JP7162915B2 - 置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン系大環状化合物 - Google Patents
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Description
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
XはCH3、CD3、CHD2またはCH2Dから選択され、
但し、XがCH3であると、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の少なくとも1つが重水素である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
XはCH3、CD3、CHD2またはCH2Dから選択され、
但し、XがCH3であると、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5の少なくとも1つが重水素である。
定義
本明細書において、「重水素化」とは、特に断りのない限り、化合物または基のうちの1つ以上の水素が重水素で置換されていることを意味します。重水素化は、一置換、二置換、多置換、または全置換であり得る。「1つ以上の重水素化」という用語は、「1回以上の重水素化」と互換的に使用される。
本発明は、一つの実施形態において、式(A)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒化合物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
XはCH3、CD3、CHD2またはCH2Dから選択され、
但し、XがCH3であると、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5の少なくとも1つが重水素である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
XはCH3、CD3、CHD2またはCH2Dから選択され、
但し、XがCH3であると、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5の少なくとも1つが重水素である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
XはCH3、CD3、CHD2またはCH2Dから選択され、
但し、XがCH3であると、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5の少なくとも1つが重水素である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、
XはCH3、CD3、CHD2またはCH2Dから選択され、
但し、XがCH3であると、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5の少なくとも1つが重水素である。
別の側面において、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも呼ばれる)および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は有効量の活性成分を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は治療的有効量の活性成分を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は予防的有効量の活性成分を含む。
本発明の化合物は、Trkファミリータンパク質チロシンキナーゼ阻害効果を示し、この化合物は、痛み、癌、炎症、神経変性疾患、またはトリパノソーマ感染を治療するために使用することができる。
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-13,13,14,14-d4(化合物L-1-a)、
(6S,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-13,13,14,14-d4(化合物L-1-b)の製造。
3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシピリジン(3.09g、15mmol)を無水THF(50mL)に溶解し、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液(7.0mL、14.0mmol)を0℃でゆっくりと滴下し、滴下終了後、0℃に自然昇温し1時間撹拌してから、-15℃で、N-tert-ブトキシカルボニル-2-ピロリドン(1.85g、10.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で30分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液100mLに注ぎ10分間攪拌し、静置分取し、水相を酢酸エチル30mLで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の液体として2.86g(収率:61.1%)の化合物1を得た。LC-MS(APCI):m/z=313.2(M+1)+。
化合物1(1.87g、5.97mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、濃塩酸1.1mLを加え、65℃に昇温し、一晩撹拌反応させ、室温に戻し、2M水酸化ナトリウムでpHを14に調整し、撹拌を1時間続け、TLC検出反応が完了された。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、黄色の液体として624mg(収率:53.9%)の化合物2を得た。LC-MS(APCI):m/z=195.1(M+1)+。
化合物2(624mg、3.21mmol)を無水メタノール(10mL)に溶解し、Pd/C(50mg)を加え、室温で一晩水素化した。ろ過し、濾渣を酢酸エチル20mLで洗浄し、ろ液を濃縮することにより、無色の油状液として620mg(収率:98.5%)の化合物3を得た。LC-MS(APCI):m/z=197.3(M+1)+。
