KR101441770B1 - 신규 5-플루오로우라실 유도체 - Google Patents
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Abstract
Description
본 출원은 2009년 10월 27일에 출원된 일본 특허출원 제2009-246400호 명세서 (그 개시 전체가 참조에 의해 본 명세서 중에 원용된다.) 에 기초하는 우선권을 주장한다.
본 발명은 신규 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염, 및 그 용도에 관한 것이다.
5-플루오로우라실 (이하, 5-FU) 은 소화기암을 중심으로 하여 여러 가지 암의 치료에 단제 (單劑) 또는 다른 항암제와의 병용으로 폭넓게 사용되고 있다. 그러나, 5-FU 그 자체의 항종양 효과는 약하고, 또한 설사, 구내염과 같은 소화기 독성이나 골수 억제 등을 포함한 여러 가지 부작용이 출현하여, 반드시 암 환자에 대해 사용하기 쉬운 약제라고는 말하기 어렵다. 이들의 문제를 해결하기 위해 여러 가지의 경구 5-FU 유도체가 개발되어 있지만, 임상 효과가 충분치는 않다. 그 원인으로는, 5-FU 가 생체 내에서, 특히 간이나 종양 조직에 포함된 디하이드로피리미딘 데하이드로게나아제 (이하, DPD) 에 의해 신속하게 분해되기 때문에 투여량에 비해 항종양 효과가 나쁜 것, 5-FU 가 암 세포뿐만 아니라 골수 세포나 소화관 점막 세포와 같은 정상 세포에도 흡수되어 오로테이트 포스포리보실 트랜스퍼라아제 (이하, OPRT) 에 의해 활성 대사물이 되어 세포 장해, 즉 독성을 나타내는 때문에, 항종양 효과와 부작용의 밸런스가 양호하지 않은 것을 들 수 있다.
예를 들어, 5-FU 의 유도체로서, DPD 저해 활성과 항종양 활성을 갖는 화합물이 보고되어 있으며 (특허문헌 1 ∼ 3 참조), 이들 중, 특허문헌 2 에서 구체적으로 기재되어 있는 하기 화합물 (1) 은, 일반명 에미테푸르 (BOF-A2 라고도 한다.) 로서 공지된 화합물로서, 임상 시험까지 실시된 것이지만, 부작용이 강하기 때문에 개발이 중지되었다.
[화학식 1]
이와 같이 생체 내에서의 5-FU 의 분해를 억제하여 항종양 효과를 증강시키고 또한 부작용을 경감시키는 작용을 갖는 5-FU 유도체는 현 상황에서는 개발되어 있지 않기 때문에, 항종양 효과의 증강과 저독성을 겸비한 신규 5-FU 유도체의 개발이 암 환자의 치료 향상을 위해 필요하다고 할 수 있다.
이상과 같이, 지금까지 1 개의 화합물로 DPD 저해 활성과 OPRT 저해 활성의 양 저해 활성에 더하여 항종양 활성을 나타내는 유도체의 보고는 없었으며, 그 때문에 인간 종양에 대해 강한 항종양 효과와 소화관 장해의 경감을 양립시킨 효과와 독성의 균형이 잡히고, 암 환자의 QOL 을 높이는 약제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 생체 내에서 DPD 저해 작용을 가짐과 함께, OPRT 저해 작용을 가짐으로써, 종양 세포에 대해 강한 항종양 효과와 소화관 장해의 경감을 양립시킨, 즉 효과와 독성의 밸런스가 우수한 신규 대사 대항 항암제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭해 왔다. 그 결과, 하기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 5-플루오로우라실 유도체 (이하, 간단히 본 발명 화합물 (Ⅰ) 이라고 기재하는 경우도 있다.) 또는 그 염이, 기존의 5-FU 유도체와 비교하여 (1) DPD 저해 작용을 갖는 것, 및 (2) OPRT 저해 작용을 갖는 것, 또한 (3) 그 결과, 강한 항종양 효과와 소화관 장해의 경감을 양립시킨, 즉 효과와 독성의 밸런스가 우수하다는 것을 알아냈다.
본 발명은 이와 같은 지견에 기초하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 이하의 항을 제공한다:
항 1. 일반식 (Ⅰ)
[화학식 2]
[식 중, R1 은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다. R2 는 저급 알콕시 저급 알킬기 또는 테트라하이드로푸라닐기를 나타낸다. X 는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다. Y 는 할로겐 원자 또는 시아노기를 나타낸다.]
로 나타내는 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염.
항 2. 일반식 (Ⅰ) 에 있어서의 기
[화학식 3]
가, 기
[화학식 4]
[R1 은 수소 원자, 알릴기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 벤질기를 나타낸다.],
기
[화학식 5]
기
[화학식 6]
[R1 은 수소 원자, 알릴기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 벤질기를 나타낸다.], 또는
기
[화학식 7]
를 나타내는, 항 1 에 기재된 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염.
항 3. R1 은 수소 원자, 알릴기, 벤질기, 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 지환식 아실기를 나타내고, R2 는 저급 알콕시 부분의 탄소수가 1 ∼ 6 인 저급 알콕시메틸기 또는 테트라하이드로푸라닐기를 나타내고, X 는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 또한 Y 는 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내는, 항 1 또는 2 에 기재된 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염.
항 4. R1 은 수소 원자, 벤질기, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 피발로일기, 벤조일기, p-클로로벤조일기 또는 시클로펜탄카르보닐기를 나타내고, R2 는 저급 알콕시 부분의 탄소수가 1 ∼ 6 인 저급 알콕시 저급 메틸기를 나타내고, X 는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 또한 Y 는 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내는, 항 1 ∼ 3 중 어느 한 항에 기재된 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염.
항 5. R1 은 수소 원자 또는 아세틸기를 나타내고, R2 는 저급 알콕시 부분의 탄소수가 1 ∼ 6 인 저급 알콕시메틸기를 나타내고, X 는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, 또한 Y 는 염소 원자를 나타내는, 항 1 ∼ 4 중 어느 한 항에 기재된 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염.
항 6. R1 은 수소 원자 또는 아세틸기를 나타내고, R2 는 저급 알콕시 부분의 탄소수가 1 ∼ 6 인 저급 알콕시메틸기를 나타내고, X 는 탄소 원자를 나타내고, 또한 Y 는 염소 원자를 나타내는, 항 1 ∼ 5 중 어느 한 항에 기재된 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염.
항 7. R1 은 수소 원자 또는 아세틸기를 나타내고, R2 는 에톡시메틸기를 나타내고, X 는 탄소 원자를 나타내고, 또한 Y 는 염소 원자를 나타내는, 항 1 ∼ 6 중 어느 한 항에 기재된 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염.
항 8. 유효 성분으로서, 항 1 ∼ 7 중 어느 한 항에 기재된 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염을 함유하는 의약.
항 9. 유효 성분으로서, 항 1 ∼ 7 중 어느 한 항에 기재된 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염을 함유하는 항종양제.
항 10. 항종양제의 대상인 종양이, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 담낭ㆍ담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경암, 자궁체암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 골ㆍ연부 육종, 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양 및 중피종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인, 항 9 에 기재된 항종양제.
항 11. 항 1 ∼ 7 중 어느 한 항에 기재된 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염의 유효량을 암 환자에게 투여하는 공정을 포함하는, 암의 치료 방법.
항 12. 항 1 ∼ 7 중 어느 한 항에 기재된 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염의 항종양제를 제조하기 위한 사용.
본 발명 화합물 (Ⅰ) 또는 그 염은 우수한 항종양 효과를 가짐과 함께, 소화관 장해 등의 부작용이 경감되어 항종양제로서 유용하다.
