JP7209723B2 - 肝臓送達に基づくゲムシタビンプロドラッグであるヌクレオシドの環状リン酸エステル化合物および応用 - Google Patents

Description

本発明は、肝臓特異的デリバリー技術（肝臓送達）（Ｌｉｖｅｒ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ（ＬＳＤ））に基づく抗癌プロドラッグであるヌクレオシドの環状リン酸
エステル化合物の調製および応用、又はその光学異性体、水和物、溶媒和物、薬用塩およ
び医薬組成物に関する。

肝がんは、肝臓で発生する原発性悪性腫瘍であり、肝硬変または肝線維化した患者にでよ
く見られる。ＷＨＯの統計によれば、毎年、世界で肝がんで亡くなっている人が７０万超
であり、肝がんは、２番目に死亡率の高い癌である。ウイルス性肝炎は、肝がんを引き起
こす要因であり、アジアとアフリカは、Ｂ型とＣ型ウイルス性肝炎の流行により、肝がん
が最も高頻度で発生する地区になっている。現在、肝がんへの治療は、学際的総合治療で
あり、主として手術、局所凝固療法、介入治療、放射線療法、化学療法、標的治療が含ま
れる。

現在、肝がんを治療するヌクレオシド類化学療法医薬品には限りがあり、フルオロウラシ
ルのみが第二選択療法に用いられ、ヌクレオシドが肝がんのような固形腫瘍に適用できな
い。シタラビンは、細胞内にホスホキナーゼの作用で一リン酸の形に転化され、さらにリ
ン酸化されて三リン酸の形にならなければ、腫瘍細胞のＤＮＡ複製を阻害できず、固形腫
瘍にデオキシシチジンキナーゼが足りないため、固形腫瘍に活性成分がより少なく、治療
効果がよくない。

本発明は、肝臓特異的デリバリー技術により、キナーゼリン酸化工程を回避する上で、肝
中の活性成分の濃度向上に成功した。

環状リン酸エステルによって修飾されたゲムシタビンプロドラッグは、肝でＣＹＰ３Ａ酵
素代謝を経て、ホスホキナーゼなしに、一リン酸化合物を生成する。具体的に、ヌクレオ
シド類化学療法医薬品は、細胞内で一連のホスホキナーゼの作用で三リン酸の形に転化し
なければ、腫瘍細胞のＤＮＡ複製を阻害できない。環状リン酸エステル（４－アリール－
２－オキソ－１，３，２－ジオキサホスホリナン）前駆体構造は、優れた肝臓特異的デリ
バリー機能を有し、メカニズムが非常に明らかであり、即ち、４－アリール置換位置は、
肝細胞でのシトクロムＰ４５０アイソザイムファミリーのうちのＣＹＰ３Ａによって特異
的に触媒され、水酸基を生成し、開環して負に帯電したリン酸中間体を生成し、当該物質
は、細胞膜を通過しにくくて細胞内に残り、ホスホジエステラーゼ触媒下で、加水分解、
β－脱離反応を経て、ヌクレオチド一リン酸化合物を生成し、続いて、ヌクレオチドキナ
ーゼ作用下で、生物学的活性を有するヌクレオチド三リン酸化合物を生成するとともに、
代謝副生成物であるアリールビニルケトンは、肝細胞に富んだ抗酸化およびフリーラジカ
ル成分であるグルタチオンと、１，４－付加反応を行い、クリアランスされ、当該付加生
成物は、副作用を有することがはまだ報告されていない。

ゲムシタビンは、毒性と副作用がより大く、肝臓特異的デリバリー技術により、肝中での
濃度を向上させ、毒性と副作用の低減に寄与する。

現在、活性が高く、肝臓送達性が強く、副作用が低い肝腫瘍治療薬がまだ見つからなかっ
た。そのため、本分野で、さらに強い肝臓特異的を持つ副作用が低い高活性の腫瘍治療薬
の開発を切望している。

本発明は、抗癌のゲムシタビンの環状リン酸エステルを合成し、その芳香族環置換基に対
してさらに改善することにより、肝臓送達作用を有する一連のプロドラッグを得、それら
は治療効果がさらに高く、毒性と副作用が小さくなる。

本発明の第一態様によれば、式Ｉに示される化合物、又はその光学異性体、薬学的に許容
される塩、水和物または溶媒和物を提供する。

Ｒ_１は、独立してハロゲン、ニトロ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、置換または非置換
のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換または
非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキルアミン基、置
換または非置換のＣ１－Ｃ６カルボキシル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６エステル基
、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルカノイル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキ
ルアミド基から選択され、ここで、前記の置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、
Ｃ１－Ｃ３ハロゲンアルキル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、シアノ基からなる群から
選択される１つ以上の置換基を有することをいい、
Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立してハロゲン（ＦまたはＣｌ）であり、
Ｒ_４は、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ
８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６エステル基、置換または非置換のＣ
２－Ｃ１０アルカノイル基からなる群から選択され、ここで、前記の置換とは、ハロゲン
、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲンアルキル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基
、シアノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基を有することをいい、
ｍは、０、１、２または３であり、

他の好ましい例において、Ｒ_４は、水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置
換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６エステル
基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され、ここで、前
記の置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲンアルキル基、ニト
ロ基、水酸基、アミノ基、シアノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基を有する
ことをいう。

他の好ましい例において、前記の化合物は、以下のものから選択される。

Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立してハロゲン（ＦまたはＣｌ）であり、
かつ、式Ｉ及び式ＩＩ中、キラルが明記しない限り、キラル中心のそれぞれは、Ｒ型また
はＳ型であり、

