UA126481C2

UA126481C2 - Селективний інгібітор протеїнової аргінінметилтрансферази 5 (prmt5)

Info

Publication number: UA126481C2
Application number: UAA202000927A
Authority: UA
Inventors: Хуан Луенґо; Хуан Луенго; Хун Лінь; Хун Линь; Рупа Шетті; Рупа Шетти; Майкл Гокінс; Майкл Гокинс
Original assignee: Прел'Юд Терап'Ютікс, Інкорпорейтід; Прелюд Терапьютикс, Инкорпорейтид
Priority date: 2017-08-09
Filing date: 2018-08-09
Publication date: 2022-10-12
Also published as: EP3665179A1; JP2020530496A; US11208416B2; ZA202000773B; BR112020002736A2; WO2019032859A1; MA49840A; ES2885180T3; US10570140B2; US11078205B2; MX2020001598A; AU2018313910B2; US20200148692A1; EP3665179B1; KR20200036922A; PL3665179T3; CN111527099B; IL272519A; US20190048014A1; AU2018313910A1

Abstract

Винахід стосується сполуки Формули I I або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або ізотопного варіанту. Винахід стосується також фармацевтичної композиції, що містить сполуку Формули I, способу інгібування ферменту аргінінметилтрансферази 5 (PRMT5), та способу лікування захворювання або розладу, асоційованого з аберантною активністю PRMT5 у суб'єкта.

Description

ферменту аргінінметилтрансферази 5 (РЕМТ5), та способу лікування захворювання або розладу, асоційованого з аберантною активністю РЕМТ?»5 у суб'єкта.

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ

Дана заявка претендує на пріоритет за попередньою патентною заявкою США Мо 62/543,141, поданою 9 серпня 2017 року, попередньою патентною заявкою США Мо 62/630,581, поданою 14 лютого 2018 року, та попередньою патентною заявкою США Мо 62/664,442, поданою 30 квітня 2018 року. Повний обсяг кожної з даних заявок є включеним у вигляді посилання в даний документ.

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ

Розкриття є спрямованим на інгібітори РЕМТ»5 та способи їх застосування.

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Метилювання аргініну протеїна є звичайною посттрансляційною модифікацією, яка регулює численні клітинні процеси, включаючи транскрипцію генів, сплайсинг мРНК, відновлення ДНК, клітинну локалізацію протеїна, визначення долі клітин та сигналізацію. Існує три типи метил- аргінінових видів: 00 МО монометиларгінін (ММА), 0 МО, МО асиметричний диметиларгінін (АОМА) та 0 МО, М'Є симетричний диметиларгінін (ЗОМА). Утворення метильованих аргінінів каталізується родиною протеїнових аргінінметилтрансфераз (РКМТ) метилтрансфераз. На даний момент, існує дев'ять РЕМТ, анотованих в геномі людини. Більшість даних ферментів являють собою ферменти типу І (РЕМТ1, -2, -3, -4, -6, -8), які є здатними до моно- та асиметричного диметилювання аргініну, з 5-аденозилметионином (ЗАМ) як донором метилу.

РАМТ-5, -/ та -9, як вважається, є ферментами типу Ії, які каталізують симетричне диметилювання аргінінів. Кожен вид РЕМТ містить характерні мотиви семи бета-ланцюгових метилтрансфераз (Каї? еї аїЇ.,, 2003), а також додаткові "подвійні Е" та "ТНМ/" мотиви послідовності, що належать до підродини РЕМТ.

РКМТ5 є загальним транскрипційним репресором, який функціонує з численними транскрипційними факторами та репресорними комплексами, включаючи ВКО1 та ПВЕМ,

Війтр1, та 5паїї. Даний фермент, після рекрутування до промотору, симетрично диметилює

НЗКВ8 та Н4КЗ. Важливо, що сайт НА4КЗ є основною мішенню для метилювання РЕМТ1 (АОМА) та, як правило, розглядається як активуючий маркер транскрипції. Таким чином, як НАКЗте25 (репресивний; те25 вказує на модифікацію БОМА), так і НАКЗтега (активний; тега вказує на модифікацію АОМА) маркери продукуються іп мімо. Специфічність РЕМТ5 щодо НЗК8 та НАКЗ

Зо може бути змінена через його взаємодією з СОРК»5, та це, можливо, може зіграти важливу роль у визначенні статусу співрепресора РЕМТ5.

Роль РЕМТ в захворюваннях на рак

Аберрантна експресія РЕМТ була ідентифікована у раку людини, та РЕМТ, як вважається, є терапевтичними мішенями. Глобальний аналіз модифікацій гістону при раку передміхурової залози показав, що диметилювання гістону Н4КЗ позитивно корелює з підвищенням ступеня, та дані зміни є прогнозом клінічного результату.

Показано, що рівні РЕМТ5 є підвищеними в панелі лімфоїдних ракових клітинних ліній, а також у клінічних зразках мантійноклітинної лімфоми. РЕМТ5 взаємодіє з низкою субстратів, які беруть участь у різноманітних клітинних процесах, включаючи обробку РНК, передачу сигналу та регуляцію транскрипції. РЕМТ5 може безпосередньо модифікувати гістон НЗ та Н4, що в результаті призводить до пригнічення експресії гена. Надекспресія РКМТ5 може стимулювати клітинний ріст та індукувати трансформацію шляхом прямого пригнічення генів-супресорів пухлини. Раї еї а!., Мої. СеїІ. Віо!. 2003, 7475; Раї еї а. Мої. СеїІ. Віої. 2004, 9630; Уапод еї а. Мо.

Сеїї. ВіоїІ. 2008, 6262; Спипо еї аї. У Віої Спет 2013, 5534. Окрім своїх добре задокументованих онкогенних функцій у транскрипції та трансляції, фактор транскрипції МУС також захищає належний сплайсинг пре-матричної-РНК як важливий етап лімфомагенезу. Кой еї а. Природа 2015, 523 7558; Нзи єї аі. Природа 2015 525, 384.

Виявлення онкологічних залежностей може потенційно інформувати терапевтичні стратегії та визначати ймовірні мішені лікарських засобів. інтегруючи дані комплексного геномного профілювання ракових клітинних ліній та функціональної характеристики залежностей ракових клітин, нещодавно було виявлено, що втрата ферменту метилтіосоаденозинфосфорилази (МТАР) надає селективну залежність від протеїнової аргінінметилтрансферази 5 (РЕМТ5) та її зв'язуючого партнера УМОМК77. МТАР часто втрачається через близькість до зазвичай видаленого гена супресору пухлини, СОКМ2А. Клітини, що містять делеції МТАР, мають підвищені внутрішньоклітинні концентрації метилтіоаденозину (МТА, метаболіт, який розщеплюється МТАР). Крім того, МТА специфічно пригнічує ферментативну активність РЕМТ5.

Введення або МТА, або низькомолекулярного інгібітора РЕМТ5 показує переважне порушення клітинної життєздатності для МТАР-нульових ракових клітинних ліній в ізогенними аналогами, які експресують МТАР. Разом дані результати розкривають РКМТ?5 як потенційну вразливість в 60 декількох ракових лініях, посилених загальною генетичною зміною "пасажира".

Роль РЕМТ?5 при гемоглобінопатії

Перехід у розвитку підтипу гена глобіну людини від плода до дорослої людини, який починається при народженні, віщує початок гемоглобінопатій, Бб-таласемії та серпоподібноклітинної анемії (5СО). Спостережання того, що збільшення експресії гена глобіну у дорослих (у встановленні спадкової персистенції мутації гемоглобіну плоду (НРЕНІ), значно покращує клінічну ступінь тяжкості таласемії та 5СО, спонукало до пошуку терапевтичних стратегій щодо зворотного сайленсинг гена гама-глобіну. Основним для сайленсинга гамма- генів є метилювання ДНК, яке відзначає критичні динуклеотиди Сро, що фланкують сайт початку транскрипції гена в клітинах еритроїду кісткового мозку дорослої людини. Було показано, що дані мітки встановлюються як наслідок набору ДНК-метилтрансферази, ОММТЗА до гамма-промотору протеїновою аргінінметилтрансферазою РЕМТ5. 2пао еї аї. Маї Бігисі Мої

Віої. 2009 16, 304. РАМТ5-опосередковане метилювання гістону НАКЗ рекрутиє ОММТЗА, сполучаючи гістон та метилювання ДНК в сайленсингу гена.

РЕМТ?5 індукує репресивну гістонну мітку, НАКЗте2, яка служить темплатою для прямого зв'язування ОММТЗА та подальшого метилювання ДНК. Втрата зв'язування РЕМТ5 або його ферментативної активності призводять до деметилювання Сро-динуклеотидів та активації гена.

На додаток до мітки Н4аКЗте25 та метилювання ДНК, зв'язування РЕМТ5 з гамма-промотором та його ферментативна активність є важливими для збирання мультипротеїнового комплексу на гамма-промоторі, який індукує цілий спектр узгоджених репресивних епігенетичних міток.

Порушення цього комплексу призводить до реактивації експресії гамма-генів. Дані дослідження дають основу для розробки інгібіторів РЕМТ»5 як цільової терапії для лікування таласемії та

ЗСО. суть винаходу

Винахід стосується сполук Формули І: в

А Но он й 7 Б р й: у

Гв) 2 пра й: або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату; в якій

В! - -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл, -С1-Свалк-5-

С.-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -С1-Свалк-арил, -С1-Свалк-О-арил, -С1-Свалк-МН-арил, - 0 С1і-Свалк-5-арил, -Со-Свалю-гетероарил, -С1-Свалк-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, -С1-

Свалк-МН-гетероарил, або -С(О)МН-арил;

В2 - -Сі-Свалкіл, -С1-Свгалогеналкіл, -Со-Свалкеніл, або -С2-Свалкініл;

ВЗ--Н, галоген, МН2, або -С1-Сбалкіл;

ВО - Н, галоген, -Сі-Свалкіл, -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл, -МАЯВЄ, -МНО(О)МАеВУ, -

МНОе(5)ІМАеНВе -МН-О-НЄ, або -«МН-МА5В;

Во -- Н, галоген, -Сі-Свалкіл, -Сі-Свгалогеналкіл, -С2-Свалкеніл, -С2-Свалкініл, або -Сі-Свалк-

ОН; та

Вб та ВУ кожен незалежно є Н, Сі-Свалкілом або -С1-Свалк-ОС;:-Свалкілом; або Я та Вб, разом з атомом, до якого вони є приєднаними, утворюють Сз-

Свгетероциклоалкільне кільце.

Стереоізомери сполук Формули І, та їх фармацевтичні солі та сольвати, також є описаними.

Описаними є способи застосування сполук Формули І, а також фармацевтичних композицій, включаючи сполуки Формули І.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ варіантіВ здійснення

Винахід може бути більш повний оцінено посиланням на наступний опис, включаючи наступні визначення та приклади. Певні ознаки розкритих композицій та способів, які є описаними в даному документі в контексті окремих аспектів, також можуть бути надані в поєднанні в одному аспекті. Альтернативно, різні ознаки розкритих композицій та способів, які є, для стислості, описаними в контексті одного аспекту, також можуть бути надані окремо або в

БО будь-якій підкомбінації.

Термін "алкіл, " коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується вуглеводневої групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 12 атомів карбону

("Сб1-С123), переважно 1 до б атомів карбону ("Сі-Сє), в групі. Приклади алкільних груп включають метил (Ме, Салкіл), етил (Еї, Сгалкіл), н-пропіл (Сзалкіл), ізопропіл (Сзалкіл), бутил (Слалкіл), ізобутил (Сзалкіл), втор-бутил (Слалкіл), трет-бутил (Сзалкіл), пентил (Сзалкіл), ізопентил (Свалкіл), трет-пентил (Свалкіл), гексил (Свалкіл), ізогексил (Свалкіл), тощо.

Термін "галоген", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується хлор, флуор, бром, або йод.

Термін "галогеналкіл", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується алкільної групи, в якій один або декілька атомів гідрогену є заміщеними на один або декілька атомів галогену. Атоми галогену включають хлор, флуор, бром, та йод. Приклади галогеналкільних груп за винаходом включають, наприклад, трифлуорметил (-СЕз), хлорметил (-СНеСІ), тощо.

Термін "циклоалкіл", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується цикл-вмісних, неароматичних вуглеводневих груп, що мають від З до 10 атомів карбону ("Сз-Сіо), переважно від З до 6 атомів карбону ("Сз-Сеє). Приклади циклоалкільних груп включають, наприклад, циклопропіл (Сз), циклобутил (Са), циклопропілметил (Са), циклопентил (С5), циклогексил (Св), 1-метилциклопропіл (Са), 2-метилциклопентил (Са), адамантаніл (Со), тощо.

Термін "гетероциклоалкіл", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується будь-якої від трьох до десяти членної моноциклічної або біциклічної, насиченої кільцевої структури, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, яка складається з О, М та 5. Гетероциклоалкільна група може бути приєднаною до будь-якого гетероатома або атома карбону кільця таким чином, що результатом є стабільна структура.

Приклади прийнятних гетероциклоалкільних груп включають, але не обмежуються ними, азепаніл, азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, діоксоланіл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, діоксаніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, оксазепаніл, оксираніл, оксетаніл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піперазиніл, тощо.

Термін "алкеніл", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від 2 до 12 атомів карбону ("С2-Сі2), переважно від 2 до 4 атомів карбону ("С2-Сг), в групі, де група включає щонайменше

Зо один карбон-карбон подвійний зв'язок. Приклади алкенільних груп включають вініл (-СН-СНег;

Сгалкеніл), аліл (-СН-АСНА-СН»:; Сзалкеніл), пропеніл (-СН-СНСН»; Сзалкеніл); ізопропеніл (-

С(СНз)-СН»е; Сзалкеніл), бутеніл (-СН-СНСНоСН»з; Слзалкеніл), втор-бутеніл. (-С(СНз)-СНОН»;

Сзалкеніл), ізо-бутеніл (-СН-С(СНз)»; Сзалкеніл), 2-бутеніл (-СНЕСН-СНОН»; Сзалкіл), пентеніл (-СН-СНСНоСНеСН;»; Сзалкеніл), тощо.

Термін "алкініл", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 12 атомів карбону ("С1і-Сі2»), переважно від 2 до 4 атомів карбону ("С2-Сг), в групі, та де група включає щонайменше один карбон-карбон потрійний зв'язок. Приклади алкінільних груп включають етиніл (-СЕСН;

Сгалкінілу; пропаргіл (-СН?-СЕСН; Сзалкініл), пропініл (-СЕССН»з; Сзалкініл); бутиніл и (-

СЕССНоСН»; Слалкініл), пентиніл (-СЕССНоСНеСН»; Сзалкініл), тощо.

Термін "арил", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується моно- або біциклічної- ароматичних вуглеводневої кільцевої структури, що має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якій один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -С1-Сз алкільною групою, Сі-

Сзгалогеналкільною групю, аміно групою (тобто, -МНг), або заміщеною аміно групою. Термін "арил", коли використовується самостійно або як частина групи замісника, також стосується моно- або біциклічної ароматичної вуглеводневої кільцевої структури, що має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якій один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -С:1-Сз алкільною групою, алкіламіно-заміщеною -С1-Сз алкільною групою, гідрокси-заміщеною -С1-Сз алкільною групою,

С1і-Сзгалогеналкільною групою, -0-С1-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»), або заміщеною аміно групою. Атоми галогену включають хлор, флуор, бром, та йод. Аміно- заміщені -С1-Сз алкільні групи включають -СН2-МНе, -СН».СНо-МН», тощо. Алкіламіно-заміщені -

Сі-Сз алкільні групи включають -СНо-МНОН»з тощо. С.і-Сзгалогеналкільні групи включають, наприклад, -СЕз, -СН»СЕз, тощо. Заміщені аміно групи включають, наприклад, -МН-С(О0)-МН».

Гідрокси-заміщені -С1-Сз алкільні групи включають -СН2-ОН тощо. Термін "арил" також включає моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, що має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якій два сусідніх атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними таким чином, що зазначені два сусідніх атоми карбону та їх відповідні замісники утворюють бо гетероциклічне кільце. Таким чином, арильні групи включають, наприклад, 2,3-

дигідробензофуран та 1,3-бензодіоксол. Приклади арильних груп (заміщених та незаміщених) включають феніл, амінометилфеніл, 3-(амінометил)феніл, фенілсечовину, метилхлорфеніл, 3- метил-4-хлорфеніл, флуорхлорфеніл, З-флуор-4-хлорфеніл, нафтил, флуорфеніл, трифлуорметилфеніл, 4-трифлуорметилфеніл, флуор-трифлуорметилфеніл, З3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, 4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, дифлуорфеніл, 3,4-дифлуорфеніл, хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, 2-(амінометил)-4-хлорфеніл, 4-хлор-2- (метиламіно)метил)феніл, дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, бромфеніл, йодфеніл, хлорфлуорфеніл, флуорнафтил, дифлуорнафтил, хлорнафтил, бромнафтил, йоднафтил, метилфеніл, етилфеніл, 4-ізопропілфеніл, 4-(трифлуорметокси)феніл, бензо|а|/1,3|діоксоліл, тощо.

Термін "гетероарил", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується моно- або біциклічної ароматичної кільцевої структури, яка включає атоми карбону, а також аж до чотирьох гетеро атомів, вибраних з нітрогену, оксигену, та сульфуру.

Гетероарильні кількя можуть включати всього 5, 6, 9, або 10 кільцевих атомів. Гетероарильний фрагмент може бути незаміщеним, або один або декілька атомів карбону в кільці можуть бути заміщеними атомом галогену; аміно групою; заміщеною аміно групою, включаючи аміно групу, заміщену -С1-Свє циклоалкільною групою, -0-С1-Сзалкільною групою, або -С1-Сє алкільною групою; або -С1-Сз алкільною групою. Атоми галогену включають хлор, флуор, бром, та йод.

Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, піроліл, фурил, тіофеніл (тієніл), оксазоліл, імідазоліл, пуразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піраніл, фуразаніл, індолізиніл, індоліл, індол-б-іл, ізоіндолініл, індазоліл, індазол-б-іл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, пуриніл, хінолізиніл, хінолініл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, хінолін-7-іл, 2- аміно-3-бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл, 2- ((циклопропілметил) аміно)хінолін-7-іл, 2-(метиламіно)хінолін-7-іл, 2-(метоксіаміно)хінолін- 7-іл, 2-амінохінолін-7-іл, ізо хінолініл, ізотіазоліл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридиніл, імідазо|1,2-а|Іпіридиніл, заміщений імідазо(1,2-а|Іпіридиніл, 3- метилімідазо|1,2-а|піридин-7-іл, і т.д.

Коли в даному документі використовується діапазон атомів карбону, наприклад, С1-Св,

Ко) охоплюються всі діапазони, а також індивідуальні кількості атомів карбону. Наприклад, "С1-Сз"» включає С:-Сз, С1-С2, С2-Сз, Ст, Сг, та Сз.

Термін "Сі-Свалк", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується аліфатичного лінкера, що має 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів карбону та включає, наприклад, -СНе-, -СН(СНз)-, -СН(СНз)-СНе-, та -С(СНз)2-. Термін "-Соалк-" стосується зв'язку. В деяких аспектах, Сі-Свалк може бути заміщеним одним або декількома -ОН, -МН», або галогеном (наприклад, -Е, -СІ, -Вг, де -Е є переважним) замісниками. "Фармацевтично прийнятний" означає затверджений або схвалений регуляторним органом федерального чи державного уряду або відповідним органом у інших країнах, крім США, або зазначених у Фармакопеї США або інших загальновизнаних фармакопеях для застосування у тварин, наприклад, у людини. "Фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі сполуки за винаходом, яка є фармацевтично прийнятною, та яка має бажану фармакологічну активність вихідної сполуки.

Зокрема, такі солі є нетоксичними, можуть являти собою неорганічні або органічні кислотні адитивні солі та основні адитивні солі. Зокрема, такі солі включають: (1) кислотні адитивні солі, утворені неорганічними кислотами, такими як гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, фосфорна кислота, тощо; або утворені органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова

БО кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, манделова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етан-дисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло(|2.2.2|-окт-2-ен-1- карбонова кислота, глюкогептонова кислота, З3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсульфатна кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтоєва кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота, тощо; або (2) солі, що утворюються, коли кислий протон, присутній у вихідній сполуці, або є заміщений іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоОном лужноземельного металу, 60 або іоном алюмінію; або координується з органічною основою, такою як етаноламін,

діетаноламін, триетаноламін, М-метилглюкамін тощо. Солі, крім того, включають, тільки наприклад, натрію, калію, кальцію, магнію, амонію, тетраалкіламонію, тощо; та коли сполука містить основну функціональність, солі нетоксичної органічної або неорганічної кислоти, такі як гідрохлорид, гідробромід, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат тощо. "Фармацевтично прийнятний ексципієнт" стосується речовини, яка є нетоксичною, біологічно переносимою, та іншим чином біологічно прийнятною для введення суб'єкту, така як інертна речовина, яку додають фармакологічної композиції або, в інших випадках, використовують як наповнювач, носій, або розріджувач для полегшення введення агента, та яка є сумісною з ним.

Приклади ексципієнтів, включають кальцію карбонат, кальцію фосфат, різні цукри та типи крохмаля, похідні целюлози, желатин, рослинні олії, та поліетиленгліколі. "Сольват" стосується фізичного поєднання сполуки Формули | з одним або декількома молекулами розчинника. "Суб'єкт" включає людей. Терміни "людина, " "пацієнт, " та "суб'єкт" використовують взаємозамінно в даному документі. "Лікування" або "лікувати" будь-якого захворювання або розладу стосується, в одному варіанті здійснення, покращення захворювання або розладу (тобто, гальмування або зменшення розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті здійснення "лікування" або "лікувати" стосується покращення щонайменше один фізичного параметра, який не може бути розпізнаним суб'єктом. В ще іншому варіанті здійснення, "лікування" або "лікувати" стосується модулювання захворювання або розладу, або фізично, (наприклад, стабілізації розпізнаного симптому), фізіологічно, (наприклад, стабілізації фізичного параметра), або обох. В ще іншому варіанті здійснення, "лікування" або "лікувати" стосується затримки виникнення захворювання або розладу. "Сполуки за представленим винаходом, " та еквівалентні вирази, як мається на увазі, охоплюють сполуки Формули І, як описано в даному документі, а також її підрід, де вираз включає стереоїзомери (наприклад, енантіомери, діастереомети) та структурні ізомери (наприклад, таутомери) сполук Формули І, а також фармацевтично прийнятні солі, коли контекст це дозволяє.

Як використовують в даному документі, термін "ізотопний варіант" стосується сполуки, яка містить співвідношення ізотопів одного або декількох атомів, які складають таку сполуку, яке є більшим, ніж природний відносний склад. Наприклад, "ізотопний варіант" сполуки може бути радіоміченим, тобто містити один або декілька один або більше радіоактивних ізотопів, або може бути міченим нерадіоактивними ізотопами, такими як, наприклад, дейтерій (2Н або б), карбон-13 (13С), нітроген-15 (М), тощо. Зрозуміло, що у сполуці, в якій робиться таке ізотопне заміщення, такі атоми, коли присутні, можуть змінюватися, так що, наприклад, будь-який гідроген може бути 2Н/О, будь-який карбон може бути "ЗС, або будь-який нітроген може бути "М, та що присутність та розміщення таких атомів може бути визначено в межах кваліфікації фахівця в даній галузі.

Також слід розуміти, що сполуки, які мають однакову молекулярну формулу, але відрізняються за характером або послідовністю зв'язку їх атомів або розташуванням їх атомів у просторі, називають "ізомерами". Ізомери, які відрізняються розташуванням своїх атомів у просторі, називаються "стереоїзомерами", наприклад, діастереомери, енантіомери та атропізомери. Сполуки за даним винаходом можуть мати один або декілька асиметричних центрів; такі сполуки можуть бути одержані у вигляді індивідуальних (К)- або (5)-стереоізомерів у кожному асиметричному центрі або у вигляді їх сумішей. Якщо не зазначено інше, опис або назва конкретної сполуки в описі та формулі винаходу має на меті включати всі стереоізомери та суміші, рацемічні або інші. Там, де один хіральний центр існує в структурі, але для такого центру не показана специфічна стереохімія, обидва енантіомери, окремо або як суміш енантіомерів, охоплені такою структурою. Якщо в структурі існує більше одного хірального центру, але специфічна стереохімія центрів не показана, всі енантіомери та діастереомери, окремо або у вигляді суміші, охоплені такою структурою. Способи визначення стереохімії та розділення стереоізомерів є добре відомими в даній галузі.

Винахід стосується сполук Формули І:

в

А Но он й ї ак

АС

М 1 - 0757

Н

Кк

Відповідно до винаходу, БЕ' в Формулі І - це Б'-Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-С1-

Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -С1-

Свалк-арил, -С1-Свалк-О-арил, -С1-Свалю-МН-арил, -С1-Свалк-5-арил, -Со-Свалк-гетероарил, -С1- Свалк-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, або -С1-Свалк-МН-гетероарил. В деяких аспектах,

В! - -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-

Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -С1-Свалк- арил, -С1-Свалк-О-арил, -С1-Свалкю-МН-арил, -С1-

Свалк-5-арил, -Со-Свалю-гетероарил, -С1-Свалк-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, -С1-

Свалк-МН-гетероарил, або -С(О)МН-арил.

В деяких аспектах, КЕ! - -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, наприклад, -Соалкю-Сталкіл, -Сталк-Сзалкіл, -

Сгалк-Сзалкіл, -Сзалк-Сзалкіл, -Слалк-Сталкіл, -Свалк-Стіалкіл, -Свалк-Сзалкіл, -Соалк-Сгалкіл, -

Сталк-Сгалкіл, -Сгалк-Сгалкіл, -Сзалк-Сгалкіл, -Слалк-Сгалкіл, -Свалкю-Сгалкіл, -Свалк-Сгалкіл, -

Соалк-Сзалкіл, -Слталк-Сзалкіл, -Сгалк-Сзалкіл, -Сзалк-Сзалкіл, -Слалкю-Сзалкіл, -Сзалк-Сзалкіл, -

Свалк-Сзалкіл, -Соалк-Слалкіл, -Сіалк-Слаалкіл, -Сгалк-Слалкіл, -Сзалк-Слалкіл, -С4-алк-Слалкіл, -

Свалк-Слалкіл, -Свалк-Слалкіл, -Соалк-Сзалкіл, -Сталк-Сзалкіл, -Сгалк-Свалкіл, -Сзалк-Сзалкіл, -

Слалк-Сзалкіл, -Сзалк-Свалкіл, -Свалк-Сзалкіл, -Сосалк-Свалкіл, -Слталк-Свалкіл, -Сгалк-Свалкіл, -

Сзалк-Свалкіл, -Слалк-Свалкіл, -Свалк-Свалкіл, -Свалк-Свалкіл, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, -СН(ОН)-С:-Свалкіл (наприклад, -СН(ОН)- метил, -«СН(ОН)-етил, -СН(ОН)-пропіл, -СН(ОН)-ізопропіл, -СН(ОН)-пентил, -СН(ОН)-бутил, т.д.), 20. -СН(Р)-Сі-Свалкіл, -СН(МН»г)-С1і-Свалкіл, -«СН(Ме)-С1-Свалкіл, -МеХОоН)-С:-Свалкіл, т.д.

В інших аспектах, БЕ" - -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, наприклад, -Соалк-Стгалогеналкіл, -

Сталк-Стігалогеналкіл, -Сгалк-Стгалогеналкіл, -Сзалк-Стігалогеналкіл, -Слалк-Стігалогеналкіл, -

Свалк-Стігалогеналкіл, -Свалк-Сігалогеналкіл, -Соалк-Сггалогеналкіл, -С1іалк-С»галогеналкіл, -

Сгалк-С»галогеналкіл, -Сзалк-С»галогеналкіл, -Слалк-Согалогеналкіл, -Свалк-С»галогеналкіл, -

Свалк-Сггалогеналкіл, -Соалк-Сзгалогеналкіл, -С1іалк-Сзгалогеналкіл, -Сгалк-Сзгалогеналкіл, -

Сзалк-Сзгалогеналкіл, -Слалк-Сзгалогеналкіл, -Свалк-Сзгалогеналкіл, -Свалк-Сзгалогеналкіл, -

Соалк-Сагалогеналкіл, -С1алк-Сагалогеналкіл, -Сгалк-Сл4галогеналкіл, -Сзалк-Сагалогеналкіл, -

Слалк-Слгалогеналкіл, -Свалк-Сл«галогеналкіл, -Свалк-С«галогеналкіл, -Соалк-Сзгалогеналкіл, -

Сталк-Согалогеналкіл, -Сгалк-Согалогеналкіл, -Сзалк-Свгалогеналкіл, -Слалк-Согалогеналкіл, -

Зо Свалк-Согалогеналкіл, -Свалк-Согалогеналкіл, -Соалк-Свгалогеналкіл, -С1іалк-Свгалогеналкіл, -

Сгалк-Свгалогеналкіл, -Сзалк-Свгалогеналкіл, -Слалк-Свгалогеналкіл, -Свалк-Свгалогеналкіл, -

Свалк-Свєгалогеналкіл, флуорметил, флуоретил, флуорпропіл, флуорбутил, флуорпентил, хлорметил, хлоретил, хлорпропіл, хлорбутил, хлорпентил, бромметил, брометил, бромпропіл, бромбутил, бромпентил, йодметил, йодетил, йодпропіл, йодбутил, йодпентил, -СН(ОН)-С1-Св галогеналкіл (наприклад, -СН(ОН)-флуорметил, -СН(ОН)-флуоретил, -СН(ОН)-флуорпропіл, -

СН(ОН)-флуорізопропіл, -СН(ОН)-флуорпентил, -СН(ОН)-флуорбутил), -СН(Р)-0--

Свгалогеналкіл, -СН(МН»г)-С1-Свє галогеналкіл, -СН(Ме)-С1і-Сє галогеналкіл, -С(Ме)ХОН)-С1-Св галогеналкіл, тощо. Таким чином, в деяких аспектах, К! - це хлорметил (тобто, -СНе2-СІ.)

В деяких аспектах, КЕ! - -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл, наприклад, -Сталк-О-Сталкіл, -Сгалк-О-

Сталкіл, -Сзалк-О-Сзалкіл, -Слалк-О-Сталкіл, -Свсалк-О-Сталкіл, -Свалк-О-Сзалкіл, -Сталк-О-

Сгалкіл, -Сгалк-О-Сгалкіл, -Сзалк-О-Сгалкіл, -Слалк-О-Сгалкіл, -Свалк-О-Сгалкіл, -Свалк-О-

Сгалкіл, -Сталк-О-Сзалкіл, -Сгалк-О-Сзалкіл, -Сзалк-О-Сзалкіл, -Слалк-О-Сзалкіл, -Свалк-О-

Сзалкіл, -Свалк-О-Сзалкіл, -Сталк-О-Слалкіл, -Сгалк-О-Слалкіл, -Сзалк-О-Сзалкіл, -Слалк-О-

Слалкіл, -Свалк-О-Слалкіл, -Свалк-О-Слалкіл, -Сталк-О-Свалкіл, -Сгалк-О-Свалкіл, -Сзалк-О-

Сзалкіл, -Слалк-О-Свалкіл, -Сзалк-О-Сзалкіл, -Свалк-О-Свалкіл, -Сіталк-О-Свалкіл, -Сгалк-О-

Свалкіл, -Сзалк-О-Свалкіл, -Слалк-О-Свалкіл, -Свалк-О-Свалкіл, або -Свалк-О-Свалкіл. В деяких варіантах здійснення, ЕК! -- -СН2-0О-СН»з.

В деяких аспектах, КЕ! - -С1-Свалк-5-Сі-Свалкіл, наприклад, -Сталк-5-Стіалкіл, -Сгалк-5-

Схталкіл, -Сзалк-5-Сіалкіл, -Слалк-5-Сталкіл, -С5залк-5-Сталкіл, -Свалк-5-Сзалкіл, -Сталк-5- 5О Сгалкіл, -Сгалк-5-Сгалкіл, -Сзалк-5-Сгалкіл, -Слалк-5-Сгалкіл, -Свалк-5-Сгалкіл, -Свалк-5-

Сгалкіл, -Сталк-5-Сзалкіл, -Сгалк-5-Сзалкіл, -Сзалк-5-Сзалкіл, -Слалк-5-Сзалкіл, -Свалк-5-

Сзалкіл, -Свалк-5-Сзалкіл, -Сталк-5-Слалкіл, -Сгалк-5-Слалкіл, -Сзалк-5-Слалкіл, -С4алк-5-

Слалкіл, -Свзалк-5-Слалкіл, -Свалк-5-Салалкіл, -Сталк-5-Свалкіл, -Сгалк-5-Свзалкіл, -Сзалк-5-

Сзалкіл, -Слалк-5-Свалкіл, -Свалк-5-Свзалкіл, -Свалк-5-Свалкіл, -Сталк-5-Свалкіл, -Сгалк-5-

Свалкіл, -Сзалк-5-Свалкіл, -Слалк-5-Свалкіл, -Свалк-5-Свалкіл, або -Свалк-5-Свалкіл. В деяких варіантах здійснення, ЕК! - -СН2-5-СНз.

В деяких аспектах, ВЕ" - -Сі-Свалк-5-С1-Свалю-СО2Н, наприклад, -Сталк-5-С1-Свалк-СО»Н, -

Сгалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -Сзалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -Слалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -Свалк-5-С1-Свалк-

СОН, -Свалк-5-С1-Свалкю-СО»Н, -С1-Свалкю-5-Сталю-СО»Н, -С1-Свалк-5-Сгалк-СО»Н, -С1-Свалк-5-

Сзалк-СО2Н, -С1-Свалк-5-Слалк-СО2Н, -С1-Свалк-5-Свалю-СО2Н , -С1-Свалк-5-Свалк-СО»Н, тощо.

В деяких варіантах здійснення, К! - -СН2-5-СНаСНСН(МН»г)-СО»2Н.

В деяких аспектах, В! - -С1-Свалк-арил, наприклад, -Сіалк-арил, -Сгалк-арил, -Сзалк-арил, -

Слалк-арил, -Свалк-арил, -Свалк-арил, -СНгарил, -СН(ОН)-арил, -СН(Е)-арил, -СН(МН»)-арил, -

СН(Ме)-арил, -С(МеХОН)-арил, тощо.

В деяких варіантах здійснення, в якій КЕ" - -Сі-Свалк-арил, -арил є моно- або біциклічною ароматичною вуглеводневою кільцевою структурою, що має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якій один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -

С1і-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -С1-Сз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»е), або заміщеною аміно групою.

В інших варіантах здійснення, в яких К! - -Сі-Свалк-арил, -арил є моно- або біциклічною ароматичною вуглеводневою кільцевою структурою, що має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якій один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -

С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -С1-Сз алкільною групою, алкіламіно-заміщеною -С1-

Сз алкільною групою, гідрокси-заміщеною -С1-Сз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, -0-С-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МНг), або заміщеною аміно групою.

В деяких варіантах здійснення, в яких К' - -С1-Свалк-арил, -арил - -4-хлорфеніл, 4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл, 4-хлор-2-(амінометил)феніл, 4-хлор-2-(метиламіно)метил)феніл, -3,4- дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4- трифлуорметилфеніл, 4-трифлуорметилфеніл, 4-(трифлуорметокси)феніл, 4-флуор-3- трифлуорметилфеніл, бензо|ч|(1,3З|діоксазол, 4-ізопропілфеніл, або -3-хлор-4-флуорфеніл.

Ко) Таким чином, в деяких варіантах здійснення, КЕ! являє собою -СНо-дифлуорфеніл, -СНе2-3,4- дифлуорфеніл, -СНе-4-хлорфеніл, /-СНео-(4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл), /--СНео-(4-хлор-2- (амінометил)феніл), -СНо-(4-хлор-2-(метиламіно)метил)феніл), -СНо-3З-хлор-4-флуорфеніл, -

СНег-4-хлор-3-флуорфеніл, -СНг-дихлорфеніл, -СН2-3,4-дихлорфеніл, -СН2-3,4-дифлуорфеніл, -

СНег-3-метил-4-хлорфеніл, -СНг-4--рифлуорметилфеніл, -СН2-4-(трифлуорметокси)феніл, -СНе-

З-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СНг-4-флуор-3З-трифлуорметилфеніл, бензої|4|/1,3|)діоксазол-

Б-ілметил, -Сно-4-ізопропілфеніл, -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл, -СН(ОН)-4-хлор-2-(амінометил)феніл, -СН(ОН)-4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл, -СН(ОН)-3,4-дихлор феніл, -«СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3- флуор-4-хлорфеніл,. -«СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(ОН)-3-метил-4-хлорфеніл,. -СН(ОН)-4- трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-(трифлуорметокси) феніл, -СН(ОН)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -сн(ОнН)- бензо|4|1,З|діоксазол-б-іл, -СН(ОН)-4-ізопропілфеніл, -СН(Е)-4-хлорфеніл, -СН(Е)-4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл, -СН(Е)-4-хлор-2-(амінометил)феніл, -СН(Е)-4-хлор-2-(метиламіно)метил) феніл, -СН(Е)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(РЕ)-

З-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Е)-3-метил-4-хлорфеніл, -СН(Е)-4--рифлуорметилфеніл, -СН(Е)-4- (трифлуорметокси)феніл,. -СН(Е)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(Е)-4-флуор-З-трифлуор метилфеніл, -СН(Е)-бензо|41|/1,3|діоксазол-5-іл, -СН(Е)-4-ізопропілфеніл, -СН(МН»г)-4-хлорфеніл, -СН(МН»)-4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, /--СН(МН»)-4-хлор-2-(амінометил)феніл, --СН(МН»2)-4- хлор-2-(метиламіно)метил)феніл, -СН(МН2г)-3,4-дихлорфеніл, -СН(МН:г)-3,4-дифлуорфеніл, -

СН(МН»)-3-флуор-4-хлорфеніл,. -СН(МН:г)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(МН»г)-3-метил-4-хлорфеніл, -СН(МН»г)-4-трифлуорметилфеніл, --СН(МН»2)-4-«трифрлуорметокси)феніл, --СН(МН»г)-3-флуор-4- трифлуорметил феніл, -СН(МНг)-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -СН(МН?)- бензо|4|1,З|діоксазол-5-іл, -СН(МН»)-4-ізопропілфеніл, -СН(Ме)-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл, -СнН(Ме)-4-хлор-2-(амінометил)феніл, -СН(Ме)-4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл, -СН(Ме)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Ме)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Ме)-3- флуор-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3-хлор-4-флуорфеніл,. -СН(Ме)-3-метил-4-хлорфеніл,. -СН(Ме)-4- трифлуорметилфеніл, -СнН(Ме)-4-(трифлуорметокси)феніл, -СнН(Ме)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, -Сн(Ме)-4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, -Сн(Ме)- бензої|д|И1,З|діоксазол-б5-іл,, -СН(Ме)-4-ізопропілфеніл,. -С(Ме)(ОН)-4-хлорфеніл, -С(Ме)(ОН)-4- 60 хлор-2-(гідроксиметилуфеніл, -С(Ме)(ОН)-4-хлор-2-(амінометилуфеніл, -С(Ме)(ОН)-4-хлор-2-

((метиламіно)метил)феніл, -С(МеХОН)-3,4-дихлорфеніл, -С(МеХОН)-3,4-дифлуорфеніл, -«-

С(меХОнН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -С(Ме)(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -С(Ме)ХОН)-3-метил-4- хлорфеніл, -С(МеХОН)-4-трифлуорметилфеніл, -(Ме)(ОН)-4-(трифлуорметокси)феніл, -

С(меХОнН)-3-флуор-4--рифлуорметилфеніл, -(МеХОН)-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -- б(МехХОнН)-4-ізопропілфеніл, або -С(МеХОнН)-бензої|а|/1,3|діоксазол-5-іл.

В деяких варіантах здійснення, в яких К' - -Сі-Свалк-арил, -арил - це -4-хлорфеніл, -3,4- дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4- трифлуорметилфеніл, бензо|4|/1,З|діоксазол, або -3-хлор-4-флуорфеніл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, КЕ" являє собою -СНо-дифлуорфеніл, -СНе2-3,4-дифлуорфеніл, -СНе-4- хлорфеніл, -СН2-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН2-4-хлор-3-флуорфеніл, -СНо-дихлорфеніл, -СНе2-3,4- дихлорфеніл, -СНе-3-метил-4-хлорфеніл, -СНе-3-флуор-4--рифлуорметилфеніл, бензої4Ц|/1,31 діоксазол-5-ілметил, -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4- дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, --СН(ОН)-3- метил-4-хлорфеніл,. -СН(ОН)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-бензої|4|111,3|)діоксазол-

Б-іл, -СН(Е)-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4- хлорфеніл, -СН(БЕ)- З-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Е)-З-метил-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, -СН(Е)-бензої|9ч|И1,3|діоксазол-б-іл,, -СН(МН»г)-4-хлорфеніл,. -СН(МН»г)-3,4- дихлорфеніл, -СН(МН»г)-3,4-дифлуорфеніл,. -СН(МНг)-3-флуор-4-хлорфеніл,. -СН(МН»)-3-хлор-4- флуорфеніл, -СН(МН»г)-З-метил-4-хлорфеніл, /--СН(МНг)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -

СН(МН?»)-бензої|да|11,3|діоксазол-5-іл,, -СН(Ме)-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Ме)- 3,4-дифлуорфеніл, -СН(Ме)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Ме)-3- метил-4-хлорфеніл, -«СН(Ме)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(Ме)-бензої|4|/1,З|діоксазол-5- іл, -С(Ме)ХОН)-4-хлорфеніл, -С(Ме)ХОН)-3,4-дихлорфеніл, -С(МехХОН)-3,4-дифлуорфеніл, -

С(меХОнН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -С(Ме)(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -С(Ме)ХОН)-3-метил-4- хпорфеніл, -б(МехХОН)-3-флуор-4-трифлуор метилфеніл, або -С(мехОнН)- бензо|4|И1,З|діоксазол-5-іл.

В інших варіантах здійснення, в яких ЕК" - -Сі-Свалк-арил, -арил - це -4-хлорфеніл, -3,4- дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4- трифлуорметилфеніл, або -3-хлор-4-флуорфеніл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення,

Зо В' являє собою -СНг-дифлуорфеніл, -СН2-3,4-дифлуорфеніл, -СН2-4-хлорфеніл, -СНе-З-хлор-4- флуорфеніл, -СНо-4-хлор-3-флуорфеніл, -СНег-дихлорфеніл, -СНо2-3,4-дихлорфеніл, --СНе-3- метил-4-хлорфеніл, -СН2а-3-флуор-4--рифрлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4- дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор-4- флуорфеніл, -СН(ОН)-3-метил-4-хлорфеніл, -«СН(ОН)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(БЕ)- 4-хлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-хлорфеніл, -

СН(Р)- З3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Е)-3-метил-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-трифлуорметил феніл, - -СН(МН»)-4-хлорфеніл, -СН(МН:г)-3,4-дихлорфеніл, -СН(МНг)-3,4-дифлуорфеніл, -

СН(МН»г)-3-флуор-4-хлорфеніл,. -СН(МН»г)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(МН»г)-З3-метил-4-хлорфеніл, -СН(МНг)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(Ме)-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3,4-дихлорфеніл, -

СНн(Ме)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Ме)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3-хлор-4-флуорфеніл, -

СН(Ме)-3-метил-4-хлорфеніл, -Сн(Ме)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -С(мехОнН)-4- хлорфеніл, -С(МеХОН)-3,4-ди хлорфеніл, -С(МеХОН)-3,4-дифлуорфеніл, -С(МеХОН)-3-флуор- 4-хлорфеніл, -С(МеХОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -С(Ме)(ОН)-З-метил-4-хлорфеніл, або -

С(меХОнН)-3-флуор-4-трифлуорметил феніл.

В деяких аспектах, К' - -Сі-Свалк-О-арил, наприклад, -Сталк-О-арил, -Сгалюі-О-арил, -

Сзалк-О-арил, -Слалк-О-арил, -Свалк-О-арил, -Свалк-О-арил, -СН»-О-арил, тощо. В деяких варіантах здійснення, в яких К' являє собою -Сі-Свалк-О-арил, -арил являє собою -4- хлорфеніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, З-метил-4-хлорфеніл,

З-флуор-4--рифлуорметилфеніл, -З-хлор-4-флуорфеніл, -феніл, -3-(амінометил)феніл, 3- (сечовину)феніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4-хлорфеніл, -З3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, дифлуорфеніл, хлорфеніл, 4-хлорфеніл, дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, бромфеніл, йодфеніл, або хлорфлуорфеніл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, К' - -СНо2-О-феніл, -СН»-О- дифлуорфеніл, -СН»-О-3,4-дифлуорфеніл, -СН2а-О-4-хлорфеніл, -СНа-О-3-хлор-4-флуорфеніл, -

Сно-О-4-хлор-3-флуорфеніл, -СНа-О-дихлорфеніл, -СН2-0О-3,4-дихлорфеніл,. -СН2-О-3-метил-4- хлорфеніл, -СНа-О-3-флуор-4--трифлуорметилфеніл, -СН2-0О-3-(амінометил)феніл, --СН2-0-3- (сечовину)феніл. В деяких варіантах здійснення, в яких К' являє собою -Сі-Свалк-О-арил, -арил являє собою /-4-хлор-2-(гідроксиметилуфеніл, -4-хлор-2-(амінометил)феніл, -4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл, -4-трифлуорметилфеніл, -4-(трифлуорметокси)феніл, 4-флуор-3- трифлуорметилфеніл, або -4-ізопропілфеніл. 60 В деяких аспектах, КЕ! являє собою -С1-Свалкю-МН-арил, наприклад, -Сталк-МН-арил, -Сгалк--

МН-арил, -Сзалк-МН-арил, -Слалк-МН-арил, -Свалк-МН-арил, -Свалк-МН-арил, -СНо-МН-арил, тощо. В деяких варіантах здійснення, в яких КЕ" являє собою -С1-Свалк-МН-арил, -арил являє собою -4-хлорфеніл, --3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, З-метил-4- хлорфеніл, З-флуор-4--трифлуорметилфеніл, -З-хлор-4-флуорфеніл, -феніл, -3- (амінометил)феніл, 3-(сечовину)феніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4-хлорфеніл, -3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, дифлуорфеніл, хлорфеніл, 4-хлорфеніл, дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, бромфеніл, йодфеніл, хлорфлуорфеніл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, К' являє собою -СН.-МН-дифлуорфеніл,. -СНо-МН-3,4-дифлуорфеніл,. -СН»-МН-4-хлорфеніл,. -СНо-МН-3- хлор-4-флуорфеніл, /--СНо-МН-4-хлор-З-флуорфеніл, -СНо-МН-дихлорфеніл, /--СН2а-МН-3,4- дихлорфеніл, -СН2-МН-З-метил-4-хлорфеніл, -СН2-МН-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СНе-

МН-3-(амінометил)феніл, -СН2-МН-3-(сечовину)феніл. В деяких варіантах здійснення, в яких КЕ" являє собою -С1-Свалк-МН-арил, -арил являє собою 4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -4-хлор-2- (амінометил)феніл, -4-хлор-2-(метиламіно)метил)феніл, -4-трифлуорметилфеніл, -4- (трифлуорметокси)феніл, 4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, -4-ізопропілфеніл.

В деяких аспектах, В' - -С1-Свалк-5-арил, наприклад, -Сіалк-5-арил, -Сгалю-о5-арил, -

Сзалк-5-арил, -Слалк-5-арил, -Свалк-5-арил, -Свалкю-5-арил, -СНо-5-арил, тощо. В деяких варіантах здійснення, в яких В -- -Сі-Свалк-5-арил, -арил - це -4-хлорфеніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -З-флуор-4-хлорфеніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4- трифлуорметилфеніл, -3-хлор-4-флуорфеніл, -феніл, -3-(амінометил)феніл, 3-(сечовину)феніл,

З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4-хлорфеніл, -3-флуор-4--трифлуорметилфеніл, дифлуорфеніл, хлорфеніл, 4-хлорфеніл, дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, бромфеніл, йодфеніл, хлорфлуорфеніл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, К' - -СНо-5-дифлуорфеніл, -

СНг-5-3,4-дифлуорфеніл, -СНа-5-4-хлорфеніл, -СНо-5-3-хлор-4-флуорфеніл, -СНо-5-4-хлор-3- флуорфеніл, -СНг-5-дихлорфеніл, -СН2-5-3,4-дихлорфеніл, -СН2-5-3-метил-4-хлорфеніл, -СНег-

З-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СНо-5-3-(амінометил)феніл, -СНо-5-3-(сечовина)феніл. В деяких варіантах здійснення, в яких ВБ' - 2 2 -Сі-Свалкю-б-арил, -арил -4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл, -4-хлор-2-(амінометил)феніл, -4-хлор-2-(метиламіно)метил)феніл, -4- трифлуорметилфеніл, -4-(трифлуорметокси)феніл, 4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, або -4- ізопропілфеніл.

Зо В деяких аспектах, В' - -Со-Свалю-гетероарил, наприклад, -Соалк-гетероарил, -Сзалк- гетероарил, -Сгалк-гетероарил, -Сзалюк-гетероарил, -Слалк-гетероарил, -Свалк-гетероарил, та -Свалюгетероарил. В деяких варіантах здійснення, в яких Б' є -Со-Свалкю-гетероарилом, гетероарил - це індоліл, індол-б-іл, індазоліл, індазол-б-іл, хінолініл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-3-бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3- флуорхінолін-7-іл, 2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл, 2-(метиламіно)хінолін-7-іл, або 2- амінохінолін-7-іл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, К' - 2-(2-аміно-3-бромхінолін-7- іл)етил (тобто, -СНаСН»-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)), 2-(2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)етил, 2-(2- аміно-3-флуорхінолін-7-іл)етил, 2-(2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)етил, 2-(2- (метиламіно)хінолін-7-іл)етил, 2-(2-амінохінолін-7-іл)уетил, (індол-б-іл)уетил, або (індазол-б- іл)етил. В деяких варіантах здійснення, в яких К' є -Со-Свалк-гетероарилом, гетероарил -- це 3- метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл, та КЕ -- (З-метилімідазо|(1,2-а|Іпіридин-7-іл)етил.

В деяких аспектах, В -- -С1-Свалк-О-гетероарил, наприклад, -Сталк-О-гетероарил, -Сгалк-О- гетероарил, -Сзалк-О-гетероарил, -Слалк-О-гетероарил, -Свалк-О-гетероарил, та -Свалк-О- гетероарил. В деяких варіантах здійснення, в яких К' є -С1-Свалк-О-гетероарилом, гетероарил - це індоліл, індол-б-іл, індазоліл, індазол-б-іл, хінолініл, хінолін-7-іл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-3-бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3- флуорхінолін-7-іл, 2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл, 2-(метиламіно)хінолін-7-іл, (.2- (метоксіаміно)хінолін-7-іл, З-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл, або 2-амінохінолін-7-іл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, К' являє собою ((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)уокси)метил (тобто, -СН2-О-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)), (2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)/окси)метил, ((2-аміно-3- флуорхінолін-7-іл) окси)метил, ((2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)окси)метил, (((2- (метиламіно)хінолін-7-іл)/окси)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)окси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, (2-(метоксіаміно)хінолін-7-іл)окси)метил, ((хінолін-7-іл)уокси)метил, ((Індазол-б-іл)окси)метил, або ((З-метилімідазої|1,2-а|піридин-7-іл)окси)метил.

В деяких варіантах здійснення, в яких К' являє собою -С1-Свалк-О-гетероарил, гетероарил являє собою індоліл, індол-б-іл, індазоліл, індазол-б-іл, хінолініл, хінолін-7-іл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-3-бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3- флуорхінолін-7-іл, 2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл, 2-(метиламіно)хінолін-7-іл, (.2- (метоксіаміно)хінолін-7-іл, або 2-амінохінолін-7-іл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, 60 В' являє собою ((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)окси)метил (тобто, -СН2-0О-(2-аміно-3-бромхінолін-

7-іл)), (2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл) окси)метил, ((2- (циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл)уокси)метил, ((2-(метиламіно)хінолін-7-іл)окси)метил, ((2- амінохінолін-7-іл)уокси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, 2-(метоксіаміно)хінолін-7-іл)уокси)метил, ((хінолін-7-іл)уокси)метил або ((індазол-б-іл/уокси)метил.

В інших варіантах здійснення, в яких КЕ" являє собою -С:1-Свалк-О-гетероарил, гетероарил являє собою індоліл, індол-б-іл, індазоліл, індазол-б-іл, хінолініл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-3-бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3- флуорхінолін-7-іл, 2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл, 2-(метиламіно)хінолін-7-іл, або 2- амінохінолін-7-іл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, КК! являє собою ((2-аміно-3- бромхінолін-7-іл)окси)метил (тобто, -бно-О-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)), ((2-аміно-3- хлорхінолін-7-іл)/окси)метил, (2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл) окси)метил, (2- (циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл)уокси)метил, ((2-(метиламіно)хінолін-7-іл)окси)метил, ((2- амінохінолін-7-іл)окси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, або (індазол-б-іл)уокси)метил.