본 발명 화합물을 함유하는 약제를 투여함으로써 치료할 수 있는 질병으로는, 예를 들어 악성 종양의 경우, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 담낭ㆍ담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경암, 자궁체암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 골ㆍ연부 육종, 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 중피종 등을 들 수 있다.
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염을 대상으로 하는 것이다:
[화학식 8]
[식 중, R1 은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다. R2 는 저급 알콕시 저급 알킬기 또는 테트라하이드로푸라닐기를 나타낸다. X 는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다. Y 는 할로겐 원자 또는 시아노기를 나타낸다.].
본 발명에 있어서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염에는, 그 호변 이성체도 포함된다.
구체적으로는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서 대응하는 기
[화학식 9]
가, 기
[화학식 10]
[R1 은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다.],
기
[화학식 11]
기
[화학식 12]
[R1 은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다.], 또는
기
[화학식 13]
를 나타내는, 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염이 포함된다.
상기 일반식 (Ⅰ) 에 있어서 나타내는 각 기는, 구체적으로는 다음과 같다.
일반식 (Ⅰ) 중, R1 은 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다.
R1 로 나타내는 수산기의 보호기로는, 가수소 분해, 가수 분해, 전기 분해 및 광 분해와 같은 화학적 방법 또는 인간의 생체 내에서 가수 분해 등의 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기이면 되고, 예를 들어 치환기를 가져도 되는 지방족 아실기, 치환기를 가져도 되는 방향족 아실기 또는 지환식 아실기 등의 아실기;저급 알콕시카르보닐기;저급 알킬카르바모일기;치환기를 가져도 되는 저급 알킬기;저급 알케닐기;치환기를 가져도 되는 아릴알킬기;실릴 보호기;아미노산 잔기 등을 들 수 있다.
지방족 아실기로는, 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 펜타노일기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기 등의 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 또는 분지형의 아실기를, 방향족 아실기로는, 벤조일기, α-나프토일기, β-나프토일기 등을 들 수 있다. 또, 이들은 치환기로서 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 카르복실기 등을 1 ∼ 3 개 가져도 된다.
지환식 아실기로는, 예를 들어 시클로부탄카르보닐기, 시클로펜탄카르보닐기, 시클로헥산카르보닐기 등의 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬카르보닐기를 들 수 있다.
저급 알콕시카르보닐기로는, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등의 탄소수 2 ∼ 7 의 직사슬형 또는 분지형의 알콕시카르보닐기를 들 수 있다.
저급 알킬카르바모일기로는, 예를 들어 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 부틸카르바모일기, 펜틸카르바모일기, 헥실카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기 등의 탄소수 1 ∼ 6 의 저급 알킬기에 의해 모노 또는 디 치환된 카르바모일기를 들 수 있다.
저급 알킬기로는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기 등의 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 또는 분지형의 알킬기를 들 수 있다. 또, 이들은 치환기로서 할로겐 원자, 저급 알콕시기 등을 1 ∼ 3 개 가져도 되고, 예를 들어 클로로메틸기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기 등의 치환 알킬기도 들 수 있다.
저급 알케닐기로는, 예를 들어 에테닐기, 알릴기, 부테닐기, 부타디에닐기, 헥사트리에닐기 등의 탄소수 2 ∼ 6 의 직사슬형 또는 분지형의 알케닐기를 들 수 있다.
아릴알킬기로는, 예를 들어 벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기 등을 들 수 있다. 또, 이들은 치환기로서 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기 등을 1 ∼ 5 개, 바람직하게는 1 ∼ 3 개 가져도 된다.
실릴 보호기로는, 예를 들어 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 메틸디이소프로필실릴기, 트리이소프로필실릴기, 테트라이소프로필디실록실(TIPDS)기, 디페닐메틸실릴기 등을 들 수 있다.
아미노산 잔기로는, 아미노산의 카르복실기로부터 수산기를 제거하여 형성되는 기를 나타내고, 천연 또는 합성 아미노산 중 어느 것에서 유래하는 것이어도 되고, 그 아미노산으로는, 예를 들어 글리신, 알라닌, β-알라닌, 발린, 이소류신 등을 들 수 있는데, 일본 공개특허공보 평1-104093호에 기재된 아미노산 잔기라면 어느 것이어도 된다.
여기에서, 치환기로서 사용할 수 있는 저급 알킬기로는, 상기와 동일한 것을 들 수 있다.
저급 알콕시기로는, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, n-부틸옥시기, 이소부톡시기, sec-부틸옥시기, tert-부틸옥시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등의 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 또는 분지형의 알콕시기를 들 수 있다.
할로겐 원자로는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
R2 는 저급 알콕시 저급 알킬기 또는 테트라하이드로푸라닐기를 나타낸다.
일반식 (Ⅰ) 중, R2 로 나타내는 「저급 알콕시 저급 알킬기」의 「저급 알콕시」부분은, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, n-부틸옥시기, sec-부틸옥시기, tert-부틸옥시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등의 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 또는 분지형의 알콕시기를 들 수 있다. 당해 저급 알콕시 부분으로는, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 3 의 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기를 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는 에톡시기를 들 수 있다. 「저급 알콕시 저급 알킬기」의 「저급 알킬기」는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기 등의 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 또는 분지형의 알킬기를 들 수 있다. 당해 저급 알킬 부분으로는, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
「저급 알콕시 저급 알킬기」로는, 상기 「저급 알콕시 부분」을 갖는 상기 저급 알킬기를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 프로폭시에틸기, 3-메톡시프로필기, 4-에톡시부틸기, 6-프로폭시헥실기, 5-이소프로폭시펜틸기, 1,1-디메틸-2-부톡시에틸기, 2-메틸-3-t-부톡시프로필기, 2-펜틸옥시에틸기, 2-헥실옥시에틸기 등의 알콕시알킬기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기이고, 보다 바람직하게는 에톡시메틸기이다.
테트라하이드로푸라닐기로는, 2-테트라하이드로푸라닐기 및 3-테트라하이드로푸라닐기를 들 수 있으며, 바람직하게는 2-테트라하이드로푸라닐기이다.
X 는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다.
Y 는 할로겐 원자 또는 시아노기를 나타낸다. 일반식 (Ⅰ) 중, Y 로 나타내는 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시형태에 있어서의 각 기는 이하와 같다:
R1 로는 수소 원자, 알릴기, 벤질기, 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 지환식 아실기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 벤질기, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 피발로일기, 벤조일기, p-클로로벤조일기, 시클로펜탄카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 아세틸기이다.
R2 로는 저급 알콕시 부분의 탄소수가 1 ∼ 6 인 저급 알콕시메틸기 또는 2-테트라하이드로푸라닐기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 저급 알콕시 부분의 탄소수가 1 ∼ 6 인 저급 알콕시메틸기이고, 더욱 바람직하게는 에톡시메틸기이다.
X 로는 탄소 원자가 바람직하다.
Y 로는 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하고, 보다 바람직하게는 염소 원자이다.
이상에서 설명한 R1, R2, X 및 Y 의 바람직한 양태는 어느 것을 조합해도 된다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 5-플루오로우라실 유도체는, 입체 이성체, 광학 이성체, 수화물 등의 용매화물 및 결정 다형을 포함한다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 5-플루오로우라실 유도체는 염이어도 되고, 염으로는 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 이들 염으로는 무기산과의 염, 유기산과의 염 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 무기산의 염으로는, 염산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 인산 등을 예시할 수 있다.
유기산의 염으로는, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 화합물은 여러 가지 방법에 의해 제조될 수 있는데, 그 일례를 나타내면, 예를 들어 후기의 스킴에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성에 필요한 원료는 시판 또는 문헌 등에 의한 제법으로 용이하게 제조할 수 있다. 스킴 중의 치환기는, 일반식 (Ⅰ) 에 있어서 정의된 것과 동일하다.
