KR20230024287A - 골수 세포 백혈병-1 (mcl-1) 단백질의 억제제로서의 스피로-술폰아미드 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태에 관한 것이다:

(I)
화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라, 이의 사용 방법 및 제조 방법이 또한 기재된다.

Description

골수 세포 백혈병-1 (MCL-1) 단백질의 억제제로서의 스피로-술폰아미드 유도체

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 5월 13일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/024,110호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

기술 분야

본 발명은 MCL-1 억제제 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

아포토시스(프로그래밍된 세포 사멸)는 배아 발달 및 정상 조직 항상성에 요구되는 고도로 보존된 세포 과정이다(문헌[Ashkenazi A. et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 273-284]). 아포토시스형 세포 사멸은 핵의 축합, DNA 단편화, 뿐만 아니라 세포의 핵심 구조 성분에 손상을 유발하는 카스파제의 활성화와 같은 생화학적 현상과 같은 형태학적 변화를 포함하며, 이는 이의 분해 및 사망을 초래한다. 아포토시스 과정의 조절은 복잡하며 여러 세포내 신호전달 경로의 활성화 또는 억제를 포함한다(문헌[Cory S. et al., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656]; 문헌[Thomas L. W. et al., FEBS Lett. 2010, 584, 2981-2989]; 문헌[Adams J. M. et al., Oncogene 2007, 26, 1324-1337]).

프로-아포토시스와 항-아포토시스 구성원을 모두 포함하는 Bcl-2 단백질 패밀리는 아포토시스 과정의 조절에서 중심축 역할을 한다(문헌[Youle R. J. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008, 9, 47-59]; 문헌[Kelly G. L. et al., Adv. Cancer Res. 2011, 111, 39-96]). Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, Mcl-1 및 A1은 항-아포토시스 단백질이고, 이들은 공통 BH 영역을 공유한다. 대조적으로, 프로-아포토시스 패밀리 구성원은 2개의 그룹으로 나뉜다. Bax, Bak 및 Bok와 같은 다중-영역 프로-아포토시스 단백질은 통상적으로 BH1-3 영역을 갖는 것으로 생각되는 반면, BH3-단독 단백질은 BH3 영역에서만 상동성을 공유하는 것으로 제안된다. BH3-단독 단백질의 구성원은 Bad, Bim, Bid, Noxa, Puma, Bik/Blk, Bmf, Hrk/DP5, Beclin-1 및 Mule을 포함한다(문헌[Xu G. et al., Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 5548-5556]; 문헌[Hardwick J. M. et al., Cell. 2009, 138, 404; Reed J. C., Cell Death Differ. 2018, 25, 3-6]; 문헌[Kang M. H. et al., Clin Cancer Res 2009, 15, 1126-1132]). 프로-아포토시스 구성원(예컨대 BAX 및 BAK)은, 활성화 시, 아포토시스를 촉발하는 단계인 기공 형성 및 미토콘드리아 내용물의 탈출을 야기하는 외부 미토콘드리아 막에 호모-올리고머를 형성한다. Bcl-2 패밀리의 항아포토시스 구성원(예컨대 Bcl-2, Bel -XL, 및 Mcl-1)은 BAX 및 BAK의 활성을 차단한다. 정상 세포에서, 이 과정은 엄격하게 조절된다. 비정상 세포는 세포 사멸을 피하기 위해 이 과정을 하향조절할 수 있다. 암 세포가 이를 달성할 수 있는 방식들 중 하나는 Bcl-2 패밀리의 단백질의 항아포토시스 구성원을 상향조절함으로써 이루어진다. 항-아포토시스 Bcl-2 패밀리 단백질의 과발현 또는 상향조절은 암 세포 생존 및 다양한 항암 요법에 대한 내성을 증강시킨다.

아포토시스 신호전달을 담당하는 단백질의 비정상적인 발현 또는 기능은 자가 면역 질환, 신경변성(예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 허혈증), 염증성 질병, 바이러스성 감염, 및 암(예컨대, 결장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 췌장암 등)을 포함하는 수많은 인간 병리에 기여한다(문헌[Hanahan D. et al., Cell 2000, 100. 57-70]). 본 명세서에서, 암 치료에 대한 표적 주요 아포토시스 조절인자를 표적으로 삼는 것이 유망하다(문헌[Kale J. et al., Cell Death Differ. 2018, 25, 65-80]; 문헌[Vogler M. et al., Cell Death Differ. 2009, 16, 360-367]).

이들 친-생존 단백질 중 하나 이상을 과발현함으로써, 암 세포는 정상적인 생리학적 과정에 의해 제거를 회피하여 생존 이점을 얻을 수 있다. 골수성 세포 백혈병-1(Mcl-1)은 친-생존 Bcl-2 패밀리의 단백질의 구성원이다. Mcl-1은 모든 조혈 계통 및 전구 집단의 생존뿐만 아니라 배아 발달에 필수적인 구별되는 특성을 갖는다. Mcl-1은 인간 암에서 가장 흔한 유전적 이상 중 하나이며 많은 종양 유형에서 고도로 발현된다. 인간 암에서의 Mcl-1 과발현은 높은 종양 등급 및 불량한 생존과 관련이 있다(문헌[Beroukhim R. et al., Nature 2010, 463, 899-905]). Mcl-1 과발현은 암 세포가 프로그래밍된 세포 사멸(아포토시스)을 겪는 것을 방지하여, 광범위한 유전적 손상에도 불구하고 세포가 생존할 수 있도록 한다. 또한, 그 증폭은 미세소관 결합제, 파클리탁셀 및 젬시타빈과 같은 화학요법제를 포함하는 다양한 항종양제뿐만 아니라 TRAIL, Bcl-2 억제제, 베네토클락스 및 Bcl-2/Bcl-XL 이중 억제제 나비토클락스와 같은 아포토시스 유도제에 대한 내재적 및 후천적 내성 모두와 관련이 있다. Mcl-1을 특이적으로 표적화하는 유전자 침묵화 접근법은 이 내성 표현형을 우회할 뿐만 아니라 특정 암 세포 유형은 Mcl-1 침묵에 대한 반응으로 세포 사멸을 빈번히 겪는 데, 이는 생존을 위해 Mcl-1에 의존한다는 것을 나타낸다. 결과적으로, Mcl-1 기능을 억제하는 접근법은 암 치료에 상당한 관심을 지닌다(문헌[Wertz I. E et al., Nature 2011, 471, 110-114]; 문헌[Zhang B. et al., Blood 2002, 99, 1885-1893]).

본 발명은 또한 [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-다이메틸-13,15,15-트라이옥소-스피로[11,20-다이옥사-15-티아-1,14-다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]-펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-다이메틸카르바메이트, 즉 화학식 I의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다.

(I).

본 발명은 또한 이러한 형태를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 이러한 형태의 사용 방법이 또한 기재된다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 화학식 I의 콜린, 벤자틴, 이미다졸, 피페라진, 피페리딘, (S)-(-)-α-메틸벤질아민, 에틸렌다이아민, 칼륨 및 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염에 관한 것이다.

그러한 염의 결정질 형태뿐만 아니라, 그러한 염을 함유하는 약제학적 조성물 및 사용 방법이 또한 기재된다.

도 1은 화학식 I-형태 I의 XRPD를 나타낸다.
도 2는 화학식 I-형태 I의 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 3은 화학식 I-형태 I의 TGA 프로파일을 나타낸다.
도 4a 및 4b는 화학식 I-형태 I의 DVS 프로파일을 나타낸다.
도 5는 DVS 전(상단) 및 후(하단)의 화학식 I-형태 I의 XRPD를 나타낸다.
도 6은 화학식 I-형태 II의 XRPD를 나타낸다.
도 7는 화학식 I-형태 II의 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 8은 화학식 I의 콜린 염의 XRPD를 나타낸다.
도 9는 화학식 I의 콜린 염의 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 10은 화학식 I의 콜린 염의 TGA 프로파일을 나타낸다.
도 11은 화학식 I의 콜린 염의 NMR 스펙트럼(CDCl₃ 중 600 ㎒)을 나타낸다.
도 12는 화학식 I의 벤자틴 염의 XRPD를 나타낸다.
도 13은 화학식 I의 벤자틴 염의 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 14는 화학식 I의 벤자틴 염의 TGA 프로파일을 나타낸다.
도 15는 화학식 I의 벤자틴 염의 NMR 스펙트럼(CDCl₃ 중 600 ㎒)을 나타낸다.
도 16은 화학식 I의 이미다졸 염의 XRPD를 나타낸다.
도 17은 화학식 I의 이미다졸 염의 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 18은 화학식 I의 이미다졸 염의 TGA 프로파일을 나타낸다.
도 19는 화학식 I의 이미다졸 염의 NMR 스펙트럼(CDCl₃ 중 600 ㎒)을 나타낸다.
도 20은 화학식 I(형태 1)의 피페라진 염의 XRPD를 나타낸다.
도 20a는 화학식 I(형태 2)의 피페라진 염의 XRPD를 나타낸다.
도 20b는 화학식 I(형태 3)의 피페라진 염의 XRPD를 나타낸다.
도 21은 화학식 I(형태 1)의 피페라진 염의 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 21a는 화학식 I(형태 2)의 피페라진 염의 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 22는 화학식 I(형태 1)의 피페라진 염의 TGA 프로파일을 나타낸다.
도 23은 화학식 I(형태 1)의 피페라진 염의 NMR 스펙트럼(CDCl₃ 중 600 ㎒)을 나타낸다.
도 24는 화학식 I(형태 1)의 피페리딘 염의 XRPD를 나타낸다.
도 24a는 화학식 I(형태 2)의 피페리딘 염의 XRPD를 나타낸다.
도 25는 화학식 I(형태 1)의 피페리딘 염의 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 26은 화학식 I(형태 1)의 피페리딘 염의 TGA 프로파일을 나타낸다.
도 27은 화학식 I(형태 1)의 피페리딘 염의 NMR 스펙트럼(CDCl₃ 중 600 ㎒)을 나타낸다.
도 28은 화학식 I의 칼륨 염의 XRPD를 나타낸다.
도 29은 화학식 I의 칼륨 염의 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 30은 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염의 XRPD를 나타낸다.
도 31은 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염의 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 32는 화학식 I(형태 1)의 에틸렌다이아민 염의 XRPD를 나타낸다.
도 32a는 화학식 I(형태 2)의 에틸렌다이아민 염의 XRPD를 나타낸다.
도 33은 화학식 I(형태 1)의 에틸렌다이아민 염의 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 34는 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염의 XRPD를 나타낸다.
도 35는 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염의 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 36은 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염의 TGA 프로파일을 나타낸다.
도 37은 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염의 NMR 스펙트럼(CDCl₃ 중 600 ㎒)을 나타낸다.

예시적인 실시 형태의 상세한 설명

본 발명은 하기 정의 및 실시예를 포함하여 하기 설명을 참조함으로써 더욱 충분히 이해될 수 있다. 본 명세서에서 개별적인 태양와 관련하여 기재된, 개시된 조성물 및 방법의 소정 특징이 또한 단일 태양에서 조합되어 제공될 수 있다. 대안적으로, 간결함을 위해서, 단일 태양와 관련하여 기재된, 개시된 조성물 및 방법의 다양한 특징이 또한 개별적으로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.

"약제학적으로 허용되는"은 동물, 예를 들어 인간에서 사용하기 위한, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 상응 기관, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 언급된 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는 것을 의미한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되고, 모(parent) 화합물의 원하는 약리학적 활성을 지니는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 이러한 염은 비독성 염이며, 무기 또는 유기 산 부가 염 및 염기 부가 염일 수 있다. 구체적으로, 그러한 염은 하기를 포함한다: (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체될 때 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위화합물. 염은 추가로 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하며; 화합물이 염기성 작용기를 포함하는 경우, 비독성 유기산 또는 무기산의 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 포함한다.

"약제학적으로 허용되는 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내약성을 나타내며, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 약리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 작용제(agent)의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성인 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

"용매화물"은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 지칭한다.

"대상체"는 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다.

질병 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 일 실시 형태에서, 질병 또는 장애를 개선하는(즉, 질병의 발생 또는 적어도 하나의 이의 임상 증상을 정지시키거나 감소시키는) 것을 지칭한다. 다른 실시 형태에서 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 의해 인식될 수 없는 적어도 하나의 신체적 파라미터를 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애를 신체적으로(예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.

"본 발명의 화합물" 및 등가의 표현은 문맥이 허용하는 경우 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "동위원소 변형체"는 소정의 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서의 동위원소들의 비율이 천연 존재비보다 클 때 그러한 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화합물의 "동위원소 변형체"는 방사성 표지될 수 있으며, 즉, 하나 이상의 방사성 동위원소를 함유할 수 있거나; 또는, 비방사성 동위원소, 예컨대 중수소(²H 또는 D), 탄소-13(¹³C), 질소-15(¹⁵N) 등으로 표지될 수 있다. 그러한 동위원소 치환이 행해지는 화합물에서, 하기 원자들은, 존재하는 경우, 예를 들어 임의의 수소가 ²H/D가 될 수 있거나, 임의의 탄소가 ¹³C가 될 수 있거나, 임의의 질소가 ¹⁵N이 될 수 있도록 변동될 수 있으며, 그러한 원자의 존재 및 배치는 본 기술분야 내에서 결정될 수 있음이 이해될 것이다.

또한, 동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합 성질 또는 결합 순서 또는 원자의 공간 배열이 상이한 화합물들은 "이성질체"로 명명된다는 것이 이해되어야 한다. 원자들의 공간 배열이 상이한 이성질체들은 "입체이성질체", 예를 들어 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 회전장애 이성질체로 명명된다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 이에 따라, 그러한 화합물은 각각의 비대칭 중심에서 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서, 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물, 라세미 혼합물 또는 기타 다른 것들을 포함하고자 한다. 하나의 키랄 중심이 구조에 존재하지만, 특정 입체화학이 그 중심에 대해 나타나 있지 않는 경우, 개별적으로의 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서의 두 거울상 이성질체 모두가 그러한 구조에 의해 포함된다. 하나 초과의 키랄 중심이 구조에 존재하지만, 특정 입체화학이 그 중심에 대해 나타나 있지 않은 경우, 개별적으로의 또는 혼합물로서의 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체가 그러한 구조에 의해 포함된다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.

예를 들어, 미국 특허 출원 제16/679,105호를 참조한다.

일부 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다:

(I).

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 결정질 형태 I(화학식 I-형태 I)에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 I은 화학식 I의 임의의 다른 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 I은 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 1에 나타낸 화학식 I-형태 I의 XRPD는 표 1에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 1]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 I은 표 1에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 I은 상기 표 1에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 I은 11.2, 13.9, 17.1, 17.7, 및 20.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I-형태 I은 9.4, 11.2, 13.9, 17.1, 및 17.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I-형태 I은 17.1, 17.7, 20.8, 및 21.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I-형태 I은 13.9, 17.1, 17.7, 20.8, 및 21.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I-형태 I은 11.2, 13.9, 17.1, 17.7, 20.8, 21.9, 및 25.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I-형태 I은 9.4, 11.2, 13.9, 17.1, 17.7, 20.8, 21.9, 25.0, 및 27.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 I은 9.4, 11.2, 13.9, 17.1, 17.7, 20.8, 21.9, 25.0, 및 27.8도 ± 0.2도 2-세타 중 2개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 I은 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 I-형태 I은 10℃/분의 속도로 가열될 때 81.29℃에서 흡열 피크를 생성하였으며, 이때 피크 개시 온도는 66.26℃이고, 용융 엔탈피는 36.11 J/g이었다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 I은 약 81℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 I-형태 I은 약 36 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 I은 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 I-형태 I은 약 430℃로 가열 시에 그의 중량의 약 76%를 상실하였다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 I은 9.4, 11.2, 13.9, 17.1, 17.7, 20.8, 21.9, 25.0, 및 27.8도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 81℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정질 형태 II(화학식 I-형태 II)에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 화학식 I의 임의의 다른 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 6에 나타낸 화학식 I-형태 II의 XRPD는 표 2에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 2]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 표 2에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I-형태 II는 상기 표 2에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 9.2, 21.7, 및 30.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 9.2, 12.6, 17.4, 및 30.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 17.4, 18.1, 19.3, 19.8, 및 21.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 17.4, 18.1, 19.3, 19.8, 및 30.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 12.6, 17.4, 18.1, 19.3, 19.8, 21.7, 28.6, 및 30.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 9.2, 12.6, 17.4, 18.1, 19.3, 19.8, 21.7, 28.6, 30.5, 및 34.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 9.2, 12.6, 17.4, 18.1, 19.3, 19.8, 21.7, 28.6, 30.5, 및 34.9도 ± 0.2도 2-세타 중 2개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 화학식 I-형태 II는 10℃/분의 속도로 가열될 때 68.06℃에서의 흡열 피크(이때 피크 개시 온도는 64.20℃이고, 용융 엔탈피는 22.71 J/g임)를 생성하였고; 이어서, 91.90℃에서의 흡열 피크(이때, 피크 개시 온도는 85.85℃이고, 용융 엔탈피는 114.7 J/g임)를 생성하였다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 약 68℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 약 23 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 약 92℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 약 115 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I-형태 II는 9.2, 12.6, 17.4, 18.1, 19.3, 19.8, 21.7, 28.6, 30.5, 및 34.9도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 68℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA를 갖는 화학식 I의 화합물의 콜린 염에 관한 것이다:

(IA).