В деяких аспектах, К' являє собою -Сі-Свалк-5-гетероарил, наприклад, -Сіалк-5- гетероарил, -Сгалк-5-гетероарил, -Сзалк-5-гетероарил, -Сзалк-5-гетероарил, -Свалк-5- гетероарил, та -Свалк-5-гетероарил. В деяких варіантах здійснення, в яких К' являє собою -С1-

Свалк-5-гетероарил, гетероарил являє собою |індоліл, індол-б-іл, індазоліл, індазол-б-їіл, хінолініл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-З-бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3- хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл, 2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл, -(2- (метиламіно)хінолін-7-іл, або 2-амінохінолін-7-іл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення,

В' являє собою ((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)тіо)метил (тобто, -СНо-5-(2-аміно-3-бромхінолін- 7- іл)), ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)тіо)уметил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл)тіо)метил, (2- (циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)утіо)дметил, ((2-(метиламіно)хінолін-7-іл)тіо)дметил, ((2- амінохінолін-7-іл)тіо)дметил, ((індол-б-іл) тіо)метил, або ((індазол-б-іл)утіо)дметил. В деяких варіантах здійснення, в яких К' являє собою -С1-Свалк-5-гетероарил, гетероарил являє собою

З-метилімідазо|1,2-а|піридин-7-іл, та К' являє собою ((3-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-7- іл)утіо)метил.

В деяких аспектах, КК! являє собою -Сі-Свалкю-МН-гетероарил, наприклад, -Сталк-МН- гетероарил, -Сгалкю-МН-гетероарил, -Сзалк-МН-гетероарил, -Слалкю-МН-гетероарил, -Свалк-МН-

Зо гетероарил, та -Свалк-МН-гетероарил. В деяких варіантах здійснення, в яких ВЕ" являє собою -

Сі-Свалк-МН-гетероарил, гетероарил являє собою індоліл, індол-б-іл, індазоліл, індазол-б-їіл, хінолініл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-3-бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3- хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл, 2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл, -(2- (метиламіно)хінолін-7-іл, або 2-амінохінолін-7-іл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення,

ВА' являє собою ((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)уамінодметил (тобто, -СН2-МН-(2-аміно-3- бромхінолін-7-іл)), ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)аміно)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7 - іл)аміно)метил, ((2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іллуаміно)метил, ((2-(метиламіно)хінолін- 7-іл)аміно)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)уаміно)метил, ((індол-б-іл) аміно)метил, або ((індазол-6- іл)ламінодуметил. В деяких варіантах здійснення, в яких К' являє собою -С1-Свалкю-МН- гетероарил, гетероарил являє собою 3-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, К' являє собою ((3-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл)яуаміно)метил.

В деяких аспектах, К' являє собою -С(0)-МН-арил. В деяких варіантах здійснення, в яких В" являє собою -С(О0)-МН-арил, -арил являє собою -4-хлорфеніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4- дифлуорфеніл, -3З-флуор-4-хлорфеніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4-трифлуорметилфеніл, або -3-хлор-4-флуорфеніл, -феніл, -3-(амінометил)феніл, 3-(сечовину)феніл, З-метил-4- хлорфеніл, З-флуор-4-хлорфеніл, -3-флуор-4--рирлуорметилфеніл, дифлуорфеніл, хлорфеніл, 4-хлорфеніл, дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, бромфеніл, йодфеніл, хлорфлуорфеніл, або бензо|д4|П1,З|діоксазол. В деяких варіантах здійснення, в яких К' являє собою -С(0)-МН-арил, - арил являє собою -4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -4-хлор-2-(амінометил)феніл, -4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл, -4-трифлуорметилфеніл, 4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -4- ізопропілфеніл, або -4--(трифлуорметокси)феніл.

В деяких аспектах, К' являє собою -С1-Свалк-5(О)арил, наприклад, -Сталк-5(О)арил, -

Сгалк-5(О)арил, -Сзалк-5(О)арил, -Слалк-5(О)арил, -Ссалю-5(О)арил, та -Свалк-5(О)арил, де арил являє собою феніл, нафтил, флуорфеніл, дифлуорфеніл, флуорнафтил, хлорфеніл, бромфеніл, йодфеніл, метилфеніл, тощо.

В деяких аспектах, К' являє собою -С1-Свалк-5(О)гарил, наприклад, -Сталк-5(О)гарил, -

Сгалк-5(О)гарил, -Сзалк-5(О)гарил, -Слалк-5(О)гарил, -Свсалк-5(О)гарил, та -Свалк-5(О)гарил, де арил являє собою феніл, нафтил, флуорфеніл, дифлуорфеніл, флуорнафтил, хлорфеніл, бромфеніл, йодфеніл, метилфеніл, тощо. бо В деяких аспектах, К' являє собою -С1-Свалк-5(О)гетероарил, наприклад, -Сзалк-

З(О)гетероарил, -Сгалк-5(О)гетероарил, -Сзалк-5(О)гетероарил, -Слалк-5(О)гетероарил, -Свалк- (0) гетероарил, та -Свалкю-5З(О)гетероарил, де гетероарил являє собою індоліл, індол-б-іл, індазоліл, індазол-б-іл, хінолініл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-3З-бромхінолін- 7- іл, 2-аміно-З3-хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл, 2-(циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл, 2-(метиламіно)хінолін-7-іл, або 2-амінохінолін-7-іл.

В деяких аспектах, К' являє собою -С1-Свалк-5(О)ггетероарил, наприклад, -Сзалк-

З(О)ггетероарил, -Сгалк-5(О)гетероарил, -Сзалк-5(О)ггетероарил, -Слалк-5(О)гетероарил, -

Свалк-5(О)гетероарил, та -Свалк-5(О)гетероарил, де гетероарил являє собою індоліл, індол-6- іл, індазоліл, індазол-б-іл, хінолініл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-3- бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл, 2- ((циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл, 2-(метиламіно)хінолін-7-іл, або 2-амінохінолін- 7-іл.

В сполуках за представленим винаходом, К2 являє собою -Сі-Свалкіл, -С1-Свгалогеналкіл, -

С2-Свалкеніл, або -С2-Свалкініл.

В деяких варіантах здійснення, К2 являє собою -Сі-Свалкіл, -Сг-Свалкеніл, або -С2-Свалкініл.

В деяких аспектах, К? являє собою -Сі-Свалкіл, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, тощо. В деяких варіантах здійснення, Б? являє собою метил.

В інших аспектах, В? являє собою -Сі-Свгалогеналкіл, наприклад, -СЕз або -СНЕ». В деяких варіантах здійснення, К? являє собою -СЕз.

В деяких аспектах, Б? являє собою -С2-Свалкеніл, переважно -С2-Сзалкеніл, наприклад, вініл, аліл, тощо.

В інших аспектах, К2 являє собою -С2-Свалкініл, переважно -С2-Слалкініл, наприклад, етиніл, пропаргіл, тощо.

В сполуках за представленим винаходом, КЗ являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл, або МН».

Таким чином, в деяких варіантах здійснення, КЗ? являє собою Н. В інших варіантах здійснення,

ВЗ являє собою галоген, наприклад РЕ, СІ, Вг, або І. В інших варіантах здійснення, БЕЗ являє собою -С:і-Свалкіл, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет- бутил, пентил, тощо. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, З являє собою метил (Ме). В ще інших варіантах здійснення, БЕЗ являє собою МНг. В найбільш переважних варіантах

Ко) здійснення, ЕЗ являє собою Н.

В сполуках за представленим винаходом, Р" являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл, -С1-Свалк-

О-С1-Свалкіл, -МАЯВЯ, -МНСОМАбАЯ, МНО(5)ІМАУВУ, -МН-О-НЯ, або -МН-МА5НЯ. В деяких варіантах здійснення, Б" являє собою галоген, -С1-Свалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -МАЯВЄ, -

МНСОМАбВАе, МНО(З)ІМАеВ -МН-О-НЄ, або -«МН-МА5ВУ.

В деяких аспектах, ЕК" являє собою Н.

В деяких аспектах, К" являє собою галоген, наприклад хлор, флуор, бром, або йод. В деяких варіантах здійснення, К" являє собою хлор.

В деяких аспектах, КЕ" являє собою -Сі-Свалкіл, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, тощо. В деяких варіантах здійснення, Б" являє собою метил.

В деяких аспектах, Б" являє собою -Сі-Свалк-О-Сі-Свалкіл, наприклад, -С1-Свалк-О-С1-

Свалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -«С1-Слалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Сзалк-О-С1-Свалкіл, -«С1-Сгалк-О-С1-

Свалкіл, -Сталк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Сзалкіл, -С1-Свалк-О-С1-

Сзалкіл,-С1-Свалк-О-С1-Сгалкіл, або -С1-Свалк-О-Стіалкіл. В деяких варіантах здійснення, ВК" являє собою -СНаСНг-О-СНз.

В деяких аспектах, КЕ" являє собою -МНАВУ. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, в яких Ке та ВУ обидва являють собою Н, К" являє собою -МН». В деяких варіантах здійснення, в яких К5 та ВУ обидва являють собою метил, К" являє собою -М(СНЗз)». В варіантах здійснення, в яких КУ являє собою Н, та РУ являє собою метил, В" являє собою -МН(СН 5).

БО В деяких аспектах, КЕ" являє собою -МНОСОМНАУНЯ. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, в яких РУ та ВУ обидва являють собою Н, Б" являє собою -МНСОМН». В варіантах здійснення, в яких К5 та ВУ обидва являють собою метил, К" являє собою -МНСОМ(СНз)». В варіантах здійснення, в яких КУ являє собою Н, та ВУ являє собою метил, К" являє собою -

МНОСОМНе Нз.

В деяких аспектах, КК" являє собою МНС(5)МА9УНУ. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, в яких КУ та ВУ обидва являють собою Н, К" являє собою -МНО(5)МН». В варіантах здійснення, в яких ЕЄ та ВУ обидва являють собою метил, КК? являє собою -МНО(5)М(СНз)». В варіантах здійснення, в яких КУ являє собою Н, та КУ являє собою метил, К7 являє собою -

МНО(ІМНненН:». 60 В деяких аспектах, К7 являє собою -МН-О-Н5. В деяких варіантах здійснення, в яких КК? являє собою Сі-Свалкіл, наприклад, метил, К" являє собою -МН-ОСН». В деяких варіантах здійснення, в яких КУ являє собою етил, К" являє собою -МН-ОСНеСН»з. В деяких варіантах здійснення, в яких Б являє собою Н, В" являє собою -МН-ОН.

В деяких аспектах, КЕ" являє собою -МН-МАВУ. В деяких варіантах здійснення, в яких Р та

ВУ обидва являють собою Н, Б" являє собою -МН-МН». В варіантах здійснення, в яких ЕК: та НУ обидва являють собою Сі-Свалкіл, наприклад, метил, К" являє собою -МН-М(СНз)». В варіантах здійснення, в яких КЗ являє собою Н, та КУ являє собою С:-Свалкіл, наприклад, метил, БК" являє собою -МН-МНеСН»з.

Буде очевидним, що, коли К" являє собою -МІН-О-НЄЯ або -МН-МАУВУ, сполуки Формули можуть існувати як таутомери, які мають (Е)- або (727)- геометрію при екзоциклічному карбон- нітроген подвійному зв'язку. Сполуки Формули І, описані та заявлені в даному документі, як мається на увазі охоплюють всі такі таутомери та геометричні ізомери. Зображення конкретного таутомера або геометричного ізомера не є призначеним для обмеження.

Наприклад, коли К" являє собою -МН-О-НеЄ, сполуки Формули І можуть бути представлені будь- якою з наступних еквівалентних структур: ві ри но ае . он 2 й - ж 6 й ек до або

Н М ло - о :

Н

ЕЕ в в

Ж оо Х

МУ сбмно 7 000ОН, мб мно, он, "с-м яв во

Ж А АТ, або а А АТ, або - 075 м отв

Ов) Н Н

Кк в в в нм м 0 Н, нм мо ЛО, он, ., - мВ ., 7 яв. 6

М 4 С 1 во Ша 4 А 1 або - 071 ЩО осв во Н Н

Кк в

Аналогічно, коли В" являє собою -МН-МАУВУ, сполуки Формули І можуть бути представлені будь-якою з наступних еквівалентних структур: в ра но

ЇЇ 7хм т, 22 боб рев: ек ря або

Н М я в' - о -

Н

Кк в в ща по, ен, ва но, он, тн лев ХВ

Мт вай С і або ГК ес дп С і або - 077 Що отв вевеМм Н Н

Кк в в в що по он, що по ен, лив ШО: он або ше п або черв! М чер те--2Ящ (в) 7 - ГФ) т вве Н Н

Кк в

В сполуках за представленим винаходом, Б? являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл, -С1-

Свгалогеналкіл, -Со-Свалкеніл, -С2о-Свалкініл, або -Сі-Свалк-ОН. В деяких аспектах, Е? являє собою Н.

В інших аспектах, Е? являє собою галоген, наприклад, флуор, хлор, бром, або йод. В деяких варіантах здійснення, КЕ? являє собою флуор.

В деяких аспектах, Е? являє собою -Сі-Свалкіл, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, тощо. В інших аспектах, КЕ? являє собою -Со2-

Свалкеніл, переважно -С2-Слалкеніл, наприклад, вініл, аліл, тощо. В ще інших аспектах, ЕК? являє собою -С2о-Свалкініл, переважно -С2-Сдзалкініл, наприклад, етиніл, пропаргіл, тощо.

В інших аспектах, К? являє собою -С1-Свгалогеналкіл, наприклад, -СЕз або -СНЕ». В деяких варіантах здійснення, КЕ? являє собою -СЕз.

В деяких аспектах, 25 являє собою -Сі-Свалк-ОнН, наприклад, -С1-Свалк-ОН, -Сі-Свалк-ОнН, -

Сі-Слалк-ОН, -С1-Сзалк-ОН, -С1-Сгалк-ОН, або -Сталк-ОН. В деяких варіантах здійснення, Ко являє собою -СН2ОН.

В сполуках за представленим винаходом, КЗ? та ВУ кожен незалежно являє собою Н, С-

Свалкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, тощо), або -С1-Свалк-ОС:і-Свалкіл (наприклад, Сі-Свалк-ОС:-Свалкіл, С1-Свалк-ОСі-

Свалкіл, С--Слалк-ОСі-Свалкіл, Сі-Сзалк-ОС:1-Свалкіл, Сі-Сгалк-ОС:-Свалкіл, Сталк-ОСи-Свалкіл,

Сі-Свалк-ОС.1-Сзалкіл, Сі-Свалк-ОСі-Сзалкіл, Сі-Свалк-ОС:-Сзалкіл, Сі-Свалк-ОС.і-Сгалкіл, або

Сі-Свалк-ОсС:алкіл).

В деяких варіантах здійснення, КУ являє собою Н, або Сі-Свалкіл. В деяких варіантах здійснення, БУ являє собою Н, або С:і-Свалкіл.

В деяких варіантах здійснення, кожен КУ та ВУ являє собою Н.

В інших варіантах здійснення, кожен КЗ? та ВУ незалежно являє собою С.і-Свалкіл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення КЕ? являє собою метил, та КУ являє собою метил.

Ко) В деяких аспектах, 2? являє собою С.:-Свалкіл, та БУ являє собою Н. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, КЕ? являє собою метил, та РУ являє собою Н.

В інших аспектах, Р та ВУ кожен незалежно являє собою -С1-Свалк-ОС:-Свалкіл.

В інших аспектах, 29 являє собою -С1-Свалк-ОС:-Свалкіл, та БУ являє собою Н, .

В деяких варіантах здійснення за винаходом, КЗ та ВУ, разом з атомом, до якого вони є приєднаними, утворюють С2-Свєгетероциклоалкільне кільце, наприклад, азепаніл, азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, оксазепаніл, піперазиніл, тощо. В деяких переважних варіантах здійснення, Ко та

ВУ, разом з атомом, до якого вони є приєднаними, утворюють Сз-Свгетероциклоалкільне кільце, наприклад, азепаніл, азетидиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, оксазепаніл, піперазиніл, тощо.

Переважні варіанти здійснення є такими, в яких В' являє собою -СН2-О-СНз, -СН2-5-СН»Зз, -

Сно-5-СНг.СнНгСН(МНг)-СО2Н, /-СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4- дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, --СН(ОН)-3-

метил-4-хлорфеніл, -«СН(ОН)-3-флуор-4-трифрлуорметилфеніл, -СН(Е)-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3,4- дихлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Б)- З-хлор-4- флуорфеніл, -СН(Е)-3-метил-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-трирлуорметилфеніл, -«С(МехОнН)- 4-хлорфеніл, -«С(МеХОН)-3,4-дихлорфеніл, -С(Ме)ХОН)-3,4-дифлуорфеніл, -«С(Ме)(ОН)-3-флуор- 4-хлорфеніл, -«С(МехХОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -С(МеХОН)-3-метил-4-хлорфеніл, -С(МеХОН)-

З-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -Сно-О-феніл, -СнН»-О-дифлуорфеніл, -Сно-о-3,4- дифлуорфеніл, -бСно-О-4-хлорфеніл, -Сно-О-3-хлор-4-флуорфеніл, -бно-О-4-хлор-3- флуорфеніл, -«СН2-О-дихлорфеніл, -СН2-0-3,4-дихлорфеніл, -СН2-О-3-метил-4-хлорфеніл, -СНег-

О-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН»-0-3-(амінометил)феніл, -СН»-О-3-(сечовину)феніл, ((2- аміно-3-бромхінолін-7-іл)уокси)метил (тобто, -СНо-0О-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)), ((2-аміно-3- хлорхінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл) окси)метил, ((2-(метиламіно)хінолін- 7-іл)окси)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, ((ІіІндазол-6- іл)окси)метил, 2-(2-амінохінолін-7-іл)етил, ((2-амінохінолін-7-іл)тіо)дметил, ((2-амінохінолін-7- іл)аміно)метил. Інші переважні варіанти здійснення є такими, в яких К' являє собою ((3- метилімідазо|1,2-а|піридин-7-іл)уокси)метил (тобто, -СН2-О-3-метилімідазо|1,2-а|піридин-7-іл), -

СН(ОН)-4-ізопропілфеніл, -СН(ОН)-4-трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4- (трифлуорметокси)феніл, -СН(ОН)-4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, -СНо-(4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл), -СНо-(4-хлор-2-(амінометил)феніл), або -СНо-(4-хлор-2- (метиламіно)метил)феніл).

Переважні варіанти здійснення є такими, в яких КЕ? являє собою метил.

В деяких аспектах, представлений винахід стосується сполук Формули І-А

Лк й БІ ув

Со - о: н то І-А, в якій КЕ! являє собою -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-С1-

Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -С1-Свалк- арил, -С1-Свалк-О-арил, -Со-Свалкю-гетероарил, -Сі-Свалю-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, або -С1-Свалк-МН- гетероарил; К2 являє собою метил, трифлуорметил, етиніл, або вініл; К" являє собою галоген,

Сі-Свалкіл, -МНО(О)МА5ВАУ, -МА5ВАЄ, -МН-О-НЯ або -МН-МАУВУ; Во являє собою Н, або ЕК; та кожен ЕК? та КУ незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.

В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-А є такими, в яких Е! являє собою -Со-

Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С:1-Свалкіл, -

С1-Свалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -С1-Свалк- арил, -С1-Свалк-О-арил, -Со-Свалк-гетероарил, -С1-Свалк-

О-гетероарил, -Сі-Свалк-5-гетероарил, або -С1-Свалк-МН-гетероарил; К? являє собою метил, етиніл, або вініл; К" являє собою галоген, Сі-Свалкіл, -МНС(О)МАеВУ, -МАВУ, -МН-О-В? або -

МН-МАУН; До являє собою Н, або Е; та кожен КЗ та КУ незалежно являє собою Н або -С1-

Свалкіл.

В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули 1-А є такими, в яких К' являє собою -С1-

Свалк-арил або -Сі-Свалк-О-гетероарил; - Вг являє собою метил, етиніл, або вініл; К" являє собою галоген, Сі-Свалкіл, -МНОС(О)МАУВУ, -МАеВе -МН-О-НА? або -МН-МАУВУ; В» являє собою

Н, або Е; та кожен Е5 та БУ незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.

В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-А є такими, в яких Е! являє собою -С1-

Свалк-О-гетероарил; К? являє собою метил, етиніл, або вініл; КЕ" являє собою галоген, Сі-

Свалкіл, -МНО(О)МАеВУ, -МАУВУ, -МН-О-НАЄ або -МН-МАУВЄ; Во являє собою Н, або Е; та кожен

Ве та БУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.

В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-А є такими, в яких Е! являє собою -С:1-

Свалк-арил; К? являє собою метил, етиніл, або вініл; КЕ" являє собою галоген, С:-Свалкіл, -

МНСТс)мМАеВвУ, -МАеВУ, -МН-О-АУ або -МН-МАУВАУ; Во являє собою Н, або Е; та кожен КЄ та КУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.

Свалк-арил, де арил являє собою моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, яка має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якому один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -0б1-бз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»2), або заміщеною аміно групою; - В? являє собою метил, етиніл, або вініл; Р" являє собою галоген, Сч1-

В деяких аспектах, представлений винахід стосується сполук Формули 1І-В

Лк не Бе рн щ-о о:

Н во І-В в якій В' являє собою - Со-Свалк-гетероарил, -С1-Свалк-О-гетероарил, -С:1-Свалк-5- гетероарил, або -С1-Свалкю-МН-гетероарил; В? являє собою -МНАВУ, -МІН-О-НЄ або -МН-МНАеВе;

Во являє собою Н, або Е; та кожен БЕ: та БУ незалежно являє собою Н або -Сі-Свалкіл. В деяких переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К'! являє собою -С1-

Свалк-О-гетероарил; В" являє собою -МА9ВУ, -МН-О-НЄ або -МН-МАУВе; В» являє собою Н, або

Е; та кожен Б: та БУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.

В деяких переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою ((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)уокси)метил (тобто, -СН2-0О-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)),. (2- аміно-3-хлорхінолін-7-іл)/окси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл) окси)метил, (2- (метиламіно)хінолін-7-іл)/окси)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)окси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, (індазол-б-іл)уокси)метил, 2-(2-амінохінолін-7-іл)етил, ((2-амінохінолін-7-ілутіо)метил, або ((2- амінохінолін-7-іл)яуаміно)дметил; КЕ" являє собою -МН»е, -МН-О-СНз або -МН-МНОН»:; та ВЕ? являє собою Н, або КЕ.

В деяких переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою ((хінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)уокси)метил (тобто, -«СН2-О-(2-аміно-

З-бромхінолін-7-іл)), ((2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл) окси)метил, ((2-(метиламіно)хінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-(метоксіаміно)хінолін-7-іл/уокси)метил, (2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, ((Індазол-б-іл)уокси)метил, 2-(2- амінохінолін-7-іл)уетил, ((2-амінохінолін-7-іл)тіо)метил, ((З-метилімідазо|1,2-а|піридин-7- іл)уокси)метил, або ((2-амінохінолін-7-іллуаміно)дметил; ЕЕ" являє собою -МНег,-МН-ОН, -МН-О-СНз або -МН-МНеС НН»; та ЕЕ: являє собою Н, або Е.

З-бромхінолін-7-іл)), ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)окси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін-7- іл)уокси)метил, (2-(метиламіно)хінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-(метоксіаміно)хінолін-7-іл)уокси)метил, (2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, ((Індазол-б-іл)уокси)метил, 2-(2- амінохінолін-7-іл)етил, ((2-амінохінолін-7-іл)тіо)метил, ((З-метилімідазо|1,2-а|піридин-7- іл)уокси)метил, або (2-амінохінолін-7-іл)уаміно)метил; К" являє собою -МАУВУ, -МН-О-НАЄ або -«МН-

Ко) МАВ"; В5 являє собою Н, або Е; та БЕ та ЕУ кожен незалежно являє собою Н або -С:і-Свалкіл.

В деяких аспектах, представлений винахід стосується сполук Формули І-В, в якій КЕ! являє собою -Сі-Свалк-арил, КЕ" являє собою -МАУВУ, -МН-О-Н? або -МН-МАЯВУ; В? являє собою Н, або Е; та Б5 та БУ кожен незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.

В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких Е! являє собою -С:1-

Свалк-арил, де арил являє собою моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, яка має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якому один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -0б1-бз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»2), або заміщеною аміно групою; К7 являє собою -МА9ВУ, -МН-О-НЄ або -МН-МАУВе"; В» являє собою Н, або Е; та кожен Е5 та ЕУ незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.

В деяких переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою -С:залк-арил, та КЕ" являє собою -МАЯВУ, -МН-О-Н? або -МН-МАУВЕУ; В? являє собою Н, або

Е; та Е5 та ЕУ кожен незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.

В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких КЕ! являє собою -Сталк-арил, КЕ" являє собою -МН»г, -МН-О-СНз або -МН-МНеОН»; та В? являє собою Н, або

Е.

В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких КЕ! являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -СН(ОН)-3,4- дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл,. -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл,. -СН(ОН)-3-метил-4- хлорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-трифрлуорметилфеніл, -

СН(ОН)-4-(трифлуорметокси)феніл, -СН(ОН)-4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, -сн(ОнН)- бензо|4|1,З|діоксазол, -СН(ОН)-4-ізопропілфеніл, або -«СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл; БК" являє собою -МА98, -МН-О-НЄ або -МН-МАУВУ; Во являє собою Н, або Е; та кожен ЕК та КУ незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.

В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких ВЕ" являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -СН(ОН)-3,4-

дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл,. -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл,. -СН(ОН)-3-метил-4- хлорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-трирлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-трифлуорметилфеніл, -

СН(ОН)-4-(трифлуорметокси)феніл, -СН(ОН)-4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, -сн(ОнН)- бензої|4|1,З|діоксазол, -СН(ОН)-4-ізопропілфеніл, або -СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл; В" являє собою -МН»е, -МН-О-СНз або -МН-МНеСН»; та Е? являє собою Н, або РЕ.

В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких КЕ! являє собою -СНео-4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -СНег-4-хлор-2-(амінометил)феніл, -СНе»-(4-хлор-2- (метиламіно)метил)феніл, -СН2-3,4-дихлорфеніл, -СНг-бензої|411И1,3|діоксазол; В" являє собою Н, -МВ9А -МН-О-НЄ або -МН-МВ9Ве; В: являє собою Н, або Е; та кожен Р та КУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.

В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою -СНео-4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -СНег-4-хлор-2-(амінометил)феніл, -СНе»-(4-хлор-2- (метиламіно)метил)феніл, -СН2-3,4-дихлорфеніл, -СНег-бензо|4|11,З|діоксазол; К" являє собою Н, -МНе, -МН-ОН, -МН-О-СНз або -МН-МНеСНз; та 25 являє собою Н, або ЕК.

В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких ВЕ" являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -«СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3- флуор-4-хлорфеніл,. -«СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(ОН)-3-метил-4-хлорфеніл,. -СН(ОН)-3- флуор-4--рифлуорметилфеніл, -С(МеХОН)-4-хлорфеніл, -С(МеХОН)-3,4-дихлорфеніл, -

С(меХОнН)-3,4-дифлуорфеніл, -С(меХОнН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -С(МеХОнН)-3-хлор-4- флуорфеніл, -С(МеХОН)-3-метил-4-хлорфеніл, або -б(МехХОнН)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл; К" являє собою -МА5ВЄ, -МН-О-НЄ або -МН-МАЄВе"; Во являє собою Н, або

Е; та кожен БЕ та БУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.

В ще інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких ЕК" являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -

СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(ОН)-3-метил-4-хлорфеніл, -

СН(ОН)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -б(Ме)ХОН)-4-хлорфеніл, -С(меХОнН)-3,4- дихлорфеніл, -С(МеХОН)-3,4-дифлуорфеніл, -С(МехХОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -«С(МеХОН)-3- хлор-4-флуорфеніл, -С(МеХОнН)-3-метил-4-хлорфеніл, або -б(МехХОнН)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл; К" являє собою -МН», -МН-О-СНз або -МН-МНОН»; та КЕ? являє собою Н,

Коо) або Р.

В ще інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких ЕЕ"! являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, або -СН(ОН)-3-метил-4- хлорфеніл; К7 являє собою -МН», -МН-О-СНз або -МН-МНеОН»з; та КЕ» являє собою Н, або РЕ. В ще інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І1-В є такими, в яких К' являє собою -

СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, або -СН(ОН)-3З-метил-4-хлорфеніл; К" являє собою -МН», -МН-ОН, -МН-О-СНз або -МН-МНеС Нз; та Е:5 являє собою Н, або Е.

В деяких аспектах, представлений винахід стосується сполук Формули І-В, в якій К' являє собою -Сі-Свалк-арил, В" являє собою -Сі-Свалкіл; та Б? являє собою Н, або Е. Деякі переважні варіанти здійснення є такими, в яких Е!' являє собою -Сзалк-арил, та КЕ" являє собою -СНв; та В? являє собою Н, або РЕ.

В деяких аспектах, представлений винахід стосується сполук Формули І-В в якій КЕ являє собою -Сі1-Свалк-арил, де арил являє собою моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, яка має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якому один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно- заміщеною -С1-Сз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МНг), або заміщеною аміно групою; К" являє собою -С:-Свалкіл; та ЕК» являє собою Н, або Б.

В переважних варіант здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою -

СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-4-хлор-2-(гідроксиметилуфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -

СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-З-метил-4-хлорфеніл, -

СН(ОН)-3-флуор-4-трифрлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4- (трифлуорметокси)феніл, -СН(ОН)-4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, -сн(ОнН)- бензої|4|1,З|діоксазол, -СН(ОН)-4-ізопропілфеніл, або -СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл; В" являє собою -СНвз; та 2? являє собою Н, .

В ще інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких ЕЕ"! являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, або -СН(ОН)-3-метил-4- хлорфеніл; К" являє собою -СНз; та ЕЕ: являє собою Н, або ЕК.

В деяких переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І1І-В є такими, в яких К' являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -«СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3- флуор-4-хлорфеніл,. -«СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(ОН)-3-метил-4-хлорфеніл,. -СН(ОН)-3- 60 флуор-4--рифлуорметилфеніл, -С(МеХОН)-4-хлорфеніл, -С(МеХОН)-3,4-дихлорфеніл, -

С(меХОнН)-3,4-дифлуорфеніл, -С(меХОнН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -С(МеХОнН)-3-хлор-4- флуорфеніл, -С(МеХОН)-3-метил-4-хлорфеніл, або -б(МехХОнН)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл; ВЕ" являє собою -СНз; та Р? являє собою Н,.

В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-З-метил-4-хлорфеніл, -

СН(ОН)-4-трифрлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -«СН(ОН)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл; КК" являє собою -СНз; та Кк? являє собою Н,.

В деяких переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою -С1-Свалк-О-арил, та К" являє собою -МА5ВУ, -МН-О-АЄ або -МН-МАеВеУ; Во являє собою

В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою -Сі-Свалк-О-арил, КК" являє собою -МНе»е, -МН-О-СНз або -МН-МНеОН»; та А» являє собою Н, або Б.

В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких ВЕ" являє собою -СН2-0О-3-(амінометилуфеніл; КЕ" являє собою -МН»е, -МН-О-СНз або -МН-МНеОН:з; та Во являє собою Н, або Б.

В деяких аспектах, представлений винахід стосується сполук Формули І-В, в якій КЕ! являє собою -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, ЕЕ? являє собою -МАЯНУ, -МН-О-НЄ або -МН-МАУВУ; та кожен КК? та БУ незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.

В деяких аспектах, представлений винахід стосується сполук Формули І-В, в якій К' являє собою -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл, КЕ" являє собою -МНВе", -МН-О-НеЯ або -МН-МАУВУ; та кожен Ке та БУ незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.

В деяких переважних варіантах здійснення, представлений винахід стосується сполук

Формули І-С ра но ОН

Ї М т В сн, в -дй Еш -- ої

Н

Кк І-С, в якій ЕЕ" являє собою -МР2ВУ, -МН-О-НЯ або -МН-МАУВУ; 5 являє собою Н, або Е; та Бе та

ВАЄ кожен незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл. Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули 1І-С, в якій К" являє собою -МАеВеУ, -МІН-О-Н? або -«МІН-МАЄВе";

Ко) А» являє собою Н, або Е; Вб та БУ кожен незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл, та гетероарил являє собою хінолініл, заміщеною хінолініл, індоліл, заміщеною індоліл, індазоліл, або заміщеною індазоліл.

Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-С, в якій КЕ" являє собою -МН»е, -МН-О-СНз або -МН-МНеСН»; та Е? являє собою Н, або РЕ.

Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-С, в якій К7 являє собою -МН», -МН-ОН, -МН-О-СНз або -МН-МНОН»з; А? являє собою Н, або РЕ, кожен БЕ та КУ незалежно являє собою Н або -Сі1-Свалкіл, та гетероарил являє собою хінолініл, заміщеною хінолініл, індоліл, заміщеною індоліл, індазоліл, заміщеною індазоліл, імідазо|1,2-а|піридиніл, або заміщеною імідазо|1,2-а|піридиніл.

Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-С, де гетероарил являє собою (2-аміно-3-бромхінолін-7-іл), (2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл), (2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл), (2-(метиламіно)хінолін-7-іл), (2-амінохінолін-7-іл), 2-(метоксіаміно)хінолін-7-іл, (індол-б-іл), (індазол-б-іл), та КЕ" являє собою -МНАеВУ, -МН-О-НЄ або -МН-МНАеВУ"; В?» являє собою Н, або Е; та

Ве та РУ кожен незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.

Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-С, де гетероарил являє собою (2-аміно-3-бромхінолін-7-іл), (2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл), (2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл), (2-«(метиламіно)хінолін-7-іл), (2-амінохінолін-7-іл), (індол-б-іл), (індазол-б-іл), та К" являє собою -МАУА, -МН-О-НЄ або -МН-МА5ВУ; В? являє собою Н, або Е; та Б та БУ кожен незалежно являє собою Н або -Сі-Свалкіл.

Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-С, де гетероарил являє собою хінолініл, заміщеною хінолініл, індоліл, заміщеною індоліл, індазоліл, заміщеною індазоліл, імідазо/1,2-а|Іпіридиніл, або заміщеною імідазо|1,2-а|Іпіридиніл; К? являє собою -

МАВ -МН-О-ВУ або -МН-МА2ВЕ"; Во являє собою Н, або Е; та Р та БУ кожен незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.

Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-С, де гетероарил являє собою хінолін-7-іл, (2-аміно-3-бромхінолін-7-іл), (2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл), (2-аміно-3- флуорхінолін-7-іл), (2-(метиламіно)хінолін-7-іл), (2-амінохінолін-7-іл), 2-(метоксіаміно)хінолін- 7- іл, (індол-б-іл), (індазол-б-іл), або (З-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл); КЕ" являє собою -МАВ, -

МН-О-НЄ або -МН-МА5ВУ; А? являє собою Н, або Е; та КК: та КУ кожен незалежно являє собою Н або -С-Свалкіл.

Формули І-О ра но он

Ії й з би сн, в - ц «он -- ої: й арил в іо в якій В? являє собою -МНеВе, -МН-О-НА? або -МН-МНАУВЕ; В? являє собою Н, або Е; та кожен

Ве та КУ незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл. Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули 1-0, в якій К" являє собою -МА9ВУ, -МН-О-Н? або -МН-МАеВЕ; Во являє собою Н, або Е; Ве та КУ кожен незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл, та арил являє собою феніл або заміщеною феніл.

Деякі варіанти здійснення сполук Формули 1-0 є такими, в яких ЕК" являє собою -МАеВе, -МН-

О-Не або -МН-МАУВУ; Во являє собою Н, або Е; ЕР? та БУ кожен незалежно являє собою Н або -

Сі-Свалкіл, та арил являє собою моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, яка має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якому один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною 20. -6б1-бз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»), або заміщеною аміно групою.

Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-О, в якій КЕ" являє собою -МН»е, -МН-О-СНз або -МН-МНеСН»; та Е? являє собою Н, або РЕ.

Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-О, в якій К? являє собою -МН»е, -МН-ОН, -МН-О-СНз або -МН-МНеОН»з; та Е5 являє собою Н, або Е, кожен Ре та КУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл, та арил являє собою феніл або заміщеною феніл.

Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-О, де арил являє собою -4-хлорфеніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, -3-хлор-4- флуорфеніл, -3-метил-4-хлорфеніл, -3-флуор-4--рифлуорметилфеніл, К" являє собою -МА5ВУ,

Ко) -МН-О-НА? або -МН-МАУВУ; В? являє собою Н, або Е; та кожен ЕК? та БУ незалежно являє собою Н або -С-Свалкіл.

Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-О, де арил являє собою -4-хлорфеніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, -3-хлор-4- флуорфеніл, -З-метил-4-хлорфеніл, -3З-флуор-4--рифлуорметилфеніл, або /-4-флуор-3- трифлуорметилфеніл, К" являє собою -МАеВе -МН-О-НЄ або -«МН-МАУВА"; ДА» являє собою Н, або

Ще інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули 1-0, де арил являє собою -4-хлорфеніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, -3-хлор-4- флуорфеніл, -3-метил-4-хлорфеніл, або -3-флуор-4-трифлуорметилфеніл; КУ являє собою -

МН», -МН-О-СНз або -МН-МНеНЗ; та РЕ» являє собою Н, або Б.

Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-О, де арил являє собою -4-хлорфеніл, -4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3- флуор-4-хлорфеніл, -З-метил-4-хлорфеніл, -З-флуор-4--трифлуорметилфеніл, -4- трифлуорметилфеніл, -4-(трифлуорметокси)феніл, -4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, - бензої|4|/1,3|діоксазол, -4-ізопропілфеніл, або -З-хлор-4-флуорфеніл; В" являє собою -МН», -МН-

О-СНз або -МН-МНеС НН»; та ЕЕ: являє собою Н, або ЕК.

Формули І-Е но

І Е БаСна

М р. - о

Н во І-Е,

в якій ЕЕ" являє собою -МР2ВУ, -МН-О-НЯ або -МН-МАУВУ; 5 являє собою Н, або Е; та Б та

ВУ кожен незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.

Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-Е, в якій Б" являє собою -МН», -МНОНз, -МН-О-СНз або -МН-МНеН»5; та 25 являє собою Н, або Е.

Формули І-Е но лк т БаСна

Со А

М 07

Ше Н во І-Е, в якій ЕЕ" являє собою -МР2ВУ, -МН-О-НЯ або -МН-МАУВУ; 5 являє собою Н, або Е; та Б та

Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-Р, в якій К" являє собою -МН», -МНОНз, -МН-О-СНз або -МН-МНеН»; та Е5 являє собою Н, або Е.

Формули І-ї м я БаСна «ря отв!

Шк Н во І-О, в якій В' являє собою -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-С1-

Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, -С1-Свалк- арил, -С1-Свалк-О-арил, -Со-Свалк-гетероарил, -С1-

Свалк-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, або -Сі-Свалкю-МН-гетероарил; та КЗ являє собою

Н, або Е.

В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-с є такими, в яких КЕ" являє собою -С1- Свалк-арил або -С1-Свалк-О-гетероарил; та Р» являє собою Н, або Р.

В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-С є такими, в яких Е' являє собою -С:1-

Свалк-арил, та Е? являє собою Н, або Р. В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-ї є такими, в яких В" являє собою -Сі-Свалк-арил, де арил являє собою моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, яка має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якому один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -С1-Сз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»е), або заміщеною аміно групою; та КЕ» являє собою Н, або Е.

В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-с є такими, в яких К' являє собою -С1-

Свалк-О-гетероарил, та Ко являє собою Н, або ЕК.

Зо В інших переважних варіантах здійснення, представлений винахід стосується сполук

Формули І-Н но тн т Бисн; сло

М о; 2 в! п Н во І-Н, в якій В' являє собою -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-С1-

Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-арил, -С1-Свалк-О-арил, -Со-Свалкю-гетероарил, -С1-

Свалк-О-гетероарил, -С1і-Свалк-5-гетероарил, або -С1-Свалк-МН-гетероарил; КК? являє собою Н, або Е; та Б5 та БУ кожен незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.

Деякі переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-Н, в якій К' являє собою -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-арил, -Со-Свалк-гетероарил, -

Сі-Свалк-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, або -С1-Свалк-МН-гетероарил; КЕ? являє собою

Н, або Е; та РУ являє собою Н, та БУ являє собою метил.

В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-Н є такими, в яких КЕ! являє собою -С:1-

Свалк-арил або -С1-Свалкю-О-гетероарил; та БК? являє собою Н, або Е; та БУ та БУ кожен незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл...

Свалк-арил; Е5 являє собою Н, або Е; та Б5 та КУ кожен незалежно являє собою Н або -С.1-

Свалкіл. В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-Н є такими, в яких К' являє собою -

Сі-Свалк-арил, де арил являє собою моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, яка має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якому один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -6б1-бз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»), або заміщеною аміно групою; ЕЕ? являє собою Н, або Е; та КЕ: та КУ кожен незалежно являє собою Н або -С-Свалкіл.

Свалк-О-гетероарил; К? являє собою Н, або Е; та КУ та КУ кожен незалежно являє собою Н або -Сі-Свалкіл.

В інших переважних варіантах здійснення, представлений винахід стосується сполук

Формули 1-/) мем не Осн

Ь"г р

Ше Н в І-У, в якій В' являє собою -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-С1-

Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, -Сі-Свалк-арил, -Сі-Свалк-О-арил, -Со-Свалк-гетероарил, -С1-

Свалк-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, або -Сі-Свалкю-МН-гетероарил; 2? являє собою Н, або Е; та РУ являє собою Н, або -С:-Свалкіл.

Деякі переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-У, в якій КЕ" являє собою -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, -С1-Свалк- арил, -Со-Свалк-гетероарил, -

Н, або Е; та БЕ метил.

В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-У є такими, в яких В' являє собою -С:1-

Свалк-арил або -С1-Свалкю-О-гетероарил; та БК? являє собою Н, або Е; та БУ та БУ кожен незалежно являє собою Н або -С.-Свалкіл...

В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули 1-) є такими, в яких К' являє собою -С1-

Свалк-арил; Е5 являє собою Н, або Е; та кожен КУ та КУ незалежно являє собою Н або -С.1-

Свалкіл. В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули 1-) є такими, в яких К' являє собою -

Сі-Свалк-арил, де арил являє собою моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, яка має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якому один або декілька атомів карбону в

Зо кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -0б1-бз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»2), або заміщеною аміно групою; ЕЕ? являє собою Н, або Е; та кожен РЕ: та БУ незалежно являє собою Н або -С-Свалкіл.

Свалк-О-гетероарил; Е? являє собою Н, або Е; та кожен Р та БУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.

Посилання на формулу І в даному документі також стосується формул 1-А, І-В, І-С, І-О, І-Е, І-

Е, І-8, І-Н, та 1-9.

Стереоїзомери сполук Формули | також розглядаються представленим винаходом. Таким чином, винахід охоплює всі стереоізомери та структурні ізомери будь-якої сполуки, розкритої або заявленої в даному документі, включаючи всі енантіомери та діастереомери.

Фармацевтично прийнятні солі та сольвати сполук Формули І також знаходяться в межах обсягу винаходу.

Ізотопні варіанти сполук Формули І також розглядаються представленим винаходом.

Фармацевтичні композиції та способи введення

Фармацевтичні композиції, які розглядаються, як правило, формулюються для забезпечення терапевтично ефективної кількості сполуки за представленим винаходом як активного інгредієнта, або його фармацевтично прийнятної солі, естера, проліків, сольвату, гідрату або похідної. Де бажано, фармацевтичні композиції містять фармацевтично прийнятну сіль та/або її координаційний комплекс, та один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів, носіїв, включаючи інертні тверді розріджувачі та наповнювачі, розріджувачі, включаючи стерильний водний розчин та різні органічні розчинники, підсилювачі проникнення, солюбілізатори та ад'юванти.

Фармацевтичні композиції, які розглядаються, можуть ввадитись самостійно або в комбінації з одним або декількома іншими агентами, які також, як правило, вводиться у вигляді фармацевтичних композицій. Де бажано, одна або декілька сполук за винаходом та інший)

агент(и) можуть бути змішаними в препарат, або обидва компонента можуть формулюватися в окремих препаратах для застосування їх в комбінації окремо або в один і той самий час.

В деяких варіантах здійснення, концентрація однієї або декількох сполук, представлених в фармацевтичних композиціях за представленим винаходом, становить менше, ніж 100 95, 90 95, 80 Фо, 70 95, 60 бо, 50 9о, 40 9, ЗО Фо, 20 о, 19 95, 18 905, 17 У, 16 Фо, 15 90, 14 95, 13 90, 12 905, 11 Ор, 95,9 90, 8 дю, 7 о, 6 9, 5 о, 4 о, З о, 2 о, 1 бо, 0,9 оо, 0,8 о, 0,7 бо, 0,6 о, 0,5 о, 0,4 о, 0,3 о, 02 ою, 0,1 95, 0,09 95, 0,08 95, 0,07 95, 0,06 бо, 0,05 95, 0,04 95, 0,03 9ю, 0,02 95, 0,01 Фо, 0,009 Ор, 0,008 95, 0,007 95, 0,006 95, 0,005 95, 0,004 95, 0,003 95, 0,002 95, 0,001 95, 0,0009 95, 0,0008 95, 0,0007 95, 0,0006 95, 0,0005 95, 0,0004 95, 0,0003 95, 0,0002 95, або 0,0001 95 (або число в 10 діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище) мас./мас., мас./об. або об./о6.

В деяких варіантах здійснення, концентрація однієї або декількох сполук за винаходом становить більше, ніж 90 95, 80 96, 70 95, 60 Зо, 5095, 40 95, З0 90, 20 905, 19,75 95, 19,50 95, 192595, 19 95, 18,75595, 18,50 95, 18,2595 1895, 17,75 95, 17,5095, 17,25595 17 95, 16,75 Об, 16,50 95, 16,25 95, 1695, 15,7595, 15,50 95, 15,255905 1595, 14,75965, 14,50 95, 14,25 95 14 965, 13,75 95, 13,50 95, 13,25 96, 13 96, 12,75 95, 12,50 95, 12,25 95, 12 9Ув, 11,75 90, 11,50 Фо, 11,25 95 11 96, 10,75 95, 10,50 95, 10,25 95 10 95, 9,75 Фо, 9,50 95, 9,25 Фо, 9 9о, 8,75 У, 8,50 9о, 8,25 Фо 8 95, 7,759, 7,50 96, 7,25 90, 7 Чо, 6,75 Уо, 6,50 90, 6,25 95, 6 90, 5,75 90, 5,90 905, 5,25 90, 5 Уо, 4,75 90, 4,50 95, 4,25 90, 490, 3,75 У, 3,90 90, 3,25 90, З У, 2,75 90, 2,50 90, 2,25 90, 2 о, 1,75 о, 1,50 Об, 1,2595,1 905,0,9965, 0,8 90, 0,7 Фо, 0,6 У, 0,5 9о, 0,4 90, 0,3 о, 0,2 о, 0,1 о, 0,09 90, 0,08 Фо, 0,07 о, 0,06 бо, 0,05 95, 0,04 95, 0,03 95, 0,02 95, 0,01 95, 0,009 95, 0,008 95, 0,007 95, 0,006 96, 0,005 оо, 0,004 95, 0,003 95, 0,002 95, 0,001 95, 0,0009 95, 0,0008 95, 0,0007 95, 0,0006 95, 0,0005 95, 0,0004 95, 0,0003 95, 0,0002 95, або 0,0001 95 (або число в діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище) мас./мас., мас./об., або об./об...

В деяких варіантах здійснення, концентрація однієї або декількох сполук за винаходом знаходиться в діапазоні від приблизно 0,0001 95 до приблизно 50 95, від приблизно 0,001 95 до приблизно 40 95, від приблизно 0,01 95 до приблизно 30 95, від приблизно 0,02 95 до приблизно 29 95, від приблизно 0,03 95 до приблизно 28 95, від приблизно 0,04 95 до приблизно 27 95, від приблизно 0,05 95 до приблизно 26 95, від приблизно 0,06 95 до приблизно 25 95, від приблизно

Ко) 0,07 95 до приблизно 24 95, від приблизно 0,08 956 до приблизно 23 95, від приблизно 0,09 95 до приблизно 22 95, від приблизно 0,1 95 до приблизно 21 95, від приблизно 0,2 95 до приблизно 2095, від приблизно 0,3 95 до приблизно 19 95, від приблизно 0,4 95 до приблизно 18 95, від приблизно 0,5 95 до приблизно 17 95, від приблизно 0,6 95 до приблизно 16 95, від приблизно 0,7 96 до приблизно 15 95, від приблизно 0,8 95 до приблизно 14 95, від приблизно 0,9 95 до приблизно 12 95, від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 мас./мас., мас./об. або об./об.

В деяких варіантах здійснення, концентрація однієї або декількох сполук за винаходом знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 95 до приблизно 10 95, від приблизно 0,01 95 до приблизно 5 95, від приблизно 0,02 95 до приблизно 4,5 95, від приблизно 0,03 95 до приблизно 4 96, від приблизно 0,04 95 до приблизно 3,595, від приблизно 0,05 95 до приблизно З 95, від приблизно 0,06 95 до приблизно 2,5 95, від приблизно 0,07 956 до приблизно 2 95, від приблизно 0,08 95 до приблизно 1,5 95, від приблизно 0,09 95 до приблизно 1 95, від приблизно 0,1 95 до приблизно 0,9 95 мас./мас., мас./об. або об./об.

В деяких варіантах здійснення, кількість однієї або декількох сполук за винаходом дорівнює або є меншою, ніж 10 г, 9,5г,9,0г,8,5г,8,0 г, 7,5г,7,0г,6,5г,6,0г,5,5г,5,0г,4,5г,4,0 г, 3,5 г, 3З0г,2,5г,2,0г,1,5г,1,0г,0,95г,0,9г,0,85г,0,8г,0,75г,0,7г,0,65г,06г,0,55г,0,5 г, 0,45 г, 04г,0,35г,0,3г,0,25г,02г,015г,0,1г,0,09г,0,08г,0,07г,0,06г,005г,0,04г,0,03г,0,02 г, 0,01 г,0,009г,0,008г,0,007 г, 0,006 г, 0,005г, 0,004 г,0,003 г, 0,002 г, 0,001 г, 0,0009 г, 0,0008 г, 0,0007 г, 0,0006 г, 0,0005 г, 0,0004 г, 0,0003 г, 0,0002 г, або 0,0001 г (або число в діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище).

В деяких варіантах здійснення, кількість однієї або декількох сполук за винаходом є більшою, ніж 0,0001 г, 0,0002 г, 000003 г, 0,0004 г, 000005 г, 0,0006 г, 0,0007 г, 0,0008 г, 0,0009 г, 0,001 г, 0,0015 г, 0,002 г, 0,0025 г, 0,003 г, 0,0035 г, 0,004 г, 0,0045 г, 0,005 г, 0,0055 г, 0,006 г, 0,0065г,0,007 г, 0,0075г, 0,008 г, 0,0085г,0,009г,0,0095г,0,01г,0,015г,0,02г,0,025г,0,03 г, 0,035г, 0,04 г, 0,045г,0,05г,0,055г, 0,06 г, 0,065г,0,07 г, 0,075г, 0,08 г, 0,085 г, 0,09 г, 0,095 г,

О1г,,015г,02г,,0,25г,0,3г,,0,35г,04г,,045г,0,5г,0,55г,06г,,065г,0,7 г, 0,75 г, 0,8 г,0,85г,0,9г,0,95г,1г,1,5г,2г,2,5,3г,3,5,4г,4,5г,5г,5,5г,6бг,6,5г,7 г, 7,5 г, 8г, 8,5г, 9 г, 9,5 г, або 10 г (або число в діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище).

В деяких варіантах здійснення, кількість однієї або декількох сполук за винаходом 60 знаходиться в діапазоні 0,0001-10 г, 0,0005-9 г, 0,001-8 г, 0,005-7 г, 0,01-6 г, 0,05-5 г, 0,1-4 г, 0,5-

4 г, або 1-3 г.

Сполуки відповідно до винаходу є ефективними в широкому діапазоні дозувань. Наприклад, в лікуванні дорослих людей, дозування від 0,01 до 1000 мг, від 0,5 до 100 мг, від 1 до 50 мг на день, та від 5 до 40 мг на день є прикладами дозування, яке може використовуватись.

Ілюстративне дозування становить від 10 до 30 мг на день. Точне дозування буде залежати від шляху введення, форми, в якій сполука вводиться, суб'єкта, якого лікують, маси тіла суб'єкта, якого лікують, та уподобань та досвіду лікуючого лікаря.

Фармацевтична композиція за винаходом, як правило, містить активний інгредієнт (тобто, сполуку за винаходом) за представленим винаходом або його фармацевтично прийнятну сіль та/або координаційний комплекс, та один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів, носіїв, включаючи, але не обмежуючись цим, інертні тверді розріджувачі та наповнювачі, розріджувачі, стерильний водний розчин та різні органічні розчинники, підсилювачі проникнення, солюбілізатори та ад'юванти.

