CN105541729B - 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐生产过程中盐的分离提纯方法 - Google Patents
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Abstract
一种2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐生产过程中盐的分离提纯方法，缩合反应以硝酸胍、氰乙酸乙酯和甲醇钠为原料,生成缩合物2.4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶、甲醇和硝酸钠，亚硝化反应以缩合物2.4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶、亚硝酸钠和硫酸为原料，生成亚硝化物2.4‑二氨基‑5‑亚硝基‑6‑羟基嘧啶、硫酸钠和水。本发明首先在缩合反应后分离出硝酸钠并提纯，再在亚硝化反应中分离出硫酸钠并提纯，回收了达到国家标准的工业硝酸钠和工业硫酸钠作副产品，消除了危废产生量，减少了废水排放量，消除了废水中的含盐量，有利于工艺废水生物处理。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域的工艺优化，具体涉及制备2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐工艺过程的优化，分离提纯中间产物中的无机盐，回收作副产品，消除了危废产生量，减少了废水排放量，消除了废水中的含盐量，有利于工艺废水生物处理。是一项经济有效、绿色环保的清洁生产工艺。
背景技术
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(TAHMS)是合成广谱抗病毒药阿昔韦洛(acyclovir)及抗贫血药叶酸(folic acid)的重要中间体。制备过程分为以下几步：
(1)缩合(环合)：将硝酸胍、甲醇钠原料投入缩合釜中，开夹套蒸汽升温至45℃时，开始滴加计量好的氰乙酸甲酯原料并回流甲醇，滴加完毕后，反应釜中的物料升温至67-70℃进行缩合反应生成缩合物2.4-二氨基-6-羟基嘧啶，回流反应4小时后，在常压下蒸馏回收甲醇，甲醇回收好后，加水升温至70-80℃搅拌溶解缩合物，进入下一步亚硝化反应。该步反应产生大量的硝酸钠。
(2)亚硝化：将溶解好缩合物加入亚硝化釜中，再加入水搅拌均匀，加入50％硫酸调pH值，在温度不超过30℃时，开始向亚硝化釜中滴加已溶解好的亚硝酸钠，用试纸检测到终点后，保温，放料压滤分离亚硝化物2.4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶和滤液。该步反应产生大量的硫酸钠。缩合反应产生的硝酸钠和亚 硝化反应产生的硫酸钠全部进入滤液中，滤液须进行处理或处置。
(3)氢化：将亚硝化物碱溶并调pH值后，加Raney Ni催化剂，在氢化釜中升温进行氢化反应得氢化物2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶。
(4)成盐：在酸化釜中加入硫酸在升温的情况下将氢化物成盐，放料压滤，得到成品湿料，滤液作废水处理。
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐生产过程中缩合反应和亚硝化反应产生无机盐硝酸钠和硫酸钠，硝酸钠和硫酸钠溶解在亚硝化物放料压滤的滤液中。以年产2000吨2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐进行物料衡算，亚硝化物放料压滤液中含硝酸钠904吨，硫酸钠750吨，滤液中含水10000吨，盐浓度高达165.4g/L，不利于后续的滤液处理。滤液因盐浓度高，不能直接进废水的生物处理，须除盐后才能进生物处理。目前废水的除盐方法主要采用多效蒸发(主要为三效)或MVR(机械式二次蒸汽再压缩)技术，这二种蒸发技术都存在一次性投资贵、运行能耗大及产生危废量大，危废处理处置费用高的问题。(1)一次性投 资：因废水含盐量高，腐蚀性强，蒸发设备需以钛钢为主材，设备制作昂贵；(2)运行耗能：三效蒸发1吨水需耗蒸汽约0.4吨，MVR蒸发1吨水需耗电60度到100度，能耗大，运行费用高；(3)二种蒸发技术蒸发废水后的残留物为含水废盐渣，以含水率20％计，年产2000吨2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐产生废盐渣为2067吨，作危废处置，处置费用大。
发明内容
本发明提供了生产2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的缩合(环合)和亚硝化反应产物中无机盐的分离提纯生产副产品工业盐的方法。
具体过程如下：