他の好ましい例において、Ｒ_２がＣｌであり、且つＲ_３がＦであり、Ｒ_２がＣｌであり、
且つＲ_３がＣｌであり、あるいはＲ_２がＦであり、且つＲ_３がＣｌである。

他の好ましい例において、前記の光学異性体には、互変異性体、シストランス異性体、配
座異性体、メソ化合物、およびエナンチオトピックまたはジアステレオトピックな関係に
ある光学異性体が含まれる。

他の好ましい例において、前記の化合物は、以下のものから選択される。

他の好ましい例において、前記式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物の塩は、式Ｉ及び式ＩＩ
に示される化合物と無機酸または有機酸との薬用塩であり、あるいは、前記式Ｉ及び式Ｉ
Ｉに示される化合物の塩は、式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物が塩基と反応して形成され
る薬用塩である。前記の式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物またはその塩は、無定形物質ま
たは結晶である。

本発明の第二態様によれば、医薬組成物を提供し、前記の医薬組成物は、治療有効量の本
発明の第一態様に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容される塩、水和物また
は溶媒和物と、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体とを含む。

本発明の第三態様によれば、肝がん（ＨＣＣ）に関連する急性または慢性疾患を治療及び
／または予防する医薬組成物の調製への、本発明の第一態様に記載の化合物又はその光学
異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の使用を提供する。
本発明の第四態様によれば、本発明の第一態様に記載の式Ｉに示される化合物の調製方法
を提供し、前記方法は、以下の工程を含む。

（ｉ－ａ）不活性溶媒において、式ＩＩに示される化合物と酸、塩化アシル、ハロアルキ
ル基とを反応させ、式Ｉに示される化合物を形成する、
ここで、各基は前記の通りである。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ－ａ）中、前記の試薬は、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまた
はそれらの組み合せからなる群から選択され、好ましくは、ＤＣＣ及びトリエチルアミン
である。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ－ａ）中、前記の不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメ
チルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはそれらの組み合せからな
る群から選択され、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びジクロロメタン溶媒
である。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ－ａ）の反応温度が－０－１００℃（好ましく
は２５±５℃程度）である。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ－ａ）の脱保護反応の反応時間が０．５－２４
時間であり、好ましくは、０．５－８時間である。

（ｉ－ｂ）不活性溶媒において、式ＩＩａに示される化合物でＴＢＳを除去し、式ＩＩに
示される化合物を形成する、

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ－ｂ）中、前記のＴＢＳを除去する試薬は、Ｔ
ＢＡＦ、氷酢酸、希塩酸またはそれらの組み合せからなる群から選択され、好ましくは、
塩酸エタノール溶液及びＴＢＡＦである。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ－ｂ）中、前記の不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはそれらの組み合せからなる群から選択され
、好ましくは、テトラヒドロフラン溶媒である。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ－ｂ）の反応温度が－５０－３０℃（好ましく
は２５±５℃程度）である。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ－ｂ）の脱保護反応の反応時間が０．５－６時
間であり、好ましくは、０．５－３時間であり、より好ましくは、０．５－２時間である
。

他の好ましい例において、前記の式ＩＩａに示される化合物は、以下の方法により調製さ
れる。

（ｉ－ｃ）不活性溶媒において、式ＩＩｂに示される化合物をＰＡ４００１－３と置換反
応させ、式ＩＩａに示される化合物を得る、
他の好ましい例において、工程（ｉ－ｃ）中、前記反応は、グリニャール試薬存在下で行
い、好ましくは、前記のグリニャール試薬は、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（
ｔ－ＢｕＭｇＣｌ）からなる群から選択される。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ－ｃ）の置換反応は、－５０－３０℃で（好ま
しくは２５±５℃程度で）行う。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ－ｃ）の置換反応の反応時間は、１－７２時間
であり、好ましくは、３－４８時間であり、より好ましくは、６－２４時間である。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ－ｃ）の不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合せからなる群から選択され、好ま
しくは、テトラヒドロフラン溶媒である。

注釈：
ｄＦｄＣ：ゲムシタビン、４－アミノ－１－（３,３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５
－ヒドロキシメチルオキソラン－２－イル）－１Ｈ－ピリミジン－２－オン、ｃａｓ：９
５０５８－８１－４
ｄＦｄＣＭＰ：４－アミノ－１－（３,３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－モノリン
酸エステルメチレンオキソラン－２－イル）－１Ｈ－ピリミジン－２－オン
本発明の範囲内で、本発明の上述の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説
明する各技術的特徴とは、互いに組み合わせることができ、それにより新しいまたは好ま
しい技術案を構成できる。スペースの制限のため、ここでは繰り返しない。

発明者は、長期にわたって鋭意検討を重ねたところ、大量の化合物をスクリーニングして
研究することにより、特定の構造を有する式Ｉおよび式ＩＩに示される化合物（ただし、
ベンゼン環部分の２位および５位が特定のハロゲンである）は、驚くべきことに、非常に
優れた抗肝がん活性を有し、肝臓送達性を大きく向上させ、また毒性と副作用を顕著に低
減できることを初めて発見した。本発明者らは、以上の知見に基づき、本発明を完成した
。