Описані нижче є необмежуючими ілюстративними фармацевтичними композиціями та способами їх отримання.

Фармацевтичні композиції для перорального введення.

В деяких варіантах здійснення, винахід передбачає фармацевтичну композицію для перорального введення, що містить сполуку за винаходом, та фармацевтичний ексципієнт, прийнятний для перорального введення.

В деяких варіантах здійснення, винахід передбачає тверду фармацевтичну композицію для перорального введення, що містить: (і) ефективну кількість сполуки за винаходом; необов'язково (ії) ефективну кількість другого агента; та (ії) фармацевтичний ексципієнт, прийнятний для перорального введення. В деяких варіантах здійснення, композиція додатково містить: (ім) ефективну кількість третього агента.

В деяких варіантах здійснення, фармацевтичні композиція може являти собою рідку фармацевтичну композицію, прийнятну для перорального вживання. Фармацевтичні композиції за винаходом, прийнятні для перорального введення, можуть бути представленими як дискретні дозовані форми, такі як капсули, саше, або таблетки, або рідини або аерозольні спреї, кожен з яких містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта у вигляді порошку або

Ко) гранул, розчин, або суспензію в водній або неводній рідині, олія-у- воді емульсії, або вода-в-олії рідкій емульсії. Такі дозовані форми можуть бути отримані за будь-яким зі способів фармації, але всі способи включають стадію внесення активного інгредієнта в поєднання з носієм, який складає один або декілька необхідних інгредієнтів. Загалом, композиції отримують шляхом рівномірного та ретельного змішування активного інгредієнта з рідкими носіями або високодисперсними твердими носіями або обома, та потім, якщо необхідно, формування продукту в потрібний препарат. Наприклад, таблетка може бути отримана шляхом пресування або формування, необов'язково з використанням одного або декількох допоміжних інгредієнтів.

Пресовані таблетки можуть бути отримані шляхом пресування в прийнятній машині активного інгредієнта у вільно текучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішані з ексципієнтом, таким як, але не обмежуючись цим, зв'язуюча речовина, змащуюча речовина, інертний розріджувач, та/або поверхнево-активна речовина або диспергуючий агент. Формовані таблетки можуть бути зроблені шляхом формування в прийнятній машині суміші порошокоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем.

Даний винахід, крім того, охоплює безводні фармацевтичні композиції та лікарські форми, що містять активний інгредієнт, оскільки вода може полегшити розкладання деяких сполук.

Наприклад, вода може додаватись (наприклад, 5 95) у фармацевтичній галузі, як засіб, що імітує довготривале зберігання, щоб визначити такі характеристики, як термін зберігання або стабільність препаратів з часом. Безводні фармацевтичні композиції та дозовані форми за винаходом можуть бути отримані із застосуванням безводних інгредієнтів, або інгредієнтів з низьким вмістом вологи та, або в умовах низької вологості. Фармацевтичні композиції та дозовані форми за винаходом, які містять лактозу може бути виготовлені безводними, якщо очікується значний контакт з вологою та/або вологістю під час виготовлення, пакування, та/або зберігання. Безводна фармацевтична композиція може бути отримана та зберігатися таким чином, що її безводна природа зберігається. Відповідно, безводні композиції можуть бути упаковані із застосуванням матеріалів, відомих для запобігання впливу води, таким чином, що вони можуть бути включені у відповідні набори препаратів. Приклади прийнятних пакування включають, але не обмежуються ними, герметично закриті фольги, пластикові або подібні, ємності з одиничною дозою, блістерні упаковки та смугові упаковки.

Активний інгредієнт може поєднуватися в однорідній суміші з фармацевтичним носієм бо відповідно до звичайних методик фармацевтичного комбінування. Носій може приймати найрізноманітніші форми в залежності від форми препарату, бажаної для введення. При отриманні композицій для пероральної лікарської форми будь-яке звичайне фармацевтичне середовище може бути використане як носій, такий як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники, тощо, у випадку пероральних рідких препаратів (таких як суспензії, розчини, та еліксири) або аерозолів; або носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі агенти, змащуючі речовини, зв'язуючі речовини, та розпушувачі, можуть використовуватись у випадку пероральних твердих препаратів, в деяких варіантах здійснення без використання лактози. Наприклад, прийнятні носії включають порошки, капсули, та таблетки, з твердими пероральними препаратами. За потреби, таблетки може покриті стандартними водними або неводними методами.

Зв'язуюча речовинах прийнятною для застосування в фармацевтичних композиціях та дозованих формах включають, але не обмежуються ними, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, або інші крохмалі, желатин, природні та синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, натрію альгінат, альгінова кислота, інші альгінати, порошкоподібний трагакант, гуарова камедь, целюлоза та її похідні (наприклад, етилцелюлоза, целюлози ацетат, кальцію карбоксиметилцелюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза), полівінілпіролідон, метилцелюлоза, попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, та їх суміші.

Приклади прийнятних наповнювачі для застосування в фармацевтичних композиціях та дозованих формах, розкритих в даному документі включають, але не обмежуються ними, тальк, кальцію карбонат (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрати, каолін, маніт, силікатну кислота, сорбіт, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль, та їх суміші.

Розпушувачі можуть використовувати в композиціях за винаходом для забезпечення розпадання таблетки під дією водного навколишнього середовища. Занадто велика кількість розпушувач може зробити таблетки, які можуть розпастися у пляшці. Занадто мала кількість може бути незадовальною для того, щоб відбулося розпадання, та може, таким чином, змінити швидкість та межу вивільнення активного(их) інгредієнта(ів) з дозованої форми. Таким чином, достатня кількість розпушувача, яка не є ні занадто малою, ні занадто великою, щоб негативно

Зо змінити вивільнення активного(их) інгредієнта(йв) може використовуватись для формування дозованих форм сполук, розкритих в даному документі. Кількість розпушувача, яку використовують, може змінюватись залежно від типу препарата та способу введення, та може бути легко визначена фахівцем у даній галузі. Приблизно від 0,5 до приблизно 15 масових відсотків розпушувача, або від приблизно 1 до приблизно 5 масових відсотків розпушувача, може використовуватись в фармацевтичній композиції. Розпушувачі, які можуть використовуватись для формування фармацевтичних композицій та дозованих форм за винаходом включають, але не обмежуються ними, агар-агар, альгінову кислоту, кальцію карбонат, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, полакрилін калію, натрію крохмаль гліколят, картопляний або крохмаль тапіоки, інші крохмалі, попередньо желатинізований крохмаль, інші крохмалі, глини, інші альгіни, інші целюлози, камеді або їх суміші.

Змащуючі речовини, які можуть використовуватись для формування фармацевтичних композицій та дозованих форм за винаходом включають, але не обмежуються ними, кальцію стеарат, магнію стеарат, мінеральну олію, легку мінеральну олію, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, натрію лаурил сульфат, тальк, гідрогенізовану рослинну олію (наприклад, арахісову олію, олію бавовника, соняшникову олію, кунжутну олію, оливкову олію, кукурудзяну олію, та соєву олію), цинку стеарат, етилолеат, етиллаурат, агар, або їх суміші. Додаткові змащуючі речовини включають, наприклад, силоїдний силікагель, коагульований аерозоль з синтетичного кремнезему, або їх суміші.

Змащуюча речовина може необов'язково додаватись, в кількості меншій, ніж приблизно 1 масовий відсоток від фармацевтичної композиції.

Коли бажаними є водні суспензії та/або еліксири для перорального введення, активний інгредієнт в них може бути поєднаний з різними підсолоджувачами або ароматизаторами, пігментом або барвниками та, за потреби, емульгуючими та/або суспендуючими агентами, разом із такими розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та їх різні комбінації.

Таблетки можуть бути непокритими або покритими за відомими методами, щоб затримати розпадання та всмоктування в шлунково-кишковому тракті та тим самим надавати пролонговану дію протягом більш тривалого періоду. Наприклад, може застосовуватись бо уповільнюючий в часі матеріал, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат.

Препарати для перорального також можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішується з інертним твердим розріджувачем, наприклад, кальцію карбонатом, кальцію фосфатом або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішується з водою або олійним середовищем, наприклад, арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією.

Поверхнево-активна речовина, яка може використовуватись для формування фармацевтичних композицій та дозованих форм за винаходом, включає, але не обмежується ними, гідрофільні поверхнево-активні речовини, ліпофільні поверхнево-активні речовини, та їх суміші. Тобто, може застосовуватись суміш гідрофільних поверхнево-активних речовин, може застосовуватись суміш ліпофільних поверхнево-активних речовин, або може застосовуватись суміш із щонайменше однієї гідрофільної поверхнево-активної речовини та щонайменше однієї ліпофільної поверхнево-активної речовини.

Прийнятна гідрофільна поверхнево-активна речовина зазвичай може мати значення НІВ щонайменше 10, тоді як прийнятна ліпофільні поверхнево-активні речовини зазвичай можуть мати значення НІ В або менше, ніж приблизно 10. Емпіричний параметр використовують для характеристики відносної гідрофільності та гідрофобності, неіонні амфіфільні сполуки мають гідрофільний-ліпофільний баланс (значення "НІ В"М. Поверхнево-активні речовини з більш низькими значеннями НІВ є більш ліпофільними або гідрофобними, та мають більшу розчинність в оліях, тоді як поверхнево-активні речовини з більш високими значеннями НІВ є більш гідрофільними, та мають більшу розчинність у водних розчинах.

Гідрофільні поверхнево-активні речовини, як загалом розглядається, є такими сполуками, що мають значення НІ В більше, ніж приблизно 10, а також аніонні, катіонні або цвіттерионні сполуки, для яких шкала НІВ взагалі не застосовується. Аналогічно, ліпофільні (тобто, гідрофобн5х) поверхнево-активні речовини являють собою сполуки, що мають значення НІ В, яке дорівнює або є меншим, ніж приблизно 10. Однак, значення НІ В поверхнево-активної речовини є лише приблизним орієнтиром, який зазвичай використовується для формування промислових, фармацевтичних та косметичних емульсій.

Гідрофільні поверхнево-активні речовини можуть бути або іонними, або неіонними.

Прийнятні іонні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуються ними, алкіламонію солі; солі фузидової кислоти; похідні жирних кислот амінокислот, олігопептидів і поліпептидів; гліцеридні похідні амінокислот, олігопептидів і поліпептидів; лецитини та гідрогенізовані лецитини; лізолецитини та гідрогенізовані лізолецитини; фосфоліпіди та їх похідні; лізофосфоліпіди та їх похідні; солі естеру карнітинових жирних кислот; солі алкілсульфатів; солі жирних кислот; натрію докузат; ациллактилати; моно- та ді-ацетильовані естери винної кислоти моно- та ди-гліцеридів; сукцинільовані моно- та ди-гліцериди; естери лимонної кислоти моно- та ди-гліцеридів; та їх суміші.

В межах вищезгаданої групи, іонні поверхнево-активні речовини включають, наприклад: лецитини, лізолецитин, фосфоліпіди, лізофосфоліпіди та їх похідні; солі естерів карнітинових жирних кислот; солі алкілсульфатів; солі жирних кислот; натрію докузат; ацилактилати; естери моно- та ді-ацетильованої винної кислоти моно- та ди-гліцеридів; сукцинільовані моно- та ди- гліцериди; естери лимонної кислоти моно- та ди-гліцеридів; та їх суміші.

Іонні поверхнево-активні речовини можуть являти собою іонізовані форми лецитину, лізолецитину, фосфатидилхоліну, фосфатидилетаноламіну, фосфатидилгліцерину, фосфатидної кислоти, фосфатидилсерину, лізофосфатидилхоліну, лізофосфатидилетаноламіну, лізофосфатидилгліцерину, лізофосфатидної кислоти, лізофосфатидилсерину, ПЕГ-фосфатидилетаноламіну, РМР | -фосфатидилетаноламіну, молочних естерів 3 жирними кислотами, стеароїл-2-лактилату, стеароїллактилату, сукцинільованих моногліцеридів, естери моно/діадцетильованої винної кислоти з моно/дигліцеридами, естери лимонної кислоти з моно/дигліцеридами, холілсаркозину, капроату, каприлату, капрату, лаурату, міристату, пальмітату, олеату, ріцинолеату, лінолеату, ліноленату, стеарату, лаурилсульфату, терацецилсульфату, докузату, лауроїлкарнітинів, пальмітоїлкарнітинів, міристоїлкарнітинів, та солей та їх суміші.

Гідрофільні неіонні поверхнево-активні речовини можуть включати, але не обмежуються ними, алкілглюкозиди; алкілмальтозиди; алкілтіоглюкозиди; лаурилмакроголгліцериди; поліоксіалкіленалкілові етери, такі як полі етиленгліколь-алкілові етери; поліоксіалкілен алкіл феноли, такі як полі етиленгліколь-алкілфеноли; поліоксіалкілен-алкілфенольні естери жирної кислоти, такі як поліетиленгліколеві моноестери жирних кислот та поліетиленгліколеві діестери жирних кислот; полі етиленгліколь-гліцеринові естери жирної кислоти; полігліцеринові естери жирної кислоти; поліоксіалкіленсорбітанові естери жирної кислоти, такі як полі етиленгліколь- бо сорбітанові естери жирної кислоти; продукти гідрофільної переетерифікації поліолу з щонайменше одним членом з групи, яка складається з гліцеридів, рослинних олій, гідрогенізованих рослинних олій, жирних кислот, та стеролів; поліоксіетиленстеролів, їх похідних та аналогів; поліоксіетильовані вітаміни та їх похідні; поліоксіетилен-поліоксипропілен- блок-співполімери; та їх суміші; полі етиленгліколь-сорбітанові естери жирної кислоти та продукти гідрофільної переетерифікації поліолу з щонайменше одним членом з групи, яка складається з тригліцеридів, рослинних олій та гідрогенізованих рослинних олій. Поліол може являти собою гліцерин, етиленгліколь, поліеєтиленгліколь, сорбіт, пропіленгліколь, пентаеритрит або сахарид.

Інші гідрофільні-неіонні поверхнево-активні речовини включають, без обмеження, ПЕГ- 10 лаурат, ПЕГ- 12 лаурат, ПЕГ-20 лаурат, ПЕГ-32 лаурат, ПЕГ-32 дилаурат, ПЕГ- 12 олеат, ПЕГ- олеат, ПЕГ-20 олеат, ПЕГ-20 діолеат, ПЕГ-32 олеат, ПЕГ-200 олеат, ПЕГ-400 олеат, ПЕГ- 15 стеарат, ПЕГ-32 дистеарат, ПЕГ-40 стеарат, ПЕГ- 100 стеарат, ПЕГ-20 дилаурат, ПЕГ-25 гліцерил триолеат, ПЕГ-32 діолеат, ПЕГ-20 гліцерил лаурат, ПЕГ-30 гліцерил лаурат, ПЕГ-2О гліцерил стеарат, ПЕГ-20 гліцерил олеат, ПЕГ-30 гліцерил олеат, ПЕГ-30 гліцерил лаурат, ПЕГ- 15 40 гліцерил лаурат, ПЕГ-40 пальмоядерну олію, ПЕГ-50 гідрогенізовану рицинову олію, ПЕГ-40 рицинову олію, ПЕГ-35 рицинову олію, ПЕГ-6О рицинову олію, ПЕГ-40 гідрогенізовану рицинову олію, ПЕГ-60О гідрогенізовану рицинову олію, ПЕГ-60 кукурудзяну олію, ПЕГ-6 капрат/каприлатні гліцериди, ПЕГ-8 капрат/каприлатні гліцериди, полігліцерил-10 лаурат, ПЕГ-30 холестерин,

ПЕГ-25 фітостерол, ПЕГ-30 соєвий стерол, ПЕГ-20 триолеат, ПЕГ-40 сорбітан олеат, ПЕГ-80 сорбітан лаурат, полісорбат 20, полісорбат 80, РОЕ-9 лауриловий етер, РОЕ-23 лауриловий етер, РОЕ-10 олеїловий етер, РОЕ-20 олеїловий етер, РОЕ-20 стеариловий етер, токоферил

ПЕГ- 100 сукцинат, ПЕГ-24 холестерин, полігліцерил-ЇО олеат, Тмееп 40, Тмееп 60, сахарози моностеарат, сахарози монолаурат, сахарози монопальмітат, ПЕГ 10-100 нонілфенольні серії,

ПЕГ 15-100 октилфенольні серії, та полоксамери.

Прийнятні ліпофільні поверхнево-активні речовини включають, як приклад лише: жирні спирти; гліцеринові естери жирної кислоти; ацетильовані гліцеринові естери жирної кислоти; естери нижчих спиртів та жирних кислот; пропіленгліколеві естери жирної кислоти; сорбітанові естери жирної кислоти; поліетиленгліколь-сорбітанові естери жирної кислоти; стероли та похідні стеролів; поліоксіетильовані стероли та похідні стеролів; поліетиленгліколь-алкілові етери;

Зо естери цукрів; етери цукрів; похідні молочної кислоти моно- та ди-гліцеридів; продукти гідрофобної переетерифікації поліолу з щонайменше одним членом з групи, яка складається з тригліцеридів, рослинних олій, гідрогенізованих рослинних олій, жирних кислот та стеролів; розчинних в олії вітамінів/похідних вітамінів; та їх суміші. В межах цієї групи, переважні ліпофільні поверхнево-активні речовини включають гліцеринові естери жирної кислоти, пропіленгліколеві естери жирної кислоти, та їх суміші, або являють собою продукти гідрофобної переетерифікації поліолу з щонайменше одним членом з групи, яка складається з рослинних олій, гідрогенізованих рослинних олій та тригліцеридів.

В одному варіанті здійснення, композиція може включати солюбілізатор для забезпечення гарної солюбілізації та/або розчинення сполуки за представленим винаходом та мінімізації осадження сполуки за представленим винаходом. Це може бути особливо важливим для композицій для неперорального застосування, наприклад, композицій для ін'єкцій.

Солюбілізатор може також додаватись для підвищення розчинності гідрофільного лікарського засобу та/або інших компонентів, таких як поверхнево-активні речовини, або для підтримування композиції у вигляді стабільного або однорідного розчину або дисперсії.

Приклади прийнятних солюбілізаторів включають, але не обмежуються ними, наступні: спирти та поліоли, такі як етанол, ізопропанол, бутанол, бензиловий спирт, етиленгліколь, пропіленгліколь, бутандіоли та їх ізомери, гліцерин, пентаеритрит, сорбіт, маніт, транскутол, диметилізосорбід, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлозу та інші похідні целюлози, циклодекстрини та похідні циклодекстрину; етери поліетиленгліколів, що мають середню молекулярну масу від приблизно 200 до приблизно 6000, такі як етер тетрагідрофурфурилового спирту ПЕГ (глікофурол) або метокси ПЕГ; аміди та інші нітроген-вмісні сполуки, такі як 2-піролідон, 2-піперидон, є- капролактам, М-алкілпіролідон, М-гідроксіалкілпіролідон, М-алкілпіперидон, М-алкілкапролактам, диметилацетамід та полівінілпіролідон; естери, такі як етилпропіонат, трибутилцитрат, ацетилтриетилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триетилцитрат, етилолеат, етилкаприлат, етилбутират, триацетин, пропіленгліколю моноацетат, пропілен гліколю діацетат, є-капролактон та їх ізомери, б-валеролактон та їх ізомери, В-бутиролактон та їх ізомери; та інші солюбілізатори, відомі в даній галузі, такі як диметилацетамід, диметилізосорбід, М- метилпіролідони, монооктаноїн, діетиленгліколь моноетиловий етер, та воду. бо Суміші солюбілізаторів також можуть використовуватись. Приклади включають, але не обмежуючись цим, триацетин, триетилцитрат, етилолеат, етилкаприлат, диметилацетамід, М- метилпіролідон, М-гідроксіетилпіролідон, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілциклодекстрини, етанол, поліетиленгліколь 200-100, глікофурол, транскутол, пропіленгліколь, та диметилізосорбід. Особливо переважні солюбілізатори включають сорбіт, гліцерин, триацетин, етиловий спирт, ПЕГ-400, глікофурол та пропіленгліколь.

Кількість солюбілізатора, що може бути включена, не є особливо обмеженою. Кількість заданого солюбілізатора може бути обмежена біоприйнятною кількістю, яка може бути легко визначена фахівцем у даній галузі. За деяких обставин може бути вигідним включити кількість солюбілізаторів, що значно перевищує біоприйнятні кількості, наприклад, для досягнення максимальної концентрації лікарського засобу, при цьому надлишок солюбілізатора видаляється перед наданням композиції з використанням звичайних методик, таких як дистиляція або випаровування. Таким чином, якщо він присутній, солюбілізатор може бути в масовому співвідношенні 10 95, 25 950, 50 95, 100 95, або аж до приблизно 200 95 » за масою, виходячи з комбінованої маси лікарського засобу, та інші ексципієнти. За потреби можуть також використовуватися дуже невеликі кількості солюбілізатора, такі як 5 95 », 2 95 », 1 95) або навіть менше. Як правило, солюбілізатор може бути присутнім у кількості від приблизно 1 95 » до приблизно 100 95, більш типово від приблизно 5 95 » до приблизно 25 95 » за масою.

Композиція може додатково включати одну або декілька фармацевтично прийнятних добавок та ексципієнтів. Такі добавки та ексципієнти включають, без обмеження, деффікуючі речовини, піноутворювачі, буферні агенти, полімери, антиоксиданти, консерванти, хелатуючі агенти, модулятори в'язкості, тоніфікатори, ароматизатори, барвники, віддушки, агенти, що надають непрозорість, суспендуючі агенти, зв'язуючі речовини, наповнювачі, пластифікатори, змащуючі речовини, та їх суміші.

Крім того, кислота або основа можуть бути включені в композицію для полегшення обробки, підвищення стабільності або з інших причин. Приклади фармацевтично прийнятних основ включають амінокислоти, естери амінокислот, амонію гідроксид, калію гідроксид, натрію гідроксид, натрію гідрокарбонат, алюмінію гідроксид, кальцію карбонат, магнію гідроксид, магнію алюмінію силікат, синтетичний алюмінію силікат, синтетичний гідрокальцит, магнію алюмінію гідроксид, діззопропілетиламін, етаноламін, етилендіамін, триетаноламін, триетиламін,

Зо триіїізопропаноламін, триметиламін, три(гідроксиметил)амінометан (ТКІ5) тощо. Також прийнятними є основи, які являють собою солі фармацевтично прийнятної кислоти, такі як оцтова кислота, акрилова кислота, адипінова кислота, альгінова кислота, алкансульфонова кислота, амінокислоти, аскорбінова кислота, бензойна кислота, борна кислота, масляна кислота, вугільна кислота, лимонна кислота, жирні кислоти, мурашина кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, гідрохіносульфонова кислота, ізоаскорбінова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, щавлева кислота, пара-бромфенілсульфонова кислота, пропіонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, бурштинова кислота, дигалова кислота, винна кислота, тіогліколева кислота, толуолсульфонова кислота, сечова кислота, тощо. Також можуть бути використані солі поліпротичних кислот, такі як натрію фосфат, динатрію гідрофосфат, та натрію дигідрофосфат. Коли основою є сіль, катіон може бути будь-яким зручним і фармацевтично прийнятним катіоном, таким як амоній, лужні метали, лужноземельні метали тощо. Приклад може включати, але не обмежується цим, натрій, калій, літій, магній, кальцій та амоній.

Прийнятні кислоти є фармацевтично прийнятними органічними або неорганічними кислотами. Приклади прийнятних неорганічних кислот включають гідрохлоридну кислоту, гідробромідну кислоту, гідройодидну кислоту, сульфатну кислоту, нітратну кислоту, борну кислоту, фосфорну кислоту, тощо. Приклади прийнятних органічних кислот включають оцтову кислоту, акрилову кислоту, адипінову кислоту, альгінову кислоту, алкансульфонові кислоти, амінокислоти, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, борну кислоту, масляну кислоту, вугільну кислоту, лимонну кислоту, жирні кислоти, мурашину кислоту, фумарову кислоту, глюконову кислоту, гідрохіносульфонову кислоту, ізоаскорбінову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, пара-бромфенілсульфонову кислоту, пропіонову кислоту, п--олуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, дигалову кислоту, винну кислоту, тіогліколеву кислоту, толуолсульфонову кислоту, сечову кислоту тощо.

Фармацевтичні композиції для ін'єкції

В деяких варіантах здійснення, винахід передбачає фармацевтичну композицію для ін'єкцій, що містить сполуку за представленим винаходом та фармацевтичний ексципієнт прийнятний для ін'єкції. Компоненти та кількості агентів в композиціях є такими, як описано в даний

Гс10) документ.

Форми, в яких нові композиції за представленим винаходом можуть бути включені для введення шляхом ін'єкцій, включають водні або олійні суспензії, або емульсії, з кунжутною олією, кукурудзяною олією, олією бавовника, або арахісовою олією, а також еліксири, маніт, декстрозу, або стерильний водний розчин, та подібні фармацевтичні носії.

Водні розчини в фізіологічному розчині також звичайно використовують для ін'єкцій. Також можуть бути використані етанол, гліцерин, пропілен гліколь, рідкий поліетиленгліколь, тощо (та прийнятні їх суміші), похідні циклодекстрину, та рослинні олії. Належна плинність може підтримуватись, наприклад, шляхом використання покриття, такого як лецитин, для підтримування необхідного розміру частинок у разі диспергування та використання поверхнево- активних речовин. Запобігання дії мікроорганізмів може бути спричинене різними антибактеріальними та протигрибковими засобами, наприклад, парабенами, хлоробутанолом, фенолом, сорбіновою кислотою, тимеросалом тощо.

Стерильні ін'єкційні розчини отримують шляхом включення сполуки за представленим винаходом в необхідній кількості у відповідному розчиннику з різними іншими інгредієнтами, наведеними вище, за потреби, з наступною стерилізуючою фільтрацією. Як правило, дисперсії отримують шляхом включення різних стерилізованих активних інгредієнтів у стерильний носій, який містить основне дисперсійне середовище та необхідні інші інгредієнти, наведені вище. У випадку стерильних порошків для приготування стерильних ін'єкційних розчинів, певні бажані способи отримання є вакуумна сушка та ліофільна сушка, які дають порошок активного інгредієнта плюс будь-який додатковий бажаний інгредієнт із його попередньо стерильно фільтрованого розчину.

Фармацевтичні композиції для місцевої (наприклад, трансдермальної) доставки.

В деяких варіантах здійснення, винахід передбачає фармацевтична композиція для трансдермальної доставки, що містить сполуку за представленим винаходом та фармацевтичний ексципієнт, прийнятний для трансдермальної доставки.

Композиції за представленим винаходом можуть бути сформульовані в препарати в твердих, напівтвердих або рідких формах, прийнятних для локального або місцевого введення, таких як гелі, водорозчинні желе, креми, лосьйони, суспензії, піни, порошки, суспензії, мазі, розчини, олії, пасти, супозиторії, спреї, емульсії, сольові розчини, розчини на основі

Зо диметилсульфоксиду (ДМСО). Загалом, носії з більш високою щільністю є здатними забезпечити ділянку з пролонгованим впливом активних інгредієнтів. На противагу цьому, препарат розчин може забезпечити більш негайне потрапляння активного інгредієнта до вибраної області.

Фармацевтичні композиції також можуть містити прийнятні тверді або гелеподібні фази носіїв або ексципієнтів, які являють собою сполуки які дозволяють посилити проникнення або сприяти доставці терапевтичних молекул через бар'єр проникності рогового шару епідермісу шкіри. Існує багато таких молекул, що підсилюють проникнення місцевого препарату, як відомо фахівцям в даній галузі.

Приклади таких носіїв та ексципієнтів включають, але не обмежуються ними, зволожуючі речовини (наприклад, сечовину), гліколі (наприклад, пропіленгліколь), спирти (наприклад, етанол), жирні кислоти (наприклад, олеїнову кислоту), поверхнево-активні речовини (наприклад, ізопропілміристат та натрію лаурилсульфат), піролідони, гліцерин монолаурат, сульфоксиди, терпени (наприклад, ментол), аміни, аміди, алкани, алканоли, воду, кальцію карбонат, кальцію фосфат, різні цукри, крохмалі, похідні целюлози, желатин, та полімери, такі як полієтиленгліколі.

Інший ілюстративний препарат для застосування в способах за представленим винаходом використовує пристрої для трансдермальної доставки ("пластирі"). Такі трансдермальні пластирі можуть використовуватись для забезпечення безперервної або періодичної інфузії сполуки за представленим винаходом в контрольованих кількостях, або з іншим агентом, або без нього.

Конструкція та застосування трансдермальної пластирі трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних агентів є добре відомими в даній галузі. Дивіться, наприклад, патенти США МоМо 5,023,252, 4,992,445 та 5,001,139. Такі пластирі можуть бути сконструйовані для безперервної, періодичної, або за необхідністю доставки фармацевтичних агентів.

Фармацевтичні композиції для інгаляції.

Композиції для інгаляції чи інсуфляції включають розчини та суспензії у фармацевтично прийнятних, водних чи органічних розчинниках, або їх суміші, та порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні ексципієнти, як описано вище.

Переважно, композиції вводяться оральним або носовим дихальним шляхом для місцевого або бо системного ефекту. Композиції переважно в фармацевтично прийнятних розчинниках можуть бути небулайзовані з використанням інертних газів. Небулайзовані розчини можуть бути інгальовані безпосередньо з пристрою для розпилення, або пристрій для розпилення може бути приєднаним до маски для обличчя, або дихального апарату з переривчастим позитивним тиском. Композиції у вигляді розчину, суспензії або порошку можуть бути вводиться, переважно перорально або назально, із пристроїв, які доставляють препарат відповідним чином.

Інші фармацевтичні композиції.

Фармацевтичні композиції також можуть бути отримані з композицій, описаних в даному документі, та одного або декількох фармацевтично прийнятних ексципієнтів, прийнятних для сублінгвального, букального, ректального, внутрішньокосткового, внутрішньоочного, інтраназального, епідурального або інтраспінального введення. Препарати для таких фармацевтичних композицій є добре відомими в даній галузі. Дивіться, наприклад, Апаегзоп,

РАїйїр О0.; Кпореп, датев Е.; Тгошітап, УМійат с, едв., Напароок ої Сіїпісаї Огид Оаїа, Тепій

Едіоп, Меатам-НІЇЇ, 2002; Ргай апа Тауїог, едв., РгіпсірІіеє5 ої Огид Асійоп, Тпіга Едйіоп, СпигенпіїЇ

МІміпувіоп, Мем Могк, 1990; Каї2гипо, єд., Вавіс апа Сіїпіса! Рнаптасоїоду, Міпій Еайіоп, Месстгам

НІіїї, 20037у69; Соодтап апа Сіїтап, єдв5., Те РНаптасоіодіса! Вазі5 ої ТНегарешіісв, Тепій

Едйіоп, МсСтгам НіЇї, 2001; Ветіпдіюп5 РНаптасешііса! бсівєпсев5, 201й Еа., Іірріпсой УМ Патв 8

УМіКіп5., 2000; МапіпааІє, Те Ехігта Рнаптасороєїа, Тнійу-5есопа Едйоп (Те РНпаптасешісаї

Рге55, Гопдоп, 1999); всі з яких є включеними в даний документ у вигляді посилання у всій повноті.

Введення сполук або фармацевтичних композицій за представленим винаходом може бути здійснено будь-яким способом, що забезпечує доставку сполуки до місця дії. Дані способи включають пероральні шляхи, інтрадуоденальні шляхи, парентеральну ін'єкцію (включаючи внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну, внутрішньочеревну або інфузійну), місцеве (наприклад, трансдермальне застосування), ректальне введення, через місцеву доставку катетером або стентом або шляхом інгаляції.

Сполуки також можуть вводитись внутрішньоадипозально або інтратекально.

Кількість введеної сполуки буде залежати від суб'єкта, який лікується, тяжкості розладу або стану, швидкості введення, розподілення сполуки та розсуду лікаря, що призначає лікування.

Однак, ефективне дозування знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг на кг маси тіла на день, переважно від приблизно 1 до приблизно 35 мг/кг/день, в одиничній або розділених дозах. Для людини 70 кг, це може становити приблизно від 0,05 до 7 г/день, переважно від приблизно 0,05 до приблизно 2,5 г/день. В деяких випадках рівні дозування нижче нижньої межі вищезазначеного діапазону можуть бути більш ніж достатніми, тоді як в інших випадках все ж можуть застосовуватися більші дози, не викликаючи шкідливого побічного ефекту, наприклад, шляхом поділу таких великих доз на декілька малих доз для введення протягом дня.

В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться в одиничній дозі.

Як правило, таке введення здійснюватиметься шляхом ін'єкції, наприклад, внутрішньовенної ін'єкції для того, щоб швидко ввести засіб. Однак, інші шляхи можуть використовуватись у відповідних випадках. Одноразова доза сполуки за винаходом також може використовуватись для лікування гострого стану.

В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться у декількох дозах.

Дозування може бути приблизно один раз, два рази, три рази, чотири рази, п'ять разів, шість разів або більше шести разів на день. Дозування може бути приблизно один раз на місяць, раз на два тижні, один раз на тиждень або один раз на день. В іншому варіанті здійснення сполука за винаходом та інший агент вводяться разом від приблизно одного разу на день до приблизно 6 разів на день. В іншому варіанті здійснення введення сполуки за винаходом та агент триває менше, ніж приблизно 7 днів. В ще іншому варіанті здійснення введення триває протягом більше, ніж приблизно 6, 10, 14, 28 днів, двох місяців, шести місяців, або одного року. В деяких випадках безперервне дозування досягається та підтримується стільки, скільки необхідно.

Введення сполук за винаходом може тривати до тих пір, доки це необхідно. В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться протягом більше, ніж 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 14, або 28 днів. В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться протягом менше, ніж 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, або 1 дня. В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться хронічно на постійній основі, наприклад, для лікування хронічних ефектів.

Ефективна кількість сполуки за винаходом може бути в одній або декількох дозах будь-яким із прийнятих способів введення агентів, що мають аналогічні параметри, включаючи ректальний, букальний, інтраназальний та трансдермальний шляхи, внутрішньоартеріальну ін'єкцією, внутрішньовенно, внутрішньочеревно, парентерально, внутрішньом'язово, підшкірно, бо перорально, місцево або як інгалятор.

Композиції за винаходом також можуть доставлятися з використанням просоченого або покритого пристрою, такого як стент або, наприклад, циліндричний полімер, вставлений в артерію. Такий спосіб введення може, наприклад, допомогти у запобіганні або поліпшенні рестенозу після таких процедур, як балонна ангіопластика. Не будучи пов'язаними теорією, сполуки за винаходом можуть сповільнювати або гальмувати міграцію та проліферацію клітин гладкої мускулатури в артеріальній стінці, що сприяє рестенозу. Сполука за винаходом може вводитись, наприклад, місцевою доставкою з каркасу стента, з стент-трансплантата, з трансплантатів або з кришки або оболонки стента. В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом змішується з матрицею. Така матриця може бути полімерною матрицею, та може служити для зв'язування сполуки зі стентом. Полімерні матриці, прийнятні для такого використання, включають, наприклад, поліестери на основі лактону або співполіестери, такі як полілактид, полікапролактогліколід, поліортоестери, поліангідриди, поліамінокислоти, полісахариди, поліфосфазени, полі(етер-естерні) співполімери (наприклад, РЕО-РІЇ А); полідиметилсилоксан, полі(етилен-вінілацетат), полімери на основі акрилату або співполімери (наприклад, полігідроксіетил метилметакрилат, полівінілпіролідинон), флуориновані полімери, такі як політетрафлуоретиленові та целюлозні естери. Відповідні матриці можуть бути такими, що не розкладаються, або можуть погіршуватися з часом, вивільняючи сполуку або сполуки.

Сполуки за винаходом можуть бути нанесені на поверхню стента різними способами, такими як покриття зануренням / віджимом, покриття розпиленням, покриття зануренням, та/або покриття щіткою. Сполуки можуть застосовуватися в розчиннику, та розчинник може випаровуватися, утворюючи таким чином шар сполуки на стенті. Альтернативно, сполука може бути розташоване в тілі стента або трансплантата, наприклад, в мікроканалах або мікропорах. При імплантації сполука дифундує з тіла стента для котактування з артеріальною стінкою. Такі стенти можуть бути отримані шляхом занурювання стента, виготовленого для вмісту таких мікропор або мікроканалів, у розчин сполуки за винаходом в прийнятний розчинник, з наступним випаровуванням розчинника. Надлишок лікарського засобу на поверхні стента може бути видалений за допомогою додаткового короткого промивання розчинником. В ще інших варіантах здійснення, сполуки за винаходом можуть бути ковалентно пов'язані зі стентом або трансплантатом. Ковалентний лінкер, який руйнується іп мімо, може використовуватись, що призводить до вивільнення сполуки за винаходом. Будь-який біолабільна зв'язок може бути використаний для таких цілей, такий як естерні, амідні або ангідридні зв'язки. Сполуки за винаходом додатково можуть вводитися внутрішньосудинно з балона, що використовується під час ангіопластики. Позасудинне введення сполук через перикард або за допомогою додаткового застосування препаратів за винаходом також може бути здійснено для зниження рестенозу.

Різні стентові пристрої, які можуть використовуватись, як описано, є розкритими, наприклад, у наступних посиланнях, всі з яких є включеними в даний документ у вигляді посилання: патент

США Мо 5451233; патент США Мо 5040548; патент США Мо 5061273; патент США Мо 5496346; патент США Мо 5292331; патент США Мо 5674278; патент США Мо 3657744; патент США Мо 4739762; патент США Мо 5195984; патент США Мо 5292331; патент США Мо 5674278; патент

США Мо 5879382; патент США Мо 6344053.

Сполуки за винаходом можуть вводитися в дозуванні. В даній галузі відомо, що через міжсуб'єктну варіабельність у фармакокінетиці сполуки, індивідуалізація режиму дозування є необхідною для оптимальної терапії. Дозування сполуки за винаходом може бути знайдено рутинними експериментами в світлі представленого розкриття.

Коли сполука за винаходом вводиться в композицію, що включає один або декілька агенти, та агент має коротший період напіввиведення, ніж сполука за винаходом, одиничні дозові форми агента та сполука за винаходом можуть бути скориговані відповідно.

Представлена фармацевтична композиція, наприклад, може бути у формі, прийнятній для перорального введення у вигляді таблетки, капсули, драже, порошку, препаратів з уповільненим вивільненням, розчину, суспензії, для парентеральної ін'єкції у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для місцевого введення у вигляді мазі або крему, або для ректального введення у вигляді супозиторії. Фармацевтична композиція може бути в одиничних дозованих формах, прийнятних для одноразового введення точних дозувань.

Фармацевтична композиція буде включати звичайний фармацевтичний носій або ексципієнт та сполуку відповідно до винаходу у вигляді активного інгредієнта. Крім того, це може включати інші лікарські або фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти, тощо.

Ілюстративні парентеральні форми введення включають розчини або суспензії активної сполуки в стерильних водних розчинах, наприклад, водних розчинах пропіленгліколю або 60 декстрози. Такі дозовані форми можуть бути, за потреби, відповідно буферними.

Способи застосування

Спосіб, як правило, включає введення суб'єкту терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом. Терапевтично ефективна кількість представленої комбінації сполук може змінюватись в залежності від передбачуваного застосування (іп міїго або іп мімо), або суб'єкта та стану захворювання, що лікується, наприклад, від ваги та віку суб'єкта, тяжкості стану захворювання, способу введення тощо, які можуть бути легко визначені фахівцем в даній галузі.

Термін також застосовується до дози, яка буде викликати певну реакцію в клітинах-мішенях, наприклад, зниження проліферації або зниження регуляції активності цільового протеїна.

Конкретна доза буде змінюватися в залежності від конкретних вибраних сполук, режиму дозування, якого слід дотримуватися, чи вводиться в комбінації з іншими сполуками, термінів введення, тканини, в яку вводиться, та фізичної системи доставки, в якій знаходиться.

Як використовують в даному документі, термін "ІСво" стосується половинної максимальної інгібіторної концентрації інгібітора при інгібуванні біологічної або біохімічної функції. Ця кількісна міра вказує, скільки конкретного інгібітора є необхідним для інгібування наполовину певного біологічного процесу (або компонента процесу, тобто фермента, клітини, клітинного рецептора або мікроорганізму). Іншими словами, це половина максимальної (50 95) інгібіторної концентрації (ІС) речовини (5095 ІС, або ІС50). ЕС5О стосується концентрації в плазмі, необхідної для отримання 50 95» максимального ефекту іп мімо.

В деяких варіантах представлені способи використовують інгібітор РЕМТ»5 зі значенням ІС5О приблизно або меншим, ніж попередньо визначене значення, встановлене в аналізі іп міго. В деяких варіантах здійснення інгібітор РЕМТ?5 інгібує РКМТ?З зі значенням ІС50 приблизно 1 нм або менше, 2 нМ або менше, 5 нМ або менше, 7 нМ або менше, 10 нМ або менше, 20 нМ або менше, 30 нМ або менше, 40 нМ або менше, 50 нМ або менше, 60 нМ або менше, 70 нМ або менше, 80 нМ або менше, 90 нМ або менше, 100 нМ або менше, 120 нМ або менше, 140 нМ або менше, 150 нМ або менше, 160 нМ або менше, 170 нМ або менше, 180 нМ або менше, 190 нм або менше, 200 нМ або менше, 225 нМ або менше, 250 нМ або менше, 275 нМ або менше, 300

НМ або менше, 325 нМ або менше, 350 нМ або менше, 375 нМ або менше, 400 нМ або менше, 425 нМ або менше, 450 нМ або менше, 475 нМ або менше, 500 нМ або менше, 550 нМ або менше, 600 нМ або менше, 650 нМ або менше, 700 нМ або менше, 750 нМ або менше, 800 нм

Ко) або менше, 850 нМ або менше, 900 нМ або менше, 950 нМ або менше, 1 мкМ або менше, 1,1

МКМ або менше, 1,2 мкМ або менше, 1,3 мкМ або менше, 1,4 мкМ або менше, 1,5 мкМ або менше, 1,6 мкМ або менше, 1,7 мкМ або менше, 1,8 мкМ або менше, 1,9 мкМ або менше, 2 мим або менше, 5 мкМ або менше, 10 мкМ або менше, 15 мкМ або менше, 20 мкМ або менше, 25

МКМ або менше, 30 мкМ або менше, 40 мкМ або менше, 50 мкМ, 60 мкМ, 70 мкМ, 80 мкМ, 90

МКМ, 100 мкМ, 200 мкМ, 300 мкМ, 400 мкМ, або 500 мкМ, або менше, (або число в діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище).

В деяких варіантах здійснення, інгібітор РКМТ5 селективно інгібує РЕМТ»5 зі значенням

Ї-С50, що є щонайменше в 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, або 1000 разів менше (або число в діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище), ніж його значення ІС5О щодо однієї, двох або трьох інших РЕМТ.

В деяких варіантах здійснення, інгібітор РКМТ5 селективно інгібує РЕМТ5 зі значенням

ІС50, що є меншим, ніж приблизно 1 нМ, 2 нМ, 5 нМ, 7 нМ, 10 нМ, 20 нМ, 30 нМ, 40 нМ, 50 нМ, 60 НМ, 70 нМ, 80 нМ, 90 нМ, 100 нМ, 120 нМ, 140 нМ, 150 нМ, 160 нм, 170 нм, 180 нМ, 190 нм, 200 нМ, 225 нМ, 250 нМ, 275 нм, 300 нМ, 325 нм, 350 нМ, 375 нМ, 400 нМ, 425 нм, 450 нМ, 475

НМ, 500 НМ, 550 нМ, 600 нМ, 650 нМ, 700 нМ, 750 нм, 800 нМ, 850 нМ, 900 нМ, 950 нМ, 1 мкМ, 1,1 мкМ, 1,2 мкМ, 1,3 мкМ, 1,4 мкМ, 1,5 мкМ, 1,6 мкМ, 1,7 мкМ, 1,8 мкМ, 1,9 мкМ, 2 мкМ, 5 мкМ, 10 мкМ, 15 мкм, 20 мкМ, 25 мкМ, 30 мкМ, 40 мкМ, 50 мкМ, 60 мкМ, 70 мкМ, 80 мкМ, 90 мкМ, 100

МКМ, 200 мкМ, 300 мкМ, 400 мкМ, або 500 мкМ (або число в діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище), та зазначене значення ІС50 є щонайменше в 2, 3, 4,5,6,7,8,9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, або 1000 разів менше (або число в діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище) ніж його значення ІС5О щодо однієї, двох або трьох інших РЕМТ.

Представлені способи є корисними для лікування стану захворювання, пов'язаного з

РЕМТ5. Будь-який стан захворювання, що в результаті безпосередньо або опосередковано призводить до аномальної активності або рівня експресії РЕМТ5, може бути передбачуваним станом захворювання.

Повідомлялося про різні захворювання, пов'язані з РКЕМТ5. РЕМТ»5 стосується, наприклад, різних видів раку людини, а також низки гемоглобінопатій.

Необмежуючі приклади таких станів включають, але не обмежуються ними, акантому, 60 ацинноклітинну карциному, акустичну неврому, акральну лентигінозну меланому, акроспірому,

гострий еозинофільний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, гострий мегакаріобластний лейкоз, гострий моноцитарний лейкоз, гострий мієлобластомний лейкоз з дозріванням, гострий мієлоїдний дендитроклітинний лейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз, гострий мієлогенний лейкоз, гострий промієлоцитарний лейкоз, адамантиному, аденокарциному, аденоїдну кістозну карциному, аденому, аденоматоїдну одонтогенну пухлину, адренокортикальна карциному, Т-клітинний лейкоз дорослих, агресивний МК-клітинний лейкоз, пов'язаний зі СНІДом рак, пов'язану зі СНІДом лімфому, саркому альвеолярної м'якої частини, амелобластичну фіброму, анальний рак, анапластичну великоклітинну лімфому, анапластичний рак щитовидної залози, ангіої ммунобластичну Т-клітинну лімфому, ангіоміоліпому, ангіосаркому, рак апендиксу, астроцитому, атипову тератоїдну рабдоїдну пухлину, базальноклітинну карциному, базальноподібну карциному, В-клітинний лейкоз, В-клітинну лімфому, карциному Белліні, рак жовчного тракту, рак сечового міхура, бластому, рак кісток, пухлину кісток, гліому стовбуру головного мозку, пухлину головного мозку, рак молочної залози, пухлину Бреннера, бронхіальну пухлину, бронхіолоальвеолярну карциному, пухлину Брауна, лімфому Беркітта, рак невідомого первинного сайта, карциноїдну пухлину, карциному, карциному іп 5йи, карциному статевого члена, карциному невідомого первинного сайта, карциносаркому, хворобу Касмена, ембріональну пухлину центральної нервової системи, церебелярну астроцитому, церебральну астроцитому, рак шийки матки, холангіокарциному, хондрому, хондросаркому, хордому, хоріокарциному, хоріоїдний плексус папілому, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний моноцитарний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, хронічний мієлопроліферативний розлад, хронічний нейтрофільний лейкоз, Сіеаг-клітинну пухлину, рак товстої кишки, колоректальний рак, краніофарингіому, Т-клітинну лімфому шкіри, хворобу Дего, дерматофібросаркому протуберан, дермоїдну кісту, десмопластичну малу круглоклітинну пухлину, дифузну велику В-клітинну лімфому, дісембріопластичну нейроепітеліальну пухлину, ембріональну карциному, ендодермальну пухлину синуса, ендометріальний рак, ендометріальну рак матки, ендометріоїдну пухлину, ентеропатично- асоційовану Т-клітинну лімфому, епендимобластому, епендимому, епідермоїдний рак, епітеліоїдну саркому, еритролейкоз, рак стравоходу, естесіонейробластому, пухлину родини

Юінга, саркому родини Юінга, саркому Юінга, екстракраніальну ембріонально-клітинну пухлину,

Зо позагонадну ембріонально-клітинну пухлину, рак поза печінкового жовчного протоку, екстрамаміллярне захворювання Педжета, рак фалопієвої труби, плід в плоді, фіброму, фібросаркому, фолікулярну лімфому, фолікулярний рак щитовидної залози, рак жовчного міхура, рак жовчного міхура, гангліогліому, гангліонейрому, рак шлунка, лімфому шлунка, шлунково-кишковий рак, шлунково-кишкову карциноїдну пухлину, шлунково-кишкову стромальну пухлину, шлунково-кишкову пухлину строми, пухлину зародкових клітин, герміному, гестаційну хоріокарциному, гестаційну трофобластичну пухлину, гігантоклітинну пухлину кісток, мультиформну гліобластому, гліому, гліомотозну церебру, пухлину гламуса, глюкагоному, гонадобластому, гранульозноклітинну пухлину, волосатоклітинний лейкоз, рак голови та шиї, рак голови та шиї, рак голови, гемоглобінопатії, такі як б- таласемія та серпоподібноклітинні захворювання (5С0), гемангіобластому, гемангіоперицитому, гемангіосаркому, гематологічну злоякісність, гепатоцелюлярну карциному, гепатоспленічну Т-клітинну лімфому, спадковий синдром раку молочної залози та яєчників, лімфому Ходжкіна, ходжкінську лімфому, гіпофарінгеальний рак, гліому гіпоталамусу, запальний рак молочної залози, внутрішньоочну меланому, острівковоклітинну карциному, острівковоклітинну пухлину, ювенільний мієломоноцитарний лейкоз, саркому Капоші, Капоші саркому, рак нирки, пухлину Клацкіна, пухлину Крукенберга, ларингеальний рак, рак гортані, меланому типу злоякісного лентиго, лейкоз, рак губи та ротової порожнини, ліпосаркому, рак легені, лутеому, лімфангіому, лімфангіосаркому, лімфоепітеліому, лімфоїдний лейкоз, лімфому, макроглобулінемію, злоякісну фіброзну гістіоцитому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, злоякісну фіброзну гістіоцитому кістки, злоякісну гліому, злоякісну мезотеліому, злоякісну пухлину оболонки периферичного нерва, злоякісну рабдоїдну пухлину, злоякісну тритонну пухлину, МАГТ лімфому, мантійноклітинну лімфому, тучноклітинний лейкоз, мастоцитоз, медіастинальну зародковоклітинну пухлину, медіастинальну пухлину, медуллярний рак щитоподібної залози, медулобластому, медулобластому, медулоепітеліому, меланому, меланому, менінгіому, меркель-клітинну карциному, мезотеліому, мезотеліому, метастатичний сквамозний рак шиї невідомого походження, метастатичну уротелі«альну карциному, змішану мюллерову пухлину, моноцитарний лейкоз, рак роту, мукоїдну пухлину, синдром множинної ендокринної неоплазії, множинну мієлому, множинну мієлому, фунгоїдний мікоз, фунгоїдний мікоз, мієлодисплазійне захворювання, мієлодисплазійні синдроми, мієлоїдний лейкоз, мієлоїдну саркому, бо мієлопроліферативне захворювання, міксому, рак порожнини носа, рак носоглотки, карциному носоглотки, неоплазму, невриному, нейробластому, нейробластому, нейрофіброму, нейрому, нодулярну меланому, неходжкінську лімфому, лімфому не Ходжкіна, немеланомний рак шкіри, недрібноклітинний рак легенів, онкологію ока, олігоастроцитому, олігодендрогліому, онкоцитому, менінгіому піхви зорового нерва, рак ротової порожнини, рак порожнини рота, рак ротоглотки, остеосаркому, остеосаркому, рак яєчника, рак яєчника, рак епітелію яєчника, зародковоклітинну пухлину яєчника, низько-злоякісну потенціальну пухлину яєчника, захворювання Педжета молочної залози, пухлину панкреаса, рак підшлункової залози, панкреатичний рак, папілярний рак щитоподібної залози, папіломатоз, парагангліома, рак параназального синуса, рак паращитоподібної залози, рак статевого члена, периваскулярну епітеліоїдноклітинну пухлину, фарингальний рак, феохромоцитому, пухлину паренхіми піхви проміжного диференціювання, пінеобластому, пітуіцитому, аденому гіпофізу, пухлину гіпофізу, плазмаклітинну неоплазму, плевропульмональну бластому, поліембріому, попередник Т- лімфобласної лімфоми, первинну лімфому центральної нервової системи, первинну ефузійну лімфому, первинний гепатоцелюлярний рак, первинний рак печінки, первинний рак очеревини, первинну нейроектодермальну пухлину, рак передміхурової залози, псевдоміксому очеревини, рак прямої кишки, нирковоклітинну карциному, карциному дихальних шляхів із залученням гена

МИТ на хромосомі 15, ретинобластому, рабдоміома, рабдоміосаркому, трансформацію Ріхтера, сакрококцигеальну тератому, рак слинної залози, саркому, шванноматоз, карциному сальних залоз, вторинну неоплазму, семіному, серозну пухлину, пухлину із сертолі-лейдиговських клітин, пухлину строми статевого тяжа яєчників, синдром Сезарі, перснеподібноклітинну карциному, рак шкіри, дрібну блакитну круглоклітинну пухлину, дрібноклітинну карциному, дрібноклітинний рак легені, дрібноклітинну лімфому, рак тонкої кишки, саркому м'якої тканини, соматостатиному, епітеліому мошонки, пухлину спинного мозку, пухлину хребта, лімфому селезінкової крайової зони, плоскоклітинну карциному, рак шлунка, поверхнево розповсюджену меланому, суператоріальну примітивну нейроектодермальну пухлину, поверхневу епітеліально- стромальну пухлину, синовіальну саркому, Т-клітинний гострий лімфобласної лейкоз, Т- клітинний лейкоз лейкоз із великих зернистих лімфоцитоїв, Т-клітинний лейкоз, Т-клітинну лімфому, Т-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, тератому, термінальний лімфатичний рак, тестикулярний рак, текому, рак глотки, тимусну карциному, тимому, рак щитоподібної залози,

Зо перехідний клітинний рак ниркового таза і сечоводу, перехідноклітинну карциному, уракальний рак, рак сечівника, урогенітальну неоплазму, саркому матки, увеальну меланому, вагінальний рак, синдром Вернера Моррісона, веррукозну карциному, гліому зорового шляху, рак вульви, макроглобулінемію Вальденстрема, пухлину Уортина, пухлину Вільмса, або будь-яку їх комбінацію.

