CN115536596A - 一种acc007中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种ACC007中间体的制备方法。本发明通过取代和成环反应、氯代反应、加成反应、缩合反应、氧化反应和羟基化反应六步反应，制备得到ACC007中间体——6‑(3‑溴‑5‑甲基苯甲酰基)‑5‑(丙基‑2‑基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮。本发明提供的制备方法步骤简单，工艺安全可靠，操作方便，生产成本低，产品质量高，各项技术指标达到国际先进水平，为艾滋病的高效治疗和抗艾药物的战略储备奠定基础。并且，本发明提供的制备方法适合于产业化生产，克服了从中试到放大生产过程中的技术瓶颈，具有良好的产业化前景和市场效应。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种ACC007中间体的制备方法。
背景技术
目前，作为抗艾滋病药物在临床中应用的逆转录酶抑制剂主要分为两类，即“核苷类逆转录酶抑制剂”和“非核苷类逆转录酶抑制剂”。核苷类逆转录酶抑制剂为核苷类似物，与病毒RNA逆转录形成的病毒DNA竞争结合逆转录酶，在一定程度上抑制病毒复制。然而，核苷类逆转录酶抑制剂的长期给药会产生严重的毒副作用(如抑制骨髓生长等)和明显的抗药性现象，面临着被淘汰的命运。
研究人员通过对新化合物进行大规模活性筛选，陆续发现了一些结构各异的小分子化合物，表现出较好的逆转录酶抑制活性，称其为非核苷类逆转录酶抑制剂。它们对“酶-底物”复合物的亲和力比对酶的亲和力高，通过与逆转录酶的相互作用可以引起酶的构型变化，从而使底物活性部位的亲和性降低。由于非核苷类逆转录酶抑制剂不会直接损坏底物结合区域的功能，因此细胞毒性较小，并且在极低浓度即可抑制逆转录酶病毒的活性。
ACC007作为一种非核苷类逆转录酶抑制剂，其III期临床试验达到主要临床终点指标，临床数据显示，在病毒抑制效果方面，与对照组依非韦伦方案(目前临床一线治疗普遍应用的方案)相互非劣等效，在不良反应尤其是各类神经系统和精神类不良事件的发生率方面，优于对照组，可见该系列新药在安全性、耐受性和依从性方面具有优势。但是，目前现有的ACC007中间体(6-(3-溴-5-甲基苯甲酰基)-5-(丙基-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)的合成步骤复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种ACC007中间体的制备方法，本发明提供的制备方法步骤简单。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种ACC007中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将丙二酸二乙酯、溴代异丙烷、尿素、乙醇钠和醇进行取代和成环反应，得到S51536，结构如式I所示：
(2)将所述S51536、三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺进行氯代反应，得到S51537，结构如式II所示：
(3)将所述S51537、甲醇钠和甲醇进行加成反应，得到S51540，结构如式III所示：
(4)将所述S51540、叔丁醇钠、2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈和N,N-二甲基甲酰胺进行缩合反应，得到S51538，结构如式IV所示：
(5)将所述S51538、叔丁醇钠、氧气和N,N-二甲基甲酰胺进行氧化反应，得到S51541，结构如式V所示：
(6)将所述S51541、盐酸和乙醇进行羟基化反应，得到ACC007中间体，结构如式VI所示：
优选的，步骤(1)中，所述丙二酸二乙酯和溴代异丙烷的质量比为1:0.8～0.9；
所述丙二酸二乙酯和尿素的质量比为1:0.4～0.5；
所述丙二酸二乙酯和乙醇钠的质量比为1:0.43～0.45；
所述丙二酸二乙酯和醇的质量比为1:1.45～1.50。
优选的，步骤(2)中，所述S51536和三氯氧磷的质量比为1:1.15～1.17；
所述S51536和N,N-二甲基苯胺的质量比为1:0.70～0.75。
优选的，步骤(3)中，所述S51537和甲醇钠的质量比为1:0.50～0.55；
所述S51537和甲醇的质量比为1:0.80～0.85。
优选的，步骤(4)中，所述S51540和叔丁醇钠的质量比为1:0.60～0.80；
所述S51540和2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的质量比为1:1.0～1.1；
