TWI835476B - 哌嗪吲唑糖皮質素受體拮抗劑 - Google Patents

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強納森 葛拉斯彼
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Abstract

本發明提供用於醫藥調配物中及用於調節糖皮質素受體之式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id之經哌嗪取代之稠合氮雜十氫萘化合物。

Description

哌嗪吲唑糖皮質素受體拮抗劑
在包括人類在內之大多數物種中，生理性糖皮質素為皮質醇(氫皮質酮)。在嚙齒動物中，生理性糖皮質素為皮質固酮。糖皮質素回應於ACTH (促皮質素)而分泌，其展示晝夜節律變化及回應於應力及食物的升高。皮質醇含量在幾分鐘內對許多生理及心理壓力具有回應，該等壓力包括創傷、手術、運動、焦慮及抑鬱。皮質醇為類固醇且藉由與細胞內糖皮質素受體(GR)結合起作用。在人體中，糖皮質素受體係以兩種形式存在：777個胺基酸的配位體結合GR-α；及缺乏50個羧基末端殘基之GR-β同功異型物。由於此等殘基包括配位體結合域，GR-β不能夠結合天然配位體，且組成性定位於細胞核中。
皮質醇之生物作用，包括由高皮質醇血症引起之彼等生物作用可使用受體調節劑(諸如促效劑、部分促效劑及拮抗劑)在GR水平下進行調節。若干不同類別之藥劑能夠阻斷GR-促效劑結合之生理作用。此等拮抗劑包括藉由與GR結合抑制促效劑有效地結合於及/或活化GR之能力的組合物。已發現一種此類已知的GR拮抗劑米非司酮(mifepristone)為在人類中有效的抗糖皮質素劑(Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25)。米非司酮以高親和力，以10 -9M之解離常數(K d)結合於GR (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129)。
皮質醇(及皮質固酮)亦結合於鹽皮質素受體MR。皮質醇對MR的親和力高於其對GR之親和力，且MR通常被認為在正常生理條件下被完全佔據。在壓力條件下，皮質醇濃度增加且GR被佔據。MR亦結合於鹽皮質素醛固酮，且醛固酮及皮質醇對MR具有類似的親和力。然而，糖皮質素以鹽皮質素水平之大約100倍的水平循環。使皮質醇(及皮質固酮)去活化之酶(11-β羥基類固醇脫氫酶1)存在於鹽皮質素目標組織中以防止糖皮質素之過度刺激。
當向有需要之個體投與時，類固醇可提供預期治療作用以及負面副作用兩者。此項技術中需要用於選擇性調節GR之新組合物及方法。出人意料地，本發明滿足此等需求及其他需求。
在一個實施例中，本發明提供一種式J化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基，苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子的雜芳基，其各自獨立地經0至5個R 1a基團取代； 各R 1a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基、C 1-6羥基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、C 3-10環烷基或具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基； 各R 1b及R 1c獨立地為氫、C 1-6烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基； A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地為=CR 2-或=N-； 各R 2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、羥基或-CN； L 2為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 3)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為氫或C 1 - 6烷基； R 4為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、-O-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基， 其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子， 其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且 其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4a獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R 4b、-C(O)OR 4b、-OC(O)R 4b、-OC(O)OR 4b、-C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)R 4c、-OC(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)OR 4c、-S(O) 2R 4b、-S(O) 2N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)S(O) 2R 4c、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、-O-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 各R 4b及R 4c為氫或C 1-6烷基； R 5為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6烷基-OR 5a、-C(O)R 5a、C 1 - 6烷基-C(O)R 5a、-C(O)OR 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-S(O) 2R 5a、-S(O) 2N(R 5a)(R 5b)、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基， 其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子， 其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且 其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、羥基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OH、-C(O)R 5c1、-C(O)OR 5c1、-OC(O)R 5c1、-OC(O)OR 5c1、-C(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)R 5c2、-OC(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)OR 5c2、-S(O) 2R 5c1、-S(O) 2N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)S(O) 2R 5c2、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 各R 5c1及R 5c2獨立地為氫、C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 或者，R 5c1及R 5c2與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5d獨立地為C 1 - 6烷基或鹵素； 各R 6獨立地為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基或側氧基； 下標m為0、1、2、3、4或5；且 下標n為1或2。
在另一實施例中，本發明提供一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基，苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子的雜芳基，其各自獨立地經0至5個R 1a基團取代； 各R 1a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基、C 1-6羥基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、C 3-10環烷基或具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基； 各R 1b及R 1c獨立地為氫、C 1-6烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基； A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地為=CR 2-或=N-； 各R 2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、羥基或-CN； L 2為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 3)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為氫或C 1 - 6烷基； R 4為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、-O-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基， 其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子， 其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且 其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4a獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R 4b、-C(O)OR 4b、-OC(O)R 4b、-OC(O)OR 4b、-C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)R 4c、-OC(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)OR 4c、-S(O) 2R 4b、-S(O) 2N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)S(O) 2R 4c、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、-O-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 各R 4b及R 4c為氫或C 1-6烷基； R 5為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6烷基-OR 5a、-C(O)R 5a、C 1 - 6烷基-C(O)R 5a、-C(O)OR 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-S(O) 2R 5a、-S(O) 2N(R 5a)(R 5b)、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基， 其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子， 其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且 其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、羥基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OH、-C(O)R 5c1、-C(O)OR 5c1、-OC(O)R 5c1、-OC(O)OR 5c1、-C(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)R 5c2、-OC(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)OR 5c2、-S(O) 2R 5c1、-S(O) 2N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)S(O) 2R 5c2、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 各R 5c1及R 5c2獨立地為氫、C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 或者，R 5c1及R 5c2與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5d獨立地為C 1 - 6烷基或鹵素； 各R 6獨立地為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基或側氧基；且 下標m為0、1、2、3、4或5。
在另一實施例中，本發明提供一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基，苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子的雜芳基，其各自獨立地經0至5個R 1a基團取代； 各R 1a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基、C 1-6羥基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、C 3-10環烷基或具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基； 各R 1b及R 1c獨立地為氫、C 1-6烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基； A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地為=CR 2-或=N-； 各R 2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、羥基或-CN； L 2為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 3)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為氫或C 1 - 6烷基； R 4為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、-O-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4a獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R 4b、-C(O)OR 4b、-OC(O)R 4b、-OC(O)OR 4b、-C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)R 4c、-OC(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)OR 4c、-S(O) 2R 4b、-S(O) 2N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)S(O) 2R 4c、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、-O-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 各R 4b及R 4c為氫或C 1-6烷基； R 5為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6烷基-OR 5a、-C(O)R 5a、-C(O)OR 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-S(O) 2R 5a、-S(O) 2N(R 5a)(R 5b)、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、羥基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OH、-C(O)R 5c1、-C(O)OR 5c1、-OC(O)R 5c1、-OC(O)OR 5c1、-C(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)R 5c2、-OC(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)OR 5c2、-S(O) 2R 5c1、-S(O) 2N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)S(O) 2R 5c2、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 各R 5c1及R 5c2獨立地為氫、C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 或者，R 5c1及R 5c2與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5d獨立地為C 1 - 6烷基或鹵素； 各R 6獨立地為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基或側氧基；且 下標m為0、1、2、3、4或5。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，本發明提供一種經由調節糖皮質素受體治療病症或病況之方法，該方法包含向需要此類治療之個體投與治療有效量的本發明之化合物或醫藥組合物，由此治療該病症或病況。
在另一實施例中，本發明提供一種經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況的方法，該方法包含向需要此類治療之個體投與有效量的本發明之化合物或醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供一種用於經由調節糖皮質素受體治療病症或病況之方法中的化合物或醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供一種用於經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況之方法中的化合物或醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供本發明之化合物或醫藥組合物之用途，其用於製造供經由調節糖皮質素受體治療病症或病況用之藥劑。
在另一實施例中，本發明提供本發明之化合物或醫藥組合物之用途，其用於製造供經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況用之藥劑。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2022年7月14日申請之美國臨時申請案第63/368,413號及2021年12月21日申請之美國臨時申請案第63/292,104號之優先權，該等臨時申請案中之各者以全文併入本文中。 I . 通用
本發明提供能夠調節及/或拮抗糖皮質素受體且從而提供有益治療作用之式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物。本發明亦提供藉由調節糖皮質素受體或藉由拮抗糖皮質素受體治療病症及病況之方法。本發明亦提供本發明之化合物之用途，其用於製造供經由調節糖皮質素受體、對糖皮質素受體促效或拮抗糖皮質素受體治療病症或病況用之藥劑。 II. 定義
除非另外特別指示，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解的含義相同的含義。另外，類似或等效於本文中所描述之方法或材料的任何方法或材料可在實踐本發明時使用。出於本發明之目的，以下術語定義如下。
如本文所使用，「一個(種)(a/an)」或「該」不僅包括具有一個成員之態樣，而且亦包括具有超過一個成員之態樣。舉例而言，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一個(種)」及「該」包括複數個指示物。因此，例如對「細胞(a cell)」之提及包括複數個此類細胞且對「藥劑(the agent)」之提及包括提及一或多個熟習此項技術者已知之藥劑，等等。
「烷基」係指具有指定碳原子數之直鏈或分支鏈、飽和脂族基團。烷基可包括任何數目之碳，諸如C 1 - 2、C 1 - 3、C 1 - 4、C 1 - 5、C 1 - 6、C 1 - 7、C 1 - 8、C 1 - 9、C 1 - 10、C 2 - 3、C 2 - 4、C 2 - 5、C 2 - 6、C 3 - 4、C 3 - 5、C 3 - 6、C 4 - 5、C 4 - 6及C 5 - 6。舉例而言，C 1 - 6烷基包括但不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基等。烷基亦可指具有至多20個碳原子之烷基，諸如(但不限於)庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可經取代或未經取代。
「伸烷基」係指具有指定碳原子數(亦即，C 1 - 6意謂一至六個碳)且連接至少兩個其他基團之直鏈或分支鏈、飽和脂族基團，亦即，二價烴基。與伸烷基鍵聯之兩個部分可與伸烷基之同一原子或不同原子鍵聯。舉例而言，直鏈伸烷基可為-(CH 2) n-之二價基團，其中n為1、2、3、4、5或6。代表性C 1 - 4伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基及二級伸丁基。
「烯基」係指具有至少2個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈或分支鏈烴。烯基可包括任何數目之碳，諸如C 2、C 2 - 3、C 2 - 4、C 2 - 5、C 2 - 6、C 2 - 7、C 2 - 8、C 2 - 9、C 2 - 10、C 3、C 3 - 4、C 3 - 5、C 3 - 6、C 4、C 4 - 5、C 4 - 6、C 5、C 5 - 6及C 6。烯基可具有任何合適數目個雙鍵，包括(但不限於) 1、2、3、4、5或更多個。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。烯基可經取代或未經取代。
「炔基」係指具有至少2個碳原子及至少一個參鍵之直鏈或分支鏈烴。炔基可包括任何數目之碳，諸如C 2、C 2 - 3、C 2 - 4、C 2 - 5、C 2 - 6、C 2 - 7、C 2 - 8、C 2 - 9、C 2 - 10、C 3、C 3 - 4、C 3 - 5、C 3 - 6、C 4、C 4 - 5、C 4 - 6、C 5、C 5 - 6及C 6。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。炔基可經取代或未經取代。
「氘代烷基」係指其中至少一個氫原子經氘置換的如上文所定義之烷基。關於烷基，氘代烷基可具有任何合適數目個碳原子，諸如C 1- 6。例示性C 1 - 4氘烷基包括(但不限於) -CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3及其類似基團。
「烷氧基」係指具有將烷基連接至連接點之氧原子的烷基：烷基-O-。關於烷基，烷氧基可具有任何合適數目個碳原子，諸如C 1 - 6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可進一步經本文所描述之多個取代基取代。烷氧基可經取代或未經取代。
「烷氧基烷基」係指具有烷基組分及烷氧基組分之基團，其中烷基組分將烷氧基組分連接至連接點。烷基組分如上文所定義，不同之處在於烷基組分係至少二價的伸烷基以連接至烷氧基組分且連接至連接點。烷基組分可包括任何數目之碳，諸如C 1 - 2、C 1 - 3、C 1 - 4、C 1 - 5、C 1 - 6、C 2 - 3、C 2 - 4、C 2 - 5、C 2 - 6、C 3 - 4、C 3 - 5、C 3 - 6、C 4 - 5、C 4 - 6及C 5 - 6。烷氧基組分如上文所定義。烷基-烷氧基之實例包括但不限於2-乙氧基-乙基及甲氧基甲基。
「羥基烷基」或「烷基羥基」係指其中至少一個氫原子經羥基置換的如上文所定義之烷基。關於烷基，羥基烷基或烷基羥基可具有任何合適數目個碳原子，諸如C 1- 6。例示性C 1 - 4羥基烷基包括(但不限於)羥基甲基、羥基乙基(其中羥基處於1或2位置)、羥基丙基(其中羥基處於1、2或3位置)、羥基丁基(其中羥基處於1、2、3或4位置)、1,2-二羥基乙基及其類似基團。
「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
「鹵烷基」係指其中氫原子中之一些或所有經鹵素原子置換的如上文所定義之烷基。關於烷基，鹵烷基可具有任何合適數目個碳原子，諸如C 1 - 6。舉例而言，鹵烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在一些情況下，術語「全氟」可用於定義其中所有氫均經氟置換的化合物或基團。舉例而言，全氟甲基係指1,1,1-三氟甲基。
「鹵烷氧基」係指其中一些或所有氫原子經鹵素原子取代之烷氧基。關於烷基，鹵烷氧基可具有任何合適數目個碳原子，諸如C 1 - 6。烷氧基可經1、2、3個或更多個鹵素取代。當所有氫均經鹵素，例如經氟置換時，化合物係全取代的，例如全氟化的。鹵烷氧基包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
「胺基」係指-N(R) 2基團，其中R基團可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基等。R基團可相同或不同。胺基可為一級胺基(各R係氫)、二級胺基(一個R係氫)或三級胺基(各R不為氫)。
「側氧基」係指羰基，即=O。
「環烷基」係指含有3至12個環原子或指定數目之原子的飽和或部分不飽和、單環、稠合雙環或橋連多環環總成。環烷基可包括任何數目個碳，諸如C 3 - 6、C 4 - 6、C 5 - 6、C 3 - 8、C 4 - 8、C 5 - 8、C 6 - 8、C 3 - 9、C 3 - 10、C 3 - 11及C 3 - 12。飽和單環環烷基環包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環辛基。飽和雙環及多環狀環烷基環包括例如降冰片烷、[2.2.2]二環辛烷、十氫萘及金剛烷。環烷基亦可為部分不飽和，其在環中具有一或多個雙鍵或三鍵。代表性部分不飽和環烷基包括(但不限於)：環丁烷、環戊烷、環己烷、環己二烷(1,3-異構體及1,4-異構體)、環庚烷、環庚二烷、環辛烷、環辛二烷(1,3-異構體、1,4-異構體及1,5-異構體)、降冰片烷及降冰片二烷。當環烷基為飽和單環C 3 - 8環烷基時，例示性基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。當環烷基為飽和單環C 3 - 6環烷基時，例示性基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可經取代或未經取代。
「烷基-環烷基」係指具有烷基組分及環烷基組分之基團，其中烷基組分將環烷基組分連接至連接點。烷基組分如上文所定義，不同之處在於烷基組分為至少二價的伸烷基以連接至環烷基組分且連接至連接點。烷基組分可包括任何數目之碳，諸如C 1 - 6、C 1 - 2、C 1 - 3、C 1 - 4、C 1 - 5、C 2 - 3、C 2 - 4、C 2 - 5、C 2 - 6、C 3 - 4、C 3 - 5、C 3 - 6、C 4 - 5、C 4 - 6及C 5 - 6。環烷基組分如本文所定義。例示性烷基-環烷基包括(但不限於)甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-環戊基及甲基-環己基。
「雜環烷基」或「雜環基」係指具有3至12個環成員及1至5個N、O及S之雜原子的飽和環系統。雜原子亦可經氧化，諸如(但不限於) -S(O)-及-S(O) 2-。雜環烷基可包括任何數目個環原子，諸如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12個環成員。雜環烷基中可包括任何合適數目個雜原子，諸如1、2、3、4或5，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5個。雜環烷基可包括任何數目個碳，諸如C 3 - 6、C 4 - 6、C 5 - 6、C 3 - 8、C 4 - 8、C 5 - 8、C 6 - 8、C 3 - 9、C 3 - 10、C 3 - 11及C 3 - 12。雜環烷基可包括諸如以下之基團：氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、啶、吡唑啶、咪唑啶、哌嗪(1,2-異構體、1,3-異構體及1,4-異構體)、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、㗁烷(四氫哌喃)、氧雜環庚烷、環硫乙烷、硫雜環丁烷、硫雜環戊烷(四氫噻吩)、噻𠮿(四氫硫代哌喃)、㗁唑啶、異㗁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、二氧雜環戊烷、二硫雜環戊烷、嗎啉、硫代嗎啉、二㗁烷或二噻𠮿。雜環烷基亦可與芳環或非芳環系統稠合以形成成員，包括(但不限於)吲哚啉。雜環烷基亦可形成螺結構，諸如但不限於二氮雜雙環庚烷、二氮雜雙環辛烷、二氮雜螺辛烷或二氮雜螺壬烷。雜環烷基可未經取代或經取代。舉例而言，雜環烷基可經C 1 - 6烷基或側氧基(=O)以及許多其他基團取代。雜環烷基亦可包括雙鍵或參鍵，諸如(但不限於)二氫吡啶或1,2,3,6-四氫吡啶。
雜環烷基可經由環上任何位置連接。舉例而言，氮丙啶可為1-氮丙啶或2-氮丙啶，氮雜環丁烷可為1-氮雜環丁烷或2-氮雜環丁烷，吡咯啶可為1-吡咯啶、2-吡咯啶或3-吡咯啶，哌啶可為1-哌啶、2-哌啶、3-哌啶或4-哌啶，吡唑啶可為1-吡唑啶、2-吡唑啶、3-吡唑啶或4-吡唑啶，咪唑啶可為1-咪唑啶、2-咪唑啶、3-咪唑啶或4-咪唑啶，哌嗪可為1-哌嗪、2-哌嗪、3-哌嗪或4-哌嗪，四氫呋喃可為1-四氫呋喃或2-四氫呋喃，㗁唑啶可為2-㗁唑啶、3-㗁唑啶、4-㗁唑啶或5-㗁唑啶，異㗁唑啶可為2-異㗁唑啶、3-異㗁唑啶、4-異㗁唑啶或5-異㗁唑啶，噻唑啶可為2-噻唑啶、3-噻唑啶、4-噻唑啶或5-噻唑啶，異噻唑啶可為2-異噻唑啶、3-異噻唑啶、4-異噻唑啶或5-異噻唑啶，且嗎啉可為2-嗎啉、3-嗎啉或4-嗎啉。
當雜環烷基包括3至8個環成員及1至3個雜原子時，代表性成員包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、㗁烷、四氫噻吩、噻𠮿、吡唑啶、咪唑啶、哌嗪、㗁唑啶、異㗁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、嗎啉、硫代嗎啉、二㗁烷及二噻𠮿。雜環烷基亦可形成具有5至6個環成員及1至2個雜原子之環，其代表性成員包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、四氫噻吩、吡唑啶、咪唑啶、哌嗪、㗁唑啶、異㗁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶及嗎啉。
「烷基-雜環烷基」係指具有烷基組分及雜環烷基組分之基團，其中烷基組分將雜環烷基組分連接至連接點。烷基組分如上文所定義，不同之處在於烷基組分為至少二價的伸烷基以連接至雜環烷基組分且連接至連接點。烷基組分可包括任何數目個碳，諸如C 0 - 6、C 1 - 2、C 1 - 3、C 1 - 4、C 1 - 5、C 1 - 6、C 2 - 3、C 2 - 4、C 2 - 5、C 2 - 6、C 3 - 4、C 3 - 5、C 3 - 6、C 4 - 5、C 4 - 6及C 5 - 6。雜環烷基組分如上文所定義。烷基-雜環烷基可經取代或未經取代。
「芳基」係指具有任何合適數目個環原子及任何合適數目個環的芳環系統。芳基可包括任何合適數目個環原子，諸如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環原子，以及6至10、6至12或6至14個環成員。芳基可為單環，經稠合以形成雙環或三環基團，或藉由鍵連接以形成聯芳基。代表性芳基包括苯基、萘基及聯二苯。其他芳基包括苯甲基，其具有亞甲基連接基團。一些芳基具有6至12個環成員，諸如苯基、萘基或聯二苯。其他芳基具有6至10個環成員，諸如苯基或萘基。一些其他芳基具有6個環成員，諸如苯基。芳基可經取代或未經取代。
「烷基-芳基」係指具有烷基組分及芳基組分之基團，其中烷基組分將芳基組分連接至連接點。烷基組分如上文所定義，不同之處在於烷基組分為至少二價的伸烷基以連接至芳基組分且連接至連接點。烷基組分可包括任何數目個碳，諸如C 0 - 6、C 1 - 2、C 1 - 3、C 1 - 4、C 1 - 5、C 1 - 6、C 2 - 3、C 2 - 4、C 2 - 5、C 2 - 6、C 3 - 4、C 3 - 5、C 3 - 6、C 4 - 5、C 4 - 6及C 5 - 6。芳基組分如上文所定義。烷基-芳基之實例包括(但不限於)苯甲基及乙基-苯。烷基-芳基可經取代或未經取代。
「雜芳基」係指含有5至16個環原子之單環或稠合雙環或三環芳環總成，其中該等環原子中之1至5個為雜原子，諸如N、O或S。雜原子亦可經氧化，諸如(但不限於)-N(O)-、-S(O)-及-S(O) 2-。雜芳基可包括任何數目個環原子，諸如5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12個環成員。任何合適數目個雜原子可包括於雜芳基中，諸如1、2、3、4或5個，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5個。雜芳基可具有5至8個環成員及1至4個雜原子，或5至8個環成員及1至3個雜原子，或5至6個環成員及1至4個雜原子，或5至6個環成員及1至3個雜原子。雜芳基可包括諸如以下之基團：吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、三嗪(1,2,3-異構體、1,2,4-異構體及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。雜芳基亦可與芳環系統(諸如苯環)稠合以形成包括(但不限於)以下之成員：苯并吡咯(諸如吲哚及異吲哚)、苯并吡啶(諸如喹啉及異喹啉)、苯并吡嗪(喹㗁啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并嗒嗪(諸如呔嗪及㖕啉)、苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包括藉由鍵連接之雜芳基環，諸如聯吡啶。雜芳基可經取代或未經取代。
雜芳基可經由環上之任何位置連接。舉例而言，吡咯包括1-吡咯、2-吡咯及3-吡咯，吡啶包括2-吡啶、3-吡啶及4-吡啶，咪唑包括1-咪唑、2-咪唑、4-咪唑及5-咪唑，吡唑包括1-吡唑、3-吡唑、4-吡唑及5-吡唑，三唑包括1-三唑、4-三唑及5-三唑，四唑包括1-四唑及5-四唑，嘧啶包括2-嘧啶、4-嘧啶、5-嘧啶及6-嘧啶，噠嗪包括3-噠嗪及4-噠嗪，1,2,3-三嗪包括4-三嗪及5-三嗪，1,2,4-三嗪包括3-三嗪、5-三嗪及6-三嗪，1,3,5-三嗪包括2-三嗪，噻吩包括2-噻吩及3-噻吩，呋喃包括2-呋喃及3-呋喃，噻唑包括2-噻唑、4-噻唑及5-噻唑，異噻唑包括3-異噻唑、4-異噻唑及5-異噻唑，㗁唑包括2-㗁唑、4-㗁唑及5-㗁唑，異㗁唑包括3-異㗁唑、4-異㗁唑及5-異㗁唑，吲哚包括1-吲哚、2-吲哚及3-吲哚，異吲哚包括1-異吲哚及2-異吲哚，喹啉包括2-喹啉、3-喹啉及4-喹啉，異喹啉包括1-異喹啉、3-異喹啉及4-異喹啉，喹唑啉包括2-喹唑啉及4-喹唑啉，㖕啉包括3-㖕啉及4-㖕啉，苯并噻吩包括2-苯并噻吩及3-苯并噻吩，且苯并呋喃包括2-苯并呋喃及3-苯并呋喃。
一些雜芳基包括具有5至10個環成員及1至3個環原子(包括N、O或S)的雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、三嗪(1,2,3-異構體、1,2,4-異構體及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹㗁啉、喹唑啉、呔嗪、㖕啉、苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包括具有5至8個環成員及1至3個雜原子的雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪(1,2,3-異構體、1,2,4-異構體及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。一些其他雜芳基包括具有9至12個環成員及1至3個雜原子的雜芳基，諸如吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹喏啉、喹唑啉、呔嗪、㖕啉、苯并噻吩、苯并呋喃及聯吡啶。其他雜芳基包括具有5至6個環成員及1至2個環原子(包括N、O或S)之雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。
「烷基-雜芳基」係指具有烷基組分及雜芳基組分之基團，其中烷基組分將雜芳基組分連接至連接點。烷基組分如上文所定義，不同之處在於烷基組分為至少二價的伸烷基以連接至雜芳基組分且連接至連接點。烷基組分可包括任何數目個碳，諸如C 0 - 6、C 1 - 2、C 1 - 3、C 1 - 4、C 1 - 5、C 1 - 6、C 2 - 3、C 2 - 4、C 2 - 5、C 2 - 6、C 3 - 4、C 3 - 5、C 3 - 6、C 4 - 5、C 4 - 6及C 5 - 6。雜芳基組分如本文所定義。烷基-雜芳基可經取代或未經取代。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指有助於將活性劑投與至個體以及由個體吸收的物質。可用於本發明之醫藥賦形劑包括但不限於黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、界面活性劑、包衣、甜味劑、調味劑及著色劑。熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑亦可用於本發明中。
「治療(treat/treating/treatment)」係指治療或改善損傷、病變或病況中之任何成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如症狀之消除、緩解、減輕或使損傷、病變或病況更易被患者耐受；減慢退化或減退之速率；使退化之終點不變得太虛弱；改善患者之身體或心理健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神檢查及/或精神評估之結果。
「投與」係指向個體經口投與、以栓劑形式投與、局部接觸、非經腸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投與、鞘內投與或植入緩慢釋放裝置(例如，微滲透泵)。
「治療有效量」係指產生其投與所達成之治療作用的劑量。準確劑量將視治療目的而定，且將藉由熟習此項技術者使用已知技術確定(參見例如，Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar, Dosage Calculations(1999)；及 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2003, Gennaro編, Lippincott, Williams & Wilkins)。在敏化細胞中，治療有效劑量通常可小於非敏化細胞之習知治療有效劑量。
「糖皮質素受體」(「GR」)係指與皮質醇及/或皮質醇類似物(諸如地塞米松(dexamethasone))特異性結合的細胞內受體家族中之一者(參見例如Turner & Muller, J. Mol. Endocrinol. 2005年10月1日, 35 283-292)。糖皮質素受體又稱皮質醇受體。術語包括GR之同功異型物、重組GR及突變GR。
皮質醇受體為糖皮質素受體(GR)，特定言之II型GR，其與皮質醇及/或皮質醇類似物(諸如地塞米松)特異性結合(參見例如Turner & Muller, J. Mol. Endocrinol. 2005年10月1日, 35 283-292)。
「鹽皮質素受體」(MR)係指I型糖皮質素受體(GR I)，其在人體中藉由醛固酮活化。
「糖皮質素受體調節劑」(GRM)係指調節與糖皮質素受體結合至促效劑相關之任何生物反應的任何化合物。如本文所用，關於GRM，糖皮質素受體可為GR。舉例而言，充當促效劑之GRM，諸如地塞米松，增加HepG2細胞(一種人類肝臟肝細胞癌細胞株；ECACC，UK)中酪胺酸胺基轉移酶(TAT)之活性。充當拮抗劑之GRM，諸如米非司酮，抑制HepG2細胞中促效劑誘導的酪胺酸胺基轉移酶(TAT)之活性增加。TAT活性可如A. Ali等人, J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452之文獻中所概述進行量測。
「糖皮質素受體拮抗劑」(GRA)係指抑制與糖皮質素受體結合至促效劑相關之任何生物反應的任何化合物。如本文所用，關於GRA，糖皮質素受體可為GR。因此，可藉由量測化合物抑制地塞米松之作用的能力來鑑別GR拮抗劑。TAT活性可如A. Ali等人, J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452之文獻中所概述進行量測。抑制劑係IC 50(半最大抑制濃度)小於10微莫耳之化合物。參見美國專利8,685,973之實例1，其全部內容以全文引用之方式併入本文中。
「調節(modulate/modulating)」係根據其普通一般含義使用且係指改變一或多個特性或使一或多個特性變化之操作。「調節(modulation)」係指改變一或多個特性或使一或多個特性變化之過程。舉例而言，當應用於調節劑對目標蛋白之作用時，調節意謂藉由增加或減少目標分子之特性或功能或目標分子之量來進行改變。
「調節劑」係指增加或降低目標分子之含量或目標分子之功能或分子目標之物理狀態的組合物。
「拮抗(Antagonize/antagonizing)」係指抑制促效劑在受體分子處之結合或抑制由受體-促效劑產生之信號。受體拮抗劑抑制或阻止促效劑介導之反應，諸如基因表現。
「拮抗劑」係指能夠可偵測地降低給定基因或蛋白質之表現或活性的物質。相較於不存在拮抗劑之對照，拮抗劑可將表現或活性抑制10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更少。在一些實施例中，抑制係在無拮抗劑存在下表現或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多倍。
「抑制(Inhibition/inhibit)」及「抑制劑」係指禁止特定動作或功能之化合物或禁止特定動作或功能之方法。
「病症」或「病況」係指能夠用本發明之糖皮質素受體調節劑治療的患者或個體之狀態或健康狀況。在一些實施例中，病症或病況之實例包括(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、抗精神病藥誘發之體重增加、癌症、庫欣氏病(Cushing Disease)、庫欣氏症候群、重度精神病性抑鬱症、非酒精性脂肪變性肝炎及肥胖。在一些實施例中，病症或病況包括非酒精性肝病及/或非酒精性脂肪變性肝炎。在一些實施例中，病症或病況包括癌症。
「藥劑」係指用於治療疾病或病況之組合物或物質。
「個體」係指患有或易患可藉由投與如本文所提供之醫藥組合物來治療之疾病或病況的活生物體。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物、牛科動物、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、綿羊、牛、鹿、馬及其他非哺乳類動物。在一些實施例中，該患者為人類。 III. 化合物
本發明提供式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種式J化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基，苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子的雜芳基，其各自獨立地經0至5個R 1a基團取代； 各R 1a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基、C 1-6羥基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、C 3-10環烷基或具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基； 各R 1b及R 1c獨立地為氫、C 1-6烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基； A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地為=CR 2-或=N-； 各R 2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、羥基或-CN； L 2為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 3)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為氫或C 1 - 6烷基； R 4為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、-O-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基， 其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子， 其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且 其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4a獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R 4b、-C(O)OR 4b、-OC(O)R 4b、-OC(O)OR 4b、-C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)R 4c、-OC(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)OR 4c、-S(O) 2R 4b、-S(O) 2N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)S(O) 2R 4c、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、-O-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 各R 4b及R 4c為氫或C 1-6烷基； R 5為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6烷基-OR 5a、-C(O)R 5a、C 1 - 6烷基-C(O)R 5a、-C(O)OR 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-S(O) 2R 5a、-S(O) 2N(R 5a)(R 5b)、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基， 其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子， 其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且 其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、羥基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OH、-C(O)R 5c1、-C(O)OR 5c1、-OC(O)R 5c1、-OC(O)OR 5c1、-C(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)R 5c2、-OC(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)OR 5c2、-S(O) 2R 5c1、-S(O) 2N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)S(O) 2R 5c2、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 各R 5c1及R 5c2獨立地為氫、C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 或者，R 5c1及R 5c2與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5d獨立地為C 1 - 6烷基或鹵素； 各R 6獨立地為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基或側氧基； 下標m為0、1、2、3、4或5；且 下標n為1或2。