CN112707892A - 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物 - Google Patents

哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN112707892A
CN112707892A CN201911019555.XA CN201911019555A CN112707892A CN 112707892 A CN112707892 A CN 112707892A CN 201911019555 A CN201911019555 A CN 201911019555A CN 112707892 A CN112707892 A CN 112707892A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201911019555.XA
Other languages
English (en)
Inventor
吕彬华
崔大为
庞旭东
汪祝兵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Zejing Pharmaceutical Technology Co ltd
Suzhou Zelgen Biopharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Zejing Pharmaceutical Technology Co ltd
Suzhou Zelgen Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Zejing Pharmaceutical Technology Co ltd, Suzhou Zelgen Biopharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Zejing Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN201911019555.XA priority Critical patent/CN112707892A/zh
Priority to PCT/CN2020/123330 priority patent/WO2021078274A1/zh
Priority to EP20879564.1A priority patent/EP4050008A4/en
Priority to US17/755,164 priority patent/US20230109134A1/en
Publication of CN112707892A publication Critical patent/CN112707892A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物。具体地，本发明提供一种式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型。本发明所述的式(I)或(Ia)化合物对甲状腺激素β受体具有优异的激动作用和药效学性能。

Description

哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物。
背景技术
甲状腺激素在人体内主要用于维持体内平衡，因此对于人体生长和发育至关重要。甲状腺功能减退会导致心脏功能、体重、代谢、胆固醇、肌肉以及行为等异常表现。甲状腺激素可以调节体重和胆固醇水平，但是易产生各种副作用，尤其是对心脏和骨骼肌。甲状腺激素在体内主要通过甲状腺激素受体来实现生物体活性。甲状腺激素受体分为α和β两种亚型，其中甲状腺激素α受体主要与心率控制相关，而甲状腺激素β受体主要与降低胆固醇和促进新陈代谢相关。
人工合成的甲状腺激素β受体激动剂可以选择性的作用于甲状腺激素β受体。在临床前动物实验中发现，它们可以起到显著的减重、调脂及胰岛素增敏作用，同时相对于天然甲状腺激素具有较少的致心动过速及骨骼肌减少等副作用，因此有望成为新一代的治疗炎症和代谢性疾病(如非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、肝纤维化及肝硬化等)的药物。目前Madrigal和Viking等公司正在开发针对甲状腺激素β受体的特异性激动剂，如MGL-3196(Martha J.Kelly,Sherrie Pietranico-Cole,J.Douglas Larigan等，J.Med.Chem.2014,57：3912-3923)处于早期临床阶段，MGL-3196的结构式如下所示：
Figure BDA0002246751150000011
然而，现有的甲状腺激素β受体激动剂也存在许多缺点，如在体内的作用时间短，生物利用度低，需要多次给药等，限制了甲状腺激素β受体激动剂的疗效的发挥。
因此，本领域仍需要开发具有更优药效性能的甲状腺激素β受体激动剂，从而提高疾病的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提高一种式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐。所述的式(I)或(Ia)所示的化合物对甲状腺激素β受体具有优异的激动作用和药效学性能。
本发明第一方面，提供一种式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，
Figure BDA0002246751150000021
式中，
X选自H或-C(R17R18)OZ，Y选自H或-C(R19R20)OW，限定条件是X和Y不同时为氢；
Z和W各自独立地选自-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-P(＝O)(X1R11)(X2R12)、-P(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-P(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、-CH2P(＝O)(X1R11)(X2R12)、-CH2P(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-CH2P(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、-P(＝S)(X1R11)(X2R12)、-P(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、-P(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-CH2P(＝S)(X1R11)(X2R12)、-CH2P(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、-CH2P(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-P(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、-P(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、-P(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)、-CH2P(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、-CH2P(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、-CH2P(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OP(＝O)(X1R11)(X2R12)、-OP(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-OP(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OCH2P(＝O)(X1R11)(X2R12)、-OCH2P(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-OCH2P(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OP(＝S)(X1R11)(X2R12)、-OP(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、-OP(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OCH2P(＝S)(X1R11)(X2R12)、-OCH2P(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、-OCH2P(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OP(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、-OP(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、-OP(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OCH2P(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、-OCH2P(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、-OCH2P(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)；
R1、R2、R3各自独立地选自下组：氢、氘、未氘代的或一个或者多个(优选为1-4个)氘代或全氘代的C1-C4烷基、羟基，或者R1、R2、R3其中两者与相邻的C结合形成取代或未取代的C3-C8环烷基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C4烷基、C3-C8环烷基、羟基、氨基、羰基、C2-C8酯基、氰基、醚基、硫醚基、C2-C8酰胺基、或磺酰胺基；
R4、R6、R7、R8、R9各自独立地选自下组：氢、氘、卤素；
R5为取代或者未取代的C1-C20烷基、取代或者未取代的C3-C20环烷基、取代或者未取代的4-20元杂环烷基、取代或者未取代的C6-C20芳基、取代或者未取代的C6-C20芳基-C1-C8烷基-、或取代或者未取代的5-12元杂芳基、取代或者未取代的5-12元杂芳基-C1-C8烷基-、取代或者未取代的C1-C4烷基-(取代或者未取代的C1-C4烷基-O)m-取代或者未取代的C1-C4烷基-，其中，m为1-8的正整数，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、羟基、氨基、氨基、C2-C8羰基、C2-C8酯基、氰基、醚基、硫醚基、C2-C8酰胺基、或磺酰胺基；
R10选自取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的4-10元杂环烷基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、羟基、氨基、氨基、C2-C8羰基、C2-C8酯基、氰基、醚基、硫醚基、C2-C8酰胺基、或磺酰胺基；
X1、X2各自独立地选自下组：氧、或硫；
X3为氮；
R11、R12、R13、R14、R15各自独立地选自下组基团：氢、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C1-C20氘代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C4-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基，或者R11和R12与相邻的X1、X2和P结合形成取代或未取代的5-7元杂环烷基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：氘、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、卤代C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、卤素、氨基、硝基、-COR16、-COOR16、-OCOOR16、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基；
R16选自下组基团：氢、取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的C1-C20氘代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C6-C10芳基、氨基、取代或未取代的4-10元杂环烷基，其中所述取代指被一个或多个C6-C10芳基取代；
R17、R18、R19、R20各自独立地选自下组基团：氢、氘、取代或未取代的C1-C3烷基，限定条件是当X连接在N上且Y为氢时，R17、R18不同时为氢。
在另一优选例中，所述的化合物为式Ib化合物：
Figure BDA0002246751150000031
在另一优选例中，X选自H，而Y选自-C(R19R20)OW。
在另一优选例中，X选自-C(R17R18)OZ，Y选自H或-C(R19R20)OW。
在另一优选例中，在式(I)中，X选自-C(R17R18)OZ，Y选自H。
在另一优选例中，在式(I)中，X选自-C(R17R18)OZ，Y选自H。
在另一优选例中，在式(Ia)中，X选自-C(R17R18)OZ，Y选自H。
在另一优选例中，所述的杂环烷基和杂芳基的杂环上各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3个)选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中至少一个是氘代的或者氘。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中至少两个是氘代的或者氘。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中至少三个是氘代的或者氘。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中四个均是氘代的或者氘。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中四个均是全氘代的或者氘。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中至少一个选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中至少两个选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4中至少三个选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4独立地选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1、R3独立地选自下组：一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R2、R4独立地选自下组：氢、氘。
