EP3271334A1 - Substituierte n-bicyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte n-bicyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung

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EP3271334A1
EP3271334A1 EP16709919.1A EP16709919A EP3271334A1 EP 3271334 A1 EP3271334 A1 EP 3271334A1 EP 16709919 A EP16709919 A EP 16709919A EP 3271334 A1 EP3271334 A1 EP 3271334A1
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EP
European Patent Office
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mmol
methyl
mixture
compound
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP16709919.1A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hartmut Beck
Tobias THALER
Raimund Kast
Mark Meininghaus
Carsten TERJUNG
Uwe Muenster
Britta Olenik
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present application relates to novel substituted V-bicyclo-2-arylquinoline-4-carboxamide derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for treatment and / or disease prevention, in particular for the treatment and / or prevention of fibrotic and inflammatory diseases.
  • Prostaglandin F2alpha belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid. Upon release from membrane phospholipids by A2 phospholipases, the arachidonic acid is oxidized by cyclooxygenases to the prostaglandin H2 (PGH2), which is further converted to PGF2a by PGF synthase. To a much lesser extent PGF2oc can also be formed enzymatically from other prostaglandins such as PGE2 or PGD2 [Watanabe et al, J. Biol. Chem. 1985, 260, 7035-7041].
  • PGF2oc is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally.
  • PGF2oc is an unstable molecule ( ⁇ 1 minute) rapidly enzymatically rearranged into the lung, liver and kidney to an inactive metabolite, 15-ketodihydro-PGF2oc [Basu et al., Acta Chem. Scand. 1992, 46, 108-110].
  • 15-Ketodihydro-PGF2 is detectable in larger amounts in plasma and later also in urine both under physiological and pathophysiological conditions.
  • the biological effects of PGF2oc come about through the binding and activation of a membrane-bound receptor, the PGF2oc receptor or the so-called FP receptor.
  • the FP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains.
  • the mouse and rat FP receptors could also be cloned [Abramovitz et al, J. Biol. Chem. 1994, 269, 2632-2636; Sugimoto et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1356-1360; Kitanaka et al, Prostaglandins 1994, 48, 31-41].
  • the FP receptor In humans, there are two isoforms of the FP receptor, FPA and FPB. Of the prostanoid receptors, the FP receptor is the least selective, as PGD2oc and PGE2 bind to it with nanomolar affinities in addition to PGF2oc [Woodward et al, Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. Stimulation of the FP receptor leads primarily to Gq-dependent activation of phospholipase C, resulting in release of calcium and activation of diacylglycerol-dependent protein kinase C (PKC). The increased intracellular calcium level leads to calmodulin-mediated stimulation of myosin light chain kinase (MLCK).
  • MLCK myosin light chain kinase
  • the FP receptor can also activate the Rho / Rhokinase signal transduction cascade via G12 / G13 and alternatively stimulate the Raf / MEK / MAP signaling pathway via gi- coupling [Woodward et al, Pharmacol. Rev. 2011, 65, 471-538].
  • PGF2oc is involved in the regulation of numerous physiological functions, such as ovarian functions, embryonic development, changes in the endometrium, uterine contraction, Luteolysis and in the induction of labor and delivery. PGF2oc is also synthesized in the endometrium in epithelial cells where it stimulates cellular proliferation [Woodward et al, Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. In addition, PGF2oc is a potent stimulator of smooth muscle, vascular and bronchoconstriction and is involved in acute and chronic inflammatory processes [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. In kidney PGF2oc is involved in water absorption, natriuresis and diuresis.
  • PGF2oc regulates the intraocular pressure.
  • PGF2oc also plays an important role in bone metabolism: prostaglandin stimulates the sodium-dependent transport of inorganic phosphate into osteoblasts and increases the release of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor (VEGF) into osteoblasts;
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • PGF2oc is a potent mitogen and survival factor for osteoblasts [Agas et al., J. Cell Physiol. 2013, 228, 25-29].
  • PGF2-FP receptor activation has been shown to be involved in various cardiovascular dysfunctions such as myocardial fibrosis, myocardial infarction and hypertension [Zhang et al, Frontiers in Pharmacol.
  • PGF2a receptor FP
  • BMP bone morphogenetic protein
  • More stable analogues of PGF2oc have been developed for estrus synchronization and for influencing human reproductive functions, as well as for reducing intraocular pressure for the treatment of glaucoma [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391].
  • FP - / - mice bleomycin administration showed a significant reduction in hydroxyproline content as well as decreased induction of profibrotic genes in lung tissue.
  • the function of the lung in FP - / - mice was significantly improved compared to the wild-type mice.
  • PGF2oc stimulates the Proliferation and collagen production via the FP receptor. Since this occurs independently of the pro- fibrotic mediator TGF ⁇ , the PGF2a / FP receptor signaling cascade represents an independent pathway in the development of pulmonary fibrosis [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430].
  • the FP receptor plays an important role in many diseases, injuries and pathological changes whose genesis and / or progression is associated with inflammatory events and / or proliferative and fibroproliferative tissue and vascular remodeling. These may be, in particular, diseases and / or damage to the lung, the cardiovascular system or the kidney, or it may be a blood disorder, a cancerous disease or other inflammatory diseases.
  • idiopathic pulmonary fibrosis pulmonary hypertension, bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma and cystic fibrosis are diseases and disorders of the lung to be named in this connection.
  • Diseases and damages of the cardiovascular system in which the FP receptor is involved are, for example, tissue changes after a myocardial infarction and in heart failure.
  • Kidney diseases include kidney failure and kidney failure.
  • a disease of the blood is, for example, sickle cell anemia.
  • tissue remodeling and remodeling in cancer processes are the invasion of cancer cells into the healthy tissue (metastasis) and the rebuilding of supplying blood vessels (neoangiogenesis).
  • Other inflammatory diseases in which the FP receptor plays a role are, for example, osteoarthritis and multiple sclerosis.
  • Idiopathic pulmonary fibrosis or idiopathic pulmonary fibrosis is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to an average death within 2.5 to 3.5 years after diagnosis. Patients are usually older than 60 years of age at the time of diagnosis, and men are more likely to be affected than women. The onset of the disease is gradual and characterized by an increased shortness of breath and dry, irritating cough. IPF belongs to the group of idiopathic interstitial pneumonias (IIP), a heterogeneous group of lung diseases characterized by varying degrees of fibrosis and inflammation, which are distinguished by clinical, imaging and histologic criteria.
  • IIP idiopathic interstitial pneumonias
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • idiopathic pulmonary fibrosis has due to their frequency and the of an aggressive nature [Ley et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011, 183, 431-440].
  • IPF can be either sporadic or familial. The causes are currently not clear.
  • numerous indications have been found that chronic damage to the alveolar epithelium results in the release of profibrotic cytokines / mediators, followed by increased fibroblast proliferation and increased collagen fiber formation, resulting in patchy fibrosis and the typical honeycomb structure of the Lung comes [Strieter et al., Chest 2009, 136, 1364-1370].
  • fibrosis a decrease in the elasticity of the lung tissue, a reduction in the diffusion capacity and the development of severe hypoxia. Pulmonary functionally, a worsening of the forced vital capacity (FVC) and the diffusion capacity (DLCO) can be detected.
  • FVC forced vital capacity
  • DLCO diffusion capacity
  • Significant and prognostically significant comorbidities of IPF are acute exacerbation and pulmonary hypertension [Beck et al., The Pneumologist 2013, 10 (2), 105-111].
  • the prevalence of pulmonary hypertension in interstitial lung disease is 10-40% [Lettieri et al, Chest 2006, 129, ⁇ 6- ⁇ 52; Behr et al, Eur. Respir. J. 2008, 31, 1357-1367].
  • Pulmonary hypertension is a progressive lung disease that, if left untreated, leads to death on average within 2.8 years of diagnosis.
  • chronic pulmonary hypertension has a pulmonary arterial mean pressure (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg under exercise (normal value ⁇ 20 mmHg).
  • mPAP pulmonary arterial mean pressure
  • the pathophysiology of pulmonary hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels.
  • chronic PH there is a neomuscularization of primarily non-muscularized pulmonary vessels, and the vascular musculature of the already muscularized vessels increases in size.
  • idiopathic (or primary) pulmonary arterial hypertension is a very rare disease
  • secondary pulmonary hypertension is widespread and it is currently believed that PH is the third most common cardiovascular disease Disease group after coronary heart disease and systemic hypertension is [Naeije, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation.
  • PH-COPD failed these therapeutic principles (eg sildenafil, bosentan) in clinical trials, as they led to a decrease (desaturation) of the arterial oxygen content in patients as a result of unselective vasodilation.
  • the reason for this is probably an unfavorable influence on the ventilation-perfusion adaptation within the lungs in heterogeneous lung diseases due to the systemic administration of unselective vasodilatators [I. Blanco et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et al., Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628].
  • New combination therapies are one of the most promising future treatment options for the treatment of pulmonary hypertension.
  • the exploration of new pharmacological mechanisms for the treatment of PH is of particular interest [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opinion. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733].
  • new therapeutic approaches which can be combined with the therapy concepts already on the market, could form the basis of a more efficient treatment and thus bring a great advantage for the patients.
  • pulmonary hypertension includes both primary and secondary subforms (NPAHPH), as defined by the Dana Point classification according to their respective etiology [D. Montana and G. Simonneau, in: AJ Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3 rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, 197-206; Hoeper et al, J. Am. Coli. Cardio!., 2009, 54 (1), Suppl. S, S85-S96].
  • group 1 includes pulmonary arterial hypertension (PAH), which includes idiopathic and familial forms (IPAH and FPAH, respectively).
  • PAH also includes persistent pulmonary hypertension in newborns and associated pulmonary arterial hypertension (APAH), which is associated with collagenosis, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, use of certain drugs and medications (eg Appetite suppressants), with diseases with a significant venous / capillary such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, or with other diseases such as thyroid disease, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders and splenectomy.
  • APAH pulmonary arterial hypertension
  • diseases with a significant venous / capillary such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis
  • other diseases such as thyroid disease, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders and sple
  • Group 2 of the Dana Point classification summarizes PH patients with causative left ventricular disease, such as ventricular, atrial or valvular disease.
  • Group 3 includes forms of pulmonary hypertension associated with a lung disease such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial lung disease (ILD), pulmonary fibrosis (IPF), and / or hypoxemia (eg sleep apnea syndrome, alveolar Hypoventilation, chronic altitude sickness, plant-related malformations).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • IDF interstitial lung disease
  • IPF pulmonary fibrosis
  • hypoxemia eg sleep apnea syndrome, alveolar Hypoventilation, chronic altitude sickness, plant-related malformations.
  • Group 4 includes PH patients with chronic thrombotic and / or embolic diseases, eg in thromboembolic obstruction of proximal and distal pulmonary arteries (CTEPH) or in non-thrombotic embolizations (eg due to tumors, parasites, foreign bodies).
  • CTEPH proximal and distal pulmonary arteries
  • non-thrombotic embolizations eg due to tumors, parasites, foreign bodies.
  • Rarer forms of pulmonary hypertension such as in patients with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangiomatosis, are summarized in Group 5.
  • Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) is a chronic rejection reaction after lung transplantation. Within the first five years after lung transplantation, approximately 50-60% of all patients are affected and over 90% of patients within the first nine years [Estenne et al, Am. J. Respir. Crit.
  • BOS is the most important long-term complication of lung transplantation and is considered the main reason that survival rates are still significantly lower than those of other organ transplants.
  • BOS is an inflammatory event associated with changes in the lung tissue, especially those affecting the small airways. The damage and inflammatory changes of the epithelial cells as well as the subepithelial structures of the smaller airways lead to an excessive fibroproliferation due to an inadequate regeneration of the epithelium and an aberrant tissue repair.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the first symptoms of the disease usually appear from the fourth to fifth decade of life. In the following years, the shortness of breath is often aggravated and it manifests cough, associated with an extensive and sometimes purulent sputum and a stenosis breathing to a dyspnea.
  • COPD is primarily a disease of smokers: smoking is responsible for 90% of all COPD cases and 80-90% of all COPD deaths. COPD is a major medical problem and is the sixth most common cause of death worldwide. About 4-6% of the over-45s are affected. Although the obstruction of the respiratory flow can be only partially and temporally limited, COPD is not curable. The aim of the treatment is thus to improve the quality of life, to alleviate the symptoms, to prevent acute deterioration and to slow down progressively impaired lung function.
  • the object of the present invention is the identification and provision of new substances which are potent, chemically and metabolically stable, non-prostanoid antagonists of the FP receptor and are suitable as such for the treatment and / or prevention, in particular of fibro- and inflammatory diseases ,
  • WO 95/32948-A1, WO 96/02509-A1, WO 97/19926-A1 and WO 2000/031038-AI disclose 2-arylquinoline-4-carboxamides as K3 or dual NK2 / NK3 antagonists, which are suitable for the treatment of diseases of the lung and the central nervous system.
  • WO 2000/064877 claims quinoline-4-carboxamide derivatives which can be used as NK3 antagonists for the treatment of various diseases, including the lungs and the central nervous system.
  • WO 2006/094237-A2 quinoline derivatives are disclosed as sirtuin modulators, which can be used for the treatment of various diseases.
  • WO 2011/153553-A2 various bicyclic heteroaryl compounds are claimed as kinase inhibitors for the treatment of particular cancers.
  • WO 2013/074059 A2 lists various quinoline-4-carboxamide derivatives which can serve as inhibitors of cytosine deaminases for enhancing a DNA transfection of cells.
  • WO 2013/164326-A1 discloses V, 3-diphenylnaphthalene-1-carboxamides as agonists of the EP2 prostaglandin receptor for the treatment of respiratory diseases.
  • WO 2014/117090-A1 Various 2-aryl quinoline derivatives are described as inhibitors of metalloenzymes.
  • WO 2012/122370-A2 discloses quinoline-4-carboxamide derivatives which can be used for the treatment of autoimmune and cancer diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 6 is hydrogen, methyl or up to three times fluorine-substituted ethyl
  • R 7 is up to three times fluorine-substituted (C 1 -C 2) -alkyl
  • R 1 is halogen, up to five times fluorine-substituted (C 1 -C 4 -alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulfanyl, trimethylsilyl, ethynyl,
  • R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, halogen or up to three times fluorine-substituted methyl
  • R 5 is halogen, up to five times fluorine-substituted (C 1 -C 4 -alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, hydroxyl, methylsulfanyl, cyano, ethenyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
  • cyclopropyl and cyclobutyl may be substituted up to fourfold with fluorine
  • Ar is phenyl which may be substituted up to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine, methyl substituted up to three times by fluorine and methoxy substituted up to three times by fluorine, or by thienyl which is mono- or di-methyl or monosubstituted may be substituted by chlorine or bromine, or represents thiazolyl or pyridyl,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds of the invention are also TV oxides of the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation, purification or storage of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include, in particular, the salts derived from customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts), zinc salts and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, DIPEA, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, choline (2-hydroxy-TVTV, TV-trimethylethanamine), procaine, dicyclohexylamine, Di- benzylamine, TV-methylmorpholine, TV-methylpiperidine, arginine, lysine and 1,2-ethylenediamine.
  • customary bases such as,
  • physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid , Succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, benzoic acid and embonic acid.
  • mineral acids for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenedis
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that co-ordinates with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers as well as their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • chromatographic methods are used for this purpose, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral separation phases.
  • separation may also be effected via diastereomeric salts with the aid of chiral amine bases.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, O, Is O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I, and 131 I.
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example for the study of the mechanism of action or distribution of the drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as For example, of deuterium, lead to certain therapeutic advantages as a result of greater metabolic stability of the compound, such as to prolong the half-life in the body or to a reduction of the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body by, for example, metabolic or hydrolytic routes to compounds of the invention.
  • esters which can be hydrolyzed in physiological media, under the conditions of the biological tests described hereinafter, and in particular in vivo enzymatically or chemically to the free carboxylic acids, as the biologically mainly active compounds.
  • preference is given to (C 1 -C -alkyl esters in which the alkyl group may be straight-chain or branched.)
  • Particularly preferred are methyl, ethyl or fer-butyl esters.
  • (C 1 -C 4 -alkyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and ferric. butyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with a substituent.
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • Z is -OH or a group of the formula -NH-R 6 , or -NH-SO 2 -R 7 , in which
  • R 6 is hydrogen, methyl or up to three times fluorine-substituted ethyl
  • R 7 is up to three times fluorine-substituted (C 1 -C 2) -alkyl
  • R 1 is halogen, up to five times fluorine-substituted (C 1 -C 4 -alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, pentafluorosulfanyl, trimethylsilyl, cyclopophenyl or cyclobutyl,
  • R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, halogen or up to three times fluorine-substituted methyl
  • R 5 is halogen, up to five times fluorine-substituted (Ci-C- alkyl, up to three times fluorine-substituted methoxy, hydroxy, methylsulfanyl, cyclopropyl or cyclobutyl, wherein cyclopropyl and cyclobutyl may be up to four times substituted with fluorine, and
  • Ar is phenyl which may be substituted up to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine, up to three times fluorine-substituted methyl and up to three times fluorine-substituted methoxy, or is thienyl, thiazolyl or pyridyl,
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the nitrogen atom
  • Y is a group of the formula -C (H) (OH) - or -CHF-
  • R 1 is chlorine, bromine, iodine, methyl, isopropyl, ferric butyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, trimethylsilyl, ethynyl, cyclopropyl or cyclobutyl
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, chlorine or methyl
  • R 5 is fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, propyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, methylsulfanyl or cyclopropyl, and
  • Ar is phenyl which may be mono- or di-substituted by fluorine, thienyl which may be mono- or di-substituted by methyl or simply by chlorine or bromine, or a group of the formula
  • # 3 represents the point of attachment to the quinoline ring
  • R 8 is chlorine or methyl
  • R 9 is chlorine or methoxy
  • R 1 is chlorine, bromine, iodine, methyl, isopropyl, tert. Butyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, trimethylsilyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, chlorine or methyl
  • R 5 is fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, propyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, methylsulfanyl or cyclopropyl, and Ar is phenyl which may be mono- or disubstituted by fluorine, for thienyl,
  • # 3 represents the point of attachment to the quinoline ring
  • R 8 is chlorine or methyl
  • R 9 is chlorine or methoxy
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, chlorine or methyl, wherein at least one of R 3 and R 4 is in each case hydrogen,
  • R 5 is fluoro, chloro, methyl, ethyl, methoxy, hydroxy, methylsulfanyl or cyclopropyl, and
  • Ar represents phenyl, which may simply be substituted by fluorine,
  • R 1 is chlorine, bromine, iodine, methyl, feri. Butyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trimethylsilyl or
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, chlorine or methyl
  • R 3 and R 4 are in each case hydrogen
  • R 5 is fluoro, chloro, methyl, ethyl, methoxy, hydroxy, methylsulfanyl or cyclopropyl, and
  • Ar represents phenyl, which may simply be substituted by fluorine,
  • Z is a group of the formula -OH
  • R 1 is ethynyl, bromine or iodine
  • R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen
  • R 5 is chloro, methyl, methylsulfanyl or cyclopropyl
  • Ar is phenyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1 is bromine or iodine
  • R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen
  • R 5 is chloro, methyl, methylsulfanyl or cyclopropyl
  • Ar is phenyl
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Z is a group of the formula -OH
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Z is a group of the formula -NH 2
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • Y is a group of the formula -C (H) (OH) - or -CHF-,
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the form which the ring Q is a group of the formula
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is chlorine, bromine, iodine, methyl, isopropyl, feri. Butyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, trimethylsilyl, cyclopropyl or cyclobutyl, R 2 is hydrogen, and
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, chlorine or methyl
  • R 3 and R 4 are in each case hydrogen
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is chlorine, bromine, iodine, methyl, isopropyl, feri. Butyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (trifluoromethyl) sulfanyl, trimethylsilyl, ethynyl, cyclopropyl or cyclobutyl, R 2 is hydrogen, and
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, chlorine or methyl
  • R 3 and R 4 are in each case hydrogen
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is ethynyl
  • R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is bromine
  • R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is iodine
  • R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 5 is fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy, hydroxy, methylsulfanyl or cyclopropyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compound formula (I) in which
  • # 3 represents the point of attachment to the quinoline ring
  • R 8 is fluorine, chlorine or methyl
  • R 9 is fluorine, chlorine or methoxy
  • R 10 is fluorine or chlorine
  • R 11A , R 11B , R 12A , R 12B are each independently fluorine, or
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Ar is thienyl which may be mono- or disubstituted by methyl or simply by chlorine or bromine,
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Ar is phenyl which may be mono- or di-substituted by fluorine, thienyl,
  • # 3 represents the point of attachment to the quinoline ring
  • R 8 is chlorine or methyl
  • R 9 is chlorine or methoxy
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Ar is phenyl which may be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, fluorine and chlorine, or is thienyl,
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Ar is phenyl
  • radicals which are mentioned as being preferred, particularly preferred and very particularly preferred apply both to the compounds of the formula (I) and, correspondingly, to all intermediates.
  • the invention further provides a process for preparing compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • T represents an ester protective group, in particular (C 1 -C 4 -alkyl, benzyl or 4-methylphenylsulfonylethyl, to a compound of the formula (IV)
  • the coupling reaction (II) + (III) - »( ⁇ ) [amide formation] can be carried out either directly by means of a condensation or activating agent or via the intermediate of a carboxylic acid chloride or carboxylic imidazolide obtainable from (II).
  • Suitable condensation or activating agents are, for example, carbodiimides, such as N, N-diethyl, NN-dipropyl, N, N-diisopropyl, N, N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) -V'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC).
  • Phosgene derivatives such as NN'-carbonyldiimidazole (CDI) or isobutyl chloroformate, 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-fer-butyl-5 methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, chloroenamines such as 1-chloro-NN, 2-trimethyl-prop-1-en-1-amine, 1, 3, 5-triazine derivatives such as 4- (4,6-dimethoxy-l, 3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride, phosphorus compounds such as -Propanphosphonklad (PPA), cyanophosphonate, Diphenylphosphorylazid (DPPA), bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride, PDA
  • condensation or activating agent is 0- (7-azabenzotriazol-1-yl) -A, V, V ', V'-tetramethyluronium hexafluoropliosplate (HATU) in combination with DIPEA.
  • the coupling with the amine component (III) is carried out in the presence of a customary base, such as, for example, sodium or potassium carbonate, triethylamine, DIPEA, A-methylmorpholine (NMM).
  • a customary base such as, for example, sodium or potassium carbonate, triethylamine, DIPEA, A-methylmorpholine (NMM).
  • NMP TV-methylpiperidine
  • pyridine 2,6-dimethylpyridine
  • 4-N N-methylaminopyridine
  • DMAP 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBU 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] - ⁇ -5-ene
  • sodium or potassium methoxide sodium or potassium ethanolate
  • sodium or potassium fer-butylate sodium or potassium hydride
  • Preferred coupling method is the direct reaction of (II) with the amine compound (III) by means of a condensation or activating agent.
  • Inert solvents for the mentioned coupling reactions are - depending on the process used - for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl-feri.-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile, pyridine , Dimethyl sul
  • V V-dimethylformamide
  • the couplings are generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 130 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C.
  • the carboxylic acid imidazolides themselves are prepared by reaction of (II) with V, V'-carbonyldiimidazole (CDI) at elevated temperature (+ 60 ° C. to + 150 ° C.) in a correspondingly higher-boiling solvent such as V, V-dimethylformamide (DMF). available.
  • the preparation of the carboxylic acid chlorides is carried out in a conventional manner by treating (II) with thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert solvent such as dichloromethane.
  • Suitable ester protecting groups T are generally all protective groups known to those skilled in the art, for example suitably substituted methyl, such as methylthiomethyl (MTM), tetrahydropyranyl (THP), 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM), benzyloxymethyl (BOM), phenacyl and N- Phthalimidomethyl, suitable 2-substituted ethyl, such as 4-methylphenylsulfonylethyl (TSE), 2,2,2-trichloroethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl and 2- (2'-pyridyl) ethyl (PET), allyl, benzyl, suitably substituted Benzyl, such as diphenylmethyl (DPM), bis (or?
  • MTM methylthiomethyl
  • TTP tetrahydropyranyl
  • SEM 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl
  • BOM benzyloxymethyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS tert-butyldimethylsilyl
  • DTBMS di-tert-butylmethylsilyl
  • the cleavage of the ester protective group T in process step (IV) - »(IA) is carried out by customary methods by treating the ester in an inert solvent with an acid or base, the latter being the initially formed salt of the carboxylic acid is converted by subsequent treatment with acid in the free carboxylic acid.
  • an acid or base the latter being the initially formed salt of the carboxylic acid is converted by subsequent treatment with acid in the free carboxylic acid.
  • tert-butyl ester ester cleavage is preferably carried out with an acid.
  • Methyl and ethyl esters are preferably cleaved by means of a base.
  • Benzyl esters can alternatively also be removed by hydrogenation (hydrogenolysis) in the presence of a suitable catalyst, for example palladium on activated carbon.
  • Silyl esters may be obtained by treatment with acids or fluorides, e.g. Tetrabutylammoni- fluoride are split.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water and the organic solvents customary for ester cleavage. These include, in particular, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as dichloromethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is also possible to use mixtures of these solvents.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane
  • Suitable bases are the inorganic bases customary for a hydrolysis reaction. These include in particular alkali or alkaline earth hydroxides such as lithium, sodium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Preference is given to using aqueous lithium hydroxide solution or sodium hydroxide solution (sodium hydroxide solution).
  • Suitable acids for ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrogen bromide / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluene sulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, if appropriate with the addition of water. Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferably used.
  • the ester cleavage is usually carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 80 ° C.
  • the preparation of the acid chloride (V) in the usual manner by treatment of the carboxylic acid (IA) with oxalyl chloride or thionyl chloride in an inert solvent such as dichloromethane, trichloromethane or 1, 2-dichloroethane, optionally using a small amount ofV, V-dimethylformamide Catalyst.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of 0 ° C to + 30 ° C.
  • a conventional tertiary amine base can also be used as auxiliary base, for example triethylamine, DIPEA, N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine or 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • DIPEA N-methylmorpholine
  • NMP N-methylpiperidine
  • pyridine 2,6-dimethylpyridine or 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • Inert solvents for this reaction are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl-fer-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene , Xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide (DMSO), V , V-di
  • mixtures of such solvents can be used.
  • water or a mixture of water with tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or acetone is used.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of 0 ° C to + 40 ° C.
  • reaction is preferably carried out using sodium hydride as a base in tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide as an inert solvent at a temperature of from 0 ° C to + 80 ° C.
  • the compounds of the formula (II) can be prepared by reacting either analogously to processes known from the literature
  • the condensation of the isatin derivative (VII) with the ketomethylene compound (VIII) to the quinoline-4-carboxylic acid (II) in variant [A] can be carried out by heating the reactants in the presence of an aqueous acid such as sulfuric acid or concentrated hydrochloric acid, or Presence of an aqueous base, such as sodium or potassium hydroxide, can be achieved.
  • an aqueous acid such as sulfuric acid or concentrated hydrochloric acid
  • Presence of an aqueous base such as sodium or potassium hydroxide
  • the condensation reaction according to variant [B] to quinoline-4-carboxylic acid (II-A) is carried out in an analogous manner by heating the ori / zo-Aminophenylessigklareesters (IX) and the diketone (X) with aqueous acid, in particular concentrated hydrochloric acid.
  • aqueous acid in particular concentrated hydrochloric acid.
  • acetic acid is also preferably used here.
  • ori ⁇ o-Aminophenylessigklander ( ⁇ ) in turn, based on a method described in the literature by base-mediated reaction of the ⁇ -chloroacetic acid ester (XI)
  • the amine functionality of the compounds of formula (III) can be represented by known Curtius rearrangement from the corresponding carboxylic acid azide.
  • the carboxylic acid is first converted to the acid azide after activation of the acid functionality, for example as the carboxylic acid chloride or anhydride and then reacted directly with sodium azide.
  • the carboxylic acid may be reacted with diphenylphosphoryl azidate (DPPA) under basic conditions, for example with triethylamine as the base, and in the presence of an alcohol such as ferric butanol or benzyl alcohol at elevated temperatures (see J. Am. Chem. 1972, 94 (17), 6203-6205).
  • DPPA diphenylphosphoryl azidate
  • the resulting protected amines can then be deprotected, usually in the case of a Boc protecting group by acid hydrolysis with addition of e.g. Hydrochloric acid or trifluoroacetic acid or in the case of a Z-protecting group by hydrogenation to the corresponding amine.
  • the temperature range for the Curtius rearrangement is typically in the range + 40 ° C to + 120 ° C. Inert solvents such as toluene or THF may be added. Other variants of the rearrangement of carboxylic acid to the amine are readily available to those skilled in the relevant literature.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are potent, chemically and metabolically stable antagonists of the FP receptor and are therefore suitable for the treatment and / or prevention of diseases and pathological processes, in particular those in which in the course of an inflammatory event and / or a tissue or vascular remodeling FP receptor is involved.
  • these include in particular diseases such as the group of interstitial idiopathic pneumonia, including idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), acute interstitial pneumonia, non-specific interstitial pneumonia, and lymphoid interstitial pneumonia Pneumonia, respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease, cryptogenic organizing pneumonia, desquamative interstitial pneumonia and non-classifiable idiopathic interstitial pneumonia, granulomatous interstitial lung disease, interstitial lung disease of known cause and other unknown cause of interstitial lung disease, pulmonary arterial hypertension (PAH) and others pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary sarcoidosis, acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD) , Pulmonary emphysema (eg, emphysem
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prevention of asthmatic disorders of varying degrees of severity with intermittent or persistent course (refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma ), of various forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchiectasis, pneumonia, farmer's lung and related diseases, cough and cold sores (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), nasal mucosal inflammations (including medicinal rhinitis, vasomotor Rhinitis and season-dependent allergic rhinitis, eg hay fever) and polyps.
  • intermittent or persistent course refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma
  • bronchitis chronic bronchitis, infectious bronchitis, eo
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases, such as hypertension, heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina, renal hypertension, peripheral and cardial vascular diseases, arrhythmias, arrhythmias Atria and ventricles as well as conduction disorders such as degree I-III atrioventricular block, supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, Sick sinus syndrome, syncope, AV node reentry tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), boxer cardiomyopathy, aneurysms, Sch
  • heart failure includes both acute and chronic manifestations of heart failure as well as specific or related forms thereof, such as acute congestive heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, diabetic cardiomyopathy, congenital heart disease, valvular heart failure, heart failure in heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis , diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders as well as diastolic and s
  • kidney diseases in particular renal insufficiency and kidney failure.