所述S51540和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:1.65～1.72。
优选的，步骤(5)中，所述S51538和叔丁醇钠的质量比为1:0.30～0.50；
所述S51538和氧气的摩尔比为1:1.20～1.25；
所述S51538和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:1.10～1.15。
优选的，步骤(6)中，所述S51541和盐酸的质量比为1:0.50～0.70；所述盐酸的浓度为30～32wt％；
所述S51541和乙醇的质量比为1:0.60～0.65。
优选的，所述取代和成环反应的温度为65～75℃，时间为4～5小时；
所述氯代反应的温度为60～70℃，时间为5～7小时。
优选的，所述加成反应的温度为30℃，时间为6小时；
所述缩合反应的温度为10～30℃，时间为8～10小时。
优选的，所述氧化反应的温度不高于30℃，时间为1小时；
所述羟基化反应的温度不高于80℃，时间为14小时。
本发明提供了一种ACC007中间体的制备方法。本发明通过取代和成环反应、氯代反应、加成反应、缩合反应、氧化反应和羟基化反应六步反应，制备得到ACC007中间体——6-(3-溴-5-甲基苯甲酰基)-5-(丙基-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。本发明提供的制备方法步骤简单，工艺安全可靠，操作方便，生产成本低，产品质量高，各项技术指标达到国际先进水平，为原料药的研制提供基础原料，为艾滋病的高效治疗和抗艾药物的战略储备奠定基础。并且，本发明提供的制备方法适合于产业化生产，克服了从中试到放大生产过程中的技术瓶颈，具有良好的产业化前景和市场效应。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明取代和成环反应的工艺流程图；
图2为本发明氯代反应的工艺流程图；
图3为本发明加成反应的工艺流程图；
图4为本发明缩合反应的工艺流程图；
图5为本发明氧化反应的工艺流程图；
图6为本发明羟基化反应的工艺流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种ACC007中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将丙二酸二乙酯、溴代异丙烷、尿素、乙醇钠和醇进行取代和成环反应，得到S51536，结构如式I所示：
(2)将所述S51536、三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺进行氯代反应，得到S51537，结构如式II所示：
(3)将所述S51537、甲醇钠和甲醇进行加成反应，得到S51540，结构如式III所示：
(4)将所述S51540、叔丁醇钠、2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈和N,N-二甲基甲酰胺进行缩合反应，得到S51538，结构如式IV所示：
(5)将所述S51538、叔丁醇钠、氧气和N,N-二甲基甲酰胺进行氧化反应，得到S51541，结构如式V所示：
(6)将所述S51541、盐酸和乙醇进行羟基化反应，得到ACC007中间体，结构如式VI所示：
本发明将丙二酸二乙酯、溴代异丙烷、尿素、乙醇钠和醇进行取代和成环反应，得到S51536，结构如式I所示。在本发明中，所述丙二酸二乙酯和溴代异丙烷的质量比优选为1:0.8～0.9，更优选为1:0.82～0.83，进一步优选为1:0.82；所述丙二酸二乙酯和尿素的质量比优选为1:0.4～0.5，更优选为1:0.42～0.47，进一步优选为1:0.43～0.45；所述丙二酸二乙酯和乙醇钠的质量比优选为1:0.43～0.45，更优选为1:0.43～0.44，进一步优选为1:0.44；所述丙二酸二乙酯和醇的质量比优选为1:1.45～1.50，更优选为1:1.46～1.48，进一步优选为1:1.47；所述醇优选包括甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或几种；所述取代和成环反应的温度优选为65～75℃，更优选为60℃，时间优选为5～7小时，更优选为5～5.5小时；所述取代和成环反应的反应方程式如下所示：
在本发明中，所述丙二酸二乙酯、溴代异丙烷、尿素、乙醇钠和醇的混合优选为：将醇和乙醇钠搅拌，待完全溶清后降温至30℃以下关闭搅拌，得到乙醇钠乙醇溶液；将所述乙醇钠乙醇溶液和丙二酸二乙酯混合，升温至50～60℃，控温65～75℃滴加溴代异丙烷。在本发明的一个具体实施例中，优选先将所述醇通过管道输入向配制釜中，然后投入乙醇钠搅拌溶解；所述乙醇钠乙醇溶液和丙二酸二乙酯混合优选为：通过隔膜泵向取代釜中泵入所述乙醇钠乙醇溶液和丙二酸二乙酯；所述滴加溴代异丙烷优选为：通过隔膜泵将溴代异丙烷泵入到溴代异丙烷高位槽，然后向取代釜中滴加溴代异丙烷；所述配制釜、取代釜、隔膜泵和溴代异丙烷高位槽的规格和操作参数如表1所示。
