JP2022521491A - タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤 - Google Patents

タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2022521491A
JP2022521491A JP2021547567A JP2021547567A JP2022521491A JP 2022521491 A JP2022521491 A JP 2022521491A JP 2021547567 A JP2021547567 A JP 2021547567A JP 2021547567 A JP2021547567 A JP 2021547567A JP 2022521491 A JP2022521491 A JP 2022521491A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
degrees
crystal form
ray powder
diffraction pattern
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021547567A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020168125A5 (ja
Inventor
リン，ホン
リ，クン
アンドレス，マーク
ジャン，フアピン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Prelude Therapeutics Inc
Original Assignee
Prelude Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prelude Therapeutics Inc filed Critical Prelude Therapeutics Inc
Publication of JP2022521491A publication Critical patent/JP2022521491A/ja
Publication of JPWO2020168125A5 publication Critical patent/JPWO2020168125A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本開示は、式Ｉの化合物の結晶形態、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、およびそれらの結晶形態を対象とする。当該結晶形態および塩を含む薬学的組成物、ならびにそれらの使用および調製の方法も記載される。【選択図】【化１】JPEG2022521491000071.jpg4154

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１９年２月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／８０５，１７５号および２０１９年２月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／８０５，７２６号に対する優先権の利益を主張する。これらの出願の各々は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ＰＲＭＴ５阻害剤およびそれらの使用方法を対象とする。
タンパク質アルギニンのメチル化は、遺伝子転写、ｍＲＮＡスプライシング、ＤＮＡ修復、タンパク質細胞局在、細胞運命決定、およびシグナル伝達を含む、多くの細胞プロセスを調節する一般的な翻訳後改変である。３種類のメチルアルギニン種：ωＮＧモノメチルアルギニン（ＭＭＡ）、ωＮＧ，ＮＧ非対称ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）、およびωＮＧ，Ｎ’Ｇ対称ジメチルアルギニン（ＳＤＭＡ）が存在する。メチル化アルギニンの形成は、メチルトランスフェラーゼのタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）ファミリーによって触媒される。現在、ヒトゲノムに注釈が付けられた９つのＰＲＭＴがある。これらの酵素の大部分は、メチルドナーとしてＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を用いた、アルギニンのモノジメチル化および非対称ジメチル化が可能なＩ型酵素（ＰＲＭＴ１、－２、－３、－４、－６、－８）である。ＰＲＭＴ－５、－７、および－９は、アルギニンの対称ジメチル化を触媒するＩＩ型酵素と見なされている。各ＰＲＭＴ種は、７つのβストランドメチルトランスフェラーゼの特徴的なモチーフ（Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ．，２００３）、ならびにＰＲＭＴサブファミリーに特有の追加の「ダブルＥ」および「ＴＨＷ」配列モチーフを有する。
ＰＲＭＴ５は、ＢＲＧ１およびｈＢＲＭ、Ｂｌｉｍｐ１、ならびにＳｎａｉｌを含む、多数の転写因子および抑制複合体で機能する一般的な転写抑制因子である。この酵素は、プロモーターに補充されると、Ｈ３Ｒ８およびＨ４Ｒ３を対称的にジメチル化する。重要なことに、Ｈ４Ｒ３部位は、ＰＲＭＴ１メチル化（ＡＤＭＡ）の主要な標的であり、一般に、転写活性化マークと見なされる。したがって、Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ｓ（抑圧的、ｍｅ２ｓはＳＤＭＡ改変を示す）およびＨ４Ｒ３ｍｅ２ａ（活動的、ｍｅ２ａはＡＤＭＡ改変を示す）の両方のマークが、生体内で生成される。Ｈ３Ｒ８およびＨ４Ｒ３に対するＰＲＭＴ５の特異性は、ＣＯＰＲ５とのその相互作用によって変化する可能性があり、これはおそらく、ＰＲＭＴ５補助抑制因子の状態を決定する上で重要な役割を果たし得る。
癌におけるＰＲＭＴの役割
ＰＲＭＴの異常発現は、ヒトの癌において確認されており、ＰＲＭＴは、治療（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）標的であると考えられている。前立腺癌におけるヒストン改変の包括的分析は、ヒストンＨ４Ｒ３のジメチル化がグレードの増加と正の相関があることを示しており、これらの変化は、臨床転帰を予測するものである。
ＰＲＭＴ５レベルは、リンパ系癌細胞株のパネルならびにマントル細胞リンパ腫の臨床試料において上昇していることが示されている。ＰＲＭＴ５は、ＲＮＡプロセシング、シグナル伝達、転写調節を含む、様々な細胞プロセスに関与するいくつかの基質と相互作用する。ＰＲＭＴ５は、ヒストンＨ３およびＨ４を直接改変して、遺伝子発現を抑制することができる。ＰＲＭＴ５の過剰発現は、腫瘍抑制遺伝子を直接抑制することによって、細胞成長を刺激し、形質転換を誘導することができる。Ｐａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００３，７４７５、Ｐａｌ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，９６３０、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８，６２６２、Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１３，５５３４。転写および翻訳におけるその十分に立証された発癌機能に加えて、転写因子ＭＹＣはまた、リンパ腫形成における必須のステップとして適切なプレメッセンジャーＲＮＡスプライシングを保護する。Ｋｏｈ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１５，５２３７５５８、Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１５ ５２５，３８４。
癌依存の発見により、治療戦略についての情報が得られ、推定薬物標的を特定できる可能性がある。癌細胞株の包括的なゲノムプロファイリングからのデータおよび癌細胞依存性の機能特性からのデータを統合することで、酵素メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）の喪失により、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）およびその結合パートナーＷＤＲ７７に選択的依存性が与えられることが最近発見された。ＭＴＡＰは、一般的に削除された腫瘍抑制遺伝子ＣＤＫＮ２Ａに近接しているため、頻繁に失われる。ＭＴＡＰの削除を含む細胞は、メチルチオアデノシン（ＭＴＡ、ＭＴＡＰによって切断された代謝物）の細胞内濃度が増加している。さらに、ＭＴＡは、ＰＲＭＴ５酵素活性を特異的に阻害する。ＭＴＡまたは小分子ＰＲＭＴ５阻害剤いずれかの投与は、同質遺伝子のＭＴＡＰを発現する同等物と比較して、ＭＴＡＰヌルの癌細胞株に対する細胞生存率の優先的な障害を示す。これらの調査結果をまとめると、ＰＲＭＴ５は、一般的な「パッセンジャー」のゲノム変化によって増強された複数の癌系統にわたる潜在的な脆弱性であることを明らかにしている。
異常ヘモグロビン症におけるＰＲＭＴ５の役割
出生時に始まる、胎児から成人へのヒトグロビン遺伝子サブタイプの発達スイッチは、異常ヘモグロビン症、ｂ－サラセミア、および鎌状赤血球症（ＳＣＤ）の発症の先駆けである。（胎児ヘモグロビン［ＨＰＦＨ］変異の遺伝性持続性の設定において）成人グロビン遺伝子発現が増加したという観察は、サラセミアの臨床的重症度を大幅に改善し、ＳＣＤは、ガンマグロビン遺伝子サイレンシングを逆転させる治療戦略の模索を促進した。ガンマ遺伝子のサイレンシングの中心となるのは、ＤＮＡメチル化であり、これは、成体骨髄赤血球細胞の遺伝子転写開始部位に隣接する重要なＣｐＧジヌクレオチドをマークする。これらのマークは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼＤＮＭＴ３Ａがタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼＰＲＭＴ５によってガンマプロモーターに補充された結果として確立されることが示されている。Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２００９ １６，３０４。ヒストンＨ４Ｒ３のＰＲＭＴ５を介したメチル化により、遺伝子サイレンシングにおけるヒストンおよびＤＮＡメチル化を連結させたＤＮＭＴ３Ａが補充される。
ＰＲＭＴ５は、ＤＮＭＴ３Ａの直接結合およびその後のＤＮＡメチル化のテンプレートとして機能する、抑制的なヒストンマークＨ４Ｒ３ｍｅ２ｓを誘導する。ＰＲＭＴ５結合またはその酵素活性の喪失により、ＣｐＧジヌクレオチドの脱メチル化および遺伝子の活性化がもたらされる。Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ｓマークおよびＤＮＡメチル化に加えて、ガンマプロモーターへのＰＲＭＴ５結合およびその酵素活性は、調整された抑制的な後成的マークの範囲を誘導するガンマプロモーター上の多タンパク質複合体の集合に不可欠である。この複合体の破壊により、ガンマ遺伝子発現の再活性化がもたらされる。これらの研究は、サラセミアおよびＳＣＤに対する標的療法としてＰＲＭＴ５阻害剤を開発するための基礎を提供する。
本開示は（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、すなわち、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を対象とする。
Figure 2022521491000002
本開示はまた、式Ｉのマレイン酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、および重硫酸塩を対象とする。
そのような塩の結晶形態、ならびにそのような塩を含む薬学的組成物およびそのような塩の使用方法も記載されている。
本開示はまた、式Ｉの化合物の結晶形態を対象とすると同時に、そのような形態を含む薬学的組成物、およびそのような形態の使用方法も記載されている。
式ＩＡを有するマレイン酸塩のＸＲＰＤを示す。 式ＩＡを有するマレイン酸塩のＸＲＰＤを示す。 式ＩＡを有するマレイン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。 式ＩＡを有するマレイン酸塩のＴＧＡプロファイルを示す。 式ＩＡを有するマレイン酸塩のＴＧＡプロファイルおよびＤＳＣサーモグラムを示す。 式ＩＢを有する塩酸塩のＸＲＰＤを示す。 式ＩＢを有する塩酸塩のＸＲＰＤを示す。 式ＩＢを有する塩酸塩のＸＲＰＤを示す。 式ＩＢを有する塩酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。 式ＩＢを有する塩酸塩のＴＧＡプロファイルを示す。 式ＩＢを有する塩酸塩のＴＧＡプロファイルおよびＤＳＣサーモグラムを示す。 式ＩＣを有するシュウ酸塩のＸＲＰＤを示す。 式ＩＤを有するリン酸塩のＸＲＰＤを示す。 式ＩＡを有するマレイン酸塩のＸＲＰＤを示す。 式ＩＡを有するマレイン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。 式ＩＡを有するマレイン酸塩のＴＧＡプロファイルを示す。 式ＩＢを有する塩酸塩のＸＲＰＤを示す。 式ＩＢを有する塩酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。 式ＩＢを有する塩酸塩のＴＧＡプロファイルを示す。 式ＩＢ、形態ＩのＸＲＰＤを示す。 式ＩＢ、形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 式ＩＢ、形態ＩのＴＧＡプロファイルを示す。 式ＩＢ、形態ＩのＤＶＳプロファイルを示す。 ＤＶＳの前（上）および後（下）の式ＩＢ、形態ＩのＸＲＰＤの比較を示す。 式ＩＢ、形態Ｉの１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）を示す。 式ＩＢ、形態ＩＩのＸＲＰＤを示すＸＲＰＤを示す。 式ＩＢ、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 式ＩＢ、形態ＩＩのＴＧＡプロファイルを示す。 式ＩＢ、形態ＩＩの１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）を示す。 式ＩＢ、形態ＩＩのＤＶＳプロファイルを示す。 ＤＶＳの前（上）および後（下）の式ＩＢ、形態ＩＩのＸＲＰＤの比較を示す。 式ＩＢ、形態ＩＩＩのＸＲＰＤを示す。 式ＩＢ、形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 式ＩＢ、形態ＩＩＩのＴＧＡプロファイルを示す。 式ＩＢ、形態ＩＩＩの１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）を示す。 式ＩＢ、形態ＩＩＩのＤＶＳプロファイルを示す。 ＤＶＳの前（上）および後（下）の式ＩＢ、形態ＩＩＩのＸＲＰＤの比較を示す。 式ＩＢ、形態ＩＶのＸＲＰＤを示す。 式ＩＢ、形態ＩＶのＤＳＣサーモグラムを示す。 式ＩＢ、形態ＩＶのＴＧＡプロファイルを示す。 式ＩＢ、形態ＩＶの１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）を示す。 式ＩＢの結晶形態のＸＲＰＤを示す。 式ＩＢの結晶形態のＤＳＣサーモグラムを示す。 式ＩＢの結晶形態のＴＧＡプロファイルを示す。 式ＩＤを有するリン酸塩のＸＲＰＤを示す。 式ＩＤを有するリン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。 式ＩＤを有するリン酸塩のＴＧＡプロファイルを示す。 式Ｉ、形態Ｉを有する化合物の結晶形態のＸＲＰＤを示す。 式Ｉ、形態Ｉを有する化合物の結晶形態のＤＳＣサーモグラムを示す。 式Ｉ、形態ＩのＴＧＡプロファイルを示す。 式Ｉ、形態Ｉの１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）を示す。 式Ｉ、形態ＩのＤＶＳプロファイルを示す。 式Ｉ、形態ＩのＤＶＳの前（上）および後（下）のＸＲＰＤの比較を示す。 式Ｉ、形態ＩＩのＸＲＰＤを示す。 式Ｉ、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 式Ｉ、形態ＩＩＩのＸＲＰＤを示す。 式Ｉ、形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 式Ｉ、形態ＩＩのＸＲＰＤを示す。 式Ｉ、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 式Ｉ、形態ＩＩのＸＲＰＤを示す。 式Ｉ、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 式Ｉ、形態ＩＩのＸＲＰＤを示す。 式Ｉ、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
本開示は、以下の定義および例を含む、以下の記載を参照することによって、より完全に理解され得る。個別の態様の文脈で本明細書に記載されている開示された組成物および方法の特定の特徴は、単一の態様で組み合わせて提供することもできる。代替的に、開示された組成物および方法の様々な特徴はまた、簡潔にするために、単一の態様の文脈で記載されており、個別に、または任意の部分的組み合わせで提供され得る。
「薬学的に許容される」は、連邦もしくは州政府の規制機関、または米国以外の国の対応する機関によって承認されているか、もしくは承認可能であること、または動物、例えばヒトに使用するために米国薬局方もしくは他の一般的に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する、本開示の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、非毒性であり、無機または有機の酸付加塩および塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩、あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられたとき、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するときに形成される塩が含まれる。塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどがさらに含まれ、化合物が塩基性官能基を含有する場合、非毒性の有機または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩などがさらに含まれる。
「薬学的に許容される賦形剤」は、非毒性で、生物学的に許容可能であり、別様に対象への投与に生物学的に好適な物質、例えば、薬理組成物に加えられるか、または別様に、薬剤の投与を容易にし、薬剤と適合性があるビヒクル、担体、もしくは希釈剤として使用される不活性物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールが含まれる。
「溶媒和物」は、式Ｉの化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を指す。
「対象」には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、および「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
任意の疾患または障害の「治療する」または「治療」は、一実施形態では、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも１つの進行を阻止または低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、対象によって認識されない可能性がある少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、または両方で疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。
「本開示の化合物」および同等の表現は、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、ならびにそれらの亜属を包含することを意味し、その表現には、文脈が許容する限り、立体異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー）および構造異性体（例えば、互変異性体）が含まれる。
本明細書で使用される場合、「同位体変異体」という用語は、天然の存在量よりも多いそのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上に同位体の割合を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変異体」は、放射性標識することができ、すなわち、１つ以上の放射性同位体を含有するか、または例えば、重水素（２ＨまたはＤ）、炭素‐１３（１３Ｃ）、窒素－１５（１５Ｎ）などの非放射性同位体で標識することができる。このような同位体置換が行われる化合物では、存在する場合、以下の原子が変化する可能性があるため、例えば、任意の水素は２Ｈ／Ｄであり得、任意の炭素は１３Ｃであり得、または任意の窒素は１５Ｎであり得、そのような原子の存在および配置は、当業者の範囲内で決定され得る。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」、例えば、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびアトロプ異性体と呼ばれる。本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、したがって、そのような化合物は、各不斉中心での個々の（Ｒ）‐または（Ｓ）‐立体異性体として、またはそれらの混合物として生成され得る。特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、すべての立体異性体および混合物をそれらのラセミ体でまたは別様に含むことが意図されている。１つのキラル中心が構造内に存在するが、その中心に特定の立体化学が示されていない場合、両方の鏡像異性体が、個別に、または鏡像異性体の混合物として、その構造に包含される。構造内に１つ超のキラル中心が存在するが、中心に対する特定の立体化学が示されていない場合、すべての鏡像異性体およびジアステレオマーが、個別に、または混合物としてその構造に包含される。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野でよく知られている。
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を対象とする。
Figure 2022521491000003
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩が、式ＩＡの化合物を有するマレイン酸塩である。
Figure 2022521491000004
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、式ＩＢを有する塩酸塩である。
Figure 2022521491000005
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、式ＩＣを有するシュウ酸塩である。
Figure 2022521491000006
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、式ＩＤを有するリン酸塩である。
Figure 2022521491000007
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、式ＩＥを有する重硫酸塩である。
Figure 2022521491000008
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態を対象とする。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの塩の結晶形態を対象とする。
他の態様では、本開示は、式Ｉの化合物の結晶形態を対象とする。
本開示による式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの塩の結晶形態、および式Ｉの結晶形態は、化学的または多形の純度、流動性、溶解度、溶解速度、生物学的利用能、形態論、または晶癖、安定性（例えば、化学的安定性、熱的安定性、および多形変換、貯蔵安定性に関する機械的安定性）のうちの１つ以上；吸湿性、残留溶媒の含有量が少ないこと、ならびに圧縮性またはかさ密度などの有利な処理および取り扱い特性を含む、有利な特性を有し得る。
結晶形態は、本明細書では、図「に示されている」グラフィックデータを特徴とするものとして言及され得る。そのようなデータには、例えば、粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、または熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルが含まれる。当該技術分野で知られているように、グラフィックデータは、数値またはピーク位置のみを参照することによって必ずしも説明することができないそれぞれの固体形態をさらに定義するための追加の技術情報を潜在的に提供する。したがって、本明細書における図のグラフィックデータを参照するとき、「実質的に示される」という用語は、本明細書に示されるものと必ずしも同一ではないが、当業者によって考慮される場合、実験誤差または偏差の範囲内にあるパターンを意味する。当業者は、本明細書における図のグラフィックデータを未知の結晶形態に対して生成されたグラフィックデータと容易に比較し、グラフィックデータの２つのセットが同じ結晶形態または２つの異なる結晶形態を特徴付けるかどうかを確認することができる。
固体の結晶形態は、本明細書では「多形的に純粋」または「任意の他の形態を実質的に含まない」と称され得る。本明細書においてこの文脈で使用される場合、「任意の他の形態を実質的に含まない」という表現は、固体形態が、例えば、ＸＲＰＤによって測定して、約２０％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、約１％以下、または０％の任意の他の形態の対象化合物を含有することを意味すると理解されるであろう。例えば、任意の他の固体形態を実質的に含まないとして本明細書に記載される式ＩＡの固体形態は、約８０％（ｗ／ｗ）超、約９０％（ｗ／ｗ）超、約９５％（ｗ／ｗ）超、約９８％（ｗ／ｗ）超、約９９％（ｗ／ｗ）超、または約１００％の式ＩＡの対象の固体形態を含有すると理解される。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、記載される式ＩＡの固体形態は、約１％～約２０％（ｗ／ｗ）、約５％～約２０％（ｗ／ｗ）、または約５％～約１０％（ｗ／ｗ）の式ＩＡの１つ以上の他の固体形態を含有し得る。
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、本明細書で報告されるＸＲＰＤピークは、ＣｕＫα放射線、λ＝１．５４Åを使用して測定される。
修飾子「約」は、２つのエンドポイントの絶対値によって定義される範囲を開示しているとみなす必要がある。例えば、「約２～約４」という表現は、「２～４」の範囲も開示している。単一の数値を修正するために使用される場合、「約」という用語は、示された数値のプラスまたはマイナス１０％を指し、示された数値を含む。例えば、「約１０％」は、９％～１１％の範囲を示し、「約１」は、０．９～１．１を意味する。
式ＩＡ（式Ｉのマレイン酸塩）
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉのマレイン酸塩、すなわち式ＩＡの結晶形態を対象とする。いくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、式ＩＡの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤを示す。図１に示される式ＩＡの結晶形態のＸＲＰＤは、表１に示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000009
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、表１に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表１に列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表１に列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表１に列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表１に列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表１に列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表１に列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表１に列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表１に列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表１に列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表１に列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表１に列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、１６．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、６．７、１１．０、および１６．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、６．７、１６．３、２０．４、および３０．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、６．７、１４．９、１６．３、および２０．４度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、６．７、１１．０、１４．９、１６．３、１６．８、２０．４、２５．４度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、６．７、１６．３、２０．４、２５．４、および３０．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、６．７、１１．０、１４．９、１６．３、１６．８、２０．４、２５．４、２５．９、２７．９、２９．１、および３０．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、６．７、１１．０、１４．９、１６．３、１６．８、２０．４、２５．４、２５．９、２７．９、２９．１、および３０．７度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、６．７、１１．０、１４．９、１６．３、１６．８、２０．４、２５．４、２５．９、２７．９、２９．１、および３０．７度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、６．７、１１．０、１４．９、１６．３、１６．８、２０．４、２５．４、２５．９、２７．９、２９．１、および３０．７度±０．２度２θのうちの５つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、６．７、１１．０、１４．９、１６．３、１６．８、２０．４、２５．４、２５．９、２７．９、２９．１、および３０．７度±０．２度２θのうちの６つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、６．７、１１．０、１４．９、１６．３、１６．８、２０．４、２５．４、２５．９、２７．９、２９．１、および３０．７度±０．２度２θのうちの７つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、実質的に図２に示されるようなＸＲＰＤを示す。図２に示される式ＩＡの結晶形態のＸＲＰＤは、表２に示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000010
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、表２に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表２に列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表２に列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表２に列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表２に列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表２に列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表２に列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表２に列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表２に列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表２に列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表２に列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＡの結晶形態は、上記の表２に列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、１４．６度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、１３．０、１４．６、および１６．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、８．３、１３．０、１４．６、１６．３、２６．３、および２７．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、８．３、１３．０、１４．６、１５．３、１６．３、１６．７、２７．０、および２７．２度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、３．１、８．３、１３．０、１４．６、１５．３、および１６．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、１４．６、１５．３、１６．３、１６．７、１８．４、２６．３、２７．０、および２７．２度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、３．１、８．３、１３．０、１４．６、１５．３、１６．３、１６．７、１８．４、２６．３、２６．５、２７．０、および２７．２度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、３．１、８．３、１３．０、１４．６、１５．３、１６．３、１６．７、１８．４、２６．３、２６．５、２７．０、および２７．２度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、３．１、８．３、１３．０、１４．６、１５．３、１６．３、１６．７、１８．４、２６．３、２６．５、２７．０、および２７．２度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、３．１、８．３、１３．０、１４．６、１５．３、１６．３、１６．７、１８．４、２６．３、２６．５、２７．０、および２７．２度±０．２度２θのうちの５つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、３．１、８．３、１３．０、１４．６、１５．３、１６．３、１６．７、１８．４、２６．３、２６．５、２７．０、および２７．２度±０．２度２θのうちの６つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、３．１、８．３、１３．０、１４．６、１５．３、１６．３、１６．７、１８．４、２６．３、２６．５、２７．０、および２７．２度±０．２度２θのうちの７つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、実質的に図３に示されるようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図３が示すように、式ＩＡの結晶形態は、１０℃／分の速度で加熱されたときに、２０６．６９℃に吸熱ピークを生成し、ピーク開始温度は２０４．７０℃、融解エンタルピーは１３７．１Ｊ／ｇであった。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、約２０７℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、約１３７Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピーを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図４に示されるようなＴＧＡプロファイルを特徴とし得る。図４が示すように、式ＩＡの結晶形態は、約１５０℃に加熱すると、その重量の約０．０３％を失った。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、実質的に図５に示されるようなＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡプロファイルを特徴とし得る。図５が示すように、式ＩＡの結晶形態は、１０Ｋ／分の速度で加熱されたときに、１８４．９２℃に吸熱ピークを生成し、ピーク開始温度は１７９．８２℃であった。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、１０Ｋ／分の速度で加熱されたときに、約１８５℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。図５が示すように、式ＩＡの結晶形態は、約２１０℃に加熱すると、その重量の約１２．３％を失った。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、６．７、１４．９、１６．３、および２０．４度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターン、および１０℃／分の速度で加熱されたときに、約２０７℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、実質的に図１４に示されるようなＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、実質的に図１５に示されるようなＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、式ＩＡの結晶形態は、実質的に図１６に示されるようなＴＧＡを示す。