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 콜린 염의 결정질 형태에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 콜린 염은 화학식 I의 임의의 다른 염 또는 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 콜린 염은 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 8에 나타낸 화학식 I의 콜린 염의 XRPD는 표 3에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 3]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 콜린 염은 표 3에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 콜린 염은 상기 표 3에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 콜린 염은 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 콜린 염은 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 콜린 염은 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 콜린 염은 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 콜린 염은 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 콜린 염은 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 콜린 염은 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 콜린 염은 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 콜린 염은 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 콜린 염은 상기 표 3에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 콜린 염은 19.4, 및 20.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 콜린 염은 18.5, 19.4, 20.0, 및 22.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 콜린 염은 18.5, 19.4, 20.0, 22.6, 및 24.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 콜린 염은 13.3, 18.5, 19.4, 20.0, 및 22.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 콜린 염은 13.3, 18.5, 19.4, 20.0, 22.6, 및 24.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 콜린 염은 9.9, 13.3, 18.5, 19.4, 20.0, 22.6, 및 24.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 콜린 염은 9.9, 13.3, 18.5, 19.4, 20.0, 22.6, 및 24.7도 ± 0.2도 2-세타 중 2개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 콜린 염은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 콜린 염은 10℃/분의 속도로 가열될 때 157.97℃에서 흡열 피크를 생성하였으며, 이때 피크 개시 온도는 148.62℃이고, 용융 엔탈피는 22.76 J/g이었다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 콜린 염은 약 158℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 콜린 염은 약 23 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 콜린 염은 9.9, 13.3, 18.5, 19.4, 20.0, 22.6, 및 24.7도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 158℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 콜린 염은 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 콜린 염은 20℃/분으로 250℃로 가열 시 약 4.7중량%를 상실한다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 IB를 갖는 화학식 I의 화합물의 벤자틴 염에 관한 것이다:

(IB).

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 벤자틴 염의 결정질 형태에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 화학식 I의 임의의 다른 염 또는 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 12에 나타낸 화학식 I의 벤자틴 염의 XRPD는 표 4에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 4]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 표 4에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 상기 표 4에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 상기 표 4에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 5.8, 및 18.2도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 5.8, 16.6, 및 18.2도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 5.8, 16.6, 18.2, 및 20.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 5.8, 12.6, 16.6, 18.2, 및 22.2도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 5.8, 12.6, 16.6, 18.2, 및 20.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 5.8, 12.6, 16.6, 18.2, 20.7, 및 22.2도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 5.8, 12.6, 16.6, 18.2, 20.7, 및 22.2도 ± 0.2도 2-세타 중 2개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 도 13에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 벤자틴 염은 10℃/분의 속도로 가열될 때 111.71℃에서 흡열 피크를 생성하였으며, 이때 피크 개시 온도는 108.04℃이고, 용융 엔탈피는 42.55 J/g이었다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 약 112℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 약 43 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 5.8, 12.6, 16.6, 18.2, 20.7, 및 22.2도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 112℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 벤자틴 염은 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다. 도 14에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 벤자틴 염은 20℃/분으로 300℃로 가열 시 약 35.2중량%를 상실한다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 IC를 갖는 화학식 I의 화합물의 이미다졸 염에 관한 것이다:

(IC)

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이미다졸 염의 결정질 형태에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 화학식 I의 임의의 다른 염 또는 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 16에 나타낸 화학식 I의 이미다졸 염의 XRPD는 표 5에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 5]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 표 5에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 상기 표 5에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 상기 표 5에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 14.1, 및 17.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 14.1, 17.0, 17.9, 18.8, 및 20.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 14.1, 17.0, 17.9, 18.8, 20.6, 22.0, 22.9, 및 23.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 6.5, 7.0, 14.1, 17.0, 17.9, 18.8, 20.6, 22.0, 22.9, 및 23.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 14.1, 17.0, 17.9, 18.8, 20.6, 22.0, 22.9, 23.8, 24.4, 및 26.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 6.5, 7.0, 14.1, 17.0, 17.9, 18.8, 20.6, 22.0, 22.9, 23.8, 24.4, 및 26.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 6.5, 7.0, 14.1, 17.0, 17.9, 18.8, 20.6, 22.0, 22.9, 23.8, 24.4, 및 26.5도 ± 0.2도 2-세타 중 2개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 도 17에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 이미다졸 염은 10℃/분의 속도로 가열될 때 134.56℃에서 흡열 피크를 생성하였으며, 이때 피크 개시 온도는 130.50℃이고, 용융 엔탈피는 9.069 J/g이었다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 약 135℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 약 9.1 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 6.5, 7.0, 14.1, 17.0, 17.9, 18.8, 20.6, 22.0, 22.9, 23.8, 24.4, 및 26.5도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 135℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 이미다졸 염은 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다. 도 18에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 이미다졸 염은 20℃/분으로 200℃로 가열 시 약 4.7중량%를 상실한다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 ID를 갖는 화학식 I의 화합물의 피페라진 염에 관한 것이다:

(ID)

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 피페라진 염의 결정질 형태에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염은 화학식 I의 임의의 다른 염 또는 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 20에 나타낸 화학식 I의 피페라진 염의 XRPD는 표 6에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 6]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)(형태 1)은 표 6에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 상기 표 6에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 상기 표 6에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 7.1, 12.2, 및 14.8도 ±0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 7.1, 12.2, 14.8, 및 16.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 7.1, 12.2, 14.8, 16.0, 및 17.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 7.1, 12.2, 14.8, 16.0, 17.9, 및 19.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 7.1, 12.2, 14.8, 16.0, 17.9, 19.7, 및 20.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 7.1, 12.2, 14.8, 16.0, 17.9, 19.7, 20.5, 및 22.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 7.1, 12.2, 14.8, 16.0, 17.9, 19.7, 20.5, 및 22.8도 ± 0.2도 2-세타 중 2개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 도 21에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 10℃/분의 속도로 가열될 때 160.50℃에서 흡열 피크를 생성하였으며, 이때 피크 개시 온도는 150.65℃이고, 용융 엔탈피는 39.04 J/g이었다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 약 160℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 약 39 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 7.1, 12.2, 14.8, 16.0, 17.9, 19.7, 20.5, 및 22.8도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 160℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다. 도 22에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 피페라진 염(형태 1)은 20℃/분으로 300℃로 가열 시 약 14.3중량%를 상실한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 실질적으로 도 20a에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 20a에 나타낸 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 표 6a에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 6a]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 표 6a에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 상기 표 6a에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 상기 표 6a에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 상기 표 6a에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 상기 표 6a에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 상기 표 6a에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 상기 표 6a에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 상기 표 6a에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 상기 표 6a에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 상기 표 6a에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 상기 표 6a에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 상기 표 6a에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 16.5, 및 17.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 5.5, 6.2, 8.6, 14.0, 16.5, 및 17.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 16.5, 17.8, 19.1, 20.5, 22.1, 및 23.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 5.5, 6.2, 8.6, 14.0, 16.5, 17.8, 19.1, 및 20.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 8.6, 14.0, 16.5, 17.8, 19.1, 20.5, 22.1, 및 23.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 5.5, 6.2, 8.6, 14.0, 16.5, 17.8, 19.1, 20.5, 22.1, 및 23.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 5.5, 6.2, 8.6, 14.0, 16.5, 17.8, 19.1, 20.5, 22.1, 및 23.0도 ± 0.2도 2-세타 중 2개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 실질적으로 도 21a에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 도 21a에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 10℃/분의 속도로 가열될 때 142.60℃에서 흡열 피크를 생성하였으며, 이때 피크 개시 온도는 139.29℃이고, 용융 엔탈피는 6.904 J/g이었다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 약 143℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 약 6.9 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 2)은 5.5, 6.2, 8.6, 14.0, 16.5, 17.8, 19.1, 20.5, 22.1, 및 23.0도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 143℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 실질적으로 도 20b에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 20b에 나타낸 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)의 XRPD는 표 6b에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 6b]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 표 6b에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 상기 표 6b에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 상기 표 6b에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 18.5, 19.4, 및 19.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 16.5, 16.9, 18.5, 19.4, 19.9, 및 22.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 13.8, 16.5, 16.9, 18.5, 19.4, 19.9, 및 22.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 11.6, 13.8, 16.5, 16.9, 18.5, 19.4, 및 19.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 11.6, 13.8, 16.5, 16.9, 18.5, 19.4, 19.9, 및 22.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 6.3, 6.7, 11.0, 11.6, 13.8, 16.5, 16.9, 18.5, 19.4, 19.9, 및 22.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페라진 염(형태 3)은 6.3, 6.7, 11.0, 11.6, 13.8, 16.5, 16.9, 18.5, 19.4, 19.9, 및 22.7도 ± 0.2도 2-세타 중 2개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 IE를 갖는 화학식 I의 화합물의 피페리딘 염에 관한 것이다:

(IE).

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 피페리딘 염의 결정질 형태에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염은 화학식 I의 임의의 다른 염 또는 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 24에 나타낸 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)의 XRPD는 표 7에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 7]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 표 7에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 상기 표 7에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 상기 표 7에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 7.3, 및 17.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 7.3, 12.2, 16.1, 및 17.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 7.3, 12.2, 14.3, 14.8, 16.1, 및 17.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 7.3, 12.2, 14.3, 14.8, 16.1, 17.9, 및 19.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 7.3, 12.2, 14.3, 14.8, 16.1, 17.9, 19.8, 및 20.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 7.3, 12.2, 14.3, 14.8, 16.1, 17.9, 19.8, 20.6, 및 22.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 7.3, 12.2, 14.3, 14.8, 16.1, 17.9, 19.8, 20.6, 및 22.9도 ± 0.2도 2-세타 중 2개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 도 25에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 10℃/분의 속도로 가열될 때 174.17℃에서 흡열 피크를 생성하였으며, 이때 피크 개시 온도는 161.09℃이고, 용융 엔탈피는 59.20 J/g이었다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 약 174℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 약 59 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 7.3, 12.2, 14.3, 14.8, 16.1, 17.9, 19.8, 20.6, 및 22.9도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 174℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다. 도 26에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 1)은 20℃/분으로 300℃로 가열 시 약 17.6중량%를 상실한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 실질적으로 도 24a에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 24a에 나타낸 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)의 XRPD는 표 7a에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 7a]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 표 7a에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 상기 표 7a에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 상기 표 7a에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 상기 표 7a에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 상기 표 7a에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 상기 표 7a에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 상기 표 7a에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 상기 표 7a에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 상기 표 7a에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 상기 표 7a에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 상기 표 7a에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 상기 표 7a에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 18.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 16.8 및 18.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 10.9, 16.8, 및 18.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 16.8, 18.3, 및 20.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 피페리딘 염(형태 2)은 10.9, 16.8, 18.3, 및 20.7도 ± 0.2도 2-세타 중 2개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 IF를 갖는 화학식 I의 화합물의 칼륨 염에 관한 것이다:

.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 칼륨 염은 화학식 I의 임의의 다른 염 또는 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 칼륨 염은 실질적으로 도 28에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 28에 나타낸 화학식 I의 칼륨 염의 XRPD는 표 8에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 8]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 칼륨 염은 표 8에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 칼륨 염은 상기 표 8에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 칼륨 염은 상기 표 8에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 칼륨 염은 상기 표 8에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 칼륨 염은 상기 표 8에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 칼륨 염은 상기 표 8에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 칼륨 염은 상기 표 8에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 칼륨 염은 상기 표 8에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 칼륨 염은 상기 표 8에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 칼륨 염은 상기 표 8에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 칼륨 염은 상기 표 8에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 칼륨 염은 상기 표 8에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 칼륨 염은 9.1, 10.4, 18.0, 및 19.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 칼륨 염은 10.4, 18.0, 19.3, 22.8, 및 24.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 칼륨 염은 9.1, 10.4, 19.3, 및 22.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 칼륨 염은 9.1, 10.4, 18.0, 19.3, 및 24.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 칼륨 염은 9.1, 10.4, 18.0, 19.3, 22.8, 및 24.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 칼륨 염은 9.1, 10.4, 15.1, 18.0, 19.3, 22.8, 및 24.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 칼륨 염은 9.1, 10.4, 12.5, 15.1, 18.0, 19.3, 22.8, 및 24.4도 ± 0.2도 2-세타 중 2개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 칼륨 염은 실질적으로 도 29에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 도 29에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 칼륨 염은 10℃/분의 속도로 가열될 때 149.53℃에서 흡열 피크를 생성하였으며, 이때 피크 개시 온도는 135.10℃이고, 용융 엔탈피는 45.20 J/g이었다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 칼륨 염은 약 150℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 칼륨 염은 약 45 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 칼륨 염은 9.1, 10.4, 12.5, 15.1, 18.0, 19.3, 22.8, 및 24.4도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 10℃/분의 속도로 가열될 때약 150℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 IG를 갖는 화학식 I의 화합물의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염에 관한 것이다:

(IG).

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염의 결정질 형태에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 화학식 I의 임의의 다른 염 또는 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 실질적으로 도 30에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 30에 나타낸 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염의 XRPD는 표 9에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 9]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 표 9에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 상기 표 9에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 상기 표 9에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 상기 표 9에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 상기 표 9에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 상기 표 9에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 상기 표 9에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 상기 표 9에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 상기 표 9에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 18.2도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 19.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 18.2 및 19.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 실질적으로 도 31에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 도 31에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 10℃/분의 속도로 가열될 때 75.30℃에서의 흡열 피크(이때 피크 개시 온도는 47.77℃이고, 용융 엔탈피는 106.3 J/g임)를 생성하였고; 이어서, 113.73℃에서의 흡열 피크(이때, 피크 개시 온도는 108.86℃이고, 용융 엔탈피는 16.39 J/g임)를 생성하였다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 약 75℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 약 106.3 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 약 114℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 약 16.4 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염은 18.2 및 19.9도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 75℃ 또는 약 114℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 IH를 갖는 화학식 I의 화합물의 에틸렌다이아민 염에 관한 것이다.

(IH).

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 에틸렌다이아민 염의 결정질 형태에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염은 화학식 I의 임의의 다른 염 또는 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 실질적으로 도 32에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 32에 나타낸 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)의 XRPD는 표 10에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 10]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 표 10에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 상기 표 10에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 상기 표 10에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 상기 표 10에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 상기 표 10에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 상기 표 10에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 상기 표 10에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 상기 표 10에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 상기 표 10에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 상기 표 10에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 상기 표 10에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 상기 표 10에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 9.4, 10.6, 17.7, 및 18.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 9.4, 10.6, 15.4, 17.7, 및 18.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 9.4, 10.6, 15.4, 17.7, 18.3, 및 19.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 9.4, 10.6, 15.4, 17.7, 18.3, 19.6, 및 22.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 9.4, 10.6, 15.4, 17.7, 18.3, 19.6, 22.0, 및 23.1도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 9.4, 10.6, 15.4, 17.7, 18.3, 19.6, 22.0, 23.1, 및 24.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 1)은 9.4, 10.6, 15.4, 17.7, 18.3, 19.6, 22.0, 23.1, 및 24.8도 ± 0.2도 2-세타 중 2개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 실질적으로 도 32a에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 32a에 나타낸 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)의 XRPD는 표 10에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 11]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 표 11에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 상기 표 11에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 상기 표 11에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 상기 표 11에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 상기 표 11에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 상기 표 11에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 상기 표 11에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 상기 표 11에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 상기 표 11에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 상기 표 11에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 상기 표 11에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 상기 표 11에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 17.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 17.8 및 21.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 17.8, 21.8, 및 22.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 17.8, 21.8, 22.7, 및 25.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 17.8, 21.8, 22.7, 25.9, 및 29.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 17.8, 21.8, 22.7, 25.9, 29.5, 및 35.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 에틸렌다이아민 염(형태 2)은 17.8, 21.8, 22.7, 25.9, 29.5, 및 35.7도 ± 0.2도 2-세타 중 2개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 IK를 갖는 화학식 I의 화합물의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염에 관한 것이다:

(IK).

일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염의 결정질 형태에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 화학식 I의 임의의 다른 염 또는 고체 형태가 실질적으로 없다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 실질적으로 도 34에 나타낸 바와 같은 XRPD를 나타낸다. 도 34에 나타낸 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염의 XRPD는 표 12에 나타낸 바와 같은 반사각(도 2-세타 ± 0.2도 2-세타), 라인 간격(d 값), 및 상대 강도를 포함한다:

[표 12]

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 표 12에 열거된 각도들 중 하나에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 상기 표 12에 열거된 각도들 중 하나에서의 하나 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 상기 표 12에 열거된 각도들로부터 선택되는 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 상기 표 12에 열거된 각도들로부터 선택되는 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 상기 표 12에 열거된 각도들로부터 선택되는 4개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 상기 표 12에 열거된 각도들로부터 선택되는 5개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 상기 표 12에 열거된 각도들로부터 선택되는 6개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 상기 표 12에 열거된 각도들로부터 선택되는 7개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 상기 표 12에 열거된 각도들로부터 선택되는 8개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 상기 표 12에 열거된 각도들로부터 선택되는 9개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 상기 표 12에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 태양에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 상기 표 12에 열거된 각도들로부터 선택되는 10개 초과의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 16.3, 17.2, 및 18.0도 ±0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 12.2, 12.8, 16.3, 17.2, 18.0, 및 20.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 16.3, 17.2, 18.0, 20.8, 23.2, 24.3, 및 26.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 7.3, 12.2, 12.8, 16.3, 및 17.2도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 7.3, 12.2, 12.8, 16.3, 17.2, 18.0, 20.8, 및 23.2도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 7.3, 12.2, 12.8, 16.3, 17.2, 18.0, 20.8, 23.2, 24.3, 및 26.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 7.3, 12.2, 12.8, 16.3, 17.2, 18.0, 20.8, 23.2, 24.3, 및 26.6도 ± 0.2도 2-세타 중 2개 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 실질적으로 도 35에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 도 35에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 10℃/분의 속도로 가열될 때 170.34℃에서 흡열 피크를 생성하였으며, 이때 피크 개시 온도는 161.07℃이고, 용융 엔탈피는 41.18 J/g이었다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 약 170℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 약 41 J/g의 DSC 용융 엔탈피를 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 7.3, 12.2, 12.8, 16.3, 17.2, 18.0, 20.8, 23.2, 24.3, 및 26.6도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 및 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 170℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 실질적으로 도 36에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다. 도 36에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염은 20℃/분으로 250℃로 가열 시 약 13.5중량%를 상실한다.