化合物3(162mg、0.82mmol)およびエチル5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エステル(185.4mg、0.82mmol)を無水エタノール(6mL)に溶解し、DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン、423.9mg、3.28mmol)を室温で加え、30分間加熱還流した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA、30%~50%)により、淡黄色の固形粉末として204mg(収率:64.7%)の化合物4を得た。LC-MS(APCI):m/z=386.5(M+1)+。
化合物4(200mg、0.52mmol)を4M塩化水素のジオキサン(5ml、20mmol)溶液に溶解し、密封して110℃に加熱し、24時間撹拌反応させた。TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップに用いた。
化合物5(1.78g、4.79mmol)およびN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(1.88g、5.27mmol)を無水DMF 25mLに分散させ、トリエチルアミン(581.6mg、5.75mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で一晩撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、水を加え希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA:50%~66%)により、黄色の固形粉末として2.05g(収率:85%)の化合物6を得た。LC-MS(APCI):m/z=504.3(M+1)+。
(S)-3-ブチン-2-オール(280mg、4.0mmol)を無水ジクロロメタン10mLに溶解し、トリエチルアミン(445.2mg、4.4mmol)を加え、窒素雰囲気下0℃でp-トルエンスルホニルクロリド(762.6mg、4.0mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で1時間撹拌した。TLC検出反応終了後、ジクロロメタンを加えて希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより、オフホワイトの固体として806mg(収率:90%)の化合物7を得た。
化合物7(448mg、2.0mmol)を無水DMF 10mLに溶解し、カリウムアシルイミド(370.4mg、2.0mmol)を加え、室温で一晩撹拌反応させた。TLC検出反応終了後、水を加えて希釈し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、白色の固体として243mg(収率:61%)の化合物8を得た。LC-MS(APCI):m/z=200.2(M+1)+。
化合物6(503.1mg、1.0mmol)および化合物8(199mg、1.0mmol)を無水テトラヒドロフラン25mLに溶解し、窒素雰囲気下でPd(PPh3)2Cl2(35mg、0.05mmol)およびCuI(19mg、0.1mmol)を加え、トリエチルアミン(202.4mg、2.0mmol)を室温で一度に加え、室温で一晩撹拌した。TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮除去し、カラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の固形粉末として287mg(収率:52%)の化合物9を得た。LC-MS(APCI):m/z=553.3(M+1)+。
化合物9(287mg、0.52mmol)を重水素化メタノール10mlに溶解し、触媒量のPd/Cを加え、重水素ガスを通して室温で2~4時間撹拌した。TLC検出反応終了後、触媒をろ過去除して、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
化合物10(287mg、0.52mmol)をメタノール10mlに溶解し、ヒドラジン水和物(130mg、2.6mmol)を加え、1~2時間加熱還流し、TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーで精製し、181.2mg(収率:81%)の淡黄色の固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=431.2(M+1)+。
化合物11(224mg、0.52mmol)をメタノール3mlと水2mlに溶解し、水酸化リチウム(109.2mg、2.6mmol)を加え、50℃に昇温し、4~6時間撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でpHを酸性に調整し、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップの反応に供した。
上記のステップで得られた生成物を無水DMF 20mlに溶解し、FDPP(ペンタフルオロフェニルジフェニルリン酸エステル、240mg、0.62mmol)とDIPEA(336mg、2.6mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として73.9mg(収率:37%)の化合物13を得た。LC-MS(APCI):m/z=385.3(M+1)+。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.87(s、1H)、8.42(s、1H)、8.33(s、1H)、8.04(d、J=2.3Hz、1H)、7.52(s、1H)、6.74(d、J=2.3Hz、1H)、4.38(t、1H)、3.61(dd、J=17.0、9.3Hz、2H)、3.15(m、2H)、2.06(m、2H)、2.01-1.65(m、2H)、1.22(d、J=4.5Hz、2H)。
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物13を分離し、化合物L-1-aおよびL-1-bを得た。
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-5,5,6-d3(化合物L-2-a)、
(6S,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-5,5,6-d3(化合物L-2-b)の製造。
化合物2(1.25g、6.42mmol)を重水素化メタノール(20mL)に溶解し、Pd/C(100mg)を加え、重水素ガスを通して室温で一晩水素化した。ろ過し、濾渣を酢酸エチル20mLで洗浄し、ろ液を濃縮し、無色の油状液として1.21g(収率:95%)の化合物14を得た。LC-MS(APCI):m/z=200.1(M+1)+。