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基，苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子的雜芳基，其各自獨立地經0至5個R 1a基團取代； 各R 1a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基、C 1-6羥基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、C 3-10環烷基或具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基； 各R 1b及R 1c獨立地為氫、C 1-6烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基； A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地為=CR 2-或=N-； 各R 2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、羥基或-CN； L 2為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 3)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為氫或C 1 - 6烷基； R 4為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 1-6烷基-C 3-8環烷基、雜環烷基、C 1-6烷基-雜環烷基、C 6-12芳基、C 1-6烷基-C 6-12芳基、-O-C 6-12芳基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基， 其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子， 其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且 其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4a獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R 4b、-C(O)OR 4b、-OC(O)R 4b、-OC(O)OR 4b、-C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)R 4c、-OC(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)OR 4c、-S(O) 2R 4b、-S(O) 2N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)S(O) 2R 4c、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、-O-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 各R 4b及R 4c為氫或C 1-6烷基； R 5為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6烷基-OR 5a、-C(O)R 5a、C 1 - 6烷基-C(O)R 5a、-C(O)OR 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-S(O) 2R 5a、-S(O) 2N(R 5a)(R 5b)、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基， 其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子， 其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且 其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、羥基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OH、-C(O)R 5c1、-C(O)OR 5c1、-OC(O)R 5c1、-OC(O)OR 5c1、-C(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)R 5c2、-OC(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)OR 5c2、-S(O) 2R 5c1、-S(O) 2N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)S(O) 2R 5c2、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 各R 5c1及R 5c2獨立地為氫、C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 或者，R 5c1及R 5c2與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5d獨立地為C 1 - 6烷基或鹵素； 各R 6獨立地為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基或側氧基；且 下標m為0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基，苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子的雜芳基，其各自獨立地經0至5個R 1a基團取代； 各R 1a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基烷基、C 1-6羥基烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、C 3-10環烷基或具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基； 各R 1b及R 1c獨立地為氫、C 1-6烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基； A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地為=CR 2-或=N-； 各R 2獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、羥基或-CN； L 2為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 3)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為氫或C 1 - 6烷基； R 4為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、-O-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 4a獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R 4b、-C(O)OR 4b、-OC(O)R 4b、-OC(O)OR 4b、-C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)R 4c、-OC(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)C(O)OR 4c、-S(O) 2R 4b、-S(O) 2N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4b)S(O) 2R 4c、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、-O-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 各R 4b及R 4c為氫或C 1-6烷基； R 5為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6烷基-OR 5a、-C(O)R 5a、-C(O)OR 5a、-C(O)N(R 5a)(R 5b)、-S(O) 2R 5a、-S(O) 2N(R 5a)(R 5b)、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫、C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、羥基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R 5d基團取代； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5c獨立地為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OH、-C(O)R 5c1、-C(O)OR 5c1、-OC(O)R 5c1、-OC(O)OR 5c1、-C(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)R 5c2、-OC(O)N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)C(O)OR 5c2、-S(O) 2R 5c1、-S(O) 2N(R 5c1)(R 5c2)、-N(R 5c1)S(O) 2R 5c2、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 各R 5c1及R 5c2獨立地為氫、C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代； 或者，R 5c1及R 5c2與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代； 各R 5d獨立地為C 1 - 6烷基或鹵素； 各R 6獨立地為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵烷基或側氧基；且 下標m為0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 1為具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基、苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子的雜芳基，其各自獨立地經0至5個R 1a基團取代；各R 1a獨立地為C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 1 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、C 3 - 10環烷基或具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基；且各R 1b及R 1c獨立地為氫、C 1 - 6烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 1為苯基或具有5至6個環成員及1至3個各為N之雜原子的雜芳基，其各自獨立地經0至3個R 1a基團取代；各R 1a獨立地為C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、-OH、側氧基或-CN；且各R 1b及R 1c獨立地為氫或C 1 - 6烷基。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 1為苯基、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶或嗒嗪，其各自獨立地經0至3個R 1a基團取代；且各R 1a獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、-OMe、-CH 2OH、氟、氯、溴、-CHF 2、-OH、側氧基或-CN。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 1為苯基，其經0至2個各自獨立地為甲基、-CH 2OH、氟、-CHF 2或-CN之R 1a基團取代；吡啶基，其經0至3個各自獨立地為甲基、-OMe、F、-OH或側氧基之R 1a基團取代；吡唑，其經1至2個各自獨立地為甲基之R 1a基團取代；嗒嗪，其經1至3個各自獨立地為甲基或側氧基之R 1a基團取代；或吡嗪，其經1至2個各為甲基之R 1a基團取代。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 1為： 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 1為苯基或具有5至6個環成員及1至3個各為N之雜原子的雜芳基，其各自獨立地經0至3個R 1a基團取代；且各R 1a獨立地為C 1 - 6烷基、鹵素、-OH、側氧基或-CN。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 1為苯基、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶或嗒嗪，其各自獨立地經0至3個R 1a基團取代；且各R 1a獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、氟、氯、溴、-OH、側氧基或-CN。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 1為苯基，其經1至2個各自獨立地為氟或-CN之R 1a基團取代；吡啶基，其經0至3個各自獨立地為甲基、-OH或側氧基之R 1a基團取代；或吡唑，其經1至2個各自獨立地為甲基之R 1a基團取代。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 1為： 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 1為： 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 1為經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 1為： 。
在一些實施例中，式J、I化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中A 1、A 2、A 3及A 4各自獨立地為=CR 2-或=N-；且各R 2獨立地為氫、C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、羥基或-CN。
在一些實施例中，式J、I化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中A 1、A 2、A 3及A 4中之各者為=CR 2-。在一些實施例中，式J、I化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中至少一個R 2為C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、羥基或-CN。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中各R 2獨立地為氫、C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、鹵素或C 1 - 6鹵烷基。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中各R 2獨立地為氫、C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基或鹵素。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中各R 2獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、氟、氯、溴、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2或-CH 2CF 3。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中各R 2獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、氟、氯或溴。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中各R 2獨立地為氫、甲基、甲氧基、氟、氯或CF 3。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中各R 2獨立地為氫、甲基、甲氧基或氯。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中各R 2為氫或甲基。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 2為氫或甲基。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 2為甲基。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中A 1、A 2及A 4各自為=CH-；且A 3為=C(Me)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(CF 3)-。在一些實施例中，式J、I化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中A 1、A 2及A 4各自為=CH-；且A 3為=C(Me)-、=C(OMe)-或=C(Cl)-。在一些實施例中，式J、I化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中A 1、A 2及A 4各自為=CH-；且A 3為=C(Me)-。
本文所描述之A 1、A 2、A 3、A 4及R 2之各實施例可與本文所描述之R 1之各實施例組合。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中下標n為2。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中下標n為1。
本文所描述之下標n之各實施例可與本文所描述之R 1、A 1、A 2、A 3、A 4及R 2之各實施例組合。
在一些實施例中，式J、I化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式Ia結構之化合物： 。
在一些實施例中，式J、I或Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式Ib結構之化合物： 。
在一些實施例中，式J、I、Ia或Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式Ib-1結構之化合物： 。
在一些實施例中，式J、I、Ia或Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式Ib-2結構之化合物： 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1或Ib-2化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中L 2為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 3)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-；且R 3為氫或C 1 - 6烷基。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1或Ib-2化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中L 2為-C(O)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-；且R 3為C 1 - 6烷基。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1或Ib-2化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中L 2為-C(O)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(Me)-。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1或Ib-2化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中L 2為-C(O)-或-S(O) 2-。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1或Ib-2化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中L 2為-S(O) 2-。
本文所描述之L 2及R 3之各實施例可與本文所描述之R 1、A 1、A 2、A 3、A 4、R 2及下標n之各實施例組合。
在一些實施例中，式J、I、Ia或Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式Ic或式Id結構之化合物： 。
在一些實施例中，式J、I、Ia或Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有式Ic結構之化合物： 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 4為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有5至6個環成員及1個額外的雜原子N、O或S之雜環烷基；且 各R 4a獨立地為C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、-CN、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 4為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經0至5個R 4a基團取代； 或者，R 3及R 4與其所連接之原子組合以形成具有5至6個環成員及1個額外的雜原子N、O或S之雜環烷基；且 各R 4a獨立地為C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0、1或2個C 1 - 6烷基取代。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 4為C 1 - 6烷基、C 2 - 3烷氧基烷基、C 1 - 3羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基、C 1 - 2烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 2烷基-芳基、雜芳基或C 1 - 2烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N或O之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經0至3個R 4a基團取代；且 各R 4a獨立地為C 1 - 3烷基、C 1 - 3烷氧基、C 2 - 3烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基、-CN或雜環烷基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至2個各自獨立地為N或O之雜原子。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 4為C 1 - 6烷基、C 2 - 3烷氧基烷基、C 1 - 3羥基烷基、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N或O之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中該環烷基、雜環烷基及雜芳基各自獨立地經0至2個R 4a基團取代；且 各R 4a獨立地為C 1 - 3烷基、C 2 - 3烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基或雜環烷基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至2個各自獨立地為N或O之雜原子。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、異丙氧基乙基、羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基、C 1 - 2烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 2烷基-C 6 - 12芳基或雜芳基， 其中各環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基， 其中各雜環烷基為氧雜環丁烷、四氫呋喃、吡咯啶、四氫哌喃、哌啶或嗎啉， 其中各芳基為苯基， 其中各雜芳基為吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、異㗁唑、㗁唑、異噻唑、噻唑或三唑，且 其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經0至3個R 4a基團取代；且 R 4a獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、氟、氯、溴、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CN、四氫呋喃、吡咯啶、四氫哌喃、哌啶或嗎啉。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基或雜芳基， 其中各環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基， 其中各雜環烷基為四氫呋喃、吡咯啶、四氫哌喃、哌啶或嗎啉， 其中各雜芳基為吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、異㗁唑、㗁唑、異噻唑、噻唑或三唑，且 其中該環烷基、雜環烷基及雜芳基各自獨立地經0至2個R 4a基團取代；且 各R 4a獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、氟、氯、溴、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、四氫呋喃、吡咯啶、四氫哌喃、哌啶或嗎啉。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 4為甲基、正丙基、異丁基、-CH(OH)CH 3、甲氧基乙基、異丙氧基乙基、CH 2CF 3、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基、C 1 - 2烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 2烷基-C 6 - 12芳基或雜芳基， 其中各環烷基為環丙基或環丁基， 其中各雜環烷基為氧雜環丁烷、四氫呋喃或嗎啉， 其中各芳基為苯基， 其中各雜芳基為吡啶、吡唑、異㗁唑、噻唑或三唑，其中該雜芳基經0至2個R 4a基團取代；且 各R 4a獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、甲氧基乙基、氟、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CN或四氫哌喃。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 4為甲基、正丙基、異丁基、-CH(OH)CH 3、甲氧基乙基、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基或雜芳基， 其中各環烷基為環丙基， 其中各雜環烷基為四氫呋喃或嗎啉， 其中各雜芳基為吡啶、吡唑、異㗁唑、噻唑或三唑，其中該雜芳基經0至2個R 4a基團取代；且 各R 4a獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基乙基、氟、-CHF 2或四氫哌喃。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 4為吡啶、吡唑、噻唑或三唑，其各自經0至2個R 4a基團取代；且各R 4a獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、甲氧基乙基、氟、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CN或四氫哌喃。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 4為甲基、正丙基、異丁基、-CH(OH)CH 3、甲氧基乙基、異丙氧基乙基、CH 2CF 3、 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 4為甲基、正丙基、異丁基、-CH(OH)CH 3、甲氧基乙基、異丙氧基乙基、CH 2CF 3、 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 4為甲基、正丙基、異丁基、-CH(OH)CH 3、甲氧基乙基、 。
本文所描述之R 4、R 4a、R 4b及R 4c之各實施例可與本文所描述之R 1、A 1、A 2、A 3、A 4、R 2、下標n、L 2及R 3之各實施例組合。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 L 2為-C(O)-；且 R 4為甲基、-CH(OH)CH 3或 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 L 2為-S(O) 2-；且 R 4為甲基、正丙基、異丁基、-甲氧基乙基、異丙氧基乙基、CH 2CF 3、 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2或Ic化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 L 2為-S(O) 2-；且 R 4為甲基、正丙基、異丁基、-CH 2CH 2OCH 3、 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1或Ib-2化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 L 2為-S(O)N(Me)-；且 R 4為甲基，或 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 5為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、-C(O)R 5a、C 1 - 6烷基-C(O)R 5a、-S(O) 2R 5a、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫或C 1 - 6烷基； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代；且 各R 5c獨立地為C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、羥基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基、-CN、側氧基或-OH。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 5為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 2 - 6烷氧基烷基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、-C(O)R 5a、-S(O) 2R 5a、C 3 - 8環烷基、C 1 - 6烷基-C 3 - 8環烷基、雜環烷基、C 1 - 6烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 6烷基-C 6 - 12芳基、雜芳基或C 1 - 6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R 5c基團取代； 各R 5a及R 5b獨立地為氫或C 1 - 6烷基； 或者，R 5a及R 5b與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C 1-6烷基取代；且 各R 5c獨立地為C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 2 - 6烷氧基烷基、羥基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6鹵烷氧基或-CN。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 5為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、-C(O)R 5a、C 1 - 2烷基-C(O)R 5a、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基、C 1 - 2烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 2烷基-C 6 - 12芳基或C 1 - 2烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至2個各自獨立地為N或O之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至2個R 5c基團取代； 各R 5a獨立地為C 1 - 6烷基；且 各R 5c獨立地為C 1 - 3烷基、C 1 - 3烷氧基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基、-CN、側氧基或-OH。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 5為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、-C(O)R 5a、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基、C 1 - 2烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 2烷基-C 6 - 12芳基或C 1 - 2烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至2個各自獨立地為N或O之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至2個R 5c基團取代； 各R 5a獨立地為C 1 - 6烷基；且 各R 5c獨立地為C 1 - 3烷基、C 1 - 3烷氧基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基或-CN。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 5為C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基或C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基，其中各環烷基獨立地經0至2個R 5c基團取代；且各R 5c獨立地為C 1 - 3烷基、C 1 - 3烷氧基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基、-CN、側氧基或-OH。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 5為C 1 - 6烷基。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 5為C 1 - 6鹵烷基。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 5為C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基，其中各環烷基獨立地經0至2個R 5c基團取代；且各R 5c獨立地為C 1 - 3烷基、C 1 - 3烷氧基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基、-CN、側氧基或-OH。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 5為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、C 4 - 6烯基、C 4 - 6羥基烷基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CHFCH 3、-CH 2CF 2CH 3、-CH 2CH 2CF 3、-CH 2CF(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2CF 3、-CH 2CH(CH 3)(CF 3)、-CH 2C(CH 3) 2(CF 3)、-C(O)R 5a、C 1 - 2烷基-C(O)R 5a、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基、C 1 - 2烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 2烷基-C 6 - 12芳基或C 1 - 2烷基-雜芳基， 其中各環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基， 其中各雜環烷基為氧雜環丁烷、四氫呋喃或四氫哌喃， 其中各芳基為苯基， 其中各雜芳基為吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、異㗁唑、㗁唑、異噻唑、噻唑或三唑，且 其中各環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至2個R 5c基團取代； 各R 5a獨立地為甲基、乙基、正丙基或異丙基；且 各R 5c獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、氟、氯、溴、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、-CN、側氧基或-OH。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 5為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、C 4 - 6烯基、C 4 - 6羥基烷基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CF 3、-CH 2CH 2CH 2CF 3、-CH 2CH(CH 3)(CF 3)、-C(O)R 5a、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基、C 1 - 2烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 2烷基-C 6 - 12芳基或C 1 - 2烷基-雜芳基， 其中各環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基， 其中各雜環烷基為氧雜環丁烷、四氫呋喃或四氫哌喃， 其中各芳基為苯基， 其中各雜芳基為吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、異㗁唑、㗁唑、異噻唑、噻唑或三唑，且 其中各環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至2個R 5c基團取代； 各R 5a獨立地為甲基、乙基、正丙基或異丙基；且 各R 5c獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、氟、氯、溴、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3或-CN。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 5為乙基、異丙基、異丁基、 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 5為乙基、異丙基、異丁基、 。
本文所描述之R 5、R 5a、R 5b、R 5c、R 5c1、R 5c2及R 5d之各實施例可與本文所描述之R 1、A 1、A 2、A 3、A 4、R 2、下標n、L 2、R 3、R 4、R 4a、R 4b及R 4c之各實施例組合。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 6為氫、C 1 - 6烷基或側氧基；且下標m為0、1或2。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 6為氫或C 1 - 6烷基；且下標m為0或1。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 6為氫或甲基；且下標m為0或1。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中R 6為氫、甲基或側氧基；且下標m為0、1或2。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中下標m為0。
本文所描述之R 6及下標m之各實施例可與本文所描述之R 1、A 1、A 2、A 3、A 4、R 2、下標n、L 2、R 3、R 4、R 4a、R 4b、R 4c、R 5、R 5a、R 5b、R 5c、R 5c1、R 5c2及R 5d之各實施例組合。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 1為苯基或具有5至6個環成員及1至3個各為N之雜原子的雜芳基，其各自獨立地經0至3個R 1a基團取代；各R 1a獨立地為C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、-OH、側氧基或-CN； 各R 1b及R 1c獨立地為氫或C 1 - 6烷基； A 1、A 2及A 4各自為=CH-； A 3為=C(Me)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(CF 3)-；且 下標n為1。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 1為苯基或具有5至6個環成員及1至3個各為N之雜原子的雜芳基，其各自獨立地經0至3個R 1a基團取代；各R 1a獨立地為C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、-OH、側氧基或-CN； 各R 1b及R 1c獨立地為氫或C 1 - 6烷基； A 1、A 2及A 4各自為=CH-； A 3為=C(Me)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(CF 3)-； 下標n為1； L 2為-C(O)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為C 1 - 6烷基； R 4為C 1 - 6烷基、C 2 - 3烷氧基烷基、C 1 - 3羥基烷基、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N或O之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中該環烷基、雜環烷基及雜芳基各自獨立地經0至2個R 4a基團取代；且 各R 4a獨立地為C 1 - 3烷基、C 2 - 3烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基或雜環烷基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至2個各自獨立地為N或O之雜原子。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 1為苯基或具有5至6個環成員及1至3個各為N之雜原子的雜芳基，其各自獨立地經0至3個R 1a基團取代；各R 1a獨立地為C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、-OH、側氧基或-CN； 各R 1b及R 1c獨立地為氫或C 1 - 6烷基； A 1、A 2及A 4各自為=CH-； A 3為=C(Me)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(CF 3)-； 下標n為1； L 2為-C(O)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(R 3)-； R 3為C 1 - 6烷基； R 4為C 1 - 6烷基、C 2 - 3烷氧基烷基、C 1 - 3羥基烷基、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N或O之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中該環烷基、雜環烷基及雜芳基各自獨立地經0至2個R 4a基團取代； 各R 4a獨立地為C 1 - 3烷基、C 2 - 3烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基或雜環烷基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至2個各自獨立地為N或O之雜原子； R 5為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、-C(O)R 5a、C 1 - 2烷基-C(O)R 5a、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基、C 1 - 2烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 2烷基-C 6 - 12芳基或C 1 - 2烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至2個各自獨立地為N或O之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至2個R 5c基團取代； 各R 5a獨立地為C 1 - 6烷基； 各R 5c獨立地為C 1 - 3烷基、C 1 - 3烷氧基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基、-CN、側氧基或-OH；且 下標m為0。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 1為苯基，其經0至2個各自獨立地為甲基、-CH 2OH、氟、-CHF 2或-CN之R 1a基團取代；吡啶基，其經0至3個各自獨立地為甲基、-OMe、F、-OH或側氧基之R 1a基團取代；吡唑，其經1至2個各自獨立地為甲基之R 1a基團取代；嗒嗪，其經1至2個各自獨立地為甲基或側氧基之R 1a基團取代；或吡嗪，其經1至2個各為甲基之R 1a基團取代； A 1、A 2及A 4各自為=CH-； A 3為=C(Me)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(CF 3)-； L 2為-C(O)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(Me)-； R 4為C 1 - 6烷基、C 2 - 3烷氧基烷基、C 1 - 3羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基、C 1 - 2烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 2烷基-芳基、雜芳基或C 1 - 2烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N或O之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經0至3個R 4a基團取代； 各R 4a獨立地為C 1 - 3烷基、C 1 - 3烷氧基、C 2 - 3烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基、-CN或雜環烷基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至2個各自獨立地為N或O之雜原子； R 5為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、-C(O)R 5a、C 1 - 2烷基-C(O)R 5a、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基、C 1 - 2烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 2烷基-C 6 - 12芳基或C 1 - 2烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至2個各自獨立地為N或O之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至2個R 5c基團取代； 各R 5a獨立地為C 1 - 6烷基； 各R 5c獨立地為C 1 - 3烷基、C 1 - 3烷氧基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基、-CN、側氧基或-OH； R 6為氫、甲基或側氧基； 下標m為0、1或2；且 下標n為1。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 1為苯基，其經1至2個各自獨立地為氟或-CN之R 1a基團取代；吡啶基，其經0至3個各自獨立地為甲基、-OH或側氧基之R 1a基團取代；或吡唑，其經1至2個各自獨立地為甲基之R 1a基團取代； A 1、A 2及A 4各自為=CH-； A 3為=C(Me)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(CF 3)-； L 2為-C(O)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(Me)-； R 4為C 1 - 6烷基、C 2 - 3烷氧基烷基、C 1 - 3羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基、C 1 - 2烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 2烷基-芳基、雜芳基或C 1 - 2烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N或O之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經0至3個R 4a基團取代； 各R 4a獨立地為C 1 - 3烷基、C 1 - 3烷氧基、C 2 - 3烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基、-CN或雜環烷基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至2個各自獨立地為N或O之雜原子； R 5為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、-C(O)R 5a、C 1 - 2烷基-C(O)R 5a、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基、C 1 - 2烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 2烷基-C 6 - 12芳基或C 1 - 2烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至2個各自獨立地為N或O之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至2個R 5c基團取代； 各R 5a獨立地為C 1 - 6烷基； 各R 5c獨立地為C 1 - 3烷基、C 1 - 3烷氧基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基、-CN、側氧基或-OH； R 6為氫、甲基或側氧基；且 下標m為0、1或2。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 1為經鹵素取代之苯基； A 1、A 2及A 4各自為=CH-； A 3為=C(Me)-、=C(OMe)-或=C(Cl)-； L 2為-C(O)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(Me)-； R 4為C 1 - 6烷基、C 2 - 3烷氧基烷基、C 1 - 3羥基烷基、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基或雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N或O之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中該環烷基、雜環烷基及雜芳基各自獨立地經0至2個R 4a基團取代； 各R 4a獨立地為C 1 - 3烷基、C 2 - 3烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基或雜環烷基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至2個各自獨立地為N或O之雜原子； R 5為C 1 - 6烷基、C 2 - 6烯基、C 1 - 6羥基烷基、C 1 - 6鹵烷基、-C(O)R 5a、C 3 - 6環烷基、C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基、雜環烷基、C 1 - 2烷基-雜環烷基、C 6 - 12芳基、C 1 - 2烷基-C 6 - 12芳基或C 1 - 2烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至6個環成員及1至2個各自獨立地為N或O之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至2個R 5c基團取代； 各R 5a獨立地為C 1 - 6烷基； 各R 5c獨立地為C 1 - 3烷基、C 1 - 3烷氧基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基或-CN； R 6為氫或甲基；且 下標m為0或1。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 1為苯基或具有5至6個環成員及1至3個各為N之雜原子的雜芳基，其各自獨立地經0至3個R 1a基團取代； 各R 1a獨立地為C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、C 1 - 6羥基烷基、鹵素、C 1 - 6鹵烷基、-OH、側氧基、-CN或C 1 - 6烷基-C(O)N(R 1b)(R 1c)； 各R 1b及R 1c獨立地為氫或C 1 - 6烷基； A 1、A 2及A 4各自為=CH-； A 3為=C(Me)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(CF 3)-； R 4為雜芳基，其具有5至6個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且經0至3個R 4a基團取代； 各R 4a獨立地為C 1 - 3烷基、C 1 - 3烷氧基、C 2 - 3烷氧基烷基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基、-CN或雜環烷基，其中各雜環烷基獨立地具有5至6個環成員及1至2個各自獨立地為N或O之雜原子； R 5為C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基或C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基，其中各環烷基獨立地經0至2個R 5c基團取代； 各R 5c獨立地為C 1 - 3烷基、C 1 - 3烷氧基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基、-CN、側氧基或-OH； 下標m為0；且 下標n為1。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 1為 ； A 1、A 2及A 4各自為=CH-； A 3為=C(Me)-； L 2為-S(O) 2-； R 4為吡啶、吡唑、噻唑或三唑，其各自經0至2個R 4a基團取代； 各R 4a獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、甲氧基乙基、氟、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CN或四氫哌喃； R 5為C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基或C 1 - 2烷基-C 3 - 6環烷基，其中各環烷基獨立地經0至2個R 5c基團取代； 各R 5c獨立地為C 1 - 3烷基、C 1 - 3烷氧基、鹵素、C 1 - 3鹵烷基、-CN、側氧基或-OH； 下標m為0；且 下標n為1。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 1為 ； A 1、A 2及A 4各自為=CH-； A 3為=C(Me)-； L 2為-S(O) 2-； R 4為吡唑或三唑，其各自經1個R 4a基團取代； R 4a為甲基、乙基、正丙基或異丙基； R 5為C 1 - 6鹵烷基； 下標m為0；且 下標n為1。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 1為 ； A 1、A 2及A 4各自為=CH-； A 3為=C(Me)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(CF 3)-； L 2為-C(O)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(Me)-； R 4為甲基、正丙基、異丁基、-CH(OH)CH 3、甲氧基乙基、異丙氧基乙基、CH 2CF 3、 ； R 5為乙基、異丙基、異丁基、 ； R 6為氫、甲基或側氧基；且 下標m為0、1或2。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 1為 ； A 1、A 2及A 4各自為=CH-； A 3為=C(Me)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(CF 3)-； L 2為-C(O)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(Me)-； R 4為甲基、正丙基、異丁基、-CH(OH)CH 3、甲氧基乙基、異丙氧基乙基、CH 2CF 3、 ； R 5為乙基、異丙基、異丁基、 ； R 6為氫、甲基或側氧基；且 下標m為0、1或2。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如下化合物，其中 R 1為 ； A 1、A 2及A 4各自為=CH-； A 3為=C(Me)-、=C(OMe)-或=C(Cl)-； L 2為-C(O)-、-S(O) 2-或-S(O) 2N(Me)-； R 4為甲基、正丙基、異丁基、-CH(OH)CH 3、甲氧基乙基、 ； R 5為乙基、異丙基、異丁基、 ； R 6為氫或甲基；且 下標m為0或1。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1A之化合物。 表1A.
