JP2023526235A - 骨髄性細胞白血病－１（ｍｃｌ－１）タンパク質の阻害剤としてのスピロ－スルホンアミド誘導体 - Google Patents
骨髄性細胞白血病－１（ｍｃｌ－１）タンパク質の阻害剤としてのスピロ－スルホンアミド誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
本開示は、式Ｉの化合物の結晶形態：【化１】JPEG2023526235000071.jpg42128及びその薬学的に許容される塩に関する。式Ｉの化合物を含む医薬組成物、並びにそれらの使用及び調製方法も記載する。
Description
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年５月１３日出願の米国仮特許出願第６３／０２４，１１０号の優先権の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年５月１３日出願の米国仮特許出願第６３／０２４，１１０号の優先権の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本開示は、ＭＣＬ－１阻害剤及びその使用方法に関する。
本開示は、ＭＣＬ－１阻害剤及びその使用方法に関する。
アポトーシス（プログラムされた細胞死）は、胚発生及び正常組織ホメオスタシスに必要とされる高度に保存された細胞プロセスである（Ａｓｈｋｅｎａｚｉ Ａ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１７，１６，２７３－２８４）。アポトーシス型細胞死は、核の凝縮、ＤＮＡ断片化などの形態学的変化、並びに細胞の重要な構造成分に損傷を引き起こし、その分解及び死をもたらすカスパーゼの活性化などの生化学的現象を伴う。アポトーシスのプロセスの調節は複雑であり、いくつかの細胞内シグナル伝達経路の活性化又は抑制を含む（Ｃｏｒｙ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃａｎｃｅｒ ２００２，２，６４７－６５６、Ｔｈｏｍａｓ Ｌ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０１０，５８４，２９８１－２９８９、Ａｄａｍｓ Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００７，２６，１３２４－１３３７）。
アポトーシス促進性及び抗アポトーシスの両メンバーを含むＢｃｌ－２タンパク質ファミリーは、アポトーシスプロセスの調節において中心的な役割を果たす（Ｙｏｕｌｅ Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００８，９，４７－５９、Ｋｅｌｌｙ Ｇ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１，１１１，３９－９６）。Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、Ｂｃｌ－Ｗ、Ｍｃｌ－１及びＡ１は、抗アポトーシスタンパク質であり、それらは共通のＢＨ領域を共有する。対照的に、アポトーシス促進性ファミリーメンバーは、２つの群に分けられる。Ｂａｘ、Ｂａｋ及びＢｏｋなどの多領域アポトーシス促進性タンパク質は、従来、ＢＨ１－３領域を有すると考えられているが、ＢＨ３－ｏｎｌｙタンパク質は、ＢＨ３領域のみにおいて相同性を共有することが提唱されている。ＢＨ３－ｏｎｌｙタンパク質のメンバーには、Ｂａｄ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄ、Ｎｏｘａ、Ｐｕｍａ、Ｂｉｋ／Ｂｌｋ、Ｂｍｆ、Ｈｒｋ／ＤＰ５、Ｂｅｃｌｉｎ－１及びＭｕｌｅが含まれる（Ｘｕ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，２５，５５４８－５５５６、Ｈａｒｄｗｉｃｋ Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２００９，１３８，４０４、Ｒｅｅｄ Ｊ．Ｃ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２０１８，２５，３－６、Ｋａｎｇ Ｍ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００９，１５，１１２６－１１３２）。アポトーシス促進性メンバー（例えば、ＢＡＸ及びＢＡＫ）は、活性化されると、ミトコンドリア外膜においてホモオリゴマーを形成し、これは、アポトーシスを誘発する段階である、孔形成及びミトコンドリア内容物の脱出をもたらす。Ｂｃｌ－２ファミリー（例えば、Ｂｃｌ－２、Ｂｅｌ－ＸＬ、及びＭｃｌ－１）の抗アポトーシスメンバーは、ＢＡＸ及びＢＡＫの活性をブロックする。正常細胞では、このプロセスは、厳密に調節されている。異常細胞は、このプロセスを調節不全にして、細胞死を回避することができる。がん細胞がこれを達成することができる方法のうちの１つは、タンパク質のＢｃｌ－２ファミリーの抗アポトーシスメンバーを上方制御することによる。抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の過剰発現又は上方制御は、がん細胞の生存を増強し、様々な抗がん療法に対する耐性を引き起こす。
アポトーシスシグナル伝達に関与するタンパク質の異常な発現又は機能は、自己免疫疾患、神経変性（パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血など）、炎症性疾患、ウイルス感染及びがん（結腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、卵巣がん、前立腺がん、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、膵臓がんなど）を含む多数のヒト病状の一因となる（Ｈａｎａｈａｎ Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０００，１００．５７－７０）。本明細書では、がん治療のための重要なアポトーシス調節因子を標的とすることが見込まれる（Ｋａｌｅ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２０１８，２５，６５－８０、Ｖｏｇｌｅｒ Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２００９，１６，３６０－３６７）。
これらの生存促進性タンパク質のうちの１つ以上を過剰発現させることによって、がん細胞は、正常な生理学的プロセスによる排除を回避し得、したがって、生存優位性を獲得し得る。骨髄性細胞白血病－１（Myeloid Cell Leukemia-1、Ｍｃｌ－１）は、タンパク質の生存促進性Ｂｃｌ－２ファミリーのメンバーである。Ｍｃｌ－１は、胚発生並びに全ての造血系統及び前駆細胞集団の生存に必須であるという明確な形質を有する。Ｍｃｌ－１は、ヒトがんにおける最も一般的な遺伝子異常のうちの１つであり、多くの腫瘍型において高度に発現される。ヒトがんにおけるＭｃｌ－１過剰発現は、高い腫瘍悪性度及び低い生存率に関連する（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１０，４６３，８９９－９０５）。Ｍｃｌ－１過剰発現は、がん細胞がプログラムされた細胞死（アポトーシス）を受けるのを防ぎ、広範な遺伝子損傷にもかかわらず細胞が生存することを可能にする。更に、その増幅は、微小管結合剤、パクリタキセル及びゲムシタビンなどの化学療法剤、並びにＴＲＡＩＬ、Ｂｃｌ－２阻害剤、ベネトクラクス、及びＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ＸＬ二重阻害剤ナビトクラクス（navitoclax）などのアポトーシス誘導剤を含む多種多様な抗腫瘍形成剤に対する内因性及び獲得耐性の両方に関連している。Ｍｃｌ－１を特異的に標的とする遺伝子サイレンシングアプローチは、この耐性表現型を回避するだけでなく、特定のがん細胞型は、Ｍｃｌ－１サイレンシングに応答して頻繁に細胞死を受け、これは、生存についてのＭｃｌ－１への依存性を示す。その結果、Ｍｃｌ－１機能を阻害するアプローチは、がん治療にとってかなり興味深いものである（Ｗｅｒｔｚ Ｉ．Ｅｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１１，４７１，１１０－１１４、Ｚｈａｎｇ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００２，９９，１８８５－１８９３）。
本開示はまた、［（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｅ，２２Ｓ）－６’－クロロ－１２，１２－ジメチル－１３，１５，１５－トリオキソ－スピロ［１１，２０－ジオキサ－１５－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］－ペンタコサ－８，１６，１８，２４－テトラエン－２２，１’－テトラリン］－７－イル］Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバメートの結晶形態、すなわち、式Ｉの化合物に関する
本開示はまた、そのような形態を含有する医薬組成物に関し、そのような形態の使用方法も記載される。
本開示はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩に関する。
本開示はまた、式Ｉのコリン、ベンザチン、イミダゾール、ピペラジン、ピペリジン、（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン、エチレンジアミン、カリウム、及び４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩に関する。
このような塩の結晶形態、並びにこのような塩を含有する医薬組成物及びこのような塩の使用方法も記載する。
本開示は、以下の定義及び実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解されてもよい。別個の態様の文脈において本明細書に記載される開示された組成物及び方法の特定の特徴はまた、単一の態様で組み合わせて提供されてもよい。あるいは、簡略のために、単一の態様の文脈で説明される開示された組成物及び方法の種々の特徴は、別々に又は任意の部分的組み合わせで提供されてもよい。
「薬学的に許容される」は、連邦政府若しくは州政府の規制機関、又は米国以外の国における対応する機関によって承認若しくは承認可能である、あるいは、動物で使用するための米国薬局方又は他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する、本開示の化合物の塩を意味する。特に、このような塩は非毒性であり、無機酸又は有機酸の付加塩及び塩基付加塩であってもよい。具体的には、このような塩は、（１）塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸の無機酸で形成される酸付加塩、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩、あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置換された場合に形成される塩、又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する場合に形成される塩である。塩としては、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが更に挙げられ、化合物が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの非毒性有機酸又は無機酸の塩が更に挙げられる。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、医薬組成物に添加される、あるいは別の方法で、溶剤、キャリア、若しくは希釈剤として使用されて薬剤の投与を促進し、それらと相溶性のある不活性物質などの、対象に対する投与に関して非毒性であり、生物学的許容範囲内であり、また別の方法では生物学的に好適な物質を意味する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖及びデンプン型、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリエチレングリコールが挙げられる。
「溶媒和物」とは、式Ｉの化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。
「対象」はヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」、及び「対象」は、本明細書において互換的に使用される。
任意の疾患又は障害の「治療する」又は「治療」は、一実施形態では、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つを制止する又は低減すること）を意味する。別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを意味し、これは対象によって認識可能でなくてもよい。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、物理的に、（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に、（例えば、物理的パラメータの安定化）、又は両方のいずれかで、疾患又は障害を調節することを意味する。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延させることを意味する。
「本開示の化合物」及び同等の表現は、文脈が許す場合、式Ｉの化合物並びに薬学的に許容される塩を包含することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「同位体変異体」とは、天然の存在量よりも大きいこのような化合物を構成する原子のうちの１個以上に同位体の割合を含有する化合物を意味する。例えば、化合物の「同位体変異体」は、放射性標識することができ、すなわち、１つ以上の放射性同位体を含有することができる、又は、例えば、重水素（２Ｈ又はＤ）、炭素－１３（１３Ｃ）、窒素－１５（１５Ｎ）などの非放射性同位体で標識化することができる。このような同位体置換が行われる化合物では、存在する場合、以下の原子が異なってもよく、例えば、任意の水素が２Ｈ／Ｄであってもよく、任意の炭素が１３Ｃであってもよく、又は任意の窒素が１５Ｎであってもよく、このような原子の存在及び配置が当業者に決定されてもよいことが理解されよう。
また、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列が異なる化合物、又はそれらの原始の空間を介した配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されたい。空間内のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」、例えば、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、及びアトロプ異性体と称される。本開示の化合物は、１つ以上の非対称中心を有してもよく、したがって、このような化合物は、各非対称中心において個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成され得る。別途記載のない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は名称は、その全ての立体異性体及び混合物、ラセミ体、又はその他のものを含むことが意図される。１つのキラル中心が構造中に存在するが、その中心に特異的な立体化学は示されておらず、鏡像異性体の両方が個々に、又は鏡像異性体の混合物として、この構造に包含される。２つ以上のキラル中心が構造中に存在するが、中心に特異的な立体化学は示されておらず、全ての鏡像異性体及びジアステレオ異性体が、個々に又は混合物として、その構造に包含される。立体化学の決定及び立体異性体の分離に関する方法は、当該技術分野において周知である。
例えば、米国特許出願第１６／６７９，１０５号を参照されたい。
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉの化合物の結晶形態に関する
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ（式Ｉ－形態１）の化合物の結晶形態Ｉに関する。いくつかの実施形態では、式Ｉ－形態Ｉは、実質的に式Ｉの任意の他の固体形態である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－形態Ｉは、実質的に図１に示すようなＸＲＰＤを示す。図１に示す式Ｉ－形態ＩのＸＲＰＤは、表１に示すような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、及び相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ－形態Ｉは、表１に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態Ｉは、上記の表１に列挙された角度のうちの１つに２つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態Ｉは、上記の表１に列挙された角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態Ｉは、上記の表１に列挙された角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態Ｉは、上記の表１に列挙された角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態Ｉは、上記の表１に列挙された角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態Ｉは、上記の表１に列挙された角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態Ｉは、上記の表１に列挙された角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態Ｉは、上記の表１に列挙された角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態Ｉは、上記の表１に列挙された角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態Ｉは、上記の表１に列挙された角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態Ｉは、上記の表１に列挙された角度から選択される１０超のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－形態Ｉは、１１．２、１３．９、１７．１、１７．７、及び２０．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ－形態Ｉは、９．４、１１．２、１３．９、１７．１、及び１７．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ－形態Ｉは、１７．１、１７．７、２０．８、及び２１．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ－形態Ｉは、１３．９、１７．１、１７．７、２０．８、及び２１．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ－形態Ｉは、１１．２、１３．９、１７．１、１７．７、２０．８、２１．９、及び２５．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ－形態Ｉは、９．４、１１．２、１３．９、１７．１、１７．７、２０．８、２１．９、２５．０、及び２７．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ－形態Ｉは、９．４、１１．２、１３．９、１７．１、１７．７、２０．８、２１．９、２５．０、及び２７．８度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－形態Ｉは、実質的に図２に示すようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図２が示すように、式Ｉ－形態Ｉは、１０℃／分の速度で加熱するとき、８１．２９℃に吸熱ピークを生じ、ピーク開始温度が６６．２６℃、融解エンタルピが３６．１１Ｊ／ｇであった。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ－形態Ｉは、約８１℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式Ｉ－形態Ｉは、約３６Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－形態Ｉは、２０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図３に示すようなＴＧＡプロファイルを特徴とし得る。図３が示すように、式Ｉ－形態Ｉは、約４３０℃に加熱すると、その重量の約７６％を失った。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ－形態Ｉは、９．４、１１．２、１３．９、１７．１、１７．７、２０．８、２１．９、２５．０、及び２７．８度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターン、並びに１０℃／分の速度で加熱するとき、約８１℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物の結晶形態ＩＩ（式Ｉ－形態ＩＩ）に関する。いくつかの実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、式Ｉの任意の他の固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、実質的に図６に示すようなＸＲＰＤを示す。図６に示す式Ｉ－形態ＩＩのＸＲＰＤは、表２に示すような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、及び相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、表２に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態ＩＩは、上記の表２に列挙された角度のうちの１つに２つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態ＩＩは、上記の表２に列挙された角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態ＩＩは、上記の表２に列挙された角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態ＩＩは、上記の表２に列挙された角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態ＩＩは、上記の表２に列挙された角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態ＩＩは、上記の表２に列挙された角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態ＩＩは、上記の表２に列挙された角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態ＩＩは、上記の表２に列挙された角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態ＩＩは、上記の表２に列挙された角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態ＩＩは、上記の表２に列挙された角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ－形態ＩＩは、上記の表２に列挙された角度から選択される１０超のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、９．２、２１．７、及び３０．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、９．２、１２．６、１７．４、及び３０．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、１７．４、１８．１、１９．３、１９．８、及び２１．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、１７．４、１８．１、１９．３、１９．８、及び３０．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、１２．６、１７．４、１８．１、１９．３、１９．８、２１．７、２８．６、及び３０．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、９．２、１２．６、１７．４、１８．１、１９．３、１９．８、２１．７、２８．６、３０．５、及び３４．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、９．２、１２．６、１７．４、１８．１、１９．３、１９．８、２１．７、２８．６、３０．５、及び３４．９度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、実質的に図７に示すようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図７が示すように、式Ｉ－形態ＩＩは、１０℃／分の速度で加熱するとき、６８．０６℃に吸熱ピークを生じ、ピーク開始温度が６４．２０℃、融解エンタルピが２２．７１Ｊ／ｇであり、続いて９１．９０℃に吸熱ピークを生じ、ピーク開始温度が８５．８５℃、融解エンタルピが１１４．７Ｊ／ｇであった。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、約６８℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、約２３Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、約９２℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、約１１５Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ－形態ＩＩは、９．２、１２．６、１７．４、１８．１、１９．３、１９．８、２１．７、２８．６、３０．５、及び３４．９度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターン、並びに１０℃／分の速度で加熱するとき、約６８℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＡを有する式Ｉの化合物のコリン塩に関する：
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物のコリン塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、式Ｉのコリン塩は、式Ｉの任意の他の塩又は固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式Ｉのコリン塩は、実質的に図８に示すようなＸＲＰＤを示す。図８に示す式Ｉのコリン塩のＸＲＰＤは、表３に示すような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、及び相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのコリン塩は、表３に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのコリン塩は、上記の表３に列挙された角度のうちの１つに２つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのコリン塩は、上記の表３に列挙された角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのコリン塩は、上記の表３に列挙された角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのコリン塩は、上記の表３に列挙された角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのコリン塩は、上記の表３に列挙された角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのコリン塩は、上記の表３に列挙された角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのコリン塩は、上記の表３に列挙された角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのコリン塩は、上記の表３に列挙された角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのコリン塩は、上記の表３に列挙された角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのコリン塩は、上記の表３に列挙された角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのコリン塩は、上記の表３に列挙された角度から選択される１０超のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉのコリン塩は、１９．４及び２０．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのコリン塩は、１８．５、１９．４、２０．０、及び２２．６度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのコリン塩は、１８．５、１９．４、２０．０、２２．６、及び２４．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのコリン塩は、１３．３、１８．５、１９．４、２０．０、及び２２．６度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのコリン塩は、１３．３、１８．５、１９．４、２０．０、２２．６、及び２４．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのコリン塩は、９．９、１３．３、１８．５、１９．４、２０．０、２２．６、及び２４．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのコリン塩は、９．９、１３．３、１８．５、１９．４、２０．０、２２．６、及び２４．７度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉのコリン塩は、実質的に図９に示すようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図９が示すように、式Ｉのコリン塩は、１０℃／分の速度で加熱するとき、１５７．９７℃に吸熱ピークを生じ、ピーク開始温度が１４８．６２℃、融解エンタルピが２２．７６Ｊ／ｇであった。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのコリン塩は、約１５８℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式Ｉのコリン塩は、約２３Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのコリン塩は、９．９、１３．３、１８．５、１９．４、２０．０、２２．６、及び２４．７度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターン、並びに１０℃／分の速度で加熱するとき、約１５８℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのコリン塩は、実質的に図１０に示すようなＴＧＡプロファイルを特徴とする。図１０に示すように、式Ｉのコリン塩は、１分当たり２０℃で２５０℃まで加熱すると、約４．７重量％を失う。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＢを有する式Ｉの化合物のベンザチン塩に関する：
