CN110627773B - 氘代mgl-3196化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物，其中，R1‑R10分别独立地选自H、D，且不全为H。本发明提供的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物相比于未氘代的对照化合物MGL3196，对甲状腺激素受体β(THR‑β)有更好的激动活性，具有更长的半衰期，更低的清除率，有更好的代谢稳定性和药代动力学性质，在制备THR‑β激动剂，以及治疗THR‑β激动剂适用的适应症，包括血脂异常、高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的药物上应用前景优良。
Description
技术领域
本发明涉及氘代MGL-3196化合物及其用途。
背景技术
MGL-3196是高度选择性的甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂，EC50值为0.21μM，其结构式为
目前正在进行后期临床试验，显示了对血脂异常,高胆固醇血症,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的疗效。
氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期可能会延长。
但是，由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短(Scott L.Harbeson,Roger D.Tung.Deuterium in Drug Discovery andDevelopment，P405-406。)，劣化其药代动力学性质；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点是不可预期的。
本发明期望通过对MGL-3196化合物进行氘代，得到一类药代动力学性质良好、降低使用剂量，降低毒副作用的代谢产物的氘代药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类药代动力学性质良好、毒副作用小以及代谢稳定性好的氘代MGL-3196药物。
本发明首先提供了式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物：
其中，R1-R10分别独立地选自H、D，且不全为H。
进一步地，所述化合物具有式(II)所示结构：
其中，R7-R10分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物具有式(III)所示结构：
其中，R1-R6，R8-R10分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物具有式(IV)所示结构：
其中，R8-R10分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物具有式(V)所示结构：
其中，R4-R10分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物具有式(VI)所示结构：
其中，R1-R8分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物选自但不局限于如下化合物之一：
本发明还提供了上述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物在制备降低胆固醇，治疗血脂异常，治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)的药物中用途。
进一步地，所述药物是治疗家族性高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的药物。
本发明还提供了上述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物在制备THR-β激动剂中的用途。
本发明还提供了一种降低胆固醇，治疗血脂异常，治疗非酒精性脂肪肝的药物，它是以上述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的前药，盐、水合物或溶剂合物为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物。
本文所述活性成分，是指用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用或者能影响机体的功能或结构。
所述药学上可接受的辅料，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
本发明提供的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物相比于未氘代的对照化合物MGL3196，对甲状腺激素受体β(THR-β)有更好的激动活性，具有更长的半衰期，更低的清除率，有更好的代谢稳定性和药代动力学性质，在制备THR-β激动剂，以及治疗血脂异常、高胆固醇血症,、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物上应用前景优良。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料、仪器都是已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、合成2-(3,5-二氯-4-((5-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(1)
用文献方法(Canadian Journal of Chemistry,2014,92,305)制备得到2-三氘代甲基-3，3，3-三氘代丙酸A。
量取35 0mL乙醇置于500mL三颈圆底烧瓶中，室温搅拌。随后向体系中缓慢地分批次加入Na片(9.9g，430.79mmol)，当体系呈现完全澄清时，将体系移置于油浴中继续加热搅拌。待体系内温升至70℃时，向体系中滴加丙二酸二乙酯(30g，187.30mmol)，滴毕，保温搅拌15min。向体系中滴加氘代碘甲烷(57g，393.33mmol)，控制滴加速度，使体系中保持回流状态。加毕，体系继续在90℃的油浴中搅拌反应。4h后，TLC监测原料消耗完全。撤去油浴，待体系冷却至室温，旋蒸除去溶剂得粗品，后经柱层析分离得无色透明油状液体二乙基-2,2-二氘代甲基丙二酸酯A-2(23g)。收率：63.2％。MS(ESI)m/e195.3(M+H)+。