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1B之化合物。 表1B.
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1C之化合物。 表1C.
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1D之化合物。 表1D.
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1E之化合物。 表1E.
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1F之化合物。 表1F.
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1G之化合物。 表1G.
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1H之化合物。 表1H.
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1I之化合物。 表1I.
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1J之化合物。 表1J.
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1K之化合物。 表1K.
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F、表1G、表1H、表1I、表1J或表1K之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F、表1G、表1H或表1I之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1A、表1B、表1C、表1D或表1E之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1F、表1G、表1H或表1I之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1J或表1K之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1A之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1B之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1C之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1D之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1E之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1F之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1G之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1H之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1I之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1J之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1K之化合物。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F、表1G、表1H、表1I、表1J或表1K之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F、表1G、表1H或表1I之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1A、表1B、表1C、表1D或表1E之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1F、表1G、表1H或表1I之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1J或表1K之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1A之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1B之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1C之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1D之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1E之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1F之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1G之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1H之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1I之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1J之化合物。在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物為表1K之化合物。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之化合物： 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之化合物 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之化合物 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之化合物 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之化合物 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之化合物 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之化合物 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之化合物 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之化合物 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之化合物 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之化合物 。
在一些實施例中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic或Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽為具有以下結構之化合物 。
本發明之化合物可以鹽形式存在。本發明包括此類鹽，其可為醫藥學上可接受之鹽。適用的鹽形式之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物)、丁二酸鹽、苯甲酸鹽及諸如麩胺酸之胺基酸之鹽。此等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。亦包括鹼加成鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺鹽或鎂鹽或類似鹽。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。可接受之酸加成鹽之實例包括來源於無機酸的彼等鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物；以及來源於有機酸的鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似物。亦包括諸如精胺酸及其類似者之胺基酸的鹽，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似者之有機酸的鹽。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。
其他鹽包括用於本發明之方法中的化合物之酸鹽或鹼鹽。醫藥學上可接受之鹽之說明性實例為礦物酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及其類似酸)鹽、有機酸(乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及其類似酸)鹽及四級銨(甲基碘化物、乙基碘化物及其類似者)鹽。應理解，醫藥學上可接受之鹽係無毒的。關於適合之醫藥學上可接受之鹽的其他資訊可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中，其以引用之方式併入本文中。
醫藥學上可接受之鹽包括視本文所描述之化合物上存在之特定取代基而定使用相對無毒酸或鹼製備的活性化合物之鹽。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺鹽或鎂鹽或類似鹽。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括來源於無機酸之彼等鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物；以及來源於相對無毒性有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似物。亦包括諸如精胺酸及其類似者之胺基酸的鹽，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似者之有機酸的鹽(參見例如Berge等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。
化合物之中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式在某些物理性質方面與多種鹽形式不同，諸如於極性溶劑中之溶解度。
本發明之某些化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等同於未溶劑化形式且涵蓋於本發明之範圍內。本發明之某些化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；可就絕對立體化學定義為(R)-或(S)-或針對胺基酸定義為(D)-或(L)-的鏡像異構體、外消旋體、非鏡像異構體、互變異構體、幾何異構體、立體異構形式，以及個別異構體涵蓋於本發明之範圍內。本發明化合物不包括此項技術中已知太不穩定而難以合成及/或分離的彼等化合物。本發明意欲包括呈外消旋及光學純形式之化合物。光學活性(R)-及(S)-或D-及L-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。
異構體包括具有相同原子數目及種類且因此具有相同分子量但就原子之結構排列或組態而言不同的化合物。
除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意謂包括結構之全部立體化學形式；亦即，關於各不對稱中心之R組態及S組態。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及鏡像異構及非鏡像異構混合物係在本發明之範圍內。
除非另外說明，否則本發明之化合物亦可在構成此類化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，本發明之化合物可用放射性或穩定同位素標記，該等同位素諸如(例如)氘( 2H)、氚( 3H)、碘-125 ( 125I)、氟-18 ( 18F)、氮-15 ( 15N)、氧-17 ( 17O)、氧-18 ( 18O)、碳-13 ( 13C)或碳-14 ( 14C)。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均涵蓋在本發明之範圍內。
除鹽形式以外，本發明還提供呈前藥形式之化合物。本文所描述之化合物的前藥為容易在生理條件下經歷化學變化而提供本發明化合物的彼等化合物。另外，前藥可藉由化學方法或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，當前藥與適合的酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，其可緩慢轉化成本發明化合物。 IV. 組合物
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物中之任一種的化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之化合物可以廣泛多種經口、非經腸及表面劑型製備及投與。口服製劑包括適合於患者攝入的錠劑、丸劑、散劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、口含錠、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。本發明之化合物亦可藉由注射，亦即，靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜內注射投與。本文所描述之化合物亦可藉由吸入(例如鼻內)投與。另外，本發明之化合物可經皮投與。本發明之式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id化合物亦可藉由眼內、陰道內及直腸內途徑投與，包括栓劑、吹入、散劑及噴霧劑調配物(關於類固醇吸入劑之實例，參見Rohatagi, J . Clin . Pharmacol .35:1187-1193, 1995；Tjwa, Ann . Allergy Asthma Immunol .75:107-111, 1995)。因此，本發明亦提供包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑及式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
為由本發明化合物製備醫藥組合物，醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒劑。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、界面活性劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。關於調配及投與之技術的細節充分描述於科學及專利文獻中，參見例如最新版Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (「Remington's」)。
在散劑中，載劑係與細粉狀活性組分混合之細粉狀固體。在錠劑中，活性組分與具有所需黏合特性之載劑且視需要與額外賦形劑以適合比例混合且壓實為所希望之形狀及大小。
散劑、膠囊及錠劑較佳含有5%或10%至70%之活性化合物。適合載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。術語「製劑」意欲包括活性化合物與作為載劑之囊封材料一起調配以提供膠囊，其中在有或無其他賦形劑下，活性組分由載劑包圍，因此與其結合在一起。類似地，包括扁囊劑及口含錠。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含錠可用作適於口服投與之固體劑型。
適合的固體賦形劑係碳水化合物或蛋白質填充劑，包括但不限於糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；來自玉米、小麥、稻米、馬鈴薯或其他植物之澱粉；纖維素，諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及樹膠，包括阿拉伯膠及黃蓍膠；以及蛋白質，諸如明膠及膠原。視需要，可添加崩解劑或增溶劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。
糖衣藥丸核心具備適合包衣，諸如濃縮糖溶液，其亦可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣藥丸包衣中以用於產品標識或表徵活性化合物之量(亦即，劑量)。本發明之醫藥製劑亦可使用例如由明膠製成之配合插入式膠囊(push-fit capsule)，以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇的包衣製成之軟質密封膠囊經口使用。配合插入式膠囊可含有與諸如乳糖或澱粉之填充劑或黏合劑、諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑及視情況選用之穩定劑混合的式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id化合物。在軟膠囊中，式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id化合物可在存在或不存在穩定劑之情況下溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合的液體中。
為製備栓劑，首先將諸如脂肪酸甘油酯或可可油之混合物的低熔點蠟熔融，且將活性組分如藉由攪拌均勻分散於其中。接著將熔融均質混合物傾入大小適宜之模具中，使其冷卻，且藉此凝固。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。對於非經腸注射，液體製劑可以於聚乙二醇水溶液中之溶液形式來調配。
適用於經口使用之水溶液可藉由將活性組分溶解於水中且按需要添加合適的著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適於經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組分分散於含黏性材料及分散劑或潤濕劑之水中來製備，該黏性材料諸如為天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠，該分散劑或潤濕劑諸如為天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧基十六醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖、阿斯巴甜糖(aspartame)或糖精。可調整調配物之容積滲透濃度。
亦包括意欲在使用之前即刻轉化為用於經口投與之液體形式製劑的固體形式製劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除活性組分外，此等製劑可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。
油懸浮液可藉由使式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id化合物懸浮於植物油，諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或礦物油，諸如液體石蠟；或此等之混合物中來調配。油懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑以提供適口的口服製劑，諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖。此等調配物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。作為可注射油媒劑之實例，參見Minto, J . Pharmacol . Exp . Ther .281:93-102, 1997。本發明之醫藥調配物亦可呈水包油乳液形式。油相可為上文所描述之植物油或礦物油，或此等之混合物。合適乳化劑包括天然存在之膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；來源於脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及此等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑，如在調配糖漿及酏劑時。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
本發明之式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id化合物可藉由以下方式遞送：經皮，藉由局部途徑，調配為敷藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳膏、軟膏、糊劑、凝膠劑、塗料、散劑及氣霧劑。
本發明之式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id化合物及組合物亦可作為用於體內緩慢釋放之微球體遞送。舉例而言，微球體可經由皮內注射在皮下緩慢釋放之含藥物微球體來投與(參見Rao, J . Biomater Sci . Polym編 7:623-645, 1995)；以可生物降解及可注射凝膠調配物形式投與(參見例如Gao Pharm . Res. 12:857-863, 1995)；或以供經口投與之微球體形式投與(參見例如Eyles, J . Pharm . Pharmacol. 49:669-674, 1997)。經皮及皮內途徑提供數週或數月之持久遞送。
本發明之式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id化合物之醫藥調配物可以鹽形式提供且可由許多酸形成，包括(但不限於)鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、丁二酸等。與相應的游離鹼形式相比，鹽傾向於更可溶於水性及其他質子溶劑中。在其他情況下，製劑可為於pH值在4.5至5.5之範圍內的1 mM-50 mM組胺酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露糖醇中之凍乾粉末，亦即，在使用之前與緩衝液組合。
本發明之式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id化合物之醫藥調配物可以鹽形式提供且可用鹼形成，該等鹼亦即陽離子鹽，諸如鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂以及銨鹽，諸如銨、三甲基銨、二乙基銨及參-(羥基甲基)-甲基銨鹽。
在一些實施例中，本發明之式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id化合物之調配物可藉由使用與細胞膜融合或內吞之脂質體遞送，亦即，藉由採用連接至脂質體或直接連接至寡核苷酸之配體遞送，該等配體結合至細胞之表面膜蛋白受體而產生內吞作用。藉由使用脂質體，尤其是在脂質體表面攜帶對目標細胞具有特異性之配體或以其他方式優先引導至特定器官的情況下，吾人可集中於在活體內將GR調節劑遞送至目標細胞中。(參見例如Al-Muhammed, J. Microencapsul.13:293-306, 1996；Chonn, Curr. Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995；Ostro, Am. J. Hosp. Pharm.46:1576-1587, 1989)。
醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該形式中，將製劑再分為含有適當量之活性組分之單位劑量。單位劑型可為封裝製劑，該封裝含有離散量之製備，諸如封裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿裝散劑。單位劑型亦可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含劑本身，或其可為適當數目之包裝形式之此等單位劑型中之任一者。
單位劑量製劑中活性組分之量可根據特定應用及活性組分之效能自0.1 mg至10000 mg、更通常1.0 mg至1000 mg，最通常10 mg至500 mg來變化或調節。需要時，組合物亦可含有其他相容治療劑。
劑量方案亦考慮此項技術中熟知之藥物動力學參數，亦即，吸收速率、生物利用率、代謝率、清除率及類似因素(參見例如Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. Mol. Biol.58:611-617；Groning (1996) Pharmazie51:337-341；Fotherby (1996) Contraception54:59-69；Johnson (1995) J. Pharm. Sci. 84:1144-1146；Rohatagi (1995) Pharmazie50:610-613；Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108；最新版Remington's, 同前文獻)。目前先進技術允許臨床醫師確定用於每一個別患者、GR及/或MR調節劑以及所治療之疾病或病況的劑量方案。
單次或多次投與式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id調配物之化合物可視需要及患者耐受之劑量及頻率而定進行投與。調配物應提供足量之活性劑以有效地治療疾病狀態。因此，在一個實施例中，用於經口投與式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id化合物之醫藥調配物呈約0.5至約30 mg/公斤體重/天之間的每日量。在替代實施例中，使用約1 mg至約20 mg /公斤體重/患者/天的劑量。可使用較低劑量，特別是當將藥物投與解剖學上隔離之部位，諸如腦脊髓液(CSF)空間時，相對於經口投與，投與至血流中、體腔中或器官內腔中。可使用實質上較高的劑量進行表面投與。用於製備包括式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id化合物之調配物以用於非經腸投與之實際方法為熟習此項技術者已知或顯而易見的，且更詳細地描述於諸如Remington's, 同前文獻之出版物中。亦參見Nieman, 於「Receptor Mediated Antisteroid Action」中, Agarwal等人編, De Gruyter, New York (1987)。
本文所描述之化合物可彼此組合使用、與已知可用於調節糖皮質素受體之其他活性劑或與單獨使用可能無效，但可促成活性劑之功效的助劑組合使用。
在一些實施例中，共同投與包括在投與一種活性劑之0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小時內投與第二活性劑。共投與包括同時、大約同時(例如彼此之約1、5、10、15、20或30分鐘內)或以任何次序依序投與兩種活性劑。在一些實施例中，共同投與可藉由共同調配物，亦即製備包括兩種活性劑之單一醫藥組合物來實現。在一些實施例中，活性劑可單獨地調配。在一些實施例中，活性劑及/或助劑可彼此連接或結合。
在包括本發明之式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id化合物的醫藥組合物已調配於一或多種可接受載劑中之後，可將其置於適合容器中且經標記以治療指定病況。對於式J、I、Ia、Ib、Ib-1、Ib-2、Ic及Id化合物之投與，此類標記將包括例如關於投與之量、頻率及方法之說明。
在一些實施例中，本發明之組合物可用於非經腸投與，諸如靜脈內(IV)投與或投與至體腔或器官內腔中。供投與之調配物通常將包含本發明之組合物溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的溶液。在可接受之媒劑及溶劑當中，可採用水及林格氏溶液(Ringer's solution)(一種等張氯化鈉)。此外，習知地可使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。此等溶液為無菌的且大體上不含非所需物質。此等調配物可藉由習知、熟知滅菌技術滅菌。調配物可視需要含有用於接近生理條件的醫藥學上可接受之輔助物質，諸如pH調節劑及緩衝劑；張力調節劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉及類似物。此等調配物中本發明組合物的濃度可極大變化，且將主要基於流體體積、黏度、體重及類似因素，根據選定的特定投與模式及患者之需求選擇。對於靜脈內投與，調配物可為無菌可注射製劑，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術，使用適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液。 V. 方法及用途
在一些實施例中，本發明提供一種經由調節糖皮質素受體治療病症或病況之方法，該方法包含向需要此類治療之個體投與治療有效量的本發明之化合物中之任一種或本發明之醫藥組合物，由此治療該病症或病況。
在例示性實施例中，GR調節劑為GR活性拮抗劑(在本文中亦稱為「糖皮質素受體拮抗劑」)。如本文所用，糖皮質素受體拮抗劑係指部分或完全抑制(拮抗)糖皮質素受體(GR)促效劑(例如皮質醇及合成或天然皮質醇類似物)與GR之結合，由此抑制與GR結合至促效劑相關之任何生物反應的任何組合物或化合物。
在一些實施例中，GR調節劑為特定糖皮質素受體拮抗劑。如本文所用，特定糖皮質素受體拮抗劑係指藉由優先結合至GR而非另一種核受體(NR)來抑制與GR結合至促效劑相關之任何生物反應的組合物或化合物。在一些實施例中，特定糖皮質素受體拮抗劑優先結合至GR而非鹽皮質素受體(MR)、醛固酮受體(AR)或孕酮受體(PR)。在例示性實施例中，特定糖皮質素受體拮抗劑優先結合至GR而非鹽皮質素受體(MR)。在另一例示性實施例中，特定糖皮質素受體拮抗劑優先結合至GR而非孕酮受體(PR)。在另一例示性實施例中，特定糖皮質素拮抗劑優先結合至GR而非醛固酮受體(AR)。
在一些實施例中，特定糖皮質素受體拮抗劑以比對任何其他NR之締合常數(Kd)低至少10倍之Kd結合至GR。在一些實施例中，特定糖皮質素受體拮抗劑以比對任何其他NR之締合常數(Kd)低至少100倍之Kd結合至GR。在一些實施例中，特定糖皮質素受體拮抗劑以比對任何其他NR之締合常數(Kd)低至少1000倍之Kd結合至GR。
在一些實施例中，本發明提供一種經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況之方法，該方法包含向需要此類治療之個體投與有效量的本發明之化合物中之任一種或本發明之醫藥組合物。
在一些實施例中，該病症或病況係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、抗精神病藥誘發之體重增加、癌症、庫欣氏病、庫欣氏症候群、重度精神病性抑鬱症、非酒精性脂肪變性肝炎及肥胖。在一些實施例中，該病症或病況可為卵巢癌、乳癌、非小細胞肺癌或前列腺癌。
在一些實施例中，該方法包括投與一或多種第二藥劑(例如治療劑)。在一些實施例中，該方法包括投與呈治療有效量之一或多種第二藥劑(例如，治療劑)。在一些實施例中，第二藥劑為已知可用於調節糖皮質素受體之藥劑。在一些實施例中，第二藥劑為用於治療阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、抗精神病藥誘發之體重增加、癌症、庫欣氏病、庫欣氏症候群、重度精神病性抑鬱症、非酒精性脂肪變性肝炎及肥胖之藥劑。在一些實施例中，第二藥劑為用於治療重度精神病性抑鬱症、壓力症或抗精神病藥誘發之體重增加的藥劑。在一些實施例中，第二藥劑為用於治療非酒精性脂肪肝病及/或非酒精性脂肪變性肝炎之藥劑。在一些實施例中，第二藥劑為用於治療癌症之藥劑。在一些實施例中，第二藥劑為抗癌劑。在一些實施例中，第二藥劑為化學治療劑。
在一些實施例中，本發明之化合物中之任一種或本發明之醫藥組合物可用於經由調節糖皮質素受體治療病症或病況之方法。
在一些實施例中，本發明之化合物中之任一種或本發明之醫藥組合物可用於經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況之方法。
在一些實施例中，本發明之化合物中之任一種或本發明之醫藥組合物可用於製造供經由調節糖皮質素受體治療病症或病況用之藥劑。
在一些實施例中，本發明之化合物中之任一種或本發明之醫藥組合物可用於製造供經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況用之藥劑。 VI. 化合物實例通用程序
所有起始物質及溶劑係自市售來源獲得或根據文獻引證製備。除非另外陳述，否則攪拌所有反應物。有機溶液通常經無水硫酸鎂乾燥。氫化係在Thales H-cube流動反應器上，在規定條件下或在壓力下於氣體高壓釜(高壓氣體貯罐(bomb))中執行。
管柱層析法係在使用指定量預裝填之二氧化矽(230-400目，40-63 µm)濾筒上執行。SCX係購自Supelco且在使用之前用1 M鹽酸處理。使用預裝填之Biotage SFär二氧化矽管柱或RediSep Silver正相二氧化矽急驟管柱，使用Biotage Isolera (Uppsala, Sweden)或CombiFlash NextGen 300+ (Thousand Oaks, California)純化系統來執行急驟管柱層析。SCX係購自Supelco且在使用之前用1 M鹽酸處理。除非另外陳述，否則待純化之反應混合物先用MeOH稀釋且用幾滴AcOH使其呈酸性。將此溶液直接裝載至SCX上且用MeOH洗滌。所需物質隨後藉由用含1% NH 3之MeOH或含0.7 M NH 3之MeOH洗滌而溶離。
製備型逆相高效液相層析。製備型HPLC係使用UV偵測，在215及254 nm下經10 min用含有0.1% v/v甲酸之H 2O-MeCN梯度溶離的Waters X-Select製備型C18、5 µm 19x50 mm管柱( 方法 A)或經10 min用含有0.1%碳酸氫銨之H 2O-MeCN梯度溶離的Waters X-Bridge製備型C18、5 µm 19x50 mm管柱( 方法 B)執行。
製備型逆相高效液相層析。使用Waters XBridge BEH C18 OBD製備型管柱、5 μM 19 mm x 50 mm內徑(i.d.)管柱及24毫升/分鐘之流動速率，在254 nm下使用UV偵測經10分鐘用含有0.1% NH 4OH ( 方法 AA)或0.1%甲酸( 方法 BB)之H 2O / MeCN溶離以在具有200-400nm UV可變波長偵測器、ACCQPrep HP150 AS 2x2自動取樣器的Teledyne ACCQPrep HP150製備型HPLC系統上進行製備型HPLC。梯度資訊：0.0-1.0 min，10% MeCN；1.0-9.0 min，自10% MeCN逐漸上升至100% MeCN；9.0-10.0 min，保持在100% MeCN。 4 -( 苯甲硫基 )- 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑
根據USPN 10,494,349中針對實例1所描述之程序進行4-(苯甲硫基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑之製備，該文件出於所有目的全文併入本文中。 2 - 甲基 - 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 磺醯氯
根據USPN 10,047,082中針對中間物5A所描述之程序進行2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯之製備，該文件出於所有目的全文併入本文中。 4 -( 苯甲硫基 )- 2 - 異丙基 - 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑
根據USPN 10,494,349中針對實例2所描述之程序進行4-(苯甲硫基)-2-異丙基-2H-1,2,3-三唑之製備，該文件出於所有目的全文併入本文中。 2 - 異丙基 - 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 磺醯氯
根據USPN 10,494,349中針對中間物5D所描述之程序進行2-異丙基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯之製備，該文件出於所有目的全文併入本文中。 分析方法
逆相高效液相層析。 方法 1 ：Waters XSelect CSH UPLC C18 1.7 µm (2.1×30 mm)，40℃；流動速率0.77 mL.min - 1，經3 min用含有0.1% v/v甲酸之H 2O-MeCN梯度溶離，採用在210與400 nm之間進行之UV偵測。梯度資訊：0-0.11 min，保持在95% H 2O-5% MeCN；0.11-2.15 min，自95% H 2O-5% MeCN逐漸上升至5% H 2O-95% MeCN；2.15-2.49 min，保持在5% H 2O-95% MeCN；2.49-2.56 min，自5% H 2O-95%MeCN逐漸上升至95% H 2O-5% MeCN；2.56-3.00 min，保持在95% H 2O-5% MeCN。
方法 2 ：設備：Agilent 1260；四元泵(Quaternary Pump)，HiP取樣器，管柱腔(Column Compartment)，DAD：260+/- 90nm，G6150 MSD：ESI；管柱：Waters Cortecs C18，30×2.1 mm，2.7μm；溫度：40℃；流速：1.35 mL/min；梯度：t0 = 5% B，t2.5min = 100% B，t3.0min = 100% B；溶離劑A：含0.1%甲酸之水，溶離劑B：乙腈。
方法 3 ：設備：Agilent 1260；四元泵，HiP取樣器，管柱腔，DAD：260+/- 90nm，G6150 MSD：ESI；管柱：Waters XBridge C18，30×2.1 mm，2.5μm；溫度：40℃；流速：1.35 mL/min；梯度：t0 = 5% B，t2.5min = 100% B，t3.0min = 100% B；溶離劑A：含0.1% NH3之水，溶離劑B：乙腈。
方法 4 ：設備：Agilent 1260；四元泵，HiP取樣器，管柱腔，DAD：260+/- 90nm，G6150 MSD：ESI；管柱：Waters Cortecs C18，30×2.1 mm，2.7μm；溫度：40℃；流速：1.35 mL/min；梯度：t0 = 5% B，t2.5min = 100% B，t3.0min = 100% B；溶離劑A：含0.1%甲酸之水，溶離劑B：乙腈。
方法 5 ：設備：Waters HClass；二元溶劑泵，SM-FTN，CMA，PDA：210-400 nm，QDa：ACQ-QDa ESI；管柱：Waters BEH C18，30×2.1 mm，1.7 μm；溫度：40℃；流速：0.77 mL/min；梯度：t0=2% B，t2.5min=100% B，t3.0min=100% B；溶離劑A：含0.1% NH3之水，溶離劑B：乙腈。
方法 6 ：設備：Waters HClass；四元溶劑泵，SM-FTN，CMA，PDA：210-400 nm，QDa：ACQ-QDa ESI；管柱：Waters CSH C18，30×2.1 mm，1.7μm；溫度：40℃；流速：0.77 mL/min；梯度：t0=2% B，t2.5min=100% B，t3.0min=100% B；溶離劑A：含0.1%甲酸之水，溶離劑B：乙腈。
方法 7 ：Waters HClass；四元溶劑泵，SM-FTN，CMA，PDA：210-400 nm，QDa：ACQ-QDa ESI；管柱：Waters CSH C18，30×2.1 mm，1.7μm；溫度：40℃；流速：0.77 mL/min；梯度：t0=2% B，t2.5min=100% B，t3.0min=100% B；溶離劑A：含0.1%甲酸之水，溶離劑B：乙腈。
方法 8 ：UPLC_Basic，設備：Waters HClass；二元溶劑泵，SM-FTN，CMA，PDA：210-400 nm，QDa：ACQ-QDa ESI；管柱：Waters BEH C18，30×2.1 mm，1.7 μm；溫度：40℃；流速：0.77 mL/min；梯度：t0=2% B，t2.5min=100% B，t3.0min=100% B；溶離劑A：含0.1% NH3之水，溶離劑B：乙腈。
方法 9 ：LCMS_Acidic，設備：Agilent 1260；二元泵，HiP取樣器，管柱腔，DAD：260+/- 90nm，G6150 MSD：ESI；管柱：Waters Cortecs C18，30×2.1 mm，2.7μm；溫度：40℃；流速：1.35 mL/min；梯度：t0 = 5% B，t2.5min = 100% B，t3.0min = 100% B；溶離劑A：含0.1%甲酸之水，溶離劑B：乙腈。
方法 11 ：Phenomenex Luna® C18 2.5 µm (2.0×50 mm)，45℃；流動速率1.0 mL.min - 1，經5.50 min用含有0.1% v/v甲酸之H 2O-MeCN梯度，採用在254 nm下進行之UV偵測。梯度資訊：0-0.50 min，保持在99% H 2O-1% MeCN；0.50-3.50 min，自99% H 2O-1% MeCN逐漸上升至0% H 2O-100% MeCN；3.50-4.25 min，保持在0% H 2O-100% MeCN；4.25-5.00 min，自0% H 2O-100% MeCN逐漸上升至99% H 2O-1% MeCN；5.00-5.50 min，保持在99% H 2O-1% MeCN。
方法 12 ：Phenomenex Luna® C18 2.5 µm (2.0×50 mm)，45℃；流動速率1.0 mL.min - 1，經3.75 min用含有0.1% v/v甲酸之H 2O-MeCN梯度，採用在254 nm下進行之UV偵測。梯度資訊：0-0.50 min，保持在99% H 2O-1% MeCN；0.50-2.00 min，自99% H 2O-1% MeCN逐漸上升至0% H 2O-100% MeCN；2.00-3.25 min，保持在0% H 2O-100% MeCN；3.25-3.26 min，自0% H 2O-100% MeCN逐漸上升至99% H 2O-1% MeCN；3.26-3.75 min，保持在99% H 2O-1% MeCN。
記錄 NMR 光譜，使用Bruker Avance III HD 500 MHz儀器或Bruker Avance Neo 400 MHz，使用殘餘非氘化溶劑或四甲基矽烷作為參考；或Varian Y 400 MHz儀器，使用四甲基矽烷作為參考；或QOne AS400 400 MHz光譜儀，使用殘餘非氘化溶劑或四甲基矽烷作為參考。
所有化學名稱均使用ChemDraw生成。 縮寫 DCM =二氯甲烷 DIBAL-H -氫化二異丁基鋁 DIPEA =二異丙基乙胺 DMF =二甲基甲醯胺 DMSO =二甲亞碸 EtOAc =乙酸乙酯 EtOH =乙醇 H、hr、HR、Hr =小時 MeCN =乙腈 MeOH =甲醇 min =分鐘 MgSO 4=硫酸鎂 NaHCO 3=碳酸氫鈉 NaOH =氫氧化鈉 Na 2SO 4=硫酸鈉 NH 4Cl =氯化銨 RT、rt =室溫 sat. =飽和 SFC =超臨界流體層析 TBME =三級丁基甲基醚 THF =四氫呋喃 Wt =重量 實例1：1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物 ZA ： 5 - 溴 - 1 -( 4 - 氟苯基 )- 6 - 甲基 - 1H - 吲唑
將吡啶(18.7 g，19.1 mL，237 mmol)添加至5-溴-6-甲基-1H-吲唑(25.0 g，118 mmol)、(4-氟苯基)酸(boronic acid) (33.1 g，237 mmol)及乙酸銅(II) (21.5 g，118 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中。在20℃下攪拌反應混合物21小時。在減壓下濃縮反應混合物，再溶解於EtOAc (500 mL)中，且用水(200 mL)、1 N HCl (200 mL)、飽和碳酸氫鈉(2×200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。有機層經濃縮，使用MgSO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(330 g濾筒，0-10% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之5-溴-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 ( 中間物 ZA )(34.2 g，0.11 mol，81%產率)；R t2.33 min (方法7)；m/z 305.3及307.5 (M+H) +(ES +)；δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.30 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。
替代地，可根據PCT公開案第WO2021/262587號中針對中間物C之方法製備5-溴-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑。 中間物A：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(吡嗪-2-基)-1H-吲唑
使5-溴-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(7.98 g，26.2 mmol)及2-(三丁基錫烷基)吡嗪(10.0 g，8.55 mL，27.1 mmol)於1,4-二㗁烷(200 mL)中之溶液脫氣(鼓泡氮氣) 20 min。隨後添加肆(三苯基膦鈀(0)) (1.51 g，1.31 mmol)且在90℃下攪拌反應混合物18小時。添加肆(三苯基膦鈀(0)) (604 mg，523 µmol)且在90℃下攪拌反應混合物4天。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(220g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之產物。用EtOAc (3×50 mL)濕磨固體，得到呈灰白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(吡嗪-2-基)-1H-吲唑(5.20 g，17.1 mmol，65.3%)；R t0.19 min (方法4)；m/z 305.0 (M+H) +(ES +)。 中間物B：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(哌嗪-2-基)-1H-吲唑