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物のベンザチン塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、式Ｉのベンザチン塩は、式Ｉの任意の他の塩又は固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式Ｉのベンザチン塩は、実質的に図１２に示すようなＸＲＰＤを示す。図１２に示す式Ｉのベンザチン塩のＸＲＰＤは、表４に示すような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、及び相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのベンザチン塩は、表４に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのベンザチン塩は、上記の表４に列挙された角度のうちの１つに２つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのベンザチン塩は、上記の表４に列挙された角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのベンザチン塩は、上記の表４に列挙された角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのベンザチン塩は、上記の表４に列挙された角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのベンザチン塩は、上記の表４に列挙された角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのベンザチン塩は、上記の表４に列挙された角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのベンザチン塩は、上記の表４に列挙された角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのベンザチン塩は、上記の表４に列挙された角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのベンザチン塩は、上記の表４に列挙された角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのベンザチン塩は、上記の表４に列挙された角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのベンザチン塩は、上記の表４に列挙された角度から選択される１０超のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉのベンザチン塩は、５．８及び１８．２度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのベンザチン塩は、５．８、１６．６、及び１８．２度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのベンザチン塩は、５．８、１６．６、１８．２、及び２０．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのベンザチン塩は、５．８、１２．６、１６．６、１８．２、及び２２．２度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのベンザチン塩は、５．８、１２．６、１６．６、１８．２、及び２０．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのベンザチン塩は、５．８、１２．６、１６．６、１８．２、２０．７、及び２２．２度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのベンザチン塩は、５．８、１２．６、１６．６、１８．２、２０．７、及び２２．２度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉのベンザチン塩は、実質的に図１３に示すようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図１３が示すように、式Ｉのベンザチン塩は、１０℃／分の速度で加熱するとき、１１１．７１℃に吸熱ピークを生じ、ピーク開始温度が１０８．０４℃、融解エンタルピが４２．５５Ｊ／ｇであった。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのベンザチン塩は、約１１２℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式Ｉのベンザチン塩は、約４３Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのベンザチン塩は、５．８、１２．６、１６．６、１８．２、２０．７、及び２２．２度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターン、並びに１０℃／分の速度で加熱するとき、約１１２℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのベンザチン塩は、実質的に図１４に示すようなＴＧＡプロファイルを特徴とする。図１４に示すように、式Ｉのベンザチン塩は、１分当たり２０℃で３００℃まで加熱すると約３５．２重量％を失う。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＣを有する式Ｉの化合物のイミダゾール塩に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物のイミダゾール塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、式Ｉのイミダゾール塩は、式Ｉの任意の他の塩又は固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式Ｉのイミダゾール塩は、実質的に図１６に示すようなＸＲＰＤを示す。図１６に示す式Ｉのイミダゾール塩のＸＲＰＤは、表５に示すような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、及び相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのイミダゾール塩は、表５に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのイミダゾール塩は、上記の表５に列挙された角度のうちの１つに２つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのイミダゾール塩は、上記の表５に列挙された角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのイミダゾール塩は、上記の表５に列挙された角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのイミダゾール塩は、上記の表５に列挙された角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのイミダゾール塩は、上記の表５に列挙された角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのイミダゾール塩は、上記の表５に列挙された角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのイミダゾール塩は、上記の表５に列挙された角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのイミダゾール塩は、上記の表５に列挙された角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのイミダゾール塩は、上記の表５に列挙された角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのイミダゾール塩は、上記の表５に列挙された角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのイミダゾール塩は、上記の表５に列挙された角度から選択される１０超のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉのイミダゾール塩は、１４．１及び１７．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのイミダゾール塩は、１４．１、１７．０、１７．９、１８．８、及び２０．６度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのイミダゾール塩は、１４．１、１７．０、１７．９、１８．８、２０．６、２２．０、２２．９、及び２３．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのイミダゾール塩は、６．５、７．０、１４．１、１７．０、１７．９、１８．８、２０．６、２２．０、２２．９、及び２３．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのイミダゾール塩は、１４．１、１７．０、１７．９、１８．８、２０．６、２２．０、２２．９、２３．８、２４．４、及び２６．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのイミダゾール塩は、６．５、７．０、１４．１、１７．０、１７．９、１８．８、２０．６、２２．０、２２．９、２３．８、２４．４、及び２６．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのイミダゾール塩は、６．５、７．０、１４．１、１７．０、１７．９、１８．８、２０．６、２２．０、２２．９、２３．８、２４．４、及び２６．５度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉのイミダゾール塩は、実質的に図１７に示すようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図１７が示すように、式Ｉのイミダゾール塩は、１０℃／分の速度で加熱するとき、１３４．５６℃に吸熱ピークを生じ、ピーク開始温度が１３０．５０℃、融解エンタルピが９．０６９Ｊ／ｇであった。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのイミダゾール塩は、約１３５℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式Ｉのイミダゾール塩は、約９．１Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのイミダゾール塩は、６．５、７．０、１４．１、１７．０、１７．９、１８．８、２０．６、２２．０、２２．９、２３．８、２４．４度、及び２６．５度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターン、並びに１０℃／分の速度で加熱するとき、約１３５℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのイミダゾール塩は、実質的に図１８に示すようなＴＧＡプロファイルを特徴とする。図１８に示すように、式Ｉのイミダゾール塩は、１分当たり２０℃で２００℃まで加熱すると約４．７重量％を失う。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＤを有する式Ｉの化合物のピペラジン塩に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉのピペラジン塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、式Ｉのピペラジン塩は、式Ｉの任意の他の塩又は固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（形態１）のピペラジン塩は、実質的に図２０に示すようなＸＲＰＤを示す。図２０に示す式Ｉのピペラジン塩のＸＲＰＤは、表６に示すような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、及び相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式１（形態１）（形態１）のピペラジン塩は、表６に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式１（形態１）のピペラジン塩は、上記の表６に列挙された角度のうちの１つに２つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式１（形態１）のピペラジン塩は、上記の表６に列挙された角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式１（形態１）のピペラジン塩は、上記の表６に列挙された角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式１（形態１）のピペラジン塩は、上記の表６に列挙された角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式１（形態１）のピペラジン塩は、上記の表６に列挙された角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式１（形態１）のピペラジン塩は、上記の表６に列挙された角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式１（形態１）のピペラジン塩は、上記の表６に列挙された角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式１（形態１）のピペラジン塩は、上記の表６に列挙された角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式１（形態１）のピペラジン塩は、上記の表６に列挙された角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式１（形態１）のピペラジン塩は、上記の表６に列挙された角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式１（形態１）のピペラジン塩は、上記の表６に列挙された角度から選択される１０超のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式１（形態１）のピペラジン塩は、７．１、１２．２、及び１４．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式１（形態１）のピペラジン塩は、７．１、１２．２、１４．８、及び１６．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式１（形態１）のピペラジン塩は、７．１、１２．２、１４．８、１６．０、及び１７．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式１（形態１）のピペラジン塩は、７．１、１２．２、１４．８、１６．０、１７．９、及び１９．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式１（形態１）のピペラジン塩は、７．１、１２．２、１４．８、１６．０、１７．９、１９．７、及び２０．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式１（形態１）のピペラジン塩は、７．１、１２．２、１４．８、１６．０、１７．９、１９．７、２０．５、及び２２．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式１（形態１）のピペラジン塩は、７．１、１２．２、１４．８、１６．０、１７．９、１９．７、２０．５、及び２２．８度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式１（形態１）のピペラジン塩は、実質的に図２１に示すようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図２１が示すように、式１（形態１）のピペラジン塩は、１０℃／分の速度で加熱するとき、１６０．５０℃に吸熱ピークを生じ、ピーク開始温度が１５０．６５℃、融解エンタルピが３９．０４Ｊ／ｇであった。本開示のいくつかの実施形態では、式１（形態１）のピペラジン塩は、約１６０℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式１（形態１）のピペラジン塩は、約３９Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式１（形態１）のピペラジン塩は、７．１、１２．２、１４．８、１６．０、１７．９、１９．７、２０．５、及び２２．８度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターン、並びに１０℃／分の速度で加熱するとき、約１６０℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式１（形態１）のピペラジン塩は、実質的に図２２に示すようなＴＧＡプロファイルを特徴とする。図２２に示すように、式１（形態１）のピペラジン塩は、１分当たり２０℃で３００℃まで加熱すると約１４．３重量％を失う。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、実質的に図２０Ａに示すようなＸＲＰＤを示す。図２０Ａに示す式Ｉ（形態２）のピペラジン塩のＸＲＰＤは、表６Ａに示すような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、及び相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、表６Ａに列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、上記の表６Ａに列挙された角度のうちの１つに２つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、上記の表６Ａに列挙された角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、上記の表６Ａに列挙された角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、上記の表６Ａに列挙された角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、上記の表６Ａに列挙された角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、上記の表６Ａに列挙された角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、上記の表６Ａに列挙された角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、上記の表６Ａに列挙された角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、上記の表６Ａに列挙された角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、上記の表６Ａに列挙された角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、上記の表６Ａに列挙された角度から選択される１０超のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、１６．５及び１７．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、５．５、６．２、８．６、１４．０、１６．５、及び１７．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、１６．５、１７．８、１９．１、２０．５、２２．１、及び２３．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、５．５、６．２、８．６、１４．０、１６．５、１７．８、１９．１、及び２０．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、８．６、１４．０、１６．５、１７．８、１９．１、２０．５、２２．１、及び２３．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、５．５、６．２、８．６、１４．０、１６．５、１７．８、１９．１、２０．５、２２．１、及び２３．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、５．５、６．２、８．６、１４．０、１６．５、１７．８、１９．１、２０．５、２２．１、及び２３．０度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、実質的に図２１Ａに示すようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図２１Ａが示すように、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、１０℃／分の速度で加熱するとき、１４２．６０℃に吸熱ピークを生じ、ピーク開始温度が１３９．２９℃、融解エンタルピが６．９０４Ｊ／ｇであった。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、約１４３℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、約６．９Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペラジン塩は、５．５、６．２、８．６、１４．０、１６．５、１７．８、１９．１、２０．５、２２．１、及び２３．０度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターン、並びに１０℃／分の速度で加熱するとき、約１４３℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、実質的に図２０Ｂに示すようなＸＲＰＤを示す。図２０Ｂに示す式Ｉ（形態３）のピペラジン塩のＸＲＰＤは、表６Ｂに示すような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、及び相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、表６Ｂに列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、上記の表６Ｂに列挙された角度のうちの１つに２つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、上記の表６Ｂに列挙された角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、上記の表６Ｂに列挙された角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、上記の表６Ｂに列挙された角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、上記の表６Ｂに列挙された角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、上記の表６Ｂに列挙された角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、上記の表６Ｂに列挙された角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、上記の表６Ｂに列挙された角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、上記の表６Ｂに列挙された角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、上記の表６Ｂに列挙された角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、上記の表６Ｂに列挙された角度から選択される１０超のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、１８．５、１９．４、及び１９．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、１６．５、１６．９、１８．５、１９．４、１９．９、及び２２．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、１３．８、１６．５、１６．９、１８．５、１９．４、１９．９、及び２２．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、１１．６、１３．８、１６．５、１６．９、１８．５、１９．４、及び１９．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、１１．６、１３．８、１６．５、１６．９、１８．５、１９．４、１９．９、及び２２．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、６．３、６．７、１１．０、１１．６、１３．８、１６．５、１６．９、１８．５、１９．４、１９．９、及び２２．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態３）のピペラジン塩は、６．３、６．７、１１．０、１１．６、１３．８、１６．５、１６．９、１８．５、１９．４、１９．９、及び２２．７度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＥを有する式Ｉの化合物のピペリジン塩に関する：
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉのピペリジン塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、式Ｉのピペリジン塩は、式Ｉの任意の他の塩又は固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、実質的に図２４に示すようなＸＲＰＤを示す。図２４に示す式Ｉ（形態１）のピペリジン塩のＸＲＰＤは、表７に示すような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、及び相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、表７に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、上記の表７に列挙された角度のうちの１つに２つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、上記の表７に列挙された角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、上記の表７に列挙された角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、上記の表７に列挙された角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、上記の表７に列挙された角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、上記の表７に列挙された角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、上記の表７に列挙された角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、上記の表７に列挙された角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、上記の表７に列挙された角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、上記の表７に列挙された角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、上記の表７に列挙された角度から選択される１０超のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、７．３及び１７．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、７．３、１２．２、１６．１、及び１７．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、７．３、１２．２、１４．３、１４．８、１６．１、及び１７．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、７．３、１２．２、１４．３、１４．８、１６．１、１７．９、及び１９．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、７．３、１２．２、１４．３、１４．８、１６．１、１７．９、１９．８、及び２０．６度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、７．３、１２．２、１４．３、１４．８、１６．１、１７．９、１９．８、２０．６、及び２２．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、７．３、１２．２、１４．３、１４．８、１６．１、１７．９、１９．８、２０．６、及び２２．９度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、実質的に図２５に示すようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図２５が示すように、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、１０℃／分の速度で加熱するとき、１７４．１７℃に吸熱ピークを生じ、ピーク開始温度が１６１．０９℃、融解エンタルピが５９．２０Ｊ／ｇであった。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、約１７４℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、約５９Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、７．３、１２．２、１４．３、１４．８、１６．１、１７．９、１９．８、２０．６、及び２２．９度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターン、並びに１０℃／分の速度で加熱するとき、約１７４℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、実質的に図２６に示すようなＴＧＡプロファイルを特徴とする。図２６に示すように、式Ｉ（形態１）のピペリジン塩は、１分当たり２０℃で３００℃まで加熱すると約１７．６重量％を失う。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、実質的に図２４Ａに示すようなＸＲＰＤを示す。図２４Ａに示す式Ｉ（形態２）のピペリジン塩のＸＲＰＤは、表７Ａに示すような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、及び相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、表７Ａに列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、上記の表７Ａに列挙された角度のうちの１つに２つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、上記の表７Ａに列挙された角度から選択される１０超のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、１８．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、１６．８及び１８．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、１０．９、１６．８、及び１８．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、１６．８、１８．３、及び２０．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態２）のピペリジン塩は、１０．９、１６．８、１８．３、及び２０．７度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＦを有する式Ｉの化合物のカリウム塩に関する：
いくつかの実施形態では、式Ｉのカリウム塩は、式Ｉの任意の他の塩又は固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式Ｉのカリウム塩は、実質的に図２８に示すようなＸＲＰＤを示す。図２８に示す式Ｉのカリウム塩のＸＲＰＤは、表８に示すような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、及び相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのカリウム塩は、表８に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのカリウム塩は、上記の表８に列挙された角度のうちの１つに２つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのカリウム塩は、上記の表８に列挙された角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのカリウム塩は、上記の表８に列挙された角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのカリウム塩は、上記の表８に列挙された角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのカリウム塩は、上記の表８に列挙された角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのカリウム塩は、上記の表８に列挙された角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのカリウム塩は、上記の表８に列挙された角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのカリウム塩は、上記の表８に列挙された角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのカリウム塩は、上記の表８に列挙された角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのカリウム塩は、上記の表８に列挙された角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉのカリウム塩は、上記の表８に列挙された角度から選択される１０超のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉのカリウム塩は、９．１、１０．４、１８．０、及び１９．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのカリウム塩は、１０．４、１８．０、１９．３、２２．８、及び２４．４度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのカリウム塩は、９．１、１０．４、１９．３、及び２２．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのカリウム塩は、９．１、１０．４、１８．０、１９．３、及び２４．４度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのカリウム塩は、９．１、１０．４、１８．０、１９．３、２２．８、及び２４．４度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉのカリウム塩は、９．１、１０．４、１５．１、１８．０、１９．３、２２．８、及び２４．４度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのカリウム塩は、９．１、１０．４、１２．５、１５．１、１８．０、１９．３、２２．８、及び２４．４度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉのカリウム塩は、実質的に図２９に示すようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図２９が示すように、式Ｉのカリウム塩は、１０℃／分の速度で加熱するとき、１４９．５３℃に吸熱ピークを生じ、ピーク開始温度が１３５．１０℃、融解エンタルピが４５．２０Ｊ／ｇであった。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのカリウム塩は、約１５０℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式Ｉのカリウム塩は、約４５Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉのカリウム塩は、９．１、１０．４、１２．５、１５．１、１８．０、１９．３、２２．８、及び２４．４度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターン、並びに１０℃／分の速度で加熱するとき、約１５０℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＧを有する、式Ｉの化合物の（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩に関する：
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、式Ｉの任意の他の塩又は固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、実質的に図３０に示すようなＸＲＰＤを示す。図３０に示す式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩のＸＲＰＤは、表９に示すような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、及び相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、表９に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、上記の表９に列挙された角度のうちの１つに２つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、上記の表９に列挙された角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、上記の表９に列挙された角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、上記の表９に列挙された角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、上記の表９に列挙された角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、上記の表９に列挙された角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、上記の表９に列挙された角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、上記の表９に列挙された角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、１８．２度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、１９．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、１８．２及び１９．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、実質的に図３１に示すようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図３１が示すように、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、１０℃／分の速度で加熱するとき、７５．３０℃に吸熱ピークを生じ、ピーク開始温度が４７．７７℃、融解エンタルピが１０６．３Ｊ／ｇであり、続いて１１３．７３℃に吸熱ピークを生じ、ピーク開始温度が１０８．８６℃、融解エンタルピが１６．３９Ｊ／ｇであった。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、約７５℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、約１０６．３Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピを特徴とする。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、約１１４℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、約１６．４Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、１８．２、及び１９．９度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターン、並びに１０℃／分の速度で加熱するとき、約７５℃又は約１１４℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＨを有する式Ｉの化合物のエチレンジアミン塩に関する：