在本发明中，所述取代和成环反应结束后优选进行第一后处理，所述第一后处理优选包括：将取代和成环反应所得反应物料中的醇回收，然后向剩余产物中加入尿素，然后用盐酸调节pH至4～5，之后离心，将所得母液蒸发除盐，然后将除盐所得废液送入环保站处理废水，将除盐所得湿品干燥，得到S51536(工艺流程如图1所示)。在本发明的具体实施例中，优选将回收到的醇转入醇中间罐；所述盐酸优选采用盐酸计量槽滴加，所述离心优选采用离心机进行，所述离心母液优选收集到收集槽中，所述蒸发除盐优选采用环保三效蒸发器进行，所述湿品干燥优选使用烘箱进行。所述醇中间罐、盐酸计量槽、离心机、收集槽和烘箱的规格和操作参数如表1所示。
得到S51536后，本发明将所述S51536、三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺进行氯代反应，得到S51537，结构如式II所示。在本发明中，所述S51536和三氯氧磷的质量比优选为1:1.15～1.17，更优选为1:1.15～1.16，进一步优选为1:1.16；所述S51536和N,N-二甲基苯胺的质量比优选为1:0.70～0.75，更优选为1:0.71～0.74，进一步优选为1:0.72～0.73；所述氯代反应的温度优选为60～70℃，更优选为60～65℃，时间优选为5～7小时，更优选为5～6小时；所述氯代反应的反应方程式如下所示：
在本发明中，所述S51536、三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺的混合优选为：将所述S51536和三氯氧磷混合，搅拌溶解后升温至60℃，滴加N,N-二甲基苯胺；在本发明的一个具体实施例中，所述S51536和三氯氧磷混合优选为：通过隔膜泵向氯代釜内泵入三氯氧磷，然后投入S51536搅拌溶解；所述滴加N,N-二甲基苯胺优选通过高位槽进行；所述氯代釜、隔膜泵和高位槽的参数如表1所示。
在本发明中，所述氯代反应结束后优选进行第二后处理，所述第二后处理优选包括：将氯代反应所得反应物料依次进行淬灭、中和、降温、过滤和除盐，然后将除盐所得废液进环保站处理废水，将除盐所得湿品(S51537)直接进行下一步反应(工艺流程如图2所示)；所述淬灭优选在淬灭釜中进行；所述中和优选通过计量水表向淬灭釜中加水进行；所述降温优选通过冷冻设备进行，所述降温的终温优选为0～20℃，更优选为5～10℃；所述过滤优选通过抽滤槽放料抽滤到母液收集槽；所述除盐优选将过滤所得母液打入环保三效蒸发器进行；所述淬灭釜、抽滤槽和母液收集槽的规格和操作参数如表1所示。
得到S51537后，本发明将所述S51537、甲醇钠和甲醇进行加成反应，得到S51540，结构如式III所示。在本发明中，所述S51537和甲醇钠的质量比优选为1:0.50～0.55，更优选为1:0.51～0.54，进一步优选为1:0.52～0.53；所述S51537和甲醇的质量比优选为1:0.80～0.85，更优选为1:0.81～0.84，进一步优选为1:0.82～0.83；所述加成反应的温度优选为30℃，时间优选为6小时，S51537中苯环上对称的两个-Cl基团中的一个进行反应；所述加成反应的反应方程式如下所示：
在本发明中，所述S51537、甲醇钠和甲醇的混合优选为：将甲醇和甲醇钠溶液混合，然后加入S51537；所述甲醇和甲醇钠溶液混合优选为：通过隔膜泵向加成釜泵入甲醇和甲醇钠溶液；所述隔膜泵和加成釜的规格和操作参数如表1所示。
在本发明中，所述加成反应结束后优选进行第三后处理，所述第三后处理优选包括：将加成反应所得反应物料回收甲醇后依次加水和乙酸乙酯，搅拌1小时，排放下层水后将所得母液除盐，然后将除盐所得水相进环保站处理废水，将除盐所得有机相回收乙酸乙酯得到S51540，将所得S51540直接转至下道工序(工艺流程如图3所示)；所述回收甲醇优选为：将加成反应所得反应物料通过抽滤槽放料抽滤到萃取釜回收甲醇至甲醇接收罐；所述加水优选通过纯化水计量槽进行；所述加入乙酸乙酯优选通过乙酸乙酯计量槽进行；所述下层水优选排放至水相接收罐；所述除盐优选将所得母液打入环保三效蒸发器进行；所述有机相回收乙酸乙酯优选将有机相转入脱溶釜，回收乙酸乙酯至乙酸乙酯接收罐再转入中间罐；所述S51540通过物料泵转至下道工序；所述抽滤槽、萃取釜、甲醇接收罐、纯化水计量槽、乙酸乙酯计量槽、水相接收罐、脱溶釜、乙酸乙酯接收罐、中间罐和物料泵的规格和操作参数如表1所示。