將1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(吡嗪-2-基)-1H-吲唑(4.00 g，13.1 mmol)部分溶解於MeOH (150 mL)及THF (150 mL)中，且隨後用乙酸(7.89 g，7.81 mL，131 mmol)及氧化鉑(IV) (149 mg，657 µmol)處理。隨後在60℃下在氫氣氛圍(5巴)下攪拌反應混合物40小時。冷卻至室溫後，反應混合物經由玻璃微細纖維墊過濾，用MeOH (20 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液至黃色油狀物，隨後溶解於DCM (100 mL)中且用飽和NaHCO 3水溶液(2×80 mL)洗滌。有機物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(80 g濾筒，0-10% (0.7 M氨/MeOH)/DCM，隨後等度10% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(哌嗪-2-基)-1H-吲唑(2.63 g，8.3 mmol，63%)；R t0.25 min (方法4)；m/z 311.2 (M+H) +(ES +)。δH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 - 7.69 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.65 (td, J = 12.2, 3.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 12.0, 9.8 Hz, 1H)。 中間物C：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(哌嗪-2-基)-1H-吲唑，異構體1 中間物D：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(哌嗪-2-基)-1H-吲唑，異構體2
使1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(哌嗪-2-基)-1H-吲唑(2.63 g，8.3 mmol)溶解於MeOH中之100 mg/mL，過濾且隨後藉由對掌性SFC在Waters製備型100上分離，同時進行跨所有波長之UV偵測與PDA以及QDA，40℃，120巴。管柱為Phenomenex Lux® 5 µM纖維素-4，LC管柱250×21 mm，AXIA™包裝(packed)；，45 %、55 % CO 2之流動速率為65 mL/ min，得到分離之立體異構體1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(哌嗪-2-基)-1H-吲唑(1.45g，異構體1) ( 中間物 C )及1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(哌嗪-2-基)-1H-吲唑(1.48g異構體2) ( 中間物 D )。資料等同於 中間物 B。 中間物E:1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑
向1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(哌嗪-2-基)-1H-吲唑(250 mg，556 µmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(215 mg，290 µL，1.67 mmol)及1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯氯(110 mg，611 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物90 min，隨後用NaHCO 3(5 mL)淬滅。分離各層，且用DCM (3×5 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(12 g濾筒，0-10% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈絮狀白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(153 mg，0.32 mmol，58%)；R t1.31 min (方法4)；m/z 455.0 (M+H) +(ES +)。δH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.18 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。 實例1：1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑
向1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(153 mg，337 µmol)於DCM (4.00 mL)中之溶液中添加異丁醛(36.4 mg，46 µL，505 µmol)及乙酸。在室溫下攪拌反應混合物45 min，隨後添加三乙醯氧基氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride) (214 mg，1.01 mmol)。隨後在室溫下再攪拌反應混合物3天，隨後用飽和NaHCO 3水溶液(6 mL)淬滅。分離各層，且用DCM (3×5 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(12 g濾筒，0-60% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑(122 mg，0.23 mmol，67%)；R t1.84 min (方法4)；m/z 511.2 (M+H) +(ES +)。δH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.21 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.19 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.02 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 實例2-22 表2：下表中所示之實例係藉由與針對實例1所描述之彼等方法類似的方法製備
實例 結構 LC - MS 分析
2 5-(1-苯甲基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 R t2.31 min (方法9)； m/z  546.2 (M+H) +(ES +)
3 1-(4-氟苯基)-5-(1-(4-甲氧基苯甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.15 min (方法9)；    m/z  576.2 (M+H) +(ES +)   
4 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.02 min (方法9)；    m/z  512.2 (M+H) +(ES +)   
5 5-(1-苯甲基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.28 min (方法9)；    m/z  546.2 (M+H) +(ES +)   
6 5-(1-苯甲基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.28 min (方法7)；    m/z  546.2 (M+H) +(ES +)   
7 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.85 min (方法9)；    m/z  511.4 (M+H) +(ES +)   
8 5-(4-(環丙基磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.80 min (方法6)；    m/z  471.3 (M+H) +(ES +)   
9 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.84 min (方法9)；    m/z  555.2 (M+H) +(ES +)   
10 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.65 min (方法9)；    m/z  512.1 (M+H) +(ES +)   
11 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.64 min (方法9)；    m/z  511.2 (M+H) +(ES +)   
12 5-(1-(環丙基甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.61 min (方法9)；    m/z  510.2 (M+H) +(ES +)   
13 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基))-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t1.85 min (方法9)；    m/z  554.2 (M+H) +(ES +)   
14 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基))-1-((2-甲基環丙基)甲基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t1.72 min (方法9)；    m/z  524.2 (M+H) +(ES +)   
15 5-(1-乙基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.50 min (方法7)；    m/z  484.2 (M+H) +(ES +)   
16 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基))-1-(氧雜環丁-3-基甲基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t1.74 min (方法9)；    m/z  526.2 (M+H) +(ES +)
17 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基))-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t1.75 min (方法7)；    m/z  524.3 (M+H) +(ES +)
18 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基))-1-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t1.69 min (方法9)；    m/z  547.2 (M+H) +(ES +)   
19 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.56 min (方法9)；    m/z  498.2 (M+H) +(ES +)   
20 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.85 min (方法9)；    m/z  511.2 (M+H) +(ES +)   
21 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基))-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(實例23之鏡像異構體)    R t2.31及2.34 min (方法9)；    m/z  566.2 (M+H) +(ES +)   
22 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲氧基-1H-吲唑    R t1.64 min (方法9)；    m/z  528.2 (M+H) +(ES +)   
實例23：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((2R)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(實例21之鏡像異構體)
向3,3,3-三氟-2-甲基丙醛(2.81 g，2.03當量，22.3 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液中添加4 Å MS (用空氣加熱槍在真空下活化10 min)且在室溫下攪拌混合物15 min。隨後添加乙酸(1.32 g，1.31 mL，2當量，22.0 mmol)且進一步攪拌混合物30 min。隨後添加(R)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(5.00 g，1當量，11.0 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物15小時。隨後添加三乙醯氧基氫硼酸鈉(sodium triacetoxyhydroborate) (6.98 g，3當量，32.9 mmol)且進一步攪拌反應混合物5小時。用MeOH (30 mL)及飽和NaHCO 3水溶液(200 mL)淬滅反應混合物。濾出分子篩且分離各層。用DCM (3×100 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(120 g濾筒，0-60% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈絮狀白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((2R)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基))-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(4.02 g，7.11 mmol，64.8 %)。產物係藉由以下分析：UPLC (CSH C18管柱，130Å，1.7 µm，2.1 mm×30 mm，3 min方法，0.1%甲酸，2-100% MeCN/水)：3289-390-管柱(col)，m/z 566.4 (M+H)+ (ES+)；無離子(M-H)- (ES-)，在2.313及2.342 min，98.71%純度210-400nm。於DMSO-d6 3289-390-rd中之 1H NMR與98%純度下之產物結構一致。吲唑CH3在DMSO下遮蔽(obscure)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 - 8.24 (m, 2H), 7.87 - 7.75 (m, 3H), 7.66 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 4.27 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 12.4, 9.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.26 (遮蔽的m, 1 H), 2.81 - 2.58 (m, 3H), 2.47 - 1.90 (m, 3H), 0.99 - 0.87 (m 3H)。R t2.31及2.34 min (方法9)。 實例24-31 表3：下表中所示之實例係藉由與針對實例1所描述之彼等方法類似的方法製備
實例 結構 LC - MS 分析
24 6-氯-1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t2.38 min (方法9)；    m/z  532.2/534.0 (M+H) +(ES +)   
25 5-(1-環丁基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.50 min (方法7)；    m/z  510.4 (M+H) +(ES +)   
26 1-(4-氟苯基)-5-(1-(3-甲氧基環丁基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.73 min (方法8)；    m/z  540.3 (M+H) +(ES +)   
27 5-(1-環戊基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.62 min (方法7)；    m/z  524.4 (M+H) +(ES +)   
28 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t1.83 min (方法7)；    m/z  512.4 (M+H) +(ES +)   
29 5-(1-苯甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.03 min (方法9)；    m/z  479.2 (M+H) +(ES +)   
30 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-(甲基磺醯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t1.56 min (方法9)；    m/z  487.2 (M+H) +(ES +)   
31 5-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-基)磺醯基)-2-甲基噻唑    R t2.20 min (方法9)；    m/z  528.2 (M+H) +(ES +)   
實例32：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 實例33：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑
將1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基))-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(48.8mg，0.083mmol)溶解於1 mL DMSO中，過濾且藉由以下純化：逆相製備型HPLC (Waters 2767樣品管理器，Waters 2545二元梯度模組，Waters系統流體組織器(Organiser)，Waters 515 ACD泵，Waters 515補充泵，Waters 2998光二極體陣列偵測器，Waters QDa)在Waters X-Select CSH C18 ODB製備型管柱，130Å，5 µm，30 mm×100 mm上，以40 mL min-1之流動速率經17.5 min用含0.1%甲酸之水-MeCN梯度溶離，使用所有波長下進行之UV與PDA以及QDA及ELS偵測器。柱上(at-column)稀釋泵在整個方法中產生2 mL min-1甲醇，其包括於以下MeCN百分比中。梯度資訊：0.0-0.5 min，55% MeCN；0.5-21.0 min，自55% MeCN逐漸上升至85% MeCN；21.0-21.2 min，自85% MeCN逐漸上升至100% MeCN；21.2-24.0 min，保持在100% MeCN。乾淨份在Genevac中蒸發，得到呈透明無色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((R)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-((R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(14.2 mg，24 µmol，57 %，95%純度) ( 實例 32 )；R t2.18 min (方法9)；m/z 566.4 (M+H) +(ES +)；δH NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 2.90 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.4, 8.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.35 (m, 7H), 1.99 (dd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；及呈透明無色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-((R)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-((S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(13.8 mg，23 µmol，56 %，95%純度) ( 實例 33 )；R t2.35 min (方法9)；m/z 566.4 (M+H) +(ES +)；δH NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 9.5, 7.8 Hz, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.89 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.28 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.51 (m, 5H), 2.50 - 2.29 (m, 2H), 2.22 (dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例34：1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
向1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(25 mg，55 µmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(35 mg，48 µL，0.27 mmol)及乙醯氯(8.6 mg，7.8 µL，0.11 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物45 min，隨後用飽和NaHCO 3水溶液(3 mL)淬滅。有機物藉助於相分離器用DCM (3×3 mL)萃取且隨後濃縮於矽膠上。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% 3:1 EtOAc-EtOH/異己烷)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(24 mg，46 µmol，83 %)；R t1.84 min (方法4)；m/z 511.2 (M+H) +(ES +)；δH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.59 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.11 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.83 (ddd, J = 13.3, 5.1, 1.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 3.16 (td, J = 10.9, 4.5 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.96 (d, J = 3.3 Hz, 3H)。 實例35：1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物係藉由與針對 實例 34所描述之彼等方法類似的方法製備；Rt 1.97 min (方法1)；m/z 526.4 (M+H)+ (ES+)。δH 8.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 5.60 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 13.3, 5.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.43 (obsc m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.79 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例36：1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物F：3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯
向1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(哌嗪-2-基)-1H-吲唑(3.30 g，10.6 mmol) [ 中間物 B ]於DCM (100 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.29 g，1.77 mL，12.8 mmol)及二-二碳酸三級丁酯(2.32 g，10.6 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用水(40 mL)淬滅反應混合物且分離各層。用DCM (2×20 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(80 g濾筒，0-10% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(3.83 g，8.9 mmol，83 %)；Rt 1.41 min (方法4)；m/z 355.2 (M+H)+ (ES+)。 中間物G：3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-羧酸三級丁酯。
化合物係藉由與針對 實例 1所描述之彼等方法類似的方法製備，得到3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-羧酸三級丁酯(2.4g，63 %)；Rt 1.82 min (方法1)；m/z 467.2 (M+H)+ (ES+); δH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.13 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.69 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.91 (m, 2H), 1.77 (ddd, J = 22.8, 12.0, 5.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (s, 2H), 0.94 - 0.79 (m, 4H), 0.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H) 中間物H：1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑
向3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-羧酸三級丁酯(350 mg，750 mol)於1,4-二㗁烷(3.50 mL)中之溶液中添加HCl (4 M於二㗁烷中) (547 mg，3.75 mL，4莫耳，15.0 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。添加額外1,4-二㗁烷(3.50 mL)及HCl (4 M於二㗁烷中) (547 mg，3.75 mL，15.0 mmol)，且進一步攪拌反應混合物18小時。隨後將反應混合物濃縮成白色固體且將殘餘物再溶解於DCM (10 mL)中。添加飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)，且分離各層。用DCM (2×5 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮，得到呈淡褐色(tan)固體狀之1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑(268 mg，0.69 mmol，93 %)，其不經進一步純化即使用；Rt 1.48 min (方法4)；m/z 367.2 (M+H)+ (ES+)；δH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.47 (obs s, 4H), 2.00 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.72 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 0.92 - 0.74 (m, 3H), 0.72 - 0.50 (m, 3H)。 實例 36 ： 1 -( 4 - 氟苯基 )- 5 -( 1 - 異丁基 - 4 -(( 1 -( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 磺醯基 ) 哌嗪 - 2 - 基 )- 6 - 甲基 - 1H - 吲唑
化合物係藉由與針對 實例 1所描述之彼等方法類似的方法製備；Rt 1.94 min (方法4)；m/z 581.2 (M+H)+ (ES+); δH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 4.48 (tt, J = 10.4, 5.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.42 (ddd, J = 14.9, 9.2, 3.1 Hz, 3H), 3.23 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.47 (m, 4H), 2.22 (dd, J = 29.0, 17.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 5H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 0.78 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 實例37 - 64 表 4 ： 下表中所示之實例係藉由與針對實例 36 所描述之彼等方法類似的方法製備
實例 結構 LC - MS 分析
37 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-異丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.38 min (方法7)；    m/z  540.0 (M+H) +(ES +)   
38 5-(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.98 min (方法7)；    m/z  525.4 (M+H) +(ES +)   
39 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.67 min (方法7)；    m/z  445.4 (M+H) +(ES +)   
40 5-(4-((2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.21 min (方法7)；    m/z  526.5 (M+H) +(ES +)   
41 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.39 min (方法7)；    m/z  540.2 (M+H) +(ES +)   
42 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.86 min (方法9)；    m/z  511.4 (M+H) +(ES +)   
43 1-(4-氟苯基)-5-(4-((5-氟吡啶-3-基)磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.18 min (方法9)；    m/z  526.2 (M+H) +(ES +)   
44 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.74 min (方法9)；    m/z  515.2 (M+H) +(ES +)   
45 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-甲氧基乙基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.68 min (方法7)；    m/z  489.5 (M+H) +(ES +)   
46 5-(4-((環丙基甲基)磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.84 min (方法7)；    m/z  485.4 (M+H) +(ES +)   
47 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.89 min (方法9)；    m/z  555.2 (M+H) +(ES +)
48 5-(4-((2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.15 min (方法9)；    m/z  526.2 (M+H) +(ES +)   
49 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-(丙基磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.72 min (方法9)；    m/z  473.2 (M+H) +(ES +)   
50 3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基-N,N-二甲基哌嗪-1-磺醯胺    R t1.62 min (方法9)；    m/z  474.2 (M+H) +(ES +)   
51 5-(4-((環丙基甲基)磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.73 min (方法9)；    m/z  485.2 (M+H) +(ES +)   
52 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-(異丁基磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.02 min (方法9)；    m/z  487.2 (M+H) +(ES +)   
53 4-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-基)磺醯基)嗎啉    R t1.78 min (方法9)；    m/z  516.2 (M+H) +(ES +)   
54 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.93 min (方法9)；    m/z  581.2 (M+H) +(ES +)   
55 5-(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.94 min (方法9)；    m/z  525.2 (M+H) +(ES +)   
56 4-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基異㗁唑    R t2.15 min (方法9)；    m/z  512.2 (M+H) +(ES +)   
57 5-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.86 min (方法9)；    m/z  525.2 (M+H) +(ES +)
58 5-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-基)磺醯基)噻唑    R t2.11 min (方法9)；    m/z  514.2 (M+H) +(ES +)   
59 5-(4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.09 min (方法9)；    m/z  547.2 (M+H) +(ES +)   
60 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-甲氧基乙基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.80 min (方法9)；    m/z  488.6 (M+H) +(ES +)   
61 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.90 min (方法9)；    m/z  529.2 (M+H) +(ES +)   
62 N-環丙基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基-N-甲基哌嗪-1-磺醯胺    R t1.94 min (方法9)；    m/z  500.2 (M+H) +(ES +)
63 5-(4-((1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.95 min (方法9)；    m/z  526.2 (M+H) +(ES +)   
64 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.82 min (方法9)；    m/z  511.5 (M+H) +(ES +)   
實例65 - 67 表 5 ： 下表中所示之實例係藉由與實例 34 中所描述之彼等方法類似的方法使用中間物 H 來製備。
實例 結構 LC - MS 分析
65 1-(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-基)-2-羥丙-1-酮 R t1.41 min (方法9)； m/z  439.2 (M+H) +(ES +)   
66 1-(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-基)乙-1-酮    R t1.42 min (方法9)；    m/z  409.2 (M+H) +(ES +)
67 (3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-基)(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮    R t1.60 min (方法9)；    m/z  476.2 (M+H) +(ES +)
實例68：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(4,4,4-三氟丁基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑)
向1,1,1-三氟-4-碘丁烷(77.5 mg，0.33 mmol)於MeCN (0.50 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(85 mg，0.11 mL，0.66 mmol)及1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(30 mg，66 µmol)。在130℃下攪拌反應混合物3 hr (若為溴化烷基或氯化烷基，則將碘化鈉用作添加劑。反應溫度及時間分別在80℃至140℃及2 - 24 hr範圍內)。冷卻至室溫後，使反應混合物分配於水(3 mL)與DCM (3 mL)之間且分離各層。用DCM (3×3 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-80% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(4,4,4-三氟丁基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(13 mg，22 µmol，33 %)；Rt 2.21 min (方法4)；m/z 566.4 (M+H)+ (ES+); δH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.5, 3.1 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.38 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.87 (m, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 2H)。 實例69 - 83 表6：下表中所示之實例係藉由與實例68中所描述之彼等方法類似的方法製備。
實例 結構 LC - MS 分析
69 1-((2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈    R t2.09 min (方法7)；    m/z  535.2 (M+H) +(ES +)
70 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t1.64 min (方法9)；    m/z  547.2 (M+H) +(ES +)   
71 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(2-甲基苯甲基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t2.40 min (方法9)；    m/z  560.2 (M+H) +(ES +)
72 3-((2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)異㗁唑    R t2.06 min (方法7)；    m/z  537.4 (M+H) +(ES +)   
73 5-(1-((1-氟環丙基)甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.13 min (方法9)；    m/z  528.2 (M+H) +(ES +)
74 5-(1-(環丁基甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.82 min (方法9)；    m/z  524.2 (M+H) +(ES +)
75 5-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.11 min (方法9)；    m/z  560.2 (M+H) +(ES +)   
76 5-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.12 min (方法7)；    m/z  560.4 (M+H) +(ES +)   
77 5-(1-(環丁基甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.80 min (方法7)；    m/z  524.5 (M+H) +(ES +)
78 5-(1-(環戊基甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.05 min (方法7)；    m/z  538.4 (M+H) +(ES +)
79 5-(1-((1-氟環丙基)甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.14 min (方法9)；    m/z  528.2 (M+H) +(ES +)
80 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t1.76 min (方法7)；    m/z  550.6 (M+H) +(ES +)   
81 3-((2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)異㗁唑    R t2.06 min (方法7)；    m/z  537.4 (M+H) +(ES +)   
82 3-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇    R t1.57 min (方法7)；       m/z  542.4 (M+H) +(ES +)   
83 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t2.38 min (方法7)；    m/z  578.4 (M+H) +(ES +)   
實例84：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 中間物AZ：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑
在氮氣下在室溫下將DCM (3.6 L)裝入攪拌反應器，接著添加1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(哌嗪-2-基)-1H-吲唑(120 g，0.39 mol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(151 g，1.17 mol)。將反應混合物冷卻至0℃且以受控速率添加2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯(212 g，1.17 mol)於DCM (750 ml)中之溶液，且在完全添加之後，在0℃下攪拌所得混合物至少2 h。隨後藉由添加飽和NaHCO 3水溶液(1500 ml)淬滅反應混合物。分離各相且用DCM (2×750 ml)萃取水相。在真空中濃縮合併之有機相且殘餘物藉由二氧化矽層析純化，藉由HPLC得到呈灰白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑，產率為70%且純度＞98%。m/z 456.2 (M+H) +(ES +)。 實例84：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑
向(R)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(2.50 g，1當量，5.49 mmol)於MeCN (10.0 mL)中之溶液中添加1,1,1-三氟-3-碘丙烷(9.83 g，8當量，43.9 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(7.09 g，10當量，54.9 mmol)。在微波中在150℃下加熱反應混合物3hr。功率150；壓力125。在真空下濃縮反應物且分配於水(40 mL)與DCM (2×100 mL)之間，合併之有機層使用硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，得到褐色膠狀物。藉由矽膠層析(80 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈無色玻璃之(R)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(1.98 g，3.54 mmol，64.5 %，98.6%純度)。m/z 552.2 (M+H) +(ES +)。δH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.31 - 8.28 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.51 - 2.34 (m, 4H), 2.27 - 2.12 (m, 1H) -吲唑CH3經DMSO遮蔽。R t2.35 min (方法7)。 實例85：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 表7：下表中所示之實例係藉由與實例68中所描述之彼等方法類似的方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
85 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t1.83及1.89 min (方法7)； m/z  540.4 (M+H) +(ES +)   
實例86：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-苯基哌嗪-2-基)-1H-吲唑
使1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(50 mg，0.11 mmol) (使用與 實例 1類似的方法製備)及溴苯(34 mg，23 µL，0.22 mmol)於1,4-二㗁烷(1.50 mL)中之溶液經鼓泡氮氣脫氣10 min。隨後添加RuPhos G3預催化劑(9.2 mg，11 µmol)及三級丁醇鈉(2 M於THF中) (63 mg，0.33 mL，2莫耳，0.66 mmol)且反應混合物在90℃下攪拌3小時，隨後在室溫下靜置隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用MeOH (1 mL)淬滅且經由矽藻土過濾，用DCM (10 mL)洗滌。隨後在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-苯基哌嗪-2-基)-1H-吲唑(27 mg，48 µmol，44 %)；Rt 2.23 min (方法4)；m/z 532.2 (M+H)+ (ES+); δH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.66 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 3.25 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 12.3, 8.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H)。 實例87：1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-6-甲基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物I：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吲唑
使1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜雜環戊-2-基)-1H-吲唑(1.00 g，2.84 mmol)、2-溴-6-甲基吡嗪(589 mg，3.41 mmol)及碳酸鉀(589 mg，4.26 mmol)於1,4-二㗁烷(24.0 mL)及水(6.00 mL)中之溶液脫氣(鼓泡氮氣) 20 min。隨後添加PdCl 2(dppf).DCM錯合物(232 mg，284 µmol)且在90℃下攪拌反應混合物4小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配於水(10 mL)、鹽水(10 mL)與EtOAc (20 mL)之間。分離各層，且用EtOAc (3×10 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(24 g濾筒，0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吲唑(850 mg，2.3 mmol，82 %)；Rt 1.96 min (方法4)；m/z 319.2 (M+H)+ (ES+)。δH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.47 (d, J = 0.9 Hz, 3H)。 實例87：1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-6-甲基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑
向1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(6-甲基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(50 mg，0.11 mmol) (使用與針對 實例 1所描述之彼等方法類似的方法製備)於DMF (1 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.28 g，0.85 mmol)及1-溴-2-甲基丙烷(567 mg，450 µL，4.14 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物6天。冷卻至室溫後，用水(3 mL)及DCM (3 mL)淬滅反應混合物且分離各層。用另外的DCM (3×3 mL)萃取水層。合併之有機萃取物用半飽和鹽水(2×5 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-6-甲基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑(10 mg，18 µmol，17 %)；Rt 1.79 min (方法4)；m/z 526.2 (M+H)+ (ES+)。δH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 8.28 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.97 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.62 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.30 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.54 (dd, J = 6.7, 4.6 Hz, 6H)。 實例88 - 89 表8：下表中所示之實例係藉由與實例87及實例1中所描述之彼等方法類似的方法製備。
實例 結構 LC-MS 分析
88 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-3-甲基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.23 min及2.25 min (方法9)；    m/z  526.2 (M+H) +(ES +)   
89 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-5-甲基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.55 min (方法9)；    m/z  526.2 (M+H) +(ES +)   
實例92：1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物J：3-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑
在0℃下，在氮氣氛圍下向5-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-1H-1,2,4-三唑(2.46 g，11.1 mmol)及碳酸鉀(4.61 g，33.4 mmol)於無水DMF (11.1 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加碘甲烷(1.97 g，869 µL，13.9 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物48小時。反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且轉移至分液漏斗中。萃取有機層。用EtOAc (1×100 mL)洗滌水層。收集合併之有機層，用鹽水(100 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中吸附至二氧化矽上。藉由矽膠層析(40 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈透明黃色油狀之3-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(0.80 g，3.4 mmol，31 %)；Rt 1.38 min (方法7)；m/z 236.2 (M+H)+ (ES+)。δH (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 7.54 - 7.25 (m, 2H), 6.86 - 6.65 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.86 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.78 (d, J = 0.8 Hz, 3H)。 實例92：1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑
向3-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑 中間物 J(0.28 g，1.2 mmol)於DCM (4.00 mL)及水(1.00 mL)中之攪拌溶液中添加Cl 2氣體，其藉由將2M H 2SO 4(2.3 g，1.3 mL，24 mmol)逐滴添加至次氯酸鈉(15 g，12 mL，12% Wt，24 mmol)中產生。在20℃下，使3-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(0.28 g，1.2 mmol)之溶液與Cl 2接觸2 min，直至反應混合物呈綠色。隨後額外攪拌反應混合物5 min，之後進一步添加蒸餾水(5 mL)且將反應物轉移至相分離器中。有機層未經進一步純化或分析即使用。
在20℃下，在氮氣氛圍下，向1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑(20.0 mg，54.6 µmol)及DIPEA (742 mg，1.00 mL，5.74 mmol)於無水DCM (1.00 mL)中之攪拌溶液中添加1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-磺醯氯，作為於DCM (39.6 mg，6.00 mL，218 µmol)中之溶液。在20℃下攪拌反應混合物3小時。用飽和NH 4Cl (3 mL)稀釋反應混合物且轉移至相分離器中。用NaHCO 3(1×2 mL)洗滌有機層。收集有機層且在真空中濃縮。將物質溶解於2 mL DMSO中，過濾且藉由以下純化：逆相製備型HPLC (Waters 2767樣品管理器，Waters 2545二元梯度模組，Waters系統流體組織器，Waters 515 ACD泵，Waters 515補充泵，Waters 2998光二極體陣列偵測器，Waters QDa)在Waters X-Select CSH C18 ODB製備型管柱，130Å，5 µm，30 mm×100 mm上，以40 mL min-1之流動速率經8.5 min用含0.1%甲酸之水-MeCN梯度溶離，使用所有波長下進行之UV與PDA以及QDA及ELS偵測器。柱上稀釋泵在整個方法中產生2 mL min-1甲醇，其包括於以下MeCN百分比中。梯度資訊：0.0-0.5 min，42.5% MeCN；0.5-5.5 min，自42.5% MeCN逐漸上升至72.5% MeCN；5.5-5.6 min，自72.5% MeCN逐漸上升至100% MeCN；5.6-8.5 min，保持在100% MeCN。乾淨份在Genevac中蒸發且用乙腈共沸乾燥，得到1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑 實例 92(1.80 mg，3.3 µmol，6.1%)；Rt 1.80 min (方法7)；m/z 512.4 (M+H)+ (ES+)。δH (MeOD, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 3.30 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.08 (td, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.13 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 實例93：5-(4-((2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物K：4-(苯甲硫基)-2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑
製備4-溴-2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑(0.20 g，1.1 mmol)、苯基甲硫醇(0.28 g，0.27 mL，2.3 mmol)及DIPEA (0.29 g，0.40 mL，2.3 mmol)於1,4-二㗁烷(2.3 mL)中之溶液，且將其添加至小瓶中之xantphos-Pd-G4 (0.10 g，0.11 mmol)中，該小瓶經密封且充氣5 min，之後加熱至90℃且攪拌16小時。隨後將反應混合物吸附至矽膠上。藉由矽膠層析(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈透明橙色油狀之4-(苯甲硫基)-2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑 中間物 K(43.0 mg，196 µmol，17 %)；Rt 1.76 min (方法7)；m/z 220.1 (M+H)+ (ES+)。 中間物L：2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯
在20℃下，在氮氣氛圍下，向4-(苯甲硫基)-2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑(43.0 mg，196 µmol)於AcOH (1.00 mL)及水(500 µL)中之攪拌溶液中添加N-氯丁二醯胺(N-chlorosuccinamide，NCS) (105 mg，784 µmol)。隨後在室溫下攪拌反應混合物1小時。用蒸餾水(2 mL)稀釋反應混合物且轉移至相分離器中。用DCM (1×2 mL)洗滌溶液。隨後用水(2 mL)且隨後NaHCO3 (飽和水溶液，2 mL)洗滌DCM層，得到2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯 中間物 L，作為於DCM中之溶液。隨後用10體積%嗎啉/甲醇溶液淬滅有機層之樣品且藉由LCMS分析；Rt 1.14 min (方法7)；m/z 247.1 (M+H)+ (ES+) (嗎啉加合物)。 表9：下表中所示之實例係藉由與實例36中所描述之彼等方法類似的方法使用中間物L來製備。
實例 結構 LC-MS 分析
93 5-(4-((2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.11 min (方法7)；    m/z 526.4 (M+H) +(ES +)
實例94：1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑 表10：下表中所示之實例係藉由與實例93中所描述之彼等方法類似的方法製備
實例 結構 LC-MS 分析
94 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.77 min (方法7)；    m/z 512.4 (M+H) +(ES +)
實例95：1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物M：4-(苯甲硫基)-2H-1,2,3-三唑
在20℃下，在氮氣氛圍下，向2H-1,2,3-三唑-4-硫醇、鈉(5.00 g，40.3 mmol)於無水DMF (30.0 mL)中之攪拌溶液中添加苯甲基溴(6.89 g，4.79 mL，40.3 mmol)。攪拌反應混合物3小時。將反應混合物淬滅至冰水(500 mL)中，產生經攪拌隔夜之漿液。在真空下收集沈澱物且用甲苯50 mL共沸兩次，得到呈黃色固體狀之4-(苯甲硫基)-2H-1,2,3-三唑 中間物 M(6.43 g，26 mmol，65 %)；Rt 1.39 min (方法7)；m/z 192.2 (M+H)+ (ES+)。 中間物N：4-(苯甲硫基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑
在20℃下，在氮氣氛圍下，向4-(苯甲硫基)-2H-1,2,3-三唑(6.40 g，33.5 mmol)於無水DMF (66.9 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(11.6 g，83.7 mmol) (經粉碎)及1,1,1-三氟-2-碘乙烷(15.8 g，7.36 mL，75.3 mmol)。將反應混合物攪拌18小時，且隨後在50℃下進一步攪拌24小時。反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且轉移至分液漏斗中。用半飽和鹽水(100 mL)洗滌有機層且用EtOAc (2×100 mL)萃取鹽水層。收集合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(120 g濾筒，10-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到3個主要條帶(band)。在真空中濃縮第一條帶，得到呈灰白色固體狀之4-(苯甲硫基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑(2.10 g，6.5 mmol，20%)；Rt 0.94 min (方法9)；m/z 274.0 (M+H)+ (ES+)。 表11：下表中所示之實例係藉由與實例93中所描述之彼等方法類似的方法使用中間物N製備
實例 結構 LC-MS 分析
95 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.34 min (方法7)；    m/z 580.4 (M+H) +(ES +)      
實例96 - 117 表12：下表中所示之實例係藉由與實例36中所描述之彼等方法類似的方法製備
實例 結構 LC-MS 分析
96 5-(4-((1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.03 min (方法7)；    m/z  575.4 (M+H) +(ES +)      
97 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-(吡啶-3-基磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.02 min (方法7)；    m/z  508.4  (M+H) +(ES +)
98 4-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-基)磺醯基)苯甲腈    R t2.31 min (方法7)；    m/z  532.4 (M+H) +(ES +)
99 4-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-基)磺醯基)-2-甲基噻唑    R t1.98 min (方法9)；    m/z  528.2 (M+H) +(ES +)
100 5-(4-((1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.19 min (方法7)；    m/z  526.3 (M+H) +(ES +)
101 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.85 min (方法9)；    m/z  512.2 (M+H) +(ES +)
102 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.45 min (方法9)；    m/z  576.2 (M+H) +(ES +)
103 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.25 min (方法9)；    m/z 538.2 (M+H) +(ES +)
104 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((6-甲基吡啶-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.07 min (方法9)；    m/z  522.2 (M+H) +(ES +)
105 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.26 min (方法9)；    m/z  576.2 (M+H) +(ES +)
106 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.22 min (方法9)；    m/z  513.2 (M+H) +(ES +)
107 3-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-基)磺醯基)2-氰基吡啶(picolinonitrile)    R t2.22 min (方法7)；    m/z  533.4 (M+H) +(ES +)
108 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-異丙氧基乙基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.96 min (方法7)；    m/z  517.5 (M+H) +(ES +)
109 2-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-基)磺醯基)噻唑    R t2.30 min (方法9)；    m/z  514.1 (M+H) +(ES +)
110 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.12 min (方法7)；    m/z  579.4 (M+H) +(ES +)
111 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-(氧雜環丁-3-基磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.74 min (方法9)；    m/z  487.2 (M+H) +(ES +)
112 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((4-甲基吡啶-3-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.01 min (方法9)；    m/z  522.2 (M+H) +(ES +)
114 4-(((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-基)磺醯基)甲基)苯甲腈       R t1.99 min (方法7)；    m/z  546.4 (M+H) +(ES +)
115 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-(吡啶-2-基磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.89 min (方法7)；    m/z  508.4 (M+H) +(ES +)
116 5-(4-(環丁基磺醯基)-1-異丁基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.85 min (方法7)；    m/z  485.4 (M+H) +(ES +)   
117 5-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-1-基)磺醯基)2-氰基吡啶    R t2.24 min (方法9)；    m/z  533.2 (M+H) +(ES +)   
實例118 - 125 表13：下表中所示之實例係藉由與實例68中所描述之彼等方法類似的方法製備
實例 結構 LC-MS 分析
118 4-((2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮    R t1.69 min (方法9)；    m/z  553.2 (M+H) +(ES +)      
119 5-(1-((3,3-二甲基環丁基)甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.03 min (方法9)；    m/z  552.2  (M+H) +(ES +)
120 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t1.76及1.86 min (方法9)；    m/z  540.2 (M+H) +(ES +)
121 4-((2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-2-酮    R t1.76 min (方法7)；    m/z  567.4 (M+H) +(ES +)
122 5-(1-(二級丁基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.66 min (方法9)；    m/z  512.2 (M+H) +(ES +)
123 5-(1-(二級丁基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.81 min (方法9)；    m/z  512.2 (M+H) +(ES +)
124 5-((4-(環丁基甲基)-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)磺醯基)-2-甲基噻唑    R t2.26及2.29 min (方法7    m/z  579.5  (M+H) +(ES +)   
125 1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)丙-2-酮    R t1.95 min (方法7)；    m/z 512.3 (M+H) +(ES +)
實例126及127：1-(4-氟苯基)-5-(4-異丁基-5-甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑
使1-(4-氟苯基)-5-(4-異丁基-5-甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑 實例 87溶解於MeOH (1.5 ml)中，過濾，且隨後在Waters製備型100上用PDA及QDA偵測器(40℃，120巴)藉由對掌性SFC分離。管柱為Chiralpak IH，5 µM，21 mm×250 mm；流動速率為65 mL/min之25% MeOH (無緩衝液)，75% CO 2。彙集乾淨份，用甲醇沖洗且使用旋轉式蒸發器濃縮至乾燥。將殘餘物再溶解於甲醇中，轉移至最終小瓶中且在Biotage V10上蒸發。樣品隨後在30℃/5毫巴下在真空烘箱中進一步乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-5-(4-異丁基-5-甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑 實例 126及1-(4-氟苯基)-5-(4-異丁基-5-甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑 實例 127。 表14.實例126及127
實例 結構 LC-MS 分析
126 1-(4-氟苯基)-5-(4-異丁基-5-甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.82 min (方法9)；    m/z  526.2 (M+H) +(ES +)      
127 1-(4-氟苯基)-5-(4-異丁基-5-甲基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t1.82 min (方法9)；    m/z  526.2  (M+H) +(ES +)
實例128：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 中間物O：3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯
將1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(哌嗪-2-基)-1H-吲唑(1.00 g，3.22 mmol)於MeCN (10.0 mL)中之溶液冷卻至0℃且用N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(833 mg，1.12 mL，6.44 mmol)及(溴甲基)苯(661 mg，459 µL，3.87 mmol)處理。使反應物升溫至室溫且攪拌48 hr。反應物用水(10 mL)淬滅，用EtOAc (2×30 mL)稀釋且分離各相。取整體(bulked)有機萃取物使用硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。
藉由矽膠層析(24 g濾筒，0-5% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈褐色泡沫狀之5-(4-苯甲基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物 O(850 mg，2.12 mmol，65.9 %)；Rt 1.35 min (方法7)；m/z 401.5 (M+H)+ (ES+)。 中間物P：5-(4-苯甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑
向5-(4-苯甲基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(320 mg，799 µmol)於MeCN (2.00 mL)中之溶液中添加1,1,1-三氟-3-碘丙烷(1.79 g，937 µL，7.99 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.03 g，1.39 mL，7.99 mmol)。在微波中在150℃下加熱反應混合物2 hr。用水(15 mL)淬滅反應物，且經由相分離器濾筒，用DCM (2×15 mL)萃取有機物且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(24 g濾筒，0-5% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之產物。藉由矽膠層析(12 g濾筒，含有1% DIPEA之0-50% EtOAc/異己烷)再純化粗產物，得到呈透明無色膠狀之5-(4-苯甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(350 mg，0.65 mmol，81 %，92%) 中間物 P；Rt 1.53 min (方法7)；m/z 497.4 (M+H)+ (ES+)。 中間物Q：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑
使5-(4-苯甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物 P(300 mg，604 µmol)溶解於EtOH (5 mL)中且用10%鈀/碳(12.9 mg，121 µmol)處理。用氮氣(×3)隨後用氫氣(×3)吹掃混合物，隨後在5標準大氣壓下在40℃下氫化隔夜。藉由過濾移除催化劑，用MeOH/EtOAc (1:1) (20 mL)洗滌。在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析(12 g濾筒，含有1% DIPEA之0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈透明無色膠狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 中間物 Q(170 mg，0.41 mmol，68 %)；Rt 1.36 min (方法7)；m/z 407.4 (M+H)+ (ES+)。 實例128: 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑
向1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 中間物 Q(15.0 mg，36.9 µmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(14.3 mg，19.2 µL，111 µmol)及1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(9.33 mg，51,7 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後用飽和NaHCO 3水溶液(1 mL)淬滅且通過相分離器濾筒。在真空中移除有機物。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(12.5 mg，21.7 µmol，58.9 %)；Rt 2.14 min (方法7)；m/z 551.4 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.20 (dt, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H)。吲唑Me經DMSO遮蔽。 實例129 - 140 表15：下表中所示之實例係藉由與針對實例128所描述之彼等方法類似的方法製備
實例 結構 LC-MS 分析
129 5-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.16 min (方法7)；    m/z  565.4  (M+H) +(ES +)
130 4-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)磺醯基)苯甲腈    R t2.33 min (方法9)；    m/z  572.4 (M+H) +(ES +)
131 5-(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.21 min (方法7)；    m/z  565.4 (M+H) +(ES +)
132 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-(吡啶-3-基磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 R t2.20 min (方法7)； m/z  548.3 (M+H) +(ES +)
133 5-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)磺醯基)-2-甲基噻唑    R t2.31 min (方法9)；    m/z  568.2 (M+H) +(ES +)   
134 4-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)磺醯基)-2-甲基噻唑    R t2.26 min (方法7)；    m/z  568.4 (M+H) +(ES +)   
135 5-(4-((2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.29 min (方法9)；    m/z  566.2 (M+H) +(ES +)
136 1-(4-氟苯基)-5-(4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.16 min (方法9)；    m/z  595.2 (M+H) +(ES +)
137 1-(4-氟苯基)-5-(4-(異丁基磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.35 min (方法9)；    m/z  527.2 (M+H) +(ES +)   
138 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((4-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t2.25 min (方法9)；    m/z  562.2 (M+H) +(ES +)   
139 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-(吡啶-2-基磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t2.23 min (方法7)；    m/z  548.3 (M+H) +(ES +)   
140 5-(4-(環丁基磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.29 min (方法7)；    m/z  525.4 (M+H) +(ES +)   
實例141：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 中間物R：5-(4-苯甲基-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑
向5-(4-苯甲基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(500 mg，1.25 mmol)於DCM (5.00 mL)中之溶液中添加3,3,3-三氟-2-甲基丙醛(236 mg，1.87 mmol)及乙酸(90.0 mg，85.7 µL，1.50 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物45 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(794 mg，3.75 mmol)。隨後在室溫下進一步攪拌反應混合物2天，隨後用飽和NaHCO 3水溶液(8 mL)淬滅。分離各層，且用DCM (3×15 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(12 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之5-(4-苯甲基-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物 R(350 mg，685 µmol，54.9 %)；Rt 1.64及1.65 min (方法7) m/z 511.5 (M+H)+ (ES+)。 中間物S：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑
將5-(4-苯甲基-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物 R(350 mg，685 µmol)溶解於EtOH (5 mL)中且用10%鈀/碳(14.6 mg，137 µmol)處理。用氮氣(×3)隨後用氫氣(×3)吹掃混合物，隨後在5標準大氣壓下在40℃下氫化隔夜。藉由過濾移除催化劑，用MeOH/EtOAc (1:1) (20 mL)洗滌。在真空中移除溶劑，得到呈不透明玻璃之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 中間物 S(300 mg，0.66 mmol，96 %)，其不經進一步純化即使用；Rt 1.43及1.48 min (方法7)；m/z 421.4 (M+H)+ (ES+)。 實例141：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑
向1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 中間物 S(15.0 mg，35.7 µmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(13.8 mg，18.6 µL，107 µmol)及1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(9.02 mg，49.9 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後用飽和NaHCO 3水溶液(1 mL)淬滅且通過相分離器濾筒。在真空中移除有機物。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 實例 141；Rt 2.22及2.26 min (方法7)；m/z 565.5 (M+H)+ (ES+)。 實例142 - 151 表16：下表中所示之實例係藉由與針對實例141所描述之彼等方法類似的方法製備
實例 結構 LC-MS 分析
142 5-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.26及2.29 min (方法7    m/z  579.5  (M+H) +(ES +)
143 4-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)磺醯基)苯甲腈    R t2.41及2.43 min (方法7)；    m/z  586.3 (M+H) +(ES +)
144 5-(4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.30及2.33 min (方法7)；    m/z  579.4 (M+H) +(ES +)
145 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-(吡啶-3-基磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 R t2.29及2.32 min (方法9)； m/z  562.3 (M+H) +(ES +)
146 4-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)磺醯基)-2-甲基噻唑    R t2.35及2.38 min (方法7)；    m/z  582.5 (M+H) +(ES +)
147 5-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)磺醯基)-2-甲基噻唑    R t2.39及2.42 min (方法7)；    m/z  582.5 (M+H) +(ES +)
148 5-(4-((2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.37及2.40 min (方法9)；    m/z 580.2 (M+H) +(ES +)
149 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((4-甲基吡啶-3-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t2.34及2.37 min (方法9)；    m/z 576.2 (M+H) +(ES +)   
150 1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-(吡啶-2-基磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t2.32及2.35 min (方法7)；    m/z 562.4 (M+H) +(ES +)   
151 5-(4-(環丁基磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.38及2.41 min (方法7)；    m/z 539.4 (M+H) +(ES +)   
