ES2885180T3

ES2885180T3 - Inhibidores selectivos de la proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5)

Info

Publication number: ES2885180T3
Application number: ES18760136T
Authority: ES
Inventors: Juan Luengo; Hong Lin; Rupa Shetty; Michael Hawkins
Original assignee: Prelude Therapeutics Inc
Current assignee: Prelude Therapeutics Inc
Priority date: 2017-08-09
Filing date: 2018-08-09
Publication date: 2021-12-13
Anticipated expiration: 2038-08-09
Also published as: US11208416B2; DK3665179T3; WO2019032859A1; AU2018313910A1; AU2018313910B2; US20190048014A1; US20220153747A1; EP3939986A1; EP3665179B1; US11078205B2; US20200148692A1; ZA202000773B; UA126481C2; KR20200036922A; CN111527099A; US10570140B2; CN111527099B; MX2020001598A; BR112020002736A2; CA3072439A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o variante isotópica del mismo; en donde R1 es -C0-C6alqu-C1-C6alquilo, -C0-C6alqu-C1-C6haloalquilo, -C1-C6alqu-O-C1-C6alquilo, -C1-C6alqu-S-C1- C6alquilo, -C1-C6alqu-S-C1-C6alqu-CO2H, -C1-C6alqu-arilo, -C1-C6alq-O-arilo, -C1-C6alqu-NH-arilo, -C1-C6alqu-S- arilo, -C0-C6alqu-heteroarilo, -C1-C6-alqu-O-heteroarilo, -C1-C6alqu-S-heteroarilo, -C1-C6alqu-NH-heteroarilo, o- C(O)NH-arilo; R2 es -C1-C6alquilo, -C1-C6haloalquilo, -C2-C6alquenilo, o -C2-C6alquinilo; R3 es H, halo, NH2, o -C1-C6alquilo; R4 es H, halo, -C1-C6alquilo, -C1-C6alqu-O-C1-C6alquilo, -NR6R6', -NHC(O)NR6R6', -NHC(S)NR6R6', -NH-O-R6, o - NH-NR6R6'; R5 es H, halo, -C1-C6alquilo, -C1-C6haloalquilo, -C2-C6alquenilo, -C2-C6alquinilo, o -C1-C6alqu-OH; y R6 y R6' son cada uno independientemente H, C1-C6alquilo, o -C1-C6alqu-OC1-C6alquilo; o R6 y R6', junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo C3-C6heterocicloalquilo.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores selectivos de la proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5)

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 62/543,141, presentada el 9 de agosto de 2017, la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 62/630.581, presentada el 14 de febrero de 2018, y la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 62/664.442, presentada el 30 de abril de 2018.

CAMPO TÉCNICO

La divulgación está dirigida a inhibidores de PRMT5 y métodos para su uso.

ANTECEDENTES

La metilación de la proteína arginina es una modificación postraduccional común que regula numerosos procesos celulares, incluyendo la transcripción génica, el corte y empalme de ARNm, la reparación de ADN, la localización celular de proteínas, la determinación del destino celular y la señalización. Existen tres tipos de especies de metil-arginina: wNG monometilarginina (MMA), wNG, dimetilarginina asimétrica NG (ADMA) y wNG, dimetilarginina simétrica N'G (SDMA). La formación de argininas metiladas es catalizada por la familia de metiltransferasas de las proteínas arginina metiltransferasas (PRMT). Actualmente, hay nueve PRMT anotadas en el genoma humano. La mayoría de estas enzimas son enzimas de tipo I (PRMT 1, -2, -3, -4, -6, -8) que son capaces de dimetilación mono y asimétrica de arginina, con S-adenosilmetionina (SAM) como donante de metilo. PRMT-5, -7 y -9 se consideran enzimas de Tipo II que catalizan la dimetilación simétrica de argininas. Cada especie de PRMT alberga los motivos característicos de siete metiltransferasas de cadena beta (Katz et al., 2003), así como motivos de secuencia "doble E" y "THW" adicionales particulares de la subfamilia PRMT.

PRMT5 es un represor transcripcional general que funciona con numerosos factores de transcripción y complejos represores, incluyendo BRG1 y hBRM, Blimp 1 y Snail. Esta enzima, una vez reclutada para un promotor, dimetila simétricamente H3R8 y H4R3. Es importante destacar que el sitio H4R3 es un objetivo principal para la metilación de PRMT1 (ADMA) y generalmente se considera una marca de activación transcripcional. Por tanto, tanto las marcas H4R3me2s (represivas; me2s indica modificación de SDMA) como las marcas H4R3me2a (activa; me2a indica modificación de ADMA) se producen in vivo. La especificidad de PRMT5 para H3R8 y H4R3 puede alterarse por su interacción con COPR5 y esto quizás podría desempeñar un papel importante en la determinación del estado del correpresor de PRMT5.

Papel de las PRMT en el cáncer

Se ha identificado una expresión aberrante de PRMT en cánceres humanos y se considera que las PRMT son objetivos terapéuticos. El análisis global de las modificaciones de las histonas en el cáncer de próstata ha demostrado que la dimetilación de la histona H4R3 se correlaciona positivamente con el grado creciente, y estos cambios son predictivos del resultado clínico.

Se ha demostrado que los niveles de PRMT5 están elevados en un panel de líneas celulares de cáncer linfoide, así como en muestras clínicas de linfoma de células del manto. PRMT5 interactúa con una serie de sustratos que están implicados en una variedad de procesos celulares, incluyendo el procesamiento de ARN, la transducción de señales y la regulación transcripcional. PRMT5 puede modificar directamente la histona H3 y H4, lo que da como resultado la represión de la expresión génica. La sobreexpresión de PRMT5 puede estimular el crecimiento celular e inducir la transformación reprimiendo directamente los genes supresores de tumores. Pal et al., Mol. Cell. Biol. 2003, 7475; Pal et al. Mol. Cell. Biol. 2004, 9630; Wang et al. Mol. Cell. Biol. 2008, 6262; Chung et al. J Biol Chem 2013, 5534. Además de sus funciones oncogénicas bien documentadas en la transcripción y la traducción, el factor de transcripción MYC también protege el corte y empalme adecuado del ARN pre-mensajero como un paso esencial en la linfomagénesis. Koh et al. Nature 2015, 5237558; Hsu et al. Nature 2015525, 384.

El descubrimiento de las dependencias del cáncer tiene el potencial de informar sobre estrategias terapéuticas e identificar posibles objetivos farmacológicos putativos. Al integrar datos de un perfil genómico completo de líneas celulares cancerosas y de la caracterización funcional de las dependencias de las células cancerosas, se ha descubierto recientemente que la pérdida de la enzima metiltioadenosina fosforilasa (MTAP) confiere una dependencia selectiva de la proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5) y su compañero de unión WDR77. La MTAP se pierde con frecuencia debido a su proximidad al gen supresor de tumores comúnmente eliminado, CDKN2A. Las células que albergan deleciones de MTAP poseen concentraciones intracelulares aumentadas de metiltioadenosina (MTa , el metabolito escindido por MTAP). Además, MTA inhibe específicamente la actividad enzimática de PRMT5. La administración de MTA o de un inhibidor de PRMT5 de molécula pequeña muestra un deterioro preferencial de la viabilidad celular para las líneas celulares cancerosas sin MTAP en comparación con las contrapartidas que expresan MTAP isogénicas. Juntos, estos descubrimientos revelan PRMT5 como una vulnerabilidad potencial a través de múltiples linajes de cáncer aumentada por una alteración genómica común "pasajera".

Papel de PRMT5 en las hemoglobinopatías

El cambio de desarrollo en el subtipo del gen de la globina humana de fetal a adulto que comienza en el nacimiento presagia la aparición de hemoglobinopatías, b-talasemia y enfermedad de células falciformes (SCD). La observación de que la expresión del gen de la globina adulta aumentado (en el contexto de la persistencia hereditaria de las mutaciones de la hemoglobina fetal [HPFH]) mejora significativamente la gravedad clínica de la talasemia y la SCD ha impulsado la búsqueda de estrategias terapéuticas para revertir el silenciamiento génico de la gamma-globina. Para silenciar los genes gamma es fundamental la metilación del ADN, que marca dinucleótidos CpG críticos que flanquean el sitio de inicio de la transcripción génica en las células eritroides de la médula ósea adultas. Se ha demostrado que estas marcas se establecen como consecuencia del reclutamiento de la ADN metiltransferasa, DNMT3A al promotor gamma por la proteína arginina metiltransferasa PRMT5. Zhao et al. Nat Struct Mol Biol. 200916, 304. La metilación mediada por PRMT5 de la histona H4R3 recluta DNMT3A, acoplando la metilación de la histona y del ADN en el silenciamiento génico.

PRMT5 induce la marca de histona represiva, H4R3me2s, que sirve como plantilla para dirigir la unión de DNMT3A y la subsiguiente metilación del ADN. La pérdida de la unión de PRMT5 o su actividad enzimática lleva a la desmetilación de los dinucleótidos de CpG y la activación génica. Además de la marca H4R3me2s y la metilación del ADN, la unión de PRMT5 al promotor gamma y su actividad enzimática son esenciales para el ensamblaje de un complejo multiproteico en el promotor gamma, que induce una variedad de marcas epigenéticas represivas coordinadas. La interrupción de este complejo lleva a la reactivación de la expresión del gen gamma. Estos estudios proporcionan la base para desarrollar inhibidores de PRMT5 como terapias dirigidas para la talasemia y la SCD.

Antecedentes adicionales se proporcionan en la WO2017/032840 A1, la WO2016/178870 A1, la WO2015/200680 A2 y la US2016/244475 A1.

SUMARIO

La divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos;

en donde

R¹es -C0-C6alqu-C1-C6alquilo, -C0-C6alqu-C1-C6haloalquilo, -C1-C6alqu-O-C1-C6alquilo, -C1-C6alqu-S-C1-C⁶alquilo, -C1-C6alqu-S-C1-C6alqu-CO2H, -C1-C6alqu-arilo, -C1-C6alq-O-arilo, -C1-C6alqu-NH-arilo, -C1-C6alqu-S-arilo, -C0-C6alqu-heteroarilo, -C1-C6-alqu-O-heteroarilo, -C1-C6alqu-S-heteroarilo, -C1-C6alqu-NH-heteroarilo, o-C(O)NH-arilo;

R²es -C1-C6alquilo, -C1-C6haloalquilo, -C2-C6alquenilo, o -C2-C6alquinilo;

R³es H, halo, NH2, o -C1-C6alquilo;

R⁴es H, halo, -C1-C6alquilo, -C1-C6alqu-O-C1-C6alquilo, -NR⁶R6', -NHC(O)NR⁶R6', - NHC(S)NR⁶R6', -NH-O-R⁶, or -NH-NR⁶R6';

R⁵es H, halo, -C1-C6alquilo, -C1-C6haloalquilo, -C2-C6alquenilo, -C2-C6alquinilo, o -C1-C6alqu-OH; y

R⁶y R6' son cada uno independientemente H, C1-C6alquilo, o -C1-C6alqu-OC1-C6alquilo;

o R⁶y R6', junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo C3-C6heterocicloalquilo.

También se describen estereoisómeros de los compuestos de Fórmula I y las sales farmacéuticas y solvatos de los mismos. Se describen métodos de uso de los compuestos de Fórmula I, así como composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de Fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES ILUSTRATIVAS

La divulgación puede apreciarse más completamente con referencia a la siguiente descripción, que incluye las siguientes definiciones y ejemplos. Ciertas características de las composiciones y métodos divulgados que se describen en la presente en el contexto de aspectos separados también pueden proporcionarse en combinación en un único aspecto. Alternativamente, varias características de las composiciones y métodos divulgados que, por brevedad, se describen en el contexto de un único aspecto, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación.

El término "alquilo", cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un grupo de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono ("C1-C12"), preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbonos ("C1-C6 "), en el grupo. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, C1 alquilo), etilo (Et, C2alquilo), n-propilo (C³alquilo), isopropilo (C³alquilo), butilo (C⁴alquilo), isobutilo (C⁴alquilo), sec-butilo (C⁴alquilo), terc-butilo (C⁴alquilo), pentilo (C⁵alquilo), isopentilo (C⁵alquilo), terc-pentilo (C⁵alquilo), hexilo (C⁶alquilo), isohexilo (C⁶alquilo) y similares.

El término "halo" cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a cloro, flúor, bromo o yodo.

El término "haloalquilo" cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se han reemplazado con uno o más átomos de halógeno.

Los átomos de halógeno incluyen cloro, flúor, bromo y yodo. Los ejemplos de grupos haloalquilo de la divulgación incluyen, por ejemplo, trifluorometilo (-CF3), clorometilo (-CH2CO, y similares.

El término "cicloalquilo" cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a grupos de hidrocarburos no aromáticos que contienen cíclicos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono ("C3-C10"), preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. ("C³-C⁶"). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, ciclopropilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclopropilmetilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C⁶), 1 -metilciclopr metilciclopentilo (C4), adamantanilo (C10) y similares.

El término "heterocicloalquilo" cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a una estructura de anillo saturada monocíclica o bicíclica de tres a diez miembros cualquiera que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S. El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de tal manera que el resultado sea una estructura estable.

Ejemplos de grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, azepanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, oxazepanilo, oxiranilo, oxetanilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo y similares.

El término "alquenilo" cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono ("C2-C12"), preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono ("C2-C4"), en el grupo, en donde el grupo incluye por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo (-CH=CH 2; C2alquenilo) alilo (-CH2-C = CH2; C³alquenilo), propenilo (-CH=CHCH³; C³alquenilo); isopropenilo (-C(CH³)=CH²; C³alquenilo), butenilo (-CH=CHCH²CH³; C⁴alquenilo), secbutenilo (-C(CH³)=CHCH³; C4alquenilo), isobutenilo (-CH=C(CH³)²; C4alquenilo), 2-butenilo (-CH²CH=CHCH³;

C⁴alquilo), pentenilo (-CH=CHCH²CH²CH³; C⁵alquenilo) y similares.

El término "alquinilo" cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono ("C1-C12"), preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono ("C2-C4"), en el grupo, y en donde el grupo incluye por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo (-C=CH; C2alquinilo); propargilo (-CH2-C=CH; C³alquinilo), propinilo (-CECCH3;

C³alquinilo); butinilo (-CECCH2CH3; C⁴alquinilo), pentinilo (-CECCH2CH2CH3; C⁵alquinilo), y similares.

El término "arilo" cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a una estructura de anillo de hidrocarburos aromáticos mono o bicíclico que tiene 6 o 10 átomos de carbono en el anillo, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo -C1-C³alquilo, un grupo -C¹-C³alquilo amino sustituido, un grupo C¹-C³haloalquilo, un grupo amino (es decir, -NH2), o un grupo amino sustituido. El término "arilo" cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente también se refiere a una estructura de anillo de hidrocarburos aromáticos mono o bicíclico que tiene 6 o 10 átomos de carbono en el anillo, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido con un átomo

de halógeno, un grupo -Ci -C³alquilo, un grupo -Ci -C³alquilo amino sustituido, un grupo alquilo -C1-C3 sustituido con alquilamino, un grupo alquilo -C1-C3 sustituido con hidroxi, un grupo C¹-C³haloalquilo, un grupo -O-C¹-C³haloalquilo, un grupo amino (es decir, -NH2), o un grupo sustituido con amino. Los átomos de halógeno incluyen cloro, flúor, bromo y yodo. Los grupos -C1-C3 alquilo sustituidos con amino incluyen -CH2-NH2, -CH2CH2-NH2 y similares. Los grupos -C1-C3 alquilo sustituidos con alquilamino incluyen -CH2-NHCH 3 y similares. Los grupos C¹-C³haloalquilo incluyen, por ejemplo, -CF3, -CH2CF3, y similares. Los grupos sustituidos con amino incluyen, por ejemplo, -NH-C(O)-NH2. Los grupos -C1-C3alquilo sustituidos con hidroxi incluyen -CH2-OH y similares. El término "arilo" también incluye una estructura de anillo de hidrocarburos aromáticos mono o bicíclico que tiene 6 o 10 átomos de carbono en el anillo, en donde dos átomos de carbono adyacentes en el anillo están opcionalmente sustituidos de tal manera que dichos dos átomos de carbono adyacentes y sus sustituyentes respectivos forman un anillo heterocíclico. Por tanto, los grupos arilo incluyen, por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofurano y 1,3-benzodioxol. Los ejemplos de grupos arilo (sustituidos y no sustituidos) incluyen fenilo, aminometilfenilo, 3-(aminometil)fenilo, fenilurea, metilclorofenilo, 3-metil-4-clorofenilo, fluoroclorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, naftilo, fluorofenilo, trifluorometilfenilo, 4 -trifluorometilfenilo, fluoro-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, 2-(aminometil)-4-clorofenilo, 4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo, diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, clorofluorofenilo, fluoronaftilo, difluoronaftilo, cloronaftilo, bromonaftilo, yodonaftilo, metilfenilo, etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, y similares.

El término "heteroarilo" cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a una estructura de anillo aromático mono o bicíclico que incluye átomos de carbono así como hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos heteroarilo pueden incluir un total de 5, 6, 9 o 10 átomos de anillo. La fracción heteroarilo puede estar sin sustituir, o uno o más de los átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos con un átomo de halógeno; un grupo amino; un grupo amino sustituido, incluyendo un grupo amino sustituido con un grupo -C1-C6 cicloalquilo, un grupo -O-C¹-C³alquilo o un grupo -C1-C6 alquilo; o un grupo -C1-C³alquilo. Los átomos de halógeno incluyen cloro, flúor, bromo y yodo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, furilo, tiofenilo (tienilo), oxazolilo, imidazolilo, purazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, indol-6-ilo, isoindolinilo, indazolilo, indazol-6-ilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, aminoquinolinilo, aminohaloquinolino quinolin-7-ilo, 2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo, 2-amino-3-cloroquinolin-7-ilo, 2-amino-3-fluoroquinolin-7-ilo, 2-((ciclopropilmetil)amino)quinolin-7-ilo, 2-(metilamino)quinolin-7-ilo, 2-(metoxiamino)quinolin-7-ilo, 2-aminoquinolin-7-ilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo sustituido, 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-ilo y similares.

Cuando se usa en la presente un intervalo de átomos de carbono, por ejemplo, C1-C6, se abarcan todos los intervalos, así como los números individuales de átomos de carbono. Por ejemplo, "C1 -C3" incluye C1-C3, C1-C2, C2-C³, C1 , C2 y C³.

El término "C1-C6alqu" cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a un conector alifático que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, -CH2-, -CH(CH³)-, -CH(CH³)-CH²- y -C(CH³)²-. El término "-Coalqu-" se refiere a un enlace. En algunos aspectos, el C1-C6alqu puede estar sustituido con uno o más -OH, -NH2, o halo (por ejemplo, -F, -Cl, -Br, prefiriéndose -F) sustituyentes.

"Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o que puede ser aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países que no sean los Estados Unidos, o que esté incluido en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, por ejemplo, en humanos.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la divulgación que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. En particular, tales sales no tóxicas pueden ser sales de adición de ácidos y sales de adición de bases orgánicas o inorgánicas. Específicamente, tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico ácido, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordina con una base orgánica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Las sales incluyen además, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares.

Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es no tóxica, biológicamente tolerable y, por lo demás, biológicamente adecuada para la administración a un sujeto, como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o usada de otro modo como vehículo, portador o diluyente para facilitar la administración de un agente y que sea compatible con él. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.

Un "solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de Fórmula I con una o más moléculas de solvente.

"Sujeto" incluye a los humanos. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente en la presente.

"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar por lo menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. En otra realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. En otra realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar la aparición de la enfermedad o trastorno.

Los "compuestos de la presente divulgación" y las expresiones equivalentes se pretende que abarquen compuestos de Fórmula I como se describe en la presente, así como sus subgéneros, cuya expresión incluye los estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros) e isómeros constitucionales (por ejemplo, tautómeros) de compuestos de Fórmula I así como las sales farmacéuticamente aceptables, cuando el contexto así lo permita.

Como se usa en la presente, el término "variante isotópica" se refiere a un compuesto que contiene proporciones de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen tal compuesto que es mayor que la abundancia natural. Por ejemplo, una "variante isotópica" de un compuesto puede estar radiomarcada, es decir, contener uno o más isótopos radiactivos, o puede marcarse con isótopos no radiactivos como, por ejemplo, deuterio (2H o D), carbono 13 (13C), nitrógeno 15 (15N) o similares. Se entenderá que, en un compuesto en el que se realiza tal sustitución isotópica, los siguientes átomos, cuando están presentes, pueden variar, de modo que, por ejemplo, cualquier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquier carbono puede ser 13C, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, y que la presencia y colocación de tales átomos puede determinarse dentro del conocimiento de la técnica.

También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros", por ejemplo, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros. Los compuestos de esta divulgación pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, tales compuestos pueden producirse como estereoisómeros (R)- o (S)- en cada centro asimétrico, o como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, se pretende que la descripción o denominación de un compuesto particular en la especificación y las reivindicaciones incluya todos los estereoisómeros y mezclas, racémicos o de otro tipo, del mismo. Cuando existe un centro quiral en una estructura, pero no se muestra una estereoquímica específica para ese centro, ambos enantiómeros, individualmente o como una mezcla de enantiómeros, están abarcados por esa estructura. Cuando existe más de un centro quiral en una estructura, pero no se muestra una estereoquímica específica para los centros, todos los enantiómeros y diastereómeros, individualmente o como una mezcla, están abarcados por esa estructura. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.

La divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I:

De acuerdo con la divulgación, R¹en la Fórmula I es -C0-C6alqu-Ci -C6alquilo, -C0-C6alqu-Ci -C6haloalquilo, -Ci -C⁶alqu-O-Ci -C⁶alquilo, -C1-C6alqu-S-C1-C6alquilo, -C1-C6alqu-S-C1-C6alqu-CO2H, -C1-C6alqu-arilo, -C1-C6alqu-O-arilo, -C1-C6alqu-NH-arilo, -C1-C6alqu-S-arilo, -C0-C6alqu-heteroarilo, -C1-C6alqu-O-heteroarilo, -C1-C6alqu-S-heteroarilo, o -C1-C6alqu-NH-heteroarilo. En algunos aspectos, R¹es -C0-C6alqu-C1-C6alquilo, -C0-C6alqu-C1-C⁶haloalquilo, -C1-C6alqu-O-C1-C6alquilo, -C1-C6alqu-S-C1-C6alquilo, -C1-C6alqu-S-C1-C6alqu-CO2H, -C1-C6alqu-arilo, -C1-C6alqu-O-arilo, -C1-C6alqu-NH-arilo, -C1-C6alqu-S-arilo, -C0-C6alqu-heteroarilo, -C1-C6alqu-O-heteroarilo, -C1-C⁶alqu-S-heteroarilo, -C1-C6alqu-NH-heteroarilo, o - C(O)NH-arilo.

En algunos aspectos, R¹es -C0-C6alqu-C1-C6alquilo, por ejemplo, -Coalqu-Cialquilo, -C1alqu-C1alquilo, C2alqu-C1alquilo, -C3alqu-C1alquilo, -C4alqu-C1alquilo -Csalqu-Cialquilo, -C6alqu-C1alquilo, -Coalqu-C2alquilo, C1alqu-C2alquilo, -C2alqu-C2alquilo, -C³alqu-C²alquilo, -C4alqu-C2alquilo, -C5alqu-C2alquilo, -C6alqu-C2alquilo, C0alqu-C3alquilo, -C¹alqu-C³alquilo, -C²alqu-C³alquilo, -C³alqu-C³alquilo, -C⁴alqu-C³alquilo, -C⁵alqu-C³alquilo, C6alqu-C3alquilo, -C0alqu-C4alquilo, -C1alqu-C4alquilo, -C2alqu-C4alquilo, -C³alqu-C⁴alquilo, -C4alqu-C4alquilo, C5alqu-C4alquilo, -C6alqu-C4alquilo, -C0alqu-C5alquilo, -C1alqu-C5alquilo, -C2alqu-C5alquilo, -C³alqu-C⁵alquilo, C4alqu-C5alquilo, -C5alqu-C5alquilo, -C6alqu-C5alquilo, -C0alqu-C6alquilo, -C1alqu-C6alquilo, -C2alqu-C6alquilo, C3alqu-C6alquilo, -C4alqu-C6alquilo, -C5alqu-C6alquilo, -C⁶alqu-C⁶alquilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, - CH(OH)-C1-C6alquilo (por ejemplo, -CH(OH)-metilo, -CH (OH)-etilo, -CH(OH)-propilo, -CH(OH) isopropilo, -CH(OH)-pentilo, -CH (OH)-butilo, y similares), CH(F)-C1-C6 alquilo, -CH(NH2)-C1 C⁶alquilo, -CH(Me) C1-C6alquilo, -C(Me)(OH)-Ci-C⁶alquilo alquilo, y similares.

En otros aspectos, R¹es -C0-C6alqu-C1-C6haloalquilo, for example, Coalqu-Cihaloalquilo, C1alqu-C1haloalquilo, -C2alqu-C1haloalquilo, -C³alqu-C¹haloalquilo, -C⁴alqu-C¹haloalquilo -Csalqu-Cihaloalquilo, C⁶alqu-C1haloalquilo, C0alqu-C2haloalquilo, -C1alqu-C2haloalquilo, C2alqu-C2haloalquilo, -C³alqu-C²haloalquilo, C⁴alqu-C2haloalquilo, C5alqu-C2haloalquilo, C6alqu-C2haloalquilo, C⁰alqu-C³haloalquilo, -C¹alqu-C³haloalquilo, C2alqu-C³haloalquilo, -C³alqu-C³haloalquilo, -C⁴alqu-C³haloalquilo, -C⁵alqu-C³haloalquilo, -C⁶alqu-C³haloalquilo, C0alqu-C⁴haloalquilo, -C¹alqu-C⁴haloalquilo, -C²alqu-C⁴haloalquilo, -C³alqu-C⁴haloalquilo, -C⁴alqu-C⁴haloalquilo, C5alqu-C⁴haloalquilo, -C⁶alqu-C⁴haloalquilo, -C0alqu-C5haloalquilo, -C1alqu-C5haloalquilo, -C2alqu-C5haloalquilo, C³alqu-C5haloalquilo, C⁴alqu-C⁵haloalquilo, C5alqu-C5haloalquilo, C6alqu-C5haloalquilo, C0alqu-C6haloalquilo, C1alqu-C⁶haloalquilo, C2alqu-C6haloalquilo, -C³alqu-C⁶haloalquilo, C⁴alqu-C⁶haloalquilo, C5alqu-C6haloalquilo, C⁶alqu-C⁶haloalquilo, fluorometilo, fluoroetilo, fluoropropilo, fluorobutilo, fluoropentilo, clorometilo, cloroetilo, cloropropilo, clorobutilo, cloropentilo, bromometilo, bromoetilo, bromopropilo, bromobutilo, bromopentilo, yodometilo, yodoetilo, yodopropilo, yodobutilo, yodopentilo, -CH(OH)-C1-C6haloalquilo (por ejemplo, -CH(OH)fluorometilo, -CH(OH)-fluoroetilo, -CH(OH)-fluoropropilo, -CH(OH)-fluoroisopropilo, -CH(OH) -fluoropentilo, -CH(OH)-fluorobutilo), -CH(F)-C1-C6haloalquilo, -CH(NH2)-C1-C6haloalquilo, -CH(Me)-C1-C6haloalquilo, -C(Me)(OH)-C1-C6haloalquilo y similares. Por tanto, en algunos aspectos, R¹es clorometilo (es decir, -CH2-Cl).

En algunos aspectos, R¹es -C1-C6alqu-O-C1-C6alquilo, por ejemplo, -C1alqu-O-C1alquilo, - C2alqu-O-C1 alquilo, -C³alqu-O-C¹alquilo, -C⁴alqu-O-C¹alquilo, -C⁵alqu-O-C¹alquilo, -C6alqu-O-C1alquilo, -C1alqu-O-C2alquilo, -C2alqu-O-C2alquilo, -C³alqu-O-C²alquilo, -C⁴alqu-O-C²alquilo, -C5alqu-O-C2alquilo, -C6alqu-O-C2alquilo, -C1alqu-O-C³alquilo, -C²alqu-O-C³alquilo, -C³alqu-O-C³alquilo, -C⁴alqu-O-C³alquilo, -C⁵alqu-O-C³alquilo, -C⁶alqu-O-C³alquilo, -C¹alqu-O-C⁴alquilo, -C²alqu-O-C⁴alquilo, -C³alqu-O-C⁴alquilo, -C⁴alqu-O-C⁴alquilo, -C⁵alqu-O-C⁴alquilo, -C⁶alqu-O-C⁴alquilo, -Cialqu-O-Csalquilo, -C²alqu-O-C⁵alquilo, -C³alqu-O-C⁵alquilo, -C⁴alqu-O-C⁵alquilo, -C⁵alqu-O-C⁵alquilo, -C⁶alqu-O-C⁵alquilo, -C1alqu-O-C6alquilo, -C2alqu-O-C6alquilo, -C³alqu-O-C⁶alquilo, -C⁴alqu-O-C⁶alquilo, -C⁵alqu-O-C⁶alquilo, o -C⁶alqu-O-C⁶alquilo. En algunas realizaciones, R¹es -CH²-O-CH³.

En algunos aspectos, R¹es -C1-C6alqu-S-C1-C6alquilo, por ejemplo, -C1alqu-S-C1alquilo, - C2alqu-S-C1 alquilo, -C³alqu-S-C¹alquilo, -C⁴alqu-S-C¹alquilo, -Csalqu-S-Cialquilo, -C6alqu-S-C1alquilo, -C1alqu-S-C2alquilo, C2alqu-S-C2alquilo, -C³alqu-S-C²alquilo, -C⁴alqu-S-C²alquilo, -C⁵alqu-S-C²alquilo, -C6alqu-S-C2alquilo, - Cialqu-S-C³alquilo, -C²alqu-S-C³alquilo, -C³alqu-S-C³alquilo, -C⁴alqu-S-C³alquilo, -C⁵alqu-S-C³alquilo, -C⁶alqu-S-C³alquilo, -Cialqu-S-C⁴alquilo, -C²alqu-S-C⁴alquilo, -C³alqu-S-C⁴alquilo, -C⁴alqu-S-C⁴alquilo, -C⁵alqu-S-C⁴alquilo, - C⁶alqu-S-C⁴alquilo, -Cialqu-S-C⁵alquilo, -C²alqu-S-C⁵alquilo, -C³alqu-S-C⁵alquilo, -C⁴alqu-S-C⁵alquilo, -C⁵alqu-S-C⁵alquilo, -C⁶alqu-S-C⁵alquilo, -Cialqu-S-C⁶alquilo, -C2alqu-S-C6alquilo, -C³alqu-S-C⁶alquilo, -C⁴alqu-S-C⁶alquilo, - C⁵alqu-S-C⁶alquilo, or -C⁶alqu-S-C⁶alquilo. En algunas realizaciones, R¹es -CH2-S-CH3.

En algunos aspectos, R¹es C1-C6alqu-S-C1-C6alqu-CO2H, por ejemplo, -C1alqu-S- C1-C6alqu-CO2H, -C2alqu-S- C1-C6alqu-CO2H, -C³alqu-S-C¹-C⁶alqu-CO²H, -C⁴alqu-S-C¹-C⁶alqu-CO²H, -C⁵alqu-S-C¹-C⁶alqu-CO²H, -C6alqu-S-C1-C6alqu-CO2H, -C1-C6alqu-S- C1alqu-CO2H, -C1-C6alqu-S- C2alqu-CO2H, - C¹-C⁶alqu-S-C³alqu-CO²H, -C1-C6alqu-S-C4alqu-CO2H, -C1-C6alqu-S- C⁵alqu-CO²H , -C1-C6alqu-S- C6alqu-CO2H, y similares. En algunas realizaciones, R¹es -CH2-S-CH2CH2CH(NH2)-CO2H.

En algunos aspectos, R¹es -C1-C6alqu-arilo, por ejemplo, -C1alqu-arilo, -C2alqu-arilo, -C³alqu-arilo, -C4alquarilo, -C⁵alqu -arilo, -C⁶alqu-arilo, -CH2arilo, -CH(OH)arilo, -CH(F)arilo, -CH(NH2)arilo, -CH(Me)-arilo, -C(Me)(OH)-arilo y similares.

En algunas realizaciones en las que R¹es -C1-C6 alqu-arilo, el arilo es una estructura de anillo de hidrocarburo aromático mono- o bicíclico que tiene 6 o 10 átomos de carbono en el anillo, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo -C1-C3 alquilo, un grupo alquilo -C1-C3 sustituido con amino, un grupo C¹-C³haloalquilo, un grupo amino (es decir, -NH2) o un grupo amino sustituido.

En otras realizaciones en las que R es -C1-C6 alqu-arilo, el arilo es una estructura de anillo de hidrocarburo aromático mono o bicíclico que tiene 6 o 10 átomos de carbono en el anillo, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo -C1-C3 alquilo, un grupo -C1-C3alquilo sustituido con amino, un grupo -C1-C3 alquilo sustituido con alquilamino, un grupo -C1-C3 alquilo sustituido con hidroxi, un grupo -C1-C3 haloalquilo, un grupo -OC¹-C³haloalquilo, un grupo amino (es decir, -NH2), o un grupo amino sustituido.

En algunas realizaciones en las que R¹es-C1-C6 alqu-arilo, el arilo es -4-clorofenilo, 4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, 4-cloro-2-(aminometil)fenilo, 4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo, -3,4-diclorofenilo, -3,4-difluorofenilo, -3-fluoro-4-clorofenilo, 3-metil-4-clorofenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, benzo[d][1,3]dioxazol, 4-isopropilfenilo o -3-cloro-4-fluorofenilo. Por tanto, en algunas realizaciones, R¹es -CH2-difluorofenilo, -CH²-3,4-difluorofenilo, -CH²-4-clorofenilo, -CH²-(4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo), -CH²-(4-cloro-2-(aminometil)fenilo), -CH²-(4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo), -CH²-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH²-4-cloro-3-fluorofenilo, -CH2-diclorofenilo, -CH²-3,4-diclorofenilo, -CH²-3,4-difluorofenilo, -CH²-3-metil-4-clorofenilo, -CH²-4-trifluorometilfenilo, -CH²-4-(trifluorometoxi)fenilo, -CH²-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH²-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilmetilo, -CH²-4-isopropilfenilo, -CH(OH)-4-clorofenilo, -CH(OH)-4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, -CH(OH)-4-cloro-2-(aminometil)fenilo, -CH(OH)-4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo, -CH(OH)-3,4-diclorofenilo, -CH(OH)-3,4-difluorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(OH)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(OH)-4-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-4-(trifluorometoxi)fenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilo, -CH(OH)-4-isopropilfenilo, -CH(F)-4-clorofenilo, -CH(F)-4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, -CH(F)-4-cloro-2-(aminometil)fenilo, -CH(F)-4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo, -CH(F)-3,4-diclorofenilo, -CH(F)-3,4-difluorofenilo, -CH(F)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(F)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(F)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(F)-4-trifluorometilfenilo, -CH(F)-4-(trifluorometoxi)fenilo, -CH(F)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(F)-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -CH(F)-benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilo, -CH(F)-4-isopropilfenilo, -CH(NH²)-4-clorofenilo, -CH(NH²)-4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, -CH(NH²)-4-cloro-2-(aminometil)fenilo, -CH(NH²)-4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo, -CH(NH²)-3,4-diclorofenilo, -CH(NH²)-3,4-difluorofenilo, -CH(NH²)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(NH²)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(NH²)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(NH²)-4-trifluorometilfenilo, -CH(NH²)-4-(trifluorometoxi)fenilo, -CH(NH²)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(NH²)-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -CH(NH²)-benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilo, -CH(NH²)-4-isopropilfenilo, -CH(Me)-4-clorofenilo, -CH(Me)-4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, -CH(Me)-4-cloro-2-(aminometil)fenilo, -CH(Me)-4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo, -CH(Me)-3, 4-diclorofenilo, -CH(Me)-3,4-difluorofenilo, -CH(Me)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(Me)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(Me)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(Me)-4-trifluorometilfenilo, -CH(Me)-4-(trifluorometoxi)fenilo, -CH(Me)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(Me)-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -CH(Me)-benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilo, -CH(Me)-4-isopropilfenilo, -C(Me)(OH)-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, -C(Me)(OH)-4-cloro-2-(aminometil)fenilo, -C(Me)(OH)-4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo, -C(Me)(OH)-3,4-diclorofenilo, -C(Me)(OH)-3,4-difluorofenilo, -C(Me)(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo, -C(Me)(OH)-3-metil-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-4-trifluorometilfenilo, -C(Me)(OH)-4-(trifluorometoxi)fenilo, -C(Me)(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -C(Me)(OH)-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -C(Me)(OH)-4-isopropilfenilo, o -C(Me)(OH)-benzo[d][1,3] dioxazol-5-ilo.