称取二乙基-2,2-二氘代甲基丙二酸酯A-2(12.0g，6.18mmol)置于250mL三颈圆底烧瓶中，并向其中加入12.5mL乙醇，室温搅拌溶解澄清。随后，向体系中加入12.5mL溶有氢氧化钾(16.8g，30mmol)的水溶液。加毕，将体系移置于85℃的油浴中，继续加热搅拌反应。1h后，停止加热，体系自然冷却至室温并搅拌过夜。翌日，将体系移置于冰水浴中降温冷却搅拌，待体系内温降至0℃时，向体系中滴加HCl(6.0M)溶液调节体系的PH至2左右，控制滴加速度，使内温不超过5℃。完毕，减压浓缩除去溶剂，并加入甲苯旋带除去体系中的水分，反复数次，直至体系呈现完全干燥为止。尔后，向体系中加入ACN(100mL)，置于85℃的油浴中，回流搅拌15min，趁热抽滤。收集滤饼，重复上述操作三次。合并滤液，旋蒸除去溶剂，得棕色固体。将其置于50mL单颈圆底烧瓶中，并加入甲苯(15mL)，室温搅拌打浆，20min后，对其进行抽滤操作，滤饼用甲苯(5mL)少量多次淋洗，真空干燥后得类白色固体2,2-二(三氘代甲基)丙二酸A-3(4.7g)。收率：55.1％。MS(ESI)m/e 156.2(M+H2O)+
称取2,2-二氘代甲基丙二酸A-3(3.0g，34mmol)置于25mL单颈圆底烧瓶中，后将体系置于185℃的油浴中搅拌。当体系中呈现完全的熔化状态，保温搅拌30min。停止加热，体系自然冷却至室温。减压蒸馏得无色透明液体2-三氘代甲基-3，3，3-三氘代丙酸A(1.5g)。收率：73.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(br,1H),2.38(s,1H)。
第一步：合成3,6-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氘丙-2-基)哒嗪(化合物1-1)：
称取2-三氘代甲基-3，3，3-三氘代丙酸A(1.4g，15mmol)置于100mL三颈圆底烧瓶中，并向其中加入20mL水，室温搅拌溶解澄清。随后向体系中加入3,6-二氯哒嗪(2.2g，15mmol)，室温搅拌。接着向体系中加入硝酸银(2.5g，15mmol)，完毕将体系移置于油浴中升温加热搅拌反应。当体系内温升至50℃时，向体系中滴加浓硫酸(3.5mL)，滴毕，体系在该温度下保温搅拌10min。尔后，当体系内温升至60℃时，向体系中滴加6mL溶有过硫酸铵(10.3g，45mmol)的水溶液。待体系内温升至70℃时，任其在该温度下保温搅拌反应30min。停止加热，体系自然冷却至室温。再将体系移置于冰水浴中降温冷却搅拌，15min后，向体系中滴加NaOH(6.0M)溶液调节体系的PH值至8左右。向体系中加入乙酸乙酯(20mL)剧烈搅拌，静置分层，水相用乙酸乙酯(10mL x 3)反萃，合并有机相，依次用水(10mL x 3)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得粗品，经柱层析分离得类白色固体3,6-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氘丙-2-基)哒嗪(化合物1-1)1.7g。收率：58％。MS(ESI)m/e 197.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝0.8Hz,1H),3.12(s,1H)。
第二步：合成3,5-二氯-4-((6-氯-5-(1,1,1,3,3,3-六氘丙-2-基)哒嗪-3-基)氧)苯胺(化合物1-2)：
称取3,6-二氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氘丙-2-基)哒嗪(1.7g，8.46mmol)置于100mL三颈圆底烧瓶中，并向其中加入10mL二甲亚砜，室温搅拌溶解澄清。对体系进行氩气置换操作，反复十次，确保体系中的惰性气体氛围。随后依次向体系中加入4-氨基-2,6-二氯苯酚(1.5g，8.46mmol)，无水碳酸钾(4.7g，33.84mmol)，碘化亚铜(967.5mg，5.08mmol)。加毕，将体系移置于90℃的油浴中，升温加热搅拌反应过夜。24h后，监测原料消耗完毕。停止加热，任体系自然冷却至室温。向体系中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，剧烈搅拌，后静置分层，水相用乙酸乙酯(20mL x 3)反萃，合并有机相，依次用水(10mL x 3)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去溶剂得粗品，后经柱层析分离得固体(1.7g)。收率：58.2％。MS(ESI)m/e 338.7(M+H)+。
第三步：合成6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氘丙-2-基)哒嗪-3(2氢)-酮(化合物1-3)：
称取化合物1-2(1.0g，2.95mmol)置于100mL三颈圆底烧瓶中，并向其中加入冰醋酸(30mL)，室温搅拌。随后向体系中加入无水醋酸钠(847mg，10.33mmol)。加毕，将体系移置于105℃的油浴中，搅拌回流反应。24h后，停止加热，任体系自然冷却至室温。旋蒸除去溶剂，向体系中加入水(150mL)，后将其移置于冰水浴中降温冷却搅拌。待体系内温降至5℃时，向体系中滴加氢氧化钠(1.0M)溶液，调节体系PH值至9左右。尔后，向体系中加入乙酸乙酯(100mL)，剧烈搅拌，后静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL x 2)反萃，合并有机相，分别用水(30mL)，饱和食盐水(30mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体。向装有该固体的100mL三颈圆底烧瓶中依次加入甲醇(20mL)，NaOH(1.0M)溶液(20mL)，完毕，将体系移置于105℃的油浴中回流反应。17h后，停止加热，撤去油浴，任体系恢复至室温。旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯(160mL)和水(100mL)，剧烈搅拌，静置分层，水层用乙酸乙酯(25mLx 2)反萃，合并有机层，依次用水(20mL x 2)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，后经柱层析分离得固体为化合物1-3(823mg)。收率：87％。MS(ESI)m/e 320.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),7.27(d,J＝0.8Hz,1H),6.66(s,2H),5.62(s,2H),2.98(s,1H)。
第四步：合成乙基(2-氰-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-(1,1,1,3,3,3-六氘丙-2-基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)亚联氨基)乙酰基)氨基甲酸脂(化合物1-4)：