在另一优选例中，R1和R3为CD3。
在另一优选例中，R2为氘。
在另一优选例中，R4为氘。
在另一优选例中，R7和R9为氘。
在另一优选例中，R1、R2、R3中至少一个选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1、R2、R3中至少两个选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1、R2、R3独立地选自下组：氘、一个或者多个氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，所述化合物中，氘在氘代位置的氘同位素含量大于天然氘同位素含量。
在另一优选例中，所述化合物中，氘在氘代位置的氘同位素含量比天然氘同位素含量(0.015％)大至少30％，较佳地50％，更佳地75％，更佳地95％，最佳地99％，如100％。
在另一优选例中，X和Y只有一个为氢。
在另一优选例中，X为氢，Y不为氢。
在另一优选例中，Y为氢，X不为氢。
在另一优选例中，X和Y均不为氢。
在另一优选例中，R1、R2、R3各自独立地选自下组：氢、氘、未氘代的或一个或者多个(优选为1-4个)氘代或全氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1、R2、R3各自独立为氢或未氘代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1、R2、R3各自独立为氢或甲基。
在另一优选例中，R4为氢或氘。
在另一优选例中，R5为取代或者未取代的C1-C20烷基、取代或者未取代的C3-C10环烷基、取代或者未取代的4-10元杂环烷基、取代或者未取代的C6-C12芳基、取代或者未取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基-、取代或者未取代的C6-C12杂芳基、取代或者未取代的C6-C12杂芳基-C1-C4烷基-、取代或者未取代的C1-C4烷基-(取代或者未取代的C1-C4烷基-O)m-取代或者未取代的C1-C4烷基-。
在另一优选例中，Z和W各自独立为-C(O)OR5。
在另一优选例中，R5为取代或者未取代的C1-C8烷基。
在另一优选例中，R7为氢或氘。
在另一优选例中，R9为氢或氘。
在另一优选例中，R6为卤素。
在另一优选例中，R8为卤素。
在另一优选例中，R6、R7、R8、R9各自独立地选自下组：氢、氘、卤素。
在另一优选例中，R17、R18、R19、R20各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C3烷基，限定条件是当X连接在N上且Y为氢时，R17、R18不同时为氢。
在另一优选例中，R17、R18、R19、R20各自独立地选自下组：氢、甲基，限定条件是当X连接在N上且Y为氢时，R17、R18不同时为氢。
在另一优选例中，R17为氢，R18为氢、取代或未取代的C1-C3烷基。
在另一优选例中，当X连接在N上且Y为氢时，R17、R18不同时为氢。
在另一优选例中，R19为氢，R20为氢、取代或未取代的C1-C3烷基。
在另一优选例中，R17为氢，R18为氢或甲基。
在另一优选例中，R19为氢，R20为氢或甲基。
在另一优选例中，所述化合物为式(II-A)或式(II-B)所示化合物：
Figure BDA0002246751150000061
其中，X、Y、R1、R2、R3、R4、R6、R8如上所定义。
在另一优选例中，所述化合物为式(III-A)或式(III-B)所示化合物：
Figure BDA0002246751150000062
其中，X、Y、R1、R2、R3、R4如上所定义。
在另一优选例中，所述化合物具有式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)和(IV-D)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，
Figure BDA0002246751150000063
Figure BDA0002246751150000071
其中，R1、R2、R3、R4、R17、R18、R19、R20、Z和W如上所定义。
在另一优选例中，所述的化合物具有式(V-A)、(V-B)、(V-C)和(V-D)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，
Figure BDA0002246751150000072
Figure BDA0002246751150000081
其中，R4、R17、R18、R19、R20、Z和W如如上所定义。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure BDA0002246751150000082
Figure BDA0002246751150000091
Figure BDA0002246751150000101
Figure BDA0002246751150000111
Figure BDA0002246751150000121
Figure BDA0002246751150000131
Figure BDA0002246751150000141
Figure BDA0002246751150000151
Figure BDA0002246751150000161
Figure BDA0002246751150000171
Figure BDA0002246751150000181
Figure BDA0002246751150000191
Figure BDA0002246751150000201
Figure BDA0002246751150000211
Figure BDA0002246751150000221
本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型的方法，所述的方法包括步骤：
Figure BDA0002246751150000222
(1)式(VI)化合物在碱性条件下与XR或YR'反应生成式(VI-A)、式(VI-B)或式(Ib)的中间体；
(2)所述式(VI-A)或式(VI-B)或式(Ib)的中间体在碱性条件下和YR'或XR反应得到式(I)或式(Ia)所示的化合物；
其中，R、R'为离去基团。
在另一优选例中，所述碱性条件为选自下组的碱性试剂：NaH、碳酸铯、三乙胺、DIPEA，或其组合。
在另一优选例中，所述的离去基团为卤素，较佳地Cl、Br或I。
或者包括步骤：
Figure BDA0002246751150000231
(1)式(VI)化合物用保护基保护(PG为保护基，如SEM或者THP)生成中间体(VI-C)，然后在碱性条件下与YR'反应生成式式(I)的化合物(X为氢)；
本发明第三方面，提供一种药物组合物，所述的组合物包含：
1)治疗有效量的如本发明第一方面所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型；和
2)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型的含量为0.01-99.99wt.％，较佳地0.1-99.9wt.％，更佳地1-99wt.％，更佳地5-95wt.％，更佳地10-90wt.％，更佳地20-80wt.％，最佳地30-70wt.％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含其它活性成分。
在另一优选例中，所述其它活性成分为用于预防和/或治疗选自下组的疾病的活性成分：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病，或其组合。
在另一优选例中，所述的药物组合物还包含其它预防和/或治疗选自下组的疾病药物：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病，或其组合。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含选自下组的药物：干扰素α(标准INFα和聚乙醇化的INFα)、核苷类药物(如Telbivudine、Lamivudine、Clevudine、Adefovir、Tenofovir、Besifovir、Tenofovir Disoproxil Fumarate(TDF)、Tenofovir AlafenamideFumarate(TAF)及HDP-PMPA(CMX157)等)、壳蛋白变构调节剂(如BAY41-4109、RG-7907、NVR3-778、ABI-H0731、ABI-H2158、JNJ-56136379、GLS4JHS等)、cccDNA抑制剂、TLR3/7/8/9激动剂(如RG-7854、GS9620等)、乙肝病毒进入抑制剂(如MyrcludexB等)、干扰核苷酸(如ARB1467、ARB1740等)、HBV表面抗原抑制剂(如RG7834、REP2139、REP2165等)、CRISPER/Cas9、或其组合胆汁酸受体(FXR)激动剂(如Obeticholic acid、Tropifexor、GS-9674、ZG5266)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂(如Elafibranor，Saroglitazar、Remogliflozin Etabonate)、甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂(如MGL-3196)、二酰甘油-O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂(如Pradigastat、PF-06865571)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(如GS-0976、PF-05221304)、半胱天冬酶抑制剂(如Emricasan)、平滑受体(SMO)抑制剂(如Vismodegib)、半乳糖凝结素抑制剂(如GR-MD-02)、C-C趋化因子受体2型和5型(CCR2和CCR5)的双重拮抗剂(如Cenicriviroc)、已酮糖激酶(KHK)抑制剂(PF-06835919)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(如利拉鲁肽、semaglutide)、抗赖氨酰氧化酶样蛋白-2(LOXL2)单抗(如simtuzumab)、胆酸和花生四烯酸的复合物Aramchol，或其组合。
在另一优选例中，所述其它活性成分为用于预防和/或治疗选自下组的疾病的活性成分：非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、肝纤维化、肝硬化(如原发性胆汁性肝硬化)、胆结石、动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病，或其组合。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型为口服制剂或肠道外给药制剂(如注射剂、输液剂)
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂。
在另一优选例中，所述药物组合物为控释型、缓释型制剂或纳米制剂。
本发明第四方面，提供一种如本发明第一方面所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，或如本发明第三方面所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于(i)制备甲状腺激素受体激动剂药物制剂或药物；(ii)制备与甲状腺激素受体活性降低相关疾病的药物制剂或药物；和/或(ii)用于制备预防和/或治疗选自下组的疾病的药物制剂或药物：炎症、癌症、心血管病症、感染、免疫性病症、代谢性病症，或其组合。
在另一优选例中，与甲状腺激素受体活性降低相关疾病选自下组：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病，或其组合。
在另一优选例中，所述的甲状腺激素受体为甲状腺激素α受体和/或甲状腺激素β受体。
在另一优选例中，所述的甲状腺激素受体为甲状腺激素β受体。
在另一优选例中，所述疾病选自下组：非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、肝纤维化、肝硬化(如原发性胆汁性肝硬化)、胆结石、动脉粥样硬化、肥胖、高血脂、糖尿病。
在另一优选例中，所述的高血脂为高甘油三酯和/高胆固醇。
在另一优选例中，所述的肥胖是由高脂肪饮食引起的肥胖。
在另一优选例中，所述疾病选自下组：原发性硬化(PBC)、原发性硬化性胆囊炎(PSC)、胆汁淤积症、自身免疫肝炎、病毒性肝炎(如乙肝)、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝纤维化、动脉硬化症、血脂障碍、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖。
在另一优选例中，所述癌症选自下组：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、结直肠癌、血癌、骨癌、肾癌、胃癌、肝癌、大肠癌，或其组合。
本发明第五方面，提供一种甲状腺激素受体激动剂，所述的激动剂包含激动有效量的如本发明第一方面所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型。
本发明第六方面，提供一种体外非治疗性和非诊断性的增强或提高甲状腺激素受体活性的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：在体外培养体系中，将甲状腺激素受体或表达甲状腺激素受体的细胞与如本发明第一方面所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型进行接触，从而增强或提高甲状腺激素受体活性。