En algunas realizaciones en las que R¹es -C1-C6alqu-arilo, el arilo es -4-clorofenilo, -3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, -3-fluoro-4-clorofenilo, 3-metil-4-clorofenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, benzo[d][1,3]dioxazol o -3cloro-4-fluorofenilo. Por tanto, en algunas realizaciones, R¹es -CH2-difluorofenilo, -CH²-3,4-difluorofenilo, -CH²-4-clorofenilo, -CH²-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH²-4-cloro-3-fluorofenilo, -CH2-diclorofenilo, -CH²-3,4-diclorofenilo, -CH²-3-metil-4-clorofenilo, -CH²-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilmetilo, -CH(OH)-4-clorofenilo, -CH(OH)-3,4-diclorofenilo, -CH(OH)-3,4-difluorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(OH)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilo, -CH(F)-4-clorofenilo, -CH(F)-3,4-diclorofenilo, -CH(F)-3,4-difluorofenilo, -CH(F)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(F)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(F)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(F)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(F)-benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilo, -CH(NH²)-4-clorofenilo, -CH(NH²)-3,4-diclorofenilo, -CH(NH²)-3,4-difluorofenilo, -CH(NH²)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(NH²)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(NH²)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(NH²)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(NH²)benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilo, -CH(Me)-4-clorofenilo, -CH(Me)-3,4-diclorofenilo, -CH(Me)-3,4-difluorofenilo, -CH(Me)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(Me)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(Me)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(Me)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(Me)-benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilo, -C(Me)(OH)-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-3,4-diclorofenilo, -C(Me)(OH)-3,4-difluorofenilo, -C(Me)(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo, -C(Me)(OH)-3-metil-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, o -C(Me)(OH)-benzo[d][1,3] dioxazol-5-ilo.

En otras realizaciones en las que R¹es -C1-C6alqu-arilo, el arilo es -4-clorofenilo, -3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, -3-fluoro-4-clorofenilo, 3-metil-4-clorofenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo o -3-cloro-4-fluorofenilo. Por tanto, en algunas realizaciones, R¹es -CH2-difluorofenilo, -CH²-3,4-difluorofenilo, -CH²-4-clorofenilo, -CH²-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH²-4-cloro-3-fluorofenilo, -CH2-diclorofenilo, -CH²-3,4-diclorofenilo, -CH²-3-metil-4-clorofenilo, -CH²-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-4-clorofenilo, -CH(OH)-3,4-diclorofenilo, -CH(OH)-3,4-difluorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(OH)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(F)-4-clorofenilo, -CH(F)-3,4-diclorofenilo, -CH(F)-3,4-difluorofenilo, -CH(F)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(F)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(F)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(F)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(NH2)-4-clorofenilo, -CH(NH²)-3,4-diclorofenilo, -CH(NH²)-3,4-difluorofenilo, -CH(NH²)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(NH²)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(NH²)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(NH²)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(Me)-4-clorofenilo, -CH(Me)-3,4-diclorofenilo, -CH(Me)-3,4-difluorofenilo, -CH(Me)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(Me)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(Me)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(Me)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -C(Me)(OH)-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-3,4-diclorofenilo, -C(Me)(OH)-3,4-difluorofenilo, -C(Me)(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo, -C(Me)(OH)-3-metil-4-clorofenilo, o -C(Me)(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo.

En algunos aspectos, R¹es -C1-C6alqu-O-arilo, por ejemplo, -C1alqu-O-arilo, -C2alqu-O-arilo, -C³alqu-O-arilo, -C⁴alqu-O-arilo, -C⁵alqu-O-arilo, -C⁶alqu-O-arilo, -CH2-O-arilo, y similares. En algunas realizaciones en las que R¹es -C1-C6alqu-O-arilo, el -arilo es -4-clorofenilo, -3,4-diclorofenilo, -3,4-difluorofenilo, -3-fluoro-4-clorofenilo, 3-metil-4-clorofenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -3-cloro-4-fluorofenilo, -fenilo, -3-(aminometil)fenilo, 3-(urea)fenilo, 3-metil-4-clorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, -3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, difluorofenilo, clorofenilo, 4-clorofenilo, diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, bromofenilo, yodofenilo o clorofluorofenilo. Por tanto, en algunas realizaciones, R¹es -CH2-O-fenilo, -CH2-O-difluorofenilo, -CH²-O-3,4-difluorofenilo, -CH²-O-4-clorofenilo, -CH²-O-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH²-O-4-cloro-3-fluorofenilo, -CH2-O-diclorofenilo, -CH²-O-3,4-diclorofenilo, -CH²-O-3-metil-4-clorofenilo, -CH²-O-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH²-O-3-(aminometil)fenilo, -CH²-O-3-(urea)fenilo. En algunas realizaciones en las que R¹es -C1-C6alqu-O-arilo, el arilo es -4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, -4-cloro-2-(aminometil)fenilo, 4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo, -4-trifluorometilfenilo, -4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo o -4-isopropilfenilo.

En algunos aspectos, R¹es -C1-C6alqu-NH-arilo, por ejemplo, -C1alqu-NH-arilo, -C2alqu-NH-arilo, -C³alqu-NH-arilo, -C⁴alqu-NH-arilo, -C⁵alqu-NH-arilo, -C⁶alqu-NH-arilo, -CH2-NH-arilo, y similares. En algunas realizaciones en las que R¹es -C1-C6alqu-NH-arilo, el -arilo es -4-clorofenilo, -3,4-diclorofenilo, -3,4-difluorofenilo, -3-fluoro-4-clorofenilo, 3-metil-4-clorofenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -3-cloro-4-fluorofenilo, -fenilo, -3-(aminometil)fenilo, 3-(urea)fenilo, 3-metil-4-clorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, -3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, difluorofenilo, clorofenilo, 4-clorofenilo, diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, clorofluorofenilo. Por tanto, en algunas realizaciones, R¹es -CH2-NH-difluorofenilo, -CH²-NH-3,4-difluorofenilo, -CH²-NH-4-clorofenilo, -CH²-NH-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH²-NH-4-cloro-3-fluorofenilo, -CH2-NH-diclorofenilo, -CH²-NH-3,4-diclorofenilo, -CH²-NH-3-metil-4-clorofenilo, -CH²-NH-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH²-NH-3-(aminometil)fenilo, -CH²-NH-3-(urea)fenilo. En algunas realizaciones en las que R¹es -C1-C6alqu-NH-arilo, el arilo es 4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, -4-cloro-2-(aminometil)fenilo, -4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo, -4-trifluorometilfenilo, -4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -4-isopropilfenilo.

En algunos aspectos, R¹es -C1-C6alqu-S-arilo, por ejemplo, -C1alqu-S-arilo, -C2alqu-S-arilo, -C3alqu-S-arilo, -C⁴alqu-S-arilo, -C⁵alqu-S-arilo, -C⁶alqu-S-arilo, -CH2-S-arilo, y similares. En algunas realizaciones en las que R¹es -C1-C6alqu-S-arilo, el -arilo es -4-clorofenilo, -3,4-diclorofenilo, -3,4-difluorofenilo, -3-fluoro-4-clorofenilo, 3-metil-4-clorofenilo, 3-fluoro- 4-trifluorometilfenilo, -3-cloro-4-fluorofenilo, -fenilo, -3-(aminometil)fenilo, 3-(urea)fenilo, 3-metil-4-clorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, -3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, difluorofenilo, clorofenilo, 4-clorofenilo, diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, clorofluorofenilo. Por tanto, en algunas realizaciones, R¹es -CH2-S-difluorofenilo, -CH²-S-3,4-difluorofenilo, -CH²-S-4-clorofenilo, -CH²-S-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH²-S-4-cloro-3-fluorofenilo, -CH2-S-diclorofenilo, -CH²-S-3,4-diclorofenilo, -CH²-S-3-metil-4-clorofenilo, -CH²-S-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH²-S-3-(aminometil)fenilo, -CH²-S-3-(urea)fenilo. En algunas realizaciones en las que R¹es -C1C⁶alqu-S-arilo, el -arilo es -4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, -4-cloro-2-(aminometil)fenilo, -4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo, -4-trifluorometilfenilo, -4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo o -4-isopropilfenilo.

En algunos aspectos, R¹es -C0-C6alqu-heteroarilo, por ejemplo, -C0alqu-heteroarilo, -C1alqu-heteroarilo, -C2alqu-heteroarilo, -C³alqu-heteroarilo, -C⁴alqu-heteroarilo, -C⁵alqu-heteroarilo, y -C⁶alqu-heteroarilo. En algunas realizaciones en las que R¹es -C0-C6alqu-heteroarilo, el heteroarilo es indolilo, indol-6-ilo, indazolilo, indazol-6-ilo, quinolinilo, aminoquinolinilo, aminohaloquinolinilo, 2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo, 2-amino-3-cloroquinolin-7-ilo, 2-amino-3-fluoroquinolin-7-ilo, 2-((ciclopropilmetil)amino)quinolin-7-ilo, 2-(metilamino)quinolin-7-ilo o 2-aminoquinolin-7-ilo. Por tanto, en algunas realizaciones, R¹es 2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etilo (es decir, -CH²CH²-(2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo)), 2-(2-amino-3-cloroquinolin-7-il)etilo, 2-(2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)etilo, 2-(2-((ciclopropilmetil) amino)quinolin-7-il)etilo, 2-(2-(metilamino)quinolin-7-il)etilo, 2-(2-aminoquinolin-7-il)etilo, (indol-6-il)etilo o (indazol-6-il)etilo. En algunas realizaciones en las que R¹es -C0-C6alqu-heteroarilo, el heteroarilo es 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-ilo, y R¹es (3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)etilo.

En algunos aspectos, R¹es -C1-C6alqu-O-heteroarilo, por ejemplo, -C1alqu-O-heteroarilo, -C2alqu-O-heteroarilo, -C3alqu-O-heteroarilo, -C4alqu-O-heteroarilo, -C5alqu-O-heteroarilo y -C⁶alqu-O-heteroarilo. En algunas realizaciones en las que R¹es -C1-C6alqu-O-heteroarilo, el heteroarilo es indolilo, indol-6-ilo, indazolilo, indazol-6-ilo, quinolinilo, quinolin-7-ilo, aminoquinolinilo, aminohaloquinolinilo, 2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo, 2-amino-3-cloroquinolin-7-ilo, 2-amino-3-fluoroquinolin-7-ilo, 2-((ciclopropilmetil)amino)quinolin-7-ilo, 2-(metilamino)quinolin-7-ilo, 2-(metoxiamino)quinolin-7-ilo, 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-ilo o 2-aminoquinolin-7-ilo. Por tanto, en algunas realizaciones, R¹es ((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metilo (es decir, -CH²-O-(2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo)), ((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-((ciclopropilmetil)amino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-(metilamino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metilo, ((indol-6-il)oxi)metilo, (2-(metoxiamino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((quinolin-7-il)oxi)metilo, ((indazol-6-il)oxi)metilo o ((3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxi)metilo.

En algunas realizaciones en las que R¹es -C1-C6alqu-O-heteroarilo, el heteroarilo es indolilo, indol-6-ilo, indazolilo, indazol-6-ilo, quinolinilo, quinolin-7-ilo, aminoquinolinilo, aminohaloquinolinilo, 2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo, 2-amino-3-cloroquinolin-7-ilo, 2-amino-3-fluoroquinolin-7-ilo, 2-((ciclopropilmetil)amino)quinolin-7-ilo, 2-(metilamino)quinolin-7-ilo, 2-(metoxiamino)quinolin-7-ilo o 2-aminoquinolin-7-ilo. Por tanto, en algunas realizaciones, R¹es ((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metilo (es decir, -CH²-O-(2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo)), ((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-((ciclopropilmetil)amino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-(metilamino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metilo, ((indol-6-il)oxi)metilo, 2-(metoxiamino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((quinolin-7-il)oxi)metilo o ((indazol-6- il)oxi)metilo.

En otras realizaciones en las que R¹es -C1-C6 alqu-O-heteroarilo, el heteroarilo es indolilo, indol-6-ilo, indazolilo, indazol-6-ilo, quinolinilo, aminoquinolinilo, aminohaloquinolinilo, 2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo, 2-amino-3-cloroquinolin-7-ilo, 2-amino-3-fluoroquinolin-7-ilo, 2-((ciclopropilmetil)amino)quinolin-7-ilo, 2-(metilamino)quinolin-7-ilo o 2-aminoquinolin-7-ilo. Por tanto, en algunas realizaciones, R¹es ((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metilo (es decir, -CH²-O-(2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo)), ((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-((ciclopropilmetil)amino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-(metilamino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metilo, ((indol-6-il)oxi)metilo o ((indazol-6-il)oxi)metilo.

En algunos aspectos, R¹es -C1-C6alqu-S-heteroarilo, por ejemplo, -C1alqu-S-heteroarilo, -C2alqu-S-heteroarilo, -C³alqu-S-heteroarilo, C⁴alqu-S-heteroarilo, -C⁵alqu-S-heteroarilo y -C⁶alqu-S-heteroarilo. En algunas realizaciones en las que R¹es -C1-C6alqu-S-heteroarilo, el heteroarilo es indolilo, indol-6-ilo, indazolilo, indazol-6-ilo, quinolinilo, aminoquinolinilo, aminohaloquinolinilo, 2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo, 2-amino-3-cloroquinolin-7-ilo, 2-amino-3-fluoroquinolin-7-ilo, 2-((ciclopropilmetil)amino)quinolin-7-ilo, 2-(metilamino)quinolin-7-ilo o 2-aminoquinolin-7-ilo. Por tanto, en algunas realizaciones, R¹es ((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)tio)metilo (es decir, -CH²-S-(2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo)), ((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)tio)metilo, ((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)tio)metilo, ((2-((ciclopropilmetil)amino)quinolin-7-il)tio)metilo, ((2-(metilamino)quinolin-7-il)tio)metilo, ((2-aminoquinolin-7-il)tio)metilo, ((indol-6-il)tio)metilo, o ((indazol-6-il)tio)metilo. En algunas realizaciones en las que R¹es -C1-C6alqu-S-heteroarilo, el heteroarilo es 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-ilo, y R¹es ((3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)tio)metilo.

En algunos aspectos, R¹es -C1-C6alqu-NH-heteroarilo, por ejemplo, -C1alqu-NH-heteroarilo, -C2alqu-NH-heteroarilo, -C3alqu-NH-heteroarilo, -C4alqu-NH-heteroarilo, -Csalqu-NH-heteroarilo y -C⁶alqu-NH-heteroarilo. En algunas realizaciones en las que R¹es -C1-C6alqu-NH-heteroarilo, el heteroarilo es indolilo, indol-6-ilo, indazolilo, indazol-6-ilo, quinolinilo, aminoquinolinilo, aminohaloquinolinilo, 2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo, 2-amino-3-cloroquinolin-7-ilo, 2-amino-3-fluoroquinolin-7-ilo, 2-((ciclopropilmetil)amino)quinolin-7-ilo, 2-(metilamino)quinolin-7-ilo o 2-aminoquinolin-7-ilo. Por tanto, en algunas realizaciones, R¹es ((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)amino)metilo (es decir, -CH²-NH-(2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo)), ((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)amino)metilo, ((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)amino)metilo, ((2-((ciclopropilmetil)amino)quinolin-7-il)amino)metilo, ((2-(metilamino)quinolin-7-il)amino)metilo, ((2-aminoquinolin-7-il)amino)metilo, ((indol-6-il)amino)metilo, o ((indazol-6-il)amino)metilo. En algunas realizaciones en las que R¹es -C1-C6alqu-NH-heteroarilo, el heteroarilo es 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-ilo.

Por lo tanto, en algunas realizaciones, R¹es (3-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡din-7-¡l)am¡no)met¡lo.

En algunos aspectos, R¹es -C(O)-NH-ar¡lo. En algunas real¡zac¡ones en las que R¹es -C(O)-NH-ar¡lo, el ar¡lo es -4-clorofen¡lo, 3,4-d¡clorofen¡lo, 3,4-d¡fluorofen¡lo, -3-fluoro-4-clorofen¡lo, 3-met¡l-4-clorofen¡lo, 3-fluoro-4-tr¡fluoromet¡lfen¡lo o -3-cloro-4-fluorofen¡lo, -fen¡lo, -3-(am¡nomet¡l)fen¡lo, 3-(urea)fen¡lo, 3-met¡l-4-clorofen¡lo, 3-fluoro-4-clorofen¡lo, -3-fluoro-4-tr¡fluoromet¡lfen¡lo, d¡fluorofen¡lo, clorofen¡lo, 4-clorofen¡lo, d¡clorofen¡lo, 3,4-d¡clorofen¡lo, bromofen¡lo, yodofen¡lo, clorofluorofen¡lo o benzo[d][1,3]d¡oxazol. En algunas real¡zac¡ones en las que R¹es -C(O)-NH-ar¡lo, el -ar¡lo es -4-cloro-2-(h¡drox¡met¡l)fen¡lo, -4-cloro-2-(am¡nomet¡l)fen¡lo, -4-cloro-2-((met¡lam¡no)met¡l)fen¡lo, -4-tr¡fluoromet¡lfen¡lo, 4-fluoro-3-tr¡fluoromet¡lfen¡lo, -4-¡soprop¡lfen¡lo o -4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo.

En algunos aspectos, R¹es -C1-C6alqu-S(O)ar¡lo, por ejemplo, -C1alqu-S(O)ar¡lo, -C2alqu-S(O)ar¡lo, -C³alqu-S(O)ar¡lo, -C⁴alqu-S(O)ar¡lo, -C⁵alqu-S(O) ar¡lo, y-C⁶alqu-S(O)ar¡lo, en donde el ar¡lo es fen¡lo, naft¡lo, fluorofen¡lo, d¡fluorofen¡lo, fluoronaft¡lo, clorofen¡lo, bromofen¡lo, yodofen¡lo, met¡lfen¡lo y s¡m¡lares.

En algunos aspectos, R¹es -C1-C6alqu-S(O)2ar¡lo, por ejemplo, -C1alqu-S(O)2ar¡lo, -C2alqu-S(O)2ar¡lo, -C3alqu-S(O)2ar¡lo, -C4alqu-S(O)2ar¡lo, -C5alqu-S(O)2ar¡lo y -C6alqu-S(O)2ar¡lo, en donde el ar¡lo es fen¡lo, naft¡lo, fluorofen¡lo, d¡fluorofen¡lo, fluoronaft¡lo, clorofen¡lo, bromofen¡lo, yodofen¡lo, met¡lfen¡lo y s¡m¡lares.

En algunos aspectos, R¹es -C1-C6alqu-S(O)heteroar¡lo, por ejemplo, -C1alqu-S(O)heteroar¡lo, -C2alqu-S(O)heteroar¡lo, -C³alqu-S(O)heteroar¡lo, -C⁴alqu-S(O)heteroar¡lo, -Csalqu-S(O)heteroar¡lo, y-C⁶alqu-S(O)heteroar¡lo, en donde el heteroar¡lo es ¡ndol¡lo, ¡ndol-6-¡lo, ¡ndazol¡lo, ¡ndazol-6-¡lo, qu¡nol¡n¡lo, am¡noqu¡nol¡n¡lo, am¡nohaloqu¡nol¡n¡lo, 2-am¡no-3-bromoqu¡nol¡n-7-¡lo, 2-am¡no-3-cloroqu¡nol¡n-7-¡lo, 2-am¡no-3-fluoroqu¡nol¡n-7-¡lo, 2-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)qu¡nol¡n-7-¡lo, 2-(met¡lam¡no)qu¡nol¡n-7-¡lo o 2-am¡noqu¡nol¡n-7-¡lo.

En algunos aspectos, R¹es -C1-C6alqu-S(O)2heteroar¡lo, por ejemplo, -C1alqu-S(O)2heteroar¡lo, -C2alqu-S(O)2heteroar¡lo, -C³alqu-S(O)²heteroar¡lo, -C⁴alqu-S(O)²heteroar¡lo, -C⁵alqu-S(O)²heteroar¡lo, y -C⁶alqu-S(O)2heteroar¡lo, en donde el heteroar¡lo es ¡ndol¡lo, ¡ndol-6-¡lo, ¡ndazol¡lo, ¡ndazol-6-¡lo, qu¡nol¡n¡lo, am¡noqu¡nol¡n¡lo, am¡nohaloqu¡nol¡n¡lo, 2-am¡no-3-bromoqu¡nol¡n-7-¡lo, 2-am¡no-3-cloroqu¡nol¡n-7-¡lo, 2-am¡no-3-fluoroqu¡nol¡n-7-¡lo, 2-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)qu¡nol¡n-7-¡lo, 2-(met¡lam¡no)qu¡nol¡n-7-¡lo o 2-am¡noqu¡nol¡n-7-¡lo.

En los compuestos de la presente d¡vulgac¡ón, R²es -C1-C6alqu¡lo, -C1-C6haloalqu¡lo, -C2-C6alquen¡lo, o -C2-C6alqu¡n¡lo.

En algunas real¡zac¡ones, R²es -C1-C6alqu¡lo, -C2-C6alquen¡lo, o -C2-C6alqu¡n¡lo.

En algunos aspectos, R²es -C1-C6alqu¡lo, por ejemplo, met¡lo, et¡lo, prop¡lo, ¡soprop¡lo, but¡lo, ¡sobut¡lo, sbut¡lo, t-but¡lo, pent¡lo, y s¡m¡lares. En algunas real¡zac¡ones, R²es met¡lo.

En otros aspectos, R²es -C1-C6haloalqu¡lo, por ejemplo, -CF3 o -CHF2. En algunas real¡zac¡ones, R²es -CF3.

En algunos aspectos, R²es -C2-C6alquen¡lo, prefer¡blemente -C²-C⁴alquen¡lo, por ejemplo, v¡n¡lo, al¡lo y s¡m¡lares.

En otros aspectos, R²es -C2-C6alqu¡n¡lo, prefer¡blemente -C²-C⁴alqu¡n¡lo, por ejemplo, et¡n¡lo, proparg¡lo y s¡m¡lares.

En los compuestos de la presente d¡vulgac¡ón, R³es H, halo, -C1-C6alqu o NH2. Por tanto, en algunas real¡zac¡ones, R³es H. En otras real¡zac¡ones, R³es halo, por ejemplo, F, Cl, Br o I. En otras real¡zac¡ones, R³es -C1-C6añqu¡lo, por ejemplo, met¡lo, et¡lo, prop¡lo, ¡soprop¡lo, but¡lo, ¡sobut¡lo, s-but¡lo, t-but¡lo, pent¡lo y s¡m¡lares. Por lo tanto, en algunas real¡zac¡ones, R³es met¡lo (Me). En otras real¡zac¡ones más, R³es NH2. En las real¡zac¡ones más prefer¡das, R³es H.

En los compuestos de la presente d¡vulgac¡ón, R⁴es H, halo, -C1-C6alqu¡lo, -C1-C6alqu-O-C1-C6alqu¡lo, -NR⁶R6', -NHCONR⁶R6', NHC(S)NR⁶R6', -NH-OR⁶, o -NH-NR⁶R6'. En algunas real¡zac¡ones, R⁴es halo, -C1-C6alqu¡lo, -C1-C6alqu-O-C1-C6alqu¡lo, -NR⁶R6', -NHCONR⁶R6', NHC(S)NR⁶R6', -NH-OR⁶, o -NH-NR⁶R6'.

En algunos aspectos, R⁴es H.

En algunos aspectos, R⁴es halo, por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo. En algunas real¡zac¡ones, R⁴es cloro.

En algunos aspectos, R⁴es -C1-C6alqu¡lo, por ejemplo, met¡lo, et¡lo, prop¡lo, ¡soprop¡lo, but¡lo, ¡sobut¡lo, sbut¡lo, t-but¡lo, pent¡lo y s¡m¡lares. En algunas real¡zac¡ones, R⁴es met¡lo.

En algunos aspectos, R⁴es -Ci -C⁶alqu-O-Ci-C⁶alquilo, por ejemplo, -Ci -C⁶alqu-O-Ci-C⁶alquilo, -Ci -C⁵alqu-O-Ci-C⁶alquilo, -C¹-C⁴alqu-O-C¹-C⁶alquilo, -C¹-C³alqu-O-C¹-C⁶alquilo, -C1-C2alqu-O-C1-C6alquilo, -C1alqu-O-C1-C⁶alquilo, -C¹-C⁶alqu-O-C¹-C⁵alquilo, -C¹-C⁶alqu-O-C¹-C⁴alquilo, -C1-C6alqu-O-C1-C3alquilo, -C1-C6alqu-O-C1-C2alquilo, o -C1-C6alqu-O-C1alquilo. En algunas realizaciones, R⁴es -CH2CH2-O-CH3.

En algunos aspectos, R⁴es -NR⁶R6'. Por tanto, en algunas realizaciones en las que R⁶y R6' son ambos H, R⁴es -NH2. En algunas realizaciones en las que R⁶y R6' son ambos metilo, R⁴es -N(CH³)². En realizaciones en las que R⁶es H y R6' es metilo, R⁴es -NH(CH³).

En algunos aspectos, R⁴es -NHCONR⁶R6'. Por tanto, en algunas realizaciones en las que R⁶y R6' son ambos H, R⁴es -NHCONH2. En realizaciones en las que R⁶y R6' son ambos metilo, R⁴es -NHCON(CH³)². En realizaciones en las que R⁶es H y R6' es metilo, R⁴es -NHCONHCH3.

En algunos aspectos, R⁴es NHC(S)NR⁶R6'. Por tanto, en algunas realizaciones en las que R⁶y R6' son ambos H, R⁴es -NHC(S)NH2. En realizaciones en las que R⁶y R6' son ambos metilo, R⁴es -N^hC(S)N(C^h3)2. En realizaciones en las que R⁶es H y R6' es metilo, R⁴es -NHC(S)NHCH³.

En algunos aspectos, R⁴es -NH-OR⁶. En algunas realizaciones en las que R⁶es C1-C6alquilo, por ejemplo, metilo, R⁴es -NH-OCH3. En algunas realizaciones en las que R⁶es etilo, R⁴es -NH-OCH2CH3. En algunas realizaciones en las que R⁶es H, R⁴es -NH-OH.

En algunos aspectos, R⁴es -NH-NR⁶R6'. En algunas realizaciones en las que R⁶y R6' son ambos H, R⁴es -NH-NH2. En realizaciones en las que R⁶y R6' son ambos C1-C6alquilo, por ejemplo, metilo, R⁴es -NH-N(CH³)². En realizaciones en las que R⁶es H y R6' es C1-C6alquilo, por ejemplo, metilo, R⁴es -NH-NHCH3.

Resultará evidente que cuando R⁴es -NH-O-R⁶o -NH-NR⁶R6', los compuestos de Fórmula I pueden existir como tautómeros que tienen geometría (E)- o (Z)- en el enlace doble carbono-nitrógeno exocíclico. Se pretende que los compuestos de Fórmula I descritos y reivindicados en la presente abarquen todos estos tautómeros e isómeros geométricos. La representación de un tautómero o isómero geométrico particular no pretende ser limitativa. Por ejemplo, cuando R⁴es -NH-O-R⁶, los compuestos de Fórmula I pueden ser representados por cualquiera de las siguientes estructuras equivalentes:

De manera similar, cuando R4 es -NH-NR6R6', los compuestos de Fórmula I pueden estar representados por cualquiera de las siguientes estructuras equivalentes:

En los compuestos de la presente divulgación, R⁵es H, halo, -C1-C6alquilo, -C1-C6haloalquilo, -C2-C⁶alquenilo, -C2-C6alquinilo, o -C1-C6alqu-OH. En algunos aspectos, R⁵es H.

En otros aspectos, R⁵es halo, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, o yodo. En algunas realizaciones, R⁵es fluoro.

En algunos aspectos, R⁵es -C1-C6alquilo, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sbutilo, t-butilo, pentilo y similares. En otros aspectos, R⁵es -C2-C6alquenilo, preferiblemente -C²-C⁴alquenilo, por ejemplo, vinilo, alilo y similares. En otros aspectos más, R⁵es -C2-C6alquinilo, preferiblemente -C2-C4 alquinilo, por ejemplo, etinilo, propragilo y similares.

En otros aspectos, R es -C1-C6haloalquilo, por ejemplo, -CF3 o -CHF2. En algunas realizaciones, R⁵es CF³.

En algunos aspectos, R⁵es -Ci -C⁶alqu-OH, por ejemplo, -Ci -C⁶alqu-OH, -Ci -C⁵alqu-OH, -Ci -C⁴alqu-OH, -Ci -C³alqu-OH, -C1-C2alqu-OH, o -Cialqu-OH. En algunas realizaciones, R⁵es -CH2OH.

En los compuestos de la presente divulgación, R⁶y R6' son cada uno independientemente H, Ci-C⁶alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, y similares), o -C1-C6alqu-OC1-C⁶alquilo (por ejemplo, C1-C6alqu-OC1-C6alquilo, C¹-C⁵alqu-OC¹-C⁶alquilo, C¹-C⁴alqu-OC¹-C⁶alquilo, C¹-C³alqu-OC1-C6alquilo, C1-C2alqu-OC1-C6alquilo, C1alqu-OC1-C6alquilo, C¹-C⁶alqu-OC¹-C⁵alquilo, C¹-C⁶alqu-OC¹-C⁴alquilo, C¹-C⁶alqu-OC¹-C³alquilo, C1-C6alqu-OC1-C2alquilo, o C1-C6alqu-OC1alquilo).

En algunas realizaciones, R⁶es H o C1-C6alquilo. En algunas realizaciones, R6' es H o C1-C6alquilo.

En algunas realizaciones, R⁶y R6' son cada uno H.

En otras realizaciones, R⁶y R6' son cada uno independientemente C1-C6alquilo. Por tanto, en algunas realizaciones, R⁶es metilo y R6' es metilo.

En algunos aspectos, R⁶es C1-C6alquilo y R6' es H. Por tanto, en algunas realizaciones, R⁶es metilo y R6' es H.

En otros aspectos, R⁶y R6' son cada uno independientemente -C1-C6alqu-OC1-C6alquilo.

En otros aspectos, R⁶es -C1-C6alqu-OC1-C6alquilo y R6' es H.

En algunas realizaciones de la divulgación, R⁶y R6', junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo C2-C6heterocicloalquilo, por ejemplo, azepanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo., piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxazepanilo, piperazinilo y similares. En algunas realizaciones preferidas, R⁶y R6', junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo C³-C⁶heterocicloalquilo, por ejemplo, azepanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo., tiomorfolinilo, oxazepanilo, piperazinilo y similares.

Las realizaciones preferidas son aquellas en las que R¹es -CH²-O-CH³, -CH²-S-CH³, -CH2-S-CH2CH2CH(NH2)-CO2H, -CH(OH)-4-clorofenilo, -CH(OH)-3,4-diclorofenilo, -CH(OH)-3,4-difluorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(OH)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(F)-4-clorofenilo, -CH(F)-3,4-diclorofenilo, -CH(F)-3,4-difluorofenilo, -CH(F)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(F)-3-cloro- 4-fluorofenilo, -CH(F)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(F)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -C(Me)(OH)-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-3,4-diclorofenilo, -C(Me)(OH)-3,4-difluorofenilo, -C(Me)(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo, -C(Me)(OH)-3-metil-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH2-O-fenilo, -CH2-O-difluorofenilo, -CH²-O-3,4-difluorofenilo, -CH²-O-4-clorofenilo, -CH²-O-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH²-O-4-cloro-3-fluorofenilo, -CH2-O-diclorofenilo, -CH²-O-3,4-diclorofenilo, -CH²-O-3-metil-4-clorofenilo, -CH²-O-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH²-O-3-(aminometil)fenilo, -CH²-O-3-(urea)fenilo, ((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metilo (es decir, -CH²-O-(2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo)), ((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-(metilamino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metilo, ((indol-6-il)oxi)metilo, ((indazol-6-il)oxi)metilo, 2-(2-aminoquinolin-7-il)etilo, ((2-aminoquinolin-7-il)tio)metilo, ((2-aminoquinolin-7-il)amino)metilo. Otras realizaciones preferidas son aquellas en las que R¹es ((3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxi)metilo (es decir, -CH²-O-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-ilo), -CH(OH)-4-isopropilfenilo, -CH(OH)-4-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-4-(trifluorometoxi)fenilo, -CH(OH)-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -CH²-(4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo), -CH²-(4-cloro-2-(aminometil)fenilo), o -CH²-(-4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo).

Las realizaciones preferidas son aquellas en las que R²es metilo.

En algunos aspectos, la presente divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I-A

en donde R¹es -C0-C6alqu-Ci -C6alquilo, -C0-C6alqu-Ci -C6haloalquilo, -Ci -C⁶alqu-O-Ci -C⁶alquilo, -Ci -C⁶alqu-S-Ci -C⁶alquilo, -C1-C6alqu-S-C1-C6alqu-CO2H, -C1-C6alq-arilo, -C1-C6alqu-O-arilo, -C0-C6alqu-heteroarilo, -C1-C6alqu-O-heteroarilo, -C1-C6alqu-S-heteroarilo, o -C1-C6alqu-NH-heteroarilo; R²es metilo, trifluorometilo, etinilo o vinilo; R⁴es halo, C1-C6alquilo, -NHC(O)NR⁶R6', -NR⁶R6', -NH-O-R⁶o-NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o C1-C6alquilo.

En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I-A son aquellos en los que R¹es -CO-C6alqu-C1-C⁶alquilo, -C0-C6alqu-C1-C6haloalquilo, -C1-C6alqu-OC1-C6alquilo, -C1-C6alqu-S-C1-C6alquilo, -C1-C6alqu-S-C1-C6alqu-CO2H, -C1-C6alquilo, -C1-C6alqu-O-arilo, -C0-C6alqu-heteroarilo, -C1-C6alqu-O-heteroarilo, -C1-C6alqu-S-heteroarilo, o -C1-C6alq-NH-heteroarilo; R²es metilo, etinilo o vinilo; R⁴es halo, C1-C6alquilo, -NHC(O)NR⁶R6', -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o C1-C6alquilo.

En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I-A son aquellos en los que R¹es -C1-C6alqu-arilo o -C1-C6alqu-O-heteroarilo; -R ²es metilo, etinilo o vinilo; R⁴es halo, C1-C6alquilo, -NHC(O)NR⁶R6', -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R⁶' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I-A son aquellos en los que R¹es -Ci-C⁶alqu-O-heteroarilo; R²es metilo, etinilo o vinilo; R⁴es halo, C1-C6alquilo, -NHC(O)NR⁶R6', -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I-A son aquellos en los que R¹es -C1-C6alqu-arilo; R²es metilo, etinilo o vinilo; R⁴es halo, C1-C6alquilo, -NHC(O)NR⁶R6', -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6 alquilo.

En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I-A son aquellos en los que R¹es -Ci-C⁶alqu-arilo en donde el arilo es una estructura de anillo de hidrocarburo aromático mono- o bicíclico que tiene 6 o 10 átomos de carbono en el anillo, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo -C1-C3alquilo, un grupo -C1-C3alquilo sustituido con amino, un grupo C1-C3haloalquilo, un grupo amino (es decir, -NH2), o un grupo amino sustituido; -R ²es metilo, etinilo o vinilo; R⁴es halo, C1-C6alquilo, -NHC(O)NR⁶R6', -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C⁶alquilo.