В деяких варіантах здійснення, зазначений спосіб є для лікування захворювання, вибраного з групи, яка складається з пухлинного ангіагенезу, хронічного запального захворювання, такого як ревматоїдний артрит, атеросклероз, запальне захворювання кишечника, шкірні захворювання, такі як псоріаз, екзема та склеродермія, діабету, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношеності, вікової дегенерації макули, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркоми

Капоші та раку яєчників, молочної залози, легенів, підшлункової залози, передміхурової залози, товстої кишки та епідермоїдного раку.

В деяких варіантах здійснення, зазначений спосіб є для лікування захворювання, вибраного з раку молочної залози, раку легені, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку товстої кишки, раку яєчників, раку матки, раку шийки матки, лейкозу, такого як гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазія, мієлопроліферативні розлади, гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), множинна мієлома (ММ), мієлодиспластичний синдром (МО5), епідермоїдний рак, або гемоглобінопатії такі як б-таласемія та серпоподібноклітинні захворювання (5С0).

В інших варіантах здійснення, зазначений спосіб є для лікування захворювання, вибраного з раку молочної залози, раку легені, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку товстої кишки, раку яєчників, раку матки, або раку шийки матки.

В інших варіантах здійснення, зазначений спосіб є для лікування захворювання, вибраного з лейкозу, такою як гострий мієлоїдний лейкоз (АМУ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний о мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазію, мієлопроліферативні розлади, гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМІ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СГ3, множинна мієлома (ММ), мієлодиспластичний синдром (МОБ), епідермоїдний рак, або гемоглобінопатії, бо такі як б-таласемія та серпоподібноклітинні захворювання (ЗСО).

В ще інших варіантах здійснення, зазначений спосіб є для лікування захворювання, вибраного з СОКМ2А видаленого раку; 9Р видаленого раку; МТАР видаленого раку; гліобластому, МеСІС, раку голови та шиї, раку сечового міхура, або гепатоцелюлярної карциноми.

Сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитися для лікування будь-якого з описаних захворювань, самостійно або в комбінації з медикаментозною терапією. До медикаментозної терапії належать, наприклад, хірургія та променева терапія (наприклад, гамма-випромінювання, променева терапія нейтронними променями, радіотерапія електронним променем, протонна терапія, брахітерапія, системні радіоактивні ізотопи).

В інших аспектах, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись для лікування будь-якого з описаних захворювань, самостійно або в комбінації з одним або декількома іншими агентами.

В інших способах, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з агоністами ядерних редепторів.

В інших способах, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з антагоністами ядерних редепторів.

В інших способах, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з антипроліферативним агентом.

В інших аспектах, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись для лікування будь-якого з описаних захворювань, самостійно або в комбінації з одним або декількома іншими хіміотерапевтичними агентами. Приклади інших хіміотерапевтичних агентів включають, наприклад, абарелікс, алдеслейкін, алемтузумаб, алітретіонін, алопуринол, всі-транс-ретиноєві кислоти, алтретамін, анастрозол, триоксид миш'яку, аспарагиназу, азацитидин, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, блеоміцин, бортезомбі, бортезоміб, бусульфан для внутрішньовенного введення, бусульфан перральний, калустерон, капецитабін, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибін, клофарабін, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дальтепарин натрію, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, денлеукін, денлеукіну дифтокс, дексразоксан, доцетаксель, доксорубіцин, дромостанолон пропіонат, екулізумаб, епірубіцин, ерлотиніб, естрамустин, етопозиду фосфат, етопозид, екземестан, фентанілу цитрат, філграстим, флоксуридин, флударабін, фторурацил, фулвестрант, гефітиніб, гемцитабін, гемтузумаб озогаміцін, гозереліну ацетат, гістреліну ацетат, ібритумомабу тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматинібу мезилат, інтерферон альфа 2а, іринотекан, лапатинібу дитозилат, леналідомід, летрозол, лейковорин, лепроліду ацетат, левамізол, ломустин, меклоретамін, мегестролу ацетат, мелфалан, меркаптпурин, метотрексат, метоксаплен, метоміцин С, мітотан, мітоксантрон, нандролону фенпропіонати, неларабін, нофетумомаб, оксаліплатин, паклітаксел, памідронат, панобіностат, панітумумаб, пегаспаргаз, пегфілграстим, пеметрексед динатрію, пентостатин, піпоброман, плікаміцин, прокарбазин, хінакрин, расбуриказу, ритуксимаб, руксолітиніб, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, сунітинібу малеат, тамоксифен, темозоломід, теніпозид, тестолактон, талідомід, тіогуанін, тіотепу, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноїн, урамустин, валрубіцин, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, ворінстат, та золедронат, а також будь-яку їх комбінацію.

В інших аспектах, інший засіб є терапевтичним агентом, націленим на епігенетичний регулятор. Приклади агентів епігенетичного регулятора включають, наприклад, інгібітори бромодомену, гістон-лізин метилтрансферази, гістон-аргінін-метилтрансферази, гістондеметилази, гістондеацетилази, гістонацетилази та ДНК-метилтрансферази, а також будь- яку їх комбінацію. Інгібітори гістондеацетилази є переважними в деяких аспектах і включають, наприклад, вориностат.

БО В інших способах, в яких захворювання, яке підлягає лікуванню, являє собою рак або інше проліферативне захворювання, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з цільовими терапевтичними агентами. Цільові терапії включають, наприклад, інгібітори кінази УЗАК (наприклад руксолітиніб), інгібітори кінази РІЗ (включаючи РІЗК- дельта-селективні та широкого спектру дії інгібітори РІЗК), інгібітори МЕК, інгібітори циклінзалежної кінази (наприклад, інгібітори СОКА4/6), інгібітори ВЕАКБЕ, інгібітори

ТОК, інгібітори протеасоми (наприклад, бортезоміб, карфілзоміб), НОАС-інгібітори (наприклад, панобіностат, вориностат), інгібітори метилтрансферази ДНК, дексаметазон, бром- та екстратермінальні члени родини, інгібітори ВТК (наприклад, ібрутиніб, акалабрутиніб), інгібітори ВСІ 2 (наприклад, венетоклакс), інгібітори МС 1, інгібітори РАРР, інгібітори РІ-Т3, та 60 інгібітори І 501, а також будь-яку їх комбінацію.

В інших способах, в яких захворювання, яке підлягає лікуванню, являє собою рак або інше проліферативне захворювання, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з агентами інгібіторами контрольної точки імунного стану. Інгібітори контрольної точки імунного стану включають, наприклад, інгібітори РО-1, наприклад, анти-РО-1 моноклональне антитіло. Приклади анти-РО-1 моноклональних антитіл включають, наприклад, ніволумаб, пембролізумаб (також відомий як МК-3475), підилізумаб,

ЗНВА-1210, РОКОО1, та АМР-224, а також їх комбінації. В деяких аспектах, анти-РО1 антитіло являє собою ніволумаб. В деяких аспектах, анти-РО1 антитіло являє собою пембролізумаб. В деяких аспектах, інгібітор контрольної точки імунного стану являє собою інгібітор РО-І 1, наприклад, анти-РО-І| 1 моноклональне антитіло. В деяких аспектах, анти-РО-І 1 моноклональне антитіло являє собою ВМ5-935559, МЕО0І4736, МРОЇ 3280А (також відомий як КС7446), або

М580010718С, або будь-яку їх комбінацію. В деяких аспектах, анти-РО-Ї1 моноклональне антитіло являє собою МРОЇ 3280А або МЕ0І4736. В інших аспектах, інгібітор контрольної точки імунного стану являє собою інгібітор СТІ А-4, наприклад, та анти-СТІ А-4 антитіло. В деяких аспектах, анти-СТІ А-4 антитіло являє собою іпілімумаб.

В інших способах, в яких захворювання, яке підлягає лікуванню, являє собою рак або інше проліферативне захворювання, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з алкілуючим агентом (наприклад, циклофосфамідом (СУ), мелфаланом (МЕЇ), та бендамустином), агентом інгібітора протеасоми (наприклад, карфілзоміб), кортикостероїдним засобом (наприклад, дексаметазоном (ОЕХ)), або імуномодулюючим агентом (наприклад, леналідомідом (СЕМ) або помалідомідом (РОМ)), або будь-якою їх комбінацією.

В деяких варіантах здійснення, захворювання, яке підлягає лікуванню, є аутоїмунним станом або запальним станом. В даних аспектах, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з кортикостероїдним засобом, таким як, наприклад, триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон, преднізолон або флуметолон, або будь-якою їх комбінацією.

В інших способах, в яких захворювання, яке підлягає лікуванню, є аутоїмунним станом або запальним станом, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з імуносупресуючим агентом, таким як, наприклад, флуоцинолону ацетонід (КЕТІБЕКТ"М), римексолон (АЇ-2178, МЕХОІЇ! М, АСОМ), або циклоспорин (КЕЗТАБІЗ "М), або будь-якою їх комбінацією.

В деяких варіантах здійснення, захворювання, яке підлягає лікуванню, являє собою бета- таласемія або серпоподібноклітинне захворювання. В даних аспектах, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з одним або декількома агентами, такими як, наприклад, НУОКЕА "М (гідроксисечовина).

Наведені нижче приклади та препарати додатково ілюструють та надають сполуки за представленим винаходом та способи отримання таких сполук. Слід розуміти, що обсяг представленого винаходу не обмежується обсягом наступних прикладів та препаратів. В наступних прикладах молекули з одним хіральним центром, якщо не зазначено інше, існують як рацемічна суміш. Ті молекули, які мають два або більше хіральних центрів, якщо не зазначено інше, існують як рацемічна суміш діастереомерів. Одиничні енантіомери/діастереомери можуть бути отримані за способами, відомими фахівцям в даній галузі.

Сполуки за винаходом можуть бути отримані, наприклад, за посиланнями на наступні схеми.

Схема 1 о о в;:7О ее) в;:75о осно а ра ІСІТЕА реа ОМ ра мемовВг но (в) дхм' дхми ТНЕ но но (в) 511 81-2 81-3 вхо оо но оо Аг Око що го МеОнН млто ОІАО, РПзР - го но но но 51-4 1-5 1-6

СІ а д-- сі й ще

АгА ЩІ й- АгА щк о М 7 х (в) що М Й (в) хі М, МН» М - - - уд --- ьььт | Мт ж, ОІАО ,РВО, /Ру -е що "он т У он но що но но 81-7 1-8 519

АБО, 5

Схема 2 сі д- сі м" го 0-5 шо вго о он (Ц МУ вю о вд реа тФо/нО -, М М ще т о Кк тон Ки он но но ОІАО ,РВО, /Ру но 81-4 2-1 522 -8-7 СІ щ- МН, мео ОоМе /Ї во М п Й о х Ма но о од АгАН з пн ---- ь-«фь М -8Ш8Ш8686868ВБВИИНЦНО- т5ОоНн Кй що в А о Х со ме ву,

У У

З2-3 82-4 теЬемх МН, - МН,

АГА М АГА м о 4 М, тФо/н,о о 7 М,

У Д М осо сон

УК. он 52-5 51-9

А-О, 5

В деяких аспектах, сполуки за винаходом включають синтетичні проміжні сполуки, які використовуються в отриманні інших сполук за винаходом. При цьому, сполуки за винаходом включають, наприклад, сполуки формули 51І-1, формули 51-2, формули 51-3, та формули 51-4: (в) он арил - арил я-10-0--РО1 М -0--РО1 -тІТО--РОо?2 -тІТО--РОо2

М з Н М з Н

Й с М Й с М х (84); 0/Х (8-2);

он он арил арил і : о--вРо/1 2 -н0-Р о о о -тІТтОо--РОо2 -тІТО--РОо2?

М ВН М ВН гр, гр,

МН

? (81-33). УАЗ (8І-4) в яких арил являє собою заміщений або незаміщений феніл;

Х являє собою галоген, вибраний з флуору, хлору, або брому; та

РО!1 являє собою гідроксильну захисну групу;

РО2 являє собою гідроксильну захисну групу; або РО1 та РО2, разом з атомами, до яких вони є приєднаними, утворюють циклічну 1,2-дигідроксильну захисну групу.

В деяких варіантах здійснення сполук формули 51-1, 51І-2, 5І-3, та 51-4, арил являє собою -4- хлорфеніл, 4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3З-флуор-4- хлорфеніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4--трифлуорметилфеніл, 4-трифлуорметилфеніл, 4- (трифлуорметокси)феніл, 4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, бензо|4|ІП1,З)діоксазол, 4- ізопропілфеніл, або -3-хлор-4-флуорфеніл.

В деяких варіантах здійснення сполук формули 51-1 та 51І-2, Х являє собою хлор. В інших варіантах здійснення, Х являє собою флуор. В ще інших варіантах здійснення, Х являє собою бром.

В деяких варіантах здійснення сполук формули 51-1, 5І-2, 5І-3, та 5І-4, РО1 та РО2 кожен являє собою гідроксильну захисну групу, або альтернативно, РО1 та РО, разом з атомами, до яких вони є приєднаними, утворюють циклічну 1,2-дигідроксильну захисну групу.

В деяких варіантах здійснення сполук формули 51-1, 5І-2, 5І-3, та 5І-4, РО1 та РО2 кожен являє собою гідроксильну захисну групу. В інших варіантах здійснення, РОЇ та РО2, разом з атомами, до яких вони є приєднаними, утворюють циклічну 1,2-дигідроксильну захисну групу.

Прийнятні захисні групи є добре відомими фахівцю в даній галузі. Дивіться, наприклад, Уиїв,

Реїег СМ, апа Тнеодога МУ. Стеєпе. Стеепе"5 ргоїесіїме дгоир5 іп огдапіс синтез. допп У/їеу в

Зоп5, 2006. В деяких варіантах здійснення РОЇ та РО2 разом утворюють кеталь. В інших варіантах здійснення РОЇ та РО2 разом утворюють ді-алкіл ацеталь. В деяких варіантах здійснення, РО1 та РО2 разом утворюють ацетонідну захисну групу, та сполуки мають формулу

ЗІ-Та, 5І-га, 5І-За, та 5І-да: (о); Он арил - арил

Я-1-9 МК со

Ок ик - то -тІТО м : й м і В

СГ, що

М 2 й М 2 Й х (Вілла); ХХ (ВІ-га);

Зб он он арил арил

Мото й л-о о о -тто то м 5 ВН м і В

ТЙ н М Й с М

М. 2 / М и /

МН сн ? (5І-За) З (5І-4а)

Конкретні варіанти здійснення сполук формули 51-1, 51І-2, 5І-3, та 51І-4 є описаними в розділі експериментальних методик, представлених нижче.

Сполуки за винаходом включають, наприклад, сполуки, представлені в таблиці А.

Таблиця А

Про Струтури///////// | ММ ОЇ //77777777лоназва.:7777/7/:/"/(ОНЦ мем но . тон (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- і аа 422 ддБ | Піроло|2,3-а|піримідин-7-іл)-2-((2- сте о о Моди; й амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3- пев метилтетрагідрофуран-3,4-діол мбмо но (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- й І я я піроло|2,3-аІпіримідин-7-іл)-2-(((2- 2 й о С, мол 476,41621 | амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3- пФ (трифлуорметил)тетрагідрофуран-3,4- й діол м'м но -

А оби (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- ни м і піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2-

З пкт, -У Ми М» 43244 амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3- пФ етинілтетрагідрофуран-3,4-діол

М но - ло (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- на м піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2- 4 нок о о Ми 434,456 амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3-

Фі вінілтетрагідрофуран-3,4-діол мем но Н

Хо, тн (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- нА м ц піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2- 5 ст -, а 436472 ((2-(метиламіно)хінолін- 7-

Фі іл)окси)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол м но .

І р юн (28, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-5-флуор-7Н- на м піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2-

ОК, Ми 440,435 амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3-

Й Фо метилтетрагідрофуран-3,4-діол мм но . с.

І юн (28, 35, 4А8, 5Н)-5-(4-аміно-5-вініл- 7 Н- на м піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2- 1 ро, Ми» 448,483 амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3-

Фі метилтетрагідрофуран-3,4-діол

Таблиця А

Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7//

Го тон (28, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-5-етиніл-7Н- ж г. . Щ . . й Що Що й ня й Я, 446467 піроло(2,3 4|піримідин 7-іл)-2-((2 о о Ми» амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3- 7 Фі метилтетрагідрофуран-3,4-діол мем но . . . і, дн (28, 35, 4В, 5Н)-2-((2-амінохінолін-7- аа 441,872 іп)окси)метил)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3- о о Ми М а|піримідин-7-іл)-3- пев метилтетрагідрофуран-3,4-діол мом но . . . -е т ДН (28, 35, 48, 5Н8)-2-((2-амінохінолін-7- м іл)уокси)метил)-3-метил-5-(4-метил-7Н- шт а Ми» 421,457 піроло|2,3-4|піримідин-7-

Фо іл)утетрагідрофуран-3,4-діол щк ще о (28, 35, АВ, 58)-2-((2-аміно-3- 14 І - С, м. вн, 456887 хлорхінолін-7-іл)окси)метил)-5-(4-аміно- пев ' 7Н-піроло|2,3-а|піримідин- 7-іл)-3- ль метилтетрагідрофуран-3,4-діол

Зх т (28, 35, 48, 5В)-2-((2-аміно-3- 12 аа БОЇ 341 бромхінолін- 7-іл)окси)метил)-5-(4-аміно- --к о о Мить й 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3- пев метилтетрагідрофуран-3,4-діол

Ве -55

Кн (28, 35, 48, 58)-2-((2-аміно-3- 13 «ОС 440 435. | флуорхінолін-7-іл)окси)метил)-5-(4- --к о о Мить й аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3- пев метилтетрагідрофуран-3,4-діол

Е

-2х

Кон (25, 385, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- 14 «ОС 438 5Ов піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2- кт. о 8 Мод ли МН» й амінохінолін-7-іл)тіо)метил)-3- пев метилтетрагідрофуран-3,4-діол

ТА Ма он (28, 38, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- на м піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2- ше «Я Ми М» 421461 амінохінолін-7-іляуаміно)метил)-3- пФ метилтетрагідрофуран-3,4-діол мм но : ше юн (28, З5, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- на м піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(2-(2- 16 ст о Ми нь 420473 амінохінолін-7-іл)етил)-3- ру метилтетрагідрофуран-3,4-діол

Таблиця А

Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7// но, р . А нон о (25, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2- 17 М 310,372 ((метилтіо)метил)тетрагідрофуран-3,4-

С Ф, діол

М

МН,

Ф. но 5-((25, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- 18 них утритон о 397 45 піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3,4- в); о ша й дигідрокси-3-метилтетрагідрофуран-2-

Кн, іл)уметил)-І -гомоцистеїн но, р . о нон. о (28, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- 19 М М 294311 (метоксиметил)-3-

С Ф метилтетрагідрофуран-3,4-діол

М

МН, но, у . о нон. (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- о піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2-

М 356,382 (феноксиметил)тетрагідрофуран-3,4-

С У діол

М

МН. о «і АКА нон й й 1-(3-(((28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-аміно-7Н- (в) піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3,4- 21 М 14422 дигідрокси-3-метилтетрагідрофуран-2- (б Ф іл)уметокси)феніл)сечовина

М

Мн,

Таблиця А

Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7// з. о Мн, нон. (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- о піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((3- 22 М 385,24 (амінометил)фенокси)метил)-3-

ОО О метилтетрагідрофуран-3,4-діол

М

МН. но, / сі но о (25, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- 23 М 298,727 (хлорметил)-3-метилтетрагідрофуран-

С Ф З3,4-діол

М

МН, й

НО, МН / (в) нон (28, 35,5 48, 58)-2-((1Н-індол-6-

А ки актів яри й 24 395,419 іп)окси)метил) 5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3

М а|піримідин-7-іл)-3-

І Ф метилтетрагідрофуран-3,4-діол

М

Мн,

БУЄ

НО, М . о нон (28, 35, 48, 5Н8)-2-((1Н-індазол-6- 5 А свй актів у опі й 396,407 іп)окси)метил) 5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3

М а|піримідин-7-іл)-3-

І Ф метилтетрагідрофуран-3,4-діол

М

МН, но и ЧИ с (28, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(4- 26 М 390,824 хлорфеніл)(гідрокси)метил)-3-

ОО о метилтетрагідрофуран-3,4-діол

М

МН,

Таблиця А

Структури мморо 2 717 нава 771777

Е но, : ши ЧИ с (25, 38, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(4- 21 М 392815 хлорфеніл)флуорметил)-3- о метилтетрагідрофуран-3,4-діол

М

Мн, но но, :

НО. (в) сі (гв, 35, 48, 5Н)-2-(Н)-(4-

М хлорфеніл) (гідрокси)метил)-3-метил-5- 28 її 419,866 |(4-(2-метилгідразиніліден)-1,4-дигідро-

І о 7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7- ілутетрагідрофуран-3,4-діол

М ін но но, : Е

НОчпе- о сі (28, 35, 48, 58)-2-(Н)-(4-хлор-3-

В флуорфеніл)(гідрокси)метил)-3-метил-5- 29 й 437,856 |(4-(2-метилгідразиніліден)-1,4-дигідро-

Ц о 7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол

М ін но но, : но": о сі (28, 35, 48, 58)-2-(Н)-(4-хлор-3-

М метилфеніл) (гідрокси)метил)-3-метил-5-

ТЙ 433,893 /|(-4-(2-метилгідразиніліден)-1,4-дигідро-

Ф, 7Н-піроло|2,3-а|піримідин- 7-

М | іл)утетрагідрофуран-3,4-діол

М ін

Таблиця А

Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7// но но, : сі

НО о сі (28, 35, 48, 5В8)-2-((8)-(3,4-

М дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-3-метил- 31 ТЙ 454,308 /|5-(4-(2-метилгідразиніліден)-1,4-дигідро- о 7Н-піроло|2,3-а|піримідин- 7-

М іл)утетрагідрофуран-3,4-діол

М і не моно 7-(2в, ЗВ, 45, 58)-5-((2-амінохінолін- 7 - р, Бі іл)окси)метил)-3,4-дигідрокси-4- 32 - с, мо тн, 452,471 | метилтетрагідрофуран-2-іл)-3, 7-дигідро- пФ АН-піроло|2,3-аІпіримідин-4-он о- 4 метилоксим но но, : но": о сі 7-(28, ЗА, 45, 58)-5-(В8)-(4-

М хлорфеніл) (гідрокси)метил)-3,4-

З ТЙ 420,85 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-

Іо іл)-1,7-дигідро-4Н-піроло|2,3- м | д|Іпіримідин-4-он О-метилоксим со но но, : Е нон: о сі 7-(28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(В)-(4-хлор-3-

М флуорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4- 34 ТЙ 438,840 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-

Іо іл)-1,7-дигідро-4Н-піроло|2,3- м | д|Іпіримідин-4-он О-метилоксим со но но, :

НО о сі 7-(28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(В)-(4-хлор-3-

І метилфеніл) (гідрокси)метил)-3,4- й 434,877 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-

І о іл)-1,7-дигідро-4Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-4-он О-метилоксим се

Таблиця А

Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7// но но, : Е

НО: (в; й 7-2, зв, 45, 58)-5-(Н)-(3З-флуор-4-

М і й (трифлуорметил)феніл) (гідрокси)метил)- 36 ТЙ 472,397 |3,4-дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-

Ц о 2-іл)-1,7-дигідро-АН-піроло|2, 3- д|Іпіримідин-4-он О-метилоксим

Мо но но, : сі

НО. о сі 7-(е2г8в, ЗВ, 45, 5Н)-5-(Н)-(3,4-

В дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4- 37 й 455,292 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-

Ц о іл)-1,7-дигідро-4Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-4-он О-метилоксим з но но, : нон. о Ш 7-28, ЗВ, 048, 58)-5-(В)-(4- нн

М хлорфеніл) (гідрокси)метил)-3,4-

З8 Й Ф) 434,877 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-

М іл)-1,7-дигідро-4Н-піроло|2,3- 9|Іпіримідин-4-он О-етилоксим й но но, : ша че сі 3-(7-(28, ЗВ, 45, 58)-5-(В8)-(4- м хлорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4- 39 г 461,903 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-

Ю Ф) іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1,1- диметилсечовина рай Мн т

Таблиця А

Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7// но, :, вт ша чи (25, 38, 48, 58)-З-метил-5-(4- (метиламіно)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин- 40 М 324,399 |7-іл)-2- г Ф ((метилтіо)метил)тетрагідрофуран-3,4-

М діол

НМ

СІ бо 1-(3-(((28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-хлор-7Н-

М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3,4- я ц 433,85 дигідрокси-3-метилтетрагідрофуран-2-

Ше й оон ілуметокси)феніл)сечовина о тон

СІ

М бо (25, З, АВ, 6Н)-ІМ-(3-

М (амінометил)феніл)-5-(4-хлор-7 Н- 42 о 417,85 |піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-3,4- н неон дигідрокси-3-метилтетрагідрофуран-2- м й карбоксамід «(Оу "он (в)

МН,

М

Ф) О) (25, З5, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-

М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-М-(3- 43 (в) щ 398,42 (амінометил)феніл)-3,4-дигідрокси-3-

М / он метилтетрагідрофуран-2-карбоксамід «(Оу "он (в) но но о сі (2)-7-(28, ЗА, 45, 58)-5-(В8)-(А-

М хлорфеніл) (гідрокси)метил)-3,4- 44 7 420,85 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-

Ф, іл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2, 3-

Нм | д|Іпіримідин-4-он О-метилоксим

М

ГЙ рН (27)-7-(28, ЗВ, 45, 5Н8)-3,4-дигідрокси-5- в -й ((2-(метоксіаміно)хінолін- 7- 45 | 7 ов и 482,49 |іл)окси)метил)-4-метилтетрагідрофуран-

ЧО 2-іл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3- а|Іпіримідин-4-он О-метилоксим

Таблиця А

Структури ММ 77777777 назва.:.7/7/777/7/7/:/-:ХО р

М о чн (2)-7-(28, ЗВ, 45, 58)-5-(В)-(4-

АВ хлорфеніл) (гідрокси)метил)-3,4- 46 М 406,82 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- сі о іл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|(2,3- еОН д4|піримідин-4-он оксим : тон он

Мн,

ОЇ

О , (28, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н-

М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(3,4- 47 с о 425,27 дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-3- еаОоН метилтетрагідрофуран-3,4-діол сі : з,

І он он

Мн,

М о О) (28, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- їх М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(3,4- 48 |У о дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-3- пон метилтетрагідрофуран-3,4-діолу сі : зон сульфатна сіль он сульфатна сіль

МН,

М

Ф) О) (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-

М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-

Зо 384,39 (бензо|а|1,3Ідіоксол-5-ілметил)-3- ( оон метилтетрагідрофуран-3,4-діол (в) й он

МН,

М

Ф) О) (28, 38, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н-

М М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(3,4- 50 сі 409,27 дихлорбензил)-3- о сон метилтетрагідрофуран-3,4-діол сі й он

Таблиця А

Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7// но, з, СІ

Но б (28, 35, 48, 58)-2-(3,4-дихлорбензил)-3- 51 СІ 394,25 | метил-5-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- (5 іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (о) в); но, к о нон. » (28, 35, 48, 5Н8)-2-(бензо|4|/1,З|діоксол-

Бо ів) о 36937 Б-ілметил)-3-метил-5-(7Н-піроло|2,3- 2 й 4|піримідин-7-іл)тетрагідрофуран-3,4- діол

То) о); юю п, Р (28, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н-

Ба | нл ЗК я м 40742 піроло|2,3-а|піримідин-7-іл)-3-метил-2- о о ((хінолін-7- ілокси)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол м'Ятм но он

І, --й (28, 35, 48, 58)-3-метил-5-(4-метил-7Н- 54 о, М 406,43 |піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((хінолін- 7- о ЧОЇ) ілокси)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол

І. Не рН (28, З5, АВ, 58)-2-((2-аміно-3- о м. мн, бромхінолін- 7-іл)окси)метил)-3-метил-5- 95 пах оду 500,35 (4-метил-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-7- ві іл)утетрагідрофуран-3,4-діол

МН,

О)

О А (28, З5, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-

М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(4- 56 СІ о 404,85 хлор-3-метилфеніл)(гідрокси)метил)-3- пон метилтетрагідрофуран-3,4-діол : "он

Он

М

Ф), О) (28, 35, 48, 58)-2-(Н)-(4-хлор-3- 57 Лу М 403 86 метилфеніл) (гідрокси)метил)-3-метил-5- сі о ' (4-метил-7/Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- он іл)утетрагідрофуран-3,4-діол : тон он

Таблиця А

Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7// он но, : з і сі

НО і (28, 35, АВ, 58)-2-(В8)-(3,4-

БВ СІ 424 28 дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-З-метил-

М ' 5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- о іл)утетрагідрофуран-3,4-діол

М с (28, 35, 48, 58)-2-(В)-гідроксі(4- т ізопропілфеніл)метил)-3-метил-5-(4- 59 "мч 397,47 метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- т ілутетрагідрофуран-3,4-діол

Що не - що в (28, 35, 48, 58)-2-(В)-гідрокси(4- нот Е (трифлуорметокси)феніл)метил)-3- к 439,39 | метил-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- (фі о а|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4- й діол но Й Е ш- щу в (28, 35, 48, 58)-2-(В)-(4-флуор-3- нове й (трифлуорметил)феніл) (гідрокси)метил)- 61 м 441,38 | З-метил-5-(4-метил-7/Н-піроло|2,3- х а|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-

ОО діол не

НО, Е

НОте» Е (28, 35, 48, 5Н8)-2-(НВ)-гідрокси(4- во о Е 423 39 (трифлуорметил)феніл)метил)-3-метил- 7 М Е ' 5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-

ОО ілутетрагідрофуран-3,4-діол

Мне

Ос (28, 35, 48, 5В)-5-(4-аміно-7Н-

М М піроло(2,3-4|піримідин- 7-іл)-2-((Н)-(4- 63 442,37 | флуор-3- й г. «ОН (трифлуорметил)феніл) (гідрокси)метил)-

Е 4 З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол

Е "он

Е Он

Е но, и чи сі (28, 385, 48, /58)-2-(А-хлор-2- (гідроксиметил)бензил)-3-метил-5-(4- 64 М М он 403,86 метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-

ОО іл)утетрагідрофуран-3,4-діол

М

Таблиця А

Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7//

МН»

М

Фі (І (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- но М М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(4-хлор-2- 65 404,85 (гідроксиметил)бензил)-3- сі (о) «тон метилтетрагідрофуран-3,4-діол он

МН»

М

Фі ДЛ (28, З5, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-

М М піроло(2,3-4|Іпіримідин- 7-іл)-2-((5)-(3,4- 425,27 и сі дихлорфенілу(гідрокси)метил)-3- о «ОН метилтетрагідрофуран-3,4-діол сі "зон он о, тм (28, 35, 48, 58)-3-метил-5-(4-метил-7Н- о піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(((3- 67 "пон 409,45 метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-7-

М о у іл)уокси)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол "он

Хо на но, нафт (2) (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-

НОть» 5 410 43 піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2- ' ((З-метилімідазо|1,2-а|піридин-7-

Я М іл)окси)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол в;

МН»

Е

У он Ме

Е Е А

НО» (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- о сі піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(4- 458,82 |хлор-З-метилфеніл)(гідрокси)метил)-3-

Мо М (трифлуорметил)тетрагідрофуран-3,4- діол

М АЙ

Мне

Таблиця А

Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7//

Е

Ве Е

Е Е ;

НО». (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- о СІ піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(4- 70 462,79 |хлор-3-флуорфеніл) гідрокси)метил)-3-

М М (трифлуорметил)тетрагідрофуран-3,4- й діол

М Й

МН»

КУ оно й

Ша (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-

НОтть» І Е піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((А)-(3-

Е флуор-4- п М М Е 496,34 (трифлуорметил)феніл) (гідрокси)метил)- й й. З-«трифлуорметил)тетрагідрофуран-3,4-

М 7 діол

МН»

Е он Ме й

Е В А

НО те» (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-

Ге) Е піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(3,4- 72 446,33 |дифлуорфеніл)(гідрокси)метил)-3-

М М (трифлуорметил)тетрагідрофуран-3,4- їй діол

АЙ

МН но но, В СІ

НО: і сі (28, 35, 48, 5В)-2-(В8)-(3,4- дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-5-(4- 73 М М 441,27 | (гідроксіаміно)-7Н-піроло|2,3-

С а|піримідин-7-іл)-3-

М. ЇЙ метилтетрагідрофуран-3,4-діол

МН но

МН»

М фі ДЛ (28, 385, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н-

Нам М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(2-

М

74 403,87 (амінометил)-4-хлорбензил)-3- (Фі о метилтетрагідрофуран-3,4-діол " "ОН "он

Таблиця А

Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7//

МН»

М ри Фі ДВ (28, 35, 48, /58)-5-(4-аміно-7Н- 75 що М М 417 ВО піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(4-хлор-2- ' ((метиламіно)метил)бензил)-3- сі (в) метилтетрагідрофуран-3,4-діол "шпон он

Експериментальні методики

Синтез проміжних сполук

Синтез Пр. сп.-1 о о І5У46) Ге) ке; во о о реа В2СІТЕА й реа ОМР й реа но "о дхм о дхми "о но но (в)

Пр. сп. 1-1 Пр. сп. 1-2 Пр. сп. 1

Стадія 1. Синтез ((Зак, 5К, 65, бак)-6б-гідрокси-2,2-диметилтетрагідрофуро|2,3- «ПИ, З)|діоксол-5-ілуметил бензоату (Пр. сп.-1-2)

До суміші сполуки Пр. сп.-1-1 (40,00 г, 210,31 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (400 мл) додавали по краплям ТЕА (63,84 г, 630,94 ммоль, 87,82 мл, З екв.) при 0 "С в атмосфері М». В2СІ (32,52 г, 231,34 ммоль, 26,88 мл, 1,1 екв.) додавали по краплям до суміші при 0 "С в атмосфері М».

Суміш перемішували при 0 С протягом 1 год. в атмосфері М». Суміш об'єднували з іншою реакційною сумішшю з 10 г з Пр. сп.-1-1. Об'єднану суміш гасили водою (600 мл). Органічний шар відокремлювали. Водну фазу екстрагували ДХМ (300 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином МанНсСОз (400 мл), сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5105,

Петролейний етер/Етилацетат - від 50/1 до 2/1) з отриманням сполуки 2 (67,00 г, 227,66 ммоль, 86,60 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-) 5 - 8,12- 7,95 (м, 2Н), 7,66-7,53 (м, 1Н), 7,51-7,41 (м, 2Н), 5,97 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 4,87-4,75 (м, 1Н), 4,60 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,47-4,35 (м, 2Н), 4,19 (дд, 9У-2,2, 4,0 Гц, 1Н), 3,27 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 1,52 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН).

Стадія 2. Синтез ((ЗакК, 5К, баз5)-2,2-диметил-6б-охотетрагідрофуро|2,3-4|11,3|діоксол-5- ілуметил бензоату (Пр. сп.-1)

Дві серії паралельно: До суміші сполуки Пр. сп.-1-2 (10,00 г, 33,98 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (100 мл) додавали ОМР (43,24 г, 101,94 ммоль, 31,56 мл, З екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 157С протягом 4 год. Суміш фільтрували, та фільтрат концентрували. Залишок розбавляли

ЕЮОАс (500 мл), та суміш фільтрували. Фільтрат розбавляли насиченим розчином МансСоз (300 мл). Суміш екстрагували ЕІЮАс (200 мл " 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (300 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок

Зо чистили з використанням колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат - від 20/11 до 3/1), отримуючи Пр. сп.-1 (17,00 г, 58,16 ммоль, 85,59 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-) б - 8,00-7,91 (м, 2Н), 7,65-7,53 (м, 1Н), 7,50-7,40 (м, 2Н), 6,15 (д, 9-44 Гц, 1Н), 4,78-4,67 (м, 2Н), 4,54-4,41 (м, 2Н), 1,53 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН).

Синтез 2-хлорхінолін-7-олу (Пр. сп.-2)

ОСІ, ---шж. но он ДдМФ сі он

Пр. сп. 2-1 Пр.сп.2

До суміші хінолін-2, 7-діолу (Пр. сп.-2-1, 5,00 г, 31,03 ммоль, 1 екв.) в ДМФ (50 мл) додавали по краплям тіонілхлорид (14,76 г, 124,10 ммоль, 9,00 мл, 4 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 20"С протягом 30 хв. та потім перемішували при 70" С протягом 2 год. Суміш концентрували до залишку. Залишок розбавляли насиченим розчином Мансоз (100 мл). Суміш екстрагували ЕОАс (30 мл х 4). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (40 мл), сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іОг2, Петролейний етер/Етилацетат - від 50/1 до 3/1) з отриманням сполуки Пр. сп.-2 (5,30 г, 29,51 ммоль, 95,11 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц6, ХЛОРОФОРМ-Я) б - 8,03 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-23 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,20 (дд, 9У-2,5, 8,9 Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н).

Синтез Пр. сп.-3

Вос,О ц мн. 2023027 М но тгФф но Вос

Пр. сп. 3-1 Пр. сп. З

До суміші сполуки Пр. сп.-3-1 (200 мг, 1,62 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (б мл) додавали Восго (425,32 мг, 1,95 ммоль, 447,71 мкл, 1,2 екв.) при 25 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом

З год. РХ-МС показала, що сполука Пр. сп.-3-1 витратилась, та спостерігався бажаний МС.

Реакцію гасили насиченим розчином Мансоз (10 мл), екстрагували ЕІЮАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, петролейний етер/етилацетат - від 1/0 до 1/1) з отриманням сполуки Пр. сп.-3 (180 мг, 789,36 мкмоль, 48,61 Фо вихід, чистота за РХ-МСО 97,91 95) у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 6 - 7,20 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,91-6,69 (м, ЗН), 4,81 (с, 1Н), 4,28 (ш д, 9У-5,5 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н)

Синтез Пр. сп.-4

Е СІ

Ї | м звеіесійног ур - - --

МН АсоН, АСМ А й о ! "Шк;

Пр. сп. 4-1 Пр. сп. 4

Суміш сполуки Пр. сп.-4-1 (14,5 г, 94,42 ммоль, 1 екв.) та зеІесшШиог (50,17 г, 141,63 ммоль, 1,5 екв.) додавали АСМ (725 мл), АСОН (152,25 г, 2,54 моль, 145 мл, 26,85 екв.) та дегазували та продували М» З рази, та потім суміш перемішували при 70 "С протягом 16 год. в атмосфері М».

РХ-МС показала, що ніякої сполуки Пр. сп.-4-1 не залишилося. Деякі нові піки спостерігались на

РХ-МС, та «45595 бажаної сполуки детектувалось. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок розбавляли толуолом (200 мл) та двічі концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, петролейний етер/етилацетат - від 30/1 до 8/1) з отриманням сполуки Пр. сп.-4 (10 г, 54,46 ммоль, 57,68 95 вихід, чистота за РХ-МС 93,43 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 12,49 (ш с, 1 Н) 8,55-8,67 (м, 1 Н) 7,71 (т, У-2,63 Гц, 1 Н); РХ-МС: (МН): 171,9.

Синтез Пр. сп.-5 сі М Ве діоксан НА кс В АСМ танм М Ве о жанно танм М он

Пр. сп. 5.1 Пр. сп. 5-2 Прост 53 Щ Пр. сп. 5

Стадія 1. Отримання 7-бромхінолін-2-аміну (Пр. сп.-5-2)

До розчину сполуки Пр. сп.-5-1 (6 г, 24,74 ммоль, 1 екв.) в МНз"НгО (80 мл) та діоксані (80 мл) перемішували при 120 "С протягом 6 год. (50 фунт/кв. дюйм). ТШХ показала, що сполука

Пр. сп.-1-1 залишилась, та одна нова пляма утворилась. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ (Петролейний етер/Етилацетат - 5:1, Ке0,08). Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок розбавляли НгО (100 мл) та екстрагували ЕІОАсС (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат- від 50:11 до 1:1). Сполуку Пр.

сп.-5-2 (3,25 г, 14,29 ммоль, 57,77 95 вихід, 98,11 96 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (МН): 223,0; ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 5: 1) Н-0,08.

Стадія 2. Отримання 7-бром-М-тритилхінолін-2-аміну (Пр. сп.-5-3)

До розчину сполуки Пр. сп.-5-2 (0,2 г, 896,58 мкмоль, 1 екв.) в АСМ (10 мл) додавали ТЕА (181,45 мг, 1,79 ммоль, 249,59 мкл, 2 екв.) та ТИСІ (299,93 мг, 1,08 ммоль, 1,2 екв.) при 25 С.

Суміш перемішували при 80 "С протягом 0,5 год. ТШХ показала, що сполука Пр. сп.-5-2 залишилась, та одна нова пляма утворилась (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1, К-0,68).

Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник.

Залишок розбавляли Н2гО 15 мл та екстрагували ДХМ (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл х 2), сушили над Ма»50»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат - 1:0 до 5:1) та на основі ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1, Ке0,68). Сполуку Пр. сп.-5-3 (2 г, 3,45 ммоль, 76,90 Фо вихід, 80,22 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер:

Етилацетат - 3: 1) В-0,68; РХ-МС: (МНУ): 467,0. чистота за РХ-МС 80,22 95; "Н ЯМР (400 МГц,

ХЛОРОФОРМ-9) 5 - 7,69 (с, 1 Н), 7,39 (д, У-9,04 Гц, 1 Н), 7,13-7,35 (м, 15 Н), 6,46 (с, 1 Н), 6,15 (д, 9-9,04 Гц, 1 Н).

Стадія 3. Отримання 2-(тритиламіно) хінолін-7-олу (Пр. сп.-5)

До розчину сполуки Пр. сп.-5-3 (0,6 г, 1,29 ммоль, 1 екв.) в діоксані (З мл) та НО (3 мл) додавали КОН (289,36 мг, 5,16 ммоль, 4 екв.), Х-РРНОЗ (95,48 мг, 193,39 мкмоль, 0,15 екв.) та

Раг(ава)з (118,06 мг, 128,93 мкмоль, 0,1 екв.) в атмосфері М2 при 25 "С. Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. РХ-МС показала, що ніяка сполука Пр. сп.-5-3 не залишилась. Один основний пік був присутнім на РХ-МС, та бажана сполука детектувалась. Реакційну суміш фільтрували, та розчин концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник.

Залишок розбавляли Н2гО 10 мл та екстрагували ДХМ (15 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл х 2), сушили над Ма250»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат - 1:1, 5 95 ТЕА) та на основі ТШХ (Петролейний етер/Етилацетат - 1:1, К-0,21, 5595 ТЕА). Сполуку Пр. сп.-5 (0,23 г, сира)

Зо отримували у вигляді жовтої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:11, 5 95

ТЕА) Ве-0,21; РХ-МС: (Ма-НУ): 403,1.

Синтез Пр. сп.-6

СІ СІ

) ) Мо ) )

СІ Вг - в СІ МОВ тгФ

Пр. сп. 6-1 Пр. сп. 6

До розчину Ма (979,09 мг, 40,28 ммоль, 1,3 екв.) додавали сполуку Пр. сп.-6-1 (7 г, 30,99 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (26 мл) при 40 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 40 "С протягом 0,5 год. Мод витратився. Сполука Пр. сп.-6б (7,75 г, сира) в ТГФ (26 мл) використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої рідини.

Синтез Пр. сп.-7

МоВг о Вг Мдь ЛУ « п с о тгФ Ге

Пор. сп. 7-1 Пр. сп. 7

До суміші Ма (362,73 мг, 14,92 ммоль, 1,5 екв.) та І (252,52 мг, 994,94 мкмоль, 200,42 мкл, 0,1 екв.) додавали сполуку Пр. сп.-7-1 (2 г, 9,95 ммоль, 1,19 мл, 1 екв.) в ТГФ (20 мл) при 25"С в атмосфері М». Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Мд витратився. Сполуку Пр. сп.- 7 (2,24 г, сиру) в ТГФ (20 мл) отримували у вигляді коричневої олії, яку використовували на наступній стадії.

Синтез Пр. сп.-8

Вг МоВг о МО, ОІВА!. (кат.) в ---ї--

СІ тгФ сі

Пр. сп. 8-1 Пр. сп. 8 50 мл КВЕ із септою, що містить Мао (34,01 мг, 1,42 ммоль) сушили у високому вакуумі з використанням теплової пушки та охолоджували під Аг. В колбу завантажували ТГФ (0,40 мл), 2/5 порції 4-бром-1-хлор-2-метилбензолу (0,19 мл, 1,34 ммоль), та одну краплю ОІВАГ (1М, толуол). Реакцію перемішували при к.т., але ніякої екзодерми не спостерігалось, що може означати, що магній не був активованим. Додавали іншу краплю ОІВАЇ, та цього разу відбувалася деяка екзотерма. Після перемішування протягом 10 хв., додавали залишковий 4- бром-1-хлор-2-метилбензол та ще ТГФ (0,30 мл), та перемішування продовжували протягом 1 год. Коли весь магній розчинився, реагент Гріньяра Пр. сп.-8 використовували, як був.

Синтез Пр. сп.-9

Вг Вг ї В: вв | й: - -

СІ М ОМе СНО, СІ М он

Пр. сп. 9-1 Пр. сп. 9

До розчину 3-бром-2-хлор-7-метокси-хіноліну (Пр. сп.-9-1, ММО2017/032840 АТ) (640.мг, 2,35 ммоль) в хлороформі (70 мл) додавали бору трибромід (4,4 мл, 46,97 ммоль) при 0"с, реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. ТШХ (РЕ: ЕА-1:1, К-0,5) та РХ-МС показала, що 12 95 5М залишилось. Реакцію гасили МеонН повільно при 0 "С, додавали ЕА та регулювали до рН 8 водним Мансоз. Органічну фазу відокремлювали та промивали насиченим сольовим розчином. Органічну фазу концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (РЕжБЕА- від 2:1 до

РЕЕА-171), отримуючи 3-бром-2-хлор-хінолін-7-ол (Пр. сп.-9) (339 мг, 1,2852 ммоль, 54,727 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС Ман»: 258/260,1/262

Приклад 1. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2-амінохінолін- 7- іл)окси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (1) я сп. о Оле поті мемовВг нах Ммаоме -ах РР, БА о- ов: тгФ жо меон с то тгФ є но" но" сі но а 16 1с ни, Уж тФо (9) (в) он -/.. РВиз, ОІДО о о М м --3- / М но - - ); й 4 ч-

М У "он Піридин, ТГФ -к їх а, сі но с но" он 1а 16

Мн, т

МнУунО / о (в) 5 діоксан -к і ще но но

Пр.1

Стадія 1. Отримання ((Зак, 5Кк, б, бак)-6-гідрокси-2,2,6-триметилтетрагідрофуро|2,3- «ПИ, З)|діоксол-5-ілуметил бензоату (Та)

До суміші Пр. сп.-1 (17,00 г, 58,16 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (200 мл) додавали по краплям

МемовВг (3 М, 58,16 мл, З екв.) при -78 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при -78 С

Зо протягом 1 год. в атмосфері М». Об'єднану суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (200 мл), екстрагували ЕАс (50 мл " 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг250», фільтрували та концентрували. Сирий продукт чистили з використанням колонкової хроматографії (5іОг2, Петролейний етер/Етилацетат - від 15/1 до

5/1) до сполуки Та у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б - 8,13- 8,01 (м, 2Н), 7,64-7,51 (м, 1Н), 7,48-7,38 (м, 2Н), 5,83 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 4,57 (дд, 9-31, 11,9 Гц, 1Н), 4,38 (дд, 9-82, 11,9 Гц, 1Н), 4,21-4,06 (м, 2Н), 2,71 (с, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 1,26 (с,

ЗН).

Стадія 2. Отримання (зак, БЕ, бе, бак)-5-(гідроксиметил)-2,2,6- триметилтетрагідрофурої|2,3-4111,3|діоксол-б-олу (16)

Суміш сполуки Та (2,30 г, 7,46 ммоль, 1 екв.) та МеОМа (806,00 мг, 14,92 ммоль, 2 екв.) в

Меон (20 мл) перемішували при 15 "С протягом 0,5 год. Суміш гасили твердим МНАСІ (4 д) та фільтрували. Фільтрат концентрували. Сирий продукт чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний етер/Етилацетат - від 5/1 до 1/3) з отриманням сполуки 16 (1,30 г, 6,37 ммоль, 85,34 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц,

ХЛОРОФОРМ-9) 5 - 5,80 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 3,96-3,71 (м, ЗН), 2,67 (с, 1Н), 1,81-1,69 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН)

Стадія 3. Отримання (Зак, 5Кк, 6К, бак)-5-((2-хлорхінолін-7-іл)уокси)метил)-2,2,6- триметилтетрагідрофурої|2,3-4111,3|діоксол-б-олу (1 с)

До суміші РР: (3,50 г, 13,35 ммоль, З екв.) та ОЕАО (1,55 г, 8,90 ммоль, 1,62 мл, 2 екв.) в

ТГФ (15 мл) перемішували при 20 "С протягом 30 хв. в атмосфері М». 2-хлорхінолін-7-ол (Пр. сп.-2, 799,51 мг, 4,45 ммоль, 1 екв.) додавали до суміші з наступним додаванням сполуки 16 (1,00 г, 4,90 ммоль, 1,1 екв.) при 20 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год. Суміш гасили водою (20 мл), екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували.

Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5102, Петролейний етер/Етилацетат - від 1/0 до 3:1) з отриманням сполуки 1с (1,4 г, сирої) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (МН): 366,1.

Стадія 4. Отримання (ЗК, 45, 5К)-5-((2-хлорхінолін-7-іл)окси)метил)-4- метилтетрагідрофуран-2,3,4-триолу (14)

Суміш сполуки 1с (900 мг, 2,46 ммоль, 1 екв.) в ТФО (10 мл) та Нг2О (1 мл) перемішували при 20"С протягом 0,5 год. Суміш концентрували, та залишок розчиняли в ЕЮАс (15 мл).

Насичений розчин Мансоз (30 мл) додавали до суміші, та органічний шар відокремлювали.

Зо Суміш екстрагували ЕОАс (15 мл х 4). Об'єднані органічні шари сушили над Ма250», фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат - від 3/1 до 0/1) з отриманням сполуки 14 (280 мг, 845,67 мкмоль, 34,37 95 вихід, 98,38 96 чистота) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц,

МЕТАНОЛ-а») б - 8,26 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,45-7,25 (м, ЗН), 5,39-5,20 (м, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 4,40 (дд, 9У-3,4, 5,6 Гц, 1Н), 4,35-4,07 (м, ЗН), 3,86 (д, 9У-4,4 Гц, 1Н), 3,68 (д, 3У-3,5 Гц, 1Н), 1,37 (д, 9У-17,5 Гц, ЗН).

Стадія 5. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- хлорхінолін-7-іл)/окси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (Те)

До суміші 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (127,29 мг, 828,87 мкмоль, 1 екв.) в ТГФ (10 мл) додавали піридин (65,56 мг, 828,87 мкмоль, 66,90 мкл, 1 екв.) при 25 "С. Додавали ОІАО (335,21 мг, 1,66 ммоль, 322,32 мкл, 2 екв.) з наступним додаванням трибутилфосфану (335,39 мг, 1,66 ммоль, 409,01 мкл, 2 екв.) при 25"С в атмосфері М». Сполуку 14 додавали при 25"7С в атмосфері Ма». Суміш перемішували при 25"С протягом 12 год. в атмосфері Ме». Суміш концентрували. Залишок розчиняли в ЕОАс (50 мл). Воду (100 мл) додавали до суміші.

Органічний шар відокремлювали. Суміш екстрагували ЕІЮАс (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма»5О»4, та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат - 1/3) з отриманням сполуки Те (130 мг, сирої) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (МН): 462,9.