本发明第七方面，提供一种预防和/或治疗选自下组的疾病的方法：炎症、癌症、心血管病症、感染、免疫性病症、代谢性病症、糖尿病，将治疗有效量的如本发明第一方面所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型施用于所需患者。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为测试例1中MGL-3196(曲线编号为1)、WO2009037172A1Example5的化合物(曲线编号为2)的血药浓度-时间曲线，其中血药浓度为MGL-3196的浓度。
图2为测试例2中MGL-3196(曲线编号为1)、化合物6A(曲线编号为2)的血药浓度-时间曲线，其中血药浓度为MGL-3196的浓度。
图3为测试例3中MGL-3196(曲线编号为1)、化合物6B(曲线编号为2)的血药浓度-时间曲线，其中血药浓度为MGL-3196的浓度。
图4为测试例4中MGL-3196(曲线编号为1)、化合物2A(曲线编号为3)和化合物2B(曲线编号为2)的血药浓度-时间曲线，其中血药浓度为MGL-3196的浓度。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外开发了一种式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型。本发明的式(I)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其异构体式(Ia)化合物，对甲状腺激素β受体具有优异的有选择性激动作用和更好药效学性能。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
应当理解，本领域的普通技术人员可以选择本发明的化合物上的取代基和取代型式以产生化学上稳定的化合物，所述化合物可以通过本领域己知的技术以及下文所阐述的方法合成。如果被超过一个取代基团取代，应当理解，这多个基团可以是在同一个碳上或在不同碳上，只要产生稳定的结构即可。
如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换，其它类似定义的含义相同。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。如本文所用，所述的取代是指基团一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢和/或氘各自独立地被取代基取代。
如本文所用，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C20烷基)指所述的烷基含有1-20个碳原子，例如，C1-C4烷基指含有1-4个碳原子的烷基，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C20)时，指所述的环烷基具有3-20个碳原子。在一些优选实施例中，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。如下是环烷基的代表性实例，包括但不限于：
Figure BDA0002246751150000271
如本文所用，术语“环烯基”指环碳链上具有至少一个碳-碳双键的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)，但不能为芳香结构，当环烯基前具有碳原子数限定(如C3-C8)时，指所述的环烯基含有3-8个环碳原子。
如本文所用，术语“羰基”为＝O基团，且双键(＝)与碳连接形成有机官能团(C＝O)。
如本文所用，术语"氰基"表示-CN。
术语“杂环烷基”又称为“杂环基”，是指完全饱和的或部分不饱和的的环状基团(包含但不限于如4-7元单环，7-11元双环，或8-16元三环系统)，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中。当杂环烷基前有元数限定时，指的是杂环烷基的环原子个数，例如4-20元杂环烷基指的是具有4-20个环原子的杂环烷基，每个含有杂原子的杂环上可以带有一个或多个(如1，2，3或4个)杂原子，这些杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。杂环基团可以连接到环或环系分子的任何杂原子或碳原子的残基上。典型的单环杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、六氢吖庚因基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、硫代吗啡啉亚砜基、硫代吗啡啉砜基、1,3-二噁烷基和四氢-1,1-二氧噻吩等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接；杂环基团可以是取代的或者非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个一下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。
术语“芳基”是指芳香环状烃类化合物基团，例如具有1、2、3、4或5个环，尤其指单环和双环基团，如苯基、联苯基或萘基。凡含有两个或两个以上芳香环(双环等)，芳基基团的芳香环可由单键联接(如联苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。当芳基前有碳原子数限定时，指的是芳基的环碳原子个数，例如C6-C20芳基指的是具有6-20个环碳原子的芳基，“取代的芳基”是指芳基中的一个或多个(优选为1-3)位置被取代，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe,P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe,NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的Ra可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说Rb和Rc与N原子一起可以形成杂环；Re可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基可以任选取代。典型的取代还包括稠环取代基，尤其是稠环烷基、稠环烯基、稠环杂环基或稠环芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。
术语“杂芳基”指具有一个到多个(优选为1、2、3或4个)杂原子的芳族杂环系，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、三环的或多环的)，每个含有杂原子的杂环上可以带有一个多个(如1、2、3、4个)各自独立选自下组的杂环子：氧、硫和氮。当杂芳基前有元数限定时，指的是杂芳基的环原子个数，例如4-20元杂芳基指的是具有4-20个环原子的杂芳基。
杂芳基优选5至10元环，更优选为5元或6元，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。“杂芳基”可以是取代的或者非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
术语“胺基”是指带有结构的-NRR'基团，其中R和R'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。
术语“醚基”是指带有结构的-OR基团，其中R可以代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基，优选地，R可以代表氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烯基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C5-C10杂芳基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基，其中烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基如上文所定义。
术语“硫醚基”是指带有结构的-SR基团，其中R可以代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基，优选地，R可以代表氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烯基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C5-C10杂芳基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基，其中烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基如上文所定义。
术语“酰基”是指带有结构的-COR基团，其中R可以代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。
术语“酯基”是指带有结构的-COOR基团，其中R可以代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。
术语“酰胺基”指具R-CO-NR-基团或-CO-NRR'基团，其中R为氢或烷基，当酰胺基前具有碳原子数限定(如C2-C8酰胺基)指所述的酰胺基含有2-8个碳原子，R和R'各自独立为氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基，优选地，R可以代表氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烯基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C5-C10杂芳基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基，其中烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基如上文所定义。
术语“磺酰胺基”是指带有结构的-SO2NRR'基团，其中R和R'各自独立为氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基，优选地，R可以代表氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烯基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C5-C10杂芳基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基，其中烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基如上文所定义。
术语“烷氧基”指R-O-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷氧基前具有碳原子数限定，如C1-C6烷氧基基指所述的烷氧基中的烷基具有1-6个碳原子。烷氧基的代表性示例包括(但不限于)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基，或类似基团。
本发明中，术语“氘代”是指被氘(D)取代。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"硝基"表示-NO2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：氘、卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中在此出现的Ra可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说Rb和Rc与N原子一起可以形成杂环；Re可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环可以任选取代。典型的取代还包括螺环、桥环或稠环取代基，尤其是螺环烷基、螺环烯基、螺环杂环(不包括杂芳环)、桥环烷基、桥环烯基、桥环杂环(不包括杂芳环)、稠环烷基、稠环烯基、稠环杂环基或稠环芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”、“本发明的哒嗪酮或哒嗪类化合物”、或“本发明式(I)或(Ia)化合物”或“本发明式(I)或(Ia)所示的化合物”、或“式(I)或(Ia)化合物”可互换使用，指具有式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，
Figure BDA0002246751150000301
其中，各基团的定义如上文本发明第一方面所述。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
在本发明中，“式I”与“式(I)”可互换使用，“式Ia”与“式(Ia)”可互换使用，同类类推，如“式Ib”与“式(Ib)”可互换使用。
在本发明中，所述式(I)或(Ia)化合物中的除H之外的其他元素(如N、C、O、F等)全部或基本上(>99wt％)为丰度最高的天然存在的元素，例如14N、12C、16O和19F。
除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
在另一优选例中，在本发明所述的式(I)或(Ia)化合物中，所述的基团(如X、Y、Z、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20等式(I)或(Ia)化合物上的基团)中任一个分别为表1中所述具体化合物中所对应的基团。
在另一优选例中，所述化合物优选为实施例中所制备的化合物。
在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。
表1
Figure BDA0002246751150000311
Figure BDA0002246751150000321
Figure BDA0002246751150000331
Figure BDA0002246751150000341
Figure BDA0002246751150000351
Figure BDA0002246751150000361
Figure BDA0002246751150000371
Figure BDA0002246751150000381
Figure BDA0002246751150000391
Figure BDA0002246751150000401
Figure BDA0002246751150000411
Figure BDA0002246751150000421
Figure BDA0002246751150000431
Figure BDA0002246751150000441
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸式盐包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(如对甲苯磺酸盐)、十二烷酸盐等等