得到S51540后，本发明将所述S51540、叔丁醇钠、2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈和N,N-二甲基甲酰胺进行缩合反应，得到S51538，结构如式IV所示。在本发明中，所述S51540和叔丁醇钠的质量比优选为1:0.60～0.80，更优选为1:0.60～0.70，进一步优选为1:0.60～0.65；所述S51540和2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的质量比优选为1:1.00～1.10，更优选为1:1.01～1.08，进一步优选为1:1.03～1.06；所述S51540和N,N-二甲基甲酰胺的质量比优选为1:1.65～1.72，更优选为1:1.67～1.70，进一步优选为1:1.69～1.70；所述缩合反应的温度优选为10～40℃，更优选为10～35℃，进一步优选为10～30℃，时间优选为8～10小时，更优选为9小时；所述缩合反应的反应方程式如下所示：
在本发明中，所述S51540、叔丁醇钠、2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈和N,N-二甲基甲酰胺的混合优选为：将N,N-二甲基甲酰胺和叔丁醇钠混合，搅拌溶解，待完全溶清后降温至30℃以下，得到叔丁醇钠溶液，然后将S51540和2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈混合，最后滴加叔丁醇钠溶液；所述N,N-二甲基甲酰胺和叔丁醇钠混合优选为：通过隔膜泵向溶解釜中泵入N,N-二甲基甲酰胺，然后加入叔丁醇钠搅拌溶解，得到叔丁醇钠溶液后转入叔丁醇钠计量槽；所述S51540和2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈混合优选为：通过隔膜泵向缩合釜中泵入S51540和2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈；所述滴加叔丁醇钠溶液优选通过叔丁醇钠计量槽进行；所述溶解釜、隔膜泵、叔丁醇钠计量槽、缩合釜和隔膜泵的规格和操作参数如表1所示。
在本发明中，所述缩合反应结束后优选进行第四后处理，所述第四后处理优选包括：将缩合反应所得反应物料依次进行淬灭、加入石油醚和离心，将所得离心母液除盐，然后将除盐所得废液进入环保站处理废水，将除盐所得产物干燥，得到S51538(工艺流程如图4所示)；所述淬灭优选在淬灭釜中进行；所述石油醚优选采用石油醚计量槽加入，所述离心优选采用平板离心机进行，离心母液优选进入母液收集槽；所述除盐优选将离心母液打入环保三效蒸发器进行；所述干燥优选采用双锥干燥机进行；所述淬灭釜、石油醚计量槽、平板离心机、母液收集槽和双锥干燥机的规格和操作参数如表1所示。
得到S51538后，本发明将所述S51538、叔丁醇钠、氧气和N,N-二甲基甲酰胺进行氧化反应，得到S51541，结构如式V所示。在本发明中，所述S51538和叔丁醇钠的质量比优选为1:0.30～0.50，更优选为1:0.30～0.40，进一步优选为1:0.30～0.35；所述S51538和氧气的摩尔比优选为1:1.20～1.25，更优选为1:1.21～1.24，进一步优选为1:1.22～1.23；所述S51538和N,N-二甲基甲酰胺的质量比优选为1:1.10～1.15，更优选为1:1.11～1.14，进一步优选为1:1.12～1.13；所述氧化反应的温度优选不高于30℃，时间优选为1小时；所述氧化反应的反应方程式如下所示：
在本发明中，所述S51538、叔丁醇钠、氧气和N,N-二甲基甲酰胺的混合优选为：将N,N-二甲基甲酰胺、叔丁醇钠和S51538混合，搅拌控温30℃以下，搅拌1小时，然后通入氧气至液面以下；所述N,N-二甲基甲酰胺、叔丁醇钠和S51538混合优选为：通过隔膜泵向溶解釜泵入N,N-二甲基甲酰胺，然后投入叔丁醇钠和S51538；在本发明的具体实施例中，优选将N,N-二甲基甲酰胺、叔丁醇钠和S51538混合所得物料通过抽滤槽放料抽滤到氧化釜，然后通过氧气钢瓶通入氧气至液面以下；所述溶解釜、隔膜泵、抽滤槽和氧化釜的规格和操作参数如表1所示。
在本发明中，所述氧化反应结束后优选进行第五后处理，所述第五后处理优选包括：将氧化反应所得反应物料、水和石油醚混合，搅拌4小时后离心，将所得离心母液除盐，然后将除盐所得废液进环保站处理废水，将除盐所得产物干燥，即得到S51541(工艺流程图如图5所示)；所述反应物料、水和石油醚混合优选在析晶釜中进行；所述水优选采用纯化水计量槽加入；所述石油醚优选采用石油醚计量槽加入；所述离心优选为：将反应物料、水和石油醚混合所得产物放料至平板离心机；所述除盐优选为：将离心母液加入母液收集槽，然后打入环保三效蒸发器；所述干燥的设备优选为双锥干燥机；所述析晶釜、纯化水计量槽、石油醚计量槽、平板离心机、母液收集槽和双锥干燥机的规格和操作参数如表1所示。
