JP2021506841A - 肝臓送達に基づくシタラビンプロドラッグであるヌクレオシドの環状リン酸エステル化合物および応用 - Google Patents

Abstract

肝臓特異的デリバリー技術（肝臓送達）（Ｌｉｖｅｒ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＬＳＤ））に基づく一連の抗癌プロドラッグであるヌクレオシドの環状リン酸エステル化合物及びその応用を開示し、具体的に、式（Ｉ）に示される化合物及びその異性体、薬用塩、水和物、溶媒和物、対応する医薬組成物、ならびに前記化合物単独または他の抗癌剤との併用による抗癌への応用を提供し、特に、肝がん（ＨＣＣ）の治療への応用を提供する。

Description

本発明は、肝臓特異的デリバリー技術（肝臓送達）（Ｌｉｖｅｒ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ（ＬＳＤ））に基づく抗癌プロドラッグであるヌクレオシドの環状リン酸
エステル化合物の調製および応用、又はその光学異性体、水和物、溶媒和物、薬用塩およ
び医薬組成物に関する。

肝がんは、肝臓で発生する原発性悪性腫瘍であり、肝硬変または肝線維化した患者にでよ
く見られる。ＷＨＯの統計によれば、毎年、世界で肝がんで亡くなっている人が７０万超
であり、肝がんは、２番目に死亡率の高い癌である。ウイルス性肝炎は、肝がんを引き起
こす要因であり、アジアとアフリカは、Ｂ型とＣ型ウイルス性肝炎の流行により、肝がん
が最も高頻度で発生する地区になっている。現在、肝がんへの治療は、学際的総合治療で
あり、主として手術、局所凝固療法、介入治療、放射線療法、化学療法、標的治療が含ま
れる。

現在、肝がんを治療するヌクレオシド類化学療法医薬品には限りがあり、フルオロウラシ
ルのみが第二選択療法に用いられ、シタラビンが肝がんのような固形腫瘍に適用できない
。シタラビンは、細胞内にデオキシシチジンキナーゼの作用で一リン酸の形に転化され、
さらにリン酸化されて三リン酸の形にならなければ、腫瘍細胞のＤＮＡ複製を阻害できず
、固形腫瘍にデオキシシチジンキナーゼが足りないため、固形腫瘍に活性成分がより少な
く、治療効果がよくない。

本発明は、肝臓特異的デリバリー技術により、デオキシシチジンキナーゼリン酸化工程を
回避する上で、肝中の活性成分の濃度向上に成功した。

環状リン酸エステルによって修飾されたシタラビンプロドラッグは、肝でＣＹＰ３Ａ酵素
代謝を経て、デオキシシチジンキナーゼなしに、一リン酸化合物を生成する。具体的に、
環状リン酸エステル（４−アリール−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン）
前駆体構造は、優れた肝臓特異的デリバリー機能を有し、メカニズムが非常に明らかであ
り、即ち、４−アリール置換位置は、肝細胞でのシトクロムＰ４５０アイソザイムファミ
リーのうちのＣＹＰ３Ａによって特異的に触媒され、水酸基を生成し、開環して負に帯電
したリン酸中間体を生成し、当該物質は、細胞膜を通過しにくくて細胞内に残り、ホスホ
ジエステラーゼ触媒下で、加水分解、β−脱離反応を経て、ヌクレオチド一リン酸化合物
を生成し、続いて、ヌクレオチドキナーゼ作用下で、生物学的活性を有するヌクレオチド
三リン酸化合物を生成するとともに、代謝副生成物であるアリールビニルケトンは、肝細
胞に富んだ抗酸化およびフリーラジカル成分であるグルタチオンと、１，４−付加反応を
行い、クリアランスされ、当該付加生成物は、副作用を有することがはまだ報告されてい
ない。

シタラビンは、毒性と副作用がより大く、肝臓特異的デリバリー技術により、肝中での濃
度を向上させ、毒性と副作用の低減に寄与する。
現在、活性が高く、肝臓送達性が強く、副作用が低い肝腫瘍治療薬がまだ見つからなかっ
た。そのため、本分野で、さらに強い肝臓特異的を持つ副作用が低い高活性の腫瘍治療薬
の開発を切望している。

本発明は、抗癌のシタラビンの環状リン酸エステルを合成し、その芳香族環置換基に対し
てさらに改善することにより、肝臓送達作用を有する一連のプロドラッグを得、それらは
治療効果がさらに高く、毒性と副作用が小さくなる。

本発明の第一態様によれば、式Ｉに示される化合物、又はその光学異性体、薬学的に許容
される塩、水和物または溶媒和物を提供する。
ここで、
各Ｒ_１は、独立してハロゲン、ニトロ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、置換または非置
換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換また
は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルアミン基、
−ＣＯＯＨ、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキルカルボキシル基、置換または非置換
のＣ２−Ｃ６エステル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルカノイル基、置換または非
置換のＣ２−Ｃ６アルキルアミド基から選択され、ここで、前記の置換とは、ハロゲン、
Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロゲンアルキル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、
シアノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基を有することをいい、
Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立してハロゲン（ＦまたはＣｌ）であり、
Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル基、置
換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ１２アル
カノイル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ１１エステル基（即ち−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１
０アルキル基）からなる群から選択され、ここで、前記の置換とは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ
３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロゲンアルキル基、ニトロ基、水酸基、−ＮＲａＲｂ、シア
ノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基を有することをいい、ここで、ＲａとＲ
ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、また
はＣ１−Ｃ３ハロアルキル基であり、
ｍは、０、１、２または３である。

