号IN−CKB−G−130)を褐色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z286.2[M+H]+。
viii.S−10qの調製
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.0mg、0.175mmol)及びトリエチルアミン(17.6mg、0.17mmol)を室温で添加した。(R)−3−アジドテトラヒドロフラン(660mg、5.84mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10q(1.10g、66%、AMRIロット番号IN−AKK−I−159)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 − 7.97 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83 − 7.80 (m, 2H), 5.41 − 5.32 (m, 1H), 4.28 − 3.95 (m, 4H), 2.68 − 2.38 (m, 2H)。
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.0mg、0.175mmol)及びトリエチルアミン(17.6mg、0.17mmol)を室温で添加した。(R)−3−アジドテトラヒドロフラン(660mg、5.84mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10q(1.10g、66%、AMRIロット番号IN−AKK−I−159)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 − 7.97 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83 − 7.80 (m, 2H), 5.41 − 5.32 (m, 1H), 4.28 − 3.95 (m, 4H), 2.68 − 2.38 (m, 2H)。
ix.S−10pの調製
S−9(1.50g、8.77mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(50.0mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(26.0mg、0.26mmol)を室温で添加した。(S)−3−アジドテトラヒドロフラン(1.09g、9.64mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜20%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10p(500mg、20%、AMRIロット番号IN−AKK−I−163)を白色固体として得た。この化合物をMS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z284.9[M+H]+。
S−9(1.50g、8.77mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(50.0mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(26.0mg、0.26mmol)を室温で添加した。(S)−3−アジドテトラヒドロフラン(1.09g、9.64mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜20%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10p(500mg、20%、AMRIロット番号IN−AKK−I−163)を白色固体として得た。この化合物をMS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z284.9[M+H]+。
x.S−10sの調製
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.0mg、0.175mmol)及びトリエチルアミン(17.6mg、0.17mmol)を室温で添加した。1−アジドプロパン−2−オール(R1−s、885.6mg、8.76mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10s(0.50g、31%、AMRIロット番号IN−CKB−G−147)を褐色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z273.1[M+H]+。
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.0mg、0.175mmol)及びトリエチルアミン(17.6mg、0.17mmol)を室温で添加した。1−アジドプロパン−2−オール(R1−s、885.6mg、8.76mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10s(0.50g、31%、AMRIロット番号IN−CKB−G−147)を褐色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z273.1[M+H]+。
xi.S−10tの調製
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.0mg、0.17mmol)及びトリエチルアミン(17.0mg、0.17mmol)を室温で添加した。3−アジドオキセタン(578mg、5.84mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10t(1.20g、76%、AMRIロット番号IN−AKK−I−188)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.56 (s, 1H), 8.03 − 8.00 (m, 2H), 7.97 − 7.94 (m, 2H), 5.98 − 5.91 (m, 1H), 5.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
S−9(1.00g、5.84mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(33.0mg、0.17mmol)及びトリエチルアミン(17.0mg、0.17mmol)を室温で添加した。3−アジドオキセタン(578mg、5.84mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10t(1.20g、76%、AMRIロット番号IN−AKK−I−188)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.56 (s, 1H), 8.03 − 8.00 (m, 2H), 7.97 − 7.94 (m, 2H), 5.98 − 5.91 (m, 1H), 5.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
xii.S−10vの調製
丸底フラスコに入れたS−9(1.00g、5.8mmol)のアセトニトリル(10mL)撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(0.033g、0.17mmol)及びEt3N(0.031mL、0.17mmol)を室温で添加した。3−アジドプロパン−1−オール(0.79g、5.8mmol)を反応混合物に滴加し、室温で5時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜70%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10v(0.45g、28%、AMRIロット番号IN−SKY−C−169)を褐色のゴム状物質として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z273.1[M+H]+。
丸底フラスコに入れたS−9(1.00g、5.8mmol)のアセトニトリル(10mL)撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(0.033g、0.17mmol)及びEt3N(0.031mL、0.17mmol)を室温で添加した。3−アジドプロパン−1−オール(0.79g、5.8mmol)を反応混合物に滴加し、室温で5時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜70%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10v(0.45g、28%、AMRIロット番号IN−SKY−C−169)を褐色のゴム状物質として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z273.1[M+H]+。
xiii.S−10wの調製
S−9(2.20g、12.86mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(73.0mg、0.38mmol)及びトリエチルアミン(38.0mg、0.38mmol)を室温で添加した。(R)−(2−アジドプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(3.04g、14.15mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10w(500mg、10%、AMRIロット番号IN−AKK−I−192)を油状物として得た。この化合物をMS分析により特性決定した。MS(MM)m/z386.9[M+H]+;
S−9(2.20g、12.86mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(73.0mg、0.38mmol)及びトリエチルアミン(38.0mg、0.38mmol)を室温で添加した。(R)−(2−アジドプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(3.04g、14.15mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10w(500mg、10%、AMRIロット番号IN−AKK−I−192)を油状物として得た。この化合物をMS分析により特性決定した。MS(MM)m/z386.9[M+H]+;
xiv.S−10xの調製
S−9(2.20g、12.86mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(73.0mg、0.38mmol)及びトリエチルアミン(38.0mg、0.38mmol)を室温で添加した。(S)−(2−アジドプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(3.04g、14.15mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10x(500mg、10%、AMRIロット番号IN−AKK−I−198)を油状物として得た。この化合物をMS分析により特性決定した。MS(MM)m/z386.9[M+H]+;
S−9(2.20g、12.86mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(73.0mg、0.38mmol)及びトリエチルアミン(38.0mg、0.38mmol)を室温で添加した。(S)−(2−アジドプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(3.04g、14.15mmol)を反応混合物に滴加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過して水(50mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてヘキサン中0〜30%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−10x(500mg、10%、AMRIロット番号IN−AKK−I−198)を油状物として得た。この化合物をMS分析により特性決定した。MS(MM)m/z386.9[M+H]+;
c.1−置換1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン(S−5)の一般合成
i.S−5aの調製
S−10a(650mg、2.54mmol)のクロロホルム(16mL)及びMeOH(4.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.31mL、6.34mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−5a(300mg、93%、AMRIロット番号IN−AKK−I−17)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.92 (s, 1H), 4.74 − 4.64 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
i.S−5aの調製
S−10a(650mg、2.54mmol)のクロロホルム(16mL)及びMeOH(4.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.31mL、6.34mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−5a(300mg、93%、AMRIロット番号IN−AKK−I−17)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.92 (s, 1H), 4.74 − 4.64 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
ii.S−5iの調製
S−10i(320mg、1.17mmol)のクロロホルム(16mL)及びMeOH(4mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.31mL、6.34mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過して、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−5i(140mg、87%、AMRIロット番号IN−AKK−I−103−1)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 7.06 (s, 1H), 4.66 (bs, 2H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)。
S−10i(320mg、1.17mmol)のクロロホルム(16mL)及びMeOH(4mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.31mL、6.34mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過して、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−5i(140mg、87%、AMRIロット番号IN−AKK−I−103−1)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 7.06 (s, 1H), 4.66 (bs, 2H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)。
iii.S−5jの調製
S−10j(400mg、1.13mmol)のクロロホルム(16mL)及びMeOH(4mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(3.33mL、6.34mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過して、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−5j(150mg、68%、AMRIロット番号IN−AKK−I−117−1)を白色固体として得た。この化合物をMS分析により特性決定した。MS(MM)m/z171.2[M+H]+。
S−10j(400mg、1.13mmol)のクロロホルム(16mL)及びMeOH(4mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(3.33mL、6.34mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過して、無水Na2SO4で脱水させた。有機層を減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−5j(150mg、68%、AMRIロット番号IN−AKK−I−117−1)を白色固体として得た。この化合物をMS分析により特性決定した。MS(MM)m/z171.2[M+H]+。
iv.S−5lの調製
S−10l(400mg、1.39mmol)のクロロホルム(8.0mL)及びMeOH(2.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.17mL、3.47mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過して、無水Na2SO4で脱水させた。有機相を減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−5l(160mg、76%、AMRIロット番号IN−CKB−G−141)をオフホワイトの液体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.03 (s, 1H), 4.72 − 4.66 (m, 1H), 3.66 − 3.63 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.80 Hz, 3H)。
S−10l(400mg、1.39mmol)のクロロホルム(8.0mL)及びMeOH(2.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.17mL、3.47mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過して、無水Na2SO4で脱水させた。有機相を減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−5l(160mg、76%、AMRIロット番号IN−CKB−G−141)をオフホワイトの液体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.03 (s, 1H), 4.72 − 4.66 (m, 1H), 3.66 − 3.63 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.80 Hz, 3H)。
v.S−5mの調製
S−10m(400mg、0.64mmol)のクロロホルム(8.0mL)及びMeOH(2.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.1mL、1.95mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過して、無水Na2SO4で脱水させた。有機相を減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−5m(120mg、59%、AMRIロット番号IN−CKB−G−138)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.03 (s, 1H), 4.73 − 4.68 (m, 1H), 3.66 − 3.60 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.80 Hz, 3H)。
S−10m(400mg、0.64mmol)のクロロホルム(8.0mL)及びMeOH(2.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.1mL、1.95mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過して、無水Na2SO4で脱水させた。有機相を減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−5m(120mg、59%、AMRIロット番号IN−CKB−G−138)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.03 (s, 1H), 4.73 − 4.68 (m, 1H), 3.66 − 3.60 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.80 Hz, 3H)。
vi.S−5qの調製
S−10q(1.10g、3.88mmol)のクロロホルム(16mL)及びMeOH(4.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.60mL、9.7mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−5p(520mg、88%、AMRIロット番号IN−AKK−I−164)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.94 (s, 1H), 5.14 − 5.09 (m, 1H), 4.09 − 3.81 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.55 − 2.40 (m, 1H), 2.24 − 2.17 (m, 1H)。
S−10q(1.10g、3.88mmol)のクロロホルム(16mL)及びMeOH(4.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.60mL、9.7mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−5p(520mg、88%、AMRIロット番号IN−AKK−I−164)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.94 (s, 1H), 5.14 − 5.09 (m, 1H), 4.09 − 3.81 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.55 − 2.40 (m, 1H), 2.24 − 2.17 (m, 1H)。
vii.S−5pの調製
S−10p(500mg、3.88mmol)のクロロホルム(10mL)及びMeOH(2.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.27mL、4.4mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−5p(200mg、74%、AMRIロット番号IN−AKK−I−165)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.01 (s, 1H), 5.22 − 5.17 (m, 1H), 4.16 − 3.85 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.62 − 2.45 (m, 1H), 2.31 − 2.23 (m, 1H)。
S−10p(500mg、3.88mmol)のクロロホルム(10mL)及びMeOH(2.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.27mL、4.4mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−5p(200mg、74%、AMRIロット番号IN−AKK−I−165)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.01 (s, 1H), 5.22 − 5.17 (m, 1H), 4.16 − 3.85 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.62 − 2.45 (m, 1H), 2.31 − 2.23 (m, 1H)。
viii.S−5sの調製
S−10s(500mg、1.83mmol)のクロロホルム(8.0mL)及びMeOH(2.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.2mL、4.6mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過して、無水Na2SO4で脱水させた。有機相を減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−5s(130mg、50%、AMRIロット番号IN−CKB−G−149)を無色液体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z143.1[M+H]+。
S−10s(500mg、1.83mmol)のクロロホルム(8.0mL)及びMeOH(2.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.2mL、4.6mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過して、無水Na2SO4で脱水させた。有機相を減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、S−5s(130mg、50%、AMRIロット番号IN−CKB−G−149)を無色液体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z143.1[M+H]+。
ix.S−5tの調製
S−10t(1.20g、4.4mmol))のクロロホルム(16mL)及びMeOH(4.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.68mL、11.1mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−5t(440mg、72%、AMRIロット番号IN−AKK−I−189)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 7.32 (s, 1H), 5.67 − 5.60 (m, 1H), 4.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H)。
S−10t(1.20g、4.4mmol))のクロロホルム(16mL)及びMeOH(4.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.68mL、11.1mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−5t(440mg、72%、AMRIロット番号IN−AKK−I−189)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 7.32 (s, 1H), 5.67 − 5.60 (m, 1H), 4.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H)。
x.S−5vの調製
S−10v(150mg、0.55mmol)のクロロホルム(2.0mL)及びMeOH(0.5mL)撹拌溶液に80%ヒドラジン水和物(0.035mL、1.10mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、S−5v(50.0mg、64%、AMRIロット番号IN−SKY−C−178)を白色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z143.1[M+H]+。
S−10v(150mg、0.55mmol)のクロロホルム(2.0mL)及びMeOH(0.5mL)撹拌溶液に80%ヒドラジン水和物(0.035mL、1.10mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、S−5v(50.0mg、64%、AMRIロット番号IN−SKY−C−178)を白色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z143.1[M+H]+。
xi.S−5wの調製
S−10w(500mg、1.29mmol)のクロロホルム(10mL)及びMeOH(2.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.2mL、3.23mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−5w(270mg、81%、AMRIロット番号IN−AKK−I−193−1)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 7.13 (s, 1H), 4.69 (bs, 2H), 4.62 − 4.54 (m, 1H), 3.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
S−10w(500mg、1.29mmol)のクロロホルム(10mL)及びMeOH(2.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.2mL、3.23mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−5w(270mg、81%、AMRIロット番号IN−AKK−I−193−1)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 7.13 (s, 1H), 4.69 (bs, 2H), 4.62 − 4.54 (m, 1H), 3.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
xii.S−5xの調製
S−10x(500mg、1.29mmol)のクロロホルム(10mL)及びMeOH(2.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.20mL、3.23mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−5x(270mg、81%、AMRIロット番号IN−AKK−I−199)を薄緑色固体として得た。この化合物をMS分析により特性決定した。MS(MM)m/z256.9[M+H]+。
S−10x(500mg、1.29mmol)のクロロホルム(10mL)及びMeOH(2.0mL)溶液に80%ヒドラジン水和物(0.20mL、3.23mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、S−5x(270mg、81%、AMRIロット番号IN−AKK−I−199)を薄緑色固体として得た。この化合物をMS分析により特性決定した。MS(MM)m/z256.9[M+H]+。
d.アミン7及びアミン13の一般合成
i.アミン7の調製
ニトロ3(2.8g、24.77mmol)及びNaH(1.07g、60%)のDMF(50mL)冷溶液に、2−ブロモプロパン酸tert−ブチル(5.34mL、32.02mmol)をセプタムを通して15分間かけて添加し、次いで混合物をアルゴン気流下、室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で2回洗浄し、有機相を蒸発させ、クロマトグラフィー処理してニトロ4(1.55g、26%)を得た:FABMS(M+H)242.1。しばらくして、これを冷CH2Cl2(10mL)中のTFA(10mL)で処理し、1時間撹拌した。蒸発乾固させた後、得られたカルボキシル化粗カルボン酸5[FABMS(M+H)186.04]をEtOAc中で沈殿させ、精製することなく使用した。カルボン酸5(0.5g、2.7mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、HATU(1.54g、4.05mmol)、メチルアミン(1当量)、及びDIPEA(0.7mL、4.05mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、水を加え、溶液をEtOAcで抽出し、脱水して蒸発させ、粗メチルアミド6[0.32g、70%、FABMS(M+H)199.1]を得た。水素圧下でメタノール(10mL)中のパラジウム炭素(0.2g、10%)を使用して1時間メチルアミド6の還元を行い、アミン7[0.23g、82%、FABMS(M+H)169.1]を得た。
i.アミン7の調製
ニトロ3(2.8g、24.77mmol)及びNaH(1.07g、60%)のDMF(50mL)冷溶液に、2−ブロモプロパン酸tert−ブチル(5.34mL、32.02mmol)をセプタムを通して15分間かけて添加し、次いで混合物をアルゴン気流下、室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で2回洗浄し、有機相を蒸発させ、クロマトグラフィー処理してニトロ4(1.55g、26%)を得た:FABMS(M+H)242.1。しばらくして、これを冷CH2Cl2(10mL)中のTFA(10mL)で処理し、1時間撹拌した。蒸発乾固させた後、得られたカルボキシル化粗カルボン酸5[FABMS(M+H)186.04]をEtOAc中で沈殿させ、精製することなく使用した。カルボン酸5(0.5g、2.7mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、HATU(1.54g、4.05mmol)、メチルアミン(1当量)、及びDIPEA(0.7mL、4.05mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、水を加え、溶液をEtOAcで抽出し、脱水して蒸発させ、粗メチルアミド6[0.32g、70%、FABMS(M+H)199.1]を得た。水素圧下でメタノール(10mL)中のパラジウム炭素(0.2g、10%)を使用して1時間メチルアミド6の還元を行い、アミン7[0.23g、82%、FABMS(M+H)169.1]を得た。
f.アミン22の合成
アミン21(0.2g、1.18mmol)、1−メチルピペラジン(0.26mL、2.3mmol)、及びDIPEA(0.82mL、0.611mmol)のACN:DMF(5mL、1:0.5)撹拌溶液に、HATU(0.539、1.41mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、この残渣に酢酸エチルを添加して、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧除去してアミン22(0.8、94%)を得た。MS−251(M+H)。
アミン21(0.2g、1.18mmol)、1−メチルピペラジン(0.26mL、2.3mmol)、及びDIPEA(0.82mL、0.611mmol)のACN:DMF(5mL、1:0.5)撹拌溶液に、HATU(0.539、1.41mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、この残渣に酢酸エチルを添加して、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧除去してアミン22(0.8、94%)を得た。MS−251(M+H)。
g.アミンS−14Jの合成
i.S−77の調製
S−17(1.60g、14.14mmol)、S−76(1.0g、11.31mmol)、及びトリフェニルホスフィン(4.60g、17.67mmol)のTHF(50mL)冷却溶液にDIAD(3.7mL、17.67mmol)を0℃、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を5分間撹拌し、室温に冷却した後、16時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(50mL)とHCl(1M、20mL)に分画した。有機相を分離し、HCl(1M、2×20mL)で洗浄した。合一した水相を40%NaOH溶液の添加により塩基性にし、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−77(1.20g、75%、AMRIロット番号IN−CKB−G−81)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 8.87 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.26 (t, J = 6.30 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.30 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H)。
i.S−77の調製
S−17(1.60g、14.14mmol)、S−76(1.0g、11.31mmol)、及びトリフェニルホスフィン(4.60g、17.67mmol)のTHF(50mL)冷却溶液にDIAD(3.7mL、17.67mmol)を0℃、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を5分間撹拌し、室温に冷却した後、16時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(50mL)とHCl(1M、20mL)に分画した。有機相を分離し、HCl(1M、2×20mL)で洗浄した。合一した水相を40%NaOH溶液の添加により塩基性にし、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合一した有機相をブライン(2×20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−77(1.20g、75%、AMRIロット番号IN−CKB−G−81)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 8.87 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.26 (t, J = 6.30 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.30 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H)。
ii.S−14jの調製
丸底フラスコに入れたS−77(1.20g、6.52mmol)のEtOH(30mL)撹拌溶液に、5%パラジウム炭素(0.20g)を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温、水素バルーン圧下で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮し、S−14j(0.80g、80%、AMRIロット番号IN−CKB−G−82)を褐色液体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z155.1[M+H]+。
丸底フラスコに入れたS−77(1.20g、6.52mmol)のEtOH(30mL)撹拌溶液に、5%パラジウム炭素(0.20g)を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温、水素バルーン圧下で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮し、S−14j(0.80g、80%、AMRIロット番号IN−CKB−G−82)を褐色液体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z155.1[M+H]+。
h.アミンS−90の合成
i.S−91の調製
丸底フラスコに入れたS−83(1.00g、6.36mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、Et3N(1.3mL、9.55mmol)及びDPPA(2.62g、9.55mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で6時間撹拌した。この時点で、t−ブタノール(10mL)を添加し、窒素雰囲気下で6時間還流した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中0〜50%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−91(0.20g、14%、AMRIロット番号IN−SKY−C−110)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z127.2[M−]-。
i.S−91の調製
丸底フラスコに入れたS−83(1.00g、6.36mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、Et3N(1.3mL、9.55mmol)及びDPPA(2.62g、9.55mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で6時間撹拌した。この時点で、t−ブタノール(10mL)を添加し、窒素雰囲気下で6時間還流した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中0〜50%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−91(0.20g、14%、AMRIロット番号IN−SKY−C−110)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z127.2[M−]-。
ii.S−86の調製
丸底フラスコに入れたS−91(0.20g)の1,4−ジオキサン(2mL)撹拌溶液に、ジオキサン中のHCl(2mL)を添加し、室温、窒素雰囲気下で6時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を減圧濃縮し、S−86(0.10g、89%、AMRIロット番号IN−SKY−C−114)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z129.2[M+]+。
丸底フラスコに入れたS−91(0.20g)の1,4−ジオキサン(2mL)撹拌溶液に、ジオキサン中のHCl(2mL)を添加し、室温、窒素雰囲気下で6時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を減圧濃縮し、S−86(0.10g、89%、AMRIロット番号IN−SKY−C−114)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z129.2[M+]+。
iii.S−87の調製
