CN102448951A - 丙酮酸激酶m2调节剂、治疗组合物和相关使用方法 - Google Patents

丙酮酸激酶m2调节剂、治疗组合物和相关使用方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了包含调节丙酮酸激酶M2(PKM2)的化合物的组合物。此外，本文还描述使用调节PKM2的化合物在治疗癌症中的方法。

Description

丙酮酸激酶M2调节剂、治疗组合物和相关使用方法
背景技术
癌细胞主要依赖糖酵解来产生用于脂质和核苷酸的生物合成的细胞能量和生物化学中间体，同时成年组织中的大部分“正常”细胞利用有氧呼吸作用。癌细胞和正常细胞之间的细胞代谢的该基本差异(称为Warburg作用)已经被开发用于诊断目的，但是仍未开发用于治疗益处。
丙酮酸激酶(PK)是在糖酵解过程中将磷酸烯醇丙酮酸酯转化为丙酮酸酯的代谢酶。在哺乳动物中存在四种PK同工型：L和R同工型在肝脏和红细胞中表达，M1同工型在大部分成年组织中表达，并且M2同工型是在胚胎发育过程中表达的M1的剪接变体。所有肿瘤细胞专门地表达胚胎M2同工型。PK的M1和M2同工型之间的已知差别是：M2是低活性酶，其通过上游糖酵解中间体果糖-1，6-双磷酸酯(FBP)依赖别构激活，而M1本质上是活性酶。
所有肿瘤细胞专门地表达丙酮酸激酶的胚胎M2同工型，表明PKM2是癌症疗法是潜在靶点。PKM2也在脂肪组织和激活的T-细胞中表达。因此，PKM2的调节(例如抑制或激活)可有效地用于治疗例如肥胖症、糖尿病、自身免疫病症和增殖依赖性疾病，例如良性前列腺增生(BPH)。丙酮酸激酶的目前调节剂(例如抑制剂)不是选择性的，从而使得难以治疗和丙酮酸激酶功能相关的疾病。
另外，磷酸酪氨酸肽结合PKM2导致FBP从PKM2的离解，并且PKM2从活性四聚体形式至非活性形式的构型改变。结合PKM2并且确认将酶锁定为活性的化合物将导致PKM2(其是使来自糖酵解的生物化学中间体改变至核苷酸和脂质的生物合成方向所需要的)的变构失去控制。因此，PKM2的激活还可以抑制癌细胞、激活的免疫细胞和脂肪细胞的生长和增殖。
持续需要疾病例如癌症、糖尿病、肥胖症、自身免疫病症、增殖依赖性疾病(例如，BPH)、以及和丙酮酸激酶(例如，PKM2)功能有关的其他疾病的新型疗法。
发明概述
本文描述调节丙酮酸激酶M2(PKM2)的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物，例如调节PKM2的化合物。本发明还提供包含本发明的化合物的组合物和药物试剂盒，以及这些组合物和试剂盒在治疗相关于丙酮酸激酶功能(例如，PKM2功能)的疾病和病症的方法中的用途，包括例如癌症、糖尿病、肥胖症、自身免疫病患和良性前列腺增生(BPH)。
在一个方面，本发明的特征为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001466600100021
其中
X1是N或CE；
X2是N或CD；
X3是N或CB；
X4是N或CA；
Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N和CR1；
A，B，D和E独立地选自H，R3和-SO2-NR4R5；
其中X1，X2，X3，X4，Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是N；并且X1，X2，X3，X4中的至少一个是C-SO2-NR4R5；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
各R5独立地是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
在一些实施方案中，X1，X2，X3，X4中的一个是C-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，X4是A并且A是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，X3是B并且B是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，X2是D并且D是-SO2-NR4R5。在一些实施方案中，X1是CE并且E是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia)的化合物：
Figure BPA00001466600100031
其中A，B，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Ib)的化合物：
Figure BPA00001466600100041
其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Ic)的化合物：
Figure BPA00001466600100042
其中A，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A或D是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Id)的化合物：
Figure BPA00001466600100043
其中A，D，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Ie)的化合物：
Figure BPA00001466600100051
其中A，B，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(If)的化合物：
Figure BPA00001466600100052
其中A，B，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Ig)的化合物：
Figure BPA00001466600100053
其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Ih)的化合物：
Figure BPA00001466600100061
其中A，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Ij)的化合物：
Figure BPA00001466600100062
其中A，D，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Ik)的化合物：
Figure BPA00001466600100063
其中A，B，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Im)的化合物：
Figure BPA00001466600100071
其中A，B，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(In)的化合物：
Figure BPA00001466600100072
其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Io)的化合物：
其中A，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Ip)的化合物：
其中A，D，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Iq)的化合物：
Figure BPA00001466600100082
其中A，B，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Ir)的化合物：
Figure BPA00001466600100083
其中A，B，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Is)的化合物：
Figure BPA00001466600100091
其中A，B，D，E，R1，R2，R3，R4，R5，m和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(It)的化合物：
Figure BPA00001466600100092
其中A，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Iu)的化合物：
Figure BPA00001466600100093
其中A，D，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Iv)的化合物：
Figure BPA00001466600100101
其中A，B，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Iw)的化合物：
Figure BPA00001466600100102
其中A，B，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A或B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Ix)的化合物：
Figure BPA00001466600100103
其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Iy)的化合物：
Figure BPA00001466600100111
其中A，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Iz)的化合物：
Figure BPA00001466600100112
其中A，D，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Iaa)的化合物：
Figure BPA00001466600100113
其中A，B，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Ibb)的化合物：
Figure BPA00001466600100121
其中A，B，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Icc)的化合物：
Figure BPA00001466600100122
其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，B是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Idd)的化合物：
Figure BPA00001466600100123
其中A，D，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Iee)的化合物：
Figure BPA00001466600100131
其中A，D，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，化合物是式(Iff)的化合物：
Figure BPA00001466600100132
其中A，B，E，R1，R2，R3，R4，R5和n如式(I)中所定义的。
在一些实施方案中，A是-SO2-NR4R5。
在一些实施方案中，B是-SO2-NR4R5。
在一个方面，本发明特征在于包含本文描述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一个方面，本发明特征在于治疗本文描述病患(例如，癌症)的方法，包括向受试者施用本文描述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明特征在于预防(例如，预防至少一种症状的发作)或延迟本文描述病患(例如，癌症)发作的方法，包括向受试者施用本文描述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明特征在于式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001466600100133
其中
A，B，D和E独立地选自H，-SO2-NR4R5和R3；其中A，B，D或E中的至少一个是-SO2-NR4R5；
Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N和CR1，其中Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是N；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
各R5独立地是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
在一些实施方案中，Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是N。在一些实施方案中，Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是CH。在一些实施方案中，Y1是N。在一些实施方案中，Y3是N。
在一些实施方案中，各R1独立地是氢。
在一些实施方案中，本发明特征在于式(IIa)的化合物：
Figure BPA00001466600100151
其中n，B，D，E，R1，R2，R3，R4和R5如上所定义。
在一些实施方案中，本发明特征在于式(IIb)的化合物：
其中n，B，D，E，R1，R2，R3，R4和R5如上所定义。
在一些实施方案中，B，D和E独立地选自H。
在一些实施方案中，R5是氢。
在一些实施方案中，各R1独立地是氢。在一些实施方案中，各R1独立地选自C1-8烷基，卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，各R1独立地选自卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，各R1独立地选自卤素(例如，氯或氟)。在一些实施方案中，各R1独立地是卤代烷基(例如，三氟烷基)。
在一些实施方案中，R4选自芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的芳基。在一些实施方案中，R4是C5-8单环芳基或C8-14双环芳基。在一些实施方案中，R4是C5-8单环芳基(例如，任选取代的苯基)。在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的苯基。
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，R2是卤基，C1-4烷基或卤代烷基，它们中的任一个可以被进一步取代。
在一些实施方案中，R2是C1-4烷基(例如，乙基)。在一些实施方案中，R2是卤基(例如，氯)。在一些实施方案中，R2是卤代烷基(例如，三氟甲基)。
在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2都是C1-4烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2都是卤基(例如，氟或氯)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是卤代烷基(例如，三氟烷基)并且另一个R2是-ORa。在一些实施方案中，Ra是烷基(例如，甲基或乙基)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是卤基(例如，氟或氯)并且另一个R2是C1-4烷基(例如，甲基或乙基)。
在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2和它们连接的碳一起形成5-元杂环。在一些实施方案中，两个R2和它们连接的苯环一起形成下列结构：
Figure BPA00001466600100161
在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，所有R2是卤基(例如，氟或氯)。
在另一方面，本发明特征在于包含选自本文描述式(II)，(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明特征在于治疗本文描述病患(例如，癌症)的方法，包括向受试者施用本文描述式(II)，(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明特征在于预防(例如，预防至少一种症状的发作)或延迟本文描述病患(例如，癌症)发作的方法，包括向受试者施用本文描述式(II)，(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明特征在于式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001466600100171
其中
X1是N或CE；
X2是N或CD；
X3是N或CB；
X4是N或CA，其中X1，X2，X3和X4中的至少一个是N，并且X1，X2，X3，X4中的至少一个是C-SO2-NR4R5；
A，B，D和E独立地选自H，R3和-SO2-NR4R5；
Y2选自N和CR1；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
R5是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
在一些实施方案中，本发明特征在于式(IIIa)的化合物：
Figure BPA00001466600100181