Стадія б. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7/Н-піроло(|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (1)

Суміш сполуки 1е (80 мг, 173,42 мкмоль, 1 екв.) та МНзеНгО (36,40 г, 259,66 ммоль, 40,00 мл, 1497,27 екв.) в діоксані (2 мл) перемішували при 145 "С протягом 48 год. Суміш концентрували.

Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (вода(1ОмМмМ МНАНСО»)-АСМІ;Вос: 20 95- 50 95) з отриманням сполуки 1 (9,13 мг, 21,33 мкмоль, 12,30 95 вихід, 98,71 95 чистота) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 8,07 (с, 1Н), 7,80 (д, 9У-8,8 Гу, 1Н), 7,55 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,04-6,92 (м, ЗН), 6,87 (дд, 9-24, 8,7 Гц, 1Н), 6,64-6,57 (м, 2Н), 6,33 (с, 2Н), 6,17 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 5,37 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 5,00 (с, 1Н), 4,42 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 4,27-4,13 (м, ЗН), 1,30 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-адв-020) б - 8,07 (с, 1Н), 60 7,81 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,99-6,84 (м, 2Н), 6,67-6,57 (м,

2Н), 6,17 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,42 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,24-4,12 (м, ЗН), 1,30 (с, ЗН) РХ-МС: (МН): 423,1.

Приклад 2. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2-аміно хінолін- 7- іл)уокси)метил)-3-«трифлуорметил)тетрагідрофуран-3,4-діол (2) с к Оси, по Оси о, см он

ТМ5СЕЗ - ра меома - р: з

Пр. сп. 1 --я- жо Ммеон Мт РР, ОЕАО, ТГФ тгФ но М, но Ме, 2а 20 од (в) оно) о оно" жк , У - хо тФо г -Х с-/ 00 РВиз ІА -М і пао но -- та, . ної М У он Піридин, ТГФ

СІ СЕ, СІ но Се, 2с 2а сі Мн, п 7 о о м-ї М Ммнуно й о вд / - ц-/ вною - м-/ -М Д; а, діоксан -м я пон сі но" й ОМ нал вс 2е

Пр.2

Стадія 1. Отримання ((Зак, 5Кк, 6К, бак)-6б-гідрокси-2,2-диметил-6-(трифлуорметил) тетрагідрофурої2,3-4111,З|діоксол-5-іл)уметил бензоат (2а)

Суміш сполуки Пр. сп.-1 (4,00 г, 13,69 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (40 мл) дегазували та продували

Ме З рази, та потім суміш охолоджували до 0 "С, та потім до суміші додавали ТМ5СЕ: (4,09 г, 28,74 ммоль, 2,1 екв.), ТВАЕ (1 М, 13,69 мл, 1 екв.), потім суміш перемішували при 0" протягом 1 год. в атмосфері Ма. ТШХ показала, що сполука Пр. сп.-1 повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакцію гасили нас. водн. МНАСІ (10 мл), та екстрагували ЕАс (10 мл х 2), та потім органічну фазу концентрували в вакуумі. Сполуку 2а (4 г, сира) отримували у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер:

Етилацетат - 3:1) Бх-0,29.

Стадія 2. Отримання (зак, БЕ, бе, бак)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметил-б- (трифлуорметил)тетрагідрофурої2,3-4|11,3|діоксол-б-олу (25)

До розчину сполуки га (4,00 г, 11,04 ммоль, 1 екв.) в МеОнН (20 мл) додавали МаомМе (1,19 г, 22,08 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. ТШХ показала, що сполука 2а повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакцію гасили МНАСІ (20 9), та фільтрували, фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5102, Петролейний етер/Етилацетат:- від 4/1 до 0:1). Сполуку 20 (2,6 г, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3:1) К:-0,07.

Стадія 3. Отримання (Зак, 5, 6К, бак)-5-((2-хлорхінолін-7-іл)уокси)метил)-2,2-диметил-6- (трифлуорметил)тетрагідрофурої(2,3-4|11,3|діоксол-б6-олу (2с)

Зо Суміш РР: (5,28 г, 20,14 ммоль, 2 екв.) в ТГФ (20 мл) дегазували та продували М» З рази, та потім суміш охолоджували до 0 "С, потім до суміші додавали ОЕАО (3,51 г, 20,14 ммоль, 3,66 мл, 2 екв.) перемішували при 0 "С протягом 30 хв., потім додавали сполуку 25 (2,6 г, 10,07 ммоль, 1 екв.) та 2-хлорхінолін-7-ол (2,17 г, 12,08 ммоль, 1,2 екв.) при 0 "С, суміш перемішували при 25"С протягом 12 год. в атмосфері М». РХ-МС показала, що сполука 256 повністю витратилась, та один основний пік з бажаною масою детектувався. ТШХ показала, що сполука 2р повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до

ТШХ. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іОг2, Петролейний етер/Етилацетат- від 4/1 до 1:1). Сполуку 2с (1,5 г, сира) отримували у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (Ман): 420,0; ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат -

371) в-0,36.

Стадія 4. Отримання (ЗК, 45, 5К)-5-((2-хлорхінолін-7-іл)окси)метил)-4- (трифлуорметил)тетрагідрофуран-2,3,4-триолу (29)

До сполуки 2с (1,50 г, 3,57 ммоль, 1 екв.) додавали ТФО (452,71 мг, 3,57 ммоль, 293,97 мкл, 90 95 чистота, 1 екв.), суміш перемішували при 25 "С протягом 20 хв. ТШХ показала, що сполука 2с повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до

ТШХ. Реакцію гасили нас. Мансо»з (30 мл) та потім екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 2). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним

Ма?5О»:, фільтрували та концентрували в вакуумі. Сирий продукт сполуку 24 (1 г, сира) використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:1) К-0,24.

Стадія 5. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- хлорхінолін-7-іл)/окси)метил)-3-«трифрлуорметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (2е)

До розчину 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (161,77 мг, 1,05 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (10 мл) додавали піридин (83,33 мг, 1,05 ммоль, 85,03 мкл, 1 екв.), ОІАО (426,02 мг, 2,11 ммоль, 409,64 мкл, 2 екв.), трибутилфосфан (426,26 мг, 2,11 ммоль, 519,83 мкл, 2 екв.), сполуку 2а (400 мг, 1,05 ммоль, 1 екв.) все відразу, суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. в атмосфері М».

РХ-МС показала, що сполука 24 повністю витратилась, та один основний пік з бажаною масою детектувався. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в НгО (10 мл), та потім екстрагували ЕОАс (10 мл х 3), органічну фазу концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний етер/Етилацетат:-від 10/1 до 4:1).

Сполуку 2е (300 мг, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:1) К-0,58.

Стадія б. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7/Н-піроло(|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3-(трифлуорметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (2)

До розчину сполуки 2е (300 мг, 582,22 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (3 мл) додавали МНзе"НгО (19,98 г, 142,50 ммоль, 21,95 мл, 25 95 чистота, 244,75 екв.), суміш перемішували при 1457 протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 2е повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови, ВЕРХ: колонка: Умаїег5 Хбгідде Ргер ОВО С18 150 7 30 10 и; рухома фаза: |вода (0,04 95 МНзНгО) - АСМІ; Во: 10 95 - 40 95, 10 хв). Сполуку З (15,73 мг, 32,58 мкмоль, 5,60 95 вихід, та 98,67 95 чистота за РХ-МС) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б - 8,08 (с, 1Н), 7,78 (д, У-8,6 Гу, 1Н), 7,52 (д, У-8,8 Гу, 1Н), 7,44 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,08 (ш с, 2Н), 6,86 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 6,82-6,76 (м, 2Н), 6,65 (д, 9У-3,5

Гц, 1ТН), 6,59 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,35 (с, 2Н), 6,21 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,15 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 4,99 (т, у-7,5 Гц, 1Н), 4,41-4,25 (м, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав-020) б - 8,05 (с, 1Н), 7,77 (д, 9У-8,8

Гц, ТН), 7,51 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,78 (дд, 9У-2,5, 8,7 Гц, 1Н), 6,63 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,58 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,12 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,97 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,39-4,22 (м, ЗН); РХ-МС: (МаНУ): 477 1; ВЕРХ чистота: 100,0 Об.

Приклад 3. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2-аміно хінолін- 7- іл)окси)метил)-3-етинілтетрагідрофуран-3,4-діол (3) - ще Осо, по Осно Ж бром(етиніл)магнію Ммеома --- - -к

Пр.сп.10 (- - -- - А - И--жк х ик мо х СК РР», ОА, ТГФ тгФ он у он" у

За Кт

СІ

З сх о о о ни М / " тФОо (9) (в) он -/ 0 РВиз -км У Шик Но с тон пі но" У піридин, ІА, сі х сі но ХХ

Зс за

СІ Мн; ох я 9 о м-ї М Ммнуно З о од / ш-/ ною - -к І: Ме діоксан -м я тон сі но ІЙ Мн, 7 он зе Пр.З3

Стадія 1. Отримання ((Зак, 5к, 6К, бак)-6-етиніл-6-гідрокси-2,2-диметилтетрагідрофуро (2.3-411,З)діоксол-5-ілуметил бензоату (За)

Ма З рази, та потім суміш охолоджували до 0"С, та потім до суміші додавали бром(етиніл)магнію (0,5 М, 41,06 мл, 1,5 екв.), потім суміш перемішували при 0 "С протягом З год. в атмосфері М». ТШХ показала, що сполука Пр. сп.-1 повністю витратилась, та одна нова пляма утворилась. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакцію гасили нас. водн.

МНА:СІ (4 мл) та екстрагували ЕАс (5 мл х 3). Органічну фазу концентрували в вакуумі.

Сполуку За (4 г, сира) отримували у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 27) Н-0,43.

Стадія 2. Отримання (Зак, 5К, 6К, бак)-6б-етиніл-5-(гідроксиметил)-2,2-диметил тетрагідрофурої|2,3-4|11,З)|діоксол-б-олу (360)

До розчину сполуки За (4,00 г, 12,57 ммоль, 1 екв.) в МеОнН (30 мл) додавали Маоме (1,36 г, 25,13 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. ТШХ показала, що сполука За повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакцію гасили МНаАСІ (20 9), та потім фільтрували, та фільтрат концентрували в вакуумі при 25"С. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5102, Петролейний етер/Етилацетат-4/1 до 1:1). Сполуку ЗБ (2,6 г, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:71)

Ве-0,24.

Стадія 3. Отримання (Зак, 5, 6К, бак)-5-((2-хлорхінолін-7-іл)уокси)метил)-б-етиніл-2,2- диметилтетрагідрофурої|2,3-4|П1,3|діоксол-б-олу (Зс)

Суміш РР: (6,37 г, 24,27 ммоль, 2 екв.) в ТГФ (20 мл) дегазували та продували М» З рази, та потім суміш охолоджували до 0 "С, та потім до суміші додавали ОЕАО (4,23 г, 24,27 ммоль, 4,41 мл, 2 екв.), суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв., потім до суміші додавали 2- хлорхінолін-7-ол (2,62 г, 14,56 ммоль, 1,2 екв.), потім до суміші додавали сполуку ЗБ (2,60 г, 12,14 ммоль, 1 екв.) при 0 "С, потім суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. в атмосфері

Зо Ма. ТШХ показала, що сполука 30 повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакційну суміш концентрували в вакуумі при 2576.

Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5102, Петролейний етер/Етилацетат-4/1 до 4:1). Сполуку Зс (2,4 г, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3:1) В-0,62.

Стадія 4. Отримання (ЗК, 45, 5К)-5-((2-хлорхінолін-7-іл)уокси)метил)-4-етинілтетра гідрофуран-2,3,4-триолу (За)

До розчину сполуки Зс (2,40 г, 6,39 ммоль, 1 екв.) додавали ТФО (809,08 мг, 6,39 ммоль, 525,38 мкл, 90 95 чистота, 1 екв.), суміш перемішували при 25 "С протягом 20 хв. ТШХ показала, що сполука Зс повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакцію гасили нас. Мансо»з (30 мл) та потім екстрагували ЕЮАс (10 мл х 2). Об'єднану органічною фазу промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над безводніим Ма»5О», фільтрували та концентрували в вакуумі. Сирий продукт, сполуку За (1,9 г, сира), використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:1) К-0,24.

Стадія 5. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- хлорхінолін-7-іл)/окси)метил)-3-етинілтетрагідрофуран-3,4-діолу (Зе)

До розчину 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (182,96 мг, 1,19 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (10 мл) додавали піридин (94,24 мг, 1,19 ммоль, 96,16 мкл, 1 екв.), ОІАО (481,83 мг, 2,38 ммоль, 463,29 мкл, 2 екв.), трибутилфосфан (482,09 мг, 2,38 ммоль, 587,91 мкл, 2 екв.), сполуку За (400 мг, 1,19 ммоль, 1 екв.) все відразу, суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. в атмосфері М».

РХ-МС показала, що сполука За повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в НгО (10 мл), та потім екстрагували ЕЮАс (10 мл"3), органічну фазу концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний етер/Етилацетат-10/1 до 4:1).

Сполуку Зе (300 мг, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 2:11) Ке0,12; РХ-МС: (МАН): 473,0.

Стадія б. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7/Н-піроло(|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- амінохінолін-7-іл)окси)метил)-3-етинілтетрагідрофуран-3,4-діолу (3)

До розчину сполуки Зе (300 мг, 636,55 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (3 мл) додавали МНз'НгО (5,46 г, 155,80 ммоль, 6 мл, 244,75 екв.). Суміш перемішували при 145 "С протягом 12 год. РХ-

МС показала, що сполука Зе повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Суміш концентрували в вакуумі Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (умови НОСІ, колонка: І ипа С18 100730 5и; рухома фаза: |вода (0,05 95НСЇ)-

АСМІ; Во: 1 Фо-20 95, 10 хв.). Сполуку З (3,32 мг, 6,30 мкмоль, 0,99 95 вихід, 95,96 95 чистота за

РХ-МС, 2НСЇ) отримували у вигляді білої смоли. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-сав) б - 8,42 (с, 1Н), 8,28 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,86 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,23-7,16 (м, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,03 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,15 (д, 927,7 Гц, 1Н), 4,72 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,42-4,35 (м, 2Н), 3,61 (с, 1Н); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-а6--020) 56 - 8,37 (с, 1Н), 8,28 (д, 9-9,3 Гц, 1Н), 7,85 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 7,67 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,21-7,16 (м, 2Н), 6,98 (д, 3-3,7 Гц, 1Н), 6,89 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 6,15 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,70 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,41-4,35 (м,

ЗН); РХ-МС: (МН): 433,0; ВЕРХ чистота: 100,0 Об.

Приклад 4. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2-аміно хінолін- 7- іл)окси)метил)-3-вінілтетрагідрофуран-3,4-діол (4) с. І у р: меОмМа у р: ал он бромі(вініл)магнію пад - -- - би -----33-

Пр.сп.1 - - ж - ---к 7 меон у ів) РР», ОЕА ТГФ тгФ в г

Що но 4а 40

Ге) Го) а код й У--о Он о, о , і Ї п он М-/ 00 РВиз ОІАО с. у но -к пут о овидинтУю 3

С сі но но сі у ИЙ 4с ча д- (о д- Мн, (о) о ді МН НО (о) (о) вд. / Ма діоксан / Мат -К р. тон -к пон но нм

СІ /; А он 4е Пр.4

Стадія 1. Отримання ((Зак, 5, 6К, бак)-6-гідрокси-2,2-диметил-6б-вінілтетрагідрофуро |2,3- «ПИ, З)|діоксол-5-іл)уметил бензоату (4а)

Суміш сполуки Пр. сп.-1 (3,00 г, 10,26 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (20 мл) дегазували та продували

Ма З рази, та потім суміш охолоджували до -78"С, та потім до суміші додавали бромі(вініл)магнію (1 М, 20,53 мл, 2 екв.), потім суміш перемішували при -78 "С протягом З год. в

Зо атмосфері М2. РХ-МС показала, що сполука Пр. сп.-1 повністю витратилась, та один основний пік з бажаною масою детектувався. Реакцію гасили нас. водн. МНаАСІ (10 мл), та потім екстрагували ЕЮАс (10 мл х 3), та органічну фазу концентрували в вакуумі. Без очистки.

Сполука 4а (3,29 г, сира) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (М.Н): 319,1.

Стадія 2. Отримання (зак, БЕ, бе, бак)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметил-б- вінілтетрагідрофурої|2,3-4|11,З|діоксол-б-олу (460)

До розчину сполуки 4а (3,29 г, 10,27 ммоль, 1 екв.) в МеОнН (30 мл) додавали МаомМе (1,11 г, 20,54 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 25"С протягом 0,5 год. ТШХ показала, що сполука 4а повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакцію гасили МНАСІ (20 г), та фільтрували, фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5102, Петролейний етер:

Етилацетат-5/1 до 1:1). Сполуку 45 (1,9 г, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини.

І"НЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б - 5,85 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 5,81-5,71 (м, 1Н), 5,53 (дд, 9-1,2,

17,2 Гц, 1Н), 5,30 (дд, 9У-1,1, 11,0 Гц, 1Н), 4,23 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), 4,00 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 3,69 (д, 9-5,7 Гц, 2Н), 1,61 (с, ЗН), 1,37 (с, 2Н), 1,40-1,33 (м, 1Н).

Стадія 3. Отримання (Зак, 5, 6К, бак)-5-((2-хлорхінолін-7-іл)уокси)метил)-2,2-диметил-6- вінілтетрагідрофурої|2,3-4|11,З|діоксол-б-олу (4с)

Суміш РР: (4,65 г, 17,74 ммоль, 2 екв.) в ТГФ (20 мл) дегазували та продували М» З рази, та потім суміш охолоджували до 0 "С, та потім до суміші додавали ОЕАО (3,09 г, 17,74 ммоль, 3,22 мл, 2 екв.), суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв., потім до суміші додавали 2- хлорхінолін-7-ол (1,91 г, 10,64 ммоль, 1,2 екв.), потім до суміші додавали сполуку 465 (1,92 г, 8,87 ммоль, 1 екв.) при 0 "С, потім суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. в атмосфері М».

РХ-МС показала, що сполука 45 повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Реакцію концентрували в вакуумі при 25 "С. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат-4/1 до 4:71). Сполуку 4с (1,2 г, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 - 8,01 (д, У-8,6 Гу, 1Н), 7,73-7,64 (м, 1Н), 7,33 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-26 Гц, 1Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 5,95 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 5,87-5,76 (м, 1Н), 5,70-5,58 (м, 1Н), 5,38 (дд, 9-1,4, 10,9 Гц, 1Н), 4,36-4,31 (м, 1Н), 4,29 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 4,17 (дд, У-1,9, 10,7 Гц, 1Н), 4,10-4,06 (м, 1Н), 1,66 (с, ЗН), 1,40 (с,

ЗН); РХ-МС: (МН): 378,1.

Стадія 4. Отримання (ЗК, 45, 5К)-5-((2-хлорхінолін- 7-іл)окси)метил)-4-вінілтетрагідрофуран- 2,3,4-триолу (44)

Розчин сполуки 4с (400 мг, 1,06 ммоль, 1 екв.) в ТФО (120,72 мг, 1,06 ммоль, 78,39 мкл, 1 екв.), суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 4с повністю витратилась, та один основний пік з бажаною масою детектувався. Суміш концентрували в вакуумі, та потім розчиняли в толуолі (10 мл), та потім концентрували в вакуумі, та повторювали три рази. Сирий продукт, сполуку 4а (400 мг, сира, ТФО), отримували у вигляді жовтої олії та використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС: (Ман): 338,2.

Стадія 5. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- хлорхінолін-7-іл)/окси)метил)-3-вінілтетрагідрофуран-3,4-діолу (4є)

До розчину 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (136,40 мг, 888,22 мкмоль, 1 екв.) в ТГФ (10 мл) додавали піридин (70,26 мг, 888,22 мкмоль, 71,69 мкл, 1 екв.), ОІАО (359,21 мг, 1,78 ммоль, 345,39 мкл, 2 екв.), трибутилфосфан (359,40 мг, 1,78 ммоль, 438,30 мкл, 2 екв.), сполуку 4а (300 мг, 888,22 мкмоль, 1 екв.) все відразу, суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. в атмосфері М». РХ-МС показала, що сполука 4а повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в Нго (10 мл), та потім екстрагували ЕТАс (10 мл х 3), органічну фазу концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер: Етилацетат - 3:1).

Сполуку 4е (400 мг, сира) отримували у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер:

Етилацетат - 3:1) Еч-0,37; РХ-МС: (МаНУ): 473,0.

Стадія б. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7/Н-піроло(|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- амінохінолін-7-іл)окси)метил)-3-вінілтетрагідрофуран-3,4-діолу (4)

До розчину сполуки 4е (20 мг, 42,26 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (З мл) додавали МНзеНгО (5,46 г, 38,95 ммоль, 6 мл, 25 95, 921,74 екв.). Суміш перемішували при 145 "С протягом 12 год. РХ-

МС показала, що сполука 4е повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Суміш концентрували в вакуумі Залишок чистили 3 використанням препаративної ВЕРХ (основні умови; колонка: УМОС-Асіиз5 Ттгіагі С18 100 " 30 мм " 5 мкм; рухома фаза: (вода (10 мМ МНАНСсО:») - АСМІ; Во: 15 95 - 35 95, 12 хв.). Сполука 4 давала партію 1 (2,7 мг, 98,93 95) та партію 2 (9,29 мг, 95 95) у вигляді білої твердої речовини. (партія 1) "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,07 (с, 1Н), 7,80 (ш д, 9У-8,7 Гу, 1Н), 7,55 (ш д, уУ-8,6 Гц, 1Н), 7,44 (шд, 3-3,4 Гц, 1Н), 7,01 (ш с, 2Н), 6,93-6,82 (м, 2Н), 6,64-6,55 (м, 2Н), 6,34 (ш с, 2Н), 6,25 (ш д, 9У-8,1

Гц, 1Н), 6,01 (Бг да, 9У-10,6, 17,0 Гц, 1Н), 5,61-5,46 (м, 2Н), 5,28 (ш д, 9У-11,1 Гу, 1Н), 5,19 (с, 1Н), 4,70 (ш т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 4,20-4,09 (м, ЗН); (Партія 1) "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв--О20О) б - 8,06 (с, 1Н), 7,81 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,91-6,86 (м, 2Н), 6,63- 6,58 (м, 2Н), 6,24 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,99 (дд, 9У-10,9, 17,1 Гу, 1Н), 5,54 (дд, 9У-1,7, 17,1 Гу, 1Н), 5,30-5,25 (м, 1Н), 4,70 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,18 - 4,16 (м, 1Н), 4,14-4,08 (м, 1Н); (Партія 1) РХ-МС: (М-ААНУ): 435,1; (Партія 1) ВЕРХ чистота: 100,0 95; (Партія 2) "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,07 (с, 1Н), 7,80 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,55 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н), 7,01 (ш с, 2Н), 6,94- 6,82 (м, 2Н), 6,66-6,55 (м, 2Н), 6,33 (с, 2Н), 6,25 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 6,01 (дд, 9У-10,7, 17,3 Гц, 1Н), 5,60-5,46 (м, 2Н), 5,28 (ш д, 9У-12,2 Гц, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 4,70 (т, 957,5 Гц, 1Н), 4,21-4,13 (м, ЗН), 4,13-4,08 (м, 1Н); (Партія 2) "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв--020) б - 8,06 (с, 1Н), 7,81 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,57 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,93-6,83 (м, 2Н), 6,64-6,56 (м, 2Н), 6,24 (д, (510) 97,9 Гц, 1Н), 5,99 (дд, У-10,8, 17,1 Гу, 1Н), 5,57-5,49 (м, 1Н), 5,28 (ш д, 9У-11,6 Гц, 1Н), 4,70 (д,

9-8,1 Гу, 1Н), 4,20-4,03 (м, ЗН); (Партія 2) РХ-МС: (МаНУ): 435,1; (Партія 2) ВЕРХ чистота: 100,0 9.

Приклад 6. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-5-флуор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2- амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (6) дО о он Іп-4 ох Фо що -. піридин, те г - м ут шо ва Пр. б

Стадія 1. Отримання ((Зан, 5А, 6, бан)-6-гідрокси-2,2,6-триметилтетрагідрофуро|2,3- «ПИ, З)|діоксол-5-іл)уметил бензоату (ба)

До суміші сполуки Пр. сп.-4 (94,80 мг, 552,58 мкмоль, 1,2 екв.) в ТГФ (4 мл) додавали піридин (36,42 мг, 460,48 мкмоль, 37,17 мкл, 1 екв.) при 25 "С. Додавали ОІАО (186,23 мг, 920,97 мкмоль, 179,07 мкл, 2 екв.), з наступним додаванням трибутилфосфану (186,33 мг, 920,97 мкмоль, 227,23 мкл, 2 екв.) при 25 "С в атмосфері М». Сполуку 1а (150,00 мг, 460,48 мкмоль, 1 екв.) додавали при 25 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. в атмосфері М». РХ-МС показала, що сполука 14 витратилась, та спостерігалась бажаний МС.

Суміш концентрували. Залишок розчиняли в ЕІОАс (50 мл). До суміші додавали воду (20 мл).

Органічний шар відокремлювали. Суміш екстрагували ЕЮАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат - 1/3) з отриманням сполуки ба (100 мг, 140,99 мкмоль, 30,62 95 вихід, чистота за РХ-МС 67,6 9б5) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (МН): 479,0.

Стадія 2. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-5-флуор-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- ((2-амінохінолін-7-іл)окси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (б)

Суміш сполуки ба (50 мг, 104,32 мкмоль, 1 екв.) та МНз"НгО (3,64 г, 25,97 ммоль, 4 мл, 248,91 екв.) в діоксані (3 мл) перемішували при 145 "С протягом 24 год. РХ-МС показала, що сполука ба витратилась. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Опібії 12073010 мкм; рухома фаза: вода (0,05 95 НС) - АСМІ;

Во: 1 95 - 20 95, 11 хв.). Сполука 6 (7,24 мг, 15,27 мкмоль, 14,64 95 вихід, чистота за РХ-МС 92,88 95) отримували у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 6 - 13,95 (ш с, 1Н), 8,49-8,17 (м, 4Н), 7,89 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,27-7,16 (м, 2Н), 6,93 (д,

Зо 3-9,3 Гц, 1Н), 6,24-6,17 (м, 1Н), 4,44-4,11 (м, 5Н), 1,31 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв--020) б - 8,37-8,27 (м, 2Н), 7,89 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,29-7,16 (м, 2Н), 6,92 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 6,21 (дд, 9У-1,8, 8,0 Гц, 1Н), 4,39-4,21 (м, 4Н), 1,30 (с, ЗН); РХ-МС: (МаНУ): 441,2.

Приклад 10. (2К, 35, 4К, 5К)-2-((2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3-метил-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол (10)

З ХХ оно яд публ вввдсь оно вд тан ше он уз -- ї то С8,СО,, НО, діоксан Т чо СомвР толурл нМмти водо і. І; ша 1ва 1ба Х 106 о о. вд нсумеон ; ) т и

Пр.10

Стадія 1. Отримання ((Зак, 4К, 6К, бак)-2,2,За-триметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-ілутетрагідрофурої3,4-4|11,З|діоксол-4-іл)уметанолу (10а)

До розчину сполуки 19а (150 мг, 441,47 мкмоль, 1 екв.) в НгО (0,3 мл) та діоксані (30 мл) додавали С520О3 (431,52 мг, 1,32 ммоль, 3 екв.) та 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6- триоксатриборинан (2,69 г, 10,73 ммоль, 3,00 мл, 24,31 екв.) та Ра(арросі» (32,30 мг, 44,15 мкмоль, 0,1 екв.) в атмосфері М2. Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. в атмосфері

М2. РХ-МС показала, що сполука 19а не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС та бо

-58 96 бажаної сполуки 10а детектувалось. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок розбавляли водою 30 мл та екстрагували

ДХМ (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (30 мл х 2), сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат-0:1). Сполуку 10а (70 мг, 219,19 мкмоль, 49,65 95 вихід) отримували у вигляді жовтої олії. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 - 8,69 (с, 1 Н), 7,21-7,15 (м, З Н), 7,13-7,06 (м, 1

НІ, 6,52 (д, 9У-3,7 Гц, 1 Н), 6,13 (д, 9У-3,4 Гц, 1 Н), 4,78 (д, 9У-3,4 Гц, 1 Н), 4,21 (дд, 9У-3,4, 4,8 Гц, 1

Н), 3,92-3,81 (м, 1 Н), 3,79-3,69 (м, 1 Н), 3,47 (ш с, 1 Н), 2,66 (с, З Н), 2,28 (с, 1 Н), 1,64 (с, З Н), 1,57 (с, З Н), 1,38 (с, 3 Н); ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат-0:1): Ке0,45; РХ-МС: (МАН): 3201.

Стадія 2. Отримання 7-((Ззан, 48, б, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-ілутетрагідрофурої3,4-4|11,З|діоксол-4-ілуметокси)-М-тритилхінолін-2-аміну (105)

До суміші сполуки 10а (120 мг, 375,76 мкмоль, 1 екв.) та сполуки Пр. сп.-5 (196,61 мг, 488,48 мкмоль, 1,3 екв.) в толуолі (3 мл) додавали 2-(трибутил-фосфаніліден)ацетонітрил (181,38 мг, 751,52 мкмоль, 2 екв.) однією порцією при 25 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 80 С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 10а не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та 5595 бажаної сполуки 1006 детектувалось. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок розбавляли водою 10 мл та екстрагували ЕІОАс 20 мл (10 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином 10 мл, сушили над МагСОз, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат-5:1). Сполука 105 (100 мг, 133,56 мкмоль, 35,54 95 вихід, 94 95 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ- а) б - 8,80 (с, 1 Н), 7,39-7,34 (м, 7 Н), 7,30-7,22 (м, 10 Н), 6,98 (с, 1 Н), 6,84 (дд, 9У-2,2, 8,8 Гц, 1

Н), 6,58 (д, У-3,5 Гц, 1 Н), 6,44 (ш с, 1 Н), 6,41 (д, У-2,2 Гц, 1 Н), 6,02 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 4,87 (д, 92,2 Гц, 1 Н), 4,54 (дд, 9У-3,5, 7,0 Гц, 1 Н), 4,34-4,27 (м, 1 Н), 4,23-4,16 (м, 1 Н), 2,71 (с, З Н), 1,66 (д, 9-1 1,0 Гц, 6 Н), 1,44 (с, 3 НМ) РХ-МС: (МяНУ: 704,5; ТШХ (502, петролейний етер/етилацетат - 5/1): К-0,75.

Зо Стадія 3. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-2-((2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3-метил-5-(4- метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл/утетрагідрофуран-3,4-діолу (10)

До розчину сполуки 106Б (0,1 г, 142,08 мкмоль, 1 екв.) додавали ТФО (1,54 г, 12,16 ммоль, 1 мл, 90 95 чистота, 85,55 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 5 хв. РХ-МС показала, що сполука 106 не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука 10 детектувалось. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. До залишку додавали МНзеНгО щоб регулювати рН до приблизно 8. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови: колонка: Умаїег5 Хргідде 150725

Би; рухома фаза: вода (0,04 95 МНз"НгОж1ОмММ МНаАНСсО:») - АСМІ; Во: 5 95-35 95,10 хв.). Сполуку 10 (27,28 мг, 64,54 мкмоль, 45,42 95 вихід, 99,70 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,66 (с, 1 Н), 7,80 (дд, 9У-2,4, 6,4 Гц, 2 Н), 7,55 (д, 9У-8,8

Гц, 1 Н), 6,95 (д, 9У-2,2 Гц, 1 Н), 6,87 (дд, У-2,6, 8,8 Гц, 1 Н), 6,78 (д, 9У-3,9 Гц, 1 Н), 6,59 (д, 9-92

Гц, 1 Н), 6,33 (с, 2 Н), 6,30 (д, 9У-8,3 Гц, 1 Н), 5,46 (ш д, У-6,6 Гц, 1 Н), 5,11 (с, 1 Н), 4,48 (т, 9У-7,0

Гц, 1 Н), 4,27-4,16 (м, 2 Н), 2,64 (с, З Н), 1,31 (с, З Н); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-адв--020) б - 8,64 (с, 1 Н), 7,82 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 7,75 (д, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 7,57 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 6,96-6,86 (м, 2 Н), 6,77 (д, 9У-3,9 Гц, 1 Н), 6,61 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 6,28 (д, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 4,47 (д, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 4,24- 4,17 (м, З Н), 2,63 (с, З Н), 1,30 (с, З НУ; РХ-МС: (МН): 422,2; чистота за РХ-МС 99,69 95; ВЕРХ чистота: 100,00 95.

Приклад 12. (2, 35, 4К, 5К)-2-((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)окси)метил)-5-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (12) мМ Пр.сп. 9 о о од

А п СМВР, толуол щі / -07 п лено діоксан : зо 100с, 18 год. -к : зо 120 ес, 68 год.

Ше СІ ше 19а 12а од дд Мн,

М че и тФо/н,о гра

Вг й / не - -, 40 оС, 2 год. Вг ,

М іо -кх т он ня я нм он 128 Пр. 12

До розчину |((Зак, 4к, б, бак) -6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3За-триметил-6, ба- дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|метанолу (19а) (137,5 мг, 0,40 ммоль) та 3-бром-2-хлор- хінолін-7-олу (Пр. сп.-9у (95,0 мг, 0,37 ммоль) в толуолі (5,0 мл), додавали ціанометилентрибутилфосфоран (0,14 мл, 0,55 ммоль) при к.т. Суміш перемішували при 100 "С протягом 18 год. в атмосфері М2. Суміш розбавляли ДХМ (50,0 мл) та промивали насиченим сольовим розчином (20,0 мл Х 3), сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили 3 використанням силікагелевої колонкової хроматографії (ЕА: РЕ-2: 1), отримуючи 7-|((Зан, 48, 6, баг)-6-(4-хлорпіроло|2,3-4| піримідин- 7-іл)-2,2,.За-триметил-б,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|метокси|-3-бром-2-хлор- хінолін (19а) (38,0 мг, 0,06 ммоль, 17,5 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |МАНІ: 579,0.

Стадія 2. Отримання сполуки 1265

Розчин 7-((Зав, 48, 68, бан)-6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3За-триметил-б, ба- дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|Іметокси|-3-бром-2-хлор-хіноліну (12а) (38,0 мг, 0,07 ммоль) в 1,4-діоксані (1,0 мл) та амонію гідроксиді (1,5 мл, 39,69 ммоль) перемішували при 140 "С протягом 68 год. в автоклаві РХ-МС показала, що реакція пройшла, та 16,0 95 5М залишилося. Суміш концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт 12р (37,0 мг), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС |М'НІ: 541,1.

Стадія3. Отримання (28, 35, 48, 5Н8)-2-((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)уокси)метил)-5-(4-аміно- 7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (12)

Розчин 7-((Занв, 48, 68, бав)-6-(4-амінопіроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а-триметил-б, ба- дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|метокси|-З3-бром-хінолін-2-аміну (125) (37,0 мг, 0,07 ммоль) у воді (1,0 мл) та ТФО (1,5мл, 20,19 ммоль) перемішували при 40 "С протягом 2 год. РХ-

МС показала, що реакція завершилась, реакційну суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ, елюювали МесМм в НгО (0,1 95 МНзеНгО) від 10,0 95 до 95,0 95, отримуючи (28, 35, 48, 58)-2-(2-аміно-3-бром-7-хіноліл)уоксиметил|/|-5-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-

Зо метил-тетрагідрофуран-3,4-діол (Пр. 12) (3,1 мг, 0,0061 ммоль, 8,9 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |МАНІ: 501,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,29 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,60 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 7,39 (д, 9У-3,6 Гц, 1 Н), 6,93-6,99 (м, 4 Н), 6,55-6,60 (м, З Н), 6,16 (д, У-8,0

Гц, 1 Н), 5,11-5,33 (м, 2 Н), 4,41 (д, 9У-7,6 Гц, 1 Н), 4,17-4,25 (м, З Н), 1,30 (с, З Н). "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-дв--020) 8,30 (с, 1 Н), 8,07 (с, 1 Н), 7,62 (д, У-8,4Гц 1 Н), 7,39 (д, 9У-3,6Гц, 1 Н), 6,95- 6,98 (м, 2 Н), 6,61 (д, 9У-3,6Гц, 1 Н), 6,17 (д, 9У-8,0Гц, 1 Н), 4,42 (д, 9У-8,0Гцу, 1 Н), 4,19-4,25 (м, З

Н), 1,30 (с, ЗН).

Приклад 17. (25, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7/Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2- ((метилтіо)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол (17) д-- сі Но - Мн. ден од - ах РР»; СІДО 5У49) (в) М Мн. но М - - - --ф- нзь. меО ОМе ми -3 ж У- ев дмФ 1а АК - Геометрична пробірка 6 (в) тон Кк ЖК 1765 17а

--ш М(Вос тет мн, Ас о М Ї с )2

Асз о -ИХ -Т | К,СО,, Меї

М (Вос);О, ТЕА М Ел» -7 МЕ О000-- т я ще меонлтФ оо пхм СК ше 17а 17с -- МНВОос чех тФОо Ме о бу

М 2 б о 15 Ми"

Х бо 17е Пр. 17

Стадія 1. Отримання ((Зан, 48, 68, бан)-6-(4-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофурої3,4-41И1,З|діоксол-4-іл)уметил бензоату (17а)

До розчину сполуки Та (1 г, 2,48 ммоль, 1 екв.) в 2,2-диметоксипропані (12,75 г, 122,42 ммоль, 15 мл, 49,44 екв.) додавали Т5ОНеНгО (141,31 мг, 742,91 мкмоль, 0,3 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 1а залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука детектувалась. Реакцію перемішували при 60 "С протягом 2 год. ТШХ показала, що сполука Та повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакцію гасили Мансо»з (20 мл), та екстрагували ЕЮАс (10 мл"3). Органічну фазу концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний етер/Етилацетат - від 5/1 до 4:1).

Сполуку 17а (730 мг, сира) отримували у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер:

Етилацетат - 1:1) Бх-0,79.

Стадія 2. Отримання ((Зак, 4, 6К, бак)-6-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-4-іл)метанолу (176)

До розчину сполуки 17а (200 мг, 450,57 мкмоль, 1 екв.) в ТГФ (2 мл) додавали МНзеНгО (7,28 г, 51,93 ммоль, 8,00 мл, 25 95 чистота, 115,26 екв.). Суміш перемішували при 100 "С протягом 12 год. в герметичній пробірці ТШХ показала, що сполука 17а повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер:

Етилацетат - 0:1). Сполуку 176 (140 мг, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини.

ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 0:1) К-0,14.

Стадія 3. Отримання 5-(((Заб, 45, 68, бан)-6-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,За- триметилтетрагідрофурої3,4-411И1,З|діоксол-4-іл)метил) етантіоату (1 7с)

До розчину РРІзз (229,26 мг, 874,06 мкмоль, 2 екв.) в ТГФ (4 мл) додавали ОІАО (176,74 мг, 874,06 мкмоль, 169,95 мкл, 2 екв.) при 0 "С, розчин перемішували протягом 10 хв. при 0 "с, потім додавали етантіонову 5-кислоту (66,53 мг, 874,06 мкмоль, 62,18 мкл, 2 екв.), та потім додавали сполуку 170 (140 мг, 437,03 мкмоль, 1 екв.), після чого розчин перемішували протягом

Зо 10 хв. при 0 "С, потім суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 176 повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5105,

Петролейний етер: Етилацетат - 1:1). Сполуку 17с (165 мг, сира) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:1) К:-0,05.

Стадія 4. Отримання 5-((Заб5, 45, 68, баг)-6-(4-(М, М-ди(трет-бутоксикарбоніл))аміно- 7 Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,За-триметилтетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-4-іл)уметил) етантіоату (174)

До розчину сполуки 17с (165 мг, 435,99 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (5 мл) додавали ТЕА (352,95 мг, 3,49 ммоль, 485,48 мкл, 8 екв.) та ВосгО (380,62 мг, 1,74 ммоль, 400,66 мкл, 4 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. РХ-МС показала один основний пік з бажаним МС.

Реакцію гасили НгО (5 мл), та потім екстрагували ТВМЕ (5 мл"3), органічну фазу концентрували в вакуумі. Сирий продукт, сполуку 174 (252 мг, сира), використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (МН): 579,2.

Стадія 5. Отримання трет-бутил (7-(ЗавВ, 4В, 65, баб5)-2,2,ба-триметил-б6-(метилтіо)метил) тетрагідрофурої3,4-41И1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-ілукарбамату (17е)

До розчину сполуки 174 (252 мг, 435,48 мкмоль, 1 екв.-) в МеонН (2 мл) та ТГФ (2 мл)

додавали К»СОз (120,37 мг, 870,95 мкмоль, 2 екв.) та Меї (309,06 мг, 2,18 ммоль, 135,55 мкл, 5 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. РХ-МС показала, що сполука 174 повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (502, Петролейний етер: Етилацетат - 3:1). Сирий продукт, сполуку 17е (100 мг, сира), використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3:1) К-0,24.

Стадія 6. Отримання (25, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2- ((метилтіо)метил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (17)

Розчин сполуки 17е (100 мг, 221,95 мкмоль, 1 екв.) в ТФО (3,08 г, 24,31 ммоль, 2 мл, 90 95 чистота, 109,53 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом З год. РХ-МС показала, що сполука 17е повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Реакційну суміш концентрували в вакуумі при 25 "С. Залишок чистили з використанням препаративної

ВЕРХ. Сполука 17 (46,96 мг, 135,40 мкмоль, 61,00 95 вихід, 100 95 чистота, НСІ сіль) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-аб) б - 9,41 (ш с, 1Н), 8,80-8,48 (м, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,74 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,08 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,49 (ш с, 1Н), 4,28 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 3,99 (дд, уУ-4,3, 8,9 Гц, 1Н), 2,85-2,71 (м, 2Н), 2,03 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН) ; "Н 'ЯМР (400МГц, ДМСО-а6--020) 6 - 8,38 (с, 1Н), 7,73 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,08 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,27 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 3,99 (дд, 9-43, 8,9 Гц, 1Н), 2,83-2,69 (м, 2Н), 2,02 (с,

ЗН), 1,22 (с, ЗН) : РХ-МС: (МН): 311,1.

Приклад 19. (2, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(метоксиметил)-3- метилтетрагідрофуран-3,4-діол (19) д- сі МеОо о ж но о. М, маон, Меї вої ший отнино мнумеон -ї нет і, о діоксан 17а -50 о о А 1596 Те 19р 1ва

Мн -8- що І МеОо Мн;

МеОо о ч- М, нсумеон о Я х -х маш пи во Маши

Ко оно он

Кк 19с При?

Стадія 1. Отримання ((Зак, 4Кк, 6бК, бак)-6-(4-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофурої3,4-4|(11,3|діоксол-4-іл)уметанолу (19а)

Суміш сполуки 17а (600 мг, 1,35 ммоль, 1 екв.) та МНз в Меон (7 М, 10 мл, 51,79 екв.) перемішували при 25 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що спостерігався бажаний МС.

Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (51іО»,

Зо Петролейний етер/Етилацетат-1/0 до 3:1). Сполуку 19а (450 мг, 1,32 ммоль, 97,98 95 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-о) 5 - 8,60 (с, 1Н), 7,29 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,17 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,74 (д, 9-31 Гц, 1Н), 4,20 (дд, 93,5, 5,6 Гц, 1Н), 3,89-3,71 (м, 2Н), 1,61 (с, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН); РХ-МС: (МАН): 3401.

Стадія 2. Отримання 4-хлор-7-(зав, АВ, 68, бав)-6-(метоксиметил)-2,2,ба- триметилтетрагідрофурої|3,4-4|11И1,З|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідину (196)

До суміші сполуки 19а (150 мг, 441,47 мкмоль, 1 екв.) та Меї (4,56 г, 32,13 ммоль, 2 мл, 72,77 екв.) в ТГФ (1 мл) додавали Ман (26,49 мг, 662,21 мкмоль, 60 95 чистота, 1,5 екв.) при 0 "с.

Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. ТШХ показала, що сполука 19а витратилась, та нова основна пляма утворилась. Суміш гасили насиченим розчином МНаС! (10 мл), екстрагували ЕЮАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат - 2:1). Сполуку 19р (140 мг, 395,70 мкмоль, 89,63 956 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 - 8,67 (с, 1Н), 7,42 (д, 9-3,7

Гц, 1Н), 6,65 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,35-6,31 (м, 1Н), 4,75 (д, 9-24 Гц, 1Н), 4,26 (дд, У-4,0, 71 Гу, 1Н), 3,67-3,53 (м, 2Н), 3,42-3,37 (м, ЗН), 1,63 (с, ЗН), 1,61 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 354,0;

ТШХ (Петролейний етер/Етилацетат - 2:1) КІ-0,50.

Стадія 3. Отримання т7-(зан, АВ, 68, бан)-6-(метоксиметил)-2,2,ба- триметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (19с)

Суміш сполуки 196р (119,10 мг, 336,64 мкмоль, 1 екв.) та МНзе"НгО (47,19 мг, 336,64 мкмоль, 51,86 мкл, 25 9о чистота, 1 екв.) в діоксані (5 мл) перемішували при 120 "С протягом 12 год. РХ-

МС показала, що сполука 1950 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Ніякої додаткової очистки. Сполуку 19с (120 мг, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії з очисткою. "Н ЯМР (400МГЦ,

ХЛОРОФОРМ-9) 5 - 8,26 (с, 1Н), 7,08 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,36 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,23 (д, 9-22 Гу, 1Н), 5,30 (ш с, 2Н), 4,65 (д, 9-24 Гц, 1Н), 4,16 (дд, 9У-4,3, 7,2 Гц, 1Н), 3,59-3,46 (м, 2Н), 3,33 (с,

ЗН), 1,55 (с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН); РХ-МС: (МаНУ): 335,1.

Стадія 4. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (метоксиметил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (19)

Суміш сполуки 19с (120 мг, 358,88 мкмоль, 1 екв.) та НСИМеон (7 М, 1 мл, 19,50 екв.) перемішували при 25 "С протягом 10 хв. РХ-МС показала, що сполука 19с витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (НСІ умови). Сполуку 19 (50,11 мг, 150,54 мкмоль, 41,95 95 вихід, 99,37 90 чистота, НСІ сіль) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 13,66 (ш с, 1Н), 9,12 (ш с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,66 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 7,01 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,12 (д,

У-7,8 Гц, 1Н), 5,40 (ш с, 1Н), 5,01 (ш с, 1Н), 4,19 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 3,95 (т, У-3,5 Гц, 1Н), 3,57-3,42 (м, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 1,24 (с, ЗН); СН ЯМР 400МГц, ДМСО-аб6--020) б - 8,36 (с, 1Н), 7,65 (д, 9У-3,7

Гц, 1Н), 6,98 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,12 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 4,18 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 3,94 (т, У-3,4 Гц, 1Н), 3,57-3,39 (м, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН); РХ-МС: (МАН): 295,2.

Приклад 20. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-3-метил-2- (феноксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діол (20) дх сі Фе од он СХ. о па С. - МН о 2 73 / СМВР, толуол и Я: мн но 4 о да (в) оси?

Щі 20а їх 19а 206 нсумеон С о да --- --» о / у

ОН он

Ех. 20

Стадія 1. Отримання 4-хлор-7-(зав, АВ, ба, банв)-2,2,ба-триметил-б- (феноксиметил)тетрагідрофурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (20а)

До суміші зі сполуки 19а (200 мг, 588,63 мкмоль, 1 екв.) та фенолу (60,94 мг, 647,49 мкмоль, 56,95 мкл, 1,1 екв.) в толуолі (1 мл) додавали СМВР (213,10 мг, 882,94 мкмоль, 1,5 ед) при 2570 в атмосфері Мг. Суміш перемішували при 80 "С протягом 12 год. в атмосфері М». РХ-МС показала, що сполука 19а витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували.

Залишок розчиняли у воді (5 мл). Суміш екстрагували ЕІЮАс (3 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О5, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат-3/1). Сполуку 20а (130 мг, сира) отримували у вигляді коричневої олії. РХ-МС: (МН): 416,2; "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б - 8,70 (с, 1Н), 7,46 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 6,99 (т, 9У-7,2 Гу, 1Н), 6,94-6,88 (м, 2Н), 6,84 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,65 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,39 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 4,86 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 4,52 (дд, у-3,7, 6,68 Гц, 1Н), 4,30-4,23 (м, 1Н), 4,15-4,11 (м, 1Н), 1,69 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,47 (с, ЗН).

Стадія 2. Отримання т-(зав, АВ, ба, бан)-2,2,ба-триметил-6- (феноксиметил)тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (2065)

Суміш сполуки 20а (130 мг, 312,60 мкмоль, 1 екв.) та МНзеНгО (2,73 г, 19,47 ммоль, З мл, 62,30 екв.) в діоксані (3 мл) перемішували при 120 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 20а витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Сполуку 2065 (123 мг, сира) отримували у вигляді коричневої олії. РХ-МС: (МАН): 3972.

Стадія 3. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2- (феноксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (20)

Суміш сполуки 20р (123 мг, 310,26 мкмоль, 1 екв.) в НСІИМеон (4 М, 4 мл, 51,57 екв.) перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 206 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Опізії 120 х 30 х 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95 НС) - АСМІ;

Во: 5 96 - 35 90, 11 хв.). Сполуку 20 (4,49 мг, 11,26 мкмоль, 3,63 95 вихід, 98,518 95 чистота за

РХ-МС, НОЇ сіль) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,39 (с, 1Н), 7,68 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,37-7,25 (м, 2Н), 7,07-6,91 (м, 4Н), 6,18 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,24-4,04 (м, ЗН), 1,28 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв--020) 5 - 8,38 (с, 1Н), 7,67 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,40-7,24 (м, 2Н), 7,08-6,90 (м, 4Н), 6,19 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,23-4,03 (м, ЗН), 1,28 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 357,1; чистота за РХ-МС 98,52 95; ВЕРХ чистота: 100,00 95.

Приклад 21. 1-(3-((28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3,4-дигідрокси-

З-метилтетрагідрофуран-2-іл)метокси)феніл)сечовини гідрохлорид (21) (о - с ен, ух о дж

НО со о тн ХХ, й ох Ее/МН, СІ нд - 7 зо СМР, топусл 7 то й Кк о Х це ма 2ь (о) с що сі о У - Мн, косм уж щи по Хм чи прати ьо дюокан МОН не

АсОН, НО у дюксан Її о 216 21а Х - Мн. нсумеон о дж --- я и нАОНнс б

Ех 21

Стадія 1. Отримання 4-хлор-7-(Зан, 48, 68, банН)-2,2,ба-триметил-6-(З-нітрофенокси) метил)тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідину (21а)

До суміші зі сполуки 19а (300 мг, 882,94 мкмоль, 1 екв.) та З-нітрофенолу (122,82 мг, 882,94 мкмоль, 175,46 мкл, 1 екв.) в толуолі (З мл) додавали СМВР (426,20 мг, 1,77 ммоль, 2 екв.) при 25"С в атмосфері М». Суміш перемішували при 80 "С протягом 12 год. в атмосфері Ме». ТШХ показала, що сполука 19а витратилась, та спостерігалась основна нова пляма. Реакційний розчин концентрували. Залишок розчиняли у воді (15 мл), та суміш екстрагували ЕІАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат-3/1).

Сполуку 21а (410 мг, сира) отримували у вигляді коричневої олії. ТШХ (Петролейний етер:

Зо Етилацетат - 3:1) Бх-0,6.

Стадія 2. Отримання 3-((ЗзЗан, 48, б, бан)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофурої3,4-41(11,3|діоксол-4-іл)метоксі)аніліну (215)

Суміш зі сполуки 21а (410 мг, 889,63 мкмоль, 1 екв.), Ге (248,41 мг, 4,45 ммоль, 5 екв.) та

МНАСІ (475,88 мг, 8,90 ммоль, 311,03 мкл, 10 екв.) в ЕН (5 мл) та НгО (1 мл) перемішували при 757С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 21а витратилась, та спостерігався бажаний

МС. Суміш фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли у воді (10 мл). Суміш екстрагували ЕЮАс (5 мл х 4). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат - 1/3). Сполуку 21606 (100 мг, 168,91 мкмоль, 26,09 95 вихід) отримували у вигляді коричневої олії. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 - 8,69 (с, 1Н), 7,46 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,06 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 6,65 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,39 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,32 (дда, 9У-2,4, 5,0, 7,5 Гц,

2Н), 6,24-6,20 (м, 1Н), 4,86 (д, 9-23 Гц, 1Н), 4,50 (дд, 9У-3,9, 6,5 Гц, 1Н), 4,22 (дд, 9-3,8, 10,5 Гц, 1Н), 4,10-4,05 (м, 1), 1,66 (д, 9У-3,3 Гц, 6Н), 1,46 (с, ЗНУ; РХ-МС: (МеНУ: 431,1; ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:3) К-0,8.

