JP2022521491A - タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(prmt5)の選択的阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本開示は、式Iの化合物の結晶形態、式Iの化合物の薬学的に許容される塩、およびそれらの結晶形態を対象とする。当該結晶形態および塩を含む薬学的組成物、ならびにそれらの使用および調製の方法も記載される。【選択図】【化1】JPEG2022521491000071.jpg4154
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関連出願の相互参照
この出願は、2019年2月13日に出願された米国仮特許出願第62/805,175号および2019年2月14日に出願された米国仮特許出願第62/805,726号に対する優先権の利益を主張する。これらの出願の各々は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
この出願は、2019年2月13日に出願された米国仮特許出願第62/805,175号および2019年2月14日に出願された米国仮特許出願第62/805,726号に対する優先権の利益を主張する。これらの出願の各々は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、PRMT5阻害剤およびそれらの使用方法を対象とする。
タンパク質アルギニンのメチル化は、遺伝子転写、mRNAスプライシング、DNA修復、タンパク質細胞局在、細胞運命決定、およびシグナル伝達を含む、多くの細胞プロセスを調節する一般的な翻訳後改変である。3種類のメチルアルギニン種:ωNGモノメチルアルギニン(MMA)、ωNG,NG非対称ジメチルアルギニン(ADMA)、およびωNG,N’G対称ジメチルアルギニン(SDMA)が存在する。メチル化アルギニンの形成は、メチルトランスフェラーゼのタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(PRMT)ファミリーによって触媒される。現在、ヒトゲノムに注釈が付けられた9つのPRMTがある。これらの酵素の大部分は、メチルドナーとしてS-アデノシルメチオニン(SAM)を用いた、アルギニンのモノジメチル化および非対称ジメチル化が可能なI型酵素(PRMT1、-2、-3、-4、-6、-8)である。PRMT-5、-7、および-9は、アルギニンの対称ジメチル化を触媒するII型酵素と見なされている。各PRMT種は、7つのβストランドメチルトランスフェラーゼの特徴的なモチーフ(Katz et al.,2003)、ならびにPRMTサブファミリーに特有の追加の「ダブルE」および「THW」配列モチーフを有する。
PRMT5は、BRG1およびhBRM、Blimp1、ならびにSnailを含む、多数の転写因子および抑制複合体で機能する一般的な転写抑制因子である。この酵素は、プロモーターに補充されると、H3R8およびH4R3を対称的にジメチル化する。重要なことに、H4R3部位は、PRMT1メチル化(ADMA)の主要な標的であり、一般に、転写活性化マークと見なされる。したがって、H4R3me2s(抑圧的、me2sはSDMA改変を示す)およびH4R3me2a(活動的、me2aはADMA改変を示す)の両方のマークが、生体内で生成される。H3R8およびH4R3に対するPRMT5の特異性は、COPR5とのその相互作用によって変化する可能性があり、これはおそらく、PRMT5補助抑制因子の状態を決定する上で重要な役割を果たし得る。
癌におけるPRMTの役割
PRMTの異常発現は、ヒトの癌において確認されており、PRMTは、治療(therapeutic)標的であると考えられている。前立腺癌におけるヒストン改変の包括的分析は、ヒストンH4R3のジメチル化がグレードの増加と正の相関があることを示しており、これらの変化は、臨床転帰を予測するものである。
PRMTの異常発現は、ヒトの癌において確認されており、PRMTは、治療(therapeutic)標的であると考えられている。前立腺癌におけるヒストン改変の包括的分析は、ヒストンH4R3のジメチル化がグレードの増加と正の相関があることを示しており、これらの変化は、臨床転帰を予測するものである。
PRMT5レベルは、リンパ系癌細胞株のパネルならびにマントル細胞リンパ腫の臨床試料において上昇していることが示されている。PRMT5は、RNAプロセシング、シグナル伝達、転写調節を含む、様々な細胞プロセスに関与するいくつかの基質と相互作用する。PRMT5は、ヒストンH3およびH4を直接改変して、遺伝子発現を抑制することができる。PRMT5の過剰発現は、腫瘍抑制遺伝子を直接抑制することによって、細胞成長を刺激し、形質転換を誘導することができる。Pal et al.,Mol.Cell.Biol.2003,7475、Pal et al.Mol.Cell.Biol.2004,9630、Wang et al.Mol.Cell.Biol.2008,6262、Chung et al.J Biol Chem 2013,5534。転写および翻訳におけるその十分に立証された発癌機能に加えて、転写因子MYCはまた、リンパ腫形成における必須のステップとして適切なプレメッセンジャーRNAスプライシングを保護する。Koh et al.Nature 2015,5237558、Hsu et al.Nature 2015 525,384。
癌依存の発見により、治療戦略についての情報が得られ、推定薬物標的を特定できる可能性がある。癌細胞株の包括的なゲノムプロファイリングからのデータおよび癌細胞依存性の機能特性からのデータを統合することで、酵素メチルチオアデノシンホスホリラーゼ(MTAP)の喪失により、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)およびその結合パートナーWDR77に選択的依存性が与えられることが最近発見された。MTAPは、一般的に削除された腫瘍抑制遺伝子CDKN2Aに近接しているため、頻繁に失われる。MTAPの削除を含む細胞は、メチルチオアデノシン(MTA、MTAPによって切断された代謝物)の細胞内濃度が増加している。さらに、MTAは、PRMT5酵素活性を特異的に阻害する。MTAまたは小分子PRMT5阻害剤いずれかの投与は、同質遺伝子のMTAPを発現する同等物と比較して、MTAPヌルの癌細胞株に対する細胞生存率の優先的な障害を示す。これらの調査結果をまとめると、PRMT5は、一般的な「パッセンジャー」のゲノム変化によって増強された複数の癌系統にわたる潜在的な脆弱性であることを明らかにしている。
異常ヘモグロビン症におけるPRMT5の役割
出生時に始まる、胎児から成人へのヒトグロビン遺伝子サブタイプの発達スイッチは、異常ヘモグロビン症、b-サラセミア、および鎌状赤血球症(SCD)の発症の先駆けである。(胎児ヘモグロビン[HPFH]変異の遺伝性持続性の設定において)成人グロビン遺伝子発現が増加したという観察は、サラセミアの臨床的重症度を大幅に改善し、SCDは、ガンマグロビン遺伝子サイレンシングを逆転させる治療戦略の模索を促進した。ガンマ遺伝子のサイレンシングの中心となるのは、DNAメチル化であり、これは、成体骨髄赤血球細胞の遺伝子転写開始部位に隣接する重要なCpGジヌクレオチドをマークする。これらのマークは、DNAメチルトランスフェラーゼDNMT3Aがタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼPRMT5によってガンマプロモーターに補充された結果として確立されることが示されている。Zhao et al.Nat Struct Mol Biol.2009 16,304。ヒストンH4R3のPRMT5を介したメチル化により、遺伝子サイレンシングにおけるヒストンおよびDNAメチル化を連結させたDNMT3Aが補充される。
出生時に始まる、胎児から成人へのヒトグロビン遺伝子サブタイプの発達スイッチは、異常ヘモグロビン症、b-サラセミア、および鎌状赤血球症(SCD)の発症の先駆けである。(胎児ヘモグロビン[HPFH]変異の遺伝性持続性の設定において)成人グロビン遺伝子発現が増加したという観察は、サラセミアの臨床的重症度を大幅に改善し、SCDは、ガンマグロビン遺伝子サイレンシングを逆転させる治療戦略の模索を促進した。ガンマ遺伝子のサイレンシングの中心となるのは、DNAメチル化であり、これは、成体骨髄赤血球細胞の遺伝子転写開始部位に隣接する重要なCpGジヌクレオチドをマークする。これらのマークは、DNAメチルトランスフェラーゼDNMT3Aがタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼPRMT5によってガンマプロモーターに補充された結果として確立されることが示されている。Zhao et al.Nat Struct Mol Biol.2009 16,304。ヒストンH4R3のPRMT5を介したメチル化により、遺伝子サイレンシングにおけるヒストンおよびDNAメチル化を連結させたDNMT3Aが補充される。
PRMT5は、DNMT3Aの直接結合およびその後のDNAメチル化のテンプレートとして機能する、抑制的なヒストンマークH4R3me2sを誘導する。PRMT5結合またはその酵素活性の喪失により、CpGジヌクレオチドの脱メチル化および遺伝子の活性化がもたらされる。H4R3me2sマークおよびDNAメチル化に加えて、ガンマプロモーターへのPRMT5結合およびその酵素活性は、調整された抑制的な後成的マークの範囲を誘導するガンマプロモーター上の多タンパク質複合体の集合に不可欠である。この複合体の破壊により、ガンマ遺伝子発現の再活性化がもたらされる。これらの研究は、サラセミアおよびSCDに対する標的療法としてPRMT5阻害剤を開発するための基礎を提供する。
本開示は(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((R)-(3,4-ジクロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール、すなわち、式Iの化合物の薬学的に許容される塩を対象とする。
本開示はまた、式Iのマレイン酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、および重硫酸塩を対象とする。
そのような塩の結晶形態、ならびにそのような塩を含む薬学的組成物およびそのような塩の使用方法も記載されている。
本開示はまた、式Iの化合物の結晶形態を対象とすると同時に、そのような形態を含む薬学的組成物、およびそのような形態の使用方法も記載されている。
本開示は、以下の定義および例を含む、以下の記載を参照することによって、より完全に理解され得る。個別の態様の文脈で本明細書に記載されている開示された組成物および方法の特定の特徴は、単一の態様で組み合わせて提供することもできる。代替的に、開示された組成物および方法の様々な特徴はまた、簡潔にするために、単一の態様の文脈で記載されており、個別に、または任意の部分的組み合わせで提供され得る。
「薬学的に許容される」は、連邦もしくは州政府の規制機関、または米国以外の国の対応する機関によって承認されているか、もしくは承認可能であること、または動物、例えばヒトに使用するために米国薬局方もしくは他の一般的に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する、本開示の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、非毒性であり、無機または有機の酸付加塩および塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩には、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩、あるいは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられたとき、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するときに形成される塩が含まれる。塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどがさらに含まれ、化合物が塩基性官能基を含有する場合、非毒性の有機または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩などがさらに含まれる。
「薬学的に許容される賦形剤」は、非毒性で、生物学的に許容可能であり、別様に対象への投与に生物学的に好適な物質、例えば、薬理組成物に加えられるか、または別様に、薬剤の投与を容易にし、薬剤と適合性があるビヒクル、担体、もしくは希釈剤として使用される不活性物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールが含まれる。
「溶媒和物」は、式Iの化合物と1つ以上の溶媒分子との物理的会合を指す。
「対象」には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、および「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
任意の疾患または障害の「治療する」または「治療」は、一実施形態では、疾患または障害を改善すること(すなわち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも1つの進行を阻止または低減すること)を指す。別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、対象によって認識されない可能性がある少なくとも1つの物理的パラメータを改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメータの安定化)のいずれか、または両方で疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。
「本開示の化合物」および同等の表現は、本明細書に記載されるような式Iの化合物の薬学的に許容される塩、ならびにそれらの亜属を包含することを意味し、その表現には、文脈が許容する限り、立体異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー)および構造異性体(例えば、互変異性体)が含まれる。
本明細書で使用される場合、「同位体変異体」という用語は、天然の存在量よりも多いそのような化合物を構成する原子のうちの1つ以上に同位体の割合を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変異体」は、放射性標識することができ、すなわち、1つ以上の放射性同位体を含有するか、または例えば、重水素(2HまたはD)、炭素‐13(13C)、窒素-15(15N)などの非放射性同位体で標識することができる。このような同位体置換が行われる化合物では、存在する場合、以下の原子が変化する可能性があるため、例えば、任意の水素は2H/Dであり得、任意の炭素は13Cであり得、または任意の窒素は15Nであり得、そのような原子の存在および配置は、当業者の範囲内で決定され得る。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」、例えば、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびアトロプ異性体と呼ばれる。本開示の化合物は、1つ以上の不斉中心を有し得、したがって、そのような化合物は、各不斉中心での個々の(R)‐または(S)‐立体異性体として、またはそれらの混合物として生成され得る。特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、すべての立体異性体および混合物をそれらのラセミ体でまたは別様に含むことが意図されている。1つのキラル中心が構造内に存在するが、その中心に特定の立体化学が示されていない場合、両方の鏡像異性体が、個別に、または鏡像異性体の混合物として、その構造に包含される。構造内に1つ超のキラル中心が存在するが、中心に対する特定の立体化学が示されていない場合、すべての鏡像異性体およびジアステレオマーが、個別に、または混合物としてその構造に包含される。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野でよく知られている。
いくつかの態様では、本開示は、式Iの薬学的に許容される塩の結晶形態を対象とする。
いくつかの実施形態では、本開示は、式IA、IB、IC、ID、またはIEの塩の結晶形態を対象とする。
他の態様では、本開示は、式Iの化合物の結晶形態を対象とする。
本開示による式IA、IB、IC、ID、またはIEの塩の結晶形態、および式Iの結晶形態は、化学的または多形の純度、流動性、溶解度、溶解速度、生物学的利用能、形態論、または晶癖、安定性(例えば、化学的安定性、熱的安定性、および多形変換、貯蔵安定性に関する機械的安定性)のうちの1つ以上;吸湿性、残留溶媒の含有量が少ないこと、ならびに圧縮性またはかさ密度などの有利な処理および取り扱い特性を含む、有利な特性を有し得る。
結晶形態は、本明細書では、図「に示されている」グラフィックデータを特徴とするものとして言及され得る。そのようなデータには、例えば、粉末X線回折図(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム、または熱重量分析(TGA)プロファイルが含まれる。当該技術分野で知られているように、グラフィックデータは、数値またはピーク位置のみを参照することによって必ずしも説明することができないそれぞれの固体形態をさらに定義するための追加の技術情報を潜在的に提供する。したがって、本明細書における図のグラフィックデータを参照するとき、「実質的に示される」という用語は、本明細書に示されるものと必ずしも同一ではないが、当業者によって考慮される場合、実験誤差または偏差の範囲内にあるパターンを意味する。当業者は、本明細書における図のグラフィックデータを未知の結晶形態に対して生成されたグラフィックデータと容易に比較し、グラフィックデータの2つのセットが同じ結晶形態または2つの異なる結晶形態を特徴付けるかどうかを確認することができる。
固体の結晶形態は、本明細書では「多形的に純粋」または「任意の他の形態を実質的に含まない」と称され得る。本明細書においてこの文脈で使用される場合、「任意の他の形態を実質的に含まない」という表現は、固体形態が、例えば、XRPDによって測定して、約20%以下、約10%以下、約5%以下、約2%以下、約1%以下、または0%の任意の他の形態の対象化合物を含有することを意味すると理解されるであろう。例えば、任意の他の固体形態を実質的に含まないとして本明細書に記載される式IAの固体形態は、約80%(w/w)超、約90%(w/w)超、約95%(w/w)超、約98%(w/w)超、約99%(w/w)超、または約100%の式IAの対象の固体形態を含有すると理解される。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、記載される式IAの固体形態は、約1%~約20%(w/w)、約5%~約20%(w/w)、または約5%~約10%(w/w)の式IAの1つ以上の他の固体形態を含有し得る。
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、本明細書で報告されるXRPDピークは、CuKα放射線、λ=1.54Åを使用して測定される。
修飾子「約」は、2つのエンドポイントの絶対値によって定義される範囲を開示しているとみなす必要がある。例えば、「約2~約4」という表現は、「2~4」の範囲も開示している。単一の数値を修正するために使用される場合、「約」という用語は、示された数値のプラスまたはマイナス10%を指し、示された数値を含む。例えば、「約10%」は、9%~11%の範囲を示し、「約1」は、0.9~1.1を意味する。
式IA(式Iのマレイン酸塩)
いくつかの態様では、本開示は、式Iのマレイン酸塩、すなわち式IAの結晶形態を対象とする。いくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、式IAの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
いくつかの態様では、本開示は、式Iのマレイン酸塩、すなわち式IAの結晶形態を対象とする。いくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、式IAの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、実質的に図1に示されるようなXRPDを示す。図1に示される式IAの結晶形態のXRPDは、表1に示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、表1に列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表1に列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表1に列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表1に列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表1に列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表1に列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表1に列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表1に列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表1に列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表1に列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表1に列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表1に列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、16.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IAの結晶形態は、6.7、11.0、および16.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IAの結晶形態は、6.7、16.3、20.4、および30.7度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IAの結晶形態は、6.7、14.9、16.3、および20.4度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IAの結晶形態は、6.7、11.0、14.9、16.3、16.8、20.4、25.4度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IAの結晶形態は、6.7、16.3、20.4、25.4、および30.7度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IAの結晶形態は、6.7、11.0、14.9、16.3、16.8、20.4、25.4、25.9、27.9、29.1、および30.7度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、6.7、11.0、14.9、16.3、16.8、20.4、25.4、25.9、27.9、29.1、および30.7度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、6.7、11.0、14.9、16.3、16.8、20.4、25.4、25.9、27.9、29.1、および30.7度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、6.7、11.0、14.9、16.3、16.8、20.4、25.4、25.9、27.9、29.1、および30.7度±0.2度2θのうちの5つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、6.7、11.0、14.9、16.3、16.8、20.4、25.4、25.9、27.9、29.1、および30.7度±0.2度2θのうちの6つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、6.7、11.0、14.9、16.3、16.8、20.4、25.4、25.9、27.9、29.1、および30.7度±0.2度2θのうちの7つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、実質的に図2に示されるようなXRPDを示す。図2に示される式IAの結晶形態のXRPDは、表2に示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、表2に列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表2に列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表2に列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表2に列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表2に列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表2に列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表2に列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表2に列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表2に列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表2に列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表2に列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IAの結晶形態は、上記の表2に列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、14.6度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IAの結晶形態は、13.0、14.6、および16.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IAの結晶形態は、8.3、13.0、14.6、16.3、26.3、および27.0度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IAの結晶形態は、8.3、13.0、14.6、15.3、16.3、16.7、27.0、および27.2度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IAの結晶形態は、3.1、8.3、13.0、14.6、15.3、および16.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IAの結晶形態は、14.6、15.3、16.3、16.7、18.4、26.3、27.0、および27.2度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IAの結晶形態は、3.1、8.3、13.0、14.6、15.3、16.3、16.7、18.4、26.3、26.5、27.0、および27.2度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、3.1、8.3、13.0、14.6、15.3、16.3、16.7、18.4、26.3、26.5、27.0、および27.2度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、3.1、8.3、13.0、14.6、15.3、16.3、16.7、18.4、26.3、26.5、27.0、および27.2度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、3.1、8.3、13.0、14.6、15.3、16.3、16.7、18.4、26.3、26.5、27.0、および27.2度±0.2度2θのうちの5つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、3.1、8.3、13.0、14.6、15.3、16.3、16.7、18.4、26.3、26.5、27.0、および27.2度±0.2度2θのうちの6つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、3.1、8.3、13.0、14.6、15.3、16.3、16.7、18.4、26.3、26.5、27.0、および27.2度±0.2度2θのうちの7つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、実質的に図3に示されるようなDSCサーモグラムを特徴とし得る。図3が示すように、式IAの結晶形態は、10℃/分の速度で加熱されたときに、206.69℃に吸熱ピークを生成し、ピーク開始温度は204.70℃、融解エンタルピーは137.1J/gであった。本開示のいくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、約207℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式IAの結晶形態は、約137J/gのDSC融解エンタルピーを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図4に示されるようなTGAプロファイルを特徴とし得る。図4が示すように、式IAの結晶形態は、約150℃に加熱すると、その重量の約0.03%を失った。
いくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、実質的に図5に示されるようなDSCサーモグラムおよびTGAプロファイルを特徴とし得る。図5が示すように、式IAの結晶形態は、10K/分の速度で加熱されたときに、184.92℃に吸熱ピークを生成し、ピーク開始温度は179.82℃であった。
本開示のいくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、10K/分の速度で加熱されたときに、約185℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。図5が示すように、式IAの結晶形態は、約210℃に加熱すると、その重量の約12.3%を失った。
本開示のいくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、6.7、14.9、16.3、および20.4度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターン、および10℃/分の速度で加熱されたときに、約207℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、実質的に図14に示されるようなXRPDを示す。
いくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、実質的に図15に示されるようなDSCサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、式IAの結晶形態は、実質的に図16に示されるようなTGAを示す。
式IB(式IのHCl塩)
いくつかの態様では、本開示は、塩酸塩、すなわち、式IBの結晶形態を対象とする。いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、式IBの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
いくつかの態様では、本開示は、塩酸塩、すなわち、式IBの結晶形態を対象とする。いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、式IBの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、実質的に図6に示されるようなXRPDを示す。図6に示される式IBの結晶形態のXRPDは、表3に示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、表3に列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表3に列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表3に列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表3に列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表3に列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表3に列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表3に列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表3に列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表3に列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表3に列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表3に列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表3に列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.4度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態は、5.4、10.9、および16.4度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態は、5.4、10.9、21.2、および24.2度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態は、5.4、10.9、16.4、21.2、および24.2度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態は、5.4、10.9、16.4、21.2、24.2、および27.5度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.4、10.9、16.4、21.2、24.2、および27.5度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.4、10.9、16.4、21.2、24.2、および27.5度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.4、10.9、16.4、21.2、24.2、および27.5度±0.2度2θのうちの5つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、実質的に図9に示されるようなDSCサーモグラムを特徴とし得る。図9が示すように、式IBの結晶形態は、10℃/分で加熱されたときに、191.42℃(179.71℃開始、37.63J/g)に吸熱ピーク、続いて209.27℃(200.36℃開始、79.45J/g)に発熱ピーク、続いて268.11℃(261.51℃開始、93.73J/g)に別の吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、10℃/分の速度で加熱されたときに、約191℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式IBの結晶形態は、10℃/分の速度で加熱されたときに、約268℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図10に示されるようなTGAプロファイルを特徴とし得る。図10が示すように、式IBの結晶形態は、約150℃に加熱すると、その重量の約0.8%を失った。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、実質的に図7に示されるようなXRPDを示す。図7に示される式IBの結晶形態のXRPDは、表4に示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、表4に列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表4に列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表4に列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表4に列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表4に列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表4に列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表4に列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表4に列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表4に列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表4に列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表4に列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表4に列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