他の好ましい例において、Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のＣ
１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置
換のＣ２−Ｃ６エステル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルカノイル基からなる群か
ら選択され、ここで、前記の置換とは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハ
ロゲンアルキル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、シアノ基からなる群から選択される１
つ以上の置換基を有することをいう。
また、式Ｉと式ＩＩにおいて、キラルが明記しない限り、キラル中心のそれぞれは、Ｒ型
またはＳ型であり、

他の好ましい例において、Ｒ_２がＣｌであり、且つＲ_３がＦであり、あるいはＲ_２がＣｌ
であり、且つＲ_３がＣｌであり、あるいはＲ_２がＦであり、且つＲ_３がＣｌである。他の
好ましい例において、前記の光学異性体には、互変異性体、シストランス異性体、配座異
性体、メソ化合物、およびエナンチオトピックまたはジアステレオトピックな関係にある
光学異性体が含まれる。

他の好ましい例において、前記の化合物は、以下のものから選択される。

他の好ましい例において、前記式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物の塩は、式Ｉ及び式ＩＩ
に示される化合物と無機酸または有機酸との薬用塩であり、あるいは、前記式Ｉ及び式Ｉ
Ｉに示される化合物の塩は、式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物が塩基と反応して形成され
る薬用塩である。前記の式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物またはその塩は、無定形物質ま
たは結晶である。

本発明の第二態様によれば、医薬組成物を提供し、前記の医薬組成物は、治療有効量の本
発明の第一態様に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容される塩、水和物また
は溶媒和物と、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体とを含む。

本発明の第三態様によれば、がん、特に肝がんを治療及び／または予防する医薬組成物の
調製への、本発明の第一態様に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容される塩
、水和物または溶媒和物の使用を提供する。

本発明の第四態様によれば、本発明の第一態様に記載の式Ｉに示される化合物の調製方法
を提供し、前記方法は、以下の工程を含む。
（ｉ−ａ）不活性溶媒において、式ＩＩに示される化合物と酸、塩化アシル、ハロアルキ
ル基とを反応させ、式Ｉに示される化合物を形成する、
ここで、各基は前記の通りである。
他の好ましい例において、前記の工程（ｉ−ａ）中、前記の試薬は、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまた
はそれらの組み合せからなる群から選択され、好ましくは、ＤＣＣ及びトリエチルアミン
である。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ−ａ）中、前記の不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはそれらの組み合せからな
る群から選択され、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びジクロロメタン溶媒
である。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ−ａ）の反応温度が−０−１００℃（好ましく
は２５±５℃程度）である。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ−ａ）の脱保護反応の反応時間が０．５−２４
時間であり、好ましくは、０．５−８時間である。
（ｉ−ｂ）不活性溶媒において、式ＩＩａに示される化合物でＴＢＳを除去し、式ＩＩに
示される化合物を形成する、

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ−ｂ）中、前記のＴＢＳを除去する試薬は、Ｔ
ＢＡＦ、氷酢酸、希塩酸またはそれらの組み合せからなる群から選択され、好ましくは、
塩酸エタノール溶液及びＴＢＡＦである。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ−ｂ）中、前記の不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはそれらの組み合せからなる群から選択され
、好ましくは、テトラヒドロフラン溶媒である。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ−ｂ）の反応温度が−５０−３０℃（好ましく
は２５±５℃程度）である。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ−ｂ）の脱保護反応の反応時間が０．５−６時
間であり、好ましくは、０．５−３時間であり、より好ましくは、０．５−２時間である
。

他の好ましい例において、前記の式ＩＩａに示される化合物は、以下の方法により調製さ
れる。
（ｉ−ｃ）不活性溶媒において、式Ｉｃに示される化合物をＰＡ４１０１−４と置換反応
させ、式ＩＩａに示される化合物を得る、

他の好ましい例において、工程（ｉ−ｃ）中、前記反応は、グリニャール試薬存在下で行
い、好ましくは、前記のグリニャール試薬は、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（
ｔ−ＢｕＭｇＣｌ）からなる群から選択される。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ−ｃ）の置換反応は、−５０−３０℃で（好ま
しくは２５±５℃程度で）行う。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ−ｃ）の置換反応の反応時間は、１−７２時間
であり、好ましくは、３−４８時間であり、より好ましくは、６−２４時間である。

他の好ましい例において、前記の工程（ｉ−ｃ）の不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合せからなる群から選択され、好ま
しくは、テトラヒドロフラン溶媒である。

本発明の範囲内で、本発明の上述の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説
明する各技術的特徴とは、互いに組み合わせることができ、それにより新しいまたは好ま
しい技術案を構成できる。スペースの制限のため、ここでは繰り返しない。
注釈：
ＡＲＡ−Ｃ：シタラビン、４−アミノ−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−
ピリミジノン（ＣＡＳ：１４７−９４−４）
ＡＲＡ−ＣＭＰ：４−アミノ−１−Ｂ−Ｄ−５’−モノリン酸アラビノフラノシル−２（
１Ｈ）−ピリミジノン

発明者は、長期にわたって鋭意検討を重ねたところ、大量の化合物をスクリーニングして
研究することにより、特定の構造を有する式Ｉおよび式ＩＩに示される化合物（ただし、
ベンゼン環部分の２位および５位が特定のハロゲンである）は、驚くべきことに、非常に
優れた抗肝がん活性を有し、肝臓送達性を大きく向上させ、また毒性と副作用を顕著に低
減できることを初めて発見した。本発明者らは、以上の知見に基づき、本発明を完成した
。