  • renal insufficiency and renal failure include both acute and chronic manifestations thereof as well as these underlying or related renal diseases, such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis , tubulo-interstitial diseases, nephropathic diseases such as primary and congenital kidney disease, renal inflammation, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection and immunocomplex-induced renal diseases, toxicity-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, Pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis, and nephrotic syndrome, which are diagnostically enhanced by,
  • the present invention also encompasses the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prevention of secondary effects of renal insufficiency, such as hypertension, for example.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of diseases of the genitourinary system, such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPE), bladder emptying disorders (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS) , neurogenic overactive bladder (OAB), incontinence such as mixed, urgency, stress or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, as well as erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostatic hyperplasia
  • BOO bladder emptying disorders
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • OAB neurogenic overactive bladder
  • incontinence such as mixed, urgency, stress or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, as well as erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • the compounds according to the invention can also be used to treat disorders of the female reproductive system, such as uterine fibroids, endometriosis, dysmenorrhea and premature labor pains. Furthermore, they are suitable for the prophylaxis or treatment of hirsutism and hypertrichosis.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prevention of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis ), Pancreatitis, peritonitis, cystitis, urethritis, prostatitis, epidymitis, oophoritis, salpingitis, vulvovaginitis, rheumatoid diseases, osteoarthritis, inflammatory diseases of the central nervous system, multiple sclerosis, inflammatory skin diseases, and inflammatory ocular diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • Crohn's disease chronic intestinal inflammation
  • ulcerative colitis ulcerative colitis
  • Pancreatitis peritonitis
  • cystitis cystitis
  • urethritis prostatitis
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prevention of fibrous diseases of the internal organs, such as, for example, the lung, heart, kidney, bone marrow and especially the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular such diseases as liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a consequence of diabetes, bone marrow fibrosis, peritoneal fibrosis and similar fibrotic Diseases, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring, nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention may also be used to promote wound healing, to combat postoperative scarring, e.g. after glaucoma surgery, and for cosmetic purposes on aging or keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prevention of anemias, such as haemolytic anemias, in particular hemoglobinopathies such as chelenzemia and thalassemia, megaloblastic anemia, iron deficiency anemia, acute blood loss anemia, displacement anemia, and aplastic anemia.
  • anemias such as haemolytic anemias, in particular hemoglobinopathies such as chelenzemia and thalassemia, megaloblastic anemia, iron deficiency anemia, acute blood loss anemia, displacement anemia, and aplastic anemia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of cancers, such as, for example, skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors, leukemias, lipocarcinomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and Genital tract as well as malignant tumors of the lymphoproliferative system, such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma.
  • cancers such as, for example, skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors, leukemias, lipocarcinomas, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and Genital tract as well as malignant tumors of the lymphoproliferative system, such as Hodgkin's and Non-Hodgkin's Lymphoma.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders and dyslipidemias (hypolipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, combined hyperlipidemias, hypercholesterolemia, abetalipoproteinemia, sitosterolemia), xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (Adi - positas), obesity, metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycaemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and Neuropathy), diseases of the gastrointestinal tract and the abdomen (glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, colitis, proctitis, pruritis ani, diarrhea, celiac disease,
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of interstitial lung diseases, especially idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), inflammatory and fibrotic Skin and eye diseases and fibrotic disorders of the internal organs.
  • interstitial lung diseases especially idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), inflammatory and fibrotic Skin and eye diseases and fibrotic disorders of the internal organs.
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • PH pulmonary hypertension
  • BOS bronchiolitis obliterans syndrome
  • inflammatory and fibrotic Skin and eye diseases and fibrotic disorders of the internal organs especially idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), as well as pulmonary hypertension (PH), bronchiolitis obliterans syndrome (BOS
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, suppressing or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a disease health disorder, the development, progression or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means prevention, prophylaxis or “prevention” are used synonymously in the context of the present invention and designate the avoidance or reduction of the risk To get, to experience, to suffer or to have a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the treatment or prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Another object of the present invention is thus the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the invention, for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients for this purpose are by way of example and preferably mentioned:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphorous inhibitors diesterases
  • sildenafil sildenafil, vardenafil, tadalafil, uddenafil, dasantafil, avanafil, mirodenafil or lodenafil
  • PDE phosphorous inhibitors diesterases
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • Prostacyclin analogs and IP receptor agonists such as, by way of example and preferably, iloprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol or selexipag;
  • Endothelin receptor antagonists such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds by way of example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors, such as, by way of example and by way of preference, nintedanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib , Sorafenib, sunitinib, cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, pelitinib,
  • MMPs matrix metalloproteases
  • stromelysin collagenases, gelatinases and aggrecanases
  • MMP-9 MMP-10, MMP-11 and MMP-13
  • MMP-12 metallo-elastase
  • Antagonists of growth factors, cytokines and chemokines by way of example and preferably antagonists of TGF- ⁇ , CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 and integrins;
  • Rho kinase inhibiting compounds such as exemplified and preferably Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049;
  • anti-obstructive agents such as those used for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma, by way of example and preferably from the group of inhaled or systemically applied ß-adrenergic receptor agonists (ß-mimetics) and the inhaled anti-muscarinergen substances;
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchial asthma by way of example and preferably from the group of inhaled or systemically applied ß-adrenergic receptor agonists (ß-mimetics) and the inhaled anti-muscarinergen substances;
  • Anti-inflammatory, immunomodulatory, immunosuppressant and / or cytotoxic agents by way of example and preferably from the group of systemic or inhaled corticosteroids, and acetylcysteine, montelukast, azathioprine, cyclophosphamide, hydroxycarbamide, azithromycin, pirfenidone or etanercept;
  • Antifibrotic agents such as by way of example and preferably adenosine A2b receptor antagonists, sphingosine 1-phosphate receptor 3 (SlP3) antagonists, autotaxine inhibitors, lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA-1) and Lysophosphatidic acid receptor 2 (LPA-2) antagonists, lysyl oxidase (LOX) inhibitors, lysyl oxidase like-2 inhibitors, CTGF inhibitors, IL-4 antagonists, IL-13 antagonists, v ⁇ 6 integrin Antagonists, TGF- ⁇ antagonists, Wnt signaling inhibitors or CCR2 antagonists;
  • adenosine A2b receptor antagonists such as by way of example and preferably adenosine A2b receptor antagonists, sphingosine 1-phosphate receptor 3 (SlP3) antagonists, autotaxine inhibitors, lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA-1) and Lysophosphatidic acid receptor 2 (LP
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, ⁇ -receptor blockers, ⁇ -receptor blockers, Mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics;
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors oc, PPAR- ⁇ and / or PPAR-5 agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists; and or
  • chemotherapeutic agents as e.g. used for the treatment of neoplasms of the lungs or other organs.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a ⁇ -adrenergic receptor agonist such as, for example and preferably, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, reproterol, salbutamol or salmeterol.
  • a ⁇ -adrenergic receptor agonist such as, for example and preferably, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, reproterol, salbutamol or salmeterol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an anti-muscarinergic substance, such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • an anti-muscarinergic substance such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a corticosteroid, such as by way of example and preferably prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor such as, for example and preferably, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, for example and preferably, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, for example and preferably, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, for example and preferably, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA -1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA -1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as, for example and preferably, coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, receptor blockers, ⁇ -receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and of diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an oci-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a ⁇ -receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, betainol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a ⁇ -receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolo
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methycothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetoazamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methycothiazide, polythiazide, trichloromethia
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-, PPAR- gamma and / or PPAR-5 agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid sorbents, bile acid reab tion inhibitors, lipase inhibitors and the lipoproteins antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • cholesterol absorption inhibitors polymeric bile acid sorbents
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-.gamma.-agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-.gamma.-agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-5 agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR-5 agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating the application forms, which Compounds according to the invention in crystalline and / or amo lyzed and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed dissolving or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention), in the oral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing an ⁇ ⁇ (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally, or intralumbarally) or by resorting to absorption (e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • ⁇ ⁇ e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally, or intralumbarally
  • absorption e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • suitable as application forms i.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers, metered dose aerosols
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures ), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • oral and parenteral administration in particular oral, intravenous and intrapulmonary (inhalative) administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxy-sorbitan oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • taste and / or odoriferous for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxy-sorbitan oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers for example, antioxidant
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • the amount is generally about 0.1 to 50 mg per inhalation.
  • the compounds according to the invention can be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the compounds according to the invention contain sufficiently basic or acidic functionalities.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Purity specifications usually refer to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but may additionally have been determined with the aid of the 'H-NMR spectrum. If no purity is specified, it is usually a 100% purity according to automatic peak integration in the LC / MS chromatogram, or purity was not explicitly determined.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The aqueous phase was also concentrated and the two residues were combined. Subsequently, the combined residue was purified by column chromatography (silica gel, eluent ethyl acetate / methanol 5: 1). The product-containing fractions were combined and concentrated, and the residue was stirred in a pentane / ferric. Butyl methyl ether / methanol mixture. The solid was filtered off and dried in vacuo. There were obtained 0.60 g (27% of theory, purity 82%) of the title compound.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the aqueous phase was also concentrated and the two residues were combined and pre-purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / methanol gradient).
  • the prepurified product was dissolved in a mixture of acetonitrile, methanol, water and TFA and purified by preparative HPLC (column: Kinetix Cl 8, 5 ⁇ m, 100 mm ⁇ 21.5 mm, flow: 25 ml / min, detection: 210 nm, gradient of water / Acetonitrile / (water + 1% formic acid) 60: 35: 5-> 25: 70: 5; Running time 6 min). 56 mg (2% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.
  • the filtrate was concentrated in vacuo and the residue obtained by concentration of the filtrate was dissolved in a mixture of 38 ml of DMSO and water and purified by preparative HPLC [column: Chromatorex C18; 125 mm x 30 mm; Flow: 100 ml / min; Detection: 210 nm; Injection 1 ml; Gradient acetonitrile / water / (water + 0.1% TFA) 10: 85: 5 ⁇ 60: 35: 5; Running time 6.5 min)]. 173 mg (45% of theory, purity 100%) of the title compound were obtained.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte N-Bicyclo-2-arylchinolin-4-carboxamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von fibrotischen und inflammatorischen Erkrankungen.

Description

Substituierte N-Bicvclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte V-Bicyclo-2-arylchinolin-4-carboxamid-Deri- vate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von fibrotischen und inflammatorischen Erkrankungen.
Prostaglandin F2alpha (PGF2oc) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidonsäure darstellen. Nach Freisetzung aus Membranphosphohpiden durch A2-Phospholipasen wird die Arachidonsäure durch Cyclooxygenasen zu dem Prostaglandin H2 (PGH2) oxidiert, welches durch die PGF-Synthase weiter zu PGF2a umgewandelt wird. Zu einem wesentlich geringeren Anteil kann PGF2oc auch aus anderen Prostaglandinen wie PGE2 oder PGD2 enzymatisch gebildet werden [Watanabe et al, J. Biol. Chem. 1985, 260,7035-7041]. PGF2oc wird nicht gespeichert, sondern nach der Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGF2oc ist ein instabiles Molekül (tiß < 1 Minute), welches schnell enzymatisch in Lunge, Leber und Niere zu einem inakti- ven Metaboliten, 15-Ketodihydro-PGF2oc, umgelagert wird [Basu et al., Acta Chem. Scand. 1992, 46, 108-110]. 15-Ketodihydro-PGF2 ist in größeren Mengen im Plasma und später auch im Urin sowohl unter physiologischen als auch pathophysiologischen Bedingungen detektierbar.
Die biologischen Effekte von PGF2oc kommen durch die Bindung und Aktivierung eines membranständigen Rezeptors, des PGF2oc-Rezeptors oder auch so genannten FP-Rezeptors, zustande. Der FP- Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen FP-Rezeptor konnten auch die FP-Rezeptoren von Maus und Ratte kloniert werden [Abramovitz et al, J. Biol. Chem. 1994, 269, 2632-2636; Sugimoto et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1356-1360; Kitanaka et al, Prostaglandins 1994, 48, 31-41]. Im Menschen existieren zwei Isoformen des FP-Rezeptors, FPA und FPB. Von den Prostanoid-Rezeptoren ist der FP-Rezeptor am wenigsten selektiv, da an ihn neben PGF2oc noch PGD2 und PGE2 mit nanomolaren Affinitäten binden [Woodward et al, Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. Stimulation des FP- Rezeptors führt primär zur Gq-abhängigen Aktivierung der Phospholipase C, was in Freisetzung von Calcium und einer Aktivierung der Diacylglycerol-abhängigen Proteinkinase C (PKC) resultiert. Der erhöhte intrazelluläre Calciumspiegel führt zur Calmodulin-vermittelten Stimulation der Myosin- leichte Ketten-Kinase (MLCK). Neben der Kopplung an das G-Protein Gq kann der FP-Rezeptor über G12/G13 auch die Rho/Rhokinase-Signaltransduktionskaskade aktivieren sowie über Gi- Kopplung alternativ den Raf/MEK/MAP-Signalweg stimulieren [Woodward et al, Pharmacol. Rev. 2011, 65, 471-538].
PGF2oc ist an der Regulation zahlreicher physiologischer Funktionen, wie z.B. Ovarialfunktionen, Embryonalentwicklung, Veränderungen in der Gebärmutterschleimhaut, Gebärmutterkontraktion, Luteolyse und in der Induktion von Geburtswehen und der Entbindung, beteiligt. PGF2oc wird auch im Endometrium in Epithelialzellen synthetisiert, wo es die zelluläre Proliferation stimuliert [Woodward et al, Pharmacol. Rev. 2011, 63, 471-538]. Außerdem ist PGF2oc ein potenter Stimulator der Glattmuskel-, Gefäß- und Bronchokonstriktion und ist in akuten und chronischen inflamma- torischen Prozessen involviert [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391]. In der Niere ist PGF2oc an der Wasserabsorption, Natriurese und Diurese beteiligt. In den Augen reguliert PGF2oc den intraokularen Druck. PGF2oc spielt auch eine wichtige Rolle im Knochenmetabolismus: Das Prostaglandin stimuliert den Natrium-abhängigen Transport von anorganischem Phosphat in Osteoblasten und es steigert die Freisetzung von Interleukin-6 und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) in Osteoblasten; außerdem ist PGF2oc ein starkes Mitogen und ein Überlebensfaktor für Osteoblasten [Agas et al., J. Cell Physiol. 2013, 228, 25-29]. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die PGF2 -FP-Rezeptoraktivierung in verschiedenen kardiovaskulären Dysfunktionen, wie z.B. Myo- kardialer Fibrose, Myokardinfarkt und Hypertension, involviert ist [Zhang et al, Frontiers in Pharmacol. 2010, 1, 1-7; Ding et al, Int. J. Biochem. Cell. Biol, 2012, 44, 1031-1039; Ding et al, J. Mol. Med., 2014, 6, 629-640]. Außerdem ist der PGF2a-Rezeptor (FP) bei Gelenksentzündungen und der Regulation der Signalkaskade des des knochenmorphogenetischen Proteins (BMP) beteiligt und fördert die Differenzierung von Chondrozyten [Kim et al., Biochim. Biophys. Acta, 2015, 1853, 500- 512]. Stabilere Analoga von PGF2oc wurden zur Östrussynchronisierung und zur Beeinflussung humaner Reproduktionsfunktionen entwickelt sowie zur Reduktion des intraokularen Drucks für die Behandlung des Glaukoms eingesetzt [Basu, Mol. Cells 2010, 30, 383-391].
In Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) konnte gezeigt werden, dass der stabile PGF2oc-Metabolit 15-Ketodihydro-PGF2 im Plasma signifikant erhöht ist und dass die Spiegel von 15-Ketodihydro-PGF2 mit funktionalen Parametern, wie z.B. der forcierten Vitalkapazität (FVC), der Diffusionsstrecke von Kohlenmonoxid in der Lunge (DLCO) und dem 6-Minuten-Gehtest, korre- lieren. Außerdem konnte ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Plasma-15-Ketodihydro-PGF2a und der Mortalität der Patienten festgestellt werden [Aihara et al, PLoS One 2013, 8, 1-6]. In Übereinstimmung damit wurde auch gezeigt, dass die Stimulation von humanen Lungenfibroblasten mit natürlich vorkommenden Silikastäuben, die im Menschen bei chronischer Inhalation zu Silikose und als Folge Lungenfibrose führen können, eine starke Hochregulation der PGF2 -Synthese bewirkt [O'Reilly et al, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005, 288, L1010-L1016]. In der Bleomy- cin-induzierten Lungenfibrose in Mäusen führte das Ausschalten des FP-Rezeptors durch Knockdown (FP-/-) zu deutlich reduzierter pulmonaler Fibrose im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen [Oga et al, Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. In FP-/- Mäusen war nach Bleomycin-Gabe eine signifikante Reduktion des Hydroxyprolingehalts sowie ein verminderte Induktion von profibrotischen Genen im Lungengewebe zu sehen. Außerdem war die Funktion der Lunge in FP-/- Mäusen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen deutlich verbessert. In humanen Lungenfibroblasten stimuliert PGF2oc die Proliferation und die Kollagenproduktion über den FP-Rezeptor. Da dies unabhängig von dem pro- fibrotischen Mediator TGFß erfolgt, stellt die PGF2a/ FP-Rezeptor-Signalkaskade einen eigenständigen Weg bei der Entstehung der Lungenfibrose dar [Oga et al., Nat. Med. 2009, 15, 1426-1430]. Diese Befunde zeigen, dass der FP-Rezeptor ein therapeutisches Zielprotein zur Behandlung von IPF ist [Olman, Nat. Med. 2009, 15, 1360-1361]. Die Beteiligung von PGF2oc bei der Induktion von fib- rotischen Veränderungen konnte auch an kardialen Maus-Fibroblasten [Ding et al. , Int. J. Biochem. & Cell Biol. 2012, 44, 1031-1039], in einem Tiermodell der Sklerodermie [Kanno et al., Arthritis Rhe- um. 2013, 65, 492-502] sowie an Synoviozyten aus Patienten mit Kniegelenksarthrose [Bastiaansen et al. Arthritis Rheum. 2013, 65, 2070-2080] gezeigt werden. Es wird daher angenommen, dass der FP-Rezeptor bei vielen Erkrankungen, Verletzungen und pathologischen Veränderungen, deren Entstehung und/oder Progression mit einem entzündlichen Geschehen und/oder einem proliferativen und fibroproliferativen Gewebe- und Gefäßumbau in Zusammenhang steht, eine wichtige Rolle spielt. Dies können insbesondere Erkrankungen und/ oder Schädigungen der Lunge, des Herz-Kreislauf-Systems oder der Niere sein, oder es kann sich hierbei um eine Erkrankung des Blutes, eine Krebs-Erkrankung oder um andere entzündliche Erkrankungen handeln.
In diesem Zusammenhang zu nennende Erkrankungen und Schädigungen der Lunge sind insbesondere die idiopathische Lungenfibrose, die pulmonale Hypertonie, das Bronchiolitis obliterans-Syn- drom (BOS), die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma und zystische Fibrose. Erkrankungen und Schädigungen des Herz-Kreislauf-Systems, in denen der FP-Rezeptor involviert ist, sind zum Beispiel Gewebeveränderungen nach einem Myokardinfarkt und bei der Herzinsuffizienz. Erkrankungen der Niere sind zum Beispiel Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Eine Erkrankung des Blutes ist zum Beispiel die Sichelzellanämie. Beispiele für einen Gewebe- ab- und -umbau bei Krebsprozessen sind das Einwandern von Krebszellen in das gesunde Gewebe (Metastasenbildung) und die Neuausbildung von versorgenden Blutgefäßen (Neo-Angiogenese). An- dere entzündliche Krankheiten, bei denen der FP-Rezeptor eine Rolle spielt, sind zum Beispiel Arthrose und Multiple Sklerose.
Die idiopathische Lungenfibrose oder idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.5 bis 3.5 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Die Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung meist älter als 60 Jahre, und Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Der Krankheitsbeginn der IPF ist schleichend und durch eine zunehmende Atemnot und trockenen Reizhusten gekennzeichnet. IPF gehört zur Gruppe der idiopathischen interstitiellen Pneumonien (IIP), einer heterogenen Gruppe von Lungenerkrankungen, die durch Fibrose und Inflammation unterschiedlichen Grades charakterisiert sind und die mit Hilfe klinischer, bildgebender und feingeweblicher Kriterien unterschieden werden. Innerhalb dieser Gruppe hat die idiopathische pulmonale Fibrose aufgrund ihrer Häufigkeit und des aggressiven Verlaufs eine besondere Bedeutung [Ley et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011, 183, 431-440]. Die IPF kann entweder sporadisch oder familiär gehäuft auftreten. Die Ursachen sind derzeit nicht geklärt. In den letzten Jahren wurden jedoch zahlreiche Hinweise dafür gefunden, dass eine chronische Schädigung des Alveolarepithels zur Freisetzung von profibrotischen Zytoki- nen/Mediatoren führt, gefolgt von einer gesteigerten Fibroblastenproliferation und einer vermehrten Kollagenfaserbildung, wodurch es zu einer fleckenförmigen Fibrose und der typischen honigwabenartigen Struktur der Lunge kommt [Strieter et al.,Chest 2009, 136, 1364-1370]. Die klinischen Folgen der Fibrosierung sind eine Abnahme der Elastizität des Lungengewebes, eine Verminderung der Diffusionskapazität sowie die Entwicklung einer schweren Hypoxie. Lungenfunktionell kann entspre- chend eine Verschlechterung der forcierten Vitalkapazität (FVC) und der Diffusionskapazität (DLCO) festgestellt werden. Wesentliche und prognostisch bedeutende Komorbiditäten der IPF sind die akute Exazerbation und die pulmonale Hypertonie [von der Beck et al., Der Pneumologe 2013, 10(2), 105-111]. Die Prävalenz der pulmonalen Hypertonie bei interstitiellen Lungenerkrankungen liegt bei 10-40% [Lettieri et al, Chest 2006, 129, Ί 6-Ί52; Behr et al, Eur. Respir. J. 2008, 31, 1357-1367]. Es gibt gegenwärtig keine kurative Behandlung für die IPF - mit Ausnahme der Lungentransplantation.
Die Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.8 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Definitionsgemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von > 25 mmHg in Ruhe oder > 30 mmHg unter Belastung vor (Normalwert < 20 mmHg). Die Patho- physiologie der pulmonalen Hypertonie ist gekennzeichnet durch Vasokonstriktion und ein Remodeling der Pulmonalgefäße. Bei der chronischen PH kommt es zu einer Neomuskularisierung primär nicht muskularisierter Lungengefäße, und die Gefäßmuskulatur der bereits muskularisierten Gefäße nimmt an Umfang zu. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu ei- ner progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens führt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet [M. Humbert et al, J. Am. Coli. Cardio! 2004, 43, 13S-24S]. Wenn auch die idiopathische (oder primäre) pulmonal-arterielle Hypertonie (IPAH) eine sehr seltene Erkrankung ist, so ist die sekundäre pulmonale Hypertonie (non- PAH PH, NPAHPH) weit verbreitet, und es wird zur Zeit angenommen, dass PH die dritthäufigste kardiovaskuläre Krankheitsgruppe nach koronarer Herzkrankheit und systemischem Bluthochdruck ist [Naeije, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, 3]. Die Einteilung der pulmonalen Hypertonie in verschiedene Gruppen gemäß der jeweiligen Ätiologie erfolgt seit 2008 nach der Dana Point-Klassifikation [D. Montana und G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ, 2011, 197-206]. Trotz aller Fortschritte in der Therapie der PH gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser schwerwiegenden Erkrankung. Auf dem Markt befindliche Therapien (z.B. Prostacyclin-Analoga, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibitoren) sind in der Lage, die Lebensqualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Hierbei handelt es sich um systemisch applizierte, primär hämodynamisch wirkende Therapieprinzipien, die den Gefäßtonus beeinflussen. Die Anwendbarkeit dieser Medikamente ist durch die z. T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Monotherapie die klinische Situation der Patienten stabilisiert oder verbessert werden kann, ist begrenzt (z.B. aufgrund einer Toleranzentwicklung). Es erfolgt schließlich eine The- rapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medikamente gleichzeitig gegeben werden müssen. Zur Zeit sind diese Standardtherapeutika nur zur Behandlung der pulmonal- arteriellen Hypertonie (PAH) zugelassen. Bei sekundären Formen der PH, wie z.B. PH-COPD, scheiterten diese Therapieprinzipien (z.B. Sildenafil, Bosentan) in klinischen Studien, da sie infolge einer unselektiven Vasodilatation zu einer Absenkung (Entsättigung) des arteriellen Sauerstoffgehalts bei den Patienten führten. Ursache hierfür ist wahrscheinlich eine ungünstige Beeinflussung der Ventila- tions-Perfusions-Anpassung innerhalb der Lunge bei heterogenen Lungenerkrankungen aufgrund der systemischen Gabe unselektiver Vasodilatatoren [I. Blanco et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et al., Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628].
Neue Kombinationstherapien sind eine der aussichtsreichsten zukünftigen Therapieoptionen zur Be- handlung der pulmonalen Hypertonie. In diesem Zusammenhang ist die Erkundung neuer pharmakologischer Mechanismen zur Behandlung der PH von besonderem Interesse [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. Vor allem solche neuen Therapieansätze, die mit den bereits auf dem Markt befindlichen Therapiekonzepten kombinierbar sind, könnten Grundlage einer effizien- teren Behandlung sein und somit einen großen Vorteil für die Patienten bringen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff pulmonale Hypertonie sowohl primäre als auch sekundäre Unterformen (NPAHPH) ein, wie sie nach der Dana Point- Klassifikation gemäß ihrer jeweiligen Ätiologie definiert worden sind [D. Montana und G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, 197-206; Hoeper et al, J. Am. Coli. Cardio!., 2009, 54 (1), Suppl. S, S85-S96]. Hierzu gehört insbesondere in Gruppe 1 die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), zu der unter anderem die idiopathischen und die familiären Formen zählen (IPAH bzw. FPAH). Des weiteren umfasst PAH auch die persistierende pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen sowie die assoziierte pulmonal-arterielle Hypertonie (APAH), welche assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente (z.B. von Appetitzüglern), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillären Be- teiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangio- matose, oder mit anderen Erkrankungen wie Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditärer Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferativen Erkrankungen und Splenektomie. In Gruppe 2 der Dana Point-Klassifikation werden PH-Patienten mit einer ursächlichen Linksherzerkrankung, wie ventrikulären, atrialen oder valvulären Erkrankungen, zusammengefasst. Gruppe 3 umfasst Formen der pulmonalen Hypertonie, die mit einer Lungen- erkrankung, wie z.B. chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), interstitieller Lungenkrank- heit (ILD), Lungenfibrose (IPF), und/oder einer Hypoxämie (z.B. Schlafapnoe-Syndrom, alveoläre Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit, anlagebedingte Fehlbildungen) assoziiert sind. Zur Gruppe 4 zählen PH-Patienten mit chronisch-thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen, z.B. bei thromboembolischer Obstruktion von proximalen und distalen Lungenarterien (CTEPH) oder bei nicht-thrombotischen Embolisierungen (z.B. infolge von Tumorerkrankungen, Parasiten, Fremdkörpern). Seltenere Formen der pulmonalen Hypertonie, wie z.B. bei Patienten mit Sarkoidose, Histi- ozytose X oder Lymphangiomatose, sind in der Gruppe 5 zusammengefasst. Beim Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS) handelt es sich um eine chronische Abstoßungsreaktion nach erfolgter Lungentransplantation. Innerhalb der ersten fünf Jahre nach Lungentransplantation sind ca. 50-60% aller Patienten, innerhalb der ersten neun Jahre über 90% der Patienten betroffen [Estenne et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 166, 440-444]. Die Ursache der Erkrankung ist nicht geklärt. Trotz vieler Fortschritte bei der Behandlung von Transplantationspatienten haben sich die BOS-Fallzahlen in den vergangenen Jahren kaum verändert. Das BOS ist die wichtigste langfristige Komplikation bei Lungentransplantationen und gilt als Hauptgrund dafür, dass die Überlebensraten nach wie vor deutlich unter denen anderer Organtransplantationen liegen. Beim BOS handelt es sich um ein entzündliches Geschehen, das mit Veränderungen des Lungengewebes einhergeht, die vor allem die kleinen Atemwege betreffen. Die Schädigung und entzündlichen Veränderun- gen der Epithelzellen sowie der subepithelialen Strukturen der kleineren Atemwege führen aufgrund einer nicht effektiven Regeneration des Epithels und einer aberrierenden Gewebereparation zu einer exzessiven Fibroproliferation. Es kommt zur Vernarbung und schließlich Zerstörung der Bronchiolen sowie zu Pfropfen von Granulationsgewebe in den kleinen Atemwegen und Alveolen, gelegentlich auch mit vaskulärer Beteiligung. Die Diagnose wird aufgrund der Lungenfunktion gestellt. Beim BOS kommt es zu einer Verschlechterung des FEV1 im Vergleich zum Durchschnitt der zwei besten postoperativ gemessenen Werte. Gegenwärtig gibt es keine kurative Behandlung für BOS. Ein Teil der Patienten verbessert sich unter intensivierter Immunsuppression, bei den nicht darauf ansprechenden Patienten kommt es zu einer anhaltenden Verschlechterung, so dass eine erneute Transplantation (Retransplantation) indiziert ist. Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine langsam fortschreitende Lungen- erkrankung, die durch eine Behinderung der Atemströmung charakterisiert ist, welche durch ein Lun- genemphysem und/oder eine chronische Bronchitis hervorgerufen wird. Die ersten Symptome der Erkrankung zeigen sich in der Regel ab dem vierten bis fünften Lebensjahrzehnt. In den darauffolgenden Lebensjahren verschlimmert sich häufig die Kurzatmigkeit und es manifestiert sich Husten, verbunden mit einem ausgiebigen und stellenweise eitrigen Auswurf und einer Stenose-Atmung bis hin zu einer Atemnot (Dyspnoe). COPD ist in erster Linie eine Krankheit von Rauchern: Rauchen ist verantwortlich für 90% aller COPD-Fälle und 80-90% aller COPD-Todesfälle. COPD ist ein großes medizinisches Problem und stellt weltweit die sechsthäufigste Todesursache dar. Von den über 45- jährigen Menschen sind ca. 4-6%> betroffen. Obwohl die Behinderung der Atemströmung nur partiell und zeitlich befristet sein kann, ist COPD nicht heilbar. Behandlungsziel ist folglich eine Verbesse- rung der Lebensqualität, die Linderung der Symptome, die Verhinderung akuter Verschlechterungen und die Verlangsamung der fortschreitenden Beeinträchtigung der Lungenfunktion. Bestehende Pharmakotherapien, die sich seit den letzten zwei bis drei Jahrzehnten kaum geändert haben, sind das Verwenden von Bronchodilatoren, um blockierte Atemwege zu öffnen, und in bestimmten Situationen Kortikosteroide, um die Entzündung der Lunge einzudämmen [P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 2000, 343, 269-280]. Die chronische Entzündung der Lunge, hervorgerufen durch Zigarettenrauch oder andere Reizstoffe, ist die treibende Kraft der Krankheitsentwicklung. Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet Immunzellen, die im Zuge der inflammatorischen Reaktion der Lunge Proteasen und verschiedene Zytokine ausschütten, die zu einem Lungenemphysem und Remodeling der Bronchien führen. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Identifizierung und Bereitstellung neuer Substanzen, die potente, chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Antagonisten des FP- Rezeptors darstellen und sich als solche zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere von fibro- tischen und inflammatorischen Erkrankungen eignen.