약제학적 조성물 및 투여 방법

대상 약제학적 조성물은 전형적으로 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체의 치료적 유효량을 제공하도록 제형화된다. 필요한 경우, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 배위 착물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 - 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제(멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함함), 투과 향상제, 가용화제 및 애쥬번트(adjuvant)를 포함함 - 를 함유한다.

대상 약제학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 작용제와 배합하여 투여될 수 있으며, 이때 하나 이상의 다른 작용제들은 또한 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 필요한 경우, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 다른 작용제(들)는 혼합되어 제제로 형성될 수 있거나, 두 성분 모두를 별개의 제제로 제형화하여 그들을 개별적으로 또는 동시에 병용하여 사용할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 형태로 제공되는 하나 이상의 화합물의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% 미만(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) w/w, w/v 또는 v/v이다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 1.25%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% 초과(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) w/w, w/v, 또는 v/v이다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 농도는 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치)이다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g 초과(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치)이다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001 내지 10 g, 0.0005 내지 9 g, 0.001 내지 8 g, 0.005 내지 7 g, 0.01 내지 6 g, 0.05 내지 5 g, 0.1 내지 4 g, 0.5 내지 4 g, 또는 1 내지 3 g의 범위이다.

본 발명에 따른 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서는, 1일당 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg 및 1일당 5 내지 40 mg의 투여량이 사용될 수 있는 투여량의 예이다. 예시적인 투여량은 1일당 10 내지 30 mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료하려는 대상체, 치료하려는 대상체의 체중, 및 담당 의사의 선호도 및 경험에 좌우될 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 본 발명의 활성 성분(즉, 본 발명의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 배위 착물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 - 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 향상제, 가용화제 및 애쥬번트를 포함하지만 이로 한정되지 않음 - 를 함유한다.

비제한적인 예시적인 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법이 하기에 기재된다.

경구 투여용 약제학적 조성물.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경구 투여에 적합한 약제학적 부형제를 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 경구 투여용 고체 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 고체 약제학적 조성물은 (i) 본 발명의 화합물의 유효량; 선택적으로, (ii) 제2 작용제의 유효량; 및 (iii) 경구 투여에 적합한 약제학적 부형제를 함유한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 (iv) 제3 작용제의 유효량을 추가로 함유한다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 경구 소비에 적합한 액체 약제학적 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 분리된 투여 형태(dosage form), 예컨대 캡슐, 카세이(cachet), 또는 정제로 제시될 수 있거나, 각각 분말로서의 또는 과립 형태의 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 액체 또는 에어로졸 스프레이, 용액, 또는 수성 또는 비수성 액체 중 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 그러한 투여 형태는 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을 담체와 회합되게 하는 단계를 포함하며, 이때 담체는 하나 이상의 필요한 성분을 구성한다. 일반적으로, 조성물은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 혼합하고, 이어서 필요하다면, 생성물을 원하는 외형으로 형상화함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는, 선택적으로, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 부형제와 혼합된, 자유-유동 형태의 활성 성분, 예컨대 분말 또는 과립을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 촉촉하게 된 분말형 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.

본 발명은 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에 활성 성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 예를 들어, 물은 보관 수명(shelf-life) 또는 시간 경과에 따른 제형의 안정성과 같은 특성을 결정하기 위하여 장기간 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 약제학적 기술분야에서 (예를 들어, 5%로) 첨가될 수 있다. 본 발명의 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스를 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태는 제조, 패키징, 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수 상태로 제조될 수 있다. 무수 약제학적 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 처방 키트(formulary kit) 내에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 재료를 사용하여 패키징될 수 있다. 적합한 패키징의 예에는 기밀 포일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 블리스터 팩, 및 스트립 팩이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

활성 성분은 통상적인 약제학적 배합 기법에 따라 약제학적 담체와 친밀한 혼합물로 배합될 수 있다. 담체는 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상적인 약제학적 매질이, 예를 들어 경구 액체 제제(예컨대, 현탁액, 용액, 및 엘릭서(elixir)) 또는 에어로졸의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등과 같은 담체로서 사용될 수 있거나, 경구 고체 제제의 경우에는, 일부 실시 형태에서 락토스의 사용을 채택하지 않고서, 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제와 같은 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체는 고형 경구 제제의 경우 분말, 캡슐, 및 정제를 포함한다. 필요하다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다.

약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 소듐 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말형 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 사전-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 개시된 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예에는 활석, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말형 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위하여 본 발명의 조성물에 붕해제가 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제는 정제가 병 안에서 붕해되게 할 수 있다. 너무 적은 붕해제는 붕해가 일어나기에 불충분할 수 있으며, 이에 따라 투여 형태로부터의 활성 성분(들)의 방출 속도 및 방출 정도를 변경시킬 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성하기 위하여, 활성 성분(들)의 방출을 해롭게 변경시키기에 너무 적지도 너무 많지도 않은 충분한 양의 붕해제가 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제형 유형 및 투여 방식에 기초하여 변동될 수 있으며, 당업자가 용이하게 식별가능할 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제가 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 활석, 수소화 식물성 오일(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응고된 에어로졸, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 선택적으로 약제학적 조성물의 약 1 중량% 미만의 양으로 첨가될 수 있다.

경구 투여를 위해 수성 현탁액 및/또는 엘릭서가 요구되는 경우, 그 안의 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와 배합될 수 있으며, 그렇게 요구되는 경우, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합과 같은 희석제와 함께, 유화제 및/또는 현탁화제와 배합될 수 있다.

정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 더 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위한 알려진 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 계면활성제는 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 즉, 친수성 계면활성제들의 혼합물이 사용될 수 있거나, 친유성 계면활성제들의 혼합물이 사용될 수 있거나, 적어도 하나의 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다.

적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 적어도 10일 수 있는 반면, 적합한 친유성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 미만일 수 있다. 비이온성 양친매성 화합물의 상대 친수성 및 소수성을 특성화하는 데 사용되는 경험적 파라미터가 친수성-친유성 균형("HLB" 값)이다. HLB 값이 낮은 계면활성제일수록 더 친유성이거나 더 소수성이고, 오일 중에서 더 큰 용해도를 갖는 반면, HLB 값이 높은 계면활성제일수록 더 친수성이고, 수용액 중에서 더 큰 용해도를 갖는다.

친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 초과인 화합물뿐만 아니라, HLB 스케일이 일반적으로 적용가능하지 않은 음이온성, 양이온성, 또는 쯔비터이온성 화합물인 것으로 여겨진다. 유사하게, 친유성(즉, 소수성) 계면활성제는 HLB 값이 약 10 이하인 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 산업적, 약제학적 및 화장품 에멀젼의 제형을 가능하게 하는 데 일반적으로 사용되는 대략적인 가이드일 뿐이다.

친수성 계면활성제는 이온성 또는 비이온성 중 어느 하나일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 글리세라이드 유도체; 레시틴 및 수소화 레시틴; 리소레시틴 및 수소화 리소레시틴; 인지질 및 이의 유도체; 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도쿠세이트; 아실 락틸레이트; 모노- 및 다이-글리세라이드의 모노- 및 다이-아세틸화 타르타르산 에스테르; 석시닐화 모노- 및 다이-글리세라이드; 모노- 및 다이-글리세라이드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

상기 언급된 군 내에서, 이온성 면활성제는 예로서, 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도쿠세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 다이-글리세라이드의 모노- 및 다이-아세틸화 타르타르산 에스테르; 석시닐화 모노- 및 다이-글리세라이드; 모노- 및 다이-글리세라이드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

이온성 계면활성제는 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP -포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸산 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 석시닐화 모노글리세라이드, 모노/다이글리세라이드의 모노/다이아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/다이글리세라이드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리시놀레에이트, 리놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 설페이트, 터아세틸 설페이트, 도쿠세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이들의 염 및 혼합물의 이온화된 형태일 수 있다.

친수성 비이온성 계면활성제는 알킬글루코사이드; 알킬말토사이드; 알킬티오글루코사이드; 라우릴 마크로골글리세라이드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 다이에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산, 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 친수성 에스테르 교환 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 이의 유도체 및 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 이의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이들의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 및 트라이글리세라이드, 식물성 오일, 및 수소화 식물성 오일로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 친수성 에스테르 교환 생성물을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 또는 당류일 수 있다.

다른 친수성-비이온성 계면활성제는 제한 없이, PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 다이라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 올레에이트, PEG-20 다이올레에이트, PEG-32 올레에이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 다이스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 다이라우레이트, PEG-25 글리세릴 트라이올레에이트, PEG-32 다이올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜핵유, PEG-50 수소화 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, PEG-60 수소화 피마자유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 대두 스테롤, PEG-20 트라이올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 석시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10 올레에이트, Tween 40, Tween 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노 라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머를 포함한다.

적합한 친유성 계면활성제는 단지 예로서, 지방 알코올; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알코올 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 다이-글리세라이드의 락트산 유도체; 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 소수성 에스테르 교환 생성물; 유용성 비타민/비타민 유도체; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이 군 내에서, 바람직한 친유성 계면활성제는 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함하거나, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 및 트라이글리세라이드로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 소수성 에스테르 교환 생성물이다.

일 실시 형태에서, 조성물은 본 발명의 화합물의 우수한 가용화 및/또는 용해를 보장하도록 그리고 본 발명의 화합물의 침전을 최소화하도록 가용화제를 포함할 수 있다. 이는 비경구 사용을 위한 조성물, 예를 들어 주사용 조성물에 특히 중요할 수 있다. 친수성 약물 및/또는 다른 성분, 예컨대 계면활성제의 용해도를 증가시키거나, 조성물을 안정하거나 균질한 용액 또는 분산물로서 유지하기 위해 가용화제가 또한 첨가될 수 있다.

적합한 가용화제의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 알코올 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 아이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄다이올 및 이들의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스쿠톨, 다이메틸 아이소소르바이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체; 평균 분자량이 약 200 내지 약 6000인 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 PEG 에테르(글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 다른 질소-함유 화합물, 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 다이메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르, 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트라이부틸시트레이트, 아세틸 트라이에틸시트레이트, 아세틸 트라이부틸 시트레이트, 트라이에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트라이아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 다이아세테이트, ε-카프로락톤 및 이들의 이성질체, δ-발레로락톤 및 이들의 이성질체, β-부티로락톤 및 이들의 이성질체; 및 당업계에 알려진 다른 가용화제, 예컨대 다이메틸 아세트아미드, 다이메틸 아이소소르바이드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물.

가용화제들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예에는 트라이아세틴, 트라이에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 다이메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스쿠톨, 프로필렌 글리콜, 및 다이메틸 아이소소르바이드가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 특히 바람직한 가용화제는 소르비톨, 글리세롤, 트라이아세틴, 에틸 알코올, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.

포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 주어진 가용화제의 양은 생체허용가능한 양으로 제한될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 상황에서는, 예를 들어 약물의 농도를 최대화하기 위하여, 생체허용가능한 양을 훨씬 초과하여 가용화제의 양을 포함하는 것이 유리할 수 있는데, 이때 과량의 가용화제는 조성물을 대상체에게 제공하기 전에 통상적인 기법, 예컨대 증류 또는 증발을 사용하여 제거된다. 따라서, 존재하는 경우, 가용화제는 약물 및 다른 부형제의 합계 중량을 기준으로 10%(중량 기준), 25%o, 50%), 100%o, 또는 최대 약 200%>의 중량비로 존재할 수 있다. 필요하다면, 예를 들어 5%>, 2%>, 1%) 또는 심지어 더 적은 매우 소량의 가용화제가 또한 사용될 수 있다. 전형적으로, 가용화제는 약 1%(중량 기준)> 내지 약 100%, 더 전형적으로는 약 5%> 내지 약 25%>의 양으로 존재할 수 있다.

조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 첨가제 및 부형제는, 제한 없이, 탈점착제(detackifier), 소포제, 완충제, 중합체, 산화방지제, 방부제, 킬레이트제, 점도조절제, 등장화제, 향미제, 착색제, 취기제(odorant), 불투명화제, 현탁화제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

게다가, 가공을 촉진하거나, 안정성을 향상시키거나, 또는 다른 이유로 산 또는 염기가 조성물 내로 도입될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기의 예에는 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 규산알루미늄마그네슘, 합성 규산알루미늄, 합성 하이드로탈사이트, 수산화알루미늄마그네슘, 다이아이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, 트라이에탄올아민, 트라이에틸아민, 트라이아이소프로판올아민, 트라이메틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 등이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 아이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등의 염인 염기가 또한 적합하다. 다양성자산의 염, 예컨대 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 및 인산이수소나트륨이 또한 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우, 양이온은 임의의 편리하고 약제학적으로 허용되는 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등일 수 있다. 예에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄이 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다.

적합한 산은 약제학적으로 허용되는 유기산 또는 무기산이다. 적합한 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등이 포함된다. 적합한 유기산의 예에는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 아이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등이 포함된다.

주사용 약제학적 조성물.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 주사에 적합한 약제학적 부형제를 함유하는 주사용 약제학적 조성물을 제공한다. 조성물 내의 작용제의 성분 및 양은 본 명세서에 기재된 바와 같다.

주사에 의한 투여를 위해 도입될 수 있는 본 발명의 신규 조성물의 형태는 참깨유, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유를 사용하는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼뿐만 아니라, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약제학적 비히클을 사용하는 엘릭서를 포함한다.

식염수 중 수용액이 또한 통상적으로 주사를 위해 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등(및 이들의 적합한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지를 위하여 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 가져올 수 있다.

멸균 주사용 용액은, 필요에 따라 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분들과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 본 발명의 화합물을 도입시킨 후 멸균 여과하여 제조된다. 일반적으로, 분산물은 다양한 멸균된 활성 성분을 베이스 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 도입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 소정의 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 냉동-건조 기법인데, 이러한 기법은 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 활성 성분 + 임의의 추가의 필요한 성분의 분말을 생성한다.

국소(예를 들어, 경피) 전달용 약제학적 조성물.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경피 전달에 적합한 약제학적 부형제를 함유하는 경피 전달용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 겔, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 폼, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌제, 스프레이, 에멀젼, 식염수 용액, 다이메틸설폭사이드(DMSO)-기반 용액과 같이, 국부 또는 국소 투여에 적합한 고체, 반고체, 또는 액체 형태의 제제로 제형화될 수 있다. 일반적으로, 더 높은 밀도를 갖는 담체는 활성 성분에 대해 연장된 노출을 갖는 영역을 제공할 수 있다. 대조적으로, 용액 제형은 선택된 영역에 대한 활성 성분의 더 즉각적인 노출을 제공할 수 있다.

약제학적 조성물은 또한 피부의 각질층 투과성 장벽을 가로지르는 치료용 분자의 증가된 침투를 가능하게 하거나, 그의 전달을 돕는 화합물인 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이들 침투-향상 분자들 중 다수가 국소 제형 분야에서 훈련된 자들에게 알려져 있다.

그러한 담체 및 부형제의 예에는 습윤제(예를 들어, 우레아), 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 알코올(예를 들어, 에탄올), 지방산(예를 들어, 올레산), 계면활성제(예를 들어, 아이소프로필 미리스테이트 및 소듐 라우릴 설페이트), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 설폭사이드, 테르펜(예를 들어, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 예시적인 제형은 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 그러한 경피 패치는 제어된 양으로 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을, 다른 작용제와 함께 또는 그것 없이, 제공하는 데 사용될 수 있다.

약제학적 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참고한다. 그러한 패치는 연속식으로, 펄스식(pulsatile)으로, 또는 약제학적 작용제의 요구 전달에 따라 구성될 수 있다.

흡입용 약제학적 조성물.

흡입용 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 네뷸라이징 장치는 안면 마스크 텐트(face mask tent), 또는 간헐적 양압 호흡기(intermittent positive pressure breathing machine)에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.

기타 약제학적 조성물.

약제학적 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 조성물, 및 설하, 협측, 직장, 골내, 안구내, 비강내, 경막외, 또는 척수내 투여에 적합한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제로부터 제조될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물의 제조는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002]; 문헌[Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990]; 문헌[Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg]; 문헌[Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001]; 문헌[Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000]; 문헌[Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)]을 참조하며; 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있게 하는 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복막내 또는 주입을 포함함), 국소(예를 들어, 경피 적용), 직장 투여, 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달을 통한 방법 또는 흡입을 통한 방법을 포함한다. 화합물은 또한 지방내 또는 수강내로 투여될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 정맥내 주사에 의해 투여된다.