用語
本発明に用いられる用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する直
鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、または類似基をいう
。本発明に用いられる用語「Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基」とは、「１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分岐鎖アルキル基−カルボニル基」構造の置換基、例えばアセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、または類似基をいう。
本発明に用いられる用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン基」とは、「１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分岐鎖アルキル基−アミン基」構造の置換基、例えばメチルアミノ基、
ジメチルアミノ基、エチルアミン基、プロピルアミン基、ジエチルアミン基、または類似
基をいう。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩをいう。
本発明において、用語「含有する」、「含む」または「からなる」は、それぞれの成分が
一緒に本発明の混合物または組成物に応用できることをいう。そのため、用語「主に．．
．から構成する」及び「．．．から構成する」は、用語「含有する」に含まれる。
本発明において、用語「薬学的に許容される」成分とは、ヒト及び／または動物に適用し
て、過度の副反応（例えば、毒性、刺激及びアレルギー反応）なしに合理的なリスク／ベ
ネフィット比を有する物質をいう。
本発明において、用語「有効量」とは、目的の疾患または状况を治療、緩和または予防す
る治療剤の量、或いは検出できる治療または予防効果を表現する量をいう。ある対象に対
する正確な有効量は、当該対象の体型や健康状態、病症の性質と程度、および投与される
治療剤及び／または治療剤の組み合わせに依頼する。そのため、予め正確な有効量を指定
することが無駄である。しかしながら、ある所定の状况について、当該有効量は、一般的
な実験で決定でき、臨床的にも医師が判断できるものである。
本発明において、特に記載されない限り、用語「置換」とは、基上の１つ以上の水素原子
がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロゲンアルキル基、ニトロ基、水酸基
、アミノ基、シアノ基からなる群から選択される置換基で置換されることをいう。
特に記載されない限り、本発明に記載のすべての化合物には、存在可能なすべての光学異
性体、例えばキラル単一化合物、または種々なキラルの異なる化合物の混合物（即ちラセ
ミ化合物）が含まれる。本発明に記載のすべての化合物のうち、各不斉炭素原子は、Ｒ型
またはＳ型、またはＲ型とＳ型との混合物であってもよい。
本発明に用いられる用語「本発明の化合物」とは、式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物をい
う。当該用語は、さらに式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物の種々な結晶形、薬学的に許容
される塩、水和物または溶媒和物を含む。
本発明に用いられる用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物と酸または塩基
との、医薬品として適用される塩をいう。薬学的に許容される塩は、無機塩と有機塩を含
む。好ましい塩は、本発明の化合物と酸との塩である。塩形成に適合な酸は、塩酸、臭化
水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等
の有機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸が含まれるが、これら
に限らない。
本発明におけるいくつの化合物は、水または種々な有機溶媒で結晶または再結晶し、この
場合に、種々な溶媒和物を形成できる。本発明の溶媒和物は、化学量論の水和物のような
溶媒和物を含み、さらに、低圧昇華乾燥法で調製された、変数である水を含有する化合物
を含む。
なお、本発明の化合物が調製された後、種々な熱力学的に安定な異性体、例えば互変異性
体、配座異性体、メソ化合物及びエナンチオトピックまたはジアステレオトピックな関係
にある光学異性体等が存在する可能性があり、当業者にとって、本発明の開示を読んだ上
、上記の変更が自明なことになろう。

式Ｉに示される化合物及びその調製
肝臓送達機構により、抗癌ヌクレオチド類医薬品を肝細胞で放出させる効率的かつ低毒性
の肝臓送達プロドラッグを提供するために、発明者は、式Ｉに示される化合物を調製した
。
ここで、
各Ｒ_１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、置換
または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基
、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル
アミン基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６カルボキシル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ
６エステル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルカノイル基、置換または非置換のＣ２
−Ｃ６アルキルアミド基から選択され、ここで、前記の置換とは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３
アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロゲンアルキル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、シアノ基か
らなる群から選択される１つ以上の置換基を有することをいい、
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立してハロゲン（ＦまたはＣｌ）であり、
Ｒ_４、Ｒ_５は、独立して水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非
置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６エステル基、置換ま
たは非置換のＣ２−Ｃ６アルカノイル基から選択され、ここで、前記の置換とは、ハロゲ
ン、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロゲンアルキル基、ニトロ基、水酸基、アミノ
基、シアノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基を有することをいい、
且つ、式Ｉ中、キラルが明記しない限り、キラル中心のそれぞれは、Ｒ型またはＳ型であ
る。

前記の化合物は、消旋体であっても、光学異性体であってもよく、両方とも一定の肝がん
治療活性を有する。好ましくは、前記の式Ｉに示される化合物は、以下の構造を有する。

他の好ましい例において、前記のＰ２とリン酸エステル環構造での４位の芳香族基とは互
いにシス型になり、且つＰ２がＲ型であり、Ｃ４がＳ型である。

他の好ましい例において、Ｒ_２がＣｌであり、且つＲ_３がＦであり、あるいはＲ_２がＣｌ
であり、且つＲ_３がＣｌであり、あるいはＲ_２がＦであり、且つＲ_３がＣｌである。

