CN103374016B - 一种青蒿琥酯纯化工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种青蒿琥酯纯化工艺，目的是提供一种工艺简单、收率高、结晶时间短的青蒿琥酯纯化工艺及其制备方法。一种青蒿琥酯纯化工艺包括酯化、萃取、浓缩、结晶、精制、烘干六个步骤。本发明简化了青蒿琥酯的分离和纯化流程，反应时间短，尤其是结晶时间大大缩短仅需4‑6min，产品收率均在93%以上，产品的纯度均为99%以上，溶剂可以回收重复利用，同时能耗低且环保，能大大降低青蒿琥酯类抗疟药的成本，为全球抵抗疟疾的公益性做出贡献。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物纯化工艺，具体涉及一种青蒿琥酯纯化工艺。
背景技术
青蒿琥酯是以双氢青蒿素为原料合成的一种青蒿素衍生物，化学分子式为C19H28O8，白色结晶，熔点为1290～1400℃，无臭、味苦，易溶于氯仿，在丙酮中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，几乎不溶于水。青蒿琥酯是一种特效抗疟药，对疟原虫无性体有很强的灭杀作用，能迅速控制疟疾发作，可以单独使用作为口服制剂和针剂，也可以与盐酸阿莫地喹等药物配伍成复方口服制剂和针剂，是效果最佳的抗疟药之一。且青蒿琥酯与弱碱能生成青蒿琥酯盐而易溶于水，制剂上方便做成针剂而易更快发挥作用，同时用量也减少，可尽量避免长期使用而产生耐药性。因此，青蒿琥酯将是今后重点发展的青蒿素衍生物抗疟药。
目前关于青蒿琥酯的生成工艺报道比较少，现有技术中主要有两条合成路线：一是直接以青蒿素为原料，还原为双氢青蒿素，再将双氢青蒿素酯化生成青蒿琥酯；二是直接以双氢青蒿素为原料进行酯化反应得到青蒿琥酯。但两种合成方法都存在产率不高、工艺操作复杂、能耗高且不环保等缺点。例如申请号为201010248940.4“一种青蒿琥脂的生产方法”的专利文本中，其产品结晶步骤是“将经浓缩至无溶剂溶液按1kg双氢青蒿素加入20%甲醇2L，冷冻结晶，离心过滤，即得粗品”。结晶步骤操作复杂，时间也较长，不适于工业生产。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种工艺简单、收率高、结晶时间短的青蒿琥酯纯化工艺及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种青蒿琥酯纯化工艺包括步骤：
a.酯化：按顺序依次将三氯甲烷、双氢青蒿素、丁二酸酐、三乙胺依次加入反应罐中，在常温下搅拌反应0.5-2h，用薄层层析检测反应彻底时，加入过量的酸终止反应；
b.萃取：将终止后的反应液转入分液漏斗中，加入等体积的纯净水进行萃取，萃取多次，直至水层澄清，将反应液进行过滤；
c.浓缩：滤液蒸发浓缩至体积为原体积的1/20-1/25；
d.结晶：将浓缩液加入同体积的石油醚，搅拌均匀，静置4-6min结晶，离心过滤，滤饼为青蒿琥酯粗品；
e.精制：将青蒿琥酯粗品加入甲醇，常温搅拌至全部溶解，再加入纯净水，边加水边搅拌，直至晶体全部析出，离心过滤；
f.烘干：将青蒿琥酯晶体烘干，即得产品。
也就是说酯化反应时，反应时间为0.5-2h，利用薄层层析检测反应的进度：具体的是制备一个薄层层析标准板，即用原料在层析板上进行层析，酯化反应后将反应物在同样成分含量的层析板上进行层析，通过对比双氢青蒿素的斑点是否存在来判断反应是否进行完全彻底，待反应彻底后，加入酸调节pH至酸性；萃取是多次重复萃取，每次加入与反应液等体积的纯净水进行萃取，直到水层澄清时，停止萃取；浓缩滤液采用蒸发方式，可以是减压蒸发也可以是常压蒸发，可以用旋转蒸发仪蒸发也可以用升降膜蒸发器进行蒸发，浓缩至滤液原体积的1/20-1/25。
进一步的，所述的三氯甲烷、双氢青蒿素、丁二酸酐、三乙胺的加入比例为：每10kg双氢青蒿素加入140-180L三氯甲烷、4-8kg丁二酸酐和1-1.2L三乙胺。
进一步优选的，所述的三氯甲烷、双氢青蒿素、丁二酸酐、三乙胺的加入比例为：每10kg双氢青蒿素加入180L三氯甲烷、8kg丁二酸酐和1.2L三乙胺。
进一步的，所述的步骤a中搅拌反应时间为1h。