第一步：缩合(环合)反应先分离硝酸钠；传统生产工艺是将缩合反应生成的混合物加水升温至70-80℃搅拌溶解，直接进入下一步亚硝化反应。改进工艺为将缩合反应生成的混合物67-70℃直接进行固液分离(压滤和离心均可)，分离固体硝酸钠和溶解缩合物2.4-二氨基-6-羟基嘧啶的甲醇溶液。固体硝酸钠去提纯处理生产合格的工业硝酸钠，滤液返回缩合釜在常压下蒸馏回收甲醇，甲醇回收好后，加水升温至70-80℃搅拌溶解缩合物，进入下一步亚硝化反应。见图1。该发明改进工艺的特点是(1)在缩合工序分离出硝酸钠，使硝酸钠没有与后续亚硝化反应工序产生的硫酸钠混合在一起进入放料压滤产生的滤液中；(2)分离硝酸钠后，减少了溶解缩合物的用水量，减少废水排放量。以20℃计，硝酸钠的溶解度为87克，年产2000吨2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐规模的企业可减少溶解用水量1039吨，即减少了1039吨的废水排放量。
第二步：硝酸钠的提纯；缩合产物经固液分离后，得到的硝酸钠固体含有10％至15％的溶有缩合物和没有反应完全的反应物的甲醇溶液，为确保硝酸钠质 量分数(干基)大于98.5％并符合工业硝酸钠产品标准，对分离出的硝酸钠进行清洗提纯处理。清洗提纯步骤如下：(1)在缩合釜放料进行离心固液分离后，用相当于物料重量30％～50％的甲醇对物料进行洗涤(采用压滤进行固液分离直接进入下面第(2)步)；(2)用相当于物料重量50％～100％的甲醇浸洗分离好的硝酸钠固体并搅拌，再进行固液分离；(3)视硝酸钠的品级要求，可重复进行第(2)步操作。(4)硝酸胍、甲醇钠、氰乙酸甲酯和缩合物溶于甲醇，经重复浸洗，将硝酸钠中的上述物质分离出去；所有的固液分离滤液返回缩合釜蒸馏回收甲醇同时回收缩合物；(5)最后对硝酸钠进行烘干处理，通过加热至65℃以上，甲醇从硝酸钠中挥发出去，通过冷凝回收甲醇。见图2。
第三步：亚硝化反应固液分离提纯硫酸钠；将本发明第一步溶解好的缩合物(不含硝酸钠)加入亚硝化釜中，用传统工艺进行亚硝化反应后，放料压滤得到亚硝化物2.4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶和滤液(硫酸钠溶液)。缩合物经亚硝化反应后，亚硝化产物中含有亚硝化物2.4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶、硫酸钠、甲醇、硝酸胍、氰乙酸甲酯、缩合物2.4-二氨基-6-羟基嘧啶、硫酸和水(甲醇钠遇水变为甲醇和氢氧化钠，氢氧化钠与硫酸生成硫酸钠，亚硝酸钠与硫酸反应生成硫酸钠与NOx)。亚硝化物2.4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶不溶于水，放料滤液中主要为硫酸钠，同时含有甲醇、硝酸胍、氰乙酸甲酯、缩合物2.4-二氨基-6-羟基嘧啶、硫酸和水。将放料滤液中和至中性，经澄清后，除去固体杂质，再经蒸发、干燥后制得硫酸钠。为确保无水硫酸钠质量分数大于92％并符合工业硫酸钠产品标准，提纯步骤如下：(1)用相当于物料重量50％～100％的浸洗干燥后的硫酸钠固体并搅拌，再进行固液分离，(2)视硫酸钠的品级要求，可重复进行第(1)步操作。(3)硝酸胍、氰乙酸甲酯和缩合物溶于甲 醇，经重复浸洗将硫酸钠中的上述杂质分离出去；固液分离滤液收集去缩合釜蒸馏回收甲醇同时回收缩合物；(4)最后对硫酸钠进行烘干处理，通过加热至65℃以上，甲醇从硫酸钠中挥发出去，通过冷凝回收甲醇。见图3。
本发明的有益效果：
本发明提供了生产2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的缩合(环合)和亚硝化反应产物中无机盐的分离提纯生产副产品工业用盐的方法，主要分以下二步：(1)缩合反应产物中先分离硝酸钠后，经水溶解再进入亚硝化反应。分离硝酸钠后，减少了溶解缩合物的用水量，同时对分离出的硝酸钠进行提纯生产合格的工业硝酸钠产品；(2)分离硝酸钠的水溶缩合物经亚硝化反应后，放料压滤得到亚硝化物2.4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶和滤液，滤液主要为硫酸钠水溶液，因分离出硝酸钠，溶解缩合物的水量减少，经蒸发、结晶、提纯处理后得到合格的工业硫酸钠产品。本发明有效减少溶解缩合物的用水量，同时全部分离回收了反应产物中的无机盐，完全消除了反应的危废产生量，同时有效地回收了缩合物2.4-二氨基-6-羟基嘧啶，降低废水含盐量，更有利于生产废水的生物处理，是一项经济有效、绿色环保的清洁生产工艺。
附图说明
图1为本发明所述分离提纯方法工艺图；
图2为本发明所述硝酸钠提纯工艺图；
图3为本发明所述硫酸钠提纯工艺图。
具体实施方式
实施例一