Unter anderem aus WO 95/32948-A1, WO 96/02509-A1, WO 97/19926-A1 und WO 2000/031038- AI sind 2-Arylchinolin-4-carboxamide als K3- oder duale NK2/NK3 -Antagonisten bekannt, welche sich zur Behandlung von Erkrankungen der Lunge und des Zentralnervensystems eignen. In WO 2000/064877 werden Chinolin-4-carboxamid-Derivate beansprucht, welche als NK3 -Antagonisten zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen, u.a. der Lunge und des Zentralnervensystems, eingesetzt werden können. In WO 2006/094237-A2 werden Chinolin-Derivate als Sirtuin-Modulatoren offenbart, die zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen eingesetzt werden können. In WO 2011/153553-A2 werden verschiedene bicyclische Heteroaryl-Verbindungen als Kinase-Inhibitoren für die Behandlung insbesondere von Krebserkrankungen beansprucht. In WO 2013/074059-A2 werden verschiedene Chinolin-4-carboxamid-Derivate aufgeführt, die als Inhibitoren von Cytosin- Deaminasen zur Verstärkung einer DNA-Transfektion von Zellen dienen können. In WO 2013/164326-A1 werden V,3-Diphenylnaphthalin-l-carboxamide als Agonisten des EP2-Prosta- glandin- Rezeptors zur Behandlung von Atemwegserkrankungen offenbart. In WO 2014/117090-A1 werden verschiedene 2-Arylchinolin-Derivate als Inhibitoren von Metalloenzymen beschrieben. In WO 2012/122370-A2 sind Chinolin-4-carboxamid-Derivate offenbart, die zur Behandlung von Autoimmun- und Krebserkrankungen eingesetzt werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
der Ring Q für eine Gru e der Formel
steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
Y für eine Gruppe der Formel -O-, -CF2-, -C(H)(OH)-, -CHF- oder -C(=0)- steht Z für -OH oder für eine Gruppe der Formel -NH-R6, oder -NH-SO2-R7 steht, worin
R6 Wasserstoff, Methyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Ethyl bedeutet, und
R7 bis zu dreifach mit Fluor substituiertes (Ci-C2)-Alkyl bedeutet,
R1 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C- -Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl,
Cyclopropyl, oder Cyclobutyl steht, wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methyl stehen,
R5 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C- -Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl, Cyano, Ethenyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können, und
Ar für Phenyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methyl und bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methoxy substituiert sein kann, oder für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, oder für Thiazolyl oder Pyridyl steht,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenso TV-Oxide der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische An- Wendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen insbesondere die von üblichen Basen abgeleiteten Salze, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze), Zinksalze sowie Ammoniumsalze abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, DIPEA, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dimethylaminoethanol, Diethylaminoethanol, Tris(hydroxymethyl)- aminomethan, Cholin (2-Hydroxy-TVTV,TV-trimethylethanaminium), Procain, Dicyclohexylamin, Di- benzylamin, TV-Methylmorpholin, TV-Methylpiperidin, Arginin, Lysin und 1,2-Ethylendiamin. Darüber hinaus umfassen physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen auch Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essig- säure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure und Embonsäure.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Ko- Ordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atro- pisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere sowie ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren. Vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren angewandt, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achira- len bzw. chiralen Trennphasen. Im Falle von Carbonsäuren als Zwischen- oder Endprodukten kann al- ternativ auch eine Trennung über diastereomere Salze mit Hilfe chiraler Amin-Basen erfolgen.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, O, lsO, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung fuhren, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vor- liegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Rea- gentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metabolischem oder hydrolytischem Wege zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden.
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung als Prodrugs hydrolysierbare Ester-Derivate der er- fmdungsgemäßen Carbonsäuren der Formel (I) [mit Z = OH]. Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden kön-nen. Als solche Ester werden (Ci-C- -Alkylester, in welchen die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl-, Ethyl- oder fer -Butylester.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Ci-CtVAlkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, «-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und feri.-Butyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
Z für -OH oder für eine Gruppe der Formel -NH-R6, oder -NH-SO2-R7 steht, worin
R6 Wasserstoff, Methyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Ethyl bedeutet, und
R7 bis zu dreifach mit Fluor substituiertes (Ci-C2)-Alkyl bedeutet,
R1 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C- -Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsulfanyl, Trimethylsilyl, Cyclop- ropyl oder Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methyl stehen,
R5 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C- -Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können, und
Ar für Phenyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methyl und bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methoxy substituiert sein kann, oder für Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gru e der Formel
steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
Y für eine Gruppe der Formel -C(H)(OH)- oder -CHF- steht
Z für -OH steht,
R1 für Chlor, Brom, Iod, Methyl, Isopropyl, feri.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, R2 für Wasserstoff steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,
R5 für Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Propyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht, und
Ar für Phenyl, das ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann oder für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
#3 für die Anknüpfstelle an den Chinolinring steht,
R8 Chlor oder Methyl bedeutet, und
R9 Chlor oder Methoxy bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
steht,
Z für -OH steht,
R1 für Chlor, Brom, lod, Methyl, Isopropyl, tert. -Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trimethylsilyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,
R5 für Fluor, Chlor, Brom, lod, Methyl, Ethyl, Propyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht, und Ar für Phenyl, das ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für Thienyl,
oder für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
#3 für die Anknüpfstelle an den Chinolinring steht,
R8 Chlor oder Methyl bedeutet, und
R9 Chlor oder Methoxy bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
steht,
für eine Gruppe der Formel -OH steht,
für Chlor, Brom, lod, Methyl, tert. -Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, Ethi- nyl oder Cyclopropyl steht,
für Wasserstoff steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen, wobei wenigstens einer der Reste R3 und R4 jeweils für Wasserstoff steht,
R5 für Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht, und
Ar für Phenyl, das einfach mit Fluor substituiert sein kann, steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
steht,
Z für -OH steht,
R1 für Chlor, Brom, Iod, Methyl, feri.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trimethylsilyl oder
Cyclopropyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,
wobei wenigstens einer der Reste R3 und R4 jeweils für Wasserstoff steht,
R5 für Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht,und
Ar für Phenyl, das einfach mit Fluor substituiert sein kann, steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
steht,
Z für eine Gruppe der Formel -OH steht,
R1 für Ethinyl, Brom oder Iod steht,
R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
R5 für Chlor, Methyl, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht, und
Ar für Phenyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
steht,
Z für -OH steht,
R1 für Brom oder Iod steht,
R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
R5 für Chlor, Methyl, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht, und
Ar für Phenyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
Z für eine Gruppe der Formel -OH steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
Z für eine Gruppe der Formel -NH2 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
Y eine Gruppe der Formel -C(H)(OH)- oder -CHF- bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Forme welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindung Forme welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Chlor, Brom, Iod, Methyl, Isopropyl, feri.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trimethylsilyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, R2 für Wasserstoff steht, und
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,
wobei wenigstens einer der Reste R3 und R4 jeweils für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Chlor, Brom, Iod, Methyl, Isopropyl, feri.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, R2 für Wasserstoff steht, und
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,
wobei wenigstens einer der Reste R3 und R4 jeweils für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Ethinyl steht, und
R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Brom steht, und
R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Iod steht, und
R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindung Formel (I), in welcher
Ar für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
#3 für die Anknüpfstelle an den Chinolinring steht,
R8 Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet, und
R9 Fluor, Chlor oder Methoxy bedeutet,
R10 Fluor oder Chlor bedeutet,
R11A, R11B, R12A, R12B jeweils unabhängig voneinander Fluor bedeuten, oder
Ar für Thienyl, steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
Ar für Thienyl steht, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
Ar für Phenyl, das ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für Thienyl,
oder für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
#3 für die Anknüpfstelle an den Chinolinring steht,
R8 Chlor oder Methyl bedeutet, und
R9 Chlor oder Methoxy bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
Ar für Phenyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und Chlor substituiert sein kann, oder für Thienyl, steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
Ar für Phenyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche und Ausführungsformen.
Die als bevorzugt, besonders bevorzugt und ganz besonders bevorzugt genannten Restedefinitionen gelten sowohl für die Verbindungen der Formel (I) als auch in entsprechender Weise für alle Zwischenprodukte.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben,
unter Aktivierung der Carbonsäure-Funk einer Amin- Verbindung der Formel (III)
in welcher Q die oben angegebene Bedeutung hat, und
T für eine Ester-Schutzgruppe, insbesondere (Ci-C- -Alkyl, Benzyl oder 4- Methylphenylsulfonylethyl, steht, zu einer Verbindung der Formel (IV)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, Ar, Q und T die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt und anschließend den Ester-Rest T zur erfindungsgemäßen Carbonsäure der Formel (I-A)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, Ar und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,
abspaltet, sowie gegebenenfalls in einem weiteren Schritt die Carbonsäure (I-A) in das entsprechende Säure chlorid der Formel (V)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, Ar und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und dieses nachfolgend mit einer Verbindung der Formel (VI)
in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat, zum erfmdungsgemäßen Carbonsäureamid der Formel (I-B)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ar und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Kupplungsreaktion (II) + (III)— » (Γν) [Amid-Bildung] kann entweder auf direktem Weg mit Hilfe eines Kondensations- oder Aktivierungsmittels oder über die Zwischenstufe eines aus (II) erhältlichen Carbonsäurechlorids oder Carbonsäureimidazolids erfolgen. Als solche Kondensations- oder Aktivierungsmittel eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie NN-Diethyl-, NN-Dipropyl-, NN-Diisopropyl-, NN-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3- Dimethylaminopropyl)- V'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie NN'-Carbo- nyldiimidazol (CDI) oder Isobutylchlorformiat, 1, 2 -Oxazolium- Verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl- l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-fer -Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acylamino- Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, -Chlorenamine wie l-Chlor-NN,2-trimethyl- prop- 1-en- 1 -amin, 1 ,3,5-Triazin-Derivate wie 4-(4,6-Dimethoxy-l ,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpho- liniumchlorid, Phosphor- Verbindungen wie «-Propanphosphonsäureanhydrid (PPA), Cyanophos- phonsäurediethylester, Diphenylphosphorylazid (DPPA), Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphoryl- chlorid, Benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat oder Benzotri- azol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), oder Uronium- Verbindungen wie 0-(Benzotriazol-l-yl)- V, y, V' V'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Ben- zotriazol-l-yl)- V, y, V' V'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 0-(l_f/-6-Chlorbenzotri- azol- 1 -yl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)- NNN',N-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 2-(2-Oxo-l-(2JH)-pyridyl)-l, 1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder V-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Al- kalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiäre Aminbasen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), V-Methylpiperidin (NMP), DIPEA, Pyridin oder 4-NN-Dimethyl- aminopyridin (DMAP). Als Kondensations- oder Aktivierungsmittel bevorzugt eingesetzt wird 0-(7- Azabenzotriazol-l-yl)-A^ V, V' V'-tetramethyluronium-hexafluoropliospliat (HATU) in Kombination mit DIPEA.
Bei zweistufiger Reaktionsführung über die aus (II) erhältlichen Carbonsäurechloride oder Carbon- säureimidazolide wird die Kupplung mit der Amin-Komponente (III) in Gegenwart einer üblichen Base durchgeführt, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, Triethylamin, DIPEA, A -Methylmorpholin (NMM), TV-Methylpiperidin (NMP), Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 4-N,N-Oi- methylaminopyridin (DMAP), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]- ηοη-5-en (DBN), Natrium- oder Kahummethanolat, Natrium- oder Kahumethanolat, Natrium- oder Kalium-fer -butylat oder Natrium- oder Kaliumhydrid.
Bevorzugte Kupplungsmethode ist die direkte Umsetzung von (II) mit der Amin- Verbindung (III) mit Hilfe eines Kondensations- oder Aktivierungsmittels.
Inerte Lösungsmittel für die genannten Kupplungsreaktionen sind - je nach eingesetztem Verfahren - beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-feri.-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor- methan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dimethyl- sulfoxid (DMSO), A^Dimethylformamid (DMF), A^'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N- Methylpyrrolidinon (NMP). Auch können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt wird V, V-Dimethylformamid verwendet. Die Kupplungen werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +130°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C durchgeführt.
Die Carbonsäureimidazolide selbst sind nach bekanntem Verfahren durch Umsetzung von (II) mitV, V'-Carbonyldiimidazol (CDI) bei erhöhter Temperatur (+60°C bis +150°C) in einem entsprechend höhersiedenden Lösungsmittel wie V, V-Dimethylformamid (DMF) erhältlich. Die Herstellung der Carbonsäurechloride geschieht auf übliche Weise durch Behandlung von (II) mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan.
Als Ester-Schutzgruppe T eignen sich im Allgemeinen alle dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, beispielsweise geeignet substituiertes Methyl, wie Methylthiomethyl (MTM), Tetrahydropyranyl (THP), 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM), Benzyloxymethyl (BOM), Phenacyl und N- Phthalimidomethyl, geeignet 2-substituiertes Ethyl, wie 4-Methylphenylsulfonylethyl (TSE), 2,2,2- Trichlorethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl und 2-(2'-Pyridyl)ethyl (PET), Allyl, Benzyl, geeignet substituiertes Benzyl, wie Diphenylmethyl (DPM), Bis(or?Äo-nitrophenyl)methyl, 9-Anthrylmethyl, 2,4,6- Trimethylbenzyl, 4-Brombenzyl, 4-Methoxybenzyl (PMB), Piperonyl und geeignet substituiertes Silyl, wie Triethylsilyl (TES), fert-Butyldimethylsilyl (TBDMS) und Di-fert-butylmethylsilyl (DTBMS), insbesondere und bevorzugt werden im erfindungsgemäßen Verfahren (Ci-C4)-Alkyl, Benzyl oder 4-Methylphenylsulfonylethyl als Ester-Schutzgruppe T verwendet.
Die Abspaltung der Ester- Schutzgruppe T im Verfahrensschritt (IV)— » (I-A) wird nach üblichen Me- thoden durchgeführt, indem man den Ester in einem inerten Lösungsmittel mit einer Säure oder Base behandelt, wobei bei letzterer Variante das zunächst entstehende Salz der Carbonsäure durch nachfolgende Behandlung mit Säure in die freie Carbonsäure überführt wird. Im Falle der fert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung vorzugsweise mit einer Säure. Methyl- und Ethylester werden bevorzugt mittels einer Base gespalten. Benzylester können alternativ auch durch Hydrierung (Hydrogenolyse) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, abgespalten werden. Silylester können durch Behandlung mit Säuren oder Fluoriden, z.B. Tetrabutylammoni- umfluorid gespalten werden .
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser und die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu zählen insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, «-Butanol oder fert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösungsmittel wie Dichlormethan, Acetonitril, N,N- Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester- Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Methanol und/oder Ethanol verwendet. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt 1,4-Dioxan, jeweils unter wasserfreien Bedingungen, verwendet.
Als Basen sind die für eine Hydrolyse-Reaktion üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kaliumoder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calcium- carbonat. Bevorzugt werden wässrige Lithiumhydroxid- Lösung oder Natriumhydroxid-Lösung (Natronlauge) eingesetzt.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Tolu- olsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt werden Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure verwendet.
Die Esterspaltung wird in der Regel in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +80°C durchgeführt. Die Herstellung des Säure chlorids (V) erfolgt auf übliche Weise durch Behandlung der Carbonsäure (I-A) mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Trichlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, gegebenenfalls unter Verwendung einer kleinen Menge anV, V-Dimethylformamid als Katalysator. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von 0°C bis +30°C durchgeführt.
Die nachfolgende Amid-Bildung im Verfahrensschritt (V) + (VI)— » (I-B) erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines größeren Überschusses an der Amin-Komponente (VI). Alternativ kann auch eine übliche tertiäre Aminbase als Hilfsbase eingesetzt werden, wie beispielsweise Triethylamin, DIPEA, N-Methylmorpholin (NMM), N-Metiiylpiperidin (NMP), Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin oder 4-N,N- Dimethylaminopyridin (DMAP).
Inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropyl- ether, Methyl-fer -butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-meth- oxyethyl) ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), V, V-Dimethylformamid (DMF), NN-DirnethylpropyleriharnstofF (DMPU) oder A -Methylpyrrolidinon (NMP), oder auch Wasser. Ebenso können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt wird Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Aceton verwendet. Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur von 0°C bis +40°C durchgeführt.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel -NH-SO2- R7 steht, können in Analogie zur oben beschriebenen Amid-Bildung (V) + (VI)— » (I-B) durch basenvermittelte Umsetzung des Säurechlorids einer Verbindung der Formel (VI-A)
in welcher R7 die oben angegebene Bedeutung hat,
erhalten werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Natriumhydrid als Base in Tetrahydrofuran oder NN-Dimethylformamid als inertem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis +80°C.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können, falls zweckmäßig, auch durch Um- Wandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Reste und Substituenten, insbesondere den unter R1 und R5 aufgeführten, hergestellt werden, wobei von anderen, nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oder deren Vorstufen ausgegangen wird. Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Re- aktionen wie nukleophile oder elektrophile Substitutionsreaktionen, Übergangsmetall-vermittelte Kupplungsreaktionen, Herstellungs- und Additionsreaktionen von Metallorganylen (z.B. Grignard- Verbindungen oder Lithiumorganylen), Oxidations- und Reduktionsreaktionen, Hydrierung, Halo- genierung (z.B. Fluorierung, Bromierung), Dehalogenierung, Aminierung, Alkylierung und Acylie- rung, die Bildung von Carbonsäureestern, Carbonsäureamiden und Sulfonamiden, die Esterspaltung und -hydrolyse sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die Verbindungen der Formel (II) können in Abhängigkeit vom jeweiligen Substitutionsmuster dadurch hergestellt werden, dass man in Analogie zu literaturbekannten Verfahren entweder
[A] ein Isatin-Derivat der Formel (VII)
in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einer Säure- oder Base-vermittelten Kondensationsreaktion mit einer Ketomethylen-
Verbindung der Formel (VIII)
in welcher R5 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zur Verbindung der Formel (II)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
oder
[B] einen ori/zo-Aminophenylessigsäureester der Formel (IX)
(ix), in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat,
in einer Säure-induzierten Kondensatio mit einer Diketo-Verbindung der Formel (X)
in welcher R5 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (Π-Α)
in welcher R1, R5 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt.
Die Kondensation des Isatin-Derivats (VII) mit der Ketomethylen- Verbindung (VIII) zur Chinolin-4- carbonsäure (II) in Variante [A] kann durch Erhitzen der Reaktanden in Gegenwart einer wässrigen Säure, wie Schwefelsäure oder konzentrierte Salzsäure, oder in Gegenwart einer wässrigen Base, wie Natron- oder Kalilauge, erzielt werden. Bei Verwendung einer Säure wird für die Umsetzung vorzugsweise Essigsäure als Lösungsmittel eingesetzt; bei basischer Reaktionsführung wird bevorzugt ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol verwendet. Die Kondensation wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +70°C bis +120°C durchgeführt [vgl. z.B. K. Lackey und D. D. Sternbach, Synthesis, 1993, 993-997; A. N. Boa et al, Bioorg. Med Chem. 2005, 13 (6), 1945-1967].
Die Kondensationsreaktion nach Variante [B] zur Chinolin-4-carbonsäure (II-A) erfolgt auf analoge Weise durch Erhitzen des ori/zo-Aminophenylessigsäureesters (IX) und des Diketons (X) mit wässri- ger Säure, insbesondere konzentrierter Salzsäure. Als inertes Lösungsmittel für die Umsetzung wird auch hier bevorzugt Essigsäure eingesetzt.
Der oriÄo-Aminophenylessigsäureester (ΓΧ) seinerseits kann in Anlehnung an ein in der Literatur beschriebenes Verfahren durch basenvermittelte Reaktion des α-Chloressigsäureesters (XI)
mit dem Nitrophenyl-Derivat (XII)
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat,
zum ortÄo-Nitrophenylessigsäureester (XIII)
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
und nachfolgende Reduktion der Nitro-Gruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, erhalten werden [vgl. P. Beier et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 4781-4786].
Die Verbindungen der Formel (III) sind kommerziell erhältlich oder ihre Herstellung ist in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, nach dem Fachmann geläufigen, literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Die Aminfunktionalität der Verbindungen der Formel (III) kann durch bekannte Curtius-Umlagerung aus dem korrespondierenden Carbonsäureazid dargestellt werden. Die Carbonsäure wird zunächst zum Säureazid umgesetzt nach Aktivierung der Säurefunktionalität, beispielsweise als Carbonsäurechlorid oder -anhydrid und anschließend direkt mit Natriumazid umgesetzt. Alternativ kann die Carbonsäure mit Diphenylphosphorylazidat (DPPA) unter basischen Bedingungen, beispielsweise mit Triethylamin als Base, und in Anwesenheit eines Alkohols, wie feri.-Butanol oder Benzylalkohol, bei erhöhten Temperaturen umgesetzt werden (vgl. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94 (17), 6203-6205). Die hierbei erhaltenen geschützten Amine können anschließend entschützt werden, üblicherweise im Falle einer Boc- Schutzgruppe durch saure Hydrolyse unter Zusatz von z.B. Salzsäure oder Trifluoressigsäure oder im Falle einer Z-Schutzgruppe durch Hydrierung zum korresponsierenden Amin. Der Temperaturbereich bei der Curtius-Umlagerung liegt typischerweise im Bereich +40°C bis +120°C. Es können inerte Lösungsmittel wie Toluol oder THF hinzugesetzt werden. Weitere Varianten der Umlagerung von Carbonsäure zum Amin sind dem Fachmann durch einschlägige Literatur leicht zugänglich.
Die Verbindungen der Formeln (VI), (VI-A), (VI-B), (VII), (VIII), (X), (XI) und (XII) sind gleich- falls kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, auf einfache Weise in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Vorstufen kann durch die folgenden Reaktionsschemata beispielhaft veranschaulicht werden:
Schema la
chema 6
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente, chemisch und metabolisch stabile Antagonisten des FP-Rezeptors dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen und pathologischen Prozessen, insbesondere solcher, bei denen im Zuge eines Entzündungsgeschehens und/oder eines Gewebe- oder Gefäßumbaus der FP-Rezeptor involviert ist.
Dazu zählen im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Erkrankungen wie die Gruppe der interstitiellen idiopathischen Pneumonien, zu denen die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF), die akute interstitielle Pneumonie, nicht-spezifische interstitielle Pneumonien, lymphoide interstitielle Pneumonien, respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung, kryptogene organisierende Pneumonien, desquamative interstitielle Pneumonien und nicht-klassifizierbare idiopathische interstitielle Pneumonien gehören, ferner granulomatöse interstitielle Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankungen bekannter Ursache und andere interstitielle Lungenerkrankungen unbekannter Ursache, die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) und andere Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), das Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Lungensarkoidose, das akute Atemwegssyndrom (ARDS), akute Lungenschädigung (ALI), alpha- 1 -Antitrypsin-Defizienz (AATD), Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem), zystische Fibrose (CF), entzündliche und fibrotische Erkran- kungen der Niere, chronische Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Peritonitis, Peritonealfibrose, rheumatoide Erkrankungen, multiple Sklerose, entzündliche und fibrotische Hauterkrankungen, Sichelzellanämie sowie entzündliche und fibrotische Augenerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ o- der Prävention von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermit- tierendem oder persistierendem Verlauf (refraktäres Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiektasien, Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasen- Schleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen eingesetzt werden, wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, renale Hy- pertonie, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio- ventrikuläre Blockaden des Grades I-III, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhofs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus-Syndrom, Synkopen, AV- Knoten-Reentry-Tachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, akutes Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Boxerkardiomyopathie, Aneurysmen, Schock wie kardiogener Schock, septischer Schock und ana- phylaktischer Schock, ferner zur Behandlung und/oder Prävention von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorische und ischämische Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, periphere Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), sowie zur Verhinderung von Restenosen beispielsweise nach Thrombolyse-Therapien, percutan-trans- luminalen Angioplastien (PTA), percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifische oder verwandte Krankheitsformen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherz- Insuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, diabetische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mit- ralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Tri- kuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklap- penfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem zur Behandlung und/oder Prävention von Nierenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Im Sinne der vorlie- genden Erfindung umfassen die Begriffe Niereninsuffizienz und Nierenversagen sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen hiervon wie auch diesen zugrundeliegende oder verwandte Nierener- krankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulo- pathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nieren- entzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantat- Abstoßung und Immunkom- plex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmit- tel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hy- perphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Hypertonie, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträ- mie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Urogenitalsystems geeignet, wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostatahyperplasie (BPH), benigne Prostatavergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörungen (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS), neurogene überaktive Blase (OAB), Inkontinenz wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress- oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen sowie erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Erkrankungen des weib- liehen Reproduktionssystems, wie Uterusmyome, Endometriose, Dysmenorrhöe und vorzeitige Geburtswehen, verwendet werden. Weiterhin eignen sie sich zur Prophylaxe oder Behandlung von Hirsutismus und Hypertrichose.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen anti-inflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prävention von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Pankreatitis, Peritonitis, Cystitis, Urethritis, Prostatitis, Epidimytitis, Oophoritis, Salpingitis, Vulvovaginitis, rheumatoiden Erkrankungen, Arthrose, entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems, multipler Sklerose, entzündlichen Hauterkrankungen und entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von fibro- tischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie von dermatologischen Fibrosen und fibrotischen Erkrankungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff fibroti- sche Erkrankungen insbesondere solche Erkrankungen wie Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungen- fibröse, Endomyokardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibroti- sche Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose, Peritonealfibrose und ähnliche fibroti- sche Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung, Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso verwendet werden zur Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. nach Glaukom-Operationen, und zu kosmetischen Zwecken bei alternder oder verhornender Haut.