[화학식 14]
[식 중, R1' 는 알릴기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 벤질기를 나타낸다. R2 는 저급 알콕시 저급 알킬기 또는 테트라하이드로푸라닐기를 나타낸다. Y 는 할로겐 원자 또는 시아노기를 나타낸다.]
이소니코틴산 유도체 (2) 의 합성
알릴 알코올, 벤질 알코올 또는 치환 벤질 알코올의 나트륨 또는 칼륨염을 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드에 용해시키고, 당해 용액에 실온에서 2,6-디클로로이소니코틴산의 나트륨염을 첨가한다. 다음으로, 얻어진 혼합물을 60 ∼ 100 ℃ 에서 2 시간 ∼ 24 시간 가열 교반한다. 바람직하게는 80 ℃ 에서 4 시간 반응시킨다. 그 사용량은 2,6-디클로로이소니코틴산의 나트륨염에 대해 알코올레이트를 2 ∼ 10 당량, 바람직하게는 4 당량을 사용한다. 반응 종료 후, 반응 생성물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸 등의 용매로 나누어 얻은 수층의 pH 를 1N-염산 혹은 아세트산으로 5 ∼ 6 으로 조정하고, 아세트산에틸, 아세트산에틸 - n-헥산의 혼합 용매, 톨루엔 등으로 추출한다. 황산나트륨, 황산마그네슘 등으로 건조 후, 농축시켜 알릴옥시, 벤질옥시 또는 치환 벤질옥시의 이소니코틴산 유도체 (2) (본 명세서 중에 있어서, 당해 알릴옥시, 벤질옥시 또는 치환 벤질옥시의 이소니코틴산 유도체 (2) 를 간단히 이소니코틴산 유도체 (2) 라고 나타내는 경우도 있다.) 를 얻는다.
공정 1 이소니코틴산 산클로라이드 유도체 (3) 의 합성
이소니코틴산 유도체 (2) 를 클로로포름, 1,2-디클로르에탄, 톨루엔 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매, 바람직하게는 톨루엔에 용해시키고, 얻어진 용액에 실온에서 염화티오닐을 적하한다. 그 사용량은 1 ∼ 10 당량, 바람직하게는 5 당량을 사용한다. 적하 종료 후, 얻어진 혼합물을 2 ∼ 8 시간, 바람직하게는 4 시간 환류 교반한다. 반응 종료 후에 농축시켜 잔류물을 그대로 다음 공정에 사용한다.
피리딘 유도체 (4) 의 합성
피리딘 유도체 (4) 는 일본 특허공보 평5-80451호, Heterocycles. Vol 36, No 1, 145-148, 1993 등에 기재된 방법에 따라 얻을 수 있다.
또한, 이들 피리딘 유도체 (4) 는 하이드로옥시피리딘 구조와 2(1H)-피리돈 구조의 호변 이성체로서 존재한다.
공정 2 에스테르 결합체 (5) 의 합성
표기에서 얻은 피리딘 유도체 (4) 에 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린 등의 유기 아민 염기, 바람직하게는 트리에틸아민과 반응에 영향을 미치지 않는 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 바람직하게는 디메틸아세트아미드와의 혼합액에 용해시키고, 빙랭 하에 공정 1 에서 얻은 이소니코틴산 산클로라이드 유도체 (3) 의 디메틸아세트아미드 용액을 적하한다. 그 사용량은 피리딘 유도체 (4) 에 대해 이소니코틴산 산클로라이드 유도체 (3) 을 1.0 ∼ 1.2 당량, 유기 아민 염기를 1.0 ∼ 1.2 당량 사용한다. 실온에서 1 ∼ 4 시간 반응시킨 후에 물을 첨가하고, 아세트산에틸, 아세트산에틸-n-헥산의 혼합 용매, 톨루엔 등으로 추출한다. 황산나트륨, 황산마그네슘 등으로 건조 후, 농축시켜 재결정, 칼럼 크로마토그래피로 정제 후, 다음 공정에 사용한다.
이소프탈산5
-
플루오로우라실모노아미드체
(6) 의 합성
이소프탈산5-플루오로우라실모노아미드체 (6) 은 일본 공개특허공보 평2-164871호에 기재된 방법으로 얻어진다.
공정 3
이소프탈산5
-
플루오로우라실모노아미드
-
산클로라이드체
(7) 의 합성
이소프탈산5-플루오로우라실모노아미드체 (6) 을 디클로르메탄, 클로로포름, 1,2-디클로르에탄, 톨루엔 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매, 바람직하게는 디클로르메탄에 용해시키고, 당해 용액에 실온에서 염화티오닐을 적하한다. 그 사용량은 1 ∼ 4 당량, 바람직하게는 1.2 당량을 사용한다. 적하 종료 후, 얻어진 혼합물을 2 ∼ 8 시간, 바람직하게는 4 시간 환류 교반한다. 반응 종료 후에 농축시켜 잔류물을 그대로 다음 공정에 사용한다.
공정 4 본 발명 화합물 (I-a) 의 합성
공정 2 에서 얻은 에스테르 결합체 (5) 에 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린 등의 유기 아민 염기, 바람직하게는 트리에틸아민을 반응에 영향을 미치지 않는 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디옥산, 바람직하게는 디클로로메탄에 용해시키고, 얻어진 용액에 빙랭 하에 공정 3 에서 얻은 이소프탈산5-플루오로우라실모노아미드-산클로라이드체 (7) 의 디클로로메탄 용액을 적하한다. 그 사용량은 에스테르 결합체 (5) 에 대해 이소프탈산5-플루오로우라실모노아미드-산클로라이드체 (7) 을 1.0 ∼ 1.2 당량, 유기 아민 염기를 1.0 ∼ 1.2 당량 사용한다. 실온에서 1 ∼ 4 시간 반응 후, 반응 생성물에 물을 첨가하고, 디클로르메탄 등으로 추출하고, 황산나트륨, 황산마그네슘 등으로 건조 후, 농축시켜 재결정, 칼럼 크로마토그래피로 정제 후, 다음 공정에 사용한다.
공정 5 본 발명 화합물 (I-b) 의 합성
그린이 저술한 「프로텍티브 그룹 인 오가닉 신세시스 (Protective Group in Organic Synthesis)」의 서적에 기재된 방법에 준하여 탈보호한다.
[화학식 15]
[식 중, R1', R2 및 Y 는 상기와 동일.]
공정 6
이소프탈산모노아미드
-
모노에스테르체
(8) 의 합성
Chem. Pharm. Bull. Vol 41, No 9, 1498-1506, 1993 에 기재된 방법으로 트리메틸실릴(TMS)화한 피리딘 유도체 (4-TMS) 를 반응에 영향을 미치지 않는 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 바람직하게는 아세토니트릴에 용해시키고, 얻어진 용액에 빙랭 하에 이소프탈산5-플루오로우라실모노아미드-산클로라이드체 (7) 의 아세토니트릴 용액을 적하한다. 다음으로, 염화제이주석, 사염화티탄 등의 루이스산을 적하한다. 그 사용량은 피리딘 유도체 (4-TMS) 에 대해 이소프탈산5-플루오로우라실모노아미드-산클로라이드체 (7) 을 0.8 ∼ 1.0 당량, 루이스산을 촉매량 사용한다. 실온에서 1 ∼ 4 시간 반응 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로르메탄 등으로 추출하고, 황산나트륨, 황산마그네슘 등으로 건조 후, 농축시켜 재결정, 칼럼 크로마토그래피로 정제 후, 다음 공정에 사용한다.
