TWI772583B - 肝遞送阿糖胞苷前體藥物核苷環磷酸酯化合物及應用 - Google Patents

肝遞送阿糖胞苷前體藥物核苷環磷酸酯化合物及應用 Download PDF

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Abstract

本發明提供基於肝臟特異性遞送技術(肝遞送)(Liver Specific Delivery(LSD))的抗癌前體藥物核苷環磷酸酯化合物及應用，具體地，本發明提供了式I化合物及其異構體、可藥用鹽，以及相應的藥物組合物。本發明還提供了本發明化合物單獨或與其它抗癌藥物聯合在抗癌中的應用，特別是在治療肝癌(HCC)中的應用。

Description

肝遞送阿糖胞苷前體藥物核苷環磷酸酯化合物及應用
本發明涉及基於肝臟特異性遞送技術(肝遞送)(Liver Specific Delivery(LSD))的抗癌前體藥物，核苷環磷酸酯化合物的製備及應用，或其光學異構體、可藥用鹽以及藥物組合物。
肝癌是發生在肝臟的原發性惡性腫瘤，常見於發生肝硬化或者肝纖維化的病人。據WHO統計，世界範圍內每年因肝癌死亡的人數超過70萬，肝癌是第二大致死癌症。病毒性肝炎是導致肝癌的重要誘因，亞洲和非洲因乙型和丙型病毒性肝炎流行成為肝癌最高發的地區。目前，針對肝癌的治療是多學科的綜合治療，主要有手術、局部消融治療、介入治療、放療、化療、標靶治療等。
目前治療肝癌的核苷類化療藥物有限，只有氟尿嘧啶用於二線治療，阿糖胞苷不適用於肝癌這樣的實體瘤。阿糖胞苷需要在細胞內經過脫氧胞苷激酶的作用轉化為單磷酸形式，再進一步磷酸化為三磷酸形式，才能抑制腫瘤細胞的DNA複製，由於實體瘤中缺乏脫氧胞苷激酶，導致實體瘤中活性成分偏少，治療效果不佳。
本發明利用肝臟特異性遞送技術，繞過了脫氧胞苷激酶磷酸化步驟，並且成功提高了肝中活性成分的濃度。
環狀磷酸酯修飾的阿糖胞苷前藥，在肝中經過CYP3A酶代謝，不需要脫氧胞苷激酶，生成單磷酸化合物。具體而言，環狀磷酸酯(4-芳基-2-氧代-1,3,2-二氧雜磷雜環己烷)前體結構有很好的肝臟特異性遞送性能，機理非常明確，即4-芳基取代位置被肝細胞中的細胞色素P450同功酶家族中的CYP3A特異性催化，生成羥基，然後開環生成帶負電荷的磷酸中間體，該物質不易通過細胞膜而存在細胞內，在磷酸二酯酶催化下，經過水解，β-消除反應，生成核苷酸單磷酸化合物，繼續在核苷酸激酶作用下，生成具有生物活性的核苷酸三磷酸化合物，同時，代謝副產物芳基乙烯基酮能與肝細胞中含量豐富的抗氧化和自由基的谷胱甘肽發生1,4-加成反應而被清除，尚未發現該加成產物具有副作用的報道。
阿糖胞苷毒副作用比較大，利用肝臟特異性遞送技術，增強肝中濃度，有利於降低毒副作用。
目前尚缺乏活性高、肝遞送性強且副作用低的抗肝臟腫瘤藥物。因此，本發明所屬技術領域迫切需要開發具有更強肝臟特異性且副作用低的高活性抗腫瘤藥物。
有鑑於此，吾等發明人乃潛心進一步研究，並著手進行研發及改良，期以一較佳設作以解決上述問題，且在經過不斷試驗及修改後而有本發明之問世。
本發明合成了抗癌的阿糖胞苷環狀磷酸酯，然後對其芳環取代基進一步的改造，得到一類更具有肝遞送作用的前藥，使其療效更高，毒副作用更小的優點。
本發明的第一方面，提供了一種如式I所示的化合物，或其光學異構體、藥學上可接受的鹽：
Figure 107146533-A0305-02-0004-2
其中：各個R1獨自選自鹵素、硝基、羥基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、-COOH、取代或未取代的C2-C6烷基羧基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷醯基、取代或未取代的C2-C6烷醯胺基；其中，所述的取代指具有一個或多個選自下組的取代基：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、硝基、羥基、氨基、氰基；R2、R3各自獨立地為鹵素(F或Cl)；R4、R5各自獨立地選自下組：氫、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10環烷基、取代或未取代的C2-C12烷醯基、取代或未取代的C2-C11酯基(即-CO-O-C1-C10烷基)；其中，所述的取代指具有一個或多個選自下組的取代基：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、硝基、羥基、-NRaRb、 氰基，其中Ra和Rb各自獨立地為H、C1-C3烷基、C3-C6環烷基、或C1-C3鹵代烷基；m為0、1、2或3。
在另一優選例中，R4、R5各自獨立地選自下組：氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷醯基；其中，所述的取代指具有一個或多個選自下組的取代基：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、硝基、羥基、氨基、氰基。
且式I和式II中，除已有手性外，其他各個手性中心為R型或S型；在另一優選例中，R2為Cl，且R3為F；或R2為Cl，且R3為Cl；或R2為F，且R3為Cl。