Стадія 3. Отримання 1-(3-((Зан, 4, 68, бан)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- 2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-4|1П1,3|діоксол-4-іл)уметокси)феніл)сечовини (21с)

До суміші сполуки 216 (100 мг, 232,08 мкмоль, 1 екв.) в АСОН (1,6 мл) та НО (0,2 мл) додавали суміш з калію ціанату (28,24 мг, 348,12 мкмоль, 13,71 мкл, 1,5 екв.) в НгО (0,3 мл) при

ОС. Суміш перемішували при 25"С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 1с витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш гасили насиченим розчином МанНсСоОз до рн-8-9. Суміш екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 4). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (51О», петролейний етер/етилацетат-1/3). Сполуку 21с (80 мг, 168,81 мкмоль, 72,74 95 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-о) 5 - 8,70 (с, 1Н), 7,44 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,85 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,69-6,65 (м, 2Н), 6,38 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,87 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 4,60 (ш с, 2Н), 4,53-4,46 (м, 2Н), 4,30-4,23 (м, 1Н), 1,69 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН); РХ-МС: (МаНУ): 474,2; ТШХ (Петролейний етер:

Етилацетат - 1:3) Бх-0,5.

Стадія 4. Отримання 1-(3-((Зан, 48, 6НА, бан)-6-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- 2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-4|1П1,3|діоксол-4-іл)уметокси)феніл)сечовини (214)

Суміш сполуки 21с (75 мг, 158,26 мкмоль, 1 екв.) в МНзе"НгО (910,00 мг, 6,49 ммоль, 1 мл, 905 чистота, 41,02 екв.) та діоксані (1 мл) перемішували при 60 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 21с залишилась, та суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. ТШХ показала, що сполука 21с витратилась. Сирий продукт використовували на наступній стадії без очистки. Сполуку 214 (70 мг, сира) отримували у вигляді коричневої твердої речовини, яку 25 використовували на наступній стадії без очистки. РХ-МС: (МН): 455,2; ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:3) К-0,4.

Стадія 5. Отримання 1-(3-((28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3,4- дигідрокси-3З-метилтетрагідрофуран-2-іл)метокси)феніл)сечовини (21)

Суміш зі сполуки 214 (70 мг, 154,02 мкмоль, 1 екв.) в НСИМеон (4 М, 2 мл, 51,94 екв.)

Зо перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 214 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Опізії 120 х 30 х 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95 НС) - АСМІ;

Во: 1 95- 3095, 11 хв.). Сполуку 21 (33,54 мг, 74,39 мкмоль, 48,30 95 вихід, РХ-МС 100 95 чистота, НСІ) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,61 (ш с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,72-7,65 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 7,01 (ш с, 1Н), 6,86 (ш д, у-7,9 Гу, 1Н), 6,55 (ш д, У-7,3 Гц, 1Н), 6,18 (д, У-7,7 Гу, 1Н), 5,84 (ш с, 2Н), 4,37 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 4,15-4,02 (м, 2Н), 1,28 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав--020) 6 - 8,39 (с, 1Н), 7,67 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,15 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,84 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 6,57 (ш д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,18 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,20-4,16 (м, 1Н), 4,12-4,01 (м, 2Н), 1,27 (с, ЗН); РХ-МС: (МаНУ): 415,1; чистота за РХ-МС 100,00 95; ВЕРХ чистота: 100,00 95.

Приклад 22. (2к, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((3- (амінометил)фенокси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (22) мо" Херви, ух о Ф: х з ух з Ф: Мн, ро о Ф: С іважіз 0 МНВос вед; дю 00 МНвос чи Теле, Мн, чи

Що й 225 й ЕХ. Й

Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-((Зав, 4В, 68, банВ)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2,За-триметилтетрагідрофуроїЇ3,4-41П1,З)діоксол-4-іл)уметокси) бензилкарбамату (22а)

До суміші сполуки 19а (80 мг, 235,45 мкмоль, 1 екв.) та сполука Пр. сп.-3 (57,83 мг, 259,00 мкмоль, 1,1 екв.) в толуолі (2 мл) додавали СМВР (85,24 мг, 353,18 мкмоль, 1,5 екв.) при 25"С в атмосфері М». РХ-МС показала, що сполука 19а витратилась, та спостерігався бажаний МС.

Суміш перемішували при 80 "С протягом 12 год. в атмосфері М2. Суміш концентрували, та залишок розчиняли у воді (10 мл). Суміш екстрагували ЕІАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О5, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат - 3/1) з отриманням сполуки 2г2а (90 мг, 165,13 мкмоль, 70,13 95 вихід) у вигляді коричневої олії. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б - 8,70 (с, 1Н), 7,45 (д, 9-3,7 Гу, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 6,93-6,73 (м, 4Н), 6,66 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,39 (д, 9-22 Гц, 1Н), 4,85 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 4,50 (дд, У-3,6, 6,7 Гц, 1Н), 4,34-4,19 (м, 4Н), 1,69 (с,

ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,48-1,46 (м, 12Н); РХ-МС: (МН): 545,1;

Стадія 2. Отримання трет-бутил 3-((Зав, 4В, 6В, банг)-6-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2,За-триметилтетрагідрофуроїЇ3,4-41П1,З)діоксол-4-ілуметокси) бензилкарбамату (225)

Суміш зі сполуки 22а (90 мг, 165,13 мкмоль, 1 екв.) та МНзегНгО (2,73 г, 19,47 ммоль, З мл, 117,94 екв.) в діоксані (3 мл) перемішували при 120 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 22а витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували з отриманням сполуки 220 (86 мг, сира) у вигляді жовтої олії, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС: (МН): 526,2

Стадія 3. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((3- (амінометил)фенокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (22)

Суміш зі сполуки 2256 (80 мг, 152,21 мкмоль, 1 екв.) в НСІ/Меон (4 М, 4 мл, 105,12 екв.) перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 2265 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (частина з використанням колонки: Опізії 12073010 мкм; рухома фаза:

Івода (0,05 95 НС) - АСМІ; Вос: 1 95 - 15 95, 11 хв., отримуючи НСЇ сіль, та інша частина з використанням колонки: Адеїа Юигазпеї! С18 150725 5 !у; рухома фаза: Івода (0,04 95 МНзНгО) -

АСМІ; Во: 5 9 - 35 95, 10 хв.), отримуючи вільну основу.

Сполука 22 (НОЇ сіль) (7,85 мг, 18,61 мкмоль, 12,22 95 вихід, НСІ сіль, чистота за РХ-МС 100,0 95) отримували у вигляді сірої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 8,39 (с, 1Н), 8,33 (ш с, ЗН), 7,69 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,37 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,10-7,00 (м, ЗН), 6,19 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,53 (ш с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 4,39 (д, 9У-8,1 Гу, 1Н), 4,24-4,09 (м, ЗН), 4,02 (ш д, 9-5,7 Гц, 2Н), 1,30 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-адв--020) б - 8,38 (с, 1Н), 7,66 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 7,38 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,10-7,03 (м, 2Н), 6,98 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н), 6,19 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,24-4,08 (м, ЗН), 4,05-3,98 (м, 2Н), 1,29 (с, ЗН); РХ-МС: (МАН): 386,2.

Сполука 22 (вільна основа) (21,67 мг, 55,74 мкмоль, 36,62 95 вихід, чистота за РХ-МС 99,13 95) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 8,06 (с, 1Н), 7,37 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,22 (т, У9-7,9 Гц, 1Н), 6,99 (ш с, ЗН), 6,91 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,82 (дд, у-2,3, 8,1 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,15 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,38 (ш с, 1Н), 5,01 (ш с, 1Н), 4,38 (ш д, 9-7,6 Гц, 1Н), 4,17-4,02 (м, ЗН), 3,69 (с, 2Н), 1,28 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йв--020) б

Зо - 8,05 (с, 1Н), 7,35 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,21 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,90 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 9-21, 7,9 Гц, 1Н), 6,59 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,14 (д, 9-81 Гу, 1Н), 4,37 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,16- 4,01 (м, ЗН), 3,65 (с, 2Н), 1,26 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 386,3

Приклад 26. (28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((В)-(4- хлорфеніл) гідрокси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (26) --7 я - сі о о що с г

КУ тако зе Мене но нео Б лий ч-/ 08 НО нь - о - 5 -5-0 тгФ є, месм, нго Кк ЕОАС/піридин /й ЖК

Кк 260 2ба 18а -п-- сі но -05КЕО- сі но що Мн;

У о дж РІВАГ-Н о ох Мну Но й ж

МО 0оос--- Кк - -ш ь ся ж 5 Ше толуол Т о діоксан 65.0 сі ТА сі Ж й К овс 2ва 2бе но ) й Кир с несумеон у Ї ни ЇЇ

ОО сі нбоон

Ех. 26

Стадія 1. Отримання (Заб5, 45, 6К, бак)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофуро ІЗ3,4-411,3|діоксол-4-карбонової кислоти (26а)

До суміші зі сполуки 19а (500 мг, 1,47 ммоль, 1 екв.), діацетоксийодбензолу (ОАЇІВ) (1,04 г, 3,24 ммоль, 2,2 екв.) в Месм (2 мл) та НгО (2 мл) додавали ТЕМРО (46,28 мг, 294,31 мкмоль, 0,2 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. ТШХ показала, що сполука 19а витратилась. Суміш концентрували. Залишок розчиняли в толуолі (10 мл). Суміш концентрували. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки.

Сполуку 26а (520 мг, сира) отримували у вигляді коричневої олії. ТШХ (51О», етилацетат/ етанол - 1/1): Не-0,5.

Стадія 2. Отримання (За5, 45, 6К, бак)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-М-метокси-

М, 2,2,За-тетраметилтетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-4-карбоксаміду (260)

До суміші зі сполуки 26ба (520 мг, 1,47 ммоль, 1 екв.), М-метоксиметанаміну (215,07 мг, 2,20 ммоль, 1,5 екв., НСІ), піридину (348,82 мг, 4,41 ммоль, 355,93 мкл, З екв.) в ЕІЮАс (5 мл) додавали ТЗР (1,87 г, 2,94 ммоль, 1,75 мл, 50 95 чистота, 2 екв.) при 25 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. ТШХ показала, що сполука 26ба витратилась. Суміш гасили водою (50 мл) та екстрагували ЕОАс (25 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»50Оа, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (51О»,

Петролейний етер/Етилацетат - 1/1). Сполука 26р (450 мг, 1,13 ммоль, 77,15 95 вихід) отримували у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМЧ-О) б - 8,67 (с, 1Н), 8,21 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,69-6,63 (м, 2Н), 5,26 (с, 1Н), 4,60 (д, 9-1,3 Гу, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,28 (с, ЗН), 1,70 (с, ЗН), 1,46 (д, 9У-3,5 Гц, 6); РХ-МС: (МаеНУ: 397,2; ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат - 1/1): Бх-0,6.

Стадія 3. Отримання ((За5, 45, 6К, бак)-6-(4-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-4-іл)(4-хлорфеніл)метанону (26с)

До суміші зі сполуки 26р (200 мг, 504,00 мкмоль, 1 екв.) в ТГФ (2 мл) додавали бром-(4- хлорфеніл)магнію (1 М, 1,01 мл, 2 екв.) при -10 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. в атмосфері М». ТШХ показала, що сполука 266 витратилась. Суміш гасили насиченим розчином МНе:СІ (10 мл), екстрагували ЕІАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат - 3/1). Сполуку 26с (200 мг, 446,13 мкмоль, 88,52 95 вихід) отримували у вигляді безбарвної олії. РХ-МС: (М--НУ): 448,1; ТШХ (510»,

Петролейний етер/Етилацетат - 3/1): В-0,6.

Стадія 4. Отримання (К)-((Зав, 4, 6Н, бан)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3З|діоксол-4-іл)(4-хлорфеніл)метанолу (264)

До суміші зі сполуки 26с (200 мг, 446,13 мкмоль, 1 екв.) в толуолі (2 мл) додавали ОІВАЇ -Н

Зо (1 М, 892,26 мкл, 2 екв.) при -70 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при -70 "С протягом 0,5 год. в атмосфері М». ТШХ показала, що сполука 26с витратилась. Суміш гасили водою (0,5 мл), 15 95 розчином Маон (0,5 мл), водою (0,5 мл), та суміш перемішували протягом 10 хв.

Суміш сушили над Мд5О5, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат - 3/1). Сполуку 26а (190 мг, 421,93 мкмоль, 94,57 95 вихід) отримували у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б - 8,68 (с, 1Н), 7,39-7,30 (м, 5Н), 6,68 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,19 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 4,84 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 4,72 (д, 9-2,6 Гц, 1Н), 4,14 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 2,64 (ш д, У-0,7 Гц, 1Н), 1,85 (с, ЗН), 1,67 (с,

ЗН), 1,43 (с, ЗН); ТШХ (510», петролейний етер/етилацетат-1/1): Ке-0,4.

Стадія 5. Отримання (К)-(Зан, 48, 6, бан)-6-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)- 2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-4|П1,3|діоксол-4-іл)(4-хлорфеніл)метанолу (26е)

Суміш зі сполуки 26а (140 мг, 310,89 мкмоль, 1 екв.) в МНзеНгО (1,59 г, 11,36 ммоль, 1,75 мл, 25 905 чистота, 36,54 екв.) та діоксані (2 мл) перемішували при 100 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 264 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували.

Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Сполуку 26бе (133 мг, сира) отримували у вигляді світло-жовтої олії, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС: (Ман): 431,1.

Стадія б. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 -іл)-2-((Н)-(4- хлорфеніл) гідрокси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (26)

Суміш зі сполуки 26бе (133 мг, 308,67 мкмоль, 1 екв.) в НСІ/Мейон (4 М, 1,77 мл, 22,98 екв.) перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 26бе витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Умаїег5 Хбгідде 150 75 25 5 !ци; рухома фаза: |вода (0,04 95

МНзНгОш10 мМ, МНаНСсО:») - АСМІ; Вос: 10 95-40 95, 10 хв.). Сполуку 26 (56,96 мг, 145,24 мкмоль, 47,05 95 вихід, РХ-МС 99,65 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,04 (с, 1Н), 7,45-7,37 (м, ЗН), 7,31 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,08 (ш с, 2Н), 6,63- 6,55 (м, 2Н), 5,84 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 5,24 (д, 9-71 Гц, 1Н), 4,87-4,79 (м, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 4,43 (ш т,

У-7,5 Гц, 1Н), 4,06 (д, 9У-5,7 Гу, 1Н), 1,15 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв-020) 6 - 8,02 (с, 1Н), 7,43-7,26 (м, 5Н), 6,58 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 5,82 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,79 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,39 (д, 3-8,2 Гу, 1Н), 4,06 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 1,13 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 391,0; чистота за РХ-МС 60 99,65 95; ВЕРХ чистота: 100,00 9.

Приклад 32. 7-(28, ЗВ, 45, 5Н8)-5-((2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3,4-дигідрокси-4- метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он О-метилоксим (32) -ш- сі до СІ оз ШИ ча Пр.сп. 5 (о сном, неї г МИ зо СМВР, толуол --к Т "о діоксан ще 5

Кк тИанм нк це 1ва зга 7 9095 ТФО ге МИ ел що он нм он

Пр. 32

Стадія 1. Отримання 7-((Ззан, 48, б, бан)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)уметокси)-М-тритилхінолін-2-аміну (Зга)

До розчину сполуки 19а (150 мг, 441,47 мкмоль, 1 екв.) та сполуки Пр. сп.-5 (230 мг, 571,45 мкмоль, 1,29 екв.) в толуолі (З мл) додавали 2-(трибутил-фосфаніліден)зацетонітрил (213,10 мг, 882,94 мкмоль, 2 екв.) в атмосфері Ме при 25 "С. Суміш перемішували при 80 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 19а залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука 32а детектувалось. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5іО»,

Петролейний етер/Етилацетат - 3:1) та на основі ТШХ (Петролейний етер/Етилацетат - 31,

Ае0,37). Сполуку 32а (0,13 г, сира) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1) Р-0,37; РХ-МС: (МАН): 724,2.

Стадія 2. Отримання 7-(Зан, 48, 6, бан)-2,2,ба-триметил-6-((2-(тритиламіно)хінолін-7- іл)окси)метил)тетрагідрофурої3,4-4|11,З|діоксол-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он о- метилоксиму (3260)

До розчину сполуки 32а (120 мг, 165,69 мкмоль, 1 екв.) в ЇВиОН (2 мл) додавали О- метилгідроксиламіну гідрохлорид (110,70 мг, 1,33 ммоль, 100,64 мкл, 8 екв.) в атмосфері М».

Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. РХ-МС показала, що сполука 32а майже витратилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука 320 детектувалось.

Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. До залишку додавали водн. МанНсСоО» та екстрагували ДХМ (5 мл х 2) та ЕІОАс (5 мл х 2), органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (10 мл х 2), сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат - 2:3, Кч-0,57) та на основі ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 2: 3 К-0,57). Сполуку 3265 (0,1 г, 134,67 мкмоль, 81,28 Фо вихід, 98,96 до чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС1: (МН): 735,2;

Зо ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 2: 3) Не0,57; РХ-МС2: (МН): 735,5. чистота за РХ-МС 98,96 95. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-) 5 - 7,35-7,44 (м, 6,6 Н), 7,28-7,33 (м, 3,6 Н), 7,19- 7,26 (м, З Н), 7,01 (ш с, 0,7 Н), 6,83-6,91 (м, 1 Н), 6,66 (ш д, У-3,67 Гц, 0,4 Н), 6,39-6,52 (м, 1,5 Н), 6,25 (с, 0,4 Н), 6,04 (д, У-8,93 Гц, 0,7 Н), 4,81 (с, 0,4 Н), 4,66 (с, 0,4 Н), 4,42-4,58 (м, 0,9 Н), 4,18- 4,39 (м, 1,8 Н), 3,88 (д, 9У-5,62 Гц, 2,4 Н), 1,52-1,73 (м, 4,7 Н), 1,44 (ш д, У-5,75 Гц, З Н), 0,80-0,93 (м, 1 Н).

Стадія 3. Отримання 7-(2В, ЗВ, 45, 58)-5-((2-амінохінолін-7-іл)/окси)метил)-3,4-дигідрокси- 4-метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он О-метилоксиму (32)

До розчину зі сполуки 325 (0,1 г, 136,08 мкмоль, 1 екв.) додавали ТФО (1,54 г, 12,16 ммоль, 1 мл, 90 95 чистота, 89,32 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. РХ-МС показала, що сполука 326 повністю витратилась, та один основний пік бажаного продукту, сполуки 32, детектувалось. До реакційної суміші додавали МНзеНгО регулювали рН до приблизно 8 та концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови колонка: Умаїег5 Хбгіаде 150 х 25 5и; рухома фаза: Івода (0,04 95 МНзНгОї-10 мМ МНАНСсО:) - АСМІ; Воо: 5 9о - 35 95, 10хв.). Сполуку 32 (8,59 мг, 18,25 мкмоль, 13,41 95 вихід, 96,15 95 чистота за РХ-МС) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 7,79 (д, 9У-8,77 Гц, 0,6 Н), 7,54 (д, 9У-9,21 Гц, 0,7 Н), 7,48 (с, 0,4 Н), 7,21 (д, 9У-3,51 Гц, 0,4 Н), 6,92 (ш д, У-7,45 Гц, 0,6 Н), 6,81-6,89 (м, 0,6 Н), 6,56- 6,62 (м, 0,9 Н), 6,33 (с, 1,5 Н), 6,25 (д, 9У-3,07 Гц, 0,6 Н), 6,00 (д, 9У-8,33 Гц, 04 Н), 541 (ш д,

3-6,58 Гц, 0,6 Н), 4,99-5,06 (м, 0,5 Н), 4,33 (т, У-7,89 Гц, 0,4 Н), 4,10-4,24 (м, 2,2 Н), 3,71 (с, 2,2

Н), 3,32 (ш с, 1,1 Н), 1,23-1,34 (м, З НУ; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав-020) 5 - 7,82 (с, 0,3 Н), 7,80 (с, 0,3 Н), 7,56 (д, 9У-9,21 Гц, 0,7 Н), 7,51 (с, 0,4 Н), 7,19 (д, 9У-3,07 Гу, 0,4 Н), 6,90-6,94 (м, 0,7 Н), 6,84-6,90 (м, 0,7 Н), 6,62 (с, 0,3 Н), 6,57-6,60 (м, 0,6 Н), 6,27 (д, 9У-3,07 Гц, 0,5 Н), 5,99 (д, У-7,89

Гц, 0,4 Н), 4,33 (д, У-7,89 Гц, 0,5 Н), 4,18 (ш с, 0,8 Н), 4,14 (ш с, 1,1 Н), 4,09-4,13 (м, 0,5 Н), 1,24- 1,30 (м, З Н); РХ-МСТ1: (Ма-НУ): 453,2; РХ-МС: (Ма-НУ): 453,3; чистота за РХ-МС 96,15 95; ВЕРХ чистота: 100,00 95.

Приклад 37. 7-(28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(Н)-(3,4-дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4-дигідрокси-4- метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он О-метилоксим (37)

Ше сі --О сі -680 сі

М тв маш де пі нак ---щ-37 Дуо ЗВ мо ча о о (в) о. ТОЛУОЛ о

Кк ! пк ! т» 265

Зта зт но т-РТТ - ж о М но

Меомннс ше нсумеон ш М ее

ЕВвооН о и пн но он

СІ ОК сі

З7с

Пр. 37

Стадія 1. Отримання ((За5, 45, 6К, бак)-6-(4-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофурої3,4-4|(1,3) діоксол-4-іл)(3,4-дихлорфеніл)метанону (37а)

До розчину сполуки 2665 (1 г, 2,52 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (15 мл) додавали сполуку Пр. сп.-6 (1

М, 10,08 мл, 4 екв.) при -10 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хв.

ТШХ показала, що сполука 260 повністю витратилась, та утворилось багато нових плям.

Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3:1 Ке-0,48). До розчину додавали водн. нас... МНаАСІ (15 мл) та екстрагували ДХМ (10 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл х 2), сушили над Маг5Оа, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний етер/Етилацетат - 1/0 до 15/1) та на основі ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1 Ке0,48). Сполуку 37а (660 мг, 1,27 ммоль, 50,42 95 вихід, чистота за РХ-МС 92,94 95) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 - 8,64-8,73 (м, 1 Н), 8,28 (д, 9У-2,19 Гц, 1 Н), 7,99 (дд, У-8,33, 2,19

Гц, 1 Н), 7,89 (д, 9У-3,95 Гц, 1 Н), 7,63 (д, 9У-8,33 Гц, 1 Н), 6,72 (д, 9У-3,95 Гц, 1 Н), 6,59 (д, 9У-1,32

Гц, 1 Н), 5,54 (с, 1 Н), 4,70 (д, 9У-1,32 Гц, 1 Н), 1,83 (с, З Н), 1,47 (с, З Н), 1,36 (с, З Н); РХ-МС: (М-АНУ): 483,9, чистота за РХ-МС 92,94 95; ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - З: 1) Н-0,48.

Зо Стадія 2. Отримання (К)-((Зав, 4, 6Н, бан)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофурої3,4-4|2И1,З|діоксол-4-іл)(3,4-дихлорфеніл)метанолу (3765)

До розчину сполуки 37а (660 мг, 1,37 ммоль, 1 екв.) в толуолі (10 мл) додавали ОІВАГС-Н (1

М, 2,73 мл, 2 екв.) при -70 "С в атмосфері Ма». Суміш перемішували при -70 "С протягом 5 хв.

ТШХ показала, що сполука 37а повністю витратилась, та одна нова пляма утворилась. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1 Ке0,30). До реакційного розчину додавали водн. нас. розчин сегнетової солі (30 мл) та МТВЕ (20 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. та екстрагували МТВЕ (10 мл х 4), промивали насиченим сольовим розчином (10 мл х 2), сушили Ма»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний етер/Етилацетат - від 1/0 до 1/1) та на основі ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1 Ке0,30). Сполуку 376 (310 мг, 513,06 мкмоль, 37,53 Фо вихід, чистота за РХ-МС 80,23 95) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б - 8,67 (с, 1 Н), 7,52 (д, 9-1,75 Гц, 1 Н), 7,40 (д, 9У-8,33 Гц, 1 Н), 7,31 (д, 923,51 Гц, 1 Н), 7,22 (дд, 98,33, 1,75 Гц, 1 Н), 6,69 (д, 9У-3,95 Гц, 1 Н), 6,17 (д, 9У-2,63 Гц, 1 Н), 4,83 (д, 9У-8,33 Гц, 1 Н), 4,76 (д, 9У-2,63 Гц, 1 Н), 4,05-4,18 (м, 1 Н), 2,94 (ш с, 1 Н), 1,84 (с, З Н),

1,67 (с, З Н), 1,43 (с, З Н); РХ-МС: (Ма-НУ): 484,3. чистота за РХ-МС 80,23 95; ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1) В-0,30.

Стадія 3. Отримання 7-(зан, 4Н, 6, бан)-6-((Н)-(3,4-дихлорфеніл) (гідрокси) метил) -2,2,6а- триметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)-1Н-піроло(|(2,3-4|піримідин -4(7Н)-он о- метилоксиму (37 с)

До розчину сполуки 370 (0,1 г, 206,29 мкмоль, 1 екв.) в 4ВиИОН (1 мл) додавали О- метилгідроксиламіну гідрохлорид (137,83 мг, 1,65 ммоль, 125,30 мкл, 8 екв.) в атмосфері М» при 2576. Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. РХ-МС показала, що ніяка сполука 370 залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та детектувалась бажана сполука.

Сполуку 37с (100 мг, сира) використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді рожевої твердої речовини. РХ-МС: (М.Н): 495 4.

Стадія 4. Отримання 7-(28, ЗВ, 45, 5Н8)-5-(В)-(3,4-дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4- дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он О-метилоксиму (37)

До розчину сполуки 37с (100,00 мг, 201,88 мкмоль, 1 екв.) додавали НСІ/Меон (4 М, 5 мл, 99,07 екв.) при 0"С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 10 хв. РХ-МС показала, що сполука 16 повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник при 25 "С. До залишку додавали МНзеНг2О, щоб регулювати рН до приблизно 8. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови, колонка: УМаїег5 Хргіаде 150 7" 25 5и; рухома фаза: |вода (0,04 95 МНзНгО-10 мм МНАНСО:») - АСМІ; Во: 10 Уо - 40 95, 10 хв). Сполуку 37 (18,03 мг, 39,00 мкмоль, 19,32 95 вихід, 98,48 96 чистота за РХ-МС) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 10,93 (ш с, 0,6 Н), 10,64 (шс, 04 Н), 7,А3-7,63 (м, З Н), 7,31-7,40 (м, 1 Н), 7,28 (шс, 0,6 Н), 6,57 (шс, 0,3 Н), 6,24 (ше, 1 Н), 5,97 (шс, 1 Н), 5,78 (ш д, У-8,33 Гц, 0,6 Н), 5,30 (ш с, 1 Н), 4,78-4,88 (м, 1,3 Н), 4,74 (шс, 0,6 Н), 4,40 (ш с, 04АН), 4,27 (шс, 0,6 Н), 3,97 (ш д, уУ-6,58 Гц, 0,3 Н), 3,89 (ш д, 9У-7,02 Гц, 0,5 Н), 3,65-3,79 (м, З

Н)У, 1,24 (ш с, З Н); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав--020) б - 7,51 (ш д, 9У-19,73 Гц, 2,5 Н), 7,28-7,39 (м,1 Н), 7,23 (шс, 0,6 Н), 6,57 (шс, 0,3 Н), 6,26 (шс, 0,5 Н), 5,92 (ш с, 0,2 Н), 5,75 (ш д, 9У-8,33

Зо Гц, 0,5 Н), 4,67-4,81 (м, 0,8 Н), 4,39 (ш с, 0,3 Н), 4,25-4,26 (м, 0,5 Н), 3,96 (ш с, 0,5 Н), 3,89 (шд, 3-7,45 Гц, 0,8 Н), 1,22 (ш с, 3 Н); РХ-МС: (МаНУ): 455,1. чистота за РХ-МС 98,48 965; ВЕРХ чистота: 98,50 95.

Приклад 40. (25, 35, 4К, 5К)-3-метил-5-(4-(метиламіно)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- ((метилтіо)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол (40)

Вос щш- у щ- о

К,СО,, Ме! "5 о Ше Х МеВ о Ше д Х 175 (З-5КЗ 68 (8 -к М тФО М меон/тгФ -т М нн -Т Ма

Кк неон 4ба Пр. 40

Стадія 1. Отримання трет-бутил метил(/-(Зайв, 48, 65, баб)-2,2,ба-триметил-6б- (метилтіо)метил)тетрагідрофурої3,4-4|1И1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)укарбамату (40а)

До розчину сполуки 174 в Меон (1 мл) та ТГФф (1 мл) додавали К2СОз (95,53 мг, 691,23 мкмоль, 2 екв.) та Меї (245,28 мг, 1,73 ммоль, 107,58 мкл, 5 екв.). Суміш перемішували при 257 протягом 2 год. РХ-МС показала, що сполука 17а повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер:

Етилацетат - 3:1). Сирий продукт, сполуку 40а (60 мг, сира), використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3:1)

Ве-0,24.

Стадія 2. Отримання (25, 35, 48, 58)-3-метил-5-(4-(метиламіно)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин- 7- іл)-2-(метилтіо)метил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (40)

Розчин сполуки 40а (103,11 мг, 221,95 мкмоль, 1 екв.) в ТФО (3,08 г, 24,31 ммоль, 2,00 мл, 90 95 чистота, 109,53 екв.), суміш перемішували при 25 "С протягом З год. РХ-МС показала, що сполука 40а повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Реакційну суміш концентрували в вакуумі при 25 "С. Залишок чистили з використанням препаративної

ВЕРХ. Сполуку 40 (6,78 мг, 19,77 мкмоль, 8,91 95 вихід, 94,59 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-а6) б - 8,15 (с, 1Н), 7,47 (ш с, 1Н), 7,35 (ше, 1Н), 6,60 (ш с, 1Н), 6,02 (ш д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 5,32 (ш д, 9У-6,6 Гц, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 4,30 (ш т, 9У-6,6

Гц, 1Н), 3,93 (ш с, 1Н), 2,95 (ш с, ЗН), 2,83-2,70 (м, 2Н), 2,01 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН); "Н ЯМР (400мМГц, ДМСО-а6-020) 6 - 8,13 (с, 1Н), 7,33 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,59 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,01 (д, 97,7 Гу, 1Н), 4,28 (д, 9-7,9 Гу, 1Н), 3,92 (дд, У-4,2, 8,8 Гц, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 2,80-2,67 (м, 2Н), 2,00 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН); РХ-МС: (МеНУ): 325,1.

Приклад 41. 1-(3-((28, 35, 48, 58)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3,4-дигідрокси-

З-метилтетрагідрофуран-2-іл)метокси)феніл)сечовину (41)

Х ух ою Й о у У /в

ОА М, нсумеон Х о о М Й ї 2 я М нл -Т Му

Кк бно он

Пр. 41 21с 0344) Суміш зі сполуки 21с (50 мг, 105,51 мкмоль, 1 екв.) в ТФО (1 мл) та НгО (0,2 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 21с витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок розчиняли у водн. насиченому розчині МансСоОз (10 мл) та суміш екстрагували ЕІЮАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Умаїег5 Хогіаде 150 хх 25 5 !; рухома фаза: Івода (0,05 95 амонію гідроксид об./06.) - АСМІ; Вос: 5 Зо - ЗО 95, 11 хв). Сполуку 41 (11,81 мг, 27,22 мкмоль, 25,80 95 вихід, РХ-МС 100 95 чистота, вільна основа) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н

ЯМР (400МГуц, ДМСО-ав) б - 8,69 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,95 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,14 (т, 3У-8,1 Гу, 1Н), 6,88 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,77 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,56 (дд, У-2,1, 8,2 Гц, 1Н), 6,28 (д, 3-7,8 Гу, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 5,54 (ш с, 1Н), 5,13 (ш с, 1Н), 4,45 (ш д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,24-4,02 (м,

ЗН), 1,29 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 8,66 (с, 1Н), 7,89 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,15 (т, У-8,1 Гу, 1Н), 6,85 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,57 (дд, 9-22, 8,2 Гц, 1Н), 6,26 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 4,43 (д, 9-81 Гц, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 4,14-4,02 (м, 2Н), 1,27 (с, ЗН); РХ-

МС: (МаеНУ): 434,2; чистота за РХ-МС 100,00 95; ВЕРХ чистота: 100,00 95.

Приклад 42. (25, 35, 4К, 5К)-М-(3-(амінометил)феніл)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-3,4-дигідрокси-3-метилтетрагідрофуран-2-карбоксамід (42) о -5-О- сі шщ- с й вд Пр. сп. З вх й С тФОонО МН М щ 7

Щ 5 зо ще вн МНВос АТ Му 003-25-25 А А (в) чи Мо,

ОК ТК мн, о Ей он 7ва яга пр. 42

Коо)

Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-(Заб5, 45, 68, баН)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл)-2,2,За-триметилтетрагідрофурої3,4-411И1,3|діоксол-4-карбоксамідо)бензилкарбамату (42а)

До суміші зі сполуки 2ба (300 мг, 848,04 мкмоль, 1 екв.), сполуки Пр. сп.-3 (282,76 мг, 1,27 ммоль, 1,5 екв.) та піридину (201,24 мг, 2,54 ммоль, 205,35 мкл, З екв.) в ЕІОАсС (З мл) додавали

ТЗР (2,16 г, 3,39 ммоль, 2,02 мл, 50 95 чистота, 4 екв.) при 0"С в атмосфері Ме». Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. ТШХ показала, що сполука 26ба витратилась. Суміш гасили водою (10 мл) та екстрагували ЕОАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над

Маг5О», фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5іОг, петролейний етер/етилацетат-1/1). Сполуку 42а (360 мг, 645,13 мкмоль, 76,07 95 вихід) отримували у вигляді коричневої твердої речовини. ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат-1/1): К-0,6 ; "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б - 8,70 (с, 1Н), 8,50-8,37 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,07 (ш д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,28 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 4,88 (ш д, У-2,8 Гц, 2Н), 4,71 (с, 1Н), 4,29 (ш д, У-5,5 Гц, 2Н), 1,81 (с,

ЗН), 1,69 (с, ЗН), 1,45 (с, 12Н).

Стадія 2. Отримання (25, 35, 4К, 5К)-М-(3-(амінометил)феніл)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-

Фпіримідин-7-іл)-3,4-дигідрокси-3-метилтетрагідрофуран-2-карбоксаміду (42)

Суміш зі сполуки 42а (100 мг, 179,20 мкмоль, 1 екв.) в ТФО (2 мл) та Н2О (0,2 мл)

перемішували при 25 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 42а витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш гасили насиченим розчином МансСОз до рнН-8-9. Суміш фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: УМаїег5 Хьгідде 150 хх 25 5 !М; рухома фаза: |вода (0,04 95 МНз.НгО) - АСМІ; Вос: 1 95 -

ЗО 95, 10хв.). Сполуку 42 (22,04 мг, 58,56 мкмоль, 32,68 95 вихід, РХ-МС 97,87 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 - 10,41 (с, 1Н), 8,71- 8,66 (м, 1Н), 8,44 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,58-7,45 (м, 1Н), 7,28 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-7,7 Гу, 1Н), 6,84 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,41 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,73-5,44 (м, 2Н), 4,56 (с, 1Н), 4,40 (ш д, 9-7,5 Гц, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 1,24 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б - 8,66 (с, 1Н), 8,37 (д, 10. 9-3,7 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,47 (ш д, У-8,2 Гу, 1Н), 7,29 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,82 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,38 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 4,52 (с, 1Н), 4,40 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 1,22 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 418,0; чистота за РХ-МС: 97,87 95; ВЕРХ чистота: 99,08 ор.

Приклад 43. (25, 35, 4К, 5К)-М-(3-(амінометил)феніл)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-3,4-дигідрокси-3-метилтетрагідрофуран-2-карбоксамід (43) т-т сі дщ-

МН о М Мн,

КТ 4 М, МН. НО МН (в С

Мана МІ Й з» М (в) Е он У діоксан АКТ М -

Мн, он В

МН, он гне

Пр. 42

Пр. 43

До суміші зі сполуки 42 (89 мг, 213,00 мкмоль, 1 екв.) в насиченому розчині Мансо»з (5 мл) та діоксані (2 мл) додавали МНз.-.НгО (1,82 г, 12,98 ммоль, 2 мл, 25 95 чистота, 60,95 екв.) при 25 760.

Суміш перемішували при 67 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 42 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок розчиняли в МесМ (10 мл), фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Опібії 120 х 30 " 10 мкм; рухома фаза: |вода (0,05 95 НОСІ) - АСМІ; Вес: 1 Фо - 15 95, 11 хв.). Сполуку 43 (12,61 мг, 26,21 мкмоль, 12,31 95 вихід, РХ-МС 97,98 905 чистота, 2НСЇ) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 10,66 (с, 1Н), 8,49- 8,32 (м, 5Н), 8,16 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,58 (ш д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,41 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,09 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,29 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 5,92-5,28 (м, 2Н), 4,60 (с, 1Н), 4,36 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,05-3,98 (м, 2Н), 3,85 (с, 1Н), 1,23 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-4дв--020) 6 - 10,65 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,13 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,57 (ш д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,А1 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,28 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,56 (с, 1Н), 4,35 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 1,23 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 399,1; чистота за РХ-МС 97,98 95; ВЕРХ чистота: 98,57 95.

Приклад 44. 7-(28, ЗВ, 45, 5Н)-5-(В)-(4-хлорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4-дигідрокси-4- метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он О-метилоксим (44) но б м ше Фф-и сте о п в а ОК К Пр. 44

Стадія 1. Отримання 7-(Зан, 48, 68, бан)-6-(НА)-(4-хлорфеніл)гідрокси)метил)-2,2,6а- триметилтетрагідрофурої3,4-4|И1,З|діоксол-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он о- метилоксиму (44а)

Суміш зі сполуки 26ба (130 мг, 288,69 мкмоль, 1 екв.) та О-метилгідроксиламіну гідрохлориду (192,88 мг, 2,31 ммоль, 175,35 мкл, 8 екв.) в І-ВИОН (З мл) перемішували при 80 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука ба витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Сполуку 44а (133 мг, 288,56 мкмоль, 99,96 95 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС: (Мане): 461,1.

Стадія 2. Отримання 7-(2Н, ЗВ, 45, 58)-5-(Н)-(4-хлорфеніл) (гідрокси)метил)-3,4-дигідрокси- 4-метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он О-метилоксиму (44)

Суміш зі сполуки 44а (133,00 мг, 288,56 мкмоль, 1 екв.) в НСІ/МеоОн (4 М, 2,00 мл, 27,72 екв.) перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 44а витратилась. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Умаїег5

Хьгпаде 150 " 25 5 !ц; рухома фаза: |вода (0,04 95 МНзНгОж10 мМ МНАНСсО:») - АСМІ; Вос: 10 95 - 40 95, 10 хв.). Сполука 44 (28,44 мг, 65,98 мкмоль, 22,87 95 вихід, РХ-МС 97,6 95 чистота) отримували у вигляді майже білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 11,13-10,34 (м, 1Н), 8,12 (ш с, 0,2Н), 7,59-7,20 (м, 5Н), 6,58 (ш д, 9У-3,1 Гц, 0,ЗН), 6,31-6,10 (м, 0,8Н), 6,03-5,70 (м, 1Н), 5,34-5,17 (м, 1Н), 4,85-4,70 (м, 2Н), 4,39 (ш с, 0,ЗН), 4,26 (ш т, 9У-7,5 Гц, 0,5Н), 4,02 (шд, 35-64 Гц, 0,4Н), 3,95 (ш д, 9У-6,8 Гц, 0,6Н), 3,78-3,70 (м, ЗН), 1,30-1,17 (м, ЗН); "Н ЯМР (400МГЦц,

ДМСО-ав-020) б - 8,08 (ш с, 0,2Н), 7,54-7,12 (м, 5Н), 6,57 (д, 9У-3,5 Гц, 0,3Н), 6,27 (д, 9-34 Гц, 0,5Н), 5,91 (ш д, 9У-8,2 Гц, 0,3Н), 5,74 (д, 9У-8,2 Гц, 0,5Н), 4,81-4,63 (м, 1Н), 4,35 (ш д, 9У-8,3 Гц, 0,ЗН), 4,23 (д, 9У-8,1 Гц, 0,6Н), 4,03 (ш д, 9У-6,2 Гц, 0,3Н), 3,96 (д, 9У-7,0 Гц, 0,5Н), 3,77-3,64 (м,

ЗН), 1,19 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 421,1; чистота за РХ-МС 97,64 95; ВЕРХ чистота: 98,24 95.

Приклад 45. 7-((28, 35, АВ, 58)-3,4-дигідрокси-5-(4-(метоксіїміно)-ЗН-піроло(|2,3-4|піримідин- 7(4Н)-іл)-3-метилтетрагідрофуран-2-іл)метокси)хінолін-2(1Н)-он О-метилоксим (45) но о. па ЖЖ, о о. б о о 0 ву кий іп / ві ХМ, снУоМННеї / у Мн - СМВР, тоулол -к Я Мк діоксан Мін - хе

Кк | сі мк см он он

Стадія 1. Отримання 2-хлор-7-((Зан, 4Н, 6, бан)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- 2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-411П1,3|діоксол-4-іл)метокси)хінолін (45а)

До розчину сполуки 19а (0,2 г, 588,63 мкмоль, 1 екв.) та сполуки Пр. сп.-2 (158,58 мг, 882,94 мкмоль, 1,5 екв.) в толуолі (4 мл) додавали 2-(трибутил-фосфаніліден)ацетонітрил (284,13 мг, 1,18 ммоль, 2 екв.) в атмосфері Ме при 25 "С. Суміш перемішували при 80 "С протягом 10 год.

РХ-МС показала, що сполука 19а не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та детектувалось бажана сполука. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (51О»,

Петролейний етер/Етилацетат - 31), та на основі ТШХ (пластина 1 Петролейний етер/Етилацетат - 3:11 Ке0,21). Сполуку 45а (220 мг, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (МН): 501,1; ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1) -0,21.

Стадія 2. Отримання 7-((28, 35, 48, 5Н8)-3,4-дигідрокси-5-(4-(метоксіїміно)-ЗН-піроло|2,3-

З|Іпіри мідин-7(4Н)-іл)-3-метилтетрагідрофуран-2-іл)метокси)хінолін-2(1Н)-он О-метилоксиму (45)

Зо До розчину сполуки 45а (0,22 г, 438,81 мкмоль, 1 екв.) в 1-ВИОН (1 мл) додавали О- метилгідроксиламіну гідрохлорид (293,18 мг, 3,51 ммоль, 266,53 мкл, 8 екв.) в атмосфері М2 при 25"С. Суміш перемішували при 100 С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 1с повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. До залишку додавали нас. водн. МанСОз та екстрагували ДХМ (5 мл х 2) та ЕЮАс (5 мл х 2). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (10 мл х 2), сушили над Ма250»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови - колонка: УМСОС-Асіи5 Ттіап С18 100 " 30 мм " 5 мкм; рухома фаза: вода (0,04 95 МНзеНгО 10 мМ МНаНСсО:») - АСМ Воо: 20 95 - 40 95, 12 хв.). Сполуку 45 (57,41 мг, 114,87 мкмоль, 26,18 95 вихід, чистота за РХ-МС 96,54 95) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 10,91 (ш с, 0,6 Н), 10,55 (с, 0,3 Н), 9,84 (с, 1

Н), 7,46 (д, 9У-3,51 Гц, 0,7 Н), 7,16-7,26 (м, 0,8 Н), 7,13 (д, 9У-3,51 Гц, 0,5 Н), 6,93-7,05 (м, 1,8 Н), 6,48-6,62 (м, 1,1 Н), 6,23 (д, 923,51 Гц, 0,7 Н), 5,90-6,11 (м, 1,3 Н), 5,31-5,46 (м, 1 Н), 4,92-5,07 (м, 1 Н), 4,22-4,43 (м, 1 Н), 3,96-4,16 (м, 2,6 Н), 3,70 (д, У-10,09 Гу, 5,5 Н), 3,28 (ш с, 1 Н), 1,17-1,30 (м, З НУ); "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав--020) 6 - 7,51 (с, 0,5 Н), 7,23-7,25 (м, 0,4 Н), 7,20-7,23 (м, 0,6

Н)У, 7,13 (д, 9У-3,51 Гц, 0,6 Н), 7,06 (с, 0,4 Н), 7,04 (с, 0,5 Н), 6,93-6,98 (м, 1 Н), 6,55-6,62 (м, 1,2 Н), 6,28 (д, 9У-3,51 Гц, 0,5 Н), 6,09 (с, 0,4 Н), 6,07 (с, 0,4 Н), 5,96 (д, У-7,89 Гц, 0,5 Н), 4,27 (д, 9-7,89

Гц, 0,6 Н), 3,99-4,17 (м, 2,7 Н), 3,75 (с, 1,6 Н), 3,69-3,72 (м, 4 Н), 3,68 (с, 2 Н), 1,19-1,29 (м, З Н);

РХ-МС: (М--НУ): 483,3. чистота за РХ-МС 96,54 95; ВЕРХ чистота: 100,00 95.

Приклад 46. 7-(28, ЗВ, 45, 5Н)-5-(В)-(4-хлорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4-дигідрокси-4- метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он оксиму гідрохлорид (46)

но - но щи но т-6 в ї- НОМН, (5096) я, НМ лам Нсимеон з У- НМ. дм 7 з» о І т. с ОК діоксан с в а но он Неї 2ва 4ба Пр.4аб

Стадія 1. Отримання (2)-7-(Зан, 48, 68, бан)-6-((Н8)-(4-хлорфеніл) гідрокси)метил)-2,2,6ба- триметилтетрагідрофурої3,4-4|(11,З|діоксол-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-ону оксиму (4ба)

Суміш зі сполуки 264 (80 мг, 177,65 мкмоль, 1 екв.) та гідроксиламіну (11,74 мг, 177,65 мкмоль, 2 мл, 50 95 чистота, 1 екв.) в діоксані (2 мл) перемішували при 100 "С протягом 12 год.

РХ-МС показала, що сполука 260 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Сполуку 4ба (79 мг, сира) отримували у вигляді коричневої олії, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС: (Ман): 4471.

Стадія 2. Отримання (7)-7-(28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(Н)-(4-хлорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4- дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он оксиму гідрохлориду (46)

Суміш зі сполуки 4ба (79,00 мг, 176,78 мкмоль, 1 екв.) в НСИМеон (4 М, 2 мл, 45,25 екв.) перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 17 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Опізії 120 х 30 х 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95 НС) - АСМІ;

Во: 5 96 - ЗО 95, 11 хв.). Сполуку 46 (17,12 мг, 38,08 мкмоль, 21,54 95 вихід, РХ-МС 98,587 95 чистота, НСІ) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 10,99 (ш с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,83 (ш д, 9-31 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 7,33-7,26 (м, 2Н), 6,87 (ш с, 1Н), 6,01 (д, 9-81 Гу, 1Н), 4,77 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 4,32 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 3,98 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 1,32-1,19 (м, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв-0209) б - 8,28 (с, 1Н), 7,79 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,41- 7,25 (м, 4Н), 6,82 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,01 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,74 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 4,30 (д, 9-81 Гу, 1Н), 3,99 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 1,30-1,19 (м, ЗН); РХ-МС: (Ма-НУ): 407,1; чистота за РХ-МС 98,59 95;

ВЕРХ чистота: 99,35 9.

Приклад 47. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(3,4- дихлорфеніл) (гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (47)

ЖК о. и на о ЩІ мн, но ИТ-8К3- - Моди мнон сі у Мар нсумеон с Ї | І й о Кк іоксан Й Я Й В зн в сі з7Ь 4та

Пр.47

Зо Стадія 1. Отримання (К)-(Зан, 48, 6, бан)-6-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)- 2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-411П1,3|діоксол-4-іл)(3,4-дихлорфеніл)метанолу (47а)

До розчину сполуки 37Б (90 мг, 185,66 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (5 мл) додавали МНзе"НгО (26,03 мг, 185,66 мкмоль, 28,60 мкл, 2595 чистота, 1 екв.) при 25"С. Суміш герметично закривали та перемішували при 100 "С протягом 12 год. (30 фунт/кв. дюйм). РХ-МС показала, що сполука 376 повністю витратилась, та один основний пік бажаного продукту детектувався.

Сполуку 47а (80 мг, сира) використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 2. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7 -іл)-2-((Н)-(3,4- дихлорфеніл) (гідрокси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (47)

До розчину сполуки 47а (80 мг, 171,92 мкмоль, 1 екв.) додавали НСІ/Меон (4 М, 4,26 мл, 99,07 екв.) при 0"С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 10 хв. РХ-МС показала, що сполука 47а не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука детектувалась. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. До залишку додавали МНзеНгО, щоб регулювати рН до приблизно 8. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови колонка: Умаїег5 Хбгідде 150 7 25

Би; рухома фаза: Івода (0,04 95МНзНгОж1ОмМ МНАНСО:») -АСМІ; Во: 15 95-45 95, 10хв.). Сполуку 47 (29,83 мг, 69,48 мкмоль, 40,41 95 вихід, чистота за РХ-МС 99,05 95) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-сав) б - 8,04 (с, 1 Н), 7,61 (д, 9-1,75 Гц, 1 Н),

7,51 (д, 9У-8,77 Гу, 1 Н), 7,42 (д, 93,51 Гу, 1 Н), 7,38 (дд, У-8,33,1,75 Гц, 1 Н), 7,07 (ше, 2 Н), 6,55-6,64 (м, 2 Н), 5,85 (д, 9У-8,33 Гц, 1 Н), 5,27 (д, 9У-7,45 Гц, 1 Н), 4,78-4,86 (м, 2 Н), 4,43 (т, уУ-7,89 Гц, 1 Н), 4,01 (д, 9У-6,14 Гц, 1 Н), 1,18 (с, З Н); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав-020) 6 - 8,03 (с, 1 Н), 7,58 (д, 9-1,54 Гц, 1 Н), 7,50 (д, У-8,16 Гц, 1 Н), 7,34-7,41 (м, 2 Н), 6,58 (д, 9У-3,53 Гу, 1

Н), 5,84 (д, 9У-8,16 Гу, 1 Н), 4,80 (д, 9У-6,39 Гц, 1 Н), 4,41 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 4,00 (д, 9У-6,39 Гц, 1

Н), 1,18 (с, З Н); РХ-МС: (МаеНУ): 425,1. чистота за РХ-МС 99,05 95; ВЕРХ чистота: 100,00 9.

Приклад 48. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4З|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(3,4- дихлорфеніл) (гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу, рісульфат (48) (28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-(НВ)-(3,4-дихлорфеніл)-гідрокси- метил)|-З-метил-тетрагідрофуран-3,4-діолу (100.мг, 0,24 ммоль) в ІПС (5 мл) піддавали дії ультразвуку при 50 "С з отриманням прозорого розчину, та потім додавали сульфатну кислоту (2,14мл, 0,24 ммоль) та знову піддавали дії ультразвуку при 50 "С протягом 5 хв. Суміші давали повільно охолонути, та отриману тверду речовину центрифугували, промивали мінімальною кількістю води та сушили у високому вакуумі, отримуючи 95 мг голкоподібних кристалів; темп.пл. 216-219 "С. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) б 8,21 (с, 1Н), 7,65 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,60 (д, 921,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 9У-1,9, 8,3 Гц, 1Н), 6,79 (д, 923,6 Гц, 1Н), 6,24 (ше, 1Н), 5,94 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 5,33 (ш с, 1Н), 4,90 (ш с, 1Н), 4,80 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 4,44 - 4,33 (м, 1Н), 3,98 (д, 9-72 Гц, 1Н), 1,25 (с, ЗН).

Приклад 49. (2К, 35, Ак, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (бензо|4|П1,З)|діоксол-5-ілметил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (49) (в) плоту о. Мов о ве СО ХМ о Щ сі ще щи

Шк І мит А М У їх | ОІВАС-Н й ви м а і 4 тгФ, 250С Ї і Ми Тут В Я ї-й

Х А як С що, 26 49а 490 з ми -2КЕ7 Що сі о У сво, Меї, Ман о а ви;виН, АІВМ Й ке о І ти у - во рей іш Ї Ти

С о. /8 (в) о Й й ЖК 494 49е 49с о Мн, то Мн, іно ню о 7 я кий нсумеон С Ма діоксан С ЖК (г) дн он 497 ще

Пр.49

Стадія 1. Отримання бензо|4ч|/1,З|діоксол-5-іл((За5, 45, 6, бак)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)уметанону (49а)

До суміші зі сполуки 266 (1 г, 2,52 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (10 мл) додавали сполуку Пр. сп.-7 (0,5 М, 15,12 мл, З екв.) при 25 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5

Зо год. в атмосфері М». ТШХ показала, що сполука 265 витратилась. Суміш гасили насиченим розчином МансСоОз (30 мл). Суміш екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іОг, петролейний етер/етилацетат- 100/1 до 30/1). Сполуку 49а (900 мг, 1,97 ммоль, 78,00 95 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц, ХЛлЛОРОФОРМ-а) 5 - 8,69 (с, 1Н), 8,07 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 9У-1,8, 7,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9-1,8

Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,71 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 6,63 (д, У-0,9 Гц, 1Н), 6,10 (с, 2Н), 5,60 (с, 1Н), 4,64 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 1,82 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН); ТШХ (5іО», петролейний етер/етилацетат- 2/1): К-0,7.