En algunos aspectos, la presente divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I-B

en donde R¹es -C0-C6alqu-heteroarilo, -C1-C6alqu-O-heteroarilo, -C1-C6alqu-S-heteroarilo, o -C1-C6alqu-NH-heteroarilo; R⁴es -NR⁶R6', -NH-O-R⁶o -ⁿH-NR6R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6 alquilo. En algunas realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -C1-C⁶alqu-O-heteroarilo; R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

En algunas realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es ((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metilo (es decir, -CH²-O-(2-amino-3-bromoquinolin -7-il)), ((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-(metilamino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metilo, ((indol-6-il)oxi)metilo, ((indazol-6-il)oxi)metilo, 2-(2-aminoquinolin-7-il)etilo, ((2-aminoquinolin-7-il)tio)metilo o ((2-aminoquinolin-7-il)amino)metilo; R⁴es -NH2, -NH-O-CH3 o -NH-NHCH3; y R⁵es H o F.

En algunas realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es ((quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metilo (es decir, -CH²-O-(2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo)), ((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-amino-3-fluoroquinolin-7-ilo)oxi)metilo, ((2-(metilamino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-(metoxiamino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metilo, ((indol-6-il)oxi)metilo, ((indazol-6-il)oxi)metilo, 2-(2-aminoquinolin-7-il)etilo, ((2-aminoquinolin-7-il)tio)metilo, ((3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7il)oxi)metilo o ((2-aminoquinolin-7-il)amino)metilo; R⁴es -NH2, -NH-OH, -NH-O-CH3 o -NH-NHCH3; y R⁵es H o F.

En algunas realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R1 es ((quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metilo (es decir, -CH²-O-(2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo)), ((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-amino-3-fluoroquinolin-7-ilo)oxi)metilo, ((2-(metilamino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-(metoxiamino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metilo, ((indol-6-il)oxi)metilo, ((indazol-6-il)oxi)metilo, 2-(2-aminoquinolin-7-il)etilo, ((2-aminoquinolin-7-il)tio)metilo, ((3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7il)oxi)metilo o ((2-aminoquinolin-7-il)amino)metilo; R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -N^h-NR6R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

En algunos aspectos, la presente divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I-B en donde R¹es -C1-C6alqu-arilo, R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6' ; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6 alquilo.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -Ci-C⁶alqu-arilo en donde el arilo es una estructura de anillo de hidrocarburo aromático mono- o bicíclico que tiene 6 o 10 átomos de carbono en el anillo, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo -C¹-C³alquilo, un grupo -C¹-C³alquilo sustituido con amino, un grupo C¹-C³haloalquilo, un grupo amino (es decir, -NH2), o un grupo amino sustituido; R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R⁶; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6 alquilo.

En algunas realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -C1alquarilo y R⁴es -NR⁶R6', -NH-O-R⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C⁶alquilo.

En otras realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -C1alquarilo, R⁴es -NH2, -NH-O-CH3 o -NH-NHCH3; y R⁵es H o F.

En otras realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -CH(0H)-4-clorofenilo, -CH(OH)-4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, -CH(OH)-3,4-diclorofenilo, -CH(OH)-3,4-difluorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -Ch (o h )-4-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-4-(trifluorometoxi)fenilo, -CH(OH)-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-benzo[d][1,3]dioxazol, -CH(OH)-4-isopropilfenilo o -CH(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo; R⁴es -NR⁶R6', -Nh -OR6 o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R⁶son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

En otras realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -CH(OH)-4-clorofenilo, -CH(OH)-4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, -CH(OH)-3,4-diclorofenilo, -CH(OH)-3,4-difluorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -Ch (o h )-4-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-4-(trifluorometoxi)fenilo, -CH(OH)-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-benzo[d][1,3]dioxazol, -CH(OH)-4-isopropilfenilo o -CH(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo; R⁴es -NH2, -NH-O-CH3 o -NH-NHCH3; y R⁵es H o F.

En otras realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -CH²-4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, -CH²-4-cloro-2-(aminometil)fenilo, -CH²-(-2-4-cloro(metilamino)metil)fenilo, -CH²-3,4-diclorofenilo, -CH²-benzo[d][1,3]dioxazol; R⁴es H, -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6 alquilo.

En otras realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -CH²-4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, -CH²-4-cloro-2-(aminometil)fenilo, -CH²-(-2-4-cloro(metilamino)metil)fenilo, -CH²-3,4-diclorofenilo, -CH²-benzo[d][1,3]dioxazol; R⁴es H, -NH2, -NH-OH, -NH-O-CH3 o -NH-NHCH3; y R⁵es H o F.

En otras realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -CH(OH)-4-clorofenilo, -CH(OH)-3,4-diclorofenilo, -CH(OH)-3,4-difluorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(OH)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -C(Me)(OH)-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-3,4-diclorofenilo, -C(Me)(OH)-3,4-difluorofenilo, -C(Me)(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo, -C(Me)(OH)-3-metil-4-clorofenilo, o -C(Me)(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo; R⁴es -Nr6R6', -Nh -OR6 o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

En otras realizaciones preferidas más, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -CH (OH)-4-clorofenilo, -CH(OH)-3,4-diclorofenilo, -CH(OH)-3,4-difluorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(0H)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -C(Me)(OH)-4-clorofenilo, -C(Me)(0H)-3,4-diclorofenilo, -C(Me)(0H)-3,4-difluorofenilo, -C(Me)(0H)-3-fluoro-4-clorofenilo, -C(Me)(0H)-3-cloro-4-fluorofenilo, -C(Me)(0H)-3-metil-4-clorofenilo, o -C(Me)(0H)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo; R⁴es -NH2, -NH-O-CH3 o -NH-NHCH3 ; y R⁵es H o F.

En otras realizaciones preferidas más, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -CH(OH)-4-clorofenilo, -CH(OH)-3,4-diclorofenilo, o -CH(OH)-3-metil- 4-clorofenilo; R⁴es -NH2, -NH-O-CH³o -NH-NHCH³; y R⁵es H o F. En otras realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹ es -CH(OH)-4-clorofenilo, -CH(OH)-3,4-diclorofenilo o -CH(OH)-3-metil-4-clorofenilo; R⁴es -NH2, -NH-OH, -NH-O-CH3 o -NH-NHCH3; y R⁵es H o F.

En algunos aspectos, la presente divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I-B en donde R¹es -C1-C6alqu-arilo, R⁴es -C1-C6 alquilo; y R⁵es H o F. Algunas realizaciones preferidas son aquellas en las que R¹es -C1alqu-arilo y R⁴es -CH3; y R⁵es H o F.

En algunos aspectos, la presente divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I-B en los que R¹es -C1-C6alqu-arilo en donde el arilo es una estructura de anillo de hidrocarburo aromático mono o bicíclico que tiene 6 o 10 átomos de carbono en el anillo, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo -C1-C3 alquilo, un grupo -C¹-C³alquilo sustituido con amino, un grupo C¹-C³haloalquilo, un grupo amino (es decir, -NH2), o un grupo amino sustituido; R⁴es -C1-C6alquilo; y R⁵es H o F.

En realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -CH(OH)-4-clorofenilo, -CH(OH)-4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, -CH(OH)-3,4-diclorofenilo, -CH(OH)-3,4-difluorofenilo, -CH(o h )-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -Ch (o h )-4-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-4-(trifluorometoxi)fenilo, -CH(OH)-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-benzo[d][1,3]dioxazol, -CH(OH)-4-isopropilfenilo o -CH(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo; R⁴es -CH3; y R⁵es H.

En otras realizaciones preferidas más, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -CH (OH)-4-clorofenilo, -CH(OH)-3,4-diclorofenilo, o -CH(OH)-3-metil-4-clorofenilo; R⁴es -CH3; y R⁵es H o F.

En algunas realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -CH(OH) -4-clorofenilo, -CH(OH)-3,4-diclorofenilo, -CH(OH)-3,4-difluorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(o H)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(OH)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -C(Me)(OH)-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-3,4-diclorofenilo, -C(Me)(OH)-3,4-difluorofenilo, -C(Me)(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo, -C(Me)(OH)-3-metil-4-clorofenilo, o -C(Me)(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo; R⁴es -CH3; y R⁵es H.

En otras realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -CH(OH)-4-clorofenilo, -CH(OH)-3,4-diclorofenilo, -CH(OH)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(OH)-4-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo; R⁴es -CH³; y R⁵es H.

En algunas realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -C1-C⁶alqu-O-arilo, y R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R⁶' son cada uno independientemente H o -C1-C6 alquilo.

En otras realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -C1-C6alqu-O-arilo, R⁴es -NH2, -NH-O-CH3 o -NH-NHCH3; y R⁵es H o F.

En otras realizaciones preferidas, los compuestos de Fórmula I-B son aquellos en los que R¹es -CH2-O-3-(aminometil)fenilo; R⁴es -NH2, -NH-O-CH3 o -NH-NHCH3; y R⁵es H o F.

En algunos aspectos, la presente divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I-B en los que R¹es -C1-C6alqu-S-C1-C6alquilo, R⁴es -N^r6R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

En algunos aspectos, la presente divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I-B en los que R¹es -C1-C6alqu-O-C1-C6 alquilo, R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6 alquilo.

En algunas realizaciones preferidas, la presente divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I-C

en donde R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R⁶; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1C⁶alquilo. Otras realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-C en donde R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo y heteroarilo es quinolinilo, quinolinilo sustituido, indolilo, indolilo sustituido, indazolilo o indazolilo sustituido.

Otras realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-C en donde R⁴es -NH2, -NH-O-CH3 o -NH-NHCH3; y R⁵es H o F.

Otras realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-C en donde R⁴es -NH2, -NH-OH, -NH-O-CH³o -NH-NHCH³; R⁵es H o F, R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -Ci-C⁶alquilo, y heteroarilo es quinolinilo, quinolinilo sustituido, indolilo, indolilo sustituido, indazolilo, indazolilo sustituido, imidazo[1,2-a]piridinilo o imidazo[1,2-a]piridinilo sustituido.

Otras realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-C en los que heteroarilo es (2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo), (2-amino-3-cloroquinolin-7-ilo), (2-amino-3-fluoroquinolin-7-ilo), (2-(metilamino)quinolin-7-ilo), (2-aminoquinolin-7-ilo), 2-(metoxiamino)quinolin-7-ilo, (indol-6-ilo), (indazol-6-ilo), y R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R⁶' son cada uno independientemente H o -C1-C6 alquilo.

Otras realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-C en los que heteroarilo es (2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo), (2-amino-3-cloroquinolin-7-ilo), (2-amino-3-fluoroquinolin-7-ilo), (2-(metilamino)quinolin-7-ilo), (2-aminoquinolin-7-ilo), (indol-6-ilo), (indazol-6-ilo), y R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

Otras realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-C en la que heteroarilo es quinolinilo, quinolinilo sustituido, indolilo, indolilo sustituido, indazolilo, indazolilo sustituido, imidazo[1,2-a]piridinilo o imidazo[1,2-a]piridinilo sustituido; R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

Otras realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-C en donde el heteroarilo es quinolin-7-ilo, (2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo), (2-amino-3-cloroquinolin-7-ilo), (2-amino-3-fluoroquinolin-7-ilo), (2-(metilamino)quinolin-7-ilo), (2-aminoquinolin-7-ilo), 2-(metoxiamino)quinolin-7-ilo, (indol-6-ilo), (indazol-6-ilo) o (3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-ilo); R⁴es -NR⁶R6', -NH-O^r6 o -NH-ⁿR6R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

En algunas realizaciones preferidas, la presente divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I-D

en donde R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C⁶alquilo. Otras realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-D en los que R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo y arilo es fenilo o fenilo sustituido.

Algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I-D son aquellas en donde R⁴es -NR⁶R⁶', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; R⁶y R⁶' son cada uno independientemente H o -C1-C6 alquilo, y arilo es una estructura de anillo de hidrocarburo aromático mono o bicíclico que tiene 6 o 10 átomos de carbono en el anillo, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo están opcionalmente sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo -C1-C³alquilo, un grupo -C¹-C³alquilo sustituido con amino, un grupo C1-C3 haloalquilo, un grupo amino (es decir, -NH2), o un grupo amino sustituido.

Otras realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-D en donde R⁴es -NH2, -NH-O-CH3 o -NH-NHCH3; y R⁵es H o F.

Otras realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-D en donde R⁴es -NH2, -NH-OH, -NH-O-CH³o -NH-NHCH3; y R⁵es H o F, R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -Ci-C⁶alquilo, y arilo es fenilo o fenilo sustituido.

Otras realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-D en donde el arilo es -4-clorofenilo, -3,4diclorofenilo, -3,4-difluorofenilo, -3-fluoro-4-clorofenilo, -3-cloro-4-fluorofenilo, -3-metil-4-clorofenilo, -3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6 alquilo.

Otras realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-D en donde el arilo es -4-clorofenilo, -3,4-diclorofenilo, -3,4-difluorofenilo, -3-fluoro-4-clorofenilo, -3-cloro-4-fluorofenilo, -3-metil-4-clorofenilo, -3-fluoro-4-trifluorometilfenilo o -4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R⁶' son cada uno independientemente H o -C1-C alquilo ⁶.

Otras realizaciones preferidas más son compuestos de Fórmula I-D en donde el arilo es-4-clorofenilo, -3,4-diclorofenilo, -3,4-difluorofenilo, -3-fluoro-4-clorofenilo, -3-cloro-4-fluorofenilo, -3-metil-4-clorofenilo o -3-fluoro-4-trifluorometilfenilo; R⁴es -NH2, -NH-O -CH3 o -NH-NHCH3; y R⁵es H o F.

Otras realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-D en donde el arilo es -4-clorofenilo, -4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, -3,4-diclorofenilo, -3,4-difluorofenilo, -3-fluoro-4-clorofenilo, -3-metil-4-clorofenilo, -3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -4-trifluorometilfenilo, -4-(trifluorometoxi)fenilo, -4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -benzo[d][1,3]dioxazol, -4-isopropilfenilo o -3-cloro-4-fluorofenilo; R⁴es -NH2, -NH-O-CH³o -NH-NHCH³; y R⁵es H o F.

En algunas realizaciones preferidas, la presente divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I-E

en donde R⁴es -NR⁶R6', -NH-OR⁶o -NH-NR⁶R6'; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C⁶alquilo.

Otras realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-E en donde R⁴es -NH2, -NHCH³, -NH-O-CH³o -NH-NHCH³; y R⁵es H o F.

En algunas realizaciones preferidas, la presente divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I-F

Otras realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-F en donde R⁴es -NH2, -NHCH³, -NH-O-CH³o -NH-NHCH³; y R⁵es H o F.

En algunas realizaciones preferidas, la presente divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I-G

en donde R¹es -C0-C6alqu-Ci-C6alquilo, -C0-C6alqu-Ci -C6haloalquilo, -Ci -C⁶alqu-O-Ci -C⁶alquilo, -Ci -C⁶alqu-S-Ci -C⁶alquilo, -C1-C6alq-arilo, -C1-C6alqu-O-arilo, -C0-C6alqu-heteroarilo, -C1-C6alqu-O-heteroarilo, -Ci-C⁶alqu-S-heteroarilo, o -C1-C6alqu-NH-heteroarilo; y R⁵es H o F.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I-G son aquellos en donde R¹es -Ci-C⁶alqu-arilo o -C1-C6alqu-O-heteroarilo; y R⁵es H o F.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I-G son aquellos en donde R¹es -C1-C6alqu-arilo y R⁵es H o F. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I-G son aquellos en donde R¹es -C1-C6alqu-arilo, em donde el arilo es una estructura de anillo de hidrocarburo aromático mono- o bicíclica que tiene 6 o 10 átomos de carbono en el anillo, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo -C¹-C³alquilo, un grupo -C¹-C³alquilo sustituido con amino, un grupo C¹-C³haloalquilo, un grupo amino (es decir, -NH2), o un grupo amino sustituido; y R⁵es H o F.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I-G son aquellos en donde R¹es -C1-C6alqu-O-heteroarilo y R⁵es H o F.

En otras realizaciones preferidas, la presente divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I-H

en donde R¹es -C0-C6alqu-C1-C6alquilo, -C0-C6alqu-C1-C6haloalquilo, -C1-C6alqu-O-C1-C6alquilo, -C1-C6alqu-S-C1-C⁶alquilo, -C1-C6alqu-arilo, -C1-C6alqu-O-arilo, -C0-C6alqu-heteroarilo, -C1-C6alqu-O-heteroarilo, -C1-C6alqu-S-heteroarilo, o -C1-C6alqu-NH-heteroarilo; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

Algunas realizaciones preferidas son compuestos de la Fórmula I-H en donde R¹es -C1-C6alqu-O-C1-C⁶alquilo, -C1-C6alqu-S-C1-C6alquilo, -C1-C6alq-arilo, -C0-C6alqu-heteroarilo, -C1-C6alqu-O-heteroarilo, -C1-C6alqu-S-heteroarilo, o -C1-C6alqu-NH-heteroarilo; R⁵es H o F; y R⁶es H y R6' es metilo.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I-H son aquellos en donde R¹es -C1-C6alqu-arilo o -C1-C6alqu-O-heteroarilo; y R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I-H son aquellos en donde R¹es -C1-C6alqu-arilo; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I-H son aquellos en donde R¹es -C1-C6alqu-arilo en donde el arilo es una estructura de anillo de hidrocarburo aromático mono o bicíclico que tiene 6 o 10 átomos de carbono en el anillo, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo están opcionalmente sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo -C¹-C³alquilo, un grupo -C¹-C³alquilo sustituido con amino, un grupo C¹-C³haloalquilo, un grupo amino (es decir, -NH2), o un grupo amino sustituido; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I-H son aquellos en donde R¹es -C1-C6alqu-O-heteroarilo; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6 alquilo.

En otras realizaciones preferidas, la presente divulgación está dirigida a compuestos de Fórmula I-J

en donde R¹es -C0-C6alqu-Ci -C6alquilo, -C0-C6alqu-Ci -C6 haloalquilo, -Ci -C⁶alqu-O-Ci -C⁶alquilo, -Ci -C⁶alqu-S-Ci -C⁶alquilo, -C1-C6alqu-arilo, -C1-C6alqu-O-arilo, -C0-C6alqu-heteroarilo, -C1-C6alqu-O-heteroarilo, -C1-C6alqu-S-heteroarilo, o -C1-C6alqu-NH-heteroarilo; R⁵es H o F; y R⁶es H o -C1-C6alquilo.

Algunas realizaciones preferidas son compuestos de Fórmula I-J, en donde R¹es -C1-C6alqu-O-C1-C6 quilo, -C1-C6alqu-S-C1-C6alquilo, -C1-C6alq-arilo, -C0-C6alqu-heteroarilo, -C1-C6alqu-O-heteroarilo, -C1-C6alqu-S-heteroarilo, o -C1-C6alqu-NH-heteroarilo; R⁵es H o F; y R⁶metilo.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I-J son aquellos en los que R¹es -C1-C6alqu-arilo o -C1-C6alqu-O-heteroarilo; y R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I-J son aquellos en los que R¹es -C1-C6alqu-arilo; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I-J son aquellos en los que R¹es -C1-C6alqu-arilo en donde arilo es una estructura de anillo de hidrocarburo aromático mono o bicíclico que tiene 6 o 10 átomos de carbono en el anillo, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo están opcionalmente sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo -C¹-C³alquilo, un grupo -C-C3alquilo sustituido con amino, un grupo C1-C3haloalquilo, un grupo amino (es decir, -NH2), o un grupo amino sustituido; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I-J son aquellos en los que R¹es -C1-C6alqu-O-heteroarilo; R⁵es H o F; y R⁶y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6alquilo.

Las referencias a la Fórmula I en la presente también se refieren a las Fórmulas I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H e I-J.

También se contemplan en la presente divulgación los estereoisómeros de compuestos de Fórmula I. Por tanto, la divulgación abarca todos los estereoisómeros e isómeros constitucionales de cualquier compuesto divulgado o reivindicado en la presente, incluyendo todos los enantiómeros y diastereómeros.

Las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I también están dentro del alcance de la divulgación.

Las variantes isotópicas de los compuestos de Fórmula I también se contemplan en la presente divulgación. Composiciones farmacéuticas y métodos de administración.

Las presentes composiciones farmacéuticas se formulan típicamente para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación como ingrediente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado del mismo. Cuando se desee, las composiciones farmacéuticas contienen una sal farmacéuticamente aceptable y/o un complejo de coordinación de las mismas, y uno o más excipientes, portadores farmacéuticamente aceptables, incluyendo cargas y diluyentes sólidos inertes, diluyentes, que incluyen solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y coadyuvantes.

Las presentes composiciones farmacéuticas pueden administrarse solas o en combinación con uno o más de otros agentes, que también se administran típicamente en forma de composiciones farmacéuticas. Cuando se desee, el uno o más compuestos de la invención y otros agentes pueden mezclarse en una preparación o ambos componentes pueden formularse en preparaciones separadas para usarlos en combinación por separado o al mismo tiempo.

En algunas realizaciones, la concentración de uno o más compuestos proporcionados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención es de menos del 00%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, o 0,0001% (o un número en el intervalo definido por y que incluye dos números cualquiera anteriores) p/p, p/v o v/v.

En algunas realizaciones, la concentración de uno o más compuestos de la invención es mayor del 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25%, 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25% 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25% 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25%, 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25% 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25%, 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25%, 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25% 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25% 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25%, 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25% 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25%, 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25%, 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25%, 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 1,25% , 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, o 0,0001% (o un número en el intervalo definido por y que incluye dos números cualquiera anteriores) p/p, p/v o v/v.

En algunas realizaciones, la concentración de uno o más compuestos de la invención está en el intervalo de aproximadamente el 0,0001% a aproximadamente el 50%, de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 40%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 30%, de aproximadamente el 0,02% a aproximadamente el 29%, de aproximadamente el 0,03% a aproximadamente el 28%, de aproximadamente el 0,04% a aproximadamente el 27%, de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 26%, de aproximadamente el 0,06% a aproximadamente el 25%, de aproximadamente el 0,07% a aproximadamente el 24%, de aproximadamente el 0,08% a aproximadamente el 23%, de aproximadamente el 0,09% a aproximadamente el 22%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 21%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 20%, de aproximadamente el 0,3% a aproximadamente el 19%, de aproximadamente el 0,4% a aproximadamente el 18%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 17%, de aproximadamente el 0,6% a aproximadamente el 16%, de aproximadamente el 0,7% a aproximadamente el 15%, de aproximadamente el 0,8% a aproximadamente el 14%, de aproximadamente el 0,9% a aproximadamente el 12%, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% p/p, p/v o v/v.

En algunas realizaciones, de la concentración de uno o más compuestos de la invención está en el intervalo de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 10%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 5%, de aproximadamente el 0,02% a aproximadamente el 4,5%, de aproximadamente el 0,03% a aproximadamente el 4%, de aproximadamente el 0,04% a aproximadamente el 3,5%, de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 3%, de aproximadamente el 0,06% a aproximadamente el 2,5%, de aproximadamente el 0,07% a aproximadamente el 2%, de aproximadamente el 0,08% a aproximadamente el 1,5%, de aproximadamente el 0,09% a aproximadamente el 1%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,9% p/p, p/v o v/v,

En algunas realizaciones, la cantidad de uno o más compuestos de la invención es igual o menor de 10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 6,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g, o 0,0001 g (o un número en el intervalo definido por y que incluye dos números cualquiera anteriores).

En algunas realizaciones, la cantidad de uno o más compuestos de la invención es de más de 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,004 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0,009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0,085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g,, 0,15 g, 0,2 g,, 0,25 g, 0,3 g,, 0,35 g, 0,4 g,, 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g,, 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5, 3 g, 3,5, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5g, 7 g, 7,5g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g, o 10 g (o un número en el intervalo definido por y que incluye dos números cualquiera anteriores).

En algunas realizaciones, la cantidad de uno o más compuestos de la invención está en el intervalo de 0,0001-10 g, 0,0005-9 g, 0,001-8 g, 0,005-7 g, 0,01-6 g, 0,05-5 g, 0,1 -4 g, 0,5-4 g, o 1-3 g.

Los compuestos de acuerdo con la invención son eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, las dosificaciones de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por día y de 5 a 40 mg por día son ejemplos de dosificaciones que pueden usarse. Una dosificación ejemplar es de 10 a 30 mg por día. La dosificación exacta dependerá de la vía de administración, la forma en la que se administra el compuesto, el sujeto a tratar, el peso corporal del sujeto a tratar y la preferencia y experiencia del médico tratante.

Una composición farmacéutica de la invención contiene típicamente un ingrediente activo (es decir, un compuesto de la divulgación) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable y/o complejo de coordinación del mismo, y uno o más excipientes, portadores farmacéuticamente aceptables, incluyendo pero no limitados a, diluyentes y rellenos sólidos inertes, diluyentes, solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes.

A continuación se describen composiciones farmacéuticas ejemplares no limitativas y métodos para preparar las mismas.

Composiciones farmacéuticas para administración oral.

En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica para administración oral que contiene un compuesto de la invención y un excipiente farmacéutico adecuado para administración oral.

En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica sólida para administración oral que contiene: (i) una cantidad eficaz de un compuesto de la invención; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de un segundo agente; y (iii) un excipiente farmacéutico adecuado para administración oral. En algunas realizaciones, la composición contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica líquida adecuada para consumo oral. Las composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas como cápsulas, obleas o comprimidos, o líquidos o espráis en aerosol que contienen cada uno una cantidad predeterminada de un ingrediente activo como un polvo o en gránulos, una solución, o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. Tales formas de dosificación pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el portador, que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme y a fondo el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto en la presentación deseada. Por ejemplo, un comprimido puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente como, pero no limitado a, un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o un agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden elaborarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden un ingrediente activo, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, puede añadirse agua (por ejemplo, 5%) en la técnica farmacéutica como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el propósito de determinar características como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación de la invención pueden prepararse usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de poca humedad o baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención que contienen lactosa pueden hacerse anhidras si se espera un contacto sustancial con la humedad durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra puede prepararse y almacenarse de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras pueden envasarse usando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua, de tal manera que pueden incluirse en kits de formulario adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas, plástico o similares herméticamente sellados, envases de dosis unitarias, envases blíster y envases de tiras.

Puede combinarse un ingrediente activo en una mezcla profunda con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. El portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Al preparar las composiciones para una forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales como portadores, como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales (como suspensiones, soluciones y elixires) o aerosoles; o pueden usarse portadores como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes en el caso de preparaciones sólidas orales, en algunas realizaciones sin emplear el uso de lactosa. Por ejemplo, los portadores adecuados incluyen polvos, cápsulas y comprimidos, con las preparaciones orales sólidas. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas.

Los aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de cargas adecuadas para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación divulgadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos.

Pueden usarse disgregantes en las composiciones de la invención para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un entorno acuoso. Demasiado disgregante puede producir comprimidos que pueden disgregarse en la botella. Demasiado poco puede ser insuficiente para que se produzca la disgregación y, por lo tanto, puede alterar la velocidad y el grado de liberación del ingrediente o ingredientes activos de la forma de dosificación. Por tanto, puede usarse una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni demasiado pequeña ni demasiado para alterar perjudicialmente la liberación del ingrediente o ingredientes activos para formar las formas de dosificación de los compuestos divulgados en la presente. La cantidad de disgregante usada puede variar en base al tipo de formulación y modo de administración, y puede ser fácilmente discernible para los expertos en la técnica. Puede usarse de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de disgregante, o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 por ciento en peso de disgregante, en la composición farmacéutica. Los disgregantes que pueden usarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de los mismos.

Los lubricantes que pueden usarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar o mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide, un aerosol coagulado de sílice sintética o mezclas de los mismos. Puede añadirse opcionalmente un lubricante, en una cantidad inferior a aproximadamente el 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica.

Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para la administración oral, el ingrediente activo en las mismas puede combinarse con varios agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones de los mismos.

Los comprimidos pueden estar sin recubrir o recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Los surfactantes que pueden usarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, surfactantes hidrófilos, surfactantes lipófilos y mezclas de los mismos. Es decir, puede emplearse una mezcla de surfactantes hidrófilos, puede emplearse una mezcla de surfactantes lipófilos o puede emplearse una mezcla de por lo menos un surfactante hidrófilo y por lo menos un surfactante lipófilo.

Un surfactante hidrófilo adecuado puede tener generalmente un valor de HLB de por lo menos 10, mientras que los surfactantes lipófilos adecuados pueden tener generalmente un valor de HLB de o menos de aproximadamente 10. Un parámetro empírico usado para caracterizar la hidrofilicidad e hidrofobicidad relativas de compuestos anfifílicos no iónicos es el equilibrio hidrófilo-lipófilo (valor "HLB"). Los surfactantes con valores de HLB más bajos son más lipófilos o hidrófobos y tienen mayor solubilidad en aceites, mientras que los surfactantes con valores de HLB más altos son más hidrófilos y tienen mayor solubilidad en soluciones acuosas.

Generalmente se considera que los surfactantes hidrófilos son aquellos compuestos que tienen un valor de HLB mayor de aproximadamente 10, así como compuestos aniónicos, catiónicos o zweiterónicos para los que la escala de HLB no es generalmente aplicable. De manera similar, los surfactantes lipófilos (es decir, hidrófobos) son compuestos que tienen un valor de HLB igual o menor de aproximadamente 10. Sin embargo, el valor de HLB de un surfactante es meramente una guía aproximada usada generalmente para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas.

Los surfactantes hidrófilos pueden ser iónicos o no iónicos. Los surfactantes iónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales de alquilamonio; sales de ácido fusídico; derivados de ácidos grasos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; derivados de glicéridos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas y lisolecitinas hidrogenadas; fosfolípidos y derivados de los mismos; lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de ésteres de ácidos grasos de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; lactilatos de acilo; ésteres de ácido tartárico mono- y diacetilados de mono- y diglicéridos; mono- y diglicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono- y diglicéridos; y mezclas de los mismos.

Dentro del grupo mencionado anteriormente, los surfactantes iónicos incluyen, a modo de ejemplo: lecitinas, lisolecitina, fosfolípidos, lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de ésteres de ácidos grasos de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- y diacetilados de mono- y diglicéridos; mono- y diglicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono- y diglicéridos; y mezclas de los mismos.

Los surfactantes iónicos pueden ser las formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato, estearoil lactilato, monoglicéridos succinilados, ésteres de mono/diglicéridos de ácido tartárico mono/diacetilado, ésteres de mono/diglicéridos de ácido cítrico, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, lauril sulfato, teracecil sulfato, docusato, lauroil carnitinas, palmitoil carnitinas, miristoil carnitinas y sales y mezclas de los mismos.

Los surfactantes no iónicos hidrófilos pueden incluir, pero no se limitan a, alquilglucósidos; alquilmaltósidos; alquiltioglucósidos; macrogolglicéridos de laurilo; éteres de alquilo de polioxialquileno como éteres de alquilo de polietilenglicol; polioxialquilen alquilfenoles como polietilenglicol alquilfenoles; ésteres de ácidos grasos de polioxialquilen alquilfenol como monoésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerol; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol; ésteres de ácidos grasos de polioxialquilen sorbitán como ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán; productos de transesterificación hidrófilos de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteroles; polioxietilen esteroles, derivados, y análogos de los mismos; vitaminas polioxietiladas y derivados de las mismas; copolímeros de bloque de polioxietilenopolioxipropileno; y mezclas de los mismos; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán y productos de transesterificación hidrófilos de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de triglicéridos, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados. El poliol puede ser glicerol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol o un sacárido.

Otros surfactantes hidrófilos no iónicos incluyen, sin limitación, laurato de PEG-10, laurato de PEG-12, laurato de PEG-20, laurato de PEG-32, dilaurato de ^pE^g-32, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, oleato de PEG-20, dioleato de PEG-20, oleato de PEG-32, oleato de PEG-200, oleato de PEG-400, estearato de PEG-15, diestearato de PEG-32, estearato de PEG-40, estearato de PEG-100, dilaurato de PEG-20, trioleato de glicerilo PEG-25, dioleato de PEG-32, laurato de glicerilo PEG-20, laurato de glicerilo PEG-30, estearato de glicerilo PEG-20, oleato de glicerilo PEG-20, oleato de glicerilo PEG-30, laurato de glicerilo PEG-30, laurato de glicerilo PEG-40, aceite de almendra de palma PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-50, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-35, aceite de ricino PEG-60, aceite de ricino hidrogenado PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-60, aceite de maíz PEG-60, glicéridos de caprato/caprilato de PEG-6, glicéridos de caprato/caprilato de PEG-8, laurato de poligliceril-10, colesterol de PEG-30, fitoesterol de PEG-25, esterol de soja de PEG-30, trioleato de PEG-20, oleato de sorbitán de PEG-40, laurato de sorbitán de PEG-80, polisorbato 20, polisorbato 80, lauril éter de POE-9, lauril éter de POE-23, oleil éter POE-10, oleil éter POE-20, estearil éter Po E-20, succinato de tocoferil PEG-100, colesterol de PEG-24, poligliceril-10 oleato, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, nonil fenol serie PEG 10-100, octil fenol serie PEG 15-100 y poloxámeros.

Los surfactantes lipófilos adecuados incluyen, a modo de ejemplo solamente: alcoholes grasos; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilados; ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos de sorbitán; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y sorbitán; esteroles y derivados de esteroles; esteroles polioxietilados y derivados de esteroles; éteres de alquilo de polietilenglicol; ésteres de azúcar; éteres de azúcar; derivados del ácido láctico de mono- y diglicéridos; productos de transesterificación hidrófobos de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteroles; vitaminas/derivados vitamínicos solubles en aceite; y mezclas de los mismos. Dentro de este grupo, los surfactantes lipofílicos preferidos incluyen ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y mezclas de los mismos, o son productos de transesterificación hidrófobos de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y triglicéridos.

En una realización, la composición puede incluir un solubilizante para asegurar una buena solubilización y/o disolución del compuesto de la presente invención y para minimizar la precipitación del compuesto de la presente invención. Esto puede ser especialmente importante para composiciones para uso no oral, por ejemplo, composiciones para inyección. También puede añadirse un solubilizante para aumentar la solubilidad del fármaco hidrófilo y/u otros componentes, como surfactantes, o para mantener la composición como una solución o dispersión estable u homogénea.

Los ejemplos de solubilizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: alcoholes y polioles como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butanodioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, isosorbida de dimetilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina; éteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular medio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, como éter de PEG de alcohol tetrahidrofurfurílico (glicofurol) o metoxi PEG; amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno como 2-pirrolidona, 2-piperidona, £-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; ésteres como propionato de etilo, citrato de tributilo, trietilcitrato de acetilo, citrato de acetil tributilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, £-caprolactona e isómeros de los mismos, 5-valerolactona e isómeros de la misma, p-butirolactona e isómeros de la misma; y otros solubilizantes conocidos en la técnica, como dimetilacetamida, dimetilisobsorbida, N-metilpirrolidonas, monooctanoína, dietilenglicolmonoetiléter y agua.

También pueden usarse mezclas de solubilizantes. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, triacetina, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil ciclodextrinas, etanol, polietilenglicol 200-100, glicofurol, transcutol, propilenglicol y dimetil isosorbida. Los solubilizantes particularmente preferidos incluyen sorbitol, glicerol, triacetina, alcohol etílico, PEG-400, glicofurol y propilenglicol.

La cantidad de solubilizante que puede incluirse no está particularmente limitada. La cantidad de un solubilizante dado puede limitarse a una cantidad bioaceptable, que puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizantes muy por encima de las cantidades bioaceptables, por ejemplo para maximizar la concentración del fármaco, eliminándose el exceso de solubilizante antes de proporcionar la composición a un sujeto usando técnicas convencionales, como destilación o evaporación. Por tanto, si está presente, el solubilizante puede estar en una proporción en peso del 10%, 25% o, 50%), 100% o, o hasta aproximadamente el 200% en peso, en base al peso combinado del fármaco, y otros excipientes. Si se desea, también pueden usarse cantidades muy pequeñas de solubilizante, como 5%>, 2%>, 1%) o incluso menos. Típicamente, el solubilizante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 1%> a aproximadamente el 100%, más típicamente de aproximadamente el 5%> a aproximadamente el 25% en peso.