他の実施形態では、式IBの結晶形態は、5.0度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態は、5.0、15.2、および24.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態は、5.0、15.2、24.3、および30.8度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態は、5.0、10.1、13.7、15.2、17.1、24.3、および30.8度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態は、17.1、24.3、および30.8度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.0、10.1、13.7、15.2、17.1、24.3、および30.8度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.0、10.1、13.7、15.2、17.1、24.3、および30.8度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.0、10.1、13.7、15.2、17.1、24.3、および30.8度±0.2度2θのうちの5つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、実質的に図8に示されるようなXRPDを示す。図8に示される式IBの結晶形態のXRPDは、表5に示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、表5に列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5に列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5に列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5に列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5に列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5に列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5に列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5に列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5に列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5に列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5に列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5に列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、11.4度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態は、11.4、11.6、15.1、および16.7度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態は、4.9、11.4、11.6、および15.1度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態は、4.9、11.4、11.6、15.1、および16.7度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態は、4.9、11.4、11.6、15.1、16.7、および21.0度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態は、4.9、11.4、11.6、15.1、16.7、21.0、および22.4度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態は、4.9、7.1、11.4、11.6、12.4、13.6、14.3、15.1、16.5、16.7、16.9、17.0、20.3、21.0、22.4、23.0、23.5、および23.8度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、4.9、7.1、11.4、11.6、12.4、13.6、14.3、15.1、16.5、16.7、16.9、17.0、20.3、21.0、22.4、23.0、23.5、および23.8度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、4.9、7.1、11.4、11.6、12.4、13.6、14.3、15.1、16.5、16.7、16.9、17.0、20.3、21.0、22.4、23.0、23.5、および23.8度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、4.9、7.1、11.4、11.6、12.4、13.6、14.3、15.1、16.5、16.7、16.9、17.0、20.3、21.0、22.4、23.0、23.5、および23.8度±0.2度2θのうちの5つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、4.9、7.1、11.4、11.6、12.4、13.6、14.3、15.1、16.5、16.7、16.9、17.0、20.3、21.0、22.4、23.0、23.5、および23.8度±0.2度2θのうちの6つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、4.9、7.1、11.4、11.6、12.4、13.6、14.3、15.1、16.5、16.7、16.9、17.0、20.3、21.0、22.4、23.0、23.5、および23.8度±0.2度2θのうちの7つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、実質的に図11に示されるようなDSCサーモグラムおよびTGAプロファイルを特徴とし得る。図11が示すように、式IBの結晶形態は、10℃/分の速度で加熱されたときに、195.92℃で吸熱ピーク(ピーク開始温度185.27℃)、続いて260.97℃で吸熱ピーク(ピーク開始252.35℃)を生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、10℃/分の速度で加熱されたときに、約196℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式IBの結晶形態は、10℃/分の速度で加熱されたときに、約261℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。図11が示すように、式IBの結晶形態は、約150℃に加熱すると、その重量の約4.9%を失った。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、実質的に図17に示されるようなXRPDを示す。図17に示される式IBの結晶形態のXRPDは、表5Aに示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、表5Aに列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Aに列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Aに列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Aに列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Aに列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Aに列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Aに列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Aに列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Aに列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Aに列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Aに列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Aに列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.3および15.5度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態は、15.5および31.0度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態は、15.5および24.5度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態は、15.5、24.5、および31.0度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態は、5.3、15.5、17.3、24.5、および31.0度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態は、5.3、15.5、17.3、24.5、28.0、および31.0度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態は、5.3、15.5、17.3、21.5、24.5、28.0、および31.0度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.3、15.5、17.3、21.5、24.5、28.0、および31.0度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.3、15.5、17.3、21.5、24.5、28.0、および31.0度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.3、15.5、17.3、21.5、24.5、28.0、および31.0度±0.2度2θのうちの5つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.3、15.5、17.3、21.5、24.5、28.0、および31.0度±0.2度2θのうちの6つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、実質的に図18に示されるようなDSCサーモグラムを特徴とし得る。図18が示すように、式IBの結晶形態は、10℃/分で加熱されたときに、188.22℃(179.07℃開始、20.35J/g)に吸熱ピーク、続いて211.79℃(205.18℃開始、47.98J/g)に発熱ピーク、続いて266.76℃(260.76℃開始、45.59J/g)に別の吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、10℃/分の速度で加熱されたときに、約188℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式IBの結晶形態は、10℃/分の速度で加熱されたときに、約267℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図19に示されるようなTGAプロファイルを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態(形態I)は、実質的に図20に示されるようなXRPDを示す。図20に示される式IB、形態IのXRPDは、表5Bに示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態Iは、表5Bに列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態Iは、上記の表5Bに列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態Iは、上記の表5Bに列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態Iは、上記の表5Bに列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態Iは、上記の表5Bに列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態Iは、上記の表5Bに列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態Iは、上記の表5Bに列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態Iは、上記の表5Bに列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態Iは、上記の表5Bに列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態Iは、上記の表5Bに列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態Iは、上記の表5Bに列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態Iは、上記の表5Bに列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態Iは、13.2および17.5度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態Iは、13.2、17.5、26.3、および28.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態Iは、13.2、17.5、18.8、19.5、および20.2度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態Iは、13.2、17.5、24.9、26.3、および28.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態Iは、13.2、17.5、18.8、19.5、20.2、24.9、26.3、および28.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態Iは、13.2、17.5、18.8、19.5、20.2、24.9、26.3、および28.3度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態Iは、13.2、17.5、18.8、19.5、20.2、24.9、26.3、および28.3度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態Iは、13.2、17.5、18.8、19.5、20.2、24.9、26.3、および28.3度±0.2度2θのうちの5つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態Iは、13.2、17.5、18.8、19.5、20.2、24.9、26.3、および28.3度±0.2度2θのうちの6つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、実質的に図21に示されるようなDSCサーモグラムを特徴とし得る。図21が示すように、式IBの結晶形態は、10℃/分で加熱されたときに、271.44℃(265.22℃開始、156.4J/g)に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、10℃/分の速度で加熱されたときに、約271℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態Iは、20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図22に示されるようなTGAプロファイルを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態(形態II)は、実質的に図26に示されるようなXRPDを示す。図26に示される式IB、形態IのXRPDは、表5Cに示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIは、表5Cに列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIは、上記の表5Cに列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIは、上記の表5Cに列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIは、上記の表5Cに列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIは、上記の表5Cに列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIは、上記の表5Cに列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIは、上記の表5Cに列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIは、上記の表5Cに列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIは、上記の表5Cに列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIは、上記の表5Cに列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIは、上記の表5Cに列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIは、上記の表5Cに列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIは、16.1および25.0度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIは、14.3、16.1、17.4、および21.9度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIは、14.3、16.1、17.4、21.9、および25.0度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIは、14.3、16.1、17.4、21.9、25.0、および26.9度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIは、14.3、16.1、17.4、21.9、25.0、26.9、および32.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIは、14.3、16.1、17.4、21.9、25.0、26.9、および32.3度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIは、14.3、16.1、17.4、21.9、25.0、26.9、および32.3度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIは、14.3、16.1、17.4、21.9、25.0、26.9、および32.3度±0.2度2θのうちの5つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIは、14.3、16.1、17.4、21.9、25.0、26.9、および32.3度±0.2度2θのうちの6つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIは、実質的に図27に示されるようなDSCサーモグラムを特徴とし得る。図27が示すように、式IBの結晶形態、形態IIは、10℃/分で加熱されたときに、270.14℃(265.48℃開始、163.2J/g)に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、10℃/分の速度で加熱されたときに、約270℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIは、20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図28に示されるようなTGAプロファイルを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、実質的に図32に示されるようなXRPDを示す。図32に示される式IBの結晶形態、形態IIIのXRPDは、表5Dに示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIIは、表5Dに列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIIは、上記の表5Dに列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIIは、上記の表5Dに列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIIは、上記の表5Dに列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIIは、上記の表5Dに列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIIは、上記の表5Dに列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIIは、上記の表5Dに列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIIは、上記の表5Dに列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIIは、上記の表5Dに列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIIは、上記の表5Dに列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIIは、上記の表5Dに列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IIIは、上記の表5Dに列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIIは、15.7、24.6、および31.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIIは、15.7、17.3、24.6、および31.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIIは、15.7、17.3、21.7、24.6、および31.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIIは、15.7、17.3、21.7、24.6、26.1、28.2、および31.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIIは、5.4、15.7、17.3、21.7、24.6、26.1、28.2、および31.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIIは、5.4、15.7、17.3、21.7、24.6、26.1、28.2、および31.3度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIIは、5.4、15.7、17.3、21.7、24.6、26.1、28.2、および31.3度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIIは、5.4、15.7、17.3、21.7、24.6、26.1、28.2、および31.3度±0.2度2θのうちの5つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIIは、5.4、15.7、17.3、21.7、24.6、26.1、28.2、および31.3度±0.2度2θのうちの6つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIIは、実質的に図33に示されるようなDSCサーモグラムを特徴とし得る。図33が示すように、式IBの結晶形態、形態IIIは、10℃/分で加熱されたときに、208.48℃(198.06℃開始、74.21J/g)に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIIは、10℃/分の速度で加熱されたときに、約208℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IIIは、20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図34に示されるようなTGAプロファイルを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、実質的に図38に示されるようなXRPDを示す。図38に示される式IBの結晶形態、形態IVのXRPDは、表5Eに示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IVは、表5Eに列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IVは、上記の表5Eに列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IVは、上記の表5Eに列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IVは、上記の表5Eに列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IVは、上記の表5Eに列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IVは、上記の表5Eに列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IVは、上記の表5Eに列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IVは、上記の表5Eに列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IVは、上記の表5Eに列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IVは、上記の表5Eに列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IVは、上記の表5Eに列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態、形態IVは、上記の表5Eに列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IVは、15.9、21.5、および24.5度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態IVは、15.5、15.9、16.7、17.5、および21.5度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態IVは、15.5、15.9、16.7、17.5、21.5、23.0、および24.5度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態IVは、13.1、15.5、15.9、16.7、17.5、21.5、23.0、24.5、および28.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態、形態IVは、13.1、15.5、15.9、16.7、17.5、21.5、23.0、24.5、28.3、および29.0度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IVは、13.1、15.5、15.9、16.7、17.5、21.5、23.0、24.5、28.3、および29.0度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IVは、13.1、15.5、15.9、16.7、17.5、21.5、23.0、24.5、28.3、および29.0度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IVは、13.1、15.5、15.9、16.7、17.5、21.5、23.0、24.5、28.3、および29.0度±0.2度2θのうちの5つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IVは、13.1、15.5、15.9、16.7、17.5、21.5、23.0、24.5、28.3、および29.0度±0.2度2θのうちの6つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IVは、実質的に図39に示されるようなDSCサーモグラムを特徴とし得る。図39が示すように、式IBの結晶形態、形態IVは、10℃/分で加熱されたときに、220.59℃(214.32℃開始、1.323J/g)に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IVは、10℃/分の速度で加熱されたときに、約221℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態、形態IVは、20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図40に示されるようなTGAプロファイルを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、実質的に図42に示されるようなXRPDを示す。図42に示される式IBの結晶形態のXRPDは、表5Fに示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、表5Fに列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Fに列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Fに列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Fに列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Fに列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Fに列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Fに列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Fに列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Fに列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Fに列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Fに列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IBの結晶形態は、上記の表5Fに列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、15.6および24.6度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態は、15.6、17.4、および21.6度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IBの結晶形態は、15.6、17.4、21.6、および24.6度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態は、14.1、15.6、17.4、21.6、および24.6度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IBの結晶形態は、5.3、14.1、15.6、17.4、21.6、および24.6度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.3、14.1、15.6、17.4、21.6、および24.6度±0.2度2θのうちの2つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.3、14.1、15.6、17.4、21.6、および24.6度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.3、14.1、15.6、17.4、21.6、および24.6度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、5.3、14.1、15.6、17.4、21.6、および24.6度±0.2度2θのうちの5つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、実質的に図43に示されるようなDSCサーモグラムを特徴とし得る。図43が示すように、式IBの結晶形態は、10℃/分で加熱されたときに、188.08℃(175.78℃開始、42.19J/g)に吸熱ピーク、続いて219.29℃(217.41℃開始、16.86J/g)に発熱ピーク、続いて270.66℃(266.29℃開始、272.5J/g)に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、10℃/分の速度で加熱されたときに、約188℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、10℃/分の速度で加熱されたときに、約271℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IBの結晶形態は、20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図44に示されるようなTGAプロファイルを特徴とし得る。
式IC-(式Iのシュウ酸塩)
いくつかの態様では、本開示は、シュウ酸塩、すなわち、式ICの結晶形態を対象とする。他の態様では、式ICの結晶形態は、式ICの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
いくつかの態様では、本開示は、シュウ酸塩、すなわち、式ICの結晶形態を対象とする。他の態様では、式ICの結晶形態は、式ICの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式ICの結晶形態は、実質的に図12に示されるようなXRPDを示す。図12に示される式ICの結晶形態のXRPDは、表6に示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式ICの結晶形態は、表6に列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式ICの結晶形態は、上記の表6に列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式ICの結晶形態は、上記の表6に列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式ICの結晶形態は、上記の表6に列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式ICの結晶形態は、上記の表6に列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式ICの結晶形態は、上記の表6に列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式ICの結晶形態は、上記の表6に列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式ICの結晶形態は、上記の表6に列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式ICの結晶形態は、上記の表6に列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式ICの結晶形態は、上記の表6に列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式ICの結晶形態は、上記の表6に列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式ICの結晶形態は、上記の表6に列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式ICの結晶形態は、10.5度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ICの結晶形態は、10.5、14.7、16.2度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ICの結晶形態は、10.5、14.7、16.2、および28.7度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ICの結晶形態は、10.5、14.7、16.2、17.6、17.7、19.6、28.7、および28.9度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式ICの結晶形態は、10.5、14.2、14.7、28.7、および28.9度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ICの結晶形態は、10.5、11.6、13.1、14.2、および14.7度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式ICの結晶形態は、10.5、11.6、13.1、14.2、14.7、14.9、16.2、17.6、17.7、19.6、28.7、および28.9度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式ICの結晶形態は、10.5、11.6、13.1、14.2、14.7、14.9、16.2、17.6、17.7、19.6、28.7、および28.9度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ICの結晶形態は、10.5、11.6、13.1、14.2、14.7、14.9、16.2、17.6、17.7、19.6、28.7、および28.9度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ICの結晶形態は、10.5、11.6、13.1、14.2、14.7、14.9、16.2、17.6、17.7、19.6、28.7、および28.9度±0.2度2θのうちの5つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ICの結晶形態は、10.5、11.6、13.1、14.2、14.7、14.9、16.2、17.6、17.7、19.6、28.7、および28.9度±0.2度2θのうちの6つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式ICの結晶形態は、10.5、11.6、13.1、14.2、14.7、14.9、16.2、17.6、17.7、19.6、28.7、および28.9度±0.2度2θのうちの7つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
式ID-(式Iのリン酸塩)
いくつかの態様では、本開示は、リン酸塩、すなわち、式IDの結晶形態を対象とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、式IDの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