他の好ましい例において、前記の光学異性体には、互変異性体、シストランス異性体、配
座異性体、メソ化合物、及びエナンチオトピックまたはジアステレオトピックな関係にあ
る光学異性体が含まれる。

他の好ましい例において、前記の化合物は、以下のものから選択される。
一般式Ｉに示される化合物の調製方法は、以下のとおりである。

テトラヒドロフラン溶液にＰＡ４１０１−４化合物を加え、その後、０℃で、ｔｅｒｔ−
ブチルマグネシウムクロリドを滴下し、３０分間反応させ、その後、一気にＩｃに示され
る化合物を加え、一晩反応させ、クエンチし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、得られた中間体ＩＩａ、ＩＩａを塩酸エタノール溶液に加え、保護基ＴＢＳを
除去し、一般式ＩＩａに示される化合物を得、ＩＩと酸、塩化アシル、ハロアルキル基と
反応させて一般式Ｉに示される化合物を得た。
ここで、各反応物は、市販品のまま入手してもよく、市販の原材料を用いて、本分野での
一般的な方法により調製されてもよい。

医薬組成物及び施用方法
本発明の化合物は、肝がんへの阻害活性に優れるため、本発明の化合物及びその種々な結
晶形、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒和物、および本発明の化
合物を主な活性成分として含む医薬組成物は、がん、特に肝がん及びそれに関連する症状
を治療、予防および緩和することに適用できる。

本発明の医薬組成物は、安全有効量の範囲内において、本発明の化合物またはその薬理学
的に許容される塩及び薬理学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全有
効量」とは、重い副作用を引き起こさなくて病状を顕著に改善するに十分な化合物の量を
いう。通常、医薬組成物は、０．１−１０００ｍｇの本発明の化合物／剤を含有し、より
好ましくは、０．５〜５００ｍｇの本発明の化合物／剤を含有する。好ましくは、前記の
「一剤」は、一つのカプセルまたは錠剤をいう。

「薬学的に許容される担体」とは、一つまたは複数の相容性固体または液状充填材または
ゲル物質をいい、人に適用し、十分な純度及び十分に低い毒性を持つ必要がある。ここで
、「相容性」とは、組成物中の各成分同士、または本発明の化合物と互いにブレンドでき
、化合物の薬物効果を顕著に低減しないことをいう。薬学的に許容される担体のいくつか
の例として、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテート等）、ゼラチン、タルク、固形
潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油
（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレ
ングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えば、トゥイ
ーン（登録商標））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、調味剤、安
定剤、抗酸化剤、防腐剤、発熱性物質除去水等が挙げられる。

本発明の化合物または医薬組成物の施用方式については、特に限定されず、代表的な施用
方式は、経口投与、直腸内投与、非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与）
、及び局所投与を含む（これらに限らない）。特に好ましい施用方式は、経口投与である
。
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。これらの
固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのよう
な一般的な不活性賦形剤（または担体）の少なくとも一つと混合し、あるいは下述の成分
と混合する：（ａ）充填材または相溶化剤、例えば、澱粉、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マ
ンニトール及びケイ酸、（ｂ）粘着剤、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン
酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアラビアガム、（ｃ）保湿剤、例え
ば、グリセリン、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、じゃがいも澱粉または
キャッサバ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延
剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アミン化合物、（ｇ）湿潤剤
、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリル、（ｈ）吸着剤、例えば、カ
オリン、及び（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混
合物。カプセル、錠剤及び丸剤では、剤形が緩衝剤を含んでも良い。

錠剤、シューガーピルズ、カプセル、丸剤及び顆粒剤のような固体剤形は、ケーシング、
本分野での公知の他の材料のようなコーティング及びシェル材により調製されることがで
きる。その中、不透明剤を含んでもよく、また、このような組成物では、活性化合物また
は化合物の放出が遅延して、消化道内のある部位で放出されてもよい。用いられる埋込成
分の例として、ポリマー及びワックス類物質が挙げられる。必要に応じて、活性化合物は
、上述の賦形剤の中の一つまたは複数と、マイクロカプセルになる可能性がある。

経口投与のための液状剤形としては、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップ
またはチンキ剤が挙げられる。液状剤形には、活性化合物以外に、本分野で通常に用いら
れる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エタノール
、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブタン
ジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油
、オリーブ油、ひまし油及びごま油またはこれらの混合物等が含まれる。
組成物には、これらの不活性希釈剤以外に、助剤、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘
味料、矯味剤及び香料が含まれる。

懸濁液には、活性化合物以外に、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アル
ミニウムメトキシド及び寒天またはこれらの混合物等が含まれる。

非経口注射のための組成物は、生理学的に許容される無菌の含水または非水溶液、分散液
、懸濁液または乳液、及び改めて無菌の注射溶液または分散液に溶解するための無菌粉末
が含まれる。適切な含水及び非水担体、希釈剤、溶媒または賦形剤には、水、エタノール
、ポリオール及びそれらの適切な混合物が含まれる。

局所投与のための本発明の化合物の剤形には、軟膏剤、散剤、パッチ剤、噴射剤及び吸入
剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で生理学的に許容される担体及び任意の防腐剤、
緩衝剤、または必要に応じて必要としうる推進剤とともに混合される。