本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐，和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
本发明中的化合物、盐或溶剂化物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75thEd.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999,也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示意图中及(或)示例中的方案可以制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的，例如传染病或增生性疾病。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本发明所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本发明所涉及的化合物，也包含在本发明范围中。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)或(Ia)化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
示例性地，式(I)所示化合物是如下制备的：
Figure BDA0002246751150000471
使式(VI)化合物在碱性条件下(如NaH、碳酸铯、三乙胺或DIPEA等)与XR或YR'(R、R'为离去基团，如Cl、Br或I)反应生成式(VI-A)或式(VI-B)的中间体；该中间体再在碱性条件下(如NaH、碳酸铯、三乙胺或DIPEA等)和YR'或XR(R'、R为离去基团，如Cl、Br或I)进一步反应得到目标化合物(I)。
或者按照以下步骤合成：
Figure BDA0002246751150000481
式(VI)化合物用保护基保护(PG为保护基，如SEM或者THP)生成中间体(VI-C)，然后在碱性条件下与YR'反应生成式式(I)的中间体(X为氢)；
药物组合物和施用方法
本发明还提供了一种药物组合物，所述的组合物包含：
1)治疗有效量的本发明所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型；和
2)药学上可接受的载体。
在一个优选例中，所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型的含量为0.01-99.99wt.％，较佳地0.1-99.9wt.％，更佳地1-99wt.％，更佳地5-95wt.％，更佳地10-90wt.％，更佳地20-80wt.％，最佳地30-70wt.％，以组合物的重量计。
本发明提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶型或前药进行混合，从而形成药物组合物。
应理解，式(I)或(Ia)化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或随后服用式(I)或(Ia)的化合物。当式(I)或(Ia)化合物与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几种已知药物和式(I)或(Ia)化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式(I)或(Ia)化合物与其它一种或几种已知药物。当式(I)或(Ia)化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式(I)或(Ia)化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。
本发明所述的其它活性性成分包括但并不限于：胆汁酸受体(FXR)激动剂(如Obeticholic acid、Tropifexor、GS-9674、ZG5266)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂(如Elafibranor，Saroglitazar、Remogliflozin Etabonate)、甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂(如MGL-3196)、二酰甘油-O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂(如Pradigastat、PF-06865571)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(如GS-0976、PF-05221304)、半胱天冬酶抑制剂(如Emricasan)、平滑受体(SMO)抑制剂(如Vismodegib)、半乳糖凝结素抑制剂(如GR-MD-02)、C-C趋化因子受体2型和5型(CCR2和CCR5)的双重拮抗剂(如Cenicriviroc)、已酮糖激酶(KHK)抑制剂(PF-06835919)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(如利拉鲁肽、semaglutide)、抗赖氨酰氧化酶样蛋白-2(LOXL2)单抗(如simtuzumab)、胆酸和花生四烯酸的复合物Aramchol等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有0.1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有1-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0002246751150000491
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明所述的式(I)或(Ia)化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗肿瘤药物)联合给药。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明所涉及的炎症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病或癌症包括(但并不限于)：原发性硬化(PBC)、原发性硬化性胆囊炎(PSC)、胆汁淤积症、自身免疫肝炎、病毒性肝炎(如乙肝)、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)或肝纤维化；动脉硬化症、血脂障碍、高胆固醇血症或高甘油三酯血症；I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖；肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、结直肠癌、血癌、骨癌、肾癌、胃癌、肝癌或大肠癌。
用途
本发明还提供一种式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，或如本发明所述的药物组合物的用途，用于(i)制备甲状腺激素受体激动剂药物制剂或药物；(ii)制备与甲状腺激素受体活性降低相关疾病的药物制剂或药物；和/或(ii)用于制备预防和/或治疗包括(但不限于)下组的疾病的药物制剂或药物：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病，或其组合。
在本发明中，术语“预防”表示预防疾病和/或它的附随症状的发作或者保护对象免于获得疾病的方法。本文中使用的"预防"还包括延迟疾病和/或它的附随症状的发作和降低对象的得病的风险。
在本发明中，术语“治疗”是指哺乳动物中的疾病的任何治疗，包括(但不限于)：(a)抑制所述疾病，即，减慢或阻止临床症状的发展；和/或(b)缓解所述疾病，即，造成临床症状的消退，和/或(c)减轻或消除疾病和/或它的附随症状。
在一个优选例中，所述的甲状腺激素受体为甲状腺激素α受体和/或甲状腺激素β受体。优选地，所述的甲状腺激素受体为甲状腺激素β受体。
在发明中，与甲状腺激素受体活性降低相关疾病包括(但不限于)：炎症、癌症、心血管病症、感染、免疫性病症、代谢性病症，或其组合。
在另一优选例中，所述疾病包括(但不限于)：非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、肝纤维化、肝硬化(如原发性胆汁性肝硬化)、胆结石、动脉粥样硬化、肥胖、高血脂、糖尿病。
在另一优选例中，所述的高血脂为高甘油三酯和/高胆固醇。
在另一优选例中，所述的肥胖是由高脂肪饮食引起的肥胖。
在另一优选例中，所述疾病包括(但不限于)：原发性硬化(PBC)、原发性硬化性胆囊炎(PSC)、胆汁淤积症、自身免疫肝炎、病毒性肝炎(如乙肝)、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝纤维化、动脉硬化症、血脂障碍、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖。
在另一优选例中，所述癌症包括(但不限于)：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、结直肠癌、血癌、骨癌、肾癌、胃癌、肝癌、大肠癌，或其组合。
典型地，本发明所述的式(I)或(Ia)化合物用于制备预防和/或者治疗肥胖的的药物。
本发明还提供一种体外非治疗性和非诊断性的增强或提高甲状腺激素受体活性的方法，所述的方法包括步骤：在体外培养体系中，将甲状腺激素受体或表达甲状腺激素受体的细胞与如本发明所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型进行接触，从而增强或提高甲状腺激素受体活性。
本发明还提供一种一种预防和/或治疗包括(但不限于)下组的疾病的方法：炎症、癌症、心血管病症、感染、免疫性病症、代谢性病症、糖尿病，所述的方法包括步骤：将治疗有效量的如本发明所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型施用于所需患者。
在本发明应该理解的是，术语“病症”包括疾病及其症状。
甲状腺激素受体激动剂
本发明还提供一种甲状腺激素受体激动剂，所述的激动剂包含激动有效量的本发明所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明所述式(I)或(Ia)所示化合物在体内(如大鼠体内)具有更优的代谢性质和药效性能；
(2)本发明所述式(I)或(Ia)所示化合物在体内(如大鼠体内)肝脏组织中具有更高的药物浓度，从而具有更好的药效性能。
(3)本发明所述式(I)或(Ia)所示化合物或其代谢产物对甲状腺激素β受体具有优异的有选择性激动作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。
NMR是使用Bruker AVANCE-400核磁仪检测的，测定溶剂包含氘代二甲亚砜(DMSO-d6)、氘代丙酮(CD3COCD3)、氘代氯仿(CDCl3)及氘代甲醇(CD3OD)等，内标采用四甲基硅烷(TMS)，化学位移以百万分之一(ppm)的单位计量。
液质联用色谱(LC-MS)是使用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪检测的。HPLC的测定使用Agilent 100高压色谱仪(Microsorb 5 micron C18 100 x 3.0mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，TLC采用的是0.15-0.20mm，制备薄层色谱采用的是0.4mm-0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶作为载体。
本发明实施例中的起始原料都是已知并有市售的，或者可以采用或按照本领域已报道的文献资料合成的。
除特殊说明外，本发明所有反应均在干燥的惰性气体(如氮气或氩气)保护下通过连续磁力搅拌进行，反应温度单位均为摄氏度。
实施例1
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的制备
Figure BDA0002246751150000531
第一步：3,6-二氯-4-异丙基哒嗪的制备
在室温下，将异丁酸(1.4g,0.0151mol)加入到3,6-二氯哒嗪(2.25g,0.015mol)的乙腈(3.5mL)、环丁砜(10.7mL)和水(24.5mL)的混合溶液中，随后加入硝酸银(1.3g,0.mol)。反应混合物加热到55℃，一次性加入浓硫酸(2.4mL)的水(7.5mL)溶液，随后在35分钟内滴加过硫酸铵(5.2g,0.022mol)的水(7.5mL)溶液.反应混合物在70℃反应20分重随后冷却到室温，并在室温搅拌24小时。得到的反应混合物冷却到0℃并缓慢用氨水(10mL)调节pH到8。得到的混合物用水(50mL)稀释后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(50mL)。滤液收集有机相，水相用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机相依次用水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤,干燥后过滤。滤液真空浓缩得到粗产品，随后用硅胶柱层析得到目标化合物(1.9g,产率67％)。
LC-MS:m/z 191(M+H)+。
第二步：3,5-二氯-4-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧)苯胺的制备
在氩气保护下于室温将4-氨基-2,6-二氯苯酚(0.5g,2.8mmol)、无水碳酸钾(1.6g,11.2mmol)和碘化亚铜(0.32g,1.7mmol)加入到3,6-二氯-4-异丙基哒嗪(0.54g,2.8mmol)的无水DMSO(2mL)的溶液中。反应混合物在90℃反应24小时，然后冷却到室温并倒入水中(100mL)。得到的混合物用稀盐酸(1N)调节pH到8，然后加入乙酸乙酯(50mL)。混合物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。有机相分离收集，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤、干燥后过滤。滤液减压浓缩后通过硅胶柱层析得到目标产物(0.5g,产率53％)。
LC-MS:m/z 338(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.629(s,1H),6.674(s,2H),5.649(brs,2H),3.114(m,1H),1.237(d,J＝6.8Hz,6H).
