UA126481C2 - Селективний інгібітор протеїнової аргінінметилтрансферази 5 (prmt5) - Google Patents
Селективний інгібітор протеїнової аргінінметилтрансферази 5 (prmt5) Download PDFInfo
- Publication number
- UA126481C2 UA126481C2 UAA202000927A UAA202000927A UA126481C2 UA 126481 C2 UA126481 C2 UA 126481C2 UA A202000927 A UAA202000927 A UA A202000927A UA A202000927 A UAA202000927 A UA A202000927A UA 126481 C2 UA126481 C2 UA 126481C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- chloro
- chlorophenyl
- svalk
- Prior art date
Links
- 101000924530 Homo sapiens Protein arginine N-methyltransferase 5 Proteins 0.000 title claims description 5
- 102100034607 Protein arginine N-methyltransferase 5 Human genes 0.000 title claims description 5
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 101150097768 prmt5 gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 479
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- -1 2-amino-3-bromoquinolin-7-yl Chemical group 0.000 claims description 391
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 205
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 46
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 27
- SSYDTHANSGMJTP-UHFFFAOYSA-N oxolane-3,4-diol Chemical compound OC1COCC1O SSYDTHANSGMJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 16
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 16
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 11
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 10
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000018337 inherited hemoglobinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 126
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 324
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 292
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 195
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 117
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 107
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 103
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 95
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 64
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 39
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 39
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 29
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 29
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 26
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 26
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 26
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 23
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 23
- VVDIZWFSGJERMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound CC1OCC(O)C1O VVDIZWFSGJERMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 17
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 13
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 11
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 11
- BWCDLEQTELFBAW-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxazole Chemical compound N1OOC=C1 BWCDLEQTELFBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 10
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 7
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 7
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 6
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 6
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 6
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 5
- 239000000787 lecithin Chemical class 0.000 description 5
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 3
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical class CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 3
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- ZFNNBIMQDHBELV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C(C=1)=CC=CC=1OCCCC1CCCCC1 ZFNNBIMQDHBELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKRDYODLCPEIMP-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinolin-7-ol Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=CC(O)=CC=C21 OKRDYODLCPEIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTQNUTNKGQGWCM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=CC=C21 ZTQNUTNKGQGWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCLQARMRCPEALF-DNQXCXABSA-N 3-[[(2r)-2-[(1r)-2-[[1-(1-benzothiophen-2-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]pyrrolidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)CNC(C)(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)C)CCN1CC1=CC=CC(C#N)=C1 HCLQARMRCPEALF-DNQXCXABSA-N 0.000 description 3
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 3
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 3
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800001776 Nuclear inclusion protein B Proteins 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical class CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 3
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 3
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 3
- NCNJHAHPOUUEQX-LDVROUIZSA-N n-[(2s,3r)-3-hydroxy-1-phenyl-4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]butan-2-yl]-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C(=O)N1CCN(C)CC1)C1=CC=CC=C1 NCNJHAHPOUUEQX-LDVROUIZSA-N 0.000 description 3
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001718 repressive effect Effects 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- FVJIUQSKXOYFKG-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FVJIUQSKXOYFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OEZPKXDBWNXBRE-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OCCO)COCCO OEZPKXDBWNXBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 2-[(5R)-4-[2-[3-(3-methylbutanoyloxy)phenyl]acetyl]-8-(trifluoromethyl)-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-e][1,4]diazepin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)OC1=CC=CC(CC(=O)N2[C@@H](C3=CC=C(N=C3NCC2)C(F)(F)F)CC(O)=O)=C1 CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- ZVUNTIMPQCQCAQ-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxyethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCC ZVUNTIMPQCQCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUMWRKUPSYHAHA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloroquinolin-7-ol Chemical compound BrC=1C(=NC2=CC(=CC=C2C=1)O)Cl PUMWRKUPSYHAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZFQMHJKAODEON-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1Cl OZFQMHJKAODEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 Chemical compound CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N 0.000 description 2
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Chemical class 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000003708 Protein arginine N-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020000912 Protein arginine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 2
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]-2-pyrrolidinyl]methanol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(CN3[C@H](CCC3)CO)=CC=2)=CC(C)=CC=1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- YGPZYYDTPXVBRA-RTDBHSBRSA-N [(2r,3s,4r,5r,6s)-2-[[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-[[(3r)-3-dodecanoyloxytetradecanoyl]amino]-6-(hydroxymethyl)-5-phosphonooxy-4-[(3r)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,6-dihydroxy-5-[[(3r)-3-hydroxytetradecanoyl]amino]oxan-4-yl] (3r)-3-hydr Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](O)O1 YGPZYYDTPXVBRA-RTDBHSBRSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 2
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical class 0.000 description 2
- 229940074046 glyceryl laurate Drugs 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 2
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 2
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Chemical class 0.000 description 2
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 2
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical class 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000011536 re-plating Methods 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 2
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical class [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-iodophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(I)=C1OC(C)=O UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQNYCLFDPLLQK-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-chlorophenyl)methoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC(Cl)=CC=C1Br KJQNYCLFDPLLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- NWGZOALPWZDXNG-LURJTMIESA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(dimethylamino)pentanoic acid Chemical compound CN(C)[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NWGZOALPWZDXNG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- IDTWRXVGBVZQHB-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=CC=C([C+]=O)C=C1 IDTWRXVGBVZQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- AOWCOHYBGYRYGE-UHFFFAOYSA-N 1-[2,3-bis(2-oxopropoxy)propoxy]propan-2-one Chemical compound CC(=O)COCC(OCC(C)=O)COCC(C)=O AOWCOHYBGYRYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMAORJIQYMIRHF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trihydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1COC(O)C1O FMAORJIQYMIRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTORMSBGFMQNEO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl decanoate;2,3-dihydroxypropyl octanoate;(3-hydroxy-2-octanoyloxypropyl) octanoate;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO.CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO.CCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCC YTORMSBGFMQNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGDAWAQEKLURQI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethanol;hydrate Chemical compound O.OCCOCCO UGDAWAQEKLURQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHICUSAUSRBPJT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-octadecanoyloxypropanoyloxy)propanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C(O)=O KHICUSAUSRBPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 2-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CCCCP(CCCC)(CCCC)=CC#N OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYMOAMDJGHSFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound OC1COC(C(F)(F)F)C1O CQYMOAMDJGHSFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQFYRUGXOJAUQK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-octadecanoyloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC MQFYRUGXOJAUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWSOZPNJUFEDJU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-methoxyphenyl]acetonitrile Chemical compound C1=C(CC#N)C(OC)=CC(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)=C1 LWSOZPNJUFEDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-5-[(n'-methylcarbamimidoyl)amino]pentanoate Chemical compound CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTGVDLNVPCDGO-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyloxolane-3,4-diol Chemical compound C(=C)C1OCC(C1O)O SGTGVDLNVPCDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPPFYBPQAPISCT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl acetate Chemical compound CC(O)COC(C)=O PPPFYBPQAPISCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZLLRNSIZOCRJD-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(C)CCCO1 LZLLRNSIZOCRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMWWCBKYDRXTRR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]pentadecanoate Chemical class CCCCCCCCCCCC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O MMWWCBKYDRXTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJQHBDZGUIWTQN-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxolane-3,4-diol Chemical compound CC1(O)COCC1O VJQHBDZGUIWTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPJHDQCHZUELB-UHFFFAOYSA-N 7-bromoquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=NC(N)=CC=C21 VKPJHDQCHZUELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013043 Acetylesterase Proteins 0.000 description 1
- 208000007876 Acrospiroma Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037540 Alveolar soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001446 Anaplastic Thyroid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002240 Anaplastic thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010051810 Angiomyolipoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- 101000878595 Arabidopsis thaliana Squalene synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229930091051 Arenine Natural products 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008271 Atypical teratoid rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- POHQPPVMJHPBLN-UHFFFAOYSA-N BrC1=NC2=CC(=CC=C2C=C1Cl)O Chemical compound BrC1=NC2=CC(=CC=C2C=C1Cl)O POHQPPVMJHPBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000007690 Brenner tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010073258 Brenner tumour Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 1
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058354 Bronchioloalveolar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010070487 Brown tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- GWABGFMINKUJHS-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC1=NC2=CC(=CC=C2C=C1)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC1=NC2=CC(=CC=C2C=C1)O GWABGFMINKUJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical group CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004378 Choroid plexus papilloma Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052012 Congenital teratoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101100083365 Danio rerio pcmt gene Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 1
- 208000001154 Dermoid Cyst Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 101100083378 Drosophila melanogaster Pcmt gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033832 Eosinophilic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000008228 Ependymoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010368 Extramammary Paget Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004066 Ganglioglioma Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 206010061183 Genitourinary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002966 Giant Cell Tumor of Bone Diseases 0.000 description 1
- 206010068601 Glioneuronal tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000005234 Granulosa Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091005886 Hemoglobin subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000000741 Hereditary breast and ovarian cancer syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000008157 Histone Demethylases Human genes 0.000 description 1
- 108010074870 Histone Demethylases Proteins 0.000 description 1
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 108010016918 Histone-Lysine N-Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000000581 Histone-lysine N-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000687346 Homo sapiens PR domain zinc finger protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000757232 Homo sapiens Protein arginine N-methyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007666 Klatskin Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000000675 Krukenberg Tumor Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- GAAKALASJNGQKD-UHFFFAOYSA-N LY-165163 Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCN1CCN(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 GAAKALASJNGQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002171 Luteoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 206010025557 Malignant fibrous histiocytoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 206010073059 Malignant neoplasm of unknown primary site Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102100025169 Max-binding protein MNT Human genes 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241001214257 Mene Species 0.000 description 1
- 241001529870 Meoma Species 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010051141 Myeloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037538 Myelomonocytic Juvenile Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N N(g)-dimethylarginine Chemical compound CN(C)C(\N)=N\CCC[C@H](N)C(O)=O YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HVPFXCBJHIIJGS-LURJTMIESA-N N(omega),N'(omega)-dimethyl-L-arginine Chemical compound CN\C(=N/C)NCCC[C@H](N)C(O)=O HVPFXCBJHIIJGS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N N-Methyl-arginine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010028767 Nasal sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000033755 Neutrophilic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004396 Octenyl succinic acid modified gum arabic Substances 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000160 Olfactory Esthesioneuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 206010048757 Oncocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073338 Optic glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073261 Ovarian theca cell tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000002063 Oxyphilic Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000025618 Paget disease of nipple Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037064 Papilloma of choroid plexus Diseases 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003937 Paranasal Sinus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000031839 Peripheral nerve sheath tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000000360 Perivascular Epithelioid Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- NKSOSPOXQKNIKJ-CLFAGFIQSA-N Polyoxyethylene dioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC NKSOSPOXQKNIKJ-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Chemical class 0.000 description 1
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000033759 Prolymphocytic T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034541 Rare lymphatic malformation Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 208000008938 Rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025316 Richter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025280 Sacrococcygeal teratoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 101000902133 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-9 specific Proteins 0.000 description 1
- 208000006938 Schwannomatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003252 Signet Ring Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001833 Succinylated monoglyceride Substances 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011648 T-cell childhood lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020982 T-lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000000331 Testicular germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000053227 Themus Species 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 206010044407 Transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N Triisopropanolamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CC(C)O SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012018 Yolk sac tumor Diseases 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 1
- GPHOGTDPIWATKG-UHFFFAOYSA-N [Br].[Mg]C=C Chemical compound [Br].[Mg]C=C GPHOGTDPIWATKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 description 1
- 206010059394 acanthoma Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000006336 acinar cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010000583 acral lentiginous melanoma Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026562 adenomatoid odontogenic tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I aluminum;magnesium;pentahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Al+3] RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000002707 ameloblastic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006217 arginine-methylation Effects 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- YDGMGEXADBMOMJ-UHFFFAOYSA-N asymmetrical dimethylarginine Natural products CN(C)C(N)=NCCCC(N)C(O)=O YDGMGEXADBMOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 1
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 201000009076 bladder urachal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 201000011143 bone giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical class CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033026 cell fate determination Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 208000030239 cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700043024 cholylsarcosine Proteins 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 201000006778 chronic monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010903 chronic neutrophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 201000010276 collecting duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000002153 concerted effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000008271 cosmetic emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000017563 cutaneous Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940018872 dalteparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XLIDPNGFCHXNGX-UHFFFAOYSA-N dialuminum;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].[Si+4] XLIDPNGFCHXNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-PICURKEMSA-N dieldrin Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-PICURKEMSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N diimidazo[1,3-b:1',3'-e]pyrazine-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CN2C(=O)C2=CN=CN12 UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N dipropoxyphosphinothioyl n,n-diethylcarbamodithioate;sulfane Chemical compound S.CCCOP(=S)(OCCC)SC(=S)N(CC)CC BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940018602 docusate Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 201000004428 dysembryoplastic neuroepithelial tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014616 embryonal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 208000001991 endodermal sinus tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000027858 endometrioid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000267 erythroid cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032099 esthesioneuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229940041564 exoderm Drugs 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010972 female reproductive endometrioid cancer Diseases 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- 101150034785 gamma gene Proteins 0.000 description 1
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011587 gastric lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008822 gestational choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 208000003064 gonadoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 206010066957 hepatosplenic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011045 hereditary breast ovarian cancer syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000020451 hereditary persistence of fetal hemoglobin Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000018060 hilar cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 102000046485 human PRMT2 Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 201000005992 juvenile myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 1
- 208000037393 large granular lymphocyte leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000011080 lentigo maligna melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M linolenate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M 0.000 description 1
- 229940040452 linolenate Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000016992 lung adenocarcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 208000024169 luteoma of pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000001117 malignant triton tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 201000000349 mediastinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029586 mediastinal germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008203 medulloepithelioma Diseases 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N mercury(I) oxide Inorganic materials O1[Hg][Hg]1 RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037970 metastatic squamous neck cancer Diseases 0.000 description 1
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOJAHJGBFDPSDI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YOJAHJGBFDPSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024191 minimally invasive lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940037959 monooctanoin Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)C(C)CC1NC(=O)N1CCCC1 AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RTVQMLSVBBTEGJ-UHFFFAOYSA-N n-pyrimidin-4-ylhydroxylamine Chemical compound ON=C1C=CN=CN1 RTVQMLSVBBTEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 208000014761 nasopharyngeal type undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 208000018280 neoplasm of mediastinum Diseases 0.000 description 1
- 208000028732 neoplasm with perivascular epithelioid cell differentiation Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009494 neurilemmomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N nonylphenol Chemical class CCCCCCCCCC1=CC=CC=C1O SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073131 oligoastrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 201000011130 optic nerve sheath meningioma Diseases 0.000 description 1
- 208000022982 optic pathway glioma Diseases 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- UOJMTSCORVQOHS-UHFFFAOYSA-N pachypodol Natural products COc1cc(ccc1O)C2=C(C)C(=O)c3c(O)cc(C)cc3O2 UOJMTSCORVQOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 201000007052 paranasal sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100460 peg-100 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940077412 peg-12 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940008456 peg-32 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 208000030940 penile carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008174 penis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 201000005207 perivascular epithelioid cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001693 poly(ether-ester) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 208000024246 polyembryoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229940097941 polyglyceryl-10 laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Chemical class 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 229940116423 propylene glycol diacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XCRPPAPDRUBKRJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-ol Chemical compound C1=CC=NC2=CC(O)=CC=C21 XCRPPAPDRUBKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 208000030859 renal pelvis/ureter urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 201000008123 signet ring cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940033331 soy sterol Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004528 spin coating Methods 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019327 succinylated monoglyceride Nutrition 0.000 description 1
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical group [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001644 thecoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019179 thyroid gland undifferentiated (anaplastic) carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000011071 total organic carbon measurement Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 108091006107 transcriptional repressors Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 208000018417 undifferentiated high grade pleomorphic sarcoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- 208000008662 verrucous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується сполуки Формули I I або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або ізотопного варіанту. Винахід стосується також фармацевтичної композиції, що містить сполуку Формули I, способу інгібування ферменту аргінінметилтрансферази 5 (PRMT5), та способу лікування захворювання або розладу, асоційованого з аберантною активністю PRMT5 у суб'єкта.
Description
ферменту аргінінметилтрансферази 5 (РЕМТ5), та способу лікування захворювання або розладу, асоційованого з аберантною активністю РЕМТ?»5 у суб'єкта.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка претендує на пріоритет за попередньою патентною заявкою США Мо 62/543,141, поданою 9 серпня 2017 року, попередньою патентною заявкою США Мо 62/630,581, поданою 14 лютого 2018 року, та попередньою патентною заявкою США Мо 62/664,442, поданою 30 квітня 2018 року. Повний обсяг кожної з даних заявок є включеним у вигляді посилання в даний документ.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Розкриття є спрямованим на інгібітори РЕМТ»5 та способи їх застосування.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Метилювання аргініну протеїна є звичайною посттрансляційною модифікацією, яка регулює численні клітинні процеси, включаючи транскрипцію генів, сплайсинг мРНК, відновлення ДНК, клітинну локалізацію протеїна, визначення долі клітин та сигналізацію. Існує три типи метил- аргінінових видів: 00 МО монометиларгінін (ММА), 0 МО, МО асиметричний диметиларгінін (АОМА) та 0 МО, М'Є симетричний диметиларгінін (ЗОМА). Утворення метильованих аргінінів каталізується родиною протеїнових аргінінметилтрансфераз (РКМТ) метилтрансфераз. На даний момент, існує дев'ять РЕМТ, анотованих в геномі людини. Більшість даних ферментів являють собою ферменти типу І (РЕМТ1, -2, -3, -4, -6, -8), які є здатними до моно- та асиметричного диметилювання аргініну, з 5-аденозилметионином (ЗАМ) як донором метилу.
РАМТ-5, -/ та -9, як вважається, є ферментами типу Ії, які каталізують симетричне диметилювання аргінінів. Кожен вид РЕМТ містить характерні мотиви семи бета-ланцюгових метилтрансфераз (Каї? еї аїЇ.,, 2003), а також додаткові "подвійні Е" та "ТНМ/" мотиви послідовності, що належать до підродини РЕМТ.
РКМТ5 є загальним транскрипційним репресором, який функціонує з численними транскрипційними факторами та репресорними комплексами, включаючи ВКО1 та ПВЕМ,
Війтр1, та 5паїї. Даний фермент, після рекрутування до промотору, симетрично диметилює
НЗКВ8 та Н4КЗ. Важливо, що сайт НА4КЗ є основною мішенню для метилювання РЕМТ1 (АОМА) та, як правило, розглядається як активуючий маркер транскрипції. Таким чином, як НАКЗте25 (репресивний; те25 вказує на модифікацію БОМА), так і НАКЗтега (активний; тега вказує на модифікацію АОМА) маркери продукуються іп мімо. Специфічність РЕМТ5 щодо НЗК8 та НАКЗ
Зо може бути змінена через його взаємодією з СОРК»5, та це, можливо, може зіграти важливу роль у визначенні статусу співрепресора РЕМТ5.
Роль РЕМТ в захворюваннях на рак
Аберрантна експресія РЕМТ була ідентифікована у раку людини, та РЕМТ, як вважається, є терапевтичними мішенями. Глобальний аналіз модифікацій гістону при раку передміхурової залози показав, що диметилювання гістону Н4КЗ позитивно корелює з підвищенням ступеня, та дані зміни є прогнозом клінічного результату.
Показано, що рівні РЕМТ5 є підвищеними в панелі лімфоїдних ракових клітинних ліній, а також у клінічних зразках мантійноклітинної лімфоми. РЕМТ5 взаємодіє з низкою субстратів, які беруть участь у різноманітних клітинних процесах, включаючи обробку РНК, передачу сигналу та регуляцію транскрипції. РЕМТ5 може безпосередньо модифікувати гістон НЗ та Н4, що в результаті призводить до пригнічення експресії гена. Надекспресія РКМТ5 може стимулювати клітинний ріст та індукувати трансформацію шляхом прямого пригнічення генів-супресорів пухлини. Раї еї а!., Мої. СеїІ. Віо!. 2003, 7475; Раї еї а. Мої. СеїІ. Віої. 2004, 9630; Уапод еї а. Мо.
Сеїї. ВіоїІ. 2008, 6262; Спипо еї аї. У Віої Спет 2013, 5534. Окрім своїх добре задокументованих онкогенних функцій у транскрипції та трансляції, фактор транскрипції МУС також захищає належний сплайсинг пре-матричної-РНК як важливий етап лімфомагенезу. Кой еї а. Природа 2015, 523 7558; Нзи єї аі. Природа 2015 525, 384.
Виявлення онкологічних залежностей може потенційно інформувати терапевтичні стратегії та визначати ймовірні мішені лікарських засобів. інтегруючи дані комплексного геномного профілювання ракових клітинних ліній та функціональної характеристики залежностей ракових клітин, нещодавно було виявлено, що втрата ферменту метилтіосоаденозинфосфорилази (МТАР) надає селективну залежність від протеїнової аргінінметилтрансферази 5 (РЕМТ5) та її зв'язуючого партнера УМОМК77. МТАР часто втрачається через близькість до зазвичай видаленого гена супресору пухлини, СОКМ2А. Клітини, що містять делеції МТАР, мають підвищені внутрішньоклітинні концентрації метилтіоаденозину (МТА, метаболіт, який розщеплюється МТАР). Крім того, МТА специфічно пригнічує ферментативну активність РЕМТ5.
Введення або МТА, або низькомолекулярного інгібітора РЕМТ5 показує переважне порушення клітинної життєздатності для МТАР-нульових ракових клітинних ліній в ізогенними аналогами, які експресують МТАР. Разом дані результати розкривають РКМТ?5 як потенційну вразливість в 60 декількох ракових лініях, посилених загальною генетичною зміною "пасажира".
Роль РЕМТ?5 при гемоглобінопатії
Перехід у розвитку підтипу гена глобіну людини від плода до дорослої людини, який починається при народженні, віщує початок гемоглобінопатій, Бб-таласемії та серпоподібноклітинної анемії (5СО). Спостережання того, що збільшення експресії гена глобіну у дорослих (у встановленні спадкової персистенції мутації гемоглобіну плоду (НРЕНІ), значно покращує клінічну ступінь тяжкості таласемії та 5СО, спонукало до пошуку терапевтичних стратегій щодо зворотного сайленсинг гена гама-глобіну. Основним для сайленсинга гамма- генів є метилювання ДНК, яке відзначає критичні динуклеотиди Сро, що фланкують сайт початку транскрипції гена в клітинах еритроїду кісткового мозку дорослої людини. Було показано, що дані мітки встановлюються як наслідок набору ДНК-метилтрансферази, ОММТЗА до гамма-промотору протеїновою аргінінметилтрансферазою РЕМТ5. 2пао еї аї. Маї Бігисі Мої
Віої. 2009 16, 304. РАМТ5-опосередковане метилювання гістону НАКЗ рекрутиє ОММТЗА, сполучаючи гістон та метилювання ДНК в сайленсингу гена.
РЕМТ?5 індукує репресивну гістонну мітку, НАКЗте2, яка служить темплатою для прямого зв'язування ОММТЗА та подальшого метилювання ДНК. Втрата зв'язування РЕМТ5 або його ферментативної активності призводять до деметилювання Сро-динуклеотидів та активації гена.
На додаток до мітки Н4аКЗте25 та метилювання ДНК, зв'язування РЕМТ5 з гамма-промотором та його ферментативна активність є важливими для збирання мультипротеїнового комплексу на гамма-промоторі, який індукує цілий спектр узгоджених репресивних епігенетичних міток.
Порушення цього комплексу призводить до реактивації експресії гамма-генів. Дані дослідження дають основу для розробки інгібіторів РЕМТ»5 як цільової терапії для лікування таласемії та
ЗСО. суть винаходу
Винахід стосується сполук Формули І: в
А Но он й 7 Б р й: у
Гв) 2 пра й: або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату; в якій
В! - -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл, -С1-Свалк-5-
С.-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -С1-Свалк-арил, -С1-Свалк-О-арил, -С1-Свалк-МН-арил, - 0 С1і-Свалк-5-арил, -Со-Свалю-гетероарил, -С1-Свалк-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, -С1-
Свалк-МН-гетероарил, або -С(О)МН-арил;
В2 - -Сі-Свалкіл, -С1-Свгалогеналкіл, -Со-Свалкеніл, або -С2-Свалкініл;
ВЗ--Н, галоген, МН2, або -С1-Сбалкіл;
ВО - Н, галоген, -Сі-Свалкіл, -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл, -МАЯВЄ, -МНО(О)МАеВУ, -
МНОе(5)ІМАеНВе -МН-О-НЄ, або -«МН-МА5В;
Во -- Н, галоген, -Сі-Свалкіл, -Сі-Свгалогеналкіл, -С2-Свалкеніл, -С2-Свалкініл, або -Сі-Свалк-
ОН; та
Вб та ВУ кожен незалежно є Н, Сі-Свалкілом або -С1-Свалк-ОС;:-Свалкілом; або Я та Вб, разом з атомом, до якого вони є приєднаними, утворюють Сз-
Свгетероциклоалкільне кільце.
Стереоізомери сполук Формули І, та їх фармацевтичні солі та сольвати, також є описаними.
Описаними є способи застосування сполук Формули І, а також фармацевтичних композицій, включаючи сполуки Формули І.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ варіантіВ здійснення
Винахід може бути більш повний оцінено посиланням на наступний опис, включаючи наступні визначення та приклади. Певні ознаки розкритих композицій та способів, які є описаними в даному документі в контексті окремих аспектів, також можуть бути надані в поєднанні в одному аспекті. Альтернативно, різні ознаки розкритих композицій та способів, які є, для стислості, описаними в контексті одного аспекту, також можуть бути надані окремо або в
БО будь-якій підкомбінації.
Термін "алкіл, " коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується вуглеводневої групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 12 атомів карбону
("Сб1-С123), переважно 1 до б атомів карбону ("Сі-Сє), в групі. Приклади алкільних груп включають метил (Ме, Салкіл), етил (Еї, Сгалкіл), н-пропіл (Сзалкіл), ізопропіл (Сзалкіл), бутил (Слалкіл), ізобутил (Сзалкіл), втор-бутил (Слалкіл), трет-бутил (Сзалкіл), пентил (Сзалкіл), ізопентил (Свалкіл), трет-пентил (Свалкіл), гексил (Свалкіл), ізогексил (Свалкіл), тощо.
Термін "галоген", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується хлор, флуор, бром, або йод.
Термін "галогеналкіл", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується алкільної групи, в якій один або декілька атомів гідрогену є заміщеними на один або декілька атомів галогену. Атоми галогену включають хлор, флуор, бром, та йод. Приклади галогеналкільних груп за винаходом включають, наприклад, трифлуорметил (-СЕз), хлорметил (-СНеСІ), тощо.
Термін "циклоалкіл", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується цикл-вмісних, неароматичних вуглеводневих груп, що мають від З до 10 атомів карбону ("Сз-Сіо), переважно від З до 6 атомів карбону ("Сз-Сеє). Приклади циклоалкільних груп включають, наприклад, циклопропіл (Сз), циклобутил (Са), циклопропілметил (Са), циклопентил (С5), циклогексил (Св), 1-метилциклопропіл (Са), 2-метилциклопентил (Са), адамантаніл (Со), тощо.
Термін "гетероциклоалкіл", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується будь-якої від трьох до десяти членної моноциклічної або біциклічної, насиченої кільцевої структури, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, яка складається з О, М та 5. Гетероциклоалкільна група може бути приєднаною до будь-якого гетероатома або атома карбону кільця таким чином, що результатом є стабільна структура.
Приклади прийнятних гетероциклоалкільних груп включають, але не обмежуються ними, азепаніл, азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, діоксоланіл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, діоксаніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, оксазепаніл, оксираніл, оксетаніл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піперазиніл, тощо.
Термін "алкеніл", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від 2 до 12 атомів карбону ("С2-Сі2), переважно від 2 до 4 атомів карбону ("С2-Сг), в групі, де група включає щонайменше
Зо один карбон-карбон подвійний зв'язок. Приклади алкенільних груп включають вініл (-СН-СНег;
Сгалкеніл), аліл (-СН-АСНА-СН»:; Сзалкеніл), пропеніл (-СН-СНСН»; Сзалкеніл); ізопропеніл (-
С(СНз)-СН»е; Сзалкеніл), бутеніл (-СН-СНСНоСН»з; Слзалкеніл), втор-бутеніл. (-С(СНз)-СНОН»;
Сзалкеніл), ізо-бутеніл (-СН-С(СНз)»; Сзалкеніл), 2-бутеніл (-СНЕСН-СНОН»; Сзалкіл), пентеніл (-СН-СНСНоСНеСН;»; Сзалкеніл), тощо.
Термін "алкініл", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 12 атомів карбону ("С1і-Сі2»), переважно від 2 до 4 атомів карбону ("С2-Сг), в групі, та де група включає щонайменше один карбон-карбон потрійний зв'язок. Приклади алкінільних груп включають етиніл (-СЕСН;
Сгалкінілу; пропаргіл (-СН?-СЕСН; Сзалкініл), пропініл (-СЕССН»з; Сзалкініл); бутиніл и (-
СЕССНоСН»; Слалкініл), пентиніл (-СЕССНоСНеСН»; Сзалкініл), тощо.
Термін "арил", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується моно- або біциклічної- ароматичних вуглеводневої кільцевої структури, що має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якій один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -С1-Сз алкільною групою, Сі-
Сзгалогеналкільною групю, аміно групою (тобто, -МНг), або заміщеною аміно групою. Термін "арил", коли використовується самостійно або як частина групи замісника, також стосується моно- або біциклічної ароматичної вуглеводневої кільцевої структури, що має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якій один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -С:1-Сз алкільною групою, алкіламіно-заміщеною -С1-Сз алкільною групою, гідрокси-заміщеною -С1-Сз алкільною групою,
С1і-Сзгалогеналкільною групою, -0-С1-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»), або заміщеною аміно групою. Атоми галогену включають хлор, флуор, бром, та йод. Аміно- заміщені -С1-Сз алкільні групи включають -СН2-МНе, -СН».СНо-МН», тощо. Алкіламіно-заміщені -
Сі-Сз алкільні групи включають -СНо-МНОН»з тощо. С.і-Сзгалогеналкільні групи включають, наприклад, -СЕз, -СН»СЕз, тощо. Заміщені аміно групи включають, наприклад, -МН-С(О0)-МН».
Гідрокси-заміщені -С1-Сз алкільні групи включають -СН2-ОН тощо. Термін "арил" також включає моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, що має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якій два сусідніх атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними таким чином, що зазначені два сусідніх атоми карбону та їх відповідні замісники утворюють бо гетероциклічне кільце. Таким чином, арильні групи включають, наприклад, 2,3-
дигідробензофуран та 1,3-бензодіоксол. Приклади арильних груп (заміщених та незаміщених) включають феніл, амінометилфеніл, 3-(амінометил)феніл, фенілсечовину, метилхлорфеніл, 3- метил-4-хлорфеніл, флуорхлорфеніл, З-флуор-4-хлорфеніл, нафтил, флуорфеніл, трифлуорметилфеніл, 4-трифлуорметилфеніл, флуор-трифлуорметилфеніл, З3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, 4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, дифлуорфеніл, 3,4-дифлуорфеніл, хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, 2-(амінометил)-4-хлорфеніл, 4-хлор-2- (метиламіно)метил)феніл, дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, бромфеніл, йодфеніл, хлорфлуорфеніл, флуорнафтил, дифлуорнафтил, хлорнафтил, бромнафтил, йоднафтил, метилфеніл, етилфеніл, 4-ізопропілфеніл, 4-(трифлуорметокси)феніл, бензо|а|/1,3|діоксоліл, тощо.
Термін "гетероарил", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується моно- або біциклічної ароматичної кільцевої структури, яка включає атоми карбону, а також аж до чотирьох гетеро атомів, вибраних з нітрогену, оксигену, та сульфуру.
Гетероарильні кількя можуть включати всього 5, 6, 9, або 10 кільцевих атомів. Гетероарильний фрагмент може бути незаміщеним, або один або декілька атомів карбону в кільці можуть бути заміщеними атомом галогену; аміно групою; заміщеною аміно групою, включаючи аміно групу, заміщену -С1-Свє циклоалкільною групою, -0-С1-Сзалкільною групою, або -С1-Сє алкільною групою; або -С1-Сз алкільною групою. Атоми галогену включають хлор, флуор, бром, та йод.
Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, піроліл, фурил, тіофеніл (тієніл), оксазоліл, імідазоліл, пуразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піраніл, фуразаніл, індолізиніл, індоліл, індол-б-іл, ізоіндолініл, індазоліл, індазол-б-іл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, пуриніл, хінолізиніл, хінолініл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, хінолін-7-іл, 2- аміно-3-бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл, 2- ((циклопропілметил) аміно)хінолін-7-іл, 2-(метиламіно)хінолін-7-іл, 2-(метоксіаміно)хінолін- 7-іл, 2-амінохінолін-7-іл, ізо хінолініл, ізотіазоліл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридиніл, імідазо|1,2-а|Іпіридиніл, заміщений імідазо(1,2-а|Іпіридиніл, 3- метилімідазо|1,2-а|піридин-7-іл, і т.д.
Коли в даному документі використовується діапазон атомів карбону, наприклад, С1-Св,
Ко) охоплюються всі діапазони, а також індивідуальні кількості атомів карбону. Наприклад, "С1-Сз"» включає С:-Сз, С1-С2, С2-Сз, Ст, Сг, та Сз.
Термін "Сі-Свалк", коли застосовується самостійно або як частина групи замісника, стосується аліфатичного лінкера, що має 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів карбону та включає, наприклад, -СНе-, -СН(СНз)-, -СН(СНз)-СНе-, та -С(СНз)2-. Термін "-Соалк-" стосується зв'язку. В деяких аспектах, Сі-Свалк може бути заміщеним одним або декількома -ОН, -МН», або галогеном (наприклад, -Е, -СІ, -Вг, де -Е є переважним) замісниками. "Фармацевтично прийнятний" означає затверджений або схвалений регуляторним органом федерального чи державного уряду або відповідним органом у інших країнах, крім США, або зазначених у Фармакопеї США або інших загальновизнаних фармакопеях для застосування у тварин, наприклад, у людини. "Фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі сполуки за винаходом, яка є фармацевтично прийнятною, та яка має бажану фармакологічну активність вихідної сполуки.
Зокрема, такі солі є нетоксичними, можуть являти собою неорганічні або органічні кислотні адитивні солі та основні адитивні солі. Зокрема, такі солі включають: (1) кислотні адитивні солі, утворені неорганічними кислотами, такими як гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, фосфорна кислота, тощо; або утворені органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова
БО кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, манделова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етан-дисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло(|2.2.2|-окт-2-ен-1- карбонова кислота, глюкогептонова кислота, З3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсульфатна кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтоєва кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота, тощо; або (2) солі, що утворюються, коли кислий протон, присутній у вихідній сполуці, або є заміщений іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоОном лужноземельного металу, 60 або іоном алюмінію; або координується з органічною основою, такою як етаноламін,
діетаноламін, триетаноламін, М-метилглюкамін тощо. Солі, крім того, включають, тільки наприклад, натрію, калію, кальцію, магнію, амонію, тетраалкіламонію, тощо; та коли сполука містить основну функціональність, солі нетоксичної органічної або неорганічної кислоти, такі як гідрохлорид, гідробромід, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат тощо. "Фармацевтично прийнятний ексципієнт" стосується речовини, яка є нетоксичною, біологічно переносимою, та іншим чином біологічно прийнятною для введення суб'єкту, така як інертна речовина, яку додають фармакологічної композиції або, в інших випадках, використовують як наповнювач, носій, або розріджувач для полегшення введення агента, та яка є сумісною з ним.
Приклади ексципієнтів, включають кальцію карбонат, кальцію фосфат, різні цукри та типи крохмаля, похідні целюлози, желатин, рослинні олії, та поліетиленгліколі. "Сольват" стосується фізичного поєднання сполуки Формули | з одним або декількома молекулами розчинника. "Суб'єкт" включає людей. Терміни "людина, " "пацієнт, " та "суб'єкт" використовують взаємозамінно в даному документі. "Лікування" або "лікувати" будь-якого захворювання або розладу стосується, в одному варіанті здійснення, покращення захворювання або розладу (тобто, гальмування або зменшення розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті здійснення "лікування" або "лікувати" стосується покращення щонайменше один фізичного параметра, який не може бути розпізнаним суб'єктом. В ще іншому варіанті здійснення, "лікування" або "лікувати" стосується модулювання захворювання або розладу, або фізично, (наприклад, стабілізації розпізнаного симптому), фізіологічно, (наприклад, стабілізації фізичного параметра), або обох. В ще іншому варіанті здійснення, "лікування" або "лікувати" стосується затримки виникнення захворювання або розладу. "Сполуки за представленим винаходом, " та еквівалентні вирази, як мається на увазі, охоплюють сполуки Формули І, як описано в даному документі, а також її підрід, де вираз включає стереоїзомери (наприклад, енантіомери, діастереомети) та структурні ізомери (наприклад, таутомери) сполук Формули І, а також фармацевтично прийнятні солі, коли контекст це дозволяє.
Як використовують в даному документі, термін "ізотопний варіант" стосується сполуки, яка містить співвідношення ізотопів одного або декількох атомів, які складають таку сполуку, яке є більшим, ніж природний відносний склад. Наприклад, "ізотопний варіант" сполуки може бути радіоміченим, тобто містити один або декілька один або більше радіоактивних ізотопів, або може бути міченим нерадіоактивними ізотопами, такими як, наприклад, дейтерій (2Н або б), карбон-13 (13С), нітроген-15 (М), тощо. Зрозуміло, що у сполуці, в якій робиться таке ізотопне заміщення, такі атоми, коли присутні, можуть змінюватися, так що, наприклад, будь-який гідроген може бути 2Н/О, будь-який карбон може бути "ЗС, або будь-який нітроген може бути "М, та що присутність та розміщення таких атомів може бути визначено в межах кваліфікації фахівця в даній галузі.
Також слід розуміти, що сполуки, які мають однакову молекулярну формулу, але відрізняються за характером або послідовністю зв'язку їх атомів або розташуванням їх атомів у просторі, називають "ізомерами". Ізомери, які відрізняються розташуванням своїх атомів у просторі, називаються "стереоїзомерами", наприклад, діастереомери, енантіомери та атропізомери. Сполуки за даним винаходом можуть мати один або декілька асиметричних центрів; такі сполуки можуть бути одержані у вигляді індивідуальних (К)- або (5)-стереоізомерів у кожному асиметричному центрі або у вигляді їх сумішей. Якщо не зазначено інше, опис або назва конкретної сполуки в описі та формулі винаходу має на меті включати всі стереоізомери та суміші, рацемічні або інші. Там, де один хіральний центр існує в структурі, але для такого центру не показана специфічна стереохімія, обидва енантіомери, окремо або як суміш енантіомерів, охоплені такою структурою. Якщо в структурі існує більше одного хірального центру, але специфічна стереохімія центрів не показана, всі енантіомери та діастереомери, окремо або у вигляді суміші, охоплені такою структурою. Способи визначення стереохімії та розділення стереоізомерів є добре відомими в даній галузі.
Винахід стосується сполук Формули І:
в
А Но он й ї ак
АС
М 1 - 0757
Н
Кк
Відповідно до винаходу, БЕ' в Формулі І - це Б'-Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-С1-
Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -С1-
Свалк-арил, -С1-Свалк-О-арил, -С1-Свалю-МН-арил, -С1-Свалк-5-арил, -Со-Свалк-гетероарил, -С1- Свалк-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, або -С1-Свалк-МН-гетероарил. В деяких аспектах,
В! - -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-
Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -С1-Свалк- арил, -С1-Свалк-О-арил, -С1-Свалкю-МН-арил, -С1-
Свалк-5-арил, -Со-Свалю-гетероарил, -С1-Свалк-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, -С1-
Свалк-МН-гетероарил, або -С(О)МН-арил.
В деяких аспектах, КЕ! - -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, наприклад, -Соалкю-Сталкіл, -Сталк-Сзалкіл, -
Сгалк-Сзалкіл, -Сзалк-Сзалкіл, -Слалк-Сталкіл, -Свалк-Стіалкіл, -Свалк-Сзалкіл, -Соалк-Сгалкіл, -
Сталк-Сгалкіл, -Сгалк-Сгалкіл, -Сзалк-Сгалкіл, -Слалк-Сгалкіл, -Свалкю-Сгалкіл, -Свалк-Сгалкіл, -
Соалк-Сзалкіл, -Слталк-Сзалкіл, -Сгалк-Сзалкіл, -Сзалк-Сзалкіл, -Слалкю-Сзалкіл, -Сзалк-Сзалкіл, -
Свалк-Сзалкіл, -Соалк-Слалкіл, -Сіалк-Слаалкіл, -Сгалк-Слалкіл, -Сзалк-Слалкіл, -С4-алк-Слалкіл, -
Свалк-Слалкіл, -Свалк-Слалкіл, -Соалк-Сзалкіл, -Сталк-Сзалкіл, -Сгалк-Свалкіл, -Сзалк-Сзалкіл, -
Слалк-Сзалкіл, -Сзалк-Свалкіл, -Свалк-Сзалкіл, -Сосалк-Свалкіл, -Слталк-Свалкіл, -Сгалк-Свалкіл, -
Сзалк-Свалкіл, -Слалк-Свалкіл, -Свалк-Свалкіл, -Свалк-Свалкіл, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, -СН(ОН)-С:-Свалкіл (наприклад, -СН(ОН)- метил, -«СН(ОН)-етил, -СН(ОН)-пропіл, -СН(ОН)-ізопропіл, -СН(ОН)-пентил, -СН(ОН)-бутил, т.д.), 20. -СН(Р)-Сі-Свалкіл, -СН(МН»г)-С1і-Свалкіл, -«СН(Ме)-С1-Свалкіл, -МеХОоН)-С:-Свалкіл, т.д.
В інших аспектах, БЕ" - -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, наприклад, -Соалк-Стгалогеналкіл, -
Сталк-Стігалогеналкіл, -Сгалк-Стгалогеналкіл, -Сзалк-Стігалогеналкіл, -Слалк-Стігалогеналкіл, -
Свалк-Стігалогеналкіл, -Свалк-Сігалогеналкіл, -Соалк-Сггалогеналкіл, -С1іалк-С»галогеналкіл, -
Сгалк-С»галогеналкіл, -Сзалк-С»галогеналкіл, -Слалк-Согалогеналкіл, -Свалк-С»галогеналкіл, -
Свалк-Сггалогеналкіл, -Соалк-Сзгалогеналкіл, -С1іалк-Сзгалогеналкіл, -Сгалк-Сзгалогеналкіл, -
Сзалк-Сзгалогеналкіл, -Слалк-Сзгалогеналкіл, -Свалк-Сзгалогеналкіл, -Свалк-Сзгалогеналкіл, -
Соалк-Сагалогеналкіл, -С1алк-Сагалогеналкіл, -Сгалк-Сл4галогеналкіл, -Сзалк-Сагалогеналкіл, -
Слалк-Слгалогеналкіл, -Свалк-Сл«галогеналкіл, -Свалк-С«галогеналкіл, -Соалк-Сзгалогеналкіл, -
Сталк-Согалогеналкіл, -Сгалк-Согалогеналкіл, -Сзалк-Свгалогеналкіл, -Слалк-Согалогеналкіл, -
Зо Свалк-Согалогеналкіл, -Свалк-Согалогеналкіл, -Соалк-Свгалогеналкіл, -С1іалк-Свгалогеналкіл, -
Сгалк-Свгалогеналкіл, -Сзалк-Свгалогеналкіл, -Слалк-Свгалогеналкіл, -Свалк-Свгалогеналкіл, -
Свалк-Свєгалогеналкіл, флуорметил, флуоретил, флуорпропіл, флуорбутил, флуорпентил, хлорметил, хлоретил, хлорпропіл, хлорбутил, хлорпентил, бромметил, брометил, бромпропіл, бромбутил, бромпентил, йодметил, йодетил, йодпропіл, йодбутил, йодпентил, -СН(ОН)-С1-Св галогеналкіл (наприклад, -СН(ОН)-флуорметил, -СН(ОН)-флуоретил, -СН(ОН)-флуорпропіл, -
СН(ОН)-флуорізопропіл, -СН(ОН)-флуорпентил, -СН(ОН)-флуорбутил), -СН(Р)-0--
Свгалогеналкіл, -СН(МН»г)-С1-Свє галогеналкіл, -СН(Ме)-С1і-Сє галогеналкіл, -С(Ме)ХОН)-С1-Св галогеналкіл, тощо. Таким чином, в деяких аспектах, К! - це хлорметил (тобто, -СНе2-СІ.)
В деяких аспектах, КЕ! - -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл, наприклад, -Сталк-О-Сталкіл, -Сгалк-О-
Сталкіл, -Сзалк-О-Сзалкіл, -Слалк-О-Сталкіл, -Свсалк-О-Сталкіл, -Свалк-О-Сзалкіл, -Сталк-О-
Сгалкіл, -Сгалк-О-Сгалкіл, -Сзалк-О-Сгалкіл, -Слалк-О-Сгалкіл, -Свалк-О-Сгалкіл, -Свалк-О-
Сгалкіл, -Сталк-О-Сзалкіл, -Сгалк-О-Сзалкіл, -Сзалк-О-Сзалкіл, -Слалк-О-Сзалкіл, -Свалк-О-
Сзалкіл, -Свалк-О-Сзалкіл, -Сталк-О-Слалкіл, -Сгалк-О-Слалкіл, -Сзалк-О-Сзалкіл, -Слалк-О-
Слалкіл, -Свалк-О-Слалкіл, -Свалк-О-Слалкіл, -Сталк-О-Свалкіл, -Сгалк-О-Свалкіл, -Сзалк-О-
Сзалкіл, -Слалк-О-Свалкіл, -Сзалк-О-Сзалкіл, -Свалк-О-Свалкіл, -Сіталк-О-Свалкіл, -Сгалк-О-
Свалкіл, -Сзалк-О-Свалкіл, -Слалк-О-Свалкіл, -Свалк-О-Свалкіл, або -Свалк-О-Свалкіл. В деяких варіантах здійснення, ЕК! -- -СН2-0О-СН»з.
В деяких аспектах, КЕ! - -С1-Свалк-5-Сі-Свалкіл, наприклад, -Сталк-5-Стіалкіл, -Сгалк-5-
Схталкіл, -Сзалк-5-Сіалкіл, -Слалк-5-Сталкіл, -С5залк-5-Сталкіл, -Свалк-5-Сзалкіл, -Сталк-5- 5О Сгалкіл, -Сгалк-5-Сгалкіл, -Сзалк-5-Сгалкіл, -Слалк-5-Сгалкіл, -Свалк-5-Сгалкіл, -Свалк-5-
Сгалкіл, -Сталк-5-Сзалкіл, -Сгалк-5-Сзалкіл, -Сзалк-5-Сзалкіл, -Слалк-5-Сзалкіл, -Свалк-5-
Сзалкіл, -Свалк-5-Сзалкіл, -Сталк-5-Слалкіл, -Сгалк-5-Слалкіл, -Сзалк-5-Слалкіл, -С4алк-5-
Слалкіл, -Свзалк-5-Слалкіл, -Свалк-5-Салалкіл, -Сталк-5-Свалкіл, -Сгалк-5-Свзалкіл, -Сзалк-5-
Сзалкіл, -Слалк-5-Свалкіл, -Свалк-5-Свзалкіл, -Свалк-5-Свалкіл, -Сталк-5-Свалкіл, -Сгалк-5-
Свалкіл, -Сзалк-5-Свалкіл, -Слалк-5-Свалкіл, -Свалк-5-Свалкіл, або -Свалк-5-Свалкіл. В деяких варіантах здійснення, ЕК! - -СН2-5-СНз.
В деяких аспектах, ВЕ" - -Сі-Свалк-5-С1-Свалю-СО2Н, наприклад, -Сталк-5-С1-Свалк-СО»Н, -
Сгалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -Сзалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -Слалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -Свалк-5-С1-Свалк-
СОН, -Свалк-5-С1-Свалкю-СО»Н, -С1-Свалкю-5-Сталю-СО»Н, -С1-Свалк-5-Сгалк-СО»Н, -С1-Свалк-5-
Сзалк-СО2Н, -С1-Свалк-5-Слалк-СО2Н, -С1-Свалк-5-Свалю-СО2Н , -С1-Свалк-5-Свалк-СО»Н, тощо.
В деяких варіантах здійснення, К! - -СН2-5-СНаСНСН(МН»г)-СО»2Н.
В деяких аспектах, В! - -С1-Свалк-арил, наприклад, -Сіалк-арил, -Сгалк-арил, -Сзалк-арил, -
Слалк-арил, -Свалк-арил, -Свалк-арил, -СНгарил, -СН(ОН)-арил, -СН(Е)-арил, -СН(МН»)-арил, -
СН(Ме)-арил, -С(МеХОН)-арил, тощо.
В деяких варіантах здійснення, в якій КЕ" - -Сі-Свалк-арил, -арил є моно- або біциклічною ароматичною вуглеводневою кільцевою структурою, що має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якій один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -
С1і-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -С1-Сз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»е), або заміщеною аміно групою.
В інших варіантах здійснення, в яких К! - -Сі-Свалк-арил, -арил є моно- або біциклічною ароматичною вуглеводневою кільцевою структурою, що має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якій один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -
С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -С1-Сз алкільною групою, алкіламіно-заміщеною -С1-
Сз алкільною групою, гідрокси-заміщеною -С1-Сз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, -0-С-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МНг), або заміщеною аміно групою.
В деяких варіантах здійснення, в яких К' - -С1-Свалк-арил, -арил - -4-хлорфеніл, 4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл, 4-хлор-2-(амінометил)феніл, 4-хлор-2-(метиламіно)метил)феніл, -3,4- дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4- трифлуорметилфеніл, 4-трифлуорметилфеніл, 4-(трифлуорметокси)феніл, 4-флуор-3- трифлуорметилфеніл, бензо|ч|(1,3З|діоксазол, 4-ізопропілфеніл, або -3-хлор-4-флуорфеніл.
Ко) Таким чином, в деяких варіантах здійснення, КЕ! являє собою -СНо-дифлуорфеніл, -СНе2-3,4- дифлуорфеніл, -СНе-4-хлорфеніл, /-СНео-(4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл), /--СНео-(4-хлор-2- (амінометил)феніл), -СНо-(4-хлор-2-(метиламіно)метил)феніл), -СНо-3З-хлор-4-флуорфеніл, -
СНег-4-хлор-3-флуорфеніл, -СНг-дихлорфеніл, -СН2-3,4-дихлорфеніл, -СН2-3,4-дифлуорфеніл, -
СНег-3-метил-4-хлорфеніл, -СНг-4--рифлуорметилфеніл, -СН2-4-(трифлуорметокси)феніл, -СНе-
З-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СНг-4-флуор-3З-трифлуорметилфеніл, бензої|4|/1,3|)діоксазол-
Б-ілметил, -Сно-4-ізопропілфеніл, -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл, -СН(ОН)-4-хлор-2-(амінометил)феніл, -СН(ОН)-4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл, -СН(ОН)-3,4-дихлор феніл, -«СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3- флуор-4-хлорфеніл,. -«СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(ОН)-3-метил-4-хлорфеніл,. -СН(ОН)-4- трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-(трифлуорметокси) феніл, -СН(ОН)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -сн(ОнН)- бензо|4|1,З|діоксазол-б-іл, -СН(ОН)-4-ізопропілфеніл, -СН(Е)-4-хлорфеніл, -СН(Е)-4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл, -СН(Е)-4-хлор-2-(амінометил)феніл, -СН(Е)-4-хлор-2-(метиламіно)метил) феніл, -СН(Е)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(РЕ)-
З-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Е)-3-метил-4-хлорфеніл, -СН(Е)-4--рифлуорметилфеніл, -СН(Е)-4- (трифлуорметокси)феніл,. -СН(Е)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(Е)-4-флуор-З-трифлуор метилфеніл, -СН(Е)-бензо|41|/1,3|діоксазол-5-іл, -СН(Е)-4-ізопропілфеніл, -СН(МН»г)-4-хлорфеніл, -СН(МН»)-4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, /--СН(МН»)-4-хлор-2-(амінометил)феніл, --СН(МН»2)-4- хлор-2-(метиламіно)метил)феніл, -СН(МН2г)-3,4-дихлорфеніл, -СН(МН:г)-3,4-дифлуорфеніл, -
СН(МН»)-3-флуор-4-хлорфеніл,. -СН(МН:г)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(МН»г)-3-метил-4-хлорфеніл, -СН(МН»г)-4-трифлуорметилфеніл, --СН(МН»2)-4-«трифрлуорметокси)феніл, --СН(МН»г)-3-флуор-4- трифлуорметил феніл, -СН(МНг)-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -СН(МН?)- бензо|4|1,З|діоксазол-5-іл, -СН(МН»)-4-ізопропілфеніл, -СН(Ме)-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл, -СнН(Ме)-4-хлор-2-(амінометил)феніл, -СН(Ме)-4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл, -СН(Ме)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Ме)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Ме)-3- флуор-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3-хлор-4-флуорфеніл,. -СН(Ме)-3-метил-4-хлорфеніл,. -СН(Ме)-4- трифлуорметилфеніл, -СнН(Ме)-4-(трифлуорметокси)феніл, -СнН(Ме)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, -Сн(Ме)-4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, -Сн(Ме)- бензої|д|И1,З|діоксазол-б5-іл,, -СН(Ме)-4-ізопропілфеніл,. -С(Ме)(ОН)-4-хлорфеніл, -С(Ме)(ОН)-4- 60 хлор-2-(гідроксиметилуфеніл, -С(Ме)(ОН)-4-хлор-2-(амінометилуфеніл, -С(Ме)(ОН)-4-хлор-2-
((метиламіно)метил)феніл, -С(МеХОН)-3,4-дихлорфеніл, -С(МеХОН)-3,4-дифлуорфеніл, -«-
С(меХОнН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -С(Ме)(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -С(Ме)ХОН)-3-метил-4- хлорфеніл, -С(МеХОН)-4-трифлуорметилфеніл, -(Ме)(ОН)-4-(трифлуорметокси)феніл, -
С(меХОнН)-3-флуор-4--рифлуорметилфеніл, -(МеХОН)-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -- б(МехХОнН)-4-ізопропілфеніл, або -С(МеХОнН)-бензої|а|/1,3|діоксазол-5-іл.
В деяких варіантах здійснення, в яких К' - -Сі-Свалк-арил, -арил - це -4-хлорфеніл, -3,4- дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4- трифлуорметилфеніл, бензо|4|/1,З|діоксазол, або -3-хлор-4-флуорфеніл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, КЕ" являє собою -СНо-дифлуорфеніл, -СНе2-3,4-дифлуорфеніл, -СНе-4- хлорфеніл, -СН2-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН2-4-хлор-3-флуорфеніл, -СНо-дихлорфеніл, -СНе2-3,4- дихлорфеніл, -СНе-3-метил-4-хлорфеніл, -СНе-3-флуор-4--рифлуорметилфеніл, бензої4Ц|/1,31 діоксазол-5-ілметил, -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4- дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, --СН(ОН)-3- метил-4-хлорфеніл,. -СН(ОН)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-бензої|4|111,3|)діоксазол-
Б-іл, -СН(Е)-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4- хлорфеніл, -СН(БЕ)- З-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Е)-З-метил-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, -СН(Е)-бензої|9ч|И1,3|діоксазол-б-іл,, -СН(МН»г)-4-хлорфеніл,. -СН(МН»г)-3,4- дихлорфеніл, -СН(МН»г)-3,4-дифлуорфеніл,. -СН(МНг)-3-флуор-4-хлорфеніл,. -СН(МН»)-3-хлор-4- флуорфеніл, -СН(МН»г)-З-метил-4-хлорфеніл, /--СН(МНг)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -
СН(МН?»)-бензої|да|11,3|діоксазол-5-іл,, -СН(Ме)-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Ме)- 3,4-дифлуорфеніл, -СН(Ме)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Ме)-3- метил-4-хлорфеніл, -«СН(Ме)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(Ме)-бензої|4|/1,З|діоксазол-5- іл, -С(Ме)ХОН)-4-хлорфеніл, -С(Ме)ХОН)-3,4-дихлорфеніл, -С(МехХОН)-3,4-дифлуорфеніл, -
С(меХОнН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -С(Ме)(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -С(Ме)ХОН)-3-метил-4- хпорфеніл, -б(МехХОН)-3-флуор-4-трифлуор метилфеніл, або -С(мехОнН)- бензо|4|И1,З|діоксазол-5-іл.
В інших варіантах здійснення, в яких ЕК" - -Сі-Свалк-арил, -арил - це -4-хлорфеніл, -3,4- дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4- трифлуорметилфеніл, або -3-хлор-4-флуорфеніл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення,
Зо В' являє собою -СНг-дифлуорфеніл, -СН2-3,4-дифлуорфеніл, -СН2-4-хлорфеніл, -СНе-З-хлор-4- флуорфеніл, -СНо-4-хлор-3-флуорфеніл, -СНег-дихлорфеніл, -СНо2-3,4-дихлорфеніл, --СНе-3- метил-4-хлорфеніл, -СН2а-3-флуор-4--рифрлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4- дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор-4- флуорфеніл, -СН(ОН)-3-метил-4-хлорфеніл, -«СН(ОН)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(БЕ)- 4-хлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-хлорфеніл, -
СН(Р)- З3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Е)-3-метил-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-трифлуорметил феніл, - -СН(МН»)-4-хлорфеніл, -СН(МН:г)-3,4-дихлорфеніл, -СН(МНг)-3,4-дифлуорфеніл, -
СН(МН»г)-3-флуор-4-хлорфеніл,. -СН(МН»г)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(МН»г)-З3-метил-4-хлорфеніл, -СН(МНг)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(Ме)-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3,4-дихлорфеніл, -
СНн(Ме)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Ме)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3-хлор-4-флуорфеніл, -
СН(Ме)-3-метил-4-хлорфеніл, -Сн(Ме)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -С(мехОнН)-4- хлорфеніл, -С(МеХОН)-3,4-ди хлорфеніл, -С(МеХОН)-3,4-дифлуорфеніл, -С(МеХОН)-3-флуор- 4-хлорфеніл, -С(МеХОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -С(Ме)(ОН)-З-метил-4-хлорфеніл, або -
С(меХОнН)-3-флуор-4-трифлуорметил феніл.