其中n，B，D，E，R1，R4，R2和R5如式(III)中所定义的。
在一些实施方案中，本发明特征在于式(IIIb)的化合物：
其中n，B，E，R1，R4，R2和R5如式(III)中所定义的。
在一些实施方案中，本发明特征在于式(IIIc)的化合物：
Figure BPA00001466600100183
其中n，B，D，R1，R4，R2和R5如式(III)中所定义的。
在一些实施方案中，B和E独立地选自H。
在一些实施方案中，R5是氢。
在一些实施方案中，各R1独立地是氢。在一些实施方案中，各R1独立地选自C1-8烷基，卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，各R1独立地选自卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，各R1独立地选自卤素(例如，氯或氟)。在一些实施方案中，各R1独立地是卤代烷基(例如，三氟烷基)。
在一些实施方案中，R4选自芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的芳基。在一些实施方案中，R4是C5-8单环芳基或C8-14双环芳基。在一些实施方案中，R4是C5-8单环芳基(例如，任选取代的苯基)。在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的苯基。
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，R2是卤基，C1-4烷基或卤代烷基，它们中的任一个可以被进一步取代。
在一些实施方案中，R2是C1-4烷基(例如，甲基或乙基)。在一些实施方案中，R2是卤基(例如，氯)。
在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2都是C1-4烷基(例如，甲基或乙基)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2都是卤基(例如，氟或氯)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是卤代烷基(例如，三氟烷基)并且另一个R2是-ORa。在一些实施方案中，Ra是烷基(例如，甲基或乙基)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是C1-4烷基(例如，甲基或乙基)并且另一个R2是卤基(例如，氟或氯)。
在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2和它们连接的碳一起形成5-元杂环。在一些实施方案中，两个R2和它们连接的苯环一起形成下列结构：
Figure BPA00001466600100191
在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，所有R2是卤基(例如，氟或氯)。
在另一方面，本发明特征在于包含选自本文描述的式(III)，(IIIa)，(IIIb)或(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明特征在于治疗本文描述病患(例如，癌症)的方法，包括向受试者施用本文描述的式(III)，(IIIa)，(IIIb)或(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明特征在于预防(例如，预防至少一种症状的发作)或延迟本文描述病患(例如，癌症)发作的方法，包括向受试者施用本文描述的式(III)，(IIIa)，(IIIb)或(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明特征在于选自下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001466600100201
其中
n是0，1，2或3；
X1是N或CE；
X2是N或CD；
X3是N或CB；
X4是N或CA，其中X1，X2，X3和X4中的至少一个是N；并且X1，X2，X3，X4中的至少一个是C-SO2-NR4R5；
A，B，D和E独立地选自H和-SO2-NR4R5；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
各R5独立地是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基杂芳基，芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基或任选取代的杂芳基；
Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；以及
各Rc独立地选自氢和烷基。
在一些实施方案中，X3和X4中的至少一个是CH。
在一些实施方案中，A，B，D和E中的至少一个是H。在一些实施方案中，A，B，D和E中的至少一个是-SO2-NH-R4。在一些实施方案中，A是-SO2-NH-R4。在一些实施方案中，B是-SO2-NH-R4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式(IVa)的化合物：
其中n，B，E，R1，R4，R3，R2和R5如上所定义。
在一些实施方案中，本发明特征在于式(IVb)的化合物：
Figure BPA00001466600100221
其中n，A，D，E，R1，R4，R3，R2和R5如上所定义。
在一些实施方案中，A和D是H。在一些实施方案中，B和E是H。
在一些实施方案中，R5是氢。
在一些实施方案中，各R1独立地是H。在一些实施方案中，各R1独立地选自C1-8烷基，卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，各R1独立地选自卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，各R1独立地选自卤素(例如，氯或氟)。在一些实施方案中，各R1独立地是卤代烷基(例如，三氟烷基)。
在一些实施方案中，R4选自芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的芳基。在一些实施方案中，R4是C5-8单环芳基或C8-14双环芳基。在一些实施方案中，R4是C5-8单环芳基(例如，苯基)。在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的苯基。在一些实施方案中，R4是C8-14双环芳(例如，萘基)。在一些实施方案中，R4是5-8元杂芳基或8-14元杂芳基。在一些实施方案中，R4是8-14元杂芳基(例如，5-喹啉基或6-喹啉基)。在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的喹啉基(例如，5-喹啉基或6-喹啉基)。
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，R2选自卤基，C1-4烷基，氰基，卤代烷基，-ORa或两个R2和它们连接的碳一起形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代。
在一些实施方案中，R2是卤基(例如，氯或氟)。在一些实施方案中，R2是C1-4烷基(例如，甲基或乙基)。在一些实施方案中，R2是氰基。在一些实施方案中，R2是卤代烷基(例如，三氟甲基)。在一些实施方案中，R2是-ORa。在一些实施方案中，Ra是烷基(例如，甲基)。
在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2都是C1-4烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2都是卤基(例如，氟或氯)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是C1-4烷基并且另一个是卤基(例如，甲基和氯或者甲基和氟)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2都是卤代烷基(例如，三氟甲基)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2都是-ORa。在一些实施方案中，两个Ra都是烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是卤代烷基(例如，三氟甲基)并且另一个是-ORa。在一些实施方案中，Ra是烷基(例如，甲基)。
在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2和它们连接的碳一起形成6-元杂环。在一些实施方案中，两个R2和它们连接的苯环形成下列结构：
Figure BPA00001466600100231
在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，三个R2是卤基(例如，氟)。
在另一方面，本发明特征在于包含选自本文描述的式(IV)，(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明特征在于治疗本文描述病患(例如，癌症)的方法，包括向受试者施用本文描述的式(IV)，(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明特征在于预防(例如，预防至少一种症状的发作)或延迟本文描述病患(例如，癌症)发作的方法，包括向受试者施用本文描述的式(IV)，(IVa)或(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明特征在于包含式(V)的化合物的药物组合物：
Figure BPA00001466600100241
其中
B，D和E独立地选自H和R3；
各R1独立地选自氢，卤基和卤代烷基；
R4是氢，C1-8烷基和芳基，被n次出现的R2取代；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自卤基，卤代烷基和-ORa；
R5是氢或C1-8烷基；
Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；
各Rc独立地选自氢和烷基；和
n是0，1，2或3。
在一些实施方案中，B，D和E各自独立地是H。
在一些实施方案中，各R1独立地是H。在一些实施方案中，各R1独立地是卤基(例如，氯)。在一些实施方案中，各R1独立地是卤代烷基(例如，三氟甲基)。
在一些实施方案中，一个R1是卤基并且另一个R1是卤代烷基。在一些实施方案中，一个R1是氯并且另一个R1是三氟甲基。
在一些实施方案中，R5是氢。
在一些实施方案中，R5是C1-8烷基(例如，甲基)。
在一些实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的C1-8烷基或芳基。在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的C1-8烷基(例如，甲基或乙基)。
在一些实施方案中，各R2独立地选自卤基，卤代烷基，烷基，芳基，杂芳基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代。
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，R2是-ORa。在一些实施方案中，Ra是烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，R2是任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2是任选取代的单环杂芳基(例如，3-吡啶基)。在一些实施方案中，R2是任选取代的芳基。在一些实施方案中，R2是任选取代的单环芳基(例如，4-氯苯基)。
在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的芳基(例如，苯基)。在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的苯基。在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，R2是卤基(例如，氟或氯)。在一些实施方案中，R2是卤代烷基(例如，三氟甲基)。在一些实施方案中，R2是烷基(例如，甲基或乙基)。在一些实施方案中，R2是杂芳烷基。在一些实施方案中，R2是任选取代的单环杂芳烷基(例如，甲基-4-三氟甲基-2-吡啶基)。在一些实施方案中，R2是氰基。在一些实施方案中，R2是-ORa。在一些实施方案中，Ra是烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，R2是-COORb。在一些实施方案中，Rb是烷基(例如，乙基)。在一些实施方案中，R2是任选取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，R2是任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，R2是被卤代烷基(例如，三氟甲基)取代的吡啶基。
在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2都是卤基(例如，氟或氯)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2都是烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是卤基(例如，氟或氯)并且另一个是烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是卤基并且另一个是-CONRcRc’。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是氯并且另一个是-CONHRc’。在一些实施方案中，Rc’是烷基(例如，甲基或异丙基)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是烷基并且另一个是-CONRcRc’。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是甲基并且另一个是-CONHRc’。在一些实施方案中，Rc’是烷基(例如，甲基或异丙基)。
在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是卤代烷基(例如，三氟甲基)并且另一个是-ORa。在一些实施方案中，Ra是烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是卤基并且另一个是-ORa。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是氯并且另一个是-ORa。在一些实施方案中，Ra是任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2都是-ORa。在一些实施方案中，Ra是烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，Ra是任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，Ra是被卤代烷基(例如，三氟甲基)取代的吡啶基。在一些实施方案中，Ra是任选取代的杂环基。在一些实施方案中，Ra是任选取代的5-元杂环基。在一些实施方案中，Ra是任选取代的吡咯烷基。在一些实施方案中，Ra是N-甲基吡咯烷基。在一些实施方案中，Ra是：
在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2和它们连接的碳一起形成5-元杂环。在一些实施方案中，两个R2和它们连接的苯环一起形成下列结构：
Figure BPA00001466600100262
在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，各R2是卤基(例如，氟)。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，两个R2是卤基并且一个R2是-CONRcRc’。在一些实施方案中，两个R2是氯并且一个R2是-CONHRc’。在一些实施方案中，Rc’是烷基(例如，甲基或异丙基)。在一些实施方案中，一个R2是氯，一个R2是溴并且一个R2是-CONHRc’。在一些实施方案中，Rc’是烷基(例如，甲基或异丙基)。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，一个R2是卤基，一个R2是烷基并且一个R2是-CONRcRc’。在一些实施方案中，一个R2是氯，一个R2是甲基并且一个R2是-CONHRc’。在一些实施方案中，Rc’是烷基(例如，甲基或异丙基)。在一些实施方案中，一个R2是溴，一个R2是甲基并且一个R2是-CONHRc’。在一些实施方案中，Rc’是烷基(例如，甲基或异丙基)。
在一些实施方案中，R3是卤基(例如，氯或溴)。在一些实施方案中，R3是卤代烷基(例如，三氟甲基)。在一些实施方案中，R3是-ORa。在一些实施方案中，Ra是卤代烷基(例如，二氟甲氧基，三氟甲氧基或三氟乙氧基)。在一些实施方案中，Ra是-CH2CF3。
在另一方面，本发明特征在于包含式(Va)的化合物的药物组合物：