實例152：3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-酮 中間物T：1-(4-氟苯基)-5-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑
使1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜雜環戊-2-基)-1H-吲唑(0.80 g，2.3 mmol)、2-溴-3-甲氧基吡嗪(0.52 g，2.7 mmol)及碳酸鉀(0.47 g，3.4 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)及水(5 mL)中之溶液脫氣(鼓泡N 2) 2 min。隨後添加PdCl 2(dppf).DCM錯合物(0.19 g，0.23 mmol)且在90℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用DCM (50 mL)稀釋且轉移至分液漏斗中。用半飽和鹽水(1×50 mL)洗滌有機層。收集合併之有機層，經MgSO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(12 g濾筒，5-100 EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈絮狀白色固體狀之1-(4-氟苯基)-5-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物 T(0.38 g，1.1 mmol，50 %)；Rt 1.98 min (方法9)；m/z 335.0 (M+H)+ (ES+)。 中間物U：3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-2-酮
向1-(4-氟苯基)-5-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物 T(150 mg，449 µmol)於MeOH (10.0 mL)中之溶液中添加HCl (4 M於1,4-二㗁烷中) (327 mg，2.24 mL，4莫耳，8.97 mmol)及氧化鉑(IV) (10.2 mg，44.9 µmol)。在5巴下在50℃下使反應混合物進行氫化20小時。隨後在真空中濃縮反應混合物，隨後再溶解於THF (5 mL)中且添加1 M HCl (水溶液，5 mL)。將混合物攪拌隔夜，且隨後用飽和NaHCO 3水溶液(15 mL)淬滅。添加DCM (10 mL)，且分離各層。用DCM (3×5 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(12 g濾筒，0-10% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈絮狀白色固體狀之3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-2-酮 中間物 U(52.0 mg，0.10 mmol，23 %)；Rt 0.74 min (方法9)；m/z 325.2 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.28 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 12.7, 7.7 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)。 中間物V：3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-2-酮
向3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-2-酮 中間物 U(42.0 mg，129 µmol)於DMF (2.00 mL)中之溶液中添加1-溴-2-甲基丙烷(710 mg，563 µL，5.18 mmol)、碳酸銫(338 mg，1.04 mmol)及碘化鈉(77.6 mg，518 µmol)。在100℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻至室溫後，用水(10 mL)及鹽水(10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (3×8 mL)萃取有機物。合併之有機物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-2-酮 中間物 V(28.0 mg，34 µmol，26 %)；Rt 1.90 min (方法9)；m/z 381.2 (M+H)+ (ES+)。 實例152：3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-酮
在-78℃下，向3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基哌嗪-2-酮 中間物 V(28.0 mg，46% Wt，33.9 µmol)於THF (1.00 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M於THF中) (17.0 mg，102 µL，1.00莫耳，102 µmol)，且在-78℃下攪拌反應混合物30 min。隨後添加2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯(18.4 mg，102 µmol) (作為於THF (0.30 mL)中之溶液)且攪拌反應混合物90 min，升溫至室溫。用飽和NaHCO 3水溶液(3 mL)及EtOAc (5 mL)淬滅反應混合物。分離各層，且用EtOAc (3×5 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈約88%之產物。隨後提交此物質用於逆相純化，得到呈白色固體狀之3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-酮 實例 152(6.00 mg，11 µmol，32 %，95%純度)；Rt 2.27 min (方法9)；m/z 526.2 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 8.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.15 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.91 (td, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。3H經DMSO峰遮蔽。 實例153：3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)亞磺醯基)哌嗪-2-酮 中間物W：1-(4-氟苯基)-5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑
使1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜雜環戊-2-基)-1H-吲唑(0.80 g，2.3 mmol)、2-溴-6-甲氧基吡嗪(0.52 g，2.7 mmol)及碳酸鉀(0.47 g，3.4 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)及水(5 mL)中之溶液脫氣(鼓泡N2) 20 min。隨後添加PdCl 2(dppf).DCM錯合物(0.19 g，0.23 mmol)且在90℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且轉移至分液漏斗中。用半飽和鹽水(1×50 mL)洗滌有機層。收集合併之有機層，經MgSO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(12 g濾筒，5-100 EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈絮狀白色固體狀之1-(4-氟苯基)-5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物 W(0.46 g，1.3 mmol，59 %)；Rt 2.24 min (方法9)；m/z 335.1 (M+H)+ (ES+)。 中間物X：6-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-2-酮 向1-(4-氟苯基)-5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物 W(410 mg，1.23 mmol)於MeOH (40 mL)中之懸浮液中添加HCl (4 M於二㗁烷中) (894 mg，6.13 mL，4莫耳，24.5 mmol)及氧化鉑(IV) (27.8 mg，123 µmol)。在H 2(5巴)之氛圍下，在50℃下攪拌反應混合物16小時。冷卻至室溫後，反應混合物經由玻璃微細纖維墊過濾，用EtOAc (50 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液且再溶解於EtOAc (50 mL)中。添加NaHCO 3(100 mL)，且分離各層。用EtOAc (3×30 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(12 g濾筒，0-10% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈白色固體狀之6-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-2-酮 中間物 X(220 mg，0.58 mmol，47 %，85%)；Rt 0.90 min (方法9)；m/z 325.2 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.30 (遮蔽的m, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)。 中間物Y：
向6-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-2-酮 中間物 X(40.0 mg，123 µmol)於DCM (1.50 mL)中之溶液中添加三乙胺(21.8 mg，30.0 µL，216 µmol)及Boc酐(32.3 mg，34.0 µL，148 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用飽和NaHCO 3水溶液(2 mL)淬滅。分離各層，且用DCM (3×2 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷，隨後等度25% EtOH/EtOAc)純化粗產物，得到呈白色固體狀之3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基哌嗪-1-羧酸三級丁酯 中間物 Y(47.0 mg，0.11 mmol，85 %)；Rt 1.80 min (方法9)；m/z 425.2 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.40 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.88 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.06 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (M, 2H), 1.09 (m, 9H)。3H在DMSO峰下遮蔽。 中間物Z：4-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基哌嗪-1-羧酸三級丁酯
在0℃下，向3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基哌嗪-1-羧酸三級丁酯 中間物 Y(35.0 mg，82.5 µmol)於THF (1.50 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 M於甲苯中) (27.6 mg，165 µL，1.00莫耳，165 µmol)。在0℃下攪拌反應混合物20 min，隨後添加(溴甲基)苯(42.3 mg，29.4 µL，247 µmol)。隨後在60℃下攪拌反應混合物3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(5 mL)淬滅且用EtOAc (5 mL)稀釋。分離各層，且用EtOAc (3×5 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈淡褐色固體狀之4-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基哌嗪-1-羧酸三級丁酯 中間物 Z(41.0 mg，53 µmol，53 %)；Rt 2.19 min (方法9)；m/z 515.2 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.56 - 7.15 (m, 8H), 5.31 (m, 1H), 4.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.21 - 3.81 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 0.98 (m, 9H)。 中間物AA：1-苯甲基-6-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-2-酮
向4-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基哌嗪-1-羧酸三級丁酯 中間物 Z(39.0 mg，66% Wt，50.0 µmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(149 mg，100 µL，1.31 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後用甲苯(2 mL)稀釋且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (5 mL)中且用飽和NaHCO 3水溶液(5 mL)鹼化。混合物經由相分離器乾燥且在真空中濃縮有機物。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-10% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈絮狀白色固體狀之1-苯甲基-6-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-2-酮 中間物 AA(15.0 mg，34 µmol，69 %)；Rt 1.46 min (方法9)；m/z 415.2 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.34 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 3H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 5.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.54 (q, J = 17.1 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H)。2H在DMSO下遮蔽。 實例153：3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-異丁基-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)亞磺醯基)哌嗪-2-酮
向1-苯甲基-6-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-2-酮 中間物 AA(14.0 mg，133.8 µmol)於DCM (0.50 mL)中之溶液中添加2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯(9.20 mg，50.7 µmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(13.1 mg，17.7 µL，101 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，隨後用飽和NaHCO 3水溶液(2 mL)淬滅。將混合物轉移至相分離器中且用DCM (5 mL)萃取。合併之有機萃取物在真空中濃縮。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到約88%純度之產物。此物質隨後藉由逆相HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-6-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-酮 實例 153(6.20 mg，11 µmol，31 %，95%純度)；Rt 2.07 min (方法9)；m/z 560.2 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.19 (m, 4H), 3.89 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.26 (s, 3H)。 實例154：3-((2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)環丁-1-醇 中間物AB：(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)(3-羥基環丁基)甲酮
向3-羥基環丁烷-1-羧酸(38.2 mg，329 µmol)於DCM (3.00 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(85.1 mg，114 µL，659 µmol)及2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-六氟磷酸四甲基異(V) (125 mg，329 µmol)。攪拌反應混合物10 min，隨後添加1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(100 mg，220 µmol)。隨後在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後用1 M HCl水溶液(5 mL)淬滅反應混合物。將混合物轉移至相分離器中且用DCM (2×4 mL)萃取水層。在真空中濃縮合併之有機物。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)(3-羥基環丁基)甲酮 中間物 AB(120 mg，0.13 mmol，59 %，60%)；Rt 1.71 min (方法9)；m/z 554.2 (M+H)+ (ES+)。 實例154：3-((2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)環丁-1-醇
向(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)(3-羥基環丁基)甲酮 中間物 AB(120 mg，70% Wt，152 µmol)於THF (2.00 mL)中之溶液中添加硼烷-甲基硫醚錯合物(2M於THF中) (69.2 mg，455 µL，2.00莫耳，910 µmol)。在40℃下攪拌反應混合物3小時。隨後額外添加硼烷-甲基硫醚錯合物(2 M於THF中) (45.6 mg，300 µL，2.00莫耳，600 µmol)且在40℃下進一步攪拌反應混合物2小時。冷卻至室溫後，用MeOH (1 mL)、水(1 mL)及飽和NH 4Cl水溶液(2 mL)淬滅反應混合物。添加DCM (5 mL)，且分離各層。用DCM (2×3 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(2×4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之作為8:1之非鏡像異構體混合物的3-((2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)環丁-1-醇 實例 154(7.00 mg，12 µmol，8.1 %，95%純度)；Rt 1.48及1.53 min (方法9)；m/z 540.2 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.80 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.2, 3.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.48 (遮蔽的s, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 3H), 2.20 (dq, J = 16.0, 7.5 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 14.8, 8.3 Hz, 2H), 1.17 (td, J = 19.9, 10.1 Hz, 2H)。未觀測到O H質子。 實例155：1-(4-氟苯基)-5-(1-((3-甲氧基環丁基)甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑
在0℃下，向3-((2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)環丁-1-醇 實例 154(32.0 mg，59.3 µmol)於THF (1.00 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60 wt%於礦物油中) (4.7 mg，60% Wt，119 µmol)，且攪拌反應混合物30 min。隨後添加碘甲烷(25.3 mg，11.1 µL，178 µmol)且在室溫下攪拌反應混合物18小時。添加額外氫化鈉(24 mg，60% Wt，593 µmol)及碘甲烷(126 mg，55.4 µL，889 µmol)，且進一步攪拌反應混合物30 min，隨後用MeOH (1 mL)及飽和NH 4Cl水溶液(2 mL)淬滅。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-5-(1-((3-甲氧基環丁基)甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑 實例 155(11.0 mg，19 µmol，32 %)；Rt 1.72 min (方法9)；m/z 554.2 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.70 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 12.5, 8.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 12.6, 5.6 Hz, 1H), 1.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.24 - 1.08 (m, 3H)。 實例156：5-(1-((3-氟環丁基)甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑
在-78℃下，向3-((2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)環丁-1-醇(15.0 mg，27.8 µmol)於DCM (0.30 mL)中之溶液中添加DAST (8.96 mg，7.35 µL，55.6 µmol)。攪拌反應混合物2小時，升溫至室溫，隨後用飽和NaHCO 3水溶液(1 mL)淬滅且用DCM (1 mL)稀釋。分離各層，且用DCM (3×1 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮成橙色固體。將粗混合物溶解於0.9 mL DMSO中，過濾且藉由以下純化：逆相製備型HPLC (Waters 2767樣品管理器，Waters 2545二元梯度模組，Waters系統流體組織器，Waters 515 ACD泵，Waters 515補充泵，Waters 2998光二極體陣列偵測器，Waters QDa)在Waters X-Select CSH C18 ODB製備型管柱，130Å，5 µm，30 mm×100 mm上，以40 mL min-1之流動速率經12.5 min用含0.1%甲酸之水-MeCN梯度溶離，使用所有波長下進行之UV與PDA以及QDA及ELS偵測器。柱上稀釋泵在整個方法中產生2 mL min-1甲醇，其包括於以下MeCN百分比中。梯度資訊：0.0-0.5 min，50% MeCN；0.5-10.5 min，自50% MeCN逐漸上升至80% MeCN；10.5-10.6 min，自80% MeCN逐漸上升至100% MeCN；10.6-12.5 min，保持在100% MeCN，得到分離為呈灰白色固體狀之異構體混合物的5-(1-((3-氟環丁基)甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(1.50 mg，2.6 µmol，9.5 %，95%純度)；Rt 2.19、2.21及2.24 min (方法9)；m/z 542.2 (M+H)+ (ES+)。 實例157：5-(1-(2,2-二氟丙基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑
在-20℃下，在氮氣氛圍下，向(R)-1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)丙-2-酮(75.0 mg，1當量，147 µmol) 實例 125於無水DCM (1.00 mL)中之攪拌溶液中添加DAST (122 mg，100 µL，5.16當量，757 µmol)。攪拌反應混合物30分鐘，且隨後升溫至20℃持續2天。反應混合物用2 M NaOH (2 mL)淬滅且轉移至相分離器。將DCM層抽出且吸附於矽膠上。藉由矽膠層析(4 g濾筒，10-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之5-(1-(2,2-二氟丙基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 實例 157(34.0 mg，61 µmol，41 %)；Rt 2.24 min (方法7)；m/z 534.2 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.36 - 8.18 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 10.4, 3.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.47 (t, J = 19.2 Hz, 3H)。 實例158：1-(4-氟苯基)-5-(1-(2-氟丙基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物AC：1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇
向1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)丙-2-酮 實例 125(50.0 mg，97.7 µmol)於MeOH (977 µL)及DCM (977 µL)中之溶液中添加LiBH 4(4.26 mg，48.9 µL，4.00莫耳於THF中，195 µmol)。在20℃下攪拌反應混合物1小時且隨後在真空中移除揮發物。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中且轉移至相分離器中。用飽和NH 4Cl (1×2 mL)、水(2 mL)及隨後鹽水(2 mL)洗滌有機層。在真空中濃縮有機層，得到呈絮狀白色固體狀之1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇 中間物 AC(46.0 mg，89.6 µmol，92 %)；Rt 1.52 min (方法7)；m/z 514.4 (M+H)+ (ES+)。 實例158：1-(4-氟苯基)-5-(1-(2-氟丙基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑
在-10℃下，在氮氣氛圍下，向1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇 中間物 AC(46.0 mg，89.6 µmol)於無水DCM (1.00 mL)中之攪拌溶液中添加脫氧加氟物(86.7 mg，100 µL，50% Wt，196 µmol)。攪拌反應混合物30分鐘，且隨後升溫至20℃且保持18小時。反應混合物用2 M NaOH (2 mL)淬滅且轉移至相分離器中。萃取有機層且用鹽水洗滌。隨後將有機層吸附於矽膠上。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-5-(1-(2-氟丙基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑 實例 158(15.8 mg，29 µmol，33 %)；Rt 2.09及2.10 min (方法7)；m/z 516.3 (M+H)+ (ES+)。 實例159：6-氟-1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 表17：下表中所示之實例係藉由與實例1中所描述之彼等方法類似的方法製備
實例 結構 LC-MS 分析
159 6-氟-1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t2.03 min (方法7)；    m/z  575.4 (M+H) +(ES +)      
實例160：5-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物AD：(2,2-二氟環丙基)(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)甲酮
向1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(100 mg，220 µmol)於DCM (3.00 mL)中之溶液中添加2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(40.2 mg，329 µmol)、DIPEA (85.1 mg，115 µL，659 µmol)及HATU (125 mg，329 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後用飽和NaHCO3水溶液(5 mL)淬滅。分離各層，且用DCM (3×5 mL)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之作為非鏡像異構體混合物的(2,2-二氟環丙基)(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)甲酮 中間物 AD(95 mg，0.15 mmol，70 %)；Rt 1.96及1.99 min (方法9)；m/z 560.2 (M+H)+ (ES+)。 表18：下表中所示之實例係藉由與實例154中所描述之彼等方法類似的方法使用中間物AD來製備
實例 結構 LC-MS 分析
160 5-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.13及2.16 min (方法9)；    m/z  546.2 (M+H) +(ES +)      
實例161：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-新戊基哌嗪-2-基)-1H-吲唑 中間物AE：1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
向1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(100 mg，220 µmol)於DCM (2.50 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(85.1 mg，114 µL，659 µmol)及特戊醯氯(pivaloyl chloride) (31.8 mg，32.4 µL，263 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用NaHCO 3(3 mL)淬滅反應混合物且將混合物轉移至相分離器中，其中用DCM (2×3 mL)進一步萃取水溶液。在真空中濃縮合併之有機物。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈絮狀白色固體狀之1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮 中間物 AE(89.0 mg，0.16 mmol，71 %，95%純度)；Rt 2.06 min (方法9)；m/z 540.2 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 5.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.83 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.15 (s, 9H)。 實例161：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-新戊基哌嗪-2-基)-1H-吲唑
向氫化鈉(60%於石蠟油中) (8.0 mg，60% Wt，200 µmol)於THF (0.20 mL)中之懸浮液中添加氯化鋅(II) (0.5 M於THF中) (13.6 mg，200 µL，0.50莫耳，100 µmol)。在室溫下攪拌懸浮液15 min，隨後添加1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮 中間物 AE(20.0 mg，37.1 µmol) (作為於THF (0.50 mL)中之溶液)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，在40℃下攪拌2小時且隨後在50℃下攪拌18小時。用MeOH (0.5 mL)及水(3 mL)淬滅反應混合物。添加DCM (5 mL)，且將混合物轉移至相分離器中。用DCM (2×2 mL)進一步萃取水溶液。合併之有機萃取物在真空中濃縮。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基))-1-新戊基哌嗪-2-基)-1H-吲唑 實例 161(1.60 mg，2.9 µmol，7.8 %)；Rt 2.12 min (方法9)；m/z 526.2 (M+H)+ (ES+)。δH (MeOD, 400 MHz) δ 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 10.6, 3.3 Hz, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.45 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.94 (td, J = 11.9, 2.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 11.9, 10.5 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (td, J = 12.1, 3.0 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 0.75 (s, 9H)。 實例162：1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇 表19：下表中所示之實例係藉由與實例161中所描述之彼等方法類似的方法製備
實例 結構 LC-MS 分析
162 1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇    R t1.49 min (方法9)；    m/z  528.2 (M+H) +(ES +)      
實例162a：5-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物AF：2-氟-1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮
向2-氟-2-甲基丙酸(34.9 mg，329 µmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(88.0 mg，87.1 µL，659 µmol)及DMF (2滴)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且隨後在50℃下攪拌4小時，隨後冷卻至室溫。在獨立小瓶中，將1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(30.0 mg，65.9 µmol)溶解於DCM (1.00 mL)中且用N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(128 mg，172 µL，988 µmol)處理。隨後逐滴添加所產生之酸氯化物的溶液且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物隨後用水(8 mL)淬滅且用DCM (5 mL)稀釋。分離各層，且用DCM (2×5 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之2-氟-1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮 中間物 AF(33.0 mg，49 µmol，74 %)；Rt 2.04 min (方法9)；m/z 544.2 (M+H)+ (ES+)。 表20：下表中所示之實例係藉由與實例154中所描述之彼等方法類似的方法使用中間物AF來製備
實例 結構 LC-MS 分析
162a 5-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑    R t2.27 min (方法9)；    m/z  530.2 (M+H) +(ES +)      
實例163：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 中間物AG：3,3,3-三氟-1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
向3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(34.3 mg，220 µmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液中添加1-(氯(吡咯啶-1-基)亞甲基)吡咯啶-1-六氟磷酸鎓(V) (87.6 mg，263 µmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(85.1 mg，114 µL，3當量，659 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物5 min。隨後添加1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(100 mg，220 µmol)，且在100℃下在微波(150 W)中加熱反應混合物10小時。用DCM (2 mL)稀釋反應混合物且轉移至相分離器中。用2M NaOH (1×2 mL)洗滌有機層。收集合併之有機層且吸附於矽膠上。藉由矽膠層析(4 g濾筒，25-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈透明無色固體狀之3,3,3-三氟-1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮 中間物 AG(100 mg，0.16 mmol，71 %)；Rt 2.13 min (方法7)；m/z 594.5 (M+H)+ (ES+)。 實例163：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑
向3,3,3-三氟-1-(2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮 中間物 AG(40.0 mg，67.4 µmol)之懸浮液中給予硼烷四氫呋喃錯合物(57.9 mg，674 µL，1.00莫耳，674 µmol)，且將反應混合物加熱至65℃持續18小時。進行硼烷四氫呋喃錯合物(57.9 mg，674 µL，1.00莫耳，674 µmol)之額外裝填且進一步加熱反應混合物5小時。反應混合物用2 M NaOH淬滅且轉移至相分離器中。用DCM (5 mL)洗滌不透明溶液。萃取有機層且在真空中濃縮。將濃縮物溶解於1.4 mL DMSO中，過濾且藉由以下純化：逆相製備型HPLC (Waters 2767樣品管理器，Waters 2545二元梯度模組，Waters系統流體組織器，Waters 515 ACD泵，Waters 515補充泵，Waters 2998光二極體陣列偵測器，Waters QDa)在Waters X-Select CSH C18 ODB製備型管柱，130Å，5 µm，30 mm×100 mm上，以40 mL min-1之流動速率經12.5 min用含0.1%甲酸之水-MeCN梯度溶離，使用所有波長下進行之UV與PDA以及QDA及ELS偵測器。柱上稀釋泵在整個方法中產生2 mL min-1甲醇，其包括於以下MeCN百分比中。梯度資訊：0.0-0.5 min，57.5% MeCN；0.5-10.5 min，自57.5% MeCN逐漸上升至87.5% MeCN；10.5-10.6 min，自87.5% MeCN逐漸上升至100% MeCN；10.6-12.5 min，保持在100% MeCN。乾淨份在Genevac中蒸發，隨後與MeCN共沸，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 實例 163(3.80 mg，6.2 µmol，9.2 %)；Rt 2.49 min (方法7)；m/z 580.2 (M+H)+ (ES+)。 實例164：1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑 中間物AH：5-硝基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
將6-(三氟甲基)-1H-吲唑(4400 mg，23.64 mmol)懸浮於硫酸(27.82 g，15.12 mL，50% Wt，141.8 mmol)中且攪拌混合物5 min，隨後添加硝酸鈉(2.813 g，33.09 mmol)。持續攪拌60 min，隨後於冰上傾倒反應混合物且用0.88氨中和。固體沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，得到呈乳白色(cream coloured)固體狀之5-硝基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑 中間物 AH(4.20 g，18.2 mmol，76.9 %，100%純度)；Rt 1.54 min (方法7)；m/z 232.4 (M+H)+ (ES+)。 中間物AI：6-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-胺
將5-硝基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑 中間物 AH(4.50 g，19.5 mmol)溶解於EtOH (50.0 mL)中且用鈀/碳(207 mg，1.95 mmol)處理。用氮氣(×3)隨後用氫氣(×3)吹掃混合物，隨後在5標準大氣壓下在40℃下氫化隔夜。藉由過濾移除催化劑，用MeOH (2×20 mL)洗滌。在真空中移除溶劑，得到淡黃色固體。藉由矽膠層析(120 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之6-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-胺 中間物 AI(3.60 g，17.2 mmol，88 %)；Rt 1.03 min (方法7)；m/z 201.8 (M+H)+ (ES+)。 中間物AJ：5-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
將6-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-胺 中間物 AI(4770 mg，23.71 mmol)溶解於HBr (25.3 g，17.0 mL，48% Wt，150 mmol)及水(54.0 mL)中。將所得溶液冷卻至0℃且用亞硝酸鈉(1.800 g，6.09 mmol)於水(68.0 mL)中之溶液逐滴處理。在0℃下攪拌反應物15 min。隨後在室溫下，將此溶液逐滴添加至溴化銅(I) (10.21 g，3當量，71.14 mmol)於HBr (50.7 g，34.0 mL，48% Wt，12.7當量，301 mmol)及水(70.0 mL)中之攪拌溶液中且攪拌反應物隔夜。將反應物冷卻至0℃且使用濃縮之氫氧化銨鹼化。水溶液用DCM (3×100 mL)萃取，取整體有機萃取物使用硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈深黃色(mustard)固體狀之5-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑 中間物 AJ(5.05 g，17 mmol，72 %)；Rt 1.74 min (方法7)；m/z 264.8/266.7 (M+H)+ (ES+)。 中間物AK：5-溴-1-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑
將吡啶(2.98 g，3.04 mL，37.7 mmol)添加至5-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑 中間物 AJ(5.00 g，18.9 mmol)、(4-氟苯基)酸(5.28 g，37.7 mmol)及乙酸銅(II) (3.43 g，18.9 mmol)於DCM (50.0 mL)中之溶液中。在20℃下攪拌反應混合物48小時。將反應混合物吸附於二氧化矽上且藉由矽膠層析(220 g濾筒，5-30% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈乳白色(cream)固體狀之5-溴-1-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(5.01 g，12 mmol，64 %)；Rt 2.32 min (方法7)；m/z 359.2/361.0 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.51 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 2H)。 表21：下表中所示之實例係藉由與實例1中所描述之彼等方法類似的方法使用中間物AK來製備
實例 結構 LC-MS 分析
164 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑    R t2.48 min (方法7)；    m/z  566.4 (M+H) +(ES +)      
實例165：1-甲基-5-(6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮 中間物AL：5-溴-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
向5-溴-6-甲基-1H-吲唑(25.00 g，118.4 mmol)及二氫哌喃(19.93 g，21.5 mL，236.9 mmol)於氯仿(400 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(2.50 g，13.1 mmol)。在室溫下攪拌棕色懸浮液16小時且隨後在回流下加熱2小時。反應混合物用碳酸氫鈉(2×200 mL)且隨後鹽水(200 mL)洗滌，有機層使用硫酸鎂乾燥且在減壓下移除溶劑，得到呈棕色油狀之5-溴-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑 中間物 AL(40.7 g，0.10 mol，87 %)；Rt 2.05 min (方法7)；m/z 295.2/297.2 (M+H)+ (ES+)。 中間物AM：6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜雜環戊-2-基)-1H-吲唑
向5-溴-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑 中間物 AL(40.7 g，138 mmol)、乙酸鉀(50.0 g，509 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜雜環戊烷) (53.6 g，211 mmol)於無水1,4-二㗁烷(689 mL)中之混合物中添加PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(11.3 g，13.8 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物18小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。使殘餘物溶解於EtOAc (400 mL)中。用1:1鹽水:蒸餾水(500 mL)洗滌溶液且萃取有機層。用NaHCO3 (1×500 mL)洗滌有機層。收集合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之呈棕色油狀之6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜雜環戊-2-基)-1H-吲唑 中間物 AM(52.0 g，0.12 mol，87 %)；Rt 2.28 min (方法7)；m/z 343.5 (M+H)+ (ES+)。 中間物AN：6-甲基-5-(吡嗪-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
向6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜雜環戊-2-基)-1H-吲唑 中間物 AM(52.0 g，50% Wt，76.0 mmol)於無水1,4-二㗁烷(304 mL)及水(76.0 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(21.0 g，152 mmol)及2-溴吡嗪(19.5 g，123 mmol)。反應混合物用N 2充氣5 min，之後添加Pd(dppf)Cl 2.DCM (6.20 g，0.1當量，7.60 mmol)。隨後將反應混合物加熱至90℃且攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物且分配於DCM (400 mL)與水(400 mL)之間。將DCM層抽出且再用鹽水(2×400 mL)洗滌兩次。隨後在真空中濃縮有機層，得到52g粗棕色油狀物。藉由層析在矽膠(220 g濾筒，20-100 EtOAc/異己烷)上的2個通道純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之6-甲基-5-(吡嗪-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑 中間物 AN(8.61 g，27 mmol，36 %)。合併各批料用於分析。Rt 1.57 min (方法7)；m/z 295.3 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 1H), 3.76 (ddd, J = 13.7, 7.1, 5.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 2H)。 中間物AO：6-甲基-5-(哌嗪-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
向6-甲基-5-(吡嗪-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(4.11 g，98% Wt，13.7 mmol) 中間物 AN於EtOH (230 mL)及乙酸(24.7 g，23.5 mL，410 mmol)及EtOAc (50.0 mL)中之懸浮液中添加氧化鉑(IV) (500 mg，2.20 mmol)。在60℃下，在H 2(5巴)之氛圍下攪拌反應混合物3小時。隨後過濾反應混合物且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (250 mL)中且用2M NaOH (100 mL)洗滌。隨後在鹽水中洗滌有機層。用更多EtOAc (250 mL)反萃取合併之水層。濃縮有機層得到極少產物，其優先分配於水層中。將粗產物裝載於含SCX (50 g)之水的管柱中。用蒸餾水(200 mL)、MeOH (250 mL)洗滌管柱，且隨後用含0.7 M氨之MeOH溶離產物。所得混合物經濃縮且與MeCN在真空中共沸，得到呈黏性黃色油狀之6-甲基-5-(哌嗪-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(2.90 g，8.7 mmol，63 %，90%純度) 中間物 AO；Rt 0.26 min (方法7)；m/z 301.4 (M+H)+ (ES+)。δH (MeOD, 400 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.77 (dt, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 4H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 12.5, 10.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.55 - 2.47 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 2H)。不考慮1個可交換的NH。 中間物AP：6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
在氮氣氛圍下，在-3℃(浴液T)下，歷經10分鐘向6-甲基-5-(哌嗪-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑 中間物 AO(2.90 g，90% Wt，8.69 mmol)及DIPEA (3.37 g，4.54 mL，26.1 mmol)於無水DCM (86.9 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯(1.66 g，9.12 mmol)，作為DCM溶液。攪拌反應混合物1小時。用飽和NaHCO 3(50 mL)淬滅反應混合物且轉移至分液漏斗中。萃取有機層，且用DCM (25 mL)洗滌水層。收集合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中吸附於二氧化矽上。藉由矽膠層析(80 g濾筒，0-50% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化粗產物，且使乾淨份在MeCN中共沸兩次，得到呈黏性黃色固體狀之6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑 中間物 AP(3.55 g，6.4 mmol，73 %)；Rt 1.33及1.36 min (方法7)；m/z 446.1 (M+H)+ (ES+)。δH (MeOD, 400 MHz) δ 8.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 10.5, 2.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.21 (ddd, J = 12.5, 3.3, 1.9 Hz, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 1H), 2.50 (ddd, J = 12.0, 8.1, 5.1 Hz, 2H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 12.0, 8.9 Hz, 2H), 1.85 - 1.62 (m, 3H)。 中間物AQ：6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑
向6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑 中間物 AP(3.55 g，7.97 mmol)於MeCN (10.0 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(6.18 g，8.33 mL，47.8 mmol)及1,1,1-三氟-3-碘丙烷(8.92 g，4.67 mL，39.8 mmol)。隨後在CEM微波(壓力300 psi，功率150 W)中在150℃下攪拌反應混合物1小時。觀測到部分轉化且因此在150℃下額外持續反應5小時。反應混合物用EtOAc (25 mL)稀釋且轉移至分液漏斗中。有機層用蒸餾水(1×50 mL)及隨後鹽水(1×50 mL)洗滌，且隨後萃取。隨後用EtOAc (1×50 mL)反萃取合併之水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(80 g濾筒，20-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈黃色半固體狀之6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑 中間物 AQ(1.66 g，2.1 mmol，27 %)；Rt 2.09 min (方法7)；m/z 458.3 (M+H)+ (ES+)。 中間物AR：6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑
向6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑 中間物 AQ(1.70 g，70% Wt，2.20 mmol)於EtOH (5.00 mL)中之溶液中添加HCl (於二㗁烷中) (10.5 g，10.0 mL，4莫耳，40.0 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，之後將其裝載至SCX管柱上。將粗產物裝載於含SCX (25 g)之MeOH的管柱上。用MeOH洗滌管柱，且隨後用含0.7 M氨之MeOH溶離產物。在真空中濃縮所得混合物，得到1.6 g物質，將其濃縮，溶解於10體積% MeOH/DCM中且裝載於矽膠上。藉由矽膠層析(24 g濾筒，0-20% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈黏性黃色固體狀之6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 中間物 AR(630 mg，1.2 mmol，56 %)；Rt 1.42 min (方法8)；m/z 458.3 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.17 (m, 2H), 2.81 - 2.59 (m, 1H), 2.46 (m, 10H)。 實例165：1-甲基-5-(6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮
使6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑 中間物 AR(75.0 mg，90% Wt，148 µmol)、5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(41.6 mg，221 µmol)、碘化銅(I) (14.1 mg，73.8 µmol)及磷酸鉀(62.6 mg，295 µmol)之懸浮液在真空下脫氣3次，之後使其懸浮於DMF (1.50 mL)中，且添加(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺(16.8 mg，17.7 µL，148 µmol)。用N2對懸浮液充氣2 min，且隨後將反應混合物加熱至120℃持續24小時。用EtOAc (10 mL)稀釋濾液混合物且轉移至分液漏斗中。用5 wt% LiCl (3×25 mL)洗滌該層。收集有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。將濃縮物溶解於DMSO (2.1 mL)中，過濾且藉由以下純化：逆相製備型HPLC (Waters 2767樣品管理器，Waters 2545二元梯度模組，Waters系統流體組織器，Waters 515 ACD泵，Waters 515補充泵，Waters 2998光二極體陣列偵測器，Waters QDa)在Waters XBridge BEH C18 ODB製備型管柱，130Å，5 µm，30 mm×100 mm上，以40 mL min-1之流動速率經12.5 min用含0.3%氨之水-MeCN梯度溶離，使用所有波長下進行之UV與PDA以及QDA及ELS偵測器。柱上稀釋泵在整個方法中產生2 mL min-1甲醇，其包括於以下MeCN百分比中。梯度資訊：0.0-0.5 min，32.5% MeCN；0.5-10.5 min，自32.5% MeCN逐漸上升至62.5% MeCN；10.5-10.6 min，自62.5% MeCN逐漸上升至100% MeCN；10.6-12.5 min，保持在100% MeCN。在真空中濃縮乾淨份，得到呈黃色固體狀之1-甲基-5-(6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮 實例 165(23.0 mg，39 µmol，26 %)；Rt 1.71 min (方法7)；m/z 565.5 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.47 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 5H), 2.46 - 2.31 (m, 5H), 2.28 - 2.14 (m, 1H)。 實例166 - 170 表22：下表中所示之實例係藉由與實例165中所描述之彼等方法類似的方法使用中間物AR來製備
實例 結構 LC-MS 分析
166 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)哌嗪-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑    R t1.95 min (方法7)；    m/z  579.1 (M+H) +(ES +)      
167 6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑    R t1.88 min (方法7)；    m/z  535.3 (M+H) +(ES +)   
168 6-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑    R t1.83 min (方法7)；    m/z  538.3 (M+H) +(ES +)      
169 2-氟-5-(6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑-1-基)苯甲腈    R t2.19 min (方法7)；    m/z  577.2 (M+H) +(ES +)   
170 2-氟-5-(6-甲基-5-(4-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑-1-基)苯甲腈    R t2.18 min (方法7)；    m/z  577.4 (M+H) +(ES +)   
實例171 - 172 中間物AS：(4-苯甲基-2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基環丁基)甲酮
向(1s,3s)-3-甲氧基環丁烷-1-羧酸(390 mg，3.00 mmol)於DCM (12.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (968 mg，1.30 mL，7.49 mmol)及HATU (1.14 g，1.2當量，3.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20 min，隨後添加5-(4-苯甲基哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑(1.00 g，2.50 mmol) (作為於DCM (12.0 mL)中之溶液)。在室溫下進一步攪拌反應混合物16小時，隨後用水(20 mL)及飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)淬滅。分離各層，且用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(40 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(4-苯甲基-2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基環丁基)甲酮 中間物 AS(1.18 g，2.1 mmol，83 %)；Rt 1.72 min (方法9)；m/z 513.2 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.57 (s, 1H), 8.35 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.69 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (m, 7H), 5.75 (s, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.41 (m, 3H), 3.14 (d, J = 29.9 Hz, 5H), 2.91 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 6H), 2.04 - 1.88 (s, 3H)。 中間物AT：5-(4-苯甲基-1-((3-甲氧基環丁基)甲基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑
向4-苯甲基-2-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基環丁基)甲酮 中間物 AS(1.18 g，2.30 mmol)於THF (24.0 mL)中之溶液中添加硼烷-甲基硫醚錯合物(2 M於THF中) (699 mg，4.60 mL，2.00莫耳，9.21 mmol)，且在40℃下攪拌反應混合物16小時。冷卻至室溫後，用MeOH (3 mL)及隨後飽和NH 4Cl水溶液(15 mL)淬滅反應混合物。添加EtOAc (30 mL)，且分離各層。用EtOAc (3×20 mL)萃取水層。合併之有機萃取物用水(15 mL)及隨後鹽水(5 mL)洗滌，且隨後經MgSO 4乾燥，之後在真空中濃縮。藉由矽膠層析(24 g濾筒，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，但主要份之LCMS顯示相同m/z之多個峰。將此物質溶解於THF (20 mL)中且添加1 M HCl水溶液(20 mL)。劇烈攪拌溶液1小時，隨後用水(30 mL)及EtOAc (30 mL)稀釋。分離各層，且用EtOAc (3×10 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之5-(4-苯甲基-1-((3-甲氧基環丁基)甲基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物 AT(502 mg，0.86 mmol，37 %)；Rt 1.63 min (方法9)；m/z 499.2 (M+H)+ (ES+)。δH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 5H), 3.47 (m, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.83 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.14 (m, 8H), 2.05 - 1.80 (m, 3H), 1.36 (s, 1H), 1.30 - 1.11 (m, 2H)。 中間物AU：1-(4-氟苯基)-5-(1-((3-甲氧基環丁基)甲基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑
向5-(4-苯甲基-1-((3-甲氧基環丁基)甲基)哌嗪-2-基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物 AT(375 mg，752 µmol)於EtOH (15.0 mL)中之溶液中添加鈀(120 mg，10% Wt，113 µmol)，且在70℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物經由玻璃微細纖維過濾墊過濾且在真空中濃縮。使殘餘物在甲苯中共沸3次以移除殘餘EtOH，得到280 mg呈黃色油狀之粗物質。藉由矽膠層析(4 g濾筒，0-100%含0.7M氨之MeOH/DCM)純化100 mg此物質，得到呈無色油狀之1-(4-氟苯基)-5-(1-((3-甲氧基環丁基)甲基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑 中間物 AU(40 mg，91 µmol，12%)；Rt 1.25 min (方法7)；m/z 409.4 (M+H)+ (ES+)。 表23：下表中所示之實例係藉由與實例36中所描述之彼等方法類似的方法使用中間物AU來製備
實例 結構 LC-MS 分析
171 4-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((3-甲氧基環丁基)甲基)哌嗪-1-基)磺醯基)-2-甲基噻唑    R t1.79 min (方法7)；    m/z 570.1  (M+H) +(ES +)      
172 5-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-((3-甲氧基環丁基)甲基)哌嗪-1-基)磺醯基)-2-甲基噻唑    R t1.76 min (方法7)；    m/z  570.4 (M+H) +(ES +)   
實例173：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氮雜環庚-2-基)吲唑 中間物BA：3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯
在室溫下，向1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-甲醛(245 mg，0.960 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加 N-(3-胺基丙基)- N-(三丁基錫烷基甲基)胺基甲酸三級丁酯(460 mg，0.960 mmol)，接著添加4 Å分子篩(4個丸粒)。所得混合物在室溫下維持4小時，隨後用另外的DCM (16.0 mL)稀釋。同時，在六氟異丙醇(HFIP) (4.0 mL)中攪拌Cu(OTf) 2(349 mg，0.960 mmol)及2,6-二甲基吡啶(112 µL，0.960 mmol) 4小時。在室溫下向所得均質懸浮液中添加亞胺之預形成溶液，且將混合物在室溫下維持60小時。粗混合物用DCM (20.0 mL)及10% NH 3水溶液:鹽水(1:1，20.0 mL)稀釋且劇烈攪拌15分鐘。分離形成之兩相混合物，用另外的DCM (2×20.0 mL)萃取水相，且乾燥(相分離器)且在真空中蒸發合併之有機萃取物。由此獲得之殘餘物藉由急驟管柱層析(25 g濾筒，0-2.5%含2 M NH 3之MeOH/DCM)純化，得到呈黃色膠狀之3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯(180 mg，0.420 mmol，44%)；R t1.48 min (方法12)；m/z 369.2 (M+H-tBu) +(ES +)；δH NMR (400 MHz,氯仿 -d) δ 8.08 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 4.16 - 3.82 (m, 3H), 3.36 - 3.18 (m, 2H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 2.59 (d, J= 17.2 Hz, 3H), 2.18 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.50 (d, J= 1.9 Hz, 9H)。未觀測到NH。 中間物BB：3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯
在室溫下，向3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯(180 mg，0.420 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加3,3,3-三氟丙醛(73 µL，0.850 mmol)，接著添加NaBH(OAc) 3(270 mg，1.27 mmol)。將所得混合物在室溫下維持18小時，隨後用飽和NaHCO 3水溶液及EtOAc稀釋。分離兩相混合物且用另外的EtOAc洗滌有機萃取物。合併之有機層用另外的飽和NaHCO 3水溶液洗滌，乾燥(Na 2SO 4)且在真空中蒸發。由此獲得之殘餘物藉由急驟管柱層析(10 g濾筒，0-20% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色膠狀之3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯(174 mg，0.330 mmol，79%)；R t2.10 min (方法12)；m/z 465.2 (M+H-tBu) +(ES +)；δH NMR (400 MHz,氯仿 -d) δ 8.10 (明顯的d, 1H), 7.89 (明顯的d, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (明顯的m, 2H,經溶劑遮蔽), 4.04 - 3.69 (重疊的m, 3H), 3.25 - 2.94 (重疊的m, 2.5H), 3.01 (dd, J= 14.8, 10.0 Hz, 0.5H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 2.65 - 2.48 (重疊的m + 2 x s, 4H), 2.23 - 1.85 (重疊的m, 4H), 1.49 (s, 4.5 H), 1.43 (s, 4.5 H)。觀測到限制性轉。 中間物BC：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氮雜環庚-2-基)吲唑鹽酸鹽
在室溫下，向3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯(174 mg，0.330 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加HCl (3.7-4.2 N於1,4-二㗁烷中，2.0 mL，0.330 mmol)。所得混合物在室溫下維持4小時且隨後在真空中蒸發。使所得殘餘物與DCM (×4)共沸，且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氮雜環庚-2-基)吲唑鹽酸鹽(172 mg)；R t1.47 min (方法12)；m/z 421.2 (M+H) +(ES +)。此物質不經進一步純化即用於後續步驟中。 實例173：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氮雜環庚-2-基)吲唑
在室溫下，向1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氮雜環庚-2-基)吲唑鹽酸鹽(54.0 mg，0.120 mmol)及DIPEA (82 µL，0.470 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中逐滴添加2-甲基三唑-4-磺醯氯(25.8 mg，0.140 mmol)。將所得混合物在室溫下維持18小時，且隨後乾燥裝載於二氧化矽上且藉由急驟管柱層析(10 g濾筒，0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氮雜環庚-2-基)吲唑(38.7 mg，0.0700 mmol，56%)；R t2.92 min (方法11)；m/z 566.2 (M+H) +(ES +); δH NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.29 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.65 (q, J= 0.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.00 (dd, J= 9.8, 2.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (dd, J= 15.5, 2.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 3.07 (dt, J= 11.2, 5.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J= 13.9, 8.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.54 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.53 - 2.50 (m，假定1H，經溶劑遮蔽), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H)。 實例174：5-(5-(4-(1-乙基吡唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-6-甲基-吲唑-1-基)-1,3-二甲基-吡啶-2-酮 中間物CA：6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-甲醛
在室溫下，向6-甲基-1 H-吲唑-5-甲醛(940 mg，5.87 mmol)於THF:DCM (1:1，20 mL)中之懸浮液中添加3,4-二氫-2 H-哌喃(1.61 mL，17.6 mmol)及PTSA單水合物(223 mg，1.17 mmol)。將所得混合物在室溫下維持20小時且隨後在真空中蒸發。由此獲得之殘餘物藉由急驟管柱層析(50 g濾筒，0-25% EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色膠狀之6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-甲醛(992 mg，4.06 mmol，69%)；δH NMR (400 MHz,氯仿 -d) δ 10.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.72 (dd, J= 9.4, 2.8 Hz, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 2.80 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 2.62 - 2.44 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 1.85 - 1.63 (重疊的m, 3H)。 中間物CB：3-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯
在室溫下，向6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-甲醛(0.990 g，4.05 mmol)於DCM (18.0 mL)中之溶液中添加N-(2-胺基乙基)- N-(三丁基錫烷基甲基)胺基甲酸三級丁酯(1.88 g，4.05 mmol)，接著添加4Å分子篩(20個丸粒)。所得混合物在室溫下維持4小時，隨後用另外的DCM (60.0 mL)稀釋。同時，在HFIP (16.6 mL)中攪拌Cu(OTf) 2(1.47 g，4.05 mmol)及2,6-二甲基吡啶(472 µL，4.05 mmol) 4小時。在室溫下向所得均質懸浮液中添加亞胺之預形成溶液，且將混合物在室溫下維持72小時。粗混合物用DCM (20.0 mL)及10% NH 3水溶液:鹽水(1:1，60.0 mL)稀釋且劇烈攪拌15分鐘。分離形成之兩相混合物，用另外的DCM (2×20.0 mL)萃取水相，且乾燥(Na 2SO 4)且在真空中蒸發合併之有機萃取物。由此獲得之殘餘物藉由急驟管柱層析(120 g濾筒，0-4%含2 M NH 3之MeOH/DCM)純化，得到呈淺黃色膠狀之3-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(0.88 g，0.208 mmol，51%)；R t1.36 min (方法12)；m/z 345.2(M+H-tBu) +(ES +)；δH NMR (400 MHz,氯仿 -d) δ 7.95 (br d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.68 (dt, J= 9.5, 2.5 Hz, 1H), 4.21 - 3.96 (重疊的br s +dd, 3H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 3.04 - 2.86 (m, 2H), 2.71 - 2.48 (重疊的m+s, 5H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.06 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。 中間物CC：3-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯
在室溫下，向3-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(875 mg，2.18 mmol)於DCM (15.0 mL)中之溶液中添加3,3,3-三氟丙醛(377 µL，4.37 mmol)，接著添加NaBH(OAc) 3(1.39 g，6.55 mmol)。將所得混合物在室溫下維持18小時，隨後用飽和NaHCO 3水溶液及DCM稀釋且攪拌10分鐘。分離兩相混合物且用另外的DCM洗滌有機萃取物。將合併之有機層乾燥(Na 2SO 4)且在真空中蒸發。由此獲得之殘餘物藉由急驟管柱層析(50 g濾筒，0-25% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色膠狀之3-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(803 mg，1.62 mmol，74%)；R t2.03 min (方法12)；m/z 441.2 (M+H-tBu) +(ES +)；δH NMR (400 MHz,氯仿 -d) δ 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.74 - 5.60 (m, 1H), 4.27 - 3.83 (重疊的m, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 1H), 3.19 - 2.89 (重疊的m, 2H), 2.91 - 2.54 (重疊的m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.33 - 2.04 (重疊的m, 6H), 1.85 - 1.60 (重疊的m, 3H), 1.46 (s, 9H)。 中間物CD：6-甲基-5-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基]-1H-吲唑鹽酸鹽
在室溫下攪拌3-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(802 mg，1.62 mmol)及HCl (1.25 M於乙醇中，8.0 mL，10.0 mmol)之溶液1小時。將混合物加熱至50℃，維持在此溫度下4小時，且隨後在真空中蒸發，得到呈白色固體狀之6-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑鹽酸鹽(647 mg)；R t1.19 min (方法12)；m/z 313.2 (M+H) +(ES +)。此物質不經進一步純化即用於後續步驟中。 中間物CE：5-(4-(1-乙基吡唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑
在室溫下，向6-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑鹽酸鹽(69.0 mg，0.180 mmol)及DIPEA (125 µL，0.716 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中逐滴添加1-乙基吡唑-4-磺醯氯(33.1 mg，0.170 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下維持30分鐘，且隨後用水稀釋。分離所得兩相混合物且將有機萃取物乾燥裝載於二氧化矽上且藉由急驟管柱層析(12 g濾筒，0-3% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之5-(4-(1-乙基吡唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑(75.0 mg，0.159 mmol，89%)；R t1.69 min (方法12)；m/z 471.2 (M+H) +(ES +)；δH NMR (400 MHz,氯仿 -d) δ 9.97 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (br s, J= 17.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H), 4.20 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.84 - 3.68 (重疊的m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 1H), 2.68 - 2.46 (重疊的m+s, 5H), 2.36 - 2.06 (重疊的m, 4H), 1.51 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例174：5-(5-(4-(1-乙基吡唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-6-甲基-吲唑-1-基)-1,3-二甲基-吡啶-2-酮
使5-(4-(1-乙基吡唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲唑(75.0 mg，0.159 mmol)、5-溴-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(48.3 mg，0.239 mmol)、CuI (15.2 mg，0.0797 mmol)及K 3PO 4(67.7 mg，0.319 mmol)於DMF (2.0 mL)中之懸浮液脫氣10分鐘，隨後用(1 R,2 R)-環己烷-1,2-二胺(18.4 mg，0.160 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液處理。使所得混合物進一步脫氣5分鐘且隨後在120℃下加熱18小時。進一步添加(1 R,2 R)-環己烷-1,2-二胺(18.4 mg，0.160 mmol)、CuI (15.2 mg，0.0797 mmol)及K 3PO 4(67.7 mg，0.319 mmol)，且在120℃下加熱反應混合物4小時。冷卻至室溫後，混合物用EtOAc稀釋且經由矽藻土墊過濾。用水分配濾液且分離各相。水層用鹽水稀釋且用另外的EtOAc (×3)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(×2)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)且在真空中蒸發。由此獲得之殘餘物藉由急驟管柱層析(12 g濾筒，0-3% MeOH/DCM)純化。藉由製備型HPLC (方法AA)進一步純化得到呈白色固體狀之5-(5-(4-(1-乙基吡唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-6-甲基-吲唑-1-基)-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(28.1 mg，0.0467 mmol，29%)；R t2.45 min (方法11)；m/z 592.2 (M+H) +(ES +)；δH NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.19 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 3.0, 0.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (重疊的d+s, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.18 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.72 (dd, J= 10.3, 3.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.46 - 2.36 (重疊的m, 4H), 2.24 - 2.06 (重疊的m+s, 5H), 1.37 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例175：2,4-二甲基-6-(6-甲基-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑-1-基)嗒嗪-3-酮 中間物DA：6-甲基-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑
在室溫下，向6-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1 H-吲唑鹽酸鹽(523 mg，1.36 mmol)及DIPEA (946 µL，5.43 mmol)於DCM (13.6 mL)中之溶液中逐滴添加2-甲基三唑-4-磺醯氯(234 mg，1.29 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下維持30分鐘，且隨後用水稀釋。分離所得兩相混合物，且在真空中蒸發有機萃取物。由此獲得之殘餘物藉由急驟管柱層析(24 g濾筒，0-2% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之6-甲基-5-[4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基]-1H-吲唑(543 mg，1.19 mmol，87%)；R t1.71 min (方法12)；m/z 458.0 (M+H) +(ES +)；δH NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.72 (dd, J= 11.5, 1.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J= 10.4, 3.1 Hz, 1H), 3.46 (dt, J= 11.8, 2.6 Hz, 1H), 3.25 (明顯的d, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.43 - 2.26 (重疊的m, 4H), 2.17 (ddd, J = 13.2, 8.2, 5.3 Hz, 1H)。 實例175：2,4-二甲基-6-(6-甲基-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑-1-基)嗒嗪-3-酮