В деяких аспектах, К' - -Сі-Свалк-О-арил, наприклад, -Сталк-О-арил, -Сгалюі-О-арил, -
Сзалк-О-арил, -Слалк-О-арил, -Свалк-О-арил, -Свалк-О-арил, -СН»-О-арил, тощо. В деяких варіантах здійснення, в яких К' являє собою -Сі-Свалк-О-арил, -арил являє собою -4- хлорфеніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, З-метил-4-хлорфеніл,
З-флуор-4--рифлуорметилфеніл, -З-хлор-4-флуорфеніл, -феніл, -3-(амінометил)феніл, 3- (сечовину)феніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4-хлорфеніл, -З3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, дифлуорфеніл, хлорфеніл, 4-хлорфеніл, дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, бромфеніл, йодфеніл, або хлорфлуорфеніл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, К' - -СНо2-О-феніл, -СН»-О- дифлуорфеніл, -СН»-О-3,4-дифлуорфеніл, -СН2а-О-4-хлорфеніл, -СНа-О-3-хлор-4-флуорфеніл, -
Сно-О-4-хлор-3-флуорфеніл, -СНа-О-дихлорфеніл, -СН2-0О-3,4-дихлорфеніл,. -СН2-О-3-метил-4- хлорфеніл, -СНа-О-3-флуор-4--трифлуорметилфеніл, -СН2-0О-3-(амінометил)феніл, --СН2-0-3- (сечовину)феніл. В деяких варіантах здійснення, в яких К' являє собою -Сі-Свалк-О-арил, -арил являє собою /-4-хлор-2-(гідроксиметилуфеніл, -4-хлор-2-(амінометил)феніл, -4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл, -4-трифлуорметилфеніл, -4-(трифлуорметокси)феніл, 4-флуор-3- трифлуорметилфеніл, або -4-ізопропілфеніл. 60 В деяких аспектах, КЕ! являє собою -С1-Свалкю-МН-арил, наприклад, -Сталк-МН-арил, -Сгалк--
МН-арил, -Сзалк-МН-арил, -Слалк-МН-арил, -Свалк-МН-арил, -Свалк-МН-арил, -СНо-МН-арил, тощо. В деяких варіантах здійснення, в яких КЕ" являє собою -С1-Свалк-МН-арил, -арил являє собою -4-хлорфеніл, --3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, З-метил-4- хлорфеніл, З-флуор-4--трифлуорметилфеніл, -З-хлор-4-флуорфеніл, -феніл, -3- (амінометил)феніл, 3-(сечовину)феніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4-хлорфеніл, -3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, дифлуорфеніл, хлорфеніл, 4-хлорфеніл, дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, бромфеніл, йодфеніл, хлорфлуорфеніл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, К' являє собою -СН.-МН-дифлуорфеніл,. -СНо-МН-3,4-дифлуорфеніл,. -СН»-МН-4-хлорфеніл,. -СНо-МН-3- хлор-4-флуорфеніл, /--СНо-МН-4-хлор-З-флуорфеніл, -СНо-МН-дихлорфеніл, /--СН2а-МН-3,4- дихлорфеніл, -СН2-МН-З-метил-4-хлорфеніл, -СН2-МН-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СНе-
МН-3-(амінометил)феніл, -СН2-МН-3-(сечовину)феніл. В деяких варіантах здійснення, в яких КЕ" являє собою -С1-Свалк-МН-арил, -арил являє собою 4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -4-хлор-2- (амінометил)феніл, -4-хлор-2-(метиламіно)метил)феніл, -4-трифлуорметилфеніл, -4- (трифлуорметокси)феніл, 4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, -4-ізопропілфеніл.
В деяких аспектах, В' - -С1-Свалк-5-арил, наприклад, -Сіалк-5-арил, -Сгалю-о5-арил, -
Сзалк-5-арил, -Слалк-5-арил, -Свалк-5-арил, -Свалкю-5-арил, -СНо-5-арил, тощо. В деяких варіантах здійснення, в яких В -- -Сі-Свалк-5-арил, -арил - це -4-хлорфеніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -З-флуор-4-хлорфеніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4- трифлуорметилфеніл, -3-хлор-4-флуорфеніл, -феніл, -3-(амінометил)феніл, 3-(сечовину)феніл,
З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4-хлорфеніл, -3-флуор-4--трифлуорметилфеніл, дифлуорфеніл, хлорфеніл, 4-хлорфеніл, дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, бромфеніл, йодфеніл, хлорфлуорфеніл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, К' - -СНо-5-дифлуорфеніл, -
СНг-5-3,4-дифлуорфеніл, -СНа-5-4-хлорфеніл, -СНо-5-3-хлор-4-флуорфеніл, -СНо-5-4-хлор-3- флуорфеніл, -СНг-5-дихлорфеніл, -СН2-5-3,4-дихлорфеніл, -СН2-5-3-метил-4-хлорфеніл, -СНег-
З-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СНо-5-3-(амінометил)феніл, -СНо-5-3-(сечовина)феніл. В деяких варіантах здійснення, в яких ВБ' - 2 2 -Сі-Свалкю-б-арил, -арил -4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл, -4-хлор-2-(амінометил)феніл, -4-хлор-2-(метиламіно)метил)феніл, -4- трифлуорметилфеніл, -4-(трифлуорметокси)феніл, 4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, або -4- ізопропілфеніл.
Зо В деяких аспектах, В' - -Со-Свалю-гетероарил, наприклад, -Соалк-гетероарил, -Сзалк- гетероарил, -Сгалк-гетероарил, -Сзалюк-гетероарил, -Слалк-гетероарил, -Свалк-гетероарил, та -Свалюгетероарил. В деяких варіантах здійснення, в яких Б' є -Со-Свалкю-гетероарилом, гетероарил - це індоліл, індол-б-іл, індазоліл, індазол-б-іл, хінолініл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-3-бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3- флуорхінолін-7-іл, 2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл, 2-(метиламіно)хінолін-7-іл, або 2- амінохінолін-7-іл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, К' - 2-(2-аміно-3-бромхінолін-7- іл)етил (тобто, -СНаСН»-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)), 2-(2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)етил, 2-(2- аміно-3-флуорхінолін-7-іл)етил, 2-(2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)етил, 2-(2- (метиламіно)хінолін-7-іл)етил, 2-(2-амінохінолін-7-іл)уетил, (індол-б-іл)уетил, або (індазол-б- іл)етил. В деяких варіантах здійснення, в яких К' є -Со-Свалк-гетероарилом, гетероарил -- це 3- метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл, та КЕ -- (З-метилімідазо|(1,2-а|Іпіридин-7-іл)етил.
В деяких аспектах, В -- -С1-Свалк-О-гетероарил, наприклад, -Сталк-О-гетероарил, -Сгалк-О- гетероарил, -Сзалк-О-гетероарил, -Слалк-О-гетероарил, -Свалк-О-гетероарил, та -Свалк-О- гетероарил. В деяких варіантах здійснення, в яких К' є -С1-Свалк-О-гетероарилом, гетероарил - це індоліл, індол-б-іл, індазоліл, індазол-б-іл, хінолініл, хінолін-7-іл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-3-бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3- флуорхінолін-7-іл, 2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл, 2-(метиламіно)хінолін-7-іл, (.2- (метоксіаміно)хінолін-7-іл, З-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл, або 2-амінохінолін-7-іл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, К' являє собою ((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)уокси)метил (тобто, -СН2-О-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)), (2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)/окси)метил, ((2-аміно-3- флуорхінолін-7-іл) окси)метил, ((2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)окси)метил, (((2- (метиламіно)хінолін-7-іл)/окси)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)окси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, (2-(метоксіаміно)хінолін-7-іл)окси)метил, ((хінолін-7-іл)уокси)метил, ((Індазол-б-іл)окси)метил, або ((З-метилімідазої|1,2-а|піридин-7-іл)окси)метил.
В деяких варіантах здійснення, в яких К' являє собою -С1-Свалк-О-гетероарил, гетероарил являє собою індоліл, індол-б-іл, індазоліл, індазол-б-іл, хінолініл, хінолін-7-іл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-3-бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3- флуорхінолін-7-іл, 2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл, 2-(метиламіно)хінолін-7-іл, (.2- (метоксіаміно)хінолін-7-іл, або 2-амінохінолін-7-іл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, 60 В' являє собою ((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)окси)метил (тобто, -СН2-0О-(2-аміно-3-бромхінолін-
7-іл)), (2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл) окси)метил, ((2- (циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл)уокси)метил, ((2-(метиламіно)хінолін-7-іл)окси)метил, ((2- амінохінолін-7-іл)уокси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, 2-(метоксіаміно)хінолін-7-іл)уокси)метил, ((хінолін-7-іл)уокси)метил або ((індазол-б-іл/уокси)метил.
В інших варіантах здійснення, в яких КЕ" являє собою -С:1-Свалк-О-гетероарил, гетероарил являє собою індоліл, індол-б-іл, індазоліл, індазол-б-іл, хінолініл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-3-бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3- флуорхінолін-7-іл, 2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл, 2-(метиламіно)хінолін-7-іл, або 2- амінохінолін-7-іл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, КК! являє собою ((2-аміно-3- бромхінолін-7-іл)окси)метил (тобто, -бно-О-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)), ((2-аміно-3- хлорхінолін-7-іл)/окси)метил, (2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл) окси)метил, (2- (циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл)уокси)метил, ((2-(метиламіно)хінолін-7-іл)окси)метил, ((2- амінохінолін-7-іл)окси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, або (індазол-б-іл)уокси)метил.
В деяких аспектах, К' являє собою -Сі-Свалк-5-гетероарил, наприклад, -Сіалк-5- гетероарил, -Сгалк-5-гетероарил, -Сзалк-5-гетероарил, -Сзалк-5-гетероарил, -Свалк-5- гетероарил, та -Свалк-5-гетероарил. В деяких варіантах здійснення, в яких К' являє собою -С1-
Свалк-5-гетероарил, гетероарил являє собою |індоліл, індол-б-іл, індазоліл, індазол-б-їіл, хінолініл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-З-бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3- хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл, 2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл, -(2- (метиламіно)хінолін-7-іл, або 2-амінохінолін-7-іл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення,
В' являє собою ((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)тіо)метил (тобто, -СНо-5-(2-аміно-3-бромхінолін- 7- іл)), ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)тіо)уметил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл)тіо)метил, (2- (циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)утіо)дметил, ((2-(метиламіно)хінолін-7-іл)тіо)дметил, ((2- амінохінолін-7-іл)тіо)дметил, ((індол-б-іл) тіо)метил, або ((індазол-б-іл)утіо)дметил. В деяких варіантах здійснення, в яких К' являє собою -С1-Свалк-5-гетероарил, гетероарил являє собою
З-метилімідазо|1,2-а|піридин-7-іл, та К' являє собою ((3-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-7- іл)утіо)метил.
В деяких аспектах, КК! являє собою -Сі-Свалкю-МН-гетероарил, наприклад, -Сталк-МН- гетероарил, -Сгалкю-МН-гетероарил, -Сзалк-МН-гетероарил, -Слалкю-МН-гетероарил, -Свалк-МН-
Зо гетероарил, та -Свалк-МН-гетероарил. В деяких варіантах здійснення, в яких ВЕ" являє собою -
Сі-Свалк-МН-гетероарил, гетероарил являє собою індоліл, індол-б-іл, індазоліл, індазол-б-їіл, хінолініл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-3-бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3- хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл, 2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл, -(2- (метиламіно)хінолін-7-іл, або 2-амінохінолін-7-іл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення,
ВА' являє собою ((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)уамінодметил (тобто, -СН2-МН-(2-аміно-3- бромхінолін-7-іл)), ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)аміно)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7 - іл)аміно)метил, ((2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іллуаміно)метил, ((2-(метиламіно)хінолін- 7-іл)аміно)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)уаміно)метил, ((індол-б-іл) аміно)метил, або ((індазол-6- іл)ламінодуметил. В деяких варіантах здійснення, в яких К' являє собою -С1-Свалкю-МН- гетероарил, гетероарил являє собою 3-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, К' являє собою ((3-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл)яуаміно)метил.
В деяких аспектах, К' являє собою -С(0)-МН-арил. В деяких варіантах здійснення, в яких В" являє собою -С(О0)-МН-арил, -арил являє собою -4-хлорфеніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4- дифлуорфеніл, -3З-флуор-4-хлорфеніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4-трифлуорметилфеніл, або -3-хлор-4-флуорфеніл, -феніл, -3-(амінометил)феніл, 3-(сечовину)феніл, З-метил-4- хлорфеніл, З-флуор-4-хлорфеніл, -3-флуор-4--рирлуорметилфеніл, дифлуорфеніл, хлорфеніл, 4-хлорфеніл, дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, бромфеніл, йодфеніл, хлорфлуорфеніл, або бензо|д4|П1,З|діоксазол. В деяких варіантах здійснення, в яких К' являє собою -С(0)-МН-арил, - арил являє собою -4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -4-хлор-2-(амінометил)феніл, -4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл, -4-трифлуорметилфеніл, 4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -4- ізопропілфеніл, або -4--(трифлуорметокси)феніл.
В деяких аспектах, К' являє собою -С1-Свалк-5(О)арил, наприклад, -Сталк-5(О)арил, -
Сгалк-5(О)арил, -Сзалк-5(О)арил, -Слалк-5(О)арил, -Ссалю-5(О)арил, та -Свалк-5(О)арил, де арил являє собою феніл, нафтил, флуорфеніл, дифлуорфеніл, флуорнафтил, хлорфеніл, бромфеніл, йодфеніл, метилфеніл, тощо.
В деяких аспектах, К' являє собою -С1-Свалк-5(О)гарил, наприклад, -Сталк-5(О)гарил, -
Сгалк-5(О)гарил, -Сзалк-5(О)гарил, -Слалк-5(О)гарил, -Свсалк-5(О)гарил, та -Свалк-5(О)гарил, де арил являє собою феніл, нафтил, флуорфеніл, дифлуорфеніл, флуорнафтил, хлорфеніл, бромфеніл, йодфеніл, метилфеніл, тощо. бо В деяких аспектах, К' являє собою -С1-Свалк-5(О)гетероарил, наприклад, -Сзалк-
З(О)гетероарил, -Сгалк-5(О)гетероарил, -Сзалк-5(О)гетероарил, -Слалк-5(О)гетероарил, -Свалк- (0) гетероарил, та -Свалкю-5З(О)гетероарил, де гетероарил являє собою індоліл, індол-б-іл, індазоліл, індазол-б-іл, хінолініл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-3З-бромхінолін- 7- іл, 2-аміно-З3-хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл, 2-(циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл, 2-(метиламіно)хінолін-7-іл, або 2-амінохінолін-7-іл.
В деяких аспектах, К' являє собою -С1-Свалк-5(О)ггетероарил, наприклад, -Сзалк-
З(О)ггетероарил, -Сгалк-5(О)гетероарил, -Сзалк-5(О)ггетероарил, -Слалк-5(О)гетероарил, -
Свалк-5(О)гетероарил, та -Свалк-5(О)гетероарил, де гетероарил являє собою індоліл, індол-6- іл, індазоліл, індазол-б-іл, хінолініл, амінохінолініл, аміногалогенхінолініл, 2-аміно-3- бромхінолін-7-іл, 2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл, 2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл, 2- ((циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл, 2-(метиламіно)хінолін-7-іл, або 2-амінохінолін- 7-іл.
В сполуках за представленим винаходом, К2 являє собою -Сі-Свалкіл, -С1-Свгалогеналкіл, -
С2-Свалкеніл, або -С2-Свалкініл.
В деяких варіантах здійснення, К2 являє собою -Сі-Свалкіл, -Сг-Свалкеніл, або -С2-Свалкініл.
В деяких аспектах, К? являє собою -Сі-Свалкіл, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, тощо. В деяких варіантах здійснення, Б? являє собою метил.
В інших аспектах, В? являє собою -Сі-Свгалогеналкіл, наприклад, -СЕз або -СНЕ». В деяких варіантах здійснення, К? являє собою -СЕз.
В деяких аспектах, Б? являє собою -С2-Свалкеніл, переважно -С2-Сзалкеніл, наприклад, вініл, аліл, тощо.
В інших аспектах, К2 являє собою -С2-Свалкініл, переважно -С2-Слалкініл, наприклад, етиніл, пропаргіл, тощо.
В сполуках за представленим винаходом, КЗ являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл, або МН».
Таким чином, в деяких варіантах здійснення, КЗ? являє собою Н. В інших варіантах здійснення,
ВЗ являє собою галоген, наприклад РЕ, СІ, Вг, або І. В інших варіантах здійснення, БЕЗ являє собою -С:і-Свалкіл, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет- бутил, пентил, тощо. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, З являє собою метил (Ме). В ще інших варіантах здійснення, БЕЗ являє собою МНг. В найбільш переважних варіантах
Ко) здійснення, ЕЗ являє собою Н.
В сполуках за представленим винаходом, Р" являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл, -С1-Свалк-
О-С1-Свалкіл, -МАЯВЯ, -МНСОМАбАЯ, МНО(5)ІМАУВУ, -МН-О-НЯ, або -МН-МА5НЯ. В деяких варіантах здійснення, Б" являє собою галоген, -С1-Свалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -МАЯВЄ, -
МНСОМАбВАе, МНО(З)ІМАеВ -МН-О-НЄ, або -«МН-МА5ВУ.
В деяких аспектах, ЕК" являє собою Н.
В деяких аспектах, К" являє собою галоген, наприклад хлор, флуор, бром, або йод. В деяких варіантах здійснення, К" являє собою хлор.
В деяких аспектах, КЕ" являє собою -Сі-Свалкіл, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, тощо. В деяких варіантах здійснення, Б" являє собою метил.
В деяких аспектах, Б" являє собою -Сі-Свалк-О-Сі-Свалкіл, наприклад, -С1-Свалк-О-С1-
Свалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -«С1-Слалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Сзалк-О-С1-Свалкіл, -«С1-Сгалк-О-С1-
Свалкіл, -Сталк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Сзалкіл, -С1-Свалк-О-С1-
Сзалкіл,-С1-Свалк-О-С1-Сгалкіл, або -С1-Свалк-О-Стіалкіл. В деяких варіантах здійснення, ВК" являє собою -СНаСНг-О-СНз.
В деяких аспектах, КЕ" являє собою -МНАВУ. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, в яких Ке та ВУ обидва являють собою Н, К" являє собою -МН». В деяких варіантах здійснення, в яких К5 та ВУ обидва являють собою метил, К" являє собою -М(СНЗз)». В варіантах здійснення, в яких КУ являє собою Н, та РУ являє собою метил, В" являє собою -МН(СН 5).
БО В деяких аспектах, КЕ" являє собою -МНОСОМНАУНЯ. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, в яких РУ та ВУ обидва являють собою Н, Б" являє собою -МНСОМН». В варіантах здійснення, в яких К5 та ВУ обидва являють собою метил, К" являє собою -МНСОМ(СНз)». В варіантах здійснення, в яких КУ являє собою Н, та ВУ являє собою метил, К" являє собою -
МНОСОМНе Нз.
В деяких аспектах, КК" являє собою МНС(5)МА9УНУ. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, в яких КУ та ВУ обидва являють собою Н, К" являє собою -МНО(5)МН». В варіантах здійснення, в яких ЕЄ та ВУ обидва являють собою метил, КК? являє собою -МНО(5)М(СНз)». В варіантах здійснення, в яких КУ являє собою Н, та КУ являє собою метил, К7 являє собою -
МНО(ІМНненН:». 60 В деяких аспектах, К7 являє собою -МН-О-Н5. В деяких варіантах здійснення, в яких КК? являє собою Сі-Свалкіл, наприклад, метил, К" являє собою -МН-ОСН». В деяких варіантах здійснення, в яких КУ являє собою етил, К" являє собою -МН-ОСНеСН»з. В деяких варіантах здійснення, в яких Б являє собою Н, В" являє собою -МН-ОН.
В деяких аспектах, КЕ" являє собою -МН-МАВУ. В деяких варіантах здійснення, в яких Р та
ВУ обидва являють собою Н, Б" являє собою -МН-МН». В варіантах здійснення, в яких ЕК: та НУ обидва являють собою Сі-Свалкіл, наприклад, метил, К" являє собою -МН-М(СНз)». В варіантах здійснення, в яких КЗ являє собою Н, та КУ являє собою С:-Свалкіл, наприклад, метил, БК" являє собою -МН-МНеСН»з.
Буде очевидним, що, коли К" являє собою -МІН-О-НЄЯ або -МН-МАУВУ, сполуки Формули можуть існувати як таутомери, які мають (Е)- або (727)- геометрію при екзоциклічному карбон- нітроген подвійному зв'язку. Сполуки Формули І, описані та заявлені в даному документі, як мається на увазі охоплюють всі такі таутомери та геометричні ізомери. Зображення конкретного таутомера або геометричного ізомера не є призначеним для обмеження.
Наприклад, коли К" являє собою -МН-О-НеЄ, сполуки Формули І можуть бути представлені будь- якою з наступних еквівалентних структур: ві ри но ае . он 2 й - ж 6 й ек до або
Н М ло - о :
Н
ЕЕ в в
Ж оо Х
МУ сбмно 7 000ОН, мб мно, он, "с-м яв во
Ж А АТ, або а А АТ, або - 075 м отв
Ов) Н Н
Кк в в в нм м 0 Н, нм мо ЛО, он, ., - мВ ., 7 яв. 6
М 4 С 1 во Ша 4 А 1 або - 071 ЩО осв во Н Н
Кк в
Аналогічно, коли В" являє собою -МН-МАУВУ, сполуки Формули І можуть бути представлені будь-якою з наступних еквівалентних структур: в ра но
ЇЇ 7хм т, 22 боб рев: ек ря або
Н М я в' - о -
Н
Кк в в ща по, ен, ва но, он, тн лев ХВ
Мт вай С і або ГК ес дп С і або - 077 Що отв вевеМм Н Н
Кк в в в що по он, що по ен, лив ШО: он або ше п або черв! М чер те--2Ящ (в) 7 - ГФ) т вве Н Н
Кк в
В сполуках за представленим винаходом, Б? являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл, -С1-
Свгалогеналкіл, -Со-Свалкеніл, -С2о-Свалкініл, або -Сі-Свалк-ОН. В деяких аспектах, Е? являє собою Н.
В інших аспектах, Е? являє собою галоген, наприклад, флуор, хлор, бром, або йод. В деяких варіантах здійснення, КЕ? являє собою флуор.
В деяких аспектах, Е? являє собою -Сі-Свалкіл, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, тощо. В інших аспектах, КЕ? являє собою -Со2-
Свалкеніл, переважно -С2-Слалкеніл, наприклад, вініл, аліл, тощо. В ще інших аспектах, ЕК? являє собою -С2о-Свалкініл, переважно -С2-Сдзалкініл, наприклад, етиніл, пропаргіл, тощо.
В інших аспектах, К? являє собою -С1-Свгалогеналкіл, наприклад, -СЕз або -СНЕ». В деяких варіантах здійснення, КЕ? являє собою -СЕз.
В деяких аспектах, 25 являє собою -Сі-Свалк-ОнН, наприклад, -С1-Свалк-ОН, -Сі-Свалк-ОнН, -
Сі-Слалк-ОН, -С1-Сзалк-ОН, -С1-Сгалк-ОН, або -Сталк-ОН. В деяких варіантах здійснення, Ко являє собою -СН2ОН.
В сполуках за представленим винаходом, КЗ? та ВУ кожен незалежно являє собою Н, С-
Свалкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, тощо), або -С1-Свалк-ОС:і-Свалкіл (наприклад, Сі-Свалк-ОС:-Свалкіл, С1-Свалк-ОСі-
Свалкіл, С--Слалк-ОСі-Свалкіл, Сі-Сзалк-ОС:1-Свалкіл, Сі-Сгалк-ОС:-Свалкіл, Сталк-ОСи-Свалкіл,
Сі-Свалк-ОС.1-Сзалкіл, Сі-Свалк-ОСі-Сзалкіл, Сі-Свалк-ОС:-Сзалкіл, Сі-Свалк-ОС.і-Сгалкіл, або
Сі-Свалк-ОсС:алкіл).
В деяких варіантах здійснення, КУ являє собою Н, або Сі-Свалкіл. В деяких варіантах здійснення, БУ являє собою Н, або С:і-Свалкіл.
В деяких варіантах здійснення, кожен КУ та ВУ являє собою Н.
В інших варіантах здійснення, кожен КЗ? та ВУ незалежно являє собою С.і-Свалкіл. Таким чином, в деяких варіантах здійснення КЕ? являє собою метил, та КУ являє собою метил.
Ко) В деяких аспектах, 2? являє собою С.:-Свалкіл, та БУ являє собою Н. Таким чином, в деяких варіантах здійснення, КЕ? являє собою метил, та РУ являє собою Н.
В інших аспектах, Р та ВУ кожен незалежно являє собою -С1-Свалк-ОС:-Свалкіл.
В інших аспектах, 29 являє собою -С1-Свалк-ОС:-Свалкіл, та БУ являє собою Н, .
В деяких варіантах здійснення за винаходом, КЗ та ВУ, разом з атомом, до якого вони є приєднаними, утворюють С2-Свєгетероциклоалкільне кільце, наприклад, азепаніл, азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, оксазепаніл, піперазиніл, тощо. В деяких переважних варіантах здійснення, Ко та
ВУ, разом з атомом, до якого вони є приєднаними, утворюють Сз-Свгетероциклоалкільне кільце, наприклад, азепаніл, азетидиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, оксазепаніл, піперазиніл, тощо.
Переважні варіанти здійснення є такими, в яких В' являє собою -СН2-О-СНз, -СН2-5-СН»Зз, -
Сно-5-СНг.СнНгСН(МНг)-СО2Н, /-СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4- дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, --СН(ОН)-3-
метил-4-хлорфеніл, -«СН(ОН)-3-флуор-4-трифрлуорметилфеніл, -СН(Е)-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3,4- дихлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Б)- З-хлор-4- флуорфеніл, -СН(Е)-3-метил-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-трирлуорметилфеніл, -«С(МехОнН)- 4-хлорфеніл, -«С(МеХОН)-3,4-дихлорфеніл, -С(Ме)ХОН)-3,4-дифлуорфеніл, -«С(Ме)(ОН)-3-флуор- 4-хлорфеніл, -«С(МехХОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -С(МеХОН)-3-метил-4-хлорфеніл, -С(МеХОН)-
З-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -Сно-О-феніл, -СнН»-О-дифлуорфеніл, -Сно-о-3,4- дифлуорфеніл, -бСно-О-4-хлорфеніл, -Сно-О-3-хлор-4-флуорфеніл, -бно-О-4-хлор-3- флуорфеніл, -«СН2-О-дихлорфеніл, -СН2-0-3,4-дихлорфеніл, -СН2-О-3-метил-4-хлорфеніл, -СНег-
О-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН»-0-3-(амінометил)феніл, -СН»-О-3-(сечовину)феніл, ((2- аміно-3-бромхінолін-7-іл)уокси)метил (тобто, -СНо-0О-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)), ((2-аміно-3- хлорхінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл) окси)метил, ((2-(метиламіно)хінолін- 7-іл)окси)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, ((ІіІндазол-6- іл)окси)метил, 2-(2-амінохінолін-7-іл)етил, ((2-амінохінолін-7-іл)тіо)дметил, ((2-амінохінолін-7- іл)аміно)метил. Інші переважні варіанти здійснення є такими, в яких К' являє собою ((3- метилімідазо|1,2-а|піридин-7-іл)уокси)метил (тобто, -СН2-О-3-метилімідазо|1,2-а|піридин-7-іл), -
СН(ОН)-4-ізопропілфеніл, -СН(ОН)-4-трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4- (трифлуорметокси)феніл, -СН(ОН)-4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, -СНо-(4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл), -СНо-(4-хлор-2-(амінометил)феніл), або -СНо-(4-хлор-2- (метиламіно)метил)феніл).
Переважні варіанти здійснення є такими, в яких КЕ? являє собою метил.
В деяких аспектах, представлений винахід стосується сполук Формули І-А
Лк й БІ ув
Со - о: н то І-А, в якій КЕ! являє собою -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-С1-
Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -С1-Свалк- арил, -С1-Свалк-О-арил, -Со-Свалкю-гетероарил, -Сі-Свалю-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, або -С1-Свалк-МН- гетероарил; К2 являє собою метил, трифлуорметил, етиніл, або вініл; К" являє собою галоген,
Сі-Свалкіл, -МНО(О)МА5ВАУ, -МА5ВАЄ, -МН-О-НЯ або -МН-МАУВУ; Во являє собою Н, або ЕК; та кожен ЕК? та КУ незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.
В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-А є такими, в яких Е! являє собою -Со-
Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С:1-Свалкіл, -
С1-Свалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -С1-Свалк- арил, -С1-Свалк-О-арил, -Со-Свалк-гетероарил, -С1-Свалк-
О-гетероарил, -Сі-Свалк-5-гетероарил, або -С1-Свалк-МН-гетероарил; К? являє собою метил, етиніл, або вініл; К" являє собою галоген, Сі-Свалкіл, -МНС(О)МАеВУ, -МАВУ, -МН-О-В? або -
МН-МАУН; До являє собою Н, або Е; та кожен КЗ та КУ незалежно являє собою Н або -С1-
Свалкіл.
В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули 1-А є такими, в яких К' являє собою -С1-
Свалк-арил або -Сі-Свалк-О-гетероарил; - Вг являє собою метил, етиніл, або вініл; К" являє собою галоген, Сі-Свалкіл, -МНОС(О)МАУВУ, -МАеВе -МН-О-НА? або -МН-МАУВУ; В» являє собою
Н, або Е; та кожен Е5 та БУ незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.
В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-А є такими, в яких Е! являє собою -С1-
Свалк-О-гетероарил; К? являє собою метил, етиніл, або вініл; КЕ" являє собою галоген, Сі-
Свалкіл, -МНО(О)МАеВУ, -МАУВУ, -МН-О-НАЄ або -МН-МАУВЄ; Во являє собою Н, або Е; та кожен
Ве та БУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.
В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-А є такими, в яких Е! являє собою -С:1-
Свалк-арил; К? являє собою метил, етиніл, або вініл; КЕ" являє собою галоген, С:-Свалкіл, -
МНСТс)мМАеВвУ, -МАеВУ, -МН-О-АУ або -МН-МАУВАУ; Во являє собою Н, або Е; та кожен КЄ та КУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.
В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули 1-А є такими, в яких К' являє собою -С1-
Свалк-арил, де арил являє собою моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, яка має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якому один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -0б1-бз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»2), або заміщеною аміно групою; - В? являє собою метил, етиніл, або вініл; Р" являє собою галоген, Сч1-
Свалкіл, -МНО(О)МАеВУ, -МАУВУ, -МН-О-НАЄ або -МН-МАУВЄ; Во являє собою Н, або Е; та кожен
Ве та БУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.
В деяких аспектах, представлений винахід стосується сполук Формули 1І-В
Лк не Бе рн щ-о о:
Н во І-В в якій В' являє собою - Со-Свалк-гетероарил, -С1-Свалк-О-гетероарил, -С:1-Свалк-5- гетероарил, або -С1-Свалкю-МН-гетероарил; В? являє собою -МНАВУ, -МІН-О-НЄ або -МН-МНАеВе;
Во являє собою Н, або Е; та кожен БЕ: та БУ незалежно являє собою Н або -Сі-Свалкіл. В деяких переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К'! являє собою -С1-
Свалк-О-гетероарил; В" являє собою -МА9ВУ, -МН-О-НЄ або -МН-МАУВе; В» являє собою Н, або
Е; та кожен Б: та БУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.
В деяких переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою ((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)уокси)метил (тобто, -СН2-0О-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)),. (2- аміно-3-хлорхінолін-7-іл)/окси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл) окси)метил, (2- (метиламіно)хінолін-7-іл)/окси)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)окси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, (індазол-б-іл)уокси)метил, 2-(2-амінохінолін-7-іл)етил, ((2-амінохінолін-7-ілутіо)метил, або ((2- амінохінолін-7-іл)яуаміно)дметил; КЕ" являє собою -МН»е, -МН-О-СНз або -МН-МНОН»:; та ВЕ? являє собою Н, або КЕ.
В деяких переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою ((хінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)уокси)метил (тобто, -«СН2-О-(2-аміно-
З-бромхінолін-7-іл)), ((2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл) окси)метил, ((2-(метиламіно)хінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-(метоксіаміно)хінолін-7-іл/уокси)метил, (2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, ((Індазол-б-іл)уокси)метил, 2-(2- амінохінолін-7-іл)уетил, ((2-амінохінолін-7-іл)тіо)метил, ((З-метилімідазо|1,2-а|піридин-7- іл)уокси)метил, або ((2-амінохінолін-7-іллуаміно)дметил; ЕЕ" являє собою -МНег,-МН-ОН, -МН-О-СНз або -МН-МНеС НН»; та ЕЕ: являє собою Н, або Е.
В деяких переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою ((хінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)уокси)метил (тобто, -«СН2-О-(2-аміно-
З-бромхінолін-7-іл)), ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)окси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін-7- іл)уокси)метил, (2-(метиламіно)хінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-(метоксіаміно)хінолін-7-іл)уокси)метил, (2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, ((Індазол-б-іл)уокси)метил, 2-(2- амінохінолін-7-іл)етил, ((2-амінохінолін-7-іл)тіо)метил, ((З-метилімідазо|1,2-а|піридин-7- іл)уокси)метил, або (2-амінохінолін-7-іл)уаміно)метил; К" являє собою -МАУВУ, -МН-О-НАЄ або -«МН-
Ко) МАВ"; В5 являє собою Н, або Е; та БЕ та ЕУ кожен незалежно являє собою Н або -С:і-Свалкіл.
В деяких аспектах, представлений винахід стосується сполук Формули І-В, в якій КЕ! являє собою -Сі-Свалк-арил, КЕ" являє собою -МАУВУ, -МН-О-Н? або -МН-МАЯВУ; В? являє собою Н, або Е; та Б5 та БУ кожен незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.
В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких Е! являє собою -С:1-
Свалк-арил, де арил являє собою моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, яка має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якому один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -0б1-бз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»2), або заміщеною аміно групою; К7 являє собою -МА9ВУ, -МН-О-НЄ або -МН-МАУВе"; В» являє собою Н, або Е; та кожен Е5 та ЕУ незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.
В деяких переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою -С:залк-арил, та КЕ" являє собою -МАЯВУ, -МН-О-Н? або -МН-МАУВЕУ; В? являє собою Н, або
Е; та Е5 та ЕУ кожен незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.
В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких КЕ! являє собою -Сталк-арил, КЕ" являє собою -МН»г, -МН-О-СНз або -МН-МНеОН»; та В? являє собою Н, або
Е.
В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких КЕ! являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -СН(ОН)-3,4- дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл,. -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл,. -СН(ОН)-3-метил-4- хлорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-трифрлуорметилфеніл, -
СН(ОН)-4-(трифлуорметокси)феніл, -СН(ОН)-4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, -сн(ОнН)- бензо|4|1,З|діоксазол, -СН(ОН)-4-ізопропілфеніл, або -«СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл; БК" являє собою -МА98, -МН-О-НЄ або -МН-МАУВУ; Во являє собою Н, або Е; та кожен ЕК та КУ незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.
В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких ВЕ" являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -СН(ОН)-3,4-
дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл,. -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл,. -СН(ОН)-3-метил-4- хлорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-трирлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-трифлуорметилфеніл, -
СН(ОН)-4-(трифлуорметокси)феніл, -СН(ОН)-4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, -сн(ОнН)- бензої|4|1,З|діоксазол, -СН(ОН)-4-ізопропілфеніл, або -СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл; В" являє собою -МН»е, -МН-О-СНз або -МН-МНеСН»; та Е? являє собою Н, або РЕ.
В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких КЕ! являє собою -СНео-4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -СНег-4-хлор-2-(амінометил)феніл, -СНе»-(4-хлор-2- (метиламіно)метил)феніл, -СН2-3,4-дихлорфеніл, -СНг-бензої|411И1,3|діоксазол; В" являє собою Н, -МВ9А -МН-О-НЄ або -МН-МВ9Ве; В: являє собою Н, або Е; та кожен Р та КУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.
В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою -СНео-4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -СНег-4-хлор-2-(амінометил)феніл, -СНе»-(4-хлор-2- (метиламіно)метил)феніл, -СН2-3,4-дихлорфеніл, -СНег-бензо|4|11,З|діоксазол; К" являє собою Н, -МНе, -МН-ОН, -МН-О-СНз або -МН-МНеСНз; та 25 являє собою Н, або ЕК.
В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких ВЕ" являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -«СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3- флуор-4-хлорфеніл,. -«СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(ОН)-3-метил-4-хлорфеніл,. -СН(ОН)-3- флуор-4--рифлуорметилфеніл, -С(МеХОН)-4-хлорфеніл, -С(МеХОН)-3,4-дихлорфеніл, -
С(меХОнН)-3,4-дифлуорфеніл, -С(меХОнН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -С(МеХОнН)-3-хлор-4- флуорфеніл, -С(МеХОН)-3-метил-4-хлорфеніл, або -б(МехХОнН)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл; К" являє собою -МА5ВЄ, -МН-О-НЄ або -МН-МАЄВе"; Во являє собою Н, або
Е; та кожен БЕ та БУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.
В ще інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких ЕК" являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -
СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(ОН)-3-метил-4-хлорфеніл, -
СН(ОН)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -б(Ме)ХОН)-4-хлорфеніл, -С(меХОнН)-3,4- дихлорфеніл, -С(МеХОН)-3,4-дифлуорфеніл, -С(МехХОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -«С(МеХОН)-3- хлор-4-флуорфеніл, -С(МеХОнН)-3-метил-4-хлорфеніл, або -б(МехХОнН)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл; К" являє собою -МН», -МН-О-СНз або -МН-МНОН»; та КЕ? являє собою Н,
Коо) або Р.
В ще інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких ЕЕ"! являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, або -СН(ОН)-3-метил-4- хлорфеніл; К7 являє собою -МН», -МН-О-СНз або -МН-МНеОН»з; та КЕ» являє собою Н, або РЕ. В ще інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І1-В є такими, в яких К' являє собою -
СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, або -СН(ОН)-3З-метил-4-хлорфеніл; К" являє собою -МН», -МН-ОН, -МН-О-СНз або -МН-МНеС Нз; та Е:5 являє собою Н, або Е.
В деяких аспектах, представлений винахід стосується сполук Формули І-В, в якій К' являє собою -Сі-Свалк-арил, В" являє собою -Сі-Свалкіл; та Б? являє собою Н, або Е. Деякі переважні варіанти здійснення є такими, в яких Е!' являє собою -Сзалк-арил, та КЕ" являє собою -СНв; та В? являє собою Н, або РЕ.
В деяких аспектах, представлений винахід стосується сполук Формули І-В в якій КЕ являє собою -Сі1-Свалк-арил, де арил являє собою моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, яка має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якому один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно- заміщеною -С1-Сз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МНг), або заміщеною аміно групою; К" являє собою -С:-Свалкіл; та ЕК» являє собою Н, або Б.
В переважних варіант здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою -
СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-4-хлор-2-(гідроксиметилуфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -
СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-З-метил-4-хлорфеніл, -
СН(ОН)-3-флуор-4-трифрлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4- (трифлуорметокси)феніл, -СН(ОН)-4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, -сн(ОнН)- бензої|4|1,З|діоксазол, -СН(ОН)-4-ізопропілфеніл, або -СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл; В" являє собою -СНвз; та 2? являє собою Н, .
В ще інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких ЕЕ"! являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, або -СН(ОН)-3-метил-4- хлорфеніл; К" являє собою -СНз; та ЕЕ: являє собою Н, або ЕК.
В деяких переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І1І-В є такими, в яких К' являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -«СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3- флуор-4-хлорфеніл,. -«СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(ОН)-3-метил-4-хлорфеніл,. -СН(ОН)-3- 60 флуор-4--рифлуорметилфеніл, -С(МеХОН)-4-хлорфеніл, -С(МеХОН)-3,4-дихлорфеніл, -
С(меХОнН)-3,4-дифлуорфеніл, -С(меХОнН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -С(МеХОнН)-3-хлор-4- флуорфеніл, -С(МеХОН)-3-метил-4-хлорфеніл, або -б(МехХОнН)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл; ВЕ" являє собою -СНз; та Р? являє собою Н,.
В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-З-метил-4-хлорфеніл, -
СН(ОН)-4-трифрлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -«СН(ОН)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл; КК" являє собою -СНз; та Кк? являє собою Н,.
В деяких переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою -С1-Свалк-О-арил, та К" являє собою -МА5ВУ, -МН-О-АЄ або -МН-МАеВеУ; Во являє собою
Н, або Е; та кожен Е5 та БУ незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.
В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких К' являє собою -Сі-Свалк-О-арил, КК" являє собою -МНе»е, -МН-О-СНз або -МН-МНеОН»; та А» являє собою Н, або Б.
В інших переважних варіантах здійснення, сполуки Формули І-В є такими, в яких ВЕ" являє собою -СН2-0О-3-(амінометилуфеніл; КЕ" являє собою -МН»е, -МН-О-СНз або -МН-МНеОН:з; та Во являє собою Н, або Б.
В деяких аспектах, представлений винахід стосується сполук Формули І-В, в якій КЕ! являє собою -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, ЕЕ? являє собою -МАЯНУ, -МН-О-НЄ або -МН-МАУВУ; та кожен КК? та БУ незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.
В деяких аспектах, представлений винахід стосується сполук Формули І-В, в якій К' являє собою -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл, КЕ" являє собою -МНВе", -МН-О-НеЯ або -МН-МАУВУ; та кожен Ке та БУ незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.
В деяких переважних варіантах здійснення, представлений винахід стосується сполук
Формули І-С ра но ОН
Ї М т В сн, в -дй Еш -- ої
Н
Кк І-С, в якій ЕЕ" являє собою -МР2ВУ, -МН-О-НЯ або -МН-МАУВУ; 5 являє собою Н, або Е; та Бе та
ВАЄ кожен незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл. Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули 1І-С, в якій К" являє собою -МАеВеУ, -МІН-О-Н? або -«МІН-МАЄВе";
Ко) А» являє собою Н, або Е; Вб та БУ кожен незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл, та гетероарил являє собою хінолініл, заміщеною хінолініл, індоліл, заміщеною індоліл, індазоліл, або заміщеною індазоліл.
Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-С, в якій КЕ" являє собою -МН»е, -МН-О-СНз або -МН-МНеСН»; та Е? являє собою Н, або РЕ.
Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-С, в якій К7 являє собою -МН», -МН-ОН, -МН-О-СНз або -МН-МНОН»з; А? являє собою Н, або РЕ, кожен БЕ та КУ незалежно являє собою Н або -Сі1-Свалкіл, та гетероарил являє собою хінолініл, заміщеною хінолініл, індоліл, заміщеною індоліл, індазоліл, заміщеною індазоліл, імідазо|1,2-а|піридиніл, або заміщеною імідазо|1,2-а|піридиніл.
Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-С, де гетероарил являє собою (2-аміно-3-бромхінолін-7-іл), (2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл), (2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл), (2-(метиламіно)хінолін-7-іл), (2-амінохінолін-7-іл), 2-(метоксіаміно)хінолін-7-іл, (індол-б-іл), (індазол-б-іл), та КЕ" являє собою -МНАеВУ, -МН-О-НЄ або -МН-МНАеВУ"; В?» являє собою Н, або Е; та
Ве та РУ кожен незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.
Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-С, де гетероарил являє собою (2-аміно-3-бромхінолін-7-іл), (2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл), (2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл), (2-«(метиламіно)хінолін-7-іл), (2-амінохінолін-7-іл), (індол-б-іл), (індазол-б-іл), та К" являє собою -МАУА, -МН-О-НЄ або -МН-МА5ВУ; В? являє собою Н, або Е; та Б та БУ кожен незалежно являє собою Н або -Сі-Свалкіл.
Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-С, де гетероарил являє собою хінолініл, заміщеною хінолініл, індоліл, заміщеною індоліл, індазоліл, заміщеною індазоліл, імідазо/1,2-а|Іпіридиніл, або заміщеною імідазо|1,2-а|Іпіридиніл; К? являє собою -
МАВ -МН-О-ВУ або -МН-МА2ВЕ"; Во являє собою Н, або Е; та Р та БУ кожен незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.
Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-С, де гетероарил являє собою хінолін-7-іл, (2-аміно-3-бромхінолін-7-іл), (2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл), (2-аміно-3- флуорхінолін-7-іл), (2-(метиламіно)хінолін-7-іл), (2-амінохінолін-7-іл), 2-(метоксіаміно)хінолін- 7- іл, (індол-б-іл), (індазол-б-іл), або (З-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл); КЕ" являє собою -МАВ, -
МН-О-НЄ або -МН-МА5ВУ; А? являє собою Н, або Е; та КК: та КУ кожен незалежно являє собою Н або -С-Свалкіл.
В деяких переважних варіантах здійснення, представлений винахід стосується сполук
Формули І-О ра но он
Ії й з би сн, в - ц «он -- ої: й арил в іо в якій В? являє собою -МНеВе, -МН-О-НА? або -МН-МНАУВЕ; В? являє собою Н, або Е; та кожен
Ве та КУ незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл. Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули 1-0, в якій К" являє собою -МА9ВУ, -МН-О-Н? або -МН-МАеВЕ; Во являє собою Н, або Е; Ве та КУ кожен незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл, та арил являє собою феніл або заміщеною феніл.
Деякі варіанти здійснення сполук Формули 1-0 є такими, в яких ЕК" являє собою -МАеВе, -МН-
О-Не або -МН-МАУВУ; Во являє собою Н, або Е; ЕР? та БУ кожен незалежно являє собою Н або -
Сі-Свалкіл, та арил являє собою моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, яка має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якому один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною 20. -6б1-бз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»), або заміщеною аміно групою.
Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-О, в якій КЕ" являє собою -МН»е, -МН-О-СНз або -МН-МНеСН»; та Е? являє собою Н, або РЕ.
Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-О, в якій К? являє собою -МН»е, -МН-ОН, -МН-О-СНз або -МН-МНеОН»з; та Е5 являє собою Н, або Е, кожен Ре та КУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл, та арил являє собою феніл або заміщеною феніл.
Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-О, де арил являє собою -4-хлорфеніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, -3-хлор-4- флуорфеніл, -3-метил-4-хлорфеніл, -3-флуор-4--рифлуорметилфеніл, К" являє собою -МА5ВУ,
Ко) -МН-О-НА? або -МН-МАУВУ; В? являє собою Н, або Е; та кожен ЕК? та БУ незалежно являє собою Н або -С-Свалкіл.
Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-О, де арил являє собою -4-хлорфеніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, -3-хлор-4- флуорфеніл, -З-метил-4-хлорфеніл, -3З-флуор-4--рифлуорметилфеніл, або /-4-флуор-3- трифлуорметилфеніл, К" являє собою -МАеВе -МН-О-НЄ або -«МН-МАУВА"; ДА» являє собою Н, або
Е; та кожен БЕ та БУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.
Ще інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули 1-0, де арил являє собою -4-хлорфеніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, -3-хлор-4- флуорфеніл, -3-метил-4-хлорфеніл, або -3-флуор-4-трифлуорметилфеніл; КУ являє собою -
МН», -МН-О-СНз або -МН-МНеНЗ; та РЕ» являє собою Н, або Б.
Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-О, де арил являє собою -4-хлорфеніл, -4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3- флуор-4-хлорфеніл, -З-метил-4-хлорфеніл, -З-флуор-4--трифлуорметилфеніл, -4- трифлуорметилфеніл, -4-(трифлуорметокси)феніл, -4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, - бензої|4|/1,3|діоксазол, -4-ізопропілфеніл, або -З-хлор-4-флуорфеніл; В" являє собою -МН», -МН-
О-СНз або -МН-МНеС НН»; та ЕЕ: являє собою Н, або ЕК.
В деяких переважних варіантах здійснення, представлений винахід стосується сполук
Формули І-Е но
І Е БаСна
М р. - о
Н во І-Е,
в якій ЕЕ" являє собою -МР2ВУ, -МН-О-НЯ або -МН-МАУВУ; 5 являє собою Н, або Е; та Б та
ВУ кожен незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.
Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-Е, в якій Б" являє собою -МН», -МНОНз, -МН-О-СНз або -МН-МНеН»5; та 25 являє собою Н, або Е.
В деяких переважних варіантах здійснення, представлений винахід стосується сполук
Формули І-Е но лк т БаСна
Со А
М 07
Ше Н во І-Е, в якій ЕЕ" являє собою -МР2ВУ, -МН-О-НЯ або -МН-МАУВУ; 5 являє собою Н, або Е; та Б та
ВУ кожен незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.
Інші переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-Р, в якій К" являє собою -МН», -МНОНз, -МН-О-СНз або -МН-МНеН»; та Е5 являє собою Н, або Е.
В деяких переважних варіантах здійснення, представлений винахід стосується сполук
Формули І-ї м я БаСна «ря отв!
Шк Н во І-О, в якій В' являє собою -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-С1-
Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, -С1-Свалк- арил, -С1-Свалк-О-арил, -Со-Свалк-гетероарил, -С1-
Свалк-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, або -Сі-Свалкю-МН-гетероарил; та КЗ являє собою
Н, або Е.
В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-с є такими, в яких КЕ" являє собою -С1- Свалк-арил або -С1-Свалк-О-гетероарил; та Р» являє собою Н, або Р.
В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-С є такими, в яких Е' являє собою -С:1-
Свалк-арил, та Е? являє собою Н, або Р. В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-ї є такими, в яких В" являє собою -Сі-Свалк-арил, де арил являє собою моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, яка має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якому один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -С1-Сз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»е), або заміщеною аміно групою; та КЕ» являє собою Н, або Е.
В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-с є такими, в яких К' являє собою -С1-
Свалк-О-гетероарил, та Ко являє собою Н, або ЕК.
Зо В інших переважних варіантах здійснення, представлений винахід стосується сполук
Формули І-Н но тн т Бисн; сло
М о; 2 в! п Н во І-Н, в якій В' являє собою -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-С1-
Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-арил, -С1-Свалк-О-арил, -Со-Свалкю-гетероарил, -С1-
Свалк-О-гетероарил, -С1і-Свалк-5-гетероарил, або -С1-Свалк-МН-гетероарил; КК? являє собою Н, або Е; та Б5 та БУ кожен незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл.
Деякі переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-Н, в якій К' являє собою -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-арил, -Со-Свалк-гетероарил, -
Сі-Свалк-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, або -С1-Свалк-МН-гетероарил; КЕ? являє собою
Н, або Е; та РУ являє собою Н, та БУ являє собою метил.
В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-Н є такими, в яких КЕ! являє собою -С:1-
Свалк-арил або -С1-Свалкю-О-гетероарил; та БК? являє собою Н, або Е; та БУ та БУ кожен незалежно являє собою Н або -С:-Свалкіл...
В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-Н є такими, в яких КЕ! являє собою -С:1-
Свалк-арил; Е5 являє собою Н, або Е; та Б5 та КУ кожен незалежно являє собою Н або -С.1-
Свалкіл. В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-Н є такими, в яких К' являє собою -
Сі-Свалк-арил, де арил являє собою моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, яка має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якому один або декілька атомів карбону в кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -6б1-бз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»), або заміщеною аміно групою; ЕЕ? являє собою Н, або Е; та КЕ: та КУ кожен незалежно являє собою Н або -С-Свалкіл.
В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-Н є такими, в яких КЕ! являє собою -С:1-
Свалк-О-гетероарил; К? являє собою Н, або Е; та КУ та КУ кожен незалежно являє собою Н або -Сі-Свалкіл.
В інших переважних варіантах здійснення, представлений винахід стосується сполук
Формули 1-/) мем не Осн
Ь"г р
Ше Н в І-У, в якій В' являє собою -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-С1-
Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, -Сі-Свалк-арил, -Сі-Свалк-О-арил, -Со-Свалк-гетероарил, -С1-
Свалк-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, або -Сі-Свалкю-МН-гетероарил; 2? являє собою Н, або Е; та РУ являє собою Н, або -С:-Свалкіл.
Деякі переважні варіанти здійснення являють собою сполуки Формули І-У, в якій КЕ" являє собою -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл, -С1-Свалк- арил, -Со-Свалк-гетероарил, -
Сі-Свалк-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, або -С1-Свалк-МН-гетероарил; КЕ? являє собою
Н, або Е; та БЕ метил.
В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-У є такими, в яких В' являє собою -С:1-
Свалк-арил або -С1-Свалкю-О-гетероарил; та БК? являє собою Н, або Е; та БУ та БУ кожен незалежно являє собою Н або -С.-Свалкіл...
В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули 1-) є такими, в яких К' являє собою -С1-
Свалк-арил; Е5 являє собою Н, або Е; та кожен КУ та КУ незалежно являє собою Н або -С.1-
Свалкіл. В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули 1-) є такими, в яких К' являє собою -
Сі-Свалк-арил, де арил являє собою моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву структуру, яка має 6 або 10 атомів карбону в кільці, в якому один або декілька атомів карбону в
Зо кільці є необов'язково заміщеними атомом галогену, -С1-Сз алкільною групою, аміно-заміщеною -0б1-бз алкільною групою, Сі-Сзгалогеналкільною групою, аміно групою (тобто, -МН»2), або заміщеною аміно групою; ЕЕ? являє собою Н, або Е; та кожен РЕ: та БУ незалежно являє собою Н або -С-Свалкіл.
В деяких варіантах здійснення, сполуки Формули І-У є такими, в яких В' являє собою -С:1-
Свалк-О-гетероарил; Е? являє собою Н, або Е; та кожен Р та БУ незалежно являє собою Н або -С1-Свалкіл.
Посилання на формулу І в даному документі також стосується формул 1-А, І-В, І-С, І-О, І-Е, І-
Е, І-8, І-Н, та 1-9.
Стереоїзомери сполук Формули | також розглядаються представленим винаходом. Таким чином, винахід охоплює всі стереоізомери та структурні ізомери будь-якої сполуки, розкритої або заявленої в даному документі, включаючи всі енантіомери та діастереомери.
Фармацевтично прийнятні солі та сольвати сполук Формули І також знаходяться в межах обсягу винаходу.
Ізотопні варіанти сполук Формули І також розглядаються представленим винаходом.
Фармацевтичні композиції та способи введення
Фармацевтичні композиції, які розглядаються, як правило, формулюються для забезпечення терапевтично ефективної кількості сполуки за представленим винаходом як активного інгредієнта, або його фармацевтично прийнятної солі, естера, проліків, сольвату, гідрату або похідної. Де бажано, фармацевтичні композиції містять фармацевтично прийнятну сіль та/або її координаційний комплекс, та один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів, носіїв, включаючи інертні тверді розріджувачі та наповнювачі, розріджувачі, включаючи стерильний водний розчин та різні органічні розчинники, підсилювачі проникнення, солюбілізатори та ад'юванти.
Фармацевтичні композиції, які розглядаються, можуть ввадитись самостійно або в комбінації з одним або декількома іншими агентами, які також, як правило, вводиться у вигляді фармацевтичних композицій. Де бажано, одна або декілька сполук за винаходом та інший)
агент(и) можуть бути змішаними в препарат, або обидва компонента можуть формулюватися в окремих препаратах для застосування їх в комбінації окремо або в один і той самий час.
В деяких варіантах здійснення, концентрація однієї або декількох сполук, представлених в фармацевтичних композиціях за представленим винаходом, становить менше, ніж 100 95, 90 95, 80 Фо, 70 95, 60 бо, 50 9о, 40 9, ЗО Фо, 20 о, 19 95, 18 905, 17 У, 16 Фо, 15 90, 14 95, 13 90, 12 905, 11 Ор, 95,9 90, 8 дю, 7 о, 6 9, 5 о, 4 о, З о, 2 о, 1 бо, 0,9 оо, 0,8 о, 0,7 бо, 0,6 о, 0,5 о, 0,4 о, 0,3 о, 02 ою, 0,1 95, 0,09 95, 0,08 95, 0,07 95, 0,06 бо, 0,05 95, 0,04 95, 0,03 9ю, 0,02 95, 0,01 Фо, 0,009 Ор, 0,008 95, 0,007 95, 0,006 95, 0,005 95, 0,004 95, 0,003 95, 0,002 95, 0,001 95, 0,0009 95, 0,0008 95, 0,0007 95, 0,0006 95, 0,0005 95, 0,0004 95, 0,0003 95, 0,0002 95, або 0,0001 95 (або число в 10 діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище) мас./мас., мас./об. або об./о6.