Figure BPA00001466600100271
其中
B和D独立地选自H和SO2NR4R5；其中B或D中的至少一个是-SO2-NR4R5；
A和E独立地选自H和R3；
各R1独立地选自氢，卤基和卤代烷基；
R4是氢，C1-8烷基和芳基，被n次出现的R2取代；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自卤基，卤代烷基和-ORa；
R5是氢或C1-8烷基；
Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
在另一方面，本发明特征在于在于治疗本文描述病患(例如，癌症)的方法，包括向受试者施用本文描述的式(V)或(Va)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明特征在于预防(例如，预防至少一种症状的发作)或延迟本文描述病患(例如，癌症)发作的方法，包括向受试者施用本文描述的式(V)或(Va)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A和E各自是H。
在一些实施方案中，B是SO2NR4R5并且D是H。在一些实施方案中，B是H并且D是SO2NR4R5。
在一个方面，本发明特征在于式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A，B和E独立地选自H，-SO2-NR4R5和R3；其中A，B或E中的至少一个是-SO2-NR4R5；
Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N和CR1，其中Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是N；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
各R5独立地是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
在一些实施方案中，Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是N。在一些实施方案中，Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是CH。在一些实施方案中，Y1是N。在一些实施方案中，Y3是N。
在一些实施方案中，各R1独立地是氢。
在一些实施方案中，本发明特征在于式(VIa)的化合物：
Figure BPA00001466600100291
其中n，B，E，R1，R2，R3，R4和R5如上所定义。
在一些实施方案中，本发明特征在于式(VIb)的化合物：
Figure BPA00001466600100301
其中n，B，E，R1，R2，R3，R4和R5如上所定义。
在一些实施方案中，B和E独立地选自H。
在一些实施方案中，R5是氢。
在一些实施方案中，各R1独立地是氢。在一些实施方案中，各R1独立地选自C1-8烷基，卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，各R1独立地选自卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，各R1独立地选自卤素(例如，氯或氟)。在一些实施方案中，各R1独立地是卤代烷基(例如，三氟烷基)。
在一些实施方案中，R4选自芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的芳基。在一些实施方案中，R4是C5-8单环芳基或C8-14双环芳基。在一些实施方案中，R4是C5-8单环芳基(例如，任选取代的苯基)。在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的苯基。在一些实施方案中，R2是被n次出现的R2取代的杂芳基。在一些实施方案中，R4是5-8元杂芳基或8-14元杂芳基。在一些实施方案中，R4是8-12元杂芳基(例如，5-喹啉基或6-喹啉基)。在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的喹啉基(例如，5-喹啉基或6-喹啉基)。
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，R2是卤基，C1-4烷基或卤代烷基，它们中的任一个可以被进一步取代。
在一些实施方案中，R2是C1-4烷基(例如，乙基)。在一些实施方案中，R2是卤基(例如，氟或氯)。在一些实施方案中，R2是卤代烷基(例如，三氟甲基)。
在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2都是C1-4烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2都是卤基(例如，氟或氯)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是卤代烷基(例如，三氟烷基)并且另一个R2是-ORa。在一些实施方案中，Ra是烷基(例如，甲基或乙基)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是卤基(例如，氟或氯)并且另一个R2是C1-4烷基(例如，甲基或乙基)。
在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2和它们连接的碳一起形成5-元杂环。在一些实施方案中，两个R2和它们连接的苯环一起形成下列结构：
Figure BPA00001466600100311
在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，所有R2都是卤基(例如，氟或氯)。
在另一方面，本发明特征在于包含选自本文描述的式(VI)，(VIa)或(VIb)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明特征在于治疗本文描述病患(例如，癌症)的方法，包括向受试者施用本文描述的式(VI)，(VIa)或(VIb)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明特征在于预防(例如，预防至少一种症状的发作)或延迟本文描述病患(例如，癌症)发作的方法，包括向受试者施用本文描述的式(VI)，(VIa)或(VIb)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明特征在于式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001466600100312
其中
X1是N或CE；
X2是N或CD；
X3是N或CB；
X4是N或CA，其中X1，X2，X3和X4中的至少一个是N，并且X1，X2，X3，X4中的至少一个是C-SO2-NR4R5；
A，B，D和E独立地选自H，R3和-SO2-NR4R5；
Y1选自N和CR1；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
R5是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
在一些实施方案中，本发明特征在于式(VIIa)的化合物：
Figure BPA00001466600100331
其中n，B，D，R1，R4，R2和R5如式(VII)中所定义。
在一些实施方案中，本发明特征在于式(VIIa)的化合物：
Figure BPA00001466600100332
其中n，B，E，R1，R4，R2和R5如式(VII)中所定义。
在一些实施方案中，本发明特征在于式(VIIb)的化合物：
Figure BPA00001466600100333
其中n，B，D，R1，R4，R2和R5如式(VII)中所定义。
在一些实施方案中，本发明特征在于式(VIIa)的化合物：
Figure BPA00001466600100334
其中n，B，E，R1，R4，R2和R5如式(VII)中所定义。
在一些实施方案中，B和E独立地选自H。
在一些实施方案中，B和D独立地选自H。
在一些实施方案中，R5是氢。
在一些实施方案中，各R1独立地是氢。在一些实施方案中，各R1独立地选自C1-8烷基，卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，各R1独立地选自卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，各R1独立地选自卤素(例如，氯或氟)。在一些实施方案中，各R1独立地是卤代烷基(例如，三氟烷基)。
在一些实施方案中，R4选自芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的芳基。在一些实施方案中，R4是C5-8单环芳基或C8-14双环芳基。在一些实施方案中，R4是C5-8单环芳基(例如，任选取代的苯基)。在一些实施方案中，R4是被n次出现的R2取代的苯基。
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，R2是卤基，C1-4烷基或卤代烷基，它们中的任一个可以被进一步取代。
在一些实施方案中，R2是C1-4烷基(例如，甲基或乙基)。在一些实施方案中，R2是卤基(例如，氟或氯)。
在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2都是C1-4烷基(例如，甲基或乙基)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2都是卤基(例如，氟或氯)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是卤代烷基(例如，三氟烷基)并且另一个R2是-ORa。在一些实施方案中，Ra是烷基(例如，甲基或乙基)。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，一个R2是C1-4烷基(例如，甲基或乙基)并且另一个R2是卤基(例如，氟或氯)。
在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，两个R2和它们连接的碳一起形成5-元杂环。在一些实施方案中，两个R2和它们连接的苯环一起形成下列结构：
Figure BPA00001466600100341
在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，所有R2都是卤基(例如，氟或氯)。
在另一方面，本发明特征在于包含选自本文描述的式(VII)，(VIIa)，(VIIb)，(VIIc)或(VIId)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明特征在于治疗本文描述病患(例如，癌症)的方法，包括向受试者施用本文描述的式(VII)，(VIIa)，(VIIb)，(VIIc)或(VIId)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明特征在于预防(例如，预防至少一种症状的发作)或延迟本文描述病患(例如，癌症)发作的方法，包括向受试者施用本文描述的式(VII)，(VIIa)，(VIIb)，(VIIc)或(VIId)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明特征在于在需要其的患者中调节(例如，提高或降低)PKM2活性和/或糖酵解的水平(例如，调节在患者中细胞的内源性能力以下调PKM2)的方法。该方法包括下列步骤：将有效量的本文所述化合物施用至需要其的患者，从而调节(例如，提高或降低)患者中PKM2活性和/或糖酵解的水平。在本发明的一些实施方案中，使用激活剂以使PKM2保持其活性构象或在增殖细胞中激活丙酮酸激酶活性，作为方式来递送葡萄糖代谢物至患者中的分解过程而不是合成过程。
在另一方面，本发明特征在于在需要其的患者中调节细胞增殖的方法。该方法包括下列步骤：将有效量的本文所述化合物施用至需要其的患者，从而调节患者中的细胞增殖。例如，该方法可以调节转化细胞例如癌细胞的生长，或者通常调节进行有氧糖酵解的PKM2-依赖性细胞的生长。
在另一方面，本发明特征在于治疗患有或者易患和需要其的患者中PKM2的功能有关的疾病或病患的患者的方法。该方法包括下列步骤：将有效量的本文所述化合物施用至需要其的患者，从而治疗、预防或改善患者中的疾病或病患。在另一实施方案中调节剂设置在药物组合物中。
在另一实施方案中，该方法包括鉴别或选择受益于PKM2的调节(例如，激活或抑制)的患者。例如，患者可以在患者细胞中PKM2的活性水平的基础上进行鉴别(例如，相对于仅仅需要治疗的疾患本身例如，癌症)。在另一实施方案中，选择的患者是患有或者易患本文鉴别的疾患或疾病的患者，例如表征为不需要的细胞生长或增殖的疾患，例如癌症、肥胖症、糖尿病、动脉硬化症、再狭窄和自身免疫病症。
在一个方面，本发明特征在于评价候选化合物的方法，该方法包括：
任选地供应候选化合物；
使所述化合物接触细胞，例如，具有完整质膜的细胞；
评价化合物细胞内相互反应例如形成络合物、结合例如特异性结合、或调节(例如，激活或抑制)靶激酶例如丙酮酸激酶(例如PKM2)的活性的能力；
从而评价候选化合物。
在一些实施方案中，评价候选化合物包括评价候选化合物用作抗增殖剂或抗癌剂，以及评价候选化合物细胞内和靶化合物相互反应的能力，以相关于抗增殖剂或抗癌剂的效果。
在一些实施方案中，评价候选化合物包括评价候选化合物穿过细胞膜的能力，以及候选化合物细胞内和靶化合物相互反应的能力，以相关于候选化合物候选化合物穿过细胞膜的能力。
在一些实施方案中，评价候选化合物包括评价候选化合物调节下列性能中的任一种的能力：靶激酶的构象状态、靶激酶结合靶激酶活性的内源性调节剂例如含有多肽的FBP或磷酸化酪氨酸，或者本文公开的靶激酶的其他性能，以及候选化合物细胞内和靶化合物相互反应的能力，以相关于一种或多种所述性能。
在一些实施方案中，该方法还包括例如通过下列方式从未进入细胞的候选化合物中分离细胞：从已经施用候选化合物的动物中洗涤细胞或除去细胞。
在一些实施方案中，该方法还包括例如在评价候选化合物和靶激酶相互反应的能力之前，裂解(例如通过分裂或溶解细胞膜)细胞。
在一些实施方案中，使候选化合物接触细胞包括使候选化合物接触整个动物、不是动物一部分的组织、不是动物一部分的器官、或不是动物一部分的细胞。
在一些实施方案中，细胞是培养的细胞，例如初级细胞、次级细胞。
在一些实施方案中，细胞是哺乳动物、灵长类动物、人、啮齿动物、小鼠、大鼠或豚鼠细胞。
在一些实施方案中，细胞是肿瘤或转化细胞，例如实体瘤细胞。
在一些实施方案中，评价多种靶化合物，例如，评价至少10，20，50，100或500种候选化合物。
在一些实施方案中，同时评价多种候选化合物，例如，其中多种候选化合物中的各种单独但是同时评价，或者其中使多种候选化合物汇集并且接触相同细胞或细胞的相同等份。
在一些实施方案中，多种候选化合物在自动装置中评价。
在一些实施方案中，评价候选化合物包括为候选化合物和靶激酶相互反应的能力设定数值，任选地将该数值比较于预定数值，例如阳性和阴性对照的数值。
在一些实施方案中，该方法还包括选择候选化合物，该候选化合物具有和靶激酶相互作用的数值，该数值和参比值具有预选择的关系，例如，候选化合物的数值超过预选择的最小值，例如用于激活靶激酶的预选择的最小值。
在一些实施方案中，该方法还包括评价例如证实候选化合物(例如，候选化合物满足评价步骤中相互作用(例如，形成络合物，特异性结合，或调节(例如，激活或抑制))的预定水平)在第二方法中相互作用例如形成络合物、特异性结合、或调节(例如，激活或抑制)靶激酶的活性的能力。
在一些实施方案中，该方法还包括选择候选化合物，并且在相同或不同条件下重复评价，例如在相同或不同浓度下。
在一些实施方案中，该方法还包括选择在除了整体动物之外的细胞中评价的候选化合物，并且通过在整体动物中评价来确定在细胞-基测定中的活性。
在一些实施方案中，该方法还包括选择候选化合物，并且通过第二不同检测法来证实在评价中确定的活性。
在一些实施方案中，评价多种结构相关的候选的候选物，例如，多种候选的候选物具有共同得分或支架。
在一些实施方案中，该方法包括提供多种第二代候选的候选物，其是候选化合物的同系物。
在一些实施方案中，该方法包括评价第一候选化合物，将第一候选化合物的结构比较于第二候选化合物，并且评价第二候选化合物。
在一些实施方案中，候选化合物接触培养的细胞，例如，培养的细胞具有预选择的汇合度水平，例如，约60％至约95％，优选约70％至约90％汇合度。
在一些实施方案中，候选化合物接触细胞预选择的时间长度，例如，足以允许阳性对照进入细胞并且和靶激酶相互作用的时间期限。
在一些实施方案中，接触步骤包括使化合物接触细胞至少约0.1，0.5，1，2，3，4，5或6小时。
在一些实施方案中，化合物和靶激酶形成络合物。
在一些实施方案中，化合物例如特异性结合靶激酶。
在一些实施方案中，靶激酶是PKM2和候选化合物诱导靶激酶中的构象改变(例如，从非激活或较少激活构象至激活或更多激活构象，或者从激活或更多激活构象至非激活或较少激活构象)。
在一些实施方案中，靶激酶是PKM2并且候选化合物增加PKM2的活性。
在一些实施方案中，靶激酶是PKM2并且候选化合物降低PKM2的活性。
在一些实施方案中，该方法还包括评价例如培养基中乳酸盐的存在和/或量。
在一些实施方案中，裂解步骤包括例如在干冰上骤冷细胞。
在一些实施方案中，裂解步骤包括向细胞中添加裂解缓冲剂例如含有去污剂(例如含有Triton)的裂解缓冲剂(例如表3中所述的裂解缓冲剂)。