式ＩＢ（式ＩのＨＣｌ塩）
いくつかの態様では、本開示は、塩酸塩、すなわち、式ＩＢの結晶形態を対象とする。いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、式ＩＢの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、実質的に図６に示されるようなＸＲＰＤを示す。図６に示される式ＩＢの結晶形態のＸＲＰＤは、表３に示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000011
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、表３に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表３に列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表３に列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表３に列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表３に列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表３に列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表３に列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表３に列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表３に列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表３に列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表３に列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表３に列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．４度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．４、１０．９、および１６．４度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．４、１０．９、２１．２、および２４．２度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．４、１０．９、１６．４、２１．２、および２４．２度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．４、１０．９、１６．４、２１．２、２４．２、および２７．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．４、１０．９、１６．４、２１．２、２４．２、および２７．５度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．４、１０．９、１６．４、２１．２、２４．２、および２７．５度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．４、１０．９、１６．４、２１．２、２４．２、および２７．５度±０．２度２θのうちの５つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、実質的に図９に示されるようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図９が示すように、式ＩＢの結晶形態は、１０℃／分で加熱されたときに、１９１．４２℃（１７９．７１℃開始、３７．６３Ｊ／ｇ）に吸熱ピーク、続いて２０９．２７℃（２００．３６℃開始、７９．４５Ｊ／ｇ）に発熱ピーク、続いて２６８．１１℃（２６１．５１℃開始、９３．７３Ｊ／ｇ）に別の吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約１９１℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約２６８℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図１０に示されるようなＴＧＡプロファイルを特徴とし得る。図１０が示すように、式ＩＢの結晶形態は、約１５０℃に加熱すると、その重量の約０．８％を失った。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、実質的に図７に示されるようなＸＲＰＤを示す。図７に示される式ＩＢの結晶形態のＸＲＰＤは、表４に示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。






Figure 2022521491000012
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、表４に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表４に列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表４に列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表４に列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表４に列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表４に列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表４に列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表４に列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表４に列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表４に列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表４に列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表４に列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．０、１５．２、および２４．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．０、１５．２、２４．３、および３０．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．０、１０．１、１３．７、１５．２、１７．１、２４．３、および３０．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１７．１、２４．３、および３０．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．０、１０．１、１３．７、１５．２、１７．１、２４．３、および３０．８度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．０、１０．１、１３．７、１５．２、１７．１、２４．３、および３０．８度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．０、１０．１、１３．７、１５．２、１７．１、２４．３、および３０．８度±０．２度２θのうちの５つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、実質的に図８に示されるようなＸＲＰＤを示す。図８に示される式ＩＢの結晶形態のＸＲＰＤは、表５に示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000013
Figure 2022521491000014
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、表５に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５に列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５に列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５に列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５に列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５に列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５に列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５に列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５に列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５に列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５に列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５に列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１１．４度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１１．４、１１．６、１５．１、および１６．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、４．９、１１．４、１１．６、および１５．１度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、４．９、１１．４、１１．６、１５．１、および１６．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、４．９、１１．４、１１．６、１５．１、１６．７、および２１．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、４．９、１１．４、１１．６、１５．１、１６．７、２１．０、および２２．４度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、４．９、７．１、１１．４、１１．６、１２．４、１３．６、１４．３、１５．１、１６．５、１６．７、１６．９、１７．０、２０．３、２１．０、２２．４、２３．０、２３．５、および２３．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、４．９、７．１、１１．４、１１．６、１２．４、１３．６、１４．３、１５．１、１６．５、１６．７、１６．９、１７．０、２０．３、２１．０、２２．４、２３．０、２３．５、および２３．８度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、４．９、７．１、１１．４、１１．６、１２．４、１３．６、１４．３、１５．１、１６．５、１６．７、１６．９、１７．０、２０．３、２１．０、２２．４、２３．０、２３．５、および２３．８度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、４．９、７．１、１１．４、１１．６、１２．４、１３．６、１４．３、１５．１、１６．５、１６．７、１６．９、１７．０、２０．３、２１．０、２２．４、２３．０、２３．５、および２３．８度±０．２度２θのうちの５つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、４．９、７．１、１１．４、１１．６、１２．４、１３．６、１４．３、１５．１、１６．５、１６．７、１６．９、１７．０、２０．３、２１．０、２２．４、２３．０、２３．５、および２３．８度±０．２度２θのうちの６つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、４．９、７．１、１１．４、１１．６、１２．４、１３．６、１４．３、１５．１、１６．５、１６．７、１６．９、１７．０、２０．３、２１．０、２２．４、２３．０、２３．５、および２３．８度±０．２度２θのうちの７つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、実質的に図１１に示されるようなＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡプロファイルを特徴とし得る。図１１が示すように、式ＩＢの結晶形態は、１０℃／分の速度で加熱されたときに、１９５．９２℃で吸熱ピーク（ピーク開始温度１８５．２７℃）、続いて２６０．９７℃で吸熱ピーク（ピーク開始２５２．３５℃）を生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約１９６℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約２６１℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。図１１が示すように、式ＩＢの結晶形態は、約１５０℃に加熱すると、その重量の約４．９％を失った。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、実質的に図１７に示されるようなＸＲＰＤを示す。図１７に示される式ＩＢの結晶形態のＸＲＰＤは、表５Ａに示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000015
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、表５Ａに列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ａに列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ａに列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ａに列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ａに列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ａに列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ａに列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ａに列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ａに列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ａに列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ａに列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ａに列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．３および１５．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１５．５および３１．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１５．５および２４．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１５．５、２４．５、および３１．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．３、１５．５、１７．３、２４．５、および３１．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．３、１５．５、１７．３、２４．５、２８．０、および３１．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．３、１５．５、１７．３、２１．５、２４．５、２８．０、および３１．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．３、１５．５、１７．３、２１．５、２４．５、２８．０、および３１．０度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．３、１５．５、１７．３、２１．５、２４．５、２８．０、および３１．０度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．３、１５．５、１７．３、２１．５、２４．５、２８．０、および３１．０度±０．２度２θのうちの５つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．３、１５．５、１７．３、２１．５、２４．５、２８．０、および３１．０度±０．２度２θのうちの６つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、実質的に図１８に示されるようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図１８が示すように、式ＩＢの結晶形態は、１０℃／分で加熱されたときに、１８８．２２℃（１７９．０７℃開始、２０．３５Ｊ／ｇ）に吸熱ピーク、続いて２１１．７９℃（２０５．１８℃開始、４７．９８Ｊ／ｇ）に発熱ピーク、続いて２６６．７６℃（２６０．７６℃開始、４５．５９Ｊ／ｇ）に別の吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約１８８℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約２６７℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図１９に示されるようなＴＧＡプロファイルを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態（形態Ｉ）は、実質的に図２０に示されるようなＸＲＰＤを示す。図２０に示される式ＩＢ、形態ＩのＸＲＰＤは、表５Ｂに示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000016
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、表５Ｂに列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、上記の表５Ｂに列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、上記の表５Ｂに列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、上記の表５Ｂに列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、上記の表５Ｂに列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、上記の表５Ｂに列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、上記の表５Ｂに列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、上記の表５Ｂに列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、上記の表５Ｂに列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、上記の表５Ｂに列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、上記の表５Ｂに列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、上記の表５Ｂに列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、１３．２および１７．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、１３．２、１７．５、２６．３、および２８．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、１３．２、１７．５、１８．８、１９．５、および２０．２度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、１３．２、１７．５、２４．９、２６．３、および２８．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、１３．２、１７．５、１８．８、１９．５、２０．２、２４．９、２６．３、および２８．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、１３．２、１７．５、１８．８、１９．５、２０．２、２４．９、２６．３、および２８．３度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、１３．２、１７．５、１８．８、１９．５、２０．２、２４．９、２６．３、および２８．３度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、１３．２、１７．５、１８．８、１９．５、２０．２、２４．９、２６．３、および２８．３度±０．２度２θのうちの５つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、１３．２、１７．５、１８．８、１９．５、２０．２、２４．９、２６．３、および２８．３度±０．２度２θのうちの６つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、実質的に図２１に示されるようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図２１が示すように、式ＩＢの結晶形態は、１０℃／分で加熱されたときに、２７１．４４℃（２６５．２２℃開始、１５６．４Ｊ／ｇ）に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約２７１℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態Ｉは、２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図２２に示されるようなＴＧＡプロファイルを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態（形態ＩＩ）は、実質的に図２６に示されるようなＸＲＰＤを示す。図２６に示される式ＩＢ、形態ＩのＸＲＰＤは、表５Ｃに示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000017
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、表５Ｃに列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表５Ｃに列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表５Ｃに列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表５Ｃに列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表５Ｃに列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表５Ｃに列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表５Ｃに列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表５Ｃに列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表５Ｃに列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表５Ｃに列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表５Ｃに列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表５Ｃに列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、１６．１および２５．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、１４．３、１６．１、１７．４、および２１．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、１４．３、１６．１、１７．４、２１．９、および２５．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、１４．３、１６．１、１７．４、２１．９、２５．０、および２６．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、１４．３、１６．１、１７．４、２１．９、２５．０、２６．９、および３２．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、１４．３、１６．１、１７．４、２１．９、２５．０、２６．９、および３２．３度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、１４．３、１６．１、１７．４、２１．９、２５．０、２６．９、および３２．３度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、１４．３、１６．１、１７．４、２１．９、２５．０、２６．９、および３２．３度±０．２度２θのうちの５つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、１４．３、１６．１、１７．４、２１．９、２５．０、２６．９、および３２．３度±０．２度２θのうちの６つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、実質的に図２７に示されるようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図２７が示すように、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、１０℃／分で加熱されたときに、２７０．１４℃（２６５．４８℃開始、１６３．２Ｊ／ｇ）に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約２７０℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩは、２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図２８に示されるようなＴＧＡプロファイルを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、実質的に図３２に示されるようなＸＲＰＤを示す。図３２に示される式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩのＸＲＰＤは、表５Ｄに示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000018
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、表５Ｄに列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表５Ｄに列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表５Ｄに列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表５Ｄに列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表５Ｄに列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表５Ｄに列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表５Ｄに列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表５Ｄに列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表５Ｄに列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表５Ｄに列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表５Ｄに列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表５Ｄに列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、１５．７、２４．６、および３１．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、１５．７、１７．３、２４．６、および３１．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、１５．７、１７．３、２１．７、２４．６、および３１．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、１５．７、１７．３、２１．７、２４．６、２６．１、２８．２、および３１．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、５．４、１５．７、１７．３、２１．７、２４．６、２６．１、２８．２、および３１．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、５．４、１５．７、１７．３、２１．７、２４．６、２６．１、２８．２、および３１．３度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、５．４、１５．７、１７．３、２１．７、２４．６、２６．１、２８．２、および３１．３度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、５．４、１５．７、１７．３、２１．７、２４．６、２６．１、２８．２、および３１．３度±０．２度２θのうちの５つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、５．４、１５．７、１７．３、２１．７、２４．６、２６．１、２８．２、および３１．３度±０．２度２θのうちの６つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、実質的に図３３に示されるようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図３３が示すように、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、１０℃／分で加熱されたときに、２０８．４８℃（１９８．０６℃開始、７４．２１Ｊ／ｇ）に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約２０８℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＩＩは、２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図３４に示されるようなＴＧＡプロファイルを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、実質的に図３８に示されるようなＸＲＰＤを示す。図３８に示される式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶのＸＲＰＤは、表５Ｅに示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000019
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、表５Ｅに列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、上記の表５Ｅに列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、上記の表５Ｅに列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、上記の表５Ｅに列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、上記の表５Ｅに列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、上記の表５Ｅに列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、上記の表５Ｅに列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、上記の表５Ｅに列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、上記の表５Ｅに列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、上記の表５Ｅに列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、上記の表５Ｅに列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、上記の表５Ｅに列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、１５．９、２１．５、および２４．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、１５．５、１５．９、１６．７、１７．５、および２１．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、１５．５、１５．９、１６．７、１７．５、２１．５、２３．０、および２４．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、１３．１、１５．５、１５．９、１６．７、１７．５、２１．５、２３．０、２４．５、および２８．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、１３．１、１５．５、１５．９、１６．７、１７．５、２１．５、２３．０、２４．５、２８．３、および２９．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、１３．１、１５．５、１５．９、１６．７、１７．５、２１．５、２３．０、２４．５、２８．３、および２９．０度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、１３．１、１５．５、１５．９、１６．７、１７．５、２１．５、２３．０、２４．５、２８．３、および２９．０度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、１３．１、１５．５、１５．９、１６．７、１７．５、２１．５、２３．０、２４．５、２８．３、および２９．０度±０．２度２θのうちの５つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、１３．１、１５．５、１５．９、１６．７、１７．５、２１．５、２３．０、２４．５、２８．３、および２９．０度±０．２度２θのうちの６つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、実質的に図３９に示されるようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図３９が示すように、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、１０℃／分で加熱されたときに、２２０．５９℃（２１４．３２℃開始、１．３２３Ｊ／ｇ）に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約２２１℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態、形態ＩＶは、２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図４０に示されるようなＴＧＡプロファイルを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、実質的に図４２に示されるようなＸＲＰＤを示す。図４２に示される式ＩＢの結晶形態のＸＲＰＤは、表５Ｆに示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000020