Auch können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Anämien verwendet werden, wie hämolytischen Anämien, insbesondere Hämoglobinopathien wie Si- chelzellanämie und Thalassämien, megaloblastären Anämien, Eisenmangel-Anämien, Anämien durch akuten Blutverlust, Verdrängungsanämien und aplastischen Anämien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zudem zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignet, wie beispielsweise von Hautkrebs, Hirntumoren, Brustkrebs, Knochenmarktumoren, Leukämien, Li- posarcomen, Karzinomen des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes sowie von bösartigen Tumoren des lymphoproliferativen Systems, wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen und Dyslipidämien (Hypolipo- proteinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, kombinierte Hyperlipidämien, Hypercholesterol- ämie, Abetalipoproteinämie, Sitosterolämie), Xanthomatose, Tangier-Krankheit, Fettsucht (Adi- positas), Fettleibigkeit (Obesitas), metabolischen Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyper- glykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hy- perinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie), von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und von neuro- degenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, De- menz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), Immunerkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis wie z.B. Dermatitis abacribus, Dermatitis actinica, Dermatitis allergica, Dermatitis ammo- niacalis, Dermatitis artefacta, Dermatitis autogenica, Dermatitis atrophicans, Dermatitis calorica, Dermatitis combustionis, Dermatitis congelationis, Dermatitis cosmetica, Dermatitis escharotica, Dermatitis exfoliativa, Dermatitis gangraenose, Dermatitis haemostatica, Dermatitis herpetiformis, Dermatitis lichenoides, Dermatitis linearis, Dermatitis maligna, Dermatitis medimencatosa, Dermatitis palmaris et plantaris, Dermatitis parasitaria, Dermatitis photoallergica, Dermatitis phototoxica, Dermatitis pustularis, Dermatitis seborrhoica, Dermatitis solaris, Dermatitis toxica, Dermatitis ulcerosa, Dermatitis veneata, infektiöse Dermatitis, pyogene Dermatitis und Rosazea-artige Dermatitis, so- wie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet-Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von entzündlichen Augenerkrankungen (Saccoidosis, Blepharitis, Conjunctivitis, Iritis, Uveitis, Chorioiditis, Ophthalmitis), viralen Erkrankungen (durch Influenza-, Adeno- und Coronaviren, wie z.B. HPV, HCMV, HIV, SARS), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis wie z.B. Arthritis alcaptonurica, Arthritis ankylosans, Arthritis dysenterica, Arthritis exsudativa, Arthritis fungosa, Arthritis gonorrhoica, Arth- ritis mutilans, Arthritis psoriatica, Arthritis purulenta, Arthritis rheumatica, Arthritis serosa, Arthritis syphilitica, Arthritis tuberculosa, Arthritis urica, Arthritis villonodularis pigmentosa, atypische Arthritis, hämophile Arthritis, juvenile chronische Arthritis, rheumatoide Arthritis und metastatische Arthritis, des weiteren das Still-Syndrom, Felty-Syndrom, Sjörgen-Syndrom, Clutton-Syndrom, Poncet- Syndrom, Pott-Syndrom und Reiter-Syndrom, vielfältige Formen der Arthropathien wie z.B. Arthropathie deformans, Arthropathie neuropathica, Arthropathie ovaripriva, Arthropathie psoriatica und Arthropathie tabica, systemische Sklerosen, vielfältige Formen der entzündlichen Myopathien wie z.B. Myopathie epidemica, Myopathie fibrosa, Myopathie myoglobinurica, Myopathie ossificans, Myopathie ossificans neurotica, Myopathie ossificans progressiva multiplex, Myopathie purulenta, Myopathie rheumatica, Myopathie trichinosa, Myopathie tropica und Myopathie typhosa, sowie das Günther-Syndrom und das Münchmeyer-Syndrom), von entzündlichen Arterienveränderungen (vielfältige Formen der Arteritis wie z.B. Endarteritis, Mesarteritis, Periarteritis, Panarteritis, Arteritis rheumatica, Arteritis deformans, Arteritis temporalis, Arteritis cranialis, Arteritis gigantocellularis und Arteritis granulomatosa, sowie das Horton- Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom und die Takayasu- Arteritis), des Muckle-Well-Syndroms, der Kikuchi-Krankheit, von Polychondritis, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise Katarakt, Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz, Lepra, Sezary-Syndrom und paraneoplastisches Syndrom, bei Abstossungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden. Aufgrund ihres biochemischen und pharmakologischen Eigenschaftsprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von interstitiellen Lungenerkrankungen, vor allem der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), sowie von pulmonaler Hypertonie (PH), Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS), entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe. Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ä- tiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zu- rückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Ver- letzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung ei- ner wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
· Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cycli- schem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phospho- diesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenaf- il, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere Riociguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/059549 beschriebenen Verbindungen;
· Prostacyclin-Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil, Epoprostenol oder Selexipag;
• Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan;
• Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielhaft und vor- zugsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Se- rin/Threoninkinase -Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Nintedanib, Dasatinib, Nilo- tinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imatinib, Bri- vanib, Pazopanib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Pelitinib,
Semaxanib oder Tandutinib;
• Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1, MMP- 3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP-12);
• Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT2B-Rezeptors wie PRX-08066;
• Antagonisten von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Chemokinen, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten von TGF-ß, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 und Integrinen;
· die Rho-Kinase inhibierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049;
• Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Oi- cyclohexylharnstolT, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder l-Adamantan-l-yl-3- {5- [2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstolf;
· den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazin oder Trimetazidin; • anti-obstruktiv wirkende Mittel, wie sie z.B. zur Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) oder eines Asthma bronchiale eingesetzt werden, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der inhalativ oder systemisch angewendeten ß-adrenergen Rezeptor- Agonisten (ß-Mimetika) und der inhalativ angewendeten anti-muscarinergen Substanzen;
· entzündungshemmende, immunmodulierende, immunsuppressive und/oder zytotoxische Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der systemisch oder inhalativ angewendeten Corti- costeroide sowie Acetylcystein, Montelukast, Azathioprin, Cyclophosphamid, Hydroxycarbamid, Azithromycin, Pirfenidon oder Etanercept;
• antifibrotisch wirkende Mittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Adenosin-A2b-Rezeptor-Ant- agonisten, Sphingosin-l-phosphat- Rezeptor 3 (SlP3)-Antagonisten, Autotaxin- Inhibitoren, Lyso- phosphatidsäure-Rezeptor 1 (LPA-1)- und Lysophosphatidsäure-Rezeptor 2 (LPA-2)-Ant- agonisten, Lysyloxidase (LOX)-Inhibitoren, Lysyloxidase-like-2-Inhibitoren, CTGF-Inhibitoren, IL-4-Antagonisten, IL- 13- Antagonisten, vß6-Integrin-Antagonisten, TGF-ß-Antagonisten, Inhibitoren des Wnt-Signalwegs oder CCR2-Antagonisten;
· antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, α-Rezeptoren-Blocker, ß-Rezeptoren-Blocker, Mine- ralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika;
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-oc-, PPAR-γ- und/oder PPAR-5-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorp- tionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten; und/oder
• Chemotherapeutika, wie sie z.B. zur Therapie von Neubildungen (Neoplasien) der Lunge oder anderer Organe eingesetzt werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ß-adrenergen Rezeptor- Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol, Reproterol, Salbutamol oder Salmeterol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer anti-muscarinergen Substanz, wie beispielhaft und vorzugsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid oder Oxitropiumbromid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Corticosteroid, wie beispielhaft und vorzugsweise Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason, verabreicht. Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vor- zugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tiro- fiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, Apixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU- 176b, PMD-3112, YM- 150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Co- umarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin- Inhibitoren, -Rezeptoren-Blocker, ß-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem oci -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ß -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, La- betalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyc- lothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quinethazon, Ace- tazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG- CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR- -, PPAR-γ- und/oder PPAR-5-Agonisten, Cholesterin-Abso tionshemmer, polymeren Gallensäu- readsorber, Gallensäure-Reabso tionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoproteine- Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D- Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosu- vastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-y-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglita- zone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-5-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabso tionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PDE 5 -Inhibitoren, sGC- Aktivatoren, sGC-Stimulatoren, Prostacyclin-Analoga, IP-Rezeptor-Agonisten, Endothelin-Antago- nisten, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen und Pirfenidon.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat oder Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfmdungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amo llisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines εβθ ΐίοηββοητίΐΐεβ geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer, Dosieraerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräpara- tionen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale und die parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die intrapulmonale (inhalative) Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylen- glycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Po- lyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbin- säure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacksund/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Bei intrapulmonaler Applikation beträgt die Menge im Allgemeinen etwa 0.1 bis 50 mg je Inhalation. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszu- kommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
abs. absolut
aq. wässrig, wässrige Lösung
br. breit (bei NMR-Signal)
Bsp. Beispiel
c Konzentration
ca. circa, ungefähr
cat. katalytisch
CDI NN-Carbonyldiimidazol
d Dublett (bei NMR)
d Tag(e)
DC Dünnschichtchromatographie
dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DAST A^N-Diethylaminoschwefeltrifluorid
DIPEA A^N-Diisopropylethylamin
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
DPPA Diphenylphosphorazidat
dppf 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen
dt Dublett von Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)
ee Enantiomerenüberschuss
ent enantiomerenrein, Enantiomer
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
ESIpos Elektrospray-Ionisation mit positiver Ionisierung (bei MS)
GC Gaschromatographie
GC/MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)- y, V, V', V'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat;
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
konz. konzentriert (bei Lösung)
LC Flüssigchromatographie
LC/MS Flüssigchromatographie -gekoppelte Massenspektrometrie
Lit. Literatur(stelle)
m Multiplett (bei NMR) M molar (bei Lösung)
Me Methyl
min Minute(n)
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie (über Kieselgel; auch "flash-
Chromatographie" genannt)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
q (oder quart) Quartett (bei NMR)
qd Quartett von Dublett (bei NMR)
quant. quantitativ (bei chemischer Ausbeute)
quint Quintett (bei NMR)
rac racemisch, Racemat
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC, LC/MS)
s Singulett (bei NMR)
sept Septett (bei NMR)
SFC superkritische Flüssigchromatographie
t Triplett (bei NMR)
td Triplett von Dublett (bei NMR)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
zus. zusammen
HPLC- und LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3, 1.8 μηι, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%o-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%o A— > 1.2 min 5% A— > 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 2 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 125 x 40 mm; Eluent A: Wasser + 0.05%o TFA, Eluent B: Acetonitril; Gra- dient: 0.0 min 20% B -> 4.0 min 20% B -> 30 min 95% B -> 35 min 95% B -> 36 min 20% B; Fluss: 50 ml/min. UV-Detektion: 210 nm. Methode 3 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μηι, 125 x 30 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% TFA; Gradient: 0- 5.00 min 10:90, Probeninjektion bei 3.00 min, 5.50-17.65 min bis 95:5; 17.66-19.48 min 95:5; 19.48- 19.66 min bis 10:90; 19.68-20.00 min 10:90. UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μηι, 250 x 40 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1%> TFA; Gradient: 0- 6.00 min 10:90, Probeninjektion bei 3.00 min, 6.00-27.00 min bis 95:5; 27.00-38.00 min 95:5; 38.00- 39.00 min bis 10:90; 39.00-40.20 min 10:90. UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 125 mm, 125 x 40 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.05%o TFA; Gradient: 0-4.00 min 10:90, Probeninjektion bei 3.00 min, 4.00-30.00 min bis 95:5; 30.00-35.00 min 95:5; 35.00-36.00 min bis 10:90; 36.00-36.10min 10:90. UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (GC/MS):
Instrument: Thermo Scientific DFS; Thermo Scientific Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min 300°C (3.33 min halten).
Methode 7 (LC/MS):
Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3, 1.8 μιη, 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%o-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -»■ 0.3 min 90% A ->■ 1.7 min 5% A ^ 3.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 205-305 nm.
Methode 8 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3, 1.8 μιη, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%o-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%o-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210-400 nm.
Methode 9 (LC/MS):
Instrument: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters, HSS T3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μιη; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.0 /o Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01%> Ameisensäure; Gradi- ent: 0.0 min 10% B -»■ 2.5 min 95% B -»■ 3.5 min 95% B; Ofen: 50 °C; Fluss: 0.90 ml/min; UV- Detektion: 210 nm/Optimum Integration Path 210-300 nm.
Weitere Angaben:
Die Prozentangaben in den folgenden Beispiel- und Testbeschreibungen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungs- verhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressig- säure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen ausreichend basische bzw. saure Funktionalitäten enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.
Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS- Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des 'H-NMR-Spektrums ermittelt worden sein. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich in der Regel um eine 100%-Reinheit laut automatischer Peak-Integration im LC/MS-Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt.
Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100% angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100%" betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert.
Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von 'H-NMR-Signalen wurden teilweise direkt den Vorschlägen des ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product Version 12.5) ent- nommen und nicht notwendigerweise streng hinterfragt. Teilweise wurden die Vorschläge des SpecManagers manuell angepasst. Manuell angepasste bzw. zugewiesene Beschreibungen orientieren sich in der Regel an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte Signale wurden entweder ten- tativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt. Stark verbreiterte Signale - z.B. verursacht durch schnelle Rotation von Molekülteilen oder aufgrund von austauschenden Protonen - wurden ebenfalls tentativ zugeordnet (oft als breites Multiplett oder breites Singulett bezeichnet) oder sind nicht aufgeführt.
Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist. Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
Methyl-4-[(fer -butoxycarbonyl)amino]cuban-l-carboxylat
Zu einem Gemisch von 500 mg (2.43 mmol) 4-(Methoxycarbonyl)cuban-l -carbonsäure (Darstellung beschrieben in Synthesis 1995, 5, 501-502) in 10 ml tert. -Butanol und 0.36 ml (2.55 mmol) Triethylamin wurden 0.57 ml (2.55 mmol) Diphenylphosphorazidat (DPPA) langsam bei RT hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt und nach Abkühlen auf RT langsam mit gesättigter Natriumsulfit-Lösung versetzt. Nach Zugabe von Ethylacetat wurden die Phasen getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 5: 1). Es wurden 189 mg (23% d. Th., Reinheit 82%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 7.8-7.5 (br. m, 1 H), 3.97 (br. s, 6 H), 3.61 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H).
GC/MS (Methode 6): Rt = 6.40 min, m/z = 221 [M-C4H8]+.
Beispiel 2A
Methyl-4-aminocuban- 1 -carboxylat-Hydrochlorid
185 mg (0.55 mmol, Reinheit 82%o) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden in 3 ml einer 4 M Hydrogenchlorid-Lösung in Dioxan vorgelegt und über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 141 mg (99%o d. Th., Reinheit 99%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.81 (br. s, 3H), 4.11 (s, 6H), 3.63 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.18 min, m/z = 178 [M-HC1+H]+.
Beispiel 3A
6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
100.0 g (398.16 mmol, Reinheit 90%) 5-Brom-l#-indol-2,3-dion und 59.4 g (442.41 mmol) 1 -Phenylpropan- 1 -on wurden mit 1.2 Liter Essigsäure versetzt und 20 min bei 75°C gerührt. Danach wurden zur Reaktionsmischung 400 ml konz. Salzsäure gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann unter Rühren in ein Gemisch aus 10 Liter 1 N Salzsäure, 9.2 Liter Wasser und 840 ml konz. Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde mit 1 Liter Eiswasser versetzt, und der Niederschlag wurde mit Hilfe einer Fritte abfiltriert. Der Filterrückstand wurde zweimal mit 500 ml Wasser gewaschen, danach zweimal mit jeweils 150 ml eines 3: 1-Gemisches aus feri.-Butylmethylether und Aceton ausgerührt und erneut ab filtriert. Der Rück- stand wurde noch dreimal mit jeweils 100 ml tert. -Butylmethylether ausgerührt, erneut abfiltriert und schließlich im Vakuum getrocknet. Es wurden 117.96 g (78% d. Th., Reinheit 100%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 14.39 (br. s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 343 [M+H]+.
Beispiel 4A
6,7-Dichlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
10.0 g (46.29 mmol) eines Regioisomerengemisches aus 4,5-Dichlor-l_f/-indol-2,3-dion und 5,6- Dichlor- l#-indol-2,3-dion [ca. 1 : 1, Darstellung beschrieben in J. Med. Chem. 2004, 47 (4), 935-946] wurden in 136 ml Essigsäure vorgelegt und mit 6.21 g (46.29 mmol) 1 -Phenylpropan- 1-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Dann wurden 42 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung vorsichtig unter Rühren in Wasser eingetragen. Der entstandene Niederschlag wurde ab- filtriert und mittels Säulenchromatographie vorgereinigt (Kieselgel, Laufmittel Ethylacetat/Methanol 10: 1). Das so erhaltene Produktgemisch wurde in 120 ml eines Acetonitril/ Methanol/ Wasser/ Trif- luoressigsäure-Gemisches in der Wärme gelöst und mittels präparativer HPLC in die Regioisomere aufgetrennt [Säule: Kinetix C18, 5 μηι, 100 x 21.2 mm; Fluss: 25 ml/ min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen: 1.0 ml; Temperatur: 35°C; Eluent: 45% Wasser / 50% Acetonitril / 5%> Ameisensäure (P/o in Wasser), isokratisch; Laufzeit: 4.3 min]. Es wurden 380 mg (2.2%o d. Th., Reinheit 90%>) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 14.54 (br. s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 332 [M+H]+.
Beispiel 5A
6-fer?.-Butyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
5.00 g (24.60 mmol) 5-fer?.-Butyl-l/ -indol-2,3-dion wurden in 50 ml Essigsäure vorgelegt und mit 3.30 g (24.60 mmol) 1-Phenyl-l-propanon versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 18 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 1 Liter I M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und dann mit 50 ml Acetonitril verrührt. Der Feststoff wurde erneut abfiltriert und an der Luft und zuletzt im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.85 g (61 %> d. Th., Reinheit 99%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ok): δ [ppm] = 14.09 (br. s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.69 min, m/z = 320 [M+H]+.
Beispiel 6A
-Brom-2-(2-fluorphenyl)-3-methylchinolin-4-carbonsäure
1.00 g (4.42 mmol) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurden in 12.0 ml Essigsäure vorgelegt und mit 673 mg (4.42 mmol) l-(2-Fluorphenyl)propan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 4.0 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und dann mit Dichlormethan verrührt. Das Lösungsmittel wurde abgesaugt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es wurden 649 mg (37% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 360/362 [M+H]+.
Beispiel 7A
6-Brom-2-(3-fluorphenyl)-3-methylchinolin-4-carbonsäure
1.00 g (4.42 mmol) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurden in 12.0 ml Essigsäure vorgelegt und mit 673 mg (4.42 mmol) l-(3-Fluorphenyl)propan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 4.0 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.20 g (63%o d. Th., Reinheit 83%>) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 360/362 [M+H]+.
Beispiel 8A
-Brom-2-(4-fluorphenyl)-3-methylchinolin-4-carbonsäure
1.00 g (4.42 mmol) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurden in 12.0 ml Essigsäure vorgelegt und mit 673 mg (4.42 mmol) l-(4-Fluorphenyl)propan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 4.0 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff ab filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.29 g (73%o d. Th., Reinheit 90%o) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 360/362 [M+H]+. Beispiel 9A
6-Brom-2-(3,5-difΊuo henyl)-3-methylchinolin-4-carbonsäure
300 mg (1.33 mmol) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurden in 2 ml 20%-iger wässriger Ethanollösung vorgelegt und mit 565 mg (3.31 mmol) l-(3,5-Difluorphenyl)propan-l-on und 238 mg (4.25 mmol) Kaliumhydroxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 20 min bei 180°C in der Mikrowelle (Biotage) erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in 100 ml 1 M Salzsäure gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abschließend abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 490 mg (69% d. Th., Reinheit 71%) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 378/380 [M+H]+.
Beispiel 10A
6-Brom-2-(2-chlo henyl)-3-methylchinolin-4-carbonsäure
1.00 g (4.42 mmol) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurde in 12.0 ml Essigsäure vorgelegt und mit 746 mg (4.42 mmol) l-(2-Chlorphenyl)propan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 4.0 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde anschließend abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.07 g (40%o d. Th., Reinheit 63%o) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 376/378 [M+H]+. Beispiel IIA
-Brom-2-(3-chlo henyl)-3-methylchinolin-4-carbonsäure
1.00 g (4.42 mmol) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurde in 12.0 ml Essigsäure vorgelegt und mit 746 mg (4.42 mmol) l-(3-Chlorphenyl)propan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 4.0 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde anschließend abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.26 g (49% d. Th., Reinheit 65%) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 376/378 [M+H]+.
Beispiel 12A
6-Brom-3-fluor-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
1.75 g (6.97 mmol, Reinheit 90%o) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurden in 15 ml Essigsäure vorgelegt und mit 0.96 g (6.97 mmol) 2-Fluor-l-phenylethanon versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 5 ml konz. Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 115°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 100 ml 1 M Salzsäure gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde anschließend abfiltriert, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 501 mg (20%o d. Th., Reinheit 98%>) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 14.66 (br. s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04-7.96 (m, 3H), 7.62-7.56 (m, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 346/348 [M+H]+. Beispiel 13A
-Iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
20.0 g (73.25 mmol) 5-Iod-l/ -indol-2,3-dion wurden in 200 ml Essigsäure vorgelegt und mit 9.83 g (73.25 mmol) 1-Phenylpropan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75 °C gerührt. Anschließend wurden 66 ml konz. Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig unter Rühren in Wasser eingetragen. Der entstandene Niederschlag wurde anschließend abfiltriert, zweimal mit Wasser und zweimal mit wenig feri.-Butylmethy lether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Nach Trocknen über Nacht im Vakuum wurden 11.10 g (32% d. Th., Reinheit 82%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 14.36 (br. s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.78 min, m/z = 390 [M+H]+. Beispiel 14A
Methyl-6-iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxylat
22.4 g (57.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A wurden zusammen mit 28.1 g (86.23 mmol) Cä- siumcarbonat in 224 ml Acetonitril unter Argon vorgelegt. Es wurden 3.6 ml (57.5 mmol) lodmethan bei RT hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C erwärmt und 1 h gerührt. Anschließend wurden weitere 3.6 ml (57.5 mmol) lodmethan hinzugegeben, und es wurde nochmals 2 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf RT abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde einmal mit gesättigter Natriumcarbonat- Lösung gewaschen. Es bildete sich ein Niederschlag, welcher über Kieselgur ab filtriert wurde. Das Filt- rat wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan Ethylacetat 10: 1). Nach Trocknen im Vakuum wurden 12.7 g (55%o d. Th., Reinheit 96%o) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.12 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.64-7.59 (m,
2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 404 [M+H]+.
Beispiel 15A
Methyl-6-cyclopropyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxylat
Ein Gemisch von 200 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A, 67 mg (0.65 mmol) Cyc- lopropylborsäure -Hydrat, 5.6 mg (0.025 mmol) Palladiumacetat, 18 mg (0.05 mmol) Tricyclohexylp- hosphoniumtetrafluoroborat und 421 mg (1.98 mmol) Kaliumphosphat in 2 ml Toluol und 0.1 ml Wasser unter Argon wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser versetzt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 88 mg (55% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 7.94 (dd, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.45 (br. s, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.13-0.98 (m, 2H), 0.88- 0.75 (m, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 318 [M+H]+.
Beispiel 16A
-Cyclopropyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
82 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 4.0 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst und mit 1.30 ml (1.30 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 71 mg (84%o d. Th., Reinheit 94%o) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 14.1 1 (br. s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.55- 7.45 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.13-1.02 (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 2H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 304 [M+H]+.
Beispiel 17A
Methyl-6-cyclobutyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxylat
Ein Gemisch von 500 mg (1.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A, 51 mg (0.062 mmol) PdCk- dppf-Dichlormethan- Komplex und 14.2 mg (0.07 mmol) Kupfer(I)iodid in 10 ml wasserfreiem THF unter Argon wurde mit 0.99 ml (2.48 mmol) einer 0.5 M Lösung von Brom(cyclobutyl)zink in THF versetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 1.50 ml (3.72 mmol) der 0.5 M Lösung von Brom(cyclobutyl)zink in THF hinzugegeben und das Gemisch wurde erneut bei RT über Nacht gerührt. Danach wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser versetzt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ammoniumchlorid leicht sauer gestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1) gereinigt. Es wurden 236 mg (54% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.01 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.83-3.68 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 332 [M+H]+.
Beispiel 18A
6-Cyclobutyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
229 mg (0.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A wurden in 10.6 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst und mit 3.45 ml (3.45 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 36 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 241 mg („>100%" d. TL, Reinheit 99%, lösungsmittelhaltig) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.01 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.58-7.47 (m, 4H), 3.83-3.71 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.94- 1.81 (m, 1H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.68 min, m/z = 318 [M+H]+.
Beispiel 19A
fer?.-Butyl-6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxylat
Zu einem Gemisch von 2.00 g (5.85 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A in 100 ml THF wurden 5.11 g (23.38 mmol) feri.-Butyltrichloracetimidat, gefolgt von 166 mg (1.17 mmol) Bortrifluorid- Diethylether-Komplex hinzugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Dichlormethan versetzt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Biotage, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 85: 15) vorgereinigt. Das vorgereinigte Produkt wurde anschließend auf Isolute® aufgezogen und erneut mittels Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Biotage, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 85: 15) gereinigt. Es wurden 1.66 g (70% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ok): δ [ppm] = 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.65-7.58 (m,
2H), 7.57-7.49 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.67 (s, 9H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.47 min, m/z = 398/400 [M+H]+. Beispiel 20A
fert.-Bul l-3-methyl-2^henyl-6-(trimethylsilyl)chinolin-4-carboxylat
Zu einem Gemisch von 1.60 g (4.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A und 647 mg (4.42 mmol) Hexamethyldisilan in 10 ml Toluol und 10 ml Wasser wurden unter Argon bei RT 73 mg (0.20 mmol) Allylpalladium(II)chlorid-Dimer, 112 mg (0.40 mmol) (2-Hydroxyphenyl)diphenylphosphin, 193 mg (4.82 mmol) Natriumhydroxid und 142 mg (0.44 mmol) Tetrabutylammoniumbromid hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat versetzt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat ex- trahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumchlorid getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Biotage, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 95:5) gereinigt. Es wurden 841 mg (53% d. TL, Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ok): δ [ppm] = 8.03 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.67 (s, 9H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.57 min, m/z = 392 [M+H]+.
Beispiel 21 A
3-Methyl-2-phenyl-6-(trimethylsilyl)chinolin-4-carbonsäure
Ein Gemisch von 835 mg (2.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A in 20 ml Dichlormethan wurde mit 10 ml TFA versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Entfernen flüchtiger Bestandteile am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand in wenig Wasser verrührt, der entstandene Feststoff wurde ab filtriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 710 mg (93%o d. Th., Reinheit 94%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 14.20 (br. s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.64- 7.59 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 2.39 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.79 min, m/z = 336 [M+H]+. Beispiel 22A
Methyl-6-formyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxylat
5.0 g (12.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A wurden in 98 ml wasserfreiem THF unter Argon gelöst und auf -50°C abgekühlt. Anschließend wurden langsam nacheinander 35.4 ml (37.2 mmol) einer 1.05 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid/Lithiumchlorid- Komplex in THF und 3.2 ml (37.2 mmol) 1,4-Dioxan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -50°C gerührt und anschließend auf -78°C abgekühlt. Es wurden dann 9.5 ml (124 mmol) absolutes DMF zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rühren auf RT gebracht und dann mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Beim Versuch, den Rückstand mittels Säulenchromatographie zu reinigen (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 6: 1), fiel das Produkt auf der Säule aus. Die chromatographische Reinigung wurde daraufhin abgebrochen und das Silicagel mit Ethylacetat verrührt. Nach Filtration wurde das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol verrührt, der Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.29 g (59% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhal-ten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 10.24 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.24-8.12 (m, 2H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 306 [M+H]+.
Beispiel 23A
Methyl-6-(difluormethyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxylat
1.0 g (3.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A wurden in 40 ml Dichlormethan gelöst. Das Ge- misch wurde auf -78 °C abgekühlt und langsam mit 1.4 g (7.86 mmol, Reinheit 90%o) /V^V-Diethyl- aminoschwefeltrifluorid (DAST) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, wobei es sich auf RT erwärmte, und dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohe- xan/Ethylacetat 5: 1). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Vakuum getrock- net. Es wurden 737 mg (69% d. Th., Reinheit >99%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.21 (d, 1H), 8.02 (br. s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 328 [M+H]+.
Beispiel 24A
Methyl-6-(difluormethyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxylat
100 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A wurden in 5 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst und mit 1.53 ml (1.53 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h bei 50°C gerührt und dann auf RT abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit 1 M Salzsäure auf pH 1-2 gestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Pentan/fer -Butylmethylether-Gemisch verrührt, und der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 61 mg (96% d. Th., Reinheit 99%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 14.37 (br. s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.33 (t, 1H), 2.42 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.72 min, m/z = 314 [M+H]+.
Beispiel 25A
Methyl-6-(difluormethyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxylat
Zu einem Gemisch von 2.5 g (10.82 mmol) 5-(Trifluormethoxy)-lH-indol-2,3-dion in 25 ml Essigsäure wurden 1.45 g (10.82 mmol) 1-Phenylpropan-l-on gegeben. Nach 5 min Rühren bei 75°C wur- de das Gemisch mit 8 ml konz. Salzsäure versetzt, und anschließend für 5 h bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT (und Lagerung bei RT über Nacht) wurde das Gemisch unter Rühren in 500 ml 1 M Salzsäure eingetragen. Nach einigen Minuten wurde der entstandene Feststoff abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 3.16 g (77% d. TL, Reinheit 92%) der Ti- telverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 14.41 (br. s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 2.41 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 348 [M+H]+.
Beispiel 26A
Methyl-3-methyl-2-phenyl-6-[(trifluormethyl)sulfanyl]chinolin-4-carboxylat
Ein Gemisch von 500 mg (3.04 mmol) Kupfer(I)trifluormethanthiolat und 480 mg (3.04 mmol) 2,2'-Bi- pyridin in 12.5 ml Acetonitril wurde unter Argon 15 min bei RT gerührt, anschließend mit 1.25 g (3.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A versetzt und dann für 6 h bei 140°C in einer Mikrowellenappa- ratur gerührt. Auf die gleiche Weise wurden weitere 500 mg (3.04 mmol) Kupfer(I)trifluor- methanthiolat, 480 mg (3.04 mmol) 2,2'-Bipyridin und 1.25 g (3.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A umgesetzt. Nach Abkühlen auf RT wurden beide Gemische vereinigt und dann mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan Ethylacetat 10:1) gereinigt. Es wurden 1.86 g (60%o d. TL, Reinheit 74%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/e): δ [ppm] = 8.21 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.70-7.60 (m,
2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 378 [M+H]+. Beispiel 27A
3-Methyl-2-phenyl-6-[(trifluormethyl)sulfanyl]chinolin-4-carbonsäure
1.68 g (3.30 mmol, Reinheit 74%) der Verbindung aus Beispiel 26A wurde in zwei Portionen zu je 840 mg (1.65 mmol) aufgeteilt und jede Portion wurde mit 14.8 ml (14.8 mmol) einer 1 M Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Die Reaktionsgemische wurden jeweils 6 h bei 160°C in einer Mikrowellenapparatur gerührt und nach Abkühlen auf RT vereinigt. Das vereinigte Gemisch wurde mit Ethyl- acetat und Wasser versetzt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, anschließend mit 1 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und erneut dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 730 mg (43% d. Th., Reinheit 70%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 14.50 (br. s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 2.42 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 364 [M+H]+.
Beispiel 28A
-Brom-3,8-dimethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
3.00 g (12.50 mmol) 5-Brom-7-methyl-lH-indol-2,3-dion wurden in 34 ml Essigsäure vorgelegt und mit 1.68 g (12.50 mmol) 1-Phenyl-l-propanon versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 11 ml konz. Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 115°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 3.02 g (64%o d. Th., Reinheit 94%o) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 14.31 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77-7.63 (m, 3H), 7.57- 7.49 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 356/358 [M+H]+. Beispiel 29A
6,8-Dichlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
1.0 g (4.64 mmol) 5,7-Dichlor-l//-indol-2,3-dion wurden in 12.6 ml Essigsäure vorgelegt und mit 0.62 g (4.64 mmol) 1-Phenylpropan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Danach wurden 4.2 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung vorsichtig unter Rühren in Wasser eingetragen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert. Nach Trocknen über Nacht im Vakuum wurden 1.61 g (93% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 14.56 (br. s, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.72- 7.35 (m, 5H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 332 [M+H]+. Beispiel 30A
3,6,7-Trimethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
1.08 g (6.14 mmol) 5,6-Dimethyl-l_f/-indol-2,3-dion wurden in 12.6 ml Essigsäure vorgelegt und mit 0.82 g (6.14 mmol) 1-Phenylpropan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C ge- rührt. Danach wurden 5.6 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Reaktionslösung in Wasser eingetragen und mit Ethylacetat versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die wässrige Phase wurde ebenfalls eingeengt und die beiden Rückstände wurden vereinigt. Anschließend wurde der vereinigte Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Ethylacetat/Methanol 5: 1) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand wurde in einem Pentan/feri.-Butylmethy lether/Methanol-Gemisch verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 0.60 g (27%o d. Th., Reinheit 82%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.21 (br. s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.52 min, m/z = 292 [M+H]+.
Beispiel 31 A
6-Brom-3-methyl-2-(2-methylphenyl)chinolin-4-carbonsäure
1.17 g (5.19 mmol) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurden in 14.1 ml Essigsäure vorgelegt und mit 0.77 g (5.19 mmol) l-(2-Methylphenyl)propan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Danach wurden 4.7 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf zwei Mikrowellengefäße verteilt und sukzessive 4.5 h in einer Mikrowellenapparatur auf 150°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in Wasser eingetragen und der entstandene Niederschlag ab filtriert. Filtrat und Niederschlag wurden anschließend wieder vereinigt und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Ethylacetat/Methanol 5: 1) gereinigt. Es wurden 490 mg (23% d. Th., Reinheit 93%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 8.07 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.40-7.24 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 356/358 [M+H]+.
Beispiel 32A
6-Brom-2-(2,6-difluo henyl)-3-methylchinolin-4-carbonsäure
2.0 g (7.96 mmol, Reinheit 90%o) 5-Brom-lH-indol-2,3-dion wurden in 22 ml Essigsäure vorgelegt und mit 1.35 g (7.96 mmol) l-(2,6-Difluorphenyl)propan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 7.3 ml konz. Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Wasser gegeben. Nach Zugabe von Ethylacetat wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die wässrige Phase wurde ebenfalls eingeengt und die beiden Rückstände wurden vereinigt und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethyl- acetat/Methanol Gradient) vorgereinigt. Das vorgereinigte Produkt wurde in einem Gemisch von Acetonitril, Methanol, Wasser und TFA gelöst und mittels präparativer HPLC (Säule: Kinetix Cl 8, 5 μπι, 100 mm x 21.5 mm; Fluss: 25 ml/min; Detektion: 210 nm; Gradient Wasser/Acetonitril/(W asser + 1% Ameisensäure) 60:35:5— > 25:70:5; Laufzeit 6 min) gereinigt. Es wurden 56 mg (2% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 378/380 [M+H]+.
