KR101551238B1 - 신규한 ｈｉｖ 역전사효소 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 이러한 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]

Description

신규한 ＨＩＶ 역전사효소 억제제{NOVEL HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 HIV 역전사효소(reverse transcriptase, RT) 억제제, 그의 약학 조성물, 상기 신규한 HIV 역전사효소 억제제의 제조 방법, 및 HIV 감염을 억제 및 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원은, 2007년 7월 16일자로 출원된 미국 가출원 제 60/959,676 호 및 2007년 6월 29일자로 출원된 미국 가출원 제 60/937,756 호를 우선권으로 주장하며, 이들 둘다를 본원에 모든 목적을 위해 그 전체를 참고로 인용한다.
최근 HIV 역전사효소 (RT)의 억제제가 인간의 HIV 감염을 억제 및 치료하기 위한 중요한 치료제의 부류가 되고 있다. HIV 역전사효소의 효소 기능을 억제하는 화합물은 감염된 세포 내에서의 HIV의 복제를 억제한다. 이러한 화합물은 AIDS 치료를 위하여 현재까지 승인된 주요 약물인 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 엠트리시타빈(emtricitabine), 아바카비르(abacavir), 테노포비르(tenofovir), 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine) 및 에파비렌즈 (efavirenz) 등의 공지된 RT 억제제에 의하여 입증된 바와 같이, 인간의 HIV 감염의 예방 또는 치료에 유용하다.
모든 항바이러스 요법에서와 마찬가지로, AIDS 치료에 있어서 RT 억제제의 사용은 궁극적으로는 주어진 약물에 대하여 감응성이 낮은 바이러스를 유도한다. 이들 약물의 내성(감소된 감응성)은 폴(pol) 유전자의 역전사효소 단편에서 일어나는 돌연변이의 결과이다. HIV의 여러 가지 돌연변이 균주들이 특징지워져 왔는데, 공지된 치료제에 대한 내성은 RT 유전자에서의 돌연변이에 기인하는 것으로 여겨진다. 따라서, 유효하기 위해서는, 신규한 HIV RT 억제제는 야생형(wild-type) HIV 균주에 대해서 뿐만 아니라, 시판되는 RT 억제제에 대해 내성이 있는 신생 돌연변이 균주에 대해서도 유효성이 입증되어야 한다. 그러므로, 예를 들면, HIV의 야생형 및 돌연변이 균주 둘다에서 HIV RT를 표적으로 하는 새로운 HIV RT 억제제에 대한 요구가 계속되고 있다.
따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 HIV RT 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터를 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112010006172438-pct00001
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 O 또는 S이고;
A는 공유결합, -O-, -S-, -NR5-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR8)-, 또는 -C(R6)2-이고;
D는 공유결합, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고;
R1은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, -OH, 알콕시, 티오알킬, 실릴옥시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, CN, -C(O)-N(R7)2, -O-C(O)-N(R7)2, -N(R7)-C(O)-N(R7)2, -C(O)-O알킬, -C(O)-OH, -O-C(O)-O알킬, -N(R7)-C(O)-O알킬, 실릴옥시, -O-알킬렌-OH, -O-알킬렌-O-아실, 또는 -S(O)2-N(R7)2이고;
R2는 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시카보닐, -N(R7)2, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴알킬, 또는 치환된 아릴알킬이고;
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 또는 치환된 아릴알킬이고;
R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, -OH, 아실, 또는 치환된 아실이고;
R6은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 또는 할로이고;
R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
R8은 H, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, OH, 또는 알콕시이고;
Z는 각각 독립적으로 할로, 니트로, 하이드록실, 아미노, 아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 아지도, 시아노, 폼일, 알킬, 치환된 알킬, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴 및 옥사이드로 구성된 군 중에서 선택되고;
n은 0 내지 4의 정수이되;
단,
(a) X 및 Y가 둘다 O이고, R4가 H이고, A가 -O-, -S-, -C(O)-, -CH(OH)- 또는 -CH2-이고, R3이 페닐이고, D가 -CH2-인 경우, R1은 알콕시가 아니고;
(b) X 및 Y가 둘다 O이고, A가 -S-, -O-, 또는 -C(O)-이고, R3이 페닐이고, n가 2이고, Z가 각각 알킬이고, D가 -CH2-이고, R2가 알킬이고, R4가 H인 경우, R1은 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 비치환된 헤테로아릴이 아니고;
(c) X 및 Y가 둘다 O이고, A가 -C(O)-, -O-, 또는 -NH-이고, D가 -CH2-이고, R2가 알킬이고, R3이 페닐이고, n이 2이고, R4가 H인 경우, R1은 피리딜, 피리미딜 및 피리다질로 구성된 군 중에서 선택된 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이 아니고;
(d) X 및 Y가 둘다 O이고, n이 0 또는 2이고, Z가 각각 알킬이고, A-R3이 벤질, 벤조일, 티오페닐, 또는 페녹실이고, R4가 H이고, R2가 에틸 또는 이소프로필인 경우, D는 알케닐렌 또는 알키닐렌이 아니고 -D-R1은 알킬, 하이드록시알킬 또는 -알킬렌-C(O)-O알킬이 아니고;
(e) R4 및 -D-R1중 단지 하나만 H이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염에 대한 치료가 필요한 환자에게 치료유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터를 투여함을 포함하는, HIV 감염의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염에 대한 치료가 필요한 환자에게 (a) 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 (b) 다른 치료제(예를 들어, HIV 역전사 억제제 및 HIV 프로테아제 억제제 중에서 선택된 하나 이상의 화합물)의 치료유효적 조합을 투여함을 포함하는, HIV 감염의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염에 대한 치료가 필요한 환자에게 (a) 화학식 I의 화합물; 및 (b) HIV 프로테아제 억제 화합물, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제(integrase) 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, CCR5 억제제, 다른 HIV 치료 약물, 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을, 치료유효량으로 투여함을 포함하는, HIV 감염의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 잠재적 약학적 화합물의 HIV RT 및/또는 HIV 성장의 억제능을 측정하는 테스트 또는 분석에 표준물질 또는 시약으로 사용하기에 효과적인 양으로 화학식 I의 화합물을 포함하는 키트 또는 용기를 제공한다.
이하에서는 본 발명의 특정 청구항, 수반되는 구조 및 화학식에 예시된 실시예에 대하여 상세한 참조가 이루어질 것이다. 발명이 열거된 청구항과 관련하여 설명되는 동안, 이들은 본 발명을 그 청구항에 한정하고자 하는 것이 아니라는 점을 이해하여야 한다. 반대로, 본 발명은 청구범위에 의하여 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는, 모든 대안, 변형 및 동등물을 포괄하고자 한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 이하의 용어 및 어구는 아래와 같은 의미를 갖다.
본원에서 상품명이 사용되는 경우, 본 출원인은 그 상품명의 제품, 및 이의 활성 약학 성분을 독립적으로 포함하고자 한다.
당분야에서 사용되는 관례에 따라, 본원의 구조식에서
Figure 112010006172438-pct00002
은 핵 또는 골격 구조에 대한 잔기 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 나타내기 위해 사용된다.
본원에서 사용된, "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스터 또는 생리학적 기능성 유도체(physiologically functional derivative)를 의미한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한, 본원에서 기술된 토토머 "에놀"과 같은 그의 토토머 형태를 포함한다. 유사하게, 예를 들면, 화학식 (4)의 화합물과 같은, 단리가능한 중간체와 관련하여, "화학식 (숫자)의 화합물"이라는 어구는 해당 화학식의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 에스터 또는 생리학적 기능성 유도체를 의미한다.
"알킬"은 노말(normal), 2차(secondary), 3차(tertiary) 또는 사이클릭 탄소원자를 갖는 탄화수소이다. 예를 들면, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소원자(즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소원자(즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소원자(즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸(-(CH2)7CH3)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알콕시"는, 앞에 정의한 알킬기가 산소 원자를 통하여 모 화합물에 부착되어 있는, 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 의미한다. 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소원자(즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소원자(즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소원자(즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예는 메톡시(-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시(-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시(-O-C(CH3)3 또는 -O-tBu) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"할로알킬"은 앞에서 정의한 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자로 치환된 알킬기이다. 할로알킬기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소원자 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소원자(즉, C1-C12 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소원자(즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬기의 예는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알케닐"은 하나 이상의 불포화 영역, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소원자를 갖는 탄화수소이다. 예를 들면, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소원자(즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소원자(즉, C2-C12 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소원자(즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예는 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐(-C5H7), 및 5-헥세닐(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알키닐"은 하나 이상의 불포화 영역, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소원자를 갖는 탄화수소이다. 예를 들면, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소원자(즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소원자(즉, C2-C12 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예는 아세틸렌닉(-C≡H), 프로파길(-CH2C≡H) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알킬렌"은, 모(parent) 알칸의 동일하거나 상이한 2개의 탄소원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형인 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 알킬렌 기는 1 내지 20개의 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼은, 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸(-CH(CH3)-), 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,1-프로필(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일하거나 상이한 2개의 탄소원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형인 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 알케닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 기는 1,2-에틸렌(-CH=CH-)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일하거나 상이한 2개의 탄소원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형인 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 알키닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌(-C≡C-), 프로파길(-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐(-CH2CH2CH2C≡C-)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"아미노"는 -NR2를 지칭하되, 여기서 "R"은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬 등 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬이란 용어는 앞서 정의 및 기술한 바와 같다. 전형적인 아미노 기는 이로서 한정하는 것은 아니지만 -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH3), -N(CH2CH3)2, -NH(CH2CH3), -NH(치환되거나 비치환된 벤질), -NH(치환되거나 비치환된 페닐) 등을 포함한다.
"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 6개의 탄소원자로부터 1개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소원자, 6 내지 14개의 탄소원자, 또는 6 내지 12개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 아릴 기는, 벤젠(예를 들면, 페닐), 치환된 벤젠, 치환되거나 비치환된 나프탈렌, 치환되거나 비치환된 안트라센, 치환되거나 비치환된 바이페닐 등으로부터 유도되는 라디칼을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"아릴알킬"은 탄소원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 1개의 수소 원자가 아릴 라디칼로 치환된 비(非)고리형 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등(이들 각각은 치환되거나 비치환됨)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 아릴알킬기는 7 내지 20개의 탄소원자, 예를 들면, 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하고 아릴 잔기는 6 내지 14개의 탄소원자를 포함할 수 있다.
"아릴알케닐"은 탄소원자, sp2 탄소원자도 가능하지만, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 치환된 비고리형 알케닐 라디칼을 지칭한다. 아릴알케닐의 아릴 부분은 예를 들면, 본원에 개시된, 임의의 아릴기일 수 있고, 아릴알케닐의 알케닐 부분은 예를 들면, 본원에 개시된 알케닐 기 중의 어떤 것을 포함할 수 있다. 아릴알케닐 기는 8 내지 20개의 탄소원자를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 알케닐 부분은 2 내지 6개의 탄소원자이고, 아릴 부분은 6 내지 14개의 탄소원자이다.
"사이클로알킬"은 고리 중에 탄소원자만을 포함하는 포화 모노사이클 또는 폴리-사이클을 지칭한다. 사이클로알킬은, 모노사이클로서는 3 내지 7개의 탄소원자를, 바이사이클 사이클로알킬로서는 7 내지 12 탄소원자를, 폴리-사이클로서는 최대 약 20개의 탄소원자를 가질 수 있다. 모노사이클형 사이클로알킬은 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱 전형적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이사이클형 사이클로알킬은, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템 또는 스피로-접합 고리로 배열된 9 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노사이클형 사이클로알킬의 비-제한적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실(이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있다)을 들 수 있다.
"아릴알키닐"은 탄소원자, sp 탄소원자도 가능하지만, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 치환된 비고리형 알키닐 라디칼을 지칭한다. 아릴알키닐의 아릴 부분은, 예를 들면, 본원에 개시된 임의의 아릴 기를 포함할 수 있고, 아릴알키닐의 알키닐 부분은 예를 들면, 본원에 개시된 임의의 알키닐을 포함할 수 있다. 아릴알키닐 기는 8 내지 20개의 탄소원자를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 알키닐 잔기가 2 내지 6개의 탄소원자이고, 아릴 잔기가 6 내지 14개의 탄소원자이다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 등에 관하여 "치환된"이라는 용어, 예를 들면, "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로사이클릴" 및 "치환된 카보사이클릴(예를 들어, 치환된 사이클로알킬)"은 각각 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비(非)수소 치환기로 치환된 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴(예를 들어, 사이클로알킬)을 의미한다. 전형적인 치환기는 -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -N(=O)(OR)2, -N(=O)(O-)2, -N(=O)(OH)2, -N(O)(OR)(O-), -C(=O)R, 알킬렌-C(=O)R, -C(=O)X, 알킬렌-C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, 알킬렌-C(O)OR, -C(O)O-, 알킬렌-C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, 알킬렌-C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR(여기서, 각 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고, R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기나 전구체 부분임)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 기는 또한 유사하게 치환될 수도 있다.
당업계의 숙련자라면, "알킬", "아릴", "헤테로사이클릴" 등의 잔기가 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는 경우, 이들은 선택적으로, "알킬렌", "아릴렌", "헤테로사이클릴렌" 등의 잔기로서 지칭될 수 있음(즉, 모체인 "알킬", "아릴", "헤테로사이클릴" 잔기의 하나 이상의 수소 원자가 언급한 치환기로 치환됨을 의미한다)을 인식할 것이다. "알킬", "아릴", "헤테로사이클릴" 등와 같은 잔기가 본원에서 "치환된" 것으로 지칭되거나, 도면상 치환된 것(또는 임의로 치환된 것, 예를 들어 치환기의 개수가 0 내지 양수인 경우)으로 도시한 경우, "알킬", "아릴", "헤테로사이클릴" 등의 용어는 "알킬렌", "아릴렌", "헤테로사이클릴렌" 등과 상호교환적인 것으로 이해되어야만 한다.
본원에서 사용되는 "전구체"라는 용어는 생물학적 시스템에 투여되었을 때, 자발적인 화학 반응, 효소 촉매 화학 반응, 광분해 및/또는 대사 화학 반응의 결과로서 약물, 즉 활성 성분을 생성하는 임의의 화합물을 지칭한다. 따라서, 전구체는 치료 활성 화합물의 공유결합식으로 개질된 동족체 또는 잠재형(latent form)이다.
당분야의 숙련자라면, 화학식 I의 화합물의 치환기 및 다른 잔기가 허용가능할 정도로 안정한 약학 조성물로 제형화될 수 있는, 약학적으로 유용한 화합물을 제공하는 데에 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화학식 I의 화합물은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 생각된다.
"헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소원자가 O, N 또는 S와 같은 헤테로 원자로 치환되어 있는 알킬기를 지칭한다. 예를 들면, 모 분자에 부착되어 있는 알킬기의 탄소원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되는 경우, 결과물인 헤테로알킬기는 각각 알콕시 기(예를 들면, -OCH3 등), 아민(예를 들면, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬기(예를 들면, -SCH3)이다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬기의 비(非)-말단 탄소원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되는 경우, 결과물인 헤테로알킬기는 각각 알킬 에터(예를 들면, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민(예를 들면, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 에터(예를 들면, -CH2-S-CH3)이다. 알킬기의 말단 탄소원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되는 경우, 결과물인 헤테로알킬기는 각각 하이드록시알킬기(예를 들면, -CH2CH2-OH), 아미노알킬기(예를 들면, -CH2NH2), 또는 알킬 티올 기(예를 들면, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬기는 예를 들면, 1 내지 20개의 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬기는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 헤테로알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은, 문헌[Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benjamin, New York, 1968), 구체적으로 Chapters 1, 3, 4, 6, 7 및 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950부터 현재까지), 구체적으로 Volumes 13, 14, 16, 19 및 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재된 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 하나의 구체적인 특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 하나 이상(예를 들면 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되어 있는, 본원에 정의된 "카보사이클"를 포함한다. "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"이라는 용어는 포화 고리, 부분적으로 불포화된 고리, 및 방향족 고리(즉, 헤테로방향족 고리)를 포함한다. 치환된 헤테로사이클은 예를 들면, 카보닐 기를 비롯한, 본원에 개시된 임의의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 포함한다.
헤테로사이클의 예는, 피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리(피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황 산화 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸리(indazoly), 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 이사티노일 및 비스-테트라하이드로퓨라닐 등(이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있음)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
예로서, 탄소 결합 헤테로사이클은 피라진의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에 결합되지만, 이에 한정되지는 않는다. 보다 더 전형적으로, 탄소 결합 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다(이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있음).
예로서, 질소 결합 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2 위치, 모폴린의 4 위치, 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9 위치에서 결합되지만, 이에 한정되는 것은 아니다(이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있음). 보다 더 전형적으로, 질소 결합 헤테로사이클은 1-아지리디닐, 1-아제티딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 포함한다(이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있음).
"헤테로사이클릴알킬"은 탄소원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알킬렌-잔기)로 치환된 비사이클형 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로사이클릴 알킬기는 헤테로사이클릴-CH2-, 2-(헤테로사이클릴)에탄-1-일 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는데, 여기서 상기 "헤테로사이클릴" 부분은 문헌[Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기술된 것들을 포함하여, 앞에서 설명한 임의의 헤테로사이클릴기를 포함한다. 당분야의 숙련자는, 결과물인 기가 화학적으로 안정하기만 하다면, 헤테로사이클릴 기는 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로 원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있다는 것을 역시 이해할 것이다. 헤테로사이클릴 알킬기는 2 내지 20개의 탄소원자를 포함할 수 있고, 예를 들면, 아릴알킬기의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자이고, 헤테로사이클릴 잔기는 1 내지 14개의 탄소원자이다. 헤테로사이클릴알킬의 예는 예컨대 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 등의 5-원의 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등의 6-원의 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다(상기 헤테로사이클릴알킬은 치환되거나 비치환될 수 있음).
"헤테로사이클릴알케닐"은 탄소원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소원자(sp2 탄소원자도 가능함)에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알케닐렌-잔기)로 치환된 비고리형 알케닐 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 알케닐 기의 헤테로사이클릴 부분은 문헌[Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기술된 것들을 포함하여, 본원에 기술된 임의의 헤테로사이클릴 기를 포함하고, 헤테로사이클릴 알케닐 기의 알케닐 부분은 본원에 개시된 임의의 알케닐 기를 포함한다. 당분야의 숙련자는, 결과물인 기가 화학적으로 안정하기만 하다면, 헤테로사이클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로 원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알케닐의 알케닐 부분에 부착될 수 있다는 것 역시 이해할 것이다. 헤테로사이클릴 알케닐 기는 3 내지 20개의 탄소원자를 포함하는데, 예를 들면, 헤테로사이클릴 알케닐 기의 알케닐 부분이 2 내지 6개의 탄소원자이고, 헤테로사이클릴 잔기가 1 내지 14개의 탄소원자이다.
"헤테로사이클릴알키닐"은 탄소원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소원자(sp 탄소원자도 가능함)에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알키닐렌-잔기)로 치환되어 있는 비고리형 알키닐 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 알키닐 기의 헤테로사이클릴 부분은 문헌[Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기술된 것들을 포함하여, 본원에 개시된 임의의 헤테로사이클릴기를 포함하고, 헤테로사이클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 본원에 개시된 임의의 알키닐 기를 포함한다. 당분야의 숙련자는 결과물인 기가 화학적으로 안정하기만 하다면, 헤테로사이클릴 기는 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알키닐의 알키닐 부분에 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로사이클릴 알키닐 기는 3 내지 20개의 탄소원자를 포함하는데, 예를 들면, 헤테로사이클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 2 내지 6개의 탄소원자이고, 헤테로사이클릴 잔기는 1 내지 14개의 탄소원자이다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릴을 지칭한다. 방향족 고리에 포함될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 퓨라닐, 티에닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 카바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질(이들은 치환되거나 비치환될 수 있음) 등을 비롯하여, "헤테로사이클릴"의 정의에 나열된 모든 것들을 포함한다.
"카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소원자를, 바이사이클로서 7 내지 12 탄소원자를, 폴리사이클로서 최대 약 20개의 탄소원자를 갖는, 포화 고리, 부분적 불포화 고리 또는 방향족 고리를 지칭한다. 모노사이클형 카보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱 전형적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이사이클형 카보사이클은, 예를 들면, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템과 같이 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노사이클형 또는 바이사이클형 카보사이클의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 페닐 및 나프틸(이들은 치환되거나 비치환될 수 있음)을 포함한다.
"아실"은 -C(O)-알킬, -C(O)-카보사이클(치환되거나 비치환됨), -C(O)-헤테로사이클(치환되거나 비치환됨)을 지칭하되, 여기서 그의 알킬, 카보사이클, 또는 헤테로사이클 부분은 본원에서 정의한 바와 같다. "아실"의 비-제한적인 예로는 -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)C(CH3)3, -C(O)-페닐(치환되거나 비치환됨), -C(O)-사이클로프로필(치환되거나 비치환됨), -C(O)-사이클로부틸(치환되거나 비치환됨), -C(O)-사이클로펜틸(치환되거나 비치환됨), -C(O)-사이클로헥실(치환되거나 비치환됨), -C(O)-피리딜(치환되거나 비치환됨) 등을 포함한다.
"아릴헤테로알킬"은 수소 원자(탄소원자 또는 헤테로원자 중의 어느 한쪽에 부착되어 있을 수 있음)가 본원에 정의되어 있는 아릴 기로 치환되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로알킬을 지칭한다. 아릴 기는, 결과물인 아릴헤테로알킬기가 화학적으로 안정한 잔기를 제공한다면, 헤테로알킬기의 탄소원자 또는 헤테로알킬기의 헤테로원자에 결합될 수 있다. 예를 들면, 아릴헤테로알킬기는 화학식 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등을 가질 수 있다. 또한, 상기 화학식 내의 임의의 알킬렌 잔기가 본원에 정의되거나 예시된 임의의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은, 수소 원자가 본원에 정의된 헤테로아릴 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적인 예는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-퓨라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조퓨라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-퓨라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조퓨라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등을 포함한다.
"실릴옥시"는 -O-SiR3 기를 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 아릴(치환되거나 비치환됨) 및 헤테로아릴(치환되거나 비치환됨), 또는 이의 조합을 포함한다. 실릴옥시기의 비-제한적인 예로는 -O-Si(CH3)3, -O-Si(CH3)2tBu, -O-Si(tBu)2CH3, -O-Si(tBu)3, -O-Si(CH3)2페닐, -O-Si(페닐)2CH3, -O-Si(페닐)3을 포함한다.
"포스포네이트" 및 "포스포네이트 기"라는 용어는 하나 이상의 인-탄소 결합, 및 하나 이상의 인-산소 이중 결합을 포함하는 분자 내의 작용기 또는 잔기를 의미한다. 상기 인 원자는 산소, 황 및 질소 치환기로 추가로 치환된다. 본원에 정의된 바와 같은 "포스포네이트" 및 "포스포네이트 기"는 포스폰산, 포스폰산 모노에스터, 포스폰산 디에스터, 포스폰아미데이트, 포스폰디아미데이트 및 포스폰티오에이트 작용기를 갖는 분자들을 포함한다.
"링커(linker)" 또는 "링크(link)"는 포스포네이트 또는 포스피네이트 기를 약물에 전자쌍 공유적으로 부착시키는 공유 결합, 또는 원자의 쇄 또는 기를 포함하는 화학적 잔기를 지칭한다. 링커는 알킬옥시(예를 들면, 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노(예를 들면, 폴리에틸렌아미노, 제파민(Jeffamine, 등록상표)의 반복 단위; 및 숙시네이트, 숙신아미드, 디글리콜레이트, 말로네이트 및 카프로아미드를 비롯한 이산(diacid) 에스터 및 아미드와 같은 잔기를 포함한다.
"임의로 치환된"은 0, 1, 2개, 또는 그 이상의 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물의 특정 부분(예를 들면, 임의로 치환된 아릴 기)를 지칭한다.
"그의 에스터"는 분자의 임의의 -COOH 작용기가 -COOR 작용기로 치환되거나, 또는 분자의 임의의 OH 작용기가 -OC(O)R로 치환된 화합물의 임의의 에스터를 의미하는데, 여기서 에스터의 R 잔기는 이로서 한정하는 것은 아니지만, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 그의 치환된 유도체들을 포함하는, 안정한 에스터 잔기를 형성하는 임의의 탄소-함유 기이다. 에스터는 또한 예를 들어 아래에서 도시하는 바와 같이 "토토머성 에놀"의 전술한 바와 같은 에스터를 포함할 수 있다"
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"그의 에스터"는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 그의 약학적으로 허용가능한 에스터를 포함한다.