第三步：6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮的制备
3,5-二氯-4-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧)苯胺(1.0g,3.0mmol)、冰醋酸(30mL)和醋酸钠(860mg,10.5mmol)的混合物在100℃反应24小时，然后冷却到室温，并在室温搅拌2天。得到的混合物用水稀释，然后用氢氧化钠水溶液(1N)调节pH到9。得到的悬浮物用乙酸乙酯萃取。水相分离后用浓盐酸调节pH到5，然后用乙酸乙酯萃取。有机相合并、干燥后过滤。滤液真空干燥浓缩。得到的残留物用甲醇(20mL)稀释，然后加入氢氧化钠水溶液(1N,20mL,20mmol)。得到的反应混合物在120℃反应24小时，然后冷却到室温并减压除去溶剂。残留物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机相合并，然后用稀盐酸水溶液(pH5)和饱和食盐水洗涤后干燥、过滤。滤液真空减压浓缩，得到的残留物用制备色谱得到目标化合物(0.48g,产率50％)。
LC-MS:m/z 314(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.125(s,1H),7.270(s,1H),6.671(s,2H),5.624(brs,2H),3.013(m,1H),1.177(d,J＝6.8Hz,6H).
第四步：(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)腙)乙酰基)氨基甲酸乙酯的制备
6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(134mg,0.42mmol)的水(5.6mL)悬浮液中加入浓盐酸(2.8mL)。反应物冷却到0℃然后加入亚硝酸钠(36.5mg,0.529mmol)的水(0.2mL)溶液。得到的混合物在0℃搅拌30分钟，然后快速过滤并迅速加入到预冷到0℃的N-氰基乙酰尿烷(72mg,0.46mmol)、水(9.4mL)和吡啶(2.8mL)的混合溶液中。得到的悬浮液在0℃搅拌30分钟然后过滤。固体依次用水和石油醚洗涤后在80℃真空干燥过夜得到目标产物(114mg,产率56％)。
LC-MS:m/z 481(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),12.22(s,1H),10.89(s,1H),7.99(s,2H),7.36(s,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.06(m,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(m,6H).
第五步：2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的制备
在室温下将醋酸钠(0.3g,3.6mmol)加入到(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)腙)乙酰基)氨基甲酸乙酯(0.35g,0.72mmol)的冰醋酸(7.2mL)溶液中。反应物在120℃反应1.5小时后冷却到0℃,用水(20mL)稀释后搅拌30分钟。过滤后，用水和石油醚依次洗涤，然后空气干燥30分钟后,再用乙腈和水打浆得到目标产物(0.16g,产率50％)。
LC-MS:m/z 435(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.200(brs,1H),12.257(s,1H),7.795(s,2H),7.458(s,1H),3.059(m,1H),1.177(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例2
1-(3-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-5-异丙基-6-氧哒嗪-1(6H)-基)乙基异丙基碳酸酯和1-((6-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-4-异丙基哒嗪-3-基)氧)乙基异丙基碳酸酯的制备
Figure BDA0002246751150000551
第一步：1-(3-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-5-异丙基-6-氧哒嗪-1(6H)-基)乙基异丙基碳酸酯及1-((6-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-4-异丙基哒嗪-3-基)氧)乙基异丙基碳酸酯的制备
在圆底烧瓶中依次加入化合物2-(3,5-二氯-4-(5-(丙基-2-基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-氰(500mg，1.15mmol)、碳酸铯(747mg，2.30mmol)、异丙基碳酸-1-氯乙酯(287mg，1.72mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。反应液在室温反应20小时。粗品经制备液相纯化得到两个化合物：化合物2A(34mg)和化合物2B(77mg)。
化合物2A：1-(3-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-5-异丙基-6-氧哒嗪-1(6H)-基)乙基异丙基碳酸酯
Figure BDA0002246751150000552
LC-MS:m/z 587(M+Na)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(s,2H),7.53(s,1H),6.89(q,J＝6.0Hz,1H),4.67-4.73(m,1H),3.06-3.13(m,1H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H)。
化合物2B：1-((6-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-4-异丙基哒嗪-3-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
Figure BDA0002246751150000561
LC-MS:m/z 565(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(s,2H),7.66(s,1H),6.96(q,J＝5.2Hz,1H),4.73-4.79(m,1H),3.01-3.08(m,1H),1.61(d,J＝5.2Hz,3H),1.24(dd,J＝6.8Hz,12.4Hz,6H),1.18(dd,J＝6.4Hz,9.6Hz,6H)。
实施例3
1-(3-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-6-氧-5-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)哒嗪-1(6H)-基)乙基异丙基碳酸酯和1-((6-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-4-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)哒嗪-3-基)氧)乙基异丙基碳酸酯的制备
按照实施例1和实施例2的制备方法，用2-(三氘代甲基)-3,3,3-三氘代丙酸代替异丁酸作为起始原料，合成了化合物3A和3B。
化合物3A：1-(3-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-6-氧-5-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)哒嗪-1(6H)-基)乙基异丙基碳酸酯
Figure BDA0002246751150000562
LC-MS:m/z 571(M+H)+。
化合物3B：1-((6-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-4-(丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)哒嗪-3-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
Figure BDA0002246751150000571
LC-MS:m/z 571(M+H)+。
实施例4
1-(3-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-6-氧-5-(丙烷-2-基-d7)哒嗪-1(6H)-基)乙基异丙基碳酸酯和1-((6-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-4-(丙烷-2-基-d7)哒嗪-3-基)氧)乙基异丙基碳酸酯的制备
按照实施例1和实施例2的制备方法，用2-(甲基-d3)丙基-2,3,3,3-d4酸代替异丁酸作为起始原料，合成了化合物4A和4B。
化合物4A：1-(3-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-6-氧-5-(丙烷-2-基-d7)哒嗪-1(6H)-基)乙基异丙基碳酸酯
Figure BDA0002246751150000572
LC-MS:m/z 572(M+H)+。
化合物4B：1-((6-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-4-(丙烷-2-基-d7)哒嗪-3-基)氧)乙基异丙基碳酸酯
Figure BDA0002246751150000573
LC-MS:m/z 572(M+H)+。
实施例5
1-(3-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-6-氧-5-(丙烷-2-基-d7)哒嗪-1(6H)-基-4-d)乙基异丙基碳酸酯及1-((6-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-4-(丙烷-2-基-d7)哒嗪-3-基-5-d)氧)乙基异丙基碳酸酯的制备
按照实施例1和实施例2的制备方法，用2-(甲基-d3)丙基-2,3,3,3-d4酸代替异丁酸，用3,6-二氯哒嗪-4,5-d2代替3,6-二氯哒嗪作为起始原料，合成了化合物5A和5B。
化合物5A：1-(3-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-6-氧-5-(丙烷-2-基-d7)哒嗪-1(6H)-基-4-d)乙基异丙基碳酸酯
Figure BDA0002246751150000581
LC-MS:m/z 573(M+H)+。
化合物5B：1-((6-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-4-(丙烷-2-基-d7)哒嗪-3-基-5-d)氧)乙基异丙基碳酸酯
Figure BDA0002246751150000582
LC-MS:m/z 573(M+H)+。
实施例6
化合物6：(3-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-5-异丙基-6-氧哒嗪-1(6H)-基)甲基异丙基碳酸酯和(6-氰基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,5-二氢-1,2,4-三嗪-4(3H)-基)甲基异丙基碳酸酯的制备按照实施例2的制备方法，用氯甲基异丙基碳酸酯代替异丙基碳酸-1-氯乙酯作为起始原料，合成了化合物6。
化合物6A：(3-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-5-异丙基-6-氧哒嗪-1(6H)-基)甲基异丙基碳酸酯
Figure BDA0002246751150000591
LC-MS:m/z 551(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s,2H),7.54(s,1H),5.72(s,2H),4.69-4.75(m,1H),3.05-3.12(m,1H),1.19-1.22(m,12H)。
化合物6B：((6-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-4-异丙基哒嗪-3-基)氧)甲基异丙基碳酸酯
Figure BDA0002246751150000592
LC-MS:m/z 551(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(s,2H),7.68(s,1H),6.08(s,2H),4.77-4.86(m,1H),3.01-3.11(m,1H),1.21-1.25(m,12H)。
实施例71-(3-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-5-异丙基-6-氧哒嗪-1(6H)-基)乙基乙基碳酸酯和1-((6-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-4-异丙基哒嗪-3-基)氧)乙基乙基碳酸酯的制备