在另一優選例中，所述的光學異構體包括互變異構體，順反異構體，構象異構體，內消旋化合物和具有對映或非對映關係的光學異構體。
在另一優選例中，所述的化合物選自下組：
Figure 107146533-A0305-02-0005-3
在另一優選例中，所述式I和式II所示的化合物的鹽為式I和式II所示的化合物與無機酸或有機酸所形成的可藥用鹽，或所述式I和式II所示的化合 物的鹽為式I和式II所示的化合物與碱反應所形成的可藥用鹽。所述的式I和式II所示的化合物或其鹽為無定形物或晶體。
本發明的第二方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括治療有效量的如本發明第一方面中所述的化合物或其光學異構體、藥學上可接受的鹽；和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
本發明的第三方面，提供了如本發明第一方面所述的化合物或其光學異構體、藥學上可接受的鹽的用途，用於製備治療和/或預防癌症，特別是肝癌的藥物組合物。本發明的第四方面，提供了一種如本發明第一方面所述的式I化合物的製備方法，所述方法包括步驟：
Figure 107146533-A0305-02-0006-4
(i-a)在惰性溶劑中，用式II化合物和酸、醯氯、鹵代烷基反應，形成式I化合物；
式中，各基團的定義如上文中所述。
在另一優選例中，所述的步驟(i-a)中，所述的試劑選自下組：二環己基碳二亞胺(DCC)、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或其組合；優選為DCC和三乙胺。
在另一優選例中，所述的步驟(i-a)中，所述的惰性溶劑選自下組：N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃或其組合；優選為N,N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷溶劑。
在另一優選例中，所述的步驟(i-a)的反應溫度為0-100℃(優選在25±5℃左右)。
在另一優選例中，所述的步驟(i-a)的去保護反應的反應時間為0.5-24小時，較佳地為0.5-8小時。
Figure 107146533-A0305-02-0007-5
(i-b)在惰性溶劑中，用式IIa化合物脫除TBS，形成式II化合物；
在另一優選例中，所述的步驟(i-b)中，所述的脫TBS試劑選自下組：TBAF、冰醋酸、稀鹽酸或其組合；優選為鹽酸乙醇溶液和TBAF。
在另一優選例中，所述的步驟(i-b)中，所述的惰性溶劑選自下組：N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃或其組合；優選為四氫呋喃溶劑。
在另一優選例中，所述的步驟(i-b)的反應溫度為-50-30℃(優選在25±5℃左右)。
在另一優選例中，所述的步驟(i-b)的去保護反應的反應時間為0.5-6小時，較佳地為0.5-3小時，更佳地為0.5-2小時。
在另一優選例中，所述的式IIa化合物是通過以下方法製備的：
Figure 107146533-A0305-02-0008-6
(i-c)在惰性溶劑中，將式Ic化合物與PA4101-4進行取代反應，得到式IIa化合物；
在另一優選例中，在步驟(i-c)中，所述反應在格氏試劑存在下進行；較佳地，所述的格氏試劑選自下組：叔丁基氯化鎂(t-BuMgCl)。
在另一優選例中，所述的步驟(i-c)的取代反應在-50-30℃下(優選在25±5℃左右)進行。
在另一優選例中，所述的步驟(i-c)的取代反應的反應時間為1-72小時，較佳地為3-48小時，更佳地為6-24小時。
在另一優選例中，所述的步驟(i-c)的惰性溶劑選自下組：N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、或其組合；優選為四氫呋喃溶劑。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
注釋：
ARA-C：阿糖胞苷，4-氨基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮(CAS：147-94-4)
ARA-CMP：4-氨基-1-B-D-5’-單磷酸阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮
關於吾等發明人之技術手段，茲舉數種較佳實施例配合圖式於下文進行詳細說明，俾供鈞上深入瞭解並認同本發明。
本發明人經過長期而深入的研究，通過對大量化合物的篩選研究，首次發現：一類具有特定結構的式I和式II化合物(其中苯環部分的2位和5位為特定的鹵素)，令人意外地具有非常優異的抗肝癌活性、顯著提高的肝遞送性以及顯著降低的毒副作用。基於上述發現，發明人完成了本發明。
術語
如本文所用，術語“C1-C6烷基”指具有1~6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，或類似基團。