Стадія 2. Отримання (К)-бензої|4|(/1,3)|діоксол-5-іл((Зак, 4, бЕ, бак)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)уметанолу (4960)

До суміші сполуки 49а (200 мг, 436,81 мкмоль, 1 екв.) в толуолі (2 мл) додавали ОІВАГС-Н (1

М, 873,62 мкл, 2 екв.) при -70 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при -70 "С протягом 0,5 год. в атмосфері М». ТШХ показала, що сполука 49а витратилась. Суміш гасили водою (0,5 мл), 1595 розчином Маон (0,5 мл), водою (0,5 мл), та суміш перемішували протягом 10 хв. Суміш сушили над Му95О:, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат - 1/1). Сполуку 496 (190 мг, 413,15 мкмоль, 94,58 95 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц,

ХЛОРОФОРМ-9) 5 - 8,67 (с, 1Н), 7,33 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 6,89-6,84 (м, 1Н), 6,79-6,74 (м, 1Н), 6,67 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,24 (д, 9-24 Гц, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 4,73 (дд, У-2,8, 8,7 Гу, 1Н), 4,67 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 4,15-4,09 (м, 1Н), 2,31 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 1,86 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН); ТШХ (51О», петролейний етер/етилацетат - 1/1): К-0,4.

Стадія 3. Отримання О-((Р)-бензо|4|П1,З|діоксол-б5-іл((Зак, 4Кк, б6К, бак)-6-(4-хлор-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,За-триметилтетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-4-іл)уметил) - метил карбонодитісату (49с)

Суміш зі сполуки 4956 (150 мг мг, 326,17 мкмоль, 1 екв.), С5»2 (1,74 г, 22,83 ммоль, 1,38 мл, 70 екв.) та Меї (3,24 г, 22,83 ммоль, 1,42 мл, 70 екв.) в ТГФ (З мл) перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. в атмосфері М2. Ман (27,40 мг, 684,96 мкмоль, 60 95 чистота, 2,1 екв.) додавали при 0 С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 49р витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш гасили насиченим розчином

МНАСІ (10 мл), екстрагували ЕОАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О54, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (51О», петролейний етер/етилацетат - 5/1). Сполуку 49с (160 мг, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б - 8,69 (с, 1Н), 7,30 (ш д, У-3,8 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 6,51 (д, 9У-9,7 Гц, 1Н), 6,30-6,18 (м, 1Н), 5,92 (с, 2Н), 4,84 (с, 1Н), 4,60- 4,48 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 1,71 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 550,1; ТШХ (51О», петролейний етер/етилацетат - 5/1): Кі-0,5.

Стадія 4. Отримання 7-(Зав, 48, 68, баВ)-6-(бензої|94|(/1,3|діоксол-5-ілметил)-2,2,ба- триметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)-4-хлор-7Н-піроло |2,3-4Ч|Іпіримідину (494) та 7- (Зав, 48, 68, баВ)-6-(бензо|д4|П1,З|)діоксол-5-ілметил)-2,2,ба-триметилтетрагідрофурої3,4-

ФІИ1,З)діоксол-4-іл)-7Н-піроло (2,3-4|Іпіримідину (49е)

Суміш зі сполуки 49с (150 мг мг, 272,70 мкмоль, 1 екв.), ВизепН (396,87 мг, 1,36 ммоль,

Зо 360,79 мкл, 5 екв.) та АІВМ (134,34 мг, 818,11 мкмоль, З екв.) в толуолі (2 мл) перемішували при 120 С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 49с витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5іОг, петролейний етер/етилацетат - 3/1). Сполуку 494 (45 мг, 101,38 мкмоль, 37,18 95 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. Сполука 1 (20 мг, сира) отримували у вигляді жовтої олії. РХ-МС 494: (Ман): 444,0; РХ-МС 49е: (МН): 410,0; ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат - 3/1): Ех (сп. Те) - 0,4 та ЕК (сп. 19) - 0,3.

Суміш зі сполуки 494 (45 мг, 101,38 мкмоль, 1 екв.) в МНз"НгО (1,82 г, 12,98 ммоль, 2 мл, 25 905 чистота, 128,06 екв.) та діоксані (2 мл) перемішували при 100 "С протягом 12 год. ТШХ показала, що сполука 494 витратилась. Суміш концентрували. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Сполука 4917 (43 мг, сира) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (МН): 425,1; ТШХ (510О», петролейний етер/етилацетат - 5/1):

Ве-0,0.

Стадія 6. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (бензо|4|П1,З)діоксол-5-ілметил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (49)

Суміш сполуки 491 (40 мг, 94,24 мкмоль, 1 екв.) в НСИМеон (4 М, 2 мл, 84,89 екв.) перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 497 витратилась. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Умаїег5 Хбргідде 150 " 25 5 !ц; рухома фаза: |вода (0,04 95 МНзНгОж-10 мМ МНАНСО:») - АСМІ; Во: 5 95 - 25595, 10 хв.). Сполука 49 (2,43 мг, 6,26 мкмоль, 6,65 95 вихід, РХ-МС 99,063 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,04 (с, 1Н), 7,44 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,00 (ш с, 2Н), 6,75-6,67 (м, 2Н), 6,66-6,59 (м, 2Н), 5,97 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 5,88 (дд, уУ-0,8, 5,4 Гц, 2Н), 5,33 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,37 (т, 9У-7,3 Гц, 1Н), 3,93 (дд, 9-34, 10,7 Гц, 1ТН), 2,88-2,72 (м, 2Н), 1,25 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-де-О20) б - 8,02 (с, 1Н), 7,42 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,73-6,57 (м, 4Н), 5,95 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 5,84 (д, 9У-3,7 Гц, 2Н), 4,35 (д, 97,7 Гу, 1Н), 3,92 (дд, У-5,0, 9,4 Гц, 1Н), 2,82-2,72 (м, 2Н), 1,25 (с, ЗН); РХ-МС: (МН"): 385,0; чистота за РХ-МС 99,063 905; ВЕРХ чистота: 100,00 95.

Приклад 50. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(3,4-дихлоррепауї1)- бо З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (50)

М до тт сі шт до У ГО зт --олю лен сі я Му Вшвпн,АІВМ СС 1 за сі в Машу

Ге) топусл Ге) ів) ик Кк гани о К р; Мн, о М у Мн, «бо Мнеон с Ї А нсумеон с У-- іш діоксан 4 за МШ- 5-6 не ен

СІ Кк сі

Боба Пр. 50

Стадія 1. Отримання О-(Н)-(Зан, АВ, 68, бав)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- 2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-411П1,3|діоксол-4-іл)(3,4-дихлорфеніл)метил) з-метил карбонодитіосату (50а)

До розчину сполуки 376 (150 мг, 309,43 мкмоль, 1 екв.) в ТГФ (3 мл) додавали Со» (1,65 г, 21,66 ммоль, 1,31 мл, 70 екв.) та Ме! (3,07 г, 21,66 ммоль, 1,35 мл, 70 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. До суміші додавали Ман (25,99 мг, 649,81 мкмоль, 60 95 чистота, 2,1 екв.) та перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 37р витратилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука детектувалась.

Залишок розбавляли НгО (15 мл) та екстрагували ЕІЮАс (15 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (25 мл х 2), сушили над Ма»50»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат - 3/1) та на основі ТШХ (Петролейний етер/ Етилацетат - 3/1, К-0,61). Сполуку 50а (150 мг, 240,79 мкмоль, 77,82 95 вихід, 92,29 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1) В-0,61; РХ-МС1: (МАН): 575,7; РХ-МС2: (Ма-НУ): 575,8, чистота за РХ-МС 92,29 95.

Стадія 2. Отримання 4-хлор-7-(Занв, 48, б, бан)-6-(3,4-дихлорбензил)-2,2,ба- триметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (505) та 7-(зан, 48, ба, бан)-6-(3,4-дихлорбензил)-2,2,ба-триметилтетрагідрофурої3,4-4111,З)діоксол-4-іл)-7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідину (50с)

До розчину сполуки 50а (70 мг, 121,75 мкмоль, 1 екв.) в толуолі (1 мл) додавали АЇІВМ (6,00 мг, 36,53 мкмоль, 0,3 екв.) та Виз5пН (220,00 мг, 755,86 мкмоль, 200,00 мкл, 6,21 екв.) в атмосфері Ма при 25 "С. Суміш перемішували при 110 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 50а не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажані сполуки 5056 та 50с детектувались. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний

Зо етер: Етилацетат - 3:1) та на основі ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3:1, Ве(сп. 505) - 0,54, Ве (сп. 50с) - 0,21). Сполуку 505 (40 мг, сира) отримували у вигляді безбарвної олії.

Сполука 50с (10 мг, сира) отримували у вигляді безбарвної олії. РХ-МС сп. 506: (МН): 470,1;

РХ-МС сп. 50с: (Ма-НУ): 434,0, чистота за РХ-МС 79,33 95.

Стадія 3. Отримання 7-(Зав, 48, б, бан)-6-(3,4-дихлорбензил)-2,2,ба-триметилтетра гідрофурої3,4-41(1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-аміну (504)

До розчину сполуки 5056 (40 мг, 85,33 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (3 мл) додавали МНзе"НгО (2,73 г, 19,47 ммоль, З мл, 25 95 чистота, 228,19 екв.) при 25 "С. Суміш герметично закривали та перемішували при 100 "С протягом 10 год. (30 фунт/кв. дюйм). РХ-МС показала, що сполука 50р повністю витратилась, та один основний пік з бажаною масою детектувався. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Сполуку 504 (40 мг, сира) використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (МН): 449,3.

Стадія 4. Отримання (2К, 35, 4Н, 58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(3,4- дихлорбензил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (50)

До розчину сполуки 504 (80 мг, 178,04 мкмоль, 1 екв.) додавали НСІ/Меон (4 М, 4,64 мл, 104,24 екв.) та перемішували при 25 "С протягом 5 хв. РХ-МС показала, що сполука 50а не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука 50 детектувалась. До реакційної суміші додавали МНзеНгО, регулюючи рН до приблизно 8, та концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник при 25"С. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови: колонка: УМаїег5 Хргіаде 150 7 25 5и; рухома фаза: |вода (0,04 95 МНзНгОш10 мМ МНАНСО:») - САМІ; В 90: 10 95 - 40 95, 10 хв.). Сполуку 50 (20,04 мг, 48,84 мкмоль, 27,43 95 вихід, 99,75 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС1: (МН): 409,3; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-сав) б - 8,05 (с, 1 Н), 7,42-7,49 (м, З

Н), 7,17 (дд, 9У-8,38, 1,98 Гц, 1 Н), 7,00 (с, 2 Н), 6,63 (д, 9-3,75 Гу, 1 Н), 5,98 (д, у-7,72 Гц, 1 Н), 5,37 (д, У-6,84 Гц, 1 Н), 4,88 (с, 1 Н), 4,42 (т, 9У-7,39 Гц, 1 Н), 4,00 (дд, 9У-11,25, 3,09 Гц, 1 Н), 2,93-3,02 (м, 1 Н), 2,84-2,91 (м, 1 Н), 1,27 (с, З НУ; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв--О20) б - 8,03 (с, 1

Н), 7,37-7,45 (м, З Н), 7,16 (дд, 9У-8,27, 1,87 Гц, 1 Н), 6,63 (д, У-3,53 Гц, 1 Н), 5,96 (д, 9У-7,94 Гц, 1

Н), 4,39 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 3,99 (дд, уУ-10,80, 3,53 Гц, 1 Н), 2,78-3,00 (м, 2 Н), 1,27 (с, З Н); РХ-

МС2: (МеАНУ): 409,0, чистота за РХ-МС 99,75 95; ВЕРХ чистота: 100,00 9.

Приклад 51. (2К, 35, 4К, 5К)-2-(3,4-дихлорбензил)-3-метил-5-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (51) (в) ї -- с М, нсумеон Й р Машу ЖК о о г Ма с ОК СІ но он

БОС Пр. 51

До розчину сполуки 50с (20 мг, 46,05 мкмоль, 1 екв.) додавали НСІ/Меон (4 М, 1,20 мл, 104,24 екв.) та перемішували при 25 "С протягом 5 хв. РХ-МС показала, що сполука 50с не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука 51 детектувалась. До реакційної суміші додавали МНзеНгО, регулюючи рН до приблизно 8, та концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник при 25 "С. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови: колонка: УМаїег5 Хргіаде 150 7 25 5и; рухома фаза: І|вода (0,04 95 МНзНгОої-10 мМ МНАНСсО:») - АСМІ; В Фе: 15 95 - 45 95, 10 хв.). Сполуку 51 (2,31 мг, 5,44 мкмоль, 11,82 95 вихід, 92,89 95 чистота за РХ-МС) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХ-МСТ1: (М-Н"): 394,3; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 9,03 (с, 1 Н), 8,81 (с, 1

Н), 8,00 (д, 9У-3,75 Гц, 1 Н), 7,41-7,47 (м, 2 Н), 7,18 (дд, 9У-8,38, 1,98 Гц, 1 Н), 6,76 (д, 9-3,75 Гц, 1

Н), 6,16 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 5,48 (д, У-6,84 Гц, 1 Н), 4,98 (с, 1 Н), 4,50 (т, У-7,28 Гц, 1 Н), 4,07 (дд,

У-11,14, 3,20 Гц, 1 Н), 2,96-3,08 (м, 1 Н), 2,83-2,95 (м, 1 Н), 1,30 (с, З Н); "Н ЯМР (400МГЦц,

ДМСО-ав-020) б - 8,99 (с, 1 Н), 8,76 (с, 1 Н), 7,90 (д, 9У-3,95 Гц, 1 Н), 7,40 (д, 9-7,89 Гц, 1 Н), 7,37 (с, 1 Н), 7,15 (д, 9У-8,33 Гц, 1 Н), 6,77 (д, 9У-3,51 Гц, 1 Н), 6,12 (д, У-8,33 Гц, 1 Н), 4,47 (д, 9У-7,89 Гц, 1 Н), 4,02-4,08 (м, 1 Н), 2,88-2,95 (м, 1 Н), 1,29 (с, 3 НМ); РХ-МС2: (Ман): 394,0, чистота за РХ-МС 92,89 95; ВЕРХ чистота: 95,16 95.

Приклад 52. (2, 35, 4К, 5К)-2-(бензо|4|11,З|діоксол-5-ілметил)-3-метил-5-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (52) "Зб -- М / М (в) (в) й |! м-/

М о нНсумеОон ,,, о 5 і: т "он

С с, є) о он о ОК й (в) 49е Пр. 52

Суміш з 49е (20 мг, 48,85 мкмоль, 1 екв.) в НСІИ/Меон (4 М, 2 мл, 163,77 екв.) перемішували при 25"С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 49е витратилась. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Умаїег5

Хьгпаде 150 " 25 5 !ц; рухома фаза: |вода (0,04 95 МНзНгОї-10 мМ МНаАНСО:») - АСМІ; В 9: 10 95 - 40 95, 10 хв.). Сполуку 52 (5,25 мг, 14,08 мкмоль, 28,83 95 вихід, РХ-МС 99,078 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-сав) б - 9,02 (с, 1Н), 8,80

(с, 1Н), 7,97 (д, 93,7 Гу, 1Н), 6,76 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,74-6,69 (м, 2Н), 6,63 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,15 (д, 9-7,8 Гу, 1Н), 5,88 (д, 9У-4,3 Гу, 2Н), 5,43 (ш с, 1Н), 4,93 (ш с, 1Н), 4,47 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,01 (дд, 9-32, 10,8 Гц, 1Н), 2,93-2,76 (м, 2Н), 1,28 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв--О2О) б - 8,99 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,75 (д, У-2,1 Гц, 1Н), 7,87 (д, 922,8 Гу, 1Н), 6,79-6,74 (м, 1Н), 6,71-6,58 (м, ЗН), 6,11 (дд, 9У-2,3, 7,8 Гц, 1Н), 5,82 (ш д, 9У-2,6 Гц, 2Н), 4,43 (дд, 9У-2,8, 7,9 Гц, 1Н), 2,86-2,74 (м, 2Н), 1,27 (ш с, ЗН); РХ-МС: (МаНУ): 370,1; чистота за РХ-МС 99,078 90; ВЕРХ чистота: 100,00 95.

Приклад 53. (28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2-(7- хінолілоксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діол (53)

СІ

СІ СІ ке он те со То5СІ, ОМАР, ТЕА со 24 | а

ОХМ, 35 оС, 1 год. С5,СО,, ДМФ, 80 С, о о 18 год. о -д ЩІ що, Щі й: ба

А ях оли 19а 5За 53

Мн, МН; а м

МН» Н.О/діоксан М- тФо/но М

М о "о М о тон хх 7-й 53Зс Пр. 53

До розчину ТЕА (0,12 мл, 0,88 ммоль) та тозилхлориду (112,2 мг, 0,59 ммоль) в ДХМ (15,0 мл) додавали (Зак, 4К, 6К, бак)-6-(4-хлорпіроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3За-триметил-6,ба- дигідро-4Н-фурої|3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|метанол (19а) (100,0 мг, 0,29 ммоль) та ОМАР (35,9 мг, 0,29 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 35 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Суміш розбавляли ДХМ (50,0 мл) та промивали насиченим сольовим розчином (20,0 мл Х 3), сушили над Маг25О.:, фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили 3 використанням силікагелевої колонкової хроматографії (ДХМ: МеоОН-5о0: 1), отримуючи (Зак, 4к, 6, бак)-6-(4-хлорпіроло(|2,3- а|піримідин-7-іл)-2,2,3а-триметил-б,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4а4|11,3|діоксол-4-іл|метил- метилензолсульфонат (53а) (150,0 мг, 0,29 ммоль, 99,1 95 вихід. РХ-МС |М-НІ: 494,1.

До розчину (Зак, 4К, 6К, бак)-6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,за-триметил-6,ба- дигідро-4Н-фурої|3,4-4|11,3)діоксол-4-іл|метил 4-метилбензолсульфонату (53а) (150,0 мг, 0,30 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) додавали С52СОз (296,8 мг, 0,91 ммоль) та хінолін-7-ол (44,1 мг, 0,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. в атмосфері М». Реакційну суміш концентрували в вакуумі, та розбавляли ЕТОАс (10,0 мл). Суміш промивали насиченим

Зо сольовим розчином (10,0 мл Х 2), сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням препаративної ТШХ (МеОнН: ДХМ - 1: 15), отримуючи 7-((Зан, 4, б, бан) -6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3За-триметил- б,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|метокси)хінолін (535) (30,0 мг, 0,06 ммоль, 19. 9 95 вихід). РХ-МС ІМАНІ: 466,9.).

Стадія 3. Отримання 7-(Занв, 48, 68, бан)-2,2,За-триметил-4-(7-хінолілоксиметил)-6,ба- дигідро-4Н-фуро-І3,4-411И1,3|діоксол-б-іл|піроло|2,3-4|піримідин-4-аміну (53с)

Розчин 7-((Ззан, 4, 6Н)-6-(4-хлорпіроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,За-триметил-б,ба-дигідро- 4Н-фурої3,4-4111,3)діоксол-4-іл|метоксиїхіноліну (30,0 мг, 0,06 ммоль) в 1,4-діоксані (5,0 мл) та амонію гідроксиду (5,0 мл, 129,81 ммоль) перемішували при 120 С протягом 18 год. в герметичній пробірці. ТШХ (РЕ: ЕА-1: 1, Ке0,1) показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, до 7-(Зан, 4Н, 68, бан)-2,2,За-триметил-4-(7-

Стадія 4. Отримання (28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-амінопіроло|2,3-д|піримідин-7-іл)-3-метил-2-(7- хінолілоксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (53)

Суміш із 7-К(зан, АН, 6Н, бан)-2,2,за-триметил-4-(7-хінолілоксиметил)-6,ба-дигідро-4Н-фуро-

ІЗ,4-4111,3|діоксол-б-іл|піроло|2,3-4|піримідин-4-аміну (29,9 мг, 0,07 ммоль), води (3,0 мл) та ТФО (0,2 мл, 2,73 ммоль) перемішували при 40 "С протягом 2 год. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ, елюювали МесМ в НгО (0,1 925 МНаеНгО) від 10,0 95 до 95,0 95, отримуючи (2К, 35, 4, 5К)-5-(4-амінопіроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-3-метил-2-(7-хінолілоксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діол (Пр. 53) (3,0 мг, 0,007 ммоль, 11,0 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ: 408,2.). "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-ав) б 8,66 (с, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н), 7,79 (д, 923,6 Гц 1 Н), 7,60 (д, У-8,4 Гц, 1 Н), 6,94-6,98 (м, 2 Н), 6,77 (д, У-3,2Гц, 1 Н), 6,56 (с, 2 Н), 6,29 (д, 9У-8,4Гц, 1Н), 5,22-5,55 (м, 2 Н), 4,48 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 421-429 (м, З Н), 2,64 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав-020) б 8,66 (с, 1 Н), 8,30 (с, 1 Н), 7,77 (д, У9-3,2Гц 1 Н), 7,63 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 6,97-6,99 (м, 2 Н), 6,78 (д, У-3,2Гц, 1 Н), 6,29 (д, 9У-7,6 Гц, 1 Н), 4,49 (д, У-8,0ГЦ, 1 Н), 4,14-4,27 (м, З Н), 2,65 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН).

Приклад 54. (28, 35, 48, 5Н8)-З-метил-5-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(7- хінолілоксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діол (54) с х а "м Х

У со го о рани - ТЕАНО - , й г чн У, Заєт" бої

Хо я, вс, 4 год. м о / о ке о / "он лях вт сСути 535 5аа Пр. 54

До розчину 7-((Зан, 4, 6, баг)-6-(4-хлорпіроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,за-триметил-б,ба- дигідро-4Н-фурої3,4-4|1П1,3|діоксол-4-іл|ІметоксиЇ|хіноліну (530) (80,0 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) додавали тетра(трифенілфосфін)паладій (19,8 мг, 0,02 ммоль), диметилцинк (1,71 мл, 1,71 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 4 год. в атмосфері М2. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш виливали в водний розчин МНАСІ (20,0 мл) та екстрагували ЕА (30,0 мл Х 3), сушили над Маг5О54, фільтрували, концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили 3 використанням силікагелевої колонкової

Стадія 2. Отримання (28, 35, 48, 58)-3-метил-5-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин- 7 -іл)-2-(7- хінолілоксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (54)

Суміш із 7-І(Зан, 48, 68, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-6,ба- дигідро-4Н-фурої3,4-4|1П1,3|діоксол-4-іл|метоксиЇхіноліну (54а) (72,0 мг, 0,15 ммоль), води (0,60 мл) та ТФО (0,38 мл) перемішували при 40 "С протягом 2 год. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ, елюювали МесМ в НгО (0,195 МНзеН2гО) від 10,095 до 95,095, отримуючи (2, 35, 4, 5К)-3-метил-5-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(7-хінолілоксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діол (Пр. 54) (26,0 мг, 0,06 ммоль, 42,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-НІ: 407,2. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав) б 8,83-8,84 (д, У-2,4 Гц, 1 Н), 8,67 (с, 1 Н), 8,30 (д, 9У-8 Гц, 1 Н), 7,92 (д, 9-9,2 Гу, 1 Н), 7,83 (д, У-4Гц, 1 Н), 7,49 (с, 1 Н), 7,34-7 41 (м, 2 Н), 6,78 (д, 9У-3,6Гц, 1 Н), 6,31 (д, У-8,4Гц, 1

Н), 6,06 (д, У-6Гц, 2 Н), 4,51-4,53 (м, 1 Н), 4,34-4,36 (м, 2 Н), 4,26 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 2,65 (д, 9У-10,2

Гц, З Н), 1,34 (с, З Н)1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав--020О) 6 8,83 (с, 1 Н), 8,67 (с, 1 Н), 8,30-8,32 (м, 1 Н), 7,93-7,96 (м, 1 Н), 7,80 (д, 9-3,2 Гц, 1 Н), 7,49 (с, 1Н), 7,37-7,43 (м, 2 Н), 6,78 (д, 9-3,2 Гц, 1

Н), 6,30-6,33 (м, 1 Н), 4,53 (д, 9-8,0 Гу, 1 Н), 4,32-4,38 (м, 2 Н), 4,28 (с, 1 Н), 2,67 (с, ЗН), 1,33 (с,

З Н).

Приклад 55. (28, 35, 48, 5Н8)-2-К(2-аміно-3-бром-7-хіноліл)уоксиметил)|-З-метил-5-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (55)

ме ро Ме СО - Ме ж вд сі Ми он о о д - -/ ТС, ОМАР, ТЕА у м-/ ння пи НЯ -0, м-/ - дхм,явос, тод : за С5СО,, ДМФ, 80 9С, 16 год. шк СА - х-Х / М, тФоно о р вд

МН НО, діоксан «Оаго ля - -, м-/

Пр.55 120 "С, 68 год.

Стадія 1. Отримання (Зан, 4Н, 6Н, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-6,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|метил 4-метилбензолсульфонату (55а)

До розчину ТЕА (0,4бмл, 3,29 ммоль) та тозилхлориду (417 ,88мг, 2,19 ммоль) в ДХМ (7,0 мл) додавали (Зак, 4Кк, 6бК, бак)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-6,ба- дигідро-4Н-фурої3,4-411П1,3|діоксол-4-іл|Іметанол (10а) (350,0 мг, 1,10 ммоль) та ОМАР (66,9 мг, 0,55 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 1 год. ТШХ (ЕА : РЕ-1: 1,

Ве0,5) показала, що реакція завершилась. Суміш розбавляли ДХМ (50,0 мл) та промивали насиченим сольовим розчином (20,0 мл Х 3), сушили над Маг25О:4, фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (ЕА: РЕ-1: 2), отримуючи (Зак, 4К, 6К, бак)-2,2,За- триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-6,ба-дигідро-4АН-фурої|3,4-4|11,3|діоксол-4- іл|метил 4-метилбензолсульфонат (55а) (476,0 мг, 0,98 ммоль, 89,4 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М'НІ: 474,1.

До розчину (Зак, 4к, бК, бак)-2,2,за-триметил-6-(4-метилпіроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-6б,ба- дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|метил 4-метилбензолсульфонату (55а) (175,0 мг, 0,37 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) додавали С520Оз (361,2 мг, 1,11 ммоль) та 2-бром-3-хлор-хінолін-7-ол (Пр. сп.-9) (95,5 мг, 0,37 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. в атмосфері Ма». РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, та розбавляли ЕЇОАсС (10,0 мл). Суміш промивали насиченим сольовим розчином (10,0 мл Х 2), сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (ЕА: РЕ-Т: 1), отримуючи 7-((Занв, 4НА, 6, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-6,ба- дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|Іметокси|-3-бром-2-хлорхінолін (5560) (75,0 мг, 0,10 ммоль, 27,2 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |МАНІ: 559,1.

Стадія 3. Отримання 7-((Зан, 48, б, бан) -2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-

Фпіримідин-7-іл)-6,ба-дигідро-4Н-фурої|3,4-41П1,З)діоксол-4-іл|метокси|-3-бромхінолін-2-аміну (55с)

Розчин 7-((Зав, 48, 68, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-6,ба- дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|Іметокси|-3-бром-2-хлор-хіноліну (555) (95,0 мг, 0,17 ммоль) в 1,4-діоксані (1,0 мл) та амонію гідроксиді (2,8 мл, 73,26 ммоль) перемішували при 140 "С протягом 68 год. в герметичній пробірці. РХ-МС показала, що реакція пройшла, та 26,0 95

ЗМ залишилося. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт 7-((зан, 48, 68, бав)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-6,ба-дигідро-4Н-фуро!|3,4- «ПИ, З)|діоксол-4-іл|метокси|-3-бром-хінолін-2-амін, (55с) (110,0 мг) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС |М'-НІ: 540,1.

Стадія 4. Отримання (2, 35, 48, 5Н8)-2-К2-аміно-3-бром-7-хіноліл)уоксиметил|-З-метил-5-(4- метилпіроло(2,3-4|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діолу (55)

Розчин 7-((Зан, 4Н, 6НВ, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-6,ба - дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|метокси|-З3-бром-хінолін-2-аміну (110,0 мг, 0,20 ммоль) у воді (1,0 мл) та ТФО (1,5 мл, 20,19 ммоль) перемішували при 40 "С протягом 2 год. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш чистили з використанням препаративної

ВЕРХ, елюювали МесмМ в НгО (0,1 95 МНзеНгО) від 10,0 95 до 95,0 95, отримуючи (2К, 35, 4К,

58)-2-(2-аміно-3-бром-7-хіноліл)уоксиметил|-З-метил-5-(4-метилпіролої|2,3-4|піримідин- 7 - ілутетрагідрофуран-3,4-діол (Пр. 55) (11,1 мг, 0,02 ммоль, 10,8 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М'АНІ: 500,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,66 (с, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н), 7,79 (д, уУ-3,6Гц 1 Н), 7,60 (д, У-8,4Гц, 1 Н), 6,94-6,98 (м, 2 Н), 6,77 (д, 9У-3,2 Гц, 1 Н), 6,56 (с, 2 Н), 6,29 (д, уУ-8,АГЦ, 1Н), 5,22-5,55 (м, 2 Н), 4,48 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,21-4,29 (м, З Н), 2,64 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв--020) 68,66 (с, 1 Н), 8,30 (с, 1 Н), 7,77 (д, 9-3,2 Гц 1 Н), 7,63 (д, у-8,6ГЦ, 1 Н), 6,97-6,99 (м, 2 Н), 6,78 (д, 9У-3,2Гц, 1 Н), 6,29 (д, 9У-7,6Гц, 1 Н), 4,49 (д, У-8,0Гц, 1

Н), 4,14-4 27 (м, З Н), 2,65 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН).

Приклад 56. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(4-хлор-3- метилфеніл) гідрокси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (56)

Приклад 56, майже біла тверда речовина, була отримана за аналогічним синтезом з Пр. 26 за виключенням заміщення 4-хлорбензолмагнію броміду на Пр. сп.-8 на стадії 3. "Н ЯМР (500

МГц, Метанол-а) б 8,11 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,27 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 5,85 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 5,01 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 4,67 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,37 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 1,17 (с, ЗН). РХ-МС (МАН): 404,96/406,9.

Приклад 57. (2К, 35, 4К, 5К)-2-(Н)-(4-хлор-3-метилфеніл)(гідрокси)метил)-3З-метил-5-(4- метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-ілутетрагідрофуран-3,4-діол (57)

СІ

М

- й-т - ТЕА/Н,О - н.? щ РО(РРН)у, ТГФ, о | Пасти о са ногу / "о 709С, З год. но пе тА: но и он еК- е-К- "он с СІ с 57а 57р Пр. 57

В 4 мл ємність із септою, що містить (К)-(Зан, 4, 6В, бан)-6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2,За-триметил-б,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4|1И1,З|діоксол-4-іл|-(4-хлор-3-метил- феніл)метанол (57а) (64.мг, 0,14 ммоль) та паладій; трифенілфосфан (8,02мг, 0,01 ммоль) в атмосфері азоту завантажували ТГФ (1 мл) та продували азотом протягом 10 хв. В ємність потім завантажували диметилцинк (0,3 мл, 0,61 ммоль) та нагрівали при 70 "С протягом З год.

Завершення за РХ-МС. Реакційну суміш гасили додаванням по краплям нас. МансСоз (5 крапель) при к.т. в атмосфері азоту з інтенсивним перемішуванням. Реакційну суміш

Зо розбавляли водою та екстрагували ЕІОАс три рази. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та чистили на 12 г з використанням силікагелевої колонкової хроматографії, застосувуючи гексан / ЕТОАс (0--85 95, завантажували вологим в ДХМ), отримуючи (К)-(Зан, 4Н, 68, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-6,ба- дигідро-4Н-фурої|3,4-4|11,3)|діоксол-4-іл|-(4-хлор-3-метил-феніл)метанол (570) (27 мг, 0,0608 ммоль, 44,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС МН" знайдено: 443,69 / 444,01,

І"Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-а3з) б 8,81 (с, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,16 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,22 (м, 1Н), 4,78 (т, У-10,8 Гц, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,18 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 2,94 (с, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 1,83 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 1,51 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН).

Стадія 2. Отримання (2Н, 35, 48, 5Н8)-2-(Н)-(4-хлор-3-метилфеніл) (гідрокси)метил)-3-метил- 5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)тетрагідрофуран-3,4-діолу (57)

До (кО-КЗан, 48, б, бан)-2,2,за-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-6,ба- дигідро-4Н-фурої|3,4-4|11,3)|діоксол-4-іл|-(4-хлор-З3-метил-феніл)метанолу (575) (27.мг, 0,06 ммоль) в метанолі (1 мл) додавали декілька крапель конц. НСІ при 0 "С. Реакцію перемішували при к.т. РХ-МС показала вихідної речовини не залишилось, та реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Сирий залишок розбавляли ЕЇОАс, охолоджували до 0 "С та обережно нейтралізували нас. водн. МансСоОз. Органічний шар відокремлювали та водну фазу екстрагували ЕІОАсС двічі. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином,

сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували в вакуумі. Сиру фазу чистили на 12 г силікагелевій колонці, застосовуючи СНеСі2 / СНоСІ»: Меон: МН (від 0 до 60 95 розчинника В), отримуючи (2К, 35, 4К, 5К)-2-КН)-(4-хлор-3-метил-феніл)-гідрокси-метил|-З-метил-5-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (13,8 мг, 0,03417 ммоль, 57 9о вихід) у вигляді майже білої твердої речовини. РХА-МС М.Н": 403,76/404,01. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-

Ов) б 8,64 (с, 1Н), 7,85 (д, 9У-3,8 Гц, 2Н), 7,33 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,21 (дд, 9-2,0, 8,5 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9У-3,7 Гц, 2Н), 6,06 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 5,89 (д, 9У-4,6 Гц, 1Н), 5,29 (д, 9-6,9 Гц, 2Н), 4,83 (с, 1Н), 4,76 (дд, 9У-4,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,43 (т, 927,5 Гц, 1Н), 4,00 (д, 9-71 Гу, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 1,26 (с, ЗН).

Приклад 58. (2К, 35, 4К, 5К)-2-((Н)-(3,4-дихлорфеніл) (гідрокси)метил)-3-метил-5-(4-метил- 7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол (58)

Приклад 58, біла тверда речовина, був отриманий за аналогічним синтезом з Пр. 57 за виключенням заміщення 57а на 3760 на стадії 1. "Н ЯМР (500 МГц, Метанол-а4) б 8,65 (с, 1Н), 7,67 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 9У-2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,75 (д, У-3,7 Гц, 1Н), 6,07 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,98 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 4,69 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,29 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 1,27 (с, ЗН).

Приклад 64. (28, 35, 48, 5Н8)-2-((4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл|метил|-З-метил-5-(4- метилпіроло (2,3-4|Іпіримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (64)

М-- тпвсо Мл- с І Тем о, є --тттях о. Н люте о ; о отв5 А додотвосзт ра КИ оте я хе п» ду тром 7 7 п-Ви, пн, АІВМ со -а і ще М щи

До розчину (2-бром-5-хлор-феніл)метокси-трет-бутил-диметил-силану (8,46 г, 25,2 ммоль) в сухому ТГФ (208 мл) додавали н-Виї і (12,6 мл, 20,2 ммоль) при -78"С та перемішували протягом 5 хв в атмосфері М2. Додавали 26р (4,0 г, 10,1 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл) та перемішували при -78 "С протягом 5 хв. ТШХ (РЕ: ЕА-З3: 1, Ке0,5) показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш виливали в водний МНАСІ та екстрагували ЕА (300 мл х 3), та

Зо розчинник концентрували при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (РЕ: ЕА-5: 1), отримуючи 6б4а (3,09 г, 5,11 ммоль, 50,7 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ: 592,2

До розчину 6б4а (3,0 г, 5,1 ммоль) в толуолі (30 мл) додавали ОІВАЇГ--Н (9,5 мл, 15,2 ммоль) при -78 "С та перемішували протягом 1 год. в атмосфері Ма». ТШХ (РЕ: ЕА:5: 1, Еч0,4) показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш виливали в водний МНАСІ (300 мл) та екстрагували

ЕА (300 мл 3). Розчинник концентрували при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (РЕ: ЕА:5: 1), отримуючи 645 (2,50 г, 4,12 ммоль, 81,39 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ: 594,2.

До розчину 64р (400 мг, 0,67 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали Ман (48,4 мг, 1,21 ммоль) та перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Додавали Со» (153,7 мг, 2,0 ммоль) та перемішували при 0 "С протягом 0,5 год., потім додавали СНзі (191 мг, 1,35 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. ТШХ (РЕ: ЕА-3: 1, КО,7) показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш виливали в водний МНАСІ (50 мл) та екстрагували ЕА (50 мл 3).

Розчинник концентрували при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (РЕ: ЕА-20: 1), отримуючи 64с (267 мг, 0,38 ммоль, 57 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,93 (с, 1 Н), 8,14 (д, 9-36 Гц, 1 Н), 7,52-7,65 (м, З Н), 6,99 (д, 9У-3,6 Гц, 1 Н), 6,43-6,47 (м, 2 Н), 5,30 (с, 1

Н), 5,15 (д, У-14,8 Гц, 1 Н), 4,59-4,65 (м, 2 Н), 2,88 (с, З Н), 1,99 (с, З Н), 1,83 (с, З Н), 1,61 (с, З Н), 0,95 (с, 9 Н), 0,00 (с, З Н), -0,10 (с, З Н).

До розчину 64с (430 мг, 0,63 ммоль) та АІВМ (103 мг, 0,63 ммоль) в толуолі (20 мл) додавали трибутилолово (183 мг, 0,63 ммоль) в атмосфері М2, та реакційну суміш перемішували при 115 "С протягом 18 год. в атмосфері М». РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (РЕ: ЕА-20: 1), отримуючи 644 (260 мг, 0,44 ммоль, 70 95 вихід) у вигляді твердої речовини. РХ-МС |М'НІ: 576,2.

До розчину 644 (150 мг, 0,26 ммоль) та тетра(трифенілфосфін)паладію (30 мг, 0,03 ммоль) в

ТГФ (10 мл) додавали диметилцинк (2,6 мл, 2,59 ммоль), реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом З год. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакцію виливали в водний

МНАСІ (50 мл) та екстрагували ЕА (50 мл х 3). Розчинник концентрували при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням комбі-флеш з оберненою фазою (нейтральні умови), отримуючи б4е (110 мг, 0,19 ммоль, 74,5 95 вихід) у вигляді білої твердої

Зо речовини. РХ-МС (МАНІ: 558,2.

Стадія 4. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-2-((4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл|метил|-З-метил-5-(4- метилпіроло (2,3-4|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діолу (64)

Розчин 64е (110 мг, 0,19 ммоль) у воді (З мл) та ТФО (2 мл, 27 ммоль) перемішували при 40 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Розчинник концентрували при зниженому тиску та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (0,1 95 МНз.НгО), елюювали

НгО:СНЗіСМ від 90: 10 до 5: 95, отримуючи 64 (41 мг, 0,10 ммоль, 51 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ: 404,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,64 (с, 1 Н), 7,90 (д, 3-36 Гц, 1 Н), 7,33 (с, 1 Н), 7,10 (д, 9У-1,2 Гц, 2 Н), 6,80 (д, 9У-3,6 Гц, 1 Н), 6,10 (д, 9-76 Гц, 1 Н), 5,40 (д, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 5,21 (т, 9У-5,6 Гц, 1 Н), 4,96 (с, 1 Н), 4,44-4,57 (м, З Н), 4,01-4,05 (м, 1 Н), 2,89-2,91 (м, 2 Н), 2,66 (с, З Н), 1,33 (с, З Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6--020О) б 8,64 (с, 1 Н), 7,87 (д, 9-3,6 Гц, 1 Н), 7,33 (с, 1 Н), 7,11 (д, 9У-1,6 Гц, 2 Н), 6,81 (д, У-7,6Гц, 1 Н), 6,10 (д, 9У-7,6

Гц, 1 Н), 4,45-4,56 (м, З Н), 4,04 (д, 9У-6,4 Гц, 1 Н), 2,89 (д, У-6,8 Гц, 2 Н), 2,67 (с, З Н), 1,34 (с, З

Н).

Приклад 66. (28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((5)-(3,4- дихлорфеніл) (гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (66)

но - сі ; і -- сі МН,ОН, діоксан у о ж І и вс я. Ки а Кк неї, пФ ГУ з он ек

Стадія 1. Отримання (5)-МКЗав, бНА)-6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,за-триметил- б,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|-(3,4-дихлорфеніл)метилі 4-нітробензоату (бба) 37р (18 мг, 0,04 ммоль) додавали до розчину трифенілфосфіну (23,89 мг, 0,09 ммоль), діізопропілазодикарбоксилату (0,01 мл, 0,07 ммоль) та 4-нітробензойної кислоти (9,3 мг, 0,06 ммоль) в ТГФ (1 мл) при 0 "С. Отриманий в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі 2 год. потім нагрівали до 60 С протягом 20 год. Суміш розбавляли водою та

ЕОАс, органічну фазу відокремлювали, промивали водою, насиченим сольовим розчином та сушили над Маг505. Розчинник випаровували в вакуумі, та залишок чистили з використанням флеш колонкової хроматографії (0-50 96 ЕОАсС в гексані), отримуючи бба (20 мг, 0,032 ммоль, 85 95 вихід). РХ-МС ІМ'НІ: 633,9.

В герметичну пробірку завантажували бба (22 мг, 0,03 ммоль) та амонію гідроксид (0,26 мл, 6,85 ммоль) та 1,4-діоксан (1 мл). Реакційну суміш нагрівали до 120 "С протягом ночі, охолоджували до к.т., та розчинник випаровували в вакуумі, отримуючи сиру 665 (19 мг, 0,041 ммоль, 119 95 вихід), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС

ІМА-НІ: 464,9.

Стадія 3. Отримання (2, 35, 4К, 5ЕК)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-((5)-(3,4- дихлорфеніл) (гідрокси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (66)

В ємність завантажували 666 (20 мг, 0,04 ммоль) в ТГФ (1 мл) з наступним додаванням 4н.

НОСІ (0,11 мл, 0,44 ммоль), та реакцію перемішували протягом ночі. Додавали додатковий 4н.

НС (0,11 мл, 0,44 ммоль), та реакцію перемішували протягом ночі. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Насичений водний МанНсСоОз додавали до розчину, який дещо основний. Суміш екстрагували ДХМ (З мл), органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином та сушили над М95О»5. Розчинник випаровували в вакуумі, та залишок чистили з використанням флеш колонкової хроматографії (0 - 40 96 Е(ОАс/гексани), отримуючи 66 (7,2 мг, 0,017 ммоль, 40 Фо вихід). РХ-МС (МАНІ: 424,9. 1ТН ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) б 8,08 (с, 1Н), 7,55 (д, У-2,0 Гц, 1Н),

Зо 7,53 - 7,43 (м, 2Н), 7,36 - 7,23 (м, 2Н), 7,14 (с, 2Н), 6,59 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 5,79 (д, 9-81 Гц, 1Н), 5,28 (д, 9-71 Гц, 1Н), 4,80 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,47 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 3,98 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 1,45 (с, ЗН).

Приклад 67. (28, 35, 48, 58)-3-метил-2-(З-метилімідазо(1,2-а|піридин-7-іл)уоксиметил|д-5-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (67)

в7с

СІ ще т сг хз 2 і. | | С Т5СІ, ОМАР, ЕБМ | З м 4 он х5 М ж м М ДТ ЦІ р й 5 ТГФ, РР», ; дхМ, 40 0с, м т С5,СО., ДМФ, 80 С - 80 сс, 18 год. - 16 год. я-о о о он (в; 1За бта вть

Хе

М х тФОоНО М М о нидашіси ко о но по Яр" Др в7Ь в?

Стадія 1. Отримання (Зав, 4, 6, банг)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4| піримідин- 7-іл)-6,6а-дигідро-4Н-фурої3,4-411,3|діоксол-4-іл|метанолу (67а)

До суміші із 19а (350 мг, 1,03 ммоль) та Ра(РРПз)4 (119 мг, 0,10 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали по краплям диметилцинк (983,2 мг, 10,30 ммоль) в атмосфері М». Реакцію перемішували при 80 "С протягом З годин. ТШХ (РЕ: ЕА-10: 1) показала, що реакція завершилась. Суміш виливали в водний МНАСІ (30 мл) та екстрагували ЕА (30 мл Х 3). Органічні фази об'єднували, сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (РЕ: ЕА - від 50: 1 до 5: 1), отримуючи 67а (300 мг, 0,81 ммоль, 78 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: МАНІ: 320,2.

До розчину 67а (300 мг, 0,94 ммоль), ТЕА (0,39 мл, 2,82 ммоль) та ОМАР (57,4 мг, 0,47 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали тозилхлорид (358 мг, 1,88 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 16 год. ТШХ (РЕ: ЕА-1: 1, К-0,4) показала, що реакція завершилась. Суміш виливали в НеО/ДХМ промивали НгО та насиченим сольовим розчином, чистили з використанням силікагелевої хроматографії (РЕ: ЕА - від 10: 1 до 2: 1), отримуючи (675) (220 мг, 0,44 ммоль, 46,5 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: ІМ.-НІ: 4741.

До розчину 676 (60 мг, 0,13 ммоль) в ДМФ (2 мл), додавали 67с (отримані відповідно до УМО 2018/065365;18,8 мг, 0,13 ммоль) та С52б0бОз3 (124 мг, 0,38 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. в атмосфері М». РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш концентрували досуха, та залишок завнтажували в ЕЮАс (10 мл), та органічний шар промивали водою (2 х 10 мл),потім насиченим сольовим розчином (1 х 20 мл). Органічні шари відокремлювали, сушили (М95054) та концентрували, отримуючи сирий продукт (674) (60 мг, 0,11 ммоль, 89,5 95 вихід). РХ-МС: |М.--НІ: 450,4.

До розчину 674 (100 мг, 0,18 ммоль) у воді (З мл) додавали 2,2,2-трифлуороцтову кислоту;

ТФО (3,43 мл, 44,5 ммоль), та суміш перемішували при 25 "С протягом 90 хв. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ, елюювали

СНаСМ в Н2О (0,195 МНАОН) від 595 до 9595, отримуючи (2К, 35, 4К, 5К)-3-метил-2-|(3- метилімідазо|1,2-а|піридин-7-іл)уоксиметил|-5-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (27 мг, 0,06 ммоль, 37 95 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС: ІМ.-АНІ: 410,2.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб-020): б 8,66 (с, 1 Н), 8,25-8,27 (м, 1 Н), 7,77-7,78 (м, 1 Н), 7,33- 7,34 (м, 1 Н), 7,08-7,09 (м, 1 Н), 6,89-6,91 (м, 1 Н), 6,77-6,78 (м, 1 Н), 6,27-6,29 (м, 1 Н), 4,48-4,50 (м, 1 Н), 4,27-4,29 (м, 2 Н), 4,22-4,24 (м, 1 Н), 2,65 (с, З Н), 2,43 (с, З Н), 1,32 (с, З Н).

Приклади, наведені нижче або були отримані, або можуть бути отримані, застосовуючи способи, аналогічні до тих, які описані вище.

Таблиця В

Синтез додаткових прикладів

Синтез

Пр.я Структури аналогічно Спектральні дані до Пр.ж

ІН ЯМР (500 МГЦ, Метанол-4д4) 5 м 8,66 (с, 1Н), 7,68 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), (З (І 738 (д, 94-8,0 Гц, 2Н), 7,19 (д, 9-8,0 м Гц, 2Н), 6,75 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,09

БО й це 10 та Пр) (д ет, Гц, 1), 5,01 (д, 4-45 ГЦ,

ОМ нон 1Н), 4,62 (с, 1Н), 4,39 (д, 9-4,5 Гц, 1Н), 2,87 (п, 9-6,9 Гц, 1Н), 2,74 (с,

Н "он ЗН), 1,24 (с, ЗН), 1,23 (д, 6Н). РХ-МС

Он (МН): 398,0/398,9. но ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-96) 5 8,62 код. й (с, 1Н), 7,85 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,54 ра 7,38 (м, 2Н), 7,29 - 7,14 (м, 2Н), 6,75 нон й 07 По 10 та по (д 9-3,7 Гц, 1Н), 6,07 (д, 9-81 Гу, к ди МІН), 596 (д, 9-46 Гц, 1Н), 5,29 (д, їй М У-7,2 ГЦ, 1Н), 4,84 (д, 9-3,3 Гц, 2Н),

С. СУ 441 (т, 9де7,7 ГЦ, 1Н), 4,03 (д, 9У-71

ГЦ, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 1,24 (с, ЗН). РХ-

МС (МН): 439,9. но Ко е ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 8,63 но, з й (с, 1Н), 7,89 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 7,70 (д, ; У-6,8 Гц, 2Н), 7,35 (т, 9-9,9 Гц, 1Н),

НоОшь» 6,74 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 6,04 (д, У-8,2 ві й Й це 10 та Пру) гу, мн), 5,98 (д, 4-46 ГЦ, 1Н), 5,33 мА (д, 9-7,0 ГЦ, 1Н), 4,96 - 4,84 (м, 2Н),

ІФ) Ф 4,48 (т, 9-7,3 ГЦ, 1Н), 3,92 (д, У-8,0 й Гц, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН). РХ-

МС (МНУ): 441,9. но ної ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 8,63 (с, 1Н), 7,87 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,59 (с, и ЧИ Й по 10 та пор), 6,76 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 613 62 м Що дя та ПРІ598 (М, 2Н), 5,30 (д, 9-65 Гц, 1Н), їй М 4,97 - 4,81 (м, 2Н), 4,49 - 4,35 (м,

ОО 1Н), 4,06 (д, 9У-7,1 ГЦ, 1Н), 2,64 (с,

ЗН), 1,25 (с, ЗН). РХ-МС (МН): 423,9. їн» ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) б 8,04 м (с, 1НУ, 7,73 (т, 927,7 Гц, 2Н), 7,42 (д,

ОК 9-3, Гц, 1), 7,41 - 7,34 (м, 1Н),

М 7,06 (с, 2Н), 6,57 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 63 Пр. 47 6,48 (с, 1Н), 5,84 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), й ОМ тон 5,25 (д, У-7,3 Гц, 1Н), 4,95 - 4,85 (м, и ІН), 4,79 (с, 1Н), 4,46 (т, 9-7,7 Гц,

Е Ї "ан 1Н), 3,97 (д, У-7,0 Гц, 1Н), 1,21 (с, і Он ЗН). РХ-МС (МН): 442,9.

Таблиця В

Синтез додаткових прикладів

Синтез

МН» 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) 58,03 (с, 1 Н), 7,44 (д, 9-36 Гц, 1 Н), 7,34

М (с, 1Н), 7,11 (с, 2 Н), 7,00 (бг, 2 Н),

Фі (І 6,63 (д, 4-3,6 Гц, 1 Н), 5,95(д, 4-7,6 65 но М М Пр. 64, Пр.|Гцу, 1Н), 5,33 (д, 9У-7,2 Гц, 1 Н), 5,21 10. (т, У-5,2 Гц, 1 Н), 4,88 (с, 1 Н), 4,45- сі о «ОН 4,57(м, 2 Н), 4,37 (т, У-7,2 Гц, 1 Н), 3,97 (т, 9У-7,2 Гц, 1 Н), 2,85 (д, У-6,8 "еоН Гц, 2 Н), 1,31 (с, З Н). РХ-МС (МН): 405,12/407,1. й А 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6-020): б но, «нат 8,14-8,16 (м, 1Н), 8,05-8,06 (м, 1), й о 7,39-7,40 (м, 1Н), 7,18-7,19 (м, 1),

НоОть» 5 Пр. 67, Пр.І7,00-7,01 (м, 1Н), 6,73-6,75 (м, 1Н), 47 6,60-6,62 (м, 1Н), 6,15-6,16 (м, 1),

М 4,39-4,41 (м, 1Н), 4,16-4,19 (м, ЗН), г А/ 2,41 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН). РХ-МС

М (МН): 411 2.