本発明の化合物は、単独投与されてもよく、または他の薬学的に許容される化合物と併用
して投与されてもよい。

医薬組成物を使用するとき、安全有効量の本発明の化合物を、治療される哺乳動物（例え
ば、人）に適用し、ここで、施用時の使用量は、薬学的に認められる効果的な投与使用量
であり、６０ｋｇの人に対して、１日あたり投与使用量は、通常０．２〜１０００ｍｇ、
好ましくは０．５〜５００ｍｇである。無論、具体的な使用量は、投与経路、患者の健康
状態等の要素を考えする上で定めなければならず、熟練した医師にとっての技能範囲にあ
る。

本発明は、主として以下の利点を含む。
（１）肝臓送達性が高く、化合物が肝細胞でのシトクロムＰ４５０アイソザイムファミリ
ーのうちのＣＹＰ３Ａのみに特異的に触媒され、活性分子が生成させ、当該活性分子は、
大量の負の電荷を持ち、肝外に排出されにくく、そのため、肝での濃度がより高く、肝臓
送達効果を達成する。
（２）活性が高く、肝臓送達性により、より多くの医薬品が肝に存在し、抗癌活性も顕著
に向上させることができる。
（３）毒性と副作用が低い：同じ使用量のプロドラッグは、肝臓外で、活性分子に代謝さ
れる量が非常に少ないため、腎臓、骨髄等の主な臓器への毒性が大きく低減される。
以下、具体な実施例により、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を例示
するためだけに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである
。以下の実施例で具体な条件が明記されない実験方法は、一般的な条件で、またはメーカ
ーによって推奨される条件で行う。特に明記しない限り、百分率及び部数は、重量として
算出される。

実施例１ ＰＡ４１０１
合成経路：
実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４１０１−２の合成：
化合物ＰＡ４１０１−１（Ｃｙｔａｒｂｉｎｅ、９．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）とイミダゾー
ル（１８ｇ、２６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、４−ジメチルアミノ
ピリジン（（ＤＭＡＰ、３．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴でｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ、３０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、窒素雰囲気
下で、６３℃で反応を一晩攪拌し、反応終了後、反応液を水（４００ｍＬ）にゆっくり加
え、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製
し、ＰＡ４１０１−２（２０．６ｇ）を得、収率９０％であった。
工程２）化合物ＰＡ４１０１−３の合成：
化合物ＰＡ４１０１−２（２０．６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を０．５％の塩酸エタノール
溶液（６１０ｍＬ）に溶解させ、室温で反応液を４．５時間攪拌した後（ＴＬＣまたはＬ
ＣＭＳによる追跡で、完全に反応した）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、エバポレータ
ーでエタノールを除去し、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより分離精製し（溶離液がＰＥ：ＥＡ：ＣＨ_３ＯＨ（Ｖ：Ｖ）＝１５０：１
５０：４．５）、白色固体である化合物ＰＡ４１０１−３（１４．７ｇ）を得、収率８９
％であった。
工程３）化合物ＰＡ４１０１−４の合成：
化合物ＰＡ４１０１−３（１４．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をピリジン溶媒（５０ｍＬ）
に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．８３ｇ、４０．５
ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応を一晩攪拌し、エバポレーターでピリジンを除去し、粗生
成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（溶離液：ジクロロメ
タン：メタノール（Ｖ：Ｖ）＝１００：３）、白色固体である化合物ＰＡ４１０１−４（
１３．０ｇ）を得、収率７９％であった。
工程４）化合物ＰＡ４１０１−６の合成：
窒素雰囲気下で化合物ＰＡ４１０１−４（６．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン（１３０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に冷却し、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ−ブチ
ルマグネシウムクロリド溶液（５０．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室
温で反応液を１時間攪拌し、再度０℃に冷却し、ＰＡ４１０１−５（６．４ｇ、１６．５
ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応を１２ｈ攪拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液
（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により分離精製し、白色固体である化合物ＰＡ４１０１−６（６．１５ｇ）を得、収率６
７％であった。
工程５）化合物ＰＡ４１０１の合成：
化合物ＰＡ４１０１−６（１１．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を１２％の塩酸エタノール溶液に
溶解させ、室温で反応を一晩攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、アンモニア水
でｐＨ値を８−９に調整し、エバポレーターでエタノールを除去した後、水（１００ｍＬ
）を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフ
ィーカラムにより精製し、白色固体であるＰＡ４１０１（４．５ｇ）を得、収率５７％で
あった。

実施例２ ＰＡ４１０２（比較例）
合成経路：
実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４１０２−２の合成：
窒素雰囲気下で、化合物ＰＡ４１０１−４（２．７９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に冷却し、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ−ブチ
ルマグネシウムクロリド溶液（２６．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後
、室温で反応液を１時間攪拌し、再度０℃に冷却し、ＰＡ４１０２−１（２．１３ｇ、６
．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（３
０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより分離精製し、白色固体である化合物ＰＡ４１０２−２（０．６８ｇ）を得、収率
１９．２％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４１０２の合成：
化合物ＰＡ４１０２−２（０．６８ｇ、１ｍｍｏｌ）を３．６％の塩酸エタノール溶液（
１５ｍＬ）に溶解させ、室温で反応を一晩攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後、
アンモニア水でｐＨ値を８−９に調整し、エバポレーターでエタノールを除去した後、水
（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマ
トグラフィーカラムにより精製し、白色固体であるＰＡ４１０２（３００ｍｇ）を得、収
率７１％であった。