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、表５Ｆに列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ｆに列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ｆに列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ｆに列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ｆに列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ｆに列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ｆに列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ｆに列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ｆに列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ｆに列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ｆに列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＢの結晶形態は、上記の表５Ｆに列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１５．６および２４．６度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１５．６、１７．４、および２１．６度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１５．６、１７．４、２１．６、および２４．６度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１４．１、１５．６、１７．４、２１．６、および２４．６度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．３、１４．１、１５．６、１７．４、２１．６、および２４．６度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．３、１４．１、１５．６、１７．４、２１．６、および２４．６度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．３、１４．１、１５．６、１７．４、２１．６、および２４．６度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．３、１４．１、１５．６、１７．４、２１．６、および２４．６度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、５．３、１４．１、１５．６、１７．４、２１．６、および２４．６度±０．２度２θのうちの５つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、実質的に図４３に示されるようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図４３が示すように、式ＩＢの結晶形態は、１０℃／分で加熱されたときに、１８８．０８℃（１７５．７８℃開始、４２．１９Ｊ／ｇ）に吸熱ピーク、続いて２１９．２９℃（２１７．４１℃開始、１６．８６Ｊ／ｇ）に発熱ピーク、続いて２７０．６６℃（２６６．２９℃開始、２７２．５Ｊ／ｇ）に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約１８８℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約２７１℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの結晶形態は、２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図４４に示されるようなＴＧＡプロファイルを特徴とし得る。
式ＩＣ－（式Ｉのシュウ酸塩）
いくつかの態様では、本開示は、シュウ酸塩、すなわち、式ＩＣの結晶形態を対象とする。他の態様では、式ＩＣの結晶形態は、式ＩＣの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式ＩＣの結晶形態は、実質的に図１２に示されるようなＸＲＰＤを示す。図１２に示される式ＩＣの結晶形態のＸＲＰＤは、表６に示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000021
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＣの結晶形態は、表６に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＣの結晶形態は、上記の表６に列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＣの結晶形態は、上記の表６に列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＣの結晶形態は、上記の表６に列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＣの結晶形態は、上記の表６に列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＣの結晶形態は、上記の表６に列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＣの結晶形態は、上記の表６に列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＣの結晶形態は、上記の表６に列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＣの結晶形態は、上記の表６に列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＣの結晶形態は、上記の表６に列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＣの結晶形態は、上記の表６に列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＣの結晶形態は、上記の表６に列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＣの結晶形態は、１０．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＣの結晶形態は、１０．５、１４．７、１６．２度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＣの結晶形態は、１０．５、１４．７、１６．２、および２８．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＣの結晶形態は、１０．５、１４．７、１６．２、１７．６、１７．７、１９．６、２８．７、および２８．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＣの結晶形態は、１０．５、１４．２、１４．７、２８．７、および２８．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＣの結晶形態は、１０．５、１１．６、１３．１、１４．２、および１４．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＣの結晶形態は、１０．５、１１．６、１３．１、１４．２、１４．７、１４．９、１６．２、１７．６、１７．７、１９．６、２８．７、および２８．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＣの結晶形態は、１０．５、１１．６、１３．１、１４．２、１４．７、１４．９、１６．２、１７．６、１７．７、１９．６、２８．７、および２８．９度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＣの結晶形態は、１０．５、１１．６、１３．１、１４．２、１４．７、１４．９、１６．２、１７．６、１７．７、１９．６、２８．７、および２８．９度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＣの結晶形態は、１０．５、１１．６、１３．１、１４．２、１４．７、１４．９、１６．２、１７．６、１７．７、１９．６、２８．７、および２８．９度±０．２度２θのうちの５つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＣの結晶形態は、１０．５、１１．６、１３．１、１４．２、１４．７、１４．９、１６．２、１７．６、１７．７、１９．６、２８．７、および２８．９度±０．２度２θのうちの６つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＣの結晶形態は、１０．５、１１．６、１３．１、１４．２、１４．７、１４．９、１６．２、１７．６、１７．７、１９．６、２８．７、および２８．９度±０．２度２θのうちの７つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
式ＩＤ－（式Ｉのリン酸塩）
いくつかの態様では、本開示は、リン酸塩、すなわち、式ＩＤの結晶形態を対象とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、式ＩＤの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、実質的に図１３に示されるようなＸＲＰＤを示す。図１３に示される式ＩＤの結晶形態のＸＲＰＤは、表７に示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000022
Figure 2022521491000023
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、表７に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７に列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７に列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７に列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７に列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７に列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７に列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７に列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７に列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７に列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７に列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７に列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、３．６度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、３．６および１０．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、３．６、１０．７、および１５．６度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、３．６、１０．７、１５．６、および１７．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、３．６、１０．７、１５．６、１７．９、および１８．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、３．６、１０．７、１５．６、１７．９、および１８．７度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、３．６、１０．７、１５．６、１７．９、および１８．７度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、３．６、１０．７、１５．６、１７．９、および１８．７度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、実質的に図４５に示されるようなＸＲＰＤを示す。図４５に示される式ＩＤの結晶形態のＸＲＰＤは、表７Ａに示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000024
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、表７Ａに列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７Ａに列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式ＩＤの結晶形態は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、１８．１、２０．０、２６．２、および２８．１度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、１８．１、２０．０、２１．５、２２．４、２６．２、および２８．１度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、１７．１、１８．１、２０．０、２６．２、および２８．１度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、１０．６、１７．１、１８．１、２０．０、２６．２、および２８．１度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、１０．６、１７．１、１８．１、２０．０、２１．５、２２．４、２６．２、および２８．１度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、１０．６、１７．１、１８．１、２０．０、２１．５、２２．４、２６．２、および２８．１度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、１０．６、１７．１、１８．１、２０．０、２１．５、２２．４、２６．２、および２８．１度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、１０．６、１７．１、１８．１、２０．０、２１．５、２２．４、２６．２、および２８．１度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、１０．６、１７．１、１８．１、２０．０、２１．５、２２．４、２６．２、および２８．１度±０．２度２θのうちの５つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、１０．６、１７．１、１８．１、２０．０、２１．５、２２．４、２６．２、および２８．１度±０．２度２θのうちの６つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、実質的に図４６に示されるようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図４６が示すように、式ＩＤの結晶形態は、１０℃／分で加熱されたときに、１６０．６６℃（１５４．４１℃開始、４８．３８Ｊ／ｇ）に吸熱ピーク、続いて２２１．３７℃（２０１．４３℃開始、９９．１４Ｊ／ｇ）に別の吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約１６１℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約２２１℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＤの結晶形態は、２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図４７に示されるようなＴＧＡプロファイルを特徴とし得る。図４７が示すように、式ＩＤの結晶形態は、約１５０℃に加熱すると、その重量の約３．２％を失った。
式ＩＥ－（式Ｉの重硫酸塩）
いくつかの態様では、本開示は、重硫酸塩の結晶形態、すなわち、式ＩＥを対象とする。他の態様では、式ＩＥの結晶形態は、式ＩＥの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
式Ｉ－遊離塩基
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉの化合物の結晶形態を対象とする。
Figure 2022521491000025
いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態は、結晶形態Ｉ（式Ｉ、形態Ｉ）である。いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、実質的に図４８に示されるようなＸＲＰＤを示す。図４８に示される式Ｉの結晶形態、形態ＩのＸＲＰＤは、表７Ｂに示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000026
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、表７Ｂに列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、上記の表７Ｂに列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、上記の表７Ｂに列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、上記の表７Ｂに列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、上記の表７Ｂに列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、上記の表７Ｂに列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、上記の表７Ｂに列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、上記の表７Ｂに列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、上記の表７Ｂに列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、上記の表７Ｂに列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、上記の表７Ｂに列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、上記の表７Ｂに列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、１７．３および１８．１度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、１７．３、１８．１、２５．２、および２７．１度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、１７．３、１８．１、２５．２、２７．１、２８．３、２８．８、および３０．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、１７．３、１８．１、２０．４、２４．２、２５．２、２７．１、２８．３、２８．８、および３０．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、１５．０、１７．３、１８．１、２０．４、２４．２、２５．２、２７．１、２８．３、２８．８、および３０．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、１５．０、１７．３、１８．１、２０．４、２４．２、２５．２、２７．１、２８．３、２８．８、および３０．０度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、１５．０、１７．３、１８．１、２０．４、２４．２、２５．２、２７．１、２８．３、２８．８、および３０．０度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、１５．０、１７．３、１８．１、２０．４、２４．２、２５．２、２７．１、２８．３、２８．８、および３０．０度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、１５．０、１７．３、１８．１、２０．４、２４．２、２５．２、２７．１、２８．３、２８．８、および３０．０度±０．２度２θのうちの５つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、１５．０、１７．３、１８．１、２０．４、２４．２、２５．２、２７．１、２８．３、２８．８、および３０．０度±０．２度２θのうちの６つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、実質的に図４９に示されるようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図４９が示すように、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、１０℃／分で加熱されたときに、１４０．３０℃（１３６．３６℃開始、１５２．７Ｊ／ｇ）に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約１４０℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、形態Ｉは、２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図５０に示されるようなＴＧＡプロファイルを特徴とし得る。図５０が示すように、式Ｉの結晶形態、形態Ｉは、約１５０℃に加熱すると、その重量の約１０．９％を失った。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、形態Ｉは、実質的に図５２に示されるようなＤＶＳプロファイルを特徴とし得る。図５３に示されるように、ＤＶＳは、多形を変更しなかった。
いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態は、結晶形態ＩＩ（式Ｉ、形態ＩＩ）である。いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、実質的に図５４に示されるようなＸＲＰＤを示す。図５４に示される式Ｉの結晶形態、形態ＩＩのＸＲＰＤは、表７Ｃに示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000027
Figure 2022521491000028
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、表７Ｃに列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表７Ｃに列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表７Ｃに列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表７Ｃに列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表７Ｃに列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表７Ｃに列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表７Ｃに列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表７Ｃに列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表７Ｃに列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表７Ｃに列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表７Ｃに列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、上記の表７Ｃに列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、２３．５および２４．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、１８．９、２３．５、２４．３、および２４．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、１７．４、１８．９、２３．５、２４．３、および２４．９、２５．５、および３０．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、１５．１、１７．４、１８．９、２３．５、２４．３、および２４．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、１５．１、１７．４、１８．９、２３．５、２４．３、２４．９、および２５．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、１５．１、１７．４、１８．９、２３．５、２４．３、２４．９、２５．５、および３０．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、１５．１、１７．４、１８．９、２３．５、２４．３、２４．９、２５．５、および３０．３度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、１５．１、１７．４、１８．９、２３．５、２４．３、２４．９、２５．５、および３０．３度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、１５．１、１７．４、１８．９、２３．５、２４．３、２４．９、２５．５、および３０．３度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、１５．１、１７．４、１８．９、２３．５、２４．３、２４．９、２５．５、および３０．３度±０．２度２θのうちの５つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、１５．１、１７．４、１８．９、２３．５、２４．３、２４．９、２５．５、および３０．３度±０．２度２θのうちの６つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、実質的に図５５に示されるようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図５５が示すように、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、１０℃／分で加熱されたときに、１３７．０１℃（１３３．２８℃開始、２５２．７Ｊ／ｇ）に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約１３７℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、実質的に図５８に示されるようなＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、実質的に図５９に示されるようなＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、実質的に図６０に示されるようなＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、実質的に図６１に示されるようなＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、実質的に図６２に示されるようなＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩは、実質的に図６３に示されるようなＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態は、結晶形態ＩＩＩ（式Ｉ、形態ＩＩＩ）である。いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、実質的に図５６に示されるようなＸＲＰＤを示す。図５６に示される式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩのＸＲＰＤは、表７Ｄに示されるような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、および相対強度を含む。
Figure 2022521491000029
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、表７Ｄに列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表７Ｄに列挙された角度のうちの１つに複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表７Ｄに列挙された角度から選択された２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表７Ｄに列挙された角度から選択された３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表７Ｄに列挙された角度から選択された４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表７Ｄに列挙された角度から選択された５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表７Ｄに列挙された角度から選択された６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表７Ｄに列挙された角度から選択された７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表７Ｄに列挙された角度から選択された８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表７Ｄに列挙された角度から選択された９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表７Ｄに列挙された角度から選択された１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、上記の表７Ｄに列挙された角度から選択された１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、１６．６および１７．４度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、１７．４、２０．４、および２５．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、１７．４、２０．４、２４．９、２５．８、および２６．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、１６．６、１７．４、２０．４、２４．９、２５．８、２６．３、および２７．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、９．２、１６．６、１７．４、２０．４、２４．９、２５．８、２６．３、２７．７、および４１．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、９．２、１６．６、１７．４、２０．４、２４．９、２５．８、２６．３、２７．７、および４１．５度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、９．２、１６．６、１７．４、２０．４、２４．９、２５．８、２６．３、２７．７、および４１．５度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、９．２、１６．６、１７．４、２０．４、２４．９、２５．８、２６．３、２７．７、および４１．５度±０．２度２θのうちの４つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、９．２、１６．６、１７．４、２０．４、２４．９、２５．８、２６．３、２７．７、および４１．５度±０．２度２θのうちの５つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、９．２、１６．６、１７．４、２０．４、２４．９、２５．８、２６．３、２７．７、および４１．５度±０．２度２θのうちの６つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、実質的に図５７に示されるようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図５７が示すように、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、１０℃／分で加熱されたときに、１２４．９２℃（１０６．２８℃開始、１１３．２Ｊ／ｇ）に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの結晶形態、形態ＩＩＩは、１０℃／分の速度で加熱されたときに、約１２５℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
薬学的組成物および投与方法
主題の薬学的組成物は、典型的には、活性成分としての治療的に有効な量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を提供するように製剤化される。所望される場合、薬学的組成物は、それらの薬学的に許容される塩および／または配位複合体、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する。
主題の薬学的組成物は、単独で、または典型的には薬学的組成物の形態でも投与される１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与され得る。所望される場合、本発明の１つ以上の化合物および他の薬剤は、調製物に混合され得るか、または両方の成分を、個別の調製物に製剤化して、それらを個別に、または同時に組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物中に提供される１つ以上の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％（または上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値）未満である。
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％（または、上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値）超である。
いくつかの実施形態において、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．０００１％～およそ５０％、およそ０．００１％～およそ４０％、およそ０．０１％～およそ３０％、およそ０．０２％～およそ２９％、およそ０．０３％～およそ２８％、およそ０．０４％～およそ２７％、およそ０．０５％～およそ２６％、およそ０．０６％～およそ２５％、およそ０．０７％～およそ２４％、およそ０．０８％～およそ２３％、およそ０．０９％～およそ２２％、およそ０．１％～およそ２１％、およそ０．２％～およそ２０％、およそ０．３％～およそ１９％、およそ０．４％～およそ１８％、およそ０．５％～およそ１７％、およそ０．６％～およそ１６％、およそ０．７％～およそ１５％、およそ０．８％～およそ１４％、およそ０．９％～およそ１２％、およそ１％～およそ１０％の範囲内にある。
いくつかの実施形態において、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．００１％～およそ１０％、およそ０．０１％～およそ５％、およそ０．０２％～およそ４．５％、およそ０．０３％～およそ４％、およそ０．０４％～およそ３．５％、およそ０．０５％～およそ３％、およそ０．０６％～およそ２．５％、およそ０．０７％～およそ２％、およそ０．０８％～およそ１．５％、およそ０．０９％～およそ１％、およそ０．１％～およそ０．９％の範囲内にある。
いくつかの実施形態において、本発明の１つ以上の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇ（または、上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値）以下である。