化合物14(326mg、1.64mmol)およびエチル5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エステル(370.8mg、1.64mmol)を無水エタノール(15mL)に溶解し、DIPEA(847.8mg、6.56mmol)を室温で加え、30分間加熱還流した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA、30%~50%)により、淡黄色の固形粉末として445mg(収率:70%)の化合物15を得た。LC-MS(APCI):m/z=389.5(M+1)+。
化合物15(400mg、1.03mmol)を4M塩化水素ジオキサン(8ml、32mmol)溶液に溶解し、密封して110℃に加熱し、24時間撹拌反応させた。TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップに用いた。
化合物16(1.79g、4.79mmol)およびN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(1.88g、5.27mmol)を無水DMF 25mLに分散させ、トリエチルアミン(581.6mg、5.75mmol)を加え、窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA:50%~66%)により、黄色の固形粉末として2.05g(収率:85%)の化合物17を得た。LC-MS(APCI):m/z=507.8(M+1)+。
化合物17(506.1mg、1.0mmol)および化合物8(199mg、1.0mmol)を無水テトラヒドロフラン25mLに溶解し、窒素雰囲気下でPd(PPh3)2Cl2(35mg、0.05mmol)およびCuI(19mg、0.1mmol)を加え、トリエチルアミン(202.4mg、2.0mmol)を室温で一度に加え、室温で一晩撹拌した。TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の固形粉末として289mg(収率:52%)の化合物180を得た。LC-MS(APCI):m/z=556.3(M+1)+。
化合物18(289mg、0.52mmol)をメタノール5mlとテトラヒドロフラン5mlとの混合溶液に溶解し、触媒量のPd/Cを加え、水素ガスを通して室温で2~4時間撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、触媒をろ過去除し、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
化合物20(289mg、0.52mmol)をメタノール10mlに溶解し、ヒドラジン水和物(130mg、2.6mmol)を加え、1~2時間加熱還流し、TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーで精製し、181.2mg(収率:81%)の淡黄色の固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=430.2(M+1)+。
化合物20(223mg、0.52mmol)をメタノール3mlと水2mlに溶解し、水酸化リチウム(109.2mg、2.6mmol)を加え、50℃に昇温し、4~6時間撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でpHを酸性に調整し、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップの反応に供した。
上記のステップで得られた生成物を無水DMF 20mlに溶解し、FDPP(240mg、0.62mmol)およびDIPEA(336mg、2.6mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として65mg(収率:32.5%)の化合物22を得た。
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物22を分離し、化合物L-2-aおよびL-2-bを得た。
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-5,5,6,13,13,14,14-d7(化合物L-3-a)、
(6S,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-5,5,6,13,13,14,14-d7(化合物L-3-b)の製造。
化合物18(289mg、0.52mmol)を重水素化メタノール10mlに溶解し、触媒量のPd/Cを加え、重水素ガスを通して室温で2~4時間撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、触媒をろ過去除し、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
化合物23(290mg、0.52mmol)をメタノール10mlに溶解し、ヒドラジン水和物(130mg、2.6mmol)を加え、1~2時間加熱還流し、TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーで精製し、153.2mg(収率:68%)の淡黄色の固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=434.2(M+1)+。
化合物24(225.1mg、0.52mmol)をメタノール3mlと水2mlに溶解し、水酸化リチウム(109.2mg、2.6mmol)を加え、50℃に昇温し、4~6時間撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でpHを酸性に調整し、溶媒を濃縮除去し、そのまま次のステップの反応に供した。
上記のステップで得られた生成物を無水DMF 20mlに溶解し、FDPP(240mg、0.62mmol)およびDIPEA(336mg、2.6mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として90.55mg(収率:45%)の化合物26を得た。LC-MS(APCI):m/z=388.3(M+1)+。
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物26を分離し、化合物L-3-aおよびL-3-bを得た。
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-4,4-d2(化合物L-4-a)、
(6S,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-4,4-d2(化合物L-4-b)の製造。