用語
本発明に用いられる用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、１～６個の炭素原子を有する直
鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、または類似基をいう
。
本発明に用いられる用語「Ｃ２－Ｃ６アルカノイル基」とは、「１～６個の炭素原子を有
する直鎖または分岐鎖アルキル基－カルボニル基」構造の置換基、例えばアセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基、または類似基をいう。
本発明に用いられる用語「Ｃ１－Ｃ６アルキルアミン基」とは、「１～６個の炭素原子を
有する直鎖または分岐鎖アルキル基－アミン基」構造の置換基、例えばメチルアミノ基、
ジメチルアミノ基、エチルアミン基、プロピルアミン基、ジエチルアミン基、または類似
基をいう。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩをいう。
本発明において、用語「含有する」、「含む」または「からなる」は、それぞれの成分が
一緒に本発明の混合物または組成物に応用できることをいう。そのため、用語「主に．．
．から構成する」及び「．．．から構成する」は、用語「含有する」に含まれる。
本発明において、用語「薬学的に許容される」成分とは、ヒト及び／または動物に適用し
て、過度の副反応（例えば、毒性、刺激及びアレルギー反応）なしに合理的なリスク／ベ
ネフィット比を有する物質をいう。
本発明において、用語「有効量」とは、目的の疾患または状况を治療、緩和または予防す
る治療剤の量、或いは検出できる治療または予防効果を表現する量をいう。ある対象に対
する正確な有効量は、当該対象の体型や健康状態、病症の性質と程度、および投与される
治療剤及び／または治療剤の組み合わせに依頼する。そのため、予め正確な有効量を指定
することが無駄である。しかしながら、ある所定の状况について、当該有効量は、一般的
な実験で決定でき、臨床的にも医師が判断できるものである。
本発明において、特に記載されない限り、用語「置換」とは、基上の１つ以上の水素原子
がハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲンアルキル基、ニトロ基、水酸基
、アミノ基、シアノ基からなる群から選択される置換基で置換されることをいう。
特に記載されない限り、本発明に記載のすべての化合物には、存在可能なすべての光学異
性体、例えばキラル単一化合物、または種々なキラルの異なる化合物の混合物（即ちラセ
ミ化合物）が含まれる。本発明に記載のすべての化合物のうち、各不斉炭素原子は、Ｒ型
またはＳ型、またはＲ型とＳ型との混合物であってもよい。
本発明に用いられる用語「本発明の化合物」とは、式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物をい
う。当該用語は、さらに式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物の種々な結晶形、薬学的に許容
される塩、水和物または溶媒和物を含む。
本発明に用いられる用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物と酸または塩基
との、医薬品として適用される塩をいう。薬学的に許容される塩は、無機塩と有機塩を含
む。好ましい塩は、本発明の化合物と酸との塩である。塩形成に適合な酸は、塩酸、臭化
水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等
の有機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸が含まれるが、これら
に限らない。
本発明におけるいくつの化合物は、水または種々な有機溶媒で結晶または再結晶し、この
場合に、種々な溶媒和物を形成できる。本発明の溶媒和物は、化学量論の水和物のような
溶媒和物を含み、さらに、低圧昇華乾燥法で調製された、変数である水を含有する化合物
を含む。
なお、本発明の化合物が調製された後、種々な熱力学的に安定な異性体、例えば互変異性
体、配座異性体、メソ化合物及びエナンチオトピックまたはジアステレオトピックな関係
にある光学異性体等が存在する可能性があり、当業者にとって、本発明の開示を読んだ上
、上記の変更が自明なことになろう。

式Ｉに示される化合物及びその調製
肝臓送達機構により、抗癌ヌクレオチド類医薬品を肝細胞で放出させる効率的かつ低毒性
の肝臓送達プロドラッグを提供するために、発明者は、式Ｉに示される化合物を調製した
。

ここで、
各Ｒ_１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、置換
または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基
、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル
アミン基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６カルボキシル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ
６エステル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルカノイル基、置換または非置換のＣ２
－Ｃ６アルキルアミド基から選択され、ここで、前記の置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３
アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲンアルキル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、シアノ基か
らなる群から選択される１つ以上の置換基を有することをいい、
Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立してハロゲン（ＦまたはＣｌ）であり、
Ｒ_４は、独立して水素、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換の
Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６エステル基、置換または非
置換のＣ２－Ｃ６アルカノイル基から選択され、ここで、前記の置換とは、ハロゲン、Ｃ
１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲンアルキル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、シ
アノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基を有することをいい、
ｍは、０、１、２または３である、
且つ、式Ｉ中、キラルが明記しない限り、キラル中心のそれぞれは、Ｒ型またはＳ型であ
る。

前記の化合物は、消旋体であっても、光学異性体であってもよく、両方とも一定の抗癌活
性を有する。好ましくは、前記の式Ｉに示される化合物は、以下の構造を有する。

他の好ましい例において、前記のＰ２とリン酸エステル環構造での４位の芳香族基とは互
いにシス型になり、且つＰ２がＲ型であり、Ｃ４がＳ型である。

他の好ましい例において、Ｒ_２がＣｌであり、且つＲ_３がＦであり、あるいはＲ_２がＣｌ
であり、且つＲ_３がＣｌであり、あるいはＲ_２がＦであり、且つＲ_３がＣｌである。

他の好ましい例において、前記の光学異性体には、互変異性体、シストランス異性体、配
座異性体、メソ化合物、及びエナンチオトピックまたはジアステレオトピックな関係にあ
る光学異性体が含まれる。

他の好ましい例において、前記の化合物は、以下のものから選択される。

一般式ＩＩに示される化合物の調製方法は、以下のとおりである。
テトラヒドロフラン溶液にＰＡ４００１－３化合物を加え、その後、０℃で、ｔｅｒｔ－
ブチルマグネシウムクロリドを滴下し、３０分間反応させ、その後、一気にＩＩｂ化合物
を加え、一晩反応させ、クエンチし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
、得られた中間体ＩＩａ、ＩＩａを塩酸エタノール溶液に加え、保護基ＴＢＳを除去し、
一般式ＩＩに示される化合物を得、ＩＩと酸、塩化アシル、ハロアルキル基と反応させて
一般式Ｉに示される化合物を得た。