La composición puede incluir además uno o más aditivos y excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales aditivos y excipientes incluyen, sin limitación, antiadherentes, agentes antiespumantes, agentes tamponantes, polímeros, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, moduladores de la viscosidad, tonificantes, aromatizantes, colorantes, odorantes, opacificantes, agentes de suspensión, aglutinantes, rellenos, plastificantes, lubricantes y mezclas de los mismos.

Además, puede incorporarse un ácido o una base a la composición para facilitar el procesamiento, mejorar la estabilidad o por otras razones. Ejemplos de bases farmacéuticamente aceptables incluyen aminoácidos, ésteres de aminoácidos, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, silicato de aluminio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de magnesio y aluminio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina, trimetilamina, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) y similares. También son adecuadas las bases que son sales de un ácido farmacéuticamente aceptable, como ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanosulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido parabromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluensulfónico, ácido úrico y similares. También pueden usarse sales de ácidos polipróticos, como fosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio y dihidrogenofosfato de sodio. Cuando la base es una sal, el catión puede ser cualquier catión conveniente y farmacéuticamente aceptable, como amonio, metales alcalinos, metales alcalinotérreos y similares. Los ejemplos pueden incluir, pero no se limitan a, sodio, potasio, litio, magnesio, calcio y amonio.

Los ácidos adecuados son ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcanosulfónicos, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido parabromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluensulfónico, ácido úrico y similares.

Composiciones farmacéuticas para inyección.

En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica para inyección que contiene un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéutico adecuado para inyección. Los componentes y cantidades de agentes en las composiciones son como se describen en la presente.

Las formas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para la administración por inyección incluyen suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares.

Las soluciones acuosas en solución salina también se usan convencionalmente para inyección. También pueden emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, como lecitina, para el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede conseguirse mediante vario agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.

Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el compuesto de la presente invención en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los varios ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, ciertos métodos deseables de preparación son técnicas de secado al vacío y secado por congelación que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución previamente filtrada esterilizada del mismo.

Composiciones farmacéuticas para administración tópica (por ejemplo, transdérmica)

En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica para administración transdérmica que contiene un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéutico adecuado para administración transdérmica.

Las composiciones de la presente invención pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semisólidas o líquidas adecuadas para la administración local o tópica como geles, gelatinas solubles en agua, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, lechadas, pomadas, soluciones, aceites, pastas, supositorios, espráis, emulsiones, soluciones salinas, soluciones a base de dimetilsulfóxido (DMSO). En general, los portadores con densidades más altas son capaces de proporcionar un área con una exposición prolongada a los ingredientes activos. Por el contrario, una formulación en solución puede proporcionar una exposición más inmediata del ingrediente activo al área elegida.

Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes sólidos o en fase de gel adecuados, que son compuestos que permiten una mayor penetración de, o ayudan en la administración de, moléculas terapéuticas a través de la barrera de permeabilidad del estrato córneo de la piel. Hay muchas de estas moléculas potenciadoras de la penetración conocidas por los expertos en la técnica de la formulación tópica.

Ejemplos de tales portadores y excipientes incluyen, pero no se limitan a, humectantes (por ejemplo, urea), glicoles (por ejemplo, propilenglicol), alcoholes (por ejemplo, etanol), ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico), surfactantes (por ejemplo, isopropil miristato y lauril sulfato de sodio), pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por ejemplo, mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanoles, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros como polietilenglicoles.

Otra formulación ejemplar para su uso en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de un compuesto de la presente invención en cantidades controladas, con o sin otro agente.

La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Patentes de Estados Unidos N° 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139. Tales parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.

Composiciones farmacéuticas para inhalación.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para obtener un efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes preferiblemente farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede conectarse a una mascarilla tipo tienda facial o un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada. Otras composiciones farmacéuticas.

Las composiciones farmacéuticas también pueden prepararse a partir de composiciones descritas en la presente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para administración sublingual, bucal, rectal, intraósea, intraocular, intranasal, epidural o intraespinal. Las preparaciones para tales composiciones farmacéuticas son bien conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, décima edición, McGraw-Hill, 2002; Pratt y Taylor, eds., Principles of Drug Action, tercera edición, Churchill Livingston, Nueva York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, novena edición, McGraw Hill, 20037ybg;Goodman y Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, décima edición, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20a edición, Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, trigésima segunda edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1999); todos los cuales se incorporan como referencia en la presente en su totalidad.

La administración de los compuestos o la composición farmacéutica de la presente invención puede realizarse mediante cualquier método que permita la administración de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o infusión), tópica (por ejemplo, aplicación transdérmica), administración rectal, vía administración local por catéter o endoprótesis o por inhalación. Los compuestos también pueden administrarse por vía intraadiposal o intratecal.

La cantidad de compuesto administrado dependerá del sujeto que se esté tratando, la gravedad del trastorno o afección, la velocidad de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un humano de 70 kg, esto equivaldría a aproximadamente de 0,05 a 7 g/día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario dañino, por ejemplo, dividiendo tales dosis más grandes en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.

En algunas realizaciones, un compuesto de la invención se administra en una única dosis.

Típicamente, dicha administración será mediante inyección, por ejemplo, inyección intravenosa, para introducir el agente rápidamente. Sin embargo, pueden usarse otras vías según sea apropiado. También puede usarse una dosis individual de un compuesto de la invención para el tratamiento de una afección aguda.

En algunas realizaciones, un compuesto de la invención se administra en múltiples dosis. La dosificación puede ser aproximadamente una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más de seis veces al día. La dosificación puede ser aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana o una vez cada dos días. En otra realización, un compuesto de la invención y otro agente se administran juntos de aproximadamente una vez al día a aproximadamente 6 veces al día. En otra realización, la administración de un compuesto de la invención y un agente continúa durante menos de aproximadamente 7 días. En otra realización más, la administración continúa durante más de aproximadamente 6, 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses o un año. En algunos casos, la dosificación continua se logra y se mantiene durante el tiempo que sea necesario.

La administración de los compuestos de la invención puede continuar tanto tiempo como sea necesario. En algunas realizaciones, un compuesto de la invención se administra durante más de 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 14 o 28 días. En algunas realizaciones, un compuesto de la invención se administra durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3,2 o 1 día. En algunas realizaciones, un compuesto de la invención se administra crónicamente de manera continua, por ejemplo, para el tratamiento de efectos crónicos.

Puede administrarse una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en dosis individuales o múltiples mediante cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que tienen utilidades similares, incluyendo las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, por vía intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como un inhalante.

Las composiciones de la invención también pueden administrarse a través de un dispositivo impregnado o recubierto, como una endoprótesis, por ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en una arteria. Tal método de administración puede, por ejemplo, ayudar a prevenir o mejorar la reestenosis después de procedimientos como angioplastia con balón. Sin querer estar limitados por la teoría, los compuestos de la invención pueden ralentizar o inhibir la migración y proliferación de las células del músculo liso en la pared arterial que contribuyen a la reestenosis. Un compuesto de la invención puede administrarse, por ejemplo, mediante administración local desde los puntales de una endoprótesis, desde un injerto de endoprótesis, desde injertos o desde la cubierta o funda de una endoprótesis. En algunas realizaciones, un compuesto de la invención se mezcla con una matriz. Tal matriz puede ser una matriz polimérica y puede servir para unir el compuesto a la endoprótesis. Las matrices poliméricas adecuadas para tal uso incluyen, por ejemplo, poliésteres o copoliésteres a base de lactona como polilactida, policaprolactonglicólido, poliortoésteres, polianhídridos, poliaminoácidos, polisacáridos, polifosfacenos, copolímeros de poli(éter-éster) (por ejemplo, PEO-PLLA); polidimetilsiloxano, poli(etileno-acetato de vinilo), polímeros o copolímeros a base de acrilato (por ejemplo, polihidroxi metilmetacrilato, polivinilpirrolidinona), polímeros fluorados como politetrafluoroetileno y ésteres de celulosa. Las matrices adecuadas pueden no degradarse o pueden degradarse con el tiempo, liberando el compuesto o los compuestos. Los compuestos de la invención pueden aplicarse a la superficie de la endoprótesis mediante varios métodos como recubrimiento por inmersión/centrifugado, recubrimiento por pulverización, recubrimiento por inmersión y/o recubrimiento con brocha. Los compuestos pueden aplicarse en un solvente y puede dejarse que el solvente se evapore, formando así una capa de compuesto sobre la endoprótesis. Alternativamente, el compuesto puede estar localizado en el cuerpo de la endoprótesis o injerto, por ejemplo en microcanales o microporos. Cuando se implanta, el compuesto se difunde fuera del cuerpo de la endoprótesis para entrar en contacto con la pared arterial. Tales endoprótesis pueden prepararse sumergiendo una endoprótesis fabricada para contener tales microporos o microcanales en una solución del compuesto de la invención en un solvente adecuado, seguido de la evaporación del solvente. El exceso de fármaco en la superficie de la endoprótesis puede eliminarse mediante un breve lavado adicional con solvente. En otras realizaciones más, los compuestos de la invención pueden enlazarse covalentemente a una endoprótesis o injerto. Puede usarse un conector covalente que se degrade in vivo, llevando a la liberación del compuesto de la invención. Puede usarse cualquier enlace biolábil para tal propósito, como enlaces éster, amida o anhídrido. Los compuestos de la invención pueden administrarse adicionalmente por vía intravascular desde un balón usado durante la angioplastia. También puede realizarse la administración extravascular de los compuestos a través del pericardio o mediante la aplicación advential de las formulaciones de la invención para disminuir la reestenosis.

Una variedad de dispositivos de endoprótesis que pueden usarse como se describe se describen, por ejemplo, en las siguientes referencias, todas las cuales se incorporan aquí como referencia: Patente de Estados Unidos N° 5451233; Patente de Estados Unidos N° 5040548; Patente de Estados Unidos N° 5061273; Patente de Estados Unidos N° 5496346; Patente de Estados Unidos N° 5292331; Patente de Estados Unidos N° 5674278; Patente de Estados Unidos N° 3657744; Patente de Estados Unidos N° 4739762; Patente de Estados Unidos N° 5195984; Patente de Estados Unidos N° 5292331; Patente de Estados Unidos N° 5674278; Patente de Estados Unidos N° 5879382; Patente de Estados Unidos N° 6344053.

Los compuestos de la invención pueden administrarse en dosificaciones. Se sabe en la técnica que debido a la variabilidad entre sujetos en la farmacocinética del compuesto, es necesaria la individualización del régimen de dosificación para una terapia óptima. La dosificación de un compuesto de la invención puede encontrarse mediante experimentación de rutina a la luz de la presente divulgación.

Cuando un compuesto de la invención se administra en una composición que comprende uno o más agentes, y el agente tiene una vida media más corta que el compuesto de la invención, las formas de dosis unitaria del agente y el compuesto de la invención pueden ajustarse en consecuencia.

La presente composición farmacéutica puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para administración oral como un comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como una pomada o crema o para administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración individual de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, portadores, adyuvantes, etc.

Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de compuesto activo en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Tales formas de dosificación pueden tamponarse adecuadamente, si se desea.

Métodos de uso

El método típicamente comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. La cantidad terapéuticamente eficaz de la presente combinación de compuestos puede variar dependiendo de la aplicación pretendida (in vitro o in vivo), o el sujeto y la enfermedad que se esté tratando, por ejemplo, el peso y la edad del sujeto, la gravedad del estado de la enfermedad, la forma de administración y similares, que pueden determinarse fácilmente un experto en la técnica. El término también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta particular en las células objetivo, por ejemplo, reducción de la proliferación o regulación por disminución de la actividad de una proteína objetivo. La dosis específica variará dependiendo de los compuestos particulares elegidos, el régimen de dosificación a seguir, si se administra en combinación con otros compuestos, la cadencia de la administración, el tejido al que se administra y el sistema de administración física en el que se transporta.

Como se usa en la presente, el término "IC50" se refiere a la concentración inhibitoria media máxima de un inhibidor en la inhibición de la función biológica o bioquímica. Esta medida cuantitativa indica cuánto de un inhibidor particular es necesario para inhibir un proceso biológico dado (o componente de un proceso, es decir, una enzima, célula, receptor celular o microorganismo) a la mitad. En otras palabras, es la concentración inhibidora (IC) media máxima (50%) de una sustancia (50% de IC o IC50). EC50 se refiere a la concentración plasmática requerida para obtener un 50%> de un efecto máximo in vivo.

En algunas realizaciones, los presentes métodos utilizan un inhibidor de PRMT5 con un valor de IC50 de aproximadamente o menos que un valor predeterminado, como se determina en un ensayo in vitro. En algunas realizaciones, el inhibidor de PRMT5 inhibe PRMT5 con un valor de IC50 de aproximadamente 1 nM o menos, 2 nM o menos, 5 nM o menos, 7 nM o menos, 10 nM o menos, 20 nM o menos, 30 nM o menos, 40 nM o menos, 50 nM o menos, 60 nM o menos, 70 nM o menos, 80 nM o menos, 90 nM o menos, 100 nM o menos, 120 nM o menos, 140 nM o menos, 150 nM o menos, 160 nM o menos, 170 nM o menos, 180 nM o menos, 190 nM o menos, 200 nM o menos, 225 nM o menos, 250 nM o menos, 275 nM o menos, 300 nM o menos, 325 nM o menos, 350 nM o menos, 375 nM o menos, 400 nM o menos, 425 nM o menos, 450 nM o menos, 475 nM o menos, 500 nM o menos, 550 nM o menos, 600 nM o menos, 650 nM o menos, 700 nM o menos, 750 nM o menos, 800 nM o menos, 850 nM o menos, 900 nM o menos, 950 nM o menos, 1 mM o menos, 1.1 mM o menos, 1.2 mM o menos, 1.3 mM o menos, 1.4 mM o menos, 1.5 mM o menos, 1.6 mM o menos, 1.7 mM o menos, 1.8 mM o menos, 1.9 mM o menos, 2 mM o menos, 5 mM o menos, 10 mM o menos, 15 mM o menos, 20 mM o menos, 25 mM o menos, 30 mM o menos, 40 mM o menos, 50 mM, 60 mM, 70 mM, 80 mM, 90 mM, 100 mM, 200 mM, 300 mM, 400 mM, o 500 mM, o menos, (o un número en el intervalo definido por e incluyendo dos números cualquiera anteriores).

En algunas realizaciones, el inhibidor de PRMT5 inhibe selectivamente PRMT5a con un valor de IC50 que es por lo menos 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45., 50, 100 o 1000 veces menos (o un número en el intervalo definido por e incluyendo dos números cualquier anteriores) que su valor de IC50 frente a uno, dos o tres de otros PRMT.

En algunas realizaciones, el inhibidor de PRMT5 inhibe selectivamente PRMT5a con un valor de IC50 que es menor de aproximadamente 1 nM, 2 nM, 5 nM, 7 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 120 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 225 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 pM, 1,1 pM, 1,2 pM, 1,3 pM, 1,4 pM, 1,5 pM, 1,6 pM, 1,7 pM, 1,8 pM, 1,9 pM, 2 pM, 5 pM, 10 pM, 15 pM, 20 pM, 25 pM, 30 pM, 40 pM, 50 pM, 60 pM, 70 pM, 80 pM, 90 pM, 100 pM, 200 pM, 300 pM, 400 pM o 500 pM (o en el intervalo definido por e incluyendo dos números cualquiera anteriores), y dicho valor de IC50 es por lo menos 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100,o 1000 veces menor (o un número en el intervalo definido por e incluyendo dos números cualquiera anteriores) que su valor de IC50 frente a uno, dos o tres de otros PRMT.

Los presentes métodos son útiles para tratar una condición de enfermedad asociada con PRMT5. Cualquier condición de enfermedad que resulte directa o indirectamente de una actividad anormal o nivel de expresión de PRMT5 puede ser una condición de enfermedad pretendida.

Se ha informado de diferentes condiciones de enfermedad asociadas con PRMT5. PRMT5 se ha implicado, por ejemplo, en una variedad de cánceres humanos, así como en una serie de hemoglobinopatías.

Los ejemplos no limitativos de tales afecciones incluyen, pero no se limitan a, acantoma, carcinoma de células acínicas, neuroma acústico, melanoma lentiginoso acral, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda con maduración, leucemia mieloide aguda de células dendríticas, leucemia mieloide aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia promielocítica aguda, adamantinoma, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, adenoma, tumor odontógeno adenomatoide, carcinoma adrenocortical, leucemia de células T adultas, leucemia de células NK agresivo, cánceres relacionados con el SIDA, linfoma relacionado con el SIDA, sarcoma alveolar de partes blandas, fibroma ameloblástico, cáncer anal, linfoma anaplásico de células grandes, cáncer anaplásico de tiroides, linfoma angioinmunoblástico de células T, angiomiolipoma, angiosarcoma, cáncer de apéndice, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, carcinoma de células basales, carcinoma de tipo basal, leucemia de células B, linfoma de células B, carcinoma del conducto de Bellini, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de hueso, tumor de hueso, glioma de tronco encefálico, tumor cerebral, cáncer de mama, tumor de Brenner, tumor bronquial, carcinoma bronquioloalveolar, tumor de Brown, linfoma de Burkitt, cáncer de sitio primario desconocido, tumor carcinoide, carcinoma, carcinoma in situ, carcinoma de pene, carcinoma desconocido de sitio primario, carcinosarcoma, enfermedad de Castleman, tumor embrionario del sistema nervioso central, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral, cáncer de cuello uterino, colangiocarcinoma, condroma, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma del plexo coroideo, leucemia linfocítica crónica, leucemia monocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastorno mieloproliferativo crónico, leucemia neutrofílica crónica, tumor de células claras, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T, enfermedad de Degos, dermatofibrosarcoma protuberante, quiste dermoide, tumor desmoplásico de células pequeñas redondas, linfoma difuso de células B grandes, tumor neuroepitelial disembrioplásico, carcinoma embrionario, tumor del seno endodérmico, cáncer de endometrio, cáncer de endometrio uterino, tumor endometrioide, linfoma de células T asociado a enteropatía, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer epidermoide, sarcoma epitelioide, eritroleucemia, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, tumor de la familia Ewing, sarcoma de la familia Ewing, sarcoma de Ewing, tumor extracraneal de células germinales, tumor extragonadal de células germinales, cáncer de las vías biliares extrahepáticas, enfermedad de Paget extramamaria, cáncer de las trompas de Falopio, feto en el fetu, fibroma, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer de tiroides folicular, cáncer de vesícula biliar, cáncer de vesícula biliar, ganglioglioma, ganglioneuroma, cáncer gástrico, linfoma gástrico, cáncer gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal, tumor de células germinales, germinoma, coriocarcinoma gestacional, tumor tropoblástico gestacional, tumor óseo de células gigantes, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebri, tumor glómico, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de células de la granulosa, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, hemoglobinopatías como la b-talasemia y enfermedad de células falciformes (SCD), hemangioblastoma, hemangiopericitoma, hemangiosarcoma, enfermedad maligna hematológica, carcinoma hepatocelular, linfoma de células T hepatoesplénico, síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario, linfoma de Hodgkin, linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, glioma hipotalámico, cáncer de mama inflamatorio, melanoma intraocular, carcinoma de células de los islotes, tumor de células de los islotes, leucemia mielomonocítica juvenil, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, tumor de Klatskin, cáncer de Krunkenberg, cáncer de laringe, melanoma maligno Lentigo, leucemia, cáncer de labio y cavidad oral, liposarcoma, cáncer de pulmón, luteoma, linfangioma, linfangiosarcoma, linfoepitelioma, leucemia linfoide, linfoma, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno, histiocitoma fibroso maligno, histiocitoma fibroso maligno de hueso, glioma maligno, mesotelioma maligno, tumor maligno de la vaina nerviosa periférica, tumor maligno rabdoide, tumor maligno de tritón, linfoma MALT, linfoma de células del manto, leucemia de mastocitos, mastocitosis, tumor de células germinales mediastínicas, tumor mediastínico, cáncer de tiroides medular, meduloblastoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, melanoma, meningioma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico con primario oculto, carcinoma urotelial metastásico, tumor de Müller mixto, leucemia monocítica, cáncer de boca, tumor mucinoso, síndrome de neoplasia endocrino múltiples, mieloma múltiple, mieloma múltiple, micosis fungoide, micosis fungoide, enfermedad de mielodisplasia, síndromes de mielodisplasia, leucemia mieloide, sarcoma mieloide, enfermedad mieloproliferativa, mixoma, Cáncer de cavidad nasal, cáncer nasofaríngeo, carcinoma nasofaríngeo, neoplasia, neurinoma, neuroblastoma, neuroblastoma, neurofribroma, neuroma, melanoma nodular, linfoma no Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de piel no melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, oncología ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma de la vaina del nervio óptico, cáncer oral, cáncer oral, cáncer de orofaringe, osteosarcoma, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor maligno de células germinales de ovario, tumor potencial maligno bajo de ovario, enfermedad de Paget de mama, tumor de Pancoast, cáncer de páncreas, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides papilar, papilomatosis, paraganglioma, cáncer de seno paranasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, tumor de células epitelioides perivasculares, cáncer faríngeo, feocromocitoma, tumor parenquimatoso pineal de diferenciación intermedia, pineoblastoma, pituicitoma, adenoma pituitario, tumor pituitario, neoplasia de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, poliembrioma, linfoma linfoblástico T precursor, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma primario de derrame, cáncer hepatocelular primario, cáncer primario de hígado, cáncer peritoneal primario, tumor neuroectodérmico primitivo, cáncer de próstata, pseudomixoma peritoneo, cáncer rectal, carcinoma de células renales, carcinoma del tracto respiratorio que implica el gen NUT en el cromosoma 15, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, transformación de Richter, teratoma sacrococcígeo, cáncer de glándulas salivales, sarcoma, schwannomatosis, carcinoma de glándulas sebáceas, neoplasi asecundaria, seminoma, tumor seroso, tumor de células de Sertoli-Leydig, tumor del estroma del cordón sexual, síndrome de Sezary, carcinoma de células en anillo de Signet, cáncer de piel, tumor de células pequeñas redondas azules, carcinoma de células pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, linfoma de células pequeñas, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, somatostatinoma, verrugas de Soot, tumor de la médula espinal, tumor espinal, linfoma esplénico de la zona marginal, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago, melanoma de extensión superficial, tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial, tumor del estroma epitelial de superficie, sarcoma sinovial, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia de linfocitos granulares grandes de células T, leucemia de células T, linfoma de células T, leucemia prolinfocítica de células T, teratoma, cáncer linfático terminal, cáncer de testículo, tecoma, cáncer de garganta, carcinoma tímico, timoma, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de pelvis renal y uréter, carcinoma de células de transición, cáncer de uraco, cáncer de uretra, neoplasia urogenital, sarcoma uterino, melanoma uveal, cáncer de vagina, síndrome de Verner Morrison, carcinoma verrugoso, glioma de la vía visual, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin, tumor de Wilms o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, dicho método es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel como psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide.

En algunas realizaciones, dicho método es para tratar una enfermedad seleccionada de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, leucemia como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), mastocitosis, leucemia linfocítica crónica (CLL), mieloma múltiple (MM), síndrome mieloplásico (MDS), cáncer epidermoide o hemoglobinopatías como la b-talasemia y la anemia de células falciformes (SCD).

En otras realizaciones, dicho método es para tratar una enfermedad seleccionada de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de útero o cáncer de cuello uterino.

En otras realizaciones, dicho método es para tratar una enfermedad seleccionada de leucemia como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), mastocitosis, leucemia linfocítica crónica (CLL), mieloma múltiple (MM), síndrome mielodisplásico (MDS), cáncer epidermoide o hemoglobinopatías como la b-talasemia y la anemia de células falciformes (SCD).

En otras realizaciones más, dicho método es para tratar una enfermedad seleccionada de cánceres con deleción de CDKN2A; cánceres con deleción de 9P; cánceres con deleción de MTAP; glioblastoma, NSCLC, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga o carcinoma hepatocelular.

Los compuestos de la divulgación, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse para tratar cualquiera de las enfermedades descritas, solas o en combinación con una terapia médica. Las terapias médicas incluyen, por ejemplo, cirugía y radioterapia (por ejemplo, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia con protones, braquiterapia, isótopos radiactivos sistémicos).

En otros aspectos, los compuestos de la divulgación, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse para tratar cualquiera de las enfermedades descritas, solas o en combinación con uno o más de otros agentes.

En otros métodos, los compuestos de la divulgación, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse en combinación con agentes agonistas de receptores nucleares.

En otros métodos, los compuestos de la divulgación, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse en combinación con antagonistas de agentes receptores nucleares.

En otros métodos, los compuestos de la divulgación, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse en combinación con un agente antiproliferativo.

En otros aspectos, los compuestos de la divulgación, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse para tratar cualquiera de las enfermedades descritas, solas o en combinación con uno o más de otros agentes quimioterapéuticos. Ejemplos de otros agentes quimioterapéuticos incluyen, por ejemplo, abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, ácido transretinoico completo, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfano intravenoso, busulfano oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirrubicina, erlotinib, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panobinostat, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitenib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinstat y zoledronato, así como cualquier combinación de los mismos.

En otros aspectos, el otro agente es un agente terapéutico que se dirige a un regulador epigenético. Los ejemplos de agentes reguladores epigenéticos incluyen, por ejemplo, inhibidores de bromodominio, las histonas lisina metiltransferasas, histonas arginina metiltransferasas, histonas desmetilasas, histonas desacetilasas, histonas acetilasas y ADN metiltransferasas, así como cualquier combinación de las mismas. En algunos aspectos se prefieren los inhibidores de histona desacetilasas e incluyen, por ejemplo, vorinostat.

En otros métodos en los que la enfermedad a tratar es cáncer u otra enfermedad proliferativa, los compuestos de la divulgación, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse en combinación con agentes de terapia dirigida. Las terapias dirigidas incluyen, por ejemplo, inhibidores de la quinasa JAK (por ejemplo, Ruxolitinib), inhibidores de la quinasa PI3 (incluyendo los inhibidores de PI3K selectivos de PI3K-delta y de amplio espectro), inhibidores de MEK, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (por ejemplo, inhibidores de CDK4/6), inhibidores de BRAF, inhibidores de mTOR, inhibidores de proteasomas (por ejemplo, Bortezomib, Carfilzomib), inhibidores de HDAC (por ejemplo, panobinostat, vorinostat), inhibidores de la metiltransferasa de ADN, dexametasona, bromo y miembros de la familia extra terminales, inhibidores de BTK (por ejemplo, ibrutinib, acalabrutinib), inhibidores de BCL2 (por ejemplo, venetoclax), inhibidores de MCL1, inhibidores de PARP, inhibidores de FLT3 e inhibidores de LSD1, así como cualquier combinación de los mismos.

En otros métodos en los que la enfermedad a tratar es cáncer u otra enfermedad proliferativa, los compuestos de la divulgación, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse en combinación con agentes inhibidores de puntos de control inmunológico. Los inhibidores de puntos de control inmunológico incluyen, por ejemplo, inhibidores de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. Los ejemplos de anticuerpos monoclonales anti-PD-1 incluyen, por ejemplo, nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 y AMP-224, así como combinaciones de los mismos. En algunos aspectos, el anticuerpo anti-PD1 es nivolumab. En algunos aspectos, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunos aspectos, el inhibidor de puntos de control inmunológico es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll. En algunos aspectos, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como rG7446) o MSB0010718C, o cualquier combinación de los mismos. En algunos aspectos, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736. En otros aspectos, el inhibidor de puntos de control inmunológico es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, y un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunos aspectos, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.

En otros métodos en los que la enfermedad a tratar es cáncer u otra enfermedad proliferativa, los compuestos de la divulgación, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse en combinación con un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL) y bendamustina), un agente inhibidor del proteasoma (por ejemplo, carfilzomib), un agente corticosteroide (por ejemplo, dexametasona (DEX)) o un agente inmunomodulador (por ejemplo, lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM)), o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar es una afección autoinmune o una afección inflamatoria. En estos aspectos, los compuestos de la divulgación, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse en combinación con un agente corticosteroide como, por ejemplo, triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona, o cualquier combinación de los mismos..

En otros métodos en los que la enfermedad a tratar es una afección autoinmune o una afección inflamatoria, los compuestos de la divulgación, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse en combinación con un agente inmunosupresor como, por ejemplo, acetónido de fluocinolona (RETISERT™), rimexolona (AL-2178, VEXOL™, ALCO™) o ciclosporina (R^eS^tASIS™), o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la enfermedad a tratar es beta-talasemia o anemia de células falciformes. En estos aspectos, los compuestos de la divulgación, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden administrarse en combinación con uno o más agentes como, por ejemplo, HYDREA™ (hidroxiurea).

Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y los métodos para preparar tales compuestos. Debe entenderse que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna manera por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un solo centro quiral, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica de diastereómeros. Los enantiómeros/diastereómeros individuales pueden obtenerse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de la divulgación pueden prepararse, por ejemplo, por referencia a los siguientes esquemas.

Esquem a 1

S1-7 S i-8 S1-9

A = O, S

Esquem a 2

A = O, S

En algunos aspectos, los compuestos de la divulgación incluyen productos intermedios sintéticos útiles en la preparación de otros compuestos de la divulgación. A este respecto, los compuestos de la divulgación incluyen, por ejemplo, los compuestos de fórmula SI-1, fórmula SI-2, fórmula SI-3 y fórmula SI-4:

en donde

arilo es fenilo sustituido o no sustituido;

X es un halógeno seleccionado de flúor, cloro o bromo; y

PG1 es un grupo protector de hidroxilo;

PG2 es un grupo protector de hidroxilo, o PG1 y PG2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de 1,2-dihidroxilo cíclico.

En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula SI-1, SI-2, SI-3 y SI-4, el arilo es -4-clorofenilo, 4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo, -3,4-diclorofenilo, -3,4-difluorofenilo, -3-fluoro-4-clorofenilo, 3-metil-4-clorofenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, benzo[d][1,3]dioxazol, 4-isopropilfenilo o -3-cloro-4-fluorofenilo.

En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula SI-1 y SI-2, X es cloro. En otras realizaciones, X es flúor. En otras realizaciones más, X es bromo.

En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula SI-1, SI-2, SI-3 y SI-4, PG1 y PG2 son cada uno un grupo protector de hidroxilo, o alternativamente, PG1 y PG2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de 1,2-dihidroxil cíclico o.

En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula SI-1, SI-2, SI-3 y SI-4, PG1 y PG2 son cada uno un grupo protector de hidroxilo. En otras realizaciones, PG1 y PG2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de 1,2-dihidroxilo cíclico. Los expertos en la técnica conocen bien los grupos protectores adecuados. Ver, por ejemplo, Wuts, Peter GM y Theodora W. Greene. Greene’s protective groups in organic synthesis. John Wiley & Sons, 2006. En algunas realizaciones, PG1 y PG2 juntos forman un cetal. En otras realizaciones, PG1 y PG2 juntos forman un dialquil acetal. En algunas realizaciones, PG1 y PG2 juntos forman un grupo protector de acetónido, y los compuestos tienen la fórmula SI-1 a, SI-2a, SI-3a y SI-4a:

Las realizaciones específicas de los compuestos de fórmula SI-1, SI-2, SI-3 y SI-4 se describen en la sección de Procedimientos Experimentales que se expone a continuación.

Los compuestos de la divulgación incluyen, por ejemplo, los compuestos identificados en la Tabla A.

TABLA A

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Procedimientos experimentales

Síntesis de productos intermedios

Síntesis de Int-1

Paso 1. Síntesis de ((3aR,5R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metil benzoato (Int-1- 2)

A una mezcla de compuesto Int-1 -1 (40,00 g, 210,31 mmol, 1 eq.) en DCM (400 ml) se le añadió gota a gota TEA (63,84 g, 630,94 mmol, 87,82 ml, 3 eq.) a 0° C bajo N2. A la mezcla a 0° C bajo N2 se le añadió gota a gota BzCl (32,52 g, 231,34 mmol, 26,88 ml, 1,1 eq.). La mezcla se agitó a 0° C durante 1 h bajo N2. La mezcla se combinó con otra mezcla de la reacción con 10 g de Int-1-1. La mezcla combinada se inactivó con agua (600 ml). Se separó la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo con DCM (300 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 (400 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 a 2/1) para dar el compuesto 2 (67,00 g, 227,66 mmol, 86,60% de rendimiento) como un sólido amarillo. .1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.12 - 7.95 (m, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 5.97 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.87 -4.75 (m, 1H), 4.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 2.2, 4.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).

Paso 2. Síntesis de ((3aR, 5R,6aS)-2,2-dimetil-6-oxotetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metil benzoato (Int-1)

Dos lotes en paralelo: A una mezcla de compuesto Int-1 -2 (10,00 g, 33,98 mmol, 1 eq.) en DCM (100 ml) se le añadió DMP (43,24 g, 101,94 mmol, 31,56 ml, 3 eq.) a 0° C. La mezcla se agitó a 15° C durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (500 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado se diluyó con NaHCO3 saturado (300 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 a 3/1) para dar Int-1 (17,00 g, 58,16 mmol, 85,59% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 6.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 2H), 4.54 - 4.41 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)

Síntesis de 2-cloroquinolin-7-ol (Int-2)

A una mezcla de quinolina-2,7-diol (Int-2-1, 5,00 g, 31,03 mmol, 1 eq.) en DMF (50 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (14,76 g, 124,10 mmol, 9,00 ml, 4 eq.) a 0° C. La mezcla se agitó a 20° C durante 30 min y luego se agitó a 70° C durante 2 h. La mezcla se concentró hasta dar un residuo. El residuo se diluyó con NaHCO3 saturado (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 a 3/1) para dar el compuesto Int-2.(5,30 g, 29,51 mmol, rendimiento del 95,11%) como un sólido amarillo. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H).

Síntesis de Int-3

A una mezcla del compuesto Int-3-1 (200 mg, 1,62 mmol, 1 eq.) en THF (6 ml) se le añadió BoC2O (425,32 mg, 1,95 mmol, 447,71 ul, 1,2 eq.) a 25° C. La mezcla se agitó a 25° C durante 3 h. LCMS mostró que se había consumido el compuesto Int-3-1 y se observó la MS deseada. La reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 (10 ml), se extrajo con EtOAC (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 1/1) para dar el compuesto Int-3 (180 mg, 789,36 umol, 48,61% de rendimiento, pureza por LCMS 97,91%) como aceite incoloro. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.69 (m, 3H), 4.81 (s, 1H), 4.28 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)

Síntesis de Int-4

A una mezcla del compuesto Int-4-1 (14,5 g, 94,42 mmol, 1 eq.) y Selectfluor (50,17 g, 141,63 mmol, 1,5 eq.) se le añadió ACN (725 ml), AcOH (152,25 g, 2,54 mol, 145 ml, 26,85 eq.) y se desgasificó y purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 70° C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. LCMS mostró que no quedaba compuesto Int-4-1. Se mostraron varios picos nuevos en LCMS y se detectó ~45% del compuesto deseado. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se diluyó con tolueno (200 ml) y se concentró a presión reducida para eliminar el solvente dos veces. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 30/1 a 8/1) para dar el compuesto Int-4 (10 g, 54,46 mmol, rendimiento 57,68%, pureza por LCMS 93,43%) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 5 ppm 12.49 (br s, 1 H) 8.55 - 8.67 (m, 1 H) 7.71 (t, J = 2.63 Hz, 1 H); LCMS: (M+H+): 171.9.

Síntesis de Int-5

Paso 1. Preparación de 7-bromoquinolin-2-amina (Int-5-2)

Una solución del compuesto Int-5-1 (6 g, 24,74 mmol, 1 eq.) en N H 3^O (80 ml) y dioxano (80 ml) se agitó a 120° C durante 6 h (50 psi). La TLC mostró que quedaba el compuesto Int-1-1 y se formó una nueva mancha. La reacción se limpió de acuerdo con TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 ,Rf = 0,08). La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 50:1 a 1:1). Se obtuvo el compuesto Int-5-2 (3,25 g, 14,29 mmol, rendimiento del 57,77%, pureza del 98,11%) como un sólido amarillo. LCMS: (M+H+): 223.0; TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) Rf = 0,08.