"그의 염"은 본 발명에 따른 화합물의 임의의 산 부가염 및/또는 염기 부가염, 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 염을 의미하는 것으로서, 건전한 의학적인 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 또는 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용되기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비율 균형을 가지며, 일반적으로 물 또는 기름에 대한 용해성 또는 분산성을 가지며, 의도하는 용도에 유효한 것인 화합물이다. 화학식 I 또는 II의 화합물의 화학적 성질과의 응용 및 양립이 가능한 경우, 이 용어는 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용가능한 염기 부가염을 포함한다. 적합한 염의 목록은 예를 들면, 문헌[S. M. Birge 외, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에서 확인할 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 HIV 질환의 증상들을 완화하거나 제거하기 위하여 및/또는 환자의 바이러스 양(viral load)을 감소시키기 위하여 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 의미한다. "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 개인이 바이러스에 노출된 이후 질환의 증상들의 출현 이전 및/또는 혈액 내에서의 바이러스 검출 이전에, 질환의 증상들의 발현을 방지하기 위하여 및/또는 혈액 내에서 바이러스가 검출 가능한 수준에 도달하는 것을 방지하기 위하여 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것과, 출산 전에 모친에게 및 출생일에 아이에게 투여함으로써 모친으로부터 아기에게로의 HIV의 주생기 전이 (perinatal transmission)를 방지하기 위하여 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것 역시 포함한다.
"키랄"은 거울상 파트너로서의 비-중첩성을 갖는 분자들을 지칭하며, "비-키랄"은 이들의 거울상 파트너와 중접가능한 분자들을 지칭한다.
"입체 이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내에서의 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체 이성질체(diastereomer)"는 2개 이상의 키랄 중심부를 가지며, 이에 속하는 분자들이 서로 거울상이 아닌, 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체들은 서로 상이한 물리적 성질, 예를 들면, 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체들의 혼합물은 전기 영동 및 크로마토그래피와 같이, 분해능이 높은 분석 절차에 의하여 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"는 거울상이 서로 중첩될 수 없는 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 입체 화학적 정의 및 관례들은 일반적으로 문헌[S. N. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company (뉴욕); 및 Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc.(뉴욕)]에 따른다. 다수의 유기 화합물들은 광학 활성형으로 존재한다. 즉, 이들은 평면편광의 평면을 회전시키는 능력이 있다. 광학 활성 화합물을 설명함에 있어서는, 접두어 D와 L 또는 R과 S가 분자의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대적인 배열(configuration)을 나타내기 위하여 사용된다. 접두어 d와 l 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의한 평면광의 회전 부호(sign)를 나타내기 위하여 사용되는데, (-) 또는 l은 화합물이 좌(左)선성(levorotatory)이라는 의미이다. 접두어 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우(右)선성(dextrorotatory)을 의미한다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이들 입체 이성질체들은 서로 거울상이라는 점을 제외하면, 동일하다. 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로 지칭될 수도 있는데, 그러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트로 지칭되는데, 이들은 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우에 나타날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"는 2개의 거울상 이성질체 종의 동일한 몰수의 혼합물을 지칭하는 것인데, 이들은 광학 활성이 없다.
보호기
본원의 문맥 중에서, 보호기는 전구체 잔기 및 화학적 보호기들을 포함한다.
보호기는 이용가능하고, 통상적으로 공지 및 이용되고 있으며, 합성 절차, 즉, 본 발명의 화합물의 제조 경로 또는 방법 중에 보호된 기와의 부반응을 방지하기 위하여 선택적으로 사용된다. 대부분의 경우, 보호될 기, 보호 시기 및 화학적 보호기 "PG"의 특성에 관한 결정은, 보호하고자 하는 반응의 화학 (예를 들면, 산성 조건, 염기성 조건, 산화 조건, 환원 조건 또는 기타의 조건)과 의도하는 합성 방향에 의존할 것이다. 화합물이 복수개의 보호기(PG)로 치환되는 경우, PG 기는 동일할 필요가 없고, 일반적으로 동일하지 않다. 일반적으로, PG는 카복실기, 하이드록실기, 티오기 또는 아미노기 등의 작용기를 보호하고, 이에 의하여 부반응을 방지하거나 또는 그렇지 않다면 합성 효율을 촉진하는 데에 사용될 것이다. 유리된 탈보호기를 얻기 위한 탈보호의 순서는 의도하는 합성 방향 및 경험할 반응 조건에 의존하며, 당업자에 의하여 결정되는 어떤 순서로든 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물의 다양한 작용기가 보호될 수 있다. 예를 들면, -OH 기 (하이드록실기, 카복실산기, 포스폰산기, 또는 기타의 작용기인지 여부에 무관함)를 위한 보호기는 "에터- 또는 에스터-형성 기"를 포함한다. 에터- 또는 에스터-형성 기는 본원에서 설명된 합성 반응식에서 화학적 보호기로 작용할 수 있다. 그러나, 일부 하이드록실 및 티오 보호기는 당분야의 숙련자에 의하여 이해되는 바와 같이, 에터-형성 기도 아니고 에스터-형성 기도 아니며, 이하에서 논의되는 아미드에 포함된다.
매우 많은 수의 하이드록실 보호기와 아미드-형성 기, 및 대응하는 화학적 분해 반응이 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene 및 Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. (뉴욕) 1999, ISBN 0-471-16019-9) (이하 "그린(Greene)의 문헌" 으로 지칭함)]에 설명되어 있다. 본원에서 전체가 참고 문헌으로 인용된 문헌[Kocienski, Philip J.의 Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, 뉴욕, 1994)] 역시 참조한다. 특히, 제1장 보호기: 개괄 1-20쪽, 제2장 하이드록실 보호기, 21-94쪽, 제3장 디올 보호기, 95-117쪽, 제4장 카복실 보호기 118-154쪽, 제5장 카보닐 보호기, 155-184쪽을 참조한다. 카복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 설폰산 및 기타의 산을 위한 보호기에 대해서는 전술한 그린의 문헌을 참조하라. 이러한 기는 예로서, 에스터, 아미드, 하이드라지드 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
에터 및 에스터-형성 보호기들
에스터-형성 기는 포스폰아미데이트 에스터, 포스포로티오에이트 에스터, 포스포네이트 에스터 및 포스폰-비스-아미데이트와 같은 포스포네이트 에스터-형성 기, (2) 카복실 에스터-형성 기 및 (3) 설포네이트, 설페이트 및 설피네이트와 같은 황 에스터-형성 기를 포함한다.
본 발명 화합물의 대사 산물
본원에 개시된 화합물의 생체내(in vivo) 대사 산물도 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 생성물은 주로 효소 과정에 기인하여, 투여되는 화합물의 예를 들면 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스터화 등으로부터 초래될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 산물이 얻어지는 데에 충분한 시간 동안 포유 동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 생성되는 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 통상적으로 방사성 표지(예를 들면, C14 또는 H3)된 본 발명의 화합물을 제조하고, 이를 검출가능한 투여량(예를 들면, 약 0.5mg/kg을 초과하는 양)으로, 래트, 마우스, 기니아피그, 원숭이 또는 인간에게 비경구적으로 투여하여, 대사가 일어나는 데에 충분한 시간( 통상적으로 약 30초 내지 30 시간) 동안 방치한 다음, 소변, 혈액 또는 기타의 생물학적 시료로부터 전환 생성물을 분리하는 것에 의하여 확인된다. 이들 생성물은 표지되어 있으므로 쉽게 분리된다 (다른 것들은 대사 산물 내에서 생존하는 에피토프(epitopes)와 결합할 수 있는 항체를 사용하여 분리한다). 대사 산물의 구조는 통상적인 방식, 예를 들면, MS 또는 NMR 분석에 의하여 결정된다. 일반적으로, 대사 산물의 분석은 당분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 통상의 약물 대사 연구에서와 동일한 방식으로 이루어진다. 생체 내에서 다르게 확인되지 않는 한, 전환 생성물은, 이들이 그 자체로서는 항생 활성(antiinfective activity)을 갖지 않을지라도, 본 발명의 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 분석법에 유용하다.
화학식 I의 화합물
하나의 실시양태에서, 본원은 전술한 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 각각의 실시양태에서, 다른 언급이 없거나 또는 명확하게 적용되지 않는다고 하지 않는 한(예를 들어, 하나 이상의 X 및 Y가 0인 아닌 실시양태), 하기 단서 조항이 적용된다:
(a) X 및 Y가 둘다 O이고, R4가 H이고, A가 -O-, -S-, -C(O)-, -CH(OH)- 또는 -CH2-이고, R3이 페닐이고, D가 -CH2-인 경우, R1은 알콕시가 아니고;
(b) X 및 Y가 둘다 O이고, A가 -S-, -O-, 또는 -C(O)-이고, R3이 페닐이고, n가 2이고, Z가 각각 알킬이고, D가 -CH2-이고, R2가 알킬이고, R4가 H인 경우, R1은 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 비치환된 헤테로아릴이 아니고;
(c) X 및 Y가 둘다 O이고, A가 -C(O)-, -O-, 또는 -NH-이고, D가 -CH2-이고, R2가 알킬이고, R3이 페닐이고, n이 2이고, R4가 H인 경우, R1이 피리딜, 피리미딜 및 피리다질로 구성된 군 중에서 선택된 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이 아니고;
(d) X 및 Y가 둘다 O이고, n이 0 또는 2이고, Z가 각각 알킬이고, A-R3이 벤질, 벤조일, 티오페닐, 또는 페녹실이고, R4가 H이고, R2가 에틸 또는 이소프로필인 경우, D는 알케닐렌 또는 알키닐렌이 아니고 -D-R1은 알킬, 하이드록시알킬 또는 -알킬렌-C(O)-O알킬이 아니고;
(e) R4 및 -D-R1중 단지 하나만 H이다.
예를 들어, 단서 (a)는 하기 구조의 화합물을 배제한다:
Figure 112010006172438-pct00004
여기서, A'는 -O-, -S-, -C(O)-, -CH(OH)- 또는 -CH2-이고, Z 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다. 배제된 화합물은 예를 들어 U.S. 6911450, U.S. 5112835, U.S. 5461060, U.S. 5318972, U.S. 5604209, U.S. 6136815, CN 101016265, WO 03/057677, JP 2001-114767, JP 8-3143, FR 2779721 등(이들 각각은 본원에서 그 전체가 참고로 인용되고 있다)에 개시된 구체적인 화합물을 포함한다.
예를 들어, 단서 (b)는 하기 구조의 화합물을 배제한다:
Figure 112010006172438-pct00005
여기서 A'은 -S-, -O-, 또는 -C(O)-이고, "사이클로"는 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, "사이클로"는 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 배제된 화합물은, 예를 들어 WO 00/61563, WO 00/61564, WO 2007/091857, U.S. 5922727 등(이들 각각은 본원에서 그 전체가 참고로 인용되고 있다)에 개시된 구체적인 화합물을 포함한다.
예를 들어, 단서 (c)는 하기 구조의 화합물을 배제한다:
Figure 112010006172438-pct00006
여기서, A'은 -C(O)-, -O-, 또는 -NH-이고, Z 및 알킬은 본원에서 정의된 바와 같고, "pyr"은 치환되거나 비치환된 피리딜, 피리미딜, 또는 피리다질이다. 배제된 화합물은, 예를 들어, WO 2008/016522(본원에서 그 전체가 참고로 인용된다)에 개시된 화합물을 포함한다.
예를 들어, 단서 (d)는 하기 구조식의 화합물을 배제한다:
Figure 112010006172438-pct00007
여기서, A'은 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -C(O)-이고, D'은 알케닐렌 또는 알키닐렌이거나; 또는 A'은 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -C(O)-이고 D'-R'은 알킬, 하이드록시알킬, 또는 -알킬렌-C(O)-O알킬이고; 알킬, 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌은 앞서 정의한 바와 같다. 배제된 화합물은, 예를 들어, U.S. 5747500 및 KR 1996-014106(이들 각각은 본원에서 그 전체가 참고로 인용되고 있다)에서 개시된 구체적인 화합물을 포함한다.
예를 들어, 단서 (e)는 R4 및 D-R1중 단지 하나만이 H일 수 있음을 요구한다. 다시 말해, 화학식 I의 화합물은 하기 구조 중 하나를 갖는다:
Figure 112010006172438-pct00008
여기서, R1, R2, R3, R4, A, X, Y, Z 및 n은 본원에서 정의되거나 설명된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(R6)2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(할로)2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CCl2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CHF-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CHCl-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CHOH-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CH(O-알킬)-이되, 여기서 알킬은 본원에서 설명하고 정의한 임의의 알킬 잔기를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -S-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NR5-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -N(알킬)-이되, 여기서 알킬은 본원에서 설명하고 정의한 임의의 알킬 잔기를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -N(아릴알킬)-이되, 여기서 아릴알킬 잔기는 본원에서 설명하고 정의한 것으로, 치환되거나 비치환될 수 있는 임의의 아릴알킬 잔기를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -N(벤질)-이되, 여기서 벤질 잔기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 N(페닐알킬)-이되, 여기서 페닐알킬 잔기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 N(펜에틸)-이되, 여기서 펜에틸 잔기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -N(페닐프로필)-이되, 여기서 페닐프로필 잔기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(NR8)-이되, 여기서 R8은 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(NH)-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(N알킬)-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(NCH3)-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(NCH2CH3)-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(NC(CH3)3)-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(N페닐)-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(N페닐)-이되, 여기서 페닐 잔기는 치환되어 있다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(NOH)-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(N-O알킬)-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(N-O알킬)-이되, 여기서 상기 알킬 잔기는 본원에서 설명한 임의의 알킬을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CH(CN)-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 아릴이되, 여기서 상기 아릴은 본원에서 설명하거나 정의한 임의의 아릴일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 나프틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 헤테로아릴이되, 여기서 상기 헤테로아릴은 본원에서 설명하거나 정의한 임의의 헤테로아릴일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 피리딜이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 2-피리딜이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 3-피리딜이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 4-피리딜이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 피롤릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 1-피롤릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 2-피롤릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 3-피롤릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 퓨란일이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 2-퓨란일이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 3-퓨란일이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 티오페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 2-티오페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 3-티오페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 피라졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 이미다졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 옥사졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 이속사졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 티아졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 피리다지닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 피리미디닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 피라지닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 퀴놀리닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 벤조이미다졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 인다졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 인돌릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 할로이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 Cl이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 F이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 독립적으로 F 또는 Cl이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 니트로이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 하이드록실이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 아미노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 아세트아미도이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 트리플루오로아세트아미도이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 아지도이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 폼일이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 알킬카바모일이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 디알킬카바모일이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 -CH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 -CH2CH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 i-프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 t-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 알케닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 알릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 치환된 알케닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 -CH=CH-CN이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 알키닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 알콕시이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 메톡시이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 에톡시이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 치환된 알콕시이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 트리플루오로메톡시이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 메톡시에톡시이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 에톡시메톡시이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 알콕시카보닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 -C(O)-OCH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 -C(O)-OC(CH3)3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 -C(O)-OCH2CH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 사이클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 사이클로펜틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 사이클로헥실이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 사이클로프로페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 사이클로부테닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 사이클로펜테닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 사이클로헥세닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 치환되거나 비치환된 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3이 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로아릴이면, Z는 옥사이드이고, 이것에 의해 R3-Z는 N-함유 치환되거나 비치환된 헤테로아릴의 N-옥사이드가 된다.
Z가 구체적으로 또는 일반적으로 정의된 화학식 I의 화합물의 임의의 이전의 실시양태에서, n은 1 이상이고, R3은 구체적으로 정의되지 않은 다른 기 Z에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, Z가 할로인 실시양태에서, R3은 할로가 아닌 하나 이상의 부가적인 기 Z를 선택적으로 포함할 수 있다. 다르게는, R3은 실시양태에서 구체적으로 또는 일반적으로 정의되지 않은 하나 초과의 Z 기를 포함할 수 있다. 따라서, Z가 할로이면, 실시양태는 할로에 의한 일치환, 이치환, 삼치환 등의 R3을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, n은 2이고, Z는 할로, 알킬, 시아노, CH2-CH2-CN, 및 -CH=CH-CN로 구성된 군 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, n은 2이고, Z는 알킬 및/또는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, n은 2이고, Z는 알킬 및/또는 할로이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, n은 2이고, Z는 알킬 및/또는 Cl이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, n은 2이고, Z는 알킬 및/또는 F이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, n은 2이고, Z는 할로 및/또는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, n은 2이고, Z는 Cl 및/또는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, n은 2이고, Z는 F 및/또는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, n은 2이고, Z는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, n은 2이고, Z는 할로이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, n은 2이고, Z는 Cl이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, n은 2이고, Z는 F이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, n은 2이고, Z는 Cl 및 F이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 공유결합이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 알킬렌이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2CH2CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH(CH3)-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -C(CH3)2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2-사이클로프로필렌-CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 알케닐렌이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH=CH-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2CH=CH-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH=CHCH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2CH=CHCH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH=CHCH2CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2CH2CH=CH-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2CH=CHCH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -(CH3)C=CH-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2CH=C(CH3)-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -(CH3)C=CHCH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2C(CH3)=CHCH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -C(CH3)=CHCH2CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2CH2C(CH3)=CH-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2C(CH3)=CHCH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH=C(CH3)-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2CH=C(CH3)-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH=C(CH3)CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2CH=C(CH3)CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH=C(CH3)CH2CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2CH2CH=C(CH3)-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2CH=C(CH3)CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 알키닐렌이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -C≡C-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2C≡C-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2CH2C≡C-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -C≡CCH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -C≡CCH2CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2C≡CCH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2CH2C≡CCH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 -CH2C≡CCH2CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 H이되, 단 D는 공유결합이 아니다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 알킬이되, 여기서 상기 알킬은 앞서 정의하고 설명한 임의의 알킬을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -CH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -CH2CH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 i-프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 t-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 할로이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 Cl이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 F이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 사이클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 사이클로부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 사이클로펜틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 사이클로헥실이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 하이드록실이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 알콕시이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 에톡시이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 부톡시이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1이 이소프로폭시이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 t-부톡시이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 알케닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 알릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 알키닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 프로파길이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)-N(R7)2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)-N(R7)2이되, 여기서 R7은 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)-NH2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -O-C(O)-N(R7)2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -O-C(O)-N(R7)2이되, 여기서 R7은 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -O-C(O)-NH2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 테트라하이드로퓨란일이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 옥세타닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)-O알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)-O알킬이되, 여기서 알킬 잔기는 앞서 정의하거나 설명한 임의의 알킬을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)-OH이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 실릴옥시이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -OSi(알킬)3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 -OSi(알킬)2아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 -OSi(아릴)2알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 -OSi(아릴)3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -O-알킬렌-OH이되, 여기서 상기 알킬렌은 앞서 정의하거나 설명한 임의의 알킬렌이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -O-알킬렌-O-아실이되, 여기서 상기 알킬렌은 앞서 정의하거나 설명한 임의의 알킬렌이고, 아실은 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 -S(O)2-N(R7)2이되, 여기서 R7은 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 할로이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 Cl이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 F이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 니트로이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 -CH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 -CH2CH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 -CH2CH2CH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 이소프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 t-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 치환된 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 알콕시알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 메톡시에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 에톡시에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 에톡시메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 하이드록시알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 알케닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 알릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 치환된 알케닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 할로 치환된 알케닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 알키닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 프로파길이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 치환된 알키닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 알콕시카보닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 -C(O)-O-CH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 -C(O)-O-CH2CH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 -C(O)-O-C(CH3)3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 -C(O)-O-CH(CH3)2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 N(R7)2이되, 여기서 R7는 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 알킬카바모일이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 -O-C(O)-NH-CH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 디알킬카바모일이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 -O-C(O)-N(CH3)2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 사이클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 사이클로부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 사이클로펜틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 사이클로헥실이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 치환된 사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 치환된 사이클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 치환된 사이클로부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 치환된 사이클로펜틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 치환된 사이클로헥실이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 아릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 벤질이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 펜에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 치환된 아릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 치환된 벤질이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 치환된 펜에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은
Figure 112010006172438-pct00009
로 구성된 군 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3-(Z)n은
Figure 112010006172438-pct00010
로 구성된 군 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 이소프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 sec-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 t-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 펜틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 헥실이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 치환된 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 할로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 사이클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 사이클로부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 사이클로펜틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 사이클로헥실이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 치환된 사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 치환된 사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 치환된 사이클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 치환된 사이클로부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 치환된 사이클로펜틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 치환된 사이클로헥실이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 하이드록시알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 하이드록시메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 하이드록시에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 하이드록시프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 하이드록시부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 알콕시알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 메톡시에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 에톡시메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 에톡시에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 t-부톡시에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 아릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 벤질이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 펜에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 치환된 아릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 치환된 벤질이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 치환된 펜에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R2는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R2는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R2는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R2는 프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R2는 이소프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R2는 부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R2는 t-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R2는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R2는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R2는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R2는 프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R2는 이소프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R2는 부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R2는 t-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이고, n은 2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 알킬이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 메틸이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 에틸이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 프로필이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 이소프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 t-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 2이고, Z는 각각 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 2이고, Z는 각각 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 2이고, 하나의 Z는 알킬이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 2이고, 하나의 Z는 메틸이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 2이고, 하나의 Z는 에틸이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 2이고, 하나의 Z는 프로필이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, Z는 각각 독립적으로 알킬, 시아노 또는 할로이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, n은 2이고, Z는 각각 독립적으로 알킬, 시아노, 또는 할로이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, Z는 각각 독립적으로 알킬, 시아노, 또는 할로이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, n은 2이고, Z는 각각 독립적으로 알킬, 시아노, 또는 할로이고, R4은 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, R4은 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, Z는 각각 독립적으로 알킬, 시아노, 또는 할로이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, n은 2이고, Z는 각각 독립적으로 알킬, 시아노, 또는 할로이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NR5-이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NR5-이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, Z는 각각 독립적으로 알킬, 시아노, 또는 할로이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NR5-이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, n은 2이고, Z는 각각 독립적으로 알킬, 시아노, 또는 할로이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -S-이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -S-이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, Z는 각각 독립적으로 알킬, 시아노 또는 할로이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -S-이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, n은 2이고, Z는 각각 독립적으로 알킬, 시아노, 또는 할로이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R2는 알킬이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R2는 메틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R2는 에틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R2는 프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R2는 이소프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R2는 부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R2는 t-부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R2는 알킬이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R2는 메틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R2는 에틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R2는 프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R2는 이소프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R2는 부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R2는 t-부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 알킬이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 메틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 알킬이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 메틸이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 에틸이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 프로필이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 메틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 에틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 이소프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 t-부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 2이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 2이고, Z는 각각 알킬이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 2이고, Z는 각각 메틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 2이고, 하나의 Z는 알킬이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 2이고, 하나의 Z는 메틸이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 2이고, 하나의 Z는 에틸이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 2이고, 하나의 Z는 프로필이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, Z는 각각 독립적으로 알킬, 시아노, 또는 할로이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피로일, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 및 인돌릴로 구성된 군 중에서 선택되고, n은 2이고, Z는 각각 독립적으로 알킬, 시아노, 또는 할로이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R2는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R2는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R2는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R2는 프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R2는 이소프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R2는 부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R2는 t-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이고, n은 2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 알킬이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 메틸이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 에틸이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 프로필이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 이소프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 t-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R2는 알킬이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R2는 메틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R2는 에틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R2는 프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R2는 이소프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R2는 부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R2는 t-부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 알킬이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 메틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 알킬이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 메틸이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 에틸이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 프로필이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 메틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 에틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 이소프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -O-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 t-부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R2는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R2는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R2는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R2는 프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R2는 이소프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R2는 부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R2는 t-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이고, n은 2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 알킬이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 메틸이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 에틸이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 프로필이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 이소프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 t-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R2는 알킬이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R2는 메틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R2는 에틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R2는 프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R2는 이소프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R2는 부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R2는 t-부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 알킬이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 메틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 알킬이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 메틸이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 에틸이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 프로필이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 메틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 에틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 이소프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -NH-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 t-부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R2는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R2는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R2는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R2는 프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R2는 이소프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R2는 부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R2는 t-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이고, n은 2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 알킬이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 메틸이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 에틸이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 프로필이고, 다른 Z는 시아노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 이소프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 t-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R2는 알킬이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R2는 메틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R2는 에틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R2는 프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R2는 이소프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R2는 부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R2는 t-부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 알킬이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, Z는 각각 메틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 알킬이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 메틸이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 에틸이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3은 페닐이고, n은 2이고, 하나의 Z는 프로필이고, 다른 Z는 시아노이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 메틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 에틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 이소프로필이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -CF2-이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 t-부틸이고, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1는 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 할로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 사이클로알킬알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 하이드록시알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 시아노알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1는 -알킬렌-C(O)-N(R7)2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1는 알콕시알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 알키닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 -알키닐렌-사이클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 하이드록시알키닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 알케닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 할로알케닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 -CH2-사이클로프로필렌-CH2-C(O)-OCH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 -CH2-사이클로프로필렌-CH2-C(O)-OH이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 -CH2-사이클로프로필렌-CH2-C(O)-NH(PMB)이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 -알킬렌-C(O)-N(R7)2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 -CH2-사이클로프로필렌-CH2-C(O)-NH2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 -CH2-CH2-O-C(O)-OCH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 -알킬렌-C(O)-N(R7)2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1는 -알케닐렌-C(O)-OR7이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 -알케닐렌-C(O)-N(R7)2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 -C(O)이고, R3-Zn은 3,5-이치환된 페닐이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1는 -CH2-CH=CH-C(O)-NH2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, Z는 알킬, 시아노, 또는 할로이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, Z는 알킬, 시아노, 또는 할로이고, n은 2이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, Z는 알킬, 시아노, 또는 할로이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 할로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, Z는 알킬, 시아노, 또는 할로이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 할로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, A는 공유결합이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, Z는 알킬, 시아노, 또는 할로이고, n은 2이고, R2는 알킬이고, R4는 H이고, X 및 Y는 둘다 O이고, -D-R1은 할로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, D는 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는다:
[화학식 Ia]
Figure 112010006172438-pct00011
상기 식에서,
X, Y, A, D, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고,
Z1는 각각 독립적으로 할로, 니트로, 하이드록실, 아미노, 아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 아지도, 시아노, 폼일, 알킬, 치환된 알킬, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴 및 옥사이드로 구성된 군 중에서 선택되고; Z2는 할로, 니트로, 하이드록실, 아미노, 아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 아지도, 시아노, 폼일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴 및 옥사이드로 구성된 군 중에서 선택되고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
단, R4 및 -D-R1 중 단지 하나만 H이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터는 하기 구조 중에서 선택된 구조를 갖는다:
Figure 112010006172438-pct00012
Figure 112010006172438-pct00013

Figure 112010006172438-pct00014
Figure 112010006172438-pct00015
Figure 112010006172438-pct00016
Figure 112010006172438-pct00017
Figure 112010006172438-pct00018
약학 제제(formulations)
본 발명의 화합물은 통상적인 실시에 따라 선택되는 통상의 담체 및 부형제와 함께 제형화된다. 정제는 부형제, 활택제(glidants), 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되며, 경구 이외의 투여 경로로 전달하고자 하는 경우에는 일반적으로 등장성(isotonic)일 것이다. 모든 제제는 본원에 그 전체가 참고로 인용되는 문헌[Handbook of Pharmaceutical 부형제 (1986)]에 개시되어 있는 부형제를 임의로 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 기타의 산화 방지제; EDTA와 같은 킬레이트화제, 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등과 같은 탄수화물을 포함한다. 제제의 pH는 약 3 내지 11 범위이지만, 통상적으로 약 7 내지 10이다.