在一些实施方案中，使用在这样的浓度的去污剂，该浓度不会使化合物和激酶例如丙酮酸激酶(例如PKM2)之间的相互作用(例如，结合)破坏例如超过约0.1，0.5，1，1.5，2或5％。
在一个方面，本发明特征在于一种评价候选化合物的方法，包括：
任选地供应候选化合物；
使候选化合物接触细胞，该细胞在动物之外，例如，具有完整质膜的细胞；
从未进入细胞的候选化合物中分离细胞；
在不破坏候选化合物和PKM2的结合的条件下裂解所述细胞；
评价化合物细胞内相互作用例如形成络合物、例如特异性结合、或调节(例如，激活或抑制)PKM2的活性的能力；
从而评价候选化合物。
在一个方面，本发明特征在于评价候选化合物的方法，该方法包括：
任选地供应候选化合物；
使候选化合物接触是整体动物一部分的细胞；
在不破坏候选化合物和PKM2的结合的条件下裂解所述细胞；以及
评价化合物细胞内相互作用例如形成络合物、例如特异性结合、或调节(例如，激活或抑制)PKM2的活性的能力；
从而评价候选化合物.
在另一实施方案中，本文描述的化合物是以足以增加乳酸盐产生或氧化性磷酸化的剂量和频率来施用。
术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。
术语“烷基”是指可以是含有指定数量的碳原子的直链或支化链的烃链。例如，C1-C12烷基表示基团其中可以具有1至12(包括端点)个碳原子。术语“卤代烷基”是指烷基，其中一个或多个氢原子被卤代，并且包括所有氢已经被卤代的烷基部分(例如，全氟烷基)。术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指烷基部分，其中烷基氢原子被芳基取代。芳烷基包括这样的基团，其中多于一个氢原子已经被芳基取代。“芳基烷基”或“芳烷基”的例子包括苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，9-芴基，二苯甲基和三苯甲基。
术语“亚烷基”是指二价烷基，例如-CH2-，-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
术语“烯基”是指含有2-12个碳原子并且具有一个或多个双键的直链或支化的烃链。烯基的例子包括但不限于，烯丙基，丙烯基，2-丁烯基，3-己烯基和3-辛烯基。双键碳中的一个可以任选地是烯基取代基的连接点。术语“炔基”是指含有2-12个碳原子并且特征在于具有一个或多个三键的直链或支化的烃链。炔基的例子包括但不限于乙炔基，炔丙基和3-己炔基。三键碳中的一个可以任选地是炔基取代基的连接点。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别是指-NH(烷基)和-NH(烷基)2基团。术语“芳烷基氨基”是指-NH(芳烷基)基团。术语烷基氨基烷基是指(烷基)NH-烷基-基团；术语二烷基氨基烷基是指(烷基)2N-烷基-基团。术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。术语“巯基”是指SH基团。术语“硫代烷氧基”是指-S-烷基基团。术语硫代芳氧基是指-S-芳基基团。
术语“芳基”是指芳族单环，双环或三环烃环体系，其中能够取代的任何环原子可以被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。芳基部分的例子包括但不限于苯基，萘基和蒽基。
本文使用的术语“环烷基”包括具有3至12个碳原子的饱和环，双环，三环或多环烃基。任何环原子可以被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。环烷基可以含有稠合环。稠合环是享有共同碳原子的环。环烷基部分的例子包括但不限于环丙基，环己基，甲基环己基，金刚烷基和降冰片基。
术语“杂环基”是指非芳族3-10元单环，8-12元双环或11-14元三环的环体系，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(例如如果是单环，双环或三环，分别具有碳原子和1-3，1-6或1-9个N，O或S的杂原子)。杂原子可以任选地是杂环基取代基的连接点。任何环原子可以被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。杂环基可含有稠合环。稠合环是享有共同碳原子的环。杂环基的例子包括但不限于四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基，吗啉代，吡咯啉基，嘧啶基，喹啉基和吡咯烷基。
术语“环烯基”是指具有5至12个碳、优选5至8个碳部分饱和的非芳族环，双环，三环或多环烃基。不饱和碳可以任选地是环烯基取代基的连接点。任何环原子可以被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。环烯基可以含有稠合环。稠合环是享有共同碳原子的环。环烯基部分的例子包括但不限于环己烯基，环己二烯基或降冰片烯基。
术语“杂环烯基”是指部分饱和的非芳族5-10元单环，8-12元双环或11-14元三环的环体系，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(例如如果是单环，双环或三环，分别具有碳原子和1-3，1-6或1-9个N，O或S的杂原子)。不饱和碳或杂原子可以任选地是杂环烯基取代基的连接点。任何环原子可以被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。杂环烯基可含有稠合环。稠合环是享有共同碳原子的环。杂环烯基的例子包括但不限于四氢吡啶基和二氢吡喃基。
术语“杂芳基”是指芳族5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环的环体系，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(例如如果是单环，双环或三环，分别具有碳原子和1-3，1-6或1-9个N，O或S的杂原子)。任何环原子可以被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。
术语“氧代”是指氧原子，其连接碳时形成羰基，连接氮时形成N-氧化物，并且连接硫时形成亚砜或砜。
术语“酰基”是指烷基羰基，环烷基羰基，芳基羰基，杂环基羰基或杂芳基羰基取代基，其中任一个可以被进一步取代(例如，被一个或多个取代基取代)。
术语“取代基”是指在烷基，环烷基，烯基，炔基，杂环基，杂环烯基，环烯基，芳基或杂芳基上的任何原子处取代的基团。任何原子可以被取代。合适的取代基包括但不限于烷基(例如，C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11，C12直链或支链烷基)，环烷基，卤代烷基(例如，全氟烷基例如CF3)，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基，烯基，炔基，环烯基，杂环烯基，烷氧基，卤代烷氧基(例如，全氟烷氧基例如OCF3)，卤基，羟基，羧基，羧酸根，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，SO3H，硫酸根，磷酸根，亚甲基二氧基(-O-CH2-O-其中氧连接附近原子)，亚乙基二氧基，氧代，硫代(例如，C＝S)，亚氨基(烷基，芳基，芳烷基)，S(O)n烷基(其中n是0-2)，S(O)n芳基(其中n是0-2)，S(O)n杂芳基(其中n是0-2)，S(O)n杂环基(其中n是0-2)，胺(单-，二-，烷基，环烷基，芳烷基，杂芳烷基，芳基，杂芳基，及其组合)，酯(烷基酯，芳烷基酯，杂芳烷基酯，芳基酯，杂芳基酯)，酰胺(单-，二-，烷基，芳烷基，杂芳烷基，芳基，杂芳基，及其组合)，磺酰胺(单-，二-，烷基，芳烷基，杂芳烷基，及其组合)。在一个方面，基团上的取代基独立地是上述取代基中的任何单一一种或任何亚组。在另一方面，取代基本身可以被上述取代基中的任何一种取代。
术语“选择性”是指M2较之M1至少高2-倍，3-倍，4-倍，5-倍，6-倍或10-倍的调节(例如抑制)。
本文使用的术语“激活剂”是指这样的药剂，其(可测量地)增加丙酮酸激酶(例如，PKM2)的活性或使丙酮酸激酶(例如，PKM2)活性增加至大于PKM2的基础活性水平的水平。例如，激活剂可以模拟由天然配体(例如，FBP)引起的效果。由药剂引起的激活剂效果可以和由天然配体引起的激活效果相同、或更大、或更小，但是引起相同类型的效果。肽，核酸和小分子可以是激活剂。通过直接或间接测量接受药剂时丙酮酸激酶的活性，可以评价药剂以确定是否其是激活剂。药剂的活性可以例如针对对照物质来测量。在一些例子中，药剂的测量的活性是PKM2的激活。PKM2的活性可以通过例如监控底物例如ATP或NADH的浓度来测量。
本文使用的术语“抑制剂”是指这样的药剂，其可测量地减缓、停止、降低或失活丙酮酸激酶(例如，PKM2)的酶活性，至降低到低于丙酮酸激酶的(例如，PKM2的)基础活性水平的水平。丙酮酸激酶(例如，PKM2)的抑制剂可以是肽或核酸。通过直接或间接测量接受药剂时丙酮酸激酶的活性，可以评价药剂以确定是否其是抑制剂。药剂的活性可以例如针对对照物质来测量。在一些例子中，药剂的测量的活性是PKM2的抑制。PKM2的活性可以通过例如监控底物例如ATP或NADH的浓度来测量。
术语“调节”是指在是受试者细胞的至少亚群体中，增加或降低例如对应于暴露于本文所述化合物或组合物例如PKM2的激活剂或抑制剂的酶的活性，使得实现期望的最终结果(例如治疗结果)。在一些实施方案中，如本文描述的化合物抑制本文描述的靶点例如，PKM2。在一些实施方案中，如本文描述的化合物激活本文描述的靶点例如PKM2。
发明详述
本发明不是使其申请限制于下面说明书中所阐述或附图中所示的要素的构造和布置方式的细节。本发明能够具有其他实施方案，并且能够以多种方式来执行或实施。此外，本文使用的措辞或术语是描述目的的，并且不应该认为是限制性的。“包括”、“包含”或“具有”、“含有”、“涉及”及其本文变体形式的使用是指涵盖下文所列的项目及其等同形式以及另外的项目。
化合物
本文描述调节PKM2(例如激活或抑制PKM2)的化合物和组合物。调节PKM2(例如激活或抑制PKM2)的化合物可以用于治疗病患，例如赘生物病患(例如，癌症)或脂肪相关病患(例如肥胖症)。示例性化合物包括本文描述的式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)和(VII)的化合物。在一些实施方案中，本文所述化合物通过和FBP结合袋相互作用(例如结合)来调节PKM2。例如，本文所述化合物可以和FBP竞争结合PKM2。
在一些实施方案中本文所述化合物具有一种或多种本文所述性能，例如一种或多种下列性能：其是变构调节剂(例如，抑制剂或激活剂)；其调节FBP的释放(例如抑制或促进)；其是FBP的调节剂(例如，激动剂或拮抗剂)，例如以和FBP更低、大致相同、或更高亲和性结合的激动剂；其调节(例如，抑制或促进)四聚体PKM2的解离；其调节(例如促进或抑制)四聚体PKM2的缔合；其相对于PK的至少一种其他同工型选择性调节(例如，抑制或激活)PKM2，例如，其相对于PKR，PKM1或PKL对PKM2时选择性的；其对PKM2的亲和性大于其和PK的至少一种其他同工型(例如PKR，PKM1或PKL)的亲和性。
在另一实施方案中，本发明的方法和组合物中使用的PKM2的激活剂通过一种或多种下列机理或性能来运行或具有一种或多种下列机理或性能：
a.其是PKM2的变构激活剂；
b.其调节(例如，稳定或抑制)在PKM2的结合袋中FBP的结合；
c.其调节(例如，抑制或促进)FBP从PKM2的结合袋的释放；
d.其是调节剂(例如，激动剂或拮抗剂)，例如FBP的同系物，例如，以和FBP更低、大致相同、或更高亲和性结合PKM2的激动剂
e.其调节(例如，抑制或促进)四聚体PKM2的解离；
f.其调节(例如，抑制或促进)四聚体PKM2的缔合；
g.其调节(例如，稳定或抑制)PKM2的四聚体构象；
h.其调节(例如，抑制或促进)含有多肽的磷酸酪氨酸和PKM2的结合；
i.其调节(例如，抑制或促进)含有多肽的磷酸酪氨酸，以通过例如下列方式诱导FBP从PKM2释放的能力：诱导PKM2的构象的改变，例如在Lys 433位，从而抑制FBP的释放；
k.其结合或改变相对于FBP结合袋的Lys 433的位；
l.其相对于PK的至少一种其他同工型选择性调节(例如，活化或抑制)PKM2，例如，其相对于PKR，PKM1或PKL对PKM2时选择性的L；
m.其对PKM2的亲和性大于其和PK的至少一种其他同工型(例如PKR，PKM1或PKL)的亲和性。
本文所述化合物可以是PKM2的激活剂。示例性化合物示于表1。如表1中所示，A是指PKM2的激活剂的EC50＜100nM。B是指PKM2的激活剂的EC50为100nM至500nM。C是指PKM2的激活剂的EC50为500nM至1000nM。D是指PKM2的激活剂的EC50为1μM至10μM。E是指PKM2的激活剂的EC50＞10μM。ND表示未测定。
离体数据提供如下：+表示化合物活性≤1μM；++表示化合物活性＞1μM；ND表示未测定。
表1
Figure BPA00001466600100471
Figure BPA00001466600100491
Figure BPA00001466600100501
Figure BPA00001466600100511
Figure BPA00001466600100521
Figure BPA00001466600100531
Figure BPA00001466600100541
Figure BPA00001466600100551
Figure BPA00001466600100561
Figure BPA00001466600100581
Figure BPA00001466600100591
Figure BPA00001466600100601
Figure BPA00001466600100611
Figure BPA00001466600100631
Figure BPA00001466600100641
Figure BPA00001466600100651
Figure BPA00001466600100661
Figure BPA00001466600100671
Figure BPA00001466600100681
Figure BPA00001466600100691
Figure BPA00001466600100701
Figure BPA00001466600100711
Figure BPA00001466600100721
Figure BPA00001466600100731
Figure BPA00001466600100741
本文所述化合物可以使用多种合成技术来制备。途径1下面示出本文描述的某些化合物的代表性合成方法。
途径1.
Figure BPA00001466600100751
如本领域技术人员可意识到的，合成本文分子式的化合物的方法对本领域技术人员来说是明显的。因此，可以以交替顺序或次序来进行多种合成步骤以得到期望化合物。合成本文所述化合物的可使用的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的，并且包括例如下列中所述的那些：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieserand Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wileyand Sons(1995)，以及它们的后续版本。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此产生外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、单独非对映异构体和非对映异构体混合物。这些化合物的所有这些异构体形式清楚地包括在本发明中。本发明的化合物还可包含可以限制键的旋转的连接键(例如，碳-碳键)或取代基，例如限制源自存在环或双键的情况。因此，所有顺式/反式和E/Z异构体清楚地包括在本发明中。
本发明的化合物还可表示为多种互变异构形式，此时，本文清楚地包括本文所述化合物的所有互变形式，甚至还可表示为单一互变异构体形式(如，环系的烷基化可导致多个位点的烷基化，本文清楚地包括所有这些反应产物)。本发明清楚地包括这些化合物的所有这些异构体形式。本发明清楚地包括本文所述化合物(包括水合物和其他溶剂化物)的所有晶型。
本发明的化合物还可包括化合物自身以及适当时它们的盐和前药。例如，阴离子与本文所述化合物上的正电荷取代基(如氨基)可形成盐。适宜的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。同样，阳离子与本文所述化合物上的负电荷取代基(如羧酸根)也可形成盐。适宜的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子例如四甲基铵离子。前药的例子包括酯和其他药学上可接受的衍生物，其在施用至受试者时能够提供活性化合物。
本发明的化合物可以通过附接合适的官能团来修饰以增强选择的生物性能，例如，靶向至特定组织。这些修饰是本领域已知的，并且包括下列中的那些：增加生物渗透到给定生物隔室(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)中、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射来施用、改变代谢和改变排泄速率。