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物のエチレンジアミン塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、式Ｉのエチレンジアミン塩は、式Ｉの任意の他の塩又は固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、実質的に図３２に示すようなＸＲＰＤを示す。図３２に示す式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩のＸＲＰＤは、表１０に示すような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、及び相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、表１０に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、上記の表１０に列挙された角度のうちの１つに２つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、上記の表１０に列挙された角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、上記の表１０に列挙された角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、上記の表１０に列挙された角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、上記の表１０に列挙された角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、上記の表１０に列挙された角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）は、上記の表１０に列挙された角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、上記の表１０に列挙された角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、上記の表１０に列挙された角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、上記の表１０に列挙された角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、上記の表１０に列挙された角度から選択される１０超のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、９．４、１０．６、１７．７、及び１８．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、９．４、１０．６、１５．４、１７．７、及び１８．３度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、９．４、１０．６、１５．４、１７．７、１８．３、及び１９．６度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、９．４、１０．６、１５．４、１７．７、１８．３、１９．６、及び２２．０度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、９．４、１０．６、１５．４、１７．７、１８．３、１９．６、２２．０、及び２３．１度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、９．４、１０．６、１５．４、１７．７、１８．３、１９．６、２２．０、２３．１、及び２４．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態１）のエチレンジアミン塩は、９．４、１０．６、１５．４、１７．７、１８．３、１９．６、２２．０、２３．１、及び２４．８度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、実質的に図３２Ａに示すようなＸＲＰＤを示す。図３２Ａに示す式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩のＸＲＰＤは、表１０に示すような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、及び相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、表１１に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、上記の表１１に列挙された角度のうちの１つに２つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、上記の表１１に列挙された角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、上記の表１１に列挙された角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、上記の表１１に列挙された角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、上記の表１１に列挙された角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、上記の表１１に列挙された角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、上記の表１１に列挙された角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、上記の表１１に列挙された角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、上記の表１１に列挙された角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、上記の表１１に列挙された角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、上記の表１１に列挙された角度から選択される１０超のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、１７．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、１７．８及び２１．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、１７．８、２１．８、及び２２．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、１７．８、２１．８、２２．７、及び２５．９度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、１７．８、２１．８、２２．７、２５．９、及び２９．５度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、１７．８、２１．８、２２．７、２５．９、２９．５、及び３５．７度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉ（形態２）のエチレンジアミン塩は、１７．８、２１．８、２２．７、２５．９、２９．５、及び３５．７度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＫを有する式Ｉの化合物の４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩に関する：
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩の結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、式Ｉの任意の他の塩又は固体形態を実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、実質的に図３４に示すようなＸＲＰＤを示す。図３４に示す式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩のＸＲＰＤは、表１２に示すような反射角（度２θ±０．２度２θ）、線間隔（ｄ値）、及び相対強度を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、表１２に列挙された角度のうちの１つにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、上記の表１２に列挙された角度のうちの１つに２つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、上記の表１２に列挙された角度から選択される２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、上記の表１２に列挙された角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、上記の表１２に列挙された角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、上記の表１２に列挙された角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、上記の表１２に列挙された角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、上記の表１２に列挙された角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、上記の表１２に列挙された角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、上記の表１２に列挙された角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、上記の表１２に列挙された角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の態様では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、上記の表１２に列挙された角度から選択される１０超のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、１６．３、１７．２、及び１８．０度±０．２度２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。他の実施形態では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、１２．２、１２．８、１６．３、１７．２、１８．０、及び２０．８度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、１６．３、１７．２、１８．０、２０．８、２３．２、２４．３、及び２６．６度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、７．３、１２．２、１２．８、１６．３、及び１７．２度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、７．３、１２．２、１２．８、１６．３、１７．２、１８．０、２０．８、及び２３．２度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、７．３、１２．２、１２．８、１６．３、１７．２、１８．０、２０．８、２３．２、２４．３、及び２６．６度±０．２度２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、７．３、１２．２、１２．８、１６．３、１７．２、１８．０、２０．８、２３．２、２４．３、及び２６．６度±０．２度２θのうちの２つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、実質的に図３５に示すようなＤＳＣサーモグラムを特徴とし得る。図３５が示すように、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、１０℃／分の速度で加熱するとき、１７０．３４℃に吸熱ピークを生じ、ピーク開始温度が１６１．０７℃、融解エンタルピが４１．１８Ｊ／ｇであった。本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、約１７０℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。本開示の他の実施形態では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、約４１Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、７．３、１２．２、１２．８、１６．３、１７．２、１８．０、２０．８、２３．２、２４．３、及び２６．６度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターン、並びに１０℃／分の速度で加熱するとき、約１７０℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、実質的に図３６に示すようなＴＧＡプロファイルを特徴とする。図３６に示すように、式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩は、１分当たり２０℃で２５０℃まで加熱すると約１３．５重量％を失う。
医薬組成物及び投与方法
対象となる医薬組成物は、典型的には、治療有効量の本開示の化合物を活性成分として提供するように、又は薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物若しくはその誘導体を提供するように処方される。所望の場合、医薬組成物は、薬学的に許容される塩及び／又はその配位化合物、並びに１種以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含むキャリア、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、並びに補助剤を含有する。
対象となる医薬組成物は、典型的には、治療有効量の本開示の化合物を活性成分として提供するように、又は薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物若しくはその誘導体を提供するように処方される。所望の場合、医薬組成物は、薬学的に許容される塩及び／又はその配位化合物、並びに１種以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含むキャリア、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、並びに補助剤を含有する。
対象のなる医薬組成物は、単独で、又は１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができるが、これはまた、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。所望の場合、本発明の１種以上の化合物及び他の薬剤を製剤へと混合してもよく、又は両方の成分を別々の製剤へと配合して、組み合わせて、別々に又は同時に使用してもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物に提供される１種以上の化合物の濃度は、重量比（ｗ／ｗ）、重量／容量比（ｗ／ｖ）、又は容量比（ｖ／ｖ）で、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）未満である。
いくつかの実施形態では、本発明の１種以上の化合物の濃度は、重量比（ｗ／ｗ）、重量／容量比（ｗ／ｖ）、又は容量比（ｖ／ｖ）で、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）超である。
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、重量比（ｗ／ｗ）、重量／容量比（ｗ／ｖ）、又は容量比（ｖ／ｖ）で、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％、約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％、約１％～約１０％の範囲にある。
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、重量比（ｗ／ｗ）、重量／容量比（ｗ／ｖ）、又は容量比（ｖ／ｖ）で、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％の範囲にある。
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、又は０．０００１ｇ（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）以下である。
いくつかの実施形態では、本発明の１種以上の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、又は１０ｇ（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）超である。
いくつかの実施形態では、本発明の１種以上の化合物の量は、０．０００１～１０ｇ、０．０００５～９ｇ、０．００１～８ｇ、０．００５～７ｇ、０．０１～６ｇ、０．０５～５ｇ、０．１～４ｇ、０．５～４ｇ、又は１～３ｇの範囲にある。
本発明による化合物は、幅広い投与量範囲にわたって効果的である。例えば、成人ヒトの治療において、０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ／日、及び５～４０ｍｇ／日の投与量が、使用されてもよい投与量の例である。例示的な投与量は、１０～３０ｍｇ／日である。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、及び主治医の選好及び経験に依存するであろう。
本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の活性成分（すなわち、本開示の化合物）、又は薬学的に許容されるその塩及び／若しくは配位化合物、並びに１種以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含むがこれらに限定されないキャリア、希釈剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤、並びに補助剤を含有する。
以下に、非限定的で例示的な医薬組成物及びその調製方法が記載される。
経口投与用医薬組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物、及び経口投与に好適な医薬賦形剤を含有する経口投与用の医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物、及び経口投与に好適な医薬賦形剤を含有する経口投与用の医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（ｉ）有効量の本発明の化合物と、場合により（ｉｉ）有効量の第２の薬剤と、（ｉｉｉ）経口投与に好適な医薬賦形剤と、を含有する、経口投与用の固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤、を更に含有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口摂取に好適な液体医薬組成物であってもよい。経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ、又は錠剤などの別個の投与形態として存在し得る、あるいは、所定量の活性成分を、粉末として又は顆粒で、溶液で、又は水性若しくは非水性の液体、水中油型エマルション、若しくは油中水型液体エマルション中の懸濁液としてそれぞれ含有する、液体又はエアゾールスプレーとして存在し得る。このような投与形態は、薬剤師の方法のいずれかによって調製し得るが、全ての方法は、活性成分をキャリアと結合させる工程を含み、これは、１種以上の必要な成分を構成する。一般に、組成物は、活性成分を液体キャリア又は超微粒状固体キャリア又はその両方と均一かつ密接に混合し、次に、必要に応じて、生成物を所望の状態に形成することによって調製される。例えば、錠剤は、場合により１種以上の補助的成分を用いて圧縮又は成形することによって調製され得る。圧縮された錠剤は、好適な機械で、場合により、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、及び／又は表面活性剤若しくは分散剤などであるがこれらに限定されない賦形剤と混合される粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって、調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製され得る。
本発明は、水がいくつかの化合物の分解を促進し得るため、活性成分を含む無水医薬組成物及び投与形態を更に包含する。例えば、貯蔵寿命又は経時的な配合物の安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレーションする手段として、医薬分野においては水を添加（例えば、５％）してもよい。本発明の無水医薬組成物及び投与形態は、無水又は低水分含有成分及び低水分若しくは低湿度条件を使用して調製され得る。ラクトースを含有する本発明の医薬組成物及び投与形態は、製造、包装、及び／又は保存中に水分及び／又は湿度と実質的に接触することが予想される場合、無水にされ得る。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存されてもよい。したがって、無水組成物は、好適な配合キットに含まれ得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装されてもよい。好適な包装の例としては、気密封止された箔、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分は、従来の医薬配合技術に従って、医薬キャリアと均質混和物中で組み合わされ得る。キャリアは、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。経口投与形態用の組成物を調製する際、経口液体製剤（懸濁液、溶液、エリキシル剤など）又はエアゾールの場合では、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤などの、通常の医薬培養液のいずれがキャリアとして使用され得る、又は経口固体製剤の場合では、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤などのキャリアが、いくつかの実施形態ではラクトースの使用を用いることなく使用され得る。例えば、好適なキャリアとしては、粉末、カプセル、及び錠剤が、固体経口製剤で挙げられる。所望であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされ得る。
医薬組成物及び投与形態で使用するのに好適な結合剤としては、トウモロコシデンプンと、ジャガイモデンプンと、又は他のデンプンと、ゼラチンと、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、及びこれらの混合物などの天然及び合成ガムと、が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される医薬組成物及び投与形態で使用するのに好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に使用されてもよい。崩壊剤が多過ぎると、提供された錠剤が容器内で崩壊する場合がある。崩壊剤が少な過ぎると、崩壊が発生するには不十分な場合があり、したがって、投与形態からの活性成分の放出速度及び放出範囲が変動する場合がある。したがって、本明細書に開示される化合物の投与形態を形成するためには、活性成分の放出を有害に変化させないよう、多過ぎも少な過ぎもしない十分な量の崩壊剤が使用されてもよい。使用される崩壊剤の量は、配合物の種類及び投与様式に基づいて変更されてもよく、当業者に容易に認識可能であってもよい。約０．５～約１５重量％の崩壊剤、又は約１～約５重量％の崩壊剤を医薬組成物中で使用してもよい。本発明の医薬組成物及び投与形態を形成するために使用し得る崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物及び投与形態を形成するために使用し得る潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウレス酸エチル、寒天、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の潤滑剤としては、例えば、シロイド（syloid）シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾール、又はこれらの混合物が挙げられる。潤滑剤は、場合により、医薬組成物の約１重量％未満の量で添加され得る。
水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与に所望される場合、その中の活性成分は、種々の甘味剤又は香料添加剤、着色物質又は染料と組み合わされてもよく、所望であれば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びこれらの種々の組み合わせとして、このような希釈剤と共に薬剤を乳化及び／又は沈殿させてもよい。
錠剤は、非コーティングされ得る、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって、長期間にわたって持続的な作用を提供するために、周知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用い得る。経口使用のための配合物はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水若しくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして、提示され得る。
本発明の医薬組成物及び投与形態を形成するために使用し得る界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を用いてもよく、親油性界面活性剤の混合物を用いてもよく、又は少なくとも１種の親水性界面活性剤と少なくとも１種の親油性界面活性剤との混合物を用いてもよい。
好適な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有してもよいが、好適な親油性界面活性剤は、一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有してもよい。非イオン性両親媒性化合物の相対親水性及び疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータは、親水性－親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、親油性又は疎水性がより高く、油中でより高い溶解度を有する一方で、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中でより高い溶解度を有する。
親水性界面活性剤は、一般に、約１０超のＨＬＢ値を有する化合物であるもの、並びにＨＬＢスケールが一般に適用可能ではないアニオン性、カチオン性、又は双性イオン性化合物であるものと考えられる。同様に、親油性（すなわち疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬品用、及び化粧品用エマルションの配合を可能にするために一般的に使用されるおおざっぱな指針である。
親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれかであってよい。好適なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩、フシジン酸塩、アミノ酸の脂肪酸誘導体、オリゴペプチド、及びポリペプチド；アミノ酸のグリセリド誘導体、オリゴペプチド、及びポリペプチド；レシチン及び水素添加レシチン；リゾレシチン及び水素添加リゾレシチン；リン脂質及びこれらの誘導体；リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルスルファートの塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシル乳酸；モノ－及びジ－グリセリドのモノ－及びジ－アセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノ－及びジ－グリセリド；モノ－及びジ－グリセリドのクエン酸エステル；並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
上記の群内で、イオン性界面活性剤としては、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びこれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルスルファートの塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシル乳酸；モノ－及びジ－グリセリドのモノ－及びジ－アセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノ－及びジ－グリセリド；モノ－及びジ－グリセリドのクエン酸エステル；並びにこれらの混合物が挙げられる。
イオン性界面活性剤は、イオン化形態のレシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル－２－乳酸、ステアロイル乳酸、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロアート、カプリラート、カプラート、ラウラート、ミリスタート、パルミタート、オレアート、リシノレアート、リノレナート、ステアラート、ラウリルスルファート、テラセシル（teracecyl）スルファート、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、並びにこれらの塩及び混合物であり得る。
親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも１つの員を有するポリオールの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、誘導体、及びこれらの類似体；ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；及びこれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル及びトリグリセリド、植物油、及び水素添加植物油からなる群の少なくとも１つの員を有するポリオールの親水性エステル交換生成物を挙げてもよいが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、又は糖類であってもよい。
他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定するものではないが、ＰＥＧ－１０ラウリン酸、ＰＥＧ－１２ラウリン酸、ＰＥＧ－２０ラウリン酸、ＰＥＧ－３２ラウリン酸、ＰＥＧ－３２ジラウリン酸、ＰＥＧ－１２オレイン酸、ＰＥＧ－１５オレイン酸、ＰＥＧ－２０オレイン酸、ＰＥＧ－２０ジオレイン酸、ＰＥＧ－３２オレイン酸、ＰＥＧ－２００オレイン酸、ＰＥＧ－４００オレイン酸、ＰＥＧ－１５ステアリン酸、ＰＥＧ－３２ジステアリン酸、ＰＥＧ－４０ステアリン酸、ＰＥＧ－１００ステアリン酸、ＰＥＧ－２０ジラウリン酸、ＰＥＧ－２５グリセリルトリオレイン酸、ＰＥＧ－３２ジオレイン酸、ＰＥＧ－２０グリセリルラウリン酸、ＰＥＧ－３０グリセリルラウリン酸、ＰＥＧ－２０グリセリルステアリン酸、ＰＥＧ－２０グリセリルオレイン酸、ＰＥＧ－３０グリセリルオレイン酸、ＰＥＧ－３０グリセリルラウリン酸、ＰＥＧ－４０グリセリルラウリン酸、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０トウモロコシ油、ＰＥＧ－６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ－８カプリル／カプリル酸グリセリド、ポリグリセリル－１０ラウリン酸、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５フィトステロール、ＰＥＧ－３０大豆ステロール、ＰＥＧ－２０トリオレイン酸、ＰＥＧ－４０ソルビタンオレイン酸、ＰＥＧ－８０ソルビタンラウリン酸、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ－１００コハク酸、ＰＥＧ－２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル－１０、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、スクロースモノステアリン酸、スクロースモノラウリン酸、スクロースモノパルミチン酸、ＰＥＧ１０－１００ノニルフェノール系、ＰＥＧ１５－１００オクチルフェノール系、及びポロキサマーが挙げられる。
好適な親油性界面活性剤としては、単なる例として、脂肪族アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ－及びジ－グリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸及びステロールからなる群の少なくとも１つの員を有するポリオールの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；並びにこれらの混合物が挙げられる。この群内で、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びこれらの混合物が挙げられる、又は植物油、硬化植物油、及びトリグリセリドからなる群の少なくとも１つの員を有するポリオールの疎水性エステル交換生成物が挙げられる。
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化及び／又は溶解を確実にし、かつ本発明の化合物の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含んでもよい。これは、非経口使用用組成物、例えば、注入用組成物にとって特に重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物及び／又は界面活性剤などのその他の成分の溶解度を増加させるために、又は組成物を安定若しくは均質な溶液若しくは分散液として維持するために、追加されてもよい。
好適な可溶化剤の例としては、以下の、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びこれらの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びその他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体などの、アルコール並びにポリオール；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）又はメトキシＰＥＧなどの、約２００～約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド及びポリビニルピロリドンなどの、アミド及びその他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセタート、プロピレングリコールジアセタート、εカプロラクトン及びこれらの異性体、δ－バレロラクトン及びこれらの異性体、β－ブチロラクトン及びこれらの異性体などのエステル；並びにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水などの他の可溶化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
可溶化剤の混合物もまた使用してもよい。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００－１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロール、及びプロピレングリコールが挙げられる。
含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、当業者によって容易に決定されてもよい、生物学的に許容可能な量に限定され得る。状況次第では、例えば、蒸留又は蒸発などの従来の技術を用いて対象に組成物を提供する前に過剰な可溶化剤を除去して、薬物の濃度を最大化させるために、生物学的に許容可能な量を上回る可溶化剤の量を含むことが有利な場合がある。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物と他の賦形剤との組み合わせ重量に基づいて、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、又は最大約２００重量％＞の重量比であり得る。所望であれば、５％＞、２％＞、１％あるいはそれ未満などの、非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。典型的には、可溶化剤は、約１重量％＞～約１００重量％、より典型的には約５重量％＞～約２５重量％＞の量で存在してもよい。