使6-甲基-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1H-吲唑(50.0 mg，0.109 mmol)、6-氯-2,4-二甲基-嗒嗪-3-酮(17.3 mg，0.109 mmol)、Pd 2(dba) 3(3.14 mg，0.00550 mmol)、 tBuXPhos (4.64 mg，0.0109 mmol)及Cs 2CO 3(53.4 mg，0.164 mmol)於1,4-二㗁烷(0.5 mL)中之懸浮液脫氣5分鐘，隨後在105℃下加熱18小時。冷卻至室溫後，使混合物分配於水(10 mL)與EtOAc (10 mL)之間。分離有機相，乾燥(相分離器)且在真空中蒸發。由此獲得之殘餘物藉由急驟管柱層析(4 g濾筒，0-80% EtOAc/庚烷)純化。將由此獲得之白色固體溶解於DCM中且使其經歷SCX擷取及釋放。在真空中蒸發後，將所得白色固體溶解於DCM (2.0 mL)中且用水(2.0 mL)洗滌。兩相混合物通過相分離器且在真空中蒸發有機萃取物，得到呈白色固體狀之2,4-二甲基-6-(6-甲基-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑-1-基)嗒嗪-3-酮(26.0 mg，0.0426 mmol，39%)；R t2.68 min (方法11)；m/z 580.2 (M+H) +(ES +)；δH NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.35 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (q, J= 1.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.51 (dt, J= 12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.27 (明顯的d, 1H), 2.73 (td, J= 11.5, 2.6 Hz, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.47 - 2.31 (重疊的m, 4H), 2.22 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H)。 實例176：1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-嗒嗪-3-基磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑(路徑D)
在0℃下，向嗒嗪-3-磺醯氟(22.5 mg，0.132 mmol)於THF (0.7 mL)中之溶液中添加1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基]吲唑(67.5 mg，0.166 mmol)於THF (0.3 mL)中之溶液。使所得混合物升溫至室溫且在此溫度下維持48小時，隨後分配於水(2 mL)與DCM (5 mL)之間。分離各層且用另外的DCM (2×5 mL)萃取水層。乾燥(相分離器)合併之有機萃取物且在真空中蒸發。由此獲得之殘餘物藉由急驟管柱層析(4 g濾筒，0-4% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-(4-嗒嗪-3-基磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑(34.1 mg，0.0609 mmol，46%)；R t2.81 min (方法11)；m/z 549.0 (M+H) +(ES +); δH NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.50 (dd, J= 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 8.6, 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 3.88 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H)。甲基信號經溶劑遮蔽但其存在由2D NMR證實。 實例177 - 215 表24：下表中所示之實例係藉由針對合成方法所指示之實例中的方法製備
實例 結構 LC-MS 分析 合成方法
177 4-(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)磺醯基嗎啉 R t2.91 min (方法11)； m/z 556.2 (M+H) +(ES +) 1
178 4-(4-(環丁基甲基)-3-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]哌嗪-1-基)磺醯基嗎啉 R t2.16 min (方法11)； m/z 528.2 (M+H) +(ES +) 1
179 4-(4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)磺醯基嗎啉 R t2.56 min (方法11)； m/z 564.2 (M+H) +(ES +) 1
180 4-(4-(環戊基甲基)-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)磺醯基嗎啉 R t2.40 min (方法11)； m/z 542.2 (M+H) +(ES +) 1
181 3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)- N, N-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-磺醯胺 R t2.95 min (方法11)； m/z 514.1 (M+H) +(ES +) 1
182 4-(環丁基甲基)-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)- N, N-二甲基-哌嗪-1-磺醯胺 R t2.15 min (方法11)； m/z 486.2 (M+H) +(ES +) 1
183 4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)- N, N-二甲基-哌嗪-1-磺醯胺 R t2.56 min (方法11)； m/z 522.2 (M+H) +(ES +) 1
184 4-(4-(環丁基甲基)-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)磺醯基-2-甲基-噻唑 R t2.36 min (方法11)； m/z 540.2 (M+H) +(ES +) 1
185 4-(4-((3,3-二甲基環丁基)甲基)-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)磺醯基-2-甲基-噻唑 R t2.60 min (方法11)； m/z 568.2 (M+H) +(ES +) 1
186 4-(4-(環戊基甲基)-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)磺醯基-2-甲基-噻唑 R t2.60 min (方法11)； m/z 554.2 (M+H) +(ES +) 1
187 5-(4-(環戊基甲基)-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)磺醯基-2-甲基-噻唑 R t2.86 min (方法11)； m/z 554.2 (M+H) +(ES +) 1
188 4-(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)磺醯基-2-甲基-噻唑 R t2.84 min (方法11)； m/z 584.0 (M+H) +(ES +) 1
189 4-(4-(環戊基甲基)-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)磺醯基-2-甲基-噻唑 R t2.17 min (方法11)； m/z 570.2 (M+H) +(ES +) 1
190 1-(4-氟苯基)-5-(1-異丁基-4-嗒嗪-3-基磺醯基-哌嗪-2-基)-6-甲基-吲唑 R t2.23 min (方法11)； m/z 509.2 (M+H) +(ES +) 176
191 5-((3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)磺醯基)-2-甲基-噻唑 R t3.01 min (方法11)； m/z 582.2 (M+H) +(ES +) 173
192 4-(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)磺醯基嗎啉 R t2.70 min (方法11)； m/z 572.2 (M+H) +(ES +) 1
193 4-(4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)磺醯基嗎啉 R t2.16 min (方法11)； m/z 580.2 (M+H) +(ES +) 1
194 1,3-二甲基-5-(6-甲基-5-(4-(3-吡啶基磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑-1-基)吡啶-2-酮 R t2.43 min (方法11)； m/z 575.2 (M+H) +(ES +) 174
195 1,3-二甲基-5-(6-甲基-5-(4-(2-吡啶基磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑-1-基)吡啶-2-酮 R t2.47 min (方法11)； m/z 575.2 (M+H) +(ES +) 174   
196 3-(1-(1,5-二甲基-6-側氧基-3-吡啶基)-6-甲基-吲唑-5-基)- N, N-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-磺醯胺 R t2.44 min (方法11)； m/z 541.2 (M+H) +(ES +) 174
197 1-甲基-5-(6-甲基-5-(4-(3-吡啶基磺醯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑-1-基)吡啶-2-酮 R t2.31 min (方法11)； m/z 561.2 (M+H) +(ES +) 174
198 1-甲基-5-(6-甲基-5-(4-嗎啉基磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑-1-基)吡啶-2-酮 R t2.28 min (方法11)； m/z 569.2 (M+H) +(ES +) 174
199 6-甲基-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1-苯基-吲唑 R t2.91 min (方法11)； m/z 534.0 (M+H) +(ES +) 174
200 6-甲基-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)-1-(間甲苯基)吲唑 R t3.01 min (方法11)； m/z 548.0 (M+H) +(ES +) 174
201 1-(3-(二氟甲基)苯基)-6-甲基-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑 R t2.98 min (方法11)； m/z 584.1 (M+H) +(ES +) 174
202 (2-氟-5-(6-甲基-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑-1-基)苯基)甲醇 R t2.67 min (方法11)； m/z 582.2 (M+H) +(ES +) 174
203 6-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑 R t2.77 min (方法11)； m/z 550.0 (M+H) +(ES +) 174
204 6-甲基-1-(5-甲基嗒嗪-3-基)-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑 R t2.69 min (方法11)； m/z 550.2 (M+H) +(ES +) 174
205 1-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑 R t2.87 min (方法11)； m/z 564.2 (M+H) +(ES +) 174
206 1-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)-6-甲基-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑 R t2.97 min (方法11)； m/z 579.2 (M+H) +(ES +) 174
207 3-氟-1-甲基-5-(6-甲基-5-(4-(2-甲基三唑-4-基)磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑-1-基)吡啶-2-酮 R t2.40 min (方法11)； m/z 583.0 (M+H) +(ES +) 174
209 3-(6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基)- N, N-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-磺醯胺 R t3.01 min (方法11)； m/z 534.1 (M+H) +(ES +) 174
210 4-(3-(6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基)-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)磺醯基嗎啉 R t2.51 min (方法11)； m/z 603.2 (M+H) +(ES +) 174
211 5-(6-氯-5-(4-嗎啉基磺醯基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-基)吲唑-1-基)-1,3-二甲基-吡啶-2-酮 R t2.51 min (方法11)； m/z 603.2 (M+H) +(ES +) 174
212 3-(1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-吲唑-5-基)- N, N-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-磺醯胺 R t2.60 min (方法11)； m/z 530.2 (M+H) +(ES +) 1
213 4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-吲唑-5-基)- N, N-二甲基-哌嗪-1-磺醯胺 R t2.09 min (方法11)； m/z 538.2 (M+H) +(ES +) 1
214 4-(4-苯甲基-3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)磺醯基嗎啉 R t2.75 min (方法11)； m/z 550.2 (M+H) +(ES +) 1
215 4-(3-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基)-4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基)磺醯基嗎啉 R t2.51 min (方法11)； m/z 564.2 (M+H) +(ES +) 1
VII. 生物實例實例1：GR結合分析
使用螢光偏振(FP)分析，利用糖皮質素受體(GR)之重組配位體結合域(LBD)來測定測試化合物與GR之結合。藉由測試化合物置換螢光標記之配位體之能力及偵測引起之螢光偏振減少來評估該等測試化合物。使用高(僅1% DMSO)對照及低(1 µM)對照將螢光偏振值換算為抑制%，且自使用Dotmatics軟體擬合之非線性回歸曲線計算IC 50值。 實例2：Hep G2 TAT Ki
糖皮質素介導之TAT活化係藉由用糖皮質素受體-促效劑複合物轉活化TAT啟動子中之糖皮質素反應元件而發生。以下方案描述用於量測HepG2細胞(一種人類肝臟肝細胞癌細胞株；ECACC, UK)中地塞米松對TAT之誘導作用的分析法。
TAT活性係依A. Ali等人, J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452之文獻中所概述進行量測。地塞米松以20nM之平均EC 50值(半最大效應)誘導TAT產生。
在37℃、5%/95%(v/v) CO 2/空氣下，使用補充有10%(v/v)胎牛血清、2mM L-麩醯胺酸及1% (v/v) NEAA之MEME培養基培養HepG2細胞。計算HepG2細胞數，及在不含酚紅、含10% (v/v)活性炭吸附處理之FBS、2mM L-麩醯胺酸之RPMI 1640中調整至得到0.2×10 6個細胞/毫升的密度，且以在200μl中40,000個細胞/孔接種於96孔無菌組織培養微量滴定盤中，且在37℃、5% CO 2下培育24小時。
移除生長培養基且更換為分析培養基{不含酚紅、含2mM L-麩醯胺酸+ 10µM毛喉素(forskolin)之RPMI 1640}。針對100nM地塞米松之攻毒篩選測試化合物。將化合物自10mM儲備液於100% (v/v)二甲亞碸中連續半對數稀釋。接著，產生8個點之半對數稀釋曲線，隨後以1:100稀釋於分析培養基中，得到10×最終分析[化合物]：此產生在0.1% (v/v)二甲亞碸中範圍為10至0.003µM之最終分析[化合物]。
將100 nM地塞米松添加至測試化合物中，接著將其隨後在37℃、5/95 (v/v) CO 2/空氣下培育18-24小時以使得進行最佳TAT誘導。
接著，在4℃下，用30μl含有蛋白酶抑制劑混合液之細胞溶解緩衝液溶解HepG2細胞15分鐘。接著，添加155μl在0.1M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中含有5.4mM酪胺酸鈉鹽、10.8mM α酮戊二酸及0.06mM吡哆醛5'磷酸之受質混合物。在37℃下培育2小時之後，藉由添加15μl之10M氫氧化鉀水溶液終止反應，且在37℃下再培育各盤30分鐘。藉由在λ 340nm下之吸光度量測TAT活性產物。
藉由將抑制%(針對100nM地塞米松TAT刺激標準化)對[化合物]進行標繪且將資料擬合至4參數邏輯斯蒂公式(logistic equation)來計算IC 50值。假定拮抗劑相對於地塞米松為競爭性抑制劑，使用Cheng及Prusoff公式將IC 50值轉化成Ki(平衡解離常數)。 表 25 ：活性資料
實例編號 HepG2 TAT Ki (nM)
1 35
2 81
3 85
4 41
5 420
6 46
7 62
8 66
9 72
10 430
11 20
12 68
13 97
14 62
15 260
16 520
17 110
18 330
19 140
20 130
21 120
22 57
23 13
24 73
25 77
26 180
27 47
28 230
29 74
30 90
31 11
32 19
33 11
34 430
35 770
36 50
37 76
38 46
39 57
40 53
41 60
42 40
43 76
44 93
45 510
46 310
47 23
48 23
49 31
50 64
51 28
52 24
53 41
54 31
55 19
56 65
57 19
58 15
59 22
60 28
61 64
62 44
63 20
64 50
65 370
66 260
67 390
68 58
69 180
70 170
71 160
72 330
73 170
74 160
75 140
76 22
77 13
78 13
79 29
80 150
81 73
82 43
83 33
84 14
85 29
86 180
87 54
88 35
89 34
92 86
93 36
94 74
95 100
96 43
97 23
98 25
99 19
100 42
101 28
102 39
103 35
104 19
105 46
106 33
107 22
108 44
109 12
110 27
111 65
112 36
113   
114 55
115 24
116 25
117 38
118 190
119 19
120 65
121 270
122 110
123 71
124 14
125 87
126 62
127 22
128 14
129 13
130 7.7
131 13
132 13
133 11
134 6.5
135 23
136 57
137 33
138 35
139 37
140 47
141 14
142 13
143 25
144 15
145 8.5
146 7.5
147 11
148 38
149 56
150 19
151 35
152 120
153 380
154 24
155 11
156 28
157 43
158 45
159 220
160 32
161 57
162 260
162a 57
163 44
164 170
165 81
166 28
167 59
168 100
169 66
170 91
171 24
172 36
實例3：Hep G2 TAT IC50
糖皮質素介導之TAT活化係藉由用糖皮質素受體/促效劑複合物轉活化TAT啟動子中之糖皮質素反應元件發生。以下方案描述用於量測HepG2細胞(一種人類肝臟肝細胞癌細胞株；ATCC，目錄號HB-8065，UK)中地塞米松對TAT之誘導作用的分析。
TAT活性如A. Ali等人, J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452之文獻中所概述進行量測。地塞米松以20 nM之平均EC 50值(半最大效應)誘導TAT產生。
在37℃、5%/95% (v/v) CO 2/空氣下，使用補充有10% (v/v)胎牛血清、2 mM L-麩醯胺酸、1% (v/v) NEAA及1% (v/v)青黴素鏈黴素之MEME培養基培養HepG2細胞。對HepG2細胞計數及調整以在不含酚紅之RPMI 1640、10% (v/v)活性炭吸附處理之FBS、2 mM L-麩醯胺酸及1% (v/v)青黴素鏈黴素中得到0.5×10 6個細胞/毫升的密度，且以在20 μL中10,000個細胞/孔接種於384孔無菌組織培養微量滴定盤中，且在37℃、5% CO 2下培育24小時。
移除生長培養基且更換為分析培養基{不含酚紅之RPMI 1640、2 mM L-麩醯胺酸，1% (v/v)青黴素鏈黴素+ 10 µM毛喉素}。針對100 nM地塞米松之攻擊篩選測試化合物。 將化合物經由Echo聲學液體處理器自10 mM儲備液稀釋至10 µL分析培養基中以生成10點半對數稀釋曲線。在分配化合物之後，添加額外的30 µL分析培養基以得到2×最終化合物濃度：此產生在0.3% (v/v)二甲亞碸中範圍為30至0.001 µM之最終分析化合物濃度。
將100 nM地塞米松添加至測試化合物中，接著將其隨後在37℃、5/95 (v/v) CO 2/空氣下培育18-22小時以使得進行最佳TAT誘導。
接著，在25℃下，用8 µL含有蛋白酶抑制劑混合液之細胞溶解緩衝液溶解HepG2細胞15分鐘。接著添加39 µL在0.1 M磷酸鉀緩衝液(pH 7.5)中含有5.4 mM酪胺酸鈉鹽、10.8 mM α酮戊二酸及0.06 mM吡哆醛5'磷酸之受質混合物。在37℃下培育2小時之後，藉由添加8 µL之5 M氫氧化鉀水溶液終止反應，且在37℃下再培育各盤30分鐘。
藉由將抑制%(針對100 nM地塞米松TAT刺激標準化)對[化合物]進行標繪且將資料擬合至4參數邏輯斯蒂公式來計算IC 50值。 表 26 ：活性資料
實例 HepG2 TAT IC50 (nM)
173 2750
174 191
175 1245
176 841
177 2455
178 3428
179 2018
180 2089
181 1660
182 3589
183 2661
184 1161
185 1216
186 2399
187 1660
188 1318
189 1660
190 1072
191 4027
192 3162
193 2786
194 443
195 253
196 284
197 1000
198 1279
199 1318
200 4012
201 3846
202 1035
203 9333
204 3846
205 2884
206 6119
207 933
209 3126
210 2541
211 589
212 1445
213 2239
214 2754
215 3981
儘管出於清楚理解之目的，已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範圍內實踐某些改變及修改。此外，本文中所提供之各參考文獻係以全文引用的方式併入，其併入程度如同與各參考文獻單獨地以引用的方式併入之程度相同。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為凖。

Claims (43)

  1. 一種式J化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 111149009-A0305-02-0286-1
     其中R1為苯基或具有5至10個環成員及1至5個各為N、O或S之雜原子的雜芳基，其各自獨立地經0至5個R1a基團取代；各R1a獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、鹵素、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-OH、側氧基、-CN、-C(O)N(R1b)(R1c)、C3-10環烷基或具有3至12個環成員及1至4個各為N、O或S之雜原子的雜環烷基；各R1b及R1c獨立地為氫、C1-6烷基或具有1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3至8員雜環烷基；A1、A2及A4各自獨立地為=CH-；A3為=CR2-；各R2獨立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或C1-6鹵烷基；L2為-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R3)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R3)-；R3為氫或C1-6烷基；R4為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C1-6烷基-C3-8環烷基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、C6-12芳基、C1-6烷基-C6-12芳基、-O-C6-12芳基、雜芳基或C1-6 烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經0至5個R4a基團取代；或者，R3及R4與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C1-6烷基取代；各R4a獨立地為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、鹵素、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-CN、-OH、側氧基、-C(O)R4b、-C(O)OR4b、-OC(O)R4b、-OC(O)OR4b、-C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4b)C(O)R4c、-OC(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4b)C(O)OR4c、-S(O)2R4b、-S(O)2N(R4b)(R4c)、-N(R4b)S(O)2R4c、C3-8環烷基、C1-6烷基-C3-8環烷基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、C6-12芳基、C1-6烷基-C6-12芳基、-O-C6-12芳基、雜芳基或C1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0、1或2個C1-6烷基取代；各R4b及R4c為氫或C1-6烷基；R5為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷基-OR5a、-C(O)R5a、C1-6烷基-C(O)R5a、- C(O)OR5a、-C(O)N(R5a)(R5b)、-S(O)2R5a、-S(O)2N(R5a)(R5b)、C3-8環烷基、C1-6烷基-C3-8環烷基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、C6-12芳基、C1-6烷基-C6-12芳基、雜芳基或C1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地經0至4個R5c基團取代；各R5a及R5b獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷氧基烷基、羥基、C1-6羥基烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基、C1-6烷基-C3-8環烷基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、C6-12芳基、C1-6烷基-C6-12芳基、雜芳基或C1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基經0至4個R5d基團取代；或者，R5a及R5b與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之額外雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C1-6烷基取代；各R5c獨立地為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、鹵素、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-CN、側氧基、-OH、-C(O)R5c1、-C(O)OR5c1、-OC(O)R5c1、-OC(O)OR5c1、-C(O)N(R5c1)(R5c2)、-N(R5c1)C(O)R5c2、-OC(O)N(R5c1)(R5c2)、-N(R5c1)C(O)OR5c2、 -S(O)2R5c1、-S(O)2N(R5c1)(R5c2)、-N(R5c1)S(O)2R5c2、C3-8環烷基、C1-6烷基-C3-8環烷基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、C6-12芳基、C1-6烷基-C6-12芳基、雜芳基或C1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C1-6烷基取代；各R5c1及R5c2獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷氧基烷基、C1-6羥基烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C1-6烷基-C3-8環烷基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、C6-12芳基、C1-6烷基-C6-12芳基、雜芳基或C1-6烷基-雜芳基，其中各雜環烷基獨立地具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基獨立地具有5至10個環成員及1至4個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中各雜環烷基及雜芳基經0、1或2個C1-6烷基取代；或者，R5c1及R5c2與其所連接之原子組合以形成具有3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子的雜環烷基，其中該雜環烷基經0、1或2個C1-6烷基取代；各R5d獨立地為C1-6烷基或鹵素；各R6獨立地為氫、C1-6烷基、鹵素、C1-6鹵烷基或側氧基；下標m為0、1、2、3、4或5；且下標n為1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 111149009-A0305-02-0290-2
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 111149009-A0305-02-0290-3
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A3為=C(Me)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(CF3)-。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A3為=C(Me)-。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為-C(O)-、-S(O)2-或-S(O)2N(Me)-。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為-S(O)2-。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式Ic之結構：
    Figure 111149009-A0305-02-0291-4
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為吡啶、吡唑、噻唑或三唑，其各自經0至2個R4a基團取代；且各R4a獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、甲氧基乙基、氟、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CN或四氫哌喃。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為甲基、正丙基、異丁基、-CH(OH)CH3、甲氧基乙基、異丙氧基乙基、CH2CF3、
    Figure 111149009-A0305-02-0292-5
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為乙基、異丙基、異丁基、
    Figure 111149009-A0305-02-0293-6
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 111149009-A0305-02-0294-7
     A3為=C(Me)-；L2為-S(O)2-；R4為吡啶、吡唑、噻唑或三唑，其各自經0至2個R4a基團取代；各R4a獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、甲氧基乙基、氟、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CN或四氫哌喃；R5為C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C1-2烷基-C3-6環烷基，其中各環烷基獨立地經0至2個R5c基團取代；各R5c獨立地為C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素、C1-3鹵烷基、-CN、側氧基或-OH；下標m為0；且下標n為1。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 111149009-A0305-02-0294-8
     A3為=C(Me)-；L2為-S(O)2-；R4為吡唑或三唑，其各自經1個R4a基團取代；R4a為甲基、乙基、正丙基或異丙基；R5為C1-6鹵烷基； 下標m為0；且下標n為1。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 111149009-A0305-02-0295-9
     A3為=C(Me)-、=C(OMe)-、=C(F)-、=C(Cl)-或=C(CF3)-；L2為-C(O)-、-S(O)2-或-S(O)2N(Me)-；R4為甲基、正丙基、異丁基、-CH(OH)CH3、甲氧基乙基、異丙氧基乙基、CH2CF3、
    Figure 111149009-A0305-02-0295-10
    Figure 111149009-A0305-02-0296-11
     R5為乙基、異丙基、異丁基、
    Figure 111149009-A0305-02-0296-12
    Figure 111149009-A0305-02-0297-13
     R6為氫、甲基或側氧基；且下標m為0、1或2。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自於由以下所組成之群：
    Figure 111149009-A0305-02-0297-14
    Figure 111149009-A0305-02-0298-15
    Figure 111149009-A0305-02-0299-16
    Figure 111149009-A0305-02-0300-17
    Figure 111149009-A0305-02-0301-18
    Figure 111149009-A0305-02-0302-19
    Figure 111149009-A0305-02-0303-20
    Figure 111149009-A0305-02-0304-21
    Figure 111149009-A0305-02-0305-22
    Figure 111149009-A0305-02-0306-23
    Figure 111149009-A0305-02-0307-24
    Figure 111149009-A0305-02-0308-25
    Figure 111149009-A0305-02-0309-26
    Figure 111149009-A0305-02-0310-27
    Figure 111149009-A0305-02-0311-28
    Figure 111149009-A0305-02-0312-29
    Figure 111149009-A0305-02-0313-30
    Figure 111149009-A0305-02-0314-31
    Figure 111149009-A0305-02-0315-32
    Figure 111149009-A0305-02-0316-33
    Figure 111149009-A0305-02-0317-34
    Figure 111149009-A0305-02-0318-35
    Figure 111149009-A0305-02-0319-36
    Figure 111149009-A0305-02-0320-37
    Figure 111149009-A0305-02-0321-38
    Figure 111149009-A0305-02-0322-39
    Figure 111149009-A0305-02-0323-40
    Figure 111149009-A0305-02-0324-41
    Figure 111149009-A0305-02-0325-42
    Figure 111149009-A0305-02-0326-43
    Figure 111149009-A0305-02-0327-44
    Figure 111149009-A0305-02-0328-45
    Figure 111149009-A0305-02-0329-46
    Figure 111149009-A0305-02-0330-47
    Figure 111149009-A0305-02-0331-48
    Figure 111149009-A0305-02-0332-49
    Figure 111149009-A0305-02-0333-50
    Figure 111149009-A0305-02-0334-51
    Figure 111149009-A0305-02-0335-52
    Figure 111149009-A0305-02-0336-53
    Figure 111149009-A0305-02-0337-54
    Figure 111149009-A0305-02-0338-55
    Figure 111149009-A0305-02-0339-56
    Figure 111149009-A0305-02-0340-57
    Figure 111149009-A0305-02-0341-58
    Figure 111149009-A0305-02-0342-59
    Figure 111149009-A0305-02-0343-60
    Figure 111149009-A0305-02-0344-61
     及其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0344-62
    Figure 111149009-A0305-02-0345-63
    Figure 111149009-A0305-02-0346-64
    Figure 111149009-A0305-02-0347-65
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0348-66
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0348-67
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0349-68
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0349-69
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0349-70
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0350-71
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0350-72
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0351-73
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0351-74
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0352-75
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0352-76
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0352-77
    Figure 111149009-A0305-02-0353-78
    Figure 111149009-A0305-02-0354-79
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0354-80
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0354-81
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0355-82
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0355-83
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0356-84
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0356-85
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0356-86
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0357-89
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0357-88
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0358-90
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為具有以下結構之化合物：
    Figure 111149009-A0305-02-0358-91
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  41. 一種如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用於經由調節糖皮質素受體治療病症或病況之藥物。
  42. 一種如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用 途，其係用於製備用於經由拮抗糖皮質素受體治療病症或病況之藥物。
  43. 如請求項42之用途，其中該病症或病況係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、抗精神病藥誘發之體重增加、癌症、庫欣氏症候群、重度精神病性抑鬱症、非酒精性脂肪變性肝炎及肥胖。
TW111149009A 2021-12-21 2022-12-20 哌嗪吲唑糖皮質素受體拮抗劑 TWI835476B (zh)

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