Beispiel 33A
-Brom-2-(3-methoxyphenyl)-3-methylchinolin-4-carbonsäure
6.26 g (27.7 mmol) 5-Brom-lH-indol-2,3-dion wurden zu einer Lösung von 9.32 g (166 mmol) Kaliumhydroxid in 55 ml Ethanol und 16 ml Wasser gegeben. 5.0 g (30.4 mmol) l-(3-Methoxyphenyl)- propan-l-on wurden hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückf uss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt, mit 75 ml Wasser versetzt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt und mit 11 ml ( 166 mmol) konz. Salzsäure auf ca. pH 3 eingestellt. Der vorhandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 9.46 g (81% d. Th., Reinheit 88%o) der Titelverbindung erhalten. 100 mg dieser Produktcharge wurde mittels präparativer HPLC (Methode 4) nachgereinigt. Es wurden daraus 33 mg (Reinheit 90%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 14.34 (br. s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.47- 7.40 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 372/374 [M+H]+.
Beispiel 34A
6-Brom-3-(methylsulfanyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
5.00 g (22.12 mmol) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurden in 60 ml Essigsäure vorgelegt und mit 3.68 g (22.12 mmol) 2-(Methylsulfanyl)-l-phenylethanon versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 20 ml konz. Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 115°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Das Gemisch wurde zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex Spring Column C18, 10 μηι, 290 mm x 100 mm; Fluss: 250 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen 30 ml; Temperatur: 22°C; Gradient Acetonitril/(Wasser + 0.1% Ameisensäure) 20:80— » 90: 10; Laufzeit 39.5 min) gereinigt. Es wurden 2.07 g (24% d. TL, Reinheit 95%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 14.46 (br. s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 3H), 2.03 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 374/376 [M+H]+.
Beispiel 35A
-Brom-3-ethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
1.00 g (4.42 mmol) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurden in 12.0 ml Essigsäure vorgelegt und mit 656 mg (4.42 mmol) 1-Phenylbutan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 4.0 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.20 g (55%o d. Th., Reinheit 72%o) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 357 [M+H]+.
Beispiel 36A
-Brom-3-cyclopropyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
Methode A:
1.75 g (6.97 mmol, Reinheit 90%o) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurden in 15 ml Essigsäure vorgelegt und mit 1.12 g (6.97 mmol) 2-Cyclopropyl-l-phenylethanon (Darstellung beschrieben in WO2009/143049 AI, S. 182) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. An- schließend wurden 5 ml konz. Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch wurde 2.5 h bei 110°C und danach über Nacht bei RT weiter gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 100 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff wurde ab filtriert, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.23 g eines Rohproduktes erhalten. 200 mg dieses Rohproduktes wurden mittels präparativer HPLC (Methode 4) gereinigt. Daraus wurden 43 mg (1.5% d. Th. (bezogen auf 6.97 mmol Edukt), Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten. Methode B:
Zu einer Lösung von 2.03 g (8.12 mmol, Reinheit 90%o) 5-Brom-l//-indol-2,3-dion in 20 ml Ethanol wurden 1.95 g (12.18 mmol) 2-Cyclopropyl-l-phenylethanon (Darstellung beschrieben in WO2009/143049 AI, S. 182) und 2.05 g (36.56 mmol) Kaliumhydroxid bei RT hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 100°C Badtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 300 ml Wasser versetzt und mit konz. Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Es wurde zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von 30 ml DMSO und 10 ml Acetonitril suspendiert und der Feststoff wurde ab filtriert und unter Erhalt von 107 mg (4%>, Reinheit 100%o) einer ersten Charge der Titelverbindung im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 3) unter Erhalt von 750 mg (25%, Reinheit 100%o) einer zweiten Charge der Titelverbindung gereinigt.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 14.22 (br. s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 2.38-2.28 (m, 1H), 0.76-0.66 (m, 2H), 0.33-0.25 (m, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 368/370 [M+H]+. Beispiel 37A
-Brom-3-chlor-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
10.00 g (44.24 mmol) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurden in 120 ml Essigsäure vorgelegt und mit 6.84 g (44.24 mmol) 2-Chlor-l-phenylethanon versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 5 ml konz. Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 50 ml Acetonitril verrührt und der Feststoff wurde ab filtriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 5.60 g (29%o d. Th., Reinheit 82%o) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 362/364 [M+H]+.
300 mg (1.33 mmol) 5-Brom-l//-indol-2,3-dion wurden in 3.6 ml Essigsäure vorgelegt und mit 237 mg (1.46 mmol) 1 -Phenylpentan- 1 -on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 1.2 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 246 mg (35% d. Th., Reinheit 70%o) der Titel- Verbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 371 [M+H]+.
Beispiel 39A
3-Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
10.00 g (36.63 mmol) 5-Iod-l/ -indol-2,3-dion wurden in 100 ml Essigsäure vorgelegt und mit 5.66 g (36.63 mmol) 2-Chlor-l-phenylethanon versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 5 ml konz. Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Was- ser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 50 ml Acetonitril verrührt und der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.45 g (16%o d. Th., Reinheit 54%o) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 409 [M+H]+.
Beispiel 40A
3-Cyclopropyl-6-iod-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
Ein Gemisch von 5.17 g (29.16 mmol, Reinheit 90%) 2-Cyclopropyl-l-phenylethanon und 5.47 g (19.44 mmol, Reinheit 97%) 5-Iod-l#-indol-2,3-dion in 48 ml Ethanol wurde bei RT mit 4.91 g (87.49 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und 1 h bei 100°C Badtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 300 ml Wasser versetzt und durch Zugabe von konz. Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Der vorhandene Feststoff wurde abfiltriert und mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines Rückstandes eingeengt. Feststoff und Rückstand wurden vereinigt, in einem Gemisch von 30 ml Methanol und 70 ml THF unter Erwärmen gelöst und mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex Spring Co- lumn C18, 10 μιη, 290 mm x 100 mm; Fluss: 250 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen 30 ml; Temperatur: 22°C; Gradient Acetonitril/(Wasser + 0.1%> Ameisensäure) 20:80— » 90: 10; Laufzeit 39.5 min) gereinigt. Es wurden 2.88 g (36%> d. TL, Reinheit 97%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 14.22 (br. s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 3H), 2.39-2.26 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 2H), 0.32-0.24 (m, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 416 [M+H]+.
Beispiel 41 A
3-Methyl-2-phenyl-6-(trifluormethyl)chinolin-4-carbonsäure
1.00 g (4.65 mmol) 5-(Trifluormethyl)-l_f/-indol-2,3-dion wurden mit 12.6 ml Essigsäure und 624 mg (4.65 mmol) 1-Phenylpropan-l-on versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Dann wurden 4.2 ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.17 g (75%o d. TL, Reinheit 100%o) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 332 [M+H]+. Beispiel 42A
6-Brom-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
5.00 g (22.12 mmol) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurden in 60 ml Essigsäure vorgelegt und mit 3.94 g (22.12 mmol) 2-Acetoxyacetophenon versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 20 ml konz. Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml 1 M Salzsäure gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde anschließend ab filtriert und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 250 ml eines THF/DMF-Gemisches in der Wärme gelöst, fil- triert und mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex Spring Column C18, 10 μιη, 290 mm x 100 mm; Fluss: 250 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen 30 ml; Temperatur: 22°C; Gradient Acetonitril/(Wasser + 0.1% Ameisensäure) 20:80— » 90: 10; Laufzeit 36.5 min) gereinigt. Es wurden 930 mg (11% d. Th., Reinheit 87%o) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 2.86 min, m/z = 344/346 [M+H]+. Beispiel 43A
Methyl-4-{[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
Zu einer Lösung von 200 mg (0.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A in 3 ml DMF wurden bei RT nacheinander 214 mg (1.17 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat, 333 mg (0.88 mmol) HATU und 0.20 ml (1.17 mmol) DIPEA gegeben. Das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 269 mg (90%o d. Th., Reinheit 99%o) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.65-7.42 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12-1.95 (m, 6H), 1.94-1.76 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 507/509 [M+H]+.
Beispiel 44A
Methyl-4- {[(6-chlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
Zu einer Lösung von 210 mg (0.71 mmol) 6-Chlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure in 5 ml DMF wurden bei RT 258 mg (1.41 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat, 402 mg (1.06 mmol) HATU und 182 mg (1.41 mmol) DIPEA hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in 20 ml einer 10%-igen Zitronensäure- Lösung gegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 326 mg (97% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.48 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60-7.47 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 6H), 1.91-1.82 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 463 [M+H]+.
Beispiel 45A
Methyl-4-{[(6,7-dichlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}b
carboxylat
Zu einer Lösung von 60 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A in 1 ml DMF wurden bei RT nacheinander 40 mg (0.18 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydro- chlorid, 103 mg (0.27 mmol) HATU und 0.06 ml (0.36 mmol) DIPEA gegeben. Das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 45 mg (48% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62-7.44 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 6H), 1.92-1.82 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 497 [M+H]+.
Beispiel 46A
Methyl-4- {[(6-fer?.-butyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
Zu einer Lösung von 210 mg (0.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 5 ml DMF wurden bei RT nacheinander 241 mg (1.32 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l -carboxylat, 375 mg (0.99 mmol) HATU und 0.23 ml (1.32 mmol) DIPEA gegeben. Das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch unter Rühren in 20 ml einer 10%-igen Zitronensäure-Lösung gegeben. Der entstandene Feststoff wurde anschließend ab filtriert, dreimal mit Wasser und einmal mit Pentan gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Es wurden 314 mg (93% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60-7.46 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 6H), 1.91-1.82 (m, 6H), 1.38 (s, 9H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 485 [M+H]+.
Beispiel 47A
Methyl-4-({[6-brom-3-methyl-2-(2-thienyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
Zu einer Lösung von 100 mg (0.29 mmol) 6-Brom-3-methyl-2-(2-thienyl)chinolin-4-carbonsäure in 1 ml DMF wurden bei RT nacheinander 76 mg (0.35 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat-Hydrochlorid, 164 mg (0.43 mmol) HATU und 0.15 ml (0.86 mmol) DIPEA gegeben. Das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 92 mg (51% d. Th., Reinheit 82%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.49 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.15-1.95 (m, 6H), 1.95-1.72 (m, 6H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 513/515 [M+H]+. Beispiel 48A
Methyl-4-({[6-brom-2-(2-fluo henyl)-3-methylchm^
carboxylat
Zu einer Lösung von 20 mg (0.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A in 0.6 ml DMF wurden bei RT 15 mg (0.07 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l -carboxylat- Hydrochlorid, 32 mg (0.08 mmol) HATU und 0.04 ml (0.22 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1) gereinigt. Es wurden 19 mg (64% d. Th., Reinheit >99%) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 525/527 [M+H]+. Beispiel 49A
Methyl-4-({[6-brom-2-(3-fluo henyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
Zu einer Lösung von 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A in 1 ml DMF wurden bei RT nacheinander 61 mg (0.28 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydro- chlorid, 158 mg (0.42 mmol) HATU und 0.15 ml (0.83 mmol) DIPEA gegeben. Das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 72 mg (44% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.48 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 6H), 1.92-1.77 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 525/527 [M+H]+.
Beispiel 50A
Methyl-4-({[6-brom-2-(4-fluo henyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
Zu einer Lösung von 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A in 1 ml DMF wurden bei RT nacheinander 61 mg (0.28 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydro- chlorid, 158 mg (0.42 mmol) HATU und 0.15 ml (0.83 mmol) DIPEA gegeben. Das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 68 mg (46%o d. Th., Reinheit 98%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ok): δ [ppm] = 8.47 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72- 7.58 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.11-1.97 (m, 6H), 1.93-1.76 (m, 6H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 525/527 [M+H]+. Beispiel 51A
Methyl-4-({[6-brom-2-(3,5-difluo henyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}am
octan- 1 -carboxylat
Zu einer Lösung von 100 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A in 1 ml DMF wurden bei RT nacheinander 58 mg (0.26 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydro- chlorid, 151 mg (0.40 mmol) HATU und 0.14 ml (0.79 mmol) DIPEA gegeben. Das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 68 mg (43% d. Th., Reinheit 91%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.47 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.42 (tt, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 6H), 1.94-1.77 (m, 6H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 543/545 [M+H]+.
Beispiel 52A
Methyl-4-({[6-brom-2-(2-chlo henyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]-octan- 1 -carboxylat
Zu einer Lösung von 100 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A in 1 ml DMF wurden nacheinander bei RT 58 mg (0.27 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat- Hydrochlorid, 151 mg (0.40 mmol) HATU und 0.14 ml (0.80 mmol) DIPEA gegeben. Das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 61 mg (40% d. Th., Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ok): δ [ppm] = 8.53 (br. s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.39 (br. s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 6H), 1.93- 1.75 (m, 6 H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 541/543 [M+H]+. Beispiel 53A
Methyl-4-({[6-brom-2-(3-chlo henyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]-octan- -carboxylat
Zu einer Lösung von 100 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A in 1 ml DMF wurden bei RT nacheinander 58 mg (0.27 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydro- chlorid, 151 mg (0.40 mmol) HATU und 0.14 ml (0.80 mmol) DIPEA gegeben. Das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 80 mg (54%o d. Th., Reinheit 98%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 6H), 1.92-1.79 (m, 6H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 541/543 [M+H]+. Beispiel 54A
Methyl-4- { [(6-brom-3 -fluor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl] amino } -3 -fluorbenzoat
Zu einer Lösung von 150 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A in 4 ml DMF wurden bei RT 159 mg (0.87 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat, 247 mg (0.65 mmol) HATU und 112 mg (0.87 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde anschließend 1 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in 20 ml einer 10%-igen Zitronensäure- Lösung gegeben. Der entstandene Niederschlag wurde dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 222 mg (97% d. TL, Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.65 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 6H), 1.91-1.82 (m, 6H).
LC/MS (Methode l, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 511/513 [M+H]+.
Beispiel 55A
Methyl-4- {[(6-iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
150 mg (0.38 mmol; Reinheit 90%o) der Verbindung aus Beispiel 13A wurden in 1.8 ml DMF vorgelegt. Die Lösung wurde nacheinander mit 91 mg (0.42 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat-Hydrochlorid, 198 mg (0.52 mmol) HATU und 0.24 ml (1.54 mmol) DIPEA versetzt und das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Ge- misch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 136 mg (66% d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60- 7.55 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10-1.97 (m, 6H), 1.93-1.79 (m, 6H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 555 [M+H]+.
Beispiel 56A
Methyl-4- {[(6-cyclopropyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan- 1-carboxylat
70 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A wurden in 1.0 ml DMF vorgelegt. Die Lösung wurde nacheinander mit 61 mg (0.28 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat-Hydrochlorid, 132 mg (0.35 mmol) HATU und 0.16 ml (0.92 mmol) DIPEA versetzt und das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wur- den 68 mg (60%o d. Th., Reinheit 95%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.42 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.62-7.49 (m, 5H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 6H), 1.91-1.83 (m, 6H), 1.14-1.06 (m, 2H), 0.77 (br. s, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 469 [M+H]+.
Beispiel 57A
Methyl-4- {[(6-cyclobutyl-3-methyl-2-phenylchinolm^
carboxylat
227 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A wurden in 3.0 ml DMF vorgelegt. Die Lösung wurde nacheinander mit 188 mg (0.86 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat-Hydrochlorid, 408 mg (1.07 mmol) HATU und 0.50 ml (2.86 mmol) DIPEA versetzt und das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wur- den 173 mg (48% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.45 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62-7.46 (m, 6H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.21-2.08 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 6H), 1.95-1.72 (m, 7H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 483 [M+H]+. Beispiel 58A
Methyl-4-({[3-methyl-2-phenyl-6-(trimethylsilyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-bicyclo[2.2.2]octan- 1 -carboxylat
Zu einer Lösung von 200 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A in 5 ml DMF wurden bei RT 262 mg (1.19 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydrochlorid, 340 mg (0.89 mmol) HATU und 231 mg (1.79 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend werden weitere 90 mg (0.27 mmol) der Verbin- dung aus Beispiel 21A, 115 mg (0.30 mmol) HATU und 77 mg (0.60 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 5 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 209 mg (70% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 6H), 1.91-1.81 (m, 6H), 0.36-0.30 (m, 9H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 501 [M+H]+. Beispiel 59A
Methyl-4-({[6-(difluormethyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-bicyclo[2.2.2]- octan-l-carboxylat
188 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A wurden in 2.0 ml DMF vorgelegt. Die Lösung wurde nacheinander mit 158 mg (0.72 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat-Hydrochlorid, 342 mg (0.90 mmol) HATU und 0.42 ml (2.40 mmol) DIPEA versetzt und das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser versetzt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (80 g Kieselgel Biotage Chromabond, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1) gereinigt. Es wurden 117 mg (41% d. Th., Reinheit 99%o) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 479 [M+H]+. Beispiel 60A
Methyl-4-({[3-methyl-2-phenyl-6-(trifluormethoxy)chinolin-4-yl]carbon^
bicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat
150 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A wurden in 1.0 ml (13.7 mmol) Thionylchlorid vorgelegt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand nach Trocknen im Vakuum in 1 ml wasserfreiem THF aufgenommen. Die vorhandene Suspension wurde zu einem Gemisch von 0.3 ml (1.73 mmol) DIPEA und 114 mg (0.52 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydrochlorid in 2.0 ml wasserfreiem THF langsam hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 87 mg (38% d. TL, Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.62-7.47 (m, 6H), 3.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 6H), 1.93-1.77 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 513 [M+H]+.
Beispiel 61A
Methyl-4-[({3-methyl-2-phenyl-6-[(trifluormethyl)sulfanyl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]- bicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat
CH3 350 mg (0.67 mmol, Reinheit 70%) der Verbindung aus Beispiel 27A wurden in 2.5 ml DMF vorgelegt. Die Lösung wurde nacheinander mit 178 mg (0.81 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]- octan-l-carboxylat-Hydrochlorid, 385 mg (1.01 mmol) HATU und 0.47 ml (2.70 mmol) DIPEA versetzt und das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 314 mg (77% d. Th., Reinheit 87%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 8.52 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.62-7.48 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 6H), 1.93-1.81 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 529 [M+H]+.
Beispiel 62A
Methyl-4- {[(6-brom-3,8-dimethyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
Zu einer Lösung von 150 mg (0.40 mmol, Reinheit 94%o) der Verbindung aus Beispiel 28A in 3 ml DMF wurden bei RT 96 mg (0.44 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat- Hydrochlorid, 226 mg (0.60 mmol) HATU und 159 mg (1.23 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde 7 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in 50 ml einer 10%o-igen Zitronensäure-Lösung eingetragen und der gebildete Niederschlag wurde ab filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 215 mg (52%o d. Th., Reinheit ca. 50%o) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 521/523 [M+H]+. Beispiel 63A
Methyl-4-{[(6,8-dichlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}b
carboxylat
150 mg (0.41 mmol, Reinheit 90%) der Verbindung aus Beispiel 29A wurden in 1.8 ml DMF vorgelegt. Die Lösung wurde nacheinander mit 107 mg (0.49 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]- octan-l-carboxylat-Hydrochlorid, 232 mg (0.61 mmol) HATU und 0.28 ml (1.63 mmol) DIPEA versetzt und das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 145 mg (64%o d. Th., Reinheit 90%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.50 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.59-7.48 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.15-1.94 (m, 6H), 1.94-1.75 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 497 [M+H]+.
Beispiel 64A
Methyl-4- {[(3,6,7-trimethyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
300 mg (0.84 mmol, Reinheit 82%o) der Verbindung aus Beispiel 30A wurden in 4.1 ml DMF vorgelegt. Die Lösung wurde nacheinander mit 223 mg (1.01 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]- octan-l-carboxylat-Hydrochlorid, 482 mg (1.27 mmol) HATU und 0.59 ml (3.38 mmol) DIPEA versetzt und das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 182 mg (37% d. Th., Reinheit 78%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 8.34 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60-7.35 (m, 6H), 3.59 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 6H), 1.92-1.76 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 457 [M+H]+.
Beispiel 65A
Methyl-4-({[6-brom-3-methyl-2-(2-methylphenyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-bicyclo[2.2.2]- octan- 1 -carboxylat
150 mg (0.37 mmol, Reinheit 88%o) der Verbindung aus Beispiel 31A wurden in 1.5 ml DMF vorgelegt. Die Lösung wurde nacheinander mit 111 mg (0.50 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]- octan-l-carboxylat-Hydrochlorid, 240 mg (0.63 mmol) HATU und 0.29 ml (1.68 mmol) DIPEA versetzt und das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 146 mg (75%o d. Th., Reinheit 99%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.50 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.42-7.28 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 9H), 1.92-1.81 (m, 6H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 521/523 [M+H]+.
Beispiel 66A
Methyl-4-({[6-brom-2-(2,6-difluo henyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}am
octan- 1 -carboxylat
56 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A wurden in 1.8 ml DMF vorgelegt. Die Lösung wurde nacheinander mit 39 mg (0.18 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat-Hydrochlorid, 85 mg (0.22 mmol) HATU und 0.10 ml (0.59 mmol) DIPEA versetzt und das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 59 mg (73% d. TL, Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 543/545 [M+H]+.
Beispiel 67A
Methyl-4-({[6-brom-2-(3-methoxyphenyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}
bicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat
100 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A wurden in 1.0 ml DMF vorgelegt. Die Lösung wurde nacheinander mit 70.8 mg (0.32 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat-Hydrochlorid, 153 mg (0.40 mmol) HATU und 0.19 ml (1.07 mmol) DIPEA versetzt und das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 98 mg (63% d. Th., Reinheit 92%>) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.47 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.1 1 (d, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.14- 1.94 (m, 6H), 1.93-1.77 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 537/539 [M+H]+.
Beispiel 68A
Methyl-4-({[6-brom-3-(methylsulfanyl)-2-phenylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)-bicyclo[2.2.2]- octan- 1 -carboxylat
Zu einer Lösung von 70 mg (0.12 mmol, Reinheit 64%o) der Verbindung aus Beispiel 34A in 1.6 ml DMF wurden bei RT 68 mg (0.18 mmol) HATU und 46 mg (0.36 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 26 mg (0.12 mmol) Methyl- 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydrochlorid, gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 53 mg (80%o d. Th., Reinheit 97%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, OMSO-de): δ [ppm] = 8.41 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.92- 1.81 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 539/541 [M+H]+. Beispiel 69A
Methyl-4- {[(6-brom-3-ethyl-2-phenylchinolin-4-yl)ca^
150 mg (0.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A wurden in 1.5 ml (20.6 mmol) Thionylchlo- rid vorgelegt und 2.5 h bei RT und danach über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand nach Trocknen im Vakuum in 1 ml wasserfreiem THF aufgenommen. Die vorhandene Suspension wurde zu einem Gemisch von 0.28 ml (1.60 mmol) DIPEA und 106 mg (0.48 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat-Hydrochlorid in 1.4 ml wasserfreiem THF langsam hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat und Wasser wurden die Phasen getrennt und organische Phase wurde mit ges. Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 11 mg (5% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 561/563 [M+H]+.
Beispiel 70A
Methyl-4- {[(6-brom-3-cyclopropyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
Zu einer Lösung von 200 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A in 3 ml DMF wurden bei RT 119 mg (0.54 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat, 310 mg (0.82 mmol) HATU und 0.28 ml (1.63 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde 5 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurden weitere 0.19 ml (1.11 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 22h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in 50 ml 10%-ige Zitronensäure- Lösung eingetragen und es wurde zweimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde in wenig DMSO und Acetonitril aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 84 mg (29% d. TL, Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 8.41 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 6H), 1.93- 1.79 (m, 6H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.38-0.22 (m, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 533/535 [M+H]+.
Beispiel 71A
Methyl-4- {[(6-brom-3-chlor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
Zu einer Lösung von 500 mg (1.13 mmol, Reinheit 82%o) der Verbindung aus Beispiel 37A in 6.5 ml DMF wurden bei RT 645 mg (1.70 mmol) HATU und 438 mg (3.39 mmol) DIPEA hinzu- gegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 248 mg (1.13 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydrochlorid, gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 4) gereinigt. Es wurden 226 mg (36%o d. Th., Reinheit 96%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.62 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 6H), 1.91-1.82 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 527/529 [M+H]+. Beispiel 72A
Methyl-4- {[(6-brom-2-phenyl-3-propylchinolin-4-yl)carbonyl^^
carboxylat
150 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A wurden in 1.4 ml (19.8 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2.5 h bei RT und anschließend über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand nach Trocknen im Vakuum in 1 ml THF aufgenommen. Die vorhandene Suspension wurde zu einem Gemisch von 0.27 ml (1.54 mmol) DIPEA und 102 mg (0.46 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat- Hydrochlorid in 1.4 ml THF langsam hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat und Wasser wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 98 mg (47% d. Th., Reinheit 99%o) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 535/537 [M+H]+.
Beispiel 73A
Methyl-4-{[(3-chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l -carboxylat
Zu einer Lösung von 500 mg (0.66 mmol, Reinheit 54%o) der Verbindung aus Beispiel 39A in 4 ml DMF wurden bei RT 376 mg (0.99 mmol) HATU und 256 mg (1.98 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 145 mg (0.66 mmol) Me- thyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydrochlorid, gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch zweimal mittels präparativer HPLC (Methode 4) gereinigt. Es wurden 74 mg (19% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 8.60 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 6H), 1.91-1.83 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 575 [M+H]+.
Beispiel 74A
Methyl-4-{[(3-cyclopropyl-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
Zu einer Lösung von 100 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A in 3.2 ml DMF wurden bei RT 137 mg (0.36 mmol) HATU und 93 mg (0.72 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 53 mg (0.24 mmol) Methyl-4- aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydrochlorid, gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch zweimal mittels präparativer HPLC (Methode 4) gereinigt. Es wurden 58 mg (40%o d. Th., Reinheit 96%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 8.39 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 6H), 1.93- 1.82 (m, 6H), 0.70-0.58 (m, 2H), 0.35-0.24 (m, 2H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.60 min, m/z = 581 [M+H]+.
Beispiel 75A
Methyl-4-({[3-methyl-2-phenyl-6-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)-bicyclo[2.2.2]- octan- 1 -carboxylat
10 mg (0.03 mmol, Reinheit 94%) der Verbindung aus Beispiel 41A wurden in 0.1 ml DMF vorgelegt. Die Lösung wurde nacheinander mit 8 mg (0.036 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan- 1-carboxylat-Hydrochlorid, 17 mg (0.045 mmol) HATU und 0.021 ml (0.12 mmol) DIPEA versetzt und das Gemisch wurde anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1) gereinigt. Es wurden 14 mg (94%o d. Th., Reinheit 100%o) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 497 [M+H]+.
Beispiel 76A
Methyl-4-{[(6-brom-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
Zu einer Lösung von 300 mg (0.78 mmol, Reinheit 90%o) der Verbindung aus Beispiel 42A in 5 ml DMF wurden bei RT nacheinander 447 mg (1.18 mmol) HATU und 410 ml (2.35 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde bei RT 30 min gerührt. Anschließend wurden 172 mg (0.78 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydrochlorid, gelöst in DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch di- rekt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 4) gereinigt. Es wurden 51 mg (12% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 9.90 (br. s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97-7.87 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56-7.40 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 6H), 1.90-1.79 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 509/511 [M+H]+.
Beispiel 77A
Methyl-3- {[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[ 1.1.1 Jpentan- 1 - carboxylat
221 mg (0.92 mmol) Methyl-3-[(ter?.-butoxycarbonyl)amino]bicyclo[l .l . l]pentan-l-carboxylat (Darstellung beschrieben in Eur. J. Org. Chem. 2004, 3, 493-498) wurden in 2 ml eines 1 : 1- Gemisches aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure 2 h bei RT gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde zu einer Lösung von 157 mg (0.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A in 2.0 ml DMF hinzugegeben. Das Gemisch wurde danach mit 262 mg (0.69 mmol) HATU und 0.32 ml (1.84 mmol) DIPEA versetzt und anschließend bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser versetzt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde einmal mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde in wenig DMF aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Es wurden 105 mg (34%o d. Th., Reinheit 70%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ok): δ [ppm] = 9.50 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H),
7.61-7.47 (m, 5H), 3.65 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.33 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 465/467 [M+H]+. Beispiel 78A
Methyl-4- {[(6-iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.1 Jheptan- 1 - carboxylat
141 mg (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A wurden in 1.8 ml (24.7 mmol) Thionylchlorid vorgelegt und 2 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand nach Trocknen im Vakuum in 1 ml wasserfreiem THF aufgenommen. Die vorhandene Suspension wurde zu einem Gemisch von 0.24 ml (1.39 mmol) DIPEA und 71 mg (0.35 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.1 Jheptan- 1-carboxylat-Hydrochlorid (Darstellung beschrieben in US2010/267738 AI, S. 33) in 2 ml wasserfreiem THF langsam hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat und Wasser wurden die Phasen getrennt und organische Phase wurde mit ges. Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 103 mg (48% d. TL, Reinheit 87%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 9.06 (s, 1H), 8.10-7.96 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.63-7.36 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.13-1.57 (m, 10H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 541 [M+H]+.
Beispiel 79 A
Ethyl-5- {[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolm^
carboxylat
Zu einer Lösung von 150 mg (0.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A in 3 ml DMF wurden bei RT 250 mg (0.66 mmol) HATU und 170 mg (1.32 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 163 mg (0.66 mmol) kommerziell verfügbares (Spirochem) Ethyl-5-aminobicyclo[3.2.2]nonan-l-carboxylat-Hydrochlorid, gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 171 mg (55% d. Th., Reinheit 75%o) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.36 min, m/z = 535/537 [M+H]+.
Beispiel 80A
Ethyl-5- {[(6-brom-3-chlor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[3.2.2]nonan-l- carboxylat
Zu einer Lösung von 150 mg (0.34 mmol, Reinheit 82%>) der Verbindung aus Beispiel 37A in 2.3 ml DMF wurden bei RT 193 mg (0.51 mmol) HATU und 131 mg (1.02 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 126 mg (0.51 mmol) kommerziell verfügbares (Spirochem) Ethyl-5-aminobicyclo[3.2.2]nonan-l-carboxylat-Hydrochlorid, gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 4) gereinigt. Es wurden 85 mg (33% d. TL, Reinheit 75%) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 555/557 [M+H]+.
Beispiel 81A
Ethyl-5- {[(3-chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[3.2.2]nonan-l-carboxylat
Zu einer Lösung von 250 mg (0.33 mmol, Reinheit 54%o) der Verbindung aus Beispiel 39A in 2.5 ml DMF wurden bei RT 189 mg (0.49 mmol) HATU und 128 mg (0.99 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 122 mg (0.49 mmol) Ethyl-5-aminobicyclo[3.2.2]nonan-l-carboxylat-Hydrochlorid, gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 4) gereinigt. Es wurden 76 mg (34%o d. Th., Reinheit 90%o) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 4.65 min, m/z = 603 [M+H]+.