称取化合物1-3(134mg，0.42mmol)置于25mL单颈圆底烧瓶中，并向其中加入水(5.6mL)，室温搅拌。随后向体系中加入浓盐酸(2.8mL)。完毕，将体系移置于冰水浴中降温冷却搅拌。待体系内温降至0℃时，向体系中滴加0.4mL溶有亚硝酸钠(36.5mg，0.53mmol)的水溶液。加毕，任体系继续保温搅拌反应30min。另称取N-氰基乙酰尿烷(71mg，0.46mmol)置于25mL单颈圆底烧瓶中，向其中加入水(9.4mL)，吡啶(2.8mL),室温搅拌溶解澄清，后将体系移置于冰水浴中继续降温冷却搅拌30min。将重氮化反应液缓慢滴加入溶有N-氰基乙酰尿烷的体系中，控制滴加速度，使体系内温不超过5℃。滴毕，任体系在冰水浴中保温搅拌反应。1h后，TLC监测反应结束。对体系进行抽滤操作，滤饼用水少量多次淋洗，再用正己烷淋洗数次，干燥后得橙色固体(124mg)。不经进一步纯化，直接用于下步反应中。收率：60.8％。MS(ESI)m/e 487.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),12.14(br,1H),10.90(s,1H),7.99(s,2H),7.37(d,J＝0.8Hz,1H),4.23-4.17(q,J＝14.0,7.2Hz,2H),3.00(s,1H),1.29-1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
第五步：合成2-(3,5-二氯-4-((5-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物1)
称取化合物1-5(124mg，0.25mmol)置于25mL单颈圆底烧瓶中，并向其中加入冰醋酸(3mL)，室温搅拌。随后向体系中加入无水醋酸钠(102.5mg，1.25mmol)。完毕，将体系移置于120℃的油浴中升温加热搅拌反应。1h后，TLC监测原料消耗完毕。停止加热，任体系冷却至室温，后置于冰水浴中继续降温冷却搅拌，待体系内温降至5℃时，向体系中加入冰水，剧烈搅拌20min。尔后对其进行抽滤操作，滤饼用水少量多次淋洗，再溶解于乙酸乙酯中，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，经Pre-TLC分离纯化得浅橘红色固体(83mg)。收率：74.1％。MS(ESI)m/e 441.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.2(br,1H),7.78(s,2H),7.43(d,J＝0.8Hz,1H),3.01(s,1H)。
实施例2、合成2-(3,5-二氯-4-((5-(七氘代异丙基丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(2)
合成2,3,3,3-四氘代-2-(三氘代甲基)丙酸(化合物B):
称取2,2-二(三氘代甲基)丙二酸(3g，34mmol)置于100mL单颈圆底烧瓶中，并向其中加入重水(15mL)，后将体系置于60℃的水浴中旋蒸除去溶剂，反复操作两次。将上述底物转移置于35mL封管中，加入重水(9mL)，封闭后置于160℃的油浴中，搅拌反应过夜。12h后，停止加热，任体系冷却至室温，低温旋除溶剂得无色透明油状液体化合物B(2.1g)。不经进一步纯化，直接用于下步反应中。
以化合物B和3,6-二氯哒嗪为原料，用类似于实施列1的方法制备得到化合物2.
第一步：合成3，6-二氯-4-(七氘代异丙基)哒嗪(化合物2-1)：收率：61.0％。MS(ESI)m/e 198.1(M+H)+。
第二步：合成3,5-二氯-4-((6-氯-5-七氘代异丙基哒嗪-3-基)氧)苯胺(化合物2-2)：收率：52.5％。MS(ESI)m/e 339.0(M+H)+。
第三步：合成6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-七氘代异丙基哒嗪-3(2氢)-酮(化合物2-3)：收率：77.3％。MS(ESI)m/e 321.1(M+H)+。
第四步：合成乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-氘代异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-yl)氧)苯基)亚联氨基)乙酰基)氨基甲酸酯(化合物2-4)：不经进一步纯化，直接用于下步反应中。收率：91.3％。MS(ESI)m/e 488.0(M+H)+。
第五步：合成2-(3,5-二氯-4-((5-七氘代异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-yl)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物2-5)：收率：95.3％。MS(ESI)m/e 442.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(br,1H),12.25(s,1H),7.78(s,2H),7.45(s,1H)。
实施例3、合成2-(3,5-二氯-4-((5-(1，1，1-三氘代丙-2-基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(3)
合成2-(三氘代甲基)丙酸(化合物C)
(1)化合物二乙基-2-氘代甲基-2-甲基丙二酸酯的合成
量取350mL乙醇置于500mL三颈圆底烧瓶中，室温搅拌。随后向体系中缓慢地分批次加入Na片(9.9g，430.79mmol)，当体系呈现完全澄清时，将体系移置于油浴中继续加热搅拌。待体系内温升至70℃时，向体系中滴加2-甲基-丙二酸二乙酯(20.0g，114.80mmol)，滴毕，保温搅拌15min。向体系中滴加氘代碘甲烷(18.5g，196.6mmol)，控制滴加速度，使体系中保持回流状态。加毕，体系继续在90℃的油浴中搅拌反应。4h后，TLC监测原料消耗完全。撤去油浴，待体系冷却至室温，旋蒸除去溶剂得粗品，后经柱层析分离得无色透明油状液体二乙基-2-氘代甲基-2-甲基丙二酸酯15.7g。收率：71.5％。
(2)化合物2-三氘代甲基-2-甲基丙二酸的合成
称取二乙基-2-三氘代甲基-2-甲基丙二酸酯(10.0g，52.3mmol)置于250mL三颈圆底烧瓶中，并向其中加入12.5mL乙醇，室温搅拌溶解澄清。随后，向体系中加入12.5mL溶有氢氧化钾(16.8g，30mmol)的水溶液。加毕，将体系移置于85℃的油浴中，继续加热搅拌反应。1h后，停止加热，体系自然冷却至室温并搅拌过夜。翌日，将体系移置于冰水浴中降温冷却搅拌，待体系内温降至0℃时，向体系中滴加HCl(6.0M)溶液调节体系的PH至2左右，控制滴加速度，使内温不超过5℃。完毕，减压浓缩除去溶剂，并加入甲苯旋带除去体系中的水分，反复数次，直至体系呈现完全干燥为止。尔后，向体系中加入ACN(100mL)，置于85℃的油浴中，回流搅拌15min，趁热抽滤。收集滤饼，重复上述操作三次。合并滤液，旋蒸除去溶剂，得棕色固体。将其置于50mL单颈圆底烧瓶中，并加入甲苯(15mL)，室温搅拌打浆，20min后，对其进行抽滤操作，滤饼用甲苯(5mL)少量多次淋洗，真空干燥后得类白色固体2-氘代甲基-2-甲基丙二酸5.8g。收率：82％。MS(ESI)m/e 153.3(M+H2O)+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,2H),1.25(s,3H).