Paso 2. Preparación de 7-bromo-N-tritilquinolin-2-amina (Int-5-3)

A una solución del compuesto Int-5-2 (0,2 g, 896,58 umol, 1 eq.) en ACN (10 ml) se le añadió TEA (181,45 mg, 1,79 mmol, 249,59 ul, 2 eq.) y TrtCl (299,93 mg, 1,08 mmol, 1,2 eq.) a 25°C. La mezcla se agitó a 80° C durante 0,5 h. La TLC mostró que quedaba compuesto Int-5-2 y se formó un nuevo punto (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1, Rf = 0,68). La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se diluyó con 15 ml de H2O y se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:0 a 5:1) y en base a TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1, Rf = 0,68). Se obtuvo el compuesto Int-5-3 (2 g, 3,45 mmol, 76,90% de rendimiento, 80,22% de pureza) como un sólido blanco. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) Rf = 0,68; CMS: (M+H+): 467.0. Pureza por LCMS 80.22%; 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7.69 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 9.04 Hz, 1 H), 7.13 - 7.35 (m, 15 H), 6.46 (s, 1 H), 6.15 (d, J = 9.04 Hz, 1H).

Paso 3. Preparación de 2-(tritilamino) quinolin-7-ol (Int-5)

A una solución del compuesto Int-5-3 (0,6 g, 1,29 mmol, 1 eq.) en dioxano (3 ml) y H2O (3 ml) se la añadió KOH (289,36 mg, 5,16 mmol, 4 eq.), X-PPHOS (95.48 mg, 193.39 umol, 0,15 eq.) y Pd2(dba)a (118,06 mg, 128,93 umol, 0,1 eq.) bajo N2 a 25° C. La mezcla se agitó a 80° C durante 16 h. La LC-MS mostró que no quedaba compuesto Int-5-3. Se mostró un pico principal en LC-MS y se detectó el compuesto deseado. La mezcla de la reacción se filtró y la solución se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se diluyó con 10 ml de H2O y se extrajo con DCM (15 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1: 1, 5% de TEA) y en basa a TLC (éter de acetato de etilo de petróleo/= 1:1, Rf = 0,21, 5% de TEA). Se obtuvo el compuesto Int-5 (0,23 g, bruto) como un sólido amarillo. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1: 1, TEA al 5%) Rf = 0,21; LCMS: (M+H+): 403,1.

Síntesis de Int-6

A una solución de Mg (979,09 mg, 40,28 mmol, 1,3 eq.) se le añadió el compuesto Int-6-1 (7 g, 30,99 mmol, 1 eq.) en THF (26 ml) a 40° C bajo N2. La mezcla se agitó a 40° C durante 0,5 h. Se consumió el Mg. Se usó el compuesto Int-6 (7,75 g, bruto) en THF (26 ml) en el paso siguiente sin purificación adicional como un líquido amarillo.

Síntesis de Int-7

A una mezcla de Mg (362,73 mg, 14,92 mmol, 1,5 eq.) e I2 (252,52 mg, 994,94 umol, 200,42 ul, 0,1 eq.) se le añadió el compuesto Int-7-1 (2 g, 9,95 mmol, 1,19 ml, 1 eq.) en THF (20 ml) a 25° C bajo N2. La mezcla se agitó a 25° C durante 0,5 h. Se consumió el Mg. Se obtuvo el compuesto Int-7 (2,24 g, bruto) en THF (20 ml) en forma de aceite marrón que se usó para el paso siguiente.

Síntesis de Int-8

Se secó un RBF de 50 ml con tabique que contenía Mg (34,01 mg, 1,42 mmol) a alto vacío con una pistola de calor y se enfrió bajo Ar. El matraz se cargó con THF (0,40 ml), 2/5 porciones de 4-bromo-1-cloro-2-metilbenceno (0,19 ml, 1,34 mmol) y una gota de DIBAL (1M, tolueno). La reacción se agitó a rt pero no se observó exotermia, lo que podría significar que el magnesio no se estaba iniciando. Se añadió otra gota de DIBAL y esta vez se produjo algo de exotermia. Después de agitar durante 10 min, se añadieron el 4-bromo-1-cloro-2-metilbenceno restante y otro THF (0,30 ml) y se continuó agitando durante 1 h. A medida que se disolvía todo el magnesio, se usó el reactivo de Grignard Int-8 tal cual.

Síntesis de Int-9

lnt-9-1 lnt-9

A una solución de 3-bromo-2-cloro-7-metoxi-quinolina (Int-9-1, WO2017/032840 A1) (640 mg, 2,35 mmol) en cloroformo (70 ml) se le añadió tribromuro de boro (4,4 ml, 46,97 mmol) a 0° C, la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante la noche. La TLC (PE: EA = 1: 1, Rf = 0,5) y LCMS mostraron que quedaba un 12% de SM. La reacción se inactivó con MeOH lentamente a 0° C, se añadió EA y se ajustó a pH 8 con NaHCO3 acuoso. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera. La fase orgánica se concentró al vacío para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 2:1 a PE:EA = 1:1) para dar 3-bromo-2-cloroquinolin-7-ol (Int-9) (339 mg, 1.2852 mmol, 54.727% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS M+H+: 258/260.1/262

Ejemplo 1. (2R,3S,4R,5R)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2-(((2-am¡noqu¡nol¡n-7-il)ox¡)met¡l)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (1)

Paso 1. Preparación de ((3aR,5R,6R,6aR)-6-h¡drox¡-2,2,6-trimet¡ltetrah¡drofuro[2,3-d][1,3]d¡oxol-5-¡l)met¡l benzoato (1a)

A una mezcla de Int-1 (17,00 g, 58,16 mmol, 1 eq.) en THF (200 ml) se le añadió gota a gota MeMgBr (3 M, 58,16 ml, 3 eq.) a -78° C bajo N2. La mezcla se agitó a -78° C durante 1 h bajo atmósfera de N2. La mezcla combinada se inactivó con NH4Cl saturado (200 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2 SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 15/1 a 5/1) en el compuesto 1a como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.13 - 8.01 (m, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 5.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 3.1, 11.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.2, 11.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).

Paso 2. Preparación de (3aR,5R,6R,6aR)-5-(hidrox¡met¡l)-2,2,6-tr¡met¡ltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]d¡oxol-6-ol (1b) Una mezcla del compuesto 1a (2,30 g, 7,46 mmol, 1 eq.) y MeONa (806,00 mg, 14,92 mmol, 2 eq.) en MeOH (20 ml) se agitó a 15° C durante 0,5 h. La mezcla se inactivó con NH4Cl sólido (4 g) y se filtró. El filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1 a 1/3) para dar el compuesto 1b (1,30 g, 6,37 mmol, 85,34% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 5.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.71 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)

Paso 3. Preparac¡ón de (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((2-cloroqu¡nol¡n-7-¡l)ox¡)met¡l)-2,2,6-tr¡met¡ltetrah¡drofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (1c)

Se agitó una mezcla de PPh3 (3,50 g, 13,35 mmol, 3 eq.) y DEAD (1,55 g, 8,90 mmol, 1,62 ml, 2 eq.) en THF (15 ml) a 20° C durante 30 min bajo N2. Se añadió 2-cloroquinolin-7-ol (Int-2, 799,51 mg, 4,45 mmol, 1 eq.) a la mezcla seguido del compuesto 1b (1,00 g, 4,90 mmol, 1,1 eq.) a 20° C. La mezcla se agitó a 20° C durante 12 h. La mezcla se inactivó con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 3:1) para dar el compuesto 1c (1,4 g, bruto) como un sólido blanco. LCMS: (M+H+): 366.1.

Paso 4. Preparación de (3R,4S,5R)-5-(((2-cloroquinol¡n-7-¡l)ox¡)met¡l)-4-met¡ltetrah¡drofuran-2,3,4-triol (1d) Se agitó una mezcla del compuesto 1c (900 mg, 2,46 mmol, 1 eq.) en TFA (10 ml) y H 2 O (1 ml) a 20° C durante 0,5 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (15 ml). Se añadió solución saturada de NaHCO3 (30 ml) a la mezcla y se separó la capa orgánica. La mezcla se extrajo con EtOAc (15 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1 a 0/1) para dar el compuesto 1d (280 mg, 845,67 umol, rendimiento 34,37%, 98,38% de pureza) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 5.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.71 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)

Paso 5. Preparac¡ón de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-cloro-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2-(((2-cloroqu¡nol¡n-7- ¡l)ox¡)met¡l)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3,4-d¡ol (1e)

A una mezcla de 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (127,29 mg, 828,87 umol, 1 eq.) en THF (10 ml) se le añadió piridina (65,56 mg, 828,87 umol, 66,90 ul, 1 eq.) a 25° C. Se añadió DiAd (335,21 mg, 1,66 mmol, 322,32 ul, 2 eq.) seguido de tributilfosfano (335,39 mg, 1,66 mmol, 409,01 ul, 2 eq.) a 25° C bajo N2. Se añadió el compuesto 1d a 25°C bajo N2. La mezcla se agitó a 25° C durante 12 h bajo N2. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml). Se añadió agua (100 ml) a la mezcla. Se separó la capa orgánica. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/3) para dar el compuesto 1e (130 mg, en bruto) como un sólido blanco. LCMS: (M+H+): 462.9.

Paso 6. Preparac¡ón de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2-(((2-am¡noqu¡nol¡n-7-¡l)ox¡)met¡l)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3,4-d¡ol (1)

Se agitó una mezcla del compuesto 1e (80 mg, 173,42 umol, 1 eq.) y (36,40 g, 259,66 mmol, 40,00 ml, 1497,27 eq.) en dioxano (2 ml) a 145°C durante 48 h. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa ([agua (NH4HCO310mM)-ACN]; B%: 20% -50%) para dar el compuesto 1 (9,13 mg, 21,33 umol, 12,30% de rendimiento, 98,71% de pureza). como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 = 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 3H), 6.87 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.64 - 6.57 (m, 2H), 6.33 (s, 2H), 6.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.42 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 3H), 1.30 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-ds D2O) 5 = 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 6.67 - 6.57 (m, 2H), 6.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 3H), 1.30 (s, 3H) LCMS: (M+H+): 423.1.

Ejemplo 2. (2R,3S,4R,5R)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2-(((2-am¡noqu¡nol¡n-7-¡l)ox¡)met¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡drofuran-3,4-d¡ol (2)

Paso 1. Preparac¡ón de ((3aR,5R,6R,6aR)-6-h¡drox¡-2,2-d¡met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡drofuro[2,3-d][1,3]d¡oxol-5-¡l)met¡l benzoato (2a)

Se desgasificó una mezcla del compuesto Int-1 (4,00 g, 13,69 mmol, 1 eq.) en THF (40 ml) y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se enfrió a 0° C, y luego la mezcla se añadió TMSCF3 (4,09 g, 28,74 mmol, 2,1 eq.), TBAF (1 M, 13,69 ml, 1 eq.), luego la mezcla se agitó a 0° C durante 1 h en atmósfera de N2. La TLC indicó que el compuesto Int-1 se había consumido completamente y se habían formado nuevas manchas. La reacción fue limpia de acuerdo con la TLC. La reacción se inactivó mediante NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2) y luego la fase orgánica se concentró al vacío. El Compuesto 2a (4 g, bruto) se obtuvo como un aceite amarillo. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) Rf = 0,29.

Paso 2. Preparac¡ón de (3aR,5R,6R,6aR)-5-(h¡drox¡met¡l)-2,2-d¡met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡drofuro[2,3-d][1,3]d¡oxol-6-ol (2b)

A una solución del compuesto 2a (4,00 g, 11,04 mmol, 1 eq.) en MeOH (20 ml) se le añadió NaOMe (1,19 g, 22,08 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó a 25° C durante 0,5 h. La TLC indicó que el compuesto 2a se había consumido por completo y se formaron nuevas manchas. La reacción fue limpia de acuerdo con la TLC. La reacción se inactivó con NH4Cl (20 g), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1 a 0:1). Se obtuvo el compuesto 2b (2,6 g, bruto) como un sólido blanco. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) Rf = 0,07.

Paso 3. Preparación de (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((2-cloroquinolin-7-il)oxi)metil)-2,2-dimetil-6-(trifluorometil)tetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (2c)

Se desgasificó una mezcla de PPh3 (5,28 g, 20,14 mmol, 2 eq.) en THF (20 ml) y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se enfrió a 0° C, luego a la mezcla se le añadió DEAD (3,51 g, 20,14 mmol, 3,66 ml, 2 eq.) se agitó a 0° C durante 30 min, luego se añadieron el compuesto 2b (2,6 g, 10,07 mmol, 1 eq.) y 2-cloroquinolin-7-ol (2,17 g, 12,08 mmol, 1,2 eq.) a 0° C, la mezcla se agitó a 25° C durante 12 h en atmósfera de N2. La lC-MS mostró que el compuesto 2b se había consumido por completo y se detectó un pico principal con la masa deseada. La TLC indicó que el compuesto 2b se había consumido por completo y se formaron nuevas manchas. La reacción fue limpia de acuerdo con TLC. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1 a 1:1). Se obtuvo el compuesto 2c (1,5 g, bruto) como un aceite amarillo. LCMS:

(M+H+): 420,0; TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) Rf = 0,36.

Paso 4. Preparación de (3R,4S,5R)-5-(((2-cloroquinolin-7-il)oxi)metil)-4-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2,3,4-triol (2d)

Al compuesto 2c (1,50 g, 3,57 mmol, 1 eq.) se le añadió TFA (452,71 mg, 3,57 mmol, 293,97 ul, 90% de pureza, 1 eq.), la mezcla se agitó a 25° C durante 20 min. La TLC indicó que el compuesto 2c se había consumido por completo y se formaron nuevas manchas. La reacción fue limpia de acuerdo con TLC. La reacción se inactivó mediante NaHCO3 saturado (30 ml) y después se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El compuesto producto bruto 2d (1 g, bruto) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional como un aceite amarillo. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) Rf = 0,24.

Paso 5. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(((2-cloroquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3,4-diol (2e)

A una solución de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (161,77 mg, 1,05 mmol, 1 eq.) en THF (10 ml) se le añadió piridina (83,33 mg, 1,05 mmol, 85,03 ul, 1 eq..), DIAD (426.02 mg, 2.11 mmol, 409.64 ul, 2 eq.), tributilfosfano (426.26 mg, 2.11 mmol, 519.83 ul, 2 eq.), compuesto 2d (400 mg, 1.05 mmol, 1 eq.) todos a la vez, la mezcla se agitó a 25° C durante 12 h en atmósfera de N2. La LC-MS mostró que el compuesto 2d se había consumido completamente y se detectó un pico principal con la masa deseada. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H2O (10 ml), y luego se extrajo con EtOAc (10 ml x 3), la fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 4:1). Se obtuvo el compuesto 2e (300 mg, bruto) como un sólido blanco. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) Rf = 0,58.

Paso 6. Preparación de (2R, 3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3,4-diol (2)

A una solución del compuesto 2e (300 mg, 582,22 umol, 1 eq.) en dioxano (3 ml) se le añadió NH3^H2O (19,98 g, 142,50 mmol, 21,95 ml, 25% de pureza, 244,75 eq.), la mezcla se agitó a 145° C durante 12 h. La LC-MS mostró que el compuesto 2e se había consumido por completo y se detectó un pico principal con la MS deseada. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (condición básica, HPLC: columna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 30 10 u; fase móvil: [agua (0,04% de NH3H2O)-ACN]; B%: 10%-40%, 10 min). El compuesto 3 (15,73 mg, 32,58 umol, 5,60% de rendimiento y 98,67% de pureza por LCMS) se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 = 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.08 (br s, 2H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 6.65 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.99 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-ds D2O) 5 = 8.05 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 3H); LCMS: (M+H+): 477.1; HPLC purity: 100.0%.

Ejemplo 3. (2R,3S,4R,5R)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2-(((2-am¡noqu¡nol¡n-7-¡l)ox¡)met¡l)-3-etiniltetrahidrofuran-3,4-diol (3)

Paso 1. Preparación de ((3aR,5R,6R,6aR)-6-et¡n¡l-6-h¡drox¡-2,2-d¡met¡ltetrah¡drofuro[2,3-d][1,3]d¡oxol-5-il)met¡l benzoato (3a)

Se desgasificó una mezcla del compuesto Int-1 (4,00 g, 13,69 mmol, 1 eq.) en THF (40 ml) y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se enfrió a 0° C, y luego a la mezcla se le añadió bromo(etinil)magnesio (0,5 M, 41,06 ml, 1,5 eq.), luego la mezcla se agitó a 0° C durante 3 h en atmósfera de N2. La TLC indicó que el compuesto Int-1 se había consumido completamente y se formó una nueva mancha. La reacción fue limpia de acuerdo con TLC. La reacción se inactivó mediante NH4Cl acuoso saturado (4 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La fase orgánica se concentró al vacío. Se obtuvo el compuesto 3a (4 g, bruto) como un aceite amarillo. TLC (Éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) Rf = 0,43.

Paso 2. Preparación de (3aR,5R,6R,6aR)-6-etin¡l-5-(h¡drox¡met¡l)-2,2-d¡met¡ltetrah¡drofuro[2,3-d][1,3]d¡oxol-6-ol (3b)

A una solución del compuesto 3a (4,00 g, 12,57 mmol, 1 eq.) en MeOH (30 ml) se le añadió NaOMe (1,36 g, 25,13 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó a 25° C durante 0,5 h. La TLC indicó que el compuesto 3a se había consumido por completo y se formaron nuevas manchas. La reacción fue limpia de acuerdo con TLC. La reacción se inactivó con NH4Cl (20 g) y luego se filtró y el filtrado se concentró al vacío a 25° C. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1 a 1:1). Se obtuvo el compuesto 3b (2,6 g, bruto) como un sólido blanco. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) Rf = 0,24.

Paso 3. Preparac¡ón de (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((2-cloroqu¡nol¡n-7-¡l)ox¡)met¡l)-6-et¡n¡l-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (3c)

Se desgasificó una mezcla de PPh3 (6,37 g, 24,27 mmol, 2 eq.) en THF (20 ml) y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se enfrió a 0° C, y luego se añadió a la mezcla DEAD (4,23 g, 24,27 mmol, 4,41 ml, 2 eq.), la mezcla se agitó a 0° C durante 30 min, luego a la mezcla se le añadió 2-cloroquinolin-7-ol (2,62 g, 14,56 mmol, 1,2 eq.), luego a la mezcla se le añadió el compuesto 3b (2,60 g, 12,14 mmol, 1 eq.) a 0° C, luego la mezcla se agitó a 25° C durante 12 h en atmósfera de N2. La TLC indicó que el compuesto 3b se había consumido por completo y se formaron nuevas manchas. La reacción fue limpia de acuerdo con TLC. La reacción se concentró al vacío a 25° C. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1 a 4:1). Se obtuvo el compuesto 3c (2,4 g, bruto) como un sólido blanco. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) Rf = 0,62.

Paso 4. Preparac¡ón de (3R,4S,5R)-5-(((2-cloroqu¡nol¡n-7-¡l)ox¡)met¡l)-4-et¡n¡ltetrah¡drofuran-2,3,4-tr¡ol (3d)

A una solución del compuesto 3c (2,40 g, 6,39 mmol, 1 eq.) se le añadió TFA (809,08 mg, 6,39 mmol, 525,38 ul, 90% de pureza, 1 eq.), la mezcla se agitó a 25° C durante 20 min.. La TLC indicó que el compuesto 3c se había consumido por completo y se formaron nuevas manchas. La reacción fue limpia de acuerdo con TLC. La reacción se inactivó mediante NaHCO3 saturado (30 ml) y después se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto compuesto 3d (1,9 g, bruto) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional como un aceite amarillo. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) Rf = 0,24.

Paso 5. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(((2-cloroquinolin-7-il)oxi)metil)-3-etiniltetrahidrofuran-3,4-diol (3e)

A una solución de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (182,96 mg, 1,19 mmol, 1 eq.) en THF (10 ml) se le añadió piridina (94,24 mg, 1,19 mmol, 96,16 ul, 1 eq..), DIAD (481,83 mg, 2,38 mmol, 463,29 ul, 2 eq.), tributilfosfano (482,09 mg, 2,38 mmol, 587,91 ul, 2 eq.), compuesto 3d (400 mg, 1,19 mmol, 1 eq.) todos a la vez, la mezcla se agitó a 25° C durante 12 h en atmósfera de N2. La LC-MS mostró que el compuesto 3d se había consumido por completo y se detectó un pico principal con la MS deseada. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H2O (10 ml), y luego se extrajo con EtOAc (10 ml x 3), la fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 4:1). Se obtuvo el compuesto 3e (300 mg, bruto) como un sólido blanco. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) Rf = 0,12; LCMS: (M+H+): 473.0.

Paso 6. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-etiniltetrahidrofuran-3,4-diol (3)

A una solución del compuesto 3e (300 mg, 636,55 umol, 1 eq.) en dioxano (3 ml) se le añadió NH3 H2O (5,46 g, 155,80 mmol, 6 ml, 244,75 eq.). La mezcla se agitó a 145° C durante 12 h. La LC-MS mostró que el compuesto 3e se había consumido por completo y se detectó un pico principal con la MS deseada. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (condición de HCl, columna: Luna C18100*30 5u; fase móvil: [agua (HCl al 0,05%)-ACN]; B%: 1%-20%, 10 min). Se obtuvo el compuesto 3 (3,32 mg, 6,30 umol, rendimiento del 0,99%, pureza por LCMS del 95,96%, 2HCl) como una goma blanca. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 = 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 3.61 (s, 1H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 D2O) 5 = 8.37 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 3H); LCMS: (M+H+): 433.0; pureza por HPLC: 100.0%.

Ejemplo 4. (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-viniltetrahidrofuran-3,4-diol (4)

Paso 1. Preparación de ((3aR,5R,6R,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetil-6-viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metil benzoato (4a)

Se desgasificó una mezcla de compuesto Int-1 (3,00 g, 10,26 mmol, 1 eq.) en THF (20 ml) y se purgó con N23 veces, y luego se enfrió la mezcla a -78° C y luego a la mezcla se le añadió bromo(vinil)magnesio (1 M, 20,53 ml, 2 eq .), después la mezcla se agitó a-78° C durante 3 h bajo atmósfera de N2. LA LC-MS mostró que el compuesto Int-1 se había consumido completamente y se detectó un pico principal con la masa deseada. La reacción se inactivó mediante NH4Cl saturado acuoso (10 ml) y luego se extrajo con EtOAc (10 ml x 3) y la fase orgánica se concentró al vacío. Sin purificación. Se obtuvo el compuesto 4a (3,29 g, bruto) como un sólido amarillo.

LCMS: (M+H+): 319.1.

Paso 2. Preparación de (3aR,5R,6R,6aR)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetil-6-viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (4b)

A una solución del compuesto 4a (3,29 g, 10,27 mmol, 1 eq.) en MeOH (30 ml) se le añadió NaOMe (1,11 g, 20,54 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó a 25° C durante 0,5 h. La TLC indicó que el compuesto 4a se había consumido por completo y se formaron nuevas manchas. La reacción fue limpia de acuerdo con TLC. La reacción se inactivó con NH4Cl (20 g), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etilo = 5/1 a 1:1). Se obtuvo el compuesto 4b (1,9 g, bruto) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 5.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.81 - 5.71 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 1.2, 17.2 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 1.1, 11.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.37 (s, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 1H).

Paso 3. Preparación de (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((2-cloroquinolin-7-il)oxi)metil)-2,2-dimetil-6-viniltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (4c)

Se desgasificó una mezcla de PPh3 (4,65 g, 17,74 mmol, 2 eq.) en THF (20 ml) y se purgó con N23 veces, y luego la mezcla se enfrió a 0° C, y luego se añadió a la mezcla DEAD (3,09 g, 17,74 mmol, 3,22 ml, 2 eq.), La mezcla se agitó a 0° C durante 30 min, luego se añadió a la mezcla 2-cloroquinolin-7-ol (1,91 g, 10,64 mmol, 1,2 eq.), luego a la mezcla se le añadió el compuesto 4b (1,92 g, 8,87 mmol, 1 eq.) a 0° C, luego la mezcla se agitó a 25° C durante 12 h bajo atmósfera de N2. La LC-MS mostró que el compuesto 4b se había consumido por completo y se detectó un pico principal con la MS deseada. La reacción se concentró al vacío a 25° C. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1 a 4:1) c (1,2 g, bruto) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.01 7.64 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 5 .87 - 5.76 (m, 1H), 5.70 - 5.58 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 1.4, 10.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H H), 4.17 (dd, J = 1.9, 10.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS: (M+H

Paso 4. Preparación de (3R,4S,5R)-5-(((2-cloroquinolin-7-il)oxi)metil)-4-viniltetrahidrofuran-2,3,4-triol (4d)

Una solución del compuesto 4c de (400 mg, 1,06 mmol, 1 eq.) en TFA (120,72 mg, 1,06 mmol, 78,39 ul, 1 eq.), la mezcla se agitó a 25° C durante 1 h. La LC-MS mostró que el compuesto 4c se había consumido completamente y se detectó un pico principal con la masa deseada. La mezcla se concentró al vacío y luego se disolvió en tolueno (10 ml) y luego se concentró al vacío y esto se repitió tres veces. El producto bruto compuesto 4d (400 mg, bruto, TFA) estaba como un aceite amarillo y se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS: (M+H+): 338.2.

Paso 5. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(((2-cloroquinolin-7-il)oxi)metil)-3-viniltetrahidrofuran-3,4-diol (4e)

A una solución de 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (136,40 mg, 888,22 umol, 1 eq.) en THF (10 ml) se le añadió piridina (70,26 mg, 888,22 umol, 71,69 ul, 1 eq..), DIAD (359.21 mg, 1.78 mmol, 345.39 ul, 2 eq.), tributilfosfano (359.40 mg, 1.78 mmol, 438.30 ul, 2 eq.), compuesto 4d (300 mg, 888.22 umol, 1 eq.) todos a la vez, la mezcla se agitó a 25° C durante 12 h en atmósfera de N2. La LC-MS mostró que el compuesto 4d se había consumido por completo y se detectó un pico principal con la MS deseada. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H2O (10 ml), y luego se extrajo con EtOAc (10 ml x 3), la fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prpearativa (SiO2, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1). Se obtuvo el compuesto 4e (400 mg, bruto) como un aceite amarillo. TLC(éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) Rf = 0,37; LCMS: (M+H+): 473.0.

Paso 6. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-viniltetrahidrofuran-3,4-diol (4)

A una solución del compuesto 4e (20 mg, 42,26 umol, 1 eq.) en dioxano (3 ml) se le añadió N H a^O (5,46 g, 38,95 mmol, 6 ml, 25%, 921,74 eq.). La mezcla se agitó a 145° C durante 12 h. La LC-MS mostró que el compuesto 4e se había consumido por completo y se detectó un pico principal con la MS deseada. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (condición básica; columna: YMC-Actus Triart C18 100 * 30 mm * 5 um; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-ACN]; B%: 15%-35%, 12 min.). El compuesto 4 se obtuvo en el lote 1 (2,7 mg, 98,93%) y el lote 2 (9,29 mg, 95%) como un sólido blanco. Batch 1) 1H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 = 8.07 (s, 1H), 7.80 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.01 (br s, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.64 - 6.55 (m, 2H), 6.34 (br s, 2H), 6.25 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (br dd, J = 10.6, 17.0 Hz, 1H), 5.61 - 5.46 (m, 2H), 5.28 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.70 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 3H); (Lote 1) 1H NMR (400MHz, DMSO-da D2O) 5 = 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.63 - 6.58 (m, 2H), 6.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 10.9, 17.1 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 1.7, 17.1 Hz, 1H), 5.30 - 5.25 (m, 1H), 4.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H); (Lote 1) LCMS: (M+H+): 435.1; (Lote 1) Pureza HPLC: 100.0%; (Lote 2) 1H NMR (400MHz, DMSO-da) 5 = 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.01 (br s, 2H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.66 - 6.55 (m, 2H), 6.33 (s, 2H), 6.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 10.7, 17.3 Hz, 1H), 5.60 - 5.46 (m, 2H), 5.28 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 3H), 4.13 - 4.08 (m, 1H); (Lote 2) 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 D2O) 5 = 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.64 - 6.56 (m, 2H), 6.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 10.8, 17.1 Hz, 1H), 5.57 -5.49 (m, 1H), 5.28 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 3H); (Lote 2) LCMS: (M+H+): 435.1; (Lote 2) Pureza HPLC: 100.0%.

Ejemplo 6. (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (6)

Paso 1. Preparación de ((3aR,5R,6R,6aR)-6-hidroxi-2,2,6-trimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metil benzoato (6a)

A una mezcla de compuesto Int-4 (94,80 mg, 552,58 umol, 1,2 eq.) en THF (4 ml) se le añadió piridina (36,42 mg, 460,48 umol, 37,17 ul, 1 eq.) A 25° C. Se añadió DIAD (186,23 mg, 920,97 umol, 179,07 ul, 2 eq.) seguido de tributilfosfano (186,33 mg, 920,97 umol, 227,23 ul, 2 eq.) a 25° C bajo N2. Se añadió el compuesto 1d (150,00 mg, 460,48 umol, 1 eq.) a 25° C bajo N2. La mezcla se agitó a 25° C durante 12 h bajo N2. La Lc Ms mostró que el compuesto 1d se había consumido y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml). Se añadió agua (20 ml) a la mezcla. Se separó la capa orgánica. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/3) para dar el compuesto 6a (100 mg, 140,99 umol, rendimiento 30,62%, Pureza por LCMS 67,6%) como un sólido amarillo. LCMS: (M+H+): 479.0.

Paso 2. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (6)

Se agitó una mezcla de compuesto 6a (50 mg, 104,32 umol, 1 eq.) y NH3^H2O (3,64 g, 25,97 mmol, 4 ml, 248,91 eq.) en dioxano (3 ml) a 145° C durante 24 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 6a. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: UniSil 120*30*10 um; fase móvil:

[agua (HCl al 0,05%)-ACN]; B%: 1%-20%, 11 min). El compuesto 6 (7,24 mg, 15,27 umol, rendimiento del 14,64%, pureza por LCMS del 92,88%) se obtuvo como un sólido marrón. 1H Nm R (400MHz, DMSO-d6) 5 = 13.95 (br s, 1H), 8.49 - 8.17 (m, 4H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 1H), 4.44 - 4.11 (m, 5H), 1.31 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 D2O) 5 = 8.37 - 8.27 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 4H), 1.30 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 441.2.

Ejemplo 10. (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-metil-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuran-3,4-diol (10)

Paso 1. Preparación de ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol (10a)

A una solución del compuesto 19a (150 mg, 441,47 umol, 1 eq.) en H2O (0,3 ml) y dioxano (30 ml) se le añadió Cs2CO3 (431,52 mg, 1,32 mmol, 3 eq.) y 2, 4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (2,69 g, 10,73 mmol, 3,00 ml, 24,31 eq.) y Pd(dppf)Cl2 (32,30 mg, 44,15 umol, 0,1 eq..) bajo N2. La mezcla se agitó a 80° C durante 16 h bajo N2. La LC-MS mostró que no quedaba compuesto 19a. Se mostraron varios picos nuevos en LC-MS y se detectó ~58% del compuesto deseado 10a. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se diluyó con agua 30 ml y se extrajo con DCM (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 0:1). Se obtuvo el compuesto 10a (70 mg, 219,19 umol, rendimiento del 49,65%) en forma de un aceite amarillo. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.69 (s, 1 H), 7.21 - 7.15 (m, 3 H), 7.13 - 7.06 (m, 1 H), 6.52 (d, J = 3.7Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J = 3.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.92 - 3.81 (m, 1 H), 3.79 - 3.69 (m, 1 H), 3.47 (br s, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.28 (s, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H); TLC (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 0:1): Rf = 0,45; Lc MS: (M+H+): 320.1.

Paso 2. Preparación de 7-(((3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)-N-tritilquinolin-2-amina (10b)

A una mezcla de compuesto 10a (120 mg, 375,76 umol, 1 eq.) y compuesto Int-5 (196,61 mg, 488,48 umol, 1,3 eq.) en tolueno (3 ml) se le añadió 2-(tributilfosfaniliden)acetonitrilo (181,38 mg, 751,52 umol, 2 eq.) en una porción a 25° C bajo N2. La mezcla se agitó a 80° C durante 12 h. La LC-MS mostró que no quedaba compuesto 10a. Se mostraron varios picos nuevos en LC-MS y se detectó el 55% del compuesto deseado 10b. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se diluyó con 10 ml se agua y se extrajo con 20 ml de EtOAc (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 ml de salmuera, se secaron sobre Na2CO3, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1). Se obtuvo el compuesto 10b (100 mg, 133,56 umol, 35,54% de rendimiento, 94% de pureza) como un sólido amarillo. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.80 (s, 1 H), 7.39 - 7.34 (m, 7 H), 7.30 - 7.22 (m, 10 H), 6.98 (s, 1 H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.44 (br s, 1 H), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.87 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.54 (dd, J = 3.5, 7.0 Hz, 1 H), 4.34 - 4.27 (m, 1 H), 4.23 - 4.16 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 11.0 Hz, 6 H), 1.44 (s, 3 H); LCMS: (^m+H+): 704.5; TLC: (M+H+): 704,5; TLC (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1): Rf = 0,75.

Paso 3. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-3-metil-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuran-3,4-diol (10)

A una solución del compuesto 10b (0,1 g, 142,08 umol, 1 eq.) se le añadió TFA (1,54 g, 12,16 mmol, 1 ml, 90% de pureza, 85,55 eq.). La mezcla se agitó a 25° C durante 5 min. La LC-MS mostró que no quedaba compuesto 10b. Se mostraron varios picos nuevos en LC-MS y se detectó el compuesto 10 deseado. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. Al residuo se le añadió NH3^H2O hasta un pH ajustado a aproximadamente 8. El residuo se purificó por HPLC preparativa (condición básica: columna: Waters Xbridge 150*25 5u; fase móvil: [agua (0,04% N H 3^O NH4HCO310mM)-ACN]; % B: 5% -35%, 10 min). se obtuvo el compuesto 10 (27,28 mg, 64,54 umol, 45,42% de rendimiento, 99,70% de pureza) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 = 8.66 (s, 1 H), 7.80 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.33 (s, 2 H), 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.46 (br d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.48 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.27 - 4.16 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H); 1H NMR (400MHz, DMSO-ds D2O) 5 = 8.64 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.96 - 6.86 (m, 2 H), 6.77 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.24 - 4.17 (m, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 1.30 (s, 3 H); LCMS: (M+H+): 422.2; pureza por LCMS 99.69%; pureza por HPLC: 100.00%

Ejemplo 12. (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-am¡no-3-bromoqu¡nol¡n-7-¡l)ox¡)met¡l)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3,4-d¡ol (12)

Paso 1. Preparac¡ón de 7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-clorop¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2,2,3a-tr¡met¡l-6,6a-d¡h¡dro-4H-furo[3,4-d][1,3]d¡oxol-4-¡l]metox¡]-3-bromo-2-cloro-qu¡nol¡na (12a)

A una solución de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metanol (19a) (137,5 mg, 0,40 mmol) y 3-bromo-2-cloro-quinolin-7-ol (Int-9) (95,0 mg, 0,37 mmol) en tolueno (5,0 ml), se le añadió cianometilentributilfosforano (0,14 ml, 0,55 mmol) a rt. La mezcla se agitó a 100° C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se diluyó con DCM (50,0 ml) y se lavó con salmuera (20,0 ml x 3), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA: PE = 2:1) para obtener 7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]-3-bromo-2-cloro-quinolina (19a) (38,0 mg, 0,06 mmol, 17,5% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 579.0.

Paso 2. Preparac¡ón del compuesto 12b

Se agitó una solución de 7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6adihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]-3-bromo-2-cloroquinolina (12a) (38,0 mg, 0,07 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) e hidróxido de amonio (1,5 ml, 39,69 mmol) a 140° C durante 68 h en un autoclave. La LCMS mostró que la reacción había terminado y quedaba un 16,0% de SM. La mezcla se concentró al vacío para dar el producto bruto 12b (37,0 mg) que se usó directamente en el paso siguiente. LCMS [M+H]: 541.1.