투여되는 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 질환의 중증도, 투여 속도, 화합물의 체내동태 및 처방 의사의 재량에 좌우될 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단회 용량 또는 분할 용량으로 1일당 ㎏ 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏ 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이 될 것이다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한보다 낮은 투여량 수준이 충분하고도 그 이상일 수 있는 반면, 다른 경우에는, 훨씬 더 큰 용량을, 예를 들어 그러한 더 큰 용량을 하루 전체에 걸쳐 투여하기 위하여 여러 작은 용량으로 나눔으로써, 어떠한 유해한 부작용도 야기하지 않고서 사용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 단회 용량으로 투여된다.

전형적으로, 그러한 투여는 작용제를 신속하게 도입하기 위하여, 주사, 예를 들어 정맥내 주사에 의해 수행될 것이다. 그러나, 적절한 경우에 다른 경로가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 단회 용량이 또한 급성 질환의 치료에 사용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 다회 용량으로 투여된다. 투여는 1일당 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 초과일 수 있다. 투여는 1개월에 약 1회, 매 2주마다 약 1회, 1주에 약 1회, 또는 격일로 약 1회일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물과 다른 작용제는 함께 1일당 약 1회 내지 1일당 약 6회 투여된다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 작용제의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 실시 형태에서, 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월 또는 1년 초과 동안 계속된다. 일부 경우에, 연속 투여는 필요한 만큼 오래 달성되고 유지된다.

본 발명의 화합물의 투여는 필요한 만큼 오래 계속될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 초과 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 만성 효과의 치료를 위하여 계속해서 만성적으로 투여된다.

본 발명의 화합물의 유효량은 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 유사한 유용성을 갖는 작용제의 임의의 허용된 투여 방식에 의해, 동맥내 주사에 의해, 정맥내, 복막내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소, 또는 흡입제로서, 단회 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한, 예를 들어 스텐트와 같은 함침되거나 코팅된 장치, 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 통해 전달될 수 있다. 그러한 투여 방법은, 예를 들어 풍선 혈관성형술과 같은 시술에 따라 재협착의 예방 또는 개선에 도움이 될 수 있다. 이론에 의해 구애되지 않고서, 본 발명의 화합물은 재협착에 기여하는 동맥 벽에서 평활근 세포의 이동 및 증식을 늦추거나 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 스텐트의 스트럿(strut)으로부터의, 스텐트 이식편으로부터의, 이식편으로부터의, 또는 스텐트의 커버 또는 시스(sheath)로부터의 국부 전달에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 매트릭스와 혼합된다. 그러한 매트릭스는 중합체 매트릭스일 수 있고, 화합물을 스텐트에 결합시키는 역할을 할 수 있다. 그러한 사용에 적합한 중합체 매트릭스는, 예를 들어 락톤-기반 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르, 예컨대 폴리락타이드, 폴리카프로락톤글리콜라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리아미노산, 다당류, 폴리포스파젠, 폴리 (에테르-에스테르) 공중합체(예를 들어, PEO-PLLA); 폴리다이메틸실록산, 폴리(에틸렌-비닐아세테이트), 아크릴레이트-기반 중합체 또는 공중합체(예를 들어, 폴리하이드록시에틸 메틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리디돈), 플루오르화 중합체, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌 및 셀룰로스 에스테르를 포함한다. 적합한 매트릭스는 비분해성일 수 있거나, 시간에 따라 분해되어 화합물 또는 화합물들을 방출할 수 있다. 본 발명의 화합물은 딥/스핀 코팅, 분무 코팅, 딥-코팅, 및/또는 브러시 코팅과 같은 다양한 방법에 의해 스텐트의 표면에 적용될 수 있다. 화합물은 용매 중에 있는 상태로 적용될 수 있고, 용매는 증발되게 할 수 있으며, 이에 따라 스텐트 상에 화합물의 층을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화합물은 스텐트 또는 이식편의 몸체 내에, 예를 들어 미세채널 또는 미세기공 내에 위치될 수 있다. 이식될 때, 화합물은 스텐트의 몸체로부터 확산되어 동맥 벽과 접촉하게 된다. 그러한 스텐트는 그러한 미세기공 또는 미세채널을 수용하도록 제조된 스텐트를 적합한 용매 중 본 발명의 화합물의 용액 중에 딥핑한 후, 용매를 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 스텐트의 표면 상의 과량의 약물은 추가의 짧은 용매 세척을 통해 제거될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 이식편에 공유 결합될 수 있다. 생체내에서 분해되어 본 발명의 화합물의 방출로 이어지는 공유 링커가 사용될 수 있다. 에스테르, 아미드 또는 무수물 결합과 같은 임의의 생체-불안정한(bio-labile) 결합이 그러한 목적에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가로 혈관성형술 동안 사용되는 풍선으로부터 혈관내로 투여될 수 있다. 본 발명의 제형의 심막(pericard)을 통한 또는 외막(advential) 적용을 통한 화합물의 혈관외 투여가 또한 재협착을 감소시키기 위해 수행될 수 있다.

기재된 바와 같이 사용될 수 있는 다양한 스텐트 장치가, 예를 들어 하기 참고문헌에 개시되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함된다: 미국 특허 제5451233호; 미국 특허 제5040548호; 미국 특허 제5061273호; 미국 특허 제5496346호; 미국 특허 제5292331호; 미국 특허 제5674278호; 미국 특허 제3657744호; 미국 특허 제4739762호; 미국 특허 제5195984호; 미국 특허 제5292331호; 미국 특허 제5674278호; 미국 특허 제5879382호; 미국 특허 제6344053호.

본 발명의 화합물은 투여량으로 투여될 수 있다. 화합물 약동학적 특성에서의 대상체간 변동성으로 인해, 투여 계획(dosing regimen)의 개별화가 최적 요법에 필요한 것으로 당업계에 알려져 있다. 본 발명의 화합물에 대한 투여는 본 발명에 비추어 일상적인 실험에 의해 찾을 수 있다.

본 발명의 화합물이 하나 이상의 작용제를 포함하는 조성물로 투여되고, 그러한 작용제가 본 발명의 화합물보다 더 짧은 반감기를 가질 때, 그러한 작용제 및 본 발명의 화합물의 단위 용량 형태는 그에 맞추어 조정될 수 있다.

대상 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지속 방출 제형, 용액, 현탁액으로서 경구 투여에 적합하거나, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합하거나, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합하거나, 또는 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 정확한 투여량의 단회 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 게다가, 그것은 다른 의약적 또는 약제학적 작용제, 담체, 애쥬번트 등을 포함할 수 있다.

예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 그러한 투여 형태는 필요하다면 적합하게 완충될 수 있다.

사용 방법

본 방법은 전형적으로 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 화합물들의 대상 병용물의 치료적 유효량은 의도된 적용(시험관내 또는 생체내), 또는 치료되는 대상체 및 질병 상태, 예를 들어 대상체의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 변동될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응, 예를 들어 증식 감소 또는 표적 단백질의 활성의 하향조절을 유도하게 될 용량에 적용된다. 특정 용량은 선택된 특정 화합물, 준수해야 할 투여 계획, 그것이 다른 화합물과 병용하여 투여되는지의 여부, 투여 시기, 그것이 투여되는 조직, 및 그것을 운반하는 물리적 전달 시스템에 따라 변동될 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "IC₅₀"은 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는 데 있어서 억제제의 반수 최대 억제 농도를 지칭한다. 이러한 정량적 척도는 특정 억제제가 주어진 생물학적 과정(또는 과정의 성분, 즉, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 억제하는 데 얼마나 많은 양이 필요한지를 나타낸다. 다시 말해서, 그것은 물질의 반수 최대(50%) 억제 농도(IC)(50% IC, 또는 IC50)이다. EC50은 생체내에서의 최대 효과의 50%>를 얻는 데 필요한 혈장 농도를 지칭한다.

일부 실시 형태에서, 대상 방법은 시험관내 검정에서 확인된 바와 같이, IC50 값이 대략 미리 결정된 값이거나 그보다 작은 MCL-1 억제제를 이용한다. 일부 실시 형태에서, MCL-1 억제제는 약 1 nM 이하, 2 nM 이하, 5 nM 이하, 7 nM 이하, 10 nM 이하, 20 nM 이하, 30 nM 이하, 40 nM 이하, 50 nM 이하, 60 nM 이하, 70 nM 이하, 80 nM 이하, 90 nM 이하, 100 nM 이하, 120 nM 이하, 140 nM 이하, 150 nM 이하, 160 nM 이하, 170 nM 이하, 180 nM 이하, 190 nM 이하, 200 nM 이하, 225 nM 이하, 250 nM 이하, 275 nM 이하, 300 nM 이하, 325 nM 이하, 350 nM 이하, 375 nM 이하, 400 nM 이하, 425 nM 이하, 450 nM 이하, 475 nM 이하, 500 nM 이하, 550 nM 이하, 600 nM 이하, 650 nM 이하, 700 nM 이하, 750 nM 이하, 800 nM 이하, 850 nM 이하, 900 nM 이하, 950 nM 이하, 1 μΜ 이하, 1.1 μΜ 이하, 1.2 μΜ 이하, 1.3 μΜ 이하, 1.4 μΜ 이하, 1.5 μΜ 이하, 1.6 μΜ 이하, 1.7 μΜ 이하, 1.8 μΜ 이하, 1.9 μΜ 이하, 2 μΜ 이하, 5 μΜ 이하, 10 μΜ 이하, 15 μΜ 이하, 20 μΜ 이하, 25 μΜ 이하, 30 μΜ 이하, 40 μΜ 이하, 50 μΜ, 60 μΜ, 70 μΜ, 80 μΜ, 90 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ, 또는 500 μΜ, 또는 이하(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치)의 IC50 값으로 MCL-1를 억제한다.

일부 실시 형태에서, MCL-1 억제제는 1개, 2개, 또는 3개의 다른 MCL-1에 대한 이의 IC50 값보다 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 또는 1000배(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) 더 적은 IC50 값으로 MCL-1를 선택적으로 억제한다.

일부 실시 형태에서, MCL-1 억제제는 약 1 nM, 2 nM, 5 nM, 7 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 120 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 225 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μΜ, 1.1 μΜ, 1.2 μΜ, 1.3 μΜ, 1.4 μΜ, 1.5 μΜ, 1.6 μΜ, 1.7 μΜ, 1.8 μΜ, 1.9 μΜ, 2 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ, 15 μΜ, 20 μΜ, 25 μΜ, 30 μΜ, 40 μΜ, 50 μΜ, 60 μΜ, 70 μΜ, 80 μΜ, 90 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ, 또는 500 μΜ(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위)보다 적은 IC50 값으로 MCL-1을 선택적으로 억제하고, 상기 IC50 값은 1개, 2개 또는 3개의 다른 MCL-1에 대한 이의 IC50 값보다 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 또는 1000배(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) 더 적다.

대상 방법은 MCL-1와 관련된 질병 상태를 치료하는 데 유용하다. MCL-1의 비정상적인 활성 또는 발현 수준으로부터 직접 또는 간접적으로 발생되는 임의의 질병 상태는 의도된 질병 상태일 수 있다.

MCL-1와 관련된 상이한 질병 상태가 보고되어 있다. MCL-1은, 예를 들어 자가면역 질병, 신경변성(예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 허혈증), 염증성 질병, 바이러스성 감염, 및 암, 예컨대 결장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 또는 췌장암에 관여되어 있다.

그러한 질환의 비제한적인 예에는 극세포종, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙을 동반하는 급성 골수아구성 백혈병, 급성 골수성 수지상 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수원성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 법랑종, 선암종, 선양 낭포 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 포상 연부 육종, 범랑아세포 섬유종, 항문암, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역아구성 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 기저-유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 벨리니관(Bellini duct) 암종, 담도암, 방광암, 아세포종, 골암, 골 종양, 뇌간 신경아교종, 뇌 종양, 유방암, 브레너(Brenner) 종양, 브론키알(Bronchial) 종양, 세기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷(Burkitt) 종양, 원발부위 불명 암, 카르시노이드 종양, 암종, 상피내 암종, 음경 암종, 원발부위 불명 암종, 암육종, 캐슬맨병(Castleman's Disease), 중추 신경계 배야 종양, 소뇌 성상세포종, 뇌 성상세포종, 자궁경부암, 담관암종, 연골종, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 만성 호중구성 백혈병, 투명-세포 종양, 결장암, 결직장암, 두개인두종, 피하 T-세포 림프종, 데고스병(Degos disease), 융기성 피부섬유육종, 유피 낭종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 대 B 세포 림프종, 이형성배아성 신경상피종성 종양, 배아 암종, 내배엽동 종양, 자궁내막암, 자궁내막 자궁암, 자궁내막양 종양, 장병증-관련 T-세포 림프종, 뇌실상의아세포종, 뇌실상의세포종, 표피양암, 상피양 육종, 적백혈병, 식도암, 감각신경아세포종, 종양의 유잉 패밀리, 유잉 패밀리 육종, 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 유방외 파제트병, 난관암, 봉입 기형 태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 담낭암(Gallbladder Cancer), 담낭암(Gallbladder cancer), 신경절교종, 신경절신경종, 위암, 위림프종, 위장암, 위장 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양, 생식 세포 종양, 배아종, 임신성 융모막암종, 임신성 영양아세포성 종양, 골의 거대 세포 종양, 다형성 교아세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 성선아세포종, 과립막 세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암(Head and Neck Cancer), 두경부암(Head and neck cancer), 심장암, 혈색소병증, 예컨대 b-지중해빈혈 및 겸상 적혈구 질병(SCD), 혈관아세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액학적 악성종양, 간세포 암종, 간비장 T-세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨의 림프종, 하인두암, 시상하부 교종, 염증성 유방암, 안내 흑색종, 췌도 세포 암종, 췌도 세포 종양, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시의 육종, 신장암, 클라츠킨(Klatskin) 종양, 크루켄베르크(Krukenberg) 종양, 후두암(Laryngeal Cancer), 후두암(Laryngeal cancer), 악성 흑자 흑색종, 백혈병, 입술구강암, 지질육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프계 백혈병, 림프종, 거대글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구종(Malignant Fibrous Histiocytoma), 악성 섬유성 조직구종(Malignant fibrous histiocytoma), 골의 악성 섬유성 조직구종, 악성 교종, 악성 중피종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 횡문근양 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 비만세포증, 종격 생식 세포 종양, 종격 종양, 수질성 갑상선염, 수아세포종, 수아세포종, 수질피종, 흑색종, 흑색종, 머켈(Merkel) 세포 암종, 중피종, 중피종, 잠복 원발을 동반하는 전이성 편평 목암, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮐러 종양, 단핵구성 백혈병, 구강암, 점액성 종양, 다발성 내분비 신생종 증후군, 다발성 골수종(Multiple Myeloma), 다발성 골수종(Multiple myeloma), 균상 식육종(Mycosis Fungoides), 균상 식육종(Mycosis fungoides), 골수이형성증 질병, 골수이형성증 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식성 질병, 점액종, 비강암, 비인두암, 비인두 암종, 신생물, 신경초종, 신경아세포종, 신경아세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin Lymphoma), 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin lymphoma), 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 안구 종양(Ocular oncology), 핍지교성상세포종, 핍지교종, 종양세포종, 시신경초 수막염, 구강암(Oral Cancer), 구강암(Oral cancer), 구인두암, 골육종, 골육종, 난소암(Ovarian Cancer), 난소암(Ovarian cancer), 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성도 종양, 유방의 파제트병, 판코스트(Pancoast) 종양, 췌장암(Pancreatic Cancer), 췌장암(Pancreatic cancer), 유두상 갑상선암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 혈관주위 상피모양 세포 종양, 인두암, 크롬친화세포종, 중간 분화의 송과체 실질세포 종양, 송과체아세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 흉막폐장 아세포종, 다배아종, 전구체 T-림프아구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 원발성 간세포암, 원발성 간암, 원발성 복막암, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막 가성점액종, 직장암, 신세포 암종, NUT 유전자 onChromosome 15를 침범하는 기도 암종, 망막아세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리치터(Richter) 형질전환, 엉치꼬리 기형종, 타액선암, 육종, 슈반세포종증, 피지선 암종, 속발성 신생물, 고환종, 장액 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 성삭-간질 종양(Sex cord-stromal tumor), 세라지 증후군, 반지 세포 암종, 피부암, 청색 소원형 세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장암, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 검댕 사마귀, 척수 종양, 척추 종양, 지라 변연대 림프종, 편평 세포 암종, 위암, 표재성 확산성 흑색종, 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피-간질 종양, 활막 육종, T-세포 급성 림프아구성 백혈병, T-세포 대과립 림프구성 백혈병, T-세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프구성 백혈병, 기형종, 말기 림프암, 고환암, 난포막종, 인후암, 흉선암, 흉선종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 이행 세포 암종, 요막암, 요도암, 비뇨생식 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질암, 버너 모리슨 증후군, 사마귀모양 암종, 시각 경로 교종, 외음부암, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 바르틴 종양, 윌름스 종양, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

일부 실시 형태에서, 상기 방법은 종양 혈관생성, 만성 염증성 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 죽상경화증, 염증성 장 질병, 피부 질병, 예컨대 건선, 습진, 및 경피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 연령 관련 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 표피양 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것이다.

다른 실시 형태에서, 상기 방법은 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 난소암, 자궁암, 또는 자궁경부암으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것이다.

다른 실시 형태에서, 상기 방법은 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 급성 골수원성 백혈병(AML), 만성 골수원성 백혈병(CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 골수이형성 증후군(MDS) 또는 표피양 암으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것이다.