В деяких варіантах здійснення, концентрація однієї або декількох сполук за винаходом становить більше, ніж 90 95, 80 96, 70 95, 60 Зо, 5095, 40 95, З0 90, 20 905, 19,75 95, 19,50 95, 192595, 19 95, 18,75595, 18,50 95, 18,2595 1895, 17,75 95, 17,5095, 17,25595 17 95, 16,75 Об, 16,50 95, 16,25 95, 1695, 15,7595, 15,50 95, 15,255905 1595, 14,75965, 14,50 95, 14,25 95 14 965, 13,75 95, 13,50 95, 13,25 96, 13 96, 12,75 95, 12,50 95, 12,25 95, 12 9Ув, 11,75 90, 11,50 Фо, 11,25 95 11 96, 10,75 95, 10,50 95, 10,25 95 10 95, 9,75 Фо, 9,50 95, 9,25 Фо, 9 9о, 8,75 У, 8,50 9о, 8,25 Фо 8 95, 7,759, 7,50 96, 7,25 90, 7 Чо, 6,75 Уо, 6,50 90, 6,25 95, 6 90, 5,75 90, 5,90 905, 5,25 90, 5 Уо, 4,75 90, 4,50 95, 4,25 90, 490, 3,75 У, 3,90 90, 3,25 90, З У, 2,75 90, 2,50 90, 2,25 90, 2 о, 1,75 о, 1,50 Об, 1,2595,1 905,0,9965, 0,8 90, 0,7 Фо, 0,6 У, 0,5 9о, 0,4 90, 0,3 о, 0,2 о, 0,1 о, 0,09 90, 0,08 Фо, 0,07 о, 0,06 бо, 0,05 95, 0,04 95, 0,03 95, 0,02 95, 0,01 95, 0,009 95, 0,008 95, 0,007 95, 0,006 96, 0,005 оо, 0,004 95, 0,003 95, 0,002 95, 0,001 95, 0,0009 95, 0,0008 95, 0,0007 95, 0,0006 95, 0,0005 95, 0,0004 95, 0,0003 95, 0,0002 95, або 0,0001 95 (або число в діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище) мас./мас., мас./об., або об./об...
В деяких варіантах здійснення, концентрація однієї або декількох сполук за винаходом знаходиться в діапазоні від приблизно 0,0001 95 до приблизно 50 95, від приблизно 0,001 95 до приблизно 40 95, від приблизно 0,01 95 до приблизно 30 95, від приблизно 0,02 95 до приблизно 29 95, від приблизно 0,03 95 до приблизно 28 95, від приблизно 0,04 95 до приблизно 27 95, від приблизно 0,05 95 до приблизно 26 95, від приблизно 0,06 95 до приблизно 25 95, від приблизно
Ко) 0,07 95 до приблизно 24 95, від приблизно 0,08 956 до приблизно 23 95, від приблизно 0,09 95 до приблизно 22 95, від приблизно 0,1 95 до приблизно 21 95, від приблизно 0,2 95 до приблизно 2095, від приблизно 0,3 95 до приблизно 19 95, від приблизно 0,4 95 до приблизно 18 95, від приблизно 0,5 95 до приблизно 17 95, від приблизно 0,6 95 до приблизно 16 95, від приблизно 0,7 96 до приблизно 15 95, від приблизно 0,8 95 до приблизно 14 95, від приблизно 0,9 95 до приблизно 12 95, від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 мас./мас., мас./об. або об./об.
В деяких варіантах здійснення, концентрація однієї або декількох сполук за винаходом знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 95 до приблизно 10 95, від приблизно 0,01 95 до приблизно 5 95, від приблизно 0,02 95 до приблизно 4,5 95, від приблизно 0,03 95 до приблизно 4 96, від приблизно 0,04 95 до приблизно 3,595, від приблизно 0,05 95 до приблизно З 95, від приблизно 0,06 95 до приблизно 2,5 95, від приблизно 0,07 956 до приблизно 2 95, від приблизно 0,08 95 до приблизно 1,5 95, від приблизно 0,09 95 до приблизно 1 95, від приблизно 0,1 95 до приблизно 0,9 95 мас./мас., мас./об. або об./об.
В деяких варіантах здійснення, кількість однієї або декількох сполук за винаходом дорівнює або є меншою, ніж 10 г, 9,5г,9,0г,8,5г,8,0 г, 7,5г,7,0г,6,5г,6,0г,5,5г,5,0г,4,5г,4,0 г, 3,5 г, 3З0г,2,5г,2,0г,1,5г,1,0г,0,95г,0,9г,0,85г,0,8г,0,75г,0,7г,0,65г,06г,0,55г,0,5 г, 0,45 г, 04г,0,35г,0,3г,0,25г,02г,015г,0,1г,0,09г,0,08г,0,07г,0,06г,005г,0,04г,0,03г,0,02 г, 0,01 г,0,009г,0,008г,0,007 г, 0,006 г, 0,005г, 0,004 г,0,003 г, 0,002 г, 0,001 г, 0,0009 г, 0,0008 г, 0,0007 г, 0,0006 г, 0,0005 г, 0,0004 г, 0,0003 г, 0,0002 г, або 0,0001 г (або число в діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище).
В деяких варіантах здійснення, кількість однієї або декількох сполук за винаходом є більшою, ніж 0,0001 г, 0,0002 г, 000003 г, 0,0004 г, 000005 г, 0,0006 г, 0,0007 г, 0,0008 г, 0,0009 г, 0,001 г, 0,0015 г, 0,002 г, 0,0025 г, 0,003 г, 0,0035 г, 0,004 г, 0,0045 г, 0,005 г, 0,0055 г, 0,006 г, 0,0065г,0,007 г, 0,0075г, 0,008 г, 0,0085г,0,009г,0,0095г,0,01г,0,015г,0,02г,0,025г,0,03 г, 0,035г, 0,04 г, 0,045г,0,05г,0,055г, 0,06 г, 0,065г,0,07 г, 0,075г, 0,08 г, 0,085 г, 0,09 г, 0,095 г,
О1г,,015г,02г,,0,25г,0,3г,,0,35г,04г,,045г,0,5г,0,55г,06г,,065г,0,7 г, 0,75 г, 0,8 г,0,85г,0,9г,0,95г,1г,1,5г,2г,2,5,3г,3,5,4г,4,5г,5г,5,5г,6бг,6,5г,7 г, 7,5 г, 8г, 8,5г, 9 г, 9,5 г, або 10 г (або число в діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище).
В деяких варіантах здійснення, кількість однієї або декількох сполук за винаходом 60 знаходиться в діапазоні 0,0001-10 г, 0,0005-9 г, 0,001-8 г, 0,005-7 г, 0,01-6 г, 0,05-5 г, 0,1-4 г, 0,5-
4 г, або 1-3 г.
Сполуки відповідно до винаходу є ефективними в широкому діапазоні дозувань. Наприклад, в лікуванні дорослих людей, дозування від 0,01 до 1000 мг, від 0,5 до 100 мг, від 1 до 50 мг на день, та від 5 до 40 мг на день є прикладами дозування, яке може використовуватись.
Ілюстративне дозування становить від 10 до 30 мг на день. Точне дозування буде залежати від шляху введення, форми, в якій сполука вводиться, суб'єкта, якого лікують, маси тіла суб'єкта, якого лікують, та уподобань та досвіду лікуючого лікаря.
Фармацевтична композиція за винаходом, як правило, містить активний інгредієнт (тобто, сполуку за винаходом) за представленим винаходом або його фармацевтично прийнятну сіль та/або координаційний комплекс, та один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів, носіїв, включаючи, але не обмежуючись цим, інертні тверді розріджувачі та наповнювачі, розріджувачі, стерильний водний розчин та різні органічні розчинники, підсилювачі проникнення, солюбілізатори та ад'юванти.
Описані нижче є необмежуючими ілюстративними фармацевтичними композиціями та способами їх отримання.
Фармацевтичні композиції для перорального введення.
В деяких варіантах здійснення, винахід передбачає фармацевтичну композицію для перорального введення, що містить сполуку за винаходом, та фармацевтичний ексципієнт, прийнятний для перорального введення.
В деяких варіантах здійснення, винахід передбачає тверду фармацевтичну композицію для перорального введення, що містить: (і) ефективну кількість сполуки за винаходом; необов'язково (ії) ефективну кількість другого агента; та (ії) фармацевтичний ексципієнт, прийнятний для перорального введення. В деяких варіантах здійснення, композиція додатково містить: (ім) ефективну кількість третього агента.
В деяких варіантах здійснення, фармацевтичні композиція може являти собою рідку фармацевтичну композицію, прийнятну для перорального вживання. Фармацевтичні композиції за винаходом, прийнятні для перорального введення, можуть бути представленими як дискретні дозовані форми, такі як капсули, саше, або таблетки, або рідини або аерозольні спреї, кожен з яких містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта у вигляді порошку або
Ко) гранул, розчин, або суспензію в водній або неводній рідині, олія-у- воді емульсії, або вода-в-олії рідкій емульсії. Такі дозовані форми можуть бути отримані за будь-яким зі способів фармації, але всі способи включають стадію внесення активного інгредієнта в поєднання з носієм, який складає один або декілька необхідних інгредієнтів. Загалом, композиції отримують шляхом рівномірного та ретельного змішування активного інгредієнта з рідкими носіями або високодисперсними твердими носіями або обома, та потім, якщо необхідно, формування продукту в потрібний препарат. Наприклад, таблетка може бути отримана шляхом пресування або формування, необов'язково з використанням одного або декількох допоміжних інгредієнтів.
Пресовані таблетки можуть бути отримані шляхом пресування в прийнятній машині активного інгредієнта у вільно текучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішані з ексципієнтом, таким як, але не обмежуючись цим, зв'язуюча речовина, змащуюча речовина, інертний розріджувач, та/або поверхнево-активна речовина або диспергуючий агент. Формовані таблетки можуть бути зроблені шляхом формування в прийнятній машині суміші порошокоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем.
Даний винахід, крім того, охоплює безводні фармацевтичні композиції та лікарські форми, що містять активний інгредієнт, оскільки вода може полегшити розкладання деяких сполук.
Наприклад, вода може додаватись (наприклад, 5 95) у фармацевтичній галузі, як засіб, що імітує довготривале зберігання, щоб визначити такі характеристики, як термін зберігання або стабільність препаратів з часом. Безводні фармацевтичні композиції та дозовані форми за винаходом можуть бути отримані із застосуванням безводних інгредієнтів, або інгредієнтів з низьким вмістом вологи та, або в умовах низької вологості. Фармацевтичні композиції та дозовані форми за винаходом, які містять лактозу може бути виготовлені безводними, якщо очікується значний контакт з вологою та/або вологістю під час виготовлення, пакування, та/або зберігання. Безводна фармацевтична композиція може бути отримана та зберігатися таким чином, що її безводна природа зберігається. Відповідно, безводні композиції можуть бути упаковані із застосуванням матеріалів, відомих для запобігання впливу води, таким чином, що вони можуть бути включені у відповідні набори препаратів. Приклади прийнятних пакування включають, але не обмежуються ними, герметично закриті фольги, пластикові або подібні, ємності з одиничною дозою, блістерні упаковки та смугові упаковки.
Активний інгредієнт може поєднуватися в однорідній суміші з фармацевтичним носієм бо відповідно до звичайних методик фармацевтичного комбінування. Носій може приймати найрізноманітніші форми в залежності від форми препарату, бажаної для введення. При отриманні композицій для пероральної лікарської форми будь-яке звичайне фармацевтичне середовище може бути використане як носій, такий як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники, тощо, у випадку пероральних рідких препаратів (таких як суспензії, розчини, та еліксири) або аерозолів; або носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі агенти, змащуючі речовини, зв'язуючі речовини, та розпушувачі, можуть використовуватись у випадку пероральних твердих препаратів, в деяких варіантах здійснення без використання лактози. Наприклад, прийнятні носії включають порошки, капсули, та таблетки, з твердими пероральними препаратами. За потреби, таблетки може покриті стандартними водними або неводними методами.
Зв'язуюча речовинах прийнятною для застосування в фармацевтичних композиціях та дозованих формах включають, але не обмежуються ними, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, або інші крохмалі, желатин, природні та синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, натрію альгінат, альгінова кислота, інші альгінати, порошкоподібний трагакант, гуарова камедь, целюлоза та її похідні (наприклад, етилцелюлоза, целюлози ацетат, кальцію карбоксиметилцелюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза), полівінілпіролідон, метилцелюлоза, попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, та їх суміші.
Приклади прийнятних наповнювачі для застосування в фармацевтичних композиціях та дозованих формах, розкритих в даному документі включають, але не обмежуються ними, тальк, кальцію карбонат (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрати, каолін, маніт, силікатну кислота, сорбіт, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль, та їх суміші.
Розпушувачі можуть використовувати в композиціях за винаходом для забезпечення розпадання таблетки під дією водного навколишнього середовища. Занадто велика кількість розпушувач може зробити таблетки, які можуть розпастися у пляшці. Занадто мала кількість може бути незадовальною для того, щоб відбулося розпадання, та може, таким чином, змінити швидкість та межу вивільнення активного(их) інгредієнта(ів) з дозованої форми. Таким чином, достатня кількість розпушувача, яка не є ні занадто малою, ні занадто великою, щоб негативно
Зо змінити вивільнення активного(их) інгредієнта(йв) може використовуватись для формування дозованих форм сполук, розкритих в даному документі. Кількість розпушувача, яку використовують, може змінюватись залежно від типу препарата та способу введення, та може бути легко визначена фахівцем у даній галузі. Приблизно від 0,5 до приблизно 15 масових відсотків розпушувача, або від приблизно 1 до приблизно 5 масових відсотків розпушувача, може використовуватись в фармацевтичній композиції. Розпушувачі, які можуть використовуватись для формування фармацевтичних композицій та дозованих форм за винаходом включають, але не обмежуються ними, агар-агар, альгінову кислоту, кальцію карбонат, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, полакрилін калію, натрію крохмаль гліколят, картопляний або крохмаль тапіоки, інші крохмалі, попередньо желатинізований крохмаль, інші крохмалі, глини, інші альгіни, інші целюлози, камеді або їх суміші.
Змащуючі речовини, які можуть використовуватись для формування фармацевтичних композицій та дозованих форм за винаходом включають, але не обмежуються ними, кальцію стеарат, магнію стеарат, мінеральну олію, легку мінеральну олію, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, натрію лаурил сульфат, тальк, гідрогенізовану рослинну олію (наприклад, арахісову олію, олію бавовника, соняшникову олію, кунжутну олію, оливкову олію, кукурудзяну олію, та соєву олію), цинку стеарат, етилолеат, етиллаурат, агар, або їх суміші. Додаткові змащуючі речовини включають, наприклад, силоїдний силікагель, коагульований аерозоль з синтетичного кремнезему, або їх суміші.
Змащуюча речовина може необов'язково додаватись, в кількості меншій, ніж приблизно 1 масовий відсоток від фармацевтичної композиції.
Коли бажаними є водні суспензії та/або еліксири для перорального введення, активний інгредієнт в них може бути поєднаний з різними підсолоджувачами або ароматизаторами, пігментом або барвниками та, за потреби, емульгуючими та/або суспендуючими агентами, разом із такими розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та їх різні комбінації.
Таблетки можуть бути непокритими або покритими за відомими методами, щоб затримати розпадання та всмоктування в шлунково-кишковому тракті та тим самим надавати пролонговану дію протягом більш тривалого періоду. Наприклад, може застосовуватись бо уповільнюючий в часі матеріал, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат.
Препарати для перорального також можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішується з інертним твердим розріджувачем, наприклад, кальцію карбонатом, кальцію фосфатом або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішується з водою або олійним середовищем, наприклад, арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією.
Поверхнево-активна речовина, яка може використовуватись для формування фармацевтичних композицій та дозованих форм за винаходом, включає, але не обмежується ними, гідрофільні поверхнево-активні речовини, ліпофільні поверхнево-активні речовини, та їх суміші. Тобто, може застосовуватись суміш гідрофільних поверхнево-активних речовин, може застосовуватись суміш ліпофільних поверхнево-активних речовин, або може застосовуватись суміш із щонайменше однієї гідрофільної поверхнево-активної речовини та щонайменше однієї ліпофільної поверхнево-активної речовини.
Прийнятна гідрофільна поверхнево-активна речовина зазвичай може мати значення НІВ щонайменше 10, тоді як прийнятна ліпофільні поверхнево-активні речовини зазвичай можуть мати значення НІ В або менше, ніж приблизно 10. Емпіричний параметр використовують для характеристики відносної гідрофільності та гідрофобності, неіонні амфіфільні сполуки мають гідрофільний-ліпофільний баланс (значення "НІ В"М. Поверхнево-активні речовини з більш низькими значеннями НІВ є більш ліпофільними або гідрофобними, та мають більшу розчинність в оліях, тоді як поверхнево-активні речовини з більш високими значеннями НІВ є більш гідрофільними, та мають більшу розчинність у водних розчинах.
Гідрофільні поверхнево-активні речовини, як загалом розглядається, є такими сполуками, що мають значення НІ В більше, ніж приблизно 10, а також аніонні, катіонні або цвіттерионні сполуки, для яких шкала НІВ взагалі не застосовується. Аналогічно, ліпофільні (тобто, гідрофобн5х) поверхнево-активні речовини являють собою сполуки, що мають значення НІ В, яке дорівнює або є меншим, ніж приблизно 10. Однак, значення НІ В поверхнево-активної речовини є лише приблизним орієнтиром, який зазвичай використовується для формування промислових, фармацевтичних та косметичних емульсій.
Гідрофільні поверхнево-активні речовини можуть бути або іонними, або неіонними.
Прийнятні іонні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуються ними, алкіламонію солі; солі фузидової кислоти; похідні жирних кислот амінокислот, олігопептидів і поліпептидів; гліцеридні похідні амінокислот, олігопептидів і поліпептидів; лецитини та гідрогенізовані лецитини; лізолецитини та гідрогенізовані лізолецитини; фосфоліпіди та їх похідні; лізофосфоліпіди та їх похідні; солі естеру карнітинових жирних кислот; солі алкілсульфатів; солі жирних кислот; натрію докузат; ациллактилати; моно- та ді-ацетильовані естери винної кислоти моно- та ди-гліцеридів; сукцинільовані моно- та ди-гліцериди; естери лимонної кислоти моно- та ди-гліцеридів; та їх суміші.
В межах вищезгаданої групи, іонні поверхнево-активні речовини включають, наприклад: лецитини, лізолецитин, фосфоліпіди, лізофосфоліпіди та їх похідні; солі естерів карнітинових жирних кислот; солі алкілсульфатів; солі жирних кислот; натрію докузат; ацилактилати; естери моно- та ді-ацетильованої винної кислоти моно- та ди-гліцеридів; сукцинільовані моно- та ди- гліцериди; естери лимонної кислоти моно- та ди-гліцеридів; та їх суміші.
Іонні поверхнево-активні речовини можуть являти собою іонізовані форми лецитину, лізолецитину, фосфатидилхоліну, фосфатидилетаноламіну, фосфатидилгліцерину, фосфатидної кислоти, фосфатидилсерину, лізофосфатидилхоліну, лізофосфатидилетаноламіну, лізофосфатидилгліцерину, лізофосфатидної кислоти, лізофосфатидилсерину, ПЕГ-фосфатидилетаноламіну, РМР | -фосфатидилетаноламіну, молочних естерів 3 жирними кислотами, стеароїл-2-лактилату, стеароїллактилату, сукцинільованих моногліцеридів, естери моно/діадцетильованої винної кислоти з моно/дигліцеридами, естери лимонної кислоти з моно/дигліцеридами, холілсаркозину, капроату, каприлату, капрату, лаурату, міристату, пальмітату, олеату, ріцинолеату, лінолеату, ліноленату, стеарату, лаурилсульфату, терацецилсульфату, докузату, лауроїлкарнітинів, пальмітоїлкарнітинів, міристоїлкарнітинів, та солей та їх суміші.
Гідрофільні неіонні поверхнево-активні речовини можуть включати, але не обмежуються ними, алкілглюкозиди; алкілмальтозиди; алкілтіоглюкозиди; лаурилмакроголгліцериди; поліоксіалкіленалкілові етери, такі як полі етиленгліколь-алкілові етери; поліоксіалкілен алкіл феноли, такі як полі етиленгліколь-алкілфеноли; поліоксіалкілен-алкілфенольні естери жирної кислоти, такі як поліетиленгліколеві моноестери жирних кислот та поліетиленгліколеві діестери жирних кислот; полі етиленгліколь-гліцеринові естери жирної кислоти; полігліцеринові естери жирної кислоти; поліоксіалкіленсорбітанові естери жирної кислоти, такі як полі етиленгліколь- бо сорбітанові естери жирної кислоти; продукти гідрофільної переетерифікації поліолу з щонайменше одним членом з групи, яка складається з гліцеридів, рослинних олій, гідрогенізованих рослинних олій, жирних кислот, та стеролів; поліоксіетиленстеролів, їх похідних та аналогів; поліоксіетильовані вітаміни та їх похідні; поліоксіетилен-поліоксипропілен- блок-співполімери; та їх суміші; полі етиленгліколь-сорбітанові естери жирної кислоти та продукти гідрофільної переетерифікації поліолу з щонайменше одним членом з групи, яка складається з тригліцеридів, рослинних олій та гідрогенізованих рослинних олій. Поліол може являти собою гліцерин, етиленгліколь, поліеєтиленгліколь, сорбіт, пропіленгліколь, пентаеритрит або сахарид.
Інші гідрофільні-неіонні поверхнево-активні речовини включають, без обмеження, ПЕГ- 10 лаурат, ПЕГ- 12 лаурат, ПЕГ-20 лаурат, ПЕГ-32 лаурат, ПЕГ-32 дилаурат, ПЕГ- 12 олеат, ПЕГ- олеат, ПЕГ-20 олеат, ПЕГ-20 діолеат, ПЕГ-32 олеат, ПЕГ-200 олеат, ПЕГ-400 олеат, ПЕГ- 15 стеарат, ПЕГ-32 дистеарат, ПЕГ-40 стеарат, ПЕГ- 100 стеарат, ПЕГ-20 дилаурат, ПЕГ-25 гліцерил триолеат, ПЕГ-32 діолеат, ПЕГ-20 гліцерил лаурат, ПЕГ-30 гліцерил лаурат, ПЕГ-2О гліцерил стеарат, ПЕГ-20 гліцерил олеат, ПЕГ-30 гліцерил олеат, ПЕГ-30 гліцерил лаурат, ПЕГ- 15 40 гліцерил лаурат, ПЕГ-40 пальмоядерну олію, ПЕГ-50 гідрогенізовану рицинову олію, ПЕГ-40 рицинову олію, ПЕГ-35 рицинову олію, ПЕГ-6О рицинову олію, ПЕГ-40 гідрогенізовану рицинову олію, ПЕГ-60О гідрогенізовану рицинову олію, ПЕГ-60 кукурудзяну олію, ПЕГ-6 капрат/каприлатні гліцериди, ПЕГ-8 капрат/каприлатні гліцериди, полігліцерил-10 лаурат, ПЕГ-30 холестерин,
ПЕГ-25 фітостерол, ПЕГ-30 соєвий стерол, ПЕГ-20 триолеат, ПЕГ-40 сорбітан олеат, ПЕГ-80 сорбітан лаурат, полісорбат 20, полісорбат 80, РОЕ-9 лауриловий етер, РОЕ-23 лауриловий етер, РОЕ-10 олеїловий етер, РОЕ-20 олеїловий етер, РОЕ-20 стеариловий етер, токоферил
ПЕГ- 100 сукцинат, ПЕГ-24 холестерин, полігліцерил-ЇО олеат, Тмееп 40, Тмееп 60, сахарози моностеарат, сахарози монолаурат, сахарози монопальмітат, ПЕГ 10-100 нонілфенольні серії,
ПЕГ 15-100 октилфенольні серії, та полоксамери.
Прийнятні ліпофільні поверхнево-активні речовини включають, як приклад лише: жирні спирти; гліцеринові естери жирної кислоти; ацетильовані гліцеринові естери жирної кислоти; естери нижчих спиртів та жирних кислот; пропіленгліколеві естери жирної кислоти; сорбітанові естери жирної кислоти; поліетиленгліколь-сорбітанові естери жирної кислоти; стероли та похідні стеролів; поліоксіетильовані стероли та похідні стеролів; поліетиленгліколь-алкілові етери;
Зо естери цукрів; етери цукрів; похідні молочної кислоти моно- та ди-гліцеридів; продукти гідрофобної переетерифікації поліолу з щонайменше одним членом з групи, яка складається з тригліцеридів, рослинних олій, гідрогенізованих рослинних олій, жирних кислот та стеролів; розчинних в олії вітамінів/похідних вітамінів; та їх суміші. В межах цієї групи, переважні ліпофільні поверхнево-активні речовини включають гліцеринові естери жирної кислоти, пропіленгліколеві естери жирної кислоти, та їх суміші, або являють собою продукти гідрофобної переетерифікації поліолу з щонайменше одним членом з групи, яка складається з рослинних олій, гідрогенізованих рослинних олій та тригліцеридів.
В одному варіанті здійснення, композиція може включати солюбілізатор для забезпечення гарної солюбілізації та/або розчинення сполуки за представленим винаходом та мінімізації осадження сполуки за представленим винаходом. Це може бути особливо важливим для композицій для неперорального застосування, наприклад, композицій для ін'єкцій.
Солюбілізатор може також додаватись для підвищення розчинності гідрофільного лікарського засобу та/або інших компонентів, таких як поверхнево-активні речовини, або для підтримування композиції у вигляді стабільного або однорідного розчину або дисперсії.
Приклади прийнятних солюбілізаторів включають, але не обмежуються ними, наступні: спирти та поліоли, такі як етанол, ізопропанол, бутанол, бензиловий спирт, етиленгліколь, пропіленгліколь, бутандіоли та їх ізомери, гліцерин, пентаеритрит, сорбіт, маніт, транскутол, диметилізосорбід, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлозу та інші похідні целюлози, циклодекстрини та похідні циклодекстрину; етери поліетиленгліколів, що мають середню молекулярну масу від приблизно 200 до приблизно 6000, такі як етер тетрагідрофурфурилового спирту ПЕГ (глікофурол) або метокси ПЕГ; аміди та інші нітроген-вмісні сполуки, такі як 2-піролідон, 2-піперидон, є- капролактам, М-алкілпіролідон, М-гідроксіалкілпіролідон, М-алкілпіперидон, М-алкілкапролактам, диметилацетамід та полівінілпіролідон; естери, такі як етилпропіонат, трибутилцитрат, ацетилтриетилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триетилцитрат, етилолеат, етилкаприлат, етилбутират, триацетин, пропіленгліколю моноацетат, пропілен гліколю діацетат, є-капролактон та їх ізомери, б-валеролактон та їх ізомери, В-бутиролактон та їх ізомери; та інші солюбілізатори, відомі в даній галузі, такі як диметилацетамід, диметилізосорбід, М- метилпіролідони, монооктаноїн, діетиленгліколь моноетиловий етер, та воду. бо Суміші солюбілізаторів також можуть використовуватись. Приклади включають, але не обмежуючись цим, триацетин, триетилцитрат, етилолеат, етилкаприлат, диметилацетамід, М- метилпіролідон, М-гідроксіетилпіролідон, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілциклодекстрини, етанол, поліетиленгліколь 200-100, глікофурол, транскутол, пропіленгліколь, та диметилізосорбід. Особливо переважні солюбілізатори включають сорбіт, гліцерин, триацетин, етиловий спирт, ПЕГ-400, глікофурол та пропіленгліколь.
Кількість солюбілізатора, що може бути включена, не є особливо обмеженою. Кількість заданого солюбілізатора може бути обмежена біоприйнятною кількістю, яка може бути легко визначена фахівцем у даній галузі. За деяких обставин може бути вигідним включити кількість солюбілізаторів, що значно перевищує біоприйнятні кількості, наприклад, для досягнення максимальної концентрації лікарського засобу, при цьому надлишок солюбілізатора видаляється перед наданням композиції з використанням звичайних методик, таких як дистиляція або випаровування. Таким чином, якщо він присутній, солюбілізатор може бути в масовому співвідношенні 10 95, 25 950, 50 95, 100 95, або аж до приблизно 200 95 » за масою, виходячи з комбінованої маси лікарського засобу, та інші ексципієнти. За потреби можуть також використовуватися дуже невеликі кількості солюбілізатора, такі як 5 95 », 2 95 », 1 95) або навіть менше. Як правило, солюбілізатор може бути присутнім у кількості від приблизно 1 95 » до приблизно 100 95, більш типово від приблизно 5 95 » до приблизно 25 95 » за масою.
Композиція може додатково включати одну або декілька фармацевтично прийнятних добавок та ексципієнтів. Такі добавки та ексципієнти включають, без обмеження, деффікуючі речовини, піноутворювачі, буферні агенти, полімери, антиоксиданти, консерванти, хелатуючі агенти, модулятори в'язкості, тоніфікатори, ароматизатори, барвники, віддушки, агенти, що надають непрозорість, суспендуючі агенти, зв'язуючі речовини, наповнювачі, пластифікатори, змащуючі речовини, та їх суміші.
Крім того, кислота або основа можуть бути включені в композицію для полегшення обробки, підвищення стабільності або з інших причин. Приклади фармацевтично прийнятних основ включають амінокислоти, естери амінокислот, амонію гідроксид, калію гідроксид, натрію гідроксид, натрію гідрокарбонат, алюмінію гідроксид, кальцію карбонат, магнію гідроксид, магнію алюмінію силікат, синтетичний алюмінію силікат, синтетичний гідрокальцит, магнію алюмінію гідроксид, діззопропілетиламін, етаноламін, етилендіамін, триетаноламін, триетиламін,
Зо триіїізопропаноламін, триметиламін, три(гідроксиметил)амінометан (ТКІ5) тощо. Також прийнятними є основи, які являють собою солі фармацевтично прийнятної кислоти, такі як оцтова кислота, акрилова кислота, адипінова кислота, альгінова кислота, алкансульфонова кислота, амінокислоти, аскорбінова кислота, бензойна кислота, борна кислота, масляна кислота, вугільна кислота, лимонна кислота, жирні кислоти, мурашина кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, гідрохіносульфонова кислота, ізоаскорбінова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, щавлева кислота, пара-бромфенілсульфонова кислота, пропіонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, бурштинова кислота, дигалова кислота, винна кислота, тіогліколева кислота, толуолсульфонова кислота, сечова кислота, тощо. Також можуть бути використані солі поліпротичних кислот, такі як натрію фосфат, динатрію гідрофосфат, та натрію дигідрофосфат. Коли основою є сіль, катіон може бути будь-яким зручним і фармацевтично прийнятним катіоном, таким як амоній, лужні метали, лужноземельні метали тощо. Приклад може включати, але не обмежується цим, натрій, калій, літій, магній, кальцій та амоній.
Прийнятні кислоти є фармацевтично прийнятними органічними або неорганічними кислотами. Приклади прийнятних неорганічних кислот включають гідрохлоридну кислоту, гідробромідну кислоту, гідройодидну кислоту, сульфатну кислоту, нітратну кислоту, борну кислоту, фосфорну кислоту, тощо. Приклади прийнятних органічних кислот включають оцтову кислоту, акрилову кислоту, адипінову кислоту, альгінову кислоту, алкансульфонові кислоти, амінокислоти, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, борну кислоту, масляну кислоту, вугільну кислоту, лимонну кислоту, жирні кислоти, мурашину кислоту, фумарову кислоту, глюконову кислоту, гідрохіносульфонову кислоту, ізоаскорбінову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, пара-бромфенілсульфонову кислоту, пропіонову кислоту, п--олуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, дигалову кислоту, винну кислоту, тіогліколеву кислоту, толуолсульфонову кислоту, сечову кислоту тощо.
Фармацевтичні композиції для ін'єкції
В деяких варіантах здійснення, винахід передбачає фармацевтичну композицію для ін'єкцій, що містить сполуку за представленим винаходом та фармацевтичний ексципієнт прийнятний для ін'єкції. Компоненти та кількості агентів в композиціях є такими, як описано в даний
Гс10) документ.
Форми, в яких нові композиції за представленим винаходом можуть бути включені для введення шляхом ін'єкцій, включають водні або олійні суспензії, або емульсії, з кунжутною олією, кукурудзяною олією, олією бавовника, або арахісовою олією, а також еліксири, маніт, декстрозу, або стерильний водний розчин, та подібні фармацевтичні носії.
Водні розчини в фізіологічному розчині також звичайно використовують для ін'єкцій. Також можуть бути використані етанол, гліцерин, пропілен гліколь, рідкий поліетиленгліколь, тощо (та прийнятні їх суміші), похідні циклодекстрину, та рослинні олії. Належна плинність може підтримуватись, наприклад, шляхом використання покриття, такого як лецитин, для підтримування необхідного розміру частинок у разі диспергування та використання поверхнево- активних речовин. Запобігання дії мікроорганізмів може бути спричинене різними антибактеріальними та протигрибковими засобами, наприклад, парабенами, хлоробутанолом, фенолом, сорбіновою кислотою, тимеросалом тощо.
Стерильні ін'єкційні розчини отримують шляхом включення сполуки за представленим винаходом в необхідній кількості у відповідному розчиннику з різними іншими інгредієнтами, наведеними вище, за потреби, з наступною стерилізуючою фільтрацією. Як правило, дисперсії отримують шляхом включення різних стерилізованих активних інгредієнтів у стерильний носій, який містить основне дисперсійне середовище та необхідні інші інгредієнти, наведені вище. У випадку стерильних порошків для приготування стерильних ін'єкційних розчинів, певні бажані способи отримання є вакуумна сушка та ліофільна сушка, які дають порошок активного інгредієнта плюс будь-який додатковий бажаний інгредієнт із його попередньо стерильно фільтрованого розчину.
Фармацевтичні композиції для місцевої (наприклад, трансдермальної) доставки.
В деяких варіантах здійснення, винахід передбачає фармацевтична композиція для трансдермальної доставки, що містить сполуку за представленим винаходом та фармацевтичний ексципієнт, прийнятний для трансдермальної доставки.
Композиції за представленим винаходом можуть бути сформульовані в препарати в твердих, напівтвердих або рідких формах, прийнятних для локального або місцевого введення, таких як гелі, водорозчинні желе, креми, лосьйони, суспензії, піни, порошки, суспензії, мазі, розчини, олії, пасти, супозиторії, спреї, емульсії, сольові розчини, розчини на основі
Зо диметилсульфоксиду (ДМСО). Загалом, носії з більш високою щільністю є здатними забезпечити ділянку з пролонгованим впливом активних інгредієнтів. На противагу цьому, препарат розчин може забезпечити більш негайне потрапляння активного інгредієнта до вибраної області.
Фармацевтичні композиції також можуть містити прийнятні тверді або гелеподібні фази носіїв або ексципієнтів, які являють собою сполуки які дозволяють посилити проникнення або сприяти доставці терапевтичних молекул через бар'єр проникності рогового шару епідермісу шкіри. Існує багато таких молекул, що підсилюють проникнення місцевого препарату, як відомо фахівцям в даній галузі.
Приклади таких носіїв та ексципієнтів включають, але не обмежуються ними, зволожуючі речовини (наприклад, сечовину), гліколі (наприклад, пропіленгліколь), спирти (наприклад, етанол), жирні кислоти (наприклад, олеїнову кислоту), поверхнево-активні речовини (наприклад, ізопропілміристат та натрію лаурилсульфат), піролідони, гліцерин монолаурат, сульфоксиди, терпени (наприклад, ментол), аміни, аміди, алкани, алканоли, воду, кальцію карбонат, кальцію фосфат, різні цукри, крохмалі, похідні целюлози, желатин, та полімери, такі як полієтиленгліколі.
Інший ілюстративний препарат для застосування в способах за представленим винаходом використовує пристрої для трансдермальної доставки ("пластирі"). Такі трансдермальні пластирі можуть використовуватись для забезпечення безперервної або періодичної інфузії сполуки за представленим винаходом в контрольованих кількостях, або з іншим агентом, або без нього.
Конструкція та застосування трансдермальної пластирі трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних агентів є добре відомими в даній галузі. Дивіться, наприклад, патенти США МоМо 5,023,252, 4,992,445 та 5,001,139. Такі пластирі можуть бути сконструйовані для безперервної, періодичної, або за необхідністю доставки фармацевтичних агентів.
Фармацевтичні композиції для інгаляції.
Композиції для інгаляції чи інсуфляції включають розчини та суспензії у фармацевтично прийнятних, водних чи органічних розчинниках, або їх суміші, та порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні ексципієнти, як описано вище.
Переважно, композиції вводяться оральним або носовим дихальним шляхом для місцевого або бо системного ефекту. Композиції переважно в фармацевтично прийнятних розчинниках можуть бути небулайзовані з використанням інертних газів. Небулайзовані розчини можуть бути інгальовані безпосередньо з пристрою для розпилення, або пристрій для розпилення може бути приєднаним до маски для обличчя, або дихального апарату з переривчастим позитивним тиском. Композиції у вигляді розчину, суспензії або порошку можуть бути вводиться, переважно перорально або назально, із пристроїв, які доставляють препарат відповідним чином.
Інші фармацевтичні композиції.
Фармацевтичні композиції також можуть бути отримані з композицій, описаних в даному документі, та одного або декількох фармацевтично прийнятних ексципієнтів, прийнятних для сублінгвального, букального, ректального, внутрішньокосткового, внутрішньоочного, інтраназального, епідурального або інтраспінального введення. Препарати для таких фармацевтичних композицій є добре відомими в даній галузі. Дивіться, наприклад, Апаегзоп,
РАїйїр О0.; Кпореп, датев Е.; Тгошітап, УМійат с, едв., Напароок ої Сіїпісаї Огид Оаїа, Тепій
Едіоп, Меатам-НІЇЇ, 2002; Ргай апа Тауїог, едв., РгіпсірІіеє5 ої Огид Асійоп, Тпіга Едйіоп, СпигенпіїЇ
МІміпувіоп, Мем Могк, 1990; Каї2гипо, єд., Вавіс апа Сіїпіса! Рнаптасоїоду, Міпій Еайіоп, Месстгам
НІіїї, 20037у69; Соодтап апа Сіїтап, єдв5., Те РНаптасоіодіса! Вазі5 ої ТНегарешіісв, Тепій
Едйіоп, МсСтгам НіЇї, 2001; Ветіпдіюп5 РНаптасешііса! бсівєпсев5, 201й Еа., Іірріпсой УМ Патв 8
УМіКіп5., 2000; МапіпааІє, Те Ехігта Рнаптасороєїа, Тнійу-5есопа Едйоп (Те РНпаптасешісаї
Рге55, Гопдоп, 1999); всі з яких є включеними в даний документ у вигляді посилання у всій повноті.
Введення сполук або фармацевтичних композицій за представленим винаходом може бути здійснено будь-яким способом, що забезпечує доставку сполуки до місця дії. Дані способи включають пероральні шляхи, інтрадуоденальні шляхи, парентеральну ін'єкцію (включаючи внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну, внутрішньочеревну або інфузійну), місцеве (наприклад, трансдермальне застосування), ректальне введення, через місцеву доставку катетером або стентом або шляхом інгаляції.
Сполуки також можуть вводитись внутрішньоадипозально або інтратекально.
Кількість введеної сполуки буде залежати від суб'єкта, який лікується, тяжкості розладу або стану, швидкості введення, розподілення сполуки та розсуду лікаря, що призначає лікування.
Однак, ефективне дозування знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг на кг маси тіла на день, переважно від приблизно 1 до приблизно 35 мг/кг/день, в одиничній або розділених дозах. Для людини 70 кг, це може становити приблизно від 0,05 до 7 г/день, переважно від приблизно 0,05 до приблизно 2,5 г/день. В деяких випадках рівні дозування нижче нижньої межі вищезазначеного діапазону можуть бути більш ніж достатніми, тоді як в інших випадках все ж можуть застосовуватися більші дози, не викликаючи шкідливого побічного ефекту, наприклад, шляхом поділу таких великих доз на декілька малих доз для введення протягом дня.
В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться в одиничній дозі.
Як правило, таке введення здійснюватиметься шляхом ін'єкції, наприклад, внутрішньовенної ін'єкції для того, щоб швидко ввести засіб. Однак, інші шляхи можуть використовуватись у відповідних випадках. Одноразова доза сполуки за винаходом також може використовуватись для лікування гострого стану.
В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться у декількох дозах.
Дозування може бути приблизно один раз, два рази, три рази, чотири рази, п'ять разів, шість разів або більше шести разів на день. Дозування може бути приблизно один раз на місяць, раз на два тижні, один раз на тиждень або один раз на день. В іншому варіанті здійснення сполука за винаходом та інший агент вводяться разом від приблизно одного разу на день до приблизно 6 разів на день. В іншому варіанті здійснення введення сполуки за винаходом та агент триває менше, ніж приблизно 7 днів. В ще іншому варіанті здійснення введення триває протягом більше, ніж приблизно 6, 10, 14, 28 днів, двох місяців, шести місяців, або одного року. В деяких випадках безперервне дозування досягається та підтримується стільки, скільки необхідно.
Введення сполук за винаходом може тривати до тих пір, доки це необхідно. В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться протягом більше, ніж 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 14, або 28 днів. В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться протягом менше, ніж 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, або 1 дня. В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом вводиться хронічно на постійній основі, наприклад, для лікування хронічних ефектів.
Ефективна кількість сполуки за винаходом може бути в одній або декількох дозах будь-яким із прийнятих способів введення агентів, що мають аналогічні параметри, включаючи ректальний, букальний, інтраназальний та трансдермальний шляхи, внутрішньоартеріальну ін'єкцією, внутрішньовенно, внутрішньочеревно, парентерально, внутрішньом'язово, підшкірно, бо перорально, місцево або як інгалятор.
Композиції за винаходом також можуть доставлятися з використанням просоченого або покритого пристрою, такого як стент або, наприклад, циліндричний полімер, вставлений в артерію. Такий спосіб введення може, наприклад, допомогти у запобіганні або поліпшенні рестенозу після таких процедур, як балонна ангіопластика. Не будучи пов'язаними теорією, сполуки за винаходом можуть сповільнювати або гальмувати міграцію та проліферацію клітин гладкої мускулатури в артеріальній стінці, що сприяє рестенозу. Сполука за винаходом може вводитись, наприклад, місцевою доставкою з каркасу стента, з стент-трансплантата, з трансплантатів або з кришки або оболонки стента. В деяких варіантах здійснення, сполука за винаходом змішується з матрицею. Така матриця може бути полімерною матрицею, та може служити для зв'язування сполуки зі стентом. Полімерні матриці, прийнятні для такого використання, включають, наприклад, поліестери на основі лактону або співполіестери, такі як полілактид, полікапролактогліколід, поліортоестери, поліангідриди, поліамінокислоти, полісахариди, поліфосфазени, полі(етер-естерні) співполімери (наприклад, РЕО-РІЇ А); полідиметилсилоксан, полі(етилен-вінілацетат), полімери на основі акрилату або співполімери (наприклад, полігідроксіетил метилметакрилат, полівінілпіролідинон), флуориновані полімери, такі як політетрафлуоретиленові та целюлозні естери. Відповідні матриці можуть бути такими, що не розкладаються, або можуть погіршуватися з часом, вивільняючи сполуку або сполуки.
Сполуки за винаходом можуть бути нанесені на поверхню стента різними способами, такими як покриття зануренням / віджимом, покриття розпиленням, покриття зануренням, та/або покриття щіткою. Сполуки можуть застосовуватися в розчиннику, та розчинник може випаровуватися, утворюючи таким чином шар сполуки на стенті. Альтернативно, сполука може бути розташоване в тілі стента або трансплантата, наприклад, в мікроканалах або мікропорах. При імплантації сполука дифундує з тіла стента для котактування з артеріальною стінкою. Такі стенти можуть бути отримані шляхом занурювання стента, виготовленого для вмісту таких мікропор або мікроканалів, у розчин сполуки за винаходом в прийнятний розчинник, з наступним випаровуванням розчинника. Надлишок лікарського засобу на поверхні стента може бути видалений за допомогою додаткового короткого промивання розчинником. В ще інших варіантах здійснення, сполуки за винаходом можуть бути ковалентно пов'язані зі стентом або трансплантатом. Ковалентний лінкер, який руйнується іп мімо, може використовуватись, що призводить до вивільнення сполуки за винаходом. Будь-який біолабільна зв'язок може бути використаний для таких цілей, такий як естерні, амідні або ангідридні зв'язки. Сполуки за винаходом додатково можуть вводитися внутрішньосудинно з балона, що використовується під час ангіопластики. Позасудинне введення сполук через перикард або за допомогою додаткового застосування препаратів за винаходом також може бути здійснено для зниження рестенозу.
Різні стентові пристрої, які можуть використовуватись, як описано, є розкритими, наприклад, у наступних посиланнях, всі з яких є включеними в даний документ у вигляді посилання: патент
США Мо 5451233; патент США Мо 5040548; патент США Мо 5061273; патент США Мо 5496346; патент США Мо 5292331; патент США Мо 5674278; патент США Мо 3657744; патент США Мо 4739762; патент США Мо 5195984; патент США Мо 5292331; патент США Мо 5674278; патент
США Мо 5879382; патент США Мо 6344053.
Сполуки за винаходом можуть вводитися в дозуванні. В даній галузі відомо, що через міжсуб'єктну варіабельність у фармакокінетиці сполуки, індивідуалізація режиму дозування є необхідною для оптимальної терапії. Дозування сполуки за винаходом може бути знайдено рутинними експериментами в світлі представленого розкриття.
Коли сполука за винаходом вводиться в композицію, що включає один або декілька агенти, та агент має коротший період напіввиведення, ніж сполука за винаходом, одиничні дозові форми агента та сполука за винаходом можуть бути скориговані відповідно.
Представлена фармацевтична композиція, наприклад, може бути у формі, прийнятній для перорального введення у вигляді таблетки, капсули, драже, порошку, препаратів з уповільненим вивільненням, розчину, суспензії, для парентеральної ін'єкції у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для місцевого введення у вигляді мазі або крему, або для ректального введення у вигляді супозиторії. Фармацевтична композиція може бути в одиничних дозованих формах, прийнятних для одноразового введення точних дозувань.
Фармацевтична композиція буде включати звичайний фармацевтичний носій або ексципієнт та сполуку відповідно до винаходу у вигляді активного інгредієнта. Крім того, це може включати інші лікарські або фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти, тощо.
Ілюстративні парентеральні форми введення включають розчини або суспензії активної сполуки в стерильних водних розчинах, наприклад, водних розчинах пропіленгліколю або 60 декстрози. Такі дозовані форми можуть бути, за потреби, відповідно буферними.
Способи застосування
Спосіб, як правило, включає введення суб'єкту терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом. Терапевтично ефективна кількість представленої комбінації сполук може змінюватись в залежності від передбачуваного застосування (іп міїго або іп мімо), або суб'єкта та стану захворювання, що лікується, наприклад, від ваги та віку суб'єкта, тяжкості стану захворювання, способу введення тощо, які можуть бути легко визначені фахівцем в даній галузі.
Термін також застосовується до дози, яка буде викликати певну реакцію в клітинах-мішенях, наприклад, зниження проліферації або зниження регуляції активності цільового протеїна.
Конкретна доза буде змінюватися в залежності від конкретних вибраних сполук, режиму дозування, якого слід дотримуватися, чи вводиться в комбінації з іншими сполуками, термінів введення, тканини, в яку вводиться, та фізичної системи доставки, в якій знаходиться.
Як використовують в даному документі, термін "ІСво" стосується половинної максимальної інгібіторної концентрації інгібітора при інгібуванні біологічної або біохімічної функції. Ця кількісна міра вказує, скільки конкретного інгібітора є необхідним для інгібування наполовину певного біологічного процесу (або компонента процесу, тобто фермента, клітини, клітинного рецептора або мікроорганізму). Іншими словами, це половина максимальної (50 95) інгібіторної концентрації (ІС) речовини (5095 ІС, або ІС50). ЕС5О стосується концентрації в плазмі, необхідної для отримання 50 95» максимального ефекту іп мімо.
В деяких варіантах представлені способи використовують інгібітор РЕМТ»5 зі значенням ІС5О приблизно або меншим, ніж попередньо визначене значення, встановлене в аналізі іп міго. В деяких варіантах здійснення інгібітор РЕМТ?5 інгібує РКМТ?З зі значенням ІС50 приблизно 1 нм або менше, 2 нМ або менше, 5 нМ або менше, 7 нМ або менше, 10 нМ або менше, 20 нМ або менше, 30 нМ або менше, 40 нМ або менше, 50 нМ або менше, 60 нМ або менше, 70 нМ або менше, 80 нМ або менше, 90 нМ або менше, 100 нМ або менше, 120 нМ або менше, 140 нМ або менше, 150 нМ або менше, 160 нМ або менше, 170 нМ або менше, 180 нМ або менше, 190 нм або менше, 200 нМ або менше, 225 нМ або менше, 250 нМ або менше, 275 нМ або менше, 300
НМ або менше, 325 нМ або менше, 350 нМ або менше, 375 нМ або менше, 400 нМ або менше, 425 нМ або менше, 450 нМ або менше, 475 нМ або менше, 500 нМ або менше, 550 нМ або менше, 600 нМ або менше, 650 нМ або менше, 700 нМ або менше, 750 нМ або менше, 800 нм
Ко) або менше, 850 нМ або менше, 900 нМ або менше, 950 нМ або менше, 1 мкМ або менше, 1,1
МКМ або менше, 1,2 мкМ або менше, 1,3 мкМ або менше, 1,4 мкМ або менше, 1,5 мкМ або менше, 1,6 мкМ або менше, 1,7 мкМ або менше, 1,8 мкМ або менше, 1,9 мкМ або менше, 2 мим або менше, 5 мкМ або менше, 10 мкМ або менше, 15 мкМ або менше, 20 мкМ або менше, 25
МКМ або менше, 30 мкМ або менше, 40 мкМ або менше, 50 мкМ, 60 мкМ, 70 мкМ, 80 мкМ, 90
МКМ, 100 мкМ, 200 мкМ, 300 мкМ, 400 мкМ, або 500 мкМ, або менше, (або число в діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище).
В деяких варіантах здійснення, інгібітор РКМТ5 селективно інгібує РЕМТ»5 зі значенням
Ї-С50, що є щонайменше в 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, або 1000 разів менше (або число в діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище), ніж його значення ІС5О щодо однієї, двох або трьох інших РЕМТ.
В деяких варіантах здійснення, інгібітор РКМТ5 селективно інгібує РЕМТ5 зі значенням
ІС50, що є меншим, ніж приблизно 1 нМ, 2 нМ, 5 нМ, 7 нМ, 10 нМ, 20 нМ, 30 нМ, 40 нМ, 50 нМ, 60 НМ, 70 нМ, 80 нМ, 90 нМ, 100 нМ, 120 нМ, 140 нМ, 150 нМ, 160 нм, 170 нм, 180 нМ, 190 нм, 200 нМ, 225 нМ, 250 нМ, 275 нм, 300 нМ, 325 нм, 350 нМ, 375 нМ, 400 нМ, 425 нм, 450 нМ, 475
НМ, 500 НМ, 550 нМ, 600 нМ, 650 нМ, 700 нМ, 750 нм, 800 нМ, 850 нМ, 900 нМ, 950 нМ, 1 мкМ, 1,1 мкМ, 1,2 мкМ, 1,3 мкМ, 1,4 мкМ, 1,5 мкМ, 1,6 мкМ, 1,7 мкМ, 1,8 мкМ, 1,9 мкМ, 2 мкМ, 5 мкМ, 10 мкМ, 15 мкм, 20 мкМ, 25 мкМ, 30 мкМ, 40 мкМ, 50 мкМ, 60 мкМ, 70 мкМ, 80 мкМ, 90 мкМ, 100
МКМ, 200 мкМ, 300 мкМ, 400 мкМ, або 500 мкМ (або число в діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище), та зазначене значення ІС50 є щонайменше в 2, 3, 4,5,6,7,8,9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, або 1000 разів менше (або число в діапазоні, який визначається та включає будь-які два числа, зазначені вище) ніж його значення ІС5О щодо однієї, двох або трьох інших РЕМТ.
Представлені способи є корисними для лікування стану захворювання, пов'язаного з
РЕМТ5. Будь-який стан захворювання, що в результаті безпосередньо або опосередковано призводить до аномальної активності або рівня експресії РЕМТ5, може бути передбачуваним станом захворювання.
Повідомлялося про різні захворювання, пов'язані з РКЕМТ5. РЕМТ»5 стосується, наприклад, різних видів раку людини, а також низки гемоглобінопатій.
Необмежуючі приклади таких станів включають, але не обмежуються ними, акантому, 60 ацинноклітинну карциному, акустичну неврому, акральну лентигінозну меланому, акроспірому,
гострий еозинофільний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, гострий мегакаріобластний лейкоз, гострий моноцитарний лейкоз, гострий мієлобластомний лейкоз з дозріванням, гострий мієлоїдний дендитроклітинний лейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз, гострий мієлогенний лейкоз, гострий промієлоцитарний лейкоз, адамантиному, аденокарциному, аденоїдну кістозну карциному, аденому, аденоматоїдну одонтогенну пухлину, адренокортикальна карциному, Т-клітинний лейкоз дорослих, агресивний МК-клітинний лейкоз, пов'язаний зі СНІДом рак, пов'язану зі СНІДом лімфому, саркому альвеолярної м'якої частини, амелобластичну фіброму, анальний рак, анапластичну великоклітинну лімфому, анапластичний рак щитовидної залози, ангіої ммунобластичну Т-клітинну лімфому, ангіоміоліпому, ангіосаркому, рак апендиксу, астроцитому, атипову тератоїдну рабдоїдну пухлину, базальноклітинну карциному, базальноподібну карциному, В-клітинний лейкоз, В-клітинну лімфому, карциному Белліні, рак жовчного тракту, рак сечового міхура, бластому, рак кісток, пухлину кісток, гліому стовбуру головного мозку, пухлину головного мозку, рак молочної залози, пухлину Бреннера, бронхіальну пухлину, бронхіолоальвеолярну карциному, пухлину Брауна, лімфому Беркітта, рак невідомого первинного сайта, карциноїдну пухлину, карциному, карциному іп 5йи, карциному статевого члена, карциному невідомого первинного сайта, карциносаркому, хворобу Касмена, ембріональну пухлину центральної нервової системи, церебелярну астроцитому, церебральну астроцитому, рак шийки матки, холангіокарциному, хондрому, хондросаркому, хордому, хоріокарциному, хоріоїдний плексус папілому, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний моноцитарний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, хронічний мієлопроліферативний розлад, хронічний нейтрофільний лейкоз, Сіеаг-клітинну пухлину, рак товстої кишки, колоректальний рак, краніофарингіому, Т-клітинну лімфому шкіри, хворобу Дего, дерматофібросаркому протуберан, дермоїдну кісту, десмопластичну малу круглоклітинну пухлину, дифузну велику В-клітинну лімфому, дісембріопластичну нейроепітеліальну пухлину, ембріональну карциному, ендодермальну пухлину синуса, ендометріальний рак, ендометріальну рак матки, ендометріоїдну пухлину, ентеропатично- асоційовану Т-клітинну лімфому, епендимобластому, епендимому, епідермоїдний рак, епітеліоїдну саркому, еритролейкоз, рак стравоходу, естесіонейробластому, пухлину родини
Юінга, саркому родини Юінга, саркому Юінга, екстракраніальну ембріонально-клітинну пухлину,
Зо позагонадну ембріонально-клітинну пухлину, рак поза печінкового жовчного протоку, екстрамаміллярне захворювання Педжета, рак фалопієвої труби, плід в плоді, фіброму, фібросаркому, фолікулярну лімфому, фолікулярний рак щитовидної залози, рак жовчного міхура, рак жовчного міхура, гангліогліому, гангліонейрому, рак шлунка, лімфому шлунка, шлунково-кишковий рак, шлунково-кишкову карциноїдну пухлину, шлунково-кишкову стромальну пухлину, шлунково-кишкову пухлину строми, пухлину зародкових клітин, герміному, гестаційну хоріокарциному, гестаційну трофобластичну пухлину, гігантоклітинну пухлину кісток, мультиформну гліобластому, гліому, гліомотозну церебру, пухлину гламуса, глюкагоному, гонадобластому, гранульозноклітинну пухлину, волосатоклітинний лейкоз, рак голови та шиї, рак голови та шиї, рак голови, гемоглобінопатії, такі як б- таласемія та серпоподібноклітинні захворювання (5С0), гемангіобластому, гемангіоперицитому, гемангіосаркому, гематологічну злоякісність, гепатоцелюлярну карциному, гепатоспленічну Т-клітинну лімфому, спадковий синдром раку молочної залози та яєчників, лімфому Ходжкіна, ходжкінську лімфому, гіпофарінгеальний рак, гліому гіпоталамусу, запальний рак молочної залози, внутрішньоочну меланому, острівковоклітинну карциному, острівковоклітинну пухлину, ювенільний мієломоноцитарний лейкоз, саркому Капоші, Капоші саркому, рак нирки, пухлину Клацкіна, пухлину Крукенберга, ларингеальний рак, рак гортані, меланому типу злоякісного лентиго, лейкоз, рак губи та ротової порожнини, ліпосаркому, рак легені, лутеому, лімфангіому, лімфангіосаркому, лімфоепітеліому, лімфоїдний лейкоз, лімфому, макроглобулінемію, злоякісну фіброзну гістіоцитому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, злоякісну фіброзну гістіоцитому кістки, злоякісну гліому, злоякісну мезотеліому, злоякісну пухлину оболонки периферичного нерва, злоякісну рабдоїдну пухлину, злоякісну тритонну пухлину, МАГТ лімфому, мантійноклітинну лімфому, тучноклітинний лейкоз, мастоцитоз, медіастинальну зародковоклітинну пухлину, медіастинальну пухлину, медуллярний рак щитоподібної залози, медулобластому, медулобластому, медулоепітеліому, меланому, меланому, менінгіому, меркель-клітинну карциному, мезотеліому, мезотеліому, метастатичний сквамозний рак шиї невідомого походження, метастатичну уротелі«альну карциному, змішану мюллерову пухлину, моноцитарний лейкоз, рак роту, мукоїдну пухлину, синдром множинної ендокринної неоплазії, множинну мієлому, множинну мієлому, фунгоїдний мікоз, фунгоїдний мікоз, мієлодисплазійне захворювання, мієлодисплазійні синдроми, мієлоїдний лейкоз, мієлоїдну саркому, бо мієлопроліферативне захворювання, міксому, рак порожнини носа, рак носоглотки, карциному носоглотки, неоплазму, невриному, нейробластому, нейробластому, нейрофіброму, нейрому, нодулярну меланому, неходжкінську лімфому, лімфому не Ходжкіна, немеланомний рак шкіри, недрібноклітинний рак легенів, онкологію ока, олігоастроцитому, олігодендрогліому, онкоцитому, менінгіому піхви зорового нерва, рак ротової порожнини, рак порожнини рота, рак ротоглотки, остеосаркому, остеосаркому, рак яєчника, рак яєчника, рак епітелію яєчника, зародковоклітинну пухлину яєчника, низько-злоякісну потенціальну пухлину яєчника, захворювання Педжета молочної залози, пухлину панкреаса, рак підшлункової залози, панкреатичний рак, папілярний рак щитоподібної залози, папіломатоз, парагангліома, рак параназального синуса, рак паращитоподібної залози, рак статевого члена, периваскулярну епітеліоїдноклітинну пухлину, фарингальний рак, феохромоцитому, пухлину паренхіми піхви проміжного диференціювання, пінеобластому, пітуіцитому, аденому гіпофізу, пухлину гіпофізу, плазмаклітинну неоплазму, плевропульмональну бластому, поліембріому, попередник Т- лімфобласної лімфоми, первинну лімфому центральної нервової системи, первинну ефузійну лімфому, первинний гепатоцелюлярний рак, первинний рак печінки, первинний рак очеревини, первинну нейроектодермальну пухлину, рак передміхурової залози, псевдоміксому очеревини, рак прямої кишки, нирковоклітинну карциному, карциному дихальних шляхів із залученням гена
МИТ на хромосомі 15, ретинобластому, рабдоміома, рабдоміосаркому, трансформацію Ріхтера, сакрококцигеальну тератому, рак слинної залози, саркому, шванноматоз, карциному сальних залоз, вторинну неоплазму, семіному, серозну пухлину, пухлину із сертолі-лейдиговських клітин, пухлину строми статевого тяжа яєчників, синдром Сезарі, перснеподібноклітинну карциному, рак шкіри, дрібну блакитну круглоклітинну пухлину, дрібноклітинну карциному, дрібноклітинний рак легені, дрібноклітинну лімфому, рак тонкої кишки, саркому м'якої тканини, соматостатиному, епітеліому мошонки, пухлину спинного мозку, пухлину хребта, лімфому селезінкової крайової зони, плоскоклітинну карциному, рак шлунка, поверхнево розповсюджену меланому, суператоріальну примітивну нейроектодермальну пухлину, поверхневу епітеліально- стромальну пухлину, синовіальну саркому, Т-клітинний гострий лімфобласної лейкоз, Т- клітинний лейкоз лейкоз із великих зернистих лімфоцитоїв, Т-клітинний лейкоз, Т-клітинну лімфому, Т-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, тератому, термінальний лімфатичний рак, тестикулярний рак, текому, рак глотки, тимусну карциному, тимому, рак щитоподібної залози,
Зо перехідний клітинний рак ниркового таза і сечоводу, перехідноклітинну карциному, уракальний рак, рак сечівника, урогенітальну неоплазму, саркому матки, увеальну меланому, вагінальний рак, синдром Вернера Моррісона, веррукозну карциному, гліому зорового шляху, рак вульви, макроглобулінемію Вальденстрема, пухлину Уортина, пухлину Вільмса, або будь-яку їх комбінацію.