いくつかの態様では、本開示は、リン酸塩、すなわち、式IDの結晶形態を対象とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、式IDの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、実質的に図13に示されるようなXRPDを示す。図13に示される式IDの結晶形態のXRPDは、表7に示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、表7に列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7に列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7に列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7に列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7に列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7に列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7に列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7に列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7に列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7に列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7に列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7に列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、3.6度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IDの結晶形態は、3.6および10.7度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IDの結晶形態は、3.6、10.7、および15.6度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IDの結晶形態は、3.6、10.7、15.6、および17.9度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IDの結晶形態は、3.6、10.7、15.6、17.9、および18.7度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、3.6、10.7、15.6、17.9、および18.7度±0.2度2θのうちの2つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、3.6、10.7、15.6、17.9、および18.7度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、3.6、10.7、15.6、17.9、および18.7度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、実質的に図45に示されるようなXRPDを示す。図45に示される式IDの結晶形態のXRPDは、表7Aに示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、表7Aに列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7Aに列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7Aに列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7Aに列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7Aに列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7Aに列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7Aに列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7Aに列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7Aに列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7Aに列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7Aに列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式IDの結晶形態は、上記の表7Aに列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、18.1、20.0、26.2、および28.1度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IDの結晶形態は、18.1、20.0、21.5、22.4、26.2、および28.1度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式IDの結晶形態は、17.1、18.1、20.0、26.2、および28.1度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IDの結晶形態は、10.6、17.1、18.1、20.0、26.2、および28.1度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式IDの結晶形態は、10.6、17.1、18.1、20.0、21.5、22.4、26.2、および28.1度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、10.6、17.1、18.1、20.0、21.5、22.4、26.2、および28.1度±0.2度2θのうちの2つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、10.6、17.1、18.1、20.0、21.5、22.4、26.2、および28.1度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、10.6、17.1、18.1、20.0、21.5、22.4、26.2、および28.1度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、10.6、17.1、18.1、20.0、21.5、22.4、26.2、および28.1度±0.2度2θのうちの5つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、10.6、17.1、18.1、20.0、21.5、22.4、26.2、および28.1度±0.2度2θのうちの6つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、実質的に図46に示されるようなDSCサーモグラムを特徴とし得る。図46が示すように、式IDの結晶形態は、10℃/分で加熱されたときに、160.66℃(154.41℃開始、48.38J/g)に吸熱ピーク、続いて221.37℃(201.43℃開始、99.14J/g)に別の吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、10℃/分の速度で加熱されたときに、約161℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式IDの結晶形態は、10℃/分の速度で加熱されたときに、約221℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式IDの結晶形態は、20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図47に示されるようなTGAプロファイルを特徴とし得る。図47が示すように、式IDの結晶形態は、約150℃に加熱すると、その重量の約3.2%を失った。
式IE-(式Iの重硫酸塩)
いくつかの態様では、本開示は、重硫酸塩の結晶形態、すなわち、式IEを対象とする。他の態様では、式IEの結晶形態は、式IEの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
いくつかの態様では、本開示は、重硫酸塩の結晶形態、すなわち、式IEを対象とする。他の態様では、式IEの結晶形態は、式IEの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態は、結晶形態I(式I、形態I)である。いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態Iは、実質的に図48に示されるようなXRPDを示す。図48に示される式Iの結晶形態、形態IのXRPDは、表7Bに示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態Iは、表7Bに列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態Iは、上記の表7Bに列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態Iは、上記の表7Bに列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態Iは、上記の表7Bに列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態Iは、上記の表7Bに列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態Iは、上記の表7Bに列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態Iは、上記の表7Bに列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態Iは、上記の表7Bに列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態Iは、上記の表7Bに列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態Iは、上記の表7Bに列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態Iは、上記の表7Bに列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態Iは、上記の表7Bに列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態Iは、17.3および18.1度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Iの結晶形態、形態Iは、17.3、18.1、25.2、および27.1度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Iの結晶形態、形態Iは、17.3、18.1、25.2、27.1、28.3、28.8、および30.0度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式Iの結晶形態、形態Iは、17.3、18.1、20.4、24.2、25.2、27.1、28.3、28.8、および30.0度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式Iの結晶形態、形態Iは、15.0、17.3、18.1、20.4、24.2、25.2、27.1、28.3、28.8、および30.0度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態Iは、15.0、17.3、18.1、20.4、24.2、25.2、27.1、28.3、28.8、および30.0度±0.2度2θのうちの2つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態Iは、15.0、17.3、18.1、20.4、24.2、25.2、27.1、28.3、28.8、および30.0度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態Iは、15.0、17.3、18.1、20.4、24.2、25.2、27.1、28.3、28.8、および30.0度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態Iは、15.0、17.3、18.1、20.4、24.2、25.2、27.1、28.3、28.8、および30.0度±0.2度2θのうちの5つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態Iは、15.0、17.3、18.1、20.4、24.2、25.2、27.1、28.3、28.8、および30.0度±0.2度2θのうちの6つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態Iは、実質的に図49に示されるようなDSCサーモグラムを特徴とし得る。図49が示すように、式Iの結晶形態、形態Iは、10℃/分で加熱されたときに、140.30℃(136.36℃開始、152.7J/g)に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態Iは、10℃/分の速度で加熱されたときに、約140℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式I、形態Iは、20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図50に示されるようなTGAプロファイルを特徴とし得る。図50が示すように、式Iの結晶形態、形態Iは、約150℃に加熱すると、その重量の約10.9%を失った。
いくつかの実施形態では、式I、形態Iは、実質的に図52に示されるようなDVSプロファイルを特徴とし得る。図53に示されるように、DVSは、多形を変更しなかった。
いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態は、結晶形態II(式I、形態II)である。いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、実質的に図54に示されるようなXRPDを示す。図54に示される式Iの結晶形態、形態IIのXRPDは、表7Cに示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、表7Cに列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIは、上記の表7Cに列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIは、上記の表7Cに列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIは、上記の表7Cに列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIは、上記の表7Cに列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIは、上記の表7Cに列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIは、上記の表7Cに列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIは、上記の表7Cに列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIは、上記の表7Cに列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIは、上記の表7Cに列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIは、上記の表7Cに列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIは、上記の表7Cに列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、23.5および24.9度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、18.9、23.5、24.3、および24.9度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、17.4、18.9、23.5、24.3、および24.9、25.5、および30.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、15.1、17.4、18.9、23.5、24.3、および24.9度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、15.1、17.4、18.9、23.5、24.3、24.9、および25.5度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、15.1、17.4、18.9、23.5、24.3、24.9、25.5、および30.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、15.1、17.4、18.9、23.5、24.3、24.9、25.5、および30.3度±0.2度2θのうちの2つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、15.1、17.4、18.9、23.5、24.3、24.9、25.5、および30.3度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、15.1、17.4、18.9、23.5、24.3、24.9、25.5、および30.3度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、15.1、17.4、18.9、23.5、24.3、24.9、25.5、および30.3度±0.2度2θのうちの5つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、15.1、17.4、18.9、23.5、24.3、24.9、25.5、および30.3度±0.2度2θのうちの6つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、実質的に図55に示されるようなDSCサーモグラムを特徴とし得る。図55が示すように、式Iの結晶形態、形態IIは、10℃/分で加熱されたときに、137.01℃(133.28℃開始、252.7J/g)に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、10℃/分の速度で加熱されたときに、約137℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、実質的に図58に示されるようなXRPDを示す。
いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、実質的に図59に示されるようなDSCサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、実質的に図60に示されるようなXRPDを示す。
いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、実質的に図61に示されるようなDSCサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、実質的に図62に示されるようなXRPDを示す。
いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIは、実質的に図63に示されるようなDSCサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態は、結晶形態III(式I、形態III)である。いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIIは、実質的に図56に示されるようなXRPDを示す。図56に示される式Iの結晶形態、形態IIIのXRPDは、表7Dに示されるような反射角(度2θ±0.2度2θ)、線間隔(d値)、および相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIIは、表7Dに列挙された角度のうちの1つにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIIは、上記の表7Dに列挙された角度のうちの1つに複数のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIIは、上記の表7Dに列挙された角度から選択された2つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIIは、上記の表7Dに列挙された角度から選択された3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIIは、上記の表7Dに列挙された角度から選択された4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIIは、上記の表7Dに列挙された角度から選択された5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIIは、上記の表7Dに列挙された角度から選択された6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIIは、上記の表7Dに列挙された角度から選択された7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIIは、上記の表7Dに列挙された角度から選択された8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIIは、上記の表7Dに列挙された角度から選択された9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIIは、上記の表7Dに列挙された角度から選択された10のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の態様では、式Iの結晶形態、形態IIIは、上記の表7Dに列挙された角度から選択された10を超えるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIIは、16.6および17.4度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIIは、17.4、20.4、および25.8度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIIは、17.4、20.4、24.9、25.8、および26.3度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIIは、16.6、17.4、20.4、24.9、25.8、26.3、および27.7度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。さらに他の実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIIは、9.2、16.6、17.4、20.4、24.9、25.8、26.3、27.7、および41.5度±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIIは、9.2、16.6、17.4、20.4、24.9、25.8、26.3、27.7、および41.5度±0.2度2θのうちの2つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIIは、9.2、16.6、17.4、20.4、24.9、25.8、26.3、27.7、および41.5度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIIは、9.2、16.6、17.4、20.4、24.9、25.8、26.3、27.7、および41.5度±0.2度2θのうちの4つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIIは、9.2、16.6、17.4、20.4、24.9、25.8、26.3、27.7、および41.5度±0.2度2θのうちの5つ以上のピークを含むXRPDパターンを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIIは、9.2、16.6、17.4、20.4、24.9、25.8、26.3、27.7、および41.5度±0.2度2θのうちの6つ以上にピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIIは、実質的に図57に示されるようなDSCサーモグラムを特徴とし得る。図57が示すように、式Iの結晶形態、形態IIIは、10℃/分で加熱されたときに、124.92℃(106.28℃開始、113.2J/g)に吸熱ピークを生成した。本開示のいくつかの実施形態では、式Iの結晶形態、形態IIIは、10℃/分の速度で加熱されたときに、約125℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを特徴とする。
薬学的組成物および投与方法
主題の薬学的組成物は、典型的には、活性成分としての治療的に有効な量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を提供するように製剤化される。所望される場合、薬学的組成物は、それらの薬学的に許容される塩および/または配位複合体、ならびに1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する。
主題の薬学的組成物は、典型的には、活性成分としての治療的に有効な量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を提供するように製剤化される。所望される場合、薬学的組成物は、それらの薬学的に許容される塩および/または配位複合体、ならびに1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する。
主題の薬学的組成物は、単独で、または典型的には薬学的組成物の形態でも投与される1つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与され得る。所望される場合、本発明の1つ以上の化合物および他の薬剤は、調製物に混合され得るか、または両方の成分を、個別の調製物に製剤化して、それらを個別に、または同時に組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物中に提供される1つ以上の化合物の濃度は、w/w、w/v、またはv/vで、100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、または0.0001%(または上記の任意の2つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値)未満である。
いくつかの実施形態では、本発明の1つ以上の化合物の濃度は、w/w、w/v、またはv/vで、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%18%、17.75%、17.50%、17.25%17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%15%、14.75%、14.50%、14.25%14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%11%、10.75%、10.50%、10.25%10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、1.25%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、または0.0001%(または、上記の任意の2つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値)超である。
いくつかの実施形態において、本発明の1つ以上の化合物の濃度は、w/w、w/v、またはv/vで、およそ0.0001%~およそ50%、およそ0.001%~およそ40%、およそ0.01%~およそ30%、およそ0.02%~およそ29%、およそ0.03%~およそ28%、およそ0.04%~およそ27%、およそ0.05%~およそ26%、およそ0.06%~およそ25%、およそ0.07%~およそ24%、およそ0.08%~およそ23%、およそ0.09%~およそ22%、およそ0.1%~およそ21%、およそ0.2%~およそ20%、およそ0.3%~およそ19%、およそ0.4%~およそ18%、およそ0.5%~およそ17%、およそ0.6%~およそ16%、およそ0.7%~およそ15%、およそ0.8%~およそ14%、およそ0.9%~およそ12%、およそ1%~およそ10%の範囲内にある。
いくつかの実施形態において、本発明の1つ以上の化合物の濃度は、w/w、w/v、またはv/vで、およそ0.001%~およそ10%、およそ0.01%~およそ5%、およそ0.02%~およそ4.5%、およそ0.03%~およそ4%、およそ0.04%~およそ3.5%、およそ0.05%~およそ3%、およそ0.06%~およそ2.5%、およそ0.07%~およそ2%、およそ0.08%~およそ1.5%、およそ0.09%~およそ1%、およそ0.1%~およそ0.9%の範囲内にある。
いくつかの実施形態において、本発明の1つ以上の化合物の量は、10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g、または0.0001g(または、上記の任意の2つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値)以下である。
いくつかの実施形態において、本発明の1つ以上の化合物の量は、0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g、または10g(または上記の任意の2つの数値によって定義され、それらを含む範囲の数値)超である。
いくつかの実施形態において、本発明の1つ以上の化合物の量は、0.0001~10g、0.0005~9g、0.001~8g、0.005~7g、0.01~6g、0.05~5g、0.1~4g、0.5~4g、または1~3gの範囲内にある。
本発明による化合物は、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療では、1日あたり0.01~1000mg、0.5~100mg、1~50mgであり、1日あたり5~40mgが、使用され得る投与量の例である。例示的な投与量は、1日あたり10~30mgである。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、ならびに担当医の好みおよび経験に依存するであろう。
本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の活性成分(すなわち、本開示の化合物)またはその薬学的に許容される塩および/もしくは配位複合体、ならびに1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、限定されないが、不活性固形希釈剤および充填剤を含む担体、希釈剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤、ならびにアジュバントを含有する。
非限定的で例示的な薬学的組成物およびそれらを調製するための方法を以下に記載する。
経口投与用の薬学的組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含有する経口投与用の薬学的組成物、および経口投与に好適な薬学的賦形剤を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含有する経口投与用の薬学的組成物、および経口投与に好適な薬学的賦形剤を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、(i)有効量の本発明の化合物、任意選択的に、(ii)有効量の第2の薬剤、および(iii)経口投与に好適な薬学的賦形剤を含有する、経口投与用の固形薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本組成物は、(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含有する。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、経口摂取に好適な液状薬学的組成物であり得る。経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、カプセル、オブラート、もしくは錠剤などの別個の剤形、あるいは粉末として、または顆粒、溶液、または水性もしくは非水性液体中の懸濁液、水中油型乳濁液、または油中水型液体乳濁液中に所定量の活性成分を各々含有する液体またはエアゾールスプレーとして提示され得る。そのような剤形は、製薬の方法のうちのいずれかによって調製され得るが、すべての方法が、活性成分を、1つ以上の必要な成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、本組成物は、活性成分を液体担体または微粉固形担体またはそれらの両方と均一かつ均質に混合し、次に、必要に応じて、生成物を所望の形態に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意選択的に1つ以上の副成分と共に、圧縮または成形によって調製され得る。圧縮錠剤は、任意選択的に、限定されないが、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤などの賦形剤、および/または界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製され得る。
本発明は、水がいくつかの化合物の分解を促進する可能性があるため、活性成分を含む無水の薬学的組成物および剤形をさらに包含する。例えば、保存期間または経時的な製剤の安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレートする手段として、製薬業界では水を加える(例えば、5%)場合がある。本発明の無水の薬学的組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製され得る。ラクトースを含有する本発明の薬学的組成物および剤形は、製造、包装、および/または保存中に水分および/または湿度との実質的な接触が予想される場合、無水にし得る。無水の薬学的組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保存され得る。したがって、無水組成物は、それらが好適な製剤化キットに含まれ得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装され得る。好適なパッケージングの例には、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
活性成分は、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と均質に混合して合わせることができる。担体は、投与のために所望される調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口剤形用の組成物を調製する際、経口液体調製物(懸濁液、溶液、およびエリキシルなど)もしくはエアロゾルの場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などの通常の薬学的媒体のいずれも担体として用いることができ、または経口固形調製物の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの担体を、いくつかの実施形態ではラクトースの使用を用いずに、使用することができる。例えば、好適な担体には、粉末、カプセル、および錠剤が含まれ、固形経口調製物が含まれる。所望される場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技術でコーティングされ得る。
薬学的組成物および剤形での使用に好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
本明細書に開示される薬学的組成物および剤形で使用するのに好適な充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
崩壊剤を本発明の組成物に使用して、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供し得る。崩壊剤が多すぎると、ボトル内で崩壊する可能性のある錠剤が生成され得る。少なすぎると、崩壊が起こるには不十分となり得、したがって、剤形からの活性成分の放出の速度および程度を変化させ得る。したがって、活性成分の放出を有害に変化させるには、少なすぎず、多すぎない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類および投与の様式に基づいて変化し得、当業者に容易に認識可能であり得る。約0.5~約15重量パーセントの崩壊剤、または約1~約5重量パーセントの崩壊剤を薬学的組成物に使用することができる。本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る崩壊剤には、寒天(agar-agar)、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天(agar)、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。追加の潤滑剤には、例えば、シロイドシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはそれらの混合物が含まれる。潤滑剤は、任意選択的に、薬学的組成物の約1重量パーセント未満の量で加えられ得る。
水性懸濁液および/またはエリキシルが経口投与に所望される場合、その中の活性成分は、様々な甘味剤または香味剤、色素または染料、ならびに所望される場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの様々な組み合わせなどの希釈剤と一緒に、乳化剤および/または懸濁剤と組み合わされ得る。
錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために、コーティングされていないか、または既知の技術によってコーティングされている場合がある。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとしても提示され得る。
本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る界面活性剤には、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を用いてもよく、親油性界面活性剤の混合物を用いてもよく、または少なくとも1つの親水性界面活性剤と少なくとも1つの親油性界面活性剤との混合物を用いてもよい。
好適な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも10のHLB値を有し得るが、好適な親油性界面活性剤は、一般に、約10未満のHLB値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために使用される経験的パラメータは、親水性-親油性バランス(「HLB」値)である。HLB値が低い界面活性剤は、親油性または疎水性が高く、油への溶解性が高く、HLB値が高い界面活性剤は、親水性が高く、水溶液への溶解性が高くなる。
親水性界面活性剤は、一般に、HLB値が約10を超える化合物、ならびにHLBスケールが一般に適用できないアニオン性、カチオン性、または両性イオン性化合物であると考えられている。同様に、親油性(すなわち、疎水性)界面活性剤は、約10以下のHLB値を有する化合物である。ただし、界面活性剤のHLB値は、工業用、医薬用、および化粧品用の乳濁液の配合を可能にするために一般に使用される大まかなガイドにすぎない。
親水性界面活性剤は、イオン性でも非イオン性でもよい。好適なイオン性界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩、フシジン酸塩、アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体、アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体、レシチンおよび水添レシチン、リゾレシチンおよび水添リゾレシチン、リン脂質およびそれらの誘導体、リゾリン脂質およびそれらの誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、ドキュセートナトリウム、アシルラクチレート、モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノおよびジグリセリド、モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
前述の群内で、イオン性界面活性剤には、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質、およびそれらの誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、ドキュセートナトリウム、アシルアクチレート(acylactylates)、モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノおよびジグリセリド、モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、ならびにそれらの混合物が含まれる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG‐ホスファチジルエタノールアミン、PVP‐ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸、ステアロイル‐2‐ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン(cholylsarcosine)、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、ラウリル硫酸、テラセシル硫酸、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であり得る。