활성 성분은 단독으로 투여될 수 있으나, 이들은 약학 제제로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학적 용도 및 인간에 대한 용도 둘다에 있어서, 본 발명의 약학 제제는 앞에서 정의한, 하나 이상의 활성 성분을, 하나 이상의 허용가능한 담체 및 임의로 기타의 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)은 제제의 다른 성분과 상용성의 측면에서 "허용가능"하여야 하고, 그의 수용자(recipient)에 대하여 생리학적으로 유해하지 않아야 한다.
상기 제제는 전술한 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 투여형으로 편리하게 제공될 수 있고, 제약학 분야에 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 기술 및 제형화는 일반적으로 본원에 전체가 참고로 인용되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, Pa.)]에서 확인된다. 이러한 방법은 활성 성분을, 하나 이상의 보조 성분으로 이루어진 담체와 회합(association)시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 상기 제제는 활성 성분을, 액체 담체나 미분화된 고체 담체, 또는 둘다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우 제품을 형상화(shaping)하는 것에 의하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 교갑(cachets) 또는 정제와 같은 불연속적인(discrete) 단위체로서, 분말 또는 과립으로서, 수성 또는 비수성 액체 내의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 액체 유화액 또는 유중수 액체 유화액으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 볼러스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수도 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착(compression) 또는 성형에 의하여 제조된다. 압착 정제는, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합되어 있는, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태(free-flowing form)의 활성 성분을 적당한 기계로 압착하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화한 분말화 활성 성분의 혼합물을 적당한 기계로 성형함으로써 제조될 수 있다. 상기 정제는 임의로 코팅되거나 또는 선이 그려질 수 있고, 임의로 활성 성분의 느린 방출 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화된다.
눈 또는 기타의 외부 조직, 예를 들면, 구강(mouth) 또는 피부에 대한 투여에 있어서, 상기 제제는 바람직하게는 예를 들면, 0.075 내지 20중량%(0.6중량%, 0.7중량% 등과 같이 0.1중량%씩 증가하면서 0.1% 내지 20%의 범위로 활성 성분을 포함함)의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 15중량%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10중량%의 양으로 활성 성분을 함유하는 국소 연고 또는 크림 형태로서 적용된다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 베이스(base) 중의 어느 한 가지와 함께 이용될 수 있다. 다르게는, 상기 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
필요한 경우, 상기 크림 베이스의 수성상은 예를 들면, 30중량% 이상의 다가 알콜, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 마니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물과 같이, 2개 이상의 하이드록실 기를 갖는 알콜을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 기타의 영향을 받는 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 향상제의 예는 디메틸 설폭사이드 및 관련 동족체를 포함한다.
본 발명의 유화액의 오일상(oily phase)은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기 오일상은 단순히 유화제(다르게는 에멀전트로 알려져 있음)를 포함할 수도 있지만, 바람직하게는 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일과의 혼합물 또는 지방과 오일 둘다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제를 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함시킨다. 또한, 지방과 오일 둘다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제의 존재 또는 부재하에서 유화제는 이른바 유화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 오일 분산 상을 형성하는 이른바 유화 연고 베이스를 구성한다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 에멀전트 및 유화액 안정화제는 트윈(Tween, 등록상표) 60, 스판(Span, 등록상표) 80, 세토스테아릴(cetostearyl) 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노 스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
제형화에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 미용적 특성을 달성하는 것에 달려 있다. 크림은 바람직하게는 튜브 또는 기타의 용기로부터의 누출을 피할 정도로 적합한 점조도를 가지면서, 기름지지 않고(non-greasy), 얼룩이 없으며, 세정가능한 제품이어야 한다. 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜의 디에스터, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP으로 알려져 있는 분지쇄 에스터의 블렌드와 같은, 직쇄 또는 분지쇄, 1가 또는 2가 알킬 에스터가 사용될 수 있는며, 후자의 3종이 가장 바람직한 에스터이다. 이들은 단독으로 또는 필요한 성질에 따라 조합으로 사용될 수 있다. 다르게는, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀과 같은 높은 융점의 지질 또는 다른 광유가 사용된다.
본 발명에 따른 약학 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 임의로 기타의 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약학 제제는 의도하는 투여 방법에 적합한 임의의 형태 일 수 있다. 경구용, 예를 들면, 정제, 트로키(troches), 로렌즈(lozenges), 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르(elixirs)가 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약학 조성물의 제조를 위하여 당분야에 알려져 있는 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 입에 맞는 제형을 제공하기 위하여, 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 약제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제는 허용가능하다. 이들 부형제는 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 락토오스 모노하이드레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 인산칼슘, 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 감자 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있고, 위장관 내에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 오랜 기간에 걸친 지속적인 작용을 제공하기 위한 미세 캡슐화를 비롯한, 공지된 기술로 코팅될 수도 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구용 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물, 또는 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 고무(gum) 트라가칸스 및 고무 아카시아와 같은 현탁제와, 천연 포스파티드(예를 들면, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스터와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)와 같은 분산제 또는 습윤제를 포함한다. 상기 수성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필 n-하이드록시-벤조에이트과 같은 보존제 하나 이상, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 및 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제 하나 이상을 함유할 수도 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을, 아리키스(arachis)유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유와 같은 식물성 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 현탁시키는 것에 의하여 제형화될 수 있다. 경구 현탁액은 밀납(beeswax), 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 증점제(thickening agent)를 함유할 수 있다. 입에 맞는 경구 제형을 제공하기 위하여, 본원에 개시된 것과 같은 감미제 및 풍미제가 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화 방지제를 첨가하여 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액으로 제조하기에 적합한 본 발명의 분산성 과립 및 분말은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합되어 있는 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 앞에서 개시한 것들이 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면 감미제, 풍미제 및 착색제 역시 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 수중유 유화액의 형태일 수 있다. 오일상은 올리브유 또는 아라키스유와 같은 식물성 오일, 액체 파라핀과 같은 광유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 고무 아카시아 및 고무 트라가칸스와 같은 천연 고무, 대두 레시틴과 같은 천연 포스파티드, 소르비탄 모노올리에이트와 같은, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스터 또는 부분 에스터, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은, 이들 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물을 포함한다. 상기 유화액은 감미제 및 풍미제를 포함할 수도 있다. 시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제제는 완화제(demulcents), 보존제, 풍미 또는 착색제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사 제형의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 본원에서 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사 제형은, 1,3-부탄-디올 용액과 같은, 비경구 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수도 있거나, 또는 동결건조 분말로서 제형화될 수도 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액을 들 수 있다. 그 외에, 멸균 고정(fixed) 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용될 수 있다. 이 목적을 위하여, 합성 모노-글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯하여, 풍미가 없는(bland) 임의의 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 호스트(host) 및 특정 투여 모드에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하기 위한 시간-방출 제제는, 총 조성물(중량:중량)의 약 5 내지 약 95%의 적절하고 통상적인 양의 담체 물질과 혼합된, 대략적으로 1 내지 1000mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 약학 조성물은 용이하게 측정 가능한 투여량을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 정맥 주입용 수용액은 약 30mL/hr의 속도로 적절한 부피로 주입될 수 있도록 하기 위하여, 용액 1 밀리리터당 약 3 내지 500μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈에 투여하기에 적합한 제제는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매 내에 용해 또는 현탁되어 있는 점안액(eye drops)을 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 0.5 내지 20중량%, 유리하게는 0.5 내지 10중량%, 특히 약 1.5중량%의 농도로 이러한 제제에 존재할 수 있다.
구강 내에 국소 투여하는 데에 적합한 제제는 풍미 베이스, 대개는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸스 내에 활성 성분을 포함하는 로젠즈; 젤라틴과 글리세린, 또는 수크로스와 아카시아와 같은 불활성 베이스 내에 활성 성분을 포함하는 향정(pastilles); 및 적절한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 양치액(mouthwashes)를 포함한다.
직장 투여용 제제는 예를 들면 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스를 갖는 좌약으로서 제공될 수 있다.
폐내(intrapulmonary) 또는 코(nasal) 투여에 적합한 제제는 예를 들면 0.1 내지 500㎛ 범위 (0.5㎛, 1㎛, 30㎛, 35㎛ 등과 같이 증가하면서 0.1 내지 500㎛ 범위의 입자 크기를 포함)의 입자 크기를 갖고, 이는 비강을 통한 신속한 흡입 또는 구강을 통한 흡입에 의하여 투여되어 폐포 액낭(alveolar sacs)에 도달한다. 적합한 제제는 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로젤 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있고, 본원에 개시된 감염의 치료 또는 예방에 있어서 지금까지 사용되고 있는 화합물과 같은 기타의 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질(vaginal) 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에도 적합한 것으로 당분야에 알려져 있는 담체를 함유하는 질 좌약(pessaries), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foams) 또는 스프레이 제제 형태로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 산화 방지제, 완충제, 세균 발육 저지제(bacteriostats) 및 제제를 의도하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액, 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
상기 제제는 1회 투여 용기 또는 다회 투여 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀(ampoules) 및 바이알(vials) 형태로 제공되고, 사용 직전에, 주입를 위하여 멸균 액체 담체, 예를 들면 물을 첨가하는 것만이 요구되는 동결 건조 상태로 보관될 수 있다. 즉석(extemporaneous) 주사액 및 현탁액은 앞에서 기술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제형은 활성 성분을 전술한 것과 같은 1일 투여량 또는 단위 1일 하위 투여량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
앞에서 특별히 언급한 성분 이외에도, 본 발명의 제제는 문제가 되는 제제의 유형과 관련있는 분야에 통상적인 다른 약제를 포함할 수 있다는 것을 이해하여야 하는데, 예를 들면 경구 투여에 적합한 것은 풍미제를 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 앞에서 정의한 활성 성분 하나 이상을 수의학적(veterinary) 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 제공한다.
수의학적 담체는 조성물의 투여 목적에 유용한 물질로서, 수의학 분야에서 허용가능하거나 또는 다르게는 불활성이고, 활성 성분과 상용가능한 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 수의학적 조성물은 경구, 비경구 또는 임의의 다른 바람직한 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성 성분의 제어 방출을 제공하여 투여 빈도를 줄이거나 또는 활성 성분의 약물 동력학 또는 독성 프로파일을 개선하도록 제형화될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 지속 방출 또는 제어 방출을 위해 제형화된 본 발명의 화합물 하나 이상을 포함하는 조성물을 제공할 수도 있다.
활성 성분의 유효 투여량은 적어도 치료되는 증상의 본질, 독성, 화합물이 예방적으로 사용되는 것인지 아니면 활성 질환 또는 증상에 대해 사용되는 것인지, 전달 방법 및 약학 제제에 좌우되고, 통상의 투여량 증가 실험(dose escalation studies)을 이용하여 임상의에 의하여 결정될 것이다. 유효 투여량은 1일(per day) 약 0.0001 내지 약 100mg/kg 체중으로 예상될 수 있다. 전형적으로, 1일 약 0.01 내지 약 10mg/kg 체중이다. 더욱 통상적으로, 1일 약 0.01 내지 약 5mg/kg 체중, 더욱 통상적으로, 1일 약 0.05 내지 약 0.5mg/kg 체중이다. 예를 들면, 대략적으로 체중이 70kg인 성인에 대한 1일 후보 투여량은 1mg 내지 1000mg, 또는 5mg 내지 500mg 범위일 것이고, 1회 또는 수회 투여의 형태를 취할 수 있다.
다른 실시양태에 있어서, 본원은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에 있어서, 본원은 하나 이상의 추가적인 활성 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 치료-유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
HIV 병용 투여
하나의 실시양태에서, 적합한 병용의 비제한적인 예로는, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물과, HIV 프로테아제 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리 억제제, RN아제 H 억제제, 성숙 억제제, 약동학적 개선제, 다른 HIV 치료 약물 중 하나 이상과의 조합을 포함한다.
보다 구체적으로, 본 발명의 하나 이상의 화합물은
(1) HIV 프로테아제 억제제, 예를 들어 암프레나비르(아제네라아제), 아타자나비르(레야타즈), 포스암프레나비르(렉시바), 인디나비르(크릭시반), 로피나비르, 리토나비르(노르비르), 넬피나비르(비라셉트), 사퀴나비르(인비라아제), 티프라나비르(앱티버스), 브레카나비르, 다루나비르(프레지스타), TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, DG17, GS-8374, MK-8122(PPL-100), DG35, AG 1859, SPI-256, TMC 52390, PL-337, SM-322377, SM-309515, GRL-02031, CRS-074, CRS-075, KB-98 및 A-790742;
(2) HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들어 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘(레스크립터), 에파비렌즈(서스티바), 네비라핀(비라문), (+)-칼라놀리드 A, 칼라놀리드 B, 에트라비린(인텔렌스), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, MIV-160, MIV-170, 다피비린(TMC-120), 릴피비린(TMC-278), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, RDEA 427, RDEA 640, IDX 899, ANX-201(티오비르), R-1206, LOC-dd, IQP-0410(SJ-3366), YM-215389, YM-228855, CMX-052 및 CMX-182;
(3) HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들어 지도부딘(레트로비르), 엠트리시타빈(엠트리바), 디다노신(비덱스), 스타부딘(제리트), 잘시타빈(히비드), 라미부딘(에피비르), 아바카비르(지아겐), 암독소비르, 엘부시타빈(ACH 126443), 알로부딘(MIV-310), MIV-210, 라시비르(라세미 FTC, PSI-5004), D-d4FC, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈(AVX754, SPD-754), GS-7340, KP-1461, AVX756, OBP-601, 디옥솔란 티민, TMC-254072, INK-20, PPI-801, PPI-802, MIV-410, 4'-Ed4T, B-108 및 포살부딘 티독실(HDP 99.0003);
(4) HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 예를 들어 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(비래드)및 아데포비르 디피복실;
(5) HIV 인테그라아제 억제제, 예를 들어 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카복실산, 아우린트리카복실산의 유도체, 카페산 펜에틸 에스테르, 카페산 펜에틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비르(AR-177), L-870812, L-870810, 랄테그라비르(인센트레스, MK-0518), 엘비테그라비르(GS-9137), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, GSK-349572(S-349572), GSK-265744(S-265744), GSK-247303(S-247303), S-1360(GW810871), 1,5-DCQA, INH-001, INT-349, V-165, RIN-25, BFX-1001, BFX-1002, BFX-1003, RSC-1838, BCH-33040 및 BA 011;
(6) gp41 억제제, 예를 들어 엔퓨비르티드(푸제온), 시퓨비르티드, MPI-451936, FB006M, A-329029 및 TRI-1144;
(7) CXCR4 억제제, 예를 들어 AMD-070, KRH-3955(CS-3955), AMD-9370, AMD-3451, RPI-MN, MSX-122 및 POL-2438;
(8) 엔트리 억제제, 예를 들어 SPO1A, PA-161, SPC3, TNX-355, DES6, SP-10, SP-03, CT-319 및 CT-326;
(9) gp120 억제제, 예를 들어 BMS-488043 및 그의 전구체, 블록애이드(BlockAide)/CR, KPC-2 및 MNLP62;
(10) G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제, 예를 들어 이뮤니틴;
(11) CCR5 억제제, 예를 들어 아플라비록, 니페비록, 비크리비록(SCH-417690), 마라비록(셀젠트리), PRO-140, PRO-542, INCB15050, INCB9471, PF-232798, SCH-532706, GSK-706769, TAK-652, TAK-220, ESN-196, RO-1752, ZM-688523, AMD-887, YM-370749, NIBR-1282, SCH-350634, ZM-688523 및 CCR5mAbOO4;
(12) CCR8 억제제, 예를 들어 ZK-756326;
(13) RN아제 H 억제제, 예를 들어 ODN-93 및 ODN-112;
(14) 성숙 억제제, 예를 들어 베비리매트(PA-457), PA-040, MPC-9055(비세콘, MPI-49839), ACH-100703 및 ACH-100706;
(15) 약동학적 개선제, 예를 들어 BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629 및 록시트로마이신;
(16) 다른 HIV 치료 약물, 예를 들어 REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, 앰플리겐, HRG214, 사이톨린, VGX-410, VGX-820, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, HPH-116, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010(이필리무맙), PBS 119, BIT-225, UBT-8147, ITI-367, AFX-400, BL-1050, GRN-139951, GRN-140665, AX-38679, RGB-340638, PPI-367 및 ALG 889이다.
다른 실시양태에서, 본원은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터를 포함하는 제 1 약학 조성물; 및 HIV 프로테아제 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리 억제제, RN아제 H 억제제, 성숙 억제제, 약동학적 개선제, 다른 HIV 치료 약물 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 부가적인 활성 약제를 포함하는 제 2 약학 조성물을 포함하는 병용 약물(combination pharmaceutical agent)을 제공한다.
투여 경로
하나 이상의 본 발명의 화합물(본원에서는 활성 성분이라고 지칭됨)은 치료될 증상에 적합한 임의의 경로에 의하여 투여된다. 적합한 투여 경로는 경구, 직장, 코, 국소(구강 및 설하 포함), 질 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피부내(intradermal), 경막내(intrathecal) 및 경막외(epidural) 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들면 수용자의 증상에 따라 변할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 화합물의 장점은 경구적으로 생체 이용 가능하고, 경구로 투여될 수 있다는 것이다.
병용 투여(combination therapy)
하나의 실시양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 단독으로, 예를 들면, 성분 또는 약제 내에 다른 활성 치료제 없이, 투여될 수 있다. 다른 실시양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 다른 활성 치료 성분 또는 약제와 함께 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 다른 활성 치료 성분 또는 약제는 HIV 프로테아제 억제제, 기타 HIV 역전사효소 억제제, HIV 엔트리/융합 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, HIV 출아(budding) 억제제/돌연변이 억제제, 또는 이들의 혼합물이다.
화학식 I의 화합물의 조합은 통상적으로 치료되는 증상, 성분들의 교차 반응성(cross-reactivities) 및 조합의 약리학적 성질(pharmaco-properties)에 따라 선택된다. 예를 들면, 감염(예를 들면, HIV 또는 HCV)을 치료하는 경우, 본 발명의 조성물은 (본원에 개시된 것들과 같은) 항생제(anti-infective agents)와 조합된다.
화학식 I의 화합물과의 조합에 적합한, 적당한 항생제의 비제한적인 예로는, HIV 프로테아제 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리 억제제, RN아제 H 억제제, 성숙 억제제, 약동학적 개선제, 다른 HIV 치료 약물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 하나 이상의 화합물은, (1) HIV 프로테아제 억제제, 예를 들어 암프레나비르(아제네라아제), 아타자나비르(레야타즈), 포스암프레나비르(렉시바), 인디나비르(크릭시반), 로피나비르, 리토나비르(노르비르), 넬피나비르(비라셉트), 사퀴나비르(인비라아제), 티프라나비르(앱티버스), 브레카나비르, 다루나비르(프레지스타), TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, DG17, GS-8374, MK-8122(PPL-100), DG35, AG 1859, SPI-256, TMC 52390, PL-337, SM-322377, SM-309515, GRL-02031, CRS-074, CRS-075, KB-98 및 A-790742; (2) HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들어 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘(레스크립터), 에파비렌즈(서스티바), 네비라핀(비라문), (+)-칼라놀리드 A, 칼라놀리드 B, 에트라비린(인텔렌스), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, MIV-160, MIV-170, 다피비린(TMC-120), 릴피비린(TMC-278), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, RDEA 427, RDEA 640, IDX 899, ANX-201(티오비르), R-1206, LOC-dd, IQP-0410(SJ-3366), YM-215389, YM-228855, CMX-052 및 CMX-182; (3) HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들어 지도부딘(레트로비르), 엠트리시타빈(엠트리바), 디다노신(비덱스), 스타부딘(제리트), 잘시타빈(히비드), 라미부딘(에피비르), 아바카비르(지아겐), 암독소비르, 엘부시타빈(ACH 126443), 알로부딘(MIV-310), MIV-210, 라시비르(라세미 FTC, PSI-5004), D-d4FC, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈(AVX754, SPD-754), GS-7340, KP-1461, AVX756, OBP-601, 디옥솔란 티민, TMC-254072, INK-20, PPI-801, PPI-802, MIV-410, 4'-Ed4T, B-108 및 포살부딘 티독실(HDP 99.0003); (4) HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 예를 들어 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(비래드)및 아데포비르 디피복실; (5) HIV 인테그라아제 억제제, 예를 들어 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카복실산, 아우린트리카복실산의 유도체, 카페산 펜에틸 에스테르, 카페산 펜에틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비르(AR-177), L-870812, L-870810, 랄테그라비르(인센트레스, MK-0518), 엘비테그라비르(GS-9137), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, GSK-349572(S-349572), GSK-265744(S-265744), GSK-247303(S-247303), S-1360(GW810871), 1,5-DCQA, INH-001, INT-349, V-165, RIN-25, BFX-1001, BFX-1002, BFX-1003, RSC-1838, BCH-33040 및 BA 011; (6) gp41 억제제, 예를 들어 엔퓨비르티드(푸제온), 시퓨비르티드, MPI-451936, FB006M, A-329029 및 TRI-1144; (7) CXCR4 억제제, 예를 들어 AMD-070, KRH-3955(CS-3955), AMD-9370, AMD-3451, RPI-MN, MSX-122 및 POL-2438; (8) 엔트리 억제제, 예를 들어 SPO1A, PA-161, SPC3, TNX-355, DES6, SP-10, SP-03, CT-319 및 CT-326; (9) gp120 억제제, 예를 들어 BMS-488043 및 그의 전구체, 블록애이드(BlockAide)/CR, KPC-2 및 MNLP62; (10) G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제, 예를 들어 이뮤니틴; (11) CCR5 억제제, 예를 들어 아플라비록, 니페비록, 비크리비록(SCH-417690), 마라비록(셀젠트리), PRO-140, PRO-542, INCB15050, INCB9471, PF-232798, SCH-532706, GSK-706769, TAK-652, TAK-220, ESN-196, RO-1752, ZM-688523, AMD-887, YM-370749, NIBR-1282, SCH-350634, ZM-688523 및 CCR5mAbOO4; (12) CCR8 억제제, 예를 들어 ZK-756326; (13) RN아제 H 억제제, 예를 들어 ODN-93 및 ODN-112; (14) 성숙 억제제, 예를 들어 베비리매트(PA-457), PA-040, MPC-9055(비세콘, MPI-49839), ACH-100703 및 ACH-100706; (15) 약동학적 개선제, 예를 들어 BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629 및 록시트로마이신; 및 (16) 다른 HIV 치료 약물, 예를 들어 REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, 앰플리겐, HRG214, 사이톨린, VGX-410, VGX-820, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, HPH-116, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010(이필리무맙), PBS 119, BIT-225, UBT-8147, ITI-367, AFX-400, BL-1050, GRN-139951, GRN-140665, AX-38679, RGB-340638, PPI-367 및 ALG 889로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 조합될 수 있다.