공정 7 본 발명 화합물 (I-a) 의 합성
이소프탈산모노아미드-모노에스테르체 (8) 에 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린 등의 유기 아민 염기, 바람직하게는 트리에틸아민을 반응에 영향을 미치지 않는 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 바람직하게는 디클로로메탄에 용해시키고, 빙랭 하에 이소니코틴산 산클로라이드 유도체 (3) 의 디클로로메탄 용액을 적하한다. 그 사용량은 이소프탈산모노아미드-모노에스테르체 (8) 에 대해 이소니코틴산 산클로라이드 유도체 (3) 을 1.0 ∼ 1.2 당량, 유기 아민 염기를 1.0 ∼ 1.2 당량 사용한다. 실온에서 1 ∼ 4 시간 반응 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로르메탄 등으로 추출하고, 황산나트륨, 황산마그네슘 등으로 건조 후, 농축시켜 재결정, 칼럼 크로마토그래피로 정제 후, 스킴 1 에서 기재한 공정 5 에 사용한다.
[화학식 16]
[식 중, R2 및 Y 는 상기와 동일.]
오로트산 산클로라이드 (9
)
의
합성
오로트산에 클로로포름, 1,2-디클로르에탄, 톨루엔 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매와 함께 혹은 무용매로 실온에서 염화티오닐을 적하한다. 그 사용량은 오로트산에 대해 염화티오닐을 1 ∼ 5 당량, 바람직하게는 4 당량이다. 적하 종료 후, 얻어진 혼합물을 2 ∼ 8 시간, 바람직하게는 4 시간 환류 교반한다. 반응 종료 후에 농축시켜 잔류물을 그대로 다음 공정에 사용한다.
공정 8 본 발명 화합물 (I-c) 의 합성
이소프탈산모노아미드-모노에스테르체 (8) 에 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린 등의 유기 아민 염기, 바람직하게는 트리에틸아민과, 반응에 영향을 미치지 않는 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 바람직하게는 디클로로메탄과의 혼합액에 용해시키고, 얻어진 용액에 빙랭 하에 오로트산 산클로라이드 (9) 의 디클로로메탄 용액을 적하한다. 그 사용량은 이소프탈산모노아미드-모노에스테르체 (8) 에 대해 오로트산 산클로라이드 (9) 를 1.0 ∼ 1.2 당량, 유기 아민 염기를 1.0 ∼ 1.2 당량 사용한다. 실온에서 1 ∼ 4 시간 반응 후, 얻어진 반응 생성물에 물을 첨가하고, 디클로르메탄 등으로 추출하고, 황산나트륨, 황산마그네슘 등으로 건조 후, 농축시켜 재결정, 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
[화학식 17]
[식 중, X 는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다. R3 은 수산기의 보호기를 나타낸다. R2 및 Y 는 상기와 동일.]
공정 9
R
1
이 수산기의 보호기인 본 발명 화합물 (I-e) 의 합성
스킴 2 및 3 에서 얻은 피리딘 유도체 (I-d) 와 일반식 R3-Cl 로 나타내는 산클로라이드를 반응에 영향을 미치지 않는 용매, 예를 들어 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 바람직하게는 디메톡시에탄에 용해시키고, 빙랭 하에 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린 등의 유기 아민 염기, 바람직하게는 피리딘을 적하한다. 그 사용량은 피리딘 유도체 (I-d) 에 대해 산클로라이드를 2.2 ∼ 4.0 당량, 유기 아민 염기를 2.2 ∼ 4.0 당량 사용한다. 빙랭 하에서 0.5 ∼ 4 시간 반응 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸, 아세트산에틸-n-헥산의 혼합 용매, 톨루엔 등으로 추출하고, 황산나트륨, 황산마그네슘 등으로 건조 후, 농축시켜 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 정제한다.
전술한 바와 같이, 본 발명 화합물 (Ⅰ) 또는 그 염은, 우수한 항종양 효과를 가짐과 함께, 소화관 장해 등의 부작용이 경감되어 항종양제로서 유용하다. 따라서, 본 발명 화합물 (Ⅰ) 및 그 염은 암의 치료에 유용하다. 본 발명에 있어서, 암의 치료에는 방사선, 외과 수술 등에 의해 암의 처치를 실시한 후의 암의 재발 방지를 위한 본 발명 화합물 (Ⅰ) 또는 그 염의 투여 등도 포함된다.
본 발명 화합물 (Ⅰ) 및 그 염을 인간을 포함한 포유 동물의 전술한 질환의 치료에 적용할 때의 투여량, 횟수 등은, 당연히 치료 대상이 되는 질환의 상태 및 중증도, 그리고 본 발명 화합물 (Ⅰ) 및 그것의 투여 경로에 따라 변동된다. 또, 당해 투여량, 횟수 등은, 개개의 환자의 연령, 체중, 전신의 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시각, 배설 속도, 약제 병용, 응답 등에 따라 변동된다. 본 발명 화합물 (Ⅰ) 및 그 염은, 일반적으로 경구 또는 비경구로 투여된다. 투여량은, 일반적으로 상기 질병의 치료에 유효한 양이며, 인간을 포함한 포유 동물의 체중 1 ㎏ 당 약 0.001 ∼ 약 100 ㎎, 바람직하게는 0.01 ∼ 50 ㎎/㎏ 의 1 일 용량으로 한다. 한편, 경우에 따라서는 이들 범위 밖의 용량을 사용하는 경우가 있다.
본 발명 화합물은 그 유효량을 생리학적으로 허용되는 담체와 배합하여, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 고형 제제;시럽제, 주사제 등의 액상 제제;연고, 로션제, 겔제, 크림제 등의 외용 제제 등으로서 경구 또는 비경구적 (외용, 흡입, 피하 주사, 동ㆍ정맥 주사, 근육내 주사, 방광내 주입, 뇌내 주입, 점비, 점안) 으로 투여할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로는, 제제 소재로서 관용되는 각종 유기 혹은 무기 담체 물질이 사용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다. 부형제의 바람직한 예로는, 예를 들어 유당, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 들 수 있다. 활택제의 바람직한 예로는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탤크, 콜로이드 실리카 등을 들 수 있다. 결합제의 바람직한 예로는, 예를 들어 결정 셀룰로오스, 백당, D-만니톨, 덱스트린, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 붕괴제의 바람직한 예로는, 예를 들어 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로르나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있다. 용제의 바람직한 예로는, 예를 들어 주사용수, 알코올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유 등을 들 수 있다. 용해 보조제의 바람직한 예로는, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다. 현탁화제의 바람직한 예로는, 예를 들어 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 모노스테아르산글리세린 등의 계면 활성제, 예를 들어 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자 등을 들 수 있다. 완충제의 바람직한 예로는, 예를 들어 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액을 들 수 있다. 무통화제의 바람직한 예로는, 예를 들어 벤질 알코올 등을 들 수 있다. 방부제의 바람직한 예로는, 예를 들어 파라옥시벤조산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 디하이드로아세트산류, 소르브산 등을 들 수 있다. 항산화제의 바람직한 예로는, 예를 들어 아황산염, 아스코르브산염 등을 들 수 있다.
실시예
이하에 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 특정 실시형태에 한정되는 것은 아니다.