親水性非イオン性界面活性剤には、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも1つの要素を有するポリオールの親水性エステル交換生成物、ポリオキシエチレンステロール、それらの誘導体および類似体、ポリオキシエチル化ビタミンおよびそれらの誘導体、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ならびにそれらの混合物、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにトリグリセリド、植物油、および水添植物油からなる群の少なくとも1つの要素を有するポリオールの親水性エステル交換生成物が含まれるが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、または糖類であり得る。
他の親水性非イオン性界面活性剤には、限定されないが、ラウリン酸PEG-10、ラウリン酸PEG-12、ラウリン酸PEG-20、ラウリン酸PEG-32、ジラウリン酸PEG-32、オレイン酸PEG-12、オレイン酸PEG-15、オレイン酸PEG-20、ジオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-32、オレイン酸PEG-200、オレイン酸PEG-400、ステアリン酸PEG-15、ジステアリン酸PEG-32、ステアリン酸PEG-40、ステアリン酸PEG-100、ジラウリン酸PEG-20、トリオレイン酸PEG-25グリセリル、ジオレイン酸PEG-32、ラウリン酸PEG-20グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ステアリン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-40グリセリル、PEG-40パーム核油、PEG-50水添ヒマシ油、PEG-40ヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、PEG-60ヒマシ油、PEG-40水添ヒマシ油、PEG-60水添ヒマシ油、PEG-60トウモロコシ油、PEG-6カプリン酸/カプリル酸グリセリド、PEG-8カプリン酸/カプリル酸グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル-10、PEG-30コレステロール、PEG-25フィトステロール、PEG-30大豆ステロール、トリオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-40ソルビタン、ラウリン酸PEG-80ソルビタン、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE-9ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエーテル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリルエーテル、コハク酸PEG-100トコフェリル、PEG-24コレステロール、オレイン酸-10ポリグリセリル、Tween 40、Tween 60、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルチミン酸スクロース、PEG10-100ノニルフェノールシリーズ、PEG15-100オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが含まれる。
好適な親油性界面活性剤には、単なる例として、脂肪アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、糖エーテル、モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体、グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも1つの要素を有するポリオールの疎水性エステル交換生成物、油溶性ビタミン/ビタミン誘導体、ならびにそれらの混合物が含まれる。この群内で、好ましい親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含むか、または植物油、水添植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも1つの要素を有するポリオールの疎水性エステル交換生成物である。
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化および/または溶解を確実にし、本発明の化合物の沈殿を最小限にするために可溶化剤を含み得る。これは、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物にとって特に重要であり得る。可溶化剤を加えて、親水性薬物および/もしくは界面活性剤などの他の成分の溶解度を増加させるか、または組成物を安定したもしくは均質な溶液もしくは分散液として維持することもできる。
好適な可溶化剤の例には、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、およびそれらの異性体などのアルコールおよびポリオール、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル(グリコフロール)またはメトキシPEGなどの、約200~約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、2-ピロリドン、2-ピペリドン、ε-カプロラクタム、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン、N-アルキルピペリドン、N-アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドンなどのアミドおよび他の窒素含有化合物、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート(propylene glycol monoacetate)、プロピレングリコールジアセテート(propylene glycol diacetate)、ε-カプロラクトンおよびその異性体、δ-バレロラクトンおよびその異性体、β-ブチロラクトンおよびその異性体などのエステル、ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N-メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水など、当該技術分野で知られている他の可溶化剤が含まれるが、これらに限定されない。
可溶化剤の混合物も使用され得る。例には、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール200~100、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、PEG-400、グリコフロール、およびプロピレングリコールが含まれる。
含めることができる可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、当業者によって容易に決定され得る生体許容量に制限され得る。状況によっては、例えば、蒸留または蒸発などの従来の技術を使用して対象に組成物を提供する前に、過剰な可溶化剤を除去した状態で、薬物の濃度を最大化するために、生物学的許容量をはるかに超える可溶化剤の量を含めることは有益であり得る。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤の組み合わせ重量に基づいて、重量比で、10重量%、25重量%、50重量%、100重量%、または最大約200重量%未満になり得る。所望される場合、5%未満、2%未満、1%以下などの非常に少量の可溶化剤も使用され得る。典型的には、可溶化剤は、約1重量%未満~約100重量%、より典型的には、約5重量%未満~約25重量%未満の量で存在し得る。
組成物は、1つ以上の薬学的に許容される添加剤および賦形剤をさらに含み得る。そのような添加剤および賦形剤には、限定されないが、粘着防止剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、粘調剤、等張化剤、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、およびそれらの混合物が含まれる。
加えて、処理を容易にするため、安定性を高めるため、または他の理由で、酸または塩基を組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例には、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)などが含まれる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容される酸の塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩も使用され得る。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の便利で薬学的に許容されるカチオンであり得る。例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムが含まれ得るが、これらに限定されない。
好適な酸は、薬学的に許容される有機酸または無機酸である。好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが含まれる。好適な有機酸の例には、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが含まれる。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式IA、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式IB、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式IC、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式ID、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式IE、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムの化合物を含む。
注射用の薬学的組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および注射に好適な薬学的賦形剤を含有する注射用の薬学的組成物を提供する。組成物中の成分および薬剤の量は、本明細書に記載されているとおりである。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および注射に好適な薬学的賦形剤を含有する注射用の薬学的組成物を提供する。組成物中の成分および薬剤の量は、本明細書に記載されているとおりである。
本発明の新規組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロースを含む水性もしくは油性懸濁液もしくは乳濁液、または無菌水溶液、および同様の薬学的ビヒクルが含まれる。
生理食塩水中の水溶液も、従来から注射に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(およびそれらの好適な混合物)、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いられ得る。適切な流動性は、例えば、分散の場合に必要な粒子サイズを維持するために、レシチンなどのコーティングを使用することによって、かつ界面活性剤を使用することによって維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
無菌注射溶液は、本発明の化合物を必要量の適切な溶媒に、上記に列挙されるような様々な他の成分と共に組み込み、その後、必要に応じて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌活性成分を、基本的な分散媒および上記に列挙されるものからの必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分の粉末+以前に無菌濾過したその溶液から任意の追加の所望の成分が得られる。
局所(例えば、経皮)送達用の薬学的組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経皮送達に好適な薬学的賦形剤を含有する経皮送達用の薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経皮送達に好適な薬学的賦形剤を含有する経皮送達用の薬学的組成物を提供する。
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、泡、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、乳濁液、生理食塩水、ジメチルスルホキシド(DMSO)ベースの溶液などの局部または局所投与に好適な固体、半固体、または液体の形態の調製物に製剤化され得る。一般に、より高い密度の担体は、活性成分への長期の曝露を伴う領域を提供することができる。対照的に、溶液製剤は、選択された領域への活性成分のより迅速な曝露を提供することができる。
薬学的組成物はまた、皮膚の角質層透過性バリアを通過する治療分子の浸透を増加させることができるか、または治療分子の送達を助ける化合物である、好適な固相もしくはゲル相担体または賦形剤を含み得る。局所製剤の分野で訓練された人々に知られているこれらの浸透促進分子はたくさんある。
そのような担体および賦形剤の例には、保湿剤(例えば、尿素)、グリコール(例えば、プロピレングリコール)、アルコール(例えば、エタノール)、脂肪酸(例えば、オレイン酸)、界面活性剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム)、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン(例えば、メントール)、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ならびにポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法で使用するための別の例示的な製剤は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を用いる。そのような経皮パッチを使用して、別の薬剤の有無にかかわらず、本発明の化合物の制御された量での連続的または不連続的な注入を提供し得る。
医薬品の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野でよく知られている。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号、および同第5,001,139号を参照されたい。そのようなパッチは、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
吸入用の薬学的組成物。
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体の組成物は、上記に記載されるような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局部的または全身的効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスは、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口的または経鼻的に投与され得る。
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体の組成物は、上記に記載されるような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局部的または全身的効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスは、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口的または経鼻的に投与され得る。
他の薬学的組成物。
薬学的組成物はまた、本明細書に記載の組成物、および舌下、口腔、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または脊髄内投与に好適な1つ以上の薬学的に許容される賦形剤から調製され得る。そのような薬学的組成物の調製は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Anderson,Philip O.、Knoben,James E.、Troutman,William G,eds.,Handbook of Clinical Drug Data,Tenth Edition,McGraw‐Hill,2002、Pratt and Taylor,eds.,Principles of Drug Action,Third Edition,Churchill Livingston,New York,1990、Katzung,ed.,Basic and Clinical Pharmacology,Ninth Edition,McGraw Hill,20037ybg、Goodman and Gilman,eds.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,Tenth Edition,McGraw Hill,2001、Remingtons Pharmaceutical Sciences,20th Ed.,Lippincott Williams&Wilkins.,2000、Martindale,The Extra Pharmacopoeia,Thirty‐Second Edition(The Pharmaceutical Press,London,1999)(これらのすべてが、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
薬学的組成物はまた、本明細書に記載の組成物、および舌下、口腔、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または脊髄内投与に好適な1つ以上の薬学的に許容される賦形剤から調製され得る。そのような薬学的組成物の調製は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Anderson,Philip O.、Knoben,James E.、Troutman,William G,eds.,Handbook of Clinical Drug Data,Tenth Edition,McGraw‐Hill,2002、Pratt and Taylor,eds.,Principles of Drug Action,Third Edition,Churchill Livingston,New York,1990、Katzung,ed.,Basic and Clinical Pharmacology,Ninth Edition,McGraw Hill,20037ybg、Goodman and Gilman,eds.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,Tenth Edition,McGraw Hill,2001、Remingtons Pharmaceutical Sciences,20th Ed.,Lippincott Williams&Wilkins.,2000、Martindale,The Extra Pharmacopoeia,Thirty‐Second Edition(The Pharmaceutical Press,London,1999)(これらのすべてが、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
本発明の化合物または薬学的組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または注入を含む)、局所的(例えば、経皮的適用)、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局部送達を介した投与、または吸入を通した投与が含まれる。化合物は、脂肪内または髄腔内に投与することもできる。
投与される化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質、および処方する医師の裁量に依存する。しかしながら、有効投与量は、単回または分割用量で、1日につき体重1kgあたり約0.001~約100mg、好ましくは、約1~約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトの場合、これは、約0.05~7g/日、好ましくは、約0.05~約2.5g/日になる。場合によっては、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルは、十分すぎる場合があるが、他の場合では、例えば、一日中投与するためにより大きい用量をいくつかの小容量に分割することによって、いかなる有害な副作用も引き起こさずにさらに多くの用量を用いることができる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、単回用量で投与される。
典型的には、そのような投与は、薬剤を迅速に導入するために、注射、例えば、静脈内注射によるものであろう。しかしながら、必要に応じて、他の経路を使用することができる。本発明の化合物の単回用量はまた、急性状態の治療のために使用されてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、1日あたり約1回、2回、3回、4回、5回、6回、または6回超であり得る。投薬は、1か月に約1回、2週間ごとに1回、1週間に1回、または隔日であり得る。別の実施形態では、本発明の化合物および別の薬剤は、1日あたり約1回~1日あたり約6回一緒に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与は、約7日未満継続される。さらに別の実施形態では、投与は、約6、10、14、28日、2か月、6か月、または1年間を超えて継続される。場合によっては、継続的な投薬が達成され、必要な限り維持される。
本発明の化合物の投与は、必要な限り継続され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、1、2、3、4、5、6、7、14、または28日間を超えて投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、28、14、7、6、5、4、3、2、または1日未満の間投与される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、例えば、慢性効果の治療のために、継続的に慢性的に投与される。
本発明の有効量の化合物は、直腸、口腔、鼻腔内、および経皮経路を含む同様の効用を有する薬剤の許容される投与様式のうちのいずれかによって、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所投与で、または吸入剤として、単回または複数回用量のいずれかで投与され得る。
本発明の組成物はまた、例えば、ステントなどの含浸もしくはコーティングされたデバイス、または動脈挿入円筒形ポリマーを介して送達されてもよい。そのような投与方法は、例えば、バルーン血管形成術などの手順に続く再狭窄の防止または改善を助けることができる。理論に拘束されないが、本発明の化合物は、再狭窄の一因となる動脈壁における平滑筋細胞の移動および増殖を遅延または阻害する可能性がある。本発明の化合物は、例えば、ステントのストラットから、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくはシースからの局部送達によって投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、マトリックスと混合される。そのようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであり得、化合物をステントに結合するのに役立ち得る。そのような使用に好適なポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ(エーテル-エステル)コポリマー(例えば、PEO-PLLA)などのラクトンベースのポリエステルまたはコポリエステル、ポリジメチルシロキサン、ポリ(エチレン酢酸ビニル)、アクリレートベースのポリマーまたはコポリマー(例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン)、ポリテトラフルオロエチレンおよびセルロースエステルなどのフッ素化ポリマーが含まれる。好適なマトリックスは、非分解性であり得るか、または経時的に分解し、化合物を放出し得る。本発明の化合物は、浸漬/スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および/またはブラシコーティングなどの様々な方法によって、ステントの表面に適用され得る。化合物は、溶媒中で適用することができ、溶媒を蒸発させるため、ステント上に化合物の層を形成し得る。代替的に、化合物は、ステントまたはグラフトの本体、例えば、マイクロチャネルまたは微小孔に配置され得る。移植されると、化合物は、ステントの本体から拡散して動脈壁に接触する。そのようなステントは、そのような微小孔またはマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、好適な溶媒中の本発明の化合物の溶液に浸漬し、続いて溶媒を蒸発させることによって調製され得る。ステント表面の過剰な薬物は、追加の短時間の溶媒洗浄を介して除去され得る。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、ステントまたはグラフトに共有結合され得る。インビボで分解し、本発明の化合物の放出をもたらす共有リンカーを使用し得る。エステル、アミド、または無水物結合などの任意の生体不安定性結合を、このような目的に使用することができる。本発明の化合物は、追加的に、血管形成術中に使用されるバルーンから血管内に投与され得る。再狭窄を減少させるために、心膜を介した、または本発明の製剤の積極的な適用を介した化合物の血管外投与も行うことができる。
記載されるように使用され得る様々なステントデバイスが、例えば、以下の参考文献:米国特許第5451233号、米国特許第5040548号、米国特許第5061273号、米国特許第5496346号、米国特許第5292331号、米国特許第5674278号、米国特許第3657744号、米国特許第4739762号、米国特許第5195984号、米国特許第5292331号、米国特許第5674278号、米国特許第5879382号、米国特許第6344053号に開示されており、それらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、投与量で投与され得る。化合物の薬物動態における対象間の変動性に起因して、投薬計画の個別化が最適な療法のために必要であることは、当該技術分野において知られている。本発明の化合物の投薬は、本開示に照らして日常的な実験によって見出され得る。
本発明の化合物が1つ以上の薬剤を含む組成物で投与され、薬剤が本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、薬剤の単位剤形および本発明の化合物は、それに応じて調整され得る。
主題の薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液としての経口投与に好適な形態、無菌溶液、懸濁液、もしくは乳濁液としての非経口注射に好適な形態、軟膏もしくはクリームとしての局所投与に好適な形態、または坐剤としての直腸投与に好適な形態であり得る。薬学的組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤および本発明による化合物を活性成分として含むであろう。加えて、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバントなどが含まれる場合がある。
例示的な非経口投与形態には、無菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。そのような剤形は、所望される場合、好適に緩衝することができる。
使用方法
本方法は、典型的には、本発明の化合物の治療的に有効な量を対象に投与することを含む。対象となる化合物の組み合わせの治療的に有効な量は、意図される用途(インビトロまたはインビボ)、または治療される対象および疾患の状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与方法などに依存して変化し得、これらは、当業者が容易に決定することができる。この用語は、標的細胞における特定の反応、例えば、増殖の低下または標的タンパク質の活性のダウンレギュレーションを誘導する用量にも適用される。特定の用量は、選択される特定の化合物、従うべき投薬計画、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、およびそれが運搬される物理的送達システムに依存して異なる。
本方法は、典型的には、本発明の化合物の治療的に有効な量を対象に投与することを含む。対象となる化合物の組み合わせの治療的に有効な量は、意図される用途(インビトロまたはインビボ)、または治療される対象および疾患の状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与方法などに依存して変化し得、これらは、当業者が容易に決定することができる。この用語は、標的細胞における特定の反応、例えば、増殖の低下または標的タンパク質の活性のダウンレギュレーションを誘導する用量にも適用される。特定の用量は、選択される特定の化合物、従うべき投薬計画、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、およびそれが運搬される物理的送達システムに依存して異なる。
本明細書で使用される場合、「IC50」という用語は、生物学的または生化学的機能の阻害における阻害剤の最大阻害濃度の半分を指す。この定量的尺度は、所与の生物学的プロセス(またはプロセスの構成成分、すなわち、酵素、細胞、細胞受容体、または微生物)を半分に阻害するために必要な特定の阻害剤の量を示す。言い換えると、それは、物質の最大の半分(50%)の阻害濃度(IC)(50%のIC、またはIC50)である。EC50は、インビボで最大効果の50%未満を得るのに必要な血漿濃度を指す。
いくつかの実施形態では、主題の方法は、インビトロアッセイで確認されるように、IC50値が所定の値と略同じか、またはそれ未満のPRMT5阻害剤を利用する。いくつかの実施形態では、PRMT5阻害剤は、約1nM以下、2nM以下、5nM以下、7nM以下、10nM以下、20nM以下、30nM以下、40nM以下、50nM以下、60nM以下、70nM以下、80nM以下、90nM以下、100nM以下、120nM以下、140nM以下、150nM以下、160nM以下、170nM以下、180nM以下、190nM以下、200nM以下、225nM以下、250nM以下、275nM以下、300nM以下、325nM以下、350nM以下、375nM以下、400nM以下、425nM以下、450nM以下、475nM以下、500nM以下、550nM以下、600nM以下、650nM以下、700nM以下、750nM以下、800nM以下、850nM以下、900nM以下、950nM以下、1μM以下、1.1μM以下、1.2μM以下、1.3μM以下、1.4μM以下、1.5μM以下、1.6μM以下、1.7μM以下、1.8μM以下、1.9μM以下、2μM以下、5μM以下、10μM以下、15μM以下、20μM以下、25μM以下、30μM以下、40μM以下、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、または500μM以下(または上記の任意の2つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値)のIC50値でPRMT5aを阻害する。
いくつかの実施形態では、PRMT5阻害剤は、1つ、2つ、または3つの他のPRMTに対するIC50値よりも、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、または1000倍(または上記の任意の2つの数値によって定義され、それらを含む範囲内の数値)小さいIC50値でPRMT5aを選択的に阻害する。
いくつかの実施形態では、PRMT5阻害剤は、約1nM、2nM、5nM、7nM、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、120nM、140nM、150nM、160nM、170nM、180nM、190nM、200nM、225nM、250nM、275nM、300nM、325nM、350nM、375nM、400nM、425nM、450nM、475nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、950nM、1μM、1.1μM、1.2μM、1.3μM、1.4μM、1.5μM、1.6μM、1.7μM、1.8μM、1.9μM、2μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、または500μM(または上記の任意の2つの数値によって定義され、それらを含む範囲内)未満のIC50値でPRMT5aを選択的に阻害し、当該IC50値は、1つ、2つ、または3つの他のPRMTに対するIC50値よりも、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、または1000倍(または上記の任意の2つの数値によって定義され、それらの範囲内の数値)小さい。
主題の方法は、PRMT5に関連する疾患状態を治療するために有用である。PRMT5の異常な活性または発現レベルから直接または間接的に生じる任意の疾患状態は、意図された疾患状態であり得る。
PRMT5に関連する様々な疾患状態が報告されている。PRMT5は、例えば、様々なヒトの癌、ならびにいくつかの異常ヘモグロビン症に関与している。
そのような状態の非限定的な例には、限定するものではないが、アカントーマ、腺房細胞癌、音響神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病、侵襲性NK細胞白血病、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、歯槽軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、基底様癌、B細胞白血病、B細胞リンパ腫、ベリーニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌、褐色腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、カルチノイド腫瘍、癌、上皮内癌、陰茎癌、原発不明癌、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫瘍、小脳星細胞腫、脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、類皮嚢胞、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、異形成性神経上皮腫瘍、胚性癌、内胚葉性洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、類内膜腫瘍、腸疾患関連T細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、類表皮癌、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、嗅神経芽細胞腫、ユーイングファミリーの腫瘍、ユーイングファミリー肉腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外パジェット病、卵管癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、ガングリオーマ、神経節腫、胃癌、胃リンパ腫、胃腸癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠絨毛癌腫瘍、妊娠性絨毛癌腫瘍、骨の巨大細胞、多形性膠芽細胞腫、グリオーマ、脳神経膠腫症、グロームス腫瘍、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、b-サラセミアおよび鎌状赤血球症(SCD)などのヘモグロビン症、血管芽腫、血管周皮腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾T細胞リンパ腫、遺伝性乳卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部神経膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫、膵島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラスキン腫瘍、クルーケンバーグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、口唇腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨の悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、悪性トリトン腫瘍、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、肥満細胞症、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔胚細胞腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍形成症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、菌状息肉腫、骨髄異形成症、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、中咽頭癌、鼻咽頭癌、新生物、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼腫瘍、オリゴ星細胞腫、希突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性腫瘍、乳房のパジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、乳頭状甲状腺癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化の松果体実質腫瘍、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性胸水リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝癌、原発性腹膜癌、原発性神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、腹膜偽性粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、15番染色体上のNUT遺伝子に関与する呼吸器癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫症、皮脂腺癌、続発性新生物、セミノーマ、漿液性腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、胃癌、表在性黒色腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、表面上皮間質腫瘍、滑膜肉腫、T細胞急性リンパ腫芽球性白血病、T細胞大顆粒リンパ球性白血病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末期リンパ癌、精巣癌、昏睡、咽頭癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、移行期腎盂および尿管の細胞癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器新生物、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、バーナー・モリソン症候群、疣贅癌、視覚経路神経膠腫、外陰癌、ウォルデンストレームスマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態では、当該方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫および卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、ならびに類上皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