スクシンイミド(9.0g、90.9mmol)を重水素化メタノール60mLに溶解し、炭酸カリウム(1.44g、10.4mmol)を加え、マイクロ波加熱し120℃で30分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた固体は化合物27であり、そのまま次のステップに用いた。
上記のステップで得られた固体を無水テトラヒドロフラン400mLに分散させ、氷浴で水素化アルミニウムリチウム(3.05g、80.3mmol)を少しずつ加えた後、氷浴で15分間撹拌した。反応液を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、ろ過し、濾渣を酢酸エチル200mLで洗浄し、ろ液を合わせて濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA、25%~50%)により、無色の油状液として1.44gの化合物28を得、そのまま次のステップの反応に供した。
化合物28(1.44g、16.2mmol)をジクロロメタン20mLに溶解し、室温でDIPEAとDMAP(4-ジメチルアミノピリジン)を加え、氷水浴でBoc2O(ジ-tert-ブチルジカーボネート)をゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、褐色の油状液として586mgの化合物29を得、そのまま次のステップに供した。
3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシピリジン(3.09g、15mmol)を無水THF(50mL)に溶解し、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液(7.0mL、14.0mmol)を0℃でゆっくりと滴下し、滴下終了後、0℃に自然昇温し1時間撹拌してから、化合物29(1.89g、10.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液を-15℃でゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で30分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液100mLに注ぎ10分間攪拌し、静置分取し、水相を酢酸エチル30mLで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の液体として化合物30を得た。
化合物30(1.88g、5.97mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、濃塩酸1.1mLを加え、65℃に昇温し、一晩攪拌反応させ、室温に戻し、2M水酸化ナトリウムでpHを14に調整し、攪拌を1時間続け、TLC検出反応が完了された。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、黄色の液体として650mgの化合物31を得た。
化合物31(650mg、3.28mmol)を無水メタノール(10mL)に溶解し、Pd/C(50mg)を加え、室温で一晩水素化した。ろ過し、濾渣を酢酸エチル20mLで洗浄し、ろ液を濃縮し、無色の油状液として650mgの化合物32を得た。
化合物32(162mg、0.82mmol)およびエチル5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エステル(185.4mg、0.82mmol)を無水エタノール(6mL)に溶解し、DIPEA(423.9mg、3.28mmol)を室温で加え、30分間加熱還流した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA、30%~50%)により、淡黄色の固形粉末として化合物33を得た。
化合物33(201mg、0.52mmol)を4M塩化水素ジオキサン(5ml、20mmol)に溶解し、密封して110℃に加熱し、24時間攪拌反応させた。TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップに供した。
化合物34(1.79g、4.79mmol)およびN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(1.88g、5.27mmol)を無水DMF 25mLに分散させ、トリエチルアミン(581.6mg、5.75mmol)を加え、窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌反応させ、TLC検出終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA:50%~66%)により、黄色の固形粉末として化合物35を得た。
化合物35(503.1mg、1.0mmol)および化合物8(199mg、1.0mmol)を無水テトラヒドロフラン25mLに溶解し、窒素雰囲気下でPd(PPh3)2Cl2(35mg、0.05mmol)およびCuI(19mg、0.1mmol)を加え、トリエチルアミン(202.4mg、2.0mmol)を室温で一度に加え、室温で一晩撹拌した。TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の固形粉末として化合物36を得た。
化合物36(288mg、0.52mmol)をメタノール5mlとテトラヒドロフラン5mlとの混合溶液に溶解し、触媒量のPd/Cを加え、水素ガスを通して室温で2~4時間攪拌反応させ、TLC検出反応終了後、触媒をろ過去除し、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
化合物37(289mg、0.52mmol)をメタノール10mlに溶解し、ヒドラジン水和物(130mg、2.6mmol)を加え、1~2時間加熱還流し、TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体として化合物38を得た。
化合物38(224mg、0.52mmol)をメタノール3mlと水2mlに溶解し、水酸化リチウム(109.2mg、2.6mmol)を加え、50℃に昇温し、4~6時間撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でpHを酸性に調整し、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップの反応に供した。
