WO2020216669A1 - Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung - Google Patents

Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung Download PDF

Info

Publication number
WO2020216669A1
WO2020216669A1 PCT/EP2020/060683 EP2020060683W WO2020216669A1 WO 2020216669 A1 WO2020216669 A1 WO 2020216669A1 EP 2020060683 W EP2020060683 W EP 2020060683W WO 2020216669 A1 WO2020216669 A1 WO 2020216669A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
mmol
methyl
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
PCT/EP2020/060683
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Daniel Meibom
Jutta Meyer
Karl COLLINS
Nuria Ortega Hernandez
Jan Stampfuss
Frank Wunder
Till FREUDENBERGER
Thomas MONDRITZKI
Nina Alexandra SCHEERER
Kirsten LEINEWEBER
Jens Schamberger
Alexander Straub
Kersten Matthias GERICKE
Walter Kroh
Mario Lobell
Klaus Münter
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft, Bayer Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of WO2020216669A1 publication Critical patent/WO2020216669A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • Phenyl-substituted imidazopyridinamides and their use relate to new phenyl-substituted imidazopyridinamides, processes for their production, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for Treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, neurological and central nervous and metabolic diseases.
  • the a-2B adrenaline receptor belongs to the group of adrenal receptors that are activated by the natural messenger substances adrenaline and noradrenaline and are therefore responsible for the effects mediated by adrenaline and noradrenaline.
  • the a-2B adrenergic receptor is a G-protein coupled receptor (GPCR) that is associated with the inhibitory Gai signaling pathway.
  • GPCR G-protein coupled receptor
  • the receptor is expressed centrally in the brain and peripherally on vascular smooth muscle cells and centrally mediates sodium retention and peripheral vasoconstriction (Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol. 2002; 283: R287-295).
  • the receptor is also highly expressed in the kidneys (Clin Sci (Lond). 2005; 109 (5): 431-7), where it may play a role in kidney blood flow and diuresis (International Journal of Cardiology 2004; 97: 367- 372).
  • the endogenous agonists also induce a G-protein receptor kinase (GRK) -dependent phosphorylation in ADRA2B, which leads to the desensitization and internalization of the receptor. If the receptor is continuously stimulated with the agonist, this desensitization and internalization of the receptor leads to reduced activation of the downstream signal cascade (G protein activation) and thus reduced responsiveness of the cell to the agonist.
  • G protein activation downstream signal cascade
  • the genetic DD variant of ADRA2B there is a deletion of 3 glutamic acids in the 3rd intracellular loop of the receptor, which reduces agonist-induced receptor phosphorylation and desensitization.
  • the DD variant leads to reduced function of small coronary vessels and endothelial dysfunction due to the prolonged receptor activation (Clin Sci (Lond). 2002; 103 (5)) : 517-24; Clin Sci (Lond). 2003; 104 (5): 509-20).
  • the DD genotype of ADRA2B is therefore called genetic Considered a risk factor in the above diseases.
  • the DD variant of ADRA2B is significantly associated with the occurrence of ischemic strokes. This also seems to be based on a dysfunction of the small vessels (Clin Neurol Neurosurg. 2013; 115 (1): 26-31).
  • association studies indicate a pathomechanistic importance of the ADRA2B receptor - independent of the genotype - in ischemic diseases, especially ischemic heart diseases.
  • ischemic diseases especially ischemic heart diseases.
  • PTSD post-traumatic stress disorder
  • norepinephrine is involved in the processing of emotional memory processes.
  • the DD variant of the ADRA2B receptor presumably results in an increased effect of norepinephrine in response to emotional events, which leads to increased amygdala activation and increased emotional memory.
  • ADRA2B inhibitors are described, for example, in WO 2003/008387 A1 and in WO 2010/033393 A1.
  • imidazopyridine carboxamides are disclosed as tyrosine kinase inhibitors.
  • Imidazopyridine derivatives are known from EP 1277754 A1, which act as phosphatidylinositol-3-kinase (Pl3K) inhibitors and can thus be used as antitumor agents.
  • Pl3K phosphatidylinositol-3-kinase
  • WO 200827812 A2 imidazopyridines and imidazopyrimidine derivatives are published which act as cannabinoid receptor ligands, for example CB2 ligands.
  • bicyclic compounds are described which can be used, inter alia, for the treatment of pain.
  • EP 2671582 A1 relates to imidazopyridinamides which can be used as calcium channel regulators for the treatment of pruritus / itching.
  • WO 2018/183923 A1 and WO 2018/195450 A1 describe that imidazopyridine derivatives are used as EHMT2 inhibitors in.
  • Imidazopyridine derivatives as modulators of TNF activity are described in WO 2014/009295 A1. It has now been found that the compounds of the present invention have surprising and advantageous properties which achieve the object of the present invention. In particular, the compounds of the present invention have been found to be ADRA2B antagonists.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for parenteral administration forms (European Pharmacopoeia, 6th edition, basic work (Ph.Eur. 6.0), p. 1024) and thus open up new treatment options.
  • the compounds mentioned are particularly suitable for acute therapy such as, for example, acute administration during percutaneous coronary intervention, and also other acute situations which can lead to reduced perfusion and organ damage (heart, kidney, brain).
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 1 , R 2 , R 3a and R 3b independently of one another represent a radical selected from the group consisting of hydrogen, Amino , (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 1 - C 4 ) haloalkyl, (C 1 -C 4 ) haloalkoxy and halogen, R 4 is (C 1 -C 4 ) alkyl or a group of the formula CH 2 CN, CH 2 CONH 2 , D is a Phenyl radical of the formula
  • R 5a, R 5b, R 6a, R 6b and R 7 independently of one another represent hydrogen, C 3 -C 8 cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 - C 4 ) -alkoxy, C 1 -C 4 ) -haloalkyl, (C 1 -C 4 ) -haloalkoxy or halogen, where R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 4 , R 5a, R 5b, R 6a, R 6b and R 7, independently of one another, can each be substituted with one or more identical or different halogens, L for CH2,
  • n for the number 0, 1, 2 or 3 and
  • X- stands for a physiologically harmless anion, as well as solvates, salts and solvates of the salts.
  • the present invention also encompasses useful forms of the compounds of the present invention, such as metabolites, hydrates, solvates, prodrugs, salts, in particular pharmaceutically acceptable salts, and / or coprecipitates.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are already in salt form, but can also form further addition salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas mentioned below and their salts, solvates and solvates of the salts and those encompassed by formula (I), Compounds mentioned below as exemplary embodiments and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as they are included in the compounds mentioned below by formula (I) does not already concern salts, solvates and solvates of the salts. “Salts” in the context of the present invention can be physiologically harmless salts of the compounds according to the invention.
  • salts which are not themselves suitable for pharmaceutical applications, but can be used, for example, for isolating or purifying the compounds according to the invention.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to an inorganic or organic acid addition salt of a compound according to the present invention. See, for example, SM Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
  • a suitable pharmaceutically acceptable salt of the compounds of the present invention can be, for example, an acid addition salt of a compound of the present invention, such as an acid addition salt with an inorganic acid or "mineral acid", for example hydrochloric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, Sulfuric acid, sulfamic acid, disulfuric acid, phosphoric acid or nitric acid, or with an organic acid such as formic acid, acetic acid, acetoacetic acid, pyruvic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, butyric acid, hexanoic acid, heptanoic acid, undecanoic acid, lauric acid, benzoic acid, salylicylic acid, 2- (4-hydroxybene) ) benzoic acid, camphoric acid, cinnamic acid, cyclopentanopropionic acid, digluconic acid, 3-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotin
  • acid addition salts of the claimed compounds can be prepared by reacting the compounds with the corresponding inorganic or organic acid using a number of known methods.
  • the present invention includes all possible salts of the compounds of the present invention as individual salts or as a mixture of these salts in any proportion.
  • “Physiologically harmless anions” in the context of the present invention can include the anions of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid disulfonic acid, Propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Preferred are anions of the following Acids, hydrochloric acid, hydrobromic acid, formic acid.
  • “Solvates” in the context of the invention can be those forms of the compounds according to the invention which, in the solid or liquid state, form a complex through coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate that coordinate with water. Hydrates can be used as solvates in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention can exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers; chromatographic methods are preferably used for this, in particular HPLC chromatography on an achiral or chiral phase.
  • chromatographic methods are preferably used for this, in particular HPLC chromatography on an achiral or chiral phase.
  • separation via diastereomeric salts with the aid of chiral amine bases can alternatively also take place.
  • the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention includes all tautomeric forms.
  • the positively charged aza-heteroaromatics can, in addition to the formula A shown, also be present in the respective mesomeric boundary structures, which should be encompassed by illustration A, in particular, the following boundary structure:
  • the compounds of the general formula (I) can exist as isotopic variants.
  • the invention therefore comprises one or more isotopic variants of the compounds of the general formula (I), in particular deuterium-containing compounds of the general formula (I).
  • isotopic variant of a compound or a reagent is defined as a compound with an unnatural proportion of one or more of the isotopes from which such a compound is built up.
  • isotopic variant of the compound of the general formula (I) is defined as a compound of the general formula (I) with an unnatural proportion of one or more of the isotopes from which such a compound is built up.
  • the expression “unnatural proportion” is to be understood as a proportion of such an isotope which is higher than its natural abundance.
  • isotopes to be used in this context can be found in “Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70 (1), 217-235, 1998.
  • isotopes are stable and radioactive isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium) , 3 H (tritium), 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 125 I, 129 I and 131 I.
  • the isotopic variant (s) of the compounds of the general formula (I) preferably contain deuterium ("deuterium-containing Compounds of the general formula (I) ”).
  • Isotopic variants of the compounds of the general formula (I) into which one or more radioactive isotopes, such as 3 H or 14 C, are incorporated, are useful, for example, in drug and / or substrate tissue distribution studies. These isotopes are particularly preferred because they are easy to install and detect.
  • Positron-emitting isotopes such as 18 F or 11 C can be incorporated into a compound of the general formula (I).
  • isotopic variants of the compounds of general formula (I) are suitable for use in in vivo imaging applications.
  • Deuterium-containing and 13 C-containing compounds of the general formula (I) can be used in the context of preclinical or clinical studies for mass spectrometry analyzes.
  • Isotopic variants of the compounds of the general formula (I) can generally be prepared by methods known to the person skilled in the art, such as those described in the schemes and / or examples described here, by replacing a reagent with an isotopic variant of the reagent, preferably a deuterium-containing reagent .
  • deuterium from D 2 O can either be incorporated directly into the compounds or into reagents that can be used for the synthesis of such compounds.
  • Deuterium gas is also a useful reagent for incorporating deuterium into molecules.
  • a quick route to the incorporation of deuterium is the catalytic deuteration of olefinic bonds and acetylenic bonds.
  • metal catalysts ie Pd, Pt and Rh
  • Pd, Pt and Rh can also be used in the presence of deuterium gas.
  • deuterated reagents and synthetic building blocks are commercially available from companies such as, for example, C / D / N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; and CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA.
  • deuterium-containing compound of the general formula (I) is defined as a compound of the general formula (I) in which one or more hydrogen atoms are replaced by one or more deuterium atoms and in which the abundance of deuterium in each deuterated position of the compound of the general formula (I) is higher than the natural abundance of deuterium, which is about 0.015%.
  • the frequency of deuterium in each deuterated position of the compound of the general formula (I) is higher than 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% or 80%, preferably higher than 90%, 95%, 96% or 97%, even more preferably higher than 98% or 99% in this position or these positions.
  • the abundance of deuterium in each deuterated position is independent of the abundance of deuterium in other deuterated positions.
  • deuterium replacement reduces or eliminates the formation of an undesirable or toxic metabolite and increases the formation of a desired metabolite (e.g. nevirapine: AM Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: AE Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102).
  • the main effect of deuteration is to reduce the rate of systemic clearance. This increases the biological half-life of the compound.
  • Deuterated drugs that show this effect may have reduced dosage requirements (e.g., lower number of doses or lower dosage to achieve the desired effect) and / or lead to lower metabolite loads.
  • a compound of the general formula (I) can have several potential sites of attack for metabolism. To optimize the effects described above on the physical chemical properties and the metabolic profile, deuterium-containing compounds of the general formula (I) can be selected with a specific pattern of one or more deuterium-hydrogen exchanges.
  • the deuterium atom (s) of deuterium-containing compound (s) of the general formula (I) is / are bonded to a carbon atom and / or is / are in the positions of the compound of the general formula (I) which are sites of attack for metabolic enzymes such as cytochrome P 450 .
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which themselves can be biologically active or inactive, but are converted into compounds according to the invention during their residence time in the body (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl or “(C 1 -C 4 ) -alkyl” in the context of the invention stands for a linear or ver - branched alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms.
  • the following may be mentioned by way of example and by preference: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, 1-methylpropyl, tert-butyl. Methyl, ethyl and isopropyl are preferred. In particular, this group can be methyl.
  • (C 1 -C 4 ) -Alkyl can also be methyl or ethyl.
  • (C 1 -C 4 ) -Alkyl can be methyl.
  • (C 1 -C 4 ) -Alkyl can be ethyl.
  • “alkoxy” or “(C 1 -C 4 ) -alkoxy” stands for a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. The following may be mentioned by way of example and by preference: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy.
  • (C1-C4) -Alkoxy can be methoxy or ethoxy.
  • (C 1 -C 4 ) -alkoxy can be methoxy.
  • (C 1 -C 4 ) -alkoxy can be ethoxy.
  • “Mono- (C1-C4) -alkylamino” means in the context of the present invention an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituent with 1 to 4 carbon atoms. The following can be mentioned by way of example and by preference: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, sec-butylamino and tert-butylamino.
  • Mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino can be methylamino.
  • Mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino can be ethylamino.
  • di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino means an amino group with two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms.
  • N N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-methylamino, N-isopropyl-Nn propylamino, N, N-diisopropylamino, Nn-butyl-N-methylamino and N-tert-butyl-N-methylamino.
  • Di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino can be dimethylamino.
  • Di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino can be diethylamino.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl means a saturated monovalent mono- or bicyclic hydrocarbon ring with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl can be a monocyclic hydrocarbon ring, for example a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl group, or a bicyclic hydrocarbon ring, for example a bicyclo [4.2.0] octyl or octahydropentalenyl.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl can be cyclopropyl.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl can be substituted with one or more halogens which are identical or different from one another.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl can be a cyclopropyl which is substituted by one or more halogen atoms.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl can be a cyclopropyl which is substituted by two halogen atoms, in particular fluorine.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl can be gem-difluorocyclopropyl.
  • the term “halogen” or “halogen atom” denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • radicals of the compounds according to formula (I) mentioned here can be substituted by a halogen. Whenever something is referred to in this text as “as mentioned here” or “here mentioned”, this means that it can be mentioned anywhere in the present text.
  • the radicals mentioned here are preferably substituted one or more times by a halogen.
  • the radicals mentioned here are substituted one or more times and independently of one another by chlorine or fluorine, preferably by fluorine.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms on the atom or group in question is / are replaced by a selection from the group specified, with the proviso that the normal valence of the atom in question is not exceeded under the circumstances becomes.
  • (C 1 -C 4 ) -haloalkyl means a straight-chain or branched, saturated monovalent hydrocarbon group in which the term “(C 1 -C 4 ) -alkyl” is defined as above and in which one or more of the hydrogen atoms are replaced by identical or different halogen atoms.
  • (C 1 -C 4 ) -Haloalkyl can be a fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl or 1,3 difluoropropane 2 yl be.
  • the term “(C 1 -C 4 ) -haloalkoxy” means a straight-chain or branched, saturated monovalent C 1 -C 6 -alkoxy group, as defined above, in which one or more hydrogen atoms have been replaced by identical or different halogen atoms.
  • the halogen atom can be: chlorine, fluorine, iodine or bromine. This can preferably be fluorine and / or chlorine.
  • (C 1 -C 4 ) -Halogenalkoxy can include fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, pentachloroethoxy, iodomethoxy, diiodomethoxy, triiodomethoxy, 2iodomethoxy 2,2-triiodoethoxy, pentaiodethoxy, bromomethoxy, dibromomethoxy, tribromomethoxy, 2,2,2-tribromethoxy or pentabromethoxy.
  • (C 1 -C 4 ) -haloalkoxy can fluoromethoxy, Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy or pentachloroethoxy. If radicals in the compounds according to the invention are substituted, the radicals can, unless otherwise specified, be substituted one or more times. In the context of the present invention, it applies that for all radicals which occur more than once, their meaning is independent of one another. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • the term “one or more”, as used for example in the definition of the substituents of the compounds of the general formula (I) of the present invention, means “1, 2, 3, 4 or 5” or “1, 2, 3 or 4” or “1, 2 or 3” or “1 or 2”.
  • the term “comprising” when used in the description includes “consisting of”.
  • the term “treatment” or “treat” includes inhibiting, delaying, stopping, alleviating, weakening, restricting, reducing, suppressing, suppressing or curing an illness, a disease, an illness, an injury or a health- normal disruption, development, course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the term “therapy” is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, an illness, a suffering, an illness, an injury or a health disorder, a development or to get, experience, suffer or have any progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the treatment or prevention of an illness, ailment, a disease, an injury or a health disorder can be partial or total.
  • the invention also includes the subjects of the following paragraphs: (1) Compound of the formula (I)
  • R 1 , R 2 , R 3a and R 3b independently of one another represent a radical selected from the group consisting of hydrogen, amino , (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, mono- (C 1 -C 4 ) alkylamino, di (C 1 -C 4 ) alkylamino, (C 1 -C 4 ) haloalkyl, (C 1 -C 4 ) haloalkoxy and halogen
  • R 4 represents (C 1 -C 4 ) -alkyl or a group of the formula CH 2 CN, CH 2 CONH 2
  • D represents a phenyl radical of the formula
  • R 5a , R 5b , R 6a and R 6b independently of one another represent a radical selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, trifluoromethyl, trifluoroethyl, Trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, methyl, ethyl, isopropyl, ethoxy and methoxy.
  • R 1 , R 2 and R 3a , R 3b independently of one another represent a radical selected from the group consisting of hydrogen, ethylamino, diethylamino, dimethylamino, methylamino, Amino, methyl, ethyl, trifluoromethyl and t-butylisopropyl stand
  • R 4 stands for methyl
  • R 5a , R 5b , R 6a and R 6b independently of one another stand for a radical selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, trifluoromethyl, trifluoroethyl , Trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, methyl, ethyl, isopropyl, ethoxy and methoxy.
  • R 1 stands for hydrogen, dimethylamino, methylamino or methyl
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R 3a represents hydrogen or methyl
  • R 3b represents hydrogen
  • R 4 represents methyl
  • R 5a represents hydrogen, chlorine, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, ethoxy, methoxy or methyl, provided that that if R 5a is chlorine, then R 6a is hydrogen
  • R 5b is hydrogen, chlorine or methyl
  • R 6a is hydrogen, ethoxy or methoxy
  • R 6b is hydrogen, fluorine or trifluoromethyl
  • R 7 is hydrogen.
  • R 5a is hydrogen, then R 5b is hydrogen or methyl
  • R 5a is trifluoroethoxy, then R 1 is dimethylamino, or - R 5a is methoxy, then R 6b is fluoro, and where n stands for the number 0 or 1.
  • A is a positively charged aza-heteroaromatic of the formula where * is the point of attachment, R 1 is hydrogen, dimethylamino, methylamino or methyl, R 2 represents hydrogen or methyl, R 3a represents hydrogen or methyl, R 3b represents hydrogen, R 4 represents methyl, R 5a represents hydrogen, chlorine, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, ethoxy, methoxy or methyl, R 5b represents hydrogen, chlorine or methyl, R 6a is hydrogen, ethoxy or methoxy, R 6b is hydrogen, fluorine or trifluoromethyl, R 7 is hydrogen, with the proviso that if - R 5a is chlorine, then R 6a is hydrogen,
  • R 5a is hydrogen, then R 5b is hydrogen or methyl
  • R 1 is dimethylamino
  • R 5a is methoxy
  • R 6b is fluoro
  • the compound is preferably selected from the group consisting of Table 2
  • active ingredients selected from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants, profibrinolytic substances, which affect the energy metabolism of the heart and those Substances influencing mitochondrial function / ROS production, antihypertensive agents, mineralocorticoid receptor antagonists, HMG CoA reductase inhibitors, lipid metabolism modifying agents, agents changing glucose metabolism and agents for anxiety and pain therapy such as benz
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, characterized in that a compound of the formula (II) or its corresponding carboxylic acid is used Na + (II) in which D has the meaning given above, in an inert solvent with a condensation agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride in the presence of a base such as 4-dimethylaminopyridine with a compound of the formula (III ) A- (L) n -NH 2 (III) in which A, L and n have the meaning given above, converts.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are prepared by this process.
  • Inert solvents for process step (II) + (III) o (I) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichlorethylene, chloroform or chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, Hexane, cyclohexane or petroleum fractions or other solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP) or pyridine.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichlorethylene, chloroform or chlorobenzene
  • ethers such as dieth
  • Suitable condensing agents for amide formation in process step (II) + (III) o (I) are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl-, N, N'-dipropyl-, N, N'-diisopropyl-, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as N, N'-carbonyldiimidazole (CDI), 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5
  • EDC EDC
  • HATU HATU
  • DCC DCC
  • T3P T3P
  • Suitable bases for amide formation in process step (II) + (III) o (I) are, for example, alkali metal carbonates, for example sodium or potassium carbonate or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine (TEA), N-methylmorpholine, N -Methylpiperidine or N, N-Diisopropylethylamine (DIPEA) or 4- (Dimethylamino) -pyridine (DMAP).
  • TEA triethylamine
  • DIPEA N-methylmorpholine
  • DIPEA N-Diisopropylethylamine
  • DMAP 4- (Dimethylamino) -pyridine
  • DMAP TEA
  • DIPEA 4- (Dimethylamino) -pyridine
  • the condensations (II) + (III) o (I) are generally carried out in a temperature range from -20.degree. C. to + 100.degree. C., preferably at 0.degree. C. to + 60.degree.
  • the reaction can take place at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at room temperature and normal pressure.
  • the carboxylate of the formula (II) can also first be converted into the corresponding carboxylic acid chloride and this can then be converted directly or in a separate reaction with a compound of the formula (III) to give the compounds according to the invention.
  • Carboxylic acid chlorides are formed from carboxylic acids by methods known to those skilled in the art, for example by treating (II) or the corresponding free carboxylic acid with thionyl chloride, sulfuryl chloride or oxalyl chloride in the presence of a suitable base, for example in the presence of pyridine, and optionally with the addition of dimethylformamide , optionally in a suitable inert solvent.
  • a suitable base for example in the presence of pyridine
  • dimethylformamide optionally in a suitable inert solvent.
  • the type of purification decides which counteranion X- is obtained in the compounds according to the invention. If, for example, the crude product is purified by means of preparative HPLC, with water being used as an eluent which contains formic acid, formates result.
  • A, L, n and D have the meanings given above.
  • the compound [A (L) n NH 2 xHCl] + Cl- was obtained as described above. Detailed instructions can also be found in the experimental section in the section on the preparation of the starting compounds and intermediates.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are potent, chemically stable antagonists of the ADRA2B receptor and are therefore suitable for the treatment and / or prevention of diseases and pathological processes, in particular cardiovascular, nephrological, neurological and central nervous diseases.
  • diseases of the cardiovascular system or cardiovascular diseases are to be understood as meaning, for example, the following diseases: acute and chronic heart failure, arterial hypertension, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, myocardial infarction, coronary microvascular dysfunction, microvascular obstruction, no-reflow phenomenon, shock, atherosclerosis, cardiac hypertrophy, cardiac fibrosis, atrial and ventricular arrhythmias, transient and ischemic attacks, stroke, ischemic and hemorrhagic strokes, pre-eclampsia, here cardiovascular disorders, circulatory, peripheral and peripheral cardiovascular diseases, peripheral arterial occlusive disease, primary and secondary Raynaud's syndrome, microcirculation disorders, arterial pulmonary hypertension, spasms of the coronary arteries and peripheral arteries, thrombosis, thromboembolic diseases cures, edema formation such as pulmonary edema, brain edema, renal edema or edema caused by heart failure
  • heart failure also includes more specific or related forms of disease such as acutely decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, heart valve defects, cardiac insufficiency, cardiac artery stenosis, atrial stenosis, mitral valve insufficiency in cardiac artery stenosis, mitral valve insufficiency.
  • diseases such as acutely decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, heart valve defects, cardiac insufficiency, cardiac artery stenosis, atrial stenosis, mitral valve insufficiency in cardiac artery stenosis, mitral valve insufficiency.
  • Tricuspid insufficiency Tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve insufficiency, combined heart valve defects, heart muscle inflammation (myocarditis), chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcohol-toxic cardiomyopathy, cardiac insufficiency in patients with reduced heart failure, cardystolic insufficiency in patients with reduced heart failure (heart failure) Pump function (HFrEF systolic heart failure).
  • the term atrial and ventricular arrhythmias also includes more specific or related forms of disease such as: atrial fibrillation, paroxysmal atrial fibrillation, intermittent atrial fibrillation, permanent atrial fibrillation, atrial flutter, sinus arrhythmia, sinus tachycardia, passive heterotopy, active heterotopia, extrasystole, Conduction disorders, sick sinus syndrome, hypersensitive carotid sinus, tachycardia, AV node reentry tachycardia, atriventricular reentry tachycardia, WPW syndrome (Wolff-Parkinson-White), Mahaim tachycardia, hidden accessory focal cardia, reentry cardiac cardiac function, permanent jale functional cardiac pathway junctional ectopic tachycardia, atrial reentry tachycardia, ventricular tachycardia, ventricular flutter, ventricular fibrillation, sudden cardiac death.
  • atrial fibrillation paroxysmal at
  • coronary heart disease also includes more specific or related forms of disease such as: ischemic heart disease, stable angina pectoris, acute coronary syndrome, unstable angina pectoris, NSTEMI (non-ST segment elevation myocardial infarction), STEMI (ST segment elevation myocardial infarction), ischemic heart disease muscle damage, arrhythmia, and myocardial infarction.
  • ischemic heart disease stable angina pectoris
  • acute coronary syndrome acute coronary syndrome
  • unstable angina pectoris NSTEMI (non-ST segment elevation myocardial infarction)
  • STEMI ST segment elevation myocardial infarction
  • ischemic heart disease muscle damage arrhythmia
  • arrhythmia arrhythmia
  • myocardial infarction myocardial infarction
  • diseases of the central nervous and neurological system or central nervous and neurological diseases are to be understood as meaning, for example, the following diseases: transient and ischemic attacks, stroke, ischemic and hemorrhagic stroke, depression, anxiety disorders, post-traumatic stress disorder, polyneuropathy, diabetic polyneuropathy, stress -related hypertension.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of polycystic kidney disease (PCKD) and the syndrome of inadequate ADH secretion (SIADH).
  • PCKD polycystic kidney disease
  • SIADH syndrome of inadequate ADH secretion
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of kidney diseases, in particular of acute and chronic kidney insufficiency, and of acute and chronic kidney failure.
  • kidney disease encompasses acute manifestations of kidney disease, kidney failure and / or renal insufficiency with and without dialysis, as well as underlying or related kidney diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, volume deficiency (e.g.
  • kidney disease such as renal complexion Dilatation, hyperphosphataemia and / or acute kidney diseases, which can be characterized by the need for dialysis, as well as partial resections of the kidney, dehydration due to forced diuresis, uncontrolled blood pressure Increase with malignant hypertension, urinary tract obstruction and infection and amyloidosis as well as systemic diseases with glomerular involvement, such as rheumatological-immunological systemic diseases such as lupus erythematosus, renal artery thrombosis, renal venous thrombosis, analgesic nephropathy, and renal tubular acidosis-induced, as well as X
  • chronic renal insufficiency includes chronic manifestations of kidney disease, kidney failure and / or renal insufficiency with and without dialysis, as well as underlying or related kidney diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerular, and tubular proteinuria renal edema, hematuria, primary, secondary and chronic glomerulonephritis, membranous and membranoproliferative glomerulonephritis, Alport's syndrome, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial diseases, nephropathic diseases such as primary and congenital kidney disease, inflammation of the kidneys, immunological kidney diseases, diaphragmatic kidney disease, and kidney-induced immune transplantation non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, kidney cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic
  • the present invention also includes the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte disorders (for example hyperkalaemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte disorders (for example hyperkalaemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute airway syndrome (ARDS), acute lung damage (ALI), alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (e.g.
  • pulmonary emphysema induced by cigarette smoke cystic fibrosis (CF), acute coronary syndrome (ACS), myocarditis and others autoimmune heart diseases (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathies), cardiogenic shock, aneurysms, sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidneys, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's Disease, UC), Pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory common eye diseases.
  • CF cystic fibrosis
  • ACS acute coronary syndrome
  • myocarditis and others autoimmune heart diseases pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathies
  • cardiogenic shock aneurysms
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • inflammatory diseases of the kidneys chronic intestinal
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases of different degrees of severity with an intermittent or persistent course (refractive asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, asthma induced by drugs or by dust), of various Forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchiolitis obliterans, bronchiectasis, pneumonia, idiopathic interstitial pneumonia, farmer's lung and related diseases, coughs and colds (chronic inflammatory cough, iatrogenic coughs (including medicated cough), nasal mucus Rhinitis, vasomotor rhinitis and seasonal allergic rhinitis, for example hay fever) and polyps.
  • bronchitis chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic diseases of the internal organs, such as, for example, the lungs, heart, kidneys, bone marrow and, in particular, the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic diseases of the eye.