В деяких варіантах здійснення, зазначений спосіб є для лікування захворювання, вибраного з групи, яка складається з пухлинного ангіагенезу, хронічного запального захворювання, такого як ревматоїдний артрит, атеросклероз, запальне захворювання кишечника, шкірні захворювання, такі як псоріаз, екзема та склеродермія, діабету, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношеності, вікової дегенерації макули, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркоми
Капоші та раку яєчників, молочної залози, легенів, підшлункової залози, передміхурової залози, товстої кишки та епідермоїдного раку.
В деяких варіантах здійснення, зазначений спосіб є для лікування захворювання, вибраного з раку молочної залози, раку легені, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку товстої кишки, раку яєчників, раку матки, раку шийки матки, лейкозу, такого як гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазія, мієлопроліферативні розлади, гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), множинна мієлома (ММ), мієлодиспластичний синдром (МО5), епідермоїдний рак, або гемоглобінопатії такі як б-таласемія та серпоподібноклітинні захворювання (5С0).
В інших варіантах здійснення, зазначений спосіб є для лікування захворювання, вибраного з раку молочної залози, раку легені, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку товстої кишки, раку яєчників, раку матки, або раку шийки матки.
В інших варіантах здійснення, зазначений спосіб є для лікування захворювання, вибраного з лейкозу, такою як гострий мієлоїдний лейкоз (АМУ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний о мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазію, мієлопроліферативні розлади, гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМІ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СГ3, множинна мієлома (ММ), мієлодиспластичний синдром (МОБ), епідермоїдний рак, або гемоглобінопатії, бо такі як б-таласемія та серпоподібноклітинні захворювання (ЗСО).
В ще інших варіантах здійснення, зазначений спосіб є для лікування захворювання, вибраного з СОКМ2А видаленого раку; 9Р видаленого раку; МТАР видаленого раку; гліобластому, МеСІС, раку голови та шиї, раку сечового міхура, або гепатоцелюлярної карциноми.
Сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитися для лікування будь-якого з описаних захворювань, самостійно або в комбінації з медикаментозною терапією. До медикаментозної терапії належать, наприклад, хірургія та променева терапія (наприклад, гамма-випромінювання, променева терапія нейтронними променями, радіотерапія електронним променем, протонна терапія, брахітерапія, системні радіоактивні ізотопи).
В інших аспектах, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись для лікування будь-якого з описаних захворювань, самостійно або в комбінації з одним або декількома іншими агентами.
В інших способах, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з агоністами ядерних редепторів.
В інших способах, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з антагоністами ядерних редепторів.
В інших способах, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з антипроліферативним агентом.
В інших аспектах, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись для лікування будь-якого з описаних захворювань, самостійно або в комбінації з одним або декількома іншими хіміотерапевтичними агентами. Приклади інших хіміотерапевтичних агентів включають, наприклад, абарелікс, алдеслейкін, алемтузумаб, алітретіонін, алопуринол, всі-транс-ретиноєві кислоти, алтретамін, анастрозол, триоксид миш'яку, аспарагиназу, азацитидин, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, блеоміцин, бортезомбі, бортезоміб, бусульфан для внутрішньовенного введення, бусульфан перральний, калустерон, капецитабін, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибін, клофарабін, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дальтепарин натрію, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, денлеукін, денлеукіну дифтокс, дексразоксан, доцетаксель, доксорубіцин, дромостанолон пропіонат, екулізумаб, епірубіцин, ерлотиніб, естрамустин, етопозиду фосфат, етопозид, екземестан, фентанілу цитрат, філграстим, флоксуридин, флударабін, фторурацил, фулвестрант, гефітиніб, гемцитабін, гемтузумаб озогаміцін, гозереліну ацетат, гістреліну ацетат, ібритумомабу тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматинібу мезилат, інтерферон альфа 2а, іринотекан, лапатинібу дитозилат, леналідомід, летрозол, лейковорин, лепроліду ацетат, левамізол, ломустин, меклоретамін, мегестролу ацетат, мелфалан, меркаптпурин, метотрексат, метоксаплен, метоміцин С, мітотан, мітоксантрон, нандролону фенпропіонати, неларабін, нофетумомаб, оксаліплатин, паклітаксел, памідронат, панобіностат, панітумумаб, пегаспаргаз, пегфілграстим, пеметрексед динатрію, пентостатин, піпоброман, плікаміцин, прокарбазин, хінакрин, расбуриказу, ритуксимаб, руксолітиніб, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, сунітинібу малеат, тамоксифен, темозоломід, теніпозид, тестолактон, талідомід, тіогуанін, тіотепу, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноїн, урамустин, валрубіцин, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, ворінстат, та золедронат, а також будь-яку їх комбінацію.
В інших аспектах, інший засіб є терапевтичним агентом, націленим на епігенетичний регулятор. Приклади агентів епігенетичного регулятора включають, наприклад, інгібітори бромодомену, гістон-лізин метилтрансферази, гістон-аргінін-метилтрансферази, гістондеметилази, гістондеацетилази, гістонацетилази та ДНК-метилтрансферази, а також будь- яку їх комбінацію. Інгібітори гістондеацетилази є переважними в деяких аспектах і включають, наприклад, вориностат.
БО В інших способах, в яких захворювання, яке підлягає лікуванню, являє собою рак або інше проліферативне захворювання, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з цільовими терапевтичними агентами. Цільові терапії включають, наприклад, інгібітори кінази УЗАК (наприклад руксолітиніб), інгібітори кінази РІЗ (включаючи РІЗК- дельта-селективні та широкого спектру дії інгібітори РІЗК), інгібітори МЕК, інгібітори циклінзалежної кінази (наприклад, інгібітори СОКА4/6), інгібітори ВЕАКБЕ, інгібітори
ТОК, інгібітори протеасоми (наприклад, бортезоміб, карфілзоміб), НОАС-інгібітори (наприклад, панобіностат, вориностат), інгібітори метилтрансферази ДНК, дексаметазон, бром- та екстратермінальні члени родини, інгібітори ВТК (наприклад, ібрутиніб, акалабрутиніб), інгібітори ВСІ 2 (наприклад, венетоклакс), інгібітори МС 1, інгібітори РАРР, інгібітори РІ-Т3, та 60 інгібітори І 501, а також будь-яку їх комбінацію.
В інших способах, в яких захворювання, яке підлягає лікуванню, являє собою рак або інше проліферативне захворювання, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з агентами інгібіторами контрольної точки імунного стану. Інгібітори контрольної точки імунного стану включають, наприклад, інгібітори РО-1, наприклад, анти-РО-1 моноклональне антитіло. Приклади анти-РО-1 моноклональних антитіл включають, наприклад, ніволумаб, пембролізумаб (також відомий як МК-3475), підилізумаб,
ЗНВА-1210, РОКОО1, та АМР-224, а також їх комбінації. В деяких аспектах, анти-РО1 антитіло являє собою ніволумаб. В деяких аспектах, анти-РО1 антитіло являє собою пембролізумаб. В деяких аспектах, інгібітор контрольної точки імунного стану являє собою інгібітор РО-І 1, наприклад, анти-РО-І| 1 моноклональне антитіло. В деяких аспектах, анти-РО-І 1 моноклональне антитіло являє собою ВМ5-935559, МЕО0І4736, МРОЇ 3280А (також відомий як КС7446), або
М580010718С, або будь-яку їх комбінацію. В деяких аспектах, анти-РО-Ї1 моноклональне антитіло являє собою МРОЇ 3280А або МЕ0І4736. В інших аспектах, інгібітор контрольної точки імунного стану являє собою інгібітор СТІ А-4, наприклад, та анти-СТІ А-4 антитіло. В деяких аспектах, анти-СТІ А-4 антитіло являє собою іпілімумаб.
В інших способах, в яких захворювання, яке підлягає лікуванню, являє собою рак або інше проліферативне захворювання, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з алкілуючим агентом (наприклад, циклофосфамідом (СУ), мелфаланом (МЕЇ), та бендамустином), агентом інгібітора протеасоми (наприклад, карфілзоміб), кортикостероїдним засобом (наприклад, дексаметазоном (ОЕХ)), або імуномодулюючим агентом (наприклад, леналідомідом (СЕМ) або помалідомідом (РОМ)), або будь-якою їх комбінацією.
В деяких варіантах здійснення, захворювання, яке підлягає лікуванню, є аутоїмунним станом або запальним станом. В даних аспектах, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з кортикостероїдним засобом, таким як, наприклад, триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон, преднізолон або флуметолон, або будь-якою їх комбінацією.
В інших способах, в яких захворювання, яке підлягає лікуванню, є аутоїмунним станом або запальним станом, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з імуносупресуючим агентом, таким як, наприклад, флуоцинолону ацетонід (КЕТІБЕКТ"М), римексолон (АЇ-2178, МЕХОІЇ! М, АСОМ), або циклоспорин (КЕЗТАБІЗ "М), або будь-якою їх комбінацією.
В деяких варіантах здійснення, захворювання, яке підлягає лікуванню, являє собою бета- таласемія або серпоподібноклітинне захворювання. В даних аспектах, сполуки за винаходом, а також фармацевтичні композиції, які їх містять, можуть вводитись в комбінації з одним або декількома агентами, такими як, наприклад, НУОКЕА "М (гідроксисечовина).
Наведені нижче приклади та препарати додатково ілюструють та надають сполуки за представленим винаходом та способи отримання таких сполук. Слід розуміти, що обсяг представленого винаходу не обмежується обсягом наступних прикладів та препаратів. В наступних прикладах молекули з одним хіральним центром, якщо не зазначено інше, існують як рацемічна суміш. Ті молекули, які мають два або більше хіральних центрів, якщо не зазначено інше, існують як рацемічна суміш діастереомерів. Одиничні енантіомери/діастереомери можуть бути отримані за способами, відомими фахівцям в даній галузі.
Сполуки за винаходом можуть бути отримані, наприклад, за посиланнями на наступні схеми.
Схема 1 о о в;:7О ее) в;:75о осно а ра ІСІТЕА реа ОМ ра мемовВг но (в) дхм' дхми ТНЕ но но (в) 511 81-2 81-3 вхо оо но оо Аг Око що го МеОнН млто ОІАО, РПзР - го но но но 51-4 1-5 1-6
СІ а д-- сі й ще
АгА ЩІ й- АгА щк о М 7 х (в) що М Й (в) хі М, МН» М - - - уд --- ьььт | Мт ж, ОІАО ,РВО, /Ру -е що "он т У он но що но но 81-7 1-8 519
АБО, 5
Схема 2 сі д- сі м" го 0-5 шо вго о он (Ц МУ вю о вд реа тФо/нО -, М М ще т о Кк тон Ки он но но ОІАО ,РВО, /Ру но 81-4 2-1 522 -8-7 СІ щ- МН, мео ОоМе /Ї во М п Й о х Ма но о од АгАН з пн ---- ь-«фь М -8Ш8Ш8686868ВБВИИНЦНО- т5ОоНн Кй що в А о Х со ме ву,
У У
З2-3 82-4 теЬемх МН, - МН,
АГА М АГА м о 4 М, тФо/н,о о 7 М,
У Д М осо сон
УК. он 52-5 51-9
А-О, 5
В деяких аспектах, сполуки за винаходом включають синтетичні проміжні сполуки, які використовуються в отриманні інших сполук за винаходом. При цьому, сполуки за винаходом включають, наприклад, сполуки формули 51І-1, формули 51-2, формули 51-3, та формули 51-4: (в) он арил - арил я-10-0--РО1 М -0--РО1 -тІТО--РОо?2 -тІТО--РОо2
М з Н М з Н
Й с М Й с М х (84); 0/Х (8-2);
он он арил арил і : о--вРо/1 2 -н0-Р о о о -тІТтОо--РОо2 -тІТО--РОо2?
М ВН М ВН гр, гр,
МН
? (81-33). УАЗ (8І-4) в яких арил являє собою заміщений або незаміщений феніл;
Х являє собою галоген, вибраний з флуору, хлору, або брому; та
РО!1 являє собою гідроксильну захисну групу;
РО2 являє собою гідроксильну захисну групу; або РО1 та РО2, разом з атомами, до яких вони є приєднаними, утворюють циклічну 1,2-дигідроксильну захисну групу.
В деяких варіантах здійснення сполук формули 51-1, 51І-2, 5І-3, та 51-4, арил являє собою -4- хлорфеніл, 4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл, -3,4-дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3З-флуор-4- хлорфеніл, З-метил-4-хлорфеніл, З-флуор-4--трифлуорметилфеніл, 4-трифлуорметилфеніл, 4- (трифлуорметокси)феніл, 4-флуор-3-трифлуорметилфеніл, бензо|4|ІП1,З)діоксазол, 4- ізопропілфеніл, або -3-хлор-4-флуорфеніл.
В деяких варіантах здійснення сполук формули 51-1 та 51І-2, Х являє собою хлор. В інших варіантах здійснення, Х являє собою флуор. В ще інших варіантах здійснення, Х являє собою бром.
В деяких варіантах здійснення сполук формули 51-1, 5І-2, 5І-3, та 5І-4, РО1 та РО2 кожен являє собою гідроксильну захисну групу, або альтернативно, РО1 та РО, разом з атомами, до яких вони є приєднаними, утворюють циклічну 1,2-дигідроксильну захисну групу.
В деяких варіантах здійснення сполук формули 51-1, 5І-2, 5І-3, та 5І-4, РО1 та РО2 кожен являє собою гідроксильну захисну групу. В інших варіантах здійснення, РОЇ та РО2, разом з атомами, до яких вони є приєднаними, утворюють циклічну 1,2-дигідроксильну захисну групу.
Прийнятні захисні групи є добре відомими фахівцю в даній галузі. Дивіться, наприклад, Уиїв,
Реїег СМ, апа Тнеодога МУ. Стеєпе. Стеепе"5 ргоїесіїме дгоир5 іп огдапіс синтез. допп У/їеу в
Зоп5, 2006. В деяких варіантах здійснення РОЇ та РО2 разом утворюють кеталь. В інших варіантах здійснення РОЇ та РО2 разом утворюють ді-алкіл ацеталь. В деяких варіантах здійснення, РО1 та РО2 разом утворюють ацетонідну захисну групу, та сполуки мають формулу
ЗІ-Та, 5І-га, 5І-За, та 5І-да: (о); Он арил - арил
Я-1-9 МК со
Ок ик - то -тІТО м : й м і В
СГ, що
М 2 й М 2 Й х (Вілла); ХХ (ВІ-га);
Зб он он арил арил
Мото й л-о о о -тто то м 5 ВН м і В
ТЙ н М Й с М
М. 2 / М и /
МН сн ? (5І-За) З (5І-4а)
Конкретні варіанти здійснення сполук формули 51-1, 51І-2, 5І-3, та 51І-4 є описаними в розділі експериментальних методик, представлених нижче.
Сполуки за винаходом включають, наприклад, сполуки, представлені в таблиці А.
Таблиця А
Про Струтури///////// | ММ ОЇ //77777777лоназва.:7777/7/:/"/(ОНЦ мем но . тон (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- і аа 422 ддБ | Піроло|2,3-а|піримідин-7-іл)-2-((2- сте о о Моди; й амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3- пев метилтетрагідрофуран-3,4-діол мбмо но (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- й І я я піроло|2,3-аІпіримідин-7-іл)-2-(((2- 2 й о С, мол 476,41621 | амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3- пФ (трифлуорметил)тетрагідрофуран-3,4- й діол м'м но -
А оби (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- ни м і піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2-
З пкт, -У Ми М» 43244 амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3- пФ етинілтетрагідрофуран-3,4-діол
М но - ло (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- на м піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2- 4 нок о о Ми 434,456 амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3-
Фі вінілтетрагідрофуран-3,4-діол мем но Н
Хо, тн (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- нА м ц піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2- 5 ст -, а 436472 ((2-(метиламіно)хінолін- 7-
Фі іл)окси)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол м но .
І р юн (28, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-5-флуор-7Н- на м піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2-
ОК, Ми 440,435 амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3-
Й Фо метилтетрагідрофуран-3,4-діол мм но . с.
І юн (28, 35, 4А8, 5Н)-5-(4-аміно-5-вініл- 7 Н- на м піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2- 1 ро, Ми» 448,483 амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3-
Фі метилтетрагідрофуран-3,4-діол
Таблиця А
Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7//
Го тон (28, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-5-етиніл-7Н- ж г. . Щ . . й Що Що й ня й Я, 446467 піроло(2,3 4|піримідин 7-іл)-2-((2 о о Ми» амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3- 7 Фі метилтетрагідрофуран-3,4-діол мем но . . . і, дн (28, 35, 4В, 5Н)-2-((2-амінохінолін-7- аа 441,872 іп)окси)метил)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3- о о Ми М а|піримідин-7-іл)-3- пев метилтетрагідрофуран-3,4-діол мом но . . . -е т ДН (28, 35, 48, 5Н8)-2-((2-амінохінолін-7- м іл)уокси)метил)-3-метил-5-(4-метил-7Н- шт а Ми» 421,457 піроло|2,3-4|піримідин-7-
Фо іл)утетрагідрофуран-3,4-діол щк ще о (28, 35, АВ, 58)-2-((2-аміно-3- 14 І - С, м. вн, 456887 хлорхінолін-7-іл)окси)метил)-5-(4-аміно- пев ' 7Н-піроло|2,3-а|піримідин- 7-іл)-3- ль метилтетрагідрофуран-3,4-діол
Зх т (28, 35, 48, 5В)-2-((2-аміно-3- 12 аа БОЇ 341 бромхінолін- 7-іл)окси)метил)-5-(4-аміно- --к о о Мить й 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3- пев метилтетрагідрофуран-3,4-діол
Ве -55
Кн (28, 35, 48, 58)-2-((2-аміно-3- 13 «ОС 440 435. | флуорхінолін-7-іл)окси)метил)-5-(4- --к о о Мить й аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3- пев метилтетрагідрофуран-3,4-діол
Е
-2х
Кон (25, 385, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- 14 «ОС 438 5Ов піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2- кт. о 8 Мод ли МН» й амінохінолін-7-іл)тіо)метил)-3- пев метилтетрагідрофуран-3,4-діол
ТА Ма он (28, 38, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- на м піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2- ше «Я Ми М» 421461 амінохінолін-7-іляуаміно)метил)-3- пФ метилтетрагідрофуран-3,4-діол мм но : ше юн (28, З5, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- на м піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(2-(2- 16 ст о Ми нь 420473 амінохінолін-7-іл)етил)-3- ру метилтетрагідрофуран-3,4-діол
Таблиця А
Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7// но, р . А нон о (25, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2- 17 М 310,372 ((метилтіо)метил)тетрагідрофуран-3,4-
С Ф, діол
М
МН,
Ф. но 5-((25, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- 18 них утритон о 397 45 піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3,4- в); о ша й дигідрокси-3-метилтетрагідрофуран-2-
Кн, іл)уметил)-І -гомоцистеїн но, р . о нон. о (28, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- 19 М М 294311 (метоксиметил)-3-
С Ф метилтетрагідрофуран-3,4-діол
М
МН, но, у . о нон. (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- о піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2-
М 356,382 (феноксиметил)тетрагідрофуран-3,4-
С У діол
М
МН. о «і АКА нон й й 1-(3-(((28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-аміно-7Н- (в) піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3,4- 21 М 14422 дигідрокси-3-метилтетрагідрофуран-2- (б Ф іл)уметокси)феніл)сечовина
М
Мн,
Таблиця А
Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7// з. о Мн, нон. (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- о піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((3- 22 М 385,24 (амінометил)фенокси)метил)-3-
ОО О метилтетрагідрофуран-3,4-діол
М
МН. но, / сі но о (25, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- 23 М 298,727 (хлорметил)-3-метилтетрагідрофуран-
С Ф З3,4-діол
М
МН, й
НО, МН / (в) нон (28, 35,5 48, 58)-2-((1Н-індол-6-
А ки актів яри й 24 395,419 іп)окси)метил) 5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3
М а|піримідин-7-іл)-3-
І Ф метилтетрагідрофуран-3,4-діол
М
Мн,
БУЄ
НО, М . о нон (28, 35, 48, 5Н8)-2-((1Н-індазол-6- 5 А свй актів у опі й 396,407 іп)окси)метил) 5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3
М а|піримідин-7-іл)-3-
І Ф метилтетрагідрофуран-3,4-діол
М
МН, но и ЧИ с (28, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(4- 26 М 390,824 хлорфеніл)(гідрокси)метил)-3-
ОО о метилтетрагідрофуран-3,4-діол
М
МН,
Таблиця А
Структури мморо 2 717 нава 771777
Е но, : ши ЧИ с (25, 38, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(4- 21 М 392815 хлорфеніл)флуорметил)-3- о метилтетрагідрофуран-3,4-діол
М
Мн, но но, :
НО. (в) сі (гв, 35, 48, 5Н)-2-(Н)-(4-
М хлорфеніл) (гідрокси)метил)-3-метил-5- 28 її 419,866 |(4-(2-метилгідразиніліден)-1,4-дигідро-
І о 7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7- ілутетрагідрофуран-3,4-діол
М ін но но, : Е
НОчпе- о сі (28, 35, 48, 58)-2-(Н)-(4-хлор-3-
В флуорфеніл)(гідрокси)метил)-3-метил-5- 29 й 437,856 |(4-(2-метилгідразиніліден)-1,4-дигідро-
Ц о 7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М ін но но, : но": о сі (28, 35, 48, 58)-2-(Н)-(4-хлор-3-
М метилфеніл) (гідрокси)метил)-3-метил-5-
ТЙ 433,893 /|(-4-(2-метилгідразиніліден)-1,4-дигідро-
Ф, 7Н-піроло|2,3-а|піримідин- 7-
М | іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М ін
Таблиця А
Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7// но но, : сі
НО о сі (28, 35, 48, 5В8)-2-((8)-(3,4-
М дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-3-метил- 31 ТЙ 454,308 /|5-(4-(2-метилгідразиніліден)-1,4-дигідро- о 7Н-піроло|2,3-а|піримідин- 7-
М іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М і не моно 7-(2в, ЗВ, 45, 58)-5-((2-амінохінолін- 7 - р, Бі іл)окси)метил)-3,4-дигідрокси-4- 32 - с, мо тн, 452,471 | метилтетрагідрофуран-2-іл)-3, 7-дигідро- пФ АН-піроло|2,3-аІпіримідин-4-он о- 4 метилоксим но но, : но": о сі 7-(28, ЗА, 45, 58)-5-(В8)-(4-
М хлорфеніл) (гідрокси)метил)-3,4-
З ТЙ 420,85 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-
Іо іл)-1,7-дигідро-4Н-піроло|2,3- м | д|Іпіримідин-4-он О-метилоксим со но но, : Е нон: о сі 7-(28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(В)-(4-хлор-3-
М флуорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4- 34 ТЙ 438,840 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-
Іо іл)-1,7-дигідро-4Н-піроло|2,3- м | д|Іпіримідин-4-он О-метилоксим со но но, :
НО о сі 7-(28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(В)-(4-хлор-3-
І метилфеніл) (гідрокси)метил)-3,4- й 434,877 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-
І о іл)-1,7-дигідро-4Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-4-он О-метилоксим се
Таблиця А
Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7// но но, : Е
НО: (в; й 7-2, зв, 45, 58)-5-(Н)-(3З-флуор-4-
М і й (трифлуорметил)феніл) (гідрокси)метил)- 36 ТЙ 472,397 |3,4-дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-
Ц о 2-іл)-1,7-дигідро-АН-піроло|2, 3- д|Іпіримідин-4-он О-метилоксим
Мо но но, : сі
НО. о сі 7-(е2г8в, ЗВ, 45, 5Н)-5-(Н)-(3,4-
В дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4- 37 й 455,292 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-
Ц о іл)-1,7-дигідро-4Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-4-он О-метилоксим з но но, : нон. о Ш 7-28, ЗВ, 048, 58)-5-(В)-(4- нн
М хлорфеніл) (гідрокси)метил)-3,4-
З8 Й Ф) 434,877 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-
М іл)-1,7-дигідро-4Н-піроло|2,3- 9|Іпіримідин-4-он О-етилоксим й но но, : ша че сі 3-(7-(28, ЗВ, 45, 58)-5-(В8)-(4- м хлорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4- 39 г 461,903 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-
Ю Ф) іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1,1- диметилсечовина рай Мн т
Таблиця А
Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7// но, :, вт ша чи (25, 38, 48, 58)-З-метил-5-(4- (метиламіно)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин- 40 М 324,399 |7-іл)-2- г Ф ((метилтіо)метил)тетрагідрофуран-3,4-
М діол
НМ
СІ бо 1-(3-(((28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-хлор-7Н-
М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3,4- я ц 433,85 дигідрокси-3-метилтетрагідрофуран-2-
Ше й оон ілуметокси)феніл)сечовина о тон
СІ
М бо (25, З, АВ, 6Н)-ІМ-(3-
М (амінометил)феніл)-5-(4-хлор-7 Н- 42 о 417,85 |піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-3,4- н неон дигідрокси-3-метилтетрагідрофуран-2- м й карбоксамід «(Оу "он (в)
МН,
М
Ф) О) (25, З5, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-
М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-М-(3- 43 (в) щ 398,42 (амінометил)феніл)-3,4-дигідрокси-3-
М / он метилтетрагідрофуран-2-карбоксамід «(Оу "он (в) но но о сі (2)-7-(28, ЗА, 45, 58)-5-(В8)-(А-
М хлорфеніл) (гідрокси)метил)-3,4- 44 7 420,85 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-
Ф, іл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2, 3-
Нм | д|Іпіримідин-4-он О-метилоксим
М
ГЙ рН (27)-7-(28, ЗВ, 45, 5Н8)-3,4-дигідрокси-5- в -й ((2-(метоксіаміно)хінолін- 7- 45 | 7 ов и 482,49 |іл)окси)метил)-4-метилтетрагідрофуран-
ЧО 2-іл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3- а|Іпіримідин-4-он О-метилоксим
Таблиця А
Структури ММ 77777777 назва.:.7/7/777/7/7/:/-:ХО р
М о чн (2)-7-(28, ЗВ, 45, 58)-5-(В)-(4-
АВ хлорфеніл) (гідрокси)метил)-3,4- 46 М 406,82 |дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- сі о іл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|(2,3- еОН д4|піримідин-4-он оксим : тон он
Мн,
ОЇ
О , (28, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н-
М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(3,4- 47 с о 425,27 дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-3- еаОоН метилтетрагідрофуран-3,4-діол сі : з,
І он он
Мн,
М о О) (28, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н- їх М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(3,4- 48 |У о дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-3- пон метилтетрагідрофуран-3,4-діолу сі : зон сульфатна сіль он сульфатна сіль
МН,
М
Ф) О) (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-
М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-
Зо 384,39 (бензо|а|1,3Ідіоксол-5-ілметил)-3- ( оон метилтетрагідрофуран-3,4-діол (в) й он
МН,
М
Ф) О) (28, 38, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н-
М М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(3,4- 50 сі 409,27 дихлорбензил)-3- о сон метилтетрагідрофуран-3,4-діол сі й он
Таблиця А
Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7// но, з, СІ
Но б (28, 35, 48, 58)-2-(3,4-дихлорбензил)-3- 51 СІ 394,25 | метил-5-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- (5 іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (о) в); но, к о нон. » (28, 35, 48, 5Н8)-2-(бензо|4|/1,З|діоксол-
Бо ів) о 36937 Б-ілметил)-3-метил-5-(7Н-піроло|2,3- 2 й 4|піримідин-7-іл)тетрагідрофуран-3,4- діол
То) о); юю п, Р (28, 35, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н-
Ба | нл ЗК я м 40742 піроло|2,3-а|піримідин-7-іл)-3-метил-2- о о ((хінолін-7- ілокси)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол м'Ятм но он
І, --й (28, 35, 48, 58)-3-метил-5-(4-метил-7Н- 54 о, М 406,43 |піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((хінолін- 7- о ЧОЇ) ілокси)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол
І. Не рН (28, З5, АВ, 58)-2-((2-аміно-3- о м. мн, бромхінолін- 7-іл)окси)метил)-3-метил-5- 95 пах оду 500,35 (4-метил-7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-7- ві іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
МН,
О)
О А (28, З5, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-
М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(4- 56 СІ о 404,85 хлор-3-метилфеніл)(гідрокси)метил)-3- пон метилтетрагідрофуран-3,4-діол : "он
Он
М
Ф), О) (28, 35, 48, 58)-2-(Н)-(4-хлор-3- 57 Лу М 403 86 метилфеніл) (гідрокси)метил)-3-метил-5- сі о ' (4-метил-7/Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- он іл)утетрагідрофуран-3,4-діол : тон он
Таблиця А
Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7// он но, : з і сі
НО і (28, 35, АВ, 58)-2-(В8)-(3,4-
БВ СІ 424 28 дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-З-метил-
М ' 5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- о іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М с (28, 35, 48, 58)-2-(В)-гідроксі(4- т ізопропілфеніл)метил)-3-метил-5-(4- 59 "мч 397,47 метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- т ілутетрагідрофуран-3,4-діол
Що не - що в (28, 35, 48, 58)-2-(В)-гідрокси(4- нот Е (трифлуорметокси)феніл)метил)-3- к 439,39 | метил-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- (фі о а|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4- й діол но Й Е ш- щу в (28, 35, 48, 58)-2-(В)-(4-флуор-3- нове й (трифлуорметил)феніл) (гідрокси)метил)- 61 м 441,38 | З-метил-5-(4-метил-7/Н-піроло|2,3- х а|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-
ОО діол не
НО, Е
НОте» Е (28, 35, 48, 5Н8)-2-(НВ)-гідрокси(4- во о Е 423 39 (трифлуорметил)феніл)метил)-3-метил- 7 М Е ' 5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-
ОО ілутетрагідрофуран-3,4-діол
Мне
Ос (28, 35, 48, 5В)-5-(4-аміно-7Н-
М М піроло(2,3-4|піримідин- 7-іл)-2-((Н)-(4- 63 442,37 | флуор-3- й г. «ОН (трифлуорметил)феніл) (гідрокси)метил)-
Е 4 З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол
Е "он
Е Он
Е но, и чи сі (28, 385, 48, /58)-2-(А-хлор-2- (гідроксиметил)бензил)-3-метил-5-(4- 64 М М он 403,86 метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-
ОО іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М
Таблиця А
Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7//
МН»
М
Фі (І (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- но М М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(4-хлор-2- 65 404,85 (гідроксиметил)бензил)-3- сі (о) «тон метилтетрагідрофуран-3,4-діол он
МН»
М
Фі ДЛ (28, З5, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-
М М піроло(2,3-4|Іпіримідин- 7-іл)-2-((5)-(3,4- 425,27 и сі дихлорфенілу(гідрокси)метил)-3- о «ОН метилтетрагідрофуран-3,4-діол сі "зон он о, тм (28, 35, 48, 58)-3-метил-5-(4-метил-7Н- о піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(((3- 67 "пон 409,45 метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-7-
М о у іл)уокси)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол "он
Хо на но, нафт (2) (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-
НОть» 5 410 43 піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2- ' ((З-метилімідазо|1,2-а|піридин-7-
Я М іл)окси)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол в;
МН»
Е
У он Ме
Е Е А
НО» (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- о сі піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(4- 458,82 |хлор-З-метилфеніл)(гідрокси)метил)-3-
Мо М (трифлуорметил)тетрагідрофуран-3,4- діол
М АЙ
Мне
Таблиця А
Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7//
Е
Ве Е
Е Е ;
НО». (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н- о СІ піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(4- 70 462,79 |хлор-3-флуорфеніл) гідрокси)метил)-3-
М М (трифлуорметил)тетрагідрофуран-3,4- й діол
М Й
МН»
КУ оно й
Ша (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-
НОтть» І Е піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((А)-(3-
Е флуор-4- п М М Е 496,34 (трифлуорметил)феніл) (гідрокси)метил)- й й. З-«трифлуорметил)тетрагідрофуран-3,4-
М 7 діол
МН»
Е он Ме й
Е В А
НО те» (28, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-
Ге) Е піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(3,4- 72 446,33 |дифлуорфеніл)(гідрокси)метил)-3-
М М (трифлуорметил)тетрагідрофуран-3,4- їй діол
АЙ
МН но но, В СІ
НО: і сі (28, 35, 48, 5В)-2-(В8)-(3,4- дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-5-(4- 73 М М 441,27 | (гідроксіаміно)-7Н-піроло|2,3-
С а|піримідин-7-іл)-3-
М. ЇЙ метилтетрагідрофуран-3,4-діол
МН но
МН»
М фі ДЛ (28, 385, 48, 58)-5-(4-аміно-7Н-
Нам М піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(2-
М
74 403,87 (амінометил)-4-хлорбензил)-3- (Фі о метилтетрагідрофуран-3,4-діол " "ОН "он
Таблиця А
Структури ММ 77777717 назва:7//7/77/7/7//7//
МН»
М ри Фі ДВ (28, 35, 48, /58)-5-(4-аміно-7Н- 75 що М М 417 ВО піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(4-хлор-2- ' ((метиламіно)метил)бензил)-3- сі (в) метилтетрагідрофуран-3,4-діол "шпон он
Експериментальні методики
Синтез проміжних сполук
Синтез Пр. сп.-1 о о І5У46) Ге) ке; во о о реа В2СІТЕА й реа ОМР й реа но "о дхм о дхми "о но но (в)
Пр. сп. 1-1 Пр. сп. 1-2 Пр. сп. 1
Стадія 1. Синтез ((Зак, 5К, 65, бак)-6б-гідрокси-2,2-диметилтетрагідрофуро|2,3- «ПИ, З)|діоксол-5-ілуметил бензоату (Пр. сп.-1-2)
До суміші сполуки Пр. сп.-1-1 (40,00 г, 210,31 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (400 мл) додавали по краплям ТЕА (63,84 г, 630,94 ммоль, 87,82 мл, З екв.) при 0 "С в атмосфері М». В2СІ (32,52 г, 231,34 ммоль, 26,88 мл, 1,1 екв.) додавали по краплям до суміші при 0 "С в атмосфері М».
Суміш перемішували при 0 С протягом 1 год. в атмосфері М». Суміш об'єднували з іншою реакційною сумішшю з 10 г з Пр. сп.-1-1. Об'єднану суміш гасили водою (600 мл). Органічний шар відокремлювали. Водну фазу екстрагували ДХМ (300 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином МанНсСОз (400 мл), сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5105,
Петролейний етер/Етилацетат - від 50/1 до 2/1) з отриманням сполуки 2 (67,00 г, 227,66 ммоль, 86,60 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-) 5 - 8,12- 7,95 (м, 2Н), 7,66-7,53 (м, 1Н), 7,51-7,41 (м, 2Н), 5,97 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 4,87-4,75 (м, 1Н), 4,60 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,47-4,35 (м, 2Н), 4,19 (дд, 9У-2,2, 4,0 Гц, 1Н), 3,27 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 1,52 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН).
Стадія 2. Синтез ((ЗакК, 5К, баз5)-2,2-диметил-6б-охотетрагідрофуро|2,3-4|11,3|діоксол-5- ілуметил бензоату (Пр. сп.-1)
Дві серії паралельно: До суміші сполуки Пр. сп.-1-2 (10,00 г, 33,98 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (100 мл) додавали ОМР (43,24 г, 101,94 ммоль, 31,56 мл, З екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 157С протягом 4 год. Суміш фільтрували, та фільтрат концентрували. Залишок розбавляли
ЕЮОАс (500 мл), та суміш фільтрували. Фільтрат розбавляли насиченим розчином МансСоз (300 мл). Суміш екстрагували ЕІЮАс (200 мл " 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (300 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок
Зо чистили з використанням колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат - від 20/11 до 3/1), отримуючи Пр. сп.-1 (17,00 г, 58,16 ммоль, 85,59 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-) б - 8,00-7,91 (м, 2Н), 7,65-7,53 (м, 1Н), 7,50-7,40 (м, 2Н), 6,15 (д, 9-44 Гц, 1Н), 4,78-4,67 (м, 2Н), 4,54-4,41 (м, 2Н), 1,53 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН).
Синтез 2-хлорхінолін-7-олу (Пр. сп.-2)
ОСІ, ---шж. но он ДдМФ сі он
Пр. сп. 2-1 Пр.сп.2
До суміші хінолін-2, 7-діолу (Пр. сп.-2-1, 5,00 г, 31,03 ммоль, 1 екв.) в ДМФ (50 мл) додавали по краплям тіонілхлорид (14,76 г, 124,10 ммоль, 9,00 мл, 4 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 20"С протягом 30 хв. та потім перемішували при 70" С протягом 2 год. Суміш концентрували до залишку. Залишок розбавляли насиченим розчином Мансоз (100 мл). Суміш екстрагували ЕОАс (30 мл х 4). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (40 мл), сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іОг2, Петролейний етер/Етилацетат - від 50/1 до 3/1) з отриманням сполуки Пр. сп.-2 (5,30 г, 29,51 ммоль, 95,11 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц6, ХЛОРОФОРМ-Я) б - 8,03 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-23 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,20 (дд, 9У-2,5, 8,9 Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н).
Синтез Пр. сп.-3
Вос,О ц мн. 2023027 М но тгФф но Вос
Пр. сп. 3-1 Пр. сп. З
До суміші сполуки Пр. сп.-3-1 (200 мг, 1,62 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (б мл) додавали Восго (425,32 мг, 1,95 ммоль, 447,71 мкл, 1,2 екв.) при 25 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом
З год. РХ-МС показала, що сполука Пр. сп.-3-1 витратилась, та спостерігався бажаний МС.
Реакцію гасили насиченим розчином Мансоз (10 мл), екстрагували ЕІЮАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, петролейний етер/етилацетат - від 1/0 до 1/1) з отриманням сполуки Пр. сп.-3 (180 мг, 789,36 мкмоль, 48,61 Фо вихід, чистота за РХ-МСО 97,91 95) у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 6 - 7,20 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,91-6,69 (м, ЗН), 4,81 (с, 1Н), 4,28 (ш д, 9У-5,5 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н)
Синтез Пр. сп.-4
Е СІ
Ї | м звеіесійног ур - - --
МН АсоН, АСМ А й о ! "Шк;
Пр. сп. 4-1 Пр. сп. 4
Суміш сполуки Пр. сп.-4-1 (14,5 г, 94,42 ммоль, 1 екв.) та зеІесшШиог (50,17 г, 141,63 ммоль, 1,5 екв.) додавали АСМ (725 мл), АСОН (152,25 г, 2,54 моль, 145 мл, 26,85 екв.) та дегазували та продували М» З рази, та потім суміш перемішували при 70 "С протягом 16 год. в атмосфері М».
РХ-МС показала, що ніякої сполуки Пр. сп.-4-1 не залишилося. Деякі нові піки спостерігались на
РХ-МС, та «45595 бажаної сполуки детектувалось. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок розбавляли толуолом (200 мл) та двічі концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, петролейний етер/етилацетат - від 30/1 до 8/1) з отриманням сполуки Пр. сп.-4 (10 г, 54,46 ммоль, 57,68 95 вихід, чистота за РХ-МС 93,43 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 12,49 (ш с, 1 Н) 8,55-8,67 (м, 1 Н) 7,71 (т, У-2,63 Гц, 1 Н); РХ-МС: (МН): 171,9.
Синтез Пр. сп.-5 сі М Ве діоксан НА кс В АСМ танм М Ве о жанно танм М он
Пр. сп. 5.1 Пр. сп. 5-2 Прост 53 Щ Пр. сп. 5
Стадія 1. Отримання 7-бромхінолін-2-аміну (Пр. сп.-5-2)
До розчину сполуки Пр. сп.-5-1 (6 г, 24,74 ммоль, 1 екв.) в МНз"НгО (80 мл) та діоксані (80 мл) перемішували при 120 "С протягом 6 год. (50 фунт/кв. дюйм). ТШХ показала, що сполука
Пр. сп.-1-1 залишилась, та одна нова пляма утворилась. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ (Петролейний етер/Етилацетат - 5:1, Ке0,08). Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок розбавляли НгО (100 мл) та екстрагували ЕІОАсС (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат- від 50:11 до 1:1). Сполуку Пр.
сп.-5-2 (3,25 г, 14,29 ммоль, 57,77 95 вихід, 98,11 96 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (МН): 223,0; ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 5: 1) Н-0,08.
Стадія 2. Отримання 7-бром-М-тритилхінолін-2-аміну (Пр. сп.-5-3)
До розчину сполуки Пр. сп.-5-2 (0,2 г, 896,58 мкмоль, 1 екв.) в АСМ (10 мл) додавали ТЕА (181,45 мг, 1,79 ммоль, 249,59 мкл, 2 екв.) та ТИСІ (299,93 мг, 1,08 ммоль, 1,2 екв.) при 25 С.
Суміш перемішували при 80 "С протягом 0,5 год. ТШХ показала, що сполука Пр. сп.-5-2 залишилась, та одна нова пляма утворилась (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1, К-0,68).
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник.
Залишок розбавляли Н2гО 15 мл та екстрагували ДХМ (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл х 2), сушили над Ма»50»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат - 1:0 до 5:1) та на основі ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1, Ке0,68). Сполуку Пр. сп.-5-3 (2 г, 3,45 ммоль, 76,90 Фо вихід, 80,22 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер:
Етилацетат - 3: 1) В-0,68; РХ-МС: (МНУ): 467,0. чистота за РХ-МС 80,22 95; "Н ЯМР (400 МГц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 - 7,69 (с, 1 Н), 7,39 (д, У-9,04 Гц, 1 Н), 7,13-7,35 (м, 15 Н), 6,46 (с, 1 Н), 6,15 (д, 9-9,04 Гц, 1 Н).
Стадія 3. Отримання 2-(тритиламіно) хінолін-7-олу (Пр. сп.-5)
До розчину сполуки Пр. сп.-5-3 (0,6 г, 1,29 ммоль, 1 екв.) в діоксані (З мл) та НО (3 мл) додавали КОН (289,36 мг, 5,16 ммоль, 4 екв.), Х-РРНОЗ (95,48 мг, 193,39 мкмоль, 0,15 екв.) та
Раг(ава)з (118,06 мг, 128,93 мкмоль, 0,1 екв.) в атмосфері М2 при 25 "С. Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. РХ-МС показала, що ніяка сполука Пр. сп.-5-3 не залишилась. Один основний пік був присутнім на РХ-МС, та бажана сполука детектувалась. Реакційну суміш фільтрували, та розчин концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник.
Залишок розбавляли Н2гО 10 мл та екстрагували ДХМ (15 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл х 2), сушили над Ма250»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат - 1:1, 5 95 ТЕА) та на основі ТШХ (Петролейний етер/Етилацетат - 1:1, К-0,21, 5595 ТЕА). Сполуку Пр. сп.-5 (0,23 г, сира)
Зо отримували у вигляді жовтої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:11, 5 95
ТЕА) Ве-0,21; РХ-МС: (Ма-НУ): 403,1.
Синтез Пр. сп.-6
СІ СІ
) ) Мо ) )
СІ Вг - в СІ МОВ тгФ
Пр. сп. 6-1 Пр. сп. 6
До розчину Ма (979,09 мг, 40,28 ммоль, 1,3 екв.) додавали сполуку Пр. сп.-6-1 (7 г, 30,99 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (26 мл) при 40 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 40 "С протягом 0,5 год. Мод витратився. Сполука Пр. сп.-6б (7,75 г, сира) в ТГФ (26 мл) використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої рідини.
Синтез Пр. сп.-7
МоВг о Вг Мдь ЛУ « п с о тгФ Ге
Пор. сп. 7-1 Пр. сп. 7
До суміші Ма (362,73 мг, 14,92 ммоль, 1,5 екв.) та І (252,52 мг, 994,94 мкмоль, 200,42 мкл, 0,1 екв.) додавали сполуку Пр. сп.-7-1 (2 г, 9,95 ммоль, 1,19 мл, 1 екв.) в ТГФ (20 мл) при 25"С в атмосфері М». Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Мд витратився. Сполуку Пр. сп.- 7 (2,24 г, сиру) в ТГФ (20 мл) отримували у вигляді коричневої олії, яку використовували на наступній стадії.
Синтез Пр. сп.-8
Вг МоВг о МО, ОІВА!. (кат.) в ---ї--
СІ тгФ сі
Пр. сп. 8-1 Пр. сп. 8 50 мл КВЕ із септою, що містить Мао (34,01 мг, 1,42 ммоль) сушили у високому вакуумі з використанням теплової пушки та охолоджували під Аг. В колбу завантажували ТГФ (0,40 мл), 2/5 порції 4-бром-1-хлор-2-метилбензолу (0,19 мл, 1,34 ммоль), та одну краплю ОІВАГ (1М, толуол). Реакцію перемішували при к.т., але ніякої екзодерми не спостерігалось, що може означати, що магній не був активованим. Додавали іншу краплю ОІВАЇ, та цього разу відбувалася деяка екзотерма. Після перемішування протягом 10 хв., додавали залишковий 4- бром-1-хлор-2-метилбензол та ще ТГФ (0,30 мл), та перемішування продовжували протягом 1 год. Коли весь магній розчинився, реагент Гріньяра Пр. сп.-8 використовували, як був.
Синтез Пр. сп.-9
Вг Вг ї В: вв | й: - -
СІ М ОМе СНО, СІ М он
Пр. сп. 9-1 Пр. сп. 9
До розчину 3-бром-2-хлор-7-метокси-хіноліну (Пр. сп.-9-1, ММО2017/032840 АТ) (640.мг, 2,35 ммоль) в хлороформі (70 мл) додавали бору трибромід (4,4 мл, 46,97 ммоль) при 0"с, реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. ТШХ (РЕ: ЕА-1:1, К-0,5) та РХ-МС показала, що 12 95 5М залишилось. Реакцію гасили МеонН повільно при 0 "С, додавали ЕА та регулювали до рН 8 водним Мансоз. Органічну фазу відокремлювали та промивали насиченим сольовим розчином. Органічну фазу концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (РЕжБЕА- від 2:1 до
РЕЕА-171), отримуючи 3-бром-2-хлор-хінолін-7-ол (Пр. сп.-9) (339 мг, 1,2852 ммоль, 54,727 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС Ман»: 258/260,1/262
Приклад 1. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2-амінохінолін- 7- іл)окси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (1) я сп. о Оле поті мемовВг нах Ммаоме -ах РР, БА о- ов: тгФ жо меон с то тгФ є но" но" сі но а 16 1с ни, Уж тФо (9) (в) он -/.. РВиз, ОІДО о о М м --3- / М но - - ); й 4 ч-
М У "он Піридин, ТГФ -к їх а, сі но с но" он 1а 16
Мн, т
МнУунО / о (в) 5 діоксан -к і ще но но
Пр.1
Стадія 1. Отримання ((Зак, 5Кк, б, бак)-6-гідрокси-2,2,6-триметилтетрагідрофуро|2,3- «ПИ, З)|діоксол-5-ілуметил бензоату (Та)
До суміші Пр. сп.-1 (17,00 г, 58,16 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (200 мл) додавали по краплям
МемовВг (3 М, 58,16 мл, З екв.) при -78 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при -78 С
Зо протягом 1 год. в атмосфері М». Об'єднану суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (200 мл), екстрагували ЕАс (50 мл " 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг250», фільтрували та концентрували. Сирий продукт чистили з використанням колонкової хроматографії (5іОг2, Петролейний етер/Етилацетат - від 15/1 до
5/1) до сполуки Та у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б - 8,13- 8,01 (м, 2Н), 7,64-7,51 (м, 1Н), 7,48-7,38 (м, 2Н), 5,83 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 4,57 (дд, 9-31, 11,9 Гц, 1Н), 4,38 (дд, 9-82, 11,9 Гц, 1Н), 4,21-4,06 (м, 2Н), 2,71 (с, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 1,26 (с,
ЗН).
Стадія 2. Отримання (зак, БЕ, бе, бак)-5-(гідроксиметил)-2,2,6- триметилтетрагідрофурої|2,3-4111,3|діоксол-б-олу (16)
Суміш сполуки Та (2,30 г, 7,46 ммоль, 1 екв.) та МеОМа (806,00 мг, 14,92 ммоль, 2 екв.) в
Меон (20 мл) перемішували при 15 "С протягом 0,5 год. Суміш гасили твердим МНАСІ (4 д) та фільтрували. Фільтрат концентрували. Сирий продукт чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний етер/Етилацетат - від 5/1 до 1/3) з отриманням сполуки 16 (1,30 г, 6,37 ммоль, 85,34 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 - 5,80 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 3,96-3,71 (м, ЗН), 2,67 (с, 1Н), 1,81-1,69 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН)
Стадія 3. Отримання (Зак, 5Кк, 6К, бак)-5-((2-хлорхінолін-7-іл)уокси)метил)-2,2,6- триметилтетрагідрофурої|2,3-4111,3|діоксол-б-олу (1 с)
До суміші РР: (3,50 г, 13,35 ммоль, З екв.) та ОЕАО (1,55 г, 8,90 ммоль, 1,62 мл, 2 екв.) в
ТГФ (15 мл) перемішували при 20 "С протягом 30 хв. в атмосфері М». 2-хлорхінолін-7-ол (Пр. сп.-2, 799,51 мг, 4,45 ммоль, 1 екв.) додавали до суміші з наступним додаванням сполуки 16 (1,00 г, 4,90 ммоль, 1,1 екв.) при 20 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год. Суміш гасили водою (20 мл), екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували.
Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5102, Петролейний етер/Етилацетат - від 1/0 до 3:1) з отриманням сполуки 1с (1,4 г, сирої) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (МН): 366,1.
Стадія 4. Отримання (ЗК, 45, 5К)-5-((2-хлорхінолін-7-іл)окси)метил)-4- метилтетрагідрофуран-2,3,4-триолу (14)
Суміш сполуки 1с (900 мг, 2,46 ммоль, 1 екв.) в ТФО (10 мл) та Нг2О (1 мл) перемішували при 20"С протягом 0,5 год. Суміш концентрували, та залишок розчиняли в ЕЮАс (15 мл).
Насичений розчин Мансоз (30 мл) додавали до суміші, та органічний шар відокремлювали.
Зо Суміш екстрагували ЕОАс (15 мл х 4). Об'єднані органічні шари сушили над Ма250», фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат - від 3/1 до 0/1) з отриманням сполуки 14 (280 мг, 845,67 мкмоль, 34,37 95 вихід, 98,38 96 чистота) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц,
МЕТАНОЛ-а») б - 8,26 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,45-7,25 (м, ЗН), 5,39-5,20 (м, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 4,40 (дд, 9У-3,4, 5,6 Гц, 1Н), 4,35-4,07 (м, ЗН), 3,86 (д, 9У-4,4 Гц, 1Н), 3,68 (д, 3У-3,5 Гц, 1Н), 1,37 (д, 9У-17,5 Гц, ЗН).
Стадія 5. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- хлорхінолін-7-іл)/окси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (Те)
До суміші 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (127,29 мг, 828,87 мкмоль, 1 екв.) в ТГФ (10 мл) додавали піридин (65,56 мг, 828,87 мкмоль, 66,90 мкл, 1 екв.) при 25 "С. Додавали ОІАО (335,21 мг, 1,66 ммоль, 322,32 мкл, 2 екв.) з наступним додаванням трибутилфосфану (335,39 мг, 1,66 ммоль, 409,01 мкл, 2 екв.) при 25"С в атмосфері М». Сполуку 14 додавали при 25"7С в атмосфері Ма». Суміш перемішували при 25"С протягом 12 год. в атмосфері Ме». Суміш концентрували. Залишок розчиняли в ЕОАс (50 мл). Воду (100 мл) додавали до суміші.
Органічний шар відокремлювали. Суміш екстрагували ЕІЮАс (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма»5О»4, та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат - 1/3) з отриманням сполуки Те (130 мг, сирої) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (МН): 462,9.
Стадія б. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7/Н-піроло(|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (1)
Суміш сполуки 1е (80 мг, 173,42 мкмоль, 1 екв.) та МНзеНгО (36,40 г, 259,66 ммоль, 40,00 мл, 1497,27 екв.) в діоксані (2 мл) перемішували при 145 "С протягом 48 год. Суміш концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (вода(1ОмМмМ МНАНСО»)-АСМІ;Вос: 20 95- 50 95) з отриманням сполуки 1 (9,13 мг, 21,33 мкмоль, 12,30 95 вихід, 98,71 95 чистота) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 8,07 (с, 1Н), 7,80 (д, 9У-8,8 Гу, 1Н), 7,55 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,04-6,92 (м, ЗН), 6,87 (дд, 9-24, 8,7 Гц, 1Н), 6,64-6,57 (м, 2Н), 6,33 (с, 2Н), 6,17 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 5,37 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 5,00 (с, 1Н), 4,42 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 4,27-4,13 (м, ЗН), 1,30 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-адв-020) б - 8,07 (с, 1Н), 60 7,81 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,99-6,84 (м, 2Н), 6,67-6,57 (м,
2Н), 6,17 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,42 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,24-4,12 (м, ЗН), 1,30 (с, ЗН) РХ-МС: (МН): 423,1.
Приклад 2. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2-аміно хінолін- 7- іл)уокси)метил)-3-«трифлуорметил)тетрагідрофуран-3,4-діол (2) с к Оси, по Оси о, см он
ТМ5СЕЗ - ра меома - р: з
Пр. сп. 1 --я- жо Ммеон Мт РР, ОЕАО, ТГФ тгФ но М, но Ме, 2а 20 од (в) оно) о оно" жк , У - хо тФо г -Х с-/ 00 РВиз ІА -М і пао но -- та, . ної М У он Піридин, ТГФ
СІ СЕ, СІ но Се, 2с 2а сі Мн, п 7 о о м-ї М Ммнуно й о вд / - ц-/ вною - м-/ -М Д; а, діоксан -м я пон сі но" й ОМ нал вс 2е
Пр.2
Стадія 1. Отримання ((Зак, 5Кк, 6К, бак)-6б-гідрокси-2,2-диметил-6-(трифлуорметил) тетрагідрофурої2,3-4111,З|діоксол-5-іл)уметил бензоат (2а)
Суміш сполуки Пр. сп.-1 (4,00 г, 13,69 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (40 мл) дегазували та продували
Ме З рази, та потім суміш охолоджували до 0 "С, та потім до суміші додавали ТМ5СЕ: (4,09 г, 28,74 ммоль, 2,1 екв.), ТВАЕ (1 М, 13,69 мл, 1 екв.), потім суміш перемішували при 0" протягом 1 год. в атмосфері Ма. ТШХ показала, що сполука Пр. сп.-1 повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакцію гасили нас. водн. МНАСІ (10 мл), та екстрагували ЕАс (10 мл х 2), та потім органічну фазу концентрували в вакуумі. Сполуку 2а (4 г, сира) отримували у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер:
Етилацетат - 3:1) Бх-0,29.