본 발명의 임의의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제를 환자에게 동시 또는 순차 투여하기 위한 단위 투여형으로 조합하는 것도 가능하다. 병용 투여는 동시 또는 순차 요법으로서 투여될 수 있다. 순차 투여의 경우, 상기 조합은 2회 이상의 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제의 조합 투여(co-administration)는, 일반적으로 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하여 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제의 치료유효량이 환자의 체내에 존재한다는 것을 나타낸다.
조합 투여는, 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량의 투여 이전 또는 이후에, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것, 예를 들면, 하나 이상의 다른 활성 치료제의 투여 후 수초, 수분 또는 수시간 내에 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 먼저 투여하고, 이어서 수초 또는 수분 내에 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량을 투여할 수 있다. 다르게는, 하나 이상의 기타 치료제의 단위 투여량을 먼저 투여하고, 이어서 수초 또는 수분 내에 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여할 수 있다. 몇 가지 경우에 있어서, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 먼저 투여하고, 이어서 수 시간(예를 들면, 1 내지 12시간) 후에 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에 있어서는, 먼저 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량을 투여하고, 이어서 수 시간(예를 들면, 1 내지 12시간) 후에 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
병용 투여는 "상승 작용(synergy)" 또는 "상승 효과"를 제공할 수 있다. 즉, 활성 성분을 함께 사용하는 경우, 화합물들을 개별적으로 사용하는 것에 의하여 얻어지는 효과의 합에 비하여 더 높은 효과가 얻어질 수 있다. 상승 효과는, 활성 성분이 (1) 함께 제형화되어(co-formulated) 조합된 제제로서 동시에 투여 또는 전달되는 경우, (2) 개별적인 제제로서 교대로 또는 동시에 전달되는 경우, 또는 (3) 몇 가지 다른 요법에 의한 경우에 얻어질 수 있다. 교대 투여(alternation therapy)으로 전달되는 경우에, 상승 효과는 화합물이 순차적으로, 예를 들면, 개별적인 정제, 환약(pills) 또는 캡슐 형태로, 또는 별개의 주사기로 개별적으로 주사하는 것에 의하여 투여 또는 전달될 때 얻어질 수 있다. 일반적으로, 교대 투여 중에는, 각 활성 성분의 유효 투여량을 순차적으로, 즉 연속적으로(serially) 투여하는 반면, 병용 투여에서는 2종 이상의 활성 성분의 유효 투여량을 함께 투여한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 치료유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스터를 투여함을 포함하는, HIV RT의 억제 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 치료유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터를 투여함을 포함하는, HIV 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리 억제제, RN아제 H 억제제, 성숙 억제제, 약동학적 개선제, 다른 HIV 치료 약물 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 추가적인 활성 약제의 치료량을 함께 투여함을 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 치료유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터를 투여함을 포함하는, AIDS 또는 AIDS 관련 합병증 (ARC)의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료유효량의 화학식 I의 화합물과, 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리 억제제, RN아제 H 억제제, 성숙 억제제, 약동학적 개선제, 다른 HIV 치료 약물 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 추가적인 활성 약제를 함께 투여하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 레트로바이러스를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터와 접촉시키는 것을 포함하는, 레트로바이러스의 복제를 억제하는 방법을 제공한다. 레트로바이러스의 복제는 생체내 또는 생체외(예를 들어, 레트로바이러스에 의해 감염된 환자)에서 억제될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 레트로바이러스를, 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리 억제제, RN아제 H 억제제, 성숙 억제제, 약동학적 개선제, 다른 HIV 치료 약물 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 추가적인 활성 약제와 접촉시킴을 포함하는, 레트로바이러스 복제의 억제 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은 환자의 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약품의 제조를 위한 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은 환자의 AIDS 또는 AIDS 관련 합병증(ARC)의 치료 또는 예방을 위한 의약품을 제조하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은 환자의 레트로바이러스 복제를 억제하기 위한 의약품을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물로서 표 형식(표 7)으로 하기에서 명명하였다:
[화학식 II]
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표 1 내지 6은 각각 잔기 "1", "2", "3", "4", "5" 및 "6"의 잔기의 구조를 나타낸다. 표 1 내지 6의 각각의 치환기 "1", "2", "3", "4", "5" 및 "6"은 숫자와 문자를 포함하는 "코드"로 표시된다. 화학식 II의 화합물의 각각의 구조는 1. 2. 3. 4. 5. 6.의 신택스를 사용하여 각각의 구조적 잔기를 표시하는 "코드"를 조합함으로써 표 형태로 나타낼 수 있다. 따라서, 예를 들어, 1a.2a.3a.4a.5a.6a는 하기 구조를 나타낸다:
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[실시예]
[반응식 1]
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화합물 1: 화합물 1은 하기와 같은 일반적인 방법을 사용하여 제조하였다. 5-이소프로필 바브트르산(랜캐스터(Lancaster))과 포스포러스 옥시클로라이드를 반응시켜 2,4,6-트리클로로-5-이소프로필피리미딘을 제공하였다. 그다음, 2,4,6-트리클로로-5-이소프로필피리미딘을 벤질 알콕사이드와 반응시켜 2,4-비스(벤질옥시)-6-클로로-5-이소프로필피리미딘을 형성하였다. 그다음, 2,4-비스(벤질옥시)-6-클로로-5-이소프로필피리미딘을 3-(시아노메틸)-5-메틸벤조니트릴과 반응시켜 3-((2,6-비스(벤질옥시)-5-이소프로필피리미딘-4-일)(시아노)메틸)-5-메틸벤조니트릴을 형성하였다. 이 3-((2,6-비스(벤질옥시)-5-이소프로필피리미딘-4-일)(시아노)메틸)-5-메틸벤조니트릴을 NaH 및 O2로 처리하여 케톤 3-(2,6-비스(벤질옥시)-5-이소프로필피리미딘-4-카보닐)-5-메틸벤조니트릴을 형성하고, 그다음 이것을 촉매작용 수소화반응시켜 화합물 1을 형성하였다.
3-(시아노메틸)-5-메틸벤조니트릴 중간체는 3,5-디메틸벤조산으로부터 하기와 같은 다단계로 제조하였다. 3,5-디메틸벤조산을 티오닐 클로라이드로 염소화하여 산 염소화물을 형성하고, 그다음 암모늄 하이드록사이드와 반응하여 상응하는 아미드인 3,5-디메틸벤즈아미드를 형성하였다. 상응하는 브로모메틸 니트릴인 3-(브로모메틸)-5-메틸벤조니트릴은, UV 조사하에서 3,5-디메틸벤즈아미드를 NBS 및 벤조일 퍼옥사이드와 반응시킴으로써 형성되었다. 그다음, 3-(시아노메틸)-5-메틸벤조니트릴은 KCN과의 반응에 의해 3-(브로모메틸)-5-메틸벤조니트릴로부터 형성되었다.
화합물 2: 탄산리튬(13.2mg, 0.178mmol)의 혼합물에, DMF(1.0mL)내 3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 1, 52.9mg, 0.178mmol) 및 요오도메탄(11.1μL, 0.178mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 용액 사이에서 분배하였다. 유기층을 제거하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 역상 HPLC(페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi; 등록상표) 컬럼, 5 내지 100% 아세토니트릴/H2O)에 의해 정제하고 동결건조한 후, 백색분말을 수득하였다(17.4mg, 31%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.23 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.3-2.1 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). 질량 스펙트럼: 312.2(M+H), 310.0 (M-H).
화합물 3: 0℃에서 DMF(23mL)내 탄산칼륨(0.67g, 4.85mmol) 및 화합물 1(1.44g, 4.85mmol, 1.0당량)의 혼합물에 요오도에탄(0.326mL, 4.04mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온으로 승온하고, 그다음 농축하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 제거하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(20 내지 50%의 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(0.900g, 68%); 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ8.69 (br, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 3.9-3.8 (m, 1 H), 3.2-3.1 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.3-2.1 (m, 1 H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.1-1.0 (m, 6 H); 질량 스펙트럼: 326.2(M+H), 324.0 (M-H); 및
3-(1,3-디에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴, 화합물 4(0.0899g): 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 4.0-3.8 (m, 3 H), 3.3-3.1 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.3-2.1 (m, 1 H), 1.3-1.0 (m, 12 H)을 수득하였다.
화합물 5: 0℃의 DMF(3.0mL)내 탄산칼륨(0.046g, 0.336mmol), 화합물 1(0.100g, 0.336mmol)의 혼합물에, (브로모메틸)사이클로프로판(22μL, 0.224mmol)을 수득하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온으로 승온시키고, 에틸 아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 용액에 분배하였다. 유기층을 제거하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(20 내지 50%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고 동결건조한 후, 백색 분말을 수득하였다(0.0308g, 39%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.62 (br, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 3.56 (dd, J = 14.7, 8.1 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 14.7, 5.7 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.3-2.1 (m, 1 H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.9-0.7 (m, 1 H), 0.4-0.2 (m, 4 H); 질량 스펙트럼: 352.1(M+H), 350.0 (M-H).
화합물 6: DMF(2.0mL)내 탄산칼륨(29mg, 0.212mmol, 1.2당량), 화합물 1(76mg, 0.254mmol, 1.0당량) 및 1-브로모-2-클로로-부트-2-엔(36mg, 0.212mmol, 1.0당량, 문헌[Kuehne et al. J. Org. Chem. 1996, 61(22), 7873-7801]에 따라 제조됨)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 그다음 3시간 동안 상온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 암모늄 클로라이드 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 제거하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 역상 HPLC(페노메넥스 시너지(등록상표) 컬럼, 5 내지 100%의 아세토니트릴/H2O)으로 정제하여, 동결건조 후 백색 분말(20.6mg, 25%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.67 (br, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 5.4-5.35 (m, 1 H), 5.02 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.2-2.0 (m, 1 H), 1.2-1.0 (m, 9 H). 질량 스펙트럼: 386.1, 388.1(M+H).
화합물 7: 화합물 1(95mg, 0.32mmol, 1.2당량)을 3mL의 DMF에 용해시켰다. 탄산칼륨(37mg, 1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 상온에서 교반하였다. 1-브로모-2-메톡시-에탄(37mg, 0.266mmol, 1당량) 및 리튬 요오다이드(36mg, 1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 그다음 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시킨 후 정제하고(실리카 겔, 0 내지 80%의 EtOAC/헥산), 그다음 역상 HPLC(페노메넥스 시너지(등록상표) 컬럼, 5 내지 100%의 아세토니트릴/H2O)로 정제하고 동결건조한 후, 백색 분말(24.8mg, 26%)을 수득하였다. LC-MS는 356.1(M+1)를 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.10 (br, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 3.78 (m, 2 H), 3.59 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.2 (m, 1 H), 1.20 (dd, 6 H).
화합물 8: 화합물 1(62mg, 0.208mmol, 1.2당량)을 2mL의 DMF에 용해시켰다. 탄산칼륨(24mg, 1당량)를 첨가하고, 10분 동안 반응 혼합물을 상온에서 교반하였다. 아세트산 2-브로모-에틸 에스터(29mg, 0.174mmol, 1당량) 및 리튬 요오다이드(23mg, 1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 상온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 그다음 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 정제하고(실리카 겔, 0 내지 80%의 EtOAC/헥산), 그다음 역상 HPLC(페노메넥스 시너지(등록상표) 컬럼, 5 내지 100%의 아세토니트릴/H2O)로 정제하고, 동결건조한 후, 백색 분말(15mg, 22%)을 수득하였다. LC-MS은 384.0(M+1)임을 나타내었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.06 (br, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.08 (m, 2 H), 3.40 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 1.20 (dd, 6 H).
화합물 9: 갈색 용액이 형성될 때까지(4시간), 화합물 1(0.0953g, 0.321mmol), 클로로트리메틸실란(2.0μL, 0.016mmol) 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(1.6mL)의 혼합물을 140℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴(1.6mL) 및 클로로메틸 에틸 에터(31μL, 0.321mmol)에 용해시키고, 주석 테트라클로라이드(CH2Cl2내 1M, 32μL, 0.0321mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하고, 그다음 1시간 동안 포화 중탄산나트륨 수용액으로 캔칭시켰다. 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 제거하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(10 내지 40%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 발포체를 수득하였다. 환류하는 메탄올로부터 재결정하여 백색 분말(0.0639g, 56%)을 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.15 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 5.40 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.3-2.1 (m, 1 H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.70 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); 질량 스펙트럼: 356.0(M+H), 354.0 (M-H).
[반응식 2]
Figure 112010006172438-pct00284
화합물 10: 탄산칼륨(15mg, 0.108mmol, 2.8당량)를 2mL의 MeOH내 화합물 8(15mg, 0.039mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 역상 HPLC(페노메넥스 시너지(등록상표) 컬럼, 5 내지 100%의 아세토니트릴/H2O)에 의해 정제하고, 동결건조한 후, 백색 분말(6.1mg, 46%)을 수득하였다. LC-MS는 342.1(M+1)임을 나타냈다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD)에 따르면 대부분은 목적하는 화합물이었고, 소수는 환형 형태였다: δ 8.24 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.41 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 1.17 (dd, 6 H).
[반응식 3]
Figure 112010006172438-pct00285
3-사이클로프로필-프로프-2-인-1-올: -78℃에서, n-부틸 리튬(헥산내 1.3M, 14.3mL, 18.57mmol, 1.1당량)을 43mL의 THF내 에티닐-사이클로프로판(톨루엔내 70%, 2mL, 16.88mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그다음 -78℃까지 냉각시켰다. 파라폼알데하이드(633mg, 21.1mmol, 1.25당량)를 첨가하였다. 그다음, 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하고, 밤새 상온으로 승온시켰다. 그다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 정제하여(실리카 겔, 0 내지 20%의 EtOAc/헥산) 연황색 오일(900mg, 56%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.20 (s, 2 H), 1.62 (s, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 0.75 (m, 6 H).
메탄설폰산 3-사이클로프로필-프로프-2-이닐 에스터: 0℃에서, TEA(140μL, 1.0mmol, 2.0당량)를 2mL의 DCM내 3-사이클로프로필-프로프-2-인-1-올 용액에 첨가하고, 그다음 MsCl(46μL, 0.6mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켜, 연황색 오일(59mg, 68%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
화합물 11: 화합물 1(121mg, 0.406mmol, 1.2당량)을 4mL의 DMF에 용해시켰다. 탄산칼륨(59mg, 0.338mmol, 1당량)를 첨가하고, 10분 동안 반응 혼합물을 상온에서 교반하였다. 메탄설폰산 3-사이클로프로필-프로프-2-이닐 에스터(59mg, 0.338mmol, 1당량) 및 리튬 요오다이드(45mg, 1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 그다음 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 정제하여(실리카 겔, 0 내지 80%의 EtOAC/헥산), 연한색 분말 (88mg, 69%)을 수득하였다. LC-MS는 376.1(M+1)임을 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.81 (br, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 4.91 (d, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 1.20 (dd, 6 H), 0.78 (m, 1 H), 0.73 (m, 2 H), 0.59 (m, 1 H), 0.38 (m, 1 H).
[반응식 4]
Figure 112010006172438-pct00286
3-[디플루오로-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-메틸]-5-메틸-벤조니트릴: 데옥소플루오르(3mL, 과량)를 3-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 1의 제조시 형성된 중간체인 3-(2,6-비스(벤질옥시)-5-이소프로필피리미딘-4-카보닐)-5-메틸벤조니트릴을 제조하는데 사용되는 방법과 유사하게 제조하되, 단 벤질 알콕사이드 대신 메톡사이드를 사용함)(779mg, 2.39mmol)에 첨가하고, 그다음 에탄올(약 0.1mL)을 적가하였다. 9시간 동안 아르곤하에서 110℃까지 반응 혼합물을 가열하였다. 그다음, 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 정제하여(실리카 겔, 0 내지 80%의 EtOAC/헥산), 연한색 고체(500mg, 73%)를 수득하였다. LC-MS는 348.1(M+1)임을 나타냈다.
화합물 12: 아세틸 브로마이드(2mL, 과량)를 3-[디플루오로-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-메틸]-5-메틸-벤조니트릴(500mg, 1.44mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을, 밤새 아르곤하에서 60℃로 가열하였다. 그다음, 반응 혼합물을 농축시키고 정제하여(실리카 겔, 0 내지 80%의 EtOAC/헥산), 연한색 고체(390mg, 85%)를 수득하였다. LC-MS는 318.1 (M-1)임을 나타냈다.
화합물 13: 화합물 12(92mg, 0.288mmol, 1.2당량)를 1.4mL의 DMF에 용해시켰다. 탄산칼륨(40mg, 0.288mmol, 1.2당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 에틸 요오다이드(19.4μL, 0.24mmol, 1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고 2일 동안 상온으로 승온시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가한 후, 그다음 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 정제하여(실리카 겔, 0 내지 80%의 EtOAC/헥산), 연한색 분말(4.5mg, 6%)을 수득하였다. LC-MS는 348.1(M+1)임을 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1 H), 7.82 (s, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 1.22 (dd, 6 H).
화합물 14: 화합물 12(80mg, 0.25mmol, 1.2당량)를 2mL의 DMF에 용해시켰다. 탄산칼륨(29mg, 0.209mmol, 1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을, 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 클로로메톡시-에탄(19.4μL, 0.209mmol, 1당량)을 첨가하고, 그다음 리튬 요오다이드(28mg, 1당량)를 첨가하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 교반하고, 밤새 상온으로 승온시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 그다음 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 정제하고(실리카 겔, 0 내지 80%의 EtOAC/헥산), 제조용 TLC(2% MeOH/DCM)로 정제하여 연한색 분말(8.3mg, 11%)을 수득하였다. LC-MS는 378.0(M+1)임을 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.03 (br, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.62 (s, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 2.70 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 1.22 (dd, 6 H), 1.00 (t, 3 H). F NMR (300 MHz, CDCl3): δ -77.43.
화합물 15는 이러한 반응의 부산물로서 단리되었다:
Figure 112010006172438-pct00287

[반응식 5]
Figure 112010006172438-pct00288
3-플루오로메틸-5-메틸-벤조니트릴: 사염화탄소(190mL)내 3,5-디메틸벤조니트릴(25g, 190mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(33.9g, 190mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(2.28g, 9.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 UV 램프하에서 환류시키고, 상온으로 냉각시킨 후, 여과하였다. 여액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(10% 에틸 에터/헥산)로 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 생성물은 환류하는 에틸 에터(100mL) 및 헥산(400mL)에서 결정화하여 백색 고체(19.11g, 48%)를 수득하였다.
전술한 물질(3.04g, 14.47mmol)의 일부에 칼륨 플루오라이드(2.52g, 43.41mmol), 18-크라운-6(0.76g, 2.89mmol) 및 아세토니트릴(20mL)을 첨가하고, 생성된 황색 반응 혼합물을 수일 동안 환류시켰다. 생성된 백색 침전물은 여과하여 제거하고, 여액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체(1.27g, 59%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (s, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 5.33 (d, J = 47 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H).
3-시아노메틸-5-플루오로메틸-벤조니트릴: 사염화탄소(8mL)내 3-플루오로메틸-5-메틸-벤조니트릴(1.22g, 8.18mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(1.46g, 8.18mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.099g, 0.41mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을, 3.5시간 동안 UV 램프 하에서 환류시키고, 상온으로 냉각시킨 후, 여과하였다. 여액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 분말(0.3561g, 19%)을 수득하였다.
전술한 물질(0.3561g, 1.56mmol)에 칼륨 시아나이드(0.187g, 2.87mmol), 에탄올(1.5mL) 및 물(0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, H2O로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 40%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체(0.1788g, 66%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.55 (s, 3 H), 5.73 (d, J = 47 Hz, 2 H), 3.79 (s, 2 H).
3-플루오로메틸-5-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-카보닐)-벤조니트릴: DMF(5.0mL)내 3-시아노메틸-5-플루오로메틸-벤조니트릴(0.1351g, 0.776mmol) 및 4-클로로-5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘(0.176g, 0.814mmol)의 용액에, 0℃에서 30분 동안 60% 나트륨 하이드라이드(0.062g, 1.552mmol)를 첨가하여 주황색 용액을 수득하였다. 0℃에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하고, 그다음 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl으로 캔칭하고, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 용액 사이에서 분배하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체(0.1714g, 62%)를 수득하였다.
전술한 물질을 DMF(5mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 60% 나트륨 하이드라이드(0.027g, 0.686mmol)를 나눠서 첨가하고, 생성된 황색 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 4시간 동안 격렬하게 교반하면서 산소를 반응 혼합물에 버블링하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 캔칭시킨 후, 에틸 아세테이트 및 포화 NH4Cl 용액으로 분배시켰다. 유기층을 H2O 및 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50%의 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 백색 고체(0.036g, 22%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 5.43 (d, J = 47 Hz, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 2.86-2.80 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); 질량 스펙트럼: 343.2(M+H).
화합물 16: 아세틸 브로마이드(2.0mL)내 3-플루오로메틸-5-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-카보닐)-벤조니트릴(0.036g, 0.105mmol)의 용액을 6시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아세토니트릴(3x)로 공동-증발시켜 회백색 필름(0.016g, 48%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.70 (br s, 1 H), 10.30 (br s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 5.47 (d, J = 47 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 2.5-2.2 (m, 1 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6 H); 질량 스펙트럼: 316.1(M+H).
화합물 17: DMF(0.5mL)내 화합물 16(16mg, 0.0507mmol)의 용액에, 0℃에서 요오도에탄(4.1μL, 0.0507mmol) 및 탄산칼륨(7.0mg, 0.0507mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온으로 승온시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(20 내지 50%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 동결건조한 후, 백색 분말(4.6mg, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.44 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 5.52 (d, J = 47 Hz, 2 H), 3.9-3.7 (m, 1 H), 3.2-3.1 (m, 1 H), 2.3-2.1 (m, 1 H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.1-1.0 (m, 6 H); 질량 스펙트럼: 344.2(M+H), 342.0 (M-H).
[반응식 6]
Figure 112010006172438-pct00289
2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론산 디벤질 에스터: 상온에서 THF (100mL)내 60% 나트륨 하이드라이드(0.678g, 16.97mmol)의 현탁액에 말론산 디벤질 에스터(4.825g, 16.97mmol)를 첨가하고, 30분 후 투명한 용액을 수득하였다. 트리플루오로-메탄설폰산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스터(3.52g, 15.43mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 에터 사이에서 분배시키고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 후, 1N HCl로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 에터(2 x)로 추출하고, 건조시킨 후(MgSO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 0%의 에틸 에터/헥산)로 정제하여 무색 오일(3.844g, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.4-7.2 (m, 10 H), 5.15 (s, 4 H), 3.75 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.9-7.7 (m, 2 H).
2,4,6-트리클로로-5-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리미딘: 상온에서 에탄올(2.0mL)내 2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-말론산 디벤질 에스터(3.40g, 9.29mmol)의 용액에 우레아(0.558g, 9.29mmol) 및 나트륨 에톡사이드(21중량%, 8.0mL, 21.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을, 12시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 에터(20mL)로 희석하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 진공하에서 건조시켜 회백색 고체(1.228g, 52%)를 수득하였다. 이 고체를 포스포러스 옥시클로라이드(14mL)에 현탁시키고, 2,6-루티딘(0.7mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을, 1시간 동안 140℃에서 교반하고, 그다음 105℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 농축시키고, 톨루엔과 공동-증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 에틸 에터에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축시킨 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 10%의 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 백색 고체(0.6331g, 49%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.75 (q, J = 9.3 Hz, 2 H).
4-클로로-2,6-디메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리미딘: 0℃에서 메탄올 (20mL)내 2,4,6-트리클로로-5-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리미딘 (0.633g, 2.39mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(25중량%, 1.09mL, 4.77mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 에터에 용해시킨 후, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축시킨 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 10%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일(0.5531g, 90%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.87 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.32 (q, J = 10.2 Hz, 2 H); 질량 스펙트럼: 257.1, 259.1(M+H).