如本文所用，術語“C2-C6烷醯基”指形如“具有1~6個碳原子的直鏈或支鏈烷基-羰基”結構的取代基，如乙醯基、丙醯基、丁醯基，或類似基團。
如本文所用，術語“C1-C6烷胺基”指形如“具有1~6個碳原子的直鏈或支鏈烷基-胺基”結構的取代基，如甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、二乙胺基，或類似基團。
術語“鹵素”指F、Cl、Br和I。
本發明中，術語“含有”、“包含”或“包括”表示各種成分可一起應用於本發明的混合物或組合物中。因此，術語“主要由...組成”和“由...組成”包含在術語“含有”中。
本發明中，術語“藥學上可接受的”成分是指適用於人和/或動物而無過度不良副反應(如毒性、刺激和變態反應)，即有合理的效益/風險比的物質。
本發明中，術語“有效量”指治療劑治療、緩解或預防目標疾病或狀況的量，或是表現出可檢測的治療或預防效果的量。對於某一對象的精確有效量取決於該對象的體型和健康狀況、病症的性質和程度、以及選擇給予的治療劑和/或治療劑的組合。因此，預先指定準確的有效量是沒用的。然而，對於某給定的狀況而言，可以用常規實驗來確定該有效量，臨床醫師是能夠判斷出來的。
在本文中，除特別說明之處，術語“取代”指基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、硝基、羥基、氨基、氰基。
除非特別說明，本發明中，所有出現的化合物均意在包括所有可能的光學異構體，如單一手性的化合物，或各種不同手性化合物的混合物(即外消旋體)。本發明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任選地為R構型或S構型，或R構型和S構型的混合物。
如本文所用，術語“本發明化合物”指式I和式II所示的化合物。該術語還包括及式I和式II化合物的各種晶型形式、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”指本發明化合物與酸或碱所形成的適合用作藥物的鹽。藥學上可接受的鹽包括無機鹽和有機鹽。一類優選的鹽是本發明化合物與酸形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但並不限於：鹽酸、 氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有機酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本發明中的一些化合物可能用水或各種有機溶劑結晶或重結晶，在這種情況下，可能形成各種溶劑化物。本發明的溶劑合物包括化學計量的溶劑化物如水合物等，也包括在用低壓升華乾燥法製備時形成的包含可變量水的化合物。
應理解，本發明的化合物製備後可能存在各種熱力學穩定的異構體，如互變異構體、構象異構體、內消旋化合物和具有對映或非對映關係的光學異構體等，上述改變形式在閱讀了本發明的公開之後，對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的。
式I化合物及其製備
為了提供一種能夠通過肝遞送機制，讓抗癌的核苷酸類藥物集中在肝細胞中釋放的高效、低毒的肝遞送前體藥物，發明人製備了式I化合物：
Figure 107146533-A0305-02-0011-7
其中：各R1獨自選自鹵素、硝基、羥基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C1-C6羧基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷醯基、取代或未取代的C2-C6烷醯胺基；其中， 所述的取代指具有一個或多個選自下組的取代基：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、硝基、羥基、氨基、氰基；m為0、1、2或3；R2、R3各自獨立地為鹵素(F或Cl)；R4、R5獨自選自氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷醯基；其中，所述的取代指具有一個或多個選自下組的取代基：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、硝基、羥基、氨基、氰基；且式I中，除已有手性外，其他各個手性中心為R型或S型。
所述的化合物可以是消旋體，或為光學異構體，兩者皆具有一定的肝癌治療活性。優選的所述的式I化合物具有選自下組的結構：
Figure 107146533-A0305-02-0012-8
在另一優選例中，所述的P2與磷酸酯環結構中4位的芳香基團互為順式，且P2為R構型，C4為S型。
在另一優選例中，R2為Cl，且R3為F；或R2為Cl，且R3為Cl；或R2為F，且R3為Cl。
在另一優選例中，所述的光學異構體包括互變異構體，順反異構體，構象異構體，內消旋化合物和具有對映或非對映關係的光學異構體。
在另一優選例中，所述的化合物選自下組：
Figure 107146533-A0305-02-0013-9
通式I化合物的製備方法如下：