ここで、各反応物は、市販品のまま入手してもよく、市販の原材料を用いて、本分野での
一般的な方法により調製されてもよい。

医薬組成物及び施用方法
本発明の化合物は、肝がんへの阻害活性に優れるため、本発明の化合物及びその種々な結
晶形、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒和物、および本発明の化
合物を主な活性成分として含む医薬組成物は、がん、特に肝がん及びそれに関連する症状
を治療、予防および緩和することに適用できる。

本発明の医薬組成物は、安全有効量の範囲内において、本発明の化合物またはその薬理学
的に許容される塩及び薬理学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全有
効量」とは、重い副作用を引き起こさなくて病状を顕著に改善するに十分な化合物の量を
いう。通常、医薬組成物は、０．１－１０００ｍｇの本発明の化合物／剤を含有し、より
好ましくは、０．５～５００ｍｇの本発明の化合物／剤を含有する。好ましくは、前記の
「一剤」は、一つのカプセルまたは錠剤をいう。

「薬学的に許容される担体」とは、一つまたは複数の相容性固体または液状充填材または
ゲル物質をいい、人に適用し、十分な純度及び十分に低い毒性を持つ必要がある。ここで
、「相容性」とは、組成物中の各成分同士、または本発明の化合物と互いにブレンドでき
、化合物の薬物効果を顕著に低減しないことをいう。薬学的に許容される担体のいくつか
の例として、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテート等）、ゼラチン、タルク、固形
潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油
（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレ
ングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えば、トゥイ
ーン（登録商標））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、調味剤、安
定剤、抗酸化剤、防腐剤、発熱性物質除去水等が挙げられる。

本発明の化合物または医薬組成物の施用方式については、特に限定されず、代表的な施用
方式は、経口投与、直腸内投与、非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与）
、及び局所投与を含む（これらに限らない）。特に好ましい施用方式は、経口投与である
。
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。これらの
固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのよう
な一般的な不活性賦形剤（または担体）の少なくとも一つと混合し、あるいは下述の成分
と混合する：（ａ）充填材または相溶化剤、例えば、澱粉、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マ
ンニトール及びケイ酸、（ｂ）粘着剤、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン
酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアラビアガム、（ｃ）保湿剤、例え
ば、グリセリン、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、じゃがいも澱粉または
キャッサバ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延
剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アミン化合物、（ｇ）湿潤剤
、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリル、（ｈ）吸着剤、例えば、カ
オリン、及び（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混
合物。カプセル、錠剤及び丸剤では、剤形が緩衝剤を含んでも良い。

錠剤、シューガーピルズ、カプセル、丸剤及び顆粒剤のような固体剤形は、ケーシング、
本分野での公知の他の材料のようなコーティング及びシェル材により調製されることがで
きる。その中、不透明剤を含んでもよく、また、このような組成物では、活性化合物また
は化合物の放出が遅延して、消化道内のある部位で放出されてもよい。用いられる埋込成
分の例として、ポリマー及びワックス類物質が挙げられる。必要に応じて、活性化合物は
、上述の賦形剤の中の一つまたは複数と、マイクロカプセルになる可能性がある。

経口投与のための液状剤形としては、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップ
またはチンキ剤が挙げられる。液状剤形には、活性化合物以外に、本分野で通常に用いら
れる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エタノール
、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタン
ジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油
、オリーブ油、ひまし油及びごま油またはこれらの混合物等が含まれる。

組成物には、これらの不活性希釈剤以外に、助剤、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘
味料、矯味剤及び香料が含まれる。

懸濁液には、活性化合物以外に、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アル
ミニウムメトキシド及び寒天またはこれらの混合物等が含まれる。

非経口注射のための組成物は、生理学的に許容される無菌の含水または非水溶液、分散液
、懸濁液または乳液、及び改めて無菌の注射溶液または分散液に溶解するための無菌粉末
が含まれる。適切な含水及び非水担体、希釈剤、溶媒または賦形剤には、水、エタノール
、ポリオール及びそれらの適切な混合物が含まれる。

局所投与のための本発明の化合物の剤形には、軟膏剤、散剤、パッチ剤、噴射剤及び吸入
剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で生理学的に許容される担体及び任意の防腐剤、
緩衝剤、または必要に応じて必要としうる推進剤とともに混合される。

本発明の化合物は、単独投与されてもよく、または他の薬学的に許容される化合物と併用
して投与されてもよい。

医薬組成物を使用するとき、安全有効量の本発明の化合物を、治療される哺乳動物（例え
ば、人）に適用し、ここで、施用時の使用量は、薬学的に認められる効果的な投与使用量
であり、６０ｋｇの人に対して、１日あたり投与使用量は、通常０．２～１０００ｍｇ、
好ましくは０．５～５００ｍｇである。無論、具体的な使用量は、投与経路、患者の健康
状態等の要素を考えする上で定めなければならず、熟練した医師にとっての技能範囲にあ
る。

本発明は、主として以下の利点を含む。
（１）肝臓送達性が高く、化合物が肝細胞でのシトクロムＰ４５０アイソザイムファミリ
ーのうちのＣＹＰ３Ａのみに特異的に触媒され、活性分子が生成させ、当該活性分子は、
大量の負の電荷を持ち、肝外に排出されにくく、そのため、肝での濃度がより高く、肝臓
送達効果を達成する。
（２）活性が高く、肝臓送達性により、より多くの医薬品が肝に存在し、抗癌活性も顕著
に向上させることができる。
（３）毒性と副作用が低い：同じ使用量のプロドラッグは、肝臓外で、活性分子に代謝さ
れる量が非常に少ないため、腎臓、骨髄等の主な臓器への毒性が大きく低減される。
以下、具体な実施例により、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を例示
するためだけに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである
。以下の実施例で具体な条件が明記されない実験方法は、一般的な条件で、またはメーカ
ーによって推奨される条件で行う。特に明記しない限り、百分率及び部数は、重量として
算出される。