いくつかの実施形態では、当該方法は、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病などの白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、類表皮癌、またはb-サラセミアおよび鎌状赤血球症(SCD)などの異常ヘモグロビン症から選択される疾患を治療するためのものである。
他の実施形態では、当該方法は、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、または子宮頸癌から選択される疾患を治療するためのものである。
他の実施形態では、当該方法は、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病などの白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、類表皮癌、またはb-サラセミアおよび鎌状赤血球症(SCD)などの異常ヘモグロビン症から選択される疾患を治療するためのものである。
さらに他の実施形態では、当該方法は、CDKN2A欠失癌(CDKN2A deleted cancer)、9P欠失癌(9P deleted cancer)、MTAP欠失癌(MTAP deleted cancer)、神経膠芽腫、NSCLC、頭頸部癌、膀胱癌、または肝細胞癌から選択される疾患を治療するためのものである。
本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、単独で、または医学療法と組み合わせて、記載された疾患のうちのいずれかを治療するために投与され得る。医学療法には、例えば、手術および放射線療法(例えば、ガンマ線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身性放射性同位元素)が含まれる。
他の態様では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、単独で、または1つ以上の他の薬剤と組み合わせて、記載された疾患のうちのいずれかを治療するために投与され得る。
他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、核内受容体剤のアゴニストと組み合わせて投与され得る。
他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、核内受容体剤のアンタゴニストと組み合わせて投与され得る。
他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、抗増殖剤と組み合わせて投与され得る。
他の態様では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、単独で、または1つ以上の他の化学療法剤と組み合わせて、記載された疾患のうちのいずれかを治療するために投与され得る。他の化学療法剤の例としては、例えば、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、オールトランス型レチノイン酸、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボルテゾミブ、静脈内ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ2a、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ(nofetumomab)、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、パノビノスタット、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリンスタット、およびゾレドロン酸、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれる。
他の態様では、他の薬剤は、後成的調節因子を標的とする治療薬である。後成的調節剤の例には、例えば、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、およびDNAメチルトランスフェラーゼ、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、いくつかの態様で好ましく、例えば、ボリノスタットが含まれる。
治療される疾患が癌または別の増殖性疾患である他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、標的療法剤と組み合わせて投与され得る。標的療法には、例えば、JAKキナーゼ阻害剤(例えば、ルキソリチニブ)、PI3キナーゼ阻害剤(PI3K-デルタ選択的および広域スペクトルPI3K阻害剤を含む)、MEK阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、CDK4/6阻害剤)、BRAF阻害剤、mTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ)、HDAC阻害剤(例えば、パノビノスタット、ボリノスタット)、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモおよび余剰末端ファミリーメンバー(extra terminal family member)、BTK阻害剤(例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ)、BCL2阻害剤(例えば、ベネトクラクス)、MCL1阻害剤、PARP阻害剤、FLT3阻害剤、およびLSD1阻害剤、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれる。
治療される疾患が癌または別の増殖性疾患である他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与され得る。免疫チェックポイント阻害剤には、例えば、PD‐1の阻害剤、例えば、抗PD‐1モノクローナル抗体が含まれる。抗PD-1モノクローナル抗体の例には、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ(MK-3475としても知られている)、ピジリズマブ、SHR-1210、PDR001、およびAMP-224、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの態様では、抗PD1抗体は、ニボルマブである。いくつかの態様では、抗PD1抗体は、ペンブロリズマブである。いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L1の阻害剤、例えば、抗PD-L1モノクローナル抗体である。いくつかの態様では、抗PD‐L1モノクローナル抗体は、BMS‐935559、MEDI4736、MPDL3280A(RG7446としても知られている)、もしくはMSB0010718C、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、抗PD-L1モノクローナル抗体は、MPDL3280AまたはMEDI4736である。他の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、CTLA-4の阻害剤、および抗CTLA-4抗体である。いくつかの態様では、抗CTLA-4抗体は、イピリムマブである。
治療される疾患が癌または別の増殖性疾患である他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド(CY)、メルファラン(MEL)、およびベンダムスチン)、プロテアソーム阻害剤(例えば、カーフィルゾミブ)、コルチコステロイド剤(例えば、デキサメタゾン(DEX))、または免疫調節剤(例えば、レナリドマイド(LEN)もしくはポマリドマイド(POM))、あるいはそれらの任意の組み合わせと組み合わせて投与され得る。
いくつかの実施形態では、治療される疾患は、自己免疫状態または炎症状態である。これらの態様では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、もしくはフルメトロン、またはそれらの任意の組み合わせなどのコルチコステロイド剤と組み合わせて投与され得る。
治療される疾患が自己免疫状態または炎症状態である他の方法では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、例えば、フルオシノロンアセトニド(RETISERT(商標))、リメキソロン(AL-2178、VEXOL(商標)、ALCO(商標))、もしくはシクロスポリン(RESTASIS(商標))、またはそれらの任意の組み合わせなどの免疫抑制剤と組み合わせて投与され得る。
いくつかの実施形態では、治療される疾患は、β-サラセミアまたは鎌状赤血球症である。これらの態様では、本開示の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物は、例えば、HYDREA(商標)(ヒドロキシウレア)などの1つ以上の薬剤と組み合わせて投与され得る。
以下に提供される実施例および調製物は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに例示および例示化する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製物の範囲によって決して限定されないことが理解されるべきである。以下の実施例では、特に明記しない限り、単一のキラル中心を持つ分子は、ラセミ混合物として存在する。特に明記しない限り、2つ以上のキラル中心を持つ分子は、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体/ジアステレオマーは、当業者に知られている方法によって得ることができる。
実験手順
3の合成
ステップ1.((3aR,5R,6S,6aR)-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルベンゾエート(2)の合成
DCM(400mL)中の化合物1(40.00g、210.31mmol、1当量)の混合物に、N2下、0℃でTEA(63.84g、630.94mmol、87.82mL、3当量)を滴下添加した。BzCl(32.52g、231.34mmol、26.88mL、1.1当量)を、N2下、0℃で混合物に滴下添加した。混合物を0℃のN2下で1時間撹拌した。混合物を、10gの1を含む別の反応混合物と合わせた。合わせた混合物を水(600mL)によってクエンチした。有機層を分離させた。水層をDCM(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(400mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~2/1)によって精製して、2(67.00g、227.66mmol、収率86.60%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ=8.12-7.95(m、2H)、7.66-7.53(m、1H)、7.51-7.41(m、2H)、5.97(d、J=3.7Hz、1H)、4.87-4.75(m、1H)、4.60(d、J=3.5Hz、1H)、4.47-4.35(m、2H)、4.19(dd、J=2.2、4.0Hz、1H)、3.27(d、J=4.0Hz、1H)、1.52(s、3H)、1.33(s、3H)。
3の合成
DCM(400mL)中の化合物1(40.00g、210.31mmol、1当量)の混合物に、N2下、0℃でTEA(63.84g、630.94mmol、87.82mL、3当量)を滴下添加した。BzCl(32.52g、231.34mmol、26.88mL、1.1当量)を、N2下、0℃で混合物に滴下添加した。混合物を0℃のN2下で1時間撹拌した。混合物を、10gの1を含む別の反応混合物と合わせた。合わせた混合物を水(600mL)によってクエンチした。有機層を分離させた。水層をDCM(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(400mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~2/1)によって精製して、2(67.00g、227.66mmol、収率86.60%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ=8.12-7.95(m、2H)、7.66-7.53(m、1H)、7.51-7.41(m、2H)、5.97(d、J=3.7Hz、1H)、4.87-4.75(m、1H)、4.60(d、J=3.5Hz、1H)、4.47-4.35(m、2H)、4.19(dd、J=2.2、4.0Hz、1H)、3.27(d、J=4.0Hz、1H)、1.52(s、3H)、1.33(s、3H)。
ステップ2.((3aR,5R,6aS)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルベンゾエート(3)の合成
並行する2つのバッチ:DCM(100mL)中の化合物2(10.00g、33.98mmol、1当量)の混合物に、0℃でDMP(43.24g、101.94mmol、31.56mL、3当量)を添加した。混合物を15℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAc(500mL)で希釈し、混合物を濾過した。濾過したものを飽和NaHCO3(300mL)で希釈した。混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~3/1)によって精製して、3(17.00g、58.16mmol、収率85.59%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ=8.00-7.91(m、2H)、7.65-7.53(m、1H)、7.50-7.40(m、2H)、6.15(d、J=4.4Hz、1H)、4.78-4.67(m、2H)、4.54-4.41(m、2H)、1.53(s、3H)、1.44(s、3H)
並行する2つのバッチ:DCM(100mL)中の化合物2(10.00g、33.98mmol、1当量)の混合物に、0℃でDMP(43.24g、101.94mmol、31.56mL、3当量)を添加した。混合物を15℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAc(500mL)で希釈し、混合物を濾過した。濾過したものを飽和NaHCO3(300mL)で希釈した。混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~3/1)によって精製して、3(17.00g、58.16mmol、収率85.59%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ=8.00-7.91(m、2H)、7.65-7.53(m、1H)、7.50-7.40(m、2H)、6.15(d、J=4.4Hz、1H)、4.78-4.67(m、2H)、4.54-4.41(m、2H)、1.53(s、3H)、1.44(s、3H)
Int-6の合成
Mg(979.09mg、40.28mmol、1.3当量)の溶液に、N2下、40℃でTHF(26mL)中の化合物Int-6-1(7g、30.99mmol、1当量)を添加した。混合物を40℃で0.5時間撹拌した。Mgが消費された。THF(26mL)中の化合物Int-6(7.75g、粗製)を、黄色液体としてさらに精製することなく次のステップに使用した。
((3aR,5R,6R,6aR)-6-ヒドロキシ-2,2,6-トリメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルベンゾエート(4)の調製
THF(200mL)中の3(17.00g、58.16mmol、1当量)の混合物に、N2下、-78℃でMeMgBr(3M、58.16mL、3当量)を滴下添加した。混合物を-78℃のN2下で1時間撹拌した。合わせた混合物を、飽和NH4Cl(200mL)によってクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2石油エーテル/酢酸エチル=15/1~5/1)によって精製して、化合物4を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ=8.13-8.01(m、2H)、7.64-7.51(m、1H)、7.48-7.38(m、2H)、5.83(d、J=4.0Hz、1H)、4.57(dd、J=3.1、11.9Hz、1H)、4.38(dd、J=8.2、11.9Hz、1H)、4.21-4.06(m、2H)、2.71(s、1H)、1.60(s、3H)、1.37(s、3H)、1.26(s、3H)。
((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,3a-トリメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチルベンゾエート(7)の調製
2,2-ジメトキシプロパン(12.75g、122.42mmol、15mL、49.44等量)中の化合物6(1g、2.48mmol、1等量)の溶液に、TsOH・H2O(141.31mg、742.91umol、0.3等量)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。LC-MSは、化合物6が残っていることを示した。LC-MSでいくつかの新しいピークが示され、所望の化合物が検出された。反応物を60℃で2時間撹拌した。TLCは、化合物6が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。TLCによると、反応物はきれいであった。反応物をNaHCO3(20mL)によってクエンチし、EtOAc(10mL*3)で抽出した。有機物を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~4:1)によって精製した。化合物7(730mg、粗製)を黄色油として得た。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)Rf=0.79。
((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,3a-トリメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール(8)の調製
MeOH(7M、10mL、51.79当量)中の化合物7(600mg、1.35mmol、1当量)およびNH3の混合物を、25℃で12時間撹拌した。LCMSは、所望のMSが観察されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~3:1)によって精製した。化合物8(450mg、1.32mmol、収率97.98%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ=8.60(s、1H)、7.29(d、J=3.7Hz、1H)、6.60(d、J=3.7Hz、1H)、6.17(d、J=3.2Hz、1H)、4.74(d、J=3.1Hz、1H)、4.20(dd、J=3.5、5.6Hz、1H)、3.89-3.71(m、2H)、1.61(s、3H)、1.57(s、3H)、1.38(s、3H);LCMS:(M+H+):340.1。
((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,3a-トリメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(9)の調製
MeCN(2mL)およびH2O(2mL)中の化合物8(500mg、1.47mmol、1等量)、ジアセトキシヨードベンゼン(DAIB)(1.04g、3.24mmol、2.2等量)の混合物に、0℃でTEMPO(46.28mg、294.31umol、0.2等量)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。TLCは、化合物8が消費されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣をトルエン(10mL)に溶解した。混合物を濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。化合物9(520mg、粗製)を褐色油として得た。TLC(SiO2、酢酸エチル/エタノール=1/1):Rf=0.5。
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メトキシ-N,2,2,3a-テトラメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-カルボキサミド(10)の調製
EtOAc(5mL)中の化合物9(520mg、1.47mmol、1等量)、N-メトキシメタンアミン(215.07mg、2.20mmol、1.5等量、HCl)、ピリジン(348.82mg、4.41mmol、355.93uL、3等量)の混合物に、25℃でT3P(1.87g、2.94mmol、1.75mL、純度50%、2当量)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。TLCは、化合物9が消費されたことを示した。混合物を水(50mL)によってクエンチし、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製した。化合物10(450mg、1.13mmol、収率77.15%)を無色油として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ=8.67(s、1H)、8.21(d、J=3.7Hz、1H)、6.69-6.63(m、2H)、5.26(s、1H)、4.60(d、J=1.3Hz、1H)、3.79(s、3H)、3.28(s、3H)、1.70(s、3H)、1.46(d、J=3.5Hz、6H);LCMS:(M+H+):397.2;TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/1):Rf=0.6。
((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,3a-トリメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)(3,4-ジクロロフェニル)メタノン(11)の調製
THF(15mL)中の化合物10(1g、2.52mmol、1当量)の溶液に、N2下、-10℃で化合物Int-6(1M、10.08mL、4当量)を添加した。混合物を0℃で5分間撹拌した。TLCは、化合物10が完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことを示した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1 Rf=0.48)によれば、反応物はきれいであった。溶液を飽和NH4Cl(15mL)水溶液に添加し、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~15/1)によって、TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1 Rf=0.48)に基づいて精製した。化合物11(660mg、1.27mmol、収率50.42%、LCMS純度92.94%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ=8.64-8.73(m、1H)、8.28(d、J=2.19Hz、1H)、7.99(dd、J=8.33、2.19Hz、1H)、7.89(d、J=3.95Hz、1H)、7.63(d、J=8.33Hz、1H)、6.72(d、J=3.95Hz、1H)、6.59(d、J=1.32Hz、1H)、5.54(s、1H)、4.70(d、J=1.32Hz、1H)、1.83(s、3H)、1.47(s、3H)、1.36(s、3H);LCMS:(M+H+):483.9、LCMS純度 92.94%;TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1) Rf=0.48。
(R)-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,3a-トリメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)(3,4-ジクロロフェニル)メタノール(12)の調製
トルエン(10mL)中の化合物11の溶液(660mg、1.37mmol、1当量)に、N2下、-70℃でDIBAL-H(1M、2.73mL、2当量)を添加した。混合物を-70℃で5分間撹拌した。TLCは、化合物11が完全に消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1 Rf=0.30)によれば、反応物はきれいであった。反応溶液を飽和セニエット塩(30mL)およびMTBE(20mL)水溶液に添加して25℃で0.5時間撹拌し、MTBE(10mL×4)で抽出し、ブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/1)によって、TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1 Rf=0.30)に基づいて精製した。化合物12(310mg、513.06umol、収率37.53%、LCMS純度80.23%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ=8.67(s、1H)、7.52(d、J=1.75Hz、1H)、7.40(d、J=8.33Hz、1H)、7.31(d、J=3.51Hz、1H)、7.22(dd、J=8.33、1.75Hz、1H)、6.69(d、J=3.95Hz、1H)、6.17(d、J=2.63Hz、1H)、4.83(d、J=8.33Hz、1H)、4.76(d、J=2.63Hz、1H)、4.05-4.18(m、1H)、2.94(br s、1H)、1.84(s、3H)、1.67(s、3H)、1.43(s、3H);LCMS:(M+H+):484.3。LCMS純度80.23%、TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)Rf=0.30。
(R)-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,3a-トリメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)(3,4-ジクロロフェニル)メタノール(13)の調製
ジオキサン(5mL)中の化合物12(90mg、185.66umol、1当量)の溶液に、NH3・H2O(26.03mg、185.66umol、28.60uL、純度25%、1当量)を25℃で添加した。混合物を密封し、100℃で12時間(30psi)撹拌した。LC-MSは、化合物12が完全に消費され、所望の生成物を含む1つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。化合物13(80mg、粗製)を、黄色固体としてさらに精製することなく次のステップに使用した。
(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((R)-(3,4-ジクロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール(式I)の調製
13(80mg、171.92umol、1当量)の溶液に、0℃でHCl/MeOH(4M、4.26mL、99.07当量)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌した。LC-MSは、13が残っていないことを示した。LC-MSでいくつかの新しいピークが示され、所望の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をNH3・H2Oに添加して、pH約8に調整した。残渣を分取HPLCによって精製した(基本条件カラム:Waters Xbridge 150*25 5u、移動相:[水(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]、B%:15%~45%、10分)。式I(29.83mg、69.48umol、収率40.41%、LCMS純度99.05%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ=8.04(s、1H)、7.61(d、J=1.75Hz、1H)、7.51(d、J=8.77Hz、1H)、7.42(d、J=3.51Hz、1H)、7.38(dd、J=8.33、1.75Hz、1H)、7.07(br s、2H)、6.55-6.64(m、2H)、5.85(d、J=8.33Hz、1H)、5.27(d、J=7.45Hz、1H)、4.78-4.86(m、2H)、4.43(t、J=7.89Hz、1H)、4.01(d、J=6.14Hz、1H)、1.18(s、3H);1H NMR(400MHz、DMSO-d6+D2O) δ=8.03(s、1H)、7.58(d、J=1.54Hz、1H)、7.50(d、J=8.16Hz、1H)、7.34-7.41(m、2H)、6.58(d、J=3.53Hz、1H)、5.84(d、J=8.16Hz、1H)、4.80(d、J=6.39Hz、1H)、4.41(d、J=8.16Hz、1H)、4.00(d、J=6.39Hz、1H)、1.18(s、3H);LCMS:(M+H+):425.1。LCMS純度99.05%、HPLC純度:100.00%。
式IA.(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((R)-(3,4-ジクロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール、マレイン酸塩(IA)
方法1:
(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-[(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-ヒドロキシフェニル-ヒドロキシ-メチル]-3-メチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(式I、0.95g、2.24mmol)を120mLのACN:水(50:50)に取り、固体が溶解するまで加熱した。ACN:水(10mL)中のマレイン酸(260.1mg、2.24mmol)の溶液を添加し、得られた溶液をゆっくりと冷却した。3時間後、ほとんど固体が形成されなかったため、溶液を約80mLに濃縮し、ゆっくりと冷却して、一晩放置した。少量の固体を濾別した(およそ14mg)。濾液をおよそ50mLに濃縮し(ACN:水(50:50)の比は、水の濃度が高くなると変化した)、既に収集されている結晶を播種し、ゆっくりと放冷した。3時間放置し、固体を濾過する(1時間乾燥させた後、およそ3.2g(MP=201.2~201.5℃)。室温で一晩、真空乾燥させた。
(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-[(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-ヒドロキシフェニル-ヒドロキシ-メチル]-3-メチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(式I、0.95g、2.24mmol)を120mLのACN:水(50:50)に取り、固体が溶解するまで加熱した。ACN:水(10mL)中のマレイン酸(260.1mg、2.24mmol)の溶液を添加し、得られた溶液をゆっくりと冷却した。3時間後、ほとんど固体が形成されなかったため、溶液を約80mLに濃縮し、ゆっくりと冷却して、一晩放置した。少量の固体を濾別した(およそ14mg)。濾液をおよそ50mLに濃縮し(ACN:水(50:50)の比は、水の濃度が高くなると変化した)、既に収集されている結晶を播種し、ゆっくりと放冷した。3時間放置し、固体を濾過する(1時間乾燥させた後、およそ3.2g(MP=201.2~201.5℃)。室温で一晩、真空乾燥させた。
1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.19(s、1H)、7.81(s、1H)、7.61(dd、J=2.8、17.5Hz、2H)、7.50(d、J=8.3Hz、1H)、7.36(dd、J=2.0、8.4Hz、1H)、6.76(d、J=3.5Hz、1H)、6.35-6.19(m、1H)、6.14(s、2H)、5.92(d、J=8.2Hz、1H)、5.40-5.23(m、1H)、4.88(s、1H)、4.79(d、J=7.2Hz、1H)、4.37(d、J=8.2Hz、1H)、3.97(d、J=7.2Hz、1H)、1.23(s、3H)。
結晶は細長い針である。
LCMS:RT=1.98(424.8/428.8)。
MP201.6~202.7℃。
方法2:
きれいな容器に、式I(100.0g、1等量)を添加し、続いてアセトニトリル(450mL)と脱イオン(DI)水(315mL)との混合溶液を添加した。混合物を約50℃に温めて溶液にした。それをフィルターを通して濾過して、濾液を透明な溶液Aとして得た。この溶液Aを、機械的スターラー、熱電対、および窒素入口を備えたきれいな5LのRBFに移した。式Iの溶液を作製するために使用された容器を、アセトニトリル(50mL)とDI水(35mL)との混合溶液で洗浄した。この洗浄溶液を同じフィルターで濾過し、濾液を5LのRBFに移した。5L RBF中のバッチを約58℃に加熱した。DI水(100mL)中のマレイン酸(30g、1.1等量)の事前濾過溶液を、内部温度を40~60℃に維持する速度で5L RBFに添加した。次いで、研磨濾過したDI水(2000mL)を、内部温度を40℃以上に維持する速度で5L RBFに添加した。5L RBF中のバッチを15~25℃に放冷し、一晩撹拌した。5L RBF中のバッチを0~10℃に冷却し、約2時間撹拌した。5L RBF中のバッチを濾過し、フィルターケーキを研磨濾過したDI水(1000mL)で洗浄した。濾過したケーキをフィルター上で約3.5時間乾燥させた。生成物をトレイに移し、40℃の真空下で一定の重量(110g)までオーブンで乾燥させた。この生産の収率は86.5%であった。
きれいな容器に、式I(100.0g、1等量)を添加し、続いてアセトニトリル(450mL)と脱イオン(DI)水(315mL)との混合溶液を添加した。混合物を約50℃に温めて溶液にした。それをフィルターを通して濾過して、濾液を透明な溶液Aとして得た。この溶液Aを、機械的スターラー、熱電対、および窒素入口を備えたきれいな5LのRBFに移した。式Iの溶液を作製するために使用された容器を、アセトニトリル(50mL)とDI水(35mL)との混合溶液で洗浄した。この洗浄溶液を同じフィルターで濾過し、濾液を5LのRBFに移した。5L RBF中のバッチを約58℃に加熱した。DI水(100mL)中のマレイン酸(30g、1.1等量)の事前濾過溶液を、内部温度を40~60℃に維持する速度で5L RBFに添加した。次いで、研磨濾過したDI水(2000mL)を、内部温度を40℃以上に維持する速度で5L RBFに添加した。5L RBF中のバッチを15~25℃に放冷し、一晩撹拌した。5L RBF中のバッチを0~10℃に冷却し、約2時間撹拌した。5L RBF中のバッチを濾過し、フィルターケーキを研磨濾過したDI水(1000mL)で洗浄した。濾過したケーキをフィルター上で約3.5時間乾燥させた。生成物をトレイに移し、40℃の真空下で一定の重量(110g)までオーブンで乾燥させた。この生産の収率は86.5%であった。
方法3:
式Iの遊離塩基を20~45℃でメタノール(12容量)に溶解する。セライト(約1重量)が充填されたフィルターを通して溶液を研磨濾過する。追加のメタノール(4容量)を使用して洗浄する。濾液および洗浄液をインラインフィルターを通して回転蒸発器に移し、蒸留が停止するまで回転蒸発器で濃縮する。濾過したエタノール(3.5容量)を回転蒸発器に入れ、蒸留が止まるまで濃縮する。固体(式I)を回転蒸発器内で濾過エタノール(10容量)と混合し、次いで混合物を反応器に移し、35~50℃に加熱する。次いで、エタノール(3.5容量)中のマレイン酸(1.1当量)の研磨濾過溶液を35~50℃で添加する。バッチを35~50℃で30分以上撹拌し、15~30℃に冷却し、次いでこの温度で3時間以上撹拌する。固体を濾過し、フィルターケーキを濾過エタノール(3.5容量)で洗浄する。フィルターケーキを通して空気を引き込むことによって生成物を乾燥させ、次いで生成物を乾燥トレイに移し、周囲空気条件下でさらに乾燥させる。生成物を、一定の重量に達するまで45℃以下の真空下でさらに乾燥させる。生成物をへらで粉砕し、60メッシュの篩に通す。生成物を、一定の重量に達するまで45℃以下の真空下、オーブンでさらに乾燥させる。得られた固体は、式IAである。
式Iの遊離塩基を20~45℃でメタノール(12容量)に溶解する。セライト(約1重量)が充填されたフィルターを通して溶液を研磨濾過する。追加のメタノール(4容量)を使用して洗浄する。濾液および洗浄液をインラインフィルターを通して回転蒸発器に移し、蒸留が停止するまで回転蒸発器で濃縮する。濾過したエタノール(3.5容量)を回転蒸発器に入れ、蒸留が止まるまで濃縮する。固体(式I)を回転蒸発器内で濾過エタノール(10容量)と混合し、次いで混合物を反応器に移し、35~50℃に加熱する。次いで、エタノール(3.5容量)中のマレイン酸(1.1当量)の研磨濾過溶液を35~50℃で添加する。バッチを35~50℃で30分以上撹拌し、15~30℃に冷却し、次いでこの温度で3時間以上撹拌する。固体を濾過し、フィルターケーキを濾過エタノール(3.5容量)で洗浄する。フィルターケーキを通して空気を引き込むことによって生成物を乾燥させ、次いで生成物を乾燥トレイに移し、周囲空気条件下でさらに乾燥させる。生成物を、一定の重量に達するまで45℃以下の真空下でさらに乾燥させる。生成物をへらで粉砕し、60メッシュの篩に通す。生成物を、一定の重量に達するまで45℃以下の真空下、オーブンでさらに乾燥させる。得られた固体は、式IAである。
XRPDを図1に示す。DSCを図3に示す。TGAを図4に示す。
方法4:
式Iの遊離塩基をおよそ20mg/mLの初期濃度でアセトニトリルに入れることによって、式IAを調製した。試料をおよそ55℃に温め、1当量のマレイン酸を添加した。試料をすぐにゲル化した。追加のアセトニトリルを添加し、最後に少量の水を添加した(8:1 ACN/H2O(体積比)溶液中およそ9mg/mLの最終濃度)。試料は、水の添加によりすぐに清澄化した。試料をゆっくりとした冷却手順のために放置した。溶液から固体は生成されなかった。試料体積は劇的に低減し、次いで試料をプローブ超音波処理に供した。溶液から白色固体が沈殿した。固体を濾過によって収集した。
式Iの遊離塩基をおよそ20mg/mLの初期濃度でアセトニトリルに入れることによって、式IAを調製した。試料をおよそ55℃に温め、1当量のマレイン酸を添加した。試料をすぐにゲル化した。追加のアセトニトリルを添加し、最後に少量の水を添加した(8:1 ACN/H2O(体積比)溶液中およそ9mg/mLの最終濃度)。試料は、水の添加によりすぐに清澄化した。試料をゆっくりとした冷却手順のために放置した。溶液から固体は生成されなかった。試料体積は劇的に低減し、次いで試料をプローブ超音波処理に供した。溶液から白色固体が沈殿した。固体を濾過によって収集した。
DSCおよびTGAを図5に示す。
重量分析による溶解度の推定を、水中のこの材料で行ったところ、およそ1.1g/Lであることがわかった。
方法5:
30.5mgのマレイン酸(0.263mmol、1.05当量)に、106.6mg(0.25mmol、1.0当量)の式Iを添加した。4.0mLのEtOHを添加し、得られた混合物を一晩連続して撹拌した。混合物を濾過して固体を得、これを2.5mLのMTBEで洗浄し、次いで乾燥させて(真空下で一晩40℃)、式IAを得た。