МН» но

НО, е СІ о СІ 73 г М Пр. 46 в, цей

Протокол біохімічного аналізу

Сполуки розчиняли та трикратно розбавляли в 100 95 ДМСО. Дані розбавлені сполуки далі розбавляли в буфері для аналізу (50 мМ Ттів-НСЇ, рН 8,5, 50 мМ Масі, 5 мм Масі?», 0,01 95 ВгіЇЗ35, 1 мм ОТТ, 1 95 ДМСО) для 10-дозового ІСво режиму до концентрації, що 10-кратно перевіщує концентрацію, бажану для аналізу. Стандартні реакції проводили в загальному об'ємі 50 мкл в буфері для аналізу, з гістоном НА (кінцева 5 мкМ) як субстрату. До нього додавали комплекс

РЕМТ5/МЕРЗ5БО, розбавлений до отримання кінцевої аналітичної концентрації 5 НМ, та сполуки піддавали попередньому інкубуванню протягом 15-20 хвилин при кімнатній температурі.

Реакцію ініціювали додаванням 5-|ЗН-метил|-аденозил-їі -метіоніну (РегКкіпЕІтег) до кінцевої концентрації 1 мкМ. Після 60-хвилинної інкубування при 30 "С, реакцію припиняли додаванням 100 мкл 20 95 ТСА. Кожну реакцію помістили на фільтрувальну пластину (МийіЗсгееп ЕВ Еійег

Ріаїе, Мійроге) та промивали 5 разів буфером РВ5, сцинтиляційну рідину наносили на фільтрувальні пластини та зчитували у сцинтиляційному лічильнику. Значення ІСзо визначали, приводячи дані до стандартних 4 параметрів за допомогою Нії 5іоре та програмного забезпечення сСгарпРаа Р'гізт.

Протокол клітинного аналізу

Обробка клітин та вестерн-блоттінг для виявлення симетричного диметиларгінін (ЗОМА) та гістон НЗК8 диметилових симетричних міток (НЗКвте25)

Скринінг вихідних сполук на клітинах А549: Сполуки розчиняли в ДМСО з отриманням 10 мМ стокового розчину та далі розбавляли до 0,1 і 1 мМ. Клітини А549 витримували в середовищі

РЕМІ 1640 (Согпіпд СеїЇдно, каталожний Мо: 10-040-СМ), доповненому 10 95 об./06. ЕВ5 (СЕ

Неапйсаге, каталожний Ме: 5НЗО910.03). За день до експерименту 1,25 х 105 клітин висівали на б-лунковий планшет у З мл середовища та інкубували протягом ночі. На наступний день середовище замінювали і додавали З мкл розчину сполуки (1:1000 розведення, кінцева концентрація 0,1 та 1 мкМ; концентрація ДМСО: 0,1 95) та інкубували протягом З днів. Клітини, інкубовані з ДМСО, використовували як контроль з розчинником. Клітини промивали один раз

РВ5, трипсинізували 150 мкл 0,25 95 розчином трипсину (Согпіпд, каталожний Мо: 25-053-СЇІ), нейтралізовували 1 мл повного середовища, переносили в пробірки мікроцентрифуги і збирали.

Клітинні гранули потім ресуспендували в 15 мкл РВ5, лізували в 4 956 505 і гомогенізували, пропускаючи через колону гомогенізатора (Отеда ВіоїеК, каталожний Мо: НСКОО3). Загальні концентрації протеїну визначали за допомогою аналізу ВСА (ТпегтоРізпег зсіепійс, каталожний Мо: 23225). Лізати змішували з 5х буфером Лемлі і кип'ятили протягом 5 хв. Сорок мкг загального протеїну відокремлювали на 505-РАСЕ гелях (Віо-Кай, каталожний Мо: 4568083, 4568043), переносили на мембрану РМОЕ, блоковану 5 95 сухим молоком (Віо-Кайд, каталожний

Мо: 1706404) в ТВ5 з 0,1 95 об./06. Туееп 20 (ТВ5Т) протягом 1 години при кімнатній температурі (КТ) та інкубували з первинними антитілами (50ОМА: Сеї! зідпаійпо, Каталожний Мо: 13222, 1: З 000; НЗзКвтег25: ЕрідепіеК, каталожний Мо: А-3706-100, 1: 2000; В-актин: Абсат, каталожний Мо: абБ8227, 1: 10 000) у 595 сухому молоці в ТВ5Т при 4 "С протягом ночі. На наступний день мембрани промивали ТВ5Т 5 х 5 хв та інкубували з НЕР кон'югованим вторинним антитілом (СЕ Неайсаге; каталожний Мо: МА9З34-1МІ; 1: 5000) протягом 2 годин при кімнатній температурі, а потім промивали ТВ5Т 5 х 5 хв та інкубували із субстратами ЕСІ (Віо-Раа, каталожний Мо: 1705061, 1705062). Хемілюмінесцентний сигнал фіксували за допомогою

РіІноспет НОЗІ візуалізатора (Ргоїеіпзітріє) та аналізували за допомогою Ітаде».

Для визначення значень ІСво інгібування фермента використовували вестерн-блоттінг аналіз, клітини Сгапіа висівали зі щільністю 5 х 105 клітин/мл в З мл середовища (РЕМІН1О0 95 об./06б. ЕВ5). До клітин додавали сполуки дев'ятиточковим серійним розведенням (3 мкл, розведення 1:1000, концентрація ДМСО 0,1 95; кінцева максимальна концентрація становила 10 або 1 мкМ, залежно від властивості сполук) та інкубували протягом З днів. Клітини, інкубовані з

ДМСО, використовували як контроль з розчинником. Клітини збирали та піддавали вестерн- блот аналізу, як описано вище. Смуги 5тОЗте25 і НЗКвіте25 були кількісно визначені за

Зо допомогою ІтадеуУ. Сигнали нормалізували до р-актину та контролю ЮМ5О. Значення ІСво обчислювали за допомогою Сгарпрай Ргізт.

Аналіз клітинної проліферації для визначення ІСвхо на клітинах сгапіа-519

Клітини Сгапіа-519 витримували в середовищі РЕМІ 1640 (Согпіпуд Сеїдсго, каталожний Мо: 10-040-СМ), доповненому 10 95 об./06. ЕВ5 (СЕ Неайсаге, каталожний Мо: 5нН30910.03).

Сполуки розчиняли в ДМСО для отримання 10 мМ стокових розчинів і зберігали при -20 "С.

Дев'ятиточкові, триразові серійні розведення проводили ДМСО з максимальною концентрацією 1 мМ (робочі стокові розчини).

В день експерименту суміші робочих запасів додатково розбавляли до 1:50 свіжим середовищем у 96-лунковому планшеті та додавали 10 мкл розбавлених лікарських засобів до нового 96-лункового планшету для аналізу проліферації. Клітини, що росли у експоненціальній фазі, віддентрифуговували при 1500 об./хв. протягом 4 хв. та повторно суспендували у свіжому середовищі до досягнення щільності 0,5 х 105 клітин/мл. 200 мкл клітин додавали до 96- лункового планшету, що містив розбавлені лікарські засоби, та інкубували протягом З днів.

ДМСО використовували як контроль наповнювачем.

На третій день, 10 мкл розчину для підрахунку клітин СеїЇ Соипіїпуд КИ-8 (ССК-8, ОУоіїпао,

СкКО4-13) додавали до нового 9б-лункового планшету. Клітини, інкубовані з лікарськими препаратами протягом З днів, повторно суспендували піпеткою вгору та вниз, та 100 мкл клітин переносили на 96-лунковий планшет, що містить реагент ССК-8 для вимірювання життєздатних клітин. Планшети інкубували в інкубаторі СО» протягом 2 годин, та значення 00450 вимірювали за допомогою мікропланшетного рідера (іМагк тісгоріасе геадег, Віо-Над).

Для повторного нанесення на планшет, робочі стокові розчини сполук розбавляли до 1:50 свіжим середовищем та 10 мкл розбавлених лікарських засобів додавали до нового 96- лункового планшету. На третій день клітини з планшету (50 мкл) додавали до 96б-лункового планшету, що містить свіжий лікарський засіб, і додатково додавали 150 мкл свіжої середовища, щоб досягти об'єму 200 мл. Планшет повернули в інкубатор СОг» та інкубували ще

З дні. Вимірювання життєздатних клітин та повторне нанесення на планшет повторювали на 6 день, та остаточне вимірювання життєздатних клітин проводили на 10 день.

Розраховували відсоток життєздатних клітин, по відношенню до контролю наповнювачем

ДМСО, та будували графік у Сгарпрай Ргіхт ((Інгібітор| по відношенню до нормалізованої бо відповіді - Змінний кутовий коефіцієнт) для визначення значень ІСво проліферації на 10 день.

Приклади в Таблиці А (вище) будуть мати ІСво в аналізі РЕМТ5 менші, ніж 200 мкМ.

Біологічна активність для ілюстративних сполук за винаходом повідомляється в Таблиці С.

Таблиця С

Біохімічна та клітинна ефективність (в клітинній лінії сгапіа-519) 2 | 00019 | 1 | 0021 | 1 | / 3 | 00016 | 1 | 00442 | т | / 4 | 00087 | 1 / ! ЇЇ ЇЇ 6 | 000085 | 1 | бо | 1 | 003 | 1 10 | 0001 | 71 7177777711111111111111111171Ї1111111їс1 12 | 00005. | 1 | 00 | 1 | / 17. | 09 5 Щ | 717 її 1 ЇЇ 1 | го | 1 19 1 144 | 1 Її ї1ї17ї1 20 | 143 | 1 її її 21 17784 | 17771111 22 | 0лав | 1 17777760 171 Її 26 | 00048. | 1 | 00514 | 1 | 066 | 2 32 | 001 | 717 (її її 37 | 0428 | 1 ( Її ЇЇ її 40 Її лам Її 7111111 а гою 11111111 42 | 941 17171711 43 | 0825. | 1 ї ЇЇ ЇЇ Її 44 | 348 | 1 ї (її ї1ї17 45 | їй75Б | 7 її Її її її 46 | 0099 | 1 її Б ЇЇ І ЇЇ 49 | баг | 1 ! ЇЇ Її 50 | 0017 | 1 її 9 ЇЇ 1 Її ЇЇ 51 | 0404 | 1 її (її її 53 | 00058 | 1 / ЇЇ ї! ЇЇ 54 | 0198 | 1 7ї17777771711111111111111111711111111171с1 55 | 00008. | 1 | 00051 | 1 | / 56 | 0068 | 1 / (Б | (Б | 0203 | 1 57 | 001 | 71 17717777 093 | 1 | 08399 | 1 її 77771111 60 | 0368 | 1 / ЇЇ ! ЇЇ 61 | 0016 | 17 Її її 62 | 0007. | 1 | 045 | 1 | / 64 | 16 ЇЇ 71717111 65 | ба3 | 1 ї Її її 66 | 0707 | 17 її ЇЇ Її Її 67 | 0 | 1 | 0046 | 2 | / 68 | 00009 | 1 / (ЇЇ ЇЇ / 5 Розчинність в БГазвіє

Приклада 48

Сполуки спочатку були дисперговані в свіжеприготовленому Базвзіє (пер/БіогеіІємапі.сот/віє твеаіа/пріоад/доситепів/Ному 0 таКе Разбіє РезбіІє апа Раз5аБ. раб буфері в 1 мг/мл відповідно, та стандартні зразки готували шляхом приготування 1 мг/мл досліджуваних сполук у ДМСО. Потім сполуки перемішували вихровим змішувачем протягом 30 сек та перемішували при 25 "С, використовуючи форму 300 об/хв, 4 години в термозмішувачі.

Після інкубування підготовлені зразки центрифугували при 10000 об./хв. протягом 10 хв. для видалення нерозчиненої твердої речовини, отримані супернатанти піддавали ВЕРХ. Фактичні концентрації сполук оцінювали шляхом вимірювання площі піку, та розчинність (5) сполук розраховували відповідно до наступного рівняння:

З-СОвтр-О ва ЧА втр/ Авіа) х (Мад/Метр) де С являє собою концентрацію зразка в мкг/мл, А являє собою площу піка, та М являє собою об'єм впорскування.

Варфарин (10-25 мкг/мл), атоваквон («2 мкг/мл) та німесулід (100-200 мкг/мл) являють собою позитивний контроль в даному експерименті

Приклад 48, як було виміряно, мають розчинність в базвзіє 206 мкг/мл.

Фармакокінетичні властивості іп мімо Приклада 47.

В неперехресному дослідженні РК на щурах (50, самці, не натщесерце), Приклад 47 дозували в кількості 1 мг/кг (ОМА: 20 96НнРВОСЮ-5:95, розчин) шляхом в.в. введення (М-3) та 1 мг/кг (0,5 95 Ма СМС--0,5 96Тмееп80, розчин) через пероральний пристрій (п.о.) (М-3). Воно показало середній показник Т1/2 4,1 год., М55 3,1 л/кг, кров'яний кліренс 8,8 мл/хв/кг у в.в. групі; та показало середню нормалізовану дозу АОС 3246 нг"год."кг/мл/мг та 2100 95 пероральної біодоступності в п.о. групі.

Фармакодинамічний ефект іп мімо та інгібування росту пухлини Приклада 47 в моделі ксенотрансплантата миші Сгапіа-519

Клітини Огапіа-519 витримували в середовищі ОМЕМ, доповненому 10 95 ембріональної телячої сироватки та 2 мМ І-глютаміну при 37 "С в атмосфері, що містить 5 95 СО» в повітрі.

Клітини в експоненціальній фазі росту збирали і 1 х 107 клітин по 0,1 мл РВ5 з матригелем (1:1) вводили підшкірно в ділянку правої нижньої фланги кожної миші для розвитку пухлини.

Лікування було розпочато, коли середній розмір пухлини досягав приблизно 300-400 мм3. Миші були розподілені в групи, з використанням програмного забезпечення 5ішаубрігесог/ ТМ (зішауюд

Зузіетв, Іпс., СА), і для розподілу груп було обрано одну оптимальну конструкцію рандомізації (генеровану або відповідним розподілом, або стратифікованим методом), яка показує мінімальне групове коливання в обсязі пухлини. Приклад 47 або носій (0,5 95 Ма СМС --0,5 95

Зо Тмеепво, суспензія) вводили перорально (00 для Прикладу 47, 00 для носія) в дозі 30 мг/кг та 50 мг/кг протягом 19 та 16 днів, відповідно. Масу тіла та розмір пухлин вимірювали кожні 3-4 дні після рандомізації. Тварин евтанізували через 12 годин після останнього дозування, для аналізу були зібрані проби крові та пухлин.

Для вимірювання рівня 5ОМА в зразках пухлин, пухлини кожної миші зважували та гомогенізували в буфері КІРА, доповненому інгібітором протеази (сОтрієеїе"м, ЕОТА-теє

Ргоївазе Іппірйог СосКіаїїЇ, Коспе). Лізат центрифугували при 14000 об./хв. протягом 30 хв. при 4 "С для видалення залишків. Загальні концентрації протеїну лізату визначали за допомогою аналізу ВСА (ТпептоРіз5пег Зсіепійс, каталожний Мо: 23225). На гелі ХО5-РАСЕ відокремлювали рівну кількість протеїнів від кожної пухлини, та рівні ЗХГОМА визначали за допомогою УМВ, як описано раніше.

Дотримуючись цього протоколу, Приклад 47 показав в середньому 46 95 (М-5) інгібування росту пухлини при 30 мг/кг при втраті маси тіла на 1 95; в середньому інгібування росту пухлини на 79 95 становить 50 мг/кг при втраті маси тіла 8 95. Це також показало» 90 95 інгібування ХОМА при 30 мг/кг та відсутність 5ОМА, яка може бути виявлена, при 50 мг/кг.

Крім того, представлений винахід стосується наступних аспектів: 1. Сполука Формули І: в

А он

Мб в, 7 жа

А

/ от

Н в або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват; в якій 5О В! - -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл, -С1-Свалк-5-

С.-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -С1-Свалк-арил, -С1-Свалк-О-арил, -С1-Свалк-МН-арил, -

Сі-Свалк-5-арил, -Со-Свалк-гетероарил, -С1-Свалк-О-гетероарил, -Сі-Свалк-5-гетероарил, або -

Сі-Свалк-МН-гетероарил;

ВЗ--Н, галоген, МН», або -С1-Свалкіл;

Ви - галоген, -С1-Свалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -МАУВУ, -МНСОМАеВе -МНО(5)МАУВУ-МН-

О-В5, або -МН-МАеВУ;

ОН; та

Вета ВУ кожен незалежно -- Н, Сі-Свалкіл, або -С1-Свалк-ОС:-Свалкіл; або Я та Вб, разом з атомом, до якого вони є приєднаними, утворюють Се-

Свгетероциклоалкільне кільце. 2. Сполука за аспектом 1, в якій К' - -С1-Свалк-О-гетероарил.

З. Сполука за аспектом 2, в якій -С1і-Свалк-О-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін- 7- іл)окси)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)окси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7 - іл)окси)метил, ((2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-(метиламіно)хінолін- 7- іл)уокси)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, або ((індазол-б- іл)уокси)метил. 4. Сполука за аспектом 1, в якій Кі - -Сі-Свалк-5-гетероарил. 5. Сполука за аспектом 4, в якій -С1і-Свалк-5-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін- 7- іл)тіо)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін- 7-іл)тіо)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл)тіо)метил, ((2- ((циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл)утіо)уметил, ((2-(метиламіно)хінолін-7-іл)утіо)метил, (((2- амінохінолін-7-іл)тіо)метил, ((індол-б-іл) тіо)метил, або ((індазол-б-іл)тіо)метил. 6. Сполука за аспектом 1, в якій Кі - -С1-Свалк-МН-гетероарил. 7. Сполука за аспектом 6, в якій -С1-Свалкю-МН-гетероарил - це ((2-аміно-3-бромхінолін- 7- іл)яаміно)метил, ((2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)яаміно)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл)аміно) метил, ((2-«(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)аміно)метил, (2-(метиламіно)хінолін- 7- ілляаміно) метил, ((2-амінохінолін-7-іл)уаміно)метил, ((індол-б-іл) аміно)метил, або ((індазол-б- іл)аміно) метил. 8. Сполука за аспектом 1, в якій Кі - -Со-Свалк-гетероарил. 9. Сполука за аспектом 8, в якій --Со-Свалк-гетероарил - 2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил,

Зо 2-(2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)етил, 2-(2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл)етил, 2-(2- (циклопропілметил) аміно)хінолін-7-іл)етил, 2-(2-(метиламіно)хінолін-7-іл)уетил, 2-(2- амінохінолін-7-іл)етил, (індол-б-іл)етил або (індазол-б-іл)етил. 12. Сполука за аспектом 1, в якій В! -- -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл. 11. Сполука за аспектом 10, в якій -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл - -СНе-5-СНз. 12. Сполука за аспектом 1, в якій В! -- -Сі-Свалк-5-С1-Свалю-СО2Н. 13. Сполука за аспектом 12, в якій -С1-Свалк-5-С1-СвалюСО»нН - СНо-5-СНаСНСН(МН?г)-

Сон. 14. Сполука за аспектом 1, в якій В! -- -С1-Свалк-О-С:-Свалкіл. 15. Сполука за аспектом 14, в якій, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл - -СН2-О-СН»з. 16. Сполука за аспектом 1, в якій КЕ! -- -Сі-Свалк-О-арил. 17. Сполука за аспектом 16, в якій -С1-Свалк-О-арил - -СН»-О-феніл, -«СН»-О-дифлуорфеніл, -Сно-0о-3,4-дифлуорфеніл, -СН»-О-4-хлорфеніл, -СН2-О-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН2г-О-4-хлор-3- флуорфеніл, -«СН2-О-дихлорфеніл, -СН2-0-3,4-дихлорфеніл, -СН2-О-3-метил-4-хлорфеніл, -СНег-

О-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН2г-О-3-(амінометил)феніл, або -СН»-О-3-(сечовину)феніл. 18. Сполука за аспектом 1, в якій КЕ! -- -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл. 19. Сполука за аспектом 18, в якій -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл - -СНео-Сї. 20. Сполука за аспектом 1, в якій К' -- -Сі-Свалк-арил. 21. Сполука за аспектом 20, в якій -Сі-Свалкю-арил - -СНо-дифлуорфеніл, -СНе-3,4- дифлуорфеніл, -СНо-4-хлорфеніл, -СН2-3-хлор-4-флуорфеніл, -СНо-4-хлор-3-флуорфеніл, -СНе- дихлорфеніл, -Сно-3,4-дихлорфеніл, -СнНо-3-метил-4-хлорфеніл, -Сно-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4- дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, --СН(ОН)-3- метил-4-хлорфеніл, -«СН(ОН)-3-флуор-4-трифрлуорметилфеніл, -СН(Е)-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3,4- дихлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Б)- З-хлор-4- флуорфеніл, -СН(Е)-3-метил-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(МН?2)-4- хлорфеніл, /-СН(МН:г)-3,4-дихлорфеніл, --СН(МН»)-3,4-дифлуорфеніл, --СН(МН»г)-3-флуор-4- хлорфеніл, -СН(МН»г)-3-хлор-4-флуорфеніл,. -СН(МН:г)-3-метил-4-хлорфеніл,. -СН(МН:г)-3-флуор- 4-трифлуорметилфеніл, -СН(Ме)-4-хлорфеніл, -СнН(Ме)-3,4-дихлорфеніл, -СнН(Ме)-3,4- дифлуорфеніл, -СН(Ме)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-З-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Ме)-3- 60 метил-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3-флуор-4--рифлуорметилфеніл, -С(МеХОН)-4-хлорфеніл, -

С(меХОнН)-3,4-дихлорфеніл, -«С(Ме)(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -«С(Ме)ХОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -

С(Ме)ХОнН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Ме)(ОН)-3-метил-4-хлорфеніл, або -СН(МеХОН)-3- флуор-4-трифлуорметилфеніл. 22. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-21, в якій К2 - -Сі-Свалкіл, переважно метил. 23. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-21, в якій В2 - -Сі.-Свгалогеналкіл, переважно -

СЕЗ. 24. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-21, в якій К2 - -С2-Свалкеніл, переважно вініл. 25. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-21, в якій 2 - -С2-Свалкініл, переважно етиніл. 26. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 25, в якій КЗ - Н. 27. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій 2 -- -Сі-Свалкіл. 28. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій В" -- -С1-Свалк-О-С:-Свалкіл. 29. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій КЕ - хлор, флуор, бром, або йод. 30. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій КК? - -МА9ВАЄ, в якій К9 та КУ переважно обидва являють собою Н. 31. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій В - -МНСОМРАЄВУ, в якій РУ та КУ переважно обидва являють собою -С1-Свалкіл. 32. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій В" - МНО(5)МАеВУ. 33. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій В" - -МН-О-Не, в якій К5 -- переважно -С1-Свалкіл. 34. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій Б - -МН-МАЯВУ, де К5 та ВУ переважно обидва являють собою -С1-Свалкіл або де Не - переважно -С:і-Свалкіл, та К9 - переважно Н. 35. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 34, в якій К5-- Н. 36. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 34, в якій В»-- галоген, переважно флуор. 37. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 34, в якій К5-- -Сі-Свалкіл. 38. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 34, в якій Б»-- -Сі-Свгалогеналкіл. 39. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 34, в якій Б»-- -Се-Свалкеніл, переважно вініл. 40. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 34, в якій КЕ? - -С2-Свалкініл, переважно етиніл.

Ко) 41. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 34, в якій К?-- -Сі-Свалк-ОН. 42. Фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до будь-якого одного з аспектів 1-41 та фармацевтично прийнятний ексципієнт. 43. Спосіб інгібування фермента протеїна аргінінметилтрансферази 5 (РЕМТ5), який включає: контактування фермента РЕМТ»5 з ефективною кількістю сполуки за будь-яким одним з аспектів 1-41. 44. Спосіб лікування захворювання або розладу, асоційованого з аберантною активністю

РЕМТ? у суб'єкта, що включає введення суб'єкту сполуки за будь-яким одним з аспектів 1-41. 45. Спосіб за аспектом 44, в якому захворювання або розлад, асоційований з аберантною активністю РЕМТ5, - рак молочної залози, рак легені, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, рак яєчників, рак матки, рак шийки матки, лейкоз, такий як гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний о мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазію, мієлопроліферативні розлади, гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СГ), множинну мієлому (ММ), мієлодиспластичний синдром (МОБ), епідермоїдний рак, або гемоглобінопатію, таку як б-таласемія та серпоподібноклітинне захворювання (5С0). 46. Сполука Формули І: в

А он її Зм я до

АЮ що й ов

Н й: або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват; в якій

Сі-Свалк-5-арил, -Со-Свалк-гетероарил, -С1-Свалк-О-гетероарил, -С1і-Свалк-5-гетероарил, -С1-

Свалк-МН-гетероарил, або -С(О)МН-арил;

ВЗ--Н, галоген, МН», або -С1-Свалкіл;

Ви - галоген, -Сі-Свалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -МАЯВУ, -МНСОМНАеВУ, -МНО(5)МАеНЕ, -

МН-О-Н, або -МН-МАеВе;

ОН; та

Ве5та ВУ кожен незалежно -- Н, Сі-Свалкіл, або -С1-Свалк-ОС;:-Свалкіл; або Я та Вб, разом з атомом, до якого вони є приєднаними, утворюють Сз-

Свгетероциклоалкільне кільце. 47. Сполука за аспектом 46, в якій К' - -Сі-Свалк-О-гетероарил. 48. Сполука за аспектом 47, в якій -С1-Свалк-О-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін-7- іл)окси)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)окси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7- іл)уокси)метил, ((2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)/окси)метил, ((2-(метиламіно)хінолін- 7- іл)окси)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)окси)метил, (індол-б-іл) окси)метил, 2-(метоксіаміно)хінолін- 7-іл)окси)метил, ((хінолін-7-іл)уокси)метил, або (індазол-б-іл)окси)метил. 49. Сполука за аспектом 46, в якій Кі - -Сі-Свалк-5-гетероарил. 50. Сполука за аспектом 49, в якій -С1-Свалк-5-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін-7- іл)тіо)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін- 7-іл)тіо)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл)тіо)метил, ((2- (циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)утіо)дметил, ((2-(метиламіно)хінолін-7-іл)тіо)дметил, ((2- амінохінолін-7-іл)тіо)метил, ((індол-б-іл) тіо)метил, або (індазол-б-іл)тіо)метил. 51. Сполука за аспектом 46, в якій Кі - -С1-Свалкю-МН-гетероарил. 52. Сполука за аспектом 51, в якій -С1-Свалк-МН-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін- 7- іл)яаміно)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)аміно)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7 - іл)аміно)метил, ((2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іллуаміно)метил, ((2-(метиламіно)хінолін- 7-іл)аміно)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)уаміно)метил, ((індол-б-іл) аміно)метил, або ((індазол-6- іл)аміно)метил. 53. Сполука за аспектом 46, в якій Кі - -Со-Свалк-гетероарил.

Зо 54. Сполука за аспектом 53, в якій -Со-Свалк-гетероарил - 2-(2-аміно-3-бромхінолін-7- іл)етил, 2-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)етил, 2-(2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл)етил, 2-(2- (циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл)уетил, 2-(2-(метиламіно)хінолін-7-іл)етил, 2-(2- амінохінолін-7-іл)етил, (індол-б-іл)етил, або (індазол-б-іл)етил. 55. Сполука за аспектом 46, в якій 2" -- -Сі-Свалк-5-С:1-Свалкіл. 56. Сполука за аспектом 55, в якій -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл - -СНг2-5-СН»вз. 57. Сполука за аспектом 46, в якій 2" -- -Сі-Свалк-5-С1-Свалю-СО»2Н. 58. Сполука за аспектом 57, в якій -С1-Свалк-5-С1-СвалюСО»нН - -СНо-5-СНа.СНСН(МН?г)-

Сон. 59. Сполука за аспектом 46, в якій 2" -- -Сі-Свалк-О-С1-Свалкіл. 60. Сполука за аспектом 59, в якій -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл - -СН2-О-СН»з. 61. Сполука за аспектом 46, в якій ЕК -- -Сі--Свалк-О-арил. 62. Сполука за аспектом 61, в якій -«С1-Свалк-О-арил - -СНо-О-феніл, -«СН»-О-дифлуорфеніл, -Сно-0о-3,4-дифлуорфеніл, -СН»-О-4-хлорфеніл, -СН2-О-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН2г-О-4-хлор-3- флуорфеніл, -«СН2-О-дихлорфеніл, -СН2-0-3,4-дихлорфеніл, -СН2-О-3-метил-4-хлорфеніл, -СНег-

О-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН2г-О-3-(амінометил)феніл, або -СН»-О-3-(сечовину)феніл. 63. Сполука за аспектом 46, в якій ЕЕ! - -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл. 64. Сполука за аспектом 63, в якій -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл -- -СН»е-СІ. 65. Сполука за аспектом 46, в якій К'-- -Сі-Свалк-арил. 66. Сполука за аспектом 65, в якій -Сі-Свалкю-арил - -СНо-дифлуорфеніл, -СНе-3,4- дифлуорфеніл, -СНо-4-хлорфеніл, -СН2г-3-хлор-4-флуорфеніл, -СНо-4-хлор-3-флуорфеніл, -СН»- дихлорфеніл, -Сно-3,4-дихлорфеніл, -СнНо-3-метил-4-хлорфеніл, -Сно-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, бензо|9ч|/1,3|діоксазол-5-ілметил, -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4- дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор-4- флуорфеніл, -СН(ОН)-З-метил-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4--трифлуорметилфеніл, -

СН(ОН)-бензої|4|/1,3|діоксазол-б-іл, -СН(Е)-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Е)-3,4- дифлуорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Е)- З-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Е)-3-метил-4- хлорфеніл, /-СН(Е)-3-флуор-4--рифлуорметилфеніл, /-СН(Е)-бензо|4|(1,З)діоксазол-б-іл, -(--

СН(МН»)-4-хлорфеніл, -СН(МН»)-3,4-дихлорфеніл, -СН(МН»г)-3,4-дифлуорфеніл, --СН(МН2г)-3- флуор-4-хлорфеніл,. -СН(МН:г)-3-хлор-4-флуорфеніл,. -СН(МН»)-3-метил-4-хлорфеніл,. -СН(МН?2)- 60 З-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(МН»г)-бензої941(/1,3|діоксазол-б-іл,. -СН(Ме)-4-хлорфеніл, -

СН(Ме)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Ме)-3,4-дифлуорфеніл,. -СН(Ме)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-

З-хлор-4-флуорфеніл, -«СН(Ме)-3-метил-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(Ме)-бензо|41(11,3)діоксазол-б-іл,8 -С(Ме)(ОН)-4-хлорфеніл, -С(Ме)(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -

С(меХОнН)-3,4-дифлуорфеніл, -С(меХОнН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -С(МеХОнН)-3-хлор-4- флуорфеніл, -СН(МеХОН)-3-метил-4-хлорфеніл, -С(МехХОнН)-бензої|4|(1,З|діоксазол-б-іл, або - сн(меХОнН)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл. 67. Сполука за аспектом 66, в якій -С1-Свалк-арил -- -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл. 68. Сполука за аспектом 46, в якій КЕ! - -С(О)МН-арил. 69. Сполуки за аспектом 46, в якій-С(О)МН-арил - 3-(амінометил)феніл-МН-С(О)-. 70. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 69, в якій К2 - -Сі-Свалкіл, переважно метил. 71. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 69, в якій БК? - -Сі-Свгалогеналкіл, переважно -СЕз. 72. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 69, в якій К2 - -Со-Свалкеніл, переважно вініл. 73. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 69, в якій БК? - -С2-Свалкініл, переважно етиніл. 74. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 73, в якій З - Н, 75. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій КУ - -Сі-Свалкіл, переважно метил. 76. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій Б" -- -С1-Свалк-О-С:-Свалкіл. 71. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій КЕ" - хлор, флуор, бром, або йод. 78. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій КК" - -МА9НЄ, де Кб та КУ переважно обидва є Н. 79. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій БЕ - -МНСОМНА2ВУ, де Є та КУ переважно обидва є -Сі-Свалкілом. 80. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій В" - -МНО(5)МАВУ. 81. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій КЕ" - -МН-О-ЕЄ, де 5 -- переважно -С1-Свалкіл.

Ко) 82. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій Б - -МН-МАВУ, де Б та ВУ переважно обидва є -С1-Свалкілом, або де Не -- переважно -С:-Свалкіл, та КУ -- переважно Н. 83. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 82, в якій К5-- Н, 84. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 82, в якій КЕ: - це галоген, переважно флуор. 85. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 82, в якій ЕК» -- -Сі-Свалкіл. 86. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 82, в якій К»-- -Сі-Свгалогеналкіл. 87. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 82, в якій КЕ» - -Со-Свалкеніл, переважно вініл. 88. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 82, в якій КЕ? - -С2-Свалкініл, переважно етиніл. 89. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 82, в якій КЕ? -- -Сі--Свалк-ОнН. 90. Фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до будь-якого одного з аспектів 46-89 та фармацевтично прийнятний ексципієнт. 91. Спосіб інгібування фермента протеїну аргінінметилтрансферази 5 (РКЕМТ»5), що включає: контактування фермента РЕМТ»5 з ефективною кількістю сполуки за будь-яким одним з аспектів 46-89. 92. Спосіб лікування захворювання або розладу, асоційованого з аберантною активністю

РЕМТ? у суб'єкта, що включає введення суб'єкту сполуки за будь-яким одним з аспектів 46-89. 93. Спосіб за аспектом 92, в якому захворювання або розлад, асоційований з аберантною активністю РЕМТ5, - рак молочної залози, рак легені, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, раку яєчників, рак матки, рак шийки матки, лейкоз, такий як гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний о мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазію, мієлопроліферативні розлади, гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СГ), множинну мієлому (ММ), мієлодиспластичний синдром (МОБ), епідермоїдний рак, або гемоглобінопатію, таку як б-таласемія та серпоподібноклітинне захворювання (ЗО). 94. Сполука Формули І:

в

А он

Мом 2 7 я ко ви -/ от

Н в або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват; в якій

Сі-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкю-СО2Н, -С1і-Свалк-арил, -С1-Свалк-О-арил, -С1-Свалк-МН-арил, -

Свалк-МН-гетероарил, або -С(О)МН-арил;

ВЗ--Н, галоген, МН», або -С1-Свалкіл;

МН-О-Не, або -МН-МАеВе;

ОН; та

Свгетероциклоалкільне кільце. 95. Сполука за аспектом 94, в якій В' -- -С1-Свалк-О-гетероарил. 96. Сполука за аспектом 95, в якій -С1-Свалк-О-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін- 7- іл)окси)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)окси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7 - іл)уокси)метил, ((2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)/окси)метил, ((2-(метиламіно)хінолін- 7- іл)окси)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)окси)метил, (індол-б-іл) окси)метил, 2-(метоксіаміно)хінолін- 7-іл)окси)метил, ((хінолін-7-іл)уокси)метил, або (індазол-б-іл)окси)метил. 97. Сполука за аспектом 94, в якій Кі - -С1-Свалк-5-гетероарил. 98. Сполука за аспектом 97, в якій -С1-Свалк-5-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін-7- іл)тіо)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін- 7-іл)тіо)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл)тіо)метил, ((2- ((циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл)утіо)уметил, ((2-(метиламіно)хінолін-7-іл)утіо)метил, (((2- амінохінолін-7-іл)тіо)метил, ((індол-б-іл) тіо)метил, або (індазол-б-іл)тіо)метил. 99. Сполука за аспектом 94, в якій Кі - -С1-Свалкю-МН-гетероарил. 100. Сполука за аспектом 99, в якій -С1-Свалк-МН-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін-7-

Зо іл)яаміно)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)аміно)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7 - іл)аміно)метил, ((2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іллуаміно)метил, ((2-(метиламіно)хінолін- 7-іл)аміно)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)уаміно)метил, ((індол-б-іл) аміно)метил, або ((індазол-6- іл)аміно)метил. 101. Сполука за аспектом 94, в якій Кі - -Со-Свалк-гетероарил. 102. Сполука за аспектом 101, в якій -Со-Свалкю-гетероарил - 2-(2-аміно-3-бромхінолін-7- іл)етил, 2-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)етил, 2-(2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл)етил, 2-(2- (циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл)уетил, 2-(2-(метиламіно)хінолін-7-іл)етил, 2-(2- амінохінолін-7-іл)етил, (індол-б-іл)етил, або (індазол-б-іл)етил. 103. Сполука за аспектом 94, в якій В! - -С1-Свалк-5-С:1-Свалкіл. 104. Сполука за аспектом 103, в якій -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл - -С0Н2-5-СН»з. 105. Сполука за аспектом 94, в якій В! -- -Сі-Свалк-5-С1-Свалкю-СОН. 106. Сполука за аспектом 105, в якій -С1-Свалк-5-С1-Свалкю-СО2Н - -СНо-5-СНаСНСН(МН?г)-

Сон. 107. Сполука за аспектом 94, в якій В! - -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл. 108. Сполука за аспектом 107, в якій -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл - -СН2-О-СН»з. 109. Сполука за аспектом 94, в якій К' - -С1-Свалк-О-арил. 110. Сполука за аспектом 109, в якій -Сі-СвалюО-арил - -СНе-О-феніл, -СНо2-0О- дифлуорфеніл, -СН»-О-3,4-дифлуорфеніл, -СН2а-О-4-хлорфеніл, -СНа-О-3-хлор-4-флуорфеніл, -

Сно-О-4-хлор-3-флуорфеніл, -СНа-О-дихлорфеніл, -СН2-0О-3,4-дихлорфеніл,. -СН2-О-3-метил-4- хлорфеніл, -СНг-О-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СНг-0О-3-(амінометил)феніл, або -СНг-О-

З-(сечовину)феніл. 111. Сполука за аспектом 94, в якій В'-- -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл.

112. Сполука за аспектом 111, в якій -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл - -СНе-Сі. 113. Сполука за аспектом 94, в якій К' - -Сі-Свалк-арил. 114. Сполука за аспектом 113, в якій -Сі-Свалкюарил - -СНа-дифлуорфеніл, -СНе-3,4- дифлуорфеніл, -СНо-4-хлорфеніл, -СН2-3-хлор-4-флуорфеніл, -СНо-4-хлор-3-флуорфеніл, -СНе- дихлорфеніл, -Сно-3,4-дихлорфеніл, -СнНо-3-метил-4-хлорфеніл, -Сно-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, бензо|9ч|/1,3|діоксазол-5-ілметил, -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4- дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор-4- флуорфеніл, -СН(ОН)-З-метил-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4--трифлуорметилфеніл, -

СН(МН»)-4-хлорфеніл, -СН(МН»)-3,4-дихлорфеніл, -СН(МН»г)-3,4-дифлуорфеніл, --СН(МН»г)-3- флуор-4-хлорфеніл,. -СН(МН:г)-3-хлор-4-флуорфеніл,. -СН(МН»)-3-метил-4-хлорфеніл,. -СН(МН?2)-

З-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(МН»г)-бензої941(/1,3|діоксазол-б-іл,. -СН(Ме)-4-хлорфеніл, -

С(меХОнН)-3,4-дифлуорфеніл, -С(меХОнН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -С(МеХОнН)-3-хлор-4- флуорфеніл, -СН(МеХОН)-3-метил-4-хлорфеніл, -С(МехХОнН)-бензої|4|(1,З|діоксазол-б-іл, або - сн(меХОнН)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл. 115. Сполука за аспектом 114, в якій -С1-Свалк-арил -- -«СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл. 116. Сполука за аспектом 94, в якій ЕК - -С(О)МН-арил. 117. Сполуки за аспектом 94, в якій-С(О)МН-арил - 3-(амінометил)феніл-МН-С(О)-. 118. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 117, в якій К2 - -Сі-Свалкіл, переважно метил. 119. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 117, в якій БК? - -Сі-Свгалогеналкіл, переважно -СЕз. 120. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 117, в якій К2 - -С2-Свалкеніл, переважно вініл. 121. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 117, в якій К2 - -С2-Свалкініл, переважно етиніл. 122. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 121, в якій КЗ -- Н. 123. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій К7 - -Сі-Свалкіл, переважно метил. 124. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій Б -- -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл. 125. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій К- - хлор, флуор, бром, або йод. 126. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій Б" - -МА5ВУ, де ЕК? та КУ переважно обидва являють собою Н. 127. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій КЕ" - -МНСОМНАНВУ, де Р та КУ переважно обидва являють собою -С1-Свалкіл. 128. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій В" - -МНО(5)МА5ВУ. 129. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій КК" - -МН-О-НЄ, де Кб - переважно -С:-Свалкіл. 130. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій КК? - -МН-МАЄВУ, де Ке та КУ переважно обидва являють собою -С1-Свалкіл, або де Ще - переважно -С:і-Свалкіл, та КУ - переважно Н. 131. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 130, в якій К»-- Н, 132. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 130, в якій Е?-- галоген, переважно флуор. 5О 133. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 130, в якій Б5-- -С-Свалкіл. 134. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 130, в якій Е?-- -Сі-Свгалогеналкіл. 135. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 37, в якій БЕ? - -Со-Свалкеніл, переважно вініл. 136. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 130, в якій КЕ? -- -С2-Свалкініл, переважно етиніл. 137. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 130, в якій К»-- -С--Свалк-ОН. 138. Фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до будь-якого одного з аспектів 94-137 та фармацевтично прийнятний ексципієнт. 139. Спосіб інгібування фермента протеїну аргінінметилтрансферази 5 (РЕМТ5), що бо включає: контактування РЕМТ5 фермента з ефективною кількістю сполуки за будь-яким одним з аспектів 94-137. 140. Спосіб лікування захворювання або розладу, асоційованого з аберантною активністю

РЕМТ? у суб'єкта, що включає введення суб'єкту сполуки за будь-яким одним з аспектів 94-137. 141. Спосіб за аспектом 140, в якому захворювання або розлад, асоційований з аберантною активністю РЕМТ5, - рак молочної залози, рак легені, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, рак яєчників, рак матки, рак шийки матки, лейкоз, такий як гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний о мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазію, мієлопроліферативні розлади, гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ /3, множинну мієлому (ММ), мієлодиспластичний синдром (МОБ), епідермоїдний рак, або гемоглобінопатію, таку як б-таласемія та серпоподібноклітинне захворювання (500). 142. Спосіб за аспектом 140 або аспектом 141, в якому сполука вводиться в комбінації з одним або декількома іншими агентами.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука Формули в А он Мбм о НО 2 -Х Н в або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або ізотопний варіант; в якій В' є -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1- Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -С1-Свалкарил, -С1-Свалк-О-арил, -С1-Свалкю-МН-арил, -С1- Свалк-5-арил, -Со-Свалкгетероарил, -С1-Свалк-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, -С1-Свалк- МН-гетероарил або -С(О)МН-арил; В: є -Сі-Свалкіл, -С1-Свгалогеналкіл, -Со-Свалкеніл, або -С2-Свалкініл; ВЗ є Н, галоген, МН» або -С1-Свалкіл; В" є Н, галоген, -С1-Свалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -МАеВУ, -«МНСОМНАеВУ, -«МНО(5)МАеВе, -МН- О-НЄ або -МН-МА5В; Зо Во є Н, галоген, -Сі-Свалкіл, -С1-Свгалогеналкіл, -С2-Свалкеніл,-Со-Свалкініл або -С1-Свалк-ОН; та В5та БУ, кожен, незалежно є Н, Сі-Свалкілом або -С1-Свалк-ОС;:-Свалкілом; або б та Кб, разом з атомом, до якого вони є оприєднаними, утворюють Сз- Свгетероциклоалкільне кільце.

2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К' є -С1-Свалк-О-гетероарилом.

3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій -«С1-Свалк-О-гетероарилом є ((2- аміно-3-бромхінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін- 7-іл)окси)метил, ((2-аміно-3- флуорхінолін-7-іл)окси)метил, (2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл/окси)метил, (2- (метиламіно)хінолін-7-іл)/окси)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил, «((індол-б-іл)окси)метил, (2-(метоксіаміно)хінолін- 7-іл)уокси)метил, ((хінолін-7-іл)окси)метил, ((З-метилімідазо|1,2- а|піридин-7-іл)окси)метил або ((індазол-б-ілуокси)метил.

4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К' є -Сі--Свалкарилом.

5. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій -Сі--Свалкарилом є -СНе- дифлуорфеніл, -СН2-3,4-дифлуорфеніл, -СН2-4-хлорфеніл, -СНо-3-хлор-4-флуорфеніл, -СНе-4- хлор-3-флуорфеніл, -СН2-дихлорфеніл, -СН2-3,4-дихлорфеніл, -«СНо-3-метил-4-хлорфеніл, -СНь- З-флуор-4--рифлуорметилфеніл, бензо|4|ІП1,З)діоксазол-5-ілметил, -СНо-(4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл), -СНо-(4-хлор-2-(амінометил)феніл), -СНо-(4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл), -СНо-4-трифлуорметилфеніл, -СНег-4-(трифлуорметокси)феніл, - СНег-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -СНе-4-ізопропілфеніл,, -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)- 3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор- 4-флуорфеніл, -СН(ОН)-З-метил-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4--рифлуорметилфеніл, - СН(ОН)-бензої|4|/1,3|діоксазол-б-іл,. -СН(ОН)-(4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл),. -СН(ОН)-(4-хлор-

2-(амінометил)феніл), -СН(ОН)-(4-хлор-2-((метиламіно)метил)феніл), -СН(ОН)-4- трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-(трифлуорметокси)феніл, -СН(ОН)-4-флуор-3- трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-ізопропілфеніл, -СН(Е)-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Е)- З-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Е)-3- метил-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4--трифлуорметилфеніл, -СН(Е)-бензо|4|11,З|діоксазол-5-іл, -СН(Е)-(4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл),. -СН(Е)-(4-хлор-2-(амінометил)феніл),. -СН(Е)-(4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл), -СН(Е)-4--рифлуорметилфеніл, -СН(Е)-4-(трифлуорметокси)феніл, - СН(РЕ)-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -СН(Е)-4-ізопропілфеніл, -СН(МН»)-4-хлорфеніл, - СН(МН»г)-3,4-дихлорфеніл, /--СН(МН»)-3,4-дифлуорфеніл, /--СН(МНг)-3-флуор-4-хлорфеніл, -- СН(МН»)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(МН:»)-3-метил-4-хлорфеніл, -СН(МН2г)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, -СН(МН»)-бензо|411И1,З|діоксазол-5-іл, -СН(МН?»)-(4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл), -СН(МН2)-(4-хлор-2-(амінометил)феніл), -СН(МН?2)-(4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл), -СН(МН»г)-4-трифлуорметилфеніл, -СН(МН?»)-4- (трифлуорметокси)феніл, -СН(МНг)-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -СН(МН?»)-4- ізопропілфеніл, -СН(Ме)-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Ме)-3,4-дифлуорфеніл, - СНн(Ме)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Ме)-3-метил-4-хлорфеніл, - СНн(Ме)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(Ме)-бензої|4|/И1,З)діоксазол-б-іл,. -СН(Ме)-(4-хлор- 2-(гідроксиметил)феніл), -СнН(Ме)-(4-хлор-2-(амінометил)феніл), -СН(Ме)-(4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл), -СнН(Ме)-4-трифлуорметилфеніл, -СнН(Ме)-4- (трифлуорметокси)феніл,. -СН(Ме)-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -СН(Ме)-4-ізопропілфеніл, -б(МеХОнН)-4-хлорфеніл, -С(МеХОН)-3,4-дихлорфеніл, -С(Ме)ХОН)-3,4-дифлуорфеніл, - С(меХОнН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -С(Ме)(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -С(Ме)ХОН)-3-метил-4- хлорфеніл, -С(Ме)ХОН)-бензої|4а|/1,3|діоксазол-б5-іл, - Ме) ОН)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -С(МехХОнН)-(4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл), -С(Ме)ХОН)-(4-хлор-2-(амінометил)феніл), - С(меХОнН)-(4-хлор-2-((метиламіно)метил)феніл), -С(МеХОнН)-4-трифлуорметилфеніл, - С(меХОнН)-4-(трифлуорметокси)феніл, -С(МеХОН)-4-флуор-З-т-рифлуорметилфеніл або - С(Ме)ХОнН)-4-ізопропілфеніл.

6. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, в якій Б? є -С-Свалкілом, переважно метилом.

7. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-6, в якій ЕЗ є Н.

8. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, в якій Е" є Н.

9. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, в якій КЕ" є -С1-Свалкілом, переважно метилом.

10. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, в якій К7 є -МАЄВЄ, де КЕ? та КУ, обидва, переважно є

Н.

11. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, в якій БК? є -МН-О-Н5, де Кб є переважно -С1- Свалкілом.

12. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, в якій КК? є -МН-МАУНЯ, де Кб та КУ, обидва, переважно є -С1-Свалкілом, або де Не є переважно -С1-Свалкілом, та РУ є переважно Н.

13. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-12, в якій Е? є Н.

14. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-12, в якій Е? є галоген, переважно флуор.

15. Сполука за п. 1, якою є сполука Формули І-С або Формули 1-0: он но он мом о мм РН н-- 2 жен. | -й з - о7 5 -- о7: Н й арил в Ше в Шо) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або ізотопний варіант, в якій: ВУ є -МА5АУ, -МН-О-НЄ або -МН-МАЄеНВе; В: є Н або Е; Ве та ВУ, кожен, незалежно є Н або -С.і-Свалкілом; гетероарилом є хінолініл, заміщений хінолініл, індоліл, заміщений індоліл, індазоліл, заміщений індазоліл, імідазо|1,2-а|Іпіридиніл або заміщений імідазо(1,2-а|піридиніл; та арилом є феніл або заміщений феніл.

16. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЕ" є -МНег, -МН-ОН, -МН-О-СНз або -МН-МНеОН:».

17. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій арилом є -4-хлорфеніл, -3,4- дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, -3-хлор-4-флуорфеніл, -3-метил-4- хлорфеніл, -3-флуор-4-трифлуорметилфеніл або -4-флуор-3-трифрлуорметилфеніл.

18. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій гетероарилом є хінолін-7-іл, (2- аміно-3-бромхінолін-7-іл), (2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл), (2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл), (2- (метиламіно)хінолін-7-іл), (2-амінохінолін-7-іл), 2-(метоксіаміно)хінолін-7-іл, (індол-б6-іл), (індазол-б-іл) або (З-метилімідазо|1,2-а|піридин-7-іл).

19. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, якою є: (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-((2-амінохінолін-7-іл)окси)метил)-3- метилтетрагідрофуран-3,4-діол; (28,35,48,58)-5-(4-аміно-5-флуор-7Н-піроло|2,3-4Я|Іпіримідин-7-іл)-2-((2-амінохінолін-7- іл)уокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол; (28,35,48,58)-2-((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)/окси)метил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин- 7-іл)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол; (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-метил-2-(хінолін-7- ілокси)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол; (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-метил-2-((З-метилімідазо|1,2- а|піридин-7-іл)окси)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол; (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-((В8)-(4-хлорфеніл)(гідрокси)метил)-3- метилтетрагідрофуран-3,4-діол; (2)-7-(28,38,45,5Н8)-5-(В)-(4-хлорфеніл) (гідрокси)метил)-3,4-дигідрокси-4- метилтетрагідрофуран-2-іл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-ону оксим; (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((8)-(3,4- дихлорфеніл) (гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол; (28,35,48,5Н)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((В)-(4-хлор-3- метилфеніл)(гідрокси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол або (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((8)-(4-флуор-3- (трифлуорметил)феніл) (гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол.

20. Сполука за п. 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, якою є (28,35,48,5Н)-5-(4-аміно-7 Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н8)-(3,4-дихлорфеніл) гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран- З3,4-діол.

21. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним 3 пп. 1-20 або її Зо фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний ексципієнт.

22. Фармацевтична композиція за п. 21, в якій сполукою є (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н8)-(3,4-дихлорфеніл) гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран- 3,4-діол або його фармацевтично прийнятна сіль.

23. Спосіб інгібування ферменту протеїну аргінінметилтрансферази 5 (РЕМТ»5), який полягає в контактуванні ферменту РЕМТ»5 з ефективною кількістю сполуки за будь-яким одним з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятної солі.

24. Спосіб лікування захворювання або розладу, асоційованого з аберантною активністю РЕМТУЬ, у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту сполуки за будь-яким одним з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятної солі.

25. Спосіб за п. 24, в якому захворюванням або розладом, асоційованим з аберантною активністю РЕМТ5, є рак молочної залози, рак легені, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, рак яєчників, рак матки, рак шийки матки, лейкоз, такий як гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний о мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазія, мієлопроліферативні розлади, гострий мієлогенний лейкоз (АМУ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМІ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ! І)3, множинна мієлома (ММ), мієлодиспластичний синдром (МО5), епідермоїдний рак, аденоїдна кістозна карцинома, мультиформна гліобластома, первинна лімфома центральної нервової системи, рак фаллопієвої труби або неходжкінська лімфома, або гемоглобінопатії, такі як б-таласемія та серпоподібноклітинне захворювання (500.

26. Спосіб за п. 24 або 25, в якому сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вводять в комбінації з одним або декількома іншими агентами.

27. Спосіб за будь-яким одним з пп. 23-26, де сполукою є (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н8)-(3,4-дихлорфеніл) гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран- 3,4-діол або його фармацевтично прийнятна сіль.