在交替实施方案中，本文所述化合物可以用作平台或支架，该平台或支架可用于组合化学技术以制备化合物的衍生物和/或化学品库。这些衍生物和化合物库具有生物活性，并且可用于鉴别和设计拥有特定活性的化合物。适于使用本文所述化合物的组合技术是本领域已知的，例如Obrecht，D.and Villalgrodo，J.M.，Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis ofSmall-Molecular-Weight Compound Libraries，Pergamon-Elsevier ScienceLimited(1998)，以及包括适用于下列技术，如“分离及混合”或“平行”合成技术、固相和液相技术和编码技术(例如参见Czarnik，A.W.，Curr.Opin.Chem.Bio.，(1997)1，60)。因此，一个实施方案涉及使用本文所述化合物产生衍生物或化学品库的方法，包括：1)提供包含多个孔的主体；2)提供通过本文描述方法在各孔中鉴别的一种或多种化合物；3)在各孔中提供另外一种或多种化学品；4)从各孔中分离所得一种或多种产物。一种交替实施方案涉及使用本文所述化合物产生衍生物或化学品库的方法，包括：1)提供附接固体载体的一种或多种本文描述的化合物；2)使用一种或多种另外的化学品处理通过本文描述的方法鉴定的附接固体载体的一种或多种化合物；3)从固体载体中分离所得一种或多种产物。在上述方法中，″标签″或鉴别物或标记部分可以附接本文所述化合物或它们的衍生物或者从其中分离，以促进期望产物或它们中间体的示踪、鉴别或分离。这些部分是本领域已知的。上述方法中使用的化学品可以包括例如溶剂、试剂、催化剂、保护基团和脱保护基团试剂等。这些化学品的例子是在本文引用的各种合成和保护基团化学文章和论述中出现的那些。
评价化合物的方法
可以通过本领域已知的方法来评价本文所述化合物调节PKM2(例如，激活或抑制PKM2)的能力。示例性方法包括使所述化合物接触细胞-基检测，该检测允许评价调节(例如，激活或抑制)PKM2的能力。例如，候选化合物可以接触细胞并且测量氧的消耗和乳酸酯的产生。细胞磷酸烯醇丙酮酸酯的变化、甘油-磷酸酯的变化、核糖或脱氧核糖的变化、脂质合成的变化、或葡萄糖转化为脂质或核酸或氨基酸或蛋白的变化也可以用于评价化合物的调节PKM2(例如，激活或抑制PKM2)的能力。所述评价还可包括测量丙酮酸酯的变化，或测定线粒体膜电势(例如通过荧光电势染料来测量)的改变。
筛选方法中使用的PKM1和PKM2可通过本领域已知的任何方法来产生以表达重组蛋白。例如，编码期望的多肽的核酸可以引入多种细胞类型或无细胞体系中用于表达。真核(例如COS，HEK293T，CHO和NIH细胞系)和原核(例如E.coli)表达系统可以产生，其中将PKM序列引入质粒或其他载体，然后其用于转化活细胞。将其中PKM cDNA含有全部开放阅读框或其生物活性片段的构建体以正确取向插入表达质粒中，并且可以用于蛋白表达。原核和真核表达系统允许融合蛋白的表达和回收，其中PKM蛋白共价连接氨基末端或羧基末端侧上的标签分子，这促进鉴别和/或纯化。可以使用的标签的例子包括六组氨酸，HA，FLAG和c-myc抗原表位标签。酶或化学切割位点可以在PKM蛋白和标签分子之间工程化，使得标签可以除去，然后进行纯化。
筛选检测中测量的PKM酶的活性可以通过例如监控反应混合物中存在的底物(例如，ATP或NADH)的浓度来测量。由丙酮酸激酶的酶活性产生的丙酮酸酯通过乳酸脱氢酶转化为乳酸酯，这需要消耗NADH(NADH→NAD+)。因此，PKM2的活性可以经过例如荧光检测方法通过监控NADH的消耗来间接测量。另外，PKM2酶的活性可通过测量ATP的产生而直接监控，因为ATP当磷酸烯醇丙酮酸酯转化为丙酮酸酯时而产生。监控反应混合物中的底物的量的方法包括例如吸光度法、荧光法、Raman散射法、磷光法、冷光法、萤光素酶法和放射性法。
筛选过程需要反应混合物中存在特定组分。检测中使用的组分包括例如二磷酸核苷(例如ADP)，磷酸烯醇丙酮酸酯，NADH，乳酸脱氢酶，FBP，还原剂(例如二硫苏糖醇)，去污剂(例如Brij 35)，甘油和溶剂(例如DMSO)。示例性反应条件在表2中找到。
表2
  反应条件的要素   抑制检测中的量   激活检测中的量
  ADP   0.1-5.0mM   0.1-5.0mM
  磷酸烯醇丙酮酸酯   0.1-5.0mM   0.1-5.0mM
  NADH   10-1000μM   10-1000μM
  乳酸脱氢酶   0.1-10单位   0.1-10单位
  果糖-1，6-双磷酸酯   1-500μM   0
  DTT   0.1-50mM   0.1-50mM
  Brij 35   0.01-1％   0.01-1％
  甘油   0.1-10％   0.1-10％
  丙酮酸激酶M2(用于筛选)   1-100pg   1-100pg
  DMSO   1-10％   1-10％
如果候选抑制性化合物证实对于PKM2的特异性和对于PKM2酶的抑制大于10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，99，或99.9％，则选择它们。
如果候选激活剂化合物证实在不存在FBP的条件下PKM2酶的特异性和激活的水平大于在存在FBP时的水平的10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，99或100％，则选择它们。另外，PKM2的特定候选激活剂可以在存在或不存在磷酸酪氨酸肽的条件下进行评价。磷酸酪氨酸肽结合PKM2会导致FBP从PKM2离解，并且PKM2从活性四聚体形式至非活性形式的构象改变。甚至在磷酸酪氨酸肽存在下结合PKM2并且将酶锁定为活性构象的化合物将导致PKM2的变构失去控制，这是从来自糖酵解的生物化学中间体改变至其他中间体的生物合成所需要的。进而这将导致癌细胞、激活的免疫细胞核脂肪细胞的生长抑制。
示例性筛选检测还包括离体检测，例如本文描述离体检测。
治疗方法
可将本文所述化合物和组合物例如体外或离体施用至培养物中的细胞，或例如体内施用至受试者，从而治疗、预防和/或诊断各种疾病，包括下文所述的那些。
本文所用术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”被定义为将化合物单独或与第二种化合物组合施用或应用于受试者，例如患者，或将化合物施用或应用于来源于受试者，例如患者的分离组织或细胞，例如细胞系，所述患者患有疾病(例如，此处所述疾病)、疾病的症状、或患疾病的倾向，目的在于治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、提高或影响疾病、疾病的一个或多个症状或患疾病的倾向(例如，预防疾病的至少一个症状或延迟疾病至少一个症状的发作)。
如本文所用，有效治疗疾病的化合物的量，或“治疗有效量”是指在单一或多个剂量施用至受试者后，在处理细胞，或治疗、减轻、缓解或改善患病的受试者至超过没有进行这种治疗所预期的水平方面有效的化合物的量。
本文所用有效预防疾病的化合物的量，或化合物的“预防有效量”是指在单一或多个一剂量施用至受试者后，在预防或延迟出现疾病或疾病症状的发作或复发方面有效的量。
本文所用术语“受试者”包括人和非人的动物。示例性人类受试者包括患有疾病，例如本文所述疾病的人类患者或正常受试者。本发明的术语“非人的动物”包括所有脊椎动物，例如非-哺乳动物(如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，如非人的灵长类动物、驯养的和/或农业上有用的动物，例如，羊、狗、猫、奶牛、猪等。
赘生物病患
本文所述化合物或组合物可用于治疗赘生物病患。“赘生物病患”是特征在于具有自主生长或复制能力的细胞的疾病或障碍，例如，特征在于增殖性细胞生长的异常状态或状况。示例性赘生物病患包括：癌、肉瘤、转移性疾病(例如，前列腺、结肠、肺、乳腺和肝起源引起的肿瘤)、造血肿瘤疾病，例如白血病、转移性肿瘤。普遍的癌包括：乳腺、前列腺、结肠、肺、肝和胰腺癌。用化合物治疗可以用有效改善赘生物病患的至少一个症状，例如降低细胞增殖、降低肿瘤质量等的量。
所述公开的方法用于预防和治疗癌症，包括例如实体瘤、软组织瘤及其转移性病变。所述公开的方法还用于治疗非实体癌。示例性实体瘤包括各种器官系统的恶性肿瘤(例如肉瘤、腺癌和癌)，如肺、乳腺、淋巴、胃肠(例如，结肠)和泌尿生殖道(例如，肾、urothelial或睾丸瘤)、咽、前列腺和卵巢的的恶性肿瘤。示例性腺癌包括结肠直肠癌、肾-细胞癌、肝癌、肺的非小细胞癌和小肠癌。
全国癌症学会描述的示例性癌症包括：成人急性淋巴白血病；儿童急性淋巴白血病；成人急性脊髓白血病；肾上腺皮质癌；儿童肾上腺皮质癌；艾滋病相关淋巴瘤；艾滋病相关恶性肿瘤；肛门癌；儿童小脑星型细胞瘤；儿童大脑星型细胞瘤；肝外门静脉梗阻胆管癌；膀胱癌；儿童膀胱癌；骨癌，骨肉瘤/乳腺恶性纤维组织细胞瘤；儿童脑干胶质瘤；成人脑瘤；脑瘤，儿童脑干胶质瘤；脑瘤，儿童星型细胞瘤；脑瘤，星型细胞瘤/儿童脑胶质瘤；脑瘤，儿童室管膜瘤；脑瘤，儿童髓母细胞瘤；脑瘤，儿童幕上原始神经外胚层肿瘤；脑瘤，儿童视路和下丘脑胶质瘤；其他儿童脑瘤；乳腺癌；乳腺癌和妊娠；儿童乳腺癌；男性乳腺癌；儿童良性支气管腺瘤；儿童良性肿瘤；肠胃良性肿瘤；肾上腺皮质癌；胰岛细胞癌；原发部位不明癌；中枢神经原发淋巴；儿童小脑星型细胞瘤；儿童大脑星型细胞瘤/恶性胶质瘤；子宫颈癌；儿童癌症；慢性淋巴白血病；慢性粒细胞白血病；慢性骨髓增生异常；腱鞘透明肉瘤；结肠癌；儿童结肠直肠癌；皮肤T细胞淋巴；子宫内膜癌；儿童室管膜瘤；卵巢上皮癌；食道癌；儿童食道癌；埃文斯家族瘤；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞瘤；肝外门静脉梗阻胆管癌；眼癌，眼内黑素瘤；眼癌，成视网膜细胞瘤；胆囊癌；胃癌；儿童胃癌；胃肠良性肿瘤；儿童颅外生殖细胞肿瘤；生殖腺嵴外生殖细胞瘤；卵巢生殖细胞瘤；妊娠性滋养细胞瘤；儿童脑干神经胶质瘤；儿童视路和下丘脑胶质瘤；毛细胞白血病；脑颈癌；成人肝细胞癌；儿童肝细胞癌；成人霍奇金淋巴瘤；儿童霍奇金淋巴瘤；妊娠期霍奇金淋巴瘤；下咽骨癌；儿童视路和下丘脑胶质瘤；眼内黑素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；Kaposi′s肉瘤；肾癌；喉癌；儿童喉癌；成人急性成淋巴细胞白血病；儿童急性成淋巴细胞白血病；成人急性脊髓白血病；儿童急性脊髓白血病；慢性淋巴球白血病；慢性骨髓白血病；毛细胞白血病；唇癌及口腔癌；成人原发性肝癌；儿童原发性肝癌；非小细胞肺癌；小细胞肺癌；成人急性成淋巴细胞白血病；儿童急性成淋巴细胞白血病；慢性淋巴球白血病；艾滋病相关淋巴瘤；中枢神经系统原发性淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；成人霍奇金淋巴瘤；儿童霍奇金淋巴瘤；妊娠期霍奇金淋巴瘤；成人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；中枢神经系统原发性淋巴瘤；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；男性乳腺癌；成人恶性间皮瘤；儿童恶性间皮瘤；恶性胸腺瘤；儿童成神经管细胞瘤；黑素瘤；眼内黑素瘤；Merkel细胞癌；恶性间皮瘤；隐匿性转移性鳞状颈癌；儿童多发性内分泌腺瘤综合症；多发性骨髓癌/血浆细胞肿瘤；蕈状真菌病；脊髓发育不良的综合症；慢性脊髓性白血病；儿童急性骨髓白血病；多发性骨髓癌；慢性骨髓增生综合征；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌；儿童鼻咽癌；成神经细胞瘤；成人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；儿童口腔癌；口腔及唇癌；口咽癌；骨肉瘤/恶性骨纤维组织细胞瘤；儿童卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞瘤；低恶性卵巢肿瘤；胰腺癌；儿童胰腺癌；胰岛细胞胰腺癌；副鼻窦鼻腔癌；副甲状腺癌；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；儿童松果体和幕上原始神经外胚层瘤；脑垂体瘤；血浆细胞瘤/多发性骨髓癌；胸膜肺母细胞瘤；妊娠和乳腺癌；妊娠和霍奇金淋巴瘤；妊娠和非霍奇金淋巴瘤；中枢神经系统原发性淋巴瘤；成人肝原发性癌；儿童肝原发性癌；前列腺癌；直肠癌；肾细胞癌；儿童肾细胞癌；肾盂输尿管移行细胞癌；眼癌；儿童横纹肌肉瘤；唾腺癌；儿童唾腺癌；埃文斯家族肉瘤；肉瘤，Kaposi′s肉瘤(骨肉瘤)/恶性骨纤维组织细胞瘤；儿童横纹肌肉；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；西泽里综合征；皮肤癌；儿童皮肤癌；皮肤癌(黑素瘤)；Merkel细胞皮肤癌；小细胞肺癌；小肠癌；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；隐匿性转移鳞颈癌；胃癌；儿童胃癌；儿童幕上原始神经外胚层肿瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；睾丸癌；儿童胸腺癌；恶性胸腺瘤；甲状腺癌；儿童甲状腺癌；肾盂和尿路移行细胞癌；妊娠期滋养细胞肿瘤；儿童隐匿部位癌；肾盂和尿路移行细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；阴道癌；儿童视路和下丘脑胶质瘤；外阴癌；原发性巨球蛋白血症；和维尔姆斯瘤。上述癌症的转移型也可以用本文所述的方法来治疗或预防。
癌症联合疗法
在一些实施方案中，本文所述化合物是和另外的癌症治疗剂一起施用。示例性癌症治疗包括例如：化疗、靶向疗法例如抗体疗法、免疫疗法、和激素疗法。这些治疗中各种的例子提供如下：
化疗
在一些实施方案中，本文所述化合物是化疗剂一起施用。化疗是使用可以破坏癌细胞的药物来治疗癌症。“化疗”通常是指细胞毒类药物，其通过快速影响分裂细胞，这点不同于靶向疗法。化疗药物以多种可能的方式干扰细胞分裂，例如DNA的复制或新形成的染色体的分离。化疗剂的大部分形成都快速靶向全部分裂细胞并且不对癌细胞具有特异性，尽管一些程度的特异性可来自多种癌细胞不能修复DNA损害，而正常细胞通常可以。
用于癌症疗法的化疗剂的例子包括例如抗代谢物(例如叶酸，嘌呤和嘧啶衍生物)和烷基化剂(例如氮芥，亚硝基脲，铂，烷基磺酸酯，肼，三氮烯，氮丙啶，纺锤体抑制剂，细胞毒素剂，拓扑异构酶抑制剂和其他)。示例性药剂包括阿克拉霉素、放线菌素、Alitretinon、六甲蜜胺、氨基蝶呤、氨基酮戊酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、天门冬酰胺、阿曲生坦、Belotecan、蓓萨罗丁、endamustine、博莱霉素、硼替佐米、马利兰、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、塞来昔布、苯丁酸氮芥、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、Crisantaspase、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、地西他滨、地美可辛、多西紫杉醇、阿霉素、乙丙昔罗、Elesclomol、依沙芦星、Enocitabine、表阿霉素、雌氮芥、乙环氧啶、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟脲嘧啶(5FU)、福替目丁、吉西他滨、Gliadel植入物、羟基脲、羟基脲、去甲氧柔红霉素、异环磷酰胺、伊立替康、伊罗夫文、Ixabepilone、Larotaxel、亚叶酸钙、脂质体阿霉素、柔红霉素脂质体、氯尼达明、洛莫司汀、鲁坎松盐酸盐、甘露舒凡、马丙考、马法兰、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、美司那、氨基酮戊酸甲酯、二溴甘露醇、丙脒腙、米托坦、丝裂霉素、米托蒽醌、奈达铂、嘧啶亚硝脲、Oblimersen、Omacetaxine、Ortataxel、奥沙利铂、紫杉醇、培加帕酶、培美曲塞、喷司他丁、吡柔比星、Pixantrone、光辉霉素、卟菲尔钠、泼尼氮芥甲基苄肼、雷替曲塞、雷诺氮芥、卢比替康、Sapacitabine、司莫司汀、Sitimagene ceradenovec、Strataplatin、链脲霉素、他拉泊芬、替加氟-尿嘧啶、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、Tesetaxel、睾内脂、硝酸酯、塞替派、噻唑呋林、硫鸟嘌呤、Tipifarnib、拓扑替康、Trabectedin、三乙撑亚胺苯醌、曲他胺、Triplatin、维甲酸、苏消安、曲洛磷胺、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、维替泊芬、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、佐柔比星、和本文所述的其他细胞抑制剂或细胞毒素剂。
由于一些药物联用优于单独时的情况，因此通常同时给予两种或多种药物。通常，两种或多种化疗剂用作联合化疗剂。在一些实施方案中，化疗剂(包括联合疗法)可以联合本文所述化合物来使用。
靶向疗法