(3)化合物2-三氘代甲基丙酸的合成
将化合物2-三氘代甲基-2-甲基丙二酸(3.1g，22.94mmol)加入25ml圆底烧瓶中，加热至180℃，反应30min，有气泡生成，固定变成油状，冷却后蒸馏，得到化合物2-三氘代甲基丙酸1.1g，收率：52.6％。
以化合物C和3,6-二氯哒嗪为原料，用类似于实施列1的方法制备得到化合物3.
第一步：合成3,6-二氯-4-(1,1,1-三氘代丙-2-基)哒嗪(化合物3-1)：收率：60％，MS(ESI)m/e 194.2(M+H)+。
第二步：合成3,5-二氯-4-((6-氯-5-(1,1,1-三氘代丙-2-基)哒嗪-3-基)氧)苯胺(化合物3-2)：收率：64％，MS(ESI)m/e 335.0(M+H)+。
第三步：合成6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-(丙-2-基-1,1,1-三氘)哒嗪-3(2氢)-酮(化合物3-3)：收率：72.5％，MS(ESI)m/e 317.1(M+H)+。
第四步：合成乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氧-5-(丙-2-基-1,1,1-三氘)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)亚联氨基)乙基)氨基甲酸酯(化合物3-4)：收率：75％，MS(ESI)m/e 484.1(M+H)+。
第五步：合成2-(3,5-二氯-4-((6-氧-5-(丙-2-基-1,1,1-三氘)-1,6-二氢哒嗪-3-yl)氧)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(化合物3):收率：41.4％。MS(ESI)m/e 438.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.29(s,1H),12.25(s,1H),7.79(s,2H),7.45(s,1H),3.04(q,J＝6.5Hz,1H),1.21–1.19(d,3H).
实施例4、合成2-(3,5-二氯-4-((4-氘代-5-(七氘代异丙基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(10)
合成4,5-二氘-3,6-二氯哒嗪(化合物D):
(1)4,5-二氯-马来酰肼(D-2)的合成
称取化合物2,3-二氯马来酸酐(8.35g，50mmol)，加入100ml圆底烧瓶中，加入40ml水，加入水合肼(2.5g，50mmol)，加热至回流，保温反应4h，冷却至室温，冰水浴30min，过滤，滤饼用100ml水淋洗，烘干，得到4,5-二氯马来酰肼(D-2)5.0g，收率：55.3％，MS(ESI)m/e181.0(M+H)+。
(2)4,5-二氘-马来酰肼(D-3)的合成
方法一：称取4,5-二氯马来酰肼(2.0g，11.05mmol)加入100ml单口圆底烧瓶中，加入50ml氘代甲醇，加入10ml重水，加入200mg Pd/C，氘气置换3次，室温反应40h，过滤，滤液减压浓缩干，加入6ml甲醇打浆，过滤，滤饼烘干，得化合物4,5-二氘马来酰肼1.0g，收率：79％，MS(ESI)m/e 115.2(M+H)+。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ156.76,130.50.