  • fibrotic diseases includes in particular the following terms liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, cardiomyopathy, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic diseases, sclerea, morphology, hypertrophic scarring (even after surgery), naevi, diabetic retinopathy and proliferative vitroretinopathy.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of dyslipidemias (hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, increased concentrations of postprandial plasma triglycerides, hypoalphalipoproteinemia, combined hyperlipidemias) metabolic diseases (type 1 and type 2 diabetes, metabolic Syndrome, overweight, obesity), nephropathy and neuropathy), cancer (skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors, leukemia, liposarcomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lungs, kidneys, ureters, prostate and genital tract malignant tumors of the lymphoproliferative system such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's lymphoma), diseases of the gastrointestinal tract and abdomen (glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, celiac disease
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of ophthalmic diseases such as, for example, glaucoma, normotensive glaucoma, ocular hypertension and their combinations, of age-related macular degeneration (AMD), dry or non-exudative AMD, moist or exudative or neovascular AMD, choroidal neovascularization (CNV), retinal detachment, diabetic retinopathy, atrophic changes in the retinal pigment epithelium (RPE), hypertrophic changes in the retinal pigment epithelium (RPE), diabetic macular edema, diabetic edema, retinopathy, retinal vein occlusion due to retinal vein occlusion, choroidal venous occlusion
  • Angiogenesis at the front of the eye such as corneal angiogenesis, for example after keratitis, corneal transplantation or keratoplasty, corneal angio
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of increased and high intraocular pressure as a result of traumatic hyphaema, periorbital edema, postoperative viscoelastic retention, intraocular inflammation, use of corticosteroids, pupillary block or idiopathic causes and of increased intraocular pressure after trabeculectomy and due to pre-operative additives.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of acute heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, diabetic heart failure, heart failure with preserved systolic pump function (HFpEFuffolic), diastolic heart failure with reduced heart failure, cardiac insufficiency HFrEF systolic heart failure), coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, acute coronary syndrome, NSTEMI (non-ST segment elevation myocardial infarction), STEMI (ST segment elevation myocardial infarction), ischemic myocardial muscle damage, myocardial infarction, myocardial myocardial damage, myocardial infarction, microvascular disease, myocardial infarction, myocardial infarction, coronary artery disease reflow phenomenon, transient and ischemic attacks, ischemic and hemorrhagic stroke
  • the well-characterized human diseases mentioned above can also occur in other mammals with a comparable etiology and can also be treated there with the compounds of the present invention.
  • the present invention further relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of acute heart failure, coronary heart disease, myocardial infarction, microvascular dysfunction, peripheral arterial occlusive disease, renal insufficiency and nephropathies.
  • the treatment or prevention of an illness, ailment, a disease, an injury or a health disorder can be partial or total.
  • the present invention thus also relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the diseases mentioned above.
  • the present invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the diseases mentioned above.
  • the present invention further relates to a medicament containing at least one of the compounds according to the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the diseases mentioned above.
  • the present invention also relates to the use of the compounds according to the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the diseases mentioned above.
  • the present invention also provides a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the diseases mentioned above, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or, if required, in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • the present invention therefore further relates to medicaments containing at least one of the compounds according to the invention and one or more further active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the diseases mentioned above.
  • Suitable combination active ingredients for this are mentioned by way of example and by preference: x active substances that lower blood pressure, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, NEP inhibitors, vasopeptidase inhibitors, and combinations of these such as sacubitril / valsartan, also nicorandil, endothelin antagonists, thromboxane A2 antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists, rho kinase inhibitors, diuretics and other vasoactive agents such as adenosine and adenosine receptor Agonists.
  • x active substances that lower blood pressure by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, NEP inhibitors, vasopeptidase inhibitors, and combinations of these such as sac
  • x antiarrhythmic agents such as, for example and preferably, sodium channel blockers, beta receptor blockers, potassium channel blockers, calcium antagonists, I f channel blockers, digitalis, parasympatholytics (vagolytics), sympathomimetics and other antiarrhythmics such as adenosine, adenosine receptor agonists and; x positive-inotropic active ingredients such as cardiac glycosides (digoxin), beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine or dobutamine and serelaxin; x vasopressin receptor antagonists, such as, for example and preferably, conivaptan, tolvaptan, lixivaptan, mozavaptan, satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 or BAY 86-8050, as well as those in WO 2010/105770 A1, WO2011 / 104322 A
  • x compounds which inhibit the signal transduction cascade for example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
  • x Compounds that inhibit the breakdown and remodeling of the extracellular matrix for example and preferably inhibitors of the matrix metalloproteases (MMPs), in particular inhibitors of chymase, stromelysin, collagenases, gelatinases and aggrecanases (in particular of MMP-1, MMP- 3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 and MMP-13) as well as metallo-elastase (MMP-12) and neutrophil elastase (HNE), such as Sivelestat or DX-890; x compounds which block the binding of serotonin to its receptor, for example and preferably antagonists of the 5-HT 2b receptor; x organic nitrates and NO donors, such as sodium
  • x Anxiety-relieving, sedating and hypnotically effective substances, so-called tranquilizers, such as short- or medium-term benzodiazepines.
  • Pain relievers such as opiates Compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, TXA2 antagonists, renin inhibitors, alpha receptor blockers, beta Receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics are understood.
  • the compounds according to the invention are in Combination with a calcium antagonist such as, for example and preferably, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem administered.
  • a calcium antagonist such as, for example and preferably, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem administered.
  • the compounds according to the invention are used in combination with an angiotensin AII antagonist, such as, for example and preferably, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan, irbesartan, olmesartan, eprosartan or azilsartan or a dual angiotensin AII antagonist / NEP- Inhibitor, such as, for example and preferably, Entresto (LCZ696, valsartan / sacubitril) administered.
  • angiotensin AII antagonist such as, for example and preferably, los
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, for example and preferably, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, for example and preferably, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an endothelin antagonist such as, for example and preferably, bosentan, darusentan, ambrisentan, avosentan, macitentan, atrasentan or sitaxsentan.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a thromboxane A2 antagonist such as, for example and preferably, Seratrodast, or KP-496.
  • a thromboxane A2 antagonist such as, for example and preferably, Seratrodast, or KP-496.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor such as, for example and preferably, aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1 receptor blocker, such as, for example and preferably, prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as, for example and preferably, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol or Bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as, for example and preferably, propranolol, atenolol, timolol, pindolo
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist such as, for example and preferably, spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as, for example and preferably, spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a Rho kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx- 2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic such as, for example, and furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide, with potassium-sparing diuretics such as amiloride and triamterene and thiazide diuretics such as hydrochlorothiazide, chlorothalidone, xipamide and indapamide .
  • a diuretic such as, for example, and furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium-sparing diuretics such as amiloride and triamterene and thiazide diuretics
  • hydrochlorothiazide chlorothalidone
  • xipamide xipamide
  • indapamide indapamide
  • Antithrombotic agents are preferably understood to mean compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are used in combination with substances that inhibit platelet aggregation (platelet aggregation inhibitors, platelet aggregation inhibitors), such as, for example and preferably, aspirin, clopidogrel, prasugrel, ticlopidin, ticagrelor, cangrelor, elinogrel, tirofapagon, for example, pre-antagonists, PAR-4 antagonists, EP3 antagonists such as DG041 or adenosine transporter inhibitors such as dipyridamole administered.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist such as, for example and preferably, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, for example and preferably, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor such as, for example and preferably, dabigatran, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or clexan.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor such as, for example and preferably, rivaroxaban, apixaban, edoxaban (DU-176b), darexaban, betrixaban, otamixaban, letaxaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, and Thrombin inhibitors such as, for example and preferably, dabigatran, dual thrombin / factor Xa inhibitors such as, for example and preferably, tanogitran or factor XIa inhibitors.
  • a factor Xa inhibitor such as, for example and preferably, rivaroxaban, apixaban, edoxaban (DU-176b), darexaban, betrixaban, otamixaban, letaxaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, and Thr
  • the compounds according to the invention are used in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative such as tinzaparin, certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid, semuloparin (AVE 5026 ), Adomiparin (M118) and EP-42675 / ORG42675.
  • the compounds according to the invention are in Combination with a vitamin K antagonist such as, for example and preferably, coumarins such as Macumar or Phenprocoumon, administered.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with profibrinolytic compounds such as, for example and preferably, streptokinase, urokinase or plasminogen activator.
  • Agents which change lipid metabolism are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR -gamma- and / or PPAR-d agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) - antagonists understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor such as, for example and preferably, torcetrapib (CP-529 414), anacetrapib, JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, torcetrapib (CP-529 414), anacetrapib, JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, for example and preferably, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor such as, for example and preferably, BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, for example and preferably, pioglitazone or Rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist such as, for example and preferably, GW 501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR- ⁇ agonist such as, for example and preferably, GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorber such as, for example and preferably, cholestyramine, colestipol, colesolvam, CholestaGel or colestimid.
  • a polymeric bile acid adsorber such as, for example and preferably, cholestyramine, colestipol, colesolvam, CholestaGel or colestimid.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • Active ingredients which inhibit signal transduction cascades are preferably understood to mean compounds from the group of tyrosine kinase inhibitors and / or serine / threonine kinase inhibitors.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a kinase inhibitor, such as, for example and preferably, bortezomib, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, nintedanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, axitinib, telatinib, Imatinib, brivanib, pazopanib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, sorafenib, regorafenib, sunitinib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, fasudil, lonidamine, leflunomide, BMS-3354825 or Y-27632.
  • a kinase inhibitor such as, for example
  • Active ingredients that modulate glucose metabolism are preferably understood as meaning compounds from the group of insulins, a sulfonylurea, acarbose, DPP4 inhibitors, GLP-1 analogs or SGLT-1 inhibitors.
  • Active substances that modulate neurotransmitters are preferably compounds from the group of tricyclic antidepressants, monoamine oxidase (MAO) inhibitors, serotonin-norepinephrine- Reuptake inhibitors (SNR) and norepinephrine-serotonin-selective antidepressants (NaSSa) understood.
  • MAO monoamine oxidase
  • SNR serotonin-norepinephrine- Reuptake inhibitors
  • NaSSa norepinephrine-serotonin-selective antidepressants
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a tricyclic antidepressant such as, for example and preferably, amitriptyline or imipramine.
  • a tricyclic antidepressant such as, for example and preferably, amitriptyline or imipramine.
  • the compounds according to the invention are used in combination with monoamine oxidase (MAO) inhibitors such as, for example and preferably, mocolobemide.
  • MAO monoamine oxidase
  • the compounds according to the invention are used in combination with a selective serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) such as, for example preferably administered venlafaxine.
  • SNRI selective serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a selective serotonin reuptake inhibitor such as sertraline.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a noradrenaline-serotonin-selective antidepressant (NaSSa) such as, for example and preferably, mirtazepine.
  • NaSSa noradrenaline-serotonin-selective antidepressant
  • Active ingredients with pain-relieving, anxiety-relieving or sedating properties are preferably understood as meaning compounds from the class of opiates and benzodiazepines.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an opiate such as, for example and preferably, morphine or sufentanil or fentanyl.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a benzodiazepine such as, for example and preferably, midazolam or diazepam.
  • Active ingredients that increase the synthesis of cGMP such as sGC modulators, are preferably understood to mean compounds which stimulate or activate soluble guanylate cyclase.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with sGC modulators such as, for example and preferably, riociguat, cinaciguat or vericiguat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with full or partial adenosine A1 receptor agonists such as GS ⁇ 9667 (formerly known as CVT ⁇ 3619), capadenosone and neladenoson or active ingredients relating to mitochondrial function / ROS production, such as, for example, bendavia / elamipritide;
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a TGFbeta antagonist such as, for example and preferably, pirfenidone or fresolimumab.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a TNFalpha antagonist such as, for example and preferably, adalimumab.
  • a TNFalpha antagonist such as, for example and preferably, adalimumab.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with HIF-PH inhibitors, such as, for example and preferably, Molidustat or Roxadustat.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a serotonin receptor antagonist, such as, for example and preferably, PRX-08066.
  • the present invention also relates to medicaments and pharmaceutical compositions which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliary substances, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, vaginal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in administration forms suitable for these administration routes. Parenteral administration can take place with avoidance of an absorption step (for example intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar) or with inclusion of an absorption (for example intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, intravitreal or intraperitoneal).
  • an absorption step for example intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar
  • an absorption for example intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, intravitreal or intraperitoneal.
  • injection and administration forms are suitable Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • fast and / or modified application forms that release the compounds according to the invention and which contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings that control the release of the compound according to the invention), tablets or films / wafers that disintegrate quickly in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatine capsules), coated tablets, granules, pellets, powder , Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops, solutions and sprays are suitable
  • plasters such as plasters, for example
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a manner known per se by mixing with pharmaceutically suitable auxiliaries.
  • auxiliaries include x fillers and carriers (e.g. cellulose, microcrystalline cellulose such as Avicel®, lactose, mannitol, starch, calcium phosphates such as Di-Cafos®), x ointment bases (e.g. vaseline, paraffins, triglycerides, waxes, wool wax, Wool wax alcohols, lanolin, hydrophilic ointment, polyethylene glycols), x suppository bases (e.g. polyethylene glycols, cocoa butter, hard fat), x solvents (e.g.
  • x fillers and carriers e.g. cellulose, microcrystalline cellulose such as Avicel®, lactose, mannitol, starch, calcium phosphates such as Di-Cafos®
  • x ointment bases
  • x capsule materials e.g. gelatin, hydroxypropylmethyl cellulose
  • x synthetic polymers e.g. polylactides, polyglycolides, polyacrylates, polymethacrylates such as Eudragit®, polyvinylpyrrolidones such as Kollidon®, polyvinyl alcohols, polyvinyl acetates, polyethylene oxides and their copolymers, polyethylene glycols)
  • x plasticizers for example polyethylene glycols, propylene glycol, glycerol, triacetin, triacetyl citrate, dibutyl phthalate
  • x penetration enhancers for example antioxidants such as ascorbic acid, ascorbyl palmitate, sodium ascorbate, butyl hydroxyanisole, butyl hydroxytoluene, propyl gallate
  • x preservatives for example parabens, sorbic acid, thiomersal, benzalkonium
  • Parenteral administration is preferred.
  • administration can take place intravenously (iv), in particular in physiological saline solution.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more pharmaceutically suitable auxiliary substances, and their use according to the present invention.
  • parenteral administration it has proven to be advantageous for parenteral administration to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, in particular about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight in order to achieve effective results.
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, in particular about 0.01 to 20 mg / kg and very particularly 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • the amount is generally about 0.1 to 50 mg per inhalation. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application takes place. In some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases the upper limit mentioned must be exceeded. If larger amounts are administered, it can be advisable to distribute them in several individual doses over the day.
  • the following exemplary embodiments explain the invention. The invention is not limited to the examples. Unless otherwise stated, the percentages in the following tests and examples are percentages by weight; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data for liquid / liquid solutions relate to the volume. A. Examples
  • Method 2 MS device type: Thermo Scientific FT-MS; UHPLC + device type: Thermo Scientific UltiMate 3000; Column: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 mm; Eluent A: 1 l water + 0.01% formic acid; Eluent B: 1 l acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B ® 2.5 min 95% B ® 3.5 min 95% B; Oven: 50 ° C; Flow rate: 0.90 ml / min; UV detection: 210 nm / Optimum Integration Path 210-300 nm.
  • Method 3 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC system; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 mm 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ® 1.2 min 5% A ® 2.0 min 5% A oven: 50 ° C; Flow rate: 0.40 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Column: Waters Acquity UPLC HSS T31.8 mm 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 l water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A® 0.3 min 90% A® 1.7 min 5% A® 3.0 min 5% A oven: 50 ° C; Flow rate: 1.20 ml / min; UV detection: 205-305 nm.
  • Method 5 MS device type: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; HPLC device type: Agilent 1200SL; Column: Agilent, POROSHELL 120, 3 x 150 mm, SB-C182.7 mm; Eluent A: 1 l water + 0.1% trifluoroacetic acid; Eluent B: 1 l acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid; Gradient: 0.0 min 2% B® 0.3 min 2% B® 5.0 min 95% B® 10.0 min 95% B; Oven: 40 ° C; Flow rate: 0.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC system; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 mm 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A ® 6.0 min 5% A ® 7.5 min 5% A oven: 50 ° C; Flow rate: 0.35 ml / min; UV detection: 210-400 nm. Further information: When purifying compounds according to the invention by chromatography, especially by column chromatography, prepacked silica gel cartridges, such as. B.
  • Biotage SNAP cartridges KP-Sil ® or KP-NH ® in combination with a Biotage system (SP4 ® or Isolera Four ® ) are used. Gradients of hexane / ethyl acetate or dichloromethane / methanol are used as the mobile phase.
  • the compounds according to the invention can be obtained in salt form, for example as trifluoroacetate or formate salt, provided the compounds according to the invention have sufficient basic functionalities contain.
  • Such a salt can be converted into the corresponding free base by various methods known to the person skilled in the art. If, in the synthesis intermediates and exemplary embodiments of the invention described below, a compound is listed in the form of a salt of the corresponding base or acid, then the exact stoichiometric composition of such a salt is as it is according to the respective preparation and / or Purification method obtained was usually not known.
  • the secondary amides according to the invention can be present as rotational isomers / isomer mixtures, in particular in NMR studies.
  • Purity data generally relate to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but can also have been determined with the aid of the 1 H-NMR spectrum. If no purity is given, it is usually 100% purity according to the automatic peak integration in the LC / MS chromatogram or the purity has not been determined explicitly.
  • Information on yields in% d. Th. Are usually corrected for purity, provided a purity ⁇ 100% is specified. In the case of batches containing solvents or contaminated, the yield can formally be ">100%"; in these cases the yield is not corrected for solvents or purity.
  • the intensity of sharp signals correlates with the height of the signals in a printed example of an NMR spectrum in cm and shows the real relationships of the signal intensities in comparison with other signals. For broad signals, multiple peaks or the center of the signal and their relative intensity compared to the most intense signal in the spectrum can be shown.
  • the lists of the 1 H-NMR peaks are similar to the classic 1 H-NMR printouts and therefore usually contain all peaks that are listed in a classic NMR interpretation. In addition, like classical 1 H-NMR printouts, they can show solvent signals, signals of stereoisomers of the target compounds, which are also the subject of the invention, and / or peaks of impurities.
  • the peaks of stereoisomers of the target compounds and / or peaks of impurities usually have a lower intensity on average than the peaks of the target compounds (for example with a purity of> 90%). Such stereoisomers and / or impurities can be typical of the particular manufacturing process. Your peaks can therefore help to identify the reproduction of our manufacturing process using "by-product fingerprints".
  • An expert who calculates the peaks of the target compounds using known methods can isolate the peaks of the target compounds as required, using additional intensity filters if necessary. This isolation would be similar to the relevant peak picking in the classical 1 H-NMR interpretation.
  • Methyl imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate (51.1 g, 290 mmol) was dissolved in 2.5 l of acetonitrile.
  • 1-iodopyrrolidine-2,5-dione (68.5 g, 304 mmol) was added and the mixture was stirred for four days at room temperature.
  • the batch was poured into 3.5 l of water, adjusted to a pH of 8 with solid sodium hydrogen carbonate and 15 min. touched.
  • the precipitate was filtered off with suction, washed once with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and once with water.
  • the solid was then slurried with acetonitrile and sucked dry. The solid was dried in vacuo for two days.
  • Methyl 3-iodimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate (1.00 g, 3.31 mmol) was initially charged in 20 ml of THF, lithium hydroxide solution (6.6 ml, 1.0 M, 6.6 mmol) was added and the mixture was added for 2 hours Room temperature stirred.
  • the THF was stripped off on a rotary evaporator and the aqueous residue was acidified with 4N hydrochloric acid (pH 3).
  • the precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried in a high vacuum (title compound). Solid still precipitated from the filtrate.
  • Example 4A [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -4- (methylamino) pyridinium bromide N-methylpyridin-4-amine (5.00 g, 46.2 mmol) was placed in 100 ml of DMF, 2- (2-bromoethyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (11.7 g, 46.2 mmol) was added and the mixture was stirred at 110 ° C overnight. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with methyl tert-butyl ether and dried in a high vacuum. 13.7 g (82% of theory, 100% purity) of the title compound were obtained.
  • N-methylpyridin-4-amine (1.00 g, 9.25 mmol) was placed in 10 ml of DMF, and 2- (2-chloroethyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (1.94 g, 9.25 mmol) was added and stirred at 110 ° C. overnight. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with MTBE and dried in a high vacuum. 1.99 g (100% purity, 68% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 7A (2-Aminoethyl) -4- (methylamino) pyridinium chloride hydrochloride (1: 1: 1)
  • Example 8A 1- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -2-methyl-4- (methylamino) pyridinium chloride
  • Example 12A 2- (Aminomethyl) -1,4-dimethylpyridinium iodide hydrochloride (1: 1: 1)
  • Example 13A [2- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] -3-methyl-4- (methylamino) pyridinium chloride Under argon, N, 3-Dim ethylpyridin-4-amine (689 mg, 5.64 mmol) in 12 ml DMF, mixed with 2- (2-chloroethyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (1.18 g, 5.64 mmol) and 48 h stirred at 110 ° C.
  • Example 14A (2-Aminoethyl) -3-methyl-4- (methylamino) pyridinium chloride hydrochloride (1: 1: 1)
  • Example 15A 4- (Dimethylamino) -1- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] pyridinium bromide
  • Example 16A (2-Aminoethyl) -4- (dimethylamino) pyridinium bromide hydrobromide (1: 1: 1)
  • tert-Butyl [3- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) propyl] carbamate (537 mg, 2.24 mmol; 43% purity) and iodomethane (170 ml, 2.7 mmol) were dissolved in 2.7 ml of acetone Shaken in a closed vessel at 75 ° C overnight.
  • Example 21A (3-aminopropyl) -2,4-dimethyl-1H-pyrazole-2-iumformate hydrochloride (1: 1: 1)
  • Example 22A 1- (2 - ⁇ [(3-Iodimidazo [1,2-a] pyridin-7-yl) carbonyl] amino ⁇ ethyl) -4- (methylamino) pyridinium bromide
  • reaction mixture was applied to Isolute® and subjected to silica gel chromatography (28 g Snap Cartridge KP-NH Biotage®; Biotage-Isolera-One®; dichloromethane / methanol gradient 10% Methanol up to 40% methanol).
  • silica gel chromatography 28 g Snap Cartridge KP-NH Biotage®; Biotage-Isolera-One®; dichloromethane / methanol gradient 10% Methanol up to 40% methanol.
  • the product-containing fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 797 mg (95% purity, 79% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 24A (3-Aminopropyl) -4- (methylamino) pyridinium bromide hydrobromide (1: 1: 1) 1- [3- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) propyl] -4- (methylamino) pyridinium bromide (5.62 g, 14.9 mmol) was added in 21 ml of 48% strength aqueous hydrogen bromide solution refluxed overnight at 100 ° C. The reaction mixture was cooled and the resulting solid was separated and discarded. The filtrate was evaporated and the residue was triturated with THF. The solid was filtered off, washed with THF and dried in a high vacuum.
  • Methyl 3-iodimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate 300 mg, 993 mmol
  • (2-ethoxyphenyl) boric acid 198 mg, 1.19 mmol
  • potassium carbonate 453 mg, 3.28 mmol
  • [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium-dichloromethane complex 40.6 mg, 49.7 mmol
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 106 mg (100% purity, 88% of theory) of the title compound were obtained.
  • Methyl 3-iodimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate (5.00 g, 16.6 mmol), (2-methoxyphenyl) boric acid (5.03 g, 33.1 mmol) and cesium fluoride (7.54 g, 49.7 mmol) were added under argon. presented in 250 ml of DMF.
  • [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenes] dichloropalladium (II) (1.35 g, 1.66 mmol) was added and the mixture was stirred at 90 ° C for three hours.
  • the reaction mixture was water and a little sat. NaHCO 3 solution and extracted three times with ethyl acetate.
  • Method 1 methyl 3- (2-methoxyphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate (840 mg, 59% purity, 1.77 mmol) was placed in 37 ml of THF / MeOH (5: 1), 1 N lithium hydroxide solution (18 ml, 1.0 M, 18 mmol) was added and the mixture was stirred at 40 ° C. for 2 days. The reaction mixture was concentrated, a little water was added to the residue and the mixture was acidified with hydrochloric acid (pH 3-4). The precipitated solid was filtered off and dried in a high vacuum.
  • Methyl 3-iodimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate (300 mg, 993 mmol) and (5-methoxy-2-methylphenyl) boric acid (330 mg, 1.99 mmol) were placed in 15 ml of DMF under argon , cesium fluoride (453 mg, 2.98 mmol) was added, and argon was bubbled through the mixture for 10 minutes.
  • cesium fluoride (453 mg, 2.98 mmol) was added, and argon was bubbled through the mixture for 10 minutes.
  • [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenes] dichloropalladium (II) (40.6 mg, 49.7 mmol) was then added and the mixture was stirred at 90.degree. The precipitated solid was filtered off with suction and discarded.
  • Methyl 3-bromimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate 150 mg, 588 mmol
  • [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] boric acid (194 mg, 882 mmol) were added under argon. placed in 6.7 ml of DMF, sodium carbonate (1.5 ml, 2.0 M, 2.9 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (6.80 mg, 5.88 mmol) were added, and the mixture was shaken at 130 ° C. for one hour and 15 minutes .
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 33.7 mg (96% purity, 16% of theory) of the title compound were obtained.
  • Methyl 3-bromimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate (150 mg, 588 mmol) and (2-methylphenyl) boric acid (120 mg, 882 mmol) in 6.7 ml of DMF were initially charged under argon, with sodium carbonate ( 1.5 ml, 2.0 M, 2.9 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (6.80 mg, 5.88 mmol) were added and the mixture was shaken at 130 ° C. for 1 hour 15 min.
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 151 mg (51% purity, 49% of theory) of the title compound were obtained.
  • Methyl 3-bromoimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate (100 mg, 392 mmol) and (2-chloro-6-methoxyphenyl) boric acid (87.7 mg, 470 mmol) in 0.7 ml of dioxane were water under argon (4: 1) submitted, mixed with di-mu- chloro [bis (1-phenylprop-2-en-1-yl)] dipalladium (20.3 mg, 39.2 mmol) and potassium carbonate (163 mg, 1.18 mmol), and that Mixture was shaken at 80 ° C overnight.
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 36 mg (81% purity, 25% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 41A (2-Aminoethyl) -2,3-dimethyl-1H-imidazol-3-iumiodide hydrochloride (1: 1: 1)
  • Example 42A Methyl 3- (2-chlorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate Methyl 3-iodimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate (200 mg, 662 mmol), (2-chlorophenyl) boric acid (207 mg, 1.32 mmol) and cesium fluoride (302 mg, 1.99 mmol) were added under argon. submitted, and argon was passed through for 10 min. [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (27.0 mg, 33.1 mmol) was then added and the mixture was stirred at 90.degree.
  • Example 44A 1- (2 - ⁇ [(3-Iodimidazo [1,2-a] pyridin-7-yl) carbonyl] amino ⁇ ethyl) -4- (methylamino) pyridinium chloride
  • 3-Iodimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylic acid (1.20 g, 4.17 mmol) and 1- (2-aminoethyl) -4- (methylamino) pyridinium chloride hydrochloride (1: 1: 1) (1.14 g, 90% Purity, 4.58 mmol) were placed in 60 ml of dichloromethane, mixed with 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.20 g, 6.25 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (1.53 g, 12.5 mmol) and stirred overnight at room temperature.
  • reaction mixture was applied to Isolute® and purified by means of silica gel chromatography (SiOH; mobile phase: dichloromethane / methanol 5: 1).
  • the product-containing fractions were combined and evaporated.
  • the oily residue was crystallized from dichloromethane and then stirred with dichloromethane.
  • the solid was filtered off with suction and dried. 931 mg (100% purity, 49% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 45A Methyl 3- (2-ethylphenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate Methyl 3-iodimidazo [1,2-a] pyridine-7-carboxylate (250 mg, 828 mmol), (2-ethylphenyl) boric acid (149 mg, 993 mmol) and potassium carbonate (377 mg, 2.73 mmol) were added under argon. placed in 5 ml of dioxane, and argon was passed through for 10 min.
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 75.0 mg (98% purity, 56% of theory) of the title compound were obtained.
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 69.0 mg (98% purity, 40% of theory) of the title compound were obtained.
  • the reaction mixture was concentrated, the residue was taken up in methanol and 0.5 ml of formic acid and stirred at 50 ° C. for 15 min.
  • the product fractions were combined, concentrated and lyophilized. 40.8 mg (92% purity, 45% of theory) of the title compound were obtained.
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 65 mg (100% purity, 81% of theory) of the tire compound were obtained.
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 35.0 mg (100% purity, 14% of theory) of the title compound were obtained.
  • the reaction mixture was concentrated, the residue was taken up in methanol, 0.5 ml of formic acid was added and the mixture was stirred at 50 ° C. on a rotary evaporator for 15 min.
  • the product-containing fractions were combined, concentrated and lyophilized.
  • Example 8 4- (Dimethylamino) -1- ⁇ 2 - [( ⁇ 3- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] imidazo [1,2-a] pyridin-7-yl ⁇ carbonyl) amino] ethyl ⁇ pyridinium formate
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 66.7 mg (98% purity, 83% of theory) of the title compound were obtained.
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 32.5 mg (97% purity, 57% of theory) of the title compound were obtained.
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 38.0 mg (93% purity, 91% of theory) of the title compound were obtained.
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 57.0 mg (100% purity, 71% of theory) of the title compound were obtained.
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 75 mg (98% purity, 97% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 13 1- ⁇ 2 - [( ⁇ 3- [2-Methoxy-5- (trifluoromethyl) phenyl] imidazo [1,2-a] pyridin-7-yl ⁇ carbonyl) amino] ethyl ⁇ -4- (methylamino) pyridinium formate
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 120 mg (98% purity, 85% of theory) of the title compound were obtained.