按照实施例2的制备方法，用乙基碳酸-1-氯乙酯代替异丙基碳酸-1-氯乙酯作为起始原料，合成了化合物7。
化合物7A：1-(3-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-5-异丙基-6-氧哒嗪-1(6H)-基)乙基乙基碳酸酯
Figure BDA0002246751150000601
LC-MS:m/z 551(M+H)+。
化合物7B：1-((6-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧)-4-异丙基哒嗪-3-基)氧)乙基乙基碳酸酯
Figure BDA0002246751150000602
LC-MS:m/z 551(M+H)+。
实施例8
异丁酸-(6-氰基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,5-二氢-1,2,4-三嗪-4(3H)-基)甲酯的制备
Figure BDA0002246751150000603
第一步：2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈的制备
在Schlenk管中依次加入化合物2-(3,5-二氯-4-(5-(丙基-2-基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-氰(500mg，1.15mmol)、对甲苯磺酸吡啶盐(29mg，0.16mmol)、3,4-二氢吡喃(386mg，4.6mmol)和1,4-二氧六环(5mL)。加完后反应液加热至65℃，并在此温度下反应16小时。得到的混合物减压浓缩，残余物经由液相制备纯化得到目标化合物(350mg，收率59％)。
LC-MS:m/z 519(M+H)+。
第二步：(6-氰-2-(3,5-二氯-4-(5-(丙基-2-基)-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3-二氢-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基异丁酸酯的制备
在圆底烧瓶中加入化合物2-(3,5-二氯-4-(5-(丙基-2-基)-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(214mg，0.41mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，随后加入氢化钠(41mg，1.03mmol)。得到的混合物搅拌10min后滴加异丁酸氯甲酯(113mg，0.82mmol)。加完后反应液升至55℃，并在此温度下反应17小时。得到的混合物加水淬灭，然后经制备纯化得到目标化合物(110mg，收率43％)。
LC-MS:m/z 663(M+HCOO-)-。
第三步：异丁酸-(6-氰基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,5-二氢-1,2,4-三嗪-4(3H)-基)甲酯的制备
在圆底烧瓶中加入化合物(6-氰-2-(3,5-二氯-4-(5-(丙基-2-基)-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3-二氢-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基异丁酸酯(110mg，0.18mmol)和二氯甲烷(10mL)，随后滴加三氟乙酸(1mL)。加完后反应液在室温反应6小时，然后淬灭后减压浓缩。得到的粗品经制备液相纯化得到目标化合物(31mg，收率33％)。
LC-MS:m/z 535(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(s,1H),7.80(s,2H),7.45(s,1H),5.85(s,2H),3.11-3.00(m,1H),2.62-2.54(m,1H),1.20(d,J＝7.2Hz,6H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
按实施例8以不同原料按同样方法合成实施例9-10的化合物：
实施例9特戊酸-(6-氰基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,5-二氢-1,2,4-三嗪-4(3H)-基)甲酯的制备
Figure BDA0002246751150000611
LC-MS:m/z 549(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.24(s,1H),7.80(s,2H),7.45(s,1H),5.83(s,2H),3.09-3.02(m,1H),2.62-2.54(m,1H),1.24-1.16(m,15H)。
实施例10L-丙氨酸-(6-氰基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,5-二氢-1,2,4-三嗪-4(3H)-基)甲酯三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0002246751150000621
LC-MS:m/z 536(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.38(s,3H),7.75(s,2H),7.36(s,1H),5.91(dd,J＝10.4Hz,19.2Hz,2H),4.07-4.08(m,1H),2.94-3.01(m,1H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例11((6-氰基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-yl)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,5-二氢-1,2,4-三嗪-4(3H)-基)甲基)二氢磷酸酯的制备
Figure BDA0002246751150000622
第一步：二叔丁基((6-氰基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-yl)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,5-二氢-1,2,4-三嗪-4(3H)-基)甲基)磷酸酯的制备
在圆底烧瓶中加入化合物2-(3,5-二氯-4-(5-(丙基-2-基)-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-氰(300mg，0.58mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，随后加入氢化钠(58mg，1.44mmol)。反应液在室温搅拌10min后滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯(299mg，1.16mmol)。滴加完毕反应液升至65℃反应46小时。得到的混合物加水淬灭，然后经制备纯化得到目标化合物(15mg，收率4％)。
LC-MS:m/z 785(M+HCOO-)-。
第二步：((6-氰基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-yl)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,5-二氢-1,2,4-三嗪-4(3H)-基)甲基)二氢磷酸酯的制备
在圆底烧瓶中加入化合物二叔丁基(6-氰-2-(3,5-二氯-4-(5-(丙基-2-基)-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3-二氢-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基磷酸酯(15mg，0.02mmol)和二氯甲烷(3mL)，随后滴加三氟乙酸(0.2mL)，加完后室温反应5小时。得到的混合物经制备纯化得到目标化合物(6mg，收率54％)。
LC-MS:m/z 545(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ12.25(s,1H),7.81(s,2H),7.45(s,1H),5.51(d,J＝7.2Hz,2H),3.05(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。31PNMR(162MHz，DMSO-d6):δ-3.2(s)。
实施例12(6-氰基-2-(3,5-二氯-4-((1-((异丁酰氧基)甲基)-5-异丙基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,5-二氢-1,2,4-三嗪-4(3H)-基)甲基异丁酸酯的制备
Figure BDA0002246751150000631
在Schlenk管中加入化合物2-(3,5-二氯-4-(5-(丙基-2-基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-氰(50mg，0.12mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，搅拌溶解，随后加入氢化钠(14mg，0.35mmol)。得到的混合物在室温搅拌10分钟后滴加异丁酸氯甲酯(63mg，0.46mmol)，加完后反应物在60℃反应23小时。得到的混合物经制备液相纯化得到目标化合物(15mg，收率21％)。
LC-MS:m/z 657(M+Na)+。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.65(s,2H),7.09(s,1H),6.02(s,2H),5.79(s,2H),3.29-3.20(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.55-2.48(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
测试例1
药代动力学测试评价
雄性SD大鼠，体重220g左右，禁食过夜后，平均分成2组，每组4只大鼠，第一组灌胃给予10mg/kg实施例1制备的MGL-3196化合物溶液，第二组灌胃给予10mg/kgWO2009037172A1 Example 5的化合物溶液(给药量是按照实施例1制备的MGL-3196化合物的相对含量计算)，其中MGL-3196化合物溶液、WO2009037172A1 Example5的化合物溶液的载体为DMSO/PEG400。每组分别在给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12和24h采血，用LC/MS/MS测定血浆中活性成分MGL-3196的浓度。
化合物MGL-3196的结构如下：
Figure BDA0002246751150000641
专利WO2009037172A1 Example5的化合物结构如下：
Figure BDA0002246751150000642
药代动力学测试结果
实施例1制备的MGL-3196、WO2009037172A1 Example5的化合物的血药浓度-时间曲线如图1所示，药代动力学参数如表2所示：
表2药代动力学参数总结(n＝4，均值)
Figure BDA0002246751150000643
备注：血药浓度为MGL-3196的浓度。
测试例2
药代动力学测试评价
雄性SD大鼠，体重220g左右，禁食过夜后，平均分成2组，每组4只大鼠，第一组灌胃给予10mg/kg实施例1制备的MGL-3196化合物溶液，第二组灌胃给予10mg/kg实施例6制备的化合物6A溶液(给药量是按照实施例1制备的MGL-3196化合物的相对含量计算)，其中MGL-3196化合物溶液、实施例6制备的化合物6A溶液的载体为DMSO/PEG400。每组分别在给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12和24h采血，用LC/MS/MS测定血浆中活性成分MGL-3196的浓度。
药代动力学测试结果
实施例1制备的MGL-3196、实施例6制备的化合物6A的血药浓度-时间曲线如图2所示，药代动力学参数如表3所示：
表3药代动力学参数总结(n＝4，均值)
Figure BDA0002246751150000651
测试例3
药代动力学测试评价
雄性SD大鼠，体重220g左右，禁食过夜后，平均分成3组，每组4只大鼠，第一组灌胃给予10mg/kg实施例1制备的MGL-3196化合物溶液，第二组灌胃给予10mg/kg实施例6制备的化合物6B溶液(给药量是按照实施例1制备的MGL-3196化合物的相对含量计算)，其中MGL-3196化合物溶液、实施例6制备的化合物6B溶液的载体为DMSO/PEG400。每组分别在给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12和24h采血，用LC/MS/MS测定血浆中活性成分MGL-3196的浓度。
药代动力学测试结果
实施例1制备的MGL-3196、实施例6制备的化合物6B的血药浓度-时间曲线如图3所示，药代动力学参数如表4所示：
表4药代动力学参数总结(n＝4，均值)