Стадія 2. Отримання (зак, БЕ, бе, бак)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметил-б- (трифлуорметил)тетрагідрофурої2,3-4|11,3|діоксол-б-олу (25)
До розчину сполуки га (4,00 г, 11,04 ммоль, 1 екв.) в МеОнН (20 мл) додавали МаомМе (1,19 г, 22,08 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. ТШХ показала, що сполука 2а повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакцію гасили МНАСІ (20 9), та фільтрували, фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5102, Петролейний етер/Етилацетат:- від 4/1 до 0:1). Сполуку 20 (2,6 г, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3:1) К:-0,07.
Стадія 3. Отримання (Зак, 5, 6К, бак)-5-((2-хлорхінолін-7-іл)уокси)метил)-2,2-диметил-6- (трифлуорметил)тетрагідрофурої(2,3-4|11,3|діоксол-б6-олу (2с)
Зо Суміш РР: (5,28 г, 20,14 ммоль, 2 екв.) в ТГФ (20 мл) дегазували та продували М» З рази, та потім суміш охолоджували до 0 "С, потім до суміші додавали ОЕАО (3,51 г, 20,14 ммоль, 3,66 мл, 2 екв.) перемішували при 0 "С протягом 30 хв., потім додавали сполуку 25 (2,6 г, 10,07 ммоль, 1 екв.) та 2-хлорхінолін-7-ол (2,17 г, 12,08 ммоль, 1,2 екв.) при 0 "С, суміш перемішували при 25"С протягом 12 год. в атмосфері М». РХ-МС показала, що сполука 256 повністю витратилась, та один основний пік з бажаною масою детектувався. ТШХ показала, що сполука 2р повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до
ТШХ. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іОг2, Петролейний етер/Етилацетат- від 4/1 до 1:1). Сполуку 2с (1,5 г, сира) отримували у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (Ман): 420,0; ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат -
371) в-0,36.
Стадія 4. Отримання (ЗК, 45, 5К)-5-((2-хлорхінолін-7-іл)окси)метил)-4- (трифлуорметил)тетрагідрофуран-2,3,4-триолу (29)
До сполуки 2с (1,50 г, 3,57 ммоль, 1 екв.) додавали ТФО (452,71 мг, 3,57 ммоль, 293,97 мкл, 90 95 чистота, 1 екв.), суміш перемішували при 25 "С протягом 20 хв. ТШХ показала, що сполука 2с повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до
ТШХ. Реакцію гасили нас. Мансо»з (30 мл) та потім екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 2). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним
Ма?5О»:, фільтрували та концентрували в вакуумі. Сирий продукт сполуку 24 (1 г, сира) використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:1) К-0,24.
Стадія 5. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- хлорхінолін-7-іл)/окси)метил)-3-«трифрлуорметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (2е)
До розчину 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (161,77 мг, 1,05 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (10 мл) додавали піридин (83,33 мг, 1,05 ммоль, 85,03 мкл, 1 екв.), ОІАО (426,02 мг, 2,11 ммоль, 409,64 мкл, 2 екв.), трибутилфосфан (426,26 мг, 2,11 ммоль, 519,83 мкл, 2 екв.), сполуку 2а (400 мг, 1,05 ммоль, 1 екв.) все відразу, суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. в атмосфері М».
РХ-МС показала, що сполука 24 повністю витратилась, та один основний пік з бажаною масою детектувався. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в НгО (10 мл), та потім екстрагували ЕОАс (10 мл х 3), органічну фазу концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний етер/Етилацетат:-від 10/1 до 4:1).
Сполуку 2е (300 мг, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:1) К-0,58.
Стадія б. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7/Н-піроло(|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3-(трифлуорметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (2)
До розчину сполуки 2е (300 мг, 582,22 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (3 мл) додавали МНзе"НгО (19,98 г, 142,50 ммоль, 21,95 мл, 25 95 чистота, 244,75 екв.), суміш перемішували при 1457 протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 2е повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови, ВЕРХ: колонка: Умаїег5 Хбгідде Ргер ОВО С18 150 7 30 10 и; рухома фаза: |вода (0,04 95 МНзНгО) - АСМІ; Во: 10 95 - 40 95, 10 хв). Сполуку З (15,73 мг, 32,58 мкмоль, 5,60 95 вихід, та 98,67 95 чистота за РХ-МС) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б - 8,08 (с, 1Н), 7,78 (д, У-8,6 Гу, 1Н), 7,52 (д, У-8,8 Гу, 1Н), 7,44 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,08 (ш с, 2Н), 6,86 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 6,82-6,76 (м, 2Н), 6,65 (д, 9У-3,5
Гц, 1ТН), 6,59 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,35 (с, 2Н), 6,21 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,15 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 4,99 (т, у-7,5 Гц, 1Н), 4,41-4,25 (м, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав-020) б - 8,05 (с, 1Н), 7,77 (д, 9У-8,8
Гц, ТН), 7,51 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,78 (дд, 9У-2,5, 8,7 Гц, 1Н), 6,63 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,58 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,12 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,97 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,39-4,22 (м, ЗН); РХ-МС: (МаНУ): 477 1; ВЕРХ чистота: 100,0 Об.
Приклад 3. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2-аміно хінолін- 7- іл)окси)метил)-3-етинілтетрагідрофуран-3,4-діол (3) - ще Осо, по Осно Ж бром(етиніл)магнію Ммеома --- - -к
Пр.сп.10 (- - -- - А - И--жк х ик мо х СК РР», ОА, ТГФ тгФ он у он" у
За Кт
СІ
З сх о о о ни М / " тФОо (9) (в) он -/ 0 РВиз -км У Шик Но с тон пі но" У піридин, ІА, сі х сі но ХХ
Зс за
СІ Мн; ох я 9 о м-ї М Ммнуно З о од / ш-/ ною - -к І: Ме діоксан -м я тон сі но ІЙ Мн, 7 он зе Пр.З3
Стадія 1. Отримання ((Зак, 5к, 6К, бак)-6-етиніл-6-гідрокси-2,2-диметилтетрагідрофуро (2.3-411,З)діоксол-5-ілуметил бензоату (За)
Суміш сполуки Пр. сп.-1 (4,00 г, 13,69 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (40 мл) дегазували та продували
Ма З рази, та потім суміш охолоджували до 0"С, та потім до суміші додавали бром(етиніл)магнію (0,5 М, 41,06 мл, 1,5 екв.), потім суміш перемішували при 0 "С протягом З год. в атмосфері М». ТШХ показала, що сполука Пр. сп.-1 повністю витратилась, та одна нова пляма утворилась. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакцію гасили нас. водн.
МНА:СІ (4 мл) та екстрагували ЕАс (5 мл х 3). Органічну фазу концентрували в вакуумі.
Сполуку За (4 г, сира) отримували у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 27) Н-0,43.
Стадія 2. Отримання (Зак, 5К, 6К, бак)-6б-етиніл-5-(гідроксиметил)-2,2-диметил тетрагідрофурої|2,3-4|11,З)|діоксол-б-олу (360)
До розчину сполуки За (4,00 г, 12,57 ммоль, 1 екв.) в МеОнН (30 мл) додавали Маоме (1,36 г, 25,13 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. ТШХ показала, що сполука За повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакцію гасили МНаАСІ (20 9), та потім фільтрували, та фільтрат концентрували в вакуумі при 25"С. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5102, Петролейний етер/Етилацетат-4/1 до 1:1). Сполуку ЗБ (2,6 г, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:71)
Ве-0,24.
Стадія 3. Отримання (Зак, 5, 6К, бак)-5-((2-хлорхінолін-7-іл)уокси)метил)-б-етиніл-2,2- диметилтетрагідрофурої|2,3-4|П1,3|діоксол-б-олу (Зс)
Суміш РР: (6,37 г, 24,27 ммоль, 2 екв.) в ТГФ (20 мл) дегазували та продували М» З рази, та потім суміш охолоджували до 0 "С, та потім до суміші додавали ОЕАО (4,23 г, 24,27 ммоль, 4,41 мл, 2 екв.), суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв., потім до суміші додавали 2- хлорхінолін-7-ол (2,62 г, 14,56 ммоль, 1,2 екв.), потім до суміші додавали сполуку ЗБ (2,60 г, 12,14 ммоль, 1 екв.) при 0 "С, потім суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. в атмосфері
Зо Ма. ТШХ показала, що сполука 30 повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакційну суміш концентрували в вакуумі при 2576.
Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5102, Петролейний етер/Етилацетат-4/1 до 4:1). Сполуку Зс (2,4 г, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3:1) В-0,62.
Стадія 4. Отримання (ЗК, 45, 5К)-5-((2-хлорхінолін-7-іл)уокси)метил)-4-етинілтетра гідрофуран-2,3,4-триолу (За)
До розчину сполуки Зс (2,40 г, 6,39 ммоль, 1 екв.) додавали ТФО (809,08 мг, 6,39 ммоль, 525,38 мкл, 90 95 чистота, 1 екв.), суміш перемішували при 25 "С протягом 20 хв. ТШХ показала, що сполука Зс повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакцію гасили нас. Мансо»з (30 мл) та потім екстрагували ЕЮАс (10 мл х 2). Об'єднану органічною фазу промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над безводніим Ма»5О», фільтрували та концентрували в вакуумі. Сирий продукт, сполуку За (1,9 г, сира), використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:1) К-0,24.
Стадія 5. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- хлорхінолін-7-іл)/окси)метил)-3-етинілтетрагідрофуран-3,4-діолу (Зе)
До розчину 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (182,96 мг, 1,19 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (10 мл) додавали піридин (94,24 мг, 1,19 ммоль, 96,16 мкл, 1 екв.), ОІАО (481,83 мг, 2,38 ммоль, 463,29 мкл, 2 екв.), трибутилфосфан (482,09 мг, 2,38 ммоль, 587,91 мкл, 2 екв.), сполуку За (400 мг, 1,19 ммоль, 1 екв.) все відразу, суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. в атмосфері М».
РХ-МС показала, що сполука За повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в НгО (10 мл), та потім екстрагували ЕЮАс (10 мл"3), органічну фазу концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний етер/Етилацетат-10/1 до 4:1).
Сполуку Зе (300 мг, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 2:11) Ке0,12; РХ-МС: (МАН): 473,0.
Стадія б. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7/Н-піроло(|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- амінохінолін-7-іл)окси)метил)-3-етинілтетрагідрофуран-3,4-діолу (3)
До розчину сполуки Зе (300 мг, 636,55 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (3 мл) додавали МНз'НгО (5,46 г, 155,80 ммоль, 6 мл, 244,75 екв.). Суміш перемішували при 145 "С протягом 12 год. РХ-
МС показала, що сполука Зе повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Суміш концентрували в вакуумі Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (умови НОСІ, колонка: І ипа С18 100730 5и; рухома фаза: |вода (0,05 95НСЇ)-
АСМІ; Во: 1 Фо-20 95, 10 хв.). Сполуку З (3,32 мг, 6,30 мкмоль, 0,99 95 вихід, 95,96 95 чистота за
РХ-МС, 2НСЇ) отримували у вигляді білої смоли. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-сав) б - 8,42 (с, 1Н), 8,28 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,86 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,23-7,16 (м, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,03 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,15 (д, 927,7 Гц, 1Н), 4,72 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,42-4,35 (м, 2Н), 3,61 (с, 1Н); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-а6--020) 56 - 8,37 (с, 1Н), 8,28 (д, 9-9,3 Гц, 1Н), 7,85 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 7,67 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,21-7,16 (м, 2Н), 6,98 (д, 3-3,7 Гц, 1Н), 6,89 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 6,15 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,70 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,41-4,35 (м,
ЗН); РХ-МС: (МН): 433,0; ВЕРХ чистота: 100,0 Об.
Приклад 4. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2-аміно хінолін- 7- іл)окси)метил)-3-вінілтетрагідрофуран-3,4-діол (4) с. І у р: меОмМа у р: ал он бромі(вініл)магнію пад - -- - би -----33-
Пр.сп.1 - - ж - ---к 7 меон у ів) РР», ОЕА ТГФ тгФ в г
Що но 4а 40
Ге) Го) а код й У--о Он о, о , і Ї п он М-/ 00 РВиз ОІАО с. у но -к пут о овидинтУю 3
С сі но но сі у ИЙ 4с ча д- (о д- Мн, (о) о ді МН НО (о) (о) вд. / Ма діоксан / Мат -К р. тон -к пон но нм
СІ /; А он 4е Пр.4
Стадія 1. Отримання ((Зак, 5, 6К, бак)-6-гідрокси-2,2-диметил-6б-вінілтетрагідрофуро |2,3- «ПИ, З)|діоксол-5-іл)уметил бензоату (4а)
Суміш сполуки Пр. сп.-1 (3,00 г, 10,26 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (20 мл) дегазували та продували
Ма З рази, та потім суміш охолоджували до -78"С, та потім до суміші додавали бромі(вініл)магнію (1 М, 20,53 мл, 2 екв.), потім суміш перемішували при -78 "С протягом З год. в
Зо атмосфері М2. РХ-МС показала, що сполука Пр. сп.-1 повністю витратилась, та один основний пік з бажаною масою детектувався. Реакцію гасили нас. водн. МНаАСІ (10 мл), та потім екстрагували ЕЮАс (10 мл х 3), та органічну фазу концентрували в вакуумі. Без очистки.
Сполука 4а (3,29 г, сира) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (М.Н): 319,1.
Стадія 2. Отримання (зак, БЕ, бе, бак)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметил-б- вінілтетрагідрофурої|2,3-4|11,З|діоксол-б-олу (460)
До розчину сполуки 4а (3,29 г, 10,27 ммоль, 1 екв.) в МеОнН (30 мл) додавали МаомМе (1,11 г, 20,54 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 25"С протягом 0,5 год. ТШХ показала, що сполука 4а повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакцію гасили МНАСІ (20 г), та фільтрували, фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5102, Петролейний етер:
Етилацетат-5/1 до 1:1). Сполуку 45 (1,9 г, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини.
І"НЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б - 5,85 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 5,81-5,71 (м, 1Н), 5,53 (дд, 9-1,2,
17,2 Гц, 1Н), 5,30 (дд, 9У-1,1, 11,0 Гц, 1Н), 4,23 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), 4,00 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 3,69 (д, 9-5,7 Гц, 2Н), 1,61 (с, ЗН), 1,37 (с, 2Н), 1,40-1,33 (м, 1Н).
Стадія 3. Отримання (Зак, 5, 6К, бак)-5-((2-хлорхінолін-7-іл)уокси)метил)-2,2-диметил-6- вінілтетрагідрофурої|2,3-4|11,З|діоксол-б-олу (4с)
Суміш РР: (4,65 г, 17,74 ммоль, 2 екв.) в ТГФ (20 мл) дегазували та продували М» З рази, та потім суміш охолоджували до 0 "С, та потім до суміші додавали ОЕАО (3,09 г, 17,74 ммоль, 3,22 мл, 2 екв.), суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв., потім до суміші додавали 2- хлорхінолін-7-ол (1,91 г, 10,64 ммоль, 1,2 екв.), потім до суміші додавали сполуку 465 (1,92 г, 8,87 ммоль, 1 екв.) при 0 "С, потім суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. в атмосфері М».
РХ-МС показала, що сполука 45 повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Реакцію концентрували в вакуумі при 25 "С. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат-4/1 до 4:71). Сполуку 4с (1,2 г, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 - 8,01 (д, У-8,6 Гу, 1Н), 7,73-7,64 (м, 1Н), 7,33 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-26 Гц, 1Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 5,95 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 5,87-5,76 (м, 1Н), 5,70-5,58 (м, 1Н), 5,38 (дд, 9-1,4, 10,9 Гц, 1Н), 4,36-4,31 (м, 1Н), 4,29 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 4,17 (дд, У-1,9, 10,7 Гц, 1Н), 4,10-4,06 (м, 1Н), 1,66 (с, ЗН), 1,40 (с,
ЗН); РХ-МС: (МН): 378,1.
Стадія 4. Отримання (ЗК, 45, 5К)-5-((2-хлорхінолін- 7-іл)окси)метил)-4-вінілтетрагідрофуран- 2,3,4-триолу (44)
Розчин сполуки 4с (400 мг, 1,06 ммоль, 1 екв.) в ТФО (120,72 мг, 1,06 ммоль, 78,39 мкл, 1 екв.), суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 4с повністю витратилась, та один основний пік з бажаною масою детектувався. Суміш концентрували в вакуумі, та потім розчиняли в толуолі (10 мл), та потім концентрували в вакуумі, та повторювали три рази. Сирий продукт, сполуку 4а (400 мг, сира, ТФО), отримували у вигляді жовтої олії та використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС: (Ман): 338,2.
Стадія 5. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- хлорхінолін-7-іл)/окси)метил)-3-вінілтетрагідрофуран-3,4-діолу (4є)
До розчину 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (136,40 мг, 888,22 мкмоль, 1 екв.) в ТГФ (10 мл) додавали піридин (70,26 мг, 888,22 мкмоль, 71,69 мкл, 1 екв.), ОІАО (359,21 мг, 1,78 ммоль, 345,39 мкл, 2 екв.), трибутилфосфан (359,40 мг, 1,78 ммоль, 438,30 мкл, 2 екв.), сполуку 4а (300 мг, 888,22 мкмоль, 1 екв.) все відразу, суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. в атмосфері М». РХ-МС показала, що сполука 4а повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в Нго (10 мл), та потім екстрагували ЕТАс (10 мл х 3), органічну фазу концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер: Етилацетат - 3:1).
Сполуку 4е (400 мг, сира) отримували у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер:
Етилацетат - 3:1) Еч-0,37; РХ-МС: (МаНУ): 473,0.
Стадія б. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7/Н-піроло(|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((2- амінохінолін-7-іл)окси)метил)-3-вінілтетрагідрофуран-3,4-діолу (4)
До розчину сполуки 4е (20 мг, 42,26 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (З мл) додавали МНзеНгО (5,46 г, 38,95 ммоль, 6 мл, 25 95, 921,74 екв.). Суміш перемішували при 145 "С протягом 12 год. РХ-
МС показала, що сполука 4е повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Суміш концентрували в вакуумі Залишок чистили 3 використанням препаративної ВЕРХ (основні умови; колонка: УМОС-Асіиз5 Ттгіагі С18 100 " 30 мм " 5 мкм; рухома фаза: (вода (10 мМ МНАНСсО:») - АСМІ; Во: 15 95 - 35 95, 12 хв.). Сполука 4 давала партію 1 (2,7 мг, 98,93 95) та партію 2 (9,29 мг, 95 95) у вигляді білої твердої речовини. (партія 1) "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,07 (с, 1Н), 7,80 (ш д, 9У-8,7 Гу, 1Н), 7,55 (ш д, уУ-8,6 Гц, 1Н), 7,44 (шд, 3-3,4 Гц, 1Н), 7,01 (ш с, 2Н), 6,93-6,82 (м, 2Н), 6,64-6,55 (м, 2Н), 6,34 (ш с, 2Н), 6,25 (ш д, 9У-8,1
Гц, 1Н), 6,01 (Бг да, 9У-10,6, 17,0 Гц, 1Н), 5,61-5,46 (м, 2Н), 5,28 (ш д, 9У-11,1 Гу, 1Н), 5,19 (с, 1Н), 4,70 (ш т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 4,20-4,09 (м, ЗН); (Партія 1) "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв--О20О) б - 8,06 (с, 1Н), 7,81 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,91-6,86 (м, 2Н), 6,63- 6,58 (м, 2Н), 6,24 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,99 (дд, 9У-10,9, 17,1 Гу, 1Н), 5,54 (дд, 9У-1,7, 17,1 Гу, 1Н), 5,30-5,25 (м, 1Н), 4,70 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,18 - 4,16 (м, 1Н), 4,14-4,08 (м, 1Н); (Партія 1) РХ-МС: (М-ААНУ): 435,1; (Партія 1) ВЕРХ чистота: 100,0 95; (Партія 2) "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,07 (с, 1Н), 7,80 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,55 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н), 7,01 (ш с, 2Н), 6,94- 6,82 (м, 2Н), 6,66-6,55 (м, 2Н), 6,33 (с, 2Н), 6,25 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 6,01 (дд, 9У-10,7, 17,3 Гц, 1Н), 5,60-5,46 (м, 2Н), 5,28 (ш д, 9У-12,2 Гц, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 4,70 (т, 957,5 Гц, 1Н), 4,21-4,13 (м, ЗН), 4,13-4,08 (м, 1Н); (Партія 2) "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв--020) б - 8,06 (с, 1Н), 7,81 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,57 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,93-6,83 (м, 2Н), 6,64-6,56 (м, 2Н), 6,24 (д, (510) 97,9 Гц, 1Н), 5,99 (дд, У-10,8, 17,1 Гу, 1Н), 5,57-5,49 (м, 1Н), 5,28 (ш д, 9У-11,6 Гц, 1Н), 4,70 (д,
9-8,1 Гу, 1Н), 4,20-4,03 (м, ЗН); (Партія 2) РХ-МС: (МаНУ): 435,1; (Партія 2) ВЕРХ чистота: 100,0 9.
Приклад 6. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-5-флуор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((2- амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (6) дО о он Іп-4 ох Фо що -. піридин, те г - м ут шо ва Пр. б
Стадія 1. Отримання ((Зан, 5А, 6, бан)-6-гідрокси-2,2,6-триметилтетрагідрофуро|2,3- «ПИ, З)|діоксол-5-іл)уметил бензоату (ба)
До суміші сполуки Пр. сп.-4 (94,80 мг, 552,58 мкмоль, 1,2 екв.) в ТГФ (4 мл) додавали піридин (36,42 мг, 460,48 мкмоль, 37,17 мкл, 1 екв.) при 25 "С. Додавали ОІАО (186,23 мг, 920,97 мкмоль, 179,07 мкл, 2 екв.), з наступним додаванням трибутилфосфану (186,33 мг, 920,97 мкмоль, 227,23 мкл, 2 екв.) при 25 "С в атмосфері М». Сполуку 1а (150,00 мг, 460,48 мкмоль, 1 екв.) додавали при 25 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. в атмосфері М». РХ-МС показала, що сполука 14 витратилась, та спостерігалась бажаний МС.
Суміш концентрували. Залишок розчиняли в ЕІОАс (50 мл). До суміші додавали воду (20 мл).
Органічний шар відокремлювали. Суміш екстрагували ЕЮАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат - 1/3) з отриманням сполуки ба (100 мг, 140,99 мкмоль, 30,62 95 вихід, чистота за РХ-МС 67,6 9б5) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (МН): 479,0.
Стадія 2. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-5-флуор-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- ((2-амінохінолін-7-іл)окси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (б)
Суміш сполуки ба (50 мг, 104,32 мкмоль, 1 екв.) та МНз"НгО (3,64 г, 25,97 ммоль, 4 мл, 248,91 екв.) в діоксані (3 мл) перемішували при 145 "С протягом 24 год. РХ-МС показала, що сполука ба витратилась. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Опібії 12073010 мкм; рухома фаза: вода (0,05 95 НС) - АСМІ;
Во: 1 95 - 20 95, 11 хв.). Сполука 6 (7,24 мг, 15,27 мкмоль, 14,64 95 вихід, чистота за РХ-МС 92,88 95) отримували у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 6 - 13,95 (ш с, 1Н), 8,49-8,17 (м, 4Н), 7,89 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,27-7,16 (м, 2Н), 6,93 (д,
Зо 3-9,3 Гц, 1Н), 6,24-6,17 (м, 1Н), 4,44-4,11 (м, 5Н), 1,31 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв--020) б - 8,37-8,27 (м, 2Н), 7,89 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,29-7,16 (м, 2Н), 6,92 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 6,21 (дд, 9У-1,8, 8,0 Гц, 1Н), 4,39-4,21 (м, 4Н), 1,30 (с, ЗН); РХ-МС: (МаНУ): 441,2.
Приклад 10. (2К, 35, 4К, 5К)-2-((2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3-метил-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол (10)
З ХХ оно яд публ вввдсь оно вд тан ше он уз -- ї то С8,СО,, НО, діоксан Т чо СомвР толурл нМмти водо і. І; ша 1ва 1ба Х 106 о о. вд нсумеон ; ) т и
Пр.10
Стадія 1. Отримання ((Зак, 4К, 6К, бак)-2,2,За-триметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-ілутетрагідрофурої3,4-4|11,З|діоксол-4-іл)уметанолу (10а)
До розчину сполуки 19а (150 мг, 441,47 мкмоль, 1 екв.) в НгО (0,3 мл) та діоксані (30 мл) додавали С520О3 (431,52 мг, 1,32 ммоль, 3 екв.) та 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6- триоксатриборинан (2,69 г, 10,73 ммоль, 3,00 мл, 24,31 екв.) та Ра(арросі» (32,30 мг, 44,15 мкмоль, 0,1 екв.) в атмосфері М2. Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. в атмосфері
М2. РХ-МС показала, що сполука 19а не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС та бо
-58 96 бажаної сполуки 10а детектувалось. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок розбавляли водою 30 мл та екстрагували
ДХМ (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (30 мл х 2), сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат-0:1). Сполуку 10а (70 мг, 219,19 мкмоль, 49,65 95 вихід) отримували у вигляді жовтої олії. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 - 8,69 (с, 1 Н), 7,21-7,15 (м, З Н), 7,13-7,06 (м, 1
НІ, 6,52 (д, 9У-3,7 Гц, 1 Н), 6,13 (д, 9У-3,4 Гц, 1 Н), 4,78 (д, 9У-3,4 Гц, 1 Н), 4,21 (дд, 9У-3,4, 4,8 Гц, 1
Н), 3,92-3,81 (м, 1 Н), 3,79-3,69 (м, 1 Н), 3,47 (ш с, 1 Н), 2,66 (с, З Н), 2,28 (с, 1 Н), 1,64 (с, З Н), 1,57 (с, З Н), 1,38 (с, 3 Н); ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат-0:1): Ке0,45; РХ-МС: (МАН): 3201.
Стадія 2. Отримання 7-((Ззан, 48, б, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-ілутетрагідрофурої3,4-4|11,З|діоксол-4-ілуметокси)-М-тритилхінолін-2-аміну (105)
До суміші сполуки 10а (120 мг, 375,76 мкмоль, 1 екв.) та сполуки Пр. сп.-5 (196,61 мг, 488,48 мкмоль, 1,3 екв.) в толуолі (3 мл) додавали 2-(трибутил-фосфаніліден)ацетонітрил (181,38 мг, 751,52 мкмоль, 2 екв.) однією порцією при 25 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 80 С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 10а не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та 5595 бажаної сполуки 1006 детектувалось. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок розбавляли водою 10 мл та екстрагували ЕІОАс 20 мл (10 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином 10 мл, сушили над МагСОз, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат-5:1). Сполука 105 (100 мг, 133,56 мкмоль, 35,54 95 вихід, 94 95 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ- а) б - 8,80 (с, 1 Н), 7,39-7,34 (м, 7 Н), 7,30-7,22 (м, 10 Н), 6,98 (с, 1 Н), 6,84 (дд, 9У-2,2, 8,8 Гц, 1
Н), 6,58 (д, У-3,5 Гц, 1 Н), 6,44 (ш с, 1 Н), 6,41 (д, У-2,2 Гц, 1 Н), 6,02 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 4,87 (д, 92,2 Гц, 1 Н), 4,54 (дд, 9У-3,5, 7,0 Гц, 1 Н), 4,34-4,27 (м, 1 Н), 4,23-4,16 (м, 1 Н), 2,71 (с, З Н), 1,66 (д, 9-1 1,0 Гц, 6 Н), 1,44 (с, 3 НМ) РХ-МС: (МяНУ: 704,5; ТШХ (502, петролейний етер/етилацетат - 5/1): К-0,75.
Зо Стадія 3. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-2-((2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3-метил-5-(4- метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл/утетрагідрофуран-3,4-діолу (10)
До розчину сполуки 106Б (0,1 г, 142,08 мкмоль, 1 екв.) додавали ТФО (1,54 г, 12,16 ммоль, 1 мл, 90 95 чистота, 85,55 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 5 хв. РХ-МС показала, що сполука 106 не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука 10 детектувалось. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. До залишку додавали МНзеНгО щоб регулювати рН до приблизно 8. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови: колонка: Умаїег5 Хргідде 150725
Би; рухома фаза: вода (0,04 95 МНз"НгОж1ОмММ МНаАНСсО:») - АСМІ; Во: 5 95-35 95,10 хв.). Сполуку 10 (27,28 мг, 64,54 мкмоль, 45,42 95 вихід, 99,70 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,66 (с, 1 Н), 7,80 (дд, 9У-2,4, 6,4 Гц, 2 Н), 7,55 (д, 9У-8,8
Гц, 1 Н), 6,95 (д, 9У-2,2 Гц, 1 Н), 6,87 (дд, У-2,6, 8,8 Гц, 1 Н), 6,78 (д, 9У-3,9 Гц, 1 Н), 6,59 (д, 9-92
Гц, 1 Н), 6,33 (с, 2 Н), 6,30 (д, 9У-8,3 Гц, 1 Н), 5,46 (ш д, У-6,6 Гц, 1 Н), 5,11 (с, 1 Н), 4,48 (т, 9У-7,0
Гц, 1 Н), 4,27-4,16 (м, 2 Н), 2,64 (с, З Н), 1,31 (с, З Н); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-адв--020) б - 8,64 (с, 1 Н), 7,82 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 7,75 (д, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 7,57 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 6,96-6,86 (м, 2 Н), 6,77 (д, 9У-3,9 Гц, 1 Н), 6,61 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 6,28 (д, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 4,47 (д, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 4,24- 4,17 (м, З Н), 2,63 (с, З Н), 1,30 (с, З НУ; РХ-МС: (МН): 422,2; чистота за РХ-МС 99,69 95; ВЕРХ чистота: 100,00 95.
Приклад 12. (2, 35, 4К, 5К)-2-((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)окси)метил)-5-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (12) мМ Пр.сп. 9 о о од
А п СМВР, толуол щі / -07 п лено діоксан : зо 100с, 18 год. -к : зо 120 ес, 68 год.
Ше СІ ше 19а 12а од дд Мн,
М че и тФо/н,о гра
Вг й / не - -, 40 оС, 2 год. Вг ,
М іо -кх т он ня я нм он 128 Пр. 12
Стадія 1. Отримання 7-І((Зан, 48, 68, бан)-6-(4-хлорпіроло|2,3-4| піримідин-7-іл)-2,2,за-три метил-6б,ба-дигідро-4Н-фурої|3,4-41П1,З|)діоксол-4-іл|метокси|-3-бром-2-хлор-хіноліну (12а)
До розчину |((Зак, 4к, б, бак) -6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3За-триметил-6, ба- дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|метанолу (19а) (137,5 мг, 0,40 ммоль) та 3-бром-2-хлор- хінолін-7-олу (Пр. сп.-9у (95,0 мг, 0,37 ммоль) в толуолі (5,0 мл), додавали ціанометилентрибутилфосфоран (0,14 мл, 0,55 ммоль) при к.т. Суміш перемішували при 100 "С протягом 18 год. в атмосфері М2. Суміш розбавляли ДХМ (50,0 мл) та промивали насиченим сольовим розчином (20,0 мл Х 3), сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили 3 використанням силікагелевої колонкової хроматографії (ЕА: РЕ-2: 1), отримуючи 7-|((Зан, 48, 6, баг)-6-(4-хлорпіроло|2,3-4| піримідин- 7-іл)-2,2,.За-триметил-б,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|метокси|-3-бром-2-хлор- хінолін (19а) (38,0 мг, 0,06 ммоль, 17,5 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |МАНІ: 579,0.
Стадія 2. Отримання сполуки 1265
Розчин 7-((Зав, 48, 68, бан)-6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3За-триметил-б, ба- дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|Іметокси|-3-бром-2-хлор-хіноліну (12а) (38,0 мг, 0,07 ммоль) в 1,4-діоксані (1,0 мл) та амонію гідроксиді (1,5 мл, 39,69 ммоль) перемішували при 140 "С протягом 68 год. в автоклаві РХ-МС показала, що реакція пройшла, та 16,0 95 5М залишилося. Суміш концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт 12р (37,0 мг), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС |М'НІ: 541,1.
Стадія3. Отримання (28, 35, 48, 5Н8)-2-((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)уокси)метил)-5-(4-аміно- 7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (12)
Розчин 7-((Занв, 48, 68, бав)-6-(4-амінопіроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а-триметил-б, ба- дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|метокси|-З3-бром-хінолін-2-аміну (125) (37,0 мг, 0,07 ммоль) у воді (1,0 мл) та ТФО (1,5мл, 20,19 ммоль) перемішували при 40 "С протягом 2 год. РХ-
МС показала, що реакція завершилась, реакційну суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ, елюювали МесМм в НгО (0,1 95 МНзеНгО) від 10,0 95 до 95,0 95, отримуючи (28, 35, 48, 58)-2-(2-аміно-3-бром-7-хіноліл)уоксиметил|/|-5-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-
Зо метил-тетрагідрофуран-3,4-діол (Пр. 12) (3,1 мг, 0,0061 ммоль, 8,9 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |МАНІ: 501,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,29 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,60 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 7,39 (д, 9У-3,6 Гц, 1 Н), 6,93-6,99 (м, 4 Н), 6,55-6,60 (м, З Н), 6,16 (д, У-8,0
Гц, 1 Н), 5,11-5,33 (м, 2 Н), 4,41 (д, 9У-7,6 Гц, 1 Н), 4,17-4,25 (м, З Н), 1,30 (с, З Н). "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв--020) 8,30 (с, 1 Н), 8,07 (с, 1 Н), 7,62 (д, У-8,4Гц 1 Н), 7,39 (д, 9У-3,6Гц, 1 Н), 6,95- 6,98 (м, 2 Н), 6,61 (д, 9У-3,6Гц, 1 Н), 6,17 (д, 9У-8,0Гц, 1 Н), 4,42 (д, 9У-8,0Гцу, 1 Н), 4,19-4,25 (м, З
Н), 1,30 (с, ЗН).
Приклад 17. (25, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7/Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2- ((метилтіо)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол (17) д-- сі Но - Мн. ден од - ах РР»; СІДО 5У49) (в) М Мн. но М - - - --ф- нзь. меО ОМе ми -3 ж У- ев дмФ 1а АК - Геометрична пробірка 6 (в) тон Кк ЖК 1765 17а
--ш М(Вос тет мн, Ас о М Ї с )2
Асз о -ИХ -Т | К,СО,, Меї
М (Вос);О, ТЕА М Ел» -7 МЕ О000-- т я ще меонлтФ оо пхм СК ше 17а 17с -- МНВОос чех тФОо Ме о бу
М 2 б о 15 Ми"
Х бо 17е Пр. 17
Стадія 1. Отримання ((Зан, 48, 68, бан)-6-(4-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофурої3,4-41И1,З|діоксол-4-іл)уметил бензоату (17а)
До розчину сполуки Та (1 г, 2,48 ммоль, 1 екв.) в 2,2-диметоксипропані (12,75 г, 122,42 ммоль, 15 мл, 49,44 екв.) додавали Т5ОНеНгО (141,31 мг, 742,91 мкмоль, 0,3 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 1а залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука детектувалась. Реакцію перемішували при 60 "С протягом 2 год. ТШХ показала, що сполука Та повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Реакцію гасили Мансо»з (20 мл), та екстрагували ЕЮАс (10 мл"3). Органічну фазу концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний етер/Етилацетат - від 5/1 до 4:1).
Сполуку 17а (730 мг, сира) отримували у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер:
Етилацетат - 1:1) Бх-0,79.
Стадія 2. Отримання ((Зак, 4, 6К, бак)-6-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-4-іл)метанолу (176)
До розчину сполуки 17а (200 мг, 450,57 мкмоль, 1 екв.) в ТГФ (2 мл) додавали МНзеНгО (7,28 г, 51,93 ммоль, 8,00 мл, 25 95 чистота, 115,26 екв.). Суміш перемішували при 100 "С протягом 12 год. в герметичній пробірці ТШХ показала, що сполука 17а повністю витратилась, та утворились нові плями. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер:
Етилацетат - 0:1). Сполуку 176 (140 мг, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини.
ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 0:1) К-0,14.
Стадія 3. Отримання 5-(((Заб, 45, 68, бан)-6-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,За- триметилтетрагідрофурої3,4-411И1,З|діоксол-4-іл)метил) етантіоату (1 7с)
До розчину РРІзз (229,26 мг, 874,06 мкмоль, 2 екв.) в ТГФ (4 мл) додавали ОІАО (176,74 мг, 874,06 мкмоль, 169,95 мкл, 2 екв.) при 0 "С, розчин перемішували протягом 10 хв. при 0 "с, потім додавали етантіонову 5-кислоту (66,53 мг, 874,06 мкмоль, 62,18 мкл, 2 екв.), та потім додавали сполуку 170 (140 мг, 437,03 мкмоль, 1 екв.), після чого розчин перемішували протягом
Зо 10 хв. при 0 "С, потім суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 176 повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5105,
Петролейний етер: Етилацетат - 1:1). Сполуку 17с (165 мг, сира) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:1) К:-0,05.
Стадія 4. Отримання 5-((Заб5, 45, 68, баг)-6-(4-(М, М-ди(трет-бутоксикарбоніл))аміно- 7 Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,За-триметилтетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-4-іл)уметил) етантіоату (174)
До розчину сполуки 17с (165 мг, 435,99 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (5 мл) додавали ТЕА (352,95 мг, 3,49 ммоль, 485,48 мкл, 8 екв.) та ВосгО (380,62 мг, 1,74 ммоль, 400,66 мкл, 4 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. РХ-МС показала один основний пік з бажаним МС.
Реакцію гасили НгО (5 мл), та потім екстрагували ТВМЕ (5 мл"3), органічну фазу концентрували в вакуумі. Сирий продукт, сполуку 174 (252 мг, сира), використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої олії. РХ-МС: (МН): 579,2.
Стадія 5. Отримання трет-бутил (7-(ЗавВ, 4В, 65, баб5)-2,2,ба-триметил-б6-(метилтіо)метил) тетрагідрофурої3,4-41И1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-ілукарбамату (17е)
До розчину сполуки 174 (252 мг, 435,48 мкмоль, 1 екв.-) в МеонН (2 мл) та ТГФ (2 мл)
додавали К»СОз (120,37 мг, 870,95 мкмоль, 2 екв.) та Меї (309,06 мг, 2,18 ммоль, 135,55 мкл, 5 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. РХ-МС показала, що сполука 174 повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (502, Петролейний етер: Етилацетат - 3:1). Сирий продукт, сполуку 17е (100 мг, сира), використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3:1) К-0,24.
Стадія 6. Отримання (25, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2- ((метилтіо)метил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (17)
Розчин сполуки 17е (100 мг, 221,95 мкмоль, 1 екв.) в ТФО (3,08 г, 24,31 ммоль, 2 мл, 90 95 чистота, 109,53 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом З год. РХ-МС показала, що сполука 17е повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Реакційну суміш концентрували в вакуумі при 25 "С. Залишок чистили з використанням препаративної
ВЕРХ. Сполука 17 (46,96 мг, 135,40 мкмоль, 61,00 95 вихід, 100 95 чистота, НСІ сіль) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-аб) б - 9,41 (ш с, 1Н), 8,80-8,48 (м, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,74 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,08 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,49 (ш с, 1Н), 4,28 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 3,99 (дд, уУ-4,3, 8,9 Гц, 1Н), 2,85-2,71 (м, 2Н), 2,03 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН) ; "Н 'ЯМР (400МГц, ДМСО-а6--020) 6 - 8,38 (с, 1Н), 7,73 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,08 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,27 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 3,99 (дд, 9-43, 8,9 Гц, 1Н), 2,83-2,69 (м, 2Н), 2,02 (с,
ЗН), 1,22 (с, ЗН) : РХ-МС: (МН): 311,1.
Приклад 19. (2, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(метоксиметил)-3- метилтетрагідрофуран-3,4-діол (19) д- сі МеОо о ж но о. М, маон, Меї вої ший отнино мнумеон -ї нет і, о діоксан 17а -50 о о А 1596 Те 19р 1ва
Мн -8- що І МеОо Мн;
МеОо о ч- М, нсумеон о Я х -х маш пи во Маши
Ко оно он
Кк 19с При?
Стадія 1. Отримання ((Зак, 4Кк, 6бК, бак)-6-(4-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофурої3,4-4|(11,3|діоксол-4-іл)уметанолу (19а)
Суміш сполуки 17а (600 мг, 1,35 ммоль, 1 екв.) та МНз в Меон (7 М, 10 мл, 51,79 екв.) перемішували при 25 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що спостерігався бажаний МС.
Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (51іО»,
Зо Петролейний етер/Етилацетат-1/0 до 3:1). Сполуку 19а (450 мг, 1,32 ммоль, 97,98 95 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-о) 5 - 8,60 (с, 1Н), 7,29 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,17 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,74 (д, 9-31 Гц, 1Н), 4,20 (дд, 93,5, 5,6 Гц, 1Н), 3,89-3,71 (м, 2Н), 1,61 (с, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН); РХ-МС: (МАН): 3401.
Стадія 2. Отримання 4-хлор-7-(зав, АВ, 68, бав)-6-(метоксиметил)-2,2,ба- триметилтетрагідрофурої|3,4-4|11И1,З|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідину (196)
До суміші сполуки 19а (150 мг, 441,47 мкмоль, 1 екв.) та Меї (4,56 г, 32,13 ммоль, 2 мл, 72,77 екв.) в ТГФ (1 мл) додавали Ман (26,49 мг, 662,21 мкмоль, 60 95 чистота, 1,5 екв.) при 0 "с.
Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. ТШХ показала, що сполука 19а витратилась, та нова основна пляма утворилась. Суміш гасили насиченим розчином МНаС! (10 мл), екстрагували ЕЮАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат - 2:1). Сполуку 19р (140 мг, 395,70 мкмоль, 89,63 956 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 - 8,67 (с, 1Н), 7,42 (д, 9-3,7
Гц, 1Н), 6,65 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,35-6,31 (м, 1Н), 4,75 (д, 9-24 Гц, 1Н), 4,26 (дд, У-4,0, 71 Гу, 1Н), 3,67-3,53 (м, 2Н), 3,42-3,37 (м, ЗН), 1,63 (с, ЗН), 1,61 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 354,0;
ТШХ (Петролейний етер/Етилацетат - 2:1) КІ-0,50.
Стадія 3. Отримання т7-(зан, АВ, 68, бан)-6-(метоксиметил)-2,2,ба- триметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (19с)
Суміш сполуки 196р (119,10 мг, 336,64 мкмоль, 1 екв.) та МНзе"НгО (47,19 мг, 336,64 мкмоль, 51,86 мкл, 25 9о чистота, 1 екв.) в діоксані (5 мл) перемішували при 120 "С протягом 12 год. РХ-
МС показала, що сполука 1950 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Ніякої додаткової очистки. Сполуку 19с (120 мг, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії з очисткою. "Н ЯМР (400МГЦ,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 - 8,26 (с, 1Н), 7,08 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,36 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,23 (д, 9-22 Гу, 1Н), 5,30 (ш с, 2Н), 4,65 (д, 9-24 Гц, 1Н), 4,16 (дд, 9У-4,3, 7,2 Гц, 1Н), 3,59-3,46 (м, 2Н), 3,33 (с,
ЗН), 1,55 (с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН); РХ-МС: (МаНУ): 335,1.
Стадія 4. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (метоксиметил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (19)
Суміш сполуки 19с (120 мг, 358,88 мкмоль, 1 екв.) та НСИМеон (7 М, 1 мл, 19,50 екв.) перемішували при 25 "С протягом 10 хв. РХ-МС показала, що сполука 19с витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (НСІ умови). Сполуку 19 (50,11 мг, 150,54 мкмоль, 41,95 95 вихід, 99,37 90 чистота, НСІ сіль) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 13,66 (ш с, 1Н), 9,12 (ш с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,66 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 7,01 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,12 (д,
У-7,8 Гц, 1Н), 5,40 (ш с, 1Н), 5,01 (ш с, 1Н), 4,19 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 3,95 (т, У-3,5 Гц, 1Н), 3,57-3,42 (м, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 1,24 (с, ЗН); СН ЯМР 400МГц, ДМСО-аб6--020) б - 8,36 (с, 1Н), 7,65 (д, 9У-3,7
Гц, 1Н), 6,98 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,12 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 4,18 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 3,94 (т, У-3,4 Гц, 1Н), 3,57-3,39 (м, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН); РХ-МС: (МАН): 295,2.
Приклад 20. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-3-метил-2- (феноксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діол (20) дх сі Фе од он СХ. о па С. - МН о 2 73 / СМВР, толуол и Я: мн но 4 о да (в) оси?
Щі 20а їх 19а 206 нсумеон С о да --- --» о / у
ОН он
Ех. 20
Стадія 1. Отримання 4-хлор-7-(зав, АВ, ба, банв)-2,2,ба-триметил-б- (феноксиметил)тетрагідрофурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (20а)
До суміші зі сполуки 19а (200 мг, 588,63 мкмоль, 1 екв.) та фенолу (60,94 мг, 647,49 мкмоль, 56,95 мкл, 1,1 екв.) в толуолі (1 мл) додавали СМВР (213,10 мг, 882,94 мкмоль, 1,5 ед) при 2570 в атмосфері Мг. Суміш перемішували при 80 "С протягом 12 год. в атмосфері М». РХ-МС показала, що сполука 19а витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували.
Залишок розчиняли у воді (5 мл). Суміш екстрагували ЕІЮАс (3 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О5, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат-3/1). Сполуку 20а (130 мг, сира) отримували у вигляді коричневої олії. РХ-МС: (МН): 416,2; "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б - 8,70 (с, 1Н), 7,46 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 6,99 (т, 9У-7,2 Гу, 1Н), 6,94-6,88 (м, 2Н), 6,84 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,65 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,39 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 4,86 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 4,52 (дд, у-3,7, 6,68 Гц, 1Н), 4,30-4,23 (м, 1Н), 4,15-4,11 (м, 1Н), 1,69 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,47 (с, ЗН).
Стадія 2. Отримання т-(зав, АВ, ба, бан)-2,2,ба-триметил-6- (феноксиметил)тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (2065)
Суміш сполуки 20а (130 мг, 312,60 мкмоль, 1 екв.) та МНзеНгО (2,73 г, 19,47 ммоль, З мл, 62,30 екв.) в діоксані (3 мл) перемішували при 120 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 20а витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Сполуку 2065 (123 мг, сира) отримували у вигляді коричневої олії. РХ-МС: (МАН): 3972.
Стадія 3. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2- (феноксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (20)
Суміш сполуки 20р (123 мг, 310,26 мкмоль, 1 екв.) в НСІИМеон (4 М, 4 мл, 51,57 екв.) перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 206 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Опізії 120 х 30 х 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95 НС) - АСМІ;
Во: 5 96 - 35 90, 11 хв.). Сполуку 20 (4,49 мг, 11,26 мкмоль, 3,63 95 вихід, 98,518 95 чистота за
РХ-МС, НОЇ сіль) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,39 (с, 1Н), 7,68 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,37-7,25 (м, 2Н), 7,07-6,91 (м, 4Н), 6,18 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,24-4,04 (м, ЗН), 1,28 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв--020) 5 - 8,38 (с, 1Н), 7,67 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,40-7,24 (м, 2Н), 7,08-6,90 (м, 4Н), 6,19 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,23-4,03 (м, ЗН), 1,28 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 357,1; чистота за РХ-МС 98,52 95; ВЕРХ чистота: 100,00 95.
Приклад 21. 1-(3-((28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3,4-дигідрокси-
З-метилтетрагідрофуран-2-іл)метокси)феніл)сечовини гідрохлорид (21) (о - с ен, ух о дж
НО со о тн ХХ, й ох Ее/МН, СІ нд - 7 зо СМР, топусл 7 то й Кк о Х це ма 2ь (о) с що сі о У - Мн, косм уж щи по Хм чи прати ьо дюокан МОН не
АсОН, НО у дюксан Її о 216 21а Х - Мн. нсумеон о дж --- я и нАОНнс б
Ех 21
Стадія 1. Отримання 4-хлор-7-(Зан, 48, 68, банН)-2,2,ба-триметил-6-(З-нітрофенокси) метил)тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідину (21а)
До суміші зі сполуки 19а (300 мг, 882,94 мкмоль, 1 екв.) та З-нітрофенолу (122,82 мг, 882,94 мкмоль, 175,46 мкл, 1 екв.) в толуолі (З мл) додавали СМВР (426,20 мг, 1,77 ммоль, 2 екв.) при 25"С в атмосфері М». Суміш перемішували при 80 "С протягом 12 год. в атмосфері Ме». ТШХ показала, що сполука 19а витратилась, та спостерігалась основна нова пляма. Реакційний розчин концентрували. Залишок розчиняли у воді (15 мл), та суміш екстрагували ЕІАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат-3/1).
Сполуку 21а (410 мг, сира) отримували у вигляді коричневої олії. ТШХ (Петролейний етер:
Зо Етилацетат - 3:1) Бх-0,6.
Стадія 2. Отримання 3-((ЗзЗан, 48, б, бан)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофурої3,4-41(11,3|діоксол-4-іл)метоксі)аніліну (215)
Суміш зі сполуки 21а (410 мг, 889,63 мкмоль, 1 екв.), Ге (248,41 мг, 4,45 ммоль, 5 екв.) та
МНАСІ (475,88 мг, 8,90 ммоль, 311,03 мкл, 10 екв.) в ЕН (5 мл) та НгО (1 мл) перемішували при 757С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 21а витратилась, та спостерігався бажаний
МС. Суміш фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли у воді (10 мл). Суміш екстрагували ЕЮАс (5 мл х 4). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат - 1/3). Сполуку 21606 (100 мг, 168,91 мкмоль, 26,09 95 вихід) отримували у вигляді коричневої олії. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 - 8,69 (с, 1Н), 7,46 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,06 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 6,65 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,39 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,32 (дда, 9У-2,4, 5,0, 7,5 Гц,
2Н), 6,24-6,20 (м, 1Н), 4,86 (д, 9-23 Гц, 1Н), 4,50 (дд, 9У-3,9, 6,5 Гц, 1Н), 4,22 (дд, 9-3,8, 10,5 Гц, 1Н), 4,10-4,05 (м, 1), 1,66 (д, 9У-3,3 Гц, 6Н), 1,46 (с, ЗНУ; РХ-МС: (МеНУ: 431,1; ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:3) К-0,8.
Стадія 3. Отримання 1-(3-((Зан, 4, 68, бан)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- 2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-4|1П1,3|діоксол-4-іл)уметокси)феніл)сечовини (21с)
До суміші сполуки 216 (100 мг, 232,08 мкмоль, 1 екв.) в АСОН (1,6 мл) та НО (0,2 мл) додавали суміш з калію ціанату (28,24 мг, 348,12 мкмоль, 13,71 мкл, 1,5 екв.) в НгО (0,3 мл) при
ОС. Суміш перемішували при 25"С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 1с витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш гасили насиченим розчином МанНсСоОз до рн-8-9. Суміш екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 4). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (51О», петролейний етер/етилацетат-1/3). Сполуку 21с (80 мг, 168,81 мкмоль, 72,74 95 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-о) 5 - 8,70 (с, 1Н), 7,44 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,85 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,69-6,65 (м, 2Н), 6,38 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,87 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 4,60 (ш с, 2Н), 4,53-4,46 (м, 2Н), 4,30-4,23 (м, 1Н), 1,69 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН); РХ-МС: (МаНУ): 474,2; ТШХ (Петролейний етер:
Етилацетат - 1:3) Бх-0,5.
Стадія 4. Отримання 1-(3-((Зан, 48, 6НА, бан)-6-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- 2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-4|1П1,3|діоксол-4-іл)уметокси)феніл)сечовини (214)
Суміш сполуки 21с (75 мг, 158,26 мкмоль, 1 екв.) в МНзе"НгО (910,00 мг, 6,49 ммоль, 1 мл, 905 чистота, 41,02 екв.) та діоксані (1 мл) перемішували при 60 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 21с залишилась, та суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. ТШХ показала, що сполука 21с витратилась. Сирий продукт використовували на наступній стадії без очистки. Сполуку 214 (70 мг, сира) отримували у вигляді коричневої твердої речовини, яку 25 використовували на наступній стадії без очистки. РХ-МС: (МН): 455,2; ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 1:3) К-0,4.
Стадія 5. Отримання 1-(3-((28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3,4- дигідрокси-3З-метилтетрагідрофуран-2-іл)метокси)феніл)сечовини (21)
Суміш зі сполуки 214 (70 мг, 154,02 мкмоль, 1 екв.) в НСИМеон (4 М, 2 мл, 51,94 екв.)
Зо перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 214 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Опізії 120 х 30 х 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95 НС) - АСМІ;
Во: 1 95- 3095, 11 хв.). Сполуку 21 (33,54 мг, 74,39 мкмоль, 48,30 95 вихід, РХ-МС 100 95 чистота, НСІ) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,61 (ш с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,72-7,65 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 7,01 (ш с, 1Н), 6,86 (ш д, у-7,9 Гу, 1Н), 6,55 (ш д, У-7,3 Гц, 1Н), 6,18 (д, У-7,7 Гу, 1Н), 5,84 (ш с, 2Н), 4,37 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 4,15-4,02 (м, 2Н), 1,28 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав--020) 6 - 8,39 (с, 1Н), 7,67 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,15 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,84 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 6,57 (ш д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,18 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,20-4,16 (м, 1Н), 4,12-4,01 (м, 2Н), 1,27 (с, ЗН); РХ-МС: (МаНУ): 415,1; чистота за РХ-МС 100,00 95; ВЕРХ чистота: 100,00 95.
Приклад 22. (2к, 35, АВ, 58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((3- (амінометил)фенокси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (22) мо" Херви, ух о Ф: х з ух з Ф: Мн, ро о Ф: С іважіз 0 МНВос вед; дю 00 МНвос чи Теле, Мн, чи
Що й 225 й ЕХ. Й
Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-((Зав, 4В, 68, банВ)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2,За-триметилтетрагідрофуроїЇ3,4-41П1,З)діоксол-4-іл)уметокси) бензилкарбамату (22а)
До суміші сполуки 19а (80 мг, 235,45 мкмоль, 1 екв.) та сполука Пр. сп.-3 (57,83 мг, 259,00 мкмоль, 1,1 екв.) в толуолі (2 мл) додавали СМВР (85,24 мг, 353,18 мкмоль, 1,5 екв.) при 25"С в атмосфері М». РХ-МС показала, що сполука 19а витратилась, та спостерігався бажаний МС.
Суміш перемішували при 80 "С протягом 12 год. в атмосфері М2. Суміш концентрували, та залишок розчиняли у воді (10 мл). Суміш екстрагували ЕІАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О5, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат - 3/1) з отриманням сполуки 2г2а (90 мг, 165,13 мкмоль, 70,13 95 вихід) у вигляді коричневої олії. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б - 8,70 (с, 1Н), 7,45 (д, 9-3,7 Гу, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 6,93-6,73 (м, 4Н), 6,66 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,39 (д, 9-22 Гц, 1Н), 4,85 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 4,50 (дд, У-3,6, 6,7 Гц, 1Н), 4,34-4,19 (м, 4Н), 1,69 (с,
ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,48-1,46 (м, 12Н); РХ-МС: (МН): 545,1;
Стадія 2. Отримання трет-бутил 3-((Зав, 4В, 6В, банг)-6-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2,За-триметилтетрагідрофуроїЇ3,4-41П1,З)діоксол-4-ілуметокси) бензилкарбамату (225)
Суміш зі сполуки 22а (90 мг, 165,13 мкмоль, 1 екв.) та МНзегНгО (2,73 г, 19,47 ммоль, З мл, 117,94 екв.) в діоксані (3 мл) перемішували при 120 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 22а витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували з отриманням сполуки 220 (86 мг, сира) у вигляді жовтої олії, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС: (МН): 526,2
Стадія 3. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-((3- (амінометил)фенокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (22)
Суміш зі сполуки 2256 (80 мг, 152,21 мкмоль, 1 екв.) в НСІ/Меон (4 М, 4 мл, 105,12 екв.) перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 2265 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (частина з використанням колонки: Опізії 12073010 мкм; рухома фаза:
Івода (0,05 95 НС) - АСМІ; Вос: 1 95 - 15 95, 11 хв., отримуючи НСЇ сіль, та інша частина з використанням колонки: Адеїа Юигазпеї! С18 150725 5 !у; рухома фаза: Івода (0,04 95 МНзНгО) -
АСМІ; Во: 5 9 - 35 95, 10 хв.), отримуючи вільну основу.
Сполука 22 (НОЇ сіль) (7,85 мг, 18,61 мкмоль, 12,22 95 вихід, НСІ сіль, чистота за РХ-МС 100,0 95) отримували у вигляді сірої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 8,39 (с, 1Н), 8,33 (ш с, ЗН), 7,69 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,37 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,10-7,00 (м, ЗН), 6,19 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,53 (ш с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 4,39 (д, 9У-8,1 Гу, 1Н), 4,24-4,09 (м, ЗН), 4,02 (ш д, 9-5,7 Гц, 2Н), 1,30 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-адв--020) б - 8,38 (с, 1Н), 7,66 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 7,38 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,10-7,03 (м, 2Н), 6,98 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н), 6,19 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,24-4,08 (м, ЗН), 4,05-3,98 (м, 2Н), 1,29 (с, ЗН); РХ-МС: (МАН): 386,2.