본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 단독으로 또는 의학적 요법과 병용하여, 임의의 기재된 질병을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 의학적 요법은, 예를 들어 수술 및 방사선 요법(예를 들어, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선 요법, 전자 빔 방사선 요법, 양성자 요법, 근접 방사선 요법, 전신 방사성 동위원소)을 포함한다.

다른 태양에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 작용제와 병용하여, 임의의 기재된 질병을 치료하기 위해 투여될 수 있다.

다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 핵 수용체 작용제의 효능제(agonist)와 병용하여 투여될 수 있다.

다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 핵 수용체 작용제의 길항제(antagonist)와 병용하여 투여될 수 있다.

다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 항증식제와 병용하여 투여될 수 있다.

병용 요법

암 및 다른 증식성 질병을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 화학요법제, 핵 수용체의 효능제 또는 길항제, 또는 다른 항증식제와 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 의학적 요법, 예컨대 수술 또는 방사선 요법, 예를 들어 감마-방사선, 중성자 빔 방사선 요법, 전자 빔 방사선 요법, 양성자 요법, 근접요법, 및 전신 방사성 동위원소와 병용하여 사용될 수 있다. 적합한 화학요법제의 예에는 아바렐릭스, 알데슬레우킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 올-트랜스 레틴산, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 부설판 정맥내 투여제(busulfan intravenous), 부설판 경구 투여제(busulfan oral), 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 소듐, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데닐레우킨, 데닐레우킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파노비노스타트, 파니투무맙, 페가스파르가세, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 다이소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카세, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보린스타트 및 졸레드로네이트 중 임의의 것이 포함된다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 후성유전학적 조절인자를 표적화하는 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 후성유전학적 조절인자의 예에는 브로모도메인 억제제, 히스톤 라이신 메틸트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 히스톤 아세틸라제 억제제, 및 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제가 포함된다. 히스톤 데아세틸라제 억제제는, 예를 들어 보리노스타트를 포함한다. 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제 억제제는 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제(PRMT), 예컨대 PRMT5, PRMT1 및 PRMT4의 억제제를 포함한다. DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제는 DNMT1 및 DNMT3의 억제제를 포함한다.

암 및 다른 증식성 질병을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 표적화된 요법과 병용하여 사용될 수 있으며, 이러한 표적화된 요법에는 JAK 키나제 억제제(예를 들어, 룩솔리티닙), PI3 키나제 억제제 - PI3K-델타 선택적 및 넓은 스펙트럼 PI3K 억제제를 포함함 -, MEK 억제제, 사이클린 의존성 키나제 억제제 - CDK4/6 억제제 및 CDK9 억제제를 포함함 -, BRAF 억제제, mTOR 억제제, 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉), HDAC 억제제(예를 들어, 파노비노스타트, 보리노스타트), DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 덱사메타손, 브로모 및 엑스트라 터미널(bromo and extra terminal) 패밀리 구성원(BET) 억제제, BTK 억제제(예를 들어, 이브루티닙, 아칼라브루티닙), BCL2 억제제(예를 들어, 베네토클락스), 이중 BCL2 패밀리 억제제(예를 들어, BCL2/BCLxL), PARP 억제제, FLT3 억제제, 또는 LSD1 억제제가 포함된다.

일부 실시 형태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 단일클론 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙(MK-3475로도 알려짐), 또는 PDR001이다. 일부 실시 형태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시 형태에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시 형태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 또는 BMS-935559이다. 일부 실시 형태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.

일부 실시 형태에서, 작용제는 알킬화제, 프로테아좀 억제제, 코르티코스테로이드, 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예에는 사이클로포스파미드(CY), 멜팔란(MEL), 및 벤다무스틴이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 프로테아좀 억제제는 카르필조밉이다. 일부 실시 형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손(DEX)이다. 일부 실시 형태에서, 면역조절제는 레날리도미드(LEN) 또는 포말리도미드(POM)이다.

자가면역 질환 또는 염증성 질환을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드, 예컨대 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 또는 플루메톨론과 병용하여 투여될 수 있다.

자가면역 질환 또는 염증성 질환을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 면역 억제제, 예컨대 플루오시놀론 아세토니드(Retisert®), 리멕솔론(AL-2178, Vexol, Alcon), 또는 사이클로스포린(Restasis®)과 병용하여 투여될 수 있다.

합성

본 발명의 화합물은 문헌에 알려진 수많은 제조 루트를 사용하여 제조될 수 있다. 하기 반응도식은 본 발명의 화합물을 제조하는 것과 관련된 일반적인 지침을 제공한다. 당업자는 반응도식에 나타낸 제조를 유기 화학에 관한 일반적인 지식을 사용하여 변형하거나 최적화하여 본 발명의 다양한 화합물을 제조할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 방법이 하기 반응도식에 제공된다.

중간체 1

6'-클로로스피로[4,5-다이하이드로-2H-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드

단계 1: 6'-클로로스피로[옥시란-2,1'-테트랄린]

DMSO(100 mL) 중의 6-클로로테트랄린-1-온(10.0 g, 55.3 mmol)의 용액에 트라이메틸설포늄 요오다이드(12.4 g, 60.9 mmol) 및 하이드록시포타슘(6.21 g, 110 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수(500 mL)에 첨가하고, MTBE(400 mL X 3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 염수(500 mL X 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 6'-클로로스피로[옥시란-2,1'-테트랄린](10.0 g, 51.3 mmol, 92% 수율)을 수득하였다.

단계 2: 6-클로로테트랄린-1-카르브알데하이드

THF(160 mL) 중의 6'-클로로스피로[옥시란-2,1'-테트랄린](10.0 g, 51.3 mmol)의 용액에 -8℃에서 삼불화붕소 에테레이트(364 mg, 2.57 mmol)를 첨가하고, 용액을 -8℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응을 -8℃에서 포화 NaHCO₃(200 mL)로 켄칭시키고, MTBE(400 mL X 2)로 수성물을 추출하고, 유기상을 합하고, 염수(400 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 6-클로로테트랄린-1-카르브알데하이드(11.40 g, 70% 순도, 40.995 mmol, 79% 수율)를 수득하였다.

단계 3: [6-클로로-1-(하이드록시메틸)테트랄린-1-일]메탄올

2-(2-하이드록시에톡시)에탄올(80 mL, 41 mmol) 중의 6-클로로테트랄린-1-카르브알데하이드(11.4 g, 70% 순도, 41 mmol)의 용액에 파라포름알데하이드(56 mL, 41 mmol)를 첨가하고, 이어서 수산화칼륨(56 mL, 41 mmol)을 혼합물에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염수(250 mL)를 첨가하고, DCM(300 mL X 3)으로 추출하고, 유기상을 합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 1.5: 1)에 의해 정제하여 [6-클로로-1-(하이드록시메틸)테트랄린-1-일]메탄올(11.2 g, 75% 순도, 90% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 7.31-7.34 (m, 2 H), 7.11-7.14 (m, 2 H), 3.87-3.91 (m, 2 H), 3.72-3.76 (m, 2 H), 2.73-2.76 (m, 2 H), 2.11-2.15 (m, 2 H), 1.89-1.92 (m, 2 H), 1.79-1.83 (m, 2 H).

단계 4: 6-클로로-1-(하이드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트

DCM(150 mL) 중의 [6-클로로-1-(하이드록시메틸)테트랄린-1-일]메탄올(11.2 g, 37 mmol)의 용액에, 벤조일 클로라이드(6.26 g, 44 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 DIPEA(7.4 mL, 44 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 DCM(150 mL)을 첨가하고, 포화 NH₄Cl(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 9: 1)에 의해 정제하여 11.65 g의 라세미 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.00-8.02 (m, 2 H), 7.57-7.61 (m, 1 H), 7.44-7.48 (m, 3 H), 7.14-7.16(m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.74-3.82 (m, 2 H), 2.78-2.81 (m, 2 H), 1.83-1.95 (m, 4 H).

단계 5: (6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메틸 벤조에이트

DCM(25 mL) 중의 [6-클로로-1-(하이드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트(1.48 g, 4.47 mmol)의 용액에 데스마틴 퍼아이오디난(2.84 g, 6.7 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% Na₂S₂O₃/포화 NaHCO₃ 용액(100 mL)의 1:1 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상의 FC에 의해 정제하여 (6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메틸 벤조에이트(1.24 g, 84% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 9.61 (s, 1 H), 7.94-7.96 (m, 2 H), 7.54-7.58 (m, 1 H), 7.41-7.45 (m, 2 H), 7.15-7.21 (m, 3 H), 4.75 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 4.55 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 2.81-2.85 (m, 2 H), 2.19-2.23 (m, 1 H), 2.00-2.06 (m, 1 H), 1.89-1.95 (m, 2 H).

단계 6: [6-클로로-1-(다이메톡시메틸)테트랄린-1-일]메탄올

메탄올(25 mL) 중의 (6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메틸 벤조에이트(1.24 g, 3.77 mmol)의 용액에 p-TsOH H₂O(35 mg, 0.19 mmol) 및 트라이메틸 오르토포르메이트(1.2 g, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 50% 부피로 농축시켰다. 잔류물을 THF(25 mL)로 희석하고, 1 N NaOH(25 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N NaOH(50 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상의 FC(PE:EA= 9:1)에 의해 정제하여 [6-클로로-1-(다이메톡시메틸)테트랄린-1-일]메탄올(0.98 g, 96% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 7.35 (d, J = 8.4 ㎐, 1 H), 7.10-7.13 (m, 2 H), 4.49 (s, 1 H), 3.90 (dd, J = 3.8, 11.2 ㎐, 1 H), 3.53 (dd, J = 8.4, 11.2 ㎐, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 2.68-2.76 (m, 2 H), 1.99-2.06 (m, 1 H), 1.89-1.96 (m, 1 H), 1.70-1.86 (m, 2 H).

단계 7: 4-[[6-클로로-1-(다이메톡시메틸)테트랄린-1-일]메톡시]-3-니트로-벤젠설폰아미드

[6-클로로-1-(다이메톡시메틸)테트랄린-1-일]메탄올(818 mg, 3.02 mmol) 및 포타슘 t-부톡사이드(779 mg, 6.94 mmol)의 혼합물을 함유하는 격막을 갖는 100 mL 플라스크를 N₂ 하에서 THF(22 mL)로 충전하여 황갈색 용액을 수득하였다. 용액을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음 THF(4 mL) 중의 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(731 mg, 3.32 mmol)의 용액을 0℃에서 8분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl(10 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 물(80 mL) 및 포화 NH₄Cl(10 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(70 mL) 및 포화 NH₄Cl(10 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 합하고, EtOAc(60 mL)로 역추출하고, 물(60 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-[[6-클로로-1-(다이메톡시메틸)테트랄린-1-일]메톡시]-3-니트로-벤젠설폰아미드를 황색 포움(1.52 g)으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. R_f = 0.36 (1:1 헥산:EtOAc); ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.28 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4, 8.9 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 16.3 ㎐, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.70 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H).

단계 8: 4-[(6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메톡시]-3-니트로-벤젠설폰아미드

Amberlyst 16 습식 촉매를 아세톤으로 헹구고, 사용 전에 고진공 하에서 건조시켰다. 미정제 4-[[6-클로로-1-(다이메톡시메틸)테트랄린-1-일]메톡시]-3-니트로-벤젠설폰아미드(1.42 g, 3.02 mmol) 및 전처리된 Amberlyst 16 습식(1 g, 약 7.44 mmol)을 함유하는 격막을 갖는 500 mL RBF를 N₂ 하에서 아세톤(30 mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 코튼을 통해 여과하고, DCM으로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 4-[(6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메톡시]-3-니트로-벤젠설폰아미드를 오렌지색/갈색 오일(1.7 g)로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. R_f = 0.31 (1:1 헥산:EtOAc); ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.65 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.03 (dd, J = 2.4, 8.9 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 2.4, 8.4 ㎐, 1H), 4.77 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.47 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 2.78 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.19 (ddd, J = 3.0, 8.9, 13.2 ㎐, 1H), 1.99 (ddd, J = 2.8, 8.1, 13.5 ㎐, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H).

단계 9: 6'-클로로스피로[4,5-다이하이드로-2H-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드

아세트산(50 mL) 중의 미정제 4-[(6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메톡시]-3-니트로-벤젠설폰아미드(추정 3.02 mmol)의 용액을 철 분말(1.69 g, 30.2 mmol)로 충전하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트로 충전하고, DCM(50 mL)으로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, DCM으로 헹구어, 미정제 6'-클로로스피로[2H-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드를 수득하였다. R_f = 0.24 (1:1 EtOAc/헥산); LCMS: C₁₈H₁₈ClN₂O₃S (M+H)⁺에 대한 계산치: m/z = 377.07/379.07; 실측치: 377.0/379.0.

여과액을 감압 하에 농축시키고, DCM(30 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 1분에 걸쳐 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.99 g, 9.44 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1분 동안 교반하고, 이어서 80분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산(30 mL)으로 켄칭시키고, 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(125 mL)로 추출하였다. 유기 층을 10% 시트르산(10 mL) 및 물(40 mL)로 세척하고, 염수(2 × 40 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 6'-클로로스피로[4,5-다이하이드로-2H-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드(1.24 g, 2.61 mmol, 86% 수율)를 밝은 황갈색 포움으로서 수득하였다. R_f = 0.45 (1:1 EtOAc/헥산). LCMS: C₁₈H₂₀ClN₂O₃S (M+H)⁺에 대한 계산치: m/z = 379.09/379.08; 실측치: 379.0/381.0; ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.81 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 2.4, 8.5 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 2.3, 15.2 ㎐, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 2.3, 8.4 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.20 (t, J = 4.1 ㎐, 1H), 4.08 (q, J = 12.2 ㎐, 2H), 3.23 (dd, J = 4.7, 13.7 ㎐, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 3H), 1.55 (ddd, J = 2.9, 9.7, 12.7 ㎐, 1H).

중간체 2

(3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[4,5-다이하이드로-2H-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드

단계 1: 4-플루오로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-벤젠설폰아미드

THF(50 mL) 중의 4-플루오로-3-니트로벤젠설포닐 클로라이드(4.89 g, 20.42 mmol)의 냉각된(-35℃) 용액에 트라이에틸아민(3.13 mL, 22.46 mmol)을 첨가하고, 이어서 온도를 -35℃에서 유지시키면서 THF(50 mL) 중의 비스-(4-메톡시벤질)아민(4.97 mL, 20.7 mmol) 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 후, 온도를 1시간에 걸쳐 0℃로 천천히 가온시키고, 혼합물을 추가 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl를 이용해 pH 약 4 내지 5로 중화시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N HCl(10 mL), 7.5% NaHCO3 수용액(20 mL) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(30 mL)으로 처리하고, 탁해질 때까지 현탁액에 헥산을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2분 동안 초음파 처리하고, 실온에서 1시간 동안 두었다. 혼합물을 여과하고, 헥산으로 세척하여, 추가 정제 없이 목적하는 표제 생성물(6.85 g)을 수득하였다. 모액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(5 mL)으로 처리하고, 헥산을 상기 언급된 절차로서 첨가하여 추가의 0.51 g의 표제 생성물을 수득하였다. 얻어진 총 생성물 4-플루오로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-벤젠설폰아미드는 7.36 g(78%)이다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ 8.18-8.23 (m, 2 H), 7.75-7.79 (q, 1 H), 7.08 (d, 4 H), 6.81 (d, 4 H), 4.31 (s, 4 H), 3.71 (s, 6 H). ¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO-d6): δ -112.54 (s, 1 F). LCMS: C₂₂H₂₂FN₂O₆S (M+H)⁺에 대한 계산치: m/z = 461.11; 실측치: 461.1.

단계 2: [(1S)-6-클로로-1-(하이드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트 및 [(1R)-6-클로로-1-(하이드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트

및

라세미 생성물 6-클로로-1-(하이드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트(중간체 1, 단계 4)를 분리 조건 하에 Waters-SFC80 장비에 의해 분리하였다: 컬럼: AD-H (2.5*25 cm, 10 um); 이동상 A: 초임계 CO₂, 이동상 B: EtOH, A:B = 80/20, 60 mL/분; 순환 시간:15 분; 샘플 제조: 에탄올; 주입량: 0.8 mL; 검출기 파장: 214 nm; 컬럼 온도: 25℃; 배압:100 bar. 분리된 생성물을 키랄 HPLC로 측정하였다. 키랄 HPLC 조건: 키랄 컬럼: AD-H, 5 um,4.6 mm x 250 mm (Daicel); 이동상: 초임계 CO₂/EtOH/DEA 70/30/0.06; 유량: 2.0 mL/분 및 실행 시간: 12분. [(1S)-6-클로로-1-(하이드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트(P1, 체류 시간 = 4.952분) 및 [(1R)-6-클로로-1-(하이드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트(P2, 체류 시간 = 6.410분)을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.00-8.02 (m, 2 H), 7.57-7.61 (m, 1 H), 7.44-7.48 (m, 3 H), 7.14-7.16(m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.74-3.82 (m, 2 H), 2.78-2.81 (m, 2 H), 1.83-1.95 (m, 4 H).

단계 3: [(1R)-6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트

이 화합물을 단계 5에서의 라세미 [6-클로로-1-(하이드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트를 대신하여 [(1S)-6-클로로-1-(하이드록시메틸)테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트(단계 2, P1)를 사용하여 중간체 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 9.61 (s, 1 H), 7.94-7.96 (m, 2 H), 7.55-7.58 (m, 1 H), 7.41-7.45 (m, 2 H), 7.15-7.20 (m, 3 H), 4.73-4.76 (d, 1H), 4.53-4.56 (d, 1H), 2.82-2.85 (m, 2 H), 2.20-2.26 (m, 1 H), 2.01-2.07 (m, 1 H), 1.90-1.96 (m, 2 H).