実施例３ ＰＡ４１０３
合成経路：
実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４１０３−２の合成：
窒素雰囲気下で、化合物ＰＡ４１０１−４（０．３７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に冷却し、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ−ブチ
ルマグネシウムクロリド溶液（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室
温で反応液を１時間攪拌し、再度０℃に冷却し、ＰＡ４１０３−１（０．３８ｇ、０．９
４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（１０
ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より分離精製し、白色固体である化合物ＰＡ４１０３−２（０．１７ｇ）を得、収率３２
％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４１０３の合成：
化合物ＰＡ４１０３−２（０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を３．６％の塩酸エタノール
溶液（４ｍＬ）に溶解させ、室温で反応を一晩攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した
後、アンモニア水でｐＨ値を８−９に調整し、エバポレーターでエタノールを除去した後
、水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈク
ロマトグラフィーカラムにより精製し、白色固体であるＰＡ４１０３（４６ｍｇ）を得、
収率３９％であった。

実施例４ ＰＡ４１０４
合成経路：
実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４１０４−２の合成：
窒素雰囲気下で、化合物ＰＡ４１０１−４（０．３７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に冷却し、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ−ブチ
ルマグネシウムクロリド溶液（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室
温で反応液を１時間攪拌し、再度０℃に冷却し、ＰＡ４１０４−１（０．３８ｇ、０．９
４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（１０
ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より分離精製し、白色固体である化合物ＰＡ４１０４−２（０．３２ｇ）を得、収率６５
％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４１０４の合成：
化合物ＰＡ４１０４−２（０．３２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を３．６％の塩酸エタノール
溶液（７ｍＬ）に溶解させ、室温で反応を一晩攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した
後、アンモニア水でｐＨ値を８−９に調整し、エバポレーターでエタノールを除去した後
、水（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈク
ロマトグラフィーカラムにより精製し、白色固体であるＰＡ４１０４（４３ｍｇ）を得、
収率２０％であった。

実施例５ ＰＡ４１０５
合成経路：
実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４１０５−２の合成：
窒素雰囲気下で、化合物ＰＡ４１０１−４（０．３３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に冷却し、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ−ブ
チルマグネシウムクロリド溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、
室温で反応液を１時間攪拌し、再度０℃に冷却し、ＰＡ４１０５−１（０．３８ｇ、０．
９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（１
０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により分離精製し、白色固体である化合物ＰＡ４１０５−２（０．１ｇ）を得、収率２２
％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４１０５の合成：
化合物ＰＡ４１０５−２（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を３．６％の塩酸エタノール溶
液（３ｍＬ）に溶解させ、室温で反応を一晩攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後
、アンモニア水でｐＨ値を８−９に調整し、エバポレーターでエタノールを除去した後、
水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロ
マトグラフィーカラムにより精製し、白色固体であるＰＡ４１０５（１７ｍｇ）を得、収
率２４．５％であった。

実施例６ ＰＡ４１０６
合成経路：
実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４１０６−２の合成：
窒素雰囲気下で、化合物ＰＡ４１０１−４（０．３３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に冷却し、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ−ブ
チルマグネシウムクロリド溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、
室温で反応液を１時間攪拌し、再度０℃に冷却し、ＰＡ４１０６−１（０．３８ｇ、０．
９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（１
０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により分離精製し、白色固体である化合物ＰＡ４１０６−２（０．２２ｇ）を得、収率４
８％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４１０６の合成：
化合物ＰＡ４１０６−２（０．２２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を３．６％の塩酸エタノール溶
液（５ｍＬ）に溶解させ、室温で反応を一晩攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した後
、アンモニア水でｐＨ値を８−９に調整し、エバポレーターでエタノールを除去した後、
水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロ
マトグラフィーカラムにより精製し、白色固体であるＰＡ４１０６（４５ｍｇ）を得、収
率３０％であった。

実施例７ ＰＡ４１０７
合成経路：
実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４１０７−２の合成：
窒素雰囲気下で、化合物ＰＡ４１０１−４（０．３５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に冷却し、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ−ブ
チルマグネシウムクロリド溶液（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、
室温で反応液を１時間攪拌し、再度０℃に冷却し、ＰＡ４１０７−１（０．３８ｇ、０．
９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（１
０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により分離精製し、白色固体である化合物ＰＡ４１０７−２（０．２９ｇ）を得、収率６
１．７％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４１０７の合成：
化合物ＰＡ４１０７−２（０．２９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を３．６％の塩酸エタノール
溶液（５ｍＬ）に溶解させ、室温で反応を一晩攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した
後、アンモニア水でｐＨ値を８−９に調整し、エバポレーターでエタノールを除去した後
、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈク
ロマトグラフィーカラムにより精製し、白色固体であるＰＡ４１０７（９０ｍｇ）を得、
収率４７％であった。

実施例８ ＰＡ４１０８
合成経路：
実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４１０８−２の合成：
窒素雰囲気下で、化合物ＰＡ４１０１−４（３８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に冷却し、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ−ブ
チルマグネシウムクロリド溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で反
応液を１時間攪拌し、再度０℃に冷却し、ＰＡ４１０８−１（０．３２ｇ、０．８６ｍｍ
ｏｌ）をくわえ、室温で一晩攪拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ
）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り分離精製し、白色固体である化合物ＰＡ４１０８−２（１４０ｍｇ）を得、収率２７％
であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４１０８の合成：
化合物ＰＡ４１０８−２（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を３．６％の塩酸エタノール
溶液（３ｍＬ）に溶解させ、室温で反応を一晩攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した
後、アンモニア水でｐＨ値を８−９に調整し、エバポレーターでエタノールを除去した後
、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈク
ロマトグラフィーカラムにより精製し、白色固体であるＰＡ４１０８（３５ｍｇ）を得、
収率３６％であった。