Сполука 22 (вільна основа) (21,67 мг, 55,74 мкмоль, 36,62 95 вихід, чистота за РХ-МС 99,13 95) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 8,06 (с, 1Н), 7,37 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,22 (т, У9-7,9 Гц, 1Н), 6,99 (ш с, ЗН), 6,91 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,82 (дд, у-2,3, 8,1 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,15 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,38 (ш с, 1Н), 5,01 (ш с, 1Н), 4,38 (ш д, 9-7,6 Гц, 1Н), 4,17-4,02 (м, ЗН), 3,69 (с, 2Н), 1,28 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йв--020) б
Зо - 8,05 (с, 1Н), 7,35 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,21 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,90 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 9-21, 7,9 Гц, 1Н), 6,59 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,14 (д, 9-81 Гу, 1Н), 4,37 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,16- 4,01 (м, ЗН), 3,65 (с, 2Н), 1,26 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 386,3
Приклад 26. (28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((В)-(4- хлорфеніл) гідрокси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (26) --7 я - сі о о що с г
КУ тако зе Мене но нео Б лий ч-/ 08 НО нь - о - 5 -5-0 тгФ є, месм, нго Кк ЕОАС/піридин /й ЖК
Кк 260 2ба 18а -п-- сі но -05КЕО- сі но що Мн;
У о дж РІВАГ-Н о ох Мну Но й ж
МО 0оос--- Кк - -ш ь ся ж 5 Ше толуол Т о діоксан 65.0 сі ТА сі Ж й К овс 2ва 2бе но ) й Кир с несумеон у Ї ни ЇЇ
ОО сі нбоон
Ех. 26
Стадія 1. Отримання (Заб5, 45, 6К, бак)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофуро ІЗ3,4-411,3|діоксол-4-карбонової кислоти (26а)
До суміші зі сполуки 19а (500 мг, 1,47 ммоль, 1 екв.), діацетоксийодбензолу (ОАЇІВ) (1,04 г, 3,24 ммоль, 2,2 екв.) в Месм (2 мл) та НгО (2 мл) додавали ТЕМРО (46,28 мг, 294,31 мкмоль, 0,2 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. ТШХ показала, що сполука 19а витратилась. Суміш концентрували. Залишок розчиняли в толуолі (10 мл). Суміш концентрували. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Сполуку 26а (520 мг, сира) отримували у вигляді коричневої олії. ТШХ (51О», етилацетат/ етанол - 1/1): Не-0,5.
Стадія 2. Отримання (За5, 45, 6К, бак)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-М-метокси-
М, 2,2,За-тетраметилтетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-4-карбоксаміду (260)
До суміші зі сполуки 26ба (520 мг, 1,47 ммоль, 1 екв.), М-метоксиметанаміну (215,07 мг, 2,20 ммоль, 1,5 екв., НСІ), піридину (348,82 мг, 4,41 ммоль, 355,93 мкл, З екв.) в ЕІЮАс (5 мл) додавали ТЗР (1,87 г, 2,94 ммоль, 1,75 мл, 50 95 чистота, 2 екв.) при 25 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. ТШХ показала, що сполука 26ба витратилась. Суміш гасили водою (50 мл) та екстрагували ЕОАс (25 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»50Оа, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (51О»,
Петролейний етер/Етилацетат - 1/1). Сполука 26р (450 мг, 1,13 ммоль, 77,15 95 вихід) отримували у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМЧ-О) б - 8,67 (с, 1Н), 8,21 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,69-6,63 (м, 2Н), 5,26 (с, 1Н), 4,60 (д, 9-1,3 Гу, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,28 (с, ЗН), 1,70 (с, ЗН), 1,46 (д, 9У-3,5 Гц, 6); РХ-МС: (МаеНУ: 397,2; ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат - 1/1): Бх-0,6.
Стадія 3. Отримання ((За5, 45, 6К, бак)-6-(4-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-4-іл)(4-хлорфеніл)метанону (26с)
До суміші зі сполуки 26р (200 мг, 504,00 мкмоль, 1 екв.) в ТГФ (2 мл) додавали бром-(4- хлорфеніл)магнію (1 М, 1,01 мл, 2 екв.) при -10 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. в атмосфері М». ТШХ показала, що сполука 266 витратилась. Суміш гасили насиченим розчином МНе:СІ (10 мл), екстрагували ЕІАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат - 3/1). Сполуку 26с (200 мг, 446,13 мкмоль, 88,52 95 вихід) отримували у вигляді безбарвної олії. РХ-МС: (М--НУ): 448,1; ТШХ (510»,
Петролейний етер/Етилацетат - 3/1): В-0,6.
Стадія 4. Отримання (К)-((Зав, 4, 6Н, бан)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3З|діоксол-4-іл)(4-хлорфеніл)метанолу (264)
До суміші зі сполуки 26с (200 мг, 446,13 мкмоль, 1 екв.) в толуолі (2 мл) додавали ОІВАЇ -Н
Зо (1 М, 892,26 мкл, 2 екв.) при -70 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при -70 "С протягом 0,5 год. в атмосфері М». ТШХ показала, що сполука 26с витратилась. Суміш гасили водою (0,5 мл), 15 95 розчином Маон (0,5 мл), водою (0,5 мл), та суміш перемішували протягом 10 хв.
Суміш сушили над Мд5О5, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат - 3/1). Сполуку 26а (190 мг, 421,93 мкмоль, 94,57 95 вихід) отримували у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б - 8,68 (с, 1Н), 7,39-7,30 (м, 5Н), 6,68 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,19 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 4,84 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 4,72 (д, 9-2,6 Гц, 1Н), 4,14 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 2,64 (ш д, У-0,7 Гц, 1Н), 1,85 (с, ЗН), 1,67 (с,
ЗН), 1,43 (с, ЗН); ТШХ (510», петролейний етер/етилацетат-1/1): Ке-0,4.
Стадія 5. Отримання (К)-(Зан, 48, 6, бан)-6-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)- 2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-4|П1,3|діоксол-4-іл)(4-хлорфеніл)метанолу (26е)
Суміш зі сполуки 26а (140 мг, 310,89 мкмоль, 1 екв.) в МНзеНгО (1,59 г, 11,36 ммоль, 1,75 мл, 25 905 чистота, 36,54 екв.) та діоксані (2 мл) перемішували при 100 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 264 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували.
Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Сполуку 26бе (133 мг, сира) отримували у вигляді світло-жовтої олії, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС: (Ман): 431,1.
Стадія б. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 -іл)-2-((Н)-(4- хлорфеніл) гідрокси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (26)
Суміш зі сполуки 26бе (133 мг, 308,67 мкмоль, 1 екв.) в НСІ/Мейон (4 М, 1,77 мл, 22,98 екв.) перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 26бе витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Умаїег5 Хбгідде 150 75 25 5 !ци; рухома фаза: |вода (0,04 95
МНзНгОш10 мМ, МНаНСсО:») - АСМІ; Вос: 10 95-40 95, 10 хв.). Сполуку 26 (56,96 мг, 145,24 мкмоль, 47,05 95 вихід, РХ-МС 99,65 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,04 (с, 1Н), 7,45-7,37 (м, ЗН), 7,31 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,08 (ш с, 2Н), 6,63- 6,55 (м, 2Н), 5,84 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 5,24 (д, 9-71 Гц, 1Н), 4,87-4,79 (м, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 4,43 (ш т,
У-7,5 Гц, 1Н), 4,06 (д, 9У-5,7 Гу, 1Н), 1,15 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв-020) 6 - 8,02 (с, 1Н), 7,43-7,26 (м, 5Н), 6,58 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 5,82 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,79 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,39 (д, 3-8,2 Гу, 1Н), 4,06 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 1,13 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 391,0; чистота за РХ-МС 60 99,65 95; ВЕРХ чистота: 100,00 9.
Приклад 32. 7-(28, ЗВ, 45, 5Н8)-5-((2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил)-3,4-дигідрокси-4- метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он О-метилоксим (32) -ш- сі до СІ оз ШИ ча Пр.сп. 5 (о сном, неї г МИ зо СМВР, толуол --к Т "о діоксан ще 5
Кк тИанм нк це 1ва зга 7 9095 ТФО ге МИ ел що он нм он
Пр. 32
Стадія 1. Отримання 7-((Ззан, 48, б, бан)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)уметокси)-М-тритилхінолін-2-аміну (Зга)
До розчину сполуки 19а (150 мг, 441,47 мкмоль, 1 екв.) та сполуки Пр. сп.-5 (230 мг, 571,45 мкмоль, 1,29 екв.) в толуолі (З мл) додавали 2-(трибутил-фосфаніліден)зацетонітрил (213,10 мг, 882,94 мкмоль, 2 екв.) в атмосфері Ме при 25 "С. Суміш перемішували при 80 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 19а залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука 32а детектувалось. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5іО»,
Петролейний етер/Етилацетат - 3:1) та на основі ТШХ (Петролейний етер/Етилацетат - 31,
Ае0,37). Сполуку 32а (0,13 г, сира) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1) Р-0,37; РХ-МС: (МАН): 724,2.
Стадія 2. Отримання 7-(Зан, 48, 6, бан)-2,2,ба-триметил-6-((2-(тритиламіно)хінолін-7- іл)окси)метил)тетрагідрофурої3,4-4|11,З|діоксол-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он о- метилоксиму (3260)
До розчину сполуки 32а (120 мг, 165,69 мкмоль, 1 екв.) в ЇВиОН (2 мл) додавали О- метилгідроксиламіну гідрохлорид (110,70 мг, 1,33 ммоль, 100,64 мкл, 8 екв.) в атмосфері М».
Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. РХ-МС показала, що сполука 32а майже витратилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука 320 детектувалось.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. До залишку додавали водн. МанНсСоО» та екстрагували ДХМ (5 мл х 2) та ЕІОАс (5 мл х 2), органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (10 мл х 2), сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат - 2:3, Кч-0,57) та на основі ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 2: 3 К-0,57). Сполуку 3265 (0,1 г, 134,67 мкмоль, 81,28 Фо вихід, 98,96 до чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС1: (МН): 735,2;
Зо ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 2: 3) Не0,57; РХ-МС2: (МН): 735,5. чистота за РХ-МС 98,96 95. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-) 5 - 7,35-7,44 (м, 6,6 Н), 7,28-7,33 (м, 3,6 Н), 7,19- 7,26 (м, З Н), 7,01 (ш с, 0,7 Н), 6,83-6,91 (м, 1 Н), 6,66 (ш д, У-3,67 Гц, 0,4 Н), 6,39-6,52 (м, 1,5 Н), 6,25 (с, 0,4 Н), 6,04 (д, У-8,93 Гц, 0,7 Н), 4,81 (с, 0,4 Н), 4,66 (с, 0,4 Н), 4,42-4,58 (м, 0,9 Н), 4,18- 4,39 (м, 1,8 Н), 3,88 (д, 9У-5,62 Гц, 2,4 Н), 1,52-1,73 (м, 4,7 Н), 1,44 (ш д, У-5,75 Гц, З Н), 0,80-0,93 (м, 1 Н).
Стадія 3. Отримання 7-(2В, ЗВ, 45, 58)-5-((2-амінохінолін-7-іл)/окси)метил)-3,4-дигідрокси- 4-метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он О-метилоксиму (32)
До розчину зі сполуки 325 (0,1 г, 136,08 мкмоль, 1 екв.) додавали ТФО (1,54 г, 12,16 ммоль, 1 мл, 90 95 чистота, 89,32 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. РХ-МС показала, що сполука 326 повністю витратилась, та один основний пік бажаного продукту, сполуки 32, детектувалось. До реакційної суміші додавали МНзеНгО регулювали рН до приблизно 8 та концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови колонка: Умаїег5 Хбгіаде 150 х 25 5и; рухома фаза: Івода (0,04 95 МНзНгОї-10 мМ МНАНСсО:) - АСМІ; Воо: 5 9о - 35 95, 10хв.). Сполуку 32 (8,59 мг, 18,25 мкмоль, 13,41 95 вихід, 96,15 95 чистота за РХ-МС) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 7,79 (д, 9У-8,77 Гц, 0,6 Н), 7,54 (д, 9У-9,21 Гц, 0,7 Н), 7,48 (с, 0,4 Н), 7,21 (д, 9У-3,51 Гц, 0,4 Н), 6,92 (ш д, У-7,45 Гц, 0,6 Н), 6,81-6,89 (м, 0,6 Н), 6,56- 6,62 (м, 0,9 Н), 6,33 (с, 1,5 Н), 6,25 (д, 9У-3,07 Гц, 0,6 Н), 6,00 (д, 9У-8,33 Гц, 04 Н), 541 (ш д,
3-6,58 Гц, 0,6 Н), 4,99-5,06 (м, 0,5 Н), 4,33 (т, У-7,89 Гц, 0,4 Н), 4,10-4,24 (м, 2,2 Н), 3,71 (с, 2,2
Н), 3,32 (ш с, 1,1 Н), 1,23-1,34 (м, З НУ; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав-020) 5 - 7,82 (с, 0,3 Н), 7,80 (с, 0,3 Н), 7,56 (д, 9У-9,21 Гц, 0,7 Н), 7,51 (с, 0,4 Н), 7,19 (д, 9У-3,07 Гу, 0,4 Н), 6,90-6,94 (м, 0,7 Н), 6,84-6,90 (м, 0,7 Н), 6,62 (с, 0,3 Н), 6,57-6,60 (м, 0,6 Н), 6,27 (д, 9У-3,07 Гц, 0,5 Н), 5,99 (д, У-7,89
Гц, 0,4 Н), 4,33 (д, У-7,89 Гц, 0,5 Н), 4,18 (ш с, 0,8 Н), 4,14 (ш с, 1,1 Н), 4,09-4,13 (м, 0,5 Н), 1,24- 1,30 (м, З Н); РХ-МСТ1: (Ма-НУ): 453,2; РХ-МС: (Ма-НУ): 453,3; чистота за РХ-МС 96,15 95; ВЕРХ чистота: 100,00 95.
Приклад 37. 7-(28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(Н)-(3,4-дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4-дигідрокси-4- метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он О-метилоксим (37)
Ше сі --О сі -680 сі
М тв маш де пі нак ---щ-37 Дуо ЗВ мо ча о о (в) о. ТОЛУОЛ о
Кк ! пк ! т» 265
Зта зт но т-РТТ - ж о М но
Меомннс ше нсумеон ш М ее
ЕВвооН о и пн но он
СІ ОК сі
З7с
Пр. 37
Стадія 1. Отримання ((За5, 45, 6К, бак)-6-(4-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофурої3,4-4|(1,3) діоксол-4-іл)(3,4-дихлорфеніл)метанону (37а)
До розчину сполуки 2665 (1 г, 2,52 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (15 мл) додавали сполуку Пр. сп.-6 (1
М, 10,08 мл, 4 екв.) при -10 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хв.
ТШХ показала, що сполука 260 повністю витратилась, та утворилось багато нових плям.
Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3:1 Ке-0,48). До розчину додавали водн. нас... МНаАСІ (15 мл) та екстрагували ДХМ (10 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл х 2), сушили над Маг5Оа, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний етер/Етилацетат - 1/0 до 15/1) та на основі ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1 Ке0,48). Сполуку 37а (660 мг, 1,27 ммоль, 50,42 95 вихід, чистота за РХ-МС 92,94 95) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 - 8,64-8,73 (м, 1 Н), 8,28 (д, 9У-2,19 Гц, 1 Н), 7,99 (дд, У-8,33, 2,19
Гц, 1 Н), 7,89 (д, 9У-3,95 Гц, 1 Н), 7,63 (д, 9У-8,33 Гц, 1 Н), 6,72 (д, 9У-3,95 Гц, 1 Н), 6,59 (д, 9У-1,32
Гц, 1 Н), 5,54 (с, 1 Н), 4,70 (д, 9У-1,32 Гц, 1 Н), 1,83 (с, З Н), 1,47 (с, З Н), 1,36 (с, З Н); РХ-МС: (М-АНУ): 483,9, чистота за РХ-МС 92,94 95; ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - З: 1) Н-0,48.
Зо Стадія 2. Отримання (К)-((Зав, 4, 6Н, бан)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметилтетрагідрофурої3,4-4|2И1,З|діоксол-4-іл)(3,4-дихлорфеніл)метанолу (3765)
До розчину сполуки 37а (660 мг, 1,37 ммоль, 1 екв.) в толуолі (10 мл) додавали ОІВАГС-Н (1
М, 2,73 мл, 2 екв.) при -70 "С в атмосфері Ма». Суміш перемішували при -70 "С протягом 5 хв.
ТШХ показала, що сполука 37а повністю витратилась, та одна нова пляма утворилась. Реакція пройшла повністю відповідно до ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1 Ке0,30). До реакційного розчину додавали водн. нас. розчин сегнетової солі (30 мл) та МТВЕ (20 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. та екстрагували МТВЕ (10 мл х 4), промивали насиченим сольовим розчином (10 мл х 2), сушили Ма»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний етер/Етилацетат - від 1/0 до 1/1) та на основі ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1 Ке0,30). Сполуку 376 (310 мг, 513,06 мкмоль, 37,53 Фо вихід, чистота за РХ-МС 80,23 95) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б - 8,67 (с, 1 Н), 7,52 (д, 9-1,75 Гц, 1 Н), 7,40 (д, 9У-8,33 Гц, 1 Н), 7,31 (д, 923,51 Гц, 1 Н), 7,22 (дд, 98,33, 1,75 Гц, 1 Н), 6,69 (д, 9У-3,95 Гц, 1 Н), 6,17 (д, 9У-2,63 Гц, 1 Н), 4,83 (д, 9У-8,33 Гц, 1 Н), 4,76 (д, 9У-2,63 Гц, 1 Н), 4,05-4,18 (м, 1 Н), 2,94 (ш с, 1 Н), 1,84 (с, З Н),
1,67 (с, З Н), 1,43 (с, З Н); РХ-МС: (Ма-НУ): 484,3. чистота за РХ-МС 80,23 95; ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1) В-0,30.
Стадія 3. Отримання 7-(зан, 4Н, 6, бан)-6-((Н)-(3,4-дихлорфеніл) (гідрокси) метил) -2,2,6а- триметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)-1Н-піроло(|(2,3-4|піримідин -4(7Н)-он о- метилоксиму (37 с)
До розчину сполуки 370 (0,1 г, 206,29 мкмоль, 1 екв.) в 4ВиИОН (1 мл) додавали О- метилгідроксиламіну гідрохлорид (137,83 мг, 1,65 ммоль, 125,30 мкл, 8 екв.) в атмосфері М» при 2576. Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. РХ-МС показала, що ніяка сполука 370 залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та детектувалась бажана сполука.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник.
Сполуку 37с (100 мг, сира) використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді рожевої твердої речовини. РХ-МС: (М.Н): 495 4.
Стадія 4. Отримання 7-(28, ЗВ, 45, 5Н8)-5-(В)-(3,4-дихлорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4- дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он О-метилоксиму (37)
До розчину сполуки 37с (100,00 мг, 201,88 мкмоль, 1 екв.) додавали НСІ/Меон (4 М, 5 мл, 99,07 екв.) при 0"С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 10 хв. РХ-МС показала, що сполука 16 повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник при 25 "С. До залишку додавали МНзеНг2О, щоб регулювати рН до приблизно 8. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови, колонка: УМаїег5 Хргіаде 150 7" 25 5и; рухома фаза: |вода (0,04 95 МНзНгО-10 мм МНАНСО:») - АСМІ; Во: 10 Уо - 40 95, 10 хв). Сполуку 37 (18,03 мг, 39,00 мкмоль, 19,32 95 вихід, 98,48 96 чистота за РХ-МС) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 10,93 (ш с, 0,6 Н), 10,64 (шс, 04 Н), 7,А3-7,63 (м, З Н), 7,31-7,40 (м, 1 Н), 7,28 (шс, 0,6 Н), 6,57 (шс, 0,3 Н), 6,24 (ше, 1 Н), 5,97 (шс, 1 Н), 5,78 (ш д, У-8,33 Гц, 0,6 Н), 5,30 (ш с, 1 Н), 4,78-4,88 (м, 1,3 Н), 4,74 (шс, 0,6 Н), 4,40 (ш с, 04АН), 4,27 (шс, 0,6 Н), 3,97 (ш д, уУ-6,58 Гц, 0,3 Н), 3,89 (ш д, 9У-7,02 Гц, 0,5 Н), 3,65-3,79 (м, З
Н)У, 1,24 (ш с, З Н); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав--020) б - 7,51 (ш д, 9У-19,73 Гц, 2,5 Н), 7,28-7,39 (м,1 Н), 7,23 (шс, 0,6 Н), 6,57 (шс, 0,3 Н), 6,26 (шс, 0,5 Н), 5,92 (ш с, 0,2 Н), 5,75 (ш д, 9У-8,33
Зо Гц, 0,5 Н), 4,67-4,81 (м, 0,8 Н), 4,39 (ш с, 0,3 Н), 4,25-4,26 (м, 0,5 Н), 3,96 (ш с, 0,5 Н), 3,89 (шд, 3-7,45 Гц, 0,8 Н), 1,22 (ш с, 3 Н); РХ-МС: (МаНУ): 455,1. чистота за РХ-МС 98,48 965; ВЕРХ чистота: 98,50 95.
Приклад 40. (25, 35, 4К, 5К)-3-метил-5-(4-(метиламіно)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- ((метилтіо)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол (40)
Вос щш- у щ- о
К,СО,, Ме! "5 о Ше Х МеВ о Ше д Х 175 (З-5КЗ 68 (8 -к М тФО М меон/тгФ -т М нн -Т Ма
Кк неон 4ба Пр. 40
Стадія 1. Отримання трет-бутил метил(/-(Зайв, 48, 65, баб)-2,2,ба-триметил-6б- (метилтіо)метил)тетрагідрофурої3,4-4|1И1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)укарбамату (40а)
До розчину сполуки 174 в Меон (1 мл) та ТГФф (1 мл) додавали К2СОз (95,53 мг, 691,23 мкмоль, 2 екв.) та Меї (245,28 мг, 1,73 ммоль, 107,58 мкл, 5 екв.). Суміш перемішували при 257 протягом 2 год. РХ-МС показала, що сполука 17а повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер:
Етилацетат - 3:1). Сирий продукт, сполуку 40а (60 мг, сира), використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої олії. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3:1)
Ве-0,24.
Стадія 2. Отримання (25, 35, 48, 58)-3-метил-5-(4-(метиламіно)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин- 7- іл)-2-(метилтіо)метил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (40)
Розчин сполуки 40а (103,11 мг, 221,95 мкмоль, 1 екв.) в ТФО (3,08 г, 24,31 ммоль, 2,00 мл, 90 95 чистота, 109,53 екв.), суміш перемішували при 25 "С протягом З год. РХ-МС показала, що сполука 40а повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Реакційну суміш концентрували в вакуумі при 25 "С. Залишок чистили з використанням препаративної
ВЕРХ. Сполуку 40 (6,78 мг, 19,77 мкмоль, 8,91 95 вихід, 94,59 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-а6) б - 8,15 (с, 1Н), 7,47 (ш с, 1Н), 7,35 (ше, 1Н), 6,60 (ш с, 1Н), 6,02 (ш д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 5,32 (ш д, 9У-6,6 Гц, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 4,30 (ш т, 9У-6,6
Гц, 1Н), 3,93 (ш с, 1Н), 2,95 (ш с, ЗН), 2,83-2,70 (м, 2Н), 2,01 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН); "Н ЯМР (400мМГц, ДМСО-а6-020) 6 - 8,13 (с, 1Н), 7,33 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,59 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,01 (д, 97,7 Гу, 1Н), 4,28 (д, 9-7,9 Гу, 1Н), 3,92 (дд, У-4,2, 8,8 Гц, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 2,80-2,67 (м, 2Н), 2,00 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН); РХ-МС: (МеНУ): 325,1.
Приклад 41. 1-(3-((28, 35, 48, 58)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3,4-дигідрокси-
З-метилтетрагідрофуран-2-іл)метокси)феніл)сечовину (41)
Х ух ою Й о у У /в
ОА М, нсумеон Х о о М Й ї 2 я М нл -Т Му
Кк бно он
Пр. 41 21с 0344) Суміш зі сполуки 21с (50 мг, 105,51 мкмоль, 1 екв.) в ТФО (1 мл) та НгО (0,2 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 21с витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок розчиняли у водн. насиченому розчині МансСоОз (10 мл) та суміш екстрагували ЕІЮАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Умаїег5 Хогіаде 150 хх 25 5 !; рухома фаза: Івода (0,05 95 амонію гідроксид об./06.) - АСМІ; Вос: 5 Зо - ЗО 95, 11 хв). Сполуку 41 (11,81 мг, 27,22 мкмоль, 25,80 95 вихід, РХ-МС 100 95 чистота, вільна основа) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400МГуц, ДМСО-ав) б - 8,69 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,95 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,14 (т, 3У-8,1 Гу, 1Н), 6,88 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,77 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,56 (дд, У-2,1, 8,2 Гц, 1Н), 6,28 (д, 3-7,8 Гу, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 5,54 (ш с, 1Н), 5,13 (ш с, 1Н), 4,45 (ш д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,24-4,02 (м,
ЗН), 1,29 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 8,66 (с, 1Н), 7,89 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,15 (т, У-8,1 Гу, 1Н), 6,85 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,57 (дд, 9-22, 8,2 Гц, 1Н), 6,26 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 4,43 (д, 9-81 Гц, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 4,14-4,02 (м, 2Н), 1,27 (с, ЗН); РХ-
МС: (МаеНУ): 434,2; чистота за РХ-МС 100,00 95; ВЕРХ чистота: 100,00 95.
Приклад 42. (25, 35, 4К, 5К)-М-(3-(амінометил)феніл)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-3,4-дигідрокси-3-метилтетрагідрофуран-2-карбоксамід (42) о -5-О- сі шщ- с й вд Пр. сп. З вх й С тФОонО МН М щ 7
Щ 5 зо ще вн МНВос АТ Му 003-25-25 А А (в) чи Мо,
ОК ТК мн, о Ей он 7ва яга пр. 42
Коо)
Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-(Заб5, 45, 68, баН)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл)-2,2,За-триметилтетрагідрофурої3,4-411И1,3|діоксол-4-карбоксамідо)бензилкарбамату (42а)
До суміші зі сполуки 2ба (300 мг, 848,04 мкмоль, 1 екв.), сполуки Пр. сп.-3 (282,76 мг, 1,27 ммоль, 1,5 екв.) та піридину (201,24 мг, 2,54 ммоль, 205,35 мкл, З екв.) в ЕІОАсС (З мл) додавали
ТЗР (2,16 г, 3,39 ммоль, 2,02 мл, 50 95 чистота, 4 екв.) при 0"С в атмосфері Ме». Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. ТШХ показала, що сполука 26ба витратилась. Суміш гасили водою (10 мл) та екстрагували ЕОАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5іОг, петролейний етер/етилацетат-1/1). Сполуку 42а (360 мг, 645,13 мкмоль, 76,07 95 вихід) отримували у вигляді коричневої твердої речовини. ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат-1/1): К-0,6 ; "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б - 8,70 (с, 1Н), 8,50-8,37 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,07 (ш д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,28 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 4,88 (ш д, У-2,8 Гц, 2Н), 4,71 (с, 1Н), 4,29 (ш д, У-5,5 Гц, 2Н), 1,81 (с,
ЗН), 1,69 (с, ЗН), 1,45 (с, 12Н).
Стадія 2. Отримання (25, 35, 4К, 5К)-М-(3-(амінометил)феніл)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)-3,4-дигідрокси-3-метилтетрагідрофуран-2-карбоксаміду (42)
Суміш зі сполуки 42а (100 мг, 179,20 мкмоль, 1 екв.) в ТФО (2 мл) та Н2О (0,2 мл)
перемішували при 25 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 42а витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш гасили насиченим розчином МансСОз до рнН-8-9. Суміш фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: УМаїег5 Хьгідде 150 хх 25 5 !М; рухома фаза: |вода (0,04 95 МНз.НгО) - АСМІ; Вос: 1 95 -
ЗО 95, 10хв.). Сполуку 42 (22,04 мг, 58,56 мкмоль, 32,68 95 вихід, РХ-МС 97,87 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 - 10,41 (с, 1Н), 8,71- 8,66 (м, 1Н), 8,44 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,58-7,45 (м, 1Н), 7,28 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-7,7 Гу, 1Н), 6,84 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,41 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,73-5,44 (м, 2Н), 4,56 (с, 1Н), 4,40 (ш д, 9-7,5 Гц, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 1,24 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б - 8,66 (с, 1Н), 8,37 (д, 10. 9-3,7 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,47 (ш д, У-8,2 Гу, 1Н), 7,29 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,82 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,38 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 4,52 (с, 1Н), 4,40 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 1,22 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 418,0; чистота за РХ-МС: 97,87 95; ВЕРХ чистота: 99,08 ор.
Приклад 43. (25, 35, 4К, 5К)-М-(3-(амінометил)феніл)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-3,4-дигідрокси-3-метилтетрагідрофуран-2-карбоксамід (43) т-т сі дщ-
МН о М Мн,
КТ 4 М, МН. НО МН (в С
Мана МІ Й з» М (в) Е он У діоксан АКТ М -
Мн, он В
МН, он гне
Пр. 42
Пр. 43
До суміші зі сполуки 42 (89 мг, 213,00 мкмоль, 1 екв.) в насиченому розчині Мансо»з (5 мл) та діоксані (2 мл) додавали МНз.-.НгО (1,82 г, 12,98 ммоль, 2 мл, 25 95 чистота, 60,95 екв.) при 25 760.
Суміш перемішували при 67 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 42 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок розчиняли в МесМ (10 мл), фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Опібії 120 х 30 " 10 мкм; рухома фаза: |вода (0,05 95 НОСІ) - АСМІ; Вес: 1 Фо - 15 95, 11 хв.). Сполуку 43 (12,61 мг, 26,21 мкмоль, 12,31 95 вихід, РХ-МС 97,98 905 чистота, 2НСЇ) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 10,66 (с, 1Н), 8,49- 8,32 (м, 5Н), 8,16 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,58 (ш д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,41 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,09 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,29 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 5,92-5,28 (м, 2Н), 4,60 (с, 1Н), 4,36 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,05-3,98 (м, 2Н), 3,85 (с, 1Н), 1,23 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-4дв--020) 6 - 10,65 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,13 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,57 (ш д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,А1 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,28 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,56 (с, 1Н), 4,35 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 1,23 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 399,1; чистота за РХ-МС 97,98 95; ВЕРХ чистота: 98,57 95.
Приклад 44. 7-(28, ЗВ, 45, 5Н)-5-(В)-(4-хлорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4-дигідрокси-4- метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он О-метилоксим (44) но б м ше Фф-и сте о п в а ОК К Пр. 44
Стадія 1. Отримання 7-(Зан, 48, 68, бан)-6-(НА)-(4-хлорфеніл)гідрокси)метил)-2,2,6а- триметилтетрагідрофурої3,4-4|И1,З|діоксол-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он о- метилоксиму (44а)
Суміш зі сполуки 26ба (130 мг, 288,69 мкмоль, 1 екв.) та О-метилгідроксиламіну гідрохлориду (192,88 мг, 2,31 ммоль, 175,35 мкл, 8 екв.) в І-ВИОН (З мл) перемішували при 80 "С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука ба витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Сполуку 44а (133 мг, 288,56 мкмоль, 99,96 95 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС: (Мане): 461,1.
Стадія 2. Отримання 7-(2Н, ЗВ, 45, 58)-5-(Н)-(4-хлорфеніл) (гідрокси)метил)-3,4-дигідрокси- 4-метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он О-метилоксиму (44)
Суміш зі сполуки 44а (133,00 мг, 288,56 мкмоль, 1 екв.) в НСІ/МеоОн (4 М, 2,00 мл, 27,72 екв.) перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 44а витратилась. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Умаїег5
Хьгпаде 150 " 25 5 !ц; рухома фаза: |вода (0,04 95 МНзНгОж10 мМ МНАНСсО:») - АСМІ; Вос: 10 95 - 40 95, 10 хв.). Сполука 44 (28,44 мг, 65,98 мкмоль, 22,87 95 вихід, РХ-МС 97,6 95 чистота) отримували у вигляді майже білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 11,13-10,34 (м, 1Н), 8,12 (ш с, 0,2Н), 7,59-7,20 (м, 5Н), 6,58 (ш д, 9У-3,1 Гц, 0,ЗН), 6,31-6,10 (м, 0,8Н), 6,03-5,70 (м, 1Н), 5,34-5,17 (м, 1Н), 4,85-4,70 (м, 2Н), 4,39 (ш с, 0,ЗН), 4,26 (ш т, 9У-7,5 Гц, 0,5Н), 4,02 (шд, 35-64 Гц, 0,4Н), 3,95 (ш д, 9У-6,8 Гц, 0,6Н), 3,78-3,70 (м, ЗН), 1,30-1,17 (м, ЗН); "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав-020) б - 8,08 (ш с, 0,2Н), 7,54-7,12 (м, 5Н), 6,57 (д, 9У-3,5 Гц, 0,3Н), 6,27 (д, 9-34 Гц, 0,5Н), 5,91 (ш д, 9У-8,2 Гц, 0,3Н), 5,74 (д, 9У-8,2 Гц, 0,5Н), 4,81-4,63 (м, 1Н), 4,35 (ш д, 9У-8,3 Гц, 0,ЗН), 4,23 (д, 9У-8,1 Гц, 0,6Н), 4,03 (ш д, 9У-6,2 Гц, 0,3Н), 3,96 (д, 9У-7,0 Гц, 0,5Н), 3,77-3,64 (м,
ЗН), 1,19 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 421,1; чистота за РХ-МС 97,64 95; ВЕРХ чистота: 98,24 95.
Приклад 45. 7-((28, 35, АВ, 58)-3,4-дигідрокси-5-(4-(метоксіїміно)-ЗН-піроло(|2,3-4|піримідин- 7(4Н)-іл)-3-метилтетрагідрофуран-2-іл)метокси)хінолін-2(1Н)-он О-метилоксим (45) но о. па ЖЖ, о о. б о о 0 ву кий іп / ві ХМ, снУоМННеї / у Мн - СМВР, тоулол -к Я Мк діоксан Мін - хе
Кк | сі мк см он он
Стадія 1. Отримання 2-хлор-7-((Зан, 4Н, 6, бан)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- 2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-411П1,3|діоксол-4-іл)метокси)хінолін (45а)
До розчину сполуки 19а (0,2 г, 588,63 мкмоль, 1 екв.) та сполуки Пр. сп.-2 (158,58 мг, 882,94 мкмоль, 1,5 екв.) в толуолі (4 мл) додавали 2-(трибутил-фосфаніліден)ацетонітрил (284,13 мг, 1,18 ммоль, 2 екв.) в атмосфері Ме при 25 "С. Суміш перемішували при 80 "С протягом 10 год.
РХ-МС показала, що сполука 19а не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та детектувалось бажана сполука. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (51О»,
Петролейний етер/Етилацетат - 31), та на основі ТШХ (пластина 1 Петролейний етер/Етилацетат - 3:11 Ке0,21). Сполуку 45а (220 мг, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (МН): 501,1; ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1) -0,21.
Стадія 2. Отримання 7-((28, 35, 48, 5Н8)-3,4-дигідрокси-5-(4-(метоксіїміно)-ЗН-піроло|2,3-
З|Іпіри мідин-7(4Н)-іл)-3-метилтетрагідрофуран-2-іл)метокси)хінолін-2(1Н)-он О-метилоксиму (45)
Зо До розчину сполуки 45а (0,22 г, 438,81 мкмоль, 1 екв.) в 1-ВИОН (1 мл) додавали О- метилгідроксиламіну гідрохлорид (293,18 мг, 3,51 ммоль, 266,53 мкл, 8 екв.) в атмосфері М2 при 25"С. Суміш перемішували при 100 С протягом 12 год. РХ-МС показала, що сполука 1с повністю витратилась, та один основний пік з бажаним МС детектувався. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. До залишку додавали нас. водн. МанСОз та екстрагували ДХМ (5 мл х 2) та ЕЮАс (5 мл х 2). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (10 мл х 2), сушили над Ма250»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови - колонка: УМСОС-Асіи5 Ттіап С18 100 " 30 мм " 5 мкм; рухома фаза: вода (0,04 95 МНзеНгО 10 мМ МНаНСсО:») - АСМ Воо: 20 95 - 40 95, 12 хв.). Сполуку 45 (57,41 мг, 114,87 мкмоль, 26,18 95 вихід, чистота за РХ-МС 96,54 95) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 10,91 (ш с, 0,6 Н), 10,55 (с, 0,3 Н), 9,84 (с, 1
Н), 7,46 (д, 9У-3,51 Гц, 0,7 Н), 7,16-7,26 (м, 0,8 Н), 7,13 (д, 9У-3,51 Гц, 0,5 Н), 6,93-7,05 (м, 1,8 Н), 6,48-6,62 (м, 1,1 Н), 6,23 (д, 923,51 Гц, 0,7 Н), 5,90-6,11 (м, 1,3 Н), 5,31-5,46 (м, 1 Н), 4,92-5,07 (м, 1 Н), 4,22-4,43 (м, 1 Н), 3,96-4,16 (м, 2,6 Н), 3,70 (д, У-10,09 Гу, 5,5 Н), 3,28 (ш с, 1 Н), 1,17-1,30 (м, З НУ); "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав--020) 6 - 7,51 (с, 0,5 Н), 7,23-7,25 (м, 0,4 Н), 7,20-7,23 (м, 0,6
Н)У, 7,13 (д, 9У-3,51 Гц, 0,6 Н), 7,06 (с, 0,4 Н), 7,04 (с, 0,5 Н), 6,93-6,98 (м, 1 Н), 6,55-6,62 (м, 1,2 Н), 6,28 (д, 9У-3,51 Гц, 0,5 Н), 6,09 (с, 0,4 Н), 6,07 (с, 0,4 Н), 5,96 (д, У-7,89 Гц, 0,5 Н), 4,27 (д, 9-7,89
Гц, 0,6 Н), 3,99-4,17 (м, 2,7 Н), 3,75 (с, 1,6 Н), 3,69-3,72 (м, 4 Н), 3,68 (с, 2 Н), 1,19-1,29 (м, З Н);
РХ-МС: (М--НУ): 483,3. чистота за РХ-МС 96,54 95; ВЕРХ чистота: 100,00 95.
Приклад 46. 7-(28, ЗВ, 45, 5Н)-5-(В)-(4-хлорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4-дигідрокси-4- метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он оксиму гідрохлорид (46)
но - но щи но т-6 в ї- НОМН, (5096) я, НМ лам Нсимеон з У- НМ. дм 7 з» о І т. с ОК діоксан с в а но он Неї 2ва 4ба Пр.4аб
Стадія 1. Отримання (2)-7-(Зан, 48, 68, бан)-6-((Н8)-(4-хлорфеніл) гідрокси)метил)-2,2,6ба- триметилтетрагідрофурої3,4-4|(11,З|діоксол-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-ону оксиму (4ба)
Суміш зі сполуки 264 (80 мг, 177,65 мкмоль, 1 екв.) та гідроксиламіну (11,74 мг, 177,65 мкмоль, 2 мл, 50 95 чистота, 1 екв.) в діоксані (2 мл) перемішували при 100 "С протягом 12 год.
РХ-МС показала, що сполука 260 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Сполуку 4ба (79 мг, сира) отримували у вигляді коричневої олії, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС: (Ман): 4471.
Стадія 2. Отримання (7)-7-(28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(Н)-(4-хлорфеніл)(гідрокси)метил)-3,4- дигідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4(7Н)-он оксиму гідрохлориду (46)
Суміш зі сполуки 4ба (79,00 мг, 176,78 мкмоль, 1 екв.) в НСИМеон (4 М, 2 мл, 45,25 екв.) перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 17 витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Опізії 120 х 30 х 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95 НС) - АСМІ;
Во: 5 96 - ЗО 95, 11 хв.). Сполуку 46 (17,12 мг, 38,08 мкмоль, 21,54 95 вихід, РХ-МС 98,587 95 чистота, НСІ) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 10,99 (ш с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,83 (ш д, 9-31 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 7,33-7,26 (м, 2Н), 6,87 (ш с, 1Н), 6,01 (д, 9-81 Гу, 1Н), 4,77 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 4,32 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 3,98 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 1,32-1,19 (м, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв-0209) б - 8,28 (с, 1Н), 7,79 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,41- 7,25 (м, 4Н), 6,82 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,01 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,74 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 4,30 (д, 9-81 Гу, 1Н), 3,99 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 1,30-1,19 (м, ЗН); РХ-МС: (Ма-НУ): 407,1; чистота за РХ-МС 98,59 95;
ВЕРХ чистота: 99,35 9.
Приклад 47. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(3,4- дихлорфеніл) (гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (47)
ЖК о. и на о ЩІ мн, но ИТ-8К3- - Моди мнон сі у Мар нсумеон с Ї | І й о Кк іоксан Й Я Й В зн в сі з7Ь 4та
Пр.47
Зо Стадія 1. Отримання (К)-(Зан, 48, 6, бан)-6-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)- 2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-411П1,3|діоксол-4-іл)(3,4-дихлорфеніл)метанолу (47а)
До розчину сполуки 37Б (90 мг, 185,66 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (5 мл) додавали МНзе"НгО (26,03 мг, 185,66 мкмоль, 28,60 мкл, 2595 чистота, 1 екв.) при 25"С. Суміш герметично закривали та перемішували при 100 "С протягом 12 год. (30 фунт/кв. дюйм). РХ-МС показала, що сполука 376 повністю витратилась, та один основний пік бажаного продукту детектувався.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник.
Сполуку 47а (80 мг, сира) використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7 -іл)-2-((Н)-(3,4- дихлорфеніл) (гідрокси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (47)
До розчину сполуки 47а (80 мг, 171,92 мкмоль, 1 екв.) додавали НСІ/Меон (4 М, 4,26 мл, 99,07 екв.) при 0"С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 10 хв. РХ-МС показала, що сполука 47а не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука детектувалась. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. До залишку додавали МНзеНгО, щоб регулювати рН до приблизно 8. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови колонка: Умаїег5 Хбгідде 150 7 25
Би; рухома фаза: Івода (0,04 95МНзНгОж1ОмМ МНАНСО:») -АСМІ; Во: 15 95-45 95, 10хв.). Сполуку 47 (29,83 мг, 69,48 мкмоль, 40,41 95 вихід, чистота за РХ-МС 99,05 95) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-сав) б - 8,04 (с, 1 Н), 7,61 (д, 9-1,75 Гц, 1 Н),
7,51 (д, 9У-8,77 Гу, 1 Н), 7,42 (д, 93,51 Гу, 1 Н), 7,38 (дд, У-8,33,1,75 Гц, 1 Н), 7,07 (ше, 2 Н), 6,55-6,64 (м, 2 Н), 5,85 (д, 9У-8,33 Гц, 1 Н), 5,27 (д, 9У-7,45 Гц, 1 Н), 4,78-4,86 (м, 2 Н), 4,43 (т, уУ-7,89 Гц, 1 Н), 4,01 (д, 9У-6,14 Гц, 1 Н), 1,18 (с, З Н); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав-020) 6 - 8,03 (с, 1 Н), 7,58 (д, 9-1,54 Гц, 1 Н), 7,50 (д, У-8,16 Гц, 1 Н), 7,34-7,41 (м, 2 Н), 6,58 (д, 9У-3,53 Гу, 1
Н), 5,84 (д, 9У-8,16 Гу, 1 Н), 4,80 (д, 9У-6,39 Гц, 1 Н), 4,41 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 4,00 (д, 9У-6,39 Гц, 1
Н), 1,18 (с, З Н); РХ-МС: (МаеНУ): 425,1. чистота за РХ-МС 99,05 95; ВЕРХ чистота: 100,00 9.
Приклад 48. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4З|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(3,4- дихлорфеніл) (гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу, рісульфат (48) (28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-(НВ)-(3,4-дихлорфеніл)-гідрокси- метил)|-З-метил-тетрагідрофуран-3,4-діолу (100.мг, 0,24 ммоль) в ІПС (5 мл) піддавали дії ультразвуку при 50 "С з отриманням прозорого розчину, та потім додавали сульфатну кислоту (2,14мл, 0,24 ммоль) та знову піддавали дії ультразвуку при 50 "С протягом 5 хв. Суміші давали повільно охолонути, та отриману тверду речовину центрифугували, промивали мінімальною кількістю води та сушили у високому вакуумі, отримуючи 95 мг голкоподібних кристалів; темп.пл. 216-219 "С. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) б 8,21 (с, 1Н), 7,65 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,60 (д, 921,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 9У-1,9, 8,3 Гц, 1Н), 6,79 (д, 923,6 Гц, 1Н), 6,24 (ше, 1Н), 5,94 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 5,33 (ш с, 1Н), 4,90 (ш с, 1Н), 4,80 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 4,44 - 4,33 (м, 1Н), 3,98 (д, 9-72 Гц, 1Н), 1,25 (с, ЗН).
Приклад 49. (2К, 35, Ак, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (бензо|4|П1,З)|діоксол-5-ілметил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (49) (в) плоту о. Мов о ве СО ХМ о Щ сі ще щи
Шк І мит А М У їх | ОІВАС-Н й ви м а і 4 тгФ, 250С Ї і Ми Тут В Я ї-й
Х А як С що, 26 49а 490 з ми -2КЕ7 Що сі о У сво, Меї, Ман о а ви;виН, АІВМ Й ке о І ти у - во рей іш Ї Ти
С о. /8 (в) о Й й ЖК 494 49е 49с о Мн, то Мн, іно ню о 7 я кий нсумеон С Ма діоксан С ЖК (г) дн он 497 ще
Пр.49
Стадія 1. Отримання бензо|4ч|/1,З|діоксол-5-іл((За5, 45, 6, бак)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)уметанону (49а)
До суміші зі сполуки 266 (1 г, 2,52 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (10 мл) додавали сполуку Пр. сп.-7 (0,5 М, 15,12 мл, З екв.) при 25 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5
Зо год. в атмосфері М». ТШХ показала, що сполука 265 витратилась. Суміш гасили насиченим розчином МансСоОз (30 мл). Суміш екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням колонкової хроматографії (5іОг, петролейний етер/етилацетат- 100/1 до 30/1). Сполуку 49а (900 мг, 1,97 ммоль, 78,00 95 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц, ХЛлЛОРОФОРМ-а) 5 - 8,69 (с, 1Н), 8,07 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 9У-1,8, 7,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9-1,8
Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,71 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 6,63 (д, У-0,9 Гц, 1Н), 6,10 (с, 2Н), 5,60 (с, 1Н), 4,64 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 1,82 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН); ТШХ (5іО», петролейний етер/етилацетат- 2/1): К-0,7.
Стадія 2. Отримання (К)-бензої|4|(/1,3)|діоксол-5-іл((Зак, 4, бЕ, бак)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)уметанолу (4960)
До суміші сполуки 49а (200 мг, 436,81 мкмоль, 1 екв.) в толуолі (2 мл) додавали ОІВАГС-Н (1
М, 873,62 мкл, 2 екв.) при -70 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при -70 "С протягом 0,5 год. в атмосфері М». ТШХ показала, що сполука 49а витратилась. Суміш гасили водою (0,5 мл), 1595 розчином Маон (0,5 мл), водою (0,5 мл), та суміш перемішували протягом 10 хв. Суміш сушили над Му95О:, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат - 1/1). Сполуку 496 (190 мг, 413,15 мкмоль, 94,58 95 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 - 8,67 (с, 1Н), 7,33 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 6,89-6,84 (м, 1Н), 6,79-6,74 (м, 1Н), 6,67 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,24 (д, 9-24 Гц, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 4,73 (дд, У-2,8, 8,7 Гу, 1Н), 4,67 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 4,15-4,09 (м, 1Н), 2,31 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 1,86 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН); ТШХ (51О», петролейний етер/етилацетат - 1/1): К-0,4.
Стадія 3. Отримання О-((Р)-бензо|4|П1,З|діоксол-б5-іл((Зак, 4Кк, б6К, бак)-6-(4-хлор-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,За-триметилтетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-4-іл)уметил) - метил карбонодитісату (49с)
Суміш зі сполуки 4956 (150 мг мг, 326,17 мкмоль, 1 екв.), С5»2 (1,74 г, 22,83 ммоль, 1,38 мл, 70 екв.) та Меї (3,24 г, 22,83 ммоль, 1,42 мл, 70 екв.) в ТГФ (З мл) перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. в атмосфері М2. Ман (27,40 мг, 684,96 мкмоль, 60 95 чистота, 2,1 екв.) додавали при 0 С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 49р витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш гасили насиченим розчином
МНАСІ (10 мл), екстрагували ЕОАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О54, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (51О», петролейний етер/етилацетат - 5/1). Сполуку 49с (160 мг, сира) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б - 8,69 (с, 1Н), 7,30 (ш д, У-3,8 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 6,51 (д, 9У-9,7 Гц, 1Н), 6,30-6,18 (м, 1Н), 5,92 (с, 2Н), 4,84 (с, 1Н), 4,60- 4,48 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 1,71 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН); РХ-МС: (МН): 550,1; ТШХ (51О», петролейний етер/етилацетат - 5/1): Кі-0,5.
Стадія 4. Отримання 7-(Зав, 48, 68, баВ)-6-(бензої|94|(/1,3|діоксол-5-ілметил)-2,2,ба- триметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)-4-хлор-7Н-піроло |2,3-4Ч|Іпіримідину (494) та 7- (Зав, 48, 68, баВ)-6-(бензо|д4|П1,З|)діоксол-5-ілметил)-2,2,ба-триметилтетрагідрофурої3,4-
ФІИ1,З)діоксол-4-іл)-7Н-піроло (2,3-4|Іпіримідину (49е)
Суміш зі сполуки 49с (150 мг мг, 272,70 мкмоль, 1 екв.), ВизепН (396,87 мг, 1,36 ммоль,
Зо 360,79 мкл, 5 екв.) та АІВМ (134,34 мг, 818,11 мкмоль, З екв.) в толуолі (2 мл) перемішували при 120 С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 49с витратилась, та спостерігався бажаний МС. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5іОг, петролейний етер/етилацетат - 3/1). Сполуку 494 (45 мг, 101,38 мкмоль, 37,18 95 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. Сполука 1 (20 мг, сира) отримували у вигляді жовтої олії. РХ-МС 494: (Ман): 444,0; РХ-МС 49е: (МН): 410,0; ТШХ (5102, петролейний етер/етилацетат - 3/1): Ех (сп. Те) - 0,4 та ЕК (сп. 19) - 0,3.
Стадія 5. Отримання 7-(Зав, 48, 68, баВ)-6-(бензої|94|(/1,3|діоксол-5-ілметил)-2,2,ба- триметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-аміну (496)
Суміш зі сполуки 494 (45 мг, 101,38 мкмоль, 1 екв.) в МНз"НгО (1,82 г, 12,98 ммоль, 2 мл, 25 905 чистота, 128,06 екв.) та діоксані (2 мл) перемішували при 100 "С протягом 12 год. ТШХ показала, що сполука 494 витратилась. Суміш концентрували. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Сполука 4917 (43 мг, сира) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (МН): 425,1; ТШХ (510О», петролейний етер/етилацетат - 5/1):
Ве-0,0.
Стадія 6. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (бензо|4|П1,З)діоксол-5-ілметил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (49)
Суміш сполуки 491 (40 мг, 94,24 мкмоль, 1 екв.) в НСИМеон (4 М, 2 мл, 84,89 екв.) перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 497 витратилась. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Умаїег5 Хбргідде 150 " 25 5 !ц; рухома фаза: |вода (0,04 95 МНзНгОж-10 мМ МНАНСО:») - АСМІ; Во: 5 95 - 25595, 10 хв.). Сполука 49 (2,43 мг, 6,26 мкмоль, 6,65 95 вихід, РХ-МС 99,063 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 8,04 (с, 1Н), 7,44 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,00 (ш с, 2Н), 6,75-6,67 (м, 2Н), 6,66-6,59 (м, 2Н), 5,97 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 5,88 (дд, уУ-0,8, 5,4 Гц, 2Н), 5,33 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,37 (т, 9У-7,3 Гц, 1Н), 3,93 (дд, 9-34, 10,7 Гц, 1ТН), 2,88-2,72 (м, 2Н), 1,25 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-де-О20) б - 8,02 (с, 1Н), 7,42 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,73-6,57 (м, 4Н), 5,95 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 5,84 (д, 9У-3,7 Гц, 2Н), 4,35 (д, 97,7 Гу, 1Н), 3,92 (дд, У-5,0, 9,4 Гц, 1Н), 2,82-2,72 (м, 2Н), 1,25 (с, ЗН); РХ-МС: (МН"): 385,0; чистота за РХ-МС 99,063 905; ВЕРХ чистота: 100,00 95.
Приклад 50. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(3,4-дихлоррепауї1)- бо З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (50)
М до тт сі шт до У ГО зт --олю лен сі я Му Вшвпн,АІВМ СС 1 за сі в Машу
Ге) топусл Ге) ів) ик Кк гани о К р; Мн, о М у Мн, «бо Мнеон с Ї А нсумеон с У-- іш діоксан 4 за МШ- 5-6 не ен
СІ Кк сі
Боба Пр. 50
Стадія 1. Отримання О-(Н)-(Зан, АВ, 68, бав)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- 2,2,3а-триметилтетрагідрофурої3,4-411П1,3|діоксол-4-іл)(3,4-дихлорфеніл)метил) з-метил карбонодитіосату (50а)
До розчину сполуки 376 (150 мг, 309,43 мкмоль, 1 екв.) в ТГФ (3 мл) додавали Со» (1,65 г, 21,66 ммоль, 1,31 мл, 70 екв.) та Ме! (3,07 г, 21,66 ммоль, 1,35 мл, 70 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. До суміші додавали Ман (25,99 мг, 649,81 мкмоль, 60 95 чистота, 2,1 екв.) та перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 37р витратилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука детектувалась.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник.
Залишок розбавляли НгО (15 мл) та екстрагували ЕІЮАс (15 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (25 мл х 2), сушили над Ма»50»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний етер/Етилацетат - 3/1) та на основі ТШХ (Петролейний етер/ Етилацетат - 3/1, К-0,61). Сполуку 50а (150 мг, 240,79 мкмоль, 77,82 95 вихід, 92,29 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3: 1) В-0,61; РХ-МС1: (МАН): 575,7; РХ-МС2: (Ма-НУ): 575,8, чистота за РХ-МС 92,29 95.
Стадія 2. Отримання 4-хлор-7-(Занв, 48, б, бан)-6-(3,4-дихлорбензил)-2,2,ба- триметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (505) та 7-(зан, 48, ба, бан)-6-(3,4-дихлорбензил)-2,2,ба-триметилтетрагідрофурої3,4-4111,З)діоксол-4-іл)-7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідину (50с)
До розчину сполуки 50а (70 мг, 121,75 мкмоль, 1 екв.) в толуолі (1 мл) додавали АЇІВМ (6,00 мг, 36,53 мкмоль, 0,3 екв.) та Виз5пН (220,00 мг, 755,86 мкмоль, 200,00 мкл, 6,21 екв.) в атмосфері Ма при 25 "С. Суміш перемішували при 110 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що сполука 50а не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажані сполуки 5056 та 50с детектувались. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Залишок чистили з використанням препаративної ТШХ (5102, Петролейний
Зо етер: Етилацетат - 3:1) та на основі ТШХ (Петролейний етер: Етилацетат - 3:1, Ве(сп. 505) - 0,54, Ве (сп. 50с) - 0,21). Сполуку 505 (40 мг, сира) отримували у вигляді безбарвної олії.
Сполука 50с (10 мг, сира) отримували у вигляді безбарвної олії. РХ-МС сп. 506: (МН): 470,1;
РХ-МС сп. 50с: (Ма-НУ): 434,0, чистота за РХ-МС 79,33 95.
Стадія 3. Отримання 7-(Зав, 48, б, бан)-6-(3,4-дихлорбензил)-2,2,ба-триметилтетра гідрофурої3,4-41(1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-аміну (504)
До розчину сполуки 5056 (40 мг, 85,33 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (3 мл) додавали МНзе"НгО (2,73 г, 19,47 ммоль, З мл, 25 95 чистота, 228,19 екв.) при 25 "С. Суміш герметично закривали та перемішували при 100 "С протягом 10 год. (30 фунт/кв. дюйм). РХ-МС показала, що сполука 50р повністю витратилась, та один основний пік з бажаною масою детектувався. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник. Сполуку 504 (40 мг, сира) використовували на наступній стадії без додаткової очистки у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: (МН): 449,3.
Стадія 4. Отримання (2К, 35, 4Н, 58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(3,4- дихлорбензил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (50)
До розчину сполуки 504 (80 мг, 178,04 мкмоль, 1 екв.) додавали НСІ/Меон (4 М, 4,64 мл, 104,24 екв.) та перемішували при 25 "С протягом 5 хв. РХ-МС показала, що сполука 50а не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука 50 детектувалась. До реакційної суміші додавали МНзеНгО, регулюючи рН до приблизно 8, та концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник при 25"С. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови: колонка: УМаїег5 Хргіаде 150 7 25 5и; рухома фаза: |вода (0,04 95 МНзНгОш10 мМ МНАНСО:») - САМІ; В 90: 10 95 - 40 95, 10 хв.). Сполуку 50 (20,04 мг, 48,84 мкмоль, 27,43 95 вихід, 99,75 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС1: (МН): 409,3; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-сав) б - 8,05 (с, 1 Н), 7,42-7,49 (м, З
Н), 7,17 (дд, 9У-8,38, 1,98 Гц, 1 Н), 7,00 (с, 2 Н), 6,63 (д, 9-3,75 Гу, 1 Н), 5,98 (д, у-7,72 Гц, 1 Н), 5,37 (д, У-6,84 Гц, 1 Н), 4,88 (с, 1 Н), 4,42 (т, 9У-7,39 Гц, 1 Н), 4,00 (дд, 9У-11,25, 3,09 Гц, 1 Н), 2,93-3,02 (м, 1 Н), 2,84-2,91 (м, 1 Н), 1,27 (с, З НУ; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв--О20) б - 8,03 (с, 1
Н), 7,37-7,45 (м, З Н), 7,16 (дд, 9У-8,27, 1,87 Гц, 1 Н), 6,63 (д, У-3,53 Гц, 1 Н), 5,96 (д, 9У-7,94 Гц, 1
Н), 4,39 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 3,99 (дд, уУ-10,80, 3,53 Гц, 1 Н), 2,78-3,00 (м, 2 Н), 1,27 (с, З Н); РХ-
МС2: (МеАНУ): 409,0, чистота за РХ-МС 99,75 95; ВЕРХ чистота: 100,00 9.