いくつかの実施形態において、本発明の１つ以上の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇ（または上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲の数値）超である。
いくつかの実施形態において、本発明の１つ以上の化合物の量は、０．０００１～１０ｇ、０．０００５～９ｇ、０．００１～８ｇ、０．００５～７ｇ、０．０１～６ｇ、０．０５～５ｇ、０．１～４ｇ、０．５～４ｇ、または１～３ｇの範囲内にある。
本発明による化合物は、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療では、１日あたり０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇであり、１日あたり５～４０ｍｇが、使用され得る投与量の例である。例示的な投与量は、１日あたり１０～３０ｍｇである。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、ならびに担当医の好みおよび経験に依存するであろう。
本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の活性成分（すなわち、本開示の化合物）またはその薬学的に許容される塩および／もしくは配位複合体、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、限定されないが、不活性固形希釈剤および充填剤を含む担体、希釈剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤、ならびにアジュバントを含有する。
非限定的で例示的な薬学的組成物およびそれらを調製するための方法を以下に記載する。
経口投与用の薬学的組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含有する経口投与用の薬学的組成物、および経口投与に好適な薬学的賦形剤を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（ｉ）有効量の本発明の化合物、任意選択的に、（ｉｉ）有効量の第２の薬剤、および（ｉｉｉ）経口投与に好適な薬学的賦形剤を含有する、経口投与用の固形薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤をさらに含有する。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、経口摂取に好適な液状薬学的組成物であり得る。経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、カプセル、オブラート、もしくは錠剤などの別個の剤形、あるいは粉末として、または顆粒、溶液、または水性もしくは非水性液体中の懸濁液、水中油型乳濁液、または油中水型液体乳濁液中に所定量の活性成分を各々含有する液体またはエアゾールスプレーとして提示され得る。そのような剤形は、製薬の方法のうちのいずれかによって調製され得るが、すべての方法が、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、本組成物は、活性成分を液体担体または微粉固形担体またはそれらの両方と均一かつ均質に混合し、次に、必要に応じて、生成物を所望の形態に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意選択的に１つ以上の副成分と共に、圧縮または成形によって調製され得る。圧縮錠剤は、任意選択的に、限定されないが、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤などの賦形剤、および／または界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製され得る。
本発明は、水がいくつかの化合物の分解を促進する可能性があるため、活性成分を含む無水の薬学的組成物および剤形をさらに包含する。例えば、保存期間または経時的な製剤の安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレートする手段として、製薬業界では水を加える（例えば、５％）場合がある。本発明の無水の薬学的組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製され得る。ラクトースを含有する本発明の薬学的組成物および剤形は、製造、包装、および／または保存中に水分および／または湿度との実質的な接触が予想される場合、無水にし得る。無水の薬学的組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保存され得る。したがって、無水組成物は、それらが好適な製剤化キットに含まれ得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装され得る。好適なパッケージングの例には、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
活性成分は、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と均質に混合して合わせることができる。担体は、投与のために所望される調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口剤形用の組成物を調製する際、経口液体調製物（懸濁液、溶液、およびエリキシルなど）もしくはエアロゾルの場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などの通常の薬学的媒体のいずれも担体として用いることができ、または経口固形調製物の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの担体を、いくつかの実施形態ではラクトースの使用を用いずに、使用することができる。例えば、好適な担体には、粉末、カプセル、および錠剤が含まれ、固形経口調製物が含まれる。所望される場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技術でコーティングされ得る。
薬学的組成物および剤形での使用に好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
本明細書に開示される薬学的組成物および剤形で使用するのに好適な充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
崩壊剤を本発明の組成物に使用して、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供し得る。崩壊剤が多すぎると、ボトル内で崩壊する可能性のある錠剤が生成され得る。少なすぎると、崩壊が起こるには不十分となり得、したがって、剤形からの活性成分の放出の速度および程度を変化させ得る。したがって、活性成分の放出を有害に変化させるには、少なすぎず、多すぎない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類および投与の様式に基づいて変化し得、当業者に容易に認識可能であり得る。約０．５～約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１～約５重量パーセントの崩壊剤を薬学的組成物に使用することができる。本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る崩壊剤には、寒天（ａｇａｒ－ａｇａｒ）、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天（ａｇａｒ）、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。追加の潤滑剤には、例えば、シロイドシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはそれらの混合物が含まれる。潤滑剤は、任意選択的に、薬学的組成物の約１重量パーセント未満の量で加えられ得る。
水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与に所望される場合、その中の活性成分は、様々な甘味剤または香味剤、色素または染料、ならびに所望される場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの様々な組み合わせなどの希釈剤と一緒に、乳化剤および／または懸濁剤と組み合わされ得る。
錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために、コーティングされていないか、または既知の技術によってコーティングされている場合がある。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとしても提示され得る。
本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る界面活性剤には、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を用いてもよく、親油性界面活性剤の混合物を用いてもよく、または少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤との混合物を用いてもよい。
好適な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得るが、好適な親油性界面活性剤は、一般に、約１０未満のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために使用される経験的パラメータは、親水性－親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。ＨＬＢ値が低い界面活性剤は、親油性または疎水性が高く、油への溶解性が高く、ＨＬＢ値が高い界面活性剤は、親水性が高く、水溶液への溶解性が高くなる。
親水性界面活性剤は、一般に、ＨＬＢ値が約１０を超える化合物、ならびにＨＬＢスケールが一般に適用できないアニオン性、カチオン性、または両性イオン性化合物であると考えられている。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。ただし、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬用、および化粧品用の乳濁液の配合を可能にするために一般に使用される大まかなガイドにすぎない。
親水性界面活性剤は、イオン性でも非イオン性でもよい。好適なイオン性界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩、フシジン酸塩、アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体、アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体、レシチンおよび水添レシチン、リゾレシチンおよび水添リゾレシチン、リン脂質およびそれらの誘導体、リゾリン脂質およびそれらの誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、ドキュセートナトリウム、アシルラクチレート、モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノおよびジグリセリド、モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
前述の群内で、イオン性界面活性剤には、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質、およびそれらの誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、ドキュセートナトリウム、アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅｓ）、モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノおよびジグリセリド、モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、ならびにそれらの混合物が含まれる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ‐ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ‐ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸、ステアロイル‐２‐ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン（ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、ラウリル硫酸、テラセシル硫酸、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であり得る。
親水性非イオン性界面活性剤には、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つの要素を有するポリオールの親水性エステル交換生成物、ポリオキシエチレンステロール、それらの誘導体および類似体、ポリオキシエチル化ビタミンおよびそれらの誘導体、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ならびにそれらの混合物、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにトリグリセリド、植物油、および水添植物油からなる群の少なくとも１つの要素を有するポリオールの親水性エステル交換生成物が含まれるが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、または糖類であり得る。
他の親水性非イオン性界面活性剤には、限定されないが、ラウリン酸ＰＥＧ－１０、ラウリン酸ＰＥＧ－１２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０、ラウリン酸ＰＥＧ－３２、ジラウリン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－１２、オレイン酸ＰＥＧ－１５、オレイン酸ＰＥＧ－２０、ジオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－２００、オレイン酸ＰＥＧ－４００、ステアリン酸ＰＥＧ－１５、ジステアリン酸ＰＥＧ－３２、ステアリン酸ＰＥＧ－４０、ステアリン酸ＰＥＧ－１００、ジラウリン酸ＰＥＧ－２０、トリオレイン酸ＰＥＧ－２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ－３２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－４０グリセリル、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－６０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－６０トウモロコシ油、ＰＥＧ－６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ－８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル－１０、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５フィトステロール、ＰＥＧ－３０大豆ステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ－８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、コハク酸ＰＥＧ－１００トコフェリル、ＰＥＧ－２４コレステロール、オレイン酸－１０ポリグリセリル、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルチミン酸スクロース、ＰＥＧ１０－１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５－１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが含まれる。
好適な親油性界面活性剤には、単なる例として、脂肪アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、糖エーテル、モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体、グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも１つの要素を有するポリオールの疎水性エステル交換生成物、油溶性ビタミン／ビタミン誘導体、ならびにそれらの混合物が含まれる。この群内で、好ましい親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含むか、または植物油、水添植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つの要素を有するポリオールの疎水性エステル交換生成物である。
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にし、本発明の化合物の沈殿を最小限にするために可溶化剤を含み得る。これは、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物にとって特に重要であり得る。可溶化剤を加えて、親水性薬物および／もしくは界面活性剤などの他の成分の溶解度を増加させるか、または組成物を安定したもしくは均質な溶液もしくは分散液として維持することもできる。
好適な可溶化剤の例には、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、およびそれらの異性体などのアルコールおよびポリオール、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧなどの、約２００～約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドンなどのアミドおよび他の窒素含有化合物、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏａｃｅｔａｔｅ）、プロピレングリコールジアセテート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、ε－カプロラクトンおよびその異性体、δ－バレロラクトンおよびその異性体、β－ブチロラクトンおよびその異性体などのエステル、ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水など、当該技術分野で知られている他の可溶化剤が含まれるが、これらに限定されない。
可溶化剤の混合物も使用され得る。例には、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００～１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールが含まれる。
含めることができる可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、当業者によって容易に決定され得る生体許容量に制限され得る。状況によっては、例えば、蒸留または蒸発などの従来の技術を使用して対象に組成物を提供する前に、過剰な可溶化剤を除去した状態で、薬物の濃度を最大化するために、生物学的許容量をはるかに超える可溶化剤の量を含めることは有益であり得る。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤の組み合わせ重量に基づいて、重量比で、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または最大約２００重量％未満になり得る。所望される場合、５％未満、２％未満、１％以下などの非常に少量の可溶化剤も使用され得る。典型的には、可溶化剤は、約１重量％未満～約１００重量％、より典型的には、約５重量％未満～約２５重量％未満の量で存在し得る。
組成物は、１つ以上の薬学的に許容される添加剤および賦形剤をさらに含み得る。そのような添加剤および賦形剤には、限定されないが、粘着防止剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、粘調剤、等張化剤、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、およびそれらの混合物が含まれる。
加えて、処理を容易にするため、安定性を高めるため、または他の理由で、酸または塩基を組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例には、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが含まれる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容される酸の塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩も使用され得る。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の便利で薬学的に許容されるカチオンであり得る。例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムが含まれ得るが、これらに限定されない。
好適な酸は、薬学的に許容される有機酸または無機酸である。好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが含まれる。好適な有機酸の例には、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが含まれる。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式ＩＡ、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式ＩＢ、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式ＩＣ、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式ＩＤ、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式ＩＥ、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムの化合物を含む。
注射用の薬学的組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および注射に好適な薬学的賦形剤を含有する注射用の薬学的組成物を提供する。組成物中の成分および薬剤の量は、本明細書に記載されているとおりである。
本発明の新規組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロースを含む水性もしくは油性懸濁液もしくは乳濁液、または無菌水溶液、および同様の薬学的ビヒクルが含まれる。
生理食塩水中の水溶液も、従来から注射に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いられ得る。適切な流動性は、例えば、分散の場合に必要な粒子サイズを維持するために、レシチンなどのコーティングを使用することによって、かつ界面活性剤を使用することによって維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
無菌注射溶液は、本発明の化合物を必要量の適切な溶媒に、上記に列挙されるような様々な他の成分と共に組み込み、その後、必要に応じて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌活性成分を、基本的な分散媒および上記に列挙されるものからの必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分の粉末＋以前に無菌濾過したその溶液から任意の追加の所望の成分が得られる。
局所（例えば、経皮）送達用の薬学的組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経皮送達に好適な薬学的賦形剤を含有する経皮送達用の薬学的組成物を提供する。
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、泡、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、乳濁液、生理食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベースの溶液などの局部または局所投与に好適な固体、半固体、または液体の形態の調製物に製剤化され得る。一般に、より高い密度の担体は、活性成分への長期の曝露を伴う領域を提供することができる。対照的に、溶液製剤は、選択された領域への活性成分のより迅速な曝露を提供することができる。
薬学的組成物はまた、皮膚の角質層透過性バリアを通過する治療分子の浸透を増加させることができるか、または治療分子の送達を助ける化合物である、好適な固相もしくはゲル相担体または賦形剤を含み得る。局所製剤の分野で訓練された人々に知られているこれらの浸透促進分子はたくさんある。
そのような担体および賦形剤の例には、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ならびにポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法で使用するための別の例示的な製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチを使用して、別の薬剤の有無にかかわらず、本発明の化合物の制御された量での連続的または不連続的な注入を提供し得る。
医薬品の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野でよく知られている。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、および同第５，００１，１３９号を参照されたい。そのようなパッチは、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
吸入用の薬学的組成物。
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体の組成物は、上記に記載されるような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局部的または全身的効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスは、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口的または経鼻的に投与され得る。
他の薬学的組成物。
薬学的組成物はまた、本明細書に記載の組成物、および舌下、口腔、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または脊髄内投与に好適な１つ以上の薬学的に許容される賦形剤から調製され得る。そのような薬学的組成物の調製は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．、Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．、Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ‐Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ‐Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）（これらのすべてが、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
本発明の化合物または薬学的組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または注入を含む）、局所的（例えば、経皮的適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局部送達を介した投与、または吸入を通した投与が含まれる。化合物は、脂肪内または髄腔内に投与することもできる。
投与される化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質、および処方する医師の裁量に依存する。しかしながら、有効投与量は、単回または分割用量で、１日につき体重１ｋｇあたり約０．００１～約１００ｍｇ、好ましくは、約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０５～７ｇ／日、好ましくは、約０．０５～約２．５ｇ／日になる。場合によっては、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルは、十分すぎる場合があるが、他の場合では、例えば、一日中投与するためにより大きい用量をいくつかの小容量に分割することによって、いかなる有害な副作用も引き起こさずにさらに多くの用量を用いることができる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、単回用量で投与される。
典型的には、そのような投与は、薬剤を迅速に導入するために、注射、例えば、静脈内注射によるものであろう。しかしながら、必要に応じて、他の経路を使用することができる。本発明の化合物の単回用量はまた、急性状態の治療のために使用されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回超であり得る。投薬は、１か月に約１回、２週間ごとに１回、１週間に１回、または隔日であり得る。別の実施形態では、本発明の化合物および別の薬剤は、１日あたり約１回～１日あたり約６回一緒に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与は、約７日未満継続される。さらに別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２か月、６か月、または１年間を超えて継続される。場合によっては、継続的な投薬が達成され、必要な限り維持される。
本発明の化合物の投与は、必要な限り継続され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満の間投与される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、例えば、慢性効果の治療のために、継続的に慢性的に投与される。
本発明の有効量の化合物は、直腸、口腔、鼻腔内、および経皮経路を含む同様の効用を有する薬剤の許容される投与様式のうちのいずれかによって、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所投与で、または吸入剤として、単回または複数回用量のいずれかで投与され得る。
本発明の組成物はまた、例えば、ステントなどの含浸もしくはコーティングされたデバイス、または動脈挿入円筒形ポリマーを介して送達されてもよい。そのような投与方法は、例えば、バルーン血管形成術などの手順に続く再狭窄の防止または改善を助けることができる。理論に拘束されないが、本発明の化合物は、再狭窄の一因となる動脈壁における平滑筋細胞の移動および増殖を遅延または阻害する可能性がある。本発明の化合物は、例えば、ステントのストラットから、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくはシースからの局部送達によって投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、マトリックスと混合される。そのようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであり得、化合物をステントに結合するのに役立ち得る。そのような使用に好適なポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル－エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ－ＰＬＬＡ）などのラクトンベースのポリエステルまたはコポリエステル、ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン酢酸ビニル）、アクリレートベースのポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン）、ポリテトラフルオロエチレンおよびセルロースエステルなどのフッ素化ポリマーが含まれる。好適なマトリックスは、非分解性であり得るか、または経時的に分解し、化合物を放出し得る。本発明の化合物は、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および／またはブラシコーティングなどの様々な方法によって、ステントの表面に適用され得る。化合物は、溶媒中で適用することができ、溶媒を蒸発させるため、ステント上に化合物の層を形成し得る。代替的に、化合物は、ステントまたはグラフトの本体、例えば、マイクロチャネルまたは微小孔に配置され得る。移植されると、化合物は、ステントの本体から拡散して動脈壁に接触する。そのようなステントは、そのような微小孔またはマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、好適な溶媒中の本発明の化合物の溶液に浸漬し、続いて溶媒を蒸発させることによって調製され得る。ステント表面の過剰な薬物は、追加の短時間の溶媒洗浄を介して除去され得る。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、ステントまたはグラフトに共有結合され得る。インビボで分解し、本発明の化合物の放出をもたらす共有リンカーを使用し得る。エステル、アミド、または無水物結合などの任意の生体不安定性結合を、このような目的に使用することができる。本発明の化合物は、追加的に、血管形成術中に使用されるバルーンから血管内に投与され得る。再狭窄を減少させるために、心膜を介した、または本発明の製剤の積極的な適用を介した化合物の血管外投与も行うことができる。
記載されるように使用され得る様々なステントデバイスが、例えば、以下の参考文献：米国特許第５４５１２３３号、米国特許第５０４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９６３４６号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３６５７７４４号、米国特許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国特許第６３４４０５３号に開示されており、それらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、投与量で投与され得る。化合物の薬物動態における対象間の変動性に起因して、投薬計画の個別化が最適な療法のために必要であることは、当該技術分野において知られている。本発明の化合物の投薬は、本開示に照らして日常的な実験によって見出され得る。
本発明の化合物が１つ以上の薬剤を含む組成物で投与され、薬剤が本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、薬剤の単位剤形および本発明の化合物は、それに応じて調整され得る。
主題の薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液としての経口投与に好適な形態、無菌溶液、懸濁液、もしくは乳濁液としての非経口注射に好適な形態、軟膏もしくはクリームとしての局所投与に好適な形態、または坐剤としての直腸投与に好適な形態であり得る。薬学的組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤および本発明による化合物を活性成分として含むであろう。加えて、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバントなどが含まれる場合がある。
例示的な非経口投与形態には、無菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。そのような剤形は、所望される場合、好適に緩衝することができる。
使用方法
本方法は、典型的には、本発明の化合物の治療的に有効な量を対象に投与することを含む。対象となる化合物の組み合わせの治療的に有効な量は、意図される用途（インビトロまたはインビボ）、または治療される対象および疾患の状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与方法などに依存して変化し得、これらは、当業者が容易に決定することができる。この用語は、標的細胞における特定の反応、例えば、増殖の低下または標的タンパク質の活性のダウンレギュレーションを誘導する用量にも適用される。特定の用量は、選択される特定の化合物、従うべき投薬計画、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、およびそれが運搬される物理的送達システムに依存して異なる。
本明細書で使用される場合、「ＩＣ５０」という用語は、生物学的または生化学的機能の阻害における阻害剤の最大阻害濃度の半分を指す。この定量的尺度は、所与の生物学的プロセス（またはプロセスの構成成分、すなわち、酵素、細胞、細胞受容体、または微生物）を半分に阻害するために必要な特定の阻害剤の量を示す。言い換えると、それは、物質の最大の半分（５０％）の阻害濃度（ＩＣ）（５０％のＩＣ、またはＩＣ５０）である。ＥＣ５０は、インビボで最大効果の５０％未満を得るのに必要な血漿濃度を指す。
いくつかの実施形態では、主題の方法は、インビトロアッセイで確認されるように、ＩＣ５０値が所定の値と略同じか、またはそれ未満のＰＲＭＴ５阻害剤を利用する。いくつかの実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、または５００μＭ以下（または上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値）のＩＣ５０値でＰＲＭＴ５ａを阻害する。