참고예
1
2,6-디벤질옥시이소니코틴산 (화합물 2a) 의 합성
아르곤 기류 하, 55 % 수소화나트륨 52.5 g, 디메틸포름아미드 1 ℓ 에 빙랭 교반 하에서 2,6-디클로로이소니코틴산 57.6 g 을 소량씩 첨가하였다. 다음으로, 당해 반응물에 동일 온도에서 벤질 알코올 93 ㎖ 를 서서히 적하하였다. 수소의 발생이 멈춘 후, 당해 반응물에 80 ℃ 에서 4 시간 교반 후에 물 1 ℓ 를 첨가하였다. 아세트산에틸:n-헥산 = 1:1 의 혼합 용매 1 ℓ 로 나누어, 수층을 아세트산 75.5 ㎖ 로 약산성으로 하고, 추가로 물 1.7 ℓ 를 첨가하고, 석출된 화합물 2a 를 여과 채취하여 건조시켰다. 수율:77.17 g (77 %)
참고예
2
2,6-디-p-메톡시벤질옥시이소니코틴산 (화합물 2b) 의 합성
벤질 알코올 대신에 p-메톡시벤질 알코올을 사용하고, 참고예 1 의 방법에 따라 화합물 2b 를 합성하였다.
참고예
3
2,6-디알릴옥시이소니코틴산 (화합물 2c) 의 합성
벤질 알코올 대신에 알릴 알코올을 사용하고, 참고예 1 의 방법에 따라 화합물 2c 를 합성하였다.
참고예
4
4-{2,6-디벤질옥시이소니코티노일옥시}-5-클로로-2-하이드록시피리딘 (화합물 5a), 2-{2,6-디벤질옥시이소니코티노일옥시}-5-클로로-4-하이드록시피리딘 (화합물 5b) 및 2,4-디{2,6-디벤질옥시이소니코티노일옥시}-5-클로로피리딘 (화합물 5c) 의 합성
참고예 1 에서 얻은 2,6-디벤질옥시이소니코틴산 (화합물 2a) 75.45 g, 및 톨루엔 800 ㎖ 용액에 염화티오닐 98.5 ㎖ 및 디메틸포름아미드 1.7 ㎖ 를 적하하고, 80 ℃ 에서 4.5 시간 교반하였다. 냉각 후에 용매를 증류 제거하고, 잔류물인 산클로라이드를 정제하지 않고, 디메틸아세트아미드 100 ㎖ 에 용해시켜 다음 반응에 사용하였다. 2,4-디하이드록시-5-클로로피리딘 31.9 g, 트리에틸아민 31.19 ㎖ 및 디메틸아세트아미드 1.6 ℓ 의 용액에 빙랭 하에서 산클로라이드디메틸아세트아미드 용액을 적하하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 교반 후에 물 1.7 ℓ 를 첨가하고, 아세트산에틸:n-헥산 = 3:1 의 혼합 용매 1 ℓ 로 흔들어 분리하였다. 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하고, 석출된 화합물 5a 를 여과 채취하여 건조시켰다.
수율:44.8 g (45 %)
한편, 여과액 농축 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산 = 1:1 로 용출) 로 정제하여 화합물 5b, 화합물 5c 를 각각 18.94 g, 4.74 g 얻었다.
화합물 5a
화합물 5b
화합물 5c
참고예
5
2,6-디하이드록시-3-플루오로피리딘 (화합물 4a) 의 합성
원료 화합물로서 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산 15.15 g 을 사용하고, 참고예 1 과 동일한 방법으로 2,6-디벤질옥시-5-플루오로니코틴산을 13.30 g 얻었다.
다음으로, 2,6-디벤질옥시-5-플루오로니코틴산 5.00 g 을 디옥산 50 ㎖ 에 용해시키고, 20 % 수산화팔라듐 (50 %wet) 500 ㎎ 을 첨가하고, 수소 분위기 하에 1 시간 반응시켰다. 얻어진 반응물로부터 수산화팔라듐을 셀라이트 여과로 제거하고, 용매를 증류 제거하여 화합물 2,6-디하이드록시-5-플루오로니코틴산을 2.58 g 얻었다. 수율:88 %
2,6-디하이드록시-5-플루오로니코틴산 2.25 g 을 25 ㎖ 의 디옥산에 용해시키고 15 분 환류하였다. 냉각 후 용매를 증류 제거하여 화합물 4a 를 1.65 g 얻었다. 수율:99 %
참고예
6
6-{2,6-디벤질옥시이소니코티노일옥시}-3-플루오로-2-하이드록시피리딘 (화합물 5d)
2,4-디하이드록시-5-클로로피리딘 대신에 참고예 5 에서 얻은 화합물 4a 를 사용하고, 참고예 4 의 방법에 따라 화합물 5d 를 합성하였다.
참고예
7
3-{3-[4-하이드록시-5-클로로-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 8a) 및 3-{3-[2-하이드록시-5-클로로-4-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 8b) 의 합성
1-에톡시메틸-3-m-하이드록시카르보닐벤조일-5-플루오로우라실 3.46 g 을 염화메틸렌 50 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 염화티오닐 0.9 ㎖ 및 디메틸포름아미드 0.04 ㎖ 를 첨가하였다. 얻어진 반응물을 2 시간 환류 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 12 ㎖ 에 용해시켜 산클로라이드의 염화메틸렌 용액으로 하였다. 2,4-디하이드록시-5-클로로피리딘 1.5 g 을 헥사메틸디실라잔 15 ㎖ 중에서 6 시간 환류 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 30 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭 하에 상기의 산클로라이드 염화메틸렌 용액을 적하하고, 다음으로 무수 염화제이주석 0.15 ㎖ 를 첨가하고 실온에서 15 시간 교반하였다. 트리에틸아민으로 중화 후, 용매 증류 제거한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산 = 1:2 로 용출) 로 정제하여, 화합물 8a 를 2.15 g (수율:45 %) 및 화합물 8b 를 496 ㎎ (수율:10 %) 얻었다.
화합물 8a
화합물 8b
참고예
8
3-{3-[4-하이드록시-5-클로로-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 8a) 의 다른 방법의 합성
1-에톡시메틸-3-m-하이드록시카르보닐벤조일-5-플루오로우라실 3.46 g 을 염화메틸렌 50 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 염화티오닐 0.9 ㎖ 및 디메틸포름아미드 0.04 ㎖ 를 첨가하였다. 얻어진 반응물을 2.5 시간 환류 후, 용매를 증류 제거하고 잔류물을 디메틸아세트아미드 12 ㎖ 에 용해시켜 산클로라이드의 디메틸아세트아미드 용액으로 하였다. 2,4-디하이드록시-5-클로로피리딘 1.5 g, 트리에틸아민 1.57 ㎖ 및 디메틸아세트아미드 15 ㎖ 의 용액에 빙랭 하에 산클로라이드디메틸아세트아미드 용액을 적하하였다. 얻어진 반응물을 실온에서 8 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸:n-헥산 = 1:1 의 혼합 용매로 흔들어 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산 = 1:1 로 용출) 로 정제하여, 화합물 8a 를 668 ㎎ 얻었다. 수율:14 %
참고예
9
2-{2,6-디벤질옥시이소니코티노일옥시}-5-클로로-4-하이드록시피리딘 (화합물 5b), 4-{2,6-디벤질옥시이소니코티노일옥시}-5-클로로-2-하이드록시피리딘 (화합물 5a) 및 2,4-디{2,6-디벤질옥시이소니코티노일옥시}-5-클로로피리딘 (화합물 5c) 의 다른 방법의 합성
원료 화합물로서 참고예 1 에서 얻은 화합물 2a (1 g) 를 사용하고, 참고예 8 과 동일한 방법으로 산클로라이드를 얻었다. 또, 참고예 7 와 마찬가지로 2,4-디하이드록시-5-클로로피리딘 1.0 g 을 TMS 화한 후에, 산클로라이드와 반응시켰다. 트리에틸아민으로 중화 후에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산 = 1:1 로 용출) 로 정제하여, 화합물 5b 를 1.38 g (수율:44 %), 화합물 5a 를 675 ㎎ (수율:21 %) 및 화합물 5c 를 647 ㎎ (수율:12 %) 얻었다.