进一步的，所述的步骤e中青蒿琥脂粗品和甲醇的质量体积比为1:1。也就是说每1kg的青蒿琥酯粗品加入1L的甲醇进行精制。
进一步的，所述的步骤b中萃取次数为3-6次。
进一步的，所述的步骤a中酸为稀盐酸。稀盐酸即为HCl质量分数为9.5%-10.5%的水溶液，使用稀盐酸终止反应不会引入更多的杂质，便于后期分离，且稀盐酸浓度低不会破坏有效成分。
进一步的，所述的步骤c的蒸发浓缩温度不高于60℃。这是为了减少副反应发生，减少杂质生成。
进一步优选的，所述的步骤f烘干为真空烘干，且温度不高于60℃。
上述技术方案中各组分的用量是参与反应的最佳原料比例，但是本领域技术人员可以根据本发明的教导进行等同的变化。例如：因为工业生产本身的误差导致的参数变化与本发明的技术方案等同。
本发明简化了青蒿琥酯的分离和纯化流程，反应时间短，尤其是结晶时间大大缩短，收率和产品的纯度高，溶剂可以回收重复利用，同时耗能低且环保。能大大降低青蒿琥酯类抗疟药的成本，为全球抵抗疟疾的公益性做出贡献。
具体实施方式
为使本领域技术人员更加清楚和明确本发明的技术方案，特提供下面优选的实施例，但本发明的技术思想并不限于以下实施例。
实施例一
称取1kg双氢青蒿素，18L三氯甲烷，1kg丁二酸酐、0.12L三乙胺，在反应罐中依次加入三氯甲烷、双氢青蒿素、丁二酸酐、三乙胺，在常温下搅拌反应，反应1小时，薄层层析检测反应彻底，加稀盐酸至酸性终止反应。
将反应液转入萃取罐中，加入同体积的纯净水萃取，重复萃取步骤3次后，将反应液过滤，滤液于60℃浓缩至原体积的1/20。
加入等体积的石油醚，搅拌均匀，静置4min结晶，离心过滤，60℃烘干，得青蒿琥酯粗品1.32kg。
加入1.32L甲醇，常温搅拌溶解，全部溶解后，加入纯净水，边加水边搅拌，至青蒿琥酯全部结晶，抽滤，60℃烘干，产品称重得1.29kg。
检测单杂即单个最大含量的杂质的含量为0.12%，纯度为99.72%。
实施例二
称取10kg双氢青蒿素，180L三氯甲烷，8kg丁二酸酐、1L三乙胺，在反应罐中依次加入三氯甲烷、双氢青蒿素、丁二酸酐、三乙胺，在常温下搅拌反应，反应1.5小时，薄层层析检测反应彻底，加稀盐酸至酸性终止反应。
将反应液转入萃取罐中，加入同体积的纯净水萃取，重复萃取步骤5次后，将反应液过滤，滤液于60℃浓缩至原体积的1/25。
加入等体积的石油醚，搅拌均匀，静置5min结晶，离心过滤，60℃烘干，得青蒿琥酯粗品13.0kg。
加入13.0L甲醇，常温搅拌溶解，全部溶解后，加入纯净水，边加水边搅拌，至青蒿琥酯全部结晶，抽滤，60℃烘干，产品称重得12.6kg。
检测单杂0.2%，产品纯度99.5%。
实施例三
称取20kg双氢青蒿素，360L三氯甲烷，16kg丁二酸酐、2.4L三乙胺，在反应罐中依次加入三氯甲烷、双氢青蒿素、丁二酸酐、三乙胺，在常温下搅拌反应，反应1小时，薄层层析检测反应彻底，加稀盐酸至酸性终止反应。
将反应液转入萃取罐中，加入同体积的纯净水萃取，重复萃取步骤萃取4次后，将反应液过滤，滤液于60℃浓缩至原体积的1/20。
加入等体积的石油醚，搅拌均匀，静置6min结晶，离心过滤，50℃烘干，得青蒿琥酯粗品26.2kg。
加入26.2L甲醇，常温搅拌溶解，全部溶解后，加入纯净水，边加水边搅拌，至青蒿琥酯全部结晶，抽滤，50℃烘干，产品称重得25.5kg。
检测单杂0.17%，纯度99.63%。
Claims (1)
1.一种青蒿琥酯纯化工艺，其特征在于：包括步骤：
称取1kg双氢青蒿素，18L三氯甲烷，1kg丁二酸酐、0.12L三乙胺，在反应罐中依次加入三氯甲烷、双氢青蒿素、丁二酸酐、三乙胺，在常温下搅拌反应，反应1小时，薄层层析检测反应彻底，加稀盐酸至酸性终止反应；
将反应液转入萃取罐中，加入同体积的纯净水萃取，重复萃取步骤3次后，将反应液过滤，滤液于60℃浓缩至原体积的1/20；
加入等体积的石油醚，搅拌均匀，静置4min结晶，离心过滤，60℃烘干，得青蒿琥酯粗品1.32kg；
加入1.32L甲醇，常温搅拌溶解，全部溶解后，加入纯净水，边加水边搅拌，至青蒿琥酯全部结晶，抽滤，60℃烘干，产品称重得1.29kg；检测单杂即单个最大含量的杂质的含量为0.12％，纯度为99.72％。
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