実施例１ ＰＡ４００１（比較例）
合成経路：

実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４００１－２の合成：
化合物ＰＡ４００１－１（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１４．３ｇ、１１
４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、氷浴でゆっくりｔｅｒｔ－ブチルジメチ
ルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ、１４．３ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で、室
温で反応を一晩攪拌し、反応終了後、ゆっくり水（４００ｍＬ）に加え、１５分間攪拌し
、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピ
ン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより分離精製し（溶離液：ＭｅＯＨ：
ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ）＝１：３０）、ＰＡ４００１－２（９．３ｇ）を得、収率９９％であっ
た。
工程２）化合物ＰＡ４００１－３の合成：
化合物ＰＡ４００１－２（９．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）をメタノール（９５ｍｌ）に加え、
氷浴で４０％のトリフルオロ酢酸水溶液（５０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌し、飽和
ＮａＨＣＯ_３溶液で速く中和し、エバポレーターでメタノールを除去し、水（２００ｍＬ
）を加え、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより分
離精製し（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ）＝１：２０）、白色固体である化合物Ｐ
Ａ４００１－３（６．０ｇ）を得、収率８４％であった。
工程３）化合物ＰＡ４００１－５の合成：
化合物ＰＡ４００１－３（３７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解さ
せ、氷浴で、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド溶液（３．０ｍＬ、
３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌し、ＰＡ４００１－４（４４２ｍｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えてクエン
チし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより分離精製
し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、ＰＡ４００１－５（２７０ｍｇ）を得、
収率４４％であった。
工程４）化合物ＰＡ４００１の合成：
化合物ＰＡ４００１－５（２７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に加え、
氷浴でゆっくり１ｍｏｌ／ＬのＴＢＡＦ溶液（１ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌した
。反応終了後、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（４×４０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグ
ラフィーカラムにより分離精製し（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ）＝１：２０）、
さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（展開剤：ＭｅＯＨ：ＤＣ
Ｍ（Ｖ：Ｖ）＝１：１０）、最後にＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラムによ
り精製し、凍結乾燥してライトホワイト固体であるＰＡ４００１（３３ｍｇ）を得、収率
１５％であった。

実施例２ ＰＡ４００２
合成経路：

工程１）化合物ＰＡ４００２－２の合成：
化合物ＰＡ４００１－３（３７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解さ
せ、氷浴で、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド溶液（３．０ｍＬ、
３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌し、ＰＡ４００２－１（４６４ｍｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を
加えてクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに
より分離精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、ＰＡ４００２－２（９０ｍ
ｇ）を得、収率１４．３％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４００２の合成：
化合物ＰＡ４００２－２（９０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、
氷浴でゆっくり１ｍｏｌ／ＬのＴＢＡＦ溶液（０．３５ｍＬ）を滴下し、室温で２ｈ攪拌
した。反応終了後、１００ｍｌの水を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロ
マトグラフィーカラムにより分離精製し（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ）＝１：２
０）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（展開剤：ＭｅＯＨ
：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ）＝１：１０）、最後にＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラ
ムにより精製し、凍結乾燥して、ライトホワイト固体であるＰＡ４００２（１４．５ｍｇ
）を得、収率１９．７％であった。

実施例３ ＰＡ４００３
合成経路：

実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４００３－２の合成：
化合物ＰＡ４００１－３（３７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解さ
せ、氷浴で、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド溶液（３．０ｍＬ、
３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌し、ＰＡ４００３－１（４６４ｍｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えてクエン
チし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより分離精製
し（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、ＰＡ４００３－２（２５０ｍｇ
）を得、収率４３％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４００３の合成：
化合物ＰＡ４００３－２（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に
加え、氷浴でゆっくり１ｍｏｌ／ＬのＴＢＡＦ溶液（０．４２ｍＬ）を滴下し、室温で２
ｈ攪拌した。反応終了後、１２０ｍｌの水を加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し
、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーカラムにより分離精製し（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ）＝
１：２０）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（展開剤：Ｍ
ｅＯＨ：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ）＝１：１０）、最後にＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ
ーカラムにより精製し、凍結乾燥して、ライトホワイト固体であるＰＡ４００３（８ｍｇ
）を得、収率１０％であった。

実施例４ ＰＡ４００４
合成経路：

実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４００４－２の合成：
化合物ＰＡ４００１－３（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解
させ、氷浴で、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド溶液（１８．６ｍ
Ｌ、１８．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌し、ＰＡ４００４－１（３．０７ｇ、７
．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（１
００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフ
ィーカラムにより分離精製し（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、ＰＡ
４００４－２（１．６ｇ）を得、収率４８％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４００４の合成：
化合物ＰＡ４００４－２（１．６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を２５％の塩酸エタノール溶液
（１２ｍＬ）に加え、室温で４ｈ攪拌した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ値
が中性になるまで中和し、エバポレーターでエタノールを除去した後、１００ｍｌの水を
加え、酢酸エチル（４×８０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラムによ
り精製し、ライトホワイト固体であるＰＡ４００４（１．０５ｇ）を得、収率８０％であ
った。