いくつかの実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、１つ、２つ、または３つの他のＰＲＭＴに対するＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍（または上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値）小さいＩＣ５０値でＰＲＭＴ５ａを選択的に阻害する。
いくつかの実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、または５００μＭ（または上記の任意の２つの数値によって定義され、それらを含む範囲内）未満のＩＣ５０値でＰＲＭＴ５ａを選択的に阻害し、当該ＩＣ５０値は、１つ、２つ、または３つの他のＰＲＭＴに対するＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍（または上記の任意の２つの数値によって定義され、それらの範囲内の数値）小さい。
主題の方法は、ＰＲＭＴ５に関連する疾患状態を治療するために有用である。ＰＲＭＴ５の異常な活性または発現レベルから直接または間接的に生じる任意の疾患状態は、意図された疾患状態であり得る。
ＰＲＭＴ５に関連する様々な疾患状態が報告されている。ＰＲＭＴ５は、例えば、様々なヒトの癌、ならびにいくつかの異常ヘモグロビン症に関与している。
そのような状態の非限定的な例には、限定するものではないが、アカントーマ、腺房細胞癌、音響神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病、侵襲性ＮＫ細胞白血病、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、歯槽軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、基底様癌、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベリーニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌、褐色腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、カルチノイド腫瘍、癌、上皮内癌、陰茎癌、原発不明癌、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫瘍、小脳星細胞腫、脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、類皮嚢胞、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、異形成性神経上皮腫瘍、胚性癌、内胚葉性洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、類内膜腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、類表皮癌、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、嗅神経芽細胞腫、ユーイングファミリーの腫瘍、ユーイングファミリー肉腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外パジェット病、卵管癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、ガングリオーマ、神経節腫、胃癌、胃リンパ腫、胃腸癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠絨毛癌腫瘍、妊娠性絨毛癌腫瘍、骨の巨大細胞、多形性膠芽細胞腫、グリオーマ、脳神経膠腫症、グロームス腫瘍、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、ｂ－サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などのヘモグロビン症、血管芽腫、血管周皮腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部神経膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫、膵島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラスキン腫瘍、クルーケンバーグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、口唇腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨の悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、肥満細胞症、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔胚細胞腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍形成症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、菌状息肉腫、骨髄異形成症、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、中咽頭癌、鼻咽頭癌、新生物、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼腫瘍、オリゴ星細胞腫、希突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性腫瘍、乳房のパジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、乳頭状甲状腺癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化の松果体実質腫瘍、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性胸水リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝癌、原発性腹膜癌、原発性神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、腹膜偽性粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、１５番染色体上のＮＵＴ遺伝子に関与する呼吸器癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫症、皮脂腺癌、続発性新生物、セミノーマ、漿液性腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、胃癌、表在性黒色腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、表面上皮間質腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ腫芽球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末期リンパ癌、精巣癌、昏睡、咽頭癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、移行期腎盂および尿管の細胞癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器新生物、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、バーナー・モリソン症候群、疣贅癌、視覚経路神経膠腫、外陰癌、ウォルデンストレームスマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態では、当該方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫および卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、ならびに類上皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
いくつかの実施形態では、当該方法は、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病などの白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、類表皮癌、またはｂ－サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症から選択される疾患を治療するためのものである。
他の実施形態では、当該方法は、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、または子宮頸癌から選択される疾患を治療するためのものである。
他の実施形態では、当該方法は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病などの白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、類表皮癌、またはｂ－サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症から選択される疾患を治療するためのものである。
さらに他の実施形態では、当該方法は、ＣＤＫＮ２Ａ欠失癌（ＣＤＫＮ２Ａ ｄｅｌｅｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ）、９Ｐ欠失癌（９Ｐ ｄｅｌｅｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ）、ＭＴＡＰ欠失癌（ＭＴＡＰ ｄｅｌｅｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠芽腫、ＮＳＣＬＣ、頭頸部癌、膀胱癌、または肝細胞癌から選択される疾患を治療するためのものである。
本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、単独で、または医学療法と組み合わせて、記載された疾患のうちのいずれかを治療するために投与され得る。医学療法には、例えば、手術および放射線療法（例えば、ガンマ線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身性放射性同位元素）が含まれる。
他の態様では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、単独で、または１つ以上の他の薬剤と組み合わせて、記載された疾患のうちのいずれかを治療するために投与され得る。
他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、核内受容体剤のアゴニストと組み合わせて投与され得る。
他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、核内受容体剤のアンタゴニストと組み合わせて投与され得る。
他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、抗増殖剤と組み合わせて投与され得る。
他の態様では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、単独で、または１つ以上の他の化学療法剤と組み合わせて、記載された疾患のうちのいずれかを治療するために投与され得る。他の化学療法剤の例としては、例えば、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、オールトランス型レチノイン酸、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボルテゾミブ、静脈内ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、パノビノスタット、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリンスタット、およびゾレドロン酸、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれる。
他の態様では、他の薬剤は、後成的調節因子を標的とする治療薬である。後成的調節剤の例には、例えば、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、およびＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、いくつかの態様で好ましく、例えば、ボリノスタットが含まれる。
治療される疾患が癌または別の増殖性疾患である他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、標的療法剤と組み合わせて投与され得る。標的療法には、例えば、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ－デルタ選択的および広域スペクトルＰＩ３Ｋ阻害剤を含む）、ＭＥＫ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＣＤＫ４／６阻害剤）、ＢＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモおよび余剰末端ファミリーメンバー（ｅｘｔｒａ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ）、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、ＭＣＬ１阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、およびＬＳＤ１阻害剤、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれる。
治療される疾患が癌または別の増殖性疾患である他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与され得る。免疫チェックポイント阻害剤には、例えば、ＰＤ‐１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ‐１モノクローナル抗体が含まれる。抗ＰＤ－１モノクローナル抗体の例には、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られている）、ピジリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１、およびＡＭＰ－２２４、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの態様では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブである。いくつかの態様では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの態様では、抗ＰＤ‐Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ‐９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られている）、もしくはＭＳＢ００１０７１８Ｃ、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。他の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、および抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。
治療される疾患が癌または別の増殖性疾患である他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、およびベンダムスチン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、カーフィルゾミブ）、コルチコステロイド剤（例えば、デキサメタゾン（ＤＥＸ））、または免疫調節剤（例えば、レナリドマイド（ＬＥＮ）もしくはポマリドマイド（ＰＯＭ））、あるいはそれらの任意の組み合わせと組み合わせて投与され得る。
いくつかの実施形態では、治療される疾患は、自己免疫状態または炎症状態である。これらの態様では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、もしくはフルメトロン、またはそれらの任意の組み合わせなどのコルチコステロイド剤と組み合わせて投与され得る。
治療される疾患が自己免疫状態または炎症状態である他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、例えば、フルオシノロンアセトニド（ＲＥＴＩＳＥＲＴ（商標））、リメキソロン（ＡＬ－２１７８、ＶＥＸＯＬ（商標）、ＡＬＣＯ（商標））、もしくはシクロスポリン（ＲＥＳＴＡＳＩＳ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせなどの免疫抑制剤と組み合わせて投与され得る。
いくつかの実施形態では、治療される疾患は、β－サラセミアまたは鎌状赤血球症である。これらの態様では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、例えば、ＨＹＤＲＥＡ（商標）（ヒドロキシウレア）などの１つ以上の薬剤と組み合わせて投与され得る。
以下に提供される実施例および調製物は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに例示および例示化する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製物の範囲によって決して限定されないことが理解されるべきである。以下の実施例では、特に明記しない限り、単一のキラル中心を持つ分子は、ラセミ混合物として存在する。特に明記しない限り、２つ以上のキラル中心を持つ分子は、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に知られている方法によって得ることができる。
式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩は、例えば、以下のスキームおよび手順を参照することによって調製することができる。
Figure 2022521491000030
Figure 2022521491000031
Figure 2022521491000032
Figure 2022521491000033
Figure 2022521491000034
実験手順
３の合成
Figure 2022521491000035
 ステップ１．（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－６－ヒドロキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチルベンゾエート（２）の合成
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の化合物１（４０．００ｇ、２１０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＴＥＡ（６３．８４ｇ、６３０．９４ｍｍｏｌ、８７．８２ｍＬ、３当量）を滴下添加した。ＢｚＣｌ（３２．５２ｇ、２３１．３４ｍｍｏｌ、２６．８８ｍＬ、１．１当量）を、Ｎ２下、０℃で混合物に滴下添加した。混合物を０℃のＮ２下で１時間撹拌した。混合物を、１０ｇの１を含む別の反応混合物と合わせた。合わせた混合物を水（６００ｍＬ）によってクエンチした。有機層を分離させた。水層をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２／１）によって精製して、２（６７．００ｇ、２２７．６６ｍｍｏｌ、収率８６．６０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ＝８．１２－７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６６－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．４１（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７－４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。
ステップ２．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２，２－ジメチル－６－オキソテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチルベンゾエート（３）の合成
並行する２つのバッチ：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物２（１０．００ｇ、３３．９８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃でＤＭＰ（４３．２４ｇ、１０１．９４ｍｍｏｌ、３１．５６ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を１５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過した。濾過したものを飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～３／１）によって精製して、３（１７．００ｇ、５８．１６ｍｍｏｌ、収率８５．５９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ＝８．００－７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６５－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５０－７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８－４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．５４－４．４１（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）
Ｉｎｔ－６の合成
Figure 2022521491000036
 Ｍｇ（９７９．０９ｍｇ、４０．２８ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ｎ２下、４０℃でＴＨＦ（２６ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－６－１（７ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。Ｍｇが消費された。ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－６（７．７５ｇ、粗製）を、黄色液体としてさらに精製することなく次のステップに使用した。
（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシ－２，２，６－トリメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチルベンゾエート（４）の調製
Figure 2022521491000037
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３（１７．００ｇ、５８．１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ２下、－７８℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、５８．１６ｍＬ、３当量）を滴下添加した。混合物を－７８℃のＮ２下で１時間撹拌した。合わせた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～５／１）によって精製して、化合物４を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ＝８．１３－８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．６４－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４８－７．３８（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１－４．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）。
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルベンゾエート（７）の調製
Figure 2022521491000038
 ２，２－ジメトキシプロパン（１２．７５ｇ、１２２．４２ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、４９．４４等量）中の化合物６（１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４１．３１ｍｇ、７４２．９１ｕｍｏｌ、０．３等量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物６が残っていることを示した。ＬＣ－ＭＳでいくつかの新しいピークが示され、所望の化合物が検出された。反応物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物６が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。ＴＬＣによると、反応物はきれいであった。反応物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機物を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～４：１）によって精製した。化合物７（７３０ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）Ｒｆ＝０．７９。
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（８）の調製
Figure 2022521491000039
 ＭｅＯＨ（７Ｍ、１０ｍＬ、５１．７９当量）中の化合物７（６００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ３の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３：１）によって精製した。化合物８（４５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率９７．９８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ＝８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．５、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９－３．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３４０．１。
（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボン酸（９）の調製
Figure 2022521491000040
 ＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物８（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１等量）、ジアセトキシヨードベンゼン（ＤＡＩＢ）（１．０４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、２．２等量）の混合物に、０℃でＴＥＭＰＯ（４６．２８ｍｇ、２９４．３１ｕｍｏｌ、０．２等量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物８が消費されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。化合物９（５２０ｍｇ、粗製）を褐色油として得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／エタノール＝１／１）：Ｒｆ＝０．５。
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，２，３ａ－テトラメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボキサミド（１０）の調製
Figure 2022521491000041
 ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の化合物９（５２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１等量）、Ｎ－メトキシメタンアミン（２１５．０７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．５等量、ＨＣｌ）、ピリジン（３４８．８２ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、３５５．９３ｕＬ、３等量）の混合物に、２５℃でＴ３Ｐ（１．８７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ、純度５０％、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物９が消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製した。化合物１０（４５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率７７．１５％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ＝８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９－６．６３（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３９７．２；ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）：Ｒｆ＝０．６。
（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（３，４－ジクロロフェニル）メタノン（１１）の調製
Figure 2022521491000042
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物１０（１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下、－１０℃で化合物Ｉｎｔ－６（１Ｍ、１０．０８ｍＬ、４当量）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。ＴＬＣは、化合物１０が完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１ Ｒｆ＝０．４８）によれば、反応物はきれいであった。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）水溶液に添加し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１５／１）によって、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１ Ｒｆ＝０．４８）に基づいて精製した。化合物１１（６６０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率５０．４２％、ＬＣＭＳ純度９２．９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ＝８．６４－８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．３３、２．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝３．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝３．９５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４８３．９、ＬＣＭＳ純度 ９２．９４％；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１） Ｒｆ＝０．４８。
（Ｒ）－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（３，４－ジクロロフェニル）メタノール（１２）の調製
Figure 2022521491000043
 トルエン（１０ｍＬ）中の化合物１１の溶液（６６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｎ２下、－７０℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、２．７３ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を－７０℃で５分間撹拌した。ＴＬＣは、化合物１１が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１ Ｒｆ＝０．３０）によれば、反応物はきれいであった。反応溶液を飽和セニエット塩（３０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２０ｍＬ）水溶液に添加して２５℃で０．５時間撹拌し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×４）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）によって、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１ Ｒｆ＝０．３０）に基づいて精製した。化合物１２（３１０ｍｇ、５１３．０６ｕｍｏｌ、収率３７．５３％、ＬＣＭＳ純度８０．２３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ＝８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．３３、１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝３．９５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５－４．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４８４．３。ＬＣＭＳ純度８０．２３％、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒｆ＝０．３０。
（Ｒ）－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（３，４－ジクロロフェニル）メタノール（１３）の調製
Figure 2022521491000044
 ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物１２（９０ｍｇ、１８５．６６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２６．０３ｍｇ、１８５．６６ｕｍｏｌ、２８．６０ｕＬ、純度２５％、１当量）を２５℃で添加した。混合物を密封し、１００℃で１２時間（３０ｐｓｉ）撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物１２が完全に消費され、所望の生成物を含む１つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。化合物１３（８０ｍｇ、粗製）を、黄色固体としてさらに精製することなく次のステップに使用した。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（式Ｉ）の調製
Figure 2022521491000045
 １３（８０ｍｇ、１７１．９２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、４．２６ｍＬ、９９．０７当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、１３が残っていないことを示した。ＬＣ－ＭＳでいくつかの新しいピークが示され、所望の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＮＨ３・Ｈ２Ｏに添加して、ｐＨ約８に調整した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した（基本条件カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ、移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、１０分）。式Ｉ（２９．８３ｍｇ、６９．４８ｕｍｏｌ、収率４０．４１％、ＬＣＭＳ純度９９．０５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．３３、１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．５５－６．６４（ｍ、２Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８－４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、１Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ） δ＝８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝３．５３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４２５．１。ＬＣＭＳ純度９９．０５％、ＨＰＬＣ純度：１００．００％。