단계 4: [(1R)-6-클로로-1-(다이메톡시메틸)테트랄린-1-일]메탄올

방법 A: 이 화합물을 단계 6에서의 라세미 (6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메틸 벤조에이트를 대신하여 [(1R)-6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일]메틸 벤조에이트를 사용하여 중간체 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃+D₂O): δ 7.34-7.36 (m, 1 H), 7.10-7.12 (m, 2 H), 4.49 (s, 1 H), 3.89-3.91 (d, 1 H), 3.50-3.53 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 2.68-2.76 (m, 2 H), 1.99-2.06 (m, 1 H), 1.89-1.96(m, 1 H), 1.70-1.86 (m, 2 H).

방법 B: 라세미 (6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일)메틸 벤조에이트(중간체 1 단계 6)를 하기 분리 조건 하에 Berger MG2 분취 SFC 장비 상의 키랄 컬럼에 의해 분리하였다: 컬럼: ChiralPak IC (2 x 25 cm); 이동상 A: i-PrOH, 이동상 B: 초임계 CO_2, A:B = 1/3, 60mL/분; 순환 시간 (실행 시간): 5분 주입 간격; 샘플 제조: 20 mg/mL iPrOH/DCM; 주입량: 0.5 mL; 검출기 파장: 220 nm; 컬럼 온도: 30℃; 배압:100 bar. 분리된 생성물은 Berger Analytical SFC 상의 키랄 HPLC에 의해 결정되었다. 키랄 HPLC 조건: 키랄 컬럼: ChiralPak IC, 5 um, 4.6 mm x 250 mm (Daicel); 이동상: i-PrOH/초임계 CO₂/EtOH 1/3; 유량: 3.0 mL/분 및 실행 시간: 7분; 검출기 파장 (UV 길이): 220 nm, 254 nm 및 280 nm; 컬럼 온도: 30℃; 배압:120 bar.

[(1S)-6-클로로-1-(다이메톡시메틸)테트랄린-1-일]메탄올(P1, 체류 시간 = 1.96분) 및

[(1R)-6-클로로-1-(다이메톡시메틸)테트랄린-1-일]메탄올(P2, 체류 시간 = 2.69분)을 수득하였다.

단계 5: N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-4-[[(1R)-6-클로로-1-(다이메톡시메틸)-테트랄린-1-일]메톡시]벤젠설폰아미드

THF(50 mL) 중의 [(1R)-6-클로로-1-(다이메톡시메틸)테트랄린-1-일]메탄올(2.96 g, 10.93 mmol, P2)의 용액에 LiHMDS(11.5 mL, 11.4 mmol)를 N₂ 분위기 하에 -40℃에서 적가하고, 용액을 -40℃에서 5분 동안 교반한 다음, THF(30 mL) 중의 4-플루오로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-벤젠설폰아미드(7.55 g, 16.4 mmol)(단계 1)를 적가하였다. 용액을 -40℃ 하에서 5분 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수욕으로 냉각시키고, 포화 NH₄Cl 수용액(100 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NH₄Cl 용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(EA) 및 석유 에테르(PE)로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-4-[[(1R)-6-클로로-1-(다이메톡시메틸)테트랄린-1-일]메톡시]벤젠설폰아미드(6.41 g, 82% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ 8.06-8.07 (m, 1 H), 7.97-8.00 (m, 1 H), 7.60-7.62 (m, 1 H), 7.49-7.51(m, 1 H), 7.14-7.17 (m, 2 H), 6.99-7.07 (m, 4 H), 6.77-6.79 (m, 4H), 4.62 (s, 1 H), 4.27-4.36 (m, 2 H), 4.24 (s, 4 H), 3.70 (s, 6 H), 3.39 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 2.68-2.71 (m, 2H), 1.98-2.00 (m, 1 H), 1.81-1.85 (m, 2 H), 1.71-1.73 (m, 1 H).

단계 6: N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-4-[[(1R)-6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일]메톡시]벤젠설폰아미드

THF(80 mL) 및 물(20 mL) 중의 N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-4-[[(1R)-6-클로로-1-(다이메톡시메틸)테트랄린-1-일]메톡시]벤젠설폰아미드(6.11 g, 8.59 mmol)의 용액에 p-TsOH^.H₂O(3.27 g, 17.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO₃ 수용액(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,N-비스[(4-메톡시페닐) 메틸]-3-니트로-4-[[(1R)-6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일]메톡시]벤젠설폰아미드(6.11 g, 85% 순도, 91% 수율)를 수득하였다.

단계 7: (S)-6'-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3',4'-다이하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-설폰아미드

에탄올(40 mL) 및 물(20 mL) 중 N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-니트로-4-[[(1R)-6-클로로-1-포르밀-테트랄린-1-일]메톡시]벤젠설폰아미드(6.11 g, 7.81 mmol)의 용액에 철 분말(2.18 g, 39 mmol) 및 NH₄Cl(827 mg, 15.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여과액에 H₂O(20 mL)를 첨가하고, EA(30 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-6'-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3',4'-다이하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-설폰아미드(6.11 g, 70% 순도, 86% 수율)를 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LCMS: C₃₄H₃₄ClN₂O₅S (M+H)⁺에 대한 계산치: m/z = 617.18; 실측치: 617.3.

단계 8: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[4,5-다이하이드로-2H-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드

DCM(80 mL) 중의 (S)-6'-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3',4'-다이하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-설폰아미드(6.11 g, 6.73 mmol)(단계 7의 미정제 생성물, 70% 순도)의 용액에 NaBH(OAc)₃(7.14 g, 33.67 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 잘 작동하였음을 나타내었다. 반응물에 포화 NaHCO₃ 수용액(80 mL), DCM(100 mL x 3)으로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA 및 PE로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[4,5-다이하이드로-2H-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드(2.30 g, 53% 수율)를 수득하였다. LCMS: C₃₄H₃₆ClN₂O₅S (M+H)⁺에 대한 계산치: m/z = 619.2; 실측치: 619.3. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ 7.81-7.83 (m, 1 H), 7.24-7.28 (m, 2 H), 7.17-7.18 (m, 1 H), 6.95-7.06 (m, 6 H), 6.78-6.80 (m, 4 H), 6.20 (s, 1 H), 4.15 (m, 4 H), 4.08-4.14 (m, 2 H), 3.68 (s, 6 H), 3.30-3.36 (m, 1 H), 3.23-3.27 (m, 1 H), 2.71-2.75 (m, 2 H), 1.76-1.86 (m, 3 H), 1.56-1.61 (m, 1 H).

중간체 3

(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-하이드록시알릴]사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드

중간체 3

단계 1: [(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]설파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]사이클로부틸]메틸 아세테이트

2,2,2-트라이플루오로아세트산(7.0 mL, 92 mmol)을 0℃에서 DCM(200 mL) 중의 수소화붕소나트륨(3.48 g, 92.0 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 200 mL DCM 중의 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]스피로[4,5-다이하이드로-2H-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드(28.5 g, 46.03 mmol) 및 [(1R,2R)-2-포르밀사이클로부틸]메틸 아세테이트(8.63 g, 55.24 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 다른 2 당량의 수소화붕소나트륨(3.48 g, 92.06 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로아세트산(7.04 mL, 92.06 mmol)을 혼합물에 첨가한 후, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올(30 mL)을 첨가하여 켄칭시킨 다음 포화 NaHCO₃ 용액(300 mL)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM(300 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(5-40%)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 [(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]설파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]사이클로부틸]메틸 아세테이트(34.5 g, 45.4 mmol, 98% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: C₄₀H₄₃ClN₂O₆S [M+H]⁺에 대한 계산치: m/z = 759.28/760.28; 실측치 759.67/760.64.

단계 2: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드

THF(500 mL), 메탄올(500 mL) 및 물(500 mL) 중의 [(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]설파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]사이클로부틸]메틸 아세테이트(54.0 g, 71.1 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(14.9 g, 355 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 수성 층을 DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드(52 g, 101% 수율)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: C₄₀H₄₅ClN₂O₆S [M+H]⁺에 대한 계산치: m/z = 717.27/718.27; 실측치 717.6/718.6.

단계 3: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-포르밀사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드

DMSO(20.5 mL, 289 mmol)를 DCM(1000 mL) 중의 옥살릴 클로라이드(12.4 mL, 144.9 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 천천히 첨가하였다. 이 첨가 동안 가스가 생성되었다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DCM(50 mL) 중의 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드(52.0 g, 72.4 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 40 분 동안 교반하였다. 이어서, 트라이에틸아민(101 mL, 724 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 추가 10분 동안 교반하고, 0℃로 천천히 가온하였다. 출발 물질이 소모된 후, 물(150 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(300 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(5-50%)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-포르밀사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드(43 g, 83% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: C₄₀H₄₃ClN₂O₆S [M+H]⁺에 대한 계산치: m/z = 715.25/716.26; 실측치 715.7/716.7.

단계 4: (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-하이드록시알릴]사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드 및 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-하이드록시알릴]사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드

및

비닐마그네슘 브로마이드(THF 중 1.0 M 용액, 300 mL, 300 mmol)를 질소 하에 3구 둥근 바닥 플라스크에서 THF(200 mL)로 희석하였다. THF(400 mL) 중에 용해된 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-포르밀사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드(43.0 g, 60.1 mmol)를 실온에서 2시간에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 적하하여 도입하였다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 출발 물질이 소모된 후, 이어서 반응을 포화 수용액 NH₄Cl(300 mL)을 0℃에서 첨가하여 켄칭시켰다. 이어서 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(5-40%)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2개의 생성물을 수득하였다: P1(먼저 용리된 생성물: 24.3 g, 40%) 및 P2(나중에 용리된 생성물: 20 g, 33%).

P1은 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-하이드록시알릴]사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드(LC-MS로부터의 Rt = 4.43분)로서 지정되었다. LC-MS: C₄₂H₄₈ClN₂O₆S [M+H]⁺에 대한 계산치: m/z = 743.28/744.29; 실측치 743.76/744.78. ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 7.76 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 5H), 6.79 (t, J = 5.7 ㎐, 4H), 5.84 - 5.69 (m, 1H), 5.16 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 5.05 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 5.6 ㎐, 4H), 4.13 (s, 2H), 3.97 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 3.80 (d, J = 1.8 ㎐, 6H), 3.74 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 3.26 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.09 (dd, J = 15.0, 9.3 ㎐, 1H), 2.93 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 4H), 1.82 (m, 3H), 1.50 (m, 2H).

그리고 P2는 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-하이드록시알릴]사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드(LC-MS로부터의 Rt = 4.13분)로서 지정되었다. LC-MS: C₄₂H₄₈ClN₂O₆S [M+H]⁺에 대한 계산치: m/z = 743.28/745.29; 실측치 743.8/745.8. ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 7.12 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.01 (t, J = 8.3 ㎐, 5H), 6.79 (d, J = 8.7 ㎐, 4H), 5.85 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.4 ㎐, 1H), 5.29 (dd, J = 17.2, 1.2 ㎐, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.26 (d, J = 8.4 ㎐, 4H), 4.14 (d, J = 8.0 ㎐, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.69 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.59 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 3.31 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.15 (dd, J = 14.9, 9.0 ㎐, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 3H), 1.59 - 1.46 (m, 2H).

단계 5: (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-하이드록시알릴]사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드(중간체 3)

중간체 3

DCM(240 mL) 중의 (3S)-6'-클로로-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-하이드록시알릴]사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드(24.3 g, 32.6 mmol, P1, 단계 4) 및 아니솔(23.7 mL, 218 mmol)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산(243 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM(200 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액(200 mL x 3) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA/헵탄(5%-70%)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-하이드록시알릴]사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드(15.7 g, 31.2 mmol, 95% 수율)를 옅은 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: C₂₆H₃₂ClN₂O₄S [M+H]⁺에 대한 계산치 m/z = 503.17/505.17; 실측치 503.5/505.5; ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.21 (dd, J = 11.4, 4.2 ㎐, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.90 - 5.76 (m, 1H), 5.25 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.88 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.27 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 16.9, 8.5 ㎐, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.90 (dd, J = 15.8, 5.6 ㎐, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.45 (t, J = 12.1 ㎐, 1H).

2-알릴옥시-2-메틸-프로판산

이 화합물은 THF 중의 NaH로 에틸 2-하이드록시-2-메틸-프로파노에이트를 처리한 후, 알릴 브로마이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이어서 생성된 생성물을 수산화나트륨과 반응시켜 2-알릴옥시-2-메틸-프로판산을 수득한다.

실시예 32

(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-하이드록시-12,12-다이메틸-15,15-다이옥소-스피로[11,20-다이옥사-15-티아-1,14-다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온

실시예 32

단계 1: [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[(2-알릴옥시-2-메틸-프로파노일)설파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]사이클로부틸]알릴] 2-알릴옥시-2-메틸-프로파노에이트

DCM(4 mL) 중의 (3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-하이드록시알릴]사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-설폰아미드(200.0 mg, 0.40 mmol, 중간체 3), 2-알릴옥시-2-메틸-프로판산(171.96 mg, 1.19 mmol), EDCI(0.47 mL, 2.39 mmol), 및 DMAP(291.43 mg, 2.39 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응 완료를 나타내었다. 반응을 DCM으로 희석하고, 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(10%에서 20%로)을 사용하여 실리카겔 컬럼(12 g) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[(2-알릴옥시-2-메틸-프로파노일)설파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]사이클로부틸]알릴] 2-알릴옥시-2-메틸-프로파노에이트(300 mg, 99.9% 수율)를 수득하였다. LC-MS: C₄₀H₅₂ClN₂O₈S [M+H]⁺에 대한 계산치: m/z = 755.31/757.31; 실측치: 755.1/757.4.

단계 2: 2-알릴옥시-2-메틸-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-하이드록시알릴]사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]설포닐-프로판아미드

THF/MeOH/H₂O(각각 0.3 mL) 중의 [(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[(2-알릴옥시-2-메틸-프로파노일)설파모일]-6'-클로로-스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]사이클로부틸]알릴] 2-알릴옥시-2-메틸-프로파노에이트(300 mg, 0.40 mmol) 및 수산화리튬 일수화물(83.3 mg, 1.99 mmol)의 용액을 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. LC-MS는 반응 완료를 나타내었다. 반응을 1 N HCl로 pH 3 내지 4로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-알릴옥시-2-메틸-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-하이드록시알릴]사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]설포닐-프로판아미드(175 mg, 70% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: C₃₃H₄₂ClN₂O₆S [M+H]⁺에 대한 계산치: m/z =629.24/631.24; 실측치: 628.9/631.2.

단계 3: (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-하이드록시-12,12-다이메틸-15,15-다이옥소-스피로[11,20-다이옥사-15-티아-1,14-다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온

DCE(1230 mL) 중의 2-알릴옥시-N-[(3S)-6'-클로로-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-하이드록시알릴]사이클로부틸]메틸]스피로[2,4-다이하이드로-1,5-벤조옥사제핀-3,1'-테트랄린]-7-일]설포닐-2-메틸-프로판아미드(1.40 g, 2.23 mmol)의 용액을 10분 동안 N₂로 버블링시켰다. 1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)-4,5-다이하이드로이미다졸-2-일리덴[2-(i-프로폭시)-5-(N,N-다이메틸 아미노설포닐)페닐]메틸렌루테늄(II) 다이클로라이드(Zhan 촉매 1B)(326 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 생성된 녹색조 용액을 5분 동안 N₂로 추가로 버블링시키고, 2시간 동안 N₂ 하에서 40℃에서 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/Hept(10%에서 70%로)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2개의 생성물을 수득하였다: P1(먼저 용리된 생성물, 160 mg, 11% 수율) 및 P2(나중에 용리된 생성물, 647 mg, 47% 수율).

P2는 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-하이드록시-12,12-다이메틸-15,15-다이옥소-스피로[11,20-다이옥사-15-티아-1,14-다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온(실시예 32)으로 지정되었다. HPLC: 주요 생성물, C18 컬럼 (4.6 x 150 mm, 100 Å); 유량 = 1 mL/분; 이동상: 90% MeCN/H₂O (0.1% HCO₂H를 포함) 10분 λ = 220 nm. tR = 3.2 분. LC-MS C₃₁H₃₈ClN₂O₆S [M+H]⁺에 대한 계산치: m/z = 601.21/603.21; 실측치 601.6/603.6; ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 9.15 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 2.1 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.2 ㎐, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.84 - 5.72 (m, 2H), 4.24 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 4.13 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.00 (dd, J = 13.2, 4.5 ㎐, 1H), 3.88 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 3.72 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.40 - 3.24 (m, 3H), 2.84 - 2.71 (m, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.01 (d, J = 15.5 ㎐, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 4H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.54 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).

그리고 P1은 (3R,6R,7S,8Z,22S)-6'-클로로-7-하이드록시-12,12-다이메틸-15,15-다이옥소-스피로[11,20-다이옥사-15-티아-1,14-다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온(실시예 33)으로 지정되었다. P1: 부 생성물, C18 컬럼 (4.6 x 150 mm, 100 Å); 유량 = 1 mL/분; 이동상: 90% MeCN/H₂O (0.1% HCO₂H를 포함) 10분 λ = 220 nm. tR = 4.3 분. LC-MS C₃₁H₃₈ClN₂O₆S [M+H]⁺에 대한 계산치: m/z = 601.21/603.21; 실측치 601.6/603.6; ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 9.22 (s, 1H), 7.68 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.1 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J = 9.6, 2.0 ㎐, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.92 - 5.75 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 13.4, 4.9 ㎐, 1H), 3.89 (dd, J = 13.3, 2.9 ㎐, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 4H), 3.33 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.15 (dd, J = 15.1, 9.2 ㎐, 1H), 2.79 (d, J = 9.2 ㎐, 2H), 2.53 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 4H), 1.81 (dd, J = 35.4, 6.4 ㎐, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).