実施例９ ＰＡ４１０９
合成経路：
実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４１０９−２の合成：
窒素雰囲気下で、化合物ＰＡ４１０１−４（３８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に冷却し、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ−ブ
チルマグネシウムクロリド溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で反
応液を１時間攪拌し、再度０℃に冷却し、ＰＡ４１０９−１（３５０ｍｇ、０．８６ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）
で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
分離精製し、白色固体である化合物ＰＡ４１０９−２（３１０ｍｇ）を得、収率５８．４
％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４１０９の合成：
化合物ＰＡ４１０９−２（３１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を３．６％の塩酸エタノール
溶液（３ｍＬ）に溶解させ、室温で反応を一晩攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した
後、アンモニア水でｐＨ値を８−９に調整し、エバポレーターでエタノールを除去した後
、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈク
ロマトグラフィーカラムにより精製し、白色固体であるＰＡ４１０９（１１０ｍｇ）を得
、収率５２％であった。

実施例１０ ＰＡ４１１０
合成経路：
実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４１１０−２の合成：
窒素雰囲気下で化合物ＰＡ４１０１−４（３３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に冷却し、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ−ブチル
マグネシウムクロリド溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で反応液
を１時間攪拌し、再度０℃に冷却し、ＰＡ４１１０−１（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を
加え、室温で一晩攪拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）で反応を
クエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製
し、白色固体である化合物ＰＡ４１１０−２（２００ｍｇ）を得、収率４５％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４１１０の合成：
化合物ＰＡ４１１０−２（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を３．６％の塩酸エタノール
溶液（３ｍＬ）に溶解させ、室温で反応を一晩攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認した
後、アンモニア水でｐＨ値を８−９に調整し、エバポレーターでエタノールを除去した後
、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈク
ロマトグラフィーカラムにより精製し、白色固体であるＰＡ４１１０（７０ｍｇ）を得、
収率５２％であった。

実施例１１ ＰＡ４１１１
合成経路：
実験部分：
工程１）化合物ＰＡ４１１１−２の合成：
窒素雰囲気下で化合物ＰＡ４１０１−４（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に冷却し、ゆっくり１Ｍのｔｅｒｔ−ブチ
ルマグネシウムクロリド溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室
温で反応液を１時間攪拌し、再度０℃に冷却し、ＰＡ４１１１−１（２１１ｍｇ、０．５
７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（３０
ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により分離精製し、白色固体である化合物ＰＡ４１１１−２（１００ｍｇ）を得、収率３
４％であった。
工程２）目的の化合物ＰＡ４１１１の合成：
化合物ＰＡ４１１１−２（２３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を３．６％の塩酸エタノール
溶液（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で反応を一晩攪拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認し
た後、アンモニア水でｐＨ値を８−９に調整し、エバポレーターでエタノールを除去した
後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ
クロマトグラフィーカラムにより精製し、白色固体であるＰＡ４１１１（３０ｍｇ）を得
、収率４８％であった。

表１ 各実施例で調製された化合物が下記の表に示される

表２ 各実施例に調製された化合物のＮＭＲが下記の表に示される

実施例１２ インビトロでの組換えヒトＣＹＰ３Ａ４代謝の評価
測定方法：
１）試薬の供給源
組換えヒトＣＹＰ３Ａ４酵素がＢＤ公司から購入され、ロット番号が３１００７７２であ
る。
試験化合物ＰＡ４１０１、ＰＡ４１０２、ＰＡ４１０３、ＰＡ４１０４、ＰＡ４１０５、
ＰＡ４１０６、ＰＡ４１０７、ＰＡ４１０８、ＰＡ４１０９、ＰＡ４１１０とＰＡ４１１
１は、ＺＨＥＪＩＡＮＧ ＰＡＬＯ ＡＬＴＯ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮ
Ｃによって合成され、メタノール（国薬試薬）に溶解させ、濃度が１００μＭである保存
液にした。
２）反応プロセス
酵素触媒反応は、１００ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４緩衝溶液（ｐＨ ７．４）で行い、試験化合
物濃度が１００ｎＭであり、ヒト肝ミクロソーム濃度が０．１ｎｍｏｌ／ｍｌであり、Ｎ
ＡＤＰＨ濃度が２ｍＭであった。反応は、最後に添加されたＮＡＤＰＨによって開始され
、恒温振とう水浴で１、５、１０、２０、３０ｍｉｎ反応させた直後、１．５倍体積のメ
タノールを加えて反応を停止させた。
３）サンプル処理と分析方法
Ｉ サンプル前処理：
Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ卓上型遠心分離機により、最大回転数１３，６００ｒｐｍで２０分間
遠心した。上澄み液を取り、窒素送風機で乾かした後、再度移動相Ａ（０．１％ギ酸ｖ／
ｖの水溶液）に溶解させた。

ＩＩ 液相勾配：
分析カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ ｃｏｌｕｍｎ
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４５℃
ＩＩＩ 質量分析の条件
イオン源がエレクトロスプレーのイオン源（Ｔｕｒｂｏ Ｉｏｎｓｐｒａｙ）であり、陽
イオンモードで、キャピラリー電圧が３．０ｋＶであり、温度が５００℃であり、脱溶媒
気流１０００Ｌ／ｈで、スキャン時間、コーン電圧、衝突エネルギー、及び定量分析のた
めのイオン反応を下述表（表３）に示す。