在四氫呋喃溶液中，加入PA4101-4化合物，然後0℃下，滴加叔丁基氯化鎂，反應30分鐘，然後一次性加入Ic化合物，反應過夜，淬滅，矽膠柱層析純化，得中間體IIa，IIa加入鹽酸乙醇溶液，脫去保護基TBS，得通式IIa化合物，II和酸、醯氯、鹵代烷基反應得通式I化合物。
Figure 107146533-A0305-02-0013-10
其中，各個反應物可以通過市售途徑購得，也可以採用市售的原料，通過本發明所屬技術領域常規的方法製備。
藥物組合物和施用方法
由於本發明化合物具有優異的對肝癌的抑制活性，因此本發明化合物及其各種晶型，藥學上可接受的無機或有機鹽，水合物或溶劑合物，以及含有本發明化合物為主要活性成分的藥物組合物可用於治療、預防以及緩解癌症，特別是肝癌及其相關的症狀。
本發明的藥物組合物包含安全有效量範圍內的本發明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的 是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有0.1-1000mg本發明化合物/劑，更佳地，含有0.5~500mg本發明化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。
“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
本發明化合物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部給藥。特別優選的施用方式是口服。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b)黏合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑 劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本發明所屬技術領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本發明所屬技術領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
用於局部給藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的化合物聯合給藥。
使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對於60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為0.2~1000mg，優選0.5~500mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
本發明的主要優點包括：
(1)肝遞送性高，化合物只能被肝細胞中的細胞色素P450同功酶家族中的CYP3A特異性催化，生成活性分子，該活性分子帶高負電荷，不容易排出肝外，所以在肝中濃度更高，達到肝遞送效果。
(2)活性高，因為肝遞送性，所以更多的藥物存在肝中，抗癌活性也能大大的提高。
(3)毒副作用低：同等劑量的前藥，在肝外代謝成活性分子的量很少，所以對腎臟、骨髓等主要臟器的毒性大大降低。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
實施例1 PA4101
合成路線：
Figure 107146533-A0305-02-0017-11
實驗部分：
步驟1)化合物PA4101-2的合成：
化合物PA4101-1(Cytarbine，9.5g，39mmol)和咪唑(18g，264mmol)溶於DMF(100mL)中，加入4-二甲氨基吡啶((DMAP，3.8g，31mmol)，在冰浴下慢慢加入叔丁基二甲基氯矽烷(TBSCl，30g，198mmol)，氮氣保護下，反應在63℃攪拌過夜，反應結束後，反應液緩慢加入水(400mL)中，乙酸乙酯(3×300mL)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，矽膠柱層析分離純化得PA4101-2(20.6g)，產率90%。
步驟2)化合物PA4101-3的合成：
化合物PA4101-2(20.6g,35.2mmol)溶於0.5%的鹽酸乙醇溶液(610mL)中，反應液在室溫下攪拌4.5小時後(TLC或LCMS跟蹤，反應完全)，用飽和NaHCO3溶液中和，旋蒸去除乙醇，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，矽膠柱層析分離純化(洗脫劑為：PE：EA：CH3OH(V：V)=150：150：4.5)得到白色固體化合物PA4101-3(14.7g)，產率89%。
步驟3)化合物PA4101-4的合成：
化合物PA4101-3(14.7g,31.2mmol)溶於吡啶溶劑(50mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺甲縮醛(4.83g,40.5mmol)，反應在室溫下攪拌過夜，旋蒸去除 吡啶，得粗品，矽膠柱層析分離純化(洗脫劑：二氯甲烷：甲醇(V：V)=100：3)得到白色固體化合物PA4101-4(13.0g)，產率79%。