화학식 (I)

[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-다이메틸-13,15,15-트라이옥소-스피로[11,20-다이옥사-15-티아-1,14-다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-다이메틸카르바메이트

(I)

THF(0.5 mL) 중의 (3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-7-하이드록시-12,12-다이메틸-15,15-다이옥소-스피로[11,20-다이옥사-15-티아-1,14-다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-13-온(13.0 mg, 0.02 mmol, 실시예 32)의 용액에 수소화나트륨(4.3 mg, 0.11 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10분 후, N,N-다이메틸카르바모일 클로라이드(4.6 mg, 0.04 mmol)를 첨가한 다음, DMAP(5.3 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 0.5 N HCl로 pH 5 내지 6으로 산성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20%에서 100%로의 ACN/H₂O를 사용하여 C18 컬럼(30 x 250 mm, 10 μm) 상에서 prep-HPLC에 의해 정제하여 [(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-클로로-12,12-다이메틸-13,15,15-트라이옥소-스피로[11,20-다이옥사-15-티아-1,14-다이아자테트라사이클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사-8,16,18,24-테트라엔-22,1'-테트랄린]-7-일] N,N-다이메틸카르바메이트(6 mg, 38% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: C₃₄H₄₃ClN₃O₇S [M+H]⁺에 대한 계산치: m/z = 672.25/674.25; 실측치: 672.45/674.37. ¹H NMR (600 ㎒, CDCl₃) δ 9.08 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 5.86 - 5.78 (m, 1H), 5.74 - 5.67 (m, 1H), 5.30 (t, J = 4.5 ㎐, 1H), 4.15 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.70 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 3.43 (dd, J = 15.1, 4.7 ㎐, 1H), 3.37 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.21 (dd, J = 15.1, 9.3 ㎐, 1H), 2.95 (d, J = 14.6 ㎐, 6H), 2.83 - 2.73 (m, 3H), 2.37 (dtd, J = 15.2, 10.2, 9.7, 5.5 ㎐, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).

결정질 형태의 제조

화학식 I - 형태 I - 방법 1

화학식 I(24.37 mg(0.036 mmol); 비정질)을 4 mL 바이알에 첨가하였다. 메탄올(1.0 mL)을 첨가하여 거의 투명한 용액을 수득하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하여 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 실온으로 냉각하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 40℃ 내지 45℃에서 감압 하에서 밤새 건조시켜 18.1 mg(74.27%)의 화학식 I-형태 I를 수득하였다.

XRPD: 도 1.

DSC: 도 2.

TGA: 도 3.

DVS: 도 4a 및 4b.

DVS 전후의 XRPD: 도 5.

화학식 I - 형태 I - 방법 2

화학식 I(23.7 mg(0.036 mmol) 비정질)을 4 mL 바이알에 첨가하였다. 메탄올(0.4 mL) 및 물(0.1 mL)을 첨가하여 묽은 슬러리를 수득하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하여 슬러리를 형성하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 화학식 I-형태 I를 수득하였다.

화학식 I - 형태 II - 방법 1

화학식 I(400 mg; 비정질)을 20 mL 바이알에 첨가하였다. 에탄올(7.0 mL)을 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 혼합물을 70℃에서 20분 동안 교반하여 용액을 수득하였다. 용액을 서서히 냉각하여 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 주말에 걸쳐 유지한 다음 여과하여 화학식 I-형태 II를 수득하였다.

XRPD: 도 6.

DSC: 도 7.

고체를 45℃ 내지 46℃에서 진공 하에서 밤새 건조시켜 비정질 화학식 I를 수득하였다.

화학식 I 콜린 염(화학식 IA)

화학식 I(168.0 mg(0.25 mmol, 1.0 eq.) 비정질)을 25 mL 바이알에 첨가하였다. 에틸 아세테이트(4.0 mL)를 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. IPA 중의 1.0 M 수산화콜린(0.275 mmol, 1.1 eq.) 275 μL를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 혼합물을 밤새 연속적으로 교반하여 슬러리를 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 실온에서 진공 하에서 밤새 건조시켜, 화학식 I의 콜린 염 150.2 mg(77.4%)을 수득하였다.

XRPD: 도 8.

DSC: 도 9.

TGA: 도 10.

NMR 스펙트럼(CDCl₃ 중 600 ㎒): 도 11.

화학식 I 벤자틴 염(화학식 IB)

화학식 I(168.0 mg(0.25 mmol, 1.0 eq.) 비정질)을 25 mL 바이알에 첨가하였다. 에틸 아세테이트(4.0 mL)를 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. IPA 중 1.0 M 벤자틴(0.275 mmol, 1.1 eq.) 275 μL를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 혼합물을 밤새 연속적으로 교반하여 슬러리를 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 실온에서 진공 하에서 밤새 건조시켜, 화학식 I의 벤자틴 염 100.2 mg(44.0%)을 수득하였다.

XRPD: 도 12.

DSC: 도 13.

TGA: 도 14.

NMR 스펙트럼(CDCl₃ 중 600 ㎒): 도 15.

화학식 I 이미다졸 염(화학식 IC)

화학식 I(168.0 mg(0.25 mmol, 1.0 eq.) 비정질)을 25 mL 바이알에 첨가하였다. 에틸 아세테이트(4.0 mL)를 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 18.9 mg의 이미다졸(0.275 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 혼합물을 밤새 연속적으로 교반하여 슬러리를 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 실온에서 진공 하에서 밤새 건조시켜, 화학식 I의 이미다졸 염 118.0 mg(63.8%)을 수득하였다.

XRPD: 도 16.

DSC: 도 17.

TGA: 도 18.

NMR 스펙트럼(CDCl₃ 중 600 ㎒): 도 19.

화학식 I 피페라진 염 - (형태 1)

화학식 I(168.0 mg(0.25 mmol, 1.0 eq.) 비정질)을 25 mL 바이알에 첨가하였다. 에틸 아세테이트(4.0 mL)를 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 23.2 mg의 피페라진(0.275 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 혼합물을 밤새 연속적으로 교반하여 슬러리를 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 실온에서 진공 하에서 밤새 건조시켜, 화학식 I의 피페라진 염 100.5 mg(52.6%)을 수득하였다.

XRPD: 도 20.

DSC: 도 21.

TGA: 도 22.

NMR 스펙트럼(CDCl₃ 중 600 ㎒): 도 23.

화학식 I 피페라진 염 - (형태 2)

화학식 I(25.0 mg; 0.037 mmol)을 4 mL 바이알에 첨가하였다. 0.5 mL의 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 피페라진(0.056 mmol, 1.50 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 여과하여 화학식 I 피페라진 염을 수득하였다.

XRPD: 도 20a.

DSC: 도 21a.

화학식 I 피페라진 염 - (형태 3)

화학식 I(25.0 mg; 0.037 mmol)을 4 mL 바이알에 첨가하였다. 0.5 mL의 메탄올을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 피페라진(0.056 mmol, 1.50 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 여과하여 화학식 I 피페라진 염을 수득하였다.

XRPD: 도 20b.

화학식 I 피페라진 염

화학식 I(25.0 mg; 0.037 mmol)을 4 mL 바이알에 첨가하였다. 0.5 mL의 THF/메탄올을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 피페라진(0.056 mmol, 1.50 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 여과하여 화학식 I 피페라진 염을 수득하였다.

화학식 I 피페리딘 염 (형태 1)

화학식 I(168.0 mg(0.25 mmol, 1.0 eq.) 비정질)을 25 mL 바이알에 첨가하였다. 에틸 아세테이트(4.0 mL)를 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 23.4 mg 4.5 mg의 피페리딘(0.275 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 혼합물을 밤새 연속적으로 교반하여 슬러리를 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 실온에서 진공 하에서 밤새 건조시켜 화학식 I의 피페리딘 염 110.8 mg(64.2%)을 수득하였다.

XRPD: 도 24.

DSC: 도 25.

TGA: 도 26.

NMR 스펙트럼(CDCl₃ 중 600 ㎒): 도 27.

화학식 I- 피페리딘 염 - 방법 2

IPA/MeOH 중에서의 화학식 I 유리 산과 2.0 당량의 피페리딘의 반응에 의해 화학식 I 피페리딘 염을 또한 제조하였다.

화학식 I- 피페리딘 염 - (형태 2)

THF/MeOH 중에서의 화학식 I 유리 산과 피페리딘의 반응에 의해 화학식 I 피페리딘 염을 또한 제조하였다.

XRPD: 도 24a.

화학식 I- 에틸렌다이아민 염 - (형태 1)

화학식 I 유리 산(1.0 eq.) 및 에틸렌다이아민(2.0 당량)의 혼합물을 아이소프로판올/MeOH 중에서 교반하여 결정질 고체 에틸렌다이아민 염을 수득하였다.

XRPD: 도 32.

NMR 스펙트럼: 도 33.

화학식 I- 에틸렌다이아민 염 - (형태 2)

화학식 I 유리 산(1.0 eq.) 및 에틸렌다이아민(1.25 당량)의 혼합물을 THF/MeOH(1:5 mL) 중에서 교반하여 결정질 고체 에틸렌다이아민 염을 수득하였다.

XRPD: 도 32a.

화학식 I 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염

화학식 I(168.0 mg(0.25 mmol, 1.0 eq.) 비정질)을 25 mL 바이알에 첨가하였다. 에틸 아세테이트(4.0 mL)를 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 아세톤 중 1.0 M 에틸렌 다이아민(0.275 mmol, 1.1 eq.) 275 μl를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 혼합물을 밤새 연속적으로 교반하여 슬러리를 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 실온에서 진공 하에서 밤새 건조시켜, 화학식 I의 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염 102.2 mg(63.8%)을 수득하였다.

4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온은 에틸렌다이아민과 아세톤의 반응에 의해 제자리에서 형성되는 것으로 여겨진다.

XRPD: 도 34.

DSC: 도 35.

TGA: 도 36.

NMR 스펙트럼(CDCl₃ 중 600 ㎒): 도 37.

화학식 I- 칼륨 염

에탄올 중에서의 화학식 I 유리 산과 수산화칼륨(물 중 2 M, 2.0 eq.)의 반응에 의해 화학식 I 칼륨 염을 제조하였다.

XRPD: 도 28.

DSC: 도 29.

아이소프로판올 중에서의 화학식 I 유리 산과 수산화칼륨(물 중 2 M, 2.0 eq.)의 반응에 의해 화학식 I 칼륨 염을 또한 제조하였다.

화학식 I - (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염

THF/메탄올 중에서의 화학식 I 유리 산과 (S)-(-)-α-메틸벤질아민(1.5 당량)의 반응에 의해 화학식 I-(S)-(-)-α-메틸벤질아민 염을 제조하였다.

XRPD: 도 30.

DSC: 도 31.

기기 방법

X-선 분말 회절(XRPD)

XRPD 패턴은 Optix 롱 미세-초점 소스를 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 수집할 수 있다. 타원형 등급화된 다층 미러를 사용하여 시편을 통해 검출기 상에서 Cu Kα X-선을 집속하였다. 분석 전에, Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-인증 위치와 일치하는 것을 확인하기 위해 규소 시편(NIST SRM 640e)을 분석한다. 샘플의 시편은 3 μm 두께의 필름들 사이에 샌드위치되고, 투과 기하학적 구조로 분석된다. 빔-정지, 짧은 산란 방지(antiscatter) 연장, 및 산란 방지 나이프 에지가 공기에 의해 생성된 배경을 최소화하기 위해 사용된다. 입사 빔 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿은 축방향 발산으로부터의 확대를 최소화하기 위해 사용된다. 시편 및 데이터 수집기 소프트웨어 v. 2.2b로부터 240 mm에 위치한 스캐닝 위치-민감성 검출기(X'Celerator)를 사용하여 회절 패턴을 수집한다.

XRPD 패턴이 또한 Rigaku MiniFlex X-선 분말 회절계(XRPD) 기기를 사용하여 수집될 수 있다. X-선 방사선은 K_b 필터를 사용하여 1.54056Å에서의 구리(Cu)로부터 유래된다. X-선 파워: 30 KV, 15 mA.

열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량측정법(DSC)

열 분석은 Mettler Toledo TGA/DSC3+ 분석기를 사용하여 수행될 수 있다. 페닐 살리실레이트, 인듐, 주석, 및 아연을 사용하여 온도 보정을 수행한다. 샘플을 알루미늄 팬에 넣는다. 샘플을 밀봉하고, 뚜껑을 천공하고, 그 다음 TG 퍼니스에 삽입한다. 퍼니스를 질소 하에서 가열한다.

DSC는 또한 10℃/분의 스캔 속도 및 50 mL/분의 질소 가스 유량을 사용하여, 오토샘플러를 구비한 TA Instrument Differential Scanning Calorimetry, Model Q20을 사용하여 획득될 수 있다.

TGA는 20℃/분의 스캔 속도를 사용하여 TA Instruments에 의한 TGA Q500을 사용하여 수집될 수 있다.

동적 증기 흡착(DVS)

동적 증기 흡착 실험은 VTI SGA-Cx100 대칭 증기 흡착 분석기로 수행될 수 있다. 수분 흡수 프로파일은 5%에서 95% RH로 10% RH 증분으로 하여 흡착한 후 95%에서 5%로 10% 증분으로 하여 탈착하는 사이클을 3회 완료한다. 평형 기준은 5분 내 0.0050 중량%이며, 최대 평형 시간은 180분이다. 모든 흡착 및 탈착은 실온(23℃ 내지 25℃)에서 수행된다. 샘플에 대해 예비 건조 단계는 적용되지 않는다.

생물학적 검정

무세포 Mcl-1:Bim 친화도 검정(Mcl-1 Bim)

각각의 화합물의 결합 친화도를 형광 편광 경쟁 검정을 통해 측정하였고, 여기서 화합물은 리간드와 동일한 결합 부위에 대해 경쟁하고, 따라서 용량-의존적 이방성 감소를 유도한다. 사용된 추적자 리간드는 Bim(GenScript)에서 유래한 플루오레세인 아이소티오시아네이트 표지된 펩타이드(FITC-ARIAQELRRIGDEFNETYTR)이었다.

15 nM의 MCL-1(BPS Bioscience), 5 nM의 FITC-Bim 및 총 부피 50 μL의 검정 완충액(20 mM HEPES, 50 mM NaCl, 0.002% Tween 20, 1 mM TCEP, 및 1% DMSO) 중에 3배 연속 희석된 시험 화합물을 함유하는 흑색 반면적 96-웰 NBS 플레이트(Corning)에서 검정을 수행하였다. 반응 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이방성 변화는 방출 파장 535 nm에서 Envision 다중모드 플레이트 판독기(PerkinElmer)로 측정한다. 형광 편광을 mP 단위로 산출하고, 저해 백분율은 %저해율 = 100x(mP_DMSO-mP)/(mP_DMSO-mP_PC)로 산출하며, 여기서 mP_DMSO는 DMSO 대조군이고, mP_PC는 양성 대조군이다. IC₅₀ 값은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 화합물 농도에 대한 %저해율을 피팅으로써 10점 용량 반응 곡선으로부터 구하였다. 저해 상수 K _i를 이후 Nikolovska-Coleska 식에 따라 계산하였다(Anal. Biochem ., 2004, 332, 261),

여기서, [I]₅₀는 50% 저해율에서의 유리 억제제의 농도이고, [L]₅₀는 50% 저해율에서의 유리 표지 리간드의 농도이고, [P]₀는 0% 저해율에서의 유리 단백질의 농도이고, K _d는 단백질-리간드 착물의 해리 상수이다. 표 A를 참조한다.

카스파제 3/7 활성 검정

제조된 H929 세포(1:1 비의 세포:트립판 블루(Trypan Blue)(#1450013, Bio-Rad))의 10 μL 분취물을 세포 계수 슬라이드(#145-0011, Bio-Rad) 상에 분배하고, 세포 계수기(TC20, Bio-Rad)를 사용하여 세포 밀도 및 세포 생존력을 구한다. 배양 플라스크로부터 적절한 부피의 재현탁된 세포를 제거하여 5 μL/웰로 2000 세포/웰을 수용한다. H929 세포를 검정될 FBS 농도 각각에 대해 50 mL 코니칼(#430290, Corning)에 옮긴다(10%, 0.1%). 테이블탑 원심분리기(SPINCHRON 15, Beckman)를 사용하여 5분 동안 1000 rpm으로 스핀 다운한다. 상층액을 폐기하고, 적절한 FBS(F2422-500ML, Sigma) 농도를 갖는 소듐 피루베이트(100 mM)(#25-000-CL, Corning), HEPES 완충액(1 M)(#25-060-CL, Corning) 및 글루코스(200 g/L)(A24940-01, Gibco)를 함유하는 변형된 RPMI 1640(#10-040-CV, Corning) 세포 배양 배지 중에 세포 펠릿을 400,000 세포/mL의 세포 밀도로 재현탁시킨다. 층류 캐비넷 내에서 Multidrop Combi(#5840310, Thermo Scientific) 상의 표준 카세트(#50950372, Thermo Scientific)를 사용하여 384-웰 소부피 TC 처리된 플레이트(#784080, Greiner Bio-one) 내에 웰당 5 μL의 재현탁된 H929 세포를 분배한다. 디지털 액체 디스펜서(D300E, Tecan)를 사용하여 플레이트 상에 화합물을 분배한다. 37℃에서 4시간 동안 가습된 조직 배양 인큐베이터에서 플레이트를 인큐베이션한다. 5 μL의 제조된 Caspase-Glo® 3/7 검출 완충액(G8093, Promega)을 Combi multi-drop 상의 작은 튜브 카세트(#24073295, Thermo Scientific)를 사용하여 384-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 30 내지 60분 동안 인큐베이션한다. 384 웰 발광 모드를 사용하여 마이크로플레이트 판독기(PheraStar, BMG Labtech)로 플레이트를 판독한다.