式ＩＡ．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、マレイン酸塩（ＩＡ）
Figure 2022521491000046
 方法１：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－［（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）－ヒドロキシフェニル－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（式Ｉ、０．９５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＡＣＮ：水（５０：５０）に取り、固体が溶解するまで加熱した。ＡＣＮ：水（１０ｍＬ）中のマレイン酸（２６０．１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた溶液をゆっくりと冷却した。３時間後、ほとんど固体が形成されなかったため、溶液を約８０ｍＬに濃縮し、ゆっくりと冷却して、一晩放置した。少量の固体を濾別した（およそ１４ｍｇ）。濾液をおよそ５０ｍＬに濃縮し（ＡＣＮ：水（５０：５０）の比は、水の濃度が高くなると変化した）、既に収集されている結晶を播種し、ゆっくりと放冷した。３時間放置し、固体を濾過する（１時間乾燥させた後、およそ３．２ｇ（ＭＰ＝２０１．２～２０１．５℃）。室温で一晩、真空乾燥させた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５－６．１９（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０－５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）。
結晶は細長い針である。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９８（４２４．８／４２８．８）。
ＭＰ２０１．６～２０２．７℃。
方法２：
きれいな容器に、式Ｉ（１００．０ｇ、１等量）を添加し、続いてアセトニトリル（４５０ｍＬ）と脱イオン（ＤＩ）水（３１５ｍＬ）との混合溶液を添加した。混合物を約５０℃に温めて溶液にした。それをフィルターを通して濾過して、濾液を透明な溶液Ａとして得た。この溶液Ａを、機械的スターラー、熱電対、および窒素入口を備えたきれいな５ＬのＲＢＦに移した。式Ｉの溶液を作製するために使用された容器を、アセトニトリル（５０ｍＬ）とＤＩ水（３５ｍＬ）との混合溶液で洗浄した。この洗浄溶液を同じフィルターで濾過し、濾液を５ＬのＲＢＦに移した。５Ｌ ＲＢＦ中のバッチを約５８℃に加熱した。ＤＩ水（１００ｍＬ）中のマレイン酸（３０ｇ、１．１等量）の事前濾過溶液を、内部温度を４０～６０℃に維持する速度で５Ｌ ＲＢＦに添加した。次いで、研磨濾過したＤＩ水（２０００ｍＬ）を、内部温度を４０℃以上に維持する速度で５Ｌ ＲＢＦに添加した。５Ｌ ＲＢＦ中のバッチを１５～２５℃に放冷し、一晩撹拌した。５Ｌ ＲＢＦ中のバッチを０～１０℃に冷却し、約２時間撹拌した。５Ｌ ＲＢＦ中のバッチを濾過し、フィルターケーキを研磨濾過したＤＩ水（１０００ｍＬ）で洗浄した。濾過したケーキをフィルター上で約３．５時間乾燥させた。生成物をトレイに移し、４０℃の真空下で一定の重量（１１０ｇ）までオーブンで乾燥させた。この生産の収率は８６．５％であった。
方法３：
式Ｉの遊離塩基を２０～４５℃でメタノール（１２容量）に溶解する。セライト（約１重量）が充填されたフィルターを通して溶液を研磨濾過する。追加のメタノール（４容量）を使用して洗浄する。濾液および洗浄液をインラインフィルターを通して回転蒸発器に移し、蒸留が停止するまで回転蒸発器で濃縮する。濾過したエタノール（３．５容量）を回転蒸発器に入れ、蒸留が止まるまで濃縮する。固体（式Ｉ）を回転蒸発器内で濾過エタノール（１０容量）と混合し、次いで混合物を反応器に移し、３５～５０℃に加熱する。次いで、エタノール（３．５容量）中のマレイン酸（１．１当量）の研磨濾過溶液を３５～５０℃で添加する。バッチを３５～５０℃で３０分以上撹拌し、１５～３０℃に冷却し、次いでこの温度で３時間以上撹拌する。固体を濾過し、フィルターケーキを濾過エタノール（３．５容量）で洗浄する。フィルターケーキを通して空気を引き込むことによって生成物を乾燥させ、次いで生成物を乾燥トレイに移し、周囲空気条件下でさらに乾燥させる。生成物を、一定の重量に達するまで４５℃以下の真空下でさらに乾燥させる。生成物をへらで粉砕し、６０メッシュの篩に通す。生成物を、一定の重量に達するまで４５℃以下の真空下、オーブンでさらに乾燥させる。得られた固体は、式ＩＡである。
ＸＲＰＤを図１に示す。ＤＳＣを図３に示す。ＴＧＡを図４に示す。
方法４：
式Ｉの遊離塩基をおよそ２０ｍｇ／ｍＬの初期濃度でアセトニトリルに入れることによって、式ＩＡを調製した。試料をおよそ５５℃に温め、１当量のマレイン酸を添加した。試料をすぐにゲル化した。追加のアセトニトリルを添加し、最後に少量の水を添加した（８：１ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（体積比）溶液中およそ９ｍｇ／ｍＬの最終濃度）。試料は、水の添加によりすぐに清澄化した。試料をゆっくりとした冷却手順のために放置した。溶液から固体は生成されなかった。試料体積は劇的に低減し、次いで試料をプローブ超音波処理に供した。溶液から白色固体が沈殿した。固体を濾過によって収集した。
ＸＲＰＤを図２に示す。以下の表８は、結晶データを示す。
Figure 2022521491000047
ＤＳＣおよびＴＧＡを図５に示す。
重量分析による溶解度の推定を、水中のこの材料で行ったところ、およそ１．１ｇ／Ｌであることがわかった。
方法５：
３０．５ｍｇのマレイン酸（０．２６３ｍｍｏｌ、１．０５当量）に、１０６．６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の式Ｉを添加した。４．０ｍＬのＥｔＯＨを添加し、得られた混合物を一晩連続して撹拌した。混合物を濾過して固体を得、これを２．５ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、次いで乾燥させて（真空下で一晩４０℃）、式ＩＡを得た。
ＸＲＰＤを図１４に示す。
ＤＳＣを図１５に示す。
ＴＧＡを図１６に示す。
式ＩＢ．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、塩酸塩（ＩＢ）
Figure 2022521491000048
 方法１：
結晶性の式ＩＢを、式Ｉおよびアセトニトリル（ＡＣＮ）中の水性ＨＣｌ（１当量）を高温で合わせた実験から生成した。試薬は１：１のモル比であり、透明な溶液が得られたら、溶液を周囲温度に放冷した。固体を収集し、周囲条件下で乾燥させた後に特徴付けた。
ＸＲＰＤを図８に示す。以下の表９は、結晶データを示す。
Figure 2022521491000049
ＤＳＣおよびＴＧＡを図１１に示す。
重量分析による溶解度の推定を、この材料の水中で行ったところ、およそ０．８ｇ／Ｌであることがわかった。
方法２：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－［（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（式Ｉ、２０１．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に取り、固体が溶解するまで混合物を加熱する。１ｍＬのＡＣＮ中のｈ塩酸（０．０３ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液をゆっくりと冷却する。固体を濾別し、真空で乾燥させた。
ＭＰは暗くなり、２１０．６～２１２．８℃で収縮し、２１６．９～２１７．９℃で溶ける。
Ｃｌ滴定実測値：２３．１３％。理論２３．０３％
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。
ＸＲＰＤを図６に示す。
ＤＳＣを図９に示す。
ＴＧＡを図１０に示す。
方法３：
Figure 2022521491000050
 濃塩酸（３６．５～３８．０％、１５等量）を、温度を１０℃以下に維持しながら、メタノール（１０容量）中の１３の予冷（０～１０℃）溶液に添加する。バッチを２０～３０℃に温め、この温度範囲で６時間以上撹拌する。反応は、インプロセス制御基準（ＨＰＬＣによる式ＩＢに対して１．０％未満の１３）が満たされるまで続く。バッチを濾過し、フィルターケーキ（式ＩＢ）をエタノールで洗浄する。フィルターケーキは、１時間以上ケーキに空気を引き込むことによって、漏斗上で乾燥させる。
ＸＲＰＤを図７に示す。
方法４－式ＩＢ、形態Ｉ：
０．６ｍＬのギ酸エチル中約４０ｍｇの式ＩＢのスラリーを、週末にわたって５５℃で撹拌し、次いで濾過し、０．６のＭＴＢＥで洗浄して結晶性の式ＩＢ、形態Ｉを得、これを４７～４８℃のオーブンで一晩乾燥させた。
ＸＲＰＤを図２０に示す。
ＤＳＣを図２１に示す。
ＴＧＡを図２２に示す。
カール・フィッシャー滴定は、式ＩＢ、形態Ｉが約０．２１％の水を含むことを示した。
図２３に示される式ＩＢ、形態Ｉの吸着／脱着等温線は、それが約９５％の湿度で約０．５％の水を吸着することができ、室温および通常の湿度範囲（４０～５０％ＲＨ）で約０．１％の水を吸着することができる。
ＤＶＳの前後のＸＲＰＤの比較は、形態の変化を示さなかった。図２４を参照されたい。
１Ｈ ＮＭＲを図２５に示す。
方法５：式ＩＢ、形態ＩＩ
１．２ｍＬのエタノール中の６０ｍｇの式ＩＢのスラリーを５５℃で１６時間撹拌し、濾過し、固体を１．０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。固体を４７～４８℃のオーブンで一晩乾燥させて、式ＩＢ、形態ＩＩを得た。
ＸＲＰＤを図２６に示す。
ＤＳＣを図２７に示す。
ＴＧＡを図２８に示す。
１Ｈ ＮＭＲを図２９に示す。
カール・フィッシャー滴定は、式ＩＢ、形態ＩＩが約０．５４％の水を含むことを示した。
ＤＶＳを図３０に示す。式ＩＢ、形態ＩＩの吸着／脱着等温線は、それが約９５％の湿度で約６％の水を吸着することができ、室温および通常の湿度範囲（４０～５０％ＲＨ）で約３％の水を吸着できることを示した。
ＤＶＳの前後のＸＲＰＤの比較は、形態の変化を示さなかった。図３１を参照されたい。
方法６：式ＩＢ、形態ＩＩＩ
０．４ｍＬのアセトン中約３５ｍｇの式ＩＢのスラリーを、週末にわたって５５℃で撹拌し、次いで濾過し、０．５のＭＴＢＥで洗浄して結晶性の式ＩＢ、形態ＩＩＩを得、これを４７～４８℃のオーブンで一晩乾燥させた。
ＸＲＰＤを図３２に示す。
ＤＳＣを図３３に示す。
ＴＧＡを図３４に示す。試料は、約１００℃までおよそ０．０１％の重量減少を示した。
図３５の１Ｈ ＮＭＲ。
ＤＶＳを図３６に示す。式ＩＢ、形態ＩＩＩの吸着／脱着等温線は、それが約９５％の湿度で約２．８％の水を吸着することができ、室温および通常の湿度範囲（４０～５０％ＲＨ）で約１％の水を吸着できることを示す。
図３７．ＤＶＳの前後のＸＲＰＤは、形態の変化を示さなかった。
方法７：式ＩＢ、形態ＩＶ
０．６ｍＬのｎ－プロパノール中４０ｍｇの式ＩＢのスラリーを、週末にわたって５５℃で撹拌し、濾過し、０．５ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、４７～４８℃のオーブン下で一晩乾燥させて、式ＩＢ、形態ＩＶを得た。
ＸＲＰＤを図３８に示す。
ＤＳＣを図３９に示す。ＤＳＣは、２１４．３２℃で開始温度を示し、２２０．５９℃でピークを示す。
ＴＧＡを図４０に示す。ＴＧＡは、約１３０℃までおよそ０．０２％の重量減少を示す。
図４１の１Ｈ ＮＭＲ。
方法８：
１０６．３ｍｇの式Ｉ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）に４．０ｍＬの２－ブタノンを添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。ＩＰＡ中２６３μＬの１．０Ｍ ＨＣｌ（０．２６３ｍｍｏｌ、１．０６当量）を添加した。混合物を撹拌して薄いスラリーを得、これを一晩連続的に撹拌した。混合物を濾過して固体を得、これを乾燥させ（真空下、４０℃で一晩）、式ＩＢ（９７ｍｇ、収率８５．８％）を得た。
ＸＲＰＤを図１７に示す。
ＤＳＣを図１８に示す。
ＴＧＡを図１９に示す。
方法９：
２１０ｍｇの式Ｉの遊離塩基（０．４９４ｍｍｏｌ、１．０当量）および５．０ｍＬのメタノールを撹拌して、透明な溶液を得た。塩酸（３７％水溶液からのＩＰＡ中０．５１ｍＬ、１．０３当量）を添加し、混合物を約１．０分間撹拌してスラリーを得た。スラリーを２．０時間、次いで５０℃で１．０時間、次いで室温で１．０時間連続的に撹拌した。混合物を濾過し、ＭＴＢＥ（４．０ｍＬ）で洗浄し、固体を４５～４８℃、真空下で２４時間乾燥させた。
ＸＲＰＤを図４２に示す。
ＤＳＣを図４３に示す。
ＴＧＡを図４４に示す。
式ＩＣ．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、オキサル酸塩（ＩＣ）
Figure 2022521491000051
 結晶性の式ＩＣを、エタノール中、高温で式Ｉとシュウ酸（１当量）とを合わせた実験から生成した。溶液を放冷し、次いでエタノールを蒸発させた。固体を収集し、周囲条件下で乾燥させた後に特徴付けた。
ＸＲＰＤを図１２に示す。以下の表１０は、結晶データを示す。
Figure 2022521491000052
重量分析による溶解度の推定を、水中のこの材料で行ったところ、溶解度は検出されなかった（０．３ｇ／Ｌ未満）。
式ＩＤ．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、リン酸塩（ＩＤ）
Figure 2022521491000053
 方法１：
結晶性の式ＩＤを、エタノール中、高温で式Ｉとリン酸（１当量）とを合わせた実験から生成した。試料を放冷し、溶液から固体を沈殿させた。固体を収集し、周囲条件下で乾燥させた後に特徴付けた。
ＸＲＰＤを図１３に示す。以下の表１１は、結晶データを示す。
Figure 2022521491000054
重量分析による溶解度の推定を、水中のこの材料で行ったところ、溶解度は検出されなかった（０．３ｇ／Ｌ未満）。
方法２：
１０６．７ｍｇの式Ｉ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、４．０ｍＬのＭｅＯＨを添加し、得られた混合物を撹拌して透明な溶液を得た。ＩＰＡ（０．２６５ｍｍｏｌ、１．０６等量）中２６５μＬの１．０Ｍ Ｈ３ＰＯ４を添加した。混合物を一晩連続的に撹拌し、次いで濾過して固体を得、これを乾燥させて（真空下、４０℃で一晩）式ＩＣを得た。
ＸＲＰＤを図４５に示す。
ＤＳＣを図４６に示す。
ＴＧＡを図４７に示す。
式ＩＥ．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール、重硫酸塩（ＩＥ）
Figure 2022521491000055
 ＩＰＡ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－［（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５０℃で超音波処理して透明な溶液を得た後、硫酸（２．１４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、再度５０℃で５分間超音波処理した。混合物をゆっくりと放冷し、得られた固体を遠心分離し、最小量の水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、９５ｍｇの針状結晶を得た。ｍ．ｐ．２１６～２１９℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４－４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
式Ｉ．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール
Figure 2022521491000056
 方法１：式Ｉ、形態Ｉ
式Ｉの遊離塩基（５６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）および１．０ｍＬのイソプロパノールを１０分間撹拌して透明な溶液を得、これを５５℃で２．０時間、次いで室温で４．０時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ＭＴＢＥ（１．０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下、４６～４８℃で一晩乾燥させて、４８．７ｍｇ（収率８６．９６％）の式Ｉ結晶形態Ｉを得た。
ＸＲＰＤを図４８に示す。
ＤＳＣを図４９に示す。
ＴＧＡを図５０に示す。
図５１に示される１Ｈ ＮＭＲは、式Ｉ、形態Ｉが、モノイソプロパノール溶媒和物であることを示す。
ＤＶＳを図５２に示す。
図５３に示されるＤＶＳの前後のＸＲＰＤは、形態の変化がないことを示す。
カール・フィッシャー滴定は、式Ｉ－形態Ｉが、約１．３％の水を含むことを示した。
ＩＰＡ（図５２）からの式Ｉ、形態Ｉの吸着／脱着等温線は、結晶形態が約９５％の湿度で約０．５％の水を吸着することができ、室温および通常の湿度範囲（４０～５０％ＲＨ）で約０．８％の水を吸着することができる。
方法２：式Ｉ、形態１
式Ｉの遊離塩基（１７５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）および２．５ｍＬのイソプロパノールを６分間撹拌して透明なクリームを得、これは１０分間連続して撹拌した後にスラリーを与えた。スラリーを５０℃で２．５時間、次いで室温で１．０時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭＴＢＥ（２．０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下、４６～４８℃で一晩乾燥乾燥させて、１５７ｍｇ（収率８９．７１％）の式Ｉ、形態１を得た。
方法３：式Ｉ、形態ＩＩ：
ＴＨＦ中の式Ｉの遊離塩基（約５０ｍｇ）のスラリーを４時間撹拌し、次いで５５℃で２時間連続的に撹拌し、次いで２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、４５～４６℃のオーブン下で２４時間乾燥させて、式Ｉ、形態ＩＩを得た。
ＸＲＰＤを図５８に示す。
ＤＳＣを図５９に示す。
方法４：式Ｉ、形態ＩＩ：
Ｍｅ－ＴＨＦ中の式Ｉの遊離塩基（約５０ｍｇ）のスラリーを４時間撹拌し、次いで５５℃で２時間連続的に撹拌し、次いで２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、４５～４６℃のオーブン下で２４時間乾燥させて、式Ｉ、形態ＩＩを得た。
ＸＲＰＤを図６０に示す。
ＤＳＣを図６１に示す。
方法５：式Ｉ、形態ＩＩ：
アセトン中の式Ｉの遊離塩基（約５０ｍｇ）のスラリーを４時間撹拌し、次いで５５℃で２時間連続的に撹拌し、次いで２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、４５～４６℃のオーブン下で２４時間乾燥させて、式Ｉ、形態ＩＩを得た。
ＸＲＰＤを図５４に示す。
ＤＳＣを図５５に示す。
方法６：式Ｉ、形態ＩＩ
式Ｉの遊離塩基（１５０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）および２．０ｍＬのエタノールを約１．０分間撹拌して透明な溶液を得、３分後にスラリーを得た。スラリーを５分間連続的に撹拌し、次いで５５℃で２．５時間、次いで室温で１．０時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭＴＢＥ（２．０ｍＬ）で洗浄し、固体を４６～４８℃、真空下で一晩乾燥させて、１２１ｍｇ（収率８０．７％）の式Ｉ、形態ＩＩを得た。
ＸＲＰＤを図６２に示す。
ＤＳＣを図６３に示す。
方法７：式Ｉ、形態ＩＩＩ
メタノール／水（１／５）中の式Ｉの遊離塩基のスラリーを１０分間、次いで５５℃で２時間、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＭＴＢＥで洗浄し、次いで真空下、４７～４８℃で一晩乾燥させて、式Ｉ、形態ＩＩＩを得た。
ＸＲＰＤを図５６に示す。
ＤＳＣを図５７に示す。
機器方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンは、Ｏｐｔｉｘの長い微動ソースを使用して生成されたＣｕ放射線の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ′Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で収集することができる。楕円形に傾斜した多層ミラーを使用して、Ｃｕ Ｋα Ｘ線を標本を通して検出器に集束させる。分析の前に、シリコン標本（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認する。試料の標本は、３μｍの厚さのフィルムの間に挟まれ、透過形状で分析される。ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑える。入射ビームおよび回折ビーム用のソーラスリットを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑える。標本から２４０ｍｍの位置にある走査位置感知検出器（Ｘ′Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して、回折パターンを収集する。
ＸＲＰＤパターンは、Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）機器を使用して収集することもできる。Ｘ線放射は、Ｋｂフィルターを用いた１．５４０５６Åの銅（Ｃｕ）に由来する。Ｘ線出力：３０ＫＶ、１５ｍＡ。
熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
熱分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋アナライザーを使用して実施することができる。温度較正は、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、および亜鉛を使用して実施する。試料をアルミ鍋に入れる。試料を密封し、蓋に穴を開けた後、ＴＧ炉に挿入する。炉を窒素下で加熱する。
ＤＳＣは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ示差走査熱量測定、オートサンプラーを備えたモデルＱ２０を使用し、走査速度１０℃／分、窒素ガス流量５０ｍＬ／分を使用して取得することもできる。
ＴＧＡは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＧＡ Ｑ５００を使用し、毎分２０℃の走査速度を使用して収集することができる。
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
動的蒸気収着実験は、ＶＴＩ ＳＧＡ－Ｃ×１００対称蒸気収着アナライザーを使用して行うことができる。吸湿プロファイルは、５％～９５％ ＲＨの吸着を伴う１０％ ＲＨ増分と、それに続く９５％～５％の１０％増分の脱着の３サイクルで完了する。平衡化基準は、５分間で０．００５０重量％であり、最大平衡化時間は１８０分である。すべての吸着および脱着は、室温（２１～２２℃）で実施する。試料には予備乾燥ステップは適用されない。
生化学アッセイプロトコル
化合物を可溶化し、１００％ ＤＭＳＯで３倍に希釈する。これらの希釈化合物を、所望のアッセイ濃度よりも１０倍高い濃度の１０用量ＩＣ５０モード用のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭ ＤＴＴ、１％ ＤＭＳＯ）中でさらに希釈した。標準反応は、ヒストンＨ２Ａ（最終５μＭ）を基質として用い、アッセイ緩衝液中の総量５０μＬで実施する。これに、希釈されたＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０複合体を添加して、５ｎＭの最終アッセイ濃度を提供し、化合物を室温で１５～２０分間プレインキュベートする。Ｓ－［３Ｈ－メチル］－アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を１μＭの最終濃度まで添加することによって、反応を開始する。３０℃で６０分間インキュベートした後、１００μＬの２０％ ＴＣＡを添加することによって反応を停止させる。各反応物をフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＦＢフィルタープレート、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の上にスポットし、ＰＢＳ緩衝液で５回洗浄し、シンチレーション液をフィルタープレートに添加し、シンチレーションカウンターで読み取る。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用し、Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅでデータを標準４パラメータにフィッティングすることによって決定する。
細胞アッセイプロトコル
対称性ジメチルアルギニン（ｓＤＭＡ）およびヒストンＨ３Ｒ８ジメチル対称（Ｈ３Ｒ８ｍｅ２ｓ）マークを検出するための細胞処理およびウエスタンブロッティング
Ａ５４９細胞での最初の化合物スクリーニング：化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭストックを作成し、さらに０．１および１ｍＭに希釈する。Ａ５４９細胞を、１０％ ｖ／ｖ ＦＢＳ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号：ＳＨ３０９１０．０３）で補足されたＲＰＭＩ １６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号：１０－０４０－ＣＶ）培地で維持する。実験の１日前に、１．２５×１０５細胞を、３ｍＬの培地中で６ウェルプレートに播種し、一晩インキュベートする。翌日、培地を交換し、３ｕＬの化合物溶液を添加し（１：１，０００希釈、０．１および１ｕＭ最終濃度、ＤＭＳＯ濃度：０．１％）、３日間インキュベートする。ＤＭＳＯでインキュベートした細胞を、ビヒクル対照として使用する。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、１５０ｕＬの０．２５％トリプシン（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：２５－０５３－ＣＩ）でトリプシン処理し、１ｍＬの完全培地で中和し、ｍｉｃｒｏＣｅｎｔｒｉｆｕｇｅチューブに移して収集する。次いで、細胞ペレットを１５ｕＬのＰＢＳに再懸濁し、４％ ＳＤＳに溶解し、ホモジナイザーカラム（Ｏｍｅｇａ Ｂｉｏｔｅｋ、カタログ番号：ＨＣＲ００３）を通過させることによって均質化する。総タンパク質濃度を、ＢＣＡアッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号：２３２２５）によって決定する。溶解物を５倍のＬａｅｍｍｌｉ緩衝液と混合し、５分間煮沸する。４０ｕｇの総タンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、カタログ番号：４５６８０８３、４５６８０４３）で分離し、ＰＶＤＦ膜に移し、室温（ＲＴ）で１時間、０．１％ ｖ／ｖのＴｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）を含むＴＢＳ中の５％の粉乳（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、カタログ番号：１７０６４０４）でブロックし、４℃で一晩ＴＢＳＴ中の５％粉乳中の一次抗体（ｓＤＭＡ：細胞シグナル伝達、カタログ番号：１３２２２、１：３，０００；Ｈ３Ｒ８ｍｅ２ｓ：Ｅｐｉｇｅｎｔｅｋ、カタログ番号：Ａ－３７０６－１００、１：２，０００；β－アクチン：Ａｂｃａｍ、カタログ番号：ａｂ８２２７、１：１０，０００）でインキュベートする。翌日、膜をＴＢＳＴで５×５分間洗浄し、室温で２時間、ＨＲＰ結合二次抗体（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号：ＮＡ９３４－１ＭＬ、ＮＡ９３４－１ＭＬ、１：５，０００）でインキュベートし、続いてＴＢＳＴで５×５分間洗浄し、ＥＣＬ基質（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、カタログ番号：１７０５０６１、１７０５０６２）でインキュベートする。化学発光シグナルを、Ｆｌｕｏｃｈｅｍ ＨＤ２イメージャー（Ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｍｐｌｅ）でキャプチャし、ＩｍａｇｅＪによって分析する。
ウエスタンブロット分析を使用して、酵素阻害のＩＣ５０値を決定するために、Ｇｒａｎｔａ細胞を、３ｍＬの培地（ＰＲＭＩ＋１０％ ｖ／ｖ ＦＢＳ）中、５×１０５細胞／ｍＬの密度で播種する。化合物の９ポイント３倍段階希釈液を細胞に添加し（３ｕＬ、１：１，０００希釈、ＤＭＳＯ濃度は０．１％であり、最終最高濃度は、化合物の効力に応じて１０または１ｕＭである）、３日間インキュベートする。ＤＭＳＯでインキュベートした細胞を、ビヒクル対照として使用する。細胞を採取し、上記のようにウエスタンブロット分析に供する。ＳｍＤ３ｍｅ２ｓおよびＨ３Ｒ８ｍｅ２ｓのバンドを、ＩｍａｇｅＪによって定量化する。シグナルを、β－アクチンおよびＤＭＳＯ対照に対して正規化する。ＩＣ５０値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算する。
Ｇｒａｎｔａ－５１９細胞のＩＣ５０を決定するための細胞増殖アッセイ
Ｇｒａｎｔａ－５１９細胞を、１０％ ｖ／ｖ ＦＢＳ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号：ＳＨ３０９１０．０３）で補足されたＲＰＭＩ １６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号：１０－０４０－ＣＶ）培地で維持する。
式ＩをＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭストックを作成し、－２０℃で保存する。最高濃度が１ｍＭのＤＭＳＯ（ワーキングストック）を用いて、９ポイントの３倍段階希釈を行う。
実験当日、化合物ワーキングストックを９６ウェルプレート内の新鮮な培地で１：５０にさらに希釈し、増殖アッセイのために１０μＬの希釈薬を新しい９６ウェルプレートに添加する。対数期で増殖している細胞を、１５００ｒｐｍで４分間スピンダウンし、０．５×１０６細胞／ｍＬの密度に到達するように新鮮な培地に再懸濁する。２００ｕｌの細胞を希釈した薬剤を含む９６ウェルプレートに添加し、３日間インキュベートする。ＤＭＳＯをビヒクル対照に使用する。
ある日３、１０μＬのＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＣＣＫ－８、Ｊｏｊｉｎｄｏ、ＣＫ０４－１３）溶液を、新しい９６ウェルプレートに添加する。薬物で３日間インキュベートした細胞を、上下にピペッティングして再懸濁し、１００μＬの細胞を、ＣＣＫ－８試薬を含む９６ウェルプレートに移して生細胞を測定する。プレートをＣＯ２インキュベーター内で２時間インキュベートし、ＯＤ４５０値をマイクロプレートリーダー（ｉＭａｒｋマイクロプレートリーダー、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）で測定する。
再プレーティングのために、化合物ワーキングストックを新鮮な培地で１：５０に希釈し、１０μＬの希釈した薬剤を新しい９６ウェルプレートに添加する。３日目のプレート（５０ｕｌ）からの細胞を、新鮮な薬物を含む９６ウェルプレートに添加し、さらに１５０μＬの新鮮な培地を添加して２００μＬの容量に到達させる。プレートをＣＯ２インキュベーターに戻し、さらに３日間インキュベートする。生細胞の測定および再プレーティングを６日目に繰り返し、最終的な生細胞の測定を１０日目に行う。
ＤＭＳＯビヒクル対照に対する生細胞のパーセンテージを計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（［阻害剤］対正規化反応－可変勾配）にプロットして、１０日目の増殖ＩＣ５０値を決定する。
Figure 2022521491000057
式ＩＥのＦａＳＳＩＦ溶解度
まず、化合物を新たに調製したＦａＳＳＩＦ（ｈｔｔｐ：／／ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅ＿ｍｅｄｉａ／ｕｐｌｏａｄ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ｈｏｗ＿ｔｏ＿ｍａｋｅ＿ＦａＳＳＩＦ＿ＦｅＳＳＩＦ＿ａｎｄ＿ＦａＳＳＧＦ．ｐｄｆ）緩衝液にそれぞれ１ｍｇ／ｍＬで分散させ、ＤＭＳＯ中の１ｍｇ／ｍＬの試験化合物を調製することによって標準試料を調製する。次いで、化合物をボルテックスミキサーによって３０秒間十分に混合し、サーモミキサーで４時間、３００ｒｐｍを使用して２５℃で撹拌する。インキュベーション後、調製した試料を１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、溶解していない固体を除去し、得られた上清をＨＰＬＣに適用する。化合物の実際の濃度を、ピーク面積を測定することによって評価し、化合物の溶解度（Ｓ）を、次の式に従って計算する：
Ｓ＝Ｃｓｍｐ＝Ｃｓｔｄ＊（Ａｓｍｐ／Ａｓｔｄ）＊（Ｖｓｔｄ／Ｖｓｍｐ）
式中、Ｃはμｇ／ｍＬの試料濃度であり、Ａはピーク面積であり、Ｖは注入量である。
この実験では、ワルファリン（１０～２５μｇ／ｍＬ）、アトバコン（２μｇ／ｍＬ未満）、およびニメスリド（１００～２００μｇ／ｍＬ）が陽性対照である。
式ＩＥは、２０６μｇ／ｍＬのＦａＳＳＩＦ溶解度を有すると測定された。
式Ｉのインビボ薬物動態特性。
ラット（ＳＤ、雄、非絶食）の非クロスオーバーＰＫ研究では、式Ｉの化合物を１ｍｇ／ｋｇ（ＤＭＡ：２０％ＨＰＢＣＤ＝５：９５、溶液）で静脈内投与を介して投与し（Ｎ＝３）、１ｍｇ／ｋｇ（０．５％ Ｎａ ＣＭＣ＋０．５％Ｔｗｅｅｎ８０、溶液）で経口ゲージ（ｐ．ｏ．）を介して投与した（Ｎ＝３）。ｉ．ｖ．群では、平均Ｔ１／２が４．１時間、Ｖｓｓが３．１Ｌ／ｋｇ、血液クリアランスが８．８ｍＬ／分／ｋｇを示し、ｐ．ｏ．群では３２４６ｎｇ＊ｈ＊ｋｇ／ｍＬ／ｍｇの平均用量正規化ＡＵＣ、および１００％を超える経口バイオアベイラビリティを示した。
Ｇｒａｎｔａ－５１９マウス異種移植モデルにおける式Ｉのインビボ薬力学的効果および腫瘍増殖阻害。
Ｇｒａｎｔａ－５１９細胞を、空気中５％ ＣＯ２の雰囲気中、３７℃で１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭ Ｌ－グルタミンで補足されたＤＭＥＭ培地中で維持した。指数増殖期の細胞を採取し、マトリゲル（１：１）を含む０．１ｍＬのＰＢＳ中の１×１０７細胞を、腫瘍の発生のために各マウスの右下腹部に皮下注射した。平均腫瘍サイズがおよそ３００～４００ｍｍ３に到達したときに治療を開始した。ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ソフトウェア（Ｓｔｕｄｙｌｏｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して、マウスをグループに割り当て、腫瘍体積の群間変動が最小であることを示す１つの最適なランダム化設計（一致分布または層化法のいずれかによって生成される）を、グループ割り当てに選択した。式Ｉまたはビヒクル（０．５％ ＮａＣＭＣ＋０．５％ Ｔｗｅｅｎ８０、懸濁液）を、それぞれ３０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの用量で１９日間および１６日間経口投与した（式ＩのＱＤ、ビヒクルのＱＤ）。体重および腫瘍サイズは、ランダム化後３～４日ごとに測定した。最後の投与から１２時間後に動物を安楽死させ、分析のために血液および腫瘍の試料を収集した。
腫瘍試料中のｓＤＭＡレベルを測定するために、各マウスの腫瘍の重量を測定し、プロテアーゼ阻害剤（ｃＯｍｐｌｅｔｅ（商標）、ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤カクテル、Ｒｏｃｈｅ）で補足されたＲＩＰＡ緩衝液で均質化した。溶解物を１４，０００ｒｐｍで３０分間、４℃で遠心分離して破片を除去した。総タンパク質濃度を、ＢＣＡアッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号：２３２２５）によって決定した。各腫瘍からの等量の総タンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルで分離し、ｓＤＭＡレベルを前述のようにＷＢによって決定した。
このプロトコルに従って、式Ｉは、３０ｍｇ／ｋｇで平均４６％（Ｎ＝５）の腫瘍増殖阻害を示し、体重は１％減少した。５０ｍｇ／ｋｇで平均７９％の腫瘍増殖阻害を示し、体重は８％減少した。また、３０ｍｇ／ｋｇでｓＤＭＡの９０％超の阻害を示し、５０ｍｇ／ｋｇで検出可能なｓＤＭＡを示さなかった。
本開示はまた、以下の態様を対象とする。
態様１．式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩。
Figure 2022521491000058
 態様２．塩が、式ＩＡを有するマレイン酸塩である、態様１に記載の薬学的に許容される塩。
Figure 2022521491000059
 態様３．態様２に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
態様４．実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様３に記載の結晶形態。
態様５．実質的に図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様３に記載の結晶形態。
態様６．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１６．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様３に記載の結晶形態。