上記のステップで得られた生成物を無水DMF 20mlに溶解し、FDPP(240mg、0.62mmol)およびDIPEA(336mg、2.6mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として化合物40を得た。
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物40を分離し、化合物L-4-aおよびL-4-bを得た。
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-3,3-d2(化合物L-5-a)、
(6S,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-3,3-d2(化合物L-5-b)の製造。
スクシンイミド(3.0g、30.3mmol)を無水テトラヒドロフラン130mLに分散させ、氷浴でLiAlD4(1.02g、24.3mmol)を少しずつ加えた後、氷浴で15分間撹拌した。反応液を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、ろ過し、濾渣を酢酸エチル70mLで洗浄し、ろ液を合わせて濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA、25%~50%)により、無色の油状液として1.44gの化合物41を得、そのまま次のステップに供した。
化合物41(1.44g、16.5mmol)をジクロロメタン20mLに溶解し、DIPEA(8.55g、66.1mmol)とDMAP(404mg、3.3mmol)を室温で加え、氷水浴でBoc2O(7.22g、33.1mmol)をゆっくりと滴下した後、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、褐色の油状液として586mgの化合物42を得、そのまま次のステップに供した。
3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシピリジン(3.09g、15mmol)を無水THF(50mL)に溶解し、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液(7.0mL、14.0mmol)を0℃でゆっくりと滴下し、滴下終了後、0℃に自然昇温し1時間撹拌してから、化合物42(1.85g、10.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液を-15℃でゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で30分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液100mLに注ぎ10分間攪拌し、静置分取し、水相を酢酸エチル30mLで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の液体として化合物43を得た。
化合物43(1.87g、5.97mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、濃塩酸1.1mLを加え、65℃に昇温し、一晩攪拌反応させ、室温に戻し、2M水酸化ナトリウムでpHを14に調整し、攪拌を1時間続け、TLC検出反応が完了された。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、黄色の液体として624mgの化合物44を得た。
化合物44(624mg、3.21mmol)を無水メタノール(10mL)に溶解し、Pd/C(50mg)を加え、室温で一晩水素化した。ろ過し、濾渣を酢酸エチル20mLで洗浄し、ろ液を濃縮し、無色の油状液として620mgの化合物45を得た。
化合物45(162mg、0.82mmol)およびエチル5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エステル(185.4mg、0.82mmol)を無水エタノール(6mL)に溶解し、DIPEA(423.9mg、3.28mmol)を室温で加え、30分間加熱還流した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA、30%~50%)により、淡黄色の固形粉末として化合物46を得た。
化合物46(200mg、0.52mmol)を4M塩化水素ジオキサン(5ml、20mmol)に溶解し、密封して110℃に加熱し、24時間攪拌反応させた。TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップに供した。
化合物47(1.78g、4.79mmol)およびN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(1.88g、5.27mmol)を無水DMF 25mLに分散させ、トリエチルアミン(581.6mg、5.75mmol)を加え、窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌反応させ、TLC検出終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA:50%~66%)により、黄色の固形粉末として化合物48を得た。
化合物48(503.1mg、1.0mmol)および化合物8(199mg、1.0mmol)を無水テトラヒドロフラン25mLに溶解し、窒素雰囲気下でPd(PPh3)2Cl2(35mg、0.05mmol)およびCuI(19mg、0.1mmol)を加え、トリエチルアミン(202.4mg、2.0mmol)を室温で一度に加え、室温で一晩撹拌した。TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の固形粉末として化合物49を得た。
化合物49(287mg、0.52mmol)をメタノール5mlとテトラヒドロフラン5mlとの混合溶液に溶解し、触媒量のPd/Cを加え、水素ガスを通して室温で2~4時間攪拌反応させ、TLC検出反応終了後、触媒をろ過去除し、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
化合物50(287mg、0.52mmol)をメタノール10mlに溶解し、ヒドラジン水和物(130mg、2.6mmol)を加え、1~2時間加熱還流し、TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体として化合物51を得た。