組成物は、１種以上の薬学的に許容される添加剤及び賦形剤を更に含み得る。このような添加剤及び賦形剤としては、限定するものではないが、粘着性低下剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート化剤、粘度調節剤、等張化剤、風味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、及びこれらの混合物が挙げられる。
加えて、酸又は塩基は、処理を促進するため、安定性を向上させるため、又は他の理由のために、組成物中に配合されてもよい。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）などが挙げられる。酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容される酸の塩である、塩基もまた好適である。リン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムなどの多水素酸の塩も使用し得る。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の便利かつ薬学的に許容されるカチオンであり得る。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムが挙げられてもよいが、これらに限定されない。
好適な酸は、薬学的に許容される有機酸又は無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。
注入用医薬組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、注入に好適な医薬賦形剤と、を含有する、注入用医薬組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分及び量は、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、注入に好適な医薬賦形剤と、を含有する、注入用医薬組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分及び量は、本明細書に記載される通りである。
本発明の新規組成物が注入によって投与するために組み込まれてもよい形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくはピーナッツ油を含む、水性若しくは油性懸濁液、又はエマルション、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び類似の医薬溶剤が挙げられる。
生理食塩水中の水溶液もまた、通常、注入に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びこれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も使用されてもよい。適切な流動性は、分散の場合に必要な粒径を維持するため、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、及び界面活性剤の使用によって、維持し得る。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
滅菌注入可能溶液は、必要な量の本発明の化合物を、必要に応じて上記に列挙したような種々の他の成分と共に適切な溶媒中に配合することによって調製され、続いて滅菌濾過される。一般に、分散液は、種々の滅菌された有効成分を、基本の分散培地及び上記で列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する繁殖不能容器内へと配合することによって、調整される。滅菌注入可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これは、活性成分の粉末と、その以前に滅菌濾過された溶液からの任意の追加の所望の成分と、をもたらす。
局部（例えば、経皮）送達用医薬組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、経皮送達に好適な医薬賦形剤と、を含有する、経皮送達用医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、経皮送達に好適な医薬賦形剤と、を含有する、経皮送達用医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、発泡体、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、エマルション、生理食塩水溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液などの、局所投与又は局部投与に好適な固体、半固体、又は液体形態の製剤へと配合し得る。一般に、高密度のキャリアは、活性成分への長時間の曝露を伴う領域を提供することができる。対照的に、溶液配合物は、選択された領域への活性成分のより即時の曝露をもたらす場合がある。
医薬組成物はまた、皮膚の角質層透過性バリアにわたって治療分子の浸透を増加させるか、又は送達を補助することを可能にする化合物である、好適な固体又はゲル相キャリア又は賦形剤を含んでもよい。局部用配合物の当該技術分野において訓練されている者に周知のこれらの浸透促進分子の多くが存在する。
このようなキャリア及び賦形剤の例としては、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法で使用するための別の例示的な配合物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、本発明の化合物の連続的又は不連続的注入を、別の薬剤を用いて又は用いずに、制御された量で提供してもよい。
医薬品を送達するための経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野において周知である。米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、連続的、パルス的、又は必要に応じて医薬品の送達のために構築されてもよい。
吸入用医薬組成物。
吸入又は送気用の組成物には、薬学的に許容される水性若しくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が含まれる。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所的又は全身的効果のために、経口又は鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されてもよい。霧化された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよく、又は噴霧デバイスは、フェイスマスクテント若しくは断続的な正圧呼吸機に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、配合物を適切な方法で送達するデバイスから、好ましくは経口的又は鼻的に投与されてもよい。
吸入又は送気用の組成物には、薬学的に許容される水性若しくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が含まれる。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所的又は全身的効果のために、経口又は鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されてもよい。霧化された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよく、又は噴霧デバイスは、フェイスマスクテント若しくは断続的な正圧呼吸機に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、配合物を適切な方法で送達するデバイスから、好ましくは経口的又は鼻的に投与されてもよい。
他の医薬組成物。
医薬組成物はまた、本明細書に記載される組成物、及び舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻孔内、硬膜外、又は鼻腔内投与に好適な１種以上の薬学的に許容される賦形剤から調製されてもよい。このような医薬組成物の調製は、当該技術分野において周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００年、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ－Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照のこと。
医薬組成物はまた、本明細書に記載される組成物、及び舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻孔内、硬膜外、又は鼻腔内投与に好適な１種以上の薬学的に許容される賦形剤から調製されてもよい。このような医薬組成物の調製は、当該技術分野において周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００年、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ－Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照のこと。
本発明の化合物又は医薬組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行い得る。これらの方法としては、直腸投与、カテーテル若しくはステントによる局所送達を介した、又は吸入を介した、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内又は注入を含む）、局部（例えば、経皮適用）が挙げられる。化合物はまた、脂肪内又は髄腔内に投与し得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物又は医薬組成物は、静脈内注射によって投与される。
投与される化合物の量は、治療される対象、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の配置、及び処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効投与量は、摂取量を一回で又は分割して、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．００１～約１００ｍｇ、好ましくは１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５～７ｇ／日、好ましくは約０．０５～約２．５ｇ／日である。場合によっては、上記範囲の下限未満の投与量レベルは適切以上であり得るが、他の場合では、例えば、このようなより多い用量を、１日全体にわたって投与するために数回の少量の用量へと分割することによって、いずれかの有害な副作用を引き起こすことなく、依然としてより多い用量が使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、単回投与で投与される。
典型的には、このような投与は、薬剤を迅速に導入するために注入、例えば静脈注入によるものとなる。しかしながら、他の経路が適切に使用されてもよい。本発明の化合物の単回用量もまた、急性状態の治療に使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、複数回投与される。投与は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は６回を超えてもよい。投与は、約１ヶ月に１回、２週間毎に１回、１週間に１回、又は１日であってもよい。別の実施形態では、本発明の化合物及び別の薬剤は、１日当たり約１回～約６回、一緒に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物及び薬剤の投与は、約７日未満継続する。更に別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２ヶ月、６ヶ月、又は１年を超えて継続する。場合によっては、必要に応じて連続投与が達成され、維持される。
本発明の化合物の投与は、必要な限り継続してもよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、又は２８日を超えて投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、又は１日未満で投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、慢性効果の治療のために、進行中に長期にわたって投与される。
本発明の化合物の有効量は、直腸内、頬側、鼻孔内、及び経皮経路を含む類似した効用を有する薬剤の許容される投与様式のうちのいずれかによって、動脈内注入、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局部的、又は吸入により、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与されてもよい。
本発明の組成物はまた、例えば、ステントなどの含浸若しくはコーティングされたデバイス、又は動脈挿入された円筒状ポリマーを介して送達されてもよい。このような投与方法は、例えば、バルーン血管形成術などの処置後の再狭窄の予防又は改善を助けることができる。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走及び増殖を遅らせる又は阻害することができる。本発明の化合物は、例えば、ステントの壁体から、ステントのグラフトから、移植片から、又はステントのカバー若しくはシースからの局所送達によって投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、マトリックスと混合される。このようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであってもよく、化合物をステントに結合する役割を果たし得る。このような使用に好適なポリマーマトリックスとしては、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル－エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ－ＰＬＬＡ）などのラクトン系ポリエステル又はコポリエステル；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン－酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマー又はコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメタクリル酸メチル、ポリビニルピロリドン）、ポリテトラフルオロエチレン及びセルロースエステルなどのフッ素化ポリマーが挙げられる。好適なマトリックスは、非分解性であってもよく、又は時間と共に分解して、化合物又は化合物を放出してもよい。本発明の化合物は、ディップコーティング／スピンコーティング、スプレーコーティング、ディップコーティング、及び／又はブラシコーティングなどの種々の方法によってステントの表面に適用してもよい。化合物を溶媒中に適用してもよく、溶媒を蒸発させて、ステント上に化合物の層を形成してもよい。あるいは、化合物は、ステント又はグラフトの本体、例えば、マイクロチャネル又は微細孔内に配置されてもよい。埋め込まれた場合、化合物はステントの本体から外に拡散して動脈壁と接触する。このようなステントは、このような微細孔又はマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを好適な溶媒中で本発明の化合物の溶液へと浸漬させ、続いて溶媒を蒸発させることによって調製してもよい。ステントの表面上の過剰な薬物は、追加の簡潔な溶媒洗浄を介して除去されてもよい。更なる他の実施形態では、本発明の化合物は、ステント又はグラフトに共有結合されてもよい。生体内で分解する共有結合性リンカーを使用して、本発明の化合物の放出をもたらしてもよい。エステル、アミド、又は無水物結合などの任意の生体不安定性結合を使用してもよい。本発明の化合物は、血管形成術中に使用されるバルーンから血管内に投与されてもよい。本発明の配合物の心膜及び外膜を介した化合物の血管外投与はまた、再狭窄を減少させるために行われてもよい。
説明されるように使用されてもよい種々のステントデバイスが、例えば、以下の参照文献に開示されており、これらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。米国特許第５４５１２３３号、同第５０４０５４８号、同第５０６１２７３号、同第５４９６３４６号、同第５２９２３３１号、同第５６７４２７８号、同第３６５７７４４号、同第４７３９７６２号、同第５１９５９８４号、同第５２９２３３１号、同第５６７４２７８号、同第５８７９３８２号、同第６３４４０５３号。
本発明の化合物は、投与量で投与されてもよい。化合物の薬物動態学における対象間変動に起因して、投与レジメンの個別化が最適な治療に必要であることが、当該技術分野において周知である。本発明の化合物の投与は、本開示に照らして日常的な実験によって見出すことができる。
本発明の化合物が１種以上の薬剤を含む組成物中に投与され、薬剤は、本発明の化合物の単位用量形態よりも短い半減期を有し、本発明の化合物を適宜調整してもよい。
対象となる医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、持続放出配合物、溶液、懸濁液として、経口投与に好適な形態であってもよい、又は滅菌溶液、懸濁液若しくはエマルションとして非経口注入用に好適な形態であってもよい、又は軟膏若しくはクリームとして局部用投与に好適な形態であってもよく、又は座薬として直腸投与に好適な形態であってもよい。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位投与形態であってもよい。医薬組成物は、従来の医薬キャリア又は賦形剤、及び本発明による化合物を活性成分として含むだろう。加えて、それは、他の薬又は医薬品、キャリア、補助剤等を含んでもよい。
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液、例えば、水性プロピレングリコール又はデキストロース溶液が挙げられる。所望であれば、このような投与形態を好適に緩衝し得る。
使用方法
本方法は、典型的には、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。化合物の対象となる組み合わせの治療的に有効な量は、意図される用途（生体外又は生体内）、又は治療される対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様式などによって異なってもよいが、これは、当業者によって容易に決定され得る。本用語はまた、標的細胞における特定の応答、例えば、標的タンパク質の増殖の低減又は活性の下方制御を誘導する用量にも適用される。特定の用量は、選択される特定の化合物、続く投与レジメン、それが、他の化合物、投与のタイミング、投与される組織、及びそれが担持される物理的送達システムと組み合わせて投与されるかどうかに応じて変動するであろう。
本方法は、典型的には、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。化合物の対象となる組み合わせの治療的に有効な量は、意図される用途（生体外又は生体内）、又は治療される対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様式などによって異なってもよいが、これは、当業者によって容易に決定され得る。本用語はまた、標的細胞における特定の応答、例えば、標的タンパク質の増殖の低減又は活性の下方制御を誘導する用量にも適用される。特定の用量は、選択される特定の化合物、続く投与レジメン、それが、他の化合物、投与のタイミング、投与される組織、及びそれが担持される物理的送達システムと組み合わせて投与されるかどうかに応じて変動するであろう。
本明細書で使用する場合、用語「ＩＣ５０」とは、生物学的又は生化学的機能を阻害する阻害剤の最大半減阻害濃度を意味する。本定量的測定は、所与の生物学的プロセス（又はプロセスの構成要素、すなわち、酵素、細胞、細胞受容体、又は微生物）を半分まで阻害するために、特定の阻害剤がどれだけ必要とされるかを示す。換言すれば、物質の最大半減（５０％）阻害濃度（ＩＣ）（５０％ＩＣ又はＩＣ５０）である。ＥＣ５０は、生体内で最大効果の５０％＞を得るために必要な血漿濃度を意味する。
いくつかの実施形態では、対象方法は、生体外アッセイで確認されるように、ＩＣ５０値がほぼ所定値又は所定値未満であるＭＣＬ－１阻害剤を利用する。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μΜ以下、１．１μΜ以下、１．２μΜ以下、１．３μΜ以下、１．４μΜ以下、１．５μΜ以下、１．６μΜ以下、１．７μΜ以下、１．８μΜ以下、１．９μΜ以下、２μΜ以下、５μΜ以下、１０μΜ以下、１５μΜ以下、２０μΜ以下、２５μΜ以下、３０μΜ以下、４０μΜ以下、５０μΜ、６０μΜ、７０μΜ、８０μΜ、９０μΜ、１００μΜ、２００μΜ、３００μΜ、４００μΜ、又は５００μΜ以下（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）のＩＣ５０値で、ＭＣＫ－１ａを阻害する。
いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、１つ、２つ、又は３つの他のＭＣＬ－１に対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、又は１０００倍（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）低いＩＣ５０値で、ＭＣＬ－１ａを選択的に阻害する。
いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μΜ、１．１μΜ、１．２μΜ、１．３μΜ、１．４μΜ、１．５μΜ、１．６μΜ、１．７μΜ、１．８μΜ、１．９μΜ、２μΜ、５μΜ、１０μΜ、１５μΜ、２０μΜ、２５μΜ、３０μΜ、４０μΜ、５０μΜ、６０μΜ、７０μΜ、８０μΜ、９０μΜ、１００μΜ、２００μΜ、３００μΜ、４００μΜ、又は５００μΜ（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）未満のＩＣ５０値で、ＭＣＬ－１ａを選択的に阻害し、当該ＩＣ５０値は、１つ、２つ、又は３つの他のＭＣＬ－１に対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、又は１０００倍（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数、及びそれらの数を含む範囲の数）低い。
対象方法は、ＭＣＬ－１に関連する疾患状態を治療するのに有用である。ＭＣＬ－１の異常な活性又は発現レベルから直接又は間接的に生じるいずれかの疾患状態は、意図された疾患状態であり得る。
ＭＣＬ－１に関連する異なる疾患状態が報告されている。ＭＣＬ－１は、例えば、自己免疫疾患、神経変性（パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血など）、炎症性疾患、ウイルス感染、及びがん、例えば、結腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、卵巣がん、前立腺がん、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、又は膵臓がんなどに関与している。
そのような状態の非限定的な例として、棘細胞腫、腺房細胞がん、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質がん、成人Ｔ細胞白血病、侵攻性ＮＫ細胞性白血病、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門がん、未分化大細胞リンパ腫、甲状腺未分化がん、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、Ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ型がん、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベリーニ管がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞がん、褐色腫、バーキットリンパ腫、原発部位不明のがん、カルチノイド腫瘍、がん腫、上皮内がん、陰茎がん、原発部位不明のがん腫、がん肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、子宮頸がん、胆管がん、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸がん、大腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、類皮嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胚性がん腫、内胚葉洞腫瘍、子宮体がん、子宮内膜がん、子宮内膜性腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣芽腫、上衣腫、類表皮がん、類上皮肉腫、赤白血病、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング腫瘍、ユーイング肉腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、乳房外パジェット病、卵管がん、胎児封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、胆嚢がん、胆嚢がん、神経節膠腫、神経節神経腫、胃がん、胃リンパ腫、胃腸がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛がん、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴノーマ、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、頭頸部がん、心臓がん、ｂ－サラセミア及び鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症、血管芽細胞腫、血管外皮細胞腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞がん、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳がん卵巣がん症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、視床下部膠腫、炎症性乳がん、眼内黒色腫、膵島細胞がん、膵島細胞腫瘍、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓がん、クラッキン腫瘍、クルケンベルグ腫瘍、喉頭がん、喉頭がん、悪性黒子型黒色腫、白血病、口唇及び口腔がん、脂肪肉腫、肺がん、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨の悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、肥満細胞症、縦隔胚細胞腫瘍、縦壁腫瘍、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔がん、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔がん、鼻咽頭がん、鼻咽頭がん、新生物、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚がん、非小細胞肺がん、眼腫瘍学、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、口腔がん、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、骨肉腫、卵巣がん、卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓がん、膵臓がん、甲状腺乳頭がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭がん、褐色細胞腫、中分化の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞がん、原発性肝がん、原発性腹膜がん、原始神経外胚葉性腫瘍、前立腺がん、腹膜偽粘液腫、直腸がん、腎細胞がん、第１５染色体上のＮＵＴ遺伝子に関連する呼吸器がん腫、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺がん、肉腫、神経鞘腫症、脂腺がん、続発性新生物、セミノーマ、漿液性腫瘍、セルトリ・レイディッヒ細胞腫、性索間質性腫瘍、セザリー症候群、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、小細胞肺がん、小細胞性リンパ腫、小腸がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん、胃がん、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、表面上皮間質腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末期リンパ腺がん、精巣がん、卵胞膜細胞腫、喉頭がん、胸腺がん、胸腺腫、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行上皮がん、移行上皮がん、尿膜管がん、尿道がん、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣がん、ヴェルナー・モリソン症候群、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ワルティン腫瘍、ウィルムス腫瘍、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、当該方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、及び類表皮がんからなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
他の実施形態では、当該方法は、乳がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、卵巣がん、子宮がん、又は子宮頸がんから選択される疾患を治療するためのものである。
他の実施形態では、当該方法は、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、又は類表皮がんから選択される疾患を治療するためのものである。
本開示の化合物、並びにそれらを含む医薬組成物は、単独で、又は医学療法と組み合わせて、記載された疾患のいずれかを治療するために投与することができる。医学療法としては、例えば、手術及び放射線療法（例えば、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身放射性同位体）が挙げられる。
他の態様では、本開示の化合物、並びにそれらを含む医薬組成物は、単独で、又は１つ以上の他の薬剤と組み合わせて、記載された疾患のいずれかを治療するために投与することができる。
他の方法では、本開示の化合物、並びにそれらを含む医薬組成物は、核内受容体作用物質のアゴニストと組み合わせて投与することができる。
他の方法では、本開示の化合物、並びにそれらを含む医薬組成物は、核内受容体作用物質のアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
他の方法では、本開示の化合物、並びにそれらを含む医薬組成物は、抗増殖剤と組み合わせて投与することができる。
併用療法
がん及び他の増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物は、化学療法剤、核受容体のアゴニスト若しくはアンタゴニスト、又は他の抗増殖剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物はまた、手術又は、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身放射性同位体などの放射線療法と組み合わせて使用され得る。好適な化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、全トランス型レチノイン酸、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（bortezombi）、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテバリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ－２ａ、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リューブロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パノビノスタット、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリンスタット（vorinstat）、及びゾレドロネートのうちのいずれかが挙げられる。
がん及び他の増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物は、化学療法剤、核受容体のアゴニスト若しくはアンタゴニスト、又は他の抗増殖剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物はまた、手術又は、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身放射性同位体などの放射線療法と組み合わせて使用され得る。好適な化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、全トランス型レチノイン酸、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（bortezombi）、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテバリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ－２ａ、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リューブロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パノビノスタット、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリンスタット（vorinstat）、及びゾレドロネートのうちのいずれかが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、エピジェネティック調節因子を標的とする治療薬と組み合わせて使用することができる。エピジェネティック調節因子の例としては、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヒストンアセチラーゼ阻害剤、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤が挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として、例えば、ボリノスタットが挙げられる。ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤として、ＰＲＭＴ５、ＰＲＭＴ１、及びＰＲＭＴ４などのタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）の阻害剤が挙げられる。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤として、ＤＮＭＴ１及びＤＮＭＴ３の阻害剤が挙げられる。
がん及び他の増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）、ＰＩ３Ｋ－デルタ選択性及び広域スペクトルＰＩ３Ｋ阻害剤を含むＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤及びＣＤＫ９阻害剤を含むサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモ及びエクストラターミナルファミリーメンバー（ＢＥＴ）阻害剤、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ、アカルブルチニブ）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、ＢＣＬ２ファミリー二重阻害剤（例えば、ＢＣＬ２／ＢＣＬｘＬ）、ＰＡＲＰ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、又はＬＳＤ１阻害剤などの標的療法と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、又はＰＤＲ００１である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ又はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はＢＭＳ－９３５５５９である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブである。
いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、又は免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（cyclophosphamide、ＣＹ）、メルファラン（melphalan、ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾン（dexamethasone、ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド（lenalidomide、ＬＥＮ）又はポマリドミド（pomalidomide、ＰＯＭ）である。
自己免疫又は炎症状態を治療するために、本発明の化合物は、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、又はフルメトロンなどのコルチコステロイドと組み合わせて投与され得る。
自己免疫又は炎症状態を治療するために、本発明の化合物は、フルオノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、リメキソロン（ＡＬ－２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）、又はシクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））などの免疫抑制剤と組み合わせて投与され得る。
合成
本発明の化合物は、文献で知られている多数の予備経路を使用して調製することができる。以下のスキームは、本発明の化合物の調製に関連する一般的なガイダンスを提供する。当業者は、本発明の様々な化合物を調製するために有機化学の一般的な知識を使用して、スキームに示される調製物を修正又は最適化できることを理解するであろう。本発明の化合物を調製するための例示的な合成方法は、以下のスキームに提供される。
本発明の化合物は、文献で知られている多数の予備経路を使用して調製することができる。以下のスキームは、本発明の化合物の調製に関連する一般的なガイダンスを提供する。当業者は、本発明の様々な化合物を調製するために有機化学の一般的な知識を使用して、スキームに示される調製物を修正又は最適化できることを理解するであろう。本発明の化合物を調製するための例示的な合成方法は、以下のスキームに提供される。
中間体１
６’－クロロスピロ［４，５－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド
６’－クロロスピロ［４，５－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド
工程１：６’－クロロスピロ［オキシラン－２，１’－テトラリン］
６－クロロテトラリン－１－オン（１０．０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）の（ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルスルホニウム（１２．４ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）及びヒドロキシカリウム（６．２１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。混合物を氷水（５００ｍＬ）に添加し、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６’－クロロスピロ［オキシラン－２，１’－テトラリン］（１０．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
工程２：６－クロロテトラリン－１－カルバルデヒド
６’－クロロスピロ［オキシラン－２，１’－テトラリン］（１０．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート（３６４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を－８℃で添加し、溶液を－８℃で１０分間撹拌した。反応を－８℃で飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチし、水層をＭＴＢＥ（４００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６－クロロテトラリン－１－カルバルデヒド（１１．４０ｇ、純度７０％、４０．９９５ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
工程３：［６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール
６－クロロテトラリン－１－カルバルデヒド（１１．４ｇ、純度７０％、４１ｍｍｏｌ）の２－（２－ヒドロキシエトキシ）エタノール（８０ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（５６ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水酸化カリウム（５６ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を混合物に５℃で添加した。反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。反応混合物にブライン（２５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１．５：１）で精製して、［６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール（１１．２ｇ、純度７５％、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．１４（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．８３（ｍ，２Ｈ）。
工程４：６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メチルベンゾアート
［６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール（１１．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化ベンゾイル（６．２６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（７．４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を混合物に添加し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝９：１）で精製して、ラセミ生成物１１．６５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．１６（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．９５（ｍ，４Ｈ）。
工程５：（６－クロロ－１－ホルミル－テトラリン－１－イル）メチルベンゾアート
［６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メチルベンゾアート（１．４８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．８４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和ＮａＨＣＯ３の１：１混合溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのＦＣにより精製して、（６－クロロ－１－ホルミル－テトラリン－１－イル）メチルベンソアート（１．２４ｇ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２１（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．００－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．９５（ｍ，２Ｈ）。
工程６：［６－クロロ－１－（ジメトキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール
（６－クロロ－１－ホルミル－テトラリン－１－イル）メチルベンソアート（１．２４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、ｐ－ＴｓＯＨ Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で４時間撹拌し、次いで５０％体積に濃縮した。残留物をＴＨＦ（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で４時間で撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝９：１）上でＦＣにより精製して、［６－クロロ－１－（ジメトキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール（０．９８ｇ、収率９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．７６（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．８６（ｍ，２Ｈ）。
工程７：４－［［６－クロロ－１－（ジメトキシメチル）テトラリン－１－イル］メトキシ］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド
Ｎ２下で［６－クロロ－１－（ジメトキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール（８１８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ－ブトキシド（７７９ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の混合物を含有するセプタム付き１００ｍＬフラスコに、ＴＨＦ（２２ｍＬ）を充填して、黄褐色の溶液を得た。溶液を０℃で５分間撹拌し、続いて４－フルオロ－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（７３１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を０℃で８分間にわたって添加した。反応を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を水（８０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（７０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で逆抽出し、水（６０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－［［６－クロロ－１－（ジメトキシメチル）テトラリン－１－イル］メトキシ］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドを黄色泡状物（１．５２ｇ）として得、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。Ｒｆ＝０．３６（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ）。
工程８：４－［（６－クロロ－１－ホルミル－テトラリン－１－イル）メトキシ］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １６湿潤触媒をアセトンですすぎ、使用前に高真空下で乾燥させた。Ｎ２下で粗４－［［６－クロロ－１－（ジメトキシメチル）テトラリン－１－イル］メトキシ］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（１．４２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及び前処理したＡｍｂｅｒｌｙｓｔ １６湿潤（１ｇ、約７．４４ｍｍｏｌ）を含有するセプタム付き５００ｍＬ ＲＢＦに、アセトン（３０ｍＬ）を充填した。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、綿を通して濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、４－［（６－クロロ－１－ホルミル－テトラリン－１－イル）メトキシ］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドを橙赤色／褐色の油状物（１．７ｇ）として得て、それを更に精製せずに次の反応に直接用いた。Ｒｆ＝０．３１（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，８．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，８．１，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，１Ｈ）。
工程９：６’－クロロスピロ［４，５－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド
粗４－［（６－クロロ－１－ホルミル－テトラリン－１－イル）メトキシ］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（推定３．０２ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、鉄粉（１．６９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物にセライトを充填し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトプラグを通して濾過し、ＤＣＭですすいで、粗６’－クロロスピロ［２Ｈ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミドを得た。Ｒｆ＝０．２４（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝３７７．０７／３７９．０７、実測値：３７７．０／３７９．０。
濾液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９９ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を１分間かけて充填した。反応混合物を０℃で１分間撹拌し、次いで室温で８０分間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸（３０ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％クエン酸（１０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、６’－クロロスピロ［４，５－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド（１．２４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率８６％）を淡黄褐色泡状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝３７９．０９／３７９．０８、実測値：３７９．０／３８１．０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，９．７，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体２
（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スピロ［４，５－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド
（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スピロ［４，５－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド
工程１：４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド
４－フルオロ－３－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４．８９ｇ、２０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）の冷却（－３５℃）溶液に、トリエチルアミン（３．１３ｍＬ、２２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてビス－（４－メトキシベンジル）アミン（４．９７ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を３０分かけて添加した。この間、温度を－３５℃に維持した。添加完了後、温度を１時間かけてゆっくりと０℃に温め、混合物を０℃で更に１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４～５に中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、７．５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で処理し、懸濁液が濁るまでヘキサンを懸濁液に加えた。得られた懸濁液を２分間超音波処理し、室温で１時間放置した。混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、更に精製することなく所望の表題生成物（６．８５ｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）で処理し、ヘキサンを上記の手順のように添加して、更に０．５１ｇの表題生成物を得た。得られた全生成物４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドは、７．３６ｇ（７８％）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１８－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．７９（ｑ，１Ｈ），７．０８（ｄ，４Ｈ），６．８１（ｄ，４Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１１２．５４（ｓ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝４６１．１１、実測値：４６１．１。
工程２：［（１Ｓ）－６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メチルベンゾアート及び［（１Ｒ）－６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メチルベンゾアート
ラセミ生成物６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メチルベンゾアート（中間体１、工程４）を、Ｗａｔｅｒｓ－ＳＦＣ８０装置により分離条件下で分離した。カラム：ＡＤ－Ｈ（２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ）；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、６０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝８０／２０、循環時間：１５分、試料調製：エタノール、注入体積：０．８ｍＬ、検出器波長：２１４ｎｍ、カラム温度：２５℃、背圧：１００バール。分離した生成物をキラルＨＰＬＣにより測定した。キラルＨＰＬＣ条件：キラルカラム：ＡＤ－Ｈ、５ｕｍ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ ７０／３０／０．０６、流量：２．０ｍＬ／分及び実行時間：１２分、［（１Ｓ）－６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メチルベンゾアート（Ｐ１、保持時間＝４．９５２分）及び［（１Ｒ）－６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メチルベンゾアート（Ｐ２、保持時間＝６．４１０分）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．１６（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．９５（ｍ，４Ｈ）。
工程３：［（１Ｒ）－６－クロロ－１－ホルミル－テトラリン－１－イル］メチルベンゾアート
工程５においてラセミ［６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メチルベンゾアートの代わりに［（１Ｓ）－６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メチルベンゾアート（工程２、Ｐ１）を使用して、中間体１について記載した手順と類似の手順を使用して、本化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．７３－４．７６（ｄ，１Ｈ），４．５３－４．５６（ｄ，１Ｈ），２．８２－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．９６（ｍ，２Ｈ）。
工程４：［（１Ｒ）－６－クロロ－１－（ジメトキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール
方法Ａ：工程６においてラセミ（６－クロロ－１－ホルミル－テトラリン－１－イル）メチルベンゾアートの代わりに［（１Ｒ）－６－クロロ－１－ホルミル－テトラリン－１－イル］メチルベンゾアートを用いて、中間体１について記載した手順と類似の手順を用いて、本化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：δ７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．４９－（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．９１（ｄ，１Ｈ），３．５０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．７６（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．８６（ｍ，２Ｈ）。
方法Ｂ：ラセミ（６－クロロ－１－ホルミル－テトラリン－１－イル）メチルベンゾアート（中間体１工程６）を、下記の分離条件下で、Ｂｅｒｇｅｒ ＭＧ２分取ＳＦＣ装置のキラルカラムによって分離した。カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ（２×２５ｃｍ）、移動相Ａ：ｉ－ＰｒＯＨ、移動相Ｂ：超臨界ＣＯ２、６０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝１／３、循環時間（実行時間）：５分間の注入間隔、試料調製：２０ｍｇ／ｍＬｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ、注入体積：０．５ｍＬ、検出器波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３０℃、背圧：１００バール。分離した生成物をＢｅｒｇｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ上でキラルＨＰＬＣにより測定した。キラルＨＰＬＣ条件：キラルカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、５ｕｍ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、移動相：ｉ－ＰｒＯＨ／超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ １／３、流量：３．０ｍＬ／分及び実行時間：７分、検出器波長（ＵＶ長）：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、２８０ｎｍ、カラム温度：３０℃、背圧：１２０バール、
［（１Ｓ）－６－クロロ－１－（ジメトキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール（Ｐ１、保持時間＝１．９６分）及び
［（１Ｒ）－６－クロロ－１－（ジメトキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール（Ｐ２、保持時間＝２．６９分）を得る。
［（１Ｓ）－６－クロロ－１－（ジメトキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール（Ｐ１、保持時間＝１．９６分）及び
［（１Ｒ）－６－クロロ－１－（ジメトキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール（Ｐ２、保持時間＝２．６９分）を得る。
工程５：Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－ニトロ－４－［［（１Ｒ）－６－クロロ－１－（ジメトキシメチル）－テトラリン－１－イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド
［（１Ｒ）－６－クロロ－１－（ジメトキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール（２．９６ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ、Ｐ２）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で－４０℃でＬｉＨＭＤＳ（１１．５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、－４０℃で５分間撹拌した溶液に、４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（７．５５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）（工程１）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。溶液を－４０℃下で５分間撹拌し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を氷水浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル（ＥＡ）及び石油エーテル（ＰＥ）で溶離するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－ニトロ－４－［［（１Ｒ）－６－クロロ－１－（ジメトキシメチル）テトラリン－１－イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド（６．４１ｇ、収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０６－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９７－８．００（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．７７－６．７９（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．９８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．７３（ｍ，１Ｈ）。
工程６：Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－ニトロ－４－［［（１Ｒ）－６－クロロ－１－ホルミル－テトラリン－１－イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－ニトロ－４－［［（１Ｒ）－６－クロロ－１－（ジメトキシメチル）テトラリン－１－イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド（６．１１ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）溶液に、ｐ－ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．２７ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡで溶離するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－ニトロ－４－［［（１Ｒ）－６－クロロ－１－ホルミル－テトラリン－１－イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド（６．１１ｇ、純度８５％、収率９１％）を得た。
工程７：（Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－３’，４’－ジヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－スルホンアミド
Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－ニトロ－４－［［（１Ｒ）－６－クロロ－１－ホルミル－テトラリン－１－イル］メトキシ］ベンゼンスルホンアミド（６．１１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）溶液に、鉄粉（２．１８ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（８２７ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過した。濾液にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－３’，４’－ジヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－スルホンアミド（６．１１ｇ、７０％純粋、８６％収率）を得て、これを更に精製することなく次の工程の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ Ｃ３４Ｈ３４ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝６１７．１８、実測値：６１７．３。
工程８：（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スピロ［４，５－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド
（Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－３’，４’－ジヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－スルホンアミド（６．１１ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）（工程７からの粗生成物、７０％純粋）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．１４ｇ、３３．６７ｍｍｏｌ）を少しずつ滴加した。混合溶液を２５℃で１６時間で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ及びＰＥで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スピロ［４，５－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド（２．３０ｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ３４Ｈ３６ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝６１９．２、実測値：６１９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８１－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９５－７．０６（ｍ，６Ｈ），６．７８－６．８０（ｍ，４Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），４．０８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），３．３０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．６１（ｍ，１Ｈ）。
中間体３
（３Ｓ）－６’－クロロ－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシアリル］シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド
（３Ｓ）－６’－クロロ－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシアリル］シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド
工程１：（１Ｒ，２Ｒ）－２－［［（３Ｓ）－７－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］－６’－クロロ－スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－５－イル］メチル］シクロブチル］メチルアセテート
２，２，２－トリフルオロ酢酸（７．０ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を、水素化ホウ素ナトリウム（３．４８ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）撹拌溶液に０℃で滴下添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スピロ［４，５－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド（２８．５ｇ、４６．０３ｍｍｏｌ）及び［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ホルミルシクロブチル］メチルアセテート（８．６３ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ）の２００ｍＬのＤＣＭ溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣ－ＭＳでモニターした。更に２当量の水素化ホウ素ナトリウム（３．４８ｇ、９２．０６ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（７．０４ｍＬ、９２．０６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、続いて３時間撹拌した。反応物をメタノール（３０ｍＬ）を添加してクエンチし、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５～４０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［［（３Ｓ）－７－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］－６’－クロロ－スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－５－イル］メチル］シクロブチル］メチルアセテート（３４．５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ Ｃ４０Ｈ４３ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ７５９．２８／７６０．２８、実測値７５９．６７／７６０．６４。
工程２：（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド
［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［［（３Ｓ）－７－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］－６’－クロロ－スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－５－イル］メチル］シクロブチル］メチルアセテート（５４．０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）、メタノール（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４．９ｇ、３５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド（５２ｇ、収率１０１％）を白色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ Ｃ４０Ｈ４５ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７１７．２７／７１８．２７、実測値７１７．６／７１８．６。