得到S51541后，本发明将所述S51541、盐酸和乙醇进行羟基化反应，得到ACC007中间体，结构如式VI所示。在本发明中，所述S51541和盐酸的摩尔比优选为1:0.50～0.70，更优选为1:0.50～0.60，进一步优选为1:0.50～0.55；所述盐酸的浓度优选为30～32wt％，更优选为32wt％；所述S51541和乙醇的质量比优选为1:0.60～0.65，更优选为1:0.61～0.64，进一步优选为1:0.62～0.63；所述羟基化反应的温度优选不高于80℃，时间优选为14小时；所述羟基化反应的反应方程式如下所示：
在本发明中，所述S51541、盐酸和乙醇的混合优选为：将盐酸和乙醇混合，然后加入S51541；所述盐酸和乙醇混合优选通过盐酸计量槽向合成釜加入盐酸，通过乙醇计量槽加入乙醇；所述合成釜、盐酸计量槽和乙醇计量槽的规格和操作参数如表1所示。
在本发明中，所述羟基化反应结束后优选进行第六后处理，所述第六后处理优选包括：将羟基化反应所得反应物料进行第一离心，将所得第一离心母液除盐后进环保站处理废水，将第一离心所得反应物料、甲叔醚和石油醚混合，50℃以下搅拌6小时，然后进行第二离心，将所得第二离心母液回收溶剂，将第二离心得到的物料干燥，即得到ACC007中间体；所述第一离心优选将反应物料放料至平板离心机进行；所述除盐优选将所得第一离心母液加入母液收集槽，然后打入环保三效蒸发器进行；所述反应物料、甲叔醚和石油醚混合优选通过甲叔醚计量槽加入甲叔醚，通过石油醚计量槽加入石油醚；所述第二离心优选将反应物料、甲叔醚和石油醚混合所得物料放料至平板离心机；所述第二离心母液回收溶剂优选将第二离心母液打入母液收集槽，然后打入溶剂回收釜回收溶剂；所述干燥的设备优选为双锥干燥机；所述平板离心机、母液收集槽、甲叔醚计量槽、石油醚计量槽、平板离心机、溶剂回收釜和双锥干燥机的规格和操作参数如表1所示。
表1本发明一个实施例所用设备规格统计表
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明的方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
在本发明的具体实施例中，所用化学试剂的规格如表2所示：
表2实施例所用化学试剂规格统计表
实施例1
向乙醇中投入乙醇钠，搅拌溶解，待完全溶清后降温至30℃以下停止搅拌待用；将乙醇钠乙醇溶液和丙二酸二乙酯混合，升温至60℃，然后控温75℃滴加溴代异丙烷，反应结束回收乙醇，然后加入尿素，滴加盐酸调节pH，离心放料，离心母液除盐后处理废水，湿品烘干后称重，代号S51536；所述丙二酸二乙酯和溴代异丙烷的质量比为1:0.9；所述丙二酸二乙酯和尿素的质量比为1:0.5；所述丙二酸二乙酯和乙醇钠的质量比为1:0.45；所述丙二酸二乙酯和醇的质量比为1:1.50；
向三氯氧磷中加入S51536，搅拌溶解，升温至60℃滴加N,N-二甲基苯胺，加水淬灭反应，降温20℃抽滤，将抽滤产物除盐后处理废水，湿品直接下步反应，代号S51537；所述S51536和三氯氧磷的质量比为1:1.17；所述S51536和N,N-二甲基苯胺的质量比为1:0.75；
将甲醇和甲醇钠溶液混合，投入S51537，搅拌升温至30℃，搅拌6小时，抽滤萃取回收甲醇，然后加入水和乙酸乙酯，搅拌1小时，排放下层水，然后除盐并处理废水，有机相回收乙酸乙酯，产品待用，代号S51540；所述S51537和甲醇钠的质量比为1:0.55；所述S51537和甲醇的质量比为1:0.85；
向N,N-二甲基甲酰胺中加入叔丁醇钠，搅拌溶解，待完全溶清后降温至30℃以下；将S51540和2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈混合，滴加叔丁醇钠溶液，反应结束后淬灭，然后加入石油醚进行离心，离心母液除盐后处理废水，离心好的物料干燥后称重，代号S51538；所述S51540和叔丁醇钠的质量比为1:0.80；所述S51540和2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的质量比为1:1.1；所述S51540和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:1.72；
向N,N-二甲基甲酰胺中投入叔丁醇钠和S51538，搅拌控温30℃以下，搅拌1小时，通入氧气至液面以下，反应结束后依次加入水和石油醚，搅拌4小时后离心，离心母液除盐后处理废水，离心好的物料干燥后称重，代号S51541；所述S51538和叔丁醇钠的质量比为1:0.50；所述S51538和氧气的摩尔比为1:1.25；所述S51538和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:1.15；
向盐酸中加入乙醇，投入S51541，搅拌控温80℃以下，搅拌14小时后离心，离心母液除盐后处理废水，离心好的物料投入R3115、甲叔醚和石油醚，在50℃以下搅拌6小时后离心，将离心母液回收溶剂，离心好的物料干燥后称重，得到ACC007中间体；所述S51541和盐酸的质量比为1:0.70；所述盐酸的浓度为32wt％；所述S51541和乙醇的质量比为1:0.65。