丸底フラスコに入れたS−86(0.10g、0.78mmol)のHCl(6N、2mL)撹拌溶液に、NaNO2(0.10g、1.56mmol)水溶液(1.0mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。この時点で、Cu(I)Cl(0.15g、1.56mmol)を反応混合物に添加し、室温で12時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮し、S−87(0.05g、43%、AMRIロット番号IN−SKY−C−115)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z145.2[M−]-。
丸底フラスコに入れたS−86(0.10g、0.78mmol)のHCl(6N、2mL)撹拌溶液に、NaNO2(0.10g、1.56mmol)水溶液(1.0mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。この時点で、Cu(I)Cl(0.15g、1.56mmol)を反応混合物に添加し、室温で12時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮し、S−87(0.05g、43%、AMRIロット番号IN−SKY−C−115)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z145.2[M−]-。
iv.S−89の調製
丸底フラスコに入れたS−87(0.08g、0.54mmol)のDMF(50mL)撹拌溶液に、NaH(0.025g、0.54mmol)及びS−88(0.11g、0.81mmol)を温度0℃、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を60℃で6時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を氷水(5mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮し、S−89(0.08g、71%、AMRIロット番号IN−SKY−C−122)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z204.2[M−]-。
丸底フラスコに入れたS−87(0.08g、0.54mmol)のDMF(50mL)撹拌溶液に、NaH(0.025g、0.54mmol)及びS−88(0.11g、0.81mmol)を温度0℃、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を60℃で6時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を氷水(5mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮し、S−89(0.08g、71%、AMRIロット番号IN−SKY−C−122)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z204.2[M−]-。
v.S−90の調製
S−89(0.08g、0.39mmol)のTHF/MeOH/H2O(3:2:1、3mL)撹拌溶液に、塩化アンモニウム(0.26g、5.07mmol)及び亜鉛金属(0.20g、3.12mmol)を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を45分間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、懸濁液をセライトを通して濾過し、EtOAc(10mL)で洗浄した。有機相を水(2×5.0mL)で洗浄した。水相をEtOAc(1×10mL)で再抽出する。合一した有機層をブライン(1×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮し、S−90(0.05g、73%、AMRIロット番号IN−SKY−C−125)をゴム状物として得た。この化合物をUPLC分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z176.2[M+]+。
S−89(0.08g、0.39mmol)のTHF/MeOH/H2O(3:2:1、3mL)撹拌溶液に、塩化アンモニウム(0.26g、5.07mmol)及び亜鉛金属(0.20g、3.12mmol)を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を45分間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、懸濁液をセライトを通して濾過し、EtOAc(10mL)で洗浄した。有機相を水(2×5.0mL)で洗浄した。水相をEtOAc(1×10mL)で再抽出する。合一した有機層をブライン(1×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮し、S−90(0.05g、73%、AMRIロット番号IN−SKY−C−125)をゴム状物として得た。この化合物をUPLC分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z176.2[M+]+。
i.アミンS−104の合成
i.S−102の調製
丸底フラスコに入れたS−87(0.80g、5.4mmol)のDMF(10mL)撹拌溶液に、NaH(0.25g、8.16mmol)及びS−28(1.34g、26.5mmol)を0℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物に氷冷水(30mL)を添加し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブライン(1×30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中5〜40%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−102(0.70g、40%、AMRIロット番号IN−SKY−C−134)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 5.07 − 5.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.86 − 1.82 (d, 3H)。
i.S−102の調製
丸底フラスコに入れたS−87(0.80g、5.4mmol)のDMF(10mL)撹拌溶液に、NaH(0.25g、8.16mmol)及びS−28(1.34g、26.5mmol)を0℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物に氷冷水(30mL)を添加し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブライン(1×30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中5〜40%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−102(0.70g、40%、AMRIロット番号IN−SKY−C−134)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 5.07 − 5.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.86 − 1.82 (d, 3H)。
ii.S−103の調製
丸底フラスコに入れたS−102(0.15g、0.64mmol)のDMSO(0.5mL)撹拌溶液に、MeOH(0.5mL)中のメチルアミンを周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物に氷冷水(1.0mL)を添加し、析出した固体を濾取した。固体を水(10mL)で洗浄し、真空乾燥させ、S−103(0.10g、66%、AMRIロット番号IN−SKY−C−138)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.0 (s, 1H), 8.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.06 − 5.01 (m, 1H), 2.61 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
丸底フラスコに入れたS−102(0.15g、0.64mmol)のDMSO(0.5mL)撹拌溶液に、MeOH(0.5mL)中のメチルアミンを周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物に氷冷水(1.0mL)を添加し、析出した固体を濾取した。固体を水(10mL)で洗浄し、真空乾燥させ、S−103(0.10g、66%、AMRIロット番号IN−SKY−C−138)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.0 (s, 1H), 8.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.06 − 5.01 (m, 1H), 2.61 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
iii.S−104の調製
S−103(0.55g、2.37mmol)のTHF/MeOH/H2O(3:2:1、10mL)撹拌溶液に、塩化アンモニウム(1.63g、30.8mmol)及び亜鉛金属(1.23g、18.9mmol)を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を同一温度で2時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、懸濁液をセライトに通して濾過し、EtOAc(30mL)で洗浄した。有機相を水(2×10mL)で洗浄した。水相をEtOAc(1×20mL)で再抽出した。合一した有機層をブライン(1×5.0mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮し、S−104(0.35g、73%、AMRIロット番号IN−SKY−C−142)をゴム状物質として得た。この化合物をUPLC分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z203.2[M+H]+。
S−103(0.55g、2.37mmol)のTHF/MeOH/H2O(3:2:1、10mL)撹拌溶液に、塩化アンモニウム(1.63g、30.8mmol)及び亜鉛金属(1.23g、18.9mmol)を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を同一温度で2時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、懸濁液をセライトに通して濾過し、EtOAc(30mL)で洗浄した。有機相を水(2×10mL)で洗浄した。水相をEtOAc(1×20mL)で再抽出した。合一した有機層をブライン(1×5.0mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮し、S−104(0.35g、73%、AMRIロット番号IN−SKY−C−142)をゴム状物質として得た。この化合物をUPLC分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z203.2[M+H]+。
j.アミンS−107の合成
i.S−114の調製
丸底フラスコに入れたS−105(0.50g、7.46mmol)のCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、Et3N(2.03mL、14.9mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.57mL、7.46mmol)を周囲温度、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を同一温度で4時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水(20mL)及びHCl(1N、20mL)で洗浄した。合一した有機層をブライン(1×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮し、S−114(0.55g、50%、AMRIロット番号IN−SKY−C−136)を無色液体として得た。粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
i.S−114の調製
丸底フラスコに入れたS−105(0.50g、7.46mmol)のCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、Et3N(2.03mL、14.9mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.57mL、7.46mmol)を周囲温度、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を同一温度で4時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水(20mL)及びHCl(1N、20mL)で洗浄した。合一した有機層をブライン(1×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮し、S−114(0.55g、50%、AMRIロット番号IN−SKY−C−136)を無色液体として得た。粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
ii.S−106の調製
丸底フラスコに入れたS−114(0.55g、3.79mmol)のDMF(10mL)撹拌溶液に、NaH(0.18g、3.79mmol)及びS−17(0.64g、5.68mmol)を0℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物に氷冷水(30mL)を添加し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブライン(1×30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中5〜40%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−106(0.22g、33%、AMRIロット番号IN−SKY−C−141)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)。
丸底フラスコに入れたS−114(0.55g、3.79mmol)のDMF(10mL)撹拌溶液に、NaH(0.18g、3.79mmol)及びS−17(0.64g、5.68mmol)を0℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物に氷冷水(30mL)を添加し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブライン(1×30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中5〜40%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−106(0.22g、33%、AMRIロット番号IN−SKY−C−141)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)。
iii.S−107の調製
丸底フラスコに入れたS−106(0.22g、1.35mmol)のEtOH(10mL)撹拌溶液に、5%パラジウム炭素(0.04g)を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温、水素バルーン圧下で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮し、S−107(0.14g、78%、AMRIロット番号IN−SKY−C−144)を褐色液体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 7.02 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.76 (bs, 2H)。
丸底フラスコに入れたS−106(0.22g、1.35mmol)のEtOH(10mL)撹拌溶液に、5%パラジウム炭素(0.04g)を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温、水素バルーン圧下で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮し、S−107(0.14g、78%、AMRIロット番号IN−SKY−C−144)を褐色液体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 7.02 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.76 (bs, 2H)。
k.アミンS−159の合成
i.S−158の調製
丸底フラスコに入れたS−87(2500mg、17.1mmol)のDMF(25mL)撹拌溶液に、NaH(1020mg、25.6mmol)及びS−61(2480mg、20.5mmol)を0℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を周囲温度、窒素雰囲気下で5時間撹拌した。反応混合物に氷冷水(50mL)を添加し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をブライン(1×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中5〜40%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−158(1200mg、37%、AMRIロット番号IN−SKY−D−34)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.05 (s, 1H), 4.60 − 4.50 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
i.S−158の調製
丸底フラスコに入れたS−87(2500mg、17.1mmol)のDMF(25mL)撹拌溶液に、NaH(1020mg、25.6mmol)及びS−61(2480mg、20.5mmol)を0℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を周囲温度、窒素雰囲気下で5時間撹拌した。反応混合物に氷冷水(50mL)を添加し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をブライン(1×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中5〜40%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−158(1200mg、37%、AMRIロット番号IN−SKY−D−34)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.05 (s, 1H), 4.60 − 4.50 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
ii.S−159の調製
S−158(1200mg、6.3mmol)のTHF/MeOH/H2O(3:2:1、12mL)撹拌溶液に、塩化アンモニウム(4300mg、82.5mmol)及び亜鉛金属(3200mg、50.4mmol)を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を同一温度で2時間撹拌した。TLCによって出発物質が完全に消費されたら、懸濁液をセライトを通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。有機相を水(2×20mL)で洗浄した。水相をEtOAc(1×40mL)で再抽出した。合一した有機層をブライン(1×20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮し、S−159(800mg、80%、AMRIロット番号IN−SKY−D−35)をゴム状固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z160.1[M+H]+。
S−158(1200mg、6.3mmol)のTHF/MeOH/H2O(3:2:1、12mL)撹拌溶液に、塩化アンモニウム(4300mg、82.5mmol)及び亜鉛金属(3200mg、50.4mmol)を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を同一温度で2時間撹拌した。TLCによって出発物質が完全に消費されたら、懸濁液をセライトを通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。有機相を水(2×20mL)で洗浄した。水相をEtOAc(1×40mL)で再抽出した。合一した有機層をブライン(1×20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮し、S−159(800mg、80%、AMRIロット番号IN−SKY−D−35)をゴム状固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z160.1[M+H]+。
l.(S)−N4−(1−シクロプロピルエチル)−7−トシル−N2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(S−13)の一般合成
i.S−12の調製
丸底フラスコに入れたS−2(5.00g、14.6mmol)のEtOH(50mL)撹拌溶液に、DIPEA(5.0mL、29.2mmol)及びS−11(1.74g、20.5mmol)を室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で5時間80℃に加熱し、減圧濃縮した。ヘキサン中0〜50%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗残渣を精製し、S−12(3.80g、65%、AMRIロット番号IN−SKY−C−11)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 3.7 (q, J = 14.44 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.52 Hz, 3H), 0.91 − 0.87 (m, 1H), 0.56 − 0.41 (m, 2H), 0.39 − 0.24 (m, 2H)。
i.S−12の調製
丸底フラスコに入れたS−2(5.00g、14.6mmol)のEtOH(50mL)撹拌溶液に、DIPEA(5.0mL、29.2mmol)及びS−11(1.74g、20.5mmol)を室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で5時間80℃に加熱し、減圧濃縮した。ヘキサン中0〜50%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗残渣を精製し、S−12(3.80g、65%、AMRIロット番号IN−SKY−C−11)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 3.7 (q, J = 14.44 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.52 Hz, 3H), 0.91 − 0.87 (m, 1H), 0.56 − 0.41 (m, 2H), 0.39 − 0.24 (m, 2H)。
ii.S−13aの調製
S−12(0.2g、0.55mmol)、アミンS−5a(0.084g、0.66mmol)、Cs2CO3(0.358g、1.1mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.021g、0.055mmol)及びPd2(dba)3(0.05g、0.055mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−13a(0.16g、66%、AMRIロット番号IN−AKK−I−24)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (bs, 1H), 7.21 − 7.16 (m, 3H), 6.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.89 − 4.82 (m, 1H), 3.72 − 3.63 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.99 − 0.90 (m, 1H), 0.57 − 0.52 (m, 4H)。
S−12(0.2g、0.55mmol)、アミンS−5a(0.084g、0.66mmol)、Cs2CO3(0.358g、1.1mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.021g、0.055mmol)及びPd2(dba)3(0.05g、0.055mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−13a(0.16g、66%、AMRIロット番号IN−AKK−I−24)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (bs, 1H), 7.21 − 7.16 (m, 3H), 6.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.89 − 4.82 (m, 1H), 3.72 − 3.63 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.99 − 0.90 (m, 1H), 0.57 − 0.52 (m, 4H)。
i.S−13gの調製
S−12(0.20g、0.51mmol)、1−(1−メトキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミンS−5g(0.95g、0.61mmol)、Cs2CO3(0.332g、1.02mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.029g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.046g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−13g(0.14g、53%、AMRIロット番号IN−SKY−C−55)をオフホワイトの固体として得た。生成物をそのまま次の工程で使用した。
S−12(0.20g、0.51mmol)、1−(1−メトキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミンS−5g(0.95g、0.61mmol)、Cs2CO3(0.332g、1.02mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.029g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.046g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−13g(0.14g、53%、AMRIロット番号IN−SKY−C−55)をオフホワイトの固体として得た。生成物をそのまま次の工程で使用した。
ii.S−13hの調製
S−12(0.30g、0.76mmol)、2−(4−アミノ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−メチルプロパンアミドS−5h(0.15g、0.92mmol)、Cs2CO3(0.49g、1.52mmol)、及び1,4−ジオキサン(3m)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.036g、0.076mmol)及びPd2(dba)3(0.070g、0.076mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、化合物S−13h(0.14g、35%、AMRIロット番号IN−AKK−I−108−1)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.62 (bs, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.33 − 5.28 (m, 1H), 3.76 − 3.75 (m, 1H), 2.64 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 1H), 0.45 − 0.19 (m, 4H)。
S−12(0.30g、0.76mmol)、2−(4−アミノ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−メチルプロパンアミドS−5h(0.15g、0.92mmol)、Cs2CO3(0.49g、1.52mmol)、及び1,4−ジオキサン(3m)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.036g、0.076mmol)及びPd2(dba)3(0.070g、0.076mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、化合物S−13h(0.14g、35%、AMRIロット番号IN−AKK−I−108−1)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.62 (bs, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.33 − 5.28 (m, 1H), 3.76 − 3.75 (m, 1H), 2.64 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 1H), 0.45 − 0.19 (m, 4H)。
iii.S−13iの調製
S−12(0.20g、0.51mmol)、アミンS−5i(0.087g、0.61mmol)、Cs2CO3(0.33g、1.02mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.034g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.046g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−13i(0.11g、44%、AMRIロット番号IN−AKK−I−107)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.99 − 0.95 (m, 1H), 0.46 − 0.17 (m, 4H)。
S−12(0.20g、0.51mmol)、アミンS−5i(0.087g、0.61mmol)、Cs2CO3(0.33g、1.02mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.034g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.046g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−13i(0.11g、44%、AMRIロット番号IN−AKK−I−107)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.99 − 0.95 (m, 1H), 0.46 − 0.17 (m, 4H)。
iv.S−13jの調製
S−12(0.3g、0.76mmol)、アミンS−5j(0.15g、0.92mmol)、Cs2CO3(0.49g、1.52mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.036g、0.076mmol)及びPd2(dba)3(0.070g、0.076mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。粗生成物S−13jをそのまま次の工程で使用した。
S−12(0.3g、0.76mmol)、アミンS−5j(0.15g、0.92mmol)、Cs2CO3(0.49g、1.52mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.036g、0.076mmol)及びPd2(dba)3(0.070g、0.076mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。粗生成物S−13jをそのまま次の工程で使用した。
v.S−13lの調製
S−12(0.30g、0.77mmol)、アミンS−5l(0.146g、0.92mmol)、Cs2CO3(0.50g、1.54mmol)、及び1,4−ジオキサン(4.0mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.044g、0.077mmol)及びPd2(dba)3(0.07g、0.077mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−13l(0.15g、38%、AMRIロット番号IN−CKB−G−142)を黄色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z511.1[M+H]+
S−12(0.30g、0.77mmol)、アミンS−5l(0.146g、0.92mmol)、Cs2CO3(0.50g、1.54mmol)、及び1,4−ジオキサン(4.0mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.044g、0.077mmol)及びPd2(dba)3(0.07g、0.077mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−13l(0.15g、38%、AMRIロット番号IN−CKB−G−142)を黄色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z511.1[M+H]+
vi.S−13mの調製
S−12(0.30g、0.77mmol)、アミンS−5m(0.12g、0.77mmol)、Cs2CO3(0.50g、1.54mmol)、及び1,4−ジオキサン(3.0mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.044g、0.077mmol)及びPd2(dba)3(0.07g、0.077mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−13m(0.15g、38%、AMRIロット番号IN−CKB−G−140)を黄色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z511.2[M+H]+。
S−12(0.30g、0.77mmol)、アミンS−5m(0.12g、0.77mmol)、Cs2CO3(0.50g、1.54mmol)、及び1,4−ジオキサン(3.0mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.044g、0.077mmol)及びPd2(dba)3(0.07g、0.077mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−13m(0.15g、38%、AMRIロット番号IN−CKB−G−140)を黄色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z511.2[M+H]+。
vii.S−13sの調製
S−12(0.30g、0.77mmol)、アミンS−5s(0.13g、0.92mmol、Cs2CO3(0.50g、1.54mmol)、及び1,4−ジオキサン(3.0mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.044g、0.077mmol)及びPd2(dba)3(0.07g、0.077mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−13s(0.20g、51%、AMRIロット番号IN−CKB−G−150)を黄色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z497.1[M+H]+。
S−12(0.30g、0.77mmol)、アミンS−5s(0.13g、0.92mmol、Cs2CO3(0.50g、1.54mmol)、及び1,4−ジオキサン(3.0mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.044g、0.077mmol)及びPd2(dba)3(0.07g、0.077mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−13s(0.20g、51%、AMRIロット番号IN−CKB−G−150)を黄色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z497.1[M+H]+。
viii.S−13tの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(300mg、0.82mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−5t(139mg、0.99mmol)及びCs2CO3(533mg、1.64mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(47.0mg、0.082mmol)続いてPd2(dba)3(75.0mg、0.082mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−13t(220mg、57%、AMRIロット番号IN−AKK−I−190)を緑色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.79 (s, 1H), 8.67 (bs, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.88 − 5.81 (m, 1H), 5.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 − 3.75 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.99 − 0.93 (m, 1H), 0.47 − 0.33 (m, 3H), 0.18 − 0.14 (m, 1H)。
マイクロ波バイアルに入れたS−12(300mg、0.82mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−5t(139mg、0.99mmol)及びCs2CO3(533mg、1.64mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(47.0mg、0.082mmol)続いてPd2(dba)3(75.0mg、0.082mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−13t(220mg、57%、AMRIロット番号IN−AKK−I−190)を緑色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.79 (s, 1H), 8.67 (bs, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.88 − 5.81 (m, 1H), 5.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 − 3.75 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.99 − 0.93 (m, 1H), 0.47 − 0.33 (m, 3H), 0.18 − 0.14 (m, 1H)。
ix.S−13wの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(300mg、0.82mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−5w(233mg、0.99mmol)及びCs2CO3(533mg、1.64mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(47.0mg、0.082mmol)続いてPd2(dba)3(75.0mg、0.082mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−13w(210mg、45%、AMRIロット番号IN−AKK−I−194−1)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.63 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.82 − 4.74 (m, 1H), 4.04 − 4.00 (m, 1H), 3.94 − 3.90 (m, 1H), 3.75 − 3.66 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 − 0.96 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.60 − 0.48 (m, 2H), 0.46 − 0.38 (m, 1H), 0.34 − 0.28 (m, 1H), 0.01 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