化合物51(224mg、0.52mmol)をメタノール3mlと水2mlに溶解し、水酸化リチウム(109.2mg、2.6mmol)を加え、50℃に昇温し、4~6時間撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でpHを酸性に調整し、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップの反応に供した。
上記のステップで得られた生成物を無水DMF 20mlに溶解し、FDPP(240mg、0.62mmol)およびDIPEA(336mg、2.6mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として化合物53を得た。
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物53を分離し、化合物L-5-aおよびL-5-bを得た。
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-4,4,13,13,14,14-d6(化合物L-6-a)、
(6S,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-4,4,13,13,14,14-d6(化合物L-6-b)の製造。
化合物36(287mg、0.52mmol)を重水素化メタノール10mlに溶解し、触媒量のPd/Cを加え、重水素ガスを通して室温で2~4時間撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、触媒をろ過去除し、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
化合物54(289mg、0.52mmol)をメタノール10mlに溶解し、ヒドラジン水和物(130mg、2.6mmol)を加え、1~2時間加熱還流し、TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体として化合物55を得られた。
化合物55(226mg、0.52mmol)をメタノール3mlと水2mlに溶解し、水酸化リチウム(109.2mg、2.6mmol)を加え、50℃に昇温し、4~6時間撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でpHを酸性に調整し、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップの反応に供した。
上記のステップで得られた生成物を無水DMF 20mlに溶解し、FDPP(240mg、0.62mmol)およびDIPEA(336mg、2.6mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として化合物57を得た。
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物57を分離し、化合物L-6-aおよびL-6-bを得た。
(6R,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-3,3,13,13,14,14-d6(化合物L-7-a)、
(6S,15R)-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-3,3,13,13,14,14-d6(化合物L-7-b)の製造。
化合物49(287mg、0.52mmol)を重水素化メタノール10mlに溶解し、触媒量のPd/Cを加え、重水素ガスを通して室温で2~4時間撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、触媒をろ過去除し、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
化合物58(289mg、0.52mmol)をメタノール10mlに溶解し、ヒドラジン水和物(130mg、2.6mmol)を加え、1~2時間加熱還流し、TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体として化合物59を得られた。
化合物59(226mg、0.52mmol)をメタノール3mlと水2mlに溶解し、水酸化リチウム(109.2mg、2.6mmol)を加え、50℃に昇温し、4~6時間撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でpHを酸性に調整し、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップの反応に供した。
上記のステップで得られた生成物を無水DMF 20mlに溶解し、FDPP(240mg、0.62mmol)およびDIPEA(336mg、2.6mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として化合物61を得た。
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物61を分離し、化合物L-7-aおよびL-7-bを得た。
(6R,15R)-9-フルオロ-15-(メチル-d3)-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-15-d(化合物L-8-a)、
(6S,15R)-9-フルオロ-15-(メチル-d3)-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-15-d(化合物L-8-b)、
(6R,15S)-9-フルオロ-15-(メチル-d3)-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-15-d(化合物L-8-c)、
(6S,15S)-9-フルオロ-15-(メチル-d3)-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6,07,12,021,25]ペンタコサン-1(24),7,9,11,18(25),19,22-ヘプテン-17-オン-15-d(化合物L-8-d)の製造。
アラニン-d4(1.0g、10.74mmol)を無水メタノール20mLに溶解し、塩化スルホキシド(6.4g、53.7mmol)をゆっくりと0℃で滴下し、滴下終了後、2~4時間還流反応させ、TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、トルエンを2~3回加え、ジクロロメタン(20ml)を加えて溶解し、トリエチルアミン(2.17g、21.48mmol)を加え、窒素雰囲気下で(Boc)2O(2.81g、12.89mmol)を0℃でゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で5時間撹拌した。TLC検出反応終了後、ジクロロメタンを加えて希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより、1.82g(収率:82%)の無色の油状液を得た。