3-[2,6-디메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리미딘-4-카보닐]-5-메틸-벤조니트릴: 0℃에서 DMF(10.0mL)내 3-시아노메틸-5-플루오로메틸-벤조니트릴 (0.348g, 2.23mmol) 및 4-클로로-2,6-디메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리미딘(0.546g, 2.13mmol)의 용액에 30분 동안 60% 나트륨 하이드라이드(0.170g, 4.26mmol)를 첨가하여 주황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 그다음 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 24시간 동안 격렬하게 교반하면서 반응 혼합물에 산소를 버블링하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 캔칭시키고, 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 H2O와 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시킨 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 30%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체(0.476g, 61%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.60 (q, J = 10.5 Hz, 2 H), 2.41 (s, 3 H); 질량 스펙트럼: 366.2(M+H).
화합물 18: 아세틸 브로마이드(13.0mL)내 3-[2,6-디메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리미딘-4-카보닐]-5-메틸-벤조니트릴(0.4638g, 1.27mmol)의 용액을 60℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아세토니트릴 (3x)과 함께 공동-증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 5%의 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 갈색 고체(0.2179g, 94%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.12 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 3.15 (q, J = 10.5 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H); 질량 스펙트럼: 336.0 (M-H).
화합물 19: 상온에서 DMF(1.0mL)내 화합물 18(0.147g, 0.436mmol) 및 탄산리튬(0.016g, 0.218mmol)의 현탁액에 요오도에탄(17.6μL, 0.218mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을, 72시간 동안 상온으로 교반하고, 그다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 시너지(등록상표) 컬럼, 5 내지 100%의 아세토니트릴/H2O)로 정제하고, 동결건조한 후, 백색 분말(31.3mg, 39%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.22 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 3.9-3.8 (m, 1 H), 3.3-3.1 (m, 2 H), 2.9-2.7 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.08 (t, J = 6.6 Hz, 3 H); 질량 스펙트럼: 366.2(M+H), 363.90 (M-H).
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Figure 112010006172438-pct00290
화합물 20: 상온에서 DMF(5mL)내 화합물 1(297mg, 1mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol)의 교반 용액에 3,3-디메틸알릴 브로마이드(149mg, 1mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여 254mg(69%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 158-159 oC 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.10 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.33 (6H, d, J=4.6 Hz), 2.20 (1H, m), 2.51 (3H, s), 4.11 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.90 (1H, m), 7.76 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.96 (1H, s).
부산물인 화합물 21도 단리되었다:
Figure 112010006172438-pct00291

화합물 22: 질소 분위기하에서 빙욕에서 냉각된 클로로폼(10mL)내 2-부틴-1-올의 교반 용액(70mg, 1mmol)에 트리에틸아민(210μL, 1.5mmol)을 첨가하고, 메탄설포닐 클로라이드(90μL, 1.2mmol)를 적가하였다. 1.1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 추가로, 잔류물을 고도의 진공하에서 약 20분 동안 건조시키고, 화합물 1(297mg, 1mmol), 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol), 및 리튬 요오다이드(134mg, 1mmol)와 혼합하였다. 그다음, 상온에서 DMF(5mL)를 상기 혼합물에 첨가하고, 밤새 교반하였다. DMF를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올-클로로폼(1:9)에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 그다음, 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산 (1:2))로 정제하여 110mg(26%)의 백색 고체를 수득하였다;. m.p. 116-117 oC; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.44 (3H, t, J=2.4 Hz), 2.26 (1H, m), 2.56 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J=2.4 Hz, 17.8 Hz), 4.86 (1H, dd, J=2.4 Hz, 17.8 Hz), 7.79 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.89 (1H, s); m/z (EI) 349[M+]
화합물 23: 상온에서 DMF(5mL)내 화합물 1(297mg, 1mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol)의 교반 용액에, 톨루엔내 80중량%의 프로파길 브로마이드(112μL, 1mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산 (1:2))로 정제하여 167mg(50%)의 백색 고체를 수득하였다; m.p. 209-210 oC; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.10 (1H, t, J=2.4 Hz), 2.29 (1H, m), 2.55 (3H, s), 4.16 (1H, d, J=16.0 Hz), 4.74 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.83 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.17 (1H, s), 10.20 (1H, s); m/z (EI) 335[M+]
화합물 24: 상온에서, DMF(5mL)내 화합물 1(297mg, 1mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄설폰산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스터(144μL, 1mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산 (1:9))로 정제하여 백색 고체로서 48mg(12%)을 수득하였다; m.p. 237-238 oC; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J=5.4 Hz), 1.23 (3H, d, J=5.4 Hz), 2.23 (1H, m), 2.53 (3H, s), 4.14 (1H, m), 4.62 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.07 (1H, s), 9.43 (1H, s); m/z (EI) 379[M+]
화합물 25: DMF(5mL)내 화합물 1(297mg, 1mmol), 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol), 리튬 요오다이드(134mg, 1mmol) 및 3-브로모-1-프로판올(87μL, 1mmol)의 혼합물을 오일욕(90 내지 110℃)에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산 (2:1))로 정제하여 138mg(39%)의 백색 고체를 수득하였다; m.p. 166-167℃; 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.09 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.53-1.63 (2H, m), 2.09 (1H, m), 2.47 (3H, s), 3.08 (1H, m), 3.20-3.28 (2H, m), 3.68 (1H, m), 4.38 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.11 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.49 (1H, s), 11.45 (1H, s); m/z (EI) 355[M+]
화합물 26: 상온에서 DMF(5mL)내 화합물 1(836mg, 2.81mmol), 분말화 무수 탄산칼륨(388mg, 2.81mmol) 및 리튬 요오다이드(377mg, 2.81mmol)의 혼합물을 브로모 아세트아미드(388mg, 2.81mmol)에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 메탄올:클로로폼 (5:95))로 정제하여 370mg(37%)을 백색 고체로서 수득하였다; m.p. 275-276℃; 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.11 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.11 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.87 (1H, d, J=17.0 Hz), 4.02 (1H, d, J=17.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.34 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.36 (1H, s) 11.56 (1H, s); m/z (EI) 354[M+]
화합물 27: 질소 분위기하에서 빙욕에서 냉각된 클로로폼(10mL)내 4-메틸-3-부텐-1-올(100mg, 1mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(210μL, 1.5mmol)을 첨가하고, 메탄설포닐 클로라이드(90μL, 1.2mmol)를 적가하였다. 1.1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물은 약 20분 동안 고도의 진공하에서 추가로 건조시키고, 화합물 1(297mg, 1mmol), 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol), 및 리튬 요오다이드(134mg, 1mmol)와 혼합하였다. DMF(5mL)는 상온에서 혼합물에 첨가하고, 밤새 교반하였다. DMF를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올-클로로폼(1:9)에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 그다음, 여액을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:5))로 정제하여 백색 고체로서 118mg(31%)를 수득하였다; m.p. 192-194℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.49 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.17-2.27 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.95 (1H, m), 3.75 (1H, m), 4.90 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.88 (1H, s); m/z(EI) 379(M+)
[반응식 8]
Figure 112010006172438-pct00292
2,4-비스-벤질옥시-6-클로로-5-에틸-피리미딘: 수욕내 벤질 알콜(80mL)의 교반 용액에, 질소 분위기하에서 나트륨 금속(2.17g, 94.6mmol)을 첨가하였다. 나트륨 금속의 반응을 완료한 후, 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 2,4,6-트리클로로-5-에틸-피리미딘(10.5g, 49.6mmol)을 나눠서 첨가하였다. 30분 동안 빙욕에서 교반한 후, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 과량의 벤질 알콜을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 에터에서 용해시키고, 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 증발시켜, 연황색 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에터:헥산(4:96))로 정제하여 14g(80%)의 백색 고체를 수득하였다; m.p. 53-54℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.70 (2H, q, J=7.4 Hz), 5.41 (2H, s), 5.45 (2H, s), 7.34-7.53 (10H, m); m/z(EI): 354(M+).
3-[(2,6-비스-벤질옥시-5-에틸-피리미딘-4-일)-시아노-메틸]-5-메틸-벤조니트릴: 질소 분위기 및 빙수욕에서 무수 DMF(50mL)내 2,4-비스-벤질옥시-6-클로로-5-에틸-피리미딘(9.89g, 27.87mmol) 및 3-시아노메틸-5-메틸-벤조니트릴(4.15g, 26.55mmol)의 교반 혼합물에 60% 나트륨 하이드라이드(2.34g, 58.4mmol)를 나눠서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 중화시켰다. 조질의 생성물을 에터로 추출하고, 디클로로메탄-헥산에서 재결정하여 연황색 고체를 10.3g(82%) 수득하였다; m.p. 139-141℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.37 (3H, s), 2.52-2.58 (2H, m), 5.29 (1H, s), 5.49 (4H, s), 7.27-7.50 (10H, m); m/z(EI): 474(M+).
3-(2,6-비스-벤질옥시-5-에틸-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴: 질소 분위기 및 수욕에서 무수 DMF(80mL)내 3-[(2,6-비스-벤질옥시-5-에틸-피리미딘-4-일)-시아노-메틸]-5-메틸-벤조니트릴(10g, 21.1mmol)의 교반 용액에 60%의 나트륨 하이드라이드(869mg, 21.7mmol)를 나눠서 첨가하였다. 30분 후, 5시간 동안 반응 혼합물에 산소를 버블링시켰다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 중화시켰다. 조질의 생성물을 에터로 추출하고, 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정하여 8g(80%)의 백색 고체를 수득하였다; m.p.123-124℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.50 (2H, q, J=7.4 Hz), 5.35 (2H, s), 5.50 (2H, s), 7.27-7.46 (10H, m), 7.67 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.92 (1H, s); m/z(EI): 463(M+).
3-(5-에틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 28): 무수 에탄올(30mL) 및 THF(30mL)내 3-(2,6-비스-벤질옥시-5-에틸-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(4.5g, 9.7mmol)을, 수소 분위기하에서 탄소상 10% 팔라듐(250mg)과 함께 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 클로로폼:메탄올(95:5))로 정제하여 2.3g(84%)의 백색 고체를 수득하였다; m.p.253-254℃; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0.84 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.45 (3H, s), 8.06 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.33 (1H, s), 11.05 (1H, s), 8.28 (1H, s); m/z(EI): 283(M+).
[반응식 9]
Figure 112010006172438-pct00293
화합물 29: 상온에서 DMF(5mL)내 화합물 28(297mg, 1mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol)의 교반 용액에 에틸 요오다이드(161μL, 1mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여 134mg(43%)을 백색 고체로서 수득하였다; m.p. 237-238℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.97 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.16 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.95 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.53 (3H, s), 3.22 (1H, m), 3.92 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.05 (1H, s), 9.06 (1H, s); m/z (EI) 311[M+]
화합물 31: 상온에서 DMF(5mL)내 화합물 30(본원에서 그 전체가 참고로 인용중인 미국특허 제 6,713,486 호에서 개시한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조됨) (327mg, 1mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol)의 교반 용액에 에틸 요오다이드(161μL, 1mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:4))로 정제하여 149mg(42%)을 백색 고체로서 수득하였다; m.p. 220-221℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12-1.21 (9H, m), 2.24 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.89 (1H, m), 7.71 (1H, t, J=1.8 Hz), 7.81 (2H, d, J=1.8 Hz), 8.95 (1H, s); m/z (EI) 354[M+]
화합물 33: 상온에서 DMF(5mL)내 화합물 32(미국특허 제 6,713,486 호에서 개시한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조됨)(313mg, 1mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol)의 교반 용액에 에틸 요오다이드(161μL, 1mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:4))로 정제하여 204mg(59%)을 백색 고체로서 수득하였다; m.p. 246-248℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.98 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.97 (1H, m), 2.28 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.92 (1H, m), 7.11 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.79 (2H, d, J=2.0 Hz), 9.12 (1H, s); m/z (EI) 340[M+]
화합물 35: 상온에서 DMF(5mL)내 화합물 34(미국특허 제 U.S. 6,713,486 호 개시된 것과 유사한 방식으로 제조됨)(311mg, 1mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol)의 교반 용액에 에틸 요오다이드(161μL, 1mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 106mg(31%)을 백색 고체로서 수득하였다; m.p. 287-284℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.10 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.21 (9H, s), 2.53 (3H, s), 3.01 (1H, m), 3.94 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.04 (2H, br. s), 8.97 (1H, s); m/z (EI) 339[M+]
화합물 37: 상온에서 DMF(3.5mL)내 화합물 36(3-시아노메틸-5-메틸-벤조니트릴 대신에 3-시아노메틸-5-클로로-벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하면 화합물 28를 제조하기 위해서 사용된 것과 유사한 방식을 사용하여 제조됨)(212mg, 0.667mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(92mg, 0.667mmol)의 교반 용액에 에틸 요오다이드(54μL, 0.667mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여 62mg(27%)을 백색 고체로서 수득하였다; m.p. 248-249℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12-1.29 (9H, m), 2.20 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.91 (1H, m), 7.97 (1H, t, J=1.8 Hz), 8.12-8.15 (2H, m), 8.59 (1H, s); m/z (EI) 345[M+]
화합물 38: 화합물 36(219mg, 0.689mmol), 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (5mL) 및 클로로 트리메틸실란(0.2mL)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴 (5mL)에 용해시켰다. 클로로메틸에틸 에터(64μL, 0.689mmol) 및 디클로로메탄내 1M 주석 클로라이드(40μL, 0.04mmol)를, 교반하면서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 과량의 중탄산나트륨을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:3))로 정제하여 206mg(79%)의 백색 고체를 수득하였다; m.p. 162-164℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.79 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.14 (2H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.21 (1H, m), 3.21-3.50 (2H, m), 4.68 (1H, d, J=9.8 Hz), 5.56 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.92 (1H, t, J=1.8 Hz), 8.11 (2H, d, J=1.8 Hz), 8.47 (1H, s); m/z (EI) 375[M+]
[반응식 10]
Figure 112010006172438-pct00294
화합물 39: 벤젠(15mL)내 화합물 26(120mg, 0.338mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드(1mL) 및 DMF(1방울)를 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:1))로 정제하여 49mg(43%)을 백색 고체로서 수득하였다; m.p. 270-271℃; 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (6H, br. s), 2.14 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.48 (2H, br. d), 8.12 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.52 (1H, s), 11.80 (1H, s); m/z (EI) 336[M+]
화합물 40: DMF(15mL)내 화합물 1(891mg, 3mmol), 분말화 무수 탄산칼륨(414mg, 3mmol), 리튬 요오다이드(402mg, 3mmol) 및 에틸-4-브로모부티레이트(432μL, 3mmol)의 혼합물을 오일욕(100 내지 115℃)에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여 521mg(42%)을 백색 시럽으로서 수득하였다; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.17-1.29 (8H, m), 1.85 (1H, m), 2.24 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.51 (3H, s), 3.10 (1H, m), 3.86 (1H, m), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.79 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.96 (1H, s).
화합물 41: 화합물 40(411mg, 1mmol)을, 4시간 동안 오일욕(170℃)에서 p-메톡시벤질 아민(2mL)으로 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여 218mg(43%)을 연황색 시럽으로 수득하였다; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.77-1.97 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.50 (3H, s), 3.23 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.82 (1H, m), 4.27 (2H, d, 5.4 Hz), 6.50 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.78 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.14 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.72 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.06 (1H, s).
화합물 42: 상온에서 아세토니트릴(4mL)내 화합물 41(218mg, 0.43mmol)의 교반 용액에 CAN(세릭 암모늄 니트레이트)(475mg, 0.86mmol)를 첨가하고, 그다음 증류수(2mL)를 첨가하였다. 40분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 갈색 시럽을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 메탄올:클로로폼(3:97))로 정제하여 125mg(75%)의 백색 고체를 수득하였다; m.p. 261-262℃; 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.08 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.59-1.75 (2H, m), 1.87-2.12 (3H, m), 2.46 (3H, s), 3.03 (1H, m), 3.66 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.16 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.47 (1H, s), 11.45 (1H, s); m/z (EI) 382[M+]
[반응식 11]
Figure 112010006172438-pct00295
화합물 43: 질소 분위기하에서 빙욕에서 냉각된 클로로폼(10mL)내 4-3급-부틸-디페닐실릴옥시-2-부틴-1-올(324mg, 1mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(210μL, 1.5mmol)를 첨가하고, 메탄설포닐 클로라이드(90μL, 1.2mmol)를 적가하였다. 1.1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물은 약 20분 동안 고도의 진공하에서 추가로 건조시키고, 화합물 1(297mg, 1mmol), 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol) 및 리튬 요오다이드(134mg, 1mmol)와 혼합하였다. 그다음, 상기 혼합물에 DMF(5mL)를 상온에서 첨가하고 밤새 교반하였다. DMF를 증발한 후, 잔류물을 메탄올-클로로폼(1:9)에 용해시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 그다음, 여액을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:4))로 정제하여 370mg(61%)의 무색 시럽을 수득하였다; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.98 (9H, s), 1.10 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.19 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.22 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.06 (1H, d, J=18.0 Hz), 4.83 (1H, d, J=18.0 Hz), 7.35-7.60 (11H, m), 7.96 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.39 (1H, s).
화합물 44: 화합물 43(370mg, 0.61mmol)을 THF(5mL)에 용해시키고 1시간 동안 상온에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF내 1M; 0.8mL, 0.8mmol)와 함께 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:1))로 정제하여 168mg(75%)의 백색 고체를 수득하였다; m.p. 181-182℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.03 (1H, br. s), 2.26 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.90 (1H, d, J=16.6 Hz), 4.00 (1H, d, J=16.6 Hz), 4.12 (1H, d, J=18.2 Hz), 4.77 (1H, d, J=18.2 Hz), 7.80 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.19 (1H, s), 9.22 (1H, s); m/z(EI) 365(M+)
화합물 45: 화합물 44(100mg, 0.27mmol)를, 수소 분위기 및 상온에서 무수 에탄올(8mL) 및 THF(5mL)내 탄소상 10% 팔라듐(20mg)과 함께 교반하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에탄올 및 클로로폼으로 세척하였다. 여액을 모아 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:1))로 정제하여 57mg(56%)의 무색 시럽을 수득하였다. 클로로폼/에터/헥산으로부터의 재결정으로 인해 백색 고체가 수득되었다; m.p. 119-120℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.37-1.58 (2H, m), 1.61-1.69 (2H, m), 2.22 (1H, m), 2.53 (3H, s), 3.20 (1H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.88 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.09 (1H, s), 10.02 (1H, s); m/z (EI) 369[M+]
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Figure 112010006172438-pct00296
화합물 46: 화합물 23(100mg, 0.298mmol)을, 수소 분위기 및 상온에서 무수 에탄올(10mL) 및 THF(5mL)내 탄소상 10% 팔라듐(20mg)과 함께 교반하였다. 4.5시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에탄올 및 클로로폼으로 세척하였다. 여액을 모아 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:3))로 정제하여 81mg(80%)의 백색 고체를 수득하였다; m.p. 202-203℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.78 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.13 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.54-1.64 (2H, m), 2.24 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.02 (1H, m), 3.81 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.07 (1H, s), 9.76 (1H, s); m/z (EI) 339[M+]
화합물 47: 화합물 22(140mg, 0.4mmol)를, 수소 분위기 및 상온에서 무수 에탄올(10mL)내 탄소상 10% 팔라듐(20mg)과 함께 교반하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에탄올 및 클로로폼으로 세척하였다. 여액을 모아 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여 무색 시럽으로서 88mg(62%)을 수득하였다. 클로로폼/에터/헥산에서 재결정하여 백색 고체를 수득하였다; m.p. 133-134℃; 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (3H, t, J=6.6 Hz), 0.99-1.17 (8H, m), 1.35-1.39 (2H, m), 2.09 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.97 (1H, m), 3.65 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.49 (1H, s), 11.44 (1H, s); m/z (EI) 353[M+]
[반응식 13]
Figure 112010006172438-pct00297
화합물 48: 벤젠 (24mL)내 화합물 42(71mg, 0.185mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드(1mL) 및 DMF(3 방울)를 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:1로부터 2:1까지))로 정제하여 54mg(80%)의 화합물 48를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 224-225℃; 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.84-2.02 (2H, m), 2.21-2.40 (3H, m), 2.54 (3H, s), 3.19 (1H, m), 4.03 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.08 (1H, s), 9.58 (1H, s); m/z (EI) 364(M+)
[반응식 14]
Figure 112010006172438-pct00298
화합물 49: DMF(5mL)내 화합물 1(297mg, 1mmol), 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol), 리튬 요오다이드 (134mg, 1mmol), 및 3-브로모-N-(4-메톡시-벤질)-프로피온아미드(272mg, 1mmol)의 혼합물을 17시간 동안 오일욕(90 내지 110℃)에서 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 메탄올:클로로폼 (3:97); Rf=0.15 분획물을 수집함)로 정제하여 73mg(15%)의 백색 시럽을 수득하였다. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3H, d, J=6.8 HzHz), 1.18 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.22 (1H, m), 2.38-2.67 (5H, m), 3.42 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.17 (1H, m), 4.27 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.96 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.81-6.88 (2H, m), 7.14-7.225 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.83 (1H, s).
화합물 50: 상온에서 아세토니트릴(2mL)내 화합물 49(73mg, 0.149mmol)의 교반 용액에 CAN(164mg, 0.298mmol)를 첨가하고, 그다음 증류수(1mL)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜, 갈색 시럽을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 메탄올:클로로폼(5:95))로 정제하여 26mg(47%)의 화합물 50을 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 253-254℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.10 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.17 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.20 (1H, m), 2.40-2.70 (5H, m), 3.40 (1H, m), 4.13 (1H, m), 6.12 (1H, s), 6.26 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.11 (1H, s), 10.26 (1H, s); m/z (EI) 368(M+)
화합물 51: 벤젠 (10mL)내 화합물 50(45mg, 0.122mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드(1mL) 및 DMF(3 방울)를 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(2:1))로 정제하여 33mg (76%)의 화합물 51을 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 195-196℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.23 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.65-2.86 (2H, m), 3.31 (1H, m), 4.20 (1H, m), 7.85 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.08 (1H, s), 9.14 (1H, s); m/z (EI) 350(M+)
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Figure 112010006172438-pct00299
화합물 52: 화합물 52는 화합물 3을 산화시킴으로써, 예를 들어 포스페이트 완충액(50mM, pH 7.4) 및 NADPH(진테스트(Gentest))내 쥐의 마이크로솜의 존재하에서 항온처리함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112010006172438-pct00300
화합물 53: 하이드록실아민 하이드로클로라이드(262mg, 3.77mmol, 20당량)를 15mL의 에탄올내 화합물 1(56mg, 0.188mmol)에 첨가하였다. 3일 동안 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 조질의 반응물의 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켜 침전시킨 후, 역상 HPLC(MeCN/물)로 정제하여 백색 고체(19mg, 32%)를 수득하였다. LC-MS는 313.1(M+1)임을 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.81 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.38 (m, 1 H), 1.71 (d, 6 H).
Figure 112010006172438-pct00301
전술한 화합물 54는, 본원에서 그 전체가 참고로 인용 중인 미국특허 제 6,136,815 호에서 기술한 방법을 사용하여 6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로부터 제조하였다.
Figure 112010006172438-pct00302

3-[3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴(55)(323mg, 1mmol), HMDS (5mL), 및 트리메틸실릴 클로라이드(10μL)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에서 증발시켰다. 그다음, 잔류물을 아세토니트릴(5mL)에 용해시켰다. 클로로메틸에틸 에터(93μL, 1mmol)를 교반 용액에 첨가하고, 그다음 디클로로메탄(100μL, 0.1mmol)내 주석 클로라이드(1M)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 과량의 중탄산나트륨을 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여 170mg(44%)의 무색 시럽을 수득하였다. 에터/헥산으로부터 재결정하여 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.75 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.10 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.29 (1H, m), 2.47 (3H, s), 3.20-3.44 (2H, m), 4.77 (1H, d, J=10.0 Hz), 5.48 (1H, d, J=10.0 Hz), 5.99 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.43 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.73 (1H, s). m/z (LC/질량, EI) 382(M+H+).
3-[3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴(55)을 반응식 16에서 도시한 바와 같이 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 16]
Figure 112010006172438-pct00303
1-브로모-3-브로모메틸-5-메틸-벤젠: 사염화탄소(400mL)내 3,5-디메틸브로모벤젠(80.25g, 0.43M), NBS(77g, 0.43M), 및 벤조일 퍼옥사이드(5.2g, 0.021M)의 혼합물을 500와트의 텅스텐 광 하에서 3시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산)로 정제하여 82g(72%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 46-47℃; 1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.25 (1H. s), 7.33 (1H, s).
(3-브로모-5-메틸-페닐)-아세토니트릴: 적가 깔대기가 장착된 플라스크에 칼륨 시아나이드(29.6g, 0.45M) 및 증류수(30mL)를 넣었다. 교반하면서, 상기 혼합물을 오일욕에서 70℃로 가열하고, 적가 깔때기를 통해 1시간 동안 에탄올(150mL)내 1-브로모-3-브로모메틸-5-메틸-벤젠(80g, 0.3 M)을 적가하였다. 적가를 완료한 후, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 에터와 물 사이에 분배하였다. 에터 층을 모아 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜, 갈색 잔류물을 수득하고, 상기 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에터:헥산(1:3))로 정제하여 47g(74%)의 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.33 (3H, s), 3.68 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.28 (1H. s), 7.29 (1H, s).
(3-브로모-5-메틸-페닐)-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-아세토니트릴: 질소 분위기 및 빙욕에서 무수 DMF(220ml)내 4-클로로-5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘(47.63g, 0.22M) 및 (3-브로모-5-메틸-페닐)-아세토니트릴(42g, 0.2 M)의 교반 혼합물에 60% 나트륨 하이드라이드(16g, 0.4M)를 나눠 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 중화하였다. 조질의 생성물을 에터로 추출하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에터:헥산(1:7))로 정제하여 68g(87%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 123-124℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.15 (3H, D, J=6.9 Hz), 2.32 (3H, s), 2.97 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.01 (3H,s), 5.34 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.31 (1H, s).
(3-브로모-5-메틸-페닐)-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-메타논: 질소 분위기 및 수욕에서 무수 DMF(300mL)내 (3-브로모-5-메틸-페닐)-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-아세토니트릴(40g, 0.1M)의 교반 용액에 60% 나트륨 하이드라이드(4.92g, 0.12M)를 나눠서 첨가하였다. 30분 후, 2시간 동안 반응 혼합물에 산소를 버블링하였다. 혼합물을 수성 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 중화하였다. 조질의 생성물을 에터로 추출하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에터:헥산(1:9))로 정제하여 34.6g(89%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 122-123℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.17 (6H, d, J=7.1 Hz), 2.36 (3H, s), 2.77 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.54-7.56 (2H, m), 7.75 (1H, m).
3-[3-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴: 무수 DMF(10mL)내 (3-브로모-5-메틸-페닐)-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-메탄온(3.79g, 10mmol)의 교반 용액에, 나트륨 아세테이트(902mg, 11mmol), 팔라듐 아세테이트(224mg, 1mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.049g, 4mmol), 및 아크릴로니트릴을 순서대로 첨가하였다. 그다음, 이 혼합물을 90 내지 132℃(오일욕)에서 약 23 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물에 에터 및 에틸 아세테이트(2:1)를 첨가하였다. 그다음, 이 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 물로 2회 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:4))로 정제하여 595mg(17%)의 백색 고체를 수득하였다. 또한, Z-이성질체(275mg, 8%)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 144-145℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 1.19 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.42 (3H, s), 2.83 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.08 (3H, s), 5.92 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.75 (1H, s).
Z 이성질체: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 2.84 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.49 (1H, d, J=12.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=12.0 Hz), 7.75 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.97 (1H, s).
3-[3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴(화합물 55): 무수 THF(50mL)내 3-[3-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴(5.36g, 15.27mmol)의 교반 용액에, 옥살릴 클로라이드(25mL)를 첨가하였다. 그다음, 이 혼합물을 격렬히 교반하면서 밤새 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:1 내지 4:1))로 정제하여 2.7g(55%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 233-235℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 1.16 (6H, d, J=6. 9 Hz), 2.39-2.56 (4H, m), 6.12 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.49 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.66 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.87 (1H, s); m/z(LC/Mass, EI) 324(M+H+).
Figure 112010006172438-pct00304
화합물 57: 문헌[Tanaka et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 349-357]의 방법에 따라, 화합물 54를 나트륨 보로하이드라이드로 처리하고, 이어서 생성 중간체를 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(알드리치(Aldrich)로부터 입수가능)로 처리함으로써, 화합물 57을 수득할 수 있었다.
Figure 112010006172438-pct00305
화합물 58: 문헌[Tanaka et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 349-357]의 방법에 따라, 화합물 54를 나트륨 보로하이드라이드로 처리하고, 생성 중간체를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하고, 메탄올 내에서 염기와 함께 환류시킴으로써, 화합물 58을 수득할 수 있었다.
Figure 112010006172438-pct00306
상기 화합물 59는, 본원에서 그 전체가 참고로 인용중인 미국특허 제 5,747,500 호에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로부터 제조하였다.
Figure 112010006172438-pct00307
상기 화합물 60은, 미국특허 제 5,747,500 호에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로부터 제조하였다.
Figure 112010006172438-pct00308
상기 화합물 61은, 본원에서 그 전체가 참고로 인용중인 미국특허 제 6,713,486 호에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 6-(3,5-디메틸페닐아민)-5-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로부터 제조하였다.
Figure 112010006172438-pct00309
상기 화합물 62는, 미국특허 제 6,713,486 호에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 6-(3,5-디메틸페닐아민)-5-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로부터 제조하였다.
Figure 112010006172438-pct00310
상기 화합물 63은, 미국특허 제 6,713,486 호에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 6-(3,5-디메틸페닐아민)-5-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로부터 제조하였다.
[반응식 17]
Figure 112010006172438-pct00311
DMF(5mL)내 화합물 1(297mg, 1mmol), 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol) 및 리튬 요오다이드(134mg, 1mmol)의 교반 혼합물에, (2-아세톡시에톡시)메틸 브로마이드(197mg, 1mmol; 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1993, pp.1109-1111]에 기술된 바와 같이 제조함)를 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 이 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 264mg(63%)의 화합물 64를 백색 고체로서 수득하였다.
m.p. 178-179℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.00 (3H, s), 2.25 (1H, m), 2.51 (3H, s), 3.51-3.58 (2H, m), 3.77-3.83 (2H, m), 4.85 (1H, d, J=10.4 Hz), 5.48 (1H, d, J=10.4 Hz), 7.77 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.78 (1H, s).
화합물 64(234mg, 0.566mmol)를, THF(10mL) 및 메탄올(10mL)내 암모늄 하이드록사이드(2mL)과 함께 상온에서 밤새 교반하였다. 그다음, 이 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:1로부터 4:1까지))로 정제하여, 180mg(85%)의 화합물 65를 백색 발포체로서 수득하였다. 클로로폼/에터/헥산으로부터 재결정하여, 백색 고체를 수득하였다.
m.p. 149-150℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.20 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.12 (1H, br. s), 2.25 (1H, m), 2.51 (1H, s), 3.44-3.59 (4H, m), 4.93 (1H, d, J=10.6 Hz), 5.42 (1H, d, J=10.6 Hz), 7.76 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.11 (1H, s), 9.31 (1H, s).
[반응식 18]
Figure 112010006172438-pct00312
DMF(5mL)내 화합물 1(297mg, 1mmol), 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol) 및 리튬 요오다이드(134mg, 1mmol)의 교반 혼합물에, 3-브로모프로판-1-설폰산 p-메톡시벤질아미드(322mg, 1mmol, 문헌[J. Org. Chem. 2006, 71, 6573-6578]의 방법에 의해 제조; m.p. 105-106℃, 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 2.06-2.20 (2H, m), 3.03 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=6.2 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.67 (1H, t, J=6.2 Hz). m/z(EI) 321(M+), 323(M+2+))를 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 이 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 메탄올:클로로폼(3:97))로 정제하여, 210mg(39%)의 화합물 66을 백색 고체로서 수득하였다.
m.p. 170℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.20 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.93-2.05 (2H, m), 2.22 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.28 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.96 (1H, m), 4.21 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.90 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.27 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.79 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.82 (1H, s).
아세토니트릴(4mL)내 화합물 66(210mg, 0.39mmol)의 교반 용액에, 상온에서 CAN(427mg, 0.78mmol) 및 이어서 증류수(2mL)를 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 및 진공하에서 증발시켜 갈색 시럽을 수득하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:1로부터 4:1까지))로 정제하여, 120mg(73%)의 화합물 67을 백색 고체로서 수득하였다.
m.p. 241-242℃; 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.07 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.80-1.87 (2H, m), 2.08 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.84-2.87 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.81 (1H, m), 6.71 (2H, s), 8.09 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.47 (1H, s), 11.50 (1H, s); m/z (EI) 418(M+).
[반응식 19]
Figure 112010006172438-pct00313
DMF(50mL)내 5-트리플루오로메틸 우라실(1.8g, 10mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(1.38g, 10mmol)의 교반 혼합물에, 요오도에탄(0.8mL, 10mmol)을 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 이 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:1))로 정제하여, 563mg(27%)의 1-에틸-5-트리플루오로메틸 우라실을 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 259-260℃; 1H-NMR (200MHz, CDCl3/CD3OD) δ 1.35 (3H, d, J=7.2 Hz), 3.87 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.94 (1H, s); m/z (EI) 208(M+).
THF(10mL)내 1-에틸-5-트리플루오로메틸 우라실(416mg, 2mmol)의 용액에, 질소 분위기 하에서, 온도가 -70℃를 초과하지 않도록 하는 속도로, 헵탄/THF/벤젠내 2M LDA(2.2mL, 4.4mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, -70℃ 미만의 온도를 유지하면서 THF(10mL)내 3-시아노-5-메틸벤즈알데하이드(435mg, 3mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -70℃ 미만에서 1시간 동안 교반하고, 상온으로 승온했다. 이 용액을 진한 HCl로 중화시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 메탄올:클로로폼(3:97))로 정제하여, 552mg(78%)의 화합물 68을 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 260-262℃; 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (3H, t, J=6.0 Hz), 2.37 (3H, s), 3.58-3.65 (2H, m), 6.10 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.45 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.59 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.66 (1H, s), 11.87 (1H, s); m/z (EI) 353(M+).
화합물 68(200mg, 0.566mmol)을 DMF(4mL)내 피리디늄 디크로메이트(426mg, 1.13mmol)와 함께 상온에서 교반하였다. 24시간 후, 이 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 173mg(87%)의 화합물 69를 백색 고체로서 수득하였다.
m.p. 277-278℃; 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.46 (3H, s), 3.13 (1H, m), 3.80 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.54 (1H, s), 12.17 (1H, s); m/z (EI) 351(M+).
[반응식 20]
Figure 112010006172438-pct00314
DMF(5mL)내 화합물 28(283mg, 1mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol)의 교반 혼합물에, 1-요오도부탄(114μL, 1mmol)을 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 이 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 145mg(42%)의 화합물 70을 백색 고체로서 수득하였다.
m.p. 190-191℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.80 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.08-1.28 (2H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1.93 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.52 (3H, s), 3.06 (1H, m), 3.81 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, s), 9.56 (1H, s); m/z (EI) 339(M+).
[반응식 21]
Figure 112010006172438-pct00315
DMF(5mL)내 화합물 36(318mg, 1mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(138mg, 1mmol)의 교반 혼합물에, 1-요오도부탄(114μL, 1mmol)을 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 이 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 96mg(25%)의 화합물 71을 연갈색 고체로서 수득하였다.
m.p. 183-184℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.07-1.28 (8H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 2.20 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.81 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.13 (2H, s), 9.35 (1H, s); m/z (EI) 373(M+).
[반응식 22]
Figure 112010006172438-pct00316
3-[3-(3-사이클로프로필메틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴(화합물 72): DMF(5mL)내 3-[3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴(화합물 55)(323mg, 1mmol), 분말화 무수 탄산칼륨(165mg, 1.2mmol) 및 리튬 요오다이드(134mg, 1mmol)의 교반 용액에, 상온에서 브로모메틸 사이클로프로판(97μL, 1mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 이 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 320mg(84%)의 3-[3-(3-사이클로프로필메틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴(72)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 클로로폼-에터로부터 재결정하여, 백색 고체를 수득하였다. m.p. 225-226℃; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.22-0.44 (4H, m), 0.93 (1H, m), 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.24 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.28 (1H, m), 2.50 (3H, s), 3.28 (1H, dd, J=6.0 Hz, J=15.0 Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.0 Hz, J=15.0 Hz), 6.01 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.61 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.88 (1H, s), 9.00 (1H, s); m/z(EI) 377(M+).
3-[3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴(화합물 73): DMF내 3-[3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴(화합물 55)(323mg, 1mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(165mg, 1.2mmol)의 교반 용액에, 상온에서 요오도에탄(97μL, 1.2mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 이 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 190mg(54%)의 3-[3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴(73)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 클로로폼-에터로부터 재결정하였다. m.p. 174-176℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12-1.30 (9H, m), 2.29 (1H, m), 2.51 (3H, s), 3.25 (1H, m), 3.90 (1H, m), 6.06 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.47 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.92 (1H. s), 10.08 (1H, s); m/z(EI) 351(M+).
3-[3-(3-부틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴(화합물 74): DMF내 3-[3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴(화합물 55)(323mg, 1mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(165mg, 1.2mmol)의 교반 용액에, 상온에서 요오도부탄(136μL, 1.2mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 이 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 170mg(44%)의 3-[3-(3-부틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴(74)을 백색 시럽으로서 수득하였다. 이 생성물을 에터-헥산으로부터 재결정하여, 백색 고체를 수득하였다. m.p. 164-165℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.79 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.11-1.29 (8H, m), 1.46-1.57 (2H, m), 2.27 (1H, m), 2.50 (3H, s), 3.09 (1H, m), 3.77 (1H, m), 6.00 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.61 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.75 (1H, s); m/z(EI) 379(M+).
[반응식 23]
Figure 112010006172438-pct00317
3-[3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-프로피오니트릴(화합물 75): 3-[3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴(화합물 73)(190mg, 0.54mmol)을, 상온 및 수소 분위기에서 무수 에탄올(10mL)내 10% Pd/C(20mg)과 함께 교반하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에탄올 및 클로로폼으로 세척하였다. 여액을 모아 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 180mg(94%)의 3-[3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-프로피오니트릴(75)을 백색 발포체로서 수득하였다. 클로로폼-에터로부터 재결정하여, 백색 고체를 수득하였다. m.p. 173-174℃; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.18 (6H, m), 1.23 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.31 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.04 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.25 (1H, m), 3.89 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.66 (2H, s), 9.17 (1H, s);m/z (EI) 353(M+).
3-[3-(3-부틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-프로피오니트릴(화합물 76): 3-[3-(3-부틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-아크릴로니트릴(화합물 74)(180mg, 0.474mmol)을, 무수 에탄올(10mL)내 10% Pd/C(20mg)과 함께, 상온 및 수소 분위기에서 교반하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에탄올 및 클로로폼으로 세척하였다. 여액을 모아 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 120mg(66%)의 3-[3-(3-부틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-페닐]-프로피오니트릴(76)을 백색 발포체로서 수득하였다. 에터-헥산으로부터 재결정하여, 백색 고체를 수득하였다. m.p. 172-173℃; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.79 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.12-1.24 (8H, m), 1.45-1.59 (2H, m), 2.30 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.00-3.15 (3H, m), 3.79 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.63 (2H, s), 8.89 (1H, s); m/z (EI) 381(M+).
[반응식 24]
Figure 112010006172438-pct00318
3-(3,5-디이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 77): DMF(40mL)내 3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 1)(5.94g, 20mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(3.31g, 24mmol)의 교반 혼합물에, 2-요오도프로판(2mL, 20mmol)을 첨가하였다. 그다음, 이 혼합물을 오일욕(50 내지 60℃) 중에서 밤새 교반하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 700mg(10%)의 3-(3,5-디이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(77)을 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 278-280℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.20 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.37 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.47 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.19 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.55 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.07 (1H, s), 9.09 (1H, s); m/z (EI) 339(M+).
3-(3-이소부틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 78): DMF(20mL)내 3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 1)(1.19g, 4mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(662mg, 4.8mmol)의 교반 혼합물에, 2-요오도-2-메틸프로판(460μL, 4mmol)을 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 오일욕(50 내지 60℃) 중에서 밤새 교반하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 500mg(35%)의 3-(3-이소부틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(78)을 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 200-201℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.80 (3H, d, J=3.2 Hz), 0.83 (3H, d, J=3.2 Hz), 1.12 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, d), J=7.0 Hz), 1.90 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.93 (1H, dd, J=14.2 Hz, J=7.4 Hz), 3.75 (1H, dd, J=14.2 Hz, J=7.4 Hz), 7.80 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.03 (1H, s), 9.03 (1H, s); m/z (EI) 353(M+).
3-(3-부틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 47): DMF(20mL)내 3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 1)(2.97g, 10mmol) 및 분말화 무수 탄산칼륨(1.66g, 12mmol)의 교반 혼합물에, 요오도부탄(1.37mL, 12mmol)을 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 오일욕(50 내지 60℃) 중에서 24시간 동안 교반하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 1.78g(50%)의 3-(3-부틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(47)을 백색 발포체로서 수득하였다. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.80 (3H, d, J=3.2 Hz), 0.83 (3H, d, J=3.2 Hz), 1.12 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, d), J=7.0 Hz), 1.90 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.93 (1H, dd, J=14.2 Hz, J=7.4 Hz), 3.75 (1H, dd, J=14.2 Hz, J=7.4 Hz), 7.80 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.03 (1H, s), 9.03 (1H, s); m/z (EI) 353(M+).
[반응식 25]
Figure 112010006172438-pct00319
3-(3-부트-3-엔일-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 79): 질소 분위기 및 빙욕에서 냉각된 클로로폼(20mL)내 3-부텐-1-올(216mg, 3mmol)의 교반 용액에, 트리에틸아민(630μL, 4.5mmol)을 첨가하고, 메탄설폰일 클로라이드(270μL, 3.6mmol)를 적가하였다. 1.1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 추가로, 잔류물을 고도의 진공에서 약 20분 동안 추가로 건조하고, 3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 1)(891mg, 3mmol), 분말화 무수 탄산칼륨(414mg, 3.6mmol) 및 리튬 요오다이드(402mg, 3mmol)와 혼합하였다. 그다음, DMF(15mL)를 혼합물에 첨가하고, 오일욕(40 내지 50℃) 중에서 밤새 교반하였다. DMF를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올-클로로폼(1:9)에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 그다음, 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 320mg(30%)의 3-(3-부트-3-엔일-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(79)을 백색 발포체로서 수득하였다. 에터-헥산으로부터 재결정하여, 백색 고체를 수득하였다. m.p. 133-134℃; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.19-2.34 (3H, m), 2.54 (3H, s), 3.15 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.94-5.02 (2H, m), 5.58 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.99 (1H, s); m/z (EI) 351(M+).
3-(3-부트-2-엔일-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 80): DMF(5mL)내 3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 1)(297mg, 1mmol), 분말화 무수 탄산칼륨(165mg, 1.2mmol) 및 리튬 요오다이드(134mg, 1mmol)의 교반 용액에, 상온에서 크로틸 클로라이드(97μL, 1mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 300mg(85%)의 3-(3-부트-2-엔일-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(80)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 클로로폼-에터-헥산으로부터 재결정하여, 백색 고체를 수득하였다. m.p. 177-178℃; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (3H, d, J=5.1 Hz), 2.22 (1H, m), 2.53 (3H, s), 4.02-4.20 (2H, m), 5.19-5.43 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.95 (1H, s). m/z(EI) 351(M+).
[반응식 26]
Figure 112010006172438-pct00320
6-클로로-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온: 4-클로로-5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘(40g, 18.47mmol)을 150mL의 진한 HCl-메탄올(1:2)에 용해시키고, 6시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 클로로폼:메탄올(95:5로부터 90:10까지))로 정제하여, 24.4g(70%)의 6-클로로-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 250-251℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.25 (6H, d, J=7.1 Hz), 3.13 (1H, m); m/z(EI) 188(M+).
6-클로로-1-에틸-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온: 6-클로로-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온(18.8g, 100mmol)을 DMF(200mL) 내의 분말화 무수 탄산칼륨(16.56g, 120mmol)과 함께 상온에서 교반하였다. 40분 후, 요오도에탄(8mL, 100mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:4로부터 1:2까지))로 정제하여, 13.8(63%)의 6-클로로-1-에틸-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온을 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 160-161℃; 1H-NMR (200 MHz,CDCl3) δ 1.28-1.35 (9H, m), 3.22 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7.2 Hz); m/z(EI) 216(M+).
6-클로로-1-에틸-5-이소프로필-3-메톡시메틸-1H-피리미딘-2,4-디온: 수욕에서 DMF(100mL)내 6-클로로-1-에틸-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온(11.5g, 53mmol)의 교반 용액에, 60% NaH(3.18g, 79.6mmol)를 첨가하였다. 40분 후, 기술 등급의 클로로메틸 메틸 에터(7.6mL, 80mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:5))로 정제하여, 12.6g(91%)의 6-클로로-1-에틸-5-이소프로필-3-메톡시메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 무색 오일로서 수득하였다. H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.34 (9H, m), 3.24 (1H, m), 3.44 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.35 (2H, s); m/z(EI) 260(M+).
3-[시아노-(3-에틸-5-이소프로필-1-메톡시메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-메틸]-5-메틸-벤조니트릴: 수욕에서, DMF(12mL)내 6-클로로-1-에틸-5-이소프로필-3-메톡시메틸-1H-피리미딘-2,4-디온(1.43g, 5.48mmol) 및 3-시아노-5-메틸벤질 시아나이드(857mg, 5.48mmol)의 교반 용액에, 60% NaH(483mg, 12mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 과량의 암모늄 클로라이드를 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 그다음, 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:4로부터 2:3까지))로 정제하여, 1.6g(80%)의 3-[시아노-(3-에틸-5-이소프로필-1-메톡시메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-메틸]-5-메틸-벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 202-205℃; 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.10 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.40 (3H, s), 2.55 (1H, m), 3.71 (1H, m), 4.05 (1H, m), 5.21 (2H, dd, J=11.2 Hz, J=9.4 Hz), 6.26 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.73 (1H, s); m/z(EI) 380(M+).
3-[시아노-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-메틸]-5-메틸-벤조니트릴(화합물 85): 디클로로메탄(5mL)내 3-[시아노-(3-에틸-5-이소프로필-1-메톡시메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-메틸]-5-메틸-벤조니트릴(190mg, 0.5mmol)의 교반 용액에, 상온에서 디메틸 디설파이드(804μL, 10mmol) 및 붕소 트리플루오라이드-디에틸 에터레이트(300μL, 2.37mmol)를 첨가하였다. 3일 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:1))로 정제하여, 150mg(89%)의 3-[시아노-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-메틸]-5-메틸-벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 클로로폼-메탄올-에터로부터 재결정하였다. m.p. 260-261℃; 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.19 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.41 (3H, s), 2.49 (1H, m), 3.68 (1H, m), 4.00 (1H, m), 6.22 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.73 (1H, s), 11.45 (1H, s); m/z(EI) 336(M+).
[반응식 27]
Figure 112010006172438-pct00321
(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-아세트산 메틸 에스터: 수욕에서, 무수 메탄올(40mL)내 조질의 5-옥사-스파이로[2.4]헵탄-6-온(2.24g, 약 20mmol; 본원에서 그 전체가 참고로 인용중인 유럽 특허 제 0 678 515 A1 호의 방법에 따라 제조함; 불순물은 N,N-디메틸 아세트아미드임)의 교반 용액에, 나트륨 메톡사이드(1.296g, 24mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 암모늄 클로라이드(2g)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:1))로 정제하여, 5.8g(47%)의 (1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.47-0.61 (4H, m), 2.44 (2H, s), 2.55 (1H, t, J=5.6 Hz), 3.48 (2H, d, J=5.6 Hz), 3.69 (3H, s).
(1-메탄설폰일옥시메틸-사이클로프로필)-아세트산 메틸 에스터: 드라이 아이스-아세톤 욕(-40℃)에서 냉각된 디클로로메탄(10mL)내 (1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-아세트산 메틸 에스터(600mg, 4.16mmol)의 교반 용액에, 메탄설폰일 클로라이드(483μL, 6.24mmol)를 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(928μL, 6.66mmol)을 첨가하였다. 교반하면서, 혼합물을 1시간 동안 0℃로 승온하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각시킨 후, 찬 3N HCl 용액(0.6mL), 찬 염수(2mL), 및 디클로로메탄(25mL)을 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 찬 염수(25mL)로 2회 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜, 962mg(정량적)의 조질의 (1-메탄설폰일옥시메틸-사이클로프로필)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.72 (4H, m), 2.42 (2H, s), 3.02 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.17 (2H, s).
{1-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-사이클로프로필}-아세트산 메틸 에스터(화합물 82): 3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(962mg, 4.16mmol), 분말화 무수 탄산칼륨(574mg, 4.16mmol) 및 리튬 요오다이드(557mg, 4.16mmol)의 혼합물에, 상온에서 DMF(18mL)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, DMF(2mL)내 조질의 (1-메탄설폰일옥시메틸-사이클로프로필)-아세트산 메틸 에스터(962mg)를 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 오일욕(70 내지 80℃) 중에서 가열하고, 약 19시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올-디클로로메탄(5:95)에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 230mg(13%)의 {1-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-사이클로프로필}-아세트산 메틸 에스터(82)를 흰색 시럽으로서 수득하였다. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.65 (4H, m), 1.12 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.17-2.32 (2H, m), 2.44-2.52 (4H, m), 3.58 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.69 (3H, s), 3.76 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.79 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, s), 9.36 (1H, s); m/z (EI) 423(M+).