  • the reaction mixture was applied to Isolute® and purified by means of silica gel chromatography (28 g KP-NH Snap Cartridge Biotage®; Biotage Isolera-One®; dichloromethane / methanol gradient: 5% MeOH - 40% MeOH; flow: 75 ml / min) .
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 113 mg (100% purity, 45% of theory) of the title compound were obtained.
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 32.1 mg (90% purity, 62% of theory) of the title compound were obtained.
  • the product fractions were combined, concentrated and lyophilized. 31.4 mg (100% purity, 70% of theory) of the title compound were obtained.
  • the product fractions were combined, concentrated and lyophilized. 71.0 mg (100% purity, 87% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 19 4- (methylamino) -1- ⁇ 2 - [( ⁇ 3- [2- (trifluoromethoxy) phenyl] imidazo [1,2-a] pyridin-7-yl ⁇ carbonyl) amino] ethyl ⁇ pyridinium formate
  • the product fractions were combined, concentrated and dried in a high vacuum. 109 mg (99% purity, 62% of theory) of the title compound were obtained.
  • the product fractions were combined, concentrated and lyophilized. 57.0 mg (100% purity, 81% of theory) of the title compound were obtained.
  • the product fractions were combined, concentrated and lyophilized. 22.0 mg (100% purity, 66% of theory) of the title compound were obtained.
  • the product fractions were combined, concentrated and lyophilized. 32.0 mg (100% purity, 42% of theory) of the title compound were obtained.
  • Dulbecco's modified Eagle's medium / NUT mix F12 with L-glutamine which additionally contained 10% (v / v) inactivated fetal calf serum, 1 mM sodium pyruvate, 0.9 mM sodium bicarbonate, 50% U / ml penicillin, 50 mg / ml streptomycin, 2.5 mg / ml amphotericin B and 1 mg / ml geneticin.
  • the cells were passaged with enzyme-free Hank's-based cell dissociation buffer. All cell culture reagents used were from Invitrogen (Carlsbad, USA). Luminescence measurements were carried out on white 384-hole microtiter plates.
  • a dilator such as adenosine (usually 140 mg / kg / min for 5 min.
  • adenosine usually 140 mg / kg / min for 5 min.
  • the increase in coronary blood flow in response to adenosine can be measured with the aid of the flow measuring probes.
  • the comparison of the "coronary flow during adenosine administration" for example peak flow during the adenosine infusion
  • the "basal flow” averaged flow from usually 3 min.
  • the coronary flow reserve the amount of Maximum blood volume that can be provided under stress in addition to the basal flow to supply the heart muscle.
  • the coronary flow reserve (peak flow under adenosine / basal flow) can be determined from these measurements.
  • the dogs are infused with L-NAME (usually 60 mg / kg / min at 15 ml / kg / min for 60 min.
  • L-NAME usually 60 mg / kg / min at 15 ml / kg / min for 60 min.
  • the administration of adenosine - as described above - is then repeated with further continuous infusion of L-NAME in order to determine the reduction in the coronary flow reserve caused by the L-NAME infusion (the blockage of NO synthase).
  • the vessel is reopened by loosening the thread (reperfusion of the heart tissue).
  • the thorax of the animal is closed again and the muscle layers and the epidermis are sewn up with suture material (Vicryl L 4-0 or 5-0 (V990H)).
  • suture material Vicryl L 4-0 or 5-0 (V990H)
  • the animal is instrumented (insertion of a Millar catheter (2F) through the carotid artery to measure the cardiac hemodynamics).
  • the animals are painlessly killed by an overdose of anesthetics (isoflurane> 5%, pentobarbital> 200 mg / kg) and / or blood withdrawal under deep anesthesia without awakening again.
  • the "area at risk” (non-perfused area) and the size of the infarct in the heart are determined post mortem using perfusion with Evans Blue (0.2%) to determine the areas not supplied with blood due to the occlusion (area at risk) and subsequent detection of the vital area Tissue using TTC staining (triphenyltetrazolium chloride (TTC), (vital staining).
  • TTC staining triphenyltetrazolium chloride (TTC), (vital staining).
  • haemodynamic studies can be carried out on rats.
  • rats (strain WiWu) are pretreated with reserpine (5 mg / kg s.c.) for 3 days. This leads to an increased effect of adrenergic agonists and antagonists in the animals.
  • the blood pressure is measured invasively under anesthesia.
  • the animals first receive an i.v. Administration of an antagonist, followed by an i.v. Application of the ADRA2 agonist dexmedetomidine 3mg / kg / min (15min).
  • Selective ADRA2b antagonists counteract an agonist-induced increase in blood pressure in a dose-dependent manner.
  • B5 PK-Assay iv (intravenous) studies To investigate the pharmacokinetic properties of the substances, animals (e.g. rats, dogs) can be injected with the respective substances as a bolus or infusion.
  • the substances are preferably formulated in 0.9% sodium chloride solution, plasma / dimethyl sulfoxide (99/1), polyethylene glycol / ethanol / water in a ratio of 50/10/40 (other suitable formulations are also possible).
  • Blood samples can be taken from the animals via a catheter or venipuncture and collected in tubes containing anticoagulants (e.g. lithium heparinate or potassium EDTA).
  • anticoagulants e.g. lithium heparinate or potassium EDTA
  • Plasma samples are taken from the test animals at the following times: 0.033, 0.083, 0.167, 0.25, 0.283, 0.333, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 5, 7, 24 hours after administration of the substance. (It is also possible to take fewer, further or later times.)
  • the blood samples are centrifuged to obtain plasma.
  • the supernatant (plasma) is removed and either further processed directly or frozen for later sample processing.
  • 50 mL plasma is mixed with 250 mL acetonitrile (the acetonitrile precipitation reagent also contains the internal standard ISTD for later analytical determination) and then left to stand for 5 minutes at room temperature. The mixture is then centrifuged for 3 minutes at 16,000 g.
  • the supernatant is removed and 500 mL of a buffer tailored to the mobile phase is added.
  • the samples are then analyzed using LC-MS / MS (for example, liquid chromatography with a Gemini 5mM C18110A 50x3mm (or 150x3mm) column from Phenomenex; mass spectrometry with an API 5500 or API 6500; SCIEX, Canada) to determine the concentration of the substance in the individual Samples examined.
  • the concentration ratio of whole blood to plasma can also be determined for a given substance. To do this, the substance is incubated in whole blood at a specific concentration for 20 minutes. The samples are then prepared as described above to determine the concentration of the substance in the plasma.
  • the set concentration divided by the measured concentration in the plasma results in the parameter Cb / Cp.
  • the pharmacokinetic parameters are calculated by non-compartmental analysis (NCA).
  • NCA non-compartmental analysis
  • the algorithms for calculating the parameters are based on rules that are published in general textbooks on pharmacokinetics (e.g. Rowland and Tozer, Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, ISBN 978-0-7817-5009-7).
  • the primary pharmacokinetic parameters clearance (CL) and volume of distribution (Vss) can be calculated as follows:
  • compositions comprising:
  • IV solution The compound according to the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (for example isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent for example isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Imidazopyridinamide der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-, neurologischen und zentralnervösen sowie metabolischen Erkrankungen.

Description

Phenylsubstituierte Imidazopyridinamide und ihre Verwendung Die vorliegende Anmeldung betrifft neue phenylsubstituierte Imidazopyridinamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-, neurologischen und zentralnervösen sowie metabolischen Erkrankungen. Der a-2B Adrenorezeptor (ADRA2B) gehört zur Gruppe der Adrenorezeptoren, die von den natürlichen Botenstoffen Adrenalin und Noradrenalin aktiviert werden und somit für die durch Adrenalin und Noradrenalin vermittelten Effekte verantwortlich sind. Der a-2B Adrenorezeptor ist ein G-Protein gekoppelter Rezeptor (GPCR), der mit dem inhibitorischen Gai-Signalweg assoziiert ist. Der Rezeptor ist zentral im Gehirn sowie peripher auf glatten Gefäßmuskelzellen exprimiert und vermittelt zentral Natriumretention sowie periphere Vasokonstriktion (Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol.2002; 283: R287-295). Ebenfalls hoch exprimiert ist der Rezeptor in der Niere (Clin Sci (Lond). 2005; 109(5):431-7), wo er möglicherweise eine Rolle bei der Nierendurchblutung und Diurese spielt (International Journal of Cardiology 2004; 97:367-372). Wie bei vielen G-Protein gekoppelten Rezeptoren induzieren auch beim ADRA2B die endogenen Agonisten eine G-Protein Rezeptor Kinase (GRK) abhängige Phosphorylierung, welche zur Desensibilisierung und Internalisierung des Rezeptors führt. Diese Desensibilisierung und Internalisierung des Rezeptors führt bei anhaltender Stimulation des Rezeptors mit dem Agonisten zur verminderten Aktivierung der nachgeschalteten Signalkaskade (G-Protein-Aktivierung) und somit verminderter Ansprechbarkeit der Zelle auf den Agonisten. Bei der genetischen DD-Variante des ADRA2B liegt eine Deletion von 3 Glutaminsäuren im 3. intrazellulären Loop des Rezeptors vor, wodurch die Agonist-induzierte Rezeptorphosphorylierung und–desensitisierung vermindert wird. Daraus resultiert eine verlängerte Aktivierung des Rezeptors und der Signalkaskade nach Agonist-Stimulation (Cell Commun Signal.2011; 9(1):5). Eine Reihe von Studien haben eine signifikante Assoziation der ADRA2B DD-Variante mit dem Auftreten von bestimmten Erkrankungen aufgezeigt. In der Normalbevölkerung tragen je nach ethnischer Zugehörigkeit 20-30% der Menschen die DD-Variante des Rezeptors. Bei Patienten mit Herzerkrankungen erhöht sich dabei der Anteil der Träger der DD-Variante auf fast 50%. So ist die DD- Variante signifikant assoziiert mit dem Auftreten von Myokardinfarkten und plötzlichem Herztod beim Menschen (J Am Coll Cardiol. 2003; 41(2):190-4; J Am Coll Cardiol. 2001; 37(6):1516-22). Basierend auf in vitro Befunden einer verlängerten Aktivität der DD-Variante wird davon ausgegangen, dass die DD-Variante durch die verlängerte Rezeptoraktivierung zu einer verminderten Funktion von kleinen Koronargefäßen und einer endothelialen Dysfunktion führt (Clin Sci (Lond). 2002; 103(5):517-24; Clin Sci (Lond). 2003; 104(5):509-20). Der DD Genotyp des ADRA2B wird deshalb als genetischer Risikofaktor bei obigen Erkrankungen betrachtet. Weiterhin ist die DD-Variante des ADRA2B signifikant assoziiert mit dem Auftreten von ischämischen Schlaganfällen. Hierbei scheint ebenfalls eine Funktionsstörung der kleinen Gefäße zugrunde zu liegen (Clin Neurol Neurosurg.2013; 115(1):26-31). Diese Assoziationsstudien (genetischen Daten) weisen auf eine pathomechanistische Bedeutung des ADRA2B Rezeptors– unabhängig vom Genotyp - bei ischämischen Erkrankungen, insbesondere ischämischen Herzerkrankungen hin. Ebenfalls assoziiert mit der DD-Variante des ADRA2B ist das Auftreten von posttraumatischen Belastungsstörungen (PTSD), bedingt durch die verstärkte Erinnerung von traumatischen Erlebnissen (Nat Neurosci. 2007; 10(9):1137-9; Neurobiol Learn Mem. 2014; 112:75-86). Noradrenalin ist als Neurotransmitter in die Verarbeitung emotionaler Erinnerungsprozesse involviert. Die DD-Variante des ADRA2B Rezeptors resultiert vermutlich in einer verstärkten Wirkung von Noradrenalin als Antwort auf emotionale Ereignisse, was zu einer verstärkten Amygdala Aktivierung führt sowie einer verstärkten emotionalen Erinnerung. Eine erhöhte Amygdala Aktivierung korreliert bei Patienten mit PTSD mit der Schwere der Symptome. (Li et al., Psychopharmacology 2015; Rasch et al PNAS 2009; van Stegeren, Acta Psychologica, 2008). Diese Effekte werden durch zentrale ADRA2B Rezeptoren und dadurch beeinflusste noradrenerge Signaltransduktion vermittelt. Auch konnte eine Assoziation der DD-Variante mit dem frühen Auftreten von Typ2 Diabetes nachgewiesen werden (Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114: 424–427). Eine Inhibition des ADRA2B Rezeptors stellt somit eine vielversprechende Behandlungsoption für Herz- Kreislauf-, neurologische und zentralnervöse sowie metabolische Erkrankungen dar. Im Bereich der Herz-Kreislauferkrankungen liegt ein großer Bedarf für neue Behandlungsmethoden vor. Morbidität und Mortalität nach einem Herzinfarkt sind auch bei der heute zur Verfügung stehenden Therapie weiterhin hoch. Trotz rascher Wiedereröffnung des Herzkranzgefäßes (Reperfusion, percutaneous coronary intervention (PCI)) ist die Mortalität in Folge eines Herzinfarktes hoch: 7% -11 % der Patienten versterben in Folge des Infarktes und 22% der Patienten suchen innerhalb eines Jahres das Krankenhaus wegen einer Herzinsuffizienz als Folge des Infarktes auf (Freisinger et al., European Heart Journal (2014) 35, 979–988). Die Unterbrechung des Blutflusses während eines Myokardinfarktes führt zum Zelltod im Bereich des Versorgungsgebietes des entsprechenden Koronargefäßes. Obwohl es allgemein akzeptiert ist, dass die Wiedereröffnung des verschlossenen Gefäßes, und somit die Wiederherstellung des Blutflusses, zur Rettung des betroffenen Herzgewebes unabdingbar ist, kommt es paradoxerweise durch den wieder einsetzenden Blutfluss ebenfalls zu Gewebsschädigungen, die dem eigentlichen Vorteil der Wiederdurchblutung entgegenwirken. 50% der endgültigen Infarktgrösse können auf diesen sogenannten Reperfusionsschaden zurückgeführt werden (Fröhlich et al, European Heart Journal 2013,34). Ein gestörter Blutfluss in kleinen Koronargefäßen (mikrovaskuläre Dysfunction), trotz Wiedereröffnung des eigentlichen Verschlusses im epicardialen Gefäß, trägt zum Reperfusionsschaden und somit zur finalen Infarktgröße bei. Neue therapeutische Strategien zur Reduktion der Infarktgröße und zum Erhalt der Herzfunktion sind notwendig, um das Überleben der Patienten zu verbessern und um das Entstehen einer Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt zu verhindern. Hierin werden neue, niedermolekulare Verbindungen, die als potente Antagonisten des ADRA2B Rezeptors wirken, identifiziert und bereit gestelle. Diese können zur Behandlung und/oder Prävention von Herz-Kreislauf-, neurologischen und zentralnervösen sowie metabolischen Erkrankungen eingesetzt werden.m Ferner können diese ADRA2B Antagonisten bei Myokardinfarktpatienten zur identifizierung oder zur Reduktion des Reperfusionsschadens eingesetzt werden. ADRA2B Inhibitoren sind beispielsweise in der WO 2003/008387 A1 und in der WO 2010/033393 A1 beschrieben. In der WO 20090/47506 A1 und in WO 20090/47522 A1 sind Imidazopyridincarboxamide als Tyrosinkinaseinhibitoren offenbart. Aus der EP 1277754 A1 sind Imidazopyridinderivate bekannt, die als Phosphatidylinositol-3-kinase (Pl3K) Inhibitoren wirken und somit als antitumor Agentien eingesetzt werden können. In der WO 200827812 A2 sind Imidazopyridine und Imidazopyrimidin Derivate veröffentlicht, die als Cannabinoid-Rezeptor Liganden, beispielsweise CB2 Liganden, wirken. In der WO 2008/134553 A1 werden bicyclische Verbindungen beschrieben, die unter anderem zur Behandlung von Schmerz eingesetzt werden können. Die EP 2671582 A1 betriffft lmidazopyridinamide, die als Calciumkanalregulatoren zur Behandlung von Pruritus/Juckreiz eingesetzt werden können. WO 2018/183923 A1 und WO 2018/195450 A1 beschreiben, dass Imidazopyridinderivate als EHMT2- Hemmer werden in. Imidazopyridinderivate als Modulatoren der TNF Aktivität werden in der WO 2014/009295 A1 beschrieben. Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung überraschende und vorteilhafte Eigenschaften aufweisen, die die Aufgabe der vorliegenden Erfindung lösen. Insbesondere wurde gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ADRA2B Antagonisten sind. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer guten Löslichkeit für parenterale Applikationsformen (Europäisches Arzneibuch 6. Ausgabe, Grundwerk (Ph.Eur. 6.0), S. 1024) und erschliessen damit neue Behandlungsmöglichkeiten. Somit eignen sich die genannten Verbindungen insbesondere zur akuten Therapie wie beispielsweise akuter Gabe während einer perkutanen koronaren Intervention, sowie auch andern akuten Situationen, die zur Minderperfusion und Organschädigung (Herz, Niere, Hirn) führen können. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000005_0001
(I), wobei A für einen Heteroaromaten der Formel
Figure imgf000005_0002
steht, wobei * die Verknüpfungsstelle bedeutet, wobei R1, R2, R3a und R3b unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)- Halogenalkyl, (C1-C4)-Halogenalkoxy und Halogen stehen, R4 für (C1-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel CH2CN, CH2CONH2 steht, D für einen Phenylrest der Formel
Figure imgf000006_0001
steht, wobei ** die Verknüpfungsstelle bedeutet, R5a, R5b, R6a, R6b und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C3-C8-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1- C4)-Alkoxy, C1-C4)-Halogenalkyl, (C1-C4)-Halogenalkoxy oder Halogen stehen, wobei R1, R2, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6a, R6b und R7 unabhängig voneinander jeweils mit einem oder mehreren gleichen oder sich voneinander unterscheidenden Halogenen substituiert sein können, L für CH2,
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 und
X- für ein physiologisch unbedenkliches Anion steht, sowie Solvate, Salze und Solvate der Salze. Die vorliegende Erfindung umfasst auch zweckmäßige Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie Metabolite, Hydrate, Solvate, Prodrugs, Salze, insbesondere pharmazeutisch unbedenkliche Salze, und/oder Copräzipitate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) liegen bereits in Salzform vor können jedoch noch weitere Additionssalze bilden. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. „Salze“ im Rahmen der vorliegenden Erfindung können physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen sein. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Der Begriff„pharmazeutisch unbedenkliches Salz“ bezieht sich auf ein anorganisches oder organisches Säureadditionssalz einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung. Siehe beispielsweise S. M. Berge, et al.„Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. Sci.1977, 66, 1-19. Bei einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Salz der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es sich beispielsweise um ein Säure-Additionssalz einer Verbindung der vorliegenden Erfindung handeln, wie ein Säure-Additionssalz mit einer anorganischen Säure oder„Mineralsäure“, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Dischwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Acetessigsäure, Brenztraubensäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Hexansäure, Heptansäure, Undecansäure, Laurylsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Camphersäure, Zimtsäure, Cyclopentanpropionsäure, Diglukonsäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, Nicotinsäure, Pamoasäure, Pektinsäure, 3-Phenylpropionsäure, Pivalinsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Itaconsäure, Trifluormethansulfonsäure, Dodecylschwefelsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, para- Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Adipinsäure, Alginsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, D-Glukonsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Glukoheptansäure, Glycerophosphorsäure, Asparaginsäure, Sulfosalicylsäure oder Thiocyansäure. Weiterhin ist dem Fachmann bekannt, dass Säureadditionssalze der beanspruchten Verbindungen durch Umsetzung der Verbindungen mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure nach einer Reihe bekannter Methoden hergestellt werden können. Die vorliegende Erfindung schließt alle möglichen Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als einzelne Salze oder als Gemisch dieser Salze in einem beliebigen Verhältnis ein. „Physiologisch unbedenkliche Anionen“ im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die Anionen von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, beispielsweise der Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Bevorzugt sind Anionen der folgenden Säuren, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Ameisensäure. Insbesondere können diese Anionen der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Ameisensäure. „Solvate“ im Rahmen der Erfindung können solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate im Rahmen der vorliegenden Erfindung kännen Hydrate sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unter- schiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebe- nenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase. Im Falle von Carbonsäuren als Zwischen- oder Endprodukten kann alternativ auch eine Trennung über diastereomere Salze mit Hilfe chiraler Amin-Basen erfolgen. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. Bei den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können die positiv geladenen Aza- Heteroaromaten neben der dargestellten Formel A auch in den jeweiligen mesomeren Grenzstrukturen vorliegen, welche mit der Darstellung A umfasst sein sollen insbesondere folgende Grenzstruktur:
Figure imgf000008_0001
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als isotopische Varianten vorliegen. Die Erfindung umfasst daher eine oder mehrere isotopische Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), insbesondere deuteriumhaltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Der Begriff „isotopische Variante” einer Verbindung oder eines Reagenzes ist definiert als eine Verbindung mit einem unnatürlichen Anteil eines oder mehrerer der Isotope, aus denen eine derartige Verbindung aufgebaut ist. Der Begriff „isotopische Variante der Verbindung der allgemeinen Formel (I)” ist definiert als eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem unnatürlichen Anteil eines oder mehrerer der Isotope, aus denen eine derartige Verbindung aufgebaut ist. Unter dem Ausdruck„unnatürlicher Anteil” ist ein Anteil eines derartigen Isotops zu verstehen, der höher als dessen natürliche Häufigkeit ist. Die in diesem Zusammenhang anzuwendenden natürlichen Häufigkeiten von Isotopen finden sich in„Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998. Beispiele für derartige Isotope sind stabile und radioaktive Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I beziehungsweise 131I. Im Hinblick auf die Behandlung und/oder Prophylaxe der hier angegebenen Störungen enthalten die isotopischen Variante(n) der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise Deuterium („deuteriumhaltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I)”). Isotopische Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in die ein oder mehrere radioaktive Isotope, wie 3H oder 14C, eingebaut sind, sind beispielsweise bei Arzneistoff- und/oder Substratsgewebeverteilungsstudien von Nutzen. Diese Isotope sind wegen ihrer leichten Einbaubarkeit und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. In eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) können Positronen emittierende Isotope wie 18F oder 11C eingebaut werden. Diese isotopischen Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Verwendung bei in-vivo-Bildgebungsanwendungen. Deuteriumhaltige und 13C-haltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können im Rahmen präklinischer oder klinischer Studien bei Massenspektrometrie-Analysen verwendet werden. Isotopische Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können im Allgemeinen nach dem Fachmann bekannten Verfahren wie den in den hier beschriebenen Schemata und/oder Beispielen beschrieben hergestellt werden, indem man ein Reagenz durch eine isotopische Variante des Reagenzes, vorzugsweise ein deuteriumhaltiges Reagenz, ersetzt. Je nach den gewünschten Deuterierungsstellen kann in einigen Fällen Deuterium aus D2O entweder direkt in die Verbindungen oder in Reagenzien, die für die Synthese derartiger Verbindungen verwendet werden können, eingebaut werden. Ein nützliches Reagenz zum Einbau von Deuterium in Moleküle ist auch Deuteriumgas. Eine schnelle Route zum Einbau von Deuterium ist die katalytische Deuterierung von olefinischen Bindungen und acetylenischen Bindungen. Zum direkten Austausch von Wasserstoff gegen Deuterium in funktionelle Gruppen enthaltenden Kohlenwasserstoffen können auch Metallkatalysatoren (d.h. Pd, Pt und Rh) in Gegenwart von Deuteriumgas verwendet werden. Verschiedene deuterierte Reagenzien und Synthesebausteine sind im Handel von Firmen wie beispielsweise C/D/N Isotopes, Quebec, Kanada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; und CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA, erhältlich. Der Begriff„deuteriumhaltige Verbindung der allgemeinen Formel (I)” ist definiert als eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein oder mehrere Deuteriumatome ersetzt sind und in der die Häufigkeit von Deuterium in jeder deuterierten Position der Verbindung der allgemeinen Formel (I) höher ist als die natürliche Häufigkeit von Deuterium, die etwa 0,015% beträgt. Insbesondere ist in einer deuteriumhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (I) die Häufigkeit von Deuterium in jeder deuterierten Position der Verbindung der allgemeinen Formel (I) höher als 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% oder 80%, vorzugsweise höher als 90%, 95%, 96% oder 97%, noch weiter bevorzugt höher als 98% oder 99% in dieser Position beziehungsweise diesen Positionen. Es versteht sich, dass die Häufigkeit von Deuterium in jeder deuterierten Position von der Häufigkeit von Deuterium in anderen deuterierten Positionen unabhängig ist. Durch den selektiven Einbau eines oder mehrerer Deuteriumatome in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) können die physikalisch-chemischen Eigenschaften (wie beispielsweise Acidität [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], Basizität [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], Lipophilie [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) und/oder das Stoffwechselprofil des Moleküls verändert und Veränderungen des Verhältnisses von Stammverbindung zu Metaboliten oder der gebildeten Mengen von Metaboliten verursacht werden. Derartige Veränderungen können zu bestimmten therapeutischen Vorteilen führen und daher unter bestimmten Umständen bevorzugt sein. Es ist über verringerte Stoffwechselraten und Stoffwechselumschaltung, bei der sich das Verhältnis von Metaboliten ändert, berichtet worden (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Diese Veränderungen der Exposition gegenüber Stammverbindung und Metaboliten können wichtige Konsequenzen hinsichtlich Pharmakodynamik, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer deuteriumhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (I) haben. In einigen Fällen wird durch den Deuteriumersatz die Bildung eines unerwünschten oder toxischen Metaboliten verringert oder eliminiert und die Bildung eines gewünschten Metaboliten verstärkt (beispielsweise Nevirapin: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). In anderen Fällen besteht der Haupteffekt der Deuterierung darin, die Geschwindigkeit der systemischen Clearance zu verringern. Dadurch wird die biologische Halbwertszeit der Verbindung erhöht. Zu den potentiellen klinischen Vorteilen gehören die Fähigkeit zur Aufrechterhaltung einer ähnlichen systemischen Exposition mit verringerten Spitzenspiegeln und erhöhten Talspiegeln. Dies könnte je nach der Pharmako- kinetik/Pharmakodynamik-Beziehung der jeweiligen Verbindung zu geringeren Nebenwirkungen und erhöhter Wirksamkeit führen. Beispiele für diesen Deuterium-Effekt sind ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) und Odanacatib (K. Kassahun et al., WO 2012/112363 A1). Es ist auch noch über weitere Fälle berichtet worden, bei denen verringerte Verstoffwechslungsraten zu einer Erhöhung der Arzneistoffexposition ohne Änderung der Rate der systemischen Clearance führen (beispielsweise Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Deuterierte Arzneistoffe, die diesen Effekt zeigen, können verringerte Dosierungsanforderungen haben (beispielsweise geringere Zahl von Dosen oder niedrigere Dosierung zur Erzielung der gewünschten Wirkung) und/oder zu geringeren Metabolitenbelastungen führen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann mehrere potenzielle Angriffsstellen für die Verstoffwechslung aufweisen. Zur Optimierung der oben beschriebenen Effekte auf die physikalisch- chemischen Eigenschaften und das Stoffwechselprofil können deuteriumhaltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem bestimmten Muster eines oder mehrerer Deuterium-Wasserstoff- Austausche gewählt werden. Insbesondere ist/sind das Deuteriumatom/die Deuteriumatome deuteriumhaltiger Verbindung(en) der allgemeinen Formel (I) an ein Kohlenstoffatom gebunden und/oder steht/stehen in den Positionen der Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei denen es sich um Angriffsstellen für Verstoffwechslungsenzyme wie beispielsweise Cytochrom P450 handelt. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs“ bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten der Verbindungen der Formel (I), soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: „Alkyl“ beziehungsweise„(C1-C4)-Alkyl“ steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder ver- zweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl. Bevorzugt sind Methyl, Ethyl und Isopropyl. Insbesondere kann diese Gruppe Methyl sein. (C1-C4)-Alkyl kann ferner Methyl oder Ethyl sein. (C1-C4)-Alkyl kann Methyl sein. (C1-C4)-Alkyl kann Ethyl sein. „Alkoxy“ beziehungsweise„(C1-C4)-Alkoxy“ steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy. (C1-C4)-Alkoxy kann Methoxy oder Ethoxy. (C1-C4)-Alkoxy kann Methoxy sein. (C1-C4)-Alkoxy kann Ethoxy sein. „Mono-(C1-C4)-alkylamino“ bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Aminogruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise können die Folgenden erwähnt werden: Methylamino, Ethylamino,n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, sec-Butylamino und tert-Butylamino. Mono-(C1-C4)-alkylamino kann Methylamino sein. Mono-(C1-C4)-alkylamino kann Ethylamino sein. „Di-(C1-C4)-alkylamino“ bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Aminogruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise können die Folgenden erwähnt werden: N,N- Dimethylamino, N,N-diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl- N-methylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N,N-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino und N-tert-Butyl-N-methylamino. Di-(C1-C4)-alkylamino kann Dimethylamino sein. Di-(C1-C4)-alkylamino kann Diethylamino sein. Der Begriff „C3-C8-Cycloalkyl“ bedeutet einen gesättigten monovalenten mono- oder bicyclischen Kohlenwasserstoffring mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen. C3-C8-Cycloalkyl kann ein monocyclischer Kohlenwasserstoffring, beispielsweise ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe, oder einen bicyclischen Kohlenwasserstoffring, beispielsweise ein Bicyclo[4.2.0]octyl oder Octahydropentalenyl, sein. C3-C8-Cycloalkyl kann Cyclopropyl sein. C3-C8-Cycloalkyl kann mit einem oder mehreren gleichen oder sich voneinander unterscheidenden Halogenen substituiert sein. C3-C8-Cycloalkyl kann ein Cyclopropyl sein, das mit einem oder mehren Halogenataomen substituiert ist. C3-C8-Cycloalkyl kann ein Cyclopropyl sein, das mit zwei Halogenataomen, insbesondere Fluor, substituiert ist. C3-C8-Cycloalkyl kann gem-Difluorcyclopropyl sein. Der Begriff„Halogen“ oder„Halogenatom“ bezeichnet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Die hier genannten Reste der Verbindungen nach Formel (I) können mit einem Halogen substituiert sein. Wenn im vorliegenden Text auf etwas als„wie hier erwähnt“ oder„hier erwähnt“ Bezug genommen wird, so bedeutet dies, dass es an irgendeiner Stelle im vorliegenden Text erwähnt sein kann. Vorzugsweise sind die hier erwähnten Reste ein oder mehrfach mit einem Halogen substituiert. Insbesondere sind die hier erwähnten Reste ein oder mehrfach und unabhängig voneinander mit Chlor oder Fluor, bevorzugt mit Fluor substituiert. Der Begriff„substituiert“ bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem betreffenden Atom bzw. der betreffenden Gruppe durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt ist/sind, mit der Maßgabe, dass die normale Valenz des betreffenden Atoms unter den vorliegenden Umständen nicht überschritten wird. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind zulässig. Der Begriff„(C1-C4)-Halogenalkyl“ bedeutet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte monovalente Kohlenwasserstoffgruppe, in welcher der Begriff„(C1-C4)-Alkyl“ wie oben definiert ist, und in welcher ein oder mehrere der Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Halogenatome ersetzt sind. (C1- C4)-Halogenalkyl kann ein Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl oder 1,3 Difluorpropan 2 yl sein. Der Begriff„(C1-C4)-Halogenalkoxy“ bedeutet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte monovalente C1-C6-Alkoxygruppe, wie oben definiert, in welcher ein oder mehrere Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Halogenatome ersetzt sind. Das Halogenatom kann sein: Chlor, Fluor, Iod oder Brom. Vorzugsweise kann dies Flour und/oder Chlor sein. (C1-C4)-Halogenalkoxy kann Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Pentafluorethoxy, Chlormethoxy, Dichlormethoxy, Trichlormethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy, Pentachlorethoxy, Iodmethoxy, Diiodmethoxy, Triiodmethoxy, 2,2,2-Triiodethoxy, Pentaiodethoxy, Brommethoxy, Dibrommethoxy, Tribrommethoxy, 2,2,2-Tribromethoxy oder Pentabromethoxy sein. (C1-C4)-Halogenalkoxy kann Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Pentafluorethoxy, Chlormethoxy, Dichlormethoxy, Trichlormethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy oder Pentachlorethoxy. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten. Der Begriff „einer oder mehrere“, wie beispielsweise in der Definition der Substituenten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung verwendet, bedeutet„1, 2, 3, 4 oder 5“ oder„1, 2, 3 oder 4“ oder„1, 2 oder 3“ oder„1 oder 2”. Der Begriff„umfassend“ schließt bei einer Verwendung in der Beschreibung„bestehend aus” ein. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff„Behandlung“ oder„behandeln“ ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheit- lichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff „Therapie“ wird hierbei als synonym mit dem Begriff „Behandlung“ verstanden. Die Begriffe„Prävention“,„Prophylaxe“ oder„Vorbeugung“ werden im Rahmen der vorliegenden Erfin- dung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. Die Erfindung umfasst auch die Gegenstände der folgenden Absätze: (1) Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000013_0001
(I), wobei A für einen Heteroaromaten der Formel
Figure imgf000014_0002
steht, wobei * die Verknüpfungsstelle bedeutet, wobei R1, R2, R3a und R3b unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Halogenalkyl, (C1-C4)-Halogenalkoxy und Halogen stehen, R4 für (C1-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel CH2CN, CH2CONH2 steht, D für einen Phenylrest der Formel
Figure imgf000014_0001
steht, wobei ** die Verknüpfungsstelle bedeutet, R5a, R5b, R6a, R6b und R7 unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehnd aus Wasserstoff, C3-C8-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Halogenalkyl, (C1-C4)- Halogenalkoxy und Halogen stehen, wobei R1, R2, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6a, R6b und/oder R7 unabhängig voneinander jeweils mit einem oder mehreren gleichen oder sich voneinander unterscheidenden Halogenen substituiert sein können, L für CH2, n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 und X- für ein physiologisch unbedenkliches Anion steht, sowie Solvate, Salze und Solvate der Salze. (2) Verbindungen der Formel (I) nach Absatz 1, wobei A für einen positiv geladenen Aza-Heteroaromaten der Formel
Figure imgf000015_0001
steht. (3) Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorherigen Absätze, wobei
A für einen positiv geladenen Aza-Heteroaromaten der Formel
Figure imgf000016_0001
steht.