Paso 3. Preparac¡ón de (2R,3S,4R,5R)-2-(((2-am¡no-3-bromoqu¡nol¡n-7-¡l)ox¡)met¡l)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3,4-d¡ol (12)

Se agitó una solución de 7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6adihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]-3-bromo-quinolin-2-amina (12b) (37,0 mg, 0,07 mmol) en agua (1,0 ml) y TFA (1,5 ml, 20,19 mmol) a 40° C durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado, la mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa, se eluyó con MeCN en H2O (0,1% de NH3^H2Ü) del 10,0% al 95,0% para dar (2R,3S,4R,5R)-2-[(2-amino-3-bromo-7-quinolil)oximetil]-5-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (Ej. 12) (3,1 mg, 0,0061 mmol, rendimiento del 8,9%) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 501.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 58.29 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.93-6.99 (m, 4 H), 6.55-6.60 (m, 3 H), 6.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.11-5.33 (m, 2 H), 4.41 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.17-4.25 (m, 3 H), 1.30 (s, 3 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O) 8.30 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.4Hz 1 H), 7.39 (d, J = 3.6Hz, 1 H), 6.95-6.98 (m, 2 H), 6.61 (d, J = 3.6Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 4.19-4.25 (m, 3 H), 1.30 (s, 3H).

Ejemplo 17. (2S,3S,4R,5R)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-3-met¡l-2-((met¡lt¡o)met¡l)tetrah¡drofurano-3,4-d¡ol (17)

Paso 1. Preparación de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,de4-d][1,3]dioxol-4-il)metil benzoato (17a)

A una solución del compuesto 1a (1 g, 2,48 mmol, 1 eq.) en 2,2-dimetoxipropano (12,75 g, 122,42 mmol, 15 ml, 49,44 eq., se le añadió T s o H ^ O (141,31 mg, 742,91 umol, 0,3 eq.). La mezcla se agitó a 25° C durante 12 h. La LC-MS mostró que quedaba compuesto 1a. Se mostraron varios picos nuevos en LC-MS y se detectó el compuesto deseado. La reacción se agitó a 60° C durante 2 h. La t Lc indicó que el compuesto 1a se había consumido por completo y se formaron nuevas manchas. La reacción estaba limpia de acuerdo con TLC. La reacción se inactivó con NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml*3). La orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1 a 4:1). Se obtuvo el compuesto 17a (730 mg, bruto) como un aceite amarillo. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) Rf = 0,79.

Paso 2. Preparación de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol (17b)

A una solución del compuesto 17a (200 mg, 450,57 umol, 1 eq.) en THF (2 ml) se le añadió N H 3^O (7,28 g, 51,93 mmol, 8,00 ml, 25% de pureza, 115,26 eq.). La mezcla se agitó a 100° C durante 12 h en un tubo sellado. La TLC indicó que el compuesto 17a se había consumido por completo y se formaron nuevas manchas. La reacción estaba limpia de acuerdo con TLC. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo: acetato de etilo = 0:1). Se obtuvo el compuesto 17b (140 mg, bruto) como un sólido blanco. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 0:1) Rf = 0,14.

Paso 3. Preparación de S-(((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofurode[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil etanotioato) (17c)

A una solución de PPh3 (229,26 mg, 874,06 umol, 2 eq.) en THF (4 ml) se le añadió DIAD (176,74 mg, 874,06 umol, 169,95 ul, 2 eq.) a 0° C, la solución se agitó durante 10 min a 0° C, luego se añadió ácido S etanotioico (66,53 mg, 874,06 umol, 62,18 ul, 2 eq.), y luego se añadió el compuesto 17b (140 mg, 437,03 umol, 1 eq.) después de agitar la solución durante 10 min a 0°C, la mezcla se agitó a 25° C durante 1 hora. La LC-MS mostró que el compuesto 17b se había consumido por completo y se detectó un pico principal con la MS deseada. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1). Compuesto 17c(165 mg, bruto) se obtuvo como un sólido amarillo. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) Rf = 0,05.

Paso 4. Preparación de S-(((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-(N,N-di(terc-butoxicarbonil))amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil) etanotioato (17d)

A una solución del compuesto 17c (165 mg, 435,99 umol, 1 eq.) en DCM (5 ml) se le añadió TEA (352,95 mg, 3,49 mmol, 485,48 ul, 8 eq.) y BoC2O (380,62 mg, 1,74 mmol, 400,66 ul, 4 eq.). La mezcla se agitó a 25° C durante 12 h. La LC-MS mostró que se detectó un pico principal con la MS deseada. La reacción se inactivó con H2O (5 ml), y después se extrajo con TBME (5 ml*3), la fase orgánica se concentró al vacío. El compuesto producto bruto 17d (252 mg, bruto) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional como un aceite amarillo. LCMS: (M+H+): 579.2.

Paso 5. Preparación de (7-((3aR,4R,6S,6aS)-2,2,6a-trimetil-6-((metiltio)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)carbamato de terc-butilo (17e)

A una solución del compuesto 17d (252 mg, 435,48 umol, 1 eq.) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se le añadió K2CO3 (120,37 mg, 870,95 umol, 2 eq.) y Mel (309,06 mg, 2,18 mmol, 135,55 uL, 5 eq.). La mezcla se agitó a 25° C durante 2 h. La LC-MS mostró que el compuesto 17d se había consumido por completo y se detectó un pico principal con la MS deseada. La reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1). El producto bruto compuesto 17e (100 mg, bruto) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional como un aceite amarillo. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) Rf = 0,24.

Paso 6. Preparación de (2S,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-2-((metiltio)metil)tetrahidrofuran-3,4-diol (17)

Una solución del compuesto 17e (100 mg, 221,95 umol, 1 eq.) en TFA (3,08 g, 24,31 mmol, 2 ml, 90% de pureza, 109,53 eq.). La mezcla se agitó a 25° C durante 3 h. La LC-MS mostró que el compuesto 17e se había consumido por completo y se detectó un pico principal con la MS deseada. La reacción se concentró al vacío a 25° C. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo el compuesto 17 (46,96 mg, 135,40 umol, rendimiento del 61,00%, pureza del 100%, sal de HCl) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 = 9.41 (br s, 1H), 8.80 - 8.48 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.74 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.49 (br s, 1H), 4.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=4.3, 8.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.23 (s, 3H) ; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 D2O) 5 = 8.38 (s, 1H), 7.73 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=4.3, 8.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.22 (s, 3H) ; LCMS: (M+H+): 311.1.

Ejemplo 19 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(metoximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (19)

Paso 1. Preparación de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol (19a)

Se agitó una mezcla del compuesto 17a (600 mg, 1,35 mmol, 1 eq.) y NH3 en MeOH (7 M, 10 ml, 51,79 eq.) a 25°C durante 12 h. La LCMS mostró que se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 3: 1). Se obtuvo el compuesto 19a (450 mg, 1,32 mmol, rendimiento del 97,98%) en forma de un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.60 (s, 1H), 7.29 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=3.5, 5.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 340.1.

Paso 2. Preparación de 4-cloro-7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(metoximetil)-2,2,6a-trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (19b)

A una mezcla de compuesto 19a (150 mg, 441,47 umol, 1 eq.) y Mel (4,56 g, 32,13 mmol, 2 ml, 72,77 eq.) en THF (1 ml) se le añadió NaH (26,49 mg, 662,21 umol, 60 % de pureza, 1,5 eq.) a 0° C. La mezcla se agitó a 25° C durante 1 h. La TLC mostró que se había consumido el compuesto 19a y se formó una nueva mancha principal. La mezcla se inactivó con solución saturada de NH4Cl (10 ml), se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparatoria (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1). El compuesto 19b (140 mg, 395,70 umol, 89,63% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.67 (s, 1H), 7.42 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.35 - 6.31 (m, 1H), 4.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=4.0, 7.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.42 -3.37 (m, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 354.0; TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) Rf = 0,50.

Paso 3. Preparación de 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(metoximetil)-2,2,6a-trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (19c)

Se agitó una mezcla de compuesto 19b (119,10 mg, 336,64 umol, 1 eq.) y NH3^H2O (47,19 mg, 336,64 umol, 51,86 ul, 25% de pureza, 1 eq.) en dioxano (5 ml) a 120° C durante 12 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 19b y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. Sin purificación adicional. Se obtuvo el compuesto 19c (120 mg, bruto) como un sólido blanco, que se usó para el paso siguiente con purificación.

1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.26 (s, 1H), 7.08 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.30 (br s, 2H), 4.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=4.3, 7.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 335.1.

Paso 4. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(metoximetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (19)

Se agitó una mezcla de compuesto 19c (120 mg, 358,88 umol, 1 eq.) y HCl/MeOH (7 M, 1 ml, 19,50 eq.) a 25° C durante 10 min. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 19c y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (condición de HCl). El compuesto 19 (50,11 mg, 150,54 umol, rendimiento del 41,95%, pureza del 99,37%, sal de HCl) se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 = 13.66 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.19 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J=3.5 Hz, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); (1H NMR 400MHz, DMSO-d6 D2O) 5 = 8.36 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J=3.4 Hz, 1H), 3.57 - 3.39 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.23 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 295.2.

Ejemplo 20. (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-2-(fenoximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (20)

Paso 1. Preparación de 4-cloro-7-((3aR,4R,6R,6aR)-2,2,6a-trimetil-6-(fenoximetil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (20a)

A una mezcla de compuesto 19a (200 mg, 588,63 umol, 1 eq.) y fenol (60,94 mg, 647,49 umol, 56,95 ul, 1,1 eq.) en tolueno (1 ml) se le añadió CMBP (213,10 mg, 882,94 umol, 1,5 eq.) a 25° C bajo N2. La mezcla se agitó a 80° C durante 12 h bajo atmósfera de N2. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 19a y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en agua (5 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1). Se obtuvo el compuesto 20a (130 mg, bruto) en forma de aceite marrón. LCMS: (M+H+): 416.2; 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.70 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 3.7, 6.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).

Paso 2. Preparación de 7-((3aR,4R,6R,6aR)-2,2,6a-trimetil-6-(fenoximetil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (20b)

Se agitó una mezcla de compuesto 20a (130 mg, 312,60 umol, 1 eq.) y NH3^H2O (2,73 g, 19,47 mmol, 3 ml, 62,30 eq.) en dioxano (3 ml) a 120° C durante 12 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 20a y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. El producto bruto se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. Se obtuvo el compuesto 20b (123 mg, bruto) en forma de aceite marrón. LCMS: (M+H+): 397.2.

Paso 3.Preparación de (2R, 3S, 4R, 5R) -5-(4-amino-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) -3-metil-2-(fenoximetil) tetrahidrofurano- 3,4-diol (20)

Se agitó una mezcla del compuesto 20b (123 mg, 310,26 umol, 1 eq.) en HCl/MeOH (4 M, 4 ml, 51,57 eq.) a 25°C durante 0,5 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 20b y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Unisil 120*30*10 um; fase móvil: [agua (0,05% de HCl)-ACN]; B%: 5%-35%, 11 min). Se obtuvo el compuesto 20 (4,49 mg, 11,26 umol, rendimiento del 3,63%, pureza por LCMS del 98,518%, sal de HCl) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 = 8.39 (s, 1H), 7.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 4H), 6.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.04 (m, 3H), 1.28 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-ds D2O) 5 = 8.38 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 7.08 - 6.90 (m, 4H), 6.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 357.1; Pureza por LCMS 98,52%; Pureza por HPLC: 100,00%.

Ejemplo 21. Clorhidrato de 1-(3-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)fenil)urea (21)

Paso 1. Preparación de 4-cloro-7-((3aR,4R,6R,6aR)-2,2,6a-trimetil-6-((3-nitrofenoxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (21a)

A una mezcla de compuesto 19a (300 mg, 882,94 umol, 1 eq.) y 3-nitrofenol (122,82 mg, 882,94 umol, 175,46 ul, 1 eq.) en tolueno (3 ml) se le añadió CMBP (426,20 mg, 1,77 mmol, 2 eq.) a 25° C bajo N2. La mezcla se agitó a 80° C durante 12 h bajo atmósfera de N2. La TLC mostró que se había consumido el compuesto 19a y se observó una nueva mancha importante. La solución de la reacción se concentró. El residuo se disolvió en agua (15 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1). Se obtuvo el compuesto 21a (410 mg, bruto) en forma de aceite marrón. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3: 1) Rf = 0,6.

Paso 2. Preparación de 3-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)anilina (21 b)

Se agitó una mezcla de compuesto 21a (410 mg, 889,63 umol, 1 eq.), Fe (248,41 mg, 4,45 mmol, 5 eq.) y NH4CI (475,88 mg, 8,90 mmol, 311,03 ul, 10 eq.) en EtOH (5 ml) y H2O (1 ml) a 75°C durante 1 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 21a y se observó la MS deseada. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (5 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/3). El compuesto 21b (100 mg, 168,91 umol, rendimiento del 26,09%) se obtuvo en forma de aceite marrón. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.69 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.32 (ddd, J = 2.4, 5.0, 7.5 Hz, 2H), 6.24 - 6.20 (m, 1H), 4.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 3.9, 6.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 3.8, 10.5 Hz, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 1.66 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 1.46 (s, 3H); LC^mS: (M+H+): 431.1; TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:3) Rf = 0,8.

Paso 3. Preparación de 1-(3-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)fenil)urea (21c)

A una mezcla de compuesto 21b (100 mg, 232,08 umol, 1 eq.) en AcOH (1,6 ml) y H 2 O (0,2 ml) se le añadió la mezcla de cianato de potasio (28,24 mg, 348,12 umol, 13,71 ul, 1,5 eq.) en H2O (0,3 ml) a 0° C. La mezcla se agitó a 25° C durante 12 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 1Cy se observó la MS deseada. La mezcla se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 a pH = 8-9. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/3). El compuesto 21c (80 mg, 168,81 umol, rendimiento del 72,74%) se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.70 (s, 1H), 7.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 2H), 6.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 2H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCm S: (M+H+): 474.2; TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:3) Rf = 0,5.

Paso 4. Preparación de 1-(3-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)fenil)urea (21d)

Se agitó una mezcla del compuesto 21c (75 mg, 158,26 umol, 1 eq.) en NH3^H2O (910,00 mg, 6,49 mmol, 1 ml, 25% de pureza, 41,02 eq.) y dioxano (1 ml) a 60° C durante 12 h. La LCMS mostró que quedaba compuesto 21c y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 h. La TLC mostró que se había consumido el compuesto 21c. El producto bruto se usó para el paso siguiente sin purificación. Se obtuvo el compuesto 21d (70 mg, bruto) como un sólido marrón que se usó para el paso siguiente sin purificación. LCMS: (M+H+): 455.2; TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1: 3) Rf = 0,4.

Paso 5. Preparación de 1-(3-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)fenil)urea (21)

Se agitó una mezcla del compuesto 21d (70 mg, 154,02 umol, 1 eq.) en HCl/MeOH (4 M, 2 ml, 51,94 eq.) a 25° C durante 1 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 21d y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Unisil 120*30*10 um; fase móvil: [agua (0,05% de HCl)-ACN]; B%: 1% -30%, 11 min). Se obtuvo el compuesto 21 (33,54 mg, 74,39 umol, 48,30% de rendimiento, LCMS 100% de pureza, HCl) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 5 = 8.61 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.86 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.84 (br s, 2H), 4.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 1.28 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6+ D2O) 5 = 8.39 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 1.27 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 415.1; pureza por LCMS 100,00%; Pureza por HPLC: 100,00%.

Ejemplo 22 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((3-(aminometil)fenoxi)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (22)

Paso 1. Preparación de 3-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)bencilcarbamato de terc-butilo (22a)

A una mezcla de compuesto 19a (80 mg, 235,45 umol, 1 eq.) y compuesto Int-3 (57,83 mg, 259,00 umol, 1,1 eq.) en tolueno (2 ml) se le añadió CMBP (85,24 mg, 353,18 umol, 1,5 eq.) a 25° C bajo N2. La Lc Ms mostró que se había consumido el compuesto 19a y se observó la MS deseada. La mezcla se agitó a 80° C durante 12 h bajo atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto 22a (90 mg, 165,13 umol, rendimiento del 70,13%) como un aceite marrón. H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.70 (s, 1H), 7.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.93 - 6.73 (m, 4H), 6.66 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 3.6, 6.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.48 - 1.46 (m, 12H); LCMS: (M+H+): 545.1;

Paso 2. Preparación de 3-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)bencilcarbamato de terc-butilo (22b)

Se agitó una mezcla de compuesto 22a (90 mg, 165,13 umol, 1 eq.) y N H a^O (2,73 g, 19,47 mmol, 3 ml, 117,94 eq.) en dioxano (3 ml) a 120° C durante 12 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 22a y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró para dar el compuesto 22b (86 mg, bruto) como un aceite amarillo que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS: (M+H+): 526.2

Paso 3. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((3-(aminometil)fenoxi)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (22)

Se agitó una mezcla del compuesto 22b (80 mg, 152,21 umol, 1 eq.) en HCl/MeOH (4 M, 4 ml, 105,12 eq.) a 25°C durante 0,5 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 22b y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (parte por columna: UniSil 120*30*10 um; fase móvil: [agua (HCl al 0,05%)-ACN]; B%: 1 %-15%, 11 min, para dar la Sal de HCl, y la otra parte por columna: Agela Durashell C18 150*255 u; fase móvil: [agua (0,04% NH3H2O)-ACN]; B%: 5%-35%, 10 min) para dar la base libre.

El compuesto 22 (sal de HCl) (7,85 mg, 18,61 umol, rendimiento del 12,22%, sal de HCl, pureza por LCMS 100,0%) se obtuvo como un sólido gris. 1H N^mR (400MHz, DMSO-d6) 5 = 8.39 (s, 1H), 8.33 (br s, 3H), 7.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 4.02 (br d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 D2O) 5 = 8.38 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 3H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 1.29 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 386.2.

El compuesto 22 (base libre) (21,67 mg, 55,74 umol, 36,62% de rendimiento, pureza por LCMS 99,13%) se obtuvo como un sólido blanco. 1H n MR (400MHz, DMSO-d6) 5 = 8.06 (s, 1H), 7.37 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (br s, 3H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.38 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 1.28 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 D2O) 5 = 8.05 (s, 1H), 7.35 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.1,7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 1.26 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 386.3

Ejemplo 26. (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((R)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (26)

Paso 1. Preparación de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (26a)

A una mezcla de compuesto 19a (500 mg, 1,47 mmol, 1 eq.), diacetoxiyodobenceno (DAIB) (1,04 g, 3,24 mmol, 2,2 eq.) en MeCN (2 ml) y H2O (2 ml) se le añadió TEMPO (46,28 mg, 294,31 umol, 0,2 eq.) a 0°C. La mezcla se agitó a 25° C durante 1 h. La TLC mostró que se había consumido el compuesto 19a. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en tolueno (10 ml). La mezcla se concentró. El producto bruto se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. Se obtuvo el compuesto 26a (520 mg, bruto) en forma de aceite marrón. TLC (SO2, acetato de etilo/etanol = 1/1): Rf = 0,5.

Paso 2. Preparación de (3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metoxi-N,2,2,3atetrametiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida (26b)

A una mezcla de compuesto 26a (520 mg, 1,47 mmol, 1 eq.), N-metoximetanamina (215,07 mg, 2,20 mmol, 1,5 eq., HCl), piridina (348,82 mg, 4,41 mmol, 355,93 ul, 3 eq.) en EtOAc (5 ml) se le añadió T3P (1,87 g, 2,94 mmol, 1,75 ml, 50% de pureza, 2 eq.) a 25°C. La mezcla se agitó a 25° C durante 12 h. La TLC mostró que se había consumido el compuesto 26a. La mezcla se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1). El compuesto 26b (450 mg, 1,13 mmol, 77,15% de rendimiento) se obtuvo como un aceite incoloro. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.67 (s, 1H), 8.21 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.46 (d, J = 3.5 Hz, 6H); LCMS: (M+H+): 397.2; TLC (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1): Rf = 0,6.

Paso 3. Preparación de ((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)(4-clorofenil)metanona (26c)

A una mezcla del compuesto 26b (200 mg, 504,00 umol, 1 eq.) en THF (2 ml) se le añadió bromo-(4-clorofenil)magnesio (1 M, 1,01 ml, 2 eq.) a -10° C bajo N2. La mezcla se agitó a 0° C durante 1 h bajo N2. La TLC mostró que se había consumido el compuesto 26b. La mezcla se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (10 ml), se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1). El compuesto 26c (200 mg, 446,13 umol, 88,52% de rendimiento) se obtuvo como un aceite incoloro. LCMS: (M+H+): 448.1; TLC (SiO 2, éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1): Rf = 0,6.

Paso 4. Preparación de (R)-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)(4-clorofenil)metanol (26d)

A una mezcla del compuesto 26c (200 mg, 446,13 umol, 1 eq.) en tolueno (2 ml) se le añadió DIBAL-H (1 M, 892,26 ul, 2 eq.) a -70° C bajo N2. La mezcla se agitó a -70° C durante 0,5 h bajo N2. La TLC mostró que se había consumido el compuesto 26c. La mezcla se inactivó con agua (0,5 ml), una solución de NaOH al 15% (0,5 ml), agua (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1). El compuesto 26d (190 mg, 421,93 umol, rendimiento del 94,57%) se obtuvo en forma de aceite incoloro. 1H N^mR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.68 (s, 1 H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 6.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.64 (br d, J = 0.7 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); TLC (SÍÜ2, Petroleum ether/ethyl acetate=1/1): Rf = 0.4.

Paso 5. Preparación de (R)-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)(4-clorofenil)metanol (26e)

Se agitó una mezcla del compuesto 26d (140 mg, 310,89 umol, 1 eq.) en NH3^H2Ü (1,59 g, 11,36 mmol, 1,75 ml, 25% de pureza, 36,54 eq.) Y dioxano (2 ml) a 100° C durante 12 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 26d y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. El producto bruto se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. Se obtuvo el compuesto 26e (133 mg, bruto) como un aceite amarillo claro que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS: (M+H+): 431.1.

Paso 6. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((R)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (26)

Se agitó una mezcla del compuesto 26e (133 mg, 308,67 umol, 1 eq.) en HCl/MeOH (4 M, 1,77 ml, 22,98 eq.) a 25°C durante 1 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 26e y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Waters Xbridge 150*25 5 u; fase móvil: [agua (0,04% NH3H2O 10 Mm, NH4HCÜ3)-ACN]; B%: 10%-40%, 10 min). Se obtuvo el compuesto 26 (56,96 mg, 145,24 umol, 47,05% de rendimiento, pureza por LCMS 99,65%) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d a) ó = 8.04 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (br s, 2H), 6.63 - 6.55 (m, 2H), 5.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.43 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-da D2O) ó = 8.02 (s, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H); LCMS: (^m+H+): 391.0; Pureza por LCMS 99,65%; Pureza por HPLC: 100,00%.

Ejemplo 32. 7-((2R,3R,4S,5R)-5-(((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-3,4-dihidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-onaO-metil oxima (32)

Paso 1. Preparación de 7-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)-N-tritilquinolin-2-amina (32a)

A una solución del compuesto 19a (150 mg, 441,47 umol, 1 eq.) y del compuesto Int-5 (230 mg, 571,45 umol, 1,29 eq.) en tolueno (3 ml) se le añadió 2-(tñbutilfosfaniliden)acetonitrilo (213,10 mg, 882,94 umol, 2 eq.) bajo N2 a 25° C. La mezcla se agitó a 80° C durante 12 h. La LC-MS mostró que quedaba compuesto 19a. Se mostraron varios picos nuevos en LC-MS y se detectó el compuesto 32a deseado. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (SiÜ2, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) y se basó en TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1, Rf = 0,37). Se obtuvo el compuesto 32a (0,13 g, bruto) como un sólido amarillo. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) Rf = 0,37;

LCMS: (M+H+): 724.2.

Paso 2. Preparación de 7-((3aR,4R,6R,6aR)-2,2,6a-trimetil-6-(((2-(tritilamino)quinolin-7-il)oxi)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona O-metil oxima (32b)

A una solución de compuesto 32a (120 mg, 165,69 umol, 1 eq.) en t-BuOH (2 ml) se le añadió clorhidrato de O-metilhidroxilamina (110,70 mg, 1,33 mmol, 100,64 ul, 8 eq.) bajo N2. La mezcla se agitó a 80° C durante 16 h. La LC-MS mostró que el compuesto 32a casi se había consumido. Se mostraron varios picos nuevos en LC-MS y se detectó el compuesto 32b deseado. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. Al residuo se le añadió NaHCO3 acuoso y se extrajo con DCM (5 ml x 2) y EtOAc (5 ml x 2), la capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiÜ2, éter de petróleo/acetato de etilo = 2: 3, Rf = 0,57) y en base a TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:3 Rf = 0,57). El compuesto 32b (0,1 g, 134,67 umol, rendimiento del 81,28%, pureza del 98,96%) se obtuvo como un sólido amarillo. LCMS1: (M+H+): 735,2; TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:3) Rf = 0,57; LCMS2: (M+H+): 735,5. Pureza por LCMS 98,96%. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7.35 - 7.44 (m, 6.6 H), 7.28 - 7.33 (m, 3.6 H), 7.19 - 7.26 (m, 3 H), 7.01 (br s, 0.7 H), 6.83 - 6.91 (m, 1 H), 6.66 (br d, J = 3.67 Hz, 0.4 H), 6.39 - 6.52 (m, 1.5 H), 6.25 (s, 0.4 H), 6.04 (d, J = 8.93 Hz, 0.7 H), 4.81 (s, 0.4 H), 4.66 (s, 0.4 H), 4.42 - 4.58 (m, 0.9 H), 4.18 - 4.39 (m, 1.8 H), 3.88 (d, J = 5.62 Hz, 2.4 H), 1.52 -1.73 (m, 4.7 H), 1.44 (br d, J = 5.75 Hz, 3 H), 0.80 - 0.93 (m, 1 H).

Paso 3. Preparación de 7-((2R,3R,4S,5R)-5-(((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metil)-3,4-dihidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona O-metil oxima (32)

A una solución del compuesto 32b (0,1 g, 136,08 umol, 1 eq.) se le añadió TFA (1,54 g, 12,16 mmol, 1 ml, 90% de pureza, 89,32 eq.). La mezcla se agitó a 25° C durante 2 h. La LC-MS mostró que el compuesto 32b se había consumido completamente y se detectó un pico principal con el producto deseado compuesto 32. A la mezcla de reacción se le añadió N H 3^O ajustado a pH de aproximadamente 8 y se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna de condición básica: Waters Xbridge 150*25 5u; fase móvil: [agua (0,04% NH3H2O NH4HCO310 mM)-ACN]; B%: 5%-35%, 10 min). El compuesto 32 (8,59 mg, 18,25 umol, rendimiento del 13,41%, pureza por LCMS del 96,15%) se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d a) 5 = 7.79 (d, J = 8.77 Hz, 0.6 H), 7.54 (d, J = 9.21 Hz, 0.7 H), 7.48 (s, 0.4 H), 7.21 (d, J = 3.51 Hz, 0.4 H), 6.92 (br d, J = 7.45 Hz, 0.6 H), 6.81 - 6.89 (m, 0.6 H), 6.56 - 6.62 (m, 0.9 H), 6.33 (s, 1.5 H), 6.25 (d, J = 3.07 Hz, 0.6 H), 6.00 (d, J = 8.33 Hz, 0.4 H), 5.41 (br d, J = 6.58 Hz, 0.6 H), 4.99 - 5.06 (m, 0.5 H), 4.33 (t, J = 7.89 Hz, 0.4 H), 4.10 - 4.24 (m, 2.2 H), 3.71 (s, 2.2 H), 3.32 (br s, 1.1 H), 1.23 - 1.34 (m, 3 H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6+D2O) 5 = 7.82 (s, 0.3 H), 7.80 (s, 0.3 H), 7.56 (d, J = 9.21 Hz, 0.7 H), 7.51 (s, 0.4 H), 7.19 (d, J = 3.07 Hz, 0.4 H), 6.90 - 6.94 (m, 0.7 H), 6.84 - 6.90 (m, 0.7 H), 6.62 (s, 0.3 H), 6.57 - 6.60 (m, 0.6 H), 6.27 (d, J = 3.07 Hz, 0.5 H), 5.99 (d, J = 7.89 Hz, 0.4 H), 4.33 (d, J = 7.89 Hz, 0.5 H), 4.18 (br s, 0.8 H), 4.14 (br s, 1.1 H), 4.09 - 4.13 (m, 0.5 H), 1.24 - 1.30 (m, 3 H); LCMS1: (M+H+): 453.2; LCMS: (M+H+): 453.3; Pureza por LCMS 96,15%; Pureza por HPLC: 100,00%.

Ejemplo 37. 7-((2R,3R,4S,5R)-5-((R)-(3,4-diclorofenil)(hidroxi)metil)-3,4-dihidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona O-metil oxima (37)

trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)(3,4-diclorofenil)metanona (37a)

A una solución de compuesto 26b (1 g, 2,52 mmol, 1 eq.) en THF (15 ml) se le añadió el compuesto Int-6 (1 M, 10,08 ml, 4 eq.) a -10° C bajo N2. La mezcla se agitó a 0° C durante 5 min. La TLC indicó que el compuesto 26b se había consumido por completo y se formaron muchas manchas nuevas. La reacción se limpió de acuerdo con TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3: 1 Rf = 0,48). A la solución se le añadió NH4Cl acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con DCM (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 15/1) y en base a TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1 Rf = 0,48). Se obtuvo el compuesto 37a (660 mg, 1,27 mmol, rendimiento del 50,42%, pureza por LCMS del 92,94%) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.64 - 8.73 (m, 1 H), 8.28 (d, J = 2.19 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.33, 2.19 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 3.95 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.33 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 3.95 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 1.32 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 4.70 (d, J = 1.32 Hz, 1 H), 1.83 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H); LCMS: (M+H+): 483.9, pureza por LCMS 92,94%; TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3: 1) Rf = 0,48.

Paso 2. Preparación de (R)-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a- trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)(3,4-diclorofenil)metanol (37b)

A una solución de compuesto 37a (660 mg, 1,37 mmol, 1 eq.) en tolueno (10 ml) se le añadió DIBAL-H (1 M, 2,73 ml, 2 eq.) a -70° C bajo N2. La mezcla se agitó a -70° C durante 5 min. La TLC indicó que el compuesto 37a se había consumido por completo y se formó una nueva mancha. La reacción se limpió de acuerdo con TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1 Rf = 0,30). A la solución de reacción se le añadió sal seignette acuosa saturada (30 ml) y MTBE (20 ml) se agitó a 25° C durante 0,5 h y se extrajo con MTBE (10 ml x 4), se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 1/1) y en base a TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1 Rf = 0,30). El compuesto 37b (310 mg, 513,06 umol, rendimiento del 37,53%, pureza por LCMS 80,23%) se obtuvo como un sólido blanco. H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) ó = 8.67 (s, 1 H), 7.52 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.33 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 3.51 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.33, 1.75 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 3.95 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 2.63 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 8.33 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 2.63 Hz, 1 H), 4.05 - 4.18 (m, 1 H), 2.94 (br s, 1 H), 1.84 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H); LCMS: (M+H+): 484.3. LCMS purity 80.23%; TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) Rf = 0,30.

Paso 3. Preparación de 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((R)-(3,4-diclorofenil)(hidroxi)metil)-2,2,6atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona O-metil oxima (37c)

A una solución de compuesto 37b (0,1 g, 206,29 umol, 1 eq .) en t-BuOH (1 ml) se le añadió clorhidrato de O-metilhidroxilamina (137,83 mg, 1,65 mmol, 125,30 ul, 8 eq.) bajo N2 a 25° C. La mezcla se agitó a 80° C durante 16 h. La LC-MS mostró que no quedaba compuesto 37b. Se mostraron varios picos nuevos en LC-MS y se detectó el compuesto deseado. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El compuesto 37c (100 mg, bruto) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional como un sólido rosa. LCMS:

(M+ H+): 495.4.

Paso 4. Preparación de 7-((2R,3R,4S,5R)-5-((R)-(3,4-diclorofenil)(hidroxi)metil)-3,4-dihidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona O-metil oxima (37)

A una solución del compuesto 37c (100,00 mg, 201,88 umol, 1 eq.) se le añadió HCl/MeOH (4 M, 5 ml, 99,07 eq .) a 0°C. La mezcla se agitó a 25° C durante 10 min. La LC-MS mostró que el compuesto 1b se había consumido por completo y se detectó un pico principal con la MS deseada. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente a 25°C. Al residuo se le añadió NH3*H2O hasta un pH ajustado de aproximadamente 8. El residuo se purificó por HPLC preparativa (condición básica, columna: Waters Xbridge 150*25 5u; fase móvil: [agua (0,04% NH3H2O NH4HCO310 mM)-ACN];% B: 10%-40%, 10 min). El Compuesto 37 (18,03 mg, 39,00 umol, 19,32% de rendimiento, 98,48% de pureza por LCMS) se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d e) ó = 10.93 (br s, 0.6 H), 10.64 (br s, 0.4 H), 7.43 - 7.63 (m, 3 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.28 (br s, 0.6 H), 6.57 (br s, 0.3 H), 6.24 (br s, 1 H), 5.97 (br s, 1 H), 5.78 (br d, J = 8.33 Hz, 0.6 H), 5.30 (br s, 1 H), 4.78 - 4.88 (m, 1.3 H), 4.74 (br s, 0.6 H), 4.40 (br s, 0.4 H), 4.27 (br s, 0.6 H), 3.97 (br d, J = 6.58 Hz, 0.3 H), 3.89 (br d, J = 7.02 Hz, 0.5 H), 3.65 - 3.79 (m, 3 H), 1.24 (br s, 3 H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6+D2O) ó = 7.51 (br d, J = 19.73 Hz, 2.5 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.23 (br s, 0.6 H), 6.57 (br s, 0.3 H), 6.26 (br s, 0.5 H), 5.92 (br s, 0.2 H), 5.75 (br d, J = 8.33 Hz, 0.5 H), 4.67 - 4.81 (m, 0.8 H), 4.39 (br s, 0.3 H), 4.25 - 4.26 (m, 0.5 H), 3.96 (br s, 0.5 H), 3.89 (br d, J = 7.45 Hz, 0.8 H), 1.22 (br s, 3 H); LCMS: (M+H+): 455.1. Pureza por LCMS 98,48%; Pureza por HPLC: 98,50%.

Ejemplo 40. (2S,3S,4R,5R)-3-metil-5-(4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((metiltio)metil)tetrahidrofuran-3,4-diol (40)

Paso 1. Preparación de metil(7-((3aR,4R,6S,6aS)-2,2,6a-trimetil-6-((metiltio)metil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)carbamato de terc-butilo (40a)

A una solución del compuesto 17d en MeOH (1 ml) y THF (1 ml) se le añadió K2CO3 (95,53 mg, 691,23 umol, 2 eq.) y Mel (245,28 mg, 1,73 mmol, 107,58 ul, 5 eq.). La mezcla se agitó a 25° C durante 2 h. La LC-MS mostró que el compuesto 17d se había consumido por completo y se detectó un pico principal con la MS deseada.

La reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SÍO2, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1). El compuesto producto bruto 40a (60 mg, bruto) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional como un aceite amarillo. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3: 1) Rf = 0,24.

Paso 2. Preparación de (2S,3S,4R,5R)-3-metil-5-(4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((metiltio)metil)tetrahidrofuran-3,4-dioÍ (40)

Una solución del compuesto 40a (103,11 mg, 221,95 umol, 1 eq.) en TFA (3,08 g, 24,31 mmol, 2,00 ml, pureza del 90%, 109,53 eq.), la mezcla se agitó a 25°C durante 3 h. La LC-MS mostró que el compuesto 40a se había consumido por completo y se detectó un pico principal con la MS deseada. La reacción se concentró al vacío a 25° C. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo el compuesto 40 (6,78 mg, 19,77 umol, rendimiento del 8,91%, pureza del 94,59%) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 = 8.15 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.02 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 5.32 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.30 (br t, J=6.6 Hz, 1H), 3.93 (br s, 1H), 2.95 (br s, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 D2O) 5 = 8.13 (s, 1H), 7.33 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=4.2, 8.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 325.1.