表３、各分析物の質量分析の条件

表４ インビトロでの組換えヒトＣＹＰ３Ａ４酵素のクリアランスレート

結果により、インビトロで、すべての化合物が組換えヒトＣＹＰ３Ａ４酵素によてクリア
ランスされ、異なる化合物は、クリアランスレートに有意な差が見られた。ＰＡ４１０９
、ＰＡ４１０８およびＰＡ４１０１は、意外とクリアランスレートがＰＡ４１０２よりも
はるかに高くなった（現在、第三相臨床試験）。その中、ＰＡ４１０９、ＰＡ４１０８と
ＰＡ４１０１の転化速度は、それそれＰＡ４１０２の約２０．６倍、７．２４倍および１
０．７倍（表４）であり、クリアランスレートが高ければ、生成された活性一リン酸代謝
生成物が多くなり、より強い薬理活性を発生することができる。
以上のようにして、本発明に係る式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物は、より高い活性を持
つため、治療に必要な使用量がさらに低く、より高い安全性及びより低い毒性と副作用を
有する。

本発明において言及されるすべての文献は、本発明において参照として援用され、各文献
は、単独的に参照として引用される。さらに、本発明の上記の内容を読んだ後、当業者は
本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も本出願の添付
の特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解すべきである。

Claims (10)

1. 下述式Ｉに示される化合物、又はその光学異性体、薬学的に許容される塩、水和物または
   溶媒和物であって、
   ここで、各Ｒ_１は、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ基、水酸基、アミノ基、シアノ基
   、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアル
   キル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ア
   ルキルアミン基、−ＣＯＯＨ、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキルカルボキシル基、
   置換または非置換のＣ２−Ｃ６エステル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルカノイル
   基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキルアミド基から選択され、ここで、前記の置換
   とは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロゲンアルキル基、ニトロ基、水
   酸基、アミノ基、シアノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基を有することをい
   い、
   Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立してハロゲン（ＦまたはＣｌ）であり、
   Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル基、置
   換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ１２アル
   カノイル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ１１エステル基（即ち−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１
   ０アルキル基）からなる群から選択され、ここで、前記の置換とは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ
   ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロゲンアルキル基、ニトロ基、水酸基、−ＮＲａＲｂ、シア
   ノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基を有することをいい、ここで、ＲａとＲ
   ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、また
   はＣ１−Ｃ３ハロアルキル基であり、
   ｍは、０、１、２または３である、
   式Ｉに示される化合物、又はその光学異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒
   和物。
2. Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換
   または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６エステル基
   、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルカノイル基からなる群から選択され、ここで、前記
   の置換とは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロゲンアルキル基、ニトロ
   基、水酸基、アミノ基、シアノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基を有するこ
   とをいうことを特徴とする、
   請求項１に記載の化合物。
3. 前記の化合物は、以下のものから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物
   。
   
4. Ｒ_２がＣｌであり、且つＲ_３がＦであり、あるいはＲ_２がＣｌであり、且つＲ_３がＣｌで
   あり、あるいはＲ_２がＦであり、且つＲ_３がＣｌであることを特徴とする、
   請求項１−３のいずれか一項に記載の化合物、又はその光学異性体、薬学的に許容される
   塩、水和物または溶媒和物。
5. 前記の化合物は、以下のものから選択されることを特徴とする、請求項１−４のいずれか
   一項に記載の化合物、又はその光学異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和
   物。
   
6. 前記式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物の塩は、式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物と無機酸
   または有機酸との薬用塩であり、あるいは、前記式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物の塩は
   、式Ｉ及び式ＩＩに示される化合物が塩基と反応して形成される薬用塩であり、前記の式
   Ｉ及び式ＩＩに示される化合物またはその塩は、無定形物質または結晶であることを特徴
   とする、
   請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物、又はその光学異性体、薬学的に許容される
   塩、水和物または溶媒和物。
7. 治療有効量の請求項１−６のいずれか一項に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に
   許容される塩、水和物または溶媒和物と、
   薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体とを含むことを特徴とする、
   医薬組成物。
8. がん（好ましくは、肝がん）を治療及び／または予防する医薬組成物の調製への請求項１
   −６のいずれか一項に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容される塩、水和物
   または溶媒和物の使用。
9. 請求項１に記載の式Ｉに示される化合物の調製方法であって、
   （ｉ−ａ）不活性溶媒において、式ＩＩに示される化合物と酸、塩化アシル、ハロアルキ
   ル基とを反応させ、式Ｉに示される化合物を形成すること含み、
   ここで、各基は請求項１に記載の通りである、化合物の調製方法。
10. 前記の式ＩＩに示される化合物は、以下のように調製され：
    （ｉ−ｂ）不活性溶媒において、式ＩＩａに示される化合物でＴＢＳを除去し、式ＩＩに
    示される化合物を形成し、
    ここで、各基は、請求項１に記載の通りであり、
    好ましくは、前記の式ＩＩａに示される化合物は、以下のように調製され：
    （ｉ−ｃ）不活性溶媒において、式Ｉｃに示される化合物をＰＡ４１０１−４と置換反応
    させ、式ＩＩａに示される化合物を得ることを特徴とする、
    請求項９に記載の調製方法。