在干燥好的1000L带夹套的缩合釜中投入硝酸胍330kg，再投入30％的甲醇 钠480kg，开夹套蒸汽升温至45℃时，开始滴加计量好的氰乙酸甲酯265kg，滴加到三分之一时看回流，不冲料继续滴加，滴加时间约半小时，滴加完毕后，反应釜中的物料在67-70℃温度下进行缩合反应生成缩合物2.4-二氨基-6-羟基嘧啶。回流四小时后，放料进密闭离心机进行固液分离，分离完毕，用150L甲醇进行离心洗涤，滤液和洗涤液泵入缩合釜；经甲醇洗涤的硝酸钠滤饼用300L的甲醇搅拌浸洗，再进行离心分离，甲醇溶液收集进缩合釜。在常压下65℃以上蒸馏冷凝回收缩合釜中的甲醇，甲醇回收好后，釜中缩合物加水500L并升温至70-80℃搅拌溶解，待物料完全溶解后压入5000L亚硝化釜中；对离心分离的硝酸钠进行烘干处理，通过加热至65℃以上，甲醇从硝酸钠中挥发出去，通过冷凝回收甲醇，检测硝酸钠成分，视硝酸钠的品级要求重复搅拌浸洗和离心分离工序。
实施例二
在加入缩合物的5000L亚硝化釜中，加水1100L，加入50％硫酸300L，在温度不超过30℃时，向亚硝化釜中滴加已溶解好的30％亚硝酸钠606L，0.5-1小时滴加完毕，用试纸检测到终点后，保温1小时，放料压滤得到亚硝化物2.4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶和压滤液。将滤液用30％的氢氧化钠56L中和至中性，澄清去除固体杂质，经蒸发、烘干脱水制得硫酸钠粗品；用200L甲醇搅拌浸洗硫酸钠粗品，再进行离心分离，甲醇溶液收集进缩合釜与实施例一的滤液一并蒸馏冷凝回收甲醇和蒸馏残物；对离心分离的硫酸钠进行烘干处理，通过加热至65℃以上，甲醇从硫酸钠中挥发出去，通过冷凝回收甲醇，检测硫酸钠成分，视硫酸钠的品级要求重复搅拌浸洗和离心分离工序。
Claims (1)
1.一种2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐生产过程中盐的分离提纯方法，其特征在于：
第一步：将硝酸胍、甲醇钠原料投入缩合釜中，开夹套蒸汽升温至45℃时，开始滴加计量好的氰乙酸甲酯原料并回流甲醇，滴加完毕后，反应釜中的原料升温至67-70℃进行缩合即环合反应生成缩合物2,4-二氨基-6-羟基嘧啶，回流反应4h后，将缩合反应生成的混合物67-70℃直接通过压滤或离心进行固液分离，分离固体硝酸钠和溶解缩合物2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的甲醇溶液，滤液返回缩合釜在常压下蒸馏回收甲醇，甲醇回收好后，加水升温至70-80℃搅拌溶解缩合物，进入下一步亚硝化反应；
第二步硝酸钠的提纯：缩合产物经固液分离后，得到的硝酸钠固体含有10％至15％的溶有缩合物和没有反应完全的反应物的甲醇溶液，为确保硝酸钠质量分数大于98.5％并符合工业硝酸钠产品标准，对分离出的硝酸钠进行清洗提纯处理；清洗提纯步骤如下：(1)在缩合釜放料进行离心固液分离后，用相当于物料重量30％～50％的甲醇对物料进行洗涤；或采用压滤进行固液分离，分离后直接进行下面第(2)步；(2)用相当于硝酸钠重量50％～100％的甲醇浸洗分离好的硝酸钠固体并搅拌，再进行固液分离；(3)视硝酸钠的品级要求，可重复进行第(2)步操作；(4)硝酸胍、甲醇钠、氰乙酸甲酯和缩合物溶于甲醇，经重复浸洗，将硝酸钠中的上述物质分离出去；所有的固液分离滤液返回缩合釜蒸馏回收甲醇同时回收缩合物；(5)最后对硝酸钠进行烘干处理，通过加热至65℃以上，甲醇从硝酸钠中挥发出去，通过冷凝回收甲醇；
第三步亚硝化反应固液分离提纯硫酸钠：将第一步溶解好不含硝酸钠的缩合物加入亚硝化釜中，再加入水搅拌均匀，加入50％硫酸调pH值，在温度不超过30℃时，开始向亚硝化釜中滴加已溶解好的亚硝酸钠进行亚硝化反应，用试纸检测到终点后，保温，放料压滤分离亚硝化物2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶和滤液；缩合物经亚硝化反应后，亚硝化产物中含有亚硝化物2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶、硫酸钠、甲醇、硝酸胍、氰乙酸甲酯、缩合物2,4-二氨基-6-羟基嘧啶、硫酸和水；亚硝化物2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶不溶于水，放料滤液中主要为硫酸钠，同时含有甲醇、硝酸胍、氰乙酸甲酯、缩合物2,4-二氨基-6-羟基嘧啶、硫酸和水；将放料滤液中和至中性，经澄清后，除去固体杂质，再经蒸发、干燥后制得硫酸钠；为确保无水硫酸钠质量分数大于92％并符合工业硫酸钠产品标准，提纯步骤如下：(1)用相当于物料重量50％～100％的甲醇浸洗干燥后的硫酸钠固体并搅拌，再进行固液分离；(2)视硫酸钠的品级要求，可重复进行第(1)步操作；(3)硝酸胍、氰乙酸甲酯和缩合物溶于甲醇，经重复浸洗将硫酸钠中的上述杂质分离出去；固液分离滤液收集去缩合釜蒸馏回收甲醇同时回收缩合物；(4)最后对硫酸钠进行烘干处理，通过加热至65℃以上，甲醇从硫酸钠中挥发出去，通过冷凝回收甲醇。
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