步驟4)化合物PA4101-6的合成：
化合物PA4101-4(6.7g,12.7mmol)在氮氣保護下溶於四氫呋喃(130mL)中，冰浴冷却至0℃，緩慢滴加1M的叔丁基氯化鎂溶液(50.0mL,50mmol)，滴加完畢後，反應液在室溫下攪拌l小時，再冷却到0℃，加入PA4101-5(6.4g,16.5mmol)，室溫下攪拌反應12h，反應結束後用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅，乙酸乙酯(3×200mL)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析分離純化得白色固體化合物PA4101-6(6.15g)，產率67%。
步驟5)化合物PA4101的合成：
化合物PA4101-6(11.5g,16mmol)溶於12%的鹽酸乙醇溶液中，室溫下攪拌反應過夜。TLC顯示反應完畢後，用氨水調pH值至8-9，旋蒸去除乙醇後加水(100mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，通過Combiflash色譜柱純化，得白色固體PA4101(4.5g)，產率57%。
實施例2 PA4102(對比例)
合成路線：
Figure 107146533-A0305-02-0018-12
實驗部分：
步驟1)化合物PA4102-2的合成：
化合物PA4101-4(2.79g,5.3mmol)在氮氣保護下溶於四氫呋喃(60mL)中，冰浴冷却至0℃，緩慢滴加1M的叔丁基氯化鎂溶液(26.0mL,26.0mmol)，滴加完畢後，反應液在室溫下攪拌l小時，再冷却到0℃，加入PA4102-1(2.13g,6.3mmol)，室溫下攪拌過夜，反應結束後用飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅反應，乙酸乙酯(3×150mL)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析分離純化得白色固體化合物PA4102-2(0.68g)，產率19.2%。
步驟2)目標化合物PA4102的合成：
化合物PA4102-2(0.68g,1mmol)溶於3.6%的鹽酸乙醇溶液(15mL)中，室溫下攪拌反應過夜。TLC顯示反應完畢後，用氨水調pH值至8-9，旋蒸去除乙醇後加水(50mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，通過Combiflash色譜柱純化，得白色固體PA4102(300mg)，產率71%。
實施例3 PA4103
合成路線：
Figure 107146533-A0305-02-0019-13
實驗部分：
步驟1)化合物PA4103-2的合成：
化合物PA4101-4(0.37g,0.7mmol)在氮氣保護下溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴冷却至0℃，緩慢滴加1M的叔丁基氯化鎂溶液(2.8mL,2.8mmol)，滴加完畢後，反應液在室溫下攪拌1小時，再冷却到0℃，加入PA4103-1 (0.38g,0.94mmol)，室溫下攪拌過夜，反應結束後用飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應，乙酸乙酯(3×25mL)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析分離純化得白色固體化合物PA4103-2(0.17g)，產率32%。
步驟2)目標化合物PA4103的合成：
化合物PA4103-2(0.17g,0.28mmol)溶於3.6%的鹽酸乙醇溶液(4mL)中，室溫下攪拌反應過夜。TLC顯示反應完畢後，用氨水調pH值至8-9，旋蒸去除乙醇後加水(15mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，通過Combiflash色譜柱純化，得白色固體PA4103(46mg)，產率39%。
實施例4 PA4104
合成路線：
Figure 107146533-A0305-02-0020-14
實驗部分：
步驟1)化合物PA4104-2的合成：
化合物PA4101-4(0.37g,0.7mmol)在氮氣保護下溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴冷却至0℃，緩慢滴加1M的叔丁基氯化鎂溶液(2.8mL,2.8mmol)，滴加完畢後，反應液在室溫下攪拌1小時，再冷却到0℃，加入PA4104-1(0.38g,0.94mmol)，室溫下攪拌過夜，反應結束後用飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應，乙酸乙酯(3×25mL)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析分離純化得白色固體化合物PA4104-2(0.32g)，產率65%。