실시예
1
3-{3-[4-(2,6-디벤질옥시이소니코티노일옥시)-5-클로로-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 I-1) 의 합성
1-에톡시메틸-3-m-하이드록시카르보닐벤조일-5-플루오로우라실 17 g 을 염화메틸렌 200 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 염화티오닐 5.5 ㎖ 및 디메틸포름아미드 0.4 ㎖ 를 첨가하였다. 얻어진 반응물을 2.5 시간 환류 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 60 ㎖ 에 용해시켜 산클로라이드의 염화메틸렌 용액으로 하고, 참고예 4 에서 얻은 화합물 5a 를 21.27 g, 트리에틸아민 7.3 ㎖ 및 염화메틸렌 180 ㎖ 에 빙랭 하에 적하하였다. 얻어진 반응물을 실온에서 1 시간 교반 후에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산 = 1:1 로 용출) 로 정제하여, 화합물 I-1 을 25.5 g 얻었다. 수율:71 %
실시예
2
3-{3-[4-(2,6-디하이드록시이소니코티노일옥시)-5-클로로-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 I-2) 의 합성
실시예 1 에서 얻은 화합물 I-1 (25.3 g) 을 디옥산 800 ㎖ 에 용해시키고, 20 % 수산화팔라듐 (50 %wet) 2.53 g 을 첨가하고, 수소 분위기 하에서 1 시간 반응시켰다. 얻어진 반응물로부터 수산화팔라듐을 셀라이트 여과로 제거하고, 아세톤 200 ㎖ 로 세정하였다. 여과액의 디옥산, 아세톤 용액을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 아세톤-n-헥산 (1:1) 으로 결정화하여 화합물 I-2 를 13.14 g 얻었다. 수율:68 %
실시예
3
3-{3-[2-(2,6-디벤질옥시이소니코티노일옥시)-5-클로로-4-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 I-3) 의 합성
화합물 5a 대신에 참고예 4 에서 얻은 화합물 5b 를 사용하고, 실시예 1 의 방법에 따라 화합물 I-3 을 합성하였다.
실시예
4
3-{3-[2-(2,6-디하이드록시이소니코티노일옥시)-5-클로로-4-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 I-4) 의 합성
실시예 3 에서 얻은 화합물 I-3 을 사용하고, 실시예 2 의 방법에 따라 화합물 I-4 를 합성하였다.
실시예
5
3-{3-[6-(2,6-디벤질옥시이소니코티노일옥시)-3-플루오로-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 I-5) 의 합성
화합물 5a 대신에 참고예 6 에서 얻은 화합물 5d 를 사용하고, 실시예 1 의 방법에 따라 화합물 I-5 를 합성하였다.
실시예
6
3-{3-[6-(2,6-하이드록시이소니코티노일옥시)-3-플루오로-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 I-6) 의 합성
실시예 5 에서 얻은 화합물 I-5 를 사용하고, 실시예 2 의 방법에 따라 화합물 I-6 을 합성하였다.
실시예
7
3-{3-[4-(2,6-디벤질옥시이소니코티노일옥시)-5-클로로-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 I-1) 의 합성
참고예 1 에서 얻은 화합물 2a (217 ㎎) 및 톨루엔 4 ㎖ 용액에 염화티오닐 0.23 ㎖ 및 디메틸포름아미드 0.01 ㎖ 를 적하하고, 80 ℃ 에서 4.5 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 식힌 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물인 산클로라이드를 정제하지 않고, 디옥산 2 ㎖ 에 용해시켜 다음 반응에 사용하였다. 참고예 7 또는 참고예 8 에서 얻은 화합물 8a (100 ㎎), 트리에틸아민 0.01 ㎖ 및 디옥산 10 ㎖ 의 용액에 빙랭 하에서 산클로라이드디옥산 용액을 적하하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 8 시간 교반 후에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산 = 1:1 로 용출) 로 정제하여, 화합물 I-1 을 119 ㎎ 얻었다. 수율:92 %.
실시예
8
3-{3-[2-(오로티노일옥시)-5-클로로-4-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 I-7) 의 합성
오로트산 6 g 에 염화티오닐 35 ㎖ 및 피리딘 0.17 ㎖ 를 첨가하여 20 시간 환류 후, 얻어진 반응물로부터 염화티오닐을 증류 제거하고, 정제하지 않고 이것을 오로트산 산클로라이드로 하였다. 얻어진 산클로라이드 0.59 g 과 참고예 7 에서 얻은 화합물 8b (0.78 g) 를 디옥산 10 ㎖ 에 녹였다. 이 용액에 트리에틸아민 0.46 ㎖ 의 디옥산 5 ㎖ 의 용액을 적하하고, 실온 하에서 30 분간 교반하였다. 얻어진 반응물로부터 불요한 물질을 여과 제거 후, 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸과 정제수로 분액 처리를 하였다. 얻어진 잔류물을 황산마그네슘으로 건조 후에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 미정제 결정을 n-헥산:아세트산에틸 = 3:1 의 혼합 용매 10 ㎖ 로 세정하여 화합물 I-7 을 859 ㎎ (수율:85 %) 얻었다.
실시예
9
3-{3-[4-(2,6-디이소부틸옥시이소니코티노일옥시)-5-클로로-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 I-8) 의 합성
실시예 2 에서 얻은 화합물 I-2 (5.0 g) 를 1,2-디메톡시에탄 75 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭 하에서 이소부티릴클로라이드 3.07 ㎖ 및 피리딘 1.99 ㎖ 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분 반응시켰다. 얻어진 반응물로부터 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 흔들어 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름으로 용출) 로 정제하여 화합물 I-8 을 5.37 g (수율 87 %) 얻었다.
실시예
10
3-{3-[4-(2,6-디시클로펜탄카르보닐옥시이소니코티노일옥시)-5-클로로-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 I-9) 의 합성
이소부티릴클로라이드 대신에 시클로펜탄카르보닐클로라이드를 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 화합물 I-9 를 얻었다.
실시예
11
3-{3-[4-(2,6-디아세틸옥시이소니코티노일옥시)-5-클로로-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 I-10) 의 합성
이소부티릴클로라이드 대신에 아세틸 클로라이드를 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 화합물 I-10 을 얻었다.
실시예
12
3-{3-[4-(2,6-디프로피오닐옥시이소니코티노일옥시)-5-클로로-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 I-11) 의 합성
이소부티릴클로라이드 대신에 프로피오닐클로라이드를 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 화합물 I-11 을 얻었다.
실시예
13
3-{3-[4-(2,6-디피발로일옥시이소니코티노일옥시)-5-클로로-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 I-12) 의 합성
이소부티릴클로라이드 대신에 피발로일클로라이드를 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 화합물 I-12 를 얻었다.
실시예
14
3-{3-[4-(2,6-디벤조일옥시이소니코티노일옥시)-5-클로로-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 I-13) 의 합성
이소부티릴클로라이드 대신에 벤조일클로라이드를 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 화합물 I-13 을 얻었다.
실시예
15
3-{3-[4-(2,6-디-p-클로로벤조일옥시이소니코티노일옥시)-5-클로로-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 (화합물 I-14) 의 합성
이소부티릴클로라이드 대신에 p-클로로벤조일클로라이드를 사용하고, 실시예 9 와 동일한 방법으로 화합물 I-14 를 얻었다.
시험예
1
in
vitro
에 있어서의
DPD
및
OPRT
저해 작용
(a) 피험액의 조제 (1):본 발명 화합물 I-2 를 10 mM 이 되도록 아세토니트릴에 용해시키고, 이것을 10 mM 인산칼륨 완충액 (pH 6.0) 으로 1 mM, 100 μM, 10 μM 및 1 μM 이 되도록 희석하여 피험액 1 로 하였다. 이것을 이하에 서술하는 효소 반응액에 첨가했을 때의 최종 농도는 각각 200, 20, 2 및 0.2 μM 이다.