Ejemplo 41. 1- (3-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)fenil)urea (41)

Se agitó una mezcla del compuesto 21c (50 mg, 105,51 umol, 1 eq.) en TFA (1 ml) y H2O (0,2 ml) a 25° C durante 0,5 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 21c y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Waters Xbridge 150*255 u; fase móvil: [agua (0,05% de hidróxido de amoniaco v/v)-ACN]; B%: 5%-30%, 11 min). El compuesto 41 (11,81 mg, 27,22 umol, rendimiento del 25,80%, LCMS 100% de pureza, base libre) se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-c/ 6) 5 = 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.1,8.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.54 (br s, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.45 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.02 (m, 3H), 1.29 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-da) 5 = 8.66 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 1.27 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 434.2; Pureza por LCMS 100,00%; Pureza por HPLC: 100,00%.

Ejemplo 42. (2S,3S,4R,5R)-N-(3-(aminometil)fenil)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-carboxamida (42)

Paso 1. Preparación de 3-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamido)bencilcarbamato de terc-butilo (42a)

A una mezcla de compuesto 26a (300 mg, 848.04 umol, 1 eq.), compuesto Int-3 (282,76 mg, 1,27 mmol, 1,5 eq.) y piridina (201,24 mg, 2,54 mmol, 205,35 ul, 3 eq.) en EtOAc (3 ml) se le añadió T3P (2,16 g, 3,39 mmol, 2,02 ml, 50% de pureza, 4 eq.) a 0° C bajo N2. La mezcla se agitó a 25° C durante 12 h. La TLC mostró que se había consumido el compuesto 26a. La mezcla se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (SÍO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1). Se obtuvo el compuesto 42a (360 mg, 645,13 umol, rendimiento del 76,07%) en forma de un sólido marrón. TLC (SiO 2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1): Rf = 0,6; 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.70 (s, 1H), 8.50 - 8.37 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.31 -7.28 (m, 1H), 7.07 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.88 (br d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.29 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.45 (s, 12H).

Paso 2. Preparación de (2S,3S,4R,5R)-N-(3-(aminometil)fenil)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-carboxamida (42)

Se agitó una mezcla del compuesto 42a (100 mg, 179,20 umol, 1 eq.) en TFA (2 ml) y H2O (0,2 ml) a 25° C durante 12 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 42a y se observó la MS deseada. La mezcla se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 a pH = 8-9. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters Xbridge 150*255 u; fase móvil: [agua (0,04% NH3.H2O)-ACN]; B%: 1%-30%, 10 min). El compuesto 42 (22,04 mg, 58,56 umol, rendimiento del 32,68%, pureza por LCMS 97,87%) se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 5 = 10.41 (s, 1H), 8.71 - 8.66 (m, 1H), 8.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.73 - 5.44 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.40 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.24 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d a) 5 = 8.66 (s, 1H), 8.37 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 418.0; Pureza por LCMS: 97,87%; Pureza por HPLC: 99,08%.

Ejemplo 43. (2S,3S,4R,5R)-N-(3-(aminometil)fenil)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-carboxamida (43)

A la mezcla del compuesto 42 (89 mg, 213,00 umol, 1 eq.) en una solución saturada de NaHCO3 (5 ml) y dioxano (2 ml) se le añadió NH3^H2O (1,82 g, 12,98 mmol, 2 ml, 25 % de pureza, 60,95 eq.) a 25° C. La mezcla se agitó a 67° C durante 12 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 42 y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en MeCN (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Unisil 120*30*10 um; fase móvil: [agua (0,05% de HCl)-ACN]; B%: 1%-15%, 11 min). El compuesto 43 (12,61 mg, 26,21 umol, 12,31% de rendimiento, pureza por LCMS 97,98%, 2HCl) se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-de ) 5 = 10.66 (s, 1H), 8.49 - 8.32 (m, 5H), 8.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.92 - 5.28 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 1.23 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-de D2O) 5 = 10.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 1.23 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 399.1;Pureza por LCMS 97,98%; Pureza por HpLC: 98,57%.

Ejemplo 44. 7-((2R,3R,4S,5R)-5-((R)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil)-3,4-dihidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona O-metil oxima (44)

Paso 1. Preparación de 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((R)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil)-2,2,6a-trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona O-metil oxima (44a)

Se agitó una mezcla de compuesto 26d (130 mg, 288,69 umol, 1 eq.) y clorhidrato de O-metilhidroxilamina (192,88 mg, 2,31 mmol, 175,35 ul, 8 eq.) en t-BuOH (3 ml) a 80° C durante 12 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 6d y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. Se obtuvo el compuesto 44a (133 mg, 288,56 umol, rendimiento del 99,96%) como un sólido blanco que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS: (M+H+): 461.1.

Paso 2. Preparación de 7-((2R,3R,4S,5R)-5-((R)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil)-3,4-dihidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona O-metil oxima (44)

Se agitó una mezcla del compuesto 44a (133,00 mg, 288,56 umol, 1 eq.) en HCl/MeOH (4 M, 2,00 ml, 27,72 eq.) a 25°C durante 1 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 44a. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters Xbridge 150*25 5 u; fase móvil: [agua (0,04% NH3H2O NH4HCO310 mM)-ACN]; B%: 10%-40%, 10 min). El compuesto 44 (28,44 mg, 65,98 umol, rendimiento del 22,87%, pureza por LCMS 97,6%) se obtuvo como un sólido blanquecino. 1H NMR (400MHz, DMSO-afe ) 5 = 11.13 -10.34 (m, 1H), 8.12 (br s, 0.2H), 7.59 - 7.20 (m, 5H), 6.58 (br d, J = 3.1 Hz, 0.3H), 6.31 - 6.10 (m, 0.8H), 6.03 - 5.70 (m, 1H), 5.34-5.17 (m, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 2H), 4.39 (br s, 0.3H), 4.26 (br t, J = 7.5 Hz, 0.5H), 4.02 (br d, J = 6.4 Hz, 0.4H), 3.95 (br d, J = 6.8 Hz, 0.6H), 3.78 - 3.70 (m, 3H), 1.30 - 1.17 (m, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-cfe D2O) 5 = 8.08 (br s, 0.2H), 7.54 - 7.12 (m, 5H), 6.57 (d, J = 3.5 Hz, 0.3H), 6.27 (d, J = 3.4 Hz, 0.5H), 5.91 (br d, J = 8.2 Hz, 0.3H), 5.74 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 4.81 - 4.63 (m, 1H), 4.35 (br d, J = 8.3 Hz, 0.3H), 4.23 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 4.03 (br d, J = 6.2 Hz, 0.3H), 3.96 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 3.77 - 3.64 (m, 3H), 1.19 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 421.1; Pureza por LCMS 97,64%; Pureza por HPLC: 98,24%.

Ejemplo 45. 7-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(4-(metoxiimino)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7(4H)-il)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)quinolin-2(1H)-ona O-metil oxima (45)

Paso 1. Preparación de 2-cloro-7-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)quinolina (45a)

A una solución de compuesto 19a (0,2 g, 588,63 umol, 1 eq.) y compuesto Int-2 (158,58 mg, 882,94 umol, 1,5 eq.) en tolueno (4 ml) se le añadió 2-(tributil-fosfanilideno)acetonitrilo (284,13 mg, 1,18 mmol, 2 eq.) bajo N2 a 25° C. La mezcla se agitó a 80° C durante 10 h. La LC-MS mostró que no quedaba compuesto 19a. Se mostraron varios picos nuevos en LC-MS y se detectó el compuesto deseado. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) y se basó en TLC (placa 1 éter de petróleo/acetato de etilo = 3: 1 Rf = 0,21). Se obtuvo el compuesto 45a (220 mg, bruto) como un sólido blanco. LCMS: (M+H+): 501.1; TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) Rf = 0,21.

Paso 2. Preparación de 7-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(4-(metoxiimino)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7(4H)-il)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)quinolin-2(1H)-ona O-metil oxima (45)

A una solución de compuesto 45a (0,22 g, 438,81 umol, 1 eq.) en t-BuOH (1 ml) se le añadió clorhidrato de O-metilhidroxilamina (293,18 mg, 3,51 mmol, 266,53 ul, 8 eq.) bajo N2 a 25° C. La mezcla se agitó a 100° C durante 12 h. La LC-MS mostró que el compuesto 1c se había consumido por completo y se detectó un pico principal con la MS deseada. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. Al residuo se le añadió NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con DCM (5 ml x 2) y EtOAc (5 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna de condición básica: YMC-Actus Triart C18 100*30 mm*5 um; fase móvil: agua (0,04% NH3^ H2O NH4HCO310 mM)-ACN B%: 20%-40%, 12 min). Se obtuvo el compuesto 45 (57,41 mg, 114,87 umol, 26,18% de rendimiento, pureza por LCMS 96,54%) como un sólido amarillo. 1H NMR (400MHz, DMSO-c/ a) 5 = 10.91 (br s, 0.6 H), 10.55 (s, 0.3 H), 9.84 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 3.51 Hz, 0.7 H), 7.16 - 7.26 (m, 0.8 H), 7.13 (d, J = 3.51 Hz, 0.5 H), 6.93 - 7.05 (m, 1.8 H), 6.48 - 6.62 (m, 1.1 H), 6.23 (d, J = 3.51 Hz, 0.7 H), 5.90 - 6.11 (m, 1.3 H), 5.31 - 5.46 (m, 1 H), 4.92 - 5.07 (m, 1 H), 4.22 - 4.43 (m, 1 H), 3.96 - 4.16 (m, 2.6 H), 3.70 (d, J= 10.09 Hz, 5.5 H), 3.28 (br s, 1 H), 1.17 - 1.30 (m, 3 H); 1H NMR (400MHz, DMSO-c/ 6+D2O) 5 = 7.51 (s, 0.5 H), 7.23 - 7.25 (m, 0.4 H), 7.20 - 7.23 (m, 0.6 H), 7.13 (d, J = 3.51 Hz, 0.6 H), 7.06 (s, 0.4 H), 7.04 (s, 0.5 H), 6.93 - 6.98 (m, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1.2 H), 6.28 (d, J = 3.51 Hz, 0.5 H), 6.09 (s, 0.4 H), 6.07 (s, 0.4 H), 5.96 (d, J = 7.89 Hz, 0.5 H), 4.27 (d, J = 7.89 Hz, 0.6 H), 3.99 - 4.17 (m, 2.7 H), 3.75 (s, 1.6 H), 3.69 - 3.72 (m, 4 H), 3.68 (s, 2 H), 1.19 - 1.29 (m, 3 H); LCMS: (M+H+): 483.3. Pureza por LCMS 96,54%; Pureza por HPLC: 100,00%.

Ejemplo 46. Clorhidrato de 7-((2R,3R,4S,5R)-5-((R)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil)-3,4-dihidroxi-4- met¡ltetrah¡drofuran-2-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4(7H)-oneox¡ma (46)

Paso 1. Preparac¡ón de (Z)-7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((R)-(4-clorofen¡l)(h¡drox¡)met¡l)-2,2,6atr¡met¡ltetrah¡drofuro[3,4-d][1,3]d¡oxol-4-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4(7H)-onaox¡ma (46a)

Se agitó una mezcla de compuesto 26d (80 mg, 177,65 umol, 1 eq.) e hidroxilamina (11,74 mg, 177,65 umol, 2 ml, 50% de pureza, 1 eq.) en dioxano (2 ml) a 100° C durante 12 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 26d y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. Se obtuvo el compuesto 46a (79 mg, bruto) en forma de aceite marrón, que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS:

(M+H+): 447,1.

Paso 2. Preparac¡ón de Clorh¡drato de (Z)-7-((2R,3R,4S,5R)-5-((R)-(4-clorofen¡l)(h¡drox¡)met¡l)-3,4-d¡h¡drox¡-4-met¡ltetrah¡drofurano-2-¡l)-1 H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4(7H)-ona ox¡ma (46)

Se agitó una mezcla del compuesto 46a (79,00 mg, 176,78 umol, 1 eq.) en HCl/MeOH (4 M, 2 ml, 45,25 eq.) a 25°C durante 0,5 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 1f y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Unisil 120*30*10 um; fase móvil:

[agua (0,05% de HCl)-ACN]; B%: 5%-30%, 11 min). El compuesto 46 (17,12 mg, 38,08 umol, rendimiento del 21,54%, pureza por LCMS 98,587%, HCl) se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-cfe D2O) 5 = 8.28 (s, 1H), 7.79 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 4H), 6.82 (d, J = 3.7Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 3H); LCMS: (M+H+): 407.1; Pureza por LCMS 98,59%; Pureza por Hp lC: 99,35%.

Ejemplo 47. (2R,3S,4R,5R)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2-((R)-(3,4-d¡clorofen¡l)(h¡drox¡)met¡l)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3,4-d¡ol (47)

t

A una solución del compuesto 37b (90 mg, 185,66 umol, 1 eq.) en dioxano (5 ml) se le añadió NH3^H2O (26,03 mg, 185,66 umol, 28,60 ul, 25% de pureza, 1 eq.) a 25° C. La mezcla se selló y se agitó a 100°C durante 12 h (30 psi). La LC-MS mostró que el compuesto 37b se había consumido por completo y se detectó un pico principal con el producto deseado. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El compuesto 47a (80 mg, bruto) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional como un sólido amarillo.

Paso 2. Preparac¡ón de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2-((R)-(3,4-d¡clorofen¡l)(h¡drox¡)met¡l)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3,4-d¡ol (47)

A una solución del Compuesto 47a (80 mg, 171,92 umol, 1 eq.) se le añadió HCl/MeOH (4 M, 4,26 ml, 99,07 eq.) a 0°C. La mezcla se agitó a 25° C durante 10 min. La LC-MS mostró que no quedaba compuesto 47a. Se mostraron varios picos nuevos en LC-MS y se detectó el compuesto deseado. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. Al residuo se le añadió NH3^H2O a pH ajustado de aproximadamente 8. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de condición básica: Waters Xbridge 150*25 5u; fase móvil:

[agua (0,04% NH3H2O NH4HCO310 mM)-ACN]; B%: 15%-45%, 10 min). El compuesto 47 (29,83 mg, 69,48 umol, 40,41% de rendimiento, pureza por LCMS 99,05%) se obtuvo como un sólido blanco. 1H N^mR (400MHz, DMSO-c/ 6) 5 = 8.04 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 1.75 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.77 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 3.51 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.33, 1.75 Hz, 1 H), 7.07 (br s, 2 H), 6.55 - 6.64 (m, 2 H), 5.85 (d, J = 8.33 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 4.78 - 4.86 (m, 2 H), 4.43 (t, J = 7.89 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 6.14 Hz, 1 H), 1.18 (s, 3 H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6+D2O) 5 = 8.03 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 1.54 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.16 Hz, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 6.58 (d, J = 3.53 Hz, 1 H), 5.84 (d, J = 8.16 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 6.39 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 8.16 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 6.39 Hz, 1 H), 1.18 (s, 3 H); LCMS: (M+H+): 425.1. Pureza por LCMS 99,05%; Pureza por HPLC: 100,00%.

Ejemplo 48. (2R,3S,4R,5R)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2-((R)-(3,4-d¡clorofen¡l)(h¡drox¡)met¡l)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol,bisulfato (48)

Se sonicó (2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-[(R)-(3,4-diclorofenil)-hidroxi-metil]-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (100 mg, 0,24 mmol) en IPA (5 ml) a 50° C para obtener una solución transparente y luego se añadió el ácido sulfúrico (2,14 ml, 0,24 mmol) y se sonicó de nuevo a 50° C durante 5 minutos. La mezcla se dejó enfriar lentamente y el sólido obtenido se centrifugó, se lavó con una cantidad mínima de agua y se secó a alto vacío para dar 95 mg de cristales en forma de aguja; m.p. 216-219° C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 68.21 (s, 1H), 7.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 5.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H).

Ejemplo 49. (2R,3S,4R,5R)-5-(4-am¡no-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2-(benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡lmet¡l)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (49)

A una mezcla del compuesto 26b (1 g, 2,52 mmol, 1 eq.) en THF (10 ml) se le añadió el compuesto Int-7 (0,5 M, 15,12 ml, 3 eq.) a 25° C bajo N2. La mezcla se agitó a 25° C durante 0,5 h bajo N2. La TLC mostró que se había consumido el compuesto 26b. La mezcla se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 (30 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 100/1 a 30/1). El Compuesto 49a (900 mg, 1,97 mmol, 78,00% de rendimiento) se obtuvo como un sólido amarillo. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 8.69 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 6.10 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); TLC (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1): Rf = 0,7.

Paso 2. Preparación de (R)-benzo[d][1,3]dioxol-5-¡l((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-il)-2,2,3a-trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol (49b)

A una mezcla de compuesto 49a (200 mg, 436,81 umol, 1 eq.) en tolueno (2 ml) se le añadió DIBAL-H (1 M, 873,62 ul, 2 eq.) a -70° C bajo N2. La mezcla se agitó a -70° C durante 0,5 h bajo N2. La TLC mostró que se había consumido el compuesto 49a. La mezcla se inactivó con agua (0,5 ml), una solución de NaOH al 15% (0,5 ml), agua (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1). El compuesto 49b (190 mg, 413,15 umol, rendimiento del 94,58%) se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 8.67 (s, 1H), 7.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.73 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 2.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); TLC (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1): Rf = 0,4.

Paso 3. Preparación de O-((R)-benzo[d][1,3]dioxol-5-il((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)S-metil carbonoditioato (49c)

Se agitó una mezcla de compuesto 49b (150 mg mg, 326,17 umol, 1 eq.), CS2 (1,74 g, 22,83 mmol, 1,38 ml, 70 eq.) y MeI (3,24 g, 22,83 mmol, 1,42 ml, 70 eq.) en T^hF (3 ml) a 0° C durante 0,5 h bajo N2. Se añadió NaH (27,40 mg, 684,96 umol, 60% de pureza, 2,1 eq.) a 0° C bajo N2. La mezcla se agitó a 0° C durante 0,5 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 49b y se observó la MS deseada. La mezcla se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (10 ml), se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1). El compuesto 49C(160 mg, bruto) se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8.69 (s, 1H), 7.30 (br d, J= 3.8 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.51 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.30 - 6.18 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.45 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 550.1; TLC (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1): Rf = 0,5.

Paso 4. Preparación de 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2,2,6a-trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (49d) y 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2,2,6a-trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (49e)

Se agitó una mezcla de compuesto 49c (150 mg, 272,70 umol, 1 eq.), BuaSnH (396,87 mg, 1,36 mmol, 360,79 ul, 5 eq.) y AIBN (134,34 mg, 818,11 umol, 3 eq.) en tolueno (2 ml) a 120° C durante 0,5 h. La Lc Ms mostró que se había consumido el compuesto 49c y se observó la MS deseada. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1). El compuesto 49d (45 mg, 101,38 umol, rendimiento del 37,18%) se obtuvo como un sólido blanco. El compuesto 1f (20 mg, bruto) se obtuvo en forma de aceite amarillo. Lc MS de cpd. 49d: (M+H+): 444.0; LCMS de cpd. 49e: (M+H+): 410.0; TLC (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1): Rf (cpd. 1e) = 0,4 & Rf (cpd. 1f) = 0,3.

Paso 5. Preparación de 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2,2,6a-trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (49f)

Se agitó una mezcla del compuesto 49d (45 mg, 101,38 umol, 1 eq.) en NH3^H2O (1,82 g, 12,98 mmol, 2 ml, 25% de pureza, 128,06 eq.) y dioxano (2 ml) a 100° C durante 12 h. La TLC mostró que se había consumido el compuesto 49d. La mezcla se concentró. El producto bruto se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. Se obtuvo el compuesto 49f (43 mg, bruto) como un sólido amarillo. LCMS: (M+H+): 425.1; TLC (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1): Rf = 0,0.

Paso 6. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (49)

Se agitó una mezcla del compuesto 49f (40 mg, 94,24 umol, 1 eq.) en HCl/MeOH (4 M, 2 ml, 84,89 eq.) a 25° C durante 1 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 49f. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Waters Xbridge 150*255 u; fase móvil: [agua (0,04% NH3H2O 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 5%-25%, 10 min). El compuesto 49 (2,43 mg, 6,26 umol, rendimiento del 6,65%, pureza por LCMS 99,063%) se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 D2O) 5 = 8.02 (s, 1H), 7.42 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.57 (m, 4H), 5.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 5.0, 9.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 1.25 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 385.0; Pureza por LCMS 99,063%;

Pureza por HPLC: 100,00%.

Ejemplo 50. (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(3,4-diclorobencil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (50)

Paso 1. Preparación de O-((R)-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)(3,4-diclorofenil)metil) S-metil carbonoditioato (50a)

A una solución del compuesto 37b (150 mg, 309,43 umol, 1 eq.) en THF (3 ml) se le añadió CS2 (1,65 g, 21,66 mmol, 1,31 ml, 70 eq.) y MeI (3,07 g, 21,66 mmol, 1,35 ml, 70 eq.). La mezcla se agitó a 0° C durante 10 min. A la mezcla se le añadió NaH (25,99 mg, 649,81 umol, pureza del 60%, 2,1 eq.) y se agitó a 0° C durante 0,5 h. La LC-MS mostró que se había consumido el compuesto 37b. Se mostraron varios picos nuevos en LC-MS y se detectó el compuesto deseado. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se diluyó con H2O (15 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1) y en base a TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1, Rf = 0,61). El compuesto 50a (150 mg, 240,79 umol, 77,82% de rendimiento, 92,29% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) Rf = 0,61;

LCMS1: (M+H+): 575,7; LCMS2: (M+H+): 575,8, pureza por LCMS 92,29%.

Paso 2. Preparación de 4-cloro-7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(3,4-diclorobencil)-2,2,6a-trimetiMtetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (50b) y 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(3,4-diclorobencil)-2,2,6atrimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (50c)

A una solución del compuesto 50a (70 mg, 121,75 umol, 1 eq.) en tolueno (1 ml) se le añadió AIBN (6,00 mg, 36,53 umol, 0,3 eq.) y Bu3SnH (220,00 mg, 755,86 umol, 200,00 ul., 6,21 eq.) bajo N2 a 25° C. La mezcla se agitó a 110° C durante 1 h. La LC-MS mostró que no quedaba compuesto 50a. Se mostraron varios picos nuevos en LC-MS y se detectaron los compuestos deseados 50b y 50c. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (SiO2, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) y basado en TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1, Rf (cpd. 50b) = 0,54, Rf (cpd. 50c) = 0,21). Se obtuvo el compuesto 50b (40 mg, bruto) como un aceite incoloro. Se obtuvo el compuesto 50c (10 mg, bruto) como un aceite incoloro. LCMS de cpd. 50b: (M+H+): 470,1; LCMS de cpd. 50c: (M+H+): 434,0, pureza por LCMS 79,33%.

Paso 3. Preparación de 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(3,4-diclorobencil)-2,2,6a-trimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (50d)

A una solución del compuesto 50b (40 mg, 85,33 umol, 1 eq.) en dioxano (3 ml) se le añadió NH3^H2O (2,73 g, 19,47 mmol, 3 ml, 25% de pureza, 228,19 eq.) a 25° C. La mezcla se selló y se agitó a 100°C durante 10 h (30 psi). La LC-MS mostró que el compuesto 50b se había consumido completamente y se detectó un pico principal con la masa deseada. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el solvente. El compuesto 50d (40 mg, bruto) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional como un sólido amarillo. LCMS: (M+H+): 449.3.

Paso 4. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(3,4-diclorobencil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (50)

A una solución del compuesto 50d (80 mg, 178,04 umol, 1 eq.) se le añadió HCl/MeOH (4 M, 4,64 ml, 104,24 eq.) y se agitó a 25° C durante 5 min. La LC-MS mostró que no quedaba compuesto 50d. Se mostraron varios picos nuevos en LC-MS y se detectó el compuesto 50 deseado. A la mezcla de la reacción se le añadió NH3^H2O ajustado a pH de aproximadamente 8 y se concentró a presión reducida para eliminar el solvente a 25° C. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (condición básica: columna: Waters Xbridge 150*25 5u; fase móvil: [agua (0,04% NH3H2O NH4HCO310 mM)-CAN]; B%: 10%-40%, 10 min). El compuesto 50 (20,04 mg, 48,84 umol, 27,43% de rendimiento, 99,75% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. LCMS1: (M+H+): 409.3; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) ó = 8.05 (s, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 3 H), 7.17 (dd, J = 8.38, 1.98 Hz, 1 H), 7.00 (s, 2 H), 6.63 (d, J = 3.75 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 7.72 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 6.84 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.42 (t, J = 7.39 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J = 11.25, 3.09 Hz, 1 H), 2.93 - 3.02 (m, 1 H), 2.84 - 2.91 (m, 1 H), 1.27 (s, 3 H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6+D2O) ó = 8.03 (s, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 3 H), 7.16 (dd, J = 8.27, 1.87 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 3.53 Hz, 1 H), 5.96 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J = 10.80, 3.53 Hz, 1 H), 2.78 - 3.00 (m, 2 H), 1.27 (s, 3 H); LCMS2: (M+H+): 409.0, pureza de LCMS 99,75%; Pureza por HPLC: 100,00%.

Ejemplo 51. (2R,3S,4R,5R)-2-(3,4-diclorobencil)-3-metil-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-7-M)tetrahidrofuran-3,4-diol (51)

A una solución del compuesto 50c (20 mg, 46,05 umol, 1 eq.) se le añadió HCl/MeOH (4 M, 1,20 ml, 104,24 eq.) y se agitó a 25° C durante 5 min. La LC-MS mostró que no quedaba compuesto 50c. Se mostraron varios picos nuevos en LC-MS y se detectó el compuesto 51 deseado. A la mezcla de reacción se le añadió NH3-H2O ajustado a pH de aproximadamente 8 y se concentró a presión reducida para eliminar el solvente a 25°C. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (condición básica: columna: Waters Xbridge 150*25 5u; fase móvil: [agua (0,04% NH3H2O NH4HCO310 mM)-ACN]; B%: 15%-45%, 10 min). El compuesto 51 (2,31 mg, 5,44 umol, rendimiento del 11,82%, pureza por LCMS del 92,89%) se obtuvo como un sólido blanco. 1H n MR (400MHz, DMSO-d a) ó = 9.03 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 3.75 Hz, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.38, 1.98 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 3.75 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 6.84 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.50 (t, J = 7.28 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 11.14, 3.20 Hz, 1 H), 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 2.83 - 2.95 (m, 1 H), 1.30 (s, 3 H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6+D2O) ó = 8.99 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 3.95 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 7.89 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.33 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 3.51 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 8.33 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 7.89 Hz, 1 H), 4.02 - 4.08 (m, 1 H), 2.88-2.95 (m, 1 H), 1.29 (s, 3 H); LCMS2: (M+H+): 394.0, pureza de LCMS 92,89%; Pureza por HPLC: 95,16%.

Ejemplo 52. (2R,3S,4R,5R)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-metil-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-il)tetrahidrofuran-3,4-diol (52)

Se agitó una mezcla de 49e (20 mg, 48,85 umol, 1 eq.) en HCl/MeOH (4 M, 2 ml, 163,77 eq.) a 25°C durante 0,5 h. La LCMS mostró que se había consumido el compuesto 49e. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters Xbridge 150*25 5 u; fase móvil: [agua (0,04% NH3H2O NH4HCO310 mM)-ACN]; B%: 10%-40%, 10 min). El compuesto 52 (5,25 mg, 14,08 umol, rendimiento del 28,83%, LCMS 99,078% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. 1H n Mr (400MHz, DMSO-de ) ó = 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5.43 (br s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 1.28 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-de D2O) ó = 8.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.71 - 6.58 (m, 3H), 6.11 (dd, J = 2.3, 7.8 Hz, 1H), 5.82 (br d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 2.8, 7.9 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 1.27 (br s, 3H); LCMS: (M+H+): 370.1; Pureza por LCMS 99,078%; Pureza por HPLC: 100,00%.

Ejemplo 53. (2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-2-(7-quinoliloximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (53)

Paso 1. Preparación de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metil4-metilbencenosulfonato (53a)

A una solución de TEA (0,12 ml, 0,88 mmol) y cloruro de tosilo (112,2 mg, 0,59 mmol) en DCM (15,0 ml) se le añadió [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metanol (19a) (100,0 mg, 0,29 mmol) y DMAP (35,9 mg, 0,29 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 35° C durante 1 h. LA LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con DCM (50,0 ml) y se lavó con salmuera (20,0 ml X 3), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 50:1 para producir [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metil4-metilbencenosulfonato (53a) (150,0 mg, 0,29 mmol, rendimiento del 99,1%. L^cMS [M+H]: 494.1.

Paso 2. Preparación de 7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]quinolina (53b)

A una solución de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metil4-metilbencenosulfonato (53a) (150,0 mg, 0,30 mmol) en DMF (10,0 ml) se le añadió Cs2CO3 (296,8 mg, 0,91 mmol) y quinolin-7-ol (44,1 mg, 0,30 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 80°C durante 16 h bajo N2. La mezcla de la reacción se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc (10,0 ml). La mezcla se lavó con salmuera (10,0 ml X 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto que se purificó por TLC preparativa (MeOH:DCM = 1:15) para producir7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]quinolina (53b) (30,0 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 19,9%). LCMS [M+H]: 466.9).

Paso 3. Preparación de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-4-(7-quinoliloximetil)-6,6a-dihidro-4H-furo-[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (53c)

Se agitó una solución de 7-[[(3aR,4R,6R)-6-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]quinolina (30,0 mg, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) e hidróxido de amonio (5,0 ml, 129,81 mmol) a 120° C durante 18 h en un tubo sellado. La TLC (PE:EA = 1:1, Rf = 0,1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de la reacción se concentró al vacío a 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-4-(7-quinoliloximetil)-6,6a-dihidro-4H-furo-[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (53c) (29,9 mg, 0,07 mmol) que se usó directamente en el paso siguiente.

Paso 4. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-2-(7-quinoliloximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (53)

Se agitó una mezcla de 7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-4-(7-quinoliloximetil)-6,6a-dihidro-4H-furo-[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (29,9 mg, 0,07 mmol), agua (3,0 ml) y TFA (0,2 ml, 2,73 mmol) a 40° C durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de la reacción se purificó mediante HPLC preparativa, se eluyó con MeCN en H2O (0,1% NH3^O) del 10,0% al 95,0% para dar (2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-2-(7-quinoliloximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (Ej. 53) (3,0 mg, 0,007 mmol, rendimiento del 11,0%) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 408.2.). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de ) 58.66 (s, 1 H), 8.29 (s,1 H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz 1 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.94-6.98 (m, 2 H), 6.77 (d, J = 3.2Hz, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 6.29 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.22-5.55 (m, 2 H), 4.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21-4.29 (m, 3 H), 2.64 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) 58.66 (s, 1 H), 8.30 (s,1 H), 7.77 (d, J = 3.2Hz 1 H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.97-6.99 (m, 2 H), 6.78 (d, J = 3.2Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 4.14-4.27 (m, 3 H), 2.65 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).

Ejemplo 54. (2R,3S,4R,5R)-3-metil-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(7-quinoliloximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (54)

Paso 1. Preparación de 7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]quinolina (54a)

A una solución de 7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]quinolina (53b) (80,0 mg, 0,17 mmol) en THF (5,0 ml) se le añadió Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (19,8 mg, 0,02 mmol), dimetilzinc (1,71 ml, 1,71 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 4 h bajo N2. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de la reacción se vertió en NH4Cl acuoso (20,0 ml) y se extrajo con EA (30,0 ml X 3), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró al vacío para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1) para producir 7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]quinolina (54a) (72,0 mg, 0,15 mmol, 88,5% de rendimiento) como un sólido. LCMS [M+H]: 447.2.

Paso 2. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-3-metil-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(7-quinoliloximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (54)

Se agitó una mezcla de 7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6adihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]quinolina (54a) (72,0 mg, 0,15 mmol), agua (0,60 ml) y TFA (0,38 ml) a 40° C durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa, se eluyó con MeCN en H2O (0,1% de NH3^H2O) del 10,0% al 95,0% para dar (2R,3S,4R,5R)-3-metil-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(7-quinoliloximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (Ejemplo 54) (26,0 mg, 0,06 mmol, 42,1% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [^m+H]: 407.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.83-8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 4Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.34-7.41 (m, 2 H), 6.78 (d, J = 3.6Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 6.06 (d, J = 6Hz, 2 H), 4.51-4.53 (m, 1 H), 4.34-4.36 (m, 2 H), 4.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 10.2 Hz, 3 H), 1.34 (s, 3 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O) 58.83 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.30-8.32 (m, 1 H), 7.93-7.96 (m, 1 H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 2 H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.30-6.33 (m, 1 H), 4.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.32-4.38 (m, 2 H), 4.28 (s, 1 H), 2.67 (s, 3H), 1.33 (s, 3 H).

Ejemplo 55. (2R,3S,4R,5R)-2-[(2-amino-3-bromo-7-quinolil)oximetil]-3-metil-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidina-7-il)tetrahidrofuran-3,4-diol (55)

Paso 1. Preparación de [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metil4-metilbencenosulfonato (55a)

A una solución de TEA (0,46 ml, 3,29 mmol) y cloruro de tosilo (417,88 mg, 2,19 mmol) en DCM (7,0 ml) se le añadió [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metanol (10a) (350,0 mg, 1,10 mmol) y DMAP (66,9 mg, 0,55 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 40° C durante 1 h. La TLC (EA:PE = 1:1, Rf = 0,5) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con DCM (50,0 ml) y se lavó con salmuera (20,0 ml X 3), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:2) para producir [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metil4-metilbencenosulfonato (55a) (476,0 mg, 0,98 mmol, rendimiento del 89,4%) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 474.1.

Paso 2. 7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]-3-bromo-2-cloro-quinolina (55b)

A una solución de [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metil4-metilbencenosulfonato (55a) (175,0 mg, 0,37 mmol) en DMF (2,0 ml) se le añadió Cs2Cü3 (361,2 mg, 1,11 mmol) y 2-bromo-3-cloro-quinolin-7-ol (Int-9) (95,5 mg, 0,37 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 16 h bajo N2. La LCM^smostró que la reacción se había completado. La mezcla de la reacción se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc (10,0 ml). La mezcla se lavó con salmuera (10,0 ml X 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:1) para producir 7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pir'imidin-7-M)-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]-3-bromo-2-cloro-quinolina (55b) (75,0 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 27,2%) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 559.1.

Paso 3. Preparación de 7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]-3-bromo-quinolin-2-amina (55c)

Se agitó una solución de 7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6adihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]-3-bromo-2-cloroquinolina (55b) (95,0 mg, 0,17 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) e hidróxido de amonio (2,8 ml, 73,26 mmol) a 140° C durante 68 h en un tubo sellado. La LCMS mostró que la reacción se había realizado y quedaba un 26,0% de SM. La mezcla de la reacción se concentró al vacío para dar el producto bruto 7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]-3-bromo-quinolin-2-amina (55c) (110,0 mg) como un sólido amarillo que se usó directamente para el paso siguiente. LCMS [M+H]: 540.1

Paso 4. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-2-[(2-amino-3-bromo-7-quinolil)oximetil]-3-metil-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuran-3,4-diol (55)

Se agitó una solución de 7-[[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6adihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metoxi]-3-bromo-quinolin-2-amina (110,0 mg, 0,20 mmol) en agua (1,0 ml) y TFA (1,5 ml, 20,19 mmol) a 40° C durante 2 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de la reacción se purificó por HPLC preparativa, se eluyó con MeCN en H2O (0,1% de NH3^H2O) del 10,0% al 95,0% para dar (2R,3S,4R,5R)-2-[(2-amino-3-bromo-7-quinolil)oximetil]-3-metil-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuran-3,4-diol (Ej. 55) (11,1 mg, 0,02 mmol, rendimiento del 10,8%) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 500.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 58.66 (s, 1 H), 8.29 (s,1 H), 7.79 (d, J = 3.6Hz 1 H), 7.60 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 6.94-6.98 (m, 2 H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 6.29 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.22-5.55 (m, 2 H), 4.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21-4.29 (m, 3 H), 2.64 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D20 ) 58.66 (s, 1 H), 8.30 (s,1 H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz 1 H), 7.63 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 6.97-6.99 (m, 2 H), 6.78 (d, J = 3.2Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 4.14-4.27 (m, 3 H), 2.65 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).

Ejemplo 56. (2R, 3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((R)-(4-cloro-3-metilfenil)(hidroxi)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (56)

El Ejemplo 56, un sólido blanquecino, se preparó con una síntesis similar a la del Ej. 26 excepto por la sustitución de bromuro de 4-chlorobenzenemagnesium con Int-8 en el paso 3. H NMR (500 MHz, Metanol-d4) 68.11 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.17 (s, 3H). LCMS (M+H+): 404.96/406.9.

Ejemplo 57. (2R, 3S,4R,5R)-2-((R)-(4-cloro-3-metilfenil)(hidroxi)metil)-3-metil-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuran-3,4-diol (57)

Paso 1. Preparación de (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-(4-cloro-3-metilfenil)metanol (57b)

Un vial de 4 ml con tabique que contenía (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3atrimetil-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-(4-cloro-3-metil-fenil)metanol (57a) (64 mg, 0,14 mmol) y paladio; trifenilfosfano (8,02 mg, 0,01 mmol) bajo nitrógeno se cargó con THF (1 ml) y se purgó con nitrógeno durante 10 min. Luego, se cargó el vial con dimetilzinc (0,3 ml, 0,61 mmol) y se calentó a 70° C durante 3 h. Completar por LCMS. La mezcla de la reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de NaHCO3 saturado (5 gotas) a rt bajo nitrógeno con agitación vigorosa. La mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó en una cromatografía en columna de gel de sílice de 12 g usando hexano/EtOAc (0 ^ 85%, cargado en húmedo en DCM) para producir (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3atrimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-(4-cloro-3-metil-fenil)metanol (57b) (27 mg, 0,0608 mmol, rendimiento del 44,1%) como un sólido blanco. LCMS M+H+ Encontrado: 443.69 / 444.01,1H NMR (500 MHz, Cloroformo-ds) 68.81 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.78 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.65 (m, 1H), 4.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).

Paso 2. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-2-((R)-(4-cloro-3-metilfenil)(hidroxi)metil)-3-metil-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuran-3,4-diol (57)

A (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-(4-cloro-3-metil-fenil)metanol (57b) (27 mg, 0,06 mmol) en metanol (1 ml) se añadieron unas pocas gotas de HCl concentrado a 0° C. La reacción se agitó a rt. La LCMS no mostró material de partida restante y la reacción se concentró a presión reducida. El bruto se diluyó con EtOAc, se enfrió a 0° C y se inactivó cuidadosamente con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El bruto se purificó en una columna de gel de sílice de 12 g usando CH2Cl2/CH2Cl2: MeOH: NH3 (0 a 60% de solvente ^b) para dar (2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-(4-cloro-3-metilfenil)-hidroximetil]-3-metil-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuran-3,4-diol (13,8 mg, 0,03417 mmol, rendimiento del 57%) como un blanco sólido. LCMS M+H+: 403.76/404.01.1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 68.64 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.83 (s, 1 H), 4.76 (dd, J = 4.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.43 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).

Ejemplo 58. (2R,3S,4R,5R)-2-((R)-(3,4-diclorofenil)(hidroxi)metil)-3-metil-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-¡l)tetrahidrofuran-3,4-d¡ol (58)

El Ejemplo 58, un sólido blanco, se preparó con una síntesis similar a la del Ej. 57 excepto que se sustituyó 57a por 37b en el paso 1. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) 58.65 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).

Ejemplo 64. ^R^S^R^R^-^-cloro^hidroximetilfeninmetM^-metil^-^-metilpirrolo^^-d^irimidin^-¡l)tetrah¡drofuran-3,4-d¡ol (64)

Paso 1. Preparación de [^aS^S^R^aR^-^-cloropirrolo^^-d^irim idin^-M^^a-trimetil^^a-dihidro^H-furo[3,4-d][1,3]d¡oxol-4-¡l]-[2-[[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡met¡l]-4-cloro-fen¡l]metanona (64a)

A una solución de (2-bromo-5-cloro-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano (8,46 g, 25,2 mmol) en THF seco (208 ml) se le añadió n-BuLi (12,6 ml, 20,2 mmol) a -78° C y se agitó durante 5 min bajo N2. Se añadió 26b (4,0 g, 10,1 mmol) en THF seco (10 ml) y se agitó a -78° C durante 5 min. La TLC (PE:EA = 3:1, Rf = 0,5) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de la reacción se vertió en NH4Cl acuoso y se extrajo con EA (300 ml x 3), y el solvente se concentró a presión reducida para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 5:1) para dar 64a (3,09 g, 5,11 mmol, rendimiento del 50,7%) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 592.2

Paso 2. Preparación de (R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]d¡oxol-4-¡l]-[2-[[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡met¡l]-4-cloro-fen¡l]metanol (64b)

A una solución de 64a (3,0 g, 5,1 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadió DIBAL-H (9,5 ml, 15,2 mmol) a -78° C y se agitó durante 1 h bajo atmósfera de N2. La TLC (PE:EA = 5:1, Rf = 0,4) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de la reacción se vertió en NH4Cl acuoso (300 ml) y se extrajo con EA (300 ml x 3). El solvente se concentró a presión reducida para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE EA = 5:1) para dar 64b (2,50 g, 4,12 mmol, rendimiento del 81,39%) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 594.2

Paso 3. Preparación de O-[(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6ad¡h¡dro-4H-furo[3,4-d][1,3]d¡oxol-4-¡l]-[2-[[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡met¡l]-4-clorofenilo]metil]metilsulfanilmetanotioato (64c)

A una solución de 64b (400 mg, 0,67 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaH (48,4 mg, 1,21 mmol) y se agitó a 0° C durante 0,5 h. Se añadió CS2 (153,7 mg, 2,0 mmol) y se agitó a 0° C durante 0,5 h, luego se añadió CH3I (191 mg, 1,35 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La TLC (PE:EA = 3:1, Rf = 0,7) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de la reacción se vertió en NH4Cl acuoso (50 ml) y se extrajo con E^a(50 ml x 3). El solvente se concentró a presión reducida para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 20:1) para dar 64c (267 mg, 0,38 mmol, rendimiento del 57%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.93 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.52-7.65 (m, 3 H), 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.43-6.47 (m, 2 H), 5.30 (s, 1 H), 5.15 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 4.59-4.65 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 1.83 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.00 (s, 3 H), -0.10 (s, 3 H).

Paso 4. Preparación de [2-[[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-dihidro- 4H-furo[3,4-d][1,3]d¡oxol-4-¡l]met¡l]-5-cloro-fen¡l]metox¡-terc-but¡l-d¡met¡l-s¡lano (64d)

A una solución de 64c (430 mg, 0,63 mmol) y AIBN (103 mg, 0,63 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió tributilestaño (183 mg, 0,63 mmol) bajo N2 y la mezcla de la reacción se agitó a 115° C durante 18 h bajo N2. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 20:1) para dar 64d (260 mg, 0,44 mmol, rendimiento del 70%) como un sólido. LCMS [M+H]: 576.2

Paso 5. Preparac¡ón de [2-[[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-tr¡met¡l-6-(4-met¡lp¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-6,6a-d¡h¡dro-4H-furo[3,4-d][1,3]d¡oxol-4-¡l]met¡l]-5-cloro-fen¡l]metox¡-terc-but¡l-d¡met¡l-s¡lano (64e)

A una solución de 64d (150 mg, 0,26 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (30 mg, 0,03 mmol) en THF (10 ml) se le añadió dimetilzinc (2,6 ml, 2,59 mmol), la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 3 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se vertió en NH4Cl (50 ml) acuoso y se extrajo con EA (50 ml x 3). El solvente se concentró a presión reducida para dar un producto bruto que se purificó mediante combi flash de fase inversa (condición neutra) para dar 64e (110 mg, 0,19 mmol, 74,5% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]: 558.2

Paso 4. Preparac¡ón de (2R,3S,4R,5R)-2-[[4-cloro-2-(h¡drox¡met¡l)fen¡l]met¡l]-3-met¡l-5-(4-met¡lp¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)tetrah¡drofuran-3,4-d¡ol (64)

Se agitó una solución de 64e (110 mg, 0,19 mmol) en agua (3 ml) y TFA (2 ml, 27 mmol) a 40° C durante 1 h. La LCMS mostró que la reacción se había completado. El solvente se concentró a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (0,1% de NH3.H2O), se eluyó con H2Ü:CH3CN de 90:10 a 5: 95 para dar 64 (41 mg, 0,10 mmol, Rendimiento del 51%) como un sólido blanco. ^lC^mS [M+H]: 404.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.64 (s, 1 H), 7.90 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.10 (d, J=1.2 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 6.10 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 5.40 (d, J =6.8 Hz, 1 H), 5.21 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 4.44-4.57 (m, 3 H), 4.01-4.05 (m, 1 H), 2.89-2.91 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6+D2O) 58.64 (s, 1 H), 7.87 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 6.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.45-4.56 (m, 3 H), 4.04 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H).

Ejemplo 66. (2R,3S,4R,5R)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2-((S)-(3,4-d¡clorofen¡lo)(h¡drox¡)met¡l)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3,4-d¡ol (66)

Paso 1. Preparac¡ón de [(S)-[(3aR,6R)-6-(4-clorop¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2,2,3a-tr¡met¡l-6,6a-d¡h¡dro-4H-furo[3,4-d][1,3]d¡oxol-4-¡l]-(3,4-d¡clorofen¡l)met¡l]4-n¡trobenzoato (66a)

Se añadió 37b (18 mg, 0,04 mmol) a una solución de trifenilfosfina (23,89 mg, 0,09 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (0,01 ml, 0,07 mmol) y ácido 4-nitrobenzoico (9,3 mg, 0,06 mmol) en THF (1 ml) a 0° C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se calentó a 60° C durante 20 h. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc, los orgánicos se separaron, se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (EtOAc al 0-50% en hexano) para dar 66a (20 mg, 0,032 mmol, 85% de rendimiento). LCMS [M+H]: 633.9

Paso 2. Preparac¡ón de (R)-[(3aR,6R,6aR)-6-(4-am¡nop¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2,2,3a-tr¡met¡l-6,6a-d¡h¡dro-4H-furo[3,4-d][1,3]d¡oxol-4-¡l]-(3,4-d¡clorofen¡l)metanol (66b)

En un tubo sellable se colocó 66a (22 mg, 0,03 mmol) e hidróxido de amonio (0,26 ml, 6,85 mmol) y 1,4-dioxano (1 ml). La reacción se calentó a 120° C durante la noche, se enfrió a rt y el solvente se evaporó al vacío para dar 66b bruto (19 mg, 0,041 mmol, 119% de rendimiento) que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS [M+H]: 464.9

Paso 3. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((S)-(3,4-diclorofenil)(hidroxi)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol (66)

En un vial se colocó 66b (20 mg, 0,04 mmol) en THF (1 ml) seguido de HCl 4 N (0,11 ml, 0,44 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Se añadió HCl 4 N adicional (0,11 ml, 0,44 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La LCMS muestra que la reacción se había completado. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado hasta que la solución era ligeramente básica. La mezcla se extrajo con DCM (3 ml), los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (0-40% EtOAc/hexanos) para producir 66 (7,2 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 40%). LCMS [M+H]: 424.9. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 68.08 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.47 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H).

Ejemplo 67. (2R,3S,4R,5R)-3-metil-2-[(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)oximetil]-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuran-3,4-diol (67)

Paso 1. Preparación de [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metanol (67a)

A una mezcla de 19a (350 mg, 1,03 mmol) y Pd(PPh3)4 (119 mg, 0,10 mmol) en THF (10 ml) se le añadió dimetilzinc (983,2 mg, 10,30 mmol) gota a gota bajo atmósfera de N2. La reacción se agitó a 80° C durante 3 horas. La TLC (PE:EA = 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en NH4Cl acuoso (30 ml) y se extrajo con EA (30 ml X 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 50:1 a 5:1) para dar 67a (300 mg, 0,81 mmol, 78% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: [M+H]: 320.2.

Paso 2. Preparación de [(3aS,4S,6S,6aS)-2,2,3a-trimetil-6-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metil4-metilbencenosulfonato (67b)

A una solución de 67a (300 mg, 0,94 mmol), TEA (0,39 ml, 2,82 mmol) y DMAP (57,4 mg, 0,47 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió cloruro de tosilo (358 mg, 1,88 mmol) y la reacción de la mezcla se agitó a 40° C durante 16 h. La TLC (PE:EA = 1:1, Rf = 0,4) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en H2O/DCM se lavó por H2O y salmuera, se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 2:1) para dar (67b) (220 mg, 0,44 mmol, 46,5% rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: [M+H]: 474.1.

Paso 3. Preparación de 4-metil-7-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2,3a-trimetil-4-[(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-ilo)oximetil]-6,6a-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina (67d)

A una solución de 67b (60 mg, 0,13 mmol) en DMF (2 ml), se le añadió 67c (preparado de acuerdo con la WO 2018/065365; 18,8 mg, 0,13 mmol) y CS2CO3 (124 mg, 0,38 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se concentró hasta la sequedad y el residuo se recogió en EtOAc (10 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml) y luego con una solución de salmuera saturada (1 x 20 ml). Las capas orgánicas se separaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar bruto (67d) (60 mg, 0,11 mmol, 89,5% de rendimiento). L^cMS: [M+H]: 450.4.

Paso 4. Preparación de (2R,3S,4R,5R)-3-metil-2-[(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)oximetil]-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuran-3,4-diol (67)

A una solución de 67d (100 mg, 0,18 mmol) en agua (3 ml) se le añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético; TFA (3,43 ml, 44,5 mmol) y la mezcla se agitó a 25° C durante 90 min. La LCMS mostró que la reacción se había completado. El residuo se purificó por HPLC preparativa, se eluyó con CH3CN en H2O (0,1% de NH4OH) del 5% al 95% para dar (2R, 3S,4R,5R)-3-metil-2-[(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)oximetil]-5-(4-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuran-3,4-diol (27 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 37%) en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS: [M+H]: 410.2.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O): ó 8.66 (s, 1 H), 8.25-8.27 (m, 1 H), 7.77-7.78 (m, 1 H), 7.33-7.34 (m, 1 H), 7.08-7.09 (m, 1 H), 6.89-6.91 (m, 1 H), 6.77-6.78 (m, 1 H), 6.27-6.29 (m, 1 H), 4.48-4.50 (m, 1 H), 4.27-4.29 (m, 2 H), 4.22-4.24 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H).

Los ejemplos enumerados a continuación se prepararon o pueden prepararse usando métodos análogos a los descritos anteriormente.

T l B. ín i E m l i i n l

continuación

continuación

Protocolo de ensayo bioquímico

Los compuestos se solubilizaron y se diluyeron tres veces en DMSO al 100%. Estos compuestos diluidos se diluyeron adicionalmente en el tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 8,5, NaCl 50 mM, MgCl25 mM, Brij35 al 0,01%, DTT 1 mM, DMSO al 1%) para 10 dosis de modo IC50 a una concentración 10 veces mayor que la concentración de ensayo deseada. Se realizaron reacciones estándar en un volumen total de 50 pl en tampón de ensayo, con histona h2a (5 pM final) como sustrato. A esto se le añadió el complejo PRMT5/MEP50 diluido para proporcionar una concentración de ensayo final de 5 nM y se dejó que los compuestos se incubasen previamente durante de 15 a 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició añadiendo S-[3H-metil]-adenosil-L-metionina (PerkinElmer) hasta una concentración final de 1 pM. Después de una incubación de 60 minutos a 30° C, la reacción se detuvo añadiendo 100 |jl de TCA al 20%. Cada reacción se colocó sobre una placa de filtro (placa de filtro MultiScreen FB, Millipore) y se lavó 5 veces con tampón PBS. Se añadió fluido de centelleo a la placa de filtro y se leyó en un contador de centelleo. Los valores de IC50 se determinaron ajustando los datos a los 4 parámetros estándar con Hill Slope usando el software GraphPad Prism.

Protocolo de ensayo celular

Tratamiento celular y transferencia Western para detectar marcas de di-metil arginina simétrica (sDMA) e histona H3R8 dimetil simétrica (H3R8me2s)

Selección inicial de compuestos en células A549: los compuestos se disolvieron en DMSO para elaborar una solución madre 10 mM y se diluyeron adicionalmente a 0,1 y 1 mM. Las células A549 se mantuvieron en medio PRMI 1640 (Corning Cellgro, N° de catálogo: 10-040-CV) suplementado con FBS al 10% v/v (GE Healthcare, N° de catálogo: SH30910.03). Un día antes del experimento, se sembraron 1,25 x 105 células en una placa de 6 pocillos en 3 ml de medio y se incubaron durante la noche. Al día siguiente, se cambió el medio y se añadieron 3 ul de solución de compuesto (dilución 1:1.000, concentración final 0,1 y 1 uM; concentración de DMSO: 0,1%), y se incubó durante 3 días. Las células incubadas con DMSO se usaron como control de vehículo. Las células se lavaron una vez con PBS, se tripsinizaron en 150 ul de tripsina al 0,25% (Corning, N° de catálogo: 25-053-CI), se neutralizaron con 1 ml de medio completo, se transfirieron a tubos de centrífuga micr° y se recogieron. Luego, el sedimento celular se volvió a suspender en 15 ul de PBS, se lisó en SDS al 4% y se homogeneizó pasándolo a través de una columna homogeneizadora (Omega Biotek, N° de catálogo: HCR003). Las concentraciones de proteína total se determinaron mediante el ensayo BCA (ThermoFisher Scientific, N° de catálogo: 23225). Los lisados se mezclaron con 5 x tampón Laemmli y se hirvieron durante 5 min. Se separaron cuarenta ug de proteína total en geles SDS-PAGE (Bio-Rad, N° de catálogo: 4568083,4568043), se transfirieron a una membrana de PVDF, se bloquearon con leche en polvo al 5% (Bio-Rad, N° de catálogo: 1706404) en TBS con 0,1% v/v de Tween 20 (TBST) durante 1 hora a temperatura ambiente (RT), y se incubaron con anticuerpos primarios (sDMA: Cell signaling, N° de catálogo 13222, 1: 3,000; H3R8me2s: Epigentek, N° de catálogo: A- 3706-100, 1: 2,000; p-Actina: Abcam, N° de catálogo: ab8227, 1: 10,000) en leche en polvo al 5% en TBST a 4° C durante la noche. Al día siguiente, las membranas se lavaron con TBST, 5 x 5 min, y se incubaron con anticuerpo secundario conjugado con HRP (GE Healthcare; N° de catálogo: NA934-1ML; 1: 5,000) durante 2 horas a RT, seguido de 5 lavados de 5 min. con TBST e incubación con sustratos de ECL (Bio-Rad, N° de catálogo: 1705061, 1705062). La señal quimioluminiscente se capturó con Fluochem HD2 imager (Proteinsimple) y se analizó por ImageJ.

Para determinar los valores de IC50 de inhibición enzimática usando el análisis de transferencia Western, se sembraron células Granta a una densidad de 5 x 105 células/ml en 3 ml de medio (PRMI 10% v/v de FBS). Se añadieron a las células diluciones en serie de nueve puntos triples del compuesto (3 ul, dilución 1:1.000, la concentración de DMSO fue del 0,1%; la concentración máxima final fue de 10 o 1 uM, dependiendo de la potencia de los compuestos) y se incubaron durante 3 días. Las células incubadas con DMSO se usaron como control de vehículo. Las células se recogieron y se sometieron a análisis de transferencia Western como se ha descrito anteriormente. Las bandas de SmD3me2s y H3R8me2s se cuantificaron por ImageJ. Las señales se normalizaron al control de p-actina y DMSO. Los valores de IC50 se calcularon usando Graphpad Prism.

Ensayo de proliferación celular para determinar IC50 en células Granta-519

Se mantuvieron células Granta-519 en medio PRMI 1640 (Corning Cellgro, N° de catálogo: 10-040-CV) suplementado con FBS al 10% v/v (GE Healthcare, N° de catálogo: SH30910.03). Los compuestos se disolvieron en DMSO para preparar soluciones madre 10 mM y se almacenaron a -20° C. Se hicieron diluciones en serie triples de nueve puntos con DMSO con una concentración máxima de 1 mM (soluciones madre de trabajo).

El día del experimento, las soluciones madre de trabajo del compuesto se diluyeron adicionalmente a 1:50 con medio nuevo en una placa de 96 pocillos y se añadieron 10 gl de fármacos diluidos a una nueva placa de 96 pocillos para el ensayo de proliferación. Las células que crecen en fase exponencial se centrifugaron a 1500 rpm durante 4 min y se volvieron a suspender en medio nuevo para alcanzar una densidad de 0,5x106 células/ml. Se añadieron 200 ul de células a una placa de 96 pocillos que contenía fármacos diluidos y se incubaron durante 3 días. Se usó DMSO como control de vehículo.

En el día 3,se añadieron 10 gl de solución Cell Counting Kit-8 (CCK-8, Jojindo, CK04-13) a una nueva placa de 96 pocillos. Las células incubadas con fármacos durante 3 días se volvieron a suspender pipeteando hacia arriba y hacia abajo, y se transfirieron 100 gl de células a una placa de 96 pocillos que contenía reactivo CCK-8 para medir las células viables. Las placas se incubaron en una incubadora de CO2 durante 2 horas y los valores de DO450 se midieron con un lector de microplacas (lector de microplacas iMark, Bio-Rad).

Para volver a colocar en placas, las soluciones madre de trabajo del compuesto se diluyeron a 1:50 con medio fresco y se añadieron 10 gl de fármacos diluidos a una nueva placa de 96 pocillos. Se añadieron células de la placa del día 3 (50 ul) a una placa de 96 pocillos que contenía fármaco nuevo y se añadieron 150 gl adicionales de medio nuevo para alcanzar un volumen de 200 gl. La placa se devolvió a la incubadora de CO2 y se incubó durante 3 días más. Se repitieron la medición de las células viables y la colocación en placas de nuevo el día 6, y la medición final de las células viables se tomó el día 10.

Porcentaje de células viables, con respecto al control de vehículo DMSO, se calcula y se representa en Graphpad Prism ([Inhibidor] frente a respuesta normalizada -pendiente variable) para determinar la proliferación de los valores de IC50 en el día 10.

Los Ejemplos de la Tabla A (arriba) tendrán un IC50 en el ensayo de PRMT5 de menos de 200 gM. La actividad biológica de los compuestos ejemplares de la divulgación se informa en la Tabla C.

Tabla C. Potencia bio uímica celular en la línea celular Granta-519

Solubilidad de FaSSIF del Ejemplo 48

Los compuestos se dispersaron primero en tampón FaSSIF recién preparado (http/biorelevant.com/site media/upload/documents/How to make FaSSIF FeSSIF and FaSSGF.pdf) en 1 mg/ml respectivamente, y las muestras estándar se prepararon preparando 1 mg/ml de compuestos de prueba en DMSO. A continuación, los compuestos se mezclaron lo suficiente mediante un mezclador de vórtice durante 30 segundos y se agitaron a 25°C usando 300 rpm durante 4 horas en un termo mezclador. Después de la incubación, las muestras preparadas se centrifugaron a 10000 rpm durante 10 min para eliminar el sólido no disuelto, los sobrenadantes resultantes se aplicaron a HPLC. Las concentraciones reales de los compuestos se evaluaron midiendo el área del pico y la solubilidad (S) de los compuestos se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:

Donde C es la concentración de la muestra en pg/ml, A es el área del pico y V es el volumen de inyección.

La warfarina (10-25 pg/ml), la atovacuona (<2 pg/ml) y la nimesulida (100-200 pg/ml) son controles positivos en este experimento.

Se midió que el Ejemplo 48 tenía una solubilidad de FaSSIF de 206 pg/ml.

Propiedades farmacocinéticas in vivo del Ejemplo 47.

En un estudio de PK no cruzado en ratas (SD, macho, no en ayunas), el Ejemplo 47 se dosificó a 1 mg/kg (DMA: 20% HPBCD = 5:95, solución) mediante administración i.v. (N = 3) y 1 mg/kg (0,5% de Na CMC+ 0,5% de solución de Tween80) mediante alimentación forzada oral (p.o.) (N = 3). Mostró T1/2 media de 4,1 h, Vss de 3,1 l/kg, depuración sanguínea de 8,8 ml/min/kg en el grupo i.v.; mostró una AUC normalizada de dosis media de 3246 ng*h*kg/ml/mg y >100% de biodisponibilidad oral en el grupo p.o.

Efecto farmacodinámico in vivo e inhibición del crecimiento tumoral del Ejemplo 47 en el modelo de xenoinjerto de ratón Granta-519.

Las células Granta-519 se mantuvieron en medio DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10% y L-glutamina 2 mM a 37° C en una atmósfera de CO2 al 5% en aire. Se recogieron las células en fase de crecimiento exponencial y se inyectaron 1x107 células en 0,1 ml de PBS con Matrigel (1:1) por vía subcutánea en la región del costado derecho inferior de cada ratón para el desarrollo del tumor. Los tratamientos se iniciaron cuando el tamaño medio del tumor alcanzó aproximadamente 300-400 mm3. Los ratones se asignaron en grupos usando el software StudyDirector™ (Studylog Systems, Inc. CA, USA) y se seleccionó un diseño de aleatorización óptimo (generado por distribución emparejada o método estratificado) que muestra una variación mínima de grupo a grupo en el volumen del tumor para la asignación de grupo. El Ejemplo 47 o el vehículo (suspensión de Na CMC al 0,5% Tween80 al 0,5%,) se administraron por vía oral (QD para el Ejemplo 47, QD para el vehículo) a una dosis de 30 mg/kg y 50 mg/kg durante 19 y 16 días, respectivamente. Los pesos corporales y el tamaño del tumor se midieron cada 3 a 4 días después de la aleatorización. Los animales se sacrificaron 12 horas después de la última dosis y se recogieron muestras de sangre y de tumores para su análisis.

Para medir los niveles de sDMA en muestras tumorales, los tumores de cada ratón se pesaron y homogeneizaron en tampón RIPA suplementado con inhibidor de proteasa (cOmplete™, cóctel inhibidor de proteasas libre de EDTA, Roche). El lisado se centrifugó a 14.000 rpm durante 30 min a 4° C para eliminar los residuos. Las concentraciones de proteína total del lisado se determinaron mediante el ensayo BCA (ThermoFisher Scientific, N° de catálogo: 23225). Se separaron cantidades iguales de proteínas totales de cada tumor en gel SDS-PAGE, y los niveles de sDMA se determinaron mediante WB como se ha descrito anteriormente.

Siguiendo este protocolo, el Ejemplo 47 mostró una media del 46% (N = 5) de inhibición del crecimiento tumoral a 30 mg/kg con una pérdida de peso corporal del 1%; una media del 79% de inhibición del crecimiento tumoral de 50 mg/kg con una pérdida de peso corporal del 8%. También mostró >90% de inhibición de sDMA a 30 mg/kg y no sDMA detectable a 50 mg/kg.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o variante isotópica del mismo;

en donde

R1 es -C0-C6alqu-C1-C6alquilo, -C0-C6alqu-C1-C6haloalquilo, -C1-C6alqu-O-C1-C6alquilo, -C1-C6alqu-S-C1-C6alquilo, -C1-C6alqu-S-C1-C6alqu-CO2H, -C1-C6alqu-arilo, -C1-C6alq-O-arilo, -C1-C6alqu-NH-arilo, -C1-C6alqu-S-arilo, -C0-C6alqu-heteroarilo, -C1-C6-alqu-O-heteroarilo, -C1-C6alqu-S-heteroarilo, -C1-C6alqu-NH-heteroarilo, o-C(O)NH-arilo;

R2 es -C1-C6alquilo, -C1-C6haloalquilo, -C2-C6alquenilo, o -C2-C6alquinilo;

R3 es H, halo, NH2, o -C1-C6alquilo;

R4 es H, halo, -C1-C6alquilo, -C1-C6alqu-O-C1-C6alquilo, -NR6R6', -NHC(O)NR6R6', -NHC(S)NR6R6', -NH-O-R6, o -NH-NR6R6';

R5 es H, halo, -C1-C6alquilo, -C1-C6haloalquilo, -C2-C6alquenilo, -C2-C6alquinilo, o -C1-C6alqu-OH; y

R6 y R6' son cada uno independientemente H, C1-C6alquilo, o -C1-C6alqu-OC1-C6alquilo;

o R6 y R6', junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo C3-C6heterocicloalquilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -C1-C6alqu-O-heteroarilo, opcionalmente en donde el grupo -C1-C6alqu-O-heteroarilo es ((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-amino-3-fluoroquinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-((ciclopropilmetil)amino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-(metilamino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metilo, ((indol-6-il)oxi)metilo, (2-(metoxiamino)quinolin-7-il)oxi)metilo, ((quinolin-7-il)oxi)metilo, ((3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxi)metilo o ((indazol-6-il)oxi)metilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -C1-C6alqu-arilo,,

opcionalmente en donde el -C1-C6alqu-arilo es -CH2-difluorofenilo,-CH2-3,4-difluorofenilo, -CH2-4-clorofenilo, -CH2-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH2-4-cloro-3-fluorofenilo, -CH2-diclorofenilo, -CH2-3,4-diclorofenilo, -CH2-3-metil-4-clorofenilo, -CH2-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilmetilo, -CH2-(4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo), -CH2-(4-cloro-2-(aminometil)fenilo), -CH2-(4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo), -CH2-4-trifluorometilfenilo, -CH2-4-(trifluorometoxi)fenilo, -CH2-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -CH2-4-isopropilfenilo, -CH(OH)-4-clorofenilo, -CH(OH)-3,4-diclorofenilo, -CH(OH)-3,4-difluorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(OH)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilo, -CH(OH)-(4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo), -CH(OH)-(4-cloro-2-(aminometil)fenilo), -CH(OH)-(4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo), -CH(OH)-4-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-4-(trifluorometoxi)fenilo, -CH(OH)-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -CH(OH)-4-isopropilfenilo, -CH(F)-4-clorofenilo, -CH(F)-3,4-diclorofenilo, -CH(F)-3,4-difluorofenilo, -CH(F)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(F)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(F)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(F)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(F)-benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilo, -CH(F)-(4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo), -CH(F)-(4-cloro-2-(aminometil)fenilo), -CH(F)-(4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo), -CH(F)-4-trifluorometilfenilo, -CH(F)-4-(trifluorometoxi)fenilo, -CH(F)-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -CH(F)-4-isopropilfenilo, -CH(NH2)-4-clorofenilo, -CH(NH2)-3,4-diclorofenilo, -CH(NH2)-3,4-difluorofenilo, -CH(NH2)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(NH2)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(NH2)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(NH2)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -CH(NH2)-benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilo, -CH(NH2)-(4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo), -CH(NH2)-(4-cloro-2-(aminometil)fenil), -CH(NH2)-(4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo), -CH(NH2)-4-trifluorometilfenilo, -CH(NH2)-4-(trifluorometoxi)fenilo, -CH(NH2)-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -CH(NH2)-4-isopropilfenilo, -CH(Me)-4-clorofenilo, -CH(Me)-3,4-diclorofenilo, -CH(Me)-3,4-difluorofenilo, -CH(Me)-3-fluoro-4-clorofenilo, -CH(Me)-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH(Me)-3-metil-4-clorofenilo, -CH(Me)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, CH(Me)-benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilo, -CH(Me)-(4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo), -CH(Me)-(4-cloro-2-(aminometil)fenilo), -CH(Me)-(4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo), -CH(Me)-4-trifluorometilfenilo, -CH(Me)-4-(trifluorometoxi)fenilo, -CH(Me)-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, -CH(Me)-4-isopropilfenilo, -C(Me)(OH)-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-3,4-diclorofenilo, -C(Me)(OH)-3,4-difluorofenilo, -C(Me)(OH)-3-fluoro-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-3-cloro-4-fluorofenilo, -C(Me)(OH)-3-metil-4-clorofenilo, -C(Me)(OH)-benzo[d][1,3]dioxazol-5-ilo, -C(Me)(OH)-3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, -C(Me)(OH)-(4-cloro-2-(hidroximetil)fenilo), -C(Me)(OH)-(4-cloro-2-(aminometil)fenilo), -C(Me)(OH)-(4-cloro-2-((metilamino)metil)fenilo), -C(Me)(OH)-4-trifluorometilfenilo, -C(Me)(OH)-4-(trifluorometoxi)fenilo, -C(Me)(OH)-4-fluoro-3-trifluorometilfenilo o -C(Me)(OH)-4-isopropilfenilo.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que (i) R2 es -C1-C6alquilo, preferiblemente metilo; y/o (ii) R3 es H.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 es: (i) H; (ii) -C1-C6alquilo, preferiblemente metilo; (iii) -NR6R6', en donde R6 y R6' son preferiblemente ambos H; (iv) -NH-OR6, en donde R 6 es preferiblemente -C1-C6alquilo; o (v) -NH-NR6R6', en donde R 6 y R 6' son preferiblemente ambos -C1-C6alquilo o en donde R6 es preferiblemente -C1-C6alquilo y R6 ' es preferiblemente H;

y/o

en donde R5 es: (i) H; o (ii) halo, preferiblemente flúor.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es un compuesto de Fórmula I-C o Fórmula I-D:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o variante isotópica del mismo, en donde

R4 es -NR6R6', -NH-OR6 o -NH-NR6R6';

R5 es H o F;

R6 y R6' son cada uno independientemente H o -C1-C6 alquilo;

heteroarilo es quinolinilo, quinolinilo sustituido, indolilo, indolilo sustituido, indazolilo, indazolilo sustituido, imidazo[1,2-a]piridinilo o imidazo[1,2-a]piridinilo sustituido; y

arilo es fenilo o fenilo sustituido,

opcionalmente en donde:

a. R4 es -NH2, -NH-OH, -NH-O -CH3 o -NH-NHCH3; o

b. arilo es -4-clorofenilo, -3,4-diclorofenilo, -3,4-difluorofenilo, -3-fluoro-4-clorofenilo, -3-cloro-4-fluorofenilo, -3-metil-4-clorofenilo, -3 -fluoro-4-trifluorometilfenilo o -4-fluoro-3-trifluorometilfenilo; o

C. heteroarilo es quinolin-7-ilo, (2-amino-3-bromoquinolin-7-ilo), (2-amino-3-cloroquinolin-7-ilo), (2-amino-3-fluoroquinolin-7-ilo), (2-(metilamino) quinolin-7-ilo), (2-aminoquinolin-7-ilo), 2-(metoxiamino)quinolin-7-ilo, (indol-6-ilo), (indazol-6-ilo), o (3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7ilo).

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es

(2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((((2-aminoquinolin-7-il)oxi)metilo)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol;

(2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(((2-aminoquinolin-7-ilo))oxi)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol;

(2R,3S,4R,5R)-2-(((2-amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-il)-3metiltetrahidrofuran-3,4-diol;

(2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-2-((quinolin-7-iloxi)metil)tetrahidrofuran-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-2-(((3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxi)metil)tetrahidrofuran-3,4-diol;

(2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((R)-(4-clorofenil)(hidroxi)metilo)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol;

(Z)-7-((2R,3R,4S,5R)-5-((R)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil)-3,4-dihidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)-3,7-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-onaoxima;

(2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((R)-(3,4-diclorofenil)(hidroxi)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol;

(2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((R)-(4-cloro-3-metilfenil)(hidroxi)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol; o

(2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((R)-(4-fluoro-3-(trifluorometilo)fenil)(hidroxi)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es

(2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-((R)-(3,4-diclorofenil)(hidroxi)metil)-3-metiltetrahidrofuran-3,4-diol.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un método in vitro para inhibir una enzima proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5), que comprende: poner en contacto la enzima PRMT5 con una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad aberrante de PRMT5 en un sujeto que comprende administrar al sujeto, el compuesto de cualquiera de reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad aberrante de PRMT5 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto, el compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde la enfermedad o trastorno asociado con la actividad aberrante de PRMT5 es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, leucemia como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia linfocítica crónica (CLL), mieloma múltiple (MM), síndrome mielodisplásico (MDS), cáncer epidermoide, hemoglobinopatías como la btalasemia, enfermedad de células falciformes (SCD), carcinoma adenoide quístico, glioblastoma multiforme, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de las trompas de Falopio o linfoma no Hodgkin.

15. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con uno o más de otros agentes.