实施例2
向乙醇中投入乙醇钠，搅拌溶解，待完全溶清后降温至30℃以下停止搅拌待用；将乙醇钠乙醇溶液和丙二酸二乙酯混合，升温至60℃，然后控温75℃滴加溴代异丙烷，反应结束回收乙醇，然后加入尿素，滴加盐酸调节pH，离心放料，离心母液除盐后处理废水，湿品烘干后称重，代号S51536；所述丙二酸二乙酯和溴代异丙烷的质量比为1:0.8；所述丙二酸二乙酯和尿素的质量比为1:0.4；所述丙二酸二乙酯和乙醇钠的质量比为1:0.43；所述丙二酸二乙酯和醇的质量比为1:1.45；
向三氯氧磷中加入S51536，搅拌溶解，升温至60℃滴加N,N-二甲基苯胺，加水淬灭反应，降温20℃抽滤，将抽滤产物除盐后处理废水，湿品直接下步反应，代号S51537；所述S51536和三氯氧磷的质量比为1:1.15；所述S51536和N,N-二甲基苯胺的质量比为1:0.70；
将甲醇和甲醇钠溶液混合，投入S51537，搅拌升温至30℃，搅拌6小时，抽滤萃取回收甲醇，然后加入水和乙酸乙酯，搅拌1小时，排放下层水，然后除盐并处理废水，有机相回收乙酸乙酯，产品待用，代号S51540；所述S51537和甲醇钠的质量比为1:0.50；所述S51537和甲醇的质量比为1:0.80；
向N,N-二甲基甲酰胺中加入叔丁醇钠，搅拌溶解，待完全溶清后降温至30℃以下；将S51540和2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈混合，滴加叔丁醇钠溶液，反应结束后淬灭，然后加入石油醚进行离心，离心母液除盐后处理废水，离心好的物料干燥后称重，代号S51538；所述S51540和叔丁醇钠的质量比为1:0.60；所述S51540和2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的质量比为1:1.0；所述S51540和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:1.65；
向N,N-二甲基甲酰胺中投入叔丁醇钠和S51538，搅拌控温30℃以下，搅拌1小时，通入氧气至液面以下，反应结束后依次加入水和石油醚，搅拌4小时后离心，离心母液除盐后处理废水，离心好的物料干燥后称重，代号S51541；所述S51538和叔丁醇钠的质量比为1:0.30；所述S51538和氧气的摩尔比为1:1.20；所述S51538和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:1.10；
向盐酸中加入乙醇，投入S51541，搅拌控温80℃以下，搅拌14小时后离心，离心母液除盐后处理废水，离心好的物料投入R3115、甲叔醚和石油醚，在50℃以下搅拌6小时后离心，将离心母液回收溶剂，离心好的物料干燥后称重，得到ACC007中间体；所述S51541和盐酸的质量比为1:0.50；所述盐酸的浓度为30wt％；所述S51541和乙醇的质量比为1:0.60。
实施例3
向乙醇中投入乙醇钠，搅拌溶解，待完全溶清后降温至30℃以下停止搅拌待用；将乙醇钠乙醇溶液和丙二酸二乙酯混合，升温至60℃，然后控温75℃滴加溴代异丙烷，反应结束回收乙醇，然后加入尿素，滴加盐酸调节pH，离心放料，离心母液除盐后处理废水，湿品烘干后称重，代号S51536；所述丙二酸二乙酯和溴代异丙烷的质量比为1:0.85；所述丙二酸二乙酯和尿素的质量比为1:0.45；所述丙二酸二乙酯和乙醇钠的质量比为1:0.44；所述丙二酸二乙酯和醇的质量比为1:1.47；
向三氯氧磷中加入S51536，搅拌溶解，升温至60℃滴加N,N-二甲基苯胺，加水淬灭反应，降温20℃抽滤，将抽滤产物除盐后处理废水，湿品直接下步反应，代号S51537；所述S51536和三氯氧磷的质量比为1:1.16；所述S51536和N,N-二甲基苯胺的质量比为1:0.73；
将甲醇和甲醇钠溶液混合，投入S51537，搅拌升温至30℃，搅拌6小时，抽滤萃取回收甲醇，然后加入水和乙酸乙酯，搅拌1小时，排放下层水，然后除盐并处理废水，有机相回收乙酸乙酯，产品待用，代号S51540；所述S51537和甲醇钠的质量比为1:0.53；所述S51537和甲醇的质量比为1:0.83；
向N,N-二甲基甲酰胺中加入叔丁醇钠，搅拌溶解，待完全溶清后降温至30℃以下；将S51540和2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈混合，滴加叔丁醇钠溶液，反应结束后淬灭，然后加入石油醚进行离心，离心母液除盐后处理废水，离心好的物料干燥后称重，代号S51538；所述S51540和叔丁醇钠的质量比为1:0.70；所述S51540和2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的质量比为1:1.05；所述S51540和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:1.69；
向N,N-二甲基甲酰胺中投入叔丁醇钠和S51538，搅拌控温30℃以下，搅拌1小时，通入氧气至液面以下，反应结束后依次加入水和石油醚，搅拌4小时后离心，离心母液除盐后处理废水，离心好的物料干燥后称重，代号S51541；所述S51538和叔丁醇钠的质量比为1:0.40；所述S51538和氧气的摩尔比为1:1.23；所述S51538和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:1.13；
向盐酸中加入乙醇，投入S51541，搅拌控温80℃以下，搅拌14小时后离心，离心母液除盐后处理废水，离心好的物料投入R3115、甲叔醚和石油醚，在50℃以下搅拌6小时后离心，将离心母液回收溶剂，离心好的物料干燥后称重，得到ACC007中间体；所述S51541和盐酸的质量比为1:0.60；所述盐酸的浓度为31wt％；所述S51541和乙醇的质量比为1:0.63。
实施例4
检查设备设施是否完好，通过管道向配制釜输入乙醇，投入乙醇钠，搅拌溶解，待完全溶清后降温至30℃以下关搅拌待用；在取代釜中通过隔膜泵泵入乙醇钠乙醇溶液和丙二酸二乙酯，升温至60℃，通过隔膜泵泵入溴代异丙烷到溴代异丙烷高位槽，控温75℃滴加溴代异丙烷，反应结束回收乙醇至乙醇中间罐，取代釜加入尿素，盐酸计量槽滴加盐酸调节pH，通过离心机放料，离心母液到收集槽去环保三效蒸发器除盐后进环保站处理废水，湿品用烘箱烘干后称重，代号S51536；所述丙二酸二乙酯和溴代异丙烷的质量比为1:0.9；所述丙二酸二乙酯和尿素的质量比为1:0.5；所述丙二酸二乙酯和乙醇钠的质量比为1:0.45；所述丙二酸二乙酯和醇的质量比为1:1.50；
通过隔膜泵向氯代釜内泵入三氯氧磷，投入S51536，搅拌溶解，升温至60℃，高位槽滴加N,N-二甲基苯胺，转至淬灭釜，通过计量水表加水，开冷冻降温20℃，抽滤槽放料抽滤到母液收集槽，然后打入环保三效蒸发器除盐后进环保站处理废水，湿品直接下步反应，代号S51537；所述S51536和三氯氧磷的质量比为1:1.17；所述S51536和N,N-二甲基苯胺的质量比为1:0.75；
通过隔膜泵向加成釜泵入甲醇和甲醇钠溶液，投入S51537，搅拌升温至30℃，搅拌6小时，抽滤槽放料抽滤到萃取釜回收甲醇至甲醇接收罐，纯化水计量槽加入水，乙酸乙酯计量槽加入乙酸乙酯，搅拌1小时，下层水排至水相接收罐，然后打入环保三效蒸发器除盐后进环保站处理废水，有机相转入脱溶釜，回收乙酸乙酯至乙酸乙酯接收罐再转入中间罐，产品直接用物料泵转至下道工序，代号S51540；所述S51537和甲醇钠的质量比为1:0.55；所述S51537和甲醇的质量比为1:0.85；
通过隔膜泵向溶解釜泵入N,N-二甲基甲酰胺，加入叔丁醇钠，搅拌溶解，待完全溶清后降温至30℃以下转入叔丁醇钠计量槽；通过隔膜泵向缩合釜中泵入S51540和2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈，通过叔丁醇钠计量槽滴加叔丁醇钠溶液，反应结束转入淬灭釜，通过石油醚计量槽加入石油醚，放料至平板离心机，离心母液进母液收集槽，然后打入环保三效蒸发器除盐后进环保站处理废水，离心好的物料进入双锥干燥机干燥后称重，代号S51538；所述S51540和叔丁醇钠的质量比为1:0.80；所述S51540和2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的质量比为1:1.1；所述S51540和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:1.72；
通过隔膜泵向溶解釜泵入N,N-二甲基甲酰胺，投入叔丁醇钠和S51538，搅拌控温30℃以下，搅拌1小时，抽滤槽放料抽滤到氧化釜，氧气钢瓶通入氧气至液面以下，反应结束转入析晶釜，通过纯化水计量槽加入水，通过石油醚计量槽加入石油醚，搅拌4小时，放料至平板离心机，离心母液进母液收集槽，然后打入环保三效蒸发器除盐后进环保站处理废水，离心好的物料双锥干燥机干燥后称重，代号S51541；所述S51538和叔丁醇钠的质量比为1:0.50；所述S51538和氧气的摩尔比为1:1.25；所述S51538和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:1.15；