30.5mgのマレイン酸(0.263mmol、1.05当量)に、106.6mg(0.25mmol、1.0当量)の式Iを添加した。4.0mLのEtOHを添加し、得られた混合物を一晩連続して撹拌した。混合物を濾過して固体を得、これを2.5mLのMTBEで洗浄し、次いで乾燥させて(真空下で一晩40℃)、式IAを得た。
XRPDを図14に示す。
DSCを図15に示す。
TGAを図16に示す。
式IB.(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((R)-(3,4-ジクロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール、塩酸塩(IB)
方法1:
結晶性の式IBを、式Iおよびアセトニトリル(ACN)中の水性HCl(1当量)を高温で合わせた実験から生成した。試薬は1:1のモル比であり、透明な溶液が得られたら、溶液を周囲温度に放冷した。固体を収集し、周囲条件下で乾燥させた後に特徴付けた。
結晶性の式IBを、式Iおよびアセトニトリル(ACN)中の水性HCl(1当量)を高温で合わせた実験から生成した。試薬は1:1のモル比であり、透明な溶液が得られたら、溶液を周囲温度に放冷した。固体を収集し、周囲条件下で乾燥させた後に特徴付けた。
DSCおよびTGAを図11に示す。
重量分析による溶解度の推定を、この材料の水中で行ったところ、およそ0.8g/Lであることがわかった。
方法2:
(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-[(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-ヒドロキシ-メチル]-3-メチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(式I、201.0mg、0.47mmol)をACN(5mL)に取り、固体が溶解するまで混合物を加熱する。1mLのACN中のh塩酸(0.03mL、0.47mmol)の溶液を添加し、溶液をゆっくりと冷却する。固体を濾別し、真空で乾燥させた。
(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-[(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-ヒドロキシ-メチル]-3-メチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(式I、201.0mg、0.47mmol)をACN(5mL)に取り、固体が溶解するまで混合物を加熱する。1mLのACN中のh塩酸(0.03mL、0.47mmol)の溶液を添加し、溶液をゆっくりと冷却する。固体を濾別し、真空で乾燥させた。
MPは暗くなり、210.6~212.8℃で収縮し、216.9~217.9℃で溶ける。
Cl滴定実測値:23.13%。理論23.03%
1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.35(s、1H)、7.85(d、J=3.7Hz、1H)、7.58(d、J=2.0Hz、1H)、7.49(d、J=8.3Hz、1H)、7.35(dd、J=2.0、8.4Hz、1H)、7.01(d、J=3.7Hz、1H)、6.00(d、J=8.2Hz、1H)、5.92(s、1H)、4.78(d、J=7.9Hz、1H)、4.33(d、J=8.2Hz、1H)、3.93(d、J=7.9Hz、1H)、2.06(s、1H)、1.29(s、3H)。
XRPDを図6に示す。
DSCを図9に示す。
TGAを図10に示す。
方法3:
濃塩酸(36.5~38.0%、15等量)を、温度を10℃以下に維持しながら、メタノール(10容量)中の13の予冷(0~10℃)溶液に添加する。バッチを20~30℃に温め、この温度範囲で6時間以上撹拌する。反応は、インプロセス制御基準(HPLCによる式IBに対して1.0%未満の13)が満たされるまで続く。バッチを濾過し、フィルターケーキ(式IB)をエタノールで洗浄する。フィルターケーキは、1時間以上ケーキに空気を引き込むことによって、漏斗上で乾燥させる。
XRPDを図7に示す。
方法4-式IB、形態I:
0.6mLのギ酸エチル中約40mgの式IBのスラリーを、週末にわたって55℃で撹拌し、次いで濾過し、0.6のMTBEで洗浄して結晶性の式IB、形態Iを得、これを47~48℃のオーブンで一晩乾燥させた。
0.6mLのギ酸エチル中約40mgの式IBのスラリーを、週末にわたって55℃で撹拌し、次いで濾過し、0.6のMTBEで洗浄して結晶性の式IB、形態Iを得、これを47~48℃のオーブンで一晩乾燥させた。
XRPDを図20に示す。
DSCを図21に示す。
TGAを図22に示す。
カール・フィッシャー滴定は、式IB、形態Iが約0.21%の水を含むことを示した。
図23に示される式IB、形態Iの吸着/脱着等温線は、それが約95%の湿度で約0.5%の水を吸着することができ、室温および通常の湿度範囲(40~50%RH)で約0.1%の水を吸着することができる。
DVSの前後のXRPDの比較は、形態の変化を示さなかった。図24を参照されたい。
1H NMRを図25に示す。
方法5:式IB、形態II
1.2mLのエタノール中の60mgの式IBのスラリーを55℃で16時間撹拌し、濾過し、固体を1.0mLのMTBEで洗浄した。固体を47~48℃のオーブンで一晩乾燥させて、式IB、形態IIを得た。
1.2mLのエタノール中の60mgの式IBのスラリーを55℃で16時間撹拌し、濾過し、固体を1.0mLのMTBEで洗浄した。固体を47~48℃のオーブンで一晩乾燥させて、式IB、形態IIを得た。
XRPDを図26に示す。
DSCを図27に示す。
TGAを図28に示す。
1H NMRを図29に示す。
カール・フィッシャー滴定は、式IB、形態IIが約0.54%の水を含むことを示した。
DVSを図30に示す。式IB、形態IIの吸着/脱着等温線は、それが約95%の湿度で約6%の水を吸着することができ、室温および通常の湿度範囲(40~50%RH)で約3%の水を吸着できることを示した。
DVSの前後のXRPDの比較は、形態の変化を示さなかった。図31を参照されたい。
方法6:式IB、形態III
0.4mLのアセトン中約35mgの式IBのスラリーを、週末にわたって55℃で撹拌し、次いで濾過し、0.5のMTBEで洗浄して結晶性の式IB、形態IIIを得、これを47~48℃のオーブンで一晩乾燥させた。
0.4mLのアセトン中約35mgの式IBのスラリーを、週末にわたって55℃で撹拌し、次いで濾過し、0.5のMTBEで洗浄して結晶性の式IB、形態IIIを得、これを47~48℃のオーブンで一晩乾燥させた。
XRPDを図32に示す。
DSCを図33に示す。
TGAを図34に示す。試料は、約100℃までおよそ0.01%の重量減少を示した。
図35の1H NMR。
DVSを図36に示す。式IB、形態IIIの吸着/脱着等温線は、それが約95%の湿度で約2.8%の水を吸着することができ、室温および通常の湿度範囲(40~50%RH)で約1%の水を吸着できることを示す。
図37.DVSの前後のXRPDは、形態の変化を示さなかった。
方法7:式IB、形態IV
0.6mLのn-プロパノール中40mgの式IBのスラリーを、週末にわたって55℃で撹拌し、濾過し、0.5mLのMTBEで洗浄し、47~48℃のオーブン下で一晩乾燥させて、式IB、形態IVを得た。
0.6mLのn-プロパノール中40mgの式IBのスラリーを、週末にわたって55℃で撹拌し、濾過し、0.5mLのMTBEで洗浄し、47~48℃のオーブン下で一晩乾燥させて、式IB、形態IVを得た。
XRPDを図38に示す。
DSCを図39に示す。DSCは、214.32℃で開始温度を示し、220.59℃でピークを示す。
TGAを図40に示す。TGAは、約130℃までおよそ0.02%の重量減少を示す。
図41の1H NMR。
方法8:
106.3mgの式I(0.25mmol、1.0当量)に4.0mLの2-ブタノンを添加し、得られた混合物を5分間撹拌した。IPA中263μLの1.0M HCl(0.263mmol、1.06当量)を添加した。混合物を撹拌して薄いスラリーを得、これを一晩連続的に撹拌した。混合物を濾過して固体を得、これを乾燥させ(真空下、40℃で一晩)、式IB(97mg、収率85.8%)を得た。
106.3mgの式I(0.25mmol、1.0当量)に4.0mLの2-ブタノンを添加し、得られた混合物を5分間撹拌した。IPA中263μLの1.0M HCl(0.263mmol、1.06当量)を添加した。混合物を撹拌して薄いスラリーを得、これを一晩連続的に撹拌した。混合物を濾過して固体を得、これを乾燥させ(真空下、40℃で一晩)、式IB(97mg、収率85.8%)を得た。
XRPDを図17に示す。
DSCを図18に示す。
TGAを図19に示す。
方法9:
210mgの式Iの遊離塩基(0.494mmol、1.0当量)および5.0mLのメタノールを撹拌して、透明な溶液を得た。塩酸(37%水溶液からのIPA中0.51mL、1.03当量)を添加し、混合物を約1.0分間撹拌してスラリーを得た。スラリーを2.0時間、次いで50℃で1.0時間、次いで室温で1.0時間連続的に撹拌した。混合物を濾過し、MTBE(4.0mL)で洗浄し、固体を45~48℃、真空下で24時間乾燥させた。
210mgの式Iの遊離塩基(0.494mmol、1.0当量)および5.0mLのメタノールを撹拌して、透明な溶液を得た。塩酸(37%水溶液からのIPA中0.51mL、1.03当量)を添加し、混合物を約1.0分間撹拌してスラリーを得た。スラリーを2.0時間、次いで50℃で1.0時間、次いで室温で1.0時間連続的に撹拌した。混合物を濾過し、MTBE(4.0mL)で洗浄し、固体を45~48℃、真空下で24時間乾燥させた。
XRPDを図42に示す。
DSCを図43に示す。
TGAを図44に示す。
式IC.(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((R)-(3,4-ジクロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール、オキサル酸塩(IC)
結晶性の式ICを、エタノール中、高温で式Iとシュウ酸(1当量)とを合わせた実験から生成した。溶液を放冷し、次いでエタノールを蒸発させた。固体を収集し、周囲条件下で乾燥させた後に特徴付けた。
重量分析による溶解度の推定を、水中のこの材料で行ったところ、溶解度は検出されなかった(0.3g/L未満)。
式ID.(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((R)-(3,4-ジクロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール、リン酸塩(ID)
方法1:
結晶性の式IDを、エタノール中、高温で式Iとリン酸(1当量)とを合わせた実験から生成した。試料を放冷し、溶液から固体を沈殿させた。固体を収集し、周囲条件下で乾燥させた後に特徴付けた。
結晶性の式IDを、エタノール中、高温で式Iとリン酸(1当量)とを合わせた実験から生成した。試料を放冷し、溶液から固体を沈殿させた。固体を収集し、周囲条件下で乾燥させた後に特徴付けた。
重量分析による溶解度の推定を、水中のこの材料で行ったところ、溶解度は検出されなかった(0.3g/L未満)。
方法2:
106.7mgの式I(0.25mmol、1.0当量)に、4.0mLのMeOHを添加し、得られた混合物を撹拌して透明な溶液を得た。IPA(0.265mmol、1.06等量)中265μLの1.0M H3PO4を添加した。混合物を一晩連続的に撹拌し、次いで濾過して固体を得、これを乾燥させて(真空下、40℃で一晩)式ICを得た。
106.7mgの式I(0.25mmol、1.0当量)に、4.0mLのMeOHを添加し、得られた混合物を撹拌して透明な溶液を得た。IPA(0.265mmol、1.06等量)中265μLの1.0M H3PO4を添加した。混合物を一晩連続的に撹拌し、次いで濾過して固体を得、これを乾燥させて(真空下、40℃で一晩)式ICを得た。
XRPDを図45に示す。
DSCを図46に示す。
TGAを図47に示す。
式IE.(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((R)-(3,4-ジクロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール、重硫酸塩(IE)
IPA(5mL)中の(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-[(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-ヒドロキシ-メチル]-3-メチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(100mg、0.24mmol)を50℃で超音波処理して透明な溶液を得た後、硫酸(2.14mL、0.24mmol)を添加し、再度50℃で5分間超音波処理した。混合物をゆっくりと放冷し、得られた固体を遠心分離し、最小量の水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、95mgの針状結晶を得た。m.p.216~219℃。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.21(s、1H)、7.65(d、J=3.7Hz、1H)、7.60(d、J=1.9Hz、1H)、7.51(d、J=8.3Hz、1H)、7.37(dd、J=1.9、8.3Hz、1H)、6.79(d、J=3.6Hz、1H)、6.24(br s、1H)、5.94(d、J=8.2Hz、1H)、5.33(br s、1H)、4.90(br s、1H)、4.80(d、J=7.2Hz、1H)、4.44-4.33(m、1H)、3.98(d、J=7.2Hz、1H)、1.25(s、3H)。
式I.(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-((R)-(3,4-ジクロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
方法1:式I、形態I
式Iの遊離塩基(56mg、0.132mmol)および1.0mLのイソプロパノールを10分間撹拌して透明な溶液を得、これを55℃で2.0時間、次いで室温で4.0時間撹拌した。得られた固体を濾過し、MTBE(1.0mL)で洗浄し、次いで、真空下、46~48℃で一晩乾燥させて、48.7mg(収率86.96%)の式I結晶形態Iを得た。
式Iの遊離塩基(56mg、0.132mmol)および1.0mLのイソプロパノールを10分間撹拌して透明な溶液を得、これを55℃で2.0時間、次いで室温で4.0時間撹拌した。得られた固体を濾過し、MTBE(1.0mL)で洗浄し、次いで、真空下、46~48℃で一晩乾燥させて、48.7mg(収率86.96%)の式I結晶形態Iを得た。
XRPDを図48に示す。
DSCを図49に示す。
TGAを図50に示す。
図51に示される1H NMRは、式I、形態Iが、モノイソプロパノール溶媒和物であることを示す。
DVSを図52に示す。
図53に示されるDVSの前後のXRPDは、形態の変化がないことを示す。
カール・フィッシャー滴定は、式I-形態Iが、約1.3%の水を含むことを示した。
IPA(図52)からの式I、形態Iの吸着/脱着等温線は、結晶形態が約95%の湿度で約0.5%の水を吸着することができ、室温および通常の湿度範囲(40~50%RH)で約0.8%の水を吸着することができる。
方法2:式I、形態1
式Iの遊離塩基(175mg、0.412mmol)および2.5mLのイソプロパノールを6分間撹拌して透明なクリームを得、これは10分間連続して撹拌した後にスラリーを与えた。スラリーを50℃で2.5時間、次いで室温で1.0時間撹拌した。混合物を濾過し、MTBE(2.0mL)で洗浄し、次いで、真空下、46~48℃で一晩乾燥乾燥させて、157mg(収率89.71%)の式I、形態1を得た。
式Iの遊離塩基(175mg、0.412mmol)および2.5mLのイソプロパノールを6分間撹拌して透明なクリームを得、これは10分間連続して撹拌した後にスラリーを与えた。スラリーを50℃で2.5時間、次いで室温で1.0時間撹拌した。混合物を濾過し、MTBE(2.0mL)で洗浄し、次いで、真空下、46~48℃で一晩乾燥乾燥させて、157mg(収率89.71%)の式I、形態1を得た。
方法3:式I、形態II:
THF中の式Iの遊離塩基(約50mg)のスラリーを4時間撹拌し、次いで55℃で2時間連続的に撹拌し、次いで25℃で4時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、MTBEで洗浄し、45~46℃のオーブン下で24時間乾燥させて、式I、形態IIを得た。
THF中の式Iの遊離塩基(約50mg)のスラリーを4時間撹拌し、次いで55℃で2時間連続的に撹拌し、次いで25℃で4時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、MTBEで洗浄し、45~46℃のオーブン下で24時間乾燥させて、式I、形態IIを得た。
XRPDを図58に示す。
DSCを図59に示す。
方法4:式I、形態II:
Me-THF中の式Iの遊離塩基(約50mg)のスラリーを4時間撹拌し、次いで55℃で2時間連続的に撹拌し、次いで25℃で4時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、MTBEで洗浄し、45~46℃のオーブン下で24時間乾燥させて、式I、形態IIを得た。
Me-THF中の式Iの遊離塩基(約50mg)のスラリーを4時間撹拌し、次いで55℃で2時間連続的に撹拌し、次いで25℃で4時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、MTBEで洗浄し、45~46℃のオーブン下で24時間乾燥させて、式I、形態IIを得た。
XRPDを図60に示す。
DSCを図61に示す。
方法5:式I、形態II:
アセトン中の式Iの遊離塩基(約50mg)のスラリーを4時間撹拌し、次いで55℃で2時間連続的に撹拌し、次いで25℃で4時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、MTBEで洗浄し、45~46℃のオーブン下で24時間乾燥させて、式I、形態IIを得た。
アセトン中の式Iの遊離塩基(約50mg)のスラリーを4時間撹拌し、次いで55℃で2時間連続的に撹拌し、次いで25℃で4時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、MTBEで洗浄し、45~46℃のオーブン下で24時間乾燥させて、式I、形態IIを得た。
XRPDを図54に示す。
DSCを図55に示す。
方法6:式I、形態II
式Iの遊離塩基(150mg、0.353mmol)および2.0mLのエタノールを約1.0分間撹拌して透明な溶液を得、3分後にスラリーを得た。スラリーを5分間連続的に撹拌し、次いで55℃で2.5時間、次いで室温で1.0時間撹拌した。混合物を濾過し、MTBE(2.0mL)で洗浄し、固体を46~48℃、真空下で一晩乾燥させて、121mg(収率80.7%)の式I、形態IIを得た。
式Iの遊離塩基(150mg、0.353mmol)および2.0mLのエタノールを約1.0分間撹拌して透明な溶液を得、3分後にスラリーを得た。スラリーを5分間連続的に撹拌し、次いで55℃で2.5時間、次いで室温で1.0時間撹拌した。混合物を濾過し、MTBE(2.0mL)で洗浄し、固体を46~48℃、真空下で一晩乾燥させて、121mg(収率80.7%)の式I、形態IIを得た。
XRPDを図62に示す。
DSCを図63に示す。
方法7:式I、形態III
メタノール/水(1/5)中の式Iの遊離塩基のスラリーを10分間、次いで55℃で2時間、次いで室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をMTBEで洗浄し、次いで真空下、47~48℃で一晩乾燥させて、式I、形態IIIを得た。
メタノール/水(1/5)中の式Iの遊離塩基のスラリーを10分間、次いで55℃で2時間、次いで室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をMTBEで洗浄し、次いで真空下、47~48℃で一晩乾燥させて、式I、形態IIIを得た。
XRPDを図56に示す。
DSCを図57に示す。
機器方法
X線粉末回折(XRPD)
XRPDパターンは、Optixの長い微動ソースを使用して生成されたCu放射線の入射ビームを使用して、PANalytical X′Pert PRO MPD回折計で収集することができる。楕円形に傾斜した多層ミラーを使用して、Cu Kα X線を標本を通して検出器に集束させる。分析の前に、シリコン標本(NIST SRM 640e)を分析して、Si 111ピークの観測位置がNIST認定位置と一致していることを確認する。試料の標本は、3μmの厚さのフィルムの間に挟まれ、透過形状で分析される。ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑える。入射ビームおよび回折ビーム用のソーラスリットを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑える。標本から240mmの位置にある走査位置感知検出器(X′Celerator)およびData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して、回折パターンを収集する。
X線粉末回折(XRPD)
XRPDパターンは、Optixの長い微動ソースを使用して生成されたCu放射線の入射ビームを使用して、PANalytical X′Pert PRO MPD回折計で収集することができる。楕円形に傾斜した多層ミラーを使用して、Cu Kα X線を標本を通して検出器に集束させる。分析の前に、シリコン標本(NIST SRM 640e)を分析して、Si 111ピークの観測位置がNIST認定位置と一致していることを確認する。試料の標本は、3μmの厚さのフィルムの間に挟まれ、透過形状で分析される。ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑える。入射ビームおよび回折ビーム用のソーラスリットを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑える。標本から240mmの位置にある走査位置感知検出器(X′Celerator)およびData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して、回折パターンを収集する。
XRPDパターンは、Rigaku MiniFlex X線粉末回折計(XRPD)機器を使用して収集することもできる。X線放射は、Kbフィルターを用いた1.54056Åの銅(Cu)に由来する。X線出力:30KV、15mA。
熱重量分析(TGA)および示差走査熱量測定(DSC)
熱分析は、Mettler Toledo TGA/DSC3+アナライザーを使用して実施することができる。温度較正は、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、および亜鉛を使用して実施する。試料をアルミ鍋に入れる。試料を密封し、蓋に穴を開けた後、TG炉に挿入する。炉を窒素下で加熱する。
熱分析は、Mettler Toledo TGA/DSC3+アナライザーを使用して実施することができる。温度較正は、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、および亜鉛を使用して実施する。試料をアルミ鍋に入れる。試料を密封し、蓋に穴を開けた後、TG炉に挿入する。炉を窒素下で加熱する。
DSCは、TA Instrument示差走査熱量測定、オートサンプラーを備えたモデルQ20を使用し、走査速度10℃/分、窒素ガス流量50mL/分を使用して取得することもできる。
TGAは、TA InstrumentsのTGA Q500を使用し、毎分20℃の走査速度を使用して収集することができる。
動的蒸気収着(DVS)
動的蒸気収着実験は、VTI SGA-C×100対称蒸気収着アナライザーを使用して行うことができる。吸湿プロファイルは、5%~95% RHの吸着を伴う10% RH増分と、それに続く95%~5%の10%増分の脱着の3サイクルで完了する。平衡化基準は、5分間で0.0050重量%であり、最大平衡化時間は180分である。すべての吸着および脱着は、室温(21~22℃)で実施する。試料には予備乾燥ステップは適用されない。
動的蒸気収着実験は、VTI SGA-C×100対称蒸気収着アナライザーを使用して行うことができる。吸湿プロファイルは、5%~95% RHの吸着を伴う10% RH増分と、それに続く95%~5%の10%増分の脱着の3サイクルで完了する。平衡化基準は、5分間で0.0050重量%であり、最大平衡化時間は180分である。すべての吸着および脱着は、室温(21~22℃)で実施する。試料には予備乾燥ステップは適用されない。
生化学アッセイプロトコル
化合物を可溶化し、100% DMSOで3倍に希釈する。これらの希釈化合物を、所望のアッセイ濃度よりも10倍高い濃度の10用量IC50モード用のアッセイ緩衝液(50mM Tris-HCl、pH8.5、50mM NaCl、5mM MgCl2、0.01% Brij35、1mM DTT、1% DMSO)中でさらに希釈した。標準反応は、ヒストンH2A(最終5μM)を基質として用い、アッセイ緩衝液中の総量50μLで実施する。これに、希釈されたPRMT5/MEP50複合体を添加して、5nMの最終アッセイ濃度を提供し、化合物を室温で15~20分間プレインキュベートする。S-[3H-メチル]-アデノシル-L-メチオニン(PerkinElmer)を1μMの最終濃度まで添加することによって、反応を開始する。30℃で60分間インキュベートした後、100μLの20% TCAを添加することによって反応を停止させる。各反応物をフィルタープレート(MultiScreen FBフィルタープレート、Millipore)の上にスポットし、PBS緩衝液で5回洗浄し、シンチレーション液をフィルタープレートに添加し、シンチレーションカウンターで読み取る。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを使用し、Hill Slopeでデータを標準4パラメータにフィッティングすることによって決定する。
化合物を可溶化し、100% DMSOで3倍に希釈する。これらの希釈化合物を、所望のアッセイ濃度よりも10倍高い濃度の10用量IC50モード用のアッセイ緩衝液(50mM Tris-HCl、pH8.5、50mM NaCl、5mM MgCl2、0.01% Brij35、1mM DTT、1% DMSO)中でさらに希釈した。標準反応は、ヒストンH2A(最終5μM)を基質として用い、アッセイ緩衝液中の総量50μLで実施する。これに、希釈されたPRMT5/MEP50複合体を添加して、5nMの最終アッセイ濃度を提供し、化合物を室温で15~20分間プレインキュベートする。S-[3H-メチル]-アデノシル-L-メチオニン(PerkinElmer)を1μMの最終濃度まで添加することによって、反応を開始する。30℃で60分間インキュベートした後、100μLの20% TCAを添加することによって反応を停止させる。各反応物をフィルタープレート(MultiScreen FBフィルタープレート、Millipore)の上にスポットし、PBS緩衝液で5回洗浄し、シンチレーション液をフィルタープレートに添加し、シンチレーションカウンターで読み取る。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを使用し、Hill Slopeでデータを標準4パラメータにフィッティングすることによって決定する。
細胞アッセイプロトコル
対称性ジメチルアルギニン(sDMA)およびヒストンH3R8ジメチル対称(H3R8me2s)マークを検出するための細胞処理およびウエスタンブロッティング
A549細胞での最初の化合物スクリーニング:化合物をDMSOに溶解して10mMストックを作成し、さらに0.1および1mMに希釈する。A549細胞を、10% v/v FBS(GE Healthcare、カタログ番号:SH30910.03)で補足されたRPMI 1640(Corning Cellgro、カタログ番号:10-040-CV)培地で維持する。実験の1日前に、1.25×105細胞を、3mLの培地中で6ウェルプレートに播種し、一晩インキュベートする。翌日、培地を交換し、3uLの化合物溶液を添加し(1:1,000希釈、0.1および1uM最終濃度、DMSO濃度:0.1%)、3日間インキュベートする。DMSOでインキュベートした細胞を、ビヒクル対照として使用する。細胞をPBSで1回洗浄し、150uLの0.25%トリプシン(Corning、カタログ番号:25-053-CI)でトリプシン処理し、1mLの完全培地で中和し、microCentrifugeチューブに移して収集する。次いで、細胞ペレットを15uLのPBSに再懸濁し、4% SDSに溶解し、ホモジナイザーカラム(Omega Biotek、カタログ番号:HCR003)を通過させることによって均質化する。総タンパク質濃度を、BCAアッセイ(ThermoFisher Scientific、カタログ番号:23225)によって決定する。溶解物を5倍のLaemmli緩衝液と混合し、5分間煮沸する。40ugの総タンパク質をSDS-PAGEゲル(Bio-Rad、カタログ番号:4568083、4568043)で分離し、PVDF膜に移し、室温(RT)で1時間、0.1% v/vのTween20(TBST)を含むTBS中の5%の粉乳(Bio-Rad、カタログ番号:1706404)でブロックし、4℃で一晩TBST中の5%粉乳中の一次抗体(sDMA:細胞シグナル伝達、カタログ番号:13222、1:3,000;H3R8me2s:Epigentek、カタログ番号:A-3706-100、1:2,000;β-アクチン:Abcam、カタログ番号:ab8227、1:10,000)でインキュベートする。翌日、膜をTBSTで5×5分間洗浄し、室温で2時間、HRP結合二次抗体(GE Healthcare、カタログ番号:NA934-1ML、NA934-1ML、1:5,000)でインキュベートし、続いてTBSTで5×5分間洗浄し、ECL基質(Bio-Rad、カタログ番号:1705061、1705062)でインキュベートする。化学発光シグナルを、Fluochem HD2イメージャー(Proteinsimple)でキャプチャし、ImageJによって分析する。
対称性ジメチルアルギニン(sDMA)およびヒストンH3R8ジメチル対称(H3R8me2s)マークを検出するための細胞処理およびウエスタンブロッティング
A549細胞での最初の化合物スクリーニング:化合物をDMSOに溶解して10mMストックを作成し、さらに0.1および1mMに希釈する。A549細胞を、10% v/v FBS(GE Healthcare、カタログ番号:SH30910.03)で補足されたRPMI 1640(Corning Cellgro、カタログ番号:10-040-CV)培地で維持する。実験の1日前に、1.25×105細胞を、3mLの培地中で6ウェルプレートに播種し、一晩インキュベートする。翌日、培地を交換し、3uLの化合物溶液を添加し(1:1,000希釈、0.1および1uM最終濃度、DMSO濃度:0.1%)、3日間インキュベートする。DMSOでインキュベートした細胞を、ビヒクル対照として使用する。細胞をPBSで1回洗浄し、150uLの0.25%トリプシン(Corning、カタログ番号:25-053-CI)でトリプシン処理し、1mLの完全培地で中和し、microCentrifugeチューブに移して収集する。次いで、細胞ペレットを15uLのPBSに再懸濁し、4% SDSに溶解し、ホモジナイザーカラム(Omega Biotek、カタログ番号:HCR003)を通過させることによって均質化する。総タンパク質濃度を、BCAアッセイ(ThermoFisher Scientific、カタログ番号:23225)によって決定する。溶解物を5倍のLaemmli緩衝液と混合し、5分間煮沸する。40ugの総タンパク質をSDS-PAGEゲル(Bio-Rad、カタログ番号:4568083、4568043)で分離し、PVDF膜に移し、室温(RT)で1時間、0.1% v/vのTween20(TBST)を含むTBS中の5%の粉乳(Bio-Rad、カタログ番号:1706404)でブロックし、4℃で一晩TBST中の5%粉乳中の一次抗体(sDMA:細胞シグナル伝達、カタログ番号:13222、1:3,000;H3R8me2s:Epigentek、カタログ番号:A-3706-100、1:2,000;β-アクチン:Abcam、カタログ番号:ab8227、1:10,000)でインキュベートする。翌日、膜をTBSTで5×5分間洗浄し、室温で2時間、HRP結合二次抗体(GE Healthcare、カタログ番号:NA934-1ML、NA934-1ML、1:5,000)でインキュベートし、続いてTBSTで5×5分間洗浄し、ECL基質(Bio-Rad、カタログ番号:1705061、1705062)でインキュベートする。化学発光シグナルを、Fluochem HD2イメージャー(Proteinsimple)でキャプチャし、ImageJによって分析する。
ウエスタンブロット分析を使用して、酵素阻害のIC50値を決定するために、Granta細胞を、3mLの培地(PRMI+10% v/v FBS)中、5×105細胞/mLの密度で播種する。化合物の9ポイント3倍段階希釈液を細胞に添加し(3uL、1:1,000希釈、DMSO濃度は0.1%であり、最終最高濃度は、化合物の効力に応じて10または1uMである)、3日間インキュベートする。DMSOでインキュベートした細胞を、ビヒクル対照として使用する。細胞を採取し、上記のようにウエスタンブロット分析に供する。SmD3me2sおよびH3R8me2sのバンドを、ImageJによって定量化する。シグナルを、β-アクチンおよびDMSO対照に対して正規化する。IC50値は、Graphpad Prismを使用して計算する。
Granta-519細胞のIC50を決定するための細胞増殖アッセイ
Granta-519細胞を、10% v/v FBS(GE Healthcare、カタログ番号:SH30910.03)で補足されたRPMI 1640(Corning Cellgro、カタログ番号:10-040-CV)培地で維持する。
式IをDMSOに溶解して10mMストックを作成し、-20℃で保存する。最高濃度が1mMのDMSO(ワーキングストック)を用いて、9ポイントの3倍段階希釈を行う。
Granta-519細胞を、10% v/v FBS(GE Healthcare、カタログ番号:SH30910.03)で補足されたRPMI 1640(Corning Cellgro、カタログ番号:10-040-CV)培地で維持する。
式IをDMSOに溶解して10mMストックを作成し、-20℃で保存する。最高濃度が1mMのDMSO(ワーキングストック)を用いて、9ポイントの3倍段階希釈を行う。
実験当日、化合物ワーキングストックを96ウェルプレート内の新鮮な培地で1:50にさらに希釈し、増殖アッセイのために10μLの希釈薬を新しい96ウェルプレートに添加する。対数期で増殖している細胞を、1500rpmで4分間スピンダウンし、0.5×106細胞/mLの密度に到達するように新鮮な培地に再懸濁する。200ulの細胞を希釈した薬剤を含む96ウェルプレートに添加し、3日間インキュベートする。DMSOをビヒクル対照に使用する。
ある日3、10μLのCell Counting Kit-8(CCK-8、Jojindo、CK04-13)溶液を、新しい96ウェルプレートに添加する。薬物で3日間インキュベートした細胞を、上下にピペッティングして再懸濁し、100μLの細胞を、CCK-8試薬を含む96ウェルプレートに移して生細胞を測定する。プレートをCO2インキュベーター内で2時間インキュベートし、OD450値をマイクロプレートリーダー(iMarkマイクロプレートリーダー、Bio-Rad)で測定する。
再プレーティングのために、化合物ワーキングストックを新鮮な培地で1:50に希釈し、10μLの希釈した薬剤を新しい96ウェルプレートに添加する。3日目のプレート(50ul)からの細胞を、新鮮な薬物を含む96ウェルプレートに添加し、さらに150μLの新鮮な培地を添加して200μLの容量に到達させる。プレートをCO2インキュベーターに戻し、さらに3日間インキュベートする。生細胞の測定および再プレーティングを6日目に繰り返し、最終的な生細胞の測定を10日目に行う。
式IEのFaSSIF溶解度
まず、化合物を新たに調製したFaSSIF(http://biorelevant.com/site_media/upload/documents/How_to_make_FaSSIF_FeSSIF_and_FaSSGF.pdf)緩衝液にそれぞれ1mg/mLで分散させ、DMSO中の1mg/mLの試験化合物を調製することによって標準試料を調製する。次いで、化合物をボルテックスミキサーによって30秒間十分に混合し、サーモミキサーで4時間、300rpmを使用して25℃で撹拌する。インキュベーション後、調製した試料を10000rpmで10分間遠心分離して、溶解していない固体を除去し、得られた上清をHPLCに適用する。化合物の実際の濃度を、ピーク面積を測定することによって評価し、化合物の溶解度(S)を、次の式に従って計算する:
S=Csmp=Cstd*(Asmp/Astd)*(Vstd/Vsmp)
式中、Cはμg/mLの試料濃度であり、Aはピーク面積であり、Vは注入量である。
この実験では、ワルファリン(10~25μg/mL)、アトバコン(2μg/mL未満)、およびニメスリド(100~200μg/mL)が陽性対照である。
まず、化合物を新たに調製したFaSSIF(http://biorelevant.com/site_media/upload/documents/How_to_make_FaSSIF_FeSSIF_and_FaSSGF.pdf)緩衝液にそれぞれ1mg/mLで分散させ、DMSO中の1mg/mLの試験化合物を調製することによって標準試料を調製する。次いで、化合物をボルテックスミキサーによって30秒間十分に混合し、サーモミキサーで4時間、300rpmを使用して25℃で撹拌する。インキュベーション後、調製した試料を10000rpmで10分間遠心分離して、溶解していない固体を除去し、得られた上清をHPLCに適用する。化合物の実際の濃度を、ピーク面積を測定することによって評価し、化合物の溶解度(S)を、次の式に従って計算する:
S=Csmp=Cstd*(Asmp/Astd)*(Vstd/Vsmp)
式中、Cはμg/mLの試料濃度であり、Aはピーク面積であり、Vは注入量である。
この実験では、ワルファリン(10~25μg/mL)、アトバコン(2μg/mL未満)、およびニメスリド(100~200μg/mL)が陽性対照である。
式IEは、206μg/mLのFaSSIF溶解度を有すると測定された。
式Iのインビボ薬物動態特性。
ラット(SD、雄、非絶食)の非クロスオーバーPK研究では、式Iの化合物を1mg/kg(DMA:20%HPBCD=5:95、溶液)で静脈内投与を介して投与し(N=3)、1mg/kg(0.5% Na CMC+0.5%Tween80、溶液)で経口ゲージ(p.o.)を介して投与した(N=3)。i.v.群では、平均T1/2が4.1時間、Vssが3.1L/kg、血液クリアランスが8.8mL/分/kgを示し、p.o.群では3246ng*h*kg/mL/mgの平均用量正規化AUC、および100%を超える経口バイオアベイラビリティを示した。
ラット(SD、雄、非絶食)の非クロスオーバーPK研究では、式Iの化合物を1mg/kg(DMA:20%HPBCD=5:95、溶液)で静脈内投与を介して投与し(N=3)、1mg/kg(0.5% Na CMC+0.5%Tween80、溶液)で経口ゲージ(p.o.)を介して投与した(N=3)。i.v.群では、平均T1/2が4.1時間、Vssが3.1L/kg、血液クリアランスが8.8mL/分/kgを示し、p.o.群では3246ng*h*kg/mL/mgの平均用量正規化AUC、および100%を超える経口バイオアベイラビリティを示した。
Granta-519マウス異種移植モデルにおける式Iのインビボ薬力学的効果および腫瘍増殖阻害。
Granta-519細胞を、空気中5% CO2の雰囲気中、37℃で10%ウシ胎仔血清および2mM L-グルタミンで補足されたDMEM培地中で維持した。指数増殖期の細胞を採取し、マトリゲル(1:1)を含む0.1mLのPBS中の1×107細胞を、腫瘍の発生のために各マウスの右下腹部に皮下注射した。平均腫瘍サイズがおよそ300~400mm3に到達したときに治療を開始した。StudyDirector(商標)ソフトウェア(Studylog Systems,Inc.CA,USA)を使用して、マウスをグループに割り当て、腫瘍体積の群間変動が最小であることを示す1つの最適なランダム化設計(一致分布または層化法のいずれかによって生成される)を、グループ割り当てに選択した。式Iまたはビヒクル(0.5% NaCMC+0.5% Tween80、懸濁液)を、それぞれ30mg/kgおよび50mg/kgの用量で19日間および16日間経口投与した(式IのQD、ビヒクルのQD)。体重および腫瘍サイズは、ランダム化後3~4日ごとに測定した。最後の投与から12時間後に動物を安楽死させ、分析のために血液および腫瘍の試料を収集した。
Granta-519細胞を、空気中5% CO2の雰囲気中、37℃で10%ウシ胎仔血清および2mM L-グルタミンで補足されたDMEM培地中で維持した。指数増殖期の細胞を採取し、マトリゲル(1:1)を含む0.1mLのPBS中の1×107細胞を、腫瘍の発生のために各マウスの右下腹部に皮下注射した。平均腫瘍サイズがおよそ300~400mm3に到達したときに治療を開始した。StudyDirector(商標)ソフトウェア(Studylog Systems,Inc.CA,USA)を使用して、マウスをグループに割り当て、腫瘍体積の群間変動が最小であることを示す1つの最適なランダム化設計(一致分布または層化法のいずれかによって生成される)を、グループ割り当てに選択した。式Iまたはビヒクル(0.5% NaCMC+0.5% Tween80、懸濁液)を、それぞれ30mg/kgおよび50mg/kgの用量で19日間および16日間経口投与した(式IのQD、ビヒクルのQD)。体重および腫瘍サイズは、ランダム化後3~4日ごとに測定した。最後の投与から12時間後に動物を安楽死させ、分析のために血液および腫瘍の試料を収集した。
腫瘍試料中のsDMAレベルを測定するために、各マウスの腫瘍の重量を測定し、プロテアーゼ阻害剤(cOmplete(商標)、EDTA不含プロテアーゼ阻害剤カクテル、Roche)で補足されたRIPA緩衝液で均質化した。溶解物を14,000rpmで30分間、4℃で遠心分離して破片を除去した。総タンパク質濃度を、BCAアッセイ(ThermoFisher Scientific、カタログ番号:23225)によって決定した。各腫瘍からの等量の総タンパク質をSDS-PAGEゲルで分離し、sDMAレベルを前述のようにWBによって決定した。
このプロトコルに従って、式Iは、30mg/kgで平均46%(N=5)の腫瘍増殖阻害を示し、体重は1%減少した。50mg/kgで平均79%の腫瘍増殖阻害を示し、体重は8%減少した。また、30mg/kgでsDMAの90%超の阻害を示し、50mg/kgで検出可能なsDMAを示さなかった。
本開示はまた、以下の態様を対象とする。
態様1.式Iの化合物の薬学的に許容される塩。
態様2.塩が、式IAを有するマレイン酸塩である、態様1に記載の薬学的に許容される塩。
態様3.態様2に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
態様4.実質的に図1に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様5.実質的に図2に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様6.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、16.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様7.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、6.7、11.0、および16.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様8.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、6.7、16.3、20.4、および30.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様9.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、6.7、11.0、14.9、16.3、16.8、20.4、25.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様10.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、6.7、11.0、14.9、16.3、16.8、20.4、25.4、25.8、27.9、29.1、および30.7度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様11.10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図3に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様3、4、または6~10のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様12.10℃/分の速度で加熱されたときに、約207℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様3、4、または6~11のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様13.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、14.6度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様14.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、13.0、14.6、および16.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様15.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、8.3、13.0、14.6、16.3、26.3、および27.0度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様16.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、8.3、13.0、14.6、15.3、16.3、16.7、27.0、および27.2度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様17.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、3.1、8.3、13.0、14.6、15.3、16.3、16.7、18.4、26.3、26.5、27.0、および27.2度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様18.10°K/分の速度で加熱されたときに、実質的に図5に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様3、5、または13~17のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様19.10°K/分の速度で加熱されたときに、約185℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様3、5、または13~18のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様20.20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図4に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、態様3、4、または6~12のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様21.10°K/分の速度で加熱されたときに、実質的に図5に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、態様3、5、または13~19のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様22.塩が、式IBを有する塩酸塩である、態様1に記載の薬学的に許容される塩。
態様23.態様22に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
態様24.実質的に図6に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23に記載の結晶形態。
態様25.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様24に記載の結晶形態。
態様26.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4、10.9、および16.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様24に記載の結晶形態。
態様27.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4、10.9、21.2、および24.2度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様24に記載の結晶形態。
態様28.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4、10.9、16.4、21.2、および24.2度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様24に記載の結晶形態。
態様29.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4、10.9、16.4、21.2、24.2、および27.5度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様24に記載の結晶形態。
態様30.実質的に図7に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23に記載の結晶形態。
態様31.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.0度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様30に記載の結晶形態。
態様32.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.0、15.2、および24.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様30に記載の結晶形態。
態様33.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.0、15.2、24.3、および30.8度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様30に記載の結晶形態。
態様34.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.0、10.1、13.7、15.2、17.1、24.3、および30.8度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様30に記載の結晶形態。
態様35.実質的に図8に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23に記載の結晶形態。
態様36.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、11.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様35に記載の結晶形態。
態様37.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、11.4、11.6、15.1、および16.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様35に記載の結晶形態。
態様38.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、4.9、11.4、11.6、15.1、および16.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様35に記載の結晶形態。
態様39.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、4.9、11.4、11.6、15.1、16.7、21.0、および22.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様35に記載の結晶形態。
態様40.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、4.9、7.1、11.4、11.6、12.4、13.6、14.3、15.1、16.5、16.7、16.9、17.0、20.3、21.0、22.4、23.0、23.5、および23.8度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様35に記載の結晶形態。
態様41.10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図9に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様23~29のいずれか一項に記載の結晶形態。
態様42.10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図11に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様23または35~40のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様43.10℃/分の速度で加熱されたときに、約268℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様23~29、または41のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様44.10℃/分の速度で加熱されたときに、約191℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様23~29、41、または43のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様45.10℃/分の速度で加熱されたときに、約196℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様23、35~40、または42のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様46.20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図10に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、態様23~29、41、または43、または44のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様47.10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図11に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、態様23、35~40、または42のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様48.塩が、式ICを有するシュウ酸塩である、態様1に記載の薬学的に許容される塩。
態様49.態様48に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
態様50.実質的に図12に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、態様49に記載の結晶形態。
態様51.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.5度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様49または態様50に記載の結晶形態。
態様52.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.5、14.7、および16.2度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様49または態様50に記載の結晶形態。
態様53.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.5、14.7、16.2、および28.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様49または態様50に記載の結晶形態。
態様54.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.5、14.7、16.2、17.6、17.7、19.6、28.7、および28.9度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様49または態様50に記載の結晶形態。
態様55.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.5、11.6、13.1、14.2、14.7、14.9、16.2、17.6、17.7、19.6、28.7、および28.9度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様49または態様50に記載の結晶形態。
態様56.塩が、式IDを有するリン酸塩である、態様1に記載の薬学的に許容される塩。
態様57.態様56に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
態様58.実質的に図13に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、態様57に記載の結晶形態。
態様59.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、3.6度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様57または態様58に記載の結晶形態。
態様60.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、3.6および10.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様57または態様58に記載の結晶形態。
態様61.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、3.6、10.7、および15.6度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様57または態様58に記載の結晶形態。
態様62.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、3.6、10.7、15.6、17.9、および18.7度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様57または態様58に記載の結晶形態。
態様63.塩が、式IEを有する重硫酸塩である、態様1に記載の薬学的に許容される塩。
態様64.態様63に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
態様65.態様1~64のいずれか1つに記載の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
態様66.タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)酵素を阻害する方法であって、PRMT5酵素を、有効量の、態様1~64のいずれか1つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
態様67.対象における異常なPRMT5活性に関連する疾患または障害を治療する方法であって、態様1~64のいずれか1つに記載の化合物を対象に投与することを含む、方法。
態様68.異常なPRMT5活性に関連する疾患または障害が、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)などの白血病、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、類表皮癌、またはb-サラセミアおよび鎌状赤血球症(SCD)などの異常ヘモグロビン症である、態様67に記載の方法。
態様69.化合物またはその薬学的に許容される塩が、1つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与される、態様67または態様68に記載の方法。
態様1.式Iの化合物の薬学的に許容される塩。
態様4.実質的に図1に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様5.実質的に図2に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様6.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、16.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様7.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、6.7、11.0、および16.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様8.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、6.7、16.3、20.4、および30.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様9.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、6.7、11.0、14.9、16.3、16.8、20.4、25.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様10.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、6.7、11.0、14.9、16.3、16.8、20.4、25.4、25.8、27.9、29.1、および30.7度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様11.10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図3に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様3、4、または6~10のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様12.10℃/分の速度で加熱されたときに、約207℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様3、4、または6~11のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様13.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、14.6度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様14.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、13.0、14.6、および16.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様15.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、8.3、13.0、14.6、16.3、26.3、および27.0度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様16.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、8.3、13.0、14.6、15.3、16.3、16.7、27.0、および27.2度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様17.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、3.1、8.3、13.0、14.6、15.3、16.3、16.7、18.4、26.3、26.5、27.0、および27.2度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様3に記載の結晶形態。
態様18.10°K/分の速度で加熱されたときに、実質的に図5に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様3、5、または13~17のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様19.10°K/分の速度で加熱されたときに、約185℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様3、5、または13~18のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様20.20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図4に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、態様3、4、または6~12のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様21.10°K/分の速度で加熱されたときに、実質的に図5に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、態様3、5、または13~19のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様22.塩が、式IBを有する塩酸塩である、態様1に記載の薬学的に許容される塩。
態様24.実質的に図6に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23に記載の結晶形態。
態様25.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様24に記載の結晶形態。
態様26.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4、10.9、および16.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様24に記載の結晶形態。
態様27.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4、10.9、21.2、および24.2度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様24に記載の結晶形態。
態様28.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4、10.9、16.4、21.2、および24.2度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様24に記載の結晶形態。
態様29.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4、10.9、16.4、21.2、24.2、および27.5度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様24に記載の結晶形態。
態様30.実質的に図7に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23に記載の結晶形態。
態様31.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.0度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様30に記載の結晶形態。
態様32.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.0、15.2、および24.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様30に記載の結晶形態。
態様33.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.0、15.2、24.3、および30.8度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様30に記載の結晶形態。
態様34.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.0、10.1、13.7、15.2、17.1、24.3、および30.8度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様30に記載の結晶形態。
態様35.実質的に図8に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23に記載の結晶形態。
態様36.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、11.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様35に記載の結晶形態。
態様37.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、11.4、11.6、15.1、および16.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様35に記載の結晶形態。
態様38.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、4.9、11.4、11.6、15.1、および16.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様35に記載の結晶形態。
態様39.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、4.9、11.4、11.6、15.1、16.7、21.0、および22.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様35に記載の結晶形態。
態様40.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、4.9、7.1、11.4、11.6、12.4、13.6、14.3、15.1、16.5、16.7、16.9、17.0、20.3、21.0、22.4、23.0、23.5、および23.8度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様23または態様35に記載の結晶形態。
態様41.10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図9に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様23~29のいずれか一項に記載の結晶形態。
態様42.10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図11に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様23または35~40のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様43.10℃/分の速度で加熱されたときに、約268℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様23~29、または41のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様44.10℃/分の速度で加熱されたときに、約191℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様23~29、41、または43のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様45.10℃/分の速度で加熱されたときに、約196℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、態様23、35~40、または42のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様46.20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図10に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、態様23~29、41、または43、または44のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様47.10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図11に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、態様23、35~40、または42のいずれか1つに記載の結晶形態。
態様48.塩が、式ICを有するシュウ酸塩である、態様1に記載の薬学的に許容される塩。
態様50.実質的に図12に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、態様49に記載の結晶形態。
態様51.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.5度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様49または態様50に記載の結晶形態。
態様52.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.5、14.7、および16.2度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様49または態様50に記載の結晶形態。
態様53.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.5、14.7、16.2、および28.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様49または態様50に記載の結晶形態。
態様54.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.5、14.7、16.2、17.6、17.7、19.6、28.7、および28.9度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様49または態様50に記載の結晶形態。
態様55.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.5、11.6、13.1、14.2、14.7、14.9、16.2、17.6、17.7、19.6、28.7、および28.9度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様49または態様50に記載の結晶形態。
態様56.塩が、式IDを有するリン酸塩である、態様1に記載の薬学的に許容される塩。
態様58.実質的に図13に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、態様57に記載の結晶形態。
態様59.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、3.6度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様57または態様58に記載の結晶形態。
態様60.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、3.6および10.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様57または態様58に記載の結晶形態。
態様61.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、3.6、10.7、および15.6度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様57または態様58に記載の結晶形態。
態様62.λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、3.6、10.7、15.6、17.9、および18.7度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、態様57または態様58に記載の結晶形態。
態様63.塩が、式IEを有する重硫酸塩である、態様1に記載の薬学的に許容される塩。
態様65.態様1~64のいずれか1つに記載の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
態様66.タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)酵素を阻害する方法であって、PRMT5酵素を、有効量の、態様1~64のいずれか1つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
態様67.対象における異常なPRMT5活性に関連する疾患または障害を治療する方法であって、態様1~64のいずれか1つに記載の化合物を対象に投与することを含む、方法。
態様68.異常なPRMT5活性に関連する疾患または障害が、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)などの白血病、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、類表皮癌、またはb-サラセミアおよび鎌状赤血球症(SCD)などの異常ヘモグロビン症である、態様67に記載の方法。
態様69.化合物またはその薬学的に許容される塩が、1つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与される、態様67または態様68に記載の方法。
Claims (162)
- 請求項2に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