Beispiel 82A
Ethyl-5- {[(3-cyclopropyl-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[3.2
carboxylat
Zu einer Lösung von 100 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A in 2.5 ml DMF wurden bei RT 155 mg (0.41 mmol) HATU und 105 mg (0.82 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 101 mg (0.41 mmol) Ethyl-5- aminobicyclo[3.2.2]nonan-l -carboxylat- Hydrochlorid, gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 57 mg (20% d. Th., Reinheit 58%) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 4.70 min, m/z = 609 [M+H]+.
Beispiel 83A
Methyl-4- {[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}cuban-l -carboxylat
121 mg (0.33 mmol, Reinheit 93%>) der Verbindung aus Beispiel 3A wurden in 1.0 ml (13.7 mmol) Thionylchlorid vorgelegt und 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand nach Trocknen im Vakuum in 1 ml wasserfreiem THF aufgenommen. Die vorhandene Suspension wurde zu einem Gemisch von 0.23 ml (1.31 mmol) DIPEA und 70 mg (0.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 2 ml THF langsam hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat und Wasser wurden die Phasen getrennt und organische Phase wurde mit ges. Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 93 mg (51% d. TL, Reinheit 91%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 9.68 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 4.27-4.22 (m, 3H), 4.21 -4.17 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 501/503 [M+H]+. Beispiel 84A
Methyl-4- {[(6-iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}cuban-l-carboxylat
150 mg (0.35 mmol, Reinheit 90%o) der Verbindung aus Beispiel 13A wurden in 1.8 ml (24.7 mmol) Thionylchlorid vorgelegt und 2 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand nach Trocknen im Vakuum in 1 ml wasserfreiem THF aufgenommen. Die vorhandene Suspension wurde zu einem Gemisch von 0.24 ml (1.39 mmol) DIPEA und 74 mg (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 2.1 ml wasserfreiem THF langsam hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat und Wasser wurden die Phasen getrennt und organische Phase wurde mit ges. Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 96 mg (48%o d. Th., Reinheit 95%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 9.67 (s, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 4.28-4.22 (m, 3H), 4.22-4.17 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 548 [M+H]+.
Beispiel 85A
Methyl-4- {[(6-brom-3-chlor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}cuban-l-carboxylat
150 mg (0.34 mmol, Reinheit 82%) der Verbindung aus Beispiel 37A wurden in 2.5 ml (34.3 mmol) Thionylchlorid vorgelegt und 2 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand nach Trocknen im Vakuum in 1 ml wasser- freiem THF aufgenommen. Die vorhandene Suspension wurde zu einem Gemisch von 0.24 ml (1.36 mmol) DIPEA und 72 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 2 ml wasserfreiem THF langsam hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat und Wasser wurden die Phasen getrennt und organische Phase wurde mit ges. Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einge- engt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 113 mg (53% d. Th., Reinheit 83%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 9.82 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 3H), 4.28-4.23 (m, 3H), 4.22-4.17 (m, 3H), 3.65 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 521/523 [M+H]+. Beispiel 86A
-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carbonylchlorid
Zu einer Suspension von 395 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 10 ml Dichlormethan wurden bei RT ein Tropfen DMF und dann langsam 0.14 ml (1.60 mmol) Oxalylchlorid hinzugege- ben und das Gemisch wurde dann 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde erneut in Dichlormethan aufgenommen und das Gemisch wurde dann wieder im Vakuum eingeengt. Dieser Vorgang wurde mehrfach wiederholt. Der Rückstand wurde anschließend im Vakuum getrocknet. Es wurden 410 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche direkt für Folgechemie verwendet wurde.
Beispiel 87A
6-Br m-2-(4-brom-2-thienyl)-3-methylchinolin-4-carbonsäure
5.00 g (22.12 mmol) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurden in 61.2 ml Essigsäure vorgelegt und mit 4.85 g (22.12 mmol) l-(4-Brom-2-thienyl)propan-l-on (Darstellung beschrieben in Journal of Or- ganic Chemistry 1997, 62, 2782-2785) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 20.4 ml (244 mmol) konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit 200 ml Toluol versetzt und erneut eingeengt. Toluolzugabe und Einengen wurde zweimal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wurde dann in einem Gemisch von 250 ml Ace- tonitril, Methanol, DMSO, Dioxan und Ameisensäure warm gelöst und mittels präparativer HPLC [Säule: Kinetix C18, 5 μηι, 150 x 21.2 mm; Fluss: 30 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen: 1.3 ml; Eluent: 35% Wasser/60%o Acetonitril/5%) Ameisensäure (P/o in Wasser)— > 95%> Aceto- nitril/5%) Ameisensäure (P/o in Wasser), Laufzeit: 7.0 min] gereinigt. Es wurden 3.44 g (36%o d. Th., Reinheit 100%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 14.52 (br. s, 1H), 8.00-7.75 (m, 5H), 2.67 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 425/427/429 [M+H]+.
Beispiel 88A
Methyl-4-({[6-brom-2-(4-brom-2-thienyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo
[2.2.2]octan-l-carboxylat
Zu einer Lösung von 300 mg (0.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A in 3 ml DMF wurden bei RT 401 mg (0.15 mmol) HATU und 0.37 ml (2.11 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde anschließend für 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 231 mg (1.05 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydrochlorid, gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde dann über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 206 mg (47% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.50 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.76 (dd, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 6H), 1.95-1.75 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 2.57 min, m/z = 591/593/595 [M+H]+.
Beispiel 89A
-Brom-3-methyl-2-(5-methyl-2-thienyl)chinolin-4-carbonsäure
5.00 g (22.12 mmol) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurden in 61.2 ml Essigsäure vorgelegt und mit 4.85 g (22.12 mmol) l-(5-Methyl-2-thienyl)propan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 20.4 ml (244 mmol) konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit 200 ml Toluol versetzt und erneut eingeengt. Toluolzuga- be und Einengen wurden zweimal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wurde anschließend in 150 ml Methanol gelöst und mittels präparativer HPLC [Säule: Chromatorex Spring Column C18, 10 μηι, 370 mm x 100 mm; Fluss: 250 ml/min; Detektion: 210 nm; Temperatur: 20°C; Gradient Aceto- nitril/(Wasser + 0.2% TFA) 20:80 -> 95:5; Laufzeit 35 min)] gereinigt. Es wurden 5.90 g (74% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 14.44 (br. s, 1H), 7.94-7.80 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 362/364 [M+H]+.
Beispiel 90A
Methyl-4-({[6-brom-3-methyl-2-(5-methyl-2-thienyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2] octan- 1 -carboxylat
Zu einer Lösung von 150 mg (0.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A in 1.5 ml DMF wurden bei RT 236 mg (0.62 mmol) HATU und 0.22 ml (1.24 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde dann für 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 136 mg (0.62 mmol) Me- thyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydrochlorid, gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 16 mg (7% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 2.49 min, m/z = 527/529 [M+H]+.
Beispiel 91 A
6-Br m-2-(5-chlor-2-thienyl)-3-methylchinolin-4-carbonsäure
5.00 g (22.12 mmol) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurden in 61.2 ml Essigsäure vorgelegt und mit 3.83 g (22.12 mmol) l-(5-Chlor-2-thienyl)propan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 20.4 ml (244 mmol) konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit 200 ml Toluol versetzt und anschließend erneut eingeengt. Tolu- olzugabe und Einengen wurde zweimal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wurde in einem Ge- misch von 100 ml Methanol und 50 ml THF warm gelöst und mittels präparativer HPLC [Säule: Chromatorex Spring Column C18, 10 μηι, 290 mm x 100 mm; Fluss: 250 ml/min; Detektion: 210 nm; Temperatur: 22°C; Injektion: 30 ml, Gradient Methanol/(Wasser + 0.1% Ameisensäure) 50:50— » 90: 10; Laufzeit 39 min)] gereinigt. Es wurden 6.27 g (74% d. Th., Reinheit 100%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 14.47 (br. s, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 2.67 (s, 3H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.23 min, m/z = 384/382 [M+H]+.
Beispiel 92A
Methyl-4-({[6-brom-2-(5-chlor-2-thienyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2] octan-l-carboxylat
Zu einer Lösung von 150 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91 A in 1.5 ml DMF wurden bei RT 224 mg (0.59 mmol) HATU und 0.20 ml (1.18 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 129 mg (0.59 mmol) Methyl-4- aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydrochlorid, gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 16 mg (7% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.63 min, m/z = 549 [M+H]+. Beispiel 93A
-Brom-2-(5-brom-2-thienyl)-3-methylchinolin-4-carbonsäure
5.00 g (22.12 mmol) 5-Brom-li/-indol-2,3-dion wurden in 61.2 ml Essigsäure vorgelegt und mit 4.85 g (22.12 mmol) l-(5-Brom-2-thienyl)propan-l-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschließend wurden 20.4 ml (244 mmol) konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit 200 ml Toluol versetzt und erneut eingeengt. Toluolzugabe und Einengen wurden zweimal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 50 ml THF/DMSO/DMF unter Erwärmen gelöst und mittels präparativer HPLC [Säule: Chromatorex Spring Column C18, 10 μηι, 290 mm x 100 mm; Fluss: 250 ml/min; Detektion: 210 nm; Temperatur: 22°C; Injektion: 30 ml, Gradient Methanol/(Wasser + 0.1% Ameisensäure) 50:50— » 90: 10; Laufzeit 39 min)] gereinigt. Es wurden 6.77 g (72% d. Th., Reinheit 100%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 14.50 (br. s, 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 2.66 (s, 3H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.26 min, m/z = 425/427/429 [M+H]+.
Beispiel 94A
Methyl-4-({[6-brom-2-(5-brom-2-thienyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2] octan-l-carboxylat
Zu einer Lösung von 150 mg (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A in 1.0 ml DMF wurden bei RT 200 mg (0.53 mmol) HATU und 0.18 ml (1.05 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde anschließend für 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 116 mg (0.53 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydrochlorid, gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 14 mg (7% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.65 min, m/z = 591/593/595 [M+H]+. Beispiel 95A
Methyl-6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxylat
Ein Gemisch von 100.0 g (292.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A und 339.0 g (2.85 mol) Thionylchlorid wurde 2.5 h in einer Argonatmosphäre zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch über Nacht stehen gelassen und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und unter Rühren bei RT langsam (anfangs tropfenweise) mit 400 ml (9.87 mol) Methanol versetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand in 1 1 Dichlormethan aufgenommen. Nach Versetzen mit 500 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung wurde 4 min bei RT gerührt. Die Phasen wurden dann getrennt und die wässrige Phase wurde einmal mit 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ml Dichlormethan aufgenommen, mit 150 ml Cyclohe- xan verdünnt und mittels Säulenchromatographie (15 kg Kieselgel, Dichlormethan/Cyclohexan 1 : 1, danach Dichlormethan) gereinigt. Es wurden 86.68 g (83% d. Th., Reinheit 100%o) einer ersten Charge der Titelverbindung und 5.50 g (5% d. Th., Reinheit 97%o) einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ok): δ [ppm] = 8.05-7.90 (m, 3H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 356/358 [M+H]+.
Beispiel 96A
Methyl-6-ethinyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxylat
Zu einem Gemisch von 4.0 g (11.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 95A in 155 ml (1.12 mol) Triethylamin unter Argon wurden nacheinander 214 mg (1.12 mmol) Kupfer(I)iodid, 2.45 g (25.0 mmol) Ethinyl(trimethyl)silan und 649 mg (0.56 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) bei RT hinzugegeben und das Gemisch wurde 4 h bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 20 g Kieselgur versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 95:5) gereinigt. Es wurden 3.10 g (74%o d. Th., Reinheit 94%o) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.04 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 0.28 (s, 9H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.77 min, m/z = 374 [M+H]+.
Beispiel 97A
6-Ethin l-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 500 mg (1.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96A in einem Gemisch von 37 ml THF und 8 ml Methanol wurden 8.0 ml (8.0 mmol) einer 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde zunächst 16 h bei RT, gefolgt von 16 h bei 50 °C und anschließend 24 h bei 70 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 0.72 ml (9.37 mmol) TFA hinzugegeben und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen und der vorhandene Feststoff abfiltriert und mit Acetonitril nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der durch das Einengen des Filtrats erhaltene Rückstand in einem Gemisch von 38 ml DMSO und Wasser gelöst und mittels präparativer HPLC [Säule: Chromatorex C18; 125 mm x 30 mm; Fluss: 100 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektion 1 ml; Gradient Aceto- nitril/Wasser/(Wasser + 0.1% TFA) 10:85:5 — » 60:35:5; Laufzeit 6.5 min)] gereinigt. Es wurden 173 mg (45% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 14.38 (br. s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 3H), 4.45 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.65 min, m/z = 288 [M+H]+.
Beispiel 98A
Methyl-4- {[(6-ethinyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
Zu einer Lösung von 173 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97A in 1.5 ml DMF wurden bei RT 343 mg (0.90 mmol) HATU und 0.31 ml (1.81 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 198 mg (0.90 mmol) Methyl-4- aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat-Hydrochlorid, gelöst in 1.5 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 207 mg (74% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.63-7.43 (m, 4H), 4.42 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 6H), 1.92-1.81 (m, 6H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.14 min, m/z = 453 [M+H]+.
Beispiel 99A
Ethyl-4- {[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino} -2-oxobicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
Zu einer Lösung von 863 mg (3.78 mmol, Reinheit 93%o) Ethyl-4-amino-2-oxobicyclo[2.2.2]octan- 1-carboxylat (Darstellung beschrieben in WO2014/18891 AI, S. 147-148) in 10 ml DMF wurden bei RT nacheinander 1.30 g (3.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A, 2.16 g (5.68 mmol) HATU und 1.98 ml (11.35 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde dann für 17 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in 250 ml einer 10%o-igen wässrigen Zit- ronensäure-Lösung gegeben und zweimal mit jeweils 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 300 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (340 g Kieselgel, Biotage, Cyclohe- xan/Ethylacetat 7:3) gereinigt. Es wurden 960 mg (44% d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.84 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.61-7.48 (m, 5H), 4.12 (q, 2H), 2.98 (br. s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25-1.99 (m, 8H), 1.20 (t, 3H). LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.19 min, m/z = 535/537 [M+H]+. Beispiel 100A
Ethyl-4- {[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-2,2-difluorbicyclo[2.2.2] octan- 1 -carboxylat
Zu einer Lösung von 200 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99A in 4.9 ml 1,2-Dichlorethan wurden bei RT 0.004 ml (0.075 mmol) Ethanol und 0.49 ml (3.74 mmol) DAST hinzugegeben und das Gemisch wurde 20 h bei 60 °C gerührt. Anschließend wurden erneut 0.49 ml (3.74 mmol) DAST hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 5 Tage bei 60 °C gerührt. Es wurden erneut 0.49 ml (3.74 mmol) DAST hinzugegeben und das Gemisch wurde einen weiteren Tag bei 60 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 80 ml Dichlormethan und 80 ml Wasser verdünnt und mit ca. 20 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit 80 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Biotage, Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt. Es wurden 89 mg (43% d. Th., Reinheit 100% laut LC-MS) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.81 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63-7.46 (m, 5H), 4.14 (q, 2H), 2.77-2.60 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.98-1.89 (m, 4H), 1.20 (t, 3H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.38 min, m/z = 557/559 [M+H]+. Beispiel 101A
Ethyl-4- {[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)ca^
octan-l-carboxylat (Racemat)
Zu einer Lösung von 1.09 g (4.37 mmol) Ethyl-4-amino-2-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat (Darstellung beschrieben in WO2014/18891 AI, S. 148) in 15 ml DMF wurden bei RT nacheinander 1.49 g (4.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A, 2.49 g (6.55 mmol) HATU und 3.0 ml (17.46 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde 17 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in 250 ml einer 10%-igen wässrigen Zitronensäure-Lösung gegeben. Der entstandene Niederschlag wurde ab filtriert, dreimal mit jeweils 25 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Anschließend wurde der Feststoff in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Biotage, Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt. Es wurden 1.10 g (45% d. Th., Reinheit 97%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.60-7.46 (m, 5H), 4.96 (d, 1H), 4.20-4.11 (br. d, 1H), 4.04 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 1H, teilweise verdeckt), 2.33 (s, 3H), 2.24-1.62 (m, 9H), 1.17 (t, 3H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.07 min, m/z = 537/539 [M+H]+.
Beispiel 102A
Ethyl-4- {[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino} -2-fluorbicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat (Racemat)
Zu einer Lösung von 550 mg (1.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101A in 1 1 ml Dichlormethan wurden unter Kühlung in einem Eis-Aceton-Bad 0.15 ml (1.13 mmol) DAST hinzugegeben und das Gemisch wurde 3 h unter Eis-Aceton-Kühlung gerührt. Anschließend wurden erneut 0.03 ml (0.23 mmol) DAST unter Eis-Aceton-Kühlung hinzugegeben und das Gemisch wurde ei- nem weiteren Tag bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 100 ml Dichlormethan versetzt und einmal mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die wässrige Phase wurde einmal mit 80 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 mg eines vorgereinigten Rohproduktes aus einem ähnlich durchgeführten Vorexperiment vereinigt, in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, Biotage, Cyc- lohexan/Ethylacetat 8:2) vorgereinigt. Das vorgereinigte Produkt wurde dann mittels präparativer HPLC (Säule: Chiralpak ID, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 42.5 ml/min; Detektion: 250 nm; Temperatur: 25°C; Isohexan/Ethanol 9: 1 isokratisch; Laufzeit 30 min) nachgereinigt. Es wurden 74 mg (13% d. Th., bezogen auf 1.02 mmol, Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.64 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63-7.47 (m, 5H), 5.23 (dd, 1H), 4.1 1 (q, 2H), 2.69-2.55 (m, 1H, teilweise verdeckt), 2.33 (s, 3H), 2.29-1.68 (m, 9H), 1.19 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 539/541 [M+H]+.
Trennung der Enantiomere:
70 mg der racemischen Verbindung aus Beispiel 102A wurden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 103A und 104A) [Säule: Daicel Chiralpak ID, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 42.5 ml/min; Detektion: 250 nm; Temperatur: 25°C; Eluent: 90%o Isohexan/10%) Ethanol; Laufzeit 30 min].
Beispiel 103A
Ethyl-4- {[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino} -2-fluorbicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat (Enantiomer 1)
Ausbeute: 31 mg; ehem. Reinheit = 100%; ee-Wert = 100%
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.65 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62-7.46 (m, 5H), 5.23 (dd, 1H), 4.1 1 (q, 2H), 2.68-2.54 (m, 1H, teilweise verdeckt), 2.33 (s, 3H), 2.29-1.71 (m, 9H), 1.19 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 539/541 [M+H]+.
Beispiel 104A
Ethyl-4- {[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino} -2-fluorbicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat {Enantiomer 2)
Ausbeute: 28 mg; ehem. Reinheit = 100%; ee-Wert = 95% 'H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.64 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62-7.43 (m, 5H), 5.23 (dd, 1H), 4.1 1 (q, 2H), 2.74-2.55 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30-1.68 (m, 9H), 1.19 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 539/541 [M+H]+. Beispiel 105A
fer?-Butyl-3,5-dihydroxy-4-nitrobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat
21.50 g (74.83 mmol) eines czV?ra«s-Isomerengemisches der Titelverbindung (Darstellung beschrieben in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1999, 9, 611-614) wurde in 150 Isopropanol warm gelöst und mittels präparativer SFC (Säule: Chiralpak IC, 5 μηι, 400 mm x 50 mm; Fluss: 400 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen 10 ml; Temperatur: 20°C; 85% CC>2/15%> Isopropanol isokratisch; Laufzeit 14 min) in die Isomere aufgetrennt. Es wurden 7.80 g (27.15 mmol, erste Fraktion, Reinheit 100%o) des ?ra«s-Isomers und 9.0 g (31.32 mmol, zweite Fraktion, Reinheit ca. 90%o) des CM-Isomers der Titelverbindung erhalten.
?ra«s-Isomer (Racemat)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ok): δ [ppm] = 5.52 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.22- 4.05 (m, 1H), 2.29-2.10 (m, 3H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.83-1.48 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
CM-Isomer:
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 5.52 (d, 2H), 4.23 (ddd, 2H), 2.25-2.11 (m, 4H), 1.82- 1.72 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 106A
?ra«5-fer?-Butyl-4-amino-3,5-dihydroxybicyclo[2.2.2]octan- 1 -carboxylat (Racemat)
Zu einer Lösung von 2.50 g (8.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A (trans-lso er) in 117 ml Ethanol wurden unter einer Argonatmosphäre 185 mg (0.17 mmol) Palladium (10%o auf Aktivkohle) hinzugegeben und das Gemisch wurde 24 h bei 4 bar Wasserstoff gerührt. Anschließend wurden erneut 185 mg (0.17 mmol) Palladium (10% auf Aktivkohle) hinzugegeben und das Gemisch wurde weitere 48 h bei 4 bar Wasserstoff gerührt. Danach wurde das Gemisch über Kieselgur filtriert und der Filter zweimal mit Ethanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, zweimal in Dichlormethan aufgenommen und wieder eingeengt und anschließend kurz im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.73 g (verunreinigt) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 4.62 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.58- 3.50 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.74-1.33 (m, >13H), 1.03-0.92 (m, 1H).
Beispiel 107A
?ra«5-fer?-Butyl-4- {[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3,5- dihydroxybicyclo[2.2.2]octan- 1 -carboxylat (Racemat)
Zu einer Lösung von 1.73 g (<6.66 mmol, verunreinigt) der Verbindung aus Beispiel 106A in 50 ml DMF wurden bei RT nacheinander 2.28 g (6.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A, 3.80 g (9.99 mmol) HATU und 4.6 ml (26.63 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde einen Tag bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in 550 ml einer 10%>- igen wässrigen Zitronensäure-Lösung gegeben und zweimal mit jeweils 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden jeweils einmal mit 500 ml Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder Wasser gewaschen und über Natriumsul- fat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Isolute® HM-N (Bio tage) aufgezogen und mittels Säulenchromatographie (600 g Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 9: 1) gereinigt. Es wurden 1.02 g (22%o d. Th., Reinheit 84%o) einer ersten Charge der Titelverbindung und 410 mg (10%) d. Th., Reinheit 94%o) einer zweiten Charge der Titelverbindung erhalten (Ausbeuten bezogen auf 6.66 mmol).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.18 (br. s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.62-7.46 (m, 5H), 5.29 (br. d, 1H), 4.78 (br. d, 1H), 4.65 (br. s, 1H), 4.31-4.23 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29- 1.49 (m, 8H), 1.39 (s, 9H). LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.19 min, m/z = 581/583 [M+H]+.
Beispiel 108A
fer?-Butyl-4- {[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]
dioxobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat
Zu einer Lösung von 100 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 107A in 1.7 ml Dichlorme- than wurden bei RT 292 mg (0.69 mmol) Dess-Martin Periodinan ( 1,1,1 -Triacetoxy- 1,1 -dihydro- l,2-benziodoxol-3(l_f/)-on) hinzugegeben und das Gemisch wurde 1.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit j eweils 20 ml 10%-iger wässriger Natriumthiosulfat-Lösung und tert- Butylmethylether versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase einmal mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulftat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie (25 g Kieselgel, Biotage, Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt. Es wurden 68 mg (68% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 9.03 (br. s, 1H), 8.73 (br. s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.64-7.46 (m, 5H), 3.05-2.85 (m, 4H), 2.53-2.46 (m, verdeckt), 2.13 (br. s, 3H), 1.46 (s, 9H). LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.29 min, m/z = 577/579 [M+H]+.
Beispiel 109A
4-[(fer?-Butoxycarbonyl)amino]-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-l -carbonsäure
Zu einer Lösung von 1.0 g (3.92 mmol) fert-Butyl-(l-formyl-2-oxabicyclo[2.2.2]oct-4-yl)carbamat (Darstellung beschrieben in ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5, 609-614 und WO2013/3383 AI, S. 76) in 30 ml THF wurden bei RT 5.9 ml (11.75 mmol) 2-Methyl-2-buten, sowie eine Lösung von 1.06 g (11.75 mmol) Natriumchlorit und 1.83 g (11.75 mmol) Natrium- dihydrogenphosphat in 15 ml Wasser hinzugegeben und das Gemisch wurde bei RT gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach 4 h Rühren bei RT wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 1.06 g (99% d. Th., Reinheit wurde nicht bestimmt) der Titelverbindung erhalten. Beispiel 110A
2-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]ethyl-4-[(fert-butoxycarbonyl)amino]-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-l- carbox lat
Zu einer Lösung von 1.0 g (3.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 109A in 21 ml Dichlormethan wurden bei RT 908 mg (5.53 mmol) CDI hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei 40 °C gerührt. Anschließend wurden 1.11 g (5.53 mmol) 2-(4-Toluolsulfonyl)-ethanol hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 55 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 M Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 4) gereinigt. Es wurden 643 mg (38% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 7.78 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.66 (br s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.95-1.48 (m, 8H), 1.36 (s, 9H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 1.84 min, m/z = 398.
Beispiel 111A
2-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]ethyl-4-amino-2-oxabicyclo[2.2.2]octan- 1 -carboxylat
Zu einer Suspension von 560 mg (1.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 110A in 28 ml Dichlormethan wurden bei RT 9.5 ml (123.5 mmol) TFA hinzugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei 40 °C, gefolgt von 48 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 466 mg (ca. 100% d. Th., Reinheit ca. 95%) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 354 [M+H]+. Beispiel 112A
2-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]ethyl-4- {[(6-iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-2- xabicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat
Zu einer Lösung von 120 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A in 1.5 ml DMF wurden bei RT 176 mg (0.46 mmol) HATU und 0.16 ml (0.93 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 172 mg (0.46 mmol, Reinheit 95%o) der Verbindung aus Beispiel 111 A, gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 99 mg (43% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.62 (s, 1H), 8.09-7.94 (m, 2H), 7.86-7.75 (m, 3H), 7.63-7.43 (m, 7H), 4.32 (t, 2H), 4.03 (br. s, 2H), 3.74 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24-1.56 (m, 8H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.19 min, m/z = 725 [M+H]+. Beispiel 113A
Ethyl-8-aminobicyclo[3.2.1 ]octan-3-carboxylat
1.0 g (4.28 mmol) eines Diastereomerengemisches der Titelverbindung (Darstellung beschrieben in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 5408-5413) wurde in einem Gemisch von 10 ml Ethanol und 0.5 ml Diethylamin gelöst und mittels präparativer HPLC [Säule: Daicel Chiralpak IF, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 215 nm; Temperatur: 30°C; Injektionsvolumen 0.3 ml; Eluent: 70% Isohexan/(30% Ethanol + 0.2% Diethylamin); Laufzeit 15 min] in die Diastere- omere getrennt. Es wurden 348 mg (1.44 mmol, Reinheit 97%>) des früher eluierenden Diastereo- mers (Diastereomer 1) und 546 mg (2.22 mmol, Reinheit 95%>) des später eluierenden Diastereo- mers (Diastereomer 2) erhalten.
Früher eluierendes Diastereomer
Ethyl-(3-exo,8-a«ft')-8-aminobicyclo[3.2.1 ]octan-3-carboxylat (Diastereomer 1):
C H3
'H-NMR (500 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 4.09 (q, 2H), 2.77 (br. s, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H, teilweise verdeckt), 2.23 (dd, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.79-1.58 (m, 4H), 1.37-1.27 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).
Später eluierendes Diastereomer
Ethyl-(3-exo,8-5y«)-8-aminobicyclo[3.2.1]octan-3-carboxylat (Diastereomer 2):
C H3
'H-NMR (500 MHz, DMSO- ): δ [ppm] = 4.11 (q, 2H), 2.99 (t, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H, verdeckt), 2.11-1.99 (m, 6H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 3H).
Beispiel 114A
Ethyl-(3-exo,8-a«ri)"8- {[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[3.2.1] octan-3-carboxylat H,
Zu einer Lösung von 293 mg (0.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A in 2.5 ml DMF wurden bei RT 488 mg (1.28 mmol) HATU und 0.45 ml (2.57 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 300 mg (1.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 113A (Diastereomer 1), gelöst in 2.5 ml DMF, hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 360 mg (80% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ok): δ [ppm] = 8.56 (br. d, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.92-7.76 (m, 2H), 7.62-7.43 (m, 5H), 4.12 (q, 2H), 3.95-3.82 (m, 1H), 2.62 (br. t, 1H), 2.40-2.22 (m, 7H), 1.93 (br. dd, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.48 (br. d, 2H), 1.22 (t, 3H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.32 min, m/z = 521/523 [M+H]+.
Beispiel 115A
-Brom-3-cyan-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
Ein Gemisch von 1.85 g (8.18 mmol) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion in 10 ml Wasser und 9.0 ml (9.0 mmol) 1 M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung wurde 2 h bei 40°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der vorhandene Feststoff abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 5 ml eingeengt . Dieses Konzentrat wurde zu einer Lösung von 1.19 g (8.18 mmol) 3- Οχο-3-phenylpropannitril in 10 ml Ethanol hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der vorhandene Feststoff ab filtriert, in einem Diethyl- ether-Aceton-Gemisch (3: 1) verrührt, erneut abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.18 g (41% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 353/355 [M+H]+. Beispiel 116A
Methyl-4- {[(6-brom-3-cyan-2-phen^
carboxylat
Zu einer Lösung von 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 15A in 1.0 ml DMF wurden bei RT nacheinander 75 mg (0.34 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat- Hydrochlorid, 161 mg (0.43 mmol) HATU und 0.15 ml (0.85 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung direkt mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 75 mg (51% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.84 (s, 1H), 8.20-8.09 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 6H), 1.93-1.81 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 518/520 [M+H]+.
Beispiel 117A
9-Brom-5-phenyl-3,4-dihydro-l/ -pyrano[4,3-c]chinoli:
1.0 g (4.34 mmol, Reinheit 98%o) 5-Brom-l_f/-indol-2,3-dion wurde in 12 ml Essigsäure vorgelegt und mit 712 mg (4.34 mmol) 4-Hydroxy-l-phenylbutan-l-on (Darstellung beschrieben in WO2006/44825 A2, S. 62) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 75°C gerührt. Anschlie- Bend wurden 4.0 ml (47.90 mmol) konz. Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 105°C weiter gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben und der vorhandene Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Anschließend wurde der Feststoff mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1) gereinigt. Es wurden 270 mg (16%) d. Th., Reinheit 90%o) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 9.13 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.79-7.70 (m,
2H), 7.62-7.47 (m, 3H), 4.47 (t, 2H), 3.22 (t, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 354/356 [M+H]+.