(4) Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorherigen Absätze, wobei
A für einen positiv geladenen Aza-Heteroaromaten der Formel
Figure imgf000016_0002
steht.
(5) Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorherigen Absätze, wobei
A für einen positiv geladenen Aza-Heteroaromaten der Formel
Figure imgf000016_0003
steht.
(6) Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorherigen Absätze, wobei A für einen positiv geladenen Aza-Heteroaromaten der Formel
Figure imgf000017_0001
steht.
(7) Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorherigen Absätze, wobei n für die Zahl 0, 1 oder 2, vorzugsweise für die Zahl 1 oder 2 steht. (8) Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorherigen Absätze, wobei n für die Zahl 0 oder 1, vorzugsweise für die Zahl 1, steht.
(9) Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorherigen Absätze, wobei wenn R1, R2, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6a, R6b und/oder R7 unabhängig voneinander jeweils mit einem oder mehreren gleichen oder sich voneinander unterscheidenden Halogenen substituiert sind, das Halogen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Iod und Brom. (10) Verbindungen der Formel (I) nach Absatz 9, wobei das Halogen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor und Fluor. (11) Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorherigen Absätze 9 oder 10, wobei das Halogen für Chlor steht. (12) Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorherigen Absätze 9 oder 10, wobei das Halogen für Fluor steht.
(13) Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorherigen Absätze, wobei wenn ein oder mehrere Reste, der/die in einem der in den vorherigen genannten Absätze genannt ist/sind, unabhängig voneinander für ein (C1-C4)-Halogenalkyl, (C1-C4)-Halogenalkoxy oder Halogen steht, das Halogen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Iod und/oder Brom, vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor und Fluor. (14) Verbindungen nach der Formel (I) nach Absatz 13, wobei wenn R1, R2, R3a und/oder R3b unabhängig voneinander für ein (C1-C4)-Halogenalkyl, (C1-C4)-Halogenalkoxy oder Halogen steht, das Halogen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Brom, Iod, Fluor und Chlor, vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Flour oder Chlor. (15) Verbindungen nach der Formel (I) nach eibnem der vorherigen Absätze 13 oder 14, wobei das Halogen für Flour oder Chlor steht. (16) Verbindungen nach der Formel (I) nach eibnem der vorherigen Absätze 13 oder 14, wobei wenn R5a, R5b, R6a, R6b und/oder R7 unabhängig voneinander für ein (C1-C4)-Halogenalkyl, (C1-C4)- Halogenalkoxy oder Halogen steht, das Halogen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Brom, Iod, Fluor oder Chlor, vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Flour oder Chlor. (17) Verbindungen nach der Formel (I) nach Absatz 16, wobei das Halogen für Flour steht. (18) Verbindungen nach Formel (I) nach Absatz 16, wobei das Halogen für Chlor steht. (19) Verbindungen der Formel (I) nach einem der Absätze 1 bis 18, wobei X- ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bromid, Chlorid, Hydrochlorid oder Formiat, vorzugweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorid oder Formiat. (20) Verbindung der Formel (I) nach einem der Absätze 1 bis 19, wobei R1, R2, R3a und R3b unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino steht, R4 für (C1-C4)-Alkyl steht, R5a, R5b, R6a, R6b und R7 unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Halogenalkyl, (C1-C4)-Halogenalkoxy, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy stehen, wobei R1, R2, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6a, R6b und/oder R7 unabhängig voneinander jeweils mit einem oder mehreren gleichen oder sich voneinander unterscheidenden Halogenen substituiert sein können. (21) Verbindung der Formel (I) nach einem der Absätze 1 bis 20, wobei R1, R2 und R3a, R3b unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ethylamino, Diethylamino, Dimethylamino, Methylamino, Amino, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, t-Butyl und Isopropyl stehen. (22) Verbindung der Formel (I) nach einem der Absätze 1 bis 21, wobei R4 für Methyl steht. (23) Verbindung der Formel (I) nach einem der Absätze 1 bis 22, wobei R5a, R5b, R6a und R6b unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Ethoxy und Methoxy stehen. (24) Verbindung der Formel (I) nach einem der Absätze 1 bis 23, wobei R1, R2 und R3a, R3b unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ethylamino, Diethylamino, Dimethylamino, Methylamino, Amino, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und t-ButylIsopropyl stehen, R4 für Methyl steht, R5a, R5b, R6a und R6b unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Ethoxy und Methoxy stehen. (25) Verbindungen der Formel (I) nach einem der Absätze 1 bis 24, wobei R1 für Wasserstoff, Dimethylamino, Methylamino oder Methyl steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3a für Wasserstoff oder Methyl steht, R3b für Wasserstoff steht, R4 für Methyl steht, R5a für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Ethoxy, Methoxy, Ethyl oder Methyl steht, R5b für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R6a für Wasserstoff, Ethoxy oder Methoxy steht, R6b für Wasserstoff, Fluor oder Trifluormethyl steht, R7 für Wasserstoff steht. (26) Verbindungen der Formel (I) nach einem der Absätze 1 bis 25, wobei R1 für Wasserstoff, Dimethylamino, Methylamino oder Methyl steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3a für Wasserstoff oder Methyl steht, R3b für Wasserstoff steht, R4 für Methyl steht, R5a für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Ethoxy, Methoxy oder Methyl steht, unter der Maßgabe, dass wenn R5a Chlor ist, dann ist R6a Wasserstoff, R5b für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R6a für Wasserstoff, Ethoxy oder Methoxy steht, R6b für Wasserstoff, Fluor oder Triflourmethyl steht, R7 für Wasserstoff steht. (27) Verbindungen der Formel (I) nach einem der Absätze 1 bis 26, wobei R1 für Wasserstoff, Dimethylamino, Methylamino oder Methyl steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3a für Wasserstoff oder Methyl steht, R3b für Wasserstoff steht, R4 für Methyl steht, R5a für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Ethoxy, Methoxy oder Methyl steht, R5b für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R6a für Wasserstoff, Ethoxy oder Methoxy steht, R6b für Wasserstoff, Fluor oder Triflourmethyl steht, R7 für Wasserstoff steht, mit der Maßgabe, dass wenn - R5a Chlor ist, dann ist R6a Wasserstoff,
- R5a Wasserstoff ist, dann ist R5b Wasserstoff oder Methyl,
- R5a Trifluorethoxy ist, dann ist R1 Dimethylamino, oder - R5a Methoxy ist, dann ist R6b Fluor, und wobei n für die Zahl 0 oder 1 steht.
(28) Verbindungen der Formel (I) nach einem der Absätze 1 bis 27, wobei A für einen positiv geladenen Aza-Heteroaromaten der Formel steht, wobei * die Verknüpfungsstelle bedeutet, R1 für Wasserstoff, Dimethylamino, Methylamino oder Methyl steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3a für Wasserstoff oder Methyl steht, R3b für Wasserstoff steht, R4 für Methyl steht, R5a für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Ethoxy, Methoxy oder Methyl steht, R5b für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R6a für Wasserstoff, Ethoxy oder Methoxy steht, R6b für Wasserstoff, Fluor oder Triflourmethyl steht, R7 für Wasserstoff steht, mit der Maßgabe, dass wenn - R5a Chlor ist, dann ist R6a Wasserstoff,
- R5a Wasserstoff ist, dann ist R5b Wasserstoff oder Methyl,
- R5a Trifluorethoxy ist, dann ist R1 Dimethylamino, oder
- R5a Methoxy ist, dann ist R6b Fluor.
(29) Verbindung der Formel (I) nach einem der Absätze 1 bis 28, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tabelle 1
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
vozugsweise ist die Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tabelle 2
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
(30) Verbindung der Formel (I) nach Absatz 29, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tabelle 3
Figure imgf000028_0001
(31) Verbindung der Formel (I) nach Absatz 30, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tabelle 4
Figure imgf000029_0001
(32) Verbindung der Formel (I) nach Absatz 31, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tabelle 5
(33)
Figure imgf000030_0001
medizinischen Verwendung. (34) Verbindung der Formel (I) nach Absatz 33 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. (35) Verbindung der Formel (I) nach Absatz 34 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akuter Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, diabetische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz bei erhaltener systolischer Pumpfunktion (HFpEF), diastolische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz bei reduzierter systolischer Pumpfunktion (HFrEF systolische Herzinsuffizienz), instabiler Angina pectoris, myokardialer Ischämie, akutem Koronarsyndrom, NSTEMI (nicht-ST-Streckenhebungsinfarkt), STEMI (ST-Streckenhebungsinfarkt), ischämischer Herzmuskelschädigung, Myokardinfarkt, koronarer mikrovaskuläre Dysfunktion, mikrovaskulärer Obstruktion, no-reflow-Phänomen, transitorischer und ischämischer Attacken, ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall, peripherer und kardialer Gefäßerkrankungen, peripherer Durchblutungs- störungen, peripherer arterielle Verschlusskrankheit, primärem und sekundärem Raynaud-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, arterieller pulmonaler Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripheren Arterien, Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Reperfusionsschäden, endothelialer Dysfunktion, ischämischer Kardiomyopathie, Niereninsuffizienz, Nephropathien und stress-bedingter Hypertonie. (36) Verbindung der Formel (I) nach einem der Absätze 34 oder 35 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Reperfusionsschäden.
(37) Verbindung der Formel (I), wie in einem der vorherigen Absätze 1 bis 32 definiert, zur Verwendung als Medikament.
(38) Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der vorherigen Absätze 1 bis 32 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akuter Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, diabetische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz bei erhaltener systolischer Pumpfunktion (HFpEF), diastolische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz bei reduzierter systolischer Pumpfunktion (HFrEF systolische Herzinsuffizienz), koronarer Herzerkrankung, stabiler und instabiler Angina pectoris, myokardialer Ischämie, akutem Koronarsyndrom, NSTEMI (nicht-ST-Streckenhebungsinfarkt), STEMI (ST-Strecken- hebungsinfarkt), ischämischer Herzmuskelschädigung, Myokardinfarkt, koronarer mikrovaskuläre Dysfunktion, mikrovaskulärer Obstruktion, no-reflow-Phänomen, transitorischer und ischämischer Attacken, ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall, peripherer und kardialer Gefäß- erkrankungen, peripherer Durchblutungsstörungen, peripherer arterielle Verschlusskrankheit, primärem und sekundärem Raynaud-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, arterieller pulmonaler Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripheren Arterien, Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, per- cutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Reperfusions- schäden, endothelialer Dysfunktion, ischämischer Kardiomyopathie, Niereninsuffizienz, Nephropathien und stress-bedingter Hypertonie.
(39) Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der vorherigen Absätze 1 bis 32 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Reperfusionsschäden.
(40) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der vorherigen Absätze 1 bis 32 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
(41) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der vorherigen Absätze 1 bis 32 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmern, Antikoagulantien, profibrinolytischen Substanzen, den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende sowie die Mitochondrienfunktion/ROS- Produktion beeinflussende Substanzen, Blutdruck senkenden Mittel, Mineralocorticoid Rezeptor-Antagonisten, HMG CoA Reduktase-inhibitoren, den Fettstoffwechsel verändenden Mittel, den Glukose-Stoffwechsel verändernden Wirkstoffe und Wirkstoffe zur Angst- und Schmerztherapie wie Benzodiazepine und Opiate.
(42) Arzneimittel nach Absatz 40 oder 41 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akuter Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, diabetische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz bei erhaltener systolischer Pumpfunktion (HFpEF), diastolische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz bei reduzierter systolischer Pumpfunktion (HFrEF systolische Herzinsuffizienz), koronarer Herzerkrankung, stabiler und instabiler Angina pectoris, myokardialer Ischämie, akutem Koronarsyndrom, NSTEMI (nicht-ST-Streckenhebungsinfarkt), STEMI (ST-Strecken- hebungsinfarkt), ischämischer Herzmuskelschädigung, Myokardinfarkt, koronarer mikrovaskuläre Dysfunktion, mikrovaskulärer Obstruktion, no-reflow-Phänomen, transitorischer und ischämischer Attacken, ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall, peripherer und kardialer Gefäß- erkrankungen, peripherer Durchblutungsstörungen, peripherer arterielle Verschlusskrankheit, primärem und sekundärem Raynaud-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, arterieller pulmonaler Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripheren Arterien, Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, per- cutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Reperfusions- schäden, endothelialer Dysfunktion, ischämischer Kardiomyopathie, Niereninsuffizienz, Nephropathien und stress-bedingter Hypertonie.
(43) Arzneimittel nach Absatz 42 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Reperfusionsschäden. (44) Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akuter Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, diabetische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz bei erhaltener systolischer Pumpfunktion (HFpEF), diastolische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz bei reduzierter systolischer Pumpfunktion (HFrEF systolische Herzinsuffizienz), koronarer Herzerkrankung, stabiler und instabiler Angina pectoris, myokardialer Ischämie, akutem Koronarsyndrom, NSTEMI (nicht-ST-Streckenhebungsinfarkt), STEMI (ST-Streckenhebungsinfarkt), ischämischer Herzmuskelschädigung, Myokardinfarkt, koronarer mikrovaskuläre Dysfunktion, mikrovaskulärer Obstruktion, no-reflow-Phänomen, transitorischer und ischämischer Attacken, ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall, peripherer und kardialer Gefäßerkrankungen, peripherer Durchblutungsstörungen, peripherer arterielle Verschlusskrankheit, primärem und sekundärem Raynaud-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, arterieller pulmonaler Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripheren Arterien, Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-trans- luminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Reperfusionsschäden, endothelialer Dysfunktion, ischämischer Kardiomyopathie, Niereninsuffizienz, Nephropathien und stress-bedingter Hypertonie bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der vorherigen Absätze 1 bis 32 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Absätze 40 bis 43 definiert. (45) Verfahren nach Absatz 44 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Reperfusionsschäden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) oder dessen korrespondierende Carbonsäure Na+ (II) in welcher D die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Kondensationsmittel wie beispielsweise 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid in Gegenwart einer Base wie beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin mit einer Verbindung der Formel (III) A-(L)n-NH2 (III) in welcher A, L und n die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. In einer Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch dieses Verfahren hergestellt. Vorzugsweise werden die die Verbindungen der Patentnsprüche 1 bis 18 oder der Absätze 1 bis 18 durch diese Verfahren hergestellt. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) o (I) sind beispielsweise Halogenkohlen- wasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlorethylen, Chloroform oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Pyridin. Ebenso ist es mög- lich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Pyridin eingesetzt. Insbesondere kann Dichlormethan verwendet werden. Als Kondensationsmittel für die Amidbildung in dem Verfahrensschritt (II) + (III) o (I) eignen sich bei- spielsweise Carbodiimide wie N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, Acylamino- verbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propan- phosphonsäureanhydrid (T3P), 1-Chlor-N,N,2-trimethylprop1-en-1-amin, Cyanophosphonsäurediethyl- ester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phospho- nium-hexafluorophosphat, Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), O-(Benzo- triazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HATU) oder O-(1H-6-Chlorbenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu). Bevorzugt wird EDC, HATU, DCC und T3P verwendet. Insbesondere kann EDC verwendet werden. Als Basen für die Amidbildung in dem Verfahrensschritt (II) + (III) o (I) eignen sich beispielsweise Alkalicarbonate, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, beispielsweise Triethylamin (TEA), N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin oder N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA) oder 4-(Dimethylamino)-pyridin (DMAP). Bevorzugt wird DMAP, TEA und DIPEA verwendet. Insbesondere kann DMAP verwendet werden. Die Kondensationen (II) + (III) o (I) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (beispielsweise von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Raumtemperatur und Normaldruck. Alternativ kann das Carboxylat der Formel (II) auch zunächst in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt werden und dieses dann direkt oder in einer separaten Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Die Bildung von Carbonsäurechloriden aus Carbonsäuren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung von (II) bzw der korrespondierenden freien Carbonsäure mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid oder Oxalylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin, sowie optional unter Zusatz von Dimethylformamid, optional in einem geeigneten inerten Lösemittel. Bei den Kondensationen (II) + (III) o (I) entscheidet die Art der Aufreinigung darüber, welches Gegenanion X- man in den erfindungsgemäßen Verbindungen erhält. Wird beispielsweise das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt, wobei Wasser als ein Elutionsmittel verwendet wird, welches Ameisensäure enthält, so ergeben sich Formiate. Wird andererseits beispielsweise das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie an aminfunktionalisiertem Kieselgel (Firma Biotage, SNAP NH-Cartridge) gereinigt, so erhält man Chloride oder Bromide, abhängig vom Syntheseweg. Wurde die Alkylierung von A1‘ mit phthalimidgeschütztem Chlorethylamin (IV)
Figure imgf000034_0001
zum Baustein (V)
Figure imgf000035_0001
entsprechend der Reaktionsgleichung A1 ^ + (IV) o (V) und die anschließende Entschützung mit Salzsäure durchgeführt (s. auch Schema 1), so erhält man Chloride. Wurde die Alkylierung mit einem entsprechenden Bromid und die Abspaltung der Schutzgruppe mit Bromwasserstoff durchgeführt, so erhält man Bromide. Die übrigen physiologisch vertretbaren Gegenanionen können aus den Formiaten, Chloriden oder Bromiden mittels Ionenaustauscher erhalten werden. Die verwendeten Verbindungen sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Das allgemeine Verfahren wird durch das nachfolgende Schema (Schema 1) beispielhaft verdeutlicht:
Figure imgf000036_0002
und A1 für
Figure imgf000036_0001
steht und *, L, n, D, R1, R2, R3a und R3b die oben angegebene Bedeutung haben. Ein weiteres allgemeines Verfahren wird durch das nachfolgende Schema (Schema 2) beispielhaft verdeutlicht: Schema 2:
Figure imgf000037_0001
A2 für
Figure imgf000038_0002
stehen und *, L, n, D, R1, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben. Eine alternative Verfahrensvariante ist in Schema 3 dargestellt:
Schema 3:
Figure imgf000038_0001
worin A, L, n, und D die oben angegebene Bedeutung haben. Die Verbindung [A(L)nNH2xHCl]+Cl- wurde wie oben beschrieben erhalten. Detaillierte Vorschriften befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente, chemisch stabile Antagonisten des ADRA2B- Rezeptors dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen und pathologischen Prozessen, insbesondere kardiovaskulärer, nephrologischer, neurologischer und zentralnervöser Erkrankungen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems beziehungsweise kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu ver- stehen: akute und chronische Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, koronare mikrovaskuläre Dysfunktion, mikrovaskuläre Obstruktion, no-reflow-Phänomen, Schock, Atherosklerose, Herzhypertrophie, Herzfibrose, atriale und ventrikuläre Arrhythmien, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungs- störungen, periphere arterielle Verschlusskrankheit, primäres und sekundäres Raynaud-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, arterielle pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, sowie Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, periphere und kardiale Gefäß- erkrankungen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal-insuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, Herzinsuffizienz bei erhaltener systolischer Pumpfunktion (HFpEF), diastolische Herzinsuffizienz sowie Herzinsuffizienz bei reduzierter systolischer Pumpfunktion (HFrEF systolische Herzinsuffizienz). Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff atriale und ventrikuläre Arrhythmien auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie: Vorhofflimmern, paroxysmales Vorhofflimmern intermittierendes Vorhofflimmern, permanentes Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Sinusarrhythmie, Sinustachykardie, passive Heterotopie, aktive Heterotopie, Ersatzsystolen, Extrasystolen, Reizleitungsstörungen, Sick-sinus-Syndrom, hypersensitiver Karotissinus, Tachykardien, AV-Knoten Reentrytachykardie, atriventrikuläre Reentrytachykardie, WPW-Syndrom (Wolff-Parkinson-White), Mahaim-Tachykardie, verborgene akzessorische Leitungsbahn, permanente junktionale Re- entrytachykardie, fokale atriale Tachykardie, junktional ektope Tachykardie, atriale Reentrytachykardie, Kammertachykardie, Kammerflattern, Kammerflimmern, plötzlicher Herztod. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff koronare Herzerkrankung auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie: ischämische Herzkrankheit, stabile Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, instabile Angina pectoris, NSTEMI (nicht-ST-Streckenhebungsinfarkt), STEMI (ST- Streckenhebungsinfarkt), ischämische Herz-muskelschädigung, Herzrhythmusstörungen, und Myokardinfarkt. Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des zentralnervösen und neurologischen Systems beziehungsweise zentralnervöser und neurologischer Erkrankungen beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu verstehen: transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall, Depression, Angststörungen, posttraumatische Belastungsstörung, Polyneuropathie, diabetische Polyneuropathie, stress-bedingte Hypertonie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiter geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung der polyzystischen Nierenkrankheit (PCKD) und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von akuter und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff akute Niereninsuffizienz akute Erscheinungsformen der Nierenerkrankung, des Nierenversagens und/ oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, Volumenmangel (beispielsweise Dehydratation, Blutverlust), Schock, akute Glomerulonephritis, hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), vaskuläre Katastrophe (arterielle oder venöse Thrombose oder Embolie), Cholesterinembolie, akute Bence-Jones-Niere bei Plasmozytom, akute supravesikal oder subvesikale Abflussbehinderungen, immunlogische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/ oder akute Nierenerkrankungen, die durch die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie bei Teilresektionen der Niere, Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrolliertem Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion und -infekt und Amyloidose sowie Systemerkrankungen mit glomerulärer Beteiligung, wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, Nierenarterienthrombose, Nierenvenenthrombose, Analgetikanephropathie und renal- tubuläre Azidose, sowie Röntgen-Kontrastmittel- sowie Medikamenten-induzierte akute interstitielle Nierenerkrankungen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff chronische Niereninsuffizienz chronische Erscheinungsformen der Nierenerkrankung, des Nierenversagens und/ oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, glomeruläre und tubuläre Proteinurie, renale Ödeme, Hämaturie, primäre, sekundäre sowie chronische Glomerulonephritis, membranöse und membranoproliferative Glomerulonephritis, Alport-Syndrom, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunlogische Nierenerkrankungen wie Nierentrans- plantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/ oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie beispielsweise Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/ oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie bei Nierenzellkarzinomen, nach Teilresektionen der Niere, Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrollierter Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion und -infekt und Amyloidose sowie Systemerkrankungen mit glomerulärer Beteiligung, wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, sowie Nierenarterienstenose, Nierenarterienthrombose, Nierenvenenthrombose, Analgetika-nephropathie und renal-tubuläre Azidose zu verstehen. Weiterhin Röntgen-Kontrastmittel- sowie Medikamenten-induzierte chronische interstitielle Nierenerkrankungen, Metabolisches Syndrom und Dyslipidämie. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (beispielsweise Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha-1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungen- emphysem (beispielsweise durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem), der zystischer Fibrose (CF), von akutem Koronarsyndrom (ACS), Herzmuskelentzündungen (Myokarditis) und anderen autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), kardiogenem Schock, Aneurysmen, Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn´s Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzünd- lichen Augenerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktives Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiolitis obliterans, Bronchiektasie, Pneumonie, idiopathischer interstitieller Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamen- töse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, beispielsweise Heu- schnupfen) und von Polypen. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Kardiomyopathie, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Skleroderma, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie und proliferative Vitroretinopathie. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzen- trationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyper- lipidämien) metabolischen Erkrankungen (Typ 1 und Typ 2 Diabetes, metabolisches Syndrom, Übergewicht, Adipositas), Nephropathie und Neuropathie), Krebserkrankungen (Hautkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Knochenmarktumore, Leukämien, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes sowie bösartige Tumore des lymphoproliferativen Systems wie beispielsweise Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom), von Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, chronischer Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), Hauterkrankungen (allergische Hauterkrankungen, Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neuroder- mitis, vielfältige Formen der Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet-Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis, vielfältige Formen der Arthropathien, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise paraneoplastisches Syndrom, bei Abstoßungsreaktionen nach Organ- transplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eignen sich weiterhin zur Behandlung und/oder Prophylaxe von ophthalmologischen Erkrankungen wie beispielsweise Glaukom, normotensivem Glaukom, Augenhochdruck und deren Kombinationen, von altersbedingter Makuladegeneration (AMD), trockener oder nicht-exsudativer AMD, feuchter oder exsudativer oder neovaskulärer AMD, choroidaler Neovascularization (CNV), Netzhautablösung, diabetischer Retinopathie, atrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE), hypertrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE), diabetischem Makulaödem, diabetische Retinopathie, Netzhautvenenverschluss, choroidalem Netzhautvenenverschluss, Makulaödem, Makulaödem aufgrund von Netzhautvenenverschluss, Angiogenese an der Vorderseite des Auges wie kornealer Angiogenese beispielsweise nach Keratitis, Hornhauttransplantation oder Keratoplastik, korneale Angiogenese aufgrund von Hypoxie (extensives Tragen von Kontaktlinsen), Pterygium conjunctivae, subretinalem Ödem und intraretinalem Ödem. Desweiteren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erhöhten und hohem Augeninnendruck als Folge von traumatischem Hyphaema, periorbitalem Ödem, postoperativer viscoelastischer Retention, intraokularer Entzündung, Anwendung von Kortikosteroiden, Pupillarblock oder idiopathischen Ursachen sowie von erhöhtem Augeninnendruck nach Trabekulektomie und aufgrund von prä-operativen Zusätzen. Aufgrund ihres biochemischen und pharmakologischen Eigenschaftsprofils eignen sich die erfindungs- gemäßen Verbindungen besonders zur Behandlung und/oder Prophylaxe akuter Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, diabetische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz bei erhaltener systolischer Pumpfunktion (HFpEF), diastolische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz bei reduzierter systolischer Pumpfunktion (HFrEF systolische Herzinsuffizienz), koronarer Herzerkrankung, stabiler und instabiler Angina pectoris, myokardialer Ischämie, akutem Koronarsyndrom, NSTEMI (nicht-ST-Streckenhebungsinfarkt), STEMI (ST-Streckenhebungsinfarkt), ischämischer Herzmuskelschädigung, Myokardinfarkt, koronarer mikrovaskuläre Dysfunktion, mikrovaskulärer Obstruktion, no-reflow-Phänomen, transitorischer und ischämischer Attacken, ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall, peripherer und kardialer Gefäßerkrankungen, peripherer Durchblutungsstörungen, peripherer arterielle Verschlusskrankheit, primärem und sekundärem Raynaud-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, arterieller pulmonaler Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripheren Arterien, Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan- transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Reper- fusionsschäden, endothelialer Dysfunktion, ischämischer Kardiomyopathie, Niereninsuffizienz und Nephropathien und stress-bedingter Hypertonie. Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akuter Herzinsuffizienz, koronarer Herzerkrankung, Myokardinfarkt, mikrovaskulärer Dysfunktion, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Niereninsuffizienz und Nephropathien. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: x den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, NEP-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibi- toren, und Kombinationen dieser wie beispielsweise Sacubitril/Valsartan, desweiteren Nicorandil, Endothelin-Antagonisten, Thromboxan A2 Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren, Diuretika sowie weitere vasoaktive Wirkstoffe wie beispielsweise Adenosin und Adenosin Rezeptor Agonisten. x antiarrhythmische Wirkstoffe, wie beispielsweise und vorzugsweise Natriumkanalblocker, Betarezeptorenblocker, Kaliumkanalblocker, Kalziumantagonisten, If-Kanalblocker, Digitalis, Parasympatholytika (Vagolytika), Sympathomimetika und andere Antiarrhythmika wie beispielsweise Adenosin, Adenosinrezeptor Agonisten sowie Vernakalant; x positiv-inotrope Wirkstoffe, wie beispielsweise Herzglykoside (Digoxin), beta-adrenerge und dopaminerge Agonisten, wie Isoprenalin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin und Serelaxin; x Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielsweise und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan, Mozavaptan, Satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 oder BAY 86-8050, sowie die in WO 2010/105770 A1, WO2011/104322 A1 und WO 2016/071212 A1 beschriebenen Verbindungen; x Natriuretische Peptide, wie wie beispielsweise und vorzugsweise atriales natriuretisches Peptid (ANP), natriuretisches Peptid Typ B (BNP, Nesiritid) natriuretisches Peptid Typ C (CNP) oder Urodilatin; x Aktivatoren des kardialen Myosins, wie beispielsweise und vorzugsweise beispielsweise Omecamtiv Mecarbil (CK-1827452); x Calcium-Sensitizer, wie beispielsweise und vorzugsweise Levosimendan x Mitochondrien-Funktion /ROS- Produktion betreffende Wirkstoffe, wie beispielhaft Bendavia/Elamipritide x den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vor- zugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine, volle oder partielle Adenosin A1 Receptor Agonisten wie GSǦ9667 (früher bekannt als CVTǦ3619), Capadenoson und Neladenoson; x Verbindungen die die Herzfrequenz beinflussen, wie beispielsweise Ivabradin x Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phospho- diesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, Udenafil, Desantafil, Avanafil, Mirodenafil, Lodenafil oder PF-00489791; x antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der plättchen- aggregationshemmenden Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggre- gationshemmer), der Antikoagulantien beziehungsweise antikoagulatorisch wirksame Substanzen oder der profibrinolytischen Substanzen; x bronchodilatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der beta- adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie insbesondere Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Formoterol oder Salmeterol, oder aus der Gruppe der Anticholinergika, wie insbesondere Ipratropiumbromid; x anti-inflammatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Gluco- corticoide, wie insbesondere Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason sowie die nicht-steroidale anti- inflammatorische Wirkstoffe (NSAIDs), wie insbesondere Acetylsalicylsäure (Aspirin), Ibuprofen and Naproxen, 5-Aminosalicylic Säure-Derivate, Leukotrien-Antagonists , TNF-alpha-Inhibitoren und Chemokin-Receptor Antagonisten, wie CCR1, 2 und/or 5 Inhibitoren; x den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG- CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP- Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-d-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. x die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren; x Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vor- zugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Chymase, Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP-12) und Neutrophil-Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX-890; x Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT2b-Rezeptors; x organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO; x NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbe- sondere die in WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO2014/068099 und 2014/131760 beschriebenen Verbindungen; x NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355 A2, WO 01/19780 A2, WO 2012/139888 A1 und WO 2014/012934 A1 beschriebenen Verbindungen; x Verbindungen, die die Synthese von cGMP steigern, wie beispielsweise sGC Modulatoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Riociguat, Cinaciguat oder Vericiguat; x Prostacyclin-Analoga, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil oder Epoprostenol; x Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Di- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-1-yl-ureido)-dodecansäure oder 1-Adamantan-1-yl-3-{5-[2-(2- ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff; x den Glucosestoffwechsel verändernde Wirkstoffe, wie beispielsweise Insuline, Biguanide, Thiazolidinedione, Sulfonylharnstoffe, Acarbose, DPP4 Inhibitoren, GLP-1 Analoga oder SGLT-1 Inhibitoren; x Neurotransmitter modulierende Wirkstoffe, wie beispielsweise Trizyklische Antidepressiva wie Amitryptilin und Imipramin, Monooxidase (MAO) Hemmer wie Moclobemid, Serotonin-Noradrenalin- Wiederaufnahme-Hemmer wie Venlaflaxin, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer wie Sertralin oder Noradrenalin-Serotonin selektive Antidepressiva wie Mirtazepin. x Angstlösende, sedierend und hypnotisch wirksame Substanzen, sogenannte Tranquilizer, wie kurz- beziehungsweise mittellang wirksame Benzodiazepine. x Schmerzlindernde Mittel wie Opiate Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, TXA2- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, Irbesartan, Olmesartan, Eprosartan oder Azilsartan oder einem dualen Angiotensin AII-Antagonisten/NEP-Inhibitor, wie beispielsweise und vorzugsweise Entresto (LCZ696, Valsartan/Sacubitril), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan, Avosentan, Macitentan, Atrasentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thromboxan A2–Antagonisten wie besipielhaft und vorzugsweise Seratrodast, oder KP-496. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP- 800, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx- 2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA-1049, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht. Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit plättchenaggregationshemmenden Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer), wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticlopidin, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel, Tirofiban,PAR-1-Antagonisten wie beispielsweise Vorapaxar, PAR-4 Antagonisten, EP3-Antagonisten wie beispielsweise DG041 oder Adenosintransporter-Hemmstoffe wie Dipyridamol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dabigatran, Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU-176b), Darexaban, Betrixaban Otamixaban, Letaxaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, sowie Thrombin-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise Dabigatran, dualen Thrombin/Faktor Xa-Inhibitoren wie wie beispielhaft und vorzugsweise Tanogitran oder Faktor XIa-Inhibitoren verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (M118) und EP-42675/ORG42675 verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarine wie Macumar oder Phenprocoumon, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit profibrinolytischen Verbindungen wie beispielhaft und vorzugsweise Streptokinase, Urokinase oder Plasminogenaktivator verabreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA- Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-d-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)- Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), Anacetrapib, JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R- 103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-d-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie beispielsweise AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. Unter Wirkstoffen, die Signaltransduktionskaskaden inhibieren werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Tyrosinkinaseinhibitoren und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Bortezomib, Canertinib, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Nintedanib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Axitinib, Telatinib, Imatinib, Brivanib, Pazopanib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxanib, Sorafenib, Regorafenib, Sunitinib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Fasudil, Lonidamin, Leflunomid, BMS-3354825 oder Y-27632, eingesetzt. Unter Wirkstoffen, die den Glukosestoffwechsel modulieren werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Insuline, einem Sulfonylharnstoff, Acarbose, DPP4 Inhibitoren, GLP-1 Analoga oder SGLT-1 Inhibitor, verstanden. Unter Wirkstoffen, die Neurotransmitter modulieren werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Trizyklische Antidepressiva, Monoaminoxydase (MAO)-hemmer, Serotonin-Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer (SNR) und Noradrenalin-Serotonin-selektiven Antidepressivum (NaSSa) verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Trizyklischen Antidepressivum wie beispielhaft und vorzugsweise Amitryptilin oder Imipramin verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Monoaminoxydase (MAO)-hemmer wie beispielhaft und vorzugsweise Mocolobemid Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) wie beispielhaft und vorzugsweise Venlafaxin verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer wie Sertralin verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Noradrenalin-Serotonin-selektiven Antidepressivum (NaSSa) wie beispielhaft und vorzugsweise Mirtazepin verabreicht. Unter Wirkstoffen mit schmerzlindernde, angstlösende oder sedierende Eigenschaften werden vorzugsweise Verbindugen aus der Klasse der Opiate und Benzodiazepine verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Opiat wie beispielhaft und vorzugsweise Morphin oder Sufentanil oder Fentanyl verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Benzodiazepin wie beispielhaft und vorzugsweise Midazolam oder Diazepam. Unter Wirkstoffen, die die Synthese von cGMP steigern, wie beispielsweise sGC Modulatoren, werden vorzugsweise Verbindungen die die lösliche Guanylatzyklase stimulieren oder aktivieren verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit sGC Modulatoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Riociguat, Cinaciguat oder Vericiguat verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit vollen oder partiellen Adenosin A1 Receptor Agonisten wie GSǦ9667 (früher bekannt als CVTǦ3619), Capadenoson und Neladenoson oder Mitochondrien-Funktion /ROS- Produktion betreffende Wirkstoffe, wie beispielhaft Bendavia/Elamipritide verabreicht; Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem TGFbeta Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pirfenidone oder Fresolimumab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem TNFalpha Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Adalimumab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit HIF-PH Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Molidustat oder Roxadustat verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Serotonin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise PRX- 08066, eingesetzt. Ferner offenbart sindKombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thrombozytenaggregationshemmern, Antikoagulantien, profibrinolytischen Substanzen, den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende sowie die Mitochondrienfunktion/ROS- Produktion beeinflussende Substanzen, Blutdruck senkenden Mittel, Mineralocorticoid Rezeptor-Antagonisten, HMG CoA Reduktase-inhibitoren, den Fettstoffwechsel verändende Mittel, den Glukose-Stoffwechsel verändernde Wirkstoffe und Wirkstoffe zur Angst- und Schmerztherapie wir Benzodiazepine und Opiate. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, und pharmazeutische Zusammensetzungen die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie beispielsweise oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, vaginal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (beispielsweise intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (beispielsweise intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, intravitreal oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie beispielsweise Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich beispielsweise Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Augentropfen, Augensalben, Augenbäder, okulare Inserte, Ohrentropfen, -sprays, -pulver, -spülungen, -tampons, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Emulsionen, Mikroemulsionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. x Füll- und Trägerstoffe (beispielsweise Cellulose, mikrokristalline Cellulose wie beispielsweise Avicel®, Laktose, Mannitol, Stärke, Calciumphosphate wie beispielsweise Di-Cafos®), x Salbengrundlagen (beispielsweise Vaselin, Paraffine, Triglyceride, Wachse, Wollwachs, Wollwachsalkohole, Lanolin, hydrophile Salbe, Polyethylenglycole), x Suppositoriengrundlagen (zum Beispiel Polyethylenglycole, Kakaobutter, Hartfett), x Lösungsmittel (beispielsweise Wasser, Ethanol, Isopropanol, Glycerol, Propylenglycol, mittelkettige Triglyceride fette Öle, flüssige Polyethylenglycole, Paraffine), x Tenside, Emulgatoren, Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Lecithin, Phospholipide, Fettalkohole wie beispielsweise Lanette®, Sorbitanfettsäureester wie beispielsweise Span®, Polyoxy-ethylen-Sorbitanfettsäureester wie beispielsweise Tween®, Polyoxyethylen-Fettsäure- glyceride wie beispielsweise Cremophor®, Polyoxethlyen-Fettsäureester, Polyoxethlyen-Fettalkohol- ether, Glycerolfettsäureester, Poloxamere wie beispielsweise Pluronic®), x Puffersubstanzen sowie Säuren und Basen (beispielsweise Phosphate, Carbonate, Citronensäure, Essigsäure, Salzsäure, Natronlauge, Ammoniumcarbonat, Trometamol, Triethanolamin), x Isotonisierungsmittel (beispielsweise Glucose, Natriumchlorid), x Adsorptionsmittel (beispielsweise hochdisperse Siliciumdioxide), x Viskositätserhöhende Mittel, Gelbildner, Verdickungs- beziehungsweise Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropyl- cellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Stärke, Carbomere, Polyacrylsäuren wie beispielsweise Carbopol®, Alginate, Gelatine), x Sprengmittel (beispielsweise modifizierte Stärke, Carboxymethylcellulose-Natrium, Natrium- stärkeglycolat wie beispielsweise Explotab®, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Croscarmellose- Natrium wie beispielsweise AcDiSol®), x Fließregulier-, Schmier-, Gleit- und Formtrennmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Stearin- säure, Talkum, hochdisperse Siliciumdioxide wie beispielsweise Aerosil®), x Überzugsmittel (beispielsweise Zucker, Schellac) sowie Filmbildemittel für sich schnell oder modifiziert auflösende Filme beziehungsweise Diffusionsmembranen (beispielsweise Polyvinylpyrrolidone wie beispielsweise Kollidon®, Polyvinylalkohol, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthtalat, Polyacrylate, Polymethacrylate wie beispielsweise Eudragit®), x Kapselmaterialien (beispielsweise Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose), x Synthetische Polymere (beispielsweise Polylactide, Polyglycolide, Polyacrylate, Polymethacrylate wie z.B Eudragit®, Polyvinylpyrrolidone wie beispielsweise Kollidon®, Polyvinylalcohole, Polyvinylacetate, Polyethylenoxide, Polyethylenglycole und deren Copolymere und Blockcopolymere), x Weichmacher (beispielsweise Polyethylenglycole, Propylenglykol, Glycerol, Triacetin, Triacetylcitrat, Dibutylphthalat), x Penetrationsenhancer, x Stabilisatoren (beispielsweise Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Natriumascorbat, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Propylgallat), x Konservierungsmittel (beispielsweise Parabene, Sorbinsäure, Thiomersal, Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidinacetat, Natriumbenzoat), x Farbstoffe (beispielsweise anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide, Titandioxid), x Aromen, Süßungsmittel, Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Bevorzugt ist die parenterale Applikation. Insbesondere kann die Applikation intravenös (i.v.), insbesondere in physiologischer Kochsalzlösung, erfolgen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, insbesondereetwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, insbesondere etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz insbesondere 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Bei intrapulmonaler Applikation beträgt die Menge im Allgemeinen etwa 0.1 bis 50 mg je Inhalation. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
Tabelle 6 Abkürzungen und Akronyme
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
HPLC-, GC-MS und LC-MS-Methoden Methode 1: Instrument: Waters Single Quad MS System; Instrument Waters UPLC Acquity; Säule : Waters BEH C181.7 mm 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 1.0 mL (25%ig Ammoniak)/L, Eluent B: 1 l Acetonitril; Gradient: 0.0 min 92% A ® 0.1 min 92% A ® 1.8 min 5% A ® 3.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.45 mL/min; UV-Detektion: 210 nm (208-400 nm). Methode 2: Gerätetyp MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.01% Ameisensäure; Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.01% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B ® 2.5 min 95% B ® 3.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm. Methode 3: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 mm 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ® 1.2 min 5% A ® 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208– 400 nm. Methode 4: Instrument: Agilent MS Quad 6150;HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T31.8 mm 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ® 0.3 min 90% A ® 1.7 min 5% A ® 3.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 1,20 ml/min; UV-Detektion: 205– 305 nm. Methode 5: Gerätetyp MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Gerätetyp HPLC: Agilent 1200SL; Säule: Agilent, POROSHELL 120, 3 x 150 mm, SB– C182.7 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.1% Trifluoressigsäure; Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure; Gradient: 0.0 min 2% B ® 0.3 min 2% B ® 5.0 min 95% B ® 10.0 min 95% B; Ofen: 40°C; Fluss: 0.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 mm 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A ® 6.0 min 5% A ® 7.5 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210– 400 nm. Weitere Angaben: Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per Chromatographie, vor allem per Säulenchromatographie, werden vorgepackte Kieselgel-Kartuschen, wie z. B. Biotage SNAP Kartuschen, KP-Sil® oder KP-NH® in Kombination mit einem Biotage-System (SP4® oder Isolera Four®) verwendet. Als Laufmittel finden Gradienten aus Hexan/Ethylacetat oder Dichlormethan/Methanol Anwendung. Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure oderAmeisensäure enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat oder Formiat -Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen ausreichend basische Funktionalitäten enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base überführt werden. Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Er- findung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungsweise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise „Hydrochlorid“, „Trifluoracetat“, „Natrium-Salz“ beziehungsweise „x Salzsäure“, „x CF3COOH“, „x Na+“ bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charak- ter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist. Weiterhin können die erfindungsgemäßen sekundären Amide als Rotationsisomere/ Isomerengemische, insbesondere bei NMR-Untersuchungen, vorliegen. Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS-Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des 1H-NMR-Spektrums ermittelt worden sein. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich in der Regel um eine 100%-Reinheit laut automatischer Peak-Integration im LC/MS- Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt. Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100% angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal„>100%“ betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- beziehungsweise reinheitskorrigiert. Alle Angaben in 1H-NMR-Spektren geben die Chemischen Verschiebungen d[ppm] = in ppm an. Die in den folgenden Paragraphen angegebenen Multiplizitäten von Protonensignalen in 1H-NMR- Spektren geben die jeweils beobachtete Signalform wieder und berücksichtigen keine Signalphänomene höherer Ordnung. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt. Stark verbreiterte Signale– beispielsweise verursacht durch schnelle Rotation von Molekülteilen oder aufgrund von austauschenden Protonen– wurden ebenfalls tentativ zugeordnet (oft als breites Multiplett oder breites Singulett bezeichnet) oder sind nicht aufgeführt. Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert. Die 1H-NMR-Daten ausgewählter Synthese-Intermediate und Ausführungsbeispiele werden in Form von 1H-NMR-Peaklisten notiert. Zu jedem Signalpeak wird erst der d[ppm] = -Wert in ppm und dann die Signalintensität in runden Klammem aufgeführt. Die d[ppm] = -Wert-Signalintensitäts-Zahlenpaare von verschiedenen Signalpeaks werden durch Kommata voneinander getrennt aufgelistet. Die Peakliste eines Beispieles hat daher die Form: d[ppm] = 1 (Intensität1), d[ppm] = 2 (Intensität2), ... , d[ppm] = i (Intensitäti), ... , d[ppm] = n (Intensitätn). Die Intensität scharfer Signale korreliert mit der Höhe der Signale in einem gedruckten Beispiel eines NMR-Spektrums in cm und zeigt im Vergleich mit anderen Signalen die wirklichen Verhältnisse der Signalintensitäten. Bei breiten Signalen können mehrere Peaks oder die Mitte des Signals und ihre relative Intensität im Vergleich zum intensivsten Signal im Spektrum gezeigt werden. Die Listen der 1H-NMR- Peaks sind ähnlich den klassischen 1H-NMR-Ausdrucken und enthalten somit gewöhnlich alle Peaks, die bei einer klassischen NMR-Interpretation aufgeführt werden. Darüber hinaus können sie wie klassische 1H-NMR-Ausdrucke Lösungsmittelsignale, Signale von Stereoisomeren der Zielverbindungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, und/oder Peaks von Verunreinigungen zeigen. Die Peaks von Stereoisomeren der Targetverbindungen und/oder Peaks von Verunreinigungen haben gewöhnlich im Durchschnitt eine geringere Intensität als die Peaks der Zielverbindungen (zum Beispiel mit einer Reinheit von >90%). Solche Stereoisomere und/oder Verunreinigungen können typisch für das jeweilige Herstellungsverfahren sein. Ihre Peaks können somit dabei helfen, die Reproduktion unseres Herstellungsverfahrens anhand von„Nebenprodukt-Fingerabdrücken“ zu erkennen. Ein Experte, der die Peaks der Zielverbindungen mit bekannten Verfahren (MestreC, ACD-Simulation, oder unter Verwendung von empirisch ausgewerteten Erwartungswerten) berechnet, kann je nach Bedarf die Peaks der Zielverbindungen isolieren, wobei gegebenenfalls zusätzliche Intensitätsfilter eingesetzt werden. Diese Isolierung wäre ähnlich dem betreffenden Peak-Picking bei der klassischen 1H-NMR-Interpretation. Eine detaillierte Beschreibung der Darstellung von NMR-Daten in Form von Peaklisten kann der Publikation„Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications“ entnommen werden (vgl. Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1. August 2014 oder http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures). In der Peak Picking Routine, die in der Research Disclosure Database Number 605005 beschrieben ist, kann der Parameter„MinimumHeight“ zwischen 1% und 4% eingestellt werden. Abhängig von der Art der chemischen Struktur und/oder abhängig von der Konzentration der zu vermessenden Verbindung kann es sinnvoll sein, den Parameter „MinimumHeight“ auf Werte <1% einzustellen. Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist. AUSGANGSVERBINDUNGEN UND INTERMEDIATE: Beispiel 1A Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat
Figure imgf000062_0001
2-Brom-1,1-dimethoxyethan (140 ml, 1.2 mol) wurde in 365 ml Wasser und konzentrierter Salzsäure (8.5 ml) vorgelegt und für eine Stunde bei 85°C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und vorsichtig mit festem Natriumhydrogencarbonat (104 g, 1.23 mol) versetzt (pH-Wert = 8). Anschließend wurde Methyl-2- aminoisonicotinat (125 g, 822 mmol) hinzugefügt und die Suspension für drei Stunden bei 100°C gerührt. Die nun vorhandene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Die wieder entstandene Suspension wurde abgesaugt und der Rückstand mehrmals mit Wasser gewaschen. Der Feststoff (Titelverbindung) wurde bei 40°C über Nacht im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Das Filtrat wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und mit Natriumchlorid gesättigt. Das Gemisch wurde dreimal mit je 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (Titelverbindung) wurde am Hochvakuum getrocknet. Die beiden Titelverbindungsmengen wurden vereinigt. Es wurden insgesamt 108 g (75% d. Th., 100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 177 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 3.325 (16.00), 7.317 (3.44), 7.320 (3.29), 7.334 (3.63), 7.337 (3.52), 7.799 (8.51), 8.156 (15.65), 8.650 (5.65), 8.667 (5.53).
Beispiel 2A Methyl-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat
Figure imgf000062_0002
Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (51.1 g, 290 mmol) wurde in 2.5 l Acetonitril gelöst. 1- Iodpyrrolidin-2,5-dion (68.5 g, 304 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf 3.5 l Wasser gegeben, mit festem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und 15 min. gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde der Feststoff noch mit Acetonitril aufgeschlämmt und trocken gesaugt. Der Feststoff wurde zwei Tage im Vakuum getrocknet. Es wurden insgesamt 81 g (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 3.896 (0.56), 3.909 (16.00), 7.453 (1.52), 7.457 (1.59), 7.471 (1.63), 7.475 (1.70), 7.944 (3.59), 8.162 (1.97), 8.436 (2.14), 8.454 (2.16).
Beispiel 3A 3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure
Figure imgf000063_0001
Methyl-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (1.00 g, 3.31 mmol) wurde in 20 ml THF vorgelegt, mit Lithiumhydroxid-Lsg (6.6 ml, 1.0 M, 6.6 mmol) versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde am Rotationsverdampfer abgezogen und der wässrige Rückstand mit 4 N Salzsäure angesäuert (pH 3). Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet (Titelverbindung). Aus dem Filtrat fiel noch Feststoff aus. Dieser wurde abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet (Titelverbindung). Insgesamt wurden 743 mg (100 % Reinheit, 78 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+
Beispiel 4A 1-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-(methylamino)pyridiniumbromid N-Methylpyridin-4-amin (5.00 g, 46.2 mmol) wurde in 100 ml DMF vorgelegt, 2-(2-Bromethyl)-1H- isoindol-1,3(2H)-dion (11.7 g, 46.2 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Methyl-tert-butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 13.7 g (82% d. Th., 100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.39 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M-Br]+
Beispiel 5A 1-(2-Ammonioethyl)-4-(methylamino)pyridiniumdibromid
Figure imgf000064_0001
1-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-(methylamino)pyridiniumbromid (13.7 g, 37.8 mmol) wurde in 50 ml 48% iger wässriger Bromwasserstofflösung zwei Tage bei 100°C refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der entstandene Feststoff wurde abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand mit THF verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit THF gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 11.5 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.22 min; MS (ESIpos): m/z = 152 [M-HBr-Br]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.008 (2.31), 0.008 (2.34), 2.524 (1.28), 2.911 (15.94), 2.923 (16.00), 4.348 (2.67), 4.363 (4.93), 4.378 (2.67), 6.893 (1.82), 6.900 (2.48). Beispiel 6A 1-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-(methylamino)pyridiniumchlorid
Figure imgf000065_0001
N-Methylpyridin-4-amin (1.00 g, 9.25 mmol) wurde in 10 ml DMF vorgelegt, mit 2-(2-Chlorethyl)-1H- isoindol-1,3(2H)-dion (1.94 g, 9.25 mmol) versetzt und über Nacht bei 110°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit MTBE gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.99 g (100 % Reinheit, 68 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M-Cl]+ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 2.857 (16.00), 2.867 (15.78), 3.981 (3.82), 3.991 (4.85), 4.002 (3.96), 4.357 (4.07), 4.368 (4.70), 4.378 (3.51), 6.801 (2.60), 6.806 (2.94), 6.816 (2.64), 6.821 (2.88), 6.882 (3.22), 6.888 (2.82), 6.897 (3.19), 6.903 (2.74), 7.835 (2.94), 7.840 (2.53), 7.844 (4.04), 7.848 (5.05), 7.853 (12.68), 7.861 (12.85), 7.866 (5.22), 7.871 (3.90), 7.874 (2.34), 7.879 (2.71), 8.141 (3.12), 8.145 (3.18), 8.156 (3.02), 8.160 (3.03), 8.350 (2.91), 8.353 (2.83), 8.365 (2.82), 8.368 (2.70), 9.077 (2.07), 9.087 (2.03).
Beispiel 7A 1-(2-Aminoethyl)-4-(methylamino)pyridiniumchloridhydrochlorid (1:1:1)
Figure imgf000065_0002
1-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-(methylamino)pyridiniumchlorid (16.0 g, 50.2 mmol) wurde 2 Tage in 100 ml konz. HCl bei 100°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, verworfen, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit THF verrührt, der Feststoff abgesaugt, mit THF gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 12.0 g (100 % Reinheit, 106 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 2.892 (15.95), 2.904 (16.00), 3.286 (3.87), 3.299 (3.90), 4.462 (4.14), 4.477 (7.20), 4.491 (3.94), 6.910 (2.46), 6.917 (3.11), 6.928 (2.52), 6.935 (3.26), 6.962 (2.92), 6.968 (2.48), 6.980 (2.92), 6.986 (2.51), 8.188 (3.45), 8.206 (3.36), 8.384 (3.46), 8.402 (3.34), 8.575 (3.87), 9.081 (1.81).
Beispiel 8A 1-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-2-methyl-4-(methylamino)pyridiniumchlorid
Figure imgf000066_0001
Unter Argon wurde N,2-Dimethylpyridin-4-amin (895 mg, 7.32 mmol) in 15 ml DMF vorgelegt, mit 2-(2- Chlorethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1.54 g, 7.32 mmol) versetzt und 48 h bei 110°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Diethylether und Essigester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Anschließend wurde der Feststoff über Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol/Ameisensäure 100/10/1 bis 100/30/1) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 313 mg (100 % Reinheit, 13 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.45 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Cl]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 2.605 (16.00), 2.828 (5.30), 2.840 (5.41), 2.862 (7.91), 2.874 (7.81), 3.943 (3.52), 3.957 (6.36), 3.971 (3.94), 4.370 (2.38), 4.384 (5.06), 4.398 (4.49), 4.412 (1.58), 6.652 (1.30), 6.672 (2.25), 6.685 (1.17), 6.691 (1.14), 6.751 (1.69), 6.841 (2.93), 6.847 (2.78), 7.845 (2.28), 7.856 (3.86), 7.868 (12.91), 7.877 (13.37), 7.888 (3.90), 7.899 (2.22), 7.976 (2.93), 7.994 (2.85), 8.205 (11.61), 8.228 (1.84), 8.712 (1.16).
Beispiel 9A 1-(2-Aminoethyl)-2-methyl-4-(methylamino)pyridiniumchloridhydrochlorid (1:1:1)
Figure imgf000066_0002
1-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-2-methyl-4-(methylamino)pyridiniumchlorid (310 mg, 934 mmol) wurde in 1.5 ml konz. HCl (37%-ig in Wasser) über Nacht bei 100°C gerührt. Es wurden weitere 1.5 ml konz. HCl (37%-ig in Wasser) nachgegeben und nochmal über Nacht bei 100°C gerührt. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand aus THF/Acetonitril/Methanol kristallisiert. Es wurden 182 mg (90 % Reinheit, 74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 166 [M-Cl-HCl]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.008 (1.07), 0.008 (0.91), 2.518 (2.43), 2.591 (2.46), 2.880 (2.68), 2.892 (2.66), 3.229 (0.62), 3.318 (16.00), 3.324 (9.54), 4.392 (0.56), 4.406 (0.75), 4.420 (0.49), 6.847 (0.78).