マイクロ波バイアルに入れたS−12(300mg、0.82mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−5w(233mg、0.99mmol)及びCs2CO3(533mg、1.64mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(47.0mg、0.082mmol)続いてPd2(dba)3(75.0mg、0.082mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−13w(210mg、45%、AMRIロット番号IN−AKK−I−194−1)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.63 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.82 − 4.74 (m, 1H), 4.04 − 4.00 (m, 1H), 3.94 − 3.90 (m, 1H), 3.75 − 3.66 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 − 0.96 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.60 − 0.48 (m, 2H), 0.46 − 0.38 (m, 1H), 0.34 − 0.28 (m, 1H), 0.01 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
x.S−13xの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(300mg、0.82mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−5x(233mg、0.99mmol)及びCs2CO3(533mg、1.64mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(47.0mg、0.082mmol)続いてPd2(dba)3(75.0mg、0.082mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−13x(120mg、26%、AMRIロット番号IN−AKK−I−200−1)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.63 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.82 − 4.74 (m, 1H), 4.04 − 4.00 (m, 1H), 3.94 − 3.90 (m, 1H), 3.75 − 3.66 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 − 0.96 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.60 − 0.48 (m, 2H), 0.46 − 0.38 (m, 1H), 0.34 − 0.28 (m, 1H), 0.01 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
マイクロ波バイアルに入れたS−12(300mg、0.82mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−5x(233mg、0.99mmol)及びCs2CO3(533mg、1.64mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(47.0mg、0.082mmol)続いてPd2(dba)3(75.0mg、0.082mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−13x(120mg、26%、AMRIロット番号IN−AKK−I−200−1)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.63 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.82 − 4.74 (m, 1H), 4.04 − 4.00 (m, 1H), 3.94 − 3.90 (m, 1H), 3.75 − 3.66 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 − 0.96 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.60 − 0.48 (m, 2H), 0.46 − 0.38 (m, 1H), 0.34 − 0.28 (m, 1H), 0.01 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
m.(S)−N4−(1−シクロプロピルエチル)−N2−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(S−16)の一般合成
i.S−16aの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.20g、0.51mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、アミン1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンS−14a(0.059g、0.61mmol)及びCs2CO3(0.33g、102mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.029g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.046g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−16a(0.13g、56%、AMRIロット番号IN−SKY−C−15)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.29 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (d, J = 12.44 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.52 Hz, 3H), 0.96 − 0.80 (m, 1H), 0.57 − 0.47 (m, 2H), 0.39 − 0.26 (m, 2H)。
i.S−16aの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.20g、0.51mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、アミン1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンS−14a(0.059g、0.61mmol)及びCs2CO3(0.33g、102mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.029g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.046g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−16a(0.13g、56%、AMRIロット番号IN−SKY−C−15)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.29 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (d, J = 12.44 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.52 Hz, 3H), 0.96 − 0.80 (m, 1H), 0.57 − 0.47 (m, 2H), 0.39 − 0.26 (m, 2H)。
ii.S−16bの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.20g、0.51mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、アミン1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンS−14b(0.068g、0.61mmol)及びCs2CO3(0.33g、1.02mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.029g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.046g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−16b(0.16g、69%、AMRIロット番号IN−SKY−C−16)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.29 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 4.23 − 4.16 (m, 2H), 3.71 − 3.64 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.54 − 1.51 (m, 3H), 1.28 (d, J= 6.52 Hz, 3H), 0.96 − 0.89 (m, 1H), 0.57 − 0.42 (m, 2H), 0.39 − 0.25 (m, 2H)。
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.20g、0.51mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、アミン1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミンS−14b(0.068g、0.61mmol)及びCs2CO3(0.33g、1.02mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.029g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.046g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−16b(0.16g、69%、AMRIロット番号IN−SKY−C−16)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.29 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 4.23 − 4.16 (m, 2H), 3.71 − 3.64 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.54 − 1.51 (m, 3H), 1.28 (d, J= 6.52 Hz, 3H), 0.96 − 0.89 (m, 1H), 0.57 − 0.42 (m, 2H), 0.39 − 0.25 (m, 2H)。
iii.S−16dの調製
S−12(0.2g、0.512mmol)、アミン1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンS−14d(0.101g、0.615mmol)、Cs2CO3(0.332g、1.024mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.029g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.047g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−16d(0.11g、41%、AMRIロット番号IN−CKB−G−20)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.45 (bs, 1H),7.89 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (t, J = 4.20 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.24 (d, J = 3.90 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 8.40 Hz, 2H), 3.63 − 3.54 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.60 Hz, 3H), 0.90 − 0.78 (m, 1H), 0.50 − 0.34 (m, 2H), 0.30 − 0.17 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z520.2[M+H]+。
S−12(0.2g、0.512mmol)、アミン1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンS−14d(0.101g、0.615mmol)、Cs2CO3(0.332g、1.024mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.029g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.047g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−16d(0.11g、41%、AMRIロット番号IN−CKB−G−20)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.45 (bs, 1H),7.89 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (t, J = 4.20 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.24 (d, J = 3.90 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 8.40 Hz, 2H), 3.63 − 3.54 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.60 Hz, 3H), 0.90 − 0.78 (m, 1H), 0.50 − 0.34 (m, 2H), 0.30 − 0.17 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z520.2[M+H]+。
i.S−16eの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.20g、0.51mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンS−14e(0.086g、0.61mmol)及びCs2CO3(0.33g、1.02mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.029g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.046g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−16e(0.13g、51%、AMRIロット番号IN−CKB−G−21)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.3 (bs, 1H), 7.98 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.00 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.29 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 0.95 − 0.88 (m, 1H), 0.55 − 0.42 (m, 2H), 0.38 − 0.26 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z496.2[M+H]+。
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.20g、0.51mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−アミンS−14e(0.086g、0.61mmol)及びCs2CO3(0.33g、1.02mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.029g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.046g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−16e(0.13g、51%、AMRIロット番号IN−CKB−G−21)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.3 (bs, 1H), 7.98 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.00 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.29 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 0.95 − 0.88 (m, 1H), 0.55 − 0.42 (m, 2H), 0.38 − 0.26 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z496.2[M+H]+。
ii.S−16fの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.20g、0.51mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンS−14f(0.11g、0.61mmol)及びCs2CO3(0.33g、1.02mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.029g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.046g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−16f(0.12g、44%、AMRIロット番号IN−CKB−G−31)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.43 (bs, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.13 − 4.11 (m, 1H), 3.71 − 3.64 (m, 1H), 2.98 − 2.95 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 − 2.14 (m, 6H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 − 0.85 (m, 1H), 0.55 − 0.25 (m, 4H)。
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.20g、0.51mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンS−14f(0.11g、0.61mmol)及びCs2CO3(0.33g、1.02mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.029g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.046g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−16f(0.12g、44%、AMRIロット番号IN−CKB−G−31)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.43 (bs, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.13 − 4.11 (m, 1H), 3.71 − 3.64 (m, 1H), 2.98 − 2.95 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 − 2.14 (m, 6H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 − 0.85 (m, 1H), 0.55 − 0.25 (m, 4H)。
iii.S−16hの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.30g、0.76mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、1−(1−メトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンS−14h(0.143g、0.92mmol)及びCs2CO3(0.49g、1.52mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.043g、0.076mmol)及びPd2(dba)3(0.069g、0.076mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−16h(0.15g、38%、AMRIロット番号IN−CKB−G−65)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4.20 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.30 (d, J = 3.90 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 6.30 Hz, 1H), 3.81 − 3.63 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.90 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 3.90 Hz, 3H), 0.98 − 0.85 (m, 1H), 0.56 − 0.44 (m, 2H), 0.38 − 0.25 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z510.2[M+H]+。
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.30g、0.76mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、1−(1−メトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンS−14h(0.143g、0.92mmol)及びCs2CO3(0.49g、1.52mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.043g、0.076mmol)及びPd2(dba)3(0.069g、0.076mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−16h(0.15g、38%、AMRIロット番号IN−CKB−G−65)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4.20 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.30 (d, J = 3.90 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 6.30 Hz, 1H), 3.81 − 3.63 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.90 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 3.90 Hz, 3H), 0.98 − 0.85 (m, 1H), 0.56 − 0.44 (m, 2H), 0.38 − 0.25 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z510.2[M+H]+。
n.1〜3、5、及び11の合成
i.S−129の調製
封管に入れたエタノール(5mL)中のS−1(1.2g、6.38mmol)とアミン−8(1.6mL、12.76mmol)の混合物に、触媒量の濃HClを添加し、反応混合物を120℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗物質を得た。この粗物質に2滴の1M NaOH、続いて1mLの水と酢酸エチルを添加し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させてS−129(1.5g、83%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.67 (bs, 1H), 8.15 (d, 1H, J=8 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8 Hz), 7.21 − 7.24 (m, 2H), 7.18−7.15 (m, 1H), 7.07 (d, 1H, J=4 Hz), 6.61 (d, 1H, J=4 Hz), 5.79 (q, 1H, J= 8 Hz), 3.05 − 2.98 (m, 1H), 2.92 − 2.82 (m, 1H), 2.57−2.51 (m, 1H), 2.02−1.88 (m, 1H)。C15H13ClN4.Hに対するFABMS(M+H)計算値285.09015、実測値285.08956。
i.S−129の調製
封管に入れたエタノール(5mL)中のS−1(1.2g、6.38mmol)とアミン−8(1.6mL、12.76mmol)の混合物に、触媒量の濃HClを添加し、反応混合物を120℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗物質を得た。この粗物質に2滴の1M NaOH、続いて1mLの水と酢酸エチルを添加し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させてS−129(1.5g、83%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.67 (bs, 1H), 8.15 (d, 1H, J=8 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8 Hz), 7.21 − 7.24 (m, 2H), 7.18−7.15 (m, 1H), 7.07 (d, 1H, J=4 Hz), 6.61 (d, 1H, J=4 Hz), 5.79 (q, 1H, J= 8 Hz), 3.05 − 2.98 (m, 1H), 2.92 − 2.82 (m, 1H), 2.57−2.51 (m, 1H), 2.02−1.88 (m, 1H)。C15H13ClN4.Hに対するFABMS(M+H)計算値285.09015、実測値285.08956。
i.1の調製
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−129(75mg、0.26mmol)を1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(51mg、0.52mmol、CAS番号69843−13−6)にカップリングさせ、MPLC及びMDPSを使用して精製した後、1(18mg、19.7%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.41 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 − 7.26 (m, 2H), 7.26 − 7.18 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 2.1, 3.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.86 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.13 − 2.88 (m, 2H), 2.79 − 2.65 (m, 1H), 2.00 (dq, J = 8.2, 12.9 Hz, 1H)。C19H19N7.Hに対するFABMS(M+H)の計算値345.17747、実測値345.17816。LCMS100%、tR=5.92分。
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−129(75mg、0.26mmol)を1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(51mg、0.52mmol、CAS番号69843−13−6)にカップリングさせ、MPLC及びMDPSを使用して精製した後、1(18mg、19.7%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.41 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 − 7.26 (m, 2H), 7.26 − 7.18 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 2.1, 3.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.86 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.13 − 2.88 (m, 2H), 2.79 − 2.65 (m, 1H), 2.00 (dq, J = 8.2, 12.9 Hz, 1H)。C19H19N7.Hに対するFABMS(M+H)の計算値345.17747、実測値345.17816。LCMS100%、tR=5.92分。
ii.2の調製
SRI−35521の合成についての記載と同様の手順に従って、S−129(75mg、0.26mmol)と1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−アミン(66mg、0.52mmol、CAS番号97421−16−4)とのBuchwaldカップリングを行い、2(10mg、10%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 − 7.25 (m, 2H), 7.25 − 7.15 (m, 2H), 6.90 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.46 − 4.37 (m, 1H), 3.37 − 3.27 (m, 1H), 3.18 − 3.06 (m, 1H), 3.02 − 2.89 (m, 1H), 2.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H)。C21H23N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値374.20877、実測値374.20905。LCMS100%、tR=5.86分。
SRI−35521の合成についての記載と同様の手順に従って、S−129(75mg、0.26mmol)と1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−アミン(66mg、0.52mmol、CAS番号97421−16−4)とのBuchwaldカップリングを行い、2(10mg、10%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 − 7.25 (m, 2H), 7.25 − 7.15 (m, 2H), 6.90 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.46 − 4.37 (m, 1H), 3.37 − 3.27 (m, 1H), 3.18 − 3.06 (m, 1H), 3.02 − 2.89 (m, 1H), 2.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H)。C21H23N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値374.20877、実測値374.20905。LCMS100%、tR=5.86分。
iii.3の調製
マイクロ波バイアル(10mL)に、S−129(50mg、0.17mmol)、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(34mg、0.35mmol、CAS番号31230−17−8 )、K3PO4(74mg、0.35mmol)、及びDMSO(2mL)を入れた。アルゴンをセプタムを通してパージし、反応混合物を約10分間パージした。この混合物に、XPhos(8mg、0.018mmol)、続いてPd2(dba)3(16mg、0.018mmol)を添加し、再びアルゴンで5分間パージした。バイアルをセプタムで密閉し、150℃で1時間照射した。セライト層で濾過した後、溶媒を減圧除去して粗製物を得、これをMPLC(DCM−MeOH:2〜15%)でクロマトグラフィー処理し、3(10mg、16.4%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.36 − 7.11 (m, 5H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J = 3.3, 8.7, 15.7 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 8.4, 16.0 Hz, 1H), 2.65−2.6 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (dq, J = 8.5, 12.4 Hz, 1H)。C19H19N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値346.17747、実測値346.17737。LCMS98.13%、tR=6.12分。
マイクロ波バイアル(10mL)に、S−129(50mg、0.17mmol)、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(34mg、0.35mmol、CAS番号31230−17−8 )、K3PO4(74mg、0.35mmol)、及びDMSO(2mL)を入れた。アルゴンをセプタムを通してパージし、反応混合物を約10分間パージした。この混合物に、XPhos(8mg、0.018mmol)、続いてPd2(dba)3(16mg、0.018mmol)を添加し、再びアルゴンで5分間パージした。バイアルをセプタムで密閉し、150℃で1時間照射した。セライト層で濾過した後、溶媒を減圧除去して粗製物を得、これをMPLC(DCM−MeOH:2〜15%)でクロマトグラフィー処理し、3(10mg、16.4%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.36 − 7.11 (m, 5H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J = 3.3, 8.7, 15.7 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 8.4, 16.0 Hz, 1H), 2.65−2.6 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (dq, J = 8.5, 12.4 Hz, 1H)。C19H19N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値346.17747、実測値346.17737。LCMS98.13%、tR=6.12分。
iv.5の調製
21の合成についての記載と同様の手順に従って、S−129(100mg、0.35mmol)と1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−アミン(78mg、0.70mmol、CAS番号3524−32−1)とのBuchwaldカップリングを行い、5(15mg、11.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.30 − 7.09 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 6.17 − 6.05 (m, 1H), 5.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.09 − 2.95 (m, 1H), 2.86 (dt, J = 8.3, 16.1 Hz, 1H), 2.57 (dtd, J = 3.3, 7.7, 12.0 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.08 − 1.92 (m, 1H)。C20H21N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値360.1931、実測値360.19286。LCMS96.88%、tR=6.46分。
21の合成についての記載と同様の手順に従って、S−129(100mg、0.35mmol)と1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−アミン(78mg、0.70mmol、CAS番号3524−32−1)とのBuchwaldカップリングを行い、5(15mg、11.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.30 − 7.09 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 6.17 − 6.05 (m, 1H), 5.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.09 − 2.95 (m, 1H), 2.86 (dt, J = 8.3, 16.1 Hz, 1H), 2.57 (dtd, J = 3.3, 7.7, 12.0 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.08 − 1.92 (m, 1H)。C20H21N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値360.1931、実測値360.19286。LCMS96.88%、tR=6.46分。
v.11の調製
21の合成についての記載と同様の手順に従って、S−129(200mg、0.7mmol)と1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(196mg、1.45mmol、CAS番号1006495−81−3)とのBuchwaldカップリングを行い、11(35mg、12.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.53 (d, J = 39.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 − 7.09 (m, 4H), 6.66 (dd, J = 2.2, 3.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.0, 3.4 Hz, 1H), 5.88 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.16−3.18 (m, 1H), 3.06 − 2.74 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.03 − 1.89 (m, 1H), 1.32 (dd, J = 2.9, 6.6 Hz, 6H)。C22H25N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値388.22442、実測値388.22438。LCMS97.7%、tR=1.72分。
21の合成についての記載と同様の手順に従って、S−129(200mg、0.7mmol)と1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(196mg、1.45mmol、CAS番号1006495−81−3)とのBuchwaldカップリングを行い、11(35mg、12.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.53 (d, J = 39.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 − 7.09 (m, 4H), 6.66 (dd, J = 2.2, 3.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.0, 3.4 Hz, 1H), 5.88 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.16−3.18 (m, 1H), 3.06 − 2.74 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.03 − 1.89 (m, 1H), 1.32 (dd, J = 2.9, 6.6 Hz, 6H)。C22H25N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値388.22442、実測値388.22438。LCMS97.7%、tR=1.72分。
o.4及び17の合成
i.中間体9の調製
マイクロ波バイアル(35mL)に、2,6−ジクロロ−9H−プリンS−1a(0.5g、2.65mmol)、(S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン8(0.423g、3.17mmol、CAS番号61341−86−4)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.513g、3.97mmol)、及びエタノール(10mL)を入れた。混合物を120℃で20分間照射し、バイアルを氷浴中に30分間置いた。冷エタノールで数回洗浄した後、目的の中間体9(0.67g、89%)を濾取した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 13.03 (bs, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.35 − 7.14 (m, 4H), 5.77 (bs, 1H), 3.02 − 2.86 (m, 2H), 2.02 − 1.9 (bs, 1H), 1.05 (m, 1H)。C14H12ClN5.Hに対するFABMS(M+H)計算値286.0854、実測値286.0854。LCMS100%、tR=6.89分。
i.中間体9の調製