Beispiel 118A
-Brom-3-(2-hydroxyethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
Eine Lösung von 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117A wurde mit 0.71 ml (0.71 mmol) 1 M Kalium-fer -butylat- Lösung (in THF) versetzt und vier Tage bei 105°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die or- ganische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 50 mg (23% d. TL, Reinheit 49%) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 372/374 [M+H]+. Beispiel 119A
Methyl-4- {[(6-brom-2-phenyl-3-vinylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carboxylat
Zu einer Lösung von 50 mg (0.056 mmol, Reinheit 49%o) der Verbindung aus Beispiel 118A in 2.0 ml DMF wurden bei RT nacheinander 29 mg (0.13 mmol) Methyl-4-aminobicyclo[2.2.2]octan- 1-carboxylat-Hydrochlorid, 76 mg (0.20 mmol) HATU und 0.07 ml (0.40 mmol) DIPEA hinzugegeben und das Gemisch wurde vier Tage bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung direkt mittels präparativer HPLC (Methode 4) gereinigt. Es wurden 36 mg („100%) d. Th.", Reinheit 85%o, lösungsmittelhaltig) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (500 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.40 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 6.57 (dd, 1H), 5.66 (dd, 1H), 5.49 (dd, 1H), 3.58 (s, 3H, teilweise verdeckt), 2.03-1.93 (m, 6H), 1.91-1.79 (m, 6H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.38 min, m/z = 519/521 [M+H]+. Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carbonsäure
Methode A:
Zu einer Lösung von 260 mg (0.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A in 7.7 ml THF/Methanol (5: 1) wurde bei RT 2.6 ml (2.6 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 134 mg (53% d. TL, Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.33 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.60-7.46 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 6H), 1.79-1.70 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 493/495 [M+H]+.
Methode B:
Zu einer Lösung von 15.23 g (30.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A in 444 ml THF und 88 ml Methanol wurde bei RT 150 ml (150 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 2.5 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 200 ml Wasser versetzt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt, wobei ein Feststoff ausfiel. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert (ohne dass der Feststoff zuvor abgetrennt wurde) und die vereinigten organischen Phasen wurden dann zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann in 200 ml Wasser suspendiert und 2 h bei 120°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Feststoff abfiltriert, danach erneut in 200 ml Wasser suspendiert und die Mischung weitere 1 h bei 120°C gerührt. Der entstandene Fest- stoff wurde anschließend direkt aus der nicht abgekühlten Reaktionslösung abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet. Es wurden 13.48 g (90% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 2
-{[(6-Chlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carbonsäure
Zu einer Lösung von 304 mg (0.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A in einem Gemisch von 6.0 ml THF und 1.1 ml Methanol wurden 1.9 ml (1.9 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfiuss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 0.15 ml (1.90 mmol) TFA versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 281 mg (95% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 11.94 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60-7.46 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 6H), 1.89-1.78 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 449 [M+H]+.
Beispiel 3
- {[(6,7-Dichlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l -carbonsäure
Zu einer Lösung von 41 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A in 2.0 ml THF/Methanol (5:1) wurden 0.41 ml (0.41 mmol) 1 M wässrige Lithiumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde anschließend 3 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 4 M Salzsäu- re auf pH 1 -2 eingestellt und direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Nach Lyophilisation wurden 28 mg (70% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67-7.43 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 6H), 1.93-1.70 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 483 [M+H]+.
Beispiel 4
4-{[(6-fer?.-Butyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carbonsäure
Zu einer Lösung von 300 mg (0.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A in einem Gemisch von 12.5 ml THF und 2.5 ml Methanol wurden 3.2 ml (3.2 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde 1 h unter Rückf uss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Wasser aufgenommen und das Gemisch mit 1 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Va- kuum getrocknet. Es wurden 227 mg (78%o d. Th., Reinheit 100%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.08 (br. s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58-7.43 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 6H), 1.88-1.79 (m, 6H), 1.38 (s, 9H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 485 [M+H]+.
Beispiel 5
4-({[6-Brom-3-methyl-2-(2 hienyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]o
Zu einer Lösung von 91.6 mg (0.15 mmol, Reinheit 82%) der Verbindung aus Beispiel 47A in 4.3 ml THF/Methanol (5: 1) wurden 0.73 ml (0.73 mmol) 1 M wässrige Lithiumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde anschließend 1 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und dann direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 68 mg (89% d. Th., Reinheit 95%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.13-1.95 (m, 6H), 1.93-1.73 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 499/501 [M+H]+.
Beispiel 6
4-({[6-Brom-2-(2-fluo henyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]octan-l- carbonsäure
Zu einer Lösung von 19 mg (0.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A in 4.3 ml THF/Methanol (5: 1) wurden 0.04 ml (0.18 mmol) 5 M wässrige Lithiumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde anschließend 1 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 4 M Salz- säure auf pH 1-2 eingestellt und dann direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 17 mg (94% d. Th., Reinheit 100%>) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.47 (td, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 6H), 1.90-1.77 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 511/513 [M+H]+.
Beispiel 7
4-({[6-Brom-2-(3-fluo henyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]octan-l-
Zu einer Lösung von 63 mg (0.11 mmol, Reinheit 90%o) der Verbindung aus Beispiel 49A in 2.0 ml eines THF/Methanol (5: 1) wurden 0.60 ml (0.60 mmol) 1 M wässrige Lithiumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde dann 3 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und anschließend direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Nach Lyophilisation wurden 46 mg (83%o d. Th., Reinheit 99%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.09 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.58 (td, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.35 (td, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 6H), 1.93-1.73 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 511/513 [M+H]+. Beispiel 8
4-({[6-Brom-2-(4-fluo henyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2
Zu einer Lösung von 58 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A in 2.0 ml THF/Methanol (5:1) wurden 0.55 ml (0.55 mmol) 1 M wässrige Lithiumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde anschließend 3 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 4 M Salzsäure auf pH 1 -2 eingestellt und direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Nach Lyophilisation wurden 37 mg (62% d. TL, Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 6H), 1.91-1.77 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 511/513 [M+H]+.
Beispiel 9
4-({[6-Brom-2-(3,5-difluo henyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]octan-l- carbonsäure
Zu einer Lösung von 57 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A in 1.5 ml THF/Methanol (5:1) wurden 0.52 ml (0.52 mmol) 1 M wässrige Lithiumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde anschließend 3 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und dann direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Me- thode 2) gereinigt. Nach Lyophilisation wurden 44 mg (79% d. TL, Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.41 (tt, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 6H), 1.90-1.75 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 529/531 [M+H]+. Beispiel 10
4-({[6-Brom-2-(2-chlo henyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]octan-l-
Zu einer Lösung von 48 mg (0.089 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A in 2 ml THF/Methanol (5: 1) wurden 0.44 ml (0.44 mmol) 1 M wässrige Lithiumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde anschließend 3 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 42 mg (85%o d. Th., Reinheit 95%o) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.51 (br. s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.39 (br. m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 6H), 1.90-1.77 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 527/529 [M+H]+. Beispiel 11
4-({[6-Brom-2-(3-chlo henyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo
Zu einer Lösung von 70 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A in 1.8 ml THF/Methanol (5: 1) wurden 0.65 ml (0.65 mmol) 1 M wässrige Lithiumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde dann 3 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt und anschließend lyophilisiert. Es wurden 57 mg (83% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbin- dung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.12-1.94 (m, 6H), 1.94-1.70 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 527/529 [M+H]+. Beispiel 12
4-{[(6-Brom-3-fluor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carbonsäure
Zu einer Lösung von 195 mg (0.40 mmol, Reinheit 97%o) der Verbindung aus Beispiel 54A in einem Gemisch von 5.5 ml THF und 1.1 ml Methanol wurden 1.8 ml (1.8 mmol) 1 M Natronlauge hinzugege- ben und das Gemisch wurde 1.5 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 0.17 ml (2.22 mmol) TFA versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 30 mg (16% d. TL, Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten. Weiterhin wurden 131 mg (0.26 mmol, Reinheit 100%o) der Titelverbindung aus Beispiel 13 erhalten (Analytik s. Beispiel 13).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 2.06-1.98 (m, 6H), 1.89-1.80 (m, 6H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 497/499 [M+H]+.
Beispiel 13
-{[(6-Brom-3-methoxy-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carbonsäure
Wie bei der Darstellung der Verbindung aus Beispiel 12 beschrieben, wurden aus 195 mg (0.40 mmol, Reinheit 97%) der Verbindung aus Beispiel 54A 131 mg (0.26 mmol, Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 12.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 6H), 1.88-1.80 (m, 6H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 509/511 [M+H]+.
Beispiel 14
4-{[(6-Iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carbonsäure
129 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A wurden in 4.3 ml eines THF-Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst, mit 1.16 ml (1.16 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde anschließend für 3 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Me- thode 2) gereinigt. Es wurden 88 mg (66% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.09 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65-7.42 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 6H), 1.92-1.75 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 541 [M+H]+.
Beispiel 15
4-{[(6-Cyclopropyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carbonsäure
62 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A wurden in 2.5 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst, mit 0.66 ml (0.66 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde anschließend für 3 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 56 mg (92%o d. Th., Reinheit 99%o) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 11.62 (br. s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.65-7.46 (m, 6H), 7.45 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 6H), 1.91-1.79 (m, 6H), 1.11 (d, 2H), 0.78 (br. s, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 455 [M+H]+. Beispiel 16
4-{[(6-Cyclobutyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)ca^
c
170 mg (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A wurden in 6.6 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst, mit 1.76 ml (1.76 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde anschließend für 3 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 120 mg (67% d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.09 (br. s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.61-7.37 (m, 6H), 3.80-3.69 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22-2.07 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 6H), 1.94-1.75 (m, 7H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 469 [M+H]+.
Beispiel 17
4-({[3-Methyl-2-phenyl-6-(trimethylsilyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]octan-l-
Zu einem Gemisch von 199 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A in einem Gemisch von 8.0 ml THF und 1.5 ml Methanol wurden 2.0 ml (2.00 mmol) 1 M Natronlauge bei RT hinzuge- geben und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lö- sungsmittel entfernt und der Rückstand mit wenig Wasser und 1 M Salzsäure verrührt. Der Feststoff wurde ab filtriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 186 mg (86% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.00 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.63-7.47 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 6H), 1.92-1.75 (m, 6H), 0.34 (s, 9H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 487 [M+H]+.
Beispiel 18
4-({[6-(Difluormethyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]octan-l-
50 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A wurden in 3.0 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst, mit 0.1 ml (0.52 mmol) einer 5 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde für 3 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 31 mg (62%o d. Th., Reinheit 98%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/e): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.13-1.96 (m, 6H), 1.93-1.74 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 465 [M+H]+.
Beispiel 19
4-({[3-Methyl-2-phenyl-6-(trifluormethoxy)chinolm^
carbonsäure
70.4 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 60A wurden in 2.5 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst, mit 0.69 ml (0.69 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde 3 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 43 mg (62% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.09 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.62-7.45 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 6H), 1.91-1.76 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 499 [M+H]+.
Beispiel 20
4-[({3-Methyl-2-phenyl-6-[(trifluormethyl)sulfanyl]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]- bicyclo[2.2.2]octan-l -carbonsäure
100 mg (0.19 mmol, Reinheit 87%o) der Verbindung aus Beispiel 61A wurden in 4.0 ml eines THF/Methanol-Gemisches (5: 1) gelöst, mit 0.19 ml (0.95 mmol) einer 5 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde 3 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 72 mg (85% d. Th., Reinheit >99%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.64-7.47 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 6H), 1.93-1.77 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 515 [M+H]+.
Beispiel 21
phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carbonsäure
Zu einer Lösung von 212 mg (0.33 mmol, Reinheit 80%) der Verbindung aus Beispiel 62A in einem Gemisch von 4 ml THF und 0.8 ml Methanol wurden 1.37 ml (1.37 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde 1.5 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 0.15 ml (1.95 mmol) TFA auf pH 3 gestellt und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von 10 ml Acetonitril und 2 ml DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Säule: Kinetix C18, 5 μηι, 200 mm x 21.5 mm; Fluss: 75 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen 1.0 ml; Temperatur: 40 °C; Gradient Wasser/Acetonitril/(Acetonitril/Wasser + 0.2%) Ameisensäure) 45:50:5— » 5:90:5; Laufzeit 11.5 min) gereinigt. Es wurden 85 mg (51% d. Th., Reinheit 100%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.04 (br. s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.57-7.46 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 6H), 1.88-1.80 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 507/509 [M+H]+. Beispiel 22
4-{[(6,8-Dichlor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbo
130 mg (0.24 mmol, Reinheit 90%) der Verbindung aus Beispiel 63A wurden in 4.4 ml eines THF/Methanol-Gemisches (5: 1) gelöst, mit 1.18 ml (1.18 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde anschließend für 3 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 67 mg (57% d. TL, Reinheit 97%>) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 6H), 1.92-1.73 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 483 [M+H]+.
Beispiel 23
4-{[(3,6,7-Trimethyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carbonsäure
175 mg (0.30 mmol, Reinheit 78%o) der Verbindung aus Beispiel 64A wurden in 5.6 ml eines THF/Methanol-Gemisches (5: 1) gelöst, mit 1.50 ml (1.50 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde 3 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 146 mg (99% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66-7.47 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 6H), 1.89-1.78 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 443 [M+H]+.
Beispiel 24
4-({[6-Brom-3-methyl-2-(2-methylphenyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]octan-l- carbonsäure
140 mg (0.268 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65 A wurden in 5 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst, mit 1.34 ml (1.34 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde 2 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 1 18 mg (83%o d. Th., Reinheit 95%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, OMSO-de): δ [ppm] = 12.09 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.91-7.79 (m, 2H), 7.44-7.25 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 9H), 1.90-1.76 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 507/509 [M+H]+.
Beispiel 25
4-( {[6-Brorn-2-(2,6-difluo henyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl} amino)bicyclo[2.2.2]octan- 1 -
58.6 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A wurden in 2.0 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst, mit 0.54 ml (0.54 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde 3 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 44 mg (71% d. Th., Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71-7.58 (m, 1H), 7.31 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 6H), 1.94-1.73 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 529/531 [M+H]+.
Beispiel 26
4-( {[6-Brom-2-(3-methoxyphenyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl} amino)bicyclo[2.2.2]octan- 1 -
83 mg (0.14 mmol, Reinheit 92%o) der Verbindung aus Beispiel 67A wurden in 2.8 ml eines THF/Methanol-Gemisches (5: 1) gelöst, mit 0.14 ml (0.71 mmol) einer 5 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde 5 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 75 mg (99% d. TL, Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16-1.93 (m, 6 H), 1.91-1.72 (m, 6 H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 523/525 [M+H]+. Beispiel 27
4-( {[6-Brom-3-(methylsulfanyl)-2-phenylchinolin-4-yl]carbonyl} amino)bicyclo[2.2.2]octan- 1 -
Zu einer Lösung von 50 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A in einem Gemisch von 3 ml THF und 0.6 ml Methanol wurden 0.56 ml (0.56 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe von 0.05 ml (0.65 mmol) TFA auf pH 3 gestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 43 mg (87%o d. TL, Reinheit 97%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 12.04 (br. s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03-7.92 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 3H), 2.09-1.96 (m, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.91-1.76 (m, 6H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 525/527 [M+H]+.
Beispiel 28
- {[(6-Brom-3-ethyl-2-phenylchinolm
11 mg (0.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A wurden in 0.4 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst, mit 0.11 ml (0.11 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid- Lösung versetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) vorgereinigt. Das vorgereinigte Produkt wurde in 1 ml DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (Säule XBridge C18, 5 μηι, 75 x 30 mm; Fluss: 75 ml/ min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen: 1.0 ml; Temperatur: 40°C; Wasser/Acetonitril/(Acetonitril/Wasser 80:20 + 1%TFA) Gradient 95/0/5 (0-1 min) -> 50/45/5 (13.30 min) -> 5/90/5 (13.50 min)) gereinigt. Es wurden 4 mg (35% d. TL, Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.57-7.47 (m, 5H), 2.81-2.64 (m, 2H), 2.14-1.94 (m, 6H), 1.92-1.78 (m, 6H), 0.96 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 507/509 [M+H]+.
Beispiel 29
4- {[(6-Brom-3-cyclopropyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan^
Zu einer Lösung von 69 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 70A in einem Gemisch von 1.5 ml THF und 0.35 ml Methanol wurden 0.65 ml (0.65 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde drei Tage bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe von TFA auf pH 3 gestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 65 mg (96% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 12.06 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 3H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 6H), 1.90-1.80 (m, 6H), 0.70-0.59 (m, 2H), 0.35-0.26 (m, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 519/521 [M+H]+.
Beispiel 30
- {[(6-Brom-3-chlor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l -carbonsäure
Zu einer Lösung von 220 mg (0.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71A in einem Gemisch von 5.5 ml THF und 1.1 ml Methanol wurden 2.08 ml (2.08 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe von ca. 0.19 ml (2.50 mmol) TFA auf pH 3 gestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 190 mg (87% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.08 (br. s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 6H), 1.88-1.80 (m, 6H). LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 513/515 [M+H]+.
Beispiel 31
- {[(6-Brom-2-phenyl-3-propylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l -carbonsäure
98 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A wurden in 3.2 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst, mit 0.91 ml (0.91 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid- Lösung versetzt und das Gemisch wurde 2 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 53 mg (95%o d. Th., Reinheit 98%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 12.06 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.58-7.44 (m, 5H), 2.80-2.59 (m, 2H), 2.11-1.94 (m, 6H), 1.94-1.72 (m, 6H), 1.47-1.24 (m, 2H), 0.69 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 521/523 [M+H]+. Beispiel 32
4- {[(3-Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l -carbonsäure
Zu einer Lösung von 70 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A in einem Gemisch von 4 ml THF und 0.7 ml Methanol wurden 0.73 ml (0.73 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe von 0.07 ml (0.85 mmol) TFA auf pH 3 gestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 50 mg (70% d. TL, Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.13 (br. s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 2.07-1.96 (m, 6H), 1.89-1.79 (m, 6H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 561 [M+H]+.
Beispiel 33
4- {[(3-Cyclopropyl-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- c
Zu einer Lösung von 58 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74A in einem Gemisch von 3 ml THF und 0.6 ml Methanol wurden 0.60 ml (0.60 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe von 0.053 ml (0.70 mmol) TFA auf pH 3 gestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 14 mg (25%o d. Th., Reinheit 98%o) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 3H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 6H), 1.90-1.79 (m, 6H), 0.70-0.58 (m, 2H), 0.36-0.23 (m, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 567 [M+H]+. Beispiel 34
4-( {[3-Methyl-2-phenyl-6-(trifluormethyl)chinolin-4-yl]carbonyl} amino)bicyclo[2.2.2]octan- 1 - carbonsäure
14 mg (0.028 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75A wurden in 3.5 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst, mit 0.028 ml (0.14 mmol) einer 5 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde 1 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 9 mg (63% d. TL, Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 6H), 1.82-1.74 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 483 [M+H]+.
Beispiel 35
4-{[(6-Brom-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carbonsäure
Zu einer Lösung von 46 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 76A in einem Gemisch von 1.5 ml THF und 0.3 ml Methanol wurden 0.54 ml (0.54 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe 1 M Salzsäure auf ca. pH 2 gestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 4) gereinigt. Es wurden 27 mg (57% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-i4): δ [ppm] = 12.07 (br. s, 1H), 9.90 (br. s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 2.08-1.97 (m, 6H), 1.88-1.78 (m, 6H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 495/497 [M+H]+.
Beispiel 36
-Brom-/V-(4-carbamoylbicyclo[2.2.2]oct-l-yl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
Zu einer Lösung von 300 mg (0.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A in 6 ml THF wurden langsam 4.5 ml (38.1 mmol) einer 33%o-igen wässrigen Ammoniaklösung hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden 50 ml Wasser hinzugegeben. Der ent- standene Feststoff wurde anschließend abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 205 mg (7 P/o d. Th., Reinheit 100%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-i4): δ [ppm] = 8.43 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.79 (m, 2H), 7.61-7.44 (m, 5H), 6.97 (br. s, 1H), 6.75 (br. s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 6H), 1.89-1.72 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 492/494 [M+H]+. Beispiel 37
3- {[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[ 1.1.1 Jpentan- 1 -carbonsäure
93 mg (0.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77A wurden in 3.0 ml eines THF/Methanol- Gemisches (5: 1) gelöst, mit 1.0 ml (1.0 mmol) einer 1 M Natriumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in 20 ml Wasser eingetragen und durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt. Der vorhandene Feststoff wurde ab filtriert und zweimal mit Wasser und einmal mit feri.-Butylmethy lether gewaschen. Es wurden 62 mg (65% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 12.51 (br. s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61-7.48 (m, 5H), 2.37 (s, 6H), 2.33 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 451/453 [M+H]+.
Beispiel 38
- {[(6-Iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.1 Jheptan- 1 -carbonsäure
100 mg (0.16 mmol, Reinheit 87%o) der Verbindung aus Beispiel 78A wurden in 3.0 ml eines THF/Methanol-Gemisches (5: 1) gelöst, mit 0.80 ml (0.80 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde 3 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 87 mg (93%o d. Th., Reinheit 90%o) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 12.0 (br. s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.08-7.98 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.62-7.46 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.12-1.54 (m, 10H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 527 [M+H]+.
Beispiel 39
- {[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[3.2.2]nonan-l -carbonsäure
Zu einer Lösung von 171 mg (0.24 mmol, Reinheit 75%) der Verbindung aus Beispiel 79A in einem Gemisch von 7.3 ml THF und 1.5 ml Methanol wurden 1.4 ml (1.4 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe von TFA auf pH 3 gestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Das vorgereinigte Produkt wurde in 25 ml eines Methanol/Acetonitril-Gemisches gelöst und mittels präparativer SFC (Säule: Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 210 nm; Injektionsvolumen 2.0 ml; Temperatur: 40°C; 85% CO2 / 15% Ethanol isokratisch; Laufzeit 13 min) nachgereinigt. Es wurden 64 mg (53%o d. Th., Reinheit 100%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 12.02 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.35-2.15 (m, 4H), 1.98-1.69 (m, 10H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 507/509 [M+H]+.
Beispiel 40
5- {[(6-Brom-3-chlor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[3.2.2]nonan-l -carbonsäure
Zu einer Lösung von 85 mg (0.12 mmol, Reinheit 85%) der Verbindung aus Beispiel 80A in einem Gemisch von 3.5 ml THF und 0.7 ml Methanol wurden 0.7 ml (0.7 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe von TFA auf pH 3 gestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 41 mg (66% d. Th., Reinheit 98%>) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 11.98 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.10-7.93 (m, 2H), 7.88- 7.79 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 2.33-2.11 (m, 4H), 2.00-1.62 (m, 10H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 527/529 [M+H]+. Beispiel 41
5- -Chlor-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[3.2.2]nonan-l -carbonsäure
Zu einer Lösung von 86 mg (0.11 mmol, Reinheit 90%o) der Verbindung aus Beispiel 81A in einem Gemisch von 3.5 ml THF und 0.7 ml Methanol wurden 0.68 ml (0.68 mmol) 1 M Natronlauge hinzu- gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe von TFA auf pH 3 gestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 46 mg (69%o d. Th., Reinheit 98%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.02 (br. s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 2.31-2.15 (m, 4H), 1.98-1.68 (m, 10H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 575 [M+H]+.
Beispiel 42
5- {[(3-Cyclopropyl-6-iod-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[3.2.2]nonan-l- carbonsäure
Zu einer Lösung von 55 mg (0.05 mmol, Reinheit 58%) der Verbindung aus Beispiel 82A in einem Gemisch von 1.6 ml THF und 0.3 ml Methanol wurden 0.32 ml (0.32 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe von TFA auf pH 3 gestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 21 mg (66% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.01 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 3H), 2.35-2.16 (m, 5H), 2.06-1.69 (m, 10H), 0.70-0.59 (m, 2H), 0.35-0.22 (m, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 581 [M+H]+. Beispiel 43
4- {[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}cuban-l -carbonsäure
93.4 mg (0.17 mmol, Reinheit 91%) der Verbindung aus Beispiel 83A wurden in 4.9 ml eines THF/Methanol-Gemisches (5: 1) gelöst, mit 0.84 ml (0.84 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde 1 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde 3 h in siedendem Wasser verrührt, in der Wärme abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 52 mg (63% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhal- ten^H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.34 (br. s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.64-7.46 (m, 5H), 4.28-4.18 (m, 3H), 4.18-4.08 (m, 3H), 2.36 (s, 3H). LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 487/489 [M+H]+.
Beispiel 44
- {[(6-Iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}cuban-l -carbonsäure
83 mg (0.14 mmol, Reinheit 95%>) der Verbindung aus Beispiel 84A wurden in 2.7 ml eines THF/Methanol-Gemisches (5: 1) gelöst, mit 0.72 ml (0.72 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde 6 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 54 mg (64%o d. Th., Reinheit 92%o) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.34 (br. s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H), 4.24-4.18 (m, 3H), 4.18-4.11 (m, 3H), 2.35 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 535 [M+H]+. Beispiel 45
4- {[(6-Brom-3-chlor-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}cuban-l -carbonsäure
107 mg (0.17 mmol, Reinheit 83%) der Verbindung aus Beispiel 85A wurden in 3.1 ml eines THF/Methanol-Gemisches (5: 1) gelöst, mit 0.85 ml (0.85 mmol) einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und das Gemisch wurde 3 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch Zugabe von 4 M Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 24 mg (22% d. TL, Reinheit 79%>) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 12.34 (br. s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.14-7.98 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 4.26-4.19 (m, 3H), 4.18-4.11 (m, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 507/509 [M+H]+. Beispiel 46
Natrium-4- {[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carbox lat
2.0 g (4.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 wurden mit 100 ml Ethanol versetzt und das Ge- misch wurde zum Sieden erhitzt. Zu dem heißen Gemisch wurden 4.1 ml (4.1 mmol) einer 0.1 M Natronlauge gegeben. Nach Abkühlen auf RT wurde die Lösung bei RT an der Luft bis zum Verdunsten des Lösungsmittels stehengelassen. Nach Umfüllen wurden 2.23 g (quant, Reinheit 99%o, Ethanol-haltig) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.33 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 6H), 1.77-1.70 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 493/495 [M+H]+.
Beispiel 47
Kalium-4-{[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l- carbox lat
2.0 g (4.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 wurden mit 100 ml Ethanol versetzt und das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt. Zu dem heißen Gemisch wurden 4.1 ml (4.1 mmol) einer 0.1 M Kalilauge gegeben. Nach Abkühlen auf RT wurde die Lösung bei RT an der Luft bis zum Verdunsten des Lösungsmittels stehengelassen. Nach Umfüllen wurden 2.25 g (quant., Reinheit 97%, Ethanol- haltig) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.32 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 6H), 1.73-1.65 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 493/495 [M+H]+.
Beispiel 48
4- {[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carbonsäure- 2-amino-2-(hydroxymethyl)propan- 1 ,3-diol-Salz
Methode A:
2.0 g (4.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 wurden mit 100 ml Ethanol versetzt und das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt. Zu dem heißen Gemisch wurde eine Lösung von 492 mg (4.06 mmol) 2-Amino-2-(hydroxymethyl)propan-l,3-diol (TRIS) in 10 ml Wasser gegeben. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch bei RT an der Luft bis zum Verdunsten des Lösungsmittels stehengelassen. Nach Umfüllen wurden 2.60 g (quant., Reinheit 100%, Ethanol-haltig) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.43 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.60-7.47 (m, 5H), 3.29 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 6H), 1.85-1.78 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 493/495 [M+H]+.
Methode B:
5.0 g (10.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 wurden mit 340 ml Ethanol versetzt und das Gemisch wurde unter Rühren auf 65°C Innentemperatur erhitzt. Die Lösung wurde langsam unter Rüh- ren abkühlen gelassen und bei ca. 38°C mit einem Impfkristall (erhalten nach Methode A) versetzt. Anschließend wurde das Gemisch weiter abkühlen gelassen und über Nacht weiter bei RT gerührt. Der vorhandene Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal mit jeweils 10 ml Ethanol gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 4.25 g (68%o d. Th., Reinheit 100%o d. Th., Ethanol-haltig) der Titelverbindung erhalten. Beispiel 49
4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carbonsäure-L- Lysinsalz
2.0 g (4.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 wurden mit 100 ml Ethanol versetzt und das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt. Zu dem heißen Gemisch wurde eine Lösung von 593 mg (4.06 mmol) L-Lysin in 10 ml Wasser gegeben. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch bei RT an der Luft bis zum Verdunsten des Lösungsmittels stehengelassen. Nach Umfüllen wurden 2.58 g (quant., Reinheit 100%, Ethanol-haltig) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.42 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.61-7.45 (m, 5H), 3.14 (t, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 6H), 1.85-1.74 (m, 6H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.51-1.30 (m, 4H).
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 493/495 [M+H]+.
Beispiel 50
2-Hydroxy-N,N,N-trimethylethanaminium-4- {[(6-brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4- yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carboxylat
2.0 g (4.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 wurden mit 100 ml Ethanol versetzt und das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt. Zu dem heißen Gemisch wurde eine Lösung von 500 mg (4.13 mmol) 2-Hydroxy-A^NN-trimethylethanaminiumhydroxid (Cholin-Hydroxid) in 500 mg Wasser gegeben. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch bei RT an der Luft bis zum Verdunsten des Lö- sungsmittels stehengelassen. Nach Umfüllen wurden 2.59 g (quant., Reinheit 99%, Ethanol-haltig) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 5H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.12 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 6H), 1.72- 1.65 (m, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 493/495 [M+H]+.
Beispiel 51
4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carbonsäure-L- Argininsalz
2.0 g (4.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 wurden mit 100 ml Ethanol versetzt und das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt. Zu dem heißen Gemisch wurde eine Lösung von 706 mg (4.05 mmol) L-(+)-Arginin in 10 ml Wasser gegeben. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch bei RT an der Luft bis zum Verdunsten des Lösungsmittels stehengelassen. Nach Umfüllen wurden 2.81 g der Titelverbindung erhalten (quant., Reinheit 100%o, Ethanol-haltig).
'H-NMR (500 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 8.38 (s, 1H), 8.24 (br. s, ~2H), 7.97 (d, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 5H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 6H), 1.81-1.73 (m, 6H), 1.73-1.49 (m, 4H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 493/495 [M+H]+. Beispiel 52
4-({[6-Brom-2-(4-brom-2-thienyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]octan-l- carbonsäure
Zu einer Lösung von 180 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 88A in einem Gemisch von 9.7 ml THF und 1.9 ml Methanol wurden 1.8 ml (1.8 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit 0.16 ml (2.13 mmol) TFA versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 4) gereinigt. Es wurden 171 mg (95% d. TL, Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.01 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.90- 7.85 (m, 1H), 7.76 (dd, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 6H), 1.92-1.76 (m, 6H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.20 min, m/z = 577/579/581 [M+H]+. Beispiel 53
4-({[6-Brom-3-methyl-2-(5-methyl-2-thienyl)chinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]octan-l- c
Zu einer Lösung von 16 mg (0.031 mmol) der Verbindung aus Beispiel 90A in einem Gemisch von 1.0 ml THF und 0.2 ml Methanol wurden 0.18 ml (0.18 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit 0.016 ml (0.21 mmol) TFA versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 1.5 mg (9% d. TL, Reinheit 98%o) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.09-1.93 (m, 6H), 1.91-1.76 (m, 6H). LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.1 1 min, m/z = 513/515 [M+H]+. Beispiel 54
4-({[6-Brom-2-(5-chlor-2-thienyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bi
c
Zu einer Lösung von 16 mg (0.028 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92A in einem Gemisch von 0.9 ml THF und 0.2 ml Methanol wurden 0.17 ml (0.17 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit 0.015 ml (0.20 mmol) TFA versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 6 mg (38% d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.09 (br. s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 6H), 1.91-1.79 (m, 6H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.28 min, m/z = 535 [M+H]+.