方法二：将马来酰肼(5.6g，50mmol)加入圆底烧瓶中，加入80ml重水，加入500mgPd/C，氢气置换三次，在氢气氛围下加热回流72h，冷却至室温，过滤，滤饼加入圆底烧瓶中，重复以上操作。反应结束后过滤，滤饼加入100ml甲醇，回流30min，过滤，滤液减压浓缩干，得到4,5-二氘-马来酰肼2.5g，收率：43.87％。
(3)4,5-二氘-3,6-二氯哒嗪(D)的合成
称取4,5-二氘马来酰肼(1.0g，8.74mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入三氯氧磷15ml，115℃回流4h，减压浓缩干，冰水浴冷却，加入20ml冰水，用氨水调节pH＝9.0，加入30ml二氯甲烷萃取，水层用20ml二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，有机层分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到1.2g化合物4,5-二氘-3,6-二氯哒嗪，收率：90.9％。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ156.3,131.9(t,J＝27Hz)。MS(ESI)m/e 151(M+H)+。
用化合物D和B为原料，用类似于实施列1的方法制备得到化合物10
第一步：合成3,6-二氯-4-氘-5-(七氘丙-2-基)哒嗪(化合物10-1)
称取化合物B(377.7mg，3.97mmol)置于100mL三颈圆底烧瓶中，并向其中加入10mL水，室温搅拌溶解澄清。随后向体系中加入3,6-二氯-4,5-二氘哒嗪(599.3mg，3.97mmol)，室温搅拌。接着向体系中加入硝酸银(674.3mg，3.97mmol)，完毕将体系移置于油浴中升温加热搅拌反应。当体系内温升至50℃时，向体系中滴加浓硫酸(1mL)，滴毕，体系在该温度下保温搅拌10min。尔后，当体系内温升至60℃时，向体系中滴加2mL溶有过硫酸铵(2.7g，11.91mmol)的水溶液。待体系内温升至70℃时，任其在该温度下保温搅拌反应30min。停止加热，体系自然冷却至室温。再将体系移置于冰水浴中降温冷却搅拌，15min后，向体系中滴加NaOH(2.0M)溶液调节体系的PH值至8左右。向体系中加入乙酸乙酯(20mL)剧烈搅拌，静置分层，水相用乙酸乙酯(15mL x3)反萃，合并有机相，依次用水(10mL x 3)，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得粗品，经柱层析分离得类白色固体化合物10-1(520mg)。收率：65.8％。MS(ESI)m/e 199.1(M+H)+。
第二步：合成3,5-二氯-4-((6-氯-4-氘-5-(七氘丙-2-基)哒嗪-3-基)氧)苯胺(化合物10-2)
称取10-1(520mg，2.61mmol)置于25mL单颈圆底烧瓶中，并向其中加入5mL二甲亚砜，室温搅拌溶解澄清。随后依次向体系中加入4-氨基-2,6-二氯苯酚(464.6mg，2.61mmol)，无水碳酸钾(1.4g，10.44mmol)，碘化亚铜(299mg，1.57mmol)。加毕，对体系进行氩气置换操作，反复十次，确保体系中的惰性气体氛围。后将体系移置于90℃的油浴中，升温加热搅拌反应过夜。4h后，TLC监测原料消耗完毕。停止加热，任体系自然冷却至室温。向体系中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，剧烈搅拌，后静置分层，水相用乙酸乙酯(30mL x3)反萃，合并有机相，依次用水(20mL x 3)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去溶剂得粗品，后经柱层析分析得类白色固体化合物10-2(668mg)。收率：75.1％。MS(ESI)m/e 340.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.71(s,2H),5.67(s,2H)。
第三步：合成6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-5-氘-4-(七氘丙-2-基)哒嗪-3(2氢)-酮(化合物10-3)
称取化合物10-2(668mg，1.96mmol)置于50mL单颈圆底烧瓶中，并向其中加入冰醋酸(20mL)，室温搅拌。随后向体系中加入无水醋酸钠(562.7mg，6.86mmol)。加毕，将体系移置于105℃的油浴中，搅拌回流反应。22h后，停止加热，任体系自然冷却至室温。旋蒸除去溶剂，向体系中加入水(100mL)，后将其移置于冰水浴中降温冷却搅拌。待体系内温降至5℃时，向体系中滴加氢氧化钠(1.0M)溶液，调节体系PH值至9左右。尔后，向体系中加入乙酸乙酯(100mL)，剧烈搅拌，后静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL x 2)反萃，合并有机相，分别用水(30mL)，饱和食盐水(30mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体。向装有该固体的100mL三颈圆底烧瓶中依次加入甲醇(20mL)，NaOH(1.0M)溶液(20mL)，完毕，将体系移置于105℃的油浴中回流反应。11h后，停止加热，撤去油浴，任体系恢复至室温。旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯(160mL)和水(100mL)，剧烈搅拌，静置分层，水层用乙酸乙酯(25mLx2)反萃，合并有机层，依次用水(20mL x 2)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，后经柱层析分离得淡黄色固体化合物10-3(416mg)。收率：65.8％。MS(ESI)m/e 322.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),6.66(s,2H),5.60(s,2H)。