Приклад 51. (2К, 35, 4К, 5К)-2-(3,4-дихлорбензил)-3-метил-5-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (51) (в) ї -- с М, нсумеон Й р Машу ЖК о о г Ма с ОК СІ но он
БОС Пр. 51
До розчину сполуки 50с (20 мг, 46,05 мкмоль, 1 екв.) додавали НСІ/Меон (4 М, 1,20 мл, 104,24 екв.) та перемішували при 25 "С протягом 5 хв. РХ-МС показала, що сполука 50с не залишилась. Деякі нові піки спостерігались на РХ-МС, та бажана сполука 51 детектувалась. До реакційної суміші додавали МНзеНгО, регулюючи рН до приблизно 8, та концентрували при зниженому тиску для того, щоб видалити розчинник при 25 "С. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (основні умови: колонка: УМаїег5 Хргіаде 150 7 25 5и; рухома фаза: І|вода (0,04 95 МНзНгОої-10 мМ МНАНСсО:») - АСМІ; В Фе: 15 95 - 45 95, 10 хв.). Сполуку 51 (2,31 мг, 5,44 мкмоль, 11,82 95 вихід, 92,89 95 чистота за РХ-МС) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХ-МСТ1: (М-Н"): 394,3; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 9,03 (с, 1 Н), 8,81 (с, 1
Н), 8,00 (д, 9У-3,75 Гц, 1 Н), 7,41-7,47 (м, 2 Н), 7,18 (дд, 9У-8,38, 1,98 Гц, 1 Н), 6,76 (д, 9-3,75 Гц, 1
Н), 6,16 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 5,48 (д, У-6,84 Гц, 1 Н), 4,98 (с, 1 Н), 4,50 (т, У-7,28 Гц, 1 Н), 4,07 (дд,
У-11,14, 3,20 Гц, 1 Н), 2,96-3,08 (м, 1 Н), 2,83-2,95 (м, 1 Н), 1,30 (с, З Н); "Н ЯМР (400МГЦц,
ДМСО-ав-020) б - 8,99 (с, 1 Н), 8,76 (с, 1 Н), 7,90 (д, 9У-3,95 Гц, 1 Н), 7,40 (д, 9-7,89 Гц, 1 Н), 7,37 (с, 1 Н), 7,15 (д, 9У-8,33 Гц, 1 Н), 6,77 (д, 9У-3,51 Гц, 1 Н), 6,12 (д, У-8,33 Гц, 1 Н), 4,47 (д, 9У-7,89 Гц, 1 Н), 4,02-4,08 (м, 1 Н), 2,88-2,95 (м, 1 Н), 1,29 (с, 3 НМ); РХ-МС2: (Ман): 394,0, чистота за РХ-МС 92,89 95; ВЕРХ чистота: 95,16 95.
Приклад 52. (2, 35, 4К, 5К)-2-(бензо|4|11,З|діоксол-5-ілметил)-3-метил-5-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (52) "Зб -- М / М (в) (в) й |! м-/
М о нНсумеОон ,,, о 5 і: т "он
С с, є) о он о ОК й (в) 49е Пр. 52
Суміш з 49е (20 мг, 48,85 мкмоль, 1 екв.) в НСІИ/Меон (4 М, 2 мл, 163,77 екв.) перемішували при 25"С протягом 0,5 год. РХ-МС показала, що сполука 49е витратилась. Суміш концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (колонка: Умаїег5
Хьгпаде 150 " 25 5 !ц; рухома фаза: |вода (0,04 95 МНзНгОї-10 мМ МНаАНСО:») - АСМІ; В 9: 10 95 - 40 95, 10 хв.). Сполуку 52 (5,25 мг, 14,08 мкмоль, 28,83 95 вихід, РХ-МС 99,078 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-сав) б - 9,02 (с, 1Н), 8,80
(с, 1Н), 7,97 (д, 93,7 Гу, 1Н), 6,76 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,74-6,69 (м, 2Н), 6,63 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,15 (д, 9-7,8 Гу, 1Н), 5,88 (д, 9У-4,3 Гу, 2Н), 5,43 (ш с, 1Н), 4,93 (ш с, 1Н), 4,47 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,01 (дд, 9-32, 10,8 Гц, 1Н), 2,93-2,76 (м, 2Н), 1,28 (с, ЗН); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв--О2О) б - 8,99 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,75 (д, У-2,1 Гц, 1Н), 7,87 (д, 922,8 Гу, 1Н), 6,79-6,74 (м, 1Н), 6,71-6,58 (м, ЗН), 6,11 (дд, 9У-2,3, 7,8 Гц, 1Н), 5,82 (ш д, 9У-2,6 Гц, 2Н), 4,43 (дд, 9У-2,8, 7,9 Гц, 1Н), 2,86-2,74 (м, 2Н), 1,27 (ш с, ЗН); РХ-МС: (МаНУ): 370,1; чистота за РХ-МС 99,078 90; ВЕРХ чистота: 100,00 95.
Приклад 53. (28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-метил-2-(7- хінолілоксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діол (53)
СІ
СІ СІ ке он те со То5СІ, ОМАР, ТЕА со 24 | а
ОХМ, 35 оС, 1 год. С5,СО,, ДМФ, 80 С, о о 18 год. о -д ЩІ що, Щі й: ба
А ях оли 19а 5За 53
Мн, МН; а м
МН» Н.О/діоксан М- тФо/но М
М о "о М о тон хх 7-й 53Зс Пр. 53
Стадія 1. Отримання |Зан, 48, 68, бан)-6 -(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметил-б,ба-дигідро-4Н-фурої|3,4-4І11,З)діоксол-4-іл|метил 4-метилбензолсульфонат (53а)
До розчину ТЕА (0,12 мл, 0,88 ммоль) та тозилхлориду (112,2 мг, 0,59 ммоль) в ДХМ (15,0 мл) додавали (Зак, 4К, 6К, бак)-6-(4-хлорпіроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3За-триметил-6,ба- дигідро-4Н-фурої|3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|метанол (19а) (100,0 мг, 0,29 ммоль) та ОМАР (35,9 мг, 0,29 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 35 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Суміш розбавляли ДХМ (50,0 мл) та промивали насиченим сольовим розчином (20,0 мл Х 3), сушили над Маг25О.:, фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили 3 використанням силікагелевої колонкової хроматографії (ДХМ: МеоОН-5о0: 1), отримуючи (Зак, 4к, 6, бак)-6-(4-хлорпіроло(|2,3- а|піримідин-7-іл)-2,2,3а-триметил-б,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4а4|11,3|діоксол-4-іл|метил- метилензолсульфонат (53а) (150,0 мг, 0,29 ммоль, 99,1 95 вихід. РХ-МС |М-НІ: 494,1.
Стадія 2. Отримання 7-І((Зан, 48, 6, бан)-6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметил-б,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|метокси|хіноліну (535)
До розчину (Зак, 4К, 6К, бак)-6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,за-триметил-6,ба- дигідро-4Н-фурої|3,4-4|11,3)діоксол-4-іл|метил 4-метилбензолсульфонату (53а) (150,0 мг, 0,30 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) додавали С52СОз (296,8 мг, 0,91 ммоль) та хінолін-7-ол (44,1 мг, 0,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. в атмосфері М». Реакційну суміш концентрували в вакуумі, та розбавляли ЕТОАс (10,0 мл). Суміш промивали насиченим
Зо сольовим розчином (10,0 мл Х 2), сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням препаративної ТШХ (МеОнН: ДХМ - 1: 15), отримуючи 7-((Зан, 4, б, бан) -6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3За-триметил- б,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|метокси)хінолін (535) (30,0 мг, 0,06 ммоль, 19. 9 95 вихід). РХ-МС ІМАНІ: 466,9.).
Стадія 3. Отримання 7-(Занв, 48, 68, бан)-2,2,За-триметил-4-(7-хінолілоксиметил)-6,ба- дигідро-4Н-фуро-І3,4-411И1,3|діоксол-б-іл|піроло|2,3-4|піримідин-4-аміну (53с)
Розчин 7-((Ззан, 4, 6Н)-6-(4-хлорпіроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,За-триметил-б,ба-дигідро- 4Н-фурої3,4-4111,3)діоксол-4-іл|метоксиїхіноліну (30,0 мг, 0,06 ммоль) в 1,4-діоксані (5,0 мл) та амонію гідроксиду (5,0 мл, 129,81 ммоль) перемішували при 120 С протягом 18 год. в герметичній пробірці. ТШХ (РЕ: ЕА-1: 1, Ке0,1) показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, до 7-(Зан, 4Н, 68, бан)-2,2,За-триметил-4-(7-
хінолілоксиметил)-б,ба-дигідро-4Н-фуро-І3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|піроло(|(2,3-4|піримідин-4-аміну (53с) (29,9 мг, 0,07 ммоль), що використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 4. Отримання (28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-амінопіроло|2,3-д|піримідин-7-іл)-3-метил-2-(7- хінолілоксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (53)
Суміш із 7-К(зан, АН, 6Н, бан)-2,2,за-триметил-4-(7-хінолілоксиметил)-6,ба-дигідро-4Н-фуро-
ІЗ,4-4111,3|діоксол-б-іл|піроло|2,3-4|піримідин-4-аміну (29,9 мг, 0,07 ммоль), води (3,0 мл) та ТФО (0,2 мл, 2,73 ммоль) перемішували при 40 "С протягом 2 год. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ, елюювали МесМ в НгО (0,1 925 МНаеНгО) від 10,0 95 до 95,0 95, отримуючи (2К, 35, 4, 5К)-5-(4-амінопіроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-3-метил-2-(7-хінолілоксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діол (Пр. 53) (3,0 мг, 0,007 ммоль, 11,0 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ: 408,2.). "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 8,66 (с, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н), 7,79 (д, 923,6 Гц 1 Н), 7,60 (д, У-8,4 Гц, 1 Н), 6,94-6,98 (м, 2 Н), 6,77 (д, У-3,2Гц, 1 Н), 6,56 (с, 2 Н), 6,29 (д, 9У-8,4Гц, 1Н), 5,22-5,55 (м, 2 Н), 4,48 (д, У-8,0 Гу, 1Н), 421-429 (м, З Н), 2,64 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав-020) б 8,66 (с, 1 Н), 8,30 (с, 1 Н), 7,77 (д, У9-3,2Гц 1 Н), 7,63 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 6,97-6,99 (м, 2 Н), 6,78 (д, У-3,2Гц, 1 Н), 6,29 (д, 9У-7,6 Гц, 1 Н), 4,49 (д, У-8,0ГЦ, 1 Н), 4,14-4,27 (м, З Н), 2,65 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН).
Приклад 54. (28, 35, 48, 5Н8)-З-метил-5-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(7- хінолілоксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діол (54) с х а "м Х
У со го о рани - ТЕАНО - , й г чн У, Заєт" бої
Хо я, вс, 4 год. м о / о ке о / "он лях вт сСути 535 5аа Пр. 54
Стадія 1. Отримання 7-((Зан!, 48, б, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-6,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4|1И1,З|діоксол-4-іл|метокси|хіноліну (54а)
До розчину 7-((Зан, 4, 6, баг)-6-(4-хлорпіроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,за-триметил-б,ба- дигідро-4Н-фурої3,4-4|1П1,3|діоксол-4-іл|ІметоксиЇ|хіноліну (530) (80,0 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) додавали тетра(трифенілфосфін)паладій (19,8 мг, 0,02 ммоль), диметилцинк (1,71 мл, 1,71 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 4 год. в атмосфері М2. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш виливали в водний розчин МНАСІ (20,0 мл) та екстрагували ЕА (30,0 мл Х 3), сушили над Маг5О54, фільтрували, концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили 3 використанням силікагелевої колонкової
Зо хроматографії (РЕ: ЕА-10: 1), отримуючи 7-((Зан, 4, б, бан)-2,2,За-триметил-6-(4- метилпіроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-6,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|метокси|хінолін (542) (72,0 мг, 0,15 ммоль, 88,5 95 вихід) у вигляді твердої речовини. РХ-МС |МАНІ: 447 2.
Стадія 2. Отримання (28, 35, 48, 58)-3-метил-5-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин- 7 -іл)-2-(7- хінолілоксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (54)
Суміш із 7-І(Зан, 48, 68, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-6,ба- дигідро-4Н-фурої3,4-4|1П1,3|діоксол-4-іл|метоксиЇхіноліну (54а) (72,0 мг, 0,15 ммоль), води (0,60 мл) та ТФО (0,38 мл) перемішували при 40 "С протягом 2 год. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ, елюювали МесМ в НгО (0,195 МНзеН2гО) від 10,095 до 95,095, отримуючи (2, 35, 4, 5К)-3-метил-5-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(7-хінолілоксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діол (Пр. 54) (26,0 мг, 0,06 ммоль, 42,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-НІ: 407,2. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 8,83-8,84 (д, У-2,4 Гц, 1 Н), 8,67 (с, 1 Н), 8,30 (д, 9У-8 Гц, 1 Н), 7,92 (д, 9-9,2 Гу, 1 Н), 7,83 (д, У-4Гц, 1 Н), 7,49 (с, 1 Н), 7,34-7 41 (м, 2 Н), 6,78 (д, 9У-3,6Гц, 1 Н), 6,31 (д, У-8,4Гц, 1
Н), 6,06 (д, У-6Гц, 2 Н), 4,51-4,53 (м, 1 Н), 4,34-4,36 (м, 2 Н), 4,26 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 2,65 (д, 9У-10,2
Гц, З Н), 1,34 (с, З Н)1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав--020О) 6 8,83 (с, 1 Н), 8,67 (с, 1 Н), 8,30-8,32 (м, 1 Н), 7,93-7,96 (м, 1 Н), 7,80 (д, 9-3,2 Гц, 1 Н), 7,49 (с, 1Н), 7,37-7,43 (м, 2 Н), 6,78 (д, 9-3,2 Гц, 1
Н), 6,30-6,33 (м, 1 Н), 4,53 (д, 9-8,0 Гу, 1 Н), 4,32-4,38 (м, 2 Н), 4,28 (с, 1 Н), 2,67 (с, ЗН), 1,33 (с,
З Н).
Приклад 55. (28, 35, 48, 5Н8)-2-К(2-аміно-3-бром-7-хіноліл)уоксиметил)|-З-метил-5-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (55)
ме ро Ме СО - Ме ж вд сі Ми он о о д - -/ ТС, ОМАР, ТЕА у м-/ ння пи НЯ -0, м-/ - дхм,явос, тод : за С5СО,, ДМФ, 80 9С, 16 год. шк СА - х-Х / М, тФоно о р вд
МН НО, діоксан «Оаго ля - -, м-/
Пр.55 120 "С, 68 год.
Стадія 1. Отримання (Зан, 4Н, 6Н, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-6,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|метил 4-метилбензолсульфонату (55а)
До розчину ТЕА (0,4бмл, 3,29 ммоль) та тозилхлориду (417 ,88мг, 2,19 ммоль) в ДХМ (7,0 мл) додавали (Зак, 4Кк, 6бК, бак)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-6,ба- дигідро-4Н-фурої3,4-411П1,3|діоксол-4-іл|Іметанол (10а) (350,0 мг, 1,10 ммоль) та ОМАР (66,9 мг, 0,55 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 1 год. ТШХ (ЕА : РЕ-1: 1,
Ве0,5) показала, що реакція завершилась. Суміш розбавляли ДХМ (50,0 мл) та промивали насиченим сольовим розчином (20,0 мл Х 3), сушили над Маг25О:4, фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (ЕА: РЕ-1: 2), отримуючи (Зак, 4К, 6К, бак)-2,2,За- триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-6,ба-дигідро-4АН-фурої|3,4-4|11,3|діоксол-4- іл|метил 4-метилбензолсульфонат (55а) (476,0 мг, 0,98 ммоль, 89,4 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М'НІ: 474,1.
Стадія 2. 7-((Зав, 4Н, 6, бан)-2,2,За-триметил -6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-6,ба- дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|метокси|-3-бром-2-хлорхінолін (555)
До розчину (Зак, 4к, бК, бак)-2,2,за-триметил-6-(4-метилпіроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-6б,ба- дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|метил 4-метилбензолсульфонату (55а) (175,0 мг, 0,37 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) додавали С520Оз (361,2 мг, 1,11 ммоль) та 2-бром-3-хлор-хінолін-7-ол (Пр. сп.-9) (95,5 мг, 0,37 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. в атмосфері Ма». РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, та розбавляли ЕЇОАсС (10,0 мл). Суміш промивали насиченим сольовим розчином (10,0 мл Х 2), сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (ЕА: РЕ-Т: 1), отримуючи 7-((Занв, 4НА, 6, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-6,ба- дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|Іметокси|-3-бром-2-хлорхінолін (5560) (75,0 мг, 0,10 ммоль, 27,2 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |МАНІ: 559,1.
Стадія 3. Отримання 7-((Зан, 48, б, бан) -2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)-6,ба-дигідро-4Н-фурої|3,4-41П1,З)діоксол-4-іл|метокси|-3-бромхінолін-2-аміну (55с)
Розчин 7-((Зав, 48, 68, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-6,ба- дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|Іметокси|-3-бром-2-хлор-хіноліну (555) (95,0 мг, 0,17 ммоль) в 1,4-діоксані (1,0 мл) та амонію гідроксиді (2,8 мл, 73,26 ммоль) перемішували при 140 "С протягом 68 год. в герметичній пробірці. РХ-МС показала, що реакція пройшла, та 26,0 95
ЗМ залишилося. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт 7-((зан, 48, 68, бав)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-6,ба-дигідро-4Н-фуро!|3,4- «ПИ, З)|діоксол-4-іл|метокси|-3-бром-хінолін-2-амін, (55с) (110,0 мг) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС |М'-НІ: 540,1.
Стадія 4. Отримання (2, 35, 48, 5Н8)-2-К2-аміно-3-бром-7-хіноліл)уоксиметил|-З-метил-5-(4- метилпіроло(2,3-4|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діолу (55)
Розчин 7-((Зан, 4Н, 6НВ, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-6,ба - дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|метокси|-З3-бром-хінолін-2-аміну (110,0 мг, 0,20 ммоль) у воді (1,0 мл) та ТФО (1,5 мл, 20,19 ммоль) перемішували при 40 "С протягом 2 год. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш чистили з використанням препаративної
ВЕРХ, елюювали МесмМ в НгО (0,1 95 МНзеНгО) від 10,0 95 до 95,0 95, отримуючи (2К, 35, 4К,
58)-2-(2-аміно-3-бром-7-хіноліл)уоксиметил|-З-метил-5-(4-метилпіролої|2,3-4|піримідин- 7 - ілутетрагідрофуран-3,4-діол (Пр. 55) (11,1 мг, 0,02 ммоль, 10,8 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М'АНІ: 500,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,66 (с, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н), 7,79 (д, уУ-3,6Гц 1 Н), 7,60 (д, У-8,4Гц, 1 Н), 6,94-6,98 (м, 2 Н), 6,77 (д, 9У-3,2 Гц, 1 Н), 6,56 (с, 2 Н), 6,29 (д, уУ-8,АГЦ, 1Н), 5,22-5,55 (м, 2 Н), 4,48 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,21-4,29 (м, З Н), 2,64 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв--020) 68,66 (с, 1 Н), 8,30 (с, 1 Н), 7,77 (д, 9-3,2 Гц 1 Н), 7,63 (д, у-8,6ГЦ, 1 Н), 6,97-6,99 (м, 2 Н), 6,78 (д, 9У-3,2Гц, 1 Н), 6,29 (д, 9У-7,6Гц, 1 Н), 4,49 (д, У-8,0Гц, 1
Н), 4,14-4 27 (м, З Н), 2,65 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН).
Приклад 56. (2К, 35, 4К, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н)-(4-хлор-3- метилфеніл) гідрокси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (56)
Приклад 56, майже біла тверда речовина, була отримана за аналогічним синтезом з Пр. 26 за виключенням заміщення 4-хлорбензолмагнію броміду на Пр. сп.-8 на стадії 3. "Н ЯМР (500
МГц, Метанол-а) б 8,11 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,27 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 5,85 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 5,01 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 4,67 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,37 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 1,17 (с, ЗН). РХ-МС (МАН): 404,96/406,9.
Приклад 57. (2К, 35, 4К, 5К)-2-(Н)-(4-хлор-3-метилфеніл)(гідрокси)метил)-3З-метил-5-(4- метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-ілутетрагідрофуран-3,4-діол (57)
СІ
М
- й-т - ТЕА/Н,О - н.? щ РО(РРН)у, ТГФ, о | Пасти о са ногу / "о 709С, З год. но пе тА: но и он еК- е-К- "он с СІ с 57а 57р Пр. 57
Стадія 1. Отримання (К)-(Зан, 48, 6, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-6,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4|1И1,3|діоксол-4-іл|-(4-хлор-3-метил-феніл)метанолу (575)
В 4 мл ємність із септою, що містить (К)-(Зан, 4, 6В, бан)-6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2,За-триметил-б,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4|1И1,З|діоксол-4-іл|-(4-хлор-3-метил- феніл)метанол (57а) (64.мг, 0,14 ммоль) та паладій; трифенілфосфан (8,02мг, 0,01 ммоль) в атмосфері азоту завантажували ТГФ (1 мл) та продували азотом протягом 10 хв. В ємність потім завантажували диметилцинк (0,3 мл, 0,61 ммоль) та нагрівали при 70 "С протягом З год.
Завершення за РХ-МС. Реакційну суміш гасили додаванням по краплям нас. МансСоз (5 крапель) при к.т. в атмосфері азоту з інтенсивним перемішуванням. Реакційну суміш
Зо розбавляли водою та екстрагували ЕІОАс три рази. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та чистили на 12 г з використанням силікагелевої колонкової хроматографії, застосувуючи гексан / ЕТОАс (0--85 95, завантажували вологим в ДХМ), отримуючи (К)-(Зан, 4Н, 68, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-6,ба- дигідро-4Н-фурої|3,4-4|11,3)|діоксол-4-іл|-(4-хлор-3-метил-феніл)метанол (570) (27 мг, 0,0608 ммоль, 44,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС МН" знайдено: 443,69 / 444,01,
І"Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-а3з) б 8,81 (с, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,16 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,22 (м, 1Н), 4,78 (т, У-10,8 Гц, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,18 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 2,94 (с, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 1,83 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 1,51 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН).
Стадія 2. Отримання (2Н, 35, 48, 5Н8)-2-(Н)-(4-хлор-3-метилфеніл) (гідрокси)метил)-3-метил- 5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)тетрагідрофуран-3,4-діолу (57)
До (кО-КЗан, 48, б, бан)-2,2,за-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-6,ба- дигідро-4Н-фурої|3,4-4|11,3)|діоксол-4-іл|-(4-хлор-З3-метил-феніл)метанолу (575) (27.мг, 0,06 ммоль) в метанолі (1 мл) додавали декілька крапель конц. НСІ при 0 "С. Реакцію перемішували при к.т. РХ-МС показала вихідної речовини не залишилось, та реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Сирий залишок розбавляли ЕЇОАс, охолоджували до 0 "С та обережно нейтралізували нас. водн. МансСоОз. Органічний шар відокремлювали та водну фазу екстрагували ЕІОАсС двічі. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином,
сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували в вакуумі. Сиру фазу чистили на 12 г силікагелевій колонці, застосовуючи СНеСі2 / СНоСІ»: Меон: МН (від 0 до 60 95 розчинника В), отримуючи (2К, 35, 4К, 5К)-2-КН)-(4-хлор-3-метил-феніл)-гідрокси-метил|-З-метил-5-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (13,8 мг, 0,03417 ммоль, 57 9о вихід) у вигляді майже білої твердої речовини. РХА-МС М.Н": 403,76/404,01. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-
Ов) б 8,64 (с, 1Н), 7,85 (д, 9У-3,8 Гц, 2Н), 7,33 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,21 (дд, 9-2,0, 8,5 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9У-3,7 Гц, 2Н), 6,06 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 5,89 (д, 9У-4,6 Гц, 1Н), 5,29 (д, 9-6,9 Гц, 2Н), 4,83 (с, 1Н), 4,76 (дд, 9У-4,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,43 (т, 927,5 Гц, 1Н), 4,00 (д, 9-71 Гу, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 1,26 (с, ЗН).
Приклад 58. (2К, 35, 4К, 5К)-2-((Н)-(3,4-дихлорфеніл) (гідрокси)метил)-3-метил-5-(4-метил- 7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол (58)
Приклад 58, біла тверда речовина, був отриманий за аналогічним синтезом з Пр. 57 за виключенням заміщення 57а на 3760 на стадії 1. "Н ЯМР (500 МГц, Метанол-а4) б 8,65 (с, 1Н), 7,67 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 9У-2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,75 (д, У-3,7 Гц, 1Н), 6,07 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,98 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 4,69 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 4,29 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 1,27 (с, ЗН).
Приклад 64. (28, 35, 48, 5Н8)-2-((4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл|метил|-З-метил-5-(4- метилпіроло (2,3-4|Іпіримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (64)
М-- тпвсо Мл- с І Тем о, є --тттях о. Н люте о ; о отв5 А додотвосзт ра КИ оте я хе п» ду тром 7 7 п-Ви, пн, АІВМ со -а і ще М щи
Стадія 1. Отримання (|(Заб5, 45, 6К, бак)-6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметил-б,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4|11,3|діоксол-4-ілІ-(2-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|-4-хлор-феніл|метанону (б4а)
До розчину (2-бром-5-хлор-феніл)метокси-трет-бутил-диметил-силану (8,46 г, 25,2 ммоль) в сухому ТГФ (208 мл) додавали н-Виї і (12,6 мл, 20,2 ммоль) при -78"С та перемішували протягом 5 хв в атмосфері М2. Додавали 26р (4,0 г, 10,1 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл) та перемішували при -78 "С протягом 5 хв. ТШХ (РЕ: ЕА-З3: 1, Ке0,5) показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш виливали в водний МНАСІ та екстрагували ЕА (300 мл х 3), та
Зо розчинник концентрували при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (РЕ: ЕА-5: 1), отримуючи 6б4а (3,09 г, 5,11 ммоль, 50,7 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ: 592,2
Стадія 2. Отримання (К)-КЗан, 48, 68, бай) -6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметил-б,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4|11,3|діоксол-4-ілІ-(2-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|-4-хлор-феніл|метанолу (6460)
До розчину 6б4а (3,0 г, 5,1 ммоль) в толуолі (30 мл) додавали ОІВАЇГ--Н (9,5 мл, 15,2 ммоль) при -78 "С та перемішували протягом 1 год. в атмосфері Ма». ТШХ (РЕ: ЕА:5: 1, Еч0,4) показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш виливали в водний МНАСІ (300 мл) та екстрагували
ЕА (300 мл 3). Розчинник концентрували при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (РЕ: ЕА:5: 1), отримуючи 645 (2,50 г, 4,12 ммоль, 81,39 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ: 594,2.
Стадія 3. Отримання О-(Н)-(Зан, 48, 68, банВ)-6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,За- триметил-б,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4|11,3|діоксол-4-ілІ-(2-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|-4-хлор-феніл|метилі| метилоиГапуіІметантіоату (64с)
До розчину 64р (400 мг, 0,67 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали Ман (48,4 мг, 1,21 ммоль) та перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Додавали Со» (153,7 мг, 2,0 ммоль) та перемішували при 0 "С протягом 0,5 год., потім додавали СНзі (191 мг, 1,35 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. ТШХ (РЕ: ЕА-3: 1, КО,7) показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш виливали в водний МНАСІ (50 мл) та екстрагували ЕА (50 мл 3).
Розчинник концентрували при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (РЕ: ЕА-20: 1), отримуючи 64с (267 мг, 0,38 ммоль, 57 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,93 (с, 1 Н), 8,14 (д, 9-36 Гц, 1 Н), 7,52-7,65 (м, З Н), 6,99 (д, 9У-3,6 Гц, 1 Н), 6,43-6,47 (м, 2 Н), 5,30 (с, 1
Н), 5,15 (д, У-14,8 Гц, 1 Н), 4,59-4,65 (м, 2 Н), 2,88 (с, З Н), 1,99 (с, З Н), 1,83 (с, З Н), 1,61 (с, З Н), 0,95 (с, 9 Н), 0,00 (с, З Н), -0,10 (с, З Н).
Стадія 4. Отримання (2-І((Зан, 4Н, 68, бан)-6-(4-хлорпіроло |2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметил-б,ба-дигідро-4Н-фурої|3,4-4|11,З)діоксол-4-іл|метил|-5-хлор-феніл|метокси-трет-бутил- диметил-силану (644)
До розчину 64с (430 мг, 0,63 ммоль) та АІВМ (103 мг, 0,63 ммоль) в толуолі (20 мл) додавали трибутилолово (183 мг, 0,63 ммоль) в атмосфері М2, та реакційну суміш перемішували при 115 "С протягом 18 год. в атмосфері М». РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (РЕ: ЕА-20: 1), отримуючи 644 (260 мг, 0,44 ммоль, 70 95 вихід) у вигляді твердої речовини. РХ-МС |М'НІ: 576,2.
Стадія 5. Отримання |(2-((Заїй, 48, 6, бан)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-6,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4|И1,3|діоксол-4-іл|метил|-5-хлор-феніл|метокси-трет- бутил-диметил-силану (64еє)
До розчину 644 (150 мг, 0,26 ммоль) та тетра(трифенілфосфін)паладію (30 мг, 0,03 ммоль) в
ТГФ (10 мл) додавали диметилцинк (2,6 мл, 2,59 ммоль), реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом З год. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакцію виливали в водний
МНАСІ (50 мл) та екстрагували ЕА (50 мл х 3). Розчинник концентрували при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який чистили з використанням комбі-флеш з оберненою фазою (нейтральні умови), отримуючи б4е (110 мг, 0,19 ммоль, 74,5 95 вихід) у вигляді білої твердої
Зо речовини. РХ-МС (МАНІ: 558,2.
Стадія 4. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-2-((4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл|метил|-З-метил-5-(4- метилпіроло (2,3-4|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діолу (64)
Розчин 64е (110 мг, 0,19 ммоль) у воді (З мл) та ТФО (2 мл, 27 ммоль) перемішували при 40 "С протягом 1 год. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Розчинник концентрували при зниженому тиску та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (0,1 95 МНз.НгО), елюювали
НгО:СНЗіСМ від 90: 10 до 5: 95, отримуючи 64 (41 мг, 0,10 ммоль, 51 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ: 404,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,64 (с, 1 Н), 7,90 (д, 3-36 Гц, 1 Н), 7,33 (с, 1 Н), 7,10 (д, 9У-1,2 Гц, 2 Н), 6,80 (д, 9У-3,6 Гц, 1 Н), 6,10 (д, 9-76 Гц, 1 Н), 5,40 (д, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 5,21 (т, 9У-5,6 Гц, 1 Н), 4,96 (с, 1 Н), 4,44-4,57 (м, З Н), 4,01-4,05 (м, 1 Н), 2,89-2,91 (м, 2 Н), 2,66 (с, З Н), 1,33 (с, З Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6--020О) б 8,64 (с, 1 Н), 7,87 (д, 9-3,6 Гц, 1 Н), 7,33 (с, 1 Н), 7,11 (д, 9У-1,6 Гц, 2 Н), 6,81 (д, У-7,6Гц, 1 Н), 6,10 (д, 9У-7,6
Гц, 1 Н), 4,45-4,56 (м, З Н), 4,04 (д, 9У-6,4 Гц, 1 Н), 2,89 (д, У-6,8 Гц, 2 Н), 2,67 (с, З Н), 1,34 (с, З
Н).
Приклад 66. (28, 35, 48, 5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((5)-(3,4- дихлорфеніл) (гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол (66)
но - сі ; і -- сі МН,ОН, діоксан у о ж І и вс я. Ки а Кк неї, пФ ГУ з он ек
Стадія 1. Отримання (5)-МКЗав, бНА)-6-(4-хлорпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,за-триметил- б,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-411И1,3|діоксол-4-іл|-(3,4-дихлорфеніл)метилі 4-нітробензоату (бба) 37р (18 мг, 0,04 ммоль) додавали до розчину трифенілфосфіну (23,89 мг, 0,09 ммоль), діізопропілазодикарбоксилату (0,01 мл, 0,07 ммоль) та 4-нітробензойної кислоти (9,3 мг, 0,06 ммоль) в ТГФ (1 мл) при 0 "С. Отриманий в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі 2 год. потім нагрівали до 60 С протягом 20 год. Суміш розбавляли водою та
ЕОАс, органічну фазу відокремлювали, промивали водою, насиченим сольовим розчином та сушили над Маг505. Розчинник випаровували в вакуумі, та залишок чистили з використанням флеш колонкової хроматографії (0-50 96 ЕОАсС в гексані), отримуючи бба (20 мг, 0,032 ммоль, 85 95 вихід). РХ-МС ІМ'НІ: 633,9.
Стадія 2. Отримання (К)-((Зан, б, баВ)-6-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2,3а- триметил-б,ба-дигідро-4Н-фурої3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|-(3,4-дихлорфеніл)метанолу (66Б)
В герметичну пробірку завантажували бба (22 мг, 0,03 ммоль) та амонію гідроксид (0,26 мл, 6,85 ммоль) та 1,4-діоксан (1 мл). Реакційну суміш нагрівали до 120 "С протягом ночі, охолоджували до к.т., та розчинник випаровували в вакуумі, отримуючи сиру 665 (19 мг, 0,041 ммоль, 119 95 вихід), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС
ІМА-НІ: 464,9.
Стадія 3. Отримання (2, 35, 4К, 5ЕК)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-((5)-(3,4- дихлорфеніл) (гідрокси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діолу (66)
В ємність завантажували 666 (20 мг, 0,04 ммоль) в ТГФ (1 мл) з наступним додаванням 4н.
НОСІ (0,11 мл, 0,44 ммоль), та реакцію перемішували протягом ночі. Додавали додатковий 4н.
НС (0,11 мл, 0,44 ммоль), та реакцію перемішували протягом ночі. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Насичений водний МанНсСоОз додавали до розчину, який дещо основний. Суміш екстрагували ДХМ (З мл), органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином та сушили над М95О»5. Розчинник випаровували в вакуумі, та залишок чистили з використанням флеш колонкової хроматографії (0 - 40 96 Е(ОАс/гексани), отримуючи 66 (7,2 мг, 0,017 ммоль, 40 Фо вихід). РХ-МС (МАНІ: 424,9. 1ТН ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) б 8,08 (с, 1Н), 7,55 (д, У-2,0 Гц, 1Н),
Зо 7,53 - 7,43 (м, 2Н), 7,36 - 7,23 (м, 2Н), 7,14 (с, 2Н), 6,59 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 5,79 (д, 9-81 Гц, 1Н), 5,28 (д, 9-71 Гц, 1Н), 4,80 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,47 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 3,98 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 1,45 (с, ЗН).
Приклад 67. (28, 35, 48, 58)-3-метил-2-(З-метилімідазо(1,2-а|піридин-7-іл)уоксиметил|д-5-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (67)
в7с
СІ ще т сг хз 2 і. | | С Т5СІ, ОМАР, ЕБМ | З м 4 он х5 М ж м М ДТ ЦІ р й 5 ТГФ, РР», ; дхМ, 40 0с, м т С5,СО., ДМФ, 80 С - 80 сс, 18 год. - 16 год. я-о о о он (в; 1За бта вть
Хе
М х тФОоНО М М о нидашіси ко о но по Яр" Др в7Ь в?
Стадія 1. Отримання (Зав, 4, 6, банг)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4| піримідин- 7-іл)-6,6а-дигідро-4Н-фурої3,4-411,3|діоксол-4-іл|метанолу (67а)
До суміші із 19а (350 мг, 1,03 ммоль) та Ра(РРПз)4 (119 мг, 0,10 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали по краплям диметилцинк (983,2 мг, 10,30 ммоль) в атмосфері М». Реакцію перемішували при 80 "С протягом З годин. ТШХ (РЕ: ЕА-10: 1) показала, що реакція завершилась. Суміш виливали в водний МНАСІ (30 мл) та екстрагували ЕА (30 мл Х 3). Органічні фази об'єднували, сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (РЕ: ЕА - від 50: 1 до 5: 1), отримуючи 67а (300 мг, 0,81 ммоль, 78 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: МАНІ: 320,2.
Стадія 2. Отримання |(За5, 45, 65, баб5)-2,2,За-триметил-6-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-6,ба-дигідро-4Н-фурої|3,4-4111,3|діоксол-4-іл|метил 4-метилбензолсульфонату (676)
До розчину 67а (300 мг, 0,94 ммоль), ТЕА (0,39 мл, 2,82 ммоль) та ОМАР (57,4 мг, 0,47 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали тозилхлорид (358 мг, 1,88 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 16 год. ТШХ (РЕ: ЕА-1: 1, К-0,4) показала, що реакція завершилась. Суміш виливали в НеО/ДХМ промивали НгО та насиченим сольовим розчином, чистили з використанням силікагелевої хроматографії (РЕ: ЕА - від 10: 1 до 2: 1), отримуючи (675) (220 мг, 0,44 ммоль, 46,5 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: ІМ.-НІ: 4741.
Стадія 3. Отримання 4-метил-7-(зан, 4В, 68, бан)-2,2,За-триметил-4-((З-метилімідазо (|1,2- а|піридин-7-іл)оксиметил/|-6б,ба-дигідро-4Н-фурої|3,4-41(11,З|діоксол-б-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (674)
До розчину 676 (60 мг, 0,13 ммоль) в ДМФ (2 мл), додавали 67с (отримані відповідно до УМО 2018/065365;18,8 мг, 0,13 ммоль) та С52б0бОз3 (124 мг, 0,38 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. в атмосфері М». РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш концентрували досуха, та залишок завнтажували в ЕЮАс (10 мл), та органічний шар промивали водою (2 х 10 мл),потім насиченим сольовим розчином (1 х 20 мл). Органічні шари відокремлювали, сушили (М95054) та концентрували, отримуючи сирий продукт (674) (60 мг, 0,11 ммоль, 89,5 95 вихід). РХ-МС: |М.--НІ: 450,4.
Стадія 4. Отримання (2К, 35, 4К, 5К)-З-метил-2-(З-метилімідазо|1,2-а|піридин-7- іл)уоксиметил)|-5-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діолу (67)
До розчину 674 (100 мг, 0,18 ммоль) у воді (З мл) додавали 2,2,2-трифлуороцтову кислоту;
ТФО (3,43 мл, 44,5 ммоль), та суміш перемішували при 25 "С протягом 90 хв. РХ-МС показала, що реакція завершилась. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ, елюювали
СНаСМ в Н2О (0,195 МНАОН) від 595 до 9595, отримуючи (2К, 35, 4К, 5К)-3-метил-2-|(3- метилімідазо|1,2-а|піридин-7-іл)уоксиметил|-5-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (27 мг, 0,06 ммоль, 37 95 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС: ІМ.-АНІ: 410,2.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб-020): б 8,66 (с, 1 Н), 8,25-8,27 (м, 1 Н), 7,77-7,78 (м, 1 Н), 7,33- 7,34 (м, 1 Н), 7,08-7,09 (м, 1 Н), 6,89-6,91 (м, 1 Н), 6,77-6,78 (м, 1 Н), 6,27-6,29 (м, 1 Н), 4,48-4,50 (м, 1 Н), 4,27-4,29 (м, 2 Н), 4,22-4,24 (м, 1 Н), 2,65 (с, З Н), 2,43 (с, З Н), 1,32 (с, З Н).
Приклади, наведені нижче або були отримані, або можуть бути отримані, застосовуючи способи, аналогічні до тих, які описані вище.
Таблиця В
Синтез додаткових прикладів
Синтез
Пр.я Структури аналогічно Спектральні дані до Пр.ж
ІН ЯМР (500 МГЦ, Метанол-4д4) 5 м 8,66 (с, 1Н), 7,68 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), (З (І 738 (д, 94-8,0 Гц, 2Н), 7,19 (д, 9-8,0 м Гц, 2Н), 6,75 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,09
БО й це 10 та Пр) (д ет, Гц, 1), 5,01 (д, 4-45 ГЦ,
ОМ нон 1Н), 4,62 (с, 1Н), 4,39 (д, 9-4,5 Гц, 1Н), 2,87 (п, 9-6,9 Гц, 1Н), 2,74 (с,
Н "он ЗН), 1,24 (с, ЗН), 1,23 (д, 6Н). РХ-МС
Он (МН): 398,0/398,9. но ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-96) 5 8,62 код. й (с, 1Н), 7,85 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,54 ра 7,38 (м, 2Н), 7,29 - 7,14 (м, 2Н), 6,75 нон й 07 По 10 та по (д 9-3,7 Гц, 1Н), 6,07 (д, 9-81 Гу, к ди МІН), 596 (д, 9-46 Гц, 1Н), 5,29 (д, їй М У-7,2 ГЦ, 1Н), 4,84 (д, 9-3,3 Гц, 2Н),
С. СУ 441 (т, 9де7,7 ГЦ, 1Н), 4,03 (д, 9У-71
ГЦ, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 1,24 (с, ЗН). РХ-
МС (МН): 439,9. но Ко е ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 8,63 но, з й (с, 1Н), 7,89 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 7,70 (д, ; У-6,8 Гц, 2Н), 7,35 (т, 9-9,9 Гц, 1Н),
НоОшь» 6,74 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 6,04 (д, У-8,2 ві й Й це 10 та Пру) гу, мн), 5,98 (д, 4-46 ГЦ, 1Н), 5,33 мА (д, 9-7,0 ГЦ, 1Н), 4,96 - 4,84 (м, 2Н),
ІФ) Ф 4,48 (т, 9-7,3 ГЦ, 1Н), 3,92 (д, У-8,0 й Гц, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН). РХ-
МС (МНУ): 441,9. но ної ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 8,63 (с, 1Н), 7,87 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,59 (с, и ЧИ Й по 10 та пор), 6,76 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 613 62 м Що дя та ПРІ598 (М, 2Н), 5,30 (д, 9-65 Гц, 1Н), їй М 4,97 - 4,81 (м, 2Н), 4,49 - 4,35 (м,
ОО 1Н), 4,06 (д, 9У-7,1 ГЦ, 1Н), 2,64 (с,
ЗН), 1,25 (с, ЗН). РХ-МС (МН): 423,9. їн» ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) б 8,04 м (с, 1НУ, 7,73 (т, 927,7 Гц, 2Н), 7,42 (д,
ОК 9-3, Гц, 1), 7,41 - 7,34 (м, 1Н),
М 7,06 (с, 2Н), 6,57 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 63 Пр. 47 6,48 (с, 1Н), 5,84 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), й ОМ тон 5,25 (д, У-7,3 Гц, 1Н), 4,95 - 4,85 (м, и ІН), 4,79 (с, 1Н), 4,46 (т, 9-7,7 Гц,
Е Ї "ан 1Н), 3,97 (д, У-7,0 Гц, 1Н), 1,21 (с, і Он ЗН). РХ-МС (МН): 442,9.
Таблиця В
Синтез додаткових прикладів
Синтез
Пр.Я Структури аналогічно Спектральні дані до Пр.ж
МН» 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) 58,03 (с, 1 Н), 7,44 (д, 9-36 Гц, 1 Н), 7,34
М (с, 1Н), 7,11 (с, 2 Н), 7,00 (бг, 2 Н),
Фі (І 6,63 (д, 4-3,6 Гц, 1 Н), 5,95(д, 4-7,6 65 но М М Пр. 64, Пр.|Гцу, 1Н), 5,33 (д, 9У-7,2 Гц, 1 Н), 5,21 10. (т, У-5,2 Гц, 1 Н), 4,88 (с, 1 Н), 4,45- сі о «ОН 4,57(м, 2 Н), 4,37 (т, У-7,2 Гц, 1 Н), 3,97 (т, 9У-7,2 Гц, 1 Н), 2,85 (д, У-6,8 "еоН Гц, 2 Н), 1,31 (с, З Н). РХ-МС (МН): 405,12/407,1. й А 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6-020): б но, «нат 8,14-8,16 (м, 1Н), 8,05-8,06 (м, 1), й о 7,39-7,40 (м, 1Н), 7,18-7,19 (м, 1),
НоОть» 5 Пр. 67, Пр.І7,00-7,01 (м, 1Н), 6,73-6,75 (м, 1Н), 47 6,60-6,62 (м, 1Н), 6,15-6,16 (м, 1),
М 4,39-4,41 (м, 1Н), 4,16-4,19 (м, ЗН), г А/ 2,41 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН). РХ-МС
М (МН): 411 2.
МН» но
НО, е СІ о СІ 73 г М Пр. 46 в, цей
Протокол біохімічного аналізу
Сполуки розчиняли та трикратно розбавляли в 100 95 ДМСО. Дані розбавлені сполуки далі розбавляли в буфері для аналізу (50 мМ Ттів-НСЇ, рН 8,5, 50 мМ Масі, 5 мм Масі?», 0,01 95 ВгіЇЗ35, 1 мм ОТТ, 1 95 ДМСО) для 10-дозового ІСво режиму до концентрації, що 10-кратно перевіщує концентрацію, бажану для аналізу. Стандартні реакції проводили в загальному об'ємі 50 мкл в буфері для аналізу, з гістоном НА (кінцева 5 мкМ) як субстрату. До нього додавали комплекс
РЕМТ5/МЕРЗ5БО, розбавлений до отримання кінцевої аналітичної концентрації 5 НМ, та сполуки піддавали попередньому інкубуванню протягом 15-20 хвилин при кімнатній температурі.
Реакцію ініціювали додаванням 5-|ЗН-метил|-аденозил-їі -метіоніну (РегКкіпЕІтег) до кінцевої концентрації 1 мкМ. Після 60-хвилинної інкубування при 30 "С, реакцію припиняли додаванням 100 мкл 20 95 ТСА. Кожну реакцію помістили на фільтрувальну пластину (МийіЗсгееп ЕВ Еійег
Ріаїе, Мійроге) та промивали 5 разів буфером РВ5, сцинтиляційну рідину наносили на фільтрувальні пластини та зчитували у сцинтиляційному лічильнику. Значення ІСзо визначали, приводячи дані до стандартних 4 параметрів за допомогою Нії 5іоре та програмного забезпечення сСгарпРаа Р'гізт.
Протокол клітинного аналізу
Обробка клітин та вестерн-блоттінг для виявлення симетричного диметиларгінін (ЗОМА) та гістон НЗК8 диметилових симетричних міток (НЗКвте25)
Скринінг вихідних сполук на клітинах А549: Сполуки розчиняли в ДМСО з отриманням 10 мМ стокового розчину та далі розбавляли до 0,1 і 1 мМ. Клітини А549 витримували в середовищі
РЕМІ 1640 (Согпіпд СеїЇдно, каталожний Мо: 10-040-СМ), доповненому 10 95 об./06. ЕВ5 (СЕ
Неапйсаге, каталожний Ме: 5НЗО910.03). За день до експерименту 1,25 х 105 клітин висівали на б-лунковий планшет у З мл середовища та інкубували протягом ночі. На наступний день середовище замінювали і додавали З мкл розчину сполуки (1:1000 розведення, кінцева концентрація 0,1 та 1 мкМ; концентрація ДМСО: 0,1 95) та інкубували протягом З днів. Клітини, інкубовані з ДМСО, використовували як контроль з розчинником. Клітини промивали один раз
РВ5, трипсинізували 150 мкл 0,25 95 розчином трипсину (Согпіпд, каталожний Мо: 25-053-СЇІ), нейтралізовували 1 мл повного середовища, переносили в пробірки мікроцентрифуги і збирали.
Клітинні гранули потім ресуспендували в 15 мкл РВ5, лізували в 4 956 505 і гомогенізували, пропускаючи через колону гомогенізатора (Отеда ВіоїеК, каталожний Мо: НСКОО3). Загальні концентрації протеїну визначали за допомогою аналізу ВСА (ТпегтоРізпег зсіепійс, каталожний Мо: 23225). Лізати змішували з 5х буфером Лемлі і кип'ятили протягом 5 хв. Сорок мкг загального протеїну відокремлювали на 505-РАСЕ гелях (Віо-Кай, каталожний Мо: 4568083, 4568043), переносили на мембрану РМОЕ, блоковану 5 95 сухим молоком (Віо-Кайд, каталожний
Мо: 1706404) в ТВ5 з 0,1 95 об./06. Туееп 20 (ТВ5Т) протягом 1 години при кімнатній температурі (КТ) та інкубували з первинними антитілами (50ОМА: Сеї! зідпаійпо, Каталожний Мо: 13222, 1: З 000; НЗзКвтег25: ЕрідепіеК, каталожний Мо: А-3706-100, 1: 2000; В-актин: Абсат, каталожний Мо: абБ8227, 1: 10 000) у 595 сухому молоці в ТВ5Т при 4 "С протягом ночі. На наступний день мембрани промивали ТВ5Т 5 х 5 хв та інкубували з НЕР кон'югованим вторинним антитілом (СЕ Неайсаге; каталожний Мо: МА9З34-1МІ; 1: 5000) протягом 2 годин при кімнатній температурі, а потім промивали ТВ5Т 5 х 5 хв та інкубували із субстратами ЕСІ (Віо-Раа, каталожний Мо: 1705061, 1705062). Хемілюмінесцентний сигнал фіксували за допомогою
РіІноспет НОЗІ візуалізатора (Ргоїеіпзітріє) та аналізували за допомогою Ітаде».
Для визначення значень ІСво інгібування фермента використовували вестерн-блоттінг аналіз, клітини Сгапіа висівали зі щільністю 5 х 105 клітин/мл в З мл середовища (РЕМІН1О0 95 об./06б. ЕВ5). До клітин додавали сполуки дев'ятиточковим серійним розведенням (3 мкл, розведення 1:1000, концентрація ДМСО 0,1 95; кінцева максимальна концентрація становила 10 або 1 мкМ, залежно від властивості сполук) та інкубували протягом З днів. Клітини, інкубовані з
ДМСО, використовували як контроль з розчинником. Клітини збирали та піддавали вестерн- блот аналізу, як описано вище. Смуги 5тОЗте25 і НЗКвіте25 були кількісно визначені за
Зо допомогою ІтадеуУ. Сигнали нормалізували до р-актину та контролю ЮМ5О. Значення ІСво обчислювали за допомогою Сгарпрай Ргізт.
Аналіз клітинної проліферації для визначення ІСвхо на клітинах сгапіа-519
Клітини Сгапіа-519 витримували в середовищі РЕМІ 1640 (Согпіпуд Сеїдсго, каталожний Мо: 10-040-СМ), доповненому 10 95 об./06. ЕВ5 (СЕ Неайсаге, каталожний Мо: 5нН30910.03).
Сполуки розчиняли в ДМСО для отримання 10 мМ стокових розчинів і зберігали при -20 "С.
Дев'ятиточкові, триразові серійні розведення проводили ДМСО з максимальною концентрацією 1 мМ (робочі стокові розчини).
В день експерименту суміші робочих запасів додатково розбавляли до 1:50 свіжим середовищем у 96-лунковому планшеті та додавали 10 мкл розбавлених лікарських засобів до нового 96-лункового планшету для аналізу проліферації. Клітини, що росли у експоненціальній фазі, віддентрифуговували при 1500 об./хв. протягом 4 хв. та повторно суспендували у свіжому середовищі до досягнення щільності 0,5 х 105 клітин/мл. 200 мкл клітин додавали до 96- лункового планшету, що містив розбавлені лікарські засоби, та інкубували протягом З днів.
ДМСО використовували як контроль наповнювачем.
На третій день, 10 мкл розчину для підрахунку клітин СеїЇ Соипіїпуд КИ-8 (ССК-8, ОУоіїпао,
СкКО4-13) додавали до нового 9б-лункового планшету. Клітини, інкубовані з лікарськими препаратами протягом З днів, повторно суспендували піпеткою вгору та вниз, та 100 мкл клітин переносили на 96-лунковий планшет, що містить реагент ССК-8 для вимірювання життєздатних клітин. Планшети інкубували в інкубаторі СО» протягом 2 годин, та значення 00450 вимірювали за допомогою мікропланшетного рідера (іМагк тісгоріасе геадег, Віо-Над).
Для повторного нанесення на планшет, робочі стокові розчини сполук розбавляли до 1:50 свіжим середовищем та 10 мкл розбавлених лікарських засобів додавали до нового 96- лункового планшету. На третій день клітини з планшету (50 мкл) додавали до 96б-лункового планшету, що містить свіжий лікарський засіб, і додатково додавали 150 мкл свіжої середовища, щоб досягти об'єму 200 мл. Планшет повернули в інкубатор СОг» та інкубували ще
З дні. Вимірювання життєздатних клітин та повторне нанесення на планшет повторювали на 6 день, та остаточне вимірювання життєздатних клітин проводили на 10 день.
Розраховували відсоток життєздатних клітин, по відношенню до контролю наповнювачем
ДМСО, та будували графік у Сгарпрай Ргіхт ((Інгібітор| по відношенню до нормалізованої бо відповіді - Змінний кутовий коефіцієнт) для визначення значень ІСво проліферації на 10 день.
Приклади в Таблиці А (вище) будуть мати ІСво в аналізі РЕМТ5 менші, ніж 200 мкМ.
Біологічна активність для ілюстративних сполук за винаходом повідомляється в Таблиці С.
Таблиця С
Біохімічна та клітинна ефективність (в клітинній лінії сгапіа-519) 2 | 00019 | 1 | 0021 | 1 | / 3 | 00016 | 1 | 00442 | т | / 4 | 00087 | 1 / ! ЇЇ ЇЇ 6 | 000085 | 1 | бо | 1 | 003 | 1 10 | 0001 | 71 7177777711111111111111111171Ї1111111їс1 12 | 00005. | 1 | 00 | 1 | / 17. | 09 5 Щ | 717 її 1 ЇЇ 1 | го | 1 19 1 144 | 1 Її ї1ї17ї1 20 | 143 | 1 її її 21 17784 | 17771111 22 | 0лав | 1 17777760 171 Її 26 | 00048. | 1 | 00514 | 1 | 066 | 2 32 | 001 | 717 (її її 37 | 0428 | 1 ( Її ЇЇ її 40 Її лам Її 7111111 а гою 11111111 42 | 941 17171711 43 | 0825. | 1 ї ЇЇ ЇЇ Її 44 | 348 | 1 ї (її ї1ї17 45 | їй75Б | 7 її Її її її 46 | 0099 | 1 її Б ЇЇ І ЇЇ 49 | баг | 1 ! ЇЇ Її 50 | 0017 | 1 її 9 ЇЇ 1 Її ЇЇ 51 | 0404 | 1 її (її її 53 | 00058 | 1 / ЇЇ ї! ЇЇ 54 | 0198 | 1 7ї17777771711111111111111111711111111171с1 55 | 00008. | 1 | 00051 | 1 | / 56 | 0068 | 1 / (Б | (Б | 0203 | 1 57 | 001 | 71 17717777 093 | 1 | 08399 | 1 її 77771111 60 | 0368 | 1 / ЇЇ ! ЇЇ 61 | 0016 | 17 Її її 62 | 0007. | 1 | 045 | 1 | / 64 | 16 ЇЇ 71717111 65 | ба3 | 1 ї Її її 66 | 0707 | 17 її ЇЇ Її Її 67 | 0 | 1 | 0046 | 2 | / 68 | 00009 | 1 / (ЇЇ ЇЇ / 5 Розчинність в БГазвіє
Приклада 48
Сполуки спочатку були дисперговані в свіжеприготовленому Базвзіє (пер/БіогеіІємапі.сот/віє твеаіа/пріоад/доситепів/Ному 0 таКе Разбіє РезбіІє апа Раз5аБ. раб буфері в 1 мг/мл відповідно, та стандартні зразки готували шляхом приготування 1 мг/мл досліджуваних сполук у ДМСО. Потім сполуки перемішували вихровим змішувачем протягом 30 сек та перемішували при 25 "С, використовуючи форму 300 об/хв, 4 години в термозмішувачі.
Після інкубування підготовлені зразки центрифугували при 10000 об./хв. протягом 10 хв. для видалення нерозчиненої твердої речовини, отримані супернатанти піддавали ВЕРХ. Фактичні концентрації сполук оцінювали шляхом вимірювання площі піку, та розчинність (5) сполук розраховували відповідно до наступного рівняння:
З-СОвтр-О ва ЧА втр/ Авіа) х (Мад/Метр) де С являє собою концентрацію зразка в мкг/мл, А являє собою площу піка, та М являє собою об'єм впорскування.
Варфарин (10-25 мкг/мл), атоваквон («2 мкг/мл) та німесулід (100-200 мкг/мл) являють собою позитивний контроль в даному експерименті
Приклад 48, як було виміряно, мають розчинність в базвзіє 206 мкг/мл.
Фармакокінетичні властивості іп мімо Приклада 47.
В неперехресному дослідженні РК на щурах (50, самці, не натщесерце), Приклад 47 дозували в кількості 1 мг/кг (ОМА: 20 96НнРВОСЮ-5:95, розчин) шляхом в.в. введення (М-3) та 1 мг/кг (0,5 95 Ма СМС--0,5 96Тмееп80, розчин) через пероральний пристрій (п.о.) (М-3). Воно показало середній показник Т1/2 4,1 год., М55 3,1 л/кг, кров'яний кліренс 8,8 мл/хв/кг у в.в. групі; та показало середню нормалізовану дозу АОС 3246 нг"год."кг/мл/мг та 2100 95 пероральної біодоступності в п.о. групі.
Фармакодинамічний ефект іп мімо та інгібування росту пухлини Приклада 47 в моделі ксенотрансплантата миші Сгапіа-519
Клітини Огапіа-519 витримували в середовищі ОМЕМ, доповненому 10 95 ембріональної телячої сироватки та 2 мМ І-глютаміну при 37 "С в атмосфері, що містить 5 95 СО» в повітрі.
Клітини в експоненціальній фазі росту збирали і 1 х 107 клітин по 0,1 мл РВ5 з матригелем (1:1) вводили підшкірно в ділянку правої нижньої фланги кожної миші для розвитку пухлини.