Beispiel 55
4-({[6-Brom-2-(5-brom-2-thienyl)-3-methylchinolin-4-yl]carbonyl}amino)bicyclo[2.2.2]octan-l- c
Zu einer Lösung von 14 mg (0.024 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94A in einem Gemisch von 0.8 ml THF und 0.15 ml Methanol wurden 0.14 ml (0.14 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit 0.013 ml (0.17 mmol) TFA versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 7 mg (42%o d. Th., Reinheit 88%o) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.09 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95-7.82 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 6H), 1.91-1.77 (m, 6H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 2.30 min, m/z = 577/579/581 [M+H]+.
Beispiel 56
4- 6-Ethinyl-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carbonsäure
Zu einer Lösung von 30 mg (0.066 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98A in einem Gemisch von 0.3 ml THF und 0.14 ml Methanol wurden 0.4 ml (0.4 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit 0.036 ml (0.46 mmol) TFA versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 4) gereinigt. Es wurden 20 mg (67% d. TL, Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.09 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.61-7.45 (m, 5H), 4.42 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 6H), 1.91-1.78 (m, 6H). LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 1.77 min, m/z = 439 [M+H]+. Beispiel 57
4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-2-oxobicyclo[2.2.2]octan-l- carbonsäure
Zu einer Lösung von 31 mg (0.058 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99A in einem Gemisch von 1.5 ml THF und 0.3 ml Methanol wurden 0.35 ml (0.35 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Wasser und 0.031 ml (0.40 mmol) TFA auf pH 3 gestellt. Da- nach wurde das Gemisch wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von DMSO, Wasser und Acetonitril aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 28 mg (96% d. TL, Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 12.58 (br. s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.61-7.47 (m, 5H), 2.96 (br. s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25-1.95 (m, 8H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 1.75 min, m/z = 507/509 [M+H]+.
Beispiel 58
4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-2,2-difluorbicyclo[2.2.2]octan-l- c
Zu einer Lösung von 68 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100A in einem Gemisch von 3.9 ml THF und 0.8 ml Methanol wurden 0.73 ml (0.73 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch 18 h bei 60 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 0.065 ml (0.85 mmol) TFA versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 56 mg (88%o d. TL, Reinheit 100%o) der Ti- telverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ok): δ [ppm] = 12.77 (br. s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62-7.45 (m, 5H), 2.78-2.56 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 4H), 1.93 (m, 4H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 529/531 [M+H]+. Beispiel 59
4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-2-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-l- carbonsäure (Racemat)
Zu einer Lösung von 60 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101A in einem Gemisch von 3.4 ml THF und 0.7 ml Ethanol wurden 0.67 ml (0.67 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit 0.060 ml (0.78 mmol) TFA versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 47 mg (83% d. TL, Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 12.05 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.65-7.44 (m, 5H), 4.14 (d, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H, teilweise verdeckt), 2.33 (s, 3H), 2.23-1.54 (m, 10H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 1.64 min, m/z = 509/511 [M+H]+. Beispiel 60
4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-2-fluorbicyclo[2.2.2]octan-l- car nsäure (Racemat)
Zu einer Lösung von 94 mg (0.16 mmol, Reinheit 90%o) der Verbindung aus Beispiel 102A in einem Gemisch von 5.0 ml THF und 1.0 ml Methanol wurden 0.94 ml (0.94 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde zwei Tage bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit 0.085 ml (1.10 mmol) TFA versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 80 mg (100%) d. Th., Reinheit 100%o, lösungsmittelhaltig) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.53 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.64-7.41 (m, 5H), 5.21 (dd, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.67-1.67 (m, 10H, teilweise verdeckt).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 1.87 min, m/z = 511/513 [M+H]+. Beispiel 61
(-)-4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-2-fluorbicyclo[2.2.2]octan-l- carbonsäure {Enantiomer 1)
Zu einer Lösung von 27 mg (0.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103A in einem Gemisch von 1.6 ml THF und 0.3 ml Methanol wurden 0.3 ml (0.3 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit 0.027 ml (0.35 mmol) TFA versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 20 mg (79% d. TL, Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
[OC]D20 = -13.5°, 589 nm, c = 0.22 g/100 ml, DMSO
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.66 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.62-7.46 (m, 5H), 5.21 (dd, 1H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28- 1.68 (m, 9H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 1.86 min, m/z = 511/513 [M+H]+. Beispiel 62
(+)-4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-2-fluorbicyclo[2.2.2]octan-l- carbonsäure {Enantiomer 2)
Zu einer Lösung von 24 mg (0.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104A in einem Gemisch von 1.4 ml THF und 0.3 ml Methanol wurden 0.3 ml (0.3 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit 0.024 ml (0.31 mmol) TFA versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 11 mg (48% d. TL, Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
[OC]D20 = +28.5°, 436 nm, c = 0.22 g/100 ml, DMSO
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 12.53 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66-7.41 (m, 5H), 5.21 (dd, 1H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30- 1.69 (m, 9H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 1.86 min, m/z = 511/513 [M+H]+.
Beispiel 63
4-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-3,5-dioxobicyclo[2.2.2]octan-l- carbonsäure
Zu einer Lösung von 62 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 108A in 2.3 ml Dichlormethan wurden bei RT 0.82 ml (10.70 mmol) TFA hinzugegeben und das Gemisch wurde 2 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Dichlormethan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 3) gereinigt. Es wurden 36 mg (65% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfe): δ [ppm] = 12.95 (br. s, 1H), 9.03 (br. s, 1H), 8.73 (br. s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.63-7.40 (m, 5H), 3.07-2.83 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, verdeckt), 2.15 (br. s, 3H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 1.71 min, m/z = 521/523 [M+H]+.
Beispiel 64
-{[(6-Iod-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-l-carbonsäure
Zu einer Lösung von 98 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 112A in einem Gemisch von 4.3 ml THF und 0.9 ml Methanol wurden 0.8 ml (0.8 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 2 ml 10%o-iger wässriger Zitronensäure-Lösung versetzt und bei RT über Nacht stehen gelassen. Das Gemisch wurde danach ohne weitere Aufarbeitung direkt mittels präparativer HPLC (Methode 3) vorgereinigt. Das vorgereinigte Produkt wurde ein weiteres Mal mittels präparativer HPLC [Säule: Kinetix C18, 5 μηι, 100 x 30 mm; Eluent: Acetonitril-Wasser-Gradient] gereinigt. Es wurden 37 mg (49%o d. Th., Reinheit 98%o) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.57 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.08-7.96 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.61-7.44 (m, 5H), 4.12 (br. s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29-1.95 (m, 8H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 543 [M+H]+.
Beispiel 65
(3-exo,8-a«ft')-8-{[(6-Brom-3-methyl-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[3.2.1]octan-3- carbonsäure
Zu einer Lösung von 350 mg (0.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 114A in einem Gemisch von 11.3 ml THF und 2.3 ml Methanol wurden 4.0 ml (4.0 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 1 M Salzsäure sauer gestellt und ohne weitere Aufarbeitung direkt mittels präparativer HPLC (Methode 4) gereinigt. Es wurden 289 mg (86% d. TL, Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-i ): δ [ppm] = 11.00 (br. s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.67-7.40 (m, 5H), 3.91 (d, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H, teilweise verdeckt), 2.40-2.35 (m, 2H, teilweise verdeckt), 2.33 (s, 3H), 1.97-1.44 (m, 8H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 1.79 min, m/z = 493/495 [M+H]+.
Beispiel 66
-{[(6-Brom-3-cyan-2-phenylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carbonsäure
Zu einer Lösung von 38 mg (0.073 mmol) der Verbindung aus Beispiel 116A in 1.0 ml THF/Methanol (5: 1) wurde bei RT 0.4 ml (0.4 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 50 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch direkt (ohne weitere Aufarbeitung) mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Es wurden 4 mg (9% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.11 (br. s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.22-8.08 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 3H), 2.09-2.00 (m, 6H), 1.89-1.82 (m, 6H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 1.95 min, m/z = 504/506 [M+H]+.
Beispiel 67
4- 6-Brom-2-phenyl-3-vinylchinolin-4-yl)carbonyl]amino}bicyclo[2.2.2]octan-l-carbonsäure
Zu einer Lösung von 30 mg (0.058 mmol) der Verbindung aus Beispiel 119A in einem Gemisch von 0.25 ml THF und 1.3 ml Methanol wurden 0.35 ml (0.35 mmol) 1 M Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit 0.031 ml (0.40 mmol) TFA versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode 4) gereinigt. Es wurden 4 mg (13% d. Th., Reinheit 95 %>) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-rf6): δ [ppm] = 12.09 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 6.57 (dd, 1H), 5.66 (dd, 1H), 5.49 (dd, 1H), 2.01- 1.93 (m, 6H), 1.89-1.76 (m, 6H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 1.97 min, m/z = 505/507 [M+H]+.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in vivo -Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Abkürzungen und Akronyme:
CRTH2 Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on
T-Helper type 2 cells
DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium DMSO Dimethylsulfoxid
DP PGD2-Rezeptor
EC50 halbmaximale effektive Konzentration
Em Emission
EP PGE2-Rezeptor
Ex Exzitation
Fa. Firma (Bezugsquelle)
FCS fötales Kälberserum
FP PGF2oc-Rezeptor
HEPES 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin- 1 -yl]ethansulfonsäure
IC50 halbmaximale inhibitorische Konzentration
IP PGI2-rezeptor
MES 2-(Λ^-Μο ^1ίηο)εΐ1βη8υ1βΜ^ΐΗ·6
Pen/Strep Penicillin/Streptomycin
PGD2 Prostaglandin D2
PGE2 Prostaglandin E2
PGF2oc Prostaglandin F2oc
PGI2 Prostaglandin 12
TC tissue culture
TP Thromboxan A2-Rezeptor
Tris Tris(hydroxymethyl)aminomethan
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
w/w Gewicht zu Gewicht- Verhältnis (einer Lösung)
B-l. In wYro-Test auf Hemmung der humanen FP-Rezeptor- Aktivität
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf FP -Antagonismus wurde der PGF2 -induzierte Calcium-Flux in FP-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS093C) verwendet.
3000 Zellen in 25 μΐ Vollmedium [DMEM F12, 10% FCS, 1.35 mM Natriumpyruvat, 20 mM HEPES, 4 mM GlutaMAX™, 2% Natriumbicarbonat, 1% Pen/Strep, 1% lOOx nicht-essentielle Aminosäuren] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5%> CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Fluo-8 AM-Beladungspuffer [Calcium-freie Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4), 2 mM CaCl2, lx SmartBlock (Fa. CAN- DOR Bioscience GmbH), 4.5 mM Probenecid, 5 μΜ Fluo-8 AM, 0.016% Pluronic®, 0.04% BriUiant black] ersetzt und bei 37°C / 5%> CO2 für 30 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Ver- dünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCk vorverdünnt. 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung werden zu den Fluo-8-beladenen Zellen gegeben und bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Der FP-Rezeptor wird durch Zugabe von 20 μΐ 3 nM (finale Konzentration) PGF2oc in Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCfe / 0.04% Brilliant black aktiviert, und der Calcium- Flux wird durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) bestimmt.
In der folgenden Tabelle 1 sind für individuelle Ausführungsbeispiele der Erfindung die IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen):
Tabelle 1
Beispiel FP-Rezepto r aktivität Beispiel FP-Rezepto r aktivität
Nr. IC50 [μπιοΙ/L] Nr. IC50 [μπιοΙ/L]
1 0.074 32 0.022
2 0.259 33 0.051
3 0.142 34 0.505
4 0.456 35 0.430
5 0.113 36 0.553
6 0.240 37 0.723
7 0.181 38 1.280
8 0.180 39 0.230
9 0.386 40 0.195
10 0.128 41 0.048
11 0.129 42 0.033
12 0.139 43 0.198
13 0.153 44 0.073
14 0.033 45 0.161
15 0.326 46 0.068
16 0.589 47 0.068
17 0.214 48 0.093
18 0.543 49 0.091
19 0.917 50 0.066
20 0.521 51 0.093
21 0.214 52 0.058
22 0.677 53 0.235
23 0.306 54 0.240
24 0.129 55 0.383
25 0.494 56 0.148
26 0.114 57 0.637
27 0.074 58 0.668
28 0.220 59 0.435
29 0.051 60 0.197
30 0.052 61 0.083
31 0.351 62 0.193 Beispiel FP-Rezepto r aktivität
Nr. IC50 [μπιοΙ/L]
63 0.082
64 0.762
65 0.824
66 0.762
67 0.440
B-2. In vitro FP-Rezeptorbindung-Inhibitionstest
Für den FP-Rezeptorbindungstest werden humane rekombinante Prostanoid-FP-Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofms Panlabs, Katalog #268510). 80 μg Membran werden mit 1 nM [3H]- PGF2oc für 60 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ Cloprostenol bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGF2oc zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit: Abramovitz et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (4): 2632].
B-3. In vitro CRTH2-Rezeptorbindung-Inhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-CRTH2-Rezeptoren, exprimiert in CHO-Kl- Zellen, in modifiziertem Tris-HCl-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommer- zieh angeboten (Fa. Eurofms Panlabs, Katalog #268030). 4 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGD2 für 120 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ PGD2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGD2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit: Sugimoto et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (1): 347].
B-4. In vitro DP-Rezeptorbindung-Inhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-DP-Rezeptoren, exprimiert in Chem- 1 -Zellen, in modifiziertem HEPES-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofms Panlabs, Katalog #268060). 10 μg Membran werden mit 2 nM [3H]-PGD2 für 120 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ PGD2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGD2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Wright et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (7): 1317; Sharif et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 131 (6): 1025]. B-5. In vitro EPl-Rezeptorbindung-Inhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP 1 -Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofms Panlabs, Katalog #268110). 14 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGE2 für 60 Mi- nuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit: Abramovitz et al., Biochim. Biophys. Acta 2000, 1483 (2): 285; Funk et al, J. Biol. Chem. 1993, 268 (35): 26767].
B-6. In vitro EP2-Rezeptorbindung-Inhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP2-Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES/KOH-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofms Panlabs, Katalog #268200). 25 mg/ml Membran werden mit 4 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]- PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Bastien et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 11873; Boie et al, Eur. J. Pharmacol. 1997, 340 (2-3): 227].
B-7. In vitro EP3-Rezeptorbindung-Inhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP3-Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofms Panlabs, Katalog #268310). 3 μg Membran werden mit 0.5 nM [3H]-PGE2 für 120 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Schmidt et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228 (1): 23]. B-8. In vitro EP4-Rezeptorbindung-Inhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-EP4-Rezeptoren, exprimiert in Chem- 1 -Zellen, in modifiziertem MES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofms Panlabs, Katalog #268420). 3 μg Membran werden mit 1 nM [3H]-PGE2 für 120 Mi- nuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ PGE2 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-PGE2 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form ei- ner Dosiswirkungskurve getestet [Lit: Davis et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130 (8): 1919].
B-9. In vitro IP-Rezeptorbindung-Inhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-IP-Rezeptoren, exprimiert in HEK293-Zellen, in modifiziertem HEPES-Puffer, pH 6.0, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofms Panlabs, Katalog #268600). 15 μg Membran werden mit 5 nM [3H]-Iloprost für 60 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10 μΜ Iloprost bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-Iloprost zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Armstrong et al., Br. J. Pharmacol. 1989, 97 (3): 657; Boie et al, J. Biol. Chem. 1994, 269 (16): 12173].
B-10. In vitro TP-Rezeptorbindung-Inhibitionstest
Für diesen Test werden humane rekombinante Prostanoid-TP-Rezeptoren, exprimiert in HEK-293 EBNA- Zellen, in modifiziertem Tris/HCl-Puffer, pH 7.4, verwendet. Die Durchführung dieses Tests wird kommerziell angeboten (Fa. Eurofms Panlabs, Katalog #285510). 18.4 μg Membran werden mit 5 nM [3H]- SQ-29,548 für 30 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Menge an Membranprotein kann von Lot zu Lot variieren und wird bei Bedarf angepasst. Unspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1 μΜ SQ-29,548 bestimmt. Die Membranen werden gefiltert, gewaschen und dann vermessen, um die spezifische Bindung von [3H]-SQ-29,548 zu bestimmen. Substanzen werden auf inhibitorische Aktivität bei einer Konzentration von 10 μΜ oder in Form einer Dosiswirkungskurve getestet [Lit.: Saussy Jr. et al., J. Biol. Chem. 1986, 261 : 3025; Hedberg et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245: 786].
B-ll. In vitro-Test auf DP-Agonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf DP-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGD2- induzierte Calcium-Flux in DP-exprimierenden CHEMl-Zellen (Millipore, HTS091C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΐ Vollmedium [DMEM, 4.5 g/1 Glucose, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1% lOOx nicht- essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Strep- tomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCfe vorverdünnt. Für die DP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die DP-Antagonismus-Messung wird der DP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΐ -76 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGD2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCk aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit: T. Matsuoka et al. (2000) Science 287: 2013-2017; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30].
B-12. In wYro-Test auf EPl-Agonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EPl-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2- induzierte Calcium-Flux in EPl-exprimierenden CHEMl-Zellen (Millipore, HTS099C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΐ Vollmedium [DMEM, 4.5 g/1 Glucose, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1% lOOx nichtessentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Strep- tomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCb vorverdünnt. Für die EPl-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP 1 -Antagonismus-Messung wird der EP 1 -Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΐ ~6 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Ty- rode / 2 mM CaCk aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: Y. Matsuoka et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 102: 16066-16071 ; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; K. Watanabe et al. (1999) Cancer Res. 59: 5093-5096]. B-13. In wYro-Test auf EP2-Agonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP2-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2- induzierte Calcium-Flux in EP2-exprimierenden CHEM9-Zellen (Millipore, HTS185C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΐ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/1 Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1% lOOx nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Calcium- Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswir- kungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCh, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaCh vorverdünnt. Für die EP2-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium- Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP2-Antagonismus-Messung wird der EP2 -Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΐ -22 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCk aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit: C. R. Kennedy et al. (1999) Nat. Med. 5: 217-220; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; N. Yang et al. (2003) J. Clin. Invest. 111 : 727-735].
B-14. In wYro-Test auf EP3-Agonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP3-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2- induzierte Calcium-Flux in EP3 (splice- Variante 6)-exprimierenden CHEM1 -Zellen (Millipore, HTS092C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΐ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/1 Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze- inaktiviertes FCS, P/o lOOx nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5%> CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Calcium-Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5%> CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1:50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCk vorverdünnt. Für die EP3-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Cal- cium-Farbsto ff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5%> CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP3 -Antagonismus-Messung wird der EP3 -Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΐ ~2 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCh aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Li : M. Kotani et al. (1995) Mol. Pharmacol. 48: 869-879; M. Kotani et al. (1997) Geno- mics 40: 425-434; T. Kunikata et al. (2005) Nat. Immunol. 6: 524-531; S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; F. Ushikubi et al. (1998) Nature 395: 281-284].
B-15. In vitro-Test auf EP4-Agonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf EP4-Agonismus und -Antagonismus wurde der PGE2- induzierte Calcium-Flux in EP4-exprimierenden CHEMl-Zellen (Millipore, HTS142C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΐ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/1 Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1% lOOx nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Calcium-Farbstoff- Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vor- bereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCh, 4.8 mM NaHCOs, pH 7.4) / 2 mM CaCl2 vorverdünnt. Für die EP4-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium-Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Se- künden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die EP4- Antagonismus-Messung wird der EP4-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΐ -26 nM (2 x EC50, finale Konzentration) PGE2 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCk aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit.: S. Narumiya und G. A. Fitzgerald (2001) J. Clin. Invest. 108: 25-30; M. Nguyen et al. (1997) Nature 390 : 78-81; K. Yoshida et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 99: 4580-4585].
B-16. In vitro-Test auf IP-Agonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf IP-Agonismus und -Antagonismus wurde der Iloprost- induzierte Calcium-Flux in IP-exprimierenden CHEMl-Zellen (Millipore, HTS131C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΐ Plattiermedium [DMEM, 4.5 g/1 Glucose, 4 mM Glutamin, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, P/o lOOx nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5%> CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Calcium- Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5%> CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswir- kungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCk vorverdünnt. Für die IP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium- Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die IP-Antagonismus-Messung wird der IP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΐ -106 nM (2 x EC50, finale Konzentration) Iloprost in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCk aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Li : S. Narumiya et al. (1999) Physiol. Rev. 79: 1193-1226; T. Murata et al. (1997) Nature 388: 678-682; Y. Cheng et al. (2002) Science 296: 539-541 ; C. H. Xiao et al. (2001) Circu- lation 104: 2210-2215; G. A. Fitzgerald (2004) N. Engl. J. Med. 351 : 1709-1711].
B-17. In wYro-Test auf TP-Agonismus und -Antagonismus
Für die Charakterisierung von Testsubstanzen auf TP-Agonismus und -Antagonismus wurde der U46619- induzierte Calcium-Flux in TP-exprimierenden CHEMl-Zellen (Millipore, HTS081C) verwendet: 3000 Zellen in 25 μΐ Plattiermedium [DMEM, 10% Hitze-inaktiviertes FCS, 1% lOOx nicht-essentielle Aminosäuren, 10 mM HEPES, 0.25 mg/ml Geneticin (G418), 100 U/ml Penicillin und Streptomycin] werden je Vertiefung einer 384-Multititerplatte (Fa. Greiner, TC-Platte, schwarz mit klarem Boden) ausgesät und bei 37°C / 5% CO2 für 24 Stunden inkubiert. Vor der Messung wird das Medium durch 30 μΐ Calcium- Farbstoff-Beladungspuffer (FLIPR Calcium Assay, Molecular Devices) ersetzt und bei 37°C / 5% CO2 für 60 Minuten inkubiert. Die Testsubstanz wird in DMSO in verschiedenen Konzentrationen als Dosiswirkungskurve vorbereitet (Startkonzentration 10 mM, Verdünnungsfaktor 3.16) und 1 :50 mit zum Beispiel Calcium-freier Tyrode (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHC03, pH 7.4) / 2 mM CaCh vorverdünnt. Für die TP-Agonismus-Messung werden in einem Fluoreszenzmessgerät (FLIPR Tetra®, Molecular Devices) 10 μΐ der vorverdünnten Substanzlösung zu den mit Calcium- Farbstoff beladenen Zellen gegeben und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt. Danach werden die Zellen bei 37°C / 5% CO2 für 10 Minuten inkubiert. Für die TP-Antagonismus-Messung wird der TP-Rezeptor im FLIPR Tetra® durch Zugabe von 20 μΐ -88 nM (2 x EC50, finale Konzentration) U46619 in zum Beispiel Calcium-freier Tyrode / 2 mM CaCh aktiviert und der Calcium-Flux durch Messung der Fluoreszenz bei Ex. 470 nm / Em. 525 nm für 120 Sekunden bestimmt [Lit: S. Ali et al. (1993) J. Biol. Chem. 268: 17397-17403; K. Hanasaki et al. (1989) Biochem. Pharmacol. 38: 2967-2976; M. Hirata et al. (1991) Nature 349: 617-620].
B-18. Tiermodell der Bleomycin-induzierten pulmonalen Fibrose
Die Bleomycin- induzierte Lungenfibrose bei der Maus oder Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für die Lungenfibrose. Bleomycin ist ein Glykopeptid-Antibiotikum, das in der Onkologie zur Therapie von Hodentumoren, Hodgkin- und Non-Hodgkin-Tumoren eingesetzt wird. Es wird renal eliminiert, besitzt eine Halbwertszeit von ca. 3 Stunden und beeinflusst als Zytostatikum verschiedene Phasen des Teilungszyklus [Lazo et al, Cancer Chemother. Biol. Response Modif., 15, 44-50 (1994)]. Sein anti-neoplastischer Effekt beruht auf einer oxidativ-schädigenden Wirkung auf DNA [Hay et al, Arch. Toxicol. 65, 81-94 (1991)]. Das Lungengewebe ist gegenüber Bleomycin in besonderer Weise gefährdet, da hier sog. Cys- teinhydrolasen, welche in anderen Geweben zu einer Inaktivierung von Bleomycin führen, nur in geringer Anzahl vorhanden sind. Nach Gabe von Bleomycin kommt es bei den Tieren zu einem "acute respiratory distress Syndrome" (ARDS) mit anschliessender Entwicklung einer Lungenfibrose.
Die Verabreichung des Bleomycins kann in einfacher oder mehrfacher Gabe intratracheal, inhalativ, intravenös oder intraperitoneal erfolgen. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion o- der per Inhalation) beginnt am Tag der ersten Applikation des Bleomycins oder therapeutisch 3-14 Tage später und erstreckt sich über einen Zeitraum von 2-6 Wochen. Am Studienende werden eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehaltes und der pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker sowie Messungen der Lungenfunktion und eine histologische Beurteilung der Lungenfibrose durchgeführt. B-19. Tiermodell der DQ12-Ouarz-induzierten pulmonalen Fibrose
DQ12-Quarz-induzierte Lungenfibrose an Maus und Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für Lungenfibrose [Shimbori et al, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. DQ12-Quarz ist ein durch Brechen beziehungsweise Mahlen hochaktiver Quarz. Die intratracheale oder inhalative Applikation von DQ12-Quarz führt bei Mäusen und Ratten zu einer Alveolarproteinose gefolgt von einer interstitiellen Lungenfibrose. Die Tiere erhalten eine einfache oder mehrfache intratracheale oder inhalative Instillation von DQ12- Quarz. Die Behandlung der Tiere mit der Testsubstanz (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation) beginnt am Tag der ersten Instillation des Silikats oder therapeutisch 3-14 Tage später und erstreckt sich über einen Zeitraum von 3-12 Wochen. Am Studienende werden eine bronchio-alveoläre Lavage zur Be- Stimmung des Zellgehalts und der pro-inflammatorischen und pro-fibrotischen Marker sowie Messungen der Lungenfunktion und eine histologische Beurteilung der Lungenfibrose durchgeführt.
B-20. Tiermodell der DQ12-Quarz- oder FITC-induzierten pulmonalen Inflammation
Eine intratracheale Gabe von DQ12-Quarz oder Fluoresceinisothiocyanat (FITC) bei Maus und Ratte führt zu einer Inflammation in der Lunge [Shimbori et al, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. Die Tiere wer- den am Tag der Instillation von DQ12-Quarz oder FITC oder einen Tag später für eine Dauer von 24 h bis zu 7 Tagen mit der Testsubstanz behandelt (per gavage, durch Zusatz im Futter oder Trinkwasser, per osmotischer Minipumpe, per subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder per Inhalation). Am Versuchsende wird eine bronchio-alveoläre Lavage zur Bestimmung des Zellgehaltes und der proinflammatorischen und pro-fibrotischen Marker durchgeführt. C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat. Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Ver- bindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5%> und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher
der Ring Q für eine Gru e der Formel
steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
Y für eine Gruppe der Formel -O-, -CF2-, -C(H)(OH)-, -CHF- oder -C(=0)- steht Z für -OH oder für eine Gruppe der Formel -NH-R6, oder -NH-SO2-R7 steht, worin
R6 Wasserstoff, Methyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Ethyl bedeutet, und
R7 bis zu dreifach mit Fluor substituiertes (Ci-C2)-Alkyl bedeutet,
R1 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C- -Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Pentafluorsulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl,
Cyclopropyl, oder Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methyl stehen, R5 für Halogen, bis zu fünffach mit Fluor substituiertes (Ci-C- -Alkyl, bis zu dreifach mit Fluor substituiertes Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl, Cyano, Ethenyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können, und
Ar für Phenyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methyl und bis zu dreifach mit Fluor substituiertem Methoxy substituiert sein kann, oder für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, oder für Thiazolyl oder Pyridyl steht,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
der Rin Q für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht,
Y für eine Gruppe der Formel -C(H)(OH)- oder -CHF- steht
Z für -OH steht,
R1 für Chlor, Brom, Iod, Methyl, Isopropyl, feri.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Triflu- ormethoxy, (Trifluormethyl)sulfanyl, Trimethylsilyl, Ethinyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,
R5 für Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Propyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht, und
Ar für Phenyl, das ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für Thienyl, das ein- oder zweifach mit Methyl oder einfach mit Chlor oder Brom substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
#3 für die Anknüpfstelle an den Chinolinring steht,
R8 Chlor oder Methyl bedeutet, und
R9 Chlor oder Methoxy bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
steht,
Z für eine Gruppe der Formel -OH steht,
R1 für Chlor, Brom, lod, Methyl, tert. -Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trimethylsilyl,
Ethinyl oder Cyclopropyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,
wobei wenigstens einer der Reste R3 und R4 jeweils für Wasserstoff steht,
R5 für Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Hydroxy, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht, und
Ar für Phenyl, das einfach mit Fluor substituiert sein kann, steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
steht,
Z für eine Gruppe der Formel -OH steht,
R1 für Ethinyl, Brom oder lod steht,
R2, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen,
R5 für Chlor, Methyl, Methylsulfanyl oder Cyclopropyl steht, und
Ar für Phenyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und Ar die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion mit einer Amin- Verbindung der Formel (III)
in welcher Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und
T für eine Ester-Schutzgruppe, insbesondere (Ci-C4)-Alkyl, Benzyl oder 4-Methylphenyl- sulfonylethyl, steht,
zu einer Verbindung der Formel (IV)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, Ar, Q und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und anschließend den Ester-Rest T zur erfindungsgemäßen Carbonsäure der Formel (I-A)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, Ar und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,
abspaltet, sowie gegebenenfalls in einem weiteren Schritt die Carbonsäure (I-A) in das entsprechende Säurechlorid der Formel (V)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, Ar und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und dieses nachfolgend mit einer Verbindung der Formel (VI)
H2N-R6 (VI),
in welcher R6 die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebene Bedeutung hat,
zum erfindungsgemäßen Carbonsäureamid der Formel (I-B)
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ar und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (z) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
6. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
7. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.
8. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PDE 5 -Inhibitoren, sGC-Aktivatoren, sGC-Stimulatoren, Prostacyclin-Analoga, IP-Rezeptor- Agonisten, Endothelin-Antagonisten, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen und Pirfenidon.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Bronchiolitis obliterans-Syndrom, entzündlichen und fibrotischen Haut- und Augenerkrankungen und fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
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