在一些实施方案中，本文所述化合物以靶向疗法施用。靶向疗法包括使用对于癌细胞的失调蛋白具有特异性的药剂。小分子靶向疗法药物通常是癌细胞内突变、过度表达或关键蛋白上的酶的结构域的抑制剂。突出的例子是酪氨酸激酶抑制剂，例如Axitinib、Bosutinib、Cediranib、desatinib、erolotinib、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、Lestaurtinib、Nilotinib、Semaxanib、索拉非尼、舒尼替尼和凡德他尼，并且还有细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂例如Alvocidib和Seliciclib。单克隆抗体疗法是另一种策略，其中治疗剂是抗体，其特异性结合癌细胞表面上的蛋白。例子包括乳腺癌中通常使用的抗-HER2/neu抗体曲妥单抗(HERCEPTIN)，以及多种B-细胞恶性肿瘤中通常使用的抗-CD20抗体利妥昔和托西莫单抗。其他示例性抗体包括Ctuximab、帕尼单抗、曲妥单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、依决洛单抗和吉妥单抗。示例性融合蛋白包括Aflibercept和地尼白介素-毒素连接物。在一些实施方案中，靶向疗法可联合本文所述化合物而使用。
靶向疗法还可包括小肽作为“安家装置”，其可结合细胞表面受体或肿瘤周围受到影响的细胞外基质。可附接这些肽的放射性核素(例如RGD)，如果核素在细胞周围衰变，最终杀死癌细胞。这种疗法的例子包括BEXXAR
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免疫疗法
在一些实施方案中，本文所述化合物以免疫疗法施用。癌症免疫疗法是指设计以诱导患者自身的免疫系统来抵抗肿瘤的多种治疗策略。针对肿瘤产生免疫应答的现在的方法包括用于表面膀胱癌的囊泡内BCG免疫疗法，以及使用干扰素和其他细胞因子来在肾细胞癌和黑素瘤患者中诱导免疫应答。
异源造血干细胞移植可被认为是一种免疫疗法的形式，因为供体的免疫细胞通常将以移植体-对-肿瘤效果来攻击肿瘤。在一些实施方案中，免疫疗法药剂可联合本文所述化合物而使用。
激素疗法
在一些实施方案中，本文所述化合物以激素疗法来施用。一些癌症的生长可通过提供或阻断某些激素来抑制。激素-敏感性肿瘤的通常例子包括某些类型的乳腺癌和前列腺癌。除去或阻断雌激素或睾丸激素通常是重要的补充疗法。在某些癌症中，激素激动剂例如孕激素类的施用可以具有治疗上的益处。在一些实施方案中，激素疗法药剂可联合本文所述化合物而使用。
肥胖症和脂肪病患
本文所述化合物或组合物可用于治疗或预防例如人类受试者，例如儿童或成年受试者肥胖。“肥胖症”是指受试者具有大于或等于30的体重指数的状况。本文所述许多化合物均可用于治疗或预防超重状况。“超重”是指其中受试者具有大于或等于25.0体重指数的状况。体重指数(BMI)及其他定义参考“NIH Clinical Guidelines on the Identification and Evaluation，and Treatment of Overweight and Obesity in Adults″(1998)。使用化合物治疗可以中有效改变受试者重量，例如至少2、5、7、10、12、15、20、25、30、25、40、45、50或55％的量。用化合物治疗可以用有效降低受试者体重指数，例如，低于30、28、27、25、22、20或18的量。化合物可用于治疗或预防异常的或不适当的体重增加、代谢速率或脂肪沉积，例如，厌食、食欲过盛、肥胖、糖尿病或高脂血(例如，升高的甘油三酯和/或升高的胆固醇)，以及脂肪或脂类代谢疾病。
本文所述化合物或组合物可以施用以治疗和普来德-威利综合征(PWS)有关的肥胖症。PWS是和肥胖症(例如病态肥胖症)有关的基因失调。
本文所述化合物或组合物可以用于降低机体脂肪、预防机体脂肪增加、降低胆固醇(例如，总胆固醇和/或总胆固醇与HDL胆固醇的比)、和/或在具有和肥胖症相关的PWS的个体中降低食欲、和/或降低并发症，例如糖尿病、心血管疾病和中风。
组合物和施用途径
本文所述组合物包括本文所述化合物(例如，本文所述化合物)，以及另外的有效量的治疗剂(如果存在)，以达到疾病或疾病症状的调节，包括在此描述的那些。
术语“药学上可接受的载体或助剂”指可能施用给患者的载体或助剂，连同本发明的化合物，以及当施用足够剂量以递送化合物的治疗量时，其不会破坏它的药理效应并且是无毒的。
药学上可接受的载体，助剂和媒介物，可能在本发明的药物组合物中使用，包括但不限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物传递系统(SEDDS)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸，在药物剂型中使用的表面活性剂，例如吐温类或其他类似的多聚递送基质，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，例如鱼精蛋白硫酸盐，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，锌盐，硅胶，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，石蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。环糊精例如α-，β-，和γ-环糊精，或化学修饰衍生物例如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其他可溶性衍生物也可能有利地应用于增强在此描述配方的化合物的递送。
本发明的药物组合物施用可能通过口服，非经肠道，经吸入气雾剂，局部，经直肠，经鼻子，经颊，经阴道或者通过植入的储库，优选通过口服施用或者注射施用。本发明的药物组合物可能含有任何常规的无毒的药学上可接受的载体，助剂或赋形剂。在一些情况下，可能用药学上可接受的酸，碱或缓冲液调节配制物的pH，以增强配制的化合物或者其递送形式的稳定性。在此使用的术语非经肠道的包括皮下的，皮内的，静脉的，肌肉的，关节内的，动脉内的，滑膜内的，胸骨内的，鞘内的，病灶内的和颅内的注射或输液技术。
药物组合物可能以无菌注射制剂的形式，例如，以无菌注射水性或油性的混悬物的形式。这种混悬液可能根据本领域已知技术配方，使用了合适的分散或润湿剂(例如，吐温80)和悬浮剂。无菌注射制剂也可能是在无毒的非经肠道的可接受的稀释液或溶剂中的无菌注射溶液或混悬物，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。可能用到的可接受的赋形剂和溶剂之中，有甘露醇，水，林格氏溶液和生理盐水。此外，无菌，非挥发性油类通常用作溶剂或悬浮的介质。为此目的，可使用任何温和的非挥发油，包括合成的单-或二脂酸甘油酯。脂肪酸，例如油酸和其甘油酯衍生物在制备血管注射剂时是有实用性的，以天然的药物可接受油类形式，例如橄榄油或蓖麻油，特别是在它们的聚氧乙烯形态时。这些油溶液或混悬物也可能含有长链醇稀释液或分散剂，或羧甲基纤维素或类似的分散剂，通常使用其以药学上可接受剂型的配制物，例如乳剂和或混悬物。其它常用表面活性剂例如吐温类或司盘类和/或其它类似乳化剂或生物利用度增强剂也可在配制物中使用，其通常使用药学上可接受固体，液体或其它剂型的产品。
本发明的药物组合物可以任何口服能接受剂型口服施，包括但不限于，胶囊，片剂，乳剂和水性混悬物，分散体和溶液。如果是口服片剂，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。对于胶囊形式的口服施用，有实用性的稀释液包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服水性混悬物和/或乳剂时，活性成分可能混悬或溶解在结合有乳化剂和/或助悬剂中的油相。如果需要，可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物也可能以栓剂直肠施用的形式施用。这些组合物可通过混合本发明的化合物和合适的无刺激性的赋形剂来制备，赋形剂在室温时是固体，但在肛温时是液体，从而释放出活性成分。这些物质包括但不限于可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物的局部施用是有实用性的，当预想的治疗包含有通过局部施用容易进入的区域或器官时。对于局部施用于皮肤，药物组合物应该用合适的软膏配制，其含有活性成分悬浮或溶解在载体中。本发明的化合物局部施用的载体包括但不限于矿物油，液态石油，白凡士林，丙二醇，聚氧乙基聚氧丙烯化合物，乳化的石蜡和水。可选择地，药物组合物可以与合适的洗剂和乳剂配方，其含有悬浮或溶解于合适的乳化剂的活性化合物。合适的载体包括但不限于，矿物油，山梨醇酐单脂酸酯，聚山梨醇酯60，十六烷基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二醇，苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可能局部施用于下部的肠道，通过直肠栓剂配制物或者适合的灌肠剂配制物。本发明也包括局部透皮贴剂。
本发明的药物组合物可能以经鼻的气溶胶或吸入剂施用。这种组合物根据药物配方领域熟知的技术制备，而且可配置成盐水溶液，施用苯甲醇或其它合适的防腐剂、促渗剂，以增强生物利用度，碳氟化合物，和/或其它本领域已知的增溶剂或者分散剂。
当本发明的组合物包含在此描述配方中化合物和一种或更多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，化合物和另外的试剂都应该以剂量水平为约1至100％之间存在，而且更优选在治疗方案中正常施用的约5至95％之间。另外的试剂可以从本发明的化合物中单独施用，作为多种施用方案的一部分。可选择地，那些试剂可能是单一剂型的一部分，将其连同单一组合物中本发明的化合物混合。
本文所述化合物能够，例如，通过注射，静脉注射，动脉注射，真皮下注射，腹腔注射，肌肉注射，或皮下注射，或口服，经颊，经鼻，穿粘膜，或局部地，在眼用制剂，或通过吸入，剂量范围在约0.5至约100mg/kg体重，可交替地，剂量范围在1mg和1000mg/施用，每4至120小时，或根据特殊药物的要求。在此方法考虑到化合物或化合物组合物有效量的施用，从而达到预想的或指定的效果。典型地，本发明的药物组合物可按约1至约6次每天施用或者可选择地，用连续灌输。这种施用可用于慢性或急性治疗。与载体物质结合以制备单一剂型的活性成分数量，其变化取决于处理的宿主和特定施用模式。典型制剂会含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。可选择地，这种制剂含有约20％至约80％活性化合物。
可能需要比上述更低或更高的剂量。任何个别患者的特定剂量和治疗方案将取决于一系列因素，包括使用的特定化合物的活动，年龄，体重，基本健康状态，性别，饮食，施用时间，分泌率，药物组合，疾病严重性和进程，条件或症状，患者对疾病的处理，条件或症状，以及治疗医生的判断。
一旦患者情况得到改善，施用该发明的化合物，组合物或组合的维持剂量，如有必要的话。随后，施用剂量或频率，或两者，可以减少至水平，将症状作为函数，当症状已经缓解至预想水平时能保持改善情况。患者可能，然而，需要间歇治疗，在长期治疗基础上出现疾病症状任何复发情况时。
患者选择和监控
本文所述化合物可调节PKM2。因此，患者和/或受试者可选择用于使用本文所述化合物通过下列方式来治疗：首先评价患者和/或受试者以确定是否受试者需要调节PKM2，如果受试者确定需要调节PKM2，则任选地向受试者施用本文所述化合物。
可以使用本领域已知的方法来评价受试者是否需要调节PKM2，例如，测量在患者中PKM2的存在和/或活性。在一些实施方案中，PKM2的活性和/或水平在癌症中评价。
可以监控接受本文所述化合物的患者，例如以改善病症和/或副作用。患者的病症的改善可通过例如监控癌症(例如肿瘤)的生长、停止生长或倒退来进行评价。在一些实施方案中，使用放射性检测或溶血参数的评价来评价患者。
实施例
实施例1.PKM2检测
方法：
●PKM2酶母液在反应缓冲剂中被稀释。
●首先将2μL的化合物加入各孔中，然后将180μL的反应混合物加入。
●将反应混合物和化合物(无ADP)在4℃下孵育30分钟。
●将板重新平衡至室温，之后加入20μL ADP以引发反应。
●以室温(25℃)下在340nm波长处的吸光度的改变来测量反应进程。
反应混合物：PKM2(50ng/孔)，ADP(0.7mM)，PEP(0.15mM)，NADH(180μM)，LDH(2单位)，在反应缓冲剂中
反应缓冲剂：100mM KCl，50mM Tris pH 7.5，5mM MgCl2，1mM DTT，0.03％BSA.
实施例2.PKM2离体检测
本文描述是在活细胞和组织中测量PKM2的活性激活剂的方法。本领域技术人员将认识和理解，该方法可以修改为高通量方式，并且可容纳多种细胞系和生长条件。
在检测中，将细胞用本文所述化合物(即，PKM2激活剂)处理。该化合物能够进入细胞并且结合PKM2，从而诱导激活的构象。将过量未结合的化合物用PBS洗涤掉，并且浆细胞在干冰上骤冷而裂解，之后加入含有去污剂的裂解缓冲剂。将其中激活的PKM2保持完整的裂解物除去，并且加入包括这样的化学品的化学品混合物中，该化学品是在偶联LDHa酶的检测中测量丙酮酸激酶活性所必需的。将测量的丙酮酸激酶活性的量相对于裂解物中的总蛋白含量归一化，并且涉及加入细胞中的PKM2激活剂的浓度。这允许得到AC50(PKM2激活50％时的浓度)值。还可以计算相对于模拟处理的细胞的活性的总增加倍数，并且“最大激活水平”可以用于区分完全激活PKM2的化合物和可仅仅部分激活PKM2的化合物。
在从组织(例如在细胞肿瘤中)中测量PKM2活性的情况下，对载有目标组织/肿瘤的动物给药化合物。在其中实现暴露于目标靶组织/肿瘤的特定时间期限之后，将组织/肿瘤取自动物，骤冷，然后裂解和均质化。然后在该裂解物中丙酮酸激酶活性的量如上所述进行定量化。
材料：
裂解缓冲剂*
20mM Tris-HCl(pH 7.5)
150mM NaCl
1mM Na2EDTA
1mM EGTA
1％Triton
2.5mM焦磷酸钠
1mMβ-甘油磷酸酯
1mM Na3VO4
1μg/ml亮抑酶肽
1mM PMSF**
*该裂解缓冲剂(没有PMSF)得自Cell Signaling Technology作为10x母液(#9803)
**1mM PMSF从在异丙醇中制备的100mM母液中新鲜加入。母液可以在4℃下无限储存。
丙酮酸激酶检测基本混合物(相同情况用于PKM2激活剂检测)：
表3
  KCl   100mM
  Tris(pH 7.5)   50mM
  MgCl2   5.0mM
  PEP   0.10mM
  NADH   0.18mM
  DTT   1.00mM
  BSA   0.3mg/mL
  LDH   0.5单位
  H2O   至180uL
ADP溶液：
  ADP   7.0mM
  H2O   至20uL
方法：
在第一天(天1)将细胞在RPMI-1640(Lonza#12-115℉)(具有25mM Hepes，L-谷氨酰胺)/10％FBS中正常培养。随后将细胞胰蛋白酶化并且以下列密度在96孔板中接种于RPMI-1640(Lonza，#12-918F)(无酚红，补充L-谷氨酰胺300mg/L(Sigma，#G8540))/10％FBS
A549：40k/孔
100uL最终体积的培养基/孔。
在第二天(天2)，细胞应该是70-90％汇合度。然后将细胞用在96-孔检测阻断(500uL)(Costar，#3956)中以最终检测浓度溶解于培养基中的本文所述化合物进行处理。最终DMSO浓度是0.1％(0.5μL到500uL中)。在DMSO中的化合物稀释物被制备为使得最终DMSO浓度在所有化合物浓度下都是恒定的。用于检测的培养基是RPMI-1640(无酚红，具有L-谷氨酰胺300mg/L)。
然后使用多通道抽吸器将培养基从细胞中仔细地吸出。使用多通道吸液管将100μL的培养基w/化合物添加在细胞上。然后将各化合物浓度测量三次(两次检测也是足够的)。
将细胞处理1-4小时(该时间是相比于DMSO参比处理而经验确定的)。在细胞处理过程中，将PBS(含有钙和镁)和裂解缓冲剂在冰上冷却。
将细胞裂解并且检测丙酮酸激酶活性。将残留培养基吸出，并且使用100uL冰冷却的PBS将细胞洗涤两次。除去PBS，然后将细胞板在干冰上冷冻5分钟。将细胞在50μL冷裂解缓冲剂中裂解。随后将细胞在冰上保持5分钟，然后在板式振荡器上搅动5分钟(重复3x)。除去10μL用于蛋白定量(或在整板上使用OD280)。
在新鲜板中，将170uL的丙酮酸激酶检测基本混合物加入各孔(对于配方参见末尾)。然后将10uL的细胞裂解物转移至各孔中。在加入20uL的ADP溶液后引发检测。然后针对初始速率来计算速率，以确定丙酮酸激酶特异性活性。
裂解缓冲剂中的去污剂的浓度和类型可以改变以适应特定PKM2激活剂的特定物理化学性能。例如，一些PKM2激活剂和PKM2之间的相互作用可以被更高的去污剂浓度所中断，但是当使用较低的去污剂浓度裂解细胞时维持。
实施例3.化合物和合成
途径1：
Figure BPA00001466600100941
化合物2的通用方法：在0℃下在15min的期限内将氯磺酸(24mL)缓慢加入咪唑(4.0g，58.82mmol)。将所得混合物在120-130℃加热3h。在SM完成后，将反应混合物用冰冷水(25mL)猝灭，并且用DCM(3×40mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。获得期望化合物-2的固体(3.0g，42％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：14.29(bs，1H)，8.90(s，1H)，7.64(s，1H)；质谱(M+1)：166.9.
化合物4的通用方法：在氮气气氛下向化合物-3(500mg，4.13mmol)在DCM(10mL)的溶液中加入吡啶(0.65ml，8.26mmol)，并且在室温下搅拌15min。然后将反应混合物冷却至0℃，接着滴加在DCM(4mL)中的化合物-2(820mg，4.96mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2h。在反应完成后，加入0.5N HCl溶液并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩，以得到期望化合物4的固体(500mg，50％收率)。
化合物6的通用方法：在双颈RB烧瓶中，在N2气氛下将化合物-4(50mg，0.2mmoL)，化合物-5(51mg，0.24mmoL)和K2CO3(54mg，0.4mmoL)加入DMF(6mL)。将所得反应混合物在90℃下搅拌3h。反应过程通过TLC监控。在SM完成后，将反应混合物用水(15mL)猝灭并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过柱层析法纯化(硅胶60-120，3∶7，乙酸乙酯/己烷)以获得期望化合物-6的固体(40mg，47％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ：10.29(s，1H)，9.03(s，1H)，8.84(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32(s，1H)，7.82(s，2H)，6.63(s，1H)，2.18(s，6H)；HPLC纯度：93.13％；质谱(M+1)：431.1.
1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，5-二甲基苯基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001466600100951
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.29(s，1H)，9.03(s，1H)，8.84(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32(s，1H)，7.82(s，2H)，6.63(s，1H)，2.18(s，6H)；HPLC纯度：93.13％；质谱(M+1)：431.1.
1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001466600100952
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.04(bs，1H)，9.01(s，1H)，8.83(s，1H)，8.38(s，1H)，8.18(s，1H)，7.08(d，2H)，6.82(d，2H)，3.67(s，3H)；HPLC纯度：91.04％；质谱(M+1)：433.
N-(4-甲氧基苯基)-1-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001466600100961
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.11(s，1H)，8.97(s，1H)，8.81(s，1H)，8.52(m，2H)，8.19(d，1H)，7.48(d，2H)，6.82(d，2H)，3.65(s，3H)；HPLC纯度：96.12％；质谱(M+1)：399.
N-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-1-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.53(s，1H)，8.96(s，1H)，8.79(s，1H)，8.58(s，1H)，8.56(s，1H)，8.18(d，1H)，6.66(s，2H)，6.63(d，1H)4.17(t，4H)；HPLC纯度：98.48％；质谱(M+1)：427.
1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001466600100963
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.13(s，1H)，9.02(s，1H)，8.84(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(s，1H)，6.78-6.58(m，3H)，4.18(s，4H)；HPLC纯度：96.98％；质谱(M+1)：461.
N-(4-氟苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001466600100971
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.42(s，1H)，8.97(s，1H)，8.80(s，1H)，8.62(s，1H)，8.46(d，1H)，8.19(d，1H)，7.23(d，2H)，7.08(d，2H)；HPLC纯度：99.35％；质谱(M+1)：387.
1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001466600100972
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.42(s，1H)，9.02(s，1H)，8.84(s，1H)，8.39(s，1H)，8.24(s，1H)，7.22(d，2H)，7.08(d，2H)；HPLC纯度：92.78％；质谱(M+1)：421.
N-(3，5-二甲基苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001466600100973
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.28(s，1H)，8.96(s，1H)，8.78(s，1H)，8.63(s，1H)，8.33(d，1H)，8.19(d，1H)，7.82(s，2H)，7.62(s，1H)，2.18(s，6H)；HPLC纯度：99.23％；质谱(M+1)：397.1.
1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001466600100981
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.41(s，1H)，9.02(s，1H)，8.87(s，1H)，8.38(s，2H)，6.39(s，2H)，6.17(s，1H)，3.67(s，6H)；HPLC纯度：97.82％；质谱(M+1)：463.1.
N-(4-氯-3-甲基苯基)-1-(3-氯-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001466600100982
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.53(s，1H)，9.03(s，1H)，8.84(s，1H)，8.37(d，2H)，7.28(d，1H)，7.16(s，1H)，7.03(d，1H)，2.22(s，3H)；HPLC纯度：98.76％；质谱(M+1)：451.
1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二甲基苯基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.21(s，1H)，9.02(s，1H)，8.85(s，1H)，8.38(s，2H)，8.24(s，1H)，6.98-6.87(m，3H)，2.13(s，6H)；HPLC纯度：99.06％；质谱(M+1)：431.
1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001466600100992
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.78(s，1H)，9.03(s，1H)，8.84(s，1H)，8.38(d，2H)，7.31-7.24(m，2H)，7.16(d，1H)，7.08(d，1H)；HPLC纯度：95.26％；质谱(M+1)：436.9.
1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001466600100993
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.96(s，1H)，9.02(s，1H)，8.87(s，1H)，8.38(d，2H)，7.52-7.38(m，4H)；HPLC纯度：90.31％；质谱(M+1)：471.1.
1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，5-二氯苯基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001466600101001
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.03(s，1H)，9.03(s，1H)，8.49(s，1H)，8.39(s，1H)，7.24-7.21(m，4H)；HPLC纯度：97.52％；质谱(M+1)：472.8.
1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-乙基苯基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.38(s，1H)，9.02(s，1H)，8.84(s，1H)，8.37(d，2H)，7.17(m，1H)，7.01(m，2H)，6.86(d，1H)，2.52(q，2H)，1.13(t，3H)；HPLC纯度：93.13％；质谱(M+1)：431.1.
1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氰基苯基)-1H-咪唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001466600101003
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.99(s，1H)，9.04(s，1H)，8.87(s，1H)，8.44(s，1H)，8.38(s，1H)，7.51(m，4H)；HPLC纯度：90.19％；质谱(M+1)：428.1.
途径2：
Figure BPA00001466600101011
化合物3&3’的通用方法：在双颈RB烧瓶中，在N2气氛下将化合物-2(3.0g，0.02摩尔)，吡咯(2.69g，0.04摩尔)和CS2CO3(19.68g，0.06摩尔)加入甲苯(60mL)中。然后在N2气氛下将BINAP(620mg，0.00099摩尔)和Pd(OAc)2(990mg，0.004摩尔)加入反应混合物，并且在80℃下搅拌3h。反应过程通过TLC监控。在SM完成后，将反应混合物通过celite过滤，并且用水(5mL)猝灭。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。使粗产物进行硅胶柱层析法(硅胶60-120，1∶9，乙酸乙酯/己烷)以分离磺酰氯3&3’的粘性油(化合物-3：1.1g 30.55％和化合物-3’：684mg 19.0％)。获得总的49.55％收率。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.53(d，1H)，7.54(d，2H)，7.15(d，1H)，6.41(d，2H)；质谱(M+1)：180.
化合物4的通用方法：在单颈RB烧瓶中，在0℃在15min的期限内向化合物-3(100mg，0.59mmol)中缓慢加入氯磺酸(690mg，5.9mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。在SM完成后，将反应混合物用水(3mL)猝灭并用DCM(2×5mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗化合物用戊烷洗涤并真空干燥，以得到期望化合物-4的固体(60mg，38.7％)。
化合物6的通用方法：在双颈RB烧瓶中，取化合物-5(9.5mg，0.16mmol)和吡啶(0.15mL)并且在0℃下搅拌10分钟。然后在0℃下加入化合物-4(30mg，0.1mmol)，将所得混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，加入HCl溶液(6N，4mL)并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。粗产物通过柱层析法纯化(硅胶60-120，2∶8，乙酸乙酯/己烷)以得到期望化合物-6的固体(20.4mg，68.1％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.81(s，1H)，8.19(s，1H)，7.97(s，1H)，7.81(s，1H)，6.81(s，2H)，6.69(s，1H)，6.58(s，1H)，2.19(s，6H)；HPLC纯度：92.07％；质谱(M+1)：362.9.
化合物7的通用方法：在单颈RB烧瓶中，在0℃在15min的期限内向化合物-3’(100mg，0.59mmol)中加入氯磺酸(690mg，5.9mmol)。然后将所得混合物在室温下搅拌3h。在SM完成后(如由TLC指示)，将反应混合物用水(3mL)猝灭并用DCM(2×5mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗化合物用戊烷洗涤并真空干燥以得到期望化合物-7的固体(35mg，22％收率)。
化合物8的通用方法：在双颈RB烧瓶中，在0℃下转移化合物-5(14.9mg，0.12mmol)和吡啶(0.1mL)并搅拌10分钟。然后在0℃下加入化合物-7(20mg，0.08mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。在反应完成后，加入HCl(6N，4mL)和用DCM(2×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。粗产物通过柱层析法纯化(硅胶60-120，2∶8，乙酸乙酯/己烷)以得到期望化合物-8的固体(18.62mg，71％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.0(s，1H)，8.81(s，1H)，8.01(s，1H)，7.78(s，1H)，7.63(s，1H)，6.82(s，2H)，6.68(s，1H)，6.54(s，1H)，2.19(s，6H)；HPLC纯度：98.01％；质谱(M+1)：363.
1-(4-氯嘧啶-2-基)-N-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-磺酰胺
Figure BPA00001466600101031
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.0(s，1H)，8.81(s，1H)，8.01(s，1H)，7.78(s，1H)，7.63(s，1H)，6.82(s，2H)，6.68(s，1H)，6.54(s，1H)，2.19(s，6H)；HPLC纯度：98.01％；质谱(M+1)：363.
1-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-磺酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.81(s，1H)，8.19(s，1H)，7.97(s，1H)，7.81(s，1H)，6.81(s，2H)，6.69(s，1H)，6.58(s，1H)，2.19(s，6H)；HPLC纯度：92.07％；质谱(M+1)：362.9.
N-(4-氯苯基)-1-(2-氯嘧啶-2-基)-1H-吡咯-2-磺酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.34(s，1H)，8.82(s，1H)，8.23(s，1H)，8.07(s，1H)，7.37(d，2H)，7.08(d，2H)，6.57(s，1H)；HPLC纯度：96.74％；质谱(M+1)：369.
N-(4-氯苯基)-1-(4-氯嘧啶-2-基)-1H-吡咯-2-磺酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.29(s，1H)，8.90(s，1H)，8.02(s，1H)，7.77(s，1H)，7.64(s，1H)，7.33(d，2H)，7.18(d，2H)，6.54(s，1H)；HPLC纯度：91.17％；质谱(M+1)：368.9.
N-(4-氯苯基)-1-(嘧啶-2-基)-1H-吡咯-2-磺酰胺
Figure BPA00001466600101043
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.27(s，1H)，8.83(d，2H)，8.07(s，1H)，7.79(s，1H)，7.48(d，1H)，7.32(d，2H)，7.18(d，2H)，6.53(s，1H)；HPLC纯度：97.05％；质谱(M+1)：334.9.
N-(3，5-二甲基苯基)-1-(嘧啶-2-基)-1H-吡咯-2-磺酰胺
Figure BPA00001466600101051
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.88(s，1H)，8.84(d，2H)，8.04(s，1H)，7.78(s，1H)，7.43(d，1H)，6.79(s，2H)，6.63(s，1H)，6.49(s，1H)；HPLC纯度：97.48％；质谱(M+1)：329.
途径3.
Figure BPA00001466600101052
化合物2的通用方法：在单颈RB烧瓶中，在0℃在15min的期限内向吡唑(2.0g，29.0mmol)中缓慢加入氯磺酸(9.7ml，145mmol)。然后将所得混合物在100℃加热3h。在完成后，将反应混合物用冰冷水(25mL)猝灭并用DCM(3×40mL)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。获得期望产物2的固体(4.8g，63％收率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.19(s，2H).
化合物3的通用方法：在氮气气氛下向化合物-2(60mg，0.496mmol)在DCM(10mL)的搅拌溶液中加入吡啶(0.1mL，0.99mmol)，并且在室温搅拌15分钟。然后将反应混合物冷却至0℃，接着滴加化合物-2溶液(91.1mg，0.545mmol，在4mL的DCM中)。将所得混合物在室温搅拌2h。在反应完成后，添加0.5N HCl溶液和用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而得到期望化合物-4的固体(120mg，97％收率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：10.4(bs，1H)，7.81(s，2H)，6.79(s，1H)，6.72(s，2H)，6.47(s，1H)，2.23(s，6H)；质谱(M+1)：252.
化合物4的通用方法：在双颈RB烧瓶中，在N2气氛下将化合物-3(50mg，0.2mmol)，化合物-C(0.03ml，0.29mmol)和K2CO3(83mg，0.6mmol)加入DMF(5mL)，并且在90℃搅拌3h。反应过程通过TLC监控。在SM完成后，将反应混合物用水(15mL)猝灭并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过柱层析法纯化(硅胶60-120，3∶7，乙酸乙酯/己烷)以得到期望产物4的固体(70mg，81.3％收率)。
1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.10(s，1H)，9.01(s，1H)，8.82(s，1H)，8.75(s，1H)，8.15(s，1H)，6.81(s，2H)，6.77(s，1H)，2.19(s，6H)；HPLC纯度：94.73％；质谱(M+1)：431.1.
N-(4-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001466600101071
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.98(s，1H)，8.97(s，1H)，8.81(s，1H)，8.45(d，1H)，8.10(d，1H)，8.05(s，1H)，7.07(d，2H)，6.85(d，2H)，3.68(s，3H)；HPLC纯度：99.35％.
N-(4-氯苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001466600101072
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.51(s，1H)，8.97(s，2H)，8.46(d，1H)，8.18(s，1H)，8.12(d，1H)，7.38(d，2H)，7.21(d，2H)；HPLC纯度：99.60％；质谱(M+1)：403.
1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001466600101073
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.49(s，1H)，9.01(s，1H)，8.83(s，1H)，8.78(s，1H)，8.13(s，1H)，7.38(d，2H)，7.19(d，2H)；HPLC纯度：99.52％；质谱(M+1)：437.
1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001466600101081
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.98(s，1H)，9.01(s，1H)，8.81(s，1H)，8.64(s，1H)，8.02(s，1H)，7.07(d，2H)，6.84(d，2H)，3.68(s，3H)；HPLC纯度：99.35％；质谱(M+1)：432.9.
途径4.
Figure BPA00001466600101082
化合物A制备的通用方法：将原甲酸三乙酯(11.2g，75mmol)和丙二腈(5.0g，75mmol)的混合物在乙酸酐(15mL)中的溶液加热至90℃12h。在反应完成后(TLC显示不存在S.M)，在高真空下除去溶剂(过量乙酸酐和乙酸)。残渣(6.0g，65.2％的收率)用于后续反应而无需进一步纯化。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.59(s，1H)，4.55(m，2H)，1.38(m，3H).
化合物2的通用方法：在室温下向2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(化合物-1)(1.0g，4.0mmol)在乙醇(5mL)的搅拌溶液中加入水合肼(980mg，20mmol)，并且将反应混合物加热至90℃12h。在反应完成后(TLC显示不存在S.M)，在高真空下除去溶剂。残渣用水(30mL)处理并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩以得到期望化合物-2的褐色固体(700mg，90％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.42(d，2H)，8.25(s，1H)，5.0(bs，3H)；质谱(M+1)：178.
化合物3的通用方法：将2-肼基-5-(三氟甲基)吡啶(化合物-2)(250mg，1.4mmol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二腈(化合物-A)(170mg，1.4mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加热至90℃12h。在反应完成后(TLC显示不存在S.M)，在高真空下除去溶剂。残渣用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩以得到期望化合物-3的灰白色固体(280mg，80％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.91(s，1H)，8.45(d，1H)，8.32(s，2H)，8.15(d，1H)，8.0(s，1H)；质谱(M+1)：254.
化合物4的通用方法：在双颈RB烧瓶中，将化合物-3(50mg，0.1mmoL)加入THF(4mL)并在氮气气氛下冷却至0℃。将NaH(60％NaH，5mg，0.1mmol)加入反应混合物并搅拌10min，接着在0℃下添加3，5-二甲基苯-1-磺酰氯(44mg，0.2mmoL)在THF(2mL)中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌30。在反应完成后，将反应混合物用冰冷水猝灭并用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩以得到期望化合物-4的固体(60mg，81.2％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.83(s，1H)，8.28(d，1H)，8.17(d，1H)，7.77(s，1H)，7.31(s，2H)，7.01(s，1H)，2.21(s，6H)；HPLC纯度：98.81％；质谱(M+1)：422.
N-(4-氰基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3，5二甲基苯磺酰胺
Figure BPA00001466600101101
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.83(s，1H)，8.28(d，1H)，8.17(d，1H)，7.77(s，1H)，7.31(s，2H)，7.01(s，1H)，2.21(s，6H)；HPLC纯度：98.81％；质谱(M+1)：422.
4-氯-N-(4-氰基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺
Figure BPA00001466600101102
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.88(s，1H)，8.31(d，1H)，8.14(bs，1H)，7.73(m，3H)，7.41(m，2H)；HPLC纯度：97.80％；质谱(M+1)：428.
已经这样描述了本发明的至少一个实施方案的几个方面，应意识到，对于本领域技术人员来书，多种改变、修改和改善将容易发生。这些改变、修改和改善旨在是本公开的一部分，并且旨在落入本发明的精神和范围内。因此，上述描述和附图仅仅是例子。
已经这样描述了本发明的至少一个实施方案的几个方面，应意识到，对于本领域技术人员来书，多种改变、修改和改善将容易发生。这些改变、修改和改善旨在是本公开的一部分，并且旨在落入本发明的精神和范围内。因此，上述描述和附图仅仅是例子。

Claims (21)

1.选自式(Ia)-(Iff)中的一种的化合物：
其中
A，B，D和E独立地选自H，R3和-SO2-NR4R5；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
各R5独立地是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
2.选自式(II)的化合物：
其中
A，B，D和E独立地选自H，-SO2-NR4R5和R3；其中A，B，D或E中的至少一个是-SO2-NR4R5；
Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N和CR1，其中Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是N；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
各R5独立地是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
3.选自式(VI)的化合物：
其中
A，B和E独立地选自H，-SO2-NR4R5和R3；其中A，B或E中的至少一个是-SO2-NR4R5；
Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N和CR1，其中Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是N；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
各R5独立地是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
4.选自式(VII)的化合物：
Figure FPA00001466600000061
其中
X1是N或CE；
X2是N或CD；
X3是N或CB；
X4是N或CA，其中X1，X2，X3和X4中的至少一个是N，并且X1，X2，X3，X4中的至少一个是C-SO2-NR4R5；
A，B，D和E独立地选自H，R3和-SO2-NR4R5；
Y1选自N和CR1；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
R5是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
5.选自式(Va)的化合物：
其中
B和D独立地选自H和SO2NR4R5；其中B或D中的至少一个是-SO2-NR4R5；
A和E独立地选自H和R3；
各R1独立地选自氢，卤基和卤代烷基；
R4是氢，C1-8烷基和芳基，被n次出现的R2取代；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自卤基，卤代烷基和-ORa；
R5是氢或C1-8烷基；
Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；
各Rc独立地选自氢和烷基；和
n是0，1，2或3。
6.式(I)的化合物或药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途：
其中
X1是N或CE；
X2是N或CD；
X3是N或CB；
X4是N或CA；
Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N和CR1；
A，B，D和E独立地选自H，R3和-SO2-NR4R5；
其中X1，X2，X3，X4，Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是N；并且X1，X2，X3，X4中的至少一个是C-SO2-NR4R5；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
各R5独立地是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
7.权利要求6所述的用途，其中所述化合物是式(II)的化合物：
Figure FPA00001466600000091
其中
A，B，D和E独立地选自H，-SO2-NR4R5和R3；其中A，B，D或E中的至少一个是-SO2-NR4R5；
Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N和CR1，其中Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是N；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
各R5独立地是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
8.权利要求6所述的用途，其中所述化合物是式(III)的化合物：
Figure FPA00001466600000111
其中
X1是N或CE；
X2是N或CD；
X3是N或CB；
X4是N或CA，其中X1，X2，X3和X4中的至少一个是N，并且X1，X2，X3，X4中的至少一个是C-SO2-NR4R5；
A，B，D和E独立地选自H，R3和-SO2-NR4R5；
Y2选自N和CR1；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
R5是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
9.权利要求6所述的用途，其中所述化合物是式(IV)的化合物：
Figure FPA00001466600000121
其中
n是0，1，2或3；
X1是N或CE；
X2是N或CD；
X3是N或CB；
X4是N或CA，其中X1，X2，X3和X4中的至少一个是N；并且X1，X2，X3，X4中的至少一个是C-SO2-NR4R5；
A，B，D和E独立地选自H和-SO2-NR4R5；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
各R5独立地是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基杂芳基，芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基或任选取代的杂芳基；
Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基。
10.权利要求6所述的用途，其中所述化合物是式(V)的化合物：
Figure FPA00001466600000141
其中
B，D和E独立地选自H和R3；
各R1独立地选自氢，卤基和卤代烷基；
R4是氢，C1-8烷基和芳基，被n次出现的R2取代；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自卤基，卤代烷基和-ORa；
R5是氢或C1-8烷基；
Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；
各Rc独立地选自氢和烷基；和
n是0，1，2或3。
11.权利要求6所述的用途，其中所述化合物是式(VI)的化合物：
Figure FPA00001466600000151
其中
A，B和E独立地选自H，-SO2-NR4R5和R3；其中A，B或E中的至少一个是-SO2-NR4R5；
Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N和CR1，其中Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是N；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
各R5独立地是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
12.式(VII)的化合物或药学上可接受的盐在制备治疗癌症的医用药物中的用途：
Figure FPA00001466600000161
其中
X1是N或CE；
X2是N或CD；
X3是N或CB；
X4是N或CA，其中X1，X2，X3和X4中的至少一个是N，并且X1，X2，X3，X4中的至少一个是C-SO2-NR4R5；
A，B，D和E独立地选自H，R3和-SO2-NR4R5；
Y1选自N和CR1；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
R5是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
13.一种药物组合物，包含权利要求6所述的化合物或药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，包含权利要求12所述的化合物或药学上可接受的盐。
15.一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物：
Figure FPA00001466600000171
其中
X1是N或CE；
X2是N或CD；
X3是N或CB；
X4是N或CA；
Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N和CR1；
A，B，D和E独立地选自H，R3和-SO2-NR4R5；
其中X1，X2，X3，X4，Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是N；并且X1，X2，X3，X4中的至少一个是C-SO2-NR4R5；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
各R5独立地是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
16.权利要求15所述的方法，其中所述化合物是式(II)的化合物：
Figure FPA00001466600000191
其中
A，B，D和E独立地选自H，-SO2-NR4R5和R3；其中A，B，D或E中的至少一个是-SO2-NR4R5；
Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N和CR1，其中Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是N；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
各R5独立地是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
17.权利要求15所述的方法，其中所述化合物是式(III)的化合物：
Figure FPA00001466600000201
其中
X1是N或CE；
X2是N或CD；
X3是N或CB；
X4是N或CA，其中X1，X2，X3和X4中的至少一个是N，并且X1，X2，X3，X4中的至少一个是C-SO2-NR4R5；
A，B，D和E独立地选自H，R3和-SO2-NR4R5；
Y2选自N和CR1；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
R5是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
18.权利要求15所述的方法，其中所述化合物是式(IV)的化合物：
Figure FPA00001466600000221
其中
n是0，1，2或3；
X1是N或CE；
X2是N或CD；
X3是N或CB；
X4是N或CA，其中X1，X2，X3和X4中的至少一个是N；并且X1，X2，X3，X4中的至少一个是C-SO2-NR4R5；
A，B，D和E独立地选自H和-SO2-NR4R5；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
各R5独立地是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基杂芳基，芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基或任选取代的杂芳基；
Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基。
19.权利要求15所述的方法，其中所述化合物是式(V)的化合物：
Figure FPA00001466600000231
其中
B，D和E独立地选自H和R3；
各R1独立地选自氢，卤基和卤代烷基；
R4是氢，C1-8烷基和芳基，被n次出现的R2取代；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自卤基，卤代烷基和-ORa；
R5是氢或C1-8烷基；
Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；
各Rc独立地选自氢和烷基；和
n是0，1，2或3。
20.权利要求15所述的方法，其中所述化合物是式(VI)的化合物：
其中
A，B和E独立地选自H，-SO2-NR4R5和R3；其中A，B或E中的至少一个是-SO2-NR4R5；
Y1，Y2，Y3和Y4独立地选自N和CR1，其中Y1，Y2，Y3和Y4中的至少一个是N；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
各R5独立地是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
n是0，1，2或3。
21.一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的式(VII)的化合物：
Figure FPA00001466600000251
其中
X1是N或CE；
X2是N或CD；
X3是N或CB；
X4是N或CA，其中X1，X2，X3和X4中的至少一个是N，并且X1，X2，X3，X4中的至少一个是C-SO2-NR4R5；
A，B，D和E独立地选自H，R3和-SO2-NR4R5；
Y1选自N和CR1；
各R4独立地选自C1-8烷基，芳基和杂芳基，它们中的任一个被n次出现的R2取代；
R5是氢或C1-8烷基；
各R1独立地选自氢，C1-8烷基，C1-8末端炔基，C1-8烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
各R2独立地选自卤基，卤代烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，氰基，-ORa，-COORb和-CONRcRc’；其中两个R2和它们连接的碳一起可形成任选取代的环，它们中的任一个可以被进一步取代；
各R3独立地选自C1-8烷基，-ORa，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基和任选取代的杂芳基；
各Ra独立地选自烷基，卤代烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各Rb独立地是烷基；和
各Rc独立地选自氢和烷基；以及
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