実施例５ ＰＡ４００６
合成経路：

実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４００６－２の合成：
化合物ＰＡ４００１－３（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶
解させ、氷浴で、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド溶液（２．８ｍ
Ｌ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌し、ＰＡ４００６－１（４８２ｍｇ、１．２
ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０
ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー
カラムにより分離精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、ＰＡ４００６－２
（１８０ｍｇ）を得、収率３５％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４００６の合成：
化合物ＰＡ４００６－２（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に加
え、氷浴でゆっくりＴＦＡ溶液（１ｍＬ）を滴下し、室温で１６ｈ攪拌した。反応終了後
、１００ｍｌの水を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカ
ラムにより分離精製し（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ）＝１：２０）、さらにシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（展開剤：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ
）＝１：１０）、最後にＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラムにより精製し、
凍結乾燥してライトホワイト固体であるＰＡ４００６（４０ｍｇ）を得、収率２７％であ
った。

実施例６ ＰＡ４００８
合成経路：

実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４００８－２の合成：
化合物ＰＡ４００１－３（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶
解させ、氷浴で、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド溶液（２．８ｍ
Ｌ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌し、ＰＡ４００８－１（４６４ｍｇ、１．２
ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ
）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカラ
ムにより分離精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、ＰＡ４００８－２（１
９０ｍｇ）を得、収率３８％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４００８の合成：
化合物ＰＡ４００８－２（１９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に加え
、氷浴でゆっくりＴＦＡ溶液（１ｍＬ）を滴下し、室温で１６ｈ攪拌した。反応終了後、
１００ｍｌの水を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラ
フィーカラムにより精製し、凍結乾燥して、ライトホワイト固体であるＰＡ４００８（１
２３ｍｇ）を得、収率７９％であった。

実施例７ ＰＡ４００９
合成経路：

実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４００９－２の合成：
化合物ＰＡ４００１－３（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶
解させ、氷浴で、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド溶液（２．８ｍ
Ｌ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌し、ＰＡ４００９－１（４６４ｍｇ、１．２
ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ
）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカラ
ムにより分離精製し（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、ＰＡ４００９
－２（２３０ｍｇ）を得、収率４６％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４００９の合成：
化合物ＰＡ４００９－２（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に加
え、氷浴でゆっくりＴＦＡ溶液（１ｍＬ）を滴下し、室温で１６ｈ攪拌した。反応終了後
、１００ｍｌの水を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカ
ラムにより分離精製し（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ）＝１：２０）、さらにシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（展開剤：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ
）＝１：１０）、最後にＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラムにより精製し、
凍結乾燥してライトホワイト固体であるＰＡ４００９（４５ｍｇ）を得、収率２４％であ
った。

実施例８ ＰＡ４０１０
合成経路：

実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４０１０－２の合成：
化合物ＰＡ４００１－３（３２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに
溶解させ、氷浴で、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド溶液（３ｍＬ
、３ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌し、ＰＡ４０１０－１（３９０ｍｇ、１．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を
加えてクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに
より分離精製し（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、ＰＡ４０１０－２
（１９４ｍｇ）を得、収率３６．６％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４０１０の合成：
化合物ＰＡ４０１０－２（１９４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２５％の塩酸エタノール溶液
（４ｍＬ）に加え、室温で４ｈ攪拌した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ値が
中性になるまで中和し、エバポレーターでエタノールを除去した後、加２０ｍｌ水、酢酸
エチル（４×４０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラムにより精製し、
ライトホワイト固体であるＰＡ４０１０（３０ｍｇ）を得、収率２０％であった。

実施例９ ＰＡ４０１１
合成経路：

実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４０１１－２の合成：
化合物ＰＡ４００１－３（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに
溶解させ、氷浴で、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド溶液（２．８
ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌し、ＰＡ４０１１－１（４６４ｍｇ、１．
２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（２０ｍ
Ｌ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー
カラムにより分離精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、ＰＡ４０１１－２
（２００ｍｇ）を得、収率４０％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４０１１の合成：
化合物ＰＡ４０１１－２（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、
氷浴でゆっくり１ｍｏｌ／ＬのＴＢＡＦ溶液（０．４８ｍＬ）を滴下し、室温で２ｈ攪拌
した。反応終了後、１００ｍｌの水を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロ
マトグラフィーカラムにより分離精製し（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ）＝１：２
０）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（展開剤：ＭｅＯＨ
：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ）＝１：１０）、最後にＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラ
ムにより精製し、凍結乾燥してライトホワイト固体であるＰＡ４０１１（９５ｍｇ）を得
、収率５８％であった。

実施例１０ ＰＡ４０１２
合成経路：

実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４０１２－２の合成：
化合物ＰＡ４００１－３（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）に溶解させ、氷浴で、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド溶液（
２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を滴下し、滴下終了後、反応液を室温で２時
間攪拌し、再度０℃に冷却し、ＰＡ４０１２－１（３８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加
え、その後、反応液を室温で一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で反
応をクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、
濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより分離精製し（溶離液
：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、白色固体であるＰＡ４０１２－２（２８０
ｍｇ）を得、収率５４％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４０１２の合成：
化合物ＰＡ４０１２－２（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を３．６％の塩酸エタノール
溶液（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で反応を２時間攪拌した。反応終了後、飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３溶液でｐＨ値が７．５程度になるまで中和し、エバポレーターでエタノールを除去し
た後、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより
分離精製し（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、粗生成物を得、粗生成
物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラムにより精製し、ライトホワイト固体
であるＰＡ４０１２（２５ｍｇ）を得、収率１１％であった。

実施例１１ ＰＡ４０１３
合成経路：

実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４０１３－２の合成：
化合物ＰＡ４００１－３（３７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍ
ｌ）に溶解させ、氷浴で、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド溶液（
３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で反応液を１時間攪拌し、再
度０℃に冷却し、ＰＡ４０１３－１（３７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、反
応液を室温で一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で反応をクエンチし
、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、スピン乾
燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより分離精製し（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯ
Ｈ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、白色固体であるＰＡ４０１３－２（２１８ｍｇ）を得、収率
３５％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４０１３の合成：
化合物ＰＡ４０１３－２（２１８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を３．６％の塩酸エタノール
溶液（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で反応を２時間攪拌した。反応終了後、飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３溶液でｐＨ値が中性になるまで中和し、エバポレーターでエタノールを除去した後、
酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラムに
より精製し、白色固体であるＰＡ４０１３（８９ｍｇ）を得、収率５１％であった。