Figure BDA0002246751150000652
Figure BDA0002246751150000661
测试例4
药代动力学测试评价
雄性SD大鼠，体重220g左右，禁食过夜后，平均分成3组，每组4只大鼠，第一组灌胃给予10mg/kg实施例1制备的MGL-3196化合物溶液，第二组灌胃给予10mg/kg实施例2制备的化合物2A溶液(给药量是按照实施例1制备的MGL-3196化合物的相对含量计算)，第三组灌胃给予10mg/kg实施例2制备的化合物2B溶液(给药量是按照实施例1制备的MGL-3196化合物的相对含量计算)，其中MGL-3196化合物溶液、化合物2A溶液和化合物2B溶液的载体为DMSO/PEG400。每组分别在给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12和24h采血，用LC/MS/MS测定血浆中活性成分MGL-3196的浓度。
药代动力学测试结果
实施例1制备的MGL-3196、实施例2制备的化合物2A和化合物2B的血药浓度-时间曲线如图4所示，药代动力学参数如表5所示：
表5药代动力学参数总结：(n＝4，均值)
Figure BDA0002246751150000662
综上，从表2-5和图1-4中可以看出，相对于对照化合物实施例1制备的MGL-3196和WO2009037172A1Example5的化合物，本发明化合物2A、化合物2B和化合物6B化合物在大鼠体内体现出更好的代谢性质，半衰期更长，最大血药浓度(Cmax)和血浆暴露量AUC更高(化合物2A是MGL-3196化合物的2.4倍，化合物2B是MGL-3196化合物的1.87倍，化合物6B是MGL-3196化合物的2.0倍)。结果表明，化合物2A、化合物2B和化合物6B化合物具有优异的生物利用度和药效。
测试例5
经饮食诱导的肥胖(DIO)C57Bl/6J小鼠模型研究
6周龄C57Bl/6J小鼠给予高脂肪饮食34周。从第0天(35周第1天)开始，分别口服灌胃给予小鼠溶媒(2％KlucelLF，0.1％吐温80水溶液)；给予1、3或10mg/kg实施例2制备的化合物2A、化合物2B或实施例1制备的化合物MGL-3196，每组9只小鼠，连续给药23天。在平行研究中，从第0天(35周第1天)开始，分别口服灌胃给予小鼠溶媒(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水，用1NNaOH调节pH至9.0)或10、30或100μg/kg三碘甲腺原氨酸(T3)，每组9只小鼠，连续给药23天。在研究期间监测体重和食物摄入。在第22天进行BMD和身体成份分析。第23天尸检时，进行器官称重，并评估血液样品的胆固醇和其他血液生化参数。
本发明实施例2制备的化合物2A和化合物2B具有很好的降胆固醇和肝脏脂肪药效作用。
在本发明提及的所有文献都在本发明中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.一种式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，
Figure FDA0002246751140000011
式中，
X选自H或-C(R17R18)OZ，
Y选自H或-C(R19R20)OW，限定条件是X和Y不同时为氢；
Z和W各自独立地选自-C(O)OR5、-C(O)NHR5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-P(＝O)(X1R11)(X2R12)、-P(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-P(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、-CH2P(＝O)(X1R11)(X2R12)、-CH2P(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-CH2P(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、-P(＝S)(X1R11)(X2R12)、-P(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、-P(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-CH2P(＝S)(X1R11)(X2R12)、-CH2P(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、-CH2P(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-P(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、-P(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、-P(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)、-CH2P(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、-CH2P(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、-CH2P(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OP(＝O)(X1R11)(X2R12)、-OP(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-OP(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OCH2P(＝O)(X1R11)(X2R12)、-OCH2P(＝O)(X1R11)(X3R14R15)、-OCH2P(＝O)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OP(＝S)(X1R11)(X2R12)、-OP(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、-OP(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OCH2P(＝S)(X1R11)(X2R12)、-OCH2P(＝S)(X1R11)(X3R14R15)、-OCH2P(＝S)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OP(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、-OP(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、-OP(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)、-OCH2P(＝NR13)(X1R11)(X2R12)、-OCH2P(＝NR13)(X1R11)(X3R14R15)、-OCH2P(＝NR13)(X3R14R15)(X3R14R15)；
R1、R2、R3各自独立地选自下组：氢、氘、未氘代的或一个或者多个(优选为1-4个)氘代或全氘代的C1-C4烷基、羟基，或者R1、R2、R3其中两者与相邻的C结合形成取代或未取代的C3-C8环烷基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C4烷基、C3-C8环烷基、羟基、氨基、羰基、C2-C8酯基、氰基、醚基、硫醚基、C2-C8酰胺基、或磺酰胺基；
R4、R6、R7、R8、R9各自独立地选自下组：氢、氘、卤素；
R5为取代或者未取代的C1-C20烷基、取代或者未取代的C3-C20环烷基、取代或者未取代的4-20元杂环烷基、取代或者未取代的C6-C20芳基、取代或者未取代的C6-C20芳基-C1-C8烷基-、或取代或者未取代的5-12元杂芳基、取代或者未取代的5-12元杂芳基-C1-C8烷基-、取代或者未取代的C1-C4烷基-(取代或者未取代的C1-C4烷基-O)m-取代或者未取代的C1-C4烷基-，其中，m为1-8的正整数，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、羟基、氨基、氨基、C2-C8羰基、C2-C8酯基、氰基、醚基、硫醚基、C2-C8酰胺基、或磺酰胺基；
R10选自取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基或取代或未取代的4-10元杂环烷基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、羟基、氨基、氨基、C2-C8羰基、C2-C8酯基、氰基、醚基、硫醚基、C2-C8酰胺基、或磺酰胺基；
X1、X2各自独立地选自下组：氧、或硫；
X3为氮；
R11、R12、R13、R14、R15各自独立地选自下组基团：氢、取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C1-C20氘代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C4-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基，或者R11和R12与相邻的X1、X2和P结合形成取代或未取代的5-7元杂环烷基，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：氘、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、卤代C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、卤素、氨基、硝基、-COR16、-COOR16、-OCOOR16、氰基、羟基、酰胺基、磺酰胺基；
R16选自下组基团：氢、取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的C1-C20氘代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C6-C10芳基、氨基、取代或未取代的4-10元杂环烷基，其中所述取代指被一个或多个C6-C10芳基取代；
R17、R18、R19、R20各自独立地选自下组基团：氢、氘、取代或未取代的C1-C3烷基，限定条件是当X连接在N上且Y为氢时，R17、R18不同时为氢。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)和(IV-D)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，
Figure FDA0002246751140000031
其中，R1、R2、R3、R4、R17、R18、R19、R20、Z和W如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的化合物，所述的化合物具有式(V-A)、(V-B)、(V-C)和(V-D)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，
Figure FDA0002246751140000041
其中，R4、R17、R18、R19、R20、Z和W如权利要求1所述。
4.如权利要求1所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其特征在于，所述化合物选自下组：
Figure FDA0002246751140000051
Figure FDA0002246751140000061
Figure FDA0002246751140000071
Figure FDA0002246751140000081
Figure FDA0002246751140000091
Figure FDA0002246751140000101
Figure FDA0002246751140000111
Figure FDA0002246751140000121
Figure FDA0002246751140000131
Figure FDA0002246751140000141
Figure FDA0002246751140000151
Figure FDA0002246751140000161
Figure FDA0002246751140000171
Figure FDA0002246751140000181
5.一种制备如权利要求1所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
Figure FDA0002246751140000182
(1)式(VI)化合物在碱性条件下与XR或YR'反应生成式(VI-A)、式(VI-B)或式(Ib)；
(2)所述式(VI-A)或式(VI-B)或式(Ib)在碱性条件下和YR'或XR反应得到式(I)或式(Ia)所示的化合物；
其中，R、R'为离去基团。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物包含：
1)治疗有效量的权利要求1所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型；和2)药学上可接受的载体。