工程３：（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ホルミルシクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド
ＤＭＳＯ（２０．５ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の塩化オキサリル（１２．４ｍＬ、１４４．９ｍｍｏｌ）の冷却した（－７８℃）溶液にゆっくり添加した。この添加中にガスが発生した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド（５２．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を５分間かけて添加し、得られた混合物を－７８℃で４０分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（１０１ｍＬ、７２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で更に１０分間撹拌し、０℃までゆっくりと温めた。出発物質が消費された後、水（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。水層をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５～５０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ホルミルシクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド（４３ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ Ｃ４０Ｈ４３ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７１５．２５／７１６．２６、実測値７１５．７／７１６．７。
工程４：（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシアリル］シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド及び（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシアリル］シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド
ビニルマグネシウム臭化物（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を、窒素下、三つ口丸底フラスコ中でＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈した。（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ホルミルシクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド（４３．０ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解したものを、滴下ロートを用いて室温で２時間かけて滴下で導入した。反応をＬＣ－ＭＳでモニターした。出発物質が消費された後、０℃で飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチさせた。次いで、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５～４０％）を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２つの生成物を得た。Ｐ１（先に溶出された生成物：２４．３ｇ、４０％）及びＰ２（後に溶出された生成物：２０ｇ、３３％）。
Ｐ１を（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシアリル］シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミドとして割り当てた（ＬＣ－ＭＳからＲｔ＝４．４３分）。ＬＣ－ＭＳ Ｃ４２Ｈ４８ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚの計算値：ｍ／ｚ＝７４３．２８／７４４．２９、実測値７４３．７６／７４４．７８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），５．８４－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）。
次いで、Ｐ２を（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシアリル］シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミドとして割り当てた（ＬＣ－ＭＳからＲｔ＝４．１３分）。ＬＣ－ＭＳ Ｃ４２Ｈ４８ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚの計算値：ｍ／ｚ＝７４３．２８／７４５．２９、実測値７４３．８／７４５．８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，５Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），５．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４６（ｍ，２Ｈ）。
工程５：（３Ｓ）－６’－クロロ－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシアリル］シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド（中間体３）。
（３Ｓ）－６’－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシアリル］シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド（２４．３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、Ｐ１、工程４）及びアニソール（２３．７ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４０ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２４３ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。反応をＬＣ－ＭＳでモニターした。溶媒を減圧下で除去した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ／ヘプタン（５％ー７０％）を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）－６’－クロロ－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシアリル］シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド（１５．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、収率９５％）を淡白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚの計算値：ｍ／ｚ＝５０３．１７／５０５．１７、実測値５０３．５／５０５．５、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
２－アリルオキシ－２－メチル－プロパン酸
この化合物は、エチル２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパノエートをＴＨＦ中のＮａＨで処理し、続いて臭化アリルと反応させることによって調製することができる。次いで、得られた生成物を水酸化ナトリウムと反応させて、２－アリルオキシ－２－メチル－プロパン酸を得る。
実施例３２
（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｅ，２２Ｓ）－６’－クロロ－７－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－１５，１５－ジオキソ－スピロ［１１，２０－ジオキサ－１５－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６，１８，２４－テトラエン－２２，１’－テトラリン］－１３－オン
（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｅ，２２Ｓ）－６’－クロロ－７－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－１５，１５－ジオキソ－スピロ［１１，２０－ジオキサ－１５－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６，１８，２４－テトラエン－２２，１’－テトラリン］－１３－オン
工程１：（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［［（３Ｓ）－７－［（２－アリルオキシ－２－メチル－プロパノイル）スルファモイル］－６’－クロロ－スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－５－イル］メチル］シクロブチル］アリル］２－アリルオキシ－２－メチル－プロパノエート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（３Ｓ）－６’－クロロ－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシアリル］シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－スルホンアミド（２００．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、中間体３）、２－アリルオキシ－２－メチル－プロパン酸（１７１．９６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．４７ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２９１．４３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応の完了を示した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０％～２０％）を用いるシリカゲルカラム（１２ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［［（３Ｓ）－７－［（２－アリルオキシ－２－メチル－プロパノイル）スルファモイル］－６’－クロロ－スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－５－イル］メチル］シクロブチル］アリル］２－アリルオキシ－２－メチル－プロパノエート（３００ｍｇ、収率９９．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ４０Ｈ５２ＣｌＮ２Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚの計算値：ｍ／ｚ＝７５５．３１／７５７．３１，実測値：７５５．１／７５７．４。
工程２：２－アリルオキシ－２－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－６’－クロロ－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシアリル］シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－イル］スルホニル－プロパンアミド
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（各０．３ｍＬ）中の［（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［［（３Ｓ）－７－［（２－アリルオキシ－２－メチル－プロパノイル）スルファモイル］－６’－クロロ－スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－５－イル］メチル］シクロブチル］アリル］２－アリルオキシ－２－メチル－プロパノエート（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（８３．３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で４時間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、反応の完了を示した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－アリルオキシ－２－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－６’－クロロ－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシアリル］シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－イル］スルホニル－プロパンアミド（１７５ｍｇ、収率７０％）を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ３３Ｈ４２ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚの計算値：ｍ／ｚ＝６２９．２４／６３１．２４、実測値：６２８．９／６３１．２。
工程３：（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｅ，２２Ｓ）－６’－クロロ－７－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－１５，１５－ジオキソ－スピロ［１１，２０－ジオキサ－１５－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６，１８，２４－テトラエン－２２，１’－テトラリン］－１３－オン
２－アリルオキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－６’－クロロ－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシアリル］シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－イル］スルホニル－２－メチル－プロパンアミド（１．４０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１２３０ｍＬ）溶液を、Ｎ２で１０分間泡立たせた。１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－２－イリデン［２－（ｉ－プロポキシ）－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノスルホニル）フェニル］メチレンルテニウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｚｈａｎ触媒１Ｂ）（３２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた緑色がかった溶液を更にＮ２で５分間泡立て、４０℃でＮ２下で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ（１０％～７０％）を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２つの生成物を得た。Ｐ１（先に溶出した生成物、１６０ｍｇ、収率１１％）及びＰ２（後に溶出した生成物、６４７ｍｇ、収率４７％）。
２－アリルオキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－６’－クロロ－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシアリル］シクロブチル］メチル］スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾオキサゼピン－３，１’－テトラリン］－７－イル］スルホニル－２－メチル－プロパンアミド（１．４０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１２３０ｍＬ）溶液を、Ｎ２で１０分間泡立たせた。１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－２－イリデン［２－（ｉ－プロポキシ）－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノスルホニル）フェニル］メチレンルテニウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｚｈａｎ触媒１Ｂ）（３２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた緑色がかった溶液を更にＮ２で５分間泡立て、４０℃でＮ２下で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ（１０％～７０％）を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２つの生成物を得た。Ｐ１（先に溶出した生成物、１６０ｍｇ、収率１１％）及びＰ２（後に溶出した生成物、６４７ｍｇ、収率４７％）。
Ｐ２は、（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｅ，２２Ｓ）－６’－クロロ－７－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－１５，１５－ジオキソ－スピロ［１１，２０－ジオキサ－１５－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６，１８，２４－テトラエン－２２，１’－テトラリン］－１３－オン（実施例３２）に割り当てられた。ＨＰＬＣ：主生成物、Ｃ１８カラム（４．６×１５０ｍｍ、１００Å）；流速＝１ｍＬ／分、移動相：９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯ２Ｈを含む）１０分λ＝２２０ｎｍ。ｔＲ＝３．２分。ＬＣ－ＭＳ Ｃ３１Ｈ３８ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ計算値：ｍ／ｚ＝６０１．２１／６０３．２１、実測値６０１．６／６０３．６、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８４－５．７２（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．２４（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
次いでＰ１を（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｚ，２２Ｓ）－６’－クロロ－７－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－１５，１５－ジオキソ－スピロ［１１，２０－ジオキサ－１５－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６，１８，２４－テトラエン－２２，１’－テトラリン］－１３－オン（実施例３３）。Ｐ１：少量生成物、Ｃ１８カラム（４．６×１５０ｍｍ、１００Å）、流量＝１ｍＬ／分、移動相：９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯ２Ｈを含む）１０分λ＝２２０ｎｍ。ｔＲ＝４．３分。ＬＣ－ＭＳ Ｃ３１Ｈ３８ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚの計算値：ｍ／ｚ＝６０１．２１／６０３．２１、実測値６０１．６／６０３．６、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－５．７５（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝３５．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
式（Ｉ）
（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｅ，２２Ｓ）－６’－クロロ－１２，１２－ジメチル－１３，１５，１５－トリオキソ－スピロ［１１，２０－ジオキサ－１５－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６，１８，２４－テトラエン－２２，１’－テトラリン］－７－イル］Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバメート
（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｅ，２２Ｓ）－６’－クロロ－１２，１２－ジメチル－１３，１５，１５－トリオキソ－スピロ［１１，２０－ジオキサ－１５－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６，１８，２４－テトラエン－２２，１’－テトラリン］－７－イル］Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバメート
（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｅ，２２Ｓ）－６’－クロロ－７－ヒドロキシ－１２，１２－ジメチル－１５，１５－ジオキソ－スピロ［１１，２０－ジオキサ－１５－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６，１８，２４－テトラエン－２２，１’－テトラリン］－１３－オン（１３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、実施例３２）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（４．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルクロリド（４．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（５．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に酸性化した。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、２０～１００％ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏを用いるＣ１８カラム（３０×２５０ｍｍ、１０μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。［（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｅ，２２Ｓ）－６’－クロロ－１２，１２－ジメチル－１３，１５，１５－トリオキソ－スピロ［１１，２０－ジオキサ－１５－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６，１８，２４－テトラエン－２２，１’－テトラリン］－７－イル］Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバメート（６ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３４Ｈ４３ＣｌＮ３Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：ｍ／ｚ＝６７２．２５／６７４．２５、実測値：６７２．４５／６７４．３７。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．８６－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，６Ｈ），２．８３－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｄｔｄ，Ｊ＝１５．２，１０．２，９．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。
結晶形態の調製
式Ｉ－形態Ｉ－方法１
式Ｉ（２４．３７ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）、非晶質）を４ｍＬバイアルに添加した。メタノール（１．０ｍＬ）を添加して、ほぼ透明な溶液を得た。混合物を５０℃で一晩撹拌してスラリーを得た。スラリーを室温に冷却し、４時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキを真空下、４０～４５℃で一晩乾燥させて、式Ｉ－形態Ｉの化合物１８．１ｍｇ（７４．２７％）を得た。
ＸＲＰＤ：図１。
ＤＳＣ：図２。
ＴＧＡ：図３。
ＤＶＳ：図４Ａ及び図４Ｂ。
ＤＶＳ前後のＸＲＰＤ：図５。
式Ｉ－形態Ｉ－方法１
式Ｉ（２４．３７ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）、非晶質）を４ｍＬバイアルに添加した。メタノール（１．０ｍＬ）を添加して、ほぼ透明な溶液を得た。混合物を５０℃で一晩撹拌してスラリーを得た。スラリーを室温に冷却し、４時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキを真空下、４０～４５℃で一晩乾燥させて、式Ｉ－形態Ｉの化合物１８．１ｍｇ（７４．２７％）を得た。
ＸＲＰＤ：図１。
ＤＳＣ：図２。
ＴＧＡ：図３。
ＤＶＳ：図４Ａ及び図４Ｂ。
ＤＶＳ前後のＸＲＰＤ：図５。
式Ｉ－形態Ｉ－方法２
式Ｉ（２３．７ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）非晶質）を４ｍＬバイアルに添加した。メタノール（０．４ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を添加して、薄いスラリーを得た。混合物を５０℃で３時間撹拌してスラリーを形成した。混合物を室温に冷却し、２０分間撹拌した。混合物を濾過して、式Ｉ－形態Ｉを得た。
式Ｉ（２３．７ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）非晶質）を４ｍＬバイアルに添加した。メタノール（０．４ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を添加して、薄いスラリーを得た。混合物を５０℃で３時間撹拌してスラリーを形成した。混合物を室温に冷却し、２０分間撹拌した。混合物を濾過して、式Ｉ－形態Ｉを得た。
式Ｉ－形態ＩＩ－方法１
式Ｉ（４００ｍｇ、非晶質）を２０ｍＬバイアルに添加した。エタノール（７．０ｍＬ）を添加してスラリーを得た。混合物を７０℃で２０分間撹拌して、溶液を得た。溶液をゆっくり冷却してスラリーを得た。スラリーを週末にわたって保持し、次いで濾過して、式Ｉ－形態ＩＩを得た。
ＸＲＰＤ：図６。
ＤＳＣ：図７。
式Ｉ（４００ｍｇ、非晶質）を２０ｍＬバイアルに添加した。エタノール（７．０ｍＬ）を添加してスラリーを得た。混合物を７０℃で２０分間撹拌して、溶液を得た。溶液をゆっくり冷却してスラリーを得た。スラリーを週末にわたって保持し、次いで濾過して、式Ｉ－形態ＩＩを得た。
ＸＲＰＤ：図６。
ＤＳＣ：図７。
固体を真空下、４５～４６℃で一晩乾燥させて、非晶質の式Ｉを得た。
式Ｉのコリン塩（式ＩＡ）
式Ｉ（１６８．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）非晶質）を２５ｍＬバイアルに添加した。酢酸エチル（４．０ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得た。２７５μＬのＩＰＡ中１．０Ｍ水酸化コリン（０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌して、透明な溶液を得た。混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。混合物を濾過し、ケーキを真空下室温で一晩乾燥させて、１５０．２ｍｇ（７７．４％）の式Ｉのコリン塩を得た。
ＸＲＰＤ：図８。
ＤＳＣ：図９。
ＴＧＡ：図１０。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中６００ＭＨｚ）：図１１。
式Ｉ（１６８．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）非晶質）を２５ｍＬバイアルに添加した。酢酸エチル（４．０ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得た。２７５μＬのＩＰＡ中１．０Ｍ水酸化コリン（０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌して、透明な溶液を得た。混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。混合物を濾過し、ケーキを真空下室温で一晩乾燥させて、１５０．２ｍｇ（７７．４％）の式Ｉのコリン塩を得た。
ＸＲＰＤ：図８。
ＤＳＣ：図９。
ＴＧＡ：図１０。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中６００ＭＨｚ）：図１１。
式Ｉのベンザチン塩（式ＩＢ）
式Ｉ（１６８．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）非晶質）を２５ｍＬバイアルに添加した。酢酸エチル（４．０ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得た。２７５μＬのＩＰＡ中１．０Ｍベンザチン（０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌して、透明な溶液を得た。混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。混合物を濾過し、ケーキを真空下室温で一晩乾燥させて、１００．２ｍｇ（４４．０％）の式Ｉのベンザチン塩を得た。
ＸＲＰＤ：図１２。
ＤＳＣ：図１３。
ＴＧＡ：図１４。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中６００ＭＨｚ）：図１５。
式Ｉ（１６８．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）非晶質）を２５ｍＬバイアルに添加した。酢酸エチル（４．０ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得た。２７５μＬのＩＰＡ中１．０Ｍベンザチン（０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌して、透明な溶液を得た。混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。混合物を濾過し、ケーキを真空下室温で一晩乾燥させて、１００．２ｍｇ（４４．０％）の式Ｉのベンザチン塩を得た。
ＸＲＰＤ：図１２。
ＤＳＣ：図１３。
ＴＧＡ：図１４。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中６００ＭＨｚ）：図１５。
式Ｉのイミダゾール塩（式ＩＣ）
式Ｉ（１６８．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）非晶質）を２５ｍＬバイアルに添加した。酢酸エチル（４．０ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得た。１８．９ｍｇのイミダゾール（０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌して、透明な溶液を得た。混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。混合物を濾過し、ケーキを真空下室温で一晩乾燥させて、１１８．０ｍｇ（６３．８％）の式Ｉのイミダゾール塩を得た。
ＸＲＰＤ：図１６。
ＤＳＣ：図１７。
ＴＧＡ：図１８。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中６００ＭＨｚ）：図１９。
式Ｉ（１６８．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）非晶質）を２５ｍＬバイアルに添加した。酢酸エチル（４．０ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得た。１８．９ｍｇのイミダゾール（０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌して、透明な溶液を得た。混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。混合物を濾過し、ケーキを真空下室温で一晩乾燥させて、１１８．０ｍｇ（６３．８％）の式Ｉのイミダゾール塩を得た。
ＸＲＰＤ：図１６。
ＤＳＣ：図１７。
ＴＧＡ：図１８。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中６００ＭＨｚ）：図１９。
式Ｉのピペラジン塩－（形態１）
式Ｉ（１６８．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）非晶質）を２５ｍＬバイアルに添加した。酢酸エチル（４．０ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得た。２３．２ｍｇのピペラジン（０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌して、透明な溶液を得た。混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。混合物を濾過し、ケーキを真空下室温で一晩乾燥させて、式Ｉのピペラジン塩１００．５ｍｇ（５２．６％）を得た。
ＸＲＰＤ：図２０。
ＤＳＣ：図２１。
ＴＧＡ：図２２。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中６００ＭＨｚ）：図２３。
式Ｉ（１６８．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）非晶質）を２５ｍＬバイアルに添加した。酢酸エチル（４．０ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得た。２３．２ｍｇのピペラジン（０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌して、透明な溶液を得た。混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。混合物を濾過し、ケーキを真空下室温で一晩乾燥させて、式Ｉのピペラジン塩１００．５ｍｇ（５２．６％）を得た。
ＸＲＰＤ：図２０。
ＤＳＣ：図２１。
ＴＧＡ：図２２。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中６００ＭＨｚ）：図２３。
式Ｉのピペラジン塩－（形態２）
式Ｉ（２５．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルに添加した。０．５ｍＬのアセトニトリルを添加し、混合物を３０分間撹拌した。ピペラジン（０．０５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで５０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで室温で一晩撹拌し、次いで濾過して式Ｉのピペラジン塩を得た。
ＸＲＰＤ：図２０Ａ。
ＤＳＣ：図２１Ａ。
式Ｉ（２５．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルに添加した。０．５ｍＬのアセトニトリルを添加し、混合物を３０分間撹拌した。ピペラジン（０．０５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで５０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで室温で一晩撹拌し、次いで濾過して式Ｉのピペラジン塩を得た。
ＸＲＰＤ：図２０Ａ。
ＤＳＣ：図２１Ａ。
式Ｉのピペラジン塩－（形態３）
式Ｉ（２５．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルに添加した。０．５ｍＬのメタノールを添加し、混合物を３０分間撹拌した。ピペラジン（０．０５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで５０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで室温で一晩撹拌し、次いで濾過して式Ｉのピペラジン塩を得た。
ＸＲＰＤ：図２０Ｂ。