実施例１２ ＰＡ４０１４
合成経路：

実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４０１４－２の合成：
化合物ＰＡ４００１－３（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに
溶解させ、氷浴で、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド溶液（２．８
ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌し、ＰＡ４０１４－１（４４５ｍｇ、１．
２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（２０ｍ
Ｌ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー
カラムにより分離精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、ＰＡ４０１４－２
（３１０ｍｇ）を得、収率３８％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４０１４の合成：
化合物ＰＡ４０１４－２（３１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、
氷浴でゆっくり１ｍｏｌ／ＬのＴＢＡＦ溶液（０．７６ｍＬ）を滴下し、室温で２ｈ攪拌
した。反応終了後、１００ｍｌの水を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルク
ロマトグラフィーカラムにより分離精製し（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ）＝１：
２０）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（展開剤：ＭｅＯ
Ｈ：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ）＝１：１０）、最後にＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーカ
ラムにより精製し、凍結乾燥して、ライトホワイト固体であるＰＡ４０１４（１５０ｍｇ
）を得、収率６０％であった。

実施例１３ ＰＡ４０１７
合成経路：

実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４０１７－２の合成：
化合物ＰＡ４００１－３（３７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍ
ｌ）に溶解させ、氷浴で、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド溶液（
３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で反応液を１時間攪拌し、再
度０℃に冷却し、ＰＡ４０１７－１（３７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、反
応液を室温で一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で反応をクエンチし
、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、スピン乾
燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより分離精製し（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯ
Ｈ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、白色固体であるＰＡ４０１７－２（１８０ｍｇ）を得、収率
２９％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４０１７の合成：
化合物ＰＡ４０１７－２（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を３．６％の塩酸エタノール
溶液（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で反応を２時間攪拌した。反応終了後、飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３溶液でｐＨ値が中性になるまで中和し、エバポレーターでエタノールを除去した後、
酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラムに
より精製し、白色固体であるＰＡ４０１７（８３ｍｇ）を得、収率５８％であった。

実施例１４ ＰＡ４０１８
合成経路：

実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４０１８－２の合成：
化合物ＰＡ４００１－３（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに
溶解させ、氷浴で、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド溶液（１．９
ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌し、ＰＡ４０１８－１（３２１ｍｇ、０．
８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（２０ｍ
Ｌ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー
カラムにより分離精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、ＰＡ４０１８－２
（１２０ｍｇ）を得、収率３５％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４０１８の合成：
化合物ＰＡ４０１８－２（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、
氷浴でゆっくり１ｍｏｌ／ＬのＴＢＡＦ溶液（０．２８ｍＬ）を滴下し、室温で２ｈ攪拌
した。反応終了後、１００ｍｌの水を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルクロ
マトグラフィーカラムにより分離精製し（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ）＝１：２
０）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（展開剤：ＭｅＯＨ
：ＤＣＭ（Ｖ：Ｖ）＝１：１０）、最後にＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラ
ムにより精製し、凍結乾燥してライトホワイト固体であるＰＡ４０１８（２０ｍｇ）を得
、収率２０％であった。

実施例１５ ＰＡ４０２１
合成経路：

実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４０２１－２の合成：
化合物ＰＡ４００１－３（３７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍ
ｌ）に溶解させ、氷浴で、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド溶液（
３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で反応液を１時間攪拌し、再
度０℃に冷却し、ＰＡ４０２１－１（４０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、反
応液を室温で一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で反応をクエンチし
、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、スピン乾
燥し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより分離精製し（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯ
Ｈ（Ｖ：Ｖ）＝２０：１）、白色固体であるＰＡ４０２１－２（２１０ｍｇ）を得、収率
３９．７％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４０２１の合成：
化合物ＰＡ４０２１－２（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を３．６％の塩酸エタノール
溶液（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で反応を２時間攪拌した。反応終了後、飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３溶液でｐＨ値が中性になるまで中和し、エバポレーターでエタノールを除去した後、
酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーカラムに
より精製し、白色固体であるＰＡ４０２１（６４ｍｇ）を得、収率３１％であった。

表１ 各実施例で調製された化合物が下記の表に示される

表２ 各実施例に調製された化合物のＮＭＲが下記の表に示される

実施例１６ インビトロでのヒト肝ミクロソーム代謝の評価
測定方法：
１）試薬の供給源
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ、Ｈｕｍａｎ Ｌｉｖｅｒ Ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ）は、Ｉ
ＶＴ（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から購入され、ロット番号がＳＳ
Ｐであり、商品番号がＸ００８０７０である。
試験化合物ＰＡ４００１、ＰＡ４００２、ＰＡ４００３、ＰＡ４００４は、ＺＨＥＪＩＡ
ＮＧ ＰＡＬＯ ＡＬＴＯ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣによって合成され
、メタノール（国薬試薬）に溶解させ、濃度が２５ｍＭである保存液にした。
２）反応プロセス
酵素触媒反応は、１００ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４緩衝溶液（ｐＨ ７．４）で行い、試験化合
物濃度が２５μＭであり、ヒト肝ミクロソーム濃度が２ｍｇ／ｍｌであり、ＮＡＤＰＨ濃
度が２ｍＭであった。反応は、最後に添加されたＮＡＤＰＨによって開始され、恒温振と
う水浴で５ｍｉｎ反応させた直後、１．５倍体積の内部標準（ＰＭＰＡ）含有メタノール
を加えて反応を停止させた。
３）サンプル処理と分析方法
Ｉ サンプル前処理：
Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ卓上型遠心分離機により、最大回転数１３，６００ｒｐｍで２０分間
遠心した。上澄み液を取り、窒素送風機で乾かした後、再度移動相Ａ（０．１％ギ酸ｖ／
ｖの水溶液）に溶解させた。
ＩＩ 液相勾配：