マイクロ波バイアル(35mL)に、2,6−ジクロロ−9H−プリンS−1a(0.5g、2.65mmol)、(S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン8(0.423g、3.17mmol、CAS番号61341−86−4)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.513g、3.97mmol)、及びエタノール(10mL)を入れた。混合物を120℃で20分間照射し、バイアルを氷浴中に30分間置いた。冷エタノールで数回洗浄した後、目的の中間体9(0.67g、89%)を濾取した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 13.03 (bs, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.35 − 7.14 (m, 4H), 5.77 (bs, 1H), 3.02 − 2.86 (m, 2H), 2.02 − 1.9 (bs, 1H), 1.05 (m, 1H)。C14H12ClN5.Hに対するFABMS(M+H)計算値286.0854、実測値286.0854。LCMS100%、tR=6.89分。
ii.S−4−1aの調製
9(0.5g、1.750mmol)のCH2Cl2−THF:1/1(20mL)溶液をEt3N(0.49mL)、塩化トシル(0.667g、3.5mmol)、次いでDMAP(43mg、0.352mmol)で処理した。反応混合物をアルゴン気流下、室温で3時間撹拌した後、濾過し、THFで洗浄した。蒸発させた濾過物(ゴム状残渣)をクロマトグラフィー処理し、S−6−1a(0.384g、50%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 − 7.13 (m, 4H), 5.78 − 5.72 (m, 1H), 3.04 − 2.97 (m, 1H), 2.87 − 2.79 (bs, 1H), 2.45 − 2.37 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.15 − 2.08(m, 1H)。C21H18ClN5O2S.Hに対するFABMS(M+H)計算値440.0942、実測値440.0947。
9(0.5g、1.750mmol)のCH2Cl2−THF:1/1(20mL)溶液をEt3N(0.49mL)、塩化トシル(0.667g、3.5mmol)、次いでDMAP(43mg、0.352mmol)で処理した。反応混合物をアルゴン気流下、室温で3時間撹拌した後、濾過し、THFで洗浄した。蒸発させた濾過物(ゴム状残渣)をクロマトグラフィー処理し、S−6−1a(0.384g、50%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 − 7.13 (m, 4H), 5.78 − 5.72 (m, 1H), 3.04 − 2.97 (m, 1H), 2.87 − 2.79 (bs, 1H), 2.45 − 2.37 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.15 − 2.08(m, 1H)。C21H18ClN5O2S.Hに対するFABMS(M+H)計算値440.0942、実測値440.0947。
iii.4の調製
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−4−1a(29mg、0.1mmol)を1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(14mg、0.11mmol、CAS番号69843−13−6)にカップリングさせ、MDPSを使用して精製した後、4(7mg、20%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.91 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 − 6.70 (m, 6H), 6.37 − 6.11 (m, 1H), 5.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.12 − 2.79 (m, 2H), 2.74 − 2.51 (m, 2H)。C18H18N8O.Hに対するFABMS(M+H)計算値347.1727、実測値347.1729。LCMS93%、tR=1.37分。
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−4−1a(29mg、0.1mmol)を1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(14mg、0.11mmol、CAS番号69843−13−6)にカップリングさせ、MDPSを使用して精製した後、4(7mg、20%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.91 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 − 6.70 (m, 6H), 6.37 − 6.11 (m, 1H), 5.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.12 − 2.79 (m, 2H), 2.74 − 2.51 (m, 2H)。C18H18N8O.Hに対するFABMS(M+H)計算値347.1727、実測値347.1729。LCMS93%、tR=1.37分。
iv.17の調製
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−4−1aを1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンにカップリングさせ、17(19mg、45%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 12.27 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 − 7.16 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.87 (bs, 1H), 4.31 (bs, 1H), 3.02 (ddd, J = 15.8, 8.7, 2.7 Hz, 1H), 2.84 (dt, J = 16.2, 8.6 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.27 (s, 6H)。C20H22N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値375.2040、実測値375.2043。LCMS100%、tR=6.48分。
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−4−1aを1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミンにカップリングさせ、17(19mg、45%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 12.27 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 − 7.16 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.87 (bs, 1H), 4.31 (bs, 1H), 3.02 (ddd, J = 15.8, 8.7, 2.7 Hz, 1H), 2.84 (dt, J = 16.2, 8.6 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.27 (s, 6H)。C20H22N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値375.2040、実測値375.2043。LCMS100%、tR=6.48分。
p.6の合成
i.S−6−1の調製
マイクロ波バイアル(35mL)に、S−129(0.78g、1.82mmol)、アミン11(0.18g、1.82mmol)、Cs2CO3(1.18g、3.64mmol)、及びジオキサン25mL)を入れた。アルゴンをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この混合物に、キサントホス(103mg、0.2mmol)、続いてPd2(dba)3(162mg、0.2mmol)を添加し、再びアルゴンで5分間パージした。バイアルをセプタムで密閉し、140℃で3時間照射した。濾過後、得られた粗製物をクロマトグラフィー処理(Biotage、25g、溶離液:DMC−EtOAc:10〜50%)し、S−6−1(390mg、44%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.61 (bs, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 − 7.10 (m, 10H), 6.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.35 − 3.23 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (m, 2H)。C24H24N8O2S.Hに対するFABMS(M+H)計算値489.1815、実測値489.1813。LCMS99%、tR=7.37分。
i.S−6−1の調製
マイクロ波バイアル(35mL)に、S−129(0.78g、1.82mmol)、アミン11(0.18g、1.82mmol)、Cs2CO3(1.18g、3.64mmol)、及びジオキサン25mL)を入れた。アルゴンをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この混合物に、キサントホス(103mg、0.2mmol)、続いてPd2(dba)3(162mg、0.2mmol)を添加し、再びアルゴンで5分間パージした。バイアルをセプタムで密閉し、140℃で3時間照射した。濾過後、得られた粗製物をクロマトグラフィー処理(Biotage、25g、溶離液:DMC−EtOAc:10〜50%)し、S−6−1(390mg、44%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.61 (bs, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 − 7.10 (m, 10H), 6.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.35 − 3.23 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (m, 2H)。C24H24N8O2S.Hに対するFABMS(M+H)計算値489.1815、実測値489.1813。LCMS99%、tR=7.37分。
ii.6の調製
トシル化中間体S−6−1(380mg、0.76mmol)をナトリウムメタノラート(0.8mL、25%)のメタノール溶液(30mL)で70℃で1時間処理した(TLCモニタリングは反応完了を示した)。反応混合物をシリカゲルに予め吸着させ、クロマトグラフィー処理(Biotage、25g、溶離液:DCM/MeOH:2〜10%)し、6(185mg、70%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.96 (bs, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 − 7.12 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.94 − 5.85 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.38 − 3.18 (m, 2H), 2.06 − 1.92 (m, 2H)。C18H18N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値347.1727、実測値347.1727。LCMS100%、tR=6.13分。
トシル化中間体S−6−1(380mg、0.76mmol)をナトリウムメタノラート(0.8mL、25%)のメタノール溶液(30mL)で70℃で1時間処理した(TLCモニタリングは反応完了を示した)。反応混合物をシリカゲルに予め吸着させ、クロマトグラフィー処理(Biotage、25g、溶離液:DCM/MeOH:2〜10%)し、6(185mg、70%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.96 (bs, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 − 7.12 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.94 − 5.85 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.38 − 3.18 (m, 2H), 2.06 − 1.92 (m, 2H)。C18H18N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値347.1727、実測値347.1727。LCMS100%、tR=6.13分。
q.7及び8の合成
i.7の調製
1の合成に関する記載と同様の手順に従って、7(19mg、25%)を調製した。C14H17N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値284.1618、実測値284.1617。LCMS98%、tR=5.55分。
i.7の調製
1の合成に関する記載と同様の手順に従って、7(19mg、25%)を調製した。C14H17N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値284.1618、実測値284.1617。LCMS98%、tR=5.55分。
ii.8の調製
1の合成に関する記載と同様の手順に従って、8(31mg、35%)を調製した。C16H21N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値312.1931、実測値312.1927。LCMS89%、tR=5.99分。
1の合成に関する記載と同様の手順に従って、8(31mg、35%)を調製した。C16H21N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値312.1931、実測値312.1927。LCMS89%、tR=5.99分。
r.9、10、及び12の合成
i.9の調製
1の合成に関する記載と同様の手順に従って、9(26mg、30%)を調製した。C14H18N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値299.1727、実測値299.1727。LCMS96%、tR=5.42分。
i.9の調製
1の合成に関する記載と同様の手順に従って、9(26mg、30%)を調製した。C14H18N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値299.1727、実測値299.1727。LCMS96%、tR=5.42分。
ii.10の調製
1の合成に関する記載と同様の手順に従って、9(32mg、40%)を調製した。C14H18N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値299.1727、実測値299.1726。LCMS99%、tR=5.85分。
1の合成に関する記載と同様の手順に従って、9(32mg、40%)を調製した。C14H18N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値299.1727、実測値299.1726。LCMS99%、tR=5.85分。
iii.12の調製
1の合成に関する記載と同様の手順に従って、12(28mg、30%)を調製した。C16H22N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値327.2040、実測値327.2037。LCMS81%、tR=5.89分。
1の合成に関する記載と同様の手順に従って、12(28mg、30%)を調製した。C16H22N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値327.2040、実測値327.2037。LCMS81%、tR=5.89分。
s.13の合成
1の合成に関する記載と同様の手順に従って、13(29mg、30%)を調製した。C18H20N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値313.1887、実測値313.1883。LCMS94%、tR=5.84分。
1の合成に関する記載と同様の手順に従って、13(29mg、30%)を調製した。C18H20N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値313.1887、実測値313.1883。LCMS94%、tR=5.84分。
t.14の合成
1の合成に関する記載と同様の手順に従って、この化合物を調製した。14(24mg、30%)。C18H22N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値351.2040、実測値351.2038。LCMS93%、tR=7分。
1の合成に関する記載と同様の手順に従って、この化合物を調製した。14(24mg、30%)。C18H22N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値351.2040、実測値351.2038。LCMS93%、tR=7分。
u.15、16、19、及び20の合成
i.15の調製
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−129(43mg、0.098mmol)を2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン(21mg、0.098mmol)にカップリングさせ、MDPSを使用して精製した後、15(18mg、S5から49%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.97 (bs, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 − 7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.08 − 2.89 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。C20H22N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値374.2046、実測値374.2046。LCMS100%、tR=5.54分。
i.15の調製
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−129(43mg、0.098mmol)を2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン(21mg、0.098mmol)にカップリングさせ、MDPSを使用して精製した後、15(18mg、S5から49%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.97 (bs, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 − 7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.08 − 2.89 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。C20H22N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値374.2046、実測値374.2046。LCMS100%、tR=5.54分。
ii.16の調製
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−129(88mg、0.2mmol)をアミン13(50mg、0.2mmol)にカップリングさせ、MDPSを使用して精製した後、化合物16(26mg、26%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.54 − 7.43 (m, 4H), 7.32 − 7.21 (m, 2H), 7.24 − 7.18 (m, 1H), 7.20 − 7.07 (m, 3H), 6.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.87 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.03 (ddd, J = 15.8, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 2.87 (dt, J = 16.1, 8.3 Hz, 1H), 2.56 (td, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (dq, J = 12.5, 8.5 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。C27H33N9O.Hに対するFABMS(M+H)計算値500.2878、実測値500.2880。LCMS99%、tR=5.63分。
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−129(88mg、0.2mmol)をアミン13(50mg、0.2mmol)にカップリングさせ、MDPSを使用して精製した後、化合物16(26mg、26%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.54 − 7.43 (m, 4H), 7.32 − 7.21 (m, 2H), 7.24 − 7.18 (m, 1H), 7.20 − 7.07 (m, 3H), 6.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.87 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.03 (ddd, J = 15.8, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 2.87 (dt, J = 16.1, 8.3 Hz, 1H), 2.56 (td, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (dq, J = 12.5, 8.5 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。C27H33N9O.Hに対するFABMS(M+H)計算値500.2878、実測値500.2880。LCMS99%、tR=5.63分。
iii.19の調製
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−129をアミン7にカップリングさせ、19(14mg、17%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.84 (bs, 1H), 8.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 7.54 − 7.43 (m, 2H), 7.32 − 7.10 (m, 4H), 6.71 (ddd, J = 3.4, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 6.47 − 6.41 (m, 1H), 5.96 − 5.83 (m, 1H), 4.86 − 4.75 (m, 1H), 3.02 (ddd, J = 15.7, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 3H), 2.07 − 1.91 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (dt, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H)。C22H24N8O.Hに対するFABMS(M+H)計算値417.2145、実測値417.2144。LCMS100%、tR=6.04分。
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−129をアミン7にカップリングさせ、19(14mg、17%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.84 (bs, 1H), 8.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 7.54 − 7.43 (m, 2H), 7.32 − 7.10 (m, 4H), 6.71 (ddd, J = 3.4, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 6.47 − 6.41 (m, 1H), 5.96 − 5.83 (m, 1H), 4.86 − 4.75 (m, 1H), 3.02 (ddd, J = 15.7, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 3H), 2.07 − 1.91 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (dt, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H)。C22H24N8O.Hに対するFABMS(M+H)計算値417.2145、実測値417.2144。LCMS100%、tR=6.04分。
iv.20の調製
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−129をアミン16にカップリングさせ、20(15mg、15%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.95 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 − 7.09 (m, 4H), 6.79 − 6.71 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.87 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 3.6 (m, 6H), 3.05 (ddd, J = 15.9, 9.0, 3.2 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 16.1, 8.4 Hz, 1H), 2.63 − 2.51 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.07 − 1.94 (m, 2H), 1.35 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 6H)。C27H23N9O.Hに対するFABMS(M+H)計算値500.2880、実測値500.2879。LCMS100%、tR=5.65分。
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−129をアミン16にカップリングさせ、20(15mg、15%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.95 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 − 7.09 (m, 4H), 6.79 − 6.71 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.87 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 3.6 (m, 6H), 3.05 (ddd, J = 15.9, 9.0, 3.2 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 16.1, 8.4 Hz, 1H), 2.63 − 2.51 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.07 − 1.94 (m, 2H), 1.35 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 6H)。C27H23N9O.Hに対するFABMS(M+H)計算値500.2880、実測値500.2879。LCMS100%、tR=5.65分。
v.18の合成
21の合成に使用に使用したものと同様の手順に従って、S−129(75mg、0.26mmol)とアミン22(99mg、0.395mmol)とをBuchwaldカップリングし、18(4mg、3%)を得る。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.30 − 7.10 (m, 4H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69−3.5 (m, 1H), 3.25−3.29 (m, 1H), 3.03−2.84 (m, 3H), 2.59−2.43 (m, 3H), 2.3 − 2.24 (m, 2H), 2.23 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 − 1.89 (m, 2H), 1.54 (t, J = 6.3 Hz, 3H)。C27H33N9O.Hに対するFABMS(M+H)計算値500.28808、実測値500.28844。LCMS98.9%、tR=5.3分。
21の合成に使用に使用したものと同様の手順に従って、S−129(75mg、0.26mmol)とアミン22(99mg、0.395mmol)とをBuchwaldカップリングし、18(4mg、3%)を得る。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.30 − 7.10 (m, 4H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69−3.5 (m, 1H), 3.25−3.29 (m, 1H), 3.03−2.84 (m, 3H), 2.59−2.43 (m, 3H), 2.3 − 2.24 (m, 2H), 2.23 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 − 1.89 (m, 2H), 1.54 (t, J = 6.3 Hz, 3H)。C27H33N9O.Hに対するFABMS(M+H)計算値500.28808、実測値500.28844。LCMS98.9%、tR=5.3分。
w.21、23、及び26の合成
i.21の調製
マイクロ波バイアル(35mL)に、S−12(87mg、0.2mmol)、2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン(19.62mg、0.2mmol、CAS番号959237−97−9)、Cs2CO3(130mg、0.4mmol)、及びジオキサン(5mL)を入れた。アルゴンをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この混合物に、キサントホス(11.65mg、0.02mmol)、続いてPd2(dba)3(18.3mg、0.02mmol)を添加し、再びアルゴンで5分間パージした。バイアルをセプタムで密閉し、140℃で3時間照射した。濾過後、得られた粗製物をクロマトグラフィー処理(DMC−EtOAc:10〜50%)し、S−13−1を得、これをMeOH(2mL)中のNaOMe(0.3mL)で70℃で1時間処理した。反応混合物をシリカゲルに予め吸着させ、クロマトグラフィー処理(DCM/MeOH:2〜10%)し、21(11mg、17%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.91 (bs, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.87 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 5H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04 (qt, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 0.53 − 0.31 (m, 3H), 0.26 − 0.15 (m, 1H)。C16H22N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値327.2040、実測値327.2039。LCMS100%、tR=6.28分。
i.21の調製
マイクロ波バイアル(35mL)に、S−12(87mg、0.2mmol)、2−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン(19.62mg、0.2mmol、CAS番号959237−97−9)、Cs2CO3(130mg、0.4mmol)、及びジオキサン(5mL)を入れた。アルゴンをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この混合物に、キサントホス(11.65mg、0.02mmol)、続いてPd2(dba)3(18.3mg、0.02mmol)を添加し、再びアルゴンで5分間パージした。バイアルをセプタムで密閉し、140℃で3時間照射した。濾過後、得られた粗製物をクロマトグラフィー処理(DMC−EtOAc:10〜50%)し、S−13−1を得、これをMeOH(2mL)中のNaOMe(0.3mL)で70℃で1時間処理した。反応混合物をシリカゲルに予め吸着させ、クロマトグラフィー処理(DCM/MeOH:2〜10%)し、21(11mg、17%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.91 (bs, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.87 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 5H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04 (qt, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 0.53 − 0.31 (m, 3H), 0.26 − 0.15 (m, 1H)。C16H22N8.Hに対するFABMS(M+H)計算値327.2040、実測値327.2039。LCMS100%、tR=6.28分。
ii.23の調製
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−12(85mg、0.2mmol)をアミン7(25mg、0.2mmol)にカップリングさせ、23(17mg、20%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.76 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 − 0.98 (m, 1H), 0.85 (dt, J = 10.8, 6.7 Hz, 1H), 0.53 − 0.32 (m, 3H), 0.24 (s, 1H)。C18H24N8O.Hに対するFABMS(M+H)計算値369.2145、実測値369.2146。LCMS98%、tR=5.64分。
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−12(85mg、0.2mmol)をアミン7(25mg、0.2mmol)にカップリングさせ、23(17mg、20%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.76 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 − 0.98 (m, 1H), 0.85 (dt, J = 10.8, 6.7 Hz, 1H), 0.53 − 0.32 (m, 3H), 0.24 (s, 1H)。C18H24N8O.Hに対するFABMS(M+H)計算値369.2145、実測値369.2146。LCMS98%、tR=5.64分。
iii.26の調製
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−12(0.2、0.512mmol)及び1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(107mg、0.767mmol、CAS番号1006495−81−3)をS−13−3(185mg、0.375mmol)にBuchwaldカップリングさせ、26(65mg、S−12から37%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.70 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.2, 3.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 2.0, 3.4 Hz, 1H), 4.43 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03−0.94 (m, 1H),0.43 (ddt, J = 3.1, 5.8, 11.3 Hz, 1H), 0.34 (q, J = 6.8, 7.3 Hz, 2H), 0.19 − 0.09 (m, 1H)。C18H25N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値340.22442、実測値340.22445。LCMS98.3%、tR=5.88分。
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−12(0.2、0.512mmol)及び1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(107mg、0.767mmol、CAS番号1006495−81−3)をS−13−3(185mg、0.375mmol)にBuchwaldカップリングさせ、26(65mg、S−12から37%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.70 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.2, 3.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 2.0, 3.4 Hz, 1H), 4.43 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03−0.94 (m, 1H),0.43 (ddt, J = 3.1, 5.8, 11.3 Hz, 1H), 0.34 (q, J = 6.8, 7.3 Hz, 2H), 0.19 − 0.09 (m, 1H)。C18H25N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値340.22442、実測値340.22445。LCMS98.3%、tR=5.88分。
x.22及び24の合成
i.22の調製
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−4(85mg、0.2mmol)を1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−アミン(25mg、0.2mmol、CAS番号97421−16−4)にカップリングさせ、22(17mg、23%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.79 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 − 7.37 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.27 − 7.15 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.51 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (dd, J = 6.7, 4.9 Hz, 6H)。C20H23N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値362.2087、実測値362.2087。LCMS99%、tR=6.23分。
i.22の調製
21の合成に関する記載と同様の手順に従って、S−4(85mg、0.2mmol)を1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−アミン(25mg、0.2mmol、CAS番号97421−16−4)にカップリングさせ、22(17mg、23%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.79 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 − 7.37 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.27 − 7.15 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.51 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (dd, J = 6.7, 4.9 Hz, 6H)。C20H23N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値362.2087、実測値362.2087。LCMS99%、tR=6.23分。
ii.24の調製
21の合成に使用した手順に従って、S−4(100mg、0.23mmol)と1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(50mg、0.35mmol、CAS番号1006495−81−3)とのBuchwaldカップリングを行い、S−6−6を得、これをMeOH(2mL)中のNaOMe(0.05mL)で90℃で3時間処理した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をクロマトグラフィー処理(DCM/MeOH:0〜15%)し、24(15mg、S−4から17%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.50 (s, 1H), 7.38 − 7.31 (m, 2H), 7.31 − 7.23 (m, 2H), 7.22 − 7.12 (m, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.40 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 7H)。C21H25N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値376.22442、実測値376.22459。LCMS99.42%、tR=6.08分。
21の合成に使用した手順に従って、S−4(100mg、0.23mmol)と1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(50mg、0.35mmol、CAS番号1006495−81−3)とのBuchwaldカップリングを行い、S−6−6を得、これをMeOH(2mL)中のNaOMe(0.05mL)で90℃で3時間処理した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をクロマトグラフィー処理(DCM/MeOH:0〜15%)し、24(15mg、S−4から17%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.50 (s, 1H), 7.38 − 7.31 (m, 2H), 7.31 − 7.23 (m, 2H), 7.22 − 7.12 (m, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.40 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 7H)。C21H25N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値376.22442、実測値376.22459。LCMS99.42%、tR=6.08分。
y.25の合成
封管に、S−4−1(200mg、0.46mmol)、1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン20(129mg、0.92mmol、CAS番号1006495−81−3)、Cs2CO3(452mg、1.3mmol)、及びジオキサン:DMF(5mL、4:1)を入れた。アルゴンをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間パージした。この混合物に、XPhos(22mg、0.04mmol)、続いてPd2(dba)3(42mg、0.04mmol)を添加し、再びアルゴンで5分間パージした。管を密閉し、120℃で一晩照射した。セライト層で濾過した後、濾液の溶媒を減圧除去して粗製物を得、これをMPLC(DCM−MeOH:0〜10%)でクロマトグラフィー処理し、S−6−7(0.2、81%)を得、これをMeOH(3mL)中のNaOMe(0.3mL)で90℃で4時間処理した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をクロマトグラフィー処理(DCM/MeOH:0〜20%)し、25(62mg、S−4−1から35%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.60 (s, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.53 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.13 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.87−1.79 (m, 2H), 1.75−1.71 (m, 3H), 1.67−1.64 (m, 1H), 1.53−1.48 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.31 − 1.11 (m, 5H), 1.03 (qd, J = 3.5, 12.0 Hz, 2H)。C21H31N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値382.2713、実測値382.2717。LCMS96.6%、tR=6.5分。
封管に、S−4−1(200mg、0.46mmol)、1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン20(129mg、0.92mmol、CAS番号1006495−81−3)、Cs2CO3(452mg、1.3mmol)、及びジオキサン:DMF(5mL、4:1)を入れた。アルゴンをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間パージした。この混合物に、XPhos(22mg、0.04mmol)、続いてPd2(dba)3(42mg、0.04mmol)を添加し、再びアルゴンで5分間パージした。管を密閉し、120℃で一晩照射した。セライト層で濾過した後、濾液の溶媒を減圧除去して粗製物を得、これをMPLC(DCM−MeOH:0〜10%)でクロマトグラフィー処理し、S−6−7(0.2、81%)を得、これをMeOH(3mL)中のNaOMe(0.3mL)で90℃で4時間処理した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をクロマトグラフィー処理(DCM/MeOH:0〜20%)し、25(62mg、S−4−1から35%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.60 (s, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.53 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.13 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.87−1.79 (m, 2H), 1.75−1.71 (m, 3H), 1.67−1.64 (m, 1H), 1.53−1.48 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.31 − 1.11 (m, 5H), 1.03 (qd, J = 3.5, 12.0 Hz, 2H)。C21H31N7.Hに対するFABMS(M+H)計算値382.2713、実測値382.2717。LCMS96.6%、tR=6.5分。
z.27〜34、37、39、40、52〜54、56、及び58の合成
i.27の調製
化合物S−13a(0.16g、0.33mmol)をMeOH中のNaOMe(0.3mL、25%)で70℃で2時間処理した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、27(0.045g、41%、UPLC 99.8%、AMRIロット番号IN−AKK−I−28)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びMS分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 10.98 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 − 6.75 (dd, J = 3.3, 3.3 Hz, 1H), 6.47 − 6.45 (dd, J = 3.3, 3.3 Hz, 1H), 4.80 − 4.71 (m, 1H), 3.87 − 3.79 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.11 − 1.00 (m, 1H), 0.53 − 0.42 (m, 4H);13C NMR (100 MHz, DMSO−d6): δ 156.08, 154.78, 151.97, 146.43, 117.69, 108.94, 99.09, 96.82, 52.20, 49.12, 22.62, 22.55, 20.48, 17.32, 3.09, 2.90;MS−UPLC(MM)m/z327.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
i.27の調製
化合物S−13a(0.16g、0.33mmol)をMeOH中のNaOMe(0.3mL、25%)で70℃で2時間処理した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、27(0.045g、41%、UPLC 99.8%、AMRIロット番号IN−AKK−I−28)を白色固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びMS分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 10.98 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 − 6.75 (dd, J = 3.3, 3.3 Hz, 1H), 6.47 − 6.45 (dd, J = 3.3, 3.3 Hz, 1H), 4.80 − 4.71 (m, 1H), 3.87 − 3.79 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.11 − 1.00 (m, 1H), 0.53 − 0.42 (m, 4H);13C NMR (100 MHz, DMSO−d6): δ 156.08, 154.78, 151.97, 146.43, 117.69, 108.94, 99.09, 96.82, 52.20, 49.12, 22.62, 22.55, 20.48, 17.32, 3.09, 2.90;MS−UPLC(MM)m/z327.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
ii.28の調製
化合物S−16a(0.13g、0.28mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。反応混合物をシリカゲルに予め吸着させ、CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、28(0.053g、63%、AMRIロット番号IN−SKY−C−17)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びMS分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.84 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 3.86 − 3.81 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.63 Hz, 3H), 1.11 − 0.99 (m, 1H), 0.58 − 0.49 (m, 1H), 0.47 − 0.40 (m, 2H), 0.30 − 0.22 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CD3OD): 158.28, 158.06, 153.12, 131.71, 126.38, 122.42, 118.58, 99.97, 98.17, 51.26, 38.93, 20.89, 18.50, 3.71, 3.61;MS−UPLC(MM)m/z298.2[M+H]+;UPLC純度>94(%AUC)。
化合物S−16a(0.13g、0.28mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。反応混合物をシリカゲルに予め吸着させ、CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、28(0.053g、63%、AMRIロット番号IN−SKY−C−17)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びMS分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.84 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 3.86 − 3.81 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.63 Hz, 3H), 1.11 − 0.99 (m, 1H), 0.58 − 0.49 (m, 1H), 0.47 − 0.40 (m, 2H), 0.30 − 0.22 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CD3OD): 158.28, 158.06, 153.12, 131.71, 126.38, 122.42, 118.58, 99.97, 98.17, 51.26, 38.93, 20.89, 18.50, 3.71, 3.61;MS−UPLC(MM)m/z298.2[M+H]+;UPLC純度>94(%AUC)。
iii.29の調製
化合物S−16b(0.16g、0.34mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.6mL)で70℃で2時間処理した。反応混合物をシリカゲルに予め吸着させ、CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、29(0.054g、50%、AMRIロット番号IN−SKY−C−18)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.79 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.62 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 4.05 − 3.99 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8 Hz, 1H), 1.5 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.68 Hz, 3H), 1.00 − 0.91 (m, 1H), 0.47 − 0.40 (m, 1H), 0.38 − 0.29 (m, 2H), 0.19 − 0.13 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 158.28, 158.07, 153.12, 131.54, 126.17, 120.80, 118.58, 99.96, 98.17, 51.30, 47.90, 20.89, 18.48, 15.95, 3.73, 3.64;MS−UPLC(MM)m/z312.2[M+H]+;UPLC純度>93(%AUC)。
化合物S−16b(0.16g、0.34mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.6mL)で70℃で2時間処理した。反応混合物をシリカゲルに予め吸着させ、CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、29(0.054g、50%、AMRIロット番号IN−SKY−C−18)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.79 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.62 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 4.05 − 3.99 (m, 2H), 3.74 (q, J = 8 Hz, 1H), 1.5 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.68 Hz, 3H), 1.00 − 0.91 (m, 1H), 0.47 − 0.40 (m, 1H), 0.38 − 0.29 (m, 2H), 0.19 − 0.13 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 158.28, 158.07, 153.12, 131.54, 126.17, 120.80, 118.58, 99.96, 98.17, 51.30, 47.90, 20.89, 18.48, 15.95, 3.73, 3.64;MS−UPLC(MM)m/z312.2[M+H]+;UPLC純度>93(%AUC)。
ix.30の調製
化合物S−16d(110mg、0.21mmol)をMeOH中のNaOMe(0.6mL、25%)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、30(0.059g、72%、AMRIロット番号IN−CKB−G−26)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.71 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.90 (d, J = 6. 8Hz, 1H), 4.65 − 4.59 (q, J = 8.00 Hz, 2H), 3.82 − 3.78 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.05 − 0.94 (m, 1H), 0.60 − 0.30 (m, 4H);13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.60, 156.36, 152.47, 132.68, 125.56, 120.56, 117.57, 98.72, 96.91, 53.49, 53.15, 50.45, 20.50, 17.61, 3.10, 2.97;MS−UPLC(MM)m/z366.2[M+H]+;UPLC純度>98(%AUC)。
化合物S−16d(110mg、0.21mmol)をMeOH中のNaOMe(0.6mL、25%)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、30(0.059g、72%、AMRIロット番号IN−CKB−G−26)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.71 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.90 (d, J = 6. 8Hz, 1H), 4.65 − 4.59 (q, J = 8.00 Hz, 2H), 3.82 − 3.78 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.05 − 0.94 (m, 1H), 0.60 − 0.30 (m, 4H);13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.60, 156.36, 152.47, 132.68, 125.56, 120.56, 117.57, 98.72, 96.91, 53.49, 53.15, 50.45, 20.50, 17.61, 3.10, 2.97;MS−UPLC(MM)m/z366.2[M+H]+;UPLC純度>98(%AUC)。
v.31の調製
化合物S−16f(0.20g、0.37mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、31(0.045g、31%、AMRIロット番号IN−AKK−I−45)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CH3OD): δ 7.82 (bs, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.43 − 4.40 (m, 1H), 3.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.15 − 3.12 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.27 − 2.23 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 − 1.0 (m, 1H), 0.55 − 0.19 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z380.2[M+H]+;UPLC純度>98(%AUC)。
化合物S−16f(0.20g、0.37mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、31(0.045g、31%、AMRIロット番号IN−AKK−I−45)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CH3OD): δ 7.82 (bs, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.43 − 4.40 (m, 1H), 3.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.15 − 3.12 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.27 − 2.23 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 − 1.0 (m, 1H), 0.55 − 0.19 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z380.2[M+H]+;UPLC純度>98(%AUC)。
vi.32の調製
トシル化化合物S−16e(0.13g、0.26mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、32(0.053g、55%、AMRIロット番号IN−CKB−G−28)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC−MS分析により特性決定した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.68 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.23 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.01 − 0.94 (m, 1H), 0.57 − 0.30 (m, 4H);13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.78, 156.61, 152.59, 131.43, 123.85, 121.09, 117.40, 98.70, 96.73, 71.43, 59.00, 52.37, 50.35, 20. 58, 17.71, 3.13, 2.97;MS−UPLC(MM)m/z342.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
トシル化化合物S−16e(0.13g、0.26mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、32(0.053g、55%、AMRIロット番号IN−CKB−G−28)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC−MS分析により特性決定した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.68 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.23 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.01 − 0.94 (m, 1H), 0.57 − 0.30 (m, 4H);13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.78, 156.61, 152.59, 131.43, 123.85, 121.09, 117.40, 98.70, 96.73, 71.43, 59.00, 52.37, 50.35, 20. 58, 17.71, 3.13, 2.97;MS−UPLC(MM)m/z342.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
vii.33の調製
化合物S−13g(0.14g、0.27mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.4mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、33(0.048g、49%、AMRIロット番号IN−SKY−C−67)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.10 (s, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.76 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.64 − 3.61 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 − 1.26 (m, 3H), 1.04 − 0.96 (m, 1H), 0.48 − 0.28 (m, 3H), 0.24 − 0.18 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z357.2[M+H]+;UPLC純度>92(%AUC)。
化合物S−13g(0.14g、0.27mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.4mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、33(0.048g、49%、AMRIロット番号IN−SKY−C−67)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.10 (s, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.76 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.64 − 3.61 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 − 1.26 (m, 3H), 1.04 − 0.96 (m, 1H), 0.48 − 0.28 (m, 3H), 0.24 − 0.18 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z357.2[M+H]+;UPLC純度>92(%AUC)。
viii.34の調製
化合物S−16h(0.15g、0.29mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、34(0.05g、47%、AMRIロット番号IN−CKB−G−72)をオフホワイトの半固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.46 − 4.43 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.61 − 3.54 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.30 (dd, J = 2.80, 6.80 Hz, 3H), 1.06 − 0.97 (m, 1H), 0.52 − 0.22 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z356.2[M+H]+;UPLC純度>97(%AUC)。
化合物S−16h(0.15g、0.29mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、34(0.05g、47%、AMRIロット番号IN−CKB−G−72)をオフホワイトの半固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.46 − 4.43 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.61 − 3.54 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.30 (dd, J = 2.80, 6.80 Hz, 3H), 1.06 − 0.97 (m, 1H), 0.52 − 0.22 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z356.2[M+H]+;UPLC純度>97(%AUC)。
ix.37の調製
化合物S−13j(0.18g、0.34mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をMSトリガー分取HPLCにより精製し、37(0.048g、42%、AMRIロット番号IN−AKK−I−119−1)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 13.48 (bs, 1H), 11.54 (s, 1H), 10.27 (bs, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.32 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.09 − 1.07 (m, 1H), 0.53 − 0.30 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z342.2[M+H]+;UPLC純度>97(%AUC)。
化合物S−13j(0.18g、0.34mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をMSトリガー分取HPLCにより精製し、37(0.048g、42%、AMRIロット番号IN−AKK−I−119−1)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 13.48 (bs, 1H), 11.54 (s, 1H), 10.27 (bs, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.32 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.09 − 1.07 (m, 1H), 0.53 − 0.30 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z342.2[M+H]+;UPLC純度>97(%AUC)。
x.39の調製
化合物S−13i(0.11g、0.22mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、39(0.035g、46%、AMRIロット番号IN−AKK−I−111−1)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 11.36 (s, 1H), 9.79 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.52 − 4.50 (m, 2H), 3.91 − 3.84 (m, 1H), 3.74 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 − 1.06 (m, 1H), 0.51 − 0.22 (m, 4H);13C NMR (75 MHz, DMSO−d6): δ 156.15, 154.66, 151.90, 146.62, 117.76, 111.58, 99.19, 96.82, 70.43, 58.03, 49.74, 49.08, 20.56, 17.44, 3.05, 2.88;MS−UPLC(MM)m/z342.2[M+H]+;UPLC純度>97(%AUC)。
化合物S−13i(0.11g、0.22mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、39(0.035g、46%、AMRIロット番号IN−AKK−I−111−1)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 11.36 (s, 1H), 9.79 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.52 − 4.50 (m, 2H), 3.91 − 3.84 (m, 1H), 3.74 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 − 1.06 (m, 1H), 0.51 − 0.22 (m, 4H);13C NMR (75 MHz, DMSO−d6): δ 156.15, 154.66, 151.90, 146.62, 117.76, 111.58, 99.19, 96.82, 70.43, 58.03, 49.74, 49.08, 20.56, 17.44, 3.05, 2.88;MS−UPLC(MM)m/z342.2[M+H]+;UPLC純度>97(%AUC)。
xi.40の調製
化合物S−13h(140mg、0.26mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、40(0.047g、47%、AMRIロット番号IN−AKK−I−116−1)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.94 (bs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 − 7.11 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.28 − 5.23 (m, 1H), 3.86 − 3.76 (m, 1H), 2.63 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 − 1.03 (m, 1H), 0.48 − 0.26 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z369.2[M+H]+;UPLC純度>97(%AUC)。
化合物S−13h(140mg、0.26mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、40(0.047g、47%、AMRIロット番号IN−AKK−I−116−1)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.94 (bs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 − 7.11 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.28 − 5.23 (m, 1H), 3.86 − 3.76 (m, 1H), 2.63 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 − 1.03 (m, 1H), 0.48 − 0.26 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z369.2[M+H]+;UPLC純度>97(%AUC)。
xii.52の調製
化合物S−13m(0.165g、0.29mmol)にMeOH中のNaOMe(0.3mL、25%)を70℃で2時間添加した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、52(0.04g、38%、AMRIロット番号IN−CKB−G−143)をオフホワイトの半固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.10 (s, 1H), 6.69 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H) 3.82 − 3.76 (m, 1H), 3.67 − 3.59 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.02 − 0.97 (m, 1H), 0.49 − 0.30 (m, 3H), 0.24 − 0.18 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 158.21, 156.26, 147.85, 119.13, 111.98, 99.95, 76.43, 59.10, 51.37, 20.95, 18.41, 3.60;MS−UPLC(MM)m/z356.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
化合物S−13m(0.165g、0.29mmol)にMeOH中のNaOMe(0.3mL、25%)を70℃で2時間添加した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、52(0.04g、38%、AMRIロット番号IN−CKB−G−143)をオフホワイトの半固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.10 (s, 1H), 6.69 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H) 3.82 − 3.76 (m, 1H), 3.67 − 3.59 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.02 − 0.97 (m, 1H), 0.49 − 0.30 (m, 3H), 0.24 − 0.18 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 158.21, 156.26, 147.85, 119.13, 111.98, 99.95, 76.43, 59.10, 51.37, 20.95, 18.41, 3.60;MS−UPLC(MM)m/z356.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
xiii.53の調製
化合物S−13l(0.15g、0.29mmol)にMeOH中のNaOMe(0.3mL、25%)を70℃で2時間添加した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、53(0.05g、48%、AMRIロット番号IN−CKB−G−145)をゴム状物質として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.92 (s, 1H), 6.99 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.78 − 3.70 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.19 − 1.10 (m, 1H), 0.67 − 0.51 (m, 2H), 0.45 − 0.32 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 145.0, 113.41, 102.24, 76.15, 59.23, 20.27, 17.56, 4.04;MS−UPLC(MM)m/z356.2[M+H]+;UPLC純度>98(%AUC)。
化合物S−13l(0.15g、0.29mmol)にMeOH中のNaOMe(0.3mL、25%)を70℃で2時間添加した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中1〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、53(0.05g、48%、AMRIロット番号IN−CKB−G−145)をゴム状物質として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.92 (s, 1H), 6.99 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.78 − 3.70 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.19 − 1.10 (m, 1H), 0.67 − 0.51 (m, 2H), 0.45 − 0.32 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 145.0, 113.41, 102.24, 76.15, 59.23, 20.27, 17.56, 4.04;MS−UPLC(MM)m/z356.2[M+H]+;UPLC純度>98(%AUC)。
xiv.54の調製
化合物S−13s(0.20g、0.4mmol)にMeOH中のNaOMe(0.3mL、25%)を70℃で2時間添加した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をMSトリガー分取HPLCにより精製し、54(0.06g、32%、AMRIロット番号IN−CKB−G−152)を粘着性液体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 6.98 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.60, 13.80 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.60, 13.80 Hz, 1H), 4.21 − 4.16 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 1.42 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.16 − 1.09 (m, 1H), 0.65 − 0.53 (m, 2H), 0.43 − 0.35 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z343.2[M+H]+;UPLC純度>95(%AUC)。
化合物S−13s(0.20g、0.4mmol)にMeOH中のNaOMe(0.3mL、25%)を70℃で2時間添加した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をMSトリガー分取HPLCにより精製し、54(0.06g、32%、AMRIロット番号IN−CKB−G−152)を粘着性液体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 6.98 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.60, 13.80 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.60, 13.80 Hz, 1H), 4.21 − 4.16 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 1.42 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.16 − 1.09 (m, 1H), 0.65 − 0.53 (m, 2H), 0.43 − 0.35 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z343.2[M+H]+;UPLC純度>95(%AUC)。
xv.56の調製
化合物S−13t(220g、0.441mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、2.0mL)で70℃で2時間処理した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、56(100mg、66%、AMRIロット番号IN−AKK−I−196−2)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.97 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.83 − 5.74 (m, 1H), 5.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 − 3.81 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 − 0.99 (m, 1H), 0.52 − 0.35 (m, 3H), 0.27 − 0.19 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z340.3[M+H]+;UPLC純度>98(%AUC)。
化合物S−13t(220g、0.441mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、2.0mL)で70℃で2時間処理した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、56(100mg、66%、AMRIロット番号IN−AKK−I−196−2)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 10.97 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.83 − 5.74 (m, 1H), 5.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 − 3.81 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 − 0.99 (m, 1H), 0.52 − 0.35 (m, 3H), 0.27 − 0.19 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z340.3[M+H]+;UPLC純度>98(%AUC)。
xvi.58の調製
化合物S−13x(120mg、0.19mmol)にNaOMe(MeOH中0.5M、2.0mL)を70℃で2時間添加した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、CH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、58(23.0mg、32%、AMRIロット番号IN−AKK−I−201−1)を褐色液体として得た。この化合物を1H NMR分析及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15 (s, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.65 − 4.58 (m, 1H), 3.80 − 3.71 (m, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 − 0.95 (m, 1H), 0.50 − 0.20 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z342.3[M+H]+;UPLC純度>94(%AUC)。
化合物S−13x(120mg、0.19mmol)にNaOMe(MeOH中0.5M、2.0mL)を70℃で2時間添加した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、CH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、58(23.0mg、32%、AMRIロット番号IN−AKK−I−201−1)を褐色液体として得た。この化合物を1H NMR分析及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15 (s, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.65 − 4.58 (m, 1H), 3.80 − 3.71 (m, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 − 0.95 (m, 1H), 0.50 − 0.20 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z342.3[M+H]+;UPLC純度>94(%AUC)。
aa.35の合成
i.S−57の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−56(0.30g、0.7mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−アミンS−14g(0.105g、0.84mmol)及びCs2CO3(0.45g、1.4mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.04g、0.07mmol)及びPd2(dba)3(0.064g、0.07mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−57(0.20g、55%、AMRIロット番号IN−CKB−G−62)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.66 − 7.62 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.40 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.40 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 6.80 Hz, 1H), 4.57 − 4.50 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.57 − 1.55 (m, 9H);MS−UPLC(MM)m/z517.2[M+H]+。
i.S−57の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−56(0.30g、0.7mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−アミンS−14g(0.105g、0.84mmol)及びCs2CO3(0.45g、1.4mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.04g、0.07mmol)及びPd2(dba)3(0.064g、0.07mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−57(0.20g、55%、AMRIロット番号IN−CKB−G−62)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.66 − 7.62 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.40 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.40 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 6.80 Hz, 1H), 4.57 − 4.50 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.57 − 1.55 (m, 9H);MS−UPLC(MM)m/z517.2[M+H]+。
ii.35の調製
化合物S−57(0.20g、0.38mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、2mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、35(0.135g、95%、AMRIロット番号IN−CKB−G−71)をオフホワイトの半固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H−NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.56 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 7.70 − 7.57 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.60 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.48 (q, J = 6.80 Hz, 1H), 4.45 − 4.38 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.80 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 161.67, 146.65, 125.35, 123.73, 121.16, 102.28, 98.98, 55.59, 52.55, 23.02, 20.90;MS−UPLC(MM)m/z363.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
化合物S−57(0.20g、0.38mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、2mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、35(0.135g、95%、AMRIロット番号IN−CKB−G−71)をオフホワイトの半固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H−NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.56 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 7.70 − 7.57 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.60 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.48 (q, J = 6.80 Hz, 1H), 4.45 − 4.38 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.80 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 161.67, 146.65, 125.35, 123.73, 121.16, 102.28, 98.98, 55.59, 52.55, 23.02, 20.90;MS−UPLC(MM)m/z363.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
bb.36、44、50、及び51の合成
i.36の調製
S−12(0.30g、0.77mmol)、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンS−14c(0.11g、1.4mmol)、Cs2CO3(0.45g、1.4mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、BINAP(0.047g、0.077mmol)及びPd(OAc)2(0.018g、0.077mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をMSトリガー分取HPLCにより精製し、36(0.044g、19%、AMRIロット番号IN−SKY−C−82)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.69 − 3.62 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 − 1.01 (m, 1H), 0.55 − 0.50 (m, 1H), 0.46 − 0.33 (m, 2H), 0.27 − 0.22 (m, 1H);13C NMR (400 MHz, CD3OD): δ 149.89, 142.29, 121.20, 102.13, 94.30, 53.41, 20.32, 18.07, 10.64, 4.03, 3.94;MS−UPLC(MM)m/z298.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
i.36の調製
S−12(0.30g、0.77mmol)、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンS−14c(0.11g、1.4mmol)、Cs2CO3(0.45g、1.4mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、BINAP(0.047g、0.077mmol)及びPd(OAc)2(0.018g、0.077mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をMSトリガー分取HPLCにより精製し、36(0.044g、19%、AMRIロット番号IN−SKY−C−82)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.69 − 3.62 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 − 1.01 (m, 1H), 0.55 − 0.50 (m, 1H), 0.46 − 0.33 (m, 2H), 0.27 − 0.22 (m, 1H);13C NMR (400 MHz, CD3OD): δ 149.89, 142.29, 121.20, 102.13, 94.30, 53.41, 20.32, 18.07, 10.64, 4.03, 3.94;MS−UPLC(MM)m/z298.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
ii.44の合成
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.30g、0.76mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミンS−96(0.11g、0.92mmol)及びCs2CO3(0.49g、1.52mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.044g、0.076mmol)及びPd2(dba)3(0.069g、0.076mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、44(0.07g、28%、AMRIロット番号IN−SKY−C−119)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 1.86 − 1.81 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 − 1.01 (m, 1H), 0.96 − 0.91 (m, 2H), 0.67 − 0.64 (m, 2H), 0.53 − 0.52 (m, 1H), 0.47 − 0.42 (m, 1H), 0.40 − 0.34 (m, 1H), 0.33 − 0.23 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z324.2[M+]+;UPLC純度>98(%AUC)。
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.30g、0.76mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミンS−96(0.11g、0.92mmol)及びCs2CO3(0.49g、1.52mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.044g、0.076mmol)及びPd2(dba)3(0.069g、0.076mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、44(0.07g、28%、AMRIロット番号IN−SKY−C−119)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 1.86 − 1.81 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 − 1.01 (m, 1H), 0.96 − 0.91 (m, 2H), 0.67 − 0.64 (m, 2H), 0.53 − 0.52 (m, 1H), 0.47 − 0.42 (m, 1H), 0.40 − 0.34 (m, 1H), 0.33 − 0.23 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z324.2[M+]+;UPLC純度>98(%AUC)。
iii.51の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(240mg、0.61mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−5p(104mg、0.67mmol)及びCs2CO3(396mg、1.22mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(29.0mg、0.061mmol)続いてPd2(dba)3(55.0mg、0.061mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、51(42.0mg、20%、AMRIロット番号IN−AKK−I−167)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.13 (s, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.37 − 5.33 (m, 1H), 4.21 − 3.74 (m, 5H), 2.69 − 2.57 (m, 1H), 2.36 − 2.26 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 − 1.04 (m, 1H), 0.59 − 0.32 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z354.1[M+H]+;UPLC純度>94(%AUC)。
マイクロ波バイアルに入れたS−12(240mg、0.61mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−5p(104mg、0.67mmol)及びCs2CO3(396mg、1.22mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(29.0mg、0.061mmol)続いてPd2(dba)3(55.0mg、0.061mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、51(42.0mg、20%、AMRIロット番号IN−AKK−I−167)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.13 (s, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.37 − 5.33 (m, 1H), 4.21 − 3.74 (m, 5H), 2.69 − 2.57 (m, 1H), 2.36 − 2.26 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 − 1.04 (m, 1H), 0.59 − 0.32 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z354.1[M+H]+;UPLC純度>94(%AUC)。
iv.50の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(340mg、0.87mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−5q(147mg、0.95mmol)及びCs2CO3(565mg、1.74mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(41.0mg、0.087mmol)続いてPd2(dba)3(79.0mg、0.087mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、50(43.0mg、20%、AMRIロット番号IN−AKK−I−166)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00 (s, 1H), 6.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.40 − 5.37 (m, 1H), 4.18 − 3.91 (m, 4H), 3.76 − 3.72 (m, 1H), 2.69 − 2.59 (m, 1H), 2.39 − 2.32 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.19 − 1.10 (m, 1H), 0.66 − 0.53 (m, 2H), 0.44 − 0.34 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z354.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
マイクロ波バイアルに入れたS−12(340mg、0.87mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−5q(147mg、0.95mmol)及びCs2CO3(565mg、1.74mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(41.0mg、0.087mmol)続いてPd2(dba)3(79.0mg、0.087mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、50(43.0mg、20%、AMRIロット番号IN−AKK−I−166)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00 (s, 1H), 6.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.40 − 5.37 (m, 1H), 4.18 − 3.91 (m, 4H), 3.76 − 3.72 (m, 1H), 2.69 − 2.59 (m, 1H), 2.39 − 2.32 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.19 − 1.10 (m, 1H), 0.66 − 0.53 (m, 2H), 0.44 − 0.34 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z354.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
cc.38の合成
i.S−80の調製
S−12(0.30g、0.76mmol)、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−アミンS−75(0.11g、0.92mmol)、Cs2CO3(0.49g、1.52mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.044g、0.076mmol)及びPd2(dba)3(0.070g、0.076mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中20〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、S−80(0.16g、66%、AMRIロット番号IN−SKY−C−98)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.32 − 4.25 (m, 1H), 3.69 − 3.59 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 3 Hz, 3H), 0.93 − 0.79 (m, 1H), 0.45 − 0.34 (m, 1H), 0.32 − 0.22 (m, 2H), 0.17 − 0.08 (m, 1H)。
i.S−80の調製
S−12(0.30g、0.76mmol)、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−アミンS−75(0.11g、0.92mmol)、Cs2CO3(0.49g、1.52mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.044g、0.076mmol)及びPd2(dba)3(0.070g、0.076mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中20〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、S−80(0.16g、66%、AMRIロット番号IN−SKY−C−98)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.32 − 4.25 (m, 1H), 3.69 − 3.59 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 3 Hz, 3H), 0.93 − 0.79 (m, 1H), 0.45 − 0.34 (m, 1H), 0.32 − 0.22 (m, 2H), 0.17 − 0.08 (m, 1H)。
ii.38の調製
化合物S−80(165mg、0.34mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.7mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、化合物38(0.053g、48%、AMRIロット番号IN−SKY−C−99)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.32 − 4.24 (m, 1H), 3.79 − 3.69 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.01 − 0.89 (m, 1H), 0.48 − 0.20 (m, 3H), 0.18 − 0.12 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 149.77, 148.75, 129.95, 121.10, 102.24, 95.21 55.31, 53.25, 22.93, 22.91, 20.30, 17.98, 4.04, 3.94;MS−UPLC(MM)m/z326.2[M+H]+;UPLC純度>96(%AUC)。
化合物S−80(165mg、0.34mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.7mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、化合物38(0.053g、48%、AMRIロット番号IN−SKY−C−99)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.32 − 4.24 (m, 1H), 3.79 − 3.69 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.01 − 0.89 (m, 1H), 0.48 − 0.20 (m, 3H), 0.18 − 0.12 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 149.77, 148.75, 129.95, 121.10, 102.24, 95.21 55.31, 53.25, 22.93, 22.91, 20.30, 17.98, 4.04, 3.94;MS−UPLC(MM)m/z326.2[M+H]+;UPLC純度>96(%AUC)。
dd.41の合成
i.S−81の調製
S−12(0.30g、0.76mmol)、アミンS−14j(0.15g、0.92mmol)、Cs2CO3(0.49g、1.52mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.034g、0.076mmol)及びPd2(dba)3(0.070g、0.076mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−81(0.20g、51%、AMRIロット番号IN−CKB−G−84)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 2.80 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.29 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.25 − 4.27 (m, 2H), 2.84 − 2.76 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.26 (d, J = 5.20 Hz, 3H), 0.97 − 0.88 (m, 1H), 0.56 − 0.45 (m, 2H), 0.39 − 0.24 (m, 2H)。
i.S−81の調製
S−12(0.30g、0.76mmol)、アミンS−14j(0.15g、0.92mmol)、Cs2CO3(0.49g、1.52mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)の溶液を、スターラーバーを装備したマイクロ波バイアルに入れた。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応混合物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.034g、0.076mmol)及びPd2(dba)3(0.070g、0.076mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、S−81(0.20g、51%、AMRIロット番号IN−CKB−G−84)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 2.80 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.29 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.25 − 4.27 (m, 2H), 2.84 − 2.76 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.26 (d, J = 5.20 Hz, 3H), 0.97 − 0.88 (m, 1H), 0.56 − 0.45 (m, 2H), 0.39 − 0.24 (m, 2H)。
ii.41の調製
化合物S−81(200mg、0.39mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、41(0.087g、62%、AMRIロット番号IN−CKB−G−85)をオフホワイトの半固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H−NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.81 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.60 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.30 − 1.32 (m, 2H), 1.06 − 0.98 (m, 1H), 0.54 − 0.42 (m, 2H), 0.30 − 0.22 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z355.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
化合物S−81(200mg、0.39mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.3mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、41(0.087g、62%、AMRIロット番号IN−CKB−G−85)をオフホワイトの半固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H−NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.81 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.60 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.30 − 1.32 (m, 2H), 1.06 − 0.98 (m, 1H), 0.54 − 0.42 (m, 2H), 0.30 − 0.22 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z355.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
ee.42の合成
i.S−67の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−66(0.30g、0.74mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−アミンS−14g(0.11g、0.89mmol)及びCs2CO3(0.48g、1.48mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.042g、0.074mmol)及びPd2(dba)3(0.067g、0.074mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−67(0.16g、44%、AMRIロット番号IN−SKY−C−103)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.39 (bs, 1H), 7.50 (d, J = 3.54 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.54 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.44 − 4.35 (m, 1H), 4.26 − 4.22 (m, 1H), 2.34 − 2.27 (m, 1H), 1.97 − 1.84 (m, 2H), 1.78 − 1.64 (m, 4H), 1.43 (dd, J = 6.9 Hz, 6H), 1.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
i.S−67の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−66(0.30g、0.74mmol)の1,4−ジオキサン撹拌溶液に、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−アミンS−14g(0.11g、0.89mmol)及びCs2CO3(0.48g、1.48mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.042g、0.074mmol)及びPd2(dba)3(0.067g、0.074mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−67(0.16g、44%、AMRIロット番号IN−SKY−C−103)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.39 (bs, 1H), 7.50 (d, J = 3.54 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.54 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.44 − 4.35 (m, 1H), 4.26 − 4.22 (m, 1H), 2.34 − 2.27 (m, 1H), 1.97 − 1.84 (m, 2H), 1.78 − 1.64 (m, 4H), 1.43 (dd, J = 6.9 Hz, 6H), 1.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
ii.42の調製
化合物S−67(0.16g、0.32mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.6mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、42(0.061g、55%、AMRIロット番号IN−SKY−C−106)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びUPLC分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.89 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.41 − 4.34 (m, 1H), 4.32 − 4.27 (m, 1H), 2.44 − 2.34 (m, 1H), 2.04 − 1.99 (m, 2H), 1.96 − 1.70 (m, 4H), 1.41 (dd, J = 1.2, 6.9 Hz, 6H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.75, 158.05, 153.07, 131.09, 125.97, 118.82, 118.54, 99.95, 98.18, 55.08, 52.19, 42.92, 26.86, 26.60, 23.16, 18.46, 18.40;MS−UPLC(MM)m/z340.2[M+H]+;UPLC純度>96(%AUC)。
化合物S−67(0.16g、0.32mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.6mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜3%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、42(0.061g、55%、AMRIロット番号IN−SKY−C−106)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びUPLC分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.89 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.41 − 4.34 (m, 1H), 4.32 − 4.27 (m, 1H), 2.44 − 2.34 (m, 1H), 2.04 − 1.99 (m, 2H), 1.96 − 1.70 (m, 4H), 1.41 (dd, J = 1.2, 6.9 Hz, 6H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.75, 158.05, 153.07, 131.09, 125.97, 118.82, 118.54, 99.95, 98.18, 55.08, 52.19, 42.92, 26.86, 26.60, 23.16, 18.46, 18.40;MS−UPLC(MM)m/z340.2[M+H]+;UPLC純度>96(%AUC)。
ff.45の合成
i.S−99の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.30g、0.76mmol)の1,4ジオキサン撹拌溶液に、S−90(0.092g、0.92mmol)及びCs2CO3(0.49g、1.52mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.044g、0.076mmol)、続いてPd2(dba)3(0.069g、0.076mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−99(0.18g、44%、AMRIロット番号IN−SKY−C−130)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 9.61 (s, 1H), 8.43 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.87 − 4.74 (m, 1H), 3.44 − 3.36 (q, J = 15.9, 8.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.12 − 1.01 (m, 2H), 0.53 − 0.44 (m, 2H), 0.36 − 0.21 (m, 6H)。
i.S−99の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.30g、0.76mmol)の1,4ジオキサン撹拌溶液に、S−90(0.092g、0.92mmol)及びCs2CO3(0.49g、1.52mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.044g、0.076mmol)、続いてPd2(dba)3(0.069g、0.076mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−99(0.18g、44%、AMRIロット番号IN−SKY−C−130)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 9.61 (s, 1H), 8.43 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.87 − 4.74 (m, 1H), 3.44 − 3.36 (q, J = 15.9, 8.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.12 − 1.01 (m, 2H), 0.53 − 0.44 (m, 2H), 0.36 − 0.21 (m, 6H)。
ii.45の調製
化合物S−99(0.18g、0.34mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.8mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、45(0.080g、63%、AMRIロット番号IN−SKY−C−133)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 6.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.22 − 4.21 (m, 2H), 3.73 − 3.71 (m, 2H), 3.69 − 3.64 (m, 1H), 3.27 − 3.26 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 − 1.03 (m, 1H), 0.58 − 0.53 (m, 1H), 0.47 − 0.46 (m, 1H), 0.36 − 0.32 (m, 1H), 0.27 − 0.25 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z376.2[M+]+;UPLC純度>98(%AUC)。
化合物S−99(0.18g、0.34mmol)をNaOMe(MeOH中0.5M、1.8mL)で70℃で2時間処理した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、45(0.080g、63%、AMRIロット番号IN−SKY−C−133)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、UPLC分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 6.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.22 − 4.21 (m, 2H), 3.73 − 3.71 (m, 2H), 3.69 − 3.64 (m, 1H), 3.27 − 3.26 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 − 1.03 (m, 1H), 0.58 − 0.53 (m, 1H), 0.47 − 0.46 (m, 1H), 0.36 − 0.32 (m, 1H), 0.27 − 0.25 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z376.2[M+]+;UPLC純度>98(%AUC)。
gg.46の合成
i.S−113の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.30g、0.76mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−104(0.18g、0.92mmol)及びCs2CO3(0.49g、1.52mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.043g、0.07mmol)及びPd2(dba)3(0.069g、0.07mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で90℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−113(0.16g、37%、AMRIロット番号IN−SKY−C−146)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.70 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.94 − 4.89 (m, 1H), 3.75 − 3.69 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 − 1.28 (m, 3H), 1.06 − 0.96 (m, 1H), 0.53 − 0.41 (m, 2H), 0.38 − 0.23 (m, 2H)。
i.S−113の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.30g、0.76mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−104(0.18g、0.92mmol)及びCs2CO3(0.49g、1.52mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.043g、0.07mmol)及びPd2(dba)3(0.069g、0.07mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で90℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−113(0.16g、37%、AMRIロット番号IN−SKY−C−146)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.70 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.94 − 4.89 (m, 1H), 3.75 − 3.69 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 − 1.28 (m, 3H), 1.06 − 0.96 (m, 1H), 0.53 − 0.41 (m, 2H), 0.38 − 0.23 (m, 2H)。
ii.46の調製
化合物S−113(0.16g、0.28mmol)にNaOMe(MeOH中0.5M、1.6mL)を70℃で3時間添加した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、46(0.043g、36%、AMRIロット番号IN−SKY−C−149)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.11 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.0 − 4.95 (m, 1H), 3.85 − 3.71 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 − 1.07 (m, 1H), 0.63 − 0.58 (m, 1H), 0.55 − 0.49 (m, 1H), 0.42 − 0.30 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z403.2[M+H]+;UPLC純度>98(%AUC)。
化合物S−113(0.16g、0.28mmol)にNaOMe(MeOH中0.5M、1.6mL)を70℃で3時間添加した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、46(0.043g、36%、AMRIロット番号IN−SKY−C−149)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.11 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.0 − 4.95 (m, 1H), 3.85 − 3.71 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 − 1.07 (m, 1H), 0.63 − 0.58 (m, 1H), 0.55 − 0.49 (m, 1H), 0.42 − 0.30 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z403.2[M+H]+;UPLC純度>98(%AUC)。
hh.47の合成
i.S−108の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.30g、0.76mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、S−107(0.12g、0.92mmol)及びCs2CO3(0.49g、1.52mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.043g、0.07mmol)及びPd2(dba)3(0.069g、0.07mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で100℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−108(0.18g、48%、AMRIロット番号IN−SKY−C−147)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45 − 8.39 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.78 − 3.71 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 − 0.96 (m, 1H), 0.51 − 0.47 (m, 1H), 0.43 − 0.34 (m, 2H), 0.23 − 0.18 (m, 1H)。
i.S−108の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.30g、0.76mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、S−107(0.12g、0.92mmol)及びCs2CO3(0.49g、1.52mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.043g、0.07mmol)及びPd2(dba)3(0.069g、0.07mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で100℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−108(0.18g、48%、AMRIロット番号IN−SKY−C−147)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45 − 8.39 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.78 − 3.71 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 − 0.96 (m, 1H), 0.51 − 0.47 (m, 1H), 0.43 − 0.34 (m, 2H), 0.23 − 0.18 (m, 1H)。
ii.47の調製
化合物S−108(0.18g、0.37mmol)にNaOMe(MeOH中0.5M、1.8mL)を70℃で5時間添加した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、47(0.07g、57%、AMRIロット番号IN−SKY−C−148)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 − 1.08 (m, 1H), 0.64 − 0.59 (m, 1H), 0.54 − 0.50 (m, 1H), 0.42 − 0.36 (m, 1H), 0.30 − 0.26 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z332.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
化合物S−108(0.18g、0.37mmol)にNaOMe(MeOH中0.5M、1.8mL)を70℃で5時間添加した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、47(0.07g、57%、AMRIロット番号IN−SKY−C−148)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 − 1.08 (m, 1H), 0.64 − 0.59 (m, 1H), 0.54 − 0.50 (m, 1H), 0.42 − 0.36 (m, 1H), 0.30 − 0.26 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z332.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
ii.48、49、及び63の合成
i.S−111の調製
丸底フラスコに入れたS−110(0.40g、1.09mmol)のDMF(10mL)撹拌溶液に、NaH(0.05g、1.09mmol)及びCH3I(0.23g、1.63mmol)を0℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に氷冷水(30mL)を添加し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブライン(1×30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中5〜40%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−111(0.30g、72%、AMRIロット番号IN−SKY−C−140)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.42 − 4.32 (m, 1H), 3.56 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 − 1.01 (m, 1H), 0.97 − 0.92 (m, 2H), 0.69 − 0.64 (m, 1H), 0.52 − 0.42 (m, 2H), 0.36 − 0.32 (m, 1H), 0.0 (s, 9H)。
i.S−111の調製
丸底フラスコに入れたS−110(0.40g、1.09mmol)のDMF(10mL)撹拌溶液に、NaH(0.05g、1.09mmol)及びCH3I(0.23g、1.63mmol)を0℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に氷冷水(30mL)を添加し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブライン(1×30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中5〜40%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−111(0.30g、72%、AMRIロット番号IN−SKY−C−140)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.42 − 4.32 (m, 1H), 3.56 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 − 1.01 (m, 1H), 0.97 − 0.92 (m, 2H), 0.69 − 0.64 (m, 1H), 0.52 − 0.42 (m, 2H), 0.36 − 0.32 (m, 1H), 0.0 (s, 9H)。
ii.48の合成
(1)S−112の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−111(0.30g、0.78mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−アミンS−14g(0.11g、0.94mmol)及びCs2CO3(0.50g、1.56mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.045g、0.078mmol)及びPd2(dba)3(0.071g、0.078mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−112(0.15g、40%、AMRIロット番号IN−SKY−C−150)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.05 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.63 − 4.52 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.66 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 − 1.19 (m, 1H), 0.97 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.78 − 0.73 (m, 1H), 0.59 − 0.52 (m, 1H), 0.49 − 0.44 (m, 1H), 0.37 − 0.31 (m, 1H), 0.0 (s, 9H)。
(1)S−112の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−111(0.30g、0.78mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−アミンS−14g(0.11g、0.94mmol)及びCs2CO3(0.50g、1.56mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.045g、0.078mmol)及びPd2(dba)3(0.071g、0.078mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−112(0.15g、40%、AMRIロット番号IN−SKY−C−150)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.05 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.63 − 4.52 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.66 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 − 1.19 (m, 1H), 0.97 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.78 − 0.73 (m, 1H), 0.59 − 0.52 (m, 1H), 0.49 − 0.44 (m, 1H), 0.37 − 0.31 (m, 1H), 0.0 (s, 9H)。
(2)48の調製
化合物S−112(0.15g、0.31mmol)に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)及びCH2Cl2(5.0mL)を室温で1時間添加した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をMeOH(1.2mL)で希釈し、K2CO3でpHを約10に調整し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、48(0.04g、37%、AMRIロット番号IN−SKY−C−151)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.82 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.56 − 4.47 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.19 − 1.15 (m, 1H), 0.75 − 0.68 (m, 1H), 0.54 − 0.49 (m, 1H), 0.38 − 0.34 (m, 1H), 0.24 − 0.22 (m, 1H);13C NMR (400 MHz, CD3OD): 162.70, 150.06, 133.99, 122.51, 120.96, 120.04, 105.70, 98.20, 59.11, 55.61, 33.05, 23.08, 17.29, 15.62, 5.82, 3.89;MS−UPLC(MM)m/z340.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
化合物S−112(0.15g、0.31mmol)に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)及びCH2Cl2(5.0mL)を室温で1時間添加した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をMeOH(1.2mL)で希釈し、K2CO3でpHを約10に調整し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、48(0.04g、37%、AMRIロット番号IN−SKY−C−151)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析、13C NMR分析、及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.82 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.56 − 4.47 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.19 − 1.15 (m, 1H), 0.75 − 0.68 (m, 1H), 0.54 − 0.49 (m, 1H), 0.38 − 0.34 (m, 1H), 0.24 − 0.22 (m, 1H);13C NMR (400 MHz, CD3OD): 162.70, 150.06, 133.99, 122.51, 120.96, 120.04, 105.70, 98.20, 59.11, 55.61, 33.05, 23.08, 17.29, 15.62, 5.82, 3.89;MS−UPLC(MM)m/z340.2[M+H]+;UPLC純度>99(%AUC)。
iii.49の調製
(1)S−120の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−111(0.30g、0.79mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、1−(1−メトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンS−14h(0.147g、0.95mmol)及びCs2CO3(0.51g、1.58mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.045g、0.079mmol)及びPd2(dba)3(0.072g、0.079mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−120(0.15g、39%、AMRIロット番号IN−CKB−G−121)を黄色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z499.2[M+H]+。
(1)S−120の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−111(0.30g、0.79mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、1−(1−メトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンS−14h(0.147g、0.95mmol)及びCs2CO3(0.51g、1.58mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.045g、0.079mmol)及びPd2(dba)3(0.072g、0.079mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−120(0.15g、39%、AMRIロット番号IN−CKB−G−121)を黄色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z499.2[M+H]+。
(2)49の調製
CH2Cl2(10mL)中に入れた化合物S−120(0.15g、0.30mmol)に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を室温で1時間添加した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をMeOH(1.0mL)で希釈し、K2CO3でpHを約10に調整し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、49(0.065g、45%、AMRIロット番号IN−CKB−G−122)を粘着性液体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.83 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.93 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.59 − 4.51 (m, 1H), 3.74 − 3.62 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.24 − 1.18 (m, 1H), 0.76 − 0.72 (m, 1H), 0.52 − 0.41 (m, 2H), 0.23 − 0.14 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z370.2[M+H]+;UPLC純度>97(%AUC)。
CH2Cl2(10mL)中に入れた化合物S−120(0.15g、0.30mmol)に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を室温で1時間添加した。TLCにより、出発物質の完全な消費が確認されたら、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をMeOH(1.0mL)で希釈し、K2CO3でpHを約10に調整し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、49(0.065g、45%、AMRIロット番号IN−CKB−G−122)を粘着性液体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.83 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.93 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.59 − 4.51 (m, 1H), 3.74 − 3.62 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.24 − 1.18 (m, 1H), 0.76 − 0.72 (m, 1H), 0.52 − 0.41 (m, 2H), 0.23 − 0.14 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z370.2[M+H]+;UPLC純度>97(%AUC)。
iv.63の合成
(1)63aの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−111(300mg、0.79mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−159(119mg、0.95mmol)及びCs2CO3(510mg、1.58mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(45.0mg、0.079mmol)及びPd2(dba)3(72.0mg、0.0479mmol)を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、63a(130mg、32%、AMRIロット番号IN−CKB−H−11)を褐色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z505.1[M+H]+。
(1)63aの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−111(300mg、0.79mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−159(119mg、0.95mmol)及びCs2CO3(510mg、1.58mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(45.0mg、0.079mmol)及びPd2(dba)3(72.0mg、0.0479mmol)を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜60%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、63a(130mg、32%、AMRIロット番号IN−CKB−H−11)を褐色固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z505.1[M+H]+。
(2)63の調製
CH2Cl2(10mL)中に入れた化合物S−126a(150mg、0.32mmol)に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を室温で1時間添加した。TLCによって出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をMeOH(1.0mL)で希釈し、K2CO3でpHを約10に調整し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、63(17.0mg、17%、AMRIロット番号IN−CKB−H−14−2)をオフホワイトのゴム状固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 7.91 (s, 1H), 6.95 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.52 − 4.46 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.60 Hz, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.26 − 1.01 (m, 1H), 0.80 − 0.31 (m, 2H), 0.24 − 0.18 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z374.1[M+]+;UPLC純度>98(%AUC)。
CH2Cl2(10mL)中に入れた化合物S−126a(150mg、0.32mmol)に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を室温で1時間添加した。TLCによって出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をMeOH(1.0mL)で希釈し、K2CO3でpHを約10に調整し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、63(17.0mg、17%、AMRIロット番号IN−CKB−H−14−2)をオフホワイトのゴム状固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 7.91 (s, 1H), 6.95 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.52 − 4.46 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.60 Hz, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.26 − 1.01 (m, 1H), 0.80 − 0.31 (m, 2H), 0.24 − 0.18 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z374.1[M+]+;UPLC純度>98(%AUC)。
jj.55の合成
i.55−INTの調製
化合物S−13w(210mg、0.34mmol)にNaOMe(MeOH中0.5M、2.0mL)を70℃で2時間添加した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、CH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、55−INT(130mg、83%、AMRIロット番号IN−AKK−195−1)を白色固体として得た。この化合物をMS分析により特性決定した。MS(MM)m/z456.9[M+H]+
i.55−INTの調製
化合物S−13w(210mg、0.34mmol)にNaOMe(MeOH中0.5M、2.0mL)を70℃で2時間添加した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、CH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、55−INT(130mg、83%、AMRIロット番号IN−AKK−195−1)を白色固体として得た。この化合物をMS分析により特性決定した。MS(MM)m/z456.9[M+H]+
ii.55の調製
THF(4.0mL)中の化合物55−INT(130mg、0.28mmol)に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、0.6mL)を室温で1時間添加した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、55(88.0mg、90%、AMRIロット番号IN−AKK−I−197−2)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.27 (s, 1H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.76 − 4.68 (m, 1H), 3.93 − 3.86 (m, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 − 1.06 (m, 1H), 0.59 − 0.29 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z342.3[M+H]+;UPLC純度>95(%AUC)。
THF(4.0mL)中の化合物55−INT(130mg、0.28mmol)に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、0.6mL)を室温で1時間添加した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてCH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、55(88.0mg、90%、AMRIロット番号IN−AKK−I−197−2)を褐色固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.27 (s, 1H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.76 − 4.68 (m, 1H), 3.93 − 3.86 (m, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 − 1.06 (m, 1H), 0.59 − 0.29 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z342.3[M+H]+;UPLC純度>95(%AUC)。
kk.57の合成
i.S−132の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.20g、0.51mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−5v(0.086g、0.61mmol)及びCs2CO3(0.33g、1.02mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.029g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.046g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。粗化合物をさらに精製することなくそのまま次の工程に使用し、S−132(0.11g、43%、AMRIロット番号IN−SKY−C−181)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z497.2[M+H]+。
i.S−132の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.20g、0.51mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−5v(0.086g、0.61mmol)及びCs2CO3(0.33g、1.02mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.029g、0.051mmol)及びPd2(dba)3(0.046g、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。粗化合物をさらに精製することなくそのまま次の工程に使用し、S−132(0.11g、43%、AMRIロット番号IN−SKY−C−181)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z497.2[M+H]+。
ii.57の調製
化合物S−132(0.11g、0.22mmol)にNaOMe(MeOH中0.5M、1.1mL)を70℃で3時間添加した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、57(0.019g、25%、AMRIロット番号IN−SKY−C−183)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.90 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 − 2.01 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 − 1.12 (m.1H), 0.64 − 0.60 (m, 1H), 0.54 − 0.51 (m, 1H), 0.46 − 0.42 (m, 1H), 0.35 − 0.33 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z343.1[M+H]+;UPLC純度>92(%AUC)。
化合物S−132(0.11g、0.22mmol)にNaOMe(MeOH中0.5M、1.1mL)を70℃で3時間添加した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、57(0.019g、25%、AMRIロット番号IN−SKY−C−183)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.90 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 − 2.01 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 − 1.12 (m.1H), 0.64 − 0.60 (m, 1H), 0.54 − 0.51 (m, 1H), 0.46 − 0.42 (m, 1H), 0.35 − 0.33 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z343.1[M+H]+;UPLC純度>92(%AUC)。
ll.59及び60の合成
i.59の合成
(3)59aの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−128(200mg、0.62mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−アミンS−75(85.0mg、0.68mmol)及びNaOBu−t(120mg、1.24mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、johnphos(18.0mg、0.062mmol)、続いてPd2(dba)3(56.0mg、0.062mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、59a(130mg、52%、AMRIロット番号IN−AKK−I−202−1)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.62 − 5.53 (m, 2H), 4.39 − 4.38 (m, 1H), 4.17 − 4.13 (m, 1H), 3.82 − 3.72 (m, 2H), 2.08 − 2.04 (m, 3H), 1.77 − 1.61 (m, 6H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 − 0.91 (m, 1H), 0.56 − 0.30 (m, 4H)。