態様７．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、６．７、１１．０、および１６．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様３に記載の結晶形態。
態様８．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、６．７、１６．３、２０．４、および３０．７度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様３に記載の結晶形態。
態様９．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、６．７、１１．０、１４．９、１６．３、１６．８、２０．４、２５．４度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様３に記載の結晶形態。
態様１０．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、６．７、１１．０、１４．９、１６．３、１６．８、２０．４、２５．４、２５．８、２７．９、２９．１、および３０．７度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様３に記載の結晶形態。
態様１１．１０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図３に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、態様３、４、または６～１０のいずれか１つに記載の結晶形態。
態様１２．１０℃／分の速度で加熱されたときに、約２０７℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、態様３、４、または６～１１のいずれか１つに記載の結晶形態。
態様１３．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１４．６度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様３に記載の結晶形態。
態様１４．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１３．０、１４．６、および１６．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様３に記載の結晶形態。
態様１５．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、８．３、１３．０、１４．６、１６．３、２６．３、および２７．０度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様３に記載の結晶形態。
態様１６．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、８．３、１３．０、１４．６、１５．３、１６．３、１６．７、２７．０、および２７．２度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様３に記載の結晶形態。
態様１７．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、３．１、８．３、１３．０、１４．６、１５．３、１６．３、１６．７、１８．４、２６．３、２６．５、２７．０、および２７．２度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様３に記載の結晶形態。
態様１８．１０°Ｋ／分の速度で加熱されたときに、実質的に図５に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、態様３、５、または１３～１７のいずれか１つに記載の結晶形態。
態様１９．１０°Ｋ／分の速度で加熱されたときに、約１８５℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、態様３、５、または１３～１８のいずれか１つに記載の結晶形態。
態様２０．２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図４に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、態様３、４、または６～１２のいずれか１つに記載の結晶形態。
態様２１．１０°Ｋ／分の速度で加熱されたときに、実質的に図５に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、態様３、５、または１３～１９のいずれか１つに記載の結晶形態。
態様２２．塩が、式ＩＢを有する塩酸塩である、態様１に記載の薬学的に許容される塩。
Figure 2022521491000060
 態様２３．態様２２に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
態様２４．実質的に図６に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３に記載の結晶形態。
態様２５．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．４度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３または態様２４に記載の結晶形態。
態様２６．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．４、１０．９、および１６．４度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３または態様２４に記載の結晶形態。
態様２７．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．４、１０．９、２１．２、および２４．２度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３または態様２４に記載の結晶形態。
態様２８．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．４、１０．９、１６．４、２１．２、および２４．２度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３または態様２４に記載の結晶形態。
態様２９．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．４、１０．９、１６．４、２１．２、２４．２、および２７．５度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３または態様２４に記載の結晶形態。
態様３０．実質的に図７に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３に記載の結晶形態。
態様３１．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．０度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３または態様３０に記載の結晶形態。
態様３２．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．０、１５．２、および２４．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３または態様３０に記載の結晶形態。
態様３３．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．０、１５．２、２４．３、および３０．８度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３または態様３０に記載の結晶形態。
態様３４．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．０、１０．１、１３．７、１５．２、１７．１、２４．３、および３０．８度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３または態様３０に記載の結晶形態。
態様３５．実質的に図８に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３に記載の結晶形態。
態様３６．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１１．４度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３または態様３５に記載の結晶形態。
態様３７．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１１．４、１１．６、１５．１、および１６．７度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３または態様３５に記載の結晶形態。
態様３８．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、４．９、１１．４、１１．６、１５．１、および１６．７度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３または態様３５に記載の結晶形態。
態様３９．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、４．９、１１．４、１１．６、１５．１、１６．７、２１．０、および２２．４度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３または態様３５に記載の結晶形態。
態様４０．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、４．９、７．１、１１．４、１１．６、１２．４、１３．６、１４．３、１５．１、１６．５、１６．７、１６．９、１７．０、２０．３、２１．０、２２．４、２３．０、２３．５、および２３．８度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様２３または態様３５に記載の結晶形態。
態様４１．１０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図９に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、態様２３～２９のいずれか一項に記載の結晶形態。
態様４２．１０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図１１に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、態様２３または３５～４０のいずれか１つに記載の結晶形態。
態様４３．１０℃／分の速度で加熱されたときに、約２６８℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、態様２３～２９、または４１のいずれか１つに記載の結晶形態。
態様４４．１０℃／分の速度で加熱されたときに、約１９１℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、態様２３～２９、４１、または４３のいずれか１つに記載の結晶形態。
態様４５．１０℃／分の速度で加熱されたときに、約１９６℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、態様２３、３５～４０、または４２のいずれか１つに記載の結晶形態。
態様４６．２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図１０に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、態様２３～２９、４１、または４３、または４４のいずれか１つに記載の結晶形態。
態様４７．１０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図１１に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、態様２３、３５～４０、または４２のいずれか１つに記載の結晶形態。
態様４８．塩が、式ＩＣを有するシュウ酸塩である、態様１に記載の薬学的に許容される塩。
Figure 2022521491000061
 態様４９．態様４８に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
態様５０．実質的に図１２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様４９に記載の結晶形態。
態様５１．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１０．５度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様４９または態様５０に記載の結晶形態。
態様５２．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１０．５、１４．７、および１６．２度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様４９または態様５０に記載の結晶形態。
態様５３．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１０．５、１４．７、１６．２、および２８．７度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様４９または態様５０に記載の結晶形態。
態様５４．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１０．５、１４．７、１６．２、１７．６、１７．７、１９．６、２８．７、および２８．９度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様４９または態様５０に記載の結晶形態。
態様５５．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１０．５、１１．６、１３．１、１４．２、１４．７、１４．９、１６．２、１７．６、１７．７、１９．６、２８．７、および２８．９度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様４９または態様５０に記載の結晶形態。
態様５６．塩が、式ＩＤを有するリン酸塩である、態様１に記載の薬学的に許容される塩。
Figure 2022521491000062
 態様５７．態様５６に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
態様５８．実質的に図１３に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様５７に記載の結晶形態。
態様５９．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、３．６度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様５７または態様５８に記載の結晶形態。
態様６０．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、３．６および１０．７度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様５７または態様５８に記載の結晶形態。
態様６１．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、３．６、１０．７、および１５．６度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様５７または態様５８に記載の結晶形態。
態様６２．λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、３．６、１０．７、１５．６、１７．９、および１８．７度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、態様５７または態様５８に記載の結晶形態。
態様６３．塩が、式ＩＥを有する重硫酸塩である、態様１に記載の薬学的に許容される塩。
Figure 2022521491000063
 態様６４．態様６３に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
態様６５．態様１～６４のいずれか１つに記載の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
態様６６．タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）酵素を阻害する方法であって、ＰＲＭＴ５酵素を、有効量の、態様１～６４のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
態様６７．対象における異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害を治療する方法であって、態様１～６４のいずれか１つに記載の化合物を対象に投与することを含む、方法。
態様６８．異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害が、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、類表皮癌、またはｂ－サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症である、態様６７に記載の方法。
態様６９．化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与される、態様６７または態様６８に記載の方法。

Claims (162)

  1. 式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521491000064
  2. 前記塩が、式ＩＡを有するマレイン酸塩である、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521491000065
  3. 請求項２に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
  4. 実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
  5. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１６．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３または請求項４に記載の結晶形態。
  6. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、６．７、１１．０、および１６．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３または請求項４に記載の結晶形態。
  7. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、６．７、１６．３、２０．４、および３０．７度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３または請求項４に記載の結晶形態。
  8. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、６．７、１１．０、１４．９、１６．３、１６．８、２０．４、２５．４度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３または請求項４に記載の結晶形態。
  9. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、６．７、１１．０、１４．９、１６．３、１６．８、２０．４、２５．４、２５．８、２７．９、２９．１、および３０．７度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３または請求項４に記載の結晶形態。
  10. １０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図３に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項３～９のいずれか一項に記載の結晶形態。
  11. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約２０７℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項３～１０のいずれか一項に記載の結晶形態。
  12. ２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図４に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項３～１１のいずれか一項に記載の結晶形態。
  13. 実質的に図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
  14. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１４．６度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３または請求項１３に記載の結晶形態。
  15. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１３．０、１４．６、および１６．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３または請求項１３に記載の結晶形態。
  16. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、８．３、１３．０、１４．６、１６．３、２６．３、および２７．０度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３または請求項１３に記載の結晶形態。
  17. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、８．３、１３．０、１４．６、１５．３、１６．３、１６．７、２７．０、および２７．２度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３または請求項１３に記載の結晶形態。
  18. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、３．１、８．３、１３．０、１４．６、１５．３、１６．３、１６．７、１８．４、２６．３、２６．５、２７．０、および２７．２度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３または請求項１３に記載の結晶形態。
  19. １０°Ｋ／分の速度で加熱されたときに、実質的に図５に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項３または１３～１８のいずれか一項に記載の結晶形態。
  20. １０°Ｋ／分の速度で加熱されたときに、約１８５℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項３または１３～１９のいずれか一項に記載の結晶形態。
  21. １０°Ｋ／分の速度で加熱されたときに、実質的に図５に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項３または１３～２０のいずれか一項に記載の結晶形態。
  22. 実質的に図１４に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
  23. １０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図１５に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
  24. ２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図１６に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
  25. 前記塩が、式ＩＢを有する塩酸塩である、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521491000066
  26. 請求項２５に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
  27. 実質的に図６に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形態。
  28. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．４度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項２７に記載の結晶形態。
  29. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．４、１０．９、および１６．４度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項２７に記載の結晶形態。
  30. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．４、１０．９、２１．２、および２４．２度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項２７に記載の結晶形態。
  31. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．４、１０．９、１６．４、２１．２、および２４．２度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項２７に記載の結晶形態。
  32. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．４、１０．９、１６．４、２１．２、２４．２、および２７．５度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項２７に記載の結晶形態。
  33. １０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図９に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６～３２のいずれか一項に記載の結晶形態。
  34. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約２６８℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６～３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
  35. ２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図１０に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項２６～３４のいずれか一項に記載の結晶形態。
  36. 実質的に図７に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形態。
  37. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．０度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項３６に記載の結晶形態。
  38. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．０、１５．２、および２４．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項３６に記載の結晶形態。
  39. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．０、１５．２、２４．３、および３０．８度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項３６に記載の結晶形態。
  40. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．０、１０．１、１３．７、１５．２、１７．１、２４．３、および３０．８度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項３６に記載の結晶形態。
  41. 実質的に図８に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形態。
  42. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１１．４度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項４１に記載の結晶形態。
  43. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１１．４、１１．６、１５．１、および１６．７度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項４１に記載の結晶形態。
  44. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、４．９、１１．４、１１．６、１５．１、および１６．７度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項４１に記載の結晶形態。
  45. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、４．９、１１．４、１１．６、１５．１、１６．７、２１．０、および２２．４度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項４１に記載の結晶形態。
  46. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、４．９、７．１、１１．４、１１．６、１２．４、１３．６、１４．３、１５．１、１６．５、１６．７、１６．９、１７．０、２０．３、２１．０、２２．４、２３．０、２３．５、および２３．８度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項４１に記載の結晶形態。
  47. １０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図１１に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６または４１～４６のいずれか一項に記載の結晶形態。
  48. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約１９６℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６、４１～４７のいずれか一項に記載の結晶形態。
  49. １０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図１１に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項２６、４１～４８のいずれか一項に記載の結晶形態。
  50. 実質的に図１７に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形態。
  51. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．３および１５．５度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項５０に記載の結晶形態。
  52. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．５および３１．０度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項５０に記載の結晶形態。
  53. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．５および２４．５度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項５０に記載の結晶形態。
  54. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．３、１５．５、１７．３、２４．５、および３１．０度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項５０に記載の結晶形態。
  55. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．３、１５．５、１７．３、２１．５、２４．５、２８．０、および３１．０度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項５０に記載の結晶形態。
  56. １０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図１８に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６または５０～５５のいずれか一項に記載の結晶形態。
  57. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約１８８℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６または５０～５６のいずれか一項に記載の結晶形態。
  58. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約２６７℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６または５０～５７のいずれか一項に記載の結晶形態。
  59. ２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図１９に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項２６または５０～５８のいずれか一項に記載の結晶形態。
  60. 実質的に図２０に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形態。
  61. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１３．２および１７．５度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項６０に記載の結晶形態。
  62. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１３．２、１７．５、２６．３、および２８．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項６０に記載の結晶形態。
  63. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１３．２、１７．５、１８．８、１９．５、および２０．２度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項６０に記載の結晶形態。
  64. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１３．２、１７．５、２４．９、２６．３、および２８．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項６０に記載の結晶形態。
  65. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１３．２、１７．５、１８．８、１９．５、２０．２、２４．９、２６．３、および２８．３度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項６０に記載の結晶形態。
  66. １０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図２１に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６または６０～６５のいずれか一項に記載の結晶形態。
  67. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約２７１℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６または６０～６６のいずれか一項に記載の結晶形態。
  68. ２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図２２に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項２６または６０～６７のいずれか一項に記載の結晶形態。
  69. 実質的に図２６に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形態。
  70. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１６．１および２５．０度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項６９に記載の結晶形態。
  71. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１４．３、１６．１、１７．４、および２１．９度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項６９に記載の結晶形態。