式Ｉ（２５．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルに添加した。０．５ｍＬのメタノールを添加し、混合物を３０分間撹拌した。ピペラジン（０．０５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで５０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで室温で一晩撹拌し、次いで濾過して式Ｉのピペラジン塩を得た。
ＸＲＰＤ：図２０Ｂ。
式Ｉのピペラジン塩
式Ｉ（２５．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルに添加した。０．５ｍＬのＴＨＦ／メタノールを加え、混合物を３０分間撹拌した。ピペラジン（０．０５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで５０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで室温で一晩撹拌し、次いで濾過して式Ｉのピペラジン塩を得た。
式Ｉ（２５．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルに添加した。０．５ｍＬのＴＨＦ／メタノールを加え、混合物を３０分間撹拌した。ピペラジン（０．０５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで５０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで室温で一晩撹拌し、次いで濾過して式Ｉのピペラジン塩を得た。
式Ｉのピペリジン塩（形態１）
式Ｉ（１６８．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）非晶質）を２５ｍＬバイアルに添加した。酢酸エチル（４．０ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得た。２３．４ｍｇ ４．５ｍｇのピペリジン（０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌して、透明な溶液を得た。混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。混合物を濾過し、ケークを真空下室温で一晩乾燥させて、式Ｉのピペリジン塩１１０．８ｍｇ（６４．２％）を得た。
ＸＲＰＤ：図２４。
ＤＳＣ：図２５。
ＴＧＡ：図２６。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中６００ＭＨｚ）：図２７。
式Ｉ（１６８．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）非晶質）を２５ｍＬバイアルに添加した。酢酸エチル（４．０ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得た。２３．４ｍｇ ４．５ｍｇのピペリジン（０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌して、透明な溶液を得た。混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。混合物を濾過し、ケークを真空下室温で一晩乾燥させて、式Ｉのピペリジン塩１１０．８ｍｇ（６４．２％）を得た。
ＸＲＰＤ：図２４。
ＤＳＣ：図２５。
ＴＧＡ：図２６。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中６００ＭＨｚ）：図２７。
式Ｉ－ピペリジン塩－方法２
式Ｉのピペリジン塩も、ＩＰＡ／ＭｅＯＨ中で式Ｉの遊離酸を２．０当量のピペリジンと反応させることによって調製した。
式Ｉのピペリジン塩も、ＩＰＡ／ＭｅＯＨ中で式Ｉの遊離酸を２．０当量のピペリジンと反応させることによって調製した。
式Ｉ－ピペリジン塩－（形態２）
式Ｉのピペリジン塩も、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中で式Ｉの遊離酸をピペリジンと反応させることによって調製した。
ＸＲＰＤ：図２４Ａ。
式Ｉのピペリジン塩も、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中で式Ｉの遊離酸をピペリジンと反応させることによって調製した。
ＸＲＰＤ：図２４Ａ。
式Ｉ－エチレンジアミン塩－（形態１）
式Ｉの遊離酸（１．０当量）及びエチレンジアミン（２．０当量）の混合物をイソプロパノール／ＭｅＯＨ中で撹拌して、結晶性固体エチレンジアミン塩を得た。
ＸＲＰＤ：図３２。
ＮＭＲスペクトル：図３３。
式Ｉの遊離酸（１．０当量）及びエチレンジアミン（２．０当量）の混合物をイソプロパノール／ＭｅＯＨ中で撹拌して、結晶性固体エチレンジアミン塩を得た。
ＸＲＰＤ：図３２。
ＮＭＲスペクトル：図３３。
式Ｉ－エチレンジアミン塩－（形態２）
式Ｉの遊離酸（１．０当量）及びエチレンジアミン（１．２５当量）の混合物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：５ｍＬ）中で撹拌して、結晶性固体エチレンジアミン塩を得た。
ＸＲＰＤ：図３２Ａ。
式Ｉの遊離酸（１．０当量）及びエチレンジアミン（１．２５当量）の混合物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：５ｍＬ）中で撹拌して、結晶性固体エチレンジアミン塩を得た。
ＸＲＰＤ：図３２Ａ。
式Ｉ ４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩
式Ｉ（１６８．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）非晶質）を２５ｍＬバイアルに添加した。酢酸エチル（４．０ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得た。２７５μｌのアセトン中１．０Ｍエチレンジアミン（０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌して、透明な溶液を得た。混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。混合物を濾過し、ケーキを真空下室温で一晩乾燥させて、１０２．２ｍｇ（６３．８％）の式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩を得た。
式Ｉ（１６８．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）非晶質）を２５ｍＬバイアルに添加した。酢酸エチル（４．０ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得た。２７５μｌのアセトン中１．０Ｍエチレンジアミン（０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌して、透明な溶液を得た。混合物を一晩連続的に撹拌してスラリーを得た。混合物を濾過し、ケーキを真空下室温で一晩乾燥させて、１０２．２ｍｇ（６３．８％）の式Ｉの４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩を得た。
４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オンは、エチレンジアミンとアセトンとの反応によってその場で形成されると考えられる。
ＸＲＰＤ：図３４。
ＤＳＣ：図３５。
ＴＧＡ：図３６。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中６００ＭＨｚ）：図３７。
ＸＲＰＤ：図３４。
ＤＳＣ：図３５。
ＴＧＡ：図３６。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中６００ＭＨｚ）：図３７。
式Ｉ－カリウム塩
式Ｉのカリウム塩は、エタノール中で式Ｉの遊離酸を水酸化カリウム（水中２Ｍ、２．０当量）と反応させることによって調製した。
ＸＲＰＤ：図２８。
ＤＳＣ：図２９。
式Ｉのカリウム塩は、エタノール中で式Ｉの遊離酸を水酸化カリウム（水中２Ｍ、２．０当量）と反応させることによって調製した。
ＸＲＰＤ：図２８。
ＤＳＣ：図２９。
式Ｉのカリウム塩も、イソプロパノール中で式Ｉの遊離酸を水酸化カリウム（水中２Ｍ、２．０当量）と反応させることによって調製した。
式Ｉ－（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩
式Ｉ－（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、ＴＨＦ／メタノール中で、式Ｉ遊離酸と、（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン（１．５当量）とを反応させることにより、調製した。
ＸＲＰＤ：図３０。
ＤＳＣ：図３１。
式Ｉ－（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩は、ＴＨＦ／メタノール中で、式Ｉ遊離酸と、（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン（１．５当量）とを反応させることにより、調製した。
ＸＲＰＤ：図３０。
ＤＳＣ：図３１。
機器方法
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンは、Ｏｐｔｉｘロングファインフォーカス源を使用して生成されたＣｕ放射線の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で収集することができる。試料を通して検出器上にＣｕ ＫαＸ線を集束させるために、楕円傾斜多層ミラーが使用される。分析の前に、シリコン試験片ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観察された位置がＮＩＳＴ認定位置と一致することを検証する。試料の試験片を３μｍ厚のフィルムの間に挟み、透過幾何配置で分析する。ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、及び散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小化する。入射ビーム及び回折ビームのためのソーラスリットは、軸方向発散からの広がりを最小限にするために使用される。回折パターンを、試験片から２４０ｍｍに位置する走査位置感受性検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）及びＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集する。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンは、Ｏｐｔｉｘロングファインフォーカス源を使用して生成されたＣｕ放射線の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で収集することができる。試料を通して検出器上にＣｕ ＫαＸ線を集束させるために、楕円傾斜多層ミラーが使用される。分析の前に、シリコン試験片ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観察された位置がＮＩＳＴ認定位置と一致することを検証する。試料の試験片を３μｍ厚のフィルムの間に挟み、透過幾何配置で分析する。ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、及び散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小化する。入射ビーム及び回折ビームのためのソーラスリットは、軸方向発散からの広がりを最小限にするために使用される。回折パターンを、試験片から２４０ｍｍに位置する走査位置感受性検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）及びＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集する。
ＸＲＰＤパターンはまた、Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＸＲＰＤ）機器を使用して収集することができる。Ｘ線放射は、Ｋｂフィルタを用いて１．５４０５６Åで銅（Ｃｕ）から得られる。Ｘ線電力：３０ＫＶ、１５ｍＡ。
熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
熱分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行うことができる。サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛を用いて温度較正を行う。試料をアルミニウム鍋に入れる。試料を密封し、蓋に穴を開け、次いでＴＧ炉に挿入する。炉を窒素下で加熱する。
熱分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行うことができる。サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛を用いて温度較正を行う。試料をアルミニウム鍋に入れる。試料を密封し、蓋に穴を開け、次いでＴＧ炉に挿入する。炉を窒素下で加熱する。
ＤＳＣはまた、オートサンプラを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、Ｍｏｄｅｌ Ｑ２０を使用して、１０℃／分の走査速度及び５０ｍＬ／分の窒素ガス流を用いて得ることができる。
ＴＧＡは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによるＴＧＡ Ｑ５００を使用して、１分当たり２０℃の走査速度を用いて収集することができる。
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
動的蒸気収着実験は、ＶＴＩ ＳＧＡ－Ｃｘ１００ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを用いて行うことができる。水分吸収プロファイルは、５％から９５％相対湿度までの吸着で１０％相対湿度ずつの増加、続いて９５％から５％までの脱着で１０％ずつの増加の３サイクルで完了する。平衡基準は５分で０．００５０重量％であり、最大平衡時間は１８０分である。全ての吸着及び脱着は室温（２３～２５℃）で行われる。試料には予備乾燥工程を適用しない。
動的蒸気収着実験は、ＶＴＩ ＳＧＡ－Ｃｘ１００ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを用いて行うことができる。水分吸収プロファイルは、５％から９５％相対湿度までの吸着で１０％相対湿度ずつの増加、続いて９５％から５％までの脱着で１０％ずつの増加の３サイクルで完了する。平衡基準は５分で０．００５０重量％であり、最大平衡時間は１８０分である。全ての吸着及び脱着は室温（２３～２５℃）で行われる。試料には予備乾燥工程を適用しない。
生物学的アッセイ
無細胞Ｍｃｌ－１：Ｂｉｍ親和性アッセイ（Ｍｃｌ－１ Ｂｉｍ）
各化合物の結合親和性を、蛍光偏光競合アッセイを介して測定し、測定では化合物は、同じ結合部位についてリガンドと競合し、したがって、用量依存的な異方性の減少をもたらす。使用したトレーサリガンドは、Ｂｉｍ（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ）由来のフルオレセインイソチオシアネート標識ペプチド（ＦＩＴＣ－ＡＲＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮＥＴＹＴＲ）であった。
無細胞Ｍｃｌ－１：Ｂｉｍ親和性アッセイ（Ｍｃｌ－１ Ｂｉｍ）
各化合物の結合親和性を、蛍光偏光競合アッセイを介して測定し、測定では化合物は、同じ結合部位についてリガンドと競合し、したがって、用量依存的な異方性の減少をもたらす。使用したトレーサリガンドは、Ｂｉｍ（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ）由来のフルオレセインイソチオシアネート標識ペプチド（ＦＩＴＣ－ＡＲＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮＥＴＹＴＲ）であった。
アッセイは、１５ｎＭのＭＣＬ－１（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、５ｎＭのＦＩＴＣ－Ｂｉｍ及び３倍連続希釈試験化合物を含有する黒色ハーフエリア９６ウェルＮＢＳプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で、総体積５０μＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．００２％ Ｔｗｅｅｎ ２０、１ｍＭ ＴＣＥＰ、及び１％ＤＭＳＯ）で行った。反応プレートを室温で１時間インキュベートした。異方性の変化を、発光波長５３５ｎｍでＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定する。蛍光偏光をｍＰ単位で計算し、阻害率を％阻害＝１００×（ｍＰＤＭＳＯ－ｍＰ）／（ｍＰＤＭＳＯ－ｍＰＰＣ）によって計算した。ｍＰＤＭＳＯはＤＭＳＯ対照であり、ｍＰＰＣは陽性対照である。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して化合物濃度に対するパーセント阻害をフィッティングすることによって、１０点用量反応曲線から決定した。続いて、阻害定数Ｋｉを、Ｎｉｋｏｌｏｖｓｋａ－Ｃｏｌｅｓｋａの式（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００４，３３２，２６１）に従って計算した。
式中、［Ｉ］５０は５０％阻害での遊離阻害剤の濃度であり、［Ｌ］５０は５０％阻害での遊離標識リガンドの濃度であり、［Ｐ］０は０％阻害での遊離タンパク質の濃度であり、Ｋｄはタンパク質－リガンド複合体の解離定数である。表Ａを参照されたい。
カスパーゼ３／７活性アッセイ
調製したＨ９２９細胞（細胞：トリパンブルー（＃１４５００１３、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を１：１の比率）の１０μＬのアリコートを、細胞カウント用スライド（＃１４５－００１１、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）上に分注し、細胞カウンター（ＴＣ２０、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して細胞密度及び細胞生存率を得る。適切な体積の再懸濁した細胞を培養フラスコから除去して、５μＬ／ウェルで、ウェル当たり細胞２０００個を収容する。アッセイされるＦＢＳ濃度（１０％、０．１％）の各々について、Ｈ９２９細胞を５０ｍＬコニカル（＃４３０２９０、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移す。卓上遠心分離機（ＳＰＩＮＣＨＲＯＮ １５、Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、１０００ｒｐｍで５分間遠沈する。上清を廃棄し、細胞ペレットを、適切なＦＢＳ（Ｆ２４２２－５００ＭＬ、Ｓｉｇｍａ）濃度とともに、ピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ）（＃２５－０００－ＣＬ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）、ＨＥＰＥＳ緩衝液（１Ｍ）（＃２５－０６０－ＣＬ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）、及びグルコース（２００ｇ／Ｌ）（Ａ２４９４０－０１、Ｇｉｂｃｏ）を含む改変ＲＰＭＩ１６４０（＃１０－０４０－ＣＶ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）細胞培養培地に再懸濁し、４００，０００個／ｍＬの細胞密度にする。ウェル当たり５μＬの再懸濁したＨ９２９細胞を、クリーンベンチ内のＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（＃５８４０３１０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上の標準カセット（＃５０９５０３７２、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、３８４ウェルの低体積ＴＣ処理プレート（＃７８４０８０、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）内に分注する。デジタル液体ディスペンサー（Ｄ３００Ｅ、Ｔｅｃａｎ）を使用して、化合物をプレート上に分注する。プレートを加湿組織培養インキュベーター内で３７℃にて４時間インキュベートする。調製したＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７検出緩衝液（Ｇ８０９３、Ｐｒｏｍｅｇａ）５μＬを、Ｃｏｍｂｉマルチドロップ（multi-drop）上の小型チューブカセット（＃２４０７３２９５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して３８４ウェルプレートの各ウェルに加え、室温で３０～６０分間インキュベートし、３８４ウェル発光モードを使用してマイクロプレートリーダー（ＰｈｅｒａＳｔａｒ、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）でプレートを読み取る。
調製したＨ９２９細胞（細胞：トリパンブルー（＃１４５００１３、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を１：１の比率）の１０μＬのアリコートを、細胞カウント用スライド（＃１４５－００１１、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）上に分注し、細胞カウンター（ＴＣ２０、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して細胞密度及び細胞生存率を得る。適切な体積の再懸濁した細胞を培養フラスコから除去して、５μＬ／ウェルで、ウェル当たり細胞２０００個を収容する。アッセイされるＦＢＳ濃度（１０％、０．１％）の各々について、Ｈ９２９細胞を５０ｍＬコニカル（＃４３０２９０、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移す。卓上遠心分離機（ＳＰＩＮＣＨＲＯＮ １５、Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、１０００ｒｐｍで５分間遠沈する。上清を廃棄し、細胞ペレットを、適切なＦＢＳ（Ｆ２４２２－５００ＭＬ、Ｓｉｇｍａ）濃度とともに、ピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ）（＃２５－０００－ＣＬ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）、ＨＥＰＥＳ緩衝液（１Ｍ）（＃２５－０６０－ＣＬ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）、及びグルコース（２００ｇ／Ｌ）（Ａ２４９４０－０１、Ｇｉｂｃｏ）を含む改変ＲＰＭＩ１６４０（＃１０－０４０－ＣＶ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）細胞培養培地に再懸濁し、４００，０００個／ｍＬの細胞密度にする。ウェル当たり５μＬの再懸濁したＨ９２９細胞を、クリーンベンチ内のＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（＃５８４０３１０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上の標準カセット（＃５０９５０３７２、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、３８４ウェルの低体積ＴＣ処理プレート（＃７８４０８０、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）内に分注する。デジタル液体ディスペンサー（Ｄ３００Ｅ、Ｔｅｃａｎ）を使用して、化合物をプレート上に分注する。プレートを加湿組織培養インキュベーター内で３７℃にて４時間インキュベートする。調製したＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７検出緩衝液（Ｇ８０９３、Ｐｒｏｍｅｇａ）５μＬを、Ｃｏｍｂｉマルチドロップ（multi-drop）上の小型チューブカセット（＃２４０７３２９５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して３８４ウェルプレートの各ウェルに加え、室温で３０～６０分間インキュベートし、３８４ウェル発光モードを使用してマイクロプレートリーダー（ＰｈｅｒａＳｔａｒ、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）でプレートを読み取る。
細胞生存率アッセイ（Ｈ９２９ １０ ＦＢＳ）
調製したＨ９２９細胞（細胞：トリパンブルー（＃１４５００１３、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を１：１の比率）の１０μＬのアリコートを、細胞カウント用スライド（＃１４５－００１１、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）上に分注し、細胞カウンター（ＴＣ２０、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して細胞密度及び細胞生存率を得る。適切な体積の再懸濁した細胞を培養フラスコから除去して、１０μＬ／ウェルでウェル当たり細胞４０００個を収容する。Ｈ９２９細胞を５０ｍＬのコニカル管（＃４３０２９０、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移す。卓上遠心分離機（ＳＰＩＮＣＨＲＯＮ １５、Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、１０００ｒｐｍで５分間遠心沈殿する。上清を廃棄し、細胞ペレットを、１０％ ＦＢＳ（Ｆ２４２２－５００ＭＬ、Ｓｉｇｍａ）、ピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ）（＃２５－０００－ＣＬ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）、ＨＥＰＥＳ緩衝液（１Ｍ）（＃２５－０６０－ＣＬ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）、及びグルコース（２００ｇ／Ｌ）（Ａ２４９４０－０１、Ｇｉｂｃｏ）を含む改変ＲＰＭＩ１６４０（＃１０－０４０－ＣＶ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）細胞培養培地に再懸濁し、４００，０００個／ｍＬの細胞密度にする。ウェル当たり１０μＬの再懸濁したＨ９２９細胞を、クリーンベンチ内のＭｕｌｔｉ－ｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（＃５８４０３１０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上の標準カセット（＃５０９５０３７２、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、３８４ウェルの低体積ＴＣ処理プレート（＃７８４０８０、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）内に分注する。デジタル液体ディスペンサー（Ｄ３００Ｅ、Ｔｅｃａｎ）を使用して、化合物をプレート上に分注する。プレートを加湿組織培養インキュベーター内で３７℃にて２４時間インキュベートする。調製したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）検出緩衝液（Ｇ７５７０、Ｐｒｏｍｅｇａ）１０Ｌ又はＡＴＰｌｉｔｅ １ Ｓｔｅｐ検出試薬（＃６０１６７３１、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）をμＣｏｍｂｉマルチドロップ上の小型チューブカセット（＃２４０７３２９５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して３８４ウェルプレートの各ウェルに加え、室温で３０～６０分間インキュベートする。３８４ウェル発光モードを使用してマイクロプレートリーダー（ＰｈｅｒａＳｔａｒ、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）でプレートを読み取る。
調製したＨ９２９細胞（細胞：トリパンブルー（＃１４５００１３、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を１：１の比率）の１０μＬのアリコートを、細胞カウント用スライド（＃１４５－００１１、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）上に分注し、細胞カウンター（ＴＣ２０、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して細胞密度及び細胞生存率を得る。適切な体積の再懸濁した細胞を培養フラスコから除去して、１０μＬ／ウェルでウェル当たり細胞４０００個を収容する。Ｈ９２９細胞を５０ｍＬのコニカル管（＃４３０２９０、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移す。卓上遠心分離機（ＳＰＩＮＣＨＲＯＮ １５、Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、１０００ｒｐｍで５分間遠心沈殿する。上清を廃棄し、細胞ペレットを、１０％ ＦＢＳ（Ｆ２４２２－５００ＭＬ、Ｓｉｇｍａ）、ピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ）（＃２５－０００－ＣＬ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）、ＨＥＰＥＳ緩衝液（１Ｍ）（＃２５－０６０－ＣＬ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）、及びグルコース（２００ｇ／Ｌ）（Ａ２４９４０－０１、Ｇｉｂｃｏ）を含む改変ＲＰＭＩ１６４０（＃１０－０４０－ＣＶ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）細胞培養培地に再懸濁し、４００，０００個／ｍＬの細胞密度にする。ウェル当たり１０μＬの再懸濁したＨ９２９細胞を、クリーンベンチ内のＭｕｌｔｉ－ｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（＃５８４０３１０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上の標準カセット（＃５０９５０３７２、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、３８４ウェルの低体積ＴＣ処理プレート（＃７８４０８０、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）内に分注する。デジタル液体ディスペンサー（Ｄ３００Ｅ、Ｔｅｃａｎ）を使用して、化合物をプレート上に分注する。プレートを加湿組織培養インキュベーター内で３７℃にて２４時間インキュベートする。調製したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）検出緩衝液（Ｇ７５７０、Ｐｒｏｍｅｇａ）１０Ｌ又はＡＴＰｌｉｔｅ １ Ｓｔｅｐ検出試薬（＃６０１６７３１、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）をμＣｏｍｂｉマルチドロップ上の小型チューブカセット（＃２４０７３２９５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して３８４ウェルプレートの各ウェルに加え、室温で３０～６０分間インキュベートする。３８４ウェル発光モードを使用してマイクロプレートリーダー（ＰｈｅｒａＳｔａｒ、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）でプレートを読み取る。
ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞における細胞毒性試験
細胞毒性試験を、ＮＣＩ－Ｈ９２９多発性骨髄腫細胞株で行った。細胞をＲＰＭＩ１６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号：１０－０４０－Ｃｖ）で維持し、以下を補充した：１０％ ｖ／ｖのＦＢＳ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号：ＳＨ３０９１０．０３）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：２５－０６０－ＣＩ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号：２５－０００－ＣＩ及び２５００ｍｇ／Ｌグルコース（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：Ａ２４９４０－０１）。細胞を９６ウェルプレートに７５０００細胞／ウェルの密度で播種した。ＤＭＳＯに溶解した化合物を、デジタルディスペンサー（Ｔｅｃａｎ Ｄ３００Ｅ）を使用して二連でプレーティングし、９点３倍連続希釈で試験した。細胞を３７℃インキュベーター中、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートした。Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＣＣＫ－８、Ｊｏｊｉｎｄｏ、ＣＫ０４－１３）を製造業者の指示に従って使用して、生存率を測定した。試薬を添加した後、細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で４時間インキュベートし、マイクロプレートリーダー（ｉＭａｒｋマイクロプレートリーダー、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）でＯＤ４５０値を測定した。培地のみのウェルからのバックグラウンドを平均し、全ての読み取り値から差し引いた。次いで、ＯＤ４５０値をＤＭＳＯ対照に対して正規化して、ＤＭＳＯビヒクル対照に対する生存細胞の百分率を得て、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍでプロットした（［阻害剤］対正規化応答－変数勾配；式：ＩＣ５０値（最大活性の半分を阻害する化合物の濃度）を決定するために、Ｙ＝１００／（１＋（Ｘ＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）／（ＩＣ５０＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）））。
細胞毒性試験を、ＮＣＩ－Ｈ９２９多発性骨髄腫細胞株で行った。細胞をＲＰＭＩ１６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号：１０－０４０－Ｃｖ）で維持し、以下を補充した：１０％ ｖ／ｖのＦＢＳ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号：ＳＨ３０９１０．０３）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：２５－０６０－ＣＩ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号：２５－０００－ＣＩ及び２５００ｍｇ／Ｌグルコース（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：Ａ２４９４０－０１）。細胞を９６ウェルプレートに７５０００細胞／ウェルの密度で播種した。ＤＭＳＯに溶解した化合物を、デジタルディスペンサー（Ｔｅｃａｎ Ｄ３００Ｅ）を使用して二連でプレーティングし、９点３倍連続希釈で試験した。細胞を３７℃インキュベーター中、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートした。Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＣＣＫ－８、Ｊｏｊｉｎｄｏ、ＣＫ０４－１３）を製造業者の指示に従って使用して、生存率を測定した。試薬を添加した後、細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で４時間インキュベートし、マイクロプレートリーダー（ｉＭａｒｋマイクロプレートリーダー、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）でＯＤ４５０値を測定した。培地のみのウェルからのバックグラウンドを平均し、全ての読み取り値から差し引いた。次いで、ＯＤ４５０値をＤＭＳＯ対照に対して正規化して、ＤＭＳＯビヒクル対照に対する生存細胞の百分率を得て、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍでプロットした（［阻害剤］対正規化応答－変数勾配；式：ＩＣ５０値（最大活性の半分を阻害する化合物の濃度）を決定するために、Ｙ＝１００／（１＋（Ｘ＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）／（ＩＣ５０＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）））。