第四步：合成乙基(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4-氘-5-七氘代异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)亚联氨基)乙酰基)氨基甲酸酯(化合物10-4)
称取化合物10-3(300mg，0.93mmol)置于50mL单颈圆底烧瓶中，并向其中加入水(12.5mL)，室温搅拌。随后向体系中加入浓盐酸(6.3mL)。完毕，将体系移置于冰水浴中降温冷却搅拌。待体系内温降至0℃时，向体系中滴加1.0mL溶有亚硝酸钠(80mg，1.16mmol)的水溶液。加毕，任体系继续保温搅拌反应30min。另称取N-氰基乙酰尿烷(159.2mg，1.02mmol)置于50mL单颈圆底烧瓶中，向其中加入水(21.0mL)，吡啶(6.3mL),室温搅拌溶解澄清，后将体系移置于冰水浴中继续降温冷却搅拌30min。将重氮化反应液缓慢滴加入溶有N-氰基乙酰尿烷的体系中，控制滴加速度，使体系内温不超过5℃。滴毕，任体系在冰水浴中保温搅拌反应。1h后，TLC监测反应结束。对体系进行抽滤操作，滤饼用水少量多次淋洗，再用正己烷淋洗数次，干燥后得橘红色固体化合物10-4(420.0mg)。不经进一步纯化，直接用于下步反应中。收率：92.1％。MS(ESI)m/e 489.1(M+H)+。
第五步：合成2-(3,5-二氯-4-((4-氘代-5-(七氘代异丙基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物10)
称取化合物10-4(300mg，0.61mmol)置于25mL单颈圆底烧瓶中，并向其中加入冰醋酸(8mL)，室温搅拌。随后向体系中加入无水醋酸钠(250.1mg，3.05mmol)。完毕，将体系移置于120℃的油浴中升温加热搅拌反应。2h后，TLC监测原料消耗完毕。停止加热，任体系冷却至室温，后置于冰水浴中继续降温冷却搅拌，待体系内温降至5℃时，向体系中加入冰水，剧烈搅拌30min。尔后对其进行抽滤操作，滤饼用水少量多次淋洗，再溶解于乙酸乙酯中，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，经Pre-TLC分离纯化得浅橘色固体化合物10(190mg)。收率：69.9％。MS(ESI)m/e 443.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(br,1H)7.78(s,2H)。
实施例5、合成2-(3,5-二氯-4-((4-氘代-5-(1，1，1，3，3，3-六氘代丙-2-基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(11)
使用化合物D和A为原料，用类似于合成化合物10的方法制备得到。
第一步：合成3,6-二氯-4-氘-5-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基)哒嗪(化合物11-1):
将化合物3,6-二氯-4,5-二氘哒嗪(604mg,4.0mmol)加入10ml水中，加入化合物C(372mg，4.0mmol)，搅拌下加入AgNO3(680mg，4mmol)，升温至50℃，缓慢滴加浓硫酸1ml，滴加完毕后，升温至60℃，保温反应10min。将过硫酸铵(2.74g，12mmol)溶于6ml水中，滴加到反应体系中，滴加完毕后，升温至70℃，保温反应30min，TLC监控反应直至原料反应完全，关闭加热，冰水浴冷却，用6N NaOH水溶液调节pH＝8.0，用30ml乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物11-1(500mg),收率：63.1％，MS(ESI)m/e 198.1(M+H)+。
第二步：3,5-氯-4-((6-氯-5-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基-)哒嗪-3-基-4-氘)氧)苯胺(化合物11-2)的合成：
将化合物11-1(500mg，2.52mmol)溶于10ml DMSO，加入化合物4-氨基-2,6-二氯苯酚(454mg，2.52mmol)，搅拌下加入K2CO3(1.41g，10.2mmol)，加入CuI(292mg，1.53mmol)，Ar置换3次，升温至90℃，反应过夜，冷却，加入水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到化合物11-2(452mg)，收率：52.8％，MS(ESI)m/e 339.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.72(d,J＝2.7Hz,2H),5.69(s,2H),3.12(s,1H).
第三步：合成6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧)-4-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基)哒-5-氘-3(2氢)-酮(化合物11-3)：
将化合物11-2(440mg，1.30mmol)溶于5ml乙酸，加入乙酸钠(374mg，4.60mmol)，105℃回流过夜，减压浓缩至干，用用6N NaOH溶液调节Ph＝9，用20ml乙酸乙酯萃取，水层再用20ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。加入10ml甲醇，加入10ml 1NNaOH水溶液，105℃反应6h，冷却，减压浓缩掉大部分甲醇，加入20ml乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得到化合物11-3202mg，收率：48.3％，MS(ESI)m/e 321.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),6.67(d,J＝4.3Hz,2H),5.60(s,2H),2.98(s,1H).