  72. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１４．３、１６．１、１７．４、２１．９、および２５．０度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項６９に記載の結晶形態。
  73. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１４．３、１６．１、１７．４、２１．９、２５．０、および２６．９度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項６９に記載の結晶形態。
  74. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１４．３、１６．１、１７．４、２１．９、２５．０、２６．９、および３２．３度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項６９に記載の結晶形態。
  75. １０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図２７に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６または６９～７４のいずれか一項に記載の結晶形態。
  76. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約２７０℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６または６９～７５のいずれか一項に記載の結晶形態。
  77. ２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図２８に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項２６または６９～７６のいずれか一項に記載の結晶形態。
  78. 実質的に図３２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形態。
  79. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．７、２４．６、および３１．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項７８に記載の結晶形態。
  80. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．７、１７．３、２４．６、および３１．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項７８に記載の結晶形態。
  81. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．７、１７．３、２１．７、２４．６、および３１．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項７８に記載の結晶形態。
  82. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．７、１７．３、２１．７、２４．６、２６．１、２８．２、および３１．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項７８に記載の結晶形態。
  83. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．４、１５．７、１７．３、２１．７、２４．６、２６．１、２８．２、および３１．３度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項７８に記載の結晶形態。
  84. １０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図３３に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６または７８～８３のいずれか一項に記載の結晶形態。
  85. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約２０８℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６または７８～８４のいずれか一項に記載の結晶形態。
  86. ２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図３４に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項２６または７８～８５のいずれか一項に記載の結晶形態。
  87. 実質的に図３８に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形態。
  88. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．９、２１．５、および２４．５度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項８７に記載の結晶形態。
  89. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．５、１５．９、１６．７、１７．５、および２１．５度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項８７に記載の結晶形態。
  90. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．５、１５．９、１６．７、１７．５、２１．５、２３．０、および２４．５度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項８７に記載の結晶形態。
  91. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１３．１、１５．５、１５．９、１６．７、１７．５、２１．５、２３．０、２４．５、および２８．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項８７に記載の結晶形態。
  92. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１３．１、１５．５、１５．９、１６．７、１７．５、２１．５、２３．０、２４．５、２８．３、および２９．０度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項８７に記載の結晶形態。
  93. １０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図３９に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６または８７～９２のいずれか一項に記載の結晶形態。
  94. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約２２１℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６または８７～９２のいずれか一項に記載の結晶形態。
  95. ２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図４０に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項２６または８７～９４のいずれか一項に記載の結晶形態。
  96. 実質的に図４２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形態。
  97. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．６および２４．６度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項９６に記載の結晶形態。
  98. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．６、１７．４、および２１．６度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項９６に記載の結晶形態。
  99. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．６、１７．４、２１．６、および２４．６度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項９６に記載の結晶形態。
  100. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１４．１、１５．６、１７．４、２１．６、および２４．６度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項９６に記載の結晶形態。
  101. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、５．３、１４．１、１５．６、１７．４、２１．６、および２４．６度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６または請求項９６に記載の結晶形態。
  102. １０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図４３に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６または９６～１０１のいずれか一項に記載の結晶形態。
  103. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約１８８℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６または９６～１０２のいずれか一項に記載の結晶形態。
  104. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約２７１℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６または９６～１０３のいずれか一項に記載の結晶形態。
  105. ２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図４４に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項２６または９６～１０４のいずれか一項に記載の結晶形態。
  106. 前記塩が、式ＩＣを有するシュウ酸塩である、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521491000067
  107. 請求項１０６に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
  108. 実質的に図１２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１０７に記載の結晶形態。
  109. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１０．５度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１０７または請求項１０８に記載の結晶形態。
  110. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１０．５、１４．７、および１６．２度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１０７または請求項１０８に記載の結晶形態。
  111. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１０．５、１４．７、１６．２、および２８．７度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１０７または請求項１０８に記載の結晶形態。
  112. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１０．５、１４．７、１６．２、１７．６、１７．７、１９．６、２８．７、および２８．９度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１０７または請求項１０８に記載の結晶形態。
  113. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１０．５、１１．６、１３．１、１４．２、１４．７、１４．９、１６．２、１７．６、１７．７、１９．６、２８．７、および２８．９度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１０７または請求項１０８に記載の結晶形態。
  114. 前記塩が、式ＩＤを有するリン酸塩である、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521491000068
  115. 請求項１１４に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
  116. 実質的に図１３に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１１５に記載の結晶形態。
  117. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、３．６度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１１５または請求項１１６に記載の結晶形態。
  118. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、３．６および１０．７度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１１５または請求項１１６に記載の結晶形態。
  119. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、３．６、１０．７、および１５．６度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１１５または請求項１１６に記載の結晶形態。
  120. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、３．６、１０．７、１５．６、１７．９、および１８．７度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１１５または請求項１１６に記載の結晶形態。
  121. 実質的に図４５に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１１５に記載の結晶形態。
  122. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１８．１、２０．０、２６．２、および２８．１度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１１５または請求項１２１に記載の結晶形態。
  123. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１７．１、１８．１、２０．０、２６．２、および２８．１度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１１５または請求項１２１に記載の結晶形態。
  124. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１０．６、１７．１、１８．１、２０．０、２６．２、および２８．１度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１１５または請求項１２１に記載の結晶形態。
  125. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１０．６、１７．１、１８．１、２０．０、２１．５、２２．４、２６．２、および２８．１度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１１５または請求項１２１に記載の結晶形態。
  126. １０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図４６に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１１５または１２１～１２５のいずれか一項に記載の結晶形態。
  127. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約１６１℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１１５または１２１～１２６のいずれか一項に記載の結晶形態。
  128. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約２２１℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１１５または１２１～１２７のいずれか一項に記載の結晶形態。
  129. ２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図４７に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項１１５または１２１～１２８のいずれか一項に記載の結晶形態。
  130. 前記塩が、式ＩＥを有する重硫酸塩である、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
    Figure 2022521491000069
  131. 請求項１３１に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
  132. 式Ｉの化合物の結晶形態。
    Figure 2022521491000070
  133. 実質的に図４８に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２に記載の結晶形態。
  134. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１７．３および１８．１度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２または請求項１３３に記載の結晶形態。
  135. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１７．３、１８．１、２５．２、および２７．１度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２または請求項１３３に記載の結晶形態。
  136. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１７．３、１８．１、２５．２、２７．１、２８．３、２８．８、および３０．０度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２または請求項１３３に記載の結晶形態。
  137. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１７．３、１８．１、２０．４、２４．２、２５．２、２７．１、２８．３、２８．８、および３０．０度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２または請求項１３３に記載の結晶形態。
  138. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．０、１７．３、１８．１、２０．４、２４．２、２５．２、２７．１、２８．３、２８．８、および３０．０度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２または請求項１３３に記載の結晶形態。
  139. １０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図４９に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１３２～１３８のいずれか一項に記載の結晶形態。
  140. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約１４０℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１３２～１３９のいずれか一項に記載の結晶形態。
  141. ２０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図５０に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項１３２～１４０のいずれか一項に記載の結晶形態。
  142. 実質的に図５４に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２に記載の結晶形態。
  143. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、２３．５および２４．９度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２または請求項１４２に記載の結晶形態。
  144. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１８．９、２３．５、２４．３、および２４．９度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２または請求項１４２に記載の結晶形態。
  145. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．１、１７．４、１８．９、２３．５、２４．３、および２４．９度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２または請求項１４２に記載の結晶形態。
  146. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．１、１７．４、１８．９、２３．５、２４．３、２４．９、および２５．５度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２または請求項１４２に記載の結晶形態。
  147. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１５．１、１７．４、１８．９、２３．５、２４．３、２４．９、２５．５、および３０．３度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２または請求項１４２に記載の結晶形態。
  148. １０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図５５に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１３２または１４２～１４７のいずれか一項に記載の結晶形態。
  149. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約１３７℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１３２または１４２～１４８のいずれか一項に記載の結晶形態。
  150. 実質的に図５６に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２に記載の結晶形態。
  151. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１６．６および１７．４度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２または請求項１５０に記載の結晶形態。
  152. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１７．４、２０．４、および２５．８度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２または請求項１５０に記載の結晶形態。
  153. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１７．４、２０．４、２４．９、２５．８、および２６．３度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２または請求項１５０に記載の結晶形態。
  154. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、１６．６、１７．４、２０．４、２４．９、２５．８、２６．３、および２７．７度±０．２度２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２または請求項１５０に記載の結晶形態。
  155. λ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を有する２θスケールで、９．２、１６．６、１７．４、２０．４、２４．９、２５．８、２６．３、２７．７、および４１．５度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３２または請求項１５０に記載の結晶形態。
  156. １０℃／分の速度で加熱されたときに、実質的に図５７に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１３２または１５０～１５５のいずれか一項に記載の結晶形態。
  157. １０℃／分の速度で加熱されたときに、約１２５℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１３２または１５０～１５６のいずれか一項に記載の結晶形態。
  158. 請求項１～１５７のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  159. タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）酵素を阻害する方法であって、前記ＰＲＭＴ５酵素を、有効量の、請求項１～１５７のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
  160. 対象における異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害を治療する方法であって、請求項１～１５７のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
  161. 前記異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害が、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、類表皮癌、またはｂ－サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症である、請求項１６０に記載の方法。
  162. 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与される、請求項１６０または請求項１６１に記載の方法。
JP2021547567A 2019-02-13 2020-02-13 タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤 Pending JP2022521491A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962805175P 2019-02-13 2019-02-13
US62/805,175 2019-02-13
US201962805726P 2019-02-14 2019-02-14
US62/805,726 2019-02-14
PCT/US2020/018185 WO2020168125A1 (en) 2019-02-13 2020-02-13 Selective inhibitor of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022521491A true JP2022521491A (ja) 2022-04-08
JPWO2020168125A5 JPWO2020168125A5 (ja) 2023-02-21

Family

ID=69845552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021547567A Pending JP2022521491A (ja) 2019-02-13 2020-02-13 タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220160713A1 (ja)
EP (1) EP3924360A1 (ja)
JP (1) JP2022521491A (ja)
KR (1) KR20210129051A (ja)
CN (1) CN113811539A (ja)
AU (1) AU2020223058A1 (ja)
BR (1) BR112021015796A2 (ja)
CA (1) CA3129612A1 (ja)
IL (1) IL285536A (ja)
MX (1) MX2021009796A (ja)
WO (1) WO2020168125A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11077101B1 (en) 2018-07-18 2021-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
EP4188920A1 (en) 2020-07-31 2023-06-07 Tango Therapeutics, Inc. Piperidin-1-yl-n-pyrydine-3-yl-2-oxoacetamide derivatives useful for the treatment of mtap-deficient and/or mta-accumulating cancers
WO2022125735A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Prelude Therapeutics Incorporated Processes for making prmt5 inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657744A (en) 1970-05-08 1972-04-25 Univ Minnesota Method for fixing prosthetic implants in a living body
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5061273A (en) 1989-06-01 1991-10-29 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US5040548A (en) 1989-06-01 1991-08-20 Yock Paul G Angioplasty mehtod
US5350395A (en) 1986-04-15 1994-09-27 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US4748982A (en) 1987-01-06 1988-06-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Reinforced balloon dilatation catheter with slitted exchange sleeve and method
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
CA1322628C (en) 1988-10-04 1993-10-05 Richard A. Schatz Expandable intraluminal graft
US5674278A (en) 1989-08-24 1997-10-07 Arterial Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US6344053B1 (en) 1993-12-22 2002-02-05 Medtronic Ave, Inc. Endovascular support device and method
US5292331A (en) 1989-08-24 1994-03-08 Applied Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US20170198006A1 (en) * 2014-06-25 2017-07-13 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2016044576A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Salts, co-crystals, amorphous forms, and crystalline forms of an arginine methyltransferase inhibitor
WO2016135582A1 (en) * 2015-02-24 2016-09-01 Pfizer Inc. Substituted nucleoside derivatives useful as anticancer agents
MA41828A (fr) * 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Co-cristaux d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
AR104326A1 (es) * 2015-05-04 2017-07-12 Lilly Co Eli Compuestos nucleósidos 5-sustituidos
TWI791251B (zh) * 2015-08-26 2023-02-01 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６-６雙環芳香環取代之核苷類似物
UA126481C2 (uk) * 2017-08-09 2022-10-12 Прел'Юд Терап'Ютікс, Інкорпорейтід Селективний інгібітор протеїнової аргінінметилтрансферази 5 (prmt5)
WO2020033285A1 (en) * 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL285536A (en) 2021-09-30
KR20210129051A (ko) 2021-10-27
MX2021009796A (es) 2021-09-08
CA3129612A1 (en) 2020-08-20
BR112021015796A2 (pt) 2021-10-13
EP3924360A1 (en) 2021-12-22
US20220160713A1 (en) 2022-05-26
AU2020223058A1 (en) 2021-09-09
CN113811539A (zh) 2021-12-17
WO2020168125A1 (en) 2020-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3665179B1 (en) Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
JP7328218B2 (ja) タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤
US12084431B2 (en) Pharmaceutical salts of pyrimidine derivatives and method of treating disorders
JP2022521491A (ja) タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤
JP2014533285A (ja) キナーゼ阻害剤多形体
JP2021515788A (ja) タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤
US20230029094A1 (en) Selective Inhibitors Of Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5)
WO2023178547A1 (en) Polymorphic compounds and uses thereof
EA043295B1 (ru) Селективный ингибитор протеин-аргинин-метилтрансферазы 5 (prmt5)
JP2023526235A (ja) 骨髄性細胞白血病－１（ｍｃｌ－１）タンパク質の阻害剤としてのスピロ－スルホンアミド誘導体
AU2022448546A1 (en) Polymorphic compounds and uses thereof
WO2024216249A1 (en) Cdk inhibitors and their use as pharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230210

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230210

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240312