分析カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ ｃｏｌｕｍｎ
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
ＩＩＩ 質量分析の条件
イオン源：エレクトロスプレーのイオン源
イオンモード：陽イオンモード
キャピラリー電圧：３．０ｋＶ
温度：５００℃
脱溶媒ガス流量：１００Ｌ／ｈ
スキャン時間：０．０２５ｓ
コーン電圧：４０Ｖ
衝突エネルギー：１８ｅＶ
Ｑ１（ｍ／ｚ）：３５８
Ｑ３（ｍ／ｚ）：１５２

表３ インビトロでのヒト肝ミクロソーム代謝化合物が一リン酸生成物ｄＦｄＣＭＰを放
出するレート

結果分析：インビトロで、化合物ＰＡ４００１、ＰＡ４００２、ＰＡ４００３、ＰＡ４０
０４のいずれも、ヒト肝ミクロソームによって活性化されて一リン酸代謝生成物になり、
異なる化合物は、転化速度に有意な差が見られた。ＰＡ４００２とＰＡ４００４は、意外
とｄＦｄＣＭＰに転化される速度が、ＰＡ４００１よりも高くなり、且つＰＡ４００３よ
りもはるかに高くなった。その中、ＰＡ４００２とＰＡ４００４の転化速度は、それぞれ
ＰＡ４００３の７．３倍と９．５倍であり、それぞれＰＡ４００１の１．０倍と１．３倍
であった（表３）。

実施例１７ インビトロでのヒト肝ミクロソーム代謝の評価
測定方法：
１）試薬の供給源
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ、Ｈｕｍａｎ Ｌｉｖｅｒ Ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ）は、Ｉ
ＶＴ（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から購入され、商品番号がＸ００
８０７０であり、ロット番号がＩＱＦである。
試験化合物は、ＺＨＥＪＩＡＮＧ ＰＡＬＯ ＡＬＴＯ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ
Ｓ ＩＮＣによって合成され、メタノール（国薬試薬）に溶解させ、濃度が２５ｍＭであ
る保存液にした。
２）反応プロセス
酵素触媒反応は、１００ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４緩衝溶液（ｐＨ ７．４）で行い、試験化合
物濃度が２５μＭであり、ヒト肝ミクロソーム濃度が２ｍｇ／ｍｌであり、ＮＡＤＰＨ濃
度が２ｍＭであった。反応は、最後に添加されたＮＡＤＰＨによって開始され、恒温振と
う水浴で５ｍｉｎ反応させた直後、１．５倍体積の内部標準（ＰＭＰＡ）含有メタノール
を加えて反応を停止させた。
３）サンプル処理及び分析方法
Ｉ サンプル前処理：
Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ卓上型遠心分離機により、最大回転数１３，６００ｒｐｍで２０分間
遠心した。上澄み液を取り、窒素送風機で乾かした後、再度移動相Ａ（０．１％ギ酸ｖ／
ｖの水溶液）に溶解させた。
ＩＩ 液相勾配：
［０２７７］

分析カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ ｃｏｌｕｍｎ
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
ＩＩＩ 質量分析の条件
イオン源：エレクトロスプレーのイオン源
イオンモード：陽イオンモード
キャピラリー電圧：３．０ｋＶ
温度：５００℃
脱溶媒ガス流量：１００Ｌ／ｈ
スキャン時間：０．０２５ｓ
コーン電圧：４０Ｖ
衝突エネルギー：１８ｅＶ
Ｑ１（ｍ／ｚ）：３５８
Ｑ３（ｍ／ｚ）：１５２
表４ インビトロでヒト肝ミクロソーム代謝化合物が一リン酸生成物ｄＦｄＣＭＰを放出
するレート

結果分析：インビトロで、各化合物のいずれも、ヒト肝ミクロソームによって活性化され
て一リン酸代謝生成物になり、異なる化合物の転化速度は、有意な違いがあった。ＰＡ４
０１２とＰＡ４０１１は、意外とｄＦｄＣＭＰに転化される速度がＰＡ４００４よりも顕
著に高くなった。その中、ＰＡ４０１２とＰＡ４０１１の転化速度は、それぞれＰＡ４０
０４の３．５倍と３．２倍（表４）であった。
以上のようにして、本発明に係る式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物は、より高い活性、及
びより低い毒性や副作用を持つため、より高い安全性を有する。
本発明において言及されるすべての文献は、本発明において参照として援用され、各文献
は、単独的に参照として引用される。さらに、本発明の上記の内容を読んだ後、当業者は
本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も本出願の添付
の特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解すべきである。

Claims (4)

1. 下式で表される化合物から選ばれる一の化合物、又はその光学異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
   
   

   
2. 前記式に示される化合物の塩は、前記式に示される化合物が無機酸または有機酸と反応して形成される薬用塩であり、あるいは、前記式に示される化合物の塩は、式に示される化合物が塩基と反応して形成される薬用塩であることを特徴とする、
   請求項１に記載の化合物、又はその光学異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
3. 治療有効量の請求項１または２に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、
   薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体とを含むことを特徴とする、
   医薬組成物。
4. 肝がんを治療及び／または予防する医薬組成物の調製への請求項１または２に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の使用。