第四步：合成乙基(2-氰-2-(2-(3,5-二氯-4-((4-氘-5-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)亚联氨基)乙基)氨基甲酸酯(化合物11-4)
将化合物11-3(195mg，0.61mmol)加入10ml水中，搅拌下加入4.6ml浓盐酸，冰浴，加入亚硝酸钠(52mg，0.76mmol)，保温搅拌30min。将将N-氰基乙酰尿烷(105mg，0.67mmol)加入圆底烧瓶中，加入16ml水，加入4.6ml吡啶，冰水浴30min。将上一步的反应液滴加到反应体系中，滴加完毕后，保温搅拌30min，过滤，滤饼用100ml水淋洗，干燥，得到紫红色固体化合物11-4(265mg)，收率：89％。MS(ESI)m/e 488.1(M+H)+。第五步：合成2-(3,5-二氯-4-((4-氘代-5-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物11)：
将化合物11-4(265mg，0.54mmol)溶于4ml乙酸中，加入乙酸钠(222mg，2.7mmol)，125℃回流反应2h，冷却至室温，加入50ml冰水，冰水浴冷却下搅拌30min，过滤，滤饼用80ml水淋洗，滤饼烘干。将滤饼溶于50ml甲醇中，加入100mg活性炭，80℃回流30min，热过滤，滤液减压浓缩干，得白色固体化合物11(195mg)，收率：81.7％，MS(ESI)m/e 442.0(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(br,1H),12.25(br,1H),7.79(s,2H),3.01(s,1H)。
采用相应的原料和类似于实施例1-5所述的制备方法，即可制备得到化合物4-9，12：用化合物C3为原料，用类似于合成七氘代异丁酸化合物B的方法可制备2,3,3,3-四氘代-2-甲基丙酸。以之为原料，用类似于实施列1的方法可制备得到化合物4。
用2,2-二甲基丙二酸为原料，用类似于合成化合物B的方法可制备2-氘代-2-甲基丙酸。以之为原料，用类似于实施列1的方法可制备得到化合物5。
用异丁酸和4,5-二氘-3,6-二氯哒嗪为原料，用类似于实施例4的方法可制备得到化合物6。
用异丁酸，4,5-二氘-3,6-二氯哒嗪和4-氨基-2,6-二氯-3,5-二氘代苯酚(用类似于文献方法制备Organic Letters,2008,10,4351.)为原料，用类似于实施例4的方法可制备得到化合物7。
用六氘代异丁酸A，和4-氨基-2,6-二氯-3,5-二氘代苯酚为原料，用类似于实施例1的方法可制备得到化合物8。
用七氘代异丁酸B，和4-氨基-2,6-二氯-3,5-二氘代苯酚为原料，用类似于实施例1的方法可制备得到化合物9。
用七氘代异丁酸B，4,5-二氘-3,6-二氯哒嗪和4-氨基-2,6-二氯-3,5-二氘代苯酚为原料，用类似于实施例4的方法可制备得到化合物12。
以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。
试验例1、本发明化合物对THR-β的激动活性实验
用类似于文献方法(J.Med.Chem.2014,57,3912.)测得化合物对THR-β的激动活性：用DMSO制备100X参比化合物或化合物，并进行1:3等比稀释。用1X反应缓冲液将100X梯度稀释参比化合物或化合物稀释为4X，并加入实验板中。用1X反应缓冲液制备4X TRα-LBD或TRβ-LBD,4X RXRα的混合溶液，并加入实验板中。用1X反应缓冲液制备2X biotin-SRC2-2,2X Eu-anti-GST,2X streptavidin-d2的混合溶液，并加入实验板中。1000rpm离心1min并在室温及避光条件下孵育4小时。在EnVision 2104板读取器上读取665nm和615nm荧光信号值，并计算Ratio665nm/615nm。实验结果见表1.
表1：化合物对THR-β的激动活性
实验表明本发明化合物对THR-β有良好的激动活性，特别是化合物2、3、10、11，其对THR-β的激动活性明显优于未氘代的对照化合物MGL-3196。
试验例2、本发明化合物的肝微粒体代谢稳定性实验
1.NADPH溶液(5mM)配制：称取适量NADPH标准品，用磷酸缓冲液(1xPBS)溶解，混匀，配完放至冰浴中备用；受试化合物溶液配制：分别称取适量的待测物，用DMSO配制成适宜浓度溶液，得到储备液I；取适量储备液I，进一步用1xPBS稀释至5μM，得到储备液II。放置4℃冰箱备用；肝微粒体溶液配制：分别吸取大、小鼠、人肝微粒体原液，用PBS稀释至0.833mg/ml的溶液。
2.移取60μl肝微粒体溶液，于1ml 96孔板中，加入供试药液(或探针底物睾酮溶液)20μl，37℃热混仪中预孵5min。加入20μl NADPH溶液启始反应，反应体系中供试药物、微粒体蛋白及NADPH含量分别为1μM、0.5mg/ml和1mM，体系中DMSO含量不高于0.2％。然后分别于0，15，30，45，60min(每个时间点复孔)，加入乙腈300μl终止反应(含所选择的合适内标化合物)。
3.对照组用等体积的1xPBS代替20μl NADPH，反应体系中供试药物、微粒体蛋白含量分别为1μM、0.5mg/ml，体系中DMSO含量不高于0.2％。分别于0，60min(每个时间点复孔)，加入乙腈300μl终止反应(含所选择的合适内标化合物)。
4.到达孵育时间后，将终止反应的样品混匀，放入离心机中3200rpm离心10min，移取上清液进行LC/MS/MS分析。
5.数据分析：从提取的离子色谱图确定峰面积。斜率值k通过母体药物的剩余百分比与孵育时间曲线的自然对数的线性回归来确定。
体外半衰期(体外t1/2)由斜率值确定：in vitrot1/2＝-(0.693/k)
体外内在清除率(in vitro CLint，以μL/min/mg为单位)使用以下等式(重复测定的平均值)由体外半衰期t1/2(分钟)换算：
放大内在清除率(Scale up CLint，以mL/min/kg为单位)通过使用以下式(重复测定的平均值)由体外t1/2(分钟)换算：
小鼠，大鼠和人肝微粒体代谢稳定性实验结果见表2：
表2、小鼠和人肝微粒体代谢稳定性实验结果