7.一种权利要求1所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，或如权利要求6所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于(i)制备甲状腺激素受体激动剂药物制剂或药物；(ii)制备与甲状腺激素受体活性降低相关疾病的药物制剂或药物；和/或(ii)用于制备预防和/或治疗选自下组的疾病的药物制剂或药物：炎症、癌症、心血管病症、感染、免疫性病症、代谢性病症，或其组合。
8.一种权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包含其它预防和/或治疗选自下组的疾病药物：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病，或其组合。
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的甲状腺激素受体为甲状腺激素α受体和/或甲状腺激素β受体。
10.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述疾病选自下组：非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、肝纤维化、肝硬化(如原发性胆汁性肝硬化)、胆结石、动脉粥样硬化、肥胖、高血脂、糖尿病。
11.一种甲状腺激素受体激动剂，其特征在于，所述的激动剂包含激动有效量的如权利要求1所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型。
12.一种体外非治疗性和非诊断性的增强或提高甲状腺激素受体活性的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：在体外培养体系中，将甲状腺激素受体或表达甲状腺激素受体的细胞与如权利要求1所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型进行接触，从而增强或提高甲状腺激素受体活性。
13.一种预防和/或治疗选自下组的疾病的方法：炎症、癌症、心血管病症、感染、免疫性病症、代谢性病症、糖尿病，其特征在于，将治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)或(Ia)所示的哒嗪酮或哒嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型施用于所需患者。
CN201911019555.XA 2019-10-24 2019-10-24 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物 Pending CN112707892A (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911019555.XA CN112707892A (zh) 2019-10-24 2019-10-24 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物
PCT/CN2020/123330 WO2021078274A1 (zh) 2019-10-24 2020-10-23 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物
EP20879564.1A EP4050008A4 (en) 2019-10-24 2020-10-23 COMPOUND OF PYRIDAZINONE OR PYRIDAZINE AND DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF
US17/755,164 US20230109134A1 (en) 2019-10-24 2020-10-23 Pyridazinone or pyridazine compound and derivative and pharmaceutical composition thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911019555.XA CN112707892A (zh) 2019-10-24 2019-10-24 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112707892A true CN112707892A (zh) 2021-04-27

Family

ID=75540372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911019555.XA Pending CN112707892A (zh) 2019-10-24 2019-10-24 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20230109134A1 (zh)
EP (1) EP4050008A4 (zh)
CN (1) CN112707892A (zh)
WO (1) WO2021078274A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113979963A (zh) * 2021-12-24 2022-01-28 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
WO2023125716A1 (zh) * 2021-12-28 2023-07-06 中国科学院上海药物研究所 一类喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3197249A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 David Craig Mcgowan Bicyclic pyridazinones as thyroid hormone receptor beta (tr-beta) agonists

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101228135A (zh) * 2005-07-21 2008-07-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为甲状腺激素受体激动剂的哒嗪酮衍生物
CN101801960A (zh) * 2007-09-20 2010-08-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 甲状腺激素类似物的前药
CN108101851A (zh) * 2012-09-17 2018-06-01 马德里加尔制药公司 合成甲状腺激素类似物及其多形体的方法
CN109574995A (zh) * 2018-01-23 2019-04-05 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的哒嗪酮化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111801324B (zh) * 2018-06-12 2021-10-22 四川海思科制药有限公司 甲状腺激素受体激动剂及其用途
US20220016137A1 (en) * 2018-12-05 2022-01-20 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation
BR112021010916A2 (pt) * 2018-12-05 2021-08-24 Viking Therapeutics, Inc. Composições e métodos para tratamento de distúrbios hepáticos

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101228135A (zh) * 2005-07-21 2008-07-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为甲状腺激素受体激动剂的哒嗪酮衍生物
CN101801960A (zh) * 2007-09-20 2010-08-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 甲状腺激素类似物的前药
CN108101851A (zh) * 2012-09-17 2018-06-01 马德里加尔制药公司 合成甲状腺激素类似物及其多形体的方法
CN109574995A (zh) * 2018-01-23 2019-04-05 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的哒嗪酮化合物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113979963A (zh) * 2021-12-24 2022-01-28 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
CN113979963B (zh) * 2021-12-24 2022-03-11 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
WO2023125716A1 (zh) * 2021-12-28 2023-07-06 中国科学院上海药物研究所 一类喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20230109134A1 (en) 2023-04-06
WO2021078274A1 (zh) 2021-04-29
EP4050008A4 (en) 2023-12-20
EP4050008A1 (en) 2022-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6947644B2 (ja) 重水素化ケノデオキシコール酸誘導体およびこの化合物を含む薬物組成物
CN111484477B (zh) 一种苯并吡啶酮杂环化合物及其用途
CN114269741A (zh) 环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用
CN113666923A (zh) 烷氧基烷基取代杂环基类抑制剂及其制备方法和应用
EP4050008A1 (en) Pyridazinone or pyridazine compound and derivative and pharmaceutical composition thereof
CN115109078A (zh) 嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用
CN111592528A (zh) 氘代的哒嗪酮及其衍生物和药物组合物
CN112778301A (zh) 四氢吡啶并嘧啶类抑制剂及其制备方法和应用
CN115043842A (zh) 胺基取代双环类抑制剂及其制备方法和应用
CN114835719A (zh) 取代双环并芳杂环胺类抑制剂及其制备方法和应用
CN114835703A (zh) 取代嘧啶并吡啶酮类抑制剂及其制备方法和应用
EP4032890A1 (en) Heterocyclic amide compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor and use thereof
JP2019535644A (ja) ジヒドロピリミジン化合物並びにその調製方法及び使用
CN112824410A (zh) 氮杂七元环类抑制剂及其制备方法和应用
CN112824420A (zh) 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用
CN113045569B (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN104817559B (zh) 氘代喹唑啉酮化合物以及包含该化合物的药物组合物
WO2024002373A1 (zh) 取代嘧啶并环类抑制剂及其制备方法和应用
JP7209723B2 (ja) 肝臓送達に基づくゲムシタビンプロドラッグであるヌクレオシドの環状リン酸エステル化合物および応用
WO2023143147A1 (zh) 一种哒嗪并吡啶酮类化合物、其药物组合物及应用
CN114380805A (zh) 取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用
CN115215844A (zh) 取代嘧啶并环类抑制剂及其制备方法和应用
CN114671866A (zh) 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
CN115215869A (zh) 取代三环类抑制剂及其制备方法和应用
CN113880804A (zh) 新型苯并咪唑化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination