JP2021512068A - 置換ピリダジノン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、置換ピリダジノン化合物の医薬組成物およびその使用に関し、上記の置換ピリダジノン化合物は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体である。上記の化合物は、ＴＨＲ−β作動薬であり、甲状腺ホルモン類似物によって調節される疾患の治療および／または予防に用いられる。

Description

本発明は、医薬技術分野に属し、特に、置換ピリダジノン化合物ならびに該化合物を含む組成物およびその使用に関する。より具体的には、本発明は、ＴＨＲ−β作動薬として使用され、且つ甲状腺ホルモン類似物によって調節される疾患の治療および／または予防に用いられ、且つより優れた薬物動態特性を有する、一部の重水素化された２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（２−（３，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−６−ｏｘｏ−１，６−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄａｚｉｎ−３−ｙｌ）ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−３，５−ｄｉｏｘｏ−２，３，４，５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１，２，４−ｔｒｉａｚｉｎｅ−６−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）に関する。

甲状腺ホルモン（ＴＨ）は甲状腺により産生され、３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ４）および３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ３）の２つの異なる形態として循環系（視床下部／下垂体／甲状腺系）に分泌される。Ｔ４は甲状腺から分泌される主な形態であるが、Ｔ３はより生理的に活性な形態である。Ｔ４は、組織特異的な脱ヨウ素酵素によってＴ３に変換される。組織特異的な脱ヨウ素酵素は、すべての組織に存在しているが、主に肝臓および腎臓に存在する。

甲状腺ホルモンの生物活性は、甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）によって媒介される。ＴＲｓは、ヒト染色体１７および３にそれぞれ存在する異なる遺伝子の発現のαとβにコードされ、一次転写産物の選択的切断によって、異なるタンパク質サブタイプが生成され、各遺伝子は２つのサブタイプ、即ちＴＲα１、ＴＲα２、ＴＲβ１、ＴＲβ２が生成される。

ＴＲβ１およびＴＲβ２は、プロモーターの差次的発現（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）で得られ、これら２つのサブタイプは、アミノ末端のみが異なる。ＴＲα１およびＴＲα２は、前駆体ｍＲＮＡの差次的スプライシング（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｐｌｉｃｉｎｇ）で得られ、主にカルボキシル末端で異なる。その中でも、ＴＲα１、ＴＲβ１、ＴＲβ２は、甲状腺ホルモンに結合する可能性がある。甲状腺ホルモン受容体のサブタイプは、特定の生理学的反応への寄与が異なる場合があることが示されている。ＴＲβ１は、肝臓での甲状腺刺激ホルモンおよび甲状腺ホルモンの調節に重要な役割を果たす。ＴＲβ２は、甲状腺刺激ホルモンの調節に主要な役割を果たす。

甲状腺ホルモンは、血清中の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低下させる効果を有する。甲状腺機能亢進症は、総血清コレステロールのレベルが低いことに関連する。これは、甲状腺ホルモンが肝臓のＬＤＬ受容体の発現を増加させ、且つコレステロールの胆汁酸への代謝を刺激するためである。甲状腺機能低下症は高コレステロール血症に関連しており、且つ甲状腺ホルモン補充療法は総コレステロール値を下げることが知られている。

甲状腺ホルモンは、アテローム性動脈硬化症およびその他の心血管疾患のリスクを減らすこともできる。アテローム性動脈硬化症の発生率は、ＬＤＬコレステロールのレベルに直接関連している。甲状腺ホルモンは、代謝率、酸素消費量、熱放出を増加させることにより、体重を減らし、肥満に関連する併存症を改善して、肥満患者に有益な効果をもたらし、２型糖尿病の肥満患者に対して血糖コントロールにも有益な効果をもたらすことができる。

甲状腺機能亢進および甲状腺機能低下の悪影響を回避しながら甲状腺ホルモンの有益な効果を維持する甲状腺類似物の開発は、以下の疾患を有する患者を治療するための新しい道を開き、これらの疾患は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病などの代謝性疾患、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、甲状腺疾患、および関連する病症や疾患などの他の病症がある。

ＭＧＬ−３１９６（化学名は、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル）は、Ｍａｄｒｉｇａｌ社によって開発されたファースト・イン・クラスの経口投与の低分子薬であって、肝臓甲状腺ホルモン受容体βサブタイプ（ＴＨＲ−β）の高度に選択的な作動薬である。機能アッセイでは、ＴＨＲ−βに対するＭＧＬ−３１９６の選択性は、ＴＨＲ−αより約２８倍高くなる。前臨床毒性学、臨床第１相および臨床第ＩＩ相のデータは、ＭＧＬ−３１９６が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および脂質異常症の潜在的な治療法として非常に魅力的な差別化特徴を有することを示した。その受容体βサブタイプ（ＴＨＲ−β）を活性化することにより、甲状腺ホルモンは脂質代謝の制御において中心的な役割を果たす。非選択的作動薬と比較して、ＴＨＲ−βに対する高い選択性は、ＭＧＬ−３１９６の安全性を高める。ＭＧＬ−３１９６は、中枢甲状腺軸（ｃｅｎｔｒａｌ ｔｈｙｒｏｉｄ ａｘｉｓ）に対する阻害効果がなく、心拍数または骨格（ＴＨＲ−β作動薬の標的組織）に対する影響もなく、同時に肝臓酵素の増加も観察されない。これらの安全特性により、ＭＧＬ−３１９６はこの治療分野で最も有望な薬物の１つとなる。

多くの薬剤候補について、それらの吸収、分布、代謝および/または排泄（ＡＤＭＥ）特性が乏しいことが、臨床試験の失敗の主な原因であることは知られている。現在、多くの市販薬は、乏しいＡＤＭＥ特性によって適用範囲が限られている。薬物の急速な代謝は、そもそも効率的に疾患を治療できる多くの薬物が体内からあまりにも早く代謝、除去されるため、薬物として使用できないことにつながる。また、頻繁または高用量の投与により、急速な薬物クリアランスの問題を解決できる可能性があるが、この方法は、患者のコンプライアンスの低下、高用量投与による副作用、および治療コストの増加などの問題につながる可能性がある。さらに、急速に代謝される薬物は、患者を有害な毒性または反応性代謝物にさらす可能性もある。

ＭＧＬ−３１９６は、ＴＨＲ−β作動薬として多数の疾患を効果的に治療することができるが、甲状腺ホルモンの有益な効果を有しながら、副作用を回避し、且つ良好な経口バイオアベイラビリティおよびドラッガビリティを有する新規化合物を発見することは依然として困難である。したがって、この分野では、より優れた特異的／薬力学的／薬物動態学的特性を持つＴＨＲ−β作動薬を開発する必要がある。本発明は、このような化合物を提供する。

上記の技術問題に鑑み、本発明は、副作用がより低く、薬力学／薬物動態特性がより優れており、ＴＨＲ−β作動薬として甲状腺ホルモン類似物によって調節される関連疾患の治療および／または予防に用いられる新規の重水素化ピラジノン系化合物、ならびにその組成物およびその使用を開示する。

本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）で表される化合物を指す。また、この用語は、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を含む。

これに対して、本発明は、以下の技術手段を採用する。

本発明の第１態様において、式（Ｉ）で表れる化合物を提供する。

ただし、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立してＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され；
Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

別の態様において、本発明は、本発明化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、有効量で上記の医薬組成物に提供される。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。

別の態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤と本発明の化合物とを混合して医薬組成物を形成する工程を含む、上記の医薬組成物の調製方法を提供する。

別の態様において、本発明は、被験者における甲状腺ホルモン類似物によって調節される疾患の治療および／または予防の方法も提供する。この方法は、被験者に治療的有効量で本発明の化合物を投与することを含む。具体的な実施形態において、前記の化合物は、経口、皮下、静脈内または筋肉内で投与される。具体的な実施形態において、上記の化合物は、長期投与される。具体的な実施形態において、甲状腺ホルモン類似物によって調節される疾患は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌からなる群から選択される。

本発明の他の目的および利点は、以下の具体的な実施形態、実施例および特許請求の範囲から当業者に明らかであろう。

発明の詳細説明
定義
本明細書において、特に明記しない限り、「重水素化」とは、化合物または基における１つまたは複数の水素が重水素で置換されていることを意味する。「重水素化」は、重水素によって一置換、二置換、多置換、または完全に置換されていてもよい。「１つ以上の重水素で置換された」および「重水素で１回以上置換された」という用語は互換的に使用できる。

本明細書において、特に明記しない限り、「非重水素化化合物」とは、重水素原子の含有割合が天然重水素同位体含有量（０．０１５％）を超えない化合物である。

本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸や有機酸と塩基に由来するものが含まれる。

また、本発明は同位体標識化合物を含み、ここで元の化合物を開示することに相当する。本発明の化合物の同位体の例として、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。上記の同位体または他の同位体原子を含む本発明の化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、異性体、或いは薬学的に許容される塩または溶媒和物は、すべて本発明の範囲内にある。例えば、放射性同位体である^３Ｈおよび^１４Ｃも本発明の特定の同位体標識化合物の中に含まれ、それは薬物および基質の組織分布実験に有用である。トリチウム（即ち^３Ｈ）と炭素１４（即ち^１４Ｃ）は、調製および検出が比較的に容易であるため、同位体の第１候補である。同位体標識化合物は、通常の方法で非同位体試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより、例に示すプロトコルに従って調製される。

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。

本発明の化合物は、アモルファスまたは結晶形態であってもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶形で存在し得る。従って、本発明は、本発明の化合物の全てのアモルファス又は結晶形態をその範囲内に含む。「結晶形」という用語は、薬物分子の異なる配置を指し、一般に、薬物原料が固体状態で存在する形態として現される。１つの薬物は、複数の結晶形で存在し得る。同じ薬物の異なる結晶形は、体内での溶解や吸収が異なり、製剤の溶解および放出に影響を与える可能性がある。

「溶媒和物」という用語は、本発明化合物が特定の比率で溶媒分子と配位した錯体を指す。「水和物」は、本発明化合物と水との配位によって形成される錯体を指す。

「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉとＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ． １４，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、およびＤ． Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ． ＲａｍｏｎとＨ． Ｂａｒｂｒａ、“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６） １９（２） １１５−１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。

プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで母体化合物を放出する任意の共有結合した本発明化合物である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作、或いはインビボで切断させて母体化合物を生じるように官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表れる化合物の水酸基、メルカプト基およびアミノ基などの官能基の酢酸エステル／アミド、ギ酸エステル／アミド、および安息香酸エステル／アミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解してもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステルには、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。

具体的な実施形態において、式（Ｉ）で表われる化合物のプロドラッグは、式（Ａ）で表われる化合物である。

ただし、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立してＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され；
Ｒ^５は、−ＯＨ、−Ｏ−結合アミノ酸、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＮＨ_２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）］ＮＨ_２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、メチル、エチル、シクロペンチル、モルホリニル、−ＣＨ_２−モルホリニル、−ＣＨ_２−Ｎ−メチルピペラジニル、フェニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリジルからなる群から選択され；
Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

本明細書で使用する場合、「Ｏ−結合アミノ酸」という用語は、前記のアミノ酸のカルボキシル基の酸素を介して、好ましくは前記のアミノ酸のカルボキシル基の末端の酸素を介して、分子に結合している任意の天然または合成のアミノ酸を指す。アミノ酸の好ましい例は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル吉草酸および（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸である。

本明細書において、「被験者」という用語とは、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人））および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。

「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。

他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。

一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量を指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防性治療有効量を含む。

他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効果を増強する量を含む。

他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１つもしくは複数の症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でまたは他の薬剤と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を含む。

「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の治療剤を同時に又は順次投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤として他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤として他の治療剤と同時に投与したりすることができる。

化合物
本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体を提供する。

ただし、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立してＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され；
Ｘ^１およびＸ^２は共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

本発明の好ましい実施形態として、式（Ｉ）で表れる化合物は、少なくとも１つの重水素原子、より好ましくは１個の重水素原子、より好ましくは２個の重水素原子、より好ましくは３個の重水素原子、より好ましくは４個の重水素原子、より好ましくは５個の重水素原子、より好ましくは６個の重水素原子、より好ましくは７個の重水素原子、より好ましくは８個の重水素原子、より好ましくは９個の重水素原子、より好ましくは１０個の重水素原子を含む。

本発明の好ましい実施形態として、重水素は、重水素に置換された位置における重水素同位体含有量が、少なくとも天然重水素同位体含有量である０．０１５％より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。

具体的に、本発明において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１およびＸ^２は、重水素化された各位置における重水素同位体含有量が、少なくとも５％であり、好ましくは１０％超、より好ましくは１５％超、より好ましくは２０％超、より好ましくは２５％超、より好ましくは３０％超、より好ましくは３５％超、より好ましくは４０％超、より好ましくは４５％超、より好ましくは５０％超、より好ましくは５５％超、より好ましくは６０％超、より好ましくは６５％超、より好ましくは７０％超、より好ましくは７５％超、より好ましくは８０％超、より好ましくは８５％超、より好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超、より好ましくは９９％超である。

他の具体的な実施形態において、式（Ｉ）で表れる化合物におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１およびＸ^２の少なくとも１個が重水素を含み、好ましくはそれらの２個、より好ましくはそれらの３個、より好ましくはそれらの４個、より好ましくはそれらの５個、より好ましくはそれらの６個、より好ましくはそれらの７個、より好ましくはそれらの８個、より好ましくはそれらの９個、より好ましくはそれらの１０個が重水素を含む。具体的に、式（Ｉ）で表れる化合物は、少なくでも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、９個、１０個の重水素原子を含む。

本発明の好ましい実施形態として、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され；他の好ましい実施形態において、Ｘ^１はＣＨ_３であり；他の好ましい実施形態において、Ｘ^１はＣＤ_３であり；他の好ましい実施形態において、Ｘ^１はＣＨ_２Ｄであり；他の好ましい実施形態において、Ｘ^１はＣＨＤ_２であり；他の好ましい実施形態において、Ｘ^２はＣＨ_３であり；他の好ましい実施形態において、Ｘ^２はＣＤ_３であり；他の好ましい実施形態において、Ｘ^２はＣＨ_２Ｄであり；他の好ましい実施形態において、Ｘ^２はＣＨＤ_２であり；他の好ましい実施形態において、Ｘ^１はＣＨ_３、Ｘ^２はＣＤ_３であり；他の好ましい実施形態において、Ｘ^１はＣＤ_３、Ｘ^２はＣＨ_３であり；他の好ましい実施形態において、Ｘ^１はＣＨ_３、Ｘ^２はＣＨ_３であり；他の好ましい実施形態において、Ｘ^１はＣＤ_３、Ｘ^２はＣＤ_３である。

本発明の好ましい実施形態として、Ｒ^１は、水素または重水素から選択され；他の好ましい実施形態において、Ｒ^１は水素であり；他の好ましい実施形態において、Ｒ^１は重水素である。

本発明の好ましい実施形態として、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され；他の好ましい実施形態において、Ｒ^２は水素であり；他の好ましい実施形態において、Ｒ^２は重水素であり；他の好ましい実施形態において、Ｒ^３は水素であり；他の好ましい実施形態において、Ｒ^３は重水素であり；他の好ましい実施形態において、Ｒ^４は水素であり；他の好ましい実施形態において、Ｒ^４は重水素である。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^１およびＲ^２は水素であり、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^１およびＲ^２は水素であり、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が両方共にＣＨ_３ではない。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が両方共にＣＨ_３ではない。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^２は、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択される。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^２は、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^２は、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択される。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^２は、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^２は、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択される。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^２は、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^１およびＲ^２は水素であり、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^２は、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択される。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^１およびＲ^２は水素であり、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^２は、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^２は、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択される。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^２は、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^２は、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択される。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^２は、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^２は、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択される。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^２は、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｘ^２は、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択される。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^２は、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１およびＸ^２はＣＤ_３であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１およびＸ^２はＣＤ_３であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１およびＸ^２はＣＤ_３であり、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１およびＸ^２はＣＤ_３であり、Ｒ^１およびＲ^２は水素であり、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１およびＸ^２はＣＤ_３であり、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１およびＸ^２はＣＤ_３であり、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１およびＸ^２はＣＤ_３であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１およびＸ^２はＣＤ_３であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素である。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉａ）で表われる前記の化合物に関する。

ただし、
Ｒ^１は、水素または重水素から選択され；
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され；
Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１は重水素である。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉａ）で表われる前記の化合物に関する。

ただし、
Ｒ^１は、水素または重水素から選択され；
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択され；
Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１は重水素である。

本発明の好ましい実施形態として、前記の化合物は、以下の化合物から選択される。

本発明の好ましい実施形態として、前記の化合物は、非重水素化化合物を含まない。

本発明の式（Ｉ）で表われる化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボで母体化合物に変換できる誘導体を得ることが理解されるべきである。

医薬組成物および投与方法
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。

本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の範囲内の本発明の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効な量」とは、深刻な副作用を引き起こすことなく、病状を著しく改善するのに十分な化合物の量であることを意味する。一般に、医薬組成物は、１剤あたり本発明化合物０．５〜２０００ｍｇ、より好ましくは、１剤あたり本発明化合物１〜５００ｍｇを含む。なお、上記の「１剤」とは、１つのカプセルまたは錠剤である。

「薬学的に許容される賦形剤」とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることにより調製できる。例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル製剤、ミクロスフェア製剤、およびエアロゾル製剤などの固体、半固体、液体または気体の製剤として調製できる。

本発明の化合物またはその医薬組成物の典型的な投与経路としては、経口、直腸、経粘膜、経腸での投与、または局所、経皮、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内での投与が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物は、例えば、従来の混合法、溶解法、造粒法、糖衣丸剤法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などの当技術分野で周知の方法により製造することができる。

経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を、当技術分野でよく知られている薬学的に許容される賦形剤と混合することによって調製することができる。これらの賦形剤は、本発明の化合物を、患者に経口投与するために、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル製剤、スラリー製剤、懸濁剤などに調製することができる。

固形経口組成物は、従来の混合、充填または打錠の方法によって調製することができる。例えば、以下の方法によって得られる。前記の活性化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、必要に応じて他の適切なアジュバントを加えた後、混合物を顆粒に加工することで、錠剤または糖衣錠のコアを得る。適切な賦形剤として、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味料または香味剤などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、微結晶セルロース、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、スクロースおよびデンプンペースト；タルク、デンプン、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸；ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトールまたはリン酸二カルシウム；シリカ；架橋ヒドロキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプングリコレート、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ヒドロキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドンなどがある。通常の薬剤調製の実践でよく知られている方法に従って、糖衣錠のコアを任意にコーティングし、特に腸溶コーティングをすることができる。

医薬組成物は、例えば、適切な単位剤形の滅菌溶液剤、懸濁剤または凍結乾燥製品として非経口投与にも適する。例えば、充填剤、緩衝剤または界面活性剤などの適切な賦形剤を使用することができる。

本発明の化合物は、例えば経口または非経口（例えば、静脈内）投与などの任意の投与経路および投与方法によって投与される。本発明の化合物の治療有効量は、約０．０００１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。

本発明の化合物の投与頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば、１日１回または２回、または１日あたりより多くの回数である。投与は断続的であってもよく、例えば、毎日用量の本発明化合物を数日間で患者に投与し、次いで、数日以上の期間で毎日用量の本発明化合物を患者に投与しない。

本発明の化合物の治療適応症
本発明の新規化合物は甲状腺ホルモン類似物である。したがって、本発明の化合物は、甲状腺ホルモン類似物によって調節される疾患、特に肥満、高脂血症、高コレステロール血症および糖尿病などの代謝性疾患の治療および／または予防に用いられ、且つＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、および関連する病症や疾患などの他の疾患に用いられる。なお、肥満患者とは、ボディマス指数が２５以上の患者である。

別の好ましい実施形態において、本発明は、甲状腺ホルモン類似物によって調節される疾患、特に肥満、高脂血症、高コレステロール血症および糖尿病などの代謝性疾患、ならびにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、および関連する病症や疾患の治療および／または予防の方法に関する。この方法は、上記で定義された化合物をヒトまたは動物に投与することを含む。投与される化合物の量は、1日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、1日あたり約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであることがより好ましく、１日あたり約０．７０ｍｇ／ｋｇ〜約３．５ｍｇ／ｋｇであることがさらに好ましい。

また、本発明は、甲状腺ホルモン類似物によって調節される疾患、特に肥満、高脂血症、高コレステロール血症および糖尿病などの代謝性疾患、ならびにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、および関連する病症や疾患の治療および／または予防的治療における、上記で定義された化合物の使用を含む。

さらに、本発明は、甲状腺ホルモン類似物によって調節される疾患、特に肥満、高脂血症、高コレステロール血症および糖尿病などの代謝性疾患、ならびにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、および関連する病症や疾患を治療および／または予防的治療する薬物の調製における、前記の化合物の使用を含む。この薬物は、上記の化合物を含む。ＮＡＳＨはより好ましい。

好ましい適応症は、代謝性疾患の予防および／または治療である。より好ましくは糖尿病であり、特に好ましくはインスリン非依存型糖尿病（２型）である。肥満もより好ましく、高脂血症もさらに好ましく、特に高コレステロール血症が好ましい。

従来技術で知られている非重水素化化合物と比較して、本発明の化合物は一連の利点を有する。本発明の利点は、１）、本発明の化合物および組成物は、甲状腺ホルモン類似物によって調節される疾患の治療および／または予防に、より有利な治療ツールを提供すること；２）、生体内での化合物の代謝が改善され、化合物の薬物動態特性が向上し、この場合、用量を変更し、持続性製剤を調製して適用性を改善することができること；３）、動物体内での化合物の薬物濃度を増加させ、薬物の治療効果が改善されること；４）、特定の代謝産物の阻害により、化合物の安全性が向上すること、が含まれる。

実施例
以下、具体的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。

一般に、調製プロセスにおいて、各反応は、通常、不活性溶媒中、室温から還流温度（例えば、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃）で行われる。通常、反応時間は０．１〜６０時間、好ましくは０．５〜２４時間である。

実施例１ ２−（３，５−ジクロロ−４−（（６−オキソ−５−（プロパン−２−イル−１，１，１−ｄ_３）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル （化合物Ｍ−１）の調製。

以下の経路を採用して合成を行った。

工程１ 化合物２の合成
化合物１（５．５ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（２．６ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）を順次にエタノール（３０ｍｌ）に加え、該溶液を７０℃で０．５時間攪拌した後、室温まで冷却し、さらに、重水素化ヨードメタン（５．０ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を上記の溶液にゆっくりと滴下し、反応液を室温で攪拌して２０時間反応させ、ほとんどの溶媒を除去し、ジクロロメタン（４０ｍｌ×２）で残留液を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、８５％の収率で、５．１ｇの赤褐色油状物を得た。

工程２ 化合物３の合成
水酸化カリウム（４．４ｇ，７８．４ｍｍｏｌ）を化合物２（５．０ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液に加え、１００℃で反応液を３時間還流した後、室温まで冷却し、濃塩酸でｐＨ値を約２に調整し、ロータリーエバポレーターでほとんどの水を乾燥させ、アセトン（５０ｍｌ×３）で残留液を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、７４％の収率で、２．６ｇの灰白色固体を得た。

工程３ 化合物４の合成
室温で濃塩酸（４０ｍｌ）を化合物３（２．６ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）にゆっくり加え、１００℃に加熱し、１２時間還流させた。ジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で反応液を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、４１％の収率で、０．７ｇの褐色油状物を得た。

工程４ 化合物６の合成
硝酸銀（０．０７５ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）、化合物４（０．５７１ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を順次に化合物５（０．６５ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液に加え、反応液を７０℃に昇温し、その後、過硫酸アンモニウム（（ＮＨ_４）_２Ｓ_２Ｏ_８，２．０ｇ，８．７２ｍｍｏｌ，１０ｍｌ）の水溶液をゆっくり滴下した後、０．５時間反応させ、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、７７％の収率で、０．６５ｇの油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．２３（Ｍ＋１）^＋。

工程５ 化合物８の合成
化合物６（０．９ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）、化合物７（０．８２ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５３ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．６０ｇ，１８．５２ｍｍｏｌ）を順次にＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に加え、該反応液を９０℃で２０時間反応させた後、室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）で分離して、７５％の収率で１．２ｇの灰白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３５．５９（Ｍ＋１）^＋。

工程６ 化合物９の合成
酢酸ナトリウム（０．４９ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を化合物８（１．０ｇ，３．００ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）に加え、該反応液を１００℃で１０時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥させて中間体を得た。次に、水酸化ナトリウム（２０ｍｌ，１ｍｏｌ／Ｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）を加え、該反応液を１２時間還流させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒を除去し、希塩酸でｐＨを５に調整し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮液をカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）で分離して、８５％の収率で０．８ｇの灰白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．０６（Ｍ＋１）^＋。

工程７ 化合物１１の合成
化合物９（０．５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）および濃塩酸（７ｍｌ）を水（１５ｍｌ）に順次に加え、該溶液を０℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム（０．１４３ｇ，２．０５ｍｍｏｌ，２ｍｌ）の水溶液をゆっくりと上記の溶液に滴下し、０．５時間反応させた。別の反応器に化合物１０（０．２４６ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）を加え、該溶液を０℃に冷却した後、それに前の反応器中の反応液を素早く注ぎ、さらに攪拌して０．５時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥して、７４％の収率で０．５６ｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８４．３６（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １２．２１（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）．

工程８ 化合物Ｍ−１の合成
酢酸ナトリウム（０．４２ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を化合物１１（０．５ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍｌ）に加え、該反応液を１２０℃で２時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、少量の水を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、粗生成物を得た。次に、活性炭（０．５ｇ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）を添加し、２時間還流させ、冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、４６％の収率で０．２１ｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．２１（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １３．２１（ｓ，１Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ）．

実施例２ ２−（３，５−ジクロロ−４−（（６−オキソ−５−（プロパン−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ_６）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル （化合物Ｍ−２）の調製。

以下の経路を採用して合成を行った。

工程１ 化合物１３の合成
化合物１２（４．０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（４．０ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）を順次にエタノール（３０ｍｌ）に加え、該溶液を７０℃で０．５時間攪拌した後、室温まで冷却し、さらに、重水素化ヨードメタン（８．０ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと上記の溶液に滴下し、反応液を室温で攪拌しながら２０時間反応させ、ほとんどの溶媒を除去し、残留液をジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、７８％の収率で３．８ｇの赤褐色油状物を得た。

工程２ 化合物１４の合成
水酸化カリウム（２．１ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）を化合物１３（３．０ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液に加え、反応液を１００℃で３時間還流させた後、室温まで冷却し、濃塩酸でｐＨ値を約２に調整し、ロータリーエバポレーターでほとんどの水を乾燥させ、残留液をアセトン（６０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、７６％の収率で１．６ｇの灰白色固体を得た。

工程３ 化合物１５の合成
室温で濃塩酸（３０ｍｌ）をゆっくりと化合物１４（１．６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）に加え、１００℃に加熱し、１２時間還流させた。反応液をジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、６０％の収率で、０．６ｇの褐色油状物を得た。

工程４ 化合物１６の合成
硝酸銀（０．０８ｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）、化合物１５（０．５８ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を化合物５（０．７ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液に加え、反応液を７０℃に昇温した後、過硫酸アンモニウム（２．１ｇ，９．４６ｍｍｏｌ，１０ｍｌ）の水溶液をゆっくりと滴下し、その後、０．５時間反応させ、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、８０％の収率で０．７５ｇの油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．０９（Ｍ＋１）^＋。

工程５ 化合物１７の合成
化合物１６（０．７ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）、化合物７（０．６２ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４１ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９０ｇ，１４．１２ｍｍｏｌ）を順次にＤＭＳＯ（２０ｍｌ）を加え、該反応液を９０℃で２０時間反応させた後、室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）で分離して、６７％の収率で０．８ｇの灰白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．６５（Ｍ＋１）^＋。

工程６ 化合物１８の合成
酢酸ナトリウム（０．４１ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を化合物１７（０．８ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）に加え、該反応液を１００℃で１０時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥させて中間体を得た。次に、水酸化ナトリウム（２０ｍｌ，１ｍｏｌ／Ｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）を加え、該反応液を１２時間還流させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒を除去し、希塩酸でｐＨを５に調整し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮液をカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）で分離して、７４％の収率で０．５６ｇの灰白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２０．２０（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．１２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ）．

工程７ 化合物１９の合成
化合物１８（０．５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）および濃塩酸（７ｍｌ）を水（１５ｍｌ）に順次に加え、該溶液を０℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム（０．１４３ｇ，２．０５ｍｍｏｌ，２ｍｌ）の水溶液を上記の溶液にゆっくりと滴下し、０．５時間反応させ、別の反応器に化合物１０（０．２４６ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）を加え、該溶液を０℃に冷却した後、それに前の反応器中の反応液を素早く注ぎ、さらに攪拌しながら０．５時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥して、６３％の収率で０．４８ｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．３３（Ｍ＋１）^＋。

工程８ 化合物Ｍ−２の合成
酢酸ナトリウム（０．３４ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を化合物１９（０．４ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍｌ）に加え、該反応液を１２０℃で２時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、少量の水を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、粗生成物を得た。次に、活性炭（０．４ｇ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）を添加し、２時間還流させ、冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、４２％の収率で０．１５ｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４１．２６（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ）．

実施例３ ２−（３，５−ジクロロ−４−（（６−オキソ−５−（プロパン−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ_６）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル−２，２，６−ｄ_２）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル （化合物Ｍ−２）の調製。

以下の経路を採用して合成を行った。

工程１ 化合物２０の合成
化合物７（２．０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）および重塩酸（０．５２ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を順次に重水（１５ｍｌ）溶液に加え、マイクロ波によって該反応液を１８０℃で攪拌して０．５時間反応させ、反応液を室温まで冷却し、炭酸ナトリウム溶液でｐＨ値を約７に調整し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、７５％の収率で１．５ｇの赤褐色液体を得た。

工程２ 化合物２１の合成
化合物１６（１．０ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、化合物２０（０．９１ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７９ｇ，２０．２８ｍｍｏｌ）を順次にＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に加え、該反応液を９０℃で２０時間反応させた後、室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）で分離して、５６％の収率で０．９５ｇの灰白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．０５（Ｍ＋１）^＋。

工程３ 化合物２２の合成
酢酸ナトリウム（０．２５ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を化合物２１（０．５ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）に加え、該反応液を１００℃で１０時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥させて中間体を得た。次に、水酸化ナトリウム（２０ｍｌ，１ｍｏｌ／Ｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）を加え、該反応液を１２時間還流させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒を除去し、希塩酸でｐＨを５に調整し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮液をカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１））で分離して、８０％の収率で０．３８ｇの灰白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．１４（Ｍ＋１）^＋。

工程４ 化合物２３の合成
化合物２２（０．５ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、濃塩酸（７ｍｌ）を順次に水（１５ｍｌ）に加え、該溶液を０℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム（０．１４３ｇ，２．０５ｍｍｏｌ，２ｍｌ）の水溶液をゆっくりと上記の溶液に滴下し、０．５時間反応させた。別の反応器に化合物１０（０．２４６ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）を加え、該溶液を０℃に冷却した後、それに前の反応器中の反応液を素早く注ぎ、さらに攪拌して０．５時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥して、５３％の収率で０．４ｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．１１（Ｍ＋１）^＋。

工程５ 化合物Ｍ−３の合成
酢酸ナトリウム（０．３４ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を化合物２３（０．４ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍｌ）に加え、該反応液を１２０℃で２時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、少量の水を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、粗生成物を得た。次に、活性炭（０．４ｇ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）を添加し、２時間還流させ、冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、２８％の収率で０．１ｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．０９（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ１３．１２（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ）．

実施例４ ２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル−２，６−ｄ_２）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル （化合物Ｍ−４）の調製。

以下の経路を採用して合成を行った。

工程１ 化合物２４の合成
硝酸銀（０．１６ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（１．１６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）を化合物５（１．４ｇ，９．４ｍｍｏｌ）水（３０ｍｌ）溶液に加え、反応液を７０℃に昇温した後、過硫酸アンモニウム（４．２ｇ，１８．８ｍｍｏｌ，２０ｍｌ）の水溶液をゆっくりと滴下し、その後、０．５時間反応させた。ジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、８８％の収率で１．６ｇの油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．２２（Ｍ＋１）^＋。

工程２ 化合物２５の合成
化合物２４（１．０５ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）、化合物２０（０．９３ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８５ｇ，２１．１２ｍｍｏｌ）を順次にＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に加え、該反応液を９０℃で２０時間反応させた後、室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５：１）で分離して、７４％の収率で１．３ｇの灰白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．３１（Ｍ＋１）^＋。

工程３ 化合物２６の合成
酢酸ナトリウム（０．４９ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を化合物２５（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）に加え、該反応液を１００℃で１０時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥させて中間体を得た。次に、水酸化ナトリウム（２０ｍｌ，１ｍｏｌ／Ｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）を加え、該反応液を１２時間還流させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒を除去し、希塩酸でｐＨを５に調整し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮液をカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：１）で分離して、６３％の収率で０．６０ｇの灰白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１６．１９（Ｍ＋１）^＋。

工程４ 化合物２７の合成
化合物２６（０．５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）および濃塩酸（７ｍｌ）を水（１５ｍｌ）に順次に加え、該溶液を０℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム（０．１４３ｇ，２．０５ｍｍｏｌ，２ｍｌ）の水溶液をゆっくりと上記の溶液に滴下し、０．５時間反応させた。別の反応器に化合物１０（０．２４６ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）を加え、該溶液を０℃に冷却した後、それに前の反応器中の反応液を素早く注ぎ、さらに攪拌して０．５時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥して、７２％の収率で０．５５ｇのオレンジ色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８３．５２（Ｍ＋１）^＋。

工程５ 化合物Ｍ−４の合成
酢酸ナトリウム（０．４７ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を化合物２７（０．５５ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍｌ）に加え、該反応液を１２０℃で２時間反応させ、室温まで冷却し、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで乾燥させ、少量の水を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、さらにロータリーエバポレーターで乾燥させて、粗生成物を得た。次に、活性炭（０．４ｇ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）を添加し、２時間還流させ、冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、４０％の収率で０．２ｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３７．１６（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ１３．１５（ｓ，１Ｈ），１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ）．１．１８（ｄ，６Ｈ）．

生物活性アッセ
（１）ＴＲβ結合実験
試薬および材料：
ビオチン−ＳＲＣ２−２コアクチベーターペプチド（Ｓａｎｇｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＴＲβＬＢＤ、ＧＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号ＰＶ４７６４）、ユーロピウム標識抗ＧＳＴ（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６１ＧＳＴＫＬＢ）、ストレプトアビジン−Ｄ２（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６１０ＳＡＤＡＢ）、ＤＴＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｐ２３２５）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ８４１８）、Ｔ３（ＭＣＥ、カタログ番号ＨＹ−Ａ００７０）、９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ、カタログ番号２４９９４４）、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４０７６）。

具体的な実験プロトコル
反応緩衝液の調製：１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＫＦ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０％のグリセロール、０．０１％のＮＰ−４０および０．１％のＢＳＡを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）

化合物アッセイ： ａ）ＤＭＳＯ中で１０μＭ Ｒｅｆ（Ｔ３）または１ｍＭ化合物を調製した。 ｂ）Ｔ３および１ｍＭ化合物を、それぞれＤＭＳＯで１０μＭから３倍勾配連続希釈し、９６ウェルプレートに１０個の用量が得られた。 ｃ）連続希釈で各１００Ｘ化合物を４Ｘに希釈した。 ｄ）化合物の連続希釈液５μｌを３８４ウェルプレートに加えた。 ｅ）５μｌのＴＲβＬＢＤをアッセイプレートに加えた。 ｆ）１０μｌの溶液（４００ｎＭビオチン−ＳＣＣ２−２、抗ＧＳＴ−Ｅｕおよび５０ｎＭアビジン−ｄ２を含む）をアッセイプレートの各ウェルに添加して反応を開始した。 ｇ）遮光して室温で３時間インキュベートした。 ｈ）Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダーによって６６５ｎｍおよび６１５ｎｍの波長でプレートを読み取った。

データ分析：
ａ）各ウェルの比率（Ｒａｔｉｏ６６５ｎｍ／６１５ｎｍ−Ｒａｔｉｏｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）を計算した。

ｂ）％アクティビティは、次の式に従って計算された。

プレート全体の陽性対照の平均比率

プレート全体の陰性対照の平均比率
ｃ）Ｇｒａｐｈｐａｄ ５．０を利用して、％アクティビティの値と化合物濃度の対数を非線形回帰（用量反応−変数勾配）でフィッティングすることにより、ＥＣ_５０を計算した。ここで、ＡはＥＣ_５０≦２００ｎＭを示し、ＢはＥＣ_５０が２００〜５００ｎＭであることを示し、ＣはＥＣ_５０が５００〜１０００ｎＭであることを示し、ＤはＥＣ_５０＞１０００ｎＭを示す。

上記のＴＲβ結合実験において、本発明の化合物のＥＣ_５０値を測定した。以下の表１に示すように、本発明の化合物は甲状腺ホルモン受容体作動薬である。

（２）代謝安定性の評価
ミクロソーム実験：ヒト肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；ラット肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；補酵素（ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨ）：１ｍＭ，Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ；塩化マグネシウム：５ｍＭ、１００ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）。

ストック溶液の調製：一定量の実施例化合物の粉末を正確に秤量し、それぞれＤＭＳＯで５ｍＭに溶解した。

リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．４）の調製：予め用意された０．５Ｍのリン酸二水素カリウム１５０ｍＬと０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液７００ｍＬとを混合し、更に０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のｐＨ値を７．４に調整し、使用前に超純水で５倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、リン酸カリウム１００ｍＭ、塩化マグネシウム３．３ｍＭを含む、ｐＨが７．４であるリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ）を得た。

ＮＡＤＰＨ再生系溶液（６．５ｍＭのＮＡＤＰ、１６．５ｍＭのＧ−６−Ｐ、３Ｕ／ｍＬのＧ−６−ＰＤ、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む）を調製し、使用前に湿った氷上に置いた。

停止液の調製：５０ｎｇ／ｍＬの塩酸プロプラノロールと２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内部標準）を含むアセトニトリル溶液。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬの遠心管に入れ、ヒト肝臓ミクロソームをそれぞれ８１２．５μＬ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム希釈液を得た。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬの遠心管に入れ、ＳＤラット肝臓ミクロソームをそれぞれ８１２．５μＬ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム希釈液を得た。

サンプルのインキュベーション：対応する化合物のストック溶液を、７０％アセトニトリルを含む水溶液でそれぞれ０．２５ｍＭに希釈し、作業溶液として使用した。３９８μＬのヒト肝臓ミクロソームまたはラット肝臓ミクロソームの希釈液を９６ウェルのインキュベーションプレート（Ｎ＝２）にそれぞれ加え、０．２５ｍＭの作業溶液２μＬにそれぞれ添加して均一に混合した。

代謝安定性アッセイ：予め冷却された停止液３００μＬを９６ウェルのディープウェルプレートの各ウェルに添加し、氷上に置いて停止プレートとした。９６ウェルのインキュベーションプレートおよびＮＡＤＰＨ再生系を３７℃の水浴に置いて、１００ｒｐｍで振とうし、５分間プレインキュベートした。インキュベーションプレートの各ウェルから８０μＬのインキュベーション溶液を取出し、停止プレートに加え、均一に混合し、ＮＡＤＰＨ再生系溶液２０μＬを補充して０分間サンプルとした。インキュベーションプレートの各ウェルに８０μＬのＮＡＤＰＨ再生系溶液を更に添加し、反応を開始し、時間を計り始めた。対応する化合物の反応濃度は１μＭで、タンパク濃度は０．５ｍｇ／ｍＬである。反応の１０分間、３０分間、９０分間に、それぞれ１００μＬの反応液を採取し、停止プレートに加え、３分間ボルテックス操作を行い、反応を停止させた。５０００×ｇ、４℃の条件下で停止プレートを１０分間遠心分離した。予め１００μＬの蒸留水を入れた９６ウェルプレートに、１００μＬの上清を加え、均一に混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてサンプルを分析した。

データ分析：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムによって対応する化合物および内部標準のピーク面積を検出し、化合物と内部標準のピーク面積の比を計算した。時間に対する化合物残存量の百分率の自然対数をプロットすることによって、傾きを測定して、以下の式に従ってｔ_１／２及びＣＬ_ｉｎｔを計算した。ここで、Ｖ／Ｍは１／タンパク質濃度に等しい。

ｔ_１／２（ｍｉｎ）；ＣＬ_ｉｎｔ（μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ）

本発明の化合物および重水素化されていない化合物を同時に試験して比較することにより、ヒト肝臓ミクロソームおよびラット肝臓ミクロソームにおける化合物の代謝安定性を評価した。代表的な実施例化合物のｔ_１／２およびＣＬ_ｉｎｔの値を以下の表２に示す。なお、重水素化されていない化合物であるＭＧＬ−３１９６を対照サンプルとして使用した。ヒト肝臓ミクロソームおよびラット肝臓ミクロソームの実験において、重水素化されていない化合物であるＭＧＬ−３１９６と比較して、本発明の化合物は、代謝安定性が大幅に改善される。

（３）ラットにおける薬物動態実験
６匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（オス、７−８週齢、体重約２１０ｇ）を２グループに分け、各グループ３匹ずつ、それぞれに、経静脈または経口（経口１０ｍｇ／ｋｇ）で単回投与量の化合物を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。

標準飼料でラットを飼育し、水を与えた。試験の１６時間前から絶食させた。薬物をＰＥＧ４００およびジメチルスルホキシドで溶解した。投与した後の０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間の時点で眼窩採血を行った。

ラットにエーテルを吸入させて一時麻酔を行い、眼窩から３００μＬの血液サンプルを採取して試験管に入れた。試験管中には１％のヘパリン塩溶液３０μＬがある。使用前に、試験管を６０℃で一晩乾燥させた。最後の時点の血液サンプルの採取が完了した後、エーテルで麻酔した後にラットを殺処分した。

血液サンプルを採取した直後に、穏やかに試験管を少なくとも５回転倒させ、十分に混合し、氷上に置いた。血液サンプルを４℃、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、赤血球と血漿を分離した。１００μＬの血漿をピペットで清潔なプラスチック遠心管に入れ、化合物の名称と時点を表記した。分析まで血漿を−８０℃で保存した。血漿中の本発明の化合物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。薬物動態パラメーターは、異なる時点における各動物の血中濃度に基づいて計算した。

実験は、本発明の化合物が動物の体内でより優れた薬物動態特性を有し、したがってより優れた薬力学および治療効果を有することを示す。

上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。

上記の技術問題に鑑み、本発明は、副作用がより低く、薬力学／薬物動態特性がより優れており、ＴＨＲ−β作動薬として甲状腺ホルモン類似物によって調節される関連疾患の治療および／または予防に用いられる新規の重水素化ピリダジノン系化合物、ならびにその組成物およびその使用を開示する。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ ^２ 、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ ^２ 、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^１およびＲ^２は水素であり、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^１およびＲ^２は水素であり、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ ^１ およびＲ ^２ のうち少なくとも１つは重水素である。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ ^１ およびＲ ^２ のうち少なくとも１つは重水素である。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ ^１ は重水素である。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ ^１ は重水素である。

本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ ^２ は重水素である。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^２は、それぞれ独立して、水素または重水素から選択され、Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択され、Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ ^２ は重水素である。

他の具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体変異体を提供する。ここで、Ｘ^１はＣＤ_３であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｘ ^２は、ＣＨ_３またはＣＤ_３から選択される。

実施例３ ２−（３，５−ジクロロ−４−（（６−オキソ−５−（プロパン−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ_６）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル−２，６−ｄ_２）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル （化合物Ｍ−３）の調製。

以下の経路を採用して合成を行った。

Claims (12)

1. 式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体であって、
   

   

   ただし、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
   Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立してＣＨ_３、ＣＤ_３、ＣＨＤ_２またはＣＨ_２Ｄからなる群から選択され；
   Ｘ^１およびＸ^２は共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも１つは重水素である、
   式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体。
2. Ｒ^２が水素である、
   請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が水素である、
   請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ^３およびＲ^４が水素である、
   請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｘ^１がＣＤ_３である、
   請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｘ^２がＣＤ_３である、
   請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 前記の化合物が、式（Ｉａ）で表れる化合物であって、
   

   

   ただし、
   Ｒ^１が、水素または重水素から選択され；
   Ｘ^１およびＸ^２が、それぞれ独立してＣＨ_３またはＣＤ_３から選択され；
   Ｘ^１およびＸ^２が共にＣＨ_３である場合、Ｒ^１が重水素である、
   請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体。
8. 前記の化合物が、
   

   

   

   からなる群から選択される、
   請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体。
9. 薬学的に許容される賦形剤と
   請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体と
   を含む、医薬組成物。
10. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物、結晶形、立体異性体または同位体異性体、もしくは請求項９に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、被験者において甲状腺ホルモン類似物によって調節される疾患の治療および／または予防の方法。
11. 前記の疾患が、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌からなる群から選択される、
    請求項１１に記載の方法。
12. 前記の疾患が、高コレステロール血症および非アルコール性脂肪性肝炎から選択される、
    請求項１１または１２に記載の方法。