如上表所示，本发明化合物在小鼠和人的肝微粒体中的半衰期比非氘代化合物MGL3196长，特别是化合物2、化合物10、化合物11，说明本发明化合物的代谢稳定性比非氘代化合物MGL3196更好。表明本发明化合物可能有更好的药代动力学，具有更好的安全性和有效性。
试验例3、本发明化合物对人CYP2C8代谢酶的代谢稳定性
1)用Na2HPO4和KH2PO4，纯水制备得到磷酸盐缓冲液(100mM,pH 7.4)；
2)待测化合物及参照化合物溶于乙腈得到工作溶液(200μM)；
3)用NADPH和磷酸盐缓冲液(100mM,pH 7.4)制备得到NADPH溶液(10mM)；
4)重组CYP2C8酶储存液用磷酸盐缓冲液(100mM,pH 7.4)稀释至100pM；
5)待测化合物或参照化合物Amitriptyline的工作溶液加入至CYP2C8溶液中，化合物浓度为2μM。向其中加入NADPH溶液(10mM)引发代谢反应。在0，5，10，15，25分钟时间点取30μL代谢反应孵化溶液，转入淬灭盘中用120μL乙腈(包含内标)淬灭；
6)样品在4℃下离心60min以沉淀蛋白。取上层清液转入96孔板中用纯水稀释1倍后做LC-MS/MS分析；
7)数据分析及计算类似于试验例2。所得结果见表3。
表3.本发明化合物对CYP2C8的代谢稳定性。
CYP2C8是MGL-3196的主要人体代谢酶。对CYP2C8的代谢稳定性可以更好地预测本发明化合物在人体的体内代谢稳定性。试验表明本发明化合物在CYP2C8作用下，比MGL-3196具有更长的半衰期，更低的清除率，特别是化合物2、10、11。因此本发明化合物对于CYP2C8具有更好的代谢稳定性，预期有更好的人体药代动力学。
试验例4、本发明化合物的小鼠药代动力学
1)实验材料及仪器：
N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，生产厂家：Sigma；
聚乙二醇400(PEG400)，生产厂家：成都市科龙化工试剂厂；
羟丙基β环糊精(HP-β-CD)，生产厂家：上海笛柏化学品技术有限公司；
HPC LF，生产厂家：成都远诺天成科技有限公司；
肝素钠，生产厂家：成都市科龙化工试剂厂
电子分析天平，型号：SECURA225D-1CN；厂家：德国赛多利斯集团；
超声波清洗仪，型号：AS10200；厂家：天津奥特赛恩斯仪器有限公司；
纯水系统，型号：PURELAB Classic；厂家：英国ELGA仪器有限公司；
涡旋仪,型号：VORTEX1；厂家：德国IKA集团；
高速冷冻离心机，型号：21R；厂家：赛默飞世尔科技(中国)有限公司；
电子天平，型号：XY1000-2C；厂家：常州市幸运电子设备有限公司；
高效液相色谱系统，型号：LC-20AD；厂家：日本SHIMADZU仪器公司；
API4000三重四极杆质谱仪，厂家：美国Applied Biosystem公司；
LC-20AD高效液相色谱系统(日本SHIMADZU(岛津)公司)
PhenixWinnolin药动学软件(Version 6.3，美国Certara公司)
分析天平(赛多利斯，SECURA225D-1CN)
实验动物：ICR小鼠(成都达硕实验动物有限公司)
2)实验方法及结果
待测样品配制：
IV组：精密称取待测样品1.15mg，先加入DMA 0.228ml使之溶解，再依次加入PEG400 1.139ml，0.1M磷酸缓冲液5.012ml，最后加入40％HP-B-CD至终体积11.39ml，超声、涡漩混匀，配制成0.1mg/ml的透明澄清溶液。
PO组：精密称取待测样品5.06mg，加入2％HPC LF(内含0.1％Tween-80)至终体积20.04ml，超声、涡漩混匀,配制成0.25mg/ml的均匀混悬溶液
实验过程：
健康成年ICR小鼠9只(每个时间点3只动物)；禁食过夜(自由饮水)后，分别尾静脉及灌胃给药；i.v.组分别于给药后5min,15min,0.5,1,2,4,8,12,24h由颌下静脉采血0.1ml，4℃离心5min分离血浆，于-20℃保存待测。po.组于给药前及给药后0.5,1,2,4,6,8,12,24h由颌下静脉采血0.1ml，处理方法同静脉注射给药组。建立LC/MS/MS法测定血浆中的原形药物浓度，绘制血药浓度-时间曲线，采用WinNonlin 6.3软件计算主要药动学参数。
表4、小鼠药代动力学实验(po.5mpk)
小鼠药代动力学实验结果表明本发明化合物，特别是化合物10、11，在小鼠中比MGL-3196有更高的血药浓度，更高的暴露量，更长的半衰期，具有更好的药代动力学。
综上，本发明提供的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物相比于未氘代的对照化合物MGL3196，对甲状腺激素受体β(THR-β)有更好的激动活性，具有更长的半衰期，更低的清除率，有更好的代谢稳定性和药代动力学性质，在制备THR-β激动剂，以及治疗血脂异常、高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的药物上应用前景优良。
Claims (7)
1.以下化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗THR-β激动剂适用的适应症的药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述药物为降低胆固醇，治疗血脂异常，治疗非酒精性脂肪肝病的药物。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述非酒精性脂肪肝病为非酒精性脂肪肝炎。
5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗家族性高胆固醇血症的药物。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备THR-β激动剂中的用途。
7.一种降低胆固醇，治疗血脂异常，治疗非酒精性脂肪肝的药物，其特征在于：它是以权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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