{1-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-사이클로프로필}-아세트산(화합물 83): THF(4mL)내 {1-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-사이클로프로필}-아세트산 메틸 에스터(170mg, 0.4mmol)의 교반 용액에, 수산화리튬(20mg, 0.8mmol) 및 2방울의 물을 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트로부터 에틸 아세테이트내 20% 메탄올로)로 정제하여, 100mg(62%)의 {1-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-사이클로프로필}-아세트산(83)을 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 244-245℃; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.21-0.26 (2H, m), 0.34-0.36 (1H, m), 0.46-0.48 (1H, m), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.08 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.06-2.12 (2H, m), 2.23 (1H, d, J=17.0 Hz), 2.44 (3H, s), 3.32 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.0 Hz), 8.08 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.43 (1H, s), 11.45 (1H, s), 12.02 (1H, br. s); m/z (EI) 409(M+).
2-{1-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-사이클로프로필}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드(화합물 84): 빙욕에서 냉각된 THF(5mL)내 {1-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-사이클로프로필}-아세트산(90mg, 0.22mmol)의 교반 용액에, 옥살일 클로라이드(38μL, 0.44mmol) 및 한방울의 DMF를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 THF(8mL)에 용해시키고, p-메톡시 벤질아민(261μL, 2mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(2:1): Rf=0.25 분획을 수집함)로 정제하여, 97mg(83%)의 2-{1-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-사이클로프로필}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드(84)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.40-0.46 (4H, m), 1.12 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.00 (1H, d, J-15.4 Hz), 2.25 (1H, m), 2.48-2.55 (4H, m), 3.45 (1H., d, J=15.4 Hz), 3.80 (3H, s), 3.90 (1H, d, J=15.4 Hz), 4.34-4.39 (2H, m), 6.69 (1H, m), 6.83-6.90 (2H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.81 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.07 (1H, s), 9.81 (1H, s).
2-{1-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-사이클로프로필}-아세트아미드(화합물 85): 아세토니트릴(4mL) 및 빙초산(1mL)내 2-{1-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-사이클로프로필}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드(97mg, 0.18mmol)의 교반 용액에, 상온에서 세륨 암모늄 니트레이트(201mg, 0.36mmol) 및 물(2mL)을 순서대로 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트로부터 에틸 아세테이트내 10% 메탄올로)로 정제하여, 59mg(78%)의 2-{1-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-사이클로프로필}-아세트아미드(85)를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 283-285℃; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.27 (2H, m), 0.31-0.36 (1H, m), 0.43-0.47 (1H, m), 0.99 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.08 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.02-2.13 (2H, m), 2.17 (1H, d, J=16.5 Hz), 2.44 (3H, s), 3.32 (1H, d, J=15.1 Hz), 3.39-3.41 (1H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 3.79 (1H, d, J=15.1 Hz), 8.08 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.42 (1H, s), 11.45 (1H, s); m/z (EI) 408(M+).
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Figure 112010006172438-pct00322
아세트산 2-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-3-(4-메톡시-벤질)-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-에틸 에스터: 아세트산 2-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-에틸 에스터(화합물 8)(126mg, 0.328mmol, 1.0당량)를 1.5mL의 DMF에 용해시켰다. 탄산칼륨(45mg, 1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 1-브로모메틸-4-메톡시-벤젠(47μL, 0.328mmol, 1당량) 및 리튬 요오다이드(44mg, 1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 그다음 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 정제하여(실리카 겔, 0 내지 80%의 EtOAC/헥산), 백색 분말(88mg, 0.175mmol, 53%)을 수득하였다. LC-MS는 504.1(M+1)를 나타냈다.
3-[3-(2-하이드록시-에틸)-5-이소프로필-1-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐]-5-메틸-벤조니트릴: 아세트산 2-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-3-(4-메톡시-벤질)-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-에틸 에스터(88mg, 0.175mmol, 1.2당량)를 1.5mL MeOH에 용해시켰다. 탄산칼륨(48mg, 0.349mmol, 2당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 정제하여(실리카 겔, 0 내지 10%의 MeOH/DCM), 백색 분말(76mg, 94%)을 수득하였다. LC-MS는 462.1(M+1)를 나타냈다.
카밤산 2-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-3-(4-메톡시-벤질)-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-에틸 에스터: 트리클로로-이소시아나토-메탄(39μL, 0.33mmol, 2.0당량)을, 2mL의 DCM내 3-[3-(2-하이드록시-에틸)-5-이소프로필-1-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐]-5-메틸-벤조니트릴(76mg, 0.165mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. HPLC 및 LC-MS는 출발 물질의 완전한 반응을 나타냈다. 시험관 중의 3mL DCM에 암모니아 기체를 버블링하였다(버블링을 5분 동안 유지함). 이 암모니아 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 정제하여(실리카 겔, 0 내지 80%의 EtOAC/헥산), 백색 분말(42mg, 51%)을 수득하였다. LC-MS는 505.0(M+1)를 나타냈다.
카밤산 2-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-에틸 에스터(화합물 86): 세륨 암모늄 니트레이트(156mg, 0.189mmol, 3당량)를, MeCN(1mL), 아세트산(0.4mL) 및 물(0.2mL)의 혼합물내 카밤산 2-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-3-(4-메톡시-벤질)-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-에틸 에스터(32mg, 0.063mmol, 1.0당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 정제하여(실리카 겔, 20 내지 80%의 EtOAc /헥산), 백색 고체(13.6mg, 56%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ 11.52 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.81 (m, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.08 (m, 1 H), 1.04 (dd, 6 H).
[반응식 29]
Figure 112010006172438-pct00323
4-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-부트-2-엔산 에틸 에스터(화합물 87): 3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 1)(412mg, 1.386mmol, 1.0당량)을 8mL DMF에 용해시켰다. 탄산칼륨(191mg, 1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 4-브로모-부트-2-엔산 에틸 에스터(0.24mL, 1당량) 및 리튬 요오다이드(186mg, 1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 그다음 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 정제하여(실리카 겔, 0 내지 80%의 EtOAC/헥산), 연황색 발포체(384mg, 68%)을 수득하였다. LC-MS는 410.4(M+1)를 나타냈다.
4-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-부트-2-엔산 아미드(화합물 88): 5mL 마이크로웨이브 반응관에, 4-[6-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-5-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일]-부트-2-엔산 에틸 에스터(69mg, 0.168mmol) 및 0.5mL MeOH를 첨가하고, 이어서 0.7mL NH4OH(물내 30%, 과량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 제조용 HPLC(MeCN/물)로 정제하여, 백색 분말(4.2mg, 6.6%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.8 (d, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 7.4-7.28 (m, 2 H), 3.19 (dd, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 0.95 (d, 3 H), 0.65 (dd, 3 H). LC-MS는 381.0(M+1)를 나타냈다.
[반응식 30]
Figure 112010006172438-pct00324
Figure 112010006172438-pct00325
1-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-6-메틸-1H-인돌-4-카보니트릴: NaH(148mg, 1.1당량)를, 20mL의 DMF내 6-메틸-1H-인돌-4-카보니트릴(526mg, 3.37mmol)에 첨가하였다. 5분 후, 이 반응 혼합물에 4-클로로-5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 정제하여(실리카 겔, 0 내지 80%의 EtOAC/헥산), 백색 고체(470mg, 42%)를 수득하였다. LC-MS는 337.2(M+1)를 나타냈다.
1-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-6-메틸-1H-인돌-4-카보니트릴(화합물 89): AcBr(3mL)을 6-메틸-1-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-카보니트릴(470mg, 1.40mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 그다음, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조질의 반응 생성물을 정제하여(실리카 겔, 0 내지 80%의 EtOAc/헥산), 백색 고체(280mg, 65%)를 수득하였다. LC-MS는 307.1(M-1)를 나타냈다.
1-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-6-메틸-1H-인돌-4-카보니트릴(화합물 90): 6-클로로-1-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-카보니트릴(35mg, 0.113mmol, 1.0당량)을 0.5mL의 DMF에 용해시켰다. 탄산칼륨(16mg, 1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. EtI(9.1μL, 1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 그다음 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 정제하여(실리카 겔, 0 내지 80%의 EtOAC/헥산), 백색 분말(14mg, 37%)을 수득하였다. LC-MS는 335.0 (M-1)를 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.37 (br, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 6.80 (d, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.17(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.17 (dd, 6 H), 1.02 (t, 3 H).
6-벤조이미다졸-1-일-1-에틸-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온(화합물 91): 6-클로로-1H-인돌-4-카보니트릴 대신 벤조이미다졸을 사용한 것을 제외하고는, 6-클로로-1-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-카보니트릴(90)을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차로 본 화합물을 제조하였다. LC-MS는 299.1(M+1)를 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.32 (br, 1 H), 7.97 (m, 2 H), 7.43 (m, 2 H), 7.30 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.20 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.10 (m, 9H).
1-에틸-6-인다졸-1-일-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온(화합물 92): 6-클로로-1H-인돌-4-카보니트릴 대신 1H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는, 6-클로로-1-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-카보니트릴(90)을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차로 본 화합물을 제조하였다. LC-MS는 299.1(M+1)를 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.97 (br, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.83 (d, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 7.36 (m, 2H), 3.42 (m, 1 H), 3.20 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.15 (dd, 6H), 1.00 (t, 3H).
1-에틸-6-인돌-1-일-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온(화합물 93): 6-클로로-1H-인돌-4-카보니트릴 대신 1H-인돌을 사용한 것을 제외하고는, 6-클로로-1-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-카보니트릴(90)을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차로 본 화합물을 제조하였다. LC-MS는 298.2(M+1)를 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (br, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.19 (m, 1 H), 6.80 (m, 1H), 3.50 (m, 1 H), 3.18 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.17 (dd, 6H), 1.03 (t, 3H).
1-에틸-6-이미다졸-1-일-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온(화합물 94): 6-클로로-1H-인돌-4-카보니트릴 대신 이미다졸을 사용한 것을 제외하고는, 6-클로로-1-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-카보니트릴(90)을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차로 본 화합물을 제조하였다. LC-MS는 249.1(M+1)를 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.03 (br, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 2.08 (m, 1H), 1.19 (m, 9H).
1-에틸-5-이소프로필-6-피라졸-1-일-1H-피리미딘-2,4-디온(화합물 95): 6-클로로-1H-인돌-4-카보니트릴 대신 피라졸을 사용한 것을 제외하고는, 6-클로로-1-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-카보니트릴(90)을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차로 본 화합물을 제조하였다. LC-MS는 249.1(M+1)를 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.36 (br, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 6.54 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 2.04 (m, 1H), 1.17 (m, 9H).
[반응식 31]
Figure 112010006172438-pct00326
5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-올: 0℃에서, 10mL DMF내 4-클로로-5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘(1.4g, 6.51mmol, 1당량) 및 벤질 알코올(704mg, 1.0당량)의 혼합물에, NaH(광유 중 60%, 273mg, 1.05당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 이어서 상온으로 승온하였다. LC-MS는 목적 생성물이 형성됐음을 나타냈다. 그다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜, 조질의 생성물을 수득하였다.
9mL의 EtOH 및 36mL의 EtOAc내 상기 조질의 생성물(약 1.7g)의 혼합물에, 10% Pd/C(340mg)를 첨가하고, 수소 풍선을 적용하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산(20 내지 80%))로 정제하여, 440mg의 5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-올(2단계에 대해 34%)의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.20 (6H, d), 3.25 (1H, m), 3.95 (6H, d), 12.9 (1H, br). LC-MS(M+1: 199.1, M-1: 197.0).
트리플루오로-메탄설폰산 5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-일 에스터: 3mL의 DCM내 5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-올(64mg, 0.322mmol) 및 N-페닐트리플루오로메탄 설폰아미드(127mg, 1.1당량)의 혼합물에, Cs2CO3(116mg, 1.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제하여(실리카 겔, 0 내지 80%의 EtOAC/헥산), 백색 고체(74mg, 69%)를 수득하였다. LC-MS는 330.9(M+1)를 나타냈다.
3-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-퀴놀린: 5mL 마이크로웨이브 반응관에, 트리플루오로-메탄설폰산 5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-일 에스터(30mg, 0.091mmol), 3-퀴놀린 보론산(19mg, 1.2당량) 및 Pd(dppf)2Cl2(7.4mg, 10%)를 2mL의 DME 및 0.18mL의 2M Na2CO3(4당량) 수용액과 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 130℃로 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 제조용 HPLC(MeCN/물)로 정제하여, 백색 분말(14mg, 50%)을 수득하였다. LC-MS는 310.2(M+1)를 나타냈다.
5-이소프로필-6-퀴놀린-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온(화합물 96): 10mL 환저 플라스크 내에서, 1mL AcBr을 3-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-퀴놀린(14mg, 0.045mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 제조용 HPLC(MeCN/물)로 정제하여, 백색 분말(6mg, 47%)을 수득하였다. LC-MS는 280.3 (M-1)를 나타냈다.
1-에틸-5-이소프로필-6-퀴놀린-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온(화합물 97): 5-이소프로필-6-퀴놀린-3-일-1H-피리미딘-2,4-디온(6mg, 0.021mmol, 1.0당량)을 0.5mL DMF에 용해시켰다. 탄산칼륨(3mg, 1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. EtI(1.7μL, 1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응이 관찰되지 않았다. 추가의 탄산칼륨(6mg)을 첨가하였다. 2시간 후 반응 혼합물이 완료되었다. 조질의 반응물을 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여, 백색 분말(1.5mg, 23%)을 수득하였다. LC-MS는 310.2(M+1)를 나타냈다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1 H), 8.40 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 7.96 (m, 2H), 7.78 (m, 1 H), 3.58 (m, 2 H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (dd, 6 H), 1.04 (t, 3 H).
[반응식 32]
Figure 112010006172438-pct00327
4-클로로-3,5-디메틸-벤조니트릴: 0℃에서, 아세토니트릴(27mL)내 구리(II) 클로라이드(1.10g, 8.21mmol)의 혼합물에, t-부틸 니트라이트(1.35g, 110.26mmol)를 첨가하였다. 이 갈색의 혼합물에, 4-아미노-3,5-디메틸-벤조니트릴(1.0g, 6.84mmol)을 5분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1N HCl로 희석하고, 에틸 에터로 추출하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 20%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 백색 고체(1.011g, 89%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.30 (s, 2 H), 2.33 (s, 6 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): 139.9, 137.8, 131.5, 118.3, 109.9, 20.6.
4-클로로-3-시아노메틸-5-메틸-벤조니트릴: 사염화탄소(30mL)내 4-클로로-3,5-디메틸-벤조니트릴(1.011g, 6.10mmol), N-브로모숙신이미드(1.087g, 6.10mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.074g, 0.305mmol)의 혼합물을 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 30%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 3-브로모메틸-4-클로로-5-메틸-벤조니트릴을 불순한 백색 고체(0.9938g, 66%)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
에탄올(5.0mL) 및 H2O(2.5mL)내 3-브로모메틸-4-클로로-5-메틸-벤조니트릴(0.9938g, 4.06mmol), 칼륨 시아나이드(0.529g, 8.12mmol)를 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 30%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 4-클로로-3-시아노메틸-5-메틸-벤조니트릴을 백색 고체(0.3707g, 48%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.61 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 2.40 (s, 3 H).
4-클로로-3-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴: 0℃에서, DMF내 4-클로로-5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘(0.442g, 2.04mmol) 및 4-클로로-3-시아노메틸-5-메틸-벤조니트릴(0.3707g, 1.94mmol)의 용액에, NaH를 15분에 걸쳐 나눠서 첨가하여, 주황색-적색 반응 혼합물을 수득하였다. 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 O2를 36시간 동안 버블링시켰다. 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 메탄올로 캔칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 포화 암모늄 클로라이드 용액, H2O, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 이어서 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 5 내지 50%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(0.0767g, 11%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.67 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.3-3.2 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): 192.8, 171.1, 162.2, 160.2, 139.1, 138.9, 137.3, 135.9, 132.3, 119.9, 117.4, 110.8, 54.7, 54.2, 26.5, 20.2, 20.2; 질량 스펙트럼: 360.2, 362.1 (M + H).
4-클로로-3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 98): 아세틸 브로마이드(3.5mL)내 4-클로로-3-(5-이소프로필-2,6-디메톡시-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(0.0767g, 0.213mmol)의 용액을 65℃에서 18시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20 내지 100%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 화합물 102를 회백색 고체(0.067g, 95%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.05 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.5-2.4 (m, 1 H), 1.09 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H); 질량 스펙트럼: 332.2 (M + H).
4-클로로-3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 99): DMF(1.0mL)내 화합물 98(0.067g, 0.202mmol) 및 탄산칼륨(0.0279g, 0.202mmol)의 혼합물에, 요오도에탄(14μL, 0.168mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 캔칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 시너지(등록상표) 컬럼, 5 내지 100%의 아세토니트릴/H2O)로 정제하고, 동결건조한 후, 백색 분말(20.5mg, 28%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3CN): 9.15 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 3.52 (br s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.3-2.2 (m, 1 H), 1.1-1.0 (s, 9 H); 질량 스펙트럼: 360.2, 362.2 (M + H).
[반응식 33]
Figure 112010006172438-pct00328
3-[(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-하이드록시-메틸]-5-메틸-벤조니트릴(화합물 100): 0℃에서, 에탄올(61mL)내 3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(3)(0.700g, 2.15mmol)의 용액에, 나트륨 보로하이드라이드(0.081g, 2.15mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 및 이어서 상온에서 밤새 교반하였다. 그다음, 추가의 나트륨 보로하이드라이드(0.081g, 2.15mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 보로하이드라이드(0.081g, 2.15mmol)를 다시 첨가하고, 6시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 NH4Cl 용액으로 캔칭시키고, 1N HCl로 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 30 내지 60%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 불순한 생성물을 수득하였다. 상기 불순한 생성물을 다시 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 5%의 메탄올/디클로로메탄)로 정제하고, 그다음 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 40 내지 60%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 백색 고체(0.31g, 44%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.55 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H),6.18 (s, 1 H), 3.73 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.12-3.07 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.92-0.84 (m, 3 H); 질량 스펙트럼: 328.1 (M + H).
3-[(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-플루오로-메틸]-5-메틸-벤조니트릴(화합물 101): 0℃에서, 디클로로메탄(2.0mL)내 3-[(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-하이드록시-메틸]-5-메틸-벤조니트릴(100)(55.7mg, 0.17mmol)의 용액에, (다이에틸아미노)황 트리플루오라이드(33μL, 0.255mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 반응 혼합물을 캔칭시키고, 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 역상 HPLC(페노메넥스 시너지(등록상표) 컬럼, 5 내지 100%의 아세토니트릴/H2O)로 정제하고, 동결건조한 후, 백색 분말(45mg, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.60 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 45.9 Hz, 1 H), 3.75-3.57 (m, 2 H), 2.94-2.89 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.1-1.0 (s, 6 H); 19F NMR (CD3OD): -180.5; 질량 스펙트럼: 330.1 (M + H).
3-[에톡시-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-메틸]-5-메틸-벤조니트릴(화합물 102): THF(4.0mL)내 3-[(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-하이드록시-메틸]-5-메틸-벤조니트릴(100)(69mg, 0.211mmol) 및 트리에틸아민(353μL, 2.53mmol)의 용액에, 메탄 설폰일 클로라이드(166μL, 2.11mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 정제하여 불순한 생성물(80mg)을 수득했다. 생성된 잔류물을 에탄올(1.5mL) 및 물(0.5mL)에 용해시키고, 칼륨 시아나이드(21mg, 0.32mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 시너지(등록상표) 컬럼, 5 내지 100%의 아세토니트릴/H2O)로 정제하고, 동결건조한 후, 백색 분말(14mg, 22%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.52 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 3.75-3.57 (m, 4 H), 3.12-3.07 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 1.37-1.30 (m, 6 H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.92-0.87 (m, 3 H); 질량 스펙트럼: 356.2 (M + H).
[반응식 34]
Figure 112010006172438-pct00329
4-브로모-2-메톡시-6-메틸-페닐아민: 100mL 환저 플라스크 내에서, 2-메톡시-6-메틸-페닐아민(4.54g, 33.16mmol)를 15mL의 MeOH 및 5mL의 아세트산에 용해시켰다. 상기 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에, 5mL의 아세트산내 브롬(1.7mL, 33.16mmol)을 적가하였다(30분에 걸쳐). 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 1시간 동안 상온으로 승온하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 1N NaOH를 첨가하여 0℃에서 반응물을 중화시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하여, 반응 혼합물을 추출하였다. 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조 후, 유기층을 농축시켜 진갈색 고체(5.8g, 81%)를 수득하였다. LC-MS는 218.0(M+1)를 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.88(s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H).
1-브로모-3-메톡시-5-메틸-벤젠: 250mL 환저 플라스크 내에, 4-브로모-2-메톡시-6-메틸-페닐아민(5.8g, 26.84mmol)을 아세트산(49mL) 및 진한 HCl(5.6mL)과 함께 채웠다. 0℃에서 반응 혼합물에, 7mL의 물내 나트륨 니트라이트(2.19g, 31.78mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 50% 차아인산(56.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 상온으로 밤새 승온하였다. 그다음, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 그다음 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 정제하여(실리카 겔, 100% 헥산), 연한 액체(5.12g, 95%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97(s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H).
3-메톡시-5-메틸-벤조니트릴: 100mL 환저 플라스크 내에, 1-브로모-3-메톡시-5-메틸-벤젠(2.17g, 10.79mmol), Zn(CN)2(1.9g, 16.19mmol, 1.5당량) 및 Pd(PPh3)4(1.24g, 1.08mmol, 0.1당량)를 DMF(20mL)와 함께 충전하였다. 반응 혼합물을 Ar 하에 90℃에서 7시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 그다음 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 정제하여(실리카 겔, 0 내지 50%의 EtOAC/헥산), 백색 고체(1.31g, 83%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05(s, 1 H), 6.97 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H).
3-하이드록시-5-메틸-벤조니트릴: 100mL 환저 플라스크 내에서, 3-메톡시-5-메틸-벤조니트릴(500mg, 3.39mmol)을 15mL의 건조 DCM에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 요오다이드(1.38g, 3.73mmol, 3.5당량)를 첨가하였다. 상기 플라스크를 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에, BCl3(DCM내 1 M, 11.87mL, 33.16mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하고, 상온으로 밤새 승온하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 캔칭하고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. DCM를 첨가하여, 반응 혼합물을 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 정제하여(실리카 겔, 0 내지 10%의 MeOH/DCM), 연황색 고체(408g, 90%)를 수득하였다. LC-MS는 132.0 (M-1)를 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 2.37 (s, 3 H).
3-(2,6-디클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조니트릴: 0℃에서, NaH(60%, 125mg, 3.06mmol, 1.0당량)를, 10mL의 DMF 용액내 3-하이드록시-5-메틸-벤조니트릴(408mg, 3.06mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 그다음, 2,4,6-트리클로로-5-이소프로필-피리미딘(691mg, 3.06mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이어서 이를 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 정제하여(실리카 겔, 0 내지 50%의 EtOAc/헥산), 백색 고체(868mg, 88%)를 수득하였다. LC-MS는 322.1(M+1)를 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.42 (d, 6 H).
3-(2,6-비스-벤질옥시-5-이소프로필-피리미딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조니트릴:0℃에서 NaH(60%, 118mg, 2.88mmol, 2.2당량)를, 5mL의 THF 용액내 벤질 알코올(298μL, 2.88mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 3-(2,6-디클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조니트릴(422mg, 1.31mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 상온으로 90분 동안 승온하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이어서 이를 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 정제하여(실리카 겔, 0 내지 50%의 EtOAc/헥산), 백색 고체(372mg, HPLC에 의한 65% 순도, 40%)를 수득하였다. LC-MS는 466.1(M+1)를 나타냈다.
3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 103): 3-(2,6-비스-벤질옥시-5-이소프로필-피리미딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조니트릴(372mg, 65% 순도, 0.52mmol)을 20mL의 EtOAc 및 5mL의 EtOH에 용해시켰다. 10% Pd/C(75mg)를 첨가하고, 수소 풍선을 적용하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 Pd/C를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시키고, 실리카 겔(EtOAc/헥산)을 사용하여 정제하여, 백색 고체(100mg, 29%)를 수득하였다. LC-MS는 286.0(M+1)를 나타냈다.
3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 104): 탄산칼륨(24mg, 0.172mmol, 1.0당량)을, 2.0mL의 DMF내 3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조니트릴(103)(59mg, 0.207mmol, 1.2당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 에틸 요오다이드(14μL, 0.172mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 정제하고(실리카 겔, 20 내지 80%의 EtOAc/헥산), 그다음 역상 HPLC(MeCN/물)로 정제하여, 백색 분말(15mg, 28%)을 수득하였다. LC-MS는 314.1(M+1)를 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.17 (br, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 3.77(t, 2 H), 2.69 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.2 (m, 9 H).