化合物62(1.82g、8.8mmol)を無水ジクロロメタン20mLに溶解し、窒素雰囲気下で温度を-78℃に下げ、DIBAL-H(水素化ジイソブチルアルミニウム、8.8ml、8.8mmol)をゆっくりと滴下し、低温で一晩撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、水を加えて希釈し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、1.01g(収率:65%)の無色の液体を得た。LC-MS(APCI):m/z=178.2(M+1)+。
化合物63(1.01g、5.7mmol)および化合物64(1.1g、5.7mmol)を無水メタノール25mLに溶解し、炭酸カリウム(2.36g、17.1mol)を加え、室温で一晩攪拌した。TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、カラムクロマトグラフィーにより、759mg(収率:77%)の淡黄色の固形粉末を得た。LC-MS(APCI):m/z=174.3(M+1)+。
化合物6(287mg、0.52mmol)および化合物65(135mg、0.78mmol)を無水テトラヒドロフラン10mlに溶解し、窒素雰囲気下でビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(36.5mg、0.052mmol)およびヨウ化第一銅(19mg、0.1mmol)を加えてから、炭酸カリウム(107.8mg、0.78mmol)を加え、100℃に加熱して一晩攪拌反応させ、TLC検出反応終了後、触媒をろ過去除し、濾液を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより、194mg(収率:71%)の淡黄色の粉末を得た。LC-MS(APCI):m/z=527.3(M+1)+。
化合物66(194mg、0.37mmol)をメタノール10mlに溶解し、触媒量のPd/Cを加え、水素ガスを通して室温で2~4時間反応し、TLC検出反応終了後、触媒を濃縮去除し、濾液を濃縮乾固し、そのまま次のステップの反応に供した。
化合物67(196mg、0.37mmol)をメタノール3mlと水2mlに溶解し、水酸化リチウム(109.2mg、2.6mmol)を加え、50℃に昇温し、4~6時間撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、室温に戻し、希塩酸でpHを酸性に調整し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、175mg(収率:94%)の淡黄色の固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=503.1(M+1)+。
化合物68(175mg、0.35mmol)を取り、4M塩化水素ジオキサン溶液(5ml、20mmol)を加え、室温で1~2時間撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、溶媒を濃縮去除し、そのまま次のステップの反応に供した。
上記のステップで得られた生成物を無水DMF 10mlに溶解し、FDPP(240mg、0.62mmol)およびDIPEA(336mg、2.6mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下で一晩撹拌反応させ、TLC検出反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチルで3~4回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、58.3mg(収率:43.3%)のオフホワイトの固体を得た。LC-MS(APCI):m/z=385.3(M+1)+。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.85(s、1H)、8.42(s、1H)、8.31(s、1H)、8.06(d、J=2.3Hz、1H)、7.51(s、1H)、6.74 (d、J=2.3Hz、1H)、4.38(t、1H)、3.61(dd、J=17.0、9.3Hz、2H)、3.15(m、2H)、2.06(m、2H)、2.01-1.65(m、2H)、1.22(d、J=4.5Hz、2H)。
キラル分取クロマトグラフィー用カラムを使用して、ラセミ化合物70を分離し、化合物L-8-a、L-8-b、L-8-cおよびL-8-dを得た。
(1)キナーゼ阻害作用
化合物の調製:試験化合物をDMSOに溶解して、20mMの母液に調製した。使用前に、DMSOで化合物を0.1mM(最終濃度の100倍の希釈液)に希釈し、3倍の勾配で11個の濃度に希釈した。薬物を添加する場合は、緩衝液で最終濃度の4倍の希釈液に希釈した。
KM12(TPM3-TRKA)細胞の活性に対する実施例の化合物の阻害効果を試験した。
ミクロソーム実験:ヒト肝ミクロソーム:0.5mg/mL、Xenotech社;ラット肝ミクロソーム:0.5mg/mL、Xenotech社;コエンザイム(NADPH/NADH):1mM、Sigma Life Science社;塩化マグネシウム:5mM、100mMのリン酸塩緩衝液(pH7.4)。
体重約210gの7~8週齢の6匹の雄Sprague-Dawleyラットを2群(各群3匹)に分け、それぞれ静脈内または経口で単回用量の化合物(10mg/kg経口)を投与し、その薬物動態の差を比較した。
Claims (5)
- 薬学的に許容される賦形剤および請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体を含む医薬組成物。
- 野生型および突然変異型Trkキナーゼによって媒介される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、結晶多形、立体異性体もしくは同位体変異体、または請求項2に記載の医薬組成物の使用。
- 前記の疾患がTrkA、TrkB、またはTrkAおよびTrkBによって媒介される、請求項3に記載の使用。
- 前記の疾患が痛み、癌、炎症、神経変性疾患、またはトリパノソーマ感染から選択される、請求項3または4に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
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