步驟2)目標化合物PA4104的合成：
化合物PA4104-2(0.32g,0.46mmol)溶於3.6%的鹽酸乙醇溶液(7mL)中，室溫下攪拌反應過夜。TLC顯示反應完畢後，用氨水調pH值至8-9，旋蒸去除乙醇後加水(25mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，通過Combiflash色譜柱純化，得白色固體PA4104(43mg)，產率20%。
實施例5 PA4105
合成路線：
Figure 107146533-A0305-02-0021-15
實驗部分：
步驟1)化合物PA4105-2的合成：
化合物PA4101-4(0.33g,0.64mmol)在氮氣保護下溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴冷却至0℃，緩慢滴加1M的叔丁基氯化鎂溶液(2.5mL,2.5mmol)，滴加完畢後，反應液在室溫下攪拌1小時，再冷却到0℃，加入PA4105-1(0.38g,0.94mmol)，室溫下攪拌過夜，反應結束後用飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應，乙酸乙酯(3×25mL)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析分離純化得白色固體化合物PA4105-2(0.1g)，產率22%。
步驟2)目標化合物PA4105的合成：
化合物PA4105-2(0.1g,0.14mmol)溶於3.6%的鹽酸乙醇溶液(3mL)中，室溫下攪拌反應過夜。TLC顯示反應完畢後，用氨水調pH值至8-9，旋蒸去 除乙醇後加水(10mL)，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，通過Combiflash色譜柱純化，得白色固體PA4105(17mg)，產率24.5%。
實施例6 PA4106
合成路線：
Figure 107146533-A0305-02-0022-16
實驗部分：
步驟1)化合物PA4106-2的合成：
化合物PA4101-4(0.33g,0.64mmol)在氮氣保護下溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴冷却至0℃，緩慢滴加1M的叔丁基氯化鎂溶液(2.5mL,2.5mmol)，滴加完畢後，反應液在室溫下攪拌1小時，再冷却到0℃，加入PA4106-1(0.38g,0.94mmol)，室溫下攪拌過夜，反應結束後用飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應，乙酸乙酯(3×25mL)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析分離純化得白色固體化合物PA4106-2(0.22g)，產率48%。
步驟2)目標化合物PA4106的合成：
化合物PA4106-2(0.22g,0.3mmol)溶於3.6%的鹽酸乙醇溶液(5mL)中，室溫下攪拌反應過夜。TLC顯示反應完畢後，用氨水調pH值至8-9，旋蒸去除乙醇後加水(20mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，通過Combiflash色譜柱純化，得白色固體PA4106(45mg)，產率30%。
實施例7 PA4107
合成路線：
Figure 107146533-A0305-02-0023-17
實驗部分：
步驟1)化合物PA4107-2的合成：
化合物PA4101-4(0.35g,0.66mmol)在氮氣保護下溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴冷却至0℃，緩慢滴加1M的叔丁基氯化鎂溶液(2.7mL,2.7mmol)，滴加完畢後，反應液在室溫下攪拌1小時，再冷却到0℃，加入PA4107-1(0.38g,0.94mmol)，室溫下攪拌過夜，反應結束後用飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應，乙酸乙酯(3×25mL)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析分離純化得白色固體化合物PA4107-2(0.29g)，產率61.7%。
步驟2)目標化合物PA4107的合成：
化合物PA4107-2(0.29g,0.39mmol)溶於3.6%的鹽酸乙醇溶液(5mL)中，室溫下攪拌反應過夜。TLC顯示反應完畢後，用氨水調pH值至8-9，旋蒸去除乙醇後加水(20mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，通過Combiflash色譜柱純化，得白色固體PA4107(90mg)，產率47%。
實施例8 PA4108
合成路線：
Figure 107146533-A0305-02-0024-18
實驗部分：
步驟1)化合物PA4108-2的合成：