- 実質的に図1に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項3に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、16.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項3または請求項4に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、6.7、11.0、および16.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項3または請求項4に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、6.7、16.3、20.4、および30.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項3または請求項4に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、6.7、11.0、14.9、16.3、16.8、20.4、25.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項3または請求項4に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、6.7、11.0、14.9、16.3、16.8、20.4、25.4、25.8、27.9、29.1、および30.7度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項3または請求項4に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図3に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項3~9のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約207℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項3~10のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図4に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項3~11のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図2に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項3に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、14.6度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項3または請求項13に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、13.0、14.6、および16.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項3または請求項13に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、8.3、13.0、14.6、16.3、26.3、および27.0度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項3または請求項13に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、8.3、13.0、14.6、15.3、16.3、16.7、27.0、および27.2度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項3または請求項13に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、3.1、8.3、13.0、14.6、15.3、16.3、16.7、18.4、26.3、26.5、27.0、および27.2度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項3または請求項13に記載の結晶形態。
- 10°K/分の速度で加熱されたときに、実質的に図5に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項3または13~18のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10°K/分の速度で加熱されたときに、約185℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項3または13~19のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10°K/分の速度で加熱されたときに、実質的に図5に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項3または13~20のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図14に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項3に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図15に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項3に記載の結晶形態。
- 20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図16に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項3に記載の結晶形態。
- 請求項25に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
- 実質的に図6に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項27に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4、10.9、および16.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項27に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4、10.9、21.2、および24.2度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項27に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4、10.9、16.4、21.2、および24.2度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項27に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4、10.9、16.4、21.2、24.2、および27.5度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項27に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図9に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26~32のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約268℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26~33のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図10に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項26~34のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図7に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.0度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項36に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.0、15.2、および24.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項36に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.0、15.2、24.3、および30.8度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項36に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.0、10.1、13.7、15.2、17.1、24.3、および30.8度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項36に記載の結晶形態。
- 実質的に図8に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、11.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項41に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、11.4、11.6、15.1、および16.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項41に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、4.9、11.4、11.6、15.1、および16.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項41に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、4.9、11.4、11.6、15.1、16.7、21.0、および22.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項41に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、4.9、7.1、11.4、11.6、12.4、13.6、14.3、15.1、16.5、16.7、16.9、17.0、20.3、21.0、22.4、23.0、23.5、および23.8度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項41に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図11に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26または41~46のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約196℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26、41~47のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図11に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項26、41~48のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図17に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.3および15.5度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項50に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.5および31.0度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項50に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.5および24.5度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項50に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.3、15.5、17.3、24.5、および31.0度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項50に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.3、15.5、17.3、21.5、24.5、28.0、および31.0度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項50に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図18に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26または50~55のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約188℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26または50~56のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約267℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26または50~57のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図19に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項26または50~58のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図20に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、13.2および17.5度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項60に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、13.2、17.5、26.3、および28.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項60に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、13.2、17.5、18.8、19.5、および20.2度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項60に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、13.2、17.5、24.9、26.3、および28.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項60に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、13.2、17.5、18.8、19.5、20.2、24.9、26.3、および28.3度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項60に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図21に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26または60~65のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約271℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26または60~66のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図22に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項26または60~67のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図26に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、16.1および25.0度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項69に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、14.3、16.1、17.4、および21.9度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項69に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、14.3、16.1、17.4、21.9、および25.0度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項69に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、14.3、16.1、17.4、21.9、25.0、および26.9度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項69に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、14.3、16.1、17.4、21.9、25.0、26.9、および32.3度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項69に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図27に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26または69~74のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約270℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26または69~75のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図28に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項26または69~76のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図32に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.7、24.6、および31.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項78に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.7、17.3、24.6、および31.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項78に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.7、17.3、21.7、24.6、および31.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項78に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.7、17.3、21.7、24.6、26.1、28.2、および31.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項78に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.4、15.7、17.3、21.7、24.6、26.1、28.2、および31.3度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項78に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図33に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26または78~83のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約208℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26または78~84のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図34に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項26または78~85のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図38に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.9、21.5、および24.5度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項87に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.5、15.9、16.7、17.5、および21.5度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項87に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.5、15.9、16.7、17.5、21.5、23.0、および24.5度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項87に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、13.1、15.5、15.9、16.7、17.5、21.5、23.0、24.5、および28.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項87に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、13.1、15.5、15.9、16.7、17.5、21.5、23.0、24.5、28.3、および29.0度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項87に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図39に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26または87~92のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約221℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26または87~92のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図40に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項26または87~94のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図42に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.6および24.6度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項96に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.6、17.4、および21.6度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項96に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.6、17.4、21.6、および24.6度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項96に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、14.1、15.6、17.4、21.6、および24.6度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項96に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、5.3、14.1、15.6、17.4、21.6、および24.6度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項26または請求項96に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図43に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26または96~101のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約188℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26または96~102のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約271℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項26または96~103のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図44に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項26または96~104のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 請求項106に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
- 実質的に図12に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項107に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.5度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項107または請求項108に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.5、14.7、および16.2度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項107または請求項108に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.5、14.7、16.2、および28.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項107または請求項108に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.5、14.7、16.2、17.6、17.7、19.6、28.7、および28.9度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項107または請求項108に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.5、11.6、13.1、14.2、14.7、14.9、16.2、17.6、17.7、19.6、28.7、および28.9度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項107または請求項108に記載の結晶形態。
- 請求項114に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
- 実質的に図13に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項115に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、3.6度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項115または請求項116に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、3.6および10.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項115または請求項116に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、3.6、10.7、および15.6度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項115または請求項116に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、3.6、10.7、15.6、17.9、および18.7度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項115または請求項116に記載の結晶形態。
- 実質的に図45に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項115に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、18.1、20.0、26.2、および28.1度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項115または請求項121に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、17.1、18.1、20.0、26.2、および28.1度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項115または請求項121に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.6、17.1、18.1、20.0、26.2、および28.1度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項115または請求項121に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、10.6、17.1、18.1、20.0、21.5、22.4、26.2、および28.1度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項115または請求項121に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図46に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項115または121~125のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約161℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項115または121~126のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約221℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項115または121~127のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図47に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項115または121~128のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 請求項131に記載の薬学的に許容される塩の結晶形態。
- 実質的に図48に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、17.3および18.1度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132または請求項133に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、17.3、18.1、25.2、および27.1度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132または請求項133に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、17.3、18.1、25.2、27.1、28.3、28.8、および30.0度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132または請求項133に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、17.3、18.1、20.4、24.2、25.2、27.1、28.3、28.8、および30.0度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132または請求項133に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.0、17.3、18.1、20.4、24.2、25.2、27.1、28.3、28.8、および30.0度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132または請求項133に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図49に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項132~138のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約140℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項132~139のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 20℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図50に示されるような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項132~140のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図54に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、23.5および24.9度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132または請求項142に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、18.9、23.5、24.3、および24.9度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132または請求項142に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.1、17.4、18.9、23.5、24.3、および24.9度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132または請求項142に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.1、17.4、18.9、23.5、24.3、24.9、および25.5度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132または請求項142に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、15.1、17.4、18.9、23.5、24.3、24.9、25.5、および30.3度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132または請求項142に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図55に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項132または142~147のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約137℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項132または142~148のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 実質的に図56に示されるようなX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、16.6および17.4度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132または請求項150に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、17.4、20.4、および25.8度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132または請求項150に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、17.4、20.4、24.9、25.8、および26.3度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132または請求項150に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、16.6、17.4、20.4、24.9、25.8、26.3、および27.7度±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132または請求項150に記載の結晶形態。
- λ=1.54オングストローム(Cu Kα)を有する2θスケールで、9.2、16.6、17.4、20.4、24.9、25.8、26.3、27.7、および41.5度±0.2度2θのうちの3つ以上にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項132または請求項150に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、実質的に図57に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項132または150~155のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 10℃/分の速度で加熱されたときに、約125℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、請求項132または150~156のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 請求項1~157のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)酵素を阻害する方法であって、前記PRMT5酵素を、有効量の、請求項1~157のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
- 対象における異常なPRMT5活性に関連する疾患または障害を治療する方法であって、請求項1~157のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記異常なPRMT5活性に関連する疾患または障害が、腺様嚢胞癌(ACC)、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)などの白血病、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、類表皮癌、またはb-サラセミアおよび鎌状赤血球症(SCD)などの異常ヘモグロビン症である、請求項160に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、1つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与される、請求項160または請求項161に記載の方法。
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