i.59の合成
(3)59aの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−128(200mg、0.62mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−アミンS−75(85.0mg、0.68mmol)及びNaOBu−t(120mg、1.24mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、johnphos(18.0mg、0.062mmol)、続いてPd2(dba)3(56.0mg、0.062mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、59a(130mg、52%、AMRIロット番号IN−AKK−I−202−1)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.62 − 5.53 (m, 2H), 4.39 − 4.38 (m, 1H), 4.17 − 4.13 (m, 1H), 3.82 − 3.72 (m, 2H), 2.08 − 2.04 (m, 3H), 1.77 − 1.61 (m, 6H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 − 0.91 (m, 1H), 0.56 − 0.30 (m, 4H)。
(4)59の調製
MeOH(3.0mL)中の化合物59a(130mg、0.19mmol)に、HCl(1N、0.5mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)、水(10mL)、及びブライン(10mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製、CH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、59(90.0mg、87%、AMRIロット番号IN−AKK−I−204−2)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.81 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.39 − 4.30 (m, 1H), 3.99 − 3.91 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 − 0.90 (m, 1H), 0.50 − 0.25 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z326.40[M+H]+;UPLC純度>95(%AUC)。
MeOH(3.0mL)中の化合物59a(130mg、0.19mmol)に、HCl(1N、0.5mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)、水(10mL)、及びブライン(10mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製、CH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、59(90.0mg、87%、AMRIロット番号IN−AKK−I−204−2)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.81 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.39 − 4.30 (m, 1H), 3.99 − 3.91 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 − 0.90 (m, 1H), 0.50 − 0.25 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z326.40[M+H]+;UPLC純度>95(%AUC)。
ii.60の合成
(1)60aの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−128(200mg、0.62mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−5j(94.0mg、0.68mmol)及びNaOBu−t(120mg、1.24mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、johnphos(18.0mg、0.062mmol)、続いてPd2(dba)3(56.0mg、0.062mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、60a(140mg、53%、AMRIロット番号IN−AKK−I−203−1)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.59 − 5.54 (m, 2H), 4.37 − 4.28 (m, 1H), 4.17 − 4.11 (m, 1H), 3.79 − 3.72 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.06 − 2.04 (m, 3H), 1.77 − 1.65 (m, 8H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 − 0.91 (m, 1H), 0.56 − 0.30 (m, 4H)。
(1)60aの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−128(200mg、0.62mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−5j(94.0mg、0.68mmol)及びNaOBu−t(120mg、1.24mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、johnphos(18.0mg、0.062mmol)、続いてPd2(dba)3(56.0mg、0.062mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、60a(140mg、53%、AMRIロット番号IN−AKK−I−203−1)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.59 − 5.54 (m, 2H), 4.37 − 4.28 (m, 1H), 4.17 − 4.11 (m, 1H), 3.79 − 3.72 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.06 − 2.04 (m, 3H), 1.77 − 1.65 (m, 8H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 − 0.91 (m, 1H), 0.56 − 0.30 (m, 4H)。
(2)60の調製
MeOH(3.0mL)中の化合物60a(140mg、0.33mmol)に、HCl(1N、0.5mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)、水(10mL)、及びブライン(10mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製、CH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、60(46.0mg、41%、AMRIロット番号IN−AKK−I−205−2)をオフホワイトの液体として得た。この化合物を1H NMR分析及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 1088 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.79 − 3.76 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 − 1.09 (m, 1H), 0.59 − 0.24 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z340.2[M+H]+;UPLC純度>94(%AUC)。
MeOH(3.0mL)中の化合物60a(140mg、0.33mmol)に、HCl(1N、0.5mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)、水(10mL)、及びブライン(10mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させて減圧濃縮し、続いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製、CH2Cl2中0〜2%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、60(46.0mg、41%、AMRIロット番号IN−AKK−I−205−2)をオフホワイトの液体として得た。この化合物を1H NMR分析及びMS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 1088 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.79 − 3.76 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 − 1.09 (m, 1H), 0.59 − 0.24 (m, 4H);MS−UPLC(MM)m/z340.2[M+H]+;UPLC純度>94(%AUC)。
mm.61の合成
i.S−131の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.10g、0.25mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−130(0.068g、0.30mmol)及びCs2CO3(0.16g、0.51mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.014g、0.025mmol)及びPd2(dba)3(0.022g、0.025mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で100℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(30mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。粗化合物をさらに精製することなくそのまま次の工程で使用し、S−131(0.04g、28%、AMRIロット番号IN−SKY−C−192)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z582.1[M+H]+。
i.S−131の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(0.10g、0.25mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−130(0.068g、0.30mmol)及びCs2CO3(0.16g、0.51mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(0.014g、0.025mmol)及びPd2(dba)3(0.022g、0.025mmol)を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で100℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(30mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。粗化合物をさらに精製することなくそのまま次の工程で使用し、S−131(0.04g、28%、AMRIロット番号IN−SKY−C−192)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z582.1[M+H]+。
ii.61の調製
化合物S−131(0.04g、0.06mmol)に、HClの1,4−ジオキサン溶液(0.04mL)を室温で1時間添加した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をNaOMe(MeOH中0.5M、0.08mL)で70℃で5時間処理した。反応混合物を減圧濃縮して、その粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、61(0.004g、28%、AMRIロット番号IN−SKY−C−199)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.29 − 3.27 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.14 − 1.11 (m, 1H), 0.64 − 0.60 (m, 1H), 0.55 − 0.51 (m, 1H), 0.47 − 0.44 (m, 1H), 0.33 − 0.31 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z328.2[M+H]+;UPLC純度>92(%AUC)。
化合物S−131(0.04g、0.06mmol)に、HClの1,4−ジオキサン溶液(0.04mL)を室温で1時間添加した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をNaOMe(MeOH中0.5M、0.08mL)で70℃で5時間処理した。反応混合物を減圧濃縮して、その粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、61(0.004g、28%、AMRIロット番号IN−SKY−C−199)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.29 − 3.27 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.14 − 1.11 (m, 1H), 0.64 − 0.60 (m, 1H), 0.55 − 0.51 (m, 1H), 0.47 − 0.44 (m, 1H), 0.33 − 0.31 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z328.2[M+H]+;UPLC純度>92(%AUC)。
nn.62の合成
i.S−166の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(300mg、0.77mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−159(140mg、0.92mmol)及びCs2CO3(490mg、1.53mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(44.0mg、0.077mmol)及びPd2(dba)3(69.0mg、0.077mmol)を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜50%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−166(220mg、56%、AMRIロット番号IN−SKY−D−36)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z514.1[M+H]+。
i.S−166の調製
マイクロ波バイアルに入れたS−12(300mg、0.77mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)撹拌溶液に、アミンS−159(140mg、0.92mmol)及びCs2CO3(490mg、1.53mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(44.0mg、0.077mmol)及びPd2(dba)3(69.0mg、0.077mmol)を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜50%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−166(220mg、56%、AMRIロット番号IN−SKY−D−36)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z514.1[M+H]+。
ii.62の調製
化合物S−166(220mg、0.42mmol)にNaOMe(MeOH中0.5M、2.2mL)を70℃で3時間添加した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、62(120mg、78%、AMRIロット番号IN−SKY−D−38)をオフホワイトの半固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00 (s, 1H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.52 − 4.46 (m, 1H), 3.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 − 1.07 (m, 1H), 0.65 − 0.58 (m, 1H), 0.55 − 0.48 (m, 1H), 0.41 − 0.35 (m, 1H), 0.28 − 0.26 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z360.2[M+H]+;UPLC純度>96(%AUC)。
化合物S−166(220mg、0.42mmol)にNaOMe(MeOH中0.5M、2.2mL)を70℃で3時間添加した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、62(120mg、78%、AMRIロット番号IN−SKY−D−38)をオフホワイトの半固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00 (s, 1H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.52 − 4.46 (m, 1H), 3.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 − 1.07 (m, 1H), 0.65 − 0.58 (m, 1H), 0.55 − 0.48 (m, 1H), 0.41 − 0.35 (m, 1H), 0.28 − 0.26 (m, 1H);MS−UPLC(MM)m/z360.2[M+H]+;UPLC純度>96(%AUC)。
oo.64の合成
i.S−157の調製
丸底フラスコに入れたS−128(600mg、1.86mmol)のDMF(20mL)撹拌溶液に、NaH(112mg、2.79mmol)及びヨウ化メチル(318mg、2.24mmol)を0℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物をMTBE(100mL)で希釈し、水(40mL)で洗浄した。有機層を分離し、ブライン(1×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中20〜50%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−157(500mg、80%、AMRIロット番号IN−CKB−H−6)をオフホワイトのゴム状物として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z336.2[M+]+。
i.S−157の調製
丸底フラスコに入れたS−128(600mg、1.86mmol)のDMF(20mL)撹拌溶液に、NaH(112mg、2.79mmol)及びヨウ化メチル(318mg、2.24mmol)を0℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物をMTBE(100mL)で希釈し、水(40mL)で洗浄した。有機層を分離し、ブライン(1×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。ヘキサン中20〜50%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−157(500mg、80%、AMRIロット番号IN−CKB−H−6)をオフホワイトのゴム状物として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z336.2[M+]+。
ii.64aの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−157(200mg、0.59mmol)のt−BuOH(3.0mL)撹拌溶液に、S−159(115mg、0.71mmol)及びK2CO3(162mg、1.18mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。反応混合物に、Johnphos(70.0mg、0.23mmol)及びPd2(dba)3(54.0mg、0.059mmol)を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−133a(70.0mg、17%、AMRIロット番号IN−CKB−H−20)をオフホワイトの液体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z459.2[M+]+。
マイクロ波バイアルに入れたS−157(200mg、0.59mmol)のt−BuOH(3.0mL)撹拌溶液に、S−159(115mg、0.71mmol)及びK2CO3(162mg、1.18mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。反応混合物に、Johnphos(70.0mg、0.23mmol)及びPd2(dba)3(54.0mg、0.059mmol)を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。CH2Cl2中0〜5%MeOHを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、S−133a(70.0mg、17%、AMRIロット番号IN−CKB−H−20)をオフホワイトの液体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z459.2[M+]+。
iii.64の調製
MeOH(3.0mL)中の化合物64a(70.0mg、0.19mmol)に、HCl(1N、0.5mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)、水(10mL)、及びブライン(10mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗化合物をMSトリガー分取HPLCにより精製し、64(15.0mg、26%、AMRIロット番号IN−CKB−H−23−2)をオフホワイトのゴム状物として得た。この化合物を1H NMR分析及びMS分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.55 − 4.46 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.60 Hz, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.26 − 1.19 (m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.41 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z375.20[M+H]+;UPLC純度>97(%AUC)。
MeOH(3.0mL)中の化合物64a(70.0mg、0.19mmol)に、HCl(1N、0.5mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)、水(10mL)、及びブライン(10mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗化合物をMSトリガー分取HPLCにより精製し、64(15.0mg、26%、AMRIロット番号IN−CKB−H−23−2)をオフホワイトのゴム状物として得た。この化合物を1H NMR分析及びMS分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.55 − 4.46 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.60 Hz, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.26 − 1.19 (m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.41 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z375.20[M+H]+;UPLC純度>97(%AUC)。
pp.65の合成
i.65aの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−148(200mg、0.51mmol)のt−BuOH(4.0mL)撹拌溶液に、(S)−3−クロロ−1−(1−メトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンS−165(110mg、0.61mmol)及びK2CO3(210mg、1.53mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(29.0mg、0.051mmol)及びPd2(dba)3(46.0mg、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜50%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、65a(80.0mg、28%、AMRIロット番号IN−SKY−D−41)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z545.3[M+H]+。
i.65aの調製
マイクロ波バイアルに入れたS−148(200mg、0.51mmol)のt−BuOH(4.0mL)撹拌溶液に、(S)−3−クロロ−1−(1−メトキシプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンS−165(110mg、0.61mmol)及びK2CO3(210mg、1.53mmol)を添加した。アルゴンガスをセプタムを通してパージし、反応物を約5分間脱気した。この反応混合物に、キサントホス(29.0mg、0.051mmol)及びPd2(dba)3(46.0mg、0.051mmol)を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を再びアルゴンガスで5分間パージした。マイクロ波バイアルを密閉し、CEM−マイクロ波装置内で110℃で1時間照射した。反応混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄して、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン中0〜50%EtOAcを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製し、65a(80.0mg、28%、AMRIロット番号IN−SKY−D−41)をオフホワイトの固体として得た。この化合物をUPLC−MS分析により特性決定した。MS−UPLC(MM)m/z545.3[M+H]+。
ii.65の調製
丸底フラスコに入れた65a(80.0mg、0.147mmol)のTHF(2.0mL)撹拌溶液に、TBAF(0.8mL)を室温で1時間添加した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)、水(10mL)、及びブライン(10mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、65(18.0mg、31%、AMRIロット番号IN−SKY−D−42)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.60 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.73 − 4.70 (m, 1H), 3.76 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.11 − 2.98 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.05 − 0.92 (m, 1H), 0.52 − 0.40 (m, 2H), 0.26 − 0.13 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z390.2[M+H]+;UPLC純度>95(%AUC)。
丸底フラスコに入れた65a(80.0mg、0.147mmol)のTHF(2.0mL)撹拌溶液に、TBAF(0.8mL)を室温で1時間添加した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)、水(10mL)、及びブライン(10mL)で洗浄した。得られたものを無水Na2SO4で脱水させ、減圧濃縮した。粗生成物をマストリガー分取HPLCにより精製し、65(18.0mg、31%、AMRIロット番号IN−SKY−D−42)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を1H NMR分析及びUPLC−MS分析により特性決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.60 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.73 − 4.70 (m, 1H), 3.76 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.11 − 2.98 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.05 − 0.92 (m, 1H), 0.52 − 0.40 (m, 2H), 0.26 − 0.13 (m, 2H);MS−UPLC(MM)m/z390.2[M+H]+;UPLC純度>95(%AUC)。
3.例示化合物の特性決定
表1の下記化合物は、本明細書に記載のものと同一の方法または類似する方法で合成した。必要な出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または有機合成の当業者によって容易に合成されるものであった。
表1の下記化合物は、本明細書に記載のものと同一の方法または類似する方法で合成した。必要な出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または有機合成の当業者によって容易に合成されるものであった。
4.LRRK2に対する阻害活性の評価
以下の手順を用いてLRRK2阻害の阻害について化合物を評価した。バキュロウイルス感染昆虫細胞(SF9)(少なくとも90%純粋で野生型配列または病原性G2019S変異のいずれかを有する)から精製した組換えGST−LRRK2(デルタ970)を、30nM濃度のキナーゼ緩衝液に混合した。キナーゼ緩衝液は、50mM Tris HCl(pH7.4)、1mM EDTA、及び50μMペプチド基質(アミノ酸配列RLGAWRFYTLRRARQGNTKQR)からなる。実験化合物または対照(化合物なし)は所望濃度でDMSO及び水に添加したが、キナーゼ反応時のDMSO最終濃度は、どの薬物濃度においても0.1%であった。反応時の最終濃度10mMのMgCl2及びATP(WT−LRRK2反応の場合、約92μM、及びG2019S−LRRK2の場合、約52μM。それぞれKm ATP濃度を表す)からなる活性化緩衝液を、反応あたり0.5μCiのガンマ−32−P−dATPに加えて、反応ごとに添加した。反応物を30℃、1400RPMで30分間インキュベートした後、リン酸セルロース紙を装着したスロットブロット装置に直接3連でスポットし、乾燥させた。次いで、溶出された洗浄緩衝液にベータ放射線が検出されなくなるまで、各スロットを10mMのリン酸緩衝液で洗浄した(通常は、1スロットあたり約1mL)。各スロットの紙を切り開き、液体シンチレーションにより放射線測定した。未加工CPMをGraphPadに入力し、非線形回帰分析を用いてIC−50値を算出した。その場合、100%活性は、対照阻害剤化合物(なし)との反応によって定義し、ベースライン活性は、LRRK2酵素を含まない対照反応によって定義する。
以下の手順を用いてLRRK2阻害の阻害について化合物を評価した。バキュロウイルス感染昆虫細胞(SF9)(少なくとも90%純粋で野生型配列または病原性G2019S変異のいずれかを有する)から精製した組換えGST−LRRK2(デルタ970)を、30nM濃度のキナーゼ緩衝液に混合した。キナーゼ緩衝液は、50mM Tris HCl(pH7.4)、1mM EDTA、及び50μMペプチド基質(アミノ酸配列RLGAWRFYTLRRARQGNTKQR)からなる。実験化合物または対照(化合物なし)は所望濃度でDMSO及び水に添加したが、キナーゼ反応時のDMSO最終濃度は、どの薬物濃度においても0.1%であった。反応時の最終濃度10mMのMgCl2及びATP(WT−LRRK2反応の場合、約92μM、及びG2019S−LRRK2の場合、約52μM。それぞれKm ATP濃度を表す)からなる活性化緩衝液を、反応あたり0.5μCiのガンマ−32−P−dATPに加えて、反応ごとに添加した。反応物を30℃、1400RPMで30分間インキュベートした後、リン酸セルロース紙を装着したスロットブロット装置に直接3連でスポットし、乾燥させた。次いで、溶出された洗浄緩衝液にベータ放射線が検出されなくなるまで、各スロットを10mMのリン酸緩衝液で洗浄した(通常は、1スロットあたり約1mL)。各スロットの紙を切り開き、液体シンチレーションにより放射線測定した。未加工CPMをGraphPadに入力し、非線形回帰分析を用いてIC−50値を算出した。その場合、100%活性は、対照阻害剤化合物(なし)との反応によって定義し、ベースライン活性は、LRRK2酵素を含まない対照反応によって定義する。
Claims (20)
- 式:
で表される構造を有し、
式中、Zは、N及びCR20から選択され;
ここで、R20は、存在する場合、存在ごとに、水素、−CN、−F、−Cl、−CF3、及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;
R1は、Cy1、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択され;
ここで、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;
Cy1は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;
Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ヘテロシクロアルキル、及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;
Ar2は、存在する場合、C5〜C6アリール及びC4〜C5ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;
R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;
Ar1は、
から選択される構造であり、
式中、Aは、NR22及びCR23aR23bから選択され;
ここで、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C8アルキル)NH2、−(C1〜C8アルキル)NH(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択され;
ここで、Cy3は、存在する場合、存在ごとにC3〜C6シクロアルキル及びC2〜C5ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;
R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択され;
Q1、Q2、及びQ3のそれぞれは、N及びCR24から独立して選択され;
ここで、R24は、存在する場合、存在ごとに、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、
ただし、A、Q1、Q2、及びQ3のうち2つまたは3つはNであり、ならびに、
ただし、Ar1が式:
で表される構造であり、Z、Q1、及びQ3のそれぞれがCHであり、Q2がNであり、AがNR22であり、R22がC1〜C8アルキルであり、R2、R3、及びR4のそれぞれが水素である場合、R1は、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1がCy1である、請求項1に記載の化合物。
- R2、R3、及びR4のそれぞれが水素である、請求項1に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 哺乳動物におけるLRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であって、有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む、前記方法。
- R5がC1〜C4アルキルである、請求項11に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項11に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 哺乳動物におけるLRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であって、有効量の請求項11に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む、前記方法。
- 前記障害が、神経変性障害、がん、自己免疫疾患、またはハンセン病である、請求項15に記載の方法。
- 前記神経変性障害が、パーキンソン病である、請求項16に記載の方法。
- 前記がんが、腎臓癌及び甲状腺癌から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、クローン病、関節リウマチ、及び乾癬から選択される、請求項16に記載の方法。
- 哺乳動物におけるLRRK2キナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法であって、式:
で表される構造を有し、
式中、Zは、N及びCR20から選択され;
ここで、R20は、存在する場合、存在ごとに、水素、−CN、−F、−Cl、−CF3、及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;
R1は、Cy1、Ar2、−CR21aR21bCy2、及び−CR21aR21bAr2から選択され;
ここで、R21a及びR21bのそれぞれは、存在する場合、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;
Cy1は、存在する場合、C3〜C5シクロアルキル及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;
Cy2は、存在する場合、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ヘテロシクロアルキル、及び2,3−ジヒドロインデンから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;
Ar2は、存在する場合、C5〜C6アリール及びC4〜C5ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;
R2、R3、及びR4のそれぞれは、水素及びC1〜C4アルキルから独立して選択され;
Ar1は、
から選択される構造であり、
式中、Aは、NR22及びCR23aR23bから選択され;
ここで、R22は、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C8アルキル)NH2、−(C1〜C8アルキル)NH(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy3、及びCy3から選択され;
ここで、Cy3は、存在する場合、存在ごとにC3〜C6シクロアルキル及びC2〜C5ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノハロアルキル、及びC1〜C4ポリハロアルキルから独立して選択される0、1、または2個の基で置換され;
R23a及びR23bのそれぞれは、存在する場合、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8アルキル酸、−(C1〜C4アルキル)(C=O)Cy1、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、及びCy3から独立して選択され;
Q1、Q2、及びQ3のそれぞれは、N及びCR24から独立して選択され;
ここで、R24は、存在する場合、存在ごとに、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8モノハロアルキル、C1〜C8ポリハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、−(C1〜C4アルキル)CONH2、−(C1〜C4アルキル)CONH(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から独立して選択され、
ただし、A、Q1、Q2、及びQ3のうち2つまたは3つはNである、有効量の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与するステップを含み、前記障害が神経変性障害及びハンセン病から選択される、前記方法。
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