Claims (150)
- 式Ｉの化合物の、結晶形態：
- 前記結晶形態が、式Ｉ－形態１である、請求項１に記載の結晶形態。
- 実質的に図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１１．２、１３．９、１７．１、１７．７、及び２０．８度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる前記２θスケールにおいて、１３．９、１７．１、１７．７、２０．８、及び２１．９度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる前記２θスケールにおいて、１１．２、１３．９、１７．１、１７．７、２０．８、２１．９、及び２５．０度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる前記２θスケールにおいて、９．４、１１．２、１３．９、１７．１、１７．７、２０．８、２１．９、２５．０、及び２７．８度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる前記２θスケールにおいて、９．４、１１．２、１３．９、１７．１、１７．７、２０．８、２１．９、２５．０、及び２７．８度±０．２度２θのうちの３つ以上にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図２に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、約８１℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の結晶形態。
- ２０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図３に示すような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、式Ｉ－形態ＩＩである、請求項１に記載の結晶形態。
- 実質的に図６に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１又は１２に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、９．２、２１．７、及び３０．５度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１、又は１２～１３のいずれか一項に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる前記２θスケールにおいて、１７．４、１８．１、１９．３、１９．８、及び３０．５度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１又は１２～１４のいずれか一項に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる前記２θスケールにおいて、１２．６、１７．４、１８．１、１９．３、１９．８、２１．７、２８．６、及び３０．５度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１、又は１２～１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる前記２θスケールにおいて、９．２、１２．６、１７．４、１８．１、１９．３、１９．８、２１．７、２８．６、３０．５、及び３４．９度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１、又は１２～１６のいずれか一項に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる前記２θスケールにおいて、９．２、１２．６、１７．４、１８．１、１９．３、１９．８、２１．７、２８．６、３０．５、及び３４．９度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１、又は１２～１７のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図７に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１、又は１２～１８のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、約６８℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１、又は１２～１９のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、約９２℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１、又は１２～２０のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 式Ｉの化合物の、薬学的に許容される塩
- 前記塩が、式ＩＡを有するコリン塩である、請求項２２に記載の薬学的に許容される塩
- 請求項２３に記載の薬学的に許容される塩の、結晶形態。
- 実質的に図８に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２４に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１９．４及び２０．０度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２４又は２５に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１８．５、１９．４、２０．０、及び２２．６度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２４又は２５に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１３．３、１８．５、１９．４、２０．０、２２．６、及び２４．７度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２４又は２５に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、９．９、１３．３、１８．５、１９．４、２０．０、２２．６、及び２４．７度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２４又は２５に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、９．９、１３．３、１８．５、１９．４、２０．０、２２．６、及び２４．７度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２４又は２５に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図９に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２４～３０のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、約１５８℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の結晶形態。
- ２０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図１０に示すような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項２４～３２のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記塩が、式ＩＢを有するベンザチン塩である、請求項２２に記載の薬学的に許容される塩
- 請求項３４に記載の薬学的に許容される塩の、結晶形態。
- 実質的に図１２に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３５に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、５．８及び１８．２度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３５又は３６に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、５．８、１６．６、１８．２、及び２０．７度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３５又は３６に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、５．８、１２．６、１６．６、１８．２、及び２０．７度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３５又は３６に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、５．８、１２．６、１６．６、１８．２、２０．７、及び２２．２度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３５又は３６に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、５．８、１２．６、１６．６、１８．２、２０．７、及び２２．２度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３５又は３６に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図１３に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項３５～４１のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、約１１２℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の結晶形態。
- ２０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図１４に示すような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項３５～４３のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記塩が、式ＩＣを有するイミダゾール塩である、請求項２２に記載の薬学的に許容される塩：
- 請求項４５に記載の薬学的に許容される塩の、結晶形態。
- 実質的に図１６に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４６に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１４．１及び１７．０度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４６又は４７に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１４．１、１７．０、１７．９、１８．８、及び２０．６度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４６又は４７に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１４．１、１７．０、１７．９、１８．８、２０．６、２２．０、２２．９、及び２３．８度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４６又は４７に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、６．５、７．０、１４．１、１７．０、１７．９、１８．８、２０．６、２２．０、２２．９、及び２３．８度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４６又は４７に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、６．５、７．０、１４．１、１７．０、１７．９、１８．８、２０．６、２２．０、２２．９、２３．８、２４．４、及び２６．５度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４６又は４７に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図１７に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項４６～５２のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、約１３５℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項４６～５３のいずれか一項に記載の結晶形態。
- ２０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図１８に示すような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項４６～５４のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記塩が、式ＩＤを有するピペラジン塩である、請求項２２に記載の薬学的に許容される塩
- 請求項５６に記載の薬学的に許容される塩の、結晶形態。
- 前記形態が、結晶形態１である、請求項５７に記載の結晶形態。
- 実質的に図２０に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項５８に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、７．１、１２．２、及び１４．８度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項５８又は５９に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、７．１、１２．２、１４．８、１６．０、１７．９、及び１９．７度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項５８又は５９に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、７．１、１２．２、１４．８、１６．０、１７．９、１９．７、及び２０．５度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項５８又は５９に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、７．１、１２．２、１４．８、１６．０、１７．９、１９．７、２０．５、及び２２．８度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項５８又は５９に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、７．１、１２．２、１４．８、１６．０、１７．９、１９．７、２０．５、及び２２．８度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項５８又は５９に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図２１に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項５８～６４のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、約１６０℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項５８～６５のいずれか一項に記載の結晶形態。
- ２０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図２２に示すような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項５８～６６のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記形態が、結晶形態２である、請求項５７に記載の結晶形態。
- 実質的に図２０Ａに示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項６８に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１６．５及び１７．８度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項６８又は６９に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、５．５、６．２、８．６、１４．０、１６．５、及び１７．８度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項６８又は６９に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１６．５、１７．８、１９．１、２０．５、２２．１、及び２３．０度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項６８又は６９に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、５．５、６．２、８．６、１４．０、１６．５、１７．８、１９．１、２０．５、２２．１、及び２３．０度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項６８又は６９に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、５．５、６．２、８．６、１４．０、１６．５、１７．８、１９．１、２０．５、２２．１、及び２３．０度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項６８又は６９に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図２１Ａに示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項６８～７４のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、約１４３℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項６８～７５のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記形態が、結晶形態３である、請求項５７に記載の結晶形態。
- 実質的に図２０Ｂに示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項７７に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１８．５、１９．４、及び１９．９度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項７７又は７８に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１６．５、１６．９、１８．５、１９．４、１９．９、及び２２．７度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項７７又は７８に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１３．８、１６．５、１６．９、１８．５、１９．４、１９．９、及び２２．７度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項７７又は７８に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、６．３、６．７、１１．０、１１．６、１３．８、１６．５、１６．９、１８．５、１９．４、１９．９、及び２２．７度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項７７又は７８に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、６．３、６．７、１１．０、１１．６、１３．８、１６．５、１６．９、１８．５、１９．４、１９．９、及び２２．７度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項７７又は７８に記載の結晶形態。
- 前記塩が、式ＩＥを有するピペリジン塩である、請求項２２に記載の薬学的に許容される塩
- 請求項８４に記載の薬学的に許容される塩の、結晶形態。
- 前記形態が、結晶形態１である、請求項８５に記載の結晶形態。
- 実質的に図２４に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項８６に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、７．３及び１７．９度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項８６又は８７に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、７．３、１２．２、１６．１、及び１７．９度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項８６又は８７に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、７．３、１２．２、１４．３、１４．８、１６．１、１７．９、及び１９．８度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項８６又は８７に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、７．３．１２．２、１４．３、１４．８、１６．１、１７．９、１９．８、２０．６、及び２２．９度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項８６又は８７に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、７．３．１２．２、１４．３、１４．８、１６．１、１７．９、１９．８、２０．６、及び２２．９度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項８６又は８７に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図２５に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項８６～９２のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、約１７４℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項８６～９３のいずれか一項に記載の結晶形態。
- ２０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図２６に示すような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項８６～９４のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記形態が、結晶形態２である、請求項８５に記載の結晶形態。
- 実質的に図２４Ａに示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項９６に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１８．３度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項９６又は９７に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１０．９、１６．８、及び１８．３度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項９６又は９７に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１６．８、１８．３、及び２０．７度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項９６又は９７に記載の結晶形態。
- 前記塩が、式ＩＦを有するカリウム塩である、請求項２２に記載の薬学的に許容される塩
- 請求項１０１に記載の薬学的に許容される塩の、結晶形態。
- 実質的に図２８に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１０２に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、９．１、１０．４、１８．０、及び１９．３度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１０２又は１０３に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、９．１、１０．４、１９．３、及び２２．８度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１０２又は１０３に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、９．１、１０．４、１８．０、１９．３、２２．８、及び２４．４度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１０２又は１０３に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、９．１、１０．４、１２．５、１５．１、１８．０、１９．３、２２．８、及び２４．４度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１０２又は１０３に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、９．１、１０．４、１２．５、１５．１、１８．０、１９．３、２２．８、及び２４．４度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１０２又は１０３に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図２９に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１０２～１０８のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、約１５０℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１０２～１０９のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記塩が、式ＩＧを有する（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩である、請求項２２に記載の薬学的に許容される塩
- 請求項１１１に記載の薬学的に許容される塩の、結晶形態。
- 実質的に図３０に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１１２に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１９．９度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１１２又は１１３に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１８．２度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１１２又は１１３に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１８．２及び１９．９度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１１２又は１１３に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図３１に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１１２～１１６のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、約７５℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１１２～１１７のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、約１１４℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１１２～１１８いずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記塩が、式ＩＨを有するエチレンジアミン塩である、請求項２２に記載の薬学的に許容される塩
- 請求項１２０に記載の薬学的に許容される塩の、結晶形態。
- 前記結晶形態が、結晶形態１である、請求項１２１に記載の結晶形態。
- 実質的に図３２に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２２に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、９．４、１０．６、１７．７、及び１８．３度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２２又は１２３に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、９．４、１０．６、１５．４、１７．７、及び１８．３度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２２又は１２３に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、９．４、１０．６、１５．４、１７．７、１８．３、１９．６、及び２２．０度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２２又は１２３に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、９．４、１０．６、１５．４、１７．７、１８．３、１９．６、２２．０、２３．１、及び２４．８度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２２又は１２３に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、９．４、１０．６、１５．４、１７．７、１８．３、１９．６、２２．０、２３．１、及び２４．８度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２２又は１２３に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、結晶形態２である、請求項１２１に記載の結晶形態。
- 実質的に図３２Ａに示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２９に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１７．８度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２９又は１３０に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１７．８、２１．８、２２．７、及び２５．９度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２９又は１３０に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１７．８、２１．８、２２．７、２５．９、及び２９．５度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２９又は１３０に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１７．８、２１．８、２２．７、２５．９、２９．５、及び３５．７度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２９又は１３０に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１７．８、２１．８、２２．７、２５．９、２９．５、及び３５．７度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２９又は１３０に記載の結晶形態。
- 前記塩が、式ＩＫを有する４－（（２－アミノエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－２－オン塩である、請求項２２に記載の薬学的に許容される塩
- 請求項１３６に記載の薬学的に許容される塩の、結晶形態。
- 実質的に図３４に示すような粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１３７に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、１６．３、１７．２、及び１８．０度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１３７又は１３８に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、７．３、１２．２、１２．８、１６．３、及び１７．２度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１３７又は１３８に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、７．３、１２．２、１２．８、１６．３、１７．２、１８．０、２０．８、及び２３．２度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１３７又は１３８に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、７．３、１２．２、１２．８、１６．３、１７．２、１８．０、２０．８、２３．２、２４．３、及び２６．６度±０．２度２θにピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１３７又は１３８に記載の結晶形態。
- ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）を用いる２θスケールにおいて、７．３、１２．２、１２．８、１６．３、１７．２、１８．０、２０．８、２３．２、２４．３、及び２６．６度±０．２度２θのうちの１つ以上にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１３７又は１３８に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図３５に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１３７～１４３のいずれか一項に記載の結晶形態。
- １０℃／分の速度で加熱するとき、約１７０℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１３７～１４４のいずれか一項に記載の結晶形態。
- ２０℃／分の速度で加熱するとき、実質的に図３６に示すような熱重量分析プロファイルを特徴とする、請求項１３７～１４５のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 請求項１～１４６のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- ＭＣＬ－１酵素を阻害する方法であって、前記ＭＣＬ－１酵素を有効量の請求項１～１４６のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
- 対象における異常なＭＣＬ－１活性に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、前記対象に、請求項１～１４６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 前記異常なＭＣＬ－１活性に関連する疾患又は障害が、結腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、卵巣がん、前立腺がん、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、又は膵臓がんである、請求項１４９に記載の方法。
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