Лікування було розпочато, коли середній розмір пухлини досягав приблизно 300-400 мм3. Миші були розподілені в групи, з використанням програмного забезпечення 5ішаубрігесог/ ТМ (зішауюд
Зузіетв, Іпс., СА), і для розподілу груп було обрано одну оптимальну конструкцію рандомізації (генеровану або відповідним розподілом, або стратифікованим методом), яка показує мінімальне групове коливання в обсязі пухлини. Приклад 47 або носій (0,5 95 Ма СМС --0,5 95
Зо Тмеепво, суспензія) вводили перорально (00 для Прикладу 47, 00 для носія) в дозі 30 мг/кг та 50 мг/кг протягом 19 та 16 днів, відповідно. Масу тіла та розмір пухлин вимірювали кожні 3-4 дні після рандомізації. Тварин евтанізували через 12 годин після останнього дозування, для аналізу були зібрані проби крові та пухлин.
Для вимірювання рівня 5ОМА в зразках пухлин, пухлини кожної миші зважували та гомогенізували в буфері КІРА, доповненому інгібітором протеази (сОтрієеїе"м, ЕОТА-теє
Ргоївазе Іппірйог СосКіаїїЇ, Коспе). Лізат центрифугували при 14000 об./хв. протягом 30 хв. при 4 "С для видалення залишків. Загальні концентрації протеїну лізату визначали за допомогою аналізу ВСА (ТпептоРіз5пег Зсіепійс, каталожний Мо: 23225). На гелі ХО5-РАСЕ відокремлювали рівну кількість протеїнів від кожної пухлини, та рівні ЗХГОМА визначали за допомогою УМВ, як описано раніше.
Дотримуючись цього протоколу, Приклад 47 показав в середньому 46 95 (М-5) інгібування росту пухлини при 30 мг/кг при втраті маси тіла на 1 95; в середньому інгібування росту пухлини на 79 95 становить 50 мг/кг при втраті маси тіла 8 95. Це також показало» 90 95 інгібування ХОМА при 30 мг/кг та відсутність 5ОМА, яка може бути виявлена, при 50 мг/кг.
Крім того, представлений винахід стосується наступних аспектів: 1. Сполука Формули І: в
А он
Мб в, 7 жа
А
/ от
Н в або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват; в якій 5О В! - -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл, -С1-Свалк-5-
С.-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -С1-Свалк-арил, -С1-Свалк-О-арил, -С1-Свалк-МН-арил, -
Сі-Свалк-5-арил, -Со-Свалк-гетероарил, -С1-Свалк-О-гетероарил, -Сі-Свалк-5-гетероарил, або -
Сі-Свалк-МН-гетероарил;
В2 - -Сі-Свалкіл, -С1-Свгалогеналкіл, -Со-Свалкеніл, або -С2-Свалкініл;
ВЗ--Н, галоген, МН», або -С1-Свалкіл;
Ви - галоген, -С1-Свалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -МАУВУ, -МНСОМАеВе -МНО(5)МАУВУ-МН-
О-В5, або -МН-МАеВУ;
Во -- Н, галоген, -Сі-Свалкіл, -Сі-Свгалогеналкіл, -С2-Свалкеніл, -С2-Свалкініл, або -Сі-Свалк-
ОН; та
Вета ВУ кожен незалежно -- Н, Сі-Свалкіл, або -С1-Свалк-ОС:-Свалкіл; або Я та Вб, разом з атомом, до якого вони є приєднаними, утворюють Се-
Свгетероциклоалкільне кільце. 2. Сполука за аспектом 1, в якій К' - -С1-Свалк-О-гетероарил.
З. Сполука за аспектом 2, в якій -С1і-Свалк-О-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін- 7- іл)окси)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)окси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7 - іл)окси)метил, ((2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-(метиламіно)хінолін- 7- іл)уокси)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил, ((індол-б-іл) окси)метил, або ((індазол-б- іл)уокси)метил. 4. Сполука за аспектом 1, в якій Кі - -Сі-Свалк-5-гетероарил. 5. Сполука за аспектом 4, в якій -С1і-Свалк-5-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін- 7- іл)тіо)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін- 7-іл)тіо)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл)тіо)метил, ((2- ((циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл)утіо)уметил, ((2-(метиламіно)хінолін-7-іл)утіо)метил, (((2- амінохінолін-7-іл)тіо)метил, ((індол-б-іл) тіо)метил, або ((індазол-б-іл)тіо)метил. 6. Сполука за аспектом 1, в якій Кі - -С1-Свалк-МН-гетероарил. 7. Сполука за аспектом 6, в якій -С1-Свалкю-МН-гетероарил - це ((2-аміно-3-бромхінолін- 7- іл)яаміно)метил, ((2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)яаміно)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл)аміно) метил, ((2-«(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)аміно)метил, (2-(метиламіно)хінолін- 7- ілляаміно) метил, ((2-амінохінолін-7-іл)уаміно)метил, ((індол-б-іл) аміно)метил, або ((індазол-б- іл)аміно) метил. 8. Сполука за аспектом 1, в якій Кі - -Со-Свалк-гетероарил. 9. Сполука за аспектом 8, в якій --Со-Свалк-гетероарил - 2-(2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)етил,
Зо 2-(2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)етил, 2-(2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл)етил, 2-(2- (циклопропілметил) аміно)хінолін-7-іл)етил, 2-(2-(метиламіно)хінолін-7-іл)уетил, 2-(2- амінохінолін-7-іл)етил, (індол-б-іл)етил або (індазол-б-іл)етил. 12. Сполука за аспектом 1, в якій В! -- -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл. 11. Сполука за аспектом 10, в якій -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл - -СНе-5-СНз. 12. Сполука за аспектом 1, в якій В! -- -Сі-Свалк-5-С1-Свалю-СО2Н. 13. Сполука за аспектом 12, в якій -С1-Свалк-5-С1-СвалюСО»нН - СНо-5-СНаСНСН(МН?г)-
Сон. 14. Сполука за аспектом 1, в якій В! -- -С1-Свалк-О-С:-Свалкіл. 15. Сполука за аспектом 14, в якій, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл - -СН2-О-СН»з. 16. Сполука за аспектом 1, в якій КЕ! -- -Сі-Свалк-О-арил. 17. Сполука за аспектом 16, в якій -С1-Свалк-О-арил - -СН»-О-феніл, -«СН»-О-дифлуорфеніл, -Сно-0о-3,4-дифлуорфеніл, -СН»-О-4-хлорфеніл, -СН2-О-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН2г-О-4-хлор-3- флуорфеніл, -«СН2-О-дихлорфеніл, -СН2-0-3,4-дихлорфеніл, -СН2-О-3-метил-4-хлорфеніл, -СНег-
О-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН2г-О-3-(амінометил)феніл, або -СН»-О-3-(сечовину)феніл. 18. Сполука за аспектом 1, в якій КЕ! -- -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл. 19. Сполука за аспектом 18, в якій -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл - -СНео-Сї. 20. Сполука за аспектом 1, в якій К' -- -Сі-Свалк-арил. 21. Сполука за аспектом 20, в якій -Сі-Свалкю-арил - -СНо-дифлуорфеніл, -СНе-3,4- дифлуорфеніл, -СНо-4-хлорфеніл, -СН2-3-хлор-4-флуорфеніл, -СНо-4-хлор-3-флуорфеніл, -СНе- дихлорфеніл, -Сно-3,4-дихлорфеніл, -СнНо-3-метил-4-хлорфеніл, -Сно-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4- дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, --СН(ОН)-3- метил-4-хлорфеніл, -«СН(ОН)-3-флуор-4-трифрлуорметилфеніл, -СН(Е)-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3,4- дихлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Б)- З-хлор-4- флуорфеніл, -СН(Е)-3-метил-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(МН?2)-4- хлорфеніл, /-СН(МН:г)-3,4-дихлорфеніл, --СН(МН»)-3,4-дифлуорфеніл, --СН(МН»г)-3-флуор-4- хлорфеніл, -СН(МН»г)-3-хлор-4-флуорфеніл,. -СН(МН:г)-3-метил-4-хлорфеніл,. -СН(МН:г)-3-флуор- 4-трифлуорметилфеніл, -СН(Ме)-4-хлорфеніл, -СнН(Ме)-3,4-дихлорфеніл, -СнН(Ме)-3,4- дифлуорфеніл, -СН(Ме)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-З-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Ме)-3- 60 метил-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3-флуор-4--рифлуорметилфеніл, -С(МеХОН)-4-хлорфеніл, -
С(меХОнН)-3,4-дихлорфеніл, -«С(Ме)(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -«С(Ме)ХОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -
С(Ме)ХОнН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Ме)(ОН)-3-метил-4-хлорфеніл, або -СН(МеХОН)-3- флуор-4-трифлуорметилфеніл. 22. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-21, в якій К2 - -Сі-Свалкіл, переважно метил. 23. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-21, в якій В2 - -Сі.-Свгалогеналкіл, переважно -
СЕЗ. 24. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-21, в якій К2 - -С2-Свалкеніл, переважно вініл. 25. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-21, в якій 2 - -С2-Свалкініл, переважно етиніл. 26. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 25, в якій КЗ - Н. 27. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій 2 -- -Сі-Свалкіл. 28. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій В" -- -С1-Свалк-О-С:-Свалкіл. 29. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій КЕ - хлор, флуор, бром, або йод. 30. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій КК? - -МА9ВАЄ, в якій К9 та КУ переважно обидва являють собою Н. 31. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій В - -МНСОМРАЄВУ, в якій РУ та КУ переважно обидва являють собою -С1-Свалкіл. 32. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій В" - МНО(5)МАеВУ. 33. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій В" - -МН-О-Не, в якій К5 -- переважно -С1-Свалкіл. 34. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1-26, в якій Б - -МН-МАЯВУ, де К5 та ВУ переважно обидва являють собою -С1-Свалкіл або де Не - переважно -С:і-Свалкіл, та К9 - переважно Н. 35. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 34, в якій К5-- Н. 36. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 34, в якій В»-- галоген, переважно флуор. 37. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 34, в якій К5-- -Сі-Свалкіл. 38. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 34, в якій Б»-- -Сі-Свгалогеналкіл. 39. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 34, в якій Б»-- -Се-Свалкеніл, переважно вініл. 40. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 34, в якій КЕ? - -С2-Свалкініл, переважно етиніл.
Ко) 41. Сполука за будь-яким одним з аспектів 1 - 34, в якій К?-- -Сі-Свалк-ОН. 42. Фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до будь-якого одного з аспектів 1-41 та фармацевтично прийнятний ексципієнт. 43. Спосіб інгібування фермента протеїна аргінінметилтрансферази 5 (РЕМТ5), який включає: контактування фермента РЕМТ»5 з ефективною кількістю сполуки за будь-яким одним з аспектів 1-41. 44. Спосіб лікування захворювання або розладу, асоційованого з аберантною активністю
РЕМТ? у суб'єкта, що включає введення суб'єкту сполуки за будь-яким одним з аспектів 1-41. 45. Спосіб за аспектом 44, в якому захворювання або розлад, асоційований з аберантною активністю РЕМТ5, - рак молочної залози, рак легені, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, рак яєчників, рак матки, рак шийки матки, лейкоз, такий як гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний о мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазію, мієлопроліферативні розлади, гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СГ), множинну мієлому (ММ), мієлодиспластичний синдром (МОБ), епідермоїдний рак, або гемоглобінопатію, таку як б-таласемія та серпоподібноклітинне захворювання (5С0). 46. Сполука Формули І: в
А он її Зм я до
АЮ що й ов
Н й: або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват; в якій
В! - -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл, -С1-Свалк-5-
С.-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -С1-Свалк-арил, -С1-Свалк-О-арил, -С1-Свалк-МН-арил, -
Сі-Свалк-5-арил, -Со-Свалк-гетероарил, -С1-Свалк-О-гетероарил, -С1і-Свалк-5-гетероарил, -С1-
Свалк-МН-гетероарил, або -С(О)МН-арил;
В2 - -Сі-Свалкіл, -С1-Свгалогеналкіл, -Со-Свалкеніл, або -С2-Свалкініл;
ВЗ--Н, галоген, МН», або -С1-Свалкіл;
Ви - галоген, -Сі-Свалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -МАЯВУ, -МНСОМНАеВУ, -МНО(5)МАеНЕ, -
МН-О-Н, або -МН-МАеВе;
Во -- Н, галоген, -Сі-Свалкіл, -Сі-Свгалогеналкіл, -С2-Свалкеніл, -С2-Свалкініл, або -Сі-Свалк-
ОН; та
Ве5та ВУ кожен незалежно -- Н, Сі-Свалкіл, або -С1-Свалк-ОС;:-Свалкіл; або Я та Вб, разом з атомом, до якого вони є приєднаними, утворюють Сз-
Свгетероциклоалкільне кільце. 47. Сполука за аспектом 46, в якій К' - -Сі-Свалк-О-гетероарил. 48. Сполука за аспектом 47, в якій -С1-Свалк-О-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін-7- іл)окси)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)окси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7- іл)уокси)метил, ((2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)/окси)метил, ((2-(метиламіно)хінолін- 7- іл)окси)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)окси)метил, (індол-б-іл) окси)метил, 2-(метоксіаміно)хінолін- 7-іл)окси)метил, ((хінолін-7-іл)уокси)метил, або (індазол-б-іл)окси)метил. 49. Сполука за аспектом 46, в якій Кі - -Сі-Свалк-5-гетероарил. 50. Сполука за аспектом 49, в якій -С1-Свалк-5-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін-7- іл)тіо)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін- 7-іл)тіо)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл)тіо)метил, ((2- (циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)утіо)дметил, ((2-(метиламіно)хінолін-7-іл)тіо)дметил, ((2- амінохінолін-7-іл)тіо)метил, ((індол-б-іл) тіо)метил, або (індазол-б-іл)тіо)метил. 51. Сполука за аспектом 46, в якій Кі - -С1-Свалкю-МН-гетероарил. 52. Сполука за аспектом 51, в якій -С1-Свалк-МН-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін- 7- іл)яаміно)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)аміно)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7 - іл)аміно)метил, ((2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іллуаміно)метил, ((2-(метиламіно)хінолін- 7-іл)аміно)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)уаміно)метил, ((індол-б-іл) аміно)метил, або ((індазол-6- іл)аміно)метил. 53. Сполука за аспектом 46, в якій Кі - -Со-Свалк-гетероарил.
Зо 54. Сполука за аспектом 53, в якій -Со-Свалк-гетероарил - 2-(2-аміно-3-бромхінолін-7- іл)етил, 2-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)етил, 2-(2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл)етил, 2-(2- (циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл)уетил, 2-(2-(метиламіно)хінолін-7-іл)етил, 2-(2- амінохінолін-7-іл)етил, (індол-б-іл)етил, або (індазол-б-іл)етил. 55. Сполука за аспектом 46, в якій 2" -- -Сі-Свалк-5-С:1-Свалкіл. 56. Сполука за аспектом 55, в якій -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл - -СНг2-5-СН»вз. 57. Сполука за аспектом 46, в якій 2" -- -Сі-Свалк-5-С1-Свалю-СО»2Н. 58. Сполука за аспектом 57, в якій -С1-Свалк-5-С1-СвалюСО»нН - -СНо-5-СНа.СНСН(МН?г)-
Сон. 59. Сполука за аспектом 46, в якій 2" -- -Сі-Свалк-О-С1-Свалкіл. 60. Сполука за аспектом 59, в якій -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл - -СН2-О-СН»з. 61. Сполука за аспектом 46, в якій ЕК -- -Сі--Свалк-О-арил. 62. Сполука за аспектом 61, в якій -«С1-Свалк-О-арил - -СНо-О-феніл, -«СН»-О-дифлуорфеніл, -Сно-0о-3,4-дифлуорфеніл, -СН»-О-4-хлорфеніл, -СН2-О-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН2г-О-4-хлор-3- флуорфеніл, -«СН2-О-дихлорфеніл, -СН2-0-3,4-дихлорфеніл, -СН2-О-3-метил-4-хлорфеніл, -СНег-
О-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН2г-О-3-(амінометил)феніл, або -СН»-О-3-(сечовину)феніл. 63. Сполука за аспектом 46, в якій ЕЕ! - -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл. 64. Сполука за аспектом 63, в якій -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл -- -СН»е-СІ. 65. Сполука за аспектом 46, в якій К'-- -Сі-Свалк-арил. 66. Сполука за аспектом 65, в якій -Сі-Свалкю-арил - -СНо-дифлуорфеніл, -СНе-3,4- дифлуорфеніл, -СНо-4-хлорфеніл, -СН2г-3-хлор-4-флуорфеніл, -СНо-4-хлор-3-флуорфеніл, -СН»- дихлорфеніл, -Сно-3,4-дихлорфеніл, -СнНо-3-метил-4-хлорфеніл, -Сно-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, бензо|9ч|/1,3|діоксазол-5-ілметил, -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4- дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор-4- флуорфеніл, -СН(ОН)-З-метил-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4--трифлуорметилфеніл, -
СН(ОН)-бензої|4|/1,3|діоксазол-б-іл, -СН(Е)-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Е)-3,4- дифлуорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Е)- З-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Е)-3-метил-4- хлорфеніл, /-СН(Е)-3-флуор-4--рифлуорметилфеніл, /-СН(Е)-бензо|4|(1,З)діоксазол-б-іл, -(--
СН(МН»)-4-хлорфеніл, -СН(МН»)-3,4-дихлорфеніл, -СН(МН»г)-3,4-дифлуорфеніл, --СН(МН2г)-3- флуор-4-хлорфеніл,. -СН(МН:г)-3-хлор-4-флуорфеніл,. -СН(МН»)-3-метил-4-хлорфеніл,. -СН(МН?2)- 60 З-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(МН»г)-бензої941(/1,3|діоксазол-б-іл,. -СН(Ме)-4-хлорфеніл, -
СН(Ме)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Ме)-3,4-дифлуорфеніл,. -СН(Ме)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-
З-хлор-4-флуорфеніл, -«СН(Ме)-3-метил-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(Ме)-бензо|41(11,3)діоксазол-б-іл,8 -С(Ме)(ОН)-4-хлорфеніл, -С(Ме)(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -
С(меХОнН)-3,4-дифлуорфеніл, -С(меХОнН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -С(МеХОнН)-3-хлор-4- флуорфеніл, -СН(МеХОН)-3-метил-4-хлорфеніл, -С(МехХОнН)-бензої|4|(1,З|діоксазол-б-іл, або - сн(меХОнН)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл. 67. Сполука за аспектом 66, в якій -С1-Свалк-арил -- -СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл. 68. Сполука за аспектом 46, в якій КЕ! - -С(О)МН-арил. 69. Сполуки за аспектом 46, в якій-С(О)МН-арил - 3-(амінометил)феніл-МН-С(О)-. 70. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 69, в якій К2 - -Сі-Свалкіл, переважно метил. 71. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 69, в якій БК? - -Сі-Свгалогеналкіл, переважно -СЕз. 72. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 69, в якій К2 - -Со-Свалкеніл, переважно вініл. 73. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 69, в якій БК? - -С2-Свалкініл, переважно етиніл. 74. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 73, в якій З - Н, 75. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій КУ - -Сі-Свалкіл, переважно метил. 76. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій Б" -- -С1-Свалк-О-С:-Свалкіл. 71. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій КЕ" - хлор, флуор, бром, або йод. 78. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій КК" - -МА9НЄ, де Кб та КУ переважно обидва є Н. 79. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій БЕ - -МНСОМНА2ВУ, де Є та КУ переважно обидва є -Сі-Свалкілом. 80. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій В" - -МНО(5)МАВУ. 81. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій КЕ" - -МН-О-ЕЄ, де 5 -- переважно -С1-Свалкіл.
Ко) 82. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 74, в якій Б - -МН-МАВУ, де Б та ВУ переважно обидва є -С1-Свалкілом, або де Не -- переважно -С:-Свалкіл, та КУ -- переважно Н. 83. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 82, в якій К5-- Н, 84. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 82, в якій КЕ: - це галоген, переважно флуор. 85. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 82, в якій ЕК» -- -Сі-Свалкіл. 86. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 82, в якій К»-- -Сі-Свгалогеналкіл. 87. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 82, в якій КЕ» - -Со-Свалкеніл, переважно вініл. 88. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 82, в якій КЕ? - -С2-Свалкініл, переважно етиніл. 89. Сполука за будь-яким одним з аспектів 46 - 82, в якій КЕ? -- -Сі--Свалк-ОнН. 90. Фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до будь-якого одного з аспектів 46-89 та фармацевтично прийнятний ексципієнт. 91. Спосіб інгібування фермента протеїну аргінінметилтрансферази 5 (РКЕМТ»5), що включає: контактування фермента РЕМТ»5 з ефективною кількістю сполуки за будь-яким одним з аспектів 46-89. 92. Спосіб лікування захворювання або розладу, асоційованого з аберантною активністю
РЕМТ? у суб'єкта, що включає введення суб'єкту сполуки за будь-яким одним з аспектів 46-89. 93. Спосіб за аспектом 92, в якому захворювання або розлад, асоційований з аберантною активністю РЕМТ5, - рак молочної залози, рак легені, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, раку яєчників, рак матки, рак шийки матки, лейкоз, такий як гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний о мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазію, мієлопроліферативні розлади, гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СГ), множинну мієлому (ММ), мієлодиспластичний синдром (МОБ), епідермоїдний рак, або гемоглобінопатію, таку як б-таласемія та серпоподібноклітинне захворювання (ЗО). 94. Сполука Формули І:
в
А он
Мом 2 7 я ко ви -/ от
Н в або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват; в якій
В! - -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл, -С1-Свалк-5-
Сі-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалкю-СО2Н, -С1і-Свалк-арил, -С1-Свалк-О-арил, -С1-Свалк-МН-арил, -
Сі-Свалк-5-арил, -Со-Свалк-гетероарил, -С1-Свалк-О-гетероарил, -С1і-Свалк-5-гетероарил, -С1-
Свалк-МН-гетероарил, або -С(О)МН-арил;
В2 - -Сі-Свалкіл, -С1-Свгалогеналкіл, -Со-Свалкеніл, або -С2-Свалкініл;
ВЗ--Н, галоген, МН», або -С1-Свалкіл;
Ви - галоген, -Сі-Свалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -МАЯВУ, -МНСОМНАеВУ, -МНО(5)МАеНЕ, -
МН-О-Не, або -МН-МАеВе;
Во -- Н, галоген, -Сі-Свалкіл, -Сі-Свгалогеналкіл, -С2-Свалкеніл, -С2-Свалкініл, або -Сі-Свалк-
ОН; та
Ве5та ВУ кожен незалежно -- Н, Сі-Свалкіл, або -С1-Свалк-ОС;:-Свалкіл; або Я та Вб, разом з атомом, до якого вони є приєднаними, утворюють Сз-
Свгетероциклоалкільне кільце. 95. Сполука за аспектом 94, в якій В' -- -С1-Свалк-О-гетероарил. 96. Сполука за аспектом 95, в якій -С1-Свалк-О-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін- 7- іл)окси)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)окси)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7 - іл)уокси)метил, ((2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл)/окси)метил, ((2-(метиламіно)хінолін- 7- іл)окси)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)окси)метил, (індол-б-іл) окси)метил, 2-(метоксіаміно)хінолін- 7-іл)окси)метил, ((хінолін-7-іл)уокси)метил, або (індазол-б-іл)окси)метил. 97. Сполука за аспектом 94, в якій Кі - -С1-Свалк-5-гетероарил. 98. Сполука за аспектом 97, в якій -С1-Свалк-5-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін-7- іл)тіо)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін- 7-іл)тіо)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7-іл)тіо)метил, ((2- ((циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл)утіо)уметил, ((2-(метиламіно)хінолін-7-іл)утіо)метил, (((2- амінохінолін-7-іл)тіо)метил, ((індол-б-іл) тіо)метил, або (індазол-б-іл)тіо)метил. 99. Сполука за аспектом 94, в якій Кі - -С1-Свалкю-МН-гетероарил. 100. Сполука за аспектом 99, в якій -С1-Свалк-МН-гетероарил - ((2-аміно-3-бромхінолін-7-
Зо іл)яаміно)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл)аміно)метил, ((2-аміно-3-флуорхінолін- 7 - іл)аміно)метил, ((2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іллуаміно)метил, ((2-(метиламіно)хінолін- 7-іл)аміно)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)уаміно)метил, ((індол-б-іл) аміно)метил, або ((індазол-6- іл)аміно)метил. 101. Сполука за аспектом 94, в якій Кі - -Со-Свалк-гетероарил. 102. Сполука за аспектом 101, в якій -Со-Свалкю-гетероарил - 2-(2-аміно-3-бромхінолін-7- іл)етил, 2-(2-аміно-З-хлорхінолін-7-іл)етил, 2-(2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл)етил, 2-(2- (циклопропілметил)аміно)хінолін- 7-іл)уетил, 2-(2-(метиламіно)хінолін-7-іл)етил, 2-(2- амінохінолін-7-іл)етил, (індол-б-іл)етил, або (індазол-б-іл)етил. 103. Сполука за аспектом 94, в якій В! - -С1-Свалк-5-С:1-Свалкіл. 104. Сполука за аспектом 103, в якій -С1-Свалк-5-С1-Свалкіл - -С0Н2-5-СН»з. 105. Сполука за аспектом 94, в якій В! -- -Сі-Свалк-5-С1-Свалкю-СОН. 106. Сполука за аспектом 105, в якій -С1-Свалк-5-С1-Свалкю-СО2Н - -СНо-5-СНаСНСН(МН?г)-
Сон. 107. Сполука за аспектом 94, в якій В! - -С1-Свалк-О-Сі-Свалкіл. 108. Сполука за аспектом 107, в якій -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл - -СН2-О-СН»з. 109. Сполука за аспектом 94, в якій К' - -С1-Свалк-О-арил. 110. Сполука за аспектом 109, в якій -Сі-СвалюО-арил - -СНе-О-феніл, -СНо2-0О- дифлуорфеніл, -СН»-О-3,4-дифлуорфеніл, -СН2а-О-4-хлорфеніл, -СНа-О-3-хлор-4-флуорфеніл, -
Сно-О-4-хлор-3-флуорфеніл, -СНа-О-дихлорфеніл, -СН2-0О-3,4-дихлорфеніл,. -СН2-О-3-метил-4- хлорфеніл, -СНг-О-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СНг-0О-3-(амінометил)феніл, або -СНг-О-
З-(сечовину)феніл. 111. Сполука за аспектом 94, в якій В'-- -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл.
112. Сполука за аспектом 111, в якій -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл - -СНе-Сі. 113. Сполука за аспектом 94, в якій К' - -Сі-Свалк-арил. 114. Сполука за аспектом 113, в якій -Сі-Свалкюарил - -СНа-дифлуорфеніл, -СНе-3,4- дифлуорфеніл, -СНо-4-хлорфеніл, -СН2-3-хлор-4-флуорфеніл, -СНо-4-хлор-3-флуорфеніл, -СНе- дихлорфеніл, -Сно-3,4-дихлорфеніл, -СнНо-3-метил-4-хлорфеніл, -Сно-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, бензо|9ч|/1,3|діоксазол-5-ілметил, -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3,4- дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор-4- флуорфеніл, -СН(ОН)-З-метил-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4--трифлуорметилфеніл, -
СН(ОН)-бензої|4|/1,3|діоксазол-б-іл, -СН(Е)-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Е)-3,4- дифлуорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Е)- З-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Е)-3-метил-4- хлорфеніл, /-СН(Е)-3-флуор-4--рифлуорметилфеніл, /-СН(Е)-бензо|4|(1,З)діоксазол-б-іл, -(--
СН(МН»)-4-хлорфеніл, -СН(МН»)-3,4-дихлорфеніл, -СН(МН»г)-3,4-дифлуорфеніл, --СН(МН»г)-3- флуор-4-хлорфеніл,. -СН(МН:г)-3-хлор-4-флуорфеніл,. -СН(МН»)-3-метил-4-хлорфеніл,. -СН(МН?2)-
З-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(МН»г)-бензої941(/1,3|діоксазол-б-іл,. -СН(Ме)-4-хлорфеніл, -
СН(Ме)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Ме)-3,4-дифлуорфеніл,. -СН(Ме)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-
З-хлор-4-флуорфеніл, -«СН(Ме)-3-метил-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(Ме)-бензо|41(11,3)діоксазол-б-іл,8 -С(Ме)(ОН)-4-хлорфеніл, -С(Ме)(ОН)-3,4-дихлорфеніл, -
С(меХОнН)-3,4-дифлуорфеніл, -С(меХОнН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -С(МеХОнН)-3-хлор-4- флуорфеніл, -СН(МеХОН)-3-метил-4-хлорфеніл, -С(МехХОнН)-бензої|4|(1,З|діоксазол-б-іл, або - сн(меХОнН)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл. 115. Сполука за аспектом 114, в якій -С1-Свалк-арил -- -«СН(ОН)-3,4-дихлорфеніл. 116. Сполука за аспектом 94, в якій ЕК - -С(О)МН-арил. 117. Сполуки за аспектом 94, в якій-С(О)МН-арил - 3-(амінометил)феніл-МН-С(О)-. 118. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 117, в якій К2 - -Сі-Свалкіл, переважно метил. 119. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 117, в якій БК? - -Сі-Свгалогеналкіл, переважно -СЕз. 120. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 117, в якій К2 - -С2-Свалкеніл, переважно вініл. 121. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 117, в якій К2 - -С2-Свалкініл, переважно етиніл. 122. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 121, в якій КЗ -- Н. 123. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій К7 - -Сі-Свалкіл, переважно метил. 124. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій Б -- -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл. 125. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій К- - хлор, флуор, бром, або йод. 126. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій Б" - -МА5ВУ, де ЕК? та КУ переважно обидва являють собою Н. 127. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій КЕ" - -МНСОМНАНВУ, де Р та КУ переважно обидва являють собою -С1-Свалкіл. 128. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій В" - -МНО(5)МА5ВУ. 129. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій КК" - -МН-О-НЄ, де Кб - переважно -С:-Свалкіл. 130. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 122, в якій КК? - -МН-МАЄВУ, де Ке та КУ переважно обидва являють собою -С1-Свалкіл, або де Ще - переважно -С:і-Свалкіл, та КУ - переважно Н. 131. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 130, в якій К»-- Н, 132. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 130, в якій Е?-- галоген, переважно флуор. 5О 133. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 130, в якій Б5-- -С-Свалкіл. 134. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 130, в якій Е?-- -Сі-Свгалогеналкіл. 135. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 37, в якій БЕ? - -Со-Свалкеніл, переважно вініл. 136. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 130, в якій КЕ? -- -С2-Свалкініл, переважно етиніл. 137. Сполука за будь-яким одним з аспектів 94 - 130, в якій К»-- -С--Свалк-ОН. 138. Фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до будь-якого одного з аспектів 94-137 та фармацевтично прийнятний ексципієнт. 139. Спосіб інгібування фермента протеїну аргінінметилтрансферази 5 (РЕМТ5), що бо включає: контактування РЕМТ5 фермента з ефективною кількістю сполуки за будь-яким одним з аспектів 94-137. 140. Спосіб лікування захворювання або розладу, асоційованого з аберантною активністю
РЕМТ? у суб'єкта, що включає введення суб'єкту сполуки за будь-яким одним з аспектів 94-137. 141. Спосіб за аспектом 140, в якому захворювання або розлад, асоційований з аберантною активністю РЕМТ5, - рак молочної залози, рак легені, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, рак яєчників, рак матки, рак шийки матки, лейкоз, такий як гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний о мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазію, мієлопроліферативні розлади, гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ /3, множинну мієлому (ММ), мієлодиспластичний синдром (МОБ), епідермоїдний рак, або гемоглобінопатію, таку як б-таласемія та серпоподібноклітинне захворювання (500). 142. Спосіб за аспектом 140 або аспектом 141, в якому сполука вводиться в комбінації з одним або декількома іншими агентами.
Claims (27)
1. Сполука Формули в А он Мбм о НО 2 -Х Н в або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або ізотопний варіант; в якій В' є -Со-Свалк-Сі-Свалкіл, -Со-Свалк-Сі-Свгалогеналкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1- Свалкіл, -С1-Свалк-5-С1-Свалк-СО2Н, -С1-Свалкарил, -С1-Свалк-О-арил, -С1-Свалкю-МН-арил, -С1- Свалк-5-арил, -Со-Свалкгетероарил, -С1-Свалк-О-гетероарил, -С1-Свалк-5-гетероарил, -С1-Свалк- МН-гетероарил або -С(О)МН-арил; В: є -Сі-Свалкіл, -С1-Свгалогеналкіл, -Со-Свалкеніл, або -С2-Свалкініл; ВЗ є Н, галоген, МН» або -С1-Свалкіл; В" є Н, галоген, -С1-Свалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -МАеВУ, -«МНСОМНАеВУ, -«МНО(5)МАеВе, -МН- О-НЄ або -МН-МА5В; Зо Во є Н, галоген, -Сі-Свалкіл, -С1-Свгалогеналкіл, -С2-Свалкеніл,-Со-Свалкініл або -С1-Свалк-ОН; та В5та БУ, кожен, незалежно є Н, Сі-Свалкілом або -С1-Свалк-ОС;:-Свалкілом; або б та Кб, разом з атомом, до якого вони є оприєднаними, утворюють Сз- Свгетероциклоалкільне кільце.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К' є -С1-Свалк-О-гетероарилом.
3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій -«С1-Свалк-О-гетероарилом є ((2- аміно-3-бромхінолін-7-іл)уокси)метил, ((2-аміно-3-хлорхінолін- 7-іл)окси)метил, ((2-аміно-3- флуорхінолін-7-іл)окси)метил, (2-(циклопропілметил)аміно)хінолін-7-іл/окси)метил, (2- (метиламіно)хінолін-7-іл)/окси)метил, ((2-амінохінолін-7-іл)уокси)метил, «((індол-б-іл)окси)метил, (2-(метоксіаміно)хінолін- 7-іл)уокси)метил, ((хінолін-7-іл)окси)метил, ((З-метилімідазо|1,2- а|піридин-7-іл)окси)метил або ((індазол-б-ілуокси)метил.
4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К' є -Сі--Свалкарилом.
5. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій -Сі--Свалкарилом є -СНе- дифлуорфеніл, -СН2-3,4-дифлуорфеніл, -СН2-4-хлорфеніл, -СНо-3-хлор-4-флуорфеніл, -СНе-4- хлор-3-флуорфеніл, -СН2-дихлорфеніл, -СН2-3,4-дихлорфеніл, -«СНо-3-метил-4-хлорфеніл, -СНь- З-флуор-4--рифлуорметилфеніл, бензо|4|ІП1,З)діоксазол-5-ілметил, -СНо-(4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл), -СНо-(4-хлор-2-(амінометил)феніл), -СНо-(4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл), -СНо-4-трифлуорметилфеніл, -СНег-4-(трифлуорметокси)феніл, - СНег-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -СНе-4-ізопропілфеніл,, -СН(ОН)-4-хлорфеніл, -СН(ОН)- 3,4-дихлорфеніл, -СН(ОН)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-хлор- 4-флуорфеніл, -СН(ОН)-З-метил-4-хлорфеніл, -СН(ОН)-3-флуор-4--рифлуорметилфеніл, - СН(ОН)-бензої|4|/1,3|діоксазол-б-іл,. -СН(ОН)-(4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл),. -СН(ОН)-(4-хлор-
2-(амінометил)феніл), -СН(ОН)-(4-хлор-2-((метиламіно)метил)феніл), -СН(ОН)-4- трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-(трифлуорметокси)феніл, -СН(ОН)-4-флуор-3- трифлуорметилфеніл, -СН(ОН)-4-ізопропілфеніл, -СН(Е)-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Е)-3,4-дифлуорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Е)- З-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Е)-3- метил-4-хлорфеніл, -СН(Е)-3-флуор-4--трифлуорметилфеніл, -СН(Е)-бензо|4|11,З|діоксазол-5-іл, -СН(Е)-(4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл),. -СН(Е)-(4-хлор-2-(амінометил)феніл),. -СН(Е)-(4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл), -СН(Е)-4--рифлуорметилфеніл, -СН(Е)-4-(трифлуорметокси)феніл, - СН(РЕ)-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -СН(Е)-4-ізопропілфеніл, -СН(МН»)-4-хлорфеніл, - СН(МН»г)-3,4-дихлорфеніл, /--СН(МН»)-3,4-дифлуорфеніл, /--СН(МНг)-3-флуор-4-хлорфеніл, -- СН(МН»)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(МН:»)-3-метил-4-хлорфеніл, -СН(МН2г)-3-флуор-4- трифлуорметилфеніл, -СН(МН»)-бензо|411И1,З|діоксазол-5-іл, -СН(МН?»)-(4-хлор-2- (гідроксиметил)феніл), -СН(МН2)-(4-хлор-2-(амінометил)феніл), -СН(МН?2)-(4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл), -СН(МН»г)-4-трифлуорметилфеніл, -СН(МН?»)-4- (трифлуорметокси)феніл, -СН(МНг)-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -СН(МН?»)-4- ізопропілфеніл, -СН(Ме)-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3,4-дихлорфеніл, -СН(Ме)-3,4-дифлуорфеніл, - СНн(Ме)-3-флуор-4-хлорфеніл, -СН(Ме)-3-хлор-4-флуорфеніл, -СН(Ме)-3-метил-4-хлорфеніл, - СНн(Ме)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -СН(Ме)-бензої|4|/И1,З)діоксазол-б-іл,. -СН(Ме)-(4-хлор- 2-(гідроксиметил)феніл), -СнН(Ме)-(4-хлор-2-(амінометил)феніл), -СН(Ме)-(4-хлор-2- ((метиламіно)метил)феніл), -СнН(Ме)-4-трифлуорметилфеніл, -СнН(Ме)-4- (трифлуорметокси)феніл,. -СН(Ме)-4-флуор-З-трифлуорметилфеніл, -СН(Ме)-4-ізопропілфеніл, -б(МеХОнН)-4-хлорфеніл, -С(МеХОН)-3,4-дихлорфеніл, -С(Ме)ХОН)-3,4-дифлуорфеніл, - С(меХОнН)-3-флуор-4-хлорфеніл, -С(Ме)(ОН)-3-хлор-4-флуорфеніл, -С(Ме)ХОН)-3-метил-4- хлорфеніл, -С(Ме)ХОН)-бензої|4а|/1,3|діоксазол-б5-іл, - Ме) ОН)-3-флуор-4-трифлуорметилфеніл, -С(МехХОнН)-(4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл), -С(Ме)ХОН)-(4-хлор-2-(амінометил)феніл), - С(меХОнН)-(4-хлор-2-((метиламіно)метил)феніл), -С(МеХОнН)-4-трифлуорметилфеніл, - С(меХОнН)-4-(трифлуорметокси)феніл, -С(МеХОН)-4-флуор-З-т-рифлуорметилфеніл або - С(Ме)ХОнН)-4-ізопропілфеніл.
6. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, в якій Б? є -С-Свалкілом, переважно метилом.
7. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-6, в якій ЕЗ є Н.
8. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, в якій Е" є Н.
9. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, в якій КЕ" є -С1-Свалкілом, переважно метилом.
10. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, в якій К7 є -МАЄВЄ, де КЕ? та КУ, обидва, переважно є
Н.
11. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, в якій БК? є -МН-О-Н5, де Кб є переважно -С1- Свалкілом.
12. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, в якій КК? є -МН-МАУНЯ, де Кб та КУ, обидва, переважно є -С1-Свалкілом, або де Не є переважно -С1-Свалкілом, та РУ є переважно Н.
13. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-12, в якій Е? є Н.
14. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-12, в якій Е? є галоген, переважно флуор.
15. Сполука за п. 1, якою є сполука Формули І-С або Формули 1-0: он но он мом о мм РН н-- 2 жен. | -й з - о7 5 -- о7: Н й арил в Ше в Шо) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або ізотопний варіант, в якій: ВУ є -МА5АУ, -МН-О-НЄ або -МН-МАЄеНВе; В: є Н або Е; Ве та ВУ, кожен, незалежно є Н або -С.і-Свалкілом; гетероарилом є хінолініл, заміщений хінолініл, індоліл, заміщений індоліл, індазоліл, заміщений індазоліл, імідазо|1,2-а|Іпіридиніл або заміщений імідазо(1,2-а|піридиніл; та арилом є феніл або заміщений феніл.
16. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЕ" є -МНег, -МН-ОН, -МН-О-СНз або -МН-МНеОН:».
17. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій арилом є -4-хлорфеніл, -3,4- дихлорфеніл, -3,4-дифлуорфеніл, -3-флуор-4-хлорфеніл, -3-хлор-4-флуорфеніл, -3-метил-4- хлорфеніл, -3-флуор-4-трифлуорметилфеніл або -4-флуор-3-трифрлуорметилфеніл.
18. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій гетероарилом є хінолін-7-іл, (2- аміно-3-бромхінолін-7-іл), (2-аміно-3-хлорхінолін-7-іл), (2-аміно-3-флуорхінолін-7-іл), (2- (метиламіно)хінолін-7-іл), (2-амінохінолін-7-іл), 2-(метоксіаміно)хінолін-7-іл, (індол-б6-іл), (індазол-б-іл) або (З-метилімідазо|1,2-а|піридин-7-іл).
19. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, якою є: (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-((2-амінохінолін-7-іл)окси)метил)-3- метилтетрагідрофуран-3,4-діол; (28,35,48,58)-5-(4-аміно-5-флуор-7Н-піроло|2,3-4Я|Іпіримідин-7-іл)-2-((2-амінохінолін-7- іл)уокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол; (28,35,48,58)-2-((2-аміно-3-бромхінолін-7-іл)/окси)метил)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин- 7-іл)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол; (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-метил-2-(хінолін-7- ілокси)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол; (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-метил-2-((З-метилімідазо|1,2- а|піридин-7-іл)окси)метил)тетрагідрофуран-3,4-діол; (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-((В8)-(4-хлорфеніл)(гідрокси)метил)-3- метилтетрагідрофуран-3,4-діол; (2)-7-(28,38,45,5Н8)-5-(В)-(4-хлорфеніл) (гідрокси)метил)-3,4-дигідрокси-4- метилтетрагідрофуран-2-іл)-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-ону оксим; (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((8)-(3,4- дихлорфеніл) (гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол; (28,35,48,5Н)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((В)-(4-хлор-3- метилфеніл)(гідрокси)метил)-3-метилтетрагідрофуран-3,4-діол або (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((8)-(4-флуор-3- (трифлуорметил)феніл) (гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран-3,4-діол.
20. Сполука за п. 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, якою є (28,35,48,5Н)-5-(4-аміно-7 Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н8)-(3,4-дихлорфеніл) гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран- З3,4-діол.
21. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним 3 пп. 1-20 або її Зо фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний ексципієнт.
22. Фармацевтична композиція за п. 21, в якій сполукою є (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н8)-(3,4-дихлорфеніл) гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран- 3,4-діол або його фармацевтично прийнятна сіль.
23. Спосіб інгібування ферменту протеїну аргінінметилтрансферази 5 (РЕМТ»5), який полягає в контактуванні ферменту РЕМТ»5 з ефективною кількістю сполуки за будь-яким одним з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятної солі.
24. Спосіб лікування захворювання або розладу, асоційованого з аберантною активністю РЕМТУЬ, у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту сполуки за будь-яким одним з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятної солі.
25. Спосіб за п. 24, в якому захворюванням або розладом, асоційованим з аберантною активністю РЕМТ5, є рак молочної залози, рак легені, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, рак яєчників, рак матки, рак шийки матки, лейкоз, такий як гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний о мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазія, мієлопроліферативні розлади, гострий мієлогенний лейкоз (АМУ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМІ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ! І)3, множинна мієлома (ММ), мієлодиспластичний синдром (МО5), епідермоїдний рак, аденоїдна кістозна карцинома, мультиформна гліобластома, первинна лімфома центральної нервової системи, рак фаллопієвої труби або неходжкінська лімфома, або гемоглобінопатії, такі як б-таласемія та серпоподібноклітинне захворювання (500.
26. Спосіб за п. 24 або 25, в якому сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вводять в комбінації з одним або декількома іншими агентами.
27. Спосіб за будь-яким одним з пп. 23-26, де сполукою є (28,35,48,58)-5-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((Н8)-(3,4-дихлорфеніл) гідрокси)метил)-З-метилтетрагідрофуран- 3,4-діол або його фармацевтично прийнятна сіль.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762543141P | 2017-08-09 | 2017-08-09 | |
US201862630581P | 2018-02-14 | 2018-02-14 | |
US201862664442P | 2018-04-30 | 2018-04-30 | |
PCT/US2018/046057 WO2019032859A1 (en) | 2017-08-09 | 2018-08-09 | SELECTIVE INHIBITORS OF THE PROTEIN ARGININE METHYLTRANSFERASE 5 (PRMT5) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA126481C2 true UA126481C2 (uk) | 2022-10-12 |
Family
ID=63405398
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA202000927A UA126481C2 (uk) | 2017-08-09 | 2018-08-09 | Селективний інгібітор протеїнової аргінінметилтрансферази 5 (prmt5) |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10570140B2 (uk) |
EP (2) | EP3939986A1 (uk) |
JP (1) | JP2020530496A (uk) |
KR (1) | KR20200036922A (uk) |
CN (1) | CN111527099B (uk) |
AU (1) | AU2018313910B2 (uk) |
BR (1) | BR112020002736A2 (uk) |
CA (1) | CA3072439A1 (uk) |
DK (1) | DK3665179T3 (uk) |
ES (1) | ES2885180T3 (uk) |
IL (1) | IL272519B (uk) |
MA (1) | MA49840A (uk) |
MX (1) | MX2020001598A (uk) |
PL (1) | PL3665179T3 (uk) |
PT (1) | PT3665179T (uk) |
UA (1) | UA126481C2 (uk) |
WO (1) | WO2019032859A1 (uk) |
ZA (1) | ZA202000773B (uk) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10570140B2 (en) * | 2017-08-09 | 2020-02-25 | Prelude Therapeutics Incorporated | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) |
DK3765461T3 (da) | 2018-03-14 | 2023-11-20 | Prelude Therapeutics Inc | Selektive protein argininmethyltransferase 5 (prmt5)-hæmmere |
US10711007B2 (en) | 2018-03-14 | 2020-07-14 | Prelude Therapeutics Incorporated | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) |
US11077101B1 (en) | 2018-07-18 | 2021-08-03 | Tango Therapeutics, Inc. | Compounds and methods of use |
US20210309687A1 (en) * | 2018-08-07 | 2021-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
CA3108388A1 (en) * | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
AU2020223058A1 (en) * | 2019-02-13 | 2021-09-09 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Selective inhibitor of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) |
MX2021011524A (es) * | 2019-03-25 | 2021-12-15 | California Inst Of Techn | Inhibidores de proteina arginina n-metiltransferasa 5 (prmt5) y usos de los mismos. |
WO2020206299A1 (en) * | 2019-04-05 | 2020-10-08 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 |
WO2020206289A1 (en) * | 2019-04-05 | 2020-10-08 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 |
CA3141855A1 (en) * | 2019-05-30 | 2020-12-03 | Angex Pharmaceutical, Inc. | Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors |
KR20220065811A (ko) * | 2019-09-18 | 2022-05-20 | 프렐루드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5(prmt5)의 선택적 억제제 |
EP4048674A2 (en) * | 2019-10-21 | 2022-08-31 | Accent Therapeutics, Inc. | Mettl3 modulators |
MX2022004917A (es) * | 2019-10-22 | 2022-08-04 | Lupin Ltd | Combinación farmacéutica de inhibidores de prmt5. |
IL300147A (en) | 2020-07-31 | 2023-03-01 | Tango Therapeutics Inc | History Piperidin-1-yl-N-pyridin-3-yl-2-oxaacetamide is useful for the treatment of MTAP-deficient and/or MTA-accumulating cancer |
WO2022061273A1 (en) | 2020-09-21 | 2022-03-24 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Cdk inhibitors and their use as pharmaceuticals |
US20220251088A1 (en) * | 2020-12-10 | 2022-08-11 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Processes for Making PRMT5 Inhibitors |
EP4263545A1 (en) | 2020-12-16 | 2023-10-25 | Amgen Inc. | Prmts inhibitors |
AU2021401403A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-07-13 | Prelude Therapeutics Incorporated | Cdk inhibitors and their use as pharmaceuticals |
CN117157297A (zh) * | 2021-07-20 | 2023-12-01 | 上海齐鲁制药研究中心有限公司 | Prmt5抑制剂 |
US20230181589A1 (en) * | 2021-12-03 | 2023-06-15 | The Trustees Of Indiana University | Prmt5 inhibitors for ocular therapy |
US11939340B2 (en) | 2022-01-21 | 2024-03-26 | Prelude Therapeutics Incorporated | CDK inhibitors and their use as pharmaceuticals |
WO2023150612A1 (en) | 2022-02-03 | 2023-08-10 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Cdk inhibitors and their use as pharmaceuticals |
US20240018136A1 (en) | 2022-03-09 | 2024-01-18 | Prelude Therapeutics, Incorporated | CDK Inhibitors And Their Use As Pharmaceuticals |
WO2023178547A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Polymorphic compounds and uses thereof |
CN116655638B (zh) * | 2022-05-12 | 2024-01-26 | 上海齐鲁制药研究中心有限公司 | 氘代prmt5抑制剂 |
US20240150340A1 (en) | 2022-10-06 | 2024-05-09 | Prelude Therapeutics Incorporated | CDK Inhibitors And Their Use As Pharmaceuticals |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3657744A (en) | 1970-05-08 | 1972-04-25 | Univ Minnesota | Method for fixing prosthetic implants in a living body |
US4733665C2 (en) | 1985-11-07 | 2002-01-29 | Expandable Grafts Partnership | Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US5040548A (en) | 1989-06-01 | 1991-08-20 | Yock Paul G | Angioplasty mehtod |
US5061273A (en) | 1989-06-01 | 1991-10-29 | Yock Paul G | Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges |
US5350395A (en) | 1986-04-15 | 1994-09-27 | Yock Paul G | Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges |
US4748982A (en) | 1987-01-06 | 1988-06-07 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Reinforced balloon dilatation catheter with slitted exchange sleeve and method |
US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
US5001139A (en) | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
CA1322628C (en) | 1988-10-04 | 1993-10-05 | Richard A. Schatz | Expandable intraluminal graft |
US6344053B1 (en) | 1993-12-22 | 2002-02-05 | Medtronic Ave, Inc. | Endovascular support device and method |
US5292331A (en) | 1989-08-24 | 1994-03-08 | Applied Vascular Engineering, Inc. | Endovascular support device |
US5674278A (en) | 1989-08-24 | 1997-10-07 | Arterial Vascular Engineering, Inc. | Endovascular support device |
DE102010060118A1 (de) * | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Röhm Gmbh | Stirnseitenmitnehmer |
KR20130124959A (ko) | 2010-12-03 | 2013-11-15 | 에피자임, 인코포레이티드 | 히스톤 메틸전달효소의 7-데아자퓨린 조절제 및 그의 사용방법 |
BR112013017670B1 (pt) * | 2011-01-10 | 2022-07-19 | Infinity Pharmaceuticals, Inc | Processos de preparação de isoquinolinonas e formas sólidas de isoquinolinonas |
US9464065B2 (en) | 2011-03-24 | 2016-10-11 | The Scripps Research Institute | Compounds and methods for inducing chondrogenesis |
US9604930B2 (en) * | 2012-12-21 | 2017-03-28 | Epizyme, Inc. | Tetrahydro- and dihydro-isoquinoline PRMT5 inhibitors and uses thereof |
WO2014153214A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Epizyme, Inc. | Arginine methyl transferase inhibtors and uses thereof |
JP6510485B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2019-05-08 | オハイオ・ステイト・イノベーション・ファウンデーション | Prmt5インヒビターおよびそれらの使用方法 |
WO2015200677A2 (en) * | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
WO2015200680A2 (en) * | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
EP3212201B1 (en) | 2014-10-28 | 2022-10-19 | BCI Pharma | Nucleoside kinase inhibitors |
KR101719881B1 (ko) * | 2014-12-22 | 2017-03-24 | 삼성전기주식회사 | 렌즈 모듈 |
KR20170119705A (ko) * | 2015-02-24 | 2017-10-27 | 화이자 인코포레이티드 | 항암제로서 유용한 치환된 뉴클레오시드 유도체 |
AR104326A1 (es) * | 2015-05-04 | 2017-07-12 | Lilly Co Eli | Compuestos nucleósidos 5-sustituidos |
TW202321249A (zh) | 2015-08-26 | 2023-06-01 | 比利時商健生藥品公司 | 使用作為prmt5抑制劑之新穎經6-6雙環芳香環取代之核苷類似物 |
AU2017230658B2 (en) | 2016-03-10 | 2021-03-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted nucleoside analogues for use as PRMT5 inhibitors |
WO2017218802A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) |
WO2018065365A1 (en) | 2016-10-03 | 2018-04-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors |
WO2018075601A1 (en) | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) |
WO2018085818A1 (en) | 2016-11-07 | 2018-05-11 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) |
WO2018085833A2 (en) | 2016-11-07 | 2018-05-11 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Selective inhibitors of protein arginine methyl transferase 5 (prmt5) |
US11220524B2 (en) | 2017-02-20 | 2022-01-11 | Prelude Therapeutics Incorporated | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) |
WO2018152501A1 (en) | 2017-02-20 | 2018-08-23 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) |
WO2018160824A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) |
WO2018160855A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Prelude Therapeutics, Incorporated | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) |
US10570140B2 (en) * | 2017-08-09 | 2020-02-25 | Prelude Therapeutics Incorporated | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) |
JP7328218B2 (ja) | 2017-10-26 | 2023-08-16 | プレリュード セラピューティクス,インコーポレイティド | タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(prmt5)の選択的阻害剤 |
US20210309687A1 (en) | 2018-08-07 | 2021-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
-
2018
- 2018-08-09 US US16/059,909 patent/US10570140B2/en active Active
- 2018-08-09 BR BR112020002736-7A patent/BR112020002736A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-08-09 ES ES18760136T patent/ES2885180T3/es active Active
- 2018-08-09 EP EP21178139.8A patent/EP3939986A1/en active Pending
- 2018-08-09 EP EP18760136.4A patent/EP3665179B1/en active Active
- 2018-08-09 KR KR1020207006384A patent/KR20200036922A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-08-09 PL PL18760136T patent/PL3665179T3/pl unknown
- 2018-08-09 MA MA049840A patent/MA49840A/fr unknown
- 2018-08-09 MX MX2020001598A patent/MX2020001598A/es unknown
- 2018-08-09 WO PCT/US2018/046057 patent/WO2019032859A1/en unknown
- 2018-08-09 UA UAA202000927A patent/UA126481C2/uk unknown
- 2018-08-09 JP JP2020530436A patent/JP2020530496A/ja not_active Ceased
- 2018-08-09 DK DK18760136.4T patent/DK3665179T3/da active
- 2018-08-09 CA CA3072439A patent/CA3072439A1/en active Pending
- 2018-08-09 PT PT187601364T patent/PT3665179T/pt unknown
- 2018-08-09 CN CN201880065979.7A patent/CN111527099B/zh active Active
- 2018-08-09 AU AU2018313910A patent/AU2018313910B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-16 US US16/744,771 patent/US11078205B2/en active Active
- 2020-02-05 ZA ZA2020/00773A patent/ZA202000773B/en unknown
- 2020-02-06 IL IL272519A patent/IL272519B/en unknown
- 2020-08-05 US US16/985,643 patent/US11208416B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-18 US US17/529,781 patent/US20220153747A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3665179A1 (en) | 2020-06-17 |
JP2020530496A (ja) | 2020-10-22 |
US11208416B2 (en) | 2021-12-28 |
ZA202000773B (en) | 2022-07-27 |
BR112020002736A2 (pt) | 2020-07-28 |
WO2019032859A1 (en) | 2019-02-14 |
MA49840A (fr) | 2020-06-17 |
ES2885180T3 (es) | 2021-12-13 |
US10570140B2 (en) | 2020-02-25 |
US11078205B2 (en) | 2021-08-03 |
MX2020001598A (es) | 2020-10-28 |
AU2018313910B2 (en) | 2022-12-08 |
US20200148692A1 (en) | 2020-05-14 |
EP3665179B1 (en) | 2021-06-09 |
KR20200036922A (ko) | 2020-04-07 |
PL3665179T3 (pl) | 2021-11-29 |
CN111527099B (zh) | 2024-03-22 |
IL272519A (en) | 2020-03-31 |
US20190048014A1 (en) | 2019-02-14 |
AU2018313910A1 (en) | 2020-03-05 |
US20200361946A1 (en) | 2020-11-19 |
PT3665179T (pt) | 2021-09-10 |
CA3072439A1 (en) | 2019-02-14 |
EP3939986A1 (en) | 2022-01-19 |
IL272519B (en) | 2022-05-01 |
DK3665179T3 (da) | 2021-08-16 |
CN111527099A (zh) | 2020-08-11 |
US20220153747A1 (en) | 2022-05-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA126481C2 (uk) | Селективний інгібітор протеїнової аргінінметилтрансферази 5 (prmt5) | |
US11220524B2 (en) | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) | |
US11524962B2 (en) | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as inhibitors of protein arginine methyl transferase 5 (PRMT5) | |
US11673893B2 (en) | CDK inhibitors and their use as pharmaceuticals | |
WO2018160824A1 (en) | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) | |
WO2018160855A1 (en) | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) | |
US20220152072A1 (en) | Selective Inhibitors Of Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) | |
US11254683B2 (en) | Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) | |
EA040066B1 (ru) | Селективные ингибиторы протеин-аргинин-метилтрансферазы 5 (prmt5) | |
WO2023056441A1 (en) | Cdk inhibitors and their use as pharmaceuticals | |
EA042008B1 (ru) | Селективные ингибиторы белка аргининметилтрансферазы 5 (prmt5) |