세포 생존력 검정(H929 10 FBS)

제조된 H929 세포(1:1 비의 세포:트립판 블루(Trypan Blue)(#1450013, Bio-Rad))의 10 μL 분취물을 세포 계수 슬라이드(#145-0011, Bio-Rad) 상에 분배하고, 세포 계수기(TC20, Bio-Rad)를 사용하여 세포 밀도 및 세포 생존력을 구한다. 배양 플라스크로부터 적절한 부피의 재현탁된 세포를 제거하여 10 μL/웰로 4000 세포/웰을 수용한다. H929 세포를 50 mL 코니칼(#430290, Corning)에 옮긴다. 테이블탑 원심분리기(SPINCHRON 15, Beckman)를 사용하여 5분 동안 1000 rpm으로 스핀 다운한다. 상층액을 폐기하고, 10% FBS(F2422-500ML, Sigma), 소듐 피루베이트(100 mM)(#25-000-CL, Corning), HEPES 완충액(1 M)(#25-060-CL, Corning) 및 글루코스(200 g/L)(A24940-01, Gibco)를 함유하는 변형된 RPMI 1640(#10-040-CV, Corning) 세포 배양 배지 중에 세포 펠릿을 400,000 세포/mL의 세포 밀도로 재현탁시킨다. 층류 캐비넷 내에서 Multi-drop Combi(#5840310, Thermo Scientific) 상의 표준 카세트(#50950372, Thermo Scientific)를 사용하여 384-웰 소부피 TC 처리된 플레이트(#784080, Greiner Bio-one) 내에 웰당 10 μL의 재현탁된 H929 세포를 분배한다. 디지털 액체 디스펜서(D300E, Tecan)를 사용하여 플레이트 상에 화합물을 분배한다. 37℃에서 24시간 동안 가습된 조직 배양 인큐베이터에서 플레이트를 인큐베이션한다. 10 μL의 제조된 CellTiTer-Glo® 검출 완충액(G7570, Promega) 또는 ATPlite 1Step 검출 시약(#6016731, Perkin Elmer)을 Combi multi drop 상의 작은 튜브 카세트(#24073295, Thermo Scientific)를 사용하여 384-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 30 내지 60분 동안 인큐베이션한다. 384 웰 발광 모드를 사용하여 마이크로플레이트 판독기(PheraStar, BMG Labtech)로 플레이트를 판독한다.

NCI-H929 세포에서의 세포독성 연구

세포독성 연구는 NCI-H929 다발성 골수종 세포주에서 수행되었다. 세포를 10% v/v FBS(GE Healthcare, 카탈로그 번호: SH30910.03), 10 mM HEPES(Corning, 카탈로그 번호: 25-060-CI), 1 mM 소듐 피루베이트(Corning Cellgro, 카탈로그 번호: 25-000-CI) 및 2500 mg/L 글루코스(Gibco, 카탈로그 번호: A24940-01)로 보충된 RPMI 1640(Corning Cellgro, 카탈로그 번호: 10-040-CV)에 유지시켰다. 세포를 75000 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. DMSO에 용해된 화합물을 디지털 디스펜서(Tecan D300E)를 사용하여 이중으로 플레이팅하고, 9점 3배 연속 희석으로 시험하였다. 세포를 5% CO₂에서 37℃ 인큐베이터에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 계수기 Kit-8(CCK-8, Jojindo, CK04-13)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 세포 생존력을 측정하였다. 세포를 37℃ 5% CO₂에서 4시간 동안 인큐베이션한 다음 시약을 첨가하고, 및 OD₄₅₀ 값을 마이크로플레이트 판독기(iMark 마이크로플레이트 판독기, Bio-Rad)를 사용하여 측정하였다. 배지 단독 웰로부터의 배경을 평균 내고 모든 판독치로부터 감산하였다. 이어서, OD₄₅₀ 값을 DMSO 대조군에 대해 정규화하여, DMSO 비히클 대조군에 대한 생존 세포의 백분율을 얻고, Graphpad Prism([억제제] 대비 정규화된 반응-가변 슬로프; 식: Y=100 / (1 + (X^HillSlope) / (IC₅₀^HillSlope)))에 플롯팅하여 IC₅₀ 값(최대 활성의 절반을 억제하는 화합물의 농도)을 구하였다.

[표 A]

Claims (150)

1. 화학식 I의 화합물의 결정질 형태:
   

   

   (I).
2. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 I-형태 1인, 결정질 형태.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 11.2, 13.9, 17.1, 17.7, 및 20.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 13.9, 17.1, 17.7, 20.8, 및 21.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 11.2, 13.9, 17.1, 17.7, 20.8, 21.9, 및 25.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.4, 11.2, 13.9, 17.1, 17.7, 20.8, 21.9, 25.0, 및 27.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.4, 11.2, 13.9, 17.1, 17.7, 20.8, 21.9, 25.0, 및 27.8도 ± 0.2도 2-세타 중 3개 이상에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 81℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.
12. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 화학식 I-형태 II인, 결정질 형태.
13. 제1항 또는 제12항에 있어서, 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
14. 제1항, 또는 제12항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.2, 21.7, 및 30.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
15. 제1항, 또는 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 17.4, 18.1, 19.3, 19.8, 및 30.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
16. 제1항, 또는 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 12.6, 17.4, 18.1, 19.3, 19.8, 21.7, 28.6, 및 30.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
17. 제1항, 또는 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.2, 12.6, 17.4, 18.1, 19.3, 19.8, 21.7, 28.6, 30.5, 및 34.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
18. 제1항, 또는 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.2, 12.6, 17.4, 18.1, 19.3, 19.8, 21.7, 28.6, 30.5, 및 34.9도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
19. 제1항, 또는 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
20. 제1항, 또는 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 68℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
21. 제1항, 또는 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 92℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
22. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염:
    

    

    (I).
23. 제22항에 있어서, 상기 염은 화학식 IA를 갖는 콜린 염인, 약제학적으로 허용되는 염:
    

    

    (IA).
24. 제23항의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태.
25. 제24항에 있어서, 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 19.4, 및 20.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
27. 제24항 또는 제25항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 18.5, 19.4, 20.0, 및 22.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
28. 제24항 또는 제25항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 13.3, 18.5, 19.4, 20.0, 22.6, 및 24.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
29. 제24항 또는 제25항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.9, 13.3, 18.5, 19.4, 20.0, 22.6, 및 24.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
30. 제24항 또는 제25항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.9, 13.3, 18.5, 19.4, 20.0, 22.6, 및 24.7도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
32. 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 158℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
33. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.
34. 제22항에 있어서, 상기 염은 화학식 IB를 갖는 벤자틴 염인, 약제학적으로 허용되는 염:
    

    

    (IB).
35. 제34항의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태.
36. 제35항에 있어서, 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 5.8, 및 18.2도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
38. 제35항 또는 제36항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 5.8, 16.6, 18.2, 및 20.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
39. 제35항 또는 제36항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 5.8, 12.6, 16.6, 18.2, 및 20.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
40. 제35항 또는 제36항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 5.8, 12.6, 16.6, 18.2, 20.7, 및 22.2도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
41. 제35항 또는 제36항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 5.8, 12.6, 16.6, 18.2, 20.7, 및 22.2도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
42. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
43. 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 112℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
44. 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.
45. 제22항에 있어서, 상기 염은 화학식 IC를 갖는 이미다졸 염인, 약제학적으로 허용되는 염:
    

    

    (IC).
46. 제45항의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태.
47. 제46항에 있어서, 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 14.1 및 17.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
49. 제46항 또는 제47항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 14.1, 17.0, 17.9, 18.8, 및 20.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
50. 제46항 또는 제47항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 14.1, 17.0, 17.9, 18.8, 20.6, 22.0, 22.9, 및 23.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
51. 제46항 또는 제47항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 6.5, 7.0, 14.1, 17.0, 17.9, 18.8, 20.6, 22.0, 22.9, 및 23.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
52. 제46항 또는 제47항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 6.5, 7.0, 14.1, 17.0, 17.9, 18.8, 20.6, 22.0, 22.9, 23.8, 24.4, 및 26.5도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
53. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
54. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 135℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
55. 제46항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.
56. 제22항에 있어서, 염은 화학식 ID를 갖는 피페라진 염인, 약제학적으로 허용되는 염:
    

    

    (ID).
57. 제56항의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태.
58. 제57항에 있어서, 상기 형태는 결정질 형태 1인, 결정질 형태.
59. 제58항에 있어서, 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
60. 제58항 또는 제59항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 7.1, 12.2, 및 14.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
61. 제58항 또는 제59항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 7.1, 12.2, 14.8, 16.0, 17.9, 및 19.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
62. 제58항 또는 제59항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 7.1, 12.2, 14.8, 16.0, 17.9, 19.7, 및 20.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
63. 제58항 또는 제59항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 7.1, 12.2, 14.8, 16.0, 17.9, 19.7, 20.5, 및 22.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
64. 제58항 또는 제59항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 7.1, 12.2, 14.8, 16.0, 17.9, 19.7, 20.5, 및 22.8도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
65. 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
66. 제58항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 160℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
67. 제58항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.
68. 제57항에 있어서, 상기 형태는 결정질 형태 2인, 결정질 형태.
69. 제68항에 있어서, 실질적으로 도 20a에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
70. 제68항 또는 제69항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 16.5 및 17.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
71. 제68항 또는 제69항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 5.5, 6.2, 8.6, 14.0, 16.5, 및 17.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
72. 제68항 또는 제69항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 16.5, 17.8, 19.1, 20.5, 22.1, 및 23.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
73. 제68항 또는 제69항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 5.5, 6.2, 8.6, 14.0, 16.5, 17.8, 19.1, 20.5, 22.1, 및 23.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
74. 제68항 또는 제69항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 5.5, 6.2, 8.6, 14.0, 16.5, 17.8, 19.1, 20.5, 22.1, 및 23.0도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
75. 제68항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 21a에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
76. 제68항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 143℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
77. 제57항에 있어서, 상기 형태는 결정질 형태 3인, 결정질 형태.
78. 제77항에 있어서, 실질적으로 도 20b에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
79. 제77항 또는 제78항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 18.5, 19.4, 및 19.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
80. 제77항 또는 제78항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 16.5, 16.9, 18.5, 19.4, 19.9, 및 22.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
81. 제77항 또는 제78항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 13.8, 16.5, 16.9, 18.5, 19.4, 19.9, 및 22.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
82. 제77항 또는 제78항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 6.3, 6.7, 11.0, 11.6, 13.8, 16.5, 16.9, 18.5, 19.4, 19.9, 및 22.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
83. 제77항 또는 제78항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 6.3, 6.7, 11.0, 11.6, 13.8, 16.5, 16.9, 18.5, 19.4, 19.9, 및 22.7도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
84. 제22항에 있어서, 상기 염은 화학식 IE를 갖는 피페리딘 염인, 약제학적으로 허용되는 염:
    

    

    (IE).
85. 제84항의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태.
86. 제85항에 있어서, 상기 형태는 결정질 형태 1인, 결정질 형태.
87. 제86항에 있어서, 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 7.3 및 17.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
89. 제86항 또는 제87항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 7.3, 12.2, 16.1, 및 17.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
90. 제86항 또는 제87항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 7.3, 12.2, 14.3, 14.8, 16.1, 17.9, 및 19.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
91. 제86항 또는 제87항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 7.3, 12.2, 14.3, 14.8, 16.1, 17.9, 19.8, 20.6, 및 22.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
92. 제86항 또는 제87항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 7.3, 12.2, 14.3, 14.8, 16.1, 17.9, 19.8, 20.6, 및 22.9도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
93. 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
94. 제86항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 174℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
95. 제86항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.
96. 제85항에 있어서, 상기 형태는 결정질 형태 2인, 결정질 형태.
97. 제96항에 있어서, 실질적으로 도 24a에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
98. 제96항 또는 제97항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 18.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
99. 제96항 또는 제97항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 10.9, 16.8, 및 18.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
100. 제96항 또는 제97항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 16.8, 18.3, 및 20.7도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
101. 제22항에 있어서, 상기 염은 화학식 IF를 갖는 칼륨 염인, 약제학적으로 허용되는 염:
     

     

     (IF).
102. 제101항의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태.
103. 제102항에 있어서, 실질적으로 도 28에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
104. 제102항 또는 제103항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.1, 10.4, 18.0, 및 19.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
105. 제102항 또는 제103항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.1, 10.4, 19.3, 및 22.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
106. 제102항 또는 제103항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.1, 10.4, 18.0, 19.3, 22.8, 및 24.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
107. 제102항 또는 제103항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.1, 10.4, 12.5, 15.1, 18.0, 19.3, 22.8, 및 24.4도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
108. 제102항 또는 제103항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.1, 10.4, 12.5, 15.1, 18.0, 19.3, 22.8, 및 24.4도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
109. 제102항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 29에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
110. 제102항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 150℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
111. 제22항에 있어서, 상기 염은 화학식 IG를 갖는 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 염인, 약제학적으로 허용되는 염:
     

     

     (IG).
112. 제111항의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태.
113. 제112항에 있어서, 실질적으로 도 30에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
114. 제112항 또는 제113항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 19.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
115. 제112항 또는 제113항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 18.2도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
116. 제112항 또는 제113항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 18.2 및 19.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
117. 제112항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 31에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
118. 제112항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 75℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
119. 제112항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 114℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
120. 제22항에 있어서, 상기 염은 화학식 IH를 갖는 에틸렌 다이아민 염인, 약제학적으로 허용되는 염:
     

     

     (IH).
121. 제120항의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태.
122. 제121항에 있어서, 상기 결정질 형태는 결정질 형태 1인, 결정질 형태.
123. 제122항에 있어서, 실질적으로 도 32에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
124. 제122항 또는 제123항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.4, 10.6, 17.7, 및 18.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
125. 제122항 또는 제123항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.4, 10.6, 15.4, 17.7, 및 18.3도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
126. 제122항 또는 제123항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.4, 10.6, 15.4, 17.7, 18.3, 19.6, 및 22.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
127. 제122항 또는 제123항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.4, 10.6, 15.4, 17.7, 18.3, 19.6, 22.0, 23.1, 및 24.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
128. 제122항 또는 제123항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 9.4, 10.6, 15.4, 17.7, 18.3, 19.6, 22.0, 23.1, 및 24.8도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
129. 제121항에 있어서, 상기 결정질 형태는 결정질 형태 2인, 결정질 형태.
130. 제129항에 있어서, 실질적으로 도 32a에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
131. 제129항 또는 제130항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 17.8도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
132. 제129항 또는 제130항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 17.8, 21.8, 22.7, 및 25.9도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
133. 제129항 또는 제130항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 17.8, 21.8, 22.7, 25.9, 및 29.5도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
134. 제129항 또는 제130항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 17.8, 21.8, 22.7, 25.9, 29.5, 및 35.7도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
135. 제129항 또는 제130항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 17.8, 21.8, 22.7, 25.9, 29.5, 및 35.7도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
136. 제22항에 있어서, 상기 염은 화학식 IK를 갖는 4-((2-아미노에틸)아미노)-4-메틸펜탄-2-온 염인, 약제학적으로 허용되는 염:
     

     

     (IK).
137. 제136항의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태.
138. 제137항에 있어서, 실질적으로 도 34에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
139. 제137항 또는 제138항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 16.3, 17.2, 및 18.0도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
140. 제137항 또는 제138항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 7.3, 12.2, 12.8, 16.3, 및 17.2도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
141. 제137항 또는 제138항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 7.3, 12.2, 12.8, 16.3, 17.2, 18.0, 20.8, 및 23.2도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
142. 제137항 또는 제138항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 7.3, 12.2, 12.8, 16.3, 17.2, 18.0, 20.8, 23.2, 24.3, 및 26.6도 ± 0.2도 2-세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
143. 제137항 또는 제138항에 있어서, 람다 = 1.54 옹스트롬(Cu Kα)을 갖는 2-세타 스케일에서, 7.3, 12.2, 12.8, 16.3, 17.2, 18.0, 20.8, 23.2, 24.3, 및 26.6도 ± 0.2도 2-세타 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
144. 제137항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 35에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
145. 제137항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 170℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
146. 제137항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 20℃/분의 속도로 가열될 때 실질적으로 도 36에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 특징으로 하는, 결정질 형태.
147. 제1항 내지 제146항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
148. MCL-1 효소를 유효량의 제1항 내지 제146항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 MCL-1 효소를 억제하는 방법.
149. 대상체에서 비정상적인 MCL-1 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제146항 중 어느 한 항의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
150. 제149항에 있어서, 상기 비정상적인 MCL-1 활성과 관련된 질병 또는 장애는 결장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 또는 췌장암인, 방법.

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