化合物PA4101-4(380mg,0.72mmol)在氮氣保護下溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴冷却至0℃，緩慢滴加1M的叔丁基氯化鎂溶液(3mL,3mmol)，滴加完畢後，反應液在室溫下攪拌1小時，再冷却到0℃，加入PA4108-1(0.32g,0.86mmol)，室溫下攪拌過夜，反應結束後用飽和氯化銨溶液(15mL)淬滅反應，乙酸乙酯(3×150mL)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析分離純化得白色固體化合物PA4108-2(140mg)，產率27%。
步驟2)目標化合物PA4108的合成：
化合物PA4108-2(140mg,0.19mmol)溶於3.6%的鹽酸乙醇溶液(3mL)中，室溫下攪拌反應過夜。TLC顯示反應完畢後，用氨水調pH值至8-9，旋蒸去除乙醇後加水(50mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，通過Combiflash色譜柱純化，得白色固體PA4108(35mg)，產率36%。
實施例9 PA4109
合成路線：
Figure 107146533-A0305-02-0025-19
實驗部分：
步驟1)化合物PA4109-2的合成：
化合物PA4101-4(380mg,0.72mmol)在氮氣保護下溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴冷却至0℃，緩慢滴加1M的叔丁基氯化鎂溶液(3mL,3mmol)，滴加完畢後，反應液在室溫下攪拌1小時，再冷却到0℃，加入PA4109-1(350mg，0.86mmol)，室溫下攪拌過夜，反應結束後用飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅反應，乙酸乙酯(3×150mL)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析分離純化得白色固體化合物PA4109-2(310mg)，產率58.4%。
步驟2)目標化合物PA4109的合成：
化合物PA4109-2(310mg,0.42mmol)溶於3.6%的鹽酸乙醇溶液(3mL)中，室溫下攪拌反應過夜。TLC顯示反應完畢後，用氨水調pH值至8-9，旋蒸去除乙醇後加水(50mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，通過Combiflash色譜柱純化，得白色固體PA4109(110mg)，產率52%。
實施例10 PA4110
合成路線：
Figure 107146533-A0305-02-0026-20
實驗部分：
步驟1)化合物PA4110-2的合成：
化合物PA4101-4(330mg,0.6mmol)在氮氣保護下溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴冷却至0℃，緩慢滴加1M的叔丁基氯化鎂溶液(3mL,3mmol)，滴加完畢後，反應液在室溫下攪拌1小時，再冷却到0℃，加入PA4110-1(0.3g,0.8mmol)，室溫下攪拌過夜，反應結束後用飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅反應，乙酸乙酯(3×150mL)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析分離純化得白色固體化合物PA4110-2(200mg)，產率45%。
步驟2)目標化合物PA4110的合成：
化合物PA4110-2(200mg,0.28mmol)溶於3.6%的鹽酸乙醇溶液(3mL)中，室溫下攪拌反應過夜。TLC顯示反應完畢後，用氨水調pH值至8-9，旋蒸去除乙醇後加水(50mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，通過Combiflash色譜柱純化，得白色固體PA4110(70mg)，產率52%。
實施例11 PA4111
合成路線：
Figure 107146533-A0305-02-0027-21
實驗部分：
步驟1)化合物PA4111-2的合成：
化合物PA4101-4(200mg,0.38mmol)在氮氣保護下溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴冷却至0℃，緩慢滴加1M的叔丁基氯化鎂溶液(1.4mL,1.4mmol)，滴加完畢後，反應液在室溫下攪拌1小時，再冷却到0℃，加入PA4111-1(211mg,0.57mmol)，室溫下攪拌過夜，反應結束後用飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅反應，乙酸乙酯(3×150mL)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析分離純化得白色固體化合物PA4111-2(100mg)，產率34%。
步驟2)目標化合物PA4111的合成：