Beispiel 10A tert-Butyl-[(4-methylpyridin-2-yl)methyl]carbamat
Figure imgf000067_0001
1-(4-Methylpyridin-2-yl)methanamin (250 mg, 2.05 mmol) wurde in 22 ml Dioxan/Wasser 1:1 vorgelegt und nacheinander mit Kaliumcarbonat (2.83 g, 20.5 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (520 ml, 2.3 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde 2x mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 415 mg (95 % Reinheit, 87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 223 [M+H]+ Beispiel 11A 2-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-1,4-dimethylpyridiniumiodid
Figure imgf000068_0002
tert-Butyl-[(4-methylpyridin-2-yl)methyl]carbamat (415 mg, 95 % Reinheit, 1.77 mmol) und Iodmethan (130 ml, 2.1 mmol) wurden in 2.1 ml Aceton in einem geschlossenen Gefäß über Nacht bei 75°C geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, der Rückstand 3x mit Acetonitril eingedampft, und der Feststpff wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 676 mg (97 % Reinheit, 102 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 237 [M-I]+
Beispiel 12A 2-(Aminomethyl)-1,4-dimethylpyridiniumiodidhydrochlorid (1:1:1)
Figure imgf000068_0001
2-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-1,4-dimethylpyridiniumiodid (676 mg, 1.86 mmol) wurde mit HCl in Dioxan (4.6 ml, 4.0 M, 19 mmol) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, der Rückstand noch dreimal aus Acetonitril eingedampft, und der Feststoff wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 428 mg (100 % Reinheit, 77 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 137 [M-I-HCl]+
Beispiel 13A 1-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-3-methyl-4-(methylamino)pyridiniumchlorid Unter Argon wurde N,3-Dim
Figure imgf000069_0002
ethylpyridin-4-amin (689 mg, 5.64 mmol) in 12 ml DMF vorgelegt, mit 2-(2- Chlorethyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1.18 g, 5.64 mmol) versetzt und 48 h bei 110°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Diethylether und Essigester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.14 g (100 % Reinheit, 61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Cl]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 2.059 (16.00), 2.911 (8.46), 2.922 (8.56), 3.998 (2.07), 4.010 (2.97), 4.023 (2.39), 4.348 (2.42), 4.362 (2.95), 4.374 (2.12), 6.790 (2.82), 6.808 (2.88), 7.830 (0.78), 7.834 (0.58), 7.842 (1.63), 7.852 (10.91), 7.857 (11.45), 7.866 (1.61), 7.874 (0.54), 7.879 (0.74), 8.047 (0.97), 8.253 (3.63), 8.300 (1.93), 8.318 (1.86).
Beispiel 14A 1-(2-Aminoethyl)-3-methyl-4-(methylamino)pyridiniumchloridhydrochlorid (1:1:1)
Figure imgf000069_0001
1-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-3-methyl-4-(methylamino)pyridiniumchlorid (1.14 g, 3.44 mmol) wurde in 5.5 ml konz. HCl (37%-ig in Wasser) über Nacht bei 100°C gerührt. Es wurden weitere 1.5 ml konz. HCl (37%-ig in Wasser) nachgegeben und nochmal über Nacht bei 100°C gerührt. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde abgesaugt und verworfen. Das Filtrat wurde eingeengt und das Produkt aus THF/Acetonitril kristallisiert. Es wurden 799 mg (95 % Reinheit, 93 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 166 [M-Cl-HCl]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 2.121 (16.00), 2.949 (7.77), 2.961 (7.76), 3.312 (2.76), 3.333 (4.93), 4.481 (2.87), 4.493 (1.53), 6.917 (2.27), 6.935 (2.30), 8.115 (0.93), 8.263 (2.44), 8.352 (1.44), 8.370 (1.39), 8.547 (1.44).
Beispiel 15A 4-(Dimethylamino)-1-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]pyridiniumbromid
Figure imgf000070_0001
N,N-Dimethylpyridin-4-amin (2.00 g, 16.4 mmol) wurde in 20 ml DMF vorgelegt, 2-(2-Bromethyl)-1H- isoindol-1,3(2H)-dion (4.16 g, 16.4 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Methyl-tert-butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 5.04 g (82% d. Th., 100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Br]+
Beispiel 16A 1-(2-Aminoethyl)-4-(dimethylamino)pyridiniumbromidhydrobromid (1:1:1)
Figure imgf000070_0002
4-(Dimethylamino)-1-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]pyridiniumbromid (5.04 g, 13.4 mmol) wurde in 19 ml 48%-iger wässriger Bromwasserstofflösung über Nacht bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der entstandene Feststoff wurde abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand mit THF verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit THF gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.55 g (81% d. Th., 100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 166 [M-HBr-Br]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 3.040 (0.67), 3.172 (1.20), 3.359 (6.47), 3.388 (2.45), 3.419 (13.71), 4.440 (7.12), 4.455 (12.63), 4.470 (6.81), 7.109 (15.57), 7.128 (16.00), 8.109 (6.23), 8.289 (14.04), 8.308 (13.55).
Beispiel 17A 2-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-1,5-dimethylpyridiniumiodid
Figure imgf000071_0001
tert-Butyl-[(5-methylpyridin-2-yl)methyl]carbamat (372 mg, 78 % Reinheit, 1.31 mmol) und Iodmethan (98 ml, 1.6 mmol) wurden in 1.6 ml Aceton in einem geschlossenen Gefäß über Nacht bei 75°C geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, der Rückstand 3x aus Acetonitril eingedampft, und der Feststoff wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 597 mg (98 % Reinheit, 123 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 237 [M-I]+
Beispiel 18A 2-(Aminomethyl)-1,5-dimethylpyridiniumiodidhydrochlorid (1:1:1)
Figure imgf000071_0002
2-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-1,5-dimethylpyridiniumiodid (597 mg, 1.64 mmol) wurde mit HCl in Dioxan (4.1 ml, 4.0 M, 16 mmol) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, der Rückstand noch dreimal aus Acetonitril eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 483 mg (95 % Reinheit, 93 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 137 [M-I-HCl]+ Beispiel 19A tert-Butyl-[3-(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)propyl]carbamat
Figure imgf000072_0001
3-(4-Methyl-1H-pyrazol-1-yl)propan-1-amin (350 mg, 2.51 mmol) wurde in 10 ml THF vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden nacheinander Triethylamin (1.1 ml, 7.5 mmol), 4- Dimethylaminopyridin (46.1 mg, 377 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (610 ml, 2.6 mmol) zugegeben. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und ges. NaCl-Lsg gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingeengt, und der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 537 mg (43 % Reinheit, 39 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 6): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 240 [M+H]+
Beispiel 20A 1-{3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]propyl}-2,4-dimethyl-1H-pyrazol-2-iumformiat
Figure imgf000072_0002
tert-Butyl-[3-(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)propyl]carbamat (537 mg, 2.24 mmol; 43%-ig Reinheit) und Iodmethan (170 ml, 2.7 mmol) wurden in 2.7 ml Aceton in einem geschlossenen Gefäß über Nacht bei 75°C geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C1810 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 403 mg (70 % Reinheit, 33 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.41 min; MS (ESIpos): m/z = 254 [M-I]+
Beispiel 21A 1-(3-Aminopropyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrazol-2-iumformiathydrochlorid (1:1:1)
Figure imgf000073_0001
1-{3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]propyl}-2,4-dimethyl-1H-pyrazol-2-iumformiat (403 mg, 1.06 mmol) wurde mit HCl in Dioxan (2.6 ml, 4.0 M, 11 mmol) versetzt und 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, der Rückstand dreimal aus Acetonitril eingedampft, und der Feststoff wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 331 mg (98 % Reinheit, 97 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.24 min; MS (ESIpos): m/z = 154 [M-I-HCl]+
Beispiel 22A 1-(2-{[(3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)carbonyl]amino}ethyl)-4-(methylamino)pyridiniumbromid
Figure imgf000073_0002
3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (550 mg, 1.91 mmol) und 1-(2-Aminoethyl)-4- (methylamino)pyridiniumbromidhydrobromid (1:1:1) (657 mg, 2.10 mmol) wurden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (549 mg, 2.86 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (700 mg, 5.73 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Isolute® aufgebracht und mittels Kieselgelchromatographie (28 g Snap Cartridge KP-NH Biotage®; Biotage-Isolera-One®; Dichlormethan/Methanol-Gradient 10% Methanol bis 40% Methanol) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 797 mg (95 % Reinheit, 79 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M-Br]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 0.950 (1.15), 0.968 (2.48), 0.986 (1.39), 1.116 (0.45), 1.453 (0.54), 1.470 (0.82), 1.488 (0.58), 2.107 (7.82), 2.136 (0.45), 2.163 (0.59), 2.181 (0.96), 2.199 (0.50), 2.861 (15.62), 2.873 (16.00), 2.943 (10.33), 2.965 (1.51), 2.982 (1.52), 2.997 (0.96), 3.040 (1.42), 3.122 (0.68), 3.162 (1.20), 3.176 (1.24), 3.226 (2.11), 3.706 (4.43), 3.718 (4.65), 3.732 (2.16), 4.304 (3.83), 4.318 (5.58), 4.330 (3.64), 5.756 (0.75), 6.571 (0.92), 6.574 (0.83), 6.587 (1.01), 6.810 (2.49), 6.817 (3.46), 6.828 (2.44), 6.835 (3.81), 6.848 (3.50), 6.854 (2.40), 6.866 (3.32), 6.873 (2.57), 7.361 (3.69), 7.364 (4.05), 7.379 (3.74), 7.382 (4.20), 7.872 (11.63), 8.081 (8.11), 8.106 (3.63), 8.293 (3.37), 8.310 (3.37), 8.395 (5.54), 8.413 (5.27), 8.599 (2.60), 8.611 (2.48), 8.852 (1.67), 8.866 (3.40), 8.881 (1.72).
Beispiel 23A 1-[3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)propyl]-4-(methylamino)pyridiniumbromid
Figure imgf000074_0001
N-Methylpyridin-4-amin (2.00 g, 18.5 mmol) wurde in 20 ml DMF vorgelegt, mit 2-(3-Brompropyl)-1H- isoindol-1,3(2H)-dion (4.96 g, 18.5 mmol) versetzt und über Nacht bei 110°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Methyl-tert-butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 5.62 g (81% d. Th, 100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Br]+
Beispiel 24A 1-(3-Aminopropyl)-4-(methylamino)pyridiniumbromidhydrobromid (1:1:1) 1-[3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)propyl]-4-(methylamino)pyridiniumbromid (5.62 g, 14.9 mmol) wurde in 21 ml 48%-iger wässriger Bromwasserstofflösung über Nacht bei 100°C refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der entstandene Feststoff wurde abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit THF verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit THF gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.75 g (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 166 [M-HBr-Br]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.008 (1.01), 2.017 (0.82), 2.035 (2.75), 2.053 (3.90), 2.072 (2.94), 2.090 (0.99), 2.755 (0.47), 2.770 (1.74), 2.786 (2.82), 2.805 (2.84), 2.821 (1.64), 2.835 (0.46), 2.882 (0.57), 2.898 (16.00), 2.910 (15.96), 4.222 (3.36), 4.239 (6.63), 4.256 (3.21), 6.904 (1.78), 6.911 (3.39), 6.924 (6.38), 6.939 (3.56), 6.945 (1.86), 7.839 (2.89), 8.153 (2.85), 8.171 (2.83), 8.356 (2.75), 8.373 (2.78), 8.725 (1.80), 8.736 (1.82).
Beispiel 25A Methyl-3-(2-ethoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat
Figure imgf000075_0001
Unter Argon wurden Methyl-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (300 mg, 993 mmol), (2- Ethoxyphenyl)borsäure (198 mg, 1.19 mmol) und Kaliumcarbonat (453 mg, 3.28 mmol) in 6 ml Dioxan vorgelegt, und durch das Gemisch wurde 10 Minuten Argon durchgeleitet. Anschließend wurde [1,1-Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex (40.6 mg, 49.7 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser und ges. NaCl-Lsg gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Isolute® aufgebracht und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (50 g Ultra Snap Cartridge Biotage®; Biotage-Isolera- One®; Cyclohexan/Essigester 1:1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 110 mg (100 % Reinheit, 37 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+
Beispiel 26A 3-(2-Ethoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure
Figure imgf000076_0001
Methyl-3-(2-ethoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (110 mg, 371 mmol) wurde in 15 ml THF/Wasser (3:1) vorgelegt, mit Lithiumhydroxid (17.8 mg, 742 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C1810 mm, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produkrfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 82.0 mg (100 % Reinheit, 78 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]+
Beispiel 27A Methyl-3-(5-fluor-2-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat
Unter Argon wurden Methyl-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (250 mg, 828 mmol), (5-Fluor-2- methoxyphenyl)borsäure (169 mg, 993 mmol) und Kaliumcarbonat (377 mg, 2.73 mmol) wurden in 5 ml Dioxan vorgelegt, und durch das Gemisch wurde 10 Minuten Argon durchgeleitet. Anschließend wurde [1,1-Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex (33.8 mg, 41.4 mmol) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser und ges. NaCl-Lsg gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Isolute® aufgebracht und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (25 g Ultra Snap Cartridge Biotage®; Biotage-Isolera-One®; Cyclohexan/Essigester 2:1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 126 mg (100 % Reinheit, 51 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+
Beispiel 28A 3-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure
Figure imgf000077_0001
Methyl-3-(5-fluor-2-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (126 mg, 420 mmol) wurde in 15 ml THF/Wasser (3:1) vorgelegt, mit Lithiumhydroxid (20.1 mg, 839 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produkrfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 106 mg (100 % Reinheit, 88 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H]+ Beispiel 29A Methyl-3-(2-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat
Figure imgf000078_0001
Unter Argon wurden Methyl-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (5.00 g, 16.6 mmol), (2- Methoxyphenyl)borsäure (5.03 g, 33.1 mmol) und Cäsiumfluorid (7.54 g, 49.7 mmol) in 250 ml DMF vorgelegt. [1,1-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (1.35 g, 1.66 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde drei Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser und wenig ges. NaHCO3- Lsg gegeben und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCl-Lsg gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (100 g Ultra Snap Cartridge Biotage®; Biotage-Isolera-One®; Dichlormethan/Methanol 20:1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 6.63 g (68 % Reinheit, 96 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]+
Beispiel 30A 3-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure
Figure imgf000078_0002
Methode 1: Methyl-3-(2-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (840 mg, 59 % Reinheit, 1.77 mmol) wurde in 37 ml THF/MeOH (5:1) vorgelegt, mit 1 N Lithiumhydroxid-Lsg (18 ml, 1.0 M, 18 mmol) versetzt und 2 Tage bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt , der Rückstand mit wenig Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert (pH 3-4). Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Anschließend wurde der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereingt (50 g Ultra Snap Cartridge Biotage®; Biotage-Isolera-One®; Dichlormethan/Methanol/Ameisensäure 20:1:0.5 ® 10:1:0.5). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 428 mg (60 % Reinheit, 54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H]+ Das Filtrat wurde eingeengt und mittels Kieselgelchromatographie gereingt (50 g Ultra Snap Cartridge Biotage®; Biotage-Isolera-One®; Dichlormethan/Methanol/ameisensäure 20:1:0.5 ® 10:1:0.5). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 188 mg (97 % Reinheit, 39 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.49 min; MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H]+ Methode 2: Unter Argon wurden Methyl-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (30.0 mg, 99.3 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (5.74 mg, 4.97 mmol) in 800 ml 1,2-Dimethoxyethan vorgelegt. Es wurden (2-Methoxyphenyl)borsäure (18.1 mg, 119 mmol), Natriumhydroxid (200 ml, 1.0 M, 200 mmol) und Wasser (200 ml, 11.1 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde zwei Stunden bei 75°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit DMF verdünnt und mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C1810 mm, 125 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 6 min 5% B; 34 min 70% B; 39min 10% B; Fluss: 25 ml/min; 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 15.0 mg (100 % Reinheit, 56 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 3.801 (16.00), 7.112 (0.99), 7.131 (2.13), 7.149 (1.19), 7.247 (1.91), 7.268 (2.24), 7.321 (1.58), 7.325 (1.60), 7.339 (1.67), 7.343 (1.68), 7.452 (1.59), 7.456 (1.81), 7.471 (1.49), 7.475 (1.55), 7.518 (0.97), 7.522 (0.88), 7.539 (1.49), 7.558 (0.78), 7.562 (0.69), 7.830 (5.34), 8.011 (2.26), 8.029 (2.13), 8.170 (2.91). Beispiel 30A Methyl-3-(5-methoxy-2-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat
Figure imgf000080_0001
Unter Argon wurden Methyl-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (300 mg, 993 mmol) und (5- Methoxy-2-methylphenyl)borsäure (330 mg, 1.99 mmol) in 15 ml DMF vorgelegt, mit Caesiumfluorid (453 mg, 2.98 mmol) versetzt, und durch das Gemisch wurde 10 Minuten Argon durchgeleitet. Anschließend wurde [1,1-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (40.6 mg, 49.7 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und verworfen. Das Filtrat wurde auf die Hälfte eingeengt, auf Wasser und wenig ges.NaHCO3-Lsg gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und ges. NaCl-Lsg gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Isolute® aufgebracht und mittels Kieselchromatographie gereinigt (50 g Ultra Snap Cartridge Biotage®; Biotage-Isolera-One®; Cyclohexan/Essigester-Gradient 16% Essigester - 100% Essigester; Fluss: 100 ml/min). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 325 mg (79 % Reinheit, 87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+
Beispiel 31A 3-(5-Methoxy-2-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure
Figure imgf000080_0002
Methyl-3-(5-methoxy-2-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (325 mg, 79 % Reinheit, 866 mmol) wurde in 6.7 ml THF vorgelegt, mit Lithiumhydroxid-Lsg (1.7 ml, 1.0 M, 1.7 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde am Rotationsverdampfer abgezogen, der wässrige Rückstand mit 4 N Salzsäure angsäuert, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 350 mg (84 % Reinheit, 120 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]+
Beispiel 32A Methyl-3-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat
Figure imgf000081_0001
Unter Argon wurden Methyl-3-bromimidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (150 mg, 588 mmol) und [2- (2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]borsäure (194 mg, 882 mmol) in 6.7 ml DMF vorgelegt, mit Natriumcarbonat (1.5 ml, 2.0 M, 2.9 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (6.80 mg, 5.88 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde und 15 Minuten bei 130°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ameisensäure angesäuert, filtriert und mttels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C1810 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 33.7 mg (96 % Reinheit, 16 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]+
Beispiel 33A 3-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure
Figure imgf000082_0002
Methyl-3-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (33.7 mg, 95 % Reinheit, 91.4 mmol) wurde in 1.9 ml THF/MeOH (5:1) vorgelegt, mit Lithiumhydroxid-Lsg (910 ml, 1.0 M, 910 mmol) versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit wenig Wasser versetzt und mit verd. Salzsäure angesäuert (pH 3-4). Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 27.8 mg (100 % Reinheit, 90 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+
Beispiel 34A Methyl-3-(2-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat
Figure imgf000082_0001
Unter Argon wurden Methyl-3-bromimidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (150 mg, 588 mmol) und (2- Methylphenyl)borsäure (120 mg, 882 mmol) in 6.7 ml DMF vorgelegt, mit Natriumcarbonat (1.5 ml, 2.0 M, 2.9 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (6.80 mg, 5.88 mmol) versetzt und 1 Stunde 15 min bei 130°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ameisensäure angesäuert, filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 151 mg (51 % Reinheit, 49 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+ Beispiel 35A 3-(2-Methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure
Figure imgf000083_0001
Methyl-3-(2-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (151 mg, 51 % Reinheit, 289 mmol) wurde in 6 ml THF/MeOH (5:1) vorgelegt, mit Lithiumhydroxid-Lsg (2.9 ml, 1.0 M, 2.9 mmol) versetzt und 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit wenig Wasser versetzt und mit verd. Salzsäure angesäuert (pH 3-4). Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 52.9 mg (80 % Reinheit, 58 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+ Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 32 mg (71 % Reinheit, 31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+
Beispiel 36A Methyl-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat
Figure imgf000083_0002
Unter Argon wurden Methyl-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (250 mg, 828 mmol), [2-Methoxy-5- (trifluormethyl)phenyl]borsäure (218 mg, 993 mmol) und Kaliumcarbonat (377 mg, 2.73 mmol) in 5 ml Dioxan vorgelegt, und es wurde 10 min Argon durchgeleitet. Anschließend wurde [1,1-Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex (33.8 mg, 41.4 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser und ges. NaCl-Lsg gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Isolute® aufgebracht und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (25 g Ultra Snap Cartridge Biotage®; Biotage-Isolera- One®; Cyclohexan/Essigester 2:1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 201 mg (100 % Reinheit, 69 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]+
Beispiel 37A 3-[2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure
Figure imgf000084_0001
Methyl-3-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (201 mg, 574 mmol) wurde in 9 ml THF/Wasser (3:1) vorgelegt, mit Lithiumhydroxid (27.5 mg, 1.15 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigester extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Es wurden 90.0 mg (100 % Reinheit, 47 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+
Beispiel 38A 3-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure Unter Argon wurden Methyl-3-bromimidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (100 mg, 392 mmol) und (2-Chlor- 6-methoxyphenyl)borsäure (87.7 mg, 470 mmol) in 0.7 ml Dioxan Wasser (4:1) vorgelegt, mit di-mu- chloro[bis(1-phenylprop-2-en-1-yl)]dipalladium (20.3 mg, 39.2 mmol) und Kaliumcarbonat (163 mg, 1.18 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 80°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ameisensäure angesäuert und mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C1810 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 36 mg (81 % Reinheit, 25 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+
Beispiel 39A tert-Butyl-[2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl]carbamat
Figure imgf000085_0001
2-(2-Methyl-1H-imidazol-1-yl)ethanaminhydrochlorid (1:1) (1.00 g, 6.19 mmol) wurde in 30 ml THF vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden nacheinander Triethylamin (2.6 ml, 19 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (113 mg, 928 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (1.5 ml, 6.5 mmol) zugegeben. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht weiter. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigester extrahiert, die organische Phase wurde mit Wasser und ges.NaCl-Lsg gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Es wurden 552 mg (100 % Reinheit, 40 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 226 [M+H]+ Beispiel 40A 1-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethyl}-2,3-dimethyl-1H-imidazol-3-iumiodid
Figure imgf000086_0001
tert-Butyl-[2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl]carbamat (552 mg, 2.45 mmol) wurde in 13 ml THF vorgelegt, mit Iodmethan (690 ml, 11 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit THF gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 666 mg (100 % Reinheit, 74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 240 [M-I-]+
Beispiel 41A 1-(2-Aminoethyl)-2,3-dimethyl-1H-imidazol-3-iumiodidhydrochlorid (1:1:1)
Figure imgf000086_0002
1-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethyl}-2,3-dimethyl-1H-imidazol-3-iumiodid (666 mg, 1.81 mmol) wurde in 13 ml Dichlormethan vorgelegt, mit Salzsäure in Dioxan (4.5 ml, 4.0 M, 18 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 219 mg (40 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Substanz wurde ohne detaillierte analytische Charakterisierung weiter umgesetzt.
Beispiel 42A Methyl-3-(2-chlorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat Unter Argon wurden Methyl-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (200 mg, 662 mmol), (2- Chlorphenyl)borsäure (207 mg, 1.32 mmol) und Caesiumfluorid (302 mg, 1.99 mmol) vorgelegt, und es wurde 10 min Argon durchgeleitet. Anschließend wurde [1,1- Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (27.0 mg, 33.1 mmol) zugegeben und das Gemisch bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser und wenig ges. NaHCO3-Lsg gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und ges.NaCl-Lsg gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Isolute® aufgebracht und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (50 g Ultra Snap Cartridge Biotage®; Biotage-Isolera-One®; Cyclohexan/Essigester-Gradient 16% EE - 100% EE; Fluss: 100 ml/min). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 99.0 mg (100 % Reinheit, 52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H]+
Beispiel 43A 3-(2-Chlorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure
Figure imgf000087_0001
Methyl-3-(2-chlorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (24.9 mg, 85 % Reinheit, 73.8 mmol) wurde in 1.53 ml THF/Methanol (5:1) vorgelegt, mit Lithiumhydroxid (740 ml, 1.0 M, 740 mmol) versetzt und 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit wenig Wasser versetzt und auf pH-Wert 3-4 angesäuert. Anschließend wurde die Lösung mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C1810 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 12.7 mg (100 % Reinheit, 63 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+
Beispiel 44A 1-(2-{[(3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)carbonyl]amino}ethyl)-4-(methylamino)pyridiniumchlorid
Figure imgf000088_0001
3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (1.20 g, 4.17 mmol) und 1-(2-Aminoethyl)-4- (methylamino)pyridiniumchloridhydrochlorid (1:1:1) (1.14 g, 90 % Reinheit, 4.58 mmol) wurden in 60 ml Dichlormethan vorlegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1.20 g, 6.25 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (1.53 g, 12.5 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Isolute® aufgebracht und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (SiOH; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 5:1). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus Dichlormethan kristallisiert und anschließend mit Dichlrmethan verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 931 mg (100 % Reinheit, 49 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M-Cl-]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 0.963 (0.46), 0.981 (0.94), 0.999 (0.48), 2.711 (1.71), 2.849 (16.00), 2.862 (15.95), 3.172 (0.52), 3.695 (1.85), 3.709 (4.18), 3.721 (4.31), 3.734 (1.95), 4.329 (3.42), 4.342 (5.01), 4.354 (3.11), 6.831 (2.23), 6.838 (3.36), 6.856 (6.48), 6.876 (2.57), 7.394 (3.35), 7.412 (3.41), 7.865 (13.07), 8.122 (8.18), 8.135 (3.31), 8.312 (3.24), 8.330 (2.92), 8.384 (5.31), 8.402 (5.02), 8.823 (1.64), 9.031 (1.81).