3-(3-부틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조니트릴(화합물 105): 탄산칼륨(9.3mg, 0.0067mmol, 1.0당량)을, 1.0mL의 DMF내 3-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조니트릴(103)(23mg, 0.0.08mmol, 1.2당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하고, n-부틸 요오다이드(7.6μL, 0.0.067mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC(MeCN/물)로 정제하여, 백색 분말(3.8mg, 17%)을 수득하였다. LC-MS는 342.1(M+1)를 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (br, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 3.42(t, 2 H), 2.71 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.60 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H), 1.17 (d, 6 H), 0.88 (t, 3 H).
[반응식 35]
Figure 112010006172438-pct00330
N-(3-부트-2-엔일-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-N-(3,5-디메틸-페닐)-아세트아미드(화합물 107): DMF(7mL)내 N-(3,5-디메틸-페닐)-N-(5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-아세트아미드(106)(600mg, 1.9mmol)(2,4,6-트리클로로-5-에틸-피리미딘 대신 2,4,6-트리클로로-5-이소프로필-피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 하기 반응식 36의 화합물 109와 유사하게 제조함), 분말화 무수 K2CO3(262mg, 1.9mmol) 및 리튬 요오다이드(254mg, 1.9mmol)의 교반 용액에, 1-메탄설폰일-트랜스-2-부텐(269μL, 2.28mmol)을 첨가하였다. 13시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에터로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:1))로 정제하여, 382mg(54%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 103-105℃; m/z(EI) 369(M+).
1-부트-2-엔일-6-(3,5-디메틸-페닐아미노)-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온(화합물 108): 메탄올(3mL)내 N-(3-부트-2-엔일-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-N-(3,5-디메틸-페닐)-아세트아미드(107)(100mg, 0.27mmol)의 교반 용액에, 나트륨 메톡사이드(73mg, 1.35mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물을 과량의 NH4Cl로 중화시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 62mg(70%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 186-187℃; 1H-NMR(200 MHz, CDCl3) δ 1.17(6H, d, J=6.9 Hz), 1.64-1.67 (3H, m), 2.24 (6H, s), 2.86 (1H. m), 4.25-4.30 (2H, m), 5.33 (1H, s), 5.48-5.54 (2H, m), 6.32 (2H, s), 6.60 (1H, s), 8.42 (1H, s); m/z(EI) 327(M+).
[반응식 36]
Figure 112010006172438-pct00331
N-(2,6-디클로로-5-에틸-피리미딘-4-일)-N-(3,5-디메틸-페닐)-폼아미드: 질소 하에 빙욕 내에서 냉각된 DMF(60mL)내 N-(3,5-디메틸페닐)폼아닐린(8.94g, 60mmol)의 교반 용액에, 60% 나트륨 하이드라이드(2.88g, 72mmol)를 적가하였다. 10분 후, 2,4,6-트리클로로-5-에틸-피리미딘(15.2g, 72mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에터로 희석하고, 물로 3회 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에터:헥산(1:10))로 정제하여, 8.6g(44%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 124-125℃; m/z(EI) 323(M+).
(3,5-디메틸-페닐)-(5-에틸-2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-아민: 실온에서, 나트륨 금속(2.3g, 0.1 M)을 메탄올(80mL)과 반응시켰다. 그다음, N-(2,6-디클로로-5-에틸-피리미딘-4-일)-N-(3,5-디메틸-페닐)-폼아미드(6.48g, 20mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 과량의 NH4Cl로 중화시켰다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:15))로 정제하여, 5g(88%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p.113-114℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.31 (6H, s), 2.38 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.94 (6H, s), 6.32 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.25 (2H, s); m/z(EI) 287(M+).
N-(3,5-디메틸-페닐)-N-(5-에틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-아세트아미드(화합물 109): (3,5-디메틸-페닐)-(5-에틸-2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-아민(5g, 17.4mmol)을 아세틸 브로마이드(50mL)와 함께 18시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(2:1))로 정제하여, 4.5g(86%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 238-239℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.05-2.15 (3H, m), 2.24-2.40 (8H, m), 6.94-6.99 (3H, m); m/z(EI) 301(M+).
N-(3-부트-2-엔일-5-에틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-N-(3,5-디메틸-페닐)-아세트아미드(화합물 110): DMF(6mL)내 N-(3,5-디메틸-페닐)-N-(5-에틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-아세트아미드(109)(602mg, 2mmol), 분말화 무수 K2CO3(276mg, 2mmol), 및 리튬 요오다이드(268mg, 2mmol)의 교반 용액에, 1-메탄설폰일-트랜스-2-부텐(283μL, 2.4mmol)을 첨가하였다. 13시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에터로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:1))로 정제하여, 291mg(40%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 218-220℃; m/z(EI) 355(M+).
1-부트-2-엔일-6-(3,5-디메틸-페닐아미노)-5-에틸-1H-피리미딘-2,4-디온(화합물 111): 메탄올(3mL)내 N-(3-부트-2-엔일-5-에틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-N-(3,5-디메틸-페닐)-아세트아미드(110)(90mg, 0.25mmol)의 교반 용액에, 나트륨 메톡사이드(73mg, 1.35mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물을 과량의 NH4Cl로 중화시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:1))로 정제하여, 57mg(72%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 190-192℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.00(3H, t, J=7.5 Hz), 1.68-1.70 (3H, m), 2.28-2.37 (8H, m), 4.31-4.33 (2H, m), 5.44 (1H, s), 5.51-5.58 (2H, m), 6.39 (2H, s), 6.66 (1H, s), 8.72 (1H, s); m/z(EI)313(M+).
N-(3,5-디메틸-페닐)-N-(3-에톡시메틸-5-에틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-아세트아미드(화합물 112): N-(3,5-디메틸-페닐)-N-(5-에틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-아세트아미드(109)(301mg, 1mmol), 헥사메틸디실라잔(5mL) 및 클로로트리메틸실란(5 방울)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(5mL)에 용해시켰다. 클로로메틸 에틸 에터(110μL, 1.2mmol) 및 SnCl4(디클로로메탄내 1M, 100μL, 0.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 그다음, 과량의 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:1))로 정제하여, 162mg(45%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 182-183℃; HRMS(EI) 계산치: 359.184507; 검출치: 359.183174
6-(3,5-디메틸-페닐아미노)-1-에톡시메틸-5-에틸-1H-피리미딘-2,4-디온(화합물 113): 메탄올(5mL)내 N-(3,5-디메틸-페닐)-N-(3-에톡시메틸-5-에틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-아세트아미드(112)(93mg, 0.26mmol)의 교반 용액에, 나트륨 메톡사이드(73mg, 1.35mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물을 과량의 NH4Cl로 중화시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 58mg(70%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 175-176℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.19 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.27 (6H, s), 3.70 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.34 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.46 (2H, s), 6.65 (1H, s), 8.64 (1H, s); m/z(EI) 317(M+).
[반응식 37]
Figure 112010006172438-pct00332
1-부트-2-엔일-6-(3,5-디메틸-페녹시)-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온(화합물 115): DMF(5mL)내 6-(3,5-디메틸-페녹시)-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온(114)(그 전체가 본원에서 참고로 인용중인 국제특허 공개공보 제 WO 9518109 호의 방법을 사용하여 제조됨; 274mg, 1mmol), 분말화 무수 K2CO3(138mg, 1mmol) 및 리튬 요오다이드(134mg, 1mmol)의 교반 용액에, 1-메탄설폰일-트랜스-2-부텐(141μL, 1.2mmol)을 첨가하였다. 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에터로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에터:디클로로메탄:헥산(1:1:2))로 정제하여, 247mg(75%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 141-143℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.59 (3H, d, J=6.0 Hz), 2.29 (6H, s), 2.72 (1H, m), 4.20 (2H, d, J=5.5 Hz), 5.34-5.61 (2H, m), 6.51 (2H, s), 6.75 (1H, s), 9.00 (1H, s); m/z(EI) 328(M+).
[반응식 38]
Figure 112010006172438-pct00333
1-부트-2-인일-6-(3,5-디메틸-펜옥시)-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온(화합물 116): DMF(10mL)내 6-(3,5-디메틸-펜옥시)-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온(114)(548mg, 2mmol), 분말화 무수 K2CO3(276mg, 2mmol) 및 리튬 요오다이드(268mg, 2mmol)의 교반 용액에, 1-메탄설폰일-2-프로핀(247μL, 2.1mmol)을 첨가하였다. 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에터로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 546mg(84%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 158-160℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.15 (6H, d, J-7.0 Hz), 1.69 (3H, t, J=2.2 Hz), 2,32 (6H, s), 2.80 (IH, m), 4.43 (2H, q, J=2.2 Hz)7 6.60 (2H, s), 6.78 (IH, s), 8.55 (IH, s); m/z(EI) 326(M+).
1-부트-2-엔일-6-(3,5-디메틸-펜옥시)-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온(화합물 117): 수소 분위기 하에서, 메탄올(5mL)내 팔라듐/바륨 설페이트(15mg)의 존재하에, 1-부트-2-인일-6-(3,5-디메틸-펜옥시)-5-이소프로필-1H-피리미딘-2,4-디온(116)(50mg, 0.15mmol)을 교반하였다. 15분 후, 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 여액을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트:헥산(1:2))로 정제하여, 50mg(100%)의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 141-142℃; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.13 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.61 (3H, dd, J=6.9 Hz, 1.4 Hz), 2,31 (6H, s), 2.79 (IH, m), 4.35 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.38 (IH, m), 5.60 (IH, m), 6.54 (2H, s), 6.77 (IH, s); m/z(EI) 328(M+).
MT-2 및 MT-4 세포에서의 항바이러스 및 세포독성 분석
MT-2 세포를 이용한 항바이러스 분석을 위해, 10% FBS를 갖는 배양 배지 중에서, 2X 시험 농도의 5배 연속-희석된 화합물(9개의 농도) 50μL를, 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 3회씩 첨가하였다. MT-2 세포를, HIV-IIIb를 사용하여 0.01의 감염 중복도(m.o.i)로 3시간 동안 감염시켰다. 그다음, 10% FBS를 갖는 배양 배지 중의 감염된 세포 현탁액 50μL(약 1.5 x 104 세포)를, 50μL의 희석된 화합물을 함유하는 각각의 웰에 첨가하였다. 그다음, 상기 플레이트를 37℃에서 5일 동안 배양했다. MT-4 세포를 이용하는 항바이러스 분석을 위해, 10% FBS를 갖는 배양 배지 중에서, 2X 시험 농도의 5배 연속-희석된 화합물(7개의 농도) 20μL를, 384-웰 플레이트의 각각의 웰에 3회씩 첨가하였다. 그다음, MT-4 세포를 HIV-IIIb와 0.1의 m.o.i.로 혼합하고, 20μL의 바이러스/세포 혼합물(약 2000 세포)를 즉시, 20μL의 희석된 화합물을 함유하는 각각의 웰에 첨가하였다. 그다음, 상기 플레이트를 37℃에서 5일 동안 배양했다. 5일의 배양 후, 셀타이터-글로(CellTiter-Glo, 상표명) 시약(카탈로그 # G7571, 프로메가 바이오사이언스 인코포레이티드(Promega Biosciences, Inc., 미국 위스콘신주 매디슨 소재)) 100μL를, MT-2 세포를 함유하는 각각의 웰에 첨가하고, 상기 시약 40μL를, MT-4 세포를 함유하는 각각의 웰에 첨가하였다. 상온에서 10분 동안 배양에 의해 세포 용해를 수행하고, 화학발광값을 읽었다.
MT-2 세포에서 화합물의 세포독성 평가를 위한 프로토콜은, 화합물의 3배수 연속 희석 및 미감염 세포를 사용한 것을 제외하고는, MT-2 세포에서의 항바이러스 분석의 프로토콜과 동일하였다. MT-4 세포에서 화합물의 세포독성 평가를 위한 프로토콜은, 바이러스를 첨가하지 않은 것을 제외하고는, MT-4 세포에서의 항바이러스 분석의 프로토콜과 동일하였다.
본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 약 1000, 또는 약 0.1 내지 약 500, 또는 약 0.1 내지 약 300, 또는 약 0.1 내지 약 200, 또는 약 0.1 내지 약 100, 또는 약 0.1 내지 약 50, 또는 약 500 미만, 또는 약 400 미만, 또는 약 300 미만, 또는 약 200 미만, 또는 약 100 미만, 또는 약 50 미만, 또는 약 20 미만, 또는 약 10 미만 범위의 항바이러스 EC50 값(nM)을 갖는다. 화합물 3, 5, 6, 9, 13, 14, 17, 25, 38, 46, 47, 54, 56, 57, 60, 70, 72, 73, 74, 76, 80, 86, 및 115는 약 10 미만의 EC50 값을 갖는다.

Claims (45)

  1. 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015007945791-pct00347
  2. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, HIV 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG174016A1 (en) * 2006-07-24 2011-09-29 Korea Res Inst Chem Tech Hiv reverse transcriptase inhibitors
KR20100041798A (ko) * 2007-06-29 2010-04-22 한국화학연구원 신규 ｈｉｖ 역전사효소 억제제
US8119800B2 (en) 2007-12-21 2012-02-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors
WO2009125841A1 (ja) * 2008-04-10 2009-10-15 浜理薬品工業株式会社 ５－メチルウリジンを出発原料とするエチニルチミジン化合物の製造方法
US8604193B2 (en) 2009-01-26 2013-12-10 Korea Research Institute Of Chemical Technology Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
ES2688925T3 (es) 2010-01-27 2018-11-07 Viiv Healthcare Company Tratamiento antiviral
EP2528923B1 (en) 2010-01-28 2014-07-30 Mapi Pharma Limited Process for the preparation of darunavir and darunavir intermediates
WO2013068875A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
EP2852583A1 (en) 2012-05-23 2015-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Sulfilimine and sulphoxide methods for producing festinavir
SG10201913130PA (en) * 2013-01-08 2020-03-30 Genzyme Corp Use of inos inhibitors to increase viral yield in culture
US20160060252A1 (en) 2013-04-16 2016-03-03 Bristol-Myers Squibb Company 5-methyluridine method for producing festinavir
US20160130260A1 (en) 2013-06-13 2016-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Tert-butyl sulphoxide method for producing festinavir
ES2892123T3 (es) 2014-12-26 2022-02-02 Univ Emory Derivados antivíricos de N4-hidroxicitidina
WO2016178113A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
US20180334453A1 (en) 2015-12-04 2018-11-22 Viiv Healthcare Uk Limited Isoindoline derivatives
WO2017158151A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
US20180134667A1 (en) * 2016-10-14 2018-05-17 TES Pharma S.r.I. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CN106831608A (zh) * 2017-02-16 2017-06-13 江苏艾迪药业有限公司 一种化合物的新晶型及其制备方法与应用
GB2581936B (en) 2017-12-07 2021-02-10 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
MX2021008751A (es) 2019-01-25 2021-11-12 Univ Brown Composiciones y metodos para tratar, prevenir o revertir la inflamacion y los trastornos asociados a la edad.
CN115536596A (zh) * 2022-11-08 2022-12-30 巨鑫生物制药股份有限公司 一种acc007中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000051990A1 (en) 1999-03-04 2000-09-08 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof
WO2004014868A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20050026902A1 (en) 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2126148A1 (en) * 1971-05-26 1972-12-07 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Prepn of uracil derivs - useful as plant - protection agents and their inters
DE2142317A1 (de) * 1971-08-24 1973-03-01 Bayer Ag Hypnotisches mittel
US4656209A (en) 1982-05-26 1987-04-07 Ciba-Geigy Corporation Chlorinated thermoplastics stabilized with aminouracils
JPS59201057A (ja) 1983-04-18 1984-11-14 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US4649142A (en) * 1984-06-25 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-dihydro-1,3-disubstituted-6-(substituted phenylimino)-2(1H)-pyrimidinone useful as cardiotonic agent and anti-allergic agent
US5112835A (en) 1988-03-31 1992-05-12 Mitsubishi Kasei Corporation 6-substituted acyclopyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agents containing the same as active ingredient thereof
WO1989010701A1 (en) 1988-05-05 1989-11-16 Basf Aktiengesellschaft Substances based on uracil-derivates for stimulating growth and reducing fat in animals
US5219869A (en) 1989-05-17 1993-06-15 Nihon Bayer Agrochem K.K. Nitro-substituted heterocyclic compounds
KR0155168B1 (ko) 1989-09-29 1998-11-16 미우라 아끼라 6-치환된 아시클로피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 항비루스제
JPH0751567B2 (ja) * 1989-09-29 1995-06-05 三菱化学株式会社 ６―置換アシクロピリミジンヌクレオシド誘導体及び該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤
US5162326A (en) 1990-02-15 1992-11-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrimidinedione derivatives, their production and use
JP2860689B2 (ja) 1990-03-14 1999-02-24 第一製薬株式会社 ピリミジン誘導体
CA2039039C (en) 1990-03-29 2001-05-15 Tadashi Miyasaka Pyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the derivative as active ingredient
WO1992000964A1 (en) 1990-07-05 1992-01-23 Nippon Soda Co., Ltd. Amine derivative
JPH04166931A (ja) 1990-10-31 1992-06-12 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JPH04166930A (ja) 1990-10-31 1992-06-12 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JP2739260B2 (ja) 1991-04-10 1998-04-15 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
WO1993002044A1 (en) 1991-07-22 1993-02-04 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Acyclic 6-phenylselenenyl pyrimidine nucleosides
DE4204031A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue lipidphosphonsaeure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
DE4204032A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
JPH05289238A (ja) 1992-04-08 1993-11-05 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JPH06135943A (ja) 1992-09-14 1994-05-17 Japan Energy Corp 新規なウラシル誘導体及びそれを有効成分とするアレルギー疾患治療薬
AU6643694A (en) * 1993-05-21 1994-12-20 Pentapharm Ag 3-(mercaptoalkyl)- or 3-(alkylthioalkyl)- pyrimidin-2,4(1h, 3h)-diones
EP0631783A1 (en) 1993-06-03 1995-01-04 Mitsubishi Chemical Corporation Antiviral combinations of 2',3'-di-deoxyribonucleosides with 6-benzyl-1-ethoxymethyl-5-substituted uracil derivatives
CA2133355A1 (en) 1993-10-04 1995-04-05 Itaru Nitta Method for producing polypeptide
KR0151811B1 (ko) 1993-12-21 1998-10-15 강박광 신규한 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법
EP0748316B1 (en) 1994-02-28 2002-05-08 Sunkyong Industries Co., Ltd. Pyrimidine acyclonucleoside derivatives
JP3264579B2 (ja) 1994-03-18 2002-03-11 扶桑薬品工業株式会社 クラミジア・トラコマチス血清型の鑑別法
JPH083143A (ja) 1994-06-21 1996-01-09 Mitsubishi Chem Corp ６−アラルキル置換ピリミジン誘導体の製造方法
DE19505168A1 (de) 1995-02-16 1996-08-22 Boehringer Mannheim Gmbh Spezifische Lipidkonjugate von Nucleosid-Diphosphonaten und deren Verwendung als Arzneimittel
US6174998B1 (en) 1996-03-12 2001-01-16 Roche Diagnostics Gmbh C-nucleoside derivatives and their use in the detection of nucleic acids
JPH0920792A (ja) 1995-07-11 1997-01-21 Soyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk ヌクレオチドダイマー
CA2217026C (en) * 1996-02-22 2001-11-20 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. New antiviral substituted pyrimidinedione homocarbocyclic nucleoside derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same as active ingredients
KR100219922B1 (ko) * 1996-05-16 1999-09-01 이서봉 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법
JPH10130244A (ja) 1996-09-06 1998-05-19 Mitsubishi Chem Corp アシクロヌクレオシドの製造方法
JPH10130245A (ja) 1996-09-06 1998-05-19 Mitsubishi Chem Corp アシクロヌクレオシドの製造方法
MY114466A (en) 1996-09-25 2002-10-31 Crompton Vinyl Additives Gmbh Rigid pvc stabilised with n, n-dimethyl-6-aminouracils
JPH10168068A (ja) 1996-12-05 1998-06-23 Mitsubishi Chem Corp アシクロヌクレオシドの製造方法
ZA98566B (en) 1997-01-31 1998-07-30 Mitsubishi Chem Corp Antiviral agents
JPH11102047A (ja) 1997-09-26 1999-04-13 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像画像形成材料
US5998411A (en) 1998-03-17 1999-12-07 Hughes Institute Heterocyclic nonnucleoside inhibitors of reverse transcriptase
FR2779722A1 (fr) 1998-06-15 1999-12-17 Expansia Sa Hydrogenation de 6-alpha-alkylcarboxy methylaryl-1,5-dialkyl uracile
FR2779721A1 (fr) 1998-06-15 1999-12-17 Expansia Sa Substitution d'une 1,5-dialkyl uracile en position 6
DE59903953D1 (de) 1998-06-26 2003-02-13 Crompton Vinyl Additives Gmbh Neue NH2-modifizierte 6-Aminouracile als Stabilisatoren für halogenhaltige Polymere
US6177437B1 (en) 1998-09-04 2001-01-23 University Of Massachusetts Medical Center Inhibitors of Herpes Simplex virus uracil-DNA glycosylase
KR20000065885A (ko) * 1999-04-10 2000-11-15 최승주 항바이러스성 피리미딘다이온 유도체 및 그 제조방법
AU7450300A (en) 1999-09-29 2001-04-30 Sankyo Company Limited Sulfonamide derivatives
JP2001114767A (ja) 1999-10-15 2001-04-24 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ピリミジン化合物の製造方法、およびその中間体の製造方法
WO2001079203A1 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Basf Aktiengesellschaft Herbicidal 3-heterocyclic substituted benzisothiazole and benzisoxazole compounds
EA005677B1 (ru) 2000-05-04 2005-04-28 Басф Акциенгезельшафт Гетероциклилзамещенные фенилсульфамоилкарбоксамиды
EP1355887B1 (fr) 2001-01-29 2007-08-15 Universite De Geneve Derives d'acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation
JP2002284686A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物を含有する医薬組成物
WO2003029226A1 (en) 2001-09-26 2003-04-10 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclyl substituted phenoxyalkyl-, phenylthioalkyl-, phenylaminoalkyl- and phenylalkyl-sulfamoylcarboxamides
AU2003205536A1 (en) 2002-01-11 2003-07-24 Statens Serum Institut Anti-retroviral 5,6-disubstituted acyclopyrimidine nucleoside derivatives
WO2003064511A2 (en) 2002-01-31 2003-08-07 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Stabilization of polyolefins in permanent contact with chlorinated water
US20050239054A1 (en) 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
TWI332956B (en) 2002-04-26 2010-11-11 Gilead Sciences Inc Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds
US7947817B2 (en) 2003-06-30 2011-05-24 Roche Molecular Systems, Inc. Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides
JP2007512358A (ja) 2003-11-21 2007-05-17 ユニバーシティ オブ コネチカット 増殖性の病気または感染症の治療に用いる複素環で置換されたオキセタン。
MXPA03011298A (es) 2003-12-08 2005-06-10 Ct Investig Y Estudios Del Ipn Compuestos 5'-nor-1-homo-n-carbonucleosidos y proceso de obtencion de los mismos.
JP2005212143A (ja) 2004-01-27 2005-08-11 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
WO2006070292A2 (en) 2004-10-12 2006-07-06 Queen's University At Kingston Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents
US7250421B2 (en) 2005-01-31 2007-07-31 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Diketo acids with nucleobase scaffolds: anti-HIV replication inhibitors targeted at HIV integrase
US20060194821A1 (en) 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
US20060223834A1 (en) 2005-04-04 2006-10-05 Vasu Nair Diketo acids on nucleobase scaffolds as inhibitors of Flaviviridae
KR101237312B1 (ko) * 2006-02-10 2013-03-04 삼진제약주식회사 피리미딘다이온 유도체를 포함하는 ｃ형 간염의 예방 및치료용 약학 조성물
WO2007106450A2 (en) 2006-03-10 2007-09-20 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Diketo acids with nucleobase scaffolds: anti-hiv replication inhibitors targeted at hiv integrase in combination therapy
FI20065162A0 (fi) 2006-03-13 2006-03-13 Wallac Oy Terminoivia DNA polymeraasisubstraatteja
SG174016A1 (en) 2006-07-24 2011-09-29 Korea Res Inst Chem Tech Hiv reverse transcriptase inhibitors
CN101016265A (zh) 2007-03-15 2007-08-15 首都医科大学 一种新型hiv－1逆转录酶抑制剂的制备及其用途
US8119800B2 (en) * 2007-12-21 2012-02-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000051990A1 (en) 1999-03-04 2000-09-08 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof
WO2004014868A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20050026902A1 (en) 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents

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