(b) 피험액의 조제 (2):DPD 저해제로서 5-클로로-2,4-디하이드록시피리딘 (CDHP;기메라실) 을 10 mM 이 되도록 10 mM 인산칼륨 완충액 (pH 6.0) 에 용해시키고, 이것을 1 mM, 100 μM, 10 μM 및 1 μM 이 되도록 희석하여 피험액 2 로 하였다. 이들을 효소 반응액에 첨가했을 때의 최종 농도는 각각 200, 20, 2 및 0.2 μM 이다.
(c) 피험액의 조제 (3):OPRT 저해제로서 시트라진산 (Citra. A.) 을 10 mM 이 되도록 20 mM 트리스하이드록시아미노메탄-염산 완충액 (pH 8.0) 에 용해시킨 후, 이것을 10 mM 인산칼륨 완충액으로 1 mM, 100 μM 및 10 μM 이 되도록 희석하여 피험액 (3) 으로 하였다. 이것을 효소 반응액에 첨가했을 때의 최종 농도는 200, 20 및 2 μM 이다.
(d) 효소 용액의 조제:DPD 효소원으로서 8 주령의 SD 계 래트의 간을, OPRT 효소원으로서 누드 마우스에 이식ㆍ증식시킨 인간 종양주를 사용하였다. 즉, 래트 간 및 계대 이식한 인간 종양주를 적출한 후 바로 25 % (w/v) 가 되도록 0.25 M 사카로오스, 5 mM 염화마그네슘, 1 mM 디트레이톨을 함유하는 50 mM 트리스-염산 완충액 (pH 8.0) 을 첨가하여 호모게나이즈한 후, 105,000 g 으로 60 분간 초원심 분리하고, 얻어진 상청을 각각 DPD 및 OPRT 효소액으로 하였다.
(e) 효소 반응:DPD 효소 반응은 기질로서 트리튬으로 라벨화한 5-FU 를 사용하고, Tatsumi 들의 방법 [Gann, 78:748-755 (1987)] 에 따라 반응을 실시하였다. 또, OPRT 효소 반응은 기질로서 트리튬으로 라벨화한 5-FU 를 사용하고, Shirasaka 들의 방법 [Cancer Res., 53:4004-4009 (1993)] 에 따라 반응을 실시하여 대조군 (피험 화합물 없음) 과 피험 화합물군의 활성을 구하였다. 피험 화합물의 DPD 및 OPRT 에 대한 저해율은, [1 - (피험 화합물 첨가시의 효소 활성/대조군의 효소 활성)] × 100 (%) 의 식으로 구하고, 결과를 표 1 및 표 2 에 나타낸다.
(f) 시험의 결과:본 발명 화합물 I-2, I-9 및 I-10 은 in vitro 의 효소 반응계에서 5-FU 를 기질로 한 DPD 활성 및 OPRT 활성을 저해하고, 그 저해 활성은 대조로 한 기메라실 및 시트라진산과 거의 동일하였다. 기메라실 및 시트라진산은 제암 활성을 갖지 않지만, DPD 저해 활성 및 OPRT 저해 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 항암제는 높은 DPD 저해 활성 및 OPRT 저해 활성을 가짐을 알 수 있었다.
시험예
2 5-
FU 의
암 세포에서의 활성화 (인산화) 에 대한 화합물 I-
2 의
저해 효과
(a) 피험액의 조제 1:본 발명 화합물 I-2 및 I-10 을 1 mM 이 되도록 냉각시킨 생리 식염액에 용해시키고, 이것을 생리 식염액으로 추가로 10 배 희석하여 100 μM 용액을 조제하였다.
(b) 피험액의 조제 2:5-FU 의 인산화를 저해하는 OPRT 저해제로 하여 시트라진산 (Citra. A.) 을 1 mM 이 되도록 차가운 생리 식염액에 용해시키고, 이것을 다시 생리 식염액으로 10 배 희석하여 100 μM 용액을 조제하였다.
(c) 암 세포 현탁액의 조제:시험에 사용하는 생 (인택트) 세포로서 ICR 마우스의 복강 내에 이식하여 증식시킨 복수(復水)형 자르코마 180 세포를 분리한 후 생리 식염수로 세정하고, 모은 세포 펠릿을 1.25 × 107 개/㎖ 가 되도록 행크스 배양액에 현탁시켜 바로 시험에 제공하였다.
(d) 세포내 5-FU 인산화 저해 실험:얼음 중에서 사르코마 180 세포 0.8 ㎖ 에 피험액 0.1 ㎖ 및 10 μM 5-FU 용액 0.1 ㎖ 를 첨가하고, 37 ℃ 에서 30 분간 인큐베이트하였다. 반응 후 바로 반응액에 냉각시킨 행크스 용액 4 ㎖ 를 첨가하여 세포를 세정ㆍ원심 분리하였다. 이 조작을 2 회 반복한 후, 세포 펠릿에 차가운 5 % 트리클로르아세트산 (TCA) 용액 2 ㎖ 를 첨가하여 세포를 파괴하여 5-FU 및 그 뉴클레오티드 대사 물질을 추출하였다. 다음으로, 이 핵산 추출액의 일부를 실리카겔 60F254 플레이트에 어플라이하여 클로로포름-메탄올-아세트산 (17:3:1) 혼액으로 전개하고, 뉴클레오티드 부분을 박리하고, 그 방사 활성을 측정하여 5-FU 의 인산화 농도를 측정하였다. 이 조건으로 대조군 (피험액 없음) 에 대한 피험액 1 및 2 의 5-FU 인산화 저해율을 구하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
(e) 시험의 결과:본 발명 화합물 I-2 및 I-10 은 30 분의 반응으로 농도 의존적으로 5-FU 의 세포내 인산화를 저해하고, 10 μM 에서는 약 20 ∼ 30 %, 100 μM 에서는 50 ∼ 60 % 의 저해율이었다. 이에 대해, 대조로 한 시트라진산은 30 분의 반응을 통하여 나머지 5-FU 의 세포내 인산화를 저해하지 않고, 100 μM 에서도 불과 5 ∼ 15 % 만이 저해될 뿐이었다. 이상의 결과로부터 본 발명의 화합물은 세포에 흡수된 후 용량 의존적으로 OPRT 에 의한 5-FU 의 인산화를 저해함을 알 수 있었다.
시험예
3 인간
종양주
이식 마우스에 있어서의 항종양 효과와 부작용
(a) 피험액의 조제 1:본 발명 화합물 I-2 를 1.5, 2.25 및 3.0 ㎎/㎖ 가 되도록 0.5 % (W/V) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (이하, HPMC 라고 약기함) 용액에 현탁시키고, 실온에서 스터러로 약 10 분 교반한 후, 빙랭 하에서 약 5 분간 초음파 처리하여, 15 ㎎/㎏/day, 22.5 ㎎/㎏/day 및 30 ㎎/㎏/day 의 화합물 I-2 약액을 얻었다.
(b) 피험액의 조제 2:본 발명 화합물 I-10 을 2.57, 3.42 및 42.8 ㎎/㎖ 가 되도록 0.5 % (W/V) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (이하, HPMC 라고 약기함) 용액에 현탁시키고, 실온에서 스터러로 약 10 분 교반한 후, 빙랭 하에서 약 5 분간 초음파 처리하여, 25.7 ㎎/㎏/day, 34.2 ㎎/㎏/day 및 42.8 ㎎/㎏/day 의 화합물 I-10 약액을 얻었다.