Beispiel 45A Methyl-3-(2-ethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat Unter Argon wurden Methyl-3-iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (250 mg, 828 mmol), (2- Ethylphenyl)borsäure (149 mg, 993 mmol) und Kaliumcarbonat (377 mg, 2.73 mmol) in 5 ml Dioxan vorgelegt, und es wurde 10 min Argon durchgeleitet. Anschließend wurde [1,1-Bis-(Diphenylphosphino)- ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex (33.8 mg, 41.4 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser und ges. NaCl-Lsg gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Isolute® aufgebracht und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (25 g Ultra Snap Cartridge Biotage®; Biotage-Isolera-One®; Cyclohexan/Essigester 2:1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 181 mg (100 % Reinheit, 78 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 281 [M+H]+
Beispiel 46A 3-(2-Ethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure
Figure imgf000089_0001
Methyl-3-(2-ethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carboxylat (181 mg, 646 mmol) wurde in 10 ml THF/Wasser (3:1) vorgelegt, mit Lithiumhydroxid (30.9 mg, 1.29 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigester extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Es wurden 44.0 mg (100 % Reinheit, 26 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+ BEISPIELE: Beispiel 1 1-[2-({[3-(2-Ethoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat
Figure imgf000090_0001
3-(2-Ethoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (80.0 mg, 283 mmol) und 1-(2-Ammonioethyl)- 4-(methylamino)pyridiniumdibromid (106 mg, 340 mmol) wurden in 8 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (81.5 mg, 425 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (104 mg, 850 mmol) versetzt, und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C1810 mm, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 75.0 mg (98 % Reinheit, 56 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-2H-HCO2]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.149 (0.60), -0.008 (5.59), 0.008 (4.54), 0.146 (0.57), 1.120 (7.31), 1.137 (16.00), 1.154 (7.66), 2.328 (1.46), 2.366 (0.60), 2.670 (1.60), 2.710 (0.55), 2.776 (0.57), 2.862 (14.19), 2.874 (14.19), 3.186 (1.13), 3.720 (3.61), 3.732 (3.78), 3.782 (0.60), 4.101 (2.36), 4.119 (7.60), 4.136 (7.70), 4.153 (2.48), 4.320 (3.02), 4.334 (4.33), 4.346 (2.77), 6.821 (1.95), 6.828 (2.86), 6.846 (4.19), 6.868 (2.83), 6.875 (1.97), 7.111 (1.91), 7.130 (4.15), 7.148 (2.48), 7.243 (3.64), 7.264 (4.35), 7.378 (1.34), 7.458 (3.22), 7.462 (3.68), 7.477 (2.98), 7.481 (3.14), 7.516 (1.73), 7.536 (2.71), 7.555 (1.36), 7.971 (1.15), 8.113 (2.92), 8.132 (2.81), 8.200 (3.76), 8.307 (2.69), 8.326 (2.81), 8.654 (1.77), 8.988 (1.09). Beispiel 2 1-[2-({[3-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat
Figure imgf000091_0001
3-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (105 mg, 367 mmol) und 1-(2- Ammonioethyl)-4-(methylamino)pyridiniumdibromid (138 mg, 440 mmol) wurden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (105 mg, 550 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (134 mg, 1.10 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 69.0 mg (98 % Reinheit, 40 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.85 min; MS (ESIneg): m/z = 419 [M-2H-HCO2]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.008 (2.53), 0.008 (2.82), 0.922 (0.65), 2.153 (2.08), 2.328 (0.76), 2.670 (0.86), 2.858 (15.82), 2.870 (16.00), 2.942 (0.86), 3.028 (0.47), 3.235 (0.97), 3.457 (4.24), 3.698 (2.55), 3.711 (4.88), 3.725 (4.96), 3.738 (2.55), 4.312 (3.67), 4.326 (5.14), 4.338 (3.43), 6.847 (6.16), 6.854 (3.81), 6.858 (3.61), 6.866 (6.51), 7.236 (2.46), 7.248 (6.31), 7.253 (4.90), 7.258 (4.15), 7.271 (7.13), 7.333 (2.25), 7.340 (4.96), 7.346 (3.87), 7.355 (3.09), 7.363 (5.30), 7.367 (5.30), 7.376 (2.11), 7.389 (1.91), 7.397 (1.21), 7.798 (0.46), 7.835 (15.26), 8.048 (5.61), 8.066 (5.34), 8.106 (3.61), 8.122 (3.03), 8.128 (2.48), 8.144 (7.20), 8.299 (2.37), 8.304 (2.89), 8.320 (3.32), 8.468 (10.65), 8.858 (2.11), 8.870 (2.14), 9.003 (1.53), 9.015 (3.08), 9.030 (1.49). Beispiel 3 1-[2-({[3-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)ethyl]-2-methyl-4- (methylamino)pyridiniumformiat
Figure imgf000092_0001
3-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (50.0 mg, 97 % Reinheit, 181 mmol) und 1-(2- Aminoethyl)-2-methyl-4-(methylamino)pyridiniumchloridhydrochlorid (1:1:1) (47.4 mg, 199 mmol) wurden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (52.0 mg, 271 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (66.3 mg, 542 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Methanol und 0.5 ml Ameisensäure aufgenommen und 15 min bei 50°C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B; 5 min 10% B; 19 min 50% B; 20min 95% B; 26 min 10% B; Fluss: 100 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 40.8 mg (92 % Reinheit, 45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 0.924 (0.53), 2.152 (1.84), 2.609 (16.00), 2.671 (0.42), 2.826 (5.47), 2.837 (6.19), 2.847 (8.40), 2.858 (7.97), 3.515 (1.75), 3.611 (1.37), 3.692 (5.62), 3.706 (5.73), 3.955 (0.54), 3.973 (0.46), 4.334 (5.00), 4.348 (4.40), 6.729 (1.24), 6.764 (3.18), 6.794 (3.46), 7.107 (2.55), 7.126 (5.45), 7.144 (3.09), 7.242 (4.87), 7.263 (9.05), 7.281 (3.70), 7.438 (4.94), 7.453 (3.86), 7.456 (4.25), 7.512 (2.41), 7.516 (2.36), 7.533 (4.10), 7.551 (1.99), 7.746 (0.44), 7.785 (5.34), 7.866 (0.73), 7.877 (0.73), 7.891 (0.45), 7.979 (0.45), 8.000 (3.09), 8.018 (2.98), 8.038 (2.04), 8.055 (1.90), 8.157 (4.67), 8.226 (1.37), 8.244 (1.32), 8.539 (1.14), 8.956 (0.99), 9.316 (1.12). Beispiel 4 1-[2-({[3-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat
Figure imgf000093_0001
3-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (100 mg, 373 mmol) wurde in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-Chlor-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amin (99 ml, 750 mmol) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt, bevor nacheinander Pyridin (260 ml, 1.5 mmol) und 1-(2- Ammonioethyl)-4-(methylamino)pyridiniumdibromid (140 mg, 447 mmol) in 1 ml Dichlormethan und Triethylamin (160 ml, 1.1 mmol) zugegeben wurden. Anschließend wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 54.0 mg (100 % Reinheit, 32 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 1.380 (0.49), 1.778 (0.49), 2.323 (1.52), 2.367 (0.50), 2.565 (1.22), 2.671 (0.55), 2.711 (0.51), 2.858 (15.95), 2.869 (16.00), 3.609 (0.55), 3.699 (2.84), 3.712 (6.01), 3.725 (6.21), 3.738 (3.06), 3.972 (0.65), 4.313 (5.27), 4.327 (7.36), 4.339 (4.86), 6.848 (4.43), 6.858 (8.20), 7.108 (2.98), 7.127 (6.36), 7.145 (3.61), 7.241 (8.78), 7.255 (5.57), 7.259 (6.24), 7.264 (7.05), 7.435 (5.50), 7.454 (4.73), 7.516 (2.70), 7.535 (4.59), 7.556 (2.18), 7.782 (13.80), 7.995 (5.74), 8.013 (5.49), 8.107 (4.60), 8.125 (4.32), 8.140 (9.67), 8.303 (4.29), 8.321 (4.23), 8.400 (9.40), 8.914 (1.07), 9.023 (1.55). Beispiel 5 2-[({[3-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)methyl]-1,4- dimethylpyridiniumformiat
Figure imgf000094_0001
3-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (50.0 mg, 186 mmol) und 2-(Aminomethyl)- 1,4-dimethylpyridiniumiodidhydrochlorid (1:1:1) (56.0 mg, 186 mmol) wurden in 5.8 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (53.6 mg, 280 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (68.3 mg, 559 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C1810 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 65 mg (100 % Reinheit, 81 % d. Th.) der Tirelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.149 (0.44), -0.008 (3.50), 0.008 (3.37), 0.146 (0.43), 2.327 (0.56), 2.590 (15.21), 2.670 (0.70), 3.451 (0.60), 4.322 (16.00), 4.881 (4.06), 4.895 (4.16), 7.120 (1.34), 7.139 (2.87), 7.157 (1.61), 7.256 (2.55), 7.277 (2.95), 7.367 (1.98), 7.371 (2.11), 7.385 (2.07), 7.389 (2.19), 7.453 (2.23), 7.457 (2.63), 7.472 (2.11), 7.476 (2.25), 7.524 (1.38), 7.528 (1.28), 7.546 (1.92), 7.563 (1.08), 7.568 (1.00), 7.825 (8.33), 7.854 (1.68), 7.870 (1.72), 7.925 (3.24), 8.056 (3.06), 8.074 (2.87), 8.277 (4.34), 8.365 (3.83), 8.851 (3.06), 8.867 (3.01), 9.620 (1.06). Beispiel 6 1-[2-({[3-(5-Methoxy-2-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat
Figure imgf000095_0001
3-(5-Methoxy-2-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (150 mg, 531 mmol) und 1-(2- Ammonioethyl)-4-(methylamino)pyridiniumdibromid (200 mg, 638 mmol) wurden in 20 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (153 mg, 797 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (195 mg, 1.59 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 35.0 mg (100 % Reinheit, 14 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.49 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 2.032 (9.61), 2.855 (6.23), 3.705 (0.57), 3.716 (1.19), 3.726 (1.21), 3.738 (0.57), 3.771 (16.00), 4.325 (1.07), 4.336 (1.42), 4.346 (0.96), 6.819 (0.84), 6.825 (0.95), 6.834 (0.86), 6.839 (0.95), 6.893 (1.01), 6.899 (0.85), 6.908 (0.99), 6.913 (0.83), 6.958 (2.01), 6.964 (2.26), 7.020 (1.22), 7.025 (1.00), 7.036 (1.28), 7.042 (1.10), 7.274 (1.20), 7.277 (1.17), 7.288 (1.18), 7.292 (1.17), 7.351 (1.63), 7.369 (1.48), 7.800 (3.90), 8.019 (1.41), 8.033 (1.30), 8.120 (0.96), 8.123 (0.95), 8.134 (0.93), 8.138 (0.92), 8.182 (1.91), 8.184 (1.89), 8.314 (0.97), 8.317 (0.92), 8.329 (0.94), 8.332 (0.87), 8.571 (1.70), 9.197 (0.70), 9.232 (0.50), 9.244 (0.94), 9.255 (0.45). Beispiel 7 1-[2-({[3-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)ethyl]-3-methyl-4- (methylamino)pyridiniumchlorid
Figure imgf000096_0001
3-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (50.0 mg, 97 % Reinheit, 181 mmol) und 1-(2- Aminoethyl)-3-methyl-4-(methylamino)pyridiniumchloridhydrochlorid (1:1:1) (47.4 mg, 199 mmol) wurden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (52.0 mg, 271 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (66.3 mg, 542 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen, mit 0.5 ml Ameisensäure versetzt und 15 min bei 50°C am Rotationsverampfer gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C1810 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B; 5 min 10% B; 19 min 50% B; 20 min 95% B; 26 min 10% B; Fluss: 100 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie nachgereinigt (Alox neutral, Eluent: Dichlormethan / Methanol 10:1). Es wurden 14.6 mg (100 % Reinheit, 18 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M-Cl-]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.149 (0.66), 0.146 (0.64), 2.078 (11.27), 2.327 (0.85), 2.366 (0.45), 2.669 (0.91), 2.710 (0.53), 2.918 (13.63), 3.731 (1.89), 3.791 (16.00), 4.321 (2.25), 6.844 (1.93), 6.862 (1.99), 7.109 (1.02), 7.128 (2.23), 7.147 (1.25), 7.222 (1.63), 7.243 (2.56), 7.266 (2.35), 7.437 (2.08), 7.456 (1.78), 7.518 (1.12), 7.536 (1.57), 7.554 (0.81), 7.784 (5.89), 7.893 (0.97), 8.003 (2.44), 8.021 (2.25), 8.113 (2.90), 8.192 (2.42), 8.249 (1.38), 8.268 (1.34), 8.839 (0.89). Beispiel 8 4-(Dimethylamino)-1-{2-[({3-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7- yl}carbonyl)amino]ethyl}pyridiniumformiat
Figure imgf000097_0001
3-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (50.0 mg, 149 mmol) und 1-(2- Aminoethyl)-4-(dimethylamino)pyridiniumbromidhydrobromid (1:1:1) (48.6 mg, 149 mmol) wurden in 4.8 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (42.8 mg, 223 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (54.5 mg, 446 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 66.7 mg (98 % Reinheit, 83 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 484 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.008 (2.26), 0.008 (2.56), 2.328 (0.66), 2.669 (0.71), 3.160 (16.00), 3.349 (2.11), 3.731 (0.98), 3.744 (0.98), 4.362 (1.05), 4.795 (0.52), 4.817 (1.56), 4.839 (1.46), 4.861 (0.46), 5.754 (1.28), 7.011 (1.76), 7.030 (1.82), 7.209 (0.74), 7.227 (0.82), 7.232 (1.11), 7.253 (0.66), 7.352 (0.89), 7.373 (1.09), 7.506 (0.79), 7.509 (1.04), 7.524 (0.81), 7.528 (0.88), 7.536 (0.65), 7.557 (0.74), 7.576 (0.44), 7.811 (3.30), 8.118 (1.10), 8.136 (1.18), 8.145 (1.38), 8.275 (1.36), 8.293 (1.40), 8.350 (2.00). Beispiel 9 4-(Methylamino)-1-{2-[({3-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7- yl}carbonyl)amino]ethyl}pyridiniumformiat
Figure imgf000098_0001
3-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (49.5 mg, 74 % Reinheit, 108 mmol) und 1-(2-Ammonioethyl)-4-(methylamino)pyridiniumdibromid (33.9 mg, 108 mmol) wurden in 3.5 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (31.1 mg, 162 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (39.7 mg, 325 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittel präparativer HPLC gereinig (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 32.5 mg (97 % Reinheit, 57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.150 (0.54), -0.008 (5.60), 0.008 (4.98), 0.146 (0.60), 0.915 (0.68), 1.928 (0.67), 2.143 (2.30), 2.328 (0.81), 2.367 (0.57), 2.670 (0.88), 2.710 (0.64), 2.855 (14.44), 3.713 (5.13), 3.725 (5.28), 4.318 (4.31), 4.331 (6.25), 4.344 (3.98), 4.796 (3.15), 4.818 (9.21), 4.840 (8.76), 4.862 (2.70), 6.823 (2.81), 6.829 (3.61), 6.848 (4.06), 6.859 (3.30), 6.877 (3.04), 7.214 (3.30), 7.225 (5.05), 7.232 (6.93), 7.243 (5.01), 7.250 (3.98), 7.352 (5.39), 7.372 (6.52), 7.508 (4.69), 7.511 (5.99), 7.526 (4.65), 7.531 (5.62), 7.538 (2.85), 7.555 (4.43), 7.573 (2.34), 7.578 (1.93), 7.772 (0.56), 7.807 (16.00), 8.113 (8.83), 8.132 (8.46), 8.152 (8.57), 8.307 (3.88), 8.322 (3.72), 8.563 (1.75), 8.958 (1.64), 9.066 (2.15). Beispiel 10 4-(Methylamino)-1-[2-({[3-(2-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7- yl]carbonyl}amino)ethyl]pyridiniumformiat
Figure imgf000099_0001
3-(2-Methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (32.0 mg, 71 % Reinheit, 89.8 mmol) und 1-(2- Ammonioethyl)-4-(methylamino)pyridiniumdibromid (28.1 mg, 89.8 mmol) wurden in 2.9 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (25.8 mg, 135 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (32.9 mg, 269 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittel präparativer HPLC gereinig (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 38.0 mg (93 % Reinheit, 91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M-HCO2]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.008 (2.40), 0.008 (2.65), 0.874 (0.55), 0.891 (0.57), 2.120 (16.00), 2.146 (1.11), 2.152 (2.61), 2.670 (0.47), 2.860 (5.17), 2.871 (4.93), 3.387 (2.42), 3.709 (2.01), 3.722 (2.02), 3.799 (1.50), 4.321 (2.06), 6.845 (2.09), 6.863 (2.16), 7.249 (1.24), 7.267 (1.31), 7.375 (1.01), 7.384 (1.34), 7.396 (3.17), 7.400 (2.85), 7.418 (0.76), 7.431 (0.41), 7.450 (2.02), 7.456 (3.30), 7.463 (3.49), 7.765 (0.47), 7.811 (4.00), 7.998 (1.78), 8.016 (1.65), 8.101 (1.18), 8.117 (1.16), 8.165 (2.22), 8.299 (1.06), 8.320 (1.04), 8.464 (1.37). Beispiel 11 2-[({[3-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)methyl]-1,5- dimethylpyridiniumformiat
Figure imgf000100_0001
3-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (50.0 mg, 186 mmol) und 2-(Aminomethyl)- 1,5-dimethylpyridiniumiodidhydrochlorid (1:1:1) (56.0 mg, 186 mmol) wurden in 5.8 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (53.6 mg, 280 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (68.3 mg, 559 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC nachgereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 57.0 mg (100 % Reinheit, 71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.008 (1.90), 0.008 (1.78), 2.469 (13.17), 2.670 (0.42), 3.363 (1.55), 3.432 (1.88), 3.618 (0.70), 4.360 (16.00), 4.894 (3.48), 4.907 (3.44), 5.754 (1.88), 7.119 (1.22), 7.138 (2.59), 7.156 (1.47), 7.255 (2.31), 7.275 (2.66), 7.356 (2.00), 7.360 (2.00), 7.374 (2.04), 7.378 (2.09), 7.454 (2.05), 7.458 (2.36), 7.472 (1.93), 7.477 (1.98), 7.523 (1.30), 7.527 (1.18), 7.544 (1.70), 7.562 (1.00), 7.566 (0.91), 7.823 (7.36), 7.985 (2.51), 8.006 (2.74), 8.055 (2.78), 8.073 (2.61), 8.343 (3.53), 8.361 (3.31), 8. 368 (1.98), 8.392 (1.45), 8.942 (3.01), 9.689 (0.75), 9.702 (1.41), 9.714 (0.72). Beispiel 12 1-[3-({[3-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)propyl]-2,4-dimethyl-1H- pyrazol-2-iumformiat
Figure imgf000101_0001
3-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (75.1 mg, 60 % Reinheit, 168 mmol) und 1-(3- Aminopropyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrazol-2-iumformiathydrochlorid (1:1:1) (58.7 mg, 185 mmol) wurden in 0.35 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (48.3 mg, 252 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (61.6 mg, 504 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Ameisensäure gelöst und mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C1810 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 75 mg (98 % Reinheit, 97 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 8.83 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
Beispiel 13 1-{2-[({3-[2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl}carbonyl)amino]ethyl}-4- (methylamino)pyridiniumformiat
Figure imgf000102_0001
3-[2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (90.0 mg, 268 mmol) und 1- (2-Ammonioethyl)-4-(methylamino)pyridiniumdibromid (83.8 mg, 268 mmol) wurden in 15 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (77.0 mg, 401 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (98.1 mg, 803 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 120 mg (98 % Reinheit, 85 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 470 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.008 (2.14), 0.008 (2.10), 2.152 (0.88), 2.859 (5.50), 2.871 (5.47), 3.699 (0.80), 3.713 (1.73), 3.726 (1.79), 3.740 (0.82), 3.878 (16.00), 4.313 (1.43), 4.327 (2.01), 4.339 (1.32), 6.847 (2.45), 6.866 (2.47), 7.244 (1.42), 7.248 (1.42), 7.263 (1.47), 7.266 (1.50), 7.434 (1.80), 7.456 (1.97), 7.780 (2.15), 7.785 (2.24), 7.890 (5.34), 7.911 (1.16), 7.916 (1.01), 8.057 (2.06), 8.075 (1.96), 8.109 (1.39), 8.125 (1.20), 8.152 (2.71), 8.308 (1.17), 8.324 (1.29), 8.532 (0.72), 8.861 (0.56), 9.019 (0.73).
Beispiel 14 4-(Methylamino)-1-[2-({[3-(2-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7- yl]carbonyl}amino)ethyl]pyridiniumchlorid
Figure imgf000103_0001
3-(2-Methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (150 mg, 595 mmol) wurde in 2 ml Dichlormethan vorgelegt und nacheinander mit DMF (2.3 ml, 30 mmol) und Oxalsaeuredichlorid (57 ml, 650 mmol) versetzt. Anschließend wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt bevor 1-(2-Ammonioethyl)- 4-(methylamino)pyridiniumdichlorid (147 mg, 654 mmol) und Triethylamin (180 ml, 1.3 mmol) zugegeben wurden. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerühr. Das Reaktionsgemisch wurde auf Isolute® aufgebracht und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (28 g KP-NH Snap Cartridge Biotage®; Biotage-Isolera-One®; Dichlormethan/Methanol-Gradient: 5% MeOH - 40% MeOH; Fluss: 75 ml/min). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 113 mg (100 % Reinheit, 45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.49 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M-Cl]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 2.121 (16.00), 2.525 (0.56), 2.865 (13.57), 3.716 (2.16), 4.317 (1.80), 4.330 (2.45), 4.342 (1.50), 5.756 (4.95), 6.844 (3.57), 6.863 (3.43), 7.257 (1.65), 7.275 (1.66), 7.364 (0.55), 7.376 (1.22), 7.384 (1.65), 7.396 (3.30), 7.401 (2.94), 7.415 (0.74), 7.418 (0.83), 7.431 (0.58), 7.451 (2.40), 7.456 (3.59), 7.463 (3.57), 7.812 (4.97), 7.998 (2.27), 8.016 (2.09), 8.103 (1.48), 8.119 (1.37), 8.178 (3.01), 8.300 (1.36), 8.321 (1.22), 8.936 (0.55).
Beispiel 15 1-[2-({[3-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat
Figure imgf000104_0001
3-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (36.0 mg, 81 % Reinheit, 96.3 mmol) und 1-(2-Ammonioethyl)-4-(methylamino)pyridiniumdibromid (30.2 mg, 96.3 mmol) wurden in 3.1 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (27.7 mg, 144 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (35.3 mg, 289 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 32.1 mg (90 % Reinheit, 62 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.008 (2.28), 0.008 (2.43), 2.147 (0.97), 2.859 (4.76), 2.870 (4.50), 2.942 (2.54), 2.973 (0.42), 2.982 (0.53), 2.988 (0.83), 2.999 (1.67), 3.711 (1.83), 3.735 (16.00), 4.323 (1.87), 6.848 (1.66), 6.866 (1.80), 7.230 (2.11), 7.251 (2.85), 7.280 (1.82), 7.300 (2.11), 7.547 (1.48), 7.568 (2.43), 7.588 (1.14), 7.807 (3.70), 7.864 (1.48), 7.882 (1.38), 8.108 (1.14), 8.124 (0.99), 8.157 (2.09), 8.305 (0.99), 8.322 (1.01), 8.494 (1.05).
Beispiel 16 1-[2-({[3-(3-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat
Figure imgf000105_0001
Unter Argon wurden 1-(2-{[(3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)carbonyl]amino}ethyl)-4- (methylamino)pyridiniumbromid (50.0 mg, 99.6 mmol), (3-Methoxyphenyl)borsäure (30.3 mg, 199 mmol), Kaliumcarbonat (41.3 mg, 299 mmol) und [1,1- Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (7.29 mg, 9.96 mmol) vorgelegt. Es wurde 1 ml entgastes Dioxan/Wasser 4:1 zugegeben, und das Gemisch wurde drei Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol und 0.5 ml Ameisensäure verdünnt, filtriert, und das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C1810 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B; 5 min 10% B; 19 min 50% B; 20 min 95% B; 26 min 10% B; Fluss: 100 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 31.4 mg (100 % Reinheit, 70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.008 (1.51), 0.008 (0.84), 2.524 (0.86), 2.860 (3.97), 3.715 (1.34), 3.728 (1.33), 3.844 (16.00), 4.317 (1.16), 4.330 (1.58), 6.840 (1.13), 6.855 (2.18), 6.871 (0.95), 7.035 (0.95), 7.039 (0.97), 7.056 (1.01), 7.060 (1.01), 7.212 (1.53), 7.215 (1.95), 7.222 (1.47), 7.242 (1.26), 7.261 (1.37), 7.298 (1.16), 7.313 (1.11), 7.471 (1.36), 7.491 (1.88), 7.511 (1.03), 7.945 (1.74), 8.105 (0.97), 8.123 (0.98), 8.159 (1.86), 8.306 (0.97), 8.324 (0.87), 8.561 (0.47), 8.627 (1.05), 8.645 (0.96), 8.932 (0.65), 9.077 (0.74). Beispiel 17 1-[2-({[3-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)ethyl]-2,3-dimethyl-1H- imidazol-3-iumformiat
Figure imgf000106_0001
3-(2-Methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (50.0 mg, 186 mmol) und 1-(2-Aminoethyl)- 2,3-dimethyl-1H-imidazol-3-iumiodidhydrochlorid (1:1:1) (56.6 mg, 186 mmol) wurden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (53.6 mg, 280 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (68.3 mg, 559 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 71.0 mg (100 % Reinheit, 87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.007 (0.51), 2.597 (13.97), 3.454 (0.67), 3.668 (0.78), 3.680 (1.69), 3.691 (1.69), 3.703 (0.75), 3.795 (16.00), 4.348 (1.42), 4.360 (2.04), 4.371 (1.25), 7.112 (0.91), 7.114 (0.91), 7.127 (1.88), 7.128 (1.84), 7.141 (1.03), 7.143 (0.99), 7.247 (1.61), 7.263 (1.84), 7.285 (1.45), 7.288 (1.43), 7.299 (1.42), 7.303 (1.42), 7.435 (1.61), 7.438 (1.73), 7.450 (1.49), 7.453 (1.47), 7.518 (1.00), 7.522 (0.91), 7.533 (1.15), 7.535 (1.22), 7.550 (0.81), 7.553 (0.71), 7.602 (2.86), 7.607 (3.04), 7.668 (3.23), 7.672 (2.77), 7.785 (4.73), 8.004 (1.70), 8.018 (1.58), 8.164 (2.28), 8.516 (0.85), 9.177 (0.60), 9.188 (1.15), 9.200 (0.54). Beispiel 18 1-[2-({[3-(2-Chlor-5-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat
Figure imgf000107_0001
Unter Argon wurden 1-(2-{[(3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)carbonyl]amino}ethyl)-4- (methylamino)pyridiniumbromid (82.9 mg, 165 mmol), (2-Chlor-5-methoxyphenyl)borsäure (61.5 mg, 330 mmol), Kaliumcarbonat (68.4 mg, 495 mmol) und [1,1- Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (12.1 mg, 16.5 mmol) vorgelegt. Es wurden 2.1 ml entgastes Dioxan/Wasser 4:1 zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol und 0.5 ml Ameisensäure verdünnt, filtriert, und das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C1810 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B; 5 min 10% B; 19 min 50% B; 20 min 95% B; 26 min 10% B; Fluss: 100 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 33.5 mg (100 % Reinheit, 42 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 434 [M-2H-HCO2]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.008 (3.07), 0.008 (2.93), 2.328 (0.44), 2.670 (0.45), 2.862 (5.53), 3.713 (1.83), 3.724 (1.86), 3.795 (16.00), 4.314 (1.55), 4.328 (2.22), 6.841 (1.40), 6.858 (2.98), 6.876 (1.27), 7.252 (1.68), 7.263 (3.04), 7.285 (2.86), 7.508 (2.88), 7.514 (3.47), 7.560 (1.92), 7.567 (1.53), 7.582 (1.60), 7.589 (1.34), 7.845 (2.12), 8.030 (1.37), 8.047 (1.29), 8.110 (1.29), 8.128 (1.43), 8.146 (2.54), 8.306 (1.36), 8.323 (1.23), 8.934 (0.85), 9.064 (0.94).
Beispiel 19 4-(Methylamino)-1-{2-[({3-[2-(trifluormethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-7- yl}carbonyl)amino]ethyl}pyridiniumformiat
Figure imgf000108_0001
Unter Argon wurden 1-(2-{[(3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)carbonyl]amino}ethyl)-4- (methylamino)pyridiniumbromid (70.0 mg, 139 mmol), [2-(Trifluormethoxy)phenyl]borsäure (57.4 mg, 279 mmol), Kaliumcarbonat (57.8 mg, 418 mmol) und [1,1- Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (10.2 mg, 13.9 mmol) vorgelegt. Es wurden 2 ml entgastes Dioxan/Wasser 4:1 zugegeben, und das Gemisch wurde drei Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol und 0.5 ml Ameisensäure verdünnt, filtriert, und das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C1810 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B; 5 min 10% B; 19 min 50% B; 20 min 95% B; 26 min 10% B; Fluss: 100 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 31 mg (100 % Reinheit, 44 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 454 [M-2H-HCO2]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.149 (2.21), -0.008 (16.00), 0.008 (15.86), 0.146 (1.98), 1.148 (0.46), 1.381 (1.52), 2.328 (2.80), 2.366 (1.75), 2.670 (3.03), 2.710 (1.75), 2.864 (10.44), 3.711 (3.59), 3.723 (3.82), 4.320 (4.32), 6.853 (5.10), 6.870 (2.62), 7.283 (2.80), 7.301 (2.94), 7.601 (1.38), 7.620 (4.05), 7.638 (3.82), 7.648 (3.77), 7.675 (2.71), 7.680 (3.22), 7.697 (2.62), 7.714 (0.97), 7.733 (3.91), 7.752 (2.99), 7.899 (9.89), 8.107 (2.48), 8.125 (2.39), 8.164 (5.20), 8.208 (4.23), 8.226 (4.00), 8.309 (2.53), 8.328 (2.62), 8.560 (2.30), 8.709 (0.78), 8.938 (0.97). Beispiel 20 1-[2-({[3-(2-Chlorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat
Figure imgf000109_0001
3-(2-Chlorphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (104 mg, 381 mmol) und 1-(2-Ammonioethyl)-4- (methylamino)pyridiniumdibromid (143 mg, 458 mmol) wurden in 14 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (110 mg, 572 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (140 mg, 1.14 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 109 mg (99 % Reinheit, 62 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 0.892 (0.42), 0.904 (0.92), 0.916 (0.42), 1.939 (0.67), 2.145 (3.14), 2.856 (12.18), 2.941 (0.72), 3.713 (2.14), 3.722 (4.58), 3.731 (4.55), 3.740 (2.11), 4.330 (3.98), 4.340 (5.26), 4.348 (3.74), 6.819 (2.74), 6.824 (3.12), 6.832 (2.82), 6.837 (3.19), 6.893 (3.28), 6.898 (2.89), 6.906 (3.25), 6.910 (2.86), 7.311 (4.06), 7.314 (4.08), 7.323 (4.01), 7.326 (4.16), 7.534 (1.62), 7.536 (1.70), 7.546 (4.60), 7.548 (4.65), 7.558 (3.94), 7.561 (3.81), 7.576 (2.68), 7.580 (3.40), 7.590 (3.84), 7.593 (4.76), 7.602 (2.17), 7.606 (2.12), 7.613 (5.42), 7.616 (4.48), 7.626 (3.80), 7.629 (3.23), 7.713 (5.04), 7.715 (4.91), 7.726 (4.25), 7.728 (4.04), 7.840 (0.78), 7.873 (16.00), 8.054 (5.53), 8.066 (5.20), 8.124 (3.17), 8.127 (3.27), 8.136 (3.11), 8.139 (3.18), 8.201 (6.99), 8.315 (3.17), 8.318 (3.11), 8.327 (3.12), 8.330 (3.02), 8.550 (10.24), 9.163 (2.12), 9.253 (1.71), 9.263 (3.44), 9.272 (1.69). Beispiel 21 1-[3-({[3-(2-Ethoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)propyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat
Figure imgf000110_0001
3-(2-Ethoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (10.0 mg, 35.4 mmol) und 1-(3-Aminopropyl)- 4-(methylamino)pyridiniumbromidhydrobromid (1:1:1) (11.6 mg, 35.4 mmol) wurden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (10.2 mg, 53.1 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (13.0 mg, 106 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und mittels präparativer HPLC nachgereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produkfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 5.00 mg (100 % Reinheit, 30 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M-HCO +
2] ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.149 (1.51), -0.008 (14.03), 0.008 (16.00), 0.146 (1.51), 1.132 (1.16), 1.149 (2.43), 1.166 (1.04), 2.070 (0.70), 2.327 (2.78), 2.367 (0.93), 2.670 (3.01), 2.710 (0.93), 2.860 (2.32), 2.872 (2.20), 4.113 (1.04), 4.130 (1.16), 4.233 (1.04), 6.863 (0.58), 7.111 (0.70), 7.225 (0.58), 7.244 (0.81), 7.327 (0.58), 7.467 (0.58), 7.793 (1.74), 8.064 (0.70), 8.082 (0.70), 8.190 (1.04), 8.386 (0.46), 8.551 (1.04). Beispiel 22 1-[2-({[3-(3-Ethoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat
Figure imgf000111_0001
Unter Argon wurden 1-(2-{[(3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)carbonyl]amino}ethyl)-4- (methylamino)pyridiniumchlorid (70.0 mg, 153 mmol), (3-Ethoxyphenyl)borsäure (50.8 mg, 306 mmol), Kaliumcarbonat (63.4 mg, 459 mmol) und [1,1-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (11.2 mg, 15.3 mmol) vorgelegt. Es wurden 1.9 ml entgastes Dioxan/Wasser 4:1 zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol und 0.5 ml Ameisensäure verdünnt, filtriert, und das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B; 5 min 10% B; 19 min 50% B; 20 min 95% B; 26 min 10% B; Fluss: 100 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 57.0 mg (100 % Reinheit, 81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.008 (1.50), 0.008 (1.52), 1.345 (7.29), 1.363 (16.00), 1.380 (7.45), 2.323 (0.46), 2.328 (0.65), 2.367 (0.44), 2.523 (1.61), 2.666 (0.52), 2.670 (0.69), 2.710 (0.44), 2.856 (7.91), 2.865 (7.66), 3.342 (4.61), 3.716 (2.79), 3.728 (2.88), 4.094 (2.21), 4.111 (7.25), 4.129 (7.15), 4.146 (2.15), 4.318 (2.36), 4.331 (3.39), 4.343 (2.18), 6.838 (2.12), 6.856 (4.61), 6.874 (1.73), 7.018 (1.99), 7.023 (2.07), 7.038 (2.15), 7.043 (2.29), 7.188 (3.01), 7.192 (4.18), 7.198 (3.12), 7.226 (2.65), 7.245 (2.95), 7.298 (2.38), 7.316 (2.40), 7.455 (3.04), 7.475 (4.27), 7.495 (2.30), 7.939 (5.29), 8.106 (1.98), 8.125 (2.06), 8.159 (4.20), 8.306 (2.21), 8.325 (1.97), 8.617 (3.32), 8.635 (3.13), 8.960 (0.85), 9.096 (1.07). Beispiel 23 1-[3-({[3-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)propyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat
Figure imgf000112_0001
3-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (20.0 mg, 69.9 mmol) und 1-(3- Aminopropyl)-4-(methylamino)pyridiniumbromidhydrobromid (1:1:1) (22.9 mg, 69.9 mmol) wurden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (20.1 mg, 105 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (25.6 mg, 210 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 22.0 mg (100 % Reinheit, 66 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 2.051 (1.30), 2.069 (2.01), 2.085 (1.40), 2.116 (0.73), 2.152 (0.44), 2.324 (1.05), 2.670 (0.59), 2.856 (5.90), 2.867 (6.03), 2.941 (0.53), 3.785 (16.00), 4.211 (1.48), 4.228 (2.96), 4.246 (1.42), 6.867 (1.70), 6.879 (2.68), 6.891 (1.63), 7.242 (0.67), 7.263 (1.12), 7.274 (1.05), 7.329 (1.66), 7.349 (4.64), 7.370 (3.96), 7.390 (0.93), 7.836 (5.07), 8.061 (2.05), 8.079 (1.96), 8.164 (1.45), 8.181 (1.36), 8.203 (3.02), 8.369 (1.31), 8.386 (1.38), 8.535 (2.07), 8.818 (1.77).