化合物PA4111-2(230mg,0.31mmol)溶於3.6%的鹽酸乙醇溶液(15mL)中，室溫下攪拌反應過夜。TLC顯示反應完畢後，用氨水調pH值至8-9，旋蒸去除乙醇後加水(50mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，通過Combiflash色譜柱純化，得白色固體PA4111(30mg)，產率48%。
Figure 107146533-A0305-02-0027-22
Figure 107146533-A0305-02-0028-23
Figure 107146533-A0305-02-0029-24
Figure 107146533-A0305-02-0029-27
Figure 107146533-A0305-02-0030-28
實施例12 體外重組人CYP3A4代謝的評價
測定方法：
1)試劑來源
重組人CYP3A4酶購自BD公司，批號3100772。
測試化合物PA4101、PA4102、PA4103、PA4104、PA4105、PA4106、PA4107、PA4108、PA4109、PA4110和PA4111由浙江柏拉阿圖醫藥科技有限公司合成，溶解於甲醇(國藥試劑)，製成濃度為100μM的存儲液。
2)反應過程
酶促反應在100mM KH2PO4緩衝溶液(pH 7.4)中進行，測試化合物濃度為100nM，人肝微粒體濃度為0.1nmol/ml，NADPH濃度為2mM。反應由最後加入的NADPH啟動，在恒溫震蕩水浴鍋內反1，5，10，20，30min後取樣，立即加入1.5倍體積的甲醇以終止反應。
3)樣品處理和分析方法
I 樣品前處理：
用Eppendorf臺式離心機以最大轉速13,600rpm離心20分鐘。取上清液，用氮吹儀吹乾之後重新溶解至流動相A(0.1%甲酸v/v的水溶液)。
II 液相梯度：
Figure 107146533-A0305-02-0030-29
分析柱：Waters,Acquitv UPLC HSS T3 column
流速：0.5ml/min
柱溫：45攝氏度
III質譜條件
離子源為電噴霧電離源(Turbo Ionspray)；正離子模式；毛細管電壓為3.0kV；溫度為500℃；去溶劑氣流1000L/h；掃描時間、錐孔電壓、碰撞能量及用於定量分析的離子反應見下表【表3】：
Figure 107146533-A0305-02-0031-30
Figure 107146533-A0305-02-0031-31
Figure 107146533-A0305-02-0032-32
結果表明：在體外，所有化合物均被重組人CYP3A4酶清除，不同化合物的清除速率存在顯著差異。出乎意料的是PA4109、PA4108和PA4101清除的速率遠遠高於PA4102(目前臨床三期)。其中PA4109、PA4108和PA4101的轉化速率分別約是PA4102的20.6倍、7.24倍和10.7倍(表4)，清除速率越高，生成活性單磷酸代謝產物就越多，就能產生更強的藥理活性。
綜上，由於本發明式I和式II化合物具有更高的活性，因此治療時所需的用量更低，具有更高的安全性和更低的毒副作用。
在本發明提及的所有文獻都在本發明申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本發明之申請專利範圍所限定的範圍。
綜上所述，本發明所揭露之技術手段確能有效解決習知等問題，並達致預期之目的與功效，且申請前未見諸於刊物、未曾公開使用且具長遠進步性，誠屬專利法所稱之發明無誤，爰依法提出申請，懇祈鈞上惠予詳審並賜准發明專利，至感德馨。
惟以上所述者，僅為本發明之數種較佳實施例，當不能以此限定本發明實施之範圍，即大凡依本發明申請專利範圍及發明說明書內容所作之等效變化與修飾，皆應仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
Figure 107146533-A0305-02-0001-1

Claims (4)

  1. 一種如下式I所示的化合物，或其光學異構體、藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述式I所示的化合物選自下組：
    Figure 107146533-A0305-02-0034-33
     。
  2. 如請求項1所述之式I所示的化合物，或其光學異構體、藥學上可接受的鹽，其中，所述式I所示的化合物的鹽為式I所示的化合物與無機酸或有機酸所形成的可藥用鹽，或所述式I所示的化合物的鹽為式I所示的化合物與鹼反應所形成的可藥用鹽；所述式I所示的化合物或其鹽為無定形物或晶體。
  3. 一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包括治療有效量的如請求項1所述之式I所示的化合物，或其光學異構體、藥學上可接受的鹽；和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
  4. 一種如請求項1所述之式I所示的化合物，或其光學異構體、藥學上可接受的鹽用於製備治療肝癌的藥物組合物的用途。
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