(c) 피험액의 조제 3:본 발명 화합물 중 시트라진산 부분을 포함하지 않는 피험 물질 (화합물 8a) 을 1.15, 1.73 및 2.3 ㎎/㎖ 가 되도록 0.5 % (W/V) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (이하, HPMC 라고 약기함) 용액에 현탁시키고, 실온에서 스터러로 약 10 분 교반한 후, 빙랭 하에서 약 5 분간 초음파 처리하여, 11.5 ㎎/㎏/day, 17.3 ㎎/㎏/day 및 23 ㎎/㎏/day 의 화합물 8a 약액을 얻었다.
(d) 피험액의 조제 4:테가푸르-기메라실-오테라실칼륨의 몰비 1:0:4:1 의 배합제인 S-1 (일본 특허공보 제2614164호) 을 테가푸르량으로서 0.5, 0.75 및 1.0 ㎎/㎖ 가 되도록 0.5 % (W/V) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (이하, HPMC 라고 약기함) 용액에 현탁시키고, 실온에서 스터러로 약 10 분 교반한 후, 빙랭 하에서 약 5 분간 초음파 처리하여, 5.0 ㎎/㎏/day, 7.5 ㎎/㎏/day 및 10 ㎎/㎏/day 의 S-1 약액을 얻었다.
(e) 피험액의 조제 5:피험 물질 BOF-A2 를 1.4, 2.1 및 2.8 ㎎/㎖ 가 되도록 0.5 % (W/V) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (이하, HPMC 라고 약기함) 용액에 현탁시키고, 실온에서 스터러로 약 10 분 교반한 후, 빙랭 하에서 약 5 분간 초음파 처리하여, 14 ㎎/㎏/day, 21 ㎎/㎏/day 및 28 ㎎/㎏/day 의 BOF-A2 약액을 얻었다.
(f) 시험:생후 5 ∼ 6 주령의 BALB/cA-nu 마우스의 오른쪽 액와(腋窩)부에, 미리 동일 계통의 마우스 등부 피하에 이식하여 증식시킨 인간 위암주 (SC-2) 를 적출하여 생리 식염액 중에서 약 2 ㎜ 의 사각으로, 가위로 세편(細片)화한 것을, 이식 바늘을 사용하여 피하 이식하고, 적어도 1 ∼ 2 주간 전(前)사육한 후, 각 군 (1 군 5 ∼ 6 마리) 의 종양 체적, 표준 편차 (S.D.) 모두 가능한 한 균등해지도록 대조군 및 3 용량의 각 피험약군 (화합물 I-2;3 군, 화합물 8a;3 군, S-1;3 군, BOF-A2;3 군) 을 설정한 후 (day 0), 다음 날부터 약제 투여를 개시하였다. 약제 투여군은 1 일 1 회의 비율로 체중 10 g 에 대해 상기 (a) ∼ (d) 로 나타낸 투여 약액을 각각 0.1 ㎖ 의 비율로 14 일간 연일 경구 투여용 존데를 사용하여 경구 투여하였다. 대조군의 담암 (擔癌) 마우스에는 0.5 % HPMC 액만을 동일한 방법에 따라 14 일간 경구 투여하였다.
각 군의 각 마우스의 종양 체적은 하기의 수식 1 로 구하고, 치료 실험 개시 전, 3 일째, 5 일째, 8 일째 (1 주 후), 11 일째, 투여 종료 후의 15 일째 (2 주 후) 에 각각 종양 체적을 산출하여, 개시시의 종양 체적에 대한 종양 체적비 (Relative Tumor Volume ; RTV) 를 구하였다. 항종양 효과는 치료 기간 종료 후의 day 15 에 있어서의 대조군에 대한 각 치료군의 평균 종양 증식 저해율 (IR ; %) 을 수식 2 로 구하였다. 또, 15 일간의 치료 기간을 통하여 설사 증상, 사망예의 유무를 관찰하여 발생수를 하여 나타냄과 함께, 피험약 투여 종료시의 개시시에 대한 체중 변화율을 수식 3 에 나타내는 방법으로 구하였다. 결과를 표 4 및 표 5 에 나타낸다.
[수식 1]
종양 체적 (㎣) = (장경) × (단경)2 × 1/2
[수식 2]
종양 증식 저해율 (IR, %) = [1 - (치료군의 평균 종양 체적)/(대조군의 평균 종양 체적)] × 100
[수식 3]
평균 체중 변화율 (%) = (Day 15 의 평균 체중) - (Day 1 의 평균 체중)/(Day 1 의 평균 체중) × 100
시험의 결과:본 발명 화합물 I-2 및 I-10 은 각각 용량 의존적으로 강한 항종양 효과를 나타냄과 함께 매우 분명한 체중 감소도 보이지 않거나, 또 설사나 독성사를 나타내는 마우스도 보이지 않은 점에서, 높은 항종양 효과와 저독성을 겸비하는 화합물인 것이 나타났다. 이에 대해, 당해 화합물의 시트라진산을 함유하지 않는 화합물 8a 에 있어서는, 사용한 용량 범위에서 항종양 효과는 용량 의존적으로 증강되지만, 강한 체중 감소와 설사가 발현되고, 또한 사망예도 볼 수 있었다. 또, BOF-A2 는 당해 발명 화합물의 시트라진산을 함유하지 않는 화합물 8a 와 동일한 항종양 효과와 독성을 나타냈다. 즉, BOF-A2 는 강한 항종양 효과를 나타내는 용량에서는 현저한 체중 감소와 설사의 발현, 독성사를 나타냈다. 5-FU 유도체 테가푸르에 DPD 저해제 기메라실과 소화기 독성 경감제 오테라실칼륨은 배합한 S-1 은, 당해 발명 화합물과 마찬가지로 용량 의존적인 항종양 효과를 나타냄과 함께 오버도즈인 12.5 ㎎/㎏/day 를 제외하고 매우 분명한 체중 감소나 설사의 발현은 관찰되지 않았다.
이들 사실로부터 명백한 바와 같이, 본 발명 화합물은 우수한 항종양 효과 및 부작용의 경감 효과를 가지며, 이러한 효과는 항종양제 분야에서 그 유용성이 널리 인정되고 있는 S-1 과 동일한 정도였다.
또한, S-1 이 3 제(劑)의 배합제인 데에 대해, 본 발명 화합물은 1 화합물이기 때문에, 환자 사이에서의 그 대사물의 체내 동태에 편차가 작은 것을 기대할 수 있다. 구체적으로는, 일반적으로 5-FU 의 항종양 효과를 높임과 함께 부작용, 특히 소화기 독성을 경감시키는 방책으로서의 3 제의 배합은, 각각의 성분이 독립적으로 흡수되어 분포하기 때문에, 환자 사이에서의 체내 동태에 편차가 발생하고, 그것이 5-FU 농도의 편차에 반영되어, 항종양 효과와 독성의 밸런스를 달성할 수 없는 경우가 반드시 발생할 수 있다. 이에 대해, 전술한 목적을 달성하기 위해 디자인된 1 화합물이라면, 소화관 조직에 의해 흡수된 후에 체내에서 빠르게 활성화되어 기능 (마스크체로부터의 5-FU 의 방출, DPD 저해, 소화관 장해 억제) 을 발휘하기 때문에, 생체 내에서의 활성 대사물의 대사 동태의 환자 사이의 편차의 차이는 배합제보다 적은 것을 생각할 수 있다.
Claims (11)
- 제 1 항에 있어서,
R1 은 수소 원자 또는 아세틸기를 나타내고, 또한 Y 는 염소 원자를 나타내는 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염. - 유효 성분으로서, 제 1 항에 기재된 5-플루오로우라실 유도체 또는 그 염을 함유하는 항종양제.
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