Beispiel 24 1-[3-({[3-(2-Ethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)propyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat
Figure imgf000113_0001
3-(2-Ethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-carbonsäure (44.0 mg, 165 mmol) und 1-(3-Aminopropyl)-4- (methylamino)pyridiniumbromidhydrobromid (1:1:1) (54.0 mg, 165 mmol) wurden in 4.4 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (47.5 mg, 248 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (60.6 mg, 496 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und mittels präparativer HPLC nachgereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 mm, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produkfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 32.0 mg (100 % Reinheit, 42 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M-HCO2]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: 0.958 (7.41), 0.977 (16.00), 0.996 (7.65), 2.033 (0.73), 2.049 (2.55), 2.066 (3.80), 2.082 (2.61), 2.098 (0.78), 2.372 (2.08), 2.391 (6.12), 2.410 (5.94), 2.429 (1.92), 2.849 (9.79), 3.297 (2.37), 3.313 (5.11), 3.327 (5.65), 3.343 (4.67), 4.206 (2.80), 4.223 (5.62), 4.240 (2.68), 6.844 (1.87), 6.854 (1.64), 6.862 (1.89), 6.920 (1.75), 6.936 (1.30), 7.326 (2.39), 7.344 (2.47), 7.361 (1.09), 7.379 (6.63), 7.389 (3.58), 7.399 (2.39), 7.410 (0.84), 7.418 (0.75), 7.504 (7.17), 7.512 (5.82), 7.792 (7.33), 7.943 (3.08), 7.960 (2.84), 8.166 (2.62), 8.184 (2.50), 8.234 (4.78), 8.362 (2.56), 8.380 (2.46), 8.553 (3.12), 8.928 (0.93), 9.161 (0.47). Beispiel 25 1-[2-({[3-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl}amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat
Figure imgf000114_0001
Unter Argon wurden 1-(2-{[(3-Iodimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)carbonyl]amino}ethyl)-4- (methylamino)pyridiniumbromid (73.2 mg, 146 mmol), (2-Chlor-3-methoxyphenyl)borsäure (54.3 mg, 292 mmol), Kaliumcarbonat (60.4 mg, 437 mmol) und [1,1- Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (10.7 mg, 14.6 mmol) vorgelegt. Es wurden 1.8 ml entgastes Dioxan/Wasser 4:1 zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol und 0.5 ml Ameisensäure verdünnt, filtriert, und das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C1810 mm, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B; 5 min 10% B; 19 min 50% B; 20 min 95% B; 26 min 10% B; Fluss: 100 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 22.0 mg (100 % Reinheit, 31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.92 min; MS (ESIneg): m/z = 434 [M-2H-HCO2]- ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm]: -0.008 (1.37), 2.860 (5.38), 3.713 (1.80), 3.724 (1.84), 3.945 (16.00), 4.328 (2.16), 6.835 (1.28), 6.853 (1.45), 6.864 (1.25), 6.882 (1.14), 7.157 (1.75), 7.160 (1.94), 7.176 (1.99), 7.179 (2.06), 7.284 (1.61), 7.302 (1.67), 7.347 (1.67), 7.365 (2.17), 7.482 (1.89), 7.502 (2.50), 7.522 (1.25), 7.853 (2.14), 8.026 (1.32), 8.044 (1.25), 8.113 (1.26), 8.130 (1.25), 8.181 (2.57), 8.308 (1.25), 8.325 (1.19), 8.558 (0.57), 8.994 (0.95), 9.128 (1.03).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit B1 In-vitro Bestimmung der antagonistischen Wirkung Antagonismus auf den a2B Adrenorezeptor (ADRA2B) wurde an einer rekombinanten humanen a2B- Ga16 Rezeptor-Fusionsprotein CHO Zelllinie getestet, die zusätzlich auch rekombinant das Photoprotein mitochondriales Obelin exprimiert. Die Zellen wurden bei 37°C und 5% CO2 kultiviert in Dulbecco’s modifiziertem Eagle’s Medium/NUT mix F12 mit L-Glutamin, welches zusätzlich 10% (v/v) inaktiviertes fötales Kälberserum, 1 mM Natriumpyruvat, 0,9 mM Natriumbicarbonat, 50 U/ml Penicillin, 50 mg/ml Streptomycin, 2,5 mg/ml Amphotericin B und 1 mg/ml Geneticin enthält. Die Zellen wurden mit enzymfreiem Hank's-basierten Zelldissoziationspuffer passagiert. Alle verwendeten Zellkultur-Reagentien stammten von Invitrogen (Carlsbad, USA). Lumineszenz-Messungen wurden auf weissen 384-Loch Mikrotiterplatten durchgeführt. 2000 Zellen/Loch wurden in einem Volumen von 25 ml ausplattiert und für einen Tag bei 30°C und 5% CO2 in Zellkultur-Medium mit Coelenterazin (a2B: 5 mg/ml;) kultiviert. Serielle Verdünnungen der Testsubstanzen (10 ml) wurden auf die Zellen gegeben. Nach 6 Minuten wurde Noradrenalin auf die Zellen gegeben (35 ml; End-Konzentration: EC50 - EC80) und das emittierte Licht wurde für 50 Sekunden mittels einer CCD- (Charge-Coupled Device) Kamera (Hamamatsu Corporation, Shizuoka, Japan) in einer lichtdichten Box gemessen. Die Testsubstanzen wurden bis zu einer maximalen Konzentration von 10 mM getestet. Die IC50-Werte (dargestellt in Tabelle 7) wurden aus den entsprechenden Dosis-Wirkungskurven berechnet. Tabelle 7
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
B2. Bestimmung der koronaren Flussreserve beim anästhesierten Hund Zur Bewertung der in vivo Wirksamkeit der Substanzen können hämodynamische Untersuchungen an anästhesierten und analgesierten Hunden durchgeführt werden. Die Narkoseeinleitung erfolgt hierzu mittels Pentobarbital-Natrium und Pancuroniumbromid, die Erhaltung mittels Pentobarbital-Natrium, Fentanyl und ein Raumluft-/Sauerstoffgemisch. Zusätzlich wird Ringer-Laktat-Lösung infundiert. Zur späteren Bestimmung der koronaren Flussreserve ist eine Quantifizierung des koronaren Blutflusses von Nöten. Dies kann durch Flussmesssonden erfolgen, die um die Koronargefäße platziert werden. Nach intravenöser oder intrakoronarer Gabe eines Dilatators wie Adenosin (i.d.R. 140 mg/kg/min für 5 min. als Infusion) kann die Erhöhung des koronaren Blutflusses in Antwort auf Adenosin mit Hilfe der Flussmesssonden gemessen werden. Der Vergleich des„Koronarflusses während Adenosin-Gabe“ (beispielsweise peak-Fluss während der Adenosin-Infusion) mit dem„Basalfluss“ (gemittelter Fluss aus i.d.R. 3 min. vor Adenosin-Infusion) erlaubt eine Aussage über die koronare Flussreserve, die Menge an Blutvolumen die unter Stress maximal zusätzlich zum basalen Fluss zur Versorgung des Herzmuskels bereitgestellt werden kann. Die koronare Flussreserve (Peakfluss unter Adenosine/ Basalfluss) kann aus diesen Messungen bestimmt werden. Anschließend wird den Hunden L-NAME (i.d.R. 60 mg/kg/min bei 15 ml/kg/min für 60 min. als Dauerinfusion) u.a. zur Blockade der endothelialen NO-Synthase infundiert, um so eine Schädigung des Endothels zu imitieren. Anschließend wird unter kontinuierlicher weiterer Dauerinfusion von L-NAME die Gabe von Adenosin – wie vorstehend beschrieben– wiederholt, um die Reduktion der koronaren Flussreserve durch die L- NAME-Infusion (die Blockade der NO-Synthase) zu ermitteln. Unter kontinuierlicher weiterer Infusion von L-NAME werden schließlich die Effekte auf die koronare Flussreserve (Adenosin-Infusion wie vorstehend beschrieben) nach vehicle-Applikation und nachfolgend nach Gabe des ADRA2b- Antagonisten ermittelt. Vehicle und ADRA2b-Antagonist werden als„Bolus (50 ml/kg) + Infusion (Infusionsrate: 450 ml/kg/h)“ intravenös appliziert.
B3 Bestimmung der Infarktgröße in der Ratte Zur Bewertung der in vivo Wirksamkeit der Substanzen kann der Einfluss einer Substanz auf die Größe der Infarktfläche (bezogen auf den minderperfundierten Risikobereich) in der Ratte bestimmt werden, sowie hämodynamische Parameter der Herzfunktion erfasst werden. Dazu werden Tieren, die mit Substanz behandelt wurden mit Tieren verglichen, die nur Placebo erhielten. Grundsätzlich besteht die Methode des akuten Myokardinfarktes in der Ratte aus einer chirurgischen Prozedur (unter Narkose und Analgesie) bei der eine Koronararterie, bevorzugt die LAD (left anterior descending artery) durch einen Faden ligiert und nach einer definierten Okklusionsphase von 30min wieder eröffnet wird. Nach dieser Zeit wird das Gefäß durch Lösen des Fadens wiedereröffnet (Reperfusion des Herzgewebes). Der Thorax des Tieres wird wieder geschlossen und die Muskelschichten sowie die Oberhaut mit Nahtmaterial (Vicryl L 4-0 oder 5-0 (V990H)) zugenäht. In einer finalen Untersuchung unter Narkose und Analgesie erfolgt die Instrumentierung des Tieres (Einführen eines Millarkatheters (2F) über die A. carotis zur Messung der Herzhämodynamik). Die Tiere werden nach Beendigung der Messungen ohne Wiedererwachen durch eine Überdosierung von Betäubungsmitteln (Isofluran >5%, Pentobarbital >200mg/kg) und /oder Blutentzug in tiefer Narkose schmerzlos getötet. Die Bestimmung der„area at risk“ (nicht-perfundierter Bereich) sowie der Infarktgröße im Herzen erfolgt post mortem mittels Perfusion mit Evans Blue (0.2%) zur Bestimmung der durch die Okklusion nicht durchbluteten Areale (Area at risk) und anschließendem Nachweis des vitalen Gewebes mittels TTC Färbung (Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC), (Vitalfärbung).
B4 Hämodynamische Untersuchungen Zur Bewertung der in vivo Wirksamkeit der Substanzen können hämodynamische Untersuchungen an der Ratte durchgeführt werden. Dazu werden Ratten (Stamm WiWu) für 3 Tage mit Reserpin (5mg/kg s.c.) vorbehandelt. Dies führt zu einer verstärkten Wirkung adrenerger Agonisten und Antagonisten in den Tieren. In den so vorbehandelten Ratten wird unter Narkose der Blutdruck invasiv gemessen. Die Tiere erhalten zunächst eine i.v. Gabe eines Antagonisten, gefolgt von einer i.v. Applikation des ADRA2 Agonisten Dexmedetomidine 3mg/kg/min (15min). Selektive ADRA2b Antagonisten wirken einer Agonisten induzierten Blutdruckerhöhung dosisabhängig entgegen.
B5 PK-Assay iv (intravenous) Studien: Zur Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften der Substanzen können Tieren (beispielsweise Ratten, Hunde) die jeweiligen Substanzen als Bolus oder Infusion injiziert werden. Die Substanzen werden vorzugsweise in 0.9%ige Natriumchloridlösung, Plasma/Dimethlysulfoxid (99/1), Polyethylenglykol/Ethanol/Wasser im Verhältnis 50/10/40 formuliert (auch andere geeignete Formulierungsmittel sind möglich). Blutproben können den Tieren über einen Katheter oder Venenpunktion entnommen werden und in Antikoagulans-haltigen (beispielsweise Lithium-Heparinat oder Kalium-EDTA) Röhrchen aufgefangen werden. Den Testtieren werden an folgenden Zeitpunkten Blutproben abgenommen: 0.033, 0.083, 0.167, 0.25, 0.283, 0.333, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 5, 7, 24 Stunden nach Verabreichung der Substanz. (Die Abnahme von wenigeren, weiteren oder späteren Zeitpunkten ist ebenfalls möglich.) Die Blutproben werden zur Gewinnung von Plasma zentrifugiert. Der Überstand (Plasma) wird abgenommen und entweder direkt weiter aufbereitet oder zur späteren Probenaufbereitung eingefroren. Zur Probenaufbereitung werden 50 mL Plasma mit 250 mL Acetonitril (das Fällungsreagens Acetonitril enthält auch den internen Standard ISTD für die spätere analytische Bestimmung) gemischt und dann 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird die Mischung für 3 Minuten bei 16000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abgenommen und mit 500 mL eines auf das Laufmittel abgestimmten Puffers versetzt. Die Proben werden anschließend per LC-MS/MS Analytik (beispielsweise Flüssigchromatographie mit einer Gemini 5mM C18110A 50x3mm (oder 150x3mm) Säule von Phenomenex; Massenspektrometrie mit einem API 5500 oder API 6500; SCIEX, Kanada) zur Bestimmung der Konzentration der Substanz in den einzelnen Proben untersucht. Außer den Plasmakonzentrationen kann auch das Konzentrationsverhältnis Vollblut zu Plasma für eine jeweilige Substanz bestimmt werden. Dazu wird die Substanz mit einer bestimmten Konzentration für 20 Minuten in Vollblut inkubiert. Anschließend erfolgt die Aufbereitung der Proben wie oben beschrieben zur Bestimmung der Konzentration der Substanz im Plasma. Die eingestellte Konzentration geteilt durch die gemessene Konzentration im Plasma ergibt den Parameter Cb/Cp. Die pharmakokinetischen Parameter werden durch nichtkompartimentelle Analyse (NCA) berechnet. Die Algorithmen zur Berechnung der Parameter basieren auf Regeln, die in allgemeinen Lehrbüchern der Pharmakokinetik publiziert sind (beispielsweise Rowland and Tozer, Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, ISBN 978-0-7817-5009-7). Die primären pharmakokinetischen Parameter Clearance (CL) und Verteilungsvolumen (Vss) können folgendermaßen berechnet werden:
Tabelle 8
Figure imgf000121_0001
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (beispielsweise isotonische Natriumchlorid-Lösung, Glucose¬lösung 5 % und/oder PEG 400-Lösung 30 %) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektions¬behältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000123_0001
(I), wobei
A für einen Heteroaromaten der Formel
Figure imgf000123_0002
steht, wobei * die Verknüpfungsstelle bedeutet, wobei R1, R2, R3a und R3b unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Halogenalkyl, (C1-C4)-Halogenalkoxy und Halogen stehen, R4 für (C1-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel CH2CN, CH2CONH2 steht, D für einen Phenylrest der Formel
Figure imgf000124_0001
steht, wobei ** die Verknüpfungsstelle bedeutet,
R5a, R5b, R6a, R6b und R7 unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehnd aus Wasserstoff, C3-C8-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Halogenalkyl, (C1-C4)- Halogenalkoxy und Halogen stehen,
wobei R1, R2, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6a, R6b und/oder R7 unabhängig voneinander jeweils mit einem oder mehreren gleichen oder sich voneinander unterscheidenden Halogenen substituiert sein können, L für CH2,
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 und
X- für ein physiologisch unbedenkliches Anion steht,
sowie Solvate, Salze und Solvate der Salze.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei A für einen positiv geladenen Aza-Heteroaromaten der Formel
Figure imgf000125_0002
vorzugsweise für einen positiv geladenen Aza-Heteroaromaten der Formel
Figure imgf000125_0001
steht.
3. Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorherigen Ansprüche 1 oder 2, wobei n für die Zahl 0, 1 oder 2, vorzugsweise für die Zahl 1 oder 2 steht.
4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 3, wobei wenn R1, R2, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6a, R6b und/oder R7 unabhängig voneinander jeweils mit einem oder mehreren gleichen oder sich voneinander unterscheidenden Halogenen substituiert sind, das Halogen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Iod und Brom, vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor und Fluor.
5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 4, wobei wenn ein oder mehrere Reste, der/die in einem der in den vorherigen genannten Ansprüche genannt ist/sind, unabhängig voneinander für ein (C1-C4)-Halogenalkyl, (C1-C4)-Halogenalkoxy oder Halogen steht, das Halogen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Iod und/oder Brom, vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor und Fluor.
6. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei X- ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bromid, Chlorid, Hydrochlorid oder Formiat, vorzugweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorid oder Formiat.
7. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche1 bis 6, wobei R1, R2, R3a und R3b unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino steht, R4 für (C1-C4)-Alkyl steht, R5a, R5b, R6a, R6b und R7 unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Halogenalkyl, (C1-C4)-Halogenalkoxy, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy stehen, wobei R1, R2, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6a, R6b und/oder R7 unabhängig voneinander jeweils mit einem oder mehreren gleichen oder sich voneinander unterscheidenden Halogenen substituiert sein können.
8. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R1, R2 und R3a, R3b unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ethylamino, Diethylamino, Dimethylamino, Methylamino, Amino, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und t-ButylIsopropyl stehen, R4 für Methyl steht, R5a, R5b, R6a und R6b unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Ethoxy und Methoxy stehen.
9. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R1 für Wasserstoff, Dimethylamino, Methylamino oder Methyl steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3a für Wasserstoff oder Methyl steht, R3b für Wasserstoff steht, R4 für Methyl steht, R5a für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Ethoxy, Methoxy, Ethyl oder Methyl steht, R5b für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R6a für Wasserstoff, Ethoxy oder Methoxy steht, R6b für Wasserstoff, Fluor oder Trifluormethyl steht, R7 für Wasserstoff steht.
10. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R1 für Wasserstoff, Dimethylamino, Methylamino oder Methyl steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3a für Wasserstoff oder Methyl steht, R3b für Wasserstoff steht, R4 für Methyl steht, R5a für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Ethoxy, Methoxy oder Methyl steht, unter der Maßgabe, dass wenn R5a Chlor ist, dann ist R6a Wasserstoff, R5b für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R6a für Wasserstoff, Ethoxy oder Methoxy steht, R6b für Wasserstoff, Fluor oder Triflourmethyl steht, R7 für Wasserstoff steht.
11. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) oder dessen korrespondierende Carbonsäure
Figure imgf000131_0001
in welcher D die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Kondensationsmittel wie beispielsweise 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid in Gegenwart einer Base wie beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin mit einer Verbindung der Formel (III) A-(L)n-NH2 (III) in welcher A, L und n die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
13. Verbindung der Formel (I), wie in einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 11 definiert, zur medizinischen Verwendung.
14. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 12 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten oder als Medikament, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akuter Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, diabetische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz bei erhaltener systolischer Pumpfunktion (HFpEF), diastolische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz bei reduzierter systolischer Pumpfunktion (HFrEF systolische Herzinsuffizienz), instabiler Angina pectoris, myokardialer Ischämie, akutem Koronarsyndrom, NSTEMI (nicht-ST-Streckenhebungsinfarkt), STEMI (ST-Streckenhebungsinfarkt), ischämischer Herzmuskelschädigung, Myokardinfarkt, koronarer mikrovaskuläre Dysfunktion, mikrovaskulärer Obstruktion, no-reflow-Phänomen, transitorischer und ischämischer Attacken, ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall, peripherer und kardialer Gefäßerkrankungen, peripherer Durchblutungs- störungen, peripherer arterielle Verschlusskrankheit, primärem und sekundärem Raynaud-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, arterieller pulmonaler Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripheren Arterien, Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Reperfusionsschäden, endothelialer Dysfunktion, ischämischer Kardiomyopathie, Niereninsuffizienz, Nephropathien und stress-bedingter Hypertonie.
15. Arzneimittel oder Medikament enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 11 definiert oder zur medizinischen Verwendung nach Anspruch 12 oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten oder als Medikament nach Anspruch 13, optional in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen und/oder in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmern, Antikoagulantien, profibrinolytischen Substanzen, den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende sowie die Mitochondrienfunktion/ROS- Produktion beeinflussende Substanzen, Blutdruck senkenden Mittel, Mineralocorticoid Rezeptor-Antagonisten, HMG CoA Reduktase-inhibitoren, den Fettstoffwechsel verändenden Mittel, den Glukose-Stoffwechsel verändernden Wirkstoffe und Wirkstoffe zur Angst- und Schmerztherapie wie Benzodiazepine und Opiate.
PCT/EP2020/060683 2019-04-23 2020-04-16 Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung WO2020216669A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19170676 2019-04-23
EP19170676.1 2019-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020216669A1 true WO2020216669A1 (de) 2020-10-29

Family

ID=66251589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2020/060683 WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-04-16 Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2020216669A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116570596A (zh) * 2023-05-30 2023-08-11 大连大学 维立西呱在治疗急性溃疡性结肠炎中的应用

Citations (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2001019355A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019780A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1277754A1 (de) 2000-04-27 2003-01-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazopyridin-derivate
WO2003008387A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Oy Juvantia Pharma Ltd Compounds useful for treatment or prevention of disease mediated by alpha-2b-adrenoceptor
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2008027812A2 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Forest Laboratories Holdings Limited Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
WO2009047522A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2009047506A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2010033393A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Allergan, Inc. Substituted 3 -amin0- 1-0x0 or thioxo-i, 2,5,6,7, 8-hexahydr0-2, 7-naphthyridine-4-carb0nitriles as selective alpha 2b antagonists
WO2010105770A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
WO2011104322A1 (de) 2010-02-27 2011-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung
WO2011147809A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2012020235A1 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 Ucl Business Plc Treatment
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2012139888A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Verzweigte 3-phenylpropionsäure-derivate und ihre verwendung
EP2671582A1 (de) 2011-02-01 2013-12-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Kondensierte heterocyclische derivate
WO2014009295A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Ucb Pharma S.A. Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
WO2014012934A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
WO2014068099A1 (de) 2012-11-05 2014-05-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
WO2014131760A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Trifluormethyl-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2016071212A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2018183923A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Methods of using ehmt2 inhibitors
WO2018195450A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
WO2019081353A1 (de) * 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung

Patent Citations (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2001019355A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019780A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
EP1277754A1 (de) 2000-04-27 2003-01-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazopyridin-derivate
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2003008387A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Oy Juvantia Pharma Ltd Compounds useful for treatment or prevention of disease mediated by alpha-2b-adrenoceptor
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2008027812A2 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Forest Laboratories Holdings Limited Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
WO2009047522A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2009047506A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2010033393A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Allergan, Inc. Substituted 3 -amin0- 1-0x0 or thioxo-i, 2,5,6,7, 8-hexahydr0-2, 7-naphthyridine-4-carb0nitriles as selective alpha 2b antagonists
WO2010105770A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
WO2011104322A1 (de) 2010-02-27 2011-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung
WO2011147809A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2012020235A1 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 Ucl Business Plc Treatment
EP2671582A1 (de) 2011-02-01 2013-12-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Kondensierte heterocyclische derivate
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2012139888A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Verzweigte 3-phenylpropionsäure-derivate und ihre verwendung
WO2014009295A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Ucb Pharma S.A. Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
WO2014012934A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
WO2014068099A1 (de) 2012-11-05 2014-05-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
WO2014131760A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Trifluormethyl-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2016071212A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2018183923A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Methods of using ehmt2 inhibitors
WO2018195450A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
WO2019081353A1 (de) * 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung

Non-Patent Citations (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Database", Database accession no. 605005
"Isotopic Compositions of the Elements", PURE APPL. CHEM., vol. 70, no. 1, 1997, pages 217 - 235
A. E. MUTLIB ET AL., TOXICOL. APPL. PHARMACOL., vol. 169, 2000, pages 102
A. M. SHARMA ET AL., CHEM. RES. TOXICOL., vol. 26, 2013, pages 410
AM J PHYSIOL REGULATORY INTEGRATIVE COMP PHYSIOL., vol. 283, 2002, pages R287 - 295
B. TESTA ET AL., INT. J. PHARM., vol. 19, no. 3, 1984, pages 271
C. J. WENTHUR ET AL., J. MED. CHEM., vol. 56, 2013, pages 5208
C. L. PERRIN ET AL., J. AM. CHEM. SOC., vol. 127, 2005, pages 9641
C. L. PERRIN ET AL., J. AM. CHEM. SOC., vol. 129, 2007, pages 4490
CELL COMMUN SIGNAL, vol. 9, no. 1, 2011, pages 5
CLIN NEUROL NEUROSURG., vol. 115, no. 1, 2013, pages 26 - 31
CLIN SCI, vol. 103, no. 5, 2002, pages 517 - 24
CLIN SCI, vol. 104, no. 5, 2003, pages 509 - 20
CLIN SCI, vol. 109, no. 5, 2005, pages 431 - 7
EXP CLIN ENDOCRINOL DIABETES, vol. 114, 2006, pages 424 - 427
F. MALTAIS ET AL., J. MED. CHEM., vol. 52, 2009, pages 7993
F. SCHNEIDER ET AL., ARZNEIM. FORSCH. / DRUG. RES., vol. 56, 2006, pages 295
FREISINGER ET AL., EUROPEAN HEART JOURNAL, vol. 35, 2014, pages 979 - 988
FRÖHLICH ET AL., EUROPEAN HEART JOURNAL, 2013, pages 34
INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY, vol. 97, 2004, pages 367 - 372
J AM COLL CARDIOL., vol. 37, no. 6, 2001, pages 1516 - 22
J AM COLL CARDIOL., vol. 41, no. 2, 2003, pages 190 - 4
LI ET AL., PSYCHOPHARMACOLOGY, 2015
NAT NEUROSCI., vol. 10, no. 9, 2007, pages 1137 - 9
NEUROBIOL LEARN MEM., vol. 112, 2014, pages 75 - 86
RASCH ET AL., PNAS, 2009
ROWLANDTOZER, CLINICAL PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS, ISBN: ISBN 978-0-7817-5009-7
S. M. BERGE ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1024 - 19
STEGEREN, ACTA PSYCHOLOGICA, 2008

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116570596A (zh) * 2023-05-30 2023-08-11 大连大学 维立西呱在治疗急性溃疡性结肠炎中的应用
CN116570596B (zh) * 2023-05-30 2024-02-02 大连大学 维立西呱在治疗急性溃疡性结肠炎中的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3386979B1 (de) 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-derivate als blocker der task-1 und task-2 kanäle zur behandlung von schlafbedingten atemstörungen
EP3638675B1 (de) Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen
EP3700903A1 (de) Substituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
EP3045456B1 (de) Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung
EP3046911A1 (de) Heterocyclisch substituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung
EP3487856A1 (de) Substituierte diazaheterobicyclische verbindungen und ihre verwendung
WO2015036563A1 (de) Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
WO2016037954A1 (de) Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
EP3512849B1 (de) 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
CA3160035A1 (en) Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
WO2016113205A1 (de) Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
EP3481823B1 (de) 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
EP3271334A1 (de) Substituierte n-bicyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
EP3707141B1 (de) Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
EP2556856A1 (de) 6-Cyano-substituierte Pyrido[2,3-d]pyrimidine als Adenosin Rezeptor Liganden zur Behandlung von Kardiovakulären Erkrankungen
WO2020216669A1 (de) Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2020165031A1 (de) Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
WO2017153234A1 (de) Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20717694

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20717694

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1