通过盐酸计量槽向合成釜加入盐酸，通过乙醇计量槽加入乙醇，投入S51541，搅拌控温80℃以下，搅拌14小时，放料至平板离心机，离心母液进母液收集槽，然后打入环保三效蒸发器除盐后进环保站处理废水，离心好的物料投入R3115，通过甲叔醚计量槽加入甲叔醚，通过石油醚计量槽加入石油醚，在50℃以下搅拌6小时放料至平板离心机，离心母液进母液收集槽，然后打入溶剂回收釜回收溶剂，离心好的物料进入双锥干燥机干燥后称重，得到ACC007中间体；所述S51541和盐酸的质量比为1:0.70；所述盐酸的浓度为32wt％；所述S51541和乙醇的质量比为1:0.65。
由以上实施例可知，本发明提供的制备方法得到的ACC007中间体(6-(3-溴-5-甲基苯甲酰基)-5-(丙基-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮)的纯度不低于99％。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种ACC007中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将丙二酸二乙酯、溴代异丙烷、尿素、乙醇钠和醇进行取代和成环反应，得到S51536，结构如式I所示：
(2)将所述S51536、三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺进行氯代反应，得到S51537，结构如式II所示：
(3)将所述S51537、甲醇钠和甲醇进行加成反应，得到S51540，结构如式III所示：
(4)将所述S51540、叔丁醇钠、2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈和N,N-二甲基甲酰胺进行缩合反应，得到S51538，结构如式IV所示：
(5)将所述S51538、叔丁醇钠、氧气和N,N-二甲基甲酰胺进行氧化反应，得到S51541，结构如式V所示：
(6)将所述S51541、盐酸和乙醇进行羟基化反应，得到ACC007中间体，结构如式VI所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述丙二酸二乙酯和溴代异丙烷的质量比为1:0.8～0.9；
所述丙二酸二乙酯和尿素的质量比为1:0.4～0.5；
所述丙二酸二乙酯和乙醇钠的质量比为1:0.43～0.45；
所述丙二酸二乙酯和醇的质量比为1:1.45～1.50。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述S51536和三氯氧磷的质量比为1:1.15～1.17；
所述S51536和N,N-二甲基苯胺的质量比为1:0.70～0.75。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述S51537和甲醇钠的质量比为1:0.50～0.55；
所述S51537和甲醇的质量比为1:0.80～0.85。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述S51540和叔丁醇钠的质量比为1:0.60～0.80；
所述S51540和2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈的质量比为1:1.0～1.1；
所述S51540和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:1.65～1.72。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述S51538和叔丁醇钠的质量比为1:0.30～0.50；
所述S51538和氧气的摩尔比为1:1.20～1.25；
所述S51538和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:1.10～1.15。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，所述S51541和盐酸的质量比为1:0.50～0.70；所述盐酸的浓度为30～32wt％；
所述S51541和乙醇的质量比为1:0.60～0.65。
8.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于，所述取代和成环反应的温度为65～75℃，时间为4～5小时；
所述氯代反应的温度为60～70℃，时间为5～7小时。
9.根据权利要求1、4或5所述的制备方法，其特征在于，所述加成反应的温度为30℃，时间为6小时；
所述缩合反应的温度为10～30℃，时间为8～10小时。
10.根据权利要求1、6或7所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度不高于30℃，时间为1小时；
所述羟基